Раздел I
Основные принципы
Введение
Бертрам Г. Катцунг
Фармакологию можно определить как науку,
изучающую вещества, которые взаимодействуют с
живыми системами посредством химических меха­
низмов, прежде всего путем связывания с регуля­
торными молекулами и активацией или ингибиро­
ванием процессов, происходящих в организме. Это
могут быть вещества, которые вводят для коррек­
ции патологического процесса у пациента или с це­
лью токсического воздействия на возбудителя за­
болевания. Терапевтическое применение лекарств
может рассматриваться как главная область меди­
цинской фармакологии, которую часто определя­
ют как науку о веществах, используемых для пре­
дупреждения, диагностики и лечения заболеваний.
Токсикология является разделом фармакологии,
изучающим нежелательные эффекты веществ в от­
ношении живых систем от индивидуальной клетки
до сложных экосистем.
История
Доисторический человек, несомненно, знал о ле­
чебных и токсических эффектах многих веществ
растительного и животного происхождения. Наи­
более ранние письменные источники Китая и Егип­
та содержат перечень многих лекарств, включая
некоторые малоизвестные в наши дни. Однако
большинство из них не приносило пользу или даже
вредило больному. Примерно за 2500 лет до н. э.
были спорадические попытки ввести рациональные
методы в медицину, но все они оказались неэффек­
тивными. В те времена еще не понимали необходи­
мости наблюдения и эксперимента для объяснения
биологических процессов, в том числе болезней.
1
Например, считалось, что болезни вызываются из­
бытком желчи или крови в организме, что рану мож­
но лечить, прикладывая бальзам к оружию, кото­
рым она нанесена и т. п.
Уверенность в необходимости наблюдения и
эксперимента начинает возникать примерно к кон­
цу XVII столетия. Как только ценность этих мето­
дов в изучении болезней стала очевидной, врачи Ве­
ликобритании и других стран Европы начали при­
влекать их для объяснения эффектов традицион­
ных лекарств, используемых в собственной прак­
тике. Так начала развиваться предшественница
фармакологии — фармакотерапия, т. е. учение
о применении лекарств в медицине. Ho пониманию
механизма действия лекарств еще препятствовало
отсутствие методов очистки активных действую­
щих начал из лекарственного сырья и, даже в еще
большей степени, отсутствие методов проверки ги­
потез о действии лекарств. Однако в конце XVIII —
начале XIX вв. Франсуа Мажанди и позднее его уче­
ник Клод Бернар положили начало развитию экс­
периментальной физиологии и фармакологии.
В своих опытах они использовали животных. Дос­
тижения химии и дальнейшее развитие физиоло­
гии в XVIII и XIX столетиях заложили необходи­
мый фундамент для понимания того, как действу­
ют лекарства на уровне органов и тканей. Парадок­
сально, но реальные достижения базисной фарма­
кологии в XIX в. сопровождались всплеском нена­
учного продвижения на рынок под давлением про­
изводителей практически бесполезных “патенто­
ванных лекарств”. Так продолжалось до тех пор,
пока около 50 лет назад не были внедрены в меди­
цину концепции рациональной терапии, особенно
Глава 1. Введение
концепция контролируемых клинических испыта­
ний, что позволило более полно удовлетворять за­
просы терапии.
В это время началось бурное развитие исследо­
ваний во всех областях биологии. По мере внедре­
ния новых идей и новых технических достижений
накапливалась информация об активности лекарств
и биологическом субстрате их действия — рецепто­
ре. Во второй половине текущего столетия были
открыты многие принципиально новые группы ле­
карств и новые представители известных групп.
За последние три десятилетия отмечается более бы­
стрый рост информации о молекулярных основах
действия лекарств. В настоящее время изучены ме­
ханизмы действия многих препаратов, изолирова­
ны многочисленные рецепторы, изучена их струк­
тура и произведено клонирование. Эти и многие
другие достижения обсуждаются в нашей книге.
Продолжается внедрение научных принципов
в повседневную лечебную практику. В то же время
пациенты, к сожалению, все еще получают большое
количество неточной, неполной и ненаучной ин­
формации, касающейся фармакологических
свойств химических веществ. Это привело к распро­
странению огромного количества дорогих, малоэф­
фективных, а подчас и вредных, средств и росту
индустрии “альтернативной медицины”. Часть на­
селения фактически отрицает медицину как науку,
не понимая ее основ, и все нежелательные эффек­
ты лекарств считает следствием врачебных ошибок.
Природа лекарств
В самом общем виде лекарство можно опреде­
лить как любое вещество, которое вызывает изме­
нение биологической функции за счет химическо­
го взаимодействия. В громадном большинстве слу­
чаев молекула лекарства взаимодействует со спе­
цифической молекулой биологической системы,
которая выполняет регулирующую роль, т. е. явля­
ется рецепторной молекулой. Природа рецепторов
обсуждается более подробно в главе 2. В очень не­
большом числе случаев лекарства, известные как
химические антагонисты, могут взаимодействовать
непосредственно с другими лекарствами, тогда как
некоторые препараты (например, осмотически ак­
тивные вещества) взаимодействуют почти исклю­
чительно с молекулами воды. Лекарства могут быть
аналогами веществ, синтезируемых в организме
(например, гормоны), или же веществами, которые
13
не имеют аналогов в организме, т. е. являются ксе­
нобиотиками (от греческого “ксенос" — чужой).
Яды — это тоже лекарства. Токсины обычно опре­
деляют как яды биологического происхождения,
т. е. синтезируемые растениями или животными,
в отличие от неорганических ядов типа свинца или
мышьяка.
Для того чтобы взаимодействовать химически со
своим рецептором, молекула лекарства должна
иметь соответствующий размер, электрический за­
ряд, форму и атомное строение. Более того, препа­
рат часто вводят в место, удаленное от точки при­
ложения действия, как например таблетку, прини­
маемую внутрь при головной боли. Следовательно,
лекарство должно иметь необходимые свойства для
транспорта от места введения к месту действия.
Наконец, лекарственное вещество должно инакти­
вироваться или экскретироваться из организма
с определенной скоростью так, чтобы его эффект
продолжался соответствующее время.
А. Физическая природа лекарств. Лекарство
может быть твердым при комнатной температуре
(например, аспирин, атропин), жидким (никотин,
этанол) или газообразным (закись азота). Эти фак­
торы часто определяют наилучший путь введения.
Некоторые жидкие лекарства легко испаряются
и могут использоваться ингаляционно, например
галотан, амилнитрит. Наиболее распространенные
пути введения рассмотрены в главе 3. В фармако­
логии представлены различные классы органичес­
ких соединений — углеводороды, протеины, липи­
ды и их составные части. Многие лекарства явля­
ются слабыми кислотами или основаниями. Этот
факт важен для их судьбы в организме, поскольку
различия pH в разных компартментах организма
могут изменять степень ионизации таких лекарств.
Б. Размер молекул. Молекулярные размеры
лекарств колеблются от- очень малых (ион лития,
мол. м. 7) до очень больших (альтеплаза [t-PA] —
белок с мол. м. 59 050). Однако большинство ле­
карств имеет мол. м. от 100 до 1000. Нижний уро­
вень этого узкого диапазона, возможно, определя­
ется требованиями специфичности действия. Что­
бы хорошо соответствовать только одному типу ре­
цепторов, молекула лекарства должна быть уни­
кальна по форме, заряду и т. п., что предупредит
связывание с другими рецепторами. Для достиже­
ния такого избирательного связывания молекула
должна иметь мол. м. не менее 100. Верхняя грани­
ца мол. м. определяется, главным образом, необхо­
14
димостью перемещения лекарства в организме (на­
пример, от места введения к месту действия). Ле­
карства, значительно превышающие по мол. м.
1000, не смогут легко диффундировать между ком-
партментами (глава 3). Следовательно, очень круп­
ные молекулы (обычно белки) должны вводиться
непосредственно в компартмент, где они действу­
ют. В случае с альтеплазой (ферментом, растворя­
ющим тромб) лекарство вводят прямо в сосудистое
русло путем внутривенной инфузии.
В. Реактивность лекарства и связь лекарства
с рецептором. Лекарство взаимодействует с рецеп­
тором путем химических связей. Существуют три
основных типа связей: ковалентные, электростати­
ческие и гидрофобные. Ковалентные связи очень
прочны в физиологических условиях. Так, нелегко
разорвать ковалентную связь, образованную меж­
ду активированной формой феноксибензамина
и а-рецептором для норадреналина (что ведет к
блокаде рецептора). Блокирующий эффект фенок­
сибензамина продолжается еще долго после того,
как свободное лекарство покинет кровоток, и пре­
кращается только после синтеза новых а-рецепто-
ров, что занимает приблизительно 48 часов. Дру­
гой пример лекарств, образующих высокореактив­
ные ковалентные связи — ДНК-алкилирующие
агенты, применяемые для лечения рака, чтобы пре­
рвать деление клеток опухоли.
При взаимодействии лекарства и рецептора зна­
чительно более распространена электростатичес­
кая, а не ковалентная связь. Электростатические
связи варьируют от относительно сильного соеди­
нения постоянно заряженных ионизированных мо­
лекул до более слабых водородных связей и очень
слабых дипольных взаимодействий, таких как Ван-
дер-Ваальсовы и подобные им силы. Электростати­
ческие связи слабее, чем ковалентные.
Гидрофобные силы обычно очень слабы и, воз­
можно, важны для взаимодействия высоколипо-
фильных лекарств с липидами клеточных мембран,
а также для взаимодействия лекарств с внутренни­
ми стенками рецепторных “карманов”.
Специфическая природа конкретной связи ле-
карство-рецептор не так существенна по сравне­
нию с тем фактом, что препараты, слабо связываю­
щиеся со своими рецепторами, обычно более селек­
тивны, чем те, которые присоединяются посред­
ством очень сильных связей. Это определяется тем,
что слабые связи требуют очень точной “подгонки”
лекарства к конфигурации рецептора для того, что­
Раздел I. Основные принципы
бы осуществилось взаимодействие. Только немно­
гие лекарства могут так точно соответствовать оп­
ределенной структуре рецепторов. Так, если мы же­
лаем создать селективное короткодействующее ле­
карство для конкретного рецептора, нужно избегать
высокореактивных молекул, которые образуют ко­
валентные связи, а вместо них выбирать молекулы,
образующие слабые связи.
Некоторые вещества, которые почти абсолютно
инертны в химическом смысле, тем не менее имеют
выраженные фармакологические эффекты. Напри­
мер, ксенон, относящийся к инертным газам, при
повышенном давлении обладает анестезирующим
действием.
Г. Форма молекулы лекарства. Форма моле­
кулы лекарства должна быть такой, которая позво­
лит ему связаться с рецептором. Оптимально, ког­
да форма молекулы комплементарна форме рецеп­
тора таким же образом, как ключ комплементарен
замку. Более того, феномен хиральности (стерео­
изомерия) столь обычен в биологии, что больше
половины всех лекарств являются хиральными мо­
лекулами, т. е. имеют пары энантиомеров. Лекар­
ства с двумя асимметричными центрами имеют че­
тыре диастереомера, как например а, p-блокатор ла*
беталол. В большинстве случаев один из этих энан­
тиомеров будет более эффективен, чем его зеркаль­
ный энантиомер, что связано с лучшей “подгонкой”
к рецепторной молекуле. Например, 5(+) энантио­
мер парасимпатомиметического лекарства метахо-
лина более чем в 250 раз активнее R(~) энантиоме-
ра. Если представить рецептор в виде перчатки, в
которую должна войти молекула лекарства, чтобы
вызвать эффект, становится ясно, почему “левосто­
ронние” лекарства будут более эффективны при
связывании с рецептором для “левой руки”, чем их
“правосторонние” энантиомеры.
Более активный энантиомер для одного типа
рецепторов может быть менее активным для дру­
гого типа рецепторов, например для рецепторов,
ответственных за некоторые нежелательные эффек­
ты. Карведилол — лекарство, взаимодействующее
с адренорецепторами, имеет один хиральный центр
и, следовательно, два энантиомера (табл. 1-1). Один
из этих энантиомеров, 5(-) изомер, является ак­
тивным p-блокатором. R ( + ) изомер в 100 раз сла­
бее действует на p-рецептор. Однако эти изомеры
примерно равноактивны как блокаторы а-рецепто-
ров. Кетамин относится к внутривенным анестети­
кам. Его (+) энантиомер — более активный и менее
Глава 1. Введение
ТАБЛИЦА 1-1. Константы диссоциации (Kd) энантиомеров и рацемата карведилола.
Показатель Kd характеризует концентрацию лекарства для 50 % насыщения рецепторов
и обратно пропорционален аффинитету (сродству) лекарства к рецептору ’
Форма карведилола Величина, обратная сродству
к а-рецепторам (Kd, нмоль/л)
Я(+) энантиомер 14
S(-) энантиомер 16
Рацемат 11
’Данные Ruffolo R. R. et al. (Eur. J. Pharmacol., 1990, 38, S82).
токсичный анестетик, чем (-) энантиомер. Тем не
менее в качестве лекарства до сих пор используют
рацемическую смесь.
Наконец, в связи с тем, что ферменты обычно
стереоселективны, один энантиомер лекарственно­
го вещества часто имеет большее сродство к фер­
менту, метаболизирующему лекарство, чем другой.
В результате энантимомеры могут весьма отличать­
ся друг от друга по длительности действия.
К сожалению, большинство исследований кли­
нической эффективности и элиминации лекарств
у человека выполнено с применением рацемических
смесей лекарств, а не их раздельных энантиомеров.
В настоящее время только около 45 % хиральных
лекарств, используемых в клинике, доступны как
активные энантиомеры — остальные продаются
только как рацемические смеси. В результате мно­
гие больные получают дозы лекарств, которые
на 50 % или более неактивны или даже токсичны.
Однако отмечается повышение интереса как на на­
учном, так и на законодательном уровнях, к произ­
водству хиральных лекарств в виде их активных
энантиомеров.
Д. Рациональный дизайн лекарств. Под целе­
направленным синтезом препарата (рациональный
дизайн лекарств) понимают создание молекуляр­
ной структуры лекарства на основе информации
о строении соответствующего ему рецептора. До не­
давнего времени ни один рецептор не был изучен
столь детально, чтобы реализовать подобный под­
ход. Вместо этого лекарства создавались путем слу­
чайного тестирования веществ или модификации
уже известных лекарств (глава 5). Однако в послед­
ние два десятилетия многие рецепторы были выде­
лены и охарактеризованы. Некоторые применяемые
сейчас лекарства были созданы путем молекуляр­
ного синтеза, основанного на знании трехмерной
структуры рецептора. Сейчас доступны компью­
15
Величина, обратная сродству
к (i-рецепторам (Kdl нмоль/л)
45
0.4
0.9
терные программы, которые пошагово оптимизи­
руют структуру лекарства, чтобы “подогнать” его
к рецептору. Чем больше становится известно
о структуре рецептора, тем более осуществимым бу­
дет рациональный дизайн лекарств.
Взаимодействие лекарства и организма
Взаимодействия между лекарством и организ­
мом условно делят на два типа. Действие лекарств
на организм называют фармакодинамикой. Она
детально рассмотрена в главе 2. Фармакодинами-
ческие свойства определяют группу, к которой от­
носится лекарство, и часто играют основную роль
в решении вопроса о том, является ли эта группа
подходящей для лечения больного с данным симп­
томом или заболеванием. Влияние организма на ле­
карство называют фармакокинетикой, она рассмот­
рена в главах 3 и 4. Фармакокинетические процес­
сы определяют абсорбцию, распределение и элими­
нацию лекарств в организме и имеют огромное
практическое значение для выбора и применения
конкретного лекарства у определенного пациента,
например у больного с нарушенной функцией по­
чек. Следующий раздел дает краткое введение в
фармакодинамику и фармакокинетику.
Принципы фармакодинамики
Как уже указывалось, большинство лекарств
должны связаться с рецептором, для того чтобы
вызвать эффект. Однако на молекулярном уровне
связывание лекарства — это только первый шаг из
подчас очень сложной последовательности этапов.
А. Типы взаимодействия “лекарство-рецеп­
тор”. Лекарство-агонист связывается с рецепто­
ром и активирует его, что прямо или косвенно ве­
дет к развитию фармакологического эффекта. He-
16
которые рецепторы объединены с эффекторным
механизмом в одну молекулу и, таким образом, свя­
зывание с лекарством вызывает прямой эффект,
например открытие ионного канала или активацию
фермента. Другие соединены с молекулой эффек­
тора через одну или несколько промежуточных
сопряженных молекул. Некоторые типы систем
сопряжения лекарство-рецептор—эффектор об­
суждаются в главе 2. Лекарство, являющееся фар­
макологическим антагонистом, путем связывания
с рецептором предупреждает его связывание с дру­
гими молекулами. Например, блокаторы ацетил-
холиновых рецепторов, такие как атропин, явля­
ются антагонистами, потому что они закрывают
доступ ацетилхолину и сходным с ним лекарствам-
агонистам к рецептору. Эти агенты уменьшают
эффект ацетилхолина и холиномиметиков в орга­
низме. Напротив, лекарства, которые предупреж­
дают связывание ацетилхолина с ацетилхолинэс-
теразой (ингибиторы холинэстеразы) замедляют
нормальный метаболизм эндогенного ацетилхоли­
на, чем значительно усиливают эффект этого
нейротрансмиттера. Таким образом, ингибиторы
холинэстеразы обладают в организме больного
действием, сходным с эффектом агонистов холи-
норецепторов.
Б. Длительность действия лекарства. Прекра­
щение действия лекарства на уровне рецептора
обусловлено одной из нескольких причин. В неко­
торых случаях эффект продолжается, пока лекар­
ство занимает рецептор, и автоматически прекра­
щается при диссоциации. Однако часто действие
может сохраняться и после диссоциации лекарства,
потому что часть сопряженных молекул еще нахо­
дится в активированном состоянии. В случае ле­
карств, которые связываются с рецептором кова­
лентными связями, эффект может продолжаться
до тех пор, пока не синтезируются новые рецепто­
ры, заменяющие инактивированные, как это уже
было описано для феноксибензамина. Наконец, не­
которые рецепторно-эффекторные системы имеют
механизм десенситизации для предупреждения из­
быточной активации при длительном связывании
молекулы препарата с рецептором (более подроб­
но об этом написано в главе 2).
В. Рецепторы и инертные места связывания.
Для того чтобы выполнять функцию рецептора,
эндогенная молекула должна обладать, во-первых,
селективностью во взаимодействии с определенны­
ми лигандами (молекулами лекарств) и, во-вторых,
Раздел I. Основные принципы
при связывании лекарство должно так повлиять
на эндогенную молекулу, чтобы изменить функцию
биологической системы (клетки, ткани и т. п.). Пер­
вое свойство необходимо, чтобы избежать постоян­
ной активации рецептора путем случайного связы­
вания с многочисленными лигандами. Второе свой­
ство, очевидно, необходимо, чтобы лиганд вызвал
фармакологический эффект. В организме содер­
жится множество молекул, способных связывать
лекарства, но не все эти эндогенные молекулы яв­
ляются регуляторными. Связывание лекарства с не­
регуляторной молекулой, например альбумином
плазмы, не вызывает заметных изменений функции
биологических систем, поэтому такой тип связи
можно назвать инертным. Однако это связывание
не является совершенно безразличным, так как вли­
яет на распределение препарата в организме и мо­
жет изменять количество свободного лекарства
в кровеносном русле. Оба этих фактора важны для
фармакокинетики (главы I и 3).
Принципы фармакокинетики
При практическом использовании лекарство
после введения в организм удобным способом дол­
жно достигнуть больного органа. Только в редких
случаях его можно прямо доставить к ткани-мише­
ни, например путем местной аппликации противо­
воспалительного вещества на воспаленную кожу
или слизистую оболочку. В других случаях препа­
рат может быть введен внутривенно и попадать с то­
ком крови непосредственно в сосуды отдаленного
органа-мишени. Обычно лекарство вводят в один
из компартментов организма, например в кишеч­
ник, откуда оно должно перемещаться к месту дей­
ствия в другом компартменте, например в мозгу.
Для этого необходимо, чтобы лекарство абсорби­
ровалось (всасывалось) в кровь из места введения
и доставлялось к месту действия, проникая через
различные барьеры, разделяющие эти компартмен-
ты. Так, для препарата, который назначается внутрь
для оказания действия на ЦНС, эти барьеры вклю­
чают ткани, образующие стенку кишечника, стен­
ки капилляров кишечника и “гематоэнцефаличес-
кий барьер” стенок капилляров мозга. Наконец,
после того как был вызван эффект, лекарство дол­
жно быть элиминировано (выведено) из организ­
ма с определенной скоростью путем метаболичес­
кой инактивации, экскреции или путем сочетания
этих процессов.
Глава 1. Введение
А. Проникновение. Проникновение лекарств
осуществляется с помощью четырех основных ме­
ханизмов. Наиболее распространена пассивная
диффузия в водной или липидной среде. Однако
для некоторых лекарств, особенно тех, чьи молеку­
лы слишком велики для простой диффузии, харак­
терна активная диффузия.
1. Диффузия в водной среде. Эта диффузия
осуществляется в пределах больших водных ком-
партментов организма (интерстициальное про­
странство, цитозоль и т. п.) через плотные контак­
ты эпителиальных мембран и эндотелий сосудов по­
средством водных пор, пропускающих молекулы с
мол. м. 20 000-30 000'. Водная диффузия молекул
лекарств обычно определяется градиентом концен­
трации вещества и описывается законом Фика
(пункт Б). Молекулы лекарств, которые связыва­
ются с белками плазмы (чаще всего с альбумина­
ми), не проникают через эти водные поры. Если
молекула заряжена, на ее движение также влияют
электрические поля (например, мембранный потен­
циал и в некоторых отделах нефрона — транстубу­
лярный потенциал).
2. Липидная диффузия. Диффузия через липид­
ные среды является наиболее важным лимитирую­
щим фактором проникновения лекарств из-за боль­
шого количества липидных барьеров, которые раз­
деляют компартменты организма. Поскольку эти
липидные барьеры отделяют водные компартмен­
ты, коэффициент распределения липид: вода для
лекарства определяет, насколько легко молекула
передвигается между водной и липидной средой.
В случае слабых кислот и слабых оснований (кото­
рые получают или теряют заряженный протон в за­
висимости от pH среды) способность перемещать­
ся из водной среды в липидную и наоборот зависит
от pH среды, поскольку заряженные молекулы свя­
зывают воду. Соотношение растворимой в липи­
дах и растворимой в воде форм для слабых кислот
или оснований выражается уравнением Гендерсо-
на-Хассельбаха.
3. Специальные переносчики. Для некоторых
веществ, которые важны для функционирования
клеток, но слишком велики или слишком малора-
1 Капилляры мозга и тестикул характеризуются отсутствием
пор, способствующих водной диффузии многих лекарствен­
ных молекул в ткань. Эти ткани, следовательно, “защище­
ны” и являются недоступными для многих лекарств, цирку­
лирующих в крови.
17
створимы в липидах, чтобы успешно диффундиро­
вать через мембраны (пептиды, аминокислоты, глю­
коза), существуют специальные молекулы-перенос­
чики. Эти переносчики осуществляют движение
по типу активного транспорта или облегченной
диффузии. В отличие от пассивной диффузии та­
кие транспортные системы при насыщении могут
ингибироваться. Поскольку многие лекарства яв­
ляются природными пептидами, аминокислотами,
сахарами или напоминают их, они могут перено­
ситься указанными транспортными системами че­
рез мембраны.
4. Эндоцитоз и экзоцитоз. Некоторые вещества
столь велики, что могут попасть в клетку только при
помощи эндоцитоза — процесса, при котором веще­
ство обволакивается клеточной мембраной и пере­
носится в клетку путем отщепления образовавшей­
ся везикулы. Вещество может затем высвобождать­
ся внутрь цитозоля посредством разрушения мем­
браны везикул. Этот процесс участвует в переносе
железа и витамина Bt2, которые образуют комплек­
сы с соответствующими протеинами. Обратный
процесс (экзоцитоз) ответственен за секрецию це­
лого ряда веществ из клетки. Например, многие
нейротрансмиттерные субстанции сохраняются в
связанной с мембранами форме в везикулах нерв­
ных окончаний для защиты от метаболического раз­
рушения в цитоплазме. Соответствующая актива­
ция нервных окончаний вызывает соединение ве­
зикул с клеточной мембраной и выброс их содер­
жимого во внеклеточное пространство.
Б. Закон диффузии Фика. Пассивный перенос
молекул по концентрационному градиенту описы­
вается законом Фика:
Ток (количество молекул за единицу времени) =
= (Ci-C 2 )X
Площадь х Коэффициент проницаемости
Толщина ’
где Ct — более высокая концентрация, C2 — более
низкая концентрация, площадь — площадь, через
которую осуществляется диффузия, коэффициент
проницаемости — мера подвижности молекул ле­
карства в среде, где происходит диффузия, и тол­
щина — длина пути, по которому идет диффузия.
В случае липидной диффузии коэффициент рас­
пределения липид: вода является главным показа­
телем подвижности лекарства, так как он опреде­
18
ляет, насколько легко лекарство проникает через
липидные мембраны из водной среды.
В. Ионизация слабых кислот и слабых основа­
ний. Электростатический заряд ионизированных
молекул притягивает водные диполи и способству­
ет образованию полярных, относительно водора­
створимых и нерастворимых в липидах, комплек­
сов. Поскольку липидная диффузия зависит от вы­
сокой растворимости в липидах, ионизация ле­
карств может существенно уменьшить их способ­
ность проникать через мембраны. Очень большое
количество применяемых в практике лекарств яв­
ляются слабыми кислотами или слабыми основа­
ниями (табл. 1-2). Применительно к лекарствам
слабую кислоту лучше всего определить как нейт­
ральную молекулу, которая может обратимо дис­
социировать на анион (отрицательно заряженную
молекулу) и протон (ион водорода). Например, ас­
пирин диссоциирует следующим образом:
C8H7O2COOH ZT C8H7O2COO' + Hv
Нейтральный Аспирин Протон
аспирин анион
Лекарство-слабое основание — можно опреде­
лить как нейтральную молекулу, которая способна
образовать катион (положительно заряженную мо­
лекулу) при присоединении протона. Например, ан-
тималярийное средство пириметамин участвует
в следующих процессах ассоциации-диссоциации:
Ci2H11CIN3NHa+ZTC12H11CIN3NH2+ H+
Пириметамин Нейтральный Протон
катион пириметамин
Заметьте, что протонированная форма слабой
кислоты нейтральна, следовательно, более липо-
фильна, а для слабого основания нейтральной яв­
ляется непротонированная форма. По закону дей­
ствия масс равновесие в этих реакциях сдвигается
влево в кислой среде (низкое значение pH, избыток
протонов) и вправо — в основной среде. Уравнение
Гендерсона-Хассельбаха устанавливает связь меж­
ду соотношением протонированной и непротониро-
ванной форм слабых кислот и оснований, рК моле­
кулы и pH среды следующим образом:
Протонированная форма ^
Непротонированная форма а
Раздел I. Основные принципы
Это уравнение применимо как к кислым, так
и к основным лекарствам. Чем ниже величина pH
по отношению к рКа, тем больше будет фракция ле­
карства в протонированной форме. Так как незаря­
женная форма более липофильна, в кислой среде
большая часть слабых кислот будет находиться в
форме, растворимой в липидах, и напротив, для ос­
новных лекарств растворимость в липидах будет
выше в щелочной среде.
Наиболее важное приложение этого принципа
связано с управлением экскрецией лекарства поч­
ками. Почти все препараты фильтруются в клубоч­
ках. Если лекарство проходит через канальцы в ли-
пофильной форме, то его значительная часть будет
реабсорбироваться по механизму пассивной диф­
фузии. Когда нужно ускорить выведение вещества,
важно предупредить его реабсорбцию из канальцев.
Этого можно достигнуть регуляцией pH мочи, что­
бы способствовать переходу лекарства в более иони-
тровгнкую форму, как. показано на рис. I-1. В ре­
зультате лекарство будет “улавливаться” в моче.
Таким образом, слабые кислоты будут экскретиро-
ваться быстрее в щелочной моче, а слабые основа­
ния — в кислой. Другими жидкими средами орга­
низма, в которых pH отличается от pH крови и мо­
жет происходить захват или реабсорбция лекарства,
являются содержимое желудка и тонкого кишечни­
ка, грудное молоко, глазная влага, секреты влага­
лища и предстательной железы (табл. 1-3).
Как показано в табл. I -3, большое число лекарств
является слабыми основаниями. Большинство из
этих слабых оснований содержит аминогруппы.
Азот в нейтральных аминах имеет три атома, свя­
занных с ним, и пару свободных электронов. Три
атома могут представлять собой один углерод и два
водорода (первичный амин), два углерода и один
водород (вторичный амин) или три углеродных ато­
ма (третичный амин). Каждая из этих трех форм
способна обратимо связывать протон с неподелен-
ными электронами, образуя четвертую углерод-
азотную связь (четвертичный амин). Однако чет­
вертичный амин постоянно заряжен и не имеет сво­
бодных электронов, с которыми может обратимо
Первичные Вторичные Третичные Четвертичные
H R R R.
R :N: R :М: R Я: R :М: R
Я Я В В
Глава 1. Введение 19

ТАБЛИЦА 1 -2. Константы ионизации некоторых распространенных лекарств

Лекарство РКа’ Лекарство рК.’ Лекарство PKe1

Слабые кислоты Слабые основания Слабые основания

Ацетаминофен 9.5 Адреналин 8.7 Метадон 8.4
Ацетазоламид 7.2 Амилорид 8.7 Метамфетамин 10.0
Ампициллин 2.5 Амфетамин 9.8 Метилдопа 10.6
Аспирин 3.5 Атропин 9,7 Метисергид 6.6
Хлортиазид 6.8; 9.42 Бупивакаин 8.1 Метопролол 9.8
Хлорпропамид 5.0 Хлордиазепоксид 4.6 Морфин 7.9
Кромолин 2.0 Хлорохин 10.8; 8.4г Никотин 7.9; 3.12
Этакриновая кислота 3.5 Хпорфенирамин 9.2 Норадреналин 8.6
Фуросемид 3.9 Хпорпромазин 9.3 Пентазоцин 9.7
Ибупрофен 4.4; 5.22 Клонидин 8.3 Фенилэфрин 9.8
Леводопа 2.3 Кокаин 6.5 Физостигмин 7.9; 1.82
Метотрексат 4.8 Кодеин 8.2 Пилокарпин 6.9; 1.42
Метилдопа 2.2; 9.22 Циклизин 8.2 Пиндолол 8.8
Пеницилламин 1.8 Дезипрамин 10.2 Прокаинамид 9.2
Пентобарбитап 8.1 Диазепам 3.3 Прокаин 9.0
Фенобарбитал 7.4 Дигидрокодеин 8.8 Промазин 9.4
Фенитоин 8.3 Дифенгидрамин 9.0 Прометазин 9.1
Пропилтиоурацил 8.3 Дифеноксилат 7.1 Пропранолол 9.4
Салициловая кислота 3.0 Эфедрин 9.6 Псевдоэфедрин 9.8
Сульфадиазин 6.5 Эрготамин 6.3 Пириметамин 7.0
Сульфапиридин 8.4 Флуфенаэин 8.0; 3.92 Хинидин 8.5; 4.42
Теофиллин 8.8 Гуанетидин 11.4; 8.3г Скополамин 8.1
Толбутамид 5.3 Гидралазин 7.1 Стрихнин 8.0; 2.32
Варфарин 5.0 Имипрамин 9.5 Тербуталин 10.1
Слабые основания Изопротеренол 8.6 Тиоридазин 9.5
Альбутерол (сальбутамол) 9.3 Канамицин 7.2 Толазолин 10.6
Аллопуринол 9.4; 12.32 Лидокаин 7.9
Алпренолол 9.6 Метараминол 8.6
1 рКа соответствует значению pH, при котором концентрации ионизированной и неионизированной форм находятся в равно­
весии.
2 Более одной ионизироаанной группы.

связываться протон. Следовательно, первичные, раты, которые применяются в настоящее время,

вторичные и третичные амины могут подвергаться
обратимому протонированию с варьированием их
липофильности в зависимости от pH, но четвертич­
ные амины всегда находятся в плохо растворимой
в липидах заряженной форме.
Группы лекарств
Рассмотрение каждого существенного факта,
касающегося сотен лекарств, которые упоминают­
ся в этой книге, было бы нереально и, к счастью,
в большинстве случаев не нужно. Почти все препа­
могут быть объединены примерно в 70 групп. Мно­
гие из лекарств в пределах каждой группы весьма
сходны по фармакодинамическому эффекту, а под­
час и по фармакокинетическим свойствам. Для
большинства групп можно выделить одно лекар­
ство-прототип, которое имеет типичные для груп­
пы наиболее важные характеристики. Это позволя­
ет классифицировать другие лекарства в группе как
варианты прототипа, поэтому только лекарство-
прототип имеет смысл рассматривать подробно,
а для остальных целесообразно обсуждать лишь от­
личия от прототипа.
20 Раздел I. Основные принципы

Рис. 1-1. Экскреция слабого основания (пириметамина)
с мочой, имеющей более кислую реакцию, чем плазма
В гипотетическом случае, представленном на рисунке,
способная к диффузии незаряженная форма лекарства
уравновешена с обеих сторон мембраны, но общая кон­
центрация (заряженная и незаряженная формы) в моче
почти в восемь раз выше, чем в крови
Источники информации
Студентам, которые хотят ознакомиться с фар­
макологией с целью подготовки к экзаменам, реко­
мендуется книга Pharmacology: Examination and
Board, Review Катцунга и Тревора (Appleton and
Lange, 1995). Практическим врачам, которым необ­
ходим быстрый доступ к справочному пособию
по имеющимся лекарствам и их дозированию, удоб­
нее использовать Drug Therapy под редакцией ав­
тора этой главы (Appleton and Lange, 1991).
Ссылки в конце каждой главы этой книги при­
ведены с целью предоставления информации, наи­
более важной для усвоения конкретной темы. Три
фундаментальных руководства (перечисленные
ниже) представляют более полные описания и пе­
речни ссылок:
Bowman W. С., Rand М. J. Textbook of Pharmacology,
2nd ed. Blackwell Scientific, 1980. (A large text­
book with a chemical and comparative pharmaco­
logy orientation.)
Gilman A. G. et al. (eds) Goodman and Gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeutivs, 8th ed.
Pergamon, 1990. (A large textbook with a medical
orientation.)
Patt W. B., Taylor P. Principles of Drug Action. The
Basis of Therapeutics, 3rd ed. Churchill Living­
stone, 1990. (A specialized text emphasizing gene-

ТАБЛИЦА 1-3. pH-зависимость способности жидких сред организма к "захвату" лекарств

Жидкая среда Диапазон pH Диапазон соотношений Диапазон соотношений

концентраций в жидкости концентраций в жидкости
и крови для сульфадиази- и крови для пириметами-
на (кислота, рКа 6.5)1 на (основание,рКа 7.0)1

Моча 5.0-8,0 0.12-4.65 72.24-0.79

Грудное молоко 6.4-7.62 0.2-1.77 3.56-0.89
Содержимое тощей
и подвздошной кишок 7.5-8. Об3 1.23-3.54 0.94-0.79
Содержимое желудка 1.92-2.592 0.114 85.993-18.386
Секрет предстательной железы 6.45-7.42 0.21-1 3.25-1.0
Влагалищный секрет 3.4-4.23 0.114 2.848-452
’ Соотношение протонированной и непротонированной форм лекарства рассчитано для каждого крайнего значения pH; pH
крови принята за 7.4. Например, соотношение концентраций сульфадиазина в моче составляет 0.12 при pH мочи 5.0 и 4.65
при pH мочи 8.0. Таким образом, сульфадиазин значительно более эффективно захватывается и экскретируется в щелоч­
ной моче.
2 Lentner С. (ed.) GeigyScientific Tables, vol.1, 8th ed., Ciba Geigy 1981.
1
3BowmanW. C., Rand M. J: Textbook of Pharmacology. 2nded., Blackwell, 1980.
4 Незначительные изменения в соотношениях за пределами физиологических величин pH.
Глава 1. Введение
ral principles: receptor concepts, dose-response
principles, pharmacokinetics, and biochemical
toxicology.)
Ответы на специальные вопросы, связанные
с базисными или клиническими исследованиями,
можно получить в руководствах по общей фарма­
кологии и в клинических изданиях. Три периоди­
ческих издания можно рекомендовать как особо
полезные источники текущей информации о лекар­
ствах: The New England Journal of Medicine, который
публикует много оригинальных исследований, по­
священных лекарствам, и обзоры по проблемам
фармакологии; The Medical Letter on Drugs and
Therapeutics (короткие критические обзоры о новых
и уже известных средствах лекарственной терапии)
и Drugs, представляющий собой обширные обзоры
по лекарствам и группам лекарств.
Следует также упомянуть другие источники
информации, доступные в США. “Карманные вкла­
дыши” являются обобщением информации, кото­
рую производитель должен представить в докумен­
тах на продажу лекарств. Physician’s Desk Reference
(PDR) является сборником инструкций по приме­
21
нению, публикующимся с дополнениями два раза
в год; Facts and Comparisons - наиболее полное ин­
формационное издание в формате блокнота с еже­
месячным обновлением. Можно рекомендовать та­
кие издания как USPDI(vol.l. DrugInformation for
the Health Care Professional) и AMA Drug Evaluations.
Карманный вкладыш включает в себя краткое опи­
сание фармакологии продукта, содержит много
практически важной информации, а также исполь­
зуется как средство разделения ответственности
за нежелательные реакции между производителем
и врачом-практиком. Поэтому производитель ука­
зывает, как правило, все зарегистрированные ток­
сические эффекты вне зависимости от их частоты.
Полезная и объективная книга, представляющая
данные о токсичности лекарств,— это Drug Interac­
tions. Наконец, FDA организовала компьютерный
бюллетень, который содержит новости, касающие­
ся недавно одобренных препаратов, запретов на
использование, предупреждений и т. п. Этот бюл­
летень доступен с помощью персонального компь­
ютера, оборудованного средствами связи и стандар­
тным модемом, по номеру 800-222-0185.
Лекарственные рецепторы
и фармакодинамика
Генри Р. Бурн, Джеймс М. Робертс
Терапевтические и токсические эффекты ле­
карств зависят от их превращений в организме па­
циента. В большинстве случаев лекарственные пре­
параты взаимодействуют со специфическими
макромолекулами, при этом изменяются их биохи­
мические или биофизические свойства. Этой идее
почти сто лет. В ее основе лежит понятие о рецеп­
торе — компоненте клетки, который взаимодейству­
ет с лекарством и инициирует цепочку биохимичес­
ких превращений, вызывающих в конечном итоге
лекарственный эффект.
Первоначально предположение о существова­
нии рецепторов основывалось на наблюдениях хи­
мической и физиологической специфичности эф­
фектов лекарств. Так, Эрлих отмечал, что некото­
рые синтетические органические вещества имеют
характерный антипаразитарный эффект, тогда как
другие лишены его, несмотря на структурное сход­
ство. Лэнгли обнаружил, что кураре не действует
на мышечное сокращение, вызываемое электричес­
кой стимуляцией, но блокирует сокращение, вызы­
ваемое никотином. Эти элементарные представле­
ния послужили отправной точкой для развития
фармакодинамики, центральной проблемой кото­
рой является изучение эффектов лекарств и их ре­
цепторных механизмов. Концепция рецепторов
применительно к эндокринологии, иммунологии
и молекулярной биологии стала незаменимой для
объяснения многих аспектов биологической регу­
ляции. В настоящее время рецепторы выделяют и
изучают их структуру, открывая таким образом
путь к точному пониманию молекулярных основ
действия лекарств.
Кроме объяснения биологических основ дей­
ствия, концепция рецепторов имеет чрезвычайно
важные практические последствия для создания
лекарств и для принятия решений по их примене­
нию в клинической практике. Положения, которые
2
рассматриваются в данной главе, создают основы
для понимания механизмов действия и клиничес­
кого применения лекарств. Они могут быть сфор­
мулированы следующим образом.
Рецепторы определяют количественные связи
между дозой или концентрацией лекарства и фар­
макологическими эффектами. Аффинитет рецеп­
тора к лекарству определяет концентрацию лекар­
ства, необходимую для образования значительно­
го числа комплексов лекарство-рецептор. Общее
количество рецепторов часто лимитирует макси­
мальный эффект, который может вызвать лекар­
ство.
Рецепторы ответственны за избирательность
действия лекарств. Размер, форма и электрический
заряд молекулы лекарства определяют, будет ли она
и с какой легкостью (авидностью) связываться
с определенным рецептором среди огромного чис­
ла химически разнородных мест связывания, име­
ющихся в клетке, в организме животного или па­
циента. Соответственно, модификации химической
структуры могут существенно повысить или умень­
шить аффинитет нового лекарства к различным
классам рецепторов и тем самым изменить его те­
рапевтические и токсические эффекты.
На уровне рецепторов реализуется действие
фармакологических антагонистов. Многие лекар­
ства и эндогенные химические вещества с сигналь­
ными свойствами, например гормоны, регулируют
функцию макромолекул рецепторов как агонисты,
то есть изменение функции рецептора является
более или менее прямым результатом связывания
с ним. Типичные фармакологические антагонисты
связываются с рецепторами, непосредственно не
изменяя их функций. Таким образом, эффект ти­
пичных антагонистов в клетке или организме боль­
ного полностью зависит от их способности предуп­
реждать связывание рецепторов с молекулами аго-
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика
Как открывают рецепторы?
Поскольку сегодняшние представления о ре­
цепторах являются основой создания новых ле­
карств завтра, важно знать, как происходит от­
крытие новых рецепторов. Этот процесс состо­
ит из нескольких ключевых этапов, приведенных
на рис. 2-1. Процесс определения нового рецеп­
тора (стадия I, рис. 2-1) начинается с изучения
связи между структурой и активностью группы
веществ на общепринятой модели фармакологи­
ческого эффекта. По характеру связывания ра­
диоактивных лигандов можно предсказать мо­
лекулярный состав и аффинность предполагае­
мого рецептора, что открывает пути для выбора
способов его биохимической очистки. Анализ
очищенного рецепторного белка позволяет вы­
яснить число субъединиц, их размер и (иногда)
дает ключ к пониманию его функционирования
(например, стимулирование агонистами рецеп­
торов для инсулина и многих факторов роста
вызывает их аутофосфорилирование по тирози-
новым остаткам).
Эти “классические” шаги по идентификации
рецепторов в настоящее время используются как
подготовительный этап в рамках новой мощной
экспериментальной стратегии, нацеленной на
клонирование сегмента ДНК, кодирующего ре­
цептор (стадии 2-5 на рис. 2-1). Стержнем этой
стратегии является способность идентифициро­
вать ДНК-последовательность искомого рецеп­
тора в репрезентативном пуле кДНК (компле­
ментарных к иРНК ДНК- последовательнос­
тей, полученных с помощью обратной траскрип-
тазы и экспрессированных в определенной клет­
ке или ткани). Для выявления соответствующей
ДНК исследователь использует как инструмент
биохимические и функциональные свойства ре­
цепторного белка. Так, при помощи антител к
очищенному рецепторному белку или, исполь­
зуя нуклеотидную последовательность, реконст­
руированную по аминокислотной последова­
тельности рецептора, можно отделить бактери­
альные колонии, содержащие предполагаемую
рецепторную кДНК от колоний, содержащих
иные кДНК. В первом случае происходит свя­
зывание антител с рецепторным антигеном, эк­
23
спрессированным в бактерии (2А), во втором —
гибридизация с рецепторной ДНК. Кроме того,
популяцию кДНК можно экспрессировать
в ооцитах лягушек или клетках других позвоноч­
ных, а затем определить искомую рецепторную
кДНК по сигнальной функции белка-рецептора
(2В) или по его способности связываться со спе­
цифическим лигандом (2Г).
Как только предполагаемая рецепторная
кДНК выделена, она “узаконивается” путем тща­
тельного сравнения функции и биохимических
свойств рекомбинантного белка с эндогенным
рецептором, который исходно дал толчок к по­
иску (ЗА). После расшифровки последователь­
ности оснований рецепторной ДНК(ЗБ) рекон­
струируется аминокислотная последователь­
ность рецепторного белка. Она сравнивается
с аналогичной последовательностью известных
рецепторов, после чего заявляют об идентифи­
кации нового рецептора (шаг 4).
Молекулярное клонирование кДНК, кодиру­
ющей новый рецептор, позволяет получить зна­
чительно больше информации, чем при иденти­
фикации рецептора “классическим” путем. Вы­
явленная аминокислотная последовательность
почти всегда напоминает таковую ранее откры-
Рис. 2-1. Методы, используемые для открытия и опи­
сания рецепторов
24
тых рецепторов. Поэтому часто исследователи
могут сразу отнести новый рецептор к уже изве­
стному классу. По структуре рецептора можно
судить о том, как он работает: является ли он ре­
цепторной тирозинкиназой, семикратно пересе­
кающим мембрану рецептором, сопряженным
с G-белком, или др. Расшифровка последова­
тельности ДНК дает инструмент для идентифи­
кации клеток и тканей, которые экспрессируют
иРНК, кодирующую новый рецептор. Экспрес­
сия кДНК в культуре клеток дает неограничен­
ный источник рекомбинантного рецепторного
белка для точного биохимического анализа, тес­
тирования агонистического и антагонистическо­
го типов связывания и создания новых лекарств.
Наконец (шаг 5), рецепторная ДНК сама по
себе является средством идентификации еще
ниста, что приводит к блокаде биологического
ответа. Некоторые весьма полезные в клинической
медицине лекарства являются фармакологически­
ми антагонистами.
Макромолекулярная природа
лекарственных рецепторов
До недавнего времени о химическом строении
рецепторов для большинства лекарств и даже о са­
мом их существовании судили косвенно, на основе
анализа структуры лекарств. Однако сейчас многие
лекарственные рецепторы выделены, очищены
и охарактеризованы биохимическими методами.
В дополнении “Как открывают рецепторы?" описа­
ны некоторые методы, с помощью которых обнару­
живают и анализируют рецепторы. Большинство из
них являются белками: структура полипептидов
обеспечивает необходимое разнообразие, требуе­
мую специфичность формы и определенный элек­
трический заряд.
Наиболее изученные лекарственные рецепто­
ры — регуляторные белки, опосредующие действие
эндогенных химических сигнальных молекул, та­
ких как нейротрансмиттеры, аутакоиды и гормоны,
а также многих лекарств. Молекулярная структу­
ра и биохимические механизмы этих рецепторов
Раздел I. Основные принципы
большего числа рецепторов. Рецепторы опреде­
ленного класса или подкласса содержат высо­
коустойчивые области сходных или идентич­
ных аминокислотных последовательностей. По­
этому ДНК-последовательности, соответствую­
щие этим областям, могут использоваться для
нахождения последовательностей родственных,
но потенциально новых рецепторов путем
ДНК-ДНК гибридизации (2Б), или запуском
полимеразной цепной реакции, направленной
на амплификацию рецепторной ДНК (2Д). С
помощью этих “зондов” можно клонировать
ДНК, кодирующую рецептор, лиганд которого
неизвестен (рецептор-“сирота”). Соответствую­
щий лиганд затем определяют по связыванию с
рекомбинантным рецептором и по сигнальной
функции.
рассмотрены в разделе, “Сигнальные механизмы
и действие лекарств".
К другим классам белков-рецепторов лекарств,
относятся ферменты, которые могут быть ингиби­
рованы (реже активированы) при связывании с ле­
карствами (например, дигидрофолатредуктаза —
рецептор для противоопухолевого лекарства метот­
рексата); транспортные белки (например, мембран­
ный рецептор для сердечных гликозидов — Na+,
К+-АТФаза); структурные белки (например, тубу-
лин — рецептор для противовоспалительного сред­
ства колхицина).
В настоящей главе рассматриваются три аспек­
та функционирования лекарственных рецепторов
в порядке возрастания сложности.
1) Детерминация количественной связи между
концентрацией лекарства и фармакологическим
ответом. С этой точки зрения рецепторы рассмат­
риваются как простые образования, которые харак­
теризуются способностью к связыванию лекар­
ственных лигандов и определенным количеством
в клетках или тканях-мишенях.
2) Участие в реализации сигнальных механиз­
мов, являющихся мишенями для важнейших ле­
карств. В данном аспекте рецепторы рассматрива­
ют как сложные молекулы, структура и биохими­
ческая функция которых позволяет объяснить за­
висимость между концентрацией и эффектом пре­
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика
парата, а также избирательность его фармакологи­
ческого действия.
3) Ключевая роль в развитии терапевтического
и токсического действия лекарств в организме боль­
ного. Это наиболее сложный вопрос о значении ре­
цепторов в обеспечении избирательности действия
лекарств, зависимости между дозой лекарства и его
клиническими эффектами (в частности, терапевти­
ческой эффективностью в сравнении с токсичнос­
тью).
Связь между концентрацией
лекарства и эффектом
Зависимость между дозой лекарства и эффек­
том, наблюдаемым в клинике, может быть весьма
сложной. Однако в тщательно контролируемых
системах in vitro связь между концентрацией лекар­
ства и его эффектом зачастую проще и может быть
описана с математической точностью. В первую
очередь мы проанализируем именно эту идеализи­
рованную зависимость, потому что она лежит в ос­
нове всех более сложных соотношений между до­
зой и эффектом, которые наблюдаются, когда ле­
карство дается пациенту.
Рис. 2-2. Связь между концентрацией лекарства и его эффектом (А) или количеством связанного с рецептором ве­
щества (Б). Концентрации лекарства, при которых его эффект или связывание с рецепторами составляют половину
от максимальных, обозначены EC50 и Kd соответственно
25
Кривые “концентрация-эффект”
и связывание агонистов с рецепторами
У интактного животного или пациента физио­
логический ответ на малые дозы лекарства обычно
возрастает прямо пропорционально дозе. Однако
при увеличении дозы прирост ответной реакции
снижается и в конечном счете может быть достиг­
нута доза, при которой не происходит дальнейшего
увеличения ответа. В идеальной системе или in vitro
связь между концентрацией и эффектом описыва­
ется гиперболой (рис. 2-2 А) в соответствии с урав­
нением:
£ Emax X С
" С+ECs0 ’
где E — эффект, наблюдаемый при концентрации С,
Einax — максимальный эффект, который может вы­
зывать лекарство, и EC50 — концентрация лекарства,
при которой наблюдается эффект, равный 50 %
от максимального.
Эта гиперболическая зависимость напоминает
закон действия масс, который описывает связыва­
ние между двумя молекулами с заданной величи­
ной сродства (аффинитета). Такое сходство наво­
дит на мысль, что лекарства-агонисты действуют
именно путем связывания с рецепторами (“оккупа­
ции”). Связывание характеризуется определенным
сродством лекарства к рецептору. С появлением
радиоактивных лигандов (как агонистов, так и ан­
26 Раздел I. Основные принципы

тагонистов) эти представления были подтвержде­
ны на ряде систем “лекарство-рецептор”. В этих
системах связь между количеством лекарственно­
го вещества, соединенного с рецептором (В), и кон­
центрацией свободного вещества (С), изображен­
ная на рис. 2-2Б, выражается аналогичным уравне­
нием:
где Втахобозначает общую концентрацию рецептор­
ных сайтов (сайтов, связывающихся с лекарствен­
ным веществом при бесконечно большой концент­
рации свободного вещества). KD (равновесная кон­
станта диссоциации) обозначает концентрацию сво­
бодного вещества, при которой степень связывания
составляет половину от максимально возможной.
Эта константа обратна показателю аффинитета
рецептора: при малой KD степень связывания лекар­
ства с рецептором высока, и наоборот.
Заметим, что ЕС50 может быть равна Ко, но не
всегда, что еще будет обсуждаться.
Графическое представление данных о связи дозы
и эффекта часто легче воспринимается, если по оси
абсцисс откладывать логарифм дозы или концент­
рации. В результате этой математической операции
гипербола, изображенная на рис. 2-2, преобразует­
ся в сигмовидную кривую с линейной средней час­
тью (рис. 2-3).
Это преобразование облегчает графическое
сравнение различных кривых доза-эффект, так как

Концентрация агониста (С) (логарифмическая шкала)

Рис. 2-3. Экспериментальная демонстрация “избыточности” рецепторов на примере использования различных кон­
центраций необратимых антагонистов. Кривая А показывает реакцию на агонист в отсутствие антагониста. После
воздействия низкой концентрации антагониста (Б) кривая сдвигается вправо, однако максимальный ответ сохраня­
ется, так как количество оставшихся доступными рецепторов еще превышает необходимое. На кривой В, отражаю­
щей эффект после воздействия большей концентрации антагониста, доступные рецепторы не являются более “избы­
точными”, но их достаточно для проявления максимально возможного эффекта. Еще более высокая концентрация
антагониста (кривые Г и Д) ведет к снижению максимального эффекта. Кажущаяся ЕС50 агониста на кривых Г и Д
приближается к KD, характеризующей сродство агониста к рецептору
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика
способствует удлинению шкалы концентраций при
низких значениях (при которых эффект изменяет­
ся быстро) и уплотняет (укорачивает) шкалу при
высоких концентрациях, при которых эффект из­
меняется медленно. Это преобразование не имеет
какого-либо специального биологического или фар­
макологического значения.
Сопряжение рецептора с эффектором
и “избыточные” рецепторы
Когда лекарство-агонист связывается с рецепто­
ром, происходящие конформационные изменения
являются лишь первым из множества последующих
событий, обычно требующихся для получения фар­
макологического эффекта. Промежуточные процес­
сы, происходящие между этапом связывания с ре­
цептором и ответной реакцией на лекарство, часто
обозначают термином сопряжение (coupling). От­
носительная эффективность сопряжения оккупа­
ции рецепторов и ответной реакции частично зави­
сит от начального изменения конформации рецеп­
тора после связывания. Так, действие полных аго­
нистов в большей степени сопряжено с оккупацией
рецепторов, чем эффекты парциальных (неполных)
агонистов. Большую роль играют также биохими­
ческие события, которые преобразуют связывание
рецепторов в ответную клеточную реакцию.
Высокую эффективность взаимодействия ре­
цептор-эффектор можно рассматривать и как ре­
зультат феномена “избыточности” рецепторов.
Об “избыточности” рецепторов для данной фарма­
кологической реакции говорят в том случае, когда
максимальный ответ может быть вызван агонистом
в концентрации, которая не сопровождается окку­
пацией всех имеющихся в наличии рецепторов.
Избыточные рецепторы качественно не отличают­
ся от неизбыточных. Они не замаскированы и не
являются недоступными: в случае их связывания
возникает фармакологический эффект. В экспери­
менте избыточность может быть продемонстриро­
вана путем использования необратимых антагони­
стов для предупреждения связывания агониста
с частью имеющихся рецепторов. Даже в этом слу­
чае агонист в высоких концентрациях способен
вызывать максимально возможный эффект
(рис. 2-3). Например, максимальный инотропный
ответ сердечной мышцы на катехоламины может
быть зарегистрирован при условии, когда даже 90 %
Р-рецепторов оккупированы необратимым антаго­
27
нистом. Следовательно, миокард содержит большое
количество избыточных рецепторов.
Как можно оценивать феномен “избыточности”
рецепторов? В некоторых случаях (если вещество
влияет на некоторые регуляторные рецепторы) био­
химический механизм более или менее понятен.
В этой ситуации эффект активации рецептора, на­
пример связывание ГТФ с метаболитом, может
быть существенно более продолжительным, чем
взаимодействие агониста с рецептором (раздел
о G-белках и вторичных посредниках). В данном
случае “избыточность” рецепторов является времен­
ной в том смысле, что ответ, инициированный свя­
зыванием лиганда и рецептора, продолжается доль­
ше, чем процесс связывания сам по себе.
В других случаях, когда биохимические механиз­
мы неизвестны, мы можем представить количествен­
ную избыточность рецепторов. Если концентрация
или количество нерецепторного клеточного компо­
нента лимитирует сопряжение связывания рецеп­
торов и ответной реакции, максимальный ответ мо­
жет быть получен без оккупации всех рецепторов.
Рис. 2-4 иллюстрирует представление об избыточ­
ности рецепторов в этом смысле и помогает понять,
как чувствительность клетки или ткани к опреде­
ленной концентрации агониста может зависеть не
только от сродства рецептора и агониста (характе­
ризуемого KD). но также и от общей концентрации
рецепторов. Чувствительность может быть выраже­
на величиной EQo, т. е. концентрацией агониста, при
которой наблюдается эффект, равный половине от
максимального. KD при взаимодействии агониста
с рецептором определяет, какая доля от общего чис­
ла рецепторов (В/В11Ш) будет связана при данной
свободной концентрации (С) агониста независимо
от концентрации рецепторов:
Представим себе клетку с четырьмя рецептора­
ми и четырьмя эффекторами (как на рис. 2-4).
В этом случае число эффекторов не лимитирует
максимальный ответ и рецепторы не избыточны по
количеству. Соответственно агонист в концентра­
ции, равной KD, будет оккупировать 50 % рецепто­
ров и активировать половину эффекторов, что при­
ведет к полумаксимальному эффекту (два рецепто­
ра будут стимулировать два эффектора). Теперь во­
образим, что число рецепторов возросло в десять раз
28 Раздел I. Основные принципы

Рис. 2-4. Избыточные рецепторы увеличивают

чувствительность к лекарству. Слева (А) пока­
зан случай, когда свободная концентрация аго­
ниста равна концентрации, соответствующей
Kd: этого достаточно, чтобы связать 50 % из че­
тырех имеющихся рецепторов с образованием
двух комплексов рецептор-агонист. (Примеча­
ние: когда концентрация агониста равна Kd, за­
нята половина рецепторов. Помните, что
В/В.„ах“ С/( С + Kd).) Оккупация этих двух ре­
цепторов агонистом изменяет их конформацию
таким образом, что они активируют две эффек-
торных молекулы, вызывая ответную реакцию.
Поскольку два из четырех эффекторов стиму­
лированы агонист-рецепторными комплекса­
ми, величина реакции составляет 50 % от мак­
симальной.
Справа (Б) плотность рецепторов увеличена
в 10 раз (показаны не все рецепторы), a Kd для
связывания агониста с рецептором осталась не­
изменной. Теперь незначительной концентра­
ции свободного агониста (равной 0.05 от Kd)
достаточно, чтобы оккупировать два рецепто­
ра и, соответственно, активировать две эффек-
торных молекулы. Таким образом, эффект со­
ставит 50 % от максимального, несмотря на то,
что концентрация агониста значительно ниже,
чем Kd

(до 40), а общее число эффекторов не изменилось.
В этом случае большинство рецепторов избыточны.
Следовательно, значительно более низкая концен­
трация агониста будет достаточна для оккупации
двух из 40 рецепторов (5 % всех рецепторов) и ак­
тивации двух из четырех эффекторов (полумакси-
мальный ответ). Таким образом, можно изменить
чувствительность тканей с избыточными рецепто­
рами путем изменения плотности последних. Заме­
тим, что изменение числа рецепторов, как правило,
не влияет на свободную концентрацию вещества,
достигаемую при введении определенной дозы. Это
связано с тем, что концентрация рецепторов в тка­
ни обычно очень мала по сравнению с эффектив­
ными концентрациями лекарств.
Важным биологическим следствием избыточно­
сти рецепторов является то, что агонисты с низким
сродством к рецепторам могут вызывать полные
реакции при низких концентрациях, если EC50
ниже, чем Kd. Это важно, поскольку лиганды с низ­
ким сродством (высокая Ко) быстро диссоцииру­
ют, что ведет к прекращению биологического отве­
та. Высокий аффинитет (низкая Kd), напротив, ха­
рактеризуется медленной диссоциацией агониста и,
соответственно, более медленным прекращением
биологического эффекта.
Конкурентные и неконкурентные
(необратимые) антагонисты
Антагонисты связываются с рецептором, но не
активируют его. Ингибирующий эффект антагони­
стов основан на предупреждении связывания аго­
нистов (других лекарств или эндогенных регуля­
торных молекул) с рецепторами и их активации.
Антагонисты разделяют на два класса в зависимос­
ти от того, обратимо или необратимо они конкури­
руют с агонистом за оккупацию рецепторов. Два
типа рецепторного антагонизма отражены в совер­
шенно различных кривых концентрация-эффект и
концентрация-связывание in vitro и имеют важные
в практическом отношении отличия.
В присутствии фиксированной концентрации
агониста увеличение концентрации конкурентно­
го антагониста прогрессивно подавляет реакцию
на агонист вплоть до полного ее ингибирования. На­
против, повышая концентрацию агониста, можно
полностью преодолеть эффект конкурентного ан­
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика 29

тагониста, то есть Emax для агониста остается тем же
самым для любой фиксированной концентрации
антагониста (рис. 2-5А). Поскольку антагонизм яв­
ляется конкурентным, присутствие антагониста
требует повышения концентрации агониста, необ­
ходимой для данного уровня ответной реакции, и,
таким образом, кривая концентрация агониста-
эффект сдвигается вправо.
Концентрация агониста (С')> необходимая для
получения данного эффекта в присутствии фикси­
рованной концентрации конкурентного антагони­
ста ([I]), выше, чем концентрация агониста (С), тре­
буемая для получения того же эффекта в отсутствие
антагониста. Соотношение этих двух концентраций
агониста (соотношение доз) связано с константой
диссоциации (Ki) уравнением Шильда:
Фармакологи часто используют эту зависимость
для определения Ki конкурентных антагонистов.
Значение Ki может быть определено достаточно
просто и точно даже при отсутствии сведений о свя­
зи между оккупацией рецептора агонистом и отве­
том. На рис. 2-5 изображена кривая концентрация-
эффект в присутствии фиксированной концентра­
ции конкурентного антагониста и без него. Срав­
нение концентраций агониста, требуемых для по­
лучения одинакового фармакологического эффек­
та в этих двух ситуациях, позволяет определить Ki
антагониста. Если С', например, в два раза превы­
шает С, то [I] = K, Значения Ki, полученные в по­
добных экспериментах, согласуются с теми, кото­
рые определяются путем прямого измерения радио-
лигандными методами связывания с рецепторами
меченых конкурентных антагонистов.
Для клинициста эта математическая зависи­
мость имеет важное прикладное значение в двух
аспектах.

