Вы находитесь на странице: 1из 7

ОБЗОРЫ

УДК 613.632.2/.634:615.9

ТОКСИЧНОСТЬ ИСКУССТВЕННЫХ НАНОЧАСТИЦ

Лилия Минвагизовна Фатхутдинова1, Тимур Оскарович Халиуллин1, Рамиль Равилевич Залялов2

1
Кафедра гигиены, медицины труда с курсом медицинской экологии (зав. — акад. РАМН,
проф. Н.Х. Амиров), 2кафедра общей гигиены (зав. — проф. А.Б. Галлямов) Казанского государственного
медицинского университета
Реферат vivo ведется интенсивный поиск органов-мише-
Рассмотрены исследования, предметом которых ней и информативных тестов, которые могли бы
были токсичность и влияние на состояние здоровья использоваться в будущих эпидемиологических
наиболее распространенных видов техногенных на- исследованиях.
ночастиц: углеродных нанотрубок, фуллеренов, ме- Наночастицы могут проникать в организм
таллов или их оксидов, квантовых точек. Обсуждены работников через органы дыхания, а также же-
цито- и генотоксичность наночастиц, влияние их на лудочно-кишечный тракт при заглатывании [2].
различные системы организма, основные направления Предполагаются и такие пути поступления, как
профилактических мероприятий при производстве и трансдермальный [38] и интраназальный через
применении. ольфакторный тракт напрямую в центральную
Ключевые слова: углеродные наноструктуры, ди-
нервную систему [10, 54]. Продемонстрирована
оксид титана, наносеребро, квантовые точки, токсич-
возможность внелегочного распространения
ность, клеточные культуры, подопытные животные,
наночастиц, введенных в трахею животных:
работники, гигиеническая безопасность.
наночастицы оксида железа Fe2O3 попадали из
легких в кровеносное русло в течение 10 минут
Под нанообъектом понимается объект, у ко-
после введения и распространялись в органах,
торого один, два или все три размера находятся в
богатых макрофагами (печень, селезенка, почки
диапазоне от 1 до 100 нм [2]. Соответственно на-
и семенники) [61]. Гидроксилированные одно-
нообъекты делятся на нанопластины, нановолок-
стенные углеродные нанотрубки, введенные мы-
на и наночастицы. Нанообъекты обычно вклю- шам путем иньекции, распределялись по всем
чаются в более крупную матрицу или субстрат, органам, кроме головного мозга [53]. Однако в
что в совокупности составляет наноматериал. крови добровольцев, вдыхавших наноаэрозоль в
В отличие от ультрамалых частиц, которые воз- течение 6 часов, углеродные нанотрубки не обна-
никают как побочные продукты технологичес- руживались [32].
кого процесса (например, сварочный аэрозоль), Токсичность наночастиц зависит от целого
наночастицы производятся искусственно, с за- ряда факторов, среди которых наиболее важны-
ранее заданными свойствами. Национальная ми являются размер частиц, кристаллическая
нанотехнологическая инициатива, официально структура, свойства поверхности, а также хими-
провозглашенная США в 2001 г., определяет ческая структура [2].
технологию как нанотехнологию только в том Углеродные нанотрубки и фуллерены. Углерод
случае, если соблюдаются следующие условия: образует наноструктуры, известные как углерод-
использование нанообъектов, создание струк- ные нанотрубки и фуллерены (C60). Нанотрубки
тур, устройств или систем, которые приобретают представляют собой одностенные или много-
уникальные свойства благодаря включению в стенные полые графитовые цилиндры, имеющие
них нанообъектов, манипуляции или контроль в поперечнике наноразмер, а в длину достигаю-
качества создаваемых структур на атомном и щие нескольких микрон. Фуллерены являются
молекулярном уровнях [17]. Опережающее разви- молекулами, собранными из 60 атомов углерода
тие гигиенических исследований в области на- в виде полой сферы. Углеродные наноструктуры
нотехнологий имеет принципиальное значение, могут применяться для создания материалов с
так как позволяет создать основу для внедрения новыми свойствами (например, с повышенной
безопасных производств уже на этапе проектиро- прочностью) в энергетике, информатике, в ка-
вания технологических линий и процессов. честве проводников и полупроводников, средств
В данном обзоре рассматриваются исследо- адресной доставки лекарств, биосенсоров и т.п.
вания, объектом которых были токсичность и Волокнистая структура нанотрубок и длитель-
влияние на состояние здоровья наиболее распро- ная персистенция в тканях придают им сходс-
страненных видов техногенных наночастиц — тво с асбестом. В опытах in vitro и на препаратах
углеродных нанотрубок, фуллеренов, металлов легких грызунов, подвергшихся кратковремен-
или их оксидов, квантовых точек. Исследова- ным экспозициям, установлено, что углеродные
ний, охватывавших людей, очень мало. В насто- нанотрубки могут вызывать воспаление и окси-
ящее время в ходе экспериментов in vitro и in дативный стресс в легочной ткани, приводя к
578
Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4

развитию фиброза и гранулем [9, 15, 55]. В экспе- зультаты исследования, в котором эффекты одно-
рименте на мышах [44] было показано, что интер- стенных углеродных нанотрубок тестировались
стициальный фиброз и утолщение альвеолярной на препаратах кожи, культуре эпидермальных
стенки на 60-й день после фарингеальной аспи- клеток JB6 P+ и при аппликации на кожу мы-
рации одностенных нанотрубок более выражены, шей без волосяного покрова линии SKH-1. Было
чем через 28 дней после экспозиции, причем из- установлено, что нанотрубки вызывают в коже
менения наблюдались в участках легких, удален- оксидативный стресс, воспаление, приводят к
ных от мест скопления наночастиц. Эффекты утолщению кожного покрова за счет накопле-
углеродных нанотрубок превосходили результаты ния нейрофилов и тучных клеток [35].
