Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Механизм С-алкилирования
H R R
+R R +
CH3 CH3
- 15°C
C2H5
H3C CH3
+ HF + BF3
CH3
Общая схема образования карбокатиона под действием кислот
Льюиса:
RCl + AlCl3 R + AlCl4
не может быть принята для всех случаев. Так, метилирование
толуола бромистым и иодистым метилом приводит к различным смесям
продуктов в одних и тех же условиях:
CH CH CH CH3
3 3 3
CH3
+ CH3Hal + AlBr 3 + +
CH3
CH3
CH3I 49% 11% 40%
CH3Br 54% 17% 29%
Если бы реагентом был катион СН3 , то состав продуктов был бы
в обоих случаях одинаков. Таким образом, остается предположить,
что реакция протекает с поляризованным комплексом или ионной
парой:
3
d+ d- R
RCH2 Cl...AlCl3
CH2 Cl...AlCl3
CH2 R
HR
C Cl AlCl3
+ H H + HCl + AlCl 3
II
Если реакция действительно протекает через состояние II, то
результатом должно быть обращение конфигурации.
Скорость реакции отвечает уравнению:
dC
= k[Alk ][Ar] ,
d
где - функция концентрации катализатора
Лимитирующей стадией является атака карбокатионом
ароматического ядра, а скорость процесса определяется скоростью
образования -комплекса.
Взаимодействие AlCl3 (или других кислот Льюиса) с
алкилгалогенидом доказано наличием изотопного обмена между
галогенидами алюминия, содержащими меченый галоген, и
алкилгалогенидами.
Природа кислоты Льюиса влияет как на скорость реакции, так и
на состав продуктов реакции, так как определяет полярность
образующегося комплекса (вплоть до образования карбокатиона) и
возможность изомеризации субстрата.
Так, например при взаимодействии бензола с (СH3)3ССH2Сl в
присутствии AlCl3 образуется
CH3
C6H5 C CH3
CH2CH3
вследствие того, что до алкилирования успевает пройти
изомеризация:
AlCl3
(CH3)3C CH2Cl (CH3)2C CH2CH3
Cl
Если в качестве катализатора взять менее активный FeCl3, то
основным продуктом является C6H5CH2C(CH3)3.
Как уже отмечалось, третичные алкилгалогениды активнее
вторичных, а вторичные – активнее первичных. Однако четкую
границу во многих случаях провести нельзя, так как многое
определяется природой кислоты Льюиса.
4
В общем случае алкилирование первичными алкилгалогенидами
протекает примерно на 4 порядка медленнее, чем вторичными и
третичными.
Изомеризация может наблюдаться и в конечном продукте,
особенно это заметно в кислой среде. Так, при нагревании п-
ксилола с хлористым водородом и AlCl3, большая часть углеводорода
превращается в термодинамически более устойчивый м-ксилол:
CH3
AlCl3 H CH3 H
+
CH3
H CH3
+ +
HF, BF3
+ +
C2H5
45% 10% 45%
Аналогично, при нагревании ксилолов с катализаторами
Фриделя-Крафтса образуется смесь бензола, толуола, ксилолов,
триметилбензола. Поэтому алкилирование по Фриделю-Крафтсу
следует вести при возможно более низкой температуре. При
изомеризации по межмолекулярному механизму одновременно может
происходить и изомеризация перемещающейся группы:
CH3
CH2CH2CH3 CH
AlCl3 CH3
ROH + HX R + H2O + X
Дальнейшее взаимодействие карбониевых ионов с ароматическими
соединениями идет по обычной схеме электрофильного замещения.
AlCl3 O бензофенон
2 C6H6 + CCl4 (C 6H5)2CCl2 + 2 HCl
При взаимодействии фенола с аллилбромидом в присутствии
хлорида алюминия образуется 2-аллилфенол:
OH OH
CH2 CH CH2Br, AlCl3 CH2 CH CH2
- HBr
8
Аналогично алкилгалогенидам ведут себя в реакции
алкилирования алкены.
Так, в присутствии хлорида алюминия из этилена и бензола
получают этилбензол:
AlCl3
C6H6 + CH2 CH2 C6H5C2H5
100°C
Получаемый из этилбензола стирол используется, в частности,
в синтезе левомицетина и ряда других препаратов. Аналогично, из
бензола и пропилена получают изопропилбензол, который служит
сырьем для синтеза фенола по кумольному методу.
Алкилирование непредельными соединениями довольно широко
используется в синтезе лекарственных препаратов
При получении -формилмасляной кислоты алкилирование
малонового эфира проводят акролеином в среде четыреххлористого
углерода в присутствии метилата натрия:
CH3ONa
CH2(COOC2H5)2 + CH2 CH CHO
CCl4
170-180°C
(COOC2H5)2CH CH2 CH2 CHO
H2O
HOOC CH2 CH2 CH2 CHO + C2H5OH + CO2
Алкилирование углеводородов спиртами используется
сравнительно редко. В качестве конденсирующих средств при этом
могут использоваться хлористый алюминий, серная и фосфорная
кислоты. Вторичные спирты в этих реакциях обладают большей
реакционной способностью, чем первичные, а третичные – большей,
чем вторичные. Реакция может проводиться также в паровой фазе в
присутствии катализаторов (алюмосиликат, фосфорная кислота на
пемзе).
Синтез бутилоксианизола (антиоксиданта для пищевой и химико-
фармацевтической промышленности) ведут в присутствии фосфорной
кислоты:
OCH3 OCH3 OCH3
C(CH3)3
C(CH3)3OH, H3PO4
+
65-68°C C(CH3)3
OH OH OH
Следует остановиться также на весьма важной реакции
оксиметилирования, по которой фенолы, а также другие соединения
с активирующими группами, обрабатывают формальдегидом в
присутствии разбавленных кислот или щелочей. Из самого фенола
при этом образуется смесь салицилового спирта и 4-
гидроксиметилфенола.
9
O H
H C CH2 OH
H
OH OH OH
H CH2OH
CH2OH
CH2OH - H
или
OH O O
HO CH2OH
- H2O
O OH
CH2OH CH2OH
H
CH2OH
OH
HOH2C CH2OH
CH2O
CH2OH
Образовавшиеся гидроксиметилфенолы могут реагировать с
фенолом:
OH OH OH OH
CH2OH CH2
+
10
-пиколин
При пропускании хлористого водорода через смесь
ароматического углеводорода и формалина в присутствии хлорида
цинка образуются производные хлористого бензила:
CH3CH
3
CH2Br CH2N(CH3)2 CH2N C H Br
(CH3)2NH C2H5Br 2 5
Br Br Br
C2H5OH C2H5OH
кип., 2 ч кип., 6 ч
~ 90% 80-85%
орнид
Многие лекарственные препараты выпускаются в виде
четвертичных аммонийных солей:
При наличии в молекуле нескольких атомов галогена можно
избирательно заместить один из них:
Cl CH 3
H2NCH CH2CH2CH2N(C2H5)2
145-150°C
Cl N CH3
CH3
NH CH(CH2)3N(C2H5)2
Cl N CH3
Большое значение в синтезе лекарственных веществ имеет
алкилирование по атому азота гетероциклических соединений.
Алкилгалогениды легко реагируют с пиридинами, образуя N-
алкилированные четвертичные соли:
C16H33Cl
кип., 7,5 ч, 75,7% (цетилпиридиний хлорид)
N N Cl
C16H33
Введение этанольного остатка может быть достигнуто действием
водного раствора этиленхлоргидрина на ароматический амин:
RNH2 + ClCH2CH2OH RNHCH2CH2OH + HCl
CH2CH2OH
RNHCH2CH2OH + ClCH2CH2OH RN
CH2CH2OH
Чаще гидроксиэтильные производные получают не через
этиленхлоргидрин, а действием на амин окиси этилена:
CH2 CH2
RNH2 + RNHCH2CH2OH
O
CH2 CH2
RNHCH2CH2OH + RNH(CH2CH2OH)2
O
13
Для получения монозамещенного производного реакцию ведут в
большом избытке амина при температуре ниже 100°С в присутствии
воды.
