Республиканский научно-практический центр трансплантации органов и тканей

УЗ «9-я городская клиническая больница» г. Минска

Плазмаферез в  современной интенсивной

терапии и доказательная медицина (обзор)
Врач анестезиолог-реаниматолог ОАР №2
Прилуцкий П.С.
 План

• Введение
• Почему… теории плазмообмена
• Когда… показания
• Как… технические аспекты
 Введение
• Аферез – “удаление силой”, “разделение”
• Плазмаферез – общее понятие, обозначающее
автоматическое селективное удаление плазмы.
• Плазмообмен – удаление плазмы пациента и замена
другой жидкостью (донорская плазма, коллоиды,
кристаллоиды)
• Плазмофильтрация – отделение плазмы от клеточных
компонентов с помощью высокопроницаемого фильтра
(плазмофильтра)
 Традиционные методики терапевтического афереза

Плазмаферез Цитаферез
= удаление или обмен плазмы (требует = удаление клеток или обмен (требует центрифугу)
центрифугу или пламофильтрационный
аппарат)

Замена Замена Эритроци- Тромбоци- Лейкоферез

СЗП альбумином тоферез тоферез
для ТТП для др.
для SCA для тромбоцитоза ↓WBC BSC
для лейкемии Тр-ция КМ

Нетрадиционные методики афереза

(требуют дополнительного оборудования)

Online plasma
purification Online WBC processing

Filtration
Immuno- LDL Photophere
selective
adsorbtion apheresis -sis (ECP)
removal
 Почему?
Эффективность терапевтического плазмообмена (TPE)
определяется:

• Удаляемые вещества достаточно большие (>15.000 Da)

• Удаляемые вещества токсичны и/или устойчивы к
традиционной терапии
• Распределение и скорость перераспределения удаляемых
веществ между интра- и экстраваскулярным
компартментами
• Удаляемые вещества имеют относительно
продолжительный период полураспада
 Почему?
Механизм действия TPE:
1. Основной: клиренс патологических веществ через
массивное удаление и замену плазмы
2. Дополнительный:
•Модуляция Т-клеток c изменение Th1/Th2 баланса в
сторону Th1
•Супрессия образования IL-2 и IFN-γ
•Замена реинфузией большого объема плазмы без
риска гиперволемии

Goto H, Matsuo H, Nakane S et al. J Ther Apher (2001)

Kambara C et al. J Ther Apher (2002)
Shariatmadar S, Nassiri M et al. Am J Hematol. (2005)
Почему?
• Стимуляция пролиферации В-
клеток и сентитизация их к
иммуносупрессантам
• Изменение числа лимфоцитов
• Восполнение недостающих
компонентов плазмы (пр.,
ADAMTS13)
• Увеличение Т-регуляторных
клеток и активности Т-
супрессоров

Schroeder JO, Euler HH et al. J Ann Intern Med 1987

Glassman & Bennet et al. 1983
Shariatmadar S, Nassiri M et al. Am J Hematol 2005
 Почему?
Патологические вещества, удаляемые TPE
Pathologic substance Diseases
Immunoglobulins Hyperviscosity syndrome
Waldenstrom's macroglobulinemia
Multiple myeloma
Autoantibodies Myasthenia gravis
Anti-GBM antibody disease
Systemic lupus erythematosus
Systemic vasculitis
Factor VIII inhibitors
Thrombotic thrombocytopenic purpura
Lipoproteins Hypercholesterolemia
Leukocytes Hyperleukemic leukostasis
Platelets Severe thrombocytosis
Abnormal red cells Sickle cell disease (pain crisis, acute chest syndrome,
stroke)
Circulating immune complexes Immune complex glomerulonephritis
Systemic lupus erythematosus
Systemic vasculitis
Protein-bound substances and toxins Thyroid storm
Amanita phalloides toxins
Hyperparasitemia Malaria, babesiosis UpToDate, 2013
 Почему?
• Спектр удаление веществ различными методиками
 Почему?
• X1=X0e – Ve/EPV
Estimated
Итоговая plasma
Начальная Объем
концентрация volume
концентрация замещения
вещества в
вещества в плазмы
плазме
плазме

Kaplan AA. J Clin Apher (2013)

