Вы находитесь на странице: 1из 21

Перевод осуществлен

группой компаний ВИАЛЕК


[www.vialek.ru]

INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL


REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ
ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE


ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH

IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES Q3A(R2)


ПРИМЕСИ В НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЯХ
Q3A(R2)

Current Step 4 version


dated 25 October 2006
Текущая редакция 4 этапа
от 25 октября 2006

This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group
and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with
the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption
to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.
Данное Руководство было разработано соответствующей Рабочей группой
экспертов ICH и представлено для рассмотрения регуляторными органами в
соответствии с процессом ICH. На 4 этапе процесса окончательный проект
рекомендован для принятия регуляторными органами Европейсокго Союза,
Японии и США.
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Q3A(R2) Q3A(R2)
Document History История документа

Старый История Дата Новый


код код
Ноябрь
2005
Q3 Принятие Руководящим комитетом на этапе 2 и выпуск 15 марта Q3A
для публичного обсуждения. 1994
Q3A Принятие Руководящим комитетом на этапе 4 и 30 марта Q3A
рекомендация для принятия тремя регуляторными 1995
органами ICH
Код Q3 заменен на Q3A.
Q3A(R) Принятие Руководящим комитетом первой редакции на 7 октября Q3A(R1)
этапе 2 и выпуск для публичного обсуждения. 1999
Q3A(R) Принятие Руководящим комитетом первой редакции на 6 февраля Q3A(R1)
этапе 4 и рекомендация для принятия тремя 2002
регуляторными органами ICH.

Current Step 4 version Текущая редакция 4 этапа

Q3A(R2) Принятие Руководящим комитетом редакции 25 Q3A(R2)


Приложения 2 на этапе 4 без публичного обсуждения. октября
2006

2
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES ПРИМЕСИ В НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ


СУБСТАНЦИЯХ
ICH Harmonised Tripartite Guideline ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ
ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
Having reached Step 4of the ICH Process at the Данное Руководство, достигшее 4 этапа
ICH Steering Committee meeting on 7 February процесса ICH согласно решению, принятому
2002, this guideline is recommended for на собрании Руководящего комитета ICH от
adoption to the three regulatory parties to ICH. 7 февраля 2002, рекомендовано для принятия
тремя регуляторными органами ICH.
Attachment 2 has been revised on 25 October Приложение 2 было изменено 25 октября
2006. 2006.
TABLE OF CONTENTS СОДЕРЖАНИЕ

1 ПРЕДИСЛОВИЕ
2 КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ
3 ЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВЛЕНИЯ ОТЧЕТНОЙ
ДОКУМЕНТАЦИИ И КОНТРОЛЯ ПРИМЕСЕЙ
3.1 Органические примеси
3.2 Неорганические примеси
3.3 Растворители
4 АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ
5 СОСТАВЛЕНИЕ ОТЧЕТА О СОДЕРЖАНИИ ПРИМЕСЕЙ В СЕРИЯХ
6 ПРЕДЕЛЫ ДЛЯ ПРИМЕСЕЙ В СПЕЦИФИКАЦИЯХ
7 КВАЛИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ
8 СЛОВАРЬ СПЕЦИАЛЬНЫХ ТЕРМИНОВ
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
ПРИЛОЖЕНИЕ 3

3
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES ПРИМЕСИ В НОВЫХ АКТИВНЫХ


СУБСТАНЦИЯ
1. PREAMBLE 1. ПРЕДИСЛОВИЕ
This document is intended to provide guidance Этот документ предназначен для заявителей
for registration applications on the content and как руководство в отношении содержания и
qualification of impurities in new drug квалификации примесей в новых активных
substances produced by chemical syntheses and субстанциях, полученных химическим
not previously registered in a region or member синтезом и ранее не лицензированных в
state. It is not intended to apply to new drug регионе или странах-членах ЕС. Он не
substances used during the clinical research является регуляторным документом в
stage of development. The following types of отношении новых субстанций, применяемых
drug substances are not covered in this на стадии клинических исследований.
guideline: biological/biotechnological, peptide, Документ не распространяется также на
oligonucleotide, radiopharmaceutical, биологические/биотехнологические
fermentation product and semi-synthetic препараты, пептиды, олиго-нуклеотиды,
products derived therefrom, herbal products, and радиофармацевтические препараты,
crude products of animal or plant origin. продукты ферментации и их
полусинтетические производные, препараты
растительного происхождения, а также
необработанные продукты животного или
растительного происхождения.
Impurities in new drug substances are addressed Примеси в новых субстанциях
from two perspectives: рассматриваются с двух позиций:
Chemistry Aspects include classification and Химические аспекты, которые включают
identification of impurities, report generation, классификацию и идентификацию примесей,
listing of impurities in specifications, and a brief составление отче та, пределы для примесей в
discussion of analytical procedures; and спецификациях и краткое описание
аналитических методик, а также
Safety Aspects include specific guidance for Аспекты безопасности, включающие
qualifying those impurities that were not специальное руководство по квалификации
present, or were present at substantially lower примесей, которые не присутствовали в
levels, in batches of a new сериях новой субстанции, применяемых при
drug substance used in safety and clinical клинических исследованиях и исследованиях
studies. безопасности, и/или примесей, уровни
которых существенно выше, чем в этих
сериях.
2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES 2. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ
Impurities can be classified into the following Примеси могут быть отнесены к следующим
categories: категориям:
 Organic impurities (process- and drug-  органические примеси (сопутствующие
related) примеси и примеси, обусловленные
 Inorganic impurities производственным процессом),
 Residual solvents  неорганические примеси,
 остаточные растворители.
Organic impurities can arise during the Органические примеси могут появляться в
manufacturing process and/or storage of the new ходе производственного процесса и/или
drug substance. They can be identified or хранения новой субстанции. Они могут быть
unidentified, volatile or non-volatile, and идентифицируемыми и не
include: идентифицируемыми, летучими и
нелетучими и включать:

4
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

 Starting materials  исходные вещества,


 By-products  побочные продукты,
 Intermediates  промежуточные продукты,
 Degradation products  продукты разложения,
 Reagents, ligands and catalysts  реактивы, лиганды и катализаторы.
Inorganic impurities can result from the Неорганические примеси могут быть
manufacturing process. They are normally обусловлены производственным процессом.
known and identified and include: Они обычно известны и идентифицируемы и
включают:
 Reagents, ligands and catalysts  реактивы, лиганды и катализаторы,
 Heavy metals or other residual metals  тяжелые металлы или другие остаточные
 Inorganic salts мателлы,
 Other materials (e.g., filter aids, charcoal)  неорганические соли,
 другие материалы (например, средства для
фильтрации, древесный уголь и т.д.).
Solvents are inorganic or organic liquids used as Растворители представляют собой
vehicles for the preparation of solutions or органические или неорганические жидкости,
suspensions in the synthesis of a new drug используемые в качестве основы для
substance. Since these are generally of known приготовления растовров или супензий
toxicity, the selection of appropriate controls is новой лекарственной субстанции. Поскольку
easily accomplished (see ICH Guideline Q3C on они обычно обладают известной
Residual Solvents). токсичностью, выбор соответствующих
контролей сделать легко (см. Руководство
Q3C по остаточным растворителям).
Excluded from this document are: (1) extraneous В документе не рассматриваются: (1)
contaminants that should not occur in new drug посторонние загрязняющие вещества,
substances and are more appropriately addressed которые не должны появляться в новых
as Good Manufacturing Practice (GMP) issues, субстанциях, поскольку связанные с ними
(2) polymorphic forms, and (3) enantiomeric вопросы более уместно отнести к сфере
impurities. действия Надлежащей производственнйо
практики (GМР); (2) полиморфные
состояния, а также (3) примеси-энантиомеры.
3. RATIONALE FOR THE REPORTING 3. ЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ
AND CONTROL OF IMPURITIES СОСТАВЛЕНИЯ ОТЧЕТНОЙ
ДОКУМЕНТАЦИИ И КОНТРОЛЯ
ПРИМЕСЕЙ
3.1 Organic Impurities 3.1. Органические примеси
The applicant should summarise the actual and Заявитель должен составить краткий отчет о
potential impurities most likely to arise during всех фактических и потенциальных
the synthesis, purification, andstorage of the new примесях, которые с большой долей
drug substance. This summary should be based вероятности могут появиться в процессе
on sound scientific appraisal of the chemical синтеза, очистки и хранения новой
reactions involved in the synthesis, impurities субстанции. Такой отчет должен быть
associated with raw materials that could основан на тщательной научной оценке
contribute to the impurity profile of the new химических реакций синтеза, примесей,
drug substance, and possible degradation связанных с исходными веществами,
products. This discussion can be limited to those которые могут быть включены в профиль
impurities that might reasonably be expected примесей новой субстанции, а также
based on knowledge of the chemical reactions возможных продуктов разложения. В данный
and conditions involved. отчет могут быть включены только те

5
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

примеси, появление которых было бы


разумно ожидать исходя из знания
химических реакций и условий их
проведения.
In addition, the applicant should summarise the Кроме того, заявитель должен составить
laboratory studies conducted to detect impurities краткий отчет о лабораторных
in the new drug substance. This summary should исследованиях, проведенных в целях
include test results of batches manufactured обнаружения примесей в новой субстанции.
during the development process and batches Такой отчет должен включать результаты
from the proposed commercial process, as well испытания серий, произведенных на этапе
as the results of stress testing (see ICH разработки процесса, и промышленно
Guideline Q1A on Stability) used to identify выпускаемых серий, а также результаты
potential impurities arising during storage. The исследований в стрессовых условиях (см.
impurity profile of the drug substance batches Руководство ICH Q1A по стабильности),
intended for marketing should be compared with используемых для идентификации
those used in development, and any differences возможных примесей, появляющихся в
discussed. процессе хранения. Необходимо провести
сравнение профиля примесей серий активной
субстанции, предназначенных для продажи, с
профилем примесей серий, использованных в
процессе разработки, и указать в отчете
любые различия.
The studies conducted to characterise the Необходимо описать испытания, проводимые
structure of actual impurities present in the new для того, чтобы охарактеризовать структуру
drug substance at a level greater than (>) the фактических примесей, присутствующих в
identification threshold given in Attachment 1 новой субстанции, с уровнем содержания,
(e.g., calculated using the response factor of the превышающим (>) предел идентификации,
drug substance) should be described. Note that указанный в Приложении 1 (например,
any impurity at a level greater than (>) the вычисленный с использованием фактора
identification threshold in any batch отклика субстанции). Следует иметь в виду,
manufactured by the proposed commercial что все примеси с уровнем содержания выше
process should be identified. In addition, any (>) предела идентификации в любой серии,
degradation product observed in stability полученной путем промышленного
studies at recommended storage conditions at a производства, должны быть
level greater than (>) the identification threshold идентифицирована. Продукты разложения с
should be identified. When identification of an уровнем содержания выше (>) предела
impurity is not feasible, a summary of the идентификации, наблюдаемые при
laboratory studies demonstrating the исследовании стабильности в
unsuccessful effort should be included in the рекомендованных условиях хранения,
application. Where attempts have been made to должны быть аналогичным образом
identify impurities present at levels of not more идентифицированы. Если идентификация
than (≤) the identification thresholds, it is useful примеси невозможна, то в заявку следует
also to report the results of these studies. включить лабораторный отчет о
проведенных испытаниях, подтверждающих
безуспешную попытку идентификации. Если
были предприняты попытки
идентифицировать примеси, уровень
содержания которых не превышает (≤)
предел идентификации, то также
целесообразно привести результаты
проведенных исследований.

