Rol Poliaminov V Podderzhanii Gomeostaza Beloy Zhirovoy Tkani

2020. Vol. 22.
N 1
"Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | "Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
https://clinical-journal.ru
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-1-47-54
РОЛЬ ПОЛИАМИНОВ В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА

БЕЛОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Корзун И.А., Неборак Е.В., Сяткин С.П., Сунграпова К.Ю.,
Хиляль Абдулла, Ибрагимова А.М.
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Российская Федерация
THE ROLE OF POLYAMINES IN MAINTAINING HOMEOSTASIS

OF WHITE ADIPOSE TISSUE
Korzun I.A., Neborak E.V., Syatkin S.P., Sungrapova K.Yu., Abdullah Hilal,
Ibragimova A.M.
Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow, Russian Federation
Аннотация. Полиамины, содержащие две (пут- Annotation. The polyamines, which contain two (putres-
ресцин), три (спермидин) или четыре (спермин) cine), three (spermidine) or four (spermine) amino
аминогруппы, являются органическими поликати- groups, are organic polycations present in all living or-
онами, которые обнаружены во всех живых орга- ganisms. There is a significant number of sources, sup-
низмах. Существует значительное количество ис- porting polyamines influence on lipid metabolism. The
точников, подтверждающих влияние полиаминов purpose of this article is to summarize existing data about
на обмен липидов. Цель данной статьи - обобщить correlations between polyamine metabolism and lipid
имеющиеся на настоящий момент сведения о вза- metabolism in physiological and pathological conditions.
имосвязях между метаболизмом полиаминов и об- Review of the literature revealed that polyamines, being
меном липидов при физиологических и патологи- essential for proliferation and differentiation, take part in
ческих состояниях. Обзор литературы позволил the regulation of not only quantitative, but also qualita-
выявить, что полиамины, являясь необходимыми tive characteristics of white adipose tissue cell composi-
участниками процессов пролиферации и диффе- tion, defining the number and ratio of white and beige ad-
ренцировки, принимают участие в регуляции не ipocytes. Polyamine metabolism activity influences lipid
только количественных, но и качественных харак- metabolism in adipocytes, contributing to adipose tissue
теристик клеточного состава белой жировой mass regulation: polyamines metabolic flux acceleration
ткани, определяя число и соотношение белых и бе- due to spermidine/spermine-N1-acetyltransferase acti-
жевых адипоцитов. Активность метаболизма по- vation leads to decrease of cells energy reserves, and de-
лиаминов влияет также на обмен липидов в celeration - by contrast leads to an increment in intracel-
адипоцитах, способствуя регуляции массы жиро- lular neutral fats concentrations. Moreover, polyamines
вой ткани: ускорение метаболического потока по- by their own, like a number of hormones, could have an
лиаминов из-за активации спермидин/спермин-N1- impact on lipid metabolism. Finally, polyamines are able
ацетилтрансферазы ведет к уменьшению энерге- to inhibit glycation and induce autophagy, which also has
тических запасов в клетке, а замедление - наобо- positive effects on lipid metabolism.
рот, к увеличению внутриклеточных концентра-
ций нейтральных жиров. Более того, сами полиа-
мины подобно ряду гормонов могут влиять на об-
мен липидов. Наконец, полиамины обладают спо-
собностью ингибировать гликирование и активи-
ровать аутофагию, что оказывает положитель-
ные эффекты на метаболизм липидов.
Ключевые слова: полиамины, адипоциты, Keywords: polyamines, adipocytes, adipogenesis, adi-
адипогенез, жировая ткань, метаболизм pose tissue, lipid metabolism.
~ 47 ~
Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК
при Министерстве образования и науки Российской Федерации, в которых должны быть опубликованы
основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук
2020. Vol. 22. N 1
липидов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК REFERENCES

