«Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) – место в антибактериальной

терапии пациентов группы высокого риска»

Н.В.БЕЛОБОРОДОВА

Академическая группа академика РАМН Ю.Ф.Исакова,

 В последние 5-8 лет отмечается драматический рост стафилококковых и

стрептококковых инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, устойчивыми
ко всем -лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, монобактамам и
карбапенемам), а также к макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам и другим
антибактериальным препаратам. Такой полирезистентностью характеризуются так
называемые метициллинрезистентные (или оксациллинрезистентные) стафилококки
(MRS) S.aureus, в том числе коагулазонегативные (CNS) S.epidermidis, пенициллин-
резистентные стрептококки Streptococcus pneumoniae, S.viridans, полирезистентные
энтерококки Enterococcus faecalis и E.faecium. В клинической практике это означает, что
целый ряд известных заболеваний, вызванных такими возбудителями, не поддаются
традиционным схемам лечения. Это привело к резкому росту потребности в
антибиотиках, относящихся к группе гликопептидов, высокоактивных в отношении
названных проблемных микроорганизмов. Прежде чем говорить о гликопептидах,
необходимо более подробно обсудить состояние проблемы грамположительных инфекций
на сегодняшний день.

Среди основных причин, приведших к всплеску грамположительных инфекций в 90-х

годах, большинство авторов единодушно называют две: агрессивную
антибиотикотерапию и расширение контингента больных группы высокого риска, что
связано с достижениями медицины в кардиологии, хирургии, трансплантологии,
неонатологии и других областях.

Клинически инфекции могут проявляться очень разнообразно, поражая кожу, мягкие

ткани, верхние и нижние дыхательные пути, костную и соединительную ткань; особенно
характерны так называемые полимерассоциированные инфекции, связанные с
катетеризацией магистральных сосудов, протезированием сосудов, клапанов, суставов,
приводящие к бактериемии, сепсису, эндокардиту и др. Коварство инфекций, вызванных
коагулазонегативными стафилококками и энтерококками, состоит в том, что они могут
какое-то время протекать скрыто, нередко в виде бессимптомной бактериемии, не
реализуя классических манифестных форм гнойной инфекции, в то же время резко
истощая компенсаторные механизмы больного и повышая риск неблагоприятных
исходов.

Множественная резистентность к антибиотикам MRS и энтерококков чрезвычайно

затрудняет терапию инфекций, вызванных этими микроорганизмами, особенно в условиях
отделений реанимации, интенсивной терапии, онкогематологии, кардиохирургии и
трансплантологии, у тяжелых пациентов с отягощенным анамнезом и рядом факторов
риска. Комбинированная терапия  -лактамными антибиотиками с аминогликозидами,
несмотря на потенциальный синергизм, оказалась малоэффективной для лечения
стафилококковых инфекций, вызванных метициллинрезистентными штаммами [5]. При
недостаточной информированности врачей в сочетании с определенной степенью
консерватизма резко возрастает вероятность неудач в терапии вплоть до летальных
исходов. Потенциально активными могут быть фузидиевая кислота, рифампицин,
триметоприм/сульфаметоксазол, фосфомицин, реже фторхинолоны, однако вероятность
их эффективности непредсказуема, процент чувствительных штаммов к этим препаратам
варьирует в различных учреждениях и во времени, поэтому для повышения
эффективности и снижения вероятности селекции резистентных штаммов рекомендуется
комбинировать их между собой.

Важна и еще одна сторона проблемы — значительное возрастание стоимости лечения

больных. Так, например, затраты на лечение пациента с бактериемией, вызванной MRS, в
7,5 раза выше, чем в случае бактериемии, вызванной метициллинчувствительным
штаммом, и составляет в среднем 440 и 60 фунтов стерлингов соответственно [2].

Проблемные стафилококки.Стафилококки среди грамположительных бактерий всегда

характеризовались высокой приспособляемостью и способностью к формированию
резистентности к новым антибактериальным препаратам. Так, в 40-х годах при внедрении
в практику пенициллина было отмечено появление штаммов золотистого стафилококка,
устойчивых к пенициллину, а уже к 1948 г. частота выделения пенициллинрезистентных
штаммов S.aureus среди госпитальных штаммов достигла 60%. Казалось, в 60-х годах
проблема резистентности стафилококков к антибиотикам была решена, так как этот
период характеризовался высокой эффективностью полусинтетических пенициллинов
(метициллин, оксациллин, диклоксациллин), однако с появлением резистентности к
последним (условно названной термином “метициллин-резистентность стафилококков”)
начался новый подъем стафилококковых инфекций во всем мире. Селекции и
распространению в госпитальных условиях MRS, причем не только S.aureus (MRSA), но и
CNS S.epidermidis, S.saprophyticus и др., способствуют многие факторы, в том числе -
необоснованное использование антибактериальных препаратов широкого спектра
действия (особенно, цефалоспоринов 3-го поколения), так как MRS резистентны к
последним и беспрепятственно размножаются в условиях устранения другой
конкурентной микрофлоры на коже и слизистых оболочках тяжелых больных.

