Вы находитесь на странице: 1из 130

Журнал входит в перечень периодических научных изданий РФ, рекомендованных

для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени


кандидата и доктора медицинских наук

Н ау ч н о - п р а к т и ч е с к и й р е ц е н з и ру е м ы й ж у р н а л . В ы хо д и т р а з в д в а м е ся ца

НЕВРОЛОГИЯ
НЕЙРОПСИХИАТРИЯ
ПСИХОСОМАТИКА N e u r o l o g y ,
ГЛ А В Н Ы Й Р Е Д А К ТО Р
д.м.н., проф. В.А. Парфенов
N e u r o p s y c h i a t r y ,
EDITOR-IN-CHIEF
P s y c h o s o m a t i c s

P r o f . V. A . P a r f e n o v, M D

З а м е с т и т е л и гл а в н о г о р е д а к т о р а Deputy Editors-in-Chief
Журнал издается к.м.н., доцент Н.Л. Зуйкова N.L. Zuikova, PhD
д . м . н . , п р о ф . Н . А . Тю в и н а Prof. N.A. Tyuvina, MD
при научной поддержке
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ EDITORIAL BOARD
д.м.н., проф. А.А. Белкин (Екатеринбург) Prof. A.A. Belkin, MD (Ekaterinburg)
Ф ГАО У В О « П е р в ы й М о с ко в с к и й д.м.н., проф. Г.Н. Бельская (Челябинск) Prof. G.N. Belskaya, MD (Chelyabinsk)
д.м.н., проф. А.Е. Бобров (Москва) Prof. A.E. Bobrov, MD (Moscow)
государственный медицинский д.м.н., проф. А.Н. Бойко (Москва) Prof. A.N. Boyko, MD (Moscow)
к.м.н., доцент А.М. Бурно (Москва) A.M. Burno, PhD (Moscow)
университет имени И.М. Сеченова д.м.н., проф. П.Н. Власов (Москва) D.S. Danilov, MD (Moscow)
д.м.н., проф. Т.Г. Вознесенская (Москва) Prof. A.V. Fonyakin, MD (Moscow)
(Сеченовский университет)» д.м.н. Б.А. Волель (Москва) Prof. S.I. Gavrilova, MD (Moscow)
д.м.н. Л.И. Волкова (Екатеринбург) Prof. A.S. Kadykov, MD (Moscow)
д.м.н., проф. С.И. Гаврилова (Москва) Prof. L.L. Korsunskaya, MD (Evpatoriya)
Минздрава России, включен д.м.н. Д.С. Данилов (Москва) Prof. V.B. Laskov, MD (Kursk)
д.м.н. В.В. Захаров (Москва) V.E. Medvedev, PhD (Moscow)
в реферативную базу Scopus д.м.н., проф. А.С. Кадыков (Москва) A.G. Merkin, PhD (Moscow)
д.м.н., проф. Л.Л. Корсунская (Евпатория) Prof. E.G. Mendelevich, MD (Kazan)
д.м.н., проф. В.Б. Ласков (Курск) Prof. Y.V. Mikadze, MD (Moscow)
к.м.н. В.Э. Медведев (Москва) Prof. E.V. Oschepkova, MD (Moscow)
к.м.н. А.Г. Меркин (Москва) I.S. Preobrazhenskaya, MD (Moscow)
д.м.н., проф. Е.Г. Менделевич (Казань) A.P. Rachin, MD (Smolensk)
д.п.н., проф. Ю.В. Микадзе (Москва) Prof. L.V. Romasenko, MD (Moscow)
д.м.н., проф. Е.В. Ощепкова (Москва) Prof. P.N. Vlasov, MD (Moscow)
д.м.н. И.С. Преображенская (Москва) B.A. Volel, MD (Moscow)
д.м.н. А.П. Рачин (Смоленск) L.I. Volkova, МD (Ekaterinburg)
д.м.н., проф. Л.В. Ромасенко (Москва) Prof. T.G. Voznesenskaya, MD (Moscow)
д.м.н., проф. А.В. Фонякин (Москва) V.V. Zakharov, MD (Moscow)

И Н О С Т РА Н Н Ы Е Ч Л Е Н Ы FOREIGN MEMBERS OF THE EDITORIAL BOARD


Д-р Джес Олесен, профессор неврологии, директор Центра Jes Olesen, MD, Professor of Neurology, Director of Center for
экспериментальных исследований головной боли, Experimental Headache Research Danish Headache Center
Датский центр головной боли, Глоструп, Дания of Department of Neurology, Rigshospitalet –
Д-р Эвжен Ружичка, профессор и заведующий кафедрой Glostrup, Denmark
неврологии Карлова Университета, Прага, Чешская Evzen Ruzicka, MD, Professor and Chairman at the Department
Республика of Neurology, Charles University, Prague, Czech Republic
Д-р Валерий Фейгин, профессор неврологии Valery Feigin, MD is Professor of Neurology and Epidemiology,
и эпидемиологии, Окленд, Новая Зеландия National Institute for Stroke and Applied Neurosciences,
Д-р Эмилио Перукка, директор Центра клинических Auckland University of Technology, New Zealand

2
исследований Национального института неврологии Emilio Perucca, MD, PhD, Director Clinical Trial Center
им. Мондино, Павия, Италия C. Mondino National Neurological Institute, Pavia, Italy
Предпечатная подготовка: Журнал зарегистрирован Федеральной службой

2020, том 12, № ООО «ИМА-ПРЕСС»


Адрес редакции:
115093, Москва, Партийный пер., 1, корп. 58, оф. 45,
по надзору в сфере связи и массовых коммуникаций.
ПИ № ФС 77-35419 от 20 февраля 2009 г.,
перерегистрирован ПИ № ФС 77-44207 от 15 марта 2011 г.
ООО «ИМА-ПРЕСС» Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.
Телефон: (495) 926-78-14; е-mail: info@ima-press.net 2020;12(2):1–130.
При перепечатке материалов ссылка на журнал Подписано в печать 15.04.2020.
обязательна. Мнение редакции может не совпадать Отпечатано в типографии ООО «Принт Хаус».
с точкой зрения авторов публикуемых материалов.
Ответственность за содержание рекламы несут Тираж 3000 экз.
рекламодатели. Подписной индекс — 70680 в каталоге «Роспечать».
Журнал представлен в Научной электронной библиотеке: h t t p : / / w w w. e l i b ra r y. r u
на сайте: http://nnp.ima-press.net
С О Д Е Р Ж А Н И Е

ЛЕКЦИИ
Кулеш А.А.
Современные подходы к диагностике при внутримозговом кровоизлиянии ....................................................................................... 4
Рачин С.А., Шаров М.Н., Зайцев А.В., Тынтерова А.М., Нувахова М.Б.,
Прокофьева Ю.С., Парсамян Р.Р., Максимова М.Ю., Рачин А.П.
Хроническая тазовая боль: от правильной диагностики к адекватной терапии ............................................................................... 12
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ
Иващенко Д.В., Терещенко О.В., Темирбулатов И.И., Акмалова К.А.,
Гришина Е.А., Застрожин М.С., Савченко Л.М., Брюн Е.А., Сычев Д.А.
Фармакогенетика безопасности феназепама при синдроме отмены алкоголя:
гаплотипический и комбинаторный анализ полиморфных вариантов генов фармакокинетических факторов ................................ 17
Вишнякова А.Ю., Бердалин А.Б., Головин Д.А., Лелюк С.Э., Лелюк В.Г.
Эхографические особенности структуры атеросклеротических бляшек при каротидном ишемическом инсульте .......................... 23
Чехонацкий А.А., Комлева Н.Е., Николенко В.Н., Чехонацкий В.А.
Показатели качества жизни в оценке результатов различных методов хирургического лечения шейной миелопатии .................... 30
Скоробогатых К.В., Азимова Ю.Э.
Сравнительная эффективность толперизона и мелоксикама при лечении острой неспецифической боли
в шейном отделе позвоночника ........................................................................................................................................................ 37
Плотникова Е.Ю., Золотухина В.Н., Исаков Л.К., Синькова М.Н., Синьков М.А.
Эффективность и безопасность различных нестероидных противовоспалительных препаратов
при острой боли в шее и спине ......................................................................................................................................................... 42
Медведев В.Э., Кардашян Р.А., Фролова В.И., Бурно А.М., Некрасова С.В., Салынцев И.В.
Исследование эффективности различных схем замены антидепрессанта
при развитии синдрома СИОЗС-индуцированной апатии ............................................................................................................... 48
Рожков Д.О., Зиновьева О.Е., Баринов А.Н., Вихлянцев И.М.,
Михайлова Г.З., Пеньков Н.В., Носовский А.М.
Миофасциальный болевой синдром у пациенток с хронической неспецифической болью в спине: диагностика и лечение ........... 57
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Торшин И.Ю., Громова О.А., Лила А.М., Лиманова О.А.
Систематический анализ молекулярной патофизиологии тендовагинита:
перспективность применения хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата ............................................................................... 64
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Кулеш А.А., Огнерубов Д.В., Мехряков С.А., Меркулов Е.В., Сыромятникова Л.И.,
Терещенко А.С., Самко А.Н., Шестаков В.В., Каракулова Ю.В.
Инсульт, ассоциированный с открытым овальным окном: подходы к диагностике и возможности
эндоваскулярной профилактики (клинические наблюдения и обзор литературы) ........................................................................... 72
Евзиков Г.Ю., Башлачев М.Г., Шашкова Е.В., Белозерских К.А., Гребенев Ф.В.
Нейрокожный меланоз в сочетании с кистой задней черепной ямки (комплекс Денди–Уокера)
и интрадуральной арахноидальной кистой позвоночного канала .................................................................................................... 79
Попова Т.Е., Таппахов А.А., Давыдова Т.К., Николаева Т.Я.,
Хабарова Ю.И., Варламова М.А., Оконешникова Л.Т.
Болезнь Крейтцфельда–Якоба в Республике Саха (Якутия) .......................................................................................................... 86
ОБЗОРЫ
Коберская Н.Н., Остроумова Т.М.
Доумеренное когнитивное снижение ................................................................................................................................................ 92
Тювина Н.А., Вербицкая М.С., Столярова А.Е.
Атипичная депрессия: критерии выделения, систематика, подходы к терапии ............................................................................... 98
Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г., Морозова В.Д.
История миансерина и миртазапина: изучение нейрохимической активности
и определение положения в классификации антидепрессантов ..................................................................................................... 104
Каратеев А.Е.
Оценка популяционной безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов
в рамках общеевропейской программы SOS: фокус на ацеклофенак ............................................................................................ 109
Пизова Н.В.
«Маски» алкогольной полиневропатии .......................................................................................................................................... 114
Головачева В.А.
Роль цитиколина в лечении дисциркуляторной энцефалопатии и сосудистых когнитивных нарушений ....................................... 119
Каратеев А.Е.
Эторикоксиб может использоваться при хронической неспецифической боли в спине:
новое показание для хорошо известного препарата ....................................................................................................................... 125
C O N T E N T S

LECTURE
Kulesh A.A.
Current approaches to diagnosing in intracerebral hemorrhage .............................................................................................................. 4
Rachin S.A., Sharov M.N., Zaitsev A.V., Tynterova A.M., Nuvakhova M.B.,
Prokofyeva Yu.S., Parsamyan R.R., Maksimova M.Yu., Rachin A.P.
Chronic pelvic pain: from correct diagnosis to adequate therapy ......................................................................................................... 12

ORIGINAL INVESTIGATIONS AND METHODS


Ivashchenko D.V., Tereshchenko O.V., Temirbulatov I.I., Akmalova K.A.,
Grishina E.A., Zastrozhin M.S., Savchenko L.M., Bryun E.A., Sychev D.A.
Pharmacogenetics of the safety of phenazepam in alcohol withdrawal syndrome: haplotype
and combinatorial analyses of polymorphic variants in the pharmacokinetic factor genes ...................................................................... 17
Vishnyakova A.Yu., Berdalin A.B., Golovin D.A., Lelyuk S.E., Lelyuk V.G.
Echographic features of the structure of atherosclerotic plaques in carotid ischemic stroke ................................................................... 23
Chekhonatsky A.A., Komleva N.E., Nikolenko V.N., Chekhonatsky V.A.
Quality of life indicators in assessing the results of various surgical treatment methods for cervical myelopathy ..................................... 30
Skorobogatykh K.V., Azimova Yu.E.
Efficacy of tolperisone versus meloxicam in the treatment of nonspecific acute neck pain ...................................................................... 37
Plotnikova E.Yu., Zolotukhina V.N., Isakov L.K., Sinkova M.N., Sinkov M.A.
Efficacy and safety of different nonsteroidal anti-inflammatory drugs for acute neck and back pain ....................................................... 42
Medvedev V.E., Kardashyan R.A., Frolova V.I., Burno A.M., Nekrasova S.V., Salyntsev I.V.
Investigation of the efficiency of various antidepressant replacement regimens
in the development of SSRI-induced apathy syndrome ......................................................................................................................... 48
Rozhkov D.O., Zinovyeva O.E., Barinov A.N., Vikhlyantsev I.M.,
Mikhailova G.Z., Penkov N.V., Nosovsky A.M.
Myofascial pain syndrome in female patients with chronic nonspecific back pain: diagnosis and treatment ............................................. 57

EXPERIMENTAL STUDIES
Torshin I.Yu., Gromova O.A., Lila A.M., Limanova O.A.
Systematic analysis of the molecular pathophysiology of tenosynovitis: promise
for using chondroitin sulfate and glucosamine sulfate ........................................................................................................................... 64

CLINICAL OBSERVATIONS
Kulesh A.A., Ognerubov D.V., Mekhryakov S.A., Merkulov E.V., Syromyatnikova L.I.,
Tereshchenko A.S., Samko A.N., Shestakov V.V., Karakulova Yu.V.
Patent foramen ovale-related stroke: diagnostic approaches and the possibility of endovascular prophylaxis
(clinical cases and literature review) .................................................................................................................................................... 72
Evzikov G.Yu., Bashlachev M.G., Shashkova E.V., Belozerskikh K.A., Grebenev F.V.
Neurocutaneous melanosis concurrent with a posterior cranial fossa cyst (Dandy–Walker complex)
and an intradural arachnoid cyst of the spinal canal ............................................................................................................................. 79
Popova T.E., Tappakhov A.A., Davydova T.K., Nikolaeva T.Ya.,
Khabarova Yu.I., Varlamova M.A., Okoneshinova L.T.
Creutzfeldt–Jakob disease in the Republic of Sakha (Yakutia) ............................................................................................................. 86

REVIEWS
Koberskaya N.N., Ostroumova T.M.
Near-moderate cognitive decline ........................................................................................................................................................ 92
Tyuvina N.A., Verbitskaya M.S., Stolyarova A.E.
Atypical depression: selection criteria, systematics, approaches to therapy ........................................................................................... 98
Danilov D.S., Tyulpin Yu.G., Morozova V.D.
The history of mianserin and mirtazapine: study of their neurochemical activity
and determination of their position in the classification of antidepressants .......................................................................................... 104
Karateev A.E.
Evaluation of the population safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
in the framework of the Pan-European SOS program: focus on aceclofenac ....................................................................................... 109
Pizova N.V.
«Masks» of alcoholic polyneuropathy .............................................................................................................................................. 114
Golovacheva V.A.
The role of citicoline in the treatment of dyscirculatory encephalopathy and vascular cognitive impairment .......................................... 119
Karateev A.E.
Etoricoxib can be used for chronic nonspecific back pain: a new indication of the well-known drug ...................................................... 125
ЛЕКЦИИ

Современные подходы к диагностике


при внутримозговом кровоизлиянии
Кулеш А.А.
ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера»
Минздрава России, Пермь
Россия, 614107, Пермь, ул. Ким, 2

Внутримозговое кровоизлияние (ВМК) – столь же этиологически гетерогенный вариант инсульта, как и инфаркт мозга. Наибо-
лее частые причины заболевания – гипертензионная и церебральная амилоидная микроангиопатия, прием оральных антикоагулян-
тов (ОАК) и их сочетание, а также артериовенозные мальформации, имеющие наибольшую значимость у молодых пациентов.
Классификация ВМК, согласно SMASH-U или H-ATOMIC, требует проведения структурированного диагностического поиска,
включающего анализ клинической картины, а также нейровизуализационных и ангиографических данных. Хотя компьютерная то-
мография головного мозга остается базовым методом диагностики ВМК, большинству пациентов требуется выполнение магнит-
но-резонансной томографии головного мозга с обязательной оценкой ишемических и геморрагических маркеров церебральной болез-
ни мелких сосудов. Данное обследование необходимо не только для верификации причины ВМК и выбора соответствующего мето-
да лечения, но и для определения риска рецидива кровоизлияния.
В статье рассматриваются эпидемиология, этиологическая характеристика ВМК и подходы к его классификации. Охарактери-
зованы наиболее значимые причины заболевания, такие как гипертензионная и церебральная амилоидная ангиопатия, структур-
ные аномалии сосудов и прием ОАК. Представлена диагностика ВМК, в том числе клинико-нейровизуализационный диагностиче-
ский алгоритм.

Ключевые слова: внутримозговое кровоизлияние; гипертензионное внутримозговое кровоизлияние; церебральная амилоидная ангио-
патия; оральные антикоагулянты; диагностика.
Контакты: Алексей Александрович Кулеш; aleksey.kulesh@gmail.com
Для ссылки: Кулеш АА. Современные подходы к диагностике при внутримозговом кровоизлиянии. Неврология, нейропсихиатрия,
психосоматика. 2020;12(2):4–11. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-4-11

Current approaches to diagnosing in intracerebral hemorrhage


Kulesh A.A.
Acad. E.A. Vagner Perm State Medical University, Ministry of Health of Russia, Perm
2, Kim St., Perm 614107, Russia

Intracerebral hemorrhage (ICH) is the same etiologically heterogeneous variant of stroke as cerebral infarction. The most common causes of
the disease are hypertensive and cerebral amyloid microangiopathy, the use of oral anticoagulants (OACs) and their combination, and
arteriovenous malformations, which are of the greatest importance for young patients. The SMASH-U or H-ATOMIC classification of ICH
requires a structured diagnostic search that includes an analysis of the clinical presentations of the disease and neuroimaging and angiographic
findings. Although brain computed tomography remains a basic diagnostic technique for ICH, most patients need brain magnetic resonance
imaging, by mandatorily assessing the ischemic and hemorrhagic markers of cerebral small vessel diseases. This examination is necessary not
only to verify the cause of ICH and to select the appropriate method of its treatment, but also to determine the risk of recurrent hemorrhage. The
article considers the epidemiology and etiological characteristics of ICH and approaches to its classification. It characterizes the most signifi-
cant causes of the disease, such as hypertensive and cerebral amyloid angiopathy, vessel structural abnormalities, and the use of OACs. The
diagnosis of ICH and its clinical neuroimaging diagnostic algorithm are presented.

Keywords: intracerebral hemorrhage; hypertensive intracerebral hemorrhage; cerebral amyloid angiopathy; oral anticoagulants; diagnosis.
Contact: Aleksey Aleksandrovich Kulesh; aleksey.kulesh@gmail.com
For reference: Kulesh AA. Current approaches to diagnosing in intracerebral hemorrhage. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika =
Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(2):4–11. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-4-11

Внутримозговое кровоизлияние (ВМК) занимает но применяются методы реперфузионной терапии, позво-


10–20% в структуре инсульта, и его частота варьируется в ляющие не только добиться лучшего функционального ис-
зависимости от популяции [1]. ВМК представляет собой хода, но и, при использовании механической тромбоэкс-
наиболее частый вид внутричерепного кровоизлияния и тракции, снизить летальность [1, 2], при ВМК не существу-
ежегодно развивается у 2 млн человек в мире, при этом бо- ет эффективного лечения. Функциональные исходы ВМК
лее трети пациентов умирают в течение первого месяца и за последние десятилетия также не улучшились [3], гемор-
54% – в ближайший год. Лишь 12–39% пациентов достига- рагический инсульт остается важной причиной постин-
ют долгосрочной функциональной независимости. сультных когнитивных нарушений [4]. Как и ишемический
В отличие от ишемического инсульта, при котором актив- инсульт, ВМК этиологически гетерогенно, это определяет

4 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):4–11


ЛЕКЦИИ

вариабельность его ближайшего и отдаленного исходов и (n=439, средний возраст 71 год), наиболее частой достовер-
требует тщательного диагностического поиска. Наконец, ной причиной ВМК служила АГ (70,5%), на сосудистые
развитие ВМК в определенном смысле стигматизирует па- мальформации (АВМ и каверномы) и редкие причины
циента в глазах врача, что зачастую приводит к избыточной (аневризмы, церебральный венозный тромбоз, внутривен-
осторожности при назначении антитромботической про- ный тромболизис, васкулит, синдром обратимой церебраль-
филактики и повышению риска ишемических событий. ной вазоконстрикции и др.) приходилось по 11,4%. В целом
достоверная причина определена лишь у 40,1% пациентов, у
Этиология и подходы к классифицированию 45,5% больных имелось две и более причины ВМК разной
Ключевыми факторами риска ВМК служат: пожилой степени значимости. Самые частые комбинации причин:
возраст, мужской пол, артериальная гипертензия (АГ), ал- возможная АГ и возможная/вероятная ЦАА, вероятная АГ и
коголизм, высокое потребление соли при дефиците овощей вероятный прием ОАК. АГ разной степени значимости обу-
и фруктов, а также некоторые генетические причины. Исс- словила развитие ВМК у 80,6% пациентов, ЦАА – у 30,9%,
ледование INTERSTROKE показало, что модифицируемые прием ОАК – у 16,6%, нечастые причины – у 11,8%, сосуди-
факторы (АГ, курение, соотношение окружностей талии и стые мальформации – у 7,2%, опухоли – у 5,4%, криптоген-
бедра, злоупотребление алкоголем) определяют 88% допол- ное ВМК имелось у 1,6% [9]. Таким образом, наиболее
нительного популяционного риска ВМК [5]. Указанные сложно выявить причины ВМК, к примеру, у 80-летнего па-
причины, особенно АГ, приводят к повреждению артериол циента с АГ, который принимает ОАК и поступил в стацио-
по механизму артериолосклероза, липогиалиноза и фибри- нар с долевой гематомой.
ноидного некроза с окклюзией сосуда и/или формировани- Этиология ВМК зависит от возраста: у больных моло-
ем микроаневризм. Среди других факторов риска ВМК об- же 35 лет наиболее часто наблюдается структурная причина
суждается роль сниженной концентрации липопротеинов кровоизлияния, тогда как у пациентов старше 35 лет веду-
низкой плотности и триглицеридов [1]. У пациентов моло- щая роль принадлежит АГ [6]. У большинства пожилых па-
же 50 лет особое значение приобретают такие факторы рис- циентов с долевыми ВМК гипертензионная и амилоидная
ка, как употребление наркотиков (амфетамин, метамфета- ангиопатия сочетаются [3].
мин, кокаин, героин и др.), беременность и послеродовый
период [6]. Диагностический поиск
Около 80% в этиологической структуре ВМК прихо- Авторы H-ATOMIC предлагают диагностический по-
дится на гипертензионное и связанное с церебральной иск, который в базовом варианте включает в себя компью-
амилоидной ангиопатией (ЦАА) первичное ВМК. Кроме терную томографию (КТ) головного мозга, магнитно-резо-
того, ВМК развивается вторично на фоне структурных нансную томографию (МРТ, по возможности), общеклини-
аномалий артерий (аневризмы, артериовенозные маль- ческий анализ крови, коагулограмму и ангиографию (КТ,
формации – АВМ, каверномы и дуральные артериовеноз- МРТ или селективная ангиография) при подозрении на
ные фистулы – АВФ), других сосудистых заболеваний го- структурную аномалию, в частности при результате шкалы
ловного мозга (тромбоз венозных синусов, синдром обра- SIH (Secondary Intracerebral Hemorrhage) >2 баллов (высо-
тимой церебральной вазоконстрикции, микотические кий риск: наличие расширенных сосудов или кальцифика-
аневризмы при инфекционном эндокардите, геморрагиче- тов по краю гематомы или гиператтенуация в области сину-
ская трансформация инфаркта мозга, васкулит), гипокоа- сов/корковых вен, возраст моложе 45 лет, женский пол, от-
гуляции, а также опухолей (метастаза) головного мозга сутствие АГ и нарушения свертывания). Шкала DIAGRAM
(см. таблицу) [2, 7]. (возраст, локализация ВМК, КТ-признаки ЦБМС) также
В первую очередь ВМК должно быть классифициро- может быть использована для выявления пациентов с воз-
вано анатомически, например на долевое/недолевое и суп- можной макроструктурной причиной кровоизлияния [10].
ратенториальное/инфратенториальное, что возможно с ис- КТ-ангиография считается идеальным скрининговым
пользованием шкалы CHARTS. В клинической практике инструментом для исключения сосудистых аномалий, но мо-
удобно применение этиологической классификации ВМК жет не идентифицировать около четверти структурных сосу-
SMASH-U (structural vascular lesions – S, medication – M, дистых причин ВМК. Поэтому проведение селективной ан-
amyloid angiopathy – A, systemic disease – S, hypertension – H, гиографии целесообразно при нормальном результате
or undetermined – U) [8]. Более детальный подход к установ- КТ-ангиографии у пациентов без признаков ЦБМС по данным
лению причины ВМК отражен в классификации H-ATOMIC МРТ (сливная гиперинтенсивность белого вещества – ГБВ –
(Hypertension, cerebral Amyloid angiopathy, Tumour, Oral anti- или лакунарные инфаркты) и АГ в анамнезе (прогнозируемая
coagulants, vascular Malformation, Infrequent causes and частота выявления макрососудистых причин – 22%) [10].
Cryptogenic), в которой каждая из семи категорий представ- Расширенный диагностический алгоритм предполага-
лена тремя степенями значимости – возможная, вероятная ет выполнение повторных ангиографий, МРТ головного
и достоверная [9]. мозга с возможностью оценки церебральных микрокрово-
Этиологическая структура. Согласно результатам ис- излияний (ЦМК) и коркового поверхностного сидероза
следования SMASH-U (n=1013, средний возраст 68 лет), (КПС; необходима МР-последовательность SWI), контра-
55% ВМК связаны с гипертензионной (35%) или амилоид- стным усилением и анализом сосудистой стенки, а также
ной (20%) ангиопатией, 25% – со структурными аномалия- люмбальной пункции, биопсии и онкопоиска.
ми сосудов, системными заболеваниями и приемом ораль-
ных антикоагулянтов (ОАК), при этом каждое 5-е ВМК ос- Ги п е р те н з и о н н о е В М К
талось криптогенным [8]. Диагноз достоверного гипертензионного ВМК уста-
По данным анализа когорты исследования H-ATOMIC навливается при наличии АГ по данным анамнеза или

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):4–11 5


ЛЕКЦИИ

Дифференциальная диагностика основных причин ВМК


Клинические подсказки Нейровизуализационные подсказки

Гипертензионное ВМК
Гипертоническая болезнь, высокое АД при поступлении Локализация в таламусе, базальных ядрах или стволе головного
в стационар мозга; наличие других маркеров ЦБМС – глубинных лакун,
ПВП, ЦМК и ГБВ

ЦАА-ассоциированное ВМК
Транзиторные фокальные неврологические эпизоды, Долевые гематомы и ЦМК, строго поверхностные мозжечковые
возраст ≥55 лет ЦМК, КПС; САК и «пальцевые вдавления»; лакуны и расширение
ПВП в полуовальном центре, градиент ГБВ

АВМ
Мигрень с аурой или стереотипная аура Распространение в другие отделы мозга, «пустоты потока»
(flow voids), кальцификаты

Аневризма
Громоподобная головная боль, возраст >40 лет, боль в шее или Диспропорциональное распространение
ригидность, потеря сознания, физическая нагрузка в дебюте в субарахноидальное пространство
(Оттавское правило)

Кавернома (кавернозная мальформация)


Наличие в анамнезе кровоизлияний той же локализации Маленькие, гомогенные, сугубо паренхиматозные кровоизлияния

Дуральная АВФ
Пульсирующий тиннитус Субарахноидальное и субдуральное распространение, патологически
расширенные корковые (пиальные) сосуды, отек

Тромбоз синусов
Головная боль в дебюте, пульсирующий тиннитус, беременность Близость ВМК к синусам/венам, выраженный по сравнению
или послеродовый период, тромбозы глубоких вен и ТЭЛА с гематомой отек
в анамнезе, прием гормональных контрацептивов

Синдром обратимой церебральной вазоконстрикции


Громоподобная головная боль, женский пол, прием вазоактив- Асимметричные зоны отека мозга в теменных и затылочных
ных препаратов, триггеры (прием ванны/душа, маневр долях; мультифокальная, многососудистая, сегментарная
Вальсальвы, сексуальная активность, сильные эмоции), беремен- вазоконстрикция
ность, послеродовый период, нормальный или почти нормаль-
ный ликвор

Инфекционный эндокардит
Прием инъекционных наркотиков, лихорадка в дебюте, ВИЧ, нали- Множественные инфаркты в разных бассейнах, ЦМК, мелкие
чие источника бактериальной инфекции, вегетации на клапанах аневризмы с неровным контуром

Геморрагическая трансформация инфаркта мозга


Часто фибрилляция предсердий без приема антикоагулянтов Значительные области ишемического инфаркта, прилегающие
к ВМК, или диффузные острые инфаркты в других сосудистых
бассейнах

Васкулит
Головная боль, системные проявления Мелкие инфаркты в разных сосудистых бассейнах, фокальные
диффузные сужения артерий

Системные заболевания, сопровождающиеся гипокоагуляцией


Гематологические заболевания и коагулопатии, кровотечения Многофокусное ВМК
в анамнезе, тяжелая печеночная недостаточность, кожный
геморрагический синдром, анемия, тромбоцитопения,
отклонения в коагулограмме

Медикаментозная гипокоагуляция
Прием антикоагулянтов или дезагрегантов, проведение системного Вовлечение мозжечка, долевая гематома (при приеме варфарина)
тромболизиса, отклонения в коагулограмме

Опухоль/метастаз
Экстрацеребральная опухоль в анамнезе, паранеопластический Выраженный перифокальный отек
синдром; наличие симптомов, не объясняющихся ВМК

Примечание. АД – артериальное давление; ЦБМС – церебральная болезнь мелких сосудов; ПВП – периваскулярные пространства;
САК – субарахноидальное кровоизлияние; ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии.

6 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):4–11


ЛЕКЦИИ

объективным показателям (признаки


а б в
увеличения левого желудочка, выяв-
ляемые при электрокардиографии или
эхокардиографии) и глубинном рас-
положении гематомы (таламус, скор-
лупа, бледный шар, хвостатое ядро,
внутренняя капсула, глубокое белое
вещество, изолированное внутриже-
лудочковое кровоизлияние, мост) [9].
Также гипертензионная ангиопатия
лежит в основе большинства случаев
мозжечкового ВМК [11].
г д е
Диагноз подтверждается при на-
личии других МРТ-признаков спора-
дической ЦБМС, в частности глубин-
но расположенных лакун, расширен-
ных ПВП и ЦМК [12–14] (рис. 1). Так,
инцидентальные ЦМК после ВМК на-
блюдаются у 40–62% пациентов [15],
мозжечковые ЦМК – у 44% [16] и сме-
шанные (долевые и глубинные) –
у 26% [17]. Наличие АГ без признаков
ЦБМС не позволяет исключить другие
причины ВМК, например мелкие глу- Рис. 1. Гипертензионное ВМК на фоне спорадической ЦБМС у пациента 58 лет, дли-
бинные АВМ, и требует продолжения тельно страдающего гипертонической болезнью без адекватной терапии: а – КТ.
диагностического поиска. Следует Гематома правого таламуса; б – МРТ в режиме Т2. Лакуны в левом таламусе,
учитывать, что для пациентов с гипер- расширенные ПВП; в – МРТ в режиме Т2. Лакуны моста; г – МРТ в режиме
тензионным ВМК типично наиболее FLAIR. ГБВ; д – МРТ в режиме SWI. Гематома правого таламуса и глубинные
высокое (в среднем 167 мм рт. ст.) сис- ЦМК; е – МРТ в режиме SWI. Микрокровоизлияния в области моста
толическое АД при поступлении в ста-
ционар и в последующие 3 сут по срав-
нению с таковым при других причинах а б в
инсульта [18]. Ранние стадии пораже-
ния головного мозга при АГ могут не
сопровождаться макроструктурными
маркерами ЦБМС, но при этом ухуд-
шаются его микроструктура и перфу-
зия [19], что определяет целесообраз-
ность применения соответствующих
МРТ-модальностей – диффузионно-
взвешенного изображения с оценкой г д е
фракционной анизотропии и средней
диффузии, а также бесконтрастного
перфузионного исследования по мето-
ду меченых спинов [20, 21].

ЦАА-ассоциированное ВМК
На этот вид ВМК приходится
треть кровоизлияний на фоне ЦБМС
и 54% в структуре долевых гематом.
Помимо лобарной локализации гема-
томы, частого ее сочетания с САК Рис. 2. ВМК на фоне вероятной ЦАА у пациентки 74 лет: а – КТ. Гематома левой
(89%) и феноменом «пальцевых вдав- затылочной доли; б, в – МРТ в режиме SWI. Гематома и подкорковые долевые
лений» (39%), для ЦАА характерны ЦМК; г – МРТ в режиме SWI. Фокальный КПС; д – МРТ в режиме FLAIR. ГБВ с
расширение ПВП в области полу- лобно-затылочным градиентом; е – МРТ в режиме Т2. Расширенные ПВП подкор-
овального центра (55%), долевые кового белого вещества
ЦМК (67%), КПС (52%), микроинфаркты (21%), лобно-за- супратенториальным ВМК [25]. Несмотря на важную роль
тылочный градиент ГБВ (51%), а также генотип АРОЕ ε4 долевых и мозжечковых ЦМК в диагностике ЦАА, их нали-
(50%) [14, 22–24] (рис. 2). Строго поверхностные мозжечко- чие не позволяет прогнозировать развитие первого или по-
вые ЦМК, расположенные в зонах отложения β-амилоида, вторного ВМК. В качестве основного маркера прогрессиро-
недавно предложены в качестве маркера ЦАА у пациентов с вания ЦАА и риска ВМК рассматривается КПС, связанный

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):4–11 7


ЛЕКЦИИ

с генотипом APOE ε2+. Данный МРТ-феномен наблюдает- требуют наиболее осмотрительного назначения антитром-
ся у 44% пациентов с ЦАА без ВМК в анамнезе и прогресси- ботической терапии.
рует в течение 2 лет у 28% больных [26].
Для диагностики ЦАА используются модифицирован- Структурные аномалии сосудов
ные Бостонские [24], а при отсутствии МРТ, но наличии Данные аномалии являются причиной ВМК у 15–23%
возможности оценки генотипа AРОE – Эдинбургские кри- пациентов. Сосудистые мальформации включают в себя
терии [23]. Согласно модифицированным Бостонским кри- АВМ (наиболее часто), АВФ и кавернозные мальформации.
териям, диагноз вероятной ЦАА устанавливается у пациен- АВМ представляют собой паренхиматозную сеть диспла-
та старше 55 лет, перенесшего долевое ВМК или имеющего стических артерий, которые шунтируются в венозную сис-
долевые ЦМК или КПС. тему. АВМ наблюдаются у 0,01% населения и сопряжены с
ЦАА-ассоциированное ВМК представляет собой 2% годовым риском первичного разрыва и 4–6% риском по-
наиболее агрессивный фонотип геморрагического инсуль- вторного кровоизлияния. Повышенный риск кровотечения
та, так как характеризуется большим размером гематомы, отмечается при глубоком венозном дренаже (через вену Га-
тяжелым клиническим течением и высокой частотой ре- лена), глубинной локализации АВМ и ассоциированных
цидивов по сравнению с гипертензионным ВМК (7,4% аневризмах.
против 1,1% в год) [27]. Риск рецидива после ЦАА-ассоци- АВФ, наиболее часто дуральные, являются прямым
ированного ВМК составляет 9–26% в год и особенно вы- артериовенозным сообщением в твердой мозговой оболоч-
сок при диссеминированном КПС [28]. Наличие и распро- ке. Аномалия ассоциирована с 3% годовым риском первич-
страненность КПС – единственные независимые предик- ного кровоизлияния и 46% вероятностью повторного ВМК.
торы рецидива долевого ВМК [29]. Визуализация двух и Кавернозные мальформации (каверномы) – это скопления
более ЦМК повышает риск рецидива ЦАА-ассоциирован- низкопотоковых расширенных и выстланных эндотелием
ного ВМК в 3–4 раза, тогда как вероятность повторного синусоидов. Наличие каверном указывает на 0,4–0,6% го-
гипертензионного ВМК возрастает лишь при наличии бо- довой риск первичного и 23% вероятность повторного
лее 10 ЦМК (в 5,6 раза) [27]. ВМК, а также на низкую летальность и хороший функцио-
Наблюдение за когортой из 310 пациентов в течение нальный исход. Их визуалиация возможна только с помо-
5 лет показало, что при долевой локализации гематомы щью МРТ [2, 10].
частота повторного ВМК (7,9%) превышает таковую ише- У пациентов со структурным поражением сосудов на-
мического инсульта (5,3%), тогда как при гипертензион- блюдается наиболее низкое систолическое АД при поступ-
ном кровоизлиянии риск ишемического инсульта значи- лении в стационар – менее 140 мм рт. ст., что целесообразно
тельно преобладает (11,2% против 3,2%) [30]. Таким обра- учитывать при диагностическом поиске [18].
зом, пациенты с ЦАА-ассоциированным ВМК, особенно
при наличии диссеминированного КПС, относятся к Ги п о к о а г ул я то р н о е В М К
группе высокого церебрального геморрагического риска и ВМК, ассоциированное приемом антикоагулянтов,
составляет 15% в структуре геморрагического инсульта,
а б развивается у 0,3–3,7% пациентов в год на фоне терапии
варфарином и у 0,2–0,5% больных при использовании
прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Прием вар-
фарина вызывает 9–14% всех случаев внутричерепных
кровоизлияний и в 11 раз повышает риск развития гемор-
рагического инсульта. Прием ПОАК характеризуется в
2 раза меньшим риском развития ВМК по сравнению с та-
ковым варфарина [31, 32]. По мере неизбежного увеличе-
ния встречаемости фибрилляции предсердий в популяции
доля медикаментозно обусловленных ВМК будет расти
[33]. Особенно это актуально для пациентов с повышен-
в г ным церебральным геморрагическим риском. Важно под-
черкнуть, что сам прием антикоагулянта не является при-
чиной ВМК, а лишь способствует возникновению крово-
излияния на фоне макро- или микрососудистой патоло-
гии. Поэтому при назначении пациенту ОАК требуется
оценка факторов риска кровотечений, таких как возраст,
нарушения функции почек, АГ, ВМК в анамнезе и ЦАА
[32]. Результаты многоцентровых наблюдательных иссле-
дований CROMIS-2 и HERO показали, что наличие ЦМК,
а также умеренной и выраженной ГБВ служат фактором
риска развития ВМК у пациентов, принимающих ОАК по
Рис. 3. КТ головного мозга при гипокоагуляторных ВМК: поводу фибрилляции предсердий [34, 35]. Тем не менее оп-
а – комбинированная антитромботическая терапия при ределение наиболее уязвимых подгрупп пациентов требует
инфаркте миокарда и первичном чрескожном вмешатель- проведения дальнейших исследований.
стве; б–г – передозировка варфарина ВМК, возникшее на фоне гипокоагуляции, характе-
(МНО соответственно 3,9; 5,7; 9,3) ризуется большим объемом гематомы, ее частым ростом

8 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):4–11


ЛЕКЦИИ

Бесконтрастная КТ
ОАК

Типичное ВМК (БГ, таламус или ствол) Нетипичное ВМК* Гипокоагуляция?


Системные
заболевания
Возраст моложе 50 лет или результаты
КТА (артерии и вены)
SIH >2 баллов

МРТ (FLAIR, T2, SWI) Макрососудистая аномалия ЦВТ Норма


Маркеры гипертензионной ЦБМС**
САГ СОЦВ?

Гипертоническая болезнь АВМ, АВФ Норма МРТ (FLAIR, T2, SWI)

Аневризма
Маркеры ЦАА*** Васкулит? Кавернома
СОЦВ?
Гипертензионное Наследственная Опухоль/
ВМК ЦБМС? Васкулит? СОЦВ? ТФНЭ, Бостонские Контрастирование, метастаз
критерии black blood
ГТ инфаркта
ЦАА Васкулит? СОЦВ?
Повторная САГ
через 2 нед
Эндокардит?

Криптогенное ВМК

Рис. 4. Алгоритм установления причины ВМК. * – долевая гематома, гематома в мозжечке, САК, многофокусная гематома,
гематома рядом с венозными синусами, выраженный перифокальный отек, двусторонний отек мозга, кальцификаты в зоне ге-
матомы, расширенные сосуды; ** – глубинные лакуны, расширенные ПВП и ЦМК, выраженная ГБВ; *** – долевые ЦМК, стро-
го поверхностные мозжечковые ЦМК, КПС, расширение ПВП в области полуовального центра, градиент ГБВ. БГ – базальные
ганглии; КТА – КТ-ангиография; САГ – селективная ангиография; СОЦВ – синдром обратимой церебральной вазоконстрикции;
ЦВТ – церебральный венозный тромбоз; ТФНЭ – транзиторные фокальные неврологические эпизоды; ГТ – геморрагическая
трансформация

(как ранним, так и отсроченным), худшим исходом и высо- >30 нг/мл или последний прием в течение 12 ч для дабигат-
кой летальностью [31, 36]. К основным факторам риска, рана и 24 ч для ривароксабана) различий между варфарином
влияющим на смертельный исход внутричерепного крово- и ПОАК в отношении характеристик гематомы и функцио-
излияния при приеме ОАК, относятся возраст, ранее пере- нального исхода не наблюдается. Примечательно, что не за-
несенный инсульт, а также снижение уровня сознания [32]. фиксировано различий в зависимости от дозы ПОАК (пол-
ОАК-ассоциированные ВМК не имеют строго устано- ная или сниженная) [39]. Таким образом, существенное
вленного паттерна. У 60% пациентов, принимающих варфа- преимущество ПОАК перед антагонистами витамина К со-
рин, отмечается долевая локализация гематомы, тогда как храняется в снижении риска внутричерепных кровоизлия-
при приеме ПОАК лобарные гематомы имеются лишь у тре- ний, но если ВМК развилось, то дальнейший клинический
ти пациентов (рис. 3) [37]. ОАК-ассоциированные ВМК ча- сценарий будет схожим [32].
сто локализуются в мозжечке и распространяются в желу- Установление достоверного диагноза гипокоагулятор-
дочки мозга. Повышенная уязвимость мозжечка при прие- ного ВМК требует приема варфарина в анамнезе и между-
ме ОАК может быть связана с сочетанием гипертензионной народного нормализованного отношения (МНО) ≥2 при
и амилоидной ангиопатии на фоне снижения протективной отсутствии других причин, тогда как при наличии альтерна-
роли микроглии и с особенностями экспрессии тканевых тивной этиологии или МНО <2 диагноз носит вероятный
факторов свертывания [38]. характер. Прием ПОАК может рассматриваться в качестве
Связь между видом антикоагулянта и исходом ВМК достоверной причины ВМК при отклонении результатов
остается противоречивой. Так, в наблюдательном исследо- коагуляторных тестов и в качестве возможной причины при
вании V.A. Lioutas и соавт. [37] продемонстрировано, что для наличии альтернативных объяснений или нормальных по-
пациентов, принимающих ПОАК, характерны меньшие ба- казателей свертывания [9]. Рутинные коагуляторные тесты
зовый объем гематомы и тяжесть неврологического дефи- недостаточно информативны для оценки антикоагулянтно-
цита, что сопровождается тенденцией к лучшему функцио- го эффекта ПОАК. Дабигатран в большей степени влияет на
нальному исходу через 3 мес. В то же время недавний анализ активированное парциальное тромбопластиновое время,
данных 1328 пациентов с ОАК-ассоциированными ВМК тогда как ривароксабан, апиксабан и эдоксабан – в разной
(190 больных с ПОАК) показал, что при эффективной анти- степени на протромбиновое время. Тромбиновое время
коагуляции (концентрация препарата при поступлении считается наиболее чувствительным рутинным тестом для

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):4–11 9


ЛЕКЦИИ

дабигатрана, поэтому нормальный показатель позволяет служат гипертензионная и церебральная амилоидная мик-
исключить клинически значимую концентрацию препарата роангиопатия, прием ОАК и их сочетания, а также АВМ,
в крови [31]. имеющие наибольшую значимость у молодых пациентов.
Классификация ВМК, согласно SMASH-U или H-ATOMIC,
Диагностический алгоритм требует проведения структурированного диагностического
С учетом рассмотренных особенностей клинической поиска, включающего анализ клинической картины, а так-
и нейровизуализационной картины ВМК можно предло- же нейровизуализационных и ангиографических данных.
жить алгоритм установления причины церебрального кро- Хотя КТ головного мозга остается базовым методом диаг-
воизлияния (рис. 4). ностики ВМК, большинству пациентов потребуется выпол-
нение МРТ головного мозга с обязательной оценкой ише-
Заключение мических и геморрагических маркеров ЦБМС. Данное об-
Таким образом, ВМК представляет собой не менее следование необходимо не только для верификации причи-
этиологически гетерогенный вариант инсульта, нежели ин- ны ВМК и выбора соответствующего метода лечения, но и
фаркт мозга. Наиболее частыми причинами заболевания для определения риска рецидива кровоизлияния.

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. An SJ, Kim TJ, Yoon BW. Epidemiology, 10. van Asch CJ, Velthuis BK, Rinkel GJ, et al; After Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2019
Risk Factors, and Clinical Features of DIAGRAM Investigators. Diagnostic yield and Aug;50(8):2227-2230. doi: 10.1161/
Intracerebral Hemorrhage: An Update. accuracy of CT angiography, MR angiography, STROKEAHA.118.023746. Epub 2019 Jun 17.
J Stroke. 2017 Jan;19(1):3-10. doi: 10.5853/ and digital subtraction angiography for detec- 16. Pasi M, Pongpitakmetha T, Charidimou A,
jos.2016.00864. Epub 2017 Jan 31. tion of macrovascular causes of intracerebral et al. Cerebellar Microbleed Distribution
2. Cordonnier C, Demchuk A, Ziai W, haemorrhage: prospective, multicentre cohort Patterns and Cerebral Amyloid Angiopathy.
Anderson CS. Intracerebral haemorrhage: cur- study. BMJ. 2015 Nov 9;351:h5762. Stroke. 2019 Jul;50(7):1727-1733. doi: 10.1161/
rent approaches to acute management. Lancet. doi: 10.1136/bmj.h5762. STROKEAHA.119.024843. Epub 2019 Jun 4.
2018 Oct 6;392(10154):1257-1268. 11. Pasi M, Charidimou A, Boulouis G, et al. 17. Blanc C, Viguier A, Calviere L, et al.
doi: 10.1016/S0140-6736(18)31878-6. Cerebral small vessel disease in patients with Underlying Small Vessel Disease Associated
3. Hostettler IC, Seiffge DJ, Werring DJ. spontaneous cerebellar hemorrhage. J Neurol. With Mixed Cerebral Microbleeds. Front Neurol.
Intracerebral hemorrhage: an update on diagno- 2019 Mar;266(3):625-630. doi: 10.1007/s00415- 2019 Oct 23;10:1126. doi: 10.3389/fneur.2019.
sis and treatment. Expert Rev Neurother. 2019 018-09177-w. Epub 2019 Jan 8. 01126. eCollection 2019.
Jul;19(7):679-694. doi: 10.1080/14737175.2019. 12. Калашникова ЛА, Гулевская ТС, Добры- 18. Lin J, Piran P, Lerario MP, et al.
1623671. Epub 2019 Jun 12. нина ЛА. Актуальные проблемы патологии Differences in Admission Blood Pressure
4. Парфенов ВА. Когнитивные нарушения головного мозга при церебральной микро- Among Causes of Intracerebral Hemorrhage.
после инсульта. Неврология, нейропсихиат- ангиопатии. Журнал неврологии и психиат- Stroke. 2020 Feb;51(2):644-647. doi: 10.1161/
рия, психосоматика. 2019;11(4):22-7. рии им. С.С. Корсакова. 2018;118(2):90-9. STROKEAHA.119.028009. Epub 2019 Dec 10.
[Parfenov VA. Poststroke cognitive impairment. [Kalashnikova LA, Gulevskaya TS, 19. Остроумова ТМ, Остроумова ОД, Пар-
Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Dobrynina LA. Current problems of brain фенов ВА. Ранние признаки поражения го-
Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. pathology in cerebral microangiopathy. Zhurnal ловного мозга как органа-мишени при арте-
2019;11(4):22-7. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2018; риальной гипертензии. Неврология, ней-
2074-2711-2019-4-22-27 118(2):90-9. (In Russ.)]. ропсихиатрия, психосоматика. 2019;
5. O’Donnell MJ, Xavier D, Liu L, et al. Risk 13. Кулеш АА, Дробаха ВЕ, Шестаков ВВ. 11(3S):32-7.
factors for ischaemic and intracerebral haemor- Церебральная болезнь мелких сосудов: [Ostroumova TM, Ostroumova OD, Parfenov VA.
rhagic stroke in 22 countries (the INTER- классификация, клинические проявления, Early signs of damage to the brain as a target
STROKE study): a casecontrol study. Lancet. диагностика и особенности лечения. Невро- organ in hypertension. Nevrologiya, neiropsikhi-
2010 Jul 10;376(9735):112-23. doi: 10.1016/ логия, нейропсихиатрия, психосоматика. atriya, psikhosomatika = Neurology,
S0140-6736(10)60834-3. Epub 2010 Jun 17. 2019;11(3S):4-17. Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(3S):
6. Tatlisumak T, Cucchiara B, Kuroda S, et al. [Kulesh AA, Drobakha VE, Shestakov VV. 32-7. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-
Nontraumatic intracerebral haemorrhage in Cerebral small vessel disease: classification, 2019-3S-32-37
young adults. Review. Nat Rev Neurol. 2018 clinical manifestations, diagnosis, and features 20. Кулеш АА, Дробаха ВЕ, Собянин КВ
Apr;14(4):237-250. doi: 10.1038/nrneurol. of treatment. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, и др. Роль церебрального резерва, оценен-
2018.17. Epub 2018 Mar 9. psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, ного с помощью диффузионно-взвешенной
7. Gross BA, Jankowitz BT, Friedlander RM. Psychosomatics. 2019;11(3S):4-17. (In Russ.)]. магнитно-резонансной томографии, в опре-
Cerebral Intraparenchymal Hemorrhage: doi: 10.14412/2074-2711-2019-3S-4-17 делении реабилитационного потенциала
A Review. JAMA. 2019 Apr 2;321(13): 14. Новосадова ОА, Григорьева ВН. Цереб- острого периода ишемического инсульта.
1295-1303. doi: 10.1001/jama.2019.2413. ральная амилоидная ангиопатия и гипер- Неврология, нейропсихиатрия, психосома-
8. Meretoja A, Strbian D, Putaala J, et al. тензивная церебральная микроангиопатия. тика. 2019;11(3):26-34.
SMASH-U: a proposal for etiologic classifica- Дифференциальный диагноз. Неврологиче- [Kulesh AA, Drobakha VE, Sobyanin KV, et al.
tion of intracerebral hemorrhage. Stroke. 2012 ский вестник. 2019;51(2):72-9. Role of cerebral reserve assessed using
Oct;43(10):2592-7. Epub 2012 Aug 2. [Novosadova OA, Grigor'eva VN. Cerebral diffusion-weighted magnetic resonance imaging
9. Marti-Fabregas J, Prats-Sanchez L, amyloid angiopathy and hypertensive cerebral in determining the rehabilitation potential of
Martinez-Domeno A, et al. The H-ATOMIC microangiopathy. Differential diagnosis. acute ischemic stroke. Nevrologiya, neiropsikhi-
Criteria for the Etiologic Classification of Nevrologicheskii vestnik. 2019;51(2):72-9. atriya, psikhosomatika = Neurology,
Patients with Intracerebral Hemorrhage. PLoS (In Russ.)]. Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(3):26-
One. 2016 Jun 8;11(6):e0156992. doi: 10.1371/ 15. Perry LA, Rodrigues M, Al-Shahi Salman R, 34. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-2019-
journal.pone.0156992. eCollection 2016. Samarasekera N. Incident Cerebral Microbleeds 3-26-34

10 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):4–11


ЛЕКЦИИ

21. Остроумова ТМ, Парфенов ВА, Остро- STROKEAHA.119.026235. Epub 2019 Nov 15. 33. Bower MM, Sweidan AJ, Shafie M, et al.
умова ОД и др. Возможности метода бес- 26. Charidimou A, Boulouis G, Xiong L, et al. Contemporary Reversal of Oral Anticoagulation
контрастной магнитно-резонансной перфу- Cortical Superficial Siderosis Evolution. Stroke. in Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2019 Feb;
зии для выявления раннего поражения го- 2019 Apr;50(4):954-962. doi: 10.1161/ 50(2):529-536. doi: 10.1161/STROKEAHA.
ловного мозга при эссенциальной артери- STROKEAHA.118.023368. 118.023840.
альной гипертензии. Неврология, нейро- 27. Charidimou A, Imaizumi T, Moulin S, et al. 34. Wilson D, Ambler G, Shakeshaft C, et al.;
психиатрия, психосоматика. 2018;10(1):17-23. Brain hemorrhage recurrence, small vessel CROMIS-2 Collaborators. Cerebral microbleeds
[Ostroumova TM, Parfenov VA, Ostroumova OD, disease type, and cerebral microbleeds: a meta- and intracranial haemorrhage risk in patients
et al. Possibilities of contrast-free magnetic analysis. Neurology. 2017 Aug 22;89(8):820-829. anticoagulated for atrial fibrillation after acute
resonance perfusion imaging for the detection doi: 10.1212/WNL.0000000000004259. ischaemic stroke or transient ischaemic attack
of early brain damage in essential hypertension. Epub 2017 Jul 26. (CROMIS-2): a multicentre observational
Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = 28. Charidimou C, Boulouis G, cohort study. Lancet Neurol. 2018
Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. Roongpiboonsopit D, et al. Cortical superfical Jun;17(6):539-547. doi: 10.1016/S1474-4422
2018;10(1):17-23. (In Russ.)]. siderosis multifocality in cerebral amyloid (18)30145-5. Epub 2018 May 16.
doi: 10.14412/2074-2711-2018-1-17-23 angiopathy: a prospective study. Neurology. 2017 35. Marti-Fabregas J, Medrano-Martorell S,
22. Charidimou A, Martinez-Ramirez S, Nov 21;89(21):2128-2135. doi: 10.1212/WNL. Merino E, et al; HERO Study Investigators.
Reijmer YD, et al. Total Magnetic Resonance 0000000000004665. Epub 2017 Oct 25. MRI predicts intracranial hemorrhage in
Imaging Burden of Small Vessel Disease in 29. Charidimou A, Boulouis G, patients who receive longterm oral anticoagula-
Cerebral Amyloid Angiopathy: An Imaging- Roongpiboonsopit D, et al. Cortical superficial tion. Neurology. 2019 May 21;92(21):e2432-
Pathologic Study of Concept Validation. JAMA siderosis and recurrent intracerebral hemor- e2443. doi: 10.1212/WNL.0000000000007532.
Neurol. 2016 Aug 1;73(8):994-1001. rhage risk in cerebral amyloid angiopathy: Large Epub 2019 Apr 19.
doi: 10.1001/jamaneurol.2016.0832. prospective cohort and preliminary meta-analy- 36. Seiffge DJ, Goeldlin MB, Tatlisumak T,
23. Rodrigues MA, Samarasekera N, sis. Int J Stroke. 2019 Oct;14(7):723-733. et al. Meta-analysis of haematoma volume,
Lerpiniere C, et al. The Edinburgh CT and doi: 10.1177/1747493019830065. haematoma expansion and mortality in intra-
genetic diagnostic criteria for lobar intracerebral Epub 2019 Feb 20. cerebral haemorrhage associated with oral anti-
haemorrhage associated with cerebral amyloid 30. Casolla B, Moulin S, Kyheng M, et al. Five- coagulant use. J Neurol. 2019 Dec;266(12):
angiopathy: model development and diagnostic Year Risk of Major Ischemic and Hemorrhagic 3126-3135. doi: 10.1007/s00415-019-09536-1.
test accuracy study. Lancet Neurol. 2018 Mar; Events After Intracerebral Hemorrhage. Stroke. Epub 2019 Sep 20.
17(3):232-240. doi: 10.1016/S1474-4422 2019 May;50(5):1100-1107. doi: 10.1161/ 37. Lioutas VA, Goyal N, Katsanos AH, et al.
(18)30006-1. Epub 2018 Jan 10. STROKEAHA.118.024449. Clinical outcomes and neuroimaging profiles in
24. Кулеш АА, Дробаха ВЕ, Шестаков ВВ. 31. Steiner T, Weitz JI, Veltkamp R. nondisabled patients with anticoagulant-related
Геморрагические проявления церебральной Anticoagulant-Associated Intracranial intracerebral hemorrhage. Stroke. 2018 Oct;
амилоидной ангиопатии – от патогенеза к Hemorrhage in the Era of Reversal Agents. 49(10):2309-2316. doi: 10.1161/STROKEAHA.
клиническому значению. Неврология, ней- Stroke. 2017 May;48(5):1432-1437. doi: 10.1161/ 118.021979.
ропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(3):4-11. STROKEAHA.116.013343. Epub 2017 Apr 11. 38. Seiffge DJ, Curtze S, Dequatre-Ponchelle N,
[Kulesh AA, Drobakha VE, Shestakov VV. 32. Янишевский СН. Внутричерепные кро- et al. Hematoma location and morphology of
Hemorrhagic manifestations of cerebral amy- вотечения у пациентов, принимающих ораль- anticoagulation-associated intracerebral hemor-
loid angiopathy: from pathogenesis to clinical ные антикоагулянты. Современные возмож- rhage. Neurology. 2019 Feb 19;92(8):e782-e791.
significance. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, ности терапии. Неврология, нейропсихиат- doi: 10.1212/WNL.0000000000006958.
psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, рия, психосоматика. 2019;11(3S):82-8. Epub 2019 Jan 23.
Psychosomatics. 2018;10(3):4-11. (In Russ.)]. [Yanishevskii SN. Intracranial hemorrhage in 39. Gerner ST, Kuramatsu JB, Sembill JA, et al.
doi: 10.14412/2074-2711-2018-3-4-11 patients taking oral anticoagulants. Current Characteristics in Non-Vitamin K Antagonist
25. Tsai HH, Pasi M, Tsai LK, et al. Superficial possibilities for therapy. Nevrologiya, neiro- Oral Anticoagulant-Related Intracerebral
Cerebellar Microbleeds and Cerebral Amyloid psikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Hemorrhage. Stroke. 2019 Jun;50(6):1392-
Angiopathy: A Magnetic Resonance Imaging/ Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(3S): 1402. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023492.
Positron Emission Tomography Study. Stroke. 82-8. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711- Epub 2019 May 16.
2020 Jan;51(1):202-208. doi: 10.1161/ 2019-3S-82-88

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
29.01.2020/2.03.2020/6.03.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов отсутствует. Автор несет полную ответственность
за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Автор принимал участие в разработке концепции статьи и напи-
сании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена автором.

