ОБЗОРЫ
УДК 613.632.2/.634:615.9
ТОКСИЧНОСТЬ ИСКУССТВЕННЫХ НАНОЧАСТИЦ
Лилия Минвагизовна Фатхутдинова1, Тимур Оскарович Халиуллин1, Рамиль Равилевич Залялов2
1
Кафедра гигиены, медицины труда с курсом медицинской экологии (зав. — акад. РАМН,
проф. Н.Х. Амиров), 2кафедра общей гигиены (зав. — проф. А.Б. Галлямов) Казанского государственного
медицинского университета
Реферат
Рассмотрены исследования, предметом которых
были токсичность и влияние на состояние здоровья
наиболее распространенных видов техногенных на-
ночастиц: углеродных нанотрубок, фуллеренов, ме-
таллов или их оксидов, квантовых точек. Обсуждены
цито- и генотоксичность наночастиц, влияние их на
различные системы организма, основные направления
профилактических мероприятий при производстве и
применении.
Ключевые слова: углеродные наноструктуры, ди-
оксид титана, наносеребро, квантовые точки, токсич-
ность, клеточные культуры, подопытные животные,
работники, гигиеническая безопасность.
Под нанообъектом понимается объект, у ко-
торого один, два или все три размера находятся в
диапазоне от 1 до 100 нм [2]. Соответственно на-
нообъекты делятся на нанопластины, нановолок-
на и наночастицы. Нанообъекты обычно вклю-
чаются в более крупную матрицу или субстрат,
что в совокупности составляет наноматериал.
В отличие от ультрамалых частиц, которые воз-
никают как побочные продукты технологичес-
кого процесса (например, сварочный аэрозоль),
наночастицы производятся искусственно, с за-
ранее заданными свойствами. Национальная
нанотехнологическая инициатива, официально
провозглашенная США в 2001 г., определяет
технологию как нанотехнологию только в том
случае, если соблюдаются следующие условия:
использование нанообъектов, создание струк-
тур, устройств или систем, которые приобретают
уникальные свойства благодаря включению в
них нанообъектов, манипуляции или контроль
качества создаваемых структур на атомном и
молекулярном уровнях [17]. Опережающее разви-
тие гигиенических исследований в области на-
нотехнологий имеет принципиальное значение,
так как позволяет создать основу для внедрения
безопасных производств уже на этапе проектиро-
вания технологических линий и процессов.
В данном обзоре рассматриваются исследо-
вания, объектом которых были токсичность и
влияние на состояние здоровья наиболее распро-
страненных видов техногенных наночастиц —
углеродных нанотрубок, фуллеренов, металлов
или их оксидов, квантовых точек. Исследова-
ний, охватывавших людей, очень мало. В насто-
ящее время в ходе экспериментов in vitro и in
578
vivo ведется интенсивный поиск органов-мише-
ней и информативных тестов, которые могли бы
использоваться в будущих эпидемиологических
исследованиях.
Наночастицы могут проникать в организм
работников через органы дыхания, а также же-
лудочно-кишечный тракт при заглатывании [2].
Предполагаются и такие пути поступления, как
трансдермальный [38] и интраназальный через
ольфакторный тракт напрямую в центральную
нервную систему [10, 54]. Продемонстрирована
возможность внелегочного распространения
наночастиц, введенных в трахею животных:
наночастицы оксида железа Fe2O3 попадали из
легких в кровеносное русло в течение 10 минут
после введения и распространялись в органах,
богатых макрофагами (печень, селезенка, почки
и семенники) [61]. Гидроксилированные одно-
стенные углеродные нанотрубки, введенные мы-
шам путем иньекции, распределялись по всем
органам, кроме головного мозга [53]. Однако в
крови добровольцев, вдыхавших наноаэрозоль в
течение 6 часов, углеродные нанотрубки не обна-
руживались [32].
Токсичность наночастиц зависит от целого
ряда факторов, среди которых наиболее важны-
ми являются размер частиц, кристаллическая
структура, свойства поверхности, а также хими-
ческая структура [2].
Углеродные нанотрубки и фуллерены. Углерод
образует наноструктуры, известные как углерод-
ные нанотрубки и фуллерены (C60). Нанотрубки
представляют собой одностенные или много-
стенные полые графитовые цилиндры, имеющие
в поперечнике наноразмер, а в длину достигаю-
щие нескольких микрон. Фуллерены являются
молекулами, собранными из 60 атомов углерода
в виде полой сферы. Углеродные наноструктуры
могут применяться для создания материалов с
новыми свойствами (например, с повышенной
прочностью) в энергетике, информатике, в ка-
честве проводников и полупроводников, средств
адресной доставки лекарств, биосенсоров и т.п.
