Вы находитесь на странице: 1из 44

МЕДИЦИНСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ

Кафедра акушерства и гинекологии им. С. Н. Давыдова

Н. А. Татарова, Е. И. Кахиани,
Т. А. Дудниченко, А. Н. Плеханов

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АНАТОМИЯ
ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
В РАЗНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ

Учебное пособие

Санкт-Петербург
Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова
2015
УДК 618.4-092
Ф94

Ф94 Функциональная анатомия женской репродуктивной


системы в разные возрастные периоды жизни: учебное посо-
бие / Н. А. Татарова, Е. И. Кахиани, Т. А. Дудниченко, А. Н. Пле-
ханов. — СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2015. — 44 с.

Авторы:
профессор кафедры акушерства и гинекологии им. С. Н. Давы-
дова СЗГМУ им. И. И. Мечникова Н. А. Татарова;
заведующая кафедрой акушерства и гинекологии им. С. Н. Да-
выдова СЗГМУ им. И. И. Мечникова, д-р мед. наук, профессор
Е. И. Кахиани;
доцент кафедры акушерства и гинекологии им. С. Н. Давыдова
СЗГМУ им. И. И. Мечникова канд. мед. наук Т. А. Дудниченко;
профессор кафедры акушерства и гинекологии им. С. Н. Давы-
дова СЗГМУ им. И. И. Мечникова, д-р мед. наук А. Н. Плеханов.

Рецензент:
профессор кафедры акушерства и гинекологии Санкт-
Петербургского государственного педиатрического медицинского
университета, д-р мед. наук, профессор Н. И. Тапильская.

В учебном пособии рассматривается проблема функциониро-


вания женской репродуктивной системы в возрастном аспекте.
Учебное пособие предназначено для врачей, клинических ор-
динаторов и интернов.

Утверждено в качестве учебного пособия


Методическим советом ГБОУ ВПО
СЗГМУ им. И. И. Мечникова
Минздрава России,
протокол № 3 от 2 октября 2015 г.

© Коллектив авторов, 2015


© Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2015
СОДЕРЖАНИЕ

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ .........................................................................4


КЛАССИФИКАЦИЯ ВОЗРАСТНЫХ ПЕРИОДОВ ЖИЗНИ
ЖЕНЩИНЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОСТОЯНИЯ
РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ .................................................................6
ВНУТРИУТРОБНЫЙ ПЕРИОД .....................................................................7
ПЕРИОД НОВОРОЖДЕННОСТИ И ДЕТСТВА ......................................13
ПЕРИОД ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ .......................................................16
ПЕРИОД ПОЛОВОЙ ЗРЕЛОСТИ (РЕПРОДУКТИВНЫЙ ПЕРИОД)..20
Анатомо-физиологическая и гистофизиологическая
характеристика половых органов женщины
в репродуктивном возрасте ....................................................................20
Менструальный цикл...............................................................................22
Изменения, происходящие в организме женщины
на протяжении менструального цикла ...............................................23
Регуляция менструального цикла.........................................................24
ПЕРЕХОД В МЕНОПАУЗУ (РАННИЙ И ПОЗДНИЙ ПЕРИОДЫ) .....29
ОСНОВА НОВОЙ СИСТЕМЫ КРИТЕРИЕВ —
«STAGES OF REPRODUCTIVE AGING WORKSHOP» .............................32
Универсальность критериев STRAW+10 .............................................37
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА ...........................................................40
ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ .....................................................41
4

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АМГ — антимюллеров гормон


ИМТ — индекс массы тела
ЛГ — лютеинизирующий гормон
ПМ — последняя менструация
РГ-ЛГ — рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона
ФСГ — фолликулостимулирующий гормон
ЧАФ — число антральных фолликулов
5

I. Тема: «Функциональная анатомия женской репродуктивной


системы в разные возрастные периоды жизни».
II. Контингент учащихся — врачи, клинические ординаторы,
интерны.
III. Продолжительность занятий — 2 часа (в академических
часах).
IV. Структура:
1. Классификация возрастных периодов жизни женщины в за-
висимости от состояния репродуктивной системы:
• пренатальный (эмбриональный, фетальный, внутриутроб-
ный) период;
• период новорожденности и детства (неонатальный — в тече-
ние 10 дней после рождения и период детства — до 10 лет);
• период полового созревания (пубертатный период):
– I фаза — 10–13 лет;
– II фаза — 14–17 лет.
• репродуктивный период;
• переход в менопаузу
STRAW+10
(ранний и поздний периоды);
• постменопауза.
2. Основа новой системы критериев старения репродуктивной
системы — «Stages of Reproductive Aging Workshop» STRAW+10.
3. Тесты и ситуационные задачи (модули).
6

КЛАССИФИКАЦИЯ ВОЗРАСТНЫХ ПЕРИОДОВ


ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ В ЗАВИСИМОСТИ
ОТ СОСТОЯНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Функция половых органов женщины наиболее ярко подверже-


на возрастным изменениям. Периоды жизни женщины определя-
ются состоянием половой системы. На основании биологических
особенностей женского организма различают следующие перио-
ды жизни женщины:
• пренатальный (эмбриональный, фетальный, внутриутроб-
ный) период;
• период новорожденности и детства (неонатальный — в тече-
ние 10 дней после рождения и период детства — до 10 лет);
• период полового созревания (пубертатный период):
– I фаза — 10–13 лет;
– II фаза — 14–17 лет;
• репродуктивный период; STRAW+10
• переход в менопаузу
(ранний и поздний периоды);
• постменопауза.
Если возраст 75 лет, составляющий среднюю продолжитель-
ность жизни современной женщины, принять за 100%, то длитель-
ность периодов функциональной активности репродуктивной си-
стемы можно выразить так:
– препубертатный период — 16%;
– репродуктивный — 44%;
– переходный менопаузальный — 7%;
7

– постменопауза — 33%.
Одним из достижений цивилизации является увеличение про-
должительности человеческой жизни. При этом сам рост продол-
жительности жизни способствует тому, что современные женщины
проводят треть жизни и более в периодах пери- и постменопаузы.

ВНУТРИУТРОБНЫЙ ПЕРИОД

Основы генетической и гормональной дифференцировки


При рассмотрении половой дифференцировки следует пом-
нить два важных принципа.
1. В результате раннего развития основных половых структур
(гонад, половых протоков и наружных половых органов) форми-
руется морфологически индифферентная стадия, во время которой
эти структуры не могут быть идентифицированы ни как мужские,
ни как женские (рис. 1).
3

2
1

а
3

1 1
3
2
г б 2

3
1

1
д в 3 2

Рис. 1. Дифференцировка половых желез: а — индифферентная ста-


дия; б, в — стадии развития яичника; г, д — стадии развития яичка.
1 — эпителиальный (корковый) слой гонады; 2 — мезенхимальный
(мозговой) слой гонады; 3 — гоноциты (половые клетки)
8

2. В отсутствие специфического маскулинизирующего влияния


дифференцируется женский тип половых структур. Первым важ-
ным этапом половой дифференцировки следует считать момент
оплодотворения, когда внесенная сперматозоидом половая хромо-
сома определяет генетический пол зиготы. У эмбриона на 3–4-й не-
деле развития (длина 4 мм) на внутренней поверхности первичной
почки образуется закладка гонады.
Первичная гонада имеет индифферентное строение, состоит
из клеток целомического эпителия (наружный корковый слой) и
половых клеток — гоноцитов, которые мигрируют в гонаду с по-
мощью амебовидных движений из основания желточного мешка.
Миграция происходит до 6–7-й недели эмбрионального развития,
и с окончанием этого процесса заканчивается индифферентная
стадия развития гонады.
Установлено, что фактор, детерминирующий развитие яичек,
локализуется в коротком плече Y-хромосомы. Механизм его дей-
ствия связан с НY-антигеном, локализующимся вокруг центроме-
ры Y-хромосомы. Присутствие хромосом XX в ядре зиготы опреде-
ляет развитие яичника.
С 7-й недели эмбрионального развития при длине зародыша
15 мм индифферентная гонада под индуцирующим влиянием
НY-антигена превращается в яички. В яичках эмбриона синтез по-
ловых стероидов начинается с 8-й недели жизни. В отсутствие НY-
антигена гонада превращается в яичник.
Дифференцировка репродуктивной системы женского типа
происходит несколько позднее. Формирование гонады женского
типа начинается с 8–10-й недели внутриутробного развития.
Для формирования яичника необходимо наличие двух XX-
хромосом в зиготе. В яичнике эмбриона женского пола зона соеди-
нительной ткани под слоем зачаткового эпителия выражена слабее,
чем в мужской половой железе. Клеточные тяжи менее заметны, по-
ловые клетки рассеяны в мезенхимной строме органа. Часть этих
клеток растет активнее, и они становятся более крупными, окружа-
ются более мелкими клетками. В конце 8-й недели эмбрионального
развития в половой железе будущей девочки появляются первые,
или примордиальные, фолликулы, через некоторое время они превра-
щаются в пузырчатые яичниковые фолликулы и начинают функ-
ционировать, а половая железа превращается в яичник. К моменту
рождения в каждом яичнике содержится до 500 тысяч приморди-
9