6
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Identification of impurities present at an Как правило, идентификация примесей,


apparent level of not more than (≤) the уровень содержания которых не превышает
identification threshold is generally not (≤) предел идентификации, не является
considered necessary. However, analytical обязательной. Однако, должны быть
procedures should be developed for those разработаны аналитические методики для
potential impurities that are expected to be потенциальных примесей, которые могут
unusually potent, producing toxic or обладать необычной активностью,
pharmacological effects at a level not more than токсическим или фармакологическим
(≤) the identification threshold. All impurities эффектом при данном уровне содержания.
should be qualified as described later in this Во всех случаях примеси должны быть
guideline квалифицированы, как описано далее в этом
руководстве.
3.2 Inorganic Impurities 3.2 Неорганические примеси
Inorganic impurities are normally detected and Неорганические примеси обычно
quantified using pharmacopoeial or other обнаруживают и определяют количественно
appropriate procedures. Carry-over of catalysts с использованием фармакопейных или
to the new drug substance should be evaluated других подходящих методик. В процессе
during development. The need for inclusion or разработки следует оценить перенос
exclusion of inorganic impurities in the new катализаторов в новую субстанцию. Следует
drug substance specification should be также рассмотреть необходимость
discussed. Acceptance criteria should be based включения или исключения неорганических
on pharmacopoeial standards or known safety примесей в спецификации на новую
data. субстанцию. Пределы должны основываться
на фармакопейных стандартах или известных
данных по безопасности.
3.3 Solvents 3.3 Растворители
The control of residues of the solvents used in Необходимо представить описание контроля
the manufacturing process for the new drug остаточных растворителей, применяемых в
substance should be discussed and presented процессе производства новой субстанции, в
according to the ICH Q3C Guideline for соответствии с Руководством ICH Q3C по
Residual Solvents. остаточным растворителям.
4. ANALYTICAL PROCEDURES 4. АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ
The registration application should include Заявка должна включать документальное
documented evidence that the analytical подтверждение валидации аналитических
procedures are validated and suitable for the методик и их пригодности для обнаружения
detection and quantification of impurities (see и количественного определения примесей см.
ICH Q2A and Q2B Guidelinesfor Analytical Руководства ICH Q2A и Q2B по
Validation). Technical factors (e.g., аналитической валидации). Для частичного
manufacturing capability and control обоснования выбора альтернативных
methodology) can be considered as part of the пороговых значений на основании
justification for selection of alternative имеющегося опыта применения
thresholds based on manufacturing experience предложенного промышленного процесса
with the proposed commercial process. The use могут быть представлены технические
of two decimal places for thresholds (See факторы (например: производственные
Attachment 1) does not necessarily reflect the возможности или методология контроля).
precision of the analytical procedure used for Пороговые значения, указанные с точностью
routine quality control purposes. Thus, the use до второго знака после запятой (см.
of lower precision techniques (e.g., thin-layer Приложение 1), не обязательно отражают
chromatography) can be acceptable where прецизионность аналитической методики,
justified and appropriately validated. используемой для рутинного контроля
Differences in the analytical procedures used качества. Следовательно, применение

7
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

during development and those proposed for the аналитических методик с более низкой
commercial product should be discussed in the прецизионностью (например, тонкослойной
registration application. хроматографии) допустимо при условии
надлежащего обоснования и успешной
валидации. В заявке на регистрацию должны
быть описаны различия между
аналитическими методиками,
использовавшимися при разработке и
предложенными для промышленного
производства.
The quantitation limit for the analytical Предел количественного определения
procedure should be not more than (≤) the аналитической методики не должен
reporting threshold. превышать (≤) порог регистрации примесей.
Organic impurity levels can be measured by a Уровни содержания органических примесей
variety of techniques, including those that могут быть определены при помощи
compare an analytical response for an impurity множества методов, включая те, в основе
to that of an appropriate reference standard or to которых лежит сравнение аналитических
the response of the new drug substance itself. характеристик примеси с характеристиками
Reference standards used in the analytical стандартного образца или собственно новой
proceduresfor control of impurities should be субстанции. Стандартные образцы,
evaluated and characterised according to their применяемые в аналитических процедурах
intended uses. The drug substance can be used для контроля примесей, должны быть
as a standard to estimate the levels of impurities. оценены и охарактеризованы в соответствии
In cases where the response factors of the drug с их предполагаемым использованием.
substance and the relevantimpurity are not close, Считается приемлемым использовать
this practice can still be appropriate, provided a субстанцию для оценки уровней содержания
correction factor is applied or the impurities are, примесей. Если величины характеристик не
in fact, being overestimated. Acceptance criteria совпадают, то такая практика все же
and analytical procedures used to estimate приемлема при условии, что будет применен
identified or unidentified impurities can be коэффициент корреляции или полученные
based on analytical assumptions (e.g., equivalent данные об уровне содержания примесей
detector response). These assumptions should be являются фактически завышенными.
discussed in the registration application. Спецификации и аналитические методики,
используемые для оценки
идентифицируемых и не идентифицируемых
примесей, могут основываться на
аналитических допущениях (например,
эквивалентная чувствительность детектора и
т.д.). Эти допущения должны быть указаны в
заявке на получение регистрационного
удостоверения.
5. REPORTING IMPURITY CONTENT OF 5. СОСТАВЛЕНИЕ ОТЧЕТА О
BATCHES СОДЕРЖАНИИ ПРИМЕСЕЙ В СЕРИЯХ
Analytical results should be provided in the В заявке должны быть приведены результаты
application for all batches of the new drug анализов для всех серий новой субстанции,
substance used for clinical, safety, and stability использованных как для клинических
testing, as well as for batches representative of испытаний, исследований безопасности и
the proposed commercial process. Quantitative стабильности, так и в качестве
results should be presented numerically, and not репрезентативних промышленных серий.
in general terms such as “complies”, “meets Результаты количественного определения
limit” etc. Any impurity at a level greater than должны быть указаны в виде чисел, а не в

