Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
ПРОЦЕСС ЭКСТРАГИРОВАНИЯ.
ЭКСТРАКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
План:
1. Теоретические основы процесса экстрагирования.
2. Методы экстрагирования лекарственного сырья.
3. Рекуперация и ректификация.
4. Экстракционные препараты:
4.1. Настойки.
4.2. Экстракты.
4.3. Новогаленовые препараты.
4.4. Препараты индивидуальных веществ.
4.5. Биогенные стимуляторы.
4.6. Препараты из свежих растений.
4.7. Органопрепараты.
4.8. Водные извлечения из лекарственного растительного сырья.
Масляные экстракты
Это извлечения из лекарственного растительного сырья, приготовленные
с использованием растительных или минеральных масел. Медицинские масла
102
довольно широко встречались в номенклатуре галеновых препаратов прошлых
столетий. Их получали из алкалоидоносных (белена, дурман, красавка,
болиголов), эфирномасличных (полынь, ромашка аптечная, донник) и
некоторых других растений (арника, грецкий орех, зверобой) путем
настаивания мелкоизмельченного сырья на оливковом или кунжутном масле,
нагретом до температуры 60-700С. Предварительно сырье замачивали спиртом
или смесью спирта и раствора аммиака. Получаемые таким образом вытяжки
представляют собой типичные экстракты с той лишь разницей, что для
извлечения комплекса действующих веществ применяют масло.
В настоящее время в медицинской практике применяются масляные
экстракты из листьев белены, травы зверобоя, плодов шиповника и облепихи.
Готовят масляные экстракты двумя способами: диффузионным и
экстракционным.
Первый заключается в том, что измельченное сырье экстрагируется
рассчитанным количеством растительного или минерального масла.
Экстракция может производиться различными методами:
мацерацией, ремацерацией, реперколяцией, противоточным экстрагированием.
1. Получение беленного масла (Oleum Hyoscyami) заключается в обработке
стандартного сырья листьев белены аммиачно-этанольным раствором.
Содержащиеся в листьях малорастворимые в масле соли алкалоидов
переходят в хорошо растворимые основания. Затем в обработанную массу
добавляют масло подсолнечное при нагревании. Вытяжку процеживают,
очищают отстаиванием, повторно процеживают. Этот метод неэффективен (в
материале остается много алкалоидов). Более эффективен метод
противоточного экстрагирования.
2. Масляный экстракт дурмана (Extractum Stramonii oleosum), дурманное
масло (Oleum Stramonii) приготавливается аналогично масляному экстракту
белены. Применяются масляные экстракты белены и дурмана наружно для
растирания при невралгии, ревматизме.
3. Масляный экстракт зверобоя (Extractum Hyperici oleosum). Получают
методом мацерации, применяют при лечении трофических язв.
4. Масляный экстракт из плодов шиповника (Extractum Rosae oleosum).
Применяют при трофических язвах, экземах, атрофических изменениях
слизистых оболочек.
5. Масло шиповника (Oleum Rosae). Получают из семян, экстрагирование
масла осуществляют дихлорэтаном или хлористым метиленом. После
отгонки экстрагента в вакуум-аппарате получают масло семян шиповника.
Оно бурого цвета с зеленым оттенком. Применяется при неглубоких
трещинах сосков у рожениц, пролежнях и трофических язвах.
6. Масло облепихи (Oleum Hippophae). Используется 2 способа обработки
сырья. По первому способу масло получают из сухого жома плодов облепихи
после отделения из них сока методом противотока. Экстрагент - горячее
масло подсолнечное. По второму способу в качестве сырья используют
мякоть плодов облепихи без семян или отдельно семена методом
циркуляционного экстрагирования. Этот метод дает возможность увеличить
103
выход масла с повышенным содержанием каротиноидов и меньшим
количеством свободных жирных кислот.
7. Масляный экстракт сушеницы топяной (Ehtractum Gnaphalii uliginosi
oleosum). Получают экстракцией измельченной травы горячим маслом
подсолнечным (60-700С). Экстракцию проводят методом мацерации с
предварительным замачиванием травы 95% спиртом этиловым, методом
противоточного экстрагирования. Применяют для лечения вялозаживающих
ран, язв, полученных в результате термических и химических ожогов.
4.3. Новогаленовые препараты
Это группа экстракционных препаратов, максимально очищенных от
балластных веществ и содержащих комплекс биологически активных веществ.
Высокая степень очистки препаратов повышает их стабильность и
позволяет использовать их для инъекционного введения. Технология
новогаленовых препаратов состоит из следующих стадий:
1. Подготовка сырья и экстрагента.
2. Получение извлечения.
3. Очистка извлечения.
4. Завершающие операции.
5. Стандартизация.
6. Фасовка, упаковка.
Сырье для новогаленовых препаратов, как и других экстракционных,
должно отвечать требованиям НД. Для экстрагирования используются
различные экстрагенты. Экстрагент должен максимально извлекать
действующие вещества и минимально-балластные. В качестве экстрагентов
могут быть использованы:
- водные растворы кислот;
- водные растворы солей;
- этанол разной концентрации;
- смесь хлороформа со спиртом, ацетона с водой.