 Почему?
1 ОЗП:
- IgG уменьшается до 34% от базового уровня в сыворотке крови
- IgA уменьшается до 39%
- IgM уменьшается до 31%
- Различное время восстановления IgG (+иммуносупрессанты):
от 3 дней до 5 недель
Белок Концентрация % Молекулярная Скорость
в плазме внутрисосудисто масса (kDa) фракционного
(мг/мл) возврата (%/сут)
IgG 12 45 150 7
IgA 2.5 42 160 25
IgM 0.9 78 950 19
Albumin 45 44 66 11
Fibrinogen 3-4 81 340 24
Factor VIII 0.1 71 100-340 150
AT III 0.2 45 56-58 55

Cohen S et al. Biochem J 1960

 Почему?
Эффективность в зависимости от ОЗП:
• 1 ОЗП – 65 %
• 1,5 ОЗП – 75% “CAP”
• 2 ОЗП – 87%
• 3 ОЗП – 95%

НО
- Rebound

Adult 70 kg
TBW ≈ 40 L
Частота TPE
 Почему?
Доза TPE

Объем
Количество и
замещения
плазмы на
частота ДОЗА
процедуру (1-1,5)
процедур

Зависит от: Зависит от:

- размеров пациента - патологических молекул
(объем плазмы) - объема распределения
- характеристики заболевания
Доза TPE

EPV = [0,065xWt(kg) ] x [ 1 –
Hct]
Пример:
70 кг мужчина
Гематокрит 35%
EPV= [0,065x70 ] x [ 1 – 0,35] ≈ 3 Л

1 ОЗП = 3 Л
1.5 ОЗП = 4.5 Л

Выбрав 3.6 Л TPE

X= 3.6 / 3.0 = 1.2
Y = e-x = e-1.2 = 0.30
Т.о. будет удалено 70%
 Когда?

87 факт-листов, 179 показаний

 Когда?
Показания для терапевтического плазмообмена
Категория Описание
I Расстройства, при которых аферез является терапией
выбора, как изолированно, так и в сочетании с другими
видами лечения
Пр.: с-м Гийена-Барре (TPE - терапия выбора), миастения (в сочетании с
ИМС и ингибиторами холинэстеразы)

II Расстройства, для которых аферез является второй линией

терапии, как изолированно, так и в сочетании с другими
видами лечения
Пр.: острый рассеянный энцефаломиелит

III Оптимальная роль афереза не установлена. Принятие

решения должно быть индивидуализировано
Пр.: сепсис и СПОН

IV Расстройства, при которых аферез неэффективен или вреден

по данным исследований
Пр.: активный ревматоидный артрит
 Уровень доказательности Категория
Название заболевания

Пример RCT/ Controlled studies/Case series/Case reports

страницы из
ASFA
Описание заболевания
guidelines Текущее лечение
(2016)

Обоснование использования ТПО

Технические заметки

Larsen FS et al. J Hepatology

2016 Продолжительность и критерии прекращения
 Когда?
Трансплантация сердца

• Отторжение: острое (ABO, HLA-несовместимость)/острое,

опосредованное АТ/острое клеточное/хроническое
• Острое отторжение, опосредованное АТ: rituximab + TPE
• Клеточное отторжение: ECP
• Сенсибилизированный пациент: TPE + IVIG + rituximab
(PRA 70.5% => 30.2%, 5-летняя выживаемость сходна с
несенсибилизированными пациентами)
 Когда?
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

• Лечение: прекращение всех гепаринов + прямые

ингибиторы тромбина + fondaparinux (off-label use) или
danaparoid (off-label use)
• 2 сценария:
1. Ухудшение состояния, несмотря на оптимальную
терапию
2. Персистирующий ГИТ у пациента, требующего
срочно CPB (препарат выбора -bivalirudin)
 Когда?
Трансплантация печени

• AB0-несовместимая трансплантация печени (требует

снижения титра антител ниже критического уровня +
ребаунд)

• Острое гуморальное отторжение в связи с эндотелиальным

повреждением

• ABOi – rituximab + TPE + простагландин E1 и

метилпреднизолон
 Когда?
Передозировка, отравление, яд

• Классическая терапия
• Гемодиализ (для веществ с низкой связью с белками плазмы),
гемоперфузия (эффективнее для крупных и связанных с
белками молекул)
• Отравление мухоморами: TPE + форсированный диурез +
активированный уголь
• Передозировка ЛС: для лекарств с низким объемом
распределения (<0,2 Л/кг) и высокой степенью связи с белками
(>80%)
• НО только CS/CR
 Когда?
Трансплантация почки

• Основная причина повреждения графта – AMR

• Десенсибилизация: IVIG + TPE + rituximab/ATG

• Graft survival rate ≈ 90%

• ABOi у ≈35% случайных пар донор-реципиент (USA)