8
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

(>) the reporting threshold (see Attachment 1) виде общих терминов, таких как
and total impurities observed in these batches of «соответствует», «отвечает требованиям» и
the new drug substance should be reported with т.д. В заявке должны быть указаны все
the analytical procedures indicated. Below 1.0%, примеси, уровень содержания которых
the results should be reported to two decimal превышает (>) порог регистрации (см.
places (e.g., 0.06%, 0.13%); at and above 1.0%, Приложение 1), а также общее содержание
the results should be reported to one decimal примесей в сериях новой субстанции с
place (e.g., 1.3%). Results should be rounded указанием используемых аналитических
using conventional rules (see Attachment 2). A методик. Результаты, составляющие менее
tabulation (e.g., spreadsheet) of the data is 1,0%, указываются с точностью до второго
recommended. Impurities should be designated знака после запятой (например: 0,06%,
by code number or by an appropriate descriptor, 0,13%); результаты, превышающие 1,0%,
e.g., retention time. If a higher reporting указываются с точностью до одного знака
threshold is proposed, it should be fully после запятой (например, 1,3%). Данные
justified. All impurities at a level greater than округляются стандартным образом (см.
(>) the reporting threshold should be summed Приложение 2). Рекомендуется приводить
and reported as total impurities. данные в таблицах (например, в
крупноформатной таблице). Примеси
должны быть обозначены номером кода или
соответствующим признаком, например
временем удерживания. Выбор более
высокого порога регистрации должен быть
полностью обоснован. Все примеси с
уровнем содержания выше (>) порога
регистрации, суммируются, а полученный
результат указывается в качестве общего
содержания примесей.
When analytical procedures change during Если аналитические методики претерпели
development, reported results should be linked изменение в процессе разработки,
to the procedure used, with appropriate необходимо связать приведенные результаты
validation information provided. Representative с применяемой методикой и представить
chromatograms should be provided. соответствующую информацию о валидации.
Chromatograms of representative batches from Должны быть предоставлены
analytical validation studies showing separation репрезентативные хроматограммы.
and detectability of impurities (e.g., on spiked Хроматограммы репрезентативных серий,
samples), along with any other impurity tests полученные при валидационных
routinely performed, can serve as the исследованиях метода и показывающие
representative impurity profiles. The applicant разделение примесей и их обнаружение
should ensure that complete impurity profiles (например, при помощи образцов, в которые
(e.g., chromatograms) of individual batches are специально введены примеси), наряду с
available, if requested. другими рутинными испытаниями на
наличие примеси могут использоваться в
качестве репрезентативных профилей
примесей. В случае запроса Заявитель
должен иметь возможность предоставить по
запросу полные профили примесей (т. Е.
хроматограммы) конкретных серий.
A tabulation should be provided that links the Необходимо представить таблицы,
specific new drug substance batch to each safety демонстрирующие связь определенной серии
study and each clinical study in which the new новой субстанции с каждым исследованием
drug substance has been used. безопасности и каждым клиническим

9
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

испытанием, в которых она применялась.


For each batch of the new drug substance, the Для каждой серии новой субстанции отчет
report should include: должен включать информацию о:
• Batch identity and size  подлинности и размере серии,
• Date of manufacture  дате производства,
• Site of manufacture  производственном участке,
• Manufacturing process  производственном процессе,
• Impurity content, individual and total  содержании примесей
• Use of batches (индивидуальных примесей и их суммарном
• Reference to analytical procedure used количестве),
 использовании серий,
 используемой аналитической методике
(ссылку).
6. LISTING OF IMPURITIES IN 6. ПРЕДЕЛЫ ДЛЯ ПРИМЕСЕЙ В
SPECIFICATIONS СПЕЦИФИКАЦИЯХ
The specification for a new drug substance Спецификации на новую лекарственную
should include a list of impurities. Stability субстанцию должны включать пределы
studies, chemical development studies, and содержания примесей. Исследования
routine batch analyses can be used to predict стабильности, исследования на стадии
those impurities likely tooccur in the химической разработки и рутинные анализы
commercial product. The selection of impurities серий могут быть использованы для
in the new drug substance specification should прогнозирования примесей, которые могут
be based on the impurities found in batches присутствовать в серийно выпускаемой
manufactured bythe proposed commercial продукции. Выбор примесей для включения
process. Those individual impurities with в спецификации на новую субстанцию
specific acceptance criteria included in the должен основываться на примесях, которые
specification for the new drug substance are были обнаружены в сериях, изготовленных
referred to as "specified impurities" in this посредством процесса, предложенного для
guideline. Specified impurities can be identified серийного производства. Эти примеси,
or unidentified. отобранные для включения в спецификации
на новую субстанцию вместе с
соответствующими допустимыми пределами,
названы в данных руководящих указаниях
«специфицированными примесями».
«Специфицированные примеси» могут быть
как идентифицируемыми, так и не
идентифицируемыми.
A rationale for the inclusion or exclusion of Должно быть представлено логическое
impurities in the specification should be обоснование для включения или
presented. This rationale should include a невключения примесей в спецификации. Это
discussion of the impurity profiles observed in обоснование должно включать описание
the safety and clinical development batches, профилей примесей, наблюдаемых в сериях
together with a consideration of the impurity для исследований безопасности и
profile of batches manufactured by the proposed клинических испытаний, а также оценку
commercial process. Specified identified профиля примесей серий, изготовленных
impurities should be included along with посредством процесса, предложенного для
specified unidentified impurities estimated to be серийного производства. Описание должно
present at a level greater than (>) the включать идентифицируемые примеси, а
identification threshold given in Attachment 1. также не идентифицируемые примеси,
For impurities known to be unusually potent or уровень содержания которых превышает (>)
to produce toxic or unexpected pharmacological порог идентификации, указанный в

