Карбонил алфа

супституциони
реакции
2 дел

Проф. Емилија Јаневиќ

Биоорганска хемија – учебна 2020/21 година
Verojatno najva`nata reakcija na enolatnite joni e nivnoto al k i l i r aw e pri
8. Алкилација
tretman so alkil halidнаiliенолатни јони na alkilirawe e korisna bi
tosilat. Reakcijata
dej}i so nea se formira nova C–C vrska, svrzuvaj}i dva pomali delovi vo edn
• Алкилацијата
pogolema се јавува
molekula. кога нуклеофилниот
Alkiliraweto енолат
se odviva kogaјон реагира со
nukleofilniot enolaten
електрофилниот
jon reagira алкил халод или
so elektrofilniot тозилат
alkil и јаvoпоместува
halid група pri
S N 2 reakcija, која {to nasta-
заминува
nuva izmestuvawe na istisnatata grupa preku napad od zadnata strana.

O O
SN2
C ! ! C X C C !! X
C reakcija C

Alkil
Enolaten jon halid
 Ограничувања 22.
за8 енолат алкилација
Alkilirawe na enolatni joni 835
• SN2 реакција: групата која заминува X може да биде хлорид,
@ Reakciite na alkilirawe
бромид, јодид se predmet na istite ograni~uvawa kako i drugite
или тозилат
S N 2 reakcii (vidi Sekcija 11.5). Taka, istisnatata grupa X vo alkilira~-
at R треба
• kiot даR –биде
agens X
примарен
mo`e da bide
или метил
hlorid,
и поjodid
bromid,
можност
ili
да бидеAlkil
tosilat.
алил gru-
leta или бензил
e pri pata R mo`e da bide primarna ili metil; mo`e da bide i alil ili benzil.
we Секундарните
• Sekundarnite халиди
halidi реагираат
reagiraat слабо,
slabo, a а терцијарните
tercijarnite halidi халиди ne rea-
voop{to
воопшто не реагираат поради компетитивната елиминација
giraat, zaradi odvivawe na konkurentskoto E 2 eliminirawe na H X. Vinil
i aril halidite isto se nereaktivni, zaradi sterno spre~en napad od nazad.

X: Tosilat # I# Br # Cl
R X
R : Alil ! Benzili # H 3 C # RCH 2

Malon esterska sinteza

Edna od najstarite i najdobro poznati reakcii na karbonil alkilirawe e
malon esterskata sinteza, metod za dobivawe na karboksilni kiselini od
alkil halidi, pri {to jaglerodnata niza se prodol`uva za dva atoma.
 R X
R : Alil ! Benzili # H 3 C # RCH 2

Синтеза на малонски естри

• За подготовка
lon esterska на карбоксилна киселина од алкил халоид се
sinteza
изложува јаглеродниот
na od najstarite ланец заreakcii
i najdobro poznati два атома
na karbonil alkilirawe e
lon esterskata sinteza, metod za dobivawe na karboksilni kiselini od
kil halidi, pri {to jaglerodnata niza se prodol`uva za dva atoma.

O
Malon ester
R X sinteza R CH 2 COH

Alkil halid Karboksilna kiselina

etil propandioatot, poznat kako dietil malonat ili mal on est er , e po-
el otkolku monokarbonilnite soedinenija (pK a ! 13) bidej}i negovite
odorodi se pome|u dve karbonilni grupi. Taka, malon esterot lesno se
eveduva vo enolat jon pri reakcija so natrium etoksid vo etanol. Od svoja
ana, enolat jonot e dobar nukleofil koj brzo reagira so alkil halid i
 R X sinteza R CH 2 COH

Формирање на енолати и алкилација

Alkil halid Karboksilna kiselina

Dietil propandioatot, poznat kako dietil malonat ili mal on est er , e po-
Малонскиот
•kisel естер (диетил пропандиоат)
otkolku monokarbonilnite лесно
soedinenija (pK се претвора во негов
a ! 13) bidej}i negovite
! енолат
vodorodiјон
se со реакција
pome|u со натриум
dve karbonilni етоксид
grupi. Taka,во етанол
malon esterot lesno se
•preveduva
Енолатотvoеenolat
добарjon pri reakcija
нуклеофил којsoреагира
natrium etoksid
брзо соvoалкил
etanol. Od svoja
халоид за да
strana, enolat jonot e dobar nukleofil koj brzo reagira so alkil halid i
се даде алфа сипституиран малонски естер
dava !-supstituiran malon ester. Da napomeneme deka vo navedeniot pri-
mer kratenkata “E t ” e upotrebena za etil grupata, XCH 2 CH 3 :

CO 2 E t CO 2 E t CO 2 E t
Na ! "OE t " RX
H C CO 2 E t E t OH
Na ! C CO 2 E t R C CO 2 E t

H H H

Dietil propandioat Natrium malon ester Alkiliran

(Malon ester) malon ester

Vo produktot na malon esterskoto alkilirawe ima ostanato eden kisel !-

vodoroden atom, {to zna~i deka alkiliraweto mo`e da se odviva i vtor
pat i da dade dialkiliran malon ester:
 H H H

Диалкилација
Dietil propandioat
(Malon ester)
Natrium malon ester Alkiliran
malon ester
• Производот има кисел алфа-водород, овозможувајќи да се повтори
процесотna
Vo produktot наmalon esterskoto alkilirawe ima ostanato eden kisel !-
алкилација
vodoroden atom, {to zna~i deka alkiliraweto mo`e da se odviva i vtor
pat i da dade dialkiliran malon ester:

CO 2 E t CO 2 E t
1. Na ! "OE t
R C CO 2 E t 2. R"X
R C CO 2 E t

H R"
Alkiliran Dialkiliran
malon ester malon ester

HEMISTRY, 6th ed. превод од англиски: д-р Јане Богданов и д-р Богдан Богданов
 Хидролиза и декарбоксилација
onil alfa-supstitucioni reakcii
• Дериватот на малонскиот естер хидролизира во киселина и губи CO2
(“декарбоксилација”)
Pri zagrevawe да се добие
so hlorovodorodna супституирана
kiselina, монокиселина
alkiliraniot (ili dialkilira-
niot) malon ester podle`i na hidroliza i dek ar bok si l i r aw e (gubewe na CO 2 )
i dava supstituirana monokiselina:

CO 2 E t H
H 3O !
R C CO 2 E t zagrevawe R C CO 2 H ! CO 2 ! 2 E t OH

H H

Ova dekarboksilirawe ne e op{ta reakcija na karboksilnite kiselini,

tuku za soedinenija koi imaat vt or a karboksilna grupa dva atomi podaleku od
-CO 2 H . Toa e samo kaj supstituiranite malonski kiselini i kaj !-keto kiseli-
nite koi pri zagrevawe gubat CO 2 . Reakcijata na dekraboksilirawe se odviva
 i dava supstituirana monokiselina:

Декарбоксилација на b- кетокиселини
R
CO 2 E t

C
H 3O !
CO 2 E t zagrevawe R
H

C CO 2 H ! CO 2 ! 2 E t OH

H H
• За декарбоксилација е потребна карбонилна група каде два атома
заминуваат ¾CO2H
Ova dekarboksilirawe ne e op{ta reakcija na karboksilnite kiselini,
tuku za soedinenija koi imaat vt or a karboksilna grupa dva atomi podaleku od
• Вториот
-CO 2 H .карбонил
Toa e samo kaj дозволува
supstituiraniteделокализација на
malonski kiselini i kaj добиениот
!-keto kiseli- енол
nite koi pri zagrevawe gubat CO 2 . Reakcijata na dekraboksilirawe se odviva
• Реакцијата
po cikli~en може да iсе
mehanizam рационализира
vklu~uva како
po~etno formirawe една
na enol, киселинско-базна
za {to e pot-
rebna vtora karbonilna grupa soodvetno postavena.
реакција
H H
O O O O
"CO 2
C C R C H C
O C OH C OH C OH
R H H R H

Dikiselina Kiselinski enol Karboksilni kiselini

H H
O O O O
"CO 2
C C R C H C
O C R" C R" C R"
R H H R H
!-keto kiselina Enol Keton
Декарбоксилацијата вклучува промени во
хибридизацијата
• Реакцијата вклучува формирање на цвтерионски таутомер
• Карбоксилатот C е sp2 и станува sp во CO2
• a-C оди од sp3 во sp2 во клучниот чекор
 H H
O O O O

Потсетник за целокупната конверзија O

C
C
C
R"
"CO 2
R
C
C
R"
H
C
C
R"
R H H R H
• Синтезата на малонски естер го претвора
!-keto kiselina Enol
алкил халидотKeton
во
карбоксилна киселина додека при што се продолжува
јаглеродниот ланец за два атома
Kako {to ka`avme, sevkupniot efekt na malon esterskata sinteza e prevedu-
vawe na alkil halidot vo karboksilna kiselina, koja vo nizata }e ima dva jag-
lerodni atomi pove}e otkolku pojdovniot alkil halid.

CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 Br
CO 2 E t O
1-Bromobutan
Na ! "OE t 3 H O!
! CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CCO 2 E t zagrevawe CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 COH ! CO 2
E t OH
CH 2 (CO 2 E t )2
H Heksanska kiselina (75%) ! 2 E t OH
Dietil malonat
CO 2 E t CO 2 E t O
1. Na ! "OE t 3 H O!
CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CCO 2 E t CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CCO 2 E t zagrevawe CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH COH ! CO 2
2. CH 3 I

H CH 3 CH 3 ! 2 E t OH

2-Metilheksanska kiselina (74%)

McMurry, ORGANIC CHEMISTRY, 6th ed. превод од англиски: д-р Јане Богданов и д-р Богдан Богданов
 22. 8 Alkilirawe na enolatni joni 837

Подготовка циклоакански
karboksilni kiselini. Naкарбоксилни киселини
Malon esterskata sinteza mo`e isto taka da bide upotrebena za dobivawe
na c i k l oalkan primer, koga 1,4-dibromobutan e
tretiran so dietil malonat vo prisustvo na 2 ekvivalenta natrium etoksid
• 1,4-dibromobutane реагира
baza, vtoriot ~ekor два пати,
na alkilirawe давајќи
se odviva i nt r amolцикличен продукт
ek ul ar no i dava cik-
li~en produkt, koj potoa so hidroliza i dekarboksilirawe formira ciklo-
• три-, четири-, пет-, иkiselina.
pentan karboksilna шест- члени ланци
Na ovoj na~in може
mo`at da seда се подготват
dobijat tri-, ~eti- на
овој начин
ri-, pet i {est~leni prsteni, no za pogolemi prsteni prinosot se namaluva.

Br
H2 CO 2 E t H2 CO 2 E t
CH 2 CO 2 E t C C "
H 2C H 2C CH H 2C C
" Na ! "OE t Na ! "OE t
CH
E t OH CO 2 E t E t OH CO 2 E t
H 2C H 2C H 2C
CH 2 CO 2 E t CH 2 CH 2

Br Br Br

1,4-Dibromobutan

H2
C CO 2 E t O
H 2C H 3O !
C zagrevawe C ! CO 2 ! 2 E t OH
H 2C
C CO 2 E t OH
H2
Ciklopentan-
karboksilna kiselina

reno pra{awe 22. 2

 Синтеза
Sinteza на ацетоацетичен
so acetooceten ester естер
Kako {to malon esterskata sinteza gi preveduva alkil halidite vo karbok-
• Генерално:
silni kiselini,претвора алкил халидso
taka sintezata во метил кетон
acetooceten ester gi preveduva alkil
halidite vo metil ketoni.

O
Sinteza so
R X acetooceten ester R CH 2 CCH 3

Alkil halid Metil keton

Etil 3-oksobutenoatot, poznat kako etil acetoocetat ili ac et ooc et en est er ,

e sli~en so malon esterot, bidej}i ima ! vodorodi pome|u dve karbonilni
grupi. Zaradi ova, toj e podlo`en na konverzija vo negov enolaten jon, koj vo
reakcija so alkil halidi mo`e da bide alkiliran. Isto taka, ako e potrebno
mo`e da bide izvedeno i vtoro alkilirawe, bidej}i acetoocetniot ester ima
dva kiseli ! vodorodi.
 O
Sinteza so

Ацетоацетичен естер (етил ацетоцетат)

R X acetooceten ester R CH 2 CCH 3

Alkil halid Metil keton

• a 3-oksobutenoatot,
Etil јаглеродот е проследен соacetoocetat
poznat kako etil две карбонилни групи,
ili ac et ooc et en estпа
er ,затоа
лесноsoстанува
e sli~en енолат
malon esterot, јон ima ! vodorodi pome|u dve karbonilni
bidej}i
grupi. Zaradi ova, toj e podlo`en na konverzija vo negov enolaten jon, koj vo
• Ова што
reakcija може
so alkil да mo`e
halidi се алкилира со алкил
da bide alkiliran. Istoхалид
taka, akoисто така може
e potrebno да
mo`e da bide izvedeno i vtoro alkilirawe, bidej}i acetoocetniot ester ima
реагира со втор алкил халид
dva kiseli ! vodorodi.

H O O H O
!
Na " !OE t RX
H C C CH 3 E t OH
H C C CH 3 R C C CH 3

CO 2 E t CO 2 E t CO 2 E t
Acetooceten ester Monoalkiliran
acetooceten ester

H O O R! O
!
Na " !OE t R!X
R C C CH 3 E t OH
R C C CH 3 R C C CH 3

CO 2 E t CO 2 E t CO 2 E t

Monoalkiliran Dialkiliran
acetooceten ester acetooceten ester
 Декарбоксилација на ацетоацетна киселина
• b - кетоацид од хидролиза на естер се подложува на декарбоксилација
за да се добие кетон преку енол
22. 8 Alkilirawe na enolatni joni 839

CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 Br

1-Bromobutan O O
!
Na ! "OE t H 3O !
O O E t OH
CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH CCH 3 zagre- CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CCH 3 ! CO 2
vawe
E t OCCH 2 CCH 3 CO 2 E t Heptan-2-on (65%) ! E t OH

Etil acetoacetat

O H 3C O O
1. Na ! "OE t H 3O !
CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH CCH 3 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 C CCH 3 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH CCH 3 ! CO 2
2. CH 3 I zagre-
vawe
CO 2 E t CO 2 E t CH 3 ! E t OH

3-Metilheptan-2-on (70%)

Vakva tristepena sekvenca (1) formirawe na enolaten jon, (2) alkilirawe i

(3) hidrolza / dekarboksilirawe e primenliva za site !-keto esteri so ki-
seli " vodorodi, a ne samo za acetoocetniot ester. Na primer, c i k l i ~ni t e
β-keto esteri, kakov {to e etil 2-oksocikloheksankarboksilatot, mo`at da
bidat alkilirani i dekarboksilirani do 2-supstituirani ckkloheksanoni.
 O H 3C O O
1. Na ! "OE t H 3O !

Општо : b—кето естри

3 CH 2 CH 2 CH 2 CH CCH 3 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 C CCH 3 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH CCH 3 ! CO 2
2. CH 3 I zagre-
vawe
CO 2 E t CO 2 E t CH 3 ! E t OH

• Редоследот: формирање на енолат јон, алкилација, 3-Metilheptan-2-onхидролиза

(70%) /
декарбоксилацијата
Vakva tristepenaеsekvenca
применлива за бета-кето
(1) formirawe na enolatenестерите воопштоi
jon, (2) alkilirawe
(3) hidrolza / dekarboksilirawe e primenliva za site !-keto esteri so ki-
• Циклични
seliбета-кето
" vodorodi,естери
a ne samoдаваат 2-супституирани
za acetoocetniot ester. Na primer, c i k l i ~ni t e
циклохексанони
β-keto esteri, kakov {to e etil 2-oksocikloheksankarboksilatot, mo`at da
bidat alkilirani i dekarboksilirani do 2-supstituirani ckkloheksanoni.

O O O
H
CO 2 E t CO 2 E t
1.Na ! "OE t H 3O !
2. P h CH 2 Br H ea t ! CO 2 ! E t OH

Etil 2-oksocikloheksan- 2-Benzilcikloheksanon

karboksilat (77%)
(cikli~en !-keto ester)

oreno pra{awe 22. 3

Kako }e dobie{ pentan-2-on preku sinteza so acetooceten ester?
Strategija Sintezite so acetooceten ester davaat metil ketoni, dodavaj}i tri jaglerodni