Извлечение из растительного сырья получают различными методами
экстрагирования: мацерация, перколяция, УЗ-экстракция, противоточное
экстрагирование, циркуляция.
Очистка извлечения является самой ответственной стадией в
производстве новогаленовых препаратов. Для очистки (отделения
балластных веществ) применяются методы, сохраняющие свойства
действующих веществ без изменения:
- жидкостная экстракция;
- диализ и электродиализ;
- сорбция;
- фракционное осаждение.
Жидкостная экстракция проводится в системе жидкость/жидкость.
«Отдающей» средой является полученное извлечение, а другой жидкостью
(«принимающей») является жидкость, которая избирательно растворяет либо
действующие, либо балластные вещества. Происходит перераспределение
веществ в жидкостях: в одной – действующие вещества, в другой – балластные.
104
Важно, чтобы извлечение не смешивалось с жидкостью для очистки и имело
другую плотность. Эти свойства необходимы для последующего отделения
жидкостей. Для проведения жидкостной экстракции используются различные
по устройству аппараты: смесительно-отстойные, колонные, центробежные
(учебник «Технология лекарственных форм», т.2, М., 1991, стр. 424-428). Во
всех аппаратах обеспечивается сначала перемешивание извлечения с
жидкостью, а затем отделение жидкостей друг от друга. Для последующих
стадий технологического процесса используется та жидкость, в которой
содержатся действующие вещества.
Диализ и электродиализ. Основаны на диффузии действующих веществ
через полупроницаемую мембрану из полученного извлечения в чистый
растворитель. Мембрана пропускает только действующие вещества и не
пропускает балластные, являющиеся в большинстве ВМС.
Для ускорения процесса используется постоянный электрический ток, т.е.
проводится электродиализ.
Сорбция – процесс поглощения растворенных веществ твердым
поглотителем – сорбентом. Для очистки извлечений используются процессы
адсорбции, в которых происходит поглощение балластных веществ
поверхностью сорбента. В качестве последних используют активированный
уголь, глину, силикагель.
Для очистки адсорбцией применяются адсорберы, заполненные
адсорбентом. Через адсорбер (или батарею адсорберов) пропускается
извлечение. При этом оно освобождается от балластных веществ
Фракционное осаждение заключается в осаждении фракции
действующих или балластных веществ. Осаждение может быть достигнуто
разными способами:
- Высаливанием высокомолекулярных веществ (балластных) электролитами,
которые, разрушая гидратную оболочку молекул ВМС, вызывают их
осаждение. Наибольшей высаливающей способностью обладают Li2SO4,
Na2SO4, NaCl.
- Солями тяжелых металлов осаждаются дубильные вещества, белки,
пектины. Для осаждения чаще всего применяется ацетат свинца.
После фракционного осаждения проводится фильтрация извлечения.
После очистки извлечения проводятся завершающие операции. Они различны в
технологии разных препаратов. Иногда это может быть сгущение и сушка
очищенного извлечения, а затем изготовление из препарата лекарственной
формы – таблеток, гранул или дополнительная очистка с целью получения
препарата для инъекций.
Стандартизация новогаленовых препаратов проводится по содержанию
действующих веществ, которые определяются биологическими или
химическими методами.
Номенклатура новогаленовых препаратов
Адонизид (Adonisidum) получают из травы адониса весеннего. Для
экстрагирования методом циркуляции используется смесь хлороформа (95 ч.) с
этанолом (5 ч.). Очистка проводится адсорбцией окисью алюминия.
105
Выпускается в виде жидкости для внутреннего применения. Стандартизуется
биологическим методом, применяется как кардиотоническое средство.
Лантозид (Lantosidum) получают из листьев наперстянки шерстистой.
Извлечение проводится 24% этанолом методом мацерации. Очистка проводится
путем осаждения балластных веществ 40% раствором ацетата свинца, а также
жидкостной экстракцией. Стандартизация – биологическим методом,
выпускается во флаконах-капельницах. Применяют при хронической
недостаточности кровообращения.
Коргликон (Corgliconum) получают из травы ландыша. Экстрагирование
- методом противотока 80% этанолом. Очистка извлечения проводится
осаждением и адсорбцией. Стандартизация - биологическим методом.
Выпускается препарат в виде 0,06% раствора в ампулах. Применяют при острой
сердечной недостаточности.
Эрготал (Ergotalum) получают из спорыньи. Для извлечения суммы
алкалоидов используют водный раствор хлористоводородной кислоты. Очистка
- жидкостной экстракцией и адсорбцией. Стандартизация - химическим
методом, определяется сумма алкалоидов. Форма выпуска - таблетки и раствор
для инъекций. Применяется в гинекологической практике.
Раунатин (Raunatinum) изготавливается из коры корней раувольфии
змеиной. Экстрагируют 5% водным раствором уксусной кислоты методом
противоточной мацерации. Очистка извлечения проводится адсорбцией и
жидкостной экстракцией. Стандартизация - химическим методом. Форма
выпуска - таблетки, покрытые оболочкой.
