СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

doi: 10.17116/klinderma201514586-90

Вероятность нежелательных явлений при терапии акне системным

изотретиноином
Ю.Н. ПЕРЛАМУТРОВ1, К.Б. ОЛЬХОВСКАЯ1, М.М. КОХАН2, Ю.В. КЕНИКСФЕСТ2, Ю.Б. ШАЙБАКОВА2,
Н.В. ПОЛЯКОВА2, Е.П. ТОПЫЧКАНОВА2, Я.В. КАЩЕЕВА2, А.Ю. ШЕФЕР2, А.В. СТАЦЕНКО3,
И.Э. БЕЛОУСОВА3, В.Р. ХАЙРУТДИНОВ3, С.В. ВОЛКОВА3, А.С. ЖУКОВ3

1
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России,
Москва, Россия, 127473; 2ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии»
Минздрава России, Екатеринбург, Россия, 620023; 3ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства
обороны Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия, 194044

The Probability of Adverse Events in Treatment of Acne with Systemic Isotretinoin

YU.N. PERLAMUTROV, K.B. OL’HOVSKAJA, M.M. KOHAN, YU.V. KENIKSFEST, YU.B. SHAYBAKOVA,
N.V. POLYAKOVA, E.P. TOPYCHKANOVA, YA.V. KASHCHEEVA, A.YU. SHEFER, A.V. STATSENKO, I.E. BELOUSOVA,
V.R. KHAYRUTDINOV, S.V. VOLKOVA, A.S. ZHUKOV

Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov, Moscow, Russia, 127473; Ural Research Institute of
Dermatology, Venereology and Immunopathology, Russian Ministry of Health, Ekaterinburg, Russia, 620023; Military Medical Academy
named after S.M. Kirov, RF Defence Ministry, St. Petersburg, Russia, 194044

Цель исследования — определение эффективности и безопасности препарата Cотрет при лечении больных акне в трех
клинических исследованиях. Материал и методы. Проведен анализ результатов лечения препаратом Сотрет 103 больных
акне. Выполнен анализ частоты наступления ремиссии, а также удельного веса нежелательных явлений в соответствии с
международным регламентом обследования больных акне при лечении системным изотретиноином. Результаты. Терапия
с использованием препарата Сотрет обладает высокой клинической эффективностью. Нежелательные явления носили
управляемый и транзиторный характер, не требовали отмены препарата и прекращения курса терапии. Заключение.
Выраженная клиническая эффективность Сотрета обусловливает его широкое применение.
Ключевые слова: акне, тяжелая и средняя степень тяжести, изотретиноин, Сотрет, высокая эффективность, транзиторные
нежелательные явления.

Objective — the objective of the study was to assess the efficacy and safety of Sotret in treatment of patients with acne in three
clinical trials. Material and methods. The results of treatment of 103 patients with acne were analyzed. The frequency of remission,
as well as the proportion of adverse events were analyzed in accordance with international rules of examination of patients with
acne treated with systemic isotretinoin. Results. Therapy with Sotret demonstrated high clinical efficacy. Adverse events were
manageable, transient, and did not require drug withdrawal and discontinuation of therapy. Conclusion. Sotret is widely used due
to its pronounced clinical efficacy.
Keywords: acne, severe and moderate, isotretinoin, Sotret, high efficacy, transient adverse events.