О высокой частоте выделения MRS и их роли в патологии на современном этапе

свидетельствуют многочисленные публикации. Эпидемиологическое обследование 98
стационаров во Франции (суммарно 64 268 коек) выявило высокий уровень MRSA,
который достигал в отделениях реанимации и интенсивной терапии 1350 штаммов в год
на 1000 коек (3). По данным J.Patzer и соавт. [7], в Польше в детских отделениях
интенсивной терапии общая частота выделения MRS составляет 54,8%, причем среди
золотистых стафилококков процент MRSA составляет 41%, а среди CNS
метициллинрезистентность выше и достигает 65%.

В целом по Европе в настоящее время стафилококки ответственны за треть всех инфекций

в отделениях интенсивной терапии, и основная часть из них - это MRSA [11]. В Японии
ситуация еще более драматична — там число случаев стафилококковых инфекций почти в
4 раза выше, чем в Европе [12]. Есть основание считать основной причиной “японского
кризиса” чрезмерно широкое применение в Японии цефалоспоринов 3-й генерации,
включая амбулаторную практику [6]. Не случайно, низкий уровень метициллин-
резистентности могут продемонстрировать лишь те учреждения, где строго проводится
жесткая ограничительная политика антибиотикотерапии - 2,4% для MRS (S.aureus) и
29,3% для CNS - данные Северного госпиталя в Лондоне [6].

К сожалению, в клинических учреждениях России, где концентрируются наиболее

тяжелые больные, антибиотики редко применяются по строгим схемам и протоколам. В
таких условиях всегда отмечается расширение показаний к необоснованному назначению
препаратов резерва и/или их комбинаций в качестве стартовой терапии. В результате
частота выделения MRS порой достигает “рекордных” показателей. В качестве примера,
по нашим данным, при обследовании детей в одном из московских отделений
интенсивной терапии и реанимации новорожденных из 191 штамма стафилококков 122
были MRS (63,9%).

Суммируя результаты обследования детей высокого риска из отделений интенсивной

терапии и реанимации различных московских клиник за 2 года (1995-1996 г. г.), нами
выявлена четкая и опасная тенденция нарастания частоты выделения стафилококков во
всех образцах клинического материала. Интересно отметить, что лишь в гнойном
отделяемом из ран и других локализованных очагов S.aureus и CNS встречались
приблизительно с равной частотой, во всех других образцах (ликвор, кровь, моча) явно
доминируют CNS (табл.1).

Таблица.1.

Частота выделения коагулазопозитивных S.aureus (SA) и коагулазонегативных

стафилококков (CNS) S.epidermidis, S.haemolyticus в 1992-1996 г.г.

        Соотношение SA : CNS

Число образцов       1992- 1995 г. 1996 г.

и частота 1994 г.
выделения 1992-1994 г.г. 1995 г. 1996 г.
стафилококков

ликвор n= 141 409 473   1:10  

SA 1,4% 0,7% 0,4% 1:5 1:15

CNS 7% 7% 6%

кровь n= 2138 349 1031   1:8  

SA 0,8% 1,1% 1,5% 1:4 1:11

CNS 3,4% 8,6% 16,9%

моча n= 2067 3802 4084      

SA 4,6% 1,1% 0,8% 1:2 1:4,5 1:5,3

CNS 10,5% 4.9% 4,2%

Соотношение частоты выделения CNS (S.epidermidis, S.haemolyticus) из крови, ликвора и

мочи к частоте выделения коагулазопозитивных (S.aureus) возросло за последние 2 года в
2-3 раза у детей в отделениях интенсивной терапии и реанимации.

