Частная фармацевтическая химия II

лекция II
“Средства, влияющие на эфферентную
иннервацию”

Автор: др., старш. преп. Вячеслав Болдеску

Молдавский Государственный Университет

(с) Veaceslav Boldescu 2012 1

Нервная система

(с) Veaceslav Boldescu 2012 2

 Основные понятия
• Эфферентная иннервация
включает вегетативные
(иннервируют внутренние
органы, кровеносные сосудов,
железы) и двигательные Средства
нервные волокна (скелетных действующие на
холинергическую
мышц). Средства иннервацию
действующие на
• Эфферентная иннервация эфферентную
иннервацию Средства
подразделяется на действующие на
холинергическую или адренергическую
иннервацию
парасимпатическую (медиатор
— ацетилхолин) и
адренергическую или
симпатическую (медиатор —
норадреналин).
3
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
1. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

4
 Общие понятия

Холинергическая система включает все

синапсы на уровне которых передача
нервного импульса происходит с помощью
ацетилхолина, а также структуры, действие
которых зависит от его присутствия.

5
Холинергический синапс

• Ацетилхолин запасается в
синаптических пузырьках.
Каждый пузырёк содержит
между 1000 и 50000 молекул
ацетилхолина.
• Нервные импульсы провоцируют
выделение ацетилхолина в
синаптическую щель, после чего
он взаимодействует с
холинорецепторами,
расположенными на
постсинаптической мембране.

6
 Классификация холинергических средств

1. Холиномиметики, подобно ацетилхолину

возбужают холинорецепторы
2. Антихолинэстеразные срества
инактивируют фермент холинэстеразу,
отвественный за расщепление ацетилхолина
3. Холиноблокаторы блокируют
холинорецепторы и вызывают потерю их
чувствительности к ацетилхолину

7
 1. Холиномиметики

Классификация:
• Согласно механизму действия различают
следующие группы холиномиметиков:
• M-холиномиметики: пилокарпина
гидрохлорид, ацеклидин.
• N-холиномиметики: цититон, лобелина
гидрохлорид.
• M- и N-холиномиметики: ацетилхолин,
карбаколин
8
 2. Антихолинэстеразные средства

Классификация:
• Обратимые антихолинэстеразные
средства: физостигмин, галантамин,
неостигмина метилсульфат (прозерин),
амбенония хлорид (оксазил), пиридостигмина
бромид, хинотилин.
• Необратимые антихолинэстеразные
средства: армин, фосфакол.

9
 3. Холиноблокаторы

Классификация :
1. M-холиноблокаторы (мускаринолитики): атропина сульфат,
экстракт красавки, платифилина гидротартрат, скополамина
гидробромид (гиосциамин).
2. N-холиноблокаторы (никотинолитики):
• N-холиноблокаторы селективного действия на уровне
вегетативных ганглиев (ганглиоблокаторы): гексаметония
бензосульфон (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин),
пемпидин (пирилен), трепирия иодид (гигроний).
• N-холиноблокаторы селективного действия на двигательные
нервные окончания (курареподобные средства): тубокурарина
гидрохлорид, суксаметония иодид (дитилин), мелликтин.
3. M-, N-холиноблокаторы: бенактизан (амизил),
тригексифенидила гидрохлорид (циклодол).
10
 Пилокарпин
H5C2
N CH3
* HCl
O O N

• Пилокарпин, являясь М-холиномиметиком,

вызывает усиление секреции пищеварительных
желёз, сужение зрачка с одновременным
уменьшением внутриглазного давления и
улучшением трофики тканей глаза.
• Применяется при глаукоме.
• Антагонистами пилокарпина являются атропин и
другие м-холинолитические средства.
11
 Пилокарпин

H5C2 COOH H5C2 H5C2 NH2

COOH
O
O O O O O O

пилоповая кислота гомопилоповая кислота

H5C2 H5C2
MeNCS N CH3 HNO3 N CH3

O O N SH O O N

пилокарпин

Синтез пилокарпина освоен в 1933 г Н.Преображенским и сотр..

