Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
0000000000009444
Статья
Аннотация
Цель
Изучить факторы риска полной вторичной неэффективности терапии (ПВНТ), связанной с
образованием нейтрализующих антител (НАТ) при длительном применении
ботулинического нейротоксина (БТ) по различным неврологическим показаниям.
Методы
В ходе этого одноцентрового ретроспективного когортного исследования анализировались
данные 471 пациента, получавшего терапию БТ в период с 1995 по 2015 год. Образцы крови
173 пациентов аналиировали для выявления НАТ при помощи мышиного
гемидиафрагмального теста (93 пациента с подозрением на терапевтическую
неэффективность и 80 проспективных участников исследования). Оценивалась частота
развития ПВНТ на фоне образования НАТ у пациентов с различными показаниями:
гемифациальный спазм, блефароспазм, цервикальная дистония, другая дистония,
спастичность. Анализировались предварительно установленные потенциальные факторы
риска развития ПВНТ на фоне образования НАТ и проводился пошаговый анализ бинарной
логистической регрессии для выявления независимых факторов риска.
Результаты
Продолжительность терапии составляла 9,8 ± 6,2 лет (диапазон 0,5 - 30 лет;
приверженность - 70,6 %), количество терапевтических циклов - 31,2 ± 22,5 (3 - 112). У
двадцати восьми пациентов из 471 (5,9 %) ПВНТ на фоне образования НАТ развивалась
после проведения как минимум 3 и как максимум 103 терапевтических циклов. Ни у одного
из 49 пациентов, получавших исключительно инкоботулотоксин А на протяжении 8,4 ± 4,2
(1 - 14) лет, не развилась ПВНТ, связанная с формированием НАТ. К числу независимых
факторов риска развития ПВНТ на фоне образования НАТ относились высокие дозы
препарата на один курс лечения, переход с терапии онаботулотоксином А на другие
Отделение неврологии (U.W., C.M., R.B., E.M., J.A., M.W., A.D., A.S., C.K.), Ростокский университет; немецкий центр
нейродегенеративных заболеваний (DZNE) (U.W., A.S.), Росток; и клиника двигательных расстройств, отделение неврологии (D.D.),
медицинская школа Ганновера, Германия.
Полная информация представлена на сайте Neurology.org/N. Информация о финансировании и раскрытии конфликта интересов, если
таковые имеются, приведена в конце данной статьи.
Выводы
Мы представляем когортное, наиболее длительное на сегодняшний день исследование
частоты развития ПВНТ на фоне образования НАТ у пациентов, получавших различные
препараты БТ, включая инкоботулотоксин А. В то время как общий риск развития ПВНТ на
фоне образования НАТ при применении всех препаратов БТ по всем показаниям является
низким, наши данные подтверждают рекомендации об использовании как можно более
низких доз, в особенности, при цервикальной дистонии, и ограничении нецелесообразных
смен препаратов.
Глоссарий
АБО = абоботулотоксин A; БТА = ботулинический нейротоксин типа А; ЦД = цервикальная
дистония; ПВНТ = полная вторичная неэффективность терапии; ГФС = гемифациальный
спазм; ИНКО = инкоботулотоксин А; МГДТ = мышиный гемидиафрагмальный тест;
НАТ = нейтрализующее антитело; ДД = другая дистония; ОНА = онаботулотоксин А;
ROC = ROC кривая; СПАС = спастичность; ВНТ = вторичная неэффективность терапии;
uDU = унифицированная доза.