[1] Park MH, Igarashi K. Polyamines and their metabolites as diagnostic markers of human diseases. Biomol
Ther (Seoul). 2013 Jan;21(1):1-9. DOI: 10.4062/biomolther.2012.097.
[2] Makletsova M.G., Syatkin S.P., Poleshchuk V.V., Urazgildeeva G.R., Chigaleychik L.A., Sungrapova C.Y., Illari-
oshkin S.N. Polyamines in Parkinson’s Disease: Their Role in Oxidative Stress Induction and Protein Aggre-
gation. Journal of Neurology Research. 2019 Jan; 9(1-2):1 – 7. DOI: 10.14740/jnr509
[3] Vuohelainen S, Pirinen E, Cerrada-Gimenez M, Keinänen TA, Uimari A, Pietilä M, Khomutov AR, Jänne J,
Alhonen L. Spermidine is indispensable in differentiation of 3T3-L1 fibroblasts to adipocytes. J Cell Mol
Med. 2010 Jun;14(6B):1683-92. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2009.00808.x.
[4] Hyvönen MT, Koponen T, Weisell J, Pietilä M, Khomutov AR, Vepsäläinen J, Alhonen L, Keinänen TA. Sper-
midine promotes adipogenesis of 3T3-L1 cells by preventing interaction of ANP32 with HuR and PP2A. Bi-
ochem J. 2013 Aug 1;453(3):467-74. DOI: 10.1042/BJ20130263.
[5] Brenner S, Bercovich Z, Feiler Y, Keshet R, Kahana C. Dual Regulatory Role of Polyamines in Adipogenesis. J
Biol Chem. 2015 Nov 6;290(45):27384-92. DOI: 10.1074/jbc.M115.686980.
[6] Ishii I, Ikeguchi Y, Mano H, Wada M, Pegg AE, Shirahata A. Polyamine metabolism is involved in adipogenesis
of 3T3-L1 cells. Amino Acids. 2012 Feb;42(2-3):619-26. DOI: 10.1007/s00726-011-1037-5.
[7] Erwin BG, Bethell DR, Pegg AE. Role of polyamines in differentiation of 3T3-L1 fibroblasts into adipo-
cytes. Am J Physiol. 1984 Mar;246(3 Pt 1):C293-300. DOI: 10.1152/ajpcell.1984.246.3.C293.
[8] Ghoshal S, Trivedi DB, Graf GA, Loftin CD. Cyclooxygenase-2 deficiency attenuates adipose tissue differenti-
ation and inflammation in mice. J Biol Chem. 2011 Jan 7;286(1):889-98. DOI: 10.1074/jbc.M110.139139.
[9] Yuan F, Zhang L, Cao Y, Gao W, Zhao C, Fang Y, Zahedi K, Soleimani M, Lu X, Fang Z, Yang Q. Spermi-
dine/spermine N1-acetyltransferase-mediated polyamine catabolism regulates beige adipocyte biogene-
sis. Metabolism. 2018 Aug;85:298-304. DOI: 10.1016/j.metabol.2018.04.007.
[10] Mössenböck K, Vegiopoulos A, Rose AJ, Sijmonsma TP, Herzig S, Schafmeier T. Browning of white adipose
tissue uncouples glucose uptake from insulin signaling. PLoS One. 2014;9(10):e110428. DOI:
10.1371/journal.pone.0110428.
[11] Saito M. Brown adipose tissue as a regulator of energy expenditure and body fat in humans. Diabetes Metab
J. 2013 Feb;37(1):22-9. DOI: 10.4093/dmj.2013.37.1.22.
[12] Jell J, Merali S, Hensen ML, Mazurchuk R, Spernyak JA, Diegelman P, Kisiel ND, Barrero C, Deeb KK, Alhonen
L, Patel MS, Porter CW. Genetically altered expression of spermidine/spermine N1-acetyltransferase affects
fat metabolism in mice via acetyl-CoA. J Biol Chem. 2007 Mar 16;282(11):8404-13. DOI:
10.1074/jbc.M610265200.
[13] Pirinen E, Kuulasmaa T, Pietilä M, Heikkinen S, Tusa M, Itkonen P, Boman S, Skommer J, Virkamäki A, Hoh-
tola E, Kettunen M, Fatrai S, Kansanen E, Koota S, Niiranen K, Parkkinen J, Levonen AL, Ylä-Herttuala S,
Hiltunen JK, Alhonen L, Smith U, Jänne J, Laakso M. Enhanced polyamine catabolism alters homeostatic con-
trol of white adipose tissue mass, energy expenditure, and glucose metabolism. Mol Cell Biol. 2007
Jul;27(13):4953-67. DOI: 10.1128/MCB.02034-06.
[14] Sadasivan SK, Vasamsetti B, Singh J, Marikunte VV, Oommen AM, Jagannath MR, Pralhada Rao R. Exogenous
administration of spermine improves glucose utilization and decreases bodyweight in mice. Eur J Pharma-
col. 2014 Apr 15;729:94-9. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.01.073.
[15] Gao M, Zhao W, Li C, Xie X, Li M, Bi Y, Fang F, Du Y, Liu X. Spermidine ameliorates non-alcoholic fatty liver
disease through regulating lipid metabolism via AMPK. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Oct
20;505(1):93-98. DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.078.
[16] Niiranen, Kirsi & Keinänen, Tuomo & Pirinen, Eija & Heikkinen, Sami & Tusa, Maija & Fatrai, Szabolcs &
Suppola, Suvikki & Pietilä, Marko & Uimari, Anne & Laakso, Markku & Alhonen, Leena & Jänne, Juhani.
(2006). Mice with targeted disruption of spermidine/spermine N 1 -acetyltransferase gene maintain nearly
normal tissue polyamine homeostasis but show signs of insulin resistance upon aging. Journal of cellular
and molecular medicine. 10. 933-45. DOI: 10.2755/jcmm010.004.02.
[17] Lockwood DH, East LE. Studies of the insulin-like actions of polyamines on lipid and glucose metabolism in
adipose tissue cells. J Biol Chem. 1974 Dec 25;249(24):7717-22.
~ 48 ~
2020. Vol. 22. N 1
[18] Jamdar SC, Cao WF, Samaniego E. Relationship between adipose polyamine concentrations and triacylglyc-
erol synthetic enzymes in lean and obese Zucker rats. Enzyme Protein. 1996;49(4):222-30.
[19] Böhm A, Halama A, Meile T, Zdichavsky M, Lehmann R, Weigert C, Fritsche A, Stefan N, Königsrainer A,
Häring HU, de Angelis MH, Adamski J, Staiger H. Metabolic signatures of cultured human adipocytes from
metabolically healthy versus unhealthy obese individuals. PLoS One. 2014;9(4):e93148. DOI:
10.1371/journal.pone.0093148.
[20] Codoñer-Franch P, Tavárez-Alonso S, Murria-Estal R, Herrera-Martín G, Alonso-Iglesias E. Polyamines are
increased in obese children and are related to markers of oxidative/nitrosative stress and angiogenesis. J
Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):2821-5. DOI: 10.1210/jc.2011-0531.
[21] Tsai YH, Lin KL, Huang YP, Hsu YC, Chen CH, Chen Y, Sie MH, Wang GJ, Lee MJ. Suppression of ornithine
decarboxylase promotes osteogenic differentiation of human bone marrow-derived mesenchymal stem
cells. FEBS Lett. 2015 Jul 22;589(16):2058-65. DOI: 10.1016/j.febslet.2015.06.023.
Введение Основные ферменты об- спермидин. В ходе реакций, катализируемых

