Вы находитесь на странице: 1из 21

07.05.

2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ

Страница 1

Европейское агентство по лекарственным средствам

Лондон, 21 мая 2008 г.


Док. Ссылка EMEA / CHMP / 410869/2006

КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРОДУКТАМ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЧЕЛОВЕКА


(ЧМП)

РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ

ПРОЕКТ, СОГЛАСОВАННЫЙ CPWP И BWP Ноябрь декабрь


2006

УТВЕРЖДЕНИЕ CHMP ДЛЯ ВЫПУСКА ДЛЯ КОНСУЛЬТАЦИЙ 25 января 2007 г.

Конец консультации (срок для комментариев) 31 июля 2007 г.

СОГЛАСОВАНЫ CPWP и BWP Апрель 2008

УТВЕРЖДЕНИЕ ЧМП 30 мая 2008 г.

ДАТА ВХОДА В ЭФФЕКТ 1 сентября 2008 г.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА Лекарственные препараты на основе клеток человека, качество и производственные аспекты,
клиническая разработка, клиническая разработка

7 Westferry Circus, Кэнэри-Уорф, Лондон, E14 4HB, Великобритания


Телефон (44-20) 74 18 84 00 Факс (44-20) 74 18 84 16
E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

© European Medicines Agency, 2008. Воспроизведение материалов разрешается при условии указания источника.

Страница 2

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ

ОГЛАВЛЕНИЕ

УПРАВЛЯЮЩЕЕ РЕЗЮМЕ................................................ .................................................. ................. 3

1. ВВЕДЕНИЕ (ПРЕДПОСЫЛКИ) ............................................ ............................................ 3

2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ............................................... .................................................. ........................................... 3

3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА .............................................. .................................................. .............................. 4

4. ОСНОВНОЙ РУКОВОДЯЩИЙ ТЕКСТ ............................................. .................................................. ........... 4


4,1 R ISK ANALYSIS ............................................... .................................................. ....................... 4
4,2 Вопрос UALITY и изготовлять АСПЕКТЫ ............................................. ................................. 5
4.2.1 Исходные материалы и сырье .............................................. ................................................ 5
4.2.2 Производственный процесс................................................ .................................................. .. 8
4.2.3 Характеристика ................................................. .................................................. ......... 10
4.2.4 Контроль качества ................................................ .................................................. ............ 13
4.2.5 Валидация производственного процесса ............................................. ......................... 14
4.2.6 Развитие фармацевтики ................................................ ......................................... 15
4.2.7 Отслеживаемость ................................................. .................................................. ................ 17
4.2.8 Сопоставимость ................................................. .................................................. ............. 17
4,3 N ON - КЛИНИЧЕСКОЕ РАЗВИТИЕ ............................................. ................................................. 18
4.3.1. Фармакология ................................................. .................................................. ............ 18
4.3.2. Токсикология ................................................. .................................................. .................. 19
4,4 C ЛИНИЧЕСКОЕ РАЗВИТИЕ ............................................... .................................................. ..... 21
4.4.1 Общие аспекты ................................................ .................................................. ........... 21
4.4.2 Фармакодинамика ................................................. .................................................. .... 21
4.4.3 Фармакокинетика ................................................. .................................................. ....... 21
4.4.4 Исследования по нахождению дозы ............................................... .................................................. ..... 21
4.4.5 Клиническая эффективность ................................................ .................................................. .......... 22
4.4.6 Клиническая безопасность ................................................ .................................................. ............. 22
4.4.7 План фармаконадзора и управления рисками ............................................. .............. 23
ССЫЛКИ (НАУЧНЫЕ И / ИЛИ ПРАВОВЫЕ) .......................................... ............................. 23

© EMEA 2008 Страница 2/25

Страница 3

УПРАВЛЯЮЩЕЕ РЕЗЮМЕ

Это руководство заменяет вопросы, которые следует учитывать при производстве и контроле качества
Лекарственные средства для соматической клеточной терапии (ПУСП / BWP / 41450/98). Учитывает текущий
законодательство и неоднородность продуктов на основе клеток человека, включая комбинированные продукты.
Заявители могут использовать подход анализа рисков для обоснования планов развития и оценки.
и может служить основой для подготовки плана управления рисками.

В разделе качества и производства даются рекомендации по критериям и тестированию всех


материалы, о дизайне и валидации производственного процесса, о характеристиках человека
клеточные лекарственные средства, по аспектам контроля качества, по программе развития, прослеживаемость
и бдительность * и по вопросам сопоставимости. Руководство, специфичное для матрицы / устройства / каркаса
Компонент в сочетании продуктов предоставляется.

В руководстве признается, что обычные неклинические фармакологические и токсикологические исследования могут


не подходит для клеточных лекарственных препаратов. Поэтому в руководстве рассматриваются
клинические исследования необходимы, чтобы продемонстрировать доказательство принципа и определить фармакологические и

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 2/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
токсикологические эффекты, предсказывающие реакцию человека.

Особые проблемы могут быть связаны с клинической разработкой лекарственного средства на основе клеток человека.
товары. Таким образом, предоставляется руководство по ведению фармакодинамики / фармакокинетики.
исследования, определение дозы и исследования клинической эффективности и безопасности. Руководство описывает специальные
рассмотрение аспектов фармаконадзора и плана управления рисками для
эти продукты.

1. ВВЕДЕНИЕ (фон)

Быстрое развитие в области биологии, биотехнологии и медицины привело к развитию


новые методы лечения и инновационные лекарственные средства, в том числе лекарственные средства, содержащие
жизнеспособные клетки. Эти новые лекарственные средства на клеточной основе обладают высоким потенциалом для лечения различных
заболевания, при которых существует ранее неудовлетворенная медицинская потребность.

Лекарственные препараты на основе клеток человека неоднородны в отношении происхождения и типа клеток
и сложности продукта. Клетки могут быть самообновляющимися стволовыми клетками, более преданными
клетки-предшественники или терминально дифференцированные клетки, выполняющие определенную физиологическую функцию.
Клетки могут быть аутологичного или аллогенного происхождения. Кроме того, клетки также могут быть генетически
модифицирована. Клетки можно использовать отдельно, связанные с биомолекулами или другими химическими веществами или
в сочетании со структурными материалами, которые могут быть классифицированы как медицинские устройства (в сочетании
современные лекарственные средства терапии).

2. ОБЪЕМ

Это междисциплинарное руководство будет также касаться разработки, производства и контроля качества
как неклиническая и клиническая разработка клеточных лекарственных препаратов (CBMP), в том числе соматических
лекарственные средства для клеточной терапии, определенные в Директиве 2001/83 / ЕС, часть IV, приложение I 1, и ткани
Спроектированные продукты, как определено в Регламенте 1394/2007 / EC 2 . Это руководство предназначено для продуктов
вход в процедуру получения разрешения на маркетинг (MA). Однако принципы, изложенные в
руководящие принципы должны быть рассмотрены заявителями, вступающими в клинические испытания.

Клеточные лекарственные средства, обсуждаемые в этом документе, имеют следующие характеристики:


- Они содержат жизнеспособные клетки человека 3 аллогенного или аутологичного происхождения, подвергающиеся изготовлению
обработать;

* Бдительность, как описано в Статье 11 Директивы 2004/23 / ЕС.

© EMEA 2008 Стр. 3/25

Страница 4

- они могут сочетаться с неклеточными компонентами;


- Клетки могут быть генетически модифицированы. Настоящий документ относится только к сотовой
компонент клеточной лекарственной продукции, содержащий генетически модифицированные клетки.
Хотя этот документ не охватывает нежизнеспособные клетки и клеточные фрагменты, происходящие из
человеческие клетки, основные научные принципы могут быть применимы.

Данное руководство не распространяется на лекарственные препараты на основе ксеногенных клеток.

3. ЗАКОННОЕ ОСНОВАНИЕ
Это руководство следует читать вместе с введением и общими принципами (4) и частью
4 Приложения I к Директиве 2001/83 / EC 1 с поправками и Положением о современной терапии
Лекарственные средства 1394/2007 / EC 2 .
Кроме того, донорство, закупка и тестирование клеток человеческого происхождения должны соответствовать всеобъемлющим
Директива 2004/23 / EC 4 и технические директивы, взятые из него, Директивы 2006/17 / EC 5 и
2006/86 / EC 6 .

4. ГЛАВНЫЙ РУКОВОДЯЩИЙ ТЕКСТ

4,1 Анализ риска

Риск введения лекарственного средства на клеточной основе сильно зависит от


происхождение клеток, производственный процесс, неклеточные компоненты и конкретные
терапевтическое использование. Разнообразие клеточных лекарственных препаратов может привести к очень различным уровням риска
для пациентов, медицинского персонала или населения в целом. Поэтому планы развития и
требования оценки должны быть скорректированы в каждом конкретном случае в соответствии с многофакторным риском
основанный на подходе (см. Приложение I к Директиве 2001/83 / EC 2 ).

В начале разработки продукта первоначальный анализ рисков может быть выполнен на основе
имеющиеся знания о типе продукта и его предполагаемом использовании. Это должно быть обновлено
Заявитель на протяжении всего жизненного цикла продукта, так как данные собираются для дальнейшей характеристики риска.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 3/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
Комплексный анализ
служить основой для рисков должен
подготовки использоваться
плана для обоснования
управления рисками разработки
в соответствии продукта. Следует
с руководством по рискутакже
системы управления лекарственными средствами для человека (EMEA / CHMP / 96268/2005) 7 . В
В частности, результаты комплексного анализа рисков следует использовать:
• выявить факторы риска, связанные с качеством и безопасностью продукта;

• определить объем и направленность данных, требуемых во время неклинических и клинических


развитие;
• при установлении необходимости минимизации рисков;

• при определении деятельности по управлению рыночным риском, указанной в


план фармаконадзора .