Фламин (Flaminum) готовится из бессмертника песчаного.
Экстрагирование проводится 50% этанолом методом противотока. Очистка
-методом жидкостной экстракции. Форма выпуска - таблетки. Применяется как
желчегонное средство.
Плантаглюцид (Plantаglucidum) готовится из подорожника большого,
экстрагирование проводится горячей водой методом мацерации. Действующие
вещества (полисахариды) осаждают этанолом. Форма выпуска - гранулы.
Применяют при заболеваниях желудка.
4.4. Препараты индивидуальных веществ
растительного лекарственного сырья
Препараты индивидуальных веществ занимают значительное место среди
большого числа препаратов растительного происхождения. Промышленное
производство лекарственных препаратов индивидуальных веществ
организовано в нашей стране в середине ХХ в. Широкое распространение
получили препараты индивидуальных алкалоидов: резерпин, аймалин, кодеин,
морфин, эргометрина малеат, гиасциамин, скополамин и многие другие.
В нашей стране изучение природных соединений проводится в ВИЛР,
ХНИХФИ, на кафедрах фармацевтических институтов. Индивидуальные
вещества в зависимости от их химической структуры и биологического
действия на организм делят на гликозиды циклопентанпергидрофенантрена
(сердечные гликозиды), алкалоиды, сапонины, флавоноиды и другие
соединения.
106
Применяют сердечные гликозиды разных видов наперстянок, строфанта.
Препараты наперстянки пурпуровой и крупноцветковой - дигитоксин,
наперстянки шерстистой - дигоксин.
Препараты представляют собой алкалоиды:
1. Эрготамина гидротартрат
2. Эргометрина малеат.
Производные сапонина: глицирам.
Технология препаратов индивидуальных веществ
Стадии производства:
1. Подготовка сырья и экстрагента.
2. Экстрагирование лекарственного сырья.
3. Очистка полученного извлечения.
4. Выделение суммы индивидуальных веществ.
5. Стандартизация.
1. Экстрагент подбирают в зависимости от физико-химических свойств,
выделяемых индивидуальных веществ. Для экстрагирования лабильных
сердечных гликозидов используют 90-95% этанол, метанол (при получении
целанида), ацетон, смесь метилена хлористого и этанола (дигитоксин).
Экстракция комплекса сердечных гликозидов, чувствительных к повышенной
температуре, проводится на холоду, при строго регламентированном значении
рН среды. Выделение алкалоидов из растительного сырья осуществляется, как
правило, экстракционными методами. В этих методах отделение балластных и
сопутствующих веществ основано на процессе многократной избирательной
экстракции алкалоидов в виде оснований или солей различными
растворителями, исходя из их специфических свойств по растворимости.
Используются две модификации экстракционного способа. В первой
модификации экстракцию сырья проводят раствором разбавленной кислоты,
т.е. алкалоиды экстрагируют в виде солей. Затем с целью очистки водную
вытяжку подщелачивают раствором аммиака или натрия гидроксида до рН=10-
11 и алкалоиды (основания) экстрагируют дихлорэтаном, хлороформом или
другим органическим растворителем, не смешивающимся с водой. Для очистки
алкалоидов проводят экстракцию органической вытяжки 10% водным
раствором кислоты серной, при этом алкалоиды в виде солей переходят в
водный раствор. Вторая модификация экстракционного способа заключается в
первичной экстракции растительного сырья, смоченного раствором аммиака,
органическим растворителем (дихлорэтаном, хлороформом или др.
растворителем). Основания алкалоидов переходят в вытяжку вместе с рядом
балластных соединений. Процесс очистки алкалоидов от смол, пигментов,
жироподобных веществ проводят путем экстракции 10% раствором кислоты
серной, куда алкалоиды переходят в виде солей, а основная масса балластных
веществ остается в органическом растворителе. Водную вытяжку обрабатывают
активированным углем, раствор фильтруют и алкалоиды осаждают раствором
щелочи. Осадок отделяют на центрифуге и сушат.
107
2. Экстрагирование проводят дробной мацерацией по принципу
противотока, мацерацией с циркуляцией экстрагента. Из полученного
извлечения экстрагент удаляют отгонкой в роторных испарителях.
3. Очистка вытяжек проводится путем фракционного избирательного
осаждения действующих или сопутствующих веществ; применяют
жидкостную очистку; абсорбционную хроматографию; ионнообменную
хроматографию. Очищенную вытяжку упаривают и разделяют
перекристаллизацией до получения из суммы индивидуальных веществ одного
вещества.
4. Стандартизация готового продукта проводится по содержанию
действующих веществ или активности в ЕД.
Дигитоксин (Digitoxinum). Получают из листьев наперстянки пурпуровой и
крупноцветковой. Является наиболее активным сердечным гликозидом,
оказывает выраженное и постоянное кардиотоническое действие. Форма
выпуска - таблетки по 0,0001 г и свечи по 0,00015 г.
Целанид (Celanidum). Сырьем являются листья наперстянки шерстистой.