мена полиаминов - Полиамины, содержащие оксидазами, происходит образование токсич-
две (путресцин), три (спермидин) или четыре ных продуктов таких, как перекиси водорода -
(спермин) аминогруппы, функционируют как во всех реакциях, 3-ацетиламинопропаналя - в
органические поликатионы [1]. Они обнару- реакциях с полиаминоксидазой, 3-аминопро-
жены во всех живых организмах, участвуют в паналя - в реакции со сперминоксидазой. Ука-
регуляции синтеза нуклеиновых кислот и занные альдегиды нестабильны и в дальней-
белка, контролируют процессы клеточной шем превращаются в акролеин [1].
пролиферации и роста, дифференциации и В данном обзоре будет рассмотрена
апоптоза. Тем не менее, механизмы функцио- роль полиаминов в поддержании гомеостаза
нирования в обмене веществ и специфические белой жировой ткани.
взаимодействия с клеточными компонентами Роль полиаминов в дифференци-
остаются в значительной мере не до конца ровке и пролиферации адипоцитов - Фарма-
объяснёнными [2]. кологические эксперименты убедительно
Роль предшественника полиаминов продемонстрировали, что определенный уро-
может играть L-аргинин. Он расщепляется ар- вень полиаминов требуется для пролифера-
гиназой до орнитина. Орнитиндекарбокси- ции клеток [2]. Известно, что нарушение про-
лаза (ODC) превращает его в путресцин. L- цесса нормального адипогенеза приводит к
метионин служит субстратом для образования избыточному запасанию жиров посредством
S-аденозил-L-метионина, который декар- гипертрофии адипоцитов [3]. А превышение
боксилируется под действием S-аденозил- функциональных возможностей адипоцитов
метиониндекарбоксилазы. Декарбоксилиро- вызывает их дисфункцию и накопление жиров
ванный аденозил-метионин может быть доно- в нежировых тканях. В итоге это приводит к
ром аминопропильных групп для образования развитию инсулинорезистентности и метабо-
спермидина из путресцина при участии спер- лическому синдрому. Наоборот, усиление про-
мидинсинтазы и спермина из спермидина при цессов пролиферации и дифференцировки
участии сперминсинтазы [1]. преадипоцитов, индуцируемое агонистами ак-
В реакциях катаболизма полиаминов тивируемого пероксисомным индуктором ре-
значимую роль играет спермидин/спермин- цептора γ (PPARγ), ведет к улучшению функ-
N1-ацетилтрансфераза (SSAT). Она обеспечи- ционирования жировой ткани посредством
вает образование ацетил-производных спер- контроля метаболизма глюкозы [3].
мина и спермидина. Полиаминоксидаза Среди полиаминов именно спермидин
(PAOX) осуществляет реакции метаболиче- играет ключевую роль в адипогенезе. Было об-
ской конверсии и окисляет ацил-спермин до наружено, что ингибирование активности ODC
спермидина и ацил-спермидин до путресцина с помощью дифторметилорнитина (DFMO),
соответственно. Сперминоксидаза (SpmOX) тормозило второе деление митотической кло-
обеспечивает конверсию спермина в нальной экспансии (два митоза в течение
~ 49 ~
2020. Vol. 22. N 1
первых 4 дней [4]) [5]. Более того, супрессия экспансии. C/EBPβ выполняет также роль фак-
спермидинсинтазы с помощью MCHA (транс-4- тора транскрипции активируемого перокси-
метилциклогексиламин) снижала накопление сомным пролифератором рецептора γ (PPARγ)
липидов в преадипоцитах и подавляла их диф- и связывающегося с энхансером-ЦЦААТ белка
ференцировку [6]. Ингибирование спермин- α (C/EBPα). Два последних трансактиватора
синтазы с помощью APCHA (N-(3-аминопро- индуцируют экспрессию генов, вызывающих
пил)-циклогексиламин), напротив, способ- дифференцировку и остановку митотической