Следующие общие критерии риска (неисчерпывающие) могут быть использованы при оценке общего риска
продукт:
• происхождение (аутологично-аллогенное);

• способность размножаться и / или дифференцироваться;

• способность инициировать иммунный ответ (как цель или эффектор);

• уровень клеточных манипуляций (экспансия / активация / дифференцировка / генетика in vitro / ex vivo)


манипуляция / криосохранение);
• способ введения (например, перфузия ex vivo, местная или системная хирургия);

© EMEA 2008 Страница 4/25

Страница 5

• продолжительность воздействия или культура (от короткого до постоянного) или продолжительность жизни клетки;

• комбинированный продукт (клетки и биоактивные молекулы или структурные материалы);

• наличие клинических данных или опыт использования аналогичных продуктов.

4,2 Качество и производственные аспекты

В этой части руководства описывается деятельность производителей после закупки ячеек и


ткани. Производство лекарств на клеточной основе должно соответствовать принципам
надлежащей производственной практики, изложенной в Директиве 2003/94 / EC 8 и Приложении 29 .
Активное вещество клеточного лекарственного средства (CBMP) состоит из инженерных
(манипулируемые) клетки и / или ткани. Дополнительные вещества (например, строительные леса, матрицы, устройства,
биоматериалы, биомолекулы и / или другие компоненты) в сочетании с
Манипулированные клетки считаются частью активного вещества и, следовательно, считаются исходными
материалы, даже если не биологического происхождения.
CBMP часто содержат или состоят из образцов клеток ограниченного размера, и многие из них предназначены для использования в
индивидуальный подход к пациенту Это может вызвать конкретные проблемы, связанные с проектами контроля качества для
каждый исследуемый продукт. Поскольку этот документ охватывает различные CBMP, участвующие процессы
может варьироваться от очень простого до очень сложного. Для определенных CBMP, исходного материала, активного
Вещество и готовый продукт могут быть тесно связаны или почти идентичны. Для таких продуктов некоторые
перечисленные ниже требования могут быть неадекватными, и в этих случаях только соответствующие разделы и пункты
должны быть решены.

4.2.1 Старт и сырье

Процесс производства CBMP обычно не включает терминальную стерилизацию, стадии очистки,


удаление вируса и / или инактивация. Таким образом, строгие требования источников и принятия
Критерии для всех материалов, полученных от человека или животного происхождения, должны быть адекватно определены в соответствии с
для их предполагаемого использования.

4.2.1.1. ячейки

Донорский клеточный материал от отдельных или объединенных доноров после обработки (см. 4.2.2.1) может быть:
• один первичный изолят клеток, используемый непосредственно для CBMP;

• Первичные клетки культивируют в течение нескольких пассажей перед использованием для CBMP;

• Ячейки на основе четко определенной системы банков ячеек, состоящей из основного банка ячеек и рабочего
сотовый банк.

Должна быть создана адекватно контролируемая система хранения клеток, чтобы обеспечить надлежащее обслуживание и
поиск клеток без каких-либо изменений их предполагаемых конечных характеристик. Условия хранения
должны быть оптимизированы для обеспечения жизнеспособности, плотности, чистоты, стерильности и функциональности клеток. Идентичность должна быть
подтверждено соответствующими генотипическими и / или фенотипическими маркерами и долей клеток, несущих эти
маркеры идентичности оценивают как показатель предполагаемой клеточной популяции.

А. Клетки первичного происхождения

Особые требования к пожертвованию, закупкам и тестированию изложены в Директиве 2006/17 / EC 5

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 4/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
должны быть выполнены.

Процедуры и стандарты, применяемые для выбора соответствующих доноров и исключения


риск или иным образом неподходящие кандидаты-доноры должны быть четко очерчены и обоснованы. Если это
необходимо объединить клетки от разных доноров, анализ риска должен учитывать возможность того, что
объединение популяций аллогенных клеток может увеличить риск нежелательных иммунологических реакций в
получатель и поставить под угрозу его терапевтическую деятельность. Кроме того, объединение клеток может увеличить

© EMEA 2008 Страница 5/25

Страница 6

риск передачи заболевания. В зависимости от природы источника клеток и тканей, другой риск
факторы, например, предшествующее облучение, также должны быть рассмотрены и устранены.

При получении клеток для использования в лекарственном средстве проводится специальная программа микробиологического скрининга.
должны быть на месте, адаптированы к типу клеток, с проверенными анализами, способными обнаруживать человека
инфекционные агенты с соответствующей чувствительностью и с учетом компонентов среды
это может помешать анализу (например, антибиотики). Когда клетки происходят из нездоровых тканей,
критерии приемлемости для конкретного продукта должны быть определены в соответствии с предполагаемым использованием.

Параметры качества, нацеленные на определение критериев приемлемости для данного органа или тканей, должны быть
уточняется с учетом общих аспектов, таких как условия отгрузки и хранения.

В случае аутологичного донорства, схема тестирования исходного материала должна быть обоснована,
с учетом аутологичного использования.

Там, где аллогенные первичные клетки собираются и размножаются для использования у нескольких пациентов, клеточная партия
должны быть соответствующим образом охарактеризованы. Одна и та же программа характеризации должна применяться к каждому
новая ячейка

Б. Банковская система для установленных клеточных линий

Там, где используются клеточные линии, соответствующий банк основных ячеек (MCB) и рабочая ячейка
Банк (WCB) должен быть создан, когда это возможно. Мобильный банкинг и характеристика и тестирование
из установленных банков ячеек должны соответствовать руководству ICH Q5D 10 .

4.2.1.2. Другие материалы, реагенты и наполнители

Различные материалы необходимы для сбора, отбора, культивирования или даже генетического или фенотипического
модификация клеток, таких как другие клетки, ферменты, антитела, цитокины, сыворотки и антибиотики.
Воздействие таких материалов также может повлиять на качество, безопасность и эффективность конечного терапевтического
товар. Как следствие, каждое вещество, используемое в процедуре, должно быть четко указано и
оценивается на предмет его пригодности для использования по назначению. Микробная чистота и низкий уровень эндотоксина
эти материалы должны быть обеспечены.

Материалы, включая клетки, которые функционируют в качестве поддержки для роста и адгезии, например, фидерные клетки должны быть
оценены и / или подтверждены в отношении их пригодности для предполагаемого использования.

Качество биологически активных добавок в питательных средах, таких как факторы роста, цитокины и
антитела, должны быть задокументированы в отношении идентичности, чистоты, стерильности и биологической активности и
отсутствие случайных агентов. Рекомендуется свести использование таких материалов к минимуму и
избегать использования реагентов с потенциалом сенсибилизации, например, β-лактамных антибиотиков.

Что касается аспектов вирусной безопасности, то в руководстве по вирусной безопасности 11, 12 и Eudralex vol. 2B 13 должны быть приняты в
рассмотрение. Принципы, изложенные в общем тексте Европейской фармакопеи о вирусном
Безопасность 14 должна соблюдаться для каждого вещества животного и человеческого происхождения, которое используется во время
производство.

Должны быть приняты меры для снижения риска трансмиссивной губчатой энцефалопатии в соответствии с
соответствующее европейское законодательство и руководящие принципы 15 .

Там, где это уместно, записка для руководства «Производство и контроль качества лекарственных средств».
продукты, полученные с помощью технологии рекомбинантных ДНК » 16 и Примечание для руководства« Производство
и контроль качества моноклональных антител » 17 .

Когда сырье, реагенты и / или вспомогательные вещества имеют разрешение на продажу или упоминаются в
Фармакопея, соответствующие ссылки могут быть даны.

Для материалов человеческого или животного происхождения необходимо добавить следующую информацию:

© EMEA 2008 Страница 6/25

Страница 7

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 5/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
А. Материалы, полученные от человека

Реагенты человеческого происхождения (например, альбумин, иммуноглобулины) должны быть оценены на их пригодность в
способ, идентичный тому, который используется для продуктов, полученных из плазмы, как рекомендуется в примечании к CPMP
для руководства по лекарственным препаратам, полученным из плазмы 18 . Использование синтетических альтернатив должно быть
исследовалась. Если в культуральной среде требуется сыворотка, то использование сыворотки, выделенной из того же
индивидууму, который пожертвовал клетки, предпочтительно, где это возможно, чередовать аллогенную сыворотку.

B. Материал животного происхождения

Там, где клетки или ткани животного происхождения используются, например, в качестве поддерживающих клеток, руководство, приведенное в «Очках
рассмотреть вопрос о лекарственной продукции для ксеногенной клеточной терапии » 19 .

Реагенты животного происхождения могут содержать инфекционные агенты и могут усиливать нежелательные иммунологические реакции.
ответы в получателе. При необходимости следует избегать использования реагентов для животных и заменять их
реагентами животного происхождения определенного состава.

При использовании бычьей сыворотки, рекомендации из Руководства по использованию «Говядина»


Сыворотка при производстве биологического лекарственного средства для человека » 20 . Использование
облученные сыворотки и / или альтернативные синтетические среды рекомендуется и должны быть рассмотрены.

Для тестирования на вирусную безопасность материалов других видов животных, таблица посторонних агентов должна быть проверена
в отношении общих и видовых руководящих принципов по производству и контролю млекопитающих
ветеринарные вакцины 21 и примечание к руководству по производству и контролю качества животных
Иммуноглобулины и иммуносера для человека 22 следует проконсультироваться.

C . Особые соображения

Специальные рекомендации для исходных материалов клеточной генной терапии лекарственными средствами

Когда клетки в активном веществе генетически модифицированы, «Примечание для руководства по качеству,
доклинические и клинические аспекты переноса гена лекарственных препаратов » 23 , что дает
подробности о контроле качества, характеристиках и доклинических испытаниях переносчиков генов. клетка
популяции, которые трансформируются, должны быть проанализированы на предмет соответствующей и воспроизводимой экспрессии
вновь приобретенные характеристики. Особое внимание следует уделить уровню и продолжительности
экспрессия и качество генного продукта (ов), продуцируемых клетками. Насколько это применимо и
практически, новые характеристики клеток должны быть определены количественно и контролироваться.