Отличается более кратковременным лечебным эффектом (подобно строфан-
тину), сравнительно слабыми кумулятивными свойствами и высокой кардио-
тонической активностью при приеме внутрь. Форма выпуска - таблетки по
0,00025 г, флаконы по 10 мл 0,05% раствора, ампулы по 1 мл 0,02% раствора.
Дигоксин (Digoxinum). Сырьем являются листья наперстянки шерстистой.
Влияет на сердечную деятельность и диурез. Форма выпуска - таблетки по
0,00025, ампулы по 1 мл 0,025% раствора.
Эргометрина малеат (Ergometrinum maleas). Получают из рожков спорыньи.
Форма выпуска - таблетки по 0,001, капли по 10 мл 0,1% раствора, ампулы по 1
мл 0,05% раствора.
Эрготамина гидротартарат (Ergotaminum hydrotartras). Получают из
метанольных маточников, содержащих эрготамин. Форма выпуска - таблетки
по 0,0002, ампулы по 0,5 и 1 мл 0,02% раствора. Маточное средство.
Глицерам (Glyceramum). Монозамещенная соль глицерризиновой кислоты,
которую получают из солодкового корня. Форма выпуска - таблетки по 0,05.
Применяют при лечении бронхиальной астмы, аллергических дерматитов,
экземы.
4.5. Биогенные стимуляторы
Биогенные стимуляторы - это вещества, образующиеся в изолированных
тканях животных и растений, которые находятся в условиях, неблагоприятных
для их существования: для тканей животного происхождения - это пониженная
температура, для растительных - пониженная температура и темнота. В клетках
тканей происходят биохимические изменения, в результате которых
вырабатываются и накапливаются вещества, способные поддерживать
жизненные процессы. Появление этих веществ рассматривают как результат
адаптации тканей к условиям среды.
Применение препаратов биогенных стимуляторов лежит в основе
тканевой терапии - метода лечения, предложенного акад. В.П. Филатовым. Идея
тканевой терапии возникла в 1933 г. при разработке проблемы пересадки
108
роговицы для восстановления зрения. Окончательно учение В.П. Филатова о
биогенных стимуляторах возникло в 1956 г. В процессе развития учения о
биогенных стимуляторах было установлено, что эти вещества могут
возникнуть не только в изолированных тканях, но и в живом организме в
период его адаптации к неблагоприятным условиям, например, при облучении,
травмах, воспалительных процессах, интенсивной мышечной работе и т.д.
Химическая природа стимуляторов изучена недостаточно. Ранее считали,
что основными действующими веществами тканевых препаратов являются
белок и полипептиды. Однако позднее было установлено, что после удаления
белков из консервированных тканей активность препарата не снижается. В
дальнейшем было установлено, что наибольшей активностью обладает
кислотная фракция тканевых вытяжек. В кислотной фракции
идентифицированы дикарбоновые, трикарбоновые и оксикислоты жирного
ряда, непредельные ароматические и фенолокислоты, аминокислоты.
Главная роль принадлежит, вероятно, дикарбоновым кислотам, так как
наиболее эффективны вытяжки, в состав которых входят яблочная, лимонная,
янтарная и винная кислоты. Эффективность вытяжек определяют и
микроэлементы. Таким образом, биогенные стимуляторы содержат комплекс
биологически активных веществ, которые вызывают активацию различных
защитных (главным образом ферментных) систем организма, нормализацию
гормональных функций, процессов возбуждения и торможения в ЦНС.
Применяют препараты биогенных стимуляторов с лечебной целью в
комплексе со специфическими лекарственными средствами, а также для
повышения резистентности организма. Используют их в офтальмологии, а
также при некоторых заболеваниях в гинекологии, дерматологии, терапии,
хирургии, неврологии. Свойство биогенных стимуляторов активизировать
ферментные и эндокринные системы используется в гериатрии.
Эти препараты апирогенны, не кумулируют в организме, не обладают
анафилактогенным, аллергизирующим свойствами, не вызывая привыкания и
сенсибилизации. Установлена их полная безвредность, отсутствие тератогенных
и эмбриотоксических свойств.
Применяют тканевые препараты местно, внутрь и парентерально. К
биогенным стимуляторам, применяемым в медицинской практике,
относятся препараты, получаемые:
1. Из растений (экстракт алоэ - extractum Aloe, биосед - Biosedum);
2. Из тканей животных (взвесь и экстракт плаценты);
3. Из лиманных и морских грязей (ФИБС, пелоидодистиллят для инъекций,
гумизоль. Fibs pro injectionibus, Humisolum);
4. Из торфа (торфот - Torfotum).
Кроме перечисленных к группе биогенных препаратов относят:
Румалон (Rumalonum) - препарат содержащий экстракт из хрящей молодых
животных и экстракт костного мозга. Применяют при заболеваниях суставов
(артрозы, спондилезы и др.)
109
Сок каланхоэ (Siccus Kalanchoes). Сок из свежих листьев и зеленой части
стеблей растения каланхоэ. Препарат оказывает местное
противовоспалительное действие, стимулирует заживление ран.
Апилак (Apilacum) - сухое вещество нативного пчелиного маточного молочка
(секрета аллотрофических желез рабочих пчел). Применяют как тонизирующее
средство при гипертонии, при невротических расстройствах, при гипертрофии у
детей грудного и раннего возраста.
Цветочная пыльца - содержит в большом количестве все основные
аминокислоты, витамины, 25 минеральных веществ. Синтетическое
применение пыльцы усиливает защитные свойства организма, способствует
излечению ряда заболеваний ЖКТ и анемии.
Прополис (пчелиный клей) - Используется пчелами для покрытия стенок
ульев, укрепления сот. В состав прополиса входят смесь смол, эфирных масел,
много различных флаваноидов. Применяют для лечения ран и ожогов (в виде
мази), для полосканий при воспалительных заболеваниях полости рта, горла и
некоторых кожных и грибковых заболеваниях.
4.6. Препараты из свежих растений
Галеновые и новогаленовые препараты обычно приготовляют из
высушенных лекарственных растений. Однако высушенные лекарственные
растения по содержанию и качественному составу биологически активных
веществ неравноценны свежесобранным и содержат комплекс БАВ, входящих в
состав лекарственного сырья в наиболее естественном их состоянии. В ряде
случаев целесообразно использовать препараты из свежих растений, так как они
обладают большей активностью, чем соответствующие препараты из
высушенного сырья. В процессе сушки и хранения сырья в ряде случаев
происходят качественные и количественные изменения в составе действующих
веществ. Следует отметить недостатки препаратов из свежих растений:
1. Трудность переработки больших объемов сырья, его хранения и
транспортировки.
2. Отдаленность фармзаводов от места заготовки сырья.
Для современных препаратов из свежих растений можно выделить
две группы:
1. Соки
2. Извлечения.
Соки свежих растений могут быть натуральными и сгущенными.
Извлечения из свежих растений могут быть типа настоек или экстрактов разной
концентрации.
Соки растений
Институтом фармакохимии АН Грузинской ССР разработана технология
соков из ряда растений. Свежесобранное растительное сырье измельчают и
полученную кашицу прессуют под высоким давлением на гидравлических
прессах. Если сырье бедно соками, то до его прессования его мацерируют
этанолом. К отжатому соку немедленно добавляют этанол, для консервации,
обычно на 85 частей сока 15 частей 95% этанола. Для некоторых препаратов его
количество увеличивают до 20-40 частей. В качестве стабилизаторов
110
используют хлорбутанолгидрат или натрия метабисульфит. Очищают соки
отстаиванием при температуре не выше 8 0С и последующим фильтрованием.
Иногда применяют термическую обработку, в основном для соков, богатых
ферментами, пектиновыми, белковыми, слизистыми веществами. Сок быстро
нагревают до температуры не выше 800С, выдерживают в этом режиме 30 мин и
быстро охлаждают в проточной воде. При этом происходит инактивация
ферментов и свертывание белковых веществ. Денатурированию последних
способствует добавление спирта. Выпавший хлопьевидный осадок отделяют
центрифугированием. Стандартизируют по содержанию действующих веществ
и содержанию этанола.
Несгущенные соки
Сок подорожника (Succus Plantaginis) смесь равных объемов сока свежих
листьев подорожника большого и свежей надземной части подорожника
блошного. Применяется при гастритах и хронических колитах.
Сок алоэ (Succus Aloes). Получают из листьев алоэ древовидного. Применяется
наружно при лечении гнойных ран, ожогов и воспалительных заболеваний
кожи, хронических запорах и гастритах.
Сок каланхоэ (см. ранее )
Сгущенные соки
Экстракт клюквы (Extractum Oxycocci). Получают сгущением
перебродившего сока ягод клюквы. Применяется как вкусовое средство при
лихорадочных состояниях. В последнее время разработаны методики получения
сухих соков: сок чистотела (Succus Chelidonii majus), сок белокочанной капусты.
4.7. Органопрепараты
Лекарственные препараты, получаемые из органов и тканей животных,
относятся к группе органопрепаратов.
Органопрепараты играют важную роль при лечении нарушений
функционирования гормональных и ферментных систем организма. В
заместительной фармакотерапии они выступают в качестве физиологических
стимуляторов при лечении гипофункции той или иной железы внутренней
секреции и других органов человека. В зависимости от природы биологически
активных веществ, входящих в состав органопрепаратов различают:
препараты ферментов;
препараты гормонов;
препараты неспецифического действия.
Органопрепараты можно также делить на группы в зависимости от того
органа, из которого получается данный препарат (препараты печени,
надпочечников, поджелудочной железы, легких, семенников, стекловидного
тела). По технологическому принципу препараты классифицируются на
три группы:
1. Освобожденные от жира, измельченные и высушенные отдельные органы
животных (холензии, адиурекрин, тиреоидин).
2. Органотерапевтические препараты, предназначенные для внутреннего
применения, содержащие частично очищенный комплекс биологически
активных веществ (пепсин, панкреатин).
111
3. Препараты для парентерального введения, полученные экстрагированием
сырья животного происхождения и максимальноочищенные от балластных
(АТФ, лидаза, инсулин).
Требования, предъявляемые к сырью для получения органопрепаратов:
Для получения высокоактивных органотерапевтических веществ
необходимо использовать животных, органы которых наиболее обогащены
биологически активными веществами.
Для минимального сокращения разрыва между этапами получения сырья
и его переработки производство медицинских препаратов, как правило,
сосредоточено на территории мясокомбинатов. При этом с туш сразу же
отделяют нужные железы, органы и ткани и отправляют их на производство.
Для обеспечения беспрерывной работы цехов по получению медицинских
препаратов, животный материал подвергают замораживанию при температуре
от -8 до 120С, в ряде случаев до -400С (криоконсервирование).
Метод производства
Технология препаратов из высушенных органов животных
Технологическая схема производства препаратов данной группы включает
следующие стадии:
измельчение сырья;
сушка;
обезжиривание;
порошкование;
стандартизация;
фасовка, упаковка.
Измельчение. Для успешного выделения биологически активных
веществ из клеток тканей животных необходимо очень тонкое измельчение
исходного материала, вплоть до разрушения субклеточных структур. Для
измельчения сырья используют механизированные мясорубки-волчки, в
которых степень измельчения регулируется диаметром отверстия сетки волчка и
времени измельчения.
Сушка. Измельченное сырье немедленно высушивают при температуре
не выше +500С в вакуум-сушилках.
Обезжиривание. Этап технологического процесса, в ходе которого для
удаления веществ липофильной природы материал подвергают
экстрагированию, большей частью в аппарате типа Сокслета. В качестве
извлекателей используют растворители с низкой точкой кипения и хорошо
извлекающие жиры и жироподобные вещества: очищенный бензин, ацетон,
дихлорэтан и др.
Порошкование. Осуществляют обычно в фарфоровых шаровых
мельницах.
Стандартизация. При стандартизации препаратов из органов животных,
как правило, используются методы биологического контроля. Полученная
активность выражается в Международных единицах (МЕ) или единицах
действия (ЕД), величина которой указывается в частных статьях.
112
Так как органопрепараты являются благоприятной средой для развития
микроорганизмов, обязательно проводится микробиологический контроль,
согласно требованиям ГФ Х1 изд., и регламентируется количество
консервантов, входящих в состав препаратов. (Пример - см. ГФ Х1 изд.
“Определение консервантов в гормональных препаратах”, раздел 2, С.38-40).
Фасовка и упаковка. Самым распространенным видом первичной
упаковки препаратов из органов животных является флакон из медицинского
стекла. В них фасуют порошкообразные препараты. Для упаковки таблеток
используют контурную ячейковую и другие виды упаковки. Препараты хранят в
сухом, прохладном, защищенном от света месте.
По описанной технологической схеме получают два гормональных
препарата, характеристика которых приведена ниже.
Тиреоидин (Thyreoidinum) - препарат, получаемый из щитовидных желез
крупного рогатого скота и свиней. Имеет вид желто-серого порошка со слабым
специфическим запахом. Содержит гормоны тироксин и трийодтиронин.
Стандартизуется по содержанию органически связанного йода (0,17-0,23%).
Выпускается в виде порошка и таблеток, покрытых оболочкой. Хранится по
списку Б. Применяют внутрь при недостаточной функции щитовидной железы.
Адиурекрин или питуитрин сухой (Adrurecrinum seu Pituitrinum siccus) -
получают из задних полей гипофиза крупного рогатого скота и свиней.
Аморфный порошок серого цвета и специфического запаха. Содержит гормоны
задней доли гипофиза: окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон).
Стандартизуется биологически по способности повышать артериальное
давление у крыс. Выпускают в виде порошка во флаконах. Хранится по списку
Б. Применяют при несахарном мочеиспускании и ночном недержании мочи.
Порошок вводится в нос при легком вдыхании.
Технология препаратов для внутреннего применения
Органопрепараты данной группы получают путем экстрагирования
измельченного сырья соответствующим растворителем с последующей
очисткой извлечения от балластных веществ. Выпускают в виде порошков,
таблеток и жидкостей (капли).
Технологическая схема производства этой группы препаратов
складывается из следующих стадий:
подготовка сырья;
экстрагирование;
очистка;
стандартизация;
фасовка и упаковка.
Подготовка сырья. Освобожденное от посторонних примесей и тканей
сырье тщательно измельчают на мясорубках, превращая в фарш.
Экстракция материала. Экстрагирование биологически активных веществ
идет, как правило, из тонко измельченного свежезамороженного сырья, что
значительно загрязняет вытяжку балластными веществами. Некоторые из этих
веществ, обладая сходными физико-химическими свойствами с биологически
113
активными веществами, существенно снижают терапевтическую
эффективность и увеличивают токсичность препарата.
Особое внимание при экстракции материала необходимо уделять
созданию “мягких” условий, при которых было бы исключено изменение
пространственной структуры молекулы, поскольку она, как правило, связана с
активностью препарата.
Для веществ, устойчивых в области низких значений рН (1,0-2,0), в
качестве экстрагента используют водно-кислые растворы. Вещества,
устойчивые в слабо-кислых и щелочных растворах, экстрагируют буферными
растворами с оптимальным значением рН в интервале 4,0-8,0. Другая группа
включает вещества, которые количественно экстрагируются органическими
растворителями (этиловый спирт, ацетон, глицерин, бутилацетат и др.).
В настоящее время технологические схемы выделения действующих
веществ из животного сырья предлагают весьма продолжительную (до 10-20
дней) многократную (2-4 раза) экстракцию путем мацерации при постоянном
или периодическом перемешивании.
Очистка вытяжки из животного сырья. В качестве основных балластных
веществ вытяжки из животного сырья содержат жиры и белковые вещества. Для
внутреннего применения органопрепараты, как правило, очищаются методом
осаждения. Этот метод основан на различной растворимости БАВ в водной
фазе в зависимости от температуры, рН, ионной силы раствора, добавления
смешивающихся с водой растворителей (ацетон, этанол, диоксан), некоторых
полимеров.
Вытяжки из животного сырья отстаивают на холоде в течение нескольких
суток, при этом всплывшие на поверхность жиры отделяют в виде застывшей
корки, а осевшие на дно белки отфильтровывают. Для фракционирования
наиболее часто используют насыщенные растворы сульфатов аммония для
натрия.
Стандартизация. Стандартизацию осуществляют по содержанию
действующих веществ, определяемых обычно биологическими методами.
Фасовка и упаковка. Содержание этой стадии определяется формой
выпуска препаратов. Обычно порошки фасуют в стеклянные банки, жидкости
(капли) - во флаконы, таблетки в контурную ячейковую и другие виды упаковки.
Хранят препараты в сухом, прохладном, защищенном от света месте.
Препараты данной технологической группы включают препараты
ферментов (пепсин, панкреатин) и препараты неспецифического действия
(пантокрин).
Пепсин (Pepsinum) - препарат, содержащий в активной форме одноимен-
ный протеотилический фермент желудочного сока. Сырьем для получения
пепсина служит слизистая оболочка желудка свиней. В качестве экстрагента
используют водный раствор хлористоводородной кислоты с рН 1,9-2,3.
Экстрагирование измельченного сырья осуществляют двукратной
мацерацией при температуре около 40 0С. Извлечение сливают, освобождают от
верхнего слоя жира и процеживают, после чего ферментную массу высаливают
раствором натрия хлорида. Выделившийся пепсин отделяют, сушат при
114
температуре 35-40 0С, измельчают в фарфоровой шаровой мельнице и
просеивают.
Стандартизуют по содержанию протеолитического фермента биологи-
ческим методом: 0,1 г препарата должен расщеплять 10,0 г белка куриного яйца
за 3-4 ч. На основании анализа препарат разбавляют сахарной пудрой.
Препарат имеет вид белого или желтоватого порошка сладкого вкуса.
Выпускают в форме порошка и таблеток под названием ацидин пепсин. Одна
таблетка содержит 1 часть пепсина и 4 части ацидина (бетаина гидрохлорида).
Последний при введении таблетки в желудок гидролизуется с выделением
свободной хлористоводородной кислоты.
Применяют препарат при расстройствах пищеварения (гипо- и анацидных
гастритах, ахилии, диспепсии и т.д.).
Панкреатин (Pancreatinum) - ферментный препарата из поджелудочных
желез рогатого скота. Содержит ферменты поджелудочной железы: трипсин,
амилаза и в незначительном количестве цилазу. Имеет вид мелкого желтоватого
порошка с характерным запахом. Стандартизуется биологически по
способности переваривать белок казеин в слабощелочной среде. Выпускается в
форме порошка и таблеток, покрытых кишечнорастворимыми оболочками.
Применяется при хронических панкреатитах с недостаточной функцией
поджелудочной железы.
Технология препаратов для парентерального введения
Особое внимание в технологии этой группы препаратов уделяется очистке
от балластных примесей. Особенности рассмотрены на примере инсулина.
Инсулин (Insulinum) – гормон поджелудочной железы, который
вырабатывается бетта-клетками островков Лангерганса. Химическая природа
его – белок. Молекула инсулина человека состоит из двух полипептидных цепей
– А и В, соединенных двумя дисульфидными связями. А-цепь содержит 21, а В-
цепь – 30 аминокислотных остатков. М.м. инсулина 58 тыс.
Получение инсулина состоит из следующих стадий:
1. Измельчение замороженных поджелудочных желез и экстракция
кислым спиртовым раствором.
2. Осаждение балластных белков 9рН 7,5) и освобождение от липидов.
3. Изоэлектрическое осаждение фракции инсулина (при рН 5,5) и
осаждение спиртом, ацетоном, эфиром.
4. Очистка инсулина: осаждение солями, фракционирование методами
хроматографии, гель-фильтрации и др.
5. Осаждение инсулина в виде кристаллов.
6. Переосаждение цинк-инсулина.
Свежие или замороженные поджелудочные железы измельчают на
мясорубке-волчке и экстрагируют способом бисмацерации первый раз 80-85%
этанолом в реакторе с мешалкой. Второй раз экстрагируют 57% этанолом,
который подкислен ортофосфорной кислотой 9хлороводородной или серной0
до значения рН 2,8-3. Экстракцию проводят 1,5-4 ч при постоянном перемеши-
вании. Подкисленный спирт способствует инактивации фермента трипсина,
находящегося в поджелудочной железе, благодаря чему удается сохранить
115
инсулин в неизменном состоянии. На Минском заводе эндокринных препаратов
используют роторно-пульсационный аппарат для экстракции, что в значи-
тельной мере определяет интенсивность экстрагирования инсулина (1,5 ч).
Полученные вытяжки объединяют, оставляют на холоду на 48 ч для
освобождения от нежелательных белков, которые выпадают в виде осадка.
Осадок отделяют центрифугированием и удаляют. Затем для выделения и
очистки инсулина применяют ионообменную хроматографию (наиболее
прогрессивный способ очистки). Осуществляют сорбцию инсулина из
прозрачной жидкости на макропористом сульфокатионите КУ-33-30/100 при
значении рН 3,0-3,3 в режиме псевдоожижения. Жир удаляют путем промывки
катионита 65-67% этанолом, при этом балластные белки удаляют промыванием
0,3М раствором ацетатного буфера (рН 5,3).
Десорбцию инсулина осуществляют быстро с помощью 0,01-0,05М
раствора аммонийного буфера (при рн10) и немедленно подкисляют кислотой
хлороводородной до значения рН 4,5 и добавляют ацетон. Выпавший осадок
балластных веществ удаляют. Инсулин осаждают раствором цинка ацетата (при
рН 6,2) – получают цинк-инсулин, который очищают кристаллизацией. Цинк-
инсулин растворяют в воде, подкисленной кислотой лимонной до значения рН
2,8. Раствор отстаивают 1 ч, выпавший осадок балластных белков удаляют
фильтрованием через кизельгур. Фильтрат смешивают с ацетоном, добавляют
цинк хлористый и фенол, охлаждают до температуры 0 0С. Для медленной
кристаллизации инсулина создают условия с последовательным постепенным
изменением рН раствора.
Раствор подщелачивают до значения рн 8,5; оставляют на 2-3 мин, затем
создают значение рН 6,8, перемешивают 1 ч; при значении рН 6,5
перемешивают 2 ч; при значении рН 6,2 и 6,0 перемешивают
2 ч и отстаивают 20 ч; при значении рН 5,8 перемешивают 2ч и отстаивают 48-
96 ч при температуре 50С. Выпавшие кристаллы инсулина отделяют
центрифугированием, промывают на воронке Бюхнера последовательно
холодной водой очищенной, ацетоном, эфиром. Досушивание проводят на
воздухе, в вытяжном шкафу и эксикаторе.
4.8. Водные извлечения из лекарственного
растительного сырья
Характеристика водных извлечений как лекарственных форм
Настои и отвары – это официнальные лекарственные формы. Согласно
ГФ Х1 это жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные
извлечения из лекарственного растительного сырья, а также водные растворы
сухих и жидких экстрактов концентратов.
По дисперсологической классификации настои и отвары представляют
собой комбинированные системы с жидкой дисперсионной средой. Это
сочетание истинных, ВМС и коллоидных растворов, могут содержать
суспендированные и эмульгированные компоненты.
По характеру настаивания различают: настои, отвары, слизи (частный
случай настоев).
116
Достоинства водных извлечений:
наличие комплекса действующих веществ (оказывают специфическое мягкое
терапевтическое действие);
применение для лечения хронических заболеваний и для профилактики (но
не как препараты скорой помощи);
достаточная простота изготовления и дешевизна экстрагента (воды).
Недостатки водных извлечений:
длительность изготовления (около 2 ч);
нестабильность при хранении (протекают химические процессы,
подвергаются микробной контаминации);
малый срок хранения (приказ № 214 не более 2 суток при условии хранения
в холодильнике);
нестандартность водных извлечений (состав сырья зависит от места сбора,
времени).
Процесс извлечения и факторы, влияющие на качество
водных извлечений
Стандартность сырья. ГФ Х1 регламентирует содержание действующих
веществ в лекарственном растительном сырье. Большое значение имеет
содержание алкалоидов и сердечных гликозидов в сырье, т.к. они относятся к
сильнодействующим веществам. Их количественное содержание определяют
физико-химическими и биологическими методами.
Если содержание действующих веществ в сырье ниже нормы, то такое
сырье использовать нельзя. Если сырье содержит действующих веществ выше
нормы, то его можно использовать, но необходимо сделать пересчет по
формуле:
с
х= а -------- , где
b
х- навеска сырья с повышенным содержанием действующих веществ;
а- навеска сырья со стандартным содержанием действующих веществ,
требуемая по рецепту;
b – стандартная концентрация действующих веществ в тех же единицах;
с – концентрация действующих веществ в данном сырье (в % или ЕД).
Кроме нормирования сырья по содержанию действующих веществ, сырье
должно соответствовать определенной степени микробиологической чистоты.
Литература: