Вы находитесь на странице: 1из 8

Передовая

Ау тоиммунные ревматические заболевания:


итоги и перспек тивы научных исследований
Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Новиков А.А.

ФГБНУ Научно- По современным представлениям, аутоиммунитет – это комплексный патологический процесс, суть кото-
исследовательский рого составляет нарушение толерантности и, как следствие, патологический иммунный ответ в отношении
компонентов собственных тканей (аутоантигенов), лежащий в основе патогенеза широкого спектра ауто-
институт ревматологии
иммунных заболеваний человека. В последние годы были расшифрованы многообразные нарушения имму-
им. В.А. Насоновой, нитета, лежащие в основе аутоиммунных ревматических заболеваний (АРЗ), выявлена связь между разви-
Москва, Россия тием АРЗ и аутовоспалительных заболеваний и синдромов, разработана классификация иммуновоспали-
115522 Москва, тельных заболеваний человека. В статье рассматриваются результаты собственных исследований, касаю-
Каширское шоссе, 34А щихся лечения АРЗ с использованием инновационных генно-инженерных биологических препаратов, изу-
чения патогенетических механизмов и диагностики АРЗ на основе иммунологических и молекулярно-био-
V.A. Nasonova Research логических методов исследования широкого спектра молекулярных и клеточных биомаркеров (аутоантите-
Institute of ла, острофазовые белки воспаления, цитокины, хемокины, маркеры активации сосудистого эндотелия,
компоненты системы комплемента, субпопуляции лимфоцитов, продукты метаболизма костной и хряще-
Rheumatology, Moscow,
вой ткани, генетические, эпигенетические, транскриптомные маркеры), подходов к персонифицированной
Russia терапии АРЗ.
34A, Kashirskoe Shosse, Ключевые слова: аутоиммунные ревматические заболевания; биомаркеры; аутоантитела; цитокины; генно-
Moscow 115522 инженерные биологические препараты.
Для ссылки: Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Новиков АА. Аутоиммунные ревматические заболевания: итоги
Контакты: Евгений и перспективы научных исследований. Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):230–237.
Львович Насонов;
sokrat@irramn.ru AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES: RESULTS AND PROSPECTS FOR RESEARCHES
Nasonov E.L., Aleksandrova E.N., Novikov A.A.
Contact: According to the present-day views, autoimmunity is a complex pathological process, the essence of which is intoler-
Evgeny Nasonov; ance and hence a pathological immune response to intrinsic tissue components (autoantigens), which underlies the
sokrat@irramn.ru pathogenesis of a broad spectrum of human autoimmune diseases. Recently, diverse immune disorders underlying
autoimmune rheumatic diseases (ARD) and syndromes have been revealed; an association has been found between the
Поступила 02.06.15 development of ARD and autoinflammatory diseases and syndromes; a classification of human immunoinflammatory
diseases has been elaborated. The paper considers the results of the authors’ investigations of ARD treatment with
innovative biologics, the pathogenetic mechanisms and diagnosis of ARD, by conducting immunological and molecu-
lar biological studies of a wide range of molecular and cellular biomarkers (autoantibodies, acute phase proteins,
cytokines, chemokines, vascular endothelial activation markers, complement system components, lymphocyte sub-
populations, bone and cartilage tissue metabolic products, genetic, epigenetic, transcriptomic markers), and
approaches to personalized treatment of ARD.
Keywords: autoimmune rheumatic diseases; biomarkers; autoantibodies; cytokines; biological agents.
For reference: Nasonov EL, Aleksandrova EN, Novikov AA. Autoimmune rheumatic diseases: Results and
prospects for researches. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice.
2013;53(3):230–237 (In Russ.).
DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2015-230-237

Аутоиммунитет – комплексный пато- ного иммунитета и гиперпродукцией пато-


логический процесс, суть которого составля- генных аутоантител. Это позволило сформи-
ет нарушение толерантности и, как следст- ровать концепцию «аутовоспаления», кото-
вие, патологический иммунный ответ в от- рая лежит в основе как ряда редких наследст-
ношении компонентов собственных тканей венных синдромов, так и весьма распростра-
(аутоантигенов). В целом аутоиммунные за- ненных воспалительных заболеваний чело-
болевания включают более 100 нозологиче- века. Формирование концепции об аутоим-
ских форм и весьма распространены в попу- мунных и аутовоспалительных заболеваниях
ляции, ими страдают около 8% населения имеет фундаментальное значение для фор-
земного шара. Они условно подразделяются мирования научно обоснованных подходов
на органоспецифические и органонеспеци- к профилактике, ранней диагностике и лече-
фические (системные), наиболее яркими нию широкого спектра распространенных
примерами которых являются иммуновоспа- потенциально смертельных болезней. Она
лительные ревматические заболевания. положена в основу современной классифи-
В процессе изучения аутоиммунных заболе- кации иммуновоспалительных заболеваний
ваний стало очевидным, что патогенез мно- человека [1] (рис. 1). Системные аутоиммун-
гих из них не укладывается в рамки класси- ные ревматические заболевания (АРЗ) – ге-
ческих представлений о механизмах разви- терогенная группа классических иммуновос-
тия этой патологии, которую связывают палительных болезней человека, включаю-
в первую очередь с активацией приобретен- щая ревматоидный артрит (РА), системную

