Вы находитесь на странице: 1из 6

Тема номера: одноразовые технологии для фармы

«Фармацевтическая отрасль», сентябрь № 4 (51) 2015

Системы одноразового применения


в производстве биопрепаратов: Quo Vadis?
Системы одноразового применения – Single-use systems (SUS) – представленных на рынке в настоя-
в настоящее время широко используются в процессах производства щее время.
биопрепаратов, в том числе для получения культур животных клеток.
Одноразовые фильтры, пластиковые резервуары, одноразовые смесители и Выщелачиваемые
биореакторы для первичной обработки – это наиболее часто используемые и экстрагируемые вещества –
виды оборудования в производстве препаратов для доклинических и недостатки систем
клинических испытаний. В то же время биофармацевтическая одноразового применения
промышленность расширяет использование SUS в процессах вторичной Выщелачиваемые и экстрагируе-
мые вещества – это химические
обработки, приготовления лекарственных форм и наполнения. На
соединения, которые перемещают-
сегодняшний день одним из приоритетных направлений развития отрасли ся из полимерных материалов в
является использование биореакторов с мешалкой одноразового продукт под воздействием техноло-
применения для обработки микроорганизмов. Кроме того, существует гических параметров или в «наи-
потребность в одноразовом оборудовании для производства стволовых худшем случае» разрушают продукт.
клеток и Т-лимфоцитов Нехватка методик проведения
стандартизованных тестов для
Данный отчет о тенденциях в об- вероятности можно предположить, определения выщелачиваемых и
ласти применения систем однора- что системы одноразового приме- экстрагируемых веществ наряду с
зового использования был подго- нения в настоящее время исполь- отсутствием соответствующих ана-
товлен Regine Eibl и Dieter Eibl, зуются в разработке 2/3 новых тех- литических листов – это самое сла-
Z rcher Hochschule f r Angewandte нологических решений для осу- бое место SUS. Ситуация не изме-
Wissenschaften, Departement N, от ществления подобных процессов. нилась и с разработкой методики
имени рабочей группы DECHEMA Такую тенденцию можно объяс- определения бис (2,4-ди-трет-бу-
«Одноразовые технологии в био- нить повышением титров продук- тилфенил) фосфата как цитотоксич-
фармацевтическом производстве» тов (и следующим из этого умень- ного выщелачиваемого вещества
к выставке ACHEMА. шением размеров промышленных для различных клеточных линий
биореакторов до 1 или 2 м3), а так- яичников китайского хомячка.

С
истемы одноразового приме- же наличием у SUS преимуществ в Результаты исследований, про-
нения предназначены для сравнении с оборудованием мно- веденных командой специалистов
однократного использова- гократного использования, изго- компании Amgen под руковод-
ния. Все элементы, контактирую- товленным из стекла или стали. ством Мэтью Хаммонда (Matthew
щие с продуктом, изготовлены из Кроме более высокой производи- Hammond), тем не менее, ускори-
таких полимерных материалов, ис- тельности (отсутствие стадии стери- ли разработку более надежных по-
пользование которых одобрено лизации и процедур очистки), дово- лимеров с оптимальными свой-
Управлением по санитарному над- дами в пользу использования SUS ствами (например, полимеры
зору за качеством пищевых про- являются универсальность (более Aegis 5-14 производства компа-
дуктов и медикаментов (Food and быстрая переналадка на производ- нии ThermoFisher Scientific или
Drug Administration – FDA), как по- ство другого продукта) и безопас- Flexsafe – компании Sartorius
лиэтилен или поликарбонат. Произ- ность (минимальный риск пере- Stedim Biotech), из которых можно
водитель, как правило, стерилизует крестной контаминации). Исполь- изготавливать контейнеры для хра-
оборудование с помощью бета- или зование систем одноразового при- нения, смесители и биореакторы. В
гамма-излучения, то есть оно по- менения позволяет также умень- результате недавно проведенных
ставляется в готовом к использо- шить размер начальных инвести- исследований, опирающихся на ре-
ванию виде. Масштаб применения ций в производственную систему комендации немецкого Общества
SUS в биофармацевтической про- примерно на 40 %, а установка, ис- Химической техники и Биотехноло-
мышленности значительно возрос пытания и запуск эксплуатации гии DECHEMA, установлено, что
в последние 15 лет, в частности, оборудования занимают меньше риск подавления роста клеток при
для всех процессов обработки времени. использовании полимера Flexsafe
культур животных клеток, где есть Оборудование одноразового S80 можно исключить в случаях,
необходимость в быстрой разра- применения широко используется когда концентрация антиоксиданта
ботке и эффективном производ- в производстве доклинических и Irgafos 168 минимальна, и эти дан-
стве малых и средних объемов про- клинических образцов, но менее ные применимы не только к клет-
дуктов, таких как лекарственные распространено в промышленном кам яичника китайского хомячка.
препараты на основе монокло- выпуске биопрепаратов. Причиной Кроме общества DECHEMA, раз-
нальных антител, гормонов, фер- такого положения дел являются рабатывающего рекомендации и
ментов и вакцин. С большой долей ограничения в использовании SUS, руководства для стандартизации си-