Волокнистая структура нанотрубок и длитель-
ная персистенция в тканях придают им сходс-
тво с асбестом. В опытах in vitro и на препаратах
легких грызунов, подвергшихся кратковремен-
ным экспозициям, установлено, что углеродные
нанотрубки могут вызывать воспаление и окси-
дативный стресс в легочной ткани, приводя к
 Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4
развитию фиброза и гранулем [9, 15, 55]. В экспе-
рименте на мышах [44] было показано, что интер-
стициальный фиброз и утолщение альвеолярной
стенки на 60-й день после фарингеальной аспи-
рации одностенных нанотрубок более выражены,
чем через 28 дней после экспозиции, причем из-
менения наблюдались в участках легких, удален-
ных от мест скопления наночастиц. Эффекты
углеродных нанотрубок превосходили результаты
воздействия асбеста и кристаллического диокси-
да кремния. Два недавно опубликованных ис-
следования предоставили свидетельства того, что
многостенные углеродные нанотрубки вызывают
асбестоподобные эффекты при интраперитоне-
альном введении; при этом брюшина рассматри-
валась как модель плевры, а введение нанотрубок
в брюшную полость обеспечивало точную оценку
экспозиции. В первом исследовании [51] мышам
интраперитонеально в дозе 3 мг вводились раз-
личные виды частиц: многослойные углеродные
нанотрубки, фуллерены, волокна асбеста. К кон-
цу 25-й недели эксперимента в группе животных,
подвергшихся воздействию многостенных угле-
родных нанотрубок, обнаруживались фиброзное
утолщение брюшины и опухоли. Асбест вызывал
такие же изменения, но меньшей выраженности.
Фуллерены не проявляли токсических свойств.
В качестве основной причины смерти животных
авторы назвали мезотелиомы и непроходимость
кишечника из-за фиброзных изменений в брю-
шине. Во втором исследовании [40] мышам ин-
траперитонеально в дозе 50 мкг вводили различ-
ные виды многослойных углеродных нанотрубок
(длинных или коротких), а также длинно- и ко-
ротковолокнистый амозитовый асбест, наносажу.
Через 24 часа и 7 дней длинноволокнистые угле-
родные нанотрубки вызывали такие же или даже
более выраженные изменения (воспаление и разви-
тие гранулем), как и асбест. Полученные данные
нуждаются в проверке, в том числе путем исследо-
ваний, моделирующих реальные ингаляционные
экспозиции, в которых можно было бы учесть ряд
артефактов (например, исключить агрегацию угле-
родных нанотрубок при вливаниях).
Предполагается, что помимо легочной тка-
ни, углеродные нанотрубки могут повреждать и
кожу. Неочищенный препарат одностенных уг-
леродных нанотрубок с 30% массовым содержа-
нием железа вызывал выраженный оксидатив-
ный стресс в культуре кератиноцитов человека
(увеличивалось содержание продуктов перекис-
ного окисления липидов, уменьшались содер-
жание витамина Е и общий антиоксидантный
потенциал) [43]. Одностенные углеродные на-
нотрубки (как неочищенные, так и очищенные
и переведенные в растворимую форму) снижали
жизнеспособность эпидермальных кератиноци-
тов, а в высокой дозе увеличивали выработку вос-
палительных маркеров — интерлейкина-6 и -8 [34,
59]. В начале 2009 г. года были опубликованы ре-
зультаты исследования, в котором эффекты одно-
стенных углеродных нанотрубок тестировались
на препаратах кожи, культуре эпидермальных
клеток JB6 P+ и при аппликации на кожу мы-
шей без волосяного покрова линии SKH-1. Было
установлено, что нанотрубки вызывают в коже
оксидативный стресс, воспаление, приводят к
утолщению кожного покрова за счет накопле-
ния нейрофилов и тучных клеток [35].
Углеродные наноструктуры могут влиять и на
состояние сосудистого русла, стимулируя агрега-
цию тромбоцитов и увеличивая степень тромбоза,
вызванного хлоридом железа в сонных артериях
подопытных крыс [42]. Как и в случае с цитоток-
сичностью [22] и асбестоподобными эффектами
[51], токсичность фуллеренов не была установлена,
а одностенные нанотрубки оказались более агрес-
сивными, чем многостенные. Кроме того, было
обнаружено, что воздействие одностенных угле-
родных нанотрубок в дозе 20 мкг/день ежедневно
в течение 8 недель приводило к увеличению пло-
щади атеросклеротических бляшек в крупных со-
судах ApoE- трансгенных мышей [30].
Механизмы токсичности нанотрубок не-
известны. Коммерческие образцы могут содер-
жать примеси металлических катализаторов,
добавлявшихся в процессе производства, или
другие загрязнители [24, 41, 43, 45]. Некоторыми
исследователями выдвигаются гипотезы инду-
цированного апоптоза или накопления актив-
ных форм кислорода: углеродные нанотрубки
приводили к апоптозу Т-лимфоцитов человека
[4] и эмбриональных почечных клеток HEK293
[6], а в культуре макрофагов RAW 264.7 уже че-
рез нескольких часов после экспозиции вызы-
вали выраженный оксидативный стресс [24].
При воздействии многостенных углеродных
нанотрубок на фибробласты кожи изменялся
уровень экспрессии 216 генов, что позволило
предположить возможные молекулярные меха-
низмы токсичности: нарушение деятельности
аппарата Гольджи, изменение метаболизма
белков, секреторной функции, синтеза жирных
кислот, клеточного гомеостаза [8]. Предполагает-
ся также, что углеродные нанотрубки создают ус-
ловия для роста фибробластов за счет появления
«раздраженных» макрофагов [40]. Японские ис-
следователи на культуре мышиных макрофагов
J774.1 показали, что многостенные углеродные
нанотрубки оказывали токсические эффекты
(и даже более выраженные, чем асбест) за счет
повреждения мембраны и активации макрофа-
гов, при этом были отвергнуты такие механиз-
мы цитотоксичноcти, как оксидативный стресс,
экспрессия генов, апоптоз [16]. Есть данные о
том, что многостенные углеродные нанотрубки
способны оказывать токсические эффекты, даже
не проникая в клетку, в отличие от волокон ас-
беста [50]. При трансмиссионной электронной
микроскопии также не обнаружилось одностен-
579
Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4
ных углеродых нанотрубок внутри альвеолярных
клеток человека A549 [7].