По данным венгерских авторов [10], инфекции, вызванные MRS, более чем в 88% случаев
являются госпитальными, а по локализации распределяются следующим образом: раневые
инфекции 41%, инфекции дыхательных путей 15%, бактериемия 12%, кожные поражения
11%, инфекции мочевыделительной системы 10%. Авторы отмечают трудности терапии
таких инфекций в связи с развитием мульти-резистентности MRS к многим современным
антибиотикам, однако все выделенные стафилококки сохраняли чувствительность к
гликопептиду ванкомицину.

В работе, проведенной в лаборатории университетского госпиталя в Турции , при

изучении 244 штаммов стафилококка метициллинрезистентность выявлена у 38,5%.
Отмечен высокий уровень резистентности MRS к большинству антибиотиков
(гентамицину, макролидам, клиндамицину, триметоприму и фторхинолонам), в то же
время не было обнаружено ни одного штамма стафилококка, устойчивого к ванкомицину
[1].

Исследования нидерландских ученых позволили получить ответ на вопрос о вероятности

формирования резистентности к гликопептидам при их широком использовании. Было
проведено сравнительное изучение антибиотикочувствительности у 100 штаммов CNS,
выделенных в 1985 г., до использования гликопептидов в данном стационаре, и 106
штаммов, изолированных спустя 9 лет в 1994 г. от пациентов того же госпиталя после
года интенсивного применения ванкомицина и тейкопланина. Показано, что в 1985 году
чувствительность стафилококков к обоим гликопептидам равнялась 100%. За 9-летний
период наблюдения отмечена тенденция к появлению резистентности к тейкопланину
(обнаружено 19 штаммов с промежуточной резистентностью и 1 резистентный), а к
ванкомицину все штаммы оставались высокочувствительными [9]. По данным Soint-
Joseph Hospital в Париже, чаще резистентность к тейкопланину развивается среди
штаммов S.epidermidis и S.haemolyticus.

Проблемные энтерококки. Не менее тревожна ситуация с энтерококками. Об

актуальности госпитальных энтерококковых инфекций свидетельствуют данные
многочисленных публикаций во всем мире. В 1995 г. в 18 стационарах Польши было
выделено 311 энтерококков из мочи, ран, крови, ликвора, ректальных мазков и желчи, из
них 84% Enterococcus faecalis и 13% E.faecium. Резистентность к антибиотикам отмечалась
на достаточно высоком уровне ( к аминогликозидам 26%, ципрофлоксацину 35%,
левомицетину 55%, пенициллинам 70%, тетрациклинам 90% штаммов), но все
энтерококки в этом исследовании были чувствительны к гликопептидам ванкомицину и
тейкопланину [13]. Однако в последние годы участились сообщения о появлении
резистентных к ванкомицину энтерококков (преимущественно E.faecium), при
бактериемии и сепсисе у иммунокомпромитированных больных. Авторы, имеющие опыт
68 эпизодов энтерококковой бактериемии, среди факторов риска выделяют колонизацию
энтерококками, связанную с предшествующей антибиотикопрофилактикой
(фторхинолоны, пенициллины) или предшествующей антибиотикотерапией
(цефалоспорины, имипенем, ванкомицин), что было особенно характерно для больных с
бактериемией, вызванной ванкомицинрезистентными E.faecium [4]. По данным
многоцентрового исследования в Европе, общая резистентность энтерококков к
тейкопланину и ванкомицину составила 1,7 и 2,2% соответственно, а среди штаммов
E.faecium -- 9,3 и 11,5% соответственно. Исследователи проблемы
ванкомицинрезистентности энтерококков пришли к выводу о внебольничном
происхождении единичных природно-устойчивых штаммов, которые в норме могут быть
в составе эндогенной микрофлоры, и о возрастании их этиологической значимости в
стационаре в условиях агрессивной антибиотикотерапии .

В детских отделениях интенсивной терапии Москвы за три года (1992-1994 г.г.) отмечено
достоверное увеличение частоты выделения энтерококков во всех образцах клинического
материала, включая кровь, ликвор, отделяемое гнойно-воспалительных очагов. Частота
колонизации слизистых энтерококком у тяжелого контингента детей возросла более чем в
10 раз. На момент проведения исследования резистентность к ванкомицину среди
стафилококков и энтерококков не выявлена [15].