80
Тема номера: одноразовые технологии для фармы
«Фармацевтическая отрасль», сентябрь № 4 (51) 2015

стем одноразового применения для


немецкоязычного региона на осно- ASME Американское общество инженеров-механиков www.asme.org
вании деятельности своей рабочей ASTM Американское общество по испытанию материалов www.astm.org
группы, занимающейся технология-
ми SUS в биофармацевтической BPOG Оперативная группа bioforum www.biophorum.com
промышленности (Single-Use
Technology in Biopharmaceutical BPSA Альянс Bio-process systems alliance www.bpsalliance.org
Production Working Group), данную DECHEMA Общество Химической техники и Биотехнологии www.dechema.de
тему изучают также организации,
перечень которых приведен на Ассоциация обмена информацией о безопасности
ELSIE www.elsiedata.org
рис. 1. Рассматривается не только экстрагируемых и выщелачиваемых веществ
проблема выщелачиваемых и экс-
трагируемых веществ, но и вопро- ISPE Международное общество фармацевтического инжиниринга www.ispe.org
сы, касающиеся герметичности,
PDA Ассоциация производителей парентеральных препаратов www.pda.org
квалификации поставщиков, взаи-
мозаменяемости материалов и ком-
понентов, а также характеристик Рис. 1. Организации, поддерживающие внедрение систем
процессов, происходящих в биоре- одноразового применения
акторах однократного применения.

Технологические платформы Однако, если правильно выбрать оборудование одноразового при-


одноразового применения, оборудование и рационально его менения, пригодное для процес-
комплексные линии использовать, то преимущества сов приготовления лекарственных
для первичной обработки систем одноразового применения форм и наполнения (смесители,
одноразового применения перевешивают упомянутые выше системы транспортировки, дозиру-
и промышленные предприятия, недостатки. В настоящее время су- ющие системы, иглы для наполне-
изначально оснащенные ществуют SUS для всех стадий про- ния и др.). Промышленные пред-
оборудованием одноразового цесса первичной и вторичной об- приятия, полностью оснащенные
применения работки. В наличии имеется даже оборудованием одноразового

Рис. 2. Системы одноразового применения для первичной обработки производства компании


Sartorius Stedim Biotech AG

81
Тема номера: одноразовые технологии для фармы
«Фармацевтическая отрасль», сентябрь № 4 (51) 2015

Таблица. Перечень имеющихся в продаже оснащенных измерительной аппаратурой биореакторов одноразового


применения (в масштабах литров)