The investigation has not been sponsored. There are no conflicts of interest. The author is solely responsible for submitting the final
version of the manuscript for publication. The author has participated in developing the concept of the article and in writing the manu-
script. The final version of the manuscript has been approved by the author.

Кулеш А.А. https://orcid.org/0000-0001-6061-8118

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):4–11 11


ЛЕКЦИИ

Хроническая тазовая боль:


от правильной диагностики к адекватной терапии
Рачин С.А.1, Шаров М.Н.2, Зайцев А.В.2, Тынтерова А.М.3, Нувахова М.Б.4, Прокофьева Ю.С.2, Парсамян Р.Р.5,
Максимова М.Ю.6, Рачин А.П.4
1
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»
Минздрава России, Санкт-Петербург; 2ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический
университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва; 3ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет
им. Иммануила Канта» Минобрнауки России, Калининград; 4ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский
центр реабилитации и курортологии» Минздрава России, Москва; 5ФГБОУ ВО «Саратовский государственный меди-
цинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов; 6ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Минобрнауки России, Москва
1
Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8; 2Россия, 127473, Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1;
3
Россия, 236041, Калининград, ул. А. Невского, 14; 4Россия, 121099, Москва, ул. Новый Арбат, 32;
5
Россия, 410012, Саратов, ул. Б. Казачья, 112; 6Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, 80

Ведение пациентов с хронической тазовой болью (ХТБ) – актуальная междисциплинарная проблема современной клинической ме-
дицины. К ХТБ относят хроническую или персистирующую боль, локализованную в структурах таза у мужчин или женщин, дли-
тельностью более 6 мес, ассоциированную с негативными когнитивными, поведенческими, эмоциональными последствиями, а так-
же с симптомами повреждения нижних мочевыводящих путей, кишечника, тазового дна, нарушениями репродуктивной функции
или сексуальной дисфункцией. В соответствии с биопсихосоциальной моделью ХТБ представляет собой результат динамического
взаимодействия биологических, психологических и социокультурных факторов. При диагностике ХТБ наиболее приемлемо фено-
типирование пациентов по классификации UPOINTS.
В стратегии лечения необходимо придерживаться мультидисциплинарного персонифицированного подхода управления болью с ак-
тивным участием пациента. Важное место в лечении ХТБ занимает когнитивно-поведенческая терапия (КПТ). Имеются кли-
нические и нейрофизиологические доказательства эффективности КПТ у пациентов с ХТБ, разработан протокол совместного
применения КПТ и физической терапии. КПТ рекомендуется включать в комплексную программу лечения и реабилитации паци-
ентов с ХТБ.

Ключевые слова: хроническая боль; хроническая тазовая боль; синдром хронической тазовой боли; когнитивно-поведенческая
терапия.
Контакты: Сергей Андреевич Рачин; rachin.sergei@gmail.com
Для ссылки: Рачин СА, Шаров МН, Зайцев АВ и др. Хроническая тазовая боль: от правильной диагностики к адекватной терапии.
Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):12–16. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-12-16

Chronic pelvic pain: from correct diagnosis to adequate therapy


Rachin S.A.1, Sharov M.N.2, Zaitsev A.V.2, Tynterova A.M.3, Nuvakhova M.B.4, Prokofyeva Yu.S.2, Parsamyan R.R.5,
Maksimova M.Yu.6, Rachin A.P.4
1
Acad. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg; 2A.I. Evdokimov Moscow
State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow; 3Immanuel Kant Baltic Federal University, Ministry
of Education and Science of Russia, Kaliningrad; 4National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology, Ministry of Health
of Russia, Moscow; 5V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saratov; 6Research Center
of Neurology, Ministry of Education and Science of Russia, Moscow
1
6-8, Lev Tolstoy St., Saint Petersburg 197022, Russia; 220, Delegatskaya St., Build. 1, Moscow 127473, Russia;
3
14, A. Nevsky St., Kaliningrad 236041, Russia; 432, Novyi Arbat St., Moscow 121099, Russia;
5
112, Bolshaya Kazachiya St., Saratov 410012, Russia; 680, Volokolamskoe Shosse, Moscow 125367, Russia

Management of patients with chronic pelvic pain (CPP) is an actual interdisciplinary problem of modern clinical medicine. CPP is chronic
or persistent pain lasting more than 6 months, which is located in the structures related to the male or female pelvis and is associated with
negative cognitive, behavioral, and emotional consequences, as well as with lower urinary tract, bowel, and pelvic floor symptoms, and
reproductive and sexual dysfunction. In accordance with the biopsychosocial model, CPP is the result of a dynamic interaction of biologi-
cal, psychological and sociocultural factors. When diagnosing CPP, it is most acceptable to phenotype patients according to the UPOINTS
classification.
To implement the treatment strategy, it is necessary to adhere to a multidisciplinary personalized approach to pain management with active
patient participation. Cognitive behavioral therapy (CBT) occupies an important place in the treatment of CPP. There is clinical and neuro-
physiological evidence of the efficiency of CBT in patients with CPP, a protocol has been developed for the combined use of CBT and physical
therapy. CBT is recommended to be included in a comprehensive treatment and rehabilitation program for patients with CPP.

12 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):12–16


ЛЕКЦИИ

Keywords: chronic pain; chronic pelvic pain; chronic pelvic pain syndrome; cognitive behavioral therapy.
Contact: Sergei Andreevich Rachin; rachin.sergei@gmail.com
For reference: Rachin SA, Sharov MN, Zaitsev AV, et al. Chronic pelvic pain: from correct diagnosis to adequate therapy. Nevrologiya, neiropsikhi-
atriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(2):12–16. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-12-16

Ведение пациентов с хронической тазовой болью ХТБ в урологии


(ХТБ) – актуальная междисциплинарная проблема сов- Причиной ХТБ с известным этиопатогенезом у боль-
ременной клинической медицины. Согласно определе- ных данного профиля могут быть онкологические, инфек-
нию Европейской ассоциации урологов (European ционно-воспалительные заболевания мочевого пузыря,
Association of Urology, EAU, 2018), ХТБ – это хрониче- предстательной железы, мочеточников и уретры. В рамках
ская или персистирующая боль, локализованная в струк- СХТБ выделяют: синдром болезненного мочевого пузы-
турах таза у мужчин или женщин, длительностью более ря/интерстициальный цистит (СБМП/ИЦ), хронический
6 мес, ассоциированная с негативными когнитивными, простатит/синдром хронической тазовой боли (ХП/СХТБ),
поведенческими и эмоциональными последствиями, мошоночный, яичковый, придатковый, пенильный, урет-
а также с симптомами повреждения нижних мочевыво- ральный и поствазэктомический болевые синдромы [1]. На-
дящих путей, кишечника, тазового дна, нарушением ре- иболее частыми вариантами СХТБ у пациентов урологиче-
продуктивной функции или сексуальной дисфункцией ского профиля являются СБМП/ИЦ у женщин и ХП/СХТБ
[1]. Распространенность ХТБ составляет 38/1000 жен- у мужчин. Симптомы СБМП/ИЦ проявляются приблизи-
щин, что сопоставимо с частотой бронхиальной астмы – тельно у 2% женщин и 1% мужчин; симптомы ХП/СХТБ –
37/1000. ХТБ страдают около 1 млн женщин в Велико- у 5–8% мужчин. Однако, несмотря на высокую распростра-
британии и более 9 млн в США; 6 млн мужчин в США ненность данных состояний, правильный диагноз зачастую
испытывают хроническую боль в связи с патологией устанавливается лишь спустя 3–4 года после начала заболе-
предстательной железы [2]. вания [2, 9].
По механизму возникновения ХТБ, согласно класси-
фикации Международной ассоциации по изучению боли ХТБ в гинекологии
(International Association for the Study of Pain, IASP, 2019), Около 15% обращений к гинекологу обусловлено
выделяют: ХТБ. Среди самых частых причин боли – эндометриоз, вос-
– хроническую вторичную висцеральную боль, причина- паление и венозный застой в малом тазу [10]. Другими при-
ми которой могут служить персистирующий воспалитель- чинами ХТБ с известным этиопатогенезом могут быть ин-
ный процесс, сосудистые поражения, механическая ком- фекции, приводящие к сальпингоофориту и хроническому
прессия в тазовой области и другие факторы; эндометриту, онкологическая патология, пролапс внутрен-
– хроническую первичную тазовую боль, диагностируе- них половых органов. ХТБ также часто ассоциируется со
мую в случае невозможности выявления этиологического спаечным процессом. СХТБ может проявляться болевыми
фактора; в отношении последнего применяется термин синдромами, связанными:
«синдром хронической тазовой боли» (СХТБ) [3, 4]. – с наружными половыми органами: локальный и гене-
В соответствии с биопсихосоциальной моделью боль – рализованный вульварный или клиторальный синдром;
результат динамического взаимодействия биологических, – с внутренними половыми органам: эндометриоз-ассо-
психологических, социокультурных факторов. В острую фа- циированный СХТБ с циклическими обострениями, СХТБ,
зу заболевания, как правило, преобладают биологические, связанный с дисменореей [1].
а по мере его течения – психологические и социокультур-
ные факторы, которые формируют восприятие, реакцию ХТБ в гастроэнтерологии
человека на боль и приводят к хронизации болевого син- ХТБ может возникать в связи с энтеритом, колитом,
дрома [5]. Необходимость применения биопсихосоциаль- проктитом, парапроктитом, болезнью Крона и анальной
ной концепции при ведении пациентов с ХТБ (СХТБ) дока- трещиной. При исключении указанных причин диагности-
зана в современных исследованиях [6]. руется СХТБ, который может быть связан с синдромом раз-
Принимая во внимание патогенетические аспекты драженного кишечника, хроническим и интермиттирую-
формирования ХТБ, наиболее применимой к данному забо- щим анальным болевыми синдромами [1]. В рамках послед-
леванию является классификация UPOINT, состоящая из него рассматриваются такие патологические состояния, как
6 доменов: мочевой (Urinary), психосоциальный синдром мышцы, поднимающей задний проход, и функци-
(Psychosocial), органоспецифический (Organ specific), ин- ональная аноректальная боль [11].
фекционный (Infection), неврологический/системный
(Neurologic/systemic) и мышечно-спастический (Tenderness ХТБ в неврологии
of skeletal muscles) [7]. В 2015 г. была предложена ее модифи- В неврологической практике к ХТБ относятся мио-
кация – UPOINTS, в которую включен дополнительный 7-й фасциальный болевой синдром мышц тазового дна и тун-
домен для сексуальной функции [8]. По сути UPOINTS – нельные синдромы тазового пояса. Миофасциальный бо-
это широкий спектр симптомов, которые необходимо выяв- левой синдром в большинстве случаев вызван хрониче-
лять у пациентов. Совокупность доменов, превалирование ским спазмом мышечно-связочного аппарата малого таза.
того или иного домена позволяют определить правильную Связь ХТБ с дисфункцией мышц тазового дна доказана
стратегию лечения ХТБ и СХТБ. в ряде исследований. Так, у женщин с ХТБ выявлены боль-

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):12–16 13


ЛЕКЦИИ

ший тонус покоя и меньшая способность к расслаблению вожность) и физиологические (усталость, тошнота и сама
мышц тазового дна [12], а у мужчин, наблюдавшихся в спе- боль) факторы. Они могут способствовать потере либидо у
циализированных центрах по борьбе с тазовой болью, в женщин, эректильной дисфункции и преждевременной
92,2% случаев имелась дисфункция мышц тазового дна эякуляции у мужчин. Ряд препаратов, используемых в те-
[13]. Длительно существующий мышечно-тонический рапии ХТБ (селективные ингибиторы обратного захвата
синдром приводит к возникновению миофасциального серотонина и опиоиды), также способны снижать либидо
синдрома, появлению триггерных точек и отраженных бо- [22]. Вероятно, боль, депрессия, тревога, астения и неудо-
левых паттернов. влетворенность сексуальной жизнью усиливают воспри-
Среди туннельных синдромов тазового пояса, форми- ятие боли и поддерживают хронический болевой синдром
рующих ХТБ, выделяют невропатию подвздошно-пахового, при ХТБ и СХТБ.
бедренно-полового нервов и промежностную невралгию Схема диагностики при ХТБ и СХТБ представлена на
(компрессия внутреннего полового нерва) [14]. рисунке.
Невропатия бедренно-полового нерва проявляется
болью и парестезиями в аногенитальной и ягодичной обла- Лечение
стях, по передневнутренней поверхности верхней трети Лечение ХТБ основано на биопсихосоциальной кон-
бедра. Боль усиливается при ходьбе, в положении сидя и цепции. Отдельные вмешательства редко эффективны при
при акте дефекации [15]. изолированном применении, необходим целостный пер-
Невропатия подвздошно-пахового нерва характеризу- сонифицированный подход к управлению болью с актив-
ется болью и парестезиями в аногенитальной области (кожа ным участием пациента. Лечение должно определяться ис-
полового члена, мошонки у мужчин, верхние отделы поло- ходя из преобладающего домена UPOINTS, однако начи-
вых губ у женщин) [16]. нать терапию необходимо с коррекции диеты, проведения
Половой нерв обеспечивает иннервацию мышцы, когнитивно-поведенческой терапии (КПТ), обучения па-
поднимающей задний проход, копчиковой мышцы, наруж- циента, после чего возможно назначение лекарств, физи-
ного сфинктера ануса, поперечной мышцы промежности, ческой реабилитации, физиотерапевтических, хирургиче-
луковично-пещеристой мышцы, кожи передней части зад- ских и других методов при наличии соответствующих по-
него прохода, задней стороны мошонки или больших поло- казаний [23].
вых губ, кожи полового члена или клитора, мочеиспуска- КПТ играет важную роль в лечении ХТБ (СХТБ). Че-
тельного канала и его сфинктера. Чаще всего пудендопатия ловек реагирует на заболевание на основании субъективных
развивается при сдавлении нерва между крестцово-ости- представлений о болезни и симптомах (когнитивные схе-
стой и крестцово-бугорной связками [17]. Также нерв может мы). Зачастую формируется неправильная когнитивная схе-
быть компримирован в половом канале. Помимо компрес- ма: пациент излишне фокусируется на болезни, считает се-
сии, причинами пудендопатии могут быть повреждение бя беспомощным, неспособным осуществлять контроль над
нерва в процессе родов, травма малого таза и злокачествен- болью. КПТ – метод психотерапии, направленный на изме-
ные новообразования. Пудендопатия характеризуется бо- нение ошибочного образа мыслей пациента в отношении
лью в зоне иннервации полового нерва, которая может уси- ожидания, переживания боли и обучение его навыкам ее
ливаться в положении сидя, при акте дефекации и половом преодоления [24]. Исследования установили, что у пациен-
акте. Также могут наблюдаться легкие сфинктерные рас- тов с ХТБ (СХТБ) КПТ оказывавает положительное воздей-
стройства [18]. ствие на диспареунию и сексуальную дисфункцию, а также
Диагностика туннельных невропатий тазового пояса увеличивает повседневную активность, улучшает настрое-
требует тщательного сбора анамнеза, медицинского осмо- ния, качество жизни, уменьшает боль, уровень депрессии и
тра, электрофизиологического и ультразвукового иссле- тревожности [25]. Кроме того, при комбинированном при-
дований. В диагностике компрессии полового нерва в по- менении КПТ и соматосенсорной стимуляции (акупункту-
ловом канале, помимо электронейромиографии, может ра, прижигание, вакуум-терапия) у пациенток с эндомет-
применяться трансвагинальное УЗИ с оценкой кровотока риоз-ассоциированной болью по данным функциональной
в a. pudenda и v. рudenda. В качестве метода диагностики магнитно-резонансной томографии наблюдались измене-
хронизации болевого синдрома, поражения А-дельта- и ния в трех зонах гиппокампа, уменьшение связи гиппокам-
С-волокон при ХТБ может быть использована методика па с соматосенсорной и островковой корой, что, по мнению
количественного сенсорного тестирования [19]. исследователей, привело к улучшению эмоционального фо-
на и уменьшению уровня тревожности, снижению цент-
ХТБ и сексуальная дисфункция ральной сенситизации. Данные изменения доказывают
ХТБ является клиническим состоянием, которое влияние КПТ в сочетании с соматосенсорной стимуляцией
возникает в результате сложного взаимодействия физио- на нейропластичность головного мозга [26]. Разработан
логических и психологических факторов и оказывает не- протокол совместного применения КПТ и физической те-
посредственное влияние на социальную роль человека в рапии: 9 еженедельных комбинированных занятий с 4-не-
обществе и семейную жизнь. У 73% пациентов с ХТБ име- дельным перерывом, после чего необходимо повторение
ется обусловленное болью нарушение сексуальной актив- данного цикла с оценкой конечных результатов. КПТ
ности [20]. У ряда пациентов сексуальная дисфункция мо- включает обсуждение поведения в различных ситуациях,
жет причинять наибольший дискомфорт и значительно стресс-менеджмент, борьбу с депрессией, катастрофизаци-
больше ухудшать качество жизни, чем другие проявления ей боли и последовательную мышечную релаксацию; фи-
заболевания [21]. К сексуальной дисфункции приводят зическая терапия – комбинированную тригерную тера-
психологические (снижение самооценки, депрессия, тре- пию, специфическую технику дыхания, релаксации и ме-

14 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):12–16


ЛЕКЦИИ

это нестероидные противовоспали-


Лечебные мероприятия, направ-
ХТБ ленные на этиологический фактор тельные препараты, которые обеспе-
чивают как противовоспалительный,
так и обезболивающий эффект. При
дисфункциональных болевых синдро-
ХТБ с установленным
этиологическим мах применяются антидепрессанты –
Наличие клинической картины заболе- Да фактором ингибиторы обратного захвата серото-
вания с установленным этиологическим
фактором нина и норадреналина (дулоксетин и
Нет
венлафаксин). Блокады нервов актив-
СХТБ
но используются у пациентов с тун-
нельными тазовыми невропатиями в
лечебных и диагностических целях
Уточнение диагноза, поиск возможных причин СХТБ,
проведение дифференциальной диагностики [28]. В терапии невропатической боли
(при пудендопатии) препаратами вы-
бора являются антиконвульсанты
(прегабалин и габапентин) [29]. Также
существуют доказательства эффектив-
ности нейромодуляции [30] и деком-
Урология Гинекология Гастро- Неврология Сексология Нарушения
прессивных операций [31], в частности
энтерология тазового дна при пудендальной невралгии, однако
эти методы рекомендуются в тех случа-
ях, когда консервативная терапия и ле-
чебные блокады не дали результата.
Лечебные мероприятия в соответствии со спецификой симптоматики

Заключение
Диагностический подход при ХТБ и СХТБ (адаптировано из [1]) Таким образом, диагностика
ХТБ требует мультидисциплинарного
тодику самоуправления [27]. КПТ применяется в составе подхода, основанного на патогенезе, биопсихосоциальной
комплексной программы лечения и реабилитации пациен- модели и действующих клинических рекомендациях. Дос-
тов с ХТБ (СХТБ). тичь успеха в лечении ХТБ позволят применение современ-
В неврологической практике для лечения миофасци- ных средств управления болью, создание междисциплинар-
ального болевого синдрома мышц тазового дна использует- ных центров боли, использование принципов персонифи-
ся широкий спектр лекарственных средств. Наиболее часто цированной медицины.

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Engeler D, Baranowski AP, Borovicka J, et al. doi: 10.1037//0022-006x.70.3.678 Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(2):
EAU guidelines on chronic pelvic pain. EAU 6. Piontek K, Ketels G, Albrecht R, et al. 76-80. (in Russ.)].
Guidelines. EAU Annual Congress. Copenhagen; Somatic and psychosocial determinants of 10. Шульпекова ЮО. Хроническая тазовая
2018. 84 p. symptom severity and quality of life in male and боль у женщин. Русский Медицинский
2. Зайцев АВ, Шаров МН, Кан ЯД и др. female patients with chronic pelvic pain syn- Журнал. 2011;19(20):1227-32.
Хроническая тазовая боль. Современное drome. J Psychosom Res. 2019 May;120:1-7. [Shul'pekova YuO. Chronic pelvic pain in
мультимодальное представление о пробле- doi: 10.1016/j.jpsychores.2019.02.010. women. Russkii Meditsinskii Zhurnal. 2011;
ме. Перспективы диагностики и лечения. Epub 2019 Feb 21. 19(20):1227-32. (In Russ.)].
Российский журнал боли. 2015;(2):3–8. 7. Nickel JC, Shoskes D, Irvine-Bird K. 11. Bharucha AE, Wald A, Enck P, et al.
[Zaitsev AV, Sharov MN, Kan YD, et al. Clinical phenotyping of women with interstitial Functional anorectal disorders. Gastroenterology.
Chronic pelvic pain. The modern-day multi- cystitis/painful bladder syndrome: a key to clas- 2016 Mar 25. pii: S0016-5085(16)00175-X.
modal idea of the problem. Promises for diag- sification and potentially improved manage- doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.009.
nosis and treatment. Rossiyskiy Zhurnal Boli. ment. J Urol. 2009 Jul;182(1):155-60. doi: [Epub ahead of print]
2015;(2):3–8. (In Russ.)]. 10.1016/j.juro.2009.02.122. Epub 2009 May 17. 12. Loving S, Thomsen T, Jaszczak P,
3. Aziz Q, Giamberardino MA, Barke A, et al. 8. Magri V, Marras E, Restelli A, et al. Nordling J. Pelvic floor muscle dysfunctions are
The IASP classification of chronic pain for Multimodal therapy for category III chronic prevalent in female chronic pelvic pain:
ICD-11: chronic secondary visceral pain. Pain. prostatitis/chronic pelvic pain syndrome in A cross-sectional population-based study. Eur J
2019 Jan;160(1):69-76. doi: 10.1097/j.pain. UPOINTS phenotyped patients. Exp Ther Med. Pain. 2014 Oct;18(9):1259-70. doi: 10.1002/j.
0000000000001362. 2015 Mar;9(3):658-666. Epub 2014 Dec 19. 1532-2149.2014.485.x. Epub 2014 Apr 3.
4. Nicholas M, Vlaeyen JWS, Rief W et al. 9. Шаров МН, Рачин АП, Зайцев АВ и др. 13. Zermann D, Ishigooka M, Doggweiler R,
The IASP classification of chronic pain for Дисфункциональное неврологическое рас- Schmidt R. Chronic prostatitis: a myofascial
ICD-11: chronic primary pain. Pain. 2019 стройство — хроническая тазовая боль. pain syndrome? Infect Urol. 1999;12:82-92.
Jan;160(1):28-37. doi: 10.1097/j.pain. Журнал неврологии и психиатрии имени 14. Баринов АН. Тоннельные невропатии:
0000000000001390. С.С. Корсакова. 2014;114(2):76-80. обоснование патогенетической терапии.
5. Turk DC, Okifuji A. Psychological factors in [Sharov MN, Rachin AP, Zaitsev AV, et al. Врач. 2012;(4):31-7.
chronic pain: Evolution and revolution. The dysfunctional neurologic disorder — [Barinov AN. Entrapment neuropathies: ration-
J Consult Clin Psychol. 2002 Jun;70(3):678-90. chronic pelvic pain. Zhurnal Nevrologii i ale for pathogenetic therapy. Vrach.

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):12–16 15


ЛЕКЦИИ

2012;(4):31-7. (In Russ.)]. 23. Hanno PM, Erickson D, Moldwin R, Trials. 2018 Jan 9;19(1):20. doi: 10.1186/
15. Harms BA, DeHaas DR Jr, Starling JR. Faraday MM. American Urological s13063-017-2387-4.
Diagnosis and management of genitofemoral Association. Diagnosis and treatment of inter- 28. Гусев ЕИ, Коновалов АН, Скворцова ВИ,
neuralgia. Arch Surg. 1984 Mar;119(3):339-41. stitial cystitis/bladder pain syndrome: AUA редакторы. Неврология: национальное ру-
16. ter Meulen BC, Peters EW, Wijsmuller A, guideline amendment. J Urol. 2015 May;193(5): ководство. 2-е изд. Т. 1. Москва: ГЭОТАР-
et al. Acute scrotal pain from idiopathic ilioin- 1545-53. doi: 10.1016/j.juro.2015.01.086. Медиа; 2018. 880 с.
guinal neuropathy: diagnosis and treatment with Epub 2015 Jan 23. [Gusev EI, Konovalov AN, Skvortsova VI, edi-
EMG-guided nerve block. Clin Neurol 24. Шевцова ГЕ, Исайкин АИ, Парфенов ВА. tors. Nevrologiya: natsional'noe rukovodstvo
Neurosurg. 2007 Jul;109(6):535-7. Epub 2007 Когнитивно-поведенческая терапия как [Neurology: a national guide]. 2nd ed. Vol. 1.
May 4. doi: 10.1016/j.clineuro.2007.03.011 компонент междисциплинарной программы Moscow: GEOTAR-Media; 2018. 880 p.].
17. Bohrer JC, Chen CC, Walters MD. лечения послеоперационной неонкологиче- 29. Давыдов ОС, Яхно НН, Кукушкин МЛ
Pudendal neuropathy involving the perforating ской боли. Российский журнал боли. 2018; и др. Невропатическая боль: клинические
cutaneous nerve after cystocele repair with graft. (1):64-9. рекомендации по диагностике и лечению
Obstet Gynecol. 2008 Aug;112(2 Pt 2):496-8. [Shevtsova GE, Isaikin AI, Parfenov VA. Российского общества по изучению боли.
doi: 10.1097/AOG.0b013e31817f19b8. Cognitive-behavioral therapy as part of an Российский журнал боли. 2018;(4):5–41.
18. Labat JJ, Riant T, Robert R, et al. interdisciplinary program for the treatment of [Davydov OS, Yakhno NN, Kukushkin ML,
Diagnostic criteria for pudendal neuralgia by post-operative non-cancer pain. Rossiiskii zhur- et al. Neuropathic pain: clinical guidelines on
pudendal nerve entrapment (Nantes criteria). nal boli. 2018;1(55):64–9. (In Russ.)]. the diagnostics and treatment from the Russian
Neurourol Urodyn. 2008;27(4):306-10. 25. Till SR, Wahl HN, As-Sanie S. The role of Association for the Studying of Pain. Rossiiskii
doi: 10.1002/nau.20505 nonpharmacologic therapies in management of zhurnal boli. 2018;(4):5–41. (In Russ.)].
19. Zaitcev AV, Sharov MN, Ratchin AP, et al. chronic pelvic pain: what to do when surgery 30. Carmel M, Lebel M, Tu le M. Pudendal
The quantitative sensory testing in phenotyping fails. Curr Opin Obstet Gynecol. 2017 Aug;29(4): nerve neuromodulation with neurophysiology
patients with chronic pelvic pain. Int J Urol. 231-239. doi: 10.1097/GCO.0000000000000376. guidance: a potential treatment option for
2019 Jun;26 Suppl 1:76-86. doi: 10.1111/iju.13980. 26. Beissner F, Preibisch C, Schweizer-Arau A, refractory chronic pelvi-perineal pain. Int
20. Ambler N, Williams AC, Hill P, et al. Sexual et al. Psychotherapy with somatosensory stimu- Urogynecol J. 2010 May;21(5):613-6.
difficulties of chronic pain patients. Clin J Pain. lation for endometriosis-associated pain: the doi: 10.1007/s00192-009-1054-z.
2001 Jun;17(2):138-45. role of the anterior hippocampus. Biol Epub 2009 Dec 12.
21. Fry RP, Crisp AH, Beard RW. Patients' Psychiatry. 2018 Nov 15;84(10):734-742. 31. Robert R, Labat JJ, Bensignor M, et al.
illness models in chronic pelvic pain. Psychother doi: 10.1016/j.biopsych.2017.01.006. Decompression and transposition of the puden-
Psychosom. 1991;55(2-4):158-63. doi: 10.1159/ Epub 2017 Jan 16. dal nerve in pudendal neuralgia: a randomized
000288424 27. Brü nahl CA, Klotz SGR, Dybowski C, controlled trial and long-term evaluation.
22. Fleming MP, Paice JA. Sexuality and et al. Combined Cognitive-Behavioural and Eur Urol. 2005 Mar;47(3):403-8.
chronic pain. Journal of Sex Education and Physiotherapeutic Therapy for Patients with doi: 10.1016/j.eururo.2004.09.003
Therapy. 2001;26:204-14. doi: Chronic Pelvic Pain Syndrome (COMBI-CPPS):
10.1080/01614576.2001.11074415 study protocol for a controlled feasibility trial.

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
21.02.2020/13.3.2020/16.03.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответствен-
ность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции
статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

The investigation has not been sponsored. There are no conflicts of interest. The authors are solely responsible for submitting the
final version of the manuscript for publication. All the authors have participated in developing the concept of the article and in writing
the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all the authors.

Рачин С.А. https://orcid.org/0000-0001-9771-4621


Шаров М.Н. https://orcid.org/0000-0001-9634-346X
Зайцев А.В. https://orcid.org/0000-0003-3044-1424
Тынтерова А.М. https://orcid.org/0000-0003-1743-4713
Нувахова М.Б. https://orcid.org/0000-0002-4837-535X
Прокофьева Ю.С. https://orcid.org/0000-0003-4454-7174
Парсамян Р.Р. https://orcid.org/0000-0002-6509-5958
Максимова М.Ю. https://orcid.org/0000-0002-7682-6672
Рачин А.П. https://orcid.org/0000-0003-4266-0050

16 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):12–16


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Фармакогенетика безопасности феназепама


при синдроме отмены алкоголя: гаплотипический
и комбинаторный анализ полиморфных вариантов
генов фармакокинетических факторов
Иващенко Д.В.1, Терещенко О.В.2, Темирбулатов И.И.1, Акмалова К.А.1, Гришина Е.А.1, Застрожин М.С.1,3,
Савченко Л.М.1, Брюн Е.А.1,3, Сычев Д.А.1
1
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России,
Москва; 2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва; 3ГБУЗ Департамента здравоохранения
г. Москвы «Московский научно-практический центр наркологии», Москва
1
Россия, 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1; 2Россия, 115230, Москва, Каширское шоссе, 34;
3
Россия, 109390, Москва, ул. Люблинская, 37/1

Феназепам – бензодиазепиновый транквилизатор, широко применяемый в России. Метаболизм феназепама осуществляется изо-
ферментами цитохрома P450 семейства CYP3A. Поскольку их субстраты имеют сродство к P-гликопротеину, возможно влияние
полиморфных вариантов гена ABCB1 на безопасность данного препарата.
Цель исследования – анализ ассоциации полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и ABCB1 с безопасностью те-
рапии феназепамом при синдроме отмены алкоголя (СОА).
Пациенты и методы. В исследование было включено 102 пациента с диагнозом неосложненного СОА (F10.30 по МКБ-10). Все па-
циенты наблюдались 6 сут, в течение которых принимали феназепам. У каждого пациента было взято 5 мл венозной крови для ге-
нотипирования. Носительство полиморфных вариантов CYP3A4*22, CYP3A5*3, CYP2C19*2, *17, CYP2C9*2, ABCB1 3435C>T,
1236C>T и 2677G>T/A определялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. На 6-е сутки оценивалась
безопасность проводимой терапии посредством шкалы оценки нежелательных эффектов (UKU Side Effect Rating Scale). Стати-
стическая обработка проведена в программе SPSS Statistics 21.0. Гаплотипический и комбинаторный анализ выполнен с помощью
программы SNPStats.
Результаты и обсуждение. Большая субъективная выраженность неблагоприятных реакций (НР) была показана для гомозигот
ABCB1 1236C>T CC (отношение шансов, ОШ 2,154; 95% доверительный интервал, ДИ 1,271–3,650; p=0,014) и ABCB1 2677G>T
GG (ОШ 2,154; 95% ДИ 1,271–3,650; p=0,014). Комбинаторный анализ, напротив, выявил роль полиморфных аллелей ABCB1
3435C>T, 1236C>T и 2677G>T как предикторов большей субъективной выраженности НР. Статистически значимыми были сле-
дующие сочетания полиморфных вариантов гена ABCB1 3435-1236-2677 и изоферментов цитохрома P450: T-T-T-CYP3A5*3
(OШ 5,03; 95% ДИ 1,65–15,34; p=0,0056); T-T-T-CYP2C9*1 (OШ 3,61; 95% ДИ 1,31–9,92; p=0,015); T-T-T-CYP2C19*1
(OШ 2,52; 95% ДИ 1,05–6,08; p=0,042). Также установлена ассоциация нарушений концентрации внимания с носительством T-
T-T-CYP2D6*1 (OШ 2,58; 95% ДИ 1,08–6,13; p=0,035).
Заключение. Носительство гаплотипа ABCB1 3435-2677-1236 (T-T-T) значимо связано с усилением выраженности НР у пациен-
тов с СОА, принимающих феназепам.

Ключевые слова: феназепам; синдром отмены алкоголя; фармакогенетика; гаплотипы; цитохромы P450; P-гликопротеин.
Контакты: Дмитрий Алексеевич Сычев; Dmitry.alex.sychev@gmail.com
Для ссылки: Иващенко ДВ, Терещенко ОВ, Темирбулатов ИИ и др. Фармакогенетика безопасности феназепама при синдроме от-
мены алкоголя: гаплотипический и комбинаторный анализ полиморфных вариантов генов фармакокинетических факторов.
Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):17–22. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-17-22

Pharmacogenetics of the safety of phenazepam in alcohol withdrawal syndrome: haplotype and combinatorial analyses
of polymorphic variants in the pharmacokinetic factor genes
Ivashchenko D.V.1, Tereshchenko O.V.2, Temirbulatov I.I.1, Akmalova K.A.1, Grishina E.A.1, Zastrozhin M.S.1,3,
Savchenko L.M.1, Bryun E.A.1,3, Sychev D.A.1
1
Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, Moscow;
2
Mental Health Research Center, Moscow; 3Moscow Research and Practical Center of Addictions, Moscow Healthcare Department, Moscow
1
2/1, Barrikadnaya St., Build. 1, Moscow 125993, Russia; 234, Kashirskoe Shosse, Moscow 115230, Russia;
3
37/1, Lyublinskaya St., Moscow 109390, Russia

Phenazepam is a benzodiazepine tranquilizer that is widely used in Russia. The drug is metabolized by cytochrome P450 3A (CYP3A) isozymes.
Since their substrates have an affinity for P-glycoprotein, the polymorphic variants in the ABCB1 gene may affect the safety of this drug.
Objective: to analyze associations between the CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and ABCB1 gene polymorphisms and the safety of
phenazepam treatment for alcohol withdrawal syndrome (AWS).

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):17–22 17


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Patients and methods. The investigation enrolled 102 patients diagnosed with uncomplicated AWS (IDC-10 code F10.30). All the patients were
followed up for 6 days within which they took phenazepam. 5-ml venous blood samples were collected from each patient for genotyping. The car-
riage of CYP3A4*22, CYP3A5*3, CYP2C19*2, CYP2C19*17, CYP2C9*2, ABCB1 3435C>T, 1236C>T, and 2677G>T/A polymorphic vari-
ants was determined by a real-time polymerase chain reaction assay. Therapy safety was evaluated using the UKU Side-Effect Rating Scale on
day 6. Statistical analysis was carried out with SPSS Statistics 21.0. Haplotype and combinatorial analyses were performed using SNPStats.
Results and discussion. The greater subjective severity of adverse reactions (ARs) was shown for the homozygotes of ABCB1 1236C>T CC (odds
ratio (OR), 2.154; 95% confidence interval (CI), 1.271–3.650; p=0.014) and ABCB1 2677G>T GG (OR, 2.154; 95% CI, 1.271–3.650;
p=0.014). On the contrary, a combinatorial analysis revealed the role of ABCB1 3435C>T, 1236C>T, and 2677G>T polymorphic alleles as
predictors for the greater subjective severity of ARs. The following statistically significant polymorphic variant combinations were ABCB1 3435-
1236–2677 and T-T-T-CYP3A5*3 isozymes (OR=5.03; 95% CI, 1.65–15.34; p=0.0056); T-T-T-CYP2C9*1 (OR=3.61; 95% CI,
1.31–9.92; p=0.015); T-T-T-CYP2C19*1 (OR=2.52; 95% CI, 1.05–6.08; p=0.042). Attention disorders were also established to be associ-
ated with the carriage of T-T-T-CYP2D6*1 (OR=2.58; 95 CI, 1.08–6.13; p=0.035).
Conclusion. The carriage of ABCB1 3435-2677-1236 (T-T-T) haplotype is significantly associated with the greater severity of ARs in
phenazepam-treated patients with AWS.

Keywords: phenazepam; alcohol withdrawal syndrome; pharmacogenetics; haplotypes; cytochromes P450; P-glycoprotein.
Contact: Dmitry Alekseevich Sychev; Dmitry.alex.sychev@gmail.com
For reference: Ivashchenko DV, Tereshchenko OV, Temirbulatov II, et al. Pharmacogenetics of the safety of phenazepam in alcohol withdrawal
syndrome: haplotype and combinatorial analyses of polymorphic variants in the pharmacokinetic factor genes. Nevrologiya, neiropsikhiatriya,
psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(2):17–22. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-17-22

Феназепам – бензодиазепиновый транквилизатор, CYP2C19*3 [10]. Другой активно изучаемый полиморфизм


который широко применяется на территории России по ря- (CYP2C19*17) связан с ускорением метаболизма субстратов
ду показаний: купирование синдрома отмены алкоголя CYP2C19, так как приводит к увеличению экспрессии белка
(СОА), тревожные и панические расстройства, психотиче- в печени даже при гетерозиготном носительстве [11].
ские состояния и др. Прием феназепама сопряжен с разви- Активность CYP2C9 также является генетически де-
тием нежелательных реакций (НР) разной степени тяжести терминированной [12]. Два наиболее клинически значимых
[1], однако персонализированные подходы к его назначе- полиморфных варианта гена CYP2C9 – CYP2C9*2
нию в реальной клинической практике ранее не изучались. (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910). Их носительство ассо-
Метаболизм бензодиазепиновых транквилизаторов циировано с замедлением активности изофермента CYP2C9
осуществляется изоферментами цитохрома P450 CYP3A4, [12]. Изофермент цитохрома P450 CYP2D6 считается вто-
CYP3A5 и CYP2C19 [2]. Имеются также сообщения о роли в рым по значимости метаболизатором лекарственных
этом процессе CYP2D6 и CYP2C9 [3, 4]. Установлено, что средств (ЛС) – он осуществляет оксидацию (I фаза метабо-
изоферменты CYP3A4 и CYP3A5 – основные факторы мета- лизма) 30–35% применяемых медикаментов [13]. Кроме то-
болизма феназепама [2, 5]. Роль генов CYP3A5, CYP2C9, го, CYP2D6 участвует в метаболизме большинства психо-
CYP2C19 в прогнозировании риска развития отдельных НР тропных препаратов [13]. Активность данного цитохрома
была показана нами ранее в клиническом фармакогенети- генетически детерминирована; ген CYP2D6 – высокополи-
ческом исследовании [6]. морфный, на сегодня известно более 100 его вариантов [12,
Гены изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 располагаются 13]. Полиморфизмы CYP2D6*3, *4, *5, *6 связаны с медлен-
на соседних локусах 7-й хромосомы [7]. Благодаря структур- ной скоростью метаболизма (низкая активность, низкая
ной близости их молекул до 85% субстратов являются для экспрессия белка), CYP2D6*10, *17, *29 и *41 – с «промежу-
них общими [8]. CYP3A5 часто составляет не менее 50% точным» типом метаболизма; дупликация или мультипли-
экспрессируемых изоферментов семейства CYP3A [7, 8]. Ген кация активных аллельных вариантов CYP2D6*1 и *2 приво-
CYP3A4 является низкополиморфным, особенно у европео- дит к повышенной активности изофермента [13]. Но стоит
идов [7]. CYP3A5 считается высокополиморфным – описано повторить, что роль CYP2D6 в метаболизме бензодиазепи-
до 25 его аллельных вариантов (обозначаются как *1п*9); новых транквилизаторов незначительна, в частности, он
функциональным аллелем считается CYP3A5*1 [9]. У евро- принимает участие в метаболизме бромазепама [4].
пеоидов очень распространен полиморфный вариант гена Важно учитывать не только метаболизм ксенобиоти-
CYP3A5*3 (rs776746, A>G), который характеризуется сни- ков в печени, но и роль транспортных белков – их влияние
женной экспрессией фермента – носители генотипа на плазменную концентрацию препаратов бывает очень ве-
CYP3A5*3/*3 не экспрессируют его вовсе [9]. При носитель- лико. Ген ABCB1 (multidrug resistance gene 1 – MDR1) коди-
стве CYP3A5*1 более 50% субстратов CYP3A метаболизиру- рует транспортный белок P-гликопротеин (P-gp) из семей-
ется изоферментом CYP3A5. По разным данным, от 82 до ства АТФ-зависимых трансмембранных переносчиков [14].
95% европеоидов являются носителями CYP3A5*3 или алле- Более высокая активность P-gp сопровождается снижением
ля G данного полиморфизма [9]. всасывания ЛС и его проникновения через гематоэнцефа-
Ген CYP2C19 насчитывает более 30 полиморфных ва- лический барьер [15]. Известно, что P-gp и цитохром
риантов (от CYP2C19*1A до *35) [10]. Основными полимор- CYP3A4 имеют общие субстраты: следовательно, генетиче-
физмами, ассоциированными с замедлением скорости ме- ские полиморфизмы ABCB1 могут значимо повлиять на эф-
таболизма субстратов CYP2C19, являются CYP2C19*2 и фективность и безопасность субстратов CYP3A4 [16]. Наи-

18 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):17–22


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

более изученными полиморфизмами ABCB1 считаются: пинов. В 100% случаев применялся феназепам (бромдигид-
1236C>T, 2677G>T/A и 3435C>T. На примере полиморфизма рохлорфенилбензодиазепин; Фензитат, таблетки по 1 мг,
3435С>T впервые было показано, что ген ABCB1 влияет на ОАО «Татхимфармпрепарат», Казань, Россия). Кроме того,
биодоступность ЛС в организме [14]. Носительство геноти- небольшое число пациентов принимали карбамазепин (таб-
па 3435TT приводит к снижению экспрессии белка-перено- летки по 200 мг, ЗАО «АЛСИ Фарма» Москва, Россия) и/или
счика, в результате повышается проницаемость мембран- Паглюферал 3 (содержит фенобарбитал, папаверин, кальция
ных барьеров для ЛС. В фармакогенетических исследовани- глюконат, бромизовал, кофеин-бензоат натрия, таблетки по
ях с этим связывают возрастание уровня в плазме крови суб- 100 мг, ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика», Мо-
стратов P-gp, а также более стойкий эффект психотропных сква, Россия). Назначение карбамазепина во время купиро-
средств [17]. Обратная картина – лекарственная резистент- вания СОА проводилось по усмотрению лечащего врача, су-
ность – наблюдается у носителей генотипа 3435СС, ее объ- точная доза всегда составляла 300 мг. Паглюферал также на-
ясняют повышенной экспрессией P-gp и, как следствие, значался по усмотрению лечащего врача в дозе 200 мг на
снижением проникновения ЛС через мембраны [18]. Одна- ночь для усиления снотворного эффекта бензодиазепинов.
ко данные метаанализа не подтвердили связь полиморфиз- На 6-е сутки оценивали наличие НР с помощью шкалы
ма 3435С>Т с резистентностью к антиконвульсантам [19]. оценки нежелательных эффектов (UKU Side-Effects Rating
Несмотря на опровержения, этот биомаркер активно изуча- Scale), а также брали для анализа 5 мл венозной крови.
ется с целью использования его при персонализированном Кровь замораживали при -70 °C и транспортировали в лабо-
подходе к фармакотерапии [14]. раторию для выделения ДНК и генотипирования.
Поскольку феназепам зарегистрирован только в не- Лабораторные исследования. ДНК выделяли сорбент-
которых странах, в литературе отсутствуют публикации, ным методом с использованием реактивов ЗАО «Синтол»
посвященные его фармакогенетическим исследованиям. (Москва, Россия). Количество и качество экстрагирован-
Таким образом, необходимо изучение ассоциации фарма- ной ДНК тестировали на пригодность для последующих
когенетических биомаркеров с безопасностью примене- ферментативных реакций с помощью спектрофотометра
ния феназепама в клинической практике. Полученные для микрообъемов NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific,
данные могут указывать на генетические факторы риска и NY, США). В каждый раунд экстракции включали контроль
других бензодиазепиновых транквилизаторов, что являет- на контаминацию ДНК Homo sapience. Образцы ДНК хра-
ся актуальным ввиду их широкой распространенности в нились в элюирующем буфере при температуре -80 °C. Оп-
клинической практике. ределение полиморфных вариантов генов CYP3A4*22,
Цель исследования – оценка влияния полиморфиз- CYP3A5*3, CYP2C19*2, *17, CYP2C9*2, ABCB1 3435C>T,
мов генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и ABCB1 на 1236C>T и 2677G>T/A осуществляли с помощью коммерче-
профиль безопасности феназепама при СОА с помощью га- ских наборов для амплификации (детектирующий ампли-
плотипического анализа. фикатор CFX96 TouchTM Real-Time PCR Detection System,
Пациенты и методы. В исследование вошли 102 паци- Bio-Rad, США). Метод полимеразной цепной реакции ос-
ента мужского пола с диагнозом неосложненного СОА нован на многократном избирательном копировании опре-
(F10.30 по МКБ-10), страдавшие синдромом алкогольной деленного участка ДНК посредством фермента ДНК-зави-
зависимости (F10.2 по МКБ-10). Включение в исследова- симой ДНК-полимеразы в условиях in vitro.
ние происходило в первые 24 ч после госпитализации. От Обработка результатов. Для статистической обработ-
каждого пациента было получено добровольное информи- ки результатов использовали программу SPSS Statistics 21.0.
рованное согласие на участие в исследовании. Анализ ассоциаций проводили с помощью критерия χ2 и
Критерии включения: 1) возраст от 18 до 55 лет с целью точного критерия Фишера. Чувствительность и специфич-
нивелирования влияния возрастных особенностей на безо- ность биомаркеров рассчитывали с применением таблицы
пасность бензодиазепинов; 2) отсутствие осложнений СОА сопряженности 2×2, точного критерия Фишера. Для установ-
на момент госпитализации; 3) отсутствие коморбидного ления предиктивной роли полиморфных вариантов в отно-
психического расстройства; 4) отсутствие противопоказа- шении риска развития непереносимости феназепама был
ний для приема транквилизаторов из группы бензодиазепи- проведен логистический регрессионный анализ. Для гапло-
нов; 5) отрицательный экспресс-тест на наркотики при гос- типического анализа использован онлайн-инструмент
питализации; 6) согласие пациента на участие в исследова- SNPStat [20], реализованный на основе метода логистиче-
нии. Критерии невключения: 1) несоответствие любому из ского регрессионного анализа. Под гаплотипическим ана-
критериев включения; 2) наличие хронического соматиче- лизом подразумевается анализ ассоциаций полиморфизмов
ского заболевания в стадии декомпенсации, требующего ле- одного гена с фенотипическим признаком (в данном случае –
чения в отделении интенсивной терапии. Критерии исклю- конкретной НР, согласно шкале UKU Side Effects Rating
чения: 1) развитие тяжелых осложнений СОА (делирий, су- Scale). Мы также включили в гаплотипический анализ соче-
дорожные припадки); 2) непереносимость транквилизато- тания полиморфных вариантов разных генов изоферментов
ров из группы бензодиазепинов; 3) отказ больного от про- цитохрома P450: CYP3A5*3, CYP2C9, CYP2C19. Для коррек-
должения участия в исследовании. ции значения р в результате проведения множественного
Динамическое наблюдение за участниками исследова- анализа гаплотипов была введена поправка Бонферрони.
ния продолжалось 5 сут, согласно общепринятым клиниче- Результаты. Влияние одиночных полиморфизмов на риск
ским рекомендациям и стандартам оказания медицинской развития НР при приеме феназепама. Данные о связи отдель-
помощи при СОА. В этот период пациенты получали детокси- ных полиморфных вариантов CYP3A5*3, CYP2C9*3,
кационную и медикаментозную терапию, в состав которой CYP2C19*2 с риском развития НР при приеме феназепама
обязательно входил транквилизатор из группы бензодиазе- были опубликованы нами ранее [6].

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):17–22 19


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Результаты гаплотипического анализа риска развития НР в комбинациях


с п о л и м о р ф и з м а м и г е н а AB C B 1 в о б щ е й в ы б о р к е п а ц и е н т о в ( n = 1 0 2 )
НР Гаплотип Частота OШ (95% ДИ) p Значимость,
согласно поправке
Бонферрони

ABCB1 3435-1236-2677-CYP3A5*3
Большая выраженность T-T-T-CYP3A5*3 0,36 5,03 (1,65–15,34) 0,0056 <0,007
по мнению пациента

ABCB1 3435-1236-2677-CYP2C9
Большая выраженность T-T-T-CYP2C9*1 0,3383 3,61 (1,31–9,92) 0,015 <0,007
по мнению пациента

ABCB1 3435-1267-2677-CYP2C19
Большая выраженность T-T-T-CYP2C19*1 0,3136 2,52 (1,05–6,08) 0,042 <0,007
по мнению пациента

ABCB1 3435-1236-2677-CYP2D6
Нарушения концентрации T-T-T-CYP2D6*1 0,3473 2,58 (1,08–6,13) 0,035 <0,007
внимания

Генотип ABCB1 3435C>T CC играет протективную роль генотипа CC локуса ABCB1 3435C>T (OШ 0,216;
роль: снижает риск общей выраженности НР по мнению 95% ДИ 0,076–0,611; p=0,004). Это означает, что отсутст-
пациента (отношение шансов, ОШ=0,238; 95% доверитель- вие аллеля Т, ассоциированного со снижением активности
ный интервал, ДИ 0,08–0,67; p=0,01), чувствительность – Р-gp, уменьшает риск развития побочных реакций на фена-
40%, специфичность – 14,3%. зепам.
Показано, что полиморфный вариант ABCB1 1236C>T Гаплотипический и комбинаторный анализ. Ранее нами
является значимым предиктором развития НР при терапии было установлено наличие определенных ассоциаций меж-
феназепамом. Так, большая субъективная выраженность НР ду гаплотипами полиморфных вариантов генов, кодирую-
показана для гомозигот CC (ОШ 2,154; 95% ДИ 1,271–3,650; щих изоферменты цитохрома P450, и параметрами безопас-
p=0,014), чувствительность – 42,4% и специфичность – ности феназепама [6]. В частности, гаплотип CYP3A5*3-
82,6%. Аналогичные результаты получены для полиморф- CYP2C19*2-CYP2C19*17 G-G-T был связан с нарушением
ного варианта ABCB1 2677G>T: гомозиготы GG имели более концентрации внимания (OШ 2,86; 95% ДИ 0,96–8,50;
высокий риск возникновения НР, согласно субъективной p=0,061), частота гаплотипа – 22,2%. Остальные гаплотипы
оценке пациента (OШ 2,154; 95% ДИ 1,271–3,650; p=0,014), демонстрировали протективный эффект: они ассоциирова-
чувствительность – 42,4%, специфичность – 82,6%. Наибо- лись с меньшим риском развития НР у пациентов [6].
лее вероятно, одинаковая частота обусловлена высокой сце- Анализ ассоциаций комбинаций гаплотипов ABCB1 и по-
пленностью полиморфизмов 1236C>T и 2677G>T. лиморфизмов генов, кодирующих изоферменты цитохрома
Но выявлены также и особенные ассоциации для двух P450. Ряд значимых результатов был получен при анализе
полиморфных вариантов ABCB1. В частности, носители ал- ассоциации исследуемых полиморфизмов с параметрами
леля С полиморфизма ABCB1 1236C>T чаще отмечали сни- безопасности феназепама в комбинациях из полиморфных
жение концентрации внимания (OШ 1,225; 95% ДИ вариантов гена ABCB1 и одного из генов системы цитохрома
1,061–1,415; p=0,038), чувствительность – 27,4%, специ- P450. Наличие гаплотипа ABCB1 3435-1236-2677-CYP2D6*4
фичность – 94,4%; носители аллеля G полиморфизма (T-T-T-CYP2D6*1) повышало риск развития нарушений
ABCB1 2677G>T – нарушение аккомодации глаз (ОШ 1,324; концентрации внимания.
95% ДИ 1,177–1,489; p=0,045); носители генотипа TT ни Носительство ABCB1 3435-1236-2677-CYP3A5*3 (T-T-
разу не указали на данный побочный эффект, поэтому рас- T-CYP3A5*3) было ассоциировано с ухудшением переноси-
чет чувствительности и специфичности не представлялся мости терапии по субъективной оценке пациента, анало-
возможным. гичная закономерность была прослежена для гаплотипов
Логистическая регрессия. Был проведен логистиче- ABCB1 3435-1236-2677-CYP2C9 (T-T-T-CYP2C9*1) и ABCB1
ский регрессионный анализ, в который как ковариаты бы- 3435-1267-2677-CYP2C19 (T-T-T-CYP2C19*1). Подробные
ли включены полиморфные варианты CYP2C9*2, данные представлены в таблице.
CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*17, ABCB1 3435C>T, Обсуждение. Установлено, что полиморфные вариан-
1236C>T, 2677G>T; в качестве независимой переменной ты гена ABCB1 ассоциированы с НР феназепама у пациен-
выступало наличие НР по субъективной оценке пациента. тов с СОА. В нашем исследовании носительство полиморф-
Модель строилась методом обратного отбора ковариат с ного аллеля ABCB1 в составе гаплотипа приводило к увели-
пошаговым исключением и является надежной по предик- чению вероятности развития НР. Но отдельно полиморф-
тивной роли: B=1,073; стандартная ошибка = 0,227; Exp ные варианты ABCB1 1236C>T и 2677G>T/A продемонстри-
(B)=2,923; p=0,0001. ровали парадоксальные ассоциации: гомозиготы «дикого»
В результате значимый вклад в риск развития НР вно- типа значимо соотносились с ухудшением переносимости
сил только полиморфный вариант CYP3A5*3 (ОШ 3,242; феназепама. Но гаплотипический и комбинаторный анализ
95% ДИ 1,048–10,280; p=0,041). Показана предиктивная не подтвердил данные находки.