230
Передовая
красную волчанку (СКВ), системную склеродермию Для углубленного изучения эффективности и безо-
(ССД), синдром Шегрена (СШ), идиопатические воспа- пасности терапии РТМ на международном уровне прово-
лительные миопатии (полимиозит/дерматомиозит – дится активное сотрудничество с Регистрами ряда стран
ПМ/ДМ), антифосфолипидный синдром (АФС) и сис- Европы в рамках глобального международного проекта
темные васкулиты, ассоциированные с антинейтрофиль- CERERRA (The European Collaborative RЕgisRries for the
ными цитоплазматическими антителами (АНЦА-СВ) [2, Evaluation of Rituximab in Rheumatoid Arthritis) [11, 12].
3]. Изучение проблем иммунопатологии АРЗ традицион- Представляют несомненный интерес данные российских
но находится в центре внимания ФГБНУ НИИР исследований, свидетельствующих о высокой эффектив-
им. В.А. Насоновой и в последние годы проводится ности моноклональных антител к рецепторам ИЛ6 –
в рамках двух основных направлений научных исследова- ТЦЗ (исследование ЛОРНЕТ – Локальное Открытое
ний: «Инновационные технологии в диагностике и лече- многоцентровое исследование оценки качества жизни
нии ревматических заболеваний взрослых и детей» пациентов с умеренной и высокой активностью Ревмато-
(№ 0514-2014-0002) и «Разработка концепции персони- идного артрита и НЕадекватным ответом на базисные
фицированной медицины на основе инновационных тех- противовоспалительные препараты при добавлении к те-
нологий диагностики, лечения и профилактики аутоим- рапии Тоцилизумаба) [13], ингибитора ФНОα ЭТЦ (ис-
мунных ревматических заболеваний» (№ 0514-2014- следование ЭТАЛОН – Локальное открытое многоцент-
0031), входящих в программу фундаментальных исследо- ровое наблюдательное исследование качества жизни на
ваний государственных академий наук (2013–2020). фоне лечения ЭТАнерцептом боЛьных с активным рев-
По современным представлениям, в основе патоге- матОидным артритом с Неэффективностью базисных
неза АРЗ лежит сложное сочетание генетически детерми-
нированных (система HLA, полиморфизм генов цитоки-
нов и др.) и приобретенных (включая эпигенетические) Редкие моногенные Смешанные
аутовоспалительные – АС
дефектов, «дисбаланс» иммунорегуляторных механизмов, Редкие
заболевания – Реактивный
ограничивающих патологическую активацию иммунной моногенные
– FMF артрит
системы в ответ на потенциально патогенные факторы аутоиммунные
– TRAPS – Псориаз
заболевания
внешней среды (инфекции, нарушение микробиоты ки- – CAPS – ПсА
– ALPS
шечника, курение, пародонтит, ожирение, гиповитами- – HIDS – Болезнь Бехчета
– APS-1
ноз D и др.) [4–6]. Особое внимание привлечено к основ- – PAPAs – Увеит
– IPEX
ным «провоспалительным» цитокинам: фактору некроза – CINCAs (связанный
– Синдром Blau с HLA-B27)
опухоли α (ФНОα), интерлейкину 6 (ИЛ6), ИЛ1, ИЛ12,
ИЛ23, ИЛ17 и др., относительное преобладание синтеза
которых над «антивоспалительными» цитокинами (ИЛ4, Аутовоспалительные Аутоиммунные
ИЛ10, трансформирующий фактор роста β и др.) ассоци-
ируется с развитием разнообразных локальных (пораже- Классические полигенные
ние суставов) и системных (поражение почек, сердца, со- аутоиммунные заболевания
Полигенные
судов и др.) клинических проявлений, характерных для – РА
аутовоспалительные
– СКВ
этих заболеваний. Фундаментальное значение в наруше- заболевания
– ДМ
нии иммунной толерантности к собственным белкам при – Остеоартрит
– ПМ
АРЗ играют дефекты Т-регуляторных (Трег) клеток [7] – Подагра
– ССД
– Псевдоподагра
(рис. 2). Это определило внимание к этим цитокинам как – АНЦА-СВ
– Гигантоклеточный
к перспективным терапевтическим «мишеням» для лече- – СШ
артериит
ния АРЗ. В последние годы специально разработано бо- – Первичный АФС
– Болезнь Такаясу
лее 10 инновационных генно-инженерных биологиче- – Синдром Гудпачера
– Болезнь Крона
– Сахарный диабет 1-го типа
ских препаратов (ГИБП; моноклональные антитела и ре- – Язвенный колит
– Аутоиммунный увеит
комбинантные белки), ингибирующих активность пере- – Идиопатический увеит
– Глютеновая энтеропатия
численных выше цитокинов и патологическую актива- – Угревая болезнь
– Аутоиммунный гастрит/
– Болезни ЦНС
цию Т- и В-клеток, их биоэквивалентные формы, кото- пернициозная анемия
– Саркоидоз
рые с успехом применяются в клинической практике для – Аутоиммунный тиреоидит (Хашимото)
– Узловатая эритема
лечения АРЗ во всем мире, в том числе в России [8–10] – Болезнь Грейвса
– Болезни накопления
– Болезнь Аддисона
(см. таблицу). К ГИБП относят класс препаратов, полу- – Атеросклероз
– Пузырчатка
чивших название ингибиторов ФНОα (этанерцепт – – Миастения гравис
ЭТЦ, инфликсимаб – ИНФ, адалимумаб – АДА, голиму-
маб – ГЛМ и цертолизумаба пэгол – ЦЗП); ингибитор ре- Рис. 1. Классификация иммуновоспалительных заболеваний.
цепторов ИЛ6 тоцилизумаб (ТЦЗ); анти-В-клеточные FMF – семейная Средиземноморская лихорадка; TRAPS – ассо-
препараты ритуксимаб (РТМ) и белимумаб; блокатор ак- циированный с ФНО-рецептором периодический синдром;
тивации Т-лимфоцитов абатацепт (АБЦ) и др. (см. табли- CAPS – криопирин-ассоциированный периодический синдром;
цу). Наряду с ГИБП разрабатываются группы химически HIDS – гипер-IgD-синдром; PAPAs – пиогенный стерильный арт-
синтезированных пероральных противовоспалительных рит в сочетании с гангренозной пиодермией и акне; ALPS – ау-
лекарственных препаратов нового поколения (так назы- тоиммунный лимфопролиферативный синдром; APS-1 – син-
ваемые малые молекулы – small molecules), модулирую- дром аутоиммунной полиэндокриопатии; IPEX – синдром дизре-
щие внутриклеточную сигнализацию в иммунокомпе- гуляции иммунитета, полиэндокринопатии и энтеропатии,
тентных клетках (в первую очередь ингибиторы JAK-ки- сцепленный с Х-хромосомой; АС – анкилозирующий спондилит;
назы и SYK-киназы). ПсА – псориатический артрит

