КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ

Решение вопроса о рестенозе после стентирования внутричерепного стеноза: Опыт

применения двух стентов с тонким каркасом и лекарственным покрытием Taxus
Element™ и Resolute Integrity™
Вибке Курре • Марта Агилар-Перез •
Себастьян Фишер • Гай Арнольд • Элизабет Шмид •
Ганцёрг Бэйзнер • Ханс Хенкес
Получено: 18 мая 2014 г. / Принято: 12 августа 2014 г.
© Springer Science+Business Media New York и Европейское общество кардиоваскулярной и инвазивной радиологии (CIRSE)
2014
Аннотация
Назначение: Гибкие стенты с тонким каркасом и лекарственным покрытием подходят для
стентирования внутричерепного стеноза и могут повышать проходимость сосуда.
Целью настоящего исследования является описание нашего опыта применения двух
стентов нового поколения с лекарственным покрытием для лечения атеросклеротического
поражения внутричерепных сосудов.
Пациенты и методы: Мы провели ретроспективный анализ данных всех пациентов,
проходивших лечение от атеросклеротического стеноза внутричерепных сосудов с
применением стента Taxus Element™ или Resolute Integrity™ в период с марта 2011 г. по
август 2013 г. Технический успех был определён как возможность установки изделия в
нужное место и снижение степени стеноза до 50%. Были записаны все инсульты,
связанные с операцией. Контрольная рентгенография кровеносных сосудов была
запланирована через 6 недель, 3, 6 и 12 месяцев после операции, а затем ежегодно.
Сужение просвета ≥ 50 % рассматривалось как рестеноз. Сообщалось о повторном
возникновении инсульта в бассейне вылеченной артерии.

В. Курре_М. Агилар-Перез_Х.Хенкес Штутгартская неврологическая клиника, г. Штутгарт, ул.

Kriegsbergstraße 60, Германия, 70174. Электронная почта wiebke.kurre@gmx.de

С. Фишер
Institut fu¨r Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Neuroradiologie und Nuklearmedizin,
Universita¨tsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum GmbH, In der Schornau 23-25, 44892 Бохум, Германия

Г. Арнольд
Klinik fu¨r Neurologie, Klinikverbund Su¨dwest, Klinikum Sindelfingen, Arthur-Gruber-Str. 70, 71065
Зиндельфинген, Германия

Э. Шмид_Х. Базнер
Штутгартская неврологическая клиника, г. Штутгарт, ул. Tunzhofer Strasse 14-16, 70191 Германия
Результаты: В определённый период мы проводили лечение 101 пациента, страдающего
стенозом внутричерепных сосудов (117 очагов поражения). Операция была успешно
проведена в 100 (85,5 %) очагах стенозирующего поражения. Инсульты, связанные с
операцией, случились у 10 (9,9%) пациентов. Из них у 3 (3,0 %) пациентов
диагностированы инсульты с наличием необратимых остаточных явлений. Последующая
рентгенография кровеносных сосудов была проведена для 83 из 100 вылеченных очагов
поражения в среднем через 355 дней (межквартильный размах (IQR) 153-482 дня). Были
выявлены три (3,6 %) субклинических рестеноза. Все три рестеноза образовались после
лечения с применением изделия Resolute Integrity™, и ни одного рестеноза – после
лечения с изделием Taxus Element™ (p = 0,059). В 2 (2,6 %) случаях были обнаружены
новые инсульты в бассейне вылеченной артерии.
Вывод: Стенты с тонким каркасом и лекарственным покрытием в перспективе повышают
проходимость сосуда и снижают риск последующего инсульта. Возможны различия
между изделиями. Пригодность и полезность изделия сравнима с непокрытыми
металлическими баллонорасширяемыми стентами. Инсульты, связанные с операцией,
возникли в ожидаемых пределах.
Ключевые слова Стеноз внутричерепных сосудов ∙ Стент ∙ С лекарственным покрытием ∙
Ангиопластика ∙ Рестеноз