альных фолликулов. Процесс обратного развития фолликулов про-


исходит в течение всей жизни женщины. Превращение гонад в се-
менники или яичники завершает вторую критическую стадию по-
ловой дифференцировки — стадию установления гонадного пола.
Следующим наиболее наглядным этапом половой дифферен-
цировки зародыша является становление морфологических при-
знаков пола (соматического пола).
У раннего зародыша имеются две пары потенциальных поло-
вых протоков. Одна из них — мезонефральные (вольфовы) протоки,
продолжающие существование после дегенерации мезонефроса,
и другая пара — только что сформировавшиеся парамезонефраль-
ные (мюллеровы) протоки. Под влиянием гормона яичка — тестосте-
рона — мезонефральные протоки развиваются в семявыводящие
протоки (ductus deferens), соединяющие яички с мочеиспускатель-
ным каналом. Дифференцировка главных желез, связанных с про-
токами (предстательной железы и семенных пузырьков), также за-
висит от действия тестостерона.
Женские парамезонефротические протоки дегенерируют под
влиянием другого гормона семенников зародыша — мюллерова
ингибирующего фактора. Гонады генетически женского зародыша
не секретируют ни тестостерон, ни мюллеров ингибирующий
фактор. В отсутствие тестостерона мезонефротические протоки
дегенерируют, а отсутствие мюллерова ингибирующего фактора
позволяет развиваться парамезонефротическим протокам в маточ-
ные трубы, матку и верхнюю часть влагалища (примерно 2/3).
Каудальнее мюллеровы протоки сближаются и впадают в мо-
чеиспускательный синус в области, где его стенка утолщается,
формируя мюллеров бугорок. С каждой стороны слившихся
окончаний мюллеровых протоков расположены окончания мезо-
нефротических протоков, которые также впадают в мочеполовой
синус в области мюллерова бугорка. У зародыша женского пола
мезонефротические протоки дегенерируют. Парные мюллеровы
протоки срастаются на значительном протяжении, формируя гру-
шевидную матку с одной полостью (рис. 2). Часть мюллерова про-
тока, расположенная между маткой и яичником, остается узкой и
образует маточную трубу около ее краниального окончания, но не
обязательно на самом конце развивается воронкоподобное отвер-
стие маточной трубы, которое открывается в непосредственной
близости от яичника.
10

а
1
2
3

б в
1 1
2
2
5
3
4 3
5

6
4
4

Рис. 2. Дифференцировка внутренних половых органов: а — индиф-


ферентная стадия: 1 — гонада, 2 — первичная почка (мезонефрос),
3 — парамезонефральные (мюллеровы) протоки, 4 — мезонефральные
(вольфовы) протоки, 5 — урогенитальный синус; б — формирование
женских половых органов: 1 — яичник, 2 — остатки первичной почки,
3 — маточные трубы, 4 — остатки мезонефрального протока (гартне-
ровский ход), 5 — мочевой пузырь, 6 — тело матки, 7 — шейка матки;
в — формирование внутренних мужских половых органов: 1 — яичко,
2 — придаток яичка, 3 — семявыносящий проток,
4 — семенные пузырьки, 5 — мочевой пузырь

Влагалище происходит из парных эпителиальных (синоваги-


нальных) луковиц, возникающих из дорсальной стенки мочепо-
лового синуса в месте впадения слившихся мюллеровых протоков.
В формировании влагалища, по мнению многих авторов, участву-
ют и терминальные участки мюллеровых протоков. У очень ран-
них зародышей по средней линии образуется нечетко выраженное
возвышение (половое возвышение). На 3-м месяце внутриутробно-
го развития это образование превращается в половой бугорок.
11

Несколько дальше с каждой стороны находятся округлые возвы-


шения кожи и подкожной клетчатки (половые валики). Между по-
ловыми складками имеется углубление, сообщающееся с мочеполо-
вым синусом, — мочеполовое отверстие. Это отверстие ответвилось от
анального при разделении клоаки уроректальной складкой.
Указанные образования представляют индифферентную за-
кладку наружных половых органов, но в дальнейшем развиваются
в мужские (под влиянием тестостерона) или в женские (если влия-
ние тестостерона отсутствует) гениталии.
На этой стадии развития матка имеет двурогую форму, но из-
менения в ее строении продолжаются в процессе слияния и после-
дующего формирования просвета канала. Канализация или ре-
дукция маточной перегородки опосредуется процессом апоптоза,
который регулируется геном BD-2. Считают, что слияние происхо-
дит в направлении от каудального к краниальному отделу. Одна-
ко наличие таких постнатально выявляемых аномалий развития,
как удвоение шейки матки и влагалища при нормальном строе-
нии матки, предполагает возможность начала слияния на уровне
внутреннего перешейка матки с последующим его распростране-
нием в обоих направлениях.
К 12-й неделе дно матки приобретает форму, характерную для
зрелого органа. Эндометрий ведет свое происхождение из выстил-
ки слившихся парамезонефральных (мюллеровых) протоков, а
строма эндометрия и миометрий — производные прилегающей
мезенхимы. Весь процесс завершается к 22-й неделе развития, при-
водя к образованию матки с единой маточной полостью и шейкой.
У эмбрионов женского пола половой бугорок увеличивается мало
и превращается в клитор. Половые складки развиваются и превра-
щаются в малые половые губы, ограничивающие с боков мочеполо-
вую щель. Половые валики преобразуются в большие половые губы.
Вход в мочеполовой синус значительно увеличивается и становит-
ся преддверием, в которое открываются влагалище и мочеиспуска-
тельный канал (рис. 3).
Таким образом, в конце эмбрионального периода у плода яич-
ник морфологически сформирован. В корковом слое располагаются
множественные примордиальные фолликулы, отмечаются хорошо
развитые строма, гранулезные и тека-клетки. Мозговой слой состоит
из соединительной ткани. К моменту рождения яичник оказывает-
ся лежащим на границе между большим и малым тазом, и только
12

позднее он перемещается в полость малого таза. Перемещение яич-


ника в малый таз происходит с помощью направляющей связки (lig.
gubernaculum), которая идет от каудального конца полового зачатка
к мышцам паховой области. Впоследствии направляющая связка
разделяется на две части: одна из них превращается в собственную
связку яичника (lig. proprium ovarii), другая — в круглую связку (lig. teres
uteri), идущую через паховый канал к большим половым губам.

45

1
4

3 2

9
8 6

12 10
7
11

2
2

б в
б
16
21
15
20 17
19 14 13

18

2
2

г д

Рис. 3. Схема дифференцировки наружных половых органов плода


(слева — девочка, справа — мальчик): а — 2–3 месяца, б, в — 3–4 месяца,
г, д — в момент рождения. 1 — половая складка, 2 — анус, 3 — половой
валик, 4 — половая щель, 5 — половой бугорок, 6 — уретральная склад-
ка, 7 — мошоночный валик, 8 — уретральная щель, 9 — половой отро-
сток, 10 — складка внутренней половой губы, 11 — валик наружной по-
ловой губы, 12 — вульварная щель, 13 — шов мошонки, 14 — мошонка,
15 — уретральный шов, 16 — половой член, 17 — малая половая губа,
18 — вход во влагалище, 19 — отверстие уретры, 20 — большая половая
губа, 21 — клитор
13

В редких случаях у новорожденных девочек наблюдается ectopia


ovarii: яичник не опускается в малый таз, а приближается к вну-
треннему отверстию пахового канала, где он может задержаться
или даже опуститься по паховому каналу в толщу больших поло-
вых губ. Если при этом наружные половые органы развиваются по
типу мужских, то формируется ложный гермафродитизм.
Если первый этап, развитие гонады, детерминируется генами,
заключенными в половых хромосомах, то развитие внутренних
и наружных половых органов по мужскому типу определяется
факторами, секретируемыми яичками плода. Яичники не играют
определяющей роли в развитии наружных и внутренних половых
органов. Это было продемонстрировано в серии экспериментов на
плодах кроликов. Кастрация плодов кроликов на этапе развития,
когда половая железа еще индифферентна, приводила к развитию
половых органов только женского типа. Клинические наблюдения
показывают, что при отсутствии половых желез (агенезия) или глу-
боком нарушении развития гонад (дисгенезия гонад) внутренние
и наружные половые органы развиваются только по женскому
типу. Яичник способен к стероидогенезу в антенатальном периоде,
но в значительно меньшей степени, чем яичко. Гормоны яичника
не оказывают решающего влияния на половую дифференцировку
репродуктивной системы в период антенатального развития.
Последняя стадия половой дифференцировки начинается по-
сле рождения. Новорожденный ребенок под влиянием нормаль-
ного окружения развивается в соответствии со своей половой при-
надлежностью и приобретает паспортный пол. Окончательная
половая дифференцировка происходит в пубертатный период,
когда тело приобретает характерные для мужского или женского
организма формы и появляются вторичные половые признаки.