Методы
Утверждение стандартного протокола, регистрация и получение согласия
пациентов
Исследование получило одобрение локального этического комитета Медицинского
факультета Ростокского университета (идентификатор: A2014- 0177). Информированное
согласие на проведение терапии было получено у всех пациентов, принимавших участие в
исследовании. По мнению экспертного совета организации, получение письменного
информированного согласия на проведение ретроспективного анализа данных не являлось
необходимым. В анализ вошли данные участников двух ранее опубликованных
проспективных открытых исследований распространенности НАТ при длительной терапии
Пациенты
Для анализа были отобраны карты всех пациентов, получавших внутримышечные инъекции
БТ в период с 1995 по 2015 год в клинике двигательных расстройств нашего отделения. К
критериям включения относились неврологические показания, проведение не менее трёх
инъекций БТ на протяжении не менее чем 6 месяцев, а также наличие полной
стандартизированной документации в соответствии с нашим внутренним протоколом
отслеживания данных по каждому сеансу терапии: дата инъекции, имя лечащего врача,
препарат БТ, общая доза и дозы для отдельных мышц, продолжительность и эффективность
предыдущего лечения, развитие и продолжительность нежелательных явлений, результаты
МГДТ, если таковой проводился, и причина прекращения терапии БТ в случаях, когда это
являлось применимым.15 Из исследования исключались пациенты, получавшие бустерные
инъекции БТ с интервалом менее 3 недель между двумя инъекциями. Эффективность
каждого сеанса лечения оценивалась совместно пациентом и лечащим врачом в соответствии
со следующей шкалой: 4 = отличное/полное разрешение всех признаков и симптомов;
3 = хорошее/заметное улучшение; 2 = умеренное улучшение; 1 = лёгкое улучшение;
0 = отсутствие изменений; -1 = ухудшение. 16,17 Для включения в исследование, пациенты,
ранее проходившие лечение в других клиниках, должны были представить полную
информацию о сроках лечения, виде препарата БТ и его дозе. При необходимости, после
получения информированного согласия пациентов производился сбор дополнительной
информации из медицинских карт, а также телефонный опрос пациентов или врачей,
направляющих их на лечение. Поскольку смена препаратов БТА часто инициируется
снижением терапевтического эффекта и может быть следствием, а не причиной развития
НАТ-индуцированной ПВНТ (НАТ-ПВНТ), в ходе данного исследования мы определяли
точку времени, в которой терапевтический эффект начинал ослабевать, в соответствии с
документацией пациента, и классифицировали участников на группы «смена препарата» и
«отсутствие смены препарата», соответственно. Смена различных препаратов БТ считалась
релевантной только в случаях, когда она осуществлялись до ослабления терапевтического
эффекта.
Конечные точки
В соответствии с ранее предложенными критериями, 23 пациенты считались имеющими НАТ-
ПВНТ, если у них наблюдалась достаточная эффективность лечения на протяжении
минимум одного цикла инъекций БТ, и если, по меньшей мере, в течение двух последующих
последовательных циклов инъекций не наблюдалось какого-либо эффекта, улучшения, а
также побочных эффектов. Это подтверждалось пациентом и лечащим врачом при
неврологическом обследовании (при этом должны были быть исключены другие причины
развития ВНТ, помимо образования НАТ) на основании по меньшей мере одного из
следующих показателей: (1) выявление НАТ при проведении МГДТ, (2) положительный
результат тестов m. frontalis или extensor digitorum brevis,24,25 или (3) отсутствие
терапевтического эффекта при проведении цикла инъекций БТ в дозе, превышающей
предшествующую длительную (> 6 месяцев) стабильную эффективную дозу более чем на
50 %, что подтверждается при клиническом обследовании пациента через 4 - 6 недель после
последнего цикла лечения. У пациентов с ПВНТ на фоне образования НАТ анализировались
последующие стратегии лечения. У других пациентов, не продолжавших лечение БТ в
нашем отделении до конца 2018 года, причины прекращения терапии классифицировались
следующим образом: первичная неэффективность терапии, желание/неудовлетворенность
пациентов, несмотря на подтверждённый эффект лечения, непереносимые побочные
эффекты, прекращение работы конкретной медицинской клиники, переход в другую
клинику, тяжелая болезнь/смерть, отсутствие покрытия медицинской страховкой,
спонтанное улучшение или улучшение на фоне другого лечения, прогрессирование
заболевания, требующее хирургического вмешательства, и неизвестная причина.
Статистический анализ
Данные описательной статистики представлены в виде медианы с нижним (25 ый перцентиль)
и верхним (75ый перцентиль) квартилями. Для сравнения ненормально распределённых
данных использовался U-критерий Манна-Уитни, для средних значений - t-критерий для
независимых выборок, а для категориальных данных - критерий χ 2 и точный критерий
Фишера. Исходя из результатов более ранних исследований на человеке и животных,4-6,8-10,26
представленные ниже 8 показателей, оказывающие влияние на иммунный ответ, были
априори определены как факторы риска развития НАТ-ПВНТ: продолжительность лечения
БТ, количество циклов терапии БТ, доза БТ на цикл лечения, общая кумулятивная доза БТ,
максимальное количество мышц, в которые производилась инъекция за цикл лечения,
анатомическая область данных мышц, препараты БТ, когда-либо вводимые пациенту, и
введение пациенту одного препарата БТ. Для анализа последних двух факторов риска,
связанных с конкретными препаратами БТ, мы исключили пациентов, получавших ОНА
старого поколения, поскольку она ассоциировалась примерно с 6-кратным повышением
риска развития НАТ.10 При сравнении 8 переменных использовалась поправка Бонферрони с
уровнем значимости p ≤ 0,006 для одномерных анализов. Для значимых количественных
переменных были построены ROC кривые (ROC), позволяющие производить оценку
наилучших предельных значений с использованием индекса Юдена, чтобы разграничивать
пациентов с НАТ-ПВНТ и пациентов без таковой. Впоследствии многомерная логистическая
регрессионная модель, позволяющая производить контроль возможно противоречащих друг
другу ковариат, была подобрана путем прямого пошагового отбора (для включения - 5 %;
для исключения -10 %) категориальных переменных, которые рассматривались как значимые
для НАТ-ПВНТ при проведении одномерного анализа. Поскольку для АБО:ОНА и
АБО:ИНКО многие исследователи предпочитают использовать коэффициент конверсии
дозы 2,5:19,27,28 вместо 2:1, который применяется в данной работе на основе проспективных
Доступность данных
Автор, отвечающий за переписку (U.W.), имел полный доступ ко всем данным исследования
и несёт ответственность за целостность данных и точность их анализа.
Деидентифицированные данные участников исследования предоставляются по запросу
любого квалифицированного исследователя. Запросы на совместное использование данных
передаются в письменной форме через д-ра Walter (uwe.walter@med.uni-rostock.de) и
требуют наличия официального соглашения об обмене данными с одобрения Медицинского
центра Ростокского университета. Соглашения об обмене данными должны содержать
детальную информацию о хранении, целевом использовании и доступе к данным, а также
соответствовать соглашениям о распределении интеллектуальной собственности.
Результаты
Полная когорта пациентов, получавших терапию БТ в нашем отделении в период с 1995 по
2015 год, включает 947 пациентов. В соответствии с критериями включения/исключения
(рисунок 1, схема исследования), в настоящее исследование были включены данные 471
пациента. Следует отметить, что ни у одного из пациентов, исключенных из данного
исследования, не отмечалось признаков НАТ-ПВНТ. Средняя продолжительность терапии
составляла 9,8 ± 6,2 лет (диапазон 0,5 - 30 лет), среднее количество терапевтических циклов -
31,2 ± 22,5 (3 - 112). Общая приверженность к лечению была высокой (70,6 %; рисунок 2).
НАТ-ПВНТ была диагностирована у 28 (5,9 %) пациентов, у 24 из которых выявлены МГДТ-
подтверждённые НАТ (низкий титр, n = 1; средний титр, n = 18; высокий титр, n = 5), а
остальные 4 отвечали соответствующим клиническим и электрофизиологическим критериям.
НАТ-ПВНТ развивалась, самое раннее, после 2 циклов лечения (2 пациента с ЦД, один
получал только терапию АБО, другой - ОНА с последующим переходом на АБО) и, самое
позднее, - после 103 циклов лечения. НАТ-ПВНТ не развилась ни у одного из 49 пациентов,
получавших только ИНКО, в то время как у пациентов, получавших только АБО и ОНА,
НАТ-ПВНТ наблюдалась в нескольких случаях. Из всех пациентов с НАТ-ПВНТ, 11 человек
(39 %; 10 с ЦД, 1 с сегментарной дистонией) впоследствии получали успешную терапию
глубокой стимуляцией головного мозга.29 Остальные пациенты (12 с ЦД, 4 с
гемиспастичностью, 1 с тетраспастичностью) впоследствии получали только пероральные
препараты и физиотерапию. Демографические и относящиеся к процессу лечения данные,
частота выявления пациентов с титрами НАТ, а также причины прекращения лечения,
помимо развития НАТ-ПВНТ, представлены в таблице 1 и на рисунке 2.