ствовало увеличению уровня липидов в пре- клональной экспансии. C/EBPβ экспрессиру-
адипоцитах и ускоряло их дифференцировку. ется вскоре после активации, но связывается с
Интересно, что в зрелых адипоцитах APCHA ДНК только через 16 часов. Это, вероятно,
наоборот подавлял, а MCHA стимулировал необходимо для задержки активации PPARγ и
накопление липидов. Активность SSAT была C/EBPα, обладающих антипролиферативным
повышена в течение нескольких часов, после эффектом. Отложенная активация C/EBPβ
ускорения дифференцировки, и APCHA оказы- обеспечивается его супрессией C/EBP-
вал на нее стимулирующее действие. гомологичным белком (CHOP) [5].
MDL72527 (ингибитор PAOX и SpmOX) и анти- Недостаток спермидина, вызванный
оксидант N-ацетилцистеин подавляли активи- ингибированием ODC с помощью DFMO, стиму-
рующее действие APCHA на адипогенез [6]. До- лировал экспрессию CHOP. Это подавляло ак-
бавление спермидина в клетки с недостатком тивность C/EBPβ и вело к ингибированию ми-
полиаминов восстанавливало экспрессию ге- тотической клональной экспансии и сниже-
нов, необходимых для адипогенеза, в то время нию экспрессии PPARγ и C/EBPα. В норме CHOP
как добавление спермина не поддерживало их обеспечивает поддержание C/EBPβ в неактив-
экспрессию. Тот факт, что уровни экспрессии ном состоянии до тех пор, пока не поступит
были при добавлении спермина вместе с сигнал к началу дифференцировки. При по-
MDL72527 ниже, чем при добавлении только ступлении сигнала происходит стремительная
спермина, указывает на то, что способность супрессия CHOP. Это обеспечивает временное
спермина восстанавливать экспрессию генов окно для выполнения C/EBPβ своей функции -
была обусловлена его обратной конверсией в поддержки митотической клональной экспан-
спермидин [3]. Наконец, было определено, что сии перед проявлением антимитотических эф-
увеличение уровня спермидина, наблюдаемое фектов PPARγ и C/EBPα. Однако, при недо-
при дифференцировке фибробластов в адипо- статке полиаминов происходит избыточная
циты, не коррелирует с повышенной активно- экспрессия CHOP в тот момент, когда он дол-
стью ферментов синтеза полиаминов, показы- жен быть супрессирован. Это вызывает инак-
вая, что данное повышение регулируется из- тивацию C/EBPβ. В результате ингибирования
менениями в скорости деградации или экскре- синтеза полиаминов под действием DFMO пре-
ции полиаминов [7]. Таким образом, не только адипоциты начинают дифференцировку, ис-
соотношения спермина и спермидина, но и ак- пользуя имеющиеся пулы полиаминов. Од-
тивность ферментов метаболизма полиами- нако завершить этот процесс оказываются
нов могут быть вовлечены в процесс адипоге- неспособными, поскольку синтез полиаминов
неза [6]. de novo отсутствует. Суммируя, можно ска-
Митогенная стимуляция преадипоци- зать, что синтез полиаминов de novo необхо-
тов индуцирует митотическую клональную дим, во-первых, для успешного завершения ми-
экспансию, необходимую для успешной диф- тотической клональной экспансии и, во-вто-
ференцировки [5]. Вскоре после начала дан- рых, для активации C/EBPβ [5].
ного процесса в преадипоцитах начинается ак- Помимо ингибирования активности
тивная экспрессия связывающегося с энхансе- C/EBPβ в результате повышенной экспрессии
ром-ЦЦААТ (цитозин-цитозин-аденозин-аде- CHOP [5], недостаток спермидина, без влияния
нозин-тимидин) белка β (C/EBPβ), который на уровень мРНК C/EBPβ, приводил к сниже-
необходим для митотической клональной нию количества белка C/EBPβ,
~ 50 ~
2020. Vol. 22. N 1
предположительно, из-за нарушения процесса спермидин взаимодействует с С-концом