 Когда?
Cепсис

Потенциальные преимущества ТПО:

o Иммуногомеостаз: про-/противовоспалительные
медиаторы

o Улучшением коагуляционного ответа с

уменьшением тромбоза органов

o Механическая поддержка органной перфузии во

время острого периода
 Когда?
Cепсис
Механизмы сепсиса и ПОН

• Смертность связана с развитием СПОН

• Стало лучше: инфузионная терапия, АБ-терапия

• Эффект перехода антикоагулянтного /

профибринолитического состояния в прокоагулянтное /
антифибринолитическое состояние

• Микроваскулярная коагуляция:
o Активация тканевого фактора
o Тромботическая микроангиопатия (ТМА)
 Когда?
Cепсис
ТМА: связь с сепсисом

• Микроваскулярная окклюзия:
o Тромбоциты/vWf
микротромбыпредраполагают к
развитию ПОН
o Тромбоцитопения
o Аномалии vWf-расщепляющей протеазы
 Когда?
Cепсис
ТМА: связь с сепсисом

• Первичная
o Тромботическая тромбоцитопеническая
пурпура (ТТП)
o ГУС
• Вторичная
o Инфекция/Сепсис
o Трансплантация органов
o Химиотерапия
 Когда?
Cепсис
ТМА: связь с сепсисом
ТТП:
• Критический дефект: недостаточность ADAMTS-13 (<
10%)
• Микротромботическое полиорганное сосудистое
поражение: ПОН и находки на аутопсии

ADAMTS-13 = A Disintegrin And Metalloprotease with

ThromboSpondin type 1 motif
• “Молекула, известная ранее как vWf-расщепляющая
протеаза”
• Воздействует на vWf-мультимеры и расщепляет их,
уменьшая тромбогенный потенциал
 Когда?
Cепсис
ADAMTS-13
• Недостаточность
o Генетическая
o Поглощения
o Аутоиммунная: приобретенные антитела
o У мышей с ADAMTS-недостаточностью
развивалась ТТП при введении шигатоксина E.
coli (Motto 2005)
o Сепсис
 Когда?
Cепсис
ADAMTS-13 недостаточность

• SS – severe sepsis
• OF – organ failure
unrelated to sepsis
• HS – healthy subjects

Martin et al., Crit Care Med 2007

 Когда?
Cепсис
Выживаемость и уровень ADAMTS-13

Above median

Below median

Martin et al., Crit Care Med 2007

 Когда?
Cепсис
ADAMTS-13 и ПОН

Ono et al., Blood 2006
 Когда?
Cепсис
Тромбоцитопения и ПОН
• Тромбоцитопения является независимым факторов риска
развития ПОН у детей и взрослых (Carcillo 2001)
o OR 11.9
o Тромбоцитопения + ПОН увеличивает риск смерти (OR 6.3) vs. ПОН изолированно
o Аутопсия: тромбозы у 4 из 6

Nguyen et al., Hematologica 2006 Martin et al., Crit Care Med 2007
 Когда?
Cепсис
Тромбоцитопения-ассоциированная ПОН (TAMOF)

• Впервые представлена в 2001 г. (Nguyen, Carcillo)

o ПОН > 2 органов
o Тромбоциты < 100

• Схожесть с ТТП

• В основном на фоне сепсиса

• Высокая смертность у детей (до 90%)

o Недостаточность ADAMTS-13
o Увеличение титра ADAMTS-13 антител
o Увеличение количества ультра-больших мультимеров vWf
 Когда?
Cепсис
TAMOF и ТПО
Pediatric Logistic Organ Dysfunction Score

100

80

60
PELOD

40

20

0
0 5 10 15 20 25 30

DAY
Plasma Exchange
No Plasma Exchange

Figure 3. Pediatric Logistic Organ Dysfunction Score, Mean with standard

error for patients who received plasma exchange therapy (N = 5) and who
did not receive plasma exchange therapy (N = 5) for each day x 28 days.