Введение
Стентовая ангиопластика стала предметом обсуждения с момента, когда исследование
стентирования и агрессивной медицинской терапии для предотвращения повторного
инсульта при внутричерепном стенозе (SAMMPRIS) доказало превосходство
терапевтического лечения над ангиопластикой с применением изделия Wingspan™ [1, 2].
Опрос на международной конференции по проблемам инсульта показал, что SAMMPRIS
повлияло на клинической практику в части выбора предпочитаемой медицинской
терапии, однако, по общему мнению, требуется проведение дальнейших регистровых
исследований и испытаний для полного понимания естественного развития болезни и
роли различных эндоваскулярных операций [3]. Даже в идеальных медицинских условиях
стентирования и агрессивной медицинской терапии для предотвращения повторного
инсульта при внутричерепном стенозе (SAMMPRIS), интракраниальный атеросклероз
является серьёзным заболеванием с риском ипсилатерального инсульта. Требуется
дальнейшая разработка эндоваскулярных методов лечения.
Основной проблемой является рестеноз в стенте после внутричерепного стентирования.
Он может произойти в 30% случаев после лечения с применением изделия Wingspan™.
Другие изделия не показали явного превосходства над изделием Wingspan™ из-за
показателя рестеноза в стенте, превышающего 20% [4–6]. Рестеноз в стенте существенно
повышает риск повторного образования ишемических патологий и препятствует
эффективному лечению [7]. Вероятность возникновения рестеноза в стенте после
стентирования коронарной артерии была гораздо ниже при введении стента с
лекарственным покрытием [8]. Стенты с лекарственным покрытием первого поколения
были слишком жёсткие для применения во внутричерепных сосудах, но новые, более
гибкие изделия подходят для нейроваскулярных вмешательств. Мы описываем свой опыт
применения двух стентов нового поколения с лекарственным покрытием (Taxus
Element™, Boston Scientific Corporation, Натик, Массачусетс, США; Resolute Integrity™,
Medtronic Inc., Санта-Роза, Калифорния, США) для лечения атеросклеротического
поражения внутричерепных сосудов.
Пациенты и методы

Выбор пациентов

В настоящий ретроспективный анализ мы включили 101 последовательно поступившего

пациента с 117 атеросклеротическими стенозами, которые лечили с помощью стента
Taxus Element™ или Resolute Integrity™ и провели 112 операций. Лечение проводили в
период с марта 2011 г. по август 2013 г. Мы включили в исследование все интра- и
экстрадуральные очаги поражения выше основания черепа и в соединении сегментов
V3/V4. Этиология атеросклероза представляла собой отсутствие ангиографических и
лабораторных признаков воспаления кровеносных сосудов и наличие по крайней мере
одного фактора риска атеросклероза у пациентов старше 50 лет, и двух факторов риска у
более молодых пациентов. В исследование не включались пациенты, которых лечили от
рестеноза при остром инсульте. Стенты с лекарственным покрытием применялись для
лечения не всех пациентов. Выбор изделия зависел от анатомии сосудов и предпочтений
хирурга. В этот же период 113 пациентам выборочно было проведено лечение
атеросклеротического стеноза внутричерепных сосудов, ранее не подвергавшихся
лечению, с применением других типов стентов. Всем пациентам объяснили характер их
заболевания и возможные варианты лечения, в том числе медицинскую терапию и
ангиопластику с применением различных изделий, указав недостатки и преимущества
каждого стента. Использование стентов с лекарственным покрытием для коронарной
ангиопластики вне зарегистрированных показаний прямо и открыто обсуждалось с
пациентом во время получения его письменного согласия на такую операцию.

Показанием для лечения был инсульт, связанный со стенозом в 48 (41,0%) и преходящее

ишемическое нарушение мозгового кровообращения в 30 (25,6 %) очагах поражения.
Средний период времени от появления симптомов до начала лечения составлял 11 дней
(интерквартильный диапазон (IQR) 5–49,5 дней).

Таблица 1 Характеристики пациентов и очагов поражения

Количество пациентов 101
Женщины 32 (31,7 %)
Средний возраст 68 лет (IQR: 61,5–75,5)
Артериальная гипертензия 86 (85,1 %)
Диабет 49 (48,5 %)
Гиперхолестеролемия 44 (43,6 %)
Коронарная недостаточность 33 (32,7 %)
Фибрилляция предсердий 9 (8,9 %)
Количество очагов поражения 117
Каменистая часть внутренней сонной 12 (10,3 %)
артерии
Кавернозная часть внутренней сонной 24 (20,5 %)
артерии
Интрадуральная часть внутренней сонной 12 (10,3 %)
артерии
Сегмент М1 средней артерии большого
мозга
Сегмент V3 вертебральной артерии 3 (2,6 %)
Сегмент V4 вертебральной артерии 43 (36,8 %)
Базилярная артерия 12 (10,3 %)
Средняя длина очага поражения 7 мм (IQR 6-8 мм)
Средняя степень стеноза* 72 % (IQR 66–77 %)
* Степень стеноза была определена по критерию WASID [48]

Симптомы проявились при антитромбоцитарной монотерапии в 32 случаях, при двойной

антитромбоцитарной терапии в 22 случаях и в 4 случаях при введении
противосвёртывающих препаратов. При лечении остальных 20 пациентов
предварительная антитромбоцитарная или антикоагулирующая терапия не применялась.
Восемь пациентов были вылечены до публикации результатов SAMMPRIS, при
визуализирующих исследованиях у четырёх пациентов был обнаружен гемодинамический
инфаркт, у семерых пациентов был стеноз высокой степени с недостаточными
коллатералями, и у одного пациента образовалась сопутствующая аневризма, требующая
лечения.
Показание для лечения пациентов без ишемических симптомов заключалось в двух
случаях (1,7%) пульсирующего шума в ушах и шести очагах прогрессирующих
поражений (5,1%) несмотря на надлежащую медицинскую терапию. Один (0,9 %) пациент
с предполагаемой длительной гипотензией проходил лечение перед основной операцией
на сердце. Сужение просвета высокой степени с недостаточными коллатералями было
основанием для лечения у 24 (20,5%) пациентов. Шести (5,1 %) пациентам было
назначено лечение для улучшения коллатерального кровообращения в бассейне
окклюдированного сосуда головного мозга. Характеристики пациентов и очагов
поражения приводятся в таблице 1.
Невропатолог регулярно оценивал состояние пациентов до и после лечения. Пятнадцать
пациентов были госпитализированы в палату нейрохирургического отделения из-за
отсутствия мест в неврологическом отделении. Их состояние оценивал нейрохирург. Три
пациента лечились по направлению от кардиолога и сосудистого хирурга. Они не
получили независимую оценку своего состояния неврологом.