Гликопептиды.Гликопептиды — ванкомицин и тейкопланин антибиотики узкого спектра

действия, являются общепризнанными препаратами выбора для лечения инфекций,
вызванных проблемными полирезистентными грамположительными кокками:
стафилококками, стрептококками и энтерококками. Механизм действия гликопептидов
отличен от других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза
пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий путем необратимого
связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в
образовании поперечных сшивок между полисахаридными цепями D-Ala -D-Ala.
Гликопептиды неактивны в отношении практически всех грамотрицательных
микроорганизмов, так как крупная молекула гликопептидных антибиотиков не способна
проникать через их внешнюю мембрану. Опыта применения тейкопланина в России
практически нет, так как препарат находится на стадии регистрации, поэтому в данной
статье основное внимание будет уделено ванкомицину [табл.2].

Табл. 2. Спектр антибактериальной активности ванкомицина

  МПК

Микроорганизм Критерии: чувствительность < 4.0,

резистентность > 32.0

( диаметр 10 - 11 мм )
Staphylococcus aureus (MS*) 0.03 - 12.5
Staphylococcus aureus (MR**) 0.3 - 12.5
Staphylococcus epidermidis (MS) 0.3 - 16.0
Staphylococcus epidermidis (MR) 0.3 - 12.5
Streptococcus pneumoniae 0.005 - 2.0
Streptococcus pyogenes 0.15 - 3.1
Streptococcus viridans group 0.03 - >10.0
Streptococcus bovis 0.25 - >5.0
Entrococcus spp 0.02 - 200.0
Clostridium spp. 0.39 - 12.5
Clostridium difficile 0.5 - 16.0
Diphteroids <0.04 - 3.1
Listeria monocytogenes < 5.0
Bacillus spp. 0.77
Neisserria spp. 0.5 - 5.0
Actinomyces spp. 2.0 - 20.0

*) MS - метициллин (оксациллин) чувствительный

 **) MR - метициллин (оксациллин) резистентный

Как следует из табл.2, ванкомицин высоко активен в отношении всех стафилококков,

включая проблемные CNS и MRS. Резистентность стафилококков к ванкомицину не
развивается. Из всех перечисленных в табл.2 грампоожительных микроорганизмов
резистентность к ванкомицину потенциально может быть выявлена у отдельных штаммов
энтерококка, однако крайне редко, поэтому гликопептиды являются препаратами выбора
для лечения энтерококковых бактериемий, эндокардитов.

Ванкомицин был выделен учеными в начале 50-х годов. Он производится

микроорганизмом Amycolatopsis orientalis (прежнее название Nocardia orientalis), который
культивируется в контролируемых условиях в крупных ферментационных танках.
Фактор В является основным действующим фактором ванкомицина; другие родственные
субстанции, такие как фактор А, рассматриваются как побочные, ответственные за
нежелательные эффекты. В соответствии с требованиями Европейсткой Фармакопеи (2-е
издание, 1995) для клинического применения препарат ванкомицин должен быть очищен
от примесей так, чтобы содержание Ванкомицина В в препарате было не ниже 93%.
Ранние партии ванкомицина содержали большое количество продуктов ко-ферментации
или побочных веществ. Это обусловливало высокую вероятность побочных и токсических
реакций: нефро- и ототоксичность, транзиторную нейтропению, аллергические реакции
вплоть до анафилактического шока, при быстром введении - покраснение верхнего
плечевого пояса (нак называемый red-man синдром), флебиты (табл.3).

Таблица 3.

Побочные эффекты ванкомицина

Кожные проявления  сыпь - макулопапулезная или уртикарная

   синдром красной шеи: гиперемия верхней

Местные проявления связанные с
инфузией ( возможно высвобождение
гистамина):
 
части туловища, спазм грудной
мускулатуры, зартруднение дыхания
 анафилактоидная реакция ( гипотензия,
диспное, кожные реакции
 тромбофлебиты, особенно при нарушении
правил инфузии

   почечная недостаточность чаще при

комбинации с аминогликозидами или
Нефротоксичность:  при назначении более 3 недель при высоких
концентрациях
 гематурия, протеинурия (исчезают после
прекращения лечения)

Гематологические нарушения  преходящая нейтропения

 преходящая тромбоцитопения

Кардиоваскулярные нарушения  гипотензия

  описаны случаи остановки сердца
 
Аллергические реакции  анафилаксия
 лекарственная лихорадка
 дерматиты
 васкулиты
 эозинофилия

Ототоксичность  
 Выраженность и частота побочных реакций зависят от степени очистки: наименьшая
частота характерна для хроматографически очищенного (Х.О.) препарата

Уменьшение продуктов коферментации в ванкомицине было целью постоянных усилий

фирм-производителей. В настоящее время для очистки препарата ванкомицина
используют различные методы, в том числе метод многостадийной высокоэффективной
жидкостной хроматографии (ВЖХ).В ретроспективном анализе J.L.Shenep и соавт. [8],
сравнивая частоту побочных реакций в двух группах больных, отметил, что частота red-
man - синдрома при лечении ванкомицином, очищенным методом ВЖХ, была 5,7% (3 из
53 пациентов) по сравнению с 22% (11 из 53 пациентов) при терапии ванкомицином,
очищенным методом ионообменной хроматографии.

