Вы находитесь на странице: 1из 95

Частная фармацевтическая химия II

лекция II
“Средства, влияющие на центральную
нервную систему”

Автор: др., старш. преп. Вячеслав Болдеску


Молдавский Государственный Университет

(с) Veaceslav Boldescu 2012 1


Нервная система

(с) Veaceslav Boldescu 2012 2


СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
(ЦНС)
1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ

3
Классификация средств действующих на ЦНС

Стимуляторы функций
Ингибиторы функций ЦНС
ЦНС
• Общие анестетики • Психомоторные
• Этиловый спирт стимуляторы
• • Ноотропные средства
Снотворные
• • Адаптогены
Противоэпилептические
средства • Антидепрессанты
• Противопаркинсонические • Аналептики
средства
• Анальгетики
• Нейролептики
• Транквилизаторы
(анксиолитики)

4
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
(ЦНС)
2. ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ

5
Общие анестетики
Общие анестетики это вещества, вызывающие
интенсивное неспецифическое ингибирование
функций ЦНС, которое называется общей
анестезией и характеризуется глубоким сном,
анальгезией, ингибированием висцеральных
рефлексов и расслаблением поперечно-полосатой
мускулатуры.
Интенсивность данных эффектов изменяется в
зависимости от используемого анестетика и
глубины анестезии.
6
Классификация общих анестетиков
1.Ингаляционные общие анестетики:
• Галогенированные углеводороды - галотан ,
• Галогенированные эфиры - энфлюран, изофлюран,
метоксифлюран
• Газы – протоксид азота.

2.Внутривенные общие анестетики: пропанидид


(sombrevin), тиопентал натрия (pentotal),
оксибутират натрия, дроперидол, кетамин (ketalar,
calipsol), метогекситал (brietal), диприван (propofol),
этомидат (hipnomidat), гексенал.
7
Галотан
Галотан (Halotane,
Phthorothanum) является летучей
жидкостью, невоспламеняемой и
невзрывоопасной. Коэффициент
распределения кровь/газ (при
37°C) составляет 2,3.

Мало стабилен (должен храниться в склянках из


цветного стекла, хорошо закупоренных, с
добавлением тимола).

8
Галотан
H 2 F 2 / S b C l3 F H B r2 F Br
Cl Cl
130°C 450°C
C C F C C H F C C H
Cl H F Cl F Cl

галотан

Галотан получают путём присоединения фтористого водорода


к трихлорэтилену и при одновременном замещении атомов
хлора в присутствии трёххлористой сурьмы при 130С.
Полученный 2-хлор-1,1,1-трифторэтан подвергают затем
бромированию при 450С с образованием галотана.
Галотан применяется в хирургии при краткосрочных и
длительных вмешательствах. Гепатотоксичен.
9
Энфлюран
H H
Cl H 2 F 2 /S b C l3 F
H F CH3 H F C H F
C l2 , h  C
Cl S b F 3 / S b C l 5 F
F C C O Cl C C O Cl C C O
Cl F F F F F

энфлюран

Энфлюран (Enflurane) получают хлорированием на свету 2-


хлор-1,1,2-трифторэтилметилового эфира в 2-хлор-1,1,2-
трихлорэтилдихлорметиловый эфир с последующим
замещением атомов хлора в дихлорметильной группе
фтористым водородом в присутстствии фтористого водорода
и трёхфтористой сурьмы с соотв. катализаторами.
Энфлюран обладает практически всеми свойствами галотана
и применяется по тем же показаниям, но абсорбируется
хуже. 10
Метоксифлуран
H
Cl F H
Cl F Cl F C
K O H C H 3O H /K O H H
Cl C C H C C H C C O
Cl F Cl F Cl F
метоксифлюран

Метоксифлуран получают дегидрохлорированием 1,1-


дифтор-2,2,2-трихлорэтана гидроокисью калия до
дихлордифторэтилена с последующим присоединением к
нему метанола в присутствии КОН.
Метоксифлуран является весьма мощным ингаляционным
анестетиком, вызывающим отличное расслабление скелетной
мускулатуры. Однако, из-за нефротоксичности не может
применяться при операциях длительностью более 2 часов.
11
Закись азота
NH4NO3 N2O + 2H 2O
закись азота
HO O
S + HNO 3 N2O + H 2O + H 2SO 4
закись азота
H2N O

Закись азота является слабым анестетиком. Не воздействует


на дыхание, но при применении более 2 часов, ингибирует
метионинсинтетазу, что может вызвать резкое понижение
уровня цианкобаламина.

12
Кетамин
Cl Cl Cl Cl Cl
O
O O N t°
B r2 C H 3N H 2
CH3 d e c a l i n
N Br OH HN
+ Br
Mg CH3

кетамин

Кетамин синтезируют исходя из 2-хлорбензонитрила и


магнийбромциклопентана. Получающийся на первом этапе 1-
(2-хлорбензоил)циклопентан бромируют до соотвествующего
бромкетона, который при взаимодействии с метиламином
переходит в метиламинопроизводное с одновременным
гидролизом. При кипячении продукта реакции в декалине
происходит перегруппировка с расширением цикла и
образуется кетамин.