Рабочий Успешно использовался1 Компания-


Тип реактора Название реактора
объем, л для культивирования производитель

Механический привод, Культуры животных и растительных кле-


AppliFlex 0,5 – 25 Applikon
волновой принцип ток, водорослей2
действия
0,015 – 150 Микроорганизмы
CELL-tainer (20 л, 200 л) Cell tainer Biotech
0,015 – 200 Культуры животных клеток
CellTumbler (различные модели
0,5 – 10 Культуры животных клеток CerCell
Systems 50)
SmartRocker Bioreactor 0,5 – 25 Культуры животных и растительных клеток Finesse
Wave Bioreactor System
0,2 – 500
(System 20 / 50 и System 500 / 1000) Культуры животных и растительных клеток
ReadyToProcess WAVE25 0,2 – 25 GE Healthcare
Биореактор Xuri Cellbag Человеческие клетки (например, сомати-
0,2 – 25
(System W5 и W25) ческие и стволовые клетки)
Культуры животных клеток, микроорганиз-
Allegro XRS 20 0,1 – 20 Pall Life Sciences
мы и Т-лимфоциты
Биореактор BIOSTAT RM Культуры животных и растительных кле- Sartorius Stedim
0,1 – 100
(System 20 / 50 и System 200) ток, водоросли2 и микроорганизмы Biotech
Механический привод, Серии CellVessel 21 и 23 0,250 – 75 Культуры животных клеток
смеситель, жесткий
CellVessel серии 21 и 23 0,25 – 1 CerCell
резервуар Микроорганизмы
BactoVessel серия 25 2 – 75
Настольный реактор с мешалкой
Культуры животных и человеческих клеток
CelliGen BLU (BioBLU 1 c, 5 c, 14 c, 0,25 – 40
(стволовые клетки)
50 c)
Настольный реактор с мешалкой
0,25 – 1,25 Микроорганизмы
CelliGen BLU (BioBLU 1 f) Eppendorf
DASGIP Parallel Bioreactor Культуры животных и человеческих клеток
(BioBlock с BioBLU 1 c) (стволовые клетки)
0,25 – 1,25
DASGIP Parallel Bioreactor
Микроорганизмы
(BioBlock с BioBLU 1 f)
Культуры животных и человеческих клеток
Биореактор Mobius CellReady 3 л 1 – 2,4 Merck Millipore
(стволовые клетки)
Культуры животных и растительных кле-
Sartorius Stedim
UniVessel SU 0,6 – 2 ток, человеческие клетки (стволовые клет-
Biotech
ки) и микроорганизмы
Биореактор одноразового примене-
0,5 – 2,2 Культуры животных и растительных клеток Finesse
ния SmartVessel3
Механический привод, Xcellerex XDR (10 л, 50 л, 200 л,
4,5 – 2000 Культуры животных клеток
смеситель, пластико- 500 л, 1000 л, 2000 л) GE Healthcare
вая емкость
Xcellerex XDR-50 MO Fermentor 10 – 50 Микроорганизмы
Mobius CellReady (50 л, 200 л,
10 – 20003 Культуры животных клеток Merck Millipore
1000 л3, 2000 л3)
Allegro STR (200 л, 1000 л3, 2000 л3) 60 – 20003 Культуры животных клеток
PadReactor (25 л, 50 л, 125 л, 250 л, Pall Life Sciences
8 – 960 Культуры животных клеток
600 л, 1200 л)4, 5
BIOSTAT STR (50 л, 200 л, 500 л, Культуры животных, человеческих клеток Sartorius Stedim
12,5 – 20003
1000 л, 2000 л3) (стволовые клетки) и микроорганизмы Biotech
HyPerforma S.U.B (50 л, 100 л, 250 л,
25 – 2000 Культуры животных и растительных клеток
500 л, 1000 л, 2000 л) ThermoScientific
HyPerforma S.U.F (30 л, 300 л) 6 – 300 Микроорганизмы

82
Тема номера: одноразовые технологии для фармы
«Фармацевтическая отрасль», сентябрь № 4 (51) 2015

Таблица (окончание). Перечень имеющихся в продаже оснащенных измерительной аппаратурой биореакторов


одноразового применения (в масштабах литров)

Рабочий Успешно использовался1 Компания-


Тип реактора Название реактора
объем, л для культивирования производитель

Механический привод, Биореактор OrbShake (SB-10X, Культуры животных и растительных кле-