В зарубежных клиниках терапию ванкомицином принято проводить под контролем

сывороточных концентраций препарата, так как соблюдение рекомендаций по дозировке в
соответствии с возрастом, массой и функциональным состоянием почек практически
гарантирует от токсических концентраций в крови, но в ряде случаев не обеспечивает
достаточного уровня препарата в крови. Ванкомицин всегда должен вводиться медленно
внутривенно на протяжении не менее 1 ч.

В мире накоплен большой клинический опыт применения ванкомицина у больных с

самой различной патологией и отягощающим фоном для лечения септических состояний
и локализованных инфекционных осложнений: синдром токсического щока,
стафилококковый синдром обожженной кожи, тромбофлебит, эндокардит,
метастатическая пневмония, остеомиелит и септический артрит, инфекции после
протезирования суставов, катетерассоциированная инфекция, в том числе связанная с
внутрисосудистыми устройствами и устройствами типа пейсмекера.

Для профилактики инфекционных осложнений оба гликопептида ( ванкомицин и

тейкопланин) хорошо зарекомендовали себя в кардиохирургии, в частности, при аорто-
коронарном шунтировании, замене сердечных клапанов и др., положительный опыт
описан у нескольких тысяч пациентов.

Пациенты группы высокого риска в отделениях интенсивной терапии нередко нуждаются

в комбинированной антибиотикотерапии, дополняющей антибактериальный спектр
гликопептидов в отношении грамотрицательной микрофлоры. Гликопептиды можно
комбинировать с антибиотиками разных групп. С целью снижения частоты внутривенных
инфузий предпочтение отдают комбинациям гликопептидов с цефтриаксоном -
цефалоспорином 3-го поколения с введением 1 раз в сутки. Особенно удобен этот режим
при использовании цефтриаксона с тейкопланином, так как последний также вводится
всего 1 раз в сутки. При комбинации гликопептида с одним из аминогликозидов,
например - амикацином, с целью снижения потенциальной нефротоксичности последний
используется в однократном режиме (вся суточная доза аминогликозида вводится
одномоментно). Широким спектром активности и низкой нефротоксичностью
характеризуется комбинация ванкомицина с ципрофлоксацином, что позволяет охватить
одновременно проблемные грамположительные бактерии (MRS, CNS и энтерококки
благодаря гликопептиду ) и госпитальные грамотрицательные микроорганизмы
(благодаря ципрофлоксацину).

Наш собственный опыт использования хроматографически очищенного методом ВЖХ

ванкомицина — Ванкоцина Х.О (фирма “Lilly”, США) при грамположительных
инфекциях в интенсивной терапии у новорожденных самого высокого риска, находящихся
на ИВЛ, позволяет сделать вывод о высокой эффективности препарата. Из 63 детей (из
них 50 недоношенных), получавших Ванкоцин, как в монотерапии, так и в комбинации с
другими антибиотиками, летальность, связанная с инфекцией, не превысила 3,2% (2
случая). Ни у одного из 63 новорожденных препарат не привел к развитию побочных
эффектов типа red-man синдрома, что, по-видимому, связано с высокой степенью очистки
препарата Ванкоцин Х.О. и тщательным соблюдением технологии медленных
внутривенных инфузий.Таким образом, при наличии прямых показаний Ванкоцин Х.О.
может быть использован у пациентов любого возраста, в том числе - у новорожденных
[14].

Препарат ванкомицин, безусловно, далеко небезразличен в плане потенциальной

токсичности. Ванкомицин - антибактериальный препарат для лечения в условиях
стационара. Его назначение в каждом конкретном случае должно быть объективно
обосновано, с выделением этиологически значимого микроорганизма, идентификацией и
определением спектра чувствительности к антибиотикам. В то же время у пациентов
группывысокого риска в случае развития стафилококковых или энтерококковых
суперинфекций после предшествующей терапии  -лактамными антибиотиками,
аминогликозидами и другими антибактериальными препаратами широкого спектра
действия ванкомицин нередко является препаратом выбора для лечения, и в подобных
ситуациях должен назначаться без промедлений. Кроме того, ванкомицин per os считают
препаратом выбора в лечении псевдомембранозного колита , вызванного Clostridium
difficile, реже - при стафилококковом энтероколите, вызванном MRS.