231
Передовая

Генетическая предрасположенность: Факторы внешней среды: курение,


ГКГ, не-ГКГ (ИЛ23Р, ИЛ7Р, NOD2 и гиповитаминоз D, ожирение,
др.) пародонтоз, инфекции, дисбиоз

АУТОИММУНИТЕТ
↓ Регуляторные Т-клетки (число и активность)
↑ Патогенные Т-эффекторные клетки (Th1, Th17, Tfh)
↑ Патогенные В-клетки

SFB
↑ TLR +
↑ NF-κB
↓ Аутофагия Th17- ИЛ17
ТФРβ, ИЛ6
клетка ИЛ22
+ ИЛ23, ИЛ1β
Воспаление
ИЛ1 ИЛ12 Th1-
ИЛ12 Т-клетка ИФНγ
клетка
ТФРβ
ИЛ23 Аутоантитела
ФНОα
ИЛ6 Трег- Tfh-
клетка клетка ИЛ21 B-клетка

Kuchroo V. K. et al. Nature Med. 2012;18:42–51.


Рис. 2. Аутоиммунитет: основные механизмы. SFB (segmented filamentous bacteria) – сегментоядерная
бактерия, TLR – TOLL-подобный рецептор, Tfh – фолликулярные T-клетки-хелперы

противовоспалительных препаратов) [14], часть между- наши результаты, касающиеся эффективности и безо-
народного исследования PRESERVE [15, 16], а также пе- пасности РТМ при широком круге АРЗ, включая СКВ,
гилированных моноклональных антител к ФНОα – ЦЗП ССД, болезнь Шегрена (БШ),СВ-АНЦА и ПМ/ДМ [20].
[17] и АДА [18] при РА. Результаты, полученные в этих Необходимо также подчеркнуть большой вклад ФГБНУ
и других исследованиях, свидетельствуют о высокой эф- НИИР им. В.А. Насоновой в разработку новых противо-
фективности ГИБП у больных РА, резистентных к тера- воспалительных препаратов для лечения РА, таких как
пии «стандартными» базисными противовоспалительны- ТЦЗ [21], АБЦ [22, 23], и для лечения СКВ – белимумаб
ми препаратами (БПВП) [19]. Заслуживают внимания [24] в рамках международных исследований, послужив-

Общая характеристика ГИБП, зарегистрированных для лечения АРЗ и других иммуновоспалительных заболеваний
Препарат Характеристика Механизм действия Путь введения Показания
ИНФ Химерные мАТ к ФНОα Ингибиция связывания в/в РА, болезнь Крона, язвенный колит,
ФНОα с рецептором АС, ПсА, бляшечный псориаз
АДА Человеческие мАТ к ФНОα То же п/к РА, болезнь Крона, язвенный колит,
АС, ПсА, ЮИА, бляшечный псориаз
ГЛМ То же «« п/к РА, АС, ПсА
ЦЗП Пегилированный Fab`-фрагмент «« п/к РА, болезнь Крона, АС
гуманизированных мАТ к ФНОα
ЭТЦ Рекомбинантный человеческий ФНОα-рецептор «« п/к РА, ЮИА, ПсА, АС
типа 2, соединенный с Fc-фрагментом IgG человека
АБЦ Рекомбинантный внеклеточный домен CTLA4 Ингибиция в/в РА, ЮИА
человека, соединенный с CH2- и CH3-доменами IgG1 костимуляции Т-клеток
ТЦЗ Гуманизированные мАТ к ИЛ6Р Блокирование в/в РА, полиартикулярный
сигнализации ИЛ6 и системный ЮИА
РТМ Химерные мАТ к CD20-антигену В-клеток Истощение CD20 В-клеток в/в РА, АНЦА-ассоциированный васкулит;
СКВ и другие АРЗ
(по незарегистрированным показаниям)
Белимумаб Человеческие мАТ к BLyS Блокада активации В-клеток в/в СКВ
Устекинумаб Человеческие мАТ к ИЛ12/23 Ингибиция связывания ИЛ12 п/к Псориаз, ПсА
и ИЛ23 с рецептором
Канакинумаб Человеческие мАТ к ИЛ1β Ингибиция связывания ИЛ1β п/к Криопирин-ассоциированный
с рецептором периодический синдром, системный
ЮИА, острый подагрический артрит
Примечание. п/к – подкожно, в/в – внутривенно, ЮИА – ювенильный идиопатический артрит, ПсА – псориатический артрит, мАТ – моноклональные антитела.