Концентрация агониста (С)

Рис. 2-5. Изменения кривых зависимости эффекта от концентрации агониста, вызванные конкурентным антагонис­
том (А) или антагонистом необратимого действия (Б). В присутствии конкурентного антагониста требуются более
высокие концентрации агониста для получения заданного эффекта и, таким образом, концентрация агониста С', тре­
буемая для данного эффекта в присутствии фиксированной концентрации антагониста [I], сдвигается вправо. Повы­
шая концентрацию агониста, можно преодолеть ингибирующее действие конкурентного антагониста. Этого не на­
блюдается в случае с неконкурентным (необратимым) антагонистом, уменьшающим максимально возможный эф­
фект агониста, хотя при этом может и не измениться ECs0
30
1) Степень угнетения, вызванная конкурентным
антагонистом, зависит от его концентрации. Таким
образом, выраженность и продолжительность дей­
ствия такого вещества будет зависеть от его концен­
трации в плазме, и на них будет существенно вли­
ять скорость метаболического клиренса или экс­
креции. Например, у разных пациентов, получаю­
щих одинаковые дозы пропранолола, отмечаются
значительные колебания его концентрации в плаз­
ме из-за различий в клиренсе лекарства. В резуль­
тате эффект одной и той же дозы этого конкурент­
ного антагониста норадреналина может варьиро­
вать у больных весьма значительно, и дозы долж­
ны подбираться индивидуально.
2) Причиной вариабельности клинической ре­
акции на конкурентный антагонист может быть
концентрация агониста, конкурирующего за рецеп­
тор. Приведем пример с тем же пропранололом.
Когда этот конкурентный антагонист (3-адреноре-
цепторов вводят в дозах, достаточных для блокады
эффектов базального уровня нейромедиатора нор­
адреналина, частота сердечных сокращений в покое
снижается. Однако увеличение высвобождения но­
радреналина и адреналина, которое происходит при
физической нагрузке, изменении позы или при эмо­
циональном стрессе, может оказаться достаточным
для преодоления конкурентного антагонизма про­
пранолола и учащения пульса. Поэтому врач, опре­
деляющий режим дозирования конкурентного ан­
тагониста, всегда должен учитывать возможные
изменения концентрации эндогенных агонистов,
которые могут повлиять на терапевтический эф­
фект.
Некоторые антагонисты рецепторов связывают­
ся с рецепторами необратимо или почти необрати­
мо. Сродство антагониста к рецептору может быть
столь сильным, что практически рецептор становит­
ся недоступным для связывания с агонистом. Дру­
гие антагонисты этого класса вызывают необрати­
мые эффекты, потому что после соединения с ре­
цептором они образуют с ним ковалентные связи.
При оккупации существенного количества рецеп­
торов таким антагонистом число Оставшихся сво­
бодных рецепторов может быть так мало, что высо­
кие концентрации агониста не смогут преодолеть
антагонизм, и максимальная ответная реакция на
агонист будет недостижима (рис. 2-5Б). Однако
если имеется избыточное количество рецепторов,
при воздействии антагониста необратимого дей­
ствия в малых дозах может остаться достаточное ко­
Раздел I. Основные принципы
личество незанятых рецепторов, что позволяет до­
стичь максимального ответа на агонист, хотя для
этого могут потребоваться и более высокие концен­
трации агониста.
Использование в качестве лекарств антагонис­
тов необратимого действия имеет определенные
достоинства и некоторые недостатки. Как только
необратимый антагонист занял рецептор, он уже не
нужен в несвязанном виде для подавления ответа
агониста. Следовательно, продолжительность дей­
ствия такого необратимого антагониста относитель­
но независима от скорости его элиминации и в боль­
шей степени зависит от скорости оборота рецептор­
ных молекул. Необратимый антагонист а-адрено-
рецепторов феноксибензамин используется для
контроля гипертензии, вызванной высвобождени­
ем катехоламинов при феохромоцитоме (опухоли
мозгового слоя надпочечников). Гипотензивный
эффект феноксибензамина может сохраняться даже
при эпизодическом выделении опухолью больших
количеств катехоламинов. В этом случае терапев­
тически выгодна способность лекарства предупреж­
дать ответы на варьирующие и высокие концент­
рации агониста. Если происходит передозировка
и блокаду а-адренорецепторов нельзя преодолеть,
избыточный эффект препарата можно снять “фи­
зиологически”, например с помощью прессорных
веществ, действующих помимо а-адренорецепто-
ров.
Парциальные агонисты
В зависимости от максимальной фармакологи­
ческой ответной реакции, которая возникает, ког­
да оккупированы все рецепторы, агонисты могут
быть разделены на два класса. Парциальные (не­
полные) агонисты вызывают меньшую реакцию
при оккупации всех рецепторов, чем полные аго­
нисты. В отличие от полных агонистов для парци­
альных характерны кривые концентрация-эф­
фект, которые.напоминают аналогичные кривые
полных агонистов в присутствии антагонистов,
необратимо блокирующих рецепторные сайты
(сравните рис. 2-ЗГ и 2-6Б). Тем не менее опыты
по радиолигандному связыванию показали, что
парциальные агонисты могут занимать все рецеп­
торные сайты (рис. 2-6А) при концентрациях, ко­
торые не способны вызвать максимальный ответ
по сравнению с ответом после введения полных
агонистов (рис 2-4Б). Кроме того, неспособность ,
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика 31

парциальных агонистов вызвать “полный” макси­
мальный ответ не связана со сниженным аффини­
тетом к рецепторам. Подобные соединения конку­
рируют, подчас с высоким аффинитетом,’ за весь
пул рецепторов. На способность парциальных аго­
нистов оккупировать всю популяцию ре^йтгоров
указывает тот факт, что они по конкурентному ме­
ханизму ингибируют реакции, вызываемые полны­
ми агонистами (рис. 2-6В).
Точный молекулярный механизм, объясняю­
щий неполный максимальный ответ на парциаль­
ные агонисты, неизвестен. Упрощенно можно пред­
ставить, что парциальные агонисты оказывают
на рецепторы действие, носящее промежуточной

log С [Парциальный агонист] log С [Парциальный агонист или полный агонист]

log С [Парциальный агонист]

Рис. 2-6. А: Связывание рецепторов (в %) полным агонистом (в одной концентрации) в присутствии возрастающих
концентраций парциального агониста. Поскольку полный агонист (темные квадраты) и парциальный агонист (свет­
лые квадраты) конкурируют за один и тот же рецепторный сайт, при относительном возрастании связывания рецеп­
торов парциальным агонистом связывание полного агониста уменьшается.
Б: Когда каждое из веществ используется раздельно и измеряется фармакологический эффект, оккупация всех ре­
цепторов парциальным агонистом вызывает меньший максимальный ответ по сравнению с ответом полного агониста
при той же степени связывания рецепторов.
В: Одновременное введение полного агониста в определенной концентрации и парциального агониста в возрастаю­
щих концентрациях дает ответную реакцию, показанную на нижнем графике. Вклад в общий эффект полного агони­
ста в заданной концентрации (темные квадраты) снижается по мере возрастания концентрации парциального агони­
ста, конкурирующего за рецептор с тем большим успехом, чем выше его концентрация. В то же время вклад парциаль­
ного агониста (светлые квадраты) возрастает, а общий эффект — сумма реакций на оба вещества (темные треугольни­
ки),— постепенно снижается, приближаясь к уровню собственного эффекта парциального агониста (сравните с гра­
фиком Б)
32
характер между эффектом полных агонистов и кон­
курентных антагонистов. Полный агонист при свя­
зывании с рецептором вызывает такое изменение
конформации, которое инициирует последующие
фармакологические эффекты, тогда как “чистые”
конкурентные антагонисты не вызывают подобных
изменений конформации рецепторов. С этих пози­
ций парциальные агонисты, хотя и изменяют кон­
формацию рецепторов, но недостаточно для их пол­
ной активации. Отражением подобных представле­
ний является термин эффективность лекарства,
указывающий на связь между оккупацией рецеп­
торных сайтов и фармакологическим ответом. Ле­
карство может иметь нулевую эффективность
(“чистый” антагонист) или любую степень эффек­
тивности выше нуля. Парциальные агонисты мож­
но рассматривать как вещества со столь низкой эф­
фективностью, что даже при полной оккупации
всего набора рецепторов они не вызывают макси­
мально возможного ответа, который характерен
для более эффективных (полных) агонистов. Чи­
татель сможет убедиться, что многие лекарства,
применяемые в качестве конкурентных антагони­
стов, являются на самом деле слабыми парциаль­
ными агонистами.
Другие механизмы антагонизма
лекарств
Механизм антагонизма не исчерпывается взаи­
модействием лекарств или эндогенных лигандов
на одном типе рецепторов. Так, химические анта­
гонисты для проявления своего эффекта вовсе не
нуждаются в рецепторах. Одно вещество может пре­
пятствовать действию другого путем соединения с
ним и последующей инактивации. Например, про-
тамин, белок с положительным при физиологичес­
ком значении pH зарядом, может использоваться в
клинике как антагонист гепарина — антикоа1улян-
та, имеющего отрицательный заряд. В этом случае
протамин просто связывает гепарин и делает его не­
доступным для взаимодействия с белками, участву­
ющими в образовании кровяного тромба.
Принцип действия целого ряда лекарств осно­
ван на использовании физиологического антаго­
низма между эндогенными регуляторными систе­
мами. Многие физиологические функции контро­
лируются реципрокными физиологическими меха­
низмами. Так, катаболическое действие глюкокор-
тикоидных гормонов приводит к увеличению уров­
Раздел I. Основные принципы
ня сахара в крови. Этому эффекту оказывает физио­
логическое противодействие инсулин. Хотя глюко-
кортикоиды и инсулин действуют на разные рецеп-
торно-эффекторные системы, врач иногда вынуж­
ден вводить инсулин для противодействия гипер-
гликемическому эффекту глюкокортикоидов неза­
висимо от того, является ли причиной гипер­
гликемии эндогенный синтез гормонов (например,
опухоль коры надпочечников) или глюкокортико-
идная терапия. В целом использование лекарства
как физиологического антагониста вызывает ме­
нее специфичный и контролируемый эффект
по сравнению с эффектом рецепторного антагони­
ста. К примеру, для лечения брадикардии, вызван­
ной повышенным высвобождением ацетилхолина
из окончаний блуждающего нерва, при боли, свя­
занной с инфарктом миокарда, врач может исполь­
зовать изопротеренол. Это агонист Р-адренорецеп-
торов, увеличивающий частоту сердечных сокраще­
ний, имитируя симпатическую стимуляцию серд­
ца. Однако использование подобного физиологи­
ческого антагониста может быть менее рациональ­
ным и потенциально более опасным, чем примене­
ние рецепторспецифичного антагониста типа атро­
пина (конкурентный антагонист ацетилхолиновых
рецепторов, замедляющих при возбуждении часто­
ту сердечных сокращений).
Сигнальные механизмы
и действие лекарств
До настоящего момента мы обсуждали взаимо­
действие с рецепторами и эффекты лекарств, ана­
лизируя уравнения и кривые концентрация-эф­
фект. Этот абстрактный анализ поясняет некоторые
количественные аспекты действия лекарств. Для
более полного объяснения мы должны понимать
молекулярные механизмы действия лекарств. Это
особенно важно для препаратов, которые имитиру­
ют или блокируют внутриклеточную сигнальную
функцию гормонов и нейромедиаторов.
Исследования последних десяти лет раскрыли
важные детали молекулярных процессов превраще­
ния внеклеточных сигналов во внутриклеточные,
контролирующие функции клетки. Понимание этих
важных сигнальных механизмов позволяет нам ста­
вить основные вопросы, имеющие важное значение
для клиники. Почему некоторые лекарства вызы­
вают эффекты, которые продолжаются минуты,
 Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармаКоДинамика 33

часы или даже дни, после того как лекарство уже
покинуло организм? Как клеточные механизмы
усиления внешних химических сигналов сосуще­
ствуют с феноменом “избыточности” рецепторов?
Почему химически сходные вещества поД«1йс про­
являют чрезвычайную избирательность дейСтбйя?
Могут ли сигнальные механизмы объяснить дей­
ствие лекарств, не йзаимодействующих с рецепто­
рами? Сегодня уже есть ответы на многие из этих
вопросов.
Большинство трансмембранных сигнальных
процессов реализуется посредством ограниченно­
го числа молекулярных механизмов. Каждый из них
сопряжен с эволюцией определенных семейств бел-
ков-переносчиков различных сигналов. К таким
белкам относятся рецепторы на клеточной поверх­
ности и внутри клетки, ферменты И другие компо­
ненты, которые генерируют, усиливают, координи­
руют и завершают пострецепторный сигнальный
процесс посредством химических вторичных по­
средников в цитоплазме. В настоящем разделе вна­
чале обсуждаются механизмы переноса химической
информации через плазматическую мембрану, за­
тем рассматриваются ключевые свойства вторич­
ных цитоплазматических посредников.
Наиболее подробно изучены четыре основных
механизма трансмембранной передачи сигналов
(рис. 2-7). В каждом использована различная стра­
тегия для преодоления барьера, созданного дву­
слойной липидной плазматической мембраной.
Этими стратегиями Являются: I) проникновение
растворимых в липидах Лйгандов через мембрану
и их действие на В4^риклеточный рецептор;
2) использование трЙНШел^браиного рецепторного
белка, внутриклетёчная ферментативная актив­
ность которого алло‘стерйчески регулируется ли­
гандом, связьШающйМбя с сайтом на внеклеточном
домене белка; 3) закрытие иЛи открытие трансмем-
браНнйх ионных каЙйЛ'ОВ при связывании с лиган­
дом; 4) использование Трансмембранного рецепто­
ра для стимуляции ГТФ-связывающего сигнально­
го передающего белка (G-белка), который, в свою
очередь, активирует внутриклеточный вторичный
посредник.
Для многих внеклеточных лигандов (гормон
роста, интерферон, лимфокины) сигнальные меха­
низмы остаются пока не известными. Несмотря на
то, что четыре установленных механизма не охва­
тывают все возможности химической передачи сиг­
налов через клеточную мембрану, они объясняют
важные сигнальные процессы, используемые в фар­
макотерапии.
Внутриклеточные рецепторы
для агентов, растворимых в липидах
Некоторые биологические сигнальные молеку­
лы достаточно растворимы в липидах, чтобы про­
никать через плазматическую мембрану и действо­
вать на внутриклеточные рецепторы. К ним отно­

Рис. 2-7. Основные трансмембранные сигнальные механизмы. I. Растворимая в липидах сигнальная молекула про­
ходит через плазматическую мембрану и действует на внутриклеточный рецептор (который может быть ферментом
или регулятором транскрипции генов). 2. Сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трапсмемб-
ранного белка, активируя таким образом ферментативную активность его цитоплазматического домена. 3. Сигналь­
ная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие. 4. Сигнальная молекула связывается с ре­
цептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка

2. 3:ц<аз 3245
34 Раздел I. Основные принципы

сится, например, оксид азота (NO), который стиму­ скольких часов или дней, после того как концент­
лирует внутриклеточный фермент гуанилатцикла- рация агониста снизилась до нуля. Существенная
зу, катализирующую синтез цГМФ. Рецепторы для длительность эффекта связана прежде всего с от­
другого класса жирорастворимых лигандов (кор­ носительно медленным биохимическим кругообо­
тикостероидов, минералокортикоидов, половых ротом большинства ферментов и белков, которые
гормонов, витамина D и тиреоидного гормона) сти­ могут оставаться активными в клетке в течение ча­
мулируют транскрипцию генов в ядре. Они связы­ сов или дней после синтеза (длительность эффекта
ваются со специфическими последовательностями может быть также частично связана с высоким аф­
ДНК, соседствующими с геном, экспрессия которо­ финитетом рецептора к гормону, результатом чего
го подлежит регуляции. Многие из таких последо­ является замедленная диссоциация гормона). На
вательностей ДНК (отвечающие элементы — практике это означает, что полезные (или токсичес­
response elements) идентифицированы. кие) эффёкты генно-активных гормонов медленно
Хорошо изучены детальные молекулярные ме­ исчезают после прекращения введения гормона и
ханизмы, используемые этими “генно-активными" не существует простой временной корреляции меж­
рецепторами. Сходство их структуры указывает на ду концентрацией гормона в плазме и его эффек­
принадлежность к семейству протеинов, происхо­ тами.
дящих от общего предшественника. “Препарирова­
ние” рецепторов с помощью ДНК-рекомбинантной
техники позволило понять сущность этих молеку­
лярных механизмов. Например, удаление терми­
нального сегмента глюкокортикоидного рецептора
приводит к тому, что образующийся белок связы­
вается с ДНК и стимулирует транскрипцию гена-
мишени даже в отсутствие глюкокортикоидов.
В физиологических условиях связывание глюко-
кортикоида с нормальным рецептором также Сни­
мает ингибиторные влияния на транскрипцию гена-
мишени. Рис. 2-8 схематически отражает молеку­
лярный механизм действия глюкокортикоидов. В
отсутствие гормона рецептор связан с hsp90 — бел­
ком, который нарушает “нормальную” упаковку не­
скольких структурных доменов рецептора. Присо­
единение гормона к лигандсвязывающему домену
способствует высвобождению hsp90. Это позволя­
ет доменам рецептора, связывающим ДНК и акти­
вирующим транскрипцию, перейти в их функцио­
нально активную конформацию. Активированный
рецептор инициирует транскрипцию гена-мишени.
Механизм, характерный для действия гормонов,
влияющих на рефляцию экспрессии генов, имеет
два терапевтически важных следствия. I) Все ука­
занные гормоны вызывают эффект после характер­
ного временного интервала от 30 мин до несколь­
ких часов — времени, которое требуется на синтез Рис. 2-8. Механизм действия глюкокортикоидов. Глюко-
новых белков. Это означает, что генно-активные кортикоидный полипептпдный рецептор схематически
показан как белок с тремя различными доменами. Белок
гормоны не могут изменить патологическое состо­
теплового шока, hsp90, связывается с рецептором в отсут­
яние в течение нескольких минут, например глю- ствие гормона и предупреждает его переход в активную
кокортикоиды не могут немедленно облегчить сим­ конформацию. Присоединение гормонального лиганда
птомы приступа бронхиальной астмы. 2) Эффект вызывает освобождение стабилизирующей молекулы
этих агентов может продолжаться в течение не­ hsp90. Рецептор переходит в активную конфигурацию
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика 35

Регулируемые лигандами молекул, что, в .свою очередь, объединяет домены.

трансмембранные ферменты
Этот класс рецепторных молекул опосредует
первый этап передачи сигналов инсулина* эпидер­
мального фактора роста (epidermal growth factor —
EGF), тромбоцитарного фактора роста (platelet-
derived growth factor — PDGF), предсердного на-
трийуретического фактора (atrial natriuretic
factor — ANF), трансформирующего (j-фактора
роста (transforming growth factor-beta — TGFP)
и некоторых других трофических гормонов. Рас­
сматриваемые рецепторы являются полипептида­
ми, состоящими из внеклеточного домена, связы­
вающего гормон, и цитоплазматического домена с
ферментативной активностью. Это может быть про-
теинкиназа, (тирозинкиназа, серинкиназа) или гу-
анилатциклаза (рис. 2-9). Во всех случаях два ре­
цепторных домена соединены гидрофобным поли-
пептидным сегментом, который пересекает липид­
ный бислой плазматической мембраны.
Тирозинкиназный сигнальный путь начинается
со связывания гормона с внеклеточным доменом
рецептора. Возникающие изменения конформации
рецептора способствуют соединению рецепторных
Тирозиновые остатки в обоих цитоплазматических
доменах фосфорилируются (возможно, перекрест­
но). Это перекрестное фосфорилирование может
усиливать аллостерическую рефляцию гормональ­
ным лигандом или увеличивать ее длительность.
Например, тирозинкиназная активность аутофос-
форилированной молекулы инсулинового рецепто­
ра продолжается, после того как инсулин отходит
от места связывания.
Различные рецепторы катализируют фосфори­
лирование тирозиновых остатков различных сиг­
нальных протеинов, но лишь некоторые из этих суб­
стратных белков были идентифицированы. Так,
инсулин использует один и тот же класс рецепто­
ров для усиления захвата глюкозы и аминокислот
и для регуляции метаболизма гликогена, и тригли­
церидов в клетке. Сходным образом каждый из фак­
торов роста инициирует в своей клетке-мишени
комплексную программу событий от изменения
мембранного транспорта протонов, других ионов и
метаболитов до характерных изменений экспрессии
многих генов. Некоторые из этих реакций связаны
с фосфорилированием серии- и треонинкиназами,
тогда как другие осуществляются через факторы

Рис. 2-9. Механизм активации рецептора EGF — тирозинкиназы. Рецепторный полипептид имеет внеклеточный
и цитоплазматический домены, показанные над и под плазматической мембраной. После связывания EGF (кружок)
рецептор переходит из неактивного мономерного состояния (слева) в активное димерное состояние (справа), при
котором два рецепторных полипептида объединяются с помощью нековалентной связи в плоскости мембраны. Цито­
плазматические домены фосфорилируются (P) в области специфического тирозинового остатка (Y)1 и стимулирует­
ся их ферментативная активность. В результате происходит фосфорилирование субстратного белка (S)
36
транскрипции, которые могут быть сами по себе
субстратами киназ. Рецепторные тирозинкиназы
представляют собой интересную мишень для созда­
ния лекарств. Пока найдено незначительное число
соединений, способных вызывать эффект вслед­
ствие ингибирования тирозинкиназной активнос­
ти. Легко представить терапевтический эффект спе­
цифических ингибиторов рецепторов факторов
роста, особенно при опухолевых заболеваниях.
Интенсивность и продолжительность действия
EGF1 PDGF и других веществ, действующих через
данный класс рецепторов, ограничены механизмом
рецепторной отрицательной обратной связи (down-
регуляция). Связывание с лигандом вызывает
ускорение эндоцитоза рецепторов, за которым сле­
дует их деградация и деградация связанных с ними
лигандов. Когда этот процесс происходит со скоро­
стью, превышающей синтез рецептора de novo, об­
щее число рецепторов на клеточной поверхности
уменьшается, и реакция клетки на лиганд соответ­
ственно снижается.
Многочисленные регуляторы роста и дифферен­
циации, включая TGFP, действуют на рецепторные
серинкиназы — другой класс трансмембранных ре­
цепторных ферментов. ANF1 важный регулятор
объема крови и тонуса сосудов, связывается с транс­
мембранным рецептором, внутриклеточный домен
которого (гуанилатциклаза) способствует образо­
ванию цГМФ. Рецепторы обеих групп, подобно ти-
розинкиназе, активны в димерной форме.
Регуляция ионных каналов лигандами
Многие лекарства действуют путем имитации
или блокирования действия эндогенных лигандов,
регулирующих ток ионов через каналы плазмати­
ческой мембраны. К естественным лигандам тако­
го рода относятся ацетилхолин (АХ), у-аминомас-
ляная кислота (ГАМК) и возбуждающие амино­
кислоты (ВАК — глицин, аспартат, глутамат и др.).
Все эти вещества являются синаптическими пере­
датчиками (медиаторами).
Соответствущие рецепторы передают сигнал
через плазматическую мембрану посредством уве­
личения трансмембранной проводимости опреде­
ленных ионов, что приводит к изменению электри­
ческого потенциала мембраны. Например, AX спо­
собствует открытию ионного канала никотинового
холинорецептора (АХР), что позволяет Na+ переме­
щаться по градиенту концентрации в клетку, вызы­
Раздел I. Основные принципы
вая деполяризацию и соответствующий местный
возбуждающий постсинаптический потенциал.
Никотиновый AXP (рис.2-10) — один из наибо­
лее изученных поверхностных рецепторов для гор­
монов и нейромедиаторов. Этот рецептор представ­
ляет собой пентамер, состоящий из пяти полипеп-
тидных субъединиц (две a-цепи плюс одна P-, одна
у- и одна 6-цепь с мол. м. от 43 ООО до 50 ООО). Эти
полипептиды, каждый из которых пересекает ли­
пидный бислой четырежды, образуют цилиндричес­
кую структуру диаметром 8 нм. Когда AX соединя­
ется с сайтом на а-субъединице, происходят кон-
формационные изменения, ведущие к открытию
центрального гидрофильного канала, через кото­
рый ионы натрия проникают из внеклеточной жид­
кости в клетку. Интервал времени между связыва­
нием агониста с лигандуправляемым каналом и
клеточной реакцией иногда измеряется миллисе­
кундами. Быстрота этого сигнального механизма
чрезвычайно важна для моментальной передачи ин­
формации через синапсы. Это весьма существенное
Рис. 2-10. Никотиновый ацетилхолиновый рецептор —
управляемый лигандом ионный канал. Показана рецеп­
торная молекула, встроенная в прямоугольный участок
плазматической мембраны, с внеклеточной жидкостью
сверху и цитоплазмой внизу. Рецептор, состоящий из
пяти субъединиц (две а-, одна P-, одна у- и одна 6-цепи),
вызывает открытие центрального трансмембранного ион­
ного канала, после того как ацетилхолин (AX) связыва­
ется с сайтом на внеклеточном домене а-субъединнцы
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика
отличие от иных молекулярных механизмов пере­
дачи сигналов, которые могут требовать секунды,
минуты и даже часы, как например в случае генно­
активных гормонов.
G-белки и вторичные посредники
Многие внеклеточные лиганды действуют, уве­
личивая внутриклеточную концентрацию таких
вторичных посредников как циклический аденозин-
3',5'-монофосфат (цАМФ), ионы кальция или фос­
фолипиды. В большинстве случаев они использу­
ют для передачи сигнала трансмембранную трех­
компонентную систему. Сначала внеклеточный
специфический лиганд распознается поверхност­
ным рецептором клетки. Рецептор, в свою очередь,
активирует G- белок, расположенный на внутрен­
ней поверхности плазматической мембраны. Затем
активированный G-белок изменяет функцию эф-
фекторного элемента, обычно фермента или ионно­
го канала. На следующем этапе этот эффекторный
элемент изменяет концентрацию внутриклеточно­
го вторичного посредника. Для цАМФ эффектор-
ным ферментом является аденилатциклаза, транс­
мембранный белок, превращающий внутриклеточ­
ТАБЛИЦА 2-1. Сокращенный список эндогенных лигандов и связанных с ними вторичных посредников
Лиганд
Адренокортикотропный гормон
Ацетилхолин (мускариновые рецепторы)
Ангиотензин
Катехоламины (а,-адренорецепторы)
Катехоламины (p-адренорецепторы)
Хорионический гонадотропин
Фолликулостимулирующий гормон
Глюкагон
Гистамин (Н2-рецепторы)
Лютеинизирующий гормон
Меланоцитстимулирующий гормон
Паратиреоидный гормон
Тромбоцитарный фактор роста
Простациклин, простагландин E2
Серотонин (5-НТ4-рецепторы)
Серотонин (5-HTic- и 5-НТ2-рецепторы)
Тиреотропин
Тиреотропинрилизинг-гормон
Вазопрессин (\Л-рецепторы)
Вазопрессин (\/2-рецепторы)
37
ный АТФ в цАМФ. Соответствующий G-белок,
обозначаемый как Gs, стимулирует аденилатцикла-
зу после того, как он активируется гормонами или
нейромедиаторами через специфические рецепто­
ры (табл. 2-1).
Gs и другие G-белки связывают и гидролизуют
ГТФ (рис. 2-11). Важно, что этот механизм отделя­
ет возбуждение рецептора лигандом от вызванной
G-белком активации эффектора, что позволяет уси­
ливать передаваемый сигнал. Например, такой ней­
ромедиатор как норадреналин (НА), может взаимо­
действовать со своим мембранным рецептором
очень непродолжительное время, всего несколько
миллисекунд. Однако если при этом произошло
связывание ГТФ молекулой Gs, продолжитель­
ность активации аденилатциклазы будет зависеть
в большей степени от длительности этого связыва­
ния, чем от сродства НА к своему рецептору. Дей­
ствительно, подобно другим G-белкам, ГТФ-свя-
занный Gs остается активным в течение десятков
секунд, что значительно усиливает исходный сиг­
нал. Этот механизм объясняет, как передача сигна­
лов G-белками способствует рассмотренному фе­
номену “избыточности” рецепторов. Даже если для
инициации связывания ГТФ одной молекулой
Вторичный посредник
цАМФ
Ca2*, фосфоинозитиды
Ca2*, фосфоинозитиды
Ca2*, фосфоинозитиды
цАМФ
цАМФ
цАМФ
цАМФ
цАМФ
цАМФ
цАМФ
цАМФ
Ca2*, фосфоинозитиды
цАМФ
цАМФ
Ca2*, фосфоинозитиды
цАМФ
Ca2*, фосфоинозитиды
Ca2*, фосфоинозитиды
цАМФ
38 Раздел I. Основные принципы

циировал от молекулы агониста. Таким образом,

Рис. 2-11. Зависимый от гуанин-нуклеотида цикл акти-
вации-инактивации G-белков. Агонист активирует ре­
цептор (R)1 что способствует освобождению ГДФ
от G-белка (G)1 позволяя ГТФ связаться с последним.
В форме, связанной с ГТФ (G-ГТФ), G-белок регулиру­
ет активность эффекторного фермента или ионного ка­
нала (E). Сигнал прекращается после гидролиза ГТФ с
последующим возвращением системы к исходному нести-
мулированному состоянию. Светлые стрелки отмечают
регуляторные моменты
G-белка требуется всего один рецептор, активиро­
ванный лигандом, медленный гидролиз ГТФ спо­
собствует существованию активного G-белка еще
длительное время после того, как рецептор диссо­
при низких концентрациях агониста доля связан­
ных с ним рецепторов может быть значительно
меньше, чем количество G-белков в активном (свя­
занном с ГТФ) состоянии. Если количество актив­
ных G-белков коррелирует с фармакологическим
ответом, рецепторы будут казаться избыточными,
т. е. малая доля рецепторов, занятых агонистом
в данный момент, будет вызывать существенно
больший эффект.
Семейство G-белков весьма многочисленно
(табл. 2-2) — помимо стимулятора аденилатцикла-
зы Gs, оно включает в себя другие подсемейства.
Члены Gi-подсемейства (i — ингибиторный) вызы­
вают сопряжение рецептора с аденилатциклазой,
проявляющееся угнетением функции фермента.
В некоторых клетках Gj-белки опосредуют рецеп­
торную стимуляцию системы фосфоинозитидного
вторичного посредника и регуляцию K+- и Са++- ка­
налов. Подсемейство Gt включает два G-белка
(Gti и Gt2, или “трансдуцины”), которые опосреду­
ют передачу светового сигнала в палочках и кол­
бочках сетчатки.
Неудивительно, что рецепторы, сопряженные
с G-белками, структурно похожи друг на друга. Они
образуют семейство “серпантинных” рецепторов,
называемых так потому, что их полипептидные
цепи пересекают плазматическую мембрану семь
раз (рис. 2-12). К этому семейству принадлежат

ТАБЛИЦА 2-2. G-белки, их рецепторы и эффекторы

G-белок Рецепторы для Эффектор и сигнальный путь

Gs p-адренергических аминов, гпюкагона, гистамина, се­ ТАденилатциклаза —>

ротонина и многих других гормонов ТцАМФ
GiI, Gi2l Gi3 Ог-адренергических аминов, ацетилхолина (мускари- Несколько, в том числе:
ноподобные вещества), опиоидов, серотонина и др. !Аденилатциклаза —>
1цАМФ
Открытие К*-каналов сердца -»
i частоты сердечных сокращений
G0K одорантов (обонятельный эпителий) ТАденилатциклаза —>
ТцАМФ
G0 нейромедиаторов мозга (точно не определены) Пока не выяснены
Gq ацетилхолина (например, мускариноподбные веще­ T Фосфолипаза С -»
ства), бомбезина, серотонина (5-НТ,с) и др. Tинозитолтрифосфат, диацилглицерол,
цитоплазматический Ca2*
Gh , G t2 фотонов (родопсин и цветовые опсины в палочках Тфосфодиэстераза цГМФ -»
и колбочках сетчатки) 1цГМФ (фототрансдукция)
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика 39

рецепторы для адренергических аминов, серотони­ разованным трансмембранными областями рецеп­

на, AX (мускариновые, но не никотиновые), мно­
гих пептидных гормонов, одорантов и даже зритель­
ных рецепторов (в колбочках и палочках сетчатки).
Амино- и карбокси-концы этих рецепторов распо­
ложены соответственно на внешней и внутренней
сторонах мембраны. Различные серпантинные ре­
цепторы сходны друг с другом по аминокислотным
последовательностям и расположению гидрофоб­
ных трансмембранных областей и гидрофильных
вне- и внутриклеточных петель, что указывает на
их общее происхождение от единого эволюционно­
го предшественника.
Наряду со структурным сходством оказалось,
что разные серпантинные рецепторы передают сиг­
налы через плазматическую мембрану сходным об­
разом. Лиганд-агонист, например катехоламин, AX
или фотонактивируемый хромофор фоторецепто­
ра сетчатки, может связываться с “карманом”, об­
тора (как на рис. 2-12). Возникшие изменения кон­
формации этих участков передаются цитоплазма­
тическим петлям рецептора, которые в свою очередь
активируют соответствующий G-белок, облегчая
замещение ГДФ на ГТФ. Биохимические данные
указывают на то, что G-белок взаимодействует
с аминокислотами в третьей цитоплазматической
петлб рецепторного полипептида (стрелка
на рис. 2-12). Карбоксильные концевые хвосты этих
рецепторов, также расположенные в цитоплазме,
могут регулировать способность рецептора взаимо­
действовать с G-белками.
Десенситизация рецепторов
Опосредованные рецепторами реакции на ле­
карства и гормоны-агонисты часто со временем “де-
сенситизируются” (рис. 2-13, сверху). Это означа­

Hb Агонист ■

Рис. 2-12. Трансмембранное расположение типичного серпантинного рецептора. N (амино)-конец полипептидной

цепи рецептора располагается внеклеточно (над плоскостью мембраны), а его С (карбокси)-конец — внутриклеточ-
но. Полипептидная цепь пронизывает плоскость мембраны семь раз. Гидрофобные трансмембранные сегменты обо­
значены римскими цифрами (I-VII). Агонист (Ar) подходит к рецептору со стороны внеклеточной жидкости и со­
единяется с сайтом, окруженным трансмембранными участками рецепторного белка. G-белок взаимодействует с
внутриклеточными сегментами рецептора, особенно в области третьей цитоплазматической петли между трансмемб­
ранными регионами V и VI. Цитоплазматическая терминаль рецептора содержит многочисленные сериновые и тре-
ониновые остатки, гидроксильные группы которых (-ОН) могут фосфорилироваться. Это фосфорилирование мо­
жет ослаблять взаимодействие рецептора и G-белка
40 Раздел I. Основные принципы

ет, что после достижения начального высокого
уровня ответ (например, накопление внутриклеточ­
ного цАМФ, ток Na*, сокращение мышцы и пр.) по­
степенно уменьшается в течение секунд или минут,
даже несмотря на постоянное присутствие агонис­
та. Десенситизация обычно обратима. Так, через 15
минут после удаления агониста его повторное воз­
действие ведет к реакции, сравнимой по величине
с начальной. (Заметим, что такая обратимость от­
личает десенситизацию от ^окот-регуляции, т. е. ре­
гуляторного уменьшения числа рецепторов, как
было рассмотрено для рецепторной тирозинки-
назы.)
Хотя десенситизация характерна для многих
видов рецепторов, ее механизм в большинстве слу­
чаев остается загадочным (например, вызванная
агонистом десенситизация никотинового АХР).
Однако некоторые детали молекулярного механиз­
ма десенситизации к эффекту агониста были выяв­
лены в отношении (i-адренорецепторов (рис. 2-13,
внизу). Связывание агониста приводит к измене­
нию конформации карбоксильного рецептора, что

Агонист ////////7///////// УУ7УЯ ZZZZZZZZZZZ

Рис. 2-13. Возможный механизм десенситизации Р-адренорецептора. Верхняя часть рисунка показывает реакцию
агониста Р-адренорецептора (ордината) во времени (абсцисса). Разрыв по оси времени указывает на период отсут­
ствия агониста. Длительность воздействия агониста обозначена диагонально заштрихованными прямоугольниками.
Нижняя часть рисунка схематически показывает вызванное агонистом фосфорилирование (P) киназой р-адреноре-
цептора (р-АРК) гидроксигруппы (-ОН) карбоксильного участка p-адренорецептора. Это фосфорилирование вы­
зывает связывание белка p-аррестина (Р-арр), что предупреждает взаимодействие рецептора с Gs- Удаление агониста
на короткий период времени позволяет диссоциировать Р-арр, удалить фосфат (Pi) от рецептора с помощью фосфа-
тазы и восстановить нормальную реакцию рецептора на агонист
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика 41

делает его хорошим субстратом для фосфорилиро- много фосфорилазы и гликогенсинтазы — фермен­
вания по остаткам серина (и треонина) с помощью тов, реципрокная регуляция активности которых
специфической киназы, киназы Р-адренорецептора с помощью цАМФ-зависимого фосфорилирования
(Р* АРК). Наличие фосфосеринов повышает аффи­ управляет резервированием и высвобождением уг­
нитет рецептора к третьему протеину — р-аррести- леводов. Адипоциты богаты липазой, цАМФ-зави-
ну. Связывание Р-аррестина с цитоплазматически­ симое фосфорилирование которой способствует
ми петлями рецептора уменьшает способность ре­ высвобождению свободных жирных кислот из жи­
цептора взаимодействовать с Gs, снижая таким об­ ровой клетки. Сходным образом фосфорилирова­
разом реакцию на действие агониста (например, ние киназы, специфичной в отношении легких це­
стимуляцию аденилатциклазы). После удаления пей миозина (так называемая киназа легких цепей
агониста, однако, клеточные фосфатазы отщепля­ миозина, или КЛЦМ), участвует в расслаблении
ют фосфатные группы от рецептора. Действие гладкой мускулатуры при действии р-адреномиме-
Р-АРК прекращается, так что рецептор и, следова­ тических аминов. Другие специфичные для клеток
тельно, реакция на агонист возвращаются в исход­ реакции на цАМФ как на вторичный посредник
ное состояние (рис. 2-13, внизу). сходным образом зависят от многих ферментов,
подлежащих регуляции путем фосфорилирования.
Наиболее известные вторичные Когда гормональный стимул прекращает дей­
ствие, внутриклеточные эффекты цАМФ заверша­
посредники
ются путем выработки серии ферментов. Происхо­
А. цАМФ. Действуя как внутриклеточный вто­
ричный посредник, цАМФ участвует в передаче Агонист
таких гормональных эффектов как мобилизация
энергетических запасов (распад углеводов в пече­
ни или триглицеридов в жировых клетках, стиму­
лированный катехоламинами (КА), действующими
как Р-адреномиметики), задержка воды почками
под контролем вазопрессина, поддержание кальци­
евого гомеостаза (регулируемого гормонами пара-
щитовидных желез) и увеличение частоты и силы
сокращений сердечной мышцы (КА с Р-адреноми-
метическим действием). Он регулирует также об­
разование стероидов надпочечников и половых же­
лез (в ответ на кортикотропин или фолликулости­
мулирующий гормон), расслабление гладкой мус­
кулатуры и многие другие эндокринные и нервные
процессы.
цАМФ осуществляет большинство своих эф­
фектов, стимулируя цАМФ-зависимыепротеинки-
назы (рис. 2-14). Эти тетрамерные киназы состоят
из связывающего цАМФ регуляторного (R) диме­
ра и двух каталитических (С) цепей. Когда цАМФ
связывается с R-димером, высвобождаются актив­
ные С-цепи, которые диффундируют через цито­ Рис. 2-14. Схема действия цАМФ в качестве вторичного
плазму и ядро, где они переносят фосфат от АТФ посредника. Ключевые белковые молекулы: гормональ­
к соответствующим субстратным белкам, часто име­ ный рецептор, стимулирующий G-белок (G„); аденилат-
циклаза(АЦ),фосфодиэстеразы (ФДЭ), гидролизующие
ющим ферментативные свойства. цАМФ; цАМФ-зависимые протеинкиназы с регулятор­
Специфичность регулирующего действия ными (R) и каталитическими (С) субъединицами; бел­
цАМФ реализуется на определенных белковых суб­ ковые субстраты (S) киназ и фосфатаз, которые удаляют
стратах киназы, преобладающих в тех или иных фосфаты от субстратных белков. Светлые стрелки ука­
клетках и тканях. Например, в печени содержится зывают на регуляторные эффекты
42
дит дефосфорилирование субстрата различными
специфическими и неспецифическими фосфатаза-
ми. цАМФ превращается в 5'*АМФ под влиянием
фосфодиэстераз циклических нуклеотидов (ФДЭ,
рис. 2-14). Конкурентное ингибирование распада
цАМФ является одним из механизмов действия
кофеина, теофиллина и других метилксантинов
(глава 19). : !
Б. Кальций и фосфоинозитиды. Еще одна хо­
рошо известная система вторичных посредников
связана с гормональной стимуляцией гидролиза
фосфоинозитидов (рис. 2-15). Некоторые из гормо­
нов, нейромедиаторов и факторов роста, которые
активируют этот путь (табл. 2-1), связываются
с рецептором, соединенным с G-белками, тогда как
другие связываются с рецепторными тирозинкина-
зами. Однако в любом случае важнейший этап про­
цесса — стимуляция мембранного фермента фосфо-
липазы С (ФЛС), которая специфически гидроли­
зует фосфолипидный компонент плазматической
мембраны, обозначаемый как фосфатидилинози-
тол-4,5-бифосфат (ФИБФ). ФИБФ распадается на
две молекулы, выполняющие функцию вторично­
го посредника — диацилглицерол (ДАГ) и инози-
Рис. 2-15. Са2+-фосфоинозитидный сигнальный меха­
низм. Ключевые протеины: рецепторы гормонов (R)1
G-белок (G), специфичная для фосфоинозитида фосфо-
липаза С (ФЛС), протеинкиназа С (ПК-С), субстрат ки­
назы (S), кальмодулин (KM) и кальмодулинсвязывающие
ферменты (E), включая киназы, фосфодиэстеразы и др.
(ФИБФ — фосфатидилинозитол-4,5,-бифосфат; ДАГ —
диацилглицерол. Светлые стрелки обозначают регулятор­
ные влияния)
Раздел I. Основные принципы
тол-1,4,5-трифосфат (ИТФ). Первый из этих по­
средников связан с мембраной, где он активирует
фосфолипид- и Са2+-чувствительную протеинкина-
зу, обозначаемую протеинкиназа С. Другой посред­
ник (ИТФ) растворим в воде и диффундирует в
цитоплазму, где он способствует высвобождению
Ca2+ из внутриклеточных хранилищ. Повышенная
концентрация Ca2+ в цитоплазме способствует свя­
зыванию Ca2+ с кальцийсвязывающим белком каль-
модулином, регулирующим активность других фер­
ментов, в том числе Са2+-зависимых протеинкиназ.
С учетом вовлечения множества вторичных по­
средников и протеинкиназ фосфоинозитидный сиг­
нальный путь значительно более сложен по срав­
нению с системой цАМФ. Например, различные
типы клеток могут содержать одну или более спе­
циализированных Ca2+- и кальмодулинзависимых
киназ с ограниченной субстратной специфичностью
(например, КЛЦМ) дополнительно к Ca2+- и каль-
модулинзависимым киназам общего действия, ко­
торые могут фосфорилировать широкий круг бел­
ковых субстратов. В настоящее время идентифици­
рованы не менее девяти структурно различных ти­
пов протеинкиназы С.
Многое из того, что нам известно о биологичес­
кой роли фосфоинозитидных вторичных посредни­
ков, получено при использовании фармакологичес­
ких агентов, которые активируют или кальциевый,
или протеинкиназный пути. Концентрацию Ca2+
в цитоплазме можно увеличить путем ионофореза,
тогда как протеинкиназу С стимулируют связыва­
нием с форболовыми эфирами или синтетически­
ми диацилглицеролами. Один или оба класса на­
званных агентов могут воспроизвести биологичес­
кие эффекты, опосредуемые фосфоинозитидным
сигнальным механизмом.
Как и в системе цАМФ, существуют способы
уменьшения или прекращения сигнальной функции.
ИТФ быстро инактивируется путем дефосфорили-
рования, ДАГ или фосфорилируется с образовани­
ем фосфатидной кислоты, которая затем вновь пре­
вращается в фосфолипиды или деацетилируется
с образованием арахидоновой кислоты. Ca2+ актив­
но удаляется из цитоплазмы с помощью Са2+-помп.
Эти и иные нерецепторные элементы Са2+-фос-
фоинозитидного сигнального механизма стали
в настоящее время мишенями для воздействия но­
вых лекарств. Например, терапевтический эффект
иона лития, известного вещества для лечения ма­
ниакально-депрессивных состояний, может опосре­
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика
доваться влиянием на метаболизм фосфоинозити-
дов (глава 28).
В. цГМФ. В отличие от цАМФ, универсально­
го передатчика различных сигналов, сигнальная
роль цГМФ (циклический гуанозин-3',5'-монофос-
фат) доказана лишь для некоторых типов клеток.
В слизистой кишечника и гладких мышцах сосудов
связанный с цГМФ механизм передачи сигналов
функционирует параллельно с цАМФ-системой.
Лиганды, узнаваемые рецепторами клеточной по­
верхности, стимулируют мембраносвязанную гуа-
нилатциклазу с образованием цГМФ, а цГМФ дей­
ствует путем стимуляции цГМФ-зависимой проте-
инкиназы. Эффекты цГМФ в этих клетках прекра­
щаются посредством ферментативной деградации
циклического нуклеотида и дефосфорилирования
субстрата киназы.
Повышенная концентрация цГМФ вызывает
расслабление гладкой мускулатуры сосудов за счет
опосредованного киназой механизма, итогом рабо­
ты которого является дефосфорилирование легких
цепей миозина. В этих гладкомышечных клетках
синтез цГМФ может быть усилен двумя различны­
ми трансмембранными сигнальными механизмами
с использованием двух разных гуанилатциклаз.
Предсердный натрийуретический фактор (ANF) —
пептидный гормон, образующийся в крови, стиму­
лирует трасмембранный рецептор, связываясь
с внеклеточным доменом. Это событие приводит
к активации гуанилатциклазы, располагающейся на
внутриклеточном домене рецептора. Другой меха­
низм основан на проницаемости клеточных мемб­
ран для лиганда со стимулирующим действием,
газообразного оксида азота (NO). Он образуется
в клетках эндотелия сосудов в ответ на действие
естественных сосудорасширяющих агентов, таких
как ацетилхолин и гистамин (NO также называют
эндотелиальным релаксирующим фактором). Пос­
ле поступления в клетку NO связывается с цито­
плазматической гуанилатциклазой и активирует ее.
Ряд важных сосудорасширяющих средств действу­
ет за счет образования NO или имитации его эф­
фектов (главы 11 и 12).
Взаимодействие сигнальных
механизмов
Са2+-фосфоинозитидный и цАМФ-сигнальный
пути в некоторых клетках реципрокны, тогда как
в других — комплементарны. Например, вазопрес-
43
сорные вещества, которые вызывают сокращение
гладкой мускулатуры, действуют посредством
ИТФ-зависимой мобилизации Ca2+, в то время как
агенты, вызывающие расслабление гладкой муску­
латуры, часто действуют путем повышения уровня
цАМФ. С другой стороны, и цАМФ, и фосфоино-
зитидные вторичные посредники стимулируют
высвобождение глюкозы из печени.
Фосфорилирование: общий механизм
Почти все механизмы передачи сигналов с помо­
щью вторичных посредников используют обратимое
фосфорилирование. Оно играет ключевую роль на
каждом этапе, от рецепторов (аутофосфорилирова-
ние тирозинкиназ и десенситизация рецепторов, со­
пряженных с G-белками) до киназ, регулируемых
вторичными посредниками, и, наконец, субстратов
этих киназ. Последние сами по себе также могут
быть киназами. Фосфатная ковалентная модифика­
ция выполняет две главных функции в передаче сиг­
налов — усиление и гибкую регуляцию.
При усилении сигнала, подобно тому как это
происходит в процессе связывания ГТФ с G-бел­
ком, присоединение фосфорильной группы к остат­
кам серина, треонина или тирозина молекулы суб­
страта умножает первоначальный импульс путем
своеобразной записи в молекулярной памяти об
активации данного пути. Дефосфорилирование
“стирает” эту запись, причем медленнее, чем про­
исходит диссоциация комплекса лиганд-рецептор.
Различная субстратная специфичность множе­
ства протеинкиназ, регулируемых вторичными по­
средниками, способствует разветвлению сигналь­
ных путей. Это создает возможности для гибкой ре­
гуляции передачи сигнала. Таким образом, цАМФ,
Ca2+ и другие вторичные посредники используют
для реализации различных эффектов в разных клет­
ках имеющиеся в них определенные киназы и их
субстраты.
Классы рецепторов и создание
лекарств
Как мы могли убедиться, о существовании спе­
цифических лекарственных рецепторов судят
по результатам изучения связи между строением и
активностью группы структурно сходных соедине­
ний, которые имитируют эффект лекарства или
44
противодействуют ему. Таким образом, если груп­
па родственных агонистов проявляет одинаковую
относительную активность в отношении двух раз­
личных фармакологических эффектов, то вероят­
но, что эти эффекты опосредуются идентичными
или сходными рецепторными молекулами. Кроме
того, если оба эффекта реализуются через идентич­
ные рецепторы, конкурентный антагонист будет
подавлять оба эффекта при сходных значениях Ki.
Другой конкурентный антагонист будет ингибиро­
вать оба эффекта при своем значении Ki. Следова­
тельно, изучение связи между строением и действи­
ем ряда агонистов и антагонистов может помочь
в идентификации рецепторов, опосредующих набор
фармакологических эффектов.
С помощью той же экспериментальной проце­
дуры можно доказать, что наблюдаемые эффекты
лекарств опосредуются различными рецепторами.
В этом случае эффекты будут по-разному активи­
роваться агонистами и иметь неодинаковые значе­
ния Ki для каждого из конкурентных антагонистов.
Что бы мы ни рассматривали, мы всегда встре­
чаемся с более чем одним классом рецепторов для
каждого химического сигнала. Например, изучение
зависимости структура-действие у химических
аналогов ацетилхолина, гистамина и катехолами­
нов позволило идентифицировать множество ре­
цепторов для каждого из этих эндогенных лиган­
дов. Методы анализа связывания лигандов и мо­
лекулярного клонирования позволили выявить до­
полнительные рецепторы, например: два класса ре­
цепторов вазопрессина, пять молекулярных видов
мускариновых рецепторов (только три из которых
выявляются методами лигандного связывания) и
множество подтипов рецепторов для дофамина,
опиоидных пептидов, серотонина и других ве­
ществ.
Почему же существует множество рецепторов
для одного лиганда? Ответ может быть однознач­
ным: клетки используют более чем один сигналь­
ный путь для ответной реакции на каждый эндо­
генный лиганд и, следовательно, им необходим бо­
лее чем один рецептор для одного и того же лиган­
да Так, ацетилхолин использует никотиновые AXP
для инициации быстрого возбуждающего пост-
синаптического потенциала (ВПСП) в постганг-
лионарных клетках вегетативных ганглиев и мус-
кариновые рецепторы для медленного ВПСП, ко­
торый модулирует реактивность к быстрому ВПСП
в тех же самых клетках.
Раздел I. Основные принципы
Существование множества рецепторов для каж­
дого эндогенного сигнального лиганда создает мно­
го разных возможностей для создания лекарств.
Хотя каждый эндогенный лиганд вызывает ряд кли­
нических эффектов, с позиций терапии часто вы­
годно усилить некоторые из них, не затрагивая дру­
гие. Незначительные структурные изменения в ме­
стах связывания лиганда на двух рецепторах могут
привести к тому, что связывание двух родственных
лигандов будет происходить с разным аффините­
том. Если эти различия достаточны, может появить­
ся возможность создать лекарство, которое будет
действовать селективно, вызывая эффекты только
через один из рецепторов. Так, антагонисты (3-ад-
ренорецепторов могут блокировать учащение сер­
дечных сокращений, вызванное норадреналином, не
предупреждая вазоконстрикторное действие норад-
реналина через оС|-адренорецепторы. Клиническое
применение рецепторселективных лекарств рас­
сматривается почти в каждой главе этой книги.
Создание новых лекарств не ограничено агента­
ми, которые действуют на рецепторы внеклеточных
химических сигналов. Фармацевтическая химия
в наше время способна определить, могут ли эле­
менты сигнальных путей, расположенные дисталь-
нее рецепторов, также служить мишенью селектив­
ного и полезного эффекта лекарств. Например, мо­
гут быть созданы средства, действующие селектив­
но на G-белки, киназы, фосфатазы или ферменты,
разрушающие вторичные мессенджеры.
Связь между дозой лекарства
и клиническим эффектом
Мы рассмотрели рецепторы как молекулы и по­
казали, как они могут количественно влиять
на связь между дозой или концентрацией лекарства
и фармакологическими эффектами, по крайней
мере, в идеальной системе. Когда речь идет о боль­
ном, врач должен выбрать конкретное лекарство и
режим его дозирования, обеспечивающие макси­
мальную терапевтическую эффективность при ми­
нимальной токсичности. Поскольку больного
нельзя отождествлять с идеальной абстрактной си­
стемой, врач не имеет точной информации о физи­
ко-химической природе рецепторов данного чело­
века, их плотности и аффинитете к лекарствам. Тем
более для принятия рациональных терапевтических
решений врач должен понимать, как взаимодей­
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика
ствие вещества и рецептора определяет связь меж­
ду дозой и реакцией больного на лекарства, приро­
ду и причины вариабельности фармакологической
реактивности, клиническое использование избира­
тельности действия лекарств.
Доза и эффект у пациентов
А. Градуальная связь дозы и эффекта. Для
выбора лекарств и определения соответствующей
дозы врач должен знать их относительную фарма­
кологическую активность (потентность) и макси­
мальную эффективность. Эти два важных терми­
на, которые часто путают студенты и врачи, могут
быть объяснены при рассмотрении рис. 2-16, кото­
рый отражает градуальные кривые доза-эффект,
показывающие связь между дозой четырех различ­
ных лекарств и величиной конкретного фармако­
логического эффекта, например степенью сниже­
ния артериального давления у больного с гипер­
тензией или увеличения почечной экскреции на­
трия у больного с застойной сердечной недостаточ­
ностью.
I. Активность. Вещества А и Б можно рассмат­
ривать как более активные, чем вещества В и Г из-
за относительного положения их кривых доза-эф­
фект вдоль оси абсцисс на рис. 2-16. Активность
оценивают по концентрации (EC50) или дозе (ED50)
лекарства, требуемой для получения эффекта, рав­
ного 50 % от максимального. Так, фармакологичес­
кая активность вещества А на рис. 2-16 меньше, чем
у вещества Б (парциального агониста), поскольку
ED50 у А больше, чем ED50 у Б. Отметим, что неко­
Логарифм концентрации
45
торые дозы вещества А могут вызывать больший
эффект, чем любая доза вещества Б, несмотря на то,
что мы определили Б как фармакологически более
активное вещество. Причина состоит в том, что ве­
щество А имеет большую максимальную эффек­
тивность (пункт 2).
Потентность лекарства зависит от аффинитета
рецепторов для связывания (Kd) и от эффективно­
сти ответной реакции.
Для клинического использования полезно раз­
личать активность и эффективность лекарств. Кли­
ническая эффективность лекарства зависит не от
его активности (EC50), а от максимальной эффек­
тивности и его способности достигать соответст­
вующего рецептора. Последняя определяется спо­
собом введения, абсорбцией, распределением в
организме, удалением из него или от места дей­
ствия. При принятии решения, какое из двух ле­
карств вводить больному, врач обычно должен в
первую очередь оценить их относительную эффек­
тивность, а не относительную активность. Однако
фармакологическая активность может в значитель­
ной степени определять дозу вводимого препарата.
В общем виде низкая активность становится важ­
ной лишь тогда, когда ведет к назначению лекар­
ства в несоразмерно больших количествах.
Для терапевтических целей активность лекар­
ства должна быть определена в единицах дозы,
обычно в конкретных конечных значениях (напри­
мер, 50 мг для умеренного седативного эффекта,
I мкг/кг/мин для увеличения частоты сердечных
сокращений на 25 ударов в минуту). Относитель­
ная активность — соотношение равноэффективных
Рис. 2-16. Градуальные кривые доза-эффект для
четырех лекарств, иллюстрирующие различную
фармакологическую активность и максимальную
эффективность
46
доз (0.2, 10, и т. п.), может быть использована для
сравнения веществ друг с другом.
Максимальная эффективность. Этот параметр
отражает предел для зависимости доза-эффект по
оси ординат. Вещества А, В и Г на рис. 2-16 имеют
одинаковую максимальную эффективность, боль­
шую, чем у Б. Максимальная эффективность (иног­
да обозначаемая просто как эффективность) лекар­
ства является решающим фактором для принятия
врачом решения в том случае, когда необходим
сильный эффект. Она зависит от характера взаи­
модействия лекарства с рецептором (как в случае
с парциальными агонистами)1 или от вовлеченной
в фармакологическую реакцию рецептор-эффек-
торной системы. Так, диуретики, которые влияют
на определенный отдел нефрона, могут вызывать
значительно большую экскрецию жидкости и элек­
тролитов, чем диуретики, которые действуют в дру­
гом отделе. Кроме того, эффективность лекарства
в достижении определенного терапевтического дей­
ствия (например, повышение сократительной спо­
собности миокарда) может ограничиваться способ­
ностью лекарства вызывать токсическое действие
(например, серьезную аритмию сердца).
Б. Форма кривых доза-эффект. Несмотря на
то, что кривые А, Б и В (рис. 2-16) приближаются
по форме к простой зависимости Михаэлиса-Мен-
тен, некоторые клинические эффекты не соответ­
ствуют такой зависимости. Очень крутые кривые
доза-эффект (например, кривая Г) могут иметь осо­
бое клиническое значение, если верхняя часть кри­
вой заходит в область нежелательных эффектов
(например, кома, вызываемая седативными и гип­
нотическими средствами). Крутизна кривой опре­
деляется кооперативным взаимодействием не­
скольких различных эффектов лекарства (напри­
мер, влияние на мозг, сердце и периферические со­
' Отметим, что “максимальная эффективность” при рассмот­
рении в терапевтическом контексте не имеет точно того же
значения, что и термин, обозначающий более специальное
взаимодействие лекарства и рецептора, рассмотренное
ранее в этой главе. В идеальной системе in vitro эффектив­ теризуется гауссовой кривой нормального распре­
ность обозначает относительную максимальную эффектив­деления (рис. 2-17). Когда эти реакции суммиру­
ность агонистов и парциальных агонистов, действующих ют, образующаяся кумулятивная кривая частотно­
через один и тот же рецептор. В терапии эффективность
означает выраженность эффекта, который может быть дос­
тигнут у больного. Следовательно, на терапевтическую эф­
фективность могут повлиять особенности взаимодействия отображающую процент наблюдений, в которых
лекарства и рецептора, но она твкже зависит и от ряда дру­отмечен фармакологический эффект как функция
гих факторов, рассматриваемых в тексте.
Раздел I. Основные принципы
суды вносят свой вклад в понижение АД). Подоб­
ные крутые кривые доза-эффект могут быть свя­
заны также с особенностями рецепторно-эффектор-
ной системы, в которой большинство рецепторов
должно быть занято, перед тем как появится какой-
либо эффект.
В. Квантовые кривые доза-эффект. Несмот­
ря на важность для характеристики действия ле­
карств, градуальные кривые доза-эффект имеют
ряд ограничений при использовании в клинике.
Такие кривые невозможно получить, если фарма­
кологическая реакция имеет дискретный (кванто­
вый) характер, как например предупреждение су­
дорожной реакции, аритмии или смерти. Более того,
клиническая значимость количественной связи
дозы и эффекта у конкретного больного, вне зави­
симости от точности их определения, может иметь
ограничения при использовании ее у других
пациентов в связи с большой вариабельностью меж­
ду больными по тяжести заболевания и реактивно­
сти на лекарственную терапию.
Некоторых сложностей можно избежать путем
определения дозы препарата, требуемой для полу­
чения эффекта определенной величины у большо­
го числа больных или экспериментальных живот­
ных, и графического представления данных о ку­
мулятивном распределении частоты положитель­
ных ответов на лекарство в зависимости от лога­
рифма дозы (рис. 2-17). Конкретный квантовый
эффект может быть выбран на основании клини­
ческой значимости (например, облегчение головной
боли) из соображений сохранения безопасности
субъектов исследования (например, оценка эффек­
та при использовании малых доз стимуляторов
сердца на уровне прироста частоты сокращений на
20 ударов в минуту) или при использовании аль­
тернативных показателей (например, смерть экспе­
риментального животного). Для большинства ле­
карств индивидуальные дозы, необходимые для
специфического квантового эффекта, распределе­
ны логнормально, т. е. распределение частот таких
реакций в зависимости от логарифма дозы харак­
го распределения представляет собой квантовую
кривую доза-эффект (или кривую доза-процент),
логарифма дозы (рис. 2-17).
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика
Рис. 2-17. Квантовые кривые доза-эффект. Затемненные
участки (и соответствующие кривые) показывают часто­
ту распределения доз лекарства, которые требуются для
получения специфического эффекта, т. е. количество жи­
вотных (в процентах), которым необходима определен­
ная доза для получения эффекта. Светлые столбики (и
соответствующие кривые) указывают на кумулятивную
частоту распределения ответных реакций, которая рас­
пределена логнормально
Квантовая кривая доза-эффект часто характери­
зуется средней (медианной) эффективной дозой
(ED50), т. е. дозой, после введения которой
у 50 % испытуемых наблюдается заданный кванто­
вый эффект. (Заметьте, что обозначение ED50B этом
контексте имеет иной смысл, чем эта же аббревиа­
тура при анализе градуальных кривых доза-эф­
фект.) Сходным образом доза, требуемая для полу­
чения определенного токсического действия у 50 %
животных, обозначается как средняя токсическая
доза (TD50). Если токсический эффект приводит
к смерти животного, в эксперименте может быть
определена средняя летальная доза (LD50). Такие из­
мерения позволяют получить удобные показатели
для сравнения активности лекарств в эксперимен­
те и в клинике. Так, если ED50 двух веществ для по­
лучения определенного квантового эффекта состав­
ляют 5 и 500 мг соответственно, то можно утверж­
дать, что первое лекарство в 100 раз более активно,
чем второе в отношении определенного фармаколо­
гического эффекта. Аналогичным образом можно
получить ценный показатель селективности дей­
47
ствия лекарств, сравнивая значения ED50 для двух
различных квантовых, эффектов в популяции (на­
пример: подавление кашлевого рефлекса в сравне­
нии с седативным действием для группы опиатных
препаратов; увеличение частоты сердечных сокра­
щений в сравнении с вазоконстрикторным действи­
ем для симпатомиметических аминов; противовос­
палительный эффект в сравнении со способностью
задерживать натрий для кортикостероидов и т. п.).
Квантовые кривые доза-эффект могут также
использоваться для получения информации о гра­
ницах безопасности применения конкретного ле­
карства. Одним из показателей, который использу­
ется для сравнения дозы, необходимой для получе­
ния желаемого терапевтического эффекта, и дозы,
вызывающей нежелательный эффект, является те­
рапевтический индекс. В опытах на животных те­
рапевтический индекс обычно определяют как от­
ношение TD50 к ED50 для заданного эффекта, рас­
сматриваемого как аналог терапевтического. Точ­
ность, которая достигается в опытах на животных,
позволяет использовать подобный терапевтический
индекс для оценки потенциальной эффективности
лекарства у человека. Конечно, терапевтический
индекс лекарства для человека почти никогда не из­
вестен с необходимой точностью. Однако испыта­
ния лекарств и накапливающийся клинический
опыт, как правило, выявляют диапазоны эффектив­
ных и потенциально токсических доз. Иногда эти
диапазоны перекрещиваются. Клинически прием­
лемый риск токсичности зависит прежде всего
от тяжести заболевания. Например, диапазон доз,
прием которых уменьшает головную боль у подав­
ляющего большинства больных, должен быть зна­
чительно ниже, чем диапазон доз, вызывающих
серьезные токсические проявления, даже если они
отмечаются у минимального числа пациентов. Од­
нако для лечения смертельных болезней, таких как
лимфома Ходжкина, допустимое различие между
терапевтическими и токсическими дозами может
оказаться меньше.
Наконец, отметим, что квантовые и градуальные
кривые доза—эффект характеризуют несколько
разные виды информации, хотя оба типа кривых
имеют сигмовидную форму на полулогарифмичес­
ком графике (рис. 2-16 и 2-17). Наиболее важная
информация, требуемая для принятия рациональ­
ного решения, может быть получена при анализе
любой из кривых: обе они предоставляют инфор­
мацию об активности и селективности лекарств.
48
Градуальная кривая доза-эффект указывает на
максимальную эффективность лекарства, кванто­
вая — на потенциальную индивидуальную вариа­
бельность реакции на лекарство.
1 рецептора. Пациенты могут отличаться по скорос­
Вариабельность реакции на лекарства
Реакции на лекарства у больных могут иметь
значительные отличия. Конкретный пациент по-
разному реагирует на одно и то же лекарство в раз­
личное время. В редких случаях у больных прояв­
ляются необычные реакции, или идиосинкразия.
Она обычно связана с генетическими особенностя­
ми метаболизма лекарств или с индивидуальной
иммунологической реактивностью, в том числе с ал­
лергическими реакциями.
Количественные вариации в реакции на лекар­
ства в целом встречаются чаще и более важны для
клиники. Больной может быть гипореактивен или
гиперреактивен по отношению к лекарству, что
проявляется в снижении или повышении эффекта
данной дозы в сравнении с тем эффектом, который
наблюдается у большинства пациентов. (Заметь­
те: термин гиперчувствительность, как правило,
часто означает аллергическую или другую иммуно­
логическую реакцию на лекарство.) Для некоторых
лекарств выраженность реакции на данную дозу мо­
жет изменяться по ходу курса лечения. При дли­
тельном назначении препарата реактивность обыч­
но постепенно снижается, вызывая состояние отно­
сительной толерантности к эффекту лекарства.
Когда реактивность снижается быстро, говорят
о развитии тахифилаксни.
Общее клиническое значение индивидуальной
вариабельности реакции на лекарство понятно: врач
должен быть готов изменить или дозировку, или
выбор лекарства в зависимости от реакции больно­
го. Даже перед введением первой дозы препарата
врач обязан оценить факторы, которые могут пред­
сказать направление и выраженность возможных
вариаций в реактивности. Это прежде всего способ­
ность некоторых лекарств вызывать толерантность
или тахифилаксию, а также влияние возраста, пола,
размеров тела, сопутствующих заболеваний, одно­
временного введения других препаратов.
В основе вариабельности реактивности на лекар­
ства у больных или у одного больного в различное
время лежат четыре общих механизма. Классифи­
кация, представленная ниже, несколько искусствен­
на в том смысле, что большинство вариаций кли­
Раздел I. Основные принципы
нической реактивности имеют более чем один ме­
ханизм. Тем не менее она может быть полезной для
определения конкретной терапевтической страте­
гии.
A. Изменение концентрации лекарства в зоне
ти всасывания лекарства, его распределению
по тканям и выведению препарата из организма
(глава 3). Любые из этих фармакокинетических от­
личий могут изменять концентрацию лекарства, ко­
торая создается у соответствующего рецептора и,
следовательно, изменять клинический эффект. Не­
которые отличия можно предсказать на основе уче­
та возраста, массы тела, пола, характера заболева­
ния, функции печени и почек больного. Подобное
предсказание используется для решения о началь­
ном режиме дозирования. Повторные измерения
концентрации препарата в крови в ходе лечения по­
лезны для контроля за вариабельностью клиничес­
кой реакции, обусловленной индивидуальными
особенностями фармакокинетики.
Б. Вариации в концентрации эндогенного ли­
ганда рецептора. Этот механизм вносит большой
вклад в вариабельность реакции на фармакологи­
ческие антагонисты. Так, антагонист |5-адреноре-
цепторов пропранолол заметно замедляет частоту
сердечных сокращений у больных с повышенным
уровнем эндогенных катехоламинов (как при фео-
хромоцитоме), но не влияет на фоновую частоту
сердцебиений у хорошо тренированного бегуна-
марафонца. Парциальные агонисты могут вызвать
более опасные отличия в реакции, чем антагонис­
ты: саралазин, слабый парциальный агонист рецеп­
торов ангиотензина II, понижает артериальное дав­
ление у больных с гипертензией, вызванной повы­
шенной продукцией ангиотензина II, и повышает
артериальное давление у больных с низким уров­
нем выработки ангиотензина.
B. Изменение плотности или функции рецеп­
торов. В эксперименте доказано, что реакция
на лекарства может определяться увеличением или
уменьшением числа рецепторных сайтов или изме­
нением эффективности сопряжения рецепторов
с расположенными дистально эффекторными ме­
ханизмами. Хотя подобные изменения не были пол­
ностью выявлены у человека, вероятно, они ответ­
ственны за большинство случаев индивидуальной
чувствительности в реакции на некоторые лекар­
ства, особенно действующие на рецепторы гормо­
нов, биогенных аминов и нейромедиаторов. В не­
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика
которых случаях изменение числа рецепторов вы­
зывается другими гормонами, например, гормоны
щитовидной железы увеличивают плотность Р*ре-
цепторов в миокарде крыс, а также чувствитель­
ность сердца к катехоламинам. Сходные изменения,
возможно, ответственны за тахикардию при тирео­
токсикозе и указывают на целесообразность назна­
чения антагониста p-адренорецепторов пропрано-
лола для облегчения состояния больных.
В других случаях лиганд-агонист способствует
снижению плотности ( г/ода л-peiyля ция ) или эффек­
тивности сопряжения рецептора и эффектора Спе­
цифичные для рецептора механизмы десенситиза-
ции, возможно, участвуют в физиологическом про­
цессе адаптации клетки к изменению гормональ­
ной или нейромедиаторной стимуляции. Эти меха­
низмы могут играть роль в проявлении двух важ­
ных для клиники феноменов: во-первых, тахифи-
лаксии или толерантности к эффектам некоторых
лекарств (например, биогенным аминам и их ана­
логам) и, во-вторых, явлении “отдачи", которое со­
провождает отмену некоторых лекарств. Эти фено­
мены могут быть связаны как с агонистами, так и с
антагонистами. Антагонист может увеличить плот­
ность рецепторов в клетке или ткани-мишени, пре­
дупреждая down-рефляцию, вызываемую эндоген­
ным агонистом. Когда введение антагониста пре­
кращают, увеличение плотности рецепторов может
способствовать усиленному ответу на физиологи­
ческую концентрацию агониста. Потенциально
опасные симптомы отмены MOiyT быть связаны
с противоположной реакцией после прекращения
введения лекарства-агониста. В этом случае число
рецепторов, которое уменьшилось в результате дей­
ствия агониста по механизму отрицательной обрат­
ной связи, оказывается слишком малым, для того
чтобы эндогенный агонист оказал эффективное соб­
ственное стимулирующее действие. Например, от­
мена клонидина (лекарства, чья агонистическая ак­
тивность в отношении ос2-адренорецепторов способ­
ствует снижению артериального давления) может
привести к гипертензивному кризу, возможно,
вследствие г/ок>я-регуляции а2-адренорецепторов
(глава 11).
Для влияния на рецептор-специфичные из­
менения реактивности на лекарство могут быть ис­
пользованы различные терапевтические стратегии
в зависимости от клинической ситуации. Толерант­
ность к действию лекарств требует увеличения дозы
или замены препарата. Регуляция рецепторов
48
по механизму отрицательной или положительной
обратной связи (down- или ар-регуляция) может
быть связана с риском последствий прекращения
приема некоторых лекарств. В данной ситуации не­
обходимо медленное прекращение лекарственного
лечения с тщательным контролем признаков реак­
ции отмены.
Г. Изменение компонентов реакции, располо­
женных дистальнее рецептора. Хотя'лекарство
инициирует действие путем связывания с рецепто­
рами, наблюдаемая реакция пациента зависит
от функциональной интеграции биохимических
процессов в клетке-мишени и физиологической ре­
фляции взаимодействия органов и систем. Клини­
чески изменения этих пострецепторных процессов
представляют собой наибольший и наиболее важ­
ный класс механизмов, ответственных за вариа­
бельность в реактивности на лекарственную тера­
пию.
Перед началом лечения врач должен учесть
особенности больного, которые могут изменить ре­
акцию на препарат. Это прежде всего возраст, об­
щее состояние здоровья и, что особенно важно, тя­
жесть и патофизиологический механизм заболева­
ния. Как только лечение начато, основной причи­
ной отсутствия удовлетворительного результата
становится факт неточности или физиологической
необоснованности диагноза. Так, при застойной
сердечной недостаточности могут оказаться неэф­
фективными препараты, повышающие сократи­
тельную способность миокарда, если лежащий в ос­
нове патологии механизм связан с нераспознанным
стенозом митрального клапана, а не собственно
с недостаточностью миокарда. Напротив, лекар­
ственная терапия всегда будет успешна, если она
соответствует патофизиологическому механизму
заболевания.
Даже при условии, что диагноз точен и лекар­
ство адекватно, лечение все-таки может не дать оп­
тимального результата Неудовлетворительный тб*
рапевтический эффект подчас обусловлен включе*
нием компенсаторных механизмов организма болЬ*
ноге*, которые нивелируют действие препарата.
Например, компенсаторное увеличение симпати­
ческого тонуса и задержка жидкости почками мо­
гут способствовать развитию толерантности к ан-
тигипертензивному эффекту вазодилататоров.
В этих случаях может потребоваться дополнитель­
ное средство для достижения нужного терапевти­
ческого эффекта.
50
Клиническая селективность: сравнение
желательного и токсического эффектов
лекарств
Хотя мы классифицируем лекарства в соответ­
ствии с их принципиальным действием, очевидно,
что ни одно лекарство не вызывает только один спе­
цифический эффект. В чем причина этого? Мало­
вероятно, что любая молекула лекарства, дшжет
связаться только с одним типом рецепторных мо­
лекул, поскольку число потенциальных рецепторов
у каждого пациента имеет астрономическое значе­
ние (если учесть, что в геноме человека закодиро­
вано более IO5 различных пептидных генных,про-
дуктов и что сложность химической структуры
каждого из них достаточна для формирования мно­
жества различных потенциальных сайтов для свя­
зывания).
Соответственно, лекарства скорее селективны,
чем специфичны в своем действии, потому что они
связываются с одним или несколькими типами ре­
цепторов более прочно, чем с другими. Как мы ви­
дели, селективность можно измерить путем срав­
нения аффинитета лекарств к различным рецепто­
рам или путем сравнения ED50 для различных эф­
фектов препаратов in vivo. В фармакологии и кли­
нической медицине о селективности обычно судят,
разделяя виды действия на две категории: жела­
тельные (терапевтические) и токсические эффек­
ты. Врачи и фармакологи часто используют термин
“побочные эффекты”, рассматривая их как несуще­
ственные или развивающиеся побочно по сравне­
нию с главным эффектом, что подчас ошибочно.
Важно понимать, что отнесение определенного
эффекта лекарства к терапевтическому или токси­
ческому основано на оценочных суждениях, но не
связано с заключением о фармакологическом меха­
низме, лежащем в основе эффекта. Оценка эффек­
та, в свою очередь, зависит от клинического контек­
ста применения лекарства.
Только благодаря своей селективности, лекар­
ства с успехом применяются в клинической меди­
цине. Для лечения больных и для создания новых
препаратов важно анализировать механизмы свя­
зи терапевтических и токсических эффектов с це­
лью повышения селективности и эффективности
лекарственной терапии. На рис. 2-18 изображены
три возможных типа связи между терапевтически­
ми и токсическими эффектами лекарств на основе
анализа рецепторно-эффекторных механизмов.
Раздел I. Основные принципы
А. Терапевтические и токсические эффекты,
опосредуемые одним и тем же рецепторно-эффек-
торным механизмом. Многие виды токсического
действия лекарств являются прямым продолжени­
ем их фармакологического терапевтического эф­
фекта. В некоторых случаях (кровоточивость, свя­
занная с применением антикоагулянтов, гипогли-
кемическая кома после введения инсулина) токси­
ческого действия можно избежать при правильной
дозировке с одновременным мониторингом эффек­
та (измерение параметров свертывания крови или
уровня глюкозы в сыворотке) и предупредительны­
ми мероприятиями (профилактика травматических
повреждений тканей с кровоизлияниями, регули­
рование пртребдения углеводов). В иных случаях
токсического действия препарата проще избежать,
заменяя его на другой, за исключением назначений
по жизненным показаниям.
В некоторых ситуациях лекарство определенно
показано, но в терапевтических дозах вызывает
выраженный токсический эффект. Тогда в схему
лечения необходимо добавить другой препарат.
Например, празозин (глава 11) понижает арте­
риальное давление при эссенциальной гипертонии,
действуя как (Х|-селекгивный антагонист на рецеп­
торы гладкой мускулатуры сосудов. Вследствие
этого действия и при достаточно большой дозе
у больного может возникнуть постуральная гипо-
Рис. 2-18. Возможные типы связи между терапевтичес­
ким и токсическим эффектами лекарства, опосредуе­
мые различными рецепторно-эффекторными механиз­
мами (D — лекарство; R — рецептор; X, Y — эффекторы)
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика
тензия (заметим, что постуральная гипотензия рас­
сматривается как “побочный эффект” празозина,
хотя на самом деле это прямой эффект, связанный
с главным терапевтическим действием лекарства).
Решение этой проблемы определяется тем, что ар*
териальное давление регулируется также измене­
нием объема крови и тонуса гладкой мускулатуры
артерий, а не исключительно симпатической иннер­
вацией. Поэтому сочетанное введение диуретиков
и вазодилататоров позволяет снизить дозу празо­
зина и избежать постуральной гипотензии, контро­
лируя артериальное давление.
Б. Терапевтические и токсические эффекты,
опосредуемые идентичными рецепторами, но раз­
личными тканями или различными эффекторны-
мн путями. Примерами таких лекарств являются
гликозиды наперстянки, которые используют для
увеличения сократительной способности миокар­
да, но которые в то же время способствуют арит­
миям сердца, нарушениям функционирования же­
лудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и изменениям
зрительной функции (все эффекты, вероятно, свя­
заны с ингибированием Ка+,К+-АТФазы в клеточ­
ных мембранах). К этой же группе относят мето­
трексат, применяемый для лечения лейкемии и дру­
гих новообразований, который также убивает нор­
мальные клетки костного мозга и слизистой ЖКТ
(все эффекты опосредуются ингибированием фер­
мента дигидрофолатредуктазы), и производные
глюкокортикоидных гормонов, используемые для
лечения астмы или воспалительных заболеваний,
вызывающие, однако, катаболизм белков, психозы
и другие токсические эффекты (все опосредуются
сходными или идентичными глюкокортикоидны-
ми рецепторами). Таким образом, эти и им подоб­
ные нежелательные эффекты многих лекарств
опосредуются рецепторами, идентичными тем, ко­
торые ответственны за основной терапевтический
эффект.
Для предупреждения или устранения данного
варианта токсичности используют три стратегии.
Во-первых, лекарство всегда следует вводить в наи­
меньшей дозе, которая вызывает приемлемый те­
рапевтический эффект, признавая, что полное уст­
ранение симптомов и признаков заболевания может
быть недостижимо. Во-вторых, как уже было рас­
смотрено для празозина, можно снизить дозу (та­
ким образом ограничивая его токсичность), назна­
чая одновременно лекарство, которое оказывает эф­
фект через иные рецепторы и имеет иной профиль
51
токсичности. Так, при лечении воспалительных за­
болеваний использование иммуносупрессивных
агентов целесообразно сочетать с глюкокортикои-
дами. В-третьих, селективность действия лекарств
может быть увеличена Путем управления концент­
рацией лекарства в районе рецепторов в различных
отделах организма. Подобная “анатомическая" се­
лективность может быть достигнута, например,
аэрозольной доставкой глюкокортикоидов к брон­
хам или артериальной инфузией антиметаболита
в орган, в котором находятся опухолевые клетки.
В. Терапевтические и токсические эффекты,
опосредуемые различными типами рецепторов.
Tерапевтические преимущества новых химических
соединений с улучшенной рецепторной селектив­
ностью упоминались ранее в этой главе и детально
рассмотрены в последующих главах. Подобные ле­
карства представлены <х- и (З-селективными агони­
стами адренорецепторов, H1- и Н2-антигистаминны-
ми веществами, блокаторами никотиновых и мус-
кариновых рецепторов, рецепторселективными сте­
роидными гормонами. Соответствующие рецеп­
торы группируются в функциональные семейства,
каждое из которых реагирует только на ограничен­
ный набор эндогенных агонистов. Эти рецепторы и
связанные с ними терапевтические возможности
были открыты при анализе эффектов сигнальных
веществ — катехоламинов, гистамина, ацетилхоли­
на и кортикостероидов.
Ряд других лекарственных препаратов, не обла­
дая подобной избирательностью, оказывает те­
рапевтические эффекты через одно семейство ре­
цепторов, а токсические — через иные. В качестве
примеров можно привести хинидин, производные
сульфанилмочевины, тиазидные диуретики, три-
циклические антидепрессанты, ингибиторы моно-
аминоксидазы, фенотиазиновые антипсихотичес­
кие вещества и многие другие. Вероятно, для неко­
торых из этих лекарств будет показана возмож­
ность действия через рецепторы для эндогенных
агонистов, как например в случае мощного аналге-
тика морфина. Было обнаружено, что морфин дей­
ствует на рецепторы, которые в физиологических
условиях взаимодействуют с опиоидными пепти­
дами.
Таким образом, способность лекарств связы­
ваться с различными классами рецепторов не толь­
ко важна при лечении больных, но и представляет
собой постоянный стимул для создания новых и
более эффективных препаратов.
52 Раздел I. Основные принципы

