Содержание

Введение……………………………………………………………………………… 2

Классификация антибиотиков………………………………………………………..3

Полипептидные антибиотики используемые в медицине в настоящее

время……………………………………………………………………………………4

Механизм действия и фармакологические эффекты……………………………….12

Переносимость, побочные эффекты…………………………………………………13

Существующие методы разработки антибиотиков…………………………………15

Разработки ученных ………………………………………………………………….19

Вывод…………………………………………………………………………………...22

Список Литературы……………………………………………………………………23

1
 Введение

Тема моей курсовой работы называется «изучение химии полипептидных

антибиотиков».

Антибио́тики (от др.-греч. ἀντί — против + βίος — жизнь) — вещества природного или

полусинтетического происхождения, подавляющие рост живых клеток, чаще всего
прокариотических  или простейших.

Антибиотики природного происхождения это и есть антибиотики-полипептиды.

Антибиотики-полипептиды чаще всего продуцируются актиномицетами, реже —
немицелиальными бактериями. Они не воздействуют на вирусы, и поэтому бесполезны
при лечении заболеваний, вызываемых вирусами (например, грипп, гепатиты А, В,
С, ветряная оспа, герпес, краснуха, корь).

Полипептидные антибиотики интересны как объект научных исследований. Сюда могут

быть отнесены, например такие проблемы как роль антибиотиков – полипептидов в
медицине, их переносимость и побочные эффекты, актуальность полипептидных
антибиотиков в настоящее время и существующие методы разработки антибиотиков.[2]

Актуальность темы в том, что полипептидные антибиотики это очень большая и

разнородная группа природных биологически активных соединений, различающихся
характером структуры самой пептидной цепи, механизмом действия и
антибактериальной активностью, наличием специфических аминокислот.[2]

Цель работы: изучение полипептидных антибиотиков, их роль в медицинской практике,

выявление побочных эффектов и их резистентность и механизмы действия.

Задачи: 1) ознакомиться понятием полипептидные антибиотики;

2) рассмотреть общую классификацию антибиотиков-полипептидов;

3) рассмотреть медицинские препараты полипептидных антибиотиков и их

фармакологические действия;

2
Классификация полипептидных антибиотиков.

. В зависимости от продуцирующих организмов антибиотики могут быть разделены на

следующие группы:

1. Образуемые эубактериями:

• бактериями рода Bacillus: грамицидины, полимиксины и др.;

• бактериями рода Pseudomonas: мупироцин, пиоцианин, антифунгин и др.;

• бактериями других родов (Micrococcus, Streptococcus, Escherichia, Proteus): низин,

колиформин и др.

2. Образуемые бактериями рода Streptomyces: стрептомицин, тетрациклин, новобиоцин и

др.

3. Образуемые несовершенными грибами: пенициллин, гризеофульвин и др.

4. Образуемые грибами классов базидио- и аскомицетов: термофиллин, лензитин,

хетомин и др.

5. Образуемые лишайниками, водорослями, низшими растениями: усниновая кислота и

др.

6. Образуемые высшими растениями: аллицин, рафанин и др.

7. Образующиеся в организмах животных: лизоцим, интерферон, круцин и др.

По механизму биологического действия антибиотики могут быть классифицированы

следующим образом:

1. Нарушающие синтез клеточной стенки бактерий: бацитрацин, фосфомицин,

циклосерин и др.;

2. Нарушающие функции мембран: альбомицин, грамицидин и др.;

3. Подавляющие синтез нуклеиновых кислот:

• ингибиторы синтеза пуринов и пиримидинов;

• синтеза ДНК;

3
• синтеза РНК.

4. Подавляющие синтез белков: хлорамфеникол, аминогликозиды, тетрациклины;

5. Ингибирующие процессы клеточного дыхания: пиоцианин, усниновая кислота,

антимицины.

6. Антиметаболического действия: боррелидин, пуромицин;

7. С иммунокорректирующей активностью: циклоспорин.

По спектру действия антибиотики делятся на такие группы:

1. Противобактериальные узкого спектра действия, активные в отношении

грамположительных бактерий: природные пенициллины, некоторые макролидные
антибиотики.

2. Противобактериальные широкого спектра действия: тетрациклины, хлорамфеникол,

аминогликозиды.

3. Противотуберкулезные: рифампицин.

4. Противогрибковые: нистатин, леворин.

5. Противоопухолевые: актиномицины, блеомицины.

6. Антипротозойные: фумагиллин.[2]

Полипептидные антибиотики используемые в медицине в настоящее

время

Продуцентами антибиотиков полипептидной группы являются микроорганизмы из рода

Bacillus. В химическом отношении это простые пептиды с молекулярной массой около
1000 Дальтон с поверхностно активными липофильными и липофобными группами
внутри молекулы. Они оказывают действие на многие грамотрицательные бактерии,
задерживают рост кишечной и дизентерийной палочки, брюшного тифа, паратифов,
включая синегнойную палочку, которые обычно нечувствительны ко многим
антибиотикам.[2]
В медицинской практике используются следующие полипептидные антибиотики:
полимиксин В и М, колистин, бацитрацин, флоримицин, грамицидин, тиротрицин и др.

4
Полимексины составляют группу полипептидных антибиотиков синтезируемых
аэробной спорообразующей палочкой Bacillus. Они воздейчтвуют на АТФ-зависимые
кальциевые каналы инсулинсекретирующих клеток, что приводит к подавлению
инсулинстимулированнлй трансформации и транспорта глюкозы, снижения
поглощанеия глюкозы мыщцами и их жировой тканью.[1]
Полимексин В

Фармакологичексое Действие: Полимиксин В в химическом отношении является

полипептидом основного характера, содержащими полипептидную часть и липидный
радикал с молекулярной массой около 1000 Дальтон. Антибиотик оказывает
избирательное бактерицидное действие на многие грамотрицательные микроорганизмы
такие как: E.coly, Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Aerobarter aerogenes, Klebsiella,
Haemophylus. Однако Proteus vulgaris обычно резистентен к полимиксину. Развитие
резистентности у бактерий к препарату в клинических условиях не отмечалось.
Этот антибиотик по своему механизму действия относится к классу ингибиторов
клеточной мембраны. Полимиксин В — поверхностно активный антибиотик,
действующий на клеточные мембраны бактерий, богатых фосфатид или этанол амином.
Внутри его молекулы содержится липофильная и липофобная группы. Такая структура
предполагает способность антибиотика встраиваться между липофильными и
липофобными участками фосфолипидного компонента клеточной мембраны, в
результате этого бактериальная мембрана пропитывается лекарством. Это необратимо
изменяет структуру клеточной мембраны и приводит к высвобождению
внутриклеточных веществ из бактериальной клетки. Однако клетки человека и бактерий
имеют сходное строение, поэтому полимиксин В обладает низкой избирательной
активностью и подавляет рост не только бактериальных, но и клеток высших
организмов.

Режим дозирования
Из желудочно-кишечного тракта полимиксин В всасывается в незначительных
количествах. После внутримышечного введения плохо распределяется в тканях. Пик его
концентрации в сыворотке крови наблюдается через 60—120 минут после введения, к
шестому часу в крови остается около 50% введенной дозы. Выводится почками.

Применение
В медицинской практике препарат применяется в форме растворов и мазей для приема
внутрь и наружно. Парентеральное введение (внутримышечно и внутривенно)

5
рекомендуется проводить только в условиях стационара.
В настоящее время полимиксин В в основном используется для местного применения
при поверхностных инфекциях, вызванных преимущественноСинегнойной палочкой, а
также с целью профилактики при ожогах и обширных ранах, в виде глазных мазей и
перед операциями на глазах. Внутримышечно или внутривенно антибиотик вводят при
бактериемии, менингитах и инфекциях мочевых путей, возбудителем которых является
синегнойная палочка, кишечная палочка. Антибиотик может вводиться перорально для
лечения кишечных заболеваний, вызванных грамотрицательными аэробами кишечной
флоры у иммунодепрессивных больных.

Противопоказания
Системное введение полимиксина В может вызвать нейротоксическое действие
(парестезию, головокружение, нарушение координации) и нефротоксическое действие
(альбуминурия, гематурия, задержка азота, протеинурия, что указывает на повреждение
почечных канальцев). Очень большие дозы препарата могут вызывать паралич
дыхательного центра. Из-за отсутствия специфичности действия и чрезвычайно высокой
нефротоксичности полимиксины почти не применяются в мировой медицинской
практике. Перфорация барабанной перепонки (для местного применения), обширные
поражения кожи (для наружного применения), повышенная чувствительность к
полимиксину B.

Побочное действие
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: парестезии, нарушения зрения,
головокружение, атаксия, нарушение сознания, сонливость; у предрасположенных
пациентов - развитие нервно-мышечной блокады, паралич дыхания и апноэ.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение выделительной функции почек,

гематурия, протеинурия, тубулярный некроз (при в/в введении).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: раздражение и боль в месте инъекции (при в/м введении), симптомы

раздражения мозговых оболочек (при интратекальном введении).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение полимиксина В при беременности возможно только в том случае, когда
предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

6
При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о
прекращении грудного вскармливания.[3]

Полимиксин М

[2]

Полимексина сульфат (Polymyxini M sulfas).