трансляции C/EBPβ [4]. Подавление активно- ANP32 и блокирует его взаимодействие с
сти C/EBPβ при недостатке спермидина также HuR/PP2Ac. Недостаток спермидина также
приводило к снижению уровней мРНК SREBP- приводил к задержке начала и прогрессии S-
1c (связывающийся с регуляторным стероль- периода клеточного цикла. При этом наблюда-
ным элементом белок 1c). Существует изо- лись задержки и пониженные уровни экспрес-
форма PPARγ 1, мРНК которой экспрессиру- сии циклина А, который является мишенью
ется постоянно, и изоформа PPARγ 2, экспрес- HuR. Предположительно, связывание HuR с
сия которой стимулируется в ходе адипоге- ANP32 в клетках с недостатком спермидина
неза. Обе формы способны индуцировать диф- предотвращало взаимодействие HuR с мРНК
ференцировку при наличии в клетке лиганда циклина А [4].
PPARγ. SREBP-1c отвечает за индукцию множе- Таким образом, спермидин способ-
ства ферментов метаболизма липидов, напри- ствует трансляции C/EBPβ, необходимого для
мер, синтазы жирных кислот, а также за обра- дифференцировки, благодаря предотвраще-
зование эндогенного лиганда PPARγ 2 [4]. нию избыточной экспрессии CHOP, связыва-
Полиамины регулируют субклеточную нию с ANP32 и блокированию взаимодействия
локализацию HuR (человеческий антиген R), ANP32 с HuR/PP2Ac.
РНК-связывающего белка из семейства ELAV Роль полиаминов в биогенезе беже-
(эмбриональное летальное искажение зри- вых адипоцитов - SSAT-опосредованный ка-
тельного восприятия). Он увеличивает полу- таболизм полиаминов необходим для биоге-
жизнь и трансляцию многих коротко живущих неза бежевых адипоцитов. Это – процесс
мРНК, ответственных за рост и дифференци- трансформации клеток белой жировой ткани в
ровку, включая C/EBPβ. Недостаток сперми- клетки с высоким уровнем экспрессии термо-
дина вызывал перемещение HuR из ядра в ци- генина – разобщающего (окислительное фос-
топлазму. Белок CUGBP2 служит ингибитором форилирование) белка 1 (UCP1). Под дей-
трансляции C/EBPβ. Он конкурирует с HuR за ствием холода и агонистов β3-адренорецепто-
связывание с C/EBPβ [4]. Хотя CUGBP2 и увели- ров повышается экспрессия и активность
чивает стабильность мРНК, он также ингиби- SSAT. Это опосредовано сигнальным путем
рует трансляцию циклооксигеназы 2 [4], фер- PKA/CREB (протеинкиназа А/фактор тран-
мента, при недостатке которого снижается скрипции CREB). Образование активных форм
продукция лиганда PPARγ и дифференцировка кислорода, стимулируемое, с одной стороны,
адипоцитов [8]. При недостатке спермидина холодом и агонистами β3-адренорецепторов, а
связывание HuR с C/EBPβ значительно умень- с другой стороны, самой SSAT, усиливает экс-
шалось, а связывание CUGBP2 с C/EBPβ - увели- прессию фактора транскрипции Nrf2 (ядер-
чивалось [4]. ный фактора эритроидного происхождения 2),
Фосфорилирование служит одним из который регулирует экспрессию SSAT. Актива-
главных механизмов, регулирующих связыва- ция SSAT генерирует H2O2 и активные формы
ние HuR с мРНК. Недостаток спермидина при- кислорода благодаря действию PAOX и SpmOX.
водил к снижению активности PP2A (белок Это служит прямым механизмом влияния
фосфатазы А), главной клеточной фосфатазы в SSAT на биогенез бежевых адипоцитов, по-
период дифференцировки исследуемых кле- скольку нейтрализация H2O2 подавляла увели-
ток. Белки ANP32 (ядерных кислот фосфопро- чение уровня UCP, вызванное активацией
теин 32) исполняют роль ингибиторов PP2A и SSAT. Кроме того, SSAT стимулирует развитие
лигандов HuR. Они имеют длинные С-концы, неспецифического воспаления, необходимого
необходимые для взаимодействия с HuR и ка- для ремоделирования жировой ткани и биоге-
талитической субъединицей PP2A (PP2Ac). неза бежевых адипоцитов. Возможно, SSAT ин-
При недостатке спермидина ANP32 связы- дуцирует образование активных форм кисло-
вался с PP2A и HuR в большей степени, чем в рода и продукцию цитокинов в адипоцитах.
контрольных клетках. Предположительно, Это влечет инфильтрацию иммунных клеток в
~ 51 ~
2020. Vol. 22. N 1
качестве компенсаторного механизма. Также протеинкиназы (AMPK) посредством усиления