Специальные рекомендации для компонентов матрицы / устройства / каркаса комбинированных изделий

Клеточные лекарственные средства могут включать структурные компоненты, которые независимо


медицинские устройства или активные имплантируемые медицинские устройства. Эти устройства должны соответствовать основным
требования, изложенные в Директиве 93/42 / EEC 24 относительно медицинских изделий и Директивы
90/385 / EEC 25 о сближении законов государств-членов, касающихся активной имплантации
медицинские устройства, соответственно, и эта информация должна быть предоставлена в разрешении на продажу
применение. В случае, когда Уполномоченный орган оценил часть устройства, результат этого
Оценка должна быть включена в досье . Клеточные лекарственные средства также могут включать
конструктивные элементы, которые не идентичны или не используются так же, как в медицинском устройстве. Все
структурные компоненты должны быть соответствующим образом охарактеризованы и оценены на предмет их пригодности для
Использование по назначению (см. разделы «Характеристика и разработка фармацевтики»).

Любые матрицы, волокна, шарики или другие материалы, которые используются в дополнение или в сочетании с
клетки должны быть описаны, а их функции подкреплены химическими, биологическими, физическими
(например, структура и деградация) и механические свойства. Включение дополнительных биоактивных молекул
также должны быть описаны, и их влияние должно быть оценено.

© EMEA 2008 Страница 7/25

Страница 8

4.2.2 Производственный процесс

Процесс производства лекарств на клеточной основе должен быть тщательно продуман и


подтверждено для обеспечения согласованности продукта. Требования должны быть определены и обоснованы.

Подробное описание изготовления активного вещества и готового продукта должно быть


при условии. Тип манипуляций, необходимых для обработки клеток и физиологической функции
клетки должны быть описаны. Блок-схема всего процесса, начиная с биологического
жидкость / ткань / орган или из банков клеток должны быть подготовлены с указанием критических этапов и промежуточных
продукты (например, партии промежуточных ячеек), а также рабочие параметры, производственный контроль и
критерии приемки. Производство комбинированных лекарственных препаратов, состоящих из клеток и
матрицы / устройства / каркасы, требуют дополнительного рассмотрения относительно матрицы клетки / каркаса
взаимодействия и вопросы качества, возникшие там. Следует обратить внимание на биоразлагаемые материалы,
которые могут обладать потенциалом для изменения окружающей среды (например, повышение рН) для клеток во время
изготовление или после администрации.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
Информация о процедурах, используемых для транспортировки материала в процессе производства продукта,
включая условия транспортировки и хранения и время выдержки.

Зона производства должна быть физически отделена от зоны заготовки, если разные ткани
и сотовые продукты обрабатываются и хранятся в той же производственной зоне, существует
риск перекрестного загрязнения на каждом этапе процедуры, например, с помощью технологического оборудования или в
контейнеры для хранения, такие как резервуары с жидким азотом, и, следовательно, адекватные меры контроля для предотвращения
перекрестное загрязнение должно быть на месте.

Оборудование и помещения, используемые для производства CBMP, должны быть подходящими и квалифицированными для асептики
производство. Рекомендуется использовать специальное, специфичное для продукта или одноразовое оборудование в
производство, когда это возможно.

1. Процедуры подготовки клеток

Все процедуры подготовки клеток должны быть обоснованы с точки зрения их предполагаемого назначения.

Следует избегать неправильного обращения и неправильной обработки клеток / тканей, поскольку они могут
разрушить целостность и / или функцию клеток и, таким образом, привести к терапевтическому провалу. микробиологический
Контроль является ключевым аспектом контроля процесса и оценки качества всех клеточных препаратов. Мониторинг
культивирования клеток in vitro на отдельных стадиях производства следует проводить, где это возможно.
Культура должна быть исследована на предмет микробного загрязнения в соответствии с культивированием.
Процедура и характеристики роста клеток.

После проведения / контроля соответствующих контролей биологическая жидкость / ткань / орган может
выполнить один или несколько из следующих шагов:

Орган / тканевая диссоциация

Процедура получения клеток из органа / ткани должна быть описана (относительно типа
фермент, носитель и т. д.) и проверено. Следует учитывать степень нарушения
к ткани, чтобы сохранить предполагаемую функциональную целостность клеточного препарата и
минимизировать клеточные примеси в продукте (клеточный мусор, перекрестное загрязнение с другими типами клеток).

Выделение интересующей клеточной популяции

Любая процедура, используемая для выделения и / или очистки интересующей клеточной популяции, должна быть описана. это
эффективность должна рассматриваться в отношении предполагаемого использования, а метод (ы) должен быть
ПРОВЕРЯЕМЫЕ.

© EMEA 2008 Страница 8/25

Страница 9

Культура клеток

Во время культивирования клеток in vitro следует уделять внимание обеспечению приемлемого роста и
манипулирование изолированными клетками. Шаги обработки должны быть правильно спроектированы, чтобы сохранить
целостность и контроль функции клеток. Процедуры для любых манипуляций должны быть
подробно документированы и тщательно контролируются в соответствии с конкретными элементами управления процессом. Продолжительность
культура клеток и максимальное количество пассажей должно быть четко указано и подтверждено.
соответствующие генотипические и фенотипические характеристики первичных клеточных культур, установленной клетки
линии 10 и производные клеточные клоны должны быть определены и их стабильность по отношению к культуре
долговечность определяется. Последовательность / повторяемость процесса клеточной культуры должна быть продемонстрирована и
условия культивирования, включая среду и продолжительность, должны быть оптимизированы с учетом
предполагаемая клиническая функция клеток.

Особое внимание следует уделить потенциалу роста клеток в ответ на факторы роста
поскольку клеточные субпопуляции могут получить преимущество в росте при определенных условиях культивирования in vitro.

Модификация ячейки

Различные обработки (физические, химические или генетические) могут применяться к клеткам. Метод, используемый для изменения
клетки должны быть полностью описаны. В случае генетической модификации клеток требования, установленные в
Примечание к руководству по качеству, доклиническим и клиническим аспектам переноса гена лекарственного средства 23
следует следовать.

Клетки, культивируемые в матрице / устройстве / каркасе или на матрице

Если клетки выращиваются непосредственно внутри или на матрице / устройстве / каркасе, качество комбинированного
лекарственное средство передовой терапии опирается преимущественно на надлежащим образом контролируемое производство
обработать. Для таких продуктов процесс клеточной культуры должен быть тщательно проверен и эффект
устройство на рост клеток, функции и целостность должны быть приняты во внимание. Эффект, что клетки
может оказать влияние на устройство (например, на скорость деградации) также следует учитывать (см. также 4.2.6.
Развитие фармацевтики).

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 7/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ

2. Внутрипроцессный контроль

Процесс производства должен контролироваться несколькими внутрипроцессными контролями на уровне критического


шаги или промежуточные продукты. Промежуточные клеточные продукты - это продукты, которые могут быть выделены во время
обработать; спецификации этих продуктов должны быть установлены для обеспечения воспроизводимости
процесс и последовательность конечного продукта. Тесты и критерии приемки должны быть описаны.
Если происходит хранение, необходимо проверить условия хранения (например, время, температуру).

3. Определение партии

Целью определения партии является обеспечение согласованности и прослеживаемости. Четкое определение


должна быть предоставлена производственная партия от источника клеток до маркировки конечного контейнера (т.е.
количество пассажей / дублирование клеток, стратегии объединения, система нумерации партий). в
При аутологичной настройке произведенный продукт следует рассматривать как партию.

4. Контейнер и система закрытия


Должно быть предоставлено описание системы укупорки контейнеров. Совместимость с продуктом
должен быть продемонстрирован. Следует указать , если закрытие контейнер сам по себе имеет маркировку СЕ в соответствии с
Директива о медицинских приборах 93/42 / EEC 24 . Информация о процедурах стерилизации
контейнер и крышка должны быть предоставлены.

Выбор упаковочных материалов следует рассматривать как часть разработки фармацевтики.


Дополнительные данные могут потребоваться, если компоненты упаковки используются при транспортировке и / или применении
процедура.

© EMEA 2008 Страница 9/25

Страница 10

4.2.3 Характеристика

Характеристика CBMP должна охватывать все компоненты, присутствующие в готовом продукте.


Характеристика может оказаться особенно сложной для продуктов, содержащих клетки вместе с
матрицы, строительные леса и инновационные устройства. Данные о характеристиках, вероятно, будут необходимы для одного
компоненты, а также для комбинированного конечного продукта. Данные о характеристиках могут включать данные
полученные в течение всего процесса разработки и / или производства. Следует отметить, что в
Для комбинированного продукта характеристики как клеточных, так и неклеточных компонентов могут быть
изменен в процессе интеграции.

Обширная характеристика клеточного компонента должна быть установлена с точки зрения идентичности,
чистота, эффективность, жизнеспособность и пригодность для использования по назначению, если это не оправдано.

Ожидаемая биологическая функция CBMP включает в себя сложные взаимодействия, которые могут варьироваться от
биохимическое, метаболическое или иммунологическое действие для структурной замены поврежденной ткани или
орган. Поэтому требования к полной характеристике действующего вещества с точки зрения
биологическая функция может быть очень сложной. Более того, конкретный механизм действия зачастую сложен
точно определить конкретную молекулярную сущность, но это больше зависит от функциональности клеточного
компоненты, действующие «подобным ткани» способом в целом. Поэтому при рассмотрении степени
характеристика, следующие вопросы должны быть приняты во внимание: i) аутологичные клетки против аллогенных
клетки, ii) интенсивно или минимально манипулируют in vitro, iii) иммунологически активные или нейтральные, iv)
пролиферативная способность клеток, v) клеточная или тканеподобная организация и динамические взаимодействия
среди клеток и со структурным компонентом, vi) предполагаемое использование.

Неклеточные компоненты должны быть охарактеризованы в контексте их требуемой функции в


готовый продукт. Это включает в себя структурные компоненты, предназначенные для поддержки клеточных компонентов
такие как строительные леса или мембраны, которые должны быть идентифицированы и охарактеризованы в химической и физической
такие термины, как пористость, плотность, микроскопическая структура и конкретный размер в зависимости от типа
вещества и предполагаемое использование в соответствии с EN / ISO 10993-18 26 и EN / ISO 10993-19 27 .
Характеристика должна быть разработана таким образом, чтобы можно было установить стандартные элементы управления, которые будут применяться для
высвобождение действующего вещества и готового продукта, а также тех, которые должны быть выполнены в несколько этапов
процесс, чтобы гарантировать последовательность партии.