воздействия асбеста и кристаллического диокси- Углеродные наноструктуры могут влиять и на
да кремния. Два недавно опубликованных ис- состояние сосудистого русла, стимулируя агрега-
следования предоставили свидетельства того, что цию тромбоцитов и увеличивая степень тромбоза,
многостенные углеродные нанотрубки вызывают вызванного хлоридом железа в сонных артериях
асбестоподобные эффекты при интраперитоне- подопытных крыс [42]. Как и в случае с цитоток-
альном введении; при этом брюшина рассматри- сичностью [22] и асбестоподобными эффектами
валась как модель плевры, а введение нанотрубок [51], токсичность фуллеренов не была установлена,
в брюшную полость обеспечивало точную оценку а одностенные нанотрубки оказались более агрес-
экспозиции. В первом исследовании [51] мышам сивными, чем многостенные. Кроме того, было
интраперитонеально в дозе 3 мг вводились раз- обнаружено, что воздействие одностенных угле-
личные виды частиц: многослойные углеродные родных нанотрубок в дозе 20 мкг/день ежедневно
нанотрубки, фуллерены, волокна асбеста. К кон- в течение 8 недель приводило к увеличению пло-
цу 25-й недели эксперимента в группе животных, щади атеросклеротических бляшек в крупных со-
подвергшихся воздействию многостенных угле- судах ApoE- трансгенных мышей [30].
родных нанотрубок, обнаруживались фиброзное Механизмы токсичности нанотрубок не-
утолщение брюшины и опухоли. Асбест вызывал известны. Коммерческие образцы могут содер-
такие же изменения, но меньшей выраженности. жать примеси металлических катализаторов,
Фуллерены не проявляли токсических свойств. добавлявшихся в процессе производства, или
В качестве основной причины смерти животных другие загрязнители [24, 41, 43, 45]. Некоторыми
авторы назвали мезотелиомы и непроходимость исследователями выдвигаются гипотезы инду-
кишечника из-за фиброзных изменений в брю- цированного апоптоза или накопления актив-
шине. Во втором исследовании [40] мышам ин- ных форм кислорода: углеродные нанотрубки
траперитонеально в дозе 50 мкг вводили различ- приводили к апоптозу Т-лимфоцитов человека
ные виды многослойных углеродных нанотрубок [4] и эмбриональных почечных клеток HEK293
(длинных или коротких), а также длинно- и ко- [6], а в культуре макрофагов RAW 264.7 уже че-
ротковолокнистый амозитовый асбест, наносажу. рез нескольких часов после экспозиции вызы-
Через 24 часа и 7 дней длинноволокнистые угле- вали выраженный оксидативный стресс [24].
родные нанотрубки вызывали такие же или даже При воздействии многостенных углеродных
более выраженные изменения (воспаление и разви- нанотрубок на фибробласты кожи изменялся
тие гранулем), как и асбест. Полученные данные уровень экспрессии 216 генов, что позволило
нуждаются в проверке, в том числе путем исследо- предположить возможные молекулярные меха-
ваний, моделирующих реальные ингаляционные низмы токсичности: нарушение деятельности
экспозиции, в которых можно было бы учесть ряд аппарата Гольджи, изменение метаболизма
артефактов (например, исключить агрегацию угле- белков, секреторной функции, синтеза жирных
родных нанотрубок при вливаниях). кислот, клеточного гомеостаза [8]. Предполагает-
Предполагается, что помимо легочной тка- ся также, что углеродные нанотрубки создают ус-
ни, углеродные нанотрубки могут повреждать и ловия для роста фибробластов за счет появления
кожу. Неочищенный препарат одностенных уг- «раздраженных» макрофагов [40]. Японские ис-
леродных нанотрубок с 30% массовым содержа- следователи на культуре мышиных макрофагов
нием железа вызывал выраженный оксидатив- J774.1 показали, что многостенные углеродные
ный стресс в культуре кератиноцитов человека нанотрубки оказывали токсические эффекты
(увеличивалось содержание продуктов перекис- (и даже более выраженные, чем асбест) за счет
ного окисления липидов, уменьшались содер- повреждения мембраны и активации макрофа-
жание витамина Е и общий антиоксидантный гов, при этом были отвергнуты такие механиз-
потенциал) [43]. Одностенные углеродные на- мы цитотоксичноcти, как оксидативный стресс,
нотрубки (как неочищенные, так и очищенные экспрессия генов, апоптоз [16]. Есть данные о
и переведенные в растворимую форму) снижали том, что многостенные углеродные нанотрубки
жизнеспособность эпидермальных кератиноци- способны оказывать токсические эффекты, даже
тов, а в высокой дозе увеличивали выработку вос- не проникая в клетку, в отличие от волокон ас-
палительных маркеров — интерлейкина-6 и -8 [34, беста [50]. При трансмиссионной электронной
59]. В начале 2009 г. года были опубликованы ре- микроскопии также не обнаружилось одностен-
579
Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4

ных углеродых нанотрубок внутри альвеолярных а внутри клетки накапливались в везикулах


клеток человека A549 [7]. вплоть до возникновения их разрыва [38]. При
Следует также упомянуть мета-анализ экс- взаимодействии наночастиц диоксида титана с
периментальных данных, когда использовался эритроцитами отмечались патологическая седи-
специальный математический алгоритм отбора ментация клеток, гемагглютинация, дозозависи-
и оценки результатов, обеспечивающий необ- мый гемолиз; микрочастицы подобных эффек-
ходимый уровень доказательности; критериям тов не вызывали [29]. В другом исследовании
включения соответствовало 21 исследование, было обнаружено, что гемолитический эффект
опубликованное до 2007 г., в том числе упоми- оказался связан не с размерами, а с кристалли-
навшиеся выше [4, 6, 8, 22, 24, 30, 34, 41, 42, 43, ческой формой диоксида титана [1].