20 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):17–22


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Носительство полиморфизма гена ABCB1 должно при- при условии нормальной активности изоферментов
водить к сниженной активности эффлюксного транспорте- CYP3A5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6. Это говорит о важ-
ра P-gp, что выражается в повышении плазменной концен- ной роли белка-переносчика в фармакокинетике препара-
трации ЛС, большей выраженности НР у пациента. До на- та, а также о его клиническом значении как предиктора раз-
стоящего времени практически не проводилось исследова- вития НР. Важно, что носительство полиморфного аллеля
ний, посвященных влиянию полиморфных вариантов CYP3A5*3 в гетерозиготном состоянии приводит к нормаль-
ABCB1 на безопасность бензодиазепинов, что затрудняет ной активности данного изофермента, поэтому сочетание
сравнение полученных нами данных с результатами других гаплотипа ABCB13435-2677-1236 (T-T-T) с CYP3A5*3 также
авторов. В нашей работе обнаружены ассоциации, подтвер- укладывается в общую концепцию.
ждающие участие P-gp в метаболизме феназепама: есть зна- Заключение. Было установлено, что носительство га-
чимые ассоциации полиморфных вариантов ABCB1 с пара- плотипа ABCB1 3435-2677-1236 (T-T-T) значимо ассоции-
метрами безопасности данного препарата. ровано с усилением выраженности НР у пациентов с СОА,
В настоящем исследовании наиболее значимым явля- принимающих феназепам. Вклад данного гаплотипа яв-
ется влияние комбинации ABCB1 1236-2677-3435 и лялся значимым при отсутствии носительства полиморф-
CYP3A5*3 на большую выраженность НР, субъективно ощу- ных вариантов генов изоферментов цитохрома P450, уча-
щаемую пациентом. Другие выявленные ассоциации ком- ствующих в метаболизме феназепама. Таким образом, по-
бинаций были статистически незначимыми после введения лиморфные варианты гена ABCB1 являются значимыми
поправки Бонферрони на множественные сравнения. Но прогностическими факторами безопасности применения
стоит отметить, что гаплотипы ABCB1 в остальных случаях феназепама. Однако ввиду наличия парадоксальных ассо-
сочетались с «дикими» генотипами CYP2C19, CYP2C9, циаций рекомендуется использовать гаплотипический
CYP2D6. Таким образом, выявлено ухудшение переносимо- анализ полимофрных вариантов ABCB1 3435 C>T,
сти феназепама у пациентов со сниженной функцией P-gp 2677 G>T, 1236 C>T.

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Ладыженский МЯ, Городничев АВ, Кос- Polymorphisms on Phenazepam Safety in notypes across world populations. Expert Opin
тюкова ЕГ. Бензодиазепиновые анксиоли- Patients with Alcohol Withdrawal Syndrome. Drug Metab Toxicol. 2014 Nov;10(11):1569-83.
тики: востребованы ли они сегодня? Совре- Vestnik RAMN. 2018;73(3):206-14. (In Russ.)]. doi: 10.1517/17425255.2014.964204.
менная терапия психических расстройств. 7. de Jonge H, Elens L, de Loor H, et al. 14. Wolking S, Schaeffeler E, Lerche H, et al.
2014;(2):20-5. The CYP3A4*22 C>T single nucleotide poly- Impact of Genetic Polymorphisms of ABCB1
[Ladyzhenskii MYa, Gorodnichev AV, Kostyu- morphism is associated with reduced midazo- (MDR1, P-Glycoprotein) on Drug Disposition
kova EG. Benzodiazepine anxiolytics: demand lam and tacrolimus clearance in stable renal and Potential Clinical Implications: Update of
are they today? Sovremennaya terapiya psikhich- allograft recipients. Pharmacogenomics J. 2015 the Literature. Clin Pharmacokinet. 2015 Jul;
eskikh rasstroistv. 2014;(2):20-5. (In Russ.)]. Apr;15(2):144-52. doi: 10.1038/tpj.2014.49. 54(7):709-35. doi: 10.1007/s40262-015-0267-1.
2. Fukasawa T, Suzuki A, Otani K. Effects of Epub 2014 Oct 7. 15. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of
genetic polymorphism of cytochrome P450 8. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000 Feb 3;
enzymes on the pharmacokinetics of benzodi- diversity in CYP3A promoters and characteriza- 342(5):314-9.
azepines. J Clin Pharm Ther. 2007 Aug;32(4): tion of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 16. Cascorbi I, Haenisch S. Pharmacogenetics
333-41. expression. Nat Genet. 2001 Apr;27(4):383-91. of ATP-binding cassette transporters and clinical
3. Ham AC, Ziere G, Broer L, et al. CYP2C9 9. Werk AN, Cascorbi I. Functional gene vari- implications. Methods Mol Biol. 2010;596:95-121
Genotypes Modify Benzodiazepine-Related ants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014 17. Candiotti K, Yang Z, Xue L et al. Single-
Fall Risk: Original Results From Three Studies Sep;96(3):340-8. doi: 10.1038/clpt.2014.129. Nucleotide Polymorphism C3435T in the
With Meta-Analysis. J Am Med Dir Assoc. 2017 Epub 2014 Jun 13. ABCB1 Gene is Associated with Opioid
Jan;18(1):88.e1 88.e15. 10. Hiratsuka M. Genetic Polymorphisms and Consumption in Postoperative Pain. Pain Med.
4. Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, in Vitro Functional Characterization of CYP2C8, 2013 Dec;14(12):1977-84. doi: 10.1111/pme.
et al. Pharmacogenomics Knowledge for CYP2C9, and CYP2C19 Allelic Variants. Biol 12226. Epub 2013 Aug 19.
Personalized Medicine. Clin Pharmacol Ther. Pharm Bull. 2016;39(11):1748-1759. 18. Aronica E, Sisodiya SM, Gorter JA.
2012 Oct;92(4):414-7. doi: 10.1038/clpt.2012.96. 11. Fricke-Galindo I, Cespedes-Garro C, Cerebral expression of drug transporters in
5. Ivashchenko DV, Rudik AV, Poloznikov AA, Rodrigues-Soares F, et al. Interethnic variation epilepsy. Adv Drug Deliv Rev. 2012 Jul;64(10):
et al. Which cytochrome P450 does metabolize of CYP2C19 alleles, 'predicted' phenotypes and 919-29. doi: 10.1016/j.addr.2011.11.008.
Phenazepam? Step by step in silico, in vitro and 'measured' metabolic phenotypes across world Epub 2011 Nov 29.
in vivo studies. Drug Metab Pers Ther. 2018 Jun populations. Pharmacogenomics J. 2016 Apr; 19. Haerian BS, Lim KS, Tan CT, et al.
27;33(2):65-73. doi: 10.1515/dmpt-2017-0036. 16(2):113-23. doi: 10.1038/tpj.2015.70 Association of ABCB1 gene polymorphisms and
6. Иващенко ДВ, Рыжикова КА, Созаева ЖА 12. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 their haplotypes with response to antiepileptic
и др. Влияние полиморфизмов генов CYP3A5, enzymes in drug metabolism: regulation of gene drugs: a systematic review and meta-analysis.
CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 на профиль expression, enzyme activities, and impact of Pharmacogenomics. 2011 May;12(5):713-25.
безопасности феназепама при синдроме от- genetic variation. Pharmacol Ther. 2013 Apr; doi: 10.2217/pgs.10.212. Epub 2011 Mar 11.
мены алкоголя. Вестник РАМН. 2018;73(3): 138(1):103-41. doi: 10.1016/j.pharmthera. 20. Sole X, Guino E, Valls J, et al. SNPStats:
206-14. 2012.12.007. Epub 2013 Jan 16. a web tool for the analysis of association studies.
[Ivashchenko DV, Ryzhikova KA, 13. Lerena A, Naranjo ME, Rodrigues-Soares F, Bioinformatics. 2006 Aug 1;22(15):1928-9. Epub
Sozaeva ZhA, et al. Impact of CYP3A5, et al. Interethnic variability of CYP2D6 alleles 2006 May 23.
CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 and of predicted and measured metabolic phe-

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):17–22 21


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
8.01.2020/2.02.2020/3.03.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований,
проект №18-315-00005. Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответственность за предоставление оконча-
тельной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи.
Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

This investigation has been supported by the Russian Foundation for Basic Research, Projects No. 18-315-00005. There are no
conflicts of interest. The authors are solely responsible for submitting the final version of the manuscript for publication. All the authors
have participated in developing the concept of the article and in writing the manuscript. The final version of the manuscript has been
approved by all the authors.

Иващенко Д.В. https://orcid.org/0000-0002-2295-7167


Терещенко О.В. https://orcid.org/0000-0001-5937-3395
Темирбулатов И.И. https://orcid.org/0000-0002-1242-0833
Акмалова К.А. http://orcid.org/0000-0003-3505-8520
Гришина Е.А. https://orcid.org/0000-0002-5621-8266
Застрожин М.С. https://orcid.org/0000-0002-3964-9726
Савченко Л.М. http://orcid.org/0000-0002-2411-3494
Брюн Е.А. https://orcid.org/0000-0001-7790-9595
Сычев Д.А. http://orcid.org/0000-0002-4496-3680

22 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):17–22


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Эхографические особенности структуры


атеросклеротических бляшек при каротидном
ишемическом инсульте
Вишнякова А.Ю.1, Бердалин А.Б.1, Головин Д.А.1, Лелюк С.Э.2, Лелюк В.Г.1
1
ФГБУ «Федеральный центр цереброваскулярной патологии и инсульта» Минздрава России, Москва; 2ФГБОУ ДПО
«Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
1
Россия, 117342, Москва, ул. Островитянова, 1, стр. 10; 2Россия, 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1

Оценка не только степени стеноза, но и структуры атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях может позволить вы-
явить опасные для развития церебральных сосудистых событий атеромы у бессимптомных лиц.
Цель исследования – изучение эхоструктуры АСБ у пациентов в острейшем периоде каротидного ишемического инсульта (ИИ),
анализ предикторов его развития по данным ультразвукового дуплексного сканирования (ДС).
Пациенты и методы. В основную группу включены результаты ДС 668 пациентов (370 мужчин и 298 женщин в возрасте 63±11 и
69±9 лет соответственно) с ИИ в бассейне средней мозговой артерии. Из 222 пациентов у 160 (72,1%) был атеротромботиче-
ский подтип ИИ, у 56 (25,2%) – кардиоэмболический, у 4 (1,8%) – гемодинамический, у 2 (0,9%) – лакунарный. Группа контроля
была сформирована из бессимптомных лиц (n=903), сопоставимых с больными по полу и возрасту.
Результаты и обсуждение. У пациентов с ИИ каротидные стенозы характеризовались более высокой степенью редукции просве-
та как внутренних сонных артерий (ВСА): правой (п) – 53±23%, левой (л) – 54±24%, так и общих сонных артерий (ОСА): с обе-
их сторон – 40±12% по сравнению с бессимптомными лицами: пВСА – 40±14%, лВСА – 39±15%, обеих ОСА – 32±9%. При этом
АСБ в сонных артериях в острейшем периоде ИИ достоверно чаще были однородными гипоэхогенными (21,2%) либо гетерогенны-
ми с гипоэхогенным компонентом (25,6%), а также чаще имели неровный контур (пВСА – в 41,3% случаев, лВСА – в 33,6%), по
сравнению с таковыми у бессимптомных лиц (гипоэхогенность – 7,0 и 5,6% соответственно; неровный контур в пВСА – 3,2%, в
лВСА – 4,0%).
В результате исследования сформирован комплекс эхопризнаков для первичного ультразвукового скрининга каротидных стенозов,
проводимого с помощью рутинной методики ДС: степень стеноза ВСА и ОСА; однородность и гипоэхогенность АСБ в ВСА; неров-
ный контур бляшки в сонных артериях. Бессимптомным лицам, имеющим АСБ с указанными признаками, рекомендуются допол-
нительные методы исследования, позволяющие с большей точностью выявить опасные для развития церебральных сосудистых со-
бытий бляшки, что поможет определить тактику их лечения.
Заключение. Атеромы в сонных артериях в острейшем периоде ИИ отличались от таковых у бессимптомных лиц рядом особенно-
стей, выявленных при рутинном ультразвуковом ДС. Наиболее ценным индивидуальным прогностическим признаком развития ка-
ротидного ИИ явился неровный контур АСБ в сонных артериях.

Ключевые слова: каротидный ишемический инсульт; ультразвуковое дуплексное сканирование; атеросклероз сонных артерий; эхо-
структура атеросклеротической бляшки.
Контакты: Анастасия Юрьевна Вишнякова; vishau@yandex.ru
Для ссылки: Вишнякова АЮ, Бердалин АБ, Головин ДА и др. Эхографические особенности структуры атеросклеротических бля-
шек при каротидном ишемическом инсульте. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):23–29.
DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-23-29

Echographic features of the structure of atherosclerotic plaques in carotid ischemic stroke


Vishnyakova A.Yu.1, Berdalin A.B.1, Golovin D.A.1, Lelyuk S.E.2, Lelyuk V.G.1
1
Federal Center for Cerebrovascular Pathology and Stroke, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2Russian Medical Academy of Continuing
Professional Education, Ministry of Health of Russia, Moscow
1
1, Ostrovityanov St., Build. 10, Moscow 117342, Russia; 22/1, Barrikadnaya St., Build. 1, Moscow 125993, Russia

An assessment of not only the degree of stenosis, but also the structure of atherosclerotic plaques (ASPs) in the carotid arteries can reveal
atheromas that are dangerous for the development of cerebrovascular events in asymptomatic individuals.
Objective: to study the echostructure of ASPs in patients in the acutest period of carotid ischemic stroke (IS) and to analyze predictors for its
development according to ultrasonic duplex scanning (DS).
Patients and methods. A study group included the results of DS in 668 patients (370 men and 298 women aged 63±11 and 69±9 years, respec-
tively) with IS in the middle cerebral artery bed. Out of 222 patients, 160 (72.1%), 56 (25.2%), 4 (1.8%), and 2 (0.9%) people had
atherothrombotic, cardioembolic, hemodynamic, and lacunar subtypes of IS, respectively. A control group consisted of 903 asymptomatic indi-
viduals matched to the patients for gender and age.
Results and discussion. In patients with IS, carotid stenoses were characterized by the higher degree of a reduction in the lumen of both the

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):23–29 23


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

internal carotid arteries (ICA): on the right (r) (53±23%) and left (l) (54±24%) sides, and the common carotid arteries (CCA): on both sides
(40±12%) compared to asymptomatic individuals: rICA (40±14%), lICA (39±15%); and both CCAs (32±9%). At the same time, ASPs in the
carotid arteries in the acutest period of IS were significantly more frequently homogeneous hypoechoic (21.2%) or heterogeneous with a hypoe-
choic component (25.6%), and also more frequently had an uneven contour in the rICA (41.3%) and lICA (33.6%), compared to those in
asymptomatic individuals (hypoechoicity (7.0 and 5.6%, respectively); the uneven contour was in the rICA (3.2%) and lICA (4.0%).
The study indicated that a set of echo signs (the degree of stenosis in the ICA and CCA; the homogeneity and hypoechoicity of ASP in the ICA;
the uneven contour of ASP in the carotid arteries) was formed for primary ultrasound carotid stenosis screening carried out using a routine DS
technique. Additional studies that can more accurately identify ASPs that are dangerous for the development of cerebral vascular events are
recommended for asymptomatic individuals with ASP and the above signs, which will determine their treatment policy.
Conclusion. Atheromas in the carotid arteries in the acutest period of IS are different from those in asymptomatic individuals by a number of
features identified during routine ultrasonic DS. The most valuable individual prognostic sign of the development of carotid IS was the uneven
contour of ASP in the carotid arteries.

Keywords: carotid ischemic stroke; ultrasonic duplex scanning; carotid artery atherosclerosis; atherosclerotic plaque echostructure.
Contact: Anastasia Yuryevna Vishnyakova; vishau@yandex.ru
For reference: Vishnyakova AYu, Berdalin AB, Golovin DA, et al. Echographic features of the structure of atherosclerotic plaques in carotid
ischemic stroke. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(2):23–29.
DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-23-29

Атеросклероз сонных артерий – одна из главных при- ты группы контроля соответствовали группе больных с ка-
чин развития каротидного ИИ [1]. Основными осложнени- ротидным ИИ по полу и возрасту: среди них было 499
ями атеросклероза, приводящими к возникновению ин- (55,3%) мужчин в 23–92 лет (средний возраст 62±11 лет) и
сульта, являются тромбоз в месте локализации атеросклеро- 404 (44,7%) женщины 35–89 лет (средний возраст 68±10
тической бляшки (АСБ) или фрагментация элементов лет). Наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболе-
бляшки либо тромба на ее поверхности с последующей ар- ваний в контрольной группе не оценивали.
терио-артериальной атеро- или тромбоэмболией [2, 3]. Вы- Всем больным с инсультом и лицам контрольной
явление опасных (склонных к осложнению) бляшек в сон- группы проводилось высокоразрешающее ДС экстракрани-
ных артериях у бессимптомных пациентов с факторами ри- альных отделов брахиоцефальных артерий по стандартной
ска сердечно-сосудистых заболеваний – ключевая диагно- методике на ультразвуковых системах экспертного класса
стическая задача здравоохранения, а определение критери- AcusonSequoia-512 и S-2000 (Siemens AG, ФРГ) электрон-
ев «нестабильности» АСБ – одно из наиболее актуальных ными многочастотными широкополосными линейным дат-
направлений исследований последних лет [4, 5]. К ведущим чиками с частотой сканирования от 5 до 9 МГц [6].
диагностическим методам, позволяющим оценить структу- Статистическую обработку осуществляли с использо-
ру и состояние покрышки АСБ, тесно взаимосвязанные с ее ванием программных пакетов SPSS Statistics версии 23.0
морфологией и характеризующие риск развития осложне- (IBM, США) и R software версии 3.3.2. Различия считали до-
ний, относится ультразвуковое дуплексное сканирование стоверными при уровне значимости р≤0,05. Проверка нор-
(ДС) [6–8]. мальности распределения количественных переменных
Цель исследования – изучение эхоструктуры АСБ у проводилась при помощи построения частотных гисто-
лиц в острейшем периоде каротидного ИИ и анализ преди- грамм и теста Колмогорова–Смирнова. Для качественных
кторов его развития по данным ультразвукового ДС. зависимых переменных сравнение частот между категория-
Пациенты и методы. В исследование были включены ми независимых переменных выполняли с помощью крите-
результаты ультразвукового ДС 668 пациентов с ИИ в бас- рия χ2 Пирсона или точного критерия Фишера. Для количе-
сейне средней мозговой артерии, верифицированным кли- ственных зависимых переменных сравнение осуществляли
нически и по данным методов нейровизуализации. У 296 посредством t-критерия Стьюдента для двух категорий, в
(44,3%) больных ИИ локализовался в правой и у 372 (55,7%) – случае большего количества категорий применялся диспер-
в левой средней мозговой артерии. Обследование пациен- сионный анализ с последующими попарными сравнениями
тов проводили в Научно-исследовательском институте це- по методу Шеффе. Для поиска возможных эхографических
реброваскулярной патологии и инсульта на базе больницы предикторов развития ИИ использовали бинарную логи-
№31 Москвы в период с 2007 по 2010 г. Среди лиц с инсуль- стическую регрессию. Для уменьшения количества корре-
том было 370 (55,4%) мужчин 23–92 лет (средний возраст лирующих переменных применяли факторный анализ по
63±11 лет) и 298 (44,6%) женщин 35–89 лет (средний воз- методу главных компонент с варимакс-вращением по мето-
раст 69±9 лет). Патогенетический вариант ИИ установлен у ду Кайзера.
222 (33,2%) больных: у 160 (72,1%) – атеротромботический Результаты. Частота выявления АСБ в общих (ОСА) и
подтип, у 56 (25,2%) – кардиоэмболический, у 4 (1,8%) – ге- внутренних (ВСА) сонных артериях у больных с каротид-
модинамический и у 2 (0,9%) – лакунарный. В остальных ным ИИ была сопоставима с таковой у лиц контрольной
446 случаях подтип инсульта определить не удалось. группы, хотя с учетом большого объема выборки и имела
Группа контроля сформирована из случайной выбор- статистически значимые различия. Стенозы с редукцией
ки бессимптомных лиц (n=903), не имевших инсульта и на- просвета 50% и более были диагностированы в каждой из
правленных на УЗИ сосудов по разным причинам. Пациен- оцениваемых сонных артерий у лиц обеих групп, однако

24 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):23–29


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Таблица 1. Частота выявления АСБ и степень сужения просвета сонных артерий у пациентов
двух групп, %

Показатель Артерия
пОСА лОСА пВСА лВСА пНСА лНСА

Сужение просвета артерии >20%:


контрольная группа (n=903) 50,9 54,3 97,9 98,4 80,5 77,9
больные с ИИ (n=668) 62,8* 62,5* 93,9* 94,2* 52,2* 49,3*

Сужение просвета артерии ≥50%:


контрольная группа (n=903) 0,5 1,0 6,0 6,4 1,5 1,4
больные с ИИ (n=668) 4,0* 5,5* 15,1* 21,4* 2,1 2,4

Степень сужения просвета артерии**:


контрольная группа (n=903) 32±8 32±9 40±14 39±15 39±14 40±13
больные с ИИ (n=668) 40±12* 40±12* 53±23* 54±24* 50±17* 54±22*
Примечание. * – значимые различия между группами (р<0,05); ** – данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.
Здесь и в табл. 2, 3: п – правая, л – левая сонная артерия. НСА – наружная сонная артерия.

значимо чаще в ВСА при ИИ. Средняя степень сужения частотой встречались в сонных артериях у лиц обеих групп.
просвета каждой из оцениваемых сонных артерий была ста- Анэхогенные АСБ и (или) гетерогенные АСБ с анэхогенным
тистически значимо больше при ИИ, чем у лиц контроль- компонентом регистрировались одинаково редко в обеих
ной группы (табл. 1). группах.
При оценке однородности структуры АСБ в сонных Ввиду идентичности паттернов различий между груп-
артериях была выявлена статистически значимо (р<0,05) пами по каждой из сонных артерий было проведено меж-
большая частота однородных АСБ при ИИ, чем в контроле групповое сравнение общей совокупности АСБ. В результа-
(табл. 2). АСБ во внечерепных отделах сонных артерий при те проанализировано 366 однородных и 855 гетерогенные
ИИ значимо чаще имели неровный контур, в редких случа- АСБ у больных с каротидным ИИ и 323 однородных и 1264
ях определялись кратеры; в контрольной группе АСБ край- гетерогенных АСБ у бессимптомных лиц. Большую часть
не редко имели неровный контур, кратеров в них не выяв- однородных АСБ как у больных с ИИ, так и в контроле со-
лено ни в одном случае (см. табл. 2). ставляли АСБ умеренной эхогенности (48,5% у больных с
При анализе эхогенности АСБ, выявленных в экстра- ИИ и 59,8% – в контроле). Однако однородные гипоэхоген-
краниальных отделах сонных артерий, было обнаружено, ные АСБ при каротидном ИИ диагностироваись достоверно
что гипоэхогенные АСБ и гетерогенные АСБ с преоблада- чаще (р<0,0005) – в 21,2% случаев против 7,0% – у бессим-
нием гипоэхогенного компонента в структуре достоверно птомных лиц. Однородные гиперэхогенные АСБ при ИИ и
чаще встречались при ИИ, чем у бессимптомных пациентов в контроле встречались примерно с равной частотой – в 30,1
контрольной группы; в свою очередь, гиперэхогенные АСБ, и 31,7% случаев соответственно. Однородные анэхогенные
наоборот, чаще регистрировались в контроле (табл. 3). бляшки в обеих группах были зарегистрированы в единич-
Бляшки умеренной эхогенности примерно с одинаковой ных случаях – 0,3% у больных с ИИ и у 1,5% в контроле. Ге-

Таблица 2. Однородность структуры и контур АСБ в сонных артериях, доля (%)


Показатель Артерия
пОСА лОСА пВСА лВСА пНСА лНСА

Гетерогенная структура:
контрольная группа 73,1 (n=198) 65,9 (n=193) 87,3 (n=358) 83,2 (n=356) 88,8 (n=87) 82,8 (n=72)
больные с ИИ 63,0* (n=172) 62,5 (n=168) 75,3* (n=222) 76,3* (n=241) 88,2 (n=30) 64,7* (n=22)

Однородная структура:
контрольная группа 26,9 (n=73) 34,1 (n=100) 12,7 (n=52) 16,8 (n=72) 11,2 (n=11) 17,2 (n=15)
больные с ИИ 37,0* (n=101) 37,5 (n=101) 24,7* (n=73) 23,7* (n=75) 11,8 (n=4) 35,3* (n=12)

Ровный контур:
контрольная группа 98,5 (n=262) 97,2 (n=282) 96,5 (n=388) 96,0 (n=407) 99,0 (n=97) 98,9 (n=86)
больные с ИИ 76,7* (n=194) 75,1* (n=181) 54,1* (n=140) 62,1* (n=174) 52,9* (n=18) 72,7* (n=24)

Неровный контур:
контрольная группа 1,5 (n=4) 2,8 (n=8) 3,2 (n=13) 4,0 (n=17) 1,1 (n=1) 1,1 (n=1)
больные с ИИ 21,3* (n=54) 24,5* (n=59) 41,3* (n=107) 33,6* (n=94) 32,4* (n=11) 27,3* (n=9)

С кратером:
больные с ИИ 2 (n=5) 0,4 (n=1) 2,7 (n=7) 2,9 (n=8) 11,8 (n=4) 0 (n=0)

Примечание. Расчет доли осуществлялся от количества АСБ с указанной характеристикой (здесь и в табл. 3). АСБ с кратером у пациентов
контрольной группы не выявлено.

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):23–29 25


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Таблица 3. Эхогенность АСБ в сонных артериях, %


Показатель Артерия
пОСА лОСА пВСА лВСА пНСА лНСА

Однородные анэхогенные и гетероген-


ные с преобладанием анэхогенного
компонента АСБ:
контрольная группа 0,7 (n=2) 0,7 (n=2) 0,5 (n=2) 0,0 (n=0) 0,0 (n=0) 0,0 (n=0)
больные с ИИ 0,0 (n=0) 0,4 (n=1) 1,0 (n=3) 0,3 (n=1) 0,0 (n=0) 2,9 (n=1)

Однородные гипоэхогенные и гетеро-


генные с преобладанием гипоэхоген-
ного компонента АСБ:
контрольная группа 5,2 (n=14) 5,5 (n=16) 7,6 (n=31) 7,2 (n=31) 4,1 (n=4) 6,9 (n=6)
больные с ИИ 16,5* (n=45) 16,7* (n=45) 32,5* (n=96) 33,2* (n=105) 17,6* (n=6) 26,5* (n=9)

Однородные умеренной эхогенности


и гетерогенные с преобладанием
компонента умеренной эхогенности
АСБ:
контрольная группа 25,8 (n=70) 30,4 (n=89) 15,1 (n=62) 16,1 (n=69) 14,3 (n=14) 13,8 (n=12)
больные с ИИ 30,0 (n=82) 33,5 (n=90) 18,3 (n=54) 21,8 (n=69) 23,5 (n=8) 20,6 (n=7)

Однородные гиперэхогенные и гетеро-


генные с преобладанием гиперэхоген-
ного компонента АСБ:
контрольная группа 68,3 (n=185) 63,5 (n=186) 76,8 (n=315) 76,6 (n=328) 81,6 (n=80) 79,3 (n=69)
больные с ИИ 53,5* (n=146) 49,4* (n=133) 48,1* (n=142) 44,6* (n=141) 58,8* (n=20) 50,0* (n=17)

терогенные АСБ, как видно из приведенных данных, диаг- между переменными, отражающими выраженность атеро-
ностировались существенно чаще, чем однородные, в каж- склеротического процесса в разных сосудах, снижала на-
дой из групп. Наиболее часто при этом имели место гетеро- дежность результатов регрессионного анализа. В связи с
генные АСБ с преобладанием гиперэхогенного компонента – этим был применен факторный анализ, что позволило со-
у 57,9% больных с ИИ и у 83,1% в контроле. Гетерогенные кратить количество переменных и сделало возможным пол-
АСБ с преобладанием компонента умеренной эхогенности ноценное использование бинарной логистической регрес-
визуализированы в 15,9% случаев при ИИ и в 11,2% случаев сии. В результате анализа с выделением факторов методом
в контроле. Напротив, гетерогенные АСБ с преобладанием главных компонент с вращением варимакс с нормализаци-
гипоэхогенного компонента, как и однородные гипоэхоген- ей по Кайзеру имеющиеся показатели были сведены к 13
ные АСБ, значимо чаще (р<0,0005) выявлялись у больных с производным переменным.
каротидным ИИ (25,6%), чем у бессимптомных пациентов При последующем регрессионном анализе наиболее
(5,6%). Метод бинарной логистической регрессии позволил важными эхографическими предикторами развития каро-
продемонстрировать, что из всех возможных сочетаний ка- тидного ИИ оказались: однородность и эхогенность АСБ в
тегорий однородности и эхогенности бляшек наибольшей ВСА, неровный контур АСБ в ОСА и ВСА, степень стеноза
ценностью в плане предсказания развития инсульта облада- ОСА и ВСА (табл. 4).
ют однородные гипоэхогенные бляшки (p<0,0005; отноше- Хотя общая чувствительность модели оказалась уме-
ние шансов, ОШ 0,154). ренной (площадь под кривой по данным ROC анализа =
Для выявления предикторов развития ИИ по данным 0,776, см. рисунок), наличие перечисленных эхографиче-
ультразвукового ДС была использована бинарная логисти- ских признаков по результатам ДС должно вызывать насто-
ческая регрессия. Однако наличие выраженных корреляций роженность, поскольку ОШ для отдельных признаков вели-
Таблица 4. Основные предикторы развития каротидного ИИ по данным ультразвукового ДС
(переменные факторного анализа названы по наиболее характерным компонентам)

Предикторы р ОШ 95% ДИ для ОШ


нижняя граница верхняя граница

Однородность и эхогенность АСБ в ВСА <0,0005 0,574 0,499 0,662

Степень стеноза ОСА <0,0005 0,535 0,455 0,630

Неровность контура АСБ в ОСА и ВСА <0,0005 0,290 0,234 0,361

Степень стеноза ВСА <0,0005 0,534 0,460 0,619

Константа 0,001 1,219


Примечание. ДИ – доверительный интервал.

26 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):23–29


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

ко (сильно отличается от 1). Кроме то- ROC-кривые


го, из рисунка следует, что наиболее 1,0 Источник кривой
ценным индивидуальным прогности-
Однородность
ческим признаком является неров- и эхогенность
ность контура АСБ в сонных артериях. АСБ в ВСА

Обсуждение. Широкая распро- 0,8 Степень стеноза ОСА


страненность ИИ в современной по- Неровность контура
АСБ в ОСА и ВСА
пуляции, а также большие затраты на

Чувствительность
его лечение и последующую реабили- 0,6 Степень стеноза ВСА
тацию диктуют необходимость прове-
Полная модель
дения первичной профилактики с
применением как терапевтических, Опорная линия
так и хирургических вмешательств [9]. 0,4
Однако выявление бессимптомных
пациентов с высоким риском разви-
тия ИИ представляет собой серьезную
0,2
проблему. Как показали исследова-
ния, сплошной скрининг бессим-
птомного населения для выявления
каротидных стенозов с редукцией 0,0
просвета 50% и более считается неце- 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
лесообразным в виду низкой частоты 1- Специфичность
распространенности таких стенозов в
общей популяции [9, 10]. Представ- Результаты ROC-анализа по отдельным факторным переменным и полной логисти-
ленные в нашей работе данные свиде- ческой регрессионной модели на их основе
тельствуют о том, атеросклероз широ-
ко распространен среди бессимптомных лиц среднего и ров, пациенты, перенесшие ИИ, достоверно отличались от
старшего возраста, однако стенозы с редукцией просвета бессимптомных лиц, сопоставимых по степени стеноза ВСА
сонных артерий 50% и более встречаются достаточно редко. (степень стеноза в среднем 86% диаметра по критериям
В рекомендациях по хирургическому лечению как симптом- ECST – European Carotid Surgery Trial; диапазон 60–99%) и
ных, так и бессимптомных стенозов учитывается степень набору факторов риска развития сосудистых событий, низ-
стеноза [11]. Факторный анализ, проведенный в настоящем ким уровнем медианы серой шкалы (соответствует гипоэхо-
исследовании, подтверждает значимость степени стеноза, генным бляшкам), что может отражать наличие значитель-
причем как ВСА, так и ОСА [12]. ного по размеру липидного ядра, кровоизлияний, разрыва
В настоящее время атеросклеротический процесс с ря- бляшки и уменьшения количества гладкомышечных клеток
дом допущений относят к хроническим воспалительным па- в ее составе [8, 15, 16]. Таким образом, гипоэхогенность АСБ
тологическим состояниям с фазами циклической активности или наличие гипоэхогенных компонентов в структуре гете-
различного уровня, и все его стадии (от начала и формирова- рогенных АСБ могут расцениваться как признаки механи-
ния до развития осложнений бляшки) причисляются к вос- ческой непрочности АСБ, а также свидетельствовать о вос-
палительным реакциям на повреждение, опосредованным палительных процессах в бляшке, которые способны при-
специфическими цитокинами [13]. Появляются работы, ука- вести к развитию осложнений [17, 18].
зывающие на необходимость более пристального внимания к В свою очередь, неровный контур АСБ в сонных арте-
стенозам сонных артерий и малых градаций, в частности при риях, согласно представленным данным, служит наиболее
эмболических ИИ с неустановленным источником эмболии, ценным индивидуальным прогностическим признаком раз-
особенно у пациентов моложе 65 лет. В основе атеротромбо- вития ИИ, что удалось убедительно показать статистически.
тического механизма развития ИИ у этих пациентов может Неровность контура АСБ в разных исследованиях трактова-
лежать активация процессов воспаления в матриксе [14]. Та- лась по-разному. Так, В.С. Шишкина и соавт. [19] установи-
ким образом, исследователи обращают внимание на необхо- ли, что поверхностные дефекты АСБ значительно чаще
димость ориентироваться и на особенности эхоструктуры встречаются у пациентов, перенесших ИИ или транзитор-
АСБ. В настоящем исследовании также была проведена ную ишемическую атаку, чем у бессимптомных лиц, по дан-
оценка эхографических характеристик бляшек и особенно- ным морфологического и клинико-инструментального ис-
стей их покрышек, помимо учета степени стенозов. следования АСБ, обусловливавших выраженные стенозы
Регистрируемая значимо большая частота выявления сонных артерий и удаленных при каротидных эндартерэк-
однородных гипоэхогенных бляшек и гетерогенных бляшек томиях. Результаты метаанализа свидетельствуют о том, что
с преобладанием гипоэхогенного компонента у больных с неровность контура АСБ без изъязвления не связана с нали-
ИИ по сравнению с сопоставимыми по полу и возрасту ли- чием клинических симптомов, в отличие от кратеров в АСБ,
цами контрольной группы также подтверждается ранее которые подобную связь демонстрируют [8]. Под неровно-
опубликованными данными. Так, большинство авторов об- стью контура АСБ в настоящей работе подразумевалась лю-
ращают внимание на наличие однородных гипоэхогенных бая неровность, включая наличие кратеров. Важно также,
бляшек как потенциально опасных в плане развития цереб- что неровность контура гипоэхогенных АСБ могла быть
роваскулярных осложнений [15, 16]. По данным ряда авто- связана с наличием микрократеров либо с тонкостью фиб-

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):23–29 27


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

розной покрышки с подлежащей под ней обширной гипоэ- рутинной методики ДС. К ним можно отнести: степень сте-
хогенной зоной, что могло обусловливать низкое качество ноза ВСА и ОСА; однородность и гипоэхогенность АСБ в
визуализации собственно фиброзной покрышки в условиях ВСА (гипоэхогенные либо гетерогенные с наличием гипо-
отсутствии контрастирования. Как бы то ни было, наличие эхогенных зон), а также неровный контур бляшки в сонных
микрократеров или истончение покрышки «мягких» (гипо- артериях (макро- и микрократеры, неравномерность фиб-
эхогенных) АСБ можно расценивать само по себе как состо- розной покрышки). Бессимптомным лицам, имеющим АСБ
яние с повышенным риском разрыва покрышки. с вышеуказанными признаками, могут быть рекомендова-
Настоящее исследование – поперечное обсервацион- ны дополнительные методы исследования, позволяющие с
ное, отсутствие ретроспективного и проспективного на- большей точностью выявить опасные для развития цереб-
блюдения являются его ограничениями. ральных сосудистых событий бляшки, что будет диктовать
Заключение. Проведенное нами исследование позво- тактику их лечения. К таким методам относятся ДС с конт-
лило сформировать «комплекс» эхопризнаков, которые мо- растным усилением, микроэмболодетекция и высокоразре-
гут быть использованы при первичном ультразвуковом шающая магнитно-резонансная томография для обнаруже-
скрининге каротидных стенозов, проводимом с помощью ния признаков кровоизлияния в бляшке [20].

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Скворцова ВИ, редактор. Инсульт. Кли- 8. Brinjikji W, Rabinstein A, Lanzino G, et al. 2019 Oct;28(10):104289. doi: 10.1016/j.jstroke-
ническое руководство. Москва: МЕДпресс Ultrasound Characteristics of Symptomatic cerebrovasdis.2019.07.005. Epub 2019 Jul 26.
информ; 2008. Carotid Plaques: A Systematic Review and 15. Kakkos S, Griffin M, Nicolaides A, et al.
[Skvortsova VI, editor. Insul't. Klinicheskoe Meta-Analysis. Cerebrovasc Dis. 2015; The size of juxtaluminal hypoechoic area in
rukovodstvo [Stroke. Clinical guide]. Moscow: 40(3-4):165-74. doi: 10.1159/000437339. ultrasound images of asymptomatic carotid
MEDpress inform; 2008.] Epub 2015 Aug 13. plaques predicts the occurrence of stroke. J Vasc
2. Pelisek J, Eckstein H, Zernecke A. 9. Mortimer R, Nachiappan S, Howlett D. Surg. 2013;57(3):609-618.e1. doi:10.1016/
Pathophysiological Mechanisms of Carotid Carotid artery stenosis screening: where are we j.jvs.2012.09.045
Plaque Vulnerability: Impact on Ischemic now? Br J Radiol. 2018;91(1090):20170380. 16. Spanos K, Tzorbatzoglou I, Lazari P, et al.
Stroke. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). doi:10.1259/bjr.20170380 Carotid artery plaque echomorphology and its
2012;60(6):431-442. doi:10.1007/s00005- 10. Brott T, Halperin J, Abbara S, et al. association with histopathologic characteristics.
012-0192-z 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ J Vasc Surg. 2018;68(6):1772-1780.
3. Spacek M, Zemanek D, Hutyra M, et al. ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/ doi:10.1016/j.jvs.2018.01.068
Vulnerable atherosclerotic plaque – a review of SVS Guideline on the Management of Patients 17. Heliopoulos J, Vadikolias K, Mitsias P, et al.
current concepts and advanced imaging. With Extracranial Carotid and Vertebral Artery A three-dimensional ultrasonographic quantita-
Biomedical Papers. 2018;162(1):10-17. Disease: Executive Summary. J Am Coll Cardiol. tive analysis of non-ulcerated carotid plaque
doi:10.5507/bp.2018.004 2011 Feb 22;57(8):1002-44. doi: 10.1016/ morphology in symptomatic and asymptomatic
4. Nä slund U, Ng N, Lundgren A, et al. j.jacc.2010.11.005. Epub 2011 Feb 1. carotid stenosis. Atherosclerosis. 2008 May;
Visualization of asymptomatic atherosclerotic 11. Национальные рекомендации по веде- 198(1):129-35. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.
disease for optimum cardiovascular prevention нию пациентов с заболеваниями брахиоце- 2007.11.036. Epub 2008 Jan 24.
(VIPVIZA): a pragmatic, open-label, фальных артерий. Москва. 2013. 18. Jashari F, Ibrahimi P, Bajraktari G, et al.
randomised controlled trial. The Lancet. [National guidelines for the management of Carotid plaque echogenicity predicts cerebrovas-
2019;393(10167):133-142. doi:10.1016/ patients with brachiocephalic artery diseases. cular symptoms: a systematic review and meta-
s0140-6736(18)32818-6 Moscow. 2013.] https://www.kormed.ru/ analysis. Eur J Neurol. 2016;23(7):1241-1247.
5. Huibers A, de Borst G, Bulbulia R, et al. articles/normativno-pravovye-akty/ doi:10.1111/ene.13017
Plaque Echolucency and the Risk of Ischaemic klinicheskie-rekomendatsii-protokoly- 19. Шишкина ВС, Токлуева ЛР,
Stroke in Patients with Asymptomatic Carotid lecheniya/hirurgiya/pdf/Vedenie-pazientov-s- Каширина СВ и др. Сопоставление морфо-
Stenosis Within the First Asymptomatic Carotid zabolevaniyami-brahiozefal'nih-arteriy.pdf логических особенностей атеросклеротиче-
Surgery Trial (ACST-1). Eur J Vasc Endovasc 12. Sheehan O, Kyne L, Kelly L, et al. ских бляшек сонных артерий и клинико-
Surg. 2016 May;51(5):616-21. doi: 10.1016/ Population-Based Study of ABCD 2 Score, нструментальных данных у пациентов с вы-
j.ejvs.2015.11.013. Epub 2015 Dec 22. Carotid Stenosis, and Atrial Fibrillation for раженным каротидным атеросклерозом.
6. Лелюк ВГ, Лелюк СЭ. Ультразвуковая Early Stroke Prediction After Transient Кардиология. 2013;(4):36–42.
ангиология. 3-е изд. Москва: Реал Тайм; 2007. Ischemic Attack. Stroke. 2010;41(5):844-850. [Shishkina VS, Toklueva LR, Kashirina SV,
[Lelyuk VG, Lelyuk SE. Ul'trazvukovaya doi:10.1161/strokeaha.109.571844 et al. Comparison of morphological features of
angiologiya [Ultrasound angiology]. 3rd ed. 13. Rognoni A, Cavallino C, Veia A, et al. carotid atherosclerotic plaques and clinical and
Moscow: Real Taim; 2007.] Pathophysiology of Atherosclerotic Plaque instrumental data in patients with severe carotid
7. Лелюк ВГ, Губский ЛВ, редакторы. Ней- Development. Cardiovasc Hematol Agents Med atherosclerosis. Kardiologiya. 2013;(4):36–42.
росонология и нейровизуализация при ин- Chem. 2015;13(1):10-13. doi:10.2174/ (In Russ.)].
сульте. Москва: МЕДпресс-информ; 2012. 1871525713666141218163425 20. Paraskevas K, Veith F, Spence J. How to
[Lelyuk VG, Gubskii LV, editors. 14. Siegler J, Thon J, Woo J, et al. Prevalence identify which patients with asymptomatic
Neirosonologiya i neirovizualizatsiya pri insul'te of Nonstenotic Carotid Plaque in Stroke Due to carotid stenosis could benefit from endarterec-
[Neurosonology and neuroimaging in stroke]. Atrial Fibrillation Compared to Embolic Stroke of tomy or stenting. Stroke Vasc Neurol. 2018;
Moscow: MEDpress-inform; 2012.] Undetermined Source. J Stroke Cerebrovasc Dis. 3(2):92-100. doi:10.1136/svn-2017-000129

28 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):23–29


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
22.10.2019/19.11.2019/6.02.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Работа выполнена в рамках Государственного задания №056-00171-19-01. Регистрационный номер темы
АААА-А19-119042590018-0" от 29 марта 2019. Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответственность за пре-
доставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и на-
писании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

The work was performed within the framework of the State task №056-00171-19-01. The registration number of the topic
AAAA-A19-119042590018-0" dated March 29, 2019. There are no conflicts of interest. The authors are solely responsible for submitting
the final version of the manuscript for publication. All the authors have participated in developing the concept of the article and in writ-
ing the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all the authors.

Вишнякова А.Ю. https://orcid.org/0000-0002-7112-6749


Бердалин А.Б. https://orcid.org/0000-0001-5387-4367
Головин Д.А. https://orcid.org/0000-0002-8645-9765
Лелюк С.Э. https://orcid.org/0000-0001-8428-8037
Лелюк В.Г. https://orcid.org/0000-0002-9690-8325

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):23–29 29


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Показатели качества жизни в оценке результатов


различных методов хирургического лечения шейной
миелопатии
Чехонацкий А.А.1, Комлева Н.Е.1, Николенко В.Н.2,3, Чехонацкий В.А.4
1
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России,
Саратов; 2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава
России (Сеченовский университет), Москва; 3факультет фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский
государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва; 4ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия
непрерывного медицинского образования» Минздрава России, Москва
1
Россия, 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112; 2Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;
3
Россия, 119192, Москва, Ломоносовский проспект, 31, корп. 5; 4Россия, 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1

Показатели качества жизни (КЖ) широко применяются для определения эффективности различных методов консервативной те-
рапии шейной миелопатии, однако они недостаточно изучены при оценке результатов хирургического лечения данной патологии.
Кроме того, неудовлетворительные результаты хирургического лечения шейной миелопатии наблюдаются в 15–20% случаев, что
указывает на необходимость разработки новых и совершенствования существующих методов ее коррекции. Одним из перспектив-
ных направлений может стать применение прямой электростимуляции спинного мозга.
Цель исследования – сравнительный анализ эффективности различных методов хирургического лечения шейной миелопатии пу-
тем оценки показателей КЖ больных.
Пациенты и методы. В исследование включено 92 пациента с шейной миелопатией: 29 (49,2,4%) больным выполнена задняя де-
компрессия спинного мозга методом ламинэктомии, у 17 из них дополненная установкой электродов на задние столбы спинного
мозга для проведения в послеоперационном периоде его прямой электростимуляции; 63 (50,8%) – передняя декомпрессия спинного
мозга, у 12 из них с установкой электродов на передние рога спинного мозга.
Результаты и обсуждение. После задней декомпрессии спинного мозга с ламинэктомией показатель физического функционирова-
ния увеличился с 36,7±2,1 до 49,6±3,1 усл. ед. (р<0,05), ролевого физического функционирования – с 39,4±2,6 до 51,3±2,6 усл. ед.
(р<0,05), а болевых ощущений снизился с 51,6±2,6 до 30,2±0,8 усл. ед. (р<0,05). При использовании электростимуляции спинного
мозга показатель физического функционирования возрос с 40,3±3,6 до 61,3±2,8 усл. ед. (р<0,05), ролевого физического функциони-
рования – с 36,7±1,6 до 69,4±1,6 усл. ед. (р<0,05), а болевых ощущений снизился с 49,8±2,4 до 21,0±1,2 усл. ед. (р<0,05) Аналогич-
ная тенденция прослеживалась и при сочетании передней декомпрессии спинного мозга с корпородезом на шейном уровне с прямой
электростимуляцией спинного мозга. Показатель физического функционирования увеличился с 42,0±3,1 до 57,6±1,4 усл. ед. (на
26,4%; р<0,05), а психического здоровья – лишь на 14,3%. После изолированной передней декомпрессии спинного мозга с корпоро-
дезом показатель физического функционирования к концу 3-го месяца наблюдения составлял 48,4±0,9 усл. ед. (р<0,05), при соче-
тании с электростимуляцией – 57,6±1,4 усл. ед. (р<0,05). Уровни жизнеспособности, социального функционирования, ролевого
эмоционального функционирования и психического здоровья после лечения были значительно ниже у пациентов с длительностью за-
болевания более 6 лет, чем у пациентов с длительностью заболевания менее 3 лет.
Заключение. Задняя и передняя декомпрессии спинного мозга с ламинэктомией при шейной миелопатии повышают показатели фи-
зического функционирования, ролевого физического функционирования на фоне снижения болевых ощущений. Дополнительное ис-
пользование электростимуляции спинного мозга позволяет увеличить показатели ролевого физического функционирования.

Ключевые слова: шейная миелопатия; лечение; результаты; качество жизни.


Контакты: Андрей Анатольевич Чехонацкий; fax-1@yandex.ru
Для ссылки: Чехонацкий АА, Комлева НЕ, Николенко ВН, Чехонацкий ВА. Показатели качества жизни в оценке результатов раз-
личных методов хирургического лечения шейной миелопатии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):30–36.
DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-30-36

Quality of life indicators in assessing the results of various surgical treatment methods for cervical myelopathy
Chekhonatsky A.A.1, Komleva N.E.1, Nikolenko V.N.2,3, Chekhonatsky V.A.4
1
V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saratov; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical
University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow; 3Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow
State University, Moscow; 4Russian Medical Academy of Continuing Medical Education, Ministry of Health of Russia, Moscow
1
112, Bolshaya Kazachiya St., Saratov 410012, Russia; 28, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991, Russia; 331, Lomonosovsky
Prospect, Build. 5, Moscow 119192, Russia; 42/1, Barrikadnaya St., Build. 1, Moscow 125993, Russia

Quality of life indicators are widely used to determine the efficiency of various medical therapies for cervical myelopathy; howev-
er, but these have been insufficiently studied in assessing the results of surgical treatment for this pathology. In addition, the results
of surgical treatment for cervical myelopathy are observed to be unsatisfactory in 15–20% of cases, which indicates the need to

30 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):30–36


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

develop new techniques and to improve existing ones for its correction. Direct electrical stimulation of the spinal cord may become
one of the promising areas.
Objective: to comparatively analyze the efficiency of various surgical treatments for cervical myelopathy, by assessing the quality of life indica-
tors in the patients.
Patients and methods. The investigation enrolled 92 patients with cervical myelopathy: 29 (49.2%) patients underwent posterior spinal cord
decompression via laminectomy; in 17 of them, that was supplemented with the electrodes placed on the posterior columns of the spinal cord for
its postoperative direct electrical stimulation; 63 (50.8%) patients underwent anterior spinal cord decompression, 12 of them had electrodes
placed on the anterior horns of the spinal cord.
Results and discussion. After posterior spinal cord decompression with laminectomy, there were increases in physical functioning from 36.7±2.1
to 49.6±3.1 arbitrary units (arb. unit) (p<0.05) and in role physical functioning from 39.4±2.6 to 51.3±2.6 arb. unit (p<0.05) and a decrease
in pain sensations from 51.6±2.6 to 30.2±0.8 arb. unit (p<0.05). Electric stimulation of the spinal cord caused increases in physical functioning
from 40.3±3.6 to 61.3±2.8 arb. unit (p<0.05) and in role physical functioning from 36.7±1.6 to 69.4±1.6 arb. unit (p<0.05) and a reduction
in pain sensations from 49.8±2.4 to 21.0±1.2 arb. unit (p<0.05). The similar trend as also observed in anterior spinal cord decompression con-
current with corporodesis at the cervical level after direct electrical stimulation of the spinal cord. Physical functioning increased from 42.0±3.1
to 57.6±1.4 arb. unit (by 26.4%; p<0.05) and mental health improved (only by 14.3%). After isolated anterior spinal cord decompression with
corporodesis, physical functioning was 48.4±0.9 arb. unit by the end of the third month follow-up (p<0.05); following that in combination with
electrical stimulation, physical functioning was 57.6±1.4 arb. unit (p<0.05). The posttreatment levels of viability, social functioning, role emo-
tional functioning, and mental health were significantly lower in patients with a disease duration of more than 6 years than in those with that of
less than 3 years.
Conclusion. Posterior and anterior spinal cord decompression with laminectomy for cervical myelopathy increases the indicators of physical
functioning and role physical functioning and reduces pain sensations. The additional use of electrical stimulation of the spinal cord allows one
to increase role physical functioning.

Keywords: cervical myelopathy; treatment; results; quality of life.


Contact: Andrei Anatolyevich Chekhonatsky; fax-1@yandex.ru
For reference: Chekhonatsky AA, Komleva NE, Nikolenko VN, Chekhonatsky VA. Quality of life indicators in assessing the results of various
surgical treatment methods for cervical myelopathy. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry,
Psychosomatics. 2020;12(2):30–36. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-30-36

Оценка результатов хирургического лечения шейной компрессия спинного мозга с ламинэктомией, в 17 случаях
миелопатии базируется преимущественно на анализе кли- дополненная установкой электродов на задние столбы
нико-инструментальных методов исследования [1–4]. В то спинного мозга для проведения в послеоперационном пе-
же время недостаточно внимания уделяется показателям, риоде его прямой электростимуляции; у 63 (50,8%) – перед-
возможно, более значимым для больного и характеризую- няя декомпрессия спинного мозга с установкой у 12 боль-
щим его физическую и социальную активность, уровень ных электродов на передние рога спинного мозга. Среди па-
психологического комфорта и степень психологической за- циентов было 54 (58,7%) мужчины и 38 (41,3%) женщин;
щиты [5–10]. Таким интегральным показателем служит ка- средний возраст – 49,3+1,5 года. Сроки наблюдения соста-
чество жизни (КЖ) [11–14]. Оценка КЖ широко использу- вили 3–6 мес. Тяжесть клинических проявлений шейной
ется как в научных исследованиях, так и практической ме- миелопатии оценивали по шкале Японской ортопедиче-
дицине [15–18]. Параметры КЖ наряду с динамикой умень- ской ассоциации (Japanese Orthopaedic Association, JOA).
шения клинической симптоматики могут быть использова- Показатели от 1 до 7 усл. ед. соответствовали тяжелому те-
ны для определения эффективности различных способов чению заболевания, от 7 до 14 усл. ед. – средней тяжести,
хирургического лечения шейной миелопатии [15–21]. В на- более 14 усл. ед. – легким формам шейной миелопатии.
стоящее время неудовлетворительные результаты хирурги- КЖ больных оценивали с помощью опросника SF-36
ческого лечения шейной миелопатии наблюдаются в по шкалам «физическая боль», «общее состояние здоровья»,
15–20% случаев, что требует разработки новых методов ее «жизнеспособность», «социальная активность», «служеб-
коррекции. ные обязанности», «состояние психического здоровья»,
Одним из перспективных направлений лечения шей- «сообщения об изменениях состояния здоровья». Подсчет
ной миелопатии может стать прямая электростимуляция баллов проводили в виде простой алгебраической суммы и
спинного мозга. Электрические стимулы, близкие по пара- выражали в условных единицах.
метрам к физиологическим нервным импульсам, усиливают Для обработки полученных данных использовали про-
аксональный транспорт, повышают уровень обменных про- грамму RuleMarker версия 2.3 (АО IT Ltd., Санкт-Петербург,
цессов, синаптическую передачу и способствуют восстано- 1992); пакет прикладных программ для статистической обра-
влению функций спинного мозга [19, 22, 23]. ботки данных Statgraphics 4.0; пакет прикладных программ для
Цель исследования – сравнительный анализ эффек- статистической обработки результатов исследований BMDP-
тивности различных методов хирургического лечения шей- 90 (Cork, Ireland, 1990); программы 1D и 2D – элементарная
ной миелопатии путем оценки показателей КЖ больных. статистика; программы 3D и 7D – вычисление
Пациенты и методы. В исследование включено 92 паци- t-критерия Стьюдента и F-критерия Фишера; 8D – корреля-
ента с шейной миелопатией, которым было проведено хирур- ционный анализ; 2R – моделирование прогнозируемого
гическое лечение. У 29 (49,2%) больных выполнена задняя де- фактора пошаговым регрессионным анализом; 7М – прогно-

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):30–36 31


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Таблица 1. Сравнительная оценка показателей КЖ после задней декомпрессии спинного мозга


методом ламинэктомии и ее сочетания с прямой электростимуляцией спинного
мозга, усл. ед.
Показатели КЖ Задняя декомпрессия спинного Задняя декомпрессия спинного
мозга методом ламинэктомии (n=12) мозга методом ламинэктомии +
электростимуляция (n=17)
до лечения через 3 мес до лечения через 3 мес

Физическое функционирование 36,7±2,1 49,6±3,1 40,3±3,6 61,3±2,8*

Ролевое физическое функционирование 39,4±2,6 51,3±2,6 36,7±1,6 69,4±1,6*

Болевые ощущения 51,6±2,8 30,2±0,8 49,8±2,4 21,0±1,2*

Общее состояние здоровья 43,4±2,6 54,4±2,6 44,6±1,6 58,3±1,9

Жизнеспособность 36,8±2,6 48,7±2,6 40,2±3,8 50.4±3,3

Социальное функционирование 26,9±1,7 44,6±1,2 30,4±3,1 53,8±2,4

Ролевое эмоциональное функционирование 43,7±1,6 43,5±1,6 40,3±1,8 44,4±2,8

Психическое здоровье 39,1±2,6 43,2±2,8 39,2±2,1 37,6±1,9

Примечание. Здесь и в табл. 2, 4, 5: * – значимые различия между группами (р<0,05); здесь и в табл. 2–5: данные представлены как М±m.