2016 - 2018:
Обзор карт пациентов, отчёты и опросы пациентов и
врачей, направляющих их на лечение (при
необходимости)
Исключенные (n = 476):
< 3 сеансов лечения в нашем отделении (384)
Бустерные инъекции (7)
Неполные/утерянные данные о терапии (85)
Неизвестно
Прогрессирование
Побочные эффекты
Неудовлетворённость
НАТ-ПВНТ
Процент пациентов
Первичная неэффективность
Отсутствие страхового
покрытия
Заболевание/смерть
Прекращение деятельности
клиники
Смена клиники
Улучшение
Продолжение
ГФС БС ЦД ДД СПАС
(n = 55) (n=24) (n = 255) (n = 47) (n = 90)
Данные 471 пациента после терапии ботулиническим нейротоксином со средней продолжительностью 9,8 ± 6,2 лет
(диапазон, 0,5 - 30) и средним количеством терапевтических циклов 31,2 ± 22,5 (3 - 112). Части колонки, заполненные серым
цветом, указывают на пациентов с длительной приверженностью к терапии, включая тех, у кого терапия была прекращена
по причине тяжелой болезни или смерти, из-за перехода в другие центры или по административным причинам. Части
колонки, заполненные цветом, указывают на пациентов, которые прекратили терапию до конца 2018 года по причине её
первичной или вторичной неэффективности по различным причинам: первичная неэффективность терапии (n = 15), полная
вторичная неэффективность терапии на фоне образования нейтрализующих антител (НАТ-ПВНТ; n = 28), желание
пациентов/неудовлетворённость, несмотря на подтверждённый эффект лечения (n = 30), непереносимые побочные эффекты
(n = 25), прогрессирование заболевания, требующее хирургического вмешательства (n = 1) и неизвестная причина (n = 40).
Приверженность терапии была высокой во всех группах (совокупная приверженность во всех группах - 70,6 %).
БС = блефароспазм; ЦД = цервикальная дистония; ГФС = гемифациальный спазм; ДД = другая дистония; СПАС =
спастичность.
Средняя разовая доза АБО, uDU (МКР) 57 (44 - 67) 102 (80 - 126) 650 (463 - 727) 396 (148 - 633) 1000 (683 - 1000)
Средняя разовая доза ИНКО, uDU (МКР) 63 (44 - 84) 55 (13 - 153) 400 (368 - 486) 416 (168 - 562) 707 (599 - 992)
Средняя разовая доза ОНА, uDU (МКР) 51 (40 - 74) 86 (22 - 105) 400 (279 - 500) 170 (65 - 350) 631 (460 - 807)
Средняя разовая доза РИМА, uDU (МКР) 38 (38 - 38) - 446 (400 - 540) 193 (193 - 193) -
ИНКО = инкоботулотоксин А (Ксеомин); МКР = межквартильный размах; НАТ = нейтрализующие антитела; ДД = другая дистония;
ОНА = онаботулотоксин А (Ботокс); РИМА = римаботулотоксин B (Миоблок/Нейроблок); СПАС = спастичность; ВНТ = вторичная
неэффективность терапии; uDU = унифицированные единицы дозы.
a.
Выявление НАТ производилось при помощи высокочувствительного мышиного гемидиафрагмального теста.
b.
Проведено тестирование одного пациента для выявления НАТ.
c.
В общей сложности проведено тестирование 124 пациентов для выявления НАТ.
d.
В общей сложности проведено тестирование 6 пациентов для выявления НАТ.
e.
В общей сложности проведено тестирование 41 пациента для выявления НАТ.
Сравнение подгрупп
Частота развития НАТ-ПВНТ в группе ЦД превышала показатели группы ГФС (тест χ 2, p =
A B
с диагнозом (%)Пациенты с НАТ-ПВНТ в
C D
с
НАТ
(%)Пациенты с НАТ в соответствии
Положительный результат
Отрицательный результат
Тестирование не
проводилось
видом препарата
E F
диагнозом
с
с
A
развитие НАТ-ПВНТ в соответствииДлительность лечения (лет) и
C
развитие
развитие НАТ-ПВНТ вКумулятивная доза (uDU)
- + - + - + - +
(n = 217) (n = 11) (n = 49) (n = 0) (n = 8) (n = 1) (n = 157) (n = 13)
АБО ИНКО ОНА Смена препарата
На диаграммах представлено сравнение пациентов с НАТ-ПВНТ и без таковой в соответствии с видом препарата. (A) Сравнение
длительности лечения (*t-тест, p < 0,001). Горизонтальные линии обозначают медиану, границы прямоугольника — межквартильный
размах, а «усы» — минимальное и максимальное значения. (B) Сравнение средних унифицированных доз (uDU) ботулинического
нейротоксина (БТ) на цикл лечения (*U-критерий Манна-Уитни, p = 0,001). Горизонтальные линии обозначают медиану, границы
прямоугольника — межквартильный размах, а «усы» — минимальное и максимальное значения. (C) Сравнение средней кумулятивной
унифицированной дозы БТ. Горизонтальные линии обозначают медиану, границы прямоугольника — межквартильный размах, а «усы» —
минимальное и максимальное значения. АБО = абоботулотоксин А; ИНКО = инкоботулотоксин А; ОНА = онаботулотоксин А.
Без НАТ-ПВНТ
Частота у пациентов (%)
НАТ-ПВНТ
Обсуждение
Данное одноцентровое когортное лонгитюдное исследование предоставляет данные о
частоте развития НАТ-ПВНТ при регулярном повторном внутримышечном введении
различных препаратов БТ при 5 различных нозологических единицах/показаниях (ГФС,
блефароспазм, ЦД, ДД, СПАС). Наши данные показывают, что средняя разовая доза БТ на
один сеанс > 575 uDU (при коэффициенте конверсии дозы 2:1, см. выше), замена ОНА и
других препаратов БТ (за исключением замены ОНА на ИНКО) и лечение мышц шеи
являются независимыми факторами риска развития НАТ-ПВНТ. Одной из сильных сторон
Неоднократно показано, что состав БТА - значимый фактор развития иммуногенности. 4, 9-11 В
частности, выявлено, что комплексообразующие нейротоксин-ассоциированные белки, такие
как Hn-33, играют первостепенную роль в иммуногенности БТА.33 ИНКО не содержит
комплексообразующих белков и обладает очень низким потенциалом индукции НАТ даже
при внутримышечном введении в высоких дозах.13,32-34 В отличие от предыдущих
исследований,9,13,35,36 нам удалось выявить НАТ у двух пациентов, получавших
исключительно ИНКО, что может объясняться большей средней продолжительностью
лечения ИНКО в нашей когорте и повторным тестированием на НАТ у значительной части
наших пациентов. В первом случае речь идёт о 57-летней женщине с ЦД и с преходящими
низкими титрами НАТ после трёхлетней терапии ИНКО (средняя разовая доза: 102 DU), во
втором - о 47-летнем мужчине с ЦД и преходящими средними титрами НАТ после 3,5-
летней терапии ИНКО (средняя разовая доза: 100 DU). Оба пациента в дальнейшем получали
эффективную терапию ИНКО на протяжении более чем 9 лет. Поскольку снижение титров
НАТ на фоне терапии ИНКО наблюдалось даже у пациентов с НАТ-ПВНТ, развившейся на
фоне терапии АБО или ОНА,13 существует теоретическая вероятность, что у этих двух
пациентов, получавших исключительно ИНКО, легкая степень алиментарного ботулизма
могла индуцировать появление измеримых уровней НАТ, аналогично лёгким случаям, о
которых сообщалось ранее.37 Однако необходимо учитывать, что при повторных инъекциях
ИНКО также может развиваться иммунный ответ с образованием НАТ, несмотря на очень
низкую иммуногенность ИНКО. Также нельзя исключить вероятность того, что выявление
преходящих низких титров НАТ может быть вызвано некоторой погрешностью измерений
при проведении МГДТ, поскольку это высокочувствительный и сложный анализ, который,
даже будучи проведённым при помощи стандартизированных процедур, может быть
восприимчивым к артефактам измерения. По сравнению с пациентами, получавшими
В данном исследовании самым сильным фактором риска развития НАТ-ПВНТ была средняя
разовая доза БТ на один сеанс > 575 uDU, что согласуется с предыдущими
исследованиями.9,38-40 Это соответствует данным, демонстрирующим низкую антигенность
при применении доз ОНА < 287 DU или АБО < 575 DU, 12,41 и увеличение риска развития
НАТ-ПВНТ при применении высоких доз ОНА или АБО. 42,43 Предыдущие исследования
показали, что высокие дозы ИНКО не повышают риск развития НАТ-ПВНТ даже после
предварительного лечения другими препаратами БТА, по крайней мере, при сравнительно
короткой продолжительности лечения, приблизительно до 3 лет. 35,36 Эти данные согласуются
и с нашими выводами. Однако наши данные свидетельствуют о том, что высокие дозы
ИНКО с последующей терапией ОНА в редких случаях могут ассоциироваться с развитием
НАТ-ПВНТ.
Финансирование исследования
Перенос данных из стандартизированной медицинской документации пациентов в
анонимную базу данных финансировался компанией Merz Pharmaceuticals в соответствии с
неограниченным исследовательским грантом д-ру Walter и Ростокскому университету.
История публикации
Получена журналом «Neurology» 10 сентября 2019 г. Одобрена в окончательной версии
21 ноября 2019 г.
Приложение Авторы
Имя Место работы Авторский вклад
Uwe Walter, врач Ростокский университет, Разработка дизайна и концепции
Германия исследования, анализ данных,
подготовка чернового варианта
интеллектуального содержания.
Christopher Mühlenhoff Ростокский университет, Анализ полученных данных, проверка
АМЕРИКАНСКАЯ
АКАДЕМИЯ НЕВРОЛОГИИ®