Ниже приведены основные показания к ванкомицину, суммирующие

вышесказанное.

1. Ванкомицин внутривенно

Системные стафилококковые и энтерококковые инфекции

 эндокардит
 бактериемия

Локализванные стафилококковые и энтерококковые инфекции (госпитальные)

 
  инфекция кожи и мягких тканей
 пневмония
 остеомиелит
 пластик-ассоциированные инфекции
 абсцессы паренхиматозных органов и др.

2. Ванкомицин внутрь

 стафилококковый энтероколит
 псевдомембранозный колит

Таким образом, на современном этапе развития медицины , когда отмечается расширение

контингента больных группы высокого риска, неодходимо обратить особое внимание на
возрастающую роль полирезистентных проблемных грамположительных
микроорганизмов (стафилококков и энтерококков) в генезе инфекционных осложнений и
септических состояний. Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин) как препараты
выбора для лечения вышеперечисленных инфекций должны стать обязательными в
арсенале антибактериальных препаратов для отделений реанимации и интенсивной
терапии.
Список литературы.

1 Durmaz B., Durmaz R., Sahin K. Methicillin resistant staphylococci and their resistance
patterns against various antimicrobial agents. Abstr.Book ECC 96, Glasgow, Scotland,
N170
2 Emmerson M. Nosocomial staphylococcal outbreaks. Scand.J.Inf.Dis. Suppl.93, p. 47-54
3 Gueudet P., Lecaillon E., Le Coustumier A. et al. A nationwide survey on
Staphylococcus aureus in 98 french hospitals. Abstr.Book ECC 96, Glasgow, Scotland,
N165
4 Krcmery V., Pichna P., Spanik S. et al. Bacteremia due to vancomycine resistant and
vancomycine sensitive Enterococcus species . Abstr.Book ECC 96, Glasgow, Scotland,
N 159
5 May T.,Janbon F.,Beuscart C. et al. Severe infections caused by methicillin-resistant
Staphylococcus aureus: 62 cases. Presse Med 1993, N 22, p.909-913
6 Mehtar S. The continuing problem of “ hospital staphylococci”: Why? J.Chemother.
1994, vol.6 (Suppl.4), p. 25-31
7 Patzer J., Dzierzanowska The incidence of antibiotic multiresistance amonq bacterial
strains isolated from children hospitalized in the intensive care unit. Abstr.Book ECC 96,
Glasgow, Scotland, N 108
8 Shenep JL, et al: Vancomycin, ticarcillin, and amikacin compared with ticarcillin-
clavulanate and amikacin in the empirical treatment of febrile, neutropenic children with
cancer. N Engl J Med 1988; N 319(16), p.1053-1058.
9 Sloos J.H., van der Klundert J.A.M., van Boven C.P.A. Changing susceptibilities for
glycopeptides in coagulase-negative staphylococci. Abstr.Book ECC 96, Glasgow,
Scotland, N 163
10 Tusnadi A., Katona K., Benyei M. et al. Methicillin-resistant staphylococcal infections:
 clinical,epidemiological and bacteriologic aspects. Abstr.Book ECC 96, Glasgow,
Scotland, N 166
11 Vandenbroucke-Grauls С. Epidemiology of staphylococcal infections - A European
perspective. J.Chemother. 1994, 6 (Suppl 2), p. 67-70
12 Yamauchi M.. Japan struck by resistant S.aureus. Br Med J,1993, N306, p.740
13 Zareba T., Hrynewicz W. Resistance to antimicrobial agents of hospital isolates of
Enterococcus sp. . Abstr.Book ECC 96, Glasgow, Scotland, N 157
14 Белобородова Н.В. Инфекции, вызванные грамположительными
микроорганизмами, и опыт применения ванкомицина в интенсивной терапии
новорожденных. Педиатрия, 1997, 3, c. ......
15 Белобородова Н.В. Стратегия и тактика антибиотикотерапии у детей высокого
риска на основе системы микробиологического мониторинга. Автореф. дисс.
докт.мед.наук. 1996 - 47с.