232
Передовая
ших основанием для официальной регистрации этих а АЦЦП – диагностической специфичностью (ДС) и от-
препаратов. ношением правдоподобия положительных результатов.
Современная концепция ведения пациентов с РА Одновременная оценка концентраций IgM/IgA РФ,
представлена в международной программе «Treat to target» АЦЦП и АМЦВ повышает ДЧ до 90% на ранней и до
(T2T) – «Лечение до достижения цели», согласно которой 92% в развернутой стадии РА. При этом базальное уве-
стратегической целью лечения РА является достижение личение концентрации АМЦВ коррелирует с прогресси-
ремиссии [25, 26], в реализации которой активное участие рованием деструкции суставов [38]. В последние годы
принимают российские ревматологи [27]. Следует напом- внимание исследователей привлекает поиск новых чув-
нить, что в рамках этой стратегии именно метотрексат ствительных и специфичных лабораторных биомаркеров
(МТ) следует рассматривать как основной препарат «пер- РА, среди которых наиболее перспективными для диаг-
вой линии» лечения активного РА [28, 29]. Нами иниции- ностики данного заболевания считаются антитела к кар-
ровано исследование РЕМАРКА (Российское ИсслЕдо- бамилированным белкам (анти-СаrP) [39] и белок 14-3-
вание МетотрексАта и биологических препаратов при 3η [40], который играет важную роль в иммунопатогене-
Раннем аКтивном Артрите), предварительные результаты зе РА.
которого свидетельствуют о том, что раннее, интенсив- Серия исследований посвящена анализу синтеза
ное, контролируемое лечение подкожной формой МТ цитокинов при различных субтипах и на разных стадиях
(Методжект) в виде монотерапии или в комбинации РА (ранней и развернутой). В настоящее время IgM РФ
с ГИБП позволяет добиться ремиссии более чем у поло- и АЦБ рассматривают как различные системы аутоанти-
вины пациентов и снизить стоимость терапии [30, 31]. тел, что позволяет выделить два основных клинико-ла-
Все это вместе взятое послужило основанием для разра- бораторных субтипа РА (АЦБ-позитивный и АЦБ-нега-
ботки российских рекомендаций Общероссийской обще- тивный), различающихся молекулярными механизмами
ственной организации «Ассоциация ревматологов Рос- патогенеза, тяжестью течения и подходами к проводимой
сии» по лечению РА [32]. терапии. По нашим данным, при раннем РА по сравне-
Поскольку АРЗ характеризуются быстрым про- нию с развернутой стадией заболевания обнаружено дос-
грессированием заболевания, именно активная проти- товерное повышение уровней Th1(интерферон γ –
вовоспалительная терапия в дебюте болезни увеличива- ИФНγ) и Th17(ИЛ17) цитокинов, хемокинов (ИЛ10,
ет вероятность достижения ремиссии и снижает риск МИФ1), колониестимулирующих факторов (ИЛ7, грану-
развития необратимого повреждения внутренних орга- лоцитарный колониестимулирующий фактор – Г-КСФ).
нов и коморбидной патологии. Однако ранняя диагно- У АЦБ-позитивных больных отмечено более значитель-
стика АРЗ с использованием только клинических и ин- ное увеличение концентрации «провоспалительных»
струментальных методов нередко затруднена. Исследо- (ФНОα, ИЛ6), Th1 (ИФНγ, ИЛ2, эотаксин) и Th2 (ИЛ9,
вание молекулярных и клеточных биомаркеров позволя- ИЛ10) цитокинов, чем при АЦБ-негативном субтипе бо-
ет существенно улучшить раннюю диагностику АРЗ, лезни. Развитие протеомных технологий и накопление
оценку активности патологического процесса, прогноз информации об особенностях белкового профиля при РА
заболевания, а также предсказать эффективность прово- стали предпосылками для создания комплексных лабо-
димого лечения, что особенно важно в случае фармако- раторных индексов, основанных на многопараметриче-
терапии с применением ГИБП [33–38]. Универсальным ском анализе лабораторных биомаркеров, – так называе-
признаком всех АРЗ является гиперпродукция органо- мые многопараметрические диагностические индексы
неспецифических аутоантител. К основным серологиче- (МДИ) [41]. Нами проводился комплекс иммунологиче-
ским маркерам АРЗ относятся антинуклеарные антитела ских исследований, который включал определение в сы-
(АНА), ревматоидные факторы (РФ), антитела к цитрул- воротке крови уровня 36 биомаркеров: IgM и IgA РФ,
линированным белкам (АЦБ), включающие антитела АЦЦП, АМЦВ, антикератиновых антител, СРБ, кальпро-
к циклическому цитруллинированному пептиду тектина, растворимого лиганда рецептора активатора фа-
(АЦЦП), антитела к модифицированному цитруллини- ктора транскрипции κB (рRANKL), олигомерного мат-
рованному виментину (АМЦВ) и другим цитруллиниро- риксного белка хряща (COMP) и матриксной металло-
ванным белкам, антифосфолипидные антитела (АФЛА) протеиназы 3 (MMП3), 27 цитокинов, хемокинов и фак-
и антинейтрофильные цитоплазматические антитела торов роста методами иммуноферментного анализа, им-
(АНЦА). Положительные результаты определения этих мунонефелометрии, непрямой иммунофлюоресценции,
аутоантител входят в число диагностических и класси- мультиплексной технологией X-MAP [42]. В результате
фикационных критериев АРЗ, применяются для оценки проведенных исследований создан оригинальный
активности, прогноза и идентификации отдельных кли- МДА – МИРРА (Многопраметический Индекс Раннего
нико-лабораторных субтипов АРЗ, служат предиктора- Ревматоидного Артрита), компоненты которого отража-
ми развития АРЗ на бессимптомной стадии болезни ют воспалительную активность РА (СРБ, ИЛ6), аутоим-
(предболезнь). По нашим данным, серологические тес- мунные нарушения (АЦЦП), иммунный ответ по Th1-
ты, связанные с определением аутоантител, составляют типу (ИФНγ), активацию процессов гемопоэза (грануло-
основную долю иммунологических исследований в рев- цитарно-макрофагальный колониестимулирующий фак-
матологии (63,6%), при этом наиболее часто произво- тор – ГМ-КСФ) и хемотаксиса (ИБ10). При диагностике
дится определение АНА (30%), количество исследова- раннего РА МИРРА обладает высокими ДЧ и ДС (97
ний АЦЦП, РФ и АФЛ составляет около 9%, АНЦА – и 94% соответственно), превосходя IgM РФ (59 и 79%) по
около 3%, других аутоантител – около 5% [34]. Диагно- обоим параметрам, а АЦЦП (71 и 97%) – по ДЧ. Таким
стическими маркерами РА служат IgM/IgA РФ, АЦЦП образом, после валидации МИРРА сможет рассматри-
и АМЦВ. По нашим данным, АМЦВ обладает наилуч- ваться как высокоточный серологический тест для ран-
шей диагностической чувствительностью (ДЧ), ней диагностики РА. Очевидно, что мультипараметриче-