12
 Неостигмин
CH3 CH3
O N O N
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3
N OH O H3 C
CH3 N O +
N O
H3C H 3C (C H 3O )2S O 2
+ N H3 C CH3OSO3-
Cl CH3

3-диметиламинофенол диметилкарбамоил хлорид неостигмин

• Неостигмин — ингибитор холинэстеразы содержит

четвертичный атом азота и, как следствие, из-за
затрудненного прохождения через ГЭБ проявляет
минимальную токсичность, связанную с
ингибированием холинэстеразы в мозге.
• Проявляет мощное антикурареподобное действие,
применяется в анестезиологии и офтальмологии.
13
 Пиридостигмин
CH CH3
3

O N O N
CH3 CH3
OH O CH3 O O
C H 3B r
+ N
+
N Cl CH3 N N Br-

3-гидроксипиридин ДМКХ
CH3
пиридостигмин

• Пиридостигмин — диметилкарбамат 3-гидрокси-1-метил

пиридиний бромида синтезируют из 3-гидроксипиридина
взаимодействием с ДМКХ с получением 3-
(диметиламинокарбамоил)пиридина. Подвергая последний
действию метилбромида, получают пиридостигмин.
• Фармакологические свойства пиридостигмина аналогичны
свойствам неостигмина.

14
 Атропина сульфат
H
+
N CH3
SO 42-* H2O

O C CH CH2OH
O 2

• Атропин является неизбирательным антагонистом

холиновых рецепторов и при его введении уменьшается
секреция желёз внешней секреции, учащаются сердечные
сокращения, понижается тонус гладкомышечных органов,
происходит расширение зрачков.
• Применяется в глазной практике, при спазмах гладкой
мускулатуры, при брадикардии. В качестве антидота при
отравлении холиномиметическими и
антихолинэстеразными в-вами, в т.ч. фосфорограническими
соединениями, используемыми в качестве инсектицидов.
15
 Атропина сульфат – качественные реакции

K2Cr2O7
H2SO4

HO C CH CH2OH O CH
O I II

Реакция с бихроматом калия: ощущается запах

горького миндаля вследствие образования
бензальдегида (II).
16
 Атропина сульфат – качественные реакции

NO2 O N OK

HNO3 KOH
to C2H5OH
O2N NO2 O2N NO2
HO C CH CH2OH HO C CH CH2OH CH CH2OH
O O

Реакция Vitali-Moren: наблюдается жёлтое

окрашивание в следствие образования
полинитросодеинения, переходящее в
фиолетовое при добавлении р-ра щёлочи.
17
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
2. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

18
 Адренергическая система
• Адренергическая система все синапсы, в
которых основными медиаторами являются
адреналин и норадреналин, совместно со
всеми структурами в которых они
синтезируются и разрушаются.
Адренергические синапсы
• Все синапсы, на уровне которых
передача импульсов переходит с
участием норадреналина, называются
адренергическими.
• Действие норадреналина и
адреналина является
кратковременным, так как большая их
часть повергается обратному захвату
(порядка 80%) нервными
окончаниями.
• В цитоплазме катехоламины частично
инактивируются под воздействием
моноаминоксидазы (MAO).
• На уровне постсинаптической
мембраны инактивация катехоламинов
происходит под воздействием катехол-
O-метилтрансферазы (КОМТ).
 Адренергические рецепторы
• Различают два основных
типа рецепторов на
адренорецепторы которые воздействуют
катехоламины:
• α-адренорецепторы
(α1, α2)
α  • β-адренорецепторы
(β 1, β2, β3),
характеризуемые
различным сродством к
α1 α2 1 2 3 различным агонистам и
антагонистам
21
 Классификация средств, влияющих на проведение
возбуждения в адренергических синапсах

Средства влияющие на проведение возбуждения в

адренергических синапсах

Средства блокирующие
Средства стимулирующие
проведение импульсов через
адренергические синапсы
адренергические синапсы

Симпатомиметики Симпатолитики
(усиливают Адреноблокаторы
Адреномиметики (ингибируют
выделение и
(стимулируют (блокируют активность
ингибируют
адренорецепторы) адренорецепторы) симпатической
инактивацию
нейромедиаторов) нервной системы)

22
 Лекарственные средства
стимулирующие адренорецепторы
1.Адреномиметики:
• α-адреномиметики: фенилэфрина гидрохлорид
(мезатон), нафазолина нитрат (нафтизин),
галазолин.
• β-адреномиметики: изопреналина гидрохлорид
(изадрин), сальбутамол, тербуталин, фенотер.
• α- и β- адреномиметики: эпинефрин (адреналин),
норэпинефрин (норадреналин).
2.Симпатомиметики: эфедрина гидрохлорид,
допамин.
23
Средства блокирующие проведение импульсов
через адренергические синапсы
Классификация:
1.Адреноблокаторы:
1.1. α-адреноблокаторы: фентоламин, празозин, пророксан
гидрохлорид, алкалоиды спорыньи;
1.2. -адреноблокаторы:
 неселективные блокаторы (β1 и β2): пропранолол, тимолол,
лабеталол;
 селективные блокаторы (β1): атенолол, ацебутолол,
талинолол.

2.Симпатолитики: резерпин, метилдофa.

24
α-адреномиметики

25
 Клофелин
VI
Cl Cl Cl CH2 NH2
II IV
S SCH3
NH4SCN CH3I CH2 NH2
NH2 NH C NH2 NH C NH*HI
- NH4I;
I III V - CH3SH
Cl Cl Cl

Cl Cl
H N H N
HCl * HCl
N N
N N
H Cl H
Cl
клофелин

• Получают клофелин из дихлоранилина (I) при его

обработке роданистым аммонием (II) (кипятят 2 часа в
метаноле), образующуюся при этом тиомочевину (III)
кипятят с йодистым метилом (IV) и переводят в соль
соответствующей изотиомочевины (V), которую
циклизуют с этилендиамином (VI) при 130 – 150 °С.
26
 Клофелин – качественное определение

1. Реакция на хлорид ион

2. Реакция выделения оснований из р-ров солей
препаратов под действием гидроксидов
щелочных металлов.
3. Реакция на гетероциклический третичный
атом азота с общеалкалоидными
реактивами - реактив Dragendorff ([BiI4]-),
Wagner ([KI4]-).

27
 Клофелин – качественное определение

• Реакция Паули на имидазоловый цикл –

реакция сочетания во 2-ом положении
имидазолового цикла с солями диазония с
образованием азокрасителей:
N OH
- N
+
R N N Cl- + - Cl- R N N
N N
H H

28
 Клофелин – количественное определение

• Количественное определение клофелина

осуществляется кислотно-основным методом в
р-ре ацетангидрида и муравьиной к-ты с
помощью хлорной к-ты в присутствии
индикатора – кристаллического фиолетового.

29
 Нафтизин
II VII
Cl IV VI H2N
O t0 V
t0
Cl NaCN H2N
Cl CN
H3PO4 - NaCl - NH3
III
I

HNO3
N N
* HNO3
CH2 CH2
N N
H нафтизин H

• Синтез нафтизина: нафталин (I) подвергают хлорметилированию ди(хлорметиловым)

эфиром (II) в ледяной уксусной к-те в гетерогенной фазе. Процесс осуществляется в
присутствии фосфорной к-ты при 80 – 90 °С в течение нескольких часов. Полученный 1-
хлорметилнафталин (III) обрабатывают цианидом (IV) в щелочной среде в кипящем
спиртовом р-ре с образованием нитрила (V), который после очистки сплавляют с
этилендиамином (VII) и его хлоргидратом (10 – 12 часов, при 220 – 230 °С) – циклизация
сопровождается интенсивным выделением аммиака. Полученное основание нафтизина
обрабатывают азотной к-той с получением азотнокислой соли.

30
 Нафтизин – количественное и качественное определение

Подлинность:
• Реакция на азотную к-ту с дифениламином -
появляется синее окрашивание (напишите
реакцию).
Количественное определение:
• Кислотно-основное титрование в безводной
уксусной к-те, индикатор – кристаллический
фиолетовый, титруют р-ром HClO4 до сине-
зелёной окраски (напишите реакцию).