Одним из знаковых событий дерматологии яв-
ляется открытие ретиноидов в 30-х годах ХХ века,
когда ученые, изучив строение молекулы ретиное-
вой кислоты, синтезировали ее аналоги. Уже в 1943 г.
была опубликована первая работа, посвященная ле-
чению акне витамином А. По своей значимости от-
крытие ретиноидов можно сравнить с введением в
терапию дерматозов кортикостероидов, ПУВА-те-
рапии и цитостатиков [1, 2].
Ретиноиды относятся к веществам, модулирую-
щим апоптоз, пролиферацию и дифференцировку
клеток, а также участвуют в процессах, регулирую-
щих иммунный ответ. Биологический эффект от
применения ретиноидов обусловлен их взаимодей-
ствием с двумя отдельными семействами внутри-
© Коллектив авторов, 2015
клеточных ядерных рецепторов: ретиноевой кисло-
ты (RAR) и ретиноидных X рецепторов (RXR; под-
типы α, β, γ) с последующим изменением активно-
сти определенных генов. RXR может образовывать
гетеродимер с другими RXR и RAR, стероидами ко-
ры надпочечников, половыми гормонами, нуклеар-
ными рецепторами щитовидной железы или вита-
мина D (VDR). Данные рецепторы различаются по
степени аффинности к различным ретиноидам.
Полностью транс-ретиноевая кислота связывается
только с RAR, в то время как 9-цис-ретиноевая кис-
лота связывается с RAR и RXR, а 13-цис-ретиноевая
кислота не связывается ни с одним из этих рецепто-
1
e-mail: olhovskaya_kira@mail.ru
2
e-mail: nauka-urnii@mail.ru
3
e-mail: post@vmeda.spb.ru

86 КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 5, 2015

ров. Однако в процессе метаболизма последняя под-
вергается изомеризации в полностью транс-
ретиноевую кислоту. Фармакологическое действие
аналогов витамина А обусловлено изменением ген-
ной экспрессии в тканях-мишенях, что в свою оче-
редь может приводить как к лечебным, так и к не-
желательным явлениям, например, к нарушению
эмбриогенеза [3—5].
На современном этапе установлены терапевти-
ческие возможности ретиноидов, что объясняет их
применение в различных областях медицины: в оф-
тальмологии, онкологии, пульмонологии и гастро-
энтерологии. Наиболее широкое применение син-
тетические аналоги витамина А нашли в дерматове-
нерологии и косметологии. У данной группы препа-
ратов официально зарегистрированы показания для
лечения больных псориазом, ихтиозом, фоллику-
лярным дискератозом Дарье, красным отрубевид-
ным волосяным лишаем Девержи, кератодермиями,
розацеа и другими дерматозами. Механизм действия
лекарственных средств на основе витамина А позво-
ляет активно применять их в терапии акне. На се-
годняшний день топические ретиноиды являются
препаратами первой линии при легкой средней сте-
пени тяжести заболевания, а при тяжелом его про-
явлении достижение 80—90% ремиссии у больных
возможно только при применении изотретиноина,
который является 13-цис-изомером ретиноевой
кислоты [6, 7].
Начало использования системного изотретино-
ина в терапии акне, а также его эффективность мож-
но сравнить с применением глюкокортикостерои-
дов и биологических агентов в дерматологической
практике. Изотретиноин является единственным
агентом, способным воздействовать на основные
патогенетические звенья заболевания: устраняет
явление себореи за счет снижения базальной и тер-
минальной дифференциации клеток сальных желез,
уменьшая их размер на 90% и подавляя производ-
ство себума. Изотретиноин устраняет фолликуляр-
ный гиперкератоз, опосредованно инактивируя Pro-
pionibacterium acnes, снижая ее способность вызы-
вать воспаление. Помимо этого, установлено, что
он уменьшает уровень скваленэстеразы, модулирует
экспрессию кератина и регулирует уровень матрич-
ных металлопротеиназ (MMP-2, ММР-9, ММР-13).
В некоторых исследованиях было доказано прямое
противомикробное действие ретиноальдегида за
счет наличия в его молекуле альдегидной группы в
боковой изопреновой цепи, что определяет струк-
турное сходство с антибактериальными средствами
[8, 9].
Эффективность изотретиноина при терапии ак-
не была доказана в плацебо-контролируемых и срав-
нительных клинических исследованиях. Однако
выбор данного лекарственного средства при лече-
нии акне ограничивается вероятностью развития
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 5, 2015
нежелательных явлений и противопоказаниями к
его назначению. Несмотря на 30-летний опыт при-
менения данного препарата, до сих пор изотретино-
ин назначают с большой осторожностью [10].
В данной публикации приведены данные ре-
зультатов трех клинических исследований, прове-
денных на кафедре кожных болезней Московского
государственного медико-стоматологического уни-
верситета (МГМСУ) им. А.И. Евдокимова, в Ураль-
ском научно-исследовательском институте дерма-
товенерологии и иммунопатологии (УрНИИДВиИ)
и в Военно-медицинской академии (ВМА) им.
С.М. Кирова.
Материал и методы
По материалам индивидуальных регистрацион-
ных карт в трех клинических исследованиях приня-
ли участие 103 больных акне в возрасте от 15 до 50
лет, средний возраст которых составил 24,11±4,44
года. В исследованиях участвовали преимуществен-
но пациенты со средней и тяжелой степенями акне,
а также 6 человек с конглобатными акне и 3 больных
с другими формами заболевания (инверсные акне и
абсцедирующий подрывающий периофолликулит
Гоффмана).
Всем больным (n=103) была проведена моноте-
рапия с использованием препарата Сотрет. Суточ-
ная доза зависела от массы тела пациентов, от вы-
раженности побочных реакций и от формы заболе-
вания. Так, в УрНИИДВиИ был применен метод
дифференцированного дозирования препарата Со-
трет: при средней степени тяжести назначали 0,3—
0,4 мг на 1 кг массы тела в сутки, при тяжелой —
0,5—0,7 мг на 1 кг массы тела в сутки, при конгла-
батных и при других видах акне — 0,75—1,0 мг на
1 кг массы тела в сутки. Продолжительность лече-
ния определялась сроками достижения комулятив-
ной дозы препарата (75—150 мг/кг), также формой
заболевания и составила от 6 до 8 мес.
Результаты
При проводимой терапии были получены ре-
зультаты, соответствующие 100% клинической эф-
фективности при формировании ремиссии у 90—
100% больных (табл. 1).
Во всех трех центрах, проводивших исследова-
ния, несмотря на различия в протоколах ведения
больных, применялась единая методика обследова-
ния с целью предупреждения и регистрации возник-
новения нежелательных явлений от проводимой те-
рапии с использованием препарата Сотрет, реко-
мендованная компанией-производителем, а также
европейскими и американскими согласительными
документами по применению изотретиноина у
больных акне (табл. 2).
87
 СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 1. Общие характеристики пациентов, методика и эффективность проводимой терапии

