Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
УДК 575.116.12:576.3:576.316:576.354.4
В течение более ста лет со времени открытия мейоза представления об этом сложном способе
деления клеток постоянно изменяются и уточняются. Для его успешного протекания множество
процессов, таких, как репликация хромосом, упаковка хроматина, обмен гомологичными участками,
выстраивание бивалентов в плоскости деления, расхождение, должно быть точно скоординировано
во времени и пространстве. Развитие молекулярно-генетических и иммуноцитохимических методов
в последние десятилетия позволило выяснить детали этих процессов и приблизиться к пониманию
механизмов их регуляции. В данном обзоре приведены современные представления об основных
событиях, происходящих в мейозе, на примерах дрожжей и млекопитающих. Особое внимание
уделено процессам синапсиса и рекомбинации хромосом, а также моноориентации кинетохоров
сестринских хроматид в первом делении – ключевым особенностям, отличающим мейоз от митоза
и обеспечивающим редукцию числа хромосом.
Ключевые слова: мейоз, рекомбинация, синаптонемный комплекс, инактивация половых хромосом,
моноориентация кинетохоров, когезия.
* Статья написана по материалам публичной лекции, прочитанной в Институте цитологии и генетики СО РАН. Пре-
зентация и видиозапись лекции: http://www.bionet.nsc.ru/asp/?paige_id=86.
18 А.А. Торгашева
Рис. 1. Последовательность событий в митозе и мейозе (на примере одной пары гомологичных хромосом).
Рис. 2. Стадии профазы I мейоза (на примере одной пары гомологичных хромосом).
На стадии лептотены начинают формироваться оси хромосом – будущие латеральные элементы синаптонемного ком-
плекса (СК), в хромосому вносится множество двунитевых разрывов. В местах разрывов образуются одноцепочечные
концы ДНК, с ними связываются белки RAD51, способствующие внедрению этих концов в гомологичные участки
несестринской хроматиды. При этом происходит активное движение хромосом, прикрепленных теломерными концами
к ядерной мембране. С помощью пластинки прикрепления и трансмембранных белков теломеры связаны с компонен-
тами цитоскелета, направляющими это движение. К концу лептотены – началу зиготены теломерные концы хромосом
собираются вместе, формируя структуру «букета». В зиготене образуется центральный элемент СК и начинается
репарация двунитевых разрывов по кроссоверному или некроссоверному пути с участием комплекса белков мисматч
репарации. В образовании кроссоверных продуктов принимает участие белок MLH1. Репарация и формирование СК
завершаются в пахитене. В диплотене и диакинезе постепенно разрушаются центральный и латеральные элементы
СК, гомологичные хромосомы остаются связанными только в местах рекомбинационного обмена. Начинается подго-
товка к делению.
котором происходит прямое сшивание концов жения хиазм ДНК хроматиды одного гомолога
разрыва без использования гомологичного об- соединена с ДНК несестринской хроматиды и
разца (�������������������������
NHEJ���������������������
: non����������������
�������������������
-���������������
homologous�����
end�
���� joining��
���������
). когезии сестринских хроматид, бивалент суще
Оба эти пути запрещены в ранней профазе, и ствует как единая структура. Другими словами,
двунитевые разрывы в неспаренных участках на для сохранения бивалента нужны и кроссинго-
стадии пахитены остаются нерепарированными. вер, и когезиновые связи сестринских хроматид.
Это подтверждается тем, что множественные Если в биваленте произошел один кроссинго-
сайты связывания с ��������������������
RAD�����������������
51 наблюдаются в вер, то бивалент имеет вид креста, если два, то
неспаренном плече X���������������������
����������������������
-хромосомы вплоть до вид кольца или ряда колец при наличии более
середины пахитены. Интересно, что на неспа- двух хиазм (рис. 5).
ренном участке Y�����������������
������������������
-хромосомы сайты ��������
RAD�����
51 в В диакинезе хромосомы бивалента значи-
пахитене встречаются крайне редко. Остается тельно укорочены, позиции кроссинговера
неясным, что является причиной этого – низкая выявляются в виде хиазм. Прекращается синтез
активность белка �����������������������
SPO��������������������
11 на этом участке, ������
форми- РНК, хромосомы конденсируются и утолщают-
рующего двунитевые разрывы на �������������
Y������������
-хромосоме, ся. На этой стадии можно увидеть, что каждый
или их более быстрая репарация по сравнению бивалент содержит четыре отдельные хромати-
с �������������������������������������������
X������������������������������������������
-хромосомой. Из-за наличия большого числа ды, причем каждая пара сестринских хроматид
повторов в Y���������������������������������
����������������������������������
хромосоме такая репарация может соединена центромерой, тогда как несестрин-
осуществляться посредством внутрихромо- ские хроматиды, претерпевшие кроссинговер,
сомной рекомбинации в зиготене параллельно образуют хиазмы. Эта стадия является переход-
репарации (гомологичной рекомбинации) в ной к стадии деления клетки.
аутосомах (Schoenmakers, Baarends, 2011). В метафазе ����������������������������������
I���������������������������������
мейоза, как и в митозе, хромосо-
К середине диплотены рекомбинационные мы выстраиваются в экваториальной плоскости
белки и фосфорилированный гистон H����� ������
2����
A���
.��
X� веретена деления и затем в анафазе расходятся к
исчезают с полового тельца, указывая на то, разным полюсам. Для правильного расхождения
что двунитевые разрывы репарированы. Ве- хромосом в митозе требуется, чтобы кинетохоры
роятно, к этому времени отменяется запрет на сестринских хроматид в метафазе были биори-
репарацию по матрице сестринской хроматиды. ентированы, т. е. были присоединены к микро-
Возможно, активируется и механизм прямого трубочкам противоположных концов веретена
сшивания концов разрыва – �����NHEJ�. деления. В этом случае сестринские кинетохоры
В отличие от неспаренных районов половых испытывают натяжение, которое уравновешива-
хромосом в псевдоаутосомном районе двуни- ется когезией сестринских хроматид. Когда эти
тевые разрывы репарируются одновременно условия выполняются, активируется фермент се-
или даже немного раньше, чем в аутосомах. параза, которая расщепляет когезины и запускает
Сайты связывания �����������������������
RAD��������������������
51 не встречаются в расхождение сестринских хроматид.
этом районе в пахитене, и один обязательный В отличие от митоза в первом делении
кроссовер формируется немного раньше, чем в мейоза к разным полюсам расходятся не сест-
среднем в аутосомах. ринские хроматиды, а гомологичные хромосо-
мы, удерживаемые вместе с помощью хиазм.
РАСХОЖДЕНИЕ ХРОМОСОМ. Такое поведение достигается благодаря двум
МОНООРИЕНТАЦИЯ ЦЕНТРОМЕР специфическим для мейоза особенностям
В ПЕРВОМ ДЕЛЕНИИ (Tanaka, Watanabe, 2008).
Во-первых, кинетохоры сестринских хрома-
Когда все двунитевые разрывы репарирова- тид присоединены к микротрубочкам, исходя-
ны и Холидеевские структуры разрешены, клет- щим от одного полюса веретена деления, т. е.
ка начинает готовиться к делению. В диплотене моноориентированы (рис. 6).
СК разрушается. Гомологичные хромосомы от- Во-вторых, расщепление когезинов проис-
деляются друг от друга и только в районе хиазм ходит в два этапа. В первом делении мейоза
сохраняют физический контакт между собой расщепляются когезины хромосомных плеч.
(рис. 2). Благодаря тому, что в местах располо- Связь между гомологичными хромосомами
Мейоз 25
Одно из важнейших отличий касается продол- тому, что несестринские хроматиды, между
жительности и распределения мейотических которыми произошел рекомбинационный
событий во времени. обмен, остаются связанными с сестринскими
У самцов сперматогенез начинается при хроматидами с помощью ����������������
REC�������������
8-содержащих
достижении половой зрелости и может про- когезиновых комплексов.
должаться всю жизнь. При этом весь процесс В исследованиях на мышах было показано,
образования сперматозоидов занимает у мыши что когезиновые комплексы образуются только
35 дней, у человека – 64, из них на мейоз при- в ��������
S�������
-фазе, ����������������������������������
функционируют на протяжении всего
ходится 13 и 24 дня соответственно. мейоза и не заменяются новыми. При этом с
В отличие от самцов у самок оогенез начина- возрастом их количество уменьшается. К 12
ется в период эмбрионального развития и оста- месяцам у мышей количество когезина REC�������
8
навливается на стадии профазы I���������������
����������������
(у человека и может сокращаться на 90 %. Интересно, что
многих других млекопитающих – в диплотене). до этого времени сохраняется низкий уровень
К моменту рождения в яичниках самок уже со- хромосомных нарушений, однако он резко воз-
держатся все ооциты, из которых впоследствии растает уже к 15 месяцам. Вероятно, изначально
будут развиваться яйцеклетки. Дальнейшее с хромосомами связывается избыточное коли-
развитие ооцитов происходит уже после поло- чество когезинов, и риск возникновения анеу
вого созревания. В каждом эстральном цикле плоидных гамет серьезно повышается только
половые гормоны стимулируют завершение после падения уровня ����������������������
REC�������������������
8 ниже критической
первого (редукционного) деления одного из границы (Chiang et al., 2012).
ооцитов. После этого клетка сразу же вступает К серьезным последствиям может привести
во второе деление. Затем еще одна остановка нарушение когезии в перицентромерном райо-
происходит на стадии метафазы II��������������
����������������
. Завершается не, поскольку он ответственен за правильное
второе мейотическое деление только в случае присоединение кинетохоров к веретену деле-
оплодотворения. ния. Ошибки их ориентации приводят к непра-
Таким образом, в состоянии покоя на стадии вильной сегрегации хромосом. У мыши частота
диплотены ооцит человека может находиться таких ошибок, приводящих к разъединению
от 10 до 50 лет. Такая длительная задержка центромер, увеличивается с возрастом.
приводит к тому, что с возрастом увеличива-
ется риск образования гамет с хромосомными ЗАКЛЮЧЕНИЕ
нарушениями. Действительно, если с возрастом
мужчины повышается частота точечных мута- Большинство данных, приведенных в об-
ций в сперматоцитах (поскольку вступлению в зоре, получено при изучении млекопитающих
мейоз предшествует большое число клеточных и дрожжей. Однако механизмы регуляции
делений), то большинство хромосомных анома- сложного каскада событий, происходящих в
лий имеют материнское происхождение. Риск мейозе, их последовательность и взаимосвязь
этих нарушений увеличивается до 35 % к 40 могут очень сильно различаться у разных групп
годам и, как правило, связан с неправильным организмов. В некоторых случаях компонент
расхождением хромосом в первом делении или механизм, который является ключевым
мейоза (Wang et al., 2011). для одного организма, оказывается не таким
Среди возможных причин этого эффекта рас- значимым или вовсе ненужным для другого.
сматриваются ошибки рекомбинации, наруше- Так, например, самцы дрозофилы обходятся
ния сборки веретена деления и присоединения без синаптонемного комплекса и рекомбинации.
к нему кинетохоров. Однако главной причиной У нематод и самок дрозофилы формирование
повышения риска образования анеуплоидных двунитевых разрывов и синапсис хромосом
гамет считается преждевременная потеря ко- могут происходить независимо друг от друга. В
гезии между сестринскими хроматидами. На регуляции и координации мейотических собы-
стадии диплотены гомологичные хромосомы тий у разных видов могут участвовать разные
физически связаны между собой благодаря компоненты сигнальных систем.
Мейоз 27
Словарь
Источники в интернете
Видеомодель гомологичной рекомбинации у прокариот:
http://bioweb.wku.edu/courses/biol22000/16Recombination/RecDS.html
Видеомодель альтернативного разрешения Холидеевской структуры:�
http://engels.genetics.wisc.edu/Holliday/holliday3D.html
A.A. Torgasheva
Summary
The notion of meiosis has been changed and refined for over a century since the discovery of this complicated
way of cell division. Its success depends on precise time and space orchestration of many processes, such as
chromosome replication, packaging, exchange of homologous regions, alignment in the plane of division,
and disjunction. The development of molecular and immunocytochemical methods in recent decades cast
light on the details of these processes and brought scientists closer to the understanding of mechanisms
regulating them. This review presents the current notion of the major meiotic events by examples of yeast
and mammals. Particular attention is paid to processes underlying chromosome synapsis and recombination,
as well as monoorientation of sister kinetochores in the first division, the key features distinguishing meiosis
from mitosis and ensuring chromosome number reduction.
Key words: meiosis, recombination, synaptonemal complex, sex chromosome inactivation, kinetochore
monoorientation, cohesion.