13
Тиопентал S
O O O O
H7C3 C 2H 5O N a C 2 H 5 O N a / ( H 2 N ) 2 C S HN NH
Br + H3C O O CH3 H3C O O CH3
H 3C H 3C CH3 O O
H3C H3C CH3
H 7C 3
H 7C 3
тиопентал

Тиопентал получают алкилированием этилмалонового эфира 2-


бромпентаном в присутствии этилата натрия. Полученный при
этом продукт вводят в реакцию гетероциклизации с
тиомочевиной, также используя в качестве основания этилат
натрия.
Тиопентал является барбитуратом короткого действия,
используется для гладкого осуществления анестезии.
Применяют для наркоза при непродолжительных
хирургических операциях. Чаще используется в виде соли –
тиопентала натрия.
14
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
(ЦНС)
3. АНАЛЬГЕТИКИ

15
Анальгетики
• Анальгетики это средства, облегчающие или
устраняющие чувство боли.
• Боль является важным защитным
феноменом, выполняющим
сигнализирующую функцию, но при
чрезмерной интенсивности она может
усугубить течение основного заболевания или
вызвать шок.

16
Классификация анальгетиков

Анальгетики

Периферического
Центрального действия
действия

Нестероидные
Смешанного
Опиоидные Неопиоидные противовоспалительные
действия
средства (НПВС)

17
Опиоидные анальгетики
• Опиоиды связываются с опиоидными
рецепторами в организме человека или
животного и подразделяются на 3 группы:
• агонисты (морфин, фентанил, промедол)
• смешанные агонисты-антагонисты
(пентазоцин, нальбуфин, буторфанол)
• антагонисты (налоксон, налтрексон) – не
используются как анальгетики

18
Морфин

Морфин является алкалоидом, производимым растениями


сем. Маковые (fam. Papaveraceae). Получают из опиума –
высушенного млечного сока недозрелых головок опийного
мака (Papaver somniferum).
Используется в качестве анальгетика при остром болевом
синдроме при хирургических вмешательствах, тяжёлых
травмах, при онкологических заболеваниях в 4-стадии, и т.д.

19
Правило морфина
H3C N

HO OH
O

При "конструировании" потенциального анальгетика


опиоидного типа необходимо, чтобы его структура включала:
• четвертичный атом углерода;
• ароматическое кольцо при этом атоме;
• третичный атом азота со стерически небольшим
заместителем на расстоянии, эквивалентном двум атомам
углерода sp3-конфигурации, считая от указанного
четвертичного атома углерода.
20
Промедол

O O
H3C
C2 H5

N CH3
CH3

Промедол по химическому строению может


рассматриваться как аналог фенил-N-метил-
пиперидиновой части молекулы морфина.
По сравнению с морфином обладает меньшей
анальгетической силой, однако, он меньше угнетает
дыхание, у него менее выражен гистамин-эффект, меньше
воздействует на рвотный центр, а также центр
блуждающего нерва.
21
Синтез промедола
O
C H 3N H 2
H3C 5 0 % p - p H 2 S O 4 H3C +
H 2O /H /H g 2+ H3C 20°C , 3h
HO 60°C , 4 h 6 0 -6 5 °C , 1 9 h 6 0 -7 0 °C , 2 h
CH3 CH2 CH2
CH2 -H 2O CH2 CH3
винилизопропенилацетилен

O
OLi O O
H3C H3C H3C
C 6H 5L i C 2H 5C O C l
C 2H 5
-L iC l
N CH3 N CH3 N CH3
CH3 CH3 CH3

1,2,5-триметилпиперидин-4-он промедол

22
Меперидин
O

N O
Cl Cl +
N aN H 2 C 2H 5O H /H
+ C 2H 5

N N N N

CH3 CH3 CH3


бензилцианид
меперидин
N,N-бис-(2-хлорэтил)-
N-метиламин

Меперидин является агонистом опиоидных рецепторов,


применяется как анальгетик в акушерской практике по
причине быстрого наступления анальгезии и короткого
времени действия.
Практически неактивен при пероральном введении, при
парентеральном введении активность меперидина
составляет 1/8 от активности морфина.

23
Фентанил

N N
O
C 2 H5

Фентанил по анальгетическому действию превосходит морфин


примерно в 100 раз. Используется в анестезиологии
самостоятельно или в сочетании с дроперидолом для
нейролептанальгезии.
В отличие от морфина не вызывает выброса гистамина, но
гораздо сильнее угнетает дыхание и замедляет сердечный ритм.

24
Синтез фентанила
O + H2N N HN

N N N
L iA lH 4 (C 2H 5C O )2O
-H 2O

1-бензилпиперидин-4-он 1-бензил-4-анилинопиперидин
Cl

O O O

H 5C 2 N H 5C 2 N H 5C 2 N

H 2 /P d - C

N N N
H

4-N-пропиониланилинопиперидин

фентанил
25
Налоксон
H H2C
N
N

H 2C
HO
Br HO

HO O
O HO O
O

Налоксон используется как антидот при передозировке


опиоидных анальгетиков. Устраняет центральное и
периферическое действие опиоидов, в том числе угнетение
дыхания.