может быть, что активируемый SSAT катабо- её фосфорилирования [13]. AMPK ингибирует
лизм способен уменьшать внутриклеточные ацетил-КоА-карбоксилазу, уменьшая образо-
концентрации полиаминов, обладающих про- вание малонил-КоА, и индуцирует экспрессию
тивовоспалительными способностями [9]. Та- коактиватора рецептора пролиферации пе-
ким образом, активность SSAT стимулирует роксисом (PGC-1α) [13, 15]. PGC-1α индуцирует
биогенез бежевых адипоцитов, обеспечиваю- биогенез митохондрий и экспрессию генов
щих усиление термогенеза, регуляцию рас- OXPHOS. Это усиливает окислительное фосфо-
хода энергии и массы жировой ткани и сниже- рилирование. PGC-1α и AMPK совместно повы-
ние уровня циркулирующей глюкозы даже шают экспрессию разобщающего белка 3
при инсулинорезистентности, в частности, (UCP3) и активируют окисление жирных кис-
благодаря индукции переносчика глюкозы лот. Также повышается чувствительность к
GLUT-1 [9-11]. инсулину [13].
Можно отметить, что полиамины, явля- Наоборот, у мышей с подавленной при
ясь необходимыми участниками процессов помощи метода генного нокаута активностью
пролиферации и дифференцировки, прини- SSAT наблюдался сдвиг в уровнях полиаминов
мают участие в регуляции не только количе- в моче и в тканях, свидетельствующий о сни-
ственных, но и качественных характеристик жении скорости метаболизма. Это сопровож-
клеточного состава белой жировой ткани, далось увеличением пулов ацетил-КоА и мало-
определяя число и соотношение белых и беже- нил-КоА в белой жировой ткани, уменьше-
вых адипоцитов. нием окисления пальмитата и глюкозы,
Метаболизм полиаминов и регуляция накоплением жировой массы и развитием ин-
массы жировой ткани сулинорезистентности с возрастом [12, 16].
Интенсивность метаболизма полиами- Помимо этого, уровни спермина и спермидина
нов обеспечивает регуляцию массы жировой у данных мышей были повышены [12]. Из-
ткани благодаря изменению баланса между вестно, что спермин и спермидин ингибируют
процессами окисления и биосинтеза жирных липолиз в адипоцитах и их повышенные эндо-
кислот. Это было установлено в ряде исследо- генные концентрации приводили к развитию
ваний на мышах с генетически измененными ожирения вследствие активации ферментов
уровнями экспрессии SSAT. синтеза триацилглицеролов [17, 18].
У трансгенных мышей с повышенной Таким образом, активность SSAT регу-
экспрессией SSAT усиливалось ацетилирова- лирует внутриклеточные концентрации поли-
ние полиаминов и повышалась экскреция их аминов, пулы ацетил-КоА и малонил-КоА и со-
ацетил-производных с мочой [12]. Обратная отношение АМФ/АТФ, влияя на активность
конверсия спермина до путресцина требует AMPK и экспрессию PGC-1α и, соответственно,
участия двух молекул ацетил-КоА, кофактора на характер и интенсивность метаболических
SSAT. Уменьшение пула ацетил-КоА снижает процессов в жировой ткани. При этом у паци-
образование малонил-КоА под действием аце- ентов с сахарным диабетом 2 типа наблюда-
тил-КоА-карбоксилазы. Поскольку малонил- ется пониженная экспрессия PGC-1α в скелет-
КоА ингибирует карнитин-пальмитоил транс- ных мышцах и жировой ткани, приводящая к
феразу I, снижение его уровня ведет к ослаб- уменьшению экспрессии генов OXPHOS. Сни-
лению липогенеза и усилению липолиза [13, жение экспрессии PGC-1α в белой жировой
14]. Уменьшение пула спермина и/или спер- ткани также имеет место у пациентов с инсу-
мидина вызывало компенсаторное повыше- линорезистентностью, страдающих от ожире-
ние активности ODC. Синтез спермина из пут- ния [13]. Возможно, что причины нарушения
ресцина требует затрат двух молекул АТФ для экспрессии PGC-1α в указанных случаях свя-
образования S-аденозил-метионина. Повыше- заны с изменениями метаболизма полиами-
ние соотношения АМФ/АТФ увеличивает ак- нов.
тивность 5’-АМФ-активируемой
~ 52 ~
2020. Vol. 22. N 1
Взаимосвязь повышенных уровней полиа- [21]. Подобное изменение в активности фер-