Избранная литература
Becker А. В., Roth R. A. Insulin receptor structure and Kenakin T. P. Pharmacologic Analysis of Drug-
function in normal and pathological conditions. Receptor Interaction. Raven Press, New York,
Annu. Rev. Med. 1990; 41:99. 1987.
Berridge M. J. Inositol trisphosphate and calcium Lowenstein C. J., Snyder S. H. Nitric oxide, a novel
signaling. Nature, 1993; 361:315. 'biologic messenger. Cell, 1992; 70:705.
Goldstein A., Aronow L., Kalman S. M. Principles of
Drug Action: The Basis of Pharmacology. 2nd ed.
Wiley, 1974.
Фармакокинетика
и фармакодинамика:
рациональный выбор дозы
и времени действия лекарства
Николас X. Г. Холфорд, Лесли 3. Бенет
Целью лекарственной терапии является дости­
жение желаемого лечебного действия при мини­
мальных побочных эффектах. После того как лекар­
ство выбрано для больного, врач должен определить
дозу, которая позволит приблизиться к этой цели.
Рациональный подход состоит в объединении
принципов фармакокинетики и фармакодинамики
для выявления связи между дозой и эффектом
(рис. 3-1). Фармакодинамика характеризует зави­
симость концентрация-эффект, тогда как фарма­
кокинетика имеет дело со связью дозы и концент­
рации (Holford11981). Фармакокинетические про­
цессы абсорбции, распределения и элиминации оп­
ределяют, как быстро и в каких концентрациях ле­
карство появится в органе-мишени и как долго бу­
дет там находиться. Фармакодинамические концеп­
ции максимального ответа и чувствительности оп­
ределяют величину эффекта при определенной кон­
центрации (Elliax и EC50, глава 2).
Рис. 3-1 иллюстрирует основную гипотезу фар­
макологии. А именно то, что существует связь меж­
ду полезным или токсическим эффектом лекарства
и его концентрацией в легко доступной среде орга­
низма (например, в крови). Эта гипотеза получила
подтверждения для множества лекарств, что иллю­
стрируется значениями эффективных и токсичес­
ких концентраций в табл. 3-1. Очевидное отсутствие
такой связи для некоторых лекарств не противоре­
чит основной гипотезе, но указывает на необходи­
мость измерения во времени концентрации лекар­
ства в конкретном месте реализации фармакологи­
ческого эффекта.
Знание зависимости между концентрацией ле­
карства и эффектом позволяет врачу учитывать
различные патологические и физиологические ха­
рактеристики определенного пациента, которые
отличают его от усредненного типа ответной реак­
ции на лекарство. Применение принципов фарма­
кокинетики и фармакодинамики дает возможность
повышения терапевтической эффективности и сни­
жения токсичности.
Фармакокинетика
“ Стандартная” доза лекарства определяется кли­
ническими испытаниями на здоровых доброволь­
цах и пациентах со средней способностью к всасы­
ванию, распределению и элиминации лекарства
(глава 5).
Эта доза не подходит для каждого больного.
Некоторые физиологические особенности (напри­
мер, созревание функции органов у детей) и пато­
логические процессы (сердечная или почечная не­
достаточность) диктуют необходимость поправок
в индивидуальные режимы дозирования. Эти про­
цессы изменяют специфические фармакокинети­
ческие параметры. Двумя основными параметра­
ми являются клиренс — мера способности организ­
ма элиминировать лекарство, и объем распреде­
ления — мера кажущегося пространства в органйз-
ме, способного вместить лекарство. Эти парамет­
ры схематично проиллюстрированы на рис. 3-2, где
объем компартментов, в которые диффундирует
лекарство, представляет собой объем распределе­
ния, а величина внешней “утечки” (рис. 3-2Б й
3-2Г) — клиренс.
54 Раздел I. Основные принципы

Рис. 3-1. Связь между дозой и эффектом может быть разделена на фармакокинетический (доза-концентрация)
и фармакодинамический (концентрация-эффект) компоненты. Концентрация является соединительным звеном меж­
ду фармакокинетикой и фармакодинамикой; достижение необходимой концентрации лежит в основе рационального
дозирования лекарств. Три основных процесса фармакокинетики — всасывание, распределение и элиминация

Объем распределения рактеризуются значительно более высокими кон­

Объем распределения (Vd) связывает количе­
ство лекарства в организме с концентрацией лекар­
ства (С) в крови или плазме:
У _ Объем лекарства в организме
О пример 0.04 л/кг массы тела (табл. 3-2), или
Объем распределения можно определить по от­
ношению к крови, плазме или водной части плаз­
мы (несвязанное лекарство) в зависимости от кон­
центрации, которая используется в уравнении [3-1]
(С — СКр, Спл или Снесц).
То, что Vd, рассчитанный из уравнения [3-1],
является кажущийся объемом, можно видеть путем
сравнения объемов распределения таких лекарств,
как дигоксин и хлорохин (табл. 3-1) с некоторыми
физическими объемами в организме (табл. 3-2). Vd
может значительно превышать любой физический
объем, так как Vd- это объем, необходимый, для
того чтобы равномерно распределить количество ле­
карства в той концентрации, которая определяется
в крови, плазме или в водной части плазмы. Лекар­
ства с очень высокими объемами распределения ха­
центрациями в тканях вне сосудов, чем внутри со­
судистого русла, т. е. они распределены неравномер­
но. С другой стороны, препараты, которые полнос­
тью задерживаются внутри сосудистого русла, име­
ют минимально возможный показатель Vd , равный
объему крови, в которой они распределяются, на­
2.8 л/70 кг для лекарств, которые концентрируют­
ся в плазме.
Клиренс
Принципы лекарственного клиренса сходны
с концепцией клиренса в физиологии почек, в со­
ответствии с которой клиренс креатинина опреде­
ляется как скорость элиминации креатинина с мо­
чой в сравнении с его концентрацией в плазме.
В простейшем случае клиренс лекарства — это от­
ношение скорости элиминации всеми возможными
путями к концентрации лекарства в биологической
жидкости:
Скорость элиминации
CL= -------- *--------------------- —. [3-2]
r
Глава 3. Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональный выбор дозы и времени дейстаия лекарства
Клиренс, подобно объему распределения, может
определяться относительно крови (CLkp), плазмы
(CLlljl) или как клиренс несвязанного вещества
в водной части плазмы (CLiiccb) в зависимости от
того, где определяется концентрация лекарства.
55
Рис. 3-2. Модели распределения и элими­
нации лекарства. Эффект быстрого внутри­
венного введения представлен как введение
известного количества вещества в стеклян­
ный сосуд. Временной ход, отражающий
изменение количества вещества в сосуде,
показан на графике справа В первом при­
мере (А) вещество не выходит из сосуда,
поэтому 1рафик показывает только быстрый
подъем до максимума с последующим пла­
то. Во втором примере (Б) имеется элими­
нация, и на графике показано медленное
снижение количества вещества в крови пос­
ле быстрого подъема до максимума. По­
скольку уровень жидкости в сосуде снижа­
ется, гидростатическое давление, управля­
ющее элиминацией на этой модели, также
снижается, и наклон кривой уменьшается,
приближаясь асимптотически к постоянно­
му уровню. Это кривая экспоненциального
снижения. В третьей модели (В) вещество,
введенное в первый компартмент (кровь),
находится в равновесии со вторым компарт-
ментом (внесосудистый объем), и количе­
ство вещества в “крови” экспоненциально
снижается до нового стационарного состо­
яния. Четвертая модель (Г) иллюстрирует
более реальное сочетание механизмов эли­
минации и уравновешивания с внесосудис-
той средой. Результирующий график пока­
зывает начальную фазу распределения,
за которой следует медленная фаза элими­
нации. Эти кривые можно преобразовать
в линейную форму, отобразив на графике
изменение во времени логарифма количе­
ства вещества
Важно отметить аддитивный характер клирен­
са. Элиминация вещества из организма может про­
исходить с участием процессов, идущих в почках,
легких, печени и других органах. Путем деления ско­
рости элиминации в каждом из органов на концент-
56 Раздел I. Основные принципы

ТАБЛИЦА 3-1. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры некоторых лекарств

Глава 3. Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональный выбор дозы и времени действия лекарства 57

ТАБЛИЦА 3-1. (Продолжение)

Лекарство Биодо­ Экскре­ Связы­ Клиренс Объем Период Эффектив­ Токси­
ступность ция вание (л/час/ распре­ полу- ные ческие
при приеме с в 70 кг)1 деления выве- концент­ концент­
внутрь мочой плазме (л/70 кг) дения рации рации
(F, %) (%) (%) (часы)

Мидазолам 44 56 95 27.6 77 1.9 — —

Морфин 24 8 35 60 230 1.9 65 нг/мл —

Нифедипин 50 0 96 29.4 55 1.8 47 нг/мл —

Нортриптилин 51 2 92 30 1300 31 50-140 нг/мл > 500 нг/мл
Фенобарбитал 100 24 51 0.258 38 4.1 10-25 мг/л > 30 мг/л
Фенитоин 90 2 89 В зависи­ 45 В зависи­ 10 мг/л > 20 мг/л
мости от мости от
концентрации концентрации4
Празозин 68 1 95 12.6 42 2.9 — —

Прокаинамид 83 67 16 36 130 3 3-14 мг/л > 14 мг/л

Пропранолол 26 1 87 50.4 270 3.9 20 нг/мл —
Пиридостигмин 14 85 36 77 1.9 50-100 нг/мл —
Хинидин 80 18 87 19.8 190 6.2 2-6 мг/л > 8 мг/л
Ранитидин 52 69 15 43.8 91 2.1 100 нг/мл —
Рифампин ? 7 89 14.4 68 3.5 —

Салициловая кислота 100 15 85 0.84 12 13 150- 300 мг/л > 200 мг/л
Сульфаметоксазол 100 14 62 1.32 15 10 — —

Тербуталин 14 56 20 14.4 125 14 2.3 нг/мл —

Тетрациклин 77 58 65 7.2 105 11 — —

Теофиллин 96 18 56 2.88 35 8.1 10-20 мг/л > 20 мг/л

Тобрамицин 90 10 4.62 18 2.2 —

Токаи нид 89 38 10 10.8 210 14 6 - 1 5 мг/л —

Толбутамид 93 0 96 1.02 7 5.9 80-240 мг/л —
Триметоприм 100 69 44 9 130 11 —
Тубокурарин — 63 50 8.1 27 2 0.6 мг/л —
Вальпроевая кислота 100 2 93 . 0.462 9.1 14 30-100 мг/л >150 мг/л
Ванкомицин — 79 30 5.88 27 5.6 — —
Верапамил 22 3 90 63 350 4 — —
Варфарин 93 3 99 0.192 9.8 37 — —
Зидовудин 63 18 25 61.8 98 1.1 —
' Преобразуется в мл/мин путем умножения на 16.6.
2 Варьирует в зависимости от концентрации.
3 Может быть оценен по C с помощью уравнения CL = V
p max / (Km + Cp); Vmax = 415 мг/сут, Km = 5 мг/л.
4 Варьирует в связи с зависимостью клиренса от концентрации.
5 Прочерк означает отсутствие данных.
58 Раздел I. Основные принципы

ТАБЛИЦА 3.2. Физические объемы (л/кг массы тела) некоторых компартментов,

в которых распределяются лекарства
Компартмент и объем Примеры лекарств

Общая жидкость в организме (0.6 л/кг1) Мелкие молекулы, растворимые в воде, например этанол
Внеклеточная жидкость (0.2 л/кг) Водорастворимые молекулы большего размера, например ман-
нитол
Кровь (0.08 л/кг); плазма (0.04 л/кг) Молекулы, прочно связанные с протеинами плазмы, и очень круп­
ные молекулы, например гепарин
Жир (0.2-0.35 л/кг) Молекулы, хорошо растворимые в липидах, например ДДТ
Кость (0.07 л/кг) Некоторые ионы, например свинец, фтор
’ Усредненные значения. У молодого худощавого человека показатель может быть порядка 0.7 л/кг, а у полной женщины —
0.5 л/кг.

рацию лекарства мы получаем относительный кли­
ренс каждого органа. В совокупности эти отдельные
показатели образуют общий системный клиренс:
К “другим” тканям, элиминирующим лекарства,
относятся легкие, кровь, мышцы и т. п., где веще­
ства метаболизируются. Пример, приведенный
в уравнениях [З-За] — [З-Зг], показывает, что лекар­
ство элиминируется печенью, почками и другими
тканями и что эти пути элиминации включают все
возможные способы, с помощью которых лекарство
выводится из организма.
Два основных органа, в которых осуществляет­
ся элиминация лекарств,— это почки и печень. Кли­
ренс неизмененного лекарства, определяемый
по выведению с мочой, представляет собой почеч­
ный клиренс. В печени элиминация лекарств осу­
ществляется путем биотрансформации исходного
вещества в один или несколько метаболитов, путем
экскреции неизмененного вещества с желчью или
обоими способами одновременно. Пути биотранс­
формации обсуждаются в главе 4. Для большинства
лекарств клиренс является постоянной величиной
для диапазонов концентраций в плазме или крови,
обычно наблюдаемых в клинике. Например, если
элиминация является ненасьицаемой и ее скорость
прямо пропорциональна концентрации, то путем
преобразования уравнения [3-2] получаем:
Скорость элиминации = CL х С. [3-4]
Иногда такой процесс обозначают как элимина­
цию “первого порядка”. Когда клиренс осуществ­
ляется таким образом, его можно измерить путем
расчета площади под кривой на графике время-
концентрация после введения заданной дозы. Кли­
ренс пропорционален дозе, разделенной на величи­
ну площади под кривой.
А. Элиминация, ограниченная по объему. Для
лекарств, возможности элиминации которых огра­
ничены (например, фенитоин, этанол), клиренс мо­
жет варьировать в зависимости от концентрации ле­
карства (табл. 3-1). Подобная ограниченная элими­
нация обозначается иногда как насыщаемая, зави­
симая от дозы или концентрации, нелинейная
и соответствующая уравнению Михаэлиса-Ментен.
Большинство путей элиминации становятся на­
сыщаемыми, если дозы лекарств достаточно вели­
ки. Когда кровоснабжение органа не лимитирует
элиминацию, связь между скоростью элиминации
и концентрацией математически выражается урав­
нением [3-5]:
Это уравнение сходно с уравнением Михаэли­
са-Ментен, характеризующим кинетику ферментов.
Максимальная способность элиминации соответ-
Глава 3. Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональный выбор дозы и времени действия лекарства
ствует значению Vmax в уравнении Михаэлиса-Мен-
тен, a Km соответствует концентрации лекарства,
при которой скорость элиминации составляет 50 %
от максимальной. Важно заметить, что в связи с
нелинейностью прирост скорости элиминации ста­
новится меньше при увеличении концентрации.
При высоких по отношению к К,„ концентрациях
скорость элиминации почти не зависит от концен­
трации, что обозначается как элиминация “псевдо-
нулевого порядка”. Если дозировка превышает воз­
можности элиминации, равновесное состояние
может не достигаться: концентрация буйет повы­
шаться по мере продолжения введения препарата.
Такой характер ограниченной по объему элимина­
ции важен для трех широко используемых ве­
ществ — фенитоина, этанола и аспирина. Это необ­
ходимо учитывать при судебно-медицинской оцен­
ке концентрации этанола в крови.
Б. Элиминация, зависимая от кровотока. В от­
личие от элиминации, ограниченной по объему, не­
которые лекарства элиминируются настолько лег­
ко, что при реально возможных в клинике концен­
трациях кровь, перфузирующая орган, очищается
при первом же прохождении лекарства через него.
Элиминация подобных препаратов, таким образом,
определяется прежде всего кровотоком через орган.
Такие лекарства (перечисленные в табл. 4-6) мож­
но обозначить как “легкоэкстрагируемые”, так как
они почти полностью захватываются органом из
крови.
Период полувыведения
Период полувыведения (t1/2) — это время, необ­
ходимое для снижения наполовину количества ле­
карства в организме в процессе элиминации. В про­
стейшем (и наиболее удобном для выбора режима
дозирования лекарства случае) организм рассматри­
вается как единое целое (компартмент, камера, что
показано на рис. 3-2 Б), имеющее размер, равный Vd.
Поскольку органы элиминации могут очищать от ле­
карства только ту кровь или плазму, которая про­
ходит через данный орган, эта кровь или плазма на­
ходится в равновесном состоянии с общим объемом
распределения. Таким образом, tJ/2 будет зависеть
как от объема распределения, так и от клиренса:
[3-6]
59
Однако фармакокинетика многих лекарств мо­
жет быть описана многокамерными (многочасгевы-
ми) моделями, как показано на рис. 3-2В и 3-2Г.
В этих условиях, когда более чем один показатель
периода полувыведения моясет быть применен к од­
ному препарату, “истинное”, окончательное значе­
ние периода полувыведения, представленное
в табл. 3-1, может быть больше, чем рассчитанное
по уравнению [3-6]. Тем не менее ti/2 является по­
лезным фармакокинетическим параметром, по­
скольку характеризует время, необходимое для до­
стижения 50 % стационарной концентрации или
для уменьшения концентрации наполовину от ста­
ционарной после изменения (например, начала или
прекращения) установленной частоты приема ле­
карства (режима дозирования). Рис. 3-3 показыва­
ет временной ход накопления лекарства во время
инфузии с постоянной скоростью и временной ход
Рис. 3-3. Временной ход кумуляции и элиминации ле­
карства. Сплошная линия — концентрации в плазме, от­
ражающие накопление лекарства в процессе инфузии с
постоянной скоростью. 50 % от стационарной концент­
рации достигается через один период полувыведения,
75 % — после двух и более 90 % — после четырех перио­
дов полувыведения. Пунктирная линия — концентрации
в плазме, отражающие элиминацию после прекращения
инфузии при достижении стационарного уровня. 50 % ве­
щества выводится через один период полувыведения,
75 % — после двух и т. д. В общем случае после начала ре­
жима дозирования должно пройти четыре периода полу­
выведения, пока будет заметен полный эффект, что соот­
ветствует приближению кривой кумуляции к отметке
выше 90 % по отношению к окончательной стационар­
ной концентрации
1Постоянная 0.7 в уравнении 3-6 является аппроксимацией
величины 0.693, натурального логарифма числа 2. Поскольку
элиминация лекарства относится к экспоненциальным про­
цессам, время, необходимое для двукратного снижения кон­
центрации, пропорционально In (2).
60
элиминации после прекращения инфузии и дости­
жения стационарного состояния.
Период полувыведения сам по себе недостато­
чен для использования в качестве показателя эли­
минации лекарства или его распределения. Заболе­
вание может повлиять на физиологические пара­
метры, объем распределения, клиренс, и, таким об­
разом, производный показатель t1/2He обязательно
будет отражать ожидаемые изменения элиминации
лекарства. Например, у больного с хронической по­
чечной недостаточностью может быть снижен по­
чечный клиренс дигоксина и объем распределения;
увеличение периода полувыведения дигоксина при
этом не будет столь велико, как можно было бы
ожидать по изменению почечной функции. Сниже­
ние Vd происходит вследствие уменьшения массы
скелетной мускулатуры и почек и последующего
снижения связывания дигоксина тканями.
Кумуляция лекарств
При повторном введении лекарства оно может
накапливаться в организме до тех пор, пока не пре­
кратится введение. Это связано с тем, что теорети­
чески требуется неограниченное время для полной
элиминации данной дозы. Практически это означа­
ет, что если интервал между дозами короче, чем че­
тыре периода полувыведения, то может возникать
кумуляция.
Кумуляция обратно пропорциональна части
(фракции) дозы, выведенной за каждый интервал
между приемами препарата (выведенная фракция).
Эта фракция равна I за вычетом оставшейся части
лекарства перед введением следующей дозы (остав­
шаяся фракция). Последнюю можно определить,
если известны интервал между дозами и период
полувыведения. Общепринятый показатель куму­
ляции обозначают как фактор кумуляции:
Фактор кумуляции = [3-7]
_________________ I________________ _
Фракция, выведенная за один период ~~
между повторными введениями
_________J__________
1 - Оставшаяся фракция '
Раздел I. Основные принципы
Для лекарства, которое назначается через каж­
дый период полувыведения, фактор кумуляции ра­
вен 1/0.5, или 2. Фактор кумуляции определяет от­
ношение стационарной концентрации к концентра­
ции, достигаемой после введения первой дозы. Так,
пик концентрации после повторных введений на
стационарном уровне будет равен пику концентра­
ции после введения первой дозы, умноженному на
фактор кумуляции.
Биодоступность
Биодоступность (биоусвояемость) определяют
как часть неизмененного лекарства, достигающую
системной циркуляции после любого способа вве­
дения (табл. 3-3). Для внутривенного введения ле­
карств биодоступность равна I. Данные по биодос­
тупности после энтерального введения лекарств
представлены в табл. 3-1 как процент от дозы, по­
падающий в системную циркуляцию. Для лекарств,
вводимых через рот, биодоступность может быть
менее 100 % по двум основным причинам: из-за не­
полного всасывания или элиминации при первом
прохождении через печень (first-pass elimination).
А. Степень всасывания. После приема через рот
лекарство может абсорбироваться не полностью,
например только 70 % дозы дигоксина достигает
системной циркуляции. Это связано в основном
с недостаточным всасыванием и отчасти с бактери­
альным метаболизмом дигоксина в кишечнике.
Другие лекарства могут быть слишком гидрофиль­
ны (например, атенолол) или слишком липофиль-
ны (например, ацикловир) для оптимальной
абсорбции, и их низкая биодоступность определя­
ется недостаточным всасыванием. Если лекарство
слишком гидрофильно, оно не может пройти через
содержащие липиды клеточные мембраны, если же
лекарство слишком липофильно, то оно недостаточ­
но растворимо в воде, чтобы пройти через водные
среды, прилежащие к клетке.
Б. Эффект первого прохождения. После всасы­
вания в кишечнике лекарство доставляется с кро­
вью по портальной венозной системе в печень
до того, как оно попадет в системную циркуляцию.
Лекарство может метаболизироваться в стенке ки­
шечника или даже в крови воротной вены, но чаще
всего именно в печени происходят основные пре­
вращения перед попаданием лекарства в общий
кровоток. Кроме того, печень может экскретировать
лекарства в желчь. Любой из этих способов вносит
Глава 3. Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональный выбор дозы и времени действия лекарства 61

ТАБЛИЦА 3-3. Пути введения, их общие характеристики и биодоступность

Путь введения Биодоступность (%) Характеристики

Внутривенный 100 (по определению) Наиболее быстрое начало действия

Внутримышечный <100 Можно вводить большие объемы; инъекции могут быть болезненны
Подкожный <100 Объемы введения меньше, чем при в/м; инъекции могут быть бо­
лезненны
Пероральный <100 Наиболее удобен; может быть значительно выражен эффект перво­
го прохождения
Ректальный <100 Меньший эффект первого прохождения, чем при введении через рот
Ингаляционный <100 Часто очень быстрое начало действия
Трансдермальный <100 Обычно очень медленная абсорбция; используется в связи с отсут­
ствием эффекта первого прохождения; большая продолжитель­
ность действия

свой вклад в данный тип снижения биодоступнос­
ти, и весь процесс в целом носит название потери
(или элиминации) первого прохождения. Влияние
элиминации первого прохождения через печень на
биодоступность выражается коэффициентом экст­
ракции (extraction ratio — ER):
ER = CL-печени/ Q.
где Q — кровоток через печень, обычно равный
90 л/час у человека массой 70 кг.
Системная биодоступность лекарства (F) может
быть определена при известных величине абсорб­
ции (f) и коэффициенте экстракции (ER):
F = f x(1-ER).
существенное отличие по выраженности клиничес­
кого эффекта. Лекарственная форма Б потребует
введения двойной дозы для достижения концент­
рации в крови, эквивалентной содержанию фор­
мы А. Различия в скорости поступления особенно
важны для лекарств, которые даются в виде единич­
ных доз, например для снотворных, назначаемых
[3_8э]
для облегчения засыпания. В этом случае лекар­
ство в форме А достигнет минимальной эффектив­
ной концентрации раньше, чем лекарство в форме
В; концентрации действующего вещества в лекар­
ственной форме А также будут достигать более вы­
сокого уровня и сохраняться выше минимальной
эффективной концентрации более продолжитель-
[3-86]

Этот процесс показан схематически на рис. 3-4.

Лекарство типа морфина почти полностью абсор­
бируется (f = I), так что потери в кишечнике нич­
тожны. Однако коэффициент экстракции в печени
для морфина равен 0,67, следовательно, показатель
F равен 0,33. Таким образом, биодоступность мор­
фина составляет примерно 33 %, что близко к реаль­
ным значениям (табл. 3-1).
В. Скорость всасывания. В дополнение к опре­
делению, данному выше, термин биодоступность
иногда используется для обозначения как величи­
ны или степени абсорбции, так и скорости, с кото­
рой введенная доза попадает в общий кровоток.
Различие между величиной и скоростью абсорб­
ции поясняется на рис. 3-5. Скорость всасывания
определяется местом введения и особенностями Рис. 3-4. Печеночный клиренс лекарства отделен от ос­
тального системного клиренса с целью иллюстрации
лекарственной формы. Как скорость, так и степень
влияния кровотока (Q) и коэффициента экстракции
всасывания могут оказывать влияние на клиничес­ ([Ci — C„]/Cj) на органный клиренс. Процессы, участвую­
кую эффективность препарата. У трех различных щие в метаболизме при первом прохождении, указаны
лекарственных форм, указанных на рис. 3-5, будет пунктирными стрелками
62 Раздел I. Основные принципы

ляет коэффициент экстракции (уравнение [3-8а]).

Конечно, терапевтический уровень препарата в кро­
ви может быть достигнут при приеме,внутрь, если
будет увеличена доза. Однако в этом случае уровень
метаболитов лекарства будет значительно возрас­
тать по сравнению с уровнем, который наблюдает­
ся после внутривенного введения. Лидокаин и ве-
рапамил используются для лечения аритмий серд­
ца и имеют одинаковую биодоступность (20 %), но
лидокаин не дают внутрь, потому что его метабо­
литы, как полагают, обладают токсическим дей­
ствием наЦНС. В список лекарств, которые актив­
но захватываются печенью, можно включить так­
же изониазид, морфин, пропранолол, верапамил и
некоторые трициклические антидепрессанты
(табл. 4-6).
Для веществ с высоким ER характерна суще­
Рис. 3-5. Кривые концентрация-время, поясняющие, как ственная индивидуальная вариабельность биодос­
изменения скорости всасывания и степени биодоступно­ тупности из-за отличий в функции печени и пече­
сти могут влиять на длительность действия и эффектив­ ночном кровотоке. Эти отличия могут объяснить
ность одинаковой общей дозы лекарства, введенного значительные колебания концентраций лекарства
в трех различных лекарственных формах. Пунктирная ли­ у разных людей при введении одинаковых доз. Кро­
ния указывает на минимальную эффективную концент­
ме того, они важны при заболеваниях печени, кото­
рацию (МЭК) лекарства в крови
рые сопровождаются внутрипеченочным или вне-
печеночным сосудистым шунтированием, а также
ное время. В режиме многократного введения ле­ при хирургических анастомозах между портальной
карственные формы А и В дадут идентичный сред­ системой и системной венозной циркуляцией. Для
ний уровень концентраций в крови, несмотря на то, лекарств, которые активно экстрагируются пече­
что форма А будет иметь несколько более высокие нью, шунтирование кровотока приводит к росту
максимальные и низкие минимальные значения доступности, тогда как для лекарств, которые сла­
концентраций. бо захватываются печенью (различие входящих и
О механизме всасывания лекарства говорят, что выходящих концентраций несущественно) оно
он относится к кинетике всасывания нулевого по­ мало влияет на биодоступность. Препараты, пере­
рядка, когда скорость не зависит от количества ле­ численные в табл. 3-1 и имеющие низкий ER,— это
карства, которое остается в кишечнике, например, хлорпропамид, диазепам, дигитоксин, фенитоин, те-
когда она определяется скоростью желудочной эва­ офиллин, толбутамид и варфарин.
куации, или когда вводятся лекарственные формы
с контролируемым высвобождением. Напротив, Альтернативные пути введения
когда вся доза растворяется в желудочном и кишеч­
и эффект первого прохождения
ном соке, скорость абсорбции обычно пропорцио­
нальна концентрации и о ней говорят как о кинети­ В клинической медицине используют множе­
ке всасывания первого порядка. ство путей введения (табл. 3-3) по следующим при­
чинам: для удобства приема (например, внутрь),
Коэффициент экстракции возможности увеличить концентрацию в точке при­
ложения и уменьшить ее в других местах (напри­
и эффект первого прохождения
мер, местное применение), пролонгировать абсорб­
Системный клиренс, то есть убывание из био­ цию вещества (например, трансдермальное введе­
логической системы, не изменяется под влиянием ние) или избежать эффекта первого прохождения.
биодоступности. Однако он может существенно Эффекта первого прохождения через печень
повлиять на степень доступности, так как опреде­ Можно в значительной степени избежать путем ис­
Глава 3. Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональный выбор дозы и времени действия лекарства
пользования сублингвальных таблеток и трансдер-
мальных препаратов и в меньшей степени - при
использовании ректальных суппозиториев. Суб­
лингвальное введение дает прямой доступ к систем­
ным венам, минуя портальные. Трандермальный
путь имеет то же преимущество. Лекарства, кото­
рые всасываются из суппозиториев в нижнем отде­
ле прямой кишки, поступают в сосуды, впадающие
в нижнюю полую вену, минуя печень. Однако суп­
позитории имеют тенденцию перемещаться по пря­
мой кишке наверх в область, которая имеет преоб­
ладающий венозный отток в печень, например че­
рез верхнюю геморроидальную вену. Кроме того,
имеются многочисленные анастомозы между верх­
ней и средней геморроидальными венами и, таким
образом, лишь 50 % ректальной дозы может мино­
вать печень.
Хотя лекарства, вводимые ингаляционно, не
дают печеночный эффект первого прохождения,
легкие тоже могут служить местом потерь препа­
рата при первом прохождении за счет экскреции и,
возможно, метаболизма лекарств, вводимых парен­
терально. Легкие выполняют также роль фильтра
для частиц, которые могут попадать в организм при
внутривенной инъекции.
Временные характеристики
действия лекарств
Принципы фармакокинетики, обсуждаемые
в этой главе, и фармакодинамики, рассмотренные
в главе 2, создают основу для понимания времен­
ных характеристик действия лекарств.
Немедленные эффекты
В простейшем случае действие лекарства прямо
связано с его концентрацией в плазме, но это не обя­
зательно означает, что эффекты просто параллель­
ны изменению концентрации во времени. Посколь­
ку связь между концентрацией лекарства и его дейст­
вием нелинейна (вспомните модель максимального
эффекта, рассмотренную в главе 2), эффект не все­
гда будет прямо пропорционален концентрации.
Рассмотрим действие ингибитора ангиотензин-
превращающего фермента (АПФ), например эна-
лаприла. Период его полувыведения составляет
около 3 часов. После введения внутрь 10 мг препа­
рата пик концентрации в плазме (около 64 нг/мл)
63
будет наблюдаться через 3 часа. Эналаприл обыч­
но назначают один раз в день, так что пройдет семь
периодов полувыведения от момента пика концен­
трации до окончания интервала между приемами.
Концентрация эналаприла после каждого периода
полувыведения и соответствующий уровень подав­
ления АПФ показаны на рис. 3-6. Ингибирование
АПФ рассчитано на основе модели с Einajtl где Einax —
максимальная степень ингибирования, равная
100 %, a ECso составляет примерно I нг/мл.
Заметим, что концентрация эналаприла в плаз­
ме изменяется за первые 12 часов (четыре периода
полувыведения) после достижения пика в 16 раз,
тогда как торможение АПФ уменьшается только на
20 %. Поскольку концентрация за этот период вре­
мени выше ЕС50, действие препарата на АПФ по­
чти не меняется. Через 24 часа активность АПФ все
еще подавлена на 33 %. Этот пример объясняет,
почему лекарство с коротким периодом полувыве­
дения может назначаться один раз в день и поддер­
живать свой эффект все это время. Ключевой фак­
тор в данном случае — высокая начальная концен­
трация препарата по отношению к его EC50. Даже
если концентрация в плазме через 24 часа меньше
чем I % от максимальной, она составляет половину
от ECs0. Такая особенность свойственна веществам,
влияющим на ферменты, например ингибиторам
АПФ, или конкурирующим за рецепторы, напри­
мер пропранололу.
Рис. 3-6. Изменение концентрации ингибитора АПФ
и его эффекта с течением времени. Темные столбики по­
казывают уровень эналаприла в плазме в нг/мл после од­
нократного приема внутрь. Светлые столбики обознача­
ют степень ингибирования АПФ в %. Отметьте разную
конфигурацию кривых концентрация-время (экспонен­
циальное снижение) и эффект-время (линейное сниже­
ние в центральной части кривой)
64
Когда концентрации находятся в диапазоне
между одной четвертой и четырьмя ECso, времен­
ной ход эффекта представляет собой близкую
к линейной функцию: в этом диапазоне концентра­
ций в каждый период полуййведения эффект сни­
жается на 13 %. При концентрациях ниже одной
четвертой ЕС50эффект становится почти прямо про­
порциональным концентрации и временной ход эф­
фекта соответствует экспоненциальному снижению
концентрации. Только тогда, когда концентрация
лекарства низка относительно ECs0, имеет смысл
заключение о “полувыведении эффекта лекарства”.
Отсроченные эффекты
Изменения интенсивности действия лекарства
часто запаздывают по отношению к изменениям
концентрации в плазме. Такое запоздание может
отражать время, требуемое для попадания лекар­
ства из плазмы к месту действия. Это справедливо
в отношении почти всех лекарств. Задержка из-за
распределения является фармакокинетическим
феноменом, который может объяснить задержку
эффекта от нескольких минут до часов. Она может
наблюдаться и после быстрого внутривенного вве­
дения влияющих на ЦНС лекарств, например тио-
пентала.
Общая причина более отсроченных эффектов
препаратов, особенно продолжающихся многие
часы или даже дни, состоит в медленном обороте
физиологических субстанций, участвующих в про­
явлении реакции на лекарство. Например, варфа-
рин действует как антикоагулянт за счет ингиби­
рования витамин К-эпоксидазы в печени. Это дей­
ствие варфарина развивается быстро, и ингибиро­
вание фермента, вероятно, тесно связано с концен­
трацией варфарина в плазме. Клинический эффект
варфарина, в частности влияние на протромбино-
вое время, отражает снижение концентрации про-
тромбинового комплекса факторов свертывания
(рис. 33-7). Ингибирование витамин К-эпоксидазы
снижает синтез этих факторов свертывания, но ком­
плекс имеет длительный период полувыведения
(около 14 часов), и именно этот период полувыве­
дения определяет, как долго концентрация факто­
ров свертывания будет достигать нового стационар­
ного уровня и сколько времени потребуется для
проявления эффекта лекарства.
Раздел I. Основные принципы
Кумулятивные эффекты
Некоторые эффекты лекарств более связаны
с кумулятивным, нежели с быстро обратимым дей­
ствием. Нефротоксичность аминогликозидных ан­
тибиотиков (например, гентамицина) выше, когда
лекарство вводят в форме постоянной инфузии, чем
в виде повторных доз. Полагают, что причиной по­
вреждений почек является накопление аминогли-
козида в Их коре. Даже если обе схемы введения по­
зволяют получить одинаковые стационарные кон­
центрации, дробное введение дает значительно бо­
лее высокие пиковые концентрации, которые насы­
щают механизм захвата лекарства в корковом слое.
В результате уменьшается общее накопление ами-
ногликозида. Различие в токсичности определяет­
ся характером изменения концентрации препарата
и насыщением механизмов захвата.
Эффект многих противораковых лекарств так­
же включает кумулятивное действие (например,
степень связывания лекарства с ДНК пропорцио­
нальна его концентрации), и оно обычно необрати­
мо. Следовательно, влияние на рост опухоли явля­
ется результатом кумулятивного воздействия ле­
карства. Измерение кумулятивного эффекта, в част­
ности по площади под кривой концентрация-вре­
мя, позволяет предсказать ответную реакцию и ин­
дивидуализировать лечение больного.
Приближение к целевой
концентрации в схеме
рационального режима
дозирования
Рациональный режим дозирования основан на
предположении, что существует целевая концент­
рация (target concentration, TC), которая должна
обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Принимая во внимание фармакокинетические фак­
торы, определяющие связь между дозой и концент­
рацией, возможно индивидуализировать режим
дозирования для приближения к целевой концент­
рации. В диапазонах эффективных концентраций,
указанных в табл. 3-1, у больного должен наблю­
даться терапевтический эффект. Начальная целе­
вая концентрация выбирается от нижней границы
этого диапазона. В некоторых случаях TC зависит
также от специфических целей лечения, например
для контроля фибрилляции предсердий необходи­
Глава 3. Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональный выбор дозы и времени действия лекарства 65

ма целевая концентрация 2 нг/мл дигоксина, тогда
как сердечная недостаточность устраняется при
целевой концентрации I нг/мл.
Поддерживающая доза
В большинстве клинических ситуаций лекар­
ство вводят так, чтобы поддерживать его постоян­
ный уровень в организме, т. е. с каждой дозой долж­
но вводиться количество препарата, достаточное
для восполнения элиминированного после преды­
дущей дозы. Таким образом, расчет поддерживаю­
щей дозы является первостепенной задачей. Кли­
ренс — это наиболее важный фармакокинетический
параметр, который должен учитываться при опре­
делении рационального режима дозирования для
поддержания стационарного состояния. При
стационарном состоянии (CC) частота приема пре­
парата (“скорость поступления”) соответствует ско­
рости элиминации (“скорость выведения”). Заме­
нив в уравнении [3-4] C на TC можно определить
необходимую скорость введения для обеспечения
поддерживающей дозы лекарства:
Скорость введения лекарстваСс =
= Скорость элиминациисс = CL х TC.
Таким образом, если желаемая TC известна, кли­
ренс у данного пациента определяет скорость вве­
дения лекарства. Если лекарство дается путем,
имеющим биодоступность ниже 100 %, скорость
введения, рассчитываемая по уравнению [3-9], дол­
жна быть изменена. Для введения внутрь:
Скорость введения лекарства =
Скорость введения лекарства8Нутрь
[3-10]
Если режим назначения лекарства прерывис­
тый, то поддерживающая доза рассчитывается
по формуле:
Поддерживающая доза =
= Скорость введения лекарства х
х Интервал между введениями. [3-11]
(Пример расчета поддерживающей дозы приведен
в дополнении.)
Заметим, что стационарная концентрация, дос­
тигаемая при постоянной инфузии или средняя кон­
центрация после прерывистого введения зависят
только от клиренса. Знание объема распределения
и периода полувыведения лекарства не нужно для
[3-9]
предсказания его средней концентрации в плазме,

Время (часы)

Рис. 3-7. Связь между частотой введения теофиллина и его максимальной и минимальной концентрациями в плазме
при уровне стационарной концентрации, равном 10 мг/л. Черная восходящая линия показывает концентрацию в плаз­
ме, которая достигается при внутривенной инфузии со скоростью 28 мг/ч. Дозы для введения с перерывами в 8 часов
(пунктирная линия) составляют 224 мг; для введения через 24 часа (темная линия) — 672 мг. В каждом из трех случа­
ев средняя стационарная концентрация в плазме составляет 10 мг/л

3. Заказ 3245
66
Пример: расчет поддерживающей дозы
Для купирования приступа острой бронхи­
альной астмы необходима целевая концентрация
теофиллина 10 мг/л (Holford et al.( 1993). Если
больной не курит и не имеет других заболева­
ний, кроме астмы, мы можем использовать для
расчета показатель среднего клиренса, указан­
ный в табл. 3-1, т. е. 2.8 л/ч/70 кг. Так как ле­
карство должно вводиться в виде внутривенной
инфузии, показатель F - I.
Скорость введения лекарства = CL х TC =
= 2.8 л/ч/70 кг х 10 мг/л =
= 28 мг/ч/70 кг.
Следовательно, у этого больного расчетная
скорость инфузии должна быть 28 мг/ч/70 кг.
После купирования приступа астмы врач мо­
жет решить поддержать полученный уровень
теофиллина в плазме с помощью оральной про­
лонгированной формы, которую назначают каж­
дые 12 часов, чтобы приблизиться к уровню кон­
центрации при внутривенной инфузии. В соот­
ветствии с табл. 3-1 биодоступность препарата
которая ожидается при данной скорости введения
лекарства или для определения скорости введения
для достижения целевой концентрации. Рис. 3-7 по­
казывает, что при различных интервалах между вве­
дениями кривые концентрация-время имеют раз­
личные максимальные и минимальные значения
даже при неизменном среднем уровне 10 мг/л.
Определение скорости введения лекарства
и средних стационарных концентраций, рассчиты­
ваемых по клиренсу, не зависит от специфики фар­
макокинетической модели. Напротив, определение
максимальных и минимальных стационарных кон­
центраций необходимо проводить с учетом фарма­
кокинетической модели. Расчет фактора кумуляции
(уравнение [3-7]) предполагает одночастевую мо­
дель распределения и элиминации лекарства
(рис. 3-2Б). При определении максимальной кон­
центрации в этом случае допускается, что скорость
всасывания значительно выше скорости элимина­
ции. Для расчета оценочных минимальных и мак­
симальных концентраций в клинической ситуации
эти допущения обычно обоснованы.
Раздел I. Основные принципы
составляет 0.96. Когда интервал между приема­
ми равен 12 часам, величина каждой поддержи­
вающей дозы должна определяться следующим
образом:
Поддерживающая доза =
Скорость введения
“ F Х
х Интервал между приемами =
28 мг/ч
Таблетка или капсула, содержащая дозу,
близкую к расчетной (350 мг), может быть про­
писана для приема через 12-часовые интервалы.
Если используется 8-часовой интервал между
приемами, идеальная доза должна быть 233 мг,
а если лекарство дают один раз в день — 700 мг.
На практике значение F может быть опущено
из расчетов, поскольку оно близко к I.
Нагрузочная доза
Когда время до достижения стационарного со­
стояния достаточно существенно, что наблюдает­
ся при применении лекарств с продолжительным
периодом полувыведения, желательно вводить
нагрузочную дозу, которая быстро повысит кон­
центрацию лекарства в плазме до уровня целевой.
Теоретически необходимо рассчитать только вели­
чину нагрузочной дозы, а не скорость ее введения,
и в первом приближении этого достаточно. Объем
распределения является фактором пропорцио­
нальности, который связывает общее количество
лекарства в организме с его концентрацией в плаз­
ме. Если нагрузочная доза должна обеспечить це­
левую концентрацию, то она рассчитывается по
уравнению [3-12]:
Нагрузочная доза =
= Количество лекарства в организме
сразу после введения нагрузочной дозы =
= VDxTC. [3-12]
Глава 3. Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональный выбор дозы и времени действия лекарства
В примере с теофиллином, рассмотренном в до­
полнении, нагрузочная доза равна 350 мг
(35 л х 10 мг/л). Для большинства лекарств нагру­
зочная доза может вводиться тем или иным спосо­
бом однократно.
До сих пор мы не обращали внимания на то, что
некоторые лекарства имеют более сложную много­
камерную фармакокинетику, например у них
имеется процесс распределения, который иллюст­
рирует двухкамерная модель на рис. 3-2. В боль­
шинстве случаев это упрощение оправдано. Одна­
ко иногда фаза распределения не может быть ис­
ключена из рассмотрения, особенно при расчете
нагрузочной дозы. Если скорость всасывания лекар­
ства высока по сравнению с распределением (это
почти всегда верно в случае внутривенного болюс­
ного введения), концентрация лекарства в плазме
после соответствующей нагрузочной дозы, рассчи­
танной с помощью кажущегося V0, может быть су­
щественно выше необходимой. В результате может
развиться серьезное, хотя и преходящее, токсичес­
кое действие. Это особенно важно учитывать, на­
пример при введении противоаритмических
средств, таких как лидокаин, когда токсические
эффекты могут развиться немедленно. Итак, хотя
расчет количества действующего вещества в нагру­
зочной дозе окажется совершенно верным, скорость
введения может иметь подчас решающее значение
для предупреждения избыточных концентраций ле­
карства, поэтому медленное внутривенное введение
(в течение минут, а не секунд) почти всегда более
предпочтительно. При внутривенном дозировании
теофиллина начальные инъекции должны прово­
диться в течение 20 минут во избежание создания
высоких концентраций в плазме в период фазы рас­
пределения.
Когда лекарство вводится прерывисто, нагру­
зочная доза, рассчитанная по уравнению [3-12],
позволяет достичь стационарной концентрации, но
не определяет пиковую концентрацию в стационар­
ном периоде (рис. 3-7). Для определения пиковой
концентрации в стационарном периоде нагрузоч­
ную дозу нужно рассчитывать по уравнению [3-13]:
Нагрузочная доза =
= Поддерживающая доза х Фактор кумуляции.
67
Терапевтический
лекарственный Мониторинг:
связь фармакокинетики
и фармакодинамики
Изложенные здесь основные принципы, можно
использовать для интерпретации результатов изме­
рения концентрации лекарств в клинике на базе
трех основных фармакокинетических переменных:
абсорбции, клиренса и объема распределения (и его
производной — периода полувыведения), а также
двух фармакодинамических переменных: макси­
мального эффекта, который достижим в данном
органе (ткани-мишени) и чувствительности ткани
к лекарству. Заболевания могут изменять все эти
параметры, поэтому важно уметь предсказывать
влияние болезни на фармакокинетику для выбора
рационального режима дозирования (дополнение
“Стратегия целевой концентрации”).
Фармакокинетические переменные
А. Абсорбция. Количество лекарства, попадаю­
щее в организм, зависит от аккуратности больного
при соблюдении режима приема лекарства и от ско­
рости и полноты проникновения лекарства из мес­
та введения в кровь.
Передозировка и недостаточная дозировка
по сравнению с прописанной дозой, связанные с не­
аккуратностью приема лекарства больным, часто
определяются по грубым отклонениям от ожидае­
мых значений концентрации лекарства в крови.
Если больной достаточно дисциплинирован, то при­
чиной низких концентраций лекарства MOiyT быть
нарушения всасывания в тонком кишечнике. Вари­
ации в биодоступности редко связаны с вариабель­
ностью технологии лекарственных форм. Чаще та­
кие различия определяются характером метаболиз­
ма в процессе всасывания лекарства.
Б. Клиренс. Изменения клиренса можно пред­
видеть, когда у больного имеются серьезные нару­
шения функции почек, печени или сердца. Клиренс
креатинина - полезный количественный индикатор
[3-13]
почечной функции. С другой стороны, клиренс ле­
карств может быть ценным показателем функцио­
нальных последствий нарушений работы сердца,
печени и почек, подчас более точным, чем клини­
ческие наблюдения или другие лабораторные тес­
68
ты. Например, когда функция почек изменяется
быстро, оценка клиренса аминогликозидных анти­
биотиков может быть более точным индикатором
клубочковой фильтрации, чем определение сыво­
роточного креатинина.
Заболевания печени могут снижать клиренс и
удлинять период полувыведения многих лекарств.
Однако у некоторых препаратов, которые элими­
нируются печенью, не происходит изменения этих
показателей при нарушениях функции печени. Сле­
довательно, заболевания печени не всегда влияют
на собственный печеночный клиренс. В настоящее
Стратегия целевой
концентрации
Признание важной роли концентрации
как связующего звена фармакокинетики и
фармакодинамики способствует созданию
стратегии целевой концентрации. Фармако-
динамические принципы можно использо­
вать для предсказания концентрации, необ­
ходимой для достижения терапевтического
эффекта определенной степени выраженно­
сти. Эта целевая концентрация затем может
быть реализована с помощью фармакокине­
тических принципов, позволяющих создать
подходящий режим дозирования. Стратегия
целевой концентрации — это процесс опти­
мизации дозы у данного больного на основе
измерения концентрации лекарства. Она
складывается из следующих этапов:
1. Выберите целевую концентрацию.
2. Рассчитайте V0 и CL на основе типо­
вых значений (табл. 3-1) и внесения по­
правок с учетом таких факторов как
масса тела и функция почек.
3. Дайте нагрузочную дозу или поддержи­
вающую дозу, рассчитанную с учетом
значений TC, Vd и CL.
4. Зарегистрируйте реакцию больного и
определите концентрацию лекарства.
5. Пересмотрите Vd и CL на основе ре­
зультатов измерения концентрации.
6. Повторите шаги 3-6, подбирая необхо­
димую для оптимальной реакции на ле­
карство поддерживающую дозу.
Раздел I. Основные принципы
время нет надежного маркера метаболизирующей
функции печени, который можно было бы исполь­
зовать для предсказания печеночного клиренса по­
добно тому, как клиренс креатинина является мар­
кером почечного клиренса лекарств.
В. Объем распределения. Кажущийся объем
распределения отражает равновесие между связы­
ванием лекарства тканями, что уменьшает его кон­
центрацию в плазме и делает кажущийся объем
больше, и связыванием с белками плазмы, которое
повышает концентрацию лекарства в плазме и
уменьшает показатель кажущегося объема распре­
деления. Изменения связывания как в тканях, так
и в плазме, могут изменить кажущийся объем рас­
пределения, который рассчитывается по результа­
там измерения концентрации лекарства в плазме.
У пожилых людей наблюдаются относительное
уменьшение массы скелетной мускулатуры и тен­
денция к уменьшению кажущегося объема распре­
деления, например для дигоксина. Объем распре­
деления может быть переоценен у тучных больных,
если расчет основан на массе тела, а лекарство пло­
хо проникает в жировую ткань, как в случае с ди-
гоксином. Напротив, теофиллин имеет объем рас­
пределения (35 л), близкий по величине к общему
объему жидкости в организме. Жировая ткань со­
держит почти столько же воды, сколько и другие
ткани, поэтому кажущийся общий объем распреде­
ления теофилллина пропорционален массе тела
даже у тучных больных.
Избыточное накопление жидкости (отеки,
асцит, плевральный выпот) может заметно увели­
чить объем распределения лекарств подобных тоб-
рамицину, которые обладают гидрофильными свой­
ствами и характеризуются при отсутствии наруше­
ний водного баланса малым объемом распределе­
ния.
Г. Период полувыведения. Различия между
клиренсом и периодом полувыведения важны для
выяснения механизма влияния болезни на распре­
деление лекарства. Так, период полувыведения ди­
азепама увеличивается с возрастом. Однако выяс­
нилось, что клиренс этого лекарства с возрастом не
изменяется (Klotz et al., 1975). Увеличение перио­
да полужизни диазепама в действительности свя­
зано с возрастными изменениями объема распреде­
ления, тогда как метаболические процессы, ответ­
ственные за элиминацию лекарства, оказались от­
носительно постоянными.
Глава 3. Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональный выбор дозы и времени действия лекарства
Фармакодинамические переменные
А. Максимальный эффект. Все фармаколо­
гические ответные реакции имеют максимальные
значения (максимальный эффект — Emax). При уве­
личении концентрации лекарства может быть дос­
тигнута точка, за пределами которой не наблюда­
ется дальнейшего прироста реакции.
Если увеличение дозы у данного больного не
приводит к усилению клинического эффекта, воз­
можно, что максимум уже достигнут. В этом слу­
чае дальнейшее увеличение дозы ведет к возрас­
танию концентрации лекарства без усиления эф­
фекта. Признание достижения максимума эффек­
та помогает избежать бесплодного увеличения
дозы с сопутствующим риском токсического дей­
ствия.
Б. Чувствительность. Чувствительность орга­
на-мишени к концентрации лекарства отражается
в величине концентрации, требуемой для получе­
ния половины от максимального эффекта, т. е.
EC50. У больного констатируют снижение чувстви­
тельности к лекарству, если при регистрации его
концентрации в крови, обычно вызывающей тера­
певтический эффект, последний не проявляется.
Данное явление может быть результатом физио­
логических нарушений, например гиперкалиемия
уменьшает реакцию на дигоксин, или лекарствен­
ного антогонизма, например блокаторы кальцие­
вых каналов снижают инотропный эффект дигок-
сина.
Повышенная чувствительность к лекарству
обычно проявляется как преувеличенная ответная
реакция на малые или умеренные дозы. Фармако-
динамическая природа такой чувствительности
может быть подтверждена измерением концентра­
ции лекарства, которая обычно оказывается низкой
по сравнению с наблюдающимся эффектом.
Интерпретация результатов
измерений концентрации
лекарства
Клиренс
Клиренс является наиболее важным фактором,
определяющим концентрацию лекарства. Интер­
претация результатов измерений концентрации
лекарств зависит от ясного понимания трех факто­
ров, которые могут повлиять на клиренс. Это доза,
69
кровоток и функциональное состояние печени
и почек. Каждый из этих факторов должен учиты­
ваться при оценке клиренса, рассчитанного на
основе измерения концентрации лекарства. Следу­
ет также знать, что изменение степени связывания
с белками может привести к опрометчивому суж­
дению об изменении клиренса, тогда как на самом
деле элиминация лекарства не изменилась (допол­
нение “Связывание с белками плазмы: насколько
это важно?”). Рассмотрим факторы, которые влия­
ют на связывание с протеинами.
A. Концентрация альбуминов. Такие лекарства
как фенитоин, салицилаты и дизопирамид интен­
сивно связываются с альбуминами плазмы. Уровень
альбуминов понижается при многих заболеваниях,
что ведет к снижению общей концентрации лекар­
ства.
Б. Концентрация ai-кислого гликопротеина,
а,-кислый гликопротеин является важным белком
плазмы, связывающим такие лекарства как хини-
дин, лидокаин и пропранолол. Его содержание уве­
личивается при острых воспалительных заболева­
ниях и вызывает значительные изменения общей
концентрации в плазме указанных лекарств, даже
если их элиминация не изменена.
B. Ограниченное связывание с белками. Сте­
пень связывания лекарств с белками плазмы имеет
определенные пределы. В области терапевтических
концентраций связывание салицилатов, дизопира-
мида, преднизолона с протеинами пропорциональ­
но их содержанию в крови. Поскольку концентра­
ция несвязанного лекарства определяется скорос­
тью введения и клиренсом, которые не изменены,
при низкой константе связывания с белками уве­
личение скорости введения вызовет рост концент­
рации фармакодинамически активного несвязанно­
го вещества. Если степень связывания лекарства
с белками плазмы велика, то эффективная концен­
трация не будет достигнута столь быстро, так как
необходимо время для насыщения связывающих
белков.
Предыдущее введение лекарств
Для получения максимальной информации
от измерения концентрации лекарства необходимо
знать, как оно вводилось (кратность, дозу и т. д.).
Если же это известно неточно или неизвестно со­
всем, то измерение лекарственных концентраций
теряет свою прогностическую ценность.
70
Связывание с белками плазмы: насколько это важно?
Связывание с протеинами плазмы часто рас­
сматривают как фактор, играющий важную роль
в фармакокинетике, фармакодинамике и при
взаимодействии лекарств. Однако нет клиничес­
ки достоверных примеров изменения распреде­
ления или эффективности лекарств, которые
можно явно приписать влиянию степени связы­
вания с белками. Представление о том, что если
лекарство вытесняется из связи с протеинами,
то будет возрастать концентрация несвязанной
фракции и усиливаться терапевтический эф­
фект, а возможно, и токсичность, является уп­
рощенным. К сожалению, эта простая теория, оп­
равданная при тестировании в пробирке, не ра­
ботает в организме, который является открытой
системой, способной элиминировать несвязан­
ное лекарство.
Во-первых, существенное, как может пока­
заться, увеличение несвязанной фракции в плаз­
ме от I % до 10 % способствует высвобождению
менее 5 % препарата от общего количества
в организме, потому что менее одной трети ле­
Выбор времени взятия материала
для измерения концентрации
Информация о скорости и степени всасывания
лекарства у данного больного имеет большое кли­
ническое значение. Обычно абсорбция происходит
в течение первых двух часов после введения лекар­
ства. Это время варьирует в зависимости от прие­
ма пищи, положения тела больного и его активнос­
ти. Следовательно, важно избегать взятия крови до
завершения всасывания (около двух часов после
приема внутрь). Попытки измерить пиковую кон­
центрацию вскоре после приема лекарства
внутрь обычно неудачны, так как нет уверенности
в завершении процесса всасывания.
Для некоторых лекарств, таких как дигоксин и
литий, требуется несколько часов для распределе­
ния в тканях. Пробы для определения дигоксина
должны забираться по крайней мере через 6 часов
после приема последней дозы, а кровь для измере­
ния концентрации лития — перед следующей дозой
(обычно через 24 часа после последнего приема).
Раздел I. Основные принципы
карства, находящегося в организме, связано с бел­
ками плазмы. Примером такого легко связываю­
щегося вещества является варфарин. Лекарство,
вытесненное из комплекса с белками плазмы, бу­
дет, конечно, попадать в общий объем распреде­
ления, так что увеличение на 5 % количества не­
связанного вещества в организме вызовет при­
рост максимум на 5 % фармакологически актив­
ной свободной фракции в районе места действия.
Во-вторых, когда количество несвязанного
лекарства в плазме возрастает, скорость элими­
нации будет увеличиваться (если клиренс не из­
менен) и после четырех периодов полувыведе­
ния концентрация несвязанного вещества воз­
вратится к прежнему стационарному уровню.
При изучении взаимодействия лекарств на уров­
не вытеснения из комплекса с протеинами и его
клинического значения было показано, что за­
мещающее вещество является также ингибито­
ром клиренса и что именно изменение клиренса
несвязанного лекарства является механизмом,
объясняющим результаты взаимодействия.
Аминогликозиды распределяются весьма быстро,
но разумно подождать час после приема перед взя­
тием крови.
Клиренс легко определить по скорости введения
и стационарной концентрации. Чтобы оценить ста­
ционарную концентрацию, образцы крови нужно
забирать через определенные интервалы времени.
Если стационарное состояние достигнуто (по край­
ней мере, через три периода полувыведения при по­
стоянном введении), то в образце, полученном при­
мерно посередине интервала между приемами, кон­
центрация препарата будет близка к стационарной.
Первоначальная оценка объема
распределения и клиренса
А. Объем распределения. Объем распределения
обычно рассчитывают по массе тела (масса 70 кг
принята для оценок, приведенных в табл. 3-1). Если
больной тучный, то для лекарств, плохо проникаю­
щих в жировую ткань (например, тобрамицин и
дигоксин), объемы должны рассчитываться, исхо­
Глава 3. Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональный выбор дозы и времени действия лекарства
дя из идеальной для данного роста массы, которую
находят следующим образом:
Идеальная масса тела (кг) =
= 52 + 1.9 кг/дюйм роста выше 5 футов
(для мужнин) или 49 + 1.7 кг/дюйм роста выше
5 футов (для женщин).
У больных с отеками, асцитом, плевральным
выпотом значения объема распределения для ами-
ногликозидных антибиотиков (например, тобрами-
цина) выше, чем можно предсказать по массе тела.
У таких пациентов проводят следующую коррек­
цию массы тела: вычитают из нее оценочное значе­
ние массы избытка накопившейся жидкости. Полу­
чившуюся “нормальную” массу используют для
расчета нормального объема распределения. Затем
этот нормальный объем распределения увеличи­
вают на I л на каждый расчетный килограмм избы­
точной жидкости. Эта поправка существенна из-за
сравнительно малых объемов распределения водо­
растворимых лекарств.
Б. Клиренс. Для лекарств, выводимых почками,
требуются поправки на клиренс, учитывающие
функциональное состояние почек. Поправки удоб­
но делать на основе данных о клиренсе креатини­
на, определяемого по единичному забору крови
(Bjornsson, 1979)2.
Клиренс 1 0 Q _ возраст (в годах)
Обратите внимание: если содержание креати­
нина в сыворотке измеряется в ммоль/л, то знаме­
натель 22 следует заменить на 250.
У женщин значение клиренса составляет 90 %
от расчетного, потому что у них меньше мышечная
масса на килограмм массы тела, а именно мышцы
определяют продукцию креатинина. В связи
со сложностью отбора необходимых проб мочи, кли­
2 Подобное уравнение (уравнение Коккрофта-Гаульта) при­
ведено в главе 62.
71
ренс креатинина легче рассчитывать указанным об­
разом. Получаемые в данном случае результаты
достаточно надежны. У тучных пациентов для рас­
чета клиренса следует использовать идеальную мас­
су тела, а у тяжело больных необходимо вносить
поправки на атрофию мышц.
[3-14]
Пересмотр индивидуальных оценочных
показателей объема распределения
и клиренса
Для эффективного лечения больного необходи­
мо сопоставление предсказанных фармакокинети­
ческих параметров и ожидаемых концентраций ис­
пользуемого лекарственного средства с реальными
данными измерений. Если эти данные отличаются
более чем на 20 % от предсказанных величин, сле­
дует пересмотреть оценки Vd или CL для данного
больного, используя уравнения [3-1] или [3-2]. Если
пересчет дает увеличение значений более чем
на 100 % или снижение на 50 %, то следует поду­
мать о правильном времени взятия проб и крити­
чески пересмотреть “историю” дозирования.
Например, если больной принимает 0.25 мг ди-
гоксина в день, врач может ожидать, что концент­
рация дигоксина в крови будет около I нг/мл. Этот
прогноз основан на типовых значениях биодоступ­
ности (70 %) и общего клиренса (CL1104ctlllblii +
+ Cl_______ а = 4 + 3 = 7 л/ч). Если у больного име­
ется сердечная недостаточность, непочечный (пе­
ченочный) клиренс может быть наполовину мень­
ше из-за печеночного застоя и гипоксии, следова­
тельно, ожидаемый клиренс будет около 5.5 л/ч. Со­
ответственно, ожидаемая концентрация дигоксина
в крови будет порядка 1.3 нг/мл. Предположим, что
в действительности концентрация составила
2 нг/мл. Сокращение ежедневной дозы наполови­
ну позволит достичь целевой концентрации I нг/мл.
При пересчете новое значение клиренса составит
3.5 л/ч. Меньшее значение в сравнении с ожидае­
мой величиной (5.5 л/ч) может отражать наличие
дополнительно к печеночному застою нарушения
функции почек, связанного с сердечной недостаточ­
ностью.
Подобный подход можно использовать, только
если достигнуто стационарное состояние. Требует­
ся по крайней мере неделя регулярного приема
(три-четыре периода полуэлиминации) для того,
чтобы метод дал надежные результаты.
72
Классическим примером фармакокинетическо­
го взаимодействия лекарств являются результаты
сочетанного приема хинидина и дигоксина. Влия­
ние хинидина на клиренс дигоксина приводит к
удвоению стационарной концентрации дигоксина
по сравнению с ожидаемой почти у каждого боль­
ного, получающего данное сочетание препаратов.
Избранная литература
Benet L. Z., Mitchell J. R., Sheiner L. В. Pharma­
cokinetics: The dynamics of drug absorption,
distribution, and elimination. In: Goodman and
Gilman’s The Pharmacological Basis of Thera­
Раздел I. Основные принципы
peutics, 8th ed. Gilman A. G. et al. (eds) Perga-
mon, 1990.
Benet L. Z., Williams R. L. Design and optimization of
dosage regimens: Pharmacokinetics data. In:
Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis
of Therapeutics, 8th ed. Gilman A. G. et al. (eds)
Pergamon, 1990.
Burton M. E., Vasco M. R., Brater D. C. Comparison
of drug dosing methods. Clin. Pharmacokinet.
1985; 10:1.
Holford N. H. G., Sheiner L. B. Understanding the
dose-effect relationship. Clin. Pharmacokinet.
1981; 6: 429.
Биотрансформация лекарств
Мария Альмира Коррейя
Человек ежедневно подвергается воздействию
множества химических веществ, называемых ксе­
нобиотиками, которые всасываются через легкие,
кожу, а чаще попадают внутрь в составе пищи, на­
питков, лекарств. Воздействие ксенобиотиков сре­
ды может оказаться случайным или неизбежным,
когда они присутствуют как компоненты воздуха,
воды или пищи. Некоторые ксенобиотики безвред­
ны, но многие могут вызывать биологические ответ­
ные реакции. Основные токсические эффекты этих
веществ обсуждаются в главах 58-60. Они часто
зависят от превращения всосавшихся ксенобиоти­
ков в биологически активные метаболиты. Предла­
гаемое обсуждение проблемы касается ксенобиоти-
-ков в целом (включая лекарства) и в определенной
степени распространяется на эндогенные вещества.
Почему необходима
биотрансформация лекарств
Почечная экскреция играет кардинальную роль
в прекращении биологического действия очень не­
значительного числа лекарств, преимущественно
представленных малыми молекулами или поляри­
зованных благодаря функциональным группам,
полностью ионизированным при физиологических
значениях pH. Большинство лекарств лишены этих
физико-химических свойств. Фармакологически
активные органические молекулы чаще липофиль-
ны и остаются неионизированными при физиоло­
гических pH. Они обычно сильно связаны с белка­
ми плазмы. Такие вещества плохо фильтруются
в клубочках. Их реабсорбцию облегчают также ли-
пофильные свойства мембран почечных канальцев.
Следовательно, большинство лекарств имели бы
весьма продолжительное действие, если бы его пре­
кращение зависело только от почечной экскреции.
Альтернативный процесс, который может привес­
ти к прекращению или изменению биологической
активности,— метаболизм лекарства. Как правило,
4
липофильные ксенобиотики превращаются в более
полярные и, следовательно, более легко экскрети-
руемые вещества. Роль, которую метаболизация
играет в инактивации жирорастворимых веществ,
весьма важна. Например, липофильные барбитура­
ты, такие как тиопентал и пентобарбитал, могли бы
иметь чрезвычайно длительный период полувыве­
дения, если бы не превращались в более водораство­
римые соединения. С другой стороны, липофиль­
ные вещества, которые депонируются в жировой
ткани (например, ДДТ), могут сохраняться в тече­
ние ряда лет после прекращения воздействия, так
как не попадают в основные метаболизирующие
органы.
Метаболические продукты часто менее фарма­
кодинамически активны, чем их вещества-прароди­
тели, и даже могут быть неактивны. Однако неко­
торые метаболиты имеют повышенную активность
или токсические свойства, в том числе мутагенные,
тератогенные, канцерогенные. Заслуживает внима­
ния то обстоятельство, что в синтезе таких эндоген­
ных субстратов как стероидные гормоны, холесте­
рин и желчные кислоты, участвуют многие фермен­
ты, связанные с метаболизмом ксенобиотиков. То
же относится к образованию и экскреции эндоген­
ных метаболитов, в частности билирубина — конеч­
ного метаболита гема. Наконец, ферменты, метабо­
лизирующие лекарства, используют для создания
фармакологически инертных пролекарств, которые
превращаются in vivo в активные соединения.
Роль биотрансформации
в инактивации лекарств
Большинство метаболических превращений
происходит на участке между всасыванием лекар­
ства в системный кровоток и его почечной элими­
нацией. Незначительная трансформация происхо­
дит в просвете или в стенке кишечника. В целом все
эти реакции могут быть отнесены к одной из двух
74
категорий реакций, обозначаемых как фаза I и
фаза II (рис. 4-1).
В фазе I обычно происходит превращение исход­
ного вещества в более полярный метаболит путем
введения или раскрытия функциональной группы
(-ОН, -NH2, -SH). Эти метаболиты часто неактив­
ны, хотя в некоторых случаях активность не исче­
зает, а только изменяется.
Если метаболиты фазы I достаточно полярны,
они могут легко экскретироваться. Однако многие
из них не элиминируются и подвергаются по­
следующей трансформации, в ходе которой соеди­
няются с эндогенными глюкуроновой, серной, ук­
сусной кислотами или аминокислотами, формируя
Раздел I. Основные принципы
высокополярный конъюгат. Подобная конъюгация
(реакция синтеза) является отличительным призна­
ком фазы II метаболизма. Огромное количество ле­
карств подвергаются последовательно реакциям I
и II фаз биотрансформации, хотя в некоторых слу­
чаях исходное вещество обладает функциональной
группой, которая может прямо вступать в конъю­
гацию. Например, известно, что гидразидный ради­
кал изониазида образует N-ацетил-конъюгат в ре­
акции фазы II. Этот конъюгат является далее суб­
стратом для реакции по типу фазы I, а именно, гид­
ролиза до изоникотиновой кислоты (рис. 4-2). Та­
ким образом, реакции фазы II могут предшество­
вать реакциям фазы I.
Глава 4. Биотрансформация лекарств
1де происходит
биотрансформация лекарств?
Хотя многие ткани способны метаболизировать
лекарства, главным органом метаболизма лекарств
является печень. К другим тканям, отличающимся
существенной активностью, относятся желудочно-
кишечный тракт, легкие, кожа и почки. После прие­
ма внутрь многие лекарства (например, изопроте-
ренол, меперидин, пентазоцин, морфин) всасы­
ваются в тонком кишечнике неразрушенными и
траспортируются через портальную систему в пе­
чень, где они подвергаются активному метаболиз­
му. Этот процесс получил название эффект перво­
го прохождения. Некоторые лекарства, принимае­
мые перорально (например, клоназепам, хлорпро-
мазин), более интенсивно метаболизируются в ки­
шечнике, чем в печени. Следовательно, кишечный
метаболизм может вносить свой вклад в общий эф­
фект первого прохождения. Этот эффект может
столь заметно ограничивать биодоступность ле­
карств, принимаемых внутрь, что приходится ис­
пользовать альтернативные пути введения для до­
стижения терапевтически эффективных уровней
лекарства в крови. В нижних отделах кишечника
содержатся микроорганизмы, которые способны
осуществлять многие реакции биотрансформации.
Кроме того, лекарства могут разрушаться кислотой
желудка (например, пенициллин), пищеваритель­
ными ферментами (например, инсулин и другие по­
липептиды) или ферментами в стенке кишечника
(например, катехоламины).
Хотя биотрансформация лекарств in vivo может
осуществляться путем спонтанных некатализи-
руемых химических реакций, громадное большин­
ство лекарств катализируется с помощью специфи­
ческих клеточных ферментов. На субклеточном
уровне эти ферменты могут располагаться в эндоп-
лазматическом ретикулуме, митохондриях, цитозо­
ле, лизосомах или даже в ядре или плазматической
мембране.
Микросомапьная система
оксидаз со смешанной
функцией
Многие ферменты, метаболизирующие лекар­
ства, располагаются на липофильных мембранах
эндоплазматического ретикулума печени и других
75
тканей. Когда эти пластинчатые мембраны изоли­
руют путем гомогенизации и фракционирования
клетки, они преобразуются в везикулы, называемые
микросомами. Микросомы сохраняют большин­
ство морфологических и функциональных харак­
теристик интактных мембран, включая свойство
шероховатости или гладкости поверхности, соот­
ветственно у шероховатого (рибосомального) и
гладкого (нерибосомального) эндоплазматическо­
го ретикулума. В то время как шероховатые микро­
сомы в основном связаны с синтезом, гладкие от­
носительно богаты ферментами, ответственными
за окислительный метаболизм лекарств. В частно­
сти, они содержат важный класс ферментов, извес­
тный как оксидазы со смешанной функцией
(ОСФ), или монооксигеназы. Активность этих фер­
ментов требует присутствия как восстанавливаю­
щего агента (НАДФ-Н), так и молекулярного кис­
лорода. При типичной реакции расходуется (вос­
станавливается) одна молекула кислорода на моле­
кулу субстрата, и один кислородный атом появля­
ется в продукте реакции, а другой — в форме воды.
В этом окислительно-восстановительном про­
цессе ключевую роль играют два микросомальных
фермента. Первый из них флавопротеин НАДФ-Н-
цитохром P-450-редуктаза. Один моль этого фер­
мента содержит по одному молю флавинмононук-
леотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида
(ФАД). Поскольку цитохром С может служить
акцептором электрона, фермент часто обозначают
как НАДФ-цитохром С-редуктазу. Второй микро-
сомальный фермент — гемопротеин, называемый
цитохромом Р-450, выполняет роль конечной окси­
дазы. В действительности микросомальная мемб­
рана содержит множество форм этого гемопротеи­
на, и эта множественность возрастает при повтор­
ном введении экзогенных химических веществ. На­
звание цитохром Р-450 связано с особыми свойства­
ми этого гемопротеина. В восстановленной форме
он связывает моноксид углерода с образованием
комплекса с максимальным поглощением света при
длине волны 450 нм. Относительное изобилие ци­
тохрома Р-450 по сравнению с редуктазой печени
делает процесс восстановления гема цитохрома
Р-450 лимитирующей стадией в процессе окисле­
ния лекарств в печени.
Процесс микросомального окисления лекарств
требует участия цитохрома Р-450, цитохром
P-450-редуктазы, НАДФ-Н и молекулярного кис­
лорода. Упрощенная схема окислительного цикла
76
представлена на рис. 4-3. Окисленный (Fe3+) цито­
хром Р-450 соединяется с лекарственным субстра­
том с образованием бинарного комплекса (этап <—).
НАДФ-Н является донором электрона для флаво-
протеинредуктазы, которая, в свою очередь, восста­
навливает окисленный комплекс цитохром Р-450-
лекарство (этап Т). Второй электрон переходит от
НАДФ-Н через ту же флавопротеинредуктазу, ко­
торая восстанавливает молекулярный кислород и
формирует комплекс “активированный кислород”-
цитохром P-450-субстрат (этап -»). Этот комплекс
переносит “активированный” кислород на лекар­
ственный субстрат с образованием окисленного
продукта (этап i).
Выраженные окисляющие свойства активиро­
ванного кислорода позволяют окислить большое
Раздел I. Основные принципы
количество субстрата. Субстратная специфичность
этого комплекса очень низка. Единственным общим
свойством разнообразных по структуре лекарств и
химических соединений, субстратов этой системы,
является высокая растворимость в жирах.
Индукция ферментов
Интересным свойством некоторых структурно
различающихся лекарственных субстратов явля­
ется их способность при повторном введении “ин­
дуцировать” цитохром Р-450 путем увеличения ско­
рости его синтеза и/или снижения скорости разру­
шения. Индукция ведет к ускорению метаболизма
и, как правило, к снижению фармакологической
активности индуктора и совместно с ним вводимых
Рис. 4-3. Цикл цитохрома Р-450 в окис­
лении лекарств (R-H — исходное веще­
ство, R-OH — окисленный метаболит,
е — электрон)
 Глава 4. Биотрансформация лекарств
лекарств. Однако в том случае, если лекарство пре­
вращается в реактивные метаболиты, такая индук­
ция может усилить опосредованную метаболитами
тканевую токсичность.
Различные субстраты способны индуцировать
изоформы цитохрома Р-450 с различной мол. м., раз­
личной субстратной специфичностью, различными
иммунохимическими и спектральными характери­
стиками. Двумя наиболее исследованными форма­
ми являются: I) цитохром Р-450 2В1 (бывший P-
450b), который индуцируется при введении фено­
барбитала, и 2) цитохром Р-450 IAl (цитохром
Pt450, или Р-448), индуцируемый полициклически-
ми ароматическими углеводородами (ПАУ), прото­
типом которых является 3-метилхолантрен. Кроме
того, глюкокортикоиды, макролидные антибиотики,
антиконвульсанты и некоторые стероиды способны
индуцировать специфические формы, обозначаемые
как цитохромы Р-450 ЗА. Изониазид или хроничес­
кое потребление этанола индуцируют другую фор­
му — цитохром Р450 2Е1, которая окисляет этанол
и активирует канцерогенные нитрозамины. Кло-
фибрат, понижающий концентрацию липопротеи-
нов очень низкой плотности, индуцирует еще один
изофермент — цитохром Р-450 4А, который ответ­
ственен за со-гидроксилирование некоторых жир­
ных кислот, лейкотриенов и простагландинов.
Индуцировать цитохром Р-450 могут также пол-
лютанты окружающей среды. Например, воздей­
ствие бензпирена и других полициклических аро­
матических углеводородов, присутствующих в та­
бачном дыме, жареном на углях мясе и других орга­
нических продуктах пиролиза, индуцирует цито­
хром Р450 IAl и изменяет скорость метаболизма
лекарств как у экспериментальных животных, так
и у человека. Другие химические вещества из окру­
жающей среды, способные индуцировать специфи­
ческие цитохромы Р-450, включают полихлориро­
ванные бифенилы, которые широко используют
в промышленности как изоляционные материлы
и пластификаторы, а также 2,3,7,8,-тетрахлордибен-
зо-р-диоксин (диоксин, ТХДД) — следовой побоч­
ный продукт при химическом синтезе дефолианта
2,4,5,-T (глава 58).
Повышенный синтез Р-450 требует усиления
процессов транскрипции и трансляции. Выявлен
цитоплазматический рецептор для полицикличес­
ких ароматических углеводородов (например, бенз­
пирена, диоксина), показана транслокация индук-
торрецепторного комплекса в ядро с последующей
77
активацией регуляторных участков генов. Для дру­
гих классов веществ-индукторов (например, фено­
барбитала) аналогичный рецептор еще не найден
(Gonzalez, 1989).
Ингибирование ферментов
Некоторые лекарственные субстраты могут ин­
гибировать активность цитохром P-450-содержа-
щих ферментов. Хорошо известным ингибитором
является проадифен (SKF 525-А). Это соединение
активно связывается с молекулой цитохрома и тем
самым конкурентно ингибирует метаболизм потен­
циальных субстратов. Препараты, содержащие ими-
дазол, такие как циметидин и кетоконазол, связы­
ваются с железом гема цитохрома Р-450, инакти­
вируя его, и тем самым эффективно снижают мета­
болизм как эндогенных субстратов (тестостерона),
так и других совместно вводимых лекарств. Ма­
кролидные антибиотики, такие как олеандомицин,
эритромицин и другие дериваты эритромицина,
метаболизируются цитохромом Р-450 ЗА1 до про­
дуктов, которые диссоциируют с железом гема ци­
тохрома и делают его каталитически неактивным.
Некоторые субстраты необратимо ингибируют ци­
тохром Р-450 за счет химической модификации
апопротеина или гема цитохрома промежуточны­
ми продуктами своего метаболизма. Антибиотик
хлорамфеникол метаболизируется цитохромом
Р-450 до веществ, которые алкилируют его апоци-
тохром и таким образом инактивирует фермент. Ра­
стущий список ингибиторов, которые “атакуют”
гем, включает стероиды этинилэстрадиол, норэтин-
дрон и спиронолактон, общеанестезирующий агент
флюроксен, барбитураты секобарбитал и аллобар-
битал, аналгезирующие седативные вещества алли-
лизопропилацетилмочевину, диэтилпентенамид
и этхлорвинол, растворитель карбондисульфид
и пропилтиоурацил.
Реакции фазы Il
Исходное вещество или его метаболиты
(фаза I), которые содержат подходящие химичес­
кие группы, часто подвергаются реакциям соеди­
нения или конъюгации с эндогенной субстанцией
(табл. 4-2). В общем виде конъюгаты являются по­
лярными молекулами, которые легко экскрети-
руются и часто лишены фармакологической актив­
ности. Образование конъюгатов связано с проме-
78 Раздел I. Основные принципы
Глава 4. Биотрансформация лекарств 79
80
жуточными высокоэнергетическими продуктами и
специфическими ферментами. Такие ферменты
(трансферазы) могут локализоваться в микросомах
или в цитозоле. Они катализируют соединение ак­
тивированного эндогенного вещества (такого как
уридин-5'-дифосфат-глюкуронид) с лекарством
(или эндогенным веществом) или соединение ак­
тивированного лекарства (такого как S-KoA-npo-
изводного бензойной кислоты) с эндогенным суб­
стратом. Поскольку эндогенные субстраты могут
содержаться в продуктах, питание играет важней­
шую роль в регуляции процесса конъюгации ле­
карств.
Конъюгация лекарств, как считают, является
конечным событием инактивации и рассматривает­
ся как реакция “истинной детоксикации”. Однако
эта концепция не абсолютна, так как известно, что
некоторые реакции конъюгации (ацилглюкурони-
зация нестероидных противовоспалительных ве­
ществ, О-сульфатирование N-гидроксиацетилами-
нофлуорена и N-ацетилирование изониазида) мо­
Раздел I. Основные принципы
гут привести к образованию активных продуктов,
обладающих гепатотоксичностью.
Метаболизм лекарств
с образованием токсичных
продуктов
Становится очевидным, что метаболизм ле­
карств и иных чужеродных химических соединений
не всегда является безобидным биохимическим со­
бытием, ведущим к детоксикации и элиминации
веществ. В действительности, некоторые вещества
могут в процессе метаболизма трансформировать­
ся в активные промежуточные продукты, которые
токсичны в отношении различных органов. Такие
токсические реакции не выражены при незначи­
тельном действии исходного вещества, когда меха­
низмы детоксикации не перегружены и количество
эндогенных детоксицирующих косубстратов (глу-
татиона, глюкуроновой кислоты, сульфата) доста-
Глава 4. Биотрансформация лекарств 81

точно. Однако когда эти ресурсы истощены, могут Ац-глюкуронид Au ► Ац-сульфат

преобладать токсические пути, что ведет к явной ор­
ганотоксичности или канцерогенезу. Число приме­
ров такой токсичности, вызываемой лекарствами,
быстро увеличивается. В качестве примера можно
привести гепатотоксичность, вызванную ацетами-
нофеном (парацетамолом, рис. 4-4).
Это аналгетическое и жаропонижающее сред­
ство вполне безопасно в терапевтических дозах.
В норме оно соединяется с глюкуроновой и серной
кислотами, что в совокупности составляет 95 %экс-
кретируемых метаболитов. На альтернативный путь
цитохром P-450-зависимой конъюгации с глутати-
оном (Г-SH) приходятся оставшиеся 5 %. Когда доза
ацетаминофена значительно превышает терапевти­
ческую, пути образования глюкуронида и сульфата
насыщаются, и возрастает роль цитохром P-450-за-
висимого пути. Гепатотоксичность не выявляется до
тех пор, пока количество глутатиона достаточно для
конъюгации. Однако постепенно расход глутатио­
на печени начинает превышать его восстановление
и происходит накопление активного и токсичного
метаболита. В отсутствие внутриклеточных нукле­ Цитохром Р-450
офильных веществ типа глутатиона этот активный i'
продукт (как предполагают, N-гидроксилированное Активное
производное или N-ацетилбензоиминохинон) реа­ электрофильное
соединение (Au*)
гирует с нуклеофильными группами клеточных
макромолекул, например белков, что ведет к гепа- г си / \ Макромолекулы
1 \ клетки
тотоксическому действию (рис. 4-4). / \ (протеины)
Понимание химической и токсикологической
характеристики электрофильной природы активно­ Г -S-Ац* Ац*-протеин
го метаболита ацетаминофена способствовало со­
зданию эффективного антидота — цистеамина и
N-ацетилцистеина. Введение более безопасного
i\
N-ацетилцистеина в сроки от 8 до 16 часов после
передозировки ацетаминофена предупреждает раз­
*\
Ац-меркаптурат Гибель печеночной
клетки
витие скоротечной гепатотоксичности и летальный
исход.
Рис. 4-4. Метаболизм ацетаминофена (Ац) с образова­
Сходное механистическое объяснение может
нием гепатотоксичных метаболитов (Г-SH — глутатион;
быть использовано применительно к нефротоксич- Г-S — остаток глутатиона; Au* — реактивный метаболит)
ности фенацетина и гепатотоксичности афлатокси-
на и бензпирена.
альных различий в распределении лекарств и ско­
рости метаболизма и элиминации. Эти различия оп­
Клиническое значение ределяются генетическими факторами и такими, не
связанными с генетикой переменными, как возраст,
метаболизма лекарств пол, размер и функция печени, циркадный ритм,
Доза и частота приема, необходимые для дости­ температура тела, факторы окружающей среды и
жения эффективной концентрации в крови и тка­ питания, в частности воздействие индукторов или
нях, могут варьировать у больных из-за индивиду- ингибиторов метаболизма лекарств. Рассмотрим
наиболее важные факторы, влияющие на метабо­
лизм лекарств, которые имеют клиническое значе­
ние.

Индивидуальные отличия
Индивидуальные отличия в скорости метабо­
лизма зависят от природы лекарства. Так, в одной
и той же популяции при одинаковом уровне в плаз­
ме можно наблюдать 30-кратный разброс в скорос­
ти метаболизма одного лекарства и лишь двухкрат­
ную вариабельность для другого.
82
имеющими ее нормальный уровень. Аналогичные
фармакогенетические влияния выявлены в отноше­
нии ацетилирования изониазида (рис.4-5) и гидро-
ксилирования варфарина. Эффект медленного аце­
тилирования (изониазида и сходных аминов) выз­
ван скорее синтезом меньшего количества соответ­
ствующего фермента, чем его аномальной формой.
Врожденный по аутосомному рецессивному типу
фенотип медленного ацетилирования наблюдается
у 50 % темнокожих и белых жителей США, отно­
сительно часто у европейцев, живущих в северных
широтах, и значительно реже у жителей Азии и эс­
кимосов. Подобным же образом генетически детер­
минированные дефекты окислительного метабо­
лизма были выявлены для дебризохина, фенацети­
на, гуаноксана, спартеина, фенформина и других
веществ (табл. 4-3). Эти дефекты наследуются
по аутосомно-рецессивному типу и могут прояв­
ляться в множественности вариантов метаболичес­
кой трансформации химических веществ in vivo.
Две генетических вариации полиморфизма био­
трансформации лекарств были особенно подробно
изучены и внесли некоторую ясность в возможные
механизмы. Во-первых, это полиморфизм окисле­
ния дебризохина/спартеина, который проявляется
у 3-10 % лиц кавказской расы и наследуется
по аутосомному рецессивному типу. У этих лиц на­
рушается цитохром P-450-зависимое окисление
дебризохина, спартеина, фенформина, декстроме-
1 25Г
i нитета к субстрату и стереоселективности, а следо­
«20-
vo 1(.
« 15 -
z
о чительно ниже у лиц, являющихся “медленными
5 10 -
S
3*
«а 5 -
O-I
^ I__________ I____ I____ I____ I____ I____ I____ I____ I____ I____ I '________I
01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Концентрация изониазида (мкг/мл)
Рис. 4-5. Генетический полиморфизм метаболизма ле­
карств. График показывает распределение концентраций
изониазида в плазме 267 человек через 6 часов после прие­
ма внутрь в дозе 9.8 мг/кг. Это распределение имеет би­
модальный характер. Пациенты, с концентрацией в плаз­
ме выше 2.5 мг/мл через 6 часов, рассматриваются как
медленные ацетиляторы (Evans D. A. P', Manley К. А.,
McKusick V. A. Generic control of isoniasid metabolism in
man. Br. Med. J., i960; 2:485.)
Раздел I. Основные принципы
торфана, метопролола, буфуралола и некоторых
p-блокаторов и трициклических антидепрессантов.
Результаты изучения показывают, что наблюдае­
мые дефекты окислительного метаболизма ле­
карств являются врожденными. Точная молекуляр­
ная основа дефекта состоит, видимо, в нарушении
экспрессии белка цитохрома Р-450, что ведет к на­
рушению синтеза необходимого изофермента.
Вторым хорошо изученным примером генети­
ческого лекарственного полиморфизма является
стереоселективное ароматическое (4)-гидроксили-
рование антиконвульсанта мефенитоина. Этот
полиморфизм, наследуемый также по аутосомному
рецессивному типу, наблюдается у 3-5 % кавказс­
кого населения и 18-23 % населения Японии. Он
генетически независим от полиморфизма дебризо-
хин/спартеинового типа. У нормальных “активных
метаболизаторов” S-мефенитоин сначала гидрокси-
лируется в положении 4 фенильного кольца, затем
конъюгируется с глюкуроновой кислотой и быстро
экскретируеТся с мочой, тогда как для R-мефени-
тоина характерно медленное N-деметилирование
до нирванола. “Медленные метаболизаторы”, пол­
ностью лишены стереоспецифической S-мефенито-
ин-гидроксилазной активности, у них как S-, так и
N-энантиомеры, перед экскрецией N-деметили-
руются до нирванола. Молекулярная основа этого
нарушения, возможно, связана с экспрессией му­
тантного изофермента Р-450, который напоминает
нормальную форму, но имеет достаточную струк­
турную микрогетерогенность для изменения аффи­
вательно,— и функции. Клинически важно учиты­
вать, что безопасность лекарства может быть зна­
метаболизаторами”. Например, в случае недоста­
точного метаболизма мефенитоина наблюдаются
признаки глубокой седации и атаксии после доз пре­
парата, которые хорошо переносятся лицами с нор­
мальным метаболизмом.
Выявляются и другие виды генетического поли­
морфизма в превращениях лекарств, которые насле­
дуются независимо от уже рассмотренных. Изуче­
ние метаболизма теофиллина у монозиштных и
дизиштных близнецов, включающее анализ родо­
словной различных семей, показало, что у этих ле­
карств может наблюдаться отчетливый полимор­
физм, наследуемый по рецессивному типу. Генети­
ческий полиморфизм лекарств выявлен для окис­
ления аминопурина, толбутамида и карбоцистеина.
Глава 4. Биотрансформация лекарств
1 Наблюдаемые или предсказуемые.
Хотя генетический полиморфизм окисления
часто связан со специфическими изоэнзимами ци­
тохрома Р-450, подобные вариации могут иметь от­
ношение и к другим участникам метаболизма. Дан­
ные последнего времени о полиморфизме окисле­
ния триметиламина, который предположительно
метаболизируется флавинмонооксигеназой (фер­
мент Циглера), указывают, что генетические вари­
анты цитохром P-450-независимых окислительных
ферментов могут также участвовать в полимор­
физме.
Факторы среды
Факторы среды тоже вносят вклад в индиви­
дуальную вариабельность метаболизма лекарств.
Курильщики метаболизируют некоторые лекарства
быстрее, чем некурящие, в связи с индукцией фер­
ментов. Промышленные рабочие, подвергающиеся
воздействию пестицидов, метаболизируют некото­
рые препараты быстрее, чем лица, не контактирую­
щие с этими веществами. Такие различия затруд­
няют определение эффективных и безопасных доз
лекарств с небольшим значением терапевтическо­
го индекса.
Возраст и пол
Повышенная чувствительность к фармакологи­
ческому или токсическому действию лекарств от­
мечается у очень молодых или пожилых пациентов
(глава 62). Хотя это может отражать особенности
всасывания, распределения и элиминации, нельзя
исключать и различия в скорости метаболизма.
83
Исследования на других видах млекопитающих
показали, что лекарства метаболизируются с пони­
женной скоростью в препубертатный период и при
старении. Замедление метаболизма может быть свя­
зано с уменьшением активности ферментов или
дефицитом эндогенных кофакторов. Сходные тен­
денции выявлены у человека, однако достоверные
доказательства еще не получены.
Вариации метаболизма, зависящие от пола, по­
казаны у крыс. Молодые крысы-самцы метаболизи­
руют лекарства быстрее, чем взрослые самки или
самцы препубертатного возраста. Эти различия
в превращении лекарств отчетливо связаны с уров­
нем андрогенов. Некоторые клинические наблюде­
ния указывают на то, что сходные зависимые
от пола отличия метаболизма лекарств существуют
и у человека применительно к этанолу, пропрано-
лолу, бензодиазепинам, эстрогенам и салицилатам.
Взаимодействия лекарств
в процессе метаболизма
Многие субстраты, вследствие относительно
высокой липофильности, не только удерживаются
около активного центра фермента, но и неспецифи­
чески связываются с липидными мембранами
саркоплазматического ретикулума. В этом состоя­
нии они могут вызывать индукцию микросомаль-
ных ферментов, а также в зависимости от остаточ­
ного уровня лекарства в активном центре конкурен­
тно тормозить метаболизм одновременно вводимо­
го лекарства
В список ферментиндуцирующих лекарств вхо­
дят различные седативно-гипнотические, противо-
84 Раздел I. Основные принципы

ТАБЛИЦА 4-4. Сокращенный список препаратов, усиливающих метаболизм других лекарств у человека
Индуктор Лекарство, метаболизм которого усиливается

Бензпирен Теофиллин
Хлорциклизин Стероидные гормоны
Этхлорвинол Варфарин
Глютетимид Антипирин, глютетимид, варфарин
Гризеофульвин Варфарин
Фенобарбитал и другие барбитураты1 Барбитураты, хлорамфеникол, хлорпромазин, кортизол, кумарино-
вые антикоагулянты, деметилимипрамин, дигитоксин, доксоруби-
цин, зстрадиол, фенилбутазон, фенитоин, хинин, тестостерон
Фенилбутазон Аминопирин, кортизол, дигитоксин
Фенитоин Кортизол, дексаметазон, дигитоксин,теофиллин
Рифампин Кумариновые антикоагулянты, дигитоксин, глюкокортикоиды, мета­
дон, метопролол, оральные контрацептивы, преднизон, пропрано-
лол,хинидин
' За исключением секобарбитала (см. табл. 4-5 и текст).

судорожные средства, транквилизаторы и инсекти­ индуктор может усиливать не только метаболизм

циды (табл. 4-4). Пациентам, получающим барби­
тураты, другие седативные и снотворные средства
или транквилизаторы, могут потребоваться значи­
тельно более высокие дозы антикоагулянтов вар­
фарина или дикумарола, применяемых перораль­
но. С другой стороны, прекращение приема седа­
тивных препаратов может привести к замедленно­
му метаболизму антикоагулянтов и, следовательно,
кровоточивости. Сходное взаимодействие наблюда­
ется у больных, получающих такие комбинации
лекарств как антипсихотические или седативные
с контрацептивными, седативные с противосудо-
рожными, алкоголь с гипогликемическими веще­
ствами (толбутамид). Следует также отметить, что
другого вещества, но и свой собственный. Так, про­
должительный прием некоторых лекарств может
привести к фармакокинетической толерантности —
прогрессивному снижению эффективности из-за
ускорения собственного метаболизма.
С другой стороны, одновременное введение двух
или более лекарств может привести к нарушению
элиминации более медленно метаболизируемого
лекарства и удлинению или потенцированию его
фармакологического эффекта (табл. 4-5). Как кон­
курентное субстратное ингибирование, так и нео­
братимая субстратная инактивация фермента, мо­
гут увеличить уровень лекарства в плазме и приве­
сти к токсическому действию, особенно для препа­

ТАБЛИЦА 4-5. Сокращенный список препаратов, угнетающих метаболизм других лекарств у человека

Ингибитор Лекарство, метаболизм которого угнетается

Аллопуринол, хлорамфеникол, изониазид Антипирин, дикумарол, пробенецид, толбутамид

Циметидин Хлордиазепоксид, диазепам, варфарин, другие вещества
Дикумарол Фенитоин
Диэтилпентенамид Диэтилпентенамид (Новонал)
Дисульфирам Антипирин, этанол, фенитоин, варфарин
Этанол Хлордиазепоксид (?), диазепам (?), метанол
Кетоконазол Циклоспорин, астемизол, терфенадин
Нортриптилин Антипирин
Оральные контрацептивы Антипирин
Фенилбутазон Фенитоин, толбутамид
Секобарбитал Секобарбитал
Тролеандомицин Теофиллин, метилпреднизолон
Глава 4. Биотрансформация лекарств
ратов с небольшим терапевтическим индексом. Так,
показано, что эритромицин угнетает метаболизм
антигистаминного средства терфенадина и приво­
дит к появлению побочных эффектов в виде сер­
дечных аритмий. Сходным образом аллопуринол
удлиняет продолжительность и усиливает химио­
терапевтическое действие меркаптопурина путем
конкурентного ингибирования ксантиноксидазы.
Следовательно, для предупреждения токсического
действия на костный мозг у больных, получающих
аллопуринол, необходимо снизить дозу меркапто­
пурина. Циметидин — лекарство, используемое для
лечения пептической язвы, потенцирует фармако­
логическое действие антикоагулянтов и седативных
средств. Метаболизм хлордиазепоксида подавляет­
ся на 36 % после однократного введения циметиди-
на, эффект устраняется в пределах 48 часов после
прекращения приема циметидина.
Нарушение метаболизма может также происхо­
дить, если одновременно вводимое вещество нео­
братимо ингибирует общий метаболизирующий
фермент, как это наблюдается в случае передози­
ровки секобарбитала и новонала (диэтилпентен-
амид). В процессе микросомального окисления этих
препаратов инактивируются ферменты, что ведет
к нарушению их собственного метаболизма и мета­
болизма других косубстратов.
Взаимодействие между лекарствами
и эндогенными соединениями
Для инактивации ряда лекарств требуется
конъюгация с эндогенными субстратами — глута-
тионом, глюкуроновой кислотой и сульфатом. Со­
ответственно, различные лекарства могут конкури­
ровать за одни и те же эндогенные субстраты, по­
этому быстро реагирующие препараты могут эффек­
тивно снижать уровень эндогенного субстрата и на­
рушать метаболизм медленно реагирующего лекар­
ства. Если последнее отличается высокой крутизной
кривой доза-эффект или узким диапазоном безо­
пасных доз, может происходить потенцирование его
фармакологических и токсических эффектов.
Заболевания, влияющие на метаболизм
лекарств
Острые или хронические заболевания, влияю­
щие на структуру или функцию печени, заметно
изменяют печеночный метаболизм некоторых ле­
85
карств. К таким заболеваниям относят жировую
дистрофию, алкогольный гепатит, активный или
неактивный алкогольный цирроз, гемохроматоз,
хронический активный гепатит, билиарный цирроз
и острый вирусный или лекарственный гепатит.
В зависимости от тяжести эти заболевания наруша­
ют функции печеночных ферментов, метаболизи-
рующих лекарства, особенно микросомальных
оксидаз, и тем самым значительно влияют на эли­
минацию лекарств. Например, период полувыведе­
ния хлордиазепоксида и диазепама у больных с цир­
розом печени или острым вирусным гепатитом зна­
чительно возрастает. Эти лекарства даже в обыч­
ных дозах могут вызвать кому у больных с заболе­
ваниями печени.
При раке печени существенно нарушается ме­
таболизм лекарств у человека Например, метабо­
лизм аминопирина у больных со злокачественны­
ми опухолями печени заметно медленнее, чем у здо­
ровых людей. У этих больных выявляется также
значительно уменьшенный клиренс аминопирина.
Исследование биоптатов печени пациентов с
гепатоцеллюлярной карциномой указывает на на­
рушение способности к окислительному метаболиз­
му лекарств in vitro. Это сочетается с соответству­
ющим понижением содержания цитохрома Р-450.
Заболевания сердца за счет ограничения пече­
ночного кровотока могут нарушить кинетику ле­
карств, метаболизм которых лимитируется крово­
током (табл. 4-6). Эта лекарства столь легко мета-
болизируются печенью, что печеночный клиренс
практически равен кровотоку через печень. Забо­
левания легких также могут влиять на метаболизм
лекарств, о чем свидетельствует нарушение мета­
болизма прокаинамида и прокаина у больных с хро­
нической дыхательной недостаточностью и увели­
чение периода полувыведения антипирина у боль­
ных раком легких. Нарушение активности фермен-
ТАБЛИЦА 4-6. Быстро метаболизируемые
лекарства, печеночный клиренс
которых лимитируется кровотоком
Алпренолол Лидокаин
Амитриптилин Меперидин
Хлорметиазол Морфин
Дезипрамин Пентазоцин
Имипрамин Пропоксифен
Изониазид Пропранолол
Лабеталол Верапамил
86
та или его нарушенный синтез фермента при отрав­
лении тяжелыми металлами или порфирии тоже
приводят к угнетению печеночного метаболизма
лекарств. Так, при отравлении свинцом у человека
увеличивается период полувыведения антипирина.
Влияния эндокринных дисфункций на метабо­
лизм лекарств были детально исследованы на экс­
периментальных моделях у животных, но соответ­
ствующие данные для людей с гормональной пато­
логией немногочисленны. Нарушения функции
щитовидной железы сочетаются с изменением ме­
таболизма некоторых лекарств и многих эндоген­
ных соединений. Гипотиреоидизм увеличивает пе­
риод полувыведения антипирина, дигоксина, мети-
мазола и практолола, тогда как гипертиреоидизм
оказывает противоположное влияние. Немногочис­
ленные наблюдения у больных сахарным диабетом
не указывают на очевидные нарушения метаболиз­
ма лекарств, судя по периодам полувыведения ан­
типирина, толбутамида и фенилбутазона. В экспе­
рименте у крыс-самцов (аллоксановый или стреп-
тозоциновый диабет) выявляются нарушения пре­
вращений некоторых препаратов. Эти изменения
устраняются при введении инсулина, который не
влияет прямо на печеночные ферменты, метаболи-
зирующие лекарства. Нарушение функции гипофи­
за, коры надпочечников и половых желез значитель­
но изменяет метаболизм лекарств в печени крыс. На
основании этих наблюдений можно предполагать,
что такие нарушения могут значительно влиять на
биотрансформацию препаратов у человека. Пока
необходимые доказательства не будут получены в
клинических наблюдениях, подобные экстраполя­
ции могут рассматриваться как предположитель­
ные.
Раздел I. Основные принципы
Избранная литература
Gilmore D. A. et al. Age and gender influence the
stereoselective pharmacokinetics of propranolol.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 261:1181.
Gonzalez F. The molecular biology of cytochrome
P450s. Pharmacol. Rev. 1989; 40: 243.
Gonzalez F. J. et. al. Characterization of the common
genetic defect in humans deficient in debrisoquin
metabolism. Nature, 1988; 331:442.
Gonzalez F. J. Human cytochromes P450: problems and
prospects. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13:346.
Guengerich F. P. (ed.) Mammalian cytochromes P-450:
Structure, Mechanism and Biochemistry. Plenum
Press, 1986.
Minchin R. F., Boyd M. R. Localization of metabolic
activation and deactivation systems in the lung:
Significance to the pulmonary toxicity of xeno-
biotics. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1983; 23:
217.
Ortiz de Montellano P. R., Correia M. A. Suicidal
destruction of cytochrome P-450 during oxidative
drug metabolism. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
1983; 23:481.
Zhou H-H et al. Racial differences in drug response:
Altered sensitivity to and clearance of propranolol
in men of Chinese descent as compared with
American males. N. Engl. J. Med. 1989; 320:565.
Базисная и клиническая оценка
новых лекарств
Барри А. Берковиц, Бертрам Г. Катцунг
За последние 60 лет создание новых лекарств
произвело революцию в практической медицине,
превратив многие ранее фатальные заболевания
в почти рядовые. Одной из причин этих достиже­
ний является фундаментальный прогресс в сред­
ствах создания и проверки новых лекарств, в зна­
чительной степени ускорившийся с внедрением
новых технологий и в связи с финансовой поддер­
жкой медицинских исследований со стороны пра­
вительства. В большинстве стран проверка лекарств
в настоящее время регулируется законодательством
и тщательно контролируется правительственными
учреждениями. В настоящей главе обобщены пред­
ставления о процессе открытия новых терапевти­
ческих средств, их внедрении и контроле. Приве­
денные примеры отражают опыт США, но пути со­
здания новых лекарств в разных странах в основ­
ном сходны.
Первым шагом на пути создания нового лекар­
ства является открытие или синтез новой молеку­
лы потенциального препарата (рис. 5-1). По зако­
ну безопасность и эффективность лекарства долж­
ны быть тщательно проверены перед тем, как оно
попадет на рынок. В дополнение к исследованиям
in vitro большинство биологических эффектов мо­
лекулы должно быть охарактеризовано у животных
до начала клинических испытаний на людях. Их
проводят в три этапа (общепринятые фазы), после
чего лекарство может быть признано пригодным
для медицинского применения. Четвертая фаза
(сбора данных) следует за получением разрешения
к применению в практике.
На создание и успешное внедрение нового ле­
карства затрачиваются огромные средства — от 100
до 350 миллионов долларов и более. Эти расходы
включают труд, затраченный на поиск новых перс­
пективных веществ (может быть синтезировано
5 000-10 000 соединений перед тем, как будет най­
дено нужное), стоимость базисных (доклиничес­
ких) и клинических исследований и внедрение
окончательного вещества-кандидата. Вследствие
высокой стоимости работ и элемента риска боль­
шинство новых лекарств создаются в лабораториях
фармацевтических компаний. В то же время стиму­
лы к успеху в создании лекарств исключительно
сильны. Мировой рынок рецептурных лекарств
в 1991 г. оценивался в 141 миллиард долларов.
Открытие лекарств
Большинство новых кандидатов в лекарства
выявляют с помощью одного из трех подходов:
1) химической модификации известных молекул;
2) скрининга биологической активности большого
количества натуральных продуктов, рядов ранее
открытых химических структур, больших “библио­
тек” пептидов или нуклеиновых кислот; 3) направ­
ленного синтеза (рациональный дизайн лекарств),
основанного на понимании биологических механиз­
мов и химической структуры.
Создание тиазидных диуретиков посредством
изменения структуры менее эффективных ингиби­
торов карбоангидразы (глава 15) является приме­
ром первого подхода. Открытие циклоспорина —
препарата грибкового происхождения с иммуносуп -
рессивным действием, иллюстрирует второй под­
ход. Пример реализации третьего подхода — созда­
ние антагонистов Н2-гистаминоблокаторов
(табл. 5-1). На основании представлений о суще­
ствовании различных типов гистаминовых рецеп­
торов синтезирован циметидин, что более подроб­
но описано в дополнении “Исторический пример:
открытие и внедрение антагонистов Н2-рецепто-
ров”. Направленный синтез лекарств за последние
10 лет достиг больших успехов, что можно проил­
люстрировать примерами создания ингибиторов
88 Раздел I. Основные принципы
Глава 5. Базисная и клиническая оценка новых лекарств
Исторический пример: открытие и внедрение
антагонистов Н2-рецепторов
(таблица 5-1)
Идея. Блокаторы Н2-рецепторов сегодня яв­
ляются лекарствами с наибольшим объемом
продаж в мире. Их открытие началось с наблю­
дения, что гистамин является мощным стимуля­
тором секреции желудка и что классические ан-
тигистаминные препараты (известные теперь
как блокаторы Н,-рецепторов) не подавляют это
действие. Для Джеймса Блэка, создавшего к это­
му времени первый клинически значимый бло-
катор p-адренорецепторов, это означало, что
могут существовать разные подтипы гистамино-
вых рецепторов, выполняющие различные
функции, и что их можно избирательно возбуж­
дать или блокировать с помощью фармакологи­
ческих средств.
Клиническая значимость. Пептические язвы
очень распространены и могут лечиться путем
подавления желудочной секреции. Клиническая
потребность в эффективном угнетении выработ­
ки кислоты не удовлетворялась существующи­
ми лекарствами или возможностями хирурги­
ческого лечения язвенной болезни.
Биологическая гипотеза. Блэк предположил,
что эффект гистамина можно избирательно бло­
кировать на уровне рецептора, опосредующего
его влияние на кислотную секрецию. Существо­
вали экспериментальные системы, которые мож­
но было использовать как модели для оценки
конечного эффекта гистамина. Предполагали,
что некоторые из этих моделей могут быть адек­
ватны язвенной болезни человека
Химическая гипотеза. Химическая гипотеза
была основана на том факте, что существовав­
шие тогда антигистаминные вещества были не­
эффективны при заболеваниях желудочно-ки-
шечного тракта, связанных с повышенной кис­
лотностью и не имели структурного сходства
с гистамином. Команда исследователей пришла
к выводу, что химическая модификация молеку­
лы гистамина может привести к созданию селек­
тивного антагониста для гипотетических гиста-
миновых рецепторов желудка.
89
Создание. “Охота” началась в 1964 г., когда
Блэк приступил к изучению этой проблемы в ла­
боратории компании “Smith Kline French” в Ан­
глии. После преодоления первоначальных труд­
ностей было синтезировано и исследовано боль­
шое число соединений, сходных по структуре с
молекулой гистамина. Выявленные на доклини­
ческом этапе эффективные и безопасные соеди­
нения были переданы на клинические испыта­
ния. Первый селективный Н2-антагонист, бури-
мамид, оказался не достаточно эффективным.
Структуру буримамида несколько изменили и
получили более активный метиамид. Клиничес­
кие испытания этого препарата показали хоро­
шую эффективность, но неожиданно высокую
токсичность, проявляющуюся в форме грануло-
цитопении. Дальнейшие усилия привели к со­
зданию циметидина Это вещество успешно про­
шло клинические испытания и было одобрено
в 1974 г. как первый селективный препарат-ан-
тагонист Н2-рецепторов. На поиск ушло 12 лет.
В 1992 г. объем продаж антагонистов Н2-рецеп-
торов составил 4 миллиарда долларов.
Проект “Smith Kline” выполнялся то при воз­
растающей, то при убывающей финансовой под­
держке. Поскольку статистика открытия и вне­
дрения лекарств показывает, что большинство
кандидатов в препараты не доходят до медицин­
ского применения, пессимистический прогноз
более оправдан. При создании лекарств совер­
шаются два типа ошибок. Лекарства с недоста­
точной безопасностью и эффективностью могут
неадекватно поддерживаться и получить одоб­
рение. С другой стороны, эффективные и безо­
пасные лекарства могут быть преждевременно
отвергнуты. В случае с блокаторами Н2-рецеп-
торов проект держался на энтузиазме несколь­
ких подвижников идеи и в конце концов оказал­
ся успешным.
Послесловие. На решения в области созда­
ния лекарств оказывают влияние рыночные фак­
торы. Оценочные данные по рынку лекарств,
90
применямых при увеличении активности кис­
лотно-пептического фактора, в шестидесятых
годах соответствовали объему продаж в 30 мил­
лионов долларов, что, вероятно, слишком мало
для того, чтобы оправдать усилия для поиска
с негарантированным успехом. Однако оказа­
лось, что исходная рыночная оценка занижена в
100 раз. Новые безопасные и эффективные ле­
карства могут создавать новые рынки и повы­
шать частоту выявления заболевания. Подобно
блокаторам Н2-рецепторов, большинство клас­
сов лекарств с высоким потенциалом объема
продаж (противотревожные, (3-блокаторы, инги­
ангиотензинпревращающего фермента на основе
изучения связи строения и действия блокаторов его
активного сайта и компьютерного конструирования
гипотетической химической структуры лекарства.
Независимо от источника, проверка молекулы-
кандидата состоит из серии экспериментов и оце­
нок, которые обозначают как лекарственный скри­
нинг. Для определения активности и селективнос­
ти действия лекарств используют множество био­
логических тестов на молекулярном, клеточном,
органном и организменном уровнях. Тип и число
начальных скрининговых тестов зависят от фарма­
кологических задач. Антиинфекционные лекарства
следует прежде всего тестировать по действию на
различные микроорганизмы, гипогликемические —
по их способности понижать уровень сахара в кро­
ви и т. п. Однако обычно исследуется более широ­
кий спектр активности вещества для установления
избирательности его действия. Это дает возмож­
ность выявить неожиданные токсические эффекты,
а иногда — открыть новые терапевтические возмож­
ности. Селекция молекул для дальнейшего изуче­
ния наиболее эффективно осуществляется на мо­
делях клинической патологии у лабораторных жи­
вотных. В случае, когда разработана хорошая экс­
периментальная модель (например, гипертензия),
обычно получаются и адекватные лекарства. Удов­
летворительные результаты особенно трудно по­
лучить там, где модели еще не разработаны, напри­
мер при болезни Альцгеймера.
Некоторые исследования, которые выполняют­
ся в процессе скрининга, перечислены в табл. 5-2 и
определяют фармакологический профиль лекар­
Раздел I. Основные принципы
биторы конвертирующего фермента) за после­
дние два десятилетия открыли новые рынки,
которые было невозможно предсказать на осно­
ве проспективного анализа
Даже заметные успехи в разработке наиболее
продаваемых лекарств, значительно усиливаю­
щие компанию и создающие возможности для
инвестиций в исследования и развитие, могут
оказаться недостаточными для поиска новых
препаратов и поддержания необходимых усло­
вий роста и выживания компании. В 1989 г.
“Smith Kline” слилась с компанией “Beecham
Pharmaceuticals”.
ства. Например, широкий набор тестов использу­
ется при изучении потенциальных антигипертен-
зивных лекарств, действующих предположительно
как антагонисты а-адренорецепторов сосудов. На
молекулярном уровне соединение должно быть
проверено на способность связывания с клеточны­
ми мембранами, содержащими ос-адренорецепторы,
другие рецепторы и ферменты. На начальной ста­
дии изучения должны быть получены данные о
влиянии на цитохром Р-450 печени, чтобы опреде­
лить, может ли интересующая молекула активиро­
вать или ингибировать микросомальное окисление.
Для определения эффективности соединения
должно быть изучено влияние на клеточные функ­
ции. Необходимо получить данные о том, является
ли лекарство агонистом, парциальным агонистом
или антагонистом а-рецепторов. Для дальнейшего
изучения фармакологической активности и селек­
тивности нового соединения в сравнении с эталон­
ными лекарственными средствами должны быть
использованы препараты изолированных сосудов.
Можно провести и другие исследования in vitro,
например на препаратах гладкой мускулатуры
бронхов или кишечника. На каждом этапе этого
пути соединение должно удовлетворять определен­
ным требованиям, чтобы его дальнейшее изучение
имело перспективу.
Исследования на целостном организме живот­
ного обычно необходимы для определения влияния
лекарства на органы и его действия на моделях за­
болеваний. Вначале испытания нового средства
проводят на интактных животных. Для гипотети­
ческого антигипертензивного вещества в последую-
Глава 5. Базисная и клиническая оценка новых лекарств 91

ТАБЛИЦА 5-2. Тестирование фармакологического профиля нового лекарственного средства

Экспериментальный Вид животных/ткань Путь Измеряемый параметр

метод или мишень введения
Молекулярный уровень
Связывание с рецептором Фракции клеточных Invitro Сродство к рецептору и селективность
(например, а-адреноре- мембран из органов
цепторы) или культуры клеток

Активность фермента (на- Симпатические нер- In vitro
пример, тирозингидрок- вы/надпочечники;
силазы, дофамин-Р-гид- очищенные фермен-
роксилазы, моноамин- ты
оксидазы)
Цитохром Р-450 Печень
Клеточный уровень
Клеточная функция
Изолированная ткань
Системный уровень,
модели заболеваний
Кровяное давление
Влияние на сердце
Периферическая автоном­
ная нервная система
Влияние на дыхание
Диуретическая активность
Влияние на ЖКТ
Уровни гормонов, холесте­
рина, сахара в крови
Свертывание крови
Центральная нервная сис­
тема
Угнетение фермента и селективность дей­
ствия
In vitro Угнетение фермента, влияние на метаболизм
лекарств
Культура клеток In vitro Рецепторная активность: агонизм или антаго­
низм (например, влияние на циклические
нуклеотиды)
Кровеносные сосуды: In vitro Влияние на способность сосудов к сокраще­
артерии/вены: серд­ нию и расслаблению; избирательность влия­
це, легкие, подвздош­ ния на рецепторы сосудов; влияние на дру­
ная кишка (крыса или гую гладкую мускулатуру
морская свинка)
Собаки, кошки (нар- Паренте- Изменения систолических и диастолических
котизированные) рально показателей
Гипертензивные кры- Внутрь Антигипертензивный эффект
сы (бодрствующие)
Собаки (ненаркотизи- Внутрь Электрокардиография
рованные)
Собаки (наркотизи- Паренте- Инотропный и хронотропный эффекты, сер­
рованные) рально дечный выброс, общее периферическое со­
противление
Собаки (наркотизи­ Паренте­ Изменение ответа на известные вещества и
рованные) рально электрическую стимуляцию центральных от­
делов и периферических автономных нервов
Собаки, морские Паренте­ Влияние на частоту и амплитуду дыханий, то­
свинки рально нус бронхов
Собаки Внутрь, Натрийурез, калийурез, водный диурез, почеч­
паренте­ ный кровоток, скорость клубочковой фильт­
рально рации
Крысы Внутрь Влияние на секреторную функцию и моторику
ЖКТ
Крысы, собаки Паренте­ Концентрация в сыворотке
рально,
внутрь
Кролики Внутрь Время свертывания, ретракция сгустка, про-
тромбиновое время
Мыши, крысы Паренте­ Седативный эффект, степень расслабления
рально, мускулатуры, локомоторной активности,
внутрь уровень стимуляции
92
щем необходимо изучать его влияние на животных
с гипертензией. Должны быть получены данные о
длительности действия и эффективности лекарства
после перорального и парентерального введения.
Если вещество оказалось фармакологически актив­
ным, оно должно быть далее оттестировано на воз­
можность нежелательного действия на основные
органы и системы, включая дыхательную, ЖКТ,
эндокринную и ЦНС.
В результате этих исследований может возник­
нуть необходимость дальнейшей химической моди­
фикации молекул для достижения более желатель­
ных фармакокинетических или фармакодинамичес-
ких свойств. Так, при пероральном введении лекар­
ство может плохо всасываться или быстро метабо-
лизироваться в печени, что потребует модификации
для улучшения его биодоступности. Если лекарство
будет приниматься в течение длительного време­
ни, необходимо оценить развитие толерантности.
Для лекарств, которые могут вызвать физическую
зависимость, надо исследовать возможные послед­
ствия злоупотребления. Должны быть расшифро­
ваны механизмы фармакологического действия
нового препарата.
В конце концов (может потребоваться несколь­
ко модификаций оригинальной молекулы до син­
теза перспективного вещества), получают лекар­
ственную субстанцию для создания нового лекар­
ства, т. е. основное соединение. Может быть пред­
ставлена патентная заявка на новое эффективное
соединение или на новое терапевтическое приме­
нение известного вещества.
Достижения молекулярной биологии и биотех­
нологии создали новые подходы к решению про­
блем синтеза и внедрения лекарств. Детальная ин­
формация о структуре рецепторов сделала возмож­
ным более рациональное “конструирование” препа­
ратов. Лучшее понимание роли вторичных посред­
ников привело к открытию их рецепторов как но­
вого класса мишеней для воздействия лекарств.
Возможность внедрения генов активных пептидов
и белков в бактерии, дрожжи или культуру клеток
млекопитающих позволяет синтезировать, изоли­
ровать и очищать большие количества нужных мо­
лекул. В настоящее время доступны для примене­
ния полученные по этой технологии человеческие
инсулин, гормон роста, интерферон, вакцина про­
тив гепатита, тканевой активатор плазминогена,
эритропоэтин, антигемофилический фактор и рос­
товые факторы костного мозга.
Раздел I. Основные принципы
Доклиническая оценка
безопасности и токсичности
Кандидаты в лекарства, которые прошли перво­
начальный скрининг и оценку фармакологическо­
го профиля, перед клиническими испытаниями дол­
жны быть детально исследованы для выявления
потенциальных факторов риска. Доклиническая
оценка токсичности лекарства зависит от области
его предполагаемого использования и включает
большинство тестов приведенных в табл. 5-3. По­
скольку ни одно химическое соединение не может
быть полностью “безопасным” (вещество при опре­
деленной дозировке токсично), необходимо оце­
нить риск его применения с помощью специальных
тестов.
В ходе доклинических токсикологических ис­
следований должны быть получены следующие ос­
новные сведения: I) острая токсичность — эффек­
ты больших доз и определение порога летальных
разовых доз; 2) субхроническая и хроническая ток­
сичность — эффекты многократного (хроническо­
го) введения, особенно важные для лекарств, реко­
мендуемых для длительного применения; 3) влия­
ние на репродуктивные функции, возможная эмб­
риотоксичность и тератогенность; 4) канцероген-
ность; 5) мутагенность. В дополнение к исследова­
ниям, перечисленным в табл. 5-3, желательны не­
которые количественные оценки. Это определение
“неэффективной” (максимально переносимой)
дозы — максимальной дозы лекарства, при которой
не проявляется токсический эффект; минимальной
летальной дозы — наименьшей дозы, которая мо­
жет вызывать гибель животных и средней леталь­
ной дозы (LDso) — дозы, которая вызывает гибель
примерно 50 % животных (глава 2). Ранее LD50рас­
считывали очень точно и использовали для опре­
деления соотношения токсических и терапевтичес­
ких доз соединений. Сейчас считают, что для этих
целей высокая точность расчета не обязательна
(Malmfors, 1983). Поэтому среднюю летальную дозу
оценивают, используя минимум животных. При
расчете начальной дозы для человека обычно исхо­
дят из того, что она должна составлять 1/100-1/10
от “неэффективной” дозы для животных.
Важно понимать, что возможности доклиничес­
ких исследований ограничены.
Перичислим основные ограничения.
I) Оценка токсичности отнимает много време­
ни и средств. В последнее десятилетие общую стой-
Глава 5. Базисная и клиническая оценка новых лекарств 93

ТАБЛИЦА 5-3. Тесты оценки безопасности

Тест Подход Комментарий

Острая токсичность Однократная доза, вызывающая гибель при- Сравнивается с терапевтической до-
мерно 50 % животных. Определяется макси- зой
мально переносимая доза. Обычно используют
2 вида животных, 2 пути введения

Подострая токсичность Три дозы, 2 вида животных. Может быть необ-
ходимо исследование продолжительностью
около 6 месяцев до клинических испытаний,
Чем дольше предполагаемый курслечения, тем
продолжительнее тест на подострую токсич-
ность
Биохимические, физиологические,
патанатомические исследования;
гематологические, гистологические,
электронномикроскопические дан-
ные. Определение органа, подвер-
женного токсическому действию

Хроническая токсич- От одного до 2 лет. Необходима, если лекарство
ность будут использовать у людей продолжительное
время. Обычно исследование производится
одновременно с клиническими испытаниями
Цели исследования подострой и
хронической токсичности — пока-
зать, какой орган чувствителен кток-
сическому действию лекарства. Вы­
полняются те же тесты, что и при
оценке подострой токсичности.

Влияние на репродук- Влияние на половое поведение животных, реп- Оценка фертильности, тератогенно-
тивные функции родуктивную способность, роды, потомство, го действия, перинатальных и пост­
частоту врожденных дефектов натальных эффектов, лактации

Канцерогенный потен- 2 года, 2 вида животных. Требуется в том слу- Гематологические, гистологические,
циал чае, если лекарство будет использоваться в патоморфологические исследова-
клинике продолжительное время ния

Мутагенный потенциал Влияние на генетическую стабильность бакте- Повышенный интерес к этой пробле-
рий (тест Эймса) или клеток млекопитающих ме
в культуре; тест доминантной летальности у мы­
шей

Исследовательская ток- Определяет последовательность и механизмы Может облегчить рациональное кон-

сикология токсического действия. Разрабатывает новые струирование (направленный син-
методы оценки токсичности тез) безопасных лекарств

мость доклинических фармакологических и токси­ применяют клеточные и тканевые культуры in vitro,

кологических испытаний оценивают в среднем в 41
миллион долларов для одного вещества. Для сбора
и анализа данных может потребоваться от двух до
пяти лет.
2) В доклинических исследованиях используют
большое количество животных. В настоящее вре­
мя достигнут определенный прогресс в уменьшении
их числа при той же надежности результатов
(Maemfors, 1983; Zbinden11981). Все более широко
однако прогностическая ценность результатов этих
экспериментов еще весьма ограничена. Попытки
некоторых общественных групп прекратить все ис­
пытания на животных не обоснованны.
3) Экстраполяция экспериментальных данных
по токсичности лекарственного средства на чело­
века не вполне надежна (Jelovsek, 1989; Dixon,
1980). Для каждого конкретного вещества общие
представления о всех видах токсичности, получен­
94
ные на животных, являются очень важными для
оценки прогнозирования побочных эффектов у че­
ловека. Однако не всю информацию можно полу­
чить на стадии доклинических испытаний.
4) В соответствии с законами статистики ред­
кие побочные эффекты маловероятно определить
раньше, чем на этапе клинических испытаний.
Клинические испытания
Только около 10 % соединений, дошедших
до клинических испытаний, когда-либо попадут
на фармацевтический рынок. Федеральный закон
США требует, чтобы испытания новых лекарств на
человеке производились в строгом соответствии
с детальными руководствами. Однако научную обо­
снованность результатов нельзя гарантировать пу­
тем простого выполнения действующих законов и
правил. Планирование и проведение качественных
клинических испытаний требует усилий ученого-
клинициста или клинического фармаколога, спе­
циалиста по статистике и подчас представителей
других специальностей. Потребность в тщательном
планировании и выполнении основана на трех осо­
бенностях терапевтического (как лекарственного,
так и нелекарственного) действия на человека.
1) Изменения в ходе естественного течения
большинства заболеваний. Многие заболевания
имеют тенденцию к волнообразному течению, не­
которые со временем самопроизвольно исчезают.
Даже при злокачественных опухолях изредка мо­
гут наблюдаться спонтанные ремиссии. Правиль­
ная схема исследования должна учитывать такую
естественную историю изучаемой болезни путем
исследования большого количества испытуемых
в течение достаточно продолжительного времени.
Дополнительная защита от ошибок в оценке, свя­
занных с флуктуацией тяжести проявления болез­
ни, обеспечивается использованием перекрестной
схемы испытаний, суть которой состоит в чередо­
вании периодов введения испытуемым исследуемо­
го вещества (опыт), плацебо (контроль) и эталон­
ного препарата (позитивный контроль). Каждая
подгруппа больных получает одну из возможных
последовательностей лечения. Пример такой схе­
мы приведен в табл. 5-4.
2) Наличие сопутствующих заболеваний и фак­
торов риска. На результаты клинического исследо­
вания могут повлиять известные или неизвестные
сопутствующие заболевания и факторы риска у ис-
Раздел I. Основные принципы
ТАБЛИЦА 5-4. Типичная перекрестная схема клини­
ческих испытаний гипотетического нового аналгети-
ка "Новент". Каждый период применения продолжа­
ется 7 дней с недельным перерывом между ними для
выведения предыдущего лекарства
Лекарство, которое получает испытуемый
Группа Неделя 1 Неделя 3 Неделя 5
больных
I Аспирин Плацебо “Новент”
Il Плацебо "Новент” Аспирин
Ill “Новент” Аспирин Плацебо
пытуемого (в том числе образ жизни). Например,
некоторые заболевания изменяют фармакокинети­
ку лекарств (главы 3 и 4). Если для оценки эффек­
тивности нового лекарства используют мониторинг
его концентрации в крови, нужно помнить, что этот
показатель может изменяться при наличии сопут­
ствующих заболеваний или одновременном приме­
нении другого препарата. Чтобы избежать этой
опасности, обычно пользуются перекрестной техни­
кой (когда это выполнимо) и тщательно отбирают
пациентов в соответствующие группы. Поэтому
должны быть получены точные медицинский и ле­
карственный анамнезы (включая использование
наркотических веществ) и применены статистичес­
ки корректные методы рандомизации при отборе ис­
пытуемых в определенные группы.
3) Предвзятость испытуемого и наблюдателя.
Большинство пациентов склонны позитивно реаги­
ровать на любое терапевтическое вмешательство,
осуществляемое заинтересованным, заботливым
персоналом, состоящим из энтузиастов. Проявле­
ние этого феномена у испытуемого является пла­
цебо-реакцией и может сопровождаться объектив­
ными физиологическими и биохимическими изме­
нениями, так же, как изменениями субъективных
жалоб, связанных с болезнью. Плацебо-эффект
обычно измеряют путем введения инертного веще­
ства, которое имеет точно такой же внешний вид,
запах, консистенцию и т. п., как и активная лекар­
ственная форма. Величина реакции существенно
колеблется от больного к больному. Однако часто­
та плацебо-реакций довольно постоянна и наблю­
дается у 20-40 % больных почти во всех испыта­
ниях. Может отмечаться и плацебо-“токсичность”,
сопровождаемая обычно субъективными жалобами
на боли в желудке, бессонницу, вялость и т. п.
Глава 5. Базисная и клиническая оценка новых лекарств 95

Предвзятость со стороны больных можно ис­ общества к лекарственным препаратам (табл. 5-5).
ключить, используя слепой метод испытаний, ког­ Акт о чистой пище и лекарствах (1906 г.) стал зако­
да пациенты не знают, какое именно лекарство они ном прежде всего в ответ на разоблачение антиса­
получают. При этом можно проводить как перекре­ нитарии в мясоперерабатывающей промышленно­
стное, так и простое исследование (в последнем слу­ сти. Федеральный акт о пищевых продуктах, лекар­
чае больные из одной группы в течение всего испы­ ствах и косметике от 1938 г. был реакцией на серию
тания принимают только один препарат: проверяе­ смертей, связанных с использованием сульфанила­
мый, эталонный или “пустышку”-плацебо). При мида, который был допущен на рынок до того, как
двойном слепом контроле исключается и предвзя­ должным образом проверен на безвредность. Тали-
тость со стороны медицинского персонала, оцени­ домид является еще одним примером лекарства,
вающего эффективность лечения. В этом случае которое изменило методы проверки новых препа­
третий независимый участник контролирует коды, ратов и стимулировало законодательство в облас­
идентифицирующие каждое средство, которые не ти лекарственного обеспечения. Это вещество было
раскрываются до тех пор, пока не собраны клини­ внедрено в Европе в 1957-1958 гг. как “нетоксич­
ческие данные. ный” гипнотик на основании результатов общепри­
нятых тестов на животных. В 1961 г. были опубли­
Комиссия по контролю за пищевыми кованы первые сообщения о том, что прием тали-
домида беременными женщинами привел к суще­
продуктами и лекарствами
ственному увеличению риска появления редкого
Комиссия по контролю за пищевыми продукта­ врожденного дефекта у их детей — фокомелии, про­
ми и лекарствами (Food and Drug Administration — являющейся укорочением или полным отсутстви­
FDA) является административным органом, кото­ ем конечностей. Эпидемиологические исследова­
рый наблюдает за процессом оценки лекарств и ния вскоре представили доказательства связи это­
дает разрешение на их медицинское применение го дефекта с использованием талидомида женщи­
в США. Полномочия FDA регулировать рынок ле­ нами в первом триместре беременности, после чего
карств вытекают из ряда законодательных доку­ лекарство было повсеместно запрещено. Ориенти­
ментов (табл. 5-5). Если путем адекватного тести­ ровочно родились 10 ООО детей с врожденными де­
рования не было доказано, что лекарство “эффек­ фектами из-за воздействия на мать только одного
тивно и безопасно” при применении по определен­ этого лекарства. Трагедия привела к требованию
ным показаниям, оно не может быть допущено на более серьезной проверки новых лекарств на тера-
рынок1. К несчастью, термин “безопасный” обозна­ тогенность и способствовала утверждению поправ­
чает не одно и то же для больного, врача и для об­ ки Кефаувера-Харриса в 1962 г., хотя талидомид
щества в целом. Уже отмечалось, что полное отсут­ не был разрешен к применению в США. К несчас­
ствие риска невозможно (и, вероятно, никогда не тью, этот эпизод способствовал и распространению
будет достигнуто), но этот факт не находит пони­ страха в отношении применения всех лекарств при
мания у рядового американца, который полагает, беременности, вызвал много необоснованных су­
что любое лекарство, продаваемое с одобрения дебных процессов и привел к устранению с рынка
FDA1 должно быть лишено серьезных побочных лекарств, которые, вероятно, не являлись тератоген­
эффектов. Это противоречие является основной ными.
причиной судебных тяжб и неудовлетворенности Как мы уже говорили, невозможно утверждать,
медицинской помощью (Feinstein, 1988; Shulman1 что лекарство абсолютно безопасно, т. е. его приме­
1989). нение лишено любого риска. Возможно, однако,
История регулирования поступления лекарств прогнозировать большинство опасностей, связан-
на рынок отражает развитие медицины и здравоох­ ных с применением нового лекарства, и установить
ранения, которое вызвало изменение отношения некоторые статистические границы частоты их воз­
никновения в популяции. Таким образом, гово­
' Хотя FDA прямо не контролирует коммерческую деятель­ря о безопасности лекарства, мы подразумеваем
ность внутри штатов, связанную с лекарствами, ряд зако­ характер и частоту связанных с его приемом побоч­
нов федерального уровня и уровня штатов контролирует ных эффектов в сравнении с опасностью отказа
производство и маркетинг лекарств. от лечения данного заболевания.
96 Раздел I. Основные принципы

ТАБЛИЦА 5-5. Основные законодательные документы США, касающиеся лекарств

Законодательный акт Цель и эффект

Акт о чистых пищевых продуктах и лекарствах
(1906 г.)
Акт о запрете опия(1909г.)
Поправка (1912 г.) к Акту о чистых пищевых
продуктах и лекарствах (1906 г.)
Акт Харрисона о наркотиках (1914 г.)
Акт о пищевых продуктах, лекарствах и кос­
метических средствах (1938 г.)
Акт Дурхама-Хамфри (1952 г.)
Поправка Кефаувера-Харриса к Акту о пище­
вых продуктах, лекарствах и косметических
средствах (1962 г)
Акт по всестороннему предупреждению и
контролю злоупотребления лекарствами
(1970 г.)
Поправка по лекарствам-“сиротам” (1983 г.)
Акто конкуренции цен и восстановлении па­
тентов (1984 г.)
Ускорение утверждения лекарств (1992 г.)
Запрет на отсутствие этикеток, запрет на фальсификацию ле­
карств
Запрет импорта опия
Запрет на ложную или мошенническую рекламу
Устанавливает регулирование использования опия, опиатов и
кокаина (в 1937 г. добавлена марихуана)
Требует, чтобы новые лекарства были как очищенными, так и
безопасными (но не требует доказательств эффективности).
Принят под давлением FDA
Дает FDA право определять, какое лекарство может продавать­
ся беэ рецепта
Требует доказательств эффективности, равно как и безопасно­
сти новых лекарств и лекарств, производимых, начиная с
1938 г.; устанавливает правила предоставления информации
о побочных действиях, клиническом тестировании и рекла­
ме новых лекарств.
Устанавливает строгий контроль производства, распределения
и прописывания лекарств, вызывающих привыкание; опреде­
ляет программы предупреждения и лечения наркоманий
Дополняет Акт о пищевых продуктах, лекарствах и косметичес­
ких средствах, стимулирует создание лекарств, которые мо­
гут использоваться при лечении болезней, поражающих
в США менее 200 000 больных
Упрощает и сокращает процедуру представления заявки
на лекарства-генерики. Требует данные по биоэквивалентно­
сти. Пролонгирует срок действия патента на время, требуе­
мое для рассмотрения заявки в FDA. Это время не может пре­
вышать пяти лет или увеличивать срок на период более че­
тырнадцати-лет после утверждения заявки на новое лекар­
ство (NDA)
Допускает ускоренное утверждение FDA лекарств первостепен­
ной важности для здравоохранения. Требует детального пост-
маркетингового надзора за больными

Фазы клинических испытаний лекарства, 2) информацию о производителе, 3) все

нового лекарства
Как только лекарство считается
исследования на человеке, в FDA
представлено уведомление о праве
нового лекарства (Notice of Claimed
Exemption for a New Drug — IND),
включает: I) информацию о составе
данные изучения на животных, 4) клинические пла­
ны и разработки протоколов и 5) имена и мандаты
готовым для врачей, которые будут проводить клинические ис­
должно быть пытания.
исследования Подчас требуется от четыре до шести лет кли­
Investigational нических испытаний для накопления всех требуе­
рис. 5-1. IND мых данных. Тестирование у человека начинают
и источниках после завершения необходимых исследований ост­
 Глава 5. Базисная и клиническая оценка новых лекарств 97

рой и субхронической токсичности у животных. тивности и безопасности. Используя информацию,

Хронические исследования безопасности у живот­ полученную на предыдущих этапах, испытания
ных обычно выполняются параллельно с клиничес­ проводят таким образом, чтобы минимизировать
кими испытаниями. Клинические испытания про­ ошибки, связанные с плацебо-эффектом, измене­
водят в четыре фазы: три до внедрения препарата в ниями течения болезни и т. п. Поэтому часто при­
медицинскую практику, четвертая — после. Участ­ меняют двойной слепой метод и перекрестную тех­
ники испытаний (добровольцы или больные) дол­ нику (подобно тому, как показано в табл. 5-4). Ис­
жны быть информированы об исследовательском пытания фазы 3 обычно проводят в ситуации, при­
статусе лекарства и о возможном риске. Они име­ ближенной к той, которая ожидается при реальном
ют право соглашаться или не соглашаться участво­ применении лекарства. Такие исследования доволь­
вать в испытаниях и принимать лекарство. Эти пра­ но трудно спланировать и выполнить: они дороги
вила основаны на этических принципах, сформули­ из-за большого числа больных и массива данных,
рованных в Хельсинкской Декларации (Editor’s которые должны быть собраны и проанализирова­
Page, 1966). Для проведения испытаний необходи­ ны. Исследователи часто являются специалистами
мы не только разрешение FDA и спонсорская под­ по заболеванию, которое следует лечить с помощью
держка, но и одобрение междисциплинарной эти­ испытуемого лекарства. Именно в фазе 3 могут
ческой комиссии того учреждения, где они будут впервые проявиться некоторые токсические эффек­
проходить. ты, особенно связанные с повышенной чувствитель­
В фазе I оценивают эффекты лекарства в зави­ ностью больного к препарату.
симости от дозы на небольшом числе здоровых доб­ Если результаты, полученные на фазе 3, поло­
ровольцев. (Если ожидают, что лекарство может жительны, следующий этап внедрения — получе­
иметь выраженную токсичность, как это бывает ние разрешения для доступа нового лекарства на
в случае лечения рака или СПИДа, в фазе I участву­ рынок. Процедура получения этого разрешения
ют добровольцы из числа больных, а не обычные требует представления в FDA заявки на новое ле­
волонтеры.) Задача этой фазы — определить разли­ карственное средство (New Drug Application —
чия в реакции на лекарство животных и человека и ND А). Заявка подчас состоит из сотен томов, пол­
установить границы безопасного диапазона доз. Эти ного отчета о всех доклинических и клинических
исследования являются открытыми, а не слепыми, данных, имеющих отношение к рассматриваемому
т. е. и испытатель, и испытуемый знают, что за пре­ лекарственному средству. Для принятия решения
парат используется в данном случае. На этой фазе FDA может потребоваться три и более года. В слу­
испытаний выявляются многие предсказанные чаях срочной необходимости (например, химиоте­
виды токсичности. Здесь же часто определяют фар­ рапия рака) доклинические и клинические иссле­
макокинетические параметры всасывания, периода дования, а также рассмотрение заявки в FDA могут
полувыведения и метаболизации. Эта работа выпол­ быть ускорены. Если препарат предназначен для
няется обычно в исследовательских центрах специ­ лечения серьезных заболеваний, FDA может разре­
ально обученными клиническими фармакологами. шить обширный, но контролируемый маркетинг до
В фазе 2 лекарство впервые изучают у больных завершения фазы 3; когда речь идет о заболевани­
с профильным заболеванием с целью определения ях, представляющих угрозу для жизни, контроли­
его эффективности. Очень детально обследуется руемый маркетинг может быть разрешен даже пе­
небольшое количество пациентов (10-200). Часто ред завершением фазы 2 (Young, 1988).
используют слепой метод, включая в испытания Как только получено разрешение на продажу
наряду с тестируемым препаратом плацебо или лекарства, приступают к фазе 4. Она заключается
официальное лекарство (позитивный контроль). в мониторинге безопасности лекарства в реальных
И эти испытания обычно проводят в специальных условиях применения у большого числа больных.
медицинских центрах (например, университетских Окончательное внедрение лекарства в общую прак­
госпиталях). На этой фазе может быть обнаружен тику должно сопровождаться программой неусып­
более широкий спектр токсических эффектов. ного постмаркетингового надзора. Важность тща­
В фазе 3 лекарство оценивают на значительно тельного и полного информирования о токсичнос­
большей (иногда это тысячи человек) группе боль­ ти препарата после разрешения FDA на маркетинг
ных с целью дальнейшего определения его эффек­ понятна, если вспомнить, что многие вызванные
4. Заказ 3245
98 Раздел I. Основные принципы

ТАБЛИЦА 5-6. Объем исследования как функция частоты эффекта1

Количество лиц, которые должны получать лекарство, чтобы определить двукратное увеличение возникнове­
ния редкого эффекта с вероятностью не обнаружить его в 20 % и сделать ложное заключение о его наличии
в 5 % случаев. Необходим один испытуемый, не получающий воздействия, на каждого испытуемого, получаю­
щего лекарство. Если прием лекарства увеличивает риск более чем в 2 раза, необходимое количество испы­
туемых уменьшается.

Частота эффекта Пример Необходимое количество

в контрольной группе испытуемых,
(не получающей лекарство) получающих лекарство

1/100 Любое врожденное поражение сердца2 1800

1/1000 Незаращения тканей лица 3 18 000
1/10 000 Атрезия трехстворчатого клапана 4 180 000
1/100 000 Инфаркт миокарда5 1 800 000
1 Изменено и воспроизведено с разрешения Finkle W. Report of Joint Commission on Presciprion Drug Use, Appendix V, 1980.
г Частота всех форм врожденных аномалий развития сердца около 1 на 111 новорожденных.
3 Частота нарушений развития тканей лица около I на 700 новорожденных.
4 Частота атрезии трехстворчатого клапана около 1 на 8500 новорожденных.
5 Частота инфарктов миокарда у некурйщих женщин 30-39 лет около 4 на 100 000.

лекарствами нежелательные эффекты наблюдают­ цевтические компании стремятся дать лекарствам

ся с частотой 1: 10 ООО и менее. В табл. 5-6 пред­
ставлено количество наблюдений, необходимое для
выявления связанных с приемом лекарства собы­
тий, в зависимости от их частоты в популяции, не
получавшей данный препарат (и некоторые приме­
ры таких событий). Вследствие сравнительно не­
большого числа испытуемых на первых трех этапах
такие маловероятные эффекты лекарств обычно не
выявляются до фазы 4 вне зависимости от тщатель­
ности проведения испытаний. Фаза 4 не имеет фик­
сированной продолжительности.
Время, прошедшее от представления патентной
заявки до разрешения маркетинга нового лекар­
ства, может составить более 5 лет. Поскольку про­
должительность действия патента в США 17 лет,
его обладатель (обычно фармацевтическая компа­
ния) имеет эксклюзивные права на маркетинг пре­
парата только ограниченное время после утверж­
дения NDA. Из-за длительного рассмотрения до­
кументов в FDA время, затраченное на этот этап,
иногда добавляют к сроку действия патента. Од­
нако после продления (до 5 лет) патент не может
действовать более 14 лет с момента одобрения
NDA. После прекращения срока действия патента
любая компания может производить и продавать
лекарство как генерик без уплаты лицензии обла­
дателю патента. Однако независимо от патентова­
ния по закону может быть защищена торговая мар­
ка (торговое название лекарства). Поэтому фарма­
собственные легко запоминающиеся торговые на­
звания. Например, “Либриум” — торговое название
противотревожного лекарства “хлордиазепоксид”.
По этой же причине рекламные материалы компа­
нии акцентируют внимание на торговом названии
(глава 66, раздел, рассматривающий прописывание
генериков).
“Лекарства-сироты”
Лекарства, предназначенные для терапии ред­
ких болезней, так называемые “лекарства-сироты”,
могут быть очень сложны для исследования, вне­
дрения и маркетинга. Доказательства их безопас­
ности и эффективности на малых популяциях по­
лучить очень сложно. В частности, клиническая
проверка лекарств у детей весьма ограничена, даже
если речь идет о весьма распространенных болез­
нях, а ряд редких заболеваний поражает именно
детей. Более того, поскольку базисные патофизио­
логические исследования и изучение механизма
развития редких заболеваний обычно не привлека­
ют широкого внимания и финансовой поддержки
как в академических учреждениях, так и в промыш­
ленности, не всегда известны истинные мишени
действия таких лекарств. Кроме того, если поражен­
ная популяция сравнительно невелика на принятие
решения о внедрении может повлиять высокая
стоимость создания нового лекарства.
Глава 5. Базисная и клиническая оценка новых лекарств
Поправка о “лекарствах-сиротах” от 1983 г., ко­
торая дополнила Федеральный акт о пищевых про­
дуктах, лекарствах и косметике, дала толчок поис­
ку лекарств для терапии заболеваний, поражающих
в США менее чем 200 ООО человек. FDA организо­
вала специальный офис по развитию лекарств этой
группы, чтобы оказать поддержку ученым, интере­
сующимся данной проблемой. Информация о “ле­
карствах-сиротах” доступна в ряде агентств, вклю­
чая Национальную организацию редких заболева­
ний и Комиссию по лекарствам для редких заболе­
ваний при Ассоциации производителей фармацев­
тической продукции.
С1993 г. FDA было зарегистрировано описание
более 500 биологических или синтетических пре-
паратов-“сирот”. FDA одобрила заявки на марке­
тинг 87 “лекарств-сирот” для лечения более 74 ред­
ких заболеваний.
Нежелательные реакции при действии
лекарств
Серьезные побочные реакции на лекарства, раз­
решенные к применению, редки. Однако менее
опасные токсические эффекты при использовании
некоторых групп лекарств встречаются довольно
часто. Угрожающие жизни реакции случаются ме­
нее чем у 2 % госпитализированных больных
(Adverse drug reactions, 1981). Существуют два ос­
новных механизма этих реакций. Первый является
следствием развития известного фармакологичес­
кого эффекта и, следовательно, предсказуем. Ток­
сические реакции такого рода обычно обнаружи­
ваются фармакологами, токсикологами и клиници­
стами, участвующими в первых трех фазах клини­
ческих испытаний лекарства. Реакции второй груп­
пы, которые могут иметь иммунологический или
другой неизвестный механизм (Rawlins, 1981),
обычно неожиданны и могут оставаться нераспоз­
нанными до тех пор, пока лекарство не проживет
на рынке несколько лет. Эти эффекты обычно вы­
являются клиницистами. Поэтому важно, чтобы
врачи-практики были настороже и следили за раз­
личными типами аллергических реакций на лекар­
ства Они включают реакции, опосредованные IgE
(анафилаксия, крапивница, сосудистый отек), IgG
или IgM (волчаночноподобные реакции), IgG (типа
сывороточной болезни с васкулитом) и аллергии
клеточного типа, связанные с контактным дерма­
титом (глава 57).
99
Оценка изучения лекарства в клинике
Периодическая литература является основным
источником клинической информации о новых ле­
карствах, особенно таких, которые недавно вошли
в употребление. Эта информация может касаться
новых показаний или появления новых нежелатель­
ных эффектов и противопоказаний. Следователь­
но, врачи-практики должны быть знакомы с источ­
никами такой информации (глава I) и готовы ее
использовать. Некоторые общие принципы оценки
клинической информации детально обсуждаются
в работе Ригельмана. Они удобно сформулирова­
ны в форме вопросов, которые читатель может за­
дать в процессе ознакомления со статьей.
A. Вопросы этики. Были ли предоставлены со­
ответствующие этические и процедурные гарантии
пациенту? Было ли получено от него информиро­
ванное согласие?
Б. Формулировка целей. Каковы цели изуче­
ния? Четко ли они определены и сформулированы?
Плохо сформулированные цели типа “изучить эф­
фект миноксидила” (антигипертензивного лекар­
ства) со значительно меньшей вероятностью при­
ведут к полезному результату по сравнению с ясно
определенными целями, такими как “измерить вли­
яние миноксидила на почечную функцию у муж­
чин с тяжелой артериальной гипертензией”.
B. Методы исследования. Были ли методы
оценки адекватны целям исследования? Указыва­
ет ли автор на точность и надежность (воспроизво­
димость) метода? Достаточно ли чувствителен ме­
тод, чтобы выявить незначительные, но биологичес­
ки важные изменения?
Г. Статистические методы. Как осуществлялся
выбор больных? Достаточно ли количество наблю­
дений? Представляют ли испытуемые популяцию,
которая с наибольшей вероятностью будет приме­
нять лекарство, или же популяцию, в которой хо­
телось бы использовать лекарство? Является ли
проект продолжительным или амбулаторным ис­
следованием? Были ли больные, которых не вклю­
чили в группу для оценки результатов лечения? Как
их учитывали? Был ли использован плацебо-конт­
роль или позитивный контроль? Как пациенты рас­
пределялись в различные группы при проведении
испытаний? Была ли применима и использована
перекрестная схема исследования? Получали ли
больные какую-либо другую терапию во время ис­
следования? Как это контролировалось и учитыва­
100
лось? Применялись ли соответствующие статисти­
ческие тесты?
Д. Заключения. Основаны ли заключения на
реальных данных? Имеет ли предлагаемое лекар­
ство существенные преимущества по стоимости,
эффективности или безопасности по сравнению
с существующими, или оно просто новое?
Экстраполяция результатов проведенных испы­
таний на другие группы больных должна прово­
диться с крайней осторожностью.
Хорошо составленный отчет в рецензируемом
журнале обычно содержит ясные ответы на все по­
ставленные выше вопросы. Если этого нет, то впол­
не оправдан скептицизм по отношению к исследо­
ванию и заключениям автора.
Избранная литература
Beyer К. Н. Discovery, Development, and Delivery of
New Drugs, SP Medical & Scientific Books, 1978.
Раздел I. Основные принципы
Black J. Drugs from emasculated hormones: The
principle of syntopic antagonism. Science, 1989;
245:486.
Brimblecombe R. W., et al. Charactirezation and
development of cimetidine as histamine H2-recep-
tor antagonist. Gastroenterology, 1978; 74:339.
Fredd S. The FDA and the physician. Am. J. Gastro­
enterol. 1988; 83:1088.
Kessler D. A. The regulation of investigation drugs. N.
Engl. J. Med. 1989; 320:281.
Riegelman R. K. Studing a Study and Testing a Test:
How to Read the Medical Literature. Little, Brown,
1981.
Spilker B. Guide to Clinical Interpretation of Data.
Raven Press, 1986.
Zbinden G., Flury-Reversy M. Significance of LDS(,-test
for the toxicological evaluation of chemical
substances. Arch. Toxicol. 1981; 47:77.
Раздел Il
Средства, влияющие
на вегетативную нервную
систему
Введение в фармакологию
вегетативной нервной системы
Бертрам Г. Катцунг
Моторная (эфферентная) часть нервной систе­
мы может быть разделена на два больших отдела:
вегетативный и соматический. Активность автоном­
ной (вегетативной) нервной системы (AHC) не на­
ходится под прямым контролем сознания. Она ох­
ватывает в основном регуляцию висцеральных фун­
кций — сердечного выброса, кровотока в разных
органах, пищеварения и прочее, т. е. того, что необ­
ходимо для жизнедеятельности. Соматический от­
дел в большей степени неавтономен и касается функ­
ций, контролируемых сознанием, таких как движе­
ние, дыхание и поддержание позы. Обе системы
имеют важные афферентные (чувствительные) вхо­
ды, которые обеспечивают ощущения и модифици­
руют моторный выход по рефлекторным дугам раз­
личной протяженности и сложности. Нервная сис­
тема имеет некоторые общие свойства с эндокрин­
ной системой организма — другой регуляторной си­
стемой, контролирующей функции организма. Это
высокий уровень интеграции в мозгу, способность
воздействовать на процессы в отдаленных частях
тела и широкое использование отрицательной об­
ратной связи. В обеих системах передача информа­
ции осуществляется химическими веществами. В
нервной системе химическая передача происходит
между нервными клетками и между нервными клет­
ками и эффекторами. Химическая передача осуще­
ствляется посредством выделения малых количеств
трансмиттерных субстанций из нервных окончаний
в синаптическую щель. Трансмиттер пересекает
щель путем диффузии и активирует или ингибиру­
ет постсинаптическую клетку, связываясь со специ­
ализированной рецепторной молекулой.
Используя препараты, которые имитируют или
блокируют действие химических трансмиттеров,
мы можем избирательно модифицировать многие
вегетативные функции, регулируя деятельность
сердечной мышцы, гладких мышц, эндотелия сосу­
дов, желез и пресинаптических нервных окончаний.
Препараты, влияющие на вегетативную нервную
систему, применяют при многих заболеваниях.
Анатомия автономной
(вегетативной)
нервной системы
AHC по анатомическим особенностям может
быть разделена на две большие части: симпатичес­
кую (тораколюмбальную) и парасимпатическую
(краниосакральную) нервные системы (рис. 6-1).
Оба отдела происходят из ядер центральной нерв-
102 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Рис. 6-1. Схема анатомических и нейромедиаторных признаков вегетативных и соматических моторных нервов. По­
казаны только основные трансмиттерные субстанции. Парасимпатические ганглии не показаны, так как они глав­
ным образом расположены или около, или в стенках иннервируемых органов. Обратите внимание, что некоторые
симпатические постганглионарные волокна выделяют ацетилхолин или дофамин, а не норадреналин. Мозговое ве­
щество надпочечников (модифицированный симпатический ганглий) получает симпатические преганглионарные
волокна и выделяет адреналин и норадреналин в кровь. AX — ацетилхолин; D — дофамин; Ад — адреналин; НА —
норадреналин; H — никотиновые рецепторы; M — мускариновые рецепторы

ной системы и берут начало в преганглионарных в паравертебральных цепочках, лежащих по обеим

нервных волокнах, которые выходят из мозгового
ствола или спинного мозга и заканчиваются в мо­
торных ганглиях. Симпатические преганглионар­
ные волокна выходят из центральной нервной сис­
темы с грудными и поясничными спинномозговы­
ми нервами, что объясняет альтернативное назва­
ние этой системы — “тораколюмбальная”. Парасим­
патические преганглионарные волокна выходят из
центральной нервной системы с черепномозговы­
ми нервами (прежде всего с третьим, седьмым, де­
вятым и десятым) и с третьим и четвертым сакраль­
ными спинальными корешками.
Большинство симпатических преганглионарных
волокон заканчивается в ганглиях, расположенных
сторонам позвоночного столба. Остальные симпа­
тические ганглии являются превертебральными и
находятся спереди от позвонков. Из этих ганглиев
постганглионарные симпатические волокна направ­
ляются к иннервируемым тканям. Большинство па­
расимпатических преганглионарных нервных воло­
кон заканчивается в клетках ганглиев, распределен­
ных сетью или диффузно в стенках иннервируемых
органов. Некоторые же заканчиваются в пара­
симпатических ганглиях, расположенных снаружи
иннервируемых органов; в цилиарном, крылонеб­
ном, субмандибулярном, ушном и некоторых брюш­
ных ганглиях. Важно запомнить, что термины “сим­
патический” и “парасимпатический” являются ана­
Глава 6. Введение в фармакологию вегетативной нервной системы 103

Рис. 6-2. Упрощенная диаграмма некоторых цепочек нервной системы кишечника (НСК). HCK получает ветви и из
симпатической, и из парасимпатической систем и посылает афферентные импульсы к симпатическим ганглиям и в
центральную нервную систему. В HCK идентифицированы многие трансмиттерные или нейромодуляторные суб-
станпии (табл. 6-1). ПМ — слой продольных мышц; MC — мышечное сплетение; KM — слой круговой мышцы; CMC —
субмукозное сплетение; AX — ацетилхолин; НА — норадреналин; НП — нейропептиды; SP — субстанция Р; 5-НТ —
серотонин

томическими и не зависят ни от химического типа к эффекторным клеткам по эфферентным волок­

медиатора, выделяемого из нервных окончаний, ни
от эффекта - возбуждающего или угнетающего.
В дополнение к этим четко определяемым мо­
торным частям вегетативной нервной системы су­
ществует большое число афферентных волокон,
которые идут с периферии к интегрирующим цен­
трам, включающим нервные сплетения в кишечни­
ке, вегетативные ганглии и центральную нервную
систему. Многие чувствительные нейроны, закан­
чивающиеся в центральной нервной системе, име­
ют окончания в интегративных центрах гипотала­
муса ипрддолтватого мозга ивызывают рефлек­
торную моторную активность, которая поступает
нам, описанным выше. Появляется все больше сви­
детельств того, что некоторые из этих чувствитель­
ных волокон имеют также важную периферическую
моторную функцию (неадренергическая, нехоли-
нергическая системы).
Нервная система кишечника (HCK) — это скоп­
ление нейронов, расположенных в стенках органов
желудочно-кишечного тракта (рис. 6-2). Она иног­
да рассматривается как третье подразделение АНС.
Нервная система кишечника включает мышечное
сплетение (сплетение Ауэрбаха) и субмукозное
сплетение (сплетение Мейснера) (Furness, 1987).
Эти нейрональные сети получают преганглионар-
104 Раздели. Средства, влияющие на вегетативную нервную систем;
ные волокна из парасимпатической системы и пост­
ганглионарные симпатические аксоны, а также чув­
ствительную импульсацию из стенки кишечника.
Волокна из клеток этих сплетений идут к гладким
мышцам кишечника и контролируют его мотори­
ку. Другие моторные волокна направляются к сек­
реторным клеткам. Чувствительные волокна пере­
носят информацию от слизистой оболочки и рецеп­
торов растяжения к моторным нейронам в сплете­
ниях и к постганглионарным нейронам в симпати­
ческих ганглиях. Парасимпатические и симпатичес­
кие волокна, образующие синапсы с нейронами ки­
шечного сплетения, играют, видимо, модулирую­
щую роль, на что указывает наблюдение, что поте­
ря входа импульсации от обоих отделов AHC не
уменьшает активности в сплетениях, а также в глад­
ких мышцах и железах, иннервируемых ими.
Химия нейротрансмиттеров
вегетативной нервной системы
Традиционная классификация автономных нер­
вов базируется на природе основного трансмитте­
ра (ацетилхолина или норадреналина), выделяемо­
го из их окончаний и варикозных расширений.
Большое число волокон периферической автоном­
ной нервной системы синтезируют и выделяют аце­
тилхолин. Это холинергические волокна. Как вид­
но из рис. 6-1, к ним относятся все преганглионар­
ные эфферентные вегетативные волокна и сомати­
ческие (неавтономные) моторные волокна, идущие
к скелетным мышцам. Таким образом, почти все
эфферентные волокна, выходящие из центральной
нервной системы, холинергические. Кроме того, все
парасимпатические постганглионарные и немногие
симпатические постганглионарные волокна тоже
являются холинергическими. Большинство симпа­
тических постганглионарных волокон выделяют
норадреналин. Это норадренергические волокна
(часто их называют просто адренергические), т. е.
они действуют, выделяя норадреналин. Эти транс-
миттерные характеристики представлены схемати­
чески на рис. 6-1. Как уже отмечалось, некоторые
симпатические волокна выделяют ацетилхолин.
Существуют доказательства выделения дофамина
некоторыми периферическими симпатическими
волокнами. Клетки мозгового вещества надпочеч­
ников, которые эмбриологически аналогичны пост­
ганглионарным симпатическим нейронам, выделя­
ют смесь адреналина и норадреналина. Несколькс
лет назад было установлено, что большинство ав
тономных нервов наряду с главными трансмитте
рами выделяют несколько дополнительных медиа
торных субстанций, или котрансмиттеров. Четы
ре основных этапа нейротрансмиттерной функ
ции — синтез, хранение, выделение и прекращение
действия — представляют потенциальные мишею
для фармакологической терапии. Эти процессы де­
тально обсуждаются далее.
Холинергическая передача
Окончания холинергических нейронов содержа!
большое количество маленьких пузырьков (вези­
кул), окруженных мембранами и сконцентрирован­
ных около синаптической части клеточной мембра­
ны (рис. 6-3). Меньшее число везикул большегс
размера расположено дальше от синаптической
мембраны. Везикулы изначально синтезируются
в теле нейрона и транспортируются в окончания
Там они могут повторно совершать цикл развита*
несколько раз. Везикулы содержат ацетилхолик
в высокой концентрации и другие молекулы (на­
пример, пептиды), которые могут действовать как
котрансмиттеры. Ацетилхолин синтезируется в ци­
топлазме из ацетил-КоА и холина при каталитичес­
ком действии фермента холинацетилтрансферазь:
(ХАТ). Ацетил-КоА синтезируется в митохондри­
ях, которых много в нервных окончаниях. Холик
транспортируется из внеклеточной жидкости е
нервные окончания №+-зависимым мембранным
переносчиком (рис. 6-3, переносчик А). Этот пере­
носчик может быть заблокирован группой препа­
ратов, называемых гемихолиниумы. Синтезирован­
ный ацетилхолин (AX) транспортируется из цитоп­
лазмы в везикулы антипортером, перемещающим
протоны (рис. 6-3, переносчик Б). Этот переносчик
может быть блокирован везамиколом (Andersonl
1983). Синтез ацетилхолина — это очень быстрый
процесс, способный поддерживать очень высокую
скорость выделения медиатора. Запас ацетилхоли­
на пополняется упаковкой “квантов” молекул аце­
тилхолина (обычно 1000-50 ООО молекул в каждой
везикуле).
Выделение трансмиттера зависит от концентра­
ции внеклеточного кальция и происходит, когда по­
тенциал действия достигает окончания и запускает
достаточный приток ионов кальция внутрь клетки.
Недавно было продемонстрировано, что повышение
 Глава 6. Введение в фармакологию вегетативной нервной системы 105

Рис. 6-3. Схема холинергического соединения (без соблюдения масштаба). Холин транспортируется в пресинапти-
ческое нервное окончание натрийзависимым мембранным переносчиком (А). Этот транспорт может быть заблоки­
рован препаратами 1руппы гемихолиниума. AX транспортируется в везикулу на хранение вторым переносчиком (Б),
который может быть ингибирован везамиколом. Пептиды, АТФ и протеогликан также могут запасаться в везикуле.
Выделение трансмиттера происходит, когда открываются вольтажчувствительные кальциевые каналы в мембране
окончания, обеспечивая приток ионов кальция. Возникающее увеличение внутриклеточной концентрации кальция
вызывает слияние везикул с поверхностью мембраны и выброс из клетки ацетилхолина и котрансмиттеров в щель
соединения. Этот этап блокируется ботулотоксином. Действие AX прекращает фермент ацетилхолинэстераза. Ре­
цепторы на пресинаптических нервных окончаниях регулируют выделение трансмиттера

i
106 Раздел П. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
концентрации Ca2+ “дестабилизирует” везикуляр­
ный запас AX посредством взаимодействия со спе­
циальным белком синаптотагмином, ассоциирован­
ным с везикулярной мембраной (Brose et al., 1992).
Происходит слияние везикулярной мембраны с
мембраной нервного окончания и выброс из клет­
ки (в случае соматических моторных нервов) не­
скольких сотен квантов ацетилхолина в синапти­
ческую щель. Количество трансмиттера, выделяе­
мого при однократной деполяризации из постганг-
лионарного автономного нервного окончания, ве­
роятно, меньше. В дополнение к ацетилхолину од­
новременно могут выделяться один или более ко-
трансмиттеров (табл. 6-1). Процесс выделения AX
из везикул может быть блокирован ботул иническим
токсином, взаимодействующим с другим ассоции­
рованным с везикулами белком, синаптобревином
(Schiavo et al., 1992).
После выделения из пресинаптических оконча­
ний молекулы AX могут связываться с ацетилхо-
линовым рецептором (холиноцептором) и активи­
ровать его. Наконец (и обычно достаточно быстро),
весь выделенный AX распространяется в зоне на­
хождения молекулы ацетилхолинэстеразы (АХЭ).
АХЭ эффективно расщепляет AX на холин и аце­
тат, ни один из которых не обладает значительным
трансмиттерным эффектом, и тем самым прекраща­
ет действие трансмиттера (рис. 6-3). Большинство
холинергических синапсов богато АХЭ, поэтому
период полувыведения AX в синапсе очень корот­
кий. АХЭ находится и в других тканях, например в
эритроцитах. В плазме крови, печени, глие и мно­
гих других тканях найдена другая холинэстераза с
меньшей специфичностью для ацетилхолина — бу-
тирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза).
Адренергическая передача
Адренергические нейроны (рис, 6-4) транспор­
тируют молекулы предшественника в нервные
окончания, синтезируют трансмиттер и хранят его
в окруженных мембраной везикулах. Однако син­
тез адренергических трансмиттеров более сложен,
чем ацетилхолина (рис. 6-5). В мозговом веществе
надпочечников и определенных областях мозга нор­
адреналин превращается в адреналин. Некоторые
важные процессы в норадренергических нервных
окончаниях являются потенциальными мишенями
для действия лекарственных препаратов. Так, пре­
вращение тирозина в ДОФА является шагом, ли­
митирующим скорость синтеза норадреналина.
Этот процесс ингибируется аналогом тирозина —
метирозином (рис. 6-4). Высоко аффинный пере­
носчик катехоламинов, расположенный в стенке
депонирующих везикул, угнетают резерпиновые ал­
калоиды (рис. 6-4, переносчик Б). Результатом яв­
ляется снижение запасов медиатора. Другой пере­
носчик транспортирует норадреналин и сходные
молекулы в цитоплазму клетки (рис. 6-4, перенос­
чик I, обычно обозначаемый как захват-1). Он инак­
тивируется кокаином и трициклическими антидеп­
рессантами, в результате чего повышается актив­
ность медиатора в синаптической щели.
Выделение везикулярного запаса трансмиттера
из норадренергических нервных окончаний сходно
с кальцийзависимым процессом, уже описанным
для холинергических окончаний. В дополнение к
основному трансмиттеру (норадреналин) в синап­
тическую щель также выделяются АТФ, дофамин-
Р-гидроксилаза и некоторые пептидные котранс-
миттеры. Симпатомиметики непрямого действия,
например тирамин и амфетамин, способны выде­
лять депонированный трансмиттер из норадренер­
гических нервных окончаний. Эти препараты сла­
бо действуют на адренорецепторы (некоторые не
действуют вообще), однако влияют на норадренер-
гические нервные окончания, ингибируя обратный
захват нейротрансмиттера. Кроме того, в нервных
окончаниях они могут вытеснять норадреналин из
депонирующих везикул, угнетать моноаминоксида-
зу и оказывать другие эффекты, повышающие ак­
тивность норадреналина в синапсе. Их действие не
требует экзоцитоза везикул и не зависит от ионов
кальция.
Норадреналин и адреналин могут быть метабо-
лизированы несколькими ферментами (рис. 6-6).
Из-за высокой активности моноаминоксидазы мито­
хондрий в нервных окончаниях имеется значитель­
ный оборот норадреналина даже в терминалях, на­
ходящихся в состоянии покоя. Так как продукты
метаболизма экскретируются с мочой, оборот кате­
холаминов может быть определен при лабораторном
анализе всех метаболитов в моче за 24 часа. Однако
метаболизм норадреналина, выделяемого норадре-
нергическими нервами, не является главным меха­
низмом его инактивации. Окончание норадренерги-
ческой передачи является результатом нескольких
процессов, в том числе простой диффузии из облас­
ти рецептора (с окончательным метаболизмом в
плазме или печени) и обратным захватом нервным
Глава 6. Введение в фармакологию вегетативной нервной системы 107

ТАБЛИЦА 6-1. Некоторые трансмиттерные субстанции, найденные в автономной нервной системе, не­
рвной системе кишечника и в неадренергических, нехолинергических нейронах'

Субстанция Возможная роль

Ацетилхолин (AX) Основной трансмиттер в ганглиях AHC1 в соматических нервно-мышечных соеди­

нениях и в парасимпатических постганглионарных нервных окончаниях. Главный
возбуждающий трансмиттер в гладких мышцах и секреторных клетках в НСК. Воз­
можно, основной межнейронный (“ганглионарный") трансмиттер в HCK
Аденозинтрифосфат (АТФ) Может действовать как котрансмиттер в угнетающих нервно-мышечных соеди­
нениях НСК. Угнетает выделёние AX и норадреналина из нервных окончаний AHC
Пептид, связанный Обнаружен наряду с субстанцией P в сердечно-сосудистых чувствительных
с кальцитониновым геном нервных окончаниях. Присутствует в некоторых секретомоторных нейронах HCK
(кокал ьцегенин) и интернейронах. Стимулятор сердечной деятельности
Холецистокинин (ХЦК) Может действовать как котрансмиттер в некоторых возбуждающих нервно-мы­
шечных нейронах HCK
Дофамин Важный постганглионарный симпатический трансмиттер в кровеносных сосудах
почек. Возможно, модуляторный трансмиттер в некоторых ганглиях и HCK
Энкефалин Присутствует в некоторых секретомоторных и промежуточных нейронах в HCK
и родственные Возможно, ингибирует выделение ацетилхолина и тем самым подавляет перис­
опиоидные пептиды тальтику. Может стимулировать секрецию
Галанин Присутствует в секретомоторных нейронах, может играть роль в механизмах
формирования чувства аппетита-насыщения
у-аминомасляная кислота Может вызывать пресинаптические эффекты в возбуждающих нервных оконча­
(ГАМК) ниях НСК. Оказывает расслабляющее действие на кишечник. Вероятно, не ос­
новной трансмиттер в НСК.
Гастринрилизинг-пептид Чрезвычайно сильный возбуждающий трансмиттер для гастриновых клеток. Из­
(GRP) вестен как бомбезин у млекопитающих
НейропептидУ (NPY) Присутствует в некоторых секретомоторных нейронах в HCK и может угнетать сек­
рецию воды и электролитов в кишечнике. Вызывает долговременную вазокон-
стрикцию. Является котрансмиттером во многих парасимпатических постганг­
лионарных нейронах и симпатических постганглионарных норадренергических
сосудистых нейронах
Оксид азота (NO) Котрансмиттер ингибиторных нервно-мышечных соединений HCK
Норадреналин (НА) Основной трансмиттер большинства симпатических постганглионарных нервных
окончаний
Серотонин(5-НТ) Котрансмиттер в возбуждающих межнейронных соединениях в HCK
Субстанция P Субстанция P — важный трансмиттер чувствительных нейронов в HCK и в других
и родственные местах. Тахикинины, вероятно, являются возбуждающими котрансмиттерами AX
"тахикинины” в нервно-мышечных соединениях НСК. Обнаружены с ПСКГ в сердечно-сосудис­
тых чувствительных нейронах. Субстанция P — вазодилататор (вероятно, посред­
ством выделения окиси азота)
Вазоактивный Возбуждающий секретомоторный трансмиттер в НСК, может быть ингибирую­
кишечный пептид (VIP) щим нервно-мышечным котрансмиттером НСК. Вероятный котрансмиттер во
многих холинергических нейронах. Вазодилататор (найден во многих перивас-
кулярных нейронах) и сердечный стимулятор
' Из: Furness et. al., 1992; Llewellyn-Smith11989; Lundgren, Svanik and Jivegard, 1989; Kromer, 1990; Wharton and Gulbenkian1
1989.
108 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Рис. 6-4. Схема норадренергического соединения (без соблюдения масштаба). Тирозин транспортируется в норадре-
нергическое окончание или варикозное расширение натрийзависимым мембранным переносчиком (А). Тирозин пре­
вращается в дофамин (подробности на рис. 6-5), транспортирующийся в везикулу переносчиком (Б), который может
быть ингибирован резерпином. Тот же самый переносчик транспортирует норадреналин (НА) и некоторые другие
амины в эти гранулы. Дофамин превращается в НА в везикулах с помощью дофамин-Р-гидроксилазы. Выделение
трансмиттера происходит, когда потенциал действия открывает вольтажчувствительные кальциевые каналы и уве­
личивает концентрацию внутриклеточного кальция. Результатом слияния везикул с поверхностью мембраны явля­
ется выброс норадреналина, котрансмиттеров и дофамин-Р-гидроксилазы. Выделение может быть блокировано гуа-
нетидином и бретилиумом. После выделения норадреналин диффундирует из щели или транспортируется в ва­
рикозное расширение цитоплазмы (захват I, блокируется кокаином, трициклическими антидепрессантами) или в
постсинаптическую клетку (захват 2). Регуляторные рецепторы находятся на пресинаптическом окончании
Глава 6. Введение в фармакологию вегетативной нервной системы 109

ОН

Рис. 6-5. Биосинтез катехоламинов. Этап, лимитирующий скорость синтеза (превращение тирозина в ДОФА), мо­
жет быть ингибирован метирозином (а-метилтирозином). Альтернативные пути, показанные пунктирными стрелка­
ми, не имеют физиологического значения у человека. Однако тирамин и октопамин могут накапливаться у пациен­
тов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы. (Из: Greenspan F. S., Baxter J. D. (eds): Basic & Clinical Endocrinology,
4th ed. Appleton & Lange, 1994.)

окончанием (захват I) или перисинаптической гли­ рые из этих субстанций, идентифицированные

ей, или клетками гладких мышц (захват 2) (рис. 6-4).
Котрансмиттеры в холинергических
и адренергических нервах
Как уже отмечалось, везикулы холинергических
и адренергических нервов, кроме основных транс­
миттеров, содержат и другие субстанции. Некото­
к настоящему времени, перечислены в табл. 6-1.
Многие из них являются к тому же основными
трансмиттерами в неадренергических, нехолинер-
гических нервах, описанных в этой же главе. Роль
этих субстанций в функционировании нервов, вы­
деляющих ацетилхолин или норадреналин, не со­
всем понятна. Они могут обеспечивать медленное,
долговременное действие, чтобы дополнять или мо­
110 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

З-МЕТОКСИ-4-ГИДРОКСИМИНДАЛЬНАЯ
КИСЛОТА (VMA)

Рис. 6-6. Метаболизм катехоламинов катехол-орто-метилтрансферазой (KOMT) и моноаминоксидазой (МАО). (Из:

Greenspan F. S., Baxter J. D. (eds): Basic & Clinical Endocrinology, 4th ed. Appleton & Lange, 1994.)

дулировать более скоротечные эффекты основных
трансмиттеров, а также принимать участие в угне­
тении по механизму обратной связи того же самого
или рядом расположенного нервного окончания.
Автономные рецепторы
Очень многое о химической природе автоном­
ных рецепторов было выяснено в последнее деся­
тилетие, это направление является одной из наи­
более активно развивающихся областей в фармако­
логии. Сравнительный анализ зависимости актив­
ности от структуры серии автономных химических
соединений-аналогов привел к обнаружению раз­
личных подтипов вегетативных рецепторов, в том
числе мускариновых и никотиновых холинорецеп-
торов, a-, P- и дофаминовых адренорецепторов
(табл. 6-2). Прогресс молекулярной биологии обес­
печил новый подход, сделав возможным идентифи­
кацию и экспрессию генов, которые кодируют род­
ственные рецепторы внутри этих групп (глава 2,
дополнение “Как открывают рецепторы?”).
Основные подтипы ацетилхолиновых рецепто­
ров были названы по наименованиям естественных
Глава 6. Введение в фармакологию вегетативной нервной системы 111

ТАБЛИЦА 6-2. Типы автономных рецепторов и их документированные или вероятные эффекты

на периферические автономные эффекторные ткани

1 Могут быть подтипами 02-рецептора.

алкалоидов, использованных для их идентифика- для описания рецепторов, которые реагируют на ка-
ции,— мускарина и никотина. Соответственно эти техоламины, например норадреналин. По аналогии
рецепторы называются мускариновыми и никоти- термин холинорецептор обозначает рецепторы
новыми. В случае рецепторов, связанных с норад- (и мускариновые, и никотиновые), которые возбуж-
ренергическими нервами, не были созданы прила- даются ацетилхолином. В Северной Америке рецеп-
гательные из названий агонистов (норадреналина, торы назывались по нервам, которые обычно их
фенилэфрина, изопротеренола и т. д.). Поэтому тер- иннервируют — адренергические (или норадренер-
мин адренорецептор стал широко использоваться гические) рецепторы и холинергические рецепто-
112 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
ры. Адренорецепторы разделяются на а- и Р-адре-
норецепторы на основании селективности агонис­
тов и антагонистов. Открытие более селективных
блокаторов привело к выделению подклассов внут­
ри этих больших типов. Например, внутри класса
а-адренорецепторов Otl- и а2-рецепторы отличают­
ся по селективности и к агонистам, и к антагонис­
там. Примеры таких селективных веществ приво­
дятся в последующих главах.
Большой прогресс достигнут в выделении и очи­
щении рецепторных белков. Во многих случаях
были определены их пептидные последовательно­
сти и трехмерная конформация. Независимые ис­
следования, основанные на изучении кДНК, под­
твердили множественность рецепторов и расшири­
ли число подтипов холино- и адренорецепторов. На­
пример, открыты гены для пяти различных муска-
риновых рецепторов (Buckley, 1989).
Неадренергические,
нехолинергические нейроны
Давно известно, что вегетативные эффекторные
ткани содержат нервные волокна, которые не обла­
дают гистохимическими характеристиками ни хо­
линергических, ни адренергических волокон. Обна­
ружены и моторные, и сенсорные нехолинергичес­
кие, неадренергические волокна. Основными транс-
миттерными субстанциями, найденными в этих
нервных окончаниях, являются пептиды, но во мно­
гих из них присутствуют и другие субстанции, в
частности пурины (табл. 6-1). Современные имму­
нологические методы позволяют точно идентифи­
цировать и количественно определить пептиды,
хранящиеся и выделяющиеся из окончаний нерв­
ных волокон. Кроме того, обнаружено, что получен­
ный из чилийского перца нейротоксин капсаицин
может вызывать выделение трансмиттера из этих
нейронов, а в высоких дозах — разрушение нейро­
на. В настоящее время накоплено большое количе­
ство информации, пока полностью не осмысленной.
HCK в стенке кишечника (рис. 6-2) — наиболее
хорошо изученная система, содержащая наряду
с холинергическими и адренергическими волокна­
ми нехолинергические, неадренергические нейро­
ны. В тонком кишечнике морских свинок, напри­
мер, эти нейроны дают положительные иммуно-
флюоресцентные реакции для одного или несколь­
ких следующих веществ: пептида, связанного с
кальцитониновым геном, холецистокинина, динор-
фина, энкефалинов, гастринрилизинг-пептида,
5-гидрокситриптамина (серотонина), нейропепти­
да Y, соматостатина, субстанции P и вазоактивного
кишечного пептида. Некоторые нейроны содержат
до пяти различных возможных трансмиттеров. Эта
система, очевидно, “интерпретирует” моторный вы­
ход AHC и обусловливает необходимую синхрони­
зацию импульсов, которая, например, обеспечива­
ет продвижение вперед, а не назад кишечного со­
держимого и расслабление сфинктеров при сокра­
щении стенок кишечника.
Чувствительные волокна в нехолинергических,
неадренергических системах, возможно, лучше на­
зывать “сенсорно-эфферентными” волокнами, так
как при активации сенсорного входа они способны
выделять трансмиттерные пептиды из самих чув­
ствительных окончаний, из местных ветвей аксона
и из коллатералей, заканчивающихся в автономных
ганглиях. Эти пептиды — сильные агонисты во мно­
гих автономных эффекторных тканях. Пока не из­
вестно, модифицируют ли распространенные в кли­
нической практике препараты эти сенсорно-эффе­
рентные процессы, однако ведется активный поиск
селективных ингибиторов.
Функциональная организация
автономной регуляции
Понимание основ взаимодействия автономных
компонентов нервной системы друг с другом и с их
эффекторными органами существенно для оценки
действия препаратов, влияющих на вегетативную
нервную систему, особенно из-за их значительного
“рефлекторного” действия.
Центральная интеграция
На высшем уровне два отдела вегетативной
нервной системы (средний и продолговатый мозг)
и эндокринная система интегрированы друг с дру­
гом, с сенсорным входом и с информацией от выс­
ших центров центральной нервной системы. Эти
взаимодействия таковы, что ранее исследователи
называли парасимпатическую систему трофотроп-
ной (т. е. приводящей к росту), а симпатическую си­
стему — эрготропной (т. е. приводящей к расходу
энергии), активируемой для “борьбы или бегства”.
Несмотря на то, что такие термины несколько по­
Глава 6. Введение в фармакологию вегетативной нервной системы
ясняют механизмы регуляции, они дают лишь про­
стое описание, применимое ко многим эффектам
этих систем (табл. 6-3). Например, замедление сер­
дечной деятельности и стимуляция пищеваритель­
ной активности — это типичные сохраняющие энер­
гию эффекты парасимпатической системы — “по­
кой” и “переваривание пищи”. Напротив, сердеч­
ная стимуляция, повышение концентрации сахара
в крови и сужение кожных сосудов — ответы, вы­
зываемые симпатической активацией, приспособ­
ленные к “битве” или к “борьбе за выживание”.
На более тонком уровне взаимодействий в моз­
говом стволе, продолговатом и спинном мозгу важ­
ными являются кооперативные взаимоотношения
между парасимпатической и симпатической систе­
мами. Для некоторых органов чувствительные во­
локна, ассоциированные с парасимпатической сис­
темой, оказывают рефлекторный контроль над мо­
торным выходом в симпатической системе. Так,
например, чувствительные барорецепторные волок­
на каротидного синуса в языкоглоточном нерве ока­
зывают большое влияние на симпатический выход
из вазомоторного центра. Этот пример еще будет
детально описан. Сходным образом парасимпати­
ческие чувствительные волокна в стенках мочево­
го пузыря выраженно влияют на симпатическую
ингибиторную активность в отношении этого орга­
на. В пределах HCK чувствительные волокна из
стенок кишечника образуют синапсы и с преганг-
лионарными, и с постганглионарными моторными
клетками, которые контролируют гладкие мышцы
кишечника и секреторные клетки (рис. 6-2).
Интеграция сердечно-сосудистой
функции
Автономные рефлексы особенно важны для по­
нимания сердечно-сосудистых реакций на лекар­
ственные препараты, влияющие на вегетативную
нервную систему. Как указано на рис. 6-7, основ­
ным контролируемым показателем функции сер­
дечно-сосудистой системы является среднее арте­
риальное давление. Изменения любого фактора,
участвующего в регуляции среднего артериально­
го давления (например, периферического сосудис­
того сопротивления), вызывают сильные гомеоста­
тические вторичные реакции, которые стремятся
компенсировать вызванные изменения. Гомеоста­
тические реакции иногда могут быть достаточны
для предотвращения любых изменений среднего ар­
113
териального давления и для блокирования действия
лекарства на частоту сердечных сокращений. Рас­
смотрим возможности такой регуляции на приме­
ре медленной инфузии норадреналина. Это веще­
ство оказывает прямой эффект и на сердечную
мышцу, и на мышцы сосудов; оно является силь­
ным вазоконстриктором и, повышая периферичес­
кое сосудистое сопротивление, увеличивает сред­
нее артериальное давление. В отсутствие рефлек­
торного контроля (например, у пациентов с сердеч­
ным трансплантатом) норадреналин повышает час­
тоту и силу сердечных сокращений. Однако у па­
циентов с интактными рефлексами барорецептор­
ный ответ на повышение среднего артериального
давления по механизму отрицательной обратной
связи вызывает снижение симпатического влияния
на сердце и сильное повышение парасимпатическо­
го (вагусного) действия на сердечный пейсмекер.
В результате итоговый эффект обычной прессор-
ной дозы норадреналина заключается в заметном
увеличении периферического сосудистого сопро­
тивления, умеренном повышении среднего арте­
риального давления и стойком замедлении частоты
сердечных сокращений. Брадикардия — рефлектор­
ный компенсаторный ответ, вызываемый этим ве­
ществом, противоположен прямому действию пре­
парата. Эта реакция полностью предсказуема при
анализе механизмов интеграции сердечно-сосуди­
стой деятельности автономной нервной системой.
Пресинаптическая регуляция
Принцип регуляции по механизму отрицатель­
ной обратной связи обнаружен и на пресинаптичес-
ком уровне автономной функции. Пока еще не по­
нятые столь полно как барорецепторный рефлекс
важные пресинаптические механизмы ингибитор­
ного контроля по принципу обратной связи обна­
ружены в норадренергических волокнах. Наилуч­
шим образом изученные механизмы включают
осгрецепторы, расположенные на нервных оконча­
ниях. Эти рецепторы активируются норадренали-
ном и сходными молекулами, активация в свою оче­
редь уменьшает дальнейшее выделение норадрена­
лина из этих нервных окончаний (табл. 6-4). Наобо­
рот, пресинаптические p-рецепторы могут облег­
чать выделение норадреналина. Пресинаптические
рецепторы, отвечающие на трансмиттерные суб­
станции, выделяемые нервными окончаниями, на­
зываются ауторецепторами. Ауторецепторы обыч-
114 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

ТАБЛИЦА 6-3. Прямой эффект активности автономных нервов и лекарственных препаратов,

влияющих на вегетативную нервную систему и некоторые системы органов
Глава 6. Введение в фармакологию вегетативной нервной системы 115

ТАБЛИЦА 6-3. (Продолжение)

1 Менее важное действие отмечено скобками.

2 Специфический тип рецепторов: а = альфа, P = бета. M = мускариновый. Подтипы мускариновых рецепторов определены,
главным образом, в опытах на тканях животных.
3Эндотелий большинства сосудов выделяет РФПЭ (расслабляющий фактор, производимый эндотелием), который вызы­

вает заметную вазодилатацию в ответ на мускариновую стимуляцию. Однако в отличие от рецепторов в кровеносных
сосудах скелетных мышц, иннервируемых симпатическими холинергическими волокнами, эти мускариновые рецепторы
не имеют иннервации и реагируют только на мускариновые агонисты, циркулирующие в крови.
4 Кровеносные сосуды скелетных мышц имеют симпатические холинергические дилататорные волокна.
5 Вероятно, путем пресинаптического ингибирования парасимпатической активности.

6 Зависит от вида.
7Ct угнетают, р, и P стимулируют.
2 3

но бывают ингибиторными, однако некоторые хо­
линергические волокна, особенно соматические мо­
торные волокна, могут иметь возбуждающие ауто­
рецепторы для ацетилхолина.
Регуляция выделения трансмиттера не ограни­
чена влиянием только самого трансмиттера. Нерв­
ные окончания также имеют регуляторные рецеп­
торы, отвечающие на многие другие субстанции (ге­
терорецепторы). Гетерорецепторы могут активиро­
ваться субстанциями, выделяемыми из нервных
терминалей, которые образуют синапсы с нервным
окончанием. Лиганды для этих рецепторов могут
поступать к ним из крови или из близлежащих тка­
ней. Некоторые трансмиттеры и рецепторы, иден­
тифицированные в настоящее время, перечислены
в табл. 6-4. Пресинаптическая регуляция разнооб­
разными эндогенными химическими соединения­
ми, вероятно, происходит во всех нервных волок­
нах.
Постсинаптическая регуляция
Посгсинаптическая регуляция может рассматри­
ваться в двух аспектах: модуляция активности на
основном рецепторе, которая может уменьшать (уве­
личивать) число рецепторов или уменьшать их вос­
приимчивость — десенситизировать (глава 2); и мо­
дуляция другими временными воздействиями.
Первый механизм хорошо продемонстрирован
в нескольких рецепторно-эффекторных системах.
Увеличение и уменьшение числа рецепторов, как
известно, встречается в ответ на соответствующее
снижение или повышение их активации. Крайние
формы увеличения числа рецепторов наблюдают­
ся после денервации некоторых тканей, что прояв­
ляется в “денервационной суперчувствительности”
ткани к активаторам этого типа рецепторов. Напри­
мер, в скелетных мышцах никотиновые рецепторы
в норме ограничены областью концевых пластинок,
расположенных на соматических моторных нерв­
ных окончаниях. Хирургическая денервация при­
водит к заметной пролиферации никотиновых хо-
линорецепторов по всей поверхности волокна,
включая зоны, предварительно не связанные с ка-
кими-либо соединениями моторных нервов. Род­
ственный феномен гиперчувствительности, вызван­
ный фармакологической денервацией, наблюдает­
ся в автономных эффекторных тканях после введе­
ния препаратов, истощающих трансмиттерные за­
пасы и предотвращающих на достаточный период
времени активацию постсинаптических рецепто­
ров. Например, введение больших доз резерпина,
истощающего запас норадреналина в симпатичес­
ких волокнах, может вызвать повышение чувстви­
тельности гладких мышц и эффекторных клеток
сердечной мышцы.
Второй механизм включает модуляцию основ­
ных трансмиттер-рецепторных взаимоотношений
событиями, вызванными теми же самыми или дру­
гими трансмиттерами, действующими на различ­
116 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Рис. 6-7. Нервный и гормональный контроль сердечно-сосудистой деятельности. Отметьте, что имеются две петли
обратной связи: петля вегетативной нервной системы и гормональная петля. Симпатическая нервная система прямо
влияет на четыре основных показателя: периферическое сосудистое сопротивление, частоту сердечных сокращений,
силу сокращений и венозный тонус. Существует и прямое модулирующее влияние на продукцию ренина (не показа­
но). Эффекты каждой петли обратной связи служат для компенсации изменений артериального давления. Так, на­
пример, снижение кровяного давления вследствие потери крови вызовет увеличение симпатической активности и
выделение ренина. Наоборот, повышение давления при введении вазоконстрикторных препаратов приведет к умень­
шению симпатической активности и снижению выделения ренина, а также повышению парасимпатической (вагус­
ной) активности

ные постсинаптические рецепторы. Ганглионарная
передача — типичный пример такой иерархии
(рис. 6-8). Постганглионарные клетки активируют­
ся (деполяризуются) в результате связывания соот­
ветствующего лиганда с никотиновым (н„) ацетил-
холиновым рецептором. Возникающий быстрый
возбуждающий постсинаптический потенциал
(ВПСП) вызывает при достижении порога распро­
странение потенциала действия. За этим событием
часто следует малый и медленно развивающийся,
но долговременный гиперполяризующий постпо­
тенциал - медленный тормозный постсинаптичес­
кий потенциал (ТПСП). Гиперполяризация вклю­
чает открытие калиевых каналов м2-холинорецеп-
торами. За ТПСП следует малый медленный воз­
буждающий постсинаптический потенциал, очевид­
но, вызывающий закрытие калиевых каналов, свя­
занных с мсхолинорецепторами. Наконец, поздний
очень медленный ВПСП может быть вызван пеп­
тидами, выделяющимися из других волокон. Эти
медленные потенциалы служат для модуляции ре­
активности постсинаптических клеток на после­
дующую активность основного возбуждающего
пресинаптического нерва, (глава 20).
Фармакологическая
модификация функции
автономной нервной системы
В передаче нервного импульса участвует много
механизмов в разных сегментах автономной нерв­
ной системы, поэтому некоторые лекарственные
препараты вызывают высокоспецифичные эффек­
ты, в то время как другие являются значительно
менее селективными в своем действии. Краткое из­
Глава 6. Введение в фармакологию вегетативной нервной системы 117

ТАБЛИЦА 6-4. Ауторецептор, гетерорецептор и модуляторные эффекты в периферических синапсах

ложение этапов передачи импульсов из централь­
ной нервной системы в автономные эффекторные
клетки представлено в табл. 6-5. Препараты, бло­
кирующие распространение потенциала действия
(местные анестетики), не селективны в своем дей­
ствии, так как они влияют на общий для всех ней­
ронов процесс. С другой стороны, препараты, дей­
ствующие на биохимические процессы, включен­
ные в синтез и хранение трансмиттера, являются
более селективными, так как биохимия адренерги-

Рис. 6-8. Возбуждающие и тормозные постсинаптические потенциалы (ВПСП и ТПСП,) в клетке вегетативного ган­
глия. В постганглионарном нейроне может происходить изменение мембранного потенциала, продемонстрирован­
ное схематически в записи. Ответ начинается с двух ВПСП на активацию никотиновых (н) рецепторов, первый из
которых не достигает порога. За потенциалом действия следует ТПСП, возможно, вызываемый активацией м2-ре-
цепторов (с вероятным участием активации дофаминовых рецепторов). За ТПСП, в свою очередь, следует медлен­
ный м,-зависимый ВПСП, за ним иногда следует еще один более медленный, индуцированный пептидами, возбуждаю­
щий постсинаптический потенциал
118 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
Глава 6. Введение в фармакологию вегетативной нервной системы 119

ТАБЛИЦА 6-5. (Продолжение)

' Токсин иглобрюха, калифорнийского тритона.

Gonyaulax (микроорганизм красного морского прилива).
2Tokchh

3 Норадреналин, дофамин, ацетилхолин, ангиотензин II, различные простагландины и т. д.

“Яд паука “черная едова”, каракурта.

Фармакология глаза
Глаз является хорошим примером органа с
множеством функций AHC1 контролируемых
несколькими различающимися автономными
рецепторами. Как показано на рис. 6-9, в перед­
ней камере глаза расположено несколько струк­
тур, контролируемых АН С. Это три различные
мышцы (круговая и радиальная мышцы радуж­
ки и цилиарная мышца) и секреторный эпите­
лий цилиарного тела.
Мускариновые холиномиметики вызывают
сокращение круговой мышцы радужки и цили­
арной мышцы. Сокращение круговой мышцы
радужки вызывает миоз, уменьшение размера
зрачка. Миоз обычно наблюдается у пациентов,
получавших большие системные или малые
местные дозы холиномиметиков, особенно
фосфорорганических ингибиторов холинэсте­
разы. Сокращение реснитчатой мышцы вызы­
вает аккомодацию на точку близкого видения.
Заметное сокращение цилиарной мышцы, ко­
торое часто встречается при интоксикации ин­
гибиторами холинэстеразы, называется цикло­
спазмом — спазмом аккомодации. Сокращен­
ная цилиарная мышца также оказывает давле­
ние на трабекулярную сеть, открывая ее поры
и облегчая отток водянистой влаги в Шлеммов
канал. Увеличение оттока уменьшает внутри­
глазное давление, что очень важно для боль­
ных с глаукомой. Все эти эффекты предотвра­
щаются или снимаются препаратами, блоки­
рующими мускариновые рецепторы, например,
атропином.
а-адренорецепторы вызывают сокращение
радиально ориентированных расслабляющих
мышечных волокон в радужке, в результате чего
наблюдается мидриаз. Это обычно отмечается
при симпатической активации и при аппликации
в конъюнктивальный мешок а-агонистов, таких
как фенилэфрин. p-адренорецепторы на цили­
арном эпителии облегчают секрецию водянис­
той влаги. Блокирование этих рецепторов
(p-блокаторами) уменьшает секреторную актив­
ность и снижает внутриглазное давление, что
используется при лечении глаукомы.
120 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Рис. 6-9. Структуры передней камеры глаза. На этой схеме представлены ткани со значительными автономными
функциями и рецепторы, связанные с АНС. Активация p-адренорецепторов, связанных с цилиарным эпителием,
вызывает повышение секреции водянистой влаги (стрелка). Кровеносные сосуды глаза (не показаны) также нахо­
дятся под вегетативным контролем и влияют на дренажную функцию.

ческой передачи значительно отличается от биохи­ Burnstock G., Hoyle C. H. V. AutonomicNeuroeffector

мии холинергической передачи. Активация или
блокада рецепторов эффекторных клеток предпо­
лагают максимум гибкости и селективности эффек­
та: адренорецепторы легко отличимы от холиноре-
цепторов. Кроме того, некоторые подгруппы рецеп­
торов ммут быть избирательно активированы или
блокированы внутри каждого большого типа. Не­
которые примеры даны в дополнении “Фармаколо­
гия глаза”. В следующих четырех главах приведе­
ны примеры разнообразия процессов автономного
контроля.
Избранная литература
Anderson K-E. Pharmacology of lower urinary tract
smooth muscles and penile erectile tissues.
Pharmacol. Rev. 1993; 45: 253.
Brose N. et al. Synaptotagmin: A calcium sensor on the
synaptic vesicle surface. Science, 1992; 256:1021.
Mechanisms. Harwood Academic Publishers,
1992.
Furchgott R. F. Role of endothelium in responses of
vascular smooth muscle to drug. Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. 1984; 24:175.
Furness J. B., Costa M. The Enteric Nervous System.
Churchill Livingstone, 1987.
Ruffolo R. R. Jr. et al. Drug receptors and control of
the cardiovascular system. Recent advances. Prog.
Drug Res. 1991; 36:117.
Starke K., Gothert M., Kilbinger H. Modulation of
neurotransmitter release by presynaptic autore­
ceptors. Physiol. Rev. 1989; 69:864 .
1994 receptor nomenclature supplement. Trends
Pharmacol. Sci. (Suppl.): 1994.
Средства, активирующие
холинорецепторы
и ингибирующие холинэстеразу
Ахиллес Дж. Паппано, Август М. Ватанабе
Стимуляторы ацетилхолинового рецептора и
ингибиторы холинэстеразы вместе составляют
большую группу препаратов, имитирующих эффект
ацетилхолина (холиномиметические препараты)
(рис. 7-1). В зависимости от типа рецептора (мус-
кариновый или никотиновый) холиномиметики
делят по спектру действия. Важным критерием
фармакологической классификации является меха­
низм действия. Некоторые препараты прямо акти­
вируют холинорецептор, другие действуют опосре­
дованно, ингибируя гидролиз эндогенного ацетил­
холина.
Спектр действия
холиномиметических
средств
В своих первых исследованиях парасимпатичес­
кой нервной системы сэр Генри Дэйл обнаружил,
что алкалоид мускарин имитирует эффекты акти­
вации парасимпатического нерва, т. е. вызывает
парасимпатомиметическое действие. При аппли­
кации мускарина действие проявляется на уровне
рецепторов автономных эффекторных тканей
(гладкие мышцы, сердце, экзокринные железы), а
не в ганглиях. Поэтому эффекты самого ацетилхо­
лина и других холиномиметических средств на
нейроэффекторные соединения рассматривают как
парасимпатомиметические эффекты, вызываемые
посредством активации мускариновых рецепторов.
Далее было обнаружено, что алкалоид никотин
стимулирует автономные ганглии и нервно-мышеч­
ные соединения скелетных мышц, но в малых кон­
mJ
центрациях может оказывать незначительный эф­
фект и на автономные эффекторные клетки. Рецеп­
торы ганглиев и скелетных мышц были поэтому
названы никотиновыми. Установление того факта,
что ацетилхолин является единой физиологической
трансмиттерной субстанцией как для мускарино­
вых, так и для никотиновых рецепторов, послужи­
ло основанием для разделения холинорецепторов
на два упомянутых подтипа.
На основании особенностей трансмембранных
сигнальных механизмов холинорецепторы относят­
ся или к связанным с G-белками (мускариновые),
или к семействам ионных каналов (никотиновые).
Мускариновые рецепторы содержат семь транс­
мембранных сегментов, в которых третья цитоплаз­
матическая петля соединяется с G-белком, функ­
ционирующим как внутримембранный передатчик
(рис. 2-12). В целом эти рецепторы регулируют син­
тез внутриклеточных вторичных мессенджеров. Из­
бирательность агонистов определяется подтипами
мускаринового рецептора и G-белком, присутству­
ющим в данной клетке (табл. 7-1). Мускариновые
рецепторы в основном расположены на плазмати­
ческих мембранах клеток органов, иннервируемых
парасимпатическими нервами, они встречаются
также в некоторых тканях, не иннервируемых эти­
ми нервами, например на эндотелиальных клетках
(табл. 7-1) и в тканях, иннервированых холинерги-
ческими постганглионарными симпатическими
нервами.
Никотиновые рецепторы являются частью
трансмембранного полипептида, чьи субъединицы
формируют катионселективные ионные каналы
(рис. 2-10). Эти рецепторы расположены на плаз­
матических мембранах парасимпатических и сим-
122 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

патических постганглионарных клеток в автоном­ ма распространенные и отчетливые нарушения

ных ганглиях и также на мембранах соматических
мышц, иннервированных моторными волокнами
(рис. 6-1).
Вследствие многочисленности точек приложе­
ния ацетилхолина и разнонаправленности его
действия неселективные стимуляторы холиноре-
цепторов в достаточных дозах могут вызывать весь­
функций систем и органов. Однако желаемые эф­
фекты могут быть достигнуты без или с минималь­
ным побочным действием, поскольку имеются пре­
параты с определенной степенью селективности.
Эта селективность действия базируется на несколь­
ких факторах. Некоторые препараты избирательно
стимулируют мускариновые рецепторы, в то время

ТАБЛИЦА 7-1. Подтипы и характеристики холинорецепторов

’ Гены были клонированы, но функционально рецепторы не были неоспоримо идентифицированы.

2 Структура в электрическом органе Torpedo и мышцах плода. В зрелых мышцах субъединица у замещена на субъединицу е.
В разных тканях млекопитающих идентифицированы несколько различных а- и р-субъединиц (Lindstrom, 1990).
Глава 7. Средства, активирующие холинорецепторы и ингибирующие холинэстеразу
как другие избирательно активируют никотиновые
рецепторы. Отдельные вещества стимулируют
предпочтительно никотиновые рецепторы гангли­
ев и оказывают меньшее действие на никотиновые
рецепторы нервно-мышечных соединений. Селек­
тивность в отношении органов может быть достиг­
нута и применением соответствующих путей вве­
дения (“фармакокинетическая селективность”). На­
пример, мускариновые стимуляторы могут вво­
диться местно в полость конъюнктивы для воздей­
ствия на зрительные функции, минимизируя сис­
темные эффекты.
Типы действия
холиномиметических
препаратов
Холиномиметики могут быть прямого или не­
прямого действия (рис. 7-1). Препараты прямого
действия непосредственно связываются с мускари-
новыми или никотиновыми рецепторами и активи­
руют их. Препараты непрямого действия проявля­
ют основной эффект, ингибируя ацетилхолинэсте-
разу, которая гидролизует ацетилхолин до холина
и уксусной кислоты (рис. 6-3). При инактивации
ацетилхолинэстеразы концентрация эндогенного
ацетилхолина в синаптических щелях и нейроэф-
фекторных соединениях увеличивается, и излишек
медиатора в свою очередь стимулирует холиноре­
цепторы, вызывая усиленный ответ. Препараты
непрямого действия по эффекту являются усили­
телями эндогенного ацетилхолина и действуют,
главным образом, в местах его физиологического
выделения.
Некоторые ингибиторы холинэстеразы даже в
низких концентрациях ингибируют также бутирил-
холинэстеразу (псевдохолинэстеразу), большин­
ство угнетает этот фермент только в высоких кон­
центрациях. Однако бутирилхолинэстераза не так
важна для физиологического завершения действия
синаптического ацетилхолина, поэтому ее инакти­
вация играет малую роль в эффектах холиномиме-
тиков непрямого действия. Некоторые ингибиторы
холинэстеразы имеют и слабое прямое действие.
Это особенно свойственно четвертичным карбама-
там, например неостигмину, который в дополнение
к угнетению холинэстеразы активирует нервно-мы­
шечный никотиновый холинорецептор.
123
I. Базисная фармакология
стимуляторов
холинорецепторов
прямого действия
Холиномиметики прямого действия по химичес­
кому строению разделяются на холиновые эфиры
(включая ацетилхолин) и алкалоиды (такие как
мускарин и никотин). Немногие из этих препара­
тов обладают высокой селективностью к мускари-
новым или к никотиновым рецепторам. Многие
влияют на оба типа рецепторов, таким типичным
веществом является ацетилхолин.
Химия и фармакокинетика
А. Структура. Четыре хорошо исследованных
эфира холина представлены на рис. 7-2. Они име­
ют постоянный заряд и относительно нераствори­
мы в липидах, так как содержат четвертичную ам­
мониевую группу. Установлено, что многие естест­
венные и синтетические холиномиметики не явля­
ются холиновыми эфирами, некоторые из них по­
казаны на рис. 7-3. Мускариновый рецептор сте-
реоселективен: (5)-бетанехол почти в 1000 раз силь­
нее, чем (Д)-бетанехол.
Б. Всасывание, распределение и метаболизм.
Холиновые эфиры слабо абсорбируются и из-за
гидрофильности плохо проникают в центральную
нервную систему. Хотя все они расщепляются в
желудочно-кишечном тракте (поэтому не активны
при введении внутрь), их чувствительность к гид­
ролизу холинэстеразой в организме заметно разли­
чается. Ацетилхолин гидролизуется очень быстро
(глава 6), поэтому чтобы достичь достаточного для
получения заметных эффектов уровня, внутривен­
но должны быть введены большие количества пре­
парата. При внутривенном введении даже большая
доза вызывает короткий эффект, обычно от .5 до 20
секунд, в то время как внутримышечные и подкож­
ные инъекции приводят только к местным эффек­
там. Метахолин по меньшей мере в три раза более
стоек к гидролизу и вызывает системные эффекты
даже при подкожном введении. Эфиры карбамино-
вой кислоты карбахол и бетанехол чрезвычайно
устойчивы к гидролизу холинэстеразой и имеют
соответственно значительно большую продолжи-
124 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Третичные холиномиметические алкалоиды

(пилокарпин, никотин, лобелин; рис. 7-3) хорошо
всасываются из большинства мест введения. Нико­
тин в жидком виде достаточно хорошо растворим в
липидах и может всасываться через кожу. Муска-
рин, четвертичный амин, менее полно всасывается
из желудочно-кишечного тракта, чем третичные
амины, но все же токсичен при приеме внутрь, на­
пример с определенными грибами. Выделение этих
аминов осуществляется главным образом почками.
При кислой реакции мочи клиренс третичных ами­
нов ускоряется. Оксотреморин — чрезвычайно
сильный синтетический мускариновый агонист,
применяемый в исследовательской работе. Он хо­
рошо проникает в центральную нервную систему.
Лобелин, препарат растительного происхождения,
имеет меньшую силу, но сходный спектр действия
с никотином. Диметилфенилпиперазин (ДМФП)
является сильным синтетическим никотиновым
стимулятором с малым доступом в центральную не­
рвную систему. Он также используется как сред­
ство исследований для избирательного возбужде­
ния ганглионарных никотиновых рецепторов.

Рис. 7-2. Молекулярные структуры четырех холиновых
эфиров и карбаминовой кислоты. Ацетилхолин и мета­
холин являются уксусными эфирами холина и р-метил-
холина соответственно. Карбахол и бетанехол — эфиры
карбаминовой кислоты тех же спиртов
тельность действия. Присутствие Р-метильной
группы (метахолин, бетанехол) уменьшает силу
воздействия этих препаратов на никотиновый ре­
цептор (табл. 7-2).
Фармакодинамика
А. Механизм действия. Существуют два основ­
ных механизма, с помощью которых активация па­
расимпатической нервной системы влияет на функ­
цию органов. Первый — ацетилхолин может акти­
вировать мускариновые рецепторы эффекторных
органов, непосредственно изменяя их функцию.
Второй — ацетилхолин может взаимодействовать с
мускариновыми рецепторами на нервных оконча­
ниях, угнетая выделение из них трансмиттера. С по­
мощью этого механизма выделение ацетилхолина
(вероятно и циркулирующих мускариновых аго­
нистов) опосредованно изменяет функции органов,
модулируя эффекты парасимпатической и симпа­
тической нервных систем и, возможно, нехолинер-
гических и неадренергических систем.

ТАБЛИЦА 7-2. Свойства холиновых эфиров

Холиновые эфиры Чувствительность Мускариноподобное Никотиноподобное
к холинэстеразе действие действие
Ацетилхолина хлорид ++++ +++ +++
Метахолина хлорид + ++++ +
Карбахола хлорид незначительная ++ +++
Бетанехола хлорид незначительная ++ нет
 I
Глава 7. Средства, активирующие холинорёцепторы и ингибирующие холинэстеразу
Рис. 7-3. Структуры некоторых холиномиметических алкалоидов и их синтетических аналогов
Продолжают исследовать субклеточные меха­
низмы, посредством которых мускариновые стиму­
ляторы изменяют клеточные функции. К настояще­
му времени клонировано множество типов муска-
риновых рецепторов (глава 6), а некоторые иссле­
дованы по характеристикам связывания. При акти­
вации мускариновых рецепторов запускается ряд
внутриклеточных механизмов, один или более из
которых могут выполнять роль вторичных посред­
ников. Все мускариновые рецепторы сопряжены с
G-белками и являются рецепторами с семью сегмен­
тами (табл. 7-1), пересекающими, как серпантин,
мембрану. Важным результатом связывания мус­
кариновых агонистов является активация ИТФ,
Д АГ-каскада. Некоторые данные свидетельствуют
об участии диацетилглицерола в открытии кальцие­
вых каналов гладких мышц, ИТФ вызывает выде­
ление ионов кальция из эндоплазматического и сар-
коплазматического ретикулума. Мускариновые
агонисты также увеличивают клеточную концент­
рацию цАМФ. При активации мускариновых ре­
цепторов возрастает и ток ионов калия через кле­
точные мембраны. Этот эффект опосредуется пря­
мым связыванием активированного G-белка с ка­
125
налом. Наконец, продемонстрировано, что акти­
вация мускариновых рецепторов в некоторых тка­
нях (например, в сердце) угнетает активность аде-
нилатциклазы, поэтому, мускариновые агонисты
могут модулировать повышение уровня цАМФ,
вызванное гормонами, например катехоламинами.
Такой эффект мускариновых агонистов на образо­
вание цАМФ сопровождается ослаблением физио­
логического ответа органа на стимулирующие гор­
моны.
Механизм активации никотиновых рецепторов
изучен весьма детально, что объясняется преиму­
щественно тремя факторами: I) рецептор присут­
ствует в чрезвычайно высокой концентрации в
мембранах электрических органов некоторых рыб;
2) а-бунгаротоксин, компонент определенных змеи­
ных ядов, прочно связывается с рецепторами и лег­
ко используется в качестве маркера для исследова­
ния; и 3) активация рецепторов вызывает легко из­
меряемые электрические и ионные изменения в вов­
леченных клетках. Никотиновый рецептор в мы­
шечных тканях является пентамером четырех типов
гликопротеиновых субъединиц (один мономер
встречается дважды) с общей мол. м. около 250 ООО
126 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
(рис. 2-10). Никотиновый рецептор в нейронах со­
стоит только из а- и Р-субъединиц (табл. 7-1). Все
субъединицы состоят из четырех пересекающих
мембрану сегментов. Каждая а-субъединица имеет
рецепторную зону, которая при активации никоти­
новым агонистом индуцирует конформационные
изменения в белке (открытие канала), что позволя­
ет ионам натрия и калия быстро перемещаться по
градиенту их концентрации. Если молекула агонис­
та связывается с рецепторным местом одной из двух
а-субъединиц, возможность открытия канала толь­
ко незначительно увеличивается. Множественное
связывание агониста с обеими рецепторными зона­
ми значительно повышает вероятность открытия.
Таким образом, основным эффектом активации ни­
котинового рецептора является деполяризация
нервной клетки или нервно-мышечной концевой
пластинки, индуцированная рецептором.
При стойкой фиксации агониста на никотино­
вом рецепторе эффекторный ответ прекращается:
импульсация в постганглионарном нейроне угаса­
ет (ганглионарный эффект), и клетки скелетных
мышц расслабляются (эффект нервно-мышечной
концевой пластинки). Постоянное присутствие ни­
котиновых агонистов предотвращает электрическое
восстановление постсинаптической мембраны. Та­
ким образом, индуцируется состояние “деполяри-
зационной блокады”, которое не устраняется дру­
гими агонистами. Этот эффект может быть исполь­
зован для получения мышечного паралича.
Б. Влияние на системы и органы. Большинство
прямых эффектов стимуляторов мускариновых
холинорецепторов на системы и органы легко пред­
сказать исходя из проявлений стимуляции парасим­
патических нервов (табл. 6-3) и распределения мус­
кариновых рецепторов в организме. Эффекты ти­
пичного препарата, такого как ацетилхолин, пред­
ставлены в табл. 7-3. Эффекты никотиновых аго­
нистов можно также прогнозировать на основе зна­
ния физиологии автономных ганглиев и моторной
концевой пластинки скелетной мышцы.
I. Глаз. Мускариновые агонисты, введенные в
конъюнктивальный мешок, вызывают сокращение
гладкой мышцы сфинктера радужки (миоз) и ци­
лиарной мышцы (спазм аккомодации). В результа­
те радужка оттягивается от угла передней камеры
и трабекулярная сеть в основании цилиарной мыш­
цы открывается. Оба эффекта облегчают отток во­
дянистой влаги в Шлеммов канал, который дрени­
рует переднюю камеру.
2. Сердечно-сосудистая система. Основными
эффектами мускариновых агонистов на сердечно­
сосудистую систему является уменьшение перифе­
рического сосудистого сопротивления и изменение
частоты сердечных сокращений. Прямые эффекты,
приведенные в табл. 7-3, изменяются при участии
гомеостатических рефлексов (глава 6, рис. 6-7).
Внутривенное введение человеку минимальных эф­
фективных доз ацетилхолина (20-50 мкг/мин) вы­
зывает вазодилатацию, приводящую к уменьшению
кровяного давления с рефлекторным увеличением
частоты сердечных сокращений. Большие дозы аце­
тилхолина, помимо гипотензивного эффекта, вызы­
вают брадикардию и снижение проводимости
атриовентрикулярного узла.
Прямое действие на сердце мускариновых сти­
муляторов вызывает следующие эффекты: I) уве­
личение тока калия (Ik(AX)) в клетках мышцы пред­
сердия, а также в клетках синоатриального и атрио­
вентрикулярного узлов; 2) снижение медленного
внутреннего тока ионов кальция в кардиомиоцитах;
и 3) уменьшение тока, вызванного гиперполяриза­
цией (If)1 который лежит в основе диастолической
деполяризации. Все эти эффекты участвуют в на­
блюдаемом замедлении частоты пейсмекера. Эф­
фекты (I) и (2) вызывают гиперполяризацию и
уменьшают сократимость предсердных клеток.
Прямое замедление синоатриальной частоты и ат­
риовентрикулярного проведения, вызываемое мус-
кариновыми агонистами, часто протекает на фоне
противодействия рефлекторной симпатической ак­
тивации в ответ на снижение кровяного давления.
Взаимоуравновешивание парасимпатических и
симпатических эффектов является сложным про­
цессом вследствие ранее описанной мускариновой
модуляции симпатических влияний, которое выра­
жается в виде угнетения выделения норадренали­
на и ослабления постсинаптических клеточных эф­
фектов. Таким образом, итоговый эффект на час­
тоту сердечных сокращений зависит от местных
концентраций агониста в сердце и сосудах, а также
от уровня рефлекторной реактивности.
Парасимпатическая иннервация в желудочках
представлена хуже, чем в предсердиях, поэтому ак­
тивация мускариновых рецепторов приводит к
меньшему физиологическому эффекту в желудоч­
ках, чем в предсердиях. Однако во время симпати­
ческой стимуляции действие мускариновых агонис­
тов на функцию желудочков четко выявляется в
связи с мускариновой модуляцией симпатических
 I
Глава 7. Средства, активирующие холинорецепторы и ингибирующие холинэстеразу
эффектов (“акцентуированный антагонизм”; Levy
and Schwartz, 1993).
В организме, в целом, мускариновые агонисты
вызывают заметную вазодилатацию. В ранних же
исследованиях на препаратах изолированных глад­
ких мышц сосудов часто демонстрировали сокра­
тительный ответ на эти вещества. В настоящее вре­
мя известно (Furchgott et al., 1984), что вызванная
ацетилхолином вазодилатация требует присутствия
интактного эндотелия. Под действием мускарино­
вых агонистов из эндотелиальных клеток выделя­
ется расслабляющая субстанция (расслабляющий
127
фактор, продуцируемый эндотелием, или РФПЭ),
вызывающая релаксацию гладких мышц. Изолиро­
ванные сосуды с сохраненным эндотелием стойко
воспроизводят вазодилататорный ответ, наблюдае­
мый в интактном организме. РФПЭ активирует
гуанилатциклазу и увеличивает содержание цГМФ
в гладких мышцах, что приводит к релаксации
(рис. 12-2).
Сердечно-сосудистые эффекты всех холиновых
эфиров сходны с эффектами ацетилхолина, главное
различие состоит лишь в силе и продолжительнос­
ти их действия. Из-за резистентности метахолина,
128 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
карбахола и бетанехола к действию ацетилхолин-
эстеразы меньшие их дозы, введенные внутривен­
но, достаточны для получения эффектов, сходных
с действием ацетилхолина, и продолжительность
этих эффектов у синтетических холиновых эфиров
больше. Сердечно-сосудистые эффекты большин­
ства естественных холиномиметических алкалои­
дов и их синтетических аналогов, в основном, сход­
ны с действием ацетилхолина.
Пилокарпин — интересное исключение из ряда
холиновых эфиров. Введенный внутривенно (в экс­
перименте) он может вызывать гипертензию после
короткого начального гипотензивного ответа. Дол­
говременный гипертензивный ответ может
быть следствием ганглионарной стимуляции, выз­
ванной активацией М|-рецепторов на постганглио-
нарной клеточной мембране, что закрывает К+-ка-
налы и вызывают медленные возбуждающие (депо­
ляризующие) постсинаптические потенциалы. Этот
эффект, подобно гипотензивному эффекту, может
быть блокирован антимускариновым препаратом
атропином.
3. Дыхательная система. Гладкие мышцы брон­
хиального дерева сокращаются мускариновыми
стимуляторами. К тому же стимулируется секреция
желез трахеобронхиальной слизистой. Эта комби­
нация эффектов может вызывать нежелательные
симптомы, особенно у пациентов с астмой.
4. Желудочно-кишечный тракт. Введение мус­
кариновых агонистов, как и стимуляция парасим­
патической нервной системы, вызывает повышение
секреторной и моторной активности кишечника.
Сильно стимулируются слюнные и желудочные
железы, менее выражен эффект на поджелудочную
железу и малые кишечные железы. Перистальти­
ческая активность повышается во всем кишечнике,
и большинство сфинктеров расслабляется. Показа­
но, что стимуляция сокращения в этой системе ор­
ганов обусловлена деполяризацией клеточной
мембраны гладких мышц и увеличенным входом
ионов кальция в клетки.
5. Мочеполовая система. Мускариновые аго­
нисты стимулируют мышцу детрузор и расслабля­
ют сфинктер мочевого пузыря, тем самым способ­
ствуя отхождению мочи. Матка человека не прояв­
ляет заметной чувствительности к мускариновым
агонистам.
6. Смешанные секреторные железы. Мускари­
новые агонисты стимулируют секреторную актив­
ность потовых, слезных и носоглоточных желез.
7. Центральная нервная система. Центральная
нервная система содержит и мускариновые, и ни­
котиновые рецепторы, причем головной мозг отно­
сительно богаче мускариночувствительными зона­
ми, а в спинном мозгу преобладают никотиночувст­
вительные. Физиологическая роль этих рецепторов
обсуждается в главе 20. Несмотря на меньшее про­
порциональное соотношение в головном мозгу ни­
котиновых рецепторов к мускариновым, никотин и
лобелин (рис. 7-3) оказывают выраженное влияние
на ствол и кору мозга. Наиболее известный из этих
эффектов — умеренное возбуждающее действие
никотина, абсорбированного из вдыхаемого табач­
ного дыма. В больших концентрациях никотин вы­
зывает тремор, рвоту и стимуляцию дыхательного
центра. В еще более высоких дозах никотин вызы­
вает конвульсии, которые могут закончиться смер­
тельной комой. Летальные эффекты, обусловлен­
ные воздействием на центральную нервную систе­
му и факт, что никотин легко всасывается, явились
основанием использования его в качестве инсекти­
цида. Синтетический никотиновый стимулятор ди-
метилфенилпиперазин (ДМФП) (рис. 7-3) относи­
тельно свободен от этих центральных эффектов, по­
скольку не проникает через гематоэнцефалический
барьер.
8. Периферическая нервная система. Автоном­
ные ганглии являются важными местами синапти­
ческого действия никотина. Все никотиновые пре­
параты, показанные на рис. 7-3, способны вызвать
заметную активацию никотиновых рецепторов,
проявляющуюся разрядами потенциалов действия
в постганглионарных нейронах. Сам никотин отчас­
ти имеет более высокое сродство к нейрональным
рецепторам, чем к мышечным рецепторам скелет­
ной мускулатуры. Он оказывает одинаковое дей­
ствие и на парасимпатические, и на симпатические
ганглии. Начальный ответ тем самым часто похож
на множественную активацию парасимпатической
и симпатической нервных систем. В отношении
сердечно-сосудистой системы эффекты никотина,
главным образом, симпатомиметические. При па­
рентеральном введении никотина наблюдается зло­
качественная гипертензия; симпатическая тахикар­
дия может сменяться вызываемой п. vagus бради-
кардией. В желудочно-кишечном и мочеполовом
трактах эффекты, в основном, парасимпатомимети-
ческие: обычно наблюдаются тошнота, рвота, диа­
рея и мочеиспускание. Длительное воздействие мо­
жет привести к деполяризационной блокаде.
Глава 7. Средства, активирующие холинорецепторы и ингибирующие холинэстеразу
Второй класс никотиночувствительных образо­
ваний состоит из хеморецепторов на окончаниях
чувствительных нервов — особенно в коронарных
артериях и в каротидных и аортальном телах. Ак­
тивация этих окончаний вызывает комплекс реф­
лексов продолговатого мозга, включающих наруше­
ния дыхания и вагусную активацию.
9. Нервно-мышечные соединения. Никотино­
вые рецепторы на нервно-мышечных концевых
пластинках сходны, но не идентичны рецепторам
в автономных ганглиях (табл. 7-1). Оба типа отве­
чают на ацетилхолин и никотин. Однако, как обсуж­
дается в главе 8, рецепторы отличаются по своим
структурным требованиям к никотиновым блоки­
рующим препаратам. Когда агонист никотина
апплицируют непосредственно на концевые плас­
тинки (ионофоретически или путем внутриартери-
ального введения), возникает немедленная деполя­
ризация, вызывающая увеличение проницаемости
для ионов натрия и калия. Зависящий от синхро­
низации деполяризации концевых пластинок по
всей мышце сократительный ответ будет изменять­
ся от дезорганизованных подергиваний отдельных
мышечных волокон к сильному сокращению всей
мышцы. Деполяризующие никотиноподобные ве­
щества, не подверженные быстрому гидролизу (как
и сам никотин), вызывают быстрое развитие депо-
ляризационной блокады. Блокада передачи продол­
жается, даже когда мембрана реполяризована (гла­
вы 8 и 26). В случае скелетных мышц этот блок про­
является как вялый паралич.
II. Базисная фармакология
холиномиметиков
непрямого действия
Действие ацетилхолина, выделяемого из авто­
номных и соматических моторных нервов, заверша­
ется ферментативным разрушением его молекулы.
Медиатор гидролизуется ферментом ацетилхоли-
нэстеразой, белком с мол. м. около 320 ООО, кото­
рый присутствует в высоких концентрациях в хо­
линергических синапсах. Холиномиметики непря­
мого действия влияют главным образом на актив­
ные зоны этого фермента, хотя некоторые из них
оказывают и прямое действие на никотиновые ре­
цепторы. Наиболее частым является применение
этих соединений в качестве инсектицидов, лишь не­
5. Заказ 3245
129
многие имеют терапевтическое значение. Главные
различия между веществами этой группы — хими­
ческие и фармакокинетические, их фармакодина-
мические свойства почти идентичны.
Химия и фармакокинетика
А. Структура. Обычно ингибиторы холинэсте-
разы разделяются на три химические группы:
I) простые спирты, несущие четвертичную аммо­
ниевую группу, например эдрофоний; 2) эфиры
карбаминовой кислоты со спиртами, имеющие чет­
вертичную или третичную аммонийную группу
(карбаматы, например неостигмин) и 3) органичес­
кие производные фосфорной кислоты (фосфорор-
ганические соединения, например изофлурофат).
Представители первых двух групп показаны на рис.
7-4. Эдрофоний, неостигмин и амбеноний — это
синтетические четвертичные аммонийные препара­
ты, применяемые в медицине. Физостигмин (эзе-
рин) — встречающийся в природе третичный амин
с большей растворимостью в липидах, который
тоже используется в медицине. Карбарил — типич­
ный представитель большой группы карбаматов-
инсектицидов с очень высокой растворимостью в
липидах, что позволяет им быстро абсорбировать­
ся в организме насекомых и достигать их централь­
ной нервной системы.
Некоторые из исследованных 50 ООО фосфорор-
ганических соединений показаны на рис. 7-5. Мно­
гие из этих препаратов (исключение — эхотиофат)
хорошо растворимые в липидах жидкости. Изоф­
лурофат (диизопропилфторфосфат, ДФФ) — одно
из первых хорошо изученных синтезированных
фосфорорганических соединений. Он все еще дос­
тупен для применения в клинике, но заменяется
препаратами, подобными эхотиофату. Производное
тиохолина эхотиофат интересно тем, что сохраняет
очень длительную продолжительность действия
других фосфорорганических веществ и стабильно
в водных растворах. Зоман — чрезвычайно сильный
“нервный газ”. Тиофосфатные инсектициды пара-
тион и малатион, как таковые, неактивны, но они
способны превращаться в фосфопроизводные в
организме животных и в растениях. Эти препараты
более стабильны, чем соединения, подобные изо-
флюрофату и зоману, что делает их более подходя­
щими для использования в качестве инсектицидов.
Б. Всасывание, распределение и метаболизм.
Всасывание четвертичных карбаматов из конъюнк-
130 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Рис. 7-4. Ингибиторы холинэстеразы. Неостигмин представляет собой пример типичного соединения эфира карба-
миновой кислоты [ I ] и фенола с четвертичной аммониевой группой [2]. Природный карбамат физостигмин является
третичным амином. Для сравнения ацетилхолин показан в той же ориентации (кислота слева, спирт справа). Эдро­
фоний не является эфиром, но связывается с активным центром фермента

тивального мешка, с поверхности кожи и легких ностью комплекса ингибитор-фермент (подраздел

плохое, потому что постоянный заряд делает их от­
носительно нерастворимыми в липидах. При перо-
ральном применении требуются значительно боль­
шие дозы, чем при парентеральном введении. Про­
никновение в центральную нервную систему
незначительно. Напротив, физостигмин хорошо
всасывается из любых компартментов и может
быть использован местно (глазные капли, мазь)
(табл. 7-4). Он проникает в центральную нервную
систему и более токсичен, чем четвертичные кар-
баматы. Однако даже неполярные карбаматы, ис­
пользуемые как инсектициды, плохо проникают
через кожу — величина отношения летальных доз
при чрезкожном и пероральном введении для этой
группы значительно больше, чем для фосфорорга-
нических пестицидов. Карбаматы относительно ста­
бильны в водных растворах, но могут разрушаться
неспецифическими эстеразами в организме так же,
как холинэстеразой. Однако продолжительность их
действия определяется главным образом стабиль­
“Механизм действия”), а не метаболизмом или вы­
делением.
Фосфорорганические ингибиторы холинэстера­
зы (за исключением эхотиофата) хорошо всасыва­
ются с поверхности кожи, из кишечника, легких и
конъюнктивы и поэтому опасны для человека и
высоко эффективны как инсектициды. Они отно­
сительно менее стабильны, чем карбаматы, в вод­
ных растворах и быстро распадаются в окружаю­
щей среде (по сравнению с другим большим клас­
сом инсектицидов, галогенированными углеводоро­
дами, например ДДТ). Эхотиофат высокополярен
и более стабилен, чем большинство фосфороргани-
ческих соединений. В водных растворах, применяе­
мых в офтальмологии, он сохраняет активность в
течение недель.
Тиофосфатные инсектициды (паратион, малати-
он и родственные соединения) хорошо растворимы
в липидах и быстро абсорбируются при всех путях
введения. Они активируются в организме, превра­
Глава 7. Средства, активирующие холинорецепторы и ингибирующие холинэстеразу 131

Рис. 7-5. Структуры некоторых фосфорорга­

нических ингибиторов холинэстеразы. Пре­
рывистые линии указывают на связь, которая
гидролизуется при соединении с ферментом.
Затененные эфирные связи в структуре ма-
латиона представляют собой участки дето­
ксикации молекулы у млекопитающих и птиц

щаясь в кислородные аналоги (рис. 7-5); этот про­
цесс происходит быстро и у насекомых, и у позво­
ночных. Малатион и некоторые другие фосфор-
органические инсектициды в организме птиц и мле­
копитающих метаболизируются другими путями в
неактивные продукты, у насекомых таких метабо­
лических путей нет, поэтому эти препараты можно
рассматривать как безопасные для продажи насе­
лению. К сожалению, рыбы не способны метаболи-
зировать малатион, и множество рыб погибает от

ТАБЛИЦА 7-4. Показания к применению и продолжительность действия ингибиторов холинэстеразы,

используемых в терапии

Приблизительная
Ингибиторы холинэстеразы Показания к применению продолжительность
действия
Спирты
Эдрофоний Миастения, кишечная непроходимость, 5-15 минут
аритмии
Карбаматы и родственные соединения
Неостигмин Миастения, кишечная непроходимость 0,5-2 часа
Пиридостигмин Миастения 3-6 часов
Физостигмин Глаукома 0,5-2 часа
Амбеноний Миастения 4-8 часов
Демекарий Глаукома 4-6 часов

Фосфорорганические соединения
Эхотиофат Глаукома 10O часов
132 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
обильного использования этого препарата вблизи
водоемов. Паратион не детоксифицируется эффек­
тивно у позвоночных, поэтому он является значи­
тельно более опасным, чем малатион для человека
и домашнего скота
Все фосфорорганические соединения, за исклю­
чением эхотиофата, распределяются по всему орга­
низму, включая центральную нервную систему.
Поэтому при отравлении этими веществами обна­
руживаются признаки поражения центральной
нервной системы.
Фармакодинамика
А. Механизм действия. Основная мишень этих
препаратов — ацетилхолинэстераза, но ингибиру­
ется и бутирилхолинэстераза. Ацетилхолинэстера­
за — чрезвычайно активный фермент. Сначала аце­
тилхолин связывается с активным центром фермен­
та и гидролизуется, образуя свободный холин и аце-
тилированпый фермент. Затем гидролизуется аце-
тилферментная ковалентная связь. Полный про­
цесс длится приблизительно 150 микросекунд.
Все блокаторы холинэстеразы вызывают свой
эффект, ингибируя ацетилхолинэстеразу и тем са­
мым повышая концентрацию эндогенного ацетил­
холина в районе холинорецептора. Однако молеку­
лярные детали их взаимодействия с ферментом от­
личаются соответственно в трех химических под­
группах, упомянутых выше.
Первая группа, главным представителем кото­
рой является эдрофоний, содержит четвертичные
спирты. Эти вещества обратимо связываются с ак­
тивным центром, предотвращая таким образом кон­
такт с ацетилхолином. Комплекс фермент-ингиби­
тор не образует ковалентные связи и соответствен­
но является короткоживущим (в пределах 2—10 ми­
нут). Вторая группа содержит карбаматные эфиры,
например неостигмин и физостигмин. Эти препа­
раты подвергаются двухэтапному гидролизу, ана­
логично описанному для ацетилхолина Однако ко­
валентная связь карбамоилированного фермента,
как полагают, более устойчива ко второму этапу, и
он соответственно увеличивается (от 30 минут до
6 часов). Третья группа — фосфорорганические со­
единения. Эти препараты также подвергаются на­
чальному связыванию и гидролизу ферментом, в ре­
зультате чего фосфорилируется активный центр.
Ковалентная фосфатно-ферментная связь чрезвы­
чайно стабильна и гидролизуется в воде очень мед­
ленно (сотни часов). После начального этапа свя­
зывания-гидролиза фосфорилированный фермен­
тный комплекс может подвергаться процессу, на­
зываемому старение. Этот процесс очевидно вклю­
чает разрушение одной из кислороднофосфатных
связей ингибитора, что приводит к дальнейшему ук­
реплению фосфатно-ферментного комплекса Ско­
рость старения различается у отдельных фосфорор-
ганических соединений. Сильные нуклеофилы, по­
добные пралидоксиму, способны разрушить фос­
форно-ферментную связь, если их использовать до
начала процесса старения, и они могут использо­
ваться как “реактиваторы холинэстеразы” при от­
равлениях фосфорорганическими инсектицидами
(глава 8). Как только старение произошло, фер-
мент-ингибиторный комплекс становится более
стабильным и труднее поддающимся расщеплению
даже при использовании оксимных соединений.
Из-за заметных различий в продолжительности
действия фосфорорганические ингибиторы иногда
называют “необратимыми” ингибиторами холин­
эстеразы, а эдрофоний и карбаматы рассматрива­
ют как “обратимые” ингибиторы. Фактически мо­
лекулярные механизмы действия не согласуются с
таким упрощенным описанием, однако эти терми­
ны часто используются.
Б. Действие на системы и органы. Наиболее
известно фармакологическое действие ингибиторов
холинэстеразы на сердечно-сосудистую систему,
желудочно-кишечный тракт, глаз и нервно-мышеч­
ные соединения скелетных мышц. Поскольку ос­
новное их действие связано с усилением действия
эндогенного ацетилхолина их эффекты сходны (но
не всегда идентичны) с эффектами холиномимети-
ков прямого действия.
1. Центральная нервная система. В низких кон­
центрациях растворимые в липидах ингибиторы
холинэстеразы вызывают диффузное повышение
активности ЭЭГ и субъективно тревожное состоя­
ние. В высоких концентрациях они вызывают ге­
нерализованные судороги, за которыми могут сле­
довать кома и остановка дыхания.
2. Сердечно-сосудистая система. Ингибиторы
холинэстеразы могут увеличивать активность как
парасимпатических, так и симпатических ганглиев,
и влиять на ацетилхолиновые рецепторы нейроэф-
фекторных клеток (сердечной мышцы и гладких
мышц сосудов).
В сердце доминируют эффекты парасимпатичес­
кой системы. Поэтому введение ингибиторов
Глава 7. Средства, вктивирующие холинорецепторы и ингибирующие холинэстеразу
холинэстеразы, таких как эдрофоний, физостигмин
или неостигмин, приводит к эффектам, имитирую­
щим активацию n. vagus. Частота сердечных сокра­
щений уменьшается, атриовентрикулярная прово­
димость снижается, уменьшается сократимость
предсердий и падает сердечный выброс. Пониже­
ние сердечного выброса связывают с брадикарди-
ей, сниженной сократимостью предсердий и неко­
торым уменьшением сократимости желудочков.
Последний эффект является результатом пресинап-
тической модуляции симпатической активности
(торможение выделения норадреналина), так же,
как и угнетение постсинаптических клеточных сим­
патических эффектов.
Эффекты ингибиторов холинэстеразы на глад­
кие мышцы сосудов и кровяное давление менее за­
метны, чем эффекты мускариновых агонистов пря­
мого действия. Дело в том, что опосредованно дей­
ствующие препараты могут изменять только тонус
сосудов, иннервированных холинергическими нер­
вами, а итоговый эффект на сосудистый тонус от­
ражает активацию как парасимпатической, так и
симпатической нервных систем. Поскольку немно­
гие сосуды получают холинергическую иннерва­
цию, холиномиметический эффект ингибиторов
холинэстеразы на гладкие мышцы эффекторной
ткани минимален. Активация симпатических ганг­
лиев вызывает тенденцию к повышению сосудис­
того сопротивления.
Таким образом, итоговый сердечно-сосудистый
эффект невысоких доз ингибиторов холинэстера­
зы состоит в умеренной брадикардии, уменьшении
сердечного выброса и отсутствии изменения или
умеренном снижении кровяного давления. Боль­
шие (токсические) дозы этих препаратов вызыва­
ют выраженные брадикардию и гипотензию.
4. Нервно-мышечные соединения. Ингибиторы
холинэстеразы имеют важные терапевтические и
токсические эффекты на нервно-мышечные соеди­
нения скелетных мышц. Низкие (терапевтические)
концентрации незначительно пролонгируют и уси­
ливают действие физиологически выделяемого аце­
тилхолина. Это проявляется в увеличении силы со­
кращения, особенно в мышцах, ослабленных кура-
реподобными миорелаксантами, или при миасте­
нии. В более высоких концентрациях накопление
ацетилхолина может вызвать фибрилляции мышеч­
ных волокон. Может также наблюдаться антидром­
ная импульсация моторных нейронов, вызывающая
подергивания целых моторных единиц. При отчет­
133
ливом угнетении ацетилхолинэстеразы мембранная
деполяризация становится длительной, в результа­
те может произойти деполяризующая нервно-мы­
шечная блокада.
Некоторые четвертичные карбаматные ингиби­
торы холинэстеразы, например неостигмин, имеют
дополнительный прямой никотиновый агонисти­
ческий эффект на нервно-мышечное соединение.
Это может быть частичным объяснением эффектив­
ности этих препаратов при лечении миастении.
III. Клиническая
фармакология
холиномиметиков
Холиномиметики, в основном, применяют для
лечения глазных болезней (глаукома), заболеваний
желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих
путей (послеоперационная атония, нейрогенный
мочевой пузырь), болезней нервно-мышечных со­
единений (миастения гравис, нервно-мышечный
паралич, вызванный аналогами кураре) и сердца
(некоторые типы предсердных аритмий). Ингиби­
торы холинэстеразы иногда применяются при пе­
редозировке атропина. Такрин — новый препарат
с антихолинэстеразным и другим холиномимети-
ческим действием применяется для лечения болез­
ни Альцгеймера (глава 62).
Клиническое использование
А. Глаз. Глаукома — это заболевание, характе­
ризующееся повышением внутриглазного давле­
ния. Существуют два типа приобретенной глауко­
мы: первичная, которая может быть подразделена
на закрытоугольный и открытоугольный типы, и
вторичная, например возникшая в результате трав­
мы, воспаления или хирургических процедур. Myc-
кариновые стимуляторы и ингибиторы холинэсте­
разы могут понижать внутриглазное давление, об­
легчая отток водянистой влаги и, возможно, умень­
шая скорость ее секреции (рис. 6-9). Из прямых аго­
нистов для лечения глаукомы используются мета­
холин, карбахол и пилокарпин. Среди ингибиторов
холинэстеразы изучалась возможность применения
с этой целью физостигмина, демекария, эхотиофа-
та и ДФФ. Наиболее часто применяется пилокар­
пин.
134 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
Острая закрытоугольная глаукома — это неот­
ложное состояние, которое обычно сначала купи­
руется лекарственными средствами, но в последую­
щем часто требует хирургического вмешательства
для постоянной коррекции. Начальная терапия со­
стоит в назначении прямых мускариновых агонис­
тов и ингибиторов холинэстеразы (например, пи­
локарпин плюс физостигмин). Как только внутри­
глазное давление приходит к норме, опасность по­
тери зрения уменьшается, и пациент может быть
подготовлен для корригирующей операции (ирид-
эктомии). Открытоугольная глаукома и некоторые
случаи вторичной глаукомы являются хронически­
ми заболеваниями, которые не поддаются хирурги­
ческой коррекции. Терапия поэтому длительная и
основывается прежде всего на использовании пара-
симпатомиметиков, адреналина, препаратов, блоки­
рующих p-адренорецепторы, и ацетазоламида. Из
парасимпатомиметиков в настоящее время наибо­
лее часто применяются пилокарпин (глазные кап­
ли или интраконьъюнктивальная пролонгирован­
ная форма) и карбахол (капли). Длительнодейству­
ющие препараты (демекарий, эхотиофат) исполь­
зуются в тех случаях, когда внутриглазное давле­
ние не нормализуется обычными средствами. Дру­
гое лечение глаукомы описано в дополнении (“Ле­
чение глаукомы”, глава 10).
Аккомодационная эзотропия (страбизм, вызы­
ваемый гиперметропической аккомодационной
ошибкой) иногда диагностируется у маленьких де­
тей и лечится холиномиметическими агонистами.
Дозирование сходно с таковым при глаукоме, но
применяются и более высокие дозы.
Б. Желудочно-кишечный тракт и мочевыводя­
щая система. При заболеваниях, сопровождающих­
ся угнетением активности гладкой мускулатуры без
непроходимости, могут использоваться холиноми­
метики с прямым или непрямым мускариновым эф­
фектом. К этим нарушениям относятся послеопе­
рационный илеус (атония и паралич желудка или
кишечника после хирургического вмешательства)
и врожденный мегаколон. Задержка мочи может
быть послеоперационной, а также вторичной при
повреждениях спинного мозга или при заболевани­
ях (неврогенный мочевой пузырь). Холиномимети­
ки иногда используются для повышения тонуса
нижнего пищеводного сфинктера у пациентов с
рефлюкс-эзофагитом. Из холиновых эфиров наи­
более широко используется при этих нарушениях
бетанехол. Для лечения желудочно-кишечных на­
рушений его обычно применяют перорально в дозе
10-25 мг 3-4 раза в день. Пациентам с задержкой
мочи бетанехол может вводиться подкожно в дозе
5 мг с повторением при необходимости через 30 ми­
нут. Из ингибиторов холинэстеразы при этих пока­
заниях наиболее часто используется неостигмин.
Для лечения паралитического илеуса или атонии
мочевого пузыря неостигмин назначается подкож­
но в дозе 0.5-1 мг. Если пациенты способны при­
нимать препарат перорально, неостигмин применя­
ется в дозе 15 мг. Во всех этих ситуациях перед на­
значением холиномиметиков врач должен быть уве­
рен в отсутствии механической непроходимости.
В противном случае лекарство может усугубить те­
чение заболевания и даже привести к перфорации
в результате повышенного давления.
В. Нервно-мышечные соединения. Миастения
гравис — это заболевание, поражающее нервно-мы­
шечные соединения скелетных мышц. Аутоиммун­
ные процессы вызывают выработку антител, сни­
жающих число функциональных никотиновых ре­
цепторов на постсинаптической концевой пластин­
ке. Характерные симптомы слабости и усталости,
которые уменьшаются в период покоя и усугубля­
ются при физической нагрузке, могут захватывать
любые скелетные мышцы, но наиболее часто вов­
лекают малые мышцы головы, шеи и конечностей.
Частыми проявлениями бывают птоз, диплопия,
затруднения речи и глотания, и слабость конечнос­
тей. Тяжелое заболевание может поражать все мыш­
цы, включая дыхательную мускулатуру. Эта бо­
лезнь имеет сходство с нервно-мышечным парали­
чом, вызываемым d-тубокурарином и похожими
недеполяризующими нервно-мышечными блоки­
рующими препаратами (глава 26). Пациенты с ми­
астенией чрезвычайно чувствительны к действию
курареподобных средств и других препаратов, вме­
шивающихся в нервно-мышечную передачу, напри­
мер аминогликозидных антибиотиков.
Ингибиторы холинэстеразы, но не агонисты аце-
тилхолиновых рецепторов прямого действия, име­
ют важное значение для терапии миастении. У не­
которых пациентов положительный эффект оказы­
вает иммунодепрессантная терапия, в частности ад-
ренокортикостероидами и циклофосфамидом.
Эдрофоний иногда используется для диагности­
ческого теста на миастению. После исходного из­
мерения мышечной силы внутривенно вводится
2 мг препарата Если реакции не наблюдается че­
рез 45 секунд, может быть добавочно введено 8 мг
Глава 7. Средства, активирующие холинорецепторы и ингибирующие холинэстеразу
эндрофония. Некоторые врачи разделяют дозу в
8 мг на две дозы 3 и 5 мг, вводимые с 45-секундны-
ми интервалами. Если у пациента миастения гра­
вис, обычно наблюдается увеличение мышечной
силы, которое сохраняется около 5 минут.
Эдрофоний также применяется для оценки адек­
ватности лечения длительнодействующими инги­
биторами холинэстеразы у пациентов с диагносци-
рованной миастенией гравис. Если используется
большое количество ингибитора холинэстеразы, у
больных может развиться парадоксальная слабость
вследствие никотиновой деполяризационной бло­
кады моторных концевых пластинок. Подобные со­
стояния сопровождаются симптомами чрезмерной
стимуляции мускариновых рецепторов (абдоми­
нальные спазмы, диарея, повышенная саливация,
увеличенная бронхиальная секреция, миоз, бради-
кардия). Малые дозы эдрофония (1-2 мг внутри­
венно) при передозировке ингибиторов холинэсте­
разы не вызовут облегчения или даже усилят сла­
бость. С другой стороны, если состояние пациента
улучшается после эдрофония, то доза ингибиторов
холинэстеразы может быть увеличена. Дифферен­
циальная диагностика выраженной миастении (ми­
астенический кризис) от последствий лекарствен­
ной терапии (холинергический кризис), как прави­
ло, необходима для тяжелых больных и должна про­
водиться в условиях стационара с соответствующей
аппаратной и медикаментозной поддержкой (на­
пример, аппаратами искусственной вентиляции
легких).
Длительное лечение миастении гравис обычно
включает применение неостигмина, пиридостигми-
на или амбенония. Дозы подбирают до оптималь­
ного уровня, основываясь на изменении мышечной
силы. Это препараты короткого действия и поэто­
му требуют частого применения (каждые 2-4 часа
для неостигмина и каждые 3-6 часов для пиридо-
стигмина и амбенония; табл. 7-4). Имеются лекар­
ственные формы пролонгированного действия, но
они могут использоваться только перед сном. Дли­
тельнодействующие ингибиторы холинэстеразы,
такие как фосфорорганические соединения, не при­
меняются, поскольку доза лекарства при этом забо­
левании может изменяться быстро, что не позволя­
ет регулировать порядок применения этих средств.
Если при использовании ингибиторов холинэс­
теразы проявляются мускариновые эффекты, их
можно нивелировать введением антимускариновых
лекарств, таких как атропин. Однако к подобным
135
эффектам препаратов может развиваться толерант­
ность, так что введение атропина часто и не требу­
ется.
Нередко хирургическую анестезию дополняют
нервно-мышечной блокадой с применением неде­
поляризующих нервно-мышечных релаксантов, та­
ких как кураре, панкурониум и более новых препа­
ратов. После хирургического вмешательства жела­
тельно быстро купировать подобный фармакологи­
ческий паралич. Этого можно легко достигнуть с по­
мощью ингибиторов холинэстеразы: неостигмин и
эдрофоний являются препаратами выбора. Для
ускорения эффекта их вводят внутривенно или
внутримышечно.
Г. Сердце. Короткодействующий ингибитор
холинэстеразы эдрофоний в прошлом использовал­
ся для лечения суправентрикулярных тахиаритмий,
особенно пароксизмальной суправентрикулярной
тахикардии. При потенцировании эффектов эндо­
генного ацетилхолина, выделяемого из нервных
окончаний n. vagus в атриовентрикулярном узле,
скорость атриовентрикулярной передачи уменьша­
ется, и аномальная суправентрикулярная тахиарит­
мия превращается в нормальный синусовый ритм.
В настоящее время эдрофоний заменен более но­
выми препаратами (аденозин и блокаторы кальцие­
вых каналов).
Д. Интоксикация антимускариновыми препа­
ратами. Интоксикация атропином потенциально
легальна для детей (глава 8) и может вызвать дли­
тельные тяжелые поведенческие нарушения у
взрослых. Трициклические антидепрессанты при
передозировке (часто с суицидальными намерения­
ми) тоже вызывают выраженную мускариновую
блокаду (глава 29). Поскольку блокада мускарино­
вых рецепторов, вызываемая этими агентами, явля­
ется конкурентной по своей природе, она может
быть преодолена увеличением количества эндоген­
ного ацетилхолина в нейроэффекторном соедине­
нии. Теоретически для снятия блокады могут быть
использованы ингибиторы холинэстеразы. По это­
му показанию используют физостигмин, так как он
проникает в центральную нервную систему и
уменьшает как центральные, так и периферические
симптомы мускариновой блокады. Однако физо­
стигмин сам по себе может быть опасен для цент­
ральной нервной системы, и поэтому такая терапия,
применяется только у пациентов с опасным повы­
шением температуры тела или с выраженной суп­
равентрикулярной тахикардией.
136 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
Токсичность
Токсичность стимуляторов холинорецепторов
зависит от степени их всасывания, проникновения
в центральную нервную систему и метаболизма.
А. Мускариновые стимуляторы прямого дей­
ствия. При передозировке пилокарпин и холиновые
эфиры вызывают предсказуемые признаки чрезмер­
ного мускаринового возбуждения. К ним относят­
ся тошнота, рвота, диарея, саливация, потливость,
кожная вазодилатация и бронхиальная констрик-
ция. Все эти эффекты конкурентно блокируются
атропином и родственными ему препаратами.
Определенные грибы, особенно из рода Inocybe,
содержат мускариновые алкалоиды. Потребление
этих грибов в пищу вызывает типичные признаки
мускариновой активации длительностью 15-30 ми­
нут. Лечат эти состояния атропином, I -2 мг парен­
терально. (Amanita muscaria, первый источник по­
лучения мускарина, содержит очень малую кон­
центрацию этого алкалоида.)
Б. Никотиновые стимуляторы прямого дей­
ствия. Никотин сам по себе является основной при­
чиной этого типа отравлений. Проявления острой
токсичности алкалоида хорошо известны, но зна­
чительно менее важны, чем хронический эффект,
ассоциированный с курением. Никотин также при­
меняется во многих инсектицидах.
I. Острая токсичность. Летальная доза никоти­
на для человека приблизительно равна 40 мг, или
I капле чистой жидкости. Это количество никоти­
на содержится в двух обычных сигаретах. При го­
рении большая часть никотина в сигаретах разру­
шается или улетучивается с “боковыми потоками”
дыма. Попавшие в пищеварительный тракт младен­
цев или других детей никотиновые инсектициды и
табак вызывают рвоту, ограничивающую количе­
ство всасывающегося алкалоида
Токсические эффекты больших доз никотина
являются как бы расширением эффектов, описан­
ных ранее. Наиболее опасны: I) центральное сти­
мулирующее действие, которое вызывает судороги
и может привести к коме и остановке дыхания;
2) деполяризация концевых пластинок скелетных
мышц, которая может привести кдеполяризацион-
ной блокаде и параличу дыхания; 3) гипертензия и
сердечные аритмии.
Лечение острого отравления никотином являет­
ся главным образом симптоматическим. Мускари-
новая активация, возникающая вследствие стиму­
ляции парасимпатических ганглиев, может быть
купирована атропином. Для лечения центральной
стимуляции обычно применяются противосудо-
рожные препараты, такие как диазепам. Нервно-
мышечная блокада нечувствительна к фармаколо­
гическому лечению, и может потребоваться искус­
ственная вентиляция легких.
Никотин метаболизируется и выделяется отно­
сительно быстро. Пациенты, пережившие первые
четыре часа после острого отравления, обычно пол­
ностью выздоравливают, если не было гипоксии и
повреждения мозга.
2. Хроническая токсичность никотина. Цена
курения табака для здоровья курильщиков и его со­
циальная значимость для всего населения пока ос­
мыслены не полностью. Однако в сообщении глав­
ного хирурга США за 1979 г. о распространении
здорового образа жизни и предупреждении заболе­
ваний утверждалось, что “курение сигарет — это оп­
ределенно важнейшая и единственная причина бо­
лезней и преждевременной смерти в США, которую
можно предотвратить”. Это положение было под­
тверждено в докладах Департамента здравоохране­
ния США за 1983 и 1985 гг., которые установили,
что до 30 % из более чем 500 000 ежегодных смер­
тей от коронарной болезни сердца и 30 % от более
чем 400 000 ежегодных смертей от рака в США
были связаны с курением. К сожалению, тот факт,
что наиболее важные заболевания, связанные с ку­
рением, развиваются медленно, уменьшает здоро­
вое побуждение прекратить курение.
Неизвестно, в какой мере сам никотин участву­
ет в продуцировании хорошо описанных нежела­
тельных эффектов хронического использования
табака. Полагают, что высока вероятность повы­
шенного риска сосудистых заболеваний и внезап­
ной коронарной смерти, ассоциированной с куре­
нием. Вероятно также, что никотин провоцирует
учащение рецидивов у курильщиков с пептической
язвенной болезнью.
В. Ингибиторы холинэстеразы. Острые токси­
ческие эффекты ингибиторов холинэстеразы, так
же как и препаратов прямого действия, являются
продолжением их фармакологического действия.
Основной источник такой интоксикации — исполь­
зование пестицидов в сельском хозяйстве и в быту.
Приблизительно 100 фосфорорганических соеди­
нений и 20 карбаматных ингибиторов холинэсте­
разы используются в США как пестициды и как
ветеринарные антигельминтные средства
 /

Гпава 7. Средства, активирующие холинорецепторы и ингибирующие холинэстеразу 137

Острая интоксикация у пациентов с тяжелым Ингибиторы холинэстеразы

поражением должна быть быстро распознана и на­
Амбеноний (Мителаза)
чато своевременное лечение. Доминирующие на­
Перорально: таблетки по 10 мг
чальные признаки отравления те же, что и при мус­
кариновой стимуляции: миоз, саливация, потли­ Демекарий (Гуморсол)
вость, спазм бронхов, рвота и диарея. Обычно быст­ Глазные капли: 0.125, 0.25 %
ро следует вовлечение центральной нервной систе­ Эхотиофат (Фосфолин)
мы, сопровождаемое периферическими никотино­ Глазные капли: порошок для разведения
выми эффектами, особенно деполяризующей не­ до 0.03,0.06, 0.125,0.25 % растворов
рвно-мышечной блокадой. Терапия всегда включа­
ет: I) поддержание жизненных функций (особенно Эдрофоний (генерик, Тензилон)
дыхания); 2) предотвращение дальнейшего всасы­ Парентерально: 10 мг/мл для в/в и в/м
вания (промывание кожи и слизистых); 3) приме­ инъекций
нение больших доз атропина парентерально под Изофлурофат (Флороприл)
контролем признаков мускариновой стимуляции. Глазная мазь: 0.025 %
Терапия часто включает также лечение пралидок-
Неостигмин (генерик, Простигмин)
симом, как описано в главе 8.
Перорально: таблетки по 15 мг
Хроническое воздействие определенных фос­
Парентерально: 1:1000 в 10 мл;
форорганических соединений, включающих неко­
1:2000,1:4000 в 1мл
торые фосфорорганические ингибиторы холинэс­
теразы, вызывает нейропатию, ассоциированную с Физостигмин, эзерин (генерик)
демиелинизацией волокон аксонов. Триортокре- Глазные капли: 0.25 % мазь, 0.25,0.5 % капли
зилфосфат, который добавляют в машинные мас­ Парентерально: I мг/мл для в/м или в/в
ла, является прототипным веществом данного клас­ инъекций
са соединений. Демиелинизация нервных волокон Пиридостигмин (Местинон)
не является следствием угнетения холинэстеразы. Перорально: таблетки по 60 мг; таблетки
пролонгированного действия по 180 мг;
Препараты сироп 15 мг/мл
Парентерально: 5 мг/мл для в/м
Холиномиметики прямого действия или медленных в/в инъекций
Ацетилхолин (Миохол)
Глазные капли: 1: 100 (10 мг/мл) раствор
Избранная литература
Бетанехол (генерик, Урехолин)
Перорально: таблетки по 5,10,25,50 мг Abou-Donia М. В., Lapadula D. М. Mechanisms of
Парентерально: 5 мг/мл для п/к инъекций organophosphorus ester-induced delayed neuro­
toxicity: Type I and type II. Annu. Rev. Pharma­
Карбахол col. 1990; 30:405.
Глазные капли (местно, Изопто Карбахол):
0.75,1.5, 2.25,3 % капли Aquilonius S-M., Hartvig P. Clinical pharmacology of
Глазные капли (внутриглазные, Миостат): cholinesterase inhibitors. Clin. Pharmacokinet.
раствор 0.01 % 1986; 11: 236.

Пилокарпин (генерик, Изопто Карпин)
Глазные капли (местно): 0.25,0.5,1, 2,3,4, 6,
8,10 % растворы, 4 % гель
Глазные капли для пролонгированного
действия (Окусерт Пило-20, Окусерт
Пило-40): выделение 20 и 40 мкг
Bonner T. I. et al. Identification of a family of
пилокарпина в час в течение одной недели
соответственно
Barnes P. J., Minette P., Maclagan J. Muscarinic
receptor subtypes in airways. Trends Pharm. Sci.
1988; 9:412.
Berridge M. J., Irvine R. F. Inositol phosphates and cell
signalling. Nature, 1989; 341:197.
muscarinic acetylcholine receptor genes. Science,
1987; 237: 527.
Средства, блокирующие
холинорецепторы_____
Бертрам Г. Катцунг
Так же, как холинергические агонисты подраз­
деляются на мускариновую и никотиновую под­
группы на основании их аффинитета к специфичес­
ким рецепторам, так и антагонисты, действующие
на эти рецепторы, делятся на две большие группы:
антимускариновые и антиникотиновые средства.
К средствам, блокирующим никотиновые рецепто­
ры, относятся ганглиоблокаторы и миорелаксанты.
Ганглиоблокирующие препараты имеют очень огра­
ниченное применение и обсуждаются в конце этой
главы. Миорелаксанты обсуждаются в главе 26.
В данной главе основное внимание уделено лекар­
ственным средствам, блокирующим мускариновые
холинорецепторы.
Как обсуждалось в главах 6 и 7, выявлено не­
сколько подтипов мускариновых рецепторов, глав­
ным образом на основании результатов экспери­
ментов с использованием лигандного связывания
и клонирования кДНК. В настоящее время стано­
вится общепринятой стандартная терминология
для этих подтипов рецепторов, и имеются свиде­
тельства различий между тремя подтипами, полу­
ченные с применением селективных агонистов и
антагонистов.
Как отмечалось в главе I, мгтип рецепторов рас­
положен в нейронах центральной нервной системы,
симпатических постганглионарных телах клеток и
во многих пресинаптических участках. м3-рецепто-
ры наиболее распространены на мембранах эффек­
торных клеток, особенно железистых и гладкомы­
шечных. м2-рецепторы расположены в миокарде,
гладкомышечных органах и в некоторых нейро­
нальных участках.
8
I. Базисная фармакология
средств, блокирующих
мускариновые рецепторы
Эффекты парасимпатической автономной сис­
темы могут быть блокированы мускариновыми ан­
тагонистами, поэтому их часто называют парасим-
патолитическими веществами. Однако они не “ли-
зируют” парасимпатические нервы и имеют неко­
торые эффекты, которые не объяснить блокадой па­
расимпатической нервной системы. По этим при­
чинам более предпочтительным является термин
“антимускариновые” препараты. Известны природ­
ные вещества, обладающие антимускариновым дей­
ствием и используемые в течение тысячелетий как
лекарства, яды и косметические препараты. Прото­
тип таких веществ — атропин. К настоящему вре­
мени известно много сходных растительных алка­
лоидов и изготовлены сотни синтетических анти-
мускариновых соединений.
Химия и фармакокинетика
А. Источники получения и химия. Атропин и
родственные ему соединения являются третичны­
ми аммонийными алкалоидными эфирами тропо-
вой кислоты (рис. 8-1).
Атропин (гиосциамин) обнаружен в различных
растениях: красавке (Atropa belladonna), или сонной
одури, и в разных видах дурмана (Datura stramoni-
140 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

и через конъюнктивальную мембрану. Некоторые

препараты, применяемые в соответствующих ле­
карственных формах, например скополамин, могут
всасываться через кожу (трансдермальный путь).
В отличие от них только 10-30 % дозы четвертич­
ных аммонийных антимускариновых препаратов
всасывается при энтеральном введении, что отра­
жает сниженную липофильность заряженной моле­
кулы.
Троповая кислота Основание В. Распределение. Атропин и другие третичные
амины широко распределяются после всасывания.
Значительный уровень в центральной нервной си­
Рис. 8-1. Структура атропина (кислород в положении стеме достигается в пределах от 30 минут до часа, и
[I] пропущен) или скополамина (кислород присутст­ это может потребовать уменьшения дозы препара­
вует). В гоматропине гидроксиметил в положении [2] за­
та, если он используется для действия на перифе­
мещен гидроксильной группой, кислород в положении [I]
отсутствует рии. Скополамин особенно быстро и хорошо до­
стигает центральной нервной системы и оказывает
более выраженные центральные эффекты, чем
utri), известных под названиями Jamestown weed или
большинство других антимускариновых препара­
Thornapple. Скополамин (гиосцин) содержится в
тов. В отличие от него производные четвертичных
Hyoscyamus niger, или в белене. Скополамин в рас­
аминов слабо проникают в мозг и поэтому в малых
тениях встречается в виде /(-)-стереоизомера. Ат­
дозах практически не проявляют центральных эф­
ропин в природе содержится в виде левовращаю­
фектов.
щего изомера гиосциамина, который однако легко
Г. Метаболизм и экскреция. Атропин после вве­
рацемизируется, так что коммерческое вещество
дения быстро исчезает из крови с периодом полу­
является рацемическим с?,/-гиосциамином. Лево­
выведения 2 часа. Около 60 % дозы выводится
вращающие изомеры обоих алкалоидов по меньшей
с мочой в неизмененном виде. Оставшаяся часть
мере в 100 раз сильнее, чем правовращающие.
почти полностью выводится с мочой в виде продук­
Полусинтетические третичные аммонийные
тов гидролиза и конъюгации. Действие препарата
аналоги могут быть получены этерификацией при­
на парасимпатические функции быстро снижается
родного основания, например основания атропи­
во всех органах, исключая глаз. Эффекты на радуж­
на — тропина с разными кислотами. Tаким образом,
ку и цилиарную мышцу продолжаются 72 часа или
гоматропин — это тропиновый эфир миндальной
дольше.
кислоты. Антимускариновыми эффектами облада­
Определенные виды животных, например кро­
ют многие полностью синтетические соединения.
лики, имеют специфические ферменты (атропин-
Представители третичных аминов (рис. 8-2) час­
эстеразы ), которые обеспечивают почти полную за­
то применяются для воздействия на глаз или на
щиту от токсических эффектов атропина, быстро
центральную нервную систему. Многие антигиста-
метаболизируя препарат.
минные (глава 16), антипсихотические препараты
(глава 28) и антидепрессанты (глава 29) имеют
сходные структуры и, как можно предсказать, ан- Фармакодинамика
тимускариновые эффекты.
А. Механизм действия. Атропин вызывает об­
Четвертичные аммонийные антимускариновые
ратимую блокаду мускариновых рецепторов, т. е.
вещества проявляют более выраженные перифери­
блокада малыми дозами атропина может быть сня­
ческие эффекты и меньшее влияние на централь­
та большими концентрациями ацетилхолина или
ную нервную систему. К этим препаратам относят­
эквивалентных мускариновых агонистов. Это пред­
ся как полусинтетические, так и синтетические со­
полагает конкуренцию за общие точки связывания.
единения (рис. 8-2).
Блокада мускариновых рецепторов предотвращает
Б. Абсорбция. Естественные алкалоиды и боль­
возникновение эффектов, описанных в главе 7, та­
шинство третичных аммонийных антимускарино-
ких как образование ИТФ и ингибирование адени-
вых препаратов хорошо всасываются в кишечнике
Глава 8. Средства, блокирующие холинорецепторы 141

Рис. 8-2. Структуры некоторых полусинтетических и синтетических антимускариновых препаратов

142 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

латциклазы, которые вызываются ацетилхолином некоторые другие антимускариновые вещества об­

и другими мускарииовыми агонистами.
Эффективность антимускариновых препаратов
изменяется в зависимости от локализации органа,
клетки-мишени и источника агониста. Наиболее
чувствительными к атропину являются слюнные,
бронхиальные и потовые железы. Значительно ме­
нее чувствительны секреторные париетальные
клетки желудка. Промежуточной чувствитель­
ностью обладают автономные эффекторы гладких
мышц и сердца. В большинстве тканей антимуска-
риновые вещества активнее блокируют эффекты
экзогенно вводимых агонистов холинорецепторов,
чем эндогенного ацетилхолина.
Атропин имеет высокую селективность к мус-
кариновым рецепторам, сила его влияния на нико­
тиновые рецепторы значительно меньше; при кли­
ническом использовании его действие на немуска-
риновые рецепторы, как правило, не обнаружива­
ется.
Атропин одинаково влияет на M1-, м2-, м3-подти-
пы мускариновых рецепторов. В отличие от него
ладают умеренной избирательностью к разным под­
типам этих рецепторов (табл. 8-1). Большинство
синтетических антимускариновых препаратов зна­
чительно менее специфичны, чем атропин, в отно­
шении немускариновых рецепторов. Например,
некоторые четвертичные аммонийные антимуска­
риновые вещества обладают значительным ганг-
лиоблокирующим действием, а другие — выражен­
ным гистаминоблокирующим эффектом. Анти­
мускариновые эффекты характерны и для некото­
рых лекарств других групп, например антигиста-
минных и антидепрессивных препаратов. Их отно­
сительная селективность к разным подтипам мус­
кариновых рецепторов не установлена.
Б. Влияние иа системы и органы.
1. Центральная нервная система. В обычно ис­
пользуемых в клинике дозах атропин оказывает
умеренное стимулирующее действие на централь­
ную нервную систему, особенно на парасимпатичес­
кие медуллярные центры, и отсроченный, но дли­
тельный седативный эффект. Центрального вагус­

ТАБЛИЦА 8-1. Подтипы мускариноаыхрецепторов и их антагонисты (акронимами обозначены селективные

антагонисты, использующиеся только в исследовательских работах)
Глава 8. Средства, блокирующие холинорецепторы 143

ного стимулирующего действия часто достаточно Мускариновая холинергическая передача, как

для возникновения брадикардии, которая затем
сменяется тахикардией в результате антимускари-
новых эффектов препарата на синусовый предсерд­
ный узел. Скополамин имеет более выраженные
центральные эффекты, вызывая сонливость при
назначении в обычных дозах, а у некоторых чув­
ствительных пациентов — амнезию. В токсических
дозах атропин и скополамин вызывают возбужде­
ние, ажитацию, галлюцинации и коматозное состоя­
ние.
Центрально действующие антимускариновые
препараты устраняют тремор при болезни Паркин­
сона. Атропин в виде экстракта белладонны был
одним из первых препаратов, использованных в
лечении этого заболевания. Как обсуждается в гла­
ве 27, тремор и ригидность при болезни Паркинсо­
на являются результатом относительного избытка
холинергической активности из-за дефицита дофа-
минергической активности в базальных ганглиях
стриатной системы. Таким образом, сочетание ан-
тимускариновых веществ с препаратами предшест­
венников дофамина (леводопа) может обеспечить
более эффективное лечебное воздействие, чем раз­
дельное применение препаратов этих групп.
полагают, имеет отношение к вестибулярным нару­
шениям, особенно проявляющимся в движении.
Скополамин часто эффективен в предотвращении
или устранении этих нарушений.
2. Глаз. Сокращение сфинктера зрачка обуслов­
лено мускариновой холинергической активацией
(рис. 6-9). Она эффективно прерывается при мест­
ном применении атропина и других третичных ам­
монийных антимускариновых препаратов, что ве­
дет к возникновению перевеса симпатической ди-
лататорной активности и мидриазу (рис. 8-3). Рас­
ширенный зрачок был модным в период Ренессан­
са, что дало название растению и его активному
экстракту, использовавшемуся в качестве глазных
капель — белладонна (“прекрасная дама”, итал.).
Вторым важным глазным эффектом антимуска­
риновых препаратов является паралич цилиарной
мышцы, или циклоплегия. Результат циклопле-
гии — потеря способности к аккомодации; полнос­
тью атропинизированный глаз не может сфокуси­
роваться на близкой точке видения (рис. 8-3).
Эффекты мидриаза и циклоплегии используют­
ся в офтальмологии, однако они потенциально опас­
ны, так как у пациентов с узким углом передней

Рис. 8-3. Влияние скополамина на диаметр зрачка (мм) и аккомодацию (диоптрии) в нормальном глазу человека.
Одна капля 0.5 % раствора скополамина была введена в конъюнктивальный мешок во время, обозначенное 0, а вто­
рая — на 30 минуте. Усреднены 42 наблюдения. Отметьте крайне медленное восстановление. (Marron J. Cycloplegia
and mydriasis by use of atropine, scopolamine, and homatropine-paredrine. Arch. Ophthal., 1940; 23:340.)
144 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

камеры глаза может быть спровоцирована острая

глаукома.
Третий глазной эффект антимускариновых пре­
паратов — уменьшение секреции слезной жидкости.
Когда пациенты получают большие дозы антимус­
кариновых лекарственных средств, они иногда жа­
луются на сухость или ощущение “песка” в глазах.
3. Сердечно-сосудистая система. Предсердия
богато иннервированы парасимпатическими (вагус­
ными) нервными окончаниями, поэтому синусовый
предсердный узел чувствителен к блокаде муска­
риновых рецепторов. Эффект этих препаратов на
изолированном сердце с сохраненной иннерваци­
ей проявляется в четкой блокаде вагусного замед­
ления и относительной тахикардии. Выраженная
тахикардия наблюдается у пациентов при назначе­
нии умеренных и высоких терапевтических доз. Од­
нако, как отмечалось выше, малые дозы вызывают
центральную парасимпатическую стимуляцию и
часто приводят к начальной брадикардии перед раз­
витием эффектдв периферического вагусного бло­
ка (рис. 8-4). Te же механизмы участвуют во влия­ Доза атропина (мкг/кг)
нии на функцию атриовентрикулярного узла. Вве­
дение атропина на фоне высокого тонуса п. vagus Рис. 8-4. Кривая зависимости доза-эффект атропина на
может значительно уменьшить интервал PR элект­ частоту сердечных сокращении у восьми здоровых лю­
рокардиограммы, блокируя мускариновые рецепто­ дей. Внутривенные дозы вводились последовательно.
ры сердца. Мускариновые влияния на мышцу пред­ Меньшие дозы замедляют частоту сердечных сокращений
сердия блокируются аналогичным образом и могут посредством стимуляции центрального ядра вагуса
вызвать трепетание и фибрилляцию. Желудочки (Porter Т. R. et al. J. Clin. Invest., 1990; 85:1362.)
относительно устойчивы к антимускариновым тацию сосудов кожи, проявляющуюся в виде румян­
средствам в терапевтических дозах вследствие ца. Механизм этого явления пока не известен.
меньшей мускариновой зависимости. В токсичес­ Эффекты атропина на сердечно-сосудистую си­
ких концентрациях препараты могут вызвать бло­ стему у пациентов с нормальной гемодинамикой не
каду внутрижелудочкового проведения посред­ приводят к тяжелым последствиям: может отме­
ством пока не изученного механизма. чаться тахикардия при незначительном изменении
Кровеносные сосуды практически не имеют пря­ кровяного давления. При этом действие введенных
мой парасимпатической иннервации. Однако, как мускариновых стимуляторов прямого действия лег­
отмечалось в главе 6, симпатические холинергичес­ ко предотвращается.
кие нервы вызывают вазодилатацию сосудов ске­ 4. Дыхательная система. И гладкая мускулату­
летных мышц, которая может быть блокирована ат­ ра, и секреторные железы воздухопроводящих пу­
ропином. Кроме того, почти все сосуды содержат не тей получают вагусную иннервацию и содержат
связанные с иннервацией мускариновые рецепто­ мускариновые рецепторы. Даже у здоровых людей
ры, вызывающие вазодилатацию (глава 7). Эти ре­ после введения атропина могут быть отмечены не­
цепторы, расположенные на эндотелиальных клет­ которая бронходилатация и снижение секреции.
ках, в ответ на циркулирующие в крови прямо дей­ Значительно более выражен эффект у пациентов с
ствующие мускариновые агонисты выделяют рас­ респираторными заболеваниями, хотя при бронхи­
слабляющий фактор (РПФЭ) и легко блокируют­ альной астме антимускариновые препараты менее
ся антимускариновыми препаратами. В токсичес­ показаны, чем стимуляторы Р-адренорецепторов
ких дозах, а у некоторых пациентов в нормальных (глава 19). Тем не менее антимускариновые сред­
дозах, антимускариновые средства вызывают дила- ства важны для некоторых пациентов с астмой или
Глава 8. Средства, блокирующие холинорецепторы 145

хроническими обструктивными легочными заболе­
ваниями. К тому же эти препараты часто использу­
ются перед введением ингаляционных анестетиков
для уменьшения секреции в трахее и предотвраще­
ния ларингоспазма.
5. Желудочно-кишечный тракт. Блокада мус­
кариновых рецепторов изменяет моторику и неко­
торые секреторные функции кишечника. Однако,
поскольку местные гормоны и нехолинергические
нейроны тоже модулируют функцию желудочно-
кишечного тракта, даже полный мускариновый
блок не может полностью подавить активность этой
системы органов. Как и в других тканях, более эф­
фективно нейтрализуется действие экзогенно вве­
денных мускариновых стимуляторов, чем послед­
ствия парасимпатической (вагусной) нервной ак­
тивности.
Отмечено влияние антимускариновых препара­
тов на секрецию слюны. Так, сухость во рту — час­
тый симптом у пациентов, принимающих антимус-
кариновые средства для лечения паркинсонизма
или пептических язв (рис. 8-5).
Желудочная секреция угнетается в меньшей сте­
пени: объем и количество кислоты, пепсина и му­
цина уменьшаются, но для этого требуются боль­
шие дозы атропина. Базальная секреция блокиру­
ется более эффективно, чем вызванная пищей, ни­
котином или алкоголем. Пирензепин и его более
сильный аналог телензепин уменьшают желудоч­
ную секрецию кислоты с меньшими нежелательны­
ми реакциями, чем атропин и ему подобные менее
селективные препараты. Это может быть результа­
том избирательной блокады пресинаптических воз­
буждающих мускариновых рецепторов на вагусных
нервных окончаниях, по-видимому, из-за их боль­
шего сродства к M1, а не к м3-рецепторам (табл. 8-1).
Пирензепин и телензепин испытываются в США.
Панкреатическая и кишечная секреции мало чув­
ствительны к атропину, так как эти процессы нахо­
дятся главным образом не под вагусным, а под гор­
мональным контролем.
Антимускариновые препараты затрагивают мо­
торику гладкой мускулатуры желудочно-кишечно-
го тракта на протяжении от желудка до толстой
кишки. В целом стенки внутренних органов рас­
слабляются, уменьшается тонус и пропульсивные
движения. Вследствие этого увеличивается время
опорожнения желудка и удлиняется время транзи­
та через кишечник. Диарея при передозировке па-
расимпатомиметических препаратов легко снима­
ется антагонистами мускариновых рецепторов, ко­
торые также могут временно купировать и диарею,

0.5 1.0 2.0 мг

Доза атропина

Рис. 8-5. Действие атропина (подкожная инъекция) на саливацию, скорость мочеиспускания (освобождения моче­
вого пузыря), частоту сердечных сокращений и аккомодацию у здоровых людей. Отметьте, что саливация более чувст­
вительна к действию атропина, а аккомодация менее. (HerxheimerA. Br. J. Pharmacol., 1958; 13:184.)
146 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
другой этиологии. Однако кишечный “паралич”,
вызываемый антимускариновыми препаратами,
длится ограниченное время, так как местные меха­
низмы (глава 6) обычно восстанавливают перис­
тальтику, по крайней мере частично, спустя 1-3 дня
после начала терапии антимускариновыми сред­
ствами.
Некоторые синтетические антимускариновые
препараты, как полагают, имеют ’’спазмолитичес­
кую” активность, превышающую их антимускари­
новые эффекты. Способность этих средств расслаб­
лять кишечник как в отсутствие, так и в присут­
ствии холинергических стимуляторов, является
результатом отбора препаратов в скрининговых
тестах на изолированных тканях.
6. Мочеполовая система. Гладкие мышцы урет­
ры и стенок мочевого пузыря под влиянием анти-
мускаринового действия атропина и его аналогов
расслабляются, и опорожнение замедляется
(рис. 8-5). Это воздействие полезно при лечении
спазма, вызванного умеренным воспалительным
процессом, но оно создает риск возникновения за­
держки мочеиспускания у пожилых пациентов с
аденомой простаты. Антимускариновые препараты
не оказывают значительного влияния на матку.
7. Потовые железы. Атропин угнетает терморе­
гуляторное выделение пота. Мускариновые рецеп­
торы потовых желез иннервированы симпатически­
ми холинергическими окончаниями и чувствитель­
ны к антимускариновым препаратам. У взрослых в
этой связи температура повышается только после
приема больших доз атропина, а у младенцев и де­
тей даже обычные дозы могут вызвать “атропино-
вую лихорадку”.
II. Клиническая
фармакология средств,
блокирующих
мускариновые рецепторы
Терапевтическое применение
А. Заболевания центральной нервной системы.
I. Болезнь Паркинсона. Терапия паркинсониз­
ма часто является “упражнением” в комбинировании
лекарств (глава 27), так как нет какого-либо одного
достаточно эффективного средства для лечения это­
го заболевания (обычно продолжительного). Боль­
шинство антимускариновых препаратов, предло­
женных для лечения этой болезни (табл. 27-1), было
разработано до появления леводопы. Их использо­
вание сопровождалось всеми побочными эффекта­
ми, описанными в этой главе, однако эти вещества
остаются в арсенале антипаркинсонических препа­
ратов как средства дополнительной терапии.
2. Болезни движения. Антимускариновыми
препаратами корригируются определенные вести­
булярные расстройства. Скополамин — одно из ста­
рейших лекарств против морской болезни, его эф-
фективеность не ниже, чем у любого из вновь пред­
ложенных препаратов. Его можно назначать в виде
инъекций, энтерально илитрансдермально (в виде
пластыря). Аппликация пластыря обеспечивает
значимое повышение концентрации препарата в
крови в течение 24-48 часов. К сожалению, тера­
певтические дозы препарата, вводимые любым спо­
собом, обладают выраженным седативным действи­
ем и вызывают сухость во рту.
Б. Офтальмологические заболевания. Точное
определение рефракции хрусталика, например у
маленьких детей, требует обеспечения цилиарного
паралича. К тому же офтальмоскопическое иссле­
дование сетчатки облегчается при мидриазе. Поэто­
му антимускариновые препараты, применяемые
местно в виде глазных капель или мазей, необходи­
мы для выполнения полного обследования. Для
взрослых и детей старшего возраста предпочтитель­
ны короткодействующие препараты (табл. 8-2). Для
детей младшего возраста необходим более эффек­
тивный атропин, однако при этом повышается воз­
можность антимускаринового отравления. Вытека­
ние препарата из конъюнктивального мешка через
носослезный проток в носоглотку можно умень­
шить, используя мази.
Антимускариновые препараты не должны ис­
пользоваться для получения мидриаза, если не тре-
ТАБЛИЦА 8-2. Антимускариновые препараты,
применяемые в офтальмологии
Препарат Длительность Длительность
мидриаза (дни) циклоплегии (дни)
Атропин 7-10 7-12
Скополамин 3-7 3-7
Гоматропин 1-3 1-3
Циклопентолат 1 1/4-1
Тропикамид 1/4 1/4
Глава 8. Средства, блокирующие холинорецепторы
буется пролонгированное действие или циклопле-
гая. Стимуляторы ос-адренорецепторов, например
фенилэфрин, вызывают кратковременный мидри-
аз, обычно достаточный для офтальмоскопическо­
го обследования (глава 9).
Второе офтальмологическое показание для ис­
пользования антимускариновых препаратов —
предотвращение образования синехий (адгезии)
при увеитах и иритах. Препараты пролонгирован­
ного действия, особенно содержащие гоматропин,
являются препаратами выбора в этих случаях.
В. Заболевания желудочно-кишечного тракта.
Антимускариновые препараты использовались,
главным образом, при пептических язвах, пока не
были предложены блокаторы Н2-гистаминовых ре­
цепторов (глава 64, том 2). В настоящее время анти­
мускариновые средства редко принимают по этому
показанию, хотя развитие селективных м(-блокато-
ров, подобных пирензепину, может изменить тенден­
цию. Из более старых препаратов, применяемых в
этом случае, предпочтение можно отдать четвертич­
ным аммонийным антимускариновым средствам,
хотя для значительного уменьшения желудочной
секреции требуются большие дозы (табл. 8-3).
ТАБЛИЦА 8-3. Антимускариновые препараты,
применяемые для лечения
желудочно-кишечных
и мочеполовых заболеваний
147
У пациентов, получающиех такое лечение, может
наблюдаться затуманенное зрение, сухость во рту
и затрудненное мочеиспускание. В случае пепти­
ческой язвы желудка антимускариновые препара­
ты могут быть противопоказаны, так как они замед­
ляют опорожнение желудка и продлевают действие
кислоты на язвенное ложе.
При обычной диарее путешественников и дру­
гих умеренно выраженных состояниях гипермото­
рики антимускариновые препараты могут дать не­
которое облегчение. Их комбинация с опиоидны-
ми антидиарейными препаратами чрезвычайно эф­
фективна. Однако в этой комбинации очень малые
дозы антимускариновых препаратов уменьшают,
главным образом, зависимость от опиоидных ве­
ществ. Классическая комбинация атропина с дифе-
ноксилатом, неаналгетическим родственником ме-
перидина, существует под разными названиями (на­
пример, ломотил) в виде таблеток и жидких форм
(глава 64, том 2).
Г. Сердечно-сосудистые заболевания. Отчет­
ливая вагусная гиперактивация иногда сопровож­
дает боль при инфаркте миокарда и может привес­
ти к подавлению функции синоатриального или
атриовентрикулярного узлов в степени, достаточ­
ной для нарушения сердечного выброса. В такой
ситуации показано парентеральное введение атро­
пина или сходных антимускариновых препаратов.
Некоторые пациенты без явных сердечных заболе-
ваний.имеют гиперактивные рефлексы каротидно­
го синуса и испытывают слабость или даже падают
в обморок в результате вагусной активации при
сдавлении шеи, например тесным воротником.
Состояние таких лиц можно улучшить, разумно
применяя атропин или родственные антимускари­
новые лекарства.
Д. Респираторные заболевания. Использование
атропина стало частью обычной премедикации пе­
ред операциями, когда применяют такие анестети­
ки, как эфир для наркоза, так как их раздражающее
действие вызывает заметное повышение секреции
в воздухопроводящих путях и сопровождается ла-
рингоспазмом. Э^и опасные побочные эффекты
могут быть предотвращены премедикационной
инъекцией атропина или скополамина. Последнее
вещество вызывает значительную амнезию собы­
тий, ассоциированных с хирургической операцией
и родами — эффект, который может считаться же­
лательным. С другой стороны, при использовании
антимускариновых препаратов могут значительно
148 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
усиливаться послеоперационная задержка мочеис­
пускания и гипомоторика кишечника. С появлени­
ем эффективных и не раздражающих ингаляцион­
ных анестетиков, таких как галотан и энфлуран,
антимускариновые препараты для премедикации
используются все реже.
Вдыхание дыма от сжигаемых листьев дурмана
(Datura stramonium) на протяжении веков исполь­
зовалось как лекарство против бронхиальной аст­
мы. Сигареты “Астмадор”, содержащие Datura stra­
monium, до недавнего времени использовались с
этой целью без рецепта. Как описано в главе 19,
повышенный бронхоконстрикторный рефлекс, име­
ющийся у большинства больных астмой, опосреду­
ется блуждающим нервом, активирующим муска­
риновые рецепторы бронхиальных гладкомышеч­
ных клеток. Ипратропиум (рис. 8-2), синтетический
аналог атропина, используется для ингаляций при
астме. Ингаляционный путь введения обеспечива­
ет создание максимальной концентрации в тканях-
мишенях бронхиального дерева с одновременным
уменьшением системных эффектов. Этот способ
применения обсуждается более детально в главе 19.
Е. Отравления холинергическими веществами.
Тяжелые холинергические отравления — это важ­
ные и неотложные медицинские ситуации, особен­
но в сельской местности, где часто в качестве ин­
сектицидов применяют ингибиторы холинэстеразы,
а также среди населения, использующего в пищу
дикорастущие грибы. Возможное использование
этих соединений в качестве химического оружия
(“нервные газы”) требует особого знания методов
лечения острых отравлений.
1. Антимускариновая терапия. Как отмечалось
в главе 7, и никотиновые, и мускариновые эффек­
ты ингибиторов холинэстеразы могут угрожать
жизни человека. К сожалению, нет надежных ме­
тодов для прямой блокады никотиновых эффектов
ингибиторов холинэстеразы, поскольку и никоти­
новые агонисты, и блокаторы в результате пролон­
гированного воздействия вызывают блокаду прове­
дения (глава 26). Для нивелирования мускарино­
вых эффектов должны использоваться третичные
(не четвертичные) амины ( предпочтительно атро­
пин), так как необходимо воздействовать как на
центральные, так и на периферические эффекты
фосфорорганических ингибиторов. Для снижения
мускариновых эффектов, таких исключительно
сильных средств как паратион и боевые отравляю­
щие вещества, требуются большие дозы атропина:
1 -2 мг атропина могут вводиться внутривенно каж­
дые 5-15 минут до появления признаков действия
(сухость во рту, ослабление миоза). Могут потре­
боваться повторные многократные введения препа­
рата, так как острые эффекты антихолинэстеразных
соединений продолжаются в течение 24-48 часов
или дольше. Теоретических ограничений для ис­
пользования атропина в этой угрожающей жизни
ситуации нет, и для полного контроля мускарино-
вого возбуждения может потребоваться введение
до I г атропина в день в период до I месяца (LeBlanc,
1986).
2. Реактиваторы холинэстеразы. Для лечения
отравлений фосфорорганическими ингибиторами
также используется целый класс соединений, спо­
собных восстанавливать активный фермент из
комплекса фосфорорганического соединения с
холинэстеразой. Это оксимы, к которым относятся
пралидоксим (РАМ), диацетилмоноксим (DAM) и
другие.
Оксимная группа (=NOH) имеет очень высокое
сродство к атому фосфора, и оксимы способны гид­
ролизовать фосфорилированный фермент, если
комплекс не “постарел” (глава 7). В опытах на жи­
вотных наиболее эффективен из этих оксимов
HL67 — токсогонин (Eyer et al., 1992). У человека
наиболее изучено действие пралидоксима; это един-
ственный препарат, используемый в клиниках
США. Он особенно эффективно восстанавливает
активность холинэстеразы, ассоциированной с
нервно-мышечными соединениями скелетных
мышц. Так как этот препарат имеет положительный
заряд, он не проникает в центральную нервную си­
стему и неэффективен против центральных эффек­
тов фосфорорганических ядов. В отличие от пра­
лидоксима диацетилмоноксим проходит через ге-
матоэнцефал ический барьер и в эксперименте у жи­
вотных может частично восстанавливать актив­
ность холинэстеразы в центральной нервной сис­
теме. Холинэстеразу, связанную карбаматными ин­
гибиторами, оксимы восстанавливают плохо.
Пралидоксим вводится внутривенно в дозе 1-
2 г в течение 15-30 минут. Несмотря на вероятность
старения фосфатно-ферментного комплекса, недав­
ние исследования показывают, что многократное
введение пралидоксима в течение нескольких дней
может быть эффективно при тяжелых отравлени­
ях. В чрезмерных дозах пралидоксим может вызы­
вать нервно-мышечную слабость и другие нежела­
тельные явления. Дальнейшие детали лечения от­
Глава 8. Средства, блокирующие холинорецепторы
равлений антихолинэстеразными средствами изло­
жены в главе 60 (том 2).
Еще одна возможность предотвращения чрез­
мерного угнетения ацетилхолинэстеразы заключа­
ется в предварительном применении обратимых
ингибиторов фермента для предупреждения обра­
зования устойчивых комплексов. Эта профилакти­
ка может быть достигнута введением пиридостиг-
мина или физостигмина, однако она подходит для
чрезвычайных ситуаций, в которых существует уг­
роза летального отравления, например при угрозе
применения химического оружия. В опытах на жи­
вотных показана эффективность лигандов холин­
эстеразы, производных гемихолиния-3 (Cannon et
al., 1991), однако в этих случаях для снижения мус­
кариновой гиперактивации требуется одновремен­
ное применение атропина.
Отравления грибами традиционно разделяются
на быстро и медленно развивающиеся типы. При
быстро развивающемся типе признаки отравления
обычно наступают в пределах 15-30 минут после
употребления грибов. Отравление проявляется
признаками мускаринового возбуждения: тошно­
той, рвотой, диареей, вазодилатацией, рефлектор­
ной тахикардией (иногда брадикардией), потливо­
стью, саливацией и иногда спазмом бронхов. В гри­
бе Amanita muscaria кроме мускарина (алкалоид был
назван по имени гриба) найдено множество других
алкалоидов, включая антимускариновые вещества.
Поэтому употребление Amanita muscaria может вы­
зывать симптомы не мускаринового, а атропиново-
го отравления. Другие грибы, особенно из рода
149
Inocybe, вызывают быстро развивающееся отрав­
ление по типу мускариновой гиперактивации. Эф­
фективное лечение такой интоксикации — парен­
теральное введение атропина в дозе I -2 мг.
При медленно развивающемся отравлении,
обычно вызываемом Amanita phalloides, Amanita
virosa, Galerina autumnalis или Galerina marginata,
первые симптомы появляются через 6-12 часов
после употребления грибов. Хотя начальными сим­
птомами чаще всего бывают тошнота и рвота, тя­
желое отравление сопровождается повреждениями
клеток печени и почек аматоксином, который ин­
гибирует РНК-полимеразу. Применение атропина
при этой форме отравления грибами неэффектив­
но (глава 60, том 2).
Е. Другие области применения. Атропин и чет­
вертичные аммонийные антимускариновые препа­
раты используются в терапии неотложных состоя­
ний при воспалительных заболеваниях мочевого
пузыря (табл. 8-3). Их применение обеспечивает
некоторое симптоматическое облегчение, хотя не
заменяет специфической антимикробной терапии
при бактериальных циститах. Оксибутинин часто
назначают для снятия спазма мочевого пузыря по­
сле урологических операций. Антимускариновые
препараты используют и при камнях мочевыводя­
щих путей для уменьшения спазма гладкой муску­
латуры мочеточника во время прохождения камня,
однако целесообразность их применения в этих си­
туациях оспаривается.
Антимускариновые препараты иногда назнача­
ют для уменьшения гипергидроза. Хотя эффект не
может быть полным из-за большего вовлечения
апокринных, а не экзоринных желез.
Нежелательные эффекты
Из-за широкого спектра антимускариновых эф­
фектов лечение атропином или родственными ему
соединениями, направленное на одну систему ор­
ганов, почти всегда вызывает нежелательные (по­
бочные) эффекты в других системах. Например,
мидриаз и циклоплегия — “нежелательные” эффек­
ты, когда антимускариновые препараты назначают­
ся для уменьшения секреции или моторики желу­
дочно-кишечного тракта, в то же время они явля­
ются “лечебными” при использовании подобных
препаратов в офтальмологии.
В более высоких дозах атропин вызывает бло­
каду всех парасимпатических функций, ее резуль­
150 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

тат складывается из описанных выше эффектов Противопоказания

препарата на системы и органы. Ho даже в количе­
Противопоказания к использованию антимуска­
ствах, измеряемых фаммами, атропин является
удивительно безопасным веществом для взрослых. риновых препаратов не абсолютны. При мускари-
новой гиперактивации, особенно вследствие передо­
Отравления атропином встречаются как результат
суицидных попыток, а чаще вследствие попыток зировки ингибиторов холинэстеразы, всегда можно
использовать атропин.
вызвать галлюцинации. У отравившегося атропи­
ном наблюдаются сухость во рту, мидриаз, тахикар­ Антимускариновые препараты противопоказа­
ны пациентам с глаукомой, особенно закрытоуголь­
дия, горячая и покрасневшая кожа, ажитация и де­
лирий длительностью до недели. Часто поднимает­ ной. У пациентов с мелкой передней камерой сис­
ся температура тела. Эти эффекты отражены в по­ темное применение даже умеренных доз может вы­
словице: “dry as a bone, blind as a bat, red as a beet, звать закрытие угла (и острую глаукому).
Для пожилых людей атропин должен всегда при­
mad as a hatter” (“сухой, как кость, слепой, как ле­
меняться с осторожностью. Его назначения нужно
тучая мышь, красный, как свекла, сумасшедший,
избегать пациентам с аденомой простаты.
как шляпник").
Дети, особенно младенческого возраста, очень Так как антимускариновые препараты замедля­
ют опорожнение желудка, они могут усиливать
чувствительны к гипертермическим эффектам ат­
симптомы у пациентов с язвенной болезнью. При
ропина. Хотя иногда случайное введение свыше
фармакотерапии язвы желудка предпочтение сле­
400 мг лекарства заканчивалось выздоровлением,
дует отдавать Н2-гистаминоблокаторам и другим
в других случаях смерть наступала и от дозы в 2 мг.
препаратам (глава 64, том 2).
Таким образом, атропин должен рассматриваться
как очень опасный препарат, если передозировка
происходит у детей. III. Базисная и клиническая
Передозировки атропина и препаратов его груп­
пы лечат главным образом симптоматически (гла­ фармакология
ва 60, том 2). В прошлом рекомендовали примене­
ние физостигмина или других ингибиторов холин­
ганглиоблокирующих средств
эстеразы, однако в настоящее время большинство
Эти препараты блокируют действие ацетилхо­
токсикологов считают физостигмин более опасным
лина и сходных агонистов на никотиновые рецеп­
и менее эффективным, чем симптоматические сред­
торы как парасимпатических, так и симпатических
ства. Если применение физостигмина необходимо,
автономных ганглиев. Некоторые представители
то внутривенно медленно вводят малые дозы
группы также (или, возможно, исключительно) бло­
(1-4 мг для взрослых, 0.5-1 мг для детей). Симп­
кируют ионные каналы, которые закрываются ни­
томатическое лечение может потребовать коррек­
котиновыми холинорецепторами. Из-за способно­
ции температуры тела с помощью влажных обер­
сти блокировать все вегетативные пути ганглио-
тываний и борьбы с судорогами с помощью диазе­
блокаторы до сих пор представляют исключитель­
пама.
ный интерес для фармакологических и физиологи­
Отравление, вызванное высокими дозами чет­
ческих исследований. Однако недостаток селектив­
вертичных аммонийных антимускариновых препа­
ности ведет к такому широкому спектру побочных
ратов, проявляется периферическими признаками
эффектов, что эти препараты почти не назначают в
парасимпатической блокады без или с небольши­
клинике. Основным реальным клиническим при­
ми центральными эффектами атропина. Эти более
менением ганглиоблокаторов является их исполь­
полярные вещества могут привести к значительной
зование для кратковременного снижения кровяно­
блокаде ганглиев с заметной ортостатической ги­
го давления.
потензией. При необходимости антимускариновые
эффекты можно ослабить с помощью четвертичных
Химия и фармакокинетика
ингибиторов холинэстеразы, таких как неостигмин.
Для устранения гипотензии применяются симпато- Все ганглиоблокирующие средства — синтети­
миметические препараты, например фенилэфрин ческие амины. Первым препаратом с таким эффек­
или метоксамин. том был тетраэтиламмоний (ТЭА). В связи с очень
Глава 8. Средства, блокирующие холинорецепторы
короткой продолжительностью действия ТЭА был
разработан гексаметоний (С6), который вскоре во­
шел в клиническую медицину как первый эффек­
тивный препарат для коррекции гипертензии. Как
показано на рис. 8-6, существует очевидная связь
между структурой естественного агониста ацетил-
(холина и никотиновых антагонистов тетраэтилам-
мония и гексаметония. Интересно, что аналог гек-
саметония декаметоний (ClO) является эффектив­
ным нервно-мышечным деполяризующим блокато-
ром.
Так как четвертичные аммонийные ганглиобло-
кирующйе соединения плохо и неравномерно вса­
сываются после введения внутрь, был разработан
мекамиламин, являющийся вторичным аммоний­
ным соединением. Короткодействующий ганглио-
блокатор триметафан неактивен при энтеральном
введении и назначается в виде внутривенных вли­
ваний (глава И).
Фармакодинамика
А. Механизм действия. Возможна как деполя-
ризационная, так и недеполяризационная блокада
никотиновых рецепторов ганглиев, так же, как и
никотиновых рецепторов нервно-мышечных соеди-
151
нений скелетной мускулатуры (главы 7 и 27). Сам
никотин, карбамоилхолин и даже ацетилхолин (при
введении с ингибитором холинэстеразы) могут вы­
зывать деполяризационный блок ганглиев.
Все препараты, используемые в настоящее вре­
мя в качестве ганглиоблокаторов, классифицируют
как недеполяризующие конкурентные антагонис­
ты. Однако, результаты многих исследований по­
казывают, что гексаметоний фактически вызывает
блокаду, оккупируя места связывания внутри или
на поверхности ионного канала, контролируемого
холинорецептором, не занимая при этом сам аце-
тилхолиновый рецептор. Напротив, триметафан,
как полагают, блокирует именно никотиновый ре­
цептор, а не канал. В соответствии с данными пре­
дыдущих исследований, блокада может быть час­
тично преодолена повышением концентрации есте­
ственного агониста, т. е. ацетилхолина.
Как отмечалось в главе 6, другие рецепторы в
постганглионарных клетках модулируют процесс
ганглионарной передачи. Однако их эффект недо­
статочен, чтобы преодолеть действие больших доз
препаратов группы гексаметония-триметафана.
Б. Влияние на системы и органы.
1. Центральная нервная система. Четвертичные
аммонийные соединения и триметафан лишены
центральных эффектов, так как не проходят через
гематоэнцефалический барьер. Мекамиламин лег­
ко попадает в центральную нервную систему и вы­
зывает седативный эффект, тремор, хореоидные
движения и психические отклонения.
2. Глаз. Поскольку цилиарная мышца получает
главным образом парасимпатическую иннервацию,
ганглиоблокаторы вызывают циклоплегию с нару­
шением аккомодации. Влияние на зрачок не так
легко предсказуемо, поскольку радужка получает
как симпатическую (вызывающую расширение
зрачка), так и парасимпатическую (вызывающую
сужение зрачка) иннервацию. Так как в этой ткани
преобладает парасимпатический тонус, ганглиобло­
каторы обычно приводят к умеренному расшире­
нию зрачка.
3. Сердечно-сосудистая система. Кровеносные
сосуды получают вазоконстрикторные волокна,
главным образом, от симпатической нервной сис­
темы, поэтому блокада ганглиев вызывает падение
артериолярного и веномоторного тонусов. Кровя­
ное давление может резко снижаться, так как умень­
шаются и периферическое сосудистое сопротивле­
ние, и венозный возврат (рис. 6-7). Гипотензия осо­
152 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
бенно заметна в положении стоя (ортостатическая
или постуральная гипотензия), поскольку блокиру­
ются постуральные рефлексы, которые в норме пре­
пятствуют венозному наполнению.
Сердечные эффекты включают в себя снижение
сократимости и умеренную тахикардию, посколь­
ку синусовый предсердный узел управляется пара­
симпатической нервной системой.
4. Желудочно-кишечный тракт. Препараты
уменьшают желудочную секрецию, хотя и недоста­
точно эффективно, чтобы лечить пептические рас­
стройства. Моторика полностью подавляется, мо­
жет отмечаться констипация (запор).
5. Другие системы. Нормальная функция глад­
ких мышц мочеполовой системы частично зависит
от вегетативной иннервации. В связи с этим ганг-
лиоблокаторы вызывают нарушения мочеиспуска­
ния, в первую очередь его задержку у мужчин с аде­
номой простаты. Изменяется сексуальная функция,
при этом умеренные дозы препаратов могут нару­
шить и эрекцию, и эякуляцию.
Ганглиоблокаторы снижают терморегуляторное
выделение пота, однако гипертермия, как правило,
не выражена (исключая ситуации с высокой тем­
пературой окружающей среды), так как кожная ва-
зодилатация обычно достаточна для поддержания
нормальной температуры тела.
6. Реакция на вегетотропные препараты. По­
скольку эффекторные клеточные рецепторы (мус-
кариновые, а- и (i-) не блокируются ганглиоблока-
торами, пациенты, получающие эти средства, пол­
ностью чувствительны к действию вегетотропных
препаратов, действующих на уровне эффекторов.
Фактически эти ответы могут быть усилены, так как
отсутствуют гомеостатические рефлексы, которые
обычно контролируют вегетативные реакции.
Клиническое применение и токсичность
Наличие более селективных вегетативных бло­
кирующих препаратов ограничивает применение
ганглиоблокаторов снижением кровяного давле­
ния. Способность триметафана вызывать ортоста­
тический гипотензивный эффект за счет венозного
наполнения используется при лечении неотложных
гипертензивных состояний, что рассматривается в
главе 11. Контролируемая гипотензия представля­
ет интерес для нейрохирургии из-за возможности
уменьшать кровотечение в операционном поле.
Кратковременный управляемый эффект тримета­
фана также может использоваться по этому назна­
чению. Триметафан применяют при остром отеке
легких для уменьшения давления в легочных сосу­
дах.
Токсичность ганглиоблокаторов ограничивает­
ся вегетативными эффектами, которые уже рас­
смотрены. Для большинства пациентов наличие
этих эффектов допустимо только при кратковре­
менном неотложном применении препаратов.
Препараты
Антимускариновые
антихолинергические препараты1
Анизотропии (генерик, Валпин)
Перорально: таблетки по 50 мг
Атропин (генерик)
Перорально: таблетки по 0.4, 0.6 мг
Парентерально: 0.05, 0.1, 0.3, 0.4, 0.5, 0.8,
I мг/мл для инъекций
Глазные капли (генерик, Изопто Атропин):
0.5, 1,2, 3 % капли; 0.5, I % мазь
Алкалоиды белладонны, экстракт или настойка
(генерик)
Перорально: жидкость 0.27—0.33 мг/мл
Клидиниум (Кварзан)
Перорально: капсулы по 2.5, 5 мг
Циклопентолат (генерик, Циклогил, др.)
Глазные капли: 0.5,1,2%
Дицикломин (генерик, Бентил, др.)
Перорально: капсулы по 10, 20 мг; таблетки
по 20 мг; сироп 10 мг/5 мл
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Флавоксат (Уриспаз)
Перорально: таблетки по 100 мг
Гликопирролат (генерик, Робинул)
Перорально: таблетки по I, 2 мг
Парентерально: 0.2 мг /мл для инъекций
Гексоциклиум (Трал)
Перорально: таблетки по 25 мг
Гоматропин (генерик, Изопто Гоматропин)
Глазные капли: 2,5 %
1 Антимускариновые вещества для лечения паркинсонизма
перечислены в главе 27.
Глава 8. Средства, блокирующие холинорецвпторы
Изопропамид (Дарбид)
Перорально: таблетки по 5 мг
L-Гиосциамин (генерик, Цистоспаз-М,
Левсинекс)
Перорально: таблетки по 0.125, 0.15 мг;
саморассасывающиеся капсулы по 0.375 мг;
эликсиры и растворы по 0.125 мг/5 мл
Парентерально: 0.5 мг/мл для инъекций
Ипратропиум (Атровент)
Аэрозоль: 200 стандартных доз в ингаляторе
Мепензолат (Кантил)
Перорально: таблетки по 25 мг
Метскополамин (Памин)
Перорально: таблетки по 2.5 мг
Метантелин (Бантин)
Перорально: таблетки по 50 мг
Оксибутинин (генерик, Дитропан)
Перорально: таблетки по 5 мг,
сироп 5 мг/5 мл
Оксифенциклимин (Дарикон)
Перорально: таблетки по 10 мг
Пропантелин (генерик, Про-Бантин)
Перорально: таблетки по 7.5,15 мг
Скополамин (генерик) 1
Перорально: капсулы по 0.25 мг
Парентерально: 0.3, 0.4, 0.86, I мг/мл
для инъекций
Глазные капли (генерик, Изопто Гиосцин):
0.25 % раствор
Трансдермально (Трансдерм-Скоп):
пластырь 1.5 мг высвобождает по 0.5 мг
в течение 3 дней
Тридигекситил (Патилон)
Перорально: таблетки по 25 мг
Тропикамид (генерик, Мидриацил Офталь-
мик, др.)
Глазные капли: 0.5,1 %
Ганглиоблокаторы
Мекамиламин (Инверсии)
Перорально: таблетки по 2.5 мг
153
Триметафан камзилат (Арфонад)
Парентерально: ампулы 500 мг/10 мл
Реактиваторы холинэстеразы
Пралидоксим (генерик, Протопам)
Парентерально: I г во флаконе с 20 мл
растворителя для в/в введения;
600 мг в автоинъекторе на 2 мл.
Избранная литература
Amitai Y. et al. Atropine poisoning in children during
the Persian Gulf crisis. JAMA, 1992; 268: 630.
Berdie G. E. et al. Angle closure glaucoma precipitated
by aerosolized atropine. Arch. Intern. Med. 1991;
151:1658.
Brown J. H. (ed.) The Muscarinic Receptors, Humana
Press, 1989.
DeSilva H. J., Wijewickrema R., Senanayake N. Does
pralidoxime affect outcome of management in
acute organophosphorus poisoning? Lancet, 1992;
339: 1136.
Eglen R. M., Whiting R. L. Muscarinic receptor
subtypes: A critique of the current classification
and a proposal for a working nomenclature.
J. Auton. Pharmacol. 1986; 6:323.
Mason D. F. J. Ganglion-blocking drugs. In: Physio­
logical Pharmacology: A Comprehensive Treatise.
Vol. 3. Root W. S., Hoffman F. G. (eds) Academic
Press, 1967.
Salem M. R. Therapeutic uses of ganglionic blocking
drugs. Int. Anesthesiol. Clin. 1978; 16:171.
Leadbeater L., Inns R. H., Rylands J. M. Treatment of
poisoning by soman. Fundam. Appl. Toxicol. 1985;
5: S225.
Solana R. P. et al. Evaluation of a two-drug combi­
nation pretreatment against organophosphorus
exposure. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1990; 102:
421.
Средства, активирующие
адренорецепторы, и другие
симпатомиметические средства
Брайен Б. Хоффман
Симпатическая нервная система является важ­
ным регулятором активности таких органов как
сердце и периферические сосуды, особенно в от­
вет на стресс (глава 6). Основные эффекты симпа­
тической стимуляции вызываются выделением
норадреналина из нервных окончаний, который ак­
тивирует постсинаптические адренорецепторы.
Мозговое вещество надпочечников выделяет при
стрессе адреналин, транспортирующийся с кровью
к тканям-мишеням. Вещества, имитирующие дей­
ствие адреналина или норадреналина, так называ­
емые симпатомиметические средства, как и мож­
но ожидать, имеют широкий спектр эффектов. Та­
ким образом, понимание фармакологии этих пре­
паратов является логическим продолжением на­
ших знаний о физиологической роли катехолами­
нов.
Механизмы и спектр действия
симпатомиметических средств
Подобно холиномиметическим средствам сим-
патомиметики могут быть сгруппированы по спо­
собу действия и по спектру вовлеченных в реали­
зацию эффекта рецепторов. Некоторые из этих ве­
ществ (например, норадреналин, адреналин) име­
ют прямое действие, т. е. непосредственно взаимо­
действуют с адренорецепторами, активируя их.
Другие действуют непрямо, опосредованно: их эф­
фекты зависят от выделения эндогенных катехол­
аминов. Препараты непрямого действия могут ока­
зывать эффект посредством двух разных механиз­
мов: I) вытесняя запасы катехоламинов из адренер­
гических нервных окончаний (например, амфета­
мин и тирамин) или 2) подавляя обратный захват
9
уже выделенных катехоламинов (например, кока­
ин и трициклические антидепрессанты). Оба типа
симпатомиметиков, прямые и непрямые, в конеч­
ном счете вызывают активацию адренорецепторов,
ведущую к проявлению некоторых или всех харак­
терных эффектов катехоламинов. Селективность
разных симпатомиметиков в отношении различных
типов адренорецепторов будет обсуждаться в этой
главе.
I. Базисная фармакология
симпатомиметических
средств
Идентификация
адренорецепторов
Понять молекулярные механизмы,действия ка­
техоламинов ученые пытались давно. Крупным
концептуальным достижениям в этой области мы
обязаны работам Ленгли и Эрлиха, предложившим
75-100 лет назад гипотезу о реализации эффекта
веществ посредством их взаимодействия со специ­
фическими “рецептивными” субстанциями. Алк-
вист в 1948 г. дал рациональное объяснение боль­
шому числу наблюдений, предположив, что кате­
холамины действуют на два основных типа рецеп­
торов. Он назвал эти рецепторы а и р. Для а-рецеп-
торов характерен следующий ряд активности адре-
номиметических средств: адреналин > норадрена­
лин » изопротеренол. Для Р-рецепторов ряд ак­
тивности выглядит так: изопротеренол > адрена­
лин > норадреналин. Гипотеза Алквиста была под­
Глава 9. Средства, активирующие адренорецепторы, и другие симпатомиметические средства
тверждена разработкой средств, избирательно бло­
кирующих р-, но не а-рецепторы (глава 10).
А. Подтипы Р-рецепторов. Вскоре после выяв­
ления различающихся между собой а- и (3-рецеп­
торов было обнаружено, что имеется по меньшей
мере два подтипа [J-рецепторов, обозначенных
P1 и р2. Pr и р2-рецепторы определяли по их аффи­
нитету к адреналину и норадреналину: Ргрецепто-
ры имели приблизительно равное сродство к обо­
им катехоламинам, в то время как Р2-рецепторы
имели более высокий аффинитет к адреналину, чем
к норадреналину. В настоящее время методом мо-
лекулярого клонирования продемонстрировано су­
ществование третьего подтипа Р-рецепторов (P3) и
установлены некоторые свойства каждого из этих
подтипов рецепторов (табл. 9-1).
Б. Подтипы а-рецепторов. Вслед за открытием
подтипов p-рецепторов было обнаружено, что име­
ется также по меньшей мере две подгруппы
а-рецепторов: Oc1 и а2. Подтипы а-рецепторов были
исходно идентифицированы с помощью веществ
а-антагонистов, селективных для а(- и а2-рецепто-
ров. Например, а-адренорецепторы были иденти­
фицированы в различных тканях посредством из­
мерения связывания с мечеными радиоактивными
соединениями-антагонистами, имеющими, как по­
лагали, высокий аффинитет к этим рецепторам (ди-
гидроэргокриптин — ка,и а2, празозин - Ka 1 H йо-
химбин — к а2). Эти радиолиганды были использо­
ваны для измерения числа рецепторов в тканях и
для определения аффинитета других препаратов
(посредством вытеснения меченого лиганда), вза­
имодействующих с данными рецепторами.
Представление о подтипах внутри группы
агрецепторов возникло при анализе результатов
фармакологических экспериментов, в которых
были получены сложные формы кривых зависимо­
сти доза агониста-эффект сокращения гладкой
мускулатуры некоторых органов, и из обнаружен­
ных различий аффинитета антагонистов по степе­
ни блокирования определенных сократительных
реакций. Эти эксперименты продемонстрировали
существование двух подтипов агрецепторов, кото­
рые могут быть разделены на основании их обрати­
мого связывания с лигандом WB4101 (aJA) или
необратимой инактивации хлорэтилклонидином
(Oib, табл. 9-1). Селезенка и печень содержат в ос­
новном а1В-рецепторы; сердце, неокортекс, почки,
каудальная артерия, семенной канатик и гиппо­
камп, видимо, имеют примерно одинаковое число
155
а1Л- и а1В-рецепторов. Эксперименты с молекуляр­
ным клонированием подтвердили существование
нескольких подтипов ai-рецепторов и установили
некоторые их свойства.
Гипотеза о наличии подтипов а2-рецепторов воз­
никла подобным образом на основе фармакологи­
ческих экспериментов и опытов с радиолигандным
связыванием. Человеческие тромбоциты, вероятно,
содержат только рецепторы подтипа а2А. Такие, ис­
пользуемые в клинике средства, как празозин, хлор-
промазин, йохимбин и оксиметазолин имеют раз­
личный аффинитет к а2А- и а2В-рецепторам. Име­
ются дополнительные фармакологические данные
в пользу существования а2с-рецепторов. С помо­
щью молекулярного клонирования идентифициро­
ваны по меньшей мере три типа а2-рецепторов, яв­
ляющихся продуктами различных генов.
В. Дофаминовые рецепторы. Эндогенный ка­
техоламин дофамин, связываясь со специфически­
ми дофаминовыми рецепторами, вызывает разные
биологические эффекты (табл. 9-1). Эти рецепто­
ры отличаются от а- и Р-рецепторов и особенно важ­
ны для функционирования головного мозга (главы
20 и 28), внутренних органов и сосудов почек. Как
и в случае с а- и Р-адренорецепторами, существу­
ют убедительные свидетельства наличия множе­
ственных форм дофаминовых рецепторов. До на­
стоящего времени были известны два фармаколо­
гически различных подтипа дофаминовых рецепто­
ров, называемые Dj и D2. В новейших исследовани­
ях с использованием молекулярного клонирования
идентифицированы несколько генов для каждого из
этих подтипов. Ситуация осложняется присутстви­
ем интронов в области, кодирующей 02-подобные
рецепторы, что дает возможность вариантного
сплайсинга экзонов в этом большом подтипе. К то­
му же обнаружен полиморфизм длины рестрикции
человеческого 02-подобного рецептора (Gingrich,
1993). Обозначения различных подтипов пока не
устоялись, и используются альтернативные серии
названий: Db D2, D4, D5 или Dia, D2a> D2c, DtB (Re­
ceptor Nomenclature, 1994).
Рецепторная избирательность
В табл. 9-2 дана сравнительная характеристика
используемых в клинике относительно селектив­
ных в отношении а- и P-адренорецепторов симпа-
томиметиков и некоторых неселективных средств.
Селективность означает, что вещество предпочти­
156
ТАБЛИЦА 9-1. Типы и подтипы адренорецепторов
тельно связывается с одной подгруппой рецепторов
в концентрациях, слишком малых, чтобы взаимо­
действовать с другой подгруппой. Например, нор­
адреналин преимущественно активирует P1-рецеп­
торы по сравнению с р2-рецепторами. Однако се­
лективность обычно не абсолютна, и при повыше­
нии концентрации вещество может также связы­
ваться с другими родственными классами рецепто­
ров. В результате “числовая” субклассификация
адренорецепторов клинически важна только для
средств, имеющих относительно выраженную се­
лективность.
Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
Номенклатура
Номенклатура подтипов адренорецепторов за­
путана, так как нет общепринятой формальной сис­
темы. Разные авторы могут использовать одни и те
же названия, говоря о совершенно различных ре­
цепторах. Следовательно, нужно быть вниматель­
ным при чтении сообщений о результатах исследо­
ваний. Ежегодные выпуски номенклатуры рецеп­
торов (1994 Receptor Nomenclature Supplement),
публикующиеся в журнале Trendsin Pharmacological
Sciences, дают полезные сведения о современной но-
Глава 9. Средства, активирующие адренорецепторы, и другие симпатомиметические средства
ТАБЛИЦА 9-2. Относительная селективность
агонистов адренорецепторов
менклатуре, но необходимо знать, что названия и
описания приведенных там рецепторов могут быст­
ро изменяться.
Точное число подтипов адренорецепторов, на­
ходящихся в тканях человека, не определено, для
некоторых из них физиологическое или фармако­
логическое значение до сих пор не выяснено. По-
видимому, возможно создание новых лекарств на
основании экспрессии определенных подтипов ре­
цепторов в отдельных тканях-мишенях. Например,
определив, какие именно подтипы рецепторов (а,
или а2) находятся в конкретных кровеносных со­
судах, можно создать вещества, селективные в от­
ношении разных сосудистых зон, таких как сосуды
внутренних органов или коронарные сосуды.
Молекулярные механизмы
симпатомиметического
действия
Эффекты катехоламинов опосредуются поверх­
ностными рецепторами клеток. Как отмечалось в
главе 2, эти рецепторы связаны посредством G-бел­
ков с различными эффекторными белками и регу­
лируют их активность. Каждый G-белок является
гетеротримером, состоящим из а-, р- и у-субъеди-
ниц. Различные G-белки отличаются а-субъедини-
цами; меньшие вариации обнаружены между P- и
у-субъединицами. К наиболее важным для функци­
157
онирования адренорецептора G-белкам относятся:
Gs, стимулирующий аденилатциклазу; Gi, угнетаю­
щий этот фермент; Gq, связывающий а-рецептор с
фосфолипазой С. Активация катехоламинами ре­
цепторов способствует диссоциации ГДФ из
а-субъединицы соответственного G-белка. Затем
с G-белком связывается ГТФ, а комплекс распада­
ется на а- и Р-у-субъединицы. Активированная свя­
зыванием 1ТФ а-субъединица регулирует актив­
ность эффектора, например аденилатциклазы,
цГМФ-фосфодиэстеразы, фосфолипазы С, ионных
каналов. Инактивируется а-субъединица гидроли­
зом связанного ГТФ с образованием ГДФ и Pi и
последующей реассоциацией а-субъединицы с
Р-у-субъединицей. Комплекс р-у-субьединиц может
иметь дополнительные независимые эффекты, хотя
их физиологическое значение пока не выяснено.
Типы рецепторов
А. а-рецепторы. Механизм активации а-рецеп­
торов катехоламинами выяснен не так хорошо, как
для p-рецепторов. Было обнаружено, что чувстви­
тельный к хлороэтилклонидину а,ц-подтип рецеп­
торов стимулирует образование инозитол-1,4,5-
трифосфата, в то время как хлороэтилклонидин-
резистентный а(Л-подтип может и не активировать
фосфолипазу С, но определенно контролирует за­
крытие мембранных кальциевых каналов.
Наиболее часто наблюдаемым эффектом стиму­
ляции а,-рецепторов является повышение цито­
зольной концентрации ионов кальция. За исключе­
нием некоторых зон головного мозга этот эффект
не опосредован изменением активности аденилат­
циклазы или концентрации цАМФ в клетках. Ме­
ханизм, вызывающий это увеличение концентрации
Ca2+, полностью не выяснен. В определенных глад­
комышечных клетках активация агрецепторов
приводит к входу Ca2+ через мембрану, возможно,
через открытие рецепторзависимых кальциевых ка­
налов. Активация агрецепторов во многих клетках
ведет к разрушению полифосфоинозитидов в ино-
зитолтрифосфат и диацилглицерол (рис. 9-1).
G-белок, называемый Gq, связывает а,-рецептор с
фосфолипазой С. Инозитол-1,4,5-трифосфат
(ИТФ) способствует выделению депонированного
Ca2+ из внутриклеточных запасов, что увеличивает
цитоплазматическую концентрацию Ca2+ и вызы­
вает активацию различных кальцийзависимых про-
теинкиназ. ИТФ последовательно дефосфорилиру-
158 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Рис. 9-1. Активация реакций, опосредованных а,-рецепторами. Стимуляция а,-рецепторов катехоламинами приво­
дит к активации выбелка, а-субъединица этого G-белка активирует эффектор, фосфолипазу С, что приводит к обра­
зованию ИТФ (инозитол-1,4,5-трифосфата) и ДАГ (диацилглицерола) из фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (Ф Д И
4,5БФ). ИТФ стимулирует выделение кальция (Ca2+) из депо, что приводит к увеличению концентрации Ca2+ в ци­
топлазме. Затем Ca2+ может активировать Са2+-зависимые протеинкиназы, которые в свою очередь фосфорилируют
свои субстраты. ДАГ активирует протеинкиназу С

ется, что в итоге ведет к образованию свободного
инозитола. Однако в результате метаболизма ИТФ
могут образовываться и накапливаться некоторые
другие фосфорилированные изомеры инозитола.
Биологическая значимость этих молекул неясна.
Диацилглицерол активирует протеинкиназу, назы­
ваемую протеинкиназой С. Физиологическое зна­
чение протеинкиназы С неясно, однако известно,
что в некоторых клетках она способствует клеточ­
ному делению. Протеинкиназа С может также ре­
гулировать долговременные ответы на активацию
агрецепторов.
а2-рецепторы угнетают активность аденилат-
циклазы и вызывают снижение внутриклеточного
уровня цАМФ. Несмотря на то, что этот эффект
хорошо документирован, нельзя сказать, является
ли это действие единственным или основным след­
ствием активации а2-рецепторов. Так, агонисты
а2-рецепторов вызывают агрегацию тромбоцитов и
снижение содержания цАМФ в тромбоцитах, одна­
ко неизвестно, является ли агрегация результатом
снижения уровня цАМФ. 0¾-угнетение аденилат-
циклазы регулируется Gj-белком, связанным с
ос2-рецептором (рис. 9-2). Как именно активация Gi
ведет к ингибированию аденилатциклазы — невы-
яснено. Существуют два возможных механизма:
1) свободные Р-у-комплексы Gi комбинируются со
свободными а-субъединицами Gs, инактивируя их;
2) а-субъединицы G1 прямо ингибируют активность
аденилатциклазы. Есть некоторые свидетельства в
пользу каждого из этих механизмов. Кроме того, ряд
эффектов а2-адренорецепторов не зависит от их
способности угнетать аденилатциклазу, а реализу­
ется через активацию калиевых каналов и закры­
тие кальциевых каналов.
Б. Р-рецепторы. Механизм действия Р-агонис­
тов изучен весьма детально. Активация всех трех
подтипов рецепторов (P1, P2 и P3) приводит к акти­
вации аденилатциклазы и интенсифицирует пре­
вращение АТФ в цАМФ (рис. 9-2). Активация аде­
нилатциклазы вызывается стимулирующим Gs-бел-
ком. цАМФ является основным вторичным мес­
сенджером Р-рецепторной активации. Например, в
печени многих видов животных активация Р-рецеп-
торов усиливает синтез ц АМФ, что'приводит к кас­
каду реакций, кульминацией которых является ак­
Глава 9. Средства, активирующие адренорецепторы, и другие симпатомиметические средства 159

Рис. 9-2. Активация и угнетение аденилатциклазы агонистами, связывающимися с катехоламиновыми рецепторами.

Связывание с Р-адренорецепторами стимулирует аденилатциклазу посредством активации стимулирующего G-бел­
ка, Gs, что приводит к высвобождению его а-субъединиц, соединенных с ГТФ. Эта <х«-субъединица прямо активирует
аденилатциклазу, в результате чего увеличивается скорость синтеза цАМФ. Лиганды а2-адренорецепторов угнетают
аденилатциклазу, вызывая диссоциацию угнетающего G-белка, Gi, на субъединицы: агсубъединицу, соединенную с
ГТФ, и Р-у-единицу. Механизм, посредством которого эти субъединицы ингибируют аденилатциклазу, неизвестен.
цАМФ связывается с регуляторной субъединицей (R) цАМФ-зависимой протеинкиназы, что приводит к освобож­
дению активной каталитической субъединицы (С), фосфорилирующей специфические белковые субстраты и моди­
фицирующей их активность

тивация гликогенфосфорилазы. В сердце активация показано, что Б2-рецепторы угнетают активность

|3-рецепторов увеличивает вхождение Ca2+ через
клеточную мембрану и его секвестрацию внутри
клетки. Активация Р-рецепторов содействует так­
же расслаблению гладкой мышцы. Хотя механизм
этого эффекта не выяснен, он может включать фос­
форилирование киназы легких цепей миозина, пре­
вращающее ее в неактивную форму (рис. 12-1).
В. Дофаминовые рецепторы. Рецептор D( обыч­
но ассоциируется со стимуляцией аденилатцикла­
зы (табл. 9-1). Например, вызванное Di-рецептором
расслабление гладких мышц, вероятно, происходит
вследствие аккумуляции цАМФ в сосудистых зо­
нах, где дофамин является вазодилататором. Было
аденилатциклазы, открывают калиевые каналы и
уменьшают ток ионов кальция.
Регуляция рецепторов
Ответы, вызываемые стимуляцией адренорецеп­
торов, не являются неизменными. Количество ре­
цепторов на поверхности клетки и их функциональ­
ная активность могут регулироваться катехол­
аминами, другими гормонами и лекарственными
средствами, зависеть от возраста пациента и пере­
несенных им заболеваний. Эти изменения модифи­
цируют величину физиологического ответа ткани
160
на катехоламины. Один из наиболее хорошо изу­
ченных примеров рецепторной регуляции — это де-
сенситизация адренорецепторов, которая может
наблюдаться после применения катехоламинов и
других симпатомиметиков. После воздействия аго­
ниста на клетку или ткань в течение определенно­
го периода времени эти структуры часто становят­
ся менее реактивными при дальнейшей стимуляции
тем же агентом. Синонимами десенситизации яв­
ляются такие термины как толерантность, рефрак-
терность и тахифилаксия. Этот процесс имеет су­
щественную клиническую значимость, поскольку
может лимитировать терапевтический ответ на сим-
патомиметические средства.
Широко исследуются механизмы десенситиза­
ции клеток к Р-адреностимуляции. Полагают, что
существует по меньшей мере три различных меха­
низма. В некоторых клетках десенситизация вызы­
вается посредством секвестрации рецепторов (бы­
строе и преходящее состояние, при котором рецеп­
торы делаются временно неспособными активиро­
ваться агонистами). Второй процесс типа down-pe-
гуляции (т. е. уменьшение числа рецепторов в клет­
ке) может наблюдаться при действии на рецептор
ферментов или при ингибировании их синтеза. Тре­
тий механизм, фосфорилирование цитоплазмати­
ческой части рецептора протеинкиназой А или ки­
назой P-адренорецепторов (Р-АРК), может нару­
Изопротеренол
Рис. 9-3. Фенилэтиламин и некоторые основные катехоламины. Катехол представлен для сравнения
Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
шать связывание p-адренорецепторов с Gs частич­
но путем облегчения ассоциации фосфорилирован-
ного Р-адренорецептора с аррестинподобным бел­
ком с мол. м. 48 ООО (рис. 2-13).
Химия и фармакокинетика
симпатомиметических средств
Фенилэтиламин может рассматриваться как ис­
ходное соединение — родоначальник симпатомиме­
тических средств (рис. 9-3). Это соединение состо­
ит из бензольного кольца с боковой этиламинной
цепью. Заместители могут находиться: I) в терми­
нальной аминогруппе, 2) в бензольном кольце, 3) у
а- или p-углеродных атомов. Включением OH-
групп в третье и четвертое положение бензольного
кольца получают вещества, известные как катехол­
амины.
Модификация фенилэтиламина ведет к измене­
нию аффинитета веществ к а- и p-рецепторам, а
также влияет на их внутреннюю способность акти­
вировать рецепторы. К тому же химическая струк­
тура определяет фармакокинетические свойства
этих молекул. Симпатомиметические средства мо­
гут активировать одновременно а- и Р-рецепторы,
однако относительная активность влияния на
а-рецепторы по сравнению с влиянием на Р-рецеп-
Глава 9. Средства, активирующие адренорецепторы, и другие симпатомиметические средства
торы может колебаться от почти чистой а-актива-
ции (метоксамин) до преимущественно Р-актива-
ции (изопротеренол).
А. Замещения в аминогруппе. Увеличение раз­
мера алкильных заместителей в аминогруппе при­
водит к повышению активности в отношении Р-ре­
цепторов. Например, введение метальной группы
в норадреналин, приводящее к образованию адре­
налина, усиливает активацию р2-рецепторов. Еще
более возрастает [J-активность при введении изо-
пропильной группы (изопротеренол). Для повыше­
ния рг-селективности обычно необходимо введение
в аминогруппу больших заместителей. Чем больше
заместитель в аминогруппе, тем меньше влияние
вещества на а-рецепторы, в частности изопротере­
нол очень слабо действует на а-рецепторы.
Б. Замещения в бензольном кольце. Макси­
мальная а- и P-активность найдена у катехолами­
нов (веществ, имеющих ОН-группы в третьем и
четвертом положениях). Отсутствие одной из этих
групп, особенно гидроксила у атома СЗ, без других
изменений в кольце может существенно уменьшить
биологическую активность вещества. Например,
фенилэфрин (рис. 9-4) значительно менее сильное
средство, чем адреналин: его a-активность ниже
примерно в 100 раз, а P-активность почти отсутству­
ет за исключением случаев применения в очень
высоких концентрациях. Однако катехоламины
инактивируются катехол-орто-метилтрансферазой
(KOMT) — ферментом, найденным в кишечнике и
печени (глава 6). Поэтому отсутствие одной или
обеих ОН-групп у фенольного кольца увеличивает
биодоступность и продолжительность действия ве­
щества после перорального введения. Более того,
отсутствие в кольце ОН-групп облегчает проник­
Рис. 9-4. Некоторые примеры некатехоламиновых симпатомиметических средств
161
новение молекулы в центральную нервную систе­
му. Например, эфедрин и амфетамин (рис. 9-4) ак­
тивны при пероральном введении, имеют большую
продолжительность действия и оказывают влияние
на центральную нервную систему, что не наблюда­
ется у катехоламинов.
В. Замещения у атоКга углерода в а-положении.
Замещения у а-углерода блокируют окисление со­
единений моноаминооксидазой (МАО) и пролон­
гируют действие таких средств, особенно некате-
холаминов. Примерами а-замещенных соединений
являются эфедрин и амфетамин (рис. 9-4). а-ме-
тильные соединения называют также фенилизо-
пропиламинами. Наряду с устойчивостью к окис­
лению под действием МАО фенилизопропилами-
ны имеют повышенную способность вытеснять ка­
техоламины из мест депонирования в норадренер­
гических нервах. Поэтому частично их активность
зависит от наличия нормальных запасов норадре­
налина. Они являются симпатомиметиками непря­
мого действия.
Г. Замещения у атома углерода в ^-положении.
Агонисты прямого действия обычно имеют Р-гидро-
ксильную группу за исключением дофамина. На­
ряду с активирующим действием на адренорецеп­
торы эта гидроксильная группа может быть важна
для депонирования симпатомиметических аминов
в синаптических везикулах.
Влияние симпатомиметиков
на системы и органы
Характерные особенности клеточных эффектов
симпатомиметиков показаны в табл. 6-3 и 9-3. Об­
щее действие определенного препарата на интакт-
162 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
ный организм зависит от его сравнительной аффин­
ности к рецепторам (ос или (3), внутренней актив­
ности и от компенсаторных рефлексов, вызванных
прямым действием препарата.
Влияние на сердечно-сосудистую
систему
А. Кровеносные сосуды. Адренорецепторы ре­
гулируют тонус гладкой мускулатуры сосудов, сле­
довательно, катехоламины важны для контроля
периферического сосудистого сопротивления и ем­
кости венозного русла, а-рецепторы опосредуют
повышение артериального сопротивления, а р2-ре-
цепторы — расслабление гладких мышц. Типы ре­
цепторов в сосудах разной локализации значитель­
но отличаются (табл. 9-4). Сосуды кожи, так же как
и сосуды внутренних органов, в основном содержат
а-рецепторы и сужаются под действием адренали­
на и норадреналина. Сосуды скелетных мышц мо­
гут сужаться или расширяться в зависимости от
активации а- или p-рецепторов. Таким образом, об­
щее действие симпатомиметиков на кровеносные
сосуды зависит от сравнительной выраженности
влияния препарата на а- и Р-рецепторы и от анато­
мической принадлежности сосудов, на которые он
действует. Кроме того, Di-рецепторы вызывают ва­
зодилатацию сосудов почек, внутренних органов, а
также коронарных.и церебральных артерий. Акти­
вация D (-рецепторов сосудов почек может играть
огромную роль в выделении натрия с мочой под
действием препаратов дофамина.
Б. Сердце. Прямые эффекты симпатомиметиков
на сердце прежде всего определяются ргрецептора-
ми, хотя Pi-рецепторы и в меньшей степени а-ре-
цепторы также имеют некоторое значение. Актива­
ция Р-рецепторов приводит к повышению тока
ионов кальция в клетки сердца. Это вызывает как
электрические (рис. 9-5), так и механические по­
следствия. Повышается пейсмекерная активность:
нормальная (синоатриальный узел) и аномальная
(например, волокна Пуркинье) — положительный
хронотропный эффект. Увеличивается скорость
проведения по атриовентрикулярному узлу, реф­
рактерный период уменьшается. Усиливается сокра­
тимость сердца (положительный инотропный эф­
фект), ускоряется релаксация. В результате сокра­
щение изолированной сердечной мышцы усилива­
ется, но укорачивается по продолжительности. В ин-
тактном сердце внутрижелудочковое давление рас­
тет и снижается быстрее, время сердечного выброса
уменьшается. Эти прямые эффекты легко продемон­
Глава 9. Средства, активирующие адренорецепторы, и другие симпатомиметические средства
ТАБЛИЦА 9-4. Реакция сердечно-сосудистой системы на симпатомиметические амины
1T — повышение, -I — понижение, 0 — эффект отсутствует.
2 Небольшие дозы снижают, большие дозы повышают.
стрировать в отсутствие рефлексов, вызванных из­
менениями артериального давления, то есть на изо­
лированных препаратах миокарда и у пациентов с
ганглиоблокадой. При нормальной рефлекторной
Рис. 9-5. Действие адреналина на трансмембранный по­
тенциал пейсмекерных клеток (водителей ритма) в серд­
це лягушки. Запись, помеченная стрелками, была сдела­
на после добавления адреналина. Отметьте увеличение
крутизны диастолической деполяризации и снижение ин­
тервала между потенциалами действия. Это ускорение
импульсации пейсмекерных клеток типично для стиму­
ляторов р,-рецепторов. (Из: Brown H., Giles W., Noble S.
Membrane currents underlying rhythmic activity in frog
sinus venosus. In: The Sinus Node: Structure, Function, and
Clinical Relevance. Bonke F. I. M. (ed.), Martinus Nijhoff,
1978.)
163
активности прямые эффекты на частоту сердечных
сокращений могут подавляться рефлекторными ре­
акциями на изменения артериального давления.
С. Артериальное давление. Эффекты симпато­
миметиков на артериальное давление можно объяс­
нить на основе их действия на сердце, перифери­
ческое сосудистое сопротивление и венозный воз­
врат (рис. 6-7 и табл. 9-4). Сравнительно селектив­
ные а-агонисты типа фенилэфрина повышают пе­
риферическое артериальное сопротивление и сни­
жают емкость венозного русла. Увеличение сопро­
тивления артериол обычно приводит к значитель­
ному повышению артериального давления
(рис. 9-6). При сохранении нормальных сердечно­
сосудистых рефлексов повышение артериального
давления вызывает опосредованное барорецептора­
ми повышение тонуса вагуса с замедлением часто­
ты сердечных сокращений. Однако сердечный вы­
брос может не снижаться в той же степени, что и
частота сердечных сокращений, так как этому про­
тиводействует повышение венозного возврата. Бо­
лее того, прямая стимуляция а-адренорецепторов
сердца может оказывать небольшое положительное
инотропное действие. Таковы эффекты а-агонис-
тов у нормотоников, применение же их у пациен­
тов с гипотензией обычно не приводит к быстрым
рефлекторным реакциям, так как в этой ситуации
164 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

артериальное давление нормализуется, не поднима­ а- и p-стимуляторы оказывают существенное

ясь выше.
Действие [J-агонистов на артериальное давление
значительно отличается. Стимуляция [J-рецепторов
сердца повышает сердечный выброс. Сравнитель­
но избирательные [J-агонисты типа изопротерено-
ла понижают и периферическое сосудистое сопро­
тивление, расширяя сосуды определенных участков
тела (табл. 9-4). Итоговый эффект — небольшое
повышение или отсутствие изменения систоличес­
кого давления при снижении диастолического (рис.
9-6). Действие препаратов, обладающих и а-, и р-
эффектами (например, адреналина и норадренали­
на), еще будет обсуждаться.
Глаз
Радиальная мышца, расширяющая зрачок, со­
держит а-рецепторы, их активация веществами
типа фенилэфрина вызывает мидриаз (рис. 6-9).
влияние и на внутриглазное давление. В настоя­
щее время есть сведения о том, что а-агонисты по­
вышают отток внутриглазной жидкости, а Р-аго-
нисты усиливают ее продукцию. Эти эффекты
важно учитывать при лечении глаукомы, р-сти-
муляторы незначительно расслабляют цилиар­
ную мышцу, вызывая небольшое снижение акко­
модации.
Дыхательные пути
Гладкие мышцы бронхов содержат Р^-рецепто-
ры, активация которых вызывает расширение брон­
хов (глава 19 и табл. 9-3). Кровеносные сосуды сли­
зистой оболочки верхних дыхательных путей содер­
жат ai-рецепторы; деконгестивное (противоотеч-
ное) действие а-стимуляторов имеет клиническое
значение (раздел “Клиническая фармакология сим­
патомиметиков ”).

Рис. 9-6. Эффекты а-селективных (фенилэфрин), р-селективных (изопротеренол) и неселективных (адреналин]

симпатомиметиков у собаки после внутривенной болюсной инъекции. (АД — артериальное давление, ЧСС — частотг
сердечных сокращений.) В условиях анестезии рефлексы снижены, но не полностью
Глава 9. Средства, активирующие адренорецепторы, и другие симпатомиметические средства
Желудочно-кишечный тракт
Расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ может
быть вызвано как а-, так и (3-стимуляцией. (3-ре-
цепторы расположены непосредственно на гладко­
мышечных клетках и вызывают релаксацию путем
гиперполяризации и понижения импульсной актив­
ности этих клеток, а-стимуляторы, особенно а2-се-
лективные агонисты, снижают активность мышцы
непрямым путем — через пресинаптическое подав­
ление высвобождения ацетилхолина и, возможно,
других стимуляторов в нервной системе кишечни­
ка (глава 6). Опосредованный а-рецепторами эф­
фект, вероятно, имеет большее фармакологическое
значение, чем действие (З-стимуляторов. Возбужде­
ние а2-рецепторов приводит к снижению тока ионов
натрия и воды в просвет кишечника.
Мочеполовая система
Матка содержит а- и р2-рецепторы. Способность
р-агонистов расслаблять матку используют при
патологии беременности (раздел “Клиническая
фармакология симпатомиметиков”). Мышцы дна
мочевого пузыря, сфинктер уретры и простата со­
держат а-рецепторы, которые опосредуют мышеч­
ное сокращение и, следовательно, удержание мочи.
Специфический подтип а-рецепторов, участвую­
щий в сокращении простаты и дна мочевого пузы­
ря, неизвестен и в настоящее время активно иссле­
дуется. Возбуждение Р2-рецепторов стенки мочево­
го пузыря вызывает его расслабление. Эякуляция
зависит от нормального функционирования а-ре­
цепторов (и, возможно, пуринергических рецепто­
ров), которые активируют семявыводящий проток,
семенные пузырьки и простату. Расслабление эрек­
тильной ткани, которое обычно следует за эякуля­
цией, также опосредуется норадреналином, высво­
бождаемым из симпатических нервов (и, возмож­
но, нейропептидом Y) (deGroat, 1990). а-активация
вызывает подобное расслабление эректильной тка­
ни у самок животных.
Экзокринные железы
Слюнные железы содержат адренорецепторы,
которые регулируют секрецию амилазы и воды.
Однако некоторые симпатомиметики, например
клонидин, вызывают ощущение сухости во рту.
Механизм этого эффекта не ясен: возможно, он свя­
165
зан с центральным действием, хотя не исключают­
ся и периферические влияния.
Апокринные потовые железы, расположенные
на ладонях и вяекоторых других областях, реаги­
руют на а-стимуляторы повышением потоотделе­
ния. Эти железы не участвуют в терморегуляции, и
их функция обычно отражает состояние психоло­
гического стресса. (Диффузно расположенные тер­
морегуляторные эккринные потовые железы регу­
лируются холинергическими симпатическими
постганглионарными нервными волокнами, кото­
рые активируют мускариновые холинорецепторы —
глава 6.)
Метаболические эффекты
Симпатомиметики существенно влияют на про­
межуточный обмен. Активация Р-адренорецепторов
в жировых клетках приводит к липолизу. [3-адре-
норецепторы, которые опосредуют этот эффект,
относят к рз-адренорецепторам. Человеческие ли-
поциты содержат также а2-рецепторы, которые
ингибируют липолиз путем снижения уровня внут­
риклеточного цАМФ. Симпатомиметики усилива­
ют гликогенолиз в печени, что приводит к повыше­
нию уровня глюкозы в крови. В печени человека
эффекты катехоламинов, вероятно, в основном
опосредуются p-рецепторами, хотя роль а-ре­
цепторов полностью отвергать нельзя. В высоких
концентрациях катехоламины могут вызывать ме­
таболический ацидоз. Активация р2-рецепторов эн­
догенным адреналином или симпатомиметиками
способствует поступлению ионов калия в клетки с
последующим снижением уровня внеклеточного
K+. Это может привести к снижению концентрации
K+ в плазме во время стресса или защитить от по­
вышения содержания K+ в плазме во время физи­
ческой нагрузки. Блокада р2-рецепторов оказывает
противоположное действие.
Влияние на эндокринную и другие
функции
Катехоламины — важные эндогенные регулято­
ры гормональной секреции некоторых желез. Сек­
реция инсулина усиливается p-рецепторами и по­
давляется а2-рецепторами. Сходным образом сек­
реция ренина усиливается P1-рецепторами и угне­
тается а2-рецепторами. Действительно, антагонис­
ты p-рецепторов могут снижать уровень ренина
166 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
плазмы хотя бы частично при помощи этого меха­
низма. Адренорецепторы также модулируют секре­
цию паратиреоидного гормона, кальцитонина, ти­
роксина и гастрина, однако физиологическое зна­
чение такого контроля неясно. В высоких концент­
рациях адреналин и сходные вещества вызывают
лейкоцитоз.
Влияние на центральную нервную
систему
Действие симпатомиметиков на центральную
нервную систему варьирует очень значительно в
зависимости от способности лекарственного сред­
ства проникать через гематоэнцефалический барь­
ер. Катехоламины почти полностью задерживают­
ся на уровне этого барьера, и их эффекты на ЦНС
субъективно отмечают только при массивных ин-
фузиях. Они весьма нежелательны и варьируют от
“нервозности” до “ощущения неминуемой катаст­
рофы”. В отличие от этих средств некатехоламино-
вые вещества непрямого действия, например амфе­
тамины, которые легко проникают в ЦНС через ге­
матоэнцефалический барьер, вызывают количе­
ственно более выраженные эффекты. Они варьиру­
ют от незначительной психостимуляции с улучше­
нием внимания при монотонной работе, повышения
настроения, возникновения бессонницы, эйфории,
анорексии и до психотического поведения на самых
высоких уровнях стимуляции. Эти эффекты нельзя
однозначно объяснить ни а-, ни (З-рецепторными
влияниями, они скорее всего вызваны усилением
дофаминозависимых процессов в ЦНС.
Специфические
симпатомиметики
Катехоламины
Адреналин (эпинефрин) — очень сильный вазо­
констриктор и кардиостимулятор. Повышение сис­
толического давления после высвобождения или
введения адреналина связано с его положительным
хронотропным и инотропным действием на сердце
(преимущественно на Pt-рецепторы) и с вазоконст-
рикцией сосудов различной локализации (а-рецеп-
торы). Адреналин также активирует р2-рецепторы
некоторых сосудов (например, сосуды скелетных
мышц), расширяя их. Вследствие этого общее пе­
риферическое сопротивление может падать, что
объясняет снижение диастолического давления,
наблюдаемое после введения адреналина (рис. 9-6).
Норадреналин (л^вартеренол, норэпинефрин) и
адреналин обладают сходными эффектами на
Pi-рецепторы сердца и сходной выраженностью
действия на а-рецепторы. Норадреналин почти не
действует на р2-рецепторы. Вследствие этого норад­
реналин повышает периферическое сосудистое со­
противление и как систолическое, так и диастоли­
ческое давление. Компенсаторные вагусные реф­
лексы обычно нейтрализуют положительный хро-
нотропный эффект норадреналина, но положитель­
ное инотропное действие на сердце сохраняется.
Изопротеренол (изопреналин) — очень сильный
агонист p-рецепторов, практически не влияющий на
а-рецепторы. Он обладает положительными хро­
нотропным и инотропным эффектами. Так как
изопротеренол почти исключительно активирует
Р-рецепторы, он является сильным сосудорасширя­
ющим средством. Действие препарата приводит к
значительному повышению сердечного выброса,
связанного со снижением диастолического и сред­
него артериального давления и с менее выражен­
ным снижением или небольшим повышением сис­
толического давления (табл. 9-4 и рис. 9-6).
Дофамин, непосредственный метаболический
предшественник норадреналина, активирует
D i-рецепторы разных сосудов, вызывая вазодила­
тацию. Такое действие на почечные сосуды имеет
большое клиническое значение. Вклад активации
пресинаптических 02-рецепторов, подавляющей
высвобождение норадреналина, в реализацию это­
го эффекта количественно не оценен. Кроме того,
дофамин активирует P1-рецепторы сердца. В низ­
ких дозах он обладает сравнительно небольшим
влиянием на общее периферическое сопротивление.
Однако при применении более высоких доз дофа­
мин активирует сосудистые а-рецепторы, вызывая
вазоконстрикцию. Таким образом, высокие кон­
центрации дофамина могут имитировать действие
адреналина.
Ибопамин — активный при приеме внутрь эфир
масляной кислоты метилдофамина (второе назва­
ние — эпинин). В крови эфирная связь гидролизу­
ется неспецифическими эстеразами с образовани­
ем эпинина, который по фармакологическим свой­
ствам сходен с дофамином. Это средство сейчас
проходит клинические испытания, его клиническое
значение пока не вполне ясно.
Глава 9. Средства, активирующие адренорецепторы, и другие симпатомиметические средства
Добутамин — относительно селективный синте­
тический P1-катехоламин. Как еще будет обсуждать­
ся, добутамин активирует и агрецепторы.
Другие симпатомиметики
Эти лекарственные средства представляют ин­
терес в связи с их фармакокинетическими свойства­
ми (активность при пероральном приеме, проник­
новение в ЦНС) или в связи с их относительной
селективностью действия на определенные под­
классы рецепторов.
Фенилэфрин был уже описан как пример отно­
сительно селективного а-агониста (табл. 9-2). Он
непосредственно активирует эти рецепторы. He
являясь дериватом катехола (рис. 9-4), он не инак­
тивируется KOMT и действует значительно доль­
ше, чем катехоламины. Фенилэфрин является эф­
фективным мидриатиком, обладает противоотеч-
ным действием и может применяться для повыше­
ния давления (рис. 9-6).
Метоксамин фармакологически сходен с фенил-
эфрином, так как действует преимущественно как
агонист cti-рецепторов. Он способен вызывать дли­
тельное повышение артериального давления вслед­
ствие вазоконстрикции, а также брадикардию из-
за активации п. vagus. Метоксамин удобен для па­
рентерального введения, но его клиническое при­
менение ограничено гипотензивными состояниями.
Эфедрин встречается во многих растениях. В Ки­
тае его используют уже более 2000 лет. На западе
был введен приблизительно 70 лет назад как первый
активный при приеме внутрь симпатомиметик. Яв­
ляясь некатехоловым фенилизопропиламином
(рис. 9-4), он обладает высокой биодоступностью и
большой продолжительностью действия. Как и мно­
гие другие фенилизопропиламины, эфедрин в основ­
ном выводится с мочой в неизмененном виде. Он яв­
ляется слабым основанием и его выведение можно
ускорить подкислением мочи.
Эфедрин прежде всего действует путем высво­
бождения катехоламинов из депо. Кроме того, он
оказывает незначительный прямой эффект на ад­
ренорецепторы. Препарат неселективен, и спектр
его эффектов похож на таковой у адреналина. При
попадании в ЦНС он вызывает некоторую амфета­
миноподобную стимуляцию, которая отсутствует у
катехоламинов.
Клинически эфедрин используется, когда необ­
ходим пролонгированный эффект, особенно при
167
пероральном введении. Применяется в основном
для уменьшения отека слйзистой носа (деконгес-
тивное действие) при закапывании препарата в нос
и в качестве прессорного агента.
Ксилометазолин и оксиметазолин — это а-аго-
нисты прямого действия. Препараты применяют
местно с целью деконгестивного действия, так как
они вызывают вазоконстрикцию в слизистой носа.
В больших дозах оксиметазолин может вызывать
гипотензию, предположительно в связи с централь­
ным клонидиноподобным эффектом (глава 11). Как
отмечено в табл. 9-1, оксиметазолин обладает зна­
чительной аффинностью к а2Л-рецепторам.
Амфетамин является фенилизопропиламином
(рис. 9-4) и имеет значение в основном в связи с его
употреблением и злоупотреблением в качестве сти­
мулятора ЦНС (глава 31). По фармакокинетическим
свойствам он похож на эфедрин, но быстрее прони­
кает в ЦНС. Оказывает более выраженное стимули­
рующее действие на настроение и уровень бодрство­
вания и подавляет аппетит. Его периферические
эффекты в основном связаны с высвобождением ка­
техоламинов. Метамфетамин (N-метиламфетамин)
очень похож на амфетамин и обладает еще более
выраженными центральными эффектами по сравне­
нию с периферическими. Фенметразин(рис. 31-1) —
еще одно производное фенилизопропиламина с ам­
фетаминоподобными эффектами. Его применяют
для подавления аппетита. Возможны случаи зло­
употребления. Метилфенидат и пемолин — препа­
раты, близкие к амфетамину по спектру действия и
потенциалу развития злоупотребления. Аналоги ам­
фетамина эффективны у некоторых детей с гиперак­
тивностью и нарушением внимания (“Клиническая
фармакология симпатомиметиков”). Фенилпропа-
ноламин обладает слабым по сравнению с амфета­
мином действием на настроение и присутствует во
многих безрецептурных средствах для похудания.
Хотя он сравнительно безопасен при приеме в реко­
мендованных дозах, в больших дозах может вызы­
вать тяжелую гипертензию, повышать риск инсуль­
та и повреждения миокарда. Нет доказательств того,
что лечение ожирения этими препаратами приводит
к длительному поддержанию сниженного веса.
Рецепторселективные
симпатомиметики
а,-селективные препараты не обладают особы­
ми преимуществами перед неселективными препа­
168
ратами. а2-селективные агонисты способны пара­
доксально снижать давление путем воздействия на
ЦНС, хотя их местная аппликация может вызывать
вазоконстрикцию. Такие препараты (например,
клонидин, метилдопа, гуанфацин, гуанабенз) при­
меняются для лечения гипертензии и обсуждаются
в главе 11.
Р-селективные агонисты имеют очень важное
значение, так как удалось разделить P1- и р2-эффек-
ты (табл. 9-2). Хотя это разделение неполное, его
достаточно для снижения побочных эффектов в
некоторых клинических ситуациях.
К Pi-селективным препаратам относятся добу­
тамин и парциальный агонист преналтерол
(рис. 9-7). Так как они менее эффективно активи­
руют сосудорасширяющие р2-рецепторы, они повы­
шают сердечный выброс с менее выраженной реф­
лекторной тахикардией, чем неселективные Р-аго-
нисты типа изопротеренола. Проявление некоторых
важных фармакологических эффектов добутамина
существенно зависит от применения смеси разных
изомеров препарата. В то время как один изомер
является избирательным Pt-агонистом, другой сте­
реоизомер действует на а-рецепторы, что уменьша­
ет вазодилатацию и может усиливать положитель­
ный инотропный эффект изомера с преимуществен­
но Р|-активностью. Основное ограничение приме­
нения этих препаратов (как и других симпатоми­
Рис. 9-7. Примеры P1- и р2-селективных агонистов
Раздел II. Средства, влияющие на вегеташвную нервную систему
метиков прямого действия) — это развитие толе­
рантности при длительном применении.
р2-селективные препараты занимают значитель­
ное место в терапии бронхиальной астмы и обсуж­
даются в главе 19. Другое показание к примене­
нию — необходимость расслабления матки при
преждевременных родах (ритодрин). Некоторые
примеры препаратов, используемых в настоящее
время, приведены на рис. 9-7 и 19-6. Существует
еще очень много препаратов этой группы, кроме
того, новые средства проходят испытания.
Особые симпатомиметики
Кокаин — местный анестетик, обладающий пе­
риферическим симпатомиметическим действием,
которое связано с подавлением обратного захвата
медиатора в норадренергических синапсах (гла­
ва 6). Он хорошо проникает в ЦНС и вызывает бо­
лее короткий, но более сильный амфетаминоподоб­
ный эффект. Эти свойства, а также то, что кокаин
можно курить, вдыхать через нос или вводить па­
рентерально для получения более быстрого эффек­
та, привели к широкому распространению злоупот­
ребления препаратом (глава 31).
Тирамин (рис. 6-5) — это промежуточный про­
дукт метаболизма тирозина в организме, который
также находится в высоких концентрациях в фер­
Глава 9. Средства, активирующие адренорецепторы. и другие симпатомиметические средства 169

ТАБЛИЦА 9-5. Пищевые продукты, содержащие высокие концентрации тирамина или других симпатомиме-
тикоа. Если пациент принимает ингибитор МАО, то 20—50 мг тирамина в пище могут значи­
тельно повысить артериальное давление (глава 29). Отметим, что сыр, сосиски, маринован­
ная рыба и дрожжевые продукты содержат количества тирамина, которые могут быть опасны­
ми. Ho возможно, что некоторые другие пищевые продукты также содержат потенциально о пас-

ментированных пищевых продуктах типа сыра
(табл. 9-5). Он быстро метаболизируется МАО и
обычно не активен при пероральном приеме из-за
быстрого превращения при первом прохождении.
При парентеральном введении тирамин оказывает
непрямой симпатомиметический эффект, вызван­
ный высвобождением катехоламинов из депо. Та­
ким образом, спектр его действия похож на тако­
вой у норадреналина. У пациентов, принимающих
ингибиторы МАО (особенно ингибиторы изомера
МАО-А), действие тирамина может значительно
усиливаться, приводя к выраженному повышению
артериального давления.
II. Клиническая
фармакология
симпатомиметиков
Применение симпатомиметиков в терапии бази­
руется на знании физиологических эффектов кате­
холаминов в тканях. Выбор определенного симпа-
томиметика из всей группы этих соединений зави­
сит от того, какой подкласс рецепторов они акти­
вируют (ос, Pi или р2), от желательной продолжи­
тельности действия и предпочитаемого пути введе­
ния. Симпатомиметики — это очень сильные пре­
параты, которые действуют на многие органы и сис­
темы, особенно на сердце и периферическое крово­
обращение. Поэтому необходима большая осторож­
ность при парентеральном применении этих препа­
ратов. В большинстве случаев вместо назначения
фиксированных доз следует пронаблюдать за фар­
макологическим ответом на препарат для назначе­
ния оптимальной дозы, особенно если его вводят па­
рентерально. Побочные эффекты этих лекарствен­
ных средств объяснимы с точки зрения их физио­
логического действия.
Показания со стороны
сердечно-сосудистой системы
А. Состояния, при которых необходимо повы­
сить кровоток или артериальное давление. Гипо­
тензия может возникать вследствие многих причин,
например при снижении объема крови, аритмиях,
побочных реакциях на антигипертензивные сред­
ства и инфекциях. При сохранении нормальной
перфузии головного мозга, почек и сердца гипотен­
зия не требует интенсивного лечения. В таких слу­
чаях рекомендуется положить больного и обеспе­
чить поддержание достаточного объема циркулиру­
ющей крови на время, пока выявляют первичную
причину и воздействуют. Использование симпато­
миметиков для повышения давления в случаях, не
170 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
требующих немедленного вмешательства, может
иметь нежелательные последствия (раздел “Ток­
сичность симпатомиметиков”). Симпатомиметики
следует использовать для купирования гипотензии
при неотложных состояниях, когда декомпенсиро-
ваны мозговой и коронарный кровотоки. Такие си­
туации возникают при массивных кровотечениях,
повреждениях спинного мозга, при передозировках
антигипертензивных или угнетающих ЦНС лекар­
ственных средств. При этом лечение обычно крат­
ковременно. Оно прекращается с началом внутри­
венного введения жидкостей или крови. В таких
случаях можно применять а-агонисты прямого дей­
ствия типа норадреналина, фенилэфрина или ме-
токсамина.
Шок — это сложный острый сердечно-сосудис­
тый синдром, приводящий к критическому сниже­
нию перфузии жизненно важных тканей и большо­
му спектру системных эффектов. Шок обычно про­
является гипотензией, нарушением сознания, оли-
гурией и метаболическим ацидозом. При отсут­
ствии лечения состояние больного продолжает
ухудшаться, становится рефрактерным к лечению
и приводит к гибели. Основные механизмы возник­
новения шока — гиповолемия, сердечная недоста­
точность и нарушение сосудистого сопротивления.
Основные методы терапии шока — восстановление
объема циркулирующей крови и устранение при­
чины его возникновения. Хотя симпатомиметики
фактически применяются в терапии всех видов
шока, их эффективность не всегда определена. При
большинстве видов шока вазоконстрикция, вызы­
ваемая активацией симпатической нервной систе­
мы, уже значительно выражена к началу лечения.
Действительно, меры, направленные на снижение,
а не на повышение периферического сосудистого
сопротивления могут быть более полезны, если
улучшается церебральный, почечный и коронарный
кровоток. Решение о применении вазоконстрикто­
ров или вазодилататоров лучше всего принимать,
основываясь на информации о причине шока, что
может потребовать инвазивного мониторирования.
Кардиогенный шок, обычно вызванный обшир­
ным инфарктом миокарда, имеет плохой прогноз.
В некоторых случаях используются вспомогатель­
ная механическая перфузия и экстренная кардио­
хирургия. Оптимальное возмещение потери
жидкости требует постоянного контроля капилляр­
ного легочного давления. В такой ситуации могут
помочь препараты с положительным инотропным
эффектом типа дофамина или добутамина. В низ­
ких и средних дозах они повышают сердечный выб­
рос и в отличие от норадреналина вызывают незна­
чительную периферическую вазоконстрикцию.
Изопротеренол повышает частоту сердечных сокра­
щений и действует сильнее, чем дофамин или до­
бутамин. В главе 13 и в табл. 13-6 рассматривается
шок при инфаркте миокарда.
К сожалению, пациент с кардиогенным шоком
может не прореагировать на все эти терапевтичес­
кие меры, и тогда велик соблазн попробовать вазо­
констрикторы для поддержания адекватного арте­
риального давления. Хотя коронарный кровоток
может при этом улучшиться, положительный эф­
фект нейтрализуется повышением потребность
миокарда в кислороде, а также более выраженной
вазоконстрикцией сосудов органов брюшной поло­
сти. Поэтому цель терапии шока — оптимизировав
перфузию тканей, а не артериальное давление.
Б. Состояния, при которых необходимо умень­
шить кровоток. Снижение регионарного кровото­
ка необходимо для гемостаза при операциях, при
местной анестезии для уменьшения всасывания
местных анестетиков и для снижения застоя в сли­
зистых. В каждом из этих случаев желательна ак­
тивация а-рецепторов, и выбор препарата зависит
от требуемого эффекта, длительности действия и
пути введения.
Эффективный фармакологический гемостаз
часто необходимый в челюстно-лицевой хирургии
требует средств, которые можно применять местнс
в высоких концентрациях. Для действия на слизис­
тую носа (при носовых кровотечениях) или на дес­
ны (при гингивэктомии) обычно местно использу­
ют адреналин. В хирургии носоглотки иногда при­
меняется кокаин, так как он сочетает гемостатичес-
кий эффект с местноанестезирующим. В ряде слу­
чаев кокаин смешивают с адреналином для обеспе­
чения максимального гемостаза при местной анес­
тезии.
Сочетание а-агонистов и местных анестетиков
значительно продлевает длительность инфильтра-
ционной анестезии, что позволяет уменьшить об­
щую дозу местного анестетика и снизить его ток­
сичность. В таких случаях наиболее часто приме­
няется адреналин в концентрации I : 200 ООО, ис­
пользуются также норадреналин, фенилэфрин v
другие а-агонисты.
Средства, обладающие деконгестивным (проти-
воотечным) действием на слизистые (деконгестан-
Глава 9. Средства, активирующие адренорецепторы, и другие симпатомиметические средства 171

ты), снижают дискомфорт при сенной лихорадке и ве 13. Развитие толерантности или десенсибилиза­
в меньшей степени — при обычной простуде. К со­ ции является самым значительным ограничением
жалению, за противоотечным эффектом следует использования катехоламинов при застойной сер­
компенсаторная гиперемия, и повторное местное дечной недостаточности.
применение этих препаратов в высоких дозах цо-
жет привести к ишемическим изменениям в слизи­ Показания со стороны дыхательной
стых, возможно, вследствие вазоконстрикции пита­
системы
ющих артерий. Чаще всего используются такие де-
конгестанты как фенилэфрин и фенилпропанола- Одно из наиболее весомых показаний к приме­
мин в форме назальных спреев и глазных капель. нению симпатомиметиков — это терапия бронхи­
Большая продолжительность действия при значи­ альной астмы (глава 19). По этому показанию при­
тельно меныпйх местных концентрациях и суще­ меняют неселективные средства (адреналин),
ственном влиянии на сердце и ЦНС характерна для [J-селективные средства (изопротеренол) и (32-се-
перорального применения такого средства как лективные средства (метапротеренол, тербуталин,
эфедрин или одного из его изомеров — псевдоэфед­ альбутерол). Для большинства пациентов [32-селек-
рина. Местные деконгестанты длительного дей­ тивные средства оказываются наиболее эффектив­
ствия — это ксилометазолин и оксиметазолин. Все ными и менее токсичными, чем неселективные пре­
эти средства продаются без рецепта. параты. С активным использованием [3-агонистов
С. Кардиологические показания к применению.при астме связывают увеличение смертности, хотя
Эпизоды пароксизмальной предсердной тахикар­ причина этого не ясна.
дии в прошлом купировали а-агонистами типа фе-
нилэфрина или метоксамина. Так как эти препара­