26
Налтрексон
H
N
N

HO
Br HO

HO O
O HO O
O

Налтрексон используется как антидот при передозировке


опиоидных анальгетиков. Устраняет центральное и
периферическое действие опиоидов, в том числе угнетение
дыхания.

27
Нестероидные
противовоспалительные средства

• Нестероидные противовоспалительные
средства (НПВС) обладают
жаропонижающим, противовоспалительным
и анальгетическим эффектами.
• Они не угнетают дыхание, не вызывают
зависимость, эйфорию, толерантность.

28
Классификация нестероидных
противовоспалительных средств
• производные арилкарбоновых кислот: ацетилсалициловая к-та,
дифлунисал
• пиразолоны: метамизол, фенилбутазон
• производные антраниловой кислоты: флуфенамовая к-та,
мефенамовая к-та, меклофенамовая к-та
• производные арилуксусной кислоты: диклофенак, фенклофенак
• производные арилпропионовой кислоты: ибупрофен,
кетопрофен, напроксен
• производные индолил/инденуксусной к-ты: индометацин,
сулиндак
• оксикамы: пироксикам, изоксикам

29
Ацетилсалициловая кислота
H3C O

OH O
A c2O

O O

OH OH

Ацетилсалициловая кислота обладает анальгетическим,


жаропонижающим, противовоспалительным действием, а также
понижает агрегацию тромбоцитов. Механизм действия основан
на ингибировании циклооксигеназ (ЦОГ), что ведёт к
ингибированию синтеза простагландинов, тромбоксана А и
простациклинов.
Получают ацетилированием салициловой кислоты уксусным
ангидридом или хлорангидридом.
30
Парацетамол
OH OH OH

N a 2S /(N H 4)2S O 4 A c 2O

NO 2 NH2 HN CH3

Парацетамол в отличие от других НПВС лишён


противовоспалительного и противоревматического действия.
Парацетамол активнее действует на ЦОГ в мозге, чем на
периферическую ЦОГ.
Получают из п-нитрофенола, его восстановлением до п-
аминофенола и ацетилированием последнего уксусным
ангидридом.

31
Парацетамол – качественный анализ
1. Реакция окисления бихроматом калия
H3 C
O
H C l/H 2O K 2C r 2O 7/H C l
HO NH HO NH2
-C H 3C O O H

HO NH2

O NH O N NH2
-H 2O

индофенол фиолетового цвета

32
Парацетамол – качественный анализ
2. Реакция гидролитического расщепления
HO NH
O
H3 C
+
H 3O

O C H O H /H S O H 5C 2 O
2 5 2 4
HO O
CH3 CH3
+ OH

N aN O 2 + H C l
+ -
HO NH2 HO N N Cl
- N aC l

HO

N
HO N

33
Парацетамол – качественный анализ
3. Реакция комлексообразования с FeCl3
CH3 CH3
F e C l3
O O 3+
- Fe
NH OH -3 H C l NH O

34
Парацетамол – качественный анализ
4. Реакция образования азокрасителя
OH OH OH
OH N N S O
+
+ N N S O O
O

H3C NH H 3C NH

O O

35
Парацетамол – количественный анализ
Метод нитритометрического титрования

HO NH
O
H3C
+
H 3O

O
HO
CH3

N aN O 2 + H C l
+ -
HO NH2 HO N N Cl
- N aC l

Титруют р-ром NaNO2, конец титрования устанавливают по йодкрахмальной


бумаге.

36
Ибупрофен
A lC l3 N aC N
+ Cl O O
H3C H3 C
CH3 CH3 CH3
CH3
изо-бутилбензол

OH H
H I/P O
C N C
H3 C CH3 H3 C CH3 OH
CH3 CH3
ибупрофен

Ибупрофен проявляет жаропонижающее,


противовоспалительное и анальгетическое действие, по силе
превосходящее таковое у ацетилсалициловой кислоты и
парацетамола.
Переносится лучше ацетилсалициловой кислоты, и случаев
побочных реакций наблюдается мало.
37
Бутадион H
O H O
O
III H N H9C4
C OC2H5 C OC2H5 N
C2H5ONa C2H5ONa N
H2C + C4H9Br HC C4H9 + O N
V - 2 C2H5OH VI
C OC2H5 II C OC2H5
O I O IV

бутадион

Для получения бутадиона в малоновый эфир (I) вводят н-


бутильный радикал с помощью бромистого бутила (II) в
присутствии этилата натрия (III). Полученный н-
бутилмалоновый эфир (IV) конденсируют с гидразобензолом
(V) в присутствии конденсирующих агентов, при этом получается
бутадион (VI).