минов с метаболическими процессами в ментов призвано, согласно мнению авторов,
жировой ткани предотвратить повышение внутриклеточных
Необходимо отметить наличие проти- концентраций полиаминов [21]. Указанные
воречивых сведений об эффектах, которые исследования позволяют предположить, что
оказывают повышенные концентрации поли- поступление экзогенных полиаминов вызы-
аминов на массу жировой ткани и метаболиче- вает ускорение их метаболизма, ведущее к
ские процессы. С одной стороны, поступление уменьшению резервных запасов в клетке и со-
экзогенных полиаминов в организм ассоции- ответствующим положительным эффектам. В
ровано с рядом положительных эффектов. Так, то же время, как было ранее отмечено, ожире-
например, экзогенный спермин способствовал ние и ряд других метаболических патологий
лучшей утилизации глюкозы, окислению жи- ассоциированы с уменьшением скорости мета-
ров и снижению массы тела у мышей [14]. Ле- болизма полиаминов и, в частности, их катабо-
чение у мышей ожирения, вызванного диетой лизма. Повышенные концентрации эндоген-
с высоким содержанием жиров, с помощью ных полиаминов в этих случаях служат как од-
спермидина вело к уменьшению массы тела и ной из причин данных состояний (например,
подкожного и висцерального жира, гепатосте- они усиливают липогенез и подавляют липо-
атоза, концентраций триацилглицеридов и хо- лиз [17, 18]), так и их следствием из-за замед-
лестерола в гепатоцитах и в крови, повыше- ления метаболизма.
нию толерантности к глюкозе и чувствитель- Заключение - Обзор имеющейся литературы
ности к инсулину [15]. С другой стороны, высо- позволил выявить функции полиаминов в
кие уровни эндогенных полиаминов связаны с поддержании гомеостаза белой жировой
рядом патологических состояний. Было обна- ткани. Во-первых, полиамины, играя роль не-
ружено, что ожирение у крыс Цукера связано с обходимых факторов для процессов пролифе-
активацией ферментов синтеза триацилгли- рации и дифференцировки, принимают уча-
церолов, которую вызывали повышенные стие в регуляции не только количественных,
концентрации эндогенного спермина и спер- но и качественных характеристик клеточного
мидина [18]. Уровни спермидина в адипоцитах состава белой жировой ткани, определяя
у инсулинорезистентных людей оказались число и соотношение белых и бежевых адипо-
выше, чем у чувствительных к инсулину [19]. цитов. Во-вторых, интенсивность метабо-
Уровни полиаминов в крови у детей с ожире- лизма полиаминов влияет также на баланс
нием значительно выше, чем у детей с нор- между процессами окисления и биосинтеза
мальным весом [20]. жирных кислот в адипоцитах, что обеспечи-
Главной причиной наблюдаемых раз- вает регуляцию массы жировой ткани.
личий следует считать интенсивность метабо- Работа над этим обзором была поддержана
лизма полиаминов. Поступление экзогенных Министерством образования и науки Россий-
полиаминов ускоряет метаболический про- ской Федерации (Соглашение №
цесс. Так, воздействие спермином активиро- 02.А03.21.0008) и программой «RUDN Univer-
вало катаболизм полиаминов [14], а поступле- sity 5-100».
ние спермидина способствовало фосфорили- Список использованных сокращений
рованию AMPK [15]. Возможно, последний эф- PAOX - полиаминоксидаза; SpmOX - сперминок-
фект был обусловлен механизмом, подобным сидаза; SSAT - спермидин/спермин-N1-ацети-
ранее рассмотренному пути усиления актив- лтрансфераза; ODC - орнитиндекарбоксилаза;
ности AMPK при повышении активности SSAT. DFMO - дифторметилорнитин; PPARγ - активи-
руемый пероксисомным пролифератором ре-
Известно, что экзогенные полиамины стиму-
цептор γ; MCHA - транс-4-метилциклогексила-
лировали активность SSAT и подавляли актив- мин; APCHA - N-(3-аминопропил)-
ность ODC в костномозговых мезенхимальных циклогексиламин; C/EBPβ - связывающийся с
стволовых клетках и повышали экспрессию энхансером-ЦЦААТ белок β; C/EBPα - связываю-
SSAT в стволовых клетках линии адипоцитов щийся с энхансером-ЦЦААТ белок α; CHOP -
~ 53 ~
2020. Vol. 22. N 1
C/EBP-гомологичный белок; SREBP-1c - связы- фосфопротеин 32; UCP - разобщающий белок;

