Кафедра патофизиологии ВГМУ

Методическая разработка для студентов

к лабораторному занятию по теме:

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

В12 ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Дефицит витамина B12 является довольно распространенным состоянием. По разным
оценкам, от него страдают от 1,5% до 15% людей во всем мире.
Общие сведения о метаболизме и роли витамина В 12 (цианокобаламина) в организме
человека
Витамин В12 поступает в организм человека с пищей, он содержится в продуктах животного
происхождения – мясе, печени, почках, яичном желтке, сыре, молоке. В небольшом количестве
цианокобаламин синтезируется нормальной микрофлорой кишечника, но не может в полной мере
всасываться. Поэтому для обеспечения потребности организма цианокобаламин должен поступать
с пищей. В пище витамин В12 связан с белком. В желудке под действием соляной кислоты и
протеолитических ферментов витамин В12 высвобождается из пищи. Далее витамин В12 (внешний
фактор Касла) поступает в 12-перстную кишку и соединяется с гастромукопротеином (внутренний
фактор Касла), поступившим сюда из желудка. Гастромукопротеин вырабатывается
париетальными клетками в фундальной части желудка. Внутренний фактор Касла защищает
витамин В12 от разрушающего действия протеолитических ферментов. Далее комплекс «витамин
В12 + гастромукопротеин» продвигается по тонкому кишечнику и поступает в подвздошную
кишку, после чего расщепляется и через клетки слизистой оболочки всасывается в кровь, где
соединяется с транспортным белком – транскобаламином. В конечном итоге витамин В 12
поступает в костный мозг и печень. В костном мозге витамин В 12 используется для кроветворения,
в печени – депонируется и в дальнейшем поступает при необходимости в кровь. Незначительное
количество витамина В12 (около 1 %) всасывается в желудке без участия внутреннего фактора.
При полноценном питании суточный рацион человека содержит до 30 мкг витамина В 12.
Суточная потребность в витамине составляет 2-7 мкг. В организме здорового человека содержится
около 2-5 мг витамина В12. Запасов витамина В12 в печени хватает на 3-5 лет после прекращения
его всасывания.
Свою биологическую роль витамин В 12 выполняет в виде двух коферментов –
метилкобаламина и 5-дезоксиаденозилкобаламина.
Метилкобаламин участвует в обеспечении нормального размножения, развития и созревания
клеток системы кроветворения, прежде всего эритробластического ростка и эпителия желудочно-
кишечного тракта. Тетрагидрофолиевая кислота, образующаяся при участии метилкобаламина,
необходима для синтеза 5,10-метилтетрагидрофолиевой кислоты (коферментная форма фолиевой
кислоты), участвующей в образовании тимидинфосфата. Последний включается в ДНК
эритрокариоцитов и других интенсивно делящихся клеток. Недостаток тимидинфосфата
обусловливает нарушение синтеза и структуры ДНК, что приводит к нарушению синхронности
между созреванием цитоплазмы и ядра. В результате в периферической крови появляются
макроциты (мегалоциты), эритроциты с остатками ядерного вещества (тельца Жолли) или ядерной
оболочки (кольца Кабо) и гиперсегментированные нейтрофилы. Неэффективный эритропоэз
приводит к гемолизу в костном мозге и высвобождению лактатдегидрогеназы. В костном мозге
разрушается до 50% макроцитов (в норме – около 20%). В связи с этим существенно снижается
количество эритроцитов и в периферической крови, иногда до 0,7 – 0,8×10 12 /л., а цветовой
показатель увеличивается (гиперхромная анемия).
Таким образом, кофермент витамина В12 метилкобаламин необходим для нормального
синтеза ДНК.