Следует также упомянуть мета-анализ экс-
периментальных данных, когда использовался
специальный математический алгоритм отбора
и оценки результатов, обеспечивающий необ-
ходимый уровень доказательности; критериям
включения соответствовало 21 исследование,
опубликованное до 2007 г., в том числе упоми-
навшиеся выше [4, 6, 8, 22, 24, 30, 34, 41, 42, 43,
44, 55]. Авторы сделали вывод о том, что дока-
зательность токсических эффектов углеродных
нанотрубок (угнетение жизнеспособности и ги-
бель клеток) соответствует уровню «до некоторой
степени вероятный» [12].
Металлические наночастицы. Наиболее часто
применяются диоксид титана и наносеребро.
Из-за своих замечательных оптических и элект-
рических свойств наночастицы диоксида тита-
на используются в производстве красок, бумаги,
пластмасс, косметических средств, в качестве
покрытия сварочных электродов, в фармацевти-
ке и т.п. Наночастицы серебра обладают выра-
женными антибактериальными свойствами.
Экспозиция наночастицами диоксида ти-
тана в концентрациях от 5 до 40 мкг/мл при-
водила к повышению образования активных
форм кислорода, индукции генов, связанных с
оксидативным стрессом и воспалением, и даже
к гибели клеток бронхиального эпителия чело-
века BEAS-2B. Наночастицы диоксида титана
проникали в клетку и располагались в цито-
плазме в перинуклеарной зоне [39]. Исследова-
ние цитотоксичности наночастиц диоксида
титана (3-600 мкг/мл) на клетках фибробластов
мышей L929 выявило изменения формы клеток,
накопление в клетке фрагментированного хро-
матина и даже некроз клетки. В среде, в которой
культивировались клетки, отмечалось повышен-
ное образование активных форм кислорода [23].
При нахождении наночастиц диоксида титана
в среде, в которой культивировались человечес-
кие монобластоидные клетки RPMI, через 24 и
48 часов обнаруживались как некротические из-
менения клеток, так и апоптоз [52]. В культуре
клеток альвеолярного эпителия человека А549
наночастицы диоксида титана провоцировали
более выраженные воспалительные реакции, чем
более крупные частицы такого же химического
состава [33]. Однако ряд других исследователей
не выявил токсичности наночастиц диоксида
титана в экспериментах с клетками бронхиаль-
ного [56] и альвеолярного эпителия человека
A549 [25].
Взаимодействие наночастиц диоксида тита-
на с фибробластами кожи человека приводило
к уменьшению площади клеток, угнетению кле-
точной пролиферации и подвижности. Отдель-
ные частицы легко проникали через мембрану
клеток без включения механизма эндоцитоза,
580
а внутри клетки накапливались в везикулах
вплоть до возникновения их разрыва [38]. При
взаимодействии наночастиц диоксида титана с
эритроцитами отмечались патологическая седи-
ментация клеток, гемагглютинация, дозозависи-
мый гемолиз; микрочастицы подобных эффек-
тов не вызывали [29]. В другом исследовании
было обнаружено, что гемолитический эффект
оказался связан не с размерами, а с кристалли-
ческой формой диоксида титана [1].
Японские исследователи установили, что
наночастицы диоксида титана (как и выхлоп-
ных газов) могут повреждать репродуктивную
систему мышей. В экспериментах in vitro час-
тицы выхлопных газов, диоксида титана и
сажи захватывались клетками Лейдига (клетки
семенников, вырабатывающие тестостерон) и
вызывали цитотоксические эффекты, наиболее
выраженные при экспозиции диоксида титана
[27]. Вместе с тем сравнительные исследования
цитотоксичности оксидов металлов (титана,
алюминия) и многослойных углеродных на-
нотрубок показали, что токсичность металлов
была намного меньше [25, 46].
В последние годы опубликованы и резуль-
таты опытов in vivo. Мышей подвергали подост-
рым экспозициям частиц диоксида титана
размером 2—5 нм в ингаляционной камере по
4 часа в день в течение 10 дней в концентрации
8,88 мг/м3. После этого у них были выявлены в
лёгких умеренно выраженные воспалительные
изменения. В частности, сразу после окончания
экспозиции, а также через 1 и 2 недели после
прекращения воздействия достоверно увеличива-
лись общее количество клеток и количество аль-
веолярных макрофагов в бронхоальвеолярном
лаваже по сравнению с таковыми в контрольной
группе. Содержание белка, активность лактатде-
гидрогеназы и провоспалительных цитокинов
не изменялись. Воспалительные изменения ис-
чезали через 3 недели после окончания экспози-
ции. Острые экспозиции (4 часа в день в кон-
центрации 0,77 или 7,22 мг/м3) вызывали лишь
незначительные изменения в легких [13].
В другом эксперименте мышам интраперито-
неально вводились наночастицы диоксида тита-
на в разной концентрации (от 0 до 2592 мг/кг).