Усл. ед. Результаты. Сочетание задней декомпрессии спинно-


80 го мозга с электростимуляцией в большей мере, чем изоли-
рованная задняя декомпрессия спинного мозга, увеличива-
60 ло показатели физического функционирования, ролевого
физического функционирования и уменьшало выражен-
ность болевых ощущений (табл. 1).
40 Рост показателей психического здоровья отставал от
роста показателей физического здоровья при длительном
20 наблюдении (рис. 1). После задней декомпрессии спинного
мозга с ламинэктомией в течение первых 2 мес уровень фи-
зического функционирования возрастал с 36,7 до 49,6 усл. ед.
0
Исходно 2 6 8 10 12 (на 27,4%).
Длительность наблюдения, мес Показатель психического здоровья за это время увели-
Физическое функционирование Психическое здоровье чился с 39,6 до 43,8 усл. ед., или на 9,4%. Существенное
улучшение психического здоровья после задней декомпрес-
Рис. 1. Динамика показателей физического и психического сии спинного мозга с ламинэктомией наблюдалось только
здоровья после проведения изолированной задней декомпрессии через 6 мес, что на 4 мес позже, чем нормализация физиче-
спинного мозга методом ламинэктомии на шейном уровне ского состояния. В этот период показатель психического
зирование признака пошаговым дискриминантным анализом; здоровья повысился с 39,6 до 48,3 усл. ед. (на 19,7%).
программу Microsoft Excel for Windows 2000 (Microsoft Corp.). У пациентов после задней декомпрессии спинного
Различия показателей считали значимыми при р<0,05. мозга с ламинэктомией в комбинации с прямой электрости-
Данные представлены как средняя и стандартная ошибка муляцией спинного мозга существенное улучшение психи-
средней (M±m). ческого здоровья происходило уже ко 2-му месяцу после
операции (рис. 2), а физического здоровья – к 6-му месяцу
Усл. ед. (с 40,3 до 58,6 усл. ед.).
80 В табл. 2 представлены результаты сравнительного
60 анализа показателей КЖ у больных после проведения толь-
40 ко передней декомпрессии спинного мозга с корпородезом
20 на шейном уровне и его сочетания с прямой электростиму-
0 ляцией спинного мозга. В результате такой операции отме-
Исходно 2 6 8 10 12
Длительность наблюдения, мес чалась более выраженная динамика показателей КЖ, а при
дальнейшем наблюдении происходило и более быстрое вос-
Физическое Психическое здоровье становление психического здоровья (рис. 3, а, б).
функционирование
Анализ результатов показал, что уровень психическо-
Рис. 2. Динамика показателей физического и психического го здоровья после применения электростимуляции спинно-
здоровья после проведения задней декомпрессии спинного го мозга повышался практически параллельно с улучшени-
мозга с ламинэктомией на шейном уровне в сочетании с ем физического состояния, в отличие от проведения изоли-
электростимуляцией рованной передней декомпрессии спинного мозга с корпо-

32 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):30–36


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

родезом на шейном уровне и задней декомпрессии спинно-


а
го мозга с ламинэктомией.
Усл. ед.
В табл. 3 приведены данные о влиянии длительности
80
заболевания до лечения на улучшение показателей КЖ по-
сле электростимуляции спинного мозга. 60
При длительности заболевания менее 3 лет показатель 40
жизнеспособности после лечения возрастал с 40,4±2,8 до
56,7±1,6 усл. ед., более 6 лет – с 39,6±1,0 до 43,6±1,2 усл. ед., 20
уровень социального функционирования – соответственно 0
на 51,3 и 18,7%. Аналогичная тенденция прослеживалась Исходно 2 6 8 10 12
при оценке ролевого эмоционального функционирования и Длительность наблюдения, мес
б Усл. ед.
психического здоровья. При длительности заболевания ме- 80
нее 3 лет положительная динамика этих показателей соста- 60
вила 40–50%, свыше 6 лет – не более 15–20%. 40
Показатель физического здоровья менялся незначи- 20
0
тельно. При сроке болезни до 3 лет он увеличивался после Исходно 2 6 8 10 12
лечения с 35,2±1,9 до 49,7±2,4 усл. ед., а более 6 лет – с Длительность наблюдения, мес
31,6±1,1 до 52,8±3,1 усл. ед. (различия статистически незна- Физическое Психическое здоровье
чимы). Ролевое физическое функционирование при давно- функционирование
сти болезни менее 3 лет возрастало до 58,4±2,6 усл. ед., бо-
лее 6 лет – до 57,3±1,5 усл. ед. (различия статистически не- Рис. 3. Динамика показателей физического и психического
значимы). Болевые ощущения при длительности заболева- здоровья при различных способах передней декомпрессии
ния до 3 и более 6 лет уменьшались до 31,9±0,8 и 34,6± спинного мозга с корпородезом на шейном уровне:
2,8 усл. ед. соответственно. Показатели КЖ у мужчин и а – передний корпородез: б – передний корпородез + электро-
женщин после прямой электростимуляции спинного мозга стимуляция
отражены в табл. 4.
Таблица 2. Сравнительная оценка показателей КЖ после передней декомпрессии спинного мозга
с корпородезом на шейном уровне и его сочетания с прямой электростимуляцией
спинного мозга, усл. ед.
Показатели КЖ Передняя декомпрессия спинного Передняя декомпрессия спинного
мозга с корпородезом мозга с корпородезом
на шейном уровне (n=51) на шейном уровне +
электростимуляция (n=12)
до лечения через 3 мес до лечения через 3 мес

Физическое функционирование 40,3±1,8 48,4±0,9 42,0±3,1 57,6±1,4*

Ролевое физическое функционирование 32,7±2,1 46,7±1,2 45,4±2,6 67,8±1,2*

Болевые ощущения 50,4±1,6 30,1±0,9 48,7±3,1 23,6±2,6*

Общее состояние здоровья 44,4±2,6 48,4±3,1 46,8±2,0 51,6±2,4

Жизнеспособность 38,1±1,5 44,4±2,1 36,1±1,8 43,6±2,2

Социальное функционирование 27,4±2,0 31,8±1,4 30,2±2,9 39,3±1,4*

Ролевое эмоциональное функционирование 43,7±1,9 48,5±2,5 40,4±1,6 49,7±1,4

Психическое здоровье 42,6±1,8 43,6±2,4 39,2±2,4 49,7±1,6

По шкале физического функционирования после до операции с использованием электростимуляции и че-


лечения у мужчин и женщин значения возрастали в рав- рез 6 мес после нее. Действие прямой электростимуляции
ной степени. Показатели ролевого физического функ- спинного мозга на КЖ в определенной мере зависит от
ционирования после лечения в анализируемых группах возраста больного и длительности заболевания (табл. 6).
также не имели статистически значимых различий. Од- Обсуждение. Результаты нашего исследования показа-
нако, по данным анкетирования, у женщин после элек- ли эффективность задней декомпрессии спинного мозга с
тростимуляции выраженность болевых ощущений была ламинэктомией в виде повышения показателя физического
меньшей. функционирования, ролевого физического функциониро-
Результаты сопоставления влияния прямой электро- вания на фоне снижения болевых ощущений. При допол-
стимуляции спинного мозга по показателям КЖ в разных нительном использовании электростимуляции спинного
возрастных группах у 29 пациентов представлены в табл. мозга отмечено более выраженное повышение показателей
5. Сравнивалась динамика показателей КЖ у пациентов ролевого физического функционирования на фоне сниже-

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):30–36 33


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Таблица 3. Влияние длительности шейной миелопатии на изменение показателей КЖ


при использовании прямой электростимуляции спинного мозга, усл. ед.
Показатели КЖ Длительность заболевания
<3 лет 3–6 лет >6 лет
исходно через 6 мес исходно через 6 мес исходно через 6 мес

Физическое функционирование 35,2±1,9 49,7±2,4 33,6±0,8 50,6±1,6 31,6±1,1 52,8±3,1

Ролевое физическое функционирование 41,6±2,7 58,4±2,6 40,4±1,2 61,3±1,2 42,2±2,4 57,3±1,5

Болевые ощущения 54,8±2,1 31,9±0,8 50,0±3,6 32,6±1,2 53,6±1,8 34,6±2,8

Общее состояние здоровья 43,9±1,6 61,3±2,4 41,4±2,8 59,7±1,6 42,3±2,4 62,8±2,4

Жизнеспособность 40,4±2,8 56,7±1,6 37,6±2,0 50,4±2,1 39,6±1,0 43,6±1,2

Социальное функционирование 24,6±1,5 49,8±2,1 26,4±3,5 40,6±1,2 25,5±0,8 32,4±2,8

Ролевое эмоциональное функционирование 42,6±2,4 57,8±0,6 41,6±3,3 49,7±1,2 43,5±2,6 46,4±1,4

Психическое здоровье 35,8±0,9 50,2±1,4 37,7±1,4 43,6±1,2 36,1±3,5 41,4±2,1

Таблица 4. Сравнительная оценка показателей КЖ у мужчин и женщин после прямой


электростимуляции спинного мозга, усл. ед.

Показатели КЖ Мужчины Женщины


исходно через 6 мес исходно через 6 мес

Физическое функционирование 34,9±2,1 49,7±1,6 36,2±1,8 50,3±2,2

Ролевое физическое функционирование 43,7±1,4 53,6±1,2 46,4±2,2 50,1±2,4

Болевые ощущения 53,6±1,8 44,6±1,8 50,0±0,7 27,1±1,4*

Общее состояние здоровья 47,3±2,6 58,8±2,6 51,1±3,3 60,3±1,2

Жизнеспособность 40,2±1,8 51,6±2,7 43,7±1,6 63,7±1,9*

Социальное функционирование 26,6±1,4 43,7±1,6 28,2±1,2 42,4±2,2

Ролевое эмоциональное функционирование 43,5±1,6 53,7±2,2 44,9±2,2 51,8±2,4

Психическое здоровье 36,7±1,1 43,9±1,6 38,2±1,4 54,6±2,8*

Таблица 5. Сравнительная оценка показателей КЖ у пациентов разного возраста после прямой


электростимуляции спинного мозга, усл. ед.
Показатели КЖ Возраст, годы
<30 (n=5) 30–50 (n=12) >50 (n=12)
до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес

Физическое функционирование 38,4±1,2 56,7±2,1 40,3±2,6 50,4±2,4 37,4±1,6 48,1±1,1*

Ролевое физическое функционирование 40,3±2,4 56,8±2,6 39,7±1,8 49,9±0,8 42,3±2,8 48,1±2,6

Болевые ощущения 47,6±2,8 33,7±2,1 48,8±2,6 38,6±1,2 49,6±1,6 23,8±1,6*

Общее состояние здоровья 41,9±2,3 57,7±2,4 51,6±2,2 55,6±1,2 43,4±2,8 54,9±3,1

Жизнеспособность 37,6±2,1 49,4±2,1 40,3±1,6 50,3±2,6 40,6±2,2 50,0±1,6

Социальное функционирование 27,4±1,6 48,9±1,6 30,1±2,8 50,4±2,8 29,1±3,6 63,7±1,4*

Ролевое эмоциональное функционирование 43,7±2,2 52,6±2,1 45,1±2,7 52,8±3,1 40,4±2,2 61,3±2,2*

Психическое здоровье 40,3±1,4 50,1±2,3 40,7±2,6 51,8±2,4 37,8±2,4 66,2±1,4*

34 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):30–36


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

ния болевых ощущений, что согласу- Таблица 6. Влияние возраста и длительности заболевания
ется с данными об эффективности на показатели КЖ после прямой электростимуляции
электростимуляции при поражениях спинного мозга
спинного мозга [23]. Аналогичная Показатель Физическое здоровье Психическое здоровье
тенденция прослеживалась и при со-
четании передней декомпрессии Возраст, годы:
<30 + -
спинного мозга с корпородезом на
>50 - +
шейном уровне с прямой электрости-
муляцией спинного мозга. Выявлено, Длительность заболевания, годы:
что восстановление психического здо- <3 + -
ровья после передней декомпрессии >6 - +
спинного мозга с корпородезом в со- Мужчины - -
четании с прямой электростимуляци-
ей спинного мозга происходит прак- Женщины + +
тически параллельно с улучшением Примечание. Положительное (+) и отрицательное (-) влияние на показатели КЖ.
физического состояния.
Длительность заболевания ока-
зывала разнонаправленное влияние на показатели КЖ пос- Заключение. Таким образом, наше исследование показа-
ле применения электростимуляции спинного мозга. Уровни ло, что независимо от способа хирургического лечения пока-
жизнеспособности, социального функционирования, роле- затель КЖ у больных по шкалам физического и психического
вого эмоционального функционирования и психического функционирования существенно улучшается (в среднем на
здоровья после лечения были значительно ниже у пациен- 58%). При оценке результатов хирургического лечения ради-
тов с длительностью заболевания более 6 лет, чем у пациен- куло- и/или миелопатических синдромов остеохондроза шей-
тов с длительностью заболевания до 3 лет. Использование ного отдела позвоночника рекомендуется использовать пока-
электростимуляции повышало показатели жизнеспособно- затель КЖ, поскольку он достаточно полно отражает физиче-
сти и психического здоровья как у мужчин, так и у женщин. скую и социальную активность, уровень психологического
У пациентов моложе 30 лет после прямой электрости- комфорта и социальной защищенности больного. Изучение
муляции уровни ролевого физического функционирования КЖ у пациентов до хирургического лечения может служить
повышались более значительно, чем у пациентов старше одним из критериев выбора типа операции. При планирова-
50 лет. Показатель психического здоровья у лиц старше нии прямой электростимуляции спинного мозга необходимо
50 лет увеличивался после лечения в большей степени, чем учитывать, что ее эффективность снижается по мере увеличе-
у пациентов молодого возраста. ния возраста пациента и длительности заболевания.

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Мицкевич ВА. Патология шейного отдела 4. Baptiste DC. Pathophysiology of cervical [Yakhno NN, Kukushkin ML. Dysfunctional
позвоночника. Нестабильность шейного от- myelopathy. Spine J. 2006 Nov-Dec;6(6 Suppl): mechanism of chronic pain. Rossiiskii zhurnal
дела позвоночника. Практикующему невро- 190S-197S. boli. 2014;(1):23–4. (In Russ.)].
логу. 2005;(2):18-20. 5. Головачева ВА, Парфенов ВА. Депрессия 8. Яхно НН, Преображенская ИС, Захаров ВВ
[Mitskevich VA. Pathology of the cervical spine. в неврологической практике: распростра- и др. Распространенность когнитивных на-
Instability of the cervical spine. Praktikuyu- ненность, диагностика, стандарты лечения рушений при неврологических заболевани-
shchemu nevrologu. 2005;(2):18-20. (In Russ.)]. и новые возможности фармакотерапии. ях (анализ работы специализированного ам-
2. Парфенов ВА, Герасимова ОН. Ведение Медицинский совет. 2015;(5):55-61. булаторного приема). Неврология, нейроп-
пациентов с болью в спине в амбулаторной [Golovacheva VA, Parfenov VA. Depression in сихиатрия, психосоматика. 2012;4(2):30-5.
практике. Неврология, нейропсихиатрия, neurological practice: prevalence, diagnosis, [Yakhno NN, Preobrazhenskaya IS,
психосоматика. 2010;2(4):65–71. treatment standards and new pharmacotherapy Zakharov VV, et al. Prevalence of cognitive
[Parfenov VA, Gerasimova ON. Management of opportunities. Meditsinskii sovet. 2015;(5): impairments in neurological diseases: Analysis
patients with back pain in outpatient practice. 55-61. (In Russ.)]. of the activities of a specialized outpatient
Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = 6. Зайцев ВП, Тюрина ОГ, Айвазян ТА и др. reception office. Nevrologiya, neiropsikhiatriya,
Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. Особенности восприятия боли и психологи- psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry,
2010;2(4):65–71. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ ческий статус больных остеохондрозом по- Psychosomatics. 2012;4(2):30-5. (In Russ.)].
2074-2711-2010-120 звоночника с болевым синдромом. Вопросы doi: 10.14412/2074-2711-2012-378
3. Чехонацкий АА, Шоломов ИИ, курортологии, физиотерапии и лечебной 9. Bruehl S. Chung OY. Psychological and
Нинель ВГ. Некоторые аспекты диагности- физкультуры. 2002;(6):30-3. behavioral aspects of complex regional pain
ки и лечения радикулопатий у больных с де- [Zaitsev VP, Tyurina OG, Aivazyan TA, et al. syndrome management. Clin J Pain. 2006 Jun;
генеративнo-дистрофическими изменения- Features of pain perception and psychological 22(5):430-7.
ми в шейном отделе позвоночника. Гений status of patients with osteochondrosis of the 10. DePalma MJ, Ketchum JM, Saullo T.
ортопедии. 2005;(2):82-4. spine with pain syndrome. Voprosy kurortologii, What is the source of chronic low back pain and
[Chekhonatskii AA, Sholomov II, Ninel' VG. fizioterapii i lechebnoi fizkul'tury. 2002;(6): does age play a role? Pain Med. 2011 Feb;12(2):
Some aspects of diagnosis and treatment of 30-3. (In Russ.)]. 224-33. doi: 10.1111/j.1526-4637.2010.01045.x.
radiculopathy in patients with degenerative-dys- 7. Яхно НН, Кукушкин МЛ. Дисфункцио- Epub 2011 Jan 25.
trophic changes in the cervical spine. Genii orto- нальный механизм хронической боли. Рос- 11. Парфенов ВА, Герасимова ОН. Неспеци-
pedii. 2005;(2):82-4. (In Russ.)]. сийский журнал боли. 2014;(1):23–4. фическая боль в спине в амбулаторной пра-

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):30–36 35


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

ктике, применение Аэртала и Мидокалма. [Chekhonatskii AA, Nikolenko VN, Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsa-
Справочник поликлинического врача. Chekhonatskii VA, et al. Influence of emotional kova. 2011;111(6):33-6. (In Russ.)].
2013;(1):34–7. status and quality of life in patients with cervical 20. Cagnie B, Castelein B, Pollie F, et al.
[Parfenov VA, Gerasimova ON. Nonspecific disc herniation on the accuracy of topical diag- Evidence for the use of ischemic compression
back pain in outpatient practice, the use of nosis. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhoso- and dry needling in the management of trigger
Airtal and Midokalm. Spravochnik poliklinich- matika = Neurology, Neuropsychiatry, points of the upper trapezius in patients with
eskogo vracha. 2013;(1):34–7. (In Russ.)]. Psychosomatics. 2018;10(4):30-5. (In Russ.)]. neck pain: a systematic review. Am J Phys Med
12. Яхно НН, Кукушкин МЛ. Хроническая doi: 10.14412/2074-2711-2018-4-30-35 Rehabil. 2015 Jul;94(7):573-83. doi: 10.1097/
боль: медико-биологические и социально- 16. Яхно НН. Неврология боли. Российский PHM.0000000000000266.
экономические аспекты. Вестник РАМН. журнал боли. 2014;(2):3–5. 21. Steffens D, Hancock MJ, Maher CG, et al.
2012;(9):54–8. [Yakhno NN. Neurology of pain. Rossiiskii Does magnetic resonance imaging predict
[Yakhno NN, Kukushkin ML. Chronic pain: zhurnal boli. 2014;(2):3–5. (In Russ.)]. future low back pain? A systematic review. Eur J
biomedical and socio-economic aspects. Vestnik 17. Casey E. Natural history of radiculopathy. Pain. 2014 Jul;18(6):755-65. doi: 10.1002/
RAMN. 2012;(9):54–8. (In Russ.)]. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2011 Feb;22(1): j.1532-2149.2013.00427.x. Epub 2013 Nov 26.
13. Foster N, Hartvigsen J, Croft P. Taking 1-5. doi: 10.1016/j.pmr.2010.10.001. 22. Чехонацкий АА, Тома ВИ, Абельцев ВП
responsibility for the early assessment and treat- Epub 2010 Dec 3. и др. Возможность использования электро-
ment of patients with musculoskeletal pain: 18. Schneiderhan J, Orizondo C. Chronic pain: стимуляции спинного мозга в лечении нев-
a review and critical analysis. Arthritis Res Ther. How to approach these 3 common conditions. рологических нарушений у больных с шей-
2012 Feb 29;14(1):205. doi: 10.1186/ar3743. J Fam Pract. 2017 Mar;66(3):145-157. ным остеохондрозом. Кремлевская медици-
14. Young S, Aprill C, Laslett M. Correlation of 19. Чехонацкий АА, Шоломов ИИ, Буба- на. Клинический вестник. 2018;(3):117-22.
clinical examination characteristics with three швили АИ. Эффективность прямой элект- [Chekhonatskii AA, Toma VI, Abel'tsev VP,
sources of chronic low back pain. Spine J. 2003 ростимуляции спинного мозга в лечении et al. The possibility of using electrostimulation
Nov-Dec;3(6):460-5. неврологических осложнений остеохондро- of the spinal cord in the treatment of neurologi-
15. Чехонацкий АА, Николенко ВН, Чехо- за шейного отдела позвоночника. Журнал cal disorders in patients with cervical osteo-
нацкий ВА и др. Влияние эмоционального неврологии и психиатрии им. C.C. Корса- chondrosis. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskii
статуса и качества жизни больных с грыжа- кова. 2011;111(6):33-6. vestnik. 2018;(3):117-22. (In Russ.)].
ми дисков шейного отдела позвоночника на [Chekhonatskii AA, Sholomov II, Bubashvili AI. 23. Herman R, He J, Luzansky S, et al. Spinal
точность топической диагностики. Невро- The effectiveness of direct electrical stimulation cord stimulation facilitates functional walking
логия, нейропсихиатрия, психосоматика. of the spinal cord in the treatment of neurologi- in a chronic, incomplete spinal cord injured.
2018;10(4):30-5. cal complications of cervical osteochondrosis. Spinal Cord. 2002 Feb;40(2):65-8.

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
Поступила 24.10.2019/18.12.2019/21.02.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответствен-
ность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции
статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

The investigation has not been sponsored. There are no conflicts of interest. The authors are solely responsible for submitting the
final version of the manuscript for publication. All the authors have participated in developing the concept of the article and in writing
the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all the authors.

Чехонацкий А.А. https://orcid.org/0000-0003-3327-1483


Комлева Н.Е. https://orcid.org/0000-0001-5360-712Х
Николенко В.Н. https://orcid.org/0000-0001-9532-9957
Чехонацкий В.А. https://orcid.org/0000-0001-6155-1154

36 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):30–36


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Сравнительная эффективность толперизона


и мелоксикама при лечении острой неспецифической
боли в шейном отделе позвоночника
Скоробогатых К.В., Азимова Ю.Э.
ООО «Университетская клиника головной боли», Москва
Россия, 121351, Москва, ул. Молодогвардейская, 2, корп. 1

Боль в шее – широко распространенное заболевание, значительно ухудшающее качество жизни пациентов. Общие подходы к веде-
нию пациентов с острой болью в шее в целом соответствуют рекомендациям по лечению острой боли в спине: фармакотерапия
включает в себя применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и миорелаксантов.
Цель наблюдательной программы – сравнение эффективности лечения острой неспецифической боли в шее толперизоном (150
мг/сут с последующим повышением дозы до 450 мг/сут) и мелоксикамом 15 мг/сут в течение 14 дней.
Пациенты и методы. В наблюдательную программу включено 37 пациентов 18–65 лет с диагнозом острой неспецифической боли
в шее, 19 из них вошли в группу 1 и 18 – в группу 2. Пациентам группы 1 назначали толперизон (Калмирекс) в таблетках: в 1-й день
терапии – 150 мг/сут, во 2-й день – 300 мг/сут, с 3-го дня и до конца терапии – 450 мг/сут. Пациенты группы 2 с 1-го дня ис-
следования получали мелоксикам 15 мг/сут в два приема (по 7,5 мг утром и вечером).
Исходно, на 7-й и 14-й дни терапии оценивали динамику боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), а также ее интенсивность
в покое и при движении; индекс ограничения жизнедеятельности из-за боли в шее (NDI), регистрировали нежелательные явления.
Результаты и обсуждение. В обеих группах было показано статистически значимое снижение интенсивности болевого синдрома
как на 7-й, так и на 14-й день терапии. Скорость наступления эффекта в группе пациентов, принимавших мелоксикам, была
статистически значимо выше. В обеих группах к 14-му дню лечения существенно улучшалось функциональное состояние пациен-
тов по NDI; восприятие терапии пациентами было оценено в большинстве случаев как хорошее и отличное. На 14-й день тера-
пии в группе мелоксикама выраженность снижения боли была выше, но не достигала статистически значимых различий с пока-
зателями в группе толперизона, что может говорить о сопоставимой эффективности препаратов.
Заключение. Данные настоящей наблюдательной программы соотносятся с рекомендациями по лечению острой неспецифической
боли в шее, в которых в качестве препаратов для терапии этого заболевания указаны НПВП и миорелаксанты.

Ключевые слова: боль в шейном отделе; толперизон; мелоксикам; нестероидные противовоспалительные препараты.
Контакты: Кирилл Владимирович Скоробогатых; post.kirill@gmail.com
Для ссылки: Скоробогатых КВ, Азимова ЮЭ. Сравнительная эффективность толперизона и мелоксикама при лечении острой не-
специфической боли в шейном отделе позвоночника. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):37–41.
DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-37-41

Efficacy of tolperisone versus meloxicam in the treatment of nonspecific acute neck pain
Skorobogatykh K.V., Azimova Yu.E.
OOO «University Clinic of Headache», Moscow
2, Molodogvardeiskaya St., Build. 1, Moscow 121351, Russia

Neck pain is a widespread disease that significantly impairs quality of life in patients. General approaches to managing patients with acute neck
pain are generally consistent with the recommendations for the treatment of acute back pain: its pharmacotherapy includes nonsteroidal anti-
inflammatory drugs (NSAIDs) and muscle relaxants.
Objective of the observational program: to compare the efficiency of treatment for nonspecific acute neck pain with tolperisone 150 mg/day, fol-
lowed by dose escalation up to 450 mg/day, versus meloxicam 15 mg/day for 14 days.
Patients and methods. The observational program covered 37 patients aged 18–65 years who were diagnosed with acute nonspecific neck pain;
of them 19 patients made up Group 1 and 18 formed Group 2. Group 1 was prescribed tolperisone (Calmirex) as tablets: 150 mg/day on day 1,
300 mg/day on day 2, and 450 mg/day on day 3 until the end of therapy. On day 1 of the investigation, Group 2 received meloxicam 15 mg/day
in two divided doses (7.5 mg in the morning and evening).
At baseline and on days 7 and 14 days of therapy, the investigators assessed the dynamics of pain using a visual analogue scale (VAS), as well
as its intensity at rest and during movement; neck disability index (NDI) and recorded adverse events.
Results and discussion. The two groups showed a significant decrease in pain intensity on both 7 and 14 days of therapy. The rate of effect onset
was significantly faster in the meloxicam group. On day 14 of treatment, both patient groups showed a considerably better functional state in
terms of activity limitations due to neck pain (NDI); patients' perceptions of therapy were rated as good and excellent in most cases. On 14 days
of therapy, the degree of pain reduction in the meloxicam group was higher, but the differences with that in the tolperisone group did not reach
statistical significance, which can indicate the comparable efficacy of the drugs.
Conclusion. The data of this observational program are consistent with the recommendations for the treatment of nonspecific acute neck pain,
which indicate NSAIDs and muscle relaxants as drugs for the treatment of this disease.

Keywords: neck pain; tolperisone; meloxicam; nonsteroidal anti-inflammatory drugs.


Contact: Kirill Vladimirovich Skorobogatykh; post.kirill@gmail.com
For reference: Skorobogatykh KV, Azimova YuE. Efficacy of tolperisone versus meloxicam in the treatment of nonspecific acute neck pain.
Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(2):37–41.
DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-37-41

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):37–41 37


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

На протяжении жизни с болью в шее сталкиваются нерациональными для диагностики простой неспецифиче-
около двух третей людей, чаще среднего возраста [1, 2]. По ской боли в шее [13].
данным исследования, проведенного среди пациентов вра- Учитывая схожесть этиологии и патогенеза неспеци-
чей общей практики в Великобритании, боль в шее испы- фической боли в шее и боли в нижней части спины, для ле-
тывали 25% женщин и 20% мужчин [3]. В другом британ- чения этих состояний используют общие принципы. Реко-
ском исследовании из 7669 взрослых респондентов 18% мендации по лечению неспецифической скелетно-мышеч-
страдали болью в шее [4]. Норвежское исследование, вклю- ной боли включают в себя образовательную беседу с пациен-
чавшее10 тыс. участников, также выявило, что около трети том: необходимо успокоить пациента, объяснить доброкаче-
респондентов (34%) испытывали боль в шее за последний ственную природу заболевания, посоветовать сохранять фи-
год [5]. По частоте консультаций физических терапевтов зическую активность. Для уменьшения боли и улучшения
боль в шее уступает только боли в спине – 15% таких кон- функционального состояния пациента показано использо-
сультаций в Великобритании были связаны с болью в шее вание нестероидных противовоспалительных препаратов
[6]. Помимо широкой распространенности боли в шее, сле- (НПВП), а также миорелаксантов [12, 14]. При выборе пре-
дует отметить ее значительное влияние на качество жизни парата для лечения острой неспецифической боли в шее сле-
пациентов. По показателю количества лет, прожитых с не- дует руководствоваться соображениями не только эффек-
трудоспособностью (years lived with disability, YLD), ВОЗ ста- тивности, но и безопасности для пациента. Наиболее часто
вит боль в шее на 4-е место среди всех известных неинфек- встречающимися нежелательными явлениями (НЯ) со сто-
ционных заболеваний [7]. роны НПВП являются гастропатия различной степени вы-
Боль в шее, как и боль в нижней части спины, можно раженности и патология сердечно-сосудистой системы, что
разделить на специфическую и неспецифическую. Основ- существенно ограничивает их применение в ряде случаев
ными причинами специфической боли в шее могут быть [15]. Миорелаксанты (толперизон, тизанидин, баклофен)
воспалительные (ревматоидный артрит, анкиозирующий также признаны эффективными для лечения острой неспе-
спондилит), инфекционные (остеомиелит, туберкулез), ме- цифической боли в шее и нижней части спины, однако они
таболические (остеопороз, болезнь Педжета, подагра) забо- обладают другим, отличным от НПВП, спектром НЯ [16].
левания, патология прилежащих структур (плечевого или Толперизона гидрохлорид является миорелаксантом
ключично-акромиального сустава), злокачественные ново- центрального действия, эффект которого реализуется за
образования или миеломная болезнь, фибромиалгия и забо- счет блокады потенциал-зависимых натриевых каналов,
левания мягких тканей области шеи. Специфические при- снижения входа кальция через потенциал-зависимые каль-
чины боли в шее часто сопровождаются симптомами опас- циевые каналы [17, 18]. Предыдущие исследования показа-
ности («красными флагами»), к которым относятся ночная ли эффективность применения толперизона при острой не-
некупирующаяся боль, лихорадка, лимфаденопатия в обла- специфической боли в спине [19, 20].
сти шеи, наличие неврологической симптоматики или угне- Цель настоящей наблюдательной программы – срав-
тения сознания, ВИЧ, а также такие факторы, как онколо- нение эффективности лечения острой неспецифической
гические заболевания, туберкулез, остеопороз, недавняя боли в шее толперизоном (150 мг/сут с последующим повы-
травма [8]. шением дозы до 450 мг/сут) и мелоксикамом (15 мг/сут) в
Неспецифическая боль в шее – это ощущение боли течение 14 дней.
или дискомфорта в области шеи и верхнего плечевого пояса Пациенты и методы. В наблюдательную программу
(с иррадиацией в руки или без нее), возникающее в отсутст- включали пациентов в возрасте 18–65 лет с диагнозом ост-
вие каких-либо специфических причин. Источниками не- рой неспецифической боли в шее (острая вертеброгенная
специфической боли являются ноцицептивные импульсы цервикалгия) длительностью не более 5 дней, не применяв-
от суставов, связок и мышц. Неспецифическая боль в шее ших для лечения данного эпизода боли фармакотерапии.
связана с комбинацией таких причин, как длительное пре- Критериями исключения были: 1) текущий прием миорелак-
бывание в неудобной позе, избыточная нагрузка вследствие сантов или НПВП; 2) синдром хронической боли (напри-
неподготовленного движения, спортивных или бытовых мер, фибромиалгия, хроническая мигрень, хроническая
травм, наличие сопутствующих тревожных и депрессивных боль в спине и хроническая тазовая боль); 3) значимые, по
расстройств [9, 10]. К неспецифической боли в шее также мнению исследователя, соматические и психические забо-
относится боль, обусловленная хлыстовой травмой, у левания в анамнезе; 4) беременность или кормление грудью
пациентов без переломов, дислокаций позвонков и невро- либо планирование беременности во время наблюдатель-
логического дефицита [11]. ной программы.
По времени возникновения можно выделить острую С июля по декабрь 2019 г. в наблюдательную програм-
(менее 6 нед), подострую (от 6 до 12 нед) и хроническую (бо- му было отобрано 37 пациентов: 19 из них вошли в группу тол-
лее 12 нед) боль в шейном отделе [12]. Диагностика острой перизона (группа 1); 18 – в группу мелоксикама (группа 2). Во
неспецифической боли в шее является исключительно кли- время первого визита оценивали следующие показатели:
нической. Необходимы подробный анамнез обстоятельств демографические характеристики пациентов; критерии
возникновения боли, проведение неврологического осмот- включения/исключения; сопутствующую и предшествую-
ра, исключение специфических причин боли в шее. Следу- щую терапию; уровень боли по визуальной аналоговой
ет особо отметить отсутствие четких корреляций между ра- шкале (ВАШ) в покое и при движении (0–10 баллов); ин-
диологическими находками при проведении рентгенологи- декс ограничения жизнедеятельности из-за боли в шее
ческого исследования, компьютерной (КТ) или магнитно- (Neck Disability Index, NDI). Опросник NDI специально
резонансной (МРТ) томографии шейного отдела и характе- разработан для оценки боли в шейном отделе, он заполня-
ристиками болевого синдрома, что делает эти исследования ется пациентом самостоятельно [21]. Опросник содержит

38 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):37–41


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

10 вопросов о влиянии боли в шее на Таблица 1. Демографические и исходные показатели


повседневную активность (поднятие у пациентов двух групп (М±SD)
тяжестей, чтение, вождение автомо- Показатель Всего пациентов Группа 1 Группа 2
биля, сон, занятие хобби, способность (n=37) (n=19) (n=18)
к концентрации внимания, наличие
Средний возраст, годы 34,00±11,98 33,67±12,29 34,31±7,2
головной боли).
Оценка боли по ВАШ при движе- Женщины/мужчины, n 23/14 11/8 12/6
нии проводилась в следующих пробах:
– наклон головы в сторону в по- Боль по ВАШ исходно, баллы:
ложении сидя, исследователь придер- в покое 6,74±0,50 6,79±0,53 6,69±0,48
при движении 7,87±0,35 7,77±0,21 7,95±0,43
живает плечи пациента (верхняя часть
трапециевидной мышцы); NDI исходно, баллы 15,94±2,95 15,33±2,29 16,5±3,45
– отведение рук в стороны в по-
ложении сидя на стуле через неболь-
шое сопротивление врача (мышца, Таблица 2. Динамика болевого синдрома у пациентов двух
поднимающая лопатку); г р у п п , б а л л ы ( М ±S D )
– сгибание головы вперед, попыт- Показатель Группа 1 Группа 2
ка дотронуться подбородком до груди,
Боль по ВАШ в покое:
лопатки прижаты к спинке стула (мыш- исходно 6,79±0,53 6,69±0,48
ца, выпрямляющая позвоночник). на 7-й день 4,06±0,57* 3,57±0,32*
Для оценки показателя боли при на 14-й день 1,75±0,64* 1,44±0,67*
движении выбирали пробу с наиболь-
шей болезненностью. Боль по ВАШ при движении:
исходно 7,77±0,21 7,95±0,43
Между первым и вторым визитом на 14-й день 1,75±0,64* 1,44±0,67*
пациенты группы 1 использовали тол-
перизон (Калмирекс) в таблетках по *p<0,001 по сравнению с исходным показателем.
следующей схеме: в 1-й день терапии –
150 мг/сут, во 2-й день – 300 мг/сут, с 3-
го дня и до конца терапии – 450 мг/сут. Пациентам группы 2 Результаты. Демографические и базовые показатели.
с 1-го дня программы назначали мелоксикам 15 мг/сут в два Большинство участников были женщины, средний воз-
приема (по 7,5 мг утром и вечером). На 7-й день терапии па- раст – 34 года, средняя интенсивность боли для пациен-
циенты регистрировали уровень боли по ВАШ в покое. Па- тов обеих групп в покое – 6,74 балла по ВАШ, при движе-
циенты самостоятельно оценивали необходимость продол- нии – 7,87 балла. Среднее значение NDI составило
жения фармакотерапии. 15,94 балла. Демографические и исходные показатели вы-
Второй визит проходил на 14-й день приема препарата. раженности болевого синдрома и функциональной
Во время этого визита оценивали уровень боли по ВАШ в по- дезадаптации статистически не различались между груп-
кое и при движении; регистрировали НЯ; пациенты заполня- пами (табл. 1).
ли опросник NDI, а также вербальную шкалу общей оценки Эффективность терапии. Как показал анализ интен-
восприятия эффективности лечения, отвечая на вопрос: сивности боли по ВАШ, и в группе мелоксикама, и в груп-
«Как вы в целом оцените эффект препарата в отношении бо- пе толперизона происходило значимое ее снижение при
ли в шее?»: 0 – плохой; 1 – слабый; 2 – хороший; 3 – отлич- движении и в покое. Значимое уменьшение интенсивно-
ный. Конечными точками наблюдательной программы бы- сти боли по ВАШ в покое отмечалось уже на 7-е сутки те-
ли: оценка изменения интенсивности боли по ВАШ в покое рапии, а к 14-му дню выраженность эффекта нарастала
(1) и при движении (2), изменение балла по шкале NDI (3). (табл. 2, рис. 1, 2).
Для статистической обработки результатов использо- Также была проанализирована динамика уменьше-
вали программу SPSS-21. Показатели оценивали с помо- ния интенсивности боли у пациентов двух групп. В группе
щью t-критерия Стьюдента. Различие в показателях счита- мелоксикама динамика снижения интенсивности боли по
ли статистически значимым при р<0,05. ВАШ была более выраженная и достигала значимых раз-

Группа 1 Группа 2
Группа 1 Группа 2
10
8,75
8
7
5,25 6
3,5 4
1,75 2
0 0
Исходно 7-й день 14-й день Исходно 14-й день

Рис. 1. Динамика интенсивности боли по ВАШ в покое Рис. 2. Динамика интенсивности боли по ВАШ
у пациентов двух групп, баллы при движении у пациентов двух групп, баллы

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):37–41 39


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Таблица 3. Д и н а м и к а б о л е в о г о с и н д р о м а у п а ц и е н т о в д в у х г р у п п , б а л л ы ( М ±S D )
Показатель Группа 1 Группа 2 p

Боль по ВАШ в покое:


на 7-й день 4,06±0,57 3,57±0,32 0,071
на 14-й день 0,76±0,71 0,5±0,45 0,239

Боль по ВАШ при движении на 14-й день 1,75±0,64 1,44±0,67 0,197

Разница в показателях ВАШ в покое:


исходно и на 7-й день 2,73±0,49 3,11±0,43 0,025
исходно и на 14-й день 6,02±0,65 6,18±0,75 0,529

Разница в показателях ВАШ при движении исходно и на 14-й день 6,02±0,67 6,51±0,65 0,062

Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2


8,75 10,0
7,0 7,5
5,25 5,0
3,5
2,5
1,75
0
0
Исходно 7-й день 14-й день Исходно 14-й день

Рис. 3. Интенсивность боли по ВАШ в покое Рис. 4. Интенсивность боли по ВАШ в покое
у пациентов двух групп, баллы у пациентов двух групп, баллы

Таблица 4. Динамика NDI у пациентов двух групп, баллы (М±SD)


Показатель Группа 1 Группа 2 р

NDI:
исходно 15,33±2,29 16,5±3,45 0,279
на 14-й день 6,8±2,45* 7,0±2,0* 0,806

Разница в показателях NDI исходно и на 14-й день 8,53±2,36 9,5±3,6 0,389


*p<0,001 внутри групп по сравнению с исходным показателем.

Таблица 5. Общая оценка эффективности Обсуждение. Эффективность толперизона при острой


терапии пациентами двух неспецифической боли в нижней части спины была подтвер-
групп, n (%) ждена в ряде работ [22]. Однако мы не встретили в литературе
Оценка терапии Группа 1 Группа 2 исследований или сравнительных наблюдательных программ,
посвященных изучению эффективности толперизона при ост-
0 – плохая 0 0 рой неспецифической боли в шее. В нашей наблюдательной
программе оценена эффективность препарата при этом забо-
1 – слабая 1 (5,3) 0
левании и проведено сравнение его эффективности с мело-
2 – хорошая 4 (21,0) 5 (27,8) ксикамом. Анализируя полученные результаты, можно сде-
лать вывод о сопоставимой эффективности сравниваемых
3 – отличная 14 (73,7) 13 (72,2) препаратов. Но скорость наступления эффекта в группе мело-
ксикама была достоверно выше – на 7-й день терапии выра-
женность болевого синдрома по ВАШ различалась в двух груп-
личий на 7-й день по показателю «боль по ВАШ в покое» пах. Это может быть связано с необходимостью медленной ти-
(табл. 3, рис. 3, 4). Но на 14-й день терапии значимых раз- трации дозы толперизона в течение 3 дней до достижения эф-
личий между группами в динамике снижения болевого фективной дозы 450 мг/сут. На 14-й день терапии в группе ме-
синдрома не выявлено. локсикама выраженность снижения боли была выше, но не
Оценка функционального состояния (NDI). При анализе достигала статистически значимых различий с показателями в
динамики NDI было получено достоверное улучшение по- группе толперизона. Также стоит отметить существенное по-
казателя в каждой группе, при этом не обнаружено значи- ложительное влияние обоих препаратов на функциональное
мых различий по этому показателю между двумя группами состояние пациентов – NDI значительно улучшился к 14-му
(табл. 4). дню терапии. Эффективность терапии была оценена боль-
Показатель удовлетворенности пациента лечением. шинством пациентов обеих групп как хорошая и отличная.
Более 60% пациентов в каждой группе оценили эффектив- Результаты настоящей наблюдательной программы
ность терапии как отличную (табл. 5). имеют определенные ограничения: выборка пациентов бы-

40 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):37–41


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

ла немногочисленной, наблюдательная программа была от- ской боли в шее между толперизоном 450 мг/сут и мелокси-
крытой, без плацебо контроля, кратность приема препара- камом 15 мг/сут на 14-й день терапии. Данные настоящей
тов в течение дня была разной – толперизон требовал по- наблюдательной программы соотносятся с рекомендация-
степенного наращивания дозы. ми по лечению острой неспецифической боли в шее, в ко-
Заключение. Таким образом, не выявлено значимых торых в качестве препаратов для терапии этого заболевания
различий в эффективности лечения острой неспецифиче- указаны НПВП и миорелаксанты.

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Cote P, Cassidy DJ, Carroll LJ, Kristman V. 10. Nilsen TI, Holtermann A, Mork PJ. on seven different voltage dependent sodium
The annual incidence and course of neck pain Physical exercise, body mass index, and risk of channel isoforms. Eur J Pharmacol. 2006
in the general population: a population-based chronic pain in the low back and neck/shoul- May 24;538(1-3):5-14. Epub 2006 Mar 21.
cohort study. Pain. 2004 Dec;112(3):267-73. ders: longitudinal data from the Nord-Trondelag doi: 10.1016/j.ejphar.2006.03.034
2. Cote P, Cassidy JD, Carroll L. The Saska- Health Study. Am J Epidemiol. 2011 Aug 1;174(3): 18. Kocsis P, Farkas S, Fodor L, et al.
tchewan Health and Back Pain Survey. Spine 267-73. doi: 10.1093/aje/kwr087. Epub 2011 Jun 1. Tolperisone-type drugs inhibit spinal reflexes via
(Phila Pa 1976). 1998 Aug 1;23(15):1689-98. 11. Guzman J, Hurwitz EL, Carroll LJ, et al. blockade of voltage-gated sodium and calcium
3. Urwin M, Symmons D, Allison T, et al. Bone and Joint Decade 2000-2010 Task Force channels. J Pharmacol Exp Ther. 2005 Dec;
Estimating the burden of musculoskeletal disor- on Neck Pain and Its Associated Disorders. 315(3):1237-46. Epub 2005 Aug 26.
ders in the community: the comparative preva- Spine (Phila Pa 1976). 2008 Feb 15;33(4 Suppl): doi: 10.1124/jpet.105.089805
lence of symptoms at different anatomical sites, S14-23. doi: 10.1097/BRS.0b013e3181643efb. 19. Pratzel HG, Alken RG, Ramm S. Efficacy
and the relation to social deprivation. Ann 12. https://cks.nice.org.uk/neck-pain-non- and tolerance of repeated doses of tolperisone
Rheum Dis. 1998 Nov;57(11):649-55. specific hydrochloride in treatment of painful muscle
4. Hill J, Lewis M, Papageorgiou AC, et al. 13. Coskun O, Ucler S, Karakurum B, et al. spasm: results of a prospective placebo-con-
Predicting Persistent Neck Pain. Spine (Phila Pa Magnetic resonance imaging of patients with trolled double-blind trial. Pain. 1996 Oct;67
1976). 2004 Aug 1;29(15):1648-54. cervicogenic headache. Cephalalgia. 2003 Oct; (2-3):417-25.
5. Bovim G, Schrader H, Sand T. Neck Pain in 23(8):842-5. 20. Rao R, Panghate A, Chandanwale A, et al.
the General Population. Spine (Phila Pa 1976). 14. Парфенов ВА, Яхно НН, Кукушкин МЛ Clinical Comparative Study: Efficacy and
1994 Jun 15;19(12):1307-9. doi:10.1097/ и др. Острая неспецифическая (скелетно- Tolerability of Tolperisone and Thiocolchicoside
00007632-199406000-00001 мышечная) поясничная боль: Рекоменда- in Acute Low Back Pain and Spinal Muscle
6. Hackett GI, Hudson MF, Wylie JB, et al. ции Российского общества по изучению бо- Spasticity. Asian Spine J. 2012 Jun;6(2):115-22.
Evaluation of the efficacy and acceptability to ли (РОИБ). Неврология, нейропсихиатрия, doi: 10.4184/asj.2012.6.2.115. Epub 2012 May 31.
patients of a physiotherapist working in a health психосоматика. 2018;10(2):4-11. 21. Vernon H, Mior S. The Neck Disability
centre. Br Med J (Clin Res Ed). 1987 Jan 3; [Parfenov VA, Yakhno NN, Kukushkin ML, Index: A study of reliability and validity.
294(6563):24-6. et al. Acute nonspecific (musculoskeletal) low J Manipulative Physiol Ther. 1991 Sep;
7. GBD 2015 Disease and Injury Incidence and back pain Guidelines of the Russian Society for 14(7):409-15.
Prevalence Collaborators. Global, regional, and the Study of Pain (RSSP). Nevrologiya, neiropsi- 22. Кукушкин МЛ, Брылев ЛВ, Ласков ВБ
national incidence, prevalence, and years lived khiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsy- и др. Результаты рандомизированного двой-
with disability for 310 diseases and injuries, chiatry, Psychosomatics. 2018;10(2):4-11. (In ного слепого параллельного исследования
1990-2015: a systematic analysis for the Global Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-2018-2-4-11 эффективности и безопасности применения
Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016 15. Brune, K, Patrignani P. New insights into толперизона у пациентов с острой неспеци-
Oct 8;388(10053):1545-1602. doi: 10.1016/ the use of currently available non-steroidal anti- фической болью в нижней части спины. Жур-
S0140-6736(16)31678-6. inflammatory drugs. J Pain Res. 2015 Feb 20;8: нал неврологии и психиатрии им. С.С. Корса-
8. Binder A. The diagnosis and treatment of 105-18. doi: 10.2147/JPR.S75160. кова. 2017;117(11): 69-78.
nonspecific neck pain and whiplash. Eura eCollection 2015. [Kukushkin ML, Brylev LV, Laskov VB, et al.
Medicophys. 2007 Mar;43(1):79-89. 16. Van Tulder MW, Touray T, Furlan AD, et al. The results of a randomized double-blind paral-
9. Kä äriä S, Laaksonen M, Rahkonen O, et al. Muscle relaxants for non-specific low-back lel study of efficacy and safety of the use tolperi-
Risk factors of chronic neck pain: a prospective pain. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2): sone in patients with acute nonspecific pain in
study among middle-aged employees. Eur J CD004252. the lower back. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im.
Pain. 2012 Jul;16(6):911-20. doi: 10.1002/ 17. Hofer D, Lohberger B, Steinecker B, et al. S.S. Korsakova. 2017;117(11): 69-78. (In Russ.)].
j.1532-2149.2011.00065.x. Epub 2011 Dec 19. A comparative study of the action of tolperisone

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
12.01.2020/15.02.2020/11.03.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Статья спонсируется компанией «ФармФирма «Сотекс». Спонсор участвовал в разработке проекта исследования и под-
держке исследовательской программы, а также принятии решения о представлении статьи для публикации. Конфликт инте-
ресов не повлиял на результаты исследования.

This article has been supported by Sotex PharmFirma. The sponsor has participated in the development of the investigation
project and supported the investigation program, as well as in the decision to submit the article for publication. The conflict of interest
has not affected the results of the investigation.

Скоробогатых К.В. https://orcid.org/0000-0002-1279-9548


Азимова Ю.Э. https://orcid.org/0000-0002-3713-4884

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):37–41 41


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Эффективность и безопасность различных


нестероидных противовоспалительных препаратов
при острой боли в шее и спине
Плотникова Е.Ю.1, Золотухина В.Н.2, Исаков Л.К.1, Синькова М.Н.1, Синьков М.А.3
Кафедра поликлинической терапии, последипломной подготовки и сестринского дела ФГБОУ ВО «Кемеровский
1

государственный медицинский университет» Миндрава России, Кемерово; 2ГАУЗ Кемеровской области


«Областная клиническая больница скорой медицинской помощи им. М.А. Подгорбунского», Кемерово;
3
ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово
1
Россия, 650022, Кемерово, ул. Ворошилова, 22а; 2Россия, 650000, Кемерово, ул. Н. Островского, 22; 3Россия, 650002,
Кемерово, Сосновый бульвар, 6

Цель исследования – сравнительное изучение нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов – НПВП (обезболи-
вающий эффект, динамика качества жизни, побочные эффекты по типу НПВП-гастропатии и желудочной диспепсии) при ост-
рой боли в шее и спине (дорсалгии).
Пациенты и методы. Под наблюдением находились 120 пациентов (четыре группы по 30 человек) с острой дорсалгией, которые в
течение 7 дней принимали различные пероральные формы НПВП: пролонгированный кетопрофен, ацеклофенак, напроксен, декске-
топрофен (Фламадекс). Для оценки возможных побочных эффектов ежедневно отслеживали симптомы диспепсии, измеряли ар-
териальное давление (АД), после окончания курса лечения проводили повторную гастроскопию. Использовали Ноттингемский оп-
росник качества жизни и визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) боли.
Результаты и обсуждение. На фоне приема НПВП во всех группах отмечено постепенное и существенное уменьшение боли по
ВАШ. Интенсивность болевого синдрома быстрее снизилась в группе пациентов, принимавших декскетопрофен, выраженность
обезболивающего эффекта напроксена и пролонгированного ацеклофенака была значимо меньше (р=0,012 и 0,002). В группе паци-
ентов, принимавших декскетопрофен, отмечена тенденция к максимальному улучшению по Ноттингемскому опроснику качест-
ва жизни и ВАШ. Повышение АД наблюдалось во всех группах, но статистически значимо чаще в группе напроксена (p=0,05). Же-
лудочная диспепсия также зарегистрирована во всех группах, но тенденция к ее более низкой частоте прослеживалась в группе
декскетопрофена.
Заключение. Декскетопрофен продемонстрировал наименьшее число побочных эффектов и более выраженное обезболивающее дей-
ствие при острой дорсалгии, чем кетопрофен, ацеклофенак, напроксен.

Ключевые слова: острая боль в шее и спине; острая дорсалгия; кетопрофен; ацеклофенак; напроксен; декскетопрофен; нестероид-
ные противовоспалительные препараты.
Контакты: Екатерина Юрьевна Плотникова; eka-pl@rambler.ru
Для ссылки: Плотникова ЕЮ, Золотухина ВН, Исаков ЛК и др. Эффективность и безопасность различных нестероидных проти-
вовоспалительных препаратов при острой боли в шее и спине. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):42–47.
DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-42-47

Efficacy and safety of different nonsteroidal anti-inflammatory drugs for acute neck and back pain
Plotnikova E.Yu.1, Zolotukhina V.N.2, Isakov L.K.1, Sinkova M.N.1, Sinkov M.A.3
1
Department of Outpatient Therapy, Postgraduate Training, and Nursing, Kemerovo State Medical University, Ministry of Health of Russia,
Kemerovo; 2M.A. Podgorbunsky Kemerovo Regional Clinical Emergency Hospital, Kemerovo; 3Research Institute for Complex Issues of
Cardiovascular Diseases, Kemerovo
1
22a, Voroshilov St., Kemerovo 650022, Russia; 222, N. Ostrovsky St., Kemerovo 650000, Russia;
3
6, Sosnovyi Boulevard, Kemerovo 650002, Russia

Objective: to comparatively study several nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (their analgesic effect; dynamics of quality of life;
side effects, such as NSAID-gastropathy and gastric dyspepsia) in acute pain in the neck and back (dorsalgia).
Patients and methods. The investigators followed up 120 patients (4 groups, each having 30 people) with acute dorsalgia who took different oral
NSAIDs for 7 days: long-acting ketoprofen, aceclofenac, naproxen, and dexketoprofen (Flamadex). To evaluate their possible side effects, dys-
pepsia symptoms were monitored and blood pressure (BP) was measured daily; gastroscopy was repeated after completion of a treatment cycle.
The Nottingham Quality of Life Questionnaire and the Visual Analogue Scale (VAS) for pain were used.
Results and discussion. A gradual and substantial reduction in pain measured according to VAS was noted in all the NSAID-treated groups.
The intensity of pain syndrome decreased faster in the dexketoprofen group; the analgesic effect of naproxen and long-acting aceclofenac was
significantly less (p=0.012 and 0.002, respectively). This patient group showed a tendency to maximum improvement according to the
Nottingham Quality of Life Questionnaire and VAS. Elevated BP was observed in all the groups, but statistically significantly more frequently
in the naproxen group (p=0.05). Gastric dyspepsia was also registered in all the groups, but a tendency to its lower frequency was seen in the
dexketoprofen group.

42 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):42–47


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Conclusion. Dexketoprofen showed fewer side effects and a more pronounced analgesic effect than ketoprofen, aceclofenac, and naproxen in
acute dorsalgia.