233
Передовая
ский анализ протеомных биомаркеров позволяет более вания на фоне терапии, а также предсказать «чувстви-
объективно охарактеризовать сложность и многообразие тельность» (или резистентность) к данному препарату
молекулярных механизмов патогенеза РА. Применение и риск развития нежелательных реакций. Согласно дру-
МДИ, обладающих более высокой клинической инфор- гой классификации биомаркеры разделяются на две
мативностью по сравнению с классическими методами группы: «описательные» (descriptive), которые позволя-
иммунологических исследований, является качественно ют оценивать активность воспаления и токсические ре-
новым уровнем в ранней диагностике, определении ак- акции лекарственных препаратов, и «механистические»
тивности и прогнозировании эффективности терапии (mechanistic), которые могут иметь патогенетическое
ГИБП при РА. значение в развитии заболеваний. К последним относят-
Достижения молекулярной биологии, фармакоге- ся аутоантитела, «автограф» экспрессии генов (gene-
нетики и биоинформатики создали предпосылки для expression signature), цитокины, клетки иммунной систе-
индивидуализации терапии РА в рамках концепции мы и маркеры генетической предрасположенности [44]
«персонифицированной» (personalized) медицины [43]. (рис. 3). Однако в настоящее время отсутствуют убеди-
Снижение стоимости определения биомаркеров воспа- тельные данные о возможности использования базаль-
ления, деструкции суставов и особенно генетиче- ного уровня цитокинов (или других биомаркеров) в ка-
ских/геномных исследований создает предпосылки честве предикторов эффективности терапии ГИБП при
к внедрению персонифицированного подхода к лечению РА. На основании исследования широкого спектра био-
пациентов в реальной клинической практике. Термин маркеров нами выделены некоторые из них, наиболее
«персонифицированная (personalized) медицина» подра- «тесно» связанные с наличием клинического «ответа» на
зумевает своевременный выбор наиболее эффективного терапию ГИБП (ИНФ, РТМ и ТЦЗ). Эти данные позво-
и безопасного препарата для каждого пациента с учетом лили создать МДИ, позволяющий с достаточной долей
преобладающих механизмов патогенеза, стадии (ранняя, вероятности прогнозировать клинический ответ у паци-
развернутая, поздняя) и характера течения (быстро про- ентов с РА на фоне терапии ГИБП, что имеет важное
грессирующий или медленно прогрессирующий) забо- значение для развития персонифицированного направ-
левания, особенностей коморбидной патологии, потен- ления терапии этого заболевания.
циальных лекарственных взаимодействий и др. Биомар- При изучении взаимосвязи между уровнем аутоанти-
керы, изучающиеся в рамках проблемы персонифициро- тел и клинической эффективностью терапии РТМ и ТЦЗ
ванной медицины, включают характеристику генов- при РА установлено, что среди пациентов, достигших ре-
кандидатов, широкомасштабный скрининг генома, экс- миссии (DAS28 <2,6), отмечался более высокий базальный
прессию генов цитокинов в клетках периферической уровень IgM РФ по сравнению с больными, у которых со-
крови и тканях, уровень цитокинов и других белков хранялась активность заболевания (p<0,05). При этом у па-
(протеомика) в периферической крови, изучение субпо- циентов с негативными/низкопозитивными значениями
пуляций лимфоцитов в крови и биоптатах пораженных IgM РФ, базальным уровнем IgM <2,4 г/л, а также большой
тканей. Они подразделяются на три основные катего- длительностью заболевания (свыше 3 лет) ремиссия по
рии: диагностические биомаркеры, позволяющие про- DAS28 достигалась реже, чем в группе больных с высоко-
водить раннюю диагностику заболевания; прогностиче- позитивными титрами IgM РФ (р=0,035), базальным
ские биомаркеры, позволяющие оценить прогноз, на- уровнем IgM >2,4 г/л (р=0,016) и меньшей длительно-
пример скорость прогрессирования деструктивных из- стью заболевания (р=0,001). Кроме того, среди больных
менений в суставах; фармакотерапевтические биомарке- РА, достигших ремиссии (индекс CDAI), отмечался бо-
ры, позволяющие оценить динамику активности заболе- лее высокий исходный уровень АМЦВ, по сравнению
с пациентами, у которых сохранялась активность патоло-
гического процесса (р=0,02). Пациенты с высокопози-
Описательные Механистические (mechanistic)
тивными результатами определения АМЦВ в сыворотке
(descriptive) • Аутоантитела крови с большей вероятностью достигали ремиссии забо-
• Методы визуализации • «Автограф» экспрессии генов левания (индекс CDAI) на фоне терапии ТЦЗ, чем
(МРТ, УЗИ, ПЭТ) • Цитокины и другие медиаторы воспаления АМЦВ-негативные (р=0,03). Обращает на себя внима-
• Острофазовые белки • Клетки иммунной системы ние тот факт, что на фоне лечения как РТМ, так и ТЦЗ
(СОЭ, уровень СРБ, SAA), • Генотип отмечено снижение концентрации основных классов им-
кальпротектин и др. • Эпигеном
муноглобулинов, что свидетельствует об определенных
анти-В-клеточных эффектах терапии не только РТМ,
но и ТЦЗ. Это может иметь существенное значение для
• Бессимптомная стадия расшифровки механизмов действия препаратов, ингиби-
• Диагноз • Диагноз заболевания рующих активность важного противовоспалительного
• Активность • Прогноз цитокина – ИЛ6.
воспаления • Активность воспаления
• Мониторинг • Риск нежелательных реакций
Большой интерес представляют наши данные, ка-
нежелательных • Эффективность терапии сающиеся динамики уровня ММП3 (стромелизин), ко-
эффектов терапии • Прогнозирование торый рассматривается как один из ключевых медиато-
эффективности терапии ров суставной деструкции, вызывает потерю протеогли-
канов, а также активацию проферментов других ММП.
Рис. 3. Биомаркеры: общая характеристика. МРТ – магнитно-ре- По нашим данным [45], исходный уровень ММП3
зонансная томография, УЗИ – ультразвуковое исследование, в группе пациентов с ранним РА был достоверно выше по
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография, СРБ – С-реактив- сравнению с нормой. Выявлена положительная корреля-
ный белок, SAA – сывороточный амилоид А ция базального уровня ММП3 с показателями активно-