44, 55]. Авторы сделали вывод о том, что дока- Японские исследователи установили, что
зательность токсических эффектов углеродных наночастицы диоксида титана (как и выхлоп-
нанотрубок (угнетение жизнеспособности и ги- ных газов) могут повреждать репродуктивную
бель клеток) соответствует уровню «до некоторой систему мышей. В экспериментах in vitro час-
степени вероятный» [12]. тицы выхлопных газов, диоксида титана и
Металлические наночастицы. Наиболее часто сажи захватывались клетками Лейдига (клетки
применяются диоксид титана и наносеребро. семенников, вырабатывающие тестостерон) и
Из-за своих замечательных оптических и элект- вызывали цитотоксические эффекты, наиболее
рических свойств наночастицы диоксида тита- выраженные при экспозиции диоксида титана
на используются в производстве красок, бумаги, [27]. Вместе с тем сравнительные исследования
пластмасс, косметических средств, в качестве цитотоксичности оксидов металлов (титана,
покрытия сварочных электродов, в фармацевти- алюминия) и многослойных углеродных на-
ке и т.п. Наночастицы серебра обладают выра- нотрубок показали, что токсичность металлов
женными антибактериальными свойствами. была намного меньше [25, 46].
Экспозиция наночастицами диоксида ти- В последние годы опубликованы и резуль-
тана в концентрациях от 5 до 40 мкг/мл при- таты опытов in vivo. Мышей подвергали подост-
водила к повышению образования активных рым экспозициям частиц диоксида титана
форм кислорода, индукции генов, связанных с размером 2—5 нм в ингаляционной камере по
оксидативным стрессом и воспалением, и даже 4 часа в день в течение 10 дней в концентрации
к гибели клеток бронхиального эпителия чело- 8,88 мг/м3. После этого у них были выявлены в
века BEAS-2B. Наночастицы диоксида титана лёгких умеренно выраженные воспалительные
проникали в клетку и располагались в цито- изменения. В частности, сразу после окончания
плазме в перинуклеарной зоне [39]. Исследова- экспозиции, а также через 1 и 2 недели после
ние цитотоксичности наночастиц диоксида прекращения воздействия достоверно увеличива-
титана (3-600 мкг/мл) на клетках фибробластов лись общее количество клеток и количество аль-
мышей L929 выявило изменения формы клеток, веолярных макрофагов в бронхоальвеолярном
накопление в клетке фрагментированного хро- лаваже по сравнению с таковыми в контрольной
матина и даже некроз клетки. В среде, в которой группе. Содержание белка, активность лактатде-
культивировались клетки, отмечалось повышен- гидрогеназы и провоспалительных цитокинов
ное образование активных форм кислорода [23]. не изменялись. Воспалительные изменения ис-
При нахождении наночастиц диоксида титана чезали через 3 недели после окончания экспози-
в среде, в которой культивировались человечес- ции. Острые экспозиции (4 часа в день в кон-
кие монобластоидные клетки RPMI, через 24 и центрации 0,77 или 7,22 мг/м3) вызывали лишь
48 часов обнаруживались как некротические из- незначительные изменения в легких [13].
менения клеток, так и апоптоз [52]. В культуре В другом эксперименте мышам интраперито-
клеток альвеолярного эпителия человека А549 неально вводились наночастицы диоксида тита-
наночастицы диоксида титана провоцировали на в разной концентрации (от 0 до 2592 мг/кг).