Nguyen et al., Crit Care Med 2008 17 Kawai et al., Pediatr Crit Care Med. 2015
 Когда?
Cепсис
TAMOF + ПОН
Почему не трансфузия СЗП?
• Инфузия плазмы • Плазмообмен
восстанавливает: o Восстанавливает факторы
o Прокоагулянтные гомеостаза идентично
факторы инфузии плазмы
o Антикоагулянтные Дополнительно удаляет:
факторы (protein C, AT o ADAMTS-13 ингибиторы
III, TFP-I) o Ультра-большие vWF
o Простациклин мультимеры
o tPA o Тканевой фактор
o ADAMTS-13 o Избыток PAI-1
o Требует дополнительного o Поддерживает баланс
объема жидкости в течение
процедуры
 Когда?
TMA + ПОН
• 36 пациентов ICU с TMA
• Уменьшение смертности при плазмообмене
• Группа инфузии плазмы получила большую волемическую
нагрузку и больший набор веса

35 31.8
30
25
20
15
10
5 0
0
Plasma Plasma
Infusion Exchange

Darmon et al., Crit Care Med, 2006

 Когда?
Влияние на количество тромбоцитов

Hadem et al. BMC Anesthesiology (2014)

Chong M. et al. Front. Pediatr. (2017)
 Когда?
Влияние на гемодинамику

Hadem et al. BMC Anesthesiology (2014)

Wiersema et al. BMC Anesthesiology (2015)
 Когда?
Влияние на гемодинамику

Lahmer T. et al. Artificial Organs (2016)

 Когда?
Cепсис

• Observational studies: выживаемость 60–87% в сравнении с 20–

40% в группах контроля

• 4 RCT: незначительные тренды, отсутствие различий в

выживаемости

• Meta-analysis: уменьшение смертности при использовании

гемоперфузии и ТРЕ (но невозможно сделать вывод по
конкретной методике)

Zhou F. et al. Crit Care Med 2013

Когда?
Cепсис
 Как?
Мембранная плазмасепарация
 Как?
Мембранная плазмасепарация
Фильтрация плазмы зависит от:
• Потока крови
• Гематокрита
• Размера пор фильтра
• Трансмембранного давления

=Эффлюэнт плазмы

Qb 100-150
Hct 25-45%

TMP <50-100 mmHg

Размер пор
 Как?
Центрифужные устройства
 Как?
Преимущества Недостатки

• Быстрый и
эффективный • Удаление компонентов
плазмаферез плазмы ограничено
• Возможна каскадная коэф. просеивания
фильтрация мембраны
• Проще, относительно • Невозможно провести
дешевле цитаферез
Мембранный аферез
• Применимо у • Требует высокий поток
маленьких детей крови и центральный
доступ
• Ограничено при
нарушениях гемостаза
(гепарин)

• Возможен цитаферез • Дороже, сложнее

Центрифужные • Более эффективное • Возможна потеря
устройства удаление всех форменных элементов
компонентов плазмы (тромбоцитоы)

Brenner: Brenner and Rector's The Kidney, 8th ed

 Как?
Замещающие растворы

Раствор Преимущества Недостатки

• Высокая стоимость
• Вирусная инактивация
• Большинство
5% Альбумин • Простота использования протеинов не
• Редкость побочных реакций замещаются

• Цитратные реакции (до

14% объема СЗП)
• Аллергические реакции
СЗП • Замещение всех протеинов (до 21%)
• Риск вирусных
инфекций
 Замещающие растворы
Альбумин
• Электролитный состав:
145 mmol/L Na+, 2 mmol/L K+ , 4-24 mmol/L Aluminium
(токсичность?)

• Деплеционная коагулопатия:
1 ОЗП => PT +30% (24 ч), PTT +100% (4 ч), фибриноген до
25-30% от базового уровня (2-3 дня),
протромбин до 30%, факторы до 40-60%,
Антитромбин до 40%

• Деплеция Ig
1 ОЗП => ↓60% serum Ig, ↓20% total Ig
*если инфекция развивается вскоре после ТПО – IVIG 100-400 mg/kg
 Замещающие растворы
СЗП

• Основной ЗР для ТТП, ГУС, тромботической

микроангиопатии, при геморрагических расстройствах
• Избегать ингибиторов АПФ (кинины при аллергических
реакциях)
• 50 мг дифенгидрамина перед процедурой
• Если уже была реакция: 50 мг преднизона п/о за 13, 7 и 1
ч. до процедуры
• Риск вирусной трансмиссии:
1-2 на 1.000.000 ВИЧ и гепатит С
1 на 200.000-500.000 гепатит В
 Осложнения
• Связанные с венозным доступом
1. Пневмоторакс
2. Гемоторакс
3. Катетер-ассоциированные инфекции
• Связанные с замещающим раствором
1. Анафилактоидные реакции на СЗП
2. Коагулопатия
3. Транмиссия вирусных инфекций
4. Гипокальциемия
5. Гипокалиемия
• Другие
1. Гипотензия
2. Диспноэ
3. Тромбоцитопения (↓9,4-52,6%)
4. Удаление эритропоэтина и лекарств, связанных с белками плазмы
Благодарю за внимание