31
β-адреномиметики

32
 Изопреналин синтез
HO HO HO
O CH3 O OH
H 2/P d -C
HO + H2N HO CH3 HO CH3
Cl CH3 - H C l NH NH
CH3 CH3

изопреналин

• Изопреналин прменяется при бронхоспазме,

астме, сердечном блоке, шоке.
• Получают изопреналин N-алкилированием
изопропиламина соотвествующим
производным пирокатехина с последующим
гидрированием полученного продукта на
платиновом катализаторе на угле.
33
 Тербуталин синтез
H3C
CH3
H3C
N
H
O O
O HO
O B r2 O
O H 2/P d -C O

CH3 - H B r Br N
N
O O CH3
O CH3 HO
H3C H3C
CH3 CH3

тербуталин

• Тербуталин явлется одним из наиболее селективных β2-

адреномиметиков. Применяется при бронхоспазме и астме.
• Получают бромируя 3,5-дибензилоксиацетофенон в
соотвествующий 3,5-дибензилоксибромацето-фенон,
который вводят в взаимодействие с N-бензил-N-трет-
бутиламином с получением аминокетона, восстановление
которого на угле-паладиевом катализаторе ведёт к
тербуталину.
34
α,β-адреномиметики

35
 Адреналина гидрохлорид или гидротартрат
OH
HO
* HCl or * C4H6O6
NH
HO CH3

• В медицине применяют левовращающий синтетический

изомер адреналина, который полностью идентичен
природному левовращающему изомеру.
• Для получения левовращающего адреналина, полученный
синтетически рацемический адреналин обрабатывают
винной кислотой.
• Полученная смесь левого и правого гидротартратов
адреналина разделяется растворением в этаноле: правый
изомер хорошо растворяется; левый плохо растворяясь
выкристаллизовывается.
36
 Адреналина синтез
O C H 3N H 2
O H 2/R a n e y -N i OH
HO HO CH3
HO
Cl NH NH
HO HO HO CH3

• Адреналин получают синтетически из

хлорметилдиоксифенилкетона. При
взаимодействии последнего с метиламином
получается адреналон, выделяющийся в виде
гидрохлорида. При восстановлении адреналона
получается адреналин.

37
 Адреналина качественное определение

• Реакция с FeCl3: адреналин реагирует с FeCl3 с

образованием окрашенного комплекса. Цвет комплекса и
его состав варьирует в зависимости от значения рН
раствора: от изумрудно-зелёного до вишнёво-красного и
оранжево-красного при добавлении аммиака.
OH F e C l3 OH
HO O
-2 H C l NH
NH Cl Fe
HO CH3 O CH3

38
 Адреналина качественное определение

• Реакция с I2: При добавлении к раствору препарата р-ра I 2 в

присутствии гидротартратного буферного раствора с рН
3,56 образуется Адренохром тёмно-красного цвета, при
тартратном буфере с рН 6,5 образуется красно-фиолетовое
окрашивание.
H3C
N
OH I2
HO O
p H 3 ,5 o r 6 ,5 OH
NH
HO CH3 O

39
 Адреналина качественное определение

• Реакции на тартраты даёт раствор

препарата (1:100)
а) реакция с хлоридом калия
COOH COOK
H OH H OH
+ KCl + HCl
H OH H OH
COOH COOH

40
 Адреналина качественное определение
б) Реакция с конц. H2SO4 и резорцином
HO COOH O
H 2S O 4, t° HO O
2 +
HO COOH H
O
OH HO OH
HO
H
HO
HO O OH HO
+ +
HO OH
H
HO

H 2S O
OH HO 4

HO OH

O
HO

HO

HO 41
Симпатомиметики

42
 Эфедрина гидрохлорид
OH
* HCl
NH
H3C CH3

• В медицине применяют 2 из имеющихся 4

изомеров эфедрина: цис-изомер (эфедрин -
левовращающий) и транс-изомер (псевдоэфедрин
– правовращающий). Выделение изомеров
эфедрина из синтетического продукта (рацемата)
основано на различном растворении их оксалатов
в этаноле: оксалат эфедрина
выкристаллизовывается в виде осадка, а оксалат
псевдоэфедрина растворяется в этаноле. 43
 Эфедрина синтез
C 2H 5N O OH OH C H 3I OH
2 [H ]
CHO
NO 2 NH2 NH
H3C H3C H3 C CH3

• Исходным веществом в синтезе эфедрина является

бензальдегид, который конденсируют с нитроэтаном
с получением 2-метил-2-нитро-1-фенилэтанола.
Полученный продукт далее восстанавливают до 2-
метил-2-амино-1-фенилэтанола, представляющего
собой смесь изомеров, из которой дробной
кристаллизацией выделяют необходимый l-изомер.
Метилированием последнего получают эфедрин.