Для введения двух гидроксиэтильных остатков берут небольшой
избыток окиси этилена и реакцию проводят при температуре 120-
140°С и давлении 0,5 МПа. Соединения этого типа имеют большое
значение в синтезе противораковых препаратов, так как
образующаяся ди-бетагидроксиэтиламинная группа при действии
тионилхлорида легко превращается в ди-бетахлорэтиламинную
группу, обладающую противоопухолевым действием.
Так как смесь окиси этилена с воздухом взрывчата, реакцию
следует вести при полном отсутствии воздуха, что достигается
продувкой аппарата азотом.
CH2 CH2
O CH2CH2OH
NH2 N
CH3COOH CH2CH2OH
CH2CH2CH2COOCH3 CH2CH2CH2COOCH3
(CH2)2O
CH3COOH, 0-5°C
NH2 N(CH2CH2OH)2
В производстве целого ряда препаратов (азафена, триметина,
теофиллина, кофеина, теобромина, прозерина, анальгина и др.) в
качестве метилирующего средства используют диметилсульфат. При
применении диметилсульфата в мягких условиях (водный раствор,
низкая температура) используется лишь одна метильная группа. Для
полного использования диметилсульфата необходимо проводить
алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде.
O CH3 O CH3
O C N O C N
CH3 (CH3)2SO4 CH3
ацетон, 18-20°
N N
H3C CH3 H3C CH3 CH3SO4
CH3
Диметилсульфат обладает достаточно высокой реакционной
способностью, относительно дешев и позволяет работать при
повышенных температурах при атмосферном давлении. Серьезным
недостатком является его высокая токсичность.
Алкилирование простыми эфирами осуществляют пропусканием
смеси паров амина и эфира при температуре 250-350°С через
катализатор (Al2O3, ThO2, TiO2, ZrO2).
14
Алкилирование ароматических аминов спиртами обычно проводят
в присутствии минеральных кислот, из которых чаще всего
используют серную и соляную. Серную кислоту обычно загружают из
расчета 0,05-0,3 моль на 1 моль амина. Соляную кислоту добавляют
в большем количестве, доходящем до 1 моль на моль амина.
Каталитическая роль кислоты заключается в том, что она
протонирует спирт, в результате чего образуется активный
алкоксониевый ион AlkOH2, который легко дегидратируется, давая
карбониевый катион, вступающий в реакцию с ароматическим амином:
AlkOH + H AlkO H2
AlkO H 2 Alk + H2O
CH2O, HCOOH
(CH3)2C COOH (CH3)2C COOH
NH2 N(CH3)2
83%
CH2O, HCOOH
NH N CH3
80%
Ароматические амины метилируются лишь при наличии орто- или
пара-заместителей, препятствующих конденсации формальдегида по
углеродному атому ароматического ядра.
С помощью формальдегида можно связать две молекулы субстрата
через метиленовую группу:
O O
CH2O
C6H5CON NH C6H5 C N N CH2 N N C C6H5
CH3 CH3
Галогеналкилы находят широкое применение в качестве
алкилирующих агентов. Метил- и этилхлориды широко используются в
качестве алкилирующих агентов вследствие их доступности и низкой
стоимости. Поскольку эти вещества имеют низкую температуру
кипения, алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением.
Так, например, метилирование гидрохинона проходит при нагревании
водного раствора его динатриевого производного с хлористым
метилом при температуре 100°С и давлении 2 МПа:
ONa OCH3
+ 2 CH3Cl + 2 NaCl
NaO CH3O
Алкилирование фенола при получении нафтамона можно проводить
дибромэтаном в водно-щелочной среде при кипении реакционной
массы:
BrCH2CH2Br HN(CH3)2
C6H5OH C6H5OCH2CH2Br
D, 66,6% бензол-вода
48-50°C, 87%
C6H5OCH2CH2N(CH3)2
Несколько реже используются для О-алкилирования непредельные
соединения. Так, при получении -этоксипропионитрила (для В1)
используют акрилонитрил:
17