МГМСУ им. А.И. Евдокимова УрНИИДВиИ ВМА им. С.М. Кирова

Показатель
(n=30) (n=23) (n=50)
Возраст, годы 22,14±4,09 26,18±5,07 24,0±4,16
Тяжесть заболевания, абс. (%)
средняя 19 (63,33) 10 (43,48) 12 (24,00)
тяжелая 11 (36,67) 8 (34,78) 35 (70,00)
Конглобатные акне, абс. (%) — 2 (8,70) 3 (6)
Другие формы акне, абс. (%) — 3 (13,04) —
Терапия Сотрет
Суточная доза, мг на 1 кг массы тела 05—1,0 03—1,0 0,4—0,8
Курсовая доза, мг на 1 кг массы тела 120—150 75—130 120
Ремиссия, % 93,33 90,00 100

Таблица 2. План обследования больных

Через 1 мес после на-
Исследование До лечения Во время терапии После лечения
чала лечения
Тест на беременность + + Ежемесячно Через 1 мес после
окончания
Клинический анализ крови + — — —
Липидограмма + + — После окончания
Ферменты печени + + 1 раз в 3 мес После окончания

Таблица 3. Зарегистрированные нежелательные явления в результате терапии акне с использованием препарата Сотрет, абс. (%)
МГМСУ им. А.И. Евдокимова УрНИИДВиИ ВМА им. С.М. Кирова
Побочный эффект
(n=30) (n=23) (n=50)
Хейлит 30 (100) 21 (91,30) 50 (100)
Эритема 18 (60,00) — 47 (94,00)
Сухость кожи 12 (40,00) 23 (100,00) 46 (92,00)
Сухость слизистой носа 2 (6,67) 19 (82,61) 10 (20,00)
Сухость конъюнктивы 2 (6,67) – 11 (22,00)
Выпадение волос 0 0 4 (8,00)
Нарушение сумеречного зрения 0 3 (13,04) —
Головная боль 1 (3,33) 2 (8,70) —
Диспепсия 0 2 (8,70) —
Носовые кровотечения 1 (3,33) 2 (8,70) —
Клинически значимое увеличение
ферментов печени 2 (6,67) 0 6 (12,00)
Клинически значимое увеличение
липидов крови 1 (3,33) 3 (13,04) 17 (34,00)
Беременность 0 0 0