Рис. 1 Taxus Element™

2,5 9 8 мм (Boston
Scientific, Натик,
Массачусетс, США)
гофрированный (A) и
раскрытый (B)

Рис. 2 Resolute
Integrity™ 2,5 9 8 мм
(Medtronic INC, Санта-
Роза, Калифорния,
США) гофрированный
(A) и раскрытый (B)

Лечение проводилось в клинических условиях и не в рамках проспективного

исследования. Анализ данных был проведён ретроспективно. Местный комитет по
вопросам этики разрешил ретроспективный анализ обезличенных персональных данных.

Описание изделия

Taxus Element™ представляет собой обработанный лазером стент из сплава платина-хром,

выделяющий паклитаксел. Размеры каркаса: 0,0032 дюйма для диаметра более 4 мм и
0,0034 для диаметра, равного или меньшего, чем 4 мм. Номинальное давление для
раскрытия всех стентов Taxus Element™составляет 11 атм (рис. 1).
Resolute Integrity™ представляет собой стент, выделяющий зотаролимус и изготовленный
из цельнотянутой проволоки из сплава кобальт-хром, изогнутой в форме синусоиды.
Ячейки стента образуют цилиндрическую спираль и замкнуты в определённых местах с
помощью точечной лазерной спайки. Размер каркаса 0,0035 дюйма. Номинальное
давление для всех стентов Resolute Integrity™ составляет 9 атм (рис. 2).

Подробные данные об операции

За 24 часа до начала лечения была введена насыщающая доза в 600 мг клопидогреля и 500
мг ацетилсалициловой кислоты. Ингибирование тромбоцитов было проверено с помощью
анализатора Multiplate® (F. Hoffmann La-Roche Inc., Базель, Швейцария). Неактивные
рецепторы тромбоцитов клопидогреля были заменены прасугрелом либо тикагрелором.
Чтобы предотвратить возникновение тромбоза стента, продолжительность двойной
антитромбоцитарной терапии была увеличена до 12 месяцев по сравнению с 6 месяцами
после лечения с помощью непокрытых металлических стентов. Интервал был выбран
аналогично рекомендациям после коронарной ангиопластики с использованием стента с
лекарственным покрытием [9]. Спустя год приём ацетилсалициловой кислоты был
продолжен бессрочно. Пациентам, нуждающимся в антикоагуляции, в течение 1 года
проводили трёхкомпонентную терапию: двойную антитромбоцитарную и одиночную
антикоагулянтную, а затем антикоагулянтную монотерапию и приём ацетилсалициловой
кислоты. С 2013 года мы изменили наш лекарственный режим на трёхкомпонентную
терапию в течение одного месяца, а затем приём клопидогреля и одного орального
антикоагулянта в течение года, впоследствиии приём одного антикоагулянта и
ацетилсалициловой кислоты [10]. Во время операции 5000 единиц гепарина и 500 мг
ацетилсалициловой кислоты были введены внутривенно после пункции в паху и 500-1000
мг тиопентала — непосредственно перед раскрытием стента. Дополнительно во время
операции вводили ацетилсалициловую кислоту, поскольку измерение тромбогенеза в
настоящий момент находится на стадии разработки, и присутствует неопределённость
касательно толкования и надёжности результатов.

Операции выполнялись под общим наркозом с доступом в бедре или в плече. У одного
пациента была устранена извитость сосудов, и выполнена пункция сонной артерии. При
поражении бассейна сонной артерии мы предпочли воспользоваться направляющим
катетером 8F Vista brite tip™ (Cordis Corporation, Бриджуотер, Нью-Джерси, США),
укреплённый гибким промежуточным катетером длиной 115 см (LIR 5.5™ (phenox
Corporation, Бохум, Германия) или Navien + 0.58™ (Covidien, Ирвин, Калифорния, США)).
При поражении вертебробазилярного бассейна мы использовали 6 F Vista brite tip™
(Cordis Corporation, Бриджуотер, Нью-Джерси, США) или 6 F Envoy XB™ (Codman
Neurovascular, Рэйнхем, Массачусетс, США). Для трансбрахиального доступа вводили 6 F
Envoy XB™ или Navien A+ 0.72 TM 105 см в вертебральную артерию. Очаг поражения
был пройден по принципу "дорожной карты" (каждый последующий этап доступа зависел
от результатов предыдущего) с помощью проволочного микронаправителя (Traxcess 14 ex
™ (Microvention, Алисо-Вьехо, Калифорния, США), X-celerator 14TM (Covidien, Ирвин,
Калифорния, США)) напрямую либо с поддержкой микрокатетером (Echelon 14 TM
(Covidien, Ирвин, Калифорния, США)). Отдавали предпочтение прямому стентированию,
а предварительная дилатация применялась для сжатых очагов поражения. Диаметр стента
был выбран немного меньшим, чем диаметр сосуда, ближайшего и наиболее удалённого к
очагу поражения. Длина изделия выбиралась максимально короткой, но достаточной,
чтобы покрыть бляшку. Измерения выполнялись посредством откалиброванного
устройства для дигитальной субтракционной ангиографии. Раскрытие стента
контролировалось с помощью рентгеноскопии. Раздув баллона был прекращён после
полного раскрытия стента, не превышая номинальное давление.