вающийся с регуляторным стерольным элемен- Nrf2 – ядерный фактор эритроидного происхож-
том белок 1c; HuR - человеческий антиген R; дения; AMPK - 5’-АМФ-активируемая протеин-
ELAV - эмбриональное летальное искажение киназа; PGC-1α - коактиватор рецептора проли-
зрительного восприятия; PP2A - белок фосфа- ферации пероксисом.
тазы А; ANP32 - нуклеиновых кислот
~ 54 ~

Rol Poliaminov V Podderzhanii Gomeostaza Beloy Zhirovoy Tkani

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Rol Poliaminov V Podderzhanii Gomeostaza Beloy Zhirovoy Tkani

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

2020. Vol. 22.

РОЛЬ ПОЛИАМИНОВ В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА

THE ROLE OF POLYAMINES IN MAINTAINING HOMEOSTASIS

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК REFERENCES

Введение Основные ферменты об- спермидин. В ходе реакций, катализируемых

предположительно, из-за нарушения процесса спермидин взаимодействует с С-концом

качестве компенсаторного механизма. Также протеинкиназы (AMPK) посредством усиления

Взаимосвязь повышенных уровней полиа- [21]. Подобное изменение в активности фер-

C/EBP-гомологичный белок; SREBP-1c - связы- фосфопротеин 32; UCP - разобщающий белок;

Вам также может понравиться