Keywords: acute neck and back pain; acute dorsalgia; ketoprofen; aceclofenac; naproxen; dexketoprofen; nonsteroidal anti-inflammatory
drugs.
Contact: Ekaterina Yuryevna Plotnikova; eka-pl@rambler.ru
For reference: Plotnikova EYu, Zolotukhina VN, Isakov LK, et al. Efficacy and safety of different nonsteroidal anti-inflammatory drugs for
acute neck and back pain. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics.
2020;12(2):42–47. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-42-47

Острую боль в спине или шее на протяжении жизни ний. Британское агентство по регулированию лекарствен-
испытывают 8 из 10 человек. Наиболее распространенными ных средств и продуктов здравоохранения (Medicines and
факторами риска боли в спине являются: тяжелая физиче- Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) не рекоменду-
ская работа (частые изгибы тела, скручивающие движения, ет назначать диклофенак и ингибиторы циклооксигеназы 2
подъем тяжестей, вытягивание, подталкивание), сидячий (ЦОГ2) при сердечно-сосудистых заболеваниях [9]. Смерт-
образ жизни, вибрация на рабочем месте, психосоциальные ность вследствие осложнений, вызванных НПВП, выше,
причины (стресс, дистресс, беспокойство, депрессия, ког- чем от дорожно-транспортных происшествий, и в 2 раза вы-
нитивные нарушения, болевое поведение, неудовлетворен- ше, чем от астмы или рака шейки матки [10]. Несмотря на
ность работой, психическое напряжение на работе), куре- некоторое сокращение использования диклофенака и инги-
ние и ожирение [1]. Острая боль – это нормальный, пред- биторов ЦОГ2, общее количество назначений НПВП за по-
сказанный физиологический ответ на неблагоприятный хи- следние 10 лет изменилось незначительно. В США в ходе
мический, термический или механический стимул, связан- кампании «Мудрый выбор» было показано, что без система-
ный с хирургическим вмешательством, травмой или острым тической информационной поддержки клиницисты могут
заболеванием [2]. Острая и хроническая боль все чаще по- не придавать должного значения предупреждениям и реко-
нимается как континуум, причем на ее развитие влияют мендациям [11].
первоначальные болевые ощущения и отдельные психосо- G.C. Machado и соавт. [12] в основных базах данных
циальные факторы [3]. Хотя боль в ответ на повреждение провели поиск рандомизированных контролируемых иссле-
ткани – нормальное явление, она может быть вызвана зна- дований, опубликованных в рецензируемых журналах, срав-
чительными физическими, психологическими и эмоцио- нивая НПВП с плацебо при боли в спине. Авторы продемон-
нальными расстройствами, существенно ухудшающими ка- стрировали, что НПВП эффективны при боли в спине. Не
чество жизни пациента [4]. было выявлено различий в сообщениях о побочных эффек-
Опрос, проведенный во взрослой популяции, пока- тах типа «любое событие» между НПВП и плацебо. Тем не
зал, что в течение 3 мес 29% респондентов испытывали менее, если рассматривать конкретно желудочно-кишечные
боль в пояснице, 17% – мигрень или сильную головную эффекты, то в группе НПВП их было больше (относитель-
боль, 15% – боль в шее и 5% – лицевую или челюстную ный риск 2,5) по сравнению с плацебо. Авторы пришли к
боль [5]. При опросе пациентов, посетивших амбулаторные выводу, что самая безопасная стратегия использования
отделения, выявлено, что анальгетики были назначены в НПВП при дорсалгии – прием наименьших эффективных
11,4% случаев [6]. доз в течение кратчайшего времени.
Регулярная оценка боли с использованием визуальной НПВП использовались для лечения скелетно-мы-
аналоговой шкалы (ВАШ) позволяет врачу определять эф- шечных симптомов с древних времен. Салицилат натрия
фективность лечения и при необходимости корректировать (салицин впервые выделен из коры ивы), был первым
его [2]. Прием лекарственных средств по расписанию, а не НПВП, но его широкому применению препятствовали же-
по мере необходимости обеспечивает постоянный их уро- лудочно-кишечные осложнения. В 1897 г. химик Ф. Хофф-
вень в организме и, значит, более последовательный конт- ман из компании «Байер» путем добавления уксусной кис-
роль боли [7]. лоты к салицилату натрия получил более совершенный
При острой боли в спине необходимо исключить НПВП – аспирин [13].
«красные флаги» и в случае неспецифической (скелетно- НПВП (ингибиторы как ЦОГ1, так и ЦОГ2) уменьша-
мышечной) боли информировать пациента о ее доброкаче- ют боль и воспаление в зависимости от дозы и длительности
ственном характере, рекомендовать физическую актив- использования [14]. У пациентов могут наблюдаться разные
ность для быстрого восстановления работоспособности [8]. индивидуальные терапевтические реакции на НПВП, кото-
В случае острой боли в спине наиболее часто исполь- рые не имеют явных фармакокинетических или фармакоди-
зуются нестероидные противовоспалительные препараты намических различий. Например, у 70–80% пациентов бу-
(НПВП). Однако такая терапия сопряжена с риском ослож- дет эффективен один НПВП, а у остальных – другой [15].
нений. При высокой вероятности развития побочных эф- Почему так происходит, остается неясным.
фектов НПВП от их назначения следует отказаться. У паци- Цель настоящего клинического наблюдения – срав-
ентов с риском осложнений со стороны желудочно-кишеч- нительное изучение нескольких НПВП (обезболивающий
ного тракта НПВП следует применять вместе с ингибито- эффект, динамика качества жизни, побочные эффекты по
ром протонной помпы (ИПП), однако при этом будет со- типу НПВП-гастропатии и желудочной диспепсии) у паци-
храняться риск сердечно-сосудистых и почечных поврежде- ентов с дорсалгией.

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):42–47 43


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

КЖ-боль КЖ-общ
30,0 27,0 27,1 100,0
24,2 87,5
77,6
19,4 80,0
20,0 69,0
57,9 59,2
10,3 9,6 60,0
10,4 7,2 46,7 45,7
10,0 40,0
До лечения 40,0
0,0 После лечения
АЦФ НПС КТФ ФМД 20,0
Δ после лечения –
-10,0 до лечения 0,0
-9,0 АЦФ НПС КТФ ФМД
-13,9
-17,4 -20,0
-20,0 -22,3 -19,2
-19,9
-29,6 -31,9
-40,0
-30,0

Рис. 1. Динамика качества жизни по Ноттингемскому опроснику у пациентов с дорсалгией на фоне лечения различными НПВП.
КЖ-общ – общая сумма баллов. Здесь и на рис. 2–4: АЦФ – ацеклофенак, НПС – напроксен, КТФ – кетопрофен,
ФМД – фламадекс
Пациенты и методы. На базе дневного стационара го- типерстной кишки (фиброгастродуоденоскопия – ФГДС).
родской поликлиники г. Кемерово мы наблюдали несколь- Ежедневно оценивали уровень артериального давления
ко групп пациентов, которые принимали различные перо- (АД), при его повышении проводили коррекцию артериаль-
ральные формы НПВП короткими курсами по поводу ост- ной гипертензии.
рой боли в шее и спине. В исследовании участвовали 120 па- Пациенты были распределены на четыре группы в за-
циентов (средний возраст 48,8±10,4 года) с болевыми син- висимости от назначенной терапии. В течение 7 дней 30 па-
дромами на шейном, грудном или поясничном уровнях. циентов принимали таблетки декскетопрофена (Флама-
Критерии невключения: беременные и кормящие жен- декс) по 25 мг 3 раза в сутки (1-я группа); 30 пациентов – таб-
щины; пациенты с декомпенсированными заболеваниями летки кетопрофена пролонгированного действия по 150 мг
сердца, почек, легких; пациенты, получающие антикоагу- 1 раз в сутки (2-я группа); 30 пациентов – таблетки ацекло-
лянтную терапию; пациенты с декомпенсированным сахар- фенака пролонгированного действия по 200 мг 1 раз в сутки
ным диабетом, заболеваниями крови или печени в актив- (3-я группа); 30 пациентов – таблетки напроксена по 550 мг
ной фазе (цитолиз); пациенты с высоким и средним уров- 2 раза в сутки (4-я группа).
нем риска НПВП-гастропатии. На протяжении всего курса лечения НПВП (7 дней)
Перед лечением проводилось стандартное обследова- ежедневно оценивали боль по ВАШ – через 30 мин, 1, 2, 6 и
ние: общий и биохимический анализы крови, общий анализ 12 ч после первого приема препарата. Через 2 нед после ле-
мочи, эндоскопическое исследование желудка и двенадца- чения все пациенты повторно заполняли Ноттингемский

Д и н а м и к а в ы р а ж е н н о с т и б о л е в о г о с и н д р о м а п о ВА Ш у п а ц и е н т о в с д о р с а л г и е й
на фоне лечения различными НПВП, баллы
Препарат После приема препарата
в 1-й день, на 2-й день, на 3-й день, на 4-й день, на 5-й день, на 6-й день, на 7-й день,
через 12 ч через 2 ч через 30 мин через 1 ч через 12 ч через 2 ч через 12 ч через 2 ч через 12 ч

Ацеклофенак 3 2 4 3 4 0 0 1 0

Напроксен 4 3 2 2 2 2 2 2 0

Кетопрофен 2 2 4 2 4 0 0 0 0

Фламадекс 2 2 3 2 4 0 0 0 0

pобщ. 0,008 0,026 0,037 0,009 0,041 0,033 0,012 0,002 0,003

р1–4 0,005 0,032 0,002 0,007 0,021

р2–3 0,057 0,004 0,026 0,007 0,014 0,015

р2–4 0,003 0,002 0,013 0,006 0,004 0,001 0,001

р3–4 0,020 0,054 0,046


Примечание. Показатели представлены как Ме. Приведены статистически значимые различия между группами пациентов.

44 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):42–47


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

0
I II III IV V I II III IV V I II III IV V I II III IV V I II III IV V I II III IV V I II III IV V

АЦФ НПС КТФ ФМД


1-й день 2-й день 3-й день 4-й день 5-й день 6-й день 7-й день

Рис. 2. Динамика выраженности болевого синдрома по ВАШ у пациентов с дорсалгией на фоне лечения различными НПВП, баллы.
I – исходно; II – через 30 мин; III – через 1 ч; IV – через 2 ч; V – через 12 ч1

35 90,0
30 80,0 76,7

25 70,0 63,3
60,0 57,6
20 51,7
50,0
15
40,0
10
30,0
5
20,0
0 10,0
АЦФ НПС КТФ ФМД
0,0
Рис. 3. Частота повышения АД у пациентов АЦФ НПС КТФ ФМД
с дорсалгией на фоне лечения различными НПВП, %
Рис. 4. Частота развития желудочной диспепсии у пациен-
тов с дорсалгией на фоне лечения различными НПВП, %

опросник качества жизни. В динамике лечения повторяли точного критерия Фишера. Критический уровень значи-
общий и биохимический анализы крови. Если в процессе мости нулевой статистической гипотезы принимали рав-
лечения возникали диспепсия или боль в животе, сразу же ным 0,05.
выполняли ФГДС и назначали ИПП. Каждый пациент под- Результаты. На момент включения в исследование па-
писал информированное согласие на участие в данном кли- циенты разных групп не различались по качеству жизни
ническом наблюдении. (p=0,158). На фоне лечения качество жизни по Ноттингем-
Статистическая обработка результатов. Обработку скому опроснику улучшилось у пациентов во всех группах
данных выполняли с помощью пакета прикладных про- (рис. 1). Отмечена тенденция к более выраженному улучше-
грамм MedCalc ver. 15.8, графическое отображение резуль- нию этого показателя в группе декскетопрофена.
татов анализа – в программе MS Excel 2007. При анализе Результаты мониторирования болевого синдрома по
количественных показателей в группах оценивали соот- ВАШ продемонстрировали статистически значимые разли-
ветствие фактического распределения показателя нор- чия между группами (см. таблицу, рис. 2).
мальному распределению с помощью критерия Шапи- Как видно на рис. 2, степень уменьшения болевого
ро–Уилка. Для всех количественных переменных распре- синдрома была наиболее значительной в группе пациентов,
деление отличалось от нормального, они представлены в принимавших декскетопрофен; выраженность обезболива-
виде медианы (Me) и 25-го, 75-го перцентилей, при нор- ющего эффекта напроксена и пролонгированного ацекло-
мальном распределении данных – в виде среднего и стан- фенака была статистически значимо меньше (р=0,012 и
дартного отклонения. Качественные показатели выража- 0,002).
ли в виде частот (проценты). Парное сравнение зависи- Повышение АД отмечалось у пациентов всех групп, но
мых групп проводили с использованием t-теста Вилкоксо- чаще в группе напроксена (p=0,05), чем в группе декскето-
на; парные сравнения независимых групп – с помощью профена (рис. 3).

1
Цветные рисунки к этой статье представлены на сайте журнала: nnp.ima-press.net

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):42–47 45


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Гастропатия по типу эрозивного гастрита на фоне ле- вания у пациентов с острой болью в спине, потому что они
чения была диагностирована у 1 пациента, принимавшего не имеют специфичности, а их проведение, включая маг-
напроксен. Тенденция к снижению частоты диспепсии от- нитно-резонансную томографию, не улучшает течения за-
мечена в группе декскетопрофена (рис. 4). болевания [20]. В нашей работе использовались лаборатор-
Обсуждение. Результаты нашего исследования показали ные методы исследования и ФГДС для оценки возможных
высокую эффективность и безопасность применения НПВП осложнений при приеме НПВП. Не отмечено существен-
коротким курсом (7 дней) при острой боли в шее и спине, что ных изменений лабораторных показателей крови при крат-
согласуется с рекомендациями экспертов разных стран по ве- ковременном применении НПВП, что согласуется с данны-
дению пациентов с острой поясничной болью [16–18]. При- ми литературы [19]. Установленная низкая частота гастро-
менение НПВП позволило не только уменьшить боль в шее и патии на фоне приема НПВП (всего 1 случай в группе на-
спине, но и улучшить качество жизни пациентов, что состав- проксена), вероятно, связана со строгим отбором пациен-
ляет основу терапевтической тактики [16–18]. тов (исключение из исследования лиц с высоким и средним
В настоящее время, по данным метаанализа, не уста- риском гастропатии), а также с относительно коротким пе-
новлено достоверного преимущества какого-либо одного риодом лечения НПВП. Сравнение частоты диспепсии по-
НПВП перед другими в отношении облегчения неспецифи- казало, что она встречалась наиболее редко у пациентов,
ческой поясничной боли [19]. Вместе с тем при острой боли принимавших декскетопрофен. Отсутствие побочных эф-
в спине нередко наблюдается положительный эффект при фектов повышает приверженность приему НПВП у пациен-
приеме определенного НПВП [19], поэтому целесообразно тов с болью в спине, что позволяет быстро улучшить их
сравнительное исследование различных НПВП. В нашем функциональное состояние и вернуть к обычной професси-
исследовании отмечено преимущество декскетопрофена ональной и социальной деятельности.
перед ацеклофенаком, напроксеном и кетопрофеном в виде Заключение. Результаты настоящего исследования
более быстрого уменьшения боли и улучшения качества свидетельствуют о том, что декскетопрофен (Фламадекс)
жизни, оцениваемого по Ноттингемскому опроснику. может быть препаратом первой линии при острой боли в
При назначении НПВП пациентам с болью в шее и шее и спине. Применение препарата сопровождается быст-
спине необходимо избегать побочных эффектов, которые рым противовоспалительным и обезболивающим действи-
различаются при их приеме [19]. В настоящее время не ре- ем, улучшает качество жизни пациентов при минимальном
комендуются инструментальные и лабораторные исследо- числе побочных эффектов.

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Guidelines for the management of acute back pain. J Pain Res. 2012;5:579-90. 2001 Feb 19;110 Suppl 3A:6S-12S.
nonspecific low back pain in primary care. doi: 10.2147/JPR.S6775. Epub 2012 Nov 28. 15. Pollison R. Nonsteroidal anti-inflammatory
http://www.backpaineurope.org/web/files/ 9. Medicines and Healthcare products drugs: practical and theoretical considerations
WG1_Guidelines.pdf. Regulatory Agency (2013) Drug safety update in their selection. Am J Med.1996;100:31S–36S.
2. Carr DB, Goudas LC. Acute pain. Lancet. Diclofenac: new contraindications and warnings 16. Chou R, Qaseem A, Snow V, et al.
1999 Jun 12;353(9169):2051-8. (MHRA, London) https://www.gov.uk/drug- Diagnosis and treatment of low back pain:
3. Australian and New Zealand College of safety-update/diclofenac-new-contraindica- a joint clinical practice guideline from the
Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine. tions-and-warnings. American College of Physicians and the
Acute pain management. 3rd ed. 2010. 10. Courtney P, Doherty M. Key questions American Pain Society. Ann Intern Med. 2007
http://www.anzca.edu.au/fpm/resources/books concerning paracetamol and NSAIDs for Oct 2;147(7):478-91.
-and-publications/publications-1/Acute Pain - osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2002 17. NICE Guideline [NG59] Low back pain
final version.pdf. Sep;61(9):767-73. and sciatica in over 16s: assessment and man-
4. Joshi GP, Ogunnaike BO. Consequences of 11. Sussman JB, Kerr EA, Saini SD, et al. agement NICE guideline [NG59] Published
inadequate postoperative pain relief and chronic Rates of deintensification of blood pressure and date: November 2016
persistent postoperative pain. Anesthesiol Clin glycemic medication treatment based on levels 18. Qaseem A, Wilt TJ, McLean RM,
North Am. 2005 Mar;23(1):21-36. of control and life expectancy in older patients Forciea MA. Noninvasive Treatments for Acute,
5. Schiller JS, Lucas JW, Ward BW, Peregoy JA. with diabetes mellitus. JAMA Intern Med. Subacute, and Chronic Low Back Pain: A
Summary health statistics for U.S. adults: 2015 Dec;175(12):1942-9. doi: 10.1001/ Clinical Practice Guideline From the American
National Health Interview Survey, 2010. Vital jamainternmed.2015.5110. College of Physicians. Ann Intern Med. 2017
Health Stat 10. 2012 Jan;(252):1-207. 12. Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, Apr 4;166(7):514-530. doi: 10.7326/M16-2367.
6. Centers for Disease Control and Prevention. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for Epub 2017 Feb 14.
National Ambulatory Medical Care Survey: spinal pain: a systematic review and meta- 19. Kuritzky L, Samraj GP. Nonsteroidal anti-
2009 summary tables. http://www.cdc.gov/ analysis. Ann Rheum Dis. 2017 Jul;76(7): inflammatory drugs in the treatment of low
nchs/data/ahcd/namcs_summary/2009_namcs 1269-1278. doi: 10.1136/annrheumdis-2016- back pain. J Pain Res. 2012;5:579-90.
_web_tables.pdf. 210597. Epub 2017 Feb 2. doi: 10.2147/JPR.S6775. Epub 2012 Nov 28.
7. Blondell RD, Azadfard M, Wisniewski AM. 13. Kuritzky L. Pain in the ambulatory setting: 20. Roudsari B, Jarvik JG. Lumbar Spine MRI
Pharmacologic therapy for acute pain. Am Fam the role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. for Low Back Pain: Indications and Yield.
Physician. 2013 Jun 1;87(11):766-72. Primary Care Special Edition. 2003;(7):9–12. AJR Am J Roentgenol. 2010 Sep;195(3):550-9.
8. Kuritzky L, Samraj GP. Nonsteroidal anti- 14. Cannon GW, Breedveld FC. Efficacy of doi: 10.2214/AJR.10.4367.
inflammatory drugs in the treatment of low cyclooxygenase-2 specific inhibitors. Am J Med.

46 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):42–47


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
8.01.2020/2.02.2020/6.02.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Статья спонсируется компанией «ФармФирма «Сотекс». Спонсор участвовал в разработке проекта исследования и под-
держке исследовательской программы, а также принятии решения о представлении статьи для публикации. Конфликт инте-
ресов не повлиял на результаты исследования.

This article has been supported by Sotex PharmFirma. The sponsor has participated in the development of the investigation
project and supported the investigation program, as well as in the decision to submit the article for publication. The conflict of interest
has not affected the results of the investigation.

Плотникова Е.Ю. https://orcid.org/0000-0002-6150-1808.


Синькова М.Н. https://orcid.org/0000-0001-7604-5481
Исаков Л.К. https://orcid.org/0000-0003-0487-3880

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):42–47 47


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Исследование эффективности различных схем


замены антидепрессанта при развитии синдрома
СИОЗС-индуцированной апатии
Медведев В.Э.1-3, Кардашян Р.А.1,4, Фролова В.И.1, Бурно А.М.1, Некрасова С.В.1, Салынцев И.В.1
Кафедра психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии факультета непрерывного медицинского
1

образования Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России,
Москва; 2ФГБУ «Клиническая больница №1» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва;
3
ООО «Международный институт психосоматического здоровья», Москва; 4ГБУЗ г. Москвы «Психиатрическая
клиническая больница №1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения г. Москвы», Москва
1
Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; 2Россия, 107150, Москва, ул. Староволынская, 10;
3
Россия, 107031, Москва, Неглинная ул., 14, стр. 1а; 4Россия, 117152, Москва, Ставропольская ул., 27

При приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) у 5–20% пациентов возникает синдром СИОЗС-
индуцированной апатии.
Цель исследования – изучение возможности и преимуществ перевода пациентов с СИОЗС-индуцированной апатией на лечение се-
лективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина.
Пациенты и методы. В исследование включено 105 пациентов с депрессией без психотической симптоматики, у которых на фо-
не монотерапии (длительностью не менее 6 мес) антидепрессантами из группы СИОЗС отмечалось развитие симптомов СИОЗС-
индуцированной апатии. Пациенты были рандомизированы в группы. Пациентов 1-й группы (n=35) переводили на милнаципран
(Иксел, 50–100 мг/сут) с одномоментной заменой антидепрессанта. Во 2-й группе (n=35) милнаципран назначали с постепенной
(2 нед) отменой предыдущего СИОЗС. Пациентов 3-й группы (n=35) одномоментно переводили на комбинированную терапию мил-
наципраном (50–100 мг/сут) и сульпиридом (Эглонил, 50 мг/сут). Последний назначали для тестирования гипотезы о преимуще-
ствах комбинированной коррекции синдрома СИОЗС-индуцированной апатии. Длительность исследования составляла 3 мес. Ди-
намику состояния пациентов оценивали во время визитов до смены терапии и на 1-й, 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях. Эффективность
антидепрессивной терапии изучали по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-21), шкале общего клинического впечатления (CGI);
динамику выраженности астенических проявлений – по субъективной шкале оценки астении (МFI-20). Для верификации побоч-
ных эффектов использовали шкалу побочных эффектов UKU.
Результаты и обсуждение. К 4-й неделе лечения подтвержден значимый (р<0,05) выраженный тимолептический эффект различных схем
терапии (одномоментная и постепенная замена на монотерапию милнаципраном, а также комбинация милнаципрана с сульпиридом).
Редукция СИОЗС-индуцированного апатического синдрома при переходе на лечение милнаципраном или милнаципраном с сульпи-
ридом зарегистрирована у 71,4–80% больных. При разных схемах замены терапии обнаружена различная динамика редукции гете-
рогенной астеноапатической симптоматики. Установлен благоприятный профиль безопасности как монотерапии милнаципра-
ном, так и его комбинации с сульпиридом.
Заключение. Антидепрессант милнаципран (до 100 мг/сут) характеризуется высокой эффективностью и хорошей переносимо-
стью при СИОЗС-индуцированном апатическом синдроме, а также выраженным тимолептическим эффектом, в том числе при
комбинации с антипсихотиком сульпиридом (50 мг/сут).

Ключевые слова: СИОЗС-индуцированная апатия; лечение; милнаципран; сульпирид.


Контакты: Владимир Эрнстович Медведев; melkorcard@mail.ru
Для ссылки: Медведев ВЭ, Кардашян РА, Фролова ВИ и др. Исследование эффективности различных схем замены антидепрессан-
та при развитии синдрома СИОЗС-индуцированной апатии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):48–56.
DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-48-56

Investigation of the efficiency of various antidepressant replacement regimens in the development of SSRI-induced apathy syndrome
Medvedev V.E.1-3, Kardashyan R.A.1,4, Frolova V.I.1, Burno A.M.1, Nekrasova S.V.1, Salyntsev I.V.1
1
Department of Psychiatry, Psychotherapy, and Psychosomatic Pathology, Faculty of Continuing Medical Education, Medical Institute,
Peoples' Friendship University of Russia, Ministry of Education and Science of Russia, Moscow; 2Clinical Hospital One, Moscow,
Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow; 3International Institute of Psychosomatic Health,
4
N.A. Alekseev Psychiatric Clinical Hospital One, Moscow Healthcare Department, Moscow
1
6, Miklukho-Maklai St., Moscow 117198, Russia; 210, Starovolynskaya St., Moscow 107150, Russia; 314, Neglinnaya St., Build. 1a,
Moscow 107031, Russia; 427, Stavropolskaya St., Moscow 117152, Russia

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI)-induced apathy syndrome occurs in 5–20% of patients taking these drugs.
Objective: to investigate the possibility and advantages of switching patients with SSRI-induced apathy to treatment with a SSRI and norepi-
nephrine reuptake inhibitor.

48 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):48–56


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Patients and methods. The investigation enrolled 105 depressive patients without psychotic symptoms, who were observed to develop symptoms
of SSRI-induced apathy during SSRI antidepressant monotherapy for at least 6 months. The patients were randomized to groups: 1) 35 patients
were switched to milnacipran (Ixel 50–100 mg/day) with simultaneous antidepressant replacement; 2) 35 patients were prescribed milnacipran
with a 2-week gradual discontinuation of the previous SSRI; 3) 35 patients were switched to combined therapy with milnacipran
50–100 mg/day and sulpiride (Eglonyl 50 mg/day). The latter was prescribed to test the hypothesis for the benefits of combined correction of
SSRI-induced apathy syndrome. The duration of the investigation was 3 months. Changes in the condition of the patients were assessed during
their visits before and 1, 2, 4, 8, and 12 weeks after changing therapy. The efficiency of antidepressant therapy was studied using the 21-item
Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-21) and the Clinical Global Impression (CGI) rating scale; the changes in the severity of asthenic
manifestations were examined according to a subjective asthenia assessment (Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20)). The UKU side
effect rating scale was used to verify side effects.
Results and discussion. A significant (p<0.05) pronounced thymoleptic effect of various treatment regimens (simultaneous and gradual replace-
ment with monnacipran monotherapy, as well as a milnacipran-sulpiride combination) was confirmed at week 4 of treatment.
There was a reduction in SSRI-induced apathy syndrome when switching to treatment with milnacipran or milnacipran-sulpiride in 71.4–80%
of patients. Different therapy replacement regimens showed varying changes in the reduction of heterogeneous asthenoapathic symptoms.
A favorable safety profile was established for both monotherapy with milnacipran and its combination with sulpiride.
Conclusion. The antidepressant milnacipran (up to 100 mg/day) exhibits a high efficacy and a good tolerance in case of SSRI-induced apathy
syndrome, as well as by a pronounced thymoleptic effect, including when combined with the antipsychotic sulpiride (50 mg/day).

Keywords: SSRI-induced apathy; treatment; milnacipran; sulpiride.


Contact: Vladimir Ernstovich Medvedev; melkorcard@mail.ru
For reference: Medvedev VE, Kardashyan RA, Frolova VI, et al. Investigation of the efficiency of various antidepressant replacement regimens
in the development of SSRI-induced apathy syndrome. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry,
Psychosomatics. 2020;12(2):48–56. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-48-56

В последние годы в зарубежной литературе появляют- ханизмом действия, при этом не лишенными полностью
ся данные о развитии эмоциональных нарушений (синдро- влияния на обмен серотонина в нервной системе.
ма апатии, синдрома индуцированного безразличия, Целью исследования являлось изучение возможно-
СИОЗС-индуцированной апатии и др. [1–11]) при длитель- сти и преимуществ перевода пациентов с СИОЗС-инду-
ном применении антидепрессантов, одним из основных цированной апатией на лечение селективными ингибито-
или основным механизмом действия которых является ин- рами обратного захвата серотонина и норадреналина
гибирование обратного захвата серотонина [12–14]. В част- (СИОЗСН).
ности, приводятся данные о возможном развитии подобных Пациенты и методы. Критерии включения. Для исследо-
эмоциональных нарушений на фоне приема пароксетина, вания отбирали пациентов, страдающих депрессией без
флувоксамина, флуоксетина [1, 9, 15–18]. психотической симптоматики, находящихся на монотера-
У 5–20% пациентов, принимающих селективные ин- пии антидепрессантами из группы СИОЗС не менее 6 мес и
гибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), возни- отмечающих на фоне терапии развитие и нарастание сим-
кает синдром СИОЗС-индуцированной апатии [1–14]. При птомов СИОЗС-индуцированной апатии.
синдроме СИОЗС-индуцированной апатии наблюдается В исследование не включали пациентов с повреждени-
редукция интенсивности эмоциональных реакций, как по- ями любого генеза в лобной доле; заболеваниями щитовид-
зитивных (радость, энтузиазм, влечение, любовь, счастье), ной железы и другими эндокринопатиями; деменцией (F0);
так и негативных (печаль, страдание, гнев, раздражитель- шизофренией и расстройствами шизофренического спект-
ность, тревога, страх, вина, стыд), а также эмоций, связан- ра (F2); депрессивным эпизодом с психотическими симпто-
ных с хобби, музыкой, природой, чувством красоты, вдох- мами (F31.5); смешанным аффективным состоянием
новением, воображением, творчеством [1–7]. Кроме того, (F31.6); расстройствами влечений (F50–F59); пациентов,
для данного синдрома характерны апатия (20–33%), сниже- употребляющих наркотические препараты (F1), а также
ние мотивации (40%), творческих способностей (24%), спо- имевших суицидальные намерения, суицидальное поведе-
собности плакать (20%), интереса к сексу и чувства сексу- ние или суицидальные попытки в анамнезе; беременных и
ального удовольствия, потеря целеустремленности, амби- кормящих женщин.
циозности (16%), дефицит эмпатии (14%) и эмоциональное В качестве препарата замены был выбран милнацип-
отчуждение с самоизоляцией, равнодушием к другим лю- ран (Иксел). Милнаципран – СИОЗСН с наибольшим но-
дям и последствиям своих поступков, мнению окружаю- радренергическим эффектом (в дозе до 100 мг/сут) в своей
щих, ухудшение концентрации внимания (17%) и памяти группе антидепрессантов и дозозависимым серотонинерги-
(13%) [8–14]. ческим и дофаминергическим действием.
Обязательным условием формирования синдрома В ряде клинических исследований получены данные о
считается снижение уровня (исходное или реципрокное) превосходстве милаципрана над СИОЗС (пароксетин) по
нейромедиаторов – дофамина и норадреналина [14, влиянию на восстановление скорости мышления и речи,
16, 19]. концентрации внимания, моторной активности по госпи-
В связи с развитием СИОЗС-индуцированной апатии тальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and
в реальной клинической практике у части больных возника- Depression scale, HADS) [20–24]), взаимодействию в социу-
ет необходимость в замене СИОЗС препаратами с иным ме- ме по шкале самооценки социальной адаптации (Social

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):48–56 49


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Таблица 1. Социально-демографические характеристики пациентов трех групп


Показатель 1-я группа (n=35) 2-я группа (n=35) 3-я группа (n=35) Всего (n=105)

Средний возраст, годы 37,9±3,7 39,8±2,1 38,3±1,1 38,1±1,4

Мужчины, % 28,6 22,9 34,3 28,6

Женщины, % 71,4 77,1 65,7 71,4

Социальный статус, %:
работают/учатся 82,8 80,0 86,7 82,9
временно не работают 14,3 20,0 11,4 15,2
пенсионеры 2,9 0 2,9 1,9

Семейный статус, %:
проживают в семье 74,3 85,7 80,0 80,0
одиноки/разведены 17,1 5,7 14,3 12,4
вдовы/вдовцы 8,6 8,6 5,7 7,6

Таблица 2. Клинико-динамические характеристики депрессии у пациентов трех групп


Показатель 1-я группа (n=35) 2-я группа (n=35) 3-я группа (n=35) Всего (n=105)

Тяжесть депрессии по МКБ-10, %:


легкая 14,3 17,1 8,6 13,3
средняя 80,0 80,0 88,5 82,9
тяжелая 5,7 2,9 2,9 3,8

Средняя длительность лечения депрессии СИОЗС 7,1±1,7 7,4±0,9 7,3±4,2 7,3±2,1


на момент обращения, мес*

Предшествующая антидепрессивная терапия, %*:


пароксетин 20 мг/сут 31,4 14 28,6 33,3
сертралин 100 мг/сут 22,9 11,4 11,4 15,2
циталопрам 20 мг/сут 8,6 5,7 14,4 9,5
флуоксетин 20 мг/сут 20,0 31,4 11,4 21,0
флувоксамин 100 мг/сут 5,7 5,7 17,1 9,5
эсциталопрам 20 мг/сут 11,4 5,7 17,1 11,5

Доминирующая СИОЗС-индуцированная
симптоматика, %:
апатия 32 31 32 90,5
снижение интенсивности эмоциональных реакций 22 25 24 67,6
дефицит эмпатии 19 27 21 63,8
снижение мотивации 15 17 20 49,5
потеря целеустремленности 14 15 11 38,1
ухудшение концентрации внимания и памяти 15 10 12 35,2
снижение либидо 14 10 13 35,2
*По данным анамнеза и медицинской документации.

Adaptation Self-Evaluation Scale, SASS) [19], нормализации пиридом (Эглонил, 50 мг/сут) – антипсихотиком с доказан-
сексуальной функции по сравнению с флуоксетином, паро- ными антидепрессоподобными, антиастеническими и ак-
ксетином, сертралином [25–30], что косвенно указывает на тивирующими (в малых дозах) свойствами [31–35]. Пос-
потенциально возможный коррекционный эффект милна- ледний назначали для тестирования гипотезы о преимуще-
ципрана при развитии СИОЗС-индуцированной апатии. ствах комбинированной коррекции синдрома СИОЗС-ин-
Пациенты были случайным образом рандомизирова- дуцированной апатии.
ны в три группы. Длительность исследования составляла 3 мес. Клини-
Во всех группах перевод на милнаципран из-за отсут- ческая и психометрическая оценка динамики состояния па-
ствия клинически значимого метаболизма в системе цито- циентов проводилась во время визитов до смены терапии
хрома Р-450 проводился без отмывочного периода. (Н0) и на 1-й, 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях (Н1, Н2, Н4, Н8,
В исследовании участвовали 105 пациентов. Пациен- Н12).
тов 1-й группы (n=35) переводили на милнаципран (Иксел, Эффективность антидепрессивной терапии изучали
50–100 мг/сут) с одномоментной заменой антидепрессанта. по шкале для оценки депрессии Гамильтона (Hamilton
Во 2-й группе (n=35) милнаципран назначали с постепен- Rating Scale for Depression, HDRS-21), а также по шкале об-
ной (2 нед) отменой предшествующего СИОЗС. Пациентов щего клинического впечатления (Clinical global impression
3-й группы (n=35) одномоментно переводили на комбини- scale, CGI). Динамику выраженности астенических прояв-
рованную терапию милнаципраном (50–100мг/сут) и суль- лений определяли с помощью субъективной шкалы оценки

50 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):48–56


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Таблица 3. Доза милнаципрана у пациентов трех групп


Показатель 1-я группа (n=35) 2-я группа (n=35) 3-я группа (n=35) Всего (n=105)

Милнаципран, %:
50 мг/сут 8,5 5,7 22,9 12
75 мг/сут 28,6 28,6 25,7 29
100 мг/сут 62,9 65,7 51,4 64

16 15,8 15,7 %
15,5 15,7 5,7 5,7 2,9
100
15,5 15,5 15,3
15,4 14,4 90
14,8 14,3 20
14 80 25,7
31,4
13,1
70

12 60
50 68,6
10,9
10,5 62,9 77,1
40
10 9,9 30
8,6 20
8,4
8 10
7,3 0
1-я группа 2-я группа 3-я группа
6 Существенное Выраженное Улучшение незначительное
Н0 Н1 Н2 Н4 Н8 Н12 улучшение улучшение или отсутствует

1-я группа 2-я группа 3-я группа Рис. 2. Доля пациентов трех групп с разной степенью выра-
женности улучшения по шкале CGI-I к моменту завершения
Рис. 1. Динамика среднего балла по шкале HDRS-21 исследования (р<0,05)
у пациентов трех групп (р<0,05)
астении (Multidimensional Fatigue Inventory, МFI-20), позво- представлено в табл. 1. Отсутствие значимых различий по
ляющей выявить не только общую астению (вопросы № 1, всем показателям сравнения в группах позволяет рассчиты-
5, 12, 16), но и уровень активности (вопросы № 3, 6, 10, 17), вать на валидность полученных данных.
мотивации (вопросы № 4, 9, 15, 18), физической (вопросы Клинико-динамические показатели депрессии у па-
№ 2, 8, 14, 20) и психической (вопросы № 7, 11, 13, 19) уто- циентов приведены в табл. 2.
мляемости. Респондерами служили больные более чем с Частота назначения различных доз милнаципрана в
50% снижением первоначальной суммы баллов по МFI-20. группах представлена в табл. 3. Большинство пациентов на
При оценке переносимости и безопасности схем пере- момент завершения исследования принимали милнацип-
вода и используемых препаратов учитывали следующие по- ран в дозе 100 мг/сут.
казатели: 1) нежелательные явления (НЯ), выявленные в Эффективность антидепрессивной терапии. По шкале
результате спонтанных жалоб пациентов и целенаправлен- HDRS-21 отмечена различная динамика улучшения состоя-
ных вопросов при обследовании во время каждого из визи- ния у пациентов трех групп (рис. 1). Так, в 3-й группе уже со
тов; 2) изменения в стартовых лабораторных и инструмен- 2-й недели лечения наблюдались значимые различия
тальных показателях соматического статуса на фоне терапии. (р<0,05) в показателях эффективности монотерапии милна-
Методы обследования соответствовали стандартам ве- ципраном и комбинированной терапии милнаципраном и
дения больных в медицинских учреждениях, на базе кото- сульпиридом в пользу последней. На всем протяжении ис-
рых проводилось исследование, и включали оценку на следования не выявлено значимых различий в динамике ан-
момент Н0 и Н12 динамики массы тела, артериального дав- тидепрессивной эффективности между группами пациен-
ления (АД) в состоянии покоя, частоты сердечных сокраще- тов с одномоментной (1-я группа) или постепенной
ний (ЧСС), показателей электрокардиографии (ЭКГ), лабо- (2-я группа) заменой предшествующей терапии СИОЗС на
раторных данных (биохимический и общий анализы крови, милнаципран.
мочи, уровень пролактина в крови). Для верификации по- В 3-й группе, в отличие от 1-й и 2-й групп, достоверно
бочных эффектов использовали шкалу побочных эффектов большая эффективность достигалась на фоне меньших доз
UKU (UKU Side-Effect Rating Scale). милнаципрана (48,6% больных получали менее 100 мг/сут,
Полученный материал обрабатывали с помощью про- см. табл. 3). Аналогично значимо (р<0,05) большая эффек-
граммы Statistica 13.0 (StatSoft, США). Для оценки значимо- тивность комбинированной терапии установлена в
сти межгрупповых различий применяли U-критерий Ман- 3-й группе по шкале CGI-I: к моменту завершения исследо-
на–Уитни (количественные переменные) и точный двусто- вания существенное улучшение отмечено у 77,1% пациен-
ронний критерий Фишера (качественные переменные). тов и выраженное улучшение – у 20% против 68,6 и 62,9% и
Различия считали значимыми при р<0,05. 25,7 и 31,4% в 1-й и 2-й группах соответственно (рис. 2).
Результаты. Все пациенты завершили исследование. По шкале CGI-S на момент завершающей оценки ис-
Сравнение социально-демографических характеристик ходный средний показатель, составлявший 4,1 балла, сни-

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):48–56 51


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

79,1 78,7 16
80 79,2 15,8
78,8 75,4 15,4 15,3 15,1
76,3 15,3
70 73,5 74,2 14,7
69,6 65,3 14
64,6 14 14,3
60 14,1 13,6
57,5
59,7
56,6
50 46,5 12
43,1 45,3 11,9
40 10,6

30 29,7 10

20 8,5 8,4 8,6


8 7,9
10 7,6 7,1

0 6
Н0 Н1 Н2 Н4 Н8 Н12 Н0 Н1 Н2 Н4 Н8 Н12
1-я группа 2-я группа 3-я группа
1-я группа 2-я группа 3-я группа
Рис. 3. Динамика общего среднего балла по шкале МFI-20
у пациентов трех групп (p=0,001) Рис. 4. Динамика среднего балла по показателю «общая
астения» шкалы МFI-20 (р<0,05) у пациентов трех групп
16,9 16,8
15,8 15,6 15,4
16,4 16,1 16 15,8 15,6
16 16,3 15,3
15,7 15,5
15,6 15,6 15,4
14,1 14,3
14
14 13,5
13,6 13,1

12 12,7 12
11,7 11,6
11,1 10,5
10 10 10,4
10,4 9,3
9,1
9,1
8 8,2
8
7,3
7,1
6
Н0 Н1 Н2 Н4 Н8 Н12 6
Н0 Н1 Н2 Н4 Н8 Н12
1-я группа 2-я группа 3-я группа 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Рис. 5. Динамика среднего балла по показателю Рис. 6. Динамика среднего балла по показателю «снижение
«пониженная активность» шкалы МFI-20 (р<0,05) мотивации» шкалы МFI-20 (р<0,05) у пациентов трех групп

зился до ≤2 баллов у 71,4; 68,6 и 74,3% пациентов 1-й, 2-й и При дифференцированной оценке параметров астении
3-й групп соответственно. по шкале МFI-20 установлены различия во влиянии трех схем
Коррекция СИОЗС-индуцированной апатии. Исходный терапии на динамику астенических проявлений (рис. 4–8).
общий средний показатель по шкале МFI-20 у пациентов В 1-й группе положительная динамика (р<0,05) в от-
1-й, 2-й и 3-й групп составил соответственно 79,2; 78,8 и ношении СИОЗС-индуцированной апатии отмечалась к Н4
79,1 балла. Количество респондеров по принятым в иссле- и нарастала на всем протяжении терапии по всем показате-
довании критериям к концу наблюдения достигло в этих лям шкалы МFI-20. Наиболее значимые (p<0,001) положи-
группах 71,4; 74,3 и 80,0% соответственно (р<0,05). тельные эффекты реализовались в этой группе по показате-
Статистически значимое снижение суммы баллов по лям «общая астения», «пониженная активность» и «сниже-
шкале МFI-20 отмечалось у пациентов 1-й и 3-й групп к ние мотивации».
концу 1-й недели лечения, у больных 2-й группы – к концу Во 2-й группе значимое (p<0,001) уменьшение исход-
2-й недели лечения (p<0,05). ных баллов по всем показателям шкалы достигнуто лишь к
Дальнейшая динамика показателей МFI-20 была бо- Н8, однако к концу исследования оно уже было сопостави-
лее выраженной и характеризовалась непрерывным улуч- мо с показателями в 1-й группе.
шением вплоть до 12-й недели терапии (p=0,001) с очевид- В 3-й группе на протяжении исследования отмечена
ным преобладанием (p=0,001) антиастенического эффекта разноплановая динамика параметров шкалы МFI-20. Ком-
у пациентов 3-й группы (рис. 3). Эффективность терапии в бинированная терапия позволила получить более выражен-
отношении СИОЗС-индуцированной астенической сим- ный эффект, чем монотерапия милнаципраном, в отноше-
птоматики не коррелировала с предшествующей длитель- нии таких параметров, как «общая астения» и «психическая
ностью депрессивного состояния. астения», на момент Н2 и Н4 соответственно. В то же время

52 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):48–56


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

16 15,3 15,4 15,5 16 15,6


15,515,3
15,5 15,1
15,3 15,2 15,3
15,2 15,1 14,4 14,3 14,5
15
14 13,8
13,9 14
13,6 13,1
12,6 12,7 12,6
12 12,3 11,7 12,2 11,8
11,3
12
11,5 11,2
11,1 10,8
10,6 10,6
10 10 10,1

8
8

6
6
Н0 Н1 Н2 Н4 Н8 Н12 Н0 Н1 Н2 Н4 Н8 Н12

1-я группа 2-я группа 3-я группа 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Рис. 7. Динамика среднего балла по показателю «физическая Рис. 8. Динамика среднего балла по показателю
астения» шкалы МFI-20 (р<0,05) у пациентов трех групп «психическая астения» шкалы МFI-20

уменьшение среднего балла по показателям «пониженная Среди СИОЗС-индуцированных симптомов преобла-


активность», «снижение мотивации» и «физическая асте- дали апатия (90,5%), снижение эмоциональности (67,6%) и
ния» происходило медленнее (р<0,05), чем у пациентов 1-й эмпатии (63,8%), что соотносится с данными зарубежных
и 2-й групп исследований [7–12].
Переносимость терапии. Установлен благоприятный То, что в обследованных группах не оказалось дос-
профиль безопасности как монотерапии милнаципраном, рочно выбывших по любой причине пациентов, косвенно
так и комбинированной с сульпиридом терапии у больных с указывает на хорошую эффективность и переносимость
СИОЗС-индуцированной апатией. К окончанию терапии у терапии. Действительно, к 4-й неделе лечения установлен
пациентов не зафиксировано появлений аритмии и/или значимый выраженный тимолептический эффект всех
внутрисердечных блокад, клинически значимого измене- трех видов терапии с применением милнаципрана, что
ния АД, а также существенного нарушения ЧСС; не обнару- соответствует данным литературы об эффективности это-
жено значимого влияния на клинические и биохимические го препарата [25–35]. При этом у пациентов 3-й группы,
показатели крови. в отличие от пациентов 1-й и 2-й групп, значимо большая
НЯ (спонтанные и по шкале UKU) на фоне терапии эффективность достигалась на фоне меньших доз милна-
(тошнота, головная боль, боль в мышцах, экстрапирамид- ципрана (48,6% больных получали менее 100 мг/сут).
ные расстройства – ЭПР, тахикардия, колебания АД) отме- Очевидно, это связано с комбинацией антидепрессанта с
чались у 29 (27,6%) пациентов преимущественно в первые сульпиридом.
2 нед лечения, были невыраженными и не потребовали от- В настоящем исследовании подтверждена рабочая ги-
мены терапии (табл. 4). потеза о возможности нивелирования синдрома СИОЗС-
Отмена милнаципрана после 12 нед терапии у 28 боль- индуцированной апатии при переходе на лечение милнаци-
ных 1-й и 2-й групп не сопровождалась развитием синдро- праном или милнаципраном с сульпиридом, что мы наблю-
ма отмены. дали у 71,4–80% больных.
Обсуждение. В настоящем исследовании получены При коррекции СИОЗС-индуцированной апатии ста-
новые данные о преимуществах различных схем перевода тистически значимое уменьшение суммы баллов по шкале
пациентов с СИОЗС- индуцированной апатией на лечение МFI-20 по всем показателям (кроме параметра «снижение
антидепрессантом с двойным механизмом действия – мил- мотивации»), отмечавшееся у пациентов 1-й и 3-й групп с
наципраном. конца 1-й недели лечения, а у больных 2-й группы только к
Из представленных результатов видно, что СИОЗС- 8-й неделе, можно связать с постепенной отменой предше-
индуцированная апатия чаще развивается у женщин ствующего лечения СИОЗС, приведшего к формированию
(71,4%) на фоне приема пароксетина (33,3%), флуоксетина астенической симптоматики.
(21%) и сертралина (15,2%) при средней продолжительно- Комбинированная терапия милнаципраном (Иксел) и
сти лечения не менее 7,3±2,1 мес. Аналогичные данные о сульпиридом (Эглонил) позволяет достигать более выра-
частоте развития СИОЗС-индуцированной апатии у жен- женного эффекта, чем монотерапия милнаципраном, в от-
щин приводят и другие авторы [1–6]. ношении «общей астении» и «психической астении», но в
В большинстве наблюдений тяжесть сохраняющейся то же время уменьшение среднего балла по показателям
на фоне лечения депрессии была средней (82,9%), что мо- «пониженная активность», «снижение мотивации» и «физи-
жет отражать как недостаточную эффективность курсовой ческая астения» происходит медленнее, чем при монотера-
терапии СИОЗС, так и влияние СИОЗС-индуцированной пии антидепрессантом. При этом разноплановая динамика
апатии на оценку тяжести состояния врачом у данной кате- параметров шкалы МFI-20 в 3-й группе может быть обусло-
гории пациентов. влена механизмами действия использованного в качестве

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):48–56 53


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Таблица 4. Частота НЯ в ходе плановых визитов, %


Показатель 1-я группа (n=35) 2-я группа (n=35) 3-я группа (n=35) Всего* (n=105)

Тошнота: 8,6
Н1 2,9 8,6 2,9 4,8
Н2 5,7 11,4 8,6 8,6
Н4 8,6 8,6 2,9 5,7
Н8 5,7 2,9 0 2,9
Н12 0 0 0 0

Колебания АД: 4,8


Н1 2,9 5,7 2,9 3,8
Н2 2,9 2,9 5,7 3,8
Н4 0 0 2,9 1,0
Н8 0 0 0 0
Н12 0 0 0 0

Головная боль: 2,9


Н1 0 0 2,9 1,0
Н2 5,7 0 2,9 2,9
Н4 2,9 2,9 0 1,9
Н8 2,9 0 0 1,9
Н12 2,9 0 2,9 1,0

Тахикардия: 7,6
Н1 0 2,9 2,9 1,9
Н2 8,6 5,7 8,6 7,6
Н4 8,6 5,7 8,6 7,6
Н8 5,7 2,9 2,9 3,8
Н12 2,9 2,9 2,9 2,9

Боль в мышцах: 3,8


Н1 2,9 2,9 0 1,9
Н2 5,7 2,9 2,9 3,8
Н4 2,9 0 2,9 1,9
Н8 0 5,7 2,9 2,9
Н12 5,7 2,9 2,9 3,8

ЭПР: 2,9
Н1 – – 0 0
Н2 – – 2,9 1,0
Н4 – – 2,9 1,0
Н8 – – 5,7 1,9
Н12 5,7 1,9
*В разное время у 3 (2,9%) пациентов зарегистрировано более 1 НЯ.

аугментирующего средства сульпирида – блокатора D2-доф- на комбинированную терапию.


миновых рецепторов. Оценивая переносимость терапии, следует подчерк-
Установлен благоприятный профиль безопасности нуть отсутствие у пациентов 3-й группы пролактинемии,
как монотерапии милнаципраном, так и комбинированной описанной в литературе на фоне приема сульпирида [22, 31,
с сульпиридом терапии у больных с СИОЗС-индуцирован- 36], что может объясняться сравнительно небольшой ста-
ной апатией. бильной дозой сульпирида (50 мг/сут) и непродолжитель-
Однако результаты сравнения частоты и спектра НЯ у ным периодом наблюдения (3 мес).
пациентов трех групп указывают на важное значение схемы Заключение. Таким образом, антидепрессант из груп-
перехода с СИОЗС на милнаципран и наличия аугментиру- пы СИОЗСН милнаципран (Иксел, до 100 мг/сут) проде-
ющих средств (сульпирид). Одномоментный перевод боль- монстрировал высокую эффективность и хорошую перено-
ных на терапию милнаципраном реже сопровождался раз- симость при редукции синдрома СИОЗС-индуцированной
витием НЯ, чем в случае даже временного (до 2 нед) пере- апатии, а также выраженный тимолептический эффект, в
ходного периода с постепенным уменьшением дозы пред- том числе при комбинации с антипсихотиком сульпиридом
шествующего антидепрессанта (СИОЗС) или при переходе (Эглонил, 50 мг/сут).

54 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):48–56


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Петрова НН, Маркин АВ. Синдром апа- 13. Чернова ЕВ, Кожечкина ОВ, Тер-Исрае- [Kardashyan RA, Dobrushina OR, Medvedev VE.
тии у депрессивных пациентов, получавших лян АЮ, Медведев ВЭ. Эффективность и Relieving symptoms of neurasthenia in general
лечение селективными ингибиторами об- переносимость агомелатина (вальдоксан) medical practice. Lechashchii vrach. 2015;(12):
ратного захвата серотонина. Журнал невро- при терапии эндогенных депрессий в усло- 63-7. (In Russ.)].
логии и психиатрии им. С.С. Корсакова. вия дневного стационара. Журнал невроло- 22. Медведев ВЭ. Дифференцированный
2020;120(1):111-7. гии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2016; подход к терапии депрессий. Психическое
[Petrova NN, Markin AV. Apathy syndrome in 116(10):43-6. здоровье. 2015;(3):45-53.
depressed patients treated with selective sero- [Chernova EV, Kozhechkina OV, Ter-Israe- [Medvedev VE. Differentiated approach in
tonin reuptake inhibitors. Zhurnal nevrologii i lyan AYu, Medvedev VE. Efficacy and tolerabil- depression therapy. Psikhicheskoe zdorov'e.
psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2020;120(1): ity of agomelatin (valdoxan) in the treatment of 2015;(3):45-53. (In Russ.)].
111-7. (In Russ.)]. endogenous depression in a day hospital. Zhurnal 23. Медведев ВЭ. Новые возможности лече-
2. Barnhart WJ, Makela EH, Lotocha MJ. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2016; ния астенических расстройств в психиатри-
SSRI-induced apathy syndrome: a clinical 116(10):43-6. (In Russ.)]. ческой, неврологической и соматической
review. J Psychiatr Pract. 2004 May;10(3):196-9. 14. Sato S. Reconsidering the term 'disinhibi- практике. Психиатрия и психофармакотера-
doi: 10.1097/00131746-200405000-00010 tion' in selective serotonin reuptake inhibitors- пия. 2013;(4):53-9.
3. Garland EJ, Baerg EA. Amotivational syn- induced apathy syndrome. Psychiatry Clin [Medvedev VE. New opportunities for treat-
drome associated with selective serotonin Neurosci. 2018 Aug;72(8):624. doi: 10.1111/ ment of asthenic disorders in psychiatric, neu-
reuptake inhibitors in children and adolescents. pcn.12678. rological and somatic practice. Psikhiatriya i
J Child Adolesc Psychopharmacol. 2001 Summer; 15. Hoehn-Seric R, Lipsey JR, Mcleod DR. psikhofarmakoterapiya. 2013;(4):53-9. (In Russ.)].
11(2):181-6. doi: 10.1089/104454601750284090 Apathy and indifference in patients on fluvox- 24. Bisserbe JC. Clinical utility of milnacipran
4. Goodwin GM, Price J, De Bodinat C, amine and fluoxetine. J Clin Psychopharmacol. in comparison with other antidepressants. Int
Laredo J. Emotional blunting with antidepres- 1990 Oct;10(5):343-5. Clin Psychopharmacol. 2002 Jun;17 Suppl 1:
sant treatments: A survey among depressed 16. McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, S43-50. doi: 10.1097/00004850-200206001-00006
patients. J Affect Disord. 2017 Oct 15;221:31-35. Harmer CJ. Diminished neural processing of 25. Медведев ВЭ, Коровякова ЭА,
doi: 10.1016/j.jad.2017.05.048. aversive and rewarding stimuli during selective Фролова ВИ, Гушанская ЕВ. Антидепрес-
Epub 2017 Jun 6. serotonin reuptake inhibitor treatment. Biol сивная терапия у пациентов с сердечно-
5. Kim HG, Koo BH, Lee SW, Cheon EJ. Psychiatry. 2010 Mar 1;67(5):439-45. сосудистыми заболеваниями. Неврология,
Apathy syndrome in a patient previously treated doi: 10.1016/j.biopsych.2009.11.001. нейропсихиатрия, психосоматика.
with selective serotonin reuptake inhibitors for Epub 2009 Dec 24. 2019;11(1):131–40.
depression. Yeungnam Univ J Med. 2019 Sep; 17. Медведев ВЭ. Эффективность и перено- [Medvedev VE, Korovyakova EA, Frolova VI,
36(3):249-253. doi: 10.12701/yujm.2019.00150. симость современных антидепрессантов: Gushanskaya EV. Antidepressant therapy in
Epub 2019 Mar 15. результаты сетевых метаанализов и россий- patients with cardiovascular diseases.
6. Opbroek A, Delgado PL, Laukes C, et al. ский опыт. Журнал Неврологии и психиат- Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika =
Emotional blunting associated with SSRI- рии им. С.С.Корсакова. 2018;118(11):109-17. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics.
induced sexual dysfunction. Do SSRIs inhibit [Medvedev VE. Effectiveness and tolerability of 2019;11(1):131–40. (In Russ.)]. doi: 10.14412/
emotional responses? Int J Neuropsychopharmacol. modern antidepressants : results of network 2074-2711-2019-1-131-140
2002 Jun;5(2):147-51. doi: 10.1017/S146114 meta-analyses and Russian experience. Zhurnal 26. Медведев ВЭ, Фролова ВИ, Тер-Исрае-
5702002870. Nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2018; лян АЮ и др. Терапия депрессивных рас-
7. Price J, Cole V, Goodwin GM. Emotional 118(11):109-17. (In Russ.)]. стройств, протекающих с циркануальными
side-effects of selective serotonin reuptake 18. Медведев ВЭ. Дисморфическое рас- ритмами. Психиатрия и психофармакотера-
inhibitors: qualitative study. Br J Psychiatry. стройство: клиническая и нозологическая пия. 2018;20(5):38-43.
2009 Sep; 195(3):211-7. doi: 10.1192/bjp.bp. гетерогенность. Неврология, нейропсихиат- [Medvedev VE, Frolova VI,
108.051110. рия, психосоматика. 2016;8(1):49-55. Ter-Israelyan AYu, et al. Therapy of depressive
8. Price J, Goodwin G. Emotional blunting or [Medvedev VE. Dysmorphic disorders: clinical disorders that occur with circannual rhythms.
reduced reactivity following remission of major and nosological heterogeneity. Nevrologiya, Psikhiatriya i psikhofarmakoterapiya.
depression. Medicographia. 2009;31:152-6. neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, 2018;20(5):38-43. (In Russ.)].
9. Reinblatt SP, Riddle MA. Selective serotonin Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2016;8(1): 27. Baldwin D, Moreno RA, Briley M.
reuptake inhibitor- induced apathy: a pediatric 49-55. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711- Resolution of sexual dysfunction during acute
case series. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2016-1-49-55 treatment of major depression with mil-
2006 Feb-Apr;16(1-2):227-33. doi: 10.1089/ 19. Briley M. Improvement of social adaptation nacipran. Hum Psychopharmacol. 2008 Aug;
cap.2006.16.227 in depression with serotonin and norepineph- 23(6):527-32. doi: 10.1002/hup.955.
10. Sansone RA, Sansone LA. Bupropion- rine reuptake inhibitors. Neuropsychiatr Dis Treat. 28. Chang TT, Leng CH, Wu JY, et al. Lower
induced neck and shoulder pain. Pharmaco- 2010 Oct 5;6:647-55. doi: 10.2147/NDT.S13171. side effects of milnacipran than paroxetine in
psychiatry. 2009 Sep;42(5):203-4. doi: 10.1055/ 20. Добрушина ОР, Медведев ВЭ. Сочетан- the treatment of major depression disorder
s-0029-1220934. Epub 2009 Sep 1. ная терапия неврастении в общей медицин- among Han Chinese in Taiwan. Chin J Physiol.
11. Wongpakaran N, van Reekum R, ской практике. Consilium Medicum. 2008 Dec 31;51(6):387-93.
Wongpakaran T, Clarke D. Selective serotonin 2016;18(2):95-9. 29. Puozzo C, Hermann P, Chassard D.
reuptake inhibitor use associates with apathy [Dobrushina OR, Medvedev VE. Combined Lack of pharmacokinetic interaction when
among depressed elderly: a case-control study. therapy of neurasthenia in general medical switching from fluoxetine to milnacipran. Int
Ann Gen Psychiatry. 2007 Feb 21;6:7. practice. Consilium Medicum. 2016;18(2):95-9. Clin Psychopharmacol. 2006 May;21(3):153-8.
12. Bolling MY, Kohlenberg RJ. Reasons for (In Russ.)]. 30. Sechter D, Vandel P, Weiller E, et al.
quitting serotonin reuptake inhibitor therapy: 21. Кардашян РА, Добрушина ОР, A comparative study of milnacipran and parox-
paradoxical psychological side effects and Медведев ВЭ. Купирование симптомов нев- etine in outpatients with major depression.
patients satisfaction. Psychother Psychosom. растении в общей медицинской практике. J Affect Disord. 2004 Dec;83(2-3):233-6.
2004 Nov-Dec;73(6):380-5. Лечащий врач. 2015;(12):63-7. doi: 10.1016/j.jad.2004.07.002

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):48–56 55


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

31. Медведев ВЭ. Депресcивные расстрой- ства в общей медицине. 2007;(4):37-40. на при депрессиях, протекающих с когни-
ства. В кн.: Мартынов АИ, редактор. Совре- [Medvedev VE, Dobrovol'skii AV, Trosnova AP. тивными нарушениями. Журнал неврологии
менное руководство для практикующих вра- Research of effectiveness and tolerability of Ixel и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2018;
чей. Том 6. Москва: Бионика Медиа; 2018. in the treatment of depressive disorders in 118(2):77-80.
С. 57-69. patients of cardiological hospital. Psikhicheskie [Medvedev VE, Ter-Israelyan AYu, Frolova VI,
[Medvedev VE. Depressive disorders. In: rasstroistva v obshchei meditsine. 2007;(4):37-40. et al. Experience of use of valdoxan in depres-
Martynov AI, editor. Sovremennoe rukovodstvo (In Russ.)]. sion, occurring with cognitive disorders. Zhurnal
dlya praktikuyushchikh vrachei [Modern guide 33. Медведев ВЭ. Милнаципран (Иксел) nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2018;
for medical practitioners]. Vol. 6. Moscow: в психиатрии и общей медицине. Психиат- 118(2):77-80. (In Russ.)].
Bionika Media; 2018. P. 57-69.] рия и психофармакотерапия. 2016;(2):18-25. 35. Rouillon F, Berdeaux G, Bisserbe JC, et al.
32. Медведев ВЭ, Добровольский АВ, Трос- [Medvedev VE. Milnacipran (Ixel) in psychiatry Prevention of recurrent depressive episodes with
нова АП. Исследование эффективности и and general medicine. Psikhiatriya i psikhofar- milnacipran : consequences on quality of life.
переносимости Иксела при лечении депрес- makoterapiya. 2016;(2):18-25. (In Russ.)]. J Affect Disord. 2000 Jun;58(3):171-80.
сивных расстройств у больных кардиологи- 34. Медведев ВЭ, Тер-Исраелян АЮ, Фро- doi: 10.1016/s0165-0327(99)00109-3
ческого стационара. Психические расстрой- лова ВИ и др. Опыт применения вальдокса-

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
10.02.2020/18.03.2020/20.03.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Статья спонсируется компанией «Фарм Фирма «Сотекс». Спонсор участвовал в разработке проекта исследования и под-
держке исследовательской программы, а также принятии решения о представлении статьи для публикации. Конфликт инте-
ресов не повлиял на результаты исследования.

This article has been supported by Sotex PharmFirma. The sponsor has participated in the development of the investigation
project and supported the investigation program, as well as in the decision to submit the article for publication. The conflict of interest
has not affected the results of the investigation.

Медведев В.Э. orcid.org/0000-0001-8653-596X,


Фролова В.И. orcid.org/0000-0003-2261-3812,
Кардашян Р.А. https://orcid.org/0000-0002-5216-1813
Бурно А.М. https://orcid.org/0000-0001-6493-2227
Некрасова С.В. https://orcid.org/0000-0001-5136-1680
Салынцев И.В. https://orcid.org/0000-0001-8623-8455

56 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):48–56


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Миофасциальный болевой синдром у пациенток


с хронической неспецифической болью в спине:
диагностика и лечение
Рожков Д.О.1, Зиновьева О.Е.2, Баринов А.Н.2, Вихлянцев И.М.3,4, Михайлова Г.З.3,4, Пеньков Н.В.5, Носовский А.М.6
1
Клиника нервных болезней и 2кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Института
клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет
им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва; 3ФГБУН «Институт теоретической
и экспериментальной биофизики РАН, Пущино; 4ФГБОУ ВО «Пущинский государственный естественно-научный
институт», Пущино; 5Институт биофизики клетки РАН – обособленное подразделение ФГБУН «Федеральный
исследовательский центр «Пущинский научный центр биологических исследований РАН»;
6
ГНЦ Российской Федерации – Институт медико-биологических проблем РАН, Москва
1,2
Россия, 119021, Москва, ул. Россолимо, 11, стр. 1; 3Россия, 142290, Пущино, Институтская ул., 3;
4,5
Россия, 142290, Пущино, проспект Науки, 3; 6Россия,123007, Москва, Хорошевское шоссе, 76А

Цель исследования – выяснение частоты и патогенеза миофасциального болевого синдрома (МФБС) при хронической неспецифи-
ческой боли в нижней части спины (ХНБНЧС), а также оптимизация диагностики и лечения МФБС при ХНБНЧС.
Пациенты и методы. В исследовании участвовала 121 пациентка с ХНБНЧС. Средний возраст больных составил 42,1±10,5 года,
длительность боли – 7,9±4,3 мес. Определялись возможные причины ХНБНЧС: фасеточные суставы (ФС); крестцово-подвздош-
ные сочленения (КПС); скелетные мышцы с формированием МФБС; МФБС в сочетании с ФС; МФБС в сочетании с КПС. У 20 па-
циенток был изолированный МФБС (средняя длительность 5,3±2,2 мес, средняя интенсивность боли 6,5±1,1 балла по числовой
рейтинговой шкале).
У 6 пациенток исследованы биоптаты мышцы, выпрямляющей позвоночник, полученные методом открытой биопсии; группу срав-
нения составили 3 здоровые женщины, сопоставимые по возрасту и полу.
Пациенткам назначали терапию ацеклофенаком по 200 мг/сут в сочетании с толперизоном по 450 мг/сут и немедикаментозную
терапию (когнитивно-поведенческая, кинезио- и эрготерапия). В случаях недостаточной эффективности лечения дополнительно
проводили УЗИ мышцы, выпрямляющей позвоночник, локальное введение анестетика в миофасциальные триггерные точки (МТТ).
Результаты и обсуждение. МФБС явился причиной болевого синдрома у 63 (52%) пациенток, при этом МФБС был изолированной
причиной боли в 20 (16,5%) случаях, сочетался с остеоартритом ФС – в 23 (19%), с дисфункцией КПС – в 20 (16,5%). При УЗИ
мышц у пациенток с МФБС выявлены МТТ, а при исследовании биоптатов мышцы, выпрямляющей позвоночник, отсутствовали
признаки некроза, фиброза, воспалительной инфильтрации при наличии трансформации миозинового фенотипа в сторону увеличе-
ния доли быстро утомляемых мышечных волокон II типа. Результаты ДСН-гель-электрофореза указывали на снижение содержа-
ния титина и небулина – белков саркомерного цитоскелета, участвующих в поддержании сократительной способности мышцы.
После 2-недельного курса терапии ацеклофенаком и толперизоном у 5 (25%) из 20 пациенток болевой синдром регрессировал,
у 15 (75%) интенсивность боли в спине уменьшилась, однако боль нарастала при физической нагрузке и препятствовала активной
реабилитации. Дополнительное введение анестетиков в МТТ, продолжение приема ацеклофенака и толперизона в комбинации с
кинезиотерапией позволили купировать болевой синдром и увеличить двигательную активность.
Заключение. МФБС имелся более чем у половины пациенток с ХНБНЧС изолированно или в сочетании с суставной патологией (ФС
и КПС). Выявленные у пациенток с ХНБНЧС изменения в биоптатах мышцы спины потенциально обратимы и могут регрессиро-
вать на фоне кинезиотерапии.

Ключевые слова: хроническая неспецифическая боль в спине; миофасциальный болевой синдром; миофасциальные триггерные точ-
ки; ультразвуковое исследование мышцы; биопсия мышцы; нестероидные противовоспалительные препараты; миорелаксанты
центрального действия; кинезиотерапия; эрготерапия.
Контакты: Дмитрий Олегович Рожков; rozhkov_do@mail.ru
Для ссылки: Рожков ДО, Зиновьева ОЕ, Баринов АН и др. Миофасциальный болевой синдром у пациенток с хронической неспеци-
фической болью в спине: диагностика и лечение. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):57–63.
DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-57-63

Myofascial pain syndrome in female patients with chronic nonspecific back pain: diagnosis and treatment
Rozhkov D.O.1, Zinovyeva O.E.2, Barinov A.N.2, Vikhlyantsev I.M.3,4, Mikhailova G.Z.3,4, Penkov N.V.5, Nosovsky A.M.6
1
Clinic for Nervous System Diseases and 2Department of Nervous System Diseases and Neurosurgery, Faculty of General Medicine, Institute
of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow;
3
Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences, Pushchino, Moscow Region; 4Pushchino State Natural
Science Institute, Pushchino, Moscow Region; 5Institute of Cell Biophysics, Separate Subdivision, Pushchino Biological Research Center,

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):57–63 57


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Federal Research Center, Russian Academy of Sciences, Pushchino, Moscow Region; 6Institute of Biomedical Problems, State Research
Center of the Russian Federation, Russian Academy of Sciences, Moscow
1,2
11, Rossolimo St., Build. 1, Moscow 119021, Russia; 33, Institutskaya St., Pushchino 142290, Russia; 4-53, Nauka Prospect, Pushchino
142290, Russia; 676A, Khoroshevskoe Shosse, Moscow 123007, Russia

Objective: to elucidate the frequency and pathogenesis of myofascial pain syndrome (MFPS) in chronic nonspecific lower back pain (CNLBP)
and to optimize the diagnosis and treatment of MFPS in CNLBP.
Patients and methods. The investigation covered 121 patients with CNLBP. The patients' mean age was 42.1±10.5 years; the pain duration was
7.9±4.3 months. The possible causes of CNLBP were determined: these were facet joints (FJs); sacroiliac joints (SIJs); skeletal muscles with
the development of MFPS; MFPS concurrent with FJs; MFPS concurrent with SIJs. Twenty patients had MFPS only (its mean duration was
5.3±2.2 months; the mean pain intensity scores were 6.5±1.1 on a numerical rating scale).
Six patients underwent examinations of open biopsy specimens of the muscle straightening the spinal column; a comparison group consisted of
3 healthy women matched for age and gender.
The patients were prescribed therapy with aceclofenac 200 mg/day in combination with tolperisone 450 mg/day and nondrug therapy (cogni-
tive behavioral therapy and kinesio- and ergotherapy). When the treatment was insufficiently effective, ultrasonography of the muscle
straightening the spinal column was additionally performed; a local anesthetic was injected into myofascial trigger points (MTPs).
Results and discussion. MFPS was a cause of pain syndrome in 63 (52%) patients, while MFPS this was an isolated cause of pain in 20 (16.5%)
cases and was concurrent with FJ osteoarthritis in 23 (19%), and with SIJ dysfunction in 20 (16.5%). Muscle ultrasonography in patients with
MFPS revealed MTPs, whereas examinations of biopsy specimens of the muscle straightening the spinal column showed no evidence of necro-
sis, fibrosis, or inflammatory infiltration in the presence of transformation of the myosin phenotype, by increasing the proportion of rapidly
fatigued type II muscle fibers. The results of sodium dodecyl sulfate (SDS) gel electrophoresis indicated a decrease in the content of titin and
nebulin, the sarcomeric cytoskeletal proteins involved in maintaining muscle contractility.
A two-week cycle of therapy with aceclofenac and tolperisone reversed pain syndrome in 5 (25%) of the 20 patients and reduced the intensity
of back pain in 15 (75%), but the pain increased during physical exercise and impeded active rehabilitation. The additional administration of
anesthetics into MTPs and the continuous intake of aceclofenac and tolperisone in combination with kinesiotherapy could relieve pain syndrome
and enhance motor activity.
Conclusion. More than half of the patients with CNLBP had MFPS only or concurrent with joint pathology (FS and FJs). The changes found
in the back muscle biopsy specimens of patients with CNLBP are potentially reversible and can be reversed during kinesiotherapy.

Keywords: chronic nonspecific back pain; myofascial pain syndrome; myofascial trigger points; muscle ultrasonography; muscle biopsy;
nonsteroidal anti-inflammatory drugs; centrally acting muscle relaxants; kinesiotherapy; ergotherapy.
Contact: Dmitry Olegovich Rozhkov; rozhkov_do@mail.ru
For reference: Rozhkov DO, Zinovyeva OE, Barinov AN, et al. Myofascial pain syndrome in female patients with chronic nonspecific back pain:
diagnosis and treatment. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(2):57–63.
DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-57-63

Вероятность возникновения эпизода острой боли в да) с ХНБНЧС продолжительностью от 3 до 20 мес (в сред-
спине в течение жизни достигает 84%, при этом страдают нем 7,9±4,3 мес).
преимущественно лица трудоспособного возраста 30–45 лет Критерии включения: 1) диагностированная ХНБНЧС;
[1]. Частота острой скелетно-мышечной боли в спине в попу- 2) отсутствие других причин боли в нижней части спины; 3)
ляции в среднем составляет 31%, при этом переход в хрони- согласие пациентки на проведение исследования и обработ-
ческую форму отмечается у 38% пациентов, в 40% случаев ку- ку персональных данных.
пировать хронический болевой синдром не удается [2]. Ис- Обследование предполагало сбор жалоб, анамнеза,
точником боли в спине может служить любая анатомическая оценку неврологического и нейроортопедического статуса,
структура, содержащая болевые рецепторы: межпозвоноч- анализ результатов ранее проведенных методов инструмен-
ные суставы, мышцы, связки, фасции, надкостница, внеш- тальной диагностики. Из анамнеза известно, что все паци-
няя треть фиброзного кольца межпозвоночного диска, что ентки для лечения боли в спине ранее эпизодически ис-
расценивается как неспецифическая боль в спине [3, 4]. Ске- пользовали различные нестероидные противовоспалитель-
летная мышца как один из источников ноцицептивной им- ные препараты (НПВП), витамины группы В, хондропроте-
пульсации давно и активно изучается [5, 6]. Обсуждаются ме- кторы с временным эффектом. Из-за боязни усиления боли
ханизмы формирования миофасциальной триггерной точки они предпочитали соблюдать охранительный режим, избе-
(МТТ) как проявления миофасциального болевого синдрома гали физических нагрузок.
(МФБС) при хронической неспецифической боли в спине. Диагноз ХНБНЧС устанавливали после исключения
Цель настоящего исследования – оценка роли МФБС специфических причин болевого синдрома по данным ней-
в поддержании хронической неспецифической боли в ниж- ровизуализации (магнитно-резонансной и компьютерной
ней части спины (ХНБНЧС). томографии) пояснично-крестцового отдела позвоночника
Пациенты и методы. На базе Клиники нервных болез- при отсутствии признаков системного воспаления и откло-
ней Первого Московского государственного медицинского нений в показателях периферической крови. Пациентки
университета им. И.М. Сеченова обследована 121 пациент- были проконсультированы терапевтом, проходили регуляр-
ка в возрасте от 22 до 59 лет (средний возраст 42,1±10,48 го- ные скрининговые осмотры гинеколога.

58 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):57–63


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Интенсивность боли оценивали по числовой рейтин- внешней вибрации. Для подтверждения источника боли в
говой шкале (ЧРШ), степень нарушения жизнедеятельно- зону предполагаемого триггера дважды (с интервалом в
сти – по опроснику Освестри. Нейроортопедическое тести- 7 дней) последовательно вводили местные анестетики ко-
рование, включавшее стандартный набор тестов для опре- роткого и пролонгированного действия (прокаин 0,5%
деления ноцицептивного паттерна, проводилось последова- 1,0 мл и ропивокаин 0,75% 1,0 мл). Визуализация поло-
тельно двумя независимыми экспертами. Пальпация пара- жения инъекционной иглы осуществлялась с помощью
вертебральных мышц была направлена на выявление диаг- ультразвуковой навигации для ФС и МТТ и рентгеноло-
ностических критериев Международной ассоциации по гического контроля для КПС.
изучению боли (International Association for the Study of Pain, С целью оценки структурного состояния мышечной
IASP, 2017), требуется наличие трех минимально необходи- ткани в области МТТ 6 пациенткам выполнена открытая
мых (1–3) и шести дополнительных (4–9) диагностических биопсия мышцы, выпрямляющей позвоночник, с последу-
клинических критериев МФБС [7]. ющим морфологическим, морфометрическим и иммуноги-
На основании анализа результатов нейроортопедиче- стохимическим исследованием биоптата. Методом ДСН-
ского обследования пациентки были разделены на группы в гель-электрофореза проведено определение изоформного
зависимости от предполагаемого источника болевой им- состава титина и небулина в мышечной ткани. Содержание
пульсации, в качестве которого рассматривались: фасеточ- изоформ титина и небулина оценивали по отношению к со-
ные суставы (ФС), крестцово-подвздошные сочленения держанию тяжелых цепей миозина (ТЦМ) [12]. Контроль-
(КПС), скелетные мышцы с формированием МФБС; ную группу составили 3 здоровые женщины, сопоставимые
МФБС в сочетании с ФС; МФБС в сочетании с КПС. по возрасту, которым была проведена биопсия мышцы, вы-
Всем пациенткам были разъяснены причины боли в прямляющей позвоночник, с последующим морфологиче-
спине, роль выявленных болевых триггеров, в доступной ским, морфометрическим и иммуногистохимическим ис-
форме представлены механизмы хронизации боли. Обра- следованием биоптата.
зовательная программа включала коррекцию неправиль- Интенсивность болевого синдрома по ЧРШ и степень
ных представлений пациенток о природе болевых ощуще- нарушения жизнедеятельности по опроснику Освестри оце-
ний, информацию о доброкачественном характере и бла- нивали после каждого лечебно-диагностического введения
гоприятном прогнозе заболевания. Стратегия преодоле- местного анестетика. Прием ранее назначенной симптома-
ния боли вырабатывалась индивидуально, подчеркивалась тической медикаментозной терапии продолжался в течение
важность сохранения двигательной активности с избега- 7–10 дней до купирования болевого синдрома. Во время ка-
нием поз и движений, которые приводят к усилению боли. ждого визита использовали образовательную программу,
Анализировали опыт регулярных физических нагрузок в направленную на изменение ошибочных представлений па-
прошлом, характер текущей социальной и бытовой актив- циенток о причинах болевого синдрома и его хронизации,
ности. Каждую пациентку обучали приемам кинезио- и мотивацию на активное преодоление боли. Проводилась
эрготерапии. Для медикаментозного лечения использова- также коррекция приемов и техники выполнения упражне-
ли НПВП и миорелаксанты в соответствии с отечествен- ний кинезиотерапии.
ными и международными рекомендациями по ведению Выделена группа из 20 пациенток 23–56 лет (средний
пациентов с ХНБНЧС [8–11]. возраст 41±11,5 года) с изолированным МФБС длительно-
В качестве симптоматической терапии боли пациент- стью от 3 до 9 мес (в среднем 5,3±2,2 мес). Интенсивность
кам с изолированным суставным болевым синдромом (ФС боли по ЧРШ у этих больных составляла от 5 до 9 баллов
и КПС) назначали НПВП. Пациентки с признаками вовле- (в среднем 6,5±1,1 балла). При оценке нейроортопедиче-
чения в патологический процесс скелетной мышцы (МФБС ского статуса тесты, направленные на выявление ФС или
и сочетание МФБС с другими болевыми триггерами), по- дисфункции КПС, были отрицательными. Результаты паль-
мимо НПВП – ацеклофенак (Аэртал) по 100 мг 2 раза в су- пации удовлетворяли необходимым критериям верифика-
тки, принимали миорелаксант центрального действия – ции МФБС [7]. Боль возникала преимущественно после
толперизон (Мидокалм) 450 мг/сут. длительной вертикальной нагрузки, физических упражне-
Повторную оценку интенсивности боли, степени ог- ний с вовлечением паравертебральных мышц, при разгиба-
раничения жизнедеятельности, а также нейроортопедиче- нии после наклона вперед.
ское обследование проводили после 2-недельного курса не- У 15 пациенток отмечался недостаточный эффект
инвазивной консервативной терапии. консервативной терапии. В этих случаях в область вери-
Для определения дальнейшей тактики лечения у па- фицированных МТТ под контролем УЗИ вводили анесте-
циенток с сохраняющимся болевым синдромом была тики короткого и пролонгированного действия. Был про-
продолжена верификация болевого триггера. Всем паци- длен (в среднем на 7–10 дней) курс комбинированной те-
енткам выполнено УЗИ мышцы, выпрямляющей позво- рапии НПВП и миорелаксантами, проводились коррек-
ночник, которая наиболее часто вовлекается в МФБС, ция выполнения лечебных упражнений, сеансы когнитив-
так как участвует в поддержании постурального тонуса. но-поведенческой психотерапии. У 6 пациенток с сохра-
УЗИ проведено в В-режиме линейным датчиком с часто- няющимся болевым синдромом и наличием МТТ по дан-
той 15 МГц в поперечной и продольной плоскостях ска- ным УЗИ выполнена биопсия мышцы, выпрямляющей
нирования мышечных волокон с уточнением их структу- позвоночник.
ры и эхогенности; дополнительно использовали режим Полученные данные анализировали с помощью стан-
энергетического допплера с наложением на В-режим для дартных статистических программ Statistica версия 12.5 и
определения немой зоны отсутствия эхосигналов в зоне Statgrafix версия 18, позволяющих оценить МФБС у паци-
триггера при распространении колебаний от источника енток с хронической неспецифической болью в спине.

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):57–63 59


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

Таблица 1. Предполагаемая причина ХНБНЧС общали, что не могут следовать реко-


и интенсивность боли мендациям по кинезиотерапии в связи
Предполагаемый болевой триггер Число пациенток, n (%) ЧРШ, баллы с усилением боли при физической на-
грузке.
ФС 30 (24,8) 6,1±1,0 При УЗИ паравертебральных
мышц МТТ выявлены у всех пациен-
КПС 28 (23,2) 6,0±1,1
ток. В 9 случаях имелась 1 МТТ, в 4 – 2
МФБС 20 (16,5) 6,5±1,1 и в 2 – 3. Наиболее частая локализа-
ция МТТ в мышце, выпрямляющей
Сочетание триггеров, 43 (35,5) 5,9±1,1 позвоночник, отмечалась на уровне
в том числе:
ФС + МФБС 23 (19,0) 5,8±1,0
LIV. Локальное введение анестетика
КПС + МФБС 20 (16,5) 5,9±1,1 (прокаин и ропивокаин), помимо
кратковременного обезболивающего
Всего 121 (100) 6,1±1,1 эффекта, способствовало определе-
нию болевого триггера.
При морфологическом исследо-
Таблица 2. Показатели интенсивности боли по ЧРШ вании биоптата мышечной ткани у
и инвалидности на фоне 2-недельного курса 6 пациенток с МФБС не обнаружено
консервативного лечения, баллы признаков некроза, фиброза, воспа-
лительной инфильтрации (рис. 1).
Показатель ЧРШ Опросник Освестри
исходно на фоне лечения исходно на фоне лечения
Иммуногистохимическое типирова-
ние мышечных волокон показало на-
Пациентки с МФБС (n=20) 6,5±1,1 4,5±2,3 36,2±11,2 24,9±13,7 личие трансформации миозинового
фенотипа в сторону увеличения доли
Выздоровели (n=5) 6,4±0,5 1,0±0,8* 31,6±8,3 5,4±2,0* мышечных волокон II типа, содержа-
щих «быстрые» ТЦМ (рис. 2, табл. 3).
Продолжили лечение (n=15) 6,5±1,2 5,4±0,6 37,8±11,8 31,4±8,6
При морфометрическом иссле-
*р<0,05. довании отмечалось достоверное
уменьшение площади поперечного се-
чения (ППС) мышечных волокон
а б
II типа при увеличении вариабельно-
сти размеров волокон I и II типов
(см. табл. 3). Результаты гель-электро-
фореза (рис. 3) выявили снижение со-
держания титина и небулина – белков
саркомерного цитоскелета, участвую-
щих в поддержании высокоупорядо-
ченной саркомерной структуры и со-
кратительной способности мышцы.
При этом уменьшение содержания
Рис. 1. Морфологическое исследования биоптата мышцы, выпрямляющей позвоноч- интактного титина сопровождалось
ник (окраска гематоксилином и эозином, ув. 20): а – контроль; б – пациентка с увеличением уровня продуктов его де-
ХНБНЧС. Отсутствуют признаки некроза, фиброза, воспаления градации (см. рис. 3).
Результаты. Клиническая характеристика пациенток, На фоне комбинированного ле-
включенных в исследование, представлена в табл. 1. чения, включавшего введение анестетиков в МТТ, прием
Результаты физикального осмотра позволили предпо- ацеклофенака и толперизона, а также кинезиотерапию, бо-
ложить наличие МФБС как причины болевого синдрома у левой синдром регрессировал во всех случаях, что позволи-
63 (52%) пациенток, при этом МФБС был изолированной ло пациенткам вести активный образ жизни. Нежелатель-
причиной боли у 20 (16,5%). Значимых различий в интен- ных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта
сивности болевого синдрома в этих группах по сравнению с (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы (ССС) не отмеча-
другими группами не наблюдалось. лось.
В целом у пациенток с МФБС через 14 дней консерва- Обсуждение. Целью настоящего исследования было
тивной терапии (ацеклофенак в сочетании с толперизоном) выяснение роли МФБС в поддержании ХНБНЧС. По дан-
отмечалась тенденция к снижению интенсивности боли в ным клинического неврологического и нейроортопедиче-
спине и улучшению качества жизни (табл. 2). Индивидуаль- ского обследования признаки МФБС были выявлены у по-
ный анализ показал, что в 5 (25%) случаях имел место рег- ловины (52%) пациенток, причем у части из них (16,5%)
ресс или значимое снижение боли, что позволило пациент- МФБС рассматривался как изолированный источник боли.
кам выполнять рекомендации врача по кинезио- и эрготе- Наиболее часто отмечались признаки поражения мышцы,
рапии в полном объеме (см. табл. 2). Остальные 15 (75%) выпрямляющей позвоночник, испытывающей постураль-
больных с МФБС также отмечали уменьшение интенсивно- ные нагрузки, что соответствует результатам, полученным в
сти боли и увеличение двигательной активности, однако со- других исследованиях [13]. Для наблюдаемой группы боль-

60 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):57–63


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

ССС [16]. Известно, что совместное


а б применение НПВП и миорелаксанта
центрального действия позволяет со-
кратить общую продолжительность
боли в спине и сохранить активность
пациентов, необходимую для скорей-
шего восстановления [15, 17]. Контро-
лируемые клинические исследования
показали эффективность и безопас-
ность толперизона в терапии хрониче-
ской боли в спине [18]. Для лечения
пациенток, у которых причиной
в г ХНБНЧС был МФБС, нами использо-
вана комбинация Аэртала (200 мг/сут)
и Мидокалма (450 мг/сут) в сочетании
с кинезио- и эрготерапией. В 25% слу-
чаев болевой синдром удалось купи-
ровать в течение 2 нед, что позволило
больным в полном объеме выполнять
рекомендации врача по кинезиотера-
пии и быстро вернуться к активной
жизни. Важно отметить, что эти паци-
Рис. 2. Фотографии поперечных срезов мышцы, обработанных по методике иммуно- ентки ранее имели опыт регулярных
гистохимического двойного мечения (масштаб – 100 мкм): а, б – ярко окрашенные занятий физкультурой и демонстриро-
волокна относятся к волокнам, содержащим ТЦМ «медленного» типа (ТЦМ I), вали большую приверженность лече-
неярко окрашенные волокна – к волокнам, содержащим ТЦМ «быстрого» типа нию. В остальных случаях, несмотря
(ТЦМ II). В контроле доля ТЦМ I составляет 67% (а), у пациентки с ХНБНЧС – на снижение интенсивности боли по
42% (б); в, г – ярко окрашенные волокна – ТЦМ II. В контроле доля ТЦМ II – 33% ЧРШ, активная двигательная реаби-
(в), у пациентки с ХНБНЧС – 58% (г) литация была затруднена из-за усиле-
ния боли при физической нагрузке.
ных с МФБС была характерна постоянная ноющая разлитая Пациенткам было проведено дополнительное обследова-
боль без четкой локализации, усиливавшаяся при длитель- ние, включавшее выявление МТТ с помощью УЗИ, с после-
ном пребывании в вертикальном положении, интенсив- дующим локальным введением анестетика (прокаин и ро-
ность которой не отличалась от таковой при остеоартрите пивокаин), они также продолжили прием ацеклофенака и
ФС и/или КПС. В соответствии с рекомендациями по веде- толперизона. Предложенный комплексный подход к лече-
нию пациентов с ХНБНЧС нами была использована комби- нию МФБС во всех случаях способствовал значительному
нация лекарственных (НПВП, миорелаксанты) и нелекар- уменьшению выраженности болевого синдрома, расшире-
ственных (кинезиотерапия, мануальная терапия, психоло- нию двигательной активности, повышению приверженно-
гические приемы) методов лечения [3, 9, 11]. сти терапии и укреплению доверия к лечащему врачу.
На сегодняшний день НПВП – одна из самых много- В литературе встречаются единичные исследования,
численных групп препаратов, зачастую близких по эффек- посвященные оценке морфологических изменений вовле-
тивности, поэтому при выборе препарата важно учитывать ченной в патологический процесс скелетной мышцы у па-
возможные нежелательные явления со стороны ЖКТ и циентов с ХНБНЧС [13, 19]. Проведенное нами исследова-
ССС [14, 15]. Ацеклофенак используется в клинической ние биоптата мышцы, выпрямляющей позвоночник, пока-
практике для лечения острой и хронической боли в спине с зало отсутствие в ней значимых структурных изменений в
конца 80-х годов ХХ в. В Российской Федерации препарат виде некроза, фиброза, воспалительной инфильтрации. Вы-
зарегистрирован в 2002 г. под торговым названием «Аэртал». явленное при иммуногистохимическом исследовании пре-
Исследования показали, что Аэртал обладает мощным про- обладание «быстрых» мышечных волокон II типа в сочета-
тивовоспалительным действием и при этом низкой вероят- нии с их атрофией указывает на изменение метаболизма и,
ностью развития побочных эффектов со стороны ЖКТ и как следствие, на нарушение сократительной функции ске-

Таблица 3. Характеристика миозинового состава мышцы


Показатель Мышечные волокна I типа Мышечные волокна II типа
контроль пациентки с ХНБНЧС контроль пациентки с ХНБНЧС

Доля мышечных волокон II типа, % 69,0±4,0 49,6±2,0* 31,5±4,0 50,2±2,1*

ППС, μм2 3994,0±7,0 3349,0±43,6 3157,0±32,0 1901,0±30,0*

Вариабельность размера волокон, % 11,0±1,5 23,0±1,3* 14,3±0,9 28,0±2,0*


*p<0,05 при сравнении показателей в контрольной группе и у пациенток с ХНБНЧС.

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):57–63 61


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

тивности мышцы могут приводить к трансформации ее фе-


Т1 Т1 нотипических свойств. Экспериментальные работы показа-
Т2
Т2 ли, что снижение активности скелетной мышцы индуциру-
ет сдвиг экспрессии ТЦМ от медленных к быстрым феноти-
пам и, следовательно, изменение метаболизма с аэробно-
окислительного на гликолитический. Напротив, увеличе-
Небулин
ние мышечной активности приводит к сдвигу в сторону
Небулин
медленного фенотипа с аэробно-окислительным метабо-
лизмом [20, 21]. Известно, что наиболее ранние изменения
происходят на уровне белков саркомерного цитоскелета –
титина и небулина, участвующих в сборке и стабилизации
актиновых и миозиновых нитей, составляющих основу со-
кратительного аппарата мышцы [22]. Выявленное в настоя-
щем исследовании снижение содержания интактного тити-
на и небулина в сочетании с увеличением продуктов дегра-
дации титина указывает на активацию процессов протеоли-
за и нарушение сократительной способности исследован-
ной мышцы.
Полученные результаты позволяют предположить, что
при МФБС индивидуально подобранная кинезиотерапия
должна способствовать функциональному восстановлению
скелетной мышцы. В то же время очевидно, что активная
ТЦМ ТЦМ двигательная реабилитация возможна при адекватном обез-
боливании. Высокую эффективность и безопасность в лече-
нии ХНБНЧС при наличии мышечных болевых триггеров
1 2
показало использование в течение 2–4 нед комбинации
ацеклофенака и толперизона.
Рис. 3. Изменение содержания титина и небулина в мышце,
Заключение. Скелетная мышца нередко является ис-
выпрямляющей позвоночник: контроль (1) – пациент (2). Со-
точником болевой импульсации при ХНБНЧС. МФБС мо-
держание титина и небулина оценивалось по отношению к
жет являться как изолированным источником болевой им-
содержанию ТЦМ. Т1 – титин; Т2 – протеолитические
пульсации, так и сочетаться с суставной патологией (ФС и
фрагменты изоформ интактного Т1
КПС). Выявленные у пациенток с ХНБНЧС изменения в
летной мышцы. В настоящее время установлено, что мы- биоптатах мышцы спины потенциально обратимы и могут
шечные волокна, экспрессирующие медленные ТЦМ I ти- регрессировать на фоне кинезиотерапии. Лечение МФБС
па, отличаются выносливостью при низкой скорости сокра- как причины ХНБНЧС должно быть направлено на купи-
щения. Для волокон, экспрессирующих быстрые ТЦМ II рование боли (НПВП в комбинации с миорелаксантом) и
типа, характерна повышенная утомляемость при высокой последующую двигательную реабилитацию пациентов (ки-
скорости сокращения [19]. Изменения функциональной ак- незио-, эрготерапия).

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Hoy D, Bain C, Williams G, et al. A systematic 7-16. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711- A Systematic Review for an American College
review of the global prevalence of low back 2019-2S-7-16. of Physicians Clinical Practice Guideline. Ann
pain. Arthritis Rheum. Arthritis Rheum. 2012 4. Trouvin AP, Perrot S. New concepts of pain. Intern Med. 2017 Apr 4;166(7):480-492.
Jun;64(6):2028-37. doi: 10.1002/art.34347. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2019 Jun;33(3): doi: 10.7326/M16-2458. Epub 2017 Feb 14.
Epub 2012 Jan 9. 101415. doi: 10.1016/j.berh.2019.04.007. 9. Насонов ЕЛ, Яхно НН, Каратеев АЕ и др.
2. Breivik H, Collett B, Ventafridda V, et al. Epub 2019 May 13. Общие принципы лечения скелетно-мы-
Survey of chronic pain in Europe: prevalence, 5. Shah JP, Thaker N, Heimur J. Myofascial шечной боли: междисциплинарный консен-
impact on daily life, and treatment. Eur J Pain. Trigger Points Then and Now: A Historical and сус. Научно-практическая ревматология.
2006 May;10(4):287-333. Epub 2005 Aug 10. Scientific Perspective. PMR. 2015 Jul;7(7): 2016;54(3):247-65.
3. Парфенов ВА, Яхно НН, Давыдов ОС 746-61. doi: 10.1016/j.pmrj.2015.01.024. [Nasonov EL, Yakhno NN, Karateev AE, et al.
и др. Хроническая неспецифическая (ске- Epub 2015 Feb 24 General principles of treat- ment for muscu-
летно-мышечная) поясничная боль. Реко- 6. Chiarotto A, Clijsen R, Fernandez-de-las- loskeletal pain: Interdisciplinary consensus.
мендации Российского общества по изуче- Penas C, Barbero M. Prevalence of Myofascial Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya =
нию боли (РОИБ). Неврология, нейропси- Trigger Points in Spinal Disorders: A Systematic Rheumatology Science and Practice.
хиатрия, психосоматика. 2019;11(2S):7-16. Review and Meta-Analysis. Arch Phys Med 2016;54(3):247-25. (In Russ.)]. doi: 10.14412/
[Parfenov VA, Yakhno NN, Davydov OS, et al. Rehabil. 2016 Feb;97(2):316-37. doi: 10.1016/ 1995-4484-2016-247-265
Chronic nonspecific (musculoskeletal) low back j.apmr.2015.09.021. Epub 2015 Oct 17. 10. Qaseem A,Wilt TJ, McLean RL, et al.
pain. Guidelines of the Russian Society for the 7. https://www.iasp-pain.org/Advocacy/ Noninvasive Treatments for Acute, Subacute,
Study of Pain (RSSP). Nevrologiya, neiropsikhi- Content.aspx?ItemNumber=1101 and Chronic Low Back Pain: A Clinical
atriya, psikhosomatika = Neurology, 8. Chou R, Deyo R, Friedly J, et al. Systemic Practice Guideline From the American College
Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(2S): Pharmacologic Therapies for Low Back Pain: of Physicians. Ann Intern Med. 2017 Apr 4;

62 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):57–63


ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ

166(7):514-530. doi: 10.7326/M16-2367. back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2008 [Chiba L, Zhusupova AS, Likhachev SA, et al.
Epub 2017 Feb 14. Jan 23;(1):CD000396. doi: 10.1002/14651858. A systematic review of using myorelaxants in
11. Wong JJ, Cote P, Sutton DA, et al. Clinical CD000396.pub3. treatment of low back pain. Zhurnal nevrologii i
practice guidelines for the noninvasive manage- 15. Saraf S. Aceclofenac: A potent non steroidal psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2018;118(12):
ment of low back pain: A systematic review by the anti-inflammatory drug in latest reviews. Latest 100-13. (In Russ.)].
Ontario Protocol for Traffic Injury Management Rev. 2006;4(3):119-124 19. Ponten EM, Stal PS. Decreased capillariza-
(OPTIMa) Collaboration. Eur J Pain. 2017 Feb; 16. Lidbury P, Vojnovic I, Warner T. tion and a shift to fast myosin heavy chain IIx in
21(2):201-216. doi: 10.1002/ejp.931. COX-2/COX-1 selectivity of aceclofenac in the biceps brachii muscle from young adults
Epub 2016 Oct 6. comparison with celecoxib and rofecoxib in the with spastic paresis. J Neurol Sci. 2007 Feb 15;
12. Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. Nuances human whole blood assay. Osteoarthritis 253(1-2):25-33. Epub 2006 Dec 29.
of gel ectrophoresis study of titin/connectin. Cartilage. 2000;8(suppl B):40. 20. Pette D, Staron RS. Mammalian skeletal
Biophys Rev. 2017 Jun;9(3):189-199. 17. Brune K, Patrignani P. New insights into the muscle fiber type transitions. Int Rev Cytol. 1997;
doi: 10.1007/s12551-017-0266-6. use of currently available non-steroidal anti- 170:143-223.
Epub 2017 May 29. inflammatory drugs. J Pain Res. 2015 Feb 20;8: 21. Pette D, Staron RS. Transitions of muscle
13. Mannion AF, Kä ser L, Weber E, et al. 105-18. doi: 10.2147/JPR.S75160. fiber phenotypic profiles. Histochem Cell Biol.
Influence of age and duration of symptoms on eCollection 2015. 2001 May;115(5):359-72.
fibre type distribution and size of the back muscles 18. Чиба Л, Жусупова АС, Лихачев СА и др. 22. Tskhovrebova L, Trinick J. Titin and nebulin
in chronic low back pain patients. Eur Spine J. Систематический обзор по применению in thick and thin filament length regulation.
2000 Aug;9(4):273-81. doi: 10.1007/s005860000189 миорелаксантов при боли в нижней части Subcell Biochem. 2017;82:285-318.
14. Roelofs P, Deyo R, Koes B, et al. спины. Журнал неврологии и психиатрии doi: 10.1007/978-3-319-49674-0_10.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low им. С.С. Корсакова. 2018;118(12):100-13.

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
13.03.2020/30.03.2020/5.04.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Статья спонсируется компанией ООО «Гедеон Рихтер Фарма». Спонсор участвовал в разработке проекта исследования
и поддержке исследовательской программы, а также принятии решения о представлении статьи для публикации. Конфликт
интересов не повлиял на результаты исследования.

This article has been supported by Gedeon Richter. The sponsor has participated in the development of the investigation project
and supported the investigation program, as well as in the decision to submit the article for publication. The conflict of interest has not
affected the results of the investigation.

Рожков Д.О. https://orcid.org/0000-0002-0951-5284


Зиновьева О.Е. https://orcid.org/0000-0001-5937-9463
Баринов А.Н. https://orcid.org/0000-0001-7146-2024
Вихлянцев И.М. https://orcid.org/0000-0001-6063-6789
Михайлова Г.З. https://orcid.org/0000-0002-9785-4584
Пеньков Н.В. https://orcid.org/0000-0003-2212-5640
Носовский А.М. https://orcid.org/0000-0002-2657-2723

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):57–63 63


Э КС П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н Ы Е И С СЛ Е Д О ВА Н И Я

Систематический анализ молекулярной


патофизиологии тендовагинита:
перспективность применения хондроитина сульфата
и глюкозамина сульфата
Торшин И.Ю.1,2, Громова О.А.1,2, Лила А.М.3,4, Лиманова О.А.2,5
Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наук, Институт
1

фармакоинформатики, Москва; 2Центр хранения и анализа больших данных ФГБОУ ВО «Московский государствен-
ный университет им. М.В. Ломоносова», Москва; 3ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии
им. В.А. Насоновой», Москва; 4кафедра ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного
профессионального образования» Минздрава России, Москва; 5ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская
академия» Минздрава России, Иваново
1
Россия, 119333, Москва, ул. Вавилова, 44, корп. 2; 2Россия, 119234, Москва, Ленинские горы, 1;
3
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 4Россия, 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1;
5
Россия, 153012, Иваново, Шереметевский просп., 8

Хондропротекторы глюкозамина сульфат (ГС) и хондроитина сульфат (ХС) проявляют комплексное противовоспалительное дей-
ствие и поэтому могут использоваться в терапии многих заболеваний, коморбидных остеоартриту (ОА).
Цель исследования – систематический анализ взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных меха-
низмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании.
Материал и методы. Проведена систематизация текстов 15 097 публикаций посредством современных методов анализа больших
данных, развиваемых в рамках топологического и метрического подходов к задачам распознавания/классификации.
Результаты и обсуждение. Получена карта молекулярной патофизиологии тендовагинита, включающая 15 молекулярных меха-
низмов и 27 коморбидных заболеваний. Выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию
тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина (ИЛ) 1, ИЛ8, γ-интерферо-
на, фактора некроза опухолей α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей
NF-κB и JAK/STAT, О-глюкозаминирования белков протеома.
До настоящего времени не проводилось рандомизированных клинических или когортных (неинтервенционных) исследований эффе-
ктов ХС/ГС у пациентов с тендовагинитом и коморбидными заболеваниями. Однако в доклинических исследованиях ГС и ХС при
лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание кол-
лагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок.
Заключение. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при
тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации.

Ключевые слова: тендовагинит; хондроитина сульфат; глюкозамина сульфат; интеллектуальный анализ данных; системная биология.
Контакты: Ольга Алексеевна Громова; unesco.gromova@gmail.com
Для ссылки: Торшин ИЮ, Громова ОА, Лила АМ, Лиманова ОА. Систематический анализ молекулярной патофизиологии тендова-
гинита: перспективность применения хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата. Неврология, нейропсихиатрия, психосома-
тика. 2020;12(2):64–71. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-64-71

Systematic analysis of the molecular pathophysiology of tenosynovitis: promise for using chondroitin sulfate and glucosamine sulfate
Torshin I.Yu.1,2, Gromova O.A.1,2, Lila A.M.3,4, Limanova O.A.2,5
1
Institute of Pharmacoinformatics, Federal Research Center «Informatics and Management», Russian Academy of Sciences, Moscow;
2
Big Data Storage and Analysis Center, M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow; 3V.A. Nasonova Research Institute of
Rheumatology, Moscow; 4Department of Rheumatology, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education,
Ministry of Health of Russia, Moscow; 5Ivanovo State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Ivanovo
1
44, Vavilov St., Build. 2, Moscow 119333, Russia; 21, Leninskie Gory, Moscow 119234, Russia; 334A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522,
Russia; 42/1, Barrikadnaya St., Build. 1, Moscow 125993, Russia; 58, Sheremetevsky Prosp., Ivanovo 153012, Russia

The chondroprotectors glucosamine sulfate (GS) and chondroitin sulfate (CS) show a complex anti-inflammatory effect and therefore may be
used in the therapy of many diseases concurrent with osteoarthritis.
Objective: to carry out a systematic analysis of the relationship between the molecular pathophysiology of tenosynovitis and the potential mecha-
nisms of pathogenic action of CS/GS in this disease.
Material and methods. The texts of 15 097 publications were systemized using the current methods for topographic big data analysis, which had
been developed as part of topological and metric approaches to recognition/classification problems.
Results and discussion. The investigators created a map showing the molecular pathophysiology of tendosynovitis and including 15 molecular

64 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):64–71


Э КС П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н Ы Е И С СЛ Е Д О ВА Н И Я

mechanisms and 27 comorbidities and identified mechanisms, through which GS/CS could prevent the development of tenosynovitis, such as inhi-
bition of the effects of proinflammatory cytokines (IL-1, IL-8, γ-interferon, and TNF-α), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1),
macrophage inflammatory protein, NLRP3 inflammasome, NF-κB and JAK/STAT signaling pathways, and O-glucosamination of proteome pro-
teins.
To date, no randomized clinical or cohort (non-interventional) studies of the effects of CS/GS have been conducted in patients with tendosynovi-
tis and comorbidities. However, preclinical studies of GS and CS in the treatment of tendinopathies showed that the drugs had analgesic
properties, alleviated chronic inflammation and edema, and improved the maturation of collagen bundles and therefore the mechanical
properties of connective tissue in the tendons and ligaments.
Conclusion. The experimental and clinical studies indicate that pharmaceutical-grade GS/CS preparations of high standardization are prom-
ising in treating tenosynovitis.

Keywords: tenosynovitis; chondroitin sulfate; glucosamine sulfate; data mining; systems biology.
Contact: Olga Alekseevna Gromova; unesco.gromova@gmail.com
For reference: Torshin IYu, Gromova OA, Lila AM, Limanova OA. Systematic analysis of the molecular pathophysiology of tenosynovitis: promise
for using chondroitin sulfate and glucosamine sulfate. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry,
Psychosomatics. 2020;12(2):64–71. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-64-71

Тендовагинит – воспаление синовиальной оболочки су «glucosamine OR chondroitin» – 42 442 ссылки. В то же


фиброзного влагалища сухожилия мышцы. Асептический время по запросу «(tendovaginitis OR tenosynovitis OR trigger
тендовагинит возникает при продолжительной микротрав- finger OR tendinopathy) AND (glucosamine OR chondroitin)»
матизации и перенапряжении сухожилий вследствие травм, было обнаружено всего 15 ссылок. Поэтому сначала мы
особенностей профессиональной или спортивной активно- провели систематический компьютеризированный анализ
сти. Инфекционный тендовагинит развивается при пораже- 15 097 публикаций с целью выявления основных механиз-
нии фиброзных влагалищ сухожилий патогенными стафи- мов молекулярной патофизиологии тендовагинита. Затем
лококками, стрептококками, микобактериями и другими на основании выявленных механизмов проанализировали,
микроорганизмами. как ХС/ГС могут оказывать патогенетическое воздействие
Лечение тендовагинита и других тендинопатий вклю- на тендовагинит. Анализ литературы осуществлен посредст-
чает в себя покой, использование ортезов легкой степени вом современных методов анализа больших данных [7, 8],
фиксации, выбор уровня физической активности по прин- развиваемых в рамках топологического и метрического под-
ципу «без боли», разработку объема движений суставов, ходов [9] к задачам распознавания/классификации [10].
растяжку укороченных мышц, поперечный массаж, специ- Результаты. В ходе систематического компьютеризиро-
альную тренировку ослабленных мышц, физиотерапевтиче- ванного анализа литературы были выделены более
ские процедуры (криотерапия, лазеротерапия, электрофо- 520 информативных биомедицинских терминов, отличаю-
рез, магнитотерапия). В качестве фармакотерапии исполь- щих публикации по патофизиологии тендовагинита от
зуются противоотечные и противоспалительные средства, в публикаций в контроле. В качестве контрольной выборки
том числе глюкокортикоиды и нестероидные противоспа- использовались 15 000 случайно выбранных статей из
лительные препараты (НПВП), а в случае инфекционного 19 999 743 источников, найденных по запросу «(human OR
компонента – антибиотики [1]. animal OR cell OR tissue OR medicine OR biology) NOT ten-
Причиной тендовагинита могу являться не только трав- dovaginitis NOT tenosynovitis NOT «trigger finger» NOT
мы сухожилий или инфекционные заболевания, но и ревма- tendinopathy NOT chondroitin NOT glucosamine».
тоидный артрит (РА) и остеоартрит (ОА), которые способны Аннотация полученных терминов посредством рефе-
стимулировать его развитие вследствие системного хрониче- ренсных таблиц SNAP [11] позволила рубрицировать тек-
ского воспаления. Фармацевтически стандартизированные сты исследований по соответствующим молекулярно-био-
хондроитина сульфат1 (ХС) и глюкозамина сульфат2 (ГС) по- логическим процессам в соответствии с международной но-
всеместно используемые в терапии ОА, проявляют ярко вы- менклатурой GO (Gene Ontology) [12]. Экспертный анализ
раженные противовоспалительные свойства, подтверждае- полученного списка рубрик GO выявил 15 наиболее инфор-
мые результатами хемореактомных [2], хемотранскриптом- мативных из них, которые достоверно чаще встречались в
ных [3] и протеомных [4–6] исследований. Поэтому ХС/ГС выборке публикаций по ХС/ГС, чем в контроле (в 10–500
могут быть полезны и в терапии тендовагинита. раз чаще; р<0,05 для каждого из 15 терминов). В результате
Цель исследования – систематический анализ взаи- была получена своего рода «карта» молекулярной патофи-
мосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и зиологии тендовагинита, включающая 15 молекулярных
потенциальных механизмов патогенетического действия механизмов и 27 коморбидных заболеваний (рис. 1).
ХС/ГС при этом заболевании. Анализ метрической диаграммы на рис. 1 показывает,
Материал и методы. В настоящей работе представлены что наиболее информативные ключевые слова естествен-
результаты систематического анализа литературы, посвя- ным образом группируются в два кластера: кластер 1 –
щенной молекулярной и клеточной патофизиологии тендо- «Хроническое воспаление» и кластер 2 – «Нарушения мета-
вагинита. По запросу «tendovaginitis OR tenosynovitis OR trig- болизма». При этом молекулярные механизмы патофизио-
ger finger OR tendinopathy» в базе данных биомедицинских логии тендовагинита, на которые могут воздействовать
публикаций Pubmed было найдено 15 097 ссылок, по запро- ХС/ГС, в частности рецептор интерлейкина (ИЛ) 1, деакти-
1
Хондрогард®.
2
Сустагард® Артро.

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):64–71 65


Э КС П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н Ы Е И С СЛ Е Д О ВА Н И Я

Рис. 1. Метрическая диаграмма, отражающая «карту» патофизиологии тендовагинита (в соответствии с международной но-
менклатурой GO). Выделены патофизиологические механизмы, на которые могут воздействовать молекулы ХС и ГС. Также при-
ведены диагнозы по МКБ-10, отдельные симптомы и биологические процессы. Расстояние между точками, соответствующими
терминам, обратно пропорционально совместной встречаемости терминов в исследованной выборке публикаций (чем ближе две
произвольные точки, тем чаще отмечается совместное употребление двух соответствующих терминов)
вация инфламмасомы NLRP3, оболочка аксонов, NF-κB- Таким образом, в результате проведенного анализа
киназа и др., расположены преимущественно в кластере 1. были выделены 15 наиболее информативных молекулярно-
Отметим, что на развитие воспаления также влияет недоста- биологических терминов, достоверно отличающих публи-
точный синтез в почках активных форм витамина D [13], кации по тендовагиниту от публикаций в контроле. Допол-
что стимулирует хроническое воспаление и нарушения фо- нительные поиски в базе данных Pubmed с использованием
сфорно-кальциевого обмена, приводящие к кальцифика- соответствующих этим терминам ключевых слов позволили
ции соединительной ткани. выявить связь между патофизиологией тендовагинита и
Дальнейший анализ информативных ключевых слов с фармакологическими эффектами ХС/ГС.
последующей рубрикацией исследований по диагнозам Обсуждение. В результате систематического анализа
МКБ-10 и по отдельным симптомам показал, что с тендова- литературы были выделены наиболее важные, на наш
гинитом достоверно ассоциированы специфические диагно- взгляд, механизмы патогенетического воздействия ХС/ГС
зы по МКБ-10 (рис. 2). Эти диагнозы указывают на дополни- на тендовагинит: блокирование эффектов провоспалитель-
тельные механизмы патофизиологии тендовагинита и ко- ных ИЛ, прежде всего ИЛ1β, и фактора некроза опухолей
морбидных ему заболеваний: инфекции (A54 Гонококковая (ФНО) α, включая влияние на структуру соединительной
инфекция, M02.1 Постдизентерийная артропатия, микобак- ткани связок. Участие ХС/ГС в поддержании структуры ак-
терии) [14], травма (M75.4 Синдром удара плеча), нарушения сонов, соединительнотканных перинейрональных сетей и
обмена кальция (M75.3 Кальцифицирующий тендинит плеча, др. было рассмотрено нами ранее [15].
катаболизм витамина D) и уратов (M10 Подагра). Тендоваги- Провоспалительные ИЛ в патофизиологии тендовагини-
нит, очевидно, ассоциирован с патологией суставов (M25.9 та и эффекты ХС/ГС. На модели повреждения сухожилий
Болезнь сустава неуточненная, M06.9 Ревматоидный артрит животных показано, что уровни провоспалительных ИЛ1β,
неуточненный, M93.9 Остеохондропатия неуточненная), ИЛ6, а также ФНОα повышаются в ранней фазе заживле-
нейродистрофическими (M89.0 Алгонейродистрофия, M77.9 ния повреждений сухожилий, а затем постепенно снижают-
Энтезопатия неуточненная, G56.0 Синдром запястного кана- ся. Если заживление не происходит быстро, то наблюдается
ла, G57.5 Синдром предплюсневого канала, M71.9 Бурсопа- хронизация воспаления [16].
тия неуточненная, M79.7 Фибромиалгия) и фибротическими ИЛ1β является одним из основных медиаторов воспа-
(M72.2 Подошвенный фасциальный фиброматоз, M72.9 Фи- ления и иммунитета и синтезируется многими клетками ор-
бробластические нарушения неуточненные) заболеваниями. ганизма (активированными макрофагами, кератиноцита-

66 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):64–71


Э КС П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н Ы Е И С СЛ Е Д О ВА Н И Я

ми, стимулированными B-клетками и а


фибробластами). Активность ИЛ1β 1200
Тендовагинит Контроль
играет главную роль в нейровоспале- 1000

Число публикаций
нии, и ее блокада является стандарт- 800
ной терапией при аутоиммунных за- 600
болеваниях и лимфомах. Важно отме- 400
тить, что с избыточной активностью
200
ИЛ1β связано развитие ОА, РА и тен-
0
довагинита [17]. Чрезмерные механи- M77.9 M71.9 М12.2 M75.3 G56.0 M75.4
ческие нагрузки мышц и сухожилий Энтезопатия Бурсопатия Ворсинчато- Кальцифи- Синдром Синдром
неуточненная неуточненная узелковый цирующий запястного удара плеча
на растяжение усугубляют тендоваги- синовит тендинит канала
нит за счет усиления деполимериза- плеча

ции F-актина, повышающей воспали- б


тельную активность инфламмасомы 1400
Тендовагинит Контроль
NLRP3. Параллельно в клетках мышц 1200
Число публикаций

и сухожилий нарастает окислитель- 1000

ный стресс, усиливаются синтез и сек- 800

реция провоспалительных цитокинов 600

ИЛ1β, ФНОα и ИЛ6 [18]. 400


200
Цитокин ИЛ1β существенно от-
0
личается от цитокина ИЛ1β по биоло- М19.9 Артроз М77.1 Лате- М06.9 Ревмато- М65.4 Тено- М25.9 Болезнь М35.3 Ревма- М93.9 Остео-
гическим эффектам. Молекула ИЛ1β неуточненный ральный идный артрит синовит сустава тическая хондропатия
эпикондилит неуточненный (синдром неуточненная полимиалгия неуточненная
сразу синтезируется в активной фор- де Кервена)
ме, а образование ИЛ1β проходит в
два этапа. На первом этапе при акти- в Тендовагинит Контроль
35
вации Toll-подобных рецепторов воз- 30
Число публикаций

никает неактивный белок-предшест- 25


венник ИЛ1β, который на втором эта- 20
пе расщепляется каспазой 1 или мат- 15
риксными металлопротеиназами 10
(ММП). Активированная молекула 5
ИЛ1β (рис. 3) взаимодействует с ре- 0
М89.0 Алгонейро- G.57.5 Синдром G63.2 Диабе- G54.5 Невралгическая G54.0 Поражение
цептором IL1R, сигнал от которого дистрофия предплюсневого тическая амиотрофия плечевого сплетения
передается при участии сигнальных канала полиневропатия

путей IRAK/TRAF, NF-κB, JAK/STAT г Тендовагинит Контроль


160
и JNK/p38-MAPK.
Число публикаций

140
Экспериментальные исследова- 120
100
ния на моделях тендиновагинита у
80
крыс показали, что блокада рецептора 60
IL1R тормозит развитие заболевания. 40
20
По сравнению с группой животных, 0
получавших блокатор рецептора IL1R, М72.9 Фиброплас- М10 Подагра М79.7 Фибро- А54 Гонококковая М02.1 Пост- D17 Доброкачест-
тические нарушения миалгия инфекция дизентерийная венное новообразова-
в группе плацебо (физиологический неуточненные артропатия ние жировой
раствор) отмечались укорочение дли- ткани

ны сухожилий (до 7,81±0,44 мм, при


Рис. 2. Результаты рубрикации публикаций по тендовагиниту в соответствии с
ингибировании IL1R – 8,34±0,52 мм;
диагнозами МКБ-10. В качестве контрольной выборки публикаций использовались
р<0,05) и также более выраженные ги-
исследования, не имеющие отношения к патофизиологии тендовагинита (а–г)
стопатологические изменения (ин-
фильтрация сухожилий клетками вос-
паления, дезорганизация коллагена соединительной ткани, и активность ИЛ1β. ГС и ХС ингибировали индуцированную
деформации ядер и др.). Края сухожилий были более четки- ИЛ1β экспрессию гена циклооксигеназы (ЦОГ) 2 и продукцию
ми и ровными в группе животных, получавших блокатор ре- простагландина E2 в клетках сухожилий в культуре [21]. Глю-
цептора IL1R [19]. козамин подавляет синтез ИЛ8, индуцированный ИЛ1β [22],
Блокада передачи сигнала от рецептора IL1R также защищает клетки пульпозного ядра межпозвоночного диска,
тормозит развитие тендинопатии. Например, ацетилсали- обработанные ИЛ1β, предотвращая их апоптоз [23], и др.
циловая кислота ингибировала воспаление и образование Глюкозамин ингибирует экспрессию ИЛ1β, сохраняя це-
рубцов при заживлении поврежденных сухожилий посред- лостность митохондрий и нарушая сборку инфламмасомы
ством регуляции сигнального пути JNK/STAT-3, активиру- NLRP3, избыточная активность которой способствует раз-
емого передачей сигналов ИЛ1β [20]. витию метаболических, нейродегенеративных и инфекцион-
В другом экспериментальном исследовании было по- ных заболеваний. Глюкозамин подавляет экспрессию
казано, что глюкозамин и ХС могут сдерживать экспрессию NLRP3 и ИЛ1β, уменьшая активацию NF-κB и блокируя

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):64–71 67


Э КС П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н Ы Е И С СЛ Е Д О ВА Н И Я

образование в митохондриях макро- лестерина увеличивал концентрацию


фагов активных форм кислорода АФК, снижал экспрессию коллагена 1
(АФК), активированных липополиса- и теномодулина [30].
харидами (ЛПС). В модели поражения ОА, РА и многие заболевания,
перитонеальной связки у мышей, вос- представленные на «карте» (см. рис.
произведенной посредством введения 2), ассоциированы с нарушениями
взвеси кристаллов мочевой кислоты в процессов регуляции воспаления, ко-
связку, пероральный прием ГС умень- торые осуществляются в сигнальном
шал инфильтрацию перитонеальными каскаде NF-κB при участии киназы
нейтрофилами и концентрации про- IκB. Напомним, что одним из основ-
воспалительных цитокинов ИЛ1β, ных механизмов хондропротективно-
ИЛ6, MCP1 и ФНОα [24]. го действия экзогенных ХС/ГС явля-
Влияние ГС на активность ется активация рецептора CD44, при-
ИЛ1β было наиболее полно изучено в водящая к ингибированию каскада
Рис. 3. Пространственная структура
синовиоцитах. Полногеномные ис- NF-κB через сохранение взаимодейст-
активной формы ИЛ1β
следования на клетках в культуре поз- вия белка NF-κB с киназой IκB [5, 6].
(на основе PDB 2MIB)
волили установить комплексную кар- Транскриптомный анализ ранней
тину блокады биологической активности ИЛ1β молекулами тендинопатии ротаторной манжеты выявил увеличение пе-
хондропротекторов. В частности, в синовиоцитах человека редачи сигналов по каскаду NF-κB, включая повышенную
глюкозамин подавляет индуцированную ИЛ1β экспрессию 187 экспрессию регуляторной субъединицы киназы IκB (ген
генов (включая гены, кодирующие провоспалительные ци- IKKB), активирующей фактор NF-κB. Инактивация гена
токины). Важно подчеркнуть, что глюкозамин сдерживал IKKB в фибробластах сухожилий уменьшала проявления
экспрессию провоспалительных цитокинов ИЛ6, ИЛ8, хронической тендинопатии у мышей и улучшала восстанов-
ИЛ24 и ФНОα. Эксперименты с аллоксаном (ингибитор ление после хирургического вмешательства [31].
O-глюкозаминтрансферазы) показали, что ГС-опосредо- Экспериментальные исследования многократно под-
ванная модификация O-глюкозаминирования участвует в твердили ингибирующее действие ХС/ГС на активность
подавлении экспрессии генов ФНОα и ИЛ8, но не генов сигнального пути NF-κB не только в хондроцитах и синовио-
ИЛ6 и ИЛ24 [25]. Таким образом, ГС подавляет эффекты цитах, но и во многих других типах клеток. Например, ХС
ИЛ1β с помощью как зависимых, так и не зависимых от ослабляет воспалительные реакции в макрофагах [32], ин-
O-глюкозаминирования белков протеома механизмов. гибируя активность в них фактора NF-κB, индуцированную
Глюкозамин защищает клетки соединительной ткани липополисахаридными агонистами толл-подобных рецеп-
от повреждающего воздействия ИЛ1β. Хотя глюкозамин не торов типа TLR2/4 [33]. Посредством ингибирования фак-
оказывал заметного стимулирующего влияния на транс- тора транскрипции NF-κB ГС тормозит ЛПС-индуцирован-
крипцию генов первичного хрящевого матрикса (аггрекан, ную экспрессию ЦОГ2 в макрофагах [34, 35], снижает воспа-
коллаген типа II) или генов, участвующих в синтезе глико- ление в кишечнике при экспериментальном колите у мы-
заминогликана, он оказался мощным ингибитором широ- шей [36], ослабляет воспалительное повреждение легких,
кого спектра воздействия ИЛ1β на транскрипцию генов. вызванное сигаретным дымом [37], и др. Поэтому, ингиби-
Из 2813 генов, транскрипция которых была изменена сти- рование NF-κB посредством ХС/ГС важно для нейтрализа-
муляцией ИЛ1β (р<0,0001), глюкозамин блокировал ответ ции негативных эффектов провоспалительного цитокина
2055 генов (приблизительно 73%), в том числе кодирующих ФНОα в самых разных тканях.
провоспалительные цитокины, белки биосинтеза простаглан- Поскольку сигнальный путь NF-κB принципиально
дина E2, MMP3, MMP9, MMP10, MMP12 и ADAMTS1 [26]. необходим для реализации биологических эффектов
Тендовагинит и ХС/ГС: торможение сигналов от рецеп- ФНОα, то ингибирование NF-κB посредством ГС (при при-
тора ФНОα. Сигнальный путь NF-κB является одним из еме per os) улучшало баллы при оценке артрита и гистопато-
таргетных путей, ингибирование которых перспективно в логические баллы в моделях мышей с РА, что сопровожда-
терапии тендинопатий [27]. Изучение биопсий ахиллова су- лось снижением уровней ФНОα и ИЛ6 в сыворотке крови
хожилия, полученных у пациентов с симптомами тендино- по сравнению с таковыми в контрольной группе [38].
патии или травмы связок, показало повышенную экспрес- Хотя основным молекулярным механизмом действия
сию клеточных маркеров CD14+ (липополисахаридный ре- ХС/ГС на NF-κB является, по всей видимости, активация ре-
цептор макрофагов) и CD68+ (маркер активированных мо- цептора CD44, возможны и другие таргетные механизмы. На-
ноцитов) на фоне активации сигнальных путей NF-κB, ин- пример, в эксперименте производное глюкозамина NK-4 ока-
терферона γ и STAT6 [28]. Блокирование передачи сигналов зывало противовоспалительное действие, подавляя связывание
от толл-подобного рецептора TLR4 тормозило активацию субъединицы c-Rel в составе фактора NF-κB с сайтами связыва-
этих провоспалительных каскадов [29]. ния NF-κB на таргетной геномной ДНК [39]. Активация транс-
Сигнальный путь NF-κB опосредует воздействие са- крипционной активности субъединицы c-Rel в составе факто-
мых разных провоспалительных факторов на сухожилия. ра NF-κB происходит при участии O-глюкозаминирования, ко-
Например, высокий уровень холестерина у мышей, активируя торое усиливается в условиях гипергликемии и оксидативного
передачу сигналов по каскаду NF-κB, ингибирует экспрессию стресса. Субъединица c-Rel фактора NF-κB активируется
генов синтеза соединительной ткани в стволовых клетках O-глюкозаминированием по остатку серин-350, который уча-
сухожилий. У мышей, в рационе которых было значитель- ствует в связывании ДНК. Блокирование O-глюкозаминиро-
ное содержание насыщенных жиров, высокий уровень хо- вания этого остатка отменяет c-Rel-опосредованную экспрес-

68 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):64–71


Э КС П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н Ы Е И С СЛ Е Д О ВА Н И Я

сию генов, кодирующих провоспалительные цитокины ИЛ2, Интересно, что в эксперименте была установлена воз-
IFNG и CSF2 в ответ на активацию рецептора Т-клеток [40]. можность существования эпигенетических эффектов ГС, что
Цитокины ИЛ1β, ФНОα, ХС/ГС и патология соедини- соответствует долговременному влиянию ГС на процессы
тельной ткани при тендовагините. Повышенные уровни воспаления. ГС в 4 раза снижал экспрессию ИЛ1β в культу-
ИЛ1β, ФНОα стимулируют разрушение структуры соедини- ре хондроцитов человека. Средний процент эпигенетиче-
тельной ткани сухожилий и связок. Дезорганизованная стру- ского метилирования сайта «-256 CpG» в промоторе ИЛ1β
ктура волокон соединительной ткани негативно влияет на составил 65% в интактном контроле и уменьшался до 36%
прикрепление клеток, экспрессию генов и предрасполагает при воздействии на клетки ИЛ1β. При использовании ГС
сухожилия к дальнейшим дегенеративным изменениям по- уровни метилирования повышались до 44% и приближа-
средством усиления провоспалительного ремоделирования лись к таковым в контроле [49].
[41]. Анализ гликозаминогликанов в биоптатах сухожилий, К сожалению, до настоящего времени не было прове-
полученных у пациентов с хроническим тендинитом (n=53), дено рандомизированных клинических или неинтервенци-
выявил острое воспаление и фиброз, в отличие от биоптатов, онных исследований эффектов ХС/ГС у пациентов с тендо-
взятых post mortem в отсутствие патологии сухожилий [42]. вагинитом и коморбидными заболеваниями. Однако систе-
Избыточный апоптоз фибробластов связок является од- матический обзор нутрицевтиков при лечении тендинопа-
ной из основных причин тендинопатий. Ингибирование рецеп- тий показал, что в доклинических исследованиях ГС и ХС
тора CD44 индуцирует апоптоз, воспаление и избыточную проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хрониче-
экспрессию ММП, приводящую к деградации соединитель- ское воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых
ной ткани при тендинопатии. В клиническом исследовании, пучков и, следовательно, механические свойства соедини-
включавшем пациентов с тендинопатией длинных головок тельной ткани сухожилий и связок [50].
бицепсов, количество апоптотических клеток в сухожильной Заключение. Ингибирование провоспалительных про-
ткани положительно коррелировало с тяжестью тендинопа- цессов с помощью хондропротекторов ХС/ГС не ограничива-
тии. Блокирование сигнальных путей CD44 в первичных те- ется контролем воспаления только в хондроцитах или только
ноцитах крысы вызывало апоптоз, повышение уровней ме- в синовиоцитах. Поэтому комплексное противовоспалитель-
диаторов воспаления ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα, ЦОГ2 и фосфори- ное действие ХС/ГС важно при лечении не только ОА, но и
лированного NF-κB, MMP1, ММП3, ММП9, ММП13, раз- тендовагинита. Компьютерный анализ 15 097 публикаций
рушающих соединительную ткань сухожилий и связок [43]. позволил описать 15 молекулярных механизмов патофизио-
И наоборот, как было отмечено выше, активация сиг- логии тендовагинита. ХС/ГС могут воздействовать по мень-
нального пути рецептора CD44 посредством ХС/ГС оказы- шей мере на 5 из этих 15 механизмов (воспалительный бе-
вает антиапоптотическое и противовоспалительное дейст- лок макрофагов MCP1, инфламмасома NLRP3, сигнальные
вие на фибробласты и теноциты. Активируя рецептор CD44, пути NF-κB и JAK/STAT, О-глюкозаминирование белков
экзогенные ХС/ГС стимулируют деградацию экзогенных и протеома), тормозя эффекты провоспалительных цитоки-
эндогенных хондроитинсульфатных протеогликанов и об- нов ИЛ1, ИЛ8 и ФНОα.
новление соединительнотканной основы различных тканей. Таким образом, в настоящей работе показана перспек-
Например, расщепление ХС-протеогликанов посредством тивность дальнейшего изучения и возможности использова-
генной терапии хондроитиназой АВС, сопровождаемое мо- ния ХС/ГС при тендовагините. Курсы лечения хондропроте-
дуляцией фенотипа макрофагов, приводило к улучшению кторами весьма длительны и могут проводиться на протяже-
реабилитации животных при ушибе спинного мозга [44]. нии нескольких лет. В условиях столь продолжительной
Поддерживая регенерацию структуры соединительной фармакотерапии весьма важно использовать хондропротек-
ткани, ХС/ГС способствуют снижению хронического воспале- торы, полученные из качественного сырья с высокой степе-
ния. В случае ГС данный эффект связан с модуляцией функ- нью очистки и стандартизации. Примером препаратов на
ции нейтрофилов. ГС ингибирует высвобождение гранули- основе таких субстанций являются Хондрогард (99,9% чис-
рованного фермента лизоцима из фагоцитирующих нейтро- тоты, на основе микрокристаллического ХС, фармацевтиче-
филов, подавляет нейтрофильный хемотаксис [45]. При ская субстанция Биоиберика, С.А.У. Испания, Европейский
этом ГС тормозит синтез белка-адгезина ICAM1, который сертификат качества) и Сустагард Артро (на основе фарма-
синтезируется под действием провоспалительных цитоки- цевтической микрокристаллической субстанции ГС, 99,9%
нов, и уменьшает адгезию нейтрофилов к клеткам. Сниже- чистоты, производство Биоиберика, С.А.У. Испания, Евро-
ние синтеза ICAM1 посредством ГС происходило через ин- пейский сертификат качества) [51]. Результаты всех проци-
гибирование активации и внутриядерной транслокации тированных в настоящей статье работ были получены в экс-
NF-κB [46, 47], а также через подавление фосфорилирова- периментальных исследованиях со стандартизированными
ния белка STAT1 в сигнальном каскаде ИЛ1β [48]. субстанциями ХС/ГС (более 99% ХС/ГС).

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Арьков ВВ, Бадтиева ВА, Семенова ЕС. тельной и спортивной медицины департа- rehabilitation of patients with ankle injuries.
Этапная реабилитация пациентов с травма- мента здравоохранения города Москвы»; Guidelines (manual for doctors)]. Moscow:
ми голеностопного сустава. Методические 2015. 31 с. Klinika sportivnoi meditsiny GbuZ «Moskovskii
рекомендации (пособие для врачей). Моск- [Ar'kov VV, Badtieva VA, Semenova ES. nauchno-prakticheskii tsentr meditsinskoi
ва: Клиника спортивной медицины ГбуЗ Etapnaya reabilitatsiya patsientov s travmami reabilitatsii, vosstanovitel'noi i sportivnoi
«Московский научно-практический центр golenostopnogo sustava. Metodicheskie rekomen- meditsiny departamenta zdravookhraneniya
медицинской реабилитации, восстанови- datsii (posobie dlya vrachei) [Stage-by-stage goroda Moskvy»; 2015. 31 p.].

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):64–71 69


Э КС П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н Ы Е И С СЛ Е Д О ВА Н И Я

2. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ и др. 7. Torshin IYu, Rudakov KV. Combinatorial 1beta? Histol Histopathol. 2013 Aug;28(8):955-
Хемореактомный анализ антитромботиче- analysis of the solvability properties of the prob- 64. doi: 10.14670/HH-28.955. Epub 2013 Mar 6.
ских эффектов глюкозамина сульфата и не- lems of recognition and completeness of algo- 18. Chen Q, Zhou J, Zhang B, et al. Cyclic
стероидных противовоспалительных препа- rithmic models. Part 2: metric approach within Stretching Exacerbates Tendinitis by Enhancing
ратов. Современная ревматология. the framework of the theory of classification of NLRP3 Inflammasome Activity via F-Actin
2019;13(1):129–34. feature values. Pattern Recognition and Image Depolymerization. Inflammation. 2018 Oct;41(5):
[Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, et al. Analysis (Advances in Mathematical Theory and 1731-1743. doi: 10.1007/s10753-018-0816-5.
Chemoreactome analysis of the antithrombotic Applications). 2017;27(2):184-99. 19. Eskildsen SM, Berkoff DJ, Kallianos SA,
effects of glucosamine sulfate and nonsteroidal 8. Torshin IYu. Optimal Dictionaries output Weinhold PS. The use of an IL1-receptor
anti-inflammatory drugs. Sovremennaya revma- information based on the criterion of Solvability antagonist to reverse the changes associated
tologiya = Modern Rheumatology Journal. and their applications in Bioinformatics. Pattern with established tendinopathy in a rat model.
2019;13(1):129–34. (In Russ.)]. Recognition and Image Analysis (Advances in Scand J Med Sci Sports. 2019 Jan;29(1):82-88.
doi: 10.14412/1996-7012-2019-1-129-134 Mathematical Theory and Applications). 2013; doi: 10.1111/sms.13310. Epub 2018 Oct 15.
3. Торшин ИЮ, Громова ОА, Лила АМ и др. 23(2):319-27. 20. Wang Y, He G, Tang H, et al. Aspirin
Результаты постгеномного анализа молеку- 9. Torshin IYu, Rudakov KV. On metric spaces inhibits inflammation and scar formation in the
лы глюкозамина сульфата указывают на arising during formalization of recognition and injury tendon healing through regulating
перспективы лечения коморбидных заболе- classification problems. Part 1: properties of JNK/STAT-3 signalling pathway. Cell Prolif.
ваний. Современная ревматология. compactness. Pattern Recognition and Image 2019 Jul;52(4):e12650. doi: 10.1111/cpr.12650.
2018;12(4):129-36. Analysis (Advances in Mathematical Theory and Epub 2019 Jun 21.
[Torshin IYu, Gromova OA, Lila AM, et al. Applications). 2016;26(2):274. 21. Grzanna MW, Au RY, Au AY, et al. Avocado/
The results of postgenomic analysis of a glucosa- 10. Torshin IYu, Rudakov KV. On metric spaces Soybean Unsaponifiables, Glucosamine and
mine sulfate molecule indicate the prospects of arising during formalization of problems of Chondroitin Sulfate Combination Inhibits
treatment for comorbidities. Sovremennaya recognition and classification. Part 2: density Proinflammatory COX-2 Expression and
revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. properties. Pattern Recognition and Image Prostaglandin E2 Production in Tendon-
2018;12(4):129-36. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ Analysis (Advances in Mathematical Theory and Derived Cells. J Med Food. 2020 Feb;23(2):
1996-7012-2018-4-129-136 Applications). 2016;26(3):483-96. 139-146. doi: 10.1089/jmf.2019.0022.
4. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ, Гро- 11. Zitnik M, Sosivc R, Maheshwari S, Epub 2019 Sep 5.
мов АН. Молекулярные механизмы глюко- Leskovec J. BioSNAP Datasets: Stanford 22. Hua J, Sakamoto K, Kikukawa T, et al.
замина сульфата при лечении дегенератив- Biomedical Network Dataset Collection, Evaluation of the suppressive actions of glu-
но-дистрофических заболеваний суставов и Aug 2018. http://snap.stanford.edu/biodata cosamine on the interleukin-1beta-mediated
позвоночника: результаты протеомного ана- 12. The Gene Ontology Consortium. The Gene activation of synoviocytes. Inflamm Res. 2007
лиза. Неврология, нейропсихиатрия, психо- Ontology Resource: 20 years and still GOing Oct;56(10):432-8. doi: 10.1007/s00011-007-
соматика. 2018;10(2):38-44. strong. Nucleic Acids Res. 2019 Jan 8;47(D1): 7020-7.
[Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, D330-D338. doi: 10.1093/nar/gky1055. 23. Jiang L, Jin Y, Wang H, et al. Glucosamine
Gromov AN. Molecular mechanisms of action 13. Громова ОА, Торшин ИЮ. Витамин D. protects nucleus pulposus cells and induces
of glucosamine sulfate in the treatment of Смена парадигмы. Москва: ГЭОТАР- autophagy via the mTOR-dependent pathway.
degenerative-dystrophic diseases of the joints Медиа; 2017. 568 с. J Orthop Res. 2014 Nov;32(11):1532-42.
and spine: results of proteomic analysis. [Gromova OA, Torshin IYu. Vitamin D. Smena doi: 10.1002/jor.22699. Epub 2014 Aug 2.
Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = paradigmy [Vitamin D. Paradigm shift]. 24. Chiu HW, Li LH, Hsieh CY, et al.
Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 568 p.] Glucosamine inhibits IL-1beta expression by
2018;10(2):38-44. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 14. Simner PJ, Hyle EP, Buckwalter SP, et al. preserving mitochondrial integrity and disrupting
2074-2711-2018-2-38-44 Tenosynovitis caused by a novel nontuberculous assembly of the NLRP3 inflammasome. Sci
5. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ и др. Mycobacterium species initially misidentified as Rep. 2019 Apr 3;9(1):5603. doi: 10.1038/
Молекулярные механизмы миопротектив- a member of the Mycobacterium tuberculosis s41598-019-42130-z.
ного действия хондроитина сульфата и глю- complex. J Clin Microbiol. 2014 Dec;52(12): 25. Someya A, Ikegami T, Sakamoto K, Nagaoka I.
козамина сульфата при саркопении. Невро- 4414-8. doi: 10.1128/JCM.00967-14. Glucosamine Downregulates the IL-1beta-
логия, нейропсихиатрия, психосоматика. Epub 2014 Sep 24. Induced Expression of Proinflammatory
2019;11(1):117-24. 15. Громова ОА, Торшин ИЮ, Семенов ВА Cytokine Genes in Human Synovial MH7A
[Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, et al. и др. О неврологических ролях хондроитина Cells by O-GlcNAc Modification-Dependent
Molecular mechanisms of myoprotective action сульфата и глюкозамина сульфата: система- and -Independent Mechanisms. PLoS One.
of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate тический анализ. Неврология, нейропсихи- 2016 Oct 24;11(10):e0165158. doi: 10.1371/
in sarcopenia. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, атрия, психосоматика. 2019;11(3):137–43. journal.pone.0165158. eCollection 2016.
psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, [Gromova OA, Torshin IYu, Semenov VA, et al. 26. Gouze JN, Gouze E, Popp MP, et al.
Psychosomatics. 2019;11(1):117-24. (In Russ.)]. On the neurological roles of chondroitin sulfate Exogenous glucosamine globally protects chon-
doi: 10.14412/2074-2711-2019-1-117-124 and glucosamine sulfate: a systematic analysis. drocytes from the arthritogenic effects of
6. Лила АМ, Громова ОА, Торшин ИЮ и др. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = IL-1beta. Arthritis Res Ther. 2006;8(6):R173.
Молекулярные эффекты хондрогарда при Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019; doi: 10.1186/ar2082.
остеоартрите и грыжах межпозвоночного 11(3):137–43. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074- 27. McHugh J. Targeting NF-kappaB in
диска. Неврология, нейропсихиатрия, пси- 2711-2019-3-137-143. tendinopathy. Nat Rev Rheumatol. 2019
хосоматика. 2017;9(3):88–97. 16. Morita W, Dakin SG, Snelling SJB, Carr AJ. May;15(5):251. doi: 10.1038/s41584-019-0206-x.
[Lila AM, Gromova OA, Torshin IYu, et al. Cytokines in tendon disease: A Systematic 28. Dakin SG, Newton J, Martinez FO, et al.
Molecular effects of chondroguard in Review. Bone Joint Res. 2017 Dec;6(12): Chronic inflammation is a feature of Achilles
osteoarthritis and herniated discs. Nevrologiya, 656-664. doi: 10.1302/2046-3758.612. tendinopathy and rupture. Br J Sports Med.
neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, BJR-2017-0112.R1. 2018 Mar;52(6):359-367. doi: 10.1136/bjsports-
Neuropsychiatry, Psychosomatics. 17. Mobasheri A, Shakibaei M. Is tendinitis an 2017-098161. Epub 2017 Nov 8.
2017;9(3):88–97. (In Russ.)]. doi: inflammatory disease initiated and driven by 29. Akbar M, Gilchrist DS, Kitson SM, et al.
10.14412/2074-2711-2017-3-88-97 pro-inflammatory cytokines such as interleukin Targeting danger molecules in tendinopathy:

70 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):64–71


Э КС П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н Ы Е И С СЛ Е Д О ВА Н И Я

the HMGB1/TLR4 axis. RMD Open. 2017 Jul 2014 May;29(5):957-63. doi: contusion injury. J Neurosci. 2014 Apr 2;
28;3(2):e000456. doi: 10.1136/rmdopen-2017- 10.1111/jgh.12485. 34(14):4822-36. doi: 10.1523/JNEU-
000456. eCollection 2017. 37. Wu YL, Lin AH, Chen CH, et al. Glucosa- ROSCI.4369-13.2014.
30. Li K, Deng G, Deng Y, et al. High choles- mine attenuates cigarette smoke-induced lung 45. Hua J, Sakamoto K, Nagaoka I. Inhibitory
terol inhibits tendon-related gene expressions in inflammation by inhibiting ROS-sensitive actions of glucosamine, a therapeutic agent for
tendon-derived stem cells through reactive oxy- inflammatory signaling. Free Radic Biol Med. osteoarthritis, on the functions of neutrophils.
gen species-activated nuclear factor-kappaB 2014 Apr;69:208-18. doi: 10.1016/j.freeradbio- J Leukoc Biol. 2002 Apr;71(4):632-40.
signaling. J Cell Physiol. 2019 Aug;234(10): med.2014.01.026. Epub 2014 Jan 28. 46. Chen JT, Chen CH, Horng CT, et al.
18017-18028. doi: 10.1002/jcp.28433. Epub 38. Azuma K, Osaki T, Wakuda T, et al. Glucosamine sulfate inhibits proinflammatory
2019 Mar 1. Suppressive effects of N-acetyl-D-glucosamine cytokine-induced icam-1 production in human
31. Abraham AC, Shah SA, Golman M, et al. on rheumatoid arthritis mouse models. conjunctival cells in vitro. J Ocul Pharmacol
Targeting the NF-kappaB signaling pathway in Inflammation. 2012 Aug;35(4):1462-5. Ther. 2006 Dec;22(6):402-16. doi: 10.1089/
chronic tendon disease. Sci Transl Med. 2019 doi: 10.1007/s10753-012-9459-0. jop.2006.22.402.
Feb 27;11(481). pii: 11/481/eaav4319. 39. Shin JA, Hwang JS, Kim SY, et al. A novel 47. Chen JT, Chen PL, Chang YH, et al.
doi: 10.1126/scitranslmed.aav4319. glucosamine derivative exerts anti-inflammatory Glucosamine sulfate inhibits leukocyte adhe-
32. Tan GK, Tabata Y. Chondroitin-6-sulfate actions via inhibition of nuclear factor-kappaB. sion in response to cytokine stimulation of reti-
attenuates inflammatory responses in murine Neurosci Lett. 2013 Aug 29;550:162-7. doi: nal pigment epithelial cells in vitro. Exp Eye Res.
macrophages via suppression of NF-kappaB 10.1016/j.neulet.2013.06.053. Epub 2013 Jul 3. 2006 Nov;83(5):1052-62. doi: 10.1016/j.exer.
nuclear translocation. Acta Biomater. 2014 Jun; 40. Ramakrishnan P, Clark PM, Mason DE, 2006.05.010. Epub 2006 Jul 5.
10(6):2684-92. doi: 10.1016/j.actbio.2014.02.025. et al. Activation of the transcriptional function 48. Chen JT, Liang JB, Chou CL, et al.
Epub 2014 Feb 21. of the NF-kappaB protein c-Rel by O-GlcNAc Glucosamine sulfate inhibits TNF-alpha and
33. Stabler TV, Huang Z, Montell E, et al. glycosylation. Sci Signal. 2013 Aug IFN-gamma-induced production of ICAM-1 in
Chondroitin sulphate inhibits NF-kappaB 27;6(290):ra75. doi: 10.1126/scisignal.2004097. human retinal pigment epithelial cells in vitro.
activity induced by interaction of pathogenic 41. Schoenenberger AD, Foolen J, Moor P, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Feb;47(2):
and damage associated molecules. Osteoarthritis et al. Substrate fiber alignment mediates tendon 664-72. doi: 10.1167/iovs.05-1008.
Cartilage. 2017 Jan;25(1):166-174. doi: 10.1016/ cell response to inflammatory signaling. Acta 49. Imagawa K, de Andres MC, Hashimoto K,
j.joca.2016.08.012. Epub 2016 Sep 7. Biomater. 2018 Apr 15;71:306-317. doi: 10.1016/ et al. The epigenetic effect of glucosamine and a
34. Rafi MM, Yadav PN, Rossi AO. j.actbio.2018.03.004. Epub 2018 Mar 10. nuclear factor-kappa B (NF-κB) inhibitor on
Glucosamine inhibits LPS-induced COX-2 and 42. Riley GP, Harrall RL, Constant CR, et al. primary human chondrocytes-implications for
iNOS expression in mouse macrophage cells Glycosaminoglycans of human rotator cuff ten- osteoarthritis. Biochem Biophys Res Commun.
(RAW 264.7) by inhibition of p38-MAP kinase dons: changes with age and in chronic rotator 2011 Feb 18;405(3):362-7. doi: 10.1016/
and transcription factor NF-kappaB. Mol Nutr cuff tendinitis. Ann Rheum Dis. 1994 Jun; j.bbrc.2011.01.007. Epub 2011 Jan 8.
Food Res. 2007 May;51(5):587-93. 53(6):367-76. doi: 10.1136/ard.53.6.367. 50. Fusini F, Bisicchia S, Bottegoni C, et al.
doi: 10.1002/mnfr.200600226. 43. Wu PT, Su WR, Li CL, et al. Inhibition of Nutraceutical supplement in the management
35. Kim JA, Ahn BN, Kong CS, Kim SK. Anti- CD44 induces apoptosis, inflammation, and of tendinopathies: a systematic review. Muscles
inflammatory action of sulfated glucosamine on matrix metalloproteinase expression in Ligaments Tendons J. 2016 May 19;6(1):48-57.
cytokine regulation in LPS-activated PMA-dif- tendinopathy. J Biol Chem. 2019 Dec 27;294(52): doi: 10.11138/mltj/2016.6.1.048. eCollection
ferentiated THP-1 macrophages. Inflamm Res. 20177-20184. doi: 10.1074/jbc.RA119.009675. 2016 Jan-Mar.
2011 Dec;60(12):1131-8. doi: 10.1007/s00011- Epub 2019 Nov 15. 51. Государственная фармакопея Россий-
011-0377-7. Epub 2011 Aug 30. 44. Bartus K, James ND, Didangelos A, et al. ской Федерации. 14-е изд. Том 1. Москва;
36. Bak YK, Lampe JW, Sung MK. Effects of Large-scale chondroitin sulfate proteoglycan 2018.
dietary supplementation of glucosamine sulfate digestion with chondroitinase gene therapy [Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiiskoi
on intestinal inflammation in a mouse model of leads to reduced pathology and modulates Federatsii [State Pharmacopoeia of the Russian
experimental colitis. J Gastroenterol Hepatol. macrophage phenotype following spinal cord Federation]. 14th ed. Vol. 1. Moscow; 2018.]

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
2.02.2020/29.02.2020/7.03.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, проект №20-07-
00537. Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии ру-
кописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная вер-
сия рукописи была одобрена всеми авторами.

This investigation has been supported by the Russian Foundation for Basic Research, Projects No.20-07-00537. There are no con-
flicts of interest. The authors are solely responsible for submitting the final version of the manuscript for publication. All the authors have
participated in developing the concept of the article and in writing the manuscript. The final version of the manuscript has been approved
by all the authors.

Торшин И.Ю. https://orcid.org/0000-0002-2659-7998


Громова О.А. 0000-0002-7663-710X
Лила А.М. https://orcid.org/0000-0002-6068-3080
Лиманова О.А. https://orcid.org/0000-0002-2342-3036

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):64–71 71


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Инсульт, ассоциированный с открытым овальным


окном: подходы к диагностике и возможности
эндоваскулярной профилактики
(клинические наблюдения и обзор литературы)
Кулеш А.А.1,3, Огнерубов Д.В.2, Мехряков С.А.1,3, Меркулов Е.В.2, Сыромятникова Л.И.1,3, Терещенко А.С.2,
Самко А.Н.2, Шестаков В.В.1, Каракулова Ю.В.1
1
ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава
России, Пермь; 2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России,
Москва; 3ГАУЗ ПК «Городская клиническая больница №4», Пермь
1
Россия, 614107, Пермь, ул. Ким, 2; 2Россия, 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а;
3
Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская, 26

Представлено описание трех клинических случаев ишемического инсульта (ИИ) на фоне открытого овального окна (ООО) у моло-
дых женщин. Первая пациентка перенесла два эпизода очагового неврологического дефицита, связанных с физической нагрузкой.
Очаг инфаркта мозжечка визуализирован при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. У второй пациентки,
страдающей мигренью с аурой, во время эмоционального стресса развилась транзиторная слабость в правых конечностях, вери-
фицирован очаг инфаркта левой теменной доли. У третьей больной утром после пробуждения внезапно возникли асимметрия ли-
ца и онемение левой руки. Больной проведен внутривенный тромболизис, при контрольной МРТ выявлен инфаркт правой теменной
доли головного мозга. У всех пациенток при стандартном обследовании причина ИИ не была установлена. При транскраниальной
допплерографии с пузырьковой пробой и последующей чреспищеводной эхокардиографии выявлено ООО, расцененное как клинически
значимое. Всем пациенткам успешно выполнена эндоваскулярная окклюзия. Обсуждаются проблемы вторичной профилактики
ООО-ассоциированного инсульта, предложен лечебно-диагностический алгоритм при этом заболевании.

Ключевые слова: открытое овальное окно; криптогенный инсульт; парадоксальная эмболия; эндоваскулярная окклюзия; профила-
ктика.
Контакты: Алексей Александрович Кулеш; aleksey.kulesh@gmail.com
Для ссылки: Кулеш АА, Огнерубов ДВ, Мехряков СА и др. Инсульт, ассоциированный с открытым овальным окном: подходы к
диагностике и возможности эндоваскулярной профилактики (клинические наблюдения и обзор литературы). Неврология, нейропси-
хиатрия, психосоматика. 2020;12(2):72–78. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-72-78

Patent foramen ovale-related stroke: diagnostic approaches and the possibility of endovascular prophylaxis
(clinical cases and literature review)
Kulesh A.A.1,3, Ognerubov D.V.2, Mekhryakov S.A.1,3, Merkulov E.V.2, Syromyatnikova L.I.1,3, Tereshchenko A.S.2, Samko A.N.2,
Shestakov V.V.1, Karakulova Yu.V.1
1
Acad. E.A. Vagner Perm State Medical University, Ministry of Health of Russia, Perm;
2
National Medical Research Center of Cardiology, Ministry of Health of Russia, Moscow; 3City Clinical Hospital Four, Perm
1
2, Kim St., Perm 614107, Russia; 215a, Third Cherepkovskaya St., Moscow 121552, Russia;
3
26, Petropavlovskaya St., Perm 614990, Russia

The paper describes three clinical cases of ischemic stroke (IS) in the presence of patent foramen ovale (PFO) in young women. The first patient
has experienced two episodes of focal neurological deficit related to physical exercise. A cerebellar stroke focus was visualized by brain mag-
netic resonance imaging (MRI). During emotional stress, the second patient having migraine with aura developed transient weakness in the
right extremities, and a stroke focus was verified in the left parietal lobe. The third patient suddenly had facial asymmetry and left arm numb-
ness after awakening in the morning. The patient underwent intravenous thrombolysis; control brain MRI revealed a right parietal lobe stroke.
Standard examinations of all the patients established no cause of IS. Transcranial Doppler with a bubble test and subsequent transesophageal
echocardiography revealed PFO that was regarded as clinically significant. Endovascular occlusion was successfully accomplished in all the
patients. The paper discusses the problems of secondary prevention of PFO-related stroke and proposes an algorithm for the diagnosis and treat-
ment of this disease.

Keywords: patent foramen ovale; cryptogenic stroke; paradoxical embolism; endovascular occlusion; prevention.
Contact: Aleksey Aleksandrovich Kulesh; aleksey.kulesh@gmail.com
For reference: Kulesh AA, Ognerubov DV, Mekhryakov SA, et al. Patent foramen ovale-related stroke: diagnostic approaches and the
possibility of endovascular prophylaxis (clinical cases and literature review). Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology,
Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(2):72–78. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-72-78

72 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):72–78


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Открытое овальное окно (ООО) является распростра- лярная окклюзия аномалии. Приводим также обсуждение
ненной кардиальной аномалией, встречающейся у 20–34% оптимального диагностического и лечебного алгоритма при
взрослого населения [1]. У большинства пациентов ООО данной патологии.
остается безобидной диагностической находкой, однако в
некоторых случаях этой аномалии реализуется механизм Клинический случай №1
парадоксальной эмболии, что приводит к развитию ишеми- Пациентка Б., 22 лет, до возникновения настоящего забо-
ческого инсульта (ИИ) и системной эмболии. ООО-ассоци- левания считала себя здоровой. После поднятия 5-литровой ем-
ированный ИИ характеризуется рядом клинических осо- кости с водой 06.10.2018 г. почувствовала головную боль в левой
бенностей: возникновением симптоматики после периода лобной области и онемение левой руки, которые сохранялись око-
иммобилизации, при пробуждении или при активности, ло 10 мин. В последующие 3 нед самочувствие было хорошим, за
аналогичной маневру Вальсальвы; наличием в анамнезе медицинской помощью не обращалась. Повторное ухудшение со-
тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, стояния возникло после кратковременной экстраординарной
а также мигрени с аурой [2, 3]. При магнитно-резонансной физической нагрузки, когда на протяжении 30 мин пациентка
томографии (МРТ) часто определяется поражение вертебро- ощущала слабость в правой руке и трудность при подборе слов.
базилярного бассейна [4], при массивном праволевом шунте С этими жалобами 02.11. обратилась к неврологу по месту жи-
(ПЛШ) могут наблюдаться мелкие рассеянные по несколь- тельства. При МРТ головного мозга 09.11 обнаружены признаки
ким сосудистым бассейнам кортикальные инфаркты [5]. перенесенного инфаркта левого полушария мозжечка (рис. 1, а).
Диагностический алгоритм при подозрении на ООО- Пациентка в экстренном порядке госпитализирована в невроло-
ассоциированный ИИ включает транскраниальную допп- гическое отделение регионального сосудистого центра № 4
лерографию (ТКДГ) с пузырьковой
пробой (ТКДГ-ПП) и чреспищевод- а б в
ную эхокардиографию (ЧП-ЭхоКГ)
[6]. Особую сложность для диагности-
ки представляет доказательство при-
чинной роли аномалии сердца в раз-
витии инсульта в сочетании с исклю-
чением других причин криптогенного
инсульта [7]. Несовершенство данного г д
этапа диагностики, вероятно, объяс-
няется противоречивостью роли ООО
в развитии инсульта, что констатиро-
валось в течение нескольких десятиле-
тий и наряду с техническими недос-
татками окклюзирующих устройств
определяло неуспех первых попыток Рис. 1. Результаты обследования пациентки Б., 22 лет: а – МРТ головного мозга в
эндоваскулярной окклюзии ООО для режиме Т2, стрелкой показана киста, являющаяся последствием перенесенного эм-
вторичной профилактики ИИ [8–14]. болического инфаркта левого полушария мозжечка; б – ТКДГ-ПП, 3-я степень вы-
Недавние рандомизированные иссле- раженности ПЛШ; в – ЧП-ЭхоКГ до процедуры, бикавальная проекция. Четкого
дования, основанные на тщательном сброса через ООО не выявлено. Правое (1), левое (2) предсердия, ООО (3), верхняя по-
отборе пациентов с криптогенным ин- лая вена (4); г – ЧП-ЭхоКГ с контрастированием, бикавальная проекция. ООО (1),
сультом, показали, что эндоваскуляр- пузырьки воздуха (2) в полости левого предсердия (более 10 в кадре – средний шунт);
ное закрытие ООО по сравнению с ан- д – ЧП-ЭхоКГ сразу после эндоваскулярного закрытия ООО. Правое (1), левое (2)
титромботической терапией приводит предсердия, окклюдер в ООО (3)1
к снижению частоты рецидивов моз-
говой катастрофы [13, 15–17]. Несмотря на имеющиеся ус- г. Перми для поиска причин развития инсульта, определения про-
пехи, повсеместное внедрение эндоваскулярной окклюзии граммы вторичной профилактики. По данным дуплексного ска-
ООО в клиническую практику сталкивается с рядом трудно- нирования брахиоцефальных артерий, трансторакальной
стей, основными среди которых являются: низкая осведом- Эхо-КГ, 24-часового холтеровского мониторирования электро-
ленность специалистов (неврологов, кардиологов, кардио- кардиограммы (ЭКГ) отклонений не выявлено.
хирургов, рентгенхирургов и врачей ультразвуковой диагно- Выполнена ТКДГ-ПП с введением аэрированного физио-
стики) о роли данной патологии в развитии острого нару- логического раствора (NaCl 0,9% 9 мл + 3% H2O2 1 мл), при
шения мозгового кровообращения; отсутствие в России об- проведении пробы Вальсальвы в режиме импульсно-волнового
щепринятого протокола УЗИ при подозрении на ООО, а допплера в средней мозговой артерии на фоне кровотока с нор-
также несовершенство подходов к поиску потенциальных мальным спектром зарегистрированы множественные (более
причин криптогенного инсульта. Кроме того, технические 25) сигналы (high intensity transient signals, HITS; рис. 1, б). Вви-
возможности для проведения эндоваскулярной окклюзии ду положительного результата пробы выполнена ЧП-ЭхоКГ,
ООО появились в нашей стране сравнительно недавно. при которой визуализировано ООО диаметром 2 мм, убеди-
Представляем три клинических случая ООО-ассоции- тельных данных о наличии сброса при цветовом допплеровском
рованного ИИ, в которых успешно проведена эндоваску- картировании не получено.

1
Цветные рисунки к этой статье представлены на сайте журнала: nnp.ima-press.net

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):72–78 73


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

пользованием одного из препаратов.


а б в
Через 1 мес после операции пациентка
осмотрена неврологом и кардиологом в
консультативно-диагностическом
центре по месту жительства. При
контрольной ТКДГ-ПП признаков
ПЛШ не выявлено.

г д е Клинический случай №2
Пациентка М., 43 лет, в детстве
1
перенесла миокардит, гистологическая
верификация не проводилась. С 30 лет
страдает мигренью без ауры.
20.03.2018 г. в 9 утра на фоне эмоцио-
нального стресса внезапно развилась
слабость в правых конечностях. Через
2 ч после появления симптомов брига-
Рис. 2. Результаты обследования пациентки М., 43 лет: а – МРТ головного мозга в дой скорой помощи экстренно достав-
режиме диффузионно-взвешенного изображения. Виден очаг острого инфаркта в лена в неврологическое отделение регио-
глубинных отделах левой теменной доли; б –ТКДГ-ПП, 3-я степень выраженности нального сосудистого центра № 4
ПЛШ; в – ЧП-ЭхоКГ до вмешательства, бикавальная проекция. Правое (1), левое (2) г. Перми. На момент поступления от-
предсердия, МПП (3), верхняя полая вена (4); г – ЧП-ЭхоКГ с контрастированием клонений в неврологическом статусе
до вмешательства, бикавальная проекция. Правое предсердие (1), «туго» заполне- не зафиксировано (0 баллов по National
нное пузырьками воздуха. Левое предсердие (2), наблюдается поступление большого Institutes of Health Stroke Scale,
числа микропузырьков в его полость (обведено красной линией); д – ангиография в NIHSS), показаний для проведения
прямой проекции. Окклюдер в межпредсердной перегородке (МПП; 1); внутривенной тромболитической те-
е – ЧП-ЭхоКГ сразу после имплантации окклюдера с контрастированием, бика- рапии не установлено. При поступле-
вальная проекция. Поступление нескольких пузырьков воздуха (выделено красной ли- нии выполнена компьютерная томо-
нией). Левое предсердие (1), окклюдер в МПП (2), правое предсердие (3), графия (КТ) головного мозга, очагов
верхняя полая вена (4) поражения мозга не визуализировано.
Как и в первом клиническом примере,
На основании проведенного обследования установлен ди-
проведено стандартное обследование, направленное на поиск
агноз рецидивирующего острого нарушения мозгового кровооб-
причин острого нарушения мозгового кровообращения, от-
ращения с формированием инфаркта левого полушария моз-
клонений не выявлено. На 5-й день стационарного лечения
жечка по механизму парадоксальной эмболии на фоне ООО.
при МРТ головного мозга в глубинных отделах левой темен-
Оценка по шкале риска парадоксальной эмболии (Risk of
ной доли визуализирован очаг с ограниченной диффузией раз-
Paradoxical Embolism Score, RoPE) – 10 баллов, что свиде-
мером 6 мм (рис. 2, а).
тельствовало о максимальной этиологической значимости
С целью поиска причины криптогенного инсульта прове-
выявленной аномалии. Пациентка направлена на эндоваску-
дена ТКДГ-ПП, которая оказалась положительной, при этом
лярную окклюзию в Национальный медицинский исследова-
зарегистрировано более 25 HITS (рис. 2, б). При ЧП-ЭхоКГ ви-
тельский центр кардиологии Минздрава России (НМИЦ кар-
зуализировано ООО размером 2 мм со сбросом слева направо,
диологии).
оценка по шкале RoPE – 8 баллов.
С целью определения показаний для имплантации окклю-
Таким образом, у пациентки диагностирован ООО-ассо-
дера, подбора его размера повторно выполнена ЧП-ЭхоКГ.
циированный ИИ, и она направлена на консультацию в НМИЦ
Подтверждено наличие ООО, данных о наличии сброса в покое
кардиологии, где при повторной ЧП-ЭхоКГ подтвердждено
и при пробе Вальсальвы также не получено (рис. 1, в). Для по-
наличие ООО и сброса крови слева направо (рис. 2, в). При кон-
вышения чувствительности ЧП-ЭхоКГ введен аэрированный
трастировании правых камер сердца аэрированным физиоло-
физиологический раствор. В покое поступления микропузырь-
гическим раствором во время проведения пробы Вальсальвы за-
ков воздуха через ООО не зафиксировано, однако после пробы
регистрировано поступление большого числа микропузырьков в
Вальсальвы наблюдалось проникновение более 10 микропузырь-
полость правого предсердия (рис. 2, г).
ков в полость левого предсердия (рис. 1, г).
Пациентке успешно выполнена имплантация окклюдера
Пациентке в условиях рентгеноперационной под местной
ООО 23/25 мм, при контрольной рентгенографии устройство
анестезией и легкой седацией раствором диазепама 5 мг внут-
плотно фиксировано (рис. 2, д). В процессе контрастирования
ривенно выполнено эндоваскулярное закрытие ООО. Имплан-
аэрированным физиологическим раствором отмечено поступ-
тирован окклюдер OOO 16/18 мм. При контрольной ЧП-ЭхоКГ
ление нескольких микропузырьков воздуха через окклюдер при
и рентгенографии устройство плотно фиксировано, рефлюкс
пробе Вальсальвы, рефлюкс по периметру и через устройство
по периметру и через устройство отсутствовал (рис. 1, д).
отсутствовал (рис. 2, е).
Пациентка выписана на 2-е сутки после операции, ре-
При выписке пациентке назначена двойная антитром-
комендован прием двойной антиагрегантной терапии (100
боцитарная терапия (АСК + клопидогрел) длительностью
мг ацетилсалициловой кислоты – АСК – и 75 мг клопидогре-
6 мес. При ТКДГ-ПП, выполенной через 1 мес, признаков ПЛШ
ла) утром в течение 6 мес с последующим длительным ис-
не выявлено.