Состав и форма выпуска.
Полимиксинами называют группу родственных антибиотиков, продуцируемых
спорообразующими почвенными бактериями Bacillus polymyxa или близкими
микроорганизмами.
По химическому строению полимиксины являются сложными соединениями,
включающими остатки полипептидов. Разные полимиксины имеют добавочное
буквенное обозначение. Полимиксин М является одним из видов полимиксина.
Полимиксина М сульфат - белый или белый с кремоватым оттенком сыпучий порошок
или пористая масса, сладковато-горького вкуса. Легко растворим в воде.
Активность препарата определяется биологическим путем и выражается в единицах
действия (ЕД); в 1 мг содержится 8000 ЕД.
7
Фармакологическое действие. 
Полимиксин М действует преимущественно на грамотрицательные микроорганизмы:
задерживает рост кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл; эффективен в
отношении синегнойной палочки; не действует на протей, грамположительные и
грамотрицательные кокки, микобактерии, грибы.

Применение
Малотоксичен при местном применении. При приеме внутрь слабо всасывается в ЖКТ и
не оказывает токсического действия на организм. При парентеральном введении
токсичен: проявляет нефро- и нейротоксическое действие.
Назначают полимиксина М сульфат наружно и внутрь; парентеральное введение не
допускается.
Местно полимиксин М применяют при различных вялотекущих гнойных процессах:
вялозаживающих ранах, инфицированных ожогах, некротических язвах, пролежнях,
воспалительных болезнях глаз и уха, абсцессах и иных гнойных заболеваниях,
вызванных синегнойной палочкой и другими грамотрицательными микроорганизмами.
Препарат используют в виде линимента и мази.
Мазь наносят тонким слоем на пораженную поверхность (после удаления гноя и
некротических масс) 1-2 раза в день, а при ожогах - 2-3 раза в неделю. Суточная доза при
местном применении составляет не более 20 000 ЕД (2 мг) на 1 кг массы тела.
Продолжительность лечения 7- 10 дней.
Внутрь полимиксин М иногда назначают при желудочно-кишечных заболеваниях
(колиты, энтероколиты, гастроэнтероколиты), вызванных грамотрицательными
бактериями и синегнойной палочкой; рекомендуется применять его при острой и
хронической дизентерии в случаях, когда другие антибиотики неэффективны;
используется также для подготовки больных к операциям на ЖКТ.

Сочетание с другими антибиотиками

Препарат можно сочетать с другими антибиотиками, действующими на
грамположительные микроорганизмы.

Дозы и способ применения

Внутрь назначают (в таблетках) взрослым по 500 000 ЕД 4-6 раз в день. Суточная доза
для детей в возрасте до 4 лет составляет 100 000 ЕД/кг (в 3-4 приема); 4-7 лет - разовая
350 000 ЕД, суточная 1 400 000 ЕД; 8-10 лет - разовая 400 000 ЕД, суточная 1 600 000 ЕД;
11-14 лет - разовая 500 000 ЕД, суточная 2 000 000 ЕД. Длительность лечения зависит от

8
характера и тяжести заболевания (в среднем 5- 10 дней). При рецидивах можно
назначить повторный курс (после перерыва в 3-4 дня).
При пероральном и местном применении полимиксина М сульфата побочных явлений
обычно не отмечается. В отдельных случаях, особенно при длительном использовании в
больших дозах, возможны изменения в почках. Поэтому лечение должно проводиться
под постоянным контролем за функцией почек; анализы мочи надо производить не реже
одного раза в 2 дня. Возможны аллергические реакции. Мазь иногда оказывает местно-
раздражающее действие (покраснение кожи, сыпь).
Препарат противопоказан при нарушениях функций печени и почек.
ФОРМЫ ВЫПУСКА : Таблетки по 500 000 ЕД; мазь (20 000 ЕД/г) в тубах по 5, 10, 15,
25, 30 и 50 г и в банках по 10, 15, 25, 30 и 50 г; линимент (10 000 ЕД/мл) в банках
темного стекла по 30 г. [10]

Бацитрацин
Бацитрацин в химическом отношении слабоосновной полипептидный антибиотик,
полученный еще в 1943 году. Он оказывает бактерицидное действие. Активен против
многих грамположительных микроорганизмов, в том числе в отношении
гемолитического и негемолитического стрептококков, стафилококков, продуцирующих
беталактамазу, пневмококков, анаэробных кокков и клостридий, коринебактерий,
спирохет и актиномицетов. К нему чувствительны некоторые грамотрицательные кокки
(гонококки, менингококки), но против большинства аэробных грамотрицательных
бактерий он неэффективен.

Резистентность микроорганизмов к бацитрацину, как и к другим антибиотикам

полипептидного строения, развивается медленно.

Способы применения
Из-за высокой токсичности в настоящее время препарат применяется только местно, так
как при всасывании обладает нефротоксичностью, вызывает гематурию, протеинурию и
задержку азота. Местное применение приводит к незначительным локальным побочным
эффектам.
Применяется бацитрацин в форме мази, часто в комбинации с полимиксином или
неомицином для подавления смешанной бактериальной флоры на поверхности
поврежденной кожи, ран и слизистых, вызванной стафилококками, особенно в случаях
резистентности стафилококков к группе пенициллина. При лечении фурункулов,
карбункулов и абсцессов бацитрацин вводят вокруг пораженного участка. Для лечения

9
нейрохирургической инфекции, включая остеомиелит черепа, септические кокковые
менингиты, абсцессы мозга, антибиотик вводят интеркраниально, интрацистернально
или интрацеребрально. Используется бацитрацин в виде ингаляций при инфекциях
дыхательных путей, но в основном применяется местно при инфекционных поражениях
кожи, горла, носа и при хирургических вмешательствах в ротовой полости.

Побочные эффекты:
Среди побочных эффектов, вызываемых бацитрацином, отмечается нефротоксическое
(альбуминурия, задержка азота) действие. Из других побочных эффектов встречается
потеря аппетита, тошнота, рвота.

ГРАМИЦИДИН С

Фармакологическая группа: антибиотик полипептидный.

Фармакологические свойства
Антибактериальное средство, оказывает бактериостатическое (Streptococcus pneumoniae,
менингококки, гонококки, возбудителей анаэробной инфекции) и в высоких
концентрациях бактерицидное действие на Стрептококк. И Стафилококк.
Повышает проницаемость мембраны микробной клетки для неорганических катионов за
счет формирования сети каналов в липидных структурах мембраны, что обусловливает
развитие осмотической неустойчивости клетки..

Показания к применению
Водный раствор: инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и горла:
ангина, фарингит, тонзиллит, пародонтоз, парадонтит, гингивит, стоматит, глоссит и др.
При лечении и удалении зубов (в качестве вспомогательного лекарственного средства).
Водный и жировой раствор: гнойные раны, пролежни, язвы, ожоги, остеомиелит, травма
суставов, эмпиема, флегмона, карбункул, фурункул (промывание, орошение повязок и
тампонов).
Спиртовой раствор: пиодермия.
В составе комбинированной терапии: инфицированная экзема век, блефарит, мейбомит
(ячмень).

Противопоказания.
Гиперчувствительность, дерматозы (для наружного применения), период лактации.

10
С осторожностью
Беременность.

Способ применения и дозы

Местно, наружно.
Раствор для полоскания: 2-3 полоскания в день.
Для приготовления одного полоскания для взрослых 10 мл раствора (для детей - 5 мл)
развести в 100 мл питьевой воды.
Для приготовления водного раствора, 2% концентрат разводят в 100-200 раз (добавляя к
содержимому флакона 5 мл - 500 мл или 1000 мл воды, а к содержимому флакона 10 мл -
1000 или 2000 мл воды) стерильной дистиллированной или обычной питьевой водой.
Раствор наносят методом орошения или с помощью хорошо пропитанных салфеток,
сверху накладывают стерильную марлевую салфетку и фиксируют марлевым бинтом.
Для приготовления жирового раствора - 2% концентрат разводят касторовым маслом
либо рыбьим жиром, либо ланолином в 25-30 раз (добавляя к содержимому флакона 5 мл
- 125 мл или 150 мл касторового масла, либо рыбьего жира, либо ланолина, а к
содержимому флакона 10 мл - 250 мл или 300 мл касторового масла, либо рыбьего жира,
либо ланолина).
Раствор наносят с помощью пропитанных салфеток, сверху накладывают стерильную
марлевую салфетку и фиксируют марлевым бинтом.
Для приготовления спиртового раствора 2% концентрат разводят в 100 раз 70% этанолом
(добавляя к содержимому флакона 5 мл - 500 мл этанола, а к содержимому флакона 10
мл - 1000 мл этанола).
При пиодермии смазывают кожу спиртовым раствором 2-3 раза в день.

Побочное действие
В отдельных случаях возможны аллергические реакции на компоненты препарата.
Контактный дерматит.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Грамицидин С усиливает эффекты других противомикробных средств местного и
системного действия.

Особые указания
Водный раствор грамицидина можно употреблять в течение 3 дней после приготовления.
Введение растворов в вену не допускается - возможны гемолиз и развитие флебита.

11
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для местного и наружного применения
[спиртовой] 2%.
По 5 мл, 10 мл во флаконах из трубки стеклянной типа ФО.
Каждый флакон с инструкцией по применению в пачке из картона.
По 50, 150 флаконов с равным количеством инструкций по применению в групповую
упаковку.

Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре от 12 до 15 °С. Хранить в недоступном
для детей месте. Срок годности
5 лет. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: Без рецепта.[4]

Полипептидные антибиотики обладают высоким сродством к плазматической мембране,

поэтому они одинаково токсичны как для бактерий, так и для эукариот и не
применяются в клинике. Благодаря своей способности избирательно транспортировать
ионы через мембрану полипептидные антибиотики могут применяться в
исследовательских целях в качестве ибнофоров, например, облегчает транспорт ионов
калия через мембрану. За некоторыми исключениями, антибиотики из спорообразующих
бактерий представляют собой вещества белковой природы - полипептиды. Они состоят
из различных аминокислот, причем наиболее характерным является то, что в состав
полипептидных антибиотиков входят неестественные аминокислоты с правой
оптической конфигурацией. Некоторые антибиотики полипептидной природы имеют
сравнительно более простой состав и несложную формулу, представляя весьма удобную
модель для изучения строения белка.[2]

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия многих антибиотиков и других противомикробных средств еще не

до конца изучен, однако выделяют несколько основных направлений
противомикробного действия:
• угнетение синтеза клеточной стенки. К этой группе относятся полипептидные
антибиотики (бацитрацин и грамицидин);
• нарушение функции клеточной мембраны, т.е. нарушение проницаемости или
активного транспорта через нее; этими свойствами обладают полимиксины;

12
• угнетение синтеза белков в клетке (вследствие подавления трансляции и
транскрипции); эту группу представляют аминогликозиды, тетрациклины, макролиды,
линкозамиды;
• угнетение синтеза нуклеиновых кислот; эту группу представляют, в частности,
ансамицины, мупироцин.

Полипептидные антибиотики (бацитрацин, грамицидин) активны в отношении

грамположительных микроорганизмов: стрептококков, пневмококков и стафилококков.
Кроме того, к ним чувствительно большинство анаэробных кокков, нейссерий,
возбудителей столбняка и дифтерии. Антимикробное действие полипептидов основано
на угнетении синтеза клеточной стенки. Повреждение клеточной стенки или угнетение
ее образования может повлечь за собой лизис клетки. В состав клеточной стенки
бактерий входит поперечно сшитый биополимер, состоящий из полисахаридов
(аминосахаров N-ацетилглюкозамина и ацетилмурамовой кислоты) и связанных с ними
пептидных цепей, а также пептидных мостиков, образующихся в результате реакции
транспептидирования и придающих бактериальной клетке жесткость. Механизм
действия бацитрацина и грамицидина связан с образованием комплекса с ацил-Д-
аланином мукопептида клеточной стенки бактерии, нарушением формирования
оболочки микроорганизмов и проницаемости их цитоплазматической мембраны, а также
с угнетением синтеза предшественников пептидогликана за счет нарушения синтеза
РНК.

Еще одним механизмом противомикробного действия является нарушение функций

клеточной мембраны. Он характерен для полимиксинов.. Полимиксины оказывают
бактерицидное действие на многие грамотрицательные палочки в концентрациях 1—5
мкг/мл. Они присоединяются к мембранам клетки бактерий, богатым фосфат
дилэтаноламином, и нарушают их проницаемость и транспортные механизмы. Это
действие тормозится катионами. Таким образом, полимиксины действуют подобно
катионным детергентам.[1]

Переносимость, побочные эффекты

Побочные явления очень разнообразны – от неприятных ощущений и тошноты до
необратимых последствий в человеческом мозгу. И очень часто это случается из-за
неправильного назначения препаратов врачом, или недисциплинированного приема
препаратов пациентов. Это, если отбросить в сторону аллергические реакции,
несовместимость, или увеличение дозы и сроков лечения.

13
Полипептидные антибиотики часто вызывают аллергический контактный дерматит,
очень редко — крапивницу.

При применении аминогликозидов часто отмечаются аллергические реакции,

протекающие по типу контактной экземы. У больных с обширными поражениями
кожных покровов возможно появление системных побочных эффектов вследствие
всасывания препарата: поражение вестибулярного и кохлеарного аппаратов,
нефротоксические эффекты и блокада нейромышечной проводимости.

При использовании наружных ЛС, содержащих макролиды, мупироцин, практически не

возникает побочных эффектов. Очень редко отмечается ощущение жжения, раздражение
и сухость кожных покровов. Однако не следует допускать попадания препаратов в глаза
и на слизистые оболочки.

Применение тетрациклинов сопровождается временным желтым окрашиванием кожи,

которое более заметно у светлокожих пациентов. Также могут наблюдаться
диспепсические явления, аллергические реакции, поражение печени и почек, панкреатит,
пигментация кожи, слизистых оболочек, зубной эмали у детей, гиповитаминоз,
фотосенсибилизация.

Описаны случаи псевдомембранозного колита после местного применения

линкозамидов (клиндамицина).

При применении хлорамфеникола помимо аллергических реакций может возникать

дерматит.

Сульфаниламиды вызывают различные побочные эффекты, связанные с аллергией. При

нанесении мази на ожоговую или инфицированную поверхность наблюдаются жжение и
боль. [6]

Устраниение побочных эффектов .

Побочные действия вызванные антибиотиками устраняются типу побочного эффекта.

Таким образом для устранения аллергии или крапивницы используют
противоаллергическое средство - Хлоропирамина гидрохлорид (Супрастин).
Хлоропирамин - хлорированный аналог трипеленамина (пирибензамина) - это
классический антигистаминный препарат, принадлежащий к группе этилендиаминовых
антигистаминных препаратов.

14
Блокатор гистаминовых H1-рецепторов, оказывает антигистаминное и м-
холиноблокирующее действие, обладает противорвотным эффектом, умеренной
спазмолитической и периферической холиноблокирующей активностью.

Терапевтический эффект хлорпирамина развивается в течение 15-30 мин после приема

внутрь и достигает максимума в течение первого часа после приема и продолжается
минимум 3-6 ч.[6],[7]

Существующие методы разработки антибиотиков

Применяемые в медицине методы разработки бактерицидных препаратов основаны на

выявлении природных и синтетических соединений, поражающих активно делящиеся
клетки микроорганизмов (пребывающие в логарифмической фазе), а также модификации
существующих. Для производства аналогов используются природные базовые
структуры, такие как 6-аминопенициллановая кислота — основа амоксициллина.
Создание производных существующих препаратов — это наиболее продуктивный
способ разработки новых антибактериальных агентов. Новые препараты получают и
путем искусственного соединения компонентов — пронтосил (предшественник
сульфаниламидных препаратов), метронидазол, изониазид, оксазолидинон. Для создания
новых антибиотиков используется также скрининг соединений с энзимами или целыми
клетками, которые способны нарушать регуляцию микробной РНК.

Рассматривая вопрос в ретроспективе, можно отметить, что почти все известные

антибактериальные агенты были обнаружены в период с 1929 по 1962 гг. С тех пор были
открыты только два новых класса антибиотиков — оксазолидиноны и циклические
липопептиды. Остальные антибиотики, появившиеся в другое время — это аналоги
существующих. К сожалению, количество производных от антибиотика конечно, да и
эффективность таких препаратов относительно резистентных бактерий обычно
снижается. Для подавления лекарственной устойчивости разрабатываются
комбинированные бактерицидные средства, такие как ко-амоксиклав (комплекс
амоксициллина и клавулоновой кислоты).

За последние 20 лет количество выпускаемых на рынок противомикробных препаратов

сократилось наполовину, в то время как лекарственная устойчивость патогенных
бактерий значительно выросла. Это означает, что потеря эффективности старых
антибактериальных агентов значительно опережает их замену новыми бактерицидными
средствами, особенно среди грамотрицательных противомикробных препаратов.

15
Производство антибиотиков стало заложником собственного успеха. Но существенное
сокращение их разработки произошло по ряду причин. Так, появление первых классов
антибактериальных агентов создало впечатление о полной победе над инфекционными
заболеваниями, что подкреплялось увеличением продолжительности жизни жителей
развитых стран и общим снижением уровня контагиозных болезней. Большинство
крупных фармацевтических и биотехнических компаний существенно сократили
исследования в этой области, поскольку производство препаратов, рассчитанных на
кратковременный прием (к которым относятся и антибиотики) экономически менее
выгодно, чем производство лекарственных средств для лечения хронических или
неизлечимых заболеваний. К тому же, проводимая в последнее время политика
финансового стимулирования фармацевтических компаний в этом отношении неудачна,
поскольку введенные ограничения на применение антибиотиков значительно сокращают
потенциальный доход компаний от их продажи.

новые методы разработки антибиотиков

Природные соединения: поражение некультивируемых форм патогенных бактерий

Рис. 1 Некультивируемая форма патогенных бактерий. Пустая окруж-

ность слева диаграммы — бактерия в некультивируемой фор-
ме. Меньшая окружность внутри нее — геном бактерии, синий сег-
мент — фрагмент генома, отвечающий за синтез антибиотика.
Необходимый фрагмент ДНК извлекается и помещается в вектор,
который, в свою очередь, переносится в культивируемую бактерию
или другой антибиотикообразующий носитель. Биосинтез антибио-
тика, как правило, осуществляется несколькими путями и использу-
ет большие фрагменты ДНК, что значительно усложняет процесс
их клонирования.

Бактерии производят антибиотики, убивающие или подавляющие размножение

конкурентов. На данный момент, такие антибактериальные агенты как стрептомицин
были получены из бактерий, выращенных в искусственной плотной или жидкой
питательной среде. К сожалению, большинство видов бактерий не растут в
искусственной среде. Способность выращивать бактерии в плотной питательной среде
дала исследователям возможность клонировать и «выжимать» большие фрагменты
генома некультивируемых ранее форм патогенных бактерий при помощи технологии
16
рекомбинантной ДНК (рис. 1). ДНК извлекается из нескольких видов бактерий и
помещается в вектор, например, в искусственную хромосому. Open-reading frames
фрагмента экспрессируются в клетку в культивируемой форме, например, Streptomyces
spp, и проверяются на антибактериальную активность. Для определения
месторасположения генов, отвечающих за производство антибиотиков, используются
технологии молекулярных ДНК. Проводя подобные исследования, компания SelectХ
нашла способ определения и обогащения синтеза антибиотика из некультивируемых
организмов, что может существенно расширить возможности создания новых
антибактериальных агентов. У подхода есть и свои недостатки: продуктивные
фрагменты ДНК открыть нелегко, но даже после их обнаружения нет гарантии того, что
фрагмент содержит все необходимые для производства антибиотика гены. Такой подход,
несмотря на свой потенциал, пока не привел к разработке нового противомикробного
препарата

Поражение покоящихся бактерий

Рис. 2 Покоящиеся бактерии. Активно делящиеся бактерии погибают

17
 под воздействием антибиотика, покоящиеся — выживают даже при
высокой концентрации антибактериального агента в крови, затем
переходят в активную фазу, превращаясь в бактерии-мутанты,
что приводит к рецидивам заболевания и появлению лекарственной
устойчивости.

При клинической инфекции бактерии существуют в двух ипостасях: активно делящиеся

(логарифмическая фаза) и находящиеся в нереплицируемом состоянии (стабильная,
«дремлющая», латентная фаза). Например, биопленки на постоянных катетерах состоят
из нескольких форм бактерий — активно делящихся и покоящихся. Как показывают
исследования, около 60 % инфекционных заболеваний человека вызваны покоящимися
бактериями. Активно делящиеся бактерии легко поддаются лечению
антибактериальными агентами, в то время как покоящиеся выживают (рис. 2). По
прошествии некоторого времени, когда концентрация антибиотиков в крови падает ниже
терапевтического уровня, покоящиеся бактерии переходят в активное состояние. При
преждевременном прекращении лечения на этом этапе часто наблюдаются рецидивы
заболевания по причине активного размножения микроорганизмов, что требует
назначения дополнительного противомикробного препарата для борьбы с инфекцией,
«возродившейся» из покоящихся бактерий. Количество микроорганизмов, вызывающих
конкретное заболевание, конечно, поэтому лечение со временем приводит к
уничтожению всех бактерий. Например, лечение туберкулеза длится от нескольких
месяцев до нескольких лет, септического эндокардита — несколько недель, а
стрептококковой ангины — до 10 дней.

К причинам, вызывающим повторный рост бактерий, можно отнести также появление

бактерий-мутантов, стойких к антибиотику, и несоблюдение больным режима и схемы
лечения. Поэтому многие исследователи отметили необходимость разработки
антибактериальных агентов для борьбы с покоящимися микроорганизмами, которые
пациент мог бы принимать в комбинации с обычными антибиотиками для повышения
эффективности лечения.

Преимущество антибиотиков, эффективных относительно бактерий, находящихся в

нереплицируемом состоянии, заключается в существенном сокращении сроков лечения,
поскольку при комбинированной терапии можно одновременно бороться со всеми
видами микроорганизмов. Сокращение сроков лечения позволит улучшить результаты
лечения таких заболеваний, как туберкулез, менингит, эндокардит, остеомиелит, и
снизить уровень лекарственной резистентности бактерий.
18
К недостаткам такого подхода можно отнести тот факт, что у покоящихся бактерий
количество мишеней может быть сильно ограничено, поскольку нарушена регуляция
большинства их генов. На практике могут возникнуть проблемы с разработкой
антибиотиков, эффективных относительно покоящихся спороподобных бактерий, а
также из-за того, что каждый отдельный вид микроорганизмов, находящихся в
нереплицируемом состоянии, может быть чувствителен к конкретному веществу или
соединению. Например, возбудителями туберкулеза считаются по меньшей мере три
различных субпопуляции покоящихся бактерий, поэтому для их уничтожения
потребуется несколько противомикробных препаратов.

В некоторых ситуациях, например, при борьбе с биопленками, помимо разнообразия

препаратов огромную роль будут играть степень проникновения антибиотика и высокая
локальная концентрация препарата, что терапевтически трудно достижимо.[5]

Разработки ученных

Ученные разрабатывают мощный антибиотик на основе человеческого пота

В поте человека содержится химическое вещество дермцидин, которое обладает

антибактериальными свойствами. В соленой, слабокислой среде дермцидин
активируется и разрушает клеточные мембраны болезнетворных микробов. Ученые
определили атомную структуру данного вещества и надеются разработать новые
антибиотики на его основе.Все больше опасных инфекций не поддаются лечению
традиционными антибиотиками. Поэтому чрезвычайно важен вопрос создания новых,
эффективных лекарств. Природные антибиотики, которых существует около 1700 видов,
могут натолкнуть исследователей на разработку инновационных препаратов. Дермцидин
выделяется потовыми железами. Если на коже возникает небольшой порез, он быстро
справляется с инфекцией. Дермцидин поражает клеточную мембрану патогенных
бактерий, которая не может быстро видоизменятся. Поэтому вероятность развития
устойчивости микроорганизмов невелика. Дермцидин эффективен против различных
бактерий, включая туберкулезную палочку и золотистый стафилококк.

Ученые из Ноттингемского Университета провели ряд исследований на тараканах, в

ходе которых им удалось выделить из головного мозга насекомых целую серию
исключительно активных молекул, об этом сообщает лондонская газета Daily Telegraph. 
Как сообщает источник, данное открытие позволит создать новое поколение лекарств,
способных противостоять появившимся в последние годы супервирусам, которые

19
обладают устойчивостью к существующим видам антибиотиков и не поддаются лечению
имеющимися в настоящее время в распоряжении медицины средствами. 
В ходе эксперимента ученые установили, что ткани из мозга и нервной системы
насекомых смогли убить более 90% мульти-резистентного золотистого стафилококка и
бактерий E.coli, при этом, не повредив человеческим клеткам. Получается, в случае
создания препаратов, можно будет не только победить инфекции, но и сократить
побочные эффекты терапии. 
"Мы стоим на пороге создания новейшего класса антибиотиков, имеющих повышенную
агрессивность в отношении болезнетворных бактерий и вирусов", - заявил руководитель
исследования Саймон Ли. [8]

Антибиотики нового поколения будут искать на океанском дне

Сотрудники Абердинского университета запланировали на осень текущего года

экспедицию по поиску антибиотиков. Эксперты намерены отправиться на дно Тихого
океана, дабы найти уникальные химические вещества, позволяющие в будущем
разработать препараты нового поколения, пишет "Российская газета" со ссылкой на Би-
би-си. Как выяснилось, в океанских впадинах обитают организмы, способные
вырабатывать антибиотики. Каждая впадина обладает особенным набором таких
организмов, отличающихся от обитателей других мест, поскольку они изолированы друг
от друга. Ранее уже были получены первые образцы, что позволило ученым заявлять о
большом потенциале этих мест для выявления ценных микроорганизмов. Ученые
отмечают, что поиски также будут проводиться во впадинах у берегов Новой Зеландии и
в водах Антарктики и Норвегии. По их словам, после сбора образцов они будут
выращивать из них уникальные бактерии и грибки с целью дальнейшей выработки
лекарственных препаратов. Исследовательские работы будут продолжаться 18 месяцев,
и если специалисты обнаружат нечто ценное, то новые антибиотики могут быть
доступны уже в ближайшие 10 лет. Эксперты в один голос заявляют, что при отсутствии
антибиотиков нового поколения через 10-20 лет человечество ожидает "антибиотический
апокалипсис", когда доступные в данный момент лекарства не смогут справиться с
инфекциями. Данную проблему зачастую сравнивают с угрозой глобального потепления.
[9]

20
Вывод

На основе изученного материала можно сделать следующие выводы:

1. На сегодняшний день полипептидные антибиотики играют очень важную роль в

медицинской практике. Они оказывают действие, как на грамотрицательные, так
и на грамположительные бактерии.
2. Полипептидные антибиотики часто вызывают аллергический контактный
дерматит, очень редко — крапивницу.
3. Новые препараты по сравнению со старыми, обладают большей активностью.
4. Значительно выросла лекарственная устойчивость патогенных бактерий, в связи,
с чем сократилось количество противомикробных препаратов выпускаемых на
рынок.

21
 Список Литературы

1. Р. А. Желдакова Механизмы биосинтеза антибиотиков и их действие на клетки

микроорганизмов Учебно-методический комплекс.

2. Н.С. Егорова; А.Б.Силаев; Г.С. Катруха; Т.И.Орлова и др. Антибиотики

Полипептиды: учебник Издательство Московского Университета, 1987г.

3. Инструкция по медицинскому применению препарата Полимексин В

http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/act_859.htm

22
4. Инструкция по медицинскому применению препарата Грамицидин С
http://medi.ru/doc/x0532.htm

5. Существующие методы разработки антибиотиокв

http://www.provisor.com.ua/archive/2008/N06/antibiot_68.php?
part_code=124&art_code=6493

6. И.М.Абдуллин Антибиотики в клинической практике, Саламат, 1997

7. Катцунга Б.Г Базисная и клиническая фармакология, Бином;СПб.:Нев.Диалект, 2000

8. Разработки Ученных http://medicina.ua/presscenter/news/itm/6020/

9. Антибиотики нового поколения будут искать на океанском дне

http://top.rbc.ru/health/19/02/2013/845783.shtml

10. Инструкция по медицинскому применению препарата Полимексин М

http://www.antibiotic.ru/ab/054-55.shtml

23