Через 24 и 48 часов, 7 и 14 дней у них изучались
биохимические показатели крови. Образцы тка-
ней селезенки, сердца, легких, почек и печени
забирали для гистологического анализа и опре-
деления содержания диоксида титана. Мыши
демонстрировали пассивное поведение, потерю
аппетита, тремор и летаргию. Немного повыша-
лась активность АЛТ и АСТ, уровни азота кро-
ви не менялись. В кровеносной системе легких
выявлялись признаки тромбоза. В группе живот-
ных, получавших самые высокие дозы, наблю-
дались некроз и апоптоз печеночных клеток,
печеночный фиброз, отек почечных клубочков
 Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4
и интерстициальная пневмония с утолщением
межальвеолярных перегородок [5].
Острое (24 ч) воздействие наночастиц диок-
сида титана при интратрахеальном введении по-
казало, что с повышением дозы (1 или 5 мг/кг)
увеличивалось количество макрофагов и нейтро-
филов в бронхоальвеолярном лаваже, количество
моноцитов и гранулоцитов в крови; уменьшалось
количество тромбоцитов (что свидетельствовало
об агрегации тромбоцитов). Прямое введение
диоксида титана в кровь крыс также вызывало
агрегацию тромбоцитов [37]. Обе дозы приво-
дили к легочному и сердечному отеку. Вместе
с тем внутривенное введение наночастиц диок-
сида титана в дозе 5 мг/кг крысам-самцам ли-
нии Wistar не изменяло поведения животных
на протяжении всего эксперимента (через 1, 14
и 28 дней после экспозиции). Наночастицы не
обнаруживались в плазме, клетках крови, мозге
и лимфатических узлах, но визуализировались в
печени, селезенке, легких и почках. Содержание
цитокинов и ферментов в крови не изменялось.
Таким образом, авторы не выявили очевидных
токсических эффектов, иммунных нарушений и
изменений функций различных органов [11].
Как известно, особое беспокойство вызыва-
ет возможность наночастиц проникать в орга-
низм нетрадиционными для обычных частиц
путями — интраназально, минуя гематоэнцефа-
лический барьер, в центральную нервную систе-
му и трансдермально. Китайские исследователи
показали, что наночастицы диоксида титана,
введенные интраназально, могли проникать в
центральную нервную систему, накапливаясь
в районе гиппокампа [54]. Самки мышей полу-
чали интраназально 500 мкг наночастиц диок-
сида титана различной кристаллической струк-
туры в виде суспензии ежедневно в течение 30
дней. Были обнаружены скопления наночастиц
в тканях мозга, очевидные морфологические
изменения нейронов гиппокампа, а также при-
знаки оксидативного стресса в данной области.
При внутривенном введении наночастицы ди-
оксида выявлялись в печени, но не в головном
мозге [47].
В 2009 г. была также изучена способность на-
ночастиц диоксида титана повреждать кожу по
типу атопических дерматитов. Частицы вводи-
лись внутрикожно в правое ухо самцам мышей
линии NC/Nga с дефектом барьерной функции
кожи; одновременно или параллельно вводился
клещевой аллерген. Наночастицы усиливали
действие аллергена. Кроме того, при изолиро-
ванном введении наночастицы достоверно по-
вышали уровни гистамина в сыворотке крови и
экспрессию интерлейкина-13 в ухе [57].
В отношении наночастиц серебра экспери-
ментальные данные неоднозначны. В 28-дневном
эксперименте с участием крыс линии Sprague-
Dawley животные подвергались ингаляционным
экспозициям наночастиц серебра по 6 часов в
день, 5 дней в неделю на протяжении 4 недель,
в разных дозах. Через 28 дней после экспозиции
животных умерщвляли. Исследователи не зарегис-
трировали никаких изменений массы животных,
состава крови, биохимических параметров крови
[21], а также каких-либо патологических измене-
ний в легких и носовой полости по сравнению с
контрольной группой [18]. При введении крысам
наночастиц серебра изменения массы тела не ре-
гистрировались, однако при самой высокой дозе
обнаруживались повышенные уровни щелочной
фосфатазы и холестерина, что может свидетель-
ствовать о небольшом повреждении печени [26].
В подостром эксперименте такие же крысы под-
вергались ингаляционным экспозициям нано-
частиц серебра в различных дозах; контрольная
группа дышала свежим воздухом. Экспозиция
длилась 13 недель по 5 дней в неделю по 6 часов в
день. Эксперимент показал, что органами-мише-
нями для наночастиц серебра являются печень и
легкие: выявлялись зависимые от дозы гиперпла-
зия желчных протоков, а также клеточная ин-
фильтрация, хроническое воспаление в альвеолах
и гранулематозные изменения [48], ухудшались
показатели легочной функции, увеличивались
уровни биохимических показателей воспаления в
бронхолегочном лаваже [49].
Квантовые точки. Электронные устройства,
способные «захватывать» электроны и удержи-
вать их в малом пространстве, какими являются
квантовые точки, имеют большие перспективы
в применении в электронике, компьютерной от-
расли, медицине и биотехнологиях. Ежегодно
выходят новые публикации, однако до сих пор
токсичности квантовых точек уделяется меньше
внимания, чем негативным эффектам других
наночастиц. Тем не менее известно, что в культу-
рах клеток квантовые точки показали выражен-
ную цитотоксичность [20, 31, 60]. В эксперименте
на ApoE-трансгенных мышах и мышах линии
C57 сравнивался провоспалительный и геноток-
сический потенциал пяти различных типов на-
ночастиц, в том числе квантовых точек. Нано-
частицы вводились как путем инстилляции, так
и ингаляционно. Было установлено, что кванто-
вые точки вызывали наиболее выраженные вос-
палительные изменения и повреждения ДНК в
бронхоальвеолярном лаваже, возможно, за счет
прямого воздействия кадмия [19]. Внутривенное
введение самцам крыс раствора кадмий-теллури-
евых (CdTe) квантовых точек вызвало снижение
моторной активности крыс в течение 2 часов
после инъекции и последующее резкое увеличе-
ние в течение 24 часов, т.е. нервная система мо-
жет служить органом-мишенью для квантовых
точек [60].