более выраженные воспалительные реакции, чем Через 24 и 48 часов, 7 и 14 дней у них изучались
более крупные частицы такого же химического биохимические показатели крови. Образцы тка-
состава [33]. Однако ряд других исследователей ней селезенки, сердца, легких, почек и печени
не выявил токсичности наночастиц диоксида забирали для гистологического анализа и опре-
титана в экспериментах с клетками бронхиаль- деления содержания диоксида титана. Мыши
ного [56] и альвеолярного эпителия человека демонстрировали пассивное поведение, потерю
A549 [25]. аппетита, тремор и летаргию. Немного повыша-
Взаимодействие наночастиц диоксида тита- лась активность АЛТ и АСТ, уровни азота кро-
на с фибробластами кожи человека приводило ви не менялись. В кровеносной системе легких
к уменьшению площади клеток, угнетению кле- выявлялись признаки тромбоза. В группе живот-
точной пролиферации и подвижности. Отдель- ных, получавших самые высокие дозы, наблю-
ные частицы легко проникали через мембрану дались некроз и апоптоз печеночных клеток,
клеток без включения механизма эндоцитоза, печеночный фиброз, отек почечных клубочков
580
Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4

и интерстициальная пневмония с утолщением экспозициям наночастиц серебра по 6 часов в


межальвеолярных перегородок [5]. день, 5 дней в неделю на протяжении 4 недель,
Острое (24 ч) воздействие наночастиц диок- в разных дозах. Через 28 дней после экспозиции
сида титана при интратрахеальном введении по- животных умерщвляли. Исследователи не зарегис-
казало, что с повышением дозы (1 или 5 мг/кг) трировали никаких изменений массы животных,
увеличивалось количество макрофагов и нейтро- состава крови, биохимических параметров крови
филов в бронхоальвеолярном лаваже, количество [21], а также каких-либо патологических измене-
моноцитов и гранулоцитов в крови; уменьшалось ний в легких и носовой полости по сравнению с
количество тромбоцитов (что свидетельствовало контрольной группой [18]. При введении крысам
об агрегации тромбоцитов). Прямое введение наночастиц серебра изменения массы тела не ре-
диоксида титана в кровь крыс также вызывало гистрировались, однако при самой высокой дозе
агрегацию тромбоцитов [37]. Обе дозы приво- обнаруживались повышенные уровни щелочной
дили к легочному и сердечному отеку. Вместе фосфатазы и холестерина, что может свидетель-
с тем внутривенное введение наночастиц диок- ствовать о небольшом повреждении печени [26].
сида титана в дозе 5 мг/кг крысам-самцам ли- В подостром эксперименте такие же крысы под-
нии Wistar не изменяло поведения животных вергались ингаляционным экспозициям нано-
на протяжении всего эксперимента (через 1, 14 частиц серебра в различных дозах; контрольная
и 28 дней после экспозиции). Наночастицы не группа дышала свежим воздухом. Экспозиция
обнаруживались в плазме, клетках крови, мозге длилась 13 недель по 5 дней в неделю по 6 часов в
и лимфатических узлах, но визуализировались в день. Эксперимент показал, что органами-мише-
печени, селезенке, легких и почках. Содержание нями для наночастиц серебра являются печень и
цитокинов и ферментов в крови не изменялось. легкие: выявлялись зависимые от дозы гиперпла-
Таким образом, авторы не выявили очевидных зия желчных протоков, а также клеточная ин-
токсических эффектов, иммунных нарушений и фильтрация, хроническое воспаление в альвеолах
изменений функций различных органов [11]. и гранулематозные изменения [48], ухудшались
Как известно, особое беспокойство вызыва- показатели легочной функции, увеличивались
ет возможность наночастиц проникать в орга- уровни биохимических показателей воспаления в
низм нетрадиционными для обычных частиц бронхолегочном лаваже [49].
путями — интраназально, минуя гематоэнцефа- Квантовые точки. Электронные устройства,
лический барьер, в центральную нервную систе- способные «захватывать» электроны и удержи-
му и трансдермально. Китайские исследователи вать их в малом пространстве, какими являются
показали, что наночастицы диоксида титана, квантовые точки, имеют большие перспективы
введенные интраназально, могли проникать в в применении в электронике, компьютерной от-
центральную нервную систему, накапливаясь расли, медицине и биотехнологиях. Ежегодно
в районе гиппокампа [54]. Самки мышей полу- выходят новые публикации, однако до сих пор
чали интраназально 500 мкг наночастиц диок- токсичности квантовых точек уделяется меньше
сида титана различной кристаллической струк- внимания, чем негативным эффектам других
туры в виде суспензии ежедневно в течение 30 наночастиц. Тем не менее известно, что в культу-
дней. Были обнаружены скопления наночастиц рах клеток квантовые точки показали выражен-
в тканях мозга, очевидные морфологические ную цитотоксичность [20, 31, 60]. В эксперименте
изменения нейронов гиппокампа, а также при- на ApoE-трансгенных мышах и мышах линии
знаки оксидативного стресса в данной области. C57 сравнивался провоспалительный и геноток-
При внутривенном введении наночастицы ди- сический потенциал пяти различных типов на-
оксида выявлялись в печени, но не в головном ночастиц, в том числе квантовых точек. Нано-
мозге [47]. частицы вводились как путем инстилляции, так
В 2009 г. была также изучена способность на- и ингаляционно. Было установлено, что кванто-
ночастиц диоксида титана повреждать кожу по вые точки вызывали наиболее выраженные вос-
типу атопических дерматитов. Частицы вводи- палительные изменения и повреждения ДНК в
лись внутрикожно в правое ухо самцам мышей бронхоальвеолярном лаваже, возможно, за счет
линии NC/Nga с дефектом барьерной функции прямого воздействия кадмия [19]. Внутривенное
кожи; одновременно или параллельно вводился введение самцам крыс раствора кадмий-теллури-
клещевой аллерген. Наночастицы усиливали евых (CdTe) квантовых точек вызвало снижение
действие аллергена. Кроме того, при изолиро- моторной активности крыс в течение 2 часов
ванном введении наночастицы достоверно по- после инъекции и последующее резкое увеличе-
вышали уровни гистамина в сыворотке крови и ние в течение 24 часов, т.е. нервная система мо-
экспрессию интерлейкина-13 в ухе [57]. жет служить органом-мишенью для квантовых
В отношении наночастиц серебра экспери- точек [60].
ментальные данные неоднозначны. В 28-дневном Генотоксичность техногенных наночастиц.
эксперименте с участием крыс линии Sprague- Исследовательская группа BASF подготовила в
Dawley животные подвергались ингаляционным конце 2008 г. систематический обзор результа-
581
Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4

тов исследований о генотоксичноcти различных ных фибробластов человека IMR-90 и клетках че-
наночастиц, в том числе техногенных наночас- ловеческой глиобластомы U251. Наночастицы се-
тиц и ультрамалых частиц (сажа, выхлопные ребра повреждали митохондрии и увеличивали
газы) [28]. Для оценки генотоксичности исполь- продукцию активных форм кислорода с зависи-
зовались тесты на повреждение ДНК, генные и мостью «доза-эффект». Повреждение ДНК также
хромосомные мутации, хромосомные аберрации. обнаружило зависимость «доза-эффект» и было
Повреждение ДНК было отмечено в 20 из 26 ис- более выражено в культуре опухолевых клеток.
следований. Чаще всего применялся так назы- Трансмиссионная электронная микроскопия
ваемый тест кометы — 19 исследований, в том выявила наночастицы серебра в митохондриях и
числе 14 положительных. При этом была пока- ядре клетки, что может свидетельствовать о пря-
зана генотоксичность одностенных углеродных мой генотоксичности наночастиц серебра [3].
нанотрубок и фуллеренов (по одному исследова- Подходы к обеспечению безопасности работ-
нию), а также диоксида титана (4 исследования). ников. Наиболее опасными, с точки зрения про-
Одностенные углеродные нанотрубки вызывали фессиональных экспозиций, являются такие
повреждение митохондриальной ДНК мышей, процессы, как создание и нанесение нанораз-
визуализированное при помощи количественной мерных покрытий, а также процессы резки, раз-
ПЦР. Еще в одной работе повреждение ДНК при мола, очистки или освобождения оборудования
экспозиции диоксида титана было выявлено от пыли [2]. Для уменьшения риска здоровью
электрохимическим методом. Кадмий-селено- работников, подвергающихся воздействию на-
вые квантовые точки повреждали двойную спи- ночастиц, необходимо решение многих задач:
ральную цепь плазмидной ДНК. Одновременно применение единых подходов к дозной оценке;
в 6 исследованиях не удалось установить факт разработка удобных приборов для характеристи-
повреждения ДНК наночастицами, в том числе ки экспозиций (концентрация, размеры, поверх-
имеется 5 негативных результатов с использова- ностная площадь и т.д.); изучение механизмов
нием теста кометы (включая одно исследование токсичности и идентификация критических ор-
диоксида титана). Кроме того, диоксид титана ганов. Эффективная профилактика негативного
при интрахеальном введении крысам не по- воздействия наночастиц должна основывать-
вреждал спираль ДНК. ся на глубоких знаниях о путях и механизмах
Тест Эймса, позволяющий изучать генные воздействия, однако уже сегодня можно реко-
мутации в бактериальных клетках, в основном мендовать следующие простые, но надежные
был отрицателен (в 5 из 6 исследований), что мероприятия: герметизация оборудования, вы-
объясняется трудностями проникновения на- деление наиболее опасных участков и операций,
ночастиц в бактериальную клетку. Генные му- обучение работников, вентиляция с применени-
тации отмечались в клетках млекопитающих ем HEPA фильтров, средства индивидуальной
(5 положительных исследований при 2 отрица- защиты (перчатки, респираторы, специальная
тельных, в том числе по одному исследованию одежда), систематический контроль экспозиций
для диоксида титана и многостенных углерод- на рабочих местах, соблюдение правил пожаро-
ных нанотрубок). безопасности, наличие бытовых помещений для
Тест на хромосомные мутации (микроядер- мытья рук, приема пищи, душевых.
ный тест) применялся почти так же часто, как Гигиенические нормативы на содержание
и тест кометы. В 12 исследованиях тест оказался наночастиц в воздухе рабочей зоны отсутствуют,
положительным и только в 2 — отрицательным. и ПДК, разработанные для частиц того же хими-
В частности, увеличение количества микроядер в ческого состава, но больших размеров, не могут
клетках было установлено для диоксида титана применяться. Поскольку токсикологические эф-
(4 исследования), оксида цинка (одно). При этом в фекты наночастиц плохо изучены, невозможно
одном из 2 отрицательных исследований не было дать определенные рекомендации, касающиеся
выявлено генотоксичности диоксида титана. организации медицинских осмотров работни-
В 3 исследованиях было показано возникно- ков [36]. В условиях подобной неопределенности
вение хромосомных аберраций при воздействии следует соблюдать все необходимые предосто-
наночастиц, в том числе по одному — для диок- рожности, включая полную автоматизацию про-
сида титана (в присутствии ультрафиолетового изводств и исключение контакта работников с
излучения) и оксида цинка. Еще в 3 исследова- наночастицами.
ниях были получены отрицательные результаты,
в том числе 2 из них по диоксиду титана. ЛИТЕРАТУРА
Генотоксические эффекты нанотрубок (тест
1. Aisaka Y., Kawaguchi R., Watanabe S., Ikeda M.,
кометы) были более выраженными в сравнении Igisu H. Hemolysis caused by titanium dioxide particles //
с таковыми оксида цинка, сажи, кристалличес- Inhal Toxicol. — 2008. — Vol. 20(9). — P.891—893.
кого диоксида кремния [58]. Цитотоксичность и 2. Approaches to safe nanotechnology. Managing the
генотоксичность наночастиц серебра, покрытых health and safety concerns associated with engineered nanoma-
крахмалом, изучалась на культуре клеток легоч- terials. — DHHS (NIOSH) publication No.009-125. — 104 p.
582
Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4

3. AshaRani P.V., Low Kah Mun G., Hande M.P., 20. Jan E., Byrne S.J., Cuddihy M. et al. Highcontent
Valiyaveettil S. Cytotoxicity and genotoxicity of silver screening as a universal tool for finger-printing of
nanoparticles in human cells // ACS Nano. — 2009. — cytotoxicity of nanoparticles // ACS Nano. — 2008. —
Vol. 3(2). — P.279—290. Vol. 2(5). — P.928—938.
4. Bottini M., Bruckner S., Nika K. et al. Multi-walled 21. Ji J.H., Jung J.H., Kim S.S. et al. Twenty-eight-day
carbon nanotubes induce T lymphocyte apoptosis // Toxicol inhalation toxicity study of silver nanoparticles in Sprague-
Lett. — 2006. — Vol. 160(2). — P.121—126. Dawley rats // Inhal. Toxicol. — 2007. — Vol. 19(10). —
5. Chen J., Dong X., Zhao J., Tang G. In vivo acute P.857—871.
toxicity of titanium dioxide nanoparticles to mice after 22. Jia G., Wang H., Yan L. et al. Cytotoxicity of carbon
intraperitoneal injection // J. Appl. Toxicol. — 2009. — nanomaterials: single-wall nanotube, multi-wall nanotube,
Vol. 29(4). — P.330—337. and fullerene // Environ Sci Technol. — 2005. — Vol. 39(5). —
6. Cui D., Tian F., Ozkan C.S. et al. Effect of single wall P.1378—1383.
carbon nanotubes on human HEK293 cells // Toxicol. Lett. — 23. Jin C.Y., Zhu B.S., Wang X.F., Lu Q.H. Cytotoxicity
2005. — Vol. 155(1). — P.73—85. of titanium dioxide nanoparticles in mouse fibroblast cells
7. Davoren M., Herzog E., Casey A. et al. In vitro toxicity // Chem. Res. Toxicol. — 2008. — Vol. 21(9). — P.1871—1877.
evaluation of single walled carbon nanotubes on human 24. Kagan V.E., Tyurina Y.Y., Tyurin V.A. et al. Direct
A549 lung cells // Toxicol. In Vitro. — 2007. — Vol. 21(3). — and indirect effects of single walled carbon nanotubes on
P.438—448. RAW 264.7 macrophages: role of iron // Toxicol. Lett. —
8. Ding L.H., Stilwell J., Zhang H.J. et al. Molecular 2006. — Vol. 165(1). — P.88—100.
characterization of the cytotoxic mechanism of multiwall 25. Karlsson H.L., Cronholm P., Gustafsson J., Möller L.
carbon nanotubes and nanoonions on human skin fibroblast. — Copper oxide nanoparticles are highly toxic: a comparison
Nano Lett. — 2005. — Vol. 5(12). — P.2448—2464. between metal oxide nanoparticles and carbon nanotubes //
9. Donaldson K., Aitken R., Tran L. et al. Carbon Chem. Res. Toxicol. — 2008. — Vol. 21(9). — P.1726—1732.
nanotubes: review of their properties in relation to pulmonary 26. Kim Y.S., Kim J.S., Cho H.S. et al. Twenty-eight-
toxicology and workplace safety // Toxicological. Science. — day oral toxicity, genotoxicity, and gender-related tissue
2006. — Vol. 92(1). — P.5—22. distribution of silver nanoparticles in Sprague-Dawley rats
10. Elder A., Gelein R., Silva V. et al. Translocation of // Inhal. Toxicol. — 2008. — Vol. 20(6). — P.575—583.
inhaled ultrafine manganese oxide particles to the central 27. Komatsu T., Tabata M., Kubo-Irie M. et al. The ef-
nervous system // Environ Health Perspect. — 2006. — fects of nanoparticles on mouse testis Leydig cells in vitro //
Vol. 114(8). — P.1172—1178. Toxicol. In Vitro. — 2008. — Vol. 22(8). — P.1825—1831.
11. Fabian E., Landsiedel R., Ma-Hock L. et al. Tissue 28. Landsiedel R., Kapp M.D., Schulz M. et al.
distribution and toxicity of intravenously administered Genotoxicity investigations on nanomaterials: methods,
titanium dioxide nanoparticles in rats // Arch. Toxicol. — preparation, characterization of test material, potential
2008. — Vol. 82(3). — P.151—157. artifacts and limitations — many Questions, some Answers
12. Genaidy A., Tolaymat T., Sequeira R. et al. Health // Mutation Research - Reviews in Mutation Research. —
effects of exposure to carbon nanofibers: systematic review, 2008. — Vol. 681(2-3). — P.241—258.
critical appraisal, meta analysis and research to practice 29. Li S.Q., Zhu R.R., Zhu H. Nanotoxicity of TiO(2)
perspectives // Sci Total. Envi. — 2009. — Vol. 407(12). — nanoparticles to erythrocyte in vitro // Food Chem. Toxi-
P.3686—3701. col. — 2008. — Vol. 46(12). — P.3626—3631.