234
Передовая
сти заболевания (DAS28, SDAI, CDAI), уровнем остро- цитокинов уже через 12 нед терапии подкожной формой
фазовых показателей (СОЭ, СРБ), аутоантител (IgM МТ можно рассматривать в качестве возможного преди-
РФ), «провоспалительных» цитокинов и факторов роста ктора отсутствия эффекта препарата и позволит выявить
(ИЛ6, VEGF). Достоверное снижение уровня ММП3 от- группу пациентов с тяжелым течением заболевания, ну-
мечено на фоне лечения МТ, РТМ и ТЦЗ. Примечатель- ждающихся в более агрессивной комбинированной тера-
но, что базальный уровень ММП3 ассоциировался с кли- пии с применением ГИБП. В настоящее время проводят-
нической эффективностью подкожной формы МТ при ся исследования, касающиеся ранних «предикторов» эф-
раннем РА. По данным ROC-анализа, исходный уровень фективности терапии ГИБП, что имеет существенное
ММП3 >54,6 нг/мл, а также сохраняющийся повышен- значение для разработки подходов к персонифицирован-
ный уровень данного показателя через 12 нед терапии ной терапии РА.
МТ (>25,1 нг/мл) ассоциируется с отсутствием эффекта Таким образом, применение комплексных диагно-
МТ через 52 нед и необходимостью назначения комби- стических индексов, основанных на многопараметриче-
нированной терапии, включающей ГИБП (AUC=0,78; ском анализе лабораторных биомаркеров в сыворотке кро-
95% ДИ 0,63–0,93 и AUC=0,96; 95% ДИ 0,54–0,86 соот- ви, позволяет наиболее полно и объективно оценить слож-
ветственно). Определение уровня ММП3 полезно для ные молекулярные механизмы патогенеза АРЗ и тем са-
прогнозирования сохранения ремиссии/низкой актив- мым радикально улучшить раннюю диагностику, оценку
ности болезни на фоне терапии ТЦЗ. По данным ROC- активности и тяжести заболевания, прогнозирование ис-
анализа, нормализация уровня ММП3 у больных РА че- ходов патологического процесса и ответа на проводимое
рез 24 нед терапии («cut off» ≤16,5 нг/мл) ассоциирова- лечение в рамках концепции персонифицированной «тар-
лась с сохранением ремиссии/низкой активности забо- гетной» терапии этих заболеваний.
левания (индексы SDAI и CDAI) через 24 нед после пре-
кращения применения препарата (AUC=0,762; 95% ДИ Прозрачность исследования
0,548–0,976). Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы
В других наших исследованиях было показано, что несут полную ответственность за предоставление оконча-
среди пациентов с ранним РА на фоне монотерапии под- тельной версии рукописи в печать.
кожной формой МТ через 12 нед наблюдалось снижение
концентрации «провоспалительных» (ИЛ6, ИЛ17, Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
ФНОα), «антивоспалительных» (ИЛ4, ИЛ5, ИЛ9, ИЛ13) Все авторы принимали участие в разработке концеп-
цитокинов, хемокинов (ИП10) и факторов роста (ФРФ; ции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия
p<0,05); к 24-й неделе – снижение уровней ИЛ6, ИЛ9, рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали
ИП10, PDGF-bb, а также повышение концентрации гонорар за статью.
ИЛ10 (p<0,05). Среди ответивших на терапию МТ через
12 нед выявлено достоверное снижение ИЛ1Ра, ИЛ2, Материалы доложены на Общем собрании Отделения
ИЛ4, ИЛ6, ИЛ7, ИЛ9, ИЛ13, ИП10, ФНОα, VEGF [46]. медицинских наук Российской академии наук 23.03.2015 г.,
Таким образом, отсутствие динамики уровня некоторых Москва.

ЛИТЕРАТУРА
1. McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of the 8. Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия
immunological diseases. PLoS Med. 2006;(3):1242–8. doi: в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА-
10.1371/journal.pmed.0030297 ПРЕСС, 2012; 344 с. [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya
2. Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in
Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. rheumatology: a focus on rituximab]. Moscow: IMA-Press; 2013;
С. 290–331 [Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya. 344 p.].
Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology. National Guide]. 9. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические
Moscow: GEOTAR-Media; 2008. P. 290–331]. препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-
3. Goldblatt F, O’Neill SG. Clinical aspects of autoimmune rheu- Пресс; 2013; 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye bio-
matic diseases. Lancet. 2013;382:797–808. doi: 10.1016/S0140- logicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically
6736(13)61499-3 engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthri-
4. Cho JH, Gregersen PK. Genomics and the multifactorial nature tis]. Moscow: IMA-Press; 2013; 552 p.].
of human autoimmune disease. New Engl J Med. 10. Murphy G, Lisnevskaia L, Isenberg D. Systemic lupus erythe-
2011;365:1612–23. doi: 10.1056/NEJMra1100030 matosus and other autoimmune rheumatic diseases: challenges to
5. Wahren-Herlenius M, Dorner T. Immunopathogenetic mecha- treatment. Lancet. 2013;382:809–18. doi: 10.1016/S0140-
nisms of systemic autoimmune diseases. Lancet. 2013;382:819–31. 6736(13)60889-2
doi: 10.1016/S0140-6736(13)60954-X 11. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, et al. Highest clinical
6. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. effectiveness of Rituximab in autoantibody-positive patients with
New Engl J Med. 2011;365:2205–19. doi: rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one pre-
10.1056/NEJMra1004965 vious TNF antagonist has failed: pooled data from 10 European
7. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Рубцов ЮП. registries. Ann Rheum Dis. 2011;70:1575–80. doi:
Т-регуляторые клетки при ревматоидном артрите. 10.1136/ard.2010.148759
Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):430–7 12. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, et al. Effectiveness of dis-
[Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Rubtsov YuP. ease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate
T regulatory cells in rheumatoid arthritis. Nauchno-praktich- and leflunomide in Rituximab-treated rheumatoid arthritis
eskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA
2014;52(4):430–7 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014- collaboration. Ann Rheum Dis. 2012;71:374–7. doi:
430-437 10.1136/annrheumdis-2011-200003