После операции осуществляли строгий контроль кровяного давления, допуская

максимальный показатель систолического давления в 130 мм рт. ст. Регулярная
рентгенография кровеносных сосудов проводилась через 6 и 12 недель, 6 и 12 месяцев
после операции, а затем ежегодно. Известно, что рестенозы развиваются
преимущественно в течение первого года после лечения и связаны с рецидивными
ишемическими симптомами. Поэтому мы выбрали короткие интервалы для контроля в
течение первого года после лечения [7, 11].

Анализ данных
Мы сообщали о возрасте и поле пациента, а также о факторах риска сосудисто-мозговых
заболеваний. Целевые очаги поражения характеризовались местоположением, степенью
стеноза и длиной (таблица 1).

Технический успех был определён как возможность установки изделия в нужное место и
снижение степени стеноза до 50%. Регистрировалось любое осложнение, возникшее во
время операции. Инсульт, связанный с операцией, определялся как любой новый
неврологический симптом после лечения длительностью более 24 часов. Клинический
результат после инсульта оценивался по модифицированной шкале Рэнкина (mRS). При
последующем наблюдении были выявлены новые инсульты с локализацией в бассейне
вылеченного сосуда. Сужение просвета более 50 % в пределах или рядом со стентом
рассматривалось как серьёзный рестеноз.

Статистический анализ

Был выполнен описательный анализ с предоставлением конкретных цифр, процентов и

межквартильного диапазона. Точный критерий Фишера использовался для сравнения
различий в возникновении рестеноза в стенте между двумя стентами с лекарственным
покрытием. P-значение ˂ 0,05 рассматривалось как статистически значимое. Анализ был
выполнен с помощью программы STATA/IC 11.2 для операционной системы Windows
(StataCorp, г. Колледж-Стейшен, Техас).

Изделие Taxus Element™ использовалось в 71 (60,7%) случаях стеноза, изделие Resolute

Integrity™ в 42 (35,9 %), и в 4 случаях (3,4 %) предпринимались попытки использовать оба
изделия. Лечение было успешно в 100 очагах поражениях (85,5%) (на рис. 3 изображён
типичный случай). В 13 (11,1 %) случаях было невозможным разместить стент с
лекарственным покрытием (7 случаев – Taxus Element™, 3 случая –Resolute Integrity™, 3
случая –оба изделия). В одном случае лечение с применением Resolute Integrity™ было
успешным после неудачной попытки использования изделия Taxus Element™. В четырёх
(3,4 %) очагах поражения сохранился остаточный стеноз ˃ 50%.

Осложнения во время операции

Одна перфорация проволочным направителем периферической ветви средней артерии

большого мозга была закрыта спиралями и клеем. Этот пациент перенёс геморрагический
инсульт. Было успешно проведено эндоваскулярное лечение двух каротидно-кавернозных
фистул без клинических симптомов. У пяти пациентов образовалось расслоение стенок
внутричерепных сосудов без экстравазации. Три пациента были вылечены посредством
установки стента или дивертора кровотока. Один инфаркт задней нижней мозжечковой
артерии был связан с расслоением сегмента V4 и клинически проявлялся
головокружением. Расслоение стенок шейных сосудов доступа произошло у двух
пациентов. У первого пациента внутренняя сонная артерия была восстановлена с
помощью стентовой ангиопластики. Вновь развившийся неврологический дефицит не
выявлен. У второго пациента расслоение стенок было вызвано пункцией сонной артерии и
устранено хирургическим способом. У второго пациента стент Taxus Element™ отделился
преждевременно и был зафиксирован с помощью чрескожной транслюминальной
ангиопластики. У пациента развилась дисфагия и дизартрия.

Инсульты, связанные с операцией

Случилось восемь ишемических и два геморрагических инсульта (9,9 %), связанных с

операцией. Четыре ишемических инсульта были вызваны окклюзией перфоранта после
лечения вертебробазилярных стенозов. Три инсульта были эмболическими, а в одном
случае этиологию не смогли определить.
Рис. 3 У 58-летней
женщины выявлены
рецидивы левостороннего
гемипареза.
Диагностическое
обследование показало
выраженный стеноз правого
проксимального сегмента
М1 (A). Предварительная
дилатация была выполнена
баллоном 1.5 9 10 мм (B).
Стент Taxus Element™ 2,25
x 8 мм (Boston Scientific,
Натик, Массачусетс, США)
был раскрыт для
восстановления просвета
сосуда (C). Окончательный
результат рентгенографии
кровеносных сосудов
показан на рис. D.

Один геморрагический инсульт был связан с перфорацией проволочным направителем, а

второй инсульт был кровоизлиянием в бассейн другого сосуда. Показатели mRS при
выписке ухудшились у 7 (6,9%) пациентов с постоянным неврологическим дефицитом в
(3%) очагах поражения.

Последующее наблюдение

Последующая рентгенография кровеносных сосудов была проведена для 83 из 100

вылеченных очагов поражения в среднем через 355 дней (153-482 дня). Последующее
наблюдение шестьдесят трёх пациентов было через 6 месяцев, а 45 пациентов спустя год.
Пятьдесят (50) пациентов лечили с применением стента Taxus Element™и 33 пациента – с
применением стента Resolute Integrity™. Бессимптомный рестеноз в стенте возник у трёх
пациентов после лечения с применением стента Resolute Integrity™. Таким образом,
показатель рестеноза в стенте составил 0% для стента Taxus Element™ и 9,1 % для стента
Resolute Integrity™ (p = 0,059). Общий показатель рестеноза в стенте составил 3,6%.
Два пациента умерли в период последующего наблюдения из-за сопутствующего
заболевания сердца, и один пациент – из-за инсульта в бассейне другого сосуда. У трёх
пациентов случился инсульт через 30 дней после операции. В двух случаях инсульты
случились в бассейне вылеченной артерии, в результате которых показатель
ипсилатерального инсульта составил 2,4%. Ни один из ипсилатеральных инсультов не был
связан с рестенозом. У одного пациента подтвердился тромбоз в границах стента,
несмотря на достаточное ингибирование тромбоцитов. Поскольку этот пациент умер от
эмболического инсульта в другом бассейне сосуда через год после лечения, мы
рассматриваем эмболию неизвестного происхождения или коагулопатию в качестве
этиологии инсульта. У второго пациента случился точечный инфаркт таламуса через 30
дней после лечения стеноза базилярной артерии. Лечащий невролог считал, что этот
инфаркт был вызван синдромом Джорлина-Лайкоффа.

Пояснение
В настоящий момент доступны данные, указывающие на то, что рестеноз в стенте после
внутричерепного стентирования часто встречается и имеет клиническое значение. Опыт
лечения стентированием атеросклеротического поражения коронарной артерии доказал,
что проблему рестеноза в стенте можно решить применением стента с лекарственным
покрытием. Таким образом, основным ограничением использования стента с
лекарственным покрытием во внутричерепной сосудистой системе была жёсткость, но
гибкие стенты нового поколения с тонким каркасом и лекарственным покрытием походят
для этой цели. Кроме того, промежуточные катетеры с атравматическим наконечником
были важным шагом вперёд, поскольку они обеспечивали расширенный проксимальный и
дистальный доступ близко к целевому очагу поражения. Сочетание стабильного
трёхмерного доступа и гибкого стента с лекарственным покрытием обеспечило
технический показатель успешности в 85,5% в нашей группе пациентов. Этот результат
близок к данным, которые приводятся для непокрытых металлических стентов,
устанавливаемых при помощи баллона [6, 12–14]. Анализируя исследования пригодности
и полезности изделия, следует учитывать отбор пациентов. Сравнительные исследования
в том числе и расширяющихся баллоном и саморасширяющихся микростентов показали,
что саморасширяющиеся стенты предпочтительно использовать при стенозах средней
мозговой артерии и интрадуральной части внутренней сонной артерии, а также в длинных
очагах поражений [15]. В нашей группе пациентов использовались исключительно
баллонорасширяемые стенты с лекарственным покрытием. В исследование включили
ограниченное количество мишеней в средней артерии большого мозга и, в основном,
короткие поражения. Стенты с тонким каркасом и лекарственным покрытием в будущем
могут быть заменены на непокрытые металлические баллонорасширяемые стенты, но не
на самораскрывающиеся изделия.
Осложнения, связанные с операцией, являются предметом для беспокойства.
При использовании стента с лекарственным покрытием, возникло 9,9% инсультов,
связанных с операцией. Общий уровень инсульта был ниже по сравнению с SAMMPRIS,
но распределение между ишемическим и геморрагическим инсультом было аналогично
результатам наблюдений в SAMMPRIS и европейском реестре INTRASTENT [16, 17].
Половина ишемических инсультов была связана с окклюзией прободающих ветвей. Все
ишемические инсульты произошли после лечения очагов поражений в
вертебробазилярном бассейне. Это также соответствует ранее опубликованным данным
[14, 15]. Оба геморрагических инсульта были вызваны перфорацией проволочным
направителем периферической ветви средней артерии большого мозга, где обычно
возникают осложнения такого типа [18]. Наши результаты подтвердили, что уязвимость
прободающих артерий в вертебробазилярном бассейне и периферической ветви средней
артерии большого мозга остаётся ахиллесовой пятой внутричерепного стентирования. С
другой стороны, мы не наблюдали острого тромбоза стента, который ранее встречался у
10% пациентов после внутричерепного стентирования [19]. Мы связали бы это с
последовательной проверкой ингибирования тромбоцитов перед лечением. Кроме того,
реперфузионное кровотечение не проявилось. Единственное кровоизлияние образовалось
в бассейне другого сосуда, и не может рассматриваться как прорыв на нормальном
перфузионном давлении. Строгий контроль артериального давления после лечения
обусловил положительный эффект лечения. В целом более низкий показатель осложнений
по сравнению с SAMMPRIS мог быть связан со строгим контролем факторов риска.
Однако сохраняются всё ещё неконтролируемые опасности (например, окклюзия
перфоранта).
Мы также лечили пациентов без ишемических симптомов, приписываемых стенозу при
определённых обстоятельствах. Два пациента страдали от пульсирующего шума в ушах.
Выраженный стеноз в каменистой части височной кости является известной причиной для
пульсирующего шума в ушах [20]. Симптомы могут быть вылечены или эндоваскулярным
или хирургическим вмешательством в зависимости от местоположения очага поражения
[21, 22]. Шесть пациентов были направлены на эндоваскулярное лечение из-за развития
стеноза, обнаруженного при ультразвуковом исследовании. Развитие
атеросклеротического поражения сонной артерии является известным прогностическим
фактором последующего инсульта [23, 24]. Влияние развития внутричерепного стеноза на
риск инсульта в настоящее время неизвестно из-за отсутствия данных по естественной
динамике заболевания.
Решение по проведению эндоваскулярного лечения принималось лечащим
невропатологом совместно с пациентом. У одного пациента возникла необходимость в
реваскуляризации перед основной операцией на сердце, так как предполагалась
длительная гипотермия. Было проведено лечение двадцати четырёх пациентов с
выраженными стенозами и недостаточными коллатералями. В таких обстоятельствах вряд
ли повысится риск инсульта, однако симптомы инсульта, вероятно, будут ярко
выраженными при наличии окклюзии сосуда. У шести пациентов были ишемические
симптомы, вызываемые окклюзией сосуда в другом бассейне. В последних случаях
вылеченный сосуд обеспечил основной коллатеральный кровоток. Полные данные по
естественной динамике внутричерепных стенозов у представителей белой европеоидной
расы практически отсутствуют. Керн с соавторами опубликовал исследование касательно
1,4% риска развития ипсилатерального инсульта через год после операции для ветви
средней артерии большого мозга, а Нэхэб привёл показатель, равный 3,5% в год в
популяции WASID [25, 26]. Данные основаны на ограниченном количестве пациентов и
не принимают во внимание состояние отдельного сосуда, коллатерализацию,
сопутствующие атеросклеротические поражения или патологии. Перед лечением мы
обсуждали каждый случай с направляющим невропатологом и пациентом, рассматривая
все отдельные аспекты, а также естественное развитие заболевания.
Теоретически, общее действие лекарственного средства, введённого стентом, могло
добавить дополнительный риск по сравнению с лечением с применением непокрытых
металлических стентов. Нейротоксичность является важной причиной для беспокойства.
Стент Taxus Element™ покрыт паклитакселом. Лекарственное средство хорошо известно в
терапии рака, так как ингибирует митотическую активность стабилизацией
микроканальца. При нормальных условиях паклитаксел не проходит
гематоэнцефалический барьер, и единственным известным нейротоксичным эффектом от
химиотерапии является периферическая невропатия, вероятно, вызванная аксональной
дегенерацией. Этот эффект сильно зависит от дозы. Гематоэнцефалический барьер мог
быть разрушен в результате повреждения во время ангиопластики, теоретически
позволяющего лекарственному средству войти в спинномозговую жидкость. Суммарная
доза паклитаксела на стентах Taxus Element™ размером, обычно используемым для
ангиопластики внутричерепных сосудов, варьируется от 39 до 82 мкг. Только 8,8% от
общего содержания лекарственного средства выделяется в течение длительного периода
времени, давая пациенту максимум 7,2 μг паклитаксела. Это составляет 0,0024 % от
разовой дозы химиотерапии. Выдвигаем гипотезу, что выделение всей дозы паклитаксела
за один раз в спинномозговую жидкость привело бы к получению раствора 48 мкг/мл или
56 мкг/мл. В этом расчёте не учитывается, что паклитаксел частично останется в стенке
сосуда и попадёт в сыворотку, период действия лекарственного средства и обновление
спинномозговой жидкости. Настоящая концентрация в спинномозговой жидкости
предположительно гораздо ниже, но точно невозможно определить. Эксперименты in vitro
проводились на животных. Влияние паклитаксела на нейроны центральной нервной
системы проверялось экспериментально. Инъекция 20, 40, и 80 мкг паклитаксела в
гиппокамп крысы приводит к дискретной смерти нейронов при 20 мкг и очевидной
смерти нейронов при 80 мкг [27]. Данные экспериментов in vitro предполагают, что
паклитаксел провоцирует апоптоз в нейронах, в которые введён раствор в 10-250 мкг [28].
С другой стороны, стабилизация микроканальца низкими дозами (1-3 мкг) вызывала
аксональный рост и оказывала положительное влияние на восстановление после
аксонального повреждения [29].
Resolute Integrity™ – лекарственное средство получено из сиролимуса и предназначено
для использования исключительно в стентах с лекарственным покрытием для уменьшения
общего действия лекарства. Сиролимус первоначально использовался в качестве
иммунодепрессанта после трансплантации органов. Известно, что в больших дозах
сиролимус вызывает синдром задней обратимой энцефалопатии [30 - 32]. Дозы
зотаролимуса на стенте Resolute Integrity™, используемого для ангиопластики
внутричерепных сосудов, варьируется от 59 до 120 мкг. Всё объём зотаролимуса
выделится в течение 6 месяцев. Насколько нам известно, клинические или
экспериментальные данные о нейротоксичности отсутствуют. Леви с соавторами
проводил эксперименты на животных, внедряя стент, покрытый сиролимусом, в
базилярные и спинномозговые артерии дворняжек, и используя в качестве средства
контроля стенты с 70 и 479 мкг сиролимуса и непокрытые металлические стенты.
Разрастание гладкомышечных клеток было сокращено с помощью сиролимуса, однако
эндотелиализация не ухудшилась. Сиролимус выявляли в сыворотке крови в период до
трёх дней после лечения, затем он исчез. В образцах спинномозговой жидкости
присутствие лекарственного средства выявлялось вплоть до 30 дня после лечения. В
мозговой ткани было обнаружено менее 1% концентрации лекарства в стенках сосудов.
Гистологическое исследование показало микроинфаркты, указывающие на
перипроцедурную эмболию при использовании любого типа изделия. Нейротоксичность
после введения стентов, покрытых сиролимусом, не доказана.
Суммируя вышесказанное, при малых дозах лекарственного средства, медленно
выделяемых любым стентом, нейротоксичное действие вряд ли проявится, но это должно
быть основательноподтверждено в будущих исследованиях.
Во время последующих наблюдений показатель рестеноза в стенте с лекарственным
покрытием составил 3,6%, что существенно ниже по сравнению с любым непокрытым
металлическим стентом. Ранее опубликованные исследования серии случаев с
ограниченным количеством внутричерепных мишеней, которые лечили с применением
стента первого поколения с лекарственным покрытием, показывали такой же низкий риск
рестеноза, расположенный в диапазоне от 0 до 14% [34–41]. В одном более масштабном
исследовании серии случаев из 106 стенозов также сообщилось о показателе в 3,8%
рестеноза в стенте после применения Coroflex Please TM (Б. Браун, Мельсунген,
Германия) [42]. В более позднем исследовании предварительно отбирали легкодоступные
стенозы преимущественно в каменистом и кавернозном сегменте внутричерепной сонной
артерии. Ангиопластика с применением сначала баллона, элюирующего лекарственный
препарат, а затем самораскрывающегося стента использовалась в качестве
альтернативного подхода для повышения долгосрочной стабильности в одном
исследовании серии случаев. Вероятность возникновения рестеноза в стенте была низкой
(3%), но частота технических сбоев была высокой (17%) из-за жёсткости конструкции
баллона, элюирующего лекарственный препарат. Следовательно, этот метод не имеет
преимуществ по сравнению с использованием гибкого стента с лекарственным
покрытием.
Небольшая вероятность возникновения рестеноза в стенте с лекарственным покрытием
позволяет уменьшить частоту проведения контрольной рентгенографии кровеносных
сосудов или заменить её неинвазивными методами визуализации. Детектор с плоской
панелью для компьютерной томографической ангиографии является перспективным
инструментом для этой цели. В двух исследованиях в общей сложности 29 пациентов
прошли наблюдение с помощью детектора с плоской панелью и традиционной
рентгенографии кровеносных сосудов после стентовой ангиопластики внутричерепных
сосудов. Обнаружили все случаи рестеноза. И был всего лишь один ложноположительный
результат [44, 45]. Традиционная рентгенография кровеносных сосудов ограничена
неубедительными исследованиями, неинвазивные методы визуализации в дальнейшем
улучшат результат лечения пациента, поскольку отсутствует дополнительный риск
ангиографии головного мозга.
Поздний тромбоз стента является причиной для беспокойства особенно после
приостановки двойной антитромбоцитарной терапии. Мы не обнаружили поздний
тромбоз стента, однако этот результат должен рассматриваться как временный, поскольку
менее половины всех успешно стентированных пациентов проходили наблюдение позднее
1 года после лечения. Заживление эндотелия сосуда может быть замедлено вплоть до 4 лет
после установки стента с лекарственным покрытием. Требуется последующее наблюдение
в течение длительного времени [46, 47].
Оба стента с лекарственным покрытием успешно предотвратили возникновение рестеноза
в стенте. Однако мы наблюдали более высокие показатели рестеноза после установки
изделия Resolute Integrity™ по сравнению с изделием Taxus Element™. Класс-
специфический эффект среди стентов с лекарственным покрытием отсутствует, а
способность предотвратить рестеноз связана с конструкцией изделия, покрытием и
выделением лекарственного средства. Возможно, некоторые стенты с лекарственным
покрытием имеют преимущества по сравнению с прочими стентами. Тем не менее
необходимы дополнительные исследования, чтобы определить идеально подходящее для
этой цели изделие.
При последующем наблюдении было выявлено 2,4% инсультов в бассейне вылеченной
артерии. Недавно изданные заключительные данные SAMMPRIS сообщали о
последующем риске явления, соответствующего первичной конечной точке, в период от
30 дней до одного года после лечения со значением в 6,8% при терапевтическом лечении
и 5% при использовании изделия Wingspan™. Учитывая тот факт, что рестеноз в стенте
связан с повторным образованием ишемических патологий, низкий показатель
ипсилатерального инсульта после введения стента с лекарственным покрытием наиболее
вероятно обусловлен повышенной проходимостью сосуда. Учитывая инсульты, связанные
с проведением операции, и ипсилатеральные инсульты при последующем наблюдении,
годовой риск после применения стентов с тонким каркасом и лекарственным покрытием
составил 12,3% и был равен риску первичной конечной точки со значением 12,6% в
случае с SAMMPRIS. Стенты с тонким каркасом и лекарственным покрытием являются
важным шагом вперёд в лечении атеросклеротического поражения внутричерепных
сосудов в части предотвращения рестеноза в стенте и повторного образования
ишемических патологий, однако должны быть предприняты дальнейшие меры по
снижению количества осложнений, связанных с проведением операции.

Ограничения

Анализ данных был выполнен ретроспективно, и наши результаты исследования должны

быть подтверждены в проспективном, контролируемом клиническом исследовании. Такое
исследование может поддержать допуск стента с лекарственным покрытием к
применению в нейроваскулярных целях, чтобы в будущем избежать использования
изделия вне зарегистрированных показаний. Перед началом проспективного
исследования, эксперименты на животных должны подтвердить низкую вероятность
нейротоксичности после стентирования внутричерепных стенозов с помощью стентов с
лекарственным покрытием.

Заключение

Стенты с тонким каркасом и лекарственным покрытием повышают проходимость сосудов

и снижают риск последующего инсульта после стентирования атеросклеротического
поражения внутричерепных сосудов. Возможны различия между стентами с
лекарственным покрытием. Пригодность и полезность изделия сравнима с непокрытыми
металлическими баллонорасширяемыми стентами. Инсульты, связанные с операцией,
возникли в ожидаемых пределах.

Список благодарностей от авторов Мы благодарим Джеймса Лаго за проверку

правописания, Ральфа Хэннеса за помощь в визуализации, Хилтруд Ниггеман за
статистическую поддержку.

Конфликт между личными и профессиональными интересами Вебке Курре является

консультантом в компании "Phenox", получала денежные вознаграждения за выступления
на лекциях от компании Codman Inc., расходы на командировки покрывает компания
"Phenox", компания "Covidien" спонсирует проведение исследовательских работ. Марта
Агилар-Перез заключила договор о работе куратором в университете с с компанией
"Phenox" и договор о консультационных услугах с компанией Codman Inc. У Себастьяна
Фишера нет конфликта между личными и профессиональными интересами. Гай Арнольд
получал денежные вознаграждения за выступления на лекциях и оплату командировочных
расходов от компании Allergan Pharma, Boehringer Ingelheim, EISAI, Genzyme, Merck-
Serono, Novartis, UCB, TEVA. Элизабет Шмид получала денежные вознаграждения за
выступления на лекциях от компаний Bayer Vital и Bristol-Meyers-Squibb. Ганцёрг
Бэйзнер получал денежные вознаграждения за выступления на лекциях от компаний
Biogen Idec, Bayer Vital, UCB Pharma и Boehringer Ingelheim. Ханс Хенкес заключил
договор о консультационных услугах с компаниями Covidien, Codman, ab medica,
MicroVention, phenox и SHS Tu¨bingen, является сооучредителем и акционером
компании Phenox и получал гранты для проведения научных исследований от компаний
Siemens, Covidien и Codman. Информированное согласие было получено от всех
пациентов, включённых в настоящее исследование серии случаев. Для ретроспективного
анализа данных официальное разрешение комитета по вопросам этике не требовалось.
Местный комитет по вопросам этики был проинформирован и разрешил сбор и анализ
данных.

Библиографический список