PW (вода очищенная) и WFI (вода для

инъекций)
СИСТЕМЫ ХРАНЕНИЯ И
РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
ПРОЕКТИРОВАНИЕ И ЭКСПЛУАТАЦИЯ
ПРАКТИЧЕСКОЕ СРАВНЕНИЕ
Содержание и цель
 Обсуждение основ проектирования систем PW и WFI
 Требования:
 Типы применения воды
 Качество
 Дизайн
 Конструкция
 Критические параметры
 Пробоотбор

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 2

Разъяснительное заявление
 Вся информация широко доступна:
 Интернет
 Опубликованные регуляторные документы
 Стандарты
 Инструкции
 Профессиональные публикации
 Другие источники
 Существует “технический регламент” “интерпретация” “современная практика” “лучшая
практика”
 Нет единого способа работы
 Каждый решает для себя
 Эта презентация касается инженерных вопросов, связанных с GMP

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 3

Уточнение
Обсуждаемый круг вопросов не включает в себя следующее:
Спецификация требований пользователя (URS) и Требования к
функциональному проектированию (FDS)
Детальные спецификации проектирования и конструкции оборудования
Детальные спецификации для монтажа трубопровода, измерения угла наклона,
очистки и пассивации
Детальное проектирование, ввод в эксплуатацию и эксплуатация критических
систем
Требования к инспекции и верификации/ квалификации / валидации

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 4

Определение
 Роль системы хранения и распределения воды состоит в обеспечении
резерва путем удержания требуемого объема воды, исходя из
ежедневного водопотребления и мощности производства воды, и подачи
ее пользователям в точках потребления (POU), сохраняя при этом
химическое и микробиологическое качество воды в соответствии со
спецификациями, изложенными в соответствующих СОПах компании.

 Относительно легко обеспечить химическое качество воды

 Обеспечение микробиологического качества является более сложной
задачей

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 5

 В ВИНЕ – МУДРОСТЬ
В ПИВЕ – СВОБОДА
В ВОДЕ - БАКТЕРИИ

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 6

 Применяемые стандарты
◦ Управление США по качеству пищевых продуктов и лек. средств (FDA)
◦ 21 CFR Часть 210
◦ 21 CFR Часть 211
◦ 21 CFR Часть 11
◦ Фармакопеи США, Европы, Японии (USP, EP, JP)
◦ Разные GMP из стран Европы
◦ EudraLex Том 4, Руководство GMP Часть 1, Основные требования к лекарственным средствам
◦ Приложение 1 Производство стерильных лекарственных средств
◦ Приложение 5 Производство иммунологических ветеринарных лекарственных средств
◦ Приложение 9 Производство жидкостей, кремов и мазей
◦ Приложение 10 Производство дозированных аэрозольных лекарственных препаратов под давлением для ингаляций
◦ Приложение 11 Компьютеризированные системы
◦ Приложение 15 Квалификация и валидация
◦ Другие источники:
◦ Международное общество инженеров фармацевтической сферы (ISPE), Основные положения
◦ Американское общество инженеров-механиков (ASME) Оборудование для биологической обработки (BPE-2012)

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 7

Типы применения воды
Типы PW WFI
Питательная вода √ -
Промывка √ √
Окончательная промывка √ √
Приготовление лекарственной √ √
формы
Увлажнение √ Чистый пар
Другое (e.g. USP 1231)

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 8

Требования к качеству
PW WFI
USP EU USP EU

Проводимость ≤ 1.3 µS/cm @25°C ≤ 4.3 µS/cm @20°C ≤ 1.3 µS/cm @25°C ≤ 1.1 µS/cm @20°C

TOC < 500 ppb < 500 ppb < 500 ppb < 500 ppb

Нитрат NO3 - ≤ 0.2 ppm - ≤ 0.2 ppm

Бактерии ≤ 100 CFU/ml ≤ 100 CFU/ml ≤ 10 CFU/100 ml ≤ 10 CFU/100 ml

Эндотоксин - - ≤ 0.25 EU/ml ≤ 0.25 I.U./ml

pH 5-7

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 9

Ограничения системы
Чтобы держать все под контролем, необходимо определить, где начинается и где
заканчивается система
Divide et impera (Разделяй и властвуй)

 Система начинается с входа в систему генерации / впускного клапана

резервуара для хранения
 Система начинается с впускного клапана любой необходимой подсобной
службы, такой как чистый пар, пар для нагрева, вода для охлаждения или
сжатый воздух
 Система заканчивается на выходном клапане любой ручной точки
применения. За шланги, применяемые в процессе производства, считается
ответственным производственный отдел
 Система заканчивается на впускном клапане любого оборудования,
подсоединенного напрямую, и включает в себя любые трубы и компоненты
между выходным клапаном петли и впускным клапаном оборудования

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 10

Материалы конструкции
 Все контактирующие с продукцией части должны быть из нержавеющей
стали марки 316L
 Нержавеющую сталь марки 316 можно использовать, если компонент
полностью отожженный и не будет подвергаться сварке на объекте
 Первый компонент, привариваемый с наружной стороны оборудования,
должен быть из того же материала, что и компонент контактирующий с
продукцией.
 Прокладки - EPDM, Viton, Teflon
 Термоизоляция должна быть из материала с низким содержанием хлора

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 11

Чистота обработки поверхности
 Чистота обработки поверхности всего оборудования и его компонентов,
контактирующих с водой – механическая полировка (PW) и затем
электрополировка (WFI)
 Появилась тенденция к все более и более гладким поверхностям,
возникают вопросы по поводу избыточной гладкости
 ASME-BPE предлагает 25 µinch (0.65 µm) и этого может быть достаточно
 Важно, чтобы поверхность была электроотполирована в целях инспекции

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 12

Накопительная емкость
 Надлежащие размеры
 Предохранительная разрывная мембрана
 Двойная рубашка

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 13

Воздушный фильтр
 Воздушный фильтр защищается от влаги путем нагрева до температуры
выше температуры содержимого резервуара с помощью электронагрева
или пара низкого давления внутри рубашки кожуха фильтра
 Фильтры должны быть снабжены отдельным температурным датчиком с
высоко- и низкотемпературной сигнализацией
 Для WFI воздушный фильтр проверяется на целостность, проводится его
санация паром
 Для PW – вопрос интерпретации и принятия решения
 Картридж воздушного фильтра мембранного типа, абсолютный размер
пор 0,2 μ, гидрофобный, подходит для фармацевтического применения
 Кожух воздушного фильтра смонтирован с соединениями санитарного
типа с зажимами с целью недопущения быстрого снятия кожуха

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 14

Насосы
 Все насосы должны использовать прогоняемую воду в качестве смазки
для уплотнителей
 Это обеспечивается с помощью одинарного механического уплотнителя
или двойного механического уплотнителя и подачи прогоняемой воды в
уплотнительную камеру
 Резервирование (сдвоенные насосы)

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 15

Теплообменники
 Кожухотрубчатые теплообменники должны быть спроектированы с двойной
трубной решеткой
 Теплообменные трубки должны быть бесшовной конструкции полной отделки
 Теплообменники должны быть спроектированы так, чтобы обеспечивать
самовентиляцию и самодренирование как со стороны трубки, так и со стороны
кожуха
 Все жидкие нагревающие / охлаждающие среды и продукт должны доходить до
днища теплообменника и выходить сверху
 Греющий пар должен входить в верхнюю часть теплообменника, а конденсат
необходимо удалять со стороны днища
 Целостность теплообменников надлежит периодически проверять испытанием
под давлением с помощью подходящей испытательной среды

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 16

Трубопровод
 Трубы должны быть в санитарном исполнении
 Все трубы должны идти под наклоном для обеспечения дренирования
 Трубы нужно удобным образом обозначить в отношении их содержимого
и направления потока
 Не разрешается помещать трубы над открытыми емкостями,
содержащими жидкости, в отношении которых выдвигаются требования
по их микробиологической и химической чистоте
 Соединения трубопровода должны быть санитарного типа с зажимом или
с использованием сварки

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 17

Клапаны
 Клапаны, контактирующие с водой, должны быть по типу разделительной
диафрагмы санитарного исполнения
 Клапан должен быть спроектирован так, чтобы обнаруживать любую
утечку и не позволять жидкости скапливаться над диафрагмой
 Использовать клапаны с “отсутствием застойных зон”

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 18

Застойные зоны
 Застойные зоны недопустимы
 В прошлом FDA рекомендовала соблюдать правило шестикратного
диаметра (длина застойной зоны не должна превышать диаметр
ответвления трубопровода более чем в 6 раз). Источник такого расчета
неизвестен, но считается, что это пришло из другой отрасли
промышленности, такой как лакокрасочная для обеспечения смешивания
красок или возможности очистки линии.
 Некоторые практики предлагают сократить до 3-4-кратного или даже 2-
кратного диаметра, однако, главная цель – минимизировать возможную
проблему, используя компоненты с минимальным потенциалом
образования застойных зон, такие как клапаны, обеспечивающие
отсутствие застойных зон, и короткие выпускные тройники.
 Особенно это касается систем воды, работающих при комнатных
температурах.

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 19

Дренирующая способность и уклоны
 Все части оборудования и трубопроводы должны полностью
дренироваться
 Особенно в системах WFI и PS
 Необходимо убедиться, что компоненты с потенциально ограниченной
дренирующей способностью, такие как диски отверстия труб, запорные
клапаны и клапаны и трубы малого диаметра, смонтированы
надлежащим образом и эксплуатируются таким образом, чтобы
обеспечить полное дренирование
 В системах, не предназначенных для парообразования (системы PW), для
полного дренирования можно допускать частичный демонтаж
 Все трубы должны быть с уклоном для обеспечения дренирования

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 20

Предотвращение обратного потока
 На всех линия дренирования необходимо обеспечить воздушные зазоры.
Воздушные зазоры должны быть в два раза больше диаметра сливной
трубы или 50 мм в зависимости от того, что будет больше
 Воздушные зазоры измеряют над «краем уровня затопления», т.е. сверху
любой зоны с ограничителем
 Воздушные зазоры необходимо обеспечить до подсоединения слива к
любой другой системе жидкостей
 Все участки перекрестного соединения с другими системами должны
быть снабжены надлежащими средствами предотвращения обратного
потока
 Погружные трубы нельзя использовать в местах входного соединения с
резервуарами для хранения, а верхний уровень жидкости должен быть
ниже нижней части моющей головки

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 21

Сварные швы и инспекция сварочных
соединений
 Сварка всех труб должна быть выполнена автоматической автогенной газ-
вольфрамовой дуговой сваркой в соответствии с действующим порядком
проведения сварочных работ/инспекции
 Инспекция сварочных работ предполагает 100% визуальную инспекцию с
помощью бороскопа и видеодокументирования

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 22

Очистка и пассивация
 После монтажа, внесения изменений в систему и планово система
очищается и пассивируется согласно соответствующей СОП
 Система должна быть снабжена надлежащими соединениями для
вентиляции и слива с целью обеспечения очистки и пассивации

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 23

Эксплуатационные параметры, требующие
интерпретации
 Некоторые величины параметров были приняты много лет назад и стали
общепринятой практикой, и несмотря на желание ими пользоваться, они
могут не иметь под собой научного обоснования принятой величины
 Температура
 Скорость потока воды в трубопроводе
 Давление

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 24

Температура
 Принято считать, что высокие температуры могут предотвращать рост
микроорганизмов, и для горячих систем WFI принято работать при 80⁰C
 Величина 80⁰C была принята много лет назад, но более низкие
температуры тоже эффективны для предотвращения роста
микроорганизмов
 Температуру необходимо измерять в ключевых зонах системы хранения
и распределения, а также на воздушном фильтре емкости для хранения
 Мониторинг температуры должен распространяться на эксплуатацию в
обычных условиях и санацию / верификацию парообразования

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 25

Давление
 Кроме периода остановки работы для техобслуживания критические
системы трубопровода должны быть под постоянным (положительным)
давлением для недопущения попадания контаминирующих веществ
 В регуляторных документах не указывается минимальное давление,
однако, давление должно быть достаточным для:
 Предотвращения обратного сифонирования из любой точки
потребления в системе
 Обеспечение адекватного давления для точек потребления, которые
требуют минимального давления для стабильной работы
 Давление необходимо контролировать в надлежащих зонах в системе
трубопровода распределения WFI, напр., на входе и выходе из петли
распределения

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 26

Скорость потока в трубопроводе
 Поток постоянно должен быть обеспечен во всех частях системы воды или
нужно обеспечить автоматическую промывку для слива воды.
 Предметом обсуждения является фактическая скорость потока жидкости.
Принятая сегодня скорость, предположим, 5 футов/сек. (1,5 м/с) является
практичной и определяется экономичным подбором сечения труб, и имеет
весьма отдаленное отношение к предотвращению роста микроорганизмов или
образования биопленки на стенках труб
 В системах трубопроводов, которые постоянно работают при высоких
температурах, приемлема любая скорость потока, достаточная для заполнения
трубопровода и для обеспечения необходимой минимальной температуры
 Скорость потока также должна быть достаточной для удаления воздуха из
высоко находящихся точек системы распределительного трубопровода
 В системах, работающих при температурах, при которых возможен рост
микроорганизмов, нет какой-то определенной скорости потока, которая могла
бы обеспечить низкий уровень роста микробов, и для надлежащей работы
необходимы другие действия, напр., такие как периодическая санация.

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 27

Проводимость и TOC (общее содержание
органических углеводородов)
 Общее содержание органических углеводородов (TOC) и проводимость
надлежит измерять на репрезентативных участках распределительного
трубопровода
 Для мониторинга TOC можно использовать один и тот же анализатор TOC
в нескольких участках пробоотбора и брать пробы поочередно
 TOC и проводимость необходимо измерять в соответствии с
действующими фармакопейными требованиями
 Температурная компенсация при измерении проводимости
 Контролепригодность и калибровка

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 28

Контрольно-измерительные приборы и
автоматика
 Необходимо определить критические параметры
 По критическим параметрам приборы текущего контроля и аварийной
сигнализации должны быть полностью отделены от контрольно-измерительных
приборов и использовать разные сенсоры
 Задержка по времени на аварийной сигнализации допускается только для
исключения сигналов, вызванных кратковременными преходящими
ситуациями. Задержка по времени не должна быть настолько длительной,
чтобы пропускать важные или периодически возникающие проблемы cGMP
 Средства управления и компьютерные системы и PLCs должны соответствовать
GAMP CFR 21 – Часть 11
 Система контроля и оповещения об авариях должна обеспечивать возможность
формировать локальные и дистанционные отчеты, регистрировать процессы и
выявлять тенденции
 Компоненты критического текущего контроля, регистрации и компоненты
сигнализации должны быть на буферном аккумуляторном источнике питания

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 29

 Пробоотбор
 Пробы воды берут в местах потребления для проверки химического и микробиологического качества
согласно соответствующему СОП
 Пробоотборные клапаны должны быть как по ходу потока, так и против направления потока на всем
оборудовании/компонентах, которые могут повлиять на химическое и микробиологическое качество
критической жидкости
 Не все точки пробоотбора тестируются на периодической основе
 Пробоотборные клапаны надлежит устанавливать на участках, к которым обеспечен свободный доступ
 Пробоотборный клапан не должен находиться там, где локальная среда может повлиять на целостность
образца
 Дизайн пробоотборных клапанов должен быть удобным для взятия пробы; по всей системе, где берутся
пробы, должны быть установлены клапаны схожего типа и размеров
 Пробоотбор на участках, где применяются шланги, должен проводиться через эти шланги для
воспроизведения реальных условий потребления
 Проба из выходного клапана на выходе из петли в том случае, когда проботборный клапан находится
вверх по течению жидкости, не является репрезентативным и не отражает состояние воды, подаваемой
на конечную точку потребления
 Пробоотбор в подключенном оборудовании надлежит проводить в месте, максимально удобно
приближенном к конечной точке потребления
 Промывка, проведенная перед пробоотбором, должна проводиться согласно той же процедуре, которую
применяют для промышленного использования воды

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 30

 Вопросы эксплуатации
 Температура эксплуатации
 Холодная
 Комнатная
 Высокая
 Хранение при высокой – распределение при комнатной
 Воздушный фильтр
 Нагрев
 Замена
 Проверка целостности
 Санация – системы воды должны быть спроектированы с учетом возможности санации
 PW
 Нагрев
 Озон
 Химические вещества?
 WFI – на следующем слайде

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 31

Санация WFI
 Санацию проводят чистым паром, который заводят в емкость и в линию
обратной циркуляции. Перекрывные клапаны между обратной линией и
выходом из емкости в линию рециркуляции перекрываются, чтобы
санирующий пар зашел в резервуар и по петле распределения в
параллельных отдельных направлениях. Пар выдавливает воздух, а
конденсат убирают через уловители конденсата, расположенные в низких
точках трубопровода.
 В конце процесса санации через воздушный фильтр в систему заводят
азот для создания положительного давления на этапе охлаждения
 Воздушный фильтр санируют чистым паром независимо от остальной
системы. Чистый пар заводят со стороны атмосферного воздуха и
пропускают через собственно фильтр на сторону емкости. После санации
по мере осушивания фильтра паром через него проводят азот

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 32

Конец презентации

March 1-2, 2017 PW AND WFI DESIGN AND OPERATION 33