ПЕРИОД НОВОРОЖДЕННОСТИ И ДЕТСТВА

В этот период жизни значительного полового различия между


женским и мужским организмом нет. Период детства характеризу-
ется относительным покоем женской и мужской половых систем.
Исключение составляют лишь первые недели периода новорож-
денности, в течение которых резко прекращается влияние мате-
ринских эстрогенов на половые органы и молочные железы девоч-
14

ки. В связи с этим примерно у 3% новорожденных девочек наблю-


дается десквамация эндометрия, сопровождающаяся скудными
кровянистыми выделениями из влагалища. Может отмечаться на-
грубание молочных желез с появлением молозива. В течение пер-
вой недели жизни эстрогенная насыщенность быстро снижается, и
признаки полового криза подвергаются обратному развитию.
В последние годы взгляд на происхождение полового криза
у новорожденной девочки значительно углубился: непосредствен-
но после рождения уровень материнских эстрогенов в организме
новорожденной резко снижается, что стимулирует выделение ФСГ
и ЛГ аденогипофизом, ведущее к кратковременному усилению
гормональной функции яичников новорожденной.
Размеры матки в первый год жизни уменьшаются, длина состав-
ляет 2,5 см, масса — 2,3 г. К четырем годам масса матки увеличи-
вается до 2,8 г. Матка располагается высоко и подвернута левым
своим краем кпереди. Она имеет длину 3,4–4 см, из которых на
тело приходится лишь 1/3 часть, а остальные 2/3 на шейку, кото-
рая толще и в два раза длиннее. Благодаря большой длине шейки,
влагалищные своды представляются глубокими. Между шейкой
и телом имеется небольшой угол, открытый кпереди. Тело матки
уплощено спереди назад, дно не имеет характерной выпуклости.
Слизистая оболочка матки представлена кубическим и цилиндри-
ческим эпителием, она сочная и содержит слабо развитые трубча-
тые ветвистые железы.
Маточные трубы у новорожденной девочки отличаются боль-
шой извилистостью на всем своем протяжении, фимбрии развиты
сравнительно слабо, как, впрочем, и вся ампулярная часть трубы.
Влагалище имеет сравнительно большую длину — около 5 см.
Слизистая оболочка влагалища остается тонкой, число слоев эпи-
телия — 2–4, основной тип клеток — базальный и парабазальный.
Яичники новорожденной девочки расположены в брюшной
полости. Они имеют цилиндрическую или призматическую вытя-
нутую форму. Длина яичников колеблется от 15 до 25 мм. Поверх-
ность местами выпуклая за счет зреющих фолликулов.
Гистологическое строение яичников новорожденной девочки
в основных чертах напоминает картину яичника взрослой женщи-
ны, хотя существуют и некоторые отличия, а именно:
• обилие примордиальных фолликулов, количество которых
находится в пределах 500–800 тысяч в каждом яичнике;
15

• сильно выраженный процесс атрезии на всех стадиях фолли-


кулярного развития, овуляция отсутствует;
• несовершенство овариальной структуры — тонкая белочная
оболочка, анизоцитоз гранулезных клеток, умеренная лютеиниза-
ция тека-клеток, отсутствие блестящей оболочки, обилие дегене-
рированных ооцитов;
• хорошее развитие тека-клеток и их высокая эндокринная ак-
тивность.
Размеры и масса правого яичника больше, чем левого. Разме-
ры яичников до 5–6 лет изменяются незначительно, масса их уве-
личивается до 1,01 г и к 8 годам составляет около 1,5 г. Несмотря
на то, что с 6 месяцев внутриутробного развития число ооцитов
уменьшается, величина яичников увеличивается за счет расту-
щих фолликулов. Созревание их имеет беспорядочный харак-
тер, и ни один из них не достигает стадии зрелого фолликула.
Первичные фолликулы располагаются уже не в 20–25 рядов, как
это наблюдалось в период новорожденности, а лишь в 7–8 рядов.
Увеличивается количество кровеносных сосудов в мозговом слое
яичника. Происходит интенсивный процесс атрезии фолликулов
и гибель заключенных в них ооцитов. Форма яичников со второго
года жизни из эллипсоидной начинает превращаться в яйцевид-
ную.
В «нейтральном» периоде яичники раньше других внутрен-
них органов начинают опускаться в полость малого таза, однако и
в 5-летнем возрасте встречается их высокое расположение. Разме-
ры и форма почти не изменяются. Некоторое усиление их роста
относится к 6–8 годам.
Несмотря на то, что этот период называют «нейтральным»
или «асексуальным», в яичниках девочки этого возраста всегда
имеется небольшое количество зреющих, зрелых и атретических
фолликулов. В этот период количество примордиальных фолли-
кулов уменьшается вдвое. Созревание фолликулов не имеет ци-
клического характера. К концу «нейтрального» периода наблю-
дается следующее:
• тело матки имеет такую же длину, как и шейка. Между телом
и шейкой матки отчетливо выраженный угол, открытый кпереди.
Слизистая оболочка матки постепенно теряет складчатость, сгла-
живается, в шейке же складчатость сохраняется. В слизистой обо-
лочке интенсивно идет развитие желез;
16

• маточные трубы постепенно выпрямляются, и к 5 годам их


извилистость постепенно исчезает. К 10 годам ампулярная часть
трубы и фимбрии уже развиты достаточно хорошо;
• эпителий слизистой оболочки влагалища содержит недоста-
точное количество гликогена в детском возрасте. Реакция содер-
жимого влагалища слабощелочная, что способствует развитию
вагинозов. В гипоталамусе образуется РГ-ЛГ в весьма малых ко-
личествах, в гипофизе образуется и выделяется ФСГ и ЛГ, посте-
пенно развивается механизм отрицательной обратной связи. Уже
в детстве аденогипофиз и яичники заканчивают свое морфологи-
ческое развитие и представляют собой потенциально активные эн-
докринные железы.
Таким образом, к концу периода детства у девочки сформиро-
ваны все пять уровней репродуктивной системы, функциональная
активность которой регулируется преимущественно механизмом
отрицательной обратной связи, выделение эстрадиола ничтожно,
созревание фолликулов до антральных происходит редко и бес-
симптомно, в ядрах медиобазального гипоталамуса образуется
РГ-ЛГ, но выделение его носит эпизодический характер, синап-
тические связи между адренергическими и дофаминергическими
нейронами не развиты, секреция нейротрансмиттеров — скудная.

ПЕРИОД ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ

Период полового созревания по времени занимает около 10 лет,


возрастными границами считают от 8–9 до 17–18 лет. В течение
этого периода, помимо созревания репродуктивной системы, за-
канчивается физическое развитие женского организма: заверша-
ется рост тела в длину, окостенение зон роста трубчатых костей,
формируется телосложение и отложение жировой ткани по жен-
скому типу.
Созревание репродуктивной системы — процесс длительный
и сложный. Наиболее стойкой гипотезой о механизмах полового
созревания была гипотеза В. М. Дильмана (1958) об изменении по-
рога чувствительности гипофизотропных структур гипоталамуса
и гипофиза к эстрогенным гормонам яичников. Низкий уровень
эстрогенов в детстве тормозит секрецию гонадотропинов. В пубер-
татном периоде порог чувствительности гипофизарных структур
17

гипоталамуса снижается, выделение гонадотропинов увеличива-


ется, и опосредованно возрастает продукция эстрогенов яичников.
В 1971–1973 гг. В. И. Бодяжина, Л. Г. Тумилович и Н. М. Ткачен-
ко, опираясь на данные о морфологическом развитии гипоталаму-
са, а также на результаты клинического течения периода созрева-
ния, выделили три периода созревания гипоталамо-гипофизарно-
яичниковой системы.
Первый период — препубертатный (8–9 лет). Характеризуется
усилением секреции и выделения гонадотропинов под влиянием
нейросекреции гипоталамических структур, достигших опреде-
ленной степени зрелости. Выделение гонадотропинов имеет аци-
клический эпизодический характер, секреция эстрогенов низкая.
Второй период — первая фаза пубертатного периода (10–13 лет).
Происходит формирование суточной цикличности и увеличение
выделения гонадотропинов, под влиянием которых возрастает
секреция гормонов яичников. Этот период заканчивается насту-
плением менархе — первых менструаций. Начинается увеличение
молочных желез — телархе, в клетках эпителия влагалища начина-
ется пикноз ядер, изменяется микрофлора влагалища, увеличива-
ется количество лактобацилл, начинается оволосение лобка (10–12
лет) — пубархе.
Процесс созревания гипоталамических структур усиливается,
образуется тесная синаптическая связь между клетками, секрети-
рующими нейротрансмиттеры и либерины. Секреция РГ-ЛГ при-
обретает ритмичный характер, устанавливается циркадный ритм
выработки РГ-ЛГ, причем выбросы сначала происходят во время
ночного сна. Под влиянием увеличивающегося выделения РГ-ЛГ
усиливается синтез гонадотропинов, выбросы которых также при-
обретают ритмический характер. Увеличение выбросов ЛГ и ФСГ
стимулирует синтез эстрогенов в яичниках. Возрастает число ре-
цепторов к половым стероидам в клетках всех органов репродук-
тивной системы. Достижение определенного высокого уровня
эстрадиола в крови является сигналом к мощному выбросу гона-
дотропинов, который завершает созревание фолликула и выход
яйцеклетки. Первая менструация завершает первую фазу пубер-
татного периода.
Третий период — вторая фаза пубертатного периода (14–17 лет).
Формируется циклический характер выделения гонадотропинов,
который характеризуется высоким (овуляторным) выбросом ЛГ и
18

ФСГ. Нейросекреция гипоталамуса, гипофиза и яичников носит


циклический характер. Менструальный цикл приобретает овуля-
торный характер. Молочные железы и половое оволосение завер-
шают это развитие, последним заканчивается оволосение подмы-
шечных впадин. Происходит остановка роста тела в длину, окон-
чательно формируется женский таз.
Физиологический период полового созревания протекает
в строгой последовательности. Так, в препубертатном периоде на-
чинается «скачок роста», появляются первые признаки женской
фигуры, округляются бедра за счет увеличения количества и рас-
пределения жировой ткани, формируется женский таз, увеличи-
вается число слоев эпителия во влагалище, где появляются клетки
промежуточного типа.
Увеличение матки начинается в 8 лет, но особенно интенсивно
она увеличивается в 10–12 лет. В 12–13 лет появляется угол между
телом и шейкой матки, матка занимает физиологическое положе-
ние (anteflexio) в малом тазу, соотношение шейки и тела матки ста-
новится равным 3:1. Увеличение яичников происходит постепен-
но, нарастание их массы в 11–12 лет совпадает с увеличением объ-
ема фолликулов. В пубертатном периоде отмечается увеличение
передней доли гипофиза и других эндокринных желез, функция
которых определяется тройными гормонами гипофиза. Вторич-
ные половые признаки развиваются под влиянием гормонов яич-
ников и андрогенов надпочечников. На «скачок роста» также вли-
яют половые стероиды, обладающие анаболическим действием,
андрогены, ускоряющие рост скелета, и эстрогены, вызывающие
созревание костной ткани и окостенение ростковых зон трубчатых
костей.
Примерно у трети девушек первые 3–5 лет после менархе мен-
струальные циклы характеризуются недостаточностью желтого
тела, но чаще циклы бывают ановуляторными, этим и объясняется
частота дисфункциональных маточных кровотечений в пубертат-
ном возрасте.
Рост и развитие тела в пубертатном периоде регулируются ти-
реоидными гормонами, формирование вторичных половых призна-
ков — эстрогенами и андрогенами.
Оволосение по женскому типу происходит под действием ан-
дрогенов. Интенсивность роста волос на голенях и предплечьях
связана не с полом, а с количеством андрогенов.
19

Последовательность изменений в организме девушки: рост мо-


лочных желез — оволосение — менархе.
На время наступления и течение периода полового созрева-
ния влияют различные внутренние и внешние факторы: наслед-
ственные, конституциональные, состояние здоровья и масса тела.
Известно, что у девочек с большей массой тела менархе наступает
раньше, чем у их сверстниц с меньшей массой. В жировой ткани
происходит метаболизм эстрогенов, внегонадный их синтез, что
приводит к возрастанию уровня эстрогенов. К внешним факторам
относятся климатические условия (освещенность, высота над уров-
нем моря, географическое положение) и питание (белки, жиры,
углеводы, микроэлементы, витамины). Большая роль отводится
заболеваниям легких, сердца, тонзиллитам, заболеваниям печени,
почек, особенно до семилетнего возраста.
Менструации, наступающие после 16–17 лет, называют запозда-
лыми (mestruatio tarda).
Задержку полового созревания вызывают хронические истоща-
ющие заболевания, интоксикации, переутомление, неудовлетво-
рительное питание и т. д.
Менструации, наступающие до 10 лет, называют — mestruatio
ргаесох. Наблюдаются чаще при нарушении функции гипоталамо-
гипофизарной системы, надпочечников и яичников (опухоли), а
также при других патологических процессах, наследственных за-
болеваниях, нарушении обмена веществ.
Наиболее часто первая менструация наступает в зимнее время.
Первая овуляция является кульминационным периодом полового
созревания, но половую зрелость еще не означает. Зрелость насту-
пает к 17–18 годам, когда не только репродуктивная система, но и
весь организм женщины окончательно сформирован, готов к зача-
тию, вынашиванию беременности, родам и вскармливанию ново-
рожденного.
Эстрогенные гормоны вызывают превращение неуклюжего
подростка-девочки в стройное гармоничное чудо природы — де-
вушку! Под влиянием эстрогенных гормонов развиваются вто-
ричные половые признаки. Наружные половые органы в это вре-
мя начинают интенсивно развиваться. Увеличивается подкожная
жировая клетчатка в области лобка и больших половых губ. По-
следние увеличиваются в объеме и закрывают преддверие влага-
лища. Жир откладывается в молочных железах, на ягодицах, на
20

гребешках подвздошных костей. Появляется талия. Усиливается


пигментация ареолов сосков и половых губ. Увеличиваются разме-
ры таза. Влагалище достигает полного развития. Своды, которые
в период детства были очень глубокими, несколько уменьшаются
и приобретают архитектонику, характерную для периода половой
зрелости; поперечная складчатость углубляется, складки становят-
ся упругими, не расправляются. Эпителий влагалища становится
многослойным, плоским, с большим содержанием гликогена, под-
держивается кислая среда (рН до 4,5–4,0) благодаря жизнедеятель-
ности влагалищных палочек Дедерлейна.

ПЕРИОД ПОЛОВОЙ ЗРЕЛОСТИ


(РЕПРОДУКТИВНЫЙ ПЕРИОД)

К началу этого периода все органы и системы женского орга-


низма достигают функциональной зрелости и организм женщины
способен осуществлять детородную функцию, что является выс-
шей жизненной потребностью женщины.
Период половой зрелости, или репродуктивный, занимает око-
ло 30 лет, с 17–18 до 45–48 лет.

Анатомо-физиологическая и гистофизиологическая
характеристика половых органов женщины
в репродуктивном возрасте
Яичники половозрелой женщины расположены в малом тазу,
несколько асимметрично на заднем листке широкой связки. Раз-
меры яичников составляют 4–4,5×2–2,5 см, их масса — 6–7,5 г. Яич-
ники не имеют брюшного покрова; последним покрыта только
брыжейка яичника (мезоварий). Каждый яичник имеет две связ-
ки, одна из них (воронко-тазовая) направляется от верхнего полю-
са яичника к боковой стенке таза, другая (собственная связка яич-
ника) связывает яичник с маткой. В связках проходят кровеносные
и лимфатические сосуды, а также нервы. Место, где они входят
в гонады, именуется воротами яичника. Кровоснабжение гонад
осуществляется за счет яичниковой артерии и яичниковой ветви
маточной артерии.
21

Мышечная оболочка

Просвет Слизистая оболочка


маточной трубы Простой реснитчатый
стобчатый эпителий

Подвешивающая
Кровеносные связка яичника
сосуды
б. МАТОЧНАЯ ТРУБА Маточная
яичника
труба:
маточная
Маточная часть,
труба Дно Полость перешеек,
матки матки
Связка ампула,
яичника
воронка

Бахромки
Брыжейка
Яичник

Тело матки

Эндометрий Круглая
Миометрий Стенка связка
Широкая связка матки
Периметрий
Перешеек матки
Кровеносные
сосуды матки Вход
Шейка
Канал матки
Мочеточник Выход Полость матки

Эпителий
Поперечная связка
шейки матки
Функцио-
Маточные
Влагалище нальный
железы
слой

а. ВИД СЗАДИ Эндометрий


Базальный
слой

Миометрий

в. МАТКА

Рис. 4. Схема строения внутренних половых органов женщины


в репродуктивном периоде

Маточные трубы покрыты брюшиной, по нижнему краю каж-


дой из труб складка брюшины, представляющая собой верхнюю
часть широкой связки, образует брыжейку — мезосальпинкс. Длина
22

маточных труб у женщин репродуктивного возраста варьирует от


9 до 13 см, составляя в среднем 10–11 см. В маточных трубах разли-
чают интрамуральную, или интерстициальную часть, которая про-
ходит через стенку матки, истмическую часть и ампулярную часть,
переходящую в воронку, края которой снабжены фимбриями,
одна из них проходит по краю брыжейки до яичника. В попереч-
ном сечении стенка трубы состоит из трех оболочек: серозной, мы-
шечной и слизистой. Артериальное кровоснабжение обеспечивает-
ся за счет трубных и яичниковых ветвей маточной артерии.
Матка представляет собой мышечный орган грушевидной фор-
мы, располагается в середине полости малого таза в положении
anteflexio-versio. Масса матки — от 50 до 90 г, общая длина — 7–9 см,
длина шейки — 2–3 см. Полость тела матки имеет треугольную
форму, переднезадний диаметр — 2–3 см, ширина — 4,5–6 см. В по-
ложении anteflexio-versio матка удерживается благодаря связочному
аппарату: круглыми маточными, широкими, крестцово-маточны-
ми и кардинальными связками. Кровоснабжение матки осущест-
вляется за счет маточных артерий, артерии, проходящей в круглой
маточной связке, и яичниковых артерий (рис. 4).

Менструальный цикл
Половой цикл женского организма продолжается один лунный
месяц (28 дней) и характеризуется циклическими изменениями во
всем организме, наиболее выраженными в половых органах — яич-
нике и матке. 28-дневный цикл диагностируется у 60% женщин,
21-дневный — у 28%, 30–35-дневный — у 10–12%. «Биологические
часы полового цикла», расположенные в подбугорной области —
диэнцефалоне, определяют ритмичность процессов в организме
женщины через гипофиз–яичники–матку. Менструальный цикл
женщины двухфазный: в первую фазу в яичнике происходит рост
и развитие фолликулов, продуцирующих эстрогены, которые вы-
зывают регенерацию и пролиферацию эпителия эндометрия, во
вторую фазу в яичнике развивается желтое тело, продуцирующее
прогестерон, вызывающий секреторные превращения эндоме-
трия. Менструальный цикл — это промежуток времени от первого
дня одной до первого дня следующей менструации. Продолжи-
тельность менструального цикла различается у разных женщин,
но в среднем колеблется от 21 до 35 дней. Важно, чтобы продол-
23

жительность менструального цикла у женщины была всегда при-


мерно одинаковой (±3 дня), т. е. чтобы менструальный цикл был
регулярным. Менструация — это кровяные выделения из половых
путей женщины, первый день которых знаменует собой нача-
ло нового менструального цикла. Первая менструация (менархе)
обычно происходит в 12–14 лет. Нормальная менструация продол-
жается 3–7 дней, при этом теряется 50–150 мл крови.

Изменения, происходящие в организме женщины


на протяжении менструального цикла
В канале шейки матки, который соединяет полость матки и вла-
галище, есть специальные железы, продуцирующие слизь. Боль-
шую часть времени эта слизь густая и образует так называемую
слизистую пробку. Она является физиологическим барьером и за-
трудняет проникновение в полость матки сперматозоидов, а также
бактерий и вирусов. Два раза в течение менструального цикла —
во время овуляции и менструации, слизь становится более жидкой
и позволяет бактериям и вирусам значительно легче проникнуть
в полость матки, что может привести к развитию воспалительных
заболеваний женских половых органов.
Во время овуляторного менструального цикла происходят анато-
мо-функциональные циклические изменения желез, сосудов и стро-
мы эндометрия. В первую фазу, фазу пролиферации, доминирует про-
дукция эстрогенов, поддерживающая рост эндометрия и увеличение
в нем прогестероновых рецепторов. Во вторую фазу, фазу секреции,
доминирует и продукция прогестерона желтым телом, сопровожда-
ющаяся дифференциацией компонентов эндометрия (железистой
секрецией и стромальной децидуализацией). Когда желтое тело ис-
чезает, уровни эстрогенов и прогестерона снижаются, происходит от-
торжение функционального слоя эндометрия в виде менструального
кровотечения. Известно, что стероидные гормоны яичников челове-
ка вазоактивны, т. е. способны оказывать действие на кровеносные со-
суды. Базальные артериолы эндометрия относительно невосприим-
чивы к стероидным гормонам, тогда как сосуды функционального
слоя изменяются под действием стероидных гормонов.
Эстрогены вызывают снижение сопротивления сосудов матки
и, как следствие этого, повышение маточного кровотока. В присут-
ствии прогестерона этот эффект исчезает.
24

Одновременно со становлением функции яичников в период


полового созревания усиливаются тиреотропные и адренокорти-
котропные влияния на развитие женских половых органов. При
этом происходит содружественное влияние гормонов щитовидной
железы и коркового слоя надпочечников, которые имеют общие
с яичниками механизмы центральной регуляции.
Репродуктивная система, подобно дыхательной и пищевари-
тельной, является функциональной. Это интегральное образова-
ние, включающее центральные и периферические звенья, работа-
ющие по принципу обратной связи. Репродуктивная система обе-
спечивает воспроизводство, т. е. существование вида.
К 45–48 годам угасает репродуктивная, а в 55–60 лет начинает
угасать гормональная функция репродуктивной системы.
Регуляция менструального цикла
Вся система регуляции менструального цикла построена по
иерархическому принципу (нижележащие структуры регули-
руются вышележащими, которые, в свою очередь, реагируют на
изменения в нижележащих уровнях). При этом сигналы, посту-
пающие от нижележащих структур, корректируют деятельность
вышележащих. Репродуктивная система организована по иерар-
хическому принципу. В ней выделяют пять уровней регуляции
(рис. 5).
Первый уровень репродуктивной системы — экстрагипо-
таламические церебральные структуры. Они воспринимают им-
пульсы из внешней среды и интерорецепторов и передают их
через систему передатчиков нервных импульсов (нейротранс-
миттеров) в нейросекреторные ядра гипоталамуса. В регуляции
функции репродуктивной системы участвует кора головного
мозга. Поток информации, поступающий из внешнего мира,
определяет психическую деятельность, эмоциональный ответ и
поведение, все это сказывается на функциональном состоянии
репродуктивной системы. Об этом свидетельствуют наруше-
ния овуляции при острых и хронических стрессах, изменение
менструального цикла при перемене климатических условий,
ритма работы и т. д. Нарушения репродуктивной функции ре-
ализуются через изменение синтеза и потребления нейротранс-
миттеров в нейронах мозга и, в конечном счете, через гипотала-
мические структуры ЦНС.
25

ЦНС
Второй уровень
репродуктивной
системы — гипофи-
Гипоталамус
зотропная зона гипо-
таламуса. Над гипо-
Гн-РГ
физом в прямом и
Передний
аденогипофиз переносном смысле
находится гипотала-
Эстрадиол мус — структура го-
Активин
Прогестерон
ФСГ
ловного мозга, регу-
лирующая функцио-
ЛГ
ФСГ
ЛГ
Развитие
фолликула
нирование гипофиза.
Гипоталамус состоит
из скопления нерв-
ных клеток, часть ко-
Ткани- торых продуцирует
Яичник мишени
Овуляция
специальные гормо-
Желтое Матка
ны (рилизинг-гор-
Компактная

тело
Полость матки
моны), оказывающие
зона

Эндометрий Функциональная прямое действие на


Базальная Губчатая

зона
синтез гонадотро-
зона

Миометрий пинов в гипофизе.


зона

В клетках гипотала-
муса образуются ги-
пофизотропные фак-
Рис. 5. Звенья регуляции нормального торы (рилизинг-гор-
менструального цикла (Sopelak V., 1997) моны) — либерины.
Рилизинг-гормон ЛГ
(РГ-ЛГ, люлиберин) и его синтетические аналоги обладают спо-
собностью стимулировать выделение ЛГ и ФСГ передней долей
гипофиза. Секреция РГ-ЛГ генетически запрограммирована и
происходит в определенном пульсирующем ритме с частотой
примерно один раз в час. Этот ритм получил название цирхораль-
ного (часового). Цирхоральный ритм выделения РГ-ЛГ формирует-
ся в пубертатном периоде и является показателем зрелости ней-
росекреторных структур гипоталамуса. Цирхоральная секреция
РГ-ЛГ запускает гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему,
но ее функцию нельзя считать автономной. Она моделируется
импульсами из экстрагипоталамических структур.
26

Третий уровень репродуктивной системы — гипофиз, точнее,


его передняя доля — аденогипофиз, в которой секретируются гона-
дотропные гормоны — фолликулостимулирующий гормон (ФСГ),
лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин (ПРЛ), регулирующие
функции яичников и молочных желез. Железой-мишенью ЛГ и ФСГ
является яичник. ФСГ стимулирует рост фолликула, пролифера-
цию гранулезных клеток, индуцирует образование рецепторов ЛГ
на поверхности клеток гранулезы. Под влиянием ФСГ увеличивает-
ся содержание ароматаз в зреющем фолликуле. ЛГ стимулирует об-
разование андрогенов (предшественников эстрогенов) в тека-клетках,
совместно с ФСГ способствует овуляции и стимулирует синтез про-
гестерона в лютеинизированных клетках гранулезы овулировавшего
фолликула.
Пролактин оказывает многообразное действие на организм
женщины. Его основная биологическая роль — рост молочных
желез и регуляция лактации. Он обладает также жиромобилизую-
щим эффектом и оказывает гипотензивное действие. Увеличение
секреции пролактина является одной из частых причин беспло-
дия, так как повышение его уровня в крови тормозит стероидоге-
нез в яичниках и развитие фолликулов.
Четвертый уровень репродуктивной системы — яичники.
В них происходят сложные процессы синтеза стероидов и развития
фолликулов. Процесс фолликулогенеза происходит в яичнике не-
прерывно: начинается в антенатальном периоде и заканчивается
в постменопаузальном.
Примордиальные фолликулы состоят из растущего ооцита, фор-
мирующейся прозрачной оболочки (zona pellucida) и нескольких
слоев фолликулярного эпителия.
Дальнейший рост фолликула обусловлен превращением фол-
ликулярного эпителия в многослойный, секретирующий фолли-
кулярную жидкость (liquor folliculi), которая содержит стероидные
гормоны (эстрогены). Ооцит с окружающими его вторичной обо-
лочкой и фолликулярными клетками, образующими лучистый ве-
нец (corona radiata) в виде яйценосного бугорка (cumulus oophoron),
смещается к верхнему полюсу фолликула. Наружная оболочка
дифференцируется на два слоя — внутренний и наружный. Во-
круг разветвляющихся капилляров располагаются многочислен-
ные интерстициальные клетки. Наружная оболочка фолликула
(theca folliculi externa) образована плотной соединительной тканью.
Так выглядит вторичный фолликул (folliculi secundarii).
27

Зрелый фолликул, достигший своего максимального развития,


заполненный фолликулярной жидкостью, называется третичным,
или пузырчатым (folliculus оvaricus tertiarus seu vesicularis). Он дости-
гает таких размеров, что выпячивает поверхность яичника, причем
яйценосный бугорок с ооцитом оказывается в выступающей части
пузырька. Дальнейшее увеличение объема пузырька, переполнен-
ного фолликулярной жидкостью, приводит к растягиванию и раз-
рыхлению, как его наружной оболочки, так и белочной оболочки
яичника в месте прилежания пузырька с последующим разрывом
и овуляцией. Основная масса фолликулов (90%) претерпевает атре-
тические изменения, и только очень небольшая часть их проходит
полный цикл развития от примордиального фолликула, овулиру-
ет и превращается в желтое тело.
У приматов и человека в течение цикла развивается один фол-
ликул. Доминантный фолликул уже в первые дни менструаль-
ного цикла имеет диаметр 2 мм и в течение 14 дней, к моменту
овуляции, увеличивается в среднем до 20–25 мм. В фолликулярной
жидкости резко увеличивается содержание эстрадиола (Е2) и ФСГ.
Повышение уровня эстрогенов (Е2) стимулирует выброс ЛГ и ову-
ляцию. Процесс овуляции представляет собой разрыв базальной
мембраны доминантного фолликула и кровотечение из разру-
шенных капилляров, окружающих тека-клетки.
После выхода яйцеклетки в полость фолликула быстро враста-
ют формирующиеся капилляры; гранулезные клетки подвергают-
ся лютеинизации. Этот процесс ведет к образованию желтого тела,
клетки которого секретируют прогестерон.
Желтое тело может быть менструальным (corpus luteum
menstmationis), которое подвергается инволюции на 12–14-й день, по-
сле чего образуется белое тело (corpus albicans), в дальнейшем исче-
зающее; или желтым телом беременности (corpus luteum graviditatis),
которое образуется в случае оплодотворения и функционирует на
протяжении всей беременности, достигая больших размеров. Мате-
ринской субстанцией для всех стероидных гормонов является холе-
стерин, липопротеин низкой плотности, который поступает в яич-
ник с током крови. Под влиянием ферментов происходят конечные
этапы синтеза: превращение андрогенов в эстрогены.
В раннюю фолликулярную фазу менструального цикла в яич-
нике секретируется 60–100 мкг эстрадиола, в лютеиновую фазу —
270 мкг, к моменту овуляции — 400–900 мкг в сутки. Около 10% Е
2
ароматизируется внегонадно из тестостерона. К моменту овуляции
28

синтез эстрона возрастает до 600–900 мкг в сутки. Прогестерона об-


разуется в яичнике 2 мг/сут в фолликулярную фазу менструально-
го цикла и 25 мг/сут — в лютеиновую фазу. В процессе метаболизма
прогестерон в яичнике превращается в 20 альфа-дегидропрогесте-
рон, обладающий сравнительно малой биологической активностью.
В яичнике синтезируется 1,5 мг/сут андростендиона — предше-
ственника тестостерона. Столько же андростендиона образуется и
в надпочечниках. Около 15% тестостерона под влиянием энзимов
ароматизируется в дегидротестостерон — самый биологически ак-
тивный андроген. Количество его в женском организме составляет
75 мкг/сут.
Кроме того, в яичнике секретируются белковые вещества мест-
ного действия — окситоцин и релаксин. Окситоцин оказывает
лютеолитическое действие, способствуя регрессу желтого тела. Ре-
лаксин оказывает токолитическое действие на миометрий и способ-
ствует овуляции. В яичниках образуются также простагландины.
Функцию репродуктивной системы, направленную на регуля-
цию овуляторного менструального цикла у женщин репродуктив-
ного возраста, можно представить следующим образом.
В нейронах медиобазального гипоталамуса происходит пуль-
сирующая секреция РГ-ЛГ в цирхоральном режиме. По аксонам
нервных клеток нейросекрет (РГ-ЛГ) поступает в портальную си-
стему и с кровью переносится в переднюю долю гипофиза.
Образование двух гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) под влиянием
одного РГ-ЛГ объясняется различной чувствительностью к нему
клеток гипофиза, секретирующих ЛГ и ФСГ, а также различной
скоростью их метаболизма. ФСГ и ЛГ гуморальным путем стиму-
лируют рост фолликула, синтез стероидов и созревание яйцеклет-
ки. Повышение уровня Е2 в преовуляторном фолликуле вызывает
выброс ЛГ и ФСГ и овуляцию. Под влиянием ингибина тормозит-
ся выделение ФСГ. В клетках лютеинизированной гранулезы под
влиянием ЛГ образуется прогестерон. Уменьшение содержания Е2
стимулирует выделение ЛГ и ФСГ.
Пятый уровень регуляции репродуктивной системы — тка-
ни-мишени — точки приложения действия гормонов. Так называемые
органы-мишени — органы, которые являются конечной точкой
приложения половых гормонов, вырабатываемых яичниками.
К ним относятся как органы репродуктивной системы (матка, ма-
точные трубы, влагалище), так и другие органы (молочные железы,
29

кожные покровы, кости, жировая ткань). Клетки названных тканей


и органов содержат рецепторы к половым гормонам.
В головном мозге также обнаружены рецепторы к половым гор-
монам, что, по-видимому, может объяснять циклические колеба-
ния психики женщины в течение менструального цикла.
Итак, репродуктивная система представляет собой суперсисте-
му, функциональное состояние которой определяется обратной
афферентацией составляющих ее подсистем. Выделяют:
• длинную петлю обратной связи между гормонами яичника
и ядрами гипоталамуса; между гормонами яичника и гипофизом;
• короткую петлю — между передней долей гипофиза и гипо-
таламусом;
• ультракороткую петлю — между РГ-ЛГ и нейроцитами (нерв-
ными клетками) гипоталамуса.
Обратная связь у половозрелой женщины имеет как отрицатель-
ный, так и положительный характер. Примером отрицательной связи
является усиление выделения ЛГ передней долей гипофиза в ответ на
низкий уровень эстрадиола в раннюю фолликулярную фазу цикла.
Примером положительной обратной связи является выброс ЛГ и ФСГ
в ответ на овуляторный максимум содержания эстрадиола в крови.
По механизму отрицательной обратной связи увеличивается
образование РГ-ЛГ при снижении уровня ЛГ в клетках передней
доли гипофиза. Примером ультракороткой отрицательной связи
является увеличение секреции РГ-ЛГ при уменьшении его концен-
трации в нейросекреторных нейронах гипоталамуса.
В регуляции функции репродуктивной системы основными яв-
ляются пульсирующая (цирхоральная) секреция РГ-ЛГ в нейронах
гипоталамуса и регуляции выделения ЛГ и ФСГ эстрадиолом по
механизму отрицательной и положительной обратной связи.

ПЕРЕХОД В МЕНОПАУЗУ
(РАННИЙ И ПОЗДНИЙ ПЕРИОДЫ)

Согласно гипотезе, выдвинутой В. М. Дильманом, старение


гипоталамуса означает особый биологический феномен — повы-
шение порога его чувствительности к эстрогенам. Это приводит
к нарушению механизмов отрицательной обратной связи и увели-
30

чению выделения гонадотропинов. Повышение содержания ФСГ


в крови начинается с 40–45 лет, ЛГ — с 45 лет. После менопаузы
уровень ЛГ возрастает еще в 3 раза, а ФСГ — в 14 раз по сравнению
с секрецией их в репродуктивном периоде.
В течение всей жизни женщины в яичниках уменьшается число
примордиальных фолликулов, содержащих ооциты; к 45 годам чис-
ло ооцитов в среднем составляет всего 10 тысяч. В перименопаузаль-
ном периоде процесс гибели ооцитов и атрезии примордиальных
фолликулов ускоряется. В фолликулах уменьшается число слоев гра-
нулезы и тека-клеток — основных источников стероидов. На смену
овуляторным циклам приходят циклы с недостаточностью желтого
тела, затем ановуляторные. При отсутствии желтого тела синтез про-
гестерона резко снижается и возникает прогестерон дефицитное со-
стояние — основная причина климактерических дисфункциональ-
ных маточных кровотечений из гиперплазированного эндометрия.
Вместе с тем в этом возрасте постепенно прогрессируют такие про-
цессы, как снижение иммунной защиты и повышение частоты ауто-
иммунных болезней, повышается неинфекционная заболеваемость,
снижается резистентность к колебаниям окружающей температуры
и атмосферного давления (повышается метеолабильность), теряется
основа костной ткани, развивается остеопороз, начинаются дегене-
ративные изменения в сердечно-сосудистой системе. Происходят
сдвиги в метаболизме: повышается уровень липопротеидов низкой
и очень низкой плотности, холестерина, триглицеридов, глюкозы
в крови; нарастает масса тела за счет увеличения жировой ткани.
В женском организме все перечисленные физиологические
процессы протекают на фоне выраженных изменений функцио-
нального состояния и структуры репродуктивной системы.
В постменопаузальном периоде жизни в репродуктивной си-
стеме женщины прогрессируют инволютивные изменения. В пер-
вые годы после менопаузы продолжается образование половых
стероидов. Основным путем образования эстрогенов становится
внегонадный путь образования эстрогенов из андрогенов. Если
основным эстрогеном в репродуктивном периоде является Е2, то
в постменопаузальном — эстрон, биологическая активность кото-
рого значительно ниже. Основная часть эстрона (98%) образуется
из андростендиона, секретирующегося в строме яичника. С воз-
растом секреция андростендиона в яичнике снижается: 30% секре-
тируется в яичнике и 70% — корой надпочечников.
31

Выделяют два типа морфологических изменений при старении


яичников:
– первый тип — атрофические процессы захватывают все
структуры яичников;
– второй тип — на фоне атрофических изменений отмечается
умеренная гиперплазия стромы яичников.
Во всех органах репродуктивной системы происходят атрофиче-
ские изменения, уменьшается масса матки, ее мышечные элементы
заменяются соединительнотканными, истончается эпителий влага-
лища. Уменьшение размеров матки наиболее интенсивно протека-
ет в первый год после менопаузы. Масса яичников к 50 годам умень-
шается до 6 г. Яичники постепенно сморщиваются за счет развития
соединительной ткани. Через 5 лет после наступления менопаузы
в яичниках обнаруживаются только единичные фолликулы.
Кроме того, происходят атрофические изменения в тканях мо-
чевого пузыря, уретры, мышцах тазового дна. Эти процессы явля-
ются причиной нарушения функции мочевого пузыря, опущения
стенок влагалища.
Существенно меняются все виды обмена, в том числе и мине-
ральный. Важнейшим его последствием является остеопороз. По-
теря костной массы начинается в пременопаузальном возрасте,
максимальная потеря происходит в первые 3–5 лет менопаузы.
Функциональное единство различных по своей структуре отде-
лов ЦНС, эндокринных желез и органов-мишеней обеспечивается
передатчиками нервных импульсов в межнейронных контактах
ЦНС — нейротрансмиттерами и рецепторами гормонов, располо-
женными на мембране (рецепторы гонадотропинов), в цитоплаз-
ме и ядре (рецепторы половых стероидов) клеток тканей органов-
мишеней. Функциональная активность репродуктивной системы
обусловлена генетически запрограммированным пульсирующим
цирхоральным ритмом секреции РГ-ЛГ в нервных клетках гипо-
физотропной зоны гипоталамуса. Созревание этой системы, как
и старение — процесс постепенный, но протекает в обратной по-
следовательности. В период становления первыми морфологиче-
ски созревают и становятся потенциально активными уже в ан-
тенатальном периоде эндокринные железы (яичники, гипофиз).
Количественное увеличение секреции РГ-ЛГ и формирование
цирхорального его ритма начинаются в препубертатном возрасте
и завершаются в период половой зрелости. Угасание функции ре-
32

продуктивной системы начинается в пременопаузальном периоде,


а прекращение ее наступает в постменопаузе. Механизмы старе-
ния репродуктивной системы характеризуются постепенной поте-
рей пульсирующего ритма секреции РГ-ЛГ, что в конечном счете
приводит к уменьшению его выделения. Овуляции и менструация
являются основными клинически регистрируемыми свидетель-
ствами функции репродуктивной системы.

ОСНОВА НОВОЙ СИСТЕМЫ КРИТЕРИЕВ —


«STAGES OF REPRODUCTIVE AGING WORKSHOP»

Биологический возраст женщины не является достоверным


прогностическим признаком репродуктивного старения. По этой
причине в последние годы активно изучались отдельные биомар-
керы, специальные модели и стадийные системы, помогающие
лучше охарактеризовать отдельные фазы этого процесса.
Жизнь взрослой женщины была разделена рабочей группой
STRAW на три долгосрочных периода: репродуктивная стадия,
переходный период, т. е. этап перехода в менопаузу (menopausal
transition), и постменопауза.
Эти три стадии, в целом, включали семь этапов, при этом нулевой
точкой отсчета является последняя менструация (ПМ) — стадия 0.
Репродуктивный период был разделен на стадии: –5, –4 и –3, а имен-
но: ранний период, период расцвета репродуктивной функции и
поздний, соответственно. Переходный период включал стадию –2
(раннюю) и стадию –1 (позднюю). Период постменопаузы содержал
стадию +1 (раннюю) и стадию +2 (позднюю). Стадия –3 характери-
зовалась регулярными менструальными циклами и повышенным
уровнем ФСГ. Стадия –2 отличалась вариабельностью менструаль-
ных циклов по продолжительности и степени повышения содержа-
ния ФСГ. Для стадии –1 было характерно появление задержек мен-
струаций с продолжительностью аменореи как минимум в 60 дней
на фоне сохраняющегося увеличения содержания ФСГ.
В дальнейшем рабочей группой ReSTAGE был проведен эмпи-
рический анализ с целью оценки достоверности и надежности ис-
ходных критериев, основанных на оценке менструального цикла,
разработанных в 2001 г. STRAW, в рамках четырех когортных ис-
33

следований (TREMIN, Мельбурнский проект оценки состояния


здоровья у женщин среднего возраста, Сиэтлское исследование
по изучению состояния здоровья у женщин среднего возраста,
а также Национальное исследование состояния здоровья жен-
щин — SWAN). Полученные результаты подтвердили правомер-
ность рекомендаций STRAW, при этом были более точно опре-
делены критерии менструального цикла для раннего и позднего
переходного периода. Кроме того, рекомендован количествен-
ный критерий уровня ФСГ, характерный для поздней переход-
ной стадии.
Суть обновленных критериев STRAW+10. Рабочей группой
STRAW+10 были упрощены критерии, основанные на оценке
менструальных кровотечений, для ранней или поздней стадии
переходного периода, рекомендовано внесение корректирующих
изменений в критерии для позднего этапа репродуктивного пери-
ода (стадия –3), а также для ранней стадии постменопаузы (стадия
+1), при этом представлена информация в отношении продолжи-
тельности поздней переходной стадии (стадия –1) и ранней стадии
постменопаузы (стадия +1). Кроме того, даны практические реко-
мендации вне зависимости от возраста, национальности, массы
тела и образа жизни женщины (см. рис. 6).
Рабочей группе STRAW+10 удалось достигнуть решения следу-
ющих важных задач:
• провести повторную оценку критериев дебюта позднего ре-
продуктивного периода и ранней стадии перехода в менопаузу
с учетом новых результатов популяционных исследований на ос-
нове таких параметров, как фолликулостимулирующий гормон
(ФСГ), число антральных фолликулов (ЧАФ), антимюллеров гор-
мон (АМГ), а также ингибин В;
• осуществить переоценку критериев различных стадий пост-
менопаузы с учетом новых данных, полученных в ходе популяци-
онных исследований, на основе изменений уровня ФСГ, а также
концентрации эстрадиола в рамках последней самостоятельной
менструации (ПМ);
• повторно определить применимость критериев к различным
женщинам с учетом вариабельности массы тела, образа жизни и
состояния здоровья;
• выявить оставшиеся пробелы в знаниях и поставить задачи для
проведения будущих научных исследований в этом направлении.
34

Менархе ПМ (0)

Стадия -5 -4 -3b -3a -2 -1 +1a +1b +1c +2


Термино- РЕПРОДУКТИВНЫЙ ПЕРИОД ПЕРЕХОДНЫЙ ПОСТМЕНОПАУЗА
логия ПЕРИОД
Ранний Расцвет Поздний Ранний Поздний Ранний Поздний
Перименопауза
Продолжи- различная различная 1 – 3 года 2 года 3 – 6 лет Остальной период
тельность (1 + 1) жизни
ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ
Менструаль- Различ- Регуляр- Регуляр- Незначи- Различная Продолжитель-
ный цикл ный или ный ный тельные продолжитель- ность аменореи
регуляр- изменения ность, стабиль- от 60 дней и
ный по ные (от 7 дней и более
характер обильности/ выше) колеба-
продолжитель- ния по продол-
ности жительности
последователь-
ных циклов

ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ КРИТЕРИИ
Эндокринные
ФСГ Низкий Различный* Различный* > 25 МЕ/л ** Различный* Стабильный*
АМГ Низкий Низкий Низкий Низкий Низкий Очень низкий
Ингибин В Низкий Низкий Низкий Низкий Очень низкий

Число антральных Низкое Низкое Низкое Низкое Очень Очень


фолликулов низкое низкое

ОПИСАТЕЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Симптомы Вазомоторные Вазомоторные Усугубление

Рис 6. Пересмотренные стадийные критерии STRAW+10


симптомы симптомы симптомы атрофии
Вероятно Весьма вероятно мочеполового тракта
35

Пересмотренные стадийные критерии STRAW+10 представле-


ны на рис. 6. Рабочая группа STRAW+10 подчеркнула приемле-
мость критериев, основанных на оценке менструального цикла,
разработанных рабочей группой ReSTAGE, как более точной и
упрощенной системы, применимой в отношении ранней и позд-
ней стадий переходного периода.
При этом экспертная группа STRAW+10 согласилась с реко-
мендациями ReSTAGE, согласно которым возможна оценка ФСГ
с помощью количественных критериев для стадии –1 при условии
усовершенствования стандартизации этого метода на основе до-
полнительных данных популяционных исследований.
Кроме того, рабочей группой STRAW+10 были рекомендова-
ны поправки к критериям для поздней репродуктивной стадии
(стадия –3), а также для ранней стадии постменопаузы (стадия +1),
при этом была представлена информация в отношении продол-
жительности периода до поздней переходной стадии (стадия –1) и
ранней постменопаузы (стадия +1).
Несмотря на многообещающий характер исследований с оцен-
кой дополнительных биомаркеров, особенно АМГ и ЧАФ, отсут-
ствие стандартизированных аналитических методов и результатов
изучения фертильных популяций представляют собой существен-
ные ограничения для их включения в систему стадийных крите-
риев STRAW и их применимости в качестве методов клинической
оценки для разделения на стадии процесса старения репродуктив-
ной функции. Тем не менее, в рамках системы пересмотренных
стадийных критериев STRAW+10 включены количественные кри-
терии для этих биомаркеров в отношении позднего репродуктив-
ного периода, когда относительные изменения указанных параме-
тров оказывают значимое влияние на потенциал фертильности.
Ранний этап переходного периода (стадия –2). Ранняя стадия
перехода в менопаузу характеризуется нарастанием вариабельно-
сти продолжительности менструальных циклов, что определяется
стабильными различиями на 7 и более дней при сравнении после-
довательных циклов. Стабильный характер означает аналогичную
картину в пределах 10 циклов с момента первого цикла, увели-
ченного по продолжительности. Менструальные циклы в рамках
раннего периода перехода в менопаузу также характеризуются по-
вышенным уровнем ФСГ в фолликулярной фазе при наличии ва-
риабельности значений, а также низким показателем АМГ и ЧАФ.
36

Поздний этап переходного периода (стадия –1). Поздняя стадия


перехода в менопаузу отличается появлением аменореи с продол-
жительностью от 60 дней и более. Менструальные циклы в рамках
этого периода характеризуются повышенной вариабельностью по
длительности, крайне выраженными колебаниями уровня гормо-
нов, а также преобладанием ановуляторных циклов. На этом этапе
показатели уровня ФСГ иногда повышаются в пределах диапазона,
характерного для менопаузы, однако иногда и в рамках интерва-
ла значений, свойственного раннему репродуктивному периоду,
в частности, в сочетании с повышенным содержанием эстрадиола.
В настоящее время в связи с разработкой международных стан-
дартов и доступностью множества данных, полученных в ходе по-
пуляционных исследований, стало возможно разработать количе-
ственные критерии для ФСГ. При этом показатели, превышающие
25 МЕ/л, определенные при случайном заборе образца крови, ха-
рактерны для позднего переходного периода, что основано на со-
временных стандартах оценки гипофизарной функции и прибли-
зительно соответствует более чем 40 МЕ/л при оценке содержания
гонадотропина в моче, согласно ранее применяемому стандарту.
С целью подтверждения правомерности такой рекомендации
необходимо проведение эмпирических процедур анализа, при
этом ученые-исследователи и практикующие врачи должны тща-
тельно оценивать соответствующий показатель уровня ФСГ с уче-
том характеристик применяемого ими метода. На основе данных
исследований, проводимых с оценкой данных менструальных ка-
лендарей и изменений уровня ФСГ и эстрадиола, было показано,
что эта стадия продолжается, в среднем, от 1 до 3 лет. На протяже-
нии данного периода возможно появление симптомов, преимуще-
ственно вазомоторного характера.
Ранний постменопаузальный период (стадии +1a, +1b, +1c).
Новые данные в отношении тенденций динамики средних пока-
зателей содержания ФСГ и эстрадиола свидетельствуют о том, что
уровень ФСГ продолжает повышаться, а содержание эстрадиола
продолжает уменьшаться до истечения примерно 2 лет с момента
ПМ, после чего уровни каждого из упомянутых гормонов стабили-
зируются. Таким образом, STRAW+10 рекомендует разделить ран-
нюю постменопаузу на три стадии (+1a, +1b и +1c).
Каждая из стадий +1a и +1b длится 1 год и завершается в тот мо-
мент, когда наступает стабилизация уровня ФСГ и эстрадиола. Ста-
37

дия +1a соответствует завершению 12-месячного периода аменореи,


необходимого для подтверждения того факта, что последний мен-
струальный цикл действительно является завершающим. Это озна-
чает конец так называемой «перименопаузы». Данный термин все
еще широко используется и означает период времени, соответству-
ющий менопаузе и «около» нее, а именно: перименопауза начина-
ется на стадии –2 и завершается через 12 месяцев с момента ПМ. Ста-
дия +1b включает оставшийся период, соответствующий быстрым
изменениям среднего показателя уровня ФСГ и эстрадиола.
С учетом результатов исследований, проводимых с целью оцен-
ки изменений гормонального фона, можно считать, что стадии +1а
и +1b вместе составляют, в среднем, 2 года. На протяжении этой
стадии наиболее вероятно появление симптомов, преимуществен-
но вазомоторного характера.
Стадия + 1с представляет собой период стабилизации высокого
содержания ФСГ и низкого уровня эстрадиола, что продолжается
от 3 до 6 лет. Таким образом, весь ранний период постменопаузы
длится приблизительно 5–8 лет. Для дальнейшего уточнения ха-
рактеристик этой стадии необходимо проведение дополнитель-
ных исследований с оценкой тенденций динамики уровня ФСГ и
эстрадиола, начиная с ПМ и до поздней стадии постменопаузы.
Поздний постменопаузальный период (стадия +2). Стадия +2 со-
ответствует периоду, на протяжении которого дальнейшие измене-
ния репродуктивной и эндокринной функции организма уже менее
выражены, при этом на первый план выходит соматическое старе-
ние. При этом в рамках этой стадии отмечается существенное нарас-
тание вероятности симптомов в виде сухости влагалища и атрофии
мочеполового тракта. Однако даже по прошествии многих лет после
менопаузы может отмечаться дальнейшая тенденция к снижению
уровня ФСГ у очень пожилых женщин. Необходимо проведение до-
полнительных исследований с целью определения необходимости
выделить еще одну стадию ближе к завершению жизненного цикла.
Универсальность критериев STRAW+10
Современные данные свидетельствуют о том, что рекоменда-
ции STRAW+10 могут быть применимы к большинству женщин.
Результаты проведенных к настоящему времени эпидемиологиче-
ских и клинических исследований подтвердили, что процесс ста-
рения репродуктивной системы, несмотря на влияние демографи-
38

ческих факторов, образа жизни и индекса массы тела (ИМТ), про-


ходит по четко очерченной и предсказуемой схеме. Такие факто-
ры, как курение и ИМТ, хоть и оказывают воздействие на уровень
гормонов и сроки перехода из одной стадии в другую, не влияют
на тенденции изменений характера менструальных кровотечений
или гормонального фона в процессе старения репродуктивной си-
стемы. Таким образом, система стадийных критериев STRAW+10
применима ко всем женщинам вне зависимости от возраста, демо-
графических характеристик, ИМТ и образа жизни, исключая:
• курящих женщин;
• женщин, перенесших удаление матки;
• женщин, которые занимались интенсивными аэробными
упражнениями;
• женщин с хроническими нарушениями менструального цикла;
• женщин с миомой матки или патологией яичников;
• женщин со значимыми заболеваниями, такими как рак.
Таким образом, вся жизнь женщины разделена на периоды, в за-
висимости от состояния репродуктивной системы. Новая система
стадирования, основанная на объективных критериях, позволяет
проводить профилактические мероприятия в зависимости от це-
лей в данном конкретном возрасте (рис. 7).
40

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Айламазян Э. К. Гинекология: учебное пособие / Э. К. Айлама-


зян. — СПб.: СпецЛит, 2008. — 415 с.
2. Гинекология: национальное руководство: учебное пособие /
гл. ред. В. И. Кулаков, И. Б. Манухин, Г. М. Савельева. — М.: ГЭО-
ТАР-Медиа, 2007. — 1071 с.
3. Сметник В. П. Неоперативная гинекология, руководство для
врачей / В. П. Сметник, Л. Г. Тумилович. — М.: МИА, 2006. — 632 с.
4. Гинекология: учебник для студентов / под ред. Г. М. Савелье-
вой, В. Г. Брусенко. — 3-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа,
2006. — 432 с.
5. Юренева С. В. Эндокринные и клинические характеристи-
ки стадий репродуктивного старения женщин / С. В. Юренева,
Л. М. Ильина, В. П. Сметник // Акушерство и гинекология. —
2014. — №3. — С. 21–27.
6. Источник: http://meduniver.com/Medical/Ginecologia/
embriogenez_polovix_organov.html.
41

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ

1. Перечислите гонадотропные гормоны передней доли гипо-


физа и их свойства.
2. Перечислите гормоны яичников, их биологические свойства.
3. Фазы яичникового цикла.
4. Перечислите изменения в яичниках и в матке в первую фазу
цикла.
5. Укажите изменения в матке во вторую фазу менструального
цикла.
6. Признаки нормального менструального цикла.
7. Перечислите маркеры овариального резерва.
8. Укажите эндокринные критерии стадий возрастного старе-
ния репродуктивной системы.
9. Назовите основные и подтверждающие критерии репродук-
тивного периода.
10. Назовите основные и подтверждающие критерии переход-
ного менопаузального периода.
11. Назовите основные и подтверждающие критерии менопаузы.
42

Для заметок
43

Для заметок
44

Н. А. Татарова, Е. И. Кахиани,
Т. А. Дудниченко, А. Н. Плеханов

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АНАТОМИЯ
ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
В РАЗНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ

Учебное пособие

Редакторы Т. В. Руксина, В. А. Мартемьянова


Технический редактор Н. А. Румянцева

Подписано в печать 15.12.2015 г.


Формат бумаги 60×84/16. Уч.-изд. л. 1,5. Усл. печ. л. 2,33.
Тираж 100 экз. Заказ № 15.

Санкт-Петербург, Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова


191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41.

Отпечатано в типографии СЗГМУ им. И. И. Мечникова


191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41.