1 – 2500 Adolf K hner
орбитальное встряхи- SB-50X, SB-200X, SB-2500X) ток, микроорганизмы
вание
Hangzhou
Current Bioreactor (5 л, 50 л, 150 л,
0,5 – 300 Культуры животных клеток Amprotein
300 л)
Bioengineering
Механический привод, Биореактор Vertical Wheel MagDrive Культуры человеческих клеток (стволовые
1,8 – 15 PBS Biotech
вращение (PBS3MAG, PBS15 MAG) клетки)
Пневматический при- CEllMaker Felix3 n.a. Культуры животных клеток Cellexus
вод
CEllMaker Regular и CEllMaker Plus
1 – 50 Микроорганизмы и водоросли
(8 л, 50 л)
Биореактор Vertical Wheel AirDrive
(PBS 3 Air, PBS 15 AIR, PBS 80 AIR, 0,6 – 500 Культуры животных клеток PBS Biotech
PBS 500 AIR)
Гидравлический при- Абсолютная
вод, половолоконный площадь Культуры прилипающих животных клеток и
биореактор Quantum Cell Expansion поверхности человеческие клетки (стволовые клетки и Terumo BCT
культуры кле- Т-лимфоциты)
ток: 2,1 м2
Гидравлический при- Абсолютная
вод, плоско-парал- площадь
лельный биореактор Биореактор Xpansion Multiplate поверхности Культуры животных и человеческих клеток
Pall Life Sciences
(10 – 200 пластин) культуры кле- (стволовые клетки)
ток 0,06 –
12,2 м2
Гидравлический при-
Биореактор с неподвижным слоем Культуры прилипающих животных клеток и
вод, реактор с непод- 3,758 Eppendorf
Celligen BLU (5 л, BioBLU 5p)6 человеческие клетки (стволовые клетки)
вижным слоем
iCELLis7 Культуры животных и человеческих клеток
0,04 – 258 Pall Life Sciences
(нано, 500) (стволовые клетки)
n.a. – нет данных; 1 – имеются указания по применению и / или документы; 2 – модель с LED-подсветкой; 3 – заявленная модель;
4
– кубическая пластиковая емкость; 5 – лопастная мешалка; 6 – носитель Fibra-Cel; 7 – полиэфирные микроволокна; 8 – рабочий
объем неподвижного слоя.

применения, такие как WuXi Merck MilliPore, Sartorius Stedim объемом 2000 л, которое распо-
PharmaTech в Шанхае, тем не ме- Biotech и ThermoScientific). ложено в Лексингтоне (Массачу-
нее, все еще являются исключени- То обстоятельство, что данная сетс). Велаглюцераза альфа для
ем (их около 10 %). Преобладают область применения, несмотря на лечения болезни Гоше, одобрен-
гибридные производственные прогресс в разработке SUS для ная Европейским агентством по
предприятия (около 75 %). Филь- вторичной обработки, является лекарственным средствам (EMA)
тры, пластиковые резервуары, узким местом для производства и FDA, является первым биофар-
смесители и биореакторы однора- оборудования объемом более мацевтическим средством, выпу-
зового применения используются 500 л (существуют ограничения скаемым в промышленных мас-
в сочетании с оборудованием из для одноразовых центрифуг, од- штабах. Препарат произведен на
нержавеющей стали. На таких норазовых хроматографов со предприятии, которое оборудова-
предприятиях широко распростра- смолой на основе белка А, не- но линией для первичной обра-
нены технологические платформы хватка датчиков), объясняет тен- ботки, полностью укомплектован-
(например, для производства денцию к использованию произ- ной системами одноразового
сред, ферментации, разделения водственных мощностей для пер- применения. Тем не менее без
биомассы, разделения вирусов и вичной обработки, полностью масштабируемой технологии од-
инактивации, приготовления ле- оборудованных системами одно- норазового применения и соот-
карственных форм и наполнения), разового применения (рис. 2). Яр- ветствующего вспомогательного
разработанные лидерами рынка ким примером такого подхода яв- оборудования подобный тип про-
в производстве SUS (компании ляется предприятие компании изводственных мощностей не
GE Healthcare, Pall Life Sciences, Shire, оснащенное биореактором сможет существовать.