10
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

effects, the quantitation/detection limit of the Приложении 1. Для примесей, обладающих


analytical procedures should be commensurate необычно высокой активностью,
with the level at which the impurities should be токсическими или непредвиденными
controlled. For unidentified impurities, the фармакологическими эффектами предел
procedure used and assumptions made in обнаружения/количественного определения
establishing the level of the impurity should be аналитических методик должен
clearly stated. Specified, unidentified impurities соответствовать уровню содержания, при
should be referred to by an appropriate котором примеси должны быть
qualitative analytical descriptive label (e.g., контролируемыми. Для не
“unidentified A", “unidentified with relative идентифицируемых примесей следует четко
retention of 0.9”). A general acceptance criterion указать применяемую методику и
of not more than (≤) the identification threshold допущения, принятые при определении
(Attachment 1) for any unspecified impurity and уровня примесей. Не идентифицируемые
an acceptance criterion for total impurities примеси, включенные в спецификации,
should be included должны быть обозначены посредством
подходящего качественного наглядного
аналитического признака (например, «не
идентифицируемая примесь А», «не
идентифицируемая примесь с относительным
удерживанием 0,9» и т.д.). Наконец, в
спецификацию должен быть включен общий
предел содержания для любой не указанной в
спецификациях примеси, не превышающий
(≤) порог идентификации, а также предел
содержания для всех примесей.
Acceptance criteria should be set no higher than Допустимые пределы не должны превышать
the level that can be justified by safety data, and уровень, который может быть обоснован
should be consistent with the level achievable by данными по безопасности, и должны
the manufacturing process and the analytical соответствовать уровню, обусловленному
capability. Where there is no safety concern, производственным процессом и
impurity acceptance criteria should be based on аналитическими возможностями. Если это не
data generated on batches of the new drug касается безопасности, то допустимые
substance manufactured by the proposed пределы содержания примесей должны
commercial process, allowing sufficient latitude основываться на данных, полученных для
to deal with normal manufacturing and реальных серий новой субстанции,
analytical variation and the stability изготовленных посредством предложенного
characteristics of the new drug substance. процесса, и должны иметь достаточный
Although normal manufacturing variations are диапазон с учетом обычных отклонений в
expected, significant variation in batch-to-batch производственном процессе и аналитических
impurity levels can indicate that the процедурах, а также с учетом характеристик
manufacturing process of the new drug стабильности новой субстанции. Хотя
substance is not adequately controlled and небольшие отклонения в производственном
validated (see ICH Q6A Guideline on процессе являются обычными, значительное
Specifications, Decision Tree #1, for отклонение уровней примесей от серии к
establishing an acceptance criterion for a серии может указывать на тот факт, что
specified impurity in a new drug substance). The процесс производства новой субстанции
use of two decimal places for thresholds (See недостаточно управляем, а его валидация
Attachment 1) does not necessarily indicate the проведена неадекватно (см. Руководство ICH
precision of the acceptance criteria for specified Q6A по спецификациям, дерево решений №1,
impurities and total impurities. для определения пределов содержания
включенной в спецификации примеси в

11
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

составе новой лекарственной субстанции).


Пороговые значения, указанные с точностью
до второго знака после запятой (см.
Приложение 1), не обязательно отражают
прецизионность пределов содержания
указанных в спецификациях примесей и
общего содержания примесей.
In summary, the new drug substance Резюмируя вышеизложенное, спецификации
specification should include, where applicable, на новую субстанцию должны включать, где
the following list of impurities: приемлемо, следующий список примесей:
Organic Impurities Органические примеси
• Each specified identified impurity  Каждая указанная в спецификациях
• Each specified unidentified impurity идентифицируемая примесь
• Any unspecified impurity with an acceptance  Каждая указанная в спецификациях не
criterion of not more than (≤) the identification идентифицируемая примесь
threshold  Любая не указанная в спецификациях
• Total impurities примесь с допустимым пределом
Residual Solvents содержания, не превышающим (≤)
Inorganic Impurities порог идентификации.
 Общее содержание примесей
Остаточные растворители
Неорганические примеси
7. QUALIFICATION OF IMPURITIES 7. КВАЛИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ
Qualification is the process of acquiring and Квалификация является процессом сбора и
evaluating data that establishes the biological оценки данных, при котором определяется
safety of an individual impurity or a given биологическая безопасность индивидуальной
impurity profile at the level(s) specified. The примеси или данного профиля примесей при
applicant should provide a rationale for уровне (уровнях), включенном в
establishing impurity acceptance criteria that спецификацию. Заявитель должен
includes safety considerations. The level of any представить логическое обоснование выбора
impurity present in a new drug substance that пределов содержания примесей, исходя из
has been adequately tested in safety and/or соображений безопасности. Уровень
clinical studies would be considered qualified. примеси, присутствующей в новой
Impurities that are also significant metabolites субстанции, который был достаточно изучен
present in animal and/or human studies are в ходе исследований безопасности и/или
generally considered qualified. A level of a клинических испытаний, считают
qualified impurity higher than that present in a квалифицированным. Примеси, являющиеся
new drug substance can also be justified based также важными метаболитами, присутствие
on an analysis of the actual amount of impurity которых установлено в исследованиях на
administered in previous relevant safety studies. животных и/или человеке, не требуют
дополнительной квалификации. Более
высокий уровень квалифицируемой примеси
по сравнению с действительным уровнем
примеси в новой субстанции может быть
также обоснован исходя из фактического
количества примеси, присутствовавшего в
предыдущих исследованиях безопасности.
If data are unavailable to qualify the proposed Если данные для квалификации
acceptance criterion of an impurity, studies to предложенного в спецификациях уровня
obtain such data can be appropriate when the примеси отсутствуют, то следует провести
usual qualification thresholds given in исследования для получения необходимых

12
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Attachment 1 are exceeded. данных в случае превышения обычного


порога квалификации, указанного в
Приложении 1.
Higher or lower thresholds for qualification of Для некоторых индивидуальных субстанций
impurities can be appropriate for some могут быть приемлемы более высокие или
individual drugs based on scientific rationale более низкие пороговые значения для
and level of concern, including drug class effects квалификации примесей в зависимости от
and clinical experience. For example, научного объяснения и степени значения (в
qualification can be especially important when том числе от фармакологического действия
there is evidence that such impurities in certain данной группы препаратов и клинического
drugs or therapeutic classes have previously опыта их применения). Например,
been associated with adverse reactions in квалификация может иметь особенно
patients. In these instances, a lower qualification высокое значение, если имеются данные,
threshold can be appropriate. Conversely, a подтверждающие, что примеси в составе
higher qualification threshold can be appropriate определенных лекарственных препаратов
for individual drugs when the level of concern или препаратов отдельных терапевтических
for safety is less than usual based on similar классов ранее были связаны с побочными
considerations (e.g., patient population, drug реакциями у пациентов. В этих случаях
class effects, clinical considerations). Proposals могут быть целесообразны более низкие
for alternative thresholds would be considered пороговые значения для квалификации. И
on a case-by-case basis. наоборот, в случае отдельных субстанций
могут быть приемлемы более высокие
пороговые значения для квалификации, если
степень значения примеси для безопасности
ниже обычного при сходных параметрах
(например, группа больных,
фармакологическое действие данного класса
препаратов, клинические соображения и
т.д.). Предложения об альтернативных
пороговых значениях рассматриваются для
каждого конкретного случая.
The "Decision Tree for Identification and «Дерево решений для идентификации и
Qualification" (Attachment 3) describes квалификации» (см. Приложение 3) отражает
considerations for the qualification of impurities соображения для квалификации примесей
when thresholds are exceeded. In some cases, при превышении пороговых значений. В
decreasing the level of impurity to not more than некоторых случаях проще снизить уровень
the threshold can be simpler than providing примеси ниже порогового значения, чем
safety data. Alternatively, adequate data could предоставить данные по безопасности. В
be available in the scientific literature to qualify качестве альтернативы для квалификации
an impurity. If neither is the case, additional примеси могут быть использованы
safety testing should be considered. The studies адекватные данные из научной литературы.
considered appropriate to qualify an impurity В противном случае следует провести
will depend on a number of factors, including дополнительные исследования по
the patient population, daily dose, and route and безопасности. Исследования, необходимые
duration of drug administration. Such studies для квалификации примеси, будут зависеть
can be conducted on the new drug substance от ряда факторов, в том числе от группы
containing the impurities to be controlled, пациентов, суточной дозы, пути введения и
although studies using isolated impurities can длительности применения лекарственного
sometimes be appropriate. препарата. Такие исследования, как правило,
проводятся с использованием новой
субстанции, содержащей контролируемые

13
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

примеси, хотя приемлемы также


исследования с использованием
изолированных примесей.
Although this guideline is not intended to apply Несмотря на то, что данное руководство не
during the clinical research stage of предназначено для применения на этапе
development, in the later stages of development клинических исследования, указанные в нем
the thresholds in this guideline can be useful in пороговые значения могут быть
evaluating new impurities observed in drug использованы в ходе последующих этапов
substance batches prepared by the proposed разработки для оценки новых примесей в
commercial process. Any new impurity сериях лекарственной субстанции,
observed in later stages of development should изготовленных посредством предложенного
be identified if its level is greater than (>) the промышленного процесса. Любая новая
identification threshold given in Attachment 1 примесь, обнаруженная на последующих
(see the “Decision Tree for Identification and этапах разработки, должна быть
Qualification” in Attachment 3). Similarly,the идентифицирована, если уровень ее
qualification of the impurity should be содержания превышает (>) порог
considered if its level is greater than (>) the идентификации, указанный в Приложении 1
qualification threshold given in Attachment 1. (см. «Дерево решений для идентификации и
Safety assessment studies to qualify an impurity квалификации» в Приложении 3).
should compare the new drug substance Дополнительно следует рассмотреть
containing a representative amount of the new возможность проведения квалификации
impurity with previously qualified material. примеси, если уровень ее содержания
Safety assessment studies using a sample of the превышает (>) порог квалификации,
isolated impurity can also be considered. указанный в Приложении 1. Исследования
оценки безопасности, проводимые для
квалификации примеси, должны включать
сравнение новой лекарственной субстанции,
содержащей репрезентативное количество
новой примеси, с ранее квалифицированным
материалом. Также следует рассмотреть
возможность проведения исследований
оценки безопасности с применением образца
изолированной примеси.
8. GLOSSARY 8. СЛОВАРЬ СПЕЦИАЛЬНЫХ
ТЕРМИНОВ
Chemical Development Studies: Studies Исследования на стадии химической
conducted to scale-up, optimise, and validate the разработки: исследования, проводимые в
manufacturing process for a new drug substance. целях увеличения масштаба, оптимизации и
валидации процесса производства новой
субстанции.
Enantiomeric Impurity: A compound with the Энантиомерные примеси: соединения с такой
same molecular formula as the drug substance же молекулярной формулой, что и
that differs in the spatial arrangement of atoms субстанция, но отличающиеся
within the molecule and is a non-superimposable пространственным расположением атомов в
mirror image. молекуле и представляющие собой
несовпадающие зеркальные отражения.
Extraneous Contaminant: An impurity arising Посторонняя примесь: примесь, источником
from any source extraneous to the которой не является производственный
manufacturing process. процесс.
Herbal Products: Medicinal products containing, Растительные препараты: лекарственные
exclusively, plant material and/or vegetable drug препараты, содержащие в качестве активных

14
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

preparations as active ingredients. In some субстанций исключительно растительный


traditions, materials of inorganic or animal материал и/или препараты из растительного
origin can also be present. сырья. В некоторых традиционно
применяемых растительных препаратах
могут содержаться материалы
неорганического или животного
происхождения.
Identified Impurity: An impurity for which a Идентифицируемая примесь: примесь, для
structural characterisation has been achieved. которой была получена структурная
характеристика.
Identification Threshold: A limit above (>) Порог идентификации: предел, при
which an impurity should be identified. превышении (>) которого требуется
идентификация примеси.
Impurity: Any component of the new drug Примесь: любой компонент новой
substance that is not the chemical entity defined лекарственной субстанции, который не
as the new drug substance. может быть определен как химический
структурный элемент новой лекарственной
субстанции.
Impurity Profile: A description of the identified Профиль примесей: описание
and unidentified impurities present in a new идентифицируемых и не идентифицируемых
drug substance. примесей, присутствующих в новой
лекарственной субстанции.
Intermediate: A material produced during steps Промежуточный продукт: материал,
of the synthesis of a new drug substance that полученный на различных этапах синтеза
undergoes further chemical transformation новой лекарственной субстанции, в
before it becomes a new drug substance. дальнейшем подвергающийся химической
трансформации перед превращением в новую
лекарственную субстанцию.
Ligand: An agent with a strong affinity to a Лиганд: вещество, обладающее высокой
metal ion. афинностью связывания с ионами металлов.
New Drug Substance: The designated Новая лекарственная субстанция:
therapeutic moiety that has not been previously терапевтическая субстанция, ранее
registered in a region or memberstate (also зарегистрированная в регионе или стране-
referred to as a new molecular entity or new члене (также называется новой
chemical entity). It can be a complex, simple молекулярной субстанцией или новой
ester, or salt of a previously approved drug химической субстанцией). Может
substance. представлять собой сложный, простой эфир
или соль ранее одобренной лекарственной
субстанции.
Polymorphic Forms: Different crystalline forms Полиморфные формы: различные
of the same drug substance. These can include кристаллические формы одной и той же
solvation or hydration products(also known as лекарственной субстанции. К ним относятся
pseudo-polymorphs) and amorphous forms. продукты сольватации или гидратации
(также называемые псевдо-полиморфами) и
аморфные формы.
Potential Impurity: An impurity that Потенциальная примесь: примесь, которая
theoreticallycan arise during manufacture or теоретически может образоваться в процессе
storage. It may or may not actually appear in the производства или при хранении. Данная
new drug substance примесь может как появиться, так и не
появиться в составе лекарственной
субстанции.

15
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Qualification: The process of acquiring and Квалификация: процесс сбора и оценки


evaluating data that establishes the biological данных, позволяющий установить
safety of an individual impurity or a given биологическую безопасность конкретной
impurity profile at the level(s) specified. примеси или профиля примесей при
заданных уровнях содержания.
Qualification Threshold: A limit above (>) Порог квалификации: предел, при
which an impurity should be qualified. превышении (>) которого требуется
квалификация примеси.
Reagent: A substance other than a starting Реактив: вещество, помимо исходного
material, intermediate, or solvent that is used in материала, промежуточного продукта или
the manufacture of a new drug substance. растворителя, используемое для
производства новой лекарственной
субстанции.
Reporting Threshold:A limit above (>) which an Порог регистрации: предел, при превышении
impurity should be reported. Reporting threshold (>) которого примесь подлежит регистрации.
is the same as reporting level in Q2B. Порог регистрации примеси должен
соответствовать уровню регистрации,
указанному в Q2B.
Solvent:An inorganic or an organic liquid used Растворитель: неорганическая или
as a vehicle for the preparation of solutions or органическая жидкость, используемая в
suspensions in the synthesis of a new drug качестве основы для приготовления
substance. растворов или суспензий в ходе синтеза
новой лекарственной субстанции.
Specified Impurity: An impurity that is Специфицированная примесь: примесь,
individually listed and limited with a specific отдельно указанная в спецификации на
acceptance criterion in the new drug substance новую лекарственную субстанцию и
specification. A specified impurity can be either имеющая собственный предел содержания.
identified or unidentified. Специфицированная примесь может быть как
идентифицируемой, так и не
идентифицируемой.
Starting Material: A material used in the Исходное вещество: вещество, используемое
synthesis of a new drug substance that is для синтеза новой субстанции, которое
incorporated as an element into the structure of становится структурным элементом
an intermediate and/or of the new drug промежуточного продукта и/или новой
substance. Starting materials are normally субстанции. Исходные вещества обычно
commercially available and of defined chemical доступны на рынке и имеют установленные
and physical properties and structure. химические и физические свойства, а также
определенную структуру.
Unidentified Impurity: An impurity for which a Не идентифицируемая примесь: примесь, для
structural characterisation has not been achieved которой отсутствует структурная
and that is defined solelyby qualitative analytical характеристика и которая определяется
properties (e.g., chromatographic retention только по качественным аналитическим
time). свойствам (например, по времени
удерживания на хроматограмме).
Unspecified impurity: An impurity that is Неспефицированная примесь: примесь,
limited by a general acceptance criterion, but not содержание которой ограничено общим
individually listed with its own specific пределом, но которая не указана отдельно в
acceptance criterion, in the new drug substance спецификации на новую лекарственную
specification. субстанцию.
ATTACHMENT 1 ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Thresholds Пороговые значения

16
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Максимальная Порог Порог Порог


суточная доза1 регистрации2,3 идентификации3 квлаификации3
≤ 2 г/день 0,05% 0,10% или 1,0 мг в 0,15% или 1,0 мг в
день (что ниже) день (что ниже)
≤ 2 г/день 0,03% 0,05% 0,05%
1 1
The amount of drug substance administered Количество лекарственной субстанции,
per day принимаемое за сутки.
2 2
Higher reporting thresholds should be Более высокие пороговые значения
scientifically justified регистрации требуют научного обоснования.
3 3
Lower thresholds can be appropriate if the Более низкие пороговые значения
impurity is unusually toxic допустимы, если примесь обладает
необычным токсическим эффектом.

АTTACHMENT 2 ПРИЛОЖЕНИЕ 2
Illustration of Reporting Impurity Results for Примеры результатов регистрации
Identification and Qualification in an примесей для их идентификации и
Application квалификации в соответствии с
Приложением.
The attachment is only illustrative and is not Приложение содержит лишь примеры и не
intended to serve as template how results on является шаблоном для представления
impurities should be presented in an application результатов примесей в приложении к заявке.
file. Normally raw data are not presented. Как правило, исходные данные не
представляются.
Example 1: 0.5 g Maximum Daily Dose Пример 1: Максимальная суточная доза
Reporting threshold = 0.05% 0,5 г.
Identification threshold = 0.10% Порог регистрации = 0,05%
Qualification threshold = 0.15% Порог идентификации = 0,10%
Порог квалификации = 0,15%

«Исходный» Регистрируемый Общая суточная Меры


результат (%) результат (%) доза (TDI) (мг) Идентификация Квалификация
Порог регистрации примеси (порог 0,10% (порог 0,15%
= 0,05% (округленный превышен?) превышен?)
результат в мг)
0,044 Не регистрируется 0,2 Нет Нет
0,0963 0,10 0,5 Нет Нет
0,12 0,121) 0,6 Да Нет1)
0,1649 0,161) 0,8 Да Да1)

Example 2: 0.8 g Maximum Daily Dose Пример 2: Максимальная суточная доза


Reporting threshold = 0.05% 0,8 г.
Identification threshold = 0.10% Порог регистрации = 0,05%
Qualification threshold = 1.0 mg TDI Порог идентификации = 0,10%
Порог квалификации = 1,0 мг TDI

«Исходный» Регистрируемый Общая суточная Меры


результат (%) результат (%) доза (TDI) (мг) Идентификация Квалификация
Порог регистрации примеси (порог 0,10% (порог 0,15%
= 0,05% (округленный

17
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

результат в мг) превышен?) превышен?)


0,066 0,07 0,6 Нет Нет
0,124 0,12 1,0 Да Нет1),2)
0,143 0,14 1,1 Да Да1)

1) After identification, if the response factor is 1) Если фактор отклика после идентификации
determined to differ significantly from the значительно отличается от первоначального
original assumptions, it may be appropriate to предположения, могут быть проведены
re-measure the actual amount of the impurity повторное определение фактического
present and re-evaluate against the qualification содержания примеси и повторная оценка
threshold (see Attachment 1). относительно порога квалификации (см.
Приложение 1).
2) To verify if a threshold is exceeded, a 2) Для того, чтобы проверить, превышен ли
reported result has to be evaluated against the порог, сравнение полученного результата с
thresholds as follows: when the threshold is пороговым значением производится
described in %, the reported result rounded to следующим образом: если пороговое значение
the same decimal place as the threshold should указано в %, полученный результат
be compared directly to the threshold. When the округляется до того же знака после запятой,
threshold is described in TDI, the reported result что и пороговое значение, для прямого
should be converted to TDI, rounded to the same сравнения показателей. Если же пороговое
decimal place as the threshold and compared to значение указано в TDI, то результат также
the threshold. For example the amount of преобразуется в TDI и округляется до того же
impurity at 0.12% level corresponds to a TDI of знака после запятой, после чего сравнивается с
0.96 mg (absolute amount) which is then пороговым значением. Например, уровень
rounded up to 1.0 mg; so the qualification примеси 0,12% соответствует TDI 0,96 мг
threshold expressed inTDI (1.0 mg) is not (абсолютное количество). Данное значение
exceeded. округляется до 1,0 мг; таким образом, порог
квалификации не превышен.

18
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

ATTACHMENT 3 ПРИЛОЖЕНИЕ 3
Decision Tree for Identification and Дерево решений для идентификации и
Qualification квалификации

19
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Is impurity greater than identification Превышает ли уровень содержания примеси


thresholdc? порог идентификацииc?
Yes Да
No Нет
No action Меры не принимаются
Structure identified? Структура идентифицирована?
Any known human relevant risksd? Имеются ли известные риски, касающиеся
человекаd?
Reduce to safe level Снизить до безопасного уровня
Reduce to not more than (≤) identification Снизить до уровня, не превышающего (≤)
thresholdc? порог идентификации?
No further action Дополнительные меры не принимаются.
Greater than qualification thresholdc? Выше порога квалификации?
Consider patient population and duration of use Учитываются группа пациентов и
and consider conducting: продолжительность использования,
• Genotoxicity studies (point mutation, рассматривается возможность проведения:
chromosomal aberration)a  исследований на генотоксичность
• General toxicity studies (one species, usually (точечная мутация, хромосомная
14 to 90 days)b аберрация)a
• Other specific toxicity endpoints, as  исследований на общую токсичность
appropriate (один вид, от 14 до 90 дней)b
 исследований с использованием других
токсических явлений в качестве конечных
точек.
Any clinically relevant adverse effects? Имеются ли другие клинически релевантные
нежелательные явления?
Qualified Примесь квалифицирована
Notes on Attachment 3 Примечания к Приложению 3
a) If considered desirable, a minimum screen а) Если предпочтительно, может быть
(e.g., genotoxic potential), should be conducted. проведен минимальный набор исследований
A study to detect point mutations and one to (например генотоксического потенциала),
detect chromosomal aberrations, both in vitro, включающий исследование для выявления
are considered an appropriate minimum screen. точечных мутаций и исследование для
выявления хромосомных аберраций – оба in
vitro.
b) If general toxicity studies are desirable, one b) Если предпочтительным является
or more studies should be designed to allow проведение общих исследований токсичности,
comparison of unqualified to qualified material. одно из исследований должно быть посвящено
The study duration should be based on available сравнению неквалифицированного и
relevant information and performed in the квалифицированного вещества.
species most likely to maximise the potential to Продолжительность исследования
detect the toxicity of an impurity. On a case-by- определяется на основании доступной
case basis, single-dose studies can be релевантной информации, а само исследование
appropriate, especially for single-dose drugs. In проводится на видах, с наибольшей
general, a minimum duration of 14 days and a вероятностью обеспечивающих максимальную
maximum duration of 90 days would be возможность выявления токсичности
considered appropriate. примесей. В отдельных случаях могут
проводиться исследования однократной дозы –
особенно это касается препаратов,
предназначенных для однократного
применения. Как правило, приемлемой

20
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

считается продолжительность исследования от


14 до 90 дней.
c) Lower thresholds can be appropriate if the с) Применение более низкого порогового
impurity is unusually toxic. значения допустимо при наличии у примеси
необычного токсического эффекта.
d) For example, do known safety data for this d) Например, может ли быть заранее
impurity or its structural class preclude human исключено воздействие примеси на человека в
exposure at the concentration present? указанной концентрации на основании
имеющихся данных по безопасности для
изучаемой примеси или вещества данного
структурного класса?

21