1
 Вторая метаболически активная форма витамина В12 – 5-дезоксиаденозилкобаламин
регулирует синтез жирных кислот, катализируя образование янтарной кислоты из
метилмалоновой. Дефицит 5-дезоксиаденозилкобаламина обусловливает нарушение образования
миелина, оказывает прямое повреждающее действие на нейроны головного и спинного мозга
(особенно задних и боковых его столбов), что проявляется психическими расстройствами (бред,
галлюцинации), признаками фуникулярного миелоза (шаткая походка, парестезии, болевые
ощущения, онемение конечностей).
Таким образом, кофермент витамина В12 – 5-дезоксиаденозилкобаламин необходим для
нормального метаболизма миелина нервных волокон.
Кроме этих функций витамин В12 играет большую роль в обмене гомоцистеина –
серосодержащей аминокислоты, которая является промежуточным продуктом обмена
аминокислот метионина и цистеина.
Этиология В12-дефицитной анемии
Основные причины развития В12-дефицитной анемии:
1. Нарушение секреции желудком гастромукопротеина:
 Атрофический аутоиммунный гастрит является наиболее частой причиной развития
В12-дефицитной анемии. Такая анемия обозначается как пернициозная, или анемия
Аддисона-Бирмера. Это заболевание аутоиммунной природы, сопровождается
ахилией, отсутствием пепсина в желудочном соке и продукцией антител к
париетальным клеткам, вырабатывающим гастромукопротеин. Часто сочетаются с
пернициозной анемией и другие аутоиммунные заболевания, в особенности
заболевания щитовидной железы и сахарный диабет 1 типа.
 Тотальная гастрэктомия или субтотальная резекция желудка – при этом выпадает
секреция гастромукопротеина. В связи с большим запасом витамина В 12 в печени,
В12-дефицитная анемия после гастрэктомии развивается через 4-5 лет.
 Врожденное нарушение секреции гастромукопротеина. В этом случае секреция
пепсина и соляной кислоты нормальная, в отличие от пернициозной анемии антитела
к париетальным клеткам желудка и гастромукопротеину не выявляются.
 Рак желудка, сопровождающийся атрофией слизистой оболочки желудка и
прекращением продукции гастромукопротеина.
 Токсическое действие высоких доз алкоголя на слизистую желудка.
2. Нарушение всасывания витамина В12 в тонком кишечнике:
 Резекция участка подвздошной кишки (более 60 см);
 Синдром мальабсорбции различного генеза (ферментные энтеропатии, целиакия,
тропическое спру, болезнь Крона, энтериты);
 Нарушение всасывания витамина В12, вызванное приемом лекарственных средств
(колхицин, неомицин, бигуаниды, ПАСК и др.).
3. Конкурентное расходование витамина В12 наблюдается при инвазии широким лентецом,
который, обитая в тонком кишечнике, поглощает поступающий сюда витамина В12.
4. Повышенный расход витамина В12, что может наблюдаться при многоплодной
беременности. У ребенка, рожденного матерью с дефицитом В 12 и находившегося
исключительно на грудном вскармливании, может также наблюдаться дефицит витамина
В12.
5. Нарушение поступления витамина В12 с пищей наблюдается редко у лиц, которые
являются строгими вегетарианцами и не употребляют в пищу продукты животного
происхождения.
6. Снижение запасов витамина В12 может наблюдаться при циррозе печени.
7. Нарушение транспорта витамина В12, связанное с количественным или функциональным
дефицитом транскобаламина.
Патогенез В12-дефицитной анемии
Таблица 1
Патогенез важнейших системных проявлений при дефиците витамина В12
2
 Характер изменений в организме Механизмы их развития
Отсутствие аппетита, отрыжка съеденной Дефицит метилкобаламина приводит к
пищей и воздухом, воспалительно- нарушению созревания эпителиальных клеток
атрофические изменения слизистой желудочно-кишечного тракта, обусловливает
оболочки полости рта, гладкий развитие глоссита, атрофии слизистой оболочки
«лакированный» язык с атрофированными желудка и тонкого кишечника.
сосочками, ярко-красный, потрескавшийся
Гиперхромная анемия (ЦП>1,1), Недостаток метилкобаламина приводит к
макроцитоз (диаметр эритроцитов больше нарушению синтеза ДНК и процесса митоза в
19-12 мкм), анизоцитоз (разная величина клетках костного мозга. Наиболее страдает
эритроцитов), пойкилоцитоз (изменение красный кроветворный росток. Мегалобластный
формы эритроцитов). Во многих мкроцитах эритропоэз характеризуется задержкой
(мегалоцитах) обнаруживаются остатки созревания ядер эритрокариоцитов по сравнению
ядра (тельца Жолли) и остатки ядерной со степенью насыщения цитоплазмы
оболочки (кольца Кабо, или кольца Кебота). гемоглобином.
Лейкопения, тромбоцитопения,
гиперсегментация нейтрофилов (количество
сегментов ядер – 5 и более)
Слабость в ногах, особенно при подъеме по Недостаток фермента 5-
лестнице, ощущение ползания мурашек по дезоксиаденозилкобаламина приводит к
ногам, онемение ног, шаткая походка; нарушению обмена жирных кислот и накоплению
нарушения обоняния, слуха, психические в большом количестве токсичных для нервной
расстройства (бред, галлюцинация, системы метилмалоновой и пропионовой кислот.
депрессия) В отсутствие витамина В12 метилмалоновая
кислота не превращается в янтарную кислоту. В
результате указанных нарушений развивается
повреждение задних и боковых столбов спинного
мозга, а также снижается синтез миелина в
нервных волокнах. Определенную роль играет
также анемический синдром, вследствие которого
развивается гемическая гипоксия.
Повышение в крови уровня непрямого Гемолитический синдром, обусловленный
билирубина, метилмалоновой кислоты и внутрикостномозговым распадом
гомоцистеина, увеличение активности эритрокариоцитов, а также укорочением
лактатдегидрогеназы продолжительность жизни эритроцитов
периферической крови.
Субфертильность Нарушение образования гамет из-за дефицита
метилкобаламина.
Инфаркт миокарда, инсульт, венозный и Основная причина повышения уровня
артериальный тромбоз, атеросклероз, гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемии)
болезнь Альцгеймера, старческое связана с дефицитом витамина В12, а также
слабоумие, невынашивание беременности витамина В6 и фолиевой кислоты.
Исследованиями в течение последних 15 лет
установлено, что гомоцистеин является
независимым фактором риска сердечно–сосуди-
стых заболеваний – инфаркта миокарда, инсульта,
венозного и артериального тромбоза,
атеросклероза. У людей с
гипергомоцистеинемией повышается риск
возникновения болезни Альцгеймера и
старческого слабоумия. При сочетании
3
 гипергомоцистеинемии и сахарного диабета чаще
возникают сосудистые осложнения – заболевания
периферических сосудов, нефропатия,
ретинопатия и др. Во время беременности
повышенный уровень гомоцистеина приводит к
нарушению фетоплацентарного кровообращения,
что может быть причиной невынашивания
беременности. Повышение уровня гомоцистеина
крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению
риска атеросклеротического поражения сосудов
на 80% у женщин и на 60% у мужчин, а при
увеличении уровня гомоцистеина в плазме на
2,5 ммоль/л риск инфаркта миокарда возрастает
на 10%, а риск инсульта – на 20%. А повышение
уровня гомоцистеина в крови до 14,5 ммоль/л
приводит к двукратному увеличению риска
возникновения болезни Альцгеймера в возрасте
свыше 60 лет. Причиной этого является то, что
гипергомоцистеинемия приводит к повреждению
и активации эндотелиальных клеток, что
значительно повышает риск развития тромбоза.
Тромбогенное действие гомоцистеина может быть
связано с повреждением эндотелия,
неспецифическим ингибированием синтеза
простациклина, активацией фактора V системы
свертывания, торможением активации протеина
С. Кроме того высокие уровни гомоцистеина
усиливают агрегацию тромбоцитов вследствие
снижения синтеза эндотелием релаксирующего
фактора, оксида азота (NO), индукции тканевого
фактора и стимуляции пролиферации
гладкомышечных клеток. В условиях
гипергомоцистеинемии резко повышается
уровень пероксинитрита, что значительно
усиливает окислительный стресс.

Диагностика и выявление причины дефицита витамина В12

Определение витамина В12 в сыворотке крови - самый обычный метод диагностики его
дефицита, однако имеющиеся методы недостаточно специфичны. Как правило, низкие показатели
(менее 150 пг/мл) убедительно свидетельствуют о дефиците В 12. При пограничных результатах (от
150 до 250 пг/мл) эти определения должны быть дополнены клиническими данными и другими
тестами. 
Дефицит витамина В12 в тканях приводит к повышению уровня ММК (метилмалоновой
кислоты) и гомоцистеина в сыворотке крови, поэтому измерение их уровня можно использовать
при диагностике дефицита В12. Уровень ММК и гомоцистеина заметно повышается у
подавляющего большинства (более 89%) пациентов с дефицитом витамина В 12, включая тех, у
которых имеется только неврологическая симптоматика (т.е. нет признаков анемии). После начала
лечения уровень ММК и гомоцистеина снижается, что может быть использовано для отражения
адекватности заместительной терапии.
Повышение уровня ММК – достаточно специфический показатель дефицита витамина В 12.
Умеренное повышение уровня ММК (от 300 до 700 нмоль/л) может отмечаться и при почечной
недостаточности. Однако при дефиците витамина В12 уровень ММК достигает 500 – 1000 нмоль/л.

4
 Уровень сывороточного гомоцистеина является менее специфичным показателем, т.к. он
повышается не только при дефиците витамина В12, но и при дефиците фолиевой кислоты.
После установления наличия дефицита витамина В 12, необходимо выяснить его причину. У
большинства больных причиной является нарушение синтеза гастромукопротеина вследствие
развития атрофического гастрита. Диагноз пернициозной анемии устанавливается при
обнаружении в крови антител к париетальным клеткам желудка или гастромукопротеину.
Другие причины дефицита витамина В12 устанавливаются путем тщательного анализа
клинической картины заболевания. Практический врач всегда должен помнить о том, что
мегалобластная анемия может сочетаться с раком желудка. Поэтому всем больным с
мегалобластной анемией необходимо обязательно проводить фиброгастроскопию и биопсию
слизистой оболочки желудка для исключения рака желудка.
У всех больных с В12-дефицитной анемией необходимо произвести исследование кала для
исключения инвазии широким лентецом.
Следует выяснить также, производилась ли больному операция на желудке. В 12-дефицитная
анемия развивается через 3 – 5 лет после гастрэктомии в связи с отсутствием секреции
гастромукопротеина.
Принципы лечения дефицита витамина В12
Коррекция дефицита витамина В12 осуществляется с учетом этиологии, выраженности
анемии, наличия неврологических нарушений посредством назначения пероральных или
внутримышечных его препаратов (в случае невозможности его всасывания в ЖКТ).

Методическая разработка составлена

ассистентом кафедры И.В. Лигецкой