Генотоксичность техногенных наночастиц.
Исследовательская группа BASF подготовила в
конце 2008 г. систематический обзор результа-
581
Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4
тов исследований о генотоксичноcти различных
наночастиц, в том числе техногенных наночас-
тиц и ультрамалых частиц (сажа, выхлопные
газы) [28]. Для оценки генотоксичности исполь-
зовались тесты на повреждение ДНК, генные и
хромосомные мутации, хромосомные аберрации.
Повреждение ДНК было отмечено в 20 из 26 ис-
следований. Чаще всего применялся так назы-
ваемый тест кометы — 19 исследований, в том
числе 14 положительных. При этом была пока-
зана генотоксичность одностенных углеродных
нанотрубок и фуллеренов (по одному исследова-
нию), а также диоксида титана (4 исследования).
Одностенные углеродные нанотрубки вызывали
повреждение митохондриальной ДНК мышей,
визуализированное при помощи количественной
ПЦР. Еще в одной работе повреждение ДНК при
экспозиции диоксида титана было выявлено
электрохимическим методом. Кадмий-селено-
вые квантовые точки повреждали двойную спи-
ральную цепь плазмидной ДНК. Одновременно
в 6 исследованиях не удалось установить факт
повреждения ДНК наночастицами, в том числе
имеется 5 негативных результатов с использова-
нием теста кометы (включая одно исследование
диоксида титана). Кроме того, диоксид титана
при интрахеальном введении крысам не по-
вреждал спираль ДНК.
Тест Эймса, позволяющий изучать генные
мутации в бактериальных клетках, в основном
был отрицателен (в 5 из 6 исследований), что
объясняется трудностями проникновения на-
ночастиц в бактериальную клетку. Генные му-
тации отмечались в клетках млекопитающих
(5 положительных исследований при 2 отрица-
тельных, в том числе по одному исследованию
для диоксида титана и многостенных углерод-
ных нанотрубок).
Тест на хромосомные мутации (микроядер-
ный тест) применялся почти так же часто, как
и тест кометы. В 12 исследованиях тест оказался
положительным и только в 2 — отрицательным.
В частности, увеличение количества микроядер в
клетках было установлено для диоксида титана
(4 исследования), оксида цинка (одно). При этом в
одном из 2 отрицательных исследований не было
выявлено генотоксичности диоксида титана.
В 3 исследованиях было показано возникно-
вение хромосомных аберраций при воздействии
наночастиц, в том числе по одному — для диок-
сида титана (в присутствии ультрафиолетового
излучения) и оксида цинка. Еще в 3 исследова-
ниях были получены отрицательные результаты,
в том числе 2 из них по диоксиду титана.
Генотоксические эффекты нанотрубок (тест
кометы) были более выраженными в сравнении
с таковыми оксида цинка, сажи, кристалличес-
кого диоксида кремния [58]. Цитотоксичность и
генотоксичность наночастиц серебра, покрытых
крахмалом, изучалась на культуре клеток легоч-
582
ных фибробластов человека IMR-90 и клетках че-
ловеческой глиобластомы U251. Наночастицы се-
ребра повреждали митохондрии и увеличивали
продукцию активных форм кислорода с зависи-
мостью «доза-эффект». Повреждение ДНК также
обнаружило зависимость «доза-эффект» и было
более выражено в культуре опухолевых клеток.
Трансмиссионная электронная микроскопия
выявила наночастицы серебра в митохондриях и
ядре клетки, что может свидетельствовать о пря-
мой генотоксичности наночастиц серебра [3].
Подходы к обеспечению безопасности работ-
ников. Наиболее опасными, с точки зрения про-
фессиональных экспозиций, являются такие
процессы, как создание и нанесение нанораз-
мерных покрытий, а также процессы резки, раз-
мола, очистки или освобождения оборудования
от пыли [2]. Для уменьшения риска здоровью
работников, подвергающихся воздействию на-
ночастиц, необходимо решение многих задач:
применение единых подходов к дозной оценке;
разработка удобных приборов для характеристи-
ки экспозиций (концентрация, размеры, поверх-
ностная площадь и т.д.); изучение механизмов
токсичности и идентификация критических ор-
ганов. Эффективная профилактика негативного
воздействия наночастиц должна основывать-
ся на глубоких знаниях о путях и механизмах
воздействия, однако уже сегодня можно реко-
мендовать следующие простые, но надежные
мероприятия: герметизация оборудования, вы-
деление наиболее опасных участков и операций,
обучение работников, вентиляция с применени-
ем HEPA фильтров, средства индивидуальной
защиты (перчатки, респираторы, специальная
одежда), систематический контроль экспозиций
на рабочих местах, соблюдение правил пожаро-
безопасности, наличие бытовых помещений для
мытья рук, приема пищи, душевых.