В результате проводимой терапии были зареги-
стрированы побочные эффекты, которые были про-
гнозируемыми и не относились к серьезным (табл. 3).
Во всех центрах были получены различные ре-
зультаты по выявлению нежелательных эффектов,
за исключением показателей, свойственных всем
больным в 91,3—100% случаев был зарегистрирован
хейлит и более чем в 60% — ретиноевый дерматит.
В значительно меньшей степени были констатиро-
ваны другие нежелательные явления: сухость сли-
зистых, носовое кровотечение, диспепсия и голов-
ная боль. Клинически значимые изменения липи-
дограммы и уровня ферментов печени у больных,
проходивших лечение в МГМСУ им. А.И. Евдоки-
мова и УрНИИДВиИ, были единичными, а у паци-
ентов исследовательского центра ВМА им. С.М. Ки-
рова — в 34 и 12% случаев соответственно. Важно
отметить, что у всех больных побочные эффекты
переносились хорошо, легко купировались и в 90%
случаев не требовали отмены препарата и снижения
его суточной дозы. Изменения в биохимическом
анализе крови носили транзиторный характер: по-
казатели реверсировали к нормальным значениям
после окончания курса терапии.
Обсуждение
Применение изотретиноина обусловливает воз-
никновение нежелательных явлений, основными из
которых являются тератогенность, гепатотоксич-
ность, патология со стороны внутренних органов и
отклонения в психоэмоциональном статусе [11—13].

