Перевод осуществлен

группой компаний ВИАЛЕК

[www.vialek.ru]

INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL

REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ
ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE

ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH

IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES Q3A(R2)

ПРИМЕСИ В НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЯХ
Q3A(R2)

Current Step 4 version

dated 25 October 2006
Текущая редакция 4 этапа
от 25 октября 2006

This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group
and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with
the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption
to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.
Данное Руководство было разработано соответствующей Рабочей группой
экспертов ICH и представлено для рассмотрения регуляторными органами в
соответствии с процессом ICH. На 4 этапе процесса окончательный проект
рекомендован для принятия регуляторными органами Европейсокго Союза,
Японии и США.
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Q3A(R2) Q3A(R2)
Document History История документа

Старый История Дата Новый

код код
Ноябрь
2005
Q3 Принятие Руководящим комитетом на этапе 2 и выпуск 15 марта Q3A
для публичного обсуждения. 1994
Q3A Принятие Руководящим комитетом на этапе 4 и 30 марта Q3A
рекомендация для принятия тремя регуляторными 1995
органами ICH
Код Q3 заменен на Q3A.
Q3A(R) Принятие Руководящим комитетом первой редакции на 7 октября Q3A(R1)
этапе 2 и выпуск для публичного обсуждения. 1999
Q3A(R) Принятие Руководящим комитетом первой редакции на 6 февраля Q3A(R1)
этапе 4 и рекомендация для принятия тремя 2002
регуляторными органами ICH.

Current Step 4 version Текущая редакция 4 этапа

Q3A(R2) Принятие Руководящим комитетом редакции 25 Q3A(R2)

Приложения 2 на этапе 4 без публичного обсуждения. октября
2006

2
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES ПРИМЕСИ В НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СУБСТАНЦИЯХ
ICH Harmonised Tripartite Guideline ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ
ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
Having reached Step 4of the ICH Process at the Данное Руководство, достигшее 4 этапа
ICH Steering Committee meeting on 7 February процесса ICH согласно решению, принятому
2002, this guideline is recommended for на собрании Руководящего комитета ICH от
adoption to the three regulatory parties to ICH. 7 февраля 2002, рекомендовано для принятия
тремя регуляторными органами ICH.
Attachment 2 has been revised on 25 October Приложение 2 было изменено 25 октября
2006. 2006.
TABLE OF CONTENTS СОДЕРЖАНИЕ

1 ПРЕДИСЛОВИЕ
2 КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ
3 ЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВЛЕНИЯ ОТЧЕТНОЙ
ДОКУМЕНТАЦИИ И КОНТРОЛЯ ПРИМЕСЕЙ
3.1 Органические примеси
3.2 Неорганические примеси
3.3 Растворители
4 АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ
5 СОСТАВЛЕНИЕ ОТЧЕТА О СОДЕРЖАНИИ ПРИМЕСЕЙ В СЕРИЯХ
6 ПРЕДЕЛЫ ДЛЯ ПРИМЕСЕЙ В СПЕЦИФИКАЦИЯХ
7 КВАЛИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ
8 СЛОВАРЬ СПЕЦИАЛЬНЫХ ТЕРМИНОВ
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
ПРИЛОЖЕНИЕ 3

3
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES ПРИМЕСИ В НОВЫХ АКТИВНЫХ

СУБСТАНЦИЯ
1. PREAMBLE 1. ПРЕДИСЛОВИЕ
This document is intended to provide guidance Этот документ предназначен для заявителей
for registration applications on the content and как руководство в отношении содержания и
qualification of impurities in new drug квалификации примесей в новых активных
substances produced by chemical syntheses and субстанциях, полученных химическим
not previously registered in a region or member синтезом и ранее не лицензированных в
state. It is not intended to apply to new drug регионе или странах-членах ЕС. Он не
substances used during the clinical research является регуляторным документом в
stage of development. The following types of отношении новых субстанций, применяемых
drug substances are not covered in this на стадии клинических исследований.
guideline: biological/biotechnological, peptide, Документ не распространяется также на
oligonucleotide, radiopharmaceutical, биологические/биотехнологические
fermentation product and semi-synthetic препараты, пептиды, олиго-нуклеотиды,
products derived therefrom, herbal products, and радиофармацевтические препараты,
crude products of animal or plant origin. продукты ферментации и их
полусинтетические производные, препараты
растительного происхождения, а также
необработанные продукты животного или
растительного происхождения.
Impurities in new drug substances are addressed Примеси в новых субстанциях
from two perspectives: рассматриваются с двух позиций:
Chemistry Aspects include classification and Химические аспекты, которые включают
identification of impurities, report generation, классификацию и идентификацию примесей,
listing of impurities in specifications, and a brief составление отче та, пределы для примесей в
discussion of analytical procedures; and спецификациях и краткое описание
аналитических методик, а также
Safety Aspects include specific guidance for Аспекты безопасности, включающие
qualifying those impurities that were not специальное руководство по квалификации
present, or were present at substantially lower примесей, которые не присутствовали в
levels, in batches of a new сериях новой субстанции, применяемых при
drug substance used in safety and clinical клинических исследованиях и исследованиях
studies. безопасности, и/или примесей, уровни
которых существенно выше, чем в этих
сериях.
2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES 2. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ
Impurities can be classified into the following Примеси могут быть отнесены к следующим
categories: категориям:
 Organic impurities (process- and drug-  органические примеси (сопутствующие
related) примеси и примеси, обусловленные
 Inorganic impurities производственным процессом),
 Residual solvents  неорганические примеси,
 остаточные растворители.
Organic impurities can arise during the Органические примеси могут появляться в
manufacturing process and/or storage of the new ходе производственного процесса и/или
drug substance. They can be identified or хранения новой субстанции. Они могут быть
unidentified, volatile or non-volatile, and идентифицируемыми и не
include: идентифицируемыми, летучими и
нелетучими и включать:

4
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

 Starting materials  исходные вещества,

 By-products  побочные продукты,
 Intermediates  промежуточные продукты,
 Degradation products  продукты разложения,
 Reagents, ligands and catalysts  реактивы, лиганды и катализаторы.
Inorganic impurities can result from the Неорганические примеси могут быть
manufacturing process. They are normally обусловлены производственным процессом.
known and identified and include: Они обычно известны и идентифицируемы и
включают:
 Reagents, ligands and catalysts  реактивы, лиганды и катализаторы,
 Heavy metals or other residual metals  тяжелые металлы или другие остаточные
 Inorganic salts мателлы,
 Other materials (e.g., filter aids, charcoal)  неорганические соли,
 другие материалы (например, средства для
фильтрации, древесный уголь и т.д.).
Solvents are inorganic or organic liquids used as Растворители представляют собой
vehicles for the preparation of solutions or органические или неорганические жидкости,
suspensions in the synthesis of a new drug используемые в качестве основы для
substance. Since these are generally of known приготовления растовров или супензий
toxicity, the selection of appropriate controls is новой лекарственной субстанции. Поскольку
easily accomplished (see ICH Guideline Q3C on они обычно обладают известной
Residual Solvents). токсичностью, выбор соответствующих
контролей сделать легко (см. Руководство
Q3C по остаточным растворителям).
Excluded from this document are: (1) extraneous В документе не рассматриваются: (1)
contaminants that should not occur in new drug посторонние загрязняющие вещества,
substances and are more appropriately addressed которые не должны появляться в новых
as Good Manufacturing Practice (GMP) issues, субстанциях, поскольку связанные с ними
(2) polymorphic forms, and (3) enantiomeric вопросы более уместно отнести к сфере
impurities. действия Надлежащей производственнйо
практики (GМР); (2) полиморфные
состояния, а также (3) примеси-энантиомеры.
3. RATIONALE FOR THE REPORTING 3. ЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ
AND CONTROL OF IMPURITIES СОСТАВЛЕНИЯ ОТЧЕТНОЙ
ДОКУМЕНТАЦИИ И КОНТРОЛЯ
ПРИМЕСЕЙ
3.1 Organic Impurities 3.1. Органические примеси
The applicant should summarise the actual and Заявитель должен составить краткий отчет о
potential impurities most likely to arise during всех фактических и потенциальных
the synthesis, purification, andstorage of the new примесях, которые с большой долей
drug substance. This summary should be based вероятности могут появиться в процессе
on sound scientific appraisal of the chemical синтеза, очистки и хранения новой
reactions involved in the synthesis, impurities субстанции. Такой отчет должен быть
associated with raw materials that could основан на тщательной научной оценке
contribute to the impurity profile of the new химических реакций синтеза, примесей,
drug substance, and possible degradation связанных с исходными веществами,
products. This discussion can be limited to those которые могут быть включены в профиль
impurities that might reasonably be expected примесей новой субстанции, а также
based on knowledge of the chemical reactions возможных продуктов разложения. В данный
and conditions involved. отчет могут быть включены только те

5
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

примеси, появление которых было бы

разумно ожидать исходя из знания
химических реакций и условий их
проведения.
In addition, the applicant should summarise the Кроме того, заявитель должен составить
laboratory studies conducted to detect impurities краткий отчет о лабораторных
in the new drug substance. This summary should исследованиях, проведенных в целях
include test results of batches manufactured обнаружения примесей в новой субстанции.
during the development process and batches Такой отчет должен включать результаты
from the proposed commercial process, as well испытания серий, произведенных на этапе
as the results of stress testing (see ICH разработки процесса, и промышленно
Guideline Q1A on Stability) used to identify выпускаемых серий, а также результаты
potential impurities arising during storage. The исследований в стрессовых условиях (см.
impurity profile of the drug substance batches Руководство ICH Q1A по стабильности),
intended for marketing should be compared with используемых для идентификации
those used in development, and any differences возможных примесей, появляющихся в
discussed. процессе хранения. Необходимо провести
сравнение профиля примесей серий активной
субстанции, предназначенных для продажи, с
профилем примесей серий, использованных в
процессе разработки, и указать в отчете
любые различия.
The studies conducted to characterise the Необходимо описать испытания, проводимые
structure of actual impurities present in the new для того, чтобы охарактеризовать структуру
drug substance at a level greater than (>) the фактических примесей, присутствующих в
identification threshold given in Attachment 1 новой субстанции, с уровнем содержания,
(e.g., calculated using the response factor of the превышающим (>) предел идентификации,
drug substance) should be described. Note that указанный в Приложении 1 (например,
any impurity at a level greater than (>) the вычисленный с использованием фактора
identification threshold in any batch отклика субстанции). Следует иметь в виду,
manufactured by the proposed commercial что все примеси с уровнем содержания выше
process should be identified. In addition, any (>) предела идентификации в любой серии,
degradation product observed in stability полученной путем промышленного
studies at recommended storage conditions at a производства, должны быть
level greater than (>) the identification threshold идентифицирована. Продукты разложения с
should be identified. When identification of an уровнем содержания выше (>) предела
impurity is not feasible, a summary of the идентификации, наблюдаемые при
laboratory studies demonstrating the исследовании стабильности в
unsuccessful effort should be included in the рекомендованных условиях хранения,
application. Where attempts have been made to должны быть аналогичным образом
identify impurities present at levels of not more идентифицированы. Если идентификация
than (≤) the identification thresholds, it is useful примеси невозможна, то в заявку следует
also to report the results of these studies. включить лабораторный отчет о
проведенных испытаниях, подтверждающих
безуспешную попытку идентификации. Если
были предприняты попытки
идентифицировать примеси, уровень
содержания которых не превышает (≤)
предел идентификации, то также
целесообразно привести результаты
проведенных исследований.

6

Identification of impurities present at an
apparent level of not more than (≤) the
identification threshold is generally not
considered necessary. However, analytical
procedures should be developed for those
potential impurities that are expected to be
unusually potent, producing toxic or
pharmacological effects at a level not more than
(≤) the identification threshold. All impurities
should be qualified as described later in this
guideline
3.2 Inorganic Impurities
Inorganic impurities are normally detected and
quantified using pharmacopoeial or other
appropriate procedures. Carry-over of catalysts
to the new drug substance should be evaluated
during development. The need for inclusion or
exclusion of inorganic impurities in the new
drug substance specification should be
discussed. Acceptance criteria should be based
on pharmacopoeial standards or known safety
data.
3.3 Solvents
The control of residues of the solvents used in
the manufacturing process for the new drug
substance should be discussed and presented
according to the ICH Q3C Guideline for
Residual Solvents.
4. ANALYTICAL PROCEDURES
The registration application should include
documented evidence that the analytical
procedures are validated and suitable for the
detection and quantification of impurities (see
ICH Q2A and Q2B Guidelinesfor Analytical
Validation). Technical factors (e.g.,
manufacturing capability and control
methodology) can be considered as part of the
justification for selection of alternative
thresholds based on manufacturing experience
with the proposed commercial process. The use
of two decimal places for thresholds (See
Attachment 1) does not necessarily reflect the
precision of the analytical procedure used for
routine quality control purposes. Thus, the use
of lower precision techniques (e.g., thin-layer
chromatography) can be acceptable where
justified and appropriately validated.
Differences in the analytical procedures used
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]
Как правило, идентификация примесей,
уровень содержания которых не превышает
(≤) предел идентификации, не является
обязательной. Однако, должны быть
разработаны аналитические методики для
потенциальных примесей, которые могут
обладать необычной активностью,
токсическим или фармакологическим
эффектом при данном уровне содержания.
Во всех случаях примеси должны быть
квалифицированы, как описано далее в этом
руководстве.
3.2 Неорганические примеси
Неорганические примеси обычно
обнаруживают и определяют количественно
с использованием фармакопейных или
других подходящих методик. В процессе
разработки следует оценить перенос
катализаторов в новую субстанцию. Следует
также рассмотреть необходимость
включения или исключения неорганических
примесей в спецификации на новую
субстанцию. Пределы должны основываться
на фармакопейных стандартах или известных
данных по безопасности.
3.3 Растворители
Необходимо представить описание контроля
остаточных растворителей, применяемых в
процессе производства новой субстанции, в
соответствии с Руководством ICH Q3C по
остаточным растворителям.
4. АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ
Заявка должна включать документальное
подтверждение валидации аналитических
методик и их пригодности для обнаружения
и количественного определения примесей см.
Руководства ICH Q2A и Q2B по
аналитической валидации). Для частичного
обоснования выбора альтернативных
пороговых значений на основании
имеющегося опыта применения
предложенного промышленного процесса
могут быть представлены технические
факторы (например: производственные
возможности или методология контроля).
Пороговые значения, указанные с точностью
до второго знака после запятой (см.
Приложение 1), не обязательно отражают
прецизионность аналитической методики,
используемой для рутинного контроля
качества. Следовательно, применение
7
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

during development and those proposed for the аналитических методик с более низкой
commercial product should be discussed in the прецизионностью (например, тонкослойной
registration application. хроматографии) допустимо при условии
надлежащего обоснования и успешной
валидации. В заявке на регистрацию должны
быть описаны различия между
аналитическими методиками,
использовавшимися при разработке и
предложенными для промышленного
производства.
The quantitation limit for the analytical Предел количественного определения
procedure should be not more than (≤) the аналитической методики не должен
reporting threshold. превышать (≤) порог регистрации примесей.
Organic impurity levels can be measured by a Уровни содержания органических примесей
variety of techniques, including those that могут быть определены при помощи
compare an analytical response for an impurity множества методов, включая те, в основе
to that of an appropriate reference standard or to которых лежит сравнение аналитических
the response of the new drug substance itself. характеристик примеси с характеристиками
Reference standards used in the analytical стандартного образца или собственно новой
proceduresfor control of impurities should be субстанции. Стандартные образцы,
evaluated and characterised according to their применяемые в аналитических процедурах
intended uses. The drug substance can be used для контроля примесей, должны быть
as a standard to estimate the levels of impurities. оценены и охарактеризованы в соответствии
In cases where the response factors of the drug с их предполагаемым использованием.
substance and the relevantimpurity are not close, Считается приемлемым использовать
this practice can still be appropriate, provided a субстанцию для оценки уровней содержания
correction factor is applied or the impurities are, примесей. Если величины характеристик не
in fact, being overestimated. Acceptance criteria совпадают, то такая практика все же
and analytical procedures used to estimate приемлема при условии, что будет применен
identified or unidentified impurities can be коэффициент корреляции или полученные
based on analytical assumptions (e.g., equivalent данные об уровне содержания примесей
detector response). These assumptions should be являются фактически завышенными.
discussed in the registration application. Спецификации и аналитические методики,
используемые для оценки
идентифицируемых и не идентифицируемых
примесей, могут основываться на
аналитических допущениях (например,
эквивалентная чувствительность детектора и
т.д.). Эти допущения должны быть указаны в
заявке на получение регистрационного
удостоверения.
5. REPORTING IMPURITY CONTENT OF 5. СОСТАВЛЕНИЕ ОТЧЕТА О
BATCHES СОДЕРЖАНИИ ПРИМЕСЕЙ В СЕРИЯХ
Analytical results should be provided in the В заявке должны быть приведены результаты
application for all batches of the new drug анализов для всех серий новой субстанции,
substance used for clinical, safety, and stability использованных как для клинических
testing, as well as for batches representative of испытаний, исследований безопасности и
the proposed commercial process. Quantitative стабильности, так и в качестве
results should be presented numerically, and not репрезентативних промышленных серий.
in general terms such as “complies”, “meets Результаты количественного определения
limit” etc. Any impurity at a level greater than должны быть указаны в виде чисел, а не в

8

(>) the reporting threshold (see Attachment 1)
and total impurities observed in these batches of
the new drug substance should be reported with
the analytical procedures indicated. Below 1.0%,
the results should be reported to two decimal
places (e.g., 0.06%, 0.13%); at and above 1.0%,
the results should be reported to one decimal
place (e.g., 1.3%). Results should be rounded
using conventional rules (see Attachment 2). A
tabulation (e.g., spreadsheet) of the data is
recommended. Impurities should be designated
by code number or by an appropriate descriptor,
e.g., retention time. If a higher reporting
threshold is proposed, it should be fully
justified. All impurities at a level greater than
(>) the reporting threshold should be summed
and reported as total impurities.
When analytical procedures change during
development, reported results should be linked
to the procedure used, with appropriate
validation information provided. Representative
chromatograms should be provided.
Chromatograms of representative batches from
analytical validation studies showing separation
and detectability of impurities (e.g., on spiked
samples), along with any other impurity tests
routinely performed, can serve as the
representative impurity profiles. The applicant
should ensure that complete impurity profiles
(e.g., chromatograms) of individual batches are
available, if requested.
A tabulation should be provided that links the
specific new drug substance batch to each safety
study and each clinical study in which the new
drug substance has been used.
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]
виде общих терминов, таких как
«соответствует», «отвечает требованиям» и
т.д. В заявке должны быть указаны все
примеси, уровень содержания которых
превышает (>) порог регистрации (см.
Приложение 1), а также общее содержание
примесей в сериях новой субстанции с
указанием используемых аналитических
методик. Результаты, составляющие менее
1,0%, указываются с точностью до второго
знака после запятой (например: 0,06%,
0,13%); результаты, превышающие 1,0%,
указываются с точностью до одного знака
после запятой (например, 1,3%). Данные
округляются стандартным образом (см.
Приложение 2). Рекомендуется приводить
данные в таблицах (например, в
крупноформатной таблице). Примеси
должны быть обозначены номером кода или
соответствующим признаком, например
временем удерживания. Выбор более
высокого порога регистрации должен быть
полностью обоснован. Все примеси с
уровнем содержания выше (>) порога
регистрации, суммируются, а полученный
результат указывается в качестве общего
содержания примесей.
Если аналитические методики претерпели
изменение в процессе разработки,
необходимо связать приведенные результаты
с применяемой методикой и представить
соответствующую информацию о валидации.
Должны быть предоставлены
репрезентативные хроматограммы.
Хроматограммы репрезентативных серий,
полученные при валидационных
исследованиях метода и показывающие
разделение примесей и их обнаружение
(например, при помощи образцов, в которые
специально введены примеси), наряду с
другими рутинными испытаниями на
наличие примеси могут использоваться в
качестве репрезентативных профилей
примесей. В случае запроса Заявитель
должен иметь возможность предоставить по
запросу полные профили примесей (т. Е.
хроматограммы) конкретных серий.
Необходимо представить таблицы,
демонстрирующие связь определенной серии
новой субстанции с каждым исследованием
безопасности и каждым клиническим
9

For each batch of the new drug substance, the
report should include:
• Batch identity and size
• Date of manufacture
• Site of manufacture
• Manufacturing process
• Impurity content, individual and total
• Use of batches
• Reference to analytical procedure used
6. LISTING OF IMPURITIES IN
SPECIFICATIONS
The specification for a new drug substance
should include a list of impurities. Stability
studies, chemical development studies, and
routine batch analyses can be used to predict
those impurities likely tooccur in the
commercial product. The selection of impurities
in the new drug substance specification should
be based on the impurities found in batches
manufactured bythe proposed commercial
process. Those individual impurities with
specific acceptance criteria included in the
specification for the new drug substance are
referred to as "specified impurities" in this
guideline. Specified impurities can be identified
or unidentified.
A rationale for the inclusion or exclusion of
impurities in the specification should be
presented. This rationale should include a
discussion of the impurity profiles observed in
the safety and clinical development batches,
together with a consideration of the impurity
profile of batches manufactured by the proposed
commercial process. Specified identified
impurities should be included along with
specified unidentified impurities estimated to be
present at a level greater than (>) the
identification threshold given in Attachment 1.
For impurities known to be unusually potent or
to produce toxic or unexpected pharmacological
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]
испытанием, в которых она применялась.
Для каждой серии новой субстанции отчет
должен включать информацию о:
 подлинности и размере серии,
 дате производства,
 производственном участке,
 производственном процессе,
 содержании примесей
(индивидуальных примесей и их суммарном
количестве),
 использовании серий,
 используемой аналитической методике
(ссылку).
6. ПРЕДЕЛЫ ДЛЯ ПРИМЕСЕЙ В
СПЕЦИФИКАЦИЯХ
Спецификации на новую лекарственную
субстанцию должны включать пределы
содержания примесей. Исследования
стабильности, исследования на стадии
химической разработки и рутинные анализы
серий могут быть использованы для
прогнозирования примесей, которые могут
присутствовать в серийно выпускаемой
продукции. Выбор примесей для включения
в спецификации на новую субстанцию
должен основываться на примесях, которые
были обнаружены в сериях, изготовленных
посредством процесса, предложенного для
серийного производства. Эти примеси,
отобранные для включения в спецификации
на новую субстанцию вместе с
соответствующими допустимыми пределами,
названы в данных руководящих указаниях
«специфицированными примесями».
«Специфицированные примеси» могут быть
как идентифицируемыми, так и не
идентифицируемыми.
Должно быть представлено логическое
обоснование для включения или
невключения примесей в спецификации. Это
обоснование должно включать описание
профилей примесей, наблюдаемых в сериях
для исследований безопасности и
клинических испытаний, а также оценку
профиля примесей серий, изготовленных
посредством процесса, предложенного для
серийного производства. Описание должно
включать идентифицируемые примеси, а
также не идентифицируемые примеси,
уровень содержания которых превышает (>)
порог идентификации, указанный в
10
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

effects, the quantitation/detection limit of the Приложении 1. Для примесей, обладающих

analytical procedures should be commensurate необычно высокой активностью,
with the level at which the impurities should be токсическими или непредвиденными
controlled. For unidentified impurities, the фармакологическими эффектами предел
procedure used and assumptions made in обнаружения/количественного определения
establishing the level of the impurity should be аналитических методик должен
clearly stated. Specified, unidentified impurities соответствовать уровню содержания, при
should be referred to by an appropriate котором примеси должны быть
qualitative analytical descriptive label (e.g., контролируемыми. Для не
“unidentified A", “unidentified with relative идентифицируемых примесей следует четко
retention of 0.9”). A general acceptance criterion указать применяемую методику и
of not more than (≤) the identification threshold допущения, принятые при определении
(Attachment 1) for any unspecified impurity and уровня примесей. Не идентифицируемые
an acceptance criterion for total impurities примеси, включенные в спецификации,
should be included должны быть обозначены посредством
подходящего качественного наглядного
аналитического признака (например, «не
идентифицируемая примесь А», «не
идентифицируемая примесь с относительным
удерживанием 0,9» и т.д.). Наконец, в
спецификацию должен быть включен общий
предел содержания для любой не указанной в
спецификациях примеси, не превышающий
(≤) порог идентификации, а также предел
содержания для всех примесей.
Acceptance criteria should be set no higher than Допустимые пределы не должны превышать
the level that can be justified by safety data, and уровень, который может быть обоснован
should be consistent with the level achievable by данными по безопасности, и должны
the manufacturing process and the analytical соответствовать уровню, обусловленному
capability. Where there is no safety concern, производственным процессом и
impurity acceptance criteria should be based on аналитическими возможностями. Если это не
data generated on batches of the new drug касается безопасности, то допустимые
substance manufactured by the proposed пределы содержания примесей должны
commercial process, allowing sufficient latitude основываться на данных, полученных для
to deal with normal manufacturing and реальных серий новой субстанции,
analytical variation and the stability изготовленных посредством предложенного
characteristics of the new drug substance. процесса, и должны иметь достаточный
Although normal manufacturing variations are диапазон с учетом обычных отклонений в
expected, significant variation in batch-to-batch производственном процессе и аналитических
impurity levels can indicate that the процедурах, а также с учетом характеристик
manufacturing process of the new drug стабильности новой субстанции. Хотя
substance is not adequately controlled and небольшие отклонения в производственном
validated (see ICH Q6A Guideline on процессе являются обычными, значительное
Specifications, Decision Tree #1, for отклонение уровней примесей от серии к
establishing an acceptance criterion for a серии может указывать на тот факт, что
specified impurity in a new drug substance). The процесс производства новой субстанции
use of two decimal places for thresholds (See недостаточно управляем, а его валидация
Attachment 1) does not necessarily indicate the проведена неадекватно (см. Руководство ICH
precision of the acceptance criteria for specified Q6A по спецификациям, дерево решений №1,
impurities and total impurities. для определения пределов содержания
включенной в спецификации примеси в

11

In summary, the new drug substance
specification should include, where applicable,
the following list of impurities:
Organic Impurities
• Each specified identified impurity
• Each specified unidentified impurity
• Any unspecified impurity with an acceptance
criterion of not more than (≤) the identification
threshold
• Total impurities
Residual Solvents
Inorganic Impurities
7. QUALIFICATION OF IMPURITIES
Qualification is the process of acquiring and
evaluating data that establishes the biological
safety of an individual impurity or a given
impurity profile at the level(s) specified. The
applicant should provide a rationale for
establishing impurity acceptance criteria that
includes safety considerations. The level of any
impurity present in a new drug substance that
has been adequately tested in safety and/or
clinical studies would be considered qualified.
Impurities that are also significant metabolites
present in animal and/or human studies are
generally considered qualified. A level of a
qualified impurity higher than that present in a
new drug substance can also be justified based
on an analysis of the actual amount of impurity
administered in previous relevant safety studies.
If data are unavailable to qualify the proposed
acceptance criterion of an impurity, studies to
obtain such data can be appropriate when the
usual qualification thresholds given in
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]
составе новой лекарственной субстанции).
Пороговые значения, указанные с точностью
до второго знака после запятой (см.
Приложение 1), не обязательно отражают
прецизионность пределов содержания
указанных в спецификациях примесей и
общего содержания примесей.
Резюмируя вышеизложенное, спецификации
на новую субстанцию должны включать, где
приемлемо, следующий список примесей:
Органические примеси
 Каждая указанная в спецификациях
идентифицируемая примесь
 Каждая указанная в спецификациях не
идентифицируемая примесь
 Любая не указанная в спецификациях
примесь с допустимым пределом
содержания, не превышающим (≤)
порог идентификации.
 Общее содержание примесей
Остаточные растворители
Неорганические примеси
7. КВАЛИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ
Квалификация является процессом сбора и
оценки данных, при котором определяется
биологическая безопасность индивидуальной
примеси или данного профиля примесей при
уровне (уровнях), включенном в
спецификацию. Заявитель должен
представить логическое обоснование выбора
пределов содержания примесей, исходя из
соображений безопасности. Уровень
примеси, присутствующей в новой
субстанции, который был достаточно изучен
в ходе исследований безопасности и/или
клинических испытаний, считают
квалифицированным. Примеси, являющиеся
также важными метаболитами, присутствие
которых установлено в исследованиях на
животных и/или человеке, не требуют
дополнительной квалификации. Более
высокий уровень квалифицируемой примеси
по сравнению с действительным уровнем
примеси в новой субстанции может быть
также обоснован исходя из фактического
количества примеси, присутствовавшего в
предыдущих исследованиях безопасности.
Если данные для квалификации
предложенного в спецификациях уровня
примеси отсутствуют, то следует провести
исследования для получения необходимых
12
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Attachment 1 are exceeded. данных в случае превышения обычного

порога квалификации, указанного в
Приложении 1.
Higher or lower thresholds for qualification of Для некоторых индивидуальных субстанций
impurities can be appropriate for some могут быть приемлемы более высокие или
individual drugs based on scientific rationale более низкие пороговые значения для
and level of concern, including drug class effects квалификации примесей в зависимости от
and clinical experience. For example, научного объяснения и степени значения (в
qualification can be especially important when том числе от фармакологического действия
there is evidence that such impurities in certain данной группы препаратов и клинического
drugs or therapeutic classes have previously опыта их применения). Например,
been associated with adverse reactions in квалификация может иметь особенно
patients. In these instances, a lower qualification высокое значение, если имеются данные,
threshold can be appropriate. Conversely, a подтверждающие, что примеси в составе
higher qualification threshold can be appropriate определенных лекарственных препаратов
for individual drugs when the level of concern или препаратов отдельных терапевтических
for safety is less than usual based on similar классов ранее были связаны с побочными
considerations (e.g., patient population, drug реакциями у пациентов. В этих случаях
class effects, clinical considerations). Proposals могут быть целесообразны более низкие
for alternative thresholds would be considered пороговые значения для квалификации. И
on a case-by-case basis. наоборот, в случае отдельных субстанций
могут быть приемлемы более высокие
пороговые значения для квалификации, если
степень значения примеси для безопасности
ниже обычного при сходных параметрах
(например, группа больных,
фармакологическое действие данного класса
препаратов, клинические соображения и
т.д.). Предложения об альтернативных
пороговых значениях рассматриваются для
каждого конкретного случая.
The "Decision Tree for Identification and «Дерево решений для идентификации и
Qualification" (Attachment 3) describes квалификации» (см. Приложение 3) отражает
considerations for the qualification of impurities соображения для квалификации примесей
when thresholds are exceeded. In some cases, при превышении пороговых значений. В
decreasing the level of impurity to not more than некоторых случаях проще снизить уровень
the threshold can be simpler than providing примеси ниже порогового значения, чем
safety data. Alternatively, adequate data could предоставить данные по безопасности. В
be available in the scientific literature to qualify качестве альтернативы для квалификации
an impurity. If neither is the case, additional примеси могут быть использованы
safety testing should be considered. The studies адекватные данные из научной литературы.
considered appropriate to qualify an impurity В противном случае следует провести
will depend on a number of factors, including дополнительные исследования по
the patient population, daily dose, and route and безопасности. Исследования, необходимые
duration of drug administration. Such studies для квалификации примеси, будут зависеть
can be conducted on the new drug substance от ряда факторов, в том числе от группы
containing the impurities to be controlled, пациентов, суточной дозы, пути введения и
although studies using isolated impurities can длительности применения лекарственного
sometimes be appropriate. препарата. Такие исследования, как правило,
проводятся с использованием новой
субстанции, содержащей контролируемые

13
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

примеси, хотя приемлемы также

исследования с использованием
изолированных примесей.
Although this guideline is not intended to apply Несмотря на то, что данное руководство не
during the clinical research stage of предназначено для применения на этапе
development, in the later stages of development клинических исследования, указанные в нем
the thresholds in this guideline can be useful in пороговые значения могут быть
evaluating new impurities observed in drug использованы в ходе последующих этапов
substance batches prepared by the proposed разработки для оценки новых примесей в
commercial process. Any new impurity сериях лекарственной субстанции,
observed in later stages of development should изготовленных посредством предложенного
be identified if its level is greater than (>) the промышленного процесса. Любая новая
identification threshold given in Attachment 1 примесь, обнаруженная на последующих
(see the “Decision Tree for Identification and этапах разработки, должна быть
Qualification” in Attachment 3). Similarly,the идентифицирована, если уровень ее
qualification of the impurity should be содержания превышает (>) порог
considered if its level is greater than (>) the идентификации, указанный в Приложении 1
qualification threshold given in Attachment 1. (см. «Дерево решений для идентификации и
Safety assessment studies to qualify an impurity квалификации» в Приложении 3).
should compare the new drug substance Дополнительно следует рассмотреть
containing a representative amount of the new возможность проведения квалификации
impurity with previously qualified material. примеси, если уровень ее содержания
Safety assessment studies using a sample of the превышает (>) порог квалификации,
isolated impurity can also be considered. указанный в Приложении 1. Исследования
оценки безопасности, проводимые для
квалификации примеси, должны включать
сравнение новой лекарственной субстанции,
содержащей репрезентативное количество
новой примеси, с ранее квалифицированным
материалом. Также следует рассмотреть
возможность проведения исследований
оценки безопасности с применением образца
изолированной примеси.
8. GLOSSARY 8. СЛОВАРЬ СПЕЦИАЛЬНЫХ
ТЕРМИНОВ
Chemical Development Studies: Studies Исследования на стадии химической
conducted to scale-up, optimise, and validate the разработки: исследования, проводимые в
manufacturing process for a new drug substance. целях увеличения масштаба, оптимизации и
валидации процесса производства новой
субстанции.
Enantiomeric Impurity: A compound with the Энантиомерные примеси: соединения с такой
same molecular formula as the drug substance же молекулярной формулой, что и
that differs in the spatial arrangement of atoms субстанция, но отличающиеся
within the molecule and is a non-superimposable пространственным расположением атомов в
mirror image. молекуле и представляющие собой
несовпадающие зеркальные отражения.
Extraneous Contaminant: An impurity arising Посторонняя примесь: примесь, источником
from any source extraneous to the которой не является производственный
manufacturing process. процесс.
Herbal Products: Medicinal products containing, Растительные препараты: лекарственные
exclusively, plant material and/or vegetable drug препараты, содержащие в качестве активных

14

preparations as active ingredients. In some
traditions, materials of inorganic or animal
origin can also be present.
Identified Impurity: An impurity for which a
structural characterisation has been achieved.
Identification Threshold: A limit above (>)
which an impurity should be identified.
Impurity: Any component of the new drug
substance that is not the chemical entity defined
as the new drug substance.
Impurity Profile: A description of the identified
and unidentified impurities present in a new
drug substance.
Intermediate: A material produced during steps
of the synthesis of a new drug substance that
undergoes further chemical transformation
before it becomes a new drug substance.
Ligand: An agent with a strong affinity to a
metal ion.
New Drug Substance: The designated
therapeutic moiety that has not been previously
registered in a region or memberstate (also
referred to as a new molecular entity or new
chemical entity). It can be a complex, simple
ester, or salt of a previously approved drug
substance.
Polymorphic Forms: Different crystalline forms
of the same drug substance. These can include
solvation or hydration products(also known as
pseudo-polymorphs) and amorphous forms.
Potential Impurity: An impurity that
theoreticallycan arise during manufacture or
storage. It may or may not actually appear in the
new drug substance
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]
субстанций исключительно растительный
материал и/или препараты из растительного
сырья. В некоторых традиционно
применяемых растительных препаратах
могут содержаться материалы
неорганического или животного
происхождения.
Идентифицируемая примесь: примесь, для
которой была получена структурная
характеристика.
Порог идентификации: предел, при
превышении (>) которого требуется
идентификация примеси.
Примесь: любой компонент новой
лекарственной субстанции, который не
может быть определен как химический
структурный элемент новой лекарственной
субстанции.
Профиль примесей: описание
идентифицируемых и не идентифицируемых
примесей, присутствующих в новой
лекарственной субстанции.
Промежуточный продукт: материал,
полученный на различных этапах синтеза
новой лекарственной субстанции, в
дальнейшем подвергающийся химической
трансформации перед превращением в новую
лекарственную субстанцию.
Лиганд: вещество, обладающее высокой
афинностью связывания с ионами металлов.
Новая лекарственная субстанция:
терапевтическая субстанция, ранее
зарегистрированная в регионе или стране-
члене (также называется новой
молекулярной субстанцией или новой
химической субстанцией). Может
представлять собой сложный, простой эфир
или соль ранее одобренной лекарственной
субстанции.
Полиморфные формы: различные
кристаллические формы одной и той же
лекарственной субстанции. К ним относятся
продукты сольватации или гидратации
(также называемые псевдо-полиморфами) и
аморфные формы.
Потенциальная примесь: примесь, которая
теоретически может образоваться в процессе
производства или при хранении. Данная
примесь может как появиться, так и не
появиться в составе лекарственной
субстанции.
15
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Qualification: The process of acquiring and Квалификация: процесс сбора и оценки

evaluating data that establishes the biological данных, позволяющий установить
safety of an individual impurity or a given биологическую безопасность конкретной
impurity profile at the level(s) specified. примеси или профиля примесей при
заданных уровнях содержания.
Qualification Threshold: A limit above (>) Порог квалификации: предел, при
which an impurity should be qualified. превышении (>) которого требуется
квалификация примеси.
Reagent: A substance other than a starting Реактив: вещество, помимо исходного
material, intermediate, or solvent that is used in материала, промежуточного продукта или
the manufacture of a new drug substance. растворителя, используемое для
производства новой лекарственной
субстанции.
Reporting Threshold:A limit above (>) which an Порог регистрации: предел, при превышении
impurity should be reported. Reporting threshold (>) которого примесь подлежит регистрации.
is the same as reporting level in Q2B. Порог регистрации примеси должен
соответствовать уровню регистрации,
указанному в Q2B.
Solvent:An inorganic or an organic liquid used Растворитель: неорганическая или
as a vehicle for the preparation of solutions or органическая жидкость, используемая в
suspensions in the synthesis of a new drug качестве основы для приготовления
substance. растворов или суспензий в ходе синтеза
новой лекарственной субстанции.
Specified Impurity: An impurity that is Специфицированная примесь: примесь,
individually listed and limited with a specific отдельно указанная в спецификации на
acceptance criterion in the new drug substance новую лекарственную субстанцию и
specification. A specified impurity can be either имеющая собственный предел содержания.
identified or unidentified. Специфицированная примесь может быть как
идентифицируемой, так и не
идентифицируемой.
Starting Material: A material used in the Исходное вещество: вещество, используемое
synthesis of a new drug substance that is для синтеза новой субстанции, которое
incorporated as an element into the structure of становится структурным элементом
an intermediate and/or of the new drug промежуточного продукта и/или новой
substance. Starting materials are normally субстанции. Исходные вещества обычно
commercially available and of defined chemical доступны на рынке и имеют установленные
and physical properties and structure. химические и физические свойства, а также
определенную структуру.
Unidentified Impurity: An impurity for which a Не идентифицируемая примесь: примесь, для
structural characterisation has not been achieved которой отсутствует структурная
and that is defined solelyby qualitative analytical характеристика и которая определяется
properties (e.g., chromatographic retention только по качественным аналитическим
time). свойствам (например, по времени
удерживания на хроматограмме).
Unspecified impurity: An impurity that is Неспефицированная примесь: примесь,
limited by a general acceptance criterion, but not содержание которой ограничено общим
individually listed with its own specific пределом, но которая не указана отдельно в
acceptance criterion, in the new drug substance спецификации на новую лекарственную
specification. субстанцию.
ATTACHMENT 1 ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Thresholds Пороговые значения

16
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Максимальная Порог Порог Порог

суточная доза1 регистрации2,3 идентификации3 квлаификации3
≤ 2 г/день 0,05% 0,10% или 1,0 мг в 0,15% или 1,0 мг в
день (что ниже) день (что ниже)
≤ 2 г/день 0,03% 0,05% 0,05%
1 1
The amount of drug substance administered Количество лекарственной субстанции,
per day принимаемое за сутки.
2 2
Higher reporting thresholds should be Более высокие пороговые значения
scientifically justified регистрации требуют научного обоснования.
3 3
Lower thresholds can be appropriate if the Более низкие пороговые значения
impurity is unusually toxic допустимы, если примесь обладает
необычным токсическим эффектом.

АTTACHMENT 2
Illustration of Reporting Impurity Results for
Identification and Qualification in an
Application
The attachment is only illustrative and is not
intended to serve as template how results on
impurities should be presented in an application
file. Normally raw data are not presented.
Example 1: 0.5 g Maximum Daily Dose
Reporting threshold = 0.05%
Identification threshold = 0.10%
Qualification threshold = 0.15%
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
Примеры результатов регистрации
примесей для их идентификации и
квалификации в соответствии с
Приложением.
Приложение содержит лишь примеры и не
является шаблоном для представления
результатов примесей в приложении к заявке.
Как правило, исходные данные не
представляются.
Пример 1: Максимальная суточная доза
0,5 г.
Порог регистрации = 0,05%
Порог идентификации = 0,10%
Порог квалификации = 0,15%

«Исходный» Регистрируемый Общая суточная Меры

результат (%) результат (%) доза (TDI) (мг) Идентификация Квалификация
Порог регистрации примеси (порог 0,10% (порог 0,15%
= 0,05% (округленный превышен?) превышен?)
результат в мг)
0,044 Не регистрируется 0,2 Нет Нет
0,0963 0,10 0,5 Нет Нет
0,12 0,121) 0,6 Да Нет1)
0,1649 0,161) 0,8 Да Да1)

Example 2: 0.8 g Maximum Daily Dose Пример 2: Максимальная суточная доза

Reporting threshold = 0.05% 0,8 г.
Identification threshold = 0.10% Порог регистрации = 0,05%
Qualification threshold = 1.0 mg TDI Порог идентификации = 0,10%
Порог квалификации = 1,0 мг TDI

«Исходный» Регистрируемый Общая суточная Меры

результат (%) результат (%) доза (TDI) (мг) Идентификация Квалификация
Порог регистрации примеси (порог 0,10% (порог 0,15%
= 0,05% (округленный

17
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

результат в мг) превышен?) превышен?)

0,066 0,07 0,6 Нет Нет
0,124 0,12 1,0 Да Нет1),2)
0,143 0,14 1,1 Да Да1)

1) After identification, if the response factor is 1) Если фактор отклика после идентификации
determined to differ significantly from the значительно отличается от первоначального
original assumptions, it may be appropriate to предположения, могут быть проведены
re-measure the actual amount of the impurity повторное определение фактического
present and re-evaluate against the qualification содержания примеси и повторная оценка
threshold (see Attachment 1). относительно порога квалификации (см.
Приложение 1).
2) To verify if a threshold is exceeded, a 2) Для того, чтобы проверить, превышен ли
reported result has to be evaluated against the порог, сравнение полученного результата с
thresholds as follows: when the threshold is пороговым значением производится
described in %, the reported result rounded to следующим образом: если пороговое значение
the same decimal place as the threshold should указано в %, полученный результат
be compared directly to the threshold. When the округляется до того же знака после запятой,
threshold is described in TDI, the reported result что и пороговое значение, для прямого
should be converted to TDI, rounded to the same сравнения показателей. Если же пороговое
decimal place as the threshold and compared to значение указано в TDI, то результат также
the threshold. For example the amount of преобразуется в TDI и округляется до того же
impurity at 0.12% level corresponds to a TDI of знака после запятой, после чего сравнивается с
0.96 mg (absolute amount) which is then пороговым значением. Например, уровень
rounded up to 1.0 mg; so the qualification примеси 0,12% соответствует TDI 0,96 мг
threshold expressed inTDI (1.0 mg) is not (абсолютное количество). Данное значение
exceeded. округляется до 1,0 мг; таким образом, порог
квалификации не превышен.

18
 Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

ATTACHMENT 3 ПРИЛОЖЕНИЕ 3
Decision Tree for Identification and Дерево решений для идентификации и
Qualification квалификации

19

Is impurity greater than identification
thresholdc?
Yes
No
No action
Structure identified?
Any known human relevant risksd?
Reduce to safe level
Reduce to not more than (≤) identification
thresholdc?
No further action
Greater than qualification thresholdc?
Consider patient population and duration of use
and consider conducting:
• Genotoxicity studies (point mutation,
chromosomal aberration)a
• General toxicity studies (one species, usually
14 to 90 days)b
• Other specific toxicity endpoints, as
appropriate
Any clinically relevant adverse effects?
Qualified
Notes on Attachment 3
a) If considered desirable, a minimum screen
(e.g., genotoxic potential), should be conducted.
A study to detect point mutations and one to
detect chromosomal aberrations, both in vitro,
are considered an appropriate minimum screen.
b) If general toxicity studies are desirable, one
or more studies should be designed to allow
comparison of unqualified to qualified material.
The study duration should be based on available
relevant information and performed in the
species most likely to maximise the potential to
detect the toxicity of an impurity. On a case-by-
case basis, single-dose studies can be
appropriate, especially for single-dose drugs. In
general, a minimum duration of 14 days and a
maximum duration of 90 days would be
considered appropriate.
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]
Превышает ли уровень содержания примеси
порог идентификацииc?
Да
Нет
Меры не принимаются
Структура идентифицирована?
Имеются ли известные риски, касающиеся
человекаd?
Снизить до безопасного уровня
Снизить до уровня, не превышающего (≤)
порог идентификации?
Дополнительные меры не принимаются.
Выше порога квалификации?
Учитываются группа пациентов и
продолжительность использования,
рассматривается возможность проведения:
 исследований на генотоксичность
(точечная мутация, хромосомная
аберрация)a
 исследований на общую токсичность
(один вид, от 14 до 90 дней)b
 исследований с использованием других
токсических явлений в качестве конечных
точек.
Имеются ли другие клинически релевантные
нежелательные явления?
Примесь квалифицирована
Примечания к Приложению 3
а) Если предпочтительно, может быть
проведен минимальный набор исследований
(например генотоксического потенциала),
включающий исследование для выявления
точечных мутаций и исследование для
выявления хромосомных аберраций – оба in
vitro.
b) Если предпочтительным является
проведение общих исследований токсичности,
одно из исследований должно быть посвящено
сравнению неквалифицированного и
квалифицированного вещества.
Продолжительность исследования
определяется на основании доступной
релевантной информации, а само исследование
проводится на видах, с наибольшей
вероятностью обеспечивающих максимальную
возможность выявления токсичности
примесей. В отдельных случаях могут
проводиться исследования однократной дозы –
особенно это касается препаратов,
предназначенных для однократного
применения. Как правило, приемлемой
20

c) Lower thresholds can be appropriate if the
impurity is unusually toxic.
d) For example, do known safety data for this
impurity or its structural class preclude human
exposure at the concentration present?
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]
считается продолжительность исследования от
14 до 90 дней.
с) Применение более низкого порогового
значения допустимо при наличии у примеси
необычного токсического эффекта.
d) Например, может ли быть заранее
исключено воздействие примеси на человека в
указанной концентрации на основании
имеющихся данных по безопасности для
изучаемой примеси или вещества данного
структурного класса?
21