Если биологически активные молекулы (например, факторы роста, цитокины и т. Д.) Присутствуют в качестве компонентов
продукты на основе клеток, они должны быть адекватно описаны и их взаимодействие с другими
компоненты продукта и окружающие ткани после введения должны быть охарактеризованы.
Это должно включать соответствующий диапазон методов in vitro и, где необходимо, методов in vivo .

1. Идентичность

Сотовый компонент

Идентичность клеточных компонентов, в зависимости от клеточной популяции и происхождения, должна быть


характеризуется с точки зрения фенотипических и / или генотипических профилей.

При рассмотрении фенотипа клеток можно использовать соответствующие маркеры, если это оправдано. Эти
маркеры могут основываться на экспрессии генов, презентации антигенов, биохимической активности, реакции на
экзогенные стимулы, способность продуцировать биологически активные или иным образом измеряемые молекулы и т. д.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 8/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
Для прилипших клеток морфологический анализ может быть полезным инструментом в сочетании с другими тестами. куда
описание процедур, которые могут привести к изменению характеристики
продукт, включая адгезию, абсорбцию, деградацию, презентацию компонентов культуры
СМИ, должны быть предоставлены.

Для клеточных компонентов аллогенного происхождения идентичность должна включать маркеры гистосовместимости,
где это применимо, и выявление генетических полиморфизмов с конкретной ссылкой на предполагаемый
использовать.

© EMEA 2008 Страница 10/25

Страница 11

Неклеточные компоненты действующего вещества

Все неклеточные компоненты должны быть соответствующим образом охарактеризованы как таковые и параметры идентичности
установлено.

Если готовый продукт содержит отличное активное вещество в дополнение к клеточному компоненту,
тогда это активное вещество должно быть охарактеризовано в отношении идентичности в соответствии с
Руководящие принципы CHMP, в зависимости от природы активного вещества, будь то химического или
биологическое происхождение.

Структурные компоненты, предназначенные для поддержки клеточных компонентов, таких как строительные леса или мембраны
должны быть идентифицированы и охарактеризованы в отношении их состава и структурных характеристик.

Комбинированные продукты

В комбинированном продукте активное вещество может быть образовано путем интеграции


клеточные компоненты, чтобы сформировать единое целое. В таком случае идентичность как сотовой, так и
неклеточные компоненты могут быть изменены в процессе комбинации. Следовательно, отличительный
Способ определения идентичности должен быть установлен для компонентов в комбинации, если это не оправдано.

2. Чистота клеток

Представляющая интерес клеточная популяция может содержать другие клетки, которые имеют разное происхождение и / или
стадия дифференциации или которая может быть не связана с предполагаемой группой населения.

Если для указания требуется конкретный тип ячейки, следует определить нежелательные ячейки и их
количество в конечном продукте должно контролироваться соответствующими спецификациями, то есть критериями приемлемости
для количества загрязняющих клеток должны быть установлены.

В случаях, когда желаемая биологическая активность и эффективность продукта требует сложной смеси
клеток, клеточная смесь должна быть охарактеризована и ее состав контролируется соответствующими
управление процессом и тестирование выпуска .

Независимо от типа клеток популяция клеток может быть загрязнена нежизнеспособными клетками. С клеткой
жизнеспособность является важным параметром для целостности продукта и напрямую связана с биологической активностью,
следует определить соотношение между нежизнеспособными и жизнеспособными клетками и установить спецификации.

3. Примеси

Продукт или процесс, связанный


Во время производства CBMP, различные количества примесей, связанных с продуктом и процессом, могут
быть введены в конечный продукт. Любые реагенты, которые, как известно, вредны для человека, должны быть проанализированы
в конечном продукте (или в отдельных компонентах, если иное невозможно) и критерии приемки
должен быть установлен. Пределы спецификации должны быть обоснованы уровнями, обнаруженными в партиях, используемых для
токсикологические и / или клинические исследования.
Любой материал, способный вводить продукты разложения в продукт во время производства, например
биоразлагаемые материалы, должны быть тщательно охарактеризованы в этом отношении и влияние
продукты распада на компонент (ы) клетки должны быть рассмотрены.
Если в продукте используются генетически модифицированные клетки, любые дополнительные белки, экспрессируемые из вектора,
Например, следует проанализировать факторы устойчивости к антибиотикам, маркеры отбора и их присутствие в
Товар должен быть обоснован.

© EMEA 2008 Страница 11/25

Страница 12
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 9/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ

Приключенческие агенты

Критическим аспектом является установление того, что CBMP свободен от случайных микробных агентов (вирусы,
микоплазма, бактерии, грибы). Загрязнение может происходить из исходного или сырья
(см. выше), или случайно введен в процессе производства. Оценка риска должна
проводиться для оценки возможности реактивации криптических (комплексных, покоящихся) форм
случайные агенты. Тщательное тестирование на отсутствие бактерий, грибков и микоплазмы должно быть
выполняется на уровне готовой продукции. Эти тесты должны быть выполнены с текущим
методологии, описанные в европейской фармакопее для продуктов на основе клеток 28 . В случаях, когда
короткий срок хранения CBMP является препятствующим для тестирования отсутствия бактерий под Eur Ph.
требования, альтернативные утвержденные методы испытаний могут быть приемлемыми, если это оправдано.

4. Потенция

Настоятельно рекомендуется начать разработку подходящего анализа потенции, как только


возможный. Предпочтительно, подходящий анализ потенции уже должен быть на месте, когда материал для первого
проводится клиническое испытание, и оно должно быть подтверждено до основных клинических испытаний, если не указано иное
оправданный. Спецификации выпуска партии и срока годности для потенции должны быть определены и исправлены
во время разработки продукта, если это уместно.

Согласно руководству ICH 6QB 29 , потенция является количественной мерой биологической активности на основе
на атрибут продукта, который связан с соответствующими биологическими свойствами. Анализ
демонстрация биологической активности должна основываться на предполагаемом биологическом эффекте, который должен
в идеале быть связано с клиническим ответом.
По существу, можно предусмотреть два типа анализов активности: 1) анализы in vitro с использованием клеточных систем и 2)
анализы in vivo с использованием животных моделей. Основные клеточные функции: жизнеспособность, самообновление, смерть и
дифференциация имеет решающее значение для качества, функции и устойчивости CBMP и может потребоваться
контролируется во время производства и выпуска с использованием суррогатных маркеров и соответствующей технологии (например,
профили экспрессии генов с помощью микрочипов, иммунофлуоресцентный анализ с помощью проточной цитометрии, клонирование клеток,
ПЦР и многие другие). Анализы потенции in vivo также могут быть полезны, особенно когда экспериментальные
модели животных доступны.
Маркеры чистоты и маркеры потенции не следует смешивать в одном и том же анализе. ,

Ссылка сделана на Руководство по «Потенциальному тестированию клеточной иммунотерапии лекарственного средства».


Продукты для лечения рака » 30 . Хотя данное руководство посвящено клеточной иммунотерапии
Лекарственные средства, принципы, в том числе и по эталонным препаратам, распространяются на все CBMP. В виде
описанные в упомянутом руководстве, комбинация нескольких методов может потребоваться для адекватного
определить эффективность этих продуктов во время разработки. Определенные анализы могут быть необходимы для контроля
изменения процесса, тогда как другие больше подходят для тестирования релизов.

Ремонт и восстановление тканей

Тест in vivo может быть выполнен на модели животного, имитирующей предполагаемую клиническую ткань.
восстанавливать / восстанавливать или иным образом основываться на способе действия (например, эктопической модели). в
Анализ in vitro может быть основан на экспрессии маркеров, которые, как было продемонстрировано, являются прямыми или
косвенно (суррогатные маркеры), связанные с предполагаемой биологической активностью, такой как поверхность клетки
маркеры, маркеры активации, паттерн экспрессии специфических генов. Также физиологический ответ под
определенные условия, такие как дифференцировка в определенных типах клеток и / или секреция тканеспецифичных
белки (например, компоненты внеклеточного матрикса) могут использоваться в качестве основного принципа для теста на активность.
производители должны, однако, обеспечить, чтобы метод характеристики соответствовал предполагаемому
биологический эффект in vivo .

Анализ потенции следует проводить с использованием определенного количества клеток и, по возможности,


количественно против квалифицированной эталонной подготовки. Потенция должна быть определена как требуемая
время для получения заранее определенного эффекта (например, восстановление функции или восстановление анатомической структуры) или
Активность рассчитывается по измеренному эффекту за определенный период времени.

© EMEA 2008 Страница 12/25

Страница 13

Метаболическая или фармакологическая активность

Клетки, содержащиеся в CBMP, могут быть химически обработаны или генетически модифицированы in vitro для экспрессии.
определенные желательные белки, такие как факторы роста, антигены клеточной поверхности или другие молекулы, чтобы
поддерживать биологический ответ так долго, как это необходимо в новой микросреде. Следовательно, потенция
анализы, которые должны быть разработаны, должны быть в состоянии оценить связанные с активностью аспекты активного вещества, которые
может состоять не только из интактных жизнеспособных клеток, но и из других компонентов.

Если предполагаемая биологическая функция CBMP основана главным образом на способности клеток секретировать
специфическая молекула (ы), например, для восстановления метаболического нарушения, для стимулирования роста, для высвобождения метаболита,
тогда его анализ эффективности будет основан на обнаружении произведенной активной (ых) молекулы (ей) и
биологическая активность ожидается. Это может быть выполнено обычным, надежным и качественным
количественные аналитические методы (анализ белков, идентификация нуклеиновых кислот, ВЭЖХ хроматография
так далее.). Эту же молекулу можно также оценить на функциональность в модельных системах животных, предполагая, что

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 10/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
активное вещество выделяется из клеточного лекарственного средства в биологические жидкости (плазма, CSF,
моча или интерстициальная жидкость).

иммунотерапия

Анализ эффективности лекарственных средств на клеточной основе, предназначенных для иммунотерапевтического применения, будет основан на
сложные иммунные механизмы, которые могут быть осложнены составами с множеством антигенов и присущи
изменчивость исходного материала. Специальное руководство для клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств
В Руководстве «Потенциальное тестирование клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для
лечение рака » 30 .