44
 Эфедрина гидрохлорид – качественные реакции

• Реакция на хлориды
• Реакция с гексацианоферратом (III) калия:
образуется бензальдегид обнаруживаемый по
характерному запаху.
OH
K 3[F e (C N )6]
CHO + NH
NH N aO H H3C CH3
H3C CH3

45
 Эфедрина гидрохлорид – качественные реакции

• Реакция с раствором CuSO4 в присутствии

NaOH – возникает синее окрашивание. При
добавлении эфира эфирный слой окрашивается
в красно-фиолетовый цвет
CH3
H3C
OH NH
C uSO 4 O
Cu
N aO H O
NH HN
H3C CH3 CH3
H3C

46
 Эфедрина гидрохлорид – качественное определение
• Спектрофотометрическое определение: водный 0,05 % раствор
препарата имеет в УФ области три максимума (при 251, 257 и 263 нм)
и 2 минимума (при 253 и 261 нм) светопоглощения.

47
α-адреноблокаторы

48
 Фентоламин синтез
HO HO

NH + Cl N
-H C l
NH NH
N N

H 3C H3C

фентоламин

• Фентоламин применяют при расстройствах

периферического кровообращения, в частности в
начальных стадиях гангрены, при лечении
трофических язв, пролежней, обморожений.
• Фентоламин получают алкилированием 3-(4-
метиланилино)фенола 2-
хлорметилимидазолином.
49
β-адреноблокаторы

50
 β-адреноблокаторы

• β-адреноблокаторы составляют основу терапии сердечно-

сосудистых заболеваний, понижая скорость работы сердца, силу
сердечных сокращений, и артериальное давление.
• Используются как неселективные блокаторы (β1 и β2):
пропранолол, тимолол, лабеталол; так и селективные блокаторы
(β1): атенолол, ацебутолол, талинолол.
• Характерным фармакофорным фрагментом данной группы
средств является 1-арилокси-3-аминопропанол-2

R
O NH

Aryl OH
51
 β-адреноблокаторы
R
O NH
Aryl OH
O CH3
OH
OH
O NH CH3
O O NH CH3
O
CH3
H 3C NH CH3
H2N

ацебутол атенолол

52
 Пропранолол синтез
CH3
OH
O Cl
O NH CH3
OH i-C 3H 7N H
O 2
+ OH

Cl
пропранолол

• Пропранолол можно получить

взаимодействием нафтола с эпихлоргидрином с
получением 1-хлор-3(1-нафтокси)-2-пропанола,
который затем вводят в взаимодействие с
изопропиламином.

53
 Метопролол синтез
O OH
OH
O N aO H O i-C 3H 7N H 2 O NH CH3
+
H3C
O H3C H3C CH3
O O
Cl
метопролол

• Пропранолол можно получить

взаимодействием нафтола с эпихлоргидрином с
получением производного, которое затем
вводят в взаимодействие с изопропиламином.

54
 Тимолол синтез
H3C
O Cl OH
O O NH
O HO O
Cl Cl 1 ) N H3C CH3
O N O N
HN
2) N aO H O M e3C -N H 2
N N N N
S S N N N N
S S

тимолол

• В 90-х годах XX века тимолол занимал ведущее

место в офтальмологии для лечении глаукомы.
• Синтез тимолола повторяет во многом синтезы
других β-адреноблокаторов, при этом
промежуточный 4-морфолингидрокситиадиазол-
3-ол получают исходя из 3,4-дихлортиадиазола
последовательным замещением атомов хлора на
морфолиновый остаток и гидроксильную группу.
55
 Лабеталол синтез
NH2 NH2 NH2
O O O
O O OH
HO HO HO
H 2/P d -P t/C NH
Br + HN N
- H B r
CH3 CH3 CH3

лабеталол

• Лабеталол используется в лечении гипертонии.

• Получают лабеталол N-алкилированием N-
бензил-N-(4-фенил-2-бутил)амина 5-
бромацетилсалициламидом с получением
аминокетона, который далее подвергают
обработкой водородом на палладий-
платиновом катализаторе на угле.
56
 Список литературы
• Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. Москва,
«МИА», 2004 г., стр. 203-290
• Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. Москва,
«Медицина», 1993 г., стр. 358-362, 410
• Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы
органической химии лекарственных веществ. Москва, «Химия»,
2001 г., стр. 28-32, 62-65

(с) Veaceslav Boldescu 2012 57