38
Бутадион – качественный анализ
1. Реакции солеобразования с растворами солей тяжелых
металлов
-
H9C4 OH 2+ H9C4 O
C C Cu C C
2 C N -2H
+
C N
O N O N Cu2+

сероватый оттенок, переходящий в бледно-голубой цвет

39
Бутадион – качественный анализ
2. Реакции окисления:

H
H O
H H N N C C
O + H9C4
H9C4 C C NaNO2 I C OH
O OH
C N H2SO 4 III
O N
+
[O] t
0 [H ]

H
N CO 2 +
N H9C4 C H
II C
O OH
IV

вишнёво-красное окрашивание

40
Метамизол натрия
C N CH3 IV
H2N CH3 O OCH3
+ H S
C O N O OCH3
N CH3
H O N CH3 O N
II - H2O III

I
H VI VII NaOSO 2H2C
H3C N CH3 O
NaHSO 3 + HC H3C N CH3
N H
O N CH3 N
O N CH3
V VIII

метамизол
натрия

Аминоантипирин (I), обрабатывают бензальдегидом (II). Полученный


бензилиден-аминоантипирин (III) метилируют диметилсульфатом (IV) с
получением монометилантипирина (V). Последний обрабатывают смесью
водных р-ров гидросульфита натрия (VI) и формальдегида (VII) и получают
41
метамизол натрия (анальгин) (VIII).
Метамизол натрия – количественное
определение
NaOSO2 H
+
H3C N CH3 H3C N CH3 - O
+ I2 + 2 H2O H I + NaHSO4 + HI + HC
N H
N
O N CH3 O N CH3

Используется йодометрический метод, основанный на реакции окисления


йодом сульфитной серы до сульфатной.
Титрование проводят в водно-спиртовой среде в присутствии HCl для
предотвращения возможного гидролиза анальгина, при котором возможно
окисление выделяющегося формальдегида, что приводит к завышенным
результатам.
Титрование ведут до появления неисчезающего жёлтого окрашивания р-ра.

42
Диклофенак натрия
O
O NH2

Cl Cl OH OH
OH K O H /C u L iA lH 4 S O C l2
+ - K C l, H 2 O NH
NH
Cl
Cl Cl Cl Cl
2-хлорбензойная к-та 2,6-дихлоранилин

O
Cl
N
ONa
NH N aC N NH N aO H NH

Cl Cl Cl Cl Cl Cl

диклофенак натрия

Диклофенак обладает жаропонижающим,


противовоспалительным и анальгетическим действием,
превосходя по последним 2-м аспирин, анальгин и ибупрофен.
43
Индометацин O O

CH3
H3CO CH3 O O OH
O O
O H3C H3C
CH3 CH3
Cl N aO H
NH O N N
+ -H C l
N Cl O O

CH3

Cl Cl

индометацин

Индометацин применяют при ревматоидном артрите,


подагрическом артрите, артрозах, болях в позвоночнике,
миалгии, невралгии.

44
Пироксикам
O O O O CH3

C lC H 2 C O O C H O
N aO H 3 C H 3O N a /D M S O
NH N Na N
S S S
O O O
O O O
сахарин
O O O O
O O

OCH3 C H 3 I OCH3 H2N N


NH N
NH N
S S CH3 N
S CH3
O O O O
O O

пироксикам

Пироксикам применяется при воспалительно-дегенеративных


состояниях опорно-двигательного аппарата, невралгиях,
миалгиях.

45
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА
ЦНС
4. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

46
Противоэпилептические средства

• Противоэпилептические средства это


лекарственные средства, используемые для
предотвращения конвульсий, или их
эквивалентов, специфических для эпилепсии.

47
Эпилепсия
• Эпилепсия является широко распространённым
заболеванием (поражает до 1% населения планеты), и
характеризуется появлением кризов, не предсказуемых
по времени, количеству и частоте проявлений.
• Болезнь вызвана функциональными изменениями на
уровне коры головного мозга. В зависимости от уровня
поражения и его распространения проявляется
клинически через непроизвольные конвульсивные
движения (вплоть до тонико-клонических конвульсий),
без или с потерей сознания.
• Существуют формы эпилепсии без двигательных
проявлений.
48
Механизмы действия противоэпилептических
средств
• Механизм действия противоэпилептических
средств состоит в уменьшении
возбуждаемости нейронов коры головного
мозга эпилептогенного очага и
предупреждении распространения
патологических импульсов.
• Это достигается:
a) Блокировкой натриевых каналов
b) Активизацией ГАМК-ергических рецепторов.
49
Классификация противоэпилептических средств

• Производные гидантоинов: фенитоин,


мефенитоин, этотоин
• Производные барбитуровой кислоты:
фенобарбитал, мефобарбитал, примидон
• Производные сукцинимидов: этосуксимид,
метсуксимид, фенсуксимид
• Производные безодиазепинов: диазепам,
клоназепам, лоразепам
• Оксазолидиндионы: триметадион, параметадион
• Вальпроевая кислота, карбамазепин
50
Фенитоин
O
O
H2N NH2 H
N
O
O O
N
H

1,2-дифенилэтан-1,2-дион фенитоин

Фенитоин является селективным антиэпилептическим


средством, способствующим выделению ионов Na+ из нервных
клеток, кроме того он значительно уменьшает приток ионов К+.
Применяется главным образом при больших припадках.