88 КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 5, 2015

 СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В соответствии с программой по предупрежде-
нию беременности, при использовании изотретино-
ина iPledge обязательным условием является ис-
пользование двух видов контрацепции (барьерная и
гормональная) за 1 мес до, во время и 5 нед после
применения изотретиноина с проведением ежеме-
сячного теста на беременность на протяжении всего
курса лечения и через 1 мес после его окончания. В
ряде исследований было установлено отсутствие
влияние изотретиноина на сперматогенез. Таким
образом, строгая контрацепция при использовании
изотретиноина применяется только в отношении
женщин. Важно подчеркнуть, что подобной терато-
генностью обладают широко используемые в кли-
нической практике ингибиторы ангиотензинпрев-
ращающего фермента, метотрексат, антидепрессан-
ты и антиконвульсанты [14].
Оценка токсического влияния изотретиноина
при метаанализе у 13 277 пациентов, проведенном
L. Zane [15], показала повышение триглицеридов у
44% больных, холестерина у 31% и печеночных
трансаминаз — только у 11%.
Такой побочный эффект, как депрессивное рас-
стройство от применения ароматических ретинои-
дов, официально зарегистрирован только в исследо-
ваниях по применению ацитретина в больших дозах
(1%), а влияние на кости и суставы — только у детей
в возрасте до 10 лет. Статистически значимые по-
казатели по возникновению воспалительных забо-
леваний кишечника были отмечены только в одном
исследовании (развитие язвенного колита, но не бо-
ЛИТЕРАТУРА
1. DiSepio D, Roshantha AS, Nagpal C, Nagpal S. Novel approaches for the
treatment of psoriasis. Drug Discov Today. 1999;4:222-231.
2. Zouboulis ChC, Orfanos CE. Drug Therapy in Dermatology. New York—
Basel 2000.
3. Монахов С.А. Радикальная терапия акне. Клиническая дерматология и
венерология. 2012;(1):39-47.
4. Дворянкова Е.В., Сергеева И.Г., Коротаева Н.В., Агафонова Е.Е.,
Корсунская И.М. Ретиноиды в комплексной терапии хронических
дерматозов. Клиническая дерматология и венерология. 2012;(4):58-60.
5. Alexander R. Moise Pharmacology of Retinoid Receptors. Tocris Bioscience
Scientific Review Series. 2011.
6. Ormerod AD, Campalani E, Goodfield MJD. British Association of Der-
matologists guidelines on the efficacy and use of acitretin in dermatology. Br
J Dermatol. 2010;162:952-963.
7. Li W, Liu Y, Luo Q, et al. Off-label uses of retinoids in dermatology. Our
Dermatol Online. 2012;3(1):259-278.
8. Goodfield MJD, Cox NH, Bowser A, et al. Advice on the safe introduction
and continued use of isotretinoin in acne in the U.K. 2010. Br J Dermatol.
2010;162:1172-1179.
9. Zouboulis CC, Bettoli V. Management of severe acne. Br J Dermatol.
2015;172(1):27-36.
10. Wolverton SE, Harper JC. Important controversies associated with isotreti-
noin therapy for acne. Am J Clin Dermatol. 2013;14:71-76.
90
лезни Крона), что было ассоциировано с использо-
ванием высоких дозировок изотретиноина [16].
Одним из показателей эффективности препара-
та является производство дженерических его форм.
У изотретиноина в мире зарегистрировано более 50
дженериков. В России единственным дженериком,
эквивалентным оригинальному препарату, являет-
ся Сотрет. Препарат применяют для лечения боль-
ных акне в США с 2002 г., а в России он одобрен к
применению с 2011 г. Препарат Сотрет выпускают
в форме капсул, содержащих 10,0 или 20,0 мг изо-
третиноина в качестве активного вещества, а также
вспомогательные вещества (масло гидрированное
соевых бобов, растительное масло гидрированное,
воск пчелиный белый, динатрия эдетат, бутилги-
дроксианизол, масло рафинированное соевых бо-
бов) [17]. Использование дженерических форм ле-
карственных средств — самый эффективный способ
снижения затрат на лечение, что на сегодняшний
день крайне актуально в условиях мирового кризиса
[18].
Результаты исследований, проведенных в
МГМСУ им. А.И. Евдокимова, УрНИИДВиИ и
ВМА им. С.М. Кирова с участием 103 больных акне,
показали высокую клиническую эффективность пре-
парата Сотрет при формировании управляемых,
легко купируемых и транзиторных нежелательных
явлений, соответствующих таковым у оригинального
средства, что свидетельствует об относительной без-
опасности препарата Сотрет, и позволяет широко
применять его в клинической практике.
11. Layton AM, Dreno B, Gollnick HPM, Zouboulis CC. A review of the Eu-
ropean directive for prescribing systemic isotretinoin for acne vulgaris. J Eur
Acad Dermatol Venereol. 2006;20:773-776.
12. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Современные аспекты эффек-
тивной терапии acne vulgaris. Российский журнал кожных и венериче-
ских болезней. 2014;5:51-54.
13. Стаценко А.В., Белоусова И.Э., Хайрутдинов В.Р., Волкова С.В., Жу-
ков А.С. Клинический опыт применения изотретиноина в терапии
тяжелых форм акне. Эффективная фармакотерапия. 2014;4:3-5.
14. Maloney ME, Stone SP. Isotretinoin and iPledge: a view of results. J Am
Acad Dermatol. 2011;65:418-419.
15. Zane LT, Leyden WA, Marqueling AL, Manos MM. A populationbased
analysis of laboratory abnormalities during isotretinoin therapy for acne
vulgaris. Arch Dermatol. 2006;142:1016-1022.
16. Alhusayen RO, Juurlink DN, Mamdani MM, et al. Isotretinoin use and the
risk of inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. J In-
vest Dermatol. 2013;133:907-912.
17. Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Шайбакова Ю.Б., Полякова Н.В.,
Топычканова Е.П., Кащеева Я.В., Шефер А.Ю. Опыт терапии боль-
ных различными формами акне препаратом системного изотретино-
ина. Клиническая дерматология и венерология. 2014;(2):1-8.
18. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Проблема дженерической замены:
плюсы и минусы. Рациональная фармакотерапия в кардиологии.
2009;5(1):63-68.
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 5, 2015