Гигиенические нормативы на содержание
наночастиц в воздухе рабочей зоны отсутствуют,
и ПДК, разработанные для частиц того же хими-
ческого состава, но больших размеров, не могут
применяться. Поскольку токсикологические эф-
фекты наночастиц плохо изучены, невозможно
дать определенные рекомендации, касающиеся
организации медицинских осмотров работни-
ков [36]. В условиях подобной неопределенности
следует соблюдать все необходимые предосто-
рожности, включая полную автоматизацию про-
изводств и исключение контакта работников с
наночастицами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Aisaka Y., Kawaguchi R., Watanabe S., Ikeda M.,
Igisu H. Hemolysis caused by titanium dioxide particles //
Inhal Toxicol. — 2008. — Vol. 20(9). — P.891—893.
2. Approaches to safe nanotechnology. Managing the
health and safety concerns associated with engineered nanoma-
terials. — DHHS (NIOSH) publication No.009-125. — 104 p.
 Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4
3. AshaRani P.V., Low Kah Mun G., Hande M.P.,
Valiyaveettil S. Cytotoxicity and genotoxicity of silver
nanoparticles in human cells // ACS Nano. — 2009. —
Vol. 3(2). — P.279—290.
4. Bottini M., Bruckner S., Nika K. et al. Multi-walled
carbon nanotubes induce T lymphocyte apoptosis // Toxicol
Lett. — 2006. — Vol. 160(2). — P.121—126.
5. Chen J., Dong X., Zhao J., Tang G. In vivo acute
toxicity of titanium dioxide nanoparticles to mice after
intraperitoneal injection // J. Appl. Toxicol. — 2009. —
Vol. 29(4). — P.330—337.
6. Cui D., Tian F., Ozkan C.S. et al. Effect of single wall
carbon nanotubes on human HEK293 cells // Toxicol. Lett. —
2005. — Vol. 155(1). — P.73—85.
7. Davoren M., Herzog E., Casey A. et al. In vitro toxicity
evaluation of single walled carbon nanotubes on human
A549 lung cells // Toxicol. In Vitro. — 2007. — Vol. 21(3). —
P.438—448.
8. Ding L.H., Stilwell J., Zhang H.J. et al. Molecular
characterization of the cytotoxic mechanism of multiwall
carbon nanotubes and nanoonions on human skin fibroblast. —
Nano Lett. — 2005. — Vol. 5(12). — P.2448—2464.
9. Donaldson K., Aitken R., Tran L. et al. Carbon
nanotubes: review of their properties in relation to pulmonary
toxicology and workplace safety // Toxicological. Science. —
2006. — Vol. 92(1). — P.5—22.
10. Elder A., Gelein R., Silva V. et al. Translocation of
inhaled ultrafine manganese oxide particles to the central
nervous system // Environ Health Perspect. — 2006. —
Vol. 114(8). — P.1172—1178.
11. Fabian E., Landsiedel R., Ma-Hock L. et al. Tissue
distribution and toxicity of intravenously administered
titanium dioxide nanoparticles in rats // Arch. Toxicol. —
2008. — Vol. 82(3). — P.151—157.
12. Genaidy A., Tolaymat T., Sequeira R. et al. Health
effects of exposure to carbon nanofibers: systematic review,
critical appraisal, meta analysis and research to practice
perspectives // Sci Total. Envi. — 2009. — Vol. 407(12). —
P.3686—3701.
13. Grassian V.H., O’shaughnessy P.T., Adamcakova-
Dodd A. Inhalation exposure study of ti-tanium dioxide
nanoparticles with a primary particle size of 2 to 5 nm //
Environ Health Perspect. — 2007. — Vol. 115(3). — P.397—402.
14. Hardman R. A toxicologic review of quantum dots:
toxicity depends on physicochemical and environmental
factors.// Environ Health Perspect. — 2006. — Vol.114 (2). —
P.165—172.
15. Helland A., Wick P., Koehler A. et al. Reviewing the
environmental and human health knowledge base of carbon
nanotubes // Environ Health Perspect. — 2007. — Vol. 115(8). —
P.1125—1131.
16. Hirano S., Kanno S., Furuyama A. Multi-
walled carbon nanotubes injure the plasma membrane
of macrophages // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2008. —
Vol. 232(2). — P.244—251.
17. http://www.nano.gov. - [Electronic resource] // U.S.
National Nanotechnology Initiative.
18. Hyun J.S., Lee B.S., Ryu H.Y. et al. Effects of repeated
silver nanoparticles exposure on the histological structure
and mucins of nasal respiratory mucosa in rats // Toxicol.
Lett. — 2008. — Vol. 182(1-3). — P.24—28.
19. Jacobsen N.R., Møller P., Jensen K.A. et al. Lung
inflammation and genotoxicity following pulmonary
exposure to nanoparticles in ApoE-/- mice // Part. Fibre
Toxicol. — 2009. — Vol. 6. — P.2.
20. Jan E., Byrne S.J., Cuddihy M. et al. Highcontent
screening as a universal tool for finger-printing of
cytotoxicity of nanoparticles // ACS Nano. — 2008. —
Vol. 2(5). — P.928—938.
21. Ji J.H., Jung J.H., Kim S.S. et al. Twenty-eight-day
inhalation toxicity study of silver nanoparticles in Sprague-
Dawley rats // Inhal. Toxicol. — 2007. — Vol. 19(10). —
P.857—871.
22. Jia G., Wang H., Yan L. et al. Cytotoxicity of carbon
nanomaterials: single-wall nanotube, multi-wall nanotube,
and fullerene // Environ Sci Technol. — 2005. — Vol. 39(5). —
P.1378—1383.
23. Jin C.Y., Zhu B.S., Wang X.F., Lu Q.H. Cytotoxicity
of titanium dioxide nanoparticles in mouse fibroblast cells
// Chem. Res. Toxicol. — 2008. — Vol. 21(9). — P.1871—1877.
24. Kagan V.E., Tyurina Y.Y., Tyurin V.A. et al. Direct
and indirect effects of single walled carbon nanotubes on
RAW 264.7 macrophages: role of iron // Toxicol. Lett. —
2006. — Vol. 165(1). — P.88—100.
25. Karlsson H.L., Cronholm P., Gustafsson J., Möller L.
Copper oxide nanoparticles are highly toxic: a comparison
between metal oxide nanoparticles and carbon nanotubes //
Chem. Res. Toxicol. — 2008. — Vol. 21(9). — P.1726—1732.
26. Kim Y.S., Kim J.S., Cho H.S. et al. Twenty-eight-
day oral toxicity, genotoxicity, and gender-related tissue
distribution of silver nanoparticles in Sprague-Dawley rats
// Inhal. Toxicol. — 2008. — Vol. 20(6). — P.575—583.
27. Komatsu T., Tabata M., Kubo-Irie M. et al. The ef-
fects of nanoparticles on mouse testis Leydig cells in vitro //
Toxicol. In Vitro. — 2008. — Vol. 22(8). — P.1825—1831.
28. Landsiedel R., Kapp M.D., Schulz M. et al.
Genotoxicity investigations on nanomaterials: methods,
preparation, characterization of test material, potential
artifacts and limitations — many Questions, some Answers
// Mutation Research - Reviews in Mutation Research. —
2008. — Vol. 681(2-3). — P.241—258.
29. Li S.Q., Zhu R.R., Zhu H. Nanotoxicity of TiO(2)
nanoparticles to erythrocyte in vitro // Food Chem. Toxi-
col. — 2008. — Vol. 46(12). — P.3626—3631.
30. Li. Z., Hulderman T., Salmen R. et al. Cardiovascular
effects of pulmonary exposure to single-wall carbon
nanotubes // Environ Health Perspect. — 2007. — Vol. 115(3). —
P.377—382.
31. Male K.B., Lachance B., Hrapovic S. Assessment of
cytotoxicity of quantum dots and gold nanoparticles using
cell-based impedance spectroscopy // Anal. Chem. — 2008. —
Vol. 80(14). — P.5487—5493.
32. Mills N.L., Amin N., Robinson S.D. et al. Do in-
haled carbon nanoparticles translocate directly into the
circulation in humans? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —
2006. — Vol. 173(4). — P.426—431.
33. Monteiller C., Tran L., MacNee W. et al. The pro-
inflammatory effects of low-toxicity low-solubility partic-
les, nanoparticles and fine particles, on epithelial cells in
vitro: the role of surface area // Occup. Environ Med. — 2007. —
Vol. 64(9). — P.609—615.
34. Monteiro-Riviere N.A., Nemanich R.J., Inman A.O.
et al. Multi-walled carbon nanotube interactions with hu-
man epidermal keratinocytes /Toxicol. Lett. — 2005. — Vol. 155. —
P.377—384.
35. Murray A.R., Kisin E., Leonard S.S. Oxidative
stress and inflammatory response in dermal toxicity of
single-walled carbon nanotubes // Toxicology. — 2009. —
Vol.257(3). — P.161—171.
36. Nasterlack M., Zober A., Oberlinner C. Considerations
583
Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4
on occupational medical surveillance in employees hand-
ling nanoparticles // Int. Arch Occup. Environ Health. —
2008. — Vol. 81(6). — P.721—726.
37. Nemmar A., Melghit K., Ali B.H. The acute
proinflammatory and prothrombotic effects of pulmonary
exposure to rutile TiO(2) nanorods in rats // Exp. Biol.
Med. — 2008. — Vol. 233(5). — P.610—619.
38. Pan Z., Lee W., Slutsky L. et al. Adverse effects
of titanium dioxide nanoparticles on human dermal
fibroblasts and how to protect cells // Small. — 2009. —
Vol. 5(4). — P.511—520.
39. Park E.J., Yi J., Chung K.H., Ryu D.Y. Oxidative stress
and apoptosis induced by titanium dioxide nanoparticles
in cultured BEAS-2B cells // Toxicol. Lett. — 2008. —
Vol. 180(3). — P.222—229.
40. Poland C.A., Duffin R., Kinloch I. et al. Carbon
nanotubes introduced into the abdominal cavity of mice
show asbestos-like pathogenicity in a pilot study // Nat.
Nanotechnol. — 2008. — Vol. 3(7). — P.423—428.
41. Pulskamp K., Diabatе` S., Krug H.F. Carbon nanotubes
show no sign of acute toxicity but induce intracellular
reactive oxygen species in dependence on contaminants //
Toxicol. Lett. — 2007. — Vol. 168(1). — P.58—74.
42. Radomski A., Jurasz P., Alonso-Escolano D. et al.
Nanoparticle-induced platelet aggregation and vascular
thrombosis // Br. J. Pharmacol. — 2005. — Vol. 146(6). —
P.882—893.
43. Shvedova A.A., Castranova V., Kisin E.R. et al.
Exposure to carbon nanotube material: assessment of
nanotube cytotoxicity using human keratinocyte cells //
J. Toxicol. Environ Health A. — 2003. — Vol. 66(20). —
P.1909—1926.
44. Shvedova A.A., Kisin E.R., Mercer R. et al. Unusual
inflammatory and fibrogenic pulmonary responses
to single walled carbon nanotubes in mice // Am. J.
Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2005. — Vol. 289(55). —
P. LL698—708.
45. Shvedova A.A., Kisin E.R., Porter D. et al. Mechanisms
of pulmonary toxicity and medical applications of carbon
nanotubes: Two faces of Janus? // Pharmacol. Ther. —
2009. — Vol. 121(2). — P.192—204.
46. Simon-Deckers A., Gouget B., Mayne-L’hermite M.
In vitro investigation of oxide nanoparticle and carbon
nanotube toxicity and intracellular accumulation in A549
human pneumocytes // Toxicology. — 2008. — Vol. 253
(1—3). — P.137—146.
47. Sugibayashi K., Todo H., Kimura E. Safety evaluation
of titanium dioxide nanoparticles by their absorption and
elimination profiles // J. Toxicol. Sci. — 2008. — Vol. 33(3). —
P.293—298.
48. Sung J.H., Ji J.H., Park J.D. et al. Subchronic
inhalation toxicity of silver nanoparticles // Toxicol. Sci. —
2008. — Vol. 108(2). — P. 452—461.
49. Sung J.H., Ji J.H., Yoon J.U. et al. Lung function
changes in Sprague-Dawley rats after prolonged inhala-
tion exposure to silver nanoparticles // Inhal. Toxicol. —
2008. — Vol. 20(6). — P.567—574.
50. Tabet L., Bussy C., Amara N. Adverse effects of
industrial multiwalled carbon nanotubes on human
pulmonary сells // J. Toxicol. Environ Health. — 2009. —
Vol. 72(2). — P.60—73.
584
51. Takagi A., Hirose A., Nishimura T. et al. Induction of
mesothelioma in p53+/- mouse by intraperitoneal applica-
tion of multi-wall carbon nanotube // J. Toxicol. Sci. —
2008. — Vol. 33(1). — P.105—116.
52. Vamanu C.I., Cimpan M.R., Høl P.J. et al. Induction
of cell death by TiO(2) nanoparticles: studies on a human
monoblastoid сell line // Toxicol. In Vitro. — 2008. —
Vol. 22(7). — P.1689—1696.
53. Wang H., Wang J., Deng X. et al. Biodistribution of
carbon single-wall carbon nanotubes in mice // J. Nanosci
Nanotech. — 2004. — Vol. 4(8). — P.1019—1023.
54. Wang J., Chen C., Liu Y. et al. Potential neurological
lesion after nasal instillation of TiO(2) nanoparticles in
the anatase and rutile crystal phases // Toxicol. Lett. —
2008. — Vol. 183(1—3).— P.72—80.
55. Warheit D.B., Laurence B.R., Reed K.L. et al.
Comparative pulmonary toxicity assessment of single-
wall carbon nanotubes in rats // Toxicol. Sci. — 2004. —
Vol. 77(1). — P.117—125.
56. Xia T., Kovochich M., Liong M. et al. Comparison of
the mechanism of toxicity of zinc oxide and cerium oxide
nanoparticles based on dissolution and oxidative stress
properties // ACS Nano. — 2008. — Vol. 2(10). — P.2121—2134.
57. Yanagisawa R., Takano H., Inoue K. et al. Titanium
dioxide nanoparticles aggravate atopic dermatitis-like
skin lesions in NC/Nga mice // Exp. Biol. Med. (Maywood). —
2009. — Vol. 234(3). — P.314—322.
58. Yang H., Liu C., Yang D. et al. Comparative study
of cytotoxicity, oxidative stress and genotoxicity induced
by four typical nanomaterials: the role of particle size, sha-
pe and composition // J. Appl. Toxicol. — 2009. — Vol. 29(1). —
P.69—78.
59. Zhang L.W., Zeng L., Barron A.R. et al. Biological
interactions of functionalized single-wall carbon nano-
tubes in human epidermal keratinocytes // Int. J. Toxicol. —
2007. — Vol.26(2). — P.103—113.
60. Zhang Y., Chen W., Zhang J. et al. In vitro and
in vivo toxicity of CdTe nanoparticles // J. Nanoscience
Nanotechnol. — 2007. — Vol. 7(2). — P.497—503.
61. Zhu M.T., Feng W.Y., Wang Y. et al. Particokinetics
and extrapulmonary translocation of intratracheally
instilled ferric oxide nanoparticles in rats and the
potential health risk assessment // Toxicol. Sci. — 2009. —
Vol. 107(2). — P.342—351.
Поступила 26.05.09.
TOXICITY OF SYNTHETIC NANOPARTICLES
L.M. Fathutdinova, T.O. Khaliullin, R.R. Zalyalov
Summary
Reviewed were toxicity and its impact on the health
of the most common types of anthropogenic nanoparticles:
carbon nanotubes, fullerenes, metals or their oxides,
quantum dots. Discussed was the cyto- and genotoxicity of
nanoparticles, their influence on various body systems, the
main directions of preventive activities in the production
and use.
Key words: carbon nanostructures, titanium dioxide,
nanosilver, quantum dots, toxicity, cell cultures, laboratory
animals, workers, hygienic safety.