51
Примидон
O O OH3C
CH3 O
H3C HN
+ H NH2
CH3 N O
H

примидон
диамид этилфенилмалоновой к-ты

Примидон по химическому строению близок к фенобарбиталу, с


тем отличием, что карбонильная группа в положении С2
заменена на метиленовую, что привело к усилению
противосудорожных свойств и уменьшению снотворного
эффекта.

52
Этосуксимид
р-ция Кновенагеля

O O H3C COOC 2H5 N C 2H 5 +


N H C N COOC 2H5 H
+
H 3C C 2H 5
H 5C 2O H 5C 2 H3C
цианоуксусный N H N
метилэтилкетон
эфир
H
C 2H 5 N
HOOC O O
COOH N H 3, t°

H 3C
H 3C CH3
этосуксимид

Этосуксимид – является представителем группы сукцинимидов.


Механизм действия: ингибирует активность ГАМК-трансферазы,
что влияет на процессы синаптической передачи импульсов,
способствуя таким образом накоплению медиаторов с
ингибирующим действием на ЦНС.
53
Карбамазепин
C O C l2 N H 3

N N N
H
дибенз[b,f]азепин
O Cl O Cl
карбамазепин

Карбамазепин применяют главным образом при больших


припадках, в то время как он мало эффективен при малых.

54
Вальпроевая кислота
N ONa
O O N O
+ N C 2H 5O N a N aO H N aO H
Br
2 H3C H 5C 2 O H 5 C2 O CH3 CH3
CH3
пропилбромид цианоуксусный
эфир
H3C H3C
H3C
натриевая соль
вальпроевой кислоты

Вальпроевая кислота очень эффективное средство почти при всех


формах эпилепсии.
Механизм действия сложен: одновременно блокирует быстрые
Na+ каналы, что делает его эффективным при тонико-клонических
конвульсиях и парциальных кризах, и ингибирует ГАМК-
трансферазу, создавая условия для накопления ГАМК в
центральных структурах.

55
Клоназепам O
O O
CH3 Br NH2
+ NH2 Br
N - NH
O NH
H 2, N i-R a n e y O N H
O 3 Py
O O
O

Cl Cl
Cl Cl

2-хлор-2’-нитро- 2-хлор-2’-амино-
бромацетамид аминоацетамид
бензофенон бензофенон
H O H O
N N

H N O -
3 O +
N N N
Cl Cl
O клоназепам

Клоназепам оказывает выраженное противосудорожное, а также


центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и седативное
действие. Применяется при эпилепсии, психомоторном
возбуждении, бессоннице, выраженных формах мышечного
гипертонуса. 56
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА
ЦНС
5. АНТИПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ

57
Антипаркинсонические
• Антипаркинсонические средства используются для
лечения болезни Паркинсона.
• Болезнь Паркинсона, описанная впервые James
Parkinson (1817), проявляется в виде 4 основных
симптомов:
 ригидность мускулатуры, последствие нарушения
центрального ингибирующего механизма;
 непроизвольный тремор во время отдыха, который
уменьшается при произвольных движениях;
 уменьшение силы сокращения скелетной мускулатуры;
 гипокинезия с нарушением равновесия.

58
Лечение заболевания Паркинсона

Лечение заболевания Паркинсона основывается


на экилибрировании взаимоотношения между
допаминергичекой и холинергической
системами:
• восстановление допаминергической медиации
• ингибирование излишней холинергической
активности
59
Классификация антипаркинсонических
средств
1.Препараты, восстанавливающие допаминергическую
функцию:
• Средства-прекурсоры допамина: леводопа
• Допаминомиметики: бромкриптин (парлодел)
• Средства, ингибирующие действие моноаминоксидазы-В:
селегилин (депренил).
2. Средства, ингибирующие глутаматную активность: мидантан
(амантадин).
3. Средства, блокирующие холинорецепторы: тригексифенидил
(циклодол), препараты атропина, дифенилтропина
гидрохлорид (тропацин), диэтазина гидрохлорид (динезин).

60
Леводопа
HO

HO O H 2O 2/H 2S O 4 HO O

H2N OH H2N OH

тирозин леводопа
CH3
O HO

HO O C H 3 C O C l/A lC l3 HO O H 2O 2/N a O H HO O

H2N OH H2N OH H2N OH

тирозин леводопа

61
Тригексифенидил
MgBr
H
O N
O

CH3 C H 2O N N
OH

тригексифенидил

62
Селегилин
Br
CH
CH
NH N
H3C CH3 H3C CH3

селегилин

63
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА
ЦНС
6. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

64
Нейролептики
• Нейролептики представляют группу
психотропных средств различной химической
структуры, обладающих антипсихотическим,
транквилизирующим и седативным эффектом.
• Антипсихотический эффект состоит в способности
данных средств устранять продуктивную
психическую симптоматику (бред, галлюцинации,
моторная возбудимость), характерную для
различных психозов и уменьшать нарушения
рассудительной деятельности, восприятия
окружающей среды и социального поведения
больного. 65
Классификация нейролептиков по
химической структуре.
1. Производные фенотиазина: хлорпромазин,
перфеназин, трифлуоперазин, флуфеназин
2. Производные бутирофенона: галоперидол,
дроперидол, трифлуперидол
3. Производные тиоксантена: клопротиксен
4. Бензамиды: сульпирид
5. Диазепины и оксазепины: клозапин
6. Дифенилбутилпиперидины: пимозид,
флуспирилен, пенфлуридол 66
Промазин
S Cl S
N aN H 2
+
N N
H CH3
N
фенотиазин промазин
CH3
3-диметиламинопропилхлорид CH3
N

CH3

Промазин применяют при лёгких течениях психомоторного


возбуждения у больных шизофренией, при параноидных,
маниакально-депрессивных состояниях, при неврозах, алкогольных
психозах. Иногда применяют в анестезиологической практике.

67
Хлорпромазин
S Cl S
N aN H 2
+
Cl N Cl N
H CH3
N
2-хлорфенотиазин хлорпромазин
CH3
CH3
3-диметиламинопропилхлорид N

CH3

Хлорпромазин применяют при различных состояниях


психомоторного возбуждения у больных шизофренией, при
параноидных, маниакально-депрессивных состояниях, при
алкогольных психозах и неврозах, сопровождающихся
возбуждением, страхом, напряжением, бессонницей. Иногда
применяют в анестезиологической практике для потенцирования
наркоза. Также обладает умеренным противовоспалительным
действием.
68
Трифлуоперазин
S Cl S
N aN H 2
+
- H C l
F3 C N F3C N
H
N
2-трифторметилфенотиазин N трифлуоперазин
CH3
4-метил-1- N
пиперазинилпропилхлорид
N
CH3

Трифлуоперазин – является одним из наиболее активных


антипсихотических препаратов. Нейролептическому эффекту
сопутствует умеренный стимулирующий эффект. Особенностью
трифлуоперазина является то, что вместо обычной скованности и
слабости, характерной при применении других производных
фенотиазина, пациенты становятся более оживлёнными.
Трифлуоперазин также обладает сильным противорвотным
действием. Широко применяется в психиатрии для лечения
шизофрении и других психических заболеваний. 69
Флуфеназин
1 ) B r-C H 2-C H 2-O C O C H
S Cl S S 3
N aN H 2 N aO H 2) H +
+
- H C l
F 3C N F3 C N F3 C N
H
N
2-трифторметилфенотиазин N
CHO
4-формил-1- N N
S
пиперазинилпропилхлорид N NH
CHO

F3 C N

флуфеназин
N

N
OH

Флуфеназин является весьма сильным антипсихотическим


препаратом. Нейролептическому эффекту сопутствует
стимулирующий эффект. Обладает противорвотным действием.
Применяют при различных формах шизофрении и других
психических состояний. 70
Хлорпротиксен
COOH Cl COOH Cl COCl Cl
K 2C O 3 P C l5 A lC l3
+
SH Br S S
2-меркаптобензойная 1-бром-4-хлорбензол 2-(4-хлорфенилтио)бензойная
к-та к-та CH3

N
H3C
CH3

O N
CH3 HO
CH3 1 ) C H C O C l
Cl Mg N Cl 3 Cl
Br CH3 2 ) t°
3-диметиламино-
S S S
пропилмагнийбромид
2-хлортиоксантон хлорпротиксен

Хлорпротиксен обладает антипсихотическим, седативным


действием, выраженным противорвотным эффектом. Применяют
при психозах, шизофрении, невротических депрессиях с
преобладающей тревожной симптоматикой. В малых дозах может
использоваться как успокаивающее при неврозах. 71
Галоперидол
HO
F
Cl N
O

Галоперидол является одним из наиболее активных современных


нейролептиков. Его высокая антипсихотическая активность
сочетается с умеренным седативным эффектом.

Применяется при шизофренических психозах, маниакальных,


парноидальных, бредовых состояниях, галлюцинациях различного
происхождения.

72
Галоперидол
O
O
A lC l3 Cl Cl
F + Cl F
(*)
Cl
4’-хлор-4-фторбутитрофенон
фторбензол Cl Cl Cl
OH
Cl

CH3 1) H B r N
OH
N H 4 C l/C H 2 O H C l 2) N aO H (*)
O

N N
H3C CH2 N
H H H O
2-(4-хлорфенил)пропен

галоперидол

73
Дроперидол
H 2N NH2

N O H 2/P d -C NH (* )
HN N
N O N
NH

O C 2H 5
O
1-бензил-3-карбэтоксипиперидин-4-он

NH
F N N
O
дроперидол

Дроперидол оказывает антипсихотическое, седативное,


противошоковое действие. Основное применение находит в
анестезиологии для нейролептанальгезии в комбинации с
фентанилом. Применяют для премедикации, в процессе и после
хирургических операций. 74
Локсапин
хлоругольный эфир H3C N N H
O O O
C lC O C 2 H 5 P O C l, P 2 O 5

NH2 Cl NH Cl NH Cl
2-(4-хлорфенокси)анилин
H 5C 2O O N O
N
H3C

Cl
N
N
локсапин

N
CH3

Локсапин более выраженный активный антипсихотик, чем


хлорпромазин. Показания к применению и побочные эффекты
соответствуют фенотиазинам. Применяется при хронической и
острой шизофрении. 75
Сульпирид
2-аминометил-1-
этилпирролидин
H2N
O O
H2 N O O O
H2N N O
S H2N
OH ( C H 3 O ) 2 S O S S
O 2 OH C 2H 5
O NH
O
OH O N
5-аминосульфосалициловая O O
к-та C2H 5
CH3 N N CH3
2-метокси-5- N N
аминосульфонилбензойная сульпирид
к-та карбонил-1,1’-бис-имидазол

Сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в


сочетании с некоторым стимулирующим и тимолептическим
эффектом. Не оказывает седативного действия. Способствует
улучшению кровоснабжения желудка. Ускоряет восстановительные
процессы в тканях.
Применяется при шизофрении, депрессии, мигрени, при язве
желудка и двенадцатиперстной кишки.
76
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА
ЦНС
7. ПСИХОМОТОРНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ

77
Психомоторные стимуляторы
• Психомоторные стимуляторы это группа
средств, улучшающих психическую и
физическую деятельность организма.

78
Классификация психомоторных стимуляторов

1. Метилксантины (производные пурина): кофеин


2. Производные фенилалкиламинов (амфетамины):
амфетамина сульфат (фенамин), мезокарб
(сиднокарб).
3. Производные пиперидина: меридил

79
Кофеин
O CH3
H3C N
N

O N N

CH3

Кофеин – алкалоид, содержащийся в листьях чая (Thea sinensis), в


семенах кофе (Coffea arabica), в семенах какао (Theobroma cacao).
Обладает стимулирующим действием на дыхательный и
сосудодвигательный центры, возбуждает центры блуждающих
нервов.
Кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, что уменьшает
воздействие на них аденозина, уменьшающего процессы
возбуждения в мозге.

80
Кофеин
O O O
N N
H3C H H3C H3C
N H5 C 2O A c 2O N N aO H N a N O 2/H C l
+ N
H H
O N цианоуксусный эфир O N O N NH2
CH3 CH3 CH3
N,N-диметилмочевина цианацетилдиметилмочевина 6-амино-1,3-диметилурацил

O O O метилформамид O CH3
H3C N H3C NH2 H3C
N [H ] N H C O N H C H N
3 N

O N NH2 O N NH2 O N N

CH3 CH3 CH3


кофеин
5-нитрозо-6-амино-1,3- 5,6-диамино-1,3-
диметилурацил диметилурацил

МЕТОД ТРАУБЕ

81
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА
ЦНС
8. АНТИДЕПРЕССАНТЫ

82
Антидепрессанты
Антидепрессанты это лекарственные средства
способные нормализовывать депрессивное
состояние при психоневрологических расстройствах.
Эта группа лекарственных средств действуют на:
• Депрессивное состояние
• Психические процессы формирования депрессивных
идей вины, низкой самооценки, бесполезности и
автолиза
• Ассоциированную симптоматологию – психомоторное
угнетение, беспокойство, гипосомнии

83
Депрессия
Депрессия является одним из самых распространённых
психических нарушений, которое развивается в как следствие
взаимодействия нескольких факторов (биолого-генетических,
психологических, социальных) у предрасположенных и
подверженных людей.
В основе этиопатологии эндогенных депрессий (первичных)
находятся биохимические процессы.
С психофармакологической точки зрения различают две
категории депрессий:
• Депрессии с дефицитом одной группы нейромедиаторов
(норадреналин, серотонин, допамин, ацетилхолин, ГАМК);
• Смешанные депрессии, которые затрагивают два и более
нейромедиаторов.
84
Депрессия
1. Депрессия, вызванная дефицитом норадреналина, проявляется клинически
психомоторным ингибированием, сопровождаемым уменьшением массы тела,
дегидратацией, брадикардией и склонностью к обморокам; характерна дневная
гиперсомния, ассоциированная с ночной гипосомнией.
2. Депрессия, вызванная дефицитом серотонина, клинически проявляется в виде 2 форм:
• беспокойная депрессия с выраженным беспокойством, сложностями с засыпанием,
гиперфагией (булимией);
• «враждебная» депрессия, с склонностью к антисоциальному поведению, суициду.
3. Депрессия, вызванная дефицитом допамина, характеризуется беспокойным сном с
многочисленными пробуждениями во ночное время; преждевременным поседением
волос; с различной экстрапирамидальной симптоматикой.
4. Депрессия, вызванная дефицитом ацетилхолина, носит полиморфный,
нестабильный и изменчивый во времени характер, но всегда сопровождается
дефицитом когнитивной функции.
5. Депрессия, вызванная дефицитом ГАМК, характеризуется изменениями структур
головного мозга, легко выявляемыми при нейрорадиологическом исследовании. Эта
форма депрессии резистентна к классическим антидепрессантам, но восприимчива к
ГАМК-ергическим препаратам.
85
Классификация антидепрессантов
1.Циклические антидепрессанты:
• трициклические: имипрамин, амитриптилин, доксепин
• тетрациклические: мапротилин, миансерин, флуоразицин
2.Ингибиторы моноаминоксидазы (ИMAO): фенелзин,
изокарбоксазид
3.Антидепрессанты-ингибиторы обратного захвата
нейромедиаторов:
• серотонина: флуоксетин, флувоксамин, сертралин (золофт),
тразодон
• норадреналина: эдронакс
4.Средства различного механизма действия: фепросидина
гидрохлорид (Sidnofen), Центедрин, Heptral и т.д.
86
Имипрамин
CH3 N aN H 2
+ Cl N
N N
CH3
H
10,11-дигидро-5Н- 3-диметиламино-
имипрамин
дибенз[b,f]азепин пропилхлорид
CH3
N
CH3

Имипрамин действует путём блокады обратного захвата


эндогенных аминов. Не ингибирует активность МАО.
Имипрамин уменьшает тоску, двигательную заторможенность,
улучшает настроение, повышает психический и общий тонус
организма.
Применяется при депрессиях различной этиологии,
сопровождающихся моторной и идеаторной заторможенностью,
при ночном энурезе у детей, при паркинсонизме.

87
Амитриптилин
CH3 H C l
+ MgBr N
CH3
OH
O
10,11-дигидро-5Н- 3-диметиламино-
дибензо[a,d]циклогептен-5-он пропилмагнийбромид
CH3
N

CH3

амитриптилин

CH3
N

CH3

Амитриптилин применяют при тревожно-депрессивных состояниях.


Он переносится лучше, чем имипрамин.

88
Доксепин
O O
CH3 H C l
+ MgBr N

CH3
OH
O
6,11-дигидро- 3-диметиламино-
дибенз[b,e]оксепин-11-он пропилмагнийбромид
CH3
O N

CH3

доксепин

CH3
N

CH3

Доксепин блокирует обратный захват норадреналина.


Применяется при тревожно-депрессивных и беспокойных
состояниях неврозах, алкоголизме, психозах.

89
Мапротилин
H2C CH2

CH3 CH3
NH NH

9-(3-метиламинопропил)антрацен мапротилин

Мапротилин нарушает обратный нейрональный захват


моноаминов в ЦНС, обладает умеренной транквилизирующей и
холинолитической активностью. Значительно повышает настроение,
уменьшает чувство страха.
Применяется при различных формах депрессии,
сопровождающихся чувством страха, раздражительностью.

90
Флуоксетин F3 C

Cl O
NH CH3 + F3 C OH NH CH3

п-трифторметифенол
3-хлор-N-метил-3-
фенилпропиламин флуоксетин

Флуоксетин (прозак) ингибирует обратный нейрональный захват


серотониниа, не воздействует или почти не воздействует на
обратный захват норадреналина и дофамина. Не связывается с
холинергичексими, гистаминергическими и адренергическими
рецепторами, что является причиной побочных эффектов у
трициклических антидепрессантов.
Применяется при депрессиях и булемических неврозах.

91
Тразодон
Cl
семикарбазид
O
Cl N N Cl
Cl H2N
NH NH2 N N
NH N N N
N N N

O O
2-хлорпиридин
тразодон

Тразодон в терапевтических дозах ингибирует обратный


нейрональный захват серотонина. Не является ингибитором МАО,
не является стимулятором ЦНС. Мало воздействует на обратный
нейрональный захват дофамина или норадреналина. Не
связывается с адренергическими и холинергическими рецепторами.

92
Фенелзин

+ H2N NH2 NH2


- H B r
Br NH
2-фенилэтилбромид фенелзин

Фенелзин – ингибитор МАО, применяющийся для лечения


депрессий, характеризуемых как атипичные, неэндогенные или
невротические, у которых часто наблюдаются смешанные
беспокойство или депрессия и фобии.
Используется при депрессивных состояниях, не поддающихся
контролю другими лекарственными средствами.

93
Изокарбоксазид
O O

OH OC2H5
O +
N a N O 2/H C l C 2H 5O H /H H 2N -N H 2
H3C
N N
H3C H3C
O O
CH3 5-метилизоксазол- этиловый эфир 5-метилизоксазол-3-
3-карбоновая к-та карбоновой к-ты
O
ацетонилацетон

O NH2 O O
N NH
NH NH L iA lH 4 NH

N N N
H3C H3C H3C
O O O

гидразид 5-метилизоксазол-3-
карбоновой к-ты изокарбоксазид

94
Список литературы
• Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. Москва,
«МИА», 2004 г., стр. 6-15

(с) Veaceslav Boldescu 2012 95