5. Тумоурогенность

Тумоуригенность CBMP отличается от классической фармацевтики, поскольку трансформация также может


происходят в клеточном компоненте продукта (например, хромосомная нестабильность), а не только в
Лечится индивидуально. Если риск клеточной трансформации и последующий потенциал для опухоли
можно предвидеть, клеточные компоненты должны быть оценены на их туморогенн
анализируя, например, их пролиферативную способность, зависимость от экзогенных стимулов, реакцию на апоптоз
стимулы и геномная модификация. Тестирование хромосомной целостности и опухолегенности клеток
будут получены из системы культуры клеток / банковской системы. Ссылка сделана на ICH Q5D 10
и к тел. Евр. Монография на клеточных субстратах для производства вакцин для человека 31 .

4.2.4 Контроль качества

Для надлежащего контроля качества активное вещество и / или конечный продукт должны подвергаться высвобождению
тестирование, когда это возможно. Если это оправдано, было бы приемлемо сократить тестирование на одном уровне
при условии, что исчерпывающий контроль выполняется на другом. Все тесты релизов должны выполняться с использованием
методы проверены не позднее, чем на момент подачи заявки.

1. Критерии выпуска

Характеристики высвобождения действующего вещества и готового продукта следует выбирать исходя из


параметров, определенных в ходе исследований характеристик. Выбор тестов зависит от продукта и имеет
определяется производителем.

Спецификации для тестирования высвобождения должны включать идентичность, чистоту, активность, примеси, стерильность, активность,
жизнеспособность клеток и общее количество клеток, если не указано иное. Если структура является существенным
характеристика продукта, структурные характеристики действующего вещества или готового продукта
должны быть определены и обоснованы. В случае, если основной функцией CBMP является выделение определенных
белки, спецификации относительно этих выделенных белков должны быть установлены.

Если определенные тесты на высвобождение не могут быть выполнены для активного вещества или готового продукта, но только для
ключевые промежуточные звенья и / или в процессе испытаний, это должно быть обосновано. В этих случаях адекватный

© EMEA 2008 Страница 13/25

Страница 14

контроль качества должен повышаться от производственного процесса, подкрепленного результатами клинического


исследования. Эти исключения могут включать следующее:

▪ Некоторые тесты на высвобождение могут быть невозможны для комбинированных компонентов активного вещества /
Готовый продукт по техническим причинам.

▪ Полное тестирование релиза не может быть завершено до того, как продукт введен в
получатель из-за временных ограничений (например, в случае аутологичных продуктов, которые вводятся
сразу после завершения производства и первичных испытаний). Тем не менее, критический набор
необходимо определить основные тесты, которые могут быть выполнены за ограниченное время до клинического использования
и оправдано. По возможности, образцы для хранения следует хранить для последующего анализа.

▪ Количество доступного продукта ограничено клинически необходимой дозой (например, из-за очень
ограниченное количество клеток при сборе или низкая скорость пролиферации). Выпуск продукта должен
быть обоснованным валидацией процесса манипулирования клеткой и контроля в процессе.

2. Тестирование стабильности

Срок годности ячеек при определенных условиях хранения определяется для следующего
материалы: i) все промежуточные продукты, подлежащие хранению, если это применимо, ii) компоненты комбинированного CBMP,
iii) активное вещество, iv) готовый продукт. Кроме того, действительный срок годности в использовании (после открытия
из транспортного контейнера) должен быть назначен CBMP. Также все условия хранения, включая
температурный диапазон должен быть определен. Условия транспортировки и хранения должны поддерживаться
экспериментальные данные, касающиеся поддержания целостности клеток и стабильности продукта в течение
определенный срок действия. При необходимости следует применять соответствующие методы замораживания и оттаивания.
документированы.
Из-за сложной природы активного вещества CBMP, требования к стабильности должны быть
определяется в каждом конкретном случае. По возможности, стабильность должна оцениваться как на клеточном уровне.
а также неклеточный компонент до объединения и вместе в качестве готового продукта в

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 11/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
окончательная упаковка.

3. Особые требования к качеству клеточных лекарственных средств, содержащих генетически


модифицированные клетки

Если клетки были генетически модифицированы, контроль качества должен выполняться в соответствии с
имеется руководство по лекарственным средствам для переноса генов 23 . Эта информация в дополнение к контролю
клетки в соответствии с руководством, представленным в другом месте.

4. Специальные требования к качеству комбинированных продуктов

Спецификации для структурных компонентов продукта должны быть определены. Примеси и деградация
продукт, который происходит от структурного компонента (матрица, каркас, устройство) должен быть описан и
спецификации для соответствующих примесей должны быть установлены. Испытание структурно-механических свойств
и биологическая активность со ссылкой на ожидаемые условия использования и потенциал для
деградация может быть трудной для проведения в рамках тестирования релиза. Таким образом, ожидается, что эти
параметры могут быть изучены путем надлежащего тестирования сырья и исследования характеристик
конечный продукт. В крайне ограниченных условиях (например, для аутологичных продуктов с мелкими клетками
цифры), анализ структурных / функциональных характеристик комбинированного продукта может
необходимость разработки модельного продукта, состоящего из одних и тех же неклеточных компонентов в сочетании
с компонентом (компонентами) ячейки с одинаковыми характеристиками, но с подтвержденной доступностью.

4.2.5 Валидация производственного процесса

Весь производственный процесс, включая сбор клеток, процессы манипулирования клетками, максимум
количество пассажей клеток, комбинация с другими компонентами продукта, наполнение, упаковка,
транспорт, хранение и т. д., должны быть утверждены. Валидация производственного процесса комбинированного

© EMEA 2008 Страница 14/25

Страница 15

продукт должен охватывать все этапы от отдельных компонентов до конечной комбинации, чтобы обеспечить
последовательное производство.

Следует продемонстрировать, что на каждом этапе процесса производства активного вещества,


вспомогательные компоненты и конечный продукт хорошо контролируются. Критерии выбора и принятия
эксплуатационные параметры и производственный контроль должны быть обоснованы. Предполагаемая изменчивость, связанная
Исходные материалы и биологические процессы, должны быть приняты во внимание при валидации.
Кроме того, должны быть определены и утверждены критические точки производственного процесса,
особенно асептическая обработка.

Любые этапы консервации, периоды хранения и / или перевозки активного вещества, конечного продукта,
вспомогательные конструкции или промежуточные продукты в процессе производства должны быть утверждены.

В случае ограниченных размеров выборки (например, аутологичных препаратов для одного приема), это
Рекомендуется провести более обширную проверку с клеточными препаратами сопоставимых
характеристики, но доступны в достаточном количестве для целей проверки. Рекомендуется
проверка такого производственного процесса выполняется в зависимости от характеристик продукта, для
случайные агенты, идентичность, активность, жизнеспособность, чистота / примеси и другие специфичные для продукта
параметры.

4.2.6. Развитие фармацевтики

Общие принципы, изложенные в Примечании к Руководству по развитию фармацевтики для


Биотехнологические / Биологические продукты 32 могут применяться для CBMP человека. Потенциальная сложность
состав и динамическая природа продукта, содержащего живые клетки, приведет к очень специализированному
фармацевтические и биофармацевтические требования для каждой программы развития от
отдельные клеточные компоненты в конечном продукте.

1. Сотовые компоненты

Программа развития должна учитывать выбор материалов и процессов, которые будут использоваться в
производство. Это должно решаться с точки зрения биологической / терапевтической функции,
поддержание и защита клеточной популяции.

Целостность клеточного компонента наиболее важна для CBMP и должна оцениваться по способности
клеток, чтобы выжить и поддерживать генотип или фенотип, необходимые для намеченных функций.
Однако обнаружение возможных изменений в клеточной природе, которые могут влиять на предполагаемую функцию,
может быть осуществлено путем анализа антигенов клеточной поверхности, анализа протеомики и функциональной геномики
(например, микроанализ профиля экспрессии генов, проточная цитометрия и т. д.). Жизнеспособность клеток может быть легко оценена
в культуре с использованием широко применяемых анализов. Для комбинированных изделий, где конструктивные элементы
являются неотъемлемой частью активного вещества, такие анализы могут быть более сложными для применения. альтернатива
можно искать подходы, такие как комбинация других подходящих анализов (например, определение pH и O 2 /
CO 2 ), где это необходимо.

Способность клеток продолжать производить или экспрессировать продукты следует оценивать как часть

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 12/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
Программа стабильности.
срок действия требует. Такие исследования стабильности должны проводиться до тех пор, пока

2. Неклеточные компоненты

CBMP может содержать не клеточные компоненты, такие как биоматериалы, биоактивные молекулы, белки или
химические объекты. Они могут обеспечить структурную поддержку, подходящую среду для роста, биологическую
сигнализация или другие функции. Они также могут быть использованы в процессе манипуляции ex vivo .

Матрицы, строительные леса, устройства, биоматериалы или биомолекулы, которые не являются неотъемлемой частью активного
вещества, которые рассматриваются как вспомогательные вещества готового продукта. Для эксципиента (ов), используемых в первый раз
в сочетании с клетками и / или тканями требования к новым наполнителям, изложенные в части I,

© EMEA 2008 Страница 15/25

Страница 16

Приложение I к Директиве 2001/83 / EC 1 , действительно. Обычные наполнители также должны быть охарактеризованы
в отношении их комбинации с клетками.

Информация о выборе вспомогательных веществ, их свойств, их характеристик и дизайна и


тестирование окончательного каркаса / матрицы должно быть предоставлено в досье как часть разработки
фармацевтика.

Если готовый продукт содержит компоненты, которые изменяют доставку или обеспечивают местную
удержание клеток после введения, научное обоснование должно быть предоставлено и поддержано
адекватные данные развития. Требуется оценка отдельных неклеточных компонентов, хотя
аспекты этой оценки могут быть включены в исследования, предназначенные для оценки продукта в целом.
Если безопасность неклеточного компонента ранее была установлена для других применений,
например, в поддержку утверждения конкретного материала для медицинского устройства или лекарственного средства
применение продукта, элементы этой оценки могут быть применимы к оценке его безопасности и
пригодность при использовании в клеточном лекарственном средстве, если это оправдано.

Актуальность структурных и функциональных характеристик неклеточных компонентов в


комбинированный продукт должен быть обсужден. Взаимодействие клеточного компонента и любых дополнительных
неклеточные компоненты с устройством должны быть оценены и разработка и характеристики
из комбинированного продукта в целом должны быть представлены.

Дифференциация и функциональность тканей сильно зависят от местной среды и, следовательно, от


выбор биоматериалов и клеточных сигнальных биомолекул (например, факторов роста). Поэтому исследования должны
проводиться для проверки критических аспектов характера и эффективности биоматериалов и других
клеточные компоненты, используемые в CBMP, например биосовместимость и механическая прочность.

В частности, чтобы подтвердить, что свойства биоматериала позволяют рост и надлежащую функцию
ткань / клетки, с которыми он контактирует, и поддерживают общую эффективность продукта,
должна быть предоставлена гарантия в отношении следующего:

- отсутствие компонентов или выщелачиваемых веществ, которые могут быть токсичными для роста клеток и / или для предполагаемого
представление;
- характеристика характеристик (например, топография, химия поверхности, прочность), критических для структурных
поддержка, оптимизация жизнеспособности и роста клеток или других функциональных характеристик;
- биосовместимость конструкционного материала с клетками или тканями для подтверждения того, что система
поддерживает желаемую дифференцировку клеток, функциональность и генотип во время производства и
до использования;
- высвободить кинетику и / или скорость разложения любых биологически активных молекул, чтобы убедиться, что они
подходит для достижения намеченного эффекта.
Для установления биосовместимости необходимо указать характер биологических реакций, которые
биоматериал необходим для извлечения из ткани хозяина или компонентов на основе клеток, а также для предоставления доказательств
что желаемый ответ ткани достигается в соответствующей модели.

Стабильность неклеточных компонентов следует оценивать в присутствии и отсутствии клеточных


компоненты, чтобы определить, подвергается ли неклеточный компонент деградации, или
физико-химические изменения (например, агрегация, окисление), которые могут повлиять на качество
продукт, влияющий на клеточное поведение и выживание. Влияние клеточного компонента или
окружающие ткани на деградацию (скорость и, при необходимости, продукты) или стабильность структуры
компонент должен быть оценен, учитывая также влияние неклеточных компонентов на протяжении
ожидаемый срок службы продукта. Общие принципы, которые применяются к биологическому
Оценка медицинских устройств может также применяться для оценки биоматериалов, предназначенных для использования в
CBMP. Такая оценка включает в себя программу характеристики, тестирования и обзора существующих
данные для оценки вероятности возникновения неблагоприятной биологической реакции в результате воздействия
биоматериал. Эти принципы изложены в международном стандарте ISO 10993 Часть 1 33 . Другие части
серия стандартов ISO 10993 определяет методы, которые могут иметь отношение к оценке материала
характеристики, биологическая безопасность и деградация биоматериалов, используемых в клеточных лекарственных средствах
© EMEA 2008 Страница 16/25

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 13/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ

Страница 17

товары. Дополнительные исследования (например, исследования клеточной адгезии, исследования роста) могут быть необходимы для
продемонстрировать аспекты биосовместимости, характерные для клеточных приложений.

3. Конечный продукт

Как только «состав», то есть система доставки комбинированного продукта,


Параметры для определения роли составляющих и целесообразности состава должны быть
представлены в обоснование состава продукта.
Основные параметры для тестирования производительности готового продукта должны быть обоснованы в отношении
данные о разработке и окончательные требования к качеству. Может быть целесообразно, чтобы in vitro и in vivo
тестирование рецептуры / системы доставки / комбинированного продукта при разработке.

4.2.7 Отслеживаемость

Система, позволяющая полностью отслеживать пациента, а также продукт и его исходные материалы
имеет важное значение для контроля безопасности и эффективности клеточных лекарственных средств. Создание и
обслуживание этой системы должно осуществляться таким образом, чтобы обеспечить согласованность и совместимость с
требования к прослеживаемости и бдительности, изложенные в Директиве 2004/23 / EC 4 и в Директивах
2006/17 / ЕС 5 и 2006/86 / ЕС 6 и ст. 15 Регламента (ЕС) № 1394/2007 2 .

Статья 15 Регламента (ЕС) № 1394/2007 2 определяет двухуровневую систему, соединяющую


прослеживаемость от донорства и закупки клеток (Dir 2004/23 / EC) до производителя и пользователя
(больница или практика). Это означает, что анонимность может быть гарантирована. В учреждении ткани там
должен быть связующим звеном между донором и пожертвованием. На производственной стороне должна быть ссылка
между пожертвованием и продуктом, и на стороне больницы / практики должна быть связь между
Товар и получатель. Системы должны обеспечивать полную прослеживаемость от донора к получателю
через системы анонимного кодирования. Производители должны установить свои системы кодирования в рациональном
путем построения системы кодирования ткани и разработки ее для
отслеживание пожертвования продукту и пациенту. Системы маркировки штрих-кода и шелушения
может быть подходящим инструментом для ведения пациентов.

4.2.8. Сопоставимость

Разработка лекарственного средства на клеточной основе может включать изменения в процессе производства
это может оказать влияние на конечный продукт. Учитывая сложную и динамичную природу CBMP, это
Особенно важно, чтобы все этапы развития были полностью оценены и отслежены в досье.
Это особенно важно после начала клинических исследований. Данные о поведении и
характеристики опытных образцов должны быть сохранены, поскольку это может обеспечить
информация, относящаяся к оценке конечного продукта. Во время основных клинических исследований изменений
Не следует вводить в производственный процесс и конечный продукт.
Материалы, используемые в клинических исследованиях, должны быть достаточно охарактеризованы, чтобы
демонстрация последовательности в производстве. Производители должны учитывать критические
параметры взяты из характеристики их продукта, чтобы установить необходимые аналитические инструменты
для необходимых исследований сопоставимости на протяжении всего развития. Исследования сопоставимости с
Продукт, полученный в результате этих изменений, должен выполняться в отношении партий клинических испытаний, которые были
используемый. Соответствующее руководство можно найти в ICH Q5E Сопоставимость биотехнологических / биологических
Продукты 34 и соответствующие руководящие документы.
Всякий раз, когда сопоставимость на аналитическом и / или неклиническом уровне не может быть установлена, она должна быть
продемонстрировано клиническими данными.

© EMEA 2008 Страница 17/25

Страница 18

4,3 Неклиническое развитие

Проверка, применяемая во время неклинических испытаний, должна учитывать природу клеточных


лекарственное средство (CBMP) и быть пропорциональным риску, который, как ожидается, будет связан с клиническим применением.

Изменчивость клеточных лекарственных средств должна быть отражена в неклинических исследованиях.


Обычные требования, подробно изложенные в Модуле 4 для фармакологических и токсикологических испытаний
Лекарственные средства не всегда могут быть подходящими. Любое отклонение от этих требований должно быть
оправданный. Если клетки в CBMP были генетически модифицированы, неклиническое развитие должно быть
выполняется в соответствии с указаниями, имеющимися в наличии для переноса гена лекарственных препаратов 23 .

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 14/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ

Цели неклинических исследований состоят в том, чтобы продемонстрировать доказательство принципа, определить
фармакологические и токсикологические эффекты, прогнозирующие реакцию человека, не только до начала
клинических испытаний, но и на протяжении всей клинической разработки. Цели этих исследований включают
следующее: предоставить информацию для выбора безопасных доз для клинических испытаний, предоставить информацию для
поддерживать маршрут администрирования и график подачи заявок, предоставлять информацию для поддержки
длительность воздействия и продолжительность периода наблюдения для выявления побочных реакций, выявления
органы-мишени на токсичность и параметры для мониторинга у пациентов, получающих эти методы лечения.

Доклинические исследования следует проводить на соответствующих моделях на животных. Если соответствующие модели животных
не могут быть разработаны, исследования in vitro могут заменить исследования на животных. Обоснование, лежащее в основе
неклинические разработки и критерии, используемые для выбора конкретной модели животного, должны быть обоснованы.
Уровень экспрессии биологически активных молекул, путь введения и тестируемые дозы
должен отражать предполагаемое клиническое использование у людей

Рекомендации Руководства 35 ICH S6 должны быть рассмотрены. Количество животных, их


Пол, частота и продолжительность мониторинга должны быть подходящими для выявления возможных неблагоприятных
последствия.

Безопасность и пригодность всех конструктивных элементов для их предполагаемой функции должны быть
продемонстрировано с учетом их физических, механических, химических и биологических свойств. (Видеть
раздел 4.2.6 Развитие фармацевтики).

4.3.1. Фармакология

Первичная фармакодинамика

Доклинические исследования должны быть достаточными, чтобы продемонстрировать доказательство принципа CBMP.
Основные эффекты должны быть определены в неклинических исследованиях на подходящей модели in vitro или in vivo .

Разумно обоснованные маркеры биологической активности следует использовать для адекватной идентификации
Фармакодинамическое действие CBMP у хозяина.

Если предполагаемое использование CBMP предназначено, например, для восстановления функции дефектных клеток / тканей (тканей
регенерация), функциональные тесты должны быть выполнены, чтобы продемонстрировать, что функция восстановлена. Если
предполагаемое использование, например, адоптивная иммунотерапия у онкологических больных, биологический эффект должен
подтверждаются данными, описывающими иммунологическое действие CBMP.

Выбранная модель на животных может включать иммунокомпрометированных, нокаутных или трансгенных животных.
Гомологичные модели могут быть полезны, поскольку поведение применяемых клеток или тканей in vivo в
гетерологичные модели могут быть изменены из-за различий между видами. Гомологичные модели должны
быть рассмотрены для изучения дифференцировки стволовых клеток. Исследования in vitro , касающиеся клеток и тканей
морфология, пролиферация, фенотип, гетерогенность и уровень дифференциации могут быть частью
первичные фармакодинамические анализы.

© EMEA 2008 Страница 18/25

Страница 19

По возможности следует проводить исследования для определения минимального или оптимального эффективного количества.
CBMP, который необходим для достижения желаемого эффекта.

Вторичная фармакология

Потенциальные нежелательные физиологические эффекты CBMP человека, включая их биологически активные продукты, должны
быть исследованным в соответствующей модели на животных. Клетки могут мигрировать из их предполагаемого местоположения и,
после системного применения может располагаться к другим органам помимо предполагаемого места. Также соматические
клетки могут секретировать дополнительные биологически активные молекулы помимо белка, представляющего интерес. Так же
белок (ы), представляющий интерес, может иметь дополнительные цели помимо желаемой.

Фармакология безопасности

Безопасность фармакологии следует рассматривать в каждом конкретном случае в зависимости от характеристик


CBMP. Клетки могут секретировать фармакологически активные вещества, приводящие к ЦНС, сердечной,
дыхательные, почечные или желудочно-кишечные дисфункции. Кроме того, клетки сами по себе могут быть
предполагается вызвать такие последствия, например, стволовые клетки или мышечные клетки, трансплантированные в
инфарктные области сердца.

Для получения дальнейших указаний см. ICH S7A Guideline 36, когда это применимо.

Кинетика, миграция и постоянство

Обычные исследования ADME обычно не имеют отношения к CBMP человека. Тем не менее, исследования должны быть
проводится для демонстрации распределения тканей, жизнеспособности, переноса, роста, фенотипа и любых
изменение фенотипа из-за факторов в новой среде.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 15/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ

Клетки могут мигрировать в пределах хозяина, таким образом, представляя клинические проблемы относительно побочных реакций
происходящих из смещенных, возможно дифференцирующихся клеток. Это должно быть оценено у животных с использованием
соответствующие методы для специфической идентификации клеток.

Что касается биораспределения, использование мелких животных позволяет дотошное обнаружение клеток, которое будет
практически сложнее у крупных животных.

Для CBMP человека, продуцирующего системно активные биомолекулы, распределение, продолжительность и количество
экспрессии этих молекул и выживания и функциональной стабильности клеток в сайтах-мишенях
должны быть изучены.

взаимодействия

Взаимодействие нанесенных клеток или окружающей ткани с неклеточными структурными компонентами


и другие биологически активные молекулы, а также интеграция CBMP с окружающей тканью
должен контролироваться.

4.3.2. токсикология

Необходимость токсикологических исследований зависит от продукта. Тем не менее, как обычные исследования дизайна
может не подходить, научное обоснование используемых моделей или упущение исследований должны
предоставляться.

Токсичность может развиваться, например, из-за неизвестных клеточных изменений, развивающихся во время
производственный процесс, такой как измененные образцы экскреции и поведение in vivo из-за дифференциации
из клеток. Другие потенциальные факторы, которые могут вызвать токсичность, включают аллогенное использование продукта,
наличие компонентов, которые используются в процессе производства или являются частью структурного
компонент или пролиферация нанесенных клеток в нежелательном количестве или в нежелательном месте.

© EMEA 2008 Страница 19/25

Страница 20

Тем не менее, могут потребоваться традиционные токсикологические исследования, например, для сложных схем
где CBMP объединяют с другими лекарственными средствами или средствами лечения, такими как адъюванты / цитокины
или облучение соответственно. Необходимость изучения взаимодействия с наркотиками зависит от предполагаемого использования и
тип продукта на основе клеток и должны быть обсуждены.

Индукция иммунного ответа против самих клеток и / или в отношении полученных из клеток
Фармакологически активные вещества могут модулировать эффективность CBMP. Следовательно
Возможная иммуногенность CBMP следует учитывать. Для руководства по иммуногенности
из организма веществ см. ICH S6 Guideline 35 .

Аутоиммунитет следует учитывать, когда клетки используются в целях иммунотерапии, например, при раке
иммунотерапевтические препараты.

Исследования токсичности однократной и многократной дозы

Исследования токсичности следует проводить на соответствующих моделях животных. Если человеческие клетки не
исследования могут быть объединены с фармакологией безопасности, местной толерантностью или
доказательство концепции и эффективности исследований. Достаточно охарактеризованные аналогичные клетки животного происхождения могут
использоваться для некоторых аллогенных CBMP, если не сразу отклонено.

Продолжительность наблюдений в таких исследованиях может быть намного больше, чем при стандартной однократной дозе.
исследования, поскольку клетки должны функционировать в течение длительного времени или вызывать долгосрочные эффекты, которые
должны быть отражены в дизайне этих исследований. Маршрут и режим дозирования должны отражать
предполагаемое клиническое использование. Исследования токсичности при повторных дозах актуальны только в том случае, если клиническое использование вк
несколько дозировок.

Местные исследования толерантности

Местные исследования толерантности могут потребоваться для соответствующего вида. Чаще всего местная толерантность, ткани
совместимость и толерантность к выделенным веществам могут быть оценены при токсичности однократной или повторной дозы
исследования.

Другие исследования токсичности

Риск индуцирования опухоли из-за неопластической трансформации клеток-хозяев и клеток из


CBMP следует рассматривать, в зависимости от обстоятельств, в каждом конкретном случае. Обычная канцерогенность
исследования могут быть невозможны. Тумоуригенетические исследования предпочтительно проводить с клетками, которые
на пределе обычного культивирования клеток или даже за его пределами. Обнаружено, что ткани содержат нанесенные клетки или
экспрессированные продукты в ходе исследований биораспределения также должны быть проанализированы с особым акцентом
при исследованиях опухоли.

Исследования генотоксичности не считаются необходимыми для CBMP человека, если только

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 16/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
экспрессированный продукт указывает на взаимодействие непосредственно с ДНК или другим хромосомным материалом.
Потребность в репродуктивных исследованиях зависит от CBMP и должна рассматриваться в каждом конкретном случае.
основа дела.

© EMEA 2008 Страница 20/25

Страница 21

4,4 Клиническое развитие

4.4.1 Общие аспекты

В целом, когда лекарственное средство на основе клеток (CBMP) вступает в фазу клинической разработки,
применяются те же требования, что и к другим лекарственным средствам. План клинического развития должен
включают фармакодинамические исследования, фармакокинетические исследования, изучение механизма действия, определение дозы
исследования и рандомизированные клинические испытания в соответствии с Директивой 2001/20 / ЕС 37 и существующим
общие указания и специальные указания для оцениваемого состояния.

Из-за специфических биологических характеристик CBMP, альтернативные подходы от Фазы I до Фазы III
клинические испытания могут быть необходимы и приемлемы для клинической разработки, если это оправдано. Соответствующие не
клинические исследования, предыдущий клинический опыт лечения патологии и первоначальные клинические исследования могли
применяться для демонстрации «доказательства принципа» и выбора клинически значимого
конечные точки для оценки безопасности и эффективности. Европейский научный совет настоятельно рекомендуется в
случай неопределенности в обосновании разработки CBMP на самой ранней стадии.

CBMP может потребовать введения с помощью специальных хирургических процедур, метода введения или
наличие сопутствующего лечения для получения предполагаемого терапевтического эффекта. Биологические эффекты
CBMP сильно зависят от окружающей среды in vivo и могут зависеть от замены
процесс или иммунная реакция либо от пациента, либо от клеточного продукта. Эти
требования, вытекающие из клинической разработки, должны быть приняты во внимание для конечного использования
эти продукты. Их стандартизация и оптимизация должны быть неотъемлемой частью клинической
исследования развития. Терапевтическая процедура в целом, включая способ введения
и необходимые сопутствующие лекарства, такие как иммуносупрессивные схемы должны быть исследованы
и описано в информации о продукте, в частности, в Сводке характеристик продукта (SPC).

4.4.2 Фармакодинамика

Даже если механизм действия не понят в деталях, основные эффекты CBMP должны быть
известный. Когда целью CBMP является исправление функции дефектной или разрушенной клетки / ткани,
тогда должны быть проведены функциональные тесты. Если предполагаемое использование CBMP должно восстановить / заменить
клетки / ткани, с ожидаемой функциональностью на протяжении всей жизни, структурные / гистологические анализы могут быть потенциальными
фармакодинамические маркеры. Подходящие фармакодинамические маркеры, такие как определенные под микроскопом,
гистологические методы, методы визуализации или ферментативные активности.

Когда CBMP включает не клеточный компонент, комбинация должна быть оценена клинически для
совместимость, степень деградации и функциональность.

4.4.3 Фармакокинетика

Обычные исследования ADME обычно не имеют отношения к CBMP человека. Требования к обучению, возможно
методологии и их выполнимость должны быть обсуждены с уделением внимания контролю жизнеспособности,
распространение / дифференциация, распределение / миграция тела и функциональность в течение предполагаемого
жизнеспособность продуктов.

Если рассматриваются несколько (повторных) администраций CBMP, следует обсудить график


с учетом ожидаемой продолжительности жизни CBMP in vivo.

4.4.4 Исследования по нахождению дозы

Выбор дозы должен основываться на результатах, полученных в качестве и неклинических


разработка продукта, и это должно быть связано с потенцией продукта. Хотя
Дозировка для клеточного продукта может определяться индивидуальными характеристиками предполагаемого

© EMEA 2008 Страница 21/25

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 17/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ

Страница 22

пациенты (т.е. плотность клеточной массы на массу тела / объем отсутствующей ткани / отсутствующей поверхности), доза до
быть проверенным в подтверждающем испытании, должно быть подтверждено доказательствами, предоставленными на этапе I / II
исследования.

Исследования фазы I / II должны быть разработаны для определения минимальной эффективной дозы, определяемой как минимальная доза
для достижения желаемого эффекта или оптимального эффективного диапазона доз, определяемого как максимальный диапазон доз
требуется для получения предполагаемого эффекта на основе клинических результатов для эффективности и переносимости. Если
возможно, также безопасная максимальная доза, определяемая как максимальная доза, которая может быть введена на
На основании клинических исследований безопасности без приемлемых побочных эффектов, следует изучить.