235
Передовая
13. Панасюк ЕЮ, Амирджанова ВН, Авдеева АС и др. Опыт 22. Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, et al. Subcutaneous abata-
применения тоцилизумаба у больных ревматоидным cept versus intravenous abatacept. A phase IIIb non-inferiority
артритом (по данным многоцентрового исследования study in patients with inadequate response to methotrexate.
ЛОРНЕТ). Научно-практическая ревматология. Arthritis Rheum. 2011;63:2854–64. doi: 10.1002/art.30463
2013;51(2):104–10 [Panasyuk EYu, Amirdzhanova VN, Avdeeva 23. Genovese MC, Pachero Tena C, Covarrubias A, et al.
AS, et al. Experience with tocilizumab in patients with rheumatoid Subcutaneous abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis:
arthritis (according to the data of the LORNET multicenter trial). longterm Data from the ACQUIRE trial. J Rheumatol.
Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science 2014;41:629–39. doi: 10.3899/jrheum.130112
and Practice. 2013;51(2):104–10 (In Russ.)]. 24. Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety
14. Пчелинцева АО, Панасюк ЕЮ, Рябицева ОФ и др. of belimumab in patients with active systemic lupus erythemato-
Эффективность этанерцепта у больных ревматоидным sus: a randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet.
артритом (результаты российского многоцентрового 2011;377:721–31. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61354-2
исследования ЭТАЛОН). Научно-практическая ревматология. 25. Smolen JS, Aletaha D, Bijsma JWJ, et al. For the T2T Expert
2013;51(6):639–45 [Pchelintseva AO, Panasyuk EYu, Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommenda-
Ryabitseva OF, et al. Efficacy of etanercept in patients with tions of an international task force. Ann Rheum Dis.
rheumatoid arthritis (results of the Russian multicenter ETALON 2010;69:631–7. doi: 10.1136/ard.2009.123919
study). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology 26. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommen-
Science and Practice. 2013;51(6):639–45 (In Russ.)]. doi: dations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic
10.14412/1995-4484-2013-639-45 and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013
15. Pavelka K, Szekanecz Z, Damjanov N, et al. Induction of update. Ann Rheum Dis. 2014;73:492–509. doi:
response with etanercept-methotrexate therapy in patients with 10.1136/annrheumdis-2013-204573
moderate active rheumatoid arthritis in Central and Eastern 27. Nasonov EL, Karateev DE. Does Russia need a treat-to-target
Europe in the PRESERVE study. Clinical Rheumatol. initiative? Adopting a global strategy to improve outcome locally.
2013;32:1275–81. doi: 10.1007/s10067-013-2240-4 Rheumatology (Oxford). 2015;54:381–2. doi: 10.1093/rheumatol-
16. Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction or ogy/keu156
withdrawal of Etanercept: a randomized controlled trial in moder- 28. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Чичасова НВ. Рекомендации
ate rheumatoid arthritis patients achieving low disease activity with EULAR по лечению ревматоидного артрита – 2013: общая
etanercept-methotrexate therapy. Lancet. 2013;381:918–29. doi: характеристика и дискуссионные проблемы. Научно-
10.1016/S0140-6736(12)61811-X практическая ревматология. 2013;51(6):609–22 [Nasonov EL,
17. Каратеев ДЕ, Насонов ЕЛ, Денисов ЛН и др. Новые Karateev DE, Chichasova NV. EULAR recommendations for the
возможности терапии ревматоидного артрита: российский treatment of rheumatoid arthritis – 2013: general characteristics
опыт применения цертолизумаба пэгол. Научно- and disputable problems. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya =
практическая ревматология. 2012;50(2):14–9 [Karateev DE, Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):609–22 (In
Nasonov EL, Denisov LN, et al. New treatment possibilities for Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-609-22
rheumatoid arthritis: The Russian experience in using certolizum- 29. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Чичасова НВ. Новые
ab pegol. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR,
Science and Practice. 2012;50(2):14–9 (In Russ.)]. 2013): место метотрексата. Научно-практическая
18. Каратеев ДЕ, Насонов ЕЛ, Лучихина ЕЛ и др. Эффективность ревматология. 2014;52(1):8–26 [Nasonov EL, Karateev DE,
и безопасность лечения адалимумабом больных активным Chichasova NV. New recommendations for the management of
ревматоидным артритом с резистентностью к стандартной rheumatoid arthritis (EULAR, 2013): the role of methotrexate.
терапии: результаты Российского национального Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science
исследования. Терапевтический архив. 2012;(8):22–8 [Karateev and Practice. 2014;52(1):8–26 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-
DE, Nasonov EL, Luchikhina EL, et al. The efficacy and safety of 4484-2014-8-26
treatment with adalimumab patients with active rheumatoid arthri- 30. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ и др. Первое
tis resistant to standard therapy: results of the Russian national российское стратегическое исследование фармакотерапии
study. Terapevticheskii arkhiv. 2012;(8):22–8 (In Russ.)]. ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая
19. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Лукина ГВ. Фармакотерапия ревматология. 2013;51(2):117–25 [Karateev DE, Luchikhina EL,
ревматоидного артрита в начале 21 века: российский Murav'ev YuV, et al. The first Russian Strategic Study Of
и международный опыт. Терапевтический архив. Pharmacotherapy For Rheumatoid Arthritis (REMARCA).
2013;(8):20–8 [Nasonov EL, Karateev DE, Lukina GV. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science
Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis in the early 21st century: and Practice. 2013;51(2):117–25 (In Russ.)].
Russian and international experience. Terapevticheskii arkhiv. 31. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ и др. Первое
2013;(8):20–8 (In Russ.)]. российское стратегическое исследование фармакотерапии
20. Ананьева ЛП, Соловьев СК, Бекетова ТВ и др. Анти-В- ревматоидного артрита (РЕМАРКА): результаты лечения
клеточная терапия при иммуновоспалительных 130 больных в течение 12 месяцев. Научно-практическая
ревматических заболеваниях: эффективность ревматология. 2014;52(6):607–14 [Karateev DE, Luchikhina EL,
и переносимость у 229 больных. Научно-практическая Demidova NV, et al. The first Russian strategic study of pharma-
ревматология. 2014;52(5):495–506 [Ananieva LP, Soloviyov SK, cotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA trial): Results of
Beketova TV, et al. Anti-B-cell therapy at immune inflammatory 12-month treatment in 130 patients. Nauchno-prakticheskaya
rheumatic diseases: efficacy and tolerability in 229 patients. revmatologiya = Rheumatology Science and Practice.
Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science 2014;52(6):607–14 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-
and Practice. 2014;52(5):495–506 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995- 607-614
4484-2014-495-506 32. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Каратеев ДЕ и др. Проект
21. Genovese MC, McKay JG, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 рекомендаций по лечению ревматоидного артрита
receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in Общероссийской общественной организации «Ассоциация
rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modify- ревматологов России – 2014 (часть 1). Научно-практическая
ing antirheumatic drugs. The tocilizumab in combination with tra- ревматология. 2014;52(5):477–94 [Nasonov EL, Mazurov VI,
ditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Karateev DE, et al. Spondyloarthritis: Evolution of a concept.
Arthritis Rheum. 2008;58:2968–80. doi: 10.1002/art.23940 Project: recommendations on treatment of rheumatoid arthritis

236
Передовая
developed by All-Russian Public organization «Association of pathologies. Autoimmune Rev. 2014;13:225–30. doi:
Rheumatologists of Russia» – 2014 (part 1). Nauchno-praktich- 10.1016/j.autrev.2013.10.008
eskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 40. Maksymowych WP, van der Heijde D, Allaart CF. 14-3-3η is a
2014;52(5):477–94 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014- novel mediator associated with the pathogenesis of rheumatoid
477-494 arthritis and joint damage. Arthritis Res Ther. 2014;16:R99. doi:
33. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН. Современные технологии 10.1186/ar4547
и перспективы лабораторной диагностики ревматических 41. Centola M, Cavet G, Shen Y, et al. Development of a multi-bio-
заболеваний. Терапевтический архив. 2010;(5):5–9 [Nasonov marker disease activity test for rheumatoid arthritis. PLoS One.
EL, Aleksandrova EN. Modern technologies and prospects of lab- 2013 Apr 9;8(4):e60635. doi: 10.1371/journal.pone.0060635. Print
oratory diagnosis of rheumatic diseases. Terapevticheskii arkhiv. 2013.
2010;(5):5–9 (In Russ.)]. 42. Новиков АА, Александрова ЕН, Герасимов АН и др.
34. Александрова ЕН, Новиков АА, Насонов ЕЛ. Современные Многопараметрический анализ биомаркеров в лабораторной
стандарты лабораторной диагностики ревматических диагностике раннего ревматоидного артрита. Научно-
заболеваний и их применение в реальной клинической практическая ревматология. 2013;51(2):111–6 [Novikov AA,
практике. Научно-практическая ревматология. Aleksandrova EN, Gerasimov AN, et al. Multiparameter analysis
2013;51(4):368–76 [Aleksandrova EN, Novikov AA, Nasonov EL. of biomarkers in the laboratory diagnosis of early rheumatoid
The current standards for laboratory diagnosis of rheumatic dis- arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology
eases and their use in real clinical practice. Nauchno-praktich- Science and Practice. 2013;51(2):111–6 (In Russ.)]. doi:
eskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 10.14412/1995-4484-2013-636
2013;51(4):368–76 (In Russ.)]. 43. Насонов ЕЛ. Ревматоидный артрит: проблемы и значение
35. Tozzoli R, Bonaguri C, Melegari A, et al. Current state of diagnos- персонифицированной медицины. Терапевтический архив.
tic technologies in the autoimmunology laboratory. Clin Chem Lab 2012;(5):5–9 [Nasonov EL. Rheumatoid arthritis: the problem
Med. 2013;51:129–38. doi: 10.1515/cclm-2012-0191 and the importance of personalized medicine. Terapevticheskii
36. Новиков АА, Александрова ЕН, Насонов ЕЛ. Протеомные arkhiv. 2012;(5):5–9 (In Russ.)].
исследования в ревматологии. Научно-практическая 44. Robinson WH, Lindstrom TM, Cheung RK, Sokolove J.
ревматология. 2012;50(6):19–24 [Novikov AA, Aleksandrova EN, Mechanistic biomarkers for clinical decision making in rheumatic
Nasonov EL. Proteomic research in rheumatology. Nauchno-prak- diseases. Nat Rev Rheumatol. 2013;9:267–76. doi:
ticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 10.1038/nrrheum.2013.14
2012;50(6):19–24 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2012- 45. Авдеева АС, Александрова ЕН, Насонов ЕЛ. Клиническое
1295 значение матриксных металлопротеиназ при ревматоидном
37. Новиков АА, Александрова ЕН, Насонов ЕЛ. Создание артрите (обзор литературы и собственные данные). Научно-
и применение диагностического индекса, основанного на практическая ревматология. 2014;52(1):79–84 [Avdeeva AS,
многопараметрическом анализе биомаркеров, Aleksandrova EN, Nasonov EL. The clinical significance of
для определения активности ревматоидного артрита. matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis patients
Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):72–8 (review of the literature and our own data). Nauchno-praktich-
[Novikov AA, Aleksandrova EN, Nasonov EL. Elaboration and eskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice.
application of the diagnostic index based on multivariate analysis 2014;52(1):79–84 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-
of biomarkers to determine the activity of rheumatoid arthritis. 79-84
Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science 46. Авдеева АС, Новиков АА, Александрова ЕН и др. Динамика
and Practice. 2014;52(1):72–8 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995- уровней цитокинов на фоне терапии метотрексатом
4484-2014-72-8 и адалимумабом у пациентов с ранним ревматоидным
38. Avdeeva AS, Aleksandrova EN, Novikov AA, et al. The relation- артритом (исследование РЕМАРКА). Научно-практическая
ship of antibodies to modified citrullinated vimentin and markers ревматология. 2014;52(3):254–62 [Avdeeva AS, Novikov AA,
of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis. Int J Aleksandrova EN, et al. Changes of cytokine levels during therapy
Rheumatol. 2014;2014:464585. doi: 10.1155/2014/464585. Epub with methotrexate and adalimumab in patients with early rheuma-
2014 Apr 15. toid arthritis (REMARCA study). Nauchno-prakticheskaya revma-
39. Shi J, van Veelen PA, Machler M, et al. Carbamylation and anti- tologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(3):254–263
bodies against carbamylated proteins in autoimmunity and other (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-254-262

237