83
Тема номера: одноразовые технологии для фармы
«Фармацевтическая отрасль», сентябрь № 4 (51) 2015

Новое поколение биореакторов водят в биореакторах с мешал- стоящее время входит в корпора-
одноразового применения кой. Для того чтобы упростить об- цию Repligen) или системы с по-
В таблице приведен список имею- работку и расширить сферу при- ловолоконными модулями одно-
щихся в продаже промышленных менения оборудования за преде- разового применения других про-
биореакторов одноразового при- лы получения культур животных изводителей (например, компа-
менения в диапазоне от настоль- клеток, в последние 3 года было нии GE Healthcare, Spectrum
ного оборудования до масштабов, модернизировано большое коли- Laboratories). При помощи таких
измеряемых в кубических метрах. чество волновых реакторов и ре- конфигураций оборудования про-
Данный список не является ис- акторов с мешалкой одноразово- изводители могут осуществлять
черпывающим. В нем не пред- го применения (см. таблицу непрерывную перфузию, повторя-
ставлены автоматизированные стр. 82). Стоит упомянуть разра- ющийся процесс с добавлением
мини-биореакторы одноразового ботку реакторов с мешалкой од- субстрата, процесс с добавлени-
применения для культивирования норазового применения для об- ем концентрированного субстра-
в масштабах миллилитров, такие работки микроорганизмов. В це- та и концентрированную перфу-
как ambr15 и ambr250 (компания лях гарантирования оптимальной зию, осуществляемые с использо-
Sartorius Stedim Biotech, ранее обработки данных и мониторинга ванием нового периферийного
называвшаяся TAP Systems), си- процесса были доработаны и мо- оборудования одноразового при-
стемы BioBLU 0.3 (компания дернизированы датчики, контрол- менения, такого как соединитель-
Eppendorf), биореактор Pall леры и программное обеспечение ные элементы, мембранные кла-
Micro-24 (компания Pall Life для мониторинга и контроля, ис- паны и насосы (рис. 3).
Sciences), BioLector (компания пользуемые в биореакторах одно-
mp2-labs), серия биореакторов разового применения. Работы по Новые технологические решения
H ZRP производства компании усовершенствованию биореакто- для вторичной обработки:
Zellwerk и мини-биореакторы ров одноразового применения очистка, выделение, осветление
MagDrive – компании PBS Biotech. продолжаются, произошла значи- В то же время высокая плотность
Биореакторы одноразового при- тельная реорганизация (слияние клеток (приблизительно 108 в
менения, используемые в ткане- компаний), например, компании 1 мл) и десятикратное повышение
вой инженерии, также не включе- Xcellerex / GE Healthcare, титра продукта обусловливают
ны в таблицу. Eppendorf / New Brunswick / возрастающую потребность в про-
Перечислены биореакторы DASGIP и ATMI / Pall Life Sciences, цессах вторичной обработки. Та-
различных производителей. Их в связи с чем изменились назва- кая потребность открывает пер-
можно сортировать по механизму ния биореакторов. спективы в разработке инноваци-
подачи энергии, размеру, кон- Недавно были представлены онных технологических решений
струкционному материалу резер- несколько новых биореакторов для вторичной обработки, при по-
вуара для культивирования, типу одноразового применения (за ис- мощи которых можно минимизи-
датчиков и контроллеров. Обору- ключением двух, STR 200 от ком- ровать стоимость. Модули однора-
дование подходит для получения пании Pall Allegro и Vertical Wheel зового применения для фильтра-
как суспензионных культур, так и MagDrive производства компании ции с добавлением фильтроваль-
прилипающих клеток. Биореакто- PBS Biotech). ных веществ, такие как FILTROX
ры одноразового применения с Большое количество разработ- FILTRODISC BIO SD, можно исполь-
механическим или пневматиче- чиков и контрактных производи- зовать для эффективной очистки
ским приводом можно использо- телей считают тангенциальную культуральной жидкости в про-
вать для производства суспензи- поточную фильтрацию эффектив- мышленных масштабах, и они яв-
онных культур. В то же время при- ным инструментом для преодоле- ляются обоснованной альтернати-
липающие клетки культивируют ния ограничения, связанного с вой центрифугам одноразового
на микроносителях в тех же био- возрастающей объемной произ- применения. Компания 3M ис-
реакторах одноразового приме- водительностью (выход продукта пользовала стадии очистки в каче-
нения, во вращающихся биореак- за один проход в единицу време- стве стартовой точки для разра-
торах с механическим приводом, ни) биореакторов одноразового ботки гибридной установки очист-
в одноразовых половолоконных применения, используемых для ки 3M Emphaze AEX Hybrid Purifier
биореакторах с гидравлическим культивации животных клеток и (многофункциональная установка
приводом или в плоскопарал- для решения проблемы ограни- для очистки одноразового приме-
лельных биореакторах и биореак- ченной масштабируемости. Они нения) в целях уменьшения коли-
торах неподвижного слоя. используют биореакторы с ме- чества контаминантов, которые
Большинство пользователей шалками и волновые биореакто- необходимо удалить на дорогосто-
предпочитают одноразовые био- ры одноразового применения в ящей стадии вторичной очистки,
реакторы с мешалкой или волно- сочетании с системами фильтра- осуществляемой с помощью хро-
вые биореакторы с механическим ции с поперечным потоком, таки- матографического метода.
приводом. Волновые биореакто- ми как многоразовый блок с пе- Некоторые компании уже ис-
ры (за небольшим исключением) ременным тангенциальным пото- пользуют непрерывные процессы
используются главным образом ком производства компании вторичной обработки. Компания
для выращивания клеток, в то Refine (биотехнологическое под- ASI недавно представила тепло-
время как реакции обычно про- разделение компании Refine в на- обменник одноразового примене-