4.4.5 Клиническая эффективность

Клинические исследования эффективности должны быть адекватными, чтобы продемонстрировать эффективность в целевой группе пациентов.
используя клинически значимые конечные точки, чтобы продемонстрировать соответствующий график доз, который приводит к
оптимальный терапевтический эффект, для оценки продолжительности терапевтического эффекта вводимого препарата
и позволить оценку выгоды - риска с учетом существующих терапевтических альтернатив для
целевая аудитория. Подтверждающие исследования должны быть, как указано выше, в соответствии с существующими
общие рекомендации и конкретные рекомендации по оценке состояния.

Отклонения от них потребуют обоснования. Например, тот факт, что природа и


Механизм действия CBMP может быть совершенно новым, не обязательно означает, что
Терапевтическая польза должна измеряться с помощью конечных точек, отличных от рекомендованных в
рекомендации по конкретным заболеваниям (например, лекарства против клеточных имплантатов при болезни Паркинсона).

Для новых терапевтических применений CBMP, где существует ограниченное руководство, консультация регулятора
авторитеты в плане клинического развития, в том числе подтверждающих исследований, является весьма
рекомендуемые.

Использование ранее подтвержденных или общепринятых суррогатных конечных точек возможно при условии, что
корреляция между клинически значимыми конечными точками и эффективностью может быть установлена. Иногда
желаемая клиническая конечная точка, такая как профилактика артроза, может наблюдаться только после длительного наблюдения.
В таких случаях маркетинговое разрешение может основываться на суррогатных маркерах. Если эффективность
в зависимости от длительной сохранности продукта, долгосрочный план наблюдения за пациентами
должны быть обеспечены. Таким образом, использование новых значимых конечных точек, клинических или других, является приемлемым, если
оправданный.

4.4.6 Клиническая безопасность

База данных безопасности должна быть в состоянии обнаружить общие неблагоприятные события. Размер базы данных может
решаться также в свете предыдущего клинического опыта с аналогичными продуктами.

Риск терапевтической процедуры в целом, например, необходимых хирургических процедур для введения
CBMP или применение иммуносупрессивной терапии должны оцениваться и использоваться для обоснования клинического
исследования и выбор целевой группы пациентов

Все вопросы безопасности, возникающие в результате доклинической разработки, должны быть решены, особенно в
отсутствие модели лечения заболевания на животных или наличие физиологических различий
ограничение прогностической ценности гомологичной модели животных.

Особое внимание следует уделять этим биологическим процессам, включая иммунный ответ,
инфекции, злокачественная трансформация и сопутствующее лечение во время развития и после
фаза маркетинга клеточных лекарственных препаратов.

Для продуктов с ожидаемой долгосрочной жизнеспособностью необходимо наблюдение за пациентом для подтверждения длительного
срок эффективности и безопасности, связанные с продуктом.

© EMEA 2008 Страница 22/25

Страница 23

Исследования клинической безопасности при повторных введениях должны проводиться в соответствии с требованиями риска
анализ. Определение максимальной безопасной дозы должно учитывать также возможность повторного
администрация.

4.4.7 План фармаконадзора и управления рисками

Обычная фармаконадзор и прослеживаемость продукта должны быть описаны в Риск ЕС


План управления (RMP), как описано в Руководстве по системам управления рисками для лекарственных средств

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 18/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
продукты для
в том числе человека
потеря 7 . CBMP могут потребоваться специальные долгосрочные исследования для мониторинга конкретных вопросов безопасности,
эффективности.

Долгосрочные проблемы безопасности, такие как инфекции, иммуногенность / иммуносупрессия и злокачественные


трансформация, а также долговечность связанного медицинского устройства / биоматериала in vivo
Компонент должен быть адресован в RMP. Специальные фармакоэпидемиологические исследования могут быть
необходимо. Конкретные требования связаны с биологическими характеристиками продукта на основе клеток.
Отслеживаемость по оси донор-продукт-получатель или продукта-получателя для аутологичных продуктов
требуется при любых обстоятельствах, как описано в Директиве 2004/23 / EC 4 и в Регламенте (ЕС) №
2007/1394 / EC по усовершенствованным лекарственным средствам для терапии 2 .

ССЫЛКИ (научные и / или юридические)

1 Директива 2001/83 / EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 года о


Кодекс сообщества, относящийся к лекарственным средствам для человека.

2 Регламент (ЕС) № 1394/2007 Европейского парламента и Совета по вопросам современной терапии


лекарственные средства и поправки к Директиве 2001/83 / ЕС и Регламенту (ЕС) № 726/2004.

3 тел. Eur. Общие сведения Глава 2.7.29. Количество и жизнеспособность нуклеарных клеток. (01/2008: 20729)

4 Директива 2004/23 / EC Европейского парламента и Совета от 31 марта 2004 года о


стандарты качества и безопасности для пожертвований, закупок, испытаний, обработки, консервации, хранения
и распределение человеческих тканей и клеток.

5 Директива Комиссии 2006/17 / EC от 8 февраля 2006 года об осуществлении Директивы 2004/23 / EC


Европейский парламент и Совет в отношении определенных технических требований для пожертвования,
закупка и тестирование тканей и клеток человека.

6 Директива Комиссии 2006/86 / EC от 24 октября 2006 года об осуществлении Директивы 2004/23 / EC


Европейский парламент и Совет в отношении требований прослеживаемости, уведомление о серьезных
побочные реакции и события и определенные технические требования для кодирования, обработки
сохранение, хранение и распространение тканей и клеток человека.

7 EMEA / CHMP Руководство по системам управления рисками для лекарственных средств для человека
(ЕМЕА / СНМР / 96268/2005)

8 Директива 2003/94 / EC, устанавливающая принципы и руководящие принципы надлежащей производственной практики в
уважение к лекарственным средствам для использования человеком и исследуемые лекарственные средства для использования человеком.

9 Приложение 2 к Директиве 2003/94 / EC: Производство биологических лекарственных препаратов для человека.

10
ICH Q5D, Получение и характеристика клеточных субстратов, используемых для производства
Биотехнологические / Биологические продукты (CPMP / ICH / 294/95)

11 ICH Q5A Руководство по качеству биотехнологических продуктов: оценка вирусной безопасности


Биотехнологический продукт, полученный из клеточных линий человеческого или животного происхождения (CPMP / ICH / 295/95)

© EMEA 2008 Страница 23/25

Страница 24

12 Записка EMEA / CPMP для Руководства по исследованиям по проверке на вирусы: структура, вклад и
Интерпретация исследований, подтверждающих инактивацию и удаление вирусов (CPMP / BWP / 268/95)

13 Eudralex Vol. 2 B, Уведомление для заявителя, часть II-V: вирусологическая документация

14 тел. Eur. Общий текст 5.1.7: вирусная безопасность (01/2008: 50107)

15 EMEA / CPMP / CVMP Примечание для руководства по минимизации риска передачи губчатого животного
средства от энцефалопатии через лекарственные средства для человека и ветеринарии (EMEA / 410/01 rev.2)

16 Руководство по производству и контролю качества лекарственных средств, полученных из рекомбинантной ДНК


Технологии. (3AB1A)

17 EMEA / CHMP Примечание к руководству по производству и контролю качества моноклональных антител


(ЧМП / BWP / 157653/07)

18 Записка EMEA / CPMP для руководства по лекарственным средствам, полученным из плазмы (CPWP / BWP / 269/95,
rev.3)

19 пунктов EMEA / CHMP, которые следует учитывать в отношении лекарственных средств для ксеногенной клеточной терапии (CPMP / 1199/02)

20 EMEA / CHMP Примечание для руководства по использованию бычьей сыворотки при производстве человека
Биологический лекарственный препарат (CPMP / BWP / 1793/02)

21 Eudralex Vol. 7Blm10a Таблица посторонних агентов, подлежащих проверке в отношении общего и

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 19/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ
видовые руководящие принципы по производству и контролю ветеринарных вакцин млекопитающих
22 EMEA / CPMP Note для Руководства по производству и контролю качества иммуноглобулинов для животных

и иммуносера для человека (CPMP / BWP / 3354/99)

23 EMEA / CHMP Примечание для руководства по качеству, доклиническим и клиническим аспектам переноса генов
лекарственные средства (CPMP / BWP / 3088/99)

24 Директива Совета 93/42 / EEC от 14 июня 1993 года о медицинских приборах

25 Директива Совета 90/385 / EEC от 20 июня 1990 года о сближении законов государств-членов
в отношении активных имплантируемых медицинских устройств

26 EN / ISO 10993-18: 2005 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 18. Химическая
характеристика материалов

27 EN / ISO 10993-19: 2006 Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 19: Физико-химическая,
морфолого-топографическая характеристика материалов

28 Ph.Eur. Текст 5.1.6: Альтернативные методы контроля микробиологического качества (01/2008: 50106) и
Общий метод 2.6.27: Микробиологический контроль клеточных продуктов.

29 Примечание ICH Q6B к руководству по спецификациям: процедуры испытаний и критерии приемки для
Биотехнологические / Биологические продукты. (ПУПС / ICH / 365/96)

30 EMEA / CHMP Руководство по тестированию потенции клеточных иммунотерапевтических лекарственных средств для
лечение рака (CHMP / BWP / 271475/06).

31 тел. Eur. Общий текст 5.2.3: Клеточные субстраты для производства вакцин для человека
(01/2008: 50203)

32 EMEA / CPWP Note для Руководства по развитию фармацевтики для биотехнологических и


Биологические продукты ( CPMP / BWP / 328/99 )

© EMEA 2008 Стр. 24/25

Страница 25

33 EN / ISO 10993-1, Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 1. Оценка и испытание

34 ICH Q5E, Сопоставимость биотехнологических / биологических продуктов (CPMP / ICH / 5721/03)

35 ICH S6; Доклиническая оценка безопасности продуктов, полученных из биотехнологии (CPMP / ICH / 302/95)

36 ICH S7A, Исследования фармакологии безопасности лекарственных средств для человека (CPMP / ICH / 529/00)

37 Директива Европейского парламента и Совета 2001/20 / EC от 4 апреля 2001 года о сближении


законов, правил и административных положений государств-членов, касающихся
внедрение надлежащей клинической практики при проведении клинических испытаний лекарственных средств для
использование человеком.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 20/21
07.05.2020 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ

© EMEA 2008 Стр. 25/25

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 21/21