74 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):72–78


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Клинический случай №3 а б в
Пациентка Н., 35 лет, в анамнезе –
редкие приступы мигренозной головной
боли без ауры. 05.11.2018 г., около 6 ч 30
мин утра, после пробуждения возникли
асимметрия лица, покалывание и оне-
мение в левой руке. В связи с указанной
симптоматикой госпитализирована
г д
бригадой скорой помощи в неврологиче-
ское отделение больницы № 4 г. Перми.
На момент осмотра определялись лег-
кий левосторонний гемипарез, гемиги-
пестезия и центральный парез мимиче-
ских мышц (3 балла по NIHSS). Экс-
тренно выполнена МРТ головного моз-
га, очагового поражения не выявлено. Рис. 3. Результаты обследования пациентки Н., 35 лет: а – МРТ головного мозга в
Так как пациентка находилась в «тера- режиме диффузионно-взвешенного изображения. Милиарный кортикальный ин-
певтическом окне», проведен внутри- фаркт в правой теменной доле; б – ТКДГ-ПП, 4-я степень выраженности ПЛШ;
венный тромболизис, по завершении ко- в – ЧП-ЭхоКГ до вмешательства, аортальная проекция. Правое предсердие (1),
торого отмечен полный регресс сим- ООО с аневризмой МПП (2), левое предсердие (3); г – ангиография после установле-
птоматики. Через 5 дней по данным ния окклюдера, левая боковая проекция; д – ЧП-ЭхоКГ после вмешательства. Пра-
контрольной МРТ головного мозга с вое предсердие (1), окклюдер в МПП (2), левое предсердие (3), верхняя полая вена (4)
контрастированием визуализирован
малых размеров кортикальный инфаркт в правой теменной жение, мигренозная аура и тревожное расстройство
доле (рис. 3, а). Нарушения проходимости церебральных арте- [18–21].
рий не наблюдалось. Вместе в тем при подозрении на инсульт сам возраст
Стандартное обследование причину ИИ не выявило. Од- пациентов может служить подсказкой для определения его
нако при трансторакальной Эхо-КГ визуализирована аневриз- этиологии. У больных с криптогенным ИИ молодого и
ма МПП R-типа без достоверного сброса при цветовом допп- среднего возраста вероятность выявления ООО в 3 раза
леровском картировании. При ТКДГ-ПП определялись множе- выше, чем у пациентов с установленной причиной инсуль-
ственные HITS с эффектом «занавеса» (рис. 3, б). та, и в 73% наблюдений аномалия значима в развитии моз-
Проведена ЧП-ЭхоКГ, при которой диагностировано говой катастрофы [22, 23]. Мигрень не должна служить по-
ООО размером 2,5 мм со сбросом слева направо, подтвержде- водом для отклонения предположения о парадоксальной
на аневризма МПП R-типа (основание 16 мм, глубина 10 мм; эмболии, так как у пациентов 18–60 лет с криптогенным
рис. 3, в). ИИ и мигренью вероятность обнаружения ООО составля-
Диагностирован кардиоэмболический инсульт по меха- ет 79%, а при мигрени с аурой достигает 93% [24]. Наличие
низму парадоксальной эмболии на фоне ООО, оценка по шка- напряжения, аналогичного маневру Вальсальвы (подъем
ле RoPE – 8 баллов. Пациентка направлена на эндоваскулярное тяжестей, натуживание при дефекации, половой акт, ка-
лечение, выполнена имплантация окклюдера ООО 23/25 мм. шель, чиханье, смех и рвота), в дебюте развития симпто-
При контрольной рентгенографии устройство плотно фик- мов инсульта также может указывать на парадоксальную
сировано (рис. 3, г). При контрастировании аэрированным эмболию. Однако физическая нагрузка часто играет роль
физиологическим раствором отмечено поступление несколь- механического триггера и при ИИ вследствие диссекции
ких микропузырьков воздуха через окклюдер при пробе Валь- артерии [3, 25]. Возникновение симптомов при пробужде-
сальвы, рефлюкс по периметру и через устройство отсутст- нии у пациентов с ООО может быть связано с наличием
вовал (рис. 3, д). синдрома ночного апноэ [26].
Для профилактики тромбоэмболических осложнений в Так как рассмотренные клинические подсказки,
течение периода эпителизации окклюдера этой пациентке, имевшиеся и в наших наблюдениях, обладают низкой спе-
как и в двух предыдущих случаях, назначена двойная антиагре- цифичностью, мы полагаем, что все пациенты с ИИ или
гантная терапия длительностью 6 мес. транзиторной ишемической атакой молодого и среднего
возраста должны пройти скрининг на наличие механизма
Обсуждение парадоксальной эмболии. Согласно Европейскому консен-
В статье представлены современные возможности сусу по ведению пациентов с ООО, контрастная ТКДГ рас-
диагностики и вторичной профилактики при ИИ, ассо- сматривается в качестве диагностической методики выбора
циированном с ООО. Описанные случаи схожи молодым при определении ПЛШ [6]. ЧП-ЭхоКГ, используемая на
возрастом пациенток, малым неврологическим дефици- втором этапе диагностики, обладает примерно 90% чувст-
том в дебюте заболевания и возможностью верификации вительностью и 95% специфичностью при сопоставлении с
ИИ только с помощью МРТ. У всех больных клиническая данными аутопсии [27] и позволяет принять решение о ле-
картина оказалась не столь очевидной, что характерно чебной тактике на основании следующих параметров: мор-
для ИИ в молодом возрасте, и могла быть расценена как фология ООО (размер, расположение, длина тоннеля);
одна из «масок» инсульта, к которым в данных случаях пространственное соотношение и расстояние между ООО
относятся доброкачественное позиционное головокру- и корнем аорты, полой веной, клапанами и свободными

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):72–78 75


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Наличие ЭКИ

Клинические подсказки:

• длительная поездка (перелет);


• ТГВ ног или ТЭЛА;
• мигрень;
• синдром сонного апноэ;
• возникновение симптомов при
пробуждении или маневре
Вальсальвыческие подсказки:

Поиск ООО

ТКДГ
Продолжить Продолжить
+ пузырьковая проба ЧП-ЭхоКГ
поиск поиск
+ проба Вальсальвы

Возраст: 18–65 лет


Окклюзия ООО Причинно-следственная связь:
Мультидисципли- RoPE, АМПП, гипермобиль-
Оральные нарное решение ность МПП, выраженность Повторить
ПЛШ, сопутствующая ТЭЛА ООО
антикоагулянты с участием через 1 мес
пациента или ТГВ
Антиагреганты Риск рецидива:
АМПП, нарушение свертывания

Рис. 4. Лечебно-диагностический алгоритм при подозрении на ООО-ассоциированный ИИ у пациентов моложе 65 лет:


ЭКИ – эмболический криптогенный инсульт; ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии; АМПП – аневризма межпредсердной
перегородки; ТГВ – тромбоз глубоких вен
стенками предсердия; наличие аневризмы МПП, особен- ляется возрастом, и пациенты старших возрастных групп
ности ее движения, а также другие дефекты и аномалии заведомо получают низкий балл. В то же время вероятность
развития сердца; наличие евстахиева клапана и сети Хиари; причинно-следственной связи между ООО и криптогенным
толщина septum primum и secundum; функционирование ИИ повышают такие факторы, как венозные тромбозы
шунта в покое и после маневра Вальсальвы [6]. Оптимален, и/или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, а также
на наш взгляд, диагностический алгоритм, представлен- характеристики ООО: выраженность ПЛШ и его наличие в
ный на рис. 4. покое, сопутствующая аневризма (обнаружена у пациент-
Важно отметить, что ввиду достаточно низкого риска ки Н.) или гипермобильность МПП [27]. R. Nakayama и со-
повторного ИИ у пациентов с ООО (1,2% в год) на фоне авт. [29] предложили эхокардиографическую шкалу для
консервативной терапии решение о направлении на эндо- оценки риска криптогенного ИИ, связанного с ООО. Со-
васкулярное лечение должно приниматься коллегиально, с гласно данной шкале, факторами риска служат: размер тон-
обязательным участием самого пациента. Ключевым усло- неля ≥10 мм, гипермобильность МПП, наличие евстахиева
вием направления на операцию является уверенность в том, клапана или сети Хиари, большой ПЛШ в процессе манев-
что ООО послужило причиной ИИ. Исследование RoPE, ра Вальсальвы и угол, образованный ООО и нижней полой
результаты которого опубликованы в 2013 г., представляет веной ≤10°. Наличие двух и более из указанных факторов
собой метаанализ, включавший данные более 3000 пациен- ассоциировано с криптогенным инсультом.
тов с криптогенным инсультом. На основании анализа В соответствии с европейским положением по веде-
предложена одноименная шкала, содержащая такие факто- нию пациентов с ООО чрескожная окклюзия ООО показана
ры, как наличие гипертонической болезни, сахарного диа- тщательно отобранным пациентам 18–65 лет с подтвержден-
бета, курения, перенесенных инсультов или транзиторных ным криптогенным инсультом, транзиторной ишемической
ишемических атак, возраст пациента, а также корковая ло- атакой или системной эмболией и предполагаемой высокой
кализация очага инфаркта мозга [28]. У наших пациенток вероятностью причинной роли ООО по клиническим, ана-
результат RoPE превысил 7 баллов, что свидетельствовало о томическим и нейровизуализационным данным. На инди-
71% вероятности наличия связи между ИИ и ООО. При видуальной основе решение в пользу эндоваскулярного ле-
этом результат шкалы RoPE не должен служить решающим чения может быть принято и у пациентов младше 18 или
аргументом при диагностике, так как этиологическая зна- старше 65 лет. При отказе от операции пациенту пожизнен-
чимость ООО по данной шкале в большой степени опреде- но показана антитромботическая терапия, выбор между

76 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):72–78


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

антиагрегантами и оральным антикоагулянтом (варфарин) нием мозгового кровообращения имела место тромбофилия
должен быть индивидуальным. После эндоваскулярной окк- [31]. Наличие тромбофилии (врожденной или приобретен-
люзии ООО целесообразна двойная антиагрегантная тера- ной) ассоциировано с повышенным риском рецидива ИИ у
пия длительностью от 1 до 6 мес с последующим приемом пациентов с ООО, который сохраняется и после окклюзии
антиагреганта в течение по меньшей мере 5 лет [6]. ООО, что оправдывает необходимость пожизненной анти-
Возникает закономерный вопрос о профилактической агрегантной, а при наличии дополнительных специфиче-
роли антиагреганта у пациентов с низким сердечно-сосуди- ских показаний – антикоагулянтной терапии [32].
стым риском после эндоваскулярной окклюзии ООО. Как показывает наш опыт, целесообразно послеопера-
В этом отношении интересны результаты исследования ционное наблюдение пациентов через 1, 3, 6 и 12 мес с вы-
J. Wintzer-Wehekind и соавт. [30]. Изучив данные 453 паци- полнением ТКДГ-ПП. В случае отсутствия ПЛШ через 1 мес
ентов (средний возраст 48 лет), перенесших окклюзию ООО мы рекомендуем через 6 мес провести ЧП-ЭхоКГ для визу-
и наблюдавшихся в среднем 8 лет (от 4 до 11 лет), авторы ализации окклюдера.
продемонстрировали, что при отмене антитромботической
терапии в течение первого года (у 82 пациентов) не наблю- Заключение
далось ни одного острого нарушения мозгового кровообра- Таким образом, ООО является важной причиной раз-
щения. В целом частота повторных ИИ и транзиторных вития ИИ у пациентов, особенно молодого и среднего воз-
ишемических атак за время наблюдения составила 0,9 и раста; необходимость поиска ООО и доказательства его этио-
2,6% соответственно, тогда как частота кровотечений – логической значимости требует внедрения в неврологиче-
6,0% (в том числе у 4 пациентов развилось внутримозговое ских отделениях для больных с острым нарушением мозгово-
кровоизлияние). Необходимо уточнить, что все случаи кро- го кровообращения стандартизированного диагностического
вотечений возникли на фоне приема АСК. Поэтому при вы- алгоритма, включающего МРТ головного мозга, ТКДГ-ПП и
полнении эндоваскулярной окклюзии ООО назначение ЧП-ЭхоКГ; эндоваскулярная окклюзия ООО представляет
двойной терапии, а в последующем монотерапии антиагре- собой эффективную и безопасную технологию вторичной
гантом, вероятно, не имеет смысла спустя год с момента профилактики для пациентов, у которых значимость ООО
операции при отсутствии других показаний. Этими же авто- убедительно доказана; решение о направлении на операцию
рами проанализирован долгосрочный прогноз у пациентов принимается мультидисциплинарной бригадой специали-
после окклюзии ООО. Установлено, что при среднем пери- стов с активным участием пациента; после проведения окк-
оде наблюдения 12 лет острые нарушения мозгового крово- люзии пациент нуждается в динамическом наблюдении.
обращения возникли у 8 из 201 пациента (2 неинвалидизи- Важность проблемы ООО-ассоциированного крипто-
рующих ИИ и 6 транзиторных ишемических атак), что оп- генного ИИ, на наш взгляд, требует регламентации подхо-
ределило величину риска повторного ИИ <1%. Примеча- дов к его диагностике и лечению в отечественных клиниче-
тельно, что у 3 из 7 пациентов с повторным острым наруше- ских рекомендациях.

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Giblett J, Abdul-Samad O, Shapiro L, et al. 2019;48(1-2):45-52. doi: 10.1159/000502882. 11. Di Tullio MR, Sacco RL, Sciacca RR, et al.
Patent Foramen Ovale Closure in 2019. Interv Epub 2019 Sep 6. Patent foramen ovale and the risk of ischemic
Cardiol. 2019 Feb;14(1):34-41. doi: 10.15420/ 6. Pristipino C, Sievert H, D'Ascenzo F, et al. stroke in a multiethnic population. J Am Coll
icr.2018.33.2. European position paper on the management of Cardiol. 2007 Feb 20;49(7):797-802.
2. Кулеш АА, Шестаков ВВ. Открытое patients with patent foramen ovale. General Epub 2007 Feb 5.
овальное окно и эмболический криптоген- approach and left circulation thromboem- 12. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al.
ный инсульт. Неврология, нейропсихиат- bolism. EuroIntervention. 2019 Jan 20;14(13): Closure or medical therapy for cryptogenic
рия, психосоматика. 2019;11(2):4-11. 1389-1402. doi: 10.4244/EIJ-D-18-00622. stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med.
[Kulesh AA, Shestakov VV. Patent foramen 7. Кулеш АА, Дробаха ВЕ, Шестаков ВВ. 2012 Mar 15;366(11):991-9. doi: 10.1056/
ovale and embolic cryptogenic stroke. Криптогенный инсульт. Неврология, ней- NEJMoa1009639.
Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = ропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(4): 13. Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, et al.
Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 14-21. Closure of patent foramen ovale versus medical
2019;11(2):4-11. (In Russ.)]. [Kulesh AA, Drobakha VE, Shestakov VV. therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med.
doi: 10.14412/2074-2711-2019-2-4-11 Cryptogenic stroke. Nevrologiya, neiropsikhia- 2013 Mar 21;368(12):1092-100. doi: 10.1056/
3. Ozdemir AO, Tamayo A, Munoz C, et al. triya, psikhosomatika = Neurology, NEJMoa1301440.
Cryptogenic stroke and patent foramen ovale: Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(4): 14. Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al.
clinical clues to paradoxical embolism. J Neurol 14-21. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711- Percutaneous closure of patent foramen ovale in
Sci. 2008 Dec 15;275(1-2):121-7. doi: 10.1016/ 2019-4-14-21 cryptogenic embolism. N Engl J Med. 2013
j.jns.2008.08.018. Epub 2008 Sep 26. 8. Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al. Mar 21;368(12):1083-91. doi: 10.1056/
4. Ryoo S, Chung JW, Lee MJ, et al. An Prevalence of patent foramen ovale in patients NEJMoa1211716.
Approach to Working Up Cases of Embolic with stroke. N Engl J Med. 1988 May 5;318(18): 15. Mas JL, Derumeaux G, Guillon B, et al;
Stroke of Undetermined Source. J Am Heart 1148-52. CLOSE Investigators. Patent foramen ovale clo-
Assoc. 2016 Mar 22;5(3):e002975. doi: 10.1161/ 9. Webster MW, Chancellor AM, Smith HJ, sure or anticoagulation vs. antiplatelets after
JAHA.115.002975. et al. Patent foramen ovale in young stroke stroke. N Engl J Med. 2017 Sep 14;377(11):
5. Nam KW, Guk HS, Kwon HM, Lee YS. patients. Lancet. 1988 Jul 2;2(8601):11-2. 1011-1021. doi: 10.1056/NEJMoa1705915.
Diffusion-Weighted Imaging Patterns 10. Homma S, Sacco RL. Patent foramen 16. S∅ndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF, et al;
According to the Right-to-Left Shunt Amount ovale and stroke. Circulation. 2005 Aug 16; Gore REDUCE Clinical Study Investigators.
in Cryptogenic Stroke. Cerebrovasc Dis. 112(7):1063-72. Patent foramen ovale closure or antiplatelet

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):72–78 77


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

therapy for cryptogenic stroke. N Engl J Med. and Stroke. Circ J. 2016 Jul 25;80(8):1665-73. 28. Kent DM, Ruthazer R, Weimar C, et al.
2017 Sep 14;377(11):1033-1042. doi: 10.1056/ doi: 10.1253/circj.CJ-16-0534. Epub 2016 Jun 22. An index to identify stroke-related vs incidental
NEJMoa1707404. 23. Alsheikh-Ali AA, Thaler DE, Kent DM. patent foramen ovale in cryptogenic stroke.
17. Lee PH, Song JK, Kim JS, et al. Patent foramen ovale in cryptogenic stroke: Neurology. 2013 Aug 13;81(7):619-25.
Cryptogenic stroke and high-risk patent fora- incidental or pathogenic? Stroke. 2009 doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a08d59.
men ovale: the DEFENSE-PFO Trial. J Am Jul;40(7):2349-55. doi: 10.1161/STROKEAHA. Epub 2013 Jul 17.
Coll Cardiol. 2018 May 22;71(20):2335-2342. 109.547828. Epub 2009 May 14. 29. Nakayama R, Takaya Y, Akagi T, et al.
doi: 10.1016/j.jacc.2018.02.046. 24. West BH, Noureddin N, Mamzhi Y, et al. Identification of High-Risk Patent Foramen
Epub 2018 Mar 12. Frequency of Patent Foramen Ovale and Ovale Associated With Cryptogenic Stroke:
18. Ekker MS, Boot EM, Singhal AB, et al. Migraine in Patients With Cryptogenic Stroke. Development of a Scoring System. J Am Soc
Epidemiology, aetiology and management of Stroke. 2018 May;49(5):1123-1128. Echocardiogr. 2019 Jul;32(7):811-816.
ischaemic stroke in young adults. Lancet doi: 10.1161/STROKEAHA.117.020160. doi: 10.1016/j.echo.2019.03.021.
Neurol. 2018 Sep;17(9):790-801. doi: 10.1016/ Epub 2018 Apr 10. Epub 2019 May 23.
S1474-4422(18)30233-3. 25. Калашникова ЛА. Диссекция внутрен- 30. Wintzer-Wehekind J, Alperi A, Houde C,
19. Singhal AB, Biller J, Elkind MS, et al. них сонных и позвоночных артерий: клиника, et al. Impact of Discontinuation of
Recognition and management of stroke in диагностика лечение. Неврология, нейропси- Antithrombotic Therapy Following Closure of
young adults and adolescents. Neurology. хиатрия, психосоматика. 2013;5(2S):40-5. Patent Foramen Ovale in Patients With
2013 Sep 17;81(12):1089-97. doi: 10.1212/ [Kalashnikova LA. Dissection of internal Cryptogenic Embolism. Am J Cardiol. 2019
WNL.0b013e3182a4a451. Epub 2013 Aug 14. carotid and vertebral arteries: clinical presenta- May 1;123(9):1538-1545. doi: 10.1016/
20. Quenardelle V, Lauer-Ober V, Zinchenko I, tion, diagnosis, and treatment. Nevrologiya, j.amjcard.2019.01.043. Epub 2019 Feb 8.
et al. Stroke Mimics in a Stroke Care Pathway neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, 31. Wintzer-Wehekind J, Alperi A, Houde C
Based on MRI Screening. Cerebrovasc Dis. Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2013;5(2S): et al. Long-Term Follow-Up After Closure of
2016;42(3-4):205-12. doi: 10.1159/000445956. 40-5. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711- Patent Foramen Ovale in Patients With
Epub 2016 Apr 26. 2013-2357 Cryptogenic Embolism. J Am Coll Cardiol. 2019
21. Калашникова ЛА, Добрынина ЛА. 26. Mojadidi MK, Bokhoor PI, Gevorgyan R, Jan 29;73(3):278-287. doi: 10.1016/j.jacc.
Ишемический инсульт в молодом возрасте. et al. Sleep apnea in patients with and without a 2018.10.061.
Журнал неврологии и психиатрии right-to-left shunt. J Clin Sleep Med. 2015 Nov 32. Hviid CVB, Simonsen CZ, Hvas AM.
им. С.С. Корсакова. 2017;117(8):3-12. 15;11(11):1299-304. doi: 10.5664/jcsm.5190. Recurrence Risk in Patients with Cryptogenic
[Kalashnikova LA, Dobrynina LA. Ischemic 27. Saver JL, Mattle HP, Thaler D. Closure Stroke, Patent Foramen Ovale, and
stroke at a young age. Zhurnal nevrologii i Versus Medical Therapy for Cryptogenic Thrombophilia: A Systematic Review and
psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2017;117(8): Ischemic Stroke: A Topical Review. Stroke. Meta-Analysis. Thromb Haemost. 2019 Nov;
3-12. (In Russ.)]. 2018 Jun;49(6):1541-1548. doi: 10.1161/ 119(11):1839-1848. doi: 10.1055/s-0039-
22. Sun YP, Homma S. Patent Foramen Ovale STROKEAHA.117.018153. Epub 2018 May 14. 1693739. Epub 2019 Aug 4.

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
10.12.2019/20.01.2020/1.02.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответствен-
ность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции
статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

The investigation has not been sponsored. There are no conflicts of interest. The authors are solely responsible for submitting the
final version of the manuscript for publication. All the authors have participated in developing the concept of the article and in writing
the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all the authors.

Кулеш А.А. https://orcid.org/0000-0001-6061-8118


Огнерубов Д.В. https://orcid.org/0000-0002-4781-2773
Мехряков С.А. https://orcid.org/0000-0002-6310-9316
Меркулов Е.В. https://orcid.org/0000-0001-9875-2590
Сыромятникова Л.И. https://orcid.org/0000-0002-8305-1115
Терещенко А.С. https://orcid.org/0000-0002-4198-0522
Самко А.Н. https://orcid.org/0000-0003-1808-3484
Шестаков В.А. https://orcid.org/0000-0002-6310-9316
Каракулова Ю.В. https://orcid.org/0000-0002-7536-2060

78 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):72–78


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Нейрокожный меланоз в сочетании с кистой задней


черепной ямки (комплекс Денди–Уокера)
и интрадуральной арахноидальной кистой
позвоночного канала
Евзиков Г.Ю.1,2, Башлачев М.Г.2, Шашкова Е.В.2, Белозерских К.А.2, Гребенев Ф.В.2
Кафедра нервных болезней и нейрохирургии и 2Клиника нервных болезней Института клинической медицины
1

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»


Минздрава России (Сеченовский университет), Москва
1,2
Россия, 119021, Москва, ул. Россолимо, 11, стр. 1

Представлено описание пациентки с нейрокожным меланозом (НКМ) в сочетании с аномалией Денди–Уокера и спинальной арах-
ноидальной кистой, находившейся на лечении в Клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова. В течение года у больной
нарастала неврологическая симптоматика в виде центрального нижнего парапареза и координаторных расстройств, консерва-
тивное лечение было неэффективно. При нейровизуализации выявлены аномалия Денди–Уокера и спинальная арахноидальная кис-
та. Проведено хирургическое вмешательство – фенестрация верхнего и нижнего полюсов арахноидальной кисты на уровне СVI–VII и
ТIX–X. В cвязи с отсутствием клинического результата через 1 мес выполнена повторная операция – иссечение спайки в полости
арахноидальной кисты на уровне ТV–VI; имплантация кистоперитонеального шунта. После операции отмечен регресс неврологиче-
ских расстройств.
Описанный клинический случай является уникальным, поскольку НКМ – крайне редкая патология, особенно при сочетании анома-
лии Денди–Уокера и арахноидальной кисты. Помимо этого, представляет интерес то, что манифестация неврологических симпто-
мов и верификация диагноза произошли уже во взрослом возрасте, хотя наиболее часто НКМ диагностируется у детей.
Настоящее наблюдение показывает, что операция, направленная на улучшение ликвородинамики у пациентов с арахноидальными
кистами и комплексом Денди–Уокера на фоне НКМ, может приводить к значительному регрессу неврологической симптомати-
ки и улучшению качества жизни, несмотря на грубые структурные изменения мозга, выявляемые при магнитно-резонансной то-
мографии.

Ключевые слова: аномалия Денди–Уокера; нейрокожный меланоз; спинальная арахноидальная киста.


Контакты: Михаил Григорьевич Башлачев; bashlachev.m@gmail.com
Для ссылки: Евзиков ГЮ, Башлачев МГ, Шашкова ЕВ и др. Нейрокожный меланоз в сочетании с кистой задней черепной ямки
(комплекс Денди–Уокера) и интрадуральной арахноидальной кистой позвоночного канала. Неврология, нейропсихиатрия, психо-
соматика. 2020;12(2):79–85. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-79-85

Neurocutaneous melanosis concurrent with a posterior cranial fossa cyst (Dandy–Walker complex)
and an intradural arachnoid cyst of the spinal canal
Evzikov G.Yu.1,2, Bashlachev M.G.2, Shashkova E.V.2, Belozerskikh K.A.2, Grebenev F.V.2
1
Department of Nervous System Diseases and Neurosurgery and 2Clinic for Nervous System Diseases, Institute of Clinical Medicine,
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow
1,2
11, Rossolimo St, Build. 1, Moscow 119021, Russia

The paper describes a female patient with neurocutaneous melanosis (NCM) concurrent with Dandy–Walker malformation and a spinal
arachnoid cyst, who has been treated in the A.Ya. Kozhevnikov Clinic of Nervous System Diseases. Over the course of one year, the patient had
progressive neurological symptoms as central lower paraparesis and coordination disorders; her medical treatment was ineffective.
Neuroimaging revealed Dandy–Walker malformation and a spinal arachnoid cyst. Surgical intervention (fenestration of the upper and lower
poles of the arachnoid cyst at the CVI-VII and TIX-X level) was performed. After one month, reoperation (commissure resection in the arachnoid cyst
cavity at the TV-VI level; implantation of a cystoperitoneal shunt) was made because of the absence of a clinical result. Reversal of neurological
disorders was noted postoperatively.
The described clinical case is unique, since NCM is an extremely rare abnormality, especially when concurrent with Dandy–Walker malfor-
mation and an arachnoid cyst. In addition, it is of interest that the manifestation of neurological symptoms and verification of the diagnosis
occurred just in adulthood, although NCM is most commonly diagnosed in children.
The present case shows that an operation aimed at improving cerebrospinal fluid dynamics in patients with arachnoid cysts and Dandy–Walker
complex in the presence of NCM can lead to a significant reversal of neurological symptoms and improvement in the quality of life despite gross
brain structural changes detected by magnetic resonance imaging.

Keywords: Dandy–Walker anomaly; neurocutaneous melanosis; spinal arachnoid cyst.


Contact: Mikhail Grigoryevich Bashlachev; bashlachev.m@gmail.com
For reference: Evzikov GYu, Bashlachev MG, Shashkova EV, et al. Neurocutaneous melanosis concurrent with a posterior cranial fossa cyst
(Dandy–Walker complex) and an intradural arachnoid cyst of the spinal canal. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology,
Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(2):79–85. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-79-85

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):79–85 79


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Нейрокожный меланоз (НКМ) – врожденное заболе- мы Бабинского, Тремнера, Россолимо с двух сторон; повыше-
вание из группы гиперпигментозов, характеризующееся на- ние тонуса в ногах по спастическому типу; утрата глубокой
личием на коже меланоцитарных невусов различных разме- чувствительности в ногах; неустойчивость в пробе Ромберга и
ров, меланоцитарной инфильтрацией лептоменингеальных при ходьбе, усиливающаяся при закрывании глаз; легкая атак-
оболочек, а также высокой вероятностью развития мелано- сия в левой руке и значительная в ногах при выполнении пяточ-
мы кожи или меланомы ЦНС [1, 2]. С 1861 г., когда НКМ но-коленной пробы; спастико-атаксическая походка. Данные
впервые был описан К. Рокитанским, опубликовано около расстройства глубокой чувствительности (поражение задних
200 случаев болезни, что указывает на ее крайне редкую столбов) и спастический тетрапарез (поражение боковых ка-
встречаемость. Однако в последнее время диагноз НКМ натиков) нетипичны для аномалии Денди–Уокера.
стал верифицироваться чаще в связи с совершенствованием В качестве первого этапа лечения было решено выпол-
диагностики [1, 3]. нить фенестрацию верхнего и нижнего полюсов арахноидаль-
Прогноз заболевания в большинстве случаев неблаго-
приятный, около половины симптоматических пациентов с
НКМ умирает, не дожив до 5-летнего возраста [4]. Пробле- а б
мы диагностики и лечения данного заболевания связаны с
тем, что пациентов с НКМ наблюдают не только невролог и
нейрохирург, но и педиатр, дерматовенеролог, онколог, а в
ряде случаев психиатр и другие специалисты. Лечебный
протокол для таких больных вырабатывается индивидуаль-
но в связи с многообразием морфологических изменений
кожи и ЦНС, а также широким спектром клинических про-
явлений заболевания. Патогенетическая терапия НКМ до
настоящего времени невозможна, но паллиативное лечение
с проведением различных нейрохирургических вмеша-
Рис. 1. МР-томограммы краниовертебрального перехода
тельств в отдельных случаях может приводить к значитель-
в сагиттальной проекции в режимах Т2 (а) и Т1 (б). Визуа-
ному улучшению качества жизни.
лизируются гипоплазия мозжечка и больших размеров киста
Приводим описание клинического случая.
в задней черепной ямке
Клиническое наблюдение
Пациентка А., 26 лет, в 2018 г. находилась на лечении в
нейрохирургическом отделении Клиники нервных болезней
им. А.Я. Кожевникова Первого Московского государственного
медицинского университета им. И.М. Сеченова по поводу
НКМ. Уже при рождении у нее имелись крупные пигментные
пятна на коже, при этом какого-либо неврологического дефи-
цита не отмечалось. В детстве магнитно-резонансная томо-
графия (МРТ) головного и спинного мозга не проводилась в свя-
зи с отсутствием клинических проявлений. Росла и развива- а б
лась нормально. Имеет двоих детей. До 25 лет крупные пиг-
ментные пятна на коже являлись для пациентки только кос-
метической проблемой. В июне 2017 г. начала отмечать сни- Рис. 2. МР-томограммы шейного и верхнегрудного отделов
жение силы в ногах и шаткость походки, но за медицинской позвоночника в сагиттальной проекции в режимах Т2 (а)
помощью не обращалась. В январе 2018 г. появились болезнен- и Т1 (б). Стрелкой обозначена верхняя граница арахноидаль-
ные спазмы в мышцах ног. После этого обратилась к невроло- ной кисты
гу. Больной были назначены миорелаксанты, но консерватив-
ное лечение оказалось неэффективным. В марте того же года а б
выполнена МРТ краниовертебрального перехода, шейного и груд-
ного отделов позвоночника. Обнаружены аномалия Денди–Уоке-
ра и двухкамерная арахноидальная киста, расположенная в зад-
нем ликвороносном пространстве позвоночного канала, фикса-
ция спинного мозга на уровне нижнего полюса кисты, отек спин-
ного мозга ниже уровня фиксации (рис. 1–3). После консульта-
ции нейрохирурга пациентка была госпитализирована в нейрохи-
рургическое отделение нашей клиники с диагнозом НКМ.
В момент госпитализации при осмотре кожных покро-
вов наблюдались множественные солитарные и сливные мела-
ноцитарные невусы (рис. 4), гигантский меланоцитарный не- Рис. 3. МР-томограммы грудного отдела позвоночника в са-
вус в поясничной области. гиттальной проекции в режимах Т2 (а) и Т1 (б).
В неврологическом статусе обнаружены: парез в руках Стрелками показаны нижняя граница арахноидальной кис-
до 4 баллов, в ногах до 3 баллов; оживление сухожильных реф- ты (нижняя стрелка) и спайка, делящая кисту на две
лексов с верхних и нижних конечностей; положительные симпто- камеры (верхняя стрелка)

80 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):79–85


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Рис. 4. Пациентка А., 26 лет. Видны множественные невусы Рис. 5. Микрофотографии (шейный
отдел), выполненные в момент вме-
шательства на верхнем полюсе кис-
а б ты: а – визуализирована арахнои-
дальная оболочка заднего ликворонос-
ного пространства и задней поверх-
ности кисты, пигментированная ме-
ланином; б – частично иссечена арах-
ноидальная оболочка заднего ликворо-
носного пространства над кистой;
в г в – иссечена арахноидальная оболоч-
ка, которая формировала верхний по-
люс кисты. Полость верхней камеры
кисты соединена с задним ликворо-
носным пространством спинного моз-
га, расположенным над ней
воздушный пузырь, сформировавшейся в
Рис. 6. Микрофотографии (грудной отдел), выполненные в момент вмешательства полости нижней части кисты после ис-
на нижнем полюсе кисты: а – визуализирована арахноидальная оболочка ликворонос- течения цереброспинальной жидкости
ного пространства и задней поверхности кисты, пигментированная меланином; (ЦСЖ) в результате фенестрации, не
б – частично иссечена арахноидальная оболочка задней поверхности кисты и заднего проходит вверх, что позволило предпо-
ликвороносного пространства под кистой, хорошо видна перемычка между ними; ложить полное разобщение верхней и
в – перемычка частично иссечена; г – перемычка иссечена полностью. Нижняя каме- нижней камер арахноидальной кисты
ра кисты объединена с задним ликвороносным пространством, расположенным ниже септой, расположенной на уровне ТVI.
После операции отмечались час-
ной кисты позвоночного канала для декомпрессии спинного тичный регресс болезненных судорог в ногах и уменьшение верх-
мозга и при неэффективности фенестрации провести ее дре- него парапареза без изменений нижнего спастического парапа-
нирование. В качестве второго этапа, при отсутствии клини- реза и сенситивной атаксии. Послеоперационный период про-
ческого эффекта, планировалось провести дренирование кис- текал без осложнений, рана зажила первичным натяжением.
ты задней черепной ямки. Через 2 нед после операции больная была выписана для амбула-
В ходе фенестрации верхнего и нижнего полюсов спи- торного лечения.
нальной арахноидальной кисты на уровне СVI–VII и ТIX–X была об- Через 1 мес клиническая картина оставалась неизмен-
нажена и иссечена арахноидальная оболочка, которая оказа- ной. В связи с отсутствием положительной динамики паци-
лась резко уплотнена и имела черный цвет в результате нако- ентка вновь госпитализирована в нейрохирургическое отделе-
пления миелина (рис. 5, 6). ние нашей клиники. Учитывая наличие перегородки в арахнои-
На 2-й день после операции была проведена МРТ шейно- дальной кисте, расположенной на уровне ТVI, с возможным
го и грудного отделов позвоночника (рис. 7). Обнаружено, что полным разобщением верхней и нижней камер кисты, для оцен-

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):79–85 81


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

выявлении в пораженных тканях кожи и ЦНС мутаций в 61-м


кодоне гена NRAS, а также мутаций в гене BRAF, которые
связывают с развитием как НКМ, так и больших/гигант-
ских ВМН [5–9].
К особой группе риска развития НКМ относятся па-
циенты с гигантскими невусами (у взрослых более 20 см в
диаметре или занимающими всю анатомическую область,
у новорожденных более 5 см в диаметре на коже головы
или более 10 см на теле), которые встречаются с частотой
1:20 тыс. новорожденных [9–11]. Особенно важно нали-
чие больших или гигантских ВМН в области головы, по-
звоночника и крестца. Так, в исследовании R.D. Foster и
Рис. 7. МР-томограммы шейного и грудного отделов позво- соавт. [12], у 23% бессимптомных детей с описанными
ночника в сагиттальной проекции в режиме Т2 в 1-е сутки ВМН при МРТ головного и спинного мозга были выявле-
после операции: а – контроль состояния ликвороносных про- ны изменения, характерные для НКМ. Согласно другим
странств после вмешательства на верхнем полюсе кисты; исследованиям, возможность верификации диагноза
б – на нижнем полюсе кисты. Стрелкой обозначена спайка, НКМ у пациентов с подобными невусами варьируется от
делящая кисту на две камеры; видно, что воздух, попавший 1 до 12% [13]. Эти данные также подтверждает исследова-
в полость нижней камеры кисты в момент операции, не ние, в котором 26 (6,9%) из 379 пациентов с гигантскими
проходит выше уровня спайки невусами был поставлен диагноз НКМ [14].
ки проходимости спинального субарах- Патогенез заболевания до конца
ноидального пространства выполнена не изучен. Предполагается, что в ос-
рентгеновская компьютерная томогра- нове его развития лежит нарушение
фия (КТ) – миелография. Обнаружено, миграции меланобластов в результате
что контрастный препарат не подни- дизрегуляции сигнального пути цито-
мается выше спайки в полости кисты кина HGF/SF, в норме связывающего-
на уровне ТVI (рис. 8). Дренирование ся с тирозинкиназными рецепторами
нижних отделов кисты при проведении Met, что было подтверждено в иссле-
фенестрации признано неадекватным, довании H. Takayama и соавт. [15] на
так как декомпрессия нижних отделов модели животных. По мере развития
спинного мозга не достигнута. заболевания меланобласты мигриру-
Пациентке выполнена повторная ют вдоль нервов и сосудистых струк-
операция: иссечение спайки в полости тур в кожу и лептоменингеальные обо-
арахноидальной кисты на уровне ТV–VI и лочки, что объясняет наличие крайне
имплантация кистоперитонеального характерной для НКМ меланоцитар-
шунта. ной инфильтрации в пространствах
Уже в первые 2 нед после операции Вирхова–Робина. Предполагается,
отмечены частичный регресс нижнего что описанные нарушения сигнально-
спастического парапареза и сенситив- го пути и меланоцитарная инфильтра-
ной атаксии, улучшение походки. Паци- ция лептоменингеальных оболочек
ентка выписана под наблюдение невро- являются препятствием к развитию
лога и онколога через 2 нед после хирур- мозжечка и IV желудочка, а это служит
Рис. 8. КТ-миелограмма грудного от- одним из факторов, способствующих
гического вмешательства. Через 6 мес дела в сагиттальной проекции.
констатированы полный регресс рас- развитию комплекса Денди–Уокера
Стрелкой показан уровень спайки (КДУ), который выявляется у 10%
стройств глубокой чувствительности, внутри кисты, выше которой не про-
значительное уменьшение спастично- больных с НКМ [11, 16–18].
ходит контрастное вещество Клинические проявления НКМ
сти и нижнего парапареза; сила в ногах
составила 4 балла. можно разделить на кожные и неврологические. При осмо-
Учитывая отсутствие грубых клинических проявлений тре тела больных выявляются возвышающиеся над поверх-
аномалии Денди–Уокера и изменений размера кисты задней ностью кожи пятнистые неравномерно пигментированные
черепной ямки при повторных МРТ-исследованиях, от дрени- образования различного размера с неправильными очерта-
рования этой кисты было решено воздержаться. ниями. Их окраска варьируется от темно-коричневой до си-
невато-черной [1]. По данным J.N. Kadonaga и I.J. Frieden
Обсуждение [19], у 66% пациентов с НКМ имелись гигантские ВМН, в
В последнее время НКМ стал выявляться несколько то время как у остальных 34% они были множественными
чаще у пациентов с гигантскими врожденными меланоци- (3 и более) и меньших размеров. Наиболее распространен-
тарными невусами (ВМН). Это объясняется как увеличени- ной локализацией меланоцитарных невусов была пояснич-
ем доли пациентов, которым в неонатальном периоде была но-крестцовая область, несколько реже они встречались в
проведена МРТ, так и более ранним направлением пациен- области головы. Наличие кожных проявлений обязательно
тов к детскому неврологу [1, 3]. Этиология данного заболе- для НКМ; согласно диагностическим критериям, невусы не
вания точно неизвестна, однако появляются сообщения о должны иметь признаков кожной меланомы, а при наличии

82 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):79–85


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

кожной меланомы зоны поражения ЦНС не должны иметь гих случаях синдром внутричерепной гипертензии при
признаков злокачественного перерождения, что позволяет НКМ связан с КДУ [29–32]. Обсуждается также связь меж-
разграничить больных с НКМ и больных с кожной мелано- ду уменьшением массы червя мозжечка и развитием психи-
мой и метастатическим поражением ЦНС без НКМ [2, 19]. ческих нарушений у пациентов детского возраста, однако
У 60–70% пациентов с НКМ на момент осмотра име- для подтверждения данной гипотезы необходимы дальней-
ются клинические проявления поражения ЦНС [3, 12–14]. шие исследования [33].
Чаще всего неврологические симптомы появляются уже в Исследование поражений ЦНС при НКМ включает в
первые 2 года жизни: примерно у 50% пациентов они мани- себя проведение МРТ головного мозга и при необходимо-
фестируют на 1-м году жизни. В более редких случаях нев- сти позвоночника и спинного мозга, электроэнцефалогра-
рологические симптомы возникают во 2-м или 3-м десяти- фию с целью выявления эпилептогенных очагов, лабора-
летиях жизни, что демонстрирует наше клиническое на- торное исследование ЦСЖ, а также биопсию и гистологи-
блюдение [2, 20]. Основные симптомы чаще всего связаны с ческое исследование мозга и его оболочек (при верифика-
повышенным внутричерепным давлением, что является ции диагноза в сомнительных случаях). В большинстве на-
следствием как обструкции ликворопроводящих путей, так блюдений МРТ головного мозга играет ключевую роль в ди-
и снижения абсорбции ЦСЖ инфильтрированными пахио- агностике. На МР-томограммах меланоцитарная инфильт-
новыми грануляциями паутинной оболочки [11]. При этом рация лептоменингеальных оболочек проявляется гиперин-
отек диска зрительного нерва отмечается только в 10% слу- тенсивностью на T1-взвешенном изображении и гипоин-
чаев, а менингеальные знаки – в 3%. Поскольку основной тенсивностью на T2-взвешенном изображении [11, 17, 20].
контингент пациентов – дети, наиболее часто в клиниче- Наиболее характерными локализациями меланоцитарной
ской картине наблюдаются генерализованные судороги инфильтрации являются переднемедиальная зона височной
(48–50%), рвота (42%). Жалобы на головную боль встреча- доли, мозжечок, а в более редких случаях – таламус и ба-
ются реже (35%), не все пациенты на момент клинической зальная поверхность лобных долей [3,17]. Помимо этого,
манифестации гипертензионного синдрома умеют разгова- при МРТ головного мозга могут быть выявлены КДУ и
ривать. У грудных детей также может отмечаться выбухание арахноидальные кисты позвоночного канала [12, 24]. Необ-
большого родничка. ходимо помнить, что по данным МРТ сложно дифференци-
По мере прогрессирования заболевания у ряда паци- ровать меланоцитарные отложения от нормального миели-
ентов развивается атаксия, которая в большинстве случаев на или артефакта. Поэтому детям из группы риска рекомен-
связана с поражением мозжечка, но в отдельных наблюде- дуется проводить МРТ головного мозга в первые 4 мес пос-
ниях может быть следствием поражения задних столбов ле рождения, до завершения процесса миелинизации, так
спинного мозга, как у нашей пациентки [1–3, 11, 20, 21]. как далее обнаружение меланоцитарных очагов может зна-
Помимо этого, в литературе описаны случаи возникнове- чительно затрудняться [3, 34, 35]. Отсутствие изменений
ния у пациентов острых и хронических психозов и отстава- при МРТ не может полностью исключить диагноз НКМ
ния в психическом развитии [19, 20, 22]. Как уже указыва- [17]. Изучение клинико-визуализационной корреляции по-
лось, наиболее часто НКМ сочетается с КДУ. У пациентов казывает расхождение между радиологической картиной
также могут обнаруживаться: нейрофиброматоз, арахнои- поражения ЦНС и клиническими проявлениями. Не у всех
дальные кисты спинного мозга, энцефалокраниокожный пациентов с выявленным поражением ЦНС развиваются
липоматоз и некоторые другие виды патологии [3, 11, 23, неврологические симптомы [34]. Вместе с тем отсутствие
24]. Наличие такого большого спектра сопутствующих забо- поражения ЦНС по данным МРТ не говорит об отсутствии
леваний значительно расширяет круг симптомов. неврологических нарушений [34, 36, 37].
Наиболее важными для нашего клинического наблю- Люмбальная пункция не является основой диагности-
дения являются КДУ и спинальные арахноидальные кисты, ки НКМ. Но если ее выполняют, то обнаруживают в ЦСЖ
поэтому мы опишем их подробнее. повышение содержания белка, а также клеток и ксантохро-
Современная морфологическая классификация спи- мию в результате появления гранул меланина [19, 20].
нальных арахноидальных кист, предложенная в 1998 г. Лечебная тактика при НКМ во многом индивидуальна
M.W. Nabors [25], включает следующие варианты: 1-й тип – и зависит от наличия или отсутствия гидроцефалии, повы-
экстрадуральные кисты, лишенные нервных волокон (1А – шения внутричерепного давления, наличия КДУ, арахнои-
экстрадуральные арахноидальные кисты, 1Б – крестцовое дальных кист, меланомы кожи или ЦНС и т. д. Со времени
менингоцеле); 2-й тип – экстрадуральные кисты, содержа- первого описания болезни Рокитанского было опробовано
щие нервные волокна: периневральные кисты (кисты Тар- много разных подходов к лечению. Этиологическая терапия
лова) и менингеальные дивертикулы; 3-й тип – интраду- НКМ не разработана. Химиотерапия и лучевая терапия не
ральные кисты. Для пациентов с НКМ типичен третий тип дают продолжительного результата [1, 11]. В настоящее вре-
кист. Эти кисты формируются в результате нарушения про- мя в связи с прогрессом в изучении генетических основ
ходимости спинальных субарахноидальных пространств на НКМ появилась надежда на успешное использование у час-
фоне поражения арахноидальной оболочки при сохранно- ти пациентов ингибиторов BRAF, но эффективность такого
сти структуры твердой мозговой оболочки. лечения не имеет четкого подтверждения [6].
Понятие «комплекс Денди–Уокера» введено A.J.Barko- В отношении лечения судорожного синдрома отмече-
vich и соавт. [26], оно объединяет следующие нозологии: но, что существует возможность как спонтанного регресса
мальформацию Денди–Уокера и вариант Денди–Уокера, эпилептических припадков, так и хорошего ответа на тера-
кисту кармана Блейка и mega cisterna magna. Все эти наруше- пию антиконвульсантами [3]. В то же время в литературе
ния формируются внутриутробно в результате аномалий де- встречаются сообщения лишь о кратковременном эффекте
ления крыши IV желудочка (plica choroidea) [27, 28]. Во мно- данной терапии [1].

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):79–85 83


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

При повышенном внутричерепном давлении, гидро- заболевания со стороны ЦНС (в том числе развития мела-
цефалии, особенно на фоне КДУ, улучшить состояние боль- номы ЦНС) выше, чем риск развития меланомы кожи [20].
ного способны шунтирующие операции. Могут быть выпол- В целом сегодня, несмотря на усилия врачей разных
нены вентрикулоперитонеальное шунтирование (установка специальностей, прогноз при НКМ неблагоприятный.
проксимального конца шунта в боковой желудочек), кисто- Только 10% пациентов, у которых в детском возрасте разви-
перитонеальное шунтирование (установка проксимального лись неврологические осложнения, доживают до 25 лет [1].
конца шунта в кистозно расширенный IV желудочек) или их Согласно другим исследованиям, около 70% пациентов с
комбинация [1, 28, 29, 31]. В связи со сложностью оценки НКМ умирают, не достигнув 10 лет [19]. В исследовании
ликвородинамики у этих пациентов, а также прогрессирова- M. DeDavid и соавт. [4] половина пациентов с НКМ умерли
нием спаечного процесса в ликвороносных пространствах и в возрасте до 5 лет. Больные с поздним дебютом клиниче-
брюшной полости подобные операции часто приходится ских проявлений поражения ЦНС имеют более благоприят-
выполнять повторно. При наличии у пациента арахноидаль- ный прогноз, что подтверждает наше наблюдение.
ных кист спинного мозга дренирующие операции также яв-
ляются методом выбора [38, 39]. В представленном наблюде- Заключение
нии в результате двух операций удалось добиться практиче- Современная тактика лечения НКМ – купирование
ски полного регресса симптоматики, несмотря на грубые различных симптомов заболевания без четко обоснованной
морфологические изменения спинного мозга. патогенетической терапии. Часто грубые структурные изме-
При ведении больных с НКМ большое внимание уде- нения в ЦНС, выявляемые при МРТ, и неблагоприятный в
ляется профилактике развития и лечению меланомы кожи. целом прогноз приводят к отказу от любой формы паллиа-
Для предупреждения меланомы ряд авторов предлагает ра- тивной помощи таким пациентам. Однако наше наблюде-
дикальное иссечение невусов с последующей пластикой ние показывает, что выполнение операций, направленных
[40–42]. Однако и здесь имеются противоречия. Так, неко- на улучшение ликвородинамики у пациентов с арахнои-
торые исследователи сообщают, что хирургическая тактика дальными кистами и КДУ на фоне НКМ, может способст-
может ухудшить прогноз и течение заболевания [1]. Есть вовать значительному регрессу неврологической симптома-
мнение, что множественные иссечения невусов не имеют тики и улучшению качества жизни, несмотря на грубые
большого значения, так как риск различных осложнений структурные изменения мозга, выявляемые при МРТ.

Л И Т Е РАТ У РА / R E F E R E N C E S
1. Белопасов ВВ, Сопрунова ИВ, 2015 Jan-Feb;18(1):1-9. doi: 10.2350/14-10- et al. Giant congenital melanocytic nevi: the
Цоцонава ЖМ, Ажкамалов СИ. Болезнь Ро- 1566-OA.1. Epub 2014 Dec 9. significance of neurocutaneous melanosis in
китанского (Нейрокожный Меланоз). Ней- 7. Kü sters-Vandevelde HV, Willemsen AE, neurologically asymptomatic children. Plast
рохирургия и неврология детского возраста. Groenen PJ, et al. Experimental treatment of Reconstr Surg. 2001 Apr 1;107(4):933-41.
2012;(2-3):36-43. NRAS-mutated neurocutaneous melanocytosis 13. Lovett A, Maari C, Decarie JC, Marcoux D,
[Belopasov VV, Soprunova IV, Tsotsonava ZhM, with MEK162, a MEK-inhibitor. Acta et al. Large congenital melanocytic nevi and
Azhkamalov SI. Rokitansky's Disease Neuropathol Commun. 2014 Apr 8;2:41. neurocutaneous melanocytosis: one pediatric
(Neurocutaneous Melanosis). Neirokhirurgiya i doi: 10.1186/2051-5960-2-41. center's experience. J Am Acad Dermatol. 2009
nevrologiya detskogo vozrasta. 2012;(2-3): 8. Pedersen M, Kü sters-Vandevelde HVN, Nov;61(5):766-74. doi: 10.1016/j.jaad.2008.11.
36-43. (In Russ.)]. Viros A, et al. Primary melanoma of the CNS in 022. Epub 2009 Sep 18.
2. Kadonaga JN, Barkovich AJ, Edwards MS, children is driven by congenital expression of 14. Agero AL, Benvenuto-Andrade C, Dusza SW,
Frieden IJ. Neurocutaneous melanosis in asso- oncogenic NRAS in melanocytes. Cancer et al. Asymptomatic neurocutaneous melanocy-
ciation with the Dandy–Walker complex. Discov. 2013 Apr;3(4):458-469. doi: 10.1158/ tosis in patients with large congenital
Pediatr Dermatol. 1992 Mar;9(1):37-43. 2159-8290.CD-12-0464. Epub 2013 Jan 9. melanocytic nevi: a study of cases from an
3. Ramaswamy V, Delaney H, Haque S, et al. 9. Shah KN. The risk of melanoma and neuro- Internet-based registry. J Am Acad Dermatol.
Spectrum of central nervous system abnormali- cutaneous melanosis associated with congenital 2005 Dec;53(6):959-65. Epub 2005 Oct 7.
ties in neurocutaneous melanocytosis. Dev Med melanocytic nevi. In: Seminars in cutaneous 15. Takayama H, Nagashima Y, Hara M, et al.
Child Neurol. 2012 Jun;54(6):563-8. medicine and surgery. WB Saunders; 2010. Immunohistochemical detection of the c-met
doi: 10.1111/j.1469-8749.2012.04275.x. 10. Дорошенко МБ, Утяшев ИА, proto-oncogene product in the congenital
Epub 2012 Apr 2. Демидов ЛВ, Алиев МД. Клинические и melanocytic nevus of an infant with neurocuta-
4. DeDavid M, Orlow SJ, Provost N, et al. биологические особенности гигантских neous melanosis. J Am Acad Dermatol. 2001
Neurocutaneous melanosis: clinical features of врожденных невусов у детей. Педиатрия. Mar;44(3):538-40.
large congenital melanocytic nevi in patients Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016;(4): 50-6. 16. Di Rocco F, Sabatino G, Koutzoglou M,
with manifest central nervous system melanosis. [Doroshenko MB, Utyashev IA, Demidov LV, et al. Neurocutaneous melanosis. Childs Nerv
J Am Acad Dermatol. 1996 Oct;35(4):529-38. Aliev MD. linical and biological features of Syst. 2004 Jan;20(1):23-8. Epub 2003 Oct 24.
5. Kinsler VA, Thomas AC, Ishida M, et al. giant congenital nevi in children. Pediatriya. 17. Barkovich A, Frieden I, Williams M. MR of
Multiple congenital melanocytic nevi and neu- Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2016;(4): 50-6. neurocutaneous melanosis. AJNR Am J
rocutaneous melanosis are caused by postzygotic (In Russ.)]. Neuroradiol. 1994 May;15(5):859-67.
mutations in codon 61 of NRAS. J Invest 11. Marnet D, Vinchon M, Mostofi K, et al. 18. Chaloupka J, Wolf R, Varma P.
Dermatol. 2013 Sep;133(9):2229-36. Neurocutaneous melanosis and the Neurocutaneous melanosis with the Dandy–
doi: 10.1038/jid.2013.70. Epub 2013 Feb 7. Dandy–Walker complex: an uncommon but not Walker malformation: a possible rare pathoetio-
6. Salgado CM, Basu D, Nikiforova M, et al. so insignificant association. Childs Nerv Syst. logic association. Neuroradiology. 1996 Jul;
BRAF mutations are also associated with neu- 2009 Dec;25(12):1533-9. doi: 10.1007/s00381- 38(5):486-9.
rocutaneous melanocytosis and large/giant con- 009-0976-6. Epub 2009 Aug 27. 19. Kadonaga JN, Frieden IJ. Neurocutaneous
genital melanocytic nevi. Pediatr Dev Pathol. 12. Foster RD, Williams ML, Barkovich AJ, melanosis: definition and review of the litera-

84 Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):79–85


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

ture. J Am Acad Dermatol. 1991 May; 28. Spennato P, Mirone G, Nastro A, et al. 35. Bett BJ. Large or multiple congenital
24(5 Pt 1):747-55. Hydrocephalus in Dandy–Walker malforma- melanocytic nevi: occurrence of neurocuta-
20. Makkar HS, Frieden IJ. Neurocutaneous tion. Childs Nerv Syst. 2011 Oct;27(10):1665-81. neous melanocytosis in 1008 persons. J Am
melanosis. Semin Cutan Med Surg. 2004 Jun; doi: 10.1007/s00381-011-1544-4. Epub 2011 Acad Dermatol. 2006 May;54(5):767-77.
23(2):138-44. Sep 17. Epub 2006 Feb 2.
21. Schaffer JV, McNiff JM, Bolognia JL. 29. Correa GG, Amaral LF, Vedolin LM. 36. Ruiz-Maldonado R, del Rosario Barona-
Cerebral mass due to neurocutaneous Neuroimaging of Dandy–Walker malformation: Mazuera M, Hidalgo-Galvan LR, et al. Giant
melanosis: eight years later. Pediatr Dermatol. new concepts. Top Magn Reson Imaging. 2011 congenital melanocytic nevi, neurocutaneous
2001 Sep-Oct;18(5):369-77. Dec;22(6):303-12. doi: 10.1097/RMR.0b013e melanosis and neurological alterations.
22. Azzoni A, Argentieri R, Raja M. 3182a2ca77. Dermatology. 1997;195(2):125-8.
Neurocutaneous melanosis and psychosis: 30. Cho IY, Hwang SK, Kim SH. 37. Kinsler VA, Paine SM, Anderson GW, et al.
a case report. Psychiatry Clin Neurosci. 2001 Dandy–Walker malformation associated with Neuropathology of neurocutaneous melanosis:
Apr;55(2):93-5. neurocutaneous melanosis. J Korean Neurosurg histological foci of melanotic neurones and glia
23. Ahmed I, Tope WD, Young TL, et al. Soc. 2011 Nov;50(5):475-7. doi: 10.3340/jkns. may be undetectable on MRI. Acta Neuropathol.
Neurocutaneous melanosis in association with 2011.50.5.475. Epub 2011 Nov 30. 2012 Mar;123(3):453-6. doi: 10.1007/s00401-
encephalocraniocutaneous lipomatosis. J Am 31. Alexiou GA, Sfakianos G, Prodromou N. 012-0945-0.
Acad Dermatol. 2002 Aug;47(2 Suppl): Dandy–Walker malformation: analysis of 38. Chang IC, Chou MC, Bell WR, Lin ZI.
S196-200. 19 cases. J Child Neurol. 2010 Feb;25(2):188-91. Spinal cord compression caused by extradural
24. Holmes G, Wines N, Ryman W. CASE doi: 10.1177/0883073809338410. arachnoid cysts. Clinical examples and review.
REPORT Giant congenital melanocytic naevus Epub 2009 Oct 15. Pediatr Neurosurg. 2004 Mar-Apr;40(2):70-4.
and symptomatic thoracic arachnoid cyst. 32. Ugur HC, Torun F, Yilmaz E, Kanpolat Y. 39. Lee HJ, Cho DY. Symptomatic spinal
Australas J Dermatol. 2001 May;42(2):124-8. Trigeminal neuralgia in a patient with Dandy– intradural arachnoid cysts in the pediatric age
25. Nabors MW, Pait TG, Byrd EB, et al. Walker malformation. J Clin Neurosci. 2005 group: description of three new cases and
Updated assessment and current classification Sep;12(7):815-7. review of the literature. Pediatr Neurosurg. 2001
of spinal meningeal cysts. J Neurosurg. 1988 33. Prakash R, Singh LK, Kour J, et al. Oct;35(4):181-7.
Mar;68(3):366-77. Psychiatric comorbidities in Dandy–Walker 40. Arneja JS, Gosain AK. Giant congenital
26. Barkovich AJ, Kjos BO, Norman D, variant disorder. J Neuropsychiatry Clin melanocytic nevi of the trunk and an algorithm
Edwards MS. Revised classification of posterior Neurosci. 2009 Fall;21(4):477-9. for treatment. J Craniofac Surg. 2005 Sep;
fossa cysts and cystlike malformations based on doi: 10.1176/appi.neuropsych.21.4.477-a. 16(5):886-93.
the results of multiplanar MR imaging. AJR Am 34. Alikhan A, Ibrahimi OA, Eisen DB. 41. Arneja JS, Gosain AK. Giant congenital
J Roentgenol. 1989 Dec;153(6):1289-300. Congenital melanocytic nevi: where are we melanocytic nevi. Plast Reconstr Surg. 2007
27. Tortori-Donati P, Fondelli MP, Rossi A, now? Part I. Clinical presentation, epidemiolo- Aug;120(2):26e-40e.
Carini S. Cystic malformations of the posterior gy, pathogenesis, histology, malignant transfor- 42. Arneja JS, Gosain AK. Giant congenital
cranial fossa originating from a defect of the mation, and neurocutaneous melanosis. J Am melanocytic nevi. Plast Reconstr Surg. 2009
posterior membranous area. Childs Nerv Syst. Acad Dermatol. 2012 Oct;67(4):495.e1-17; quiz Jul;124(1 Suppl):1e-13e. doi: 10.1097/PRS.
1996 Jun;12(6):303-8. 512-4. doi: 10.1016/j.jaad.2012.06.023. 0b013e3181ab11be.

Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
29.01.2020/1.03.2020/11.03.2020

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement


Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответствен-
ность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции
статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

The authors are solely responsible for submitting the final version of the manuscript for publication. All the authors have partici-
pated in developing the concept of the article and in writing the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all
the authors.

Евзиков Г.Ю. https://orcid.org/0000-0002-6715-6021


Башлачев М. Г. https://orcid.org/0000-0002-0442-4770
Гребенев Ф.В. https://orcid.org/0000-0003-2622-7804

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(2):79–85 85


КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Болезнь Крейтцфельда–Якоба в Республике Саха (Якутия)


Попова Т.Е.1, Таппахов А.А.1,2, Давыдова Т.К.1, Николаева Т.Я.2, Хабарова Ю.И.1,
Варламова М.А.1, Оконешникова Л.Т.3
1
ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем», Якутск; 2ФГАОУ ВО «Северо-Восточный
федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск; 3ГБУ Республики Саха (Якутия) «Республиканская
больница №2 – Центр экстренной медицинской помощи», Якутск
1
Россия, 677000, Якутск, Сергеляхское шоссе, 4; 2Россия, 677000, Якутск, ул. Белинского, 58;
3
Россия, 677000, Якутск, ул. Петра Алексеева, 83А

Болезнь Крейтцфельда–Якоба (БКЯ) является редким нейродегенеративным заболеванием, обусловленным накоплением патоло-
гической изоформы прионного белка. Классическая клиническая картина БКЯ характеризуется быстро прогрессирующей деменци-
ей, атаксией, миоклонией, а также акинетическим мутизмом в терминальной стадии заболевания. Из инструментальных мето-
дов исследования ведущая роль в клинической практике принадлежит магнитно-резонансной томографии головного мозга.
С 2014 по 2019 г. в Республике Саха (Якутия) авторы наблюдали 4 пациентов с вероятной БКЯ. У всех пациентов были примерно
одинаковые возраст дебюта заболевания (50–60 лет) и начало с неспецифических церебральных симптомов. Однако последующее
развитие быстро прогрессирующей деменции и других характерных признаков позволило предположить БКЯ. У пациентов выяв-
лены показательные нейровизуализационные признаки в виде гиперинтенсивности хво