13. Grassian V.H., O’shaughnessy P.T., Adamcakova- 30. Li. Z., Hulderman T., Salmen R. et al. Cardiovascular
Dodd A. Inhalation exposure study of ti-tanium dioxide effects of pulmonary exposure to single-wall carbon
nanoparticles with a primary particle size of 2 to 5 nm // nanotubes // Environ Health Perspect. — 2007. — Vol. 115(3). —
Environ Health Perspect. — 2007. — Vol. 115(3). — P.397—402. P.377—382.
14. Hardman R. A toxicologic review of quantum dots: 31. Male K.B., Lachance B., Hrapovic S. Assessment of
toxicity depends on physicochemical and environmental cytotoxicity of quantum dots and gold nanoparticles using
factors.// Environ Health Perspect. — 2006. — Vol.114 (2). — cell-based impedance spectroscopy // Anal. Chem. — 2008. —
P.165—172. Vol. 80(14). — P.5487—5493.
15. Helland A., Wick P., Koehler A. et al. Reviewing the 32. Mills N.L., Amin N., Robinson S.D. et al. Do in-
environmental and human health knowledge base of carbon haled carbon nanoparticles translocate directly into the
nanotubes // Environ Health Perspect. — 2007. — Vol. 115(8). — circulation in humans? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —
P.1125—1131. 2006. — Vol. 173(4). — P.426—431.
16. Hirano S., Kanno S., Furuyama A. Multi- 33. Monteiller C., Tran L., MacNee W. et al. The pro-
walled carbon nanotubes injure the plasma membrane inflammatory effects of low-toxicity low-solubility partic-
of macrophages // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2008. — les, nanoparticles and fine particles, on epithelial cells in
Vol. 232(2). — P.244—251. vitro: the role of surface area // Occup. Environ Med. — 2007. —
17. http://www.nano.gov. - [Electronic resource] // U.S. Vol. 64(9). — P.609—615.
National Nanotechnology Initiative. 34. Monteiro-Riviere N.A., Nemanich R.J., Inman A.O.
18. Hyun J.S., Lee B.S., Ryu H.Y. et al. Effects of repeated et al. Multi-walled carbon nanotube interactions with hu-
silver nanoparticles exposure on the histological structure man epidermal keratinocytes /Toxicol. Lett. — 2005. — Vol. 155. —
and mucins of nasal respiratory mucosa in rats // Toxicol. P.377—384.
Lett. — 2008. — Vol. 182(1-3). — P.24—28. 35. Murray A.R., Kisin E., Leonard S.S. Oxidative
19. Jacobsen N.R., Møller P., Jensen K.A. et al. Lung stress and inflammatory response in dermal toxicity of
inflammation and genotoxicity following pulmonary single-walled carbon nanotubes // Toxicology. — 2009. —
exposure to nanoparticles in ApoE-/- mice // Part. Fibre Vol.257(3). — P.161—171.
Toxicol. — 2009. — Vol. 6. — P.2. 36. Nasterlack M., Zober A., Oberlinner C. Considerations
583
Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 4

on occupational medical surveillance in employees hand- 51. Takagi A., Hirose A., Nishimura T. et al. Induction of
ling nanoparticles // Int. Arch Occup. Environ Health. — mesothelioma in p53+/- mouse by intraperitoneal applica-
2008. — Vol. 81(6). — P.721—726. tion of multi-wall carbon nanotube // J. Toxicol. Sci. —
37. Nemmar A., Melghit K., Ali B.H. The acute 2008. — Vol. 33(1). — P.105—116.
proinflammatory and prothrombotic effects of pulmonary 52. Vamanu C.I., Cimpan M.R., Høl P.J. et al. Induction
exposure to rutile TiO(2) nanorods in rats // Exp. Biol. of cell death by TiO(2) nanoparticles: studies on a human
Med. — 2008. — Vol. 233(5). — P.610—619. monoblastoid сell line // Toxicol. In Vitro. — 2008. —
38. Pan Z., Lee W., Slutsky L. et al. Adverse effects Vol. 22(7). — P.1689—1696.
of titanium dioxide nanoparticles on human dermal 53. Wang H., Wang J., Deng X. et al. Biodistribution of
fibroblasts and how to protect cells // Small. — 2009. — carbon single-wall carbon nanotubes in mice // J. Nanosci
Vol. 5(4). — P.511—520. Nanotech. — 2004. — Vol. 4(8). — P.1019—1023.
39. Park E.J., Yi J., Chung K.H., Ryu D.Y. Oxidative stress 54. Wang J., Chen C., Liu Y. et al. Potential neurological
and apoptosis induced by titanium dioxide nanoparticles lesion after nasal instillation of TiO(2) nanoparticles in
in cultured BEAS-2B cells // Toxicol. Lett. — 2008. — the anatase and rutile crystal phases // Toxicol. Lett. —
Vol. 180(3). — P.222—229. 2008. — Vol. 183(1—3).— P.72—80.
40. Poland C.A., Duffin R., Kinloch I. et al. Carbon 55. Warheit D.B., Laurence B.R., Reed K.L. et al.
nanotubes introduced into the abdominal cavity of mice Comparative pulmonary toxicity assessment of single-
show asbestos-like pathogenicity in a pilot study // Nat. wall carbon nanotubes in rats // Toxicol. Sci. — 2004. —
Nanotechnol. — 2008. — Vol. 3(7). — P.423—428. Vol. 77(1). — P.117—125.
41. Pulskamp K., Diabatе` S., Krug H.F. Carbon nanotubes 56. Xia T., Kovochich M., Liong M. et al. Comparison of
show no sign of acute toxicity but induce intracellular the mechanism of toxicity of zinc oxide and cerium oxide
reactive oxygen species in dependence on contaminants // nanoparticles based on dissolution and oxidative stress
Toxicol. Lett. — 2007. — Vol. 168(1). — P.58—74. properties // ACS Nano. — 2008. — Vol. 2(10). — P.2121—2134.
42. Radomski A., Jurasz P., Alonso-Escolano D. et al. 57. Yanagisawa R., Takano H., Inoue K. et al. Titanium
Nanoparticle-induced platelet aggregation and vascular dioxide nanoparticles aggravate atopic dermatitis-like
thrombosis // Br. J. Pharmacol. — 2005. — Vol. 146(6). — skin lesions in NC/Nga mice // Exp. Biol. Med. (Maywood). —
P.882—893. 2009. — Vol. 234(3). — P.314—322.
43. Shvedova A.A., Castranova V., Kisin E.R. et al. 58. Yang H., Liu C., Yang D. et al. Comparative study
Exposure to carbon nanotube material: assessment of of cytotoxicity, oxidative stress and genotoxicity induced
nanotube cytotoxicity using human keratinocyte cells // by four typical nanomaterials: the role of particle size, sha-
J. Toxicol. Environ Health A. — 2003. — Vol. 66(20). — pe and composition // J. Appl. Toxicol. — 2009. — Vol. 29(1). —
P.1909—1926. P.69—78.
44. Shvedova A.A., Kisin E.R., Mercer R. et al. Unusual 59. Zhang L.W., Zeng L., Barron A.R. et al. Biological
inflammatory and fibrogenic pulmonary responses interactions of functionalized single-wall carbon nano-
to single walled carbon nanotubes in mice // Am. J. tubes in human epidermal keratinocytes // Int. J. Toxicol. —
2007. — Vol.26(2). — P.103—113.
Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2005. — Vol. 289(55). —
60. Zhang Y., Chen W., Zhang J. et al. In vitro and
P. LL698—708.
in vivo toxicity of CdTe nanoparticles // J. Nanoscience
45. Shvedova A.A., Kisin E.R., Porter D. et al. Mechanisms
Nanotechnol. — 2007. — Vol. 7(2). — P.497—503.
of pulmonary toxicity and medical applications of carbon
61. Zhu M.T., Feng W.Y., Wang Y. et al. Particokinetics
nanotubes: Two faces of Janus? // Pharmacol. Ther. —
and extrapulmonary translocation of intratracheally
2009. — Vol. 121(2). — P.192—204.
instilled ferric oxide nanoparticles in rats and the
46. Simon-Deckers A., Gouget B., Mayne-L’hermite M.
potential health risk assessment // Toxicol. Sci. — 2009. —
In vitro investigation of oxide nanoparticle and carbon
Vol. 107(2). — P.342—351.
nanotube toxicity and intracellular accumulation in A549
Поступила 26.05.09.
human pneumocytes // Toxicology. — 2008. — Vol. 253
(1—3). — P.137—146.
47. Sugibayashi K., Todo H., Kimura E. Safety evaluation TOXICITY OF SYNTHETIC NANOPARTICLES
of titanium dioxide nanoparticles by their absorption and
elimination profiles // J. Toxicol. Sci. — 2008. — Vol. 33(3). — L.M. Fathutdinova, T.O. Khaliullin, R.R. Zalyalov
P.293—298.
48. Sung J.H., Ji J.H., Park J.D. et al. Subchronic Summary
inhalation toxicity of silver nanoparticles // Toxicol. Sci. — Reviewed were toxicity and its impact on the health
2008. — Vol. 108(2). — P. 452—461. of the most common types of anthropogenic nanoparticles:
49. Sung J.H., Ji J.H., Yoon J.U. et al. Lung function carbon nanotubes, fullerenes, metals or their oxides,
changes in Sprague-Dawley rats after prolonged inhala- quantum dots. Discussed was the cyto- and genotoxicity of
tion exposure to silver nanoparticles // Inhal. Toxicol. — nanoparticles, their influence on various body systems, the
2008. — Vol. 20(6). — P.567—574. main directions of preventive activities in the production
50. Tabet L., Bussy C., Amara N. Adverse effects of and use.
industrial multiwalled carbon nanotubes on human Key words: carbon nanostructures, titanium dioxide,
pulmonary сells // J. Toxicol. Environ Health. — 2009. — nanosilver, quantum dots, toxicity, cell cultures, laboratory
Vol. 72(2). — P.60—73. animals, workers, hygienic safety.

584