84
Тема номера: одноразовые технологии для фармы
«Фармацевтическая отрасль», сентябрь № 4 (51) 2015

Рис. 3. Насос одноразового применения PuraLev производства компании Levitronix AG с контроллером

ния для этих целей. В дополнение поставляет хроматографические в процессах обработки микроор-
к полностью автоматизирован- колонки, изготовленные из моно- ганизмов. Помимо внедрения но-
ным блокам фильтрации с танген- литных материалов. вых конструкций гибких модуль-
циальным потоком ведущие про- ных установок для производства
изводители систем одноразового Резюме биотерапевтических препаратов
применения предлагают модули Системы одноразового примене- и биоаналогов, на существующих
фильтрации с тангенциальным по- ния – это общепризнанная во предприятиях происходит замена
током для диафильтрации и для всех сферах биофармацевтиче- многоразового оборудования си-
фильтрации вирусов, а также хро- ской промышленности, связан- стемами одноразового примене-
матографические системы одно- ных с обработкой культур живот- ния.
разового применения и мембран- ных клеток, технология. Исследо- Учитывая повышение эффек-
ные адсорберы различного раз- ватели прилагают совместные тивности применения клеточных,
мера. В то же время некоторые усилия для преодоления суще- генных и иммунотерапевтических
производители биофармацевти- ствующих ограничений (стандар- препаратов, ожидается более
ческих препаратов и контрактные тизация, усовершенствование высокий спрос на оборудование
производители предпочитают датчиков, разработка улучшен- одноразового применения для
предварительно упакованные ных решений для автоматизации производства стволовых клеток
хроматографические системы од- и хроматографирования при по- и Т-лимфоцитов (выращивание,
норазового применения, которые мощи оборудования одноразово- дифференциация, сбор и очистка
можно использовать многократ- го применения в крупномасштаб- клеток). На данный момент отсут-
но. Приведем несколько приме- ном производстве). Анализ рын- ствуют сведения относительно
ров: колонки Repligen Open ка показывает, что масштаб вне- возможности использования
Platform Specified (OPUS) постав- дрения SUS будет продолжать оборудования одноразового при-
ляются в предварительно упако- возрастать в течение продолжи- менения, разработанного для
ванном виде с полимером. Их ис- тельного времени по меньшей перманентных клеточных линий,
пользуют для очистки культураль- мере на 15 % в год. Также ожида- а также для индуцированных
ной жидкости в биореакторах од- ется более широкое использова- плюрипотентных стволовых кле-
норазового применения объемом ние одноразового оборудования ток, чувствительных к усилию
1 – 2 м3. Компания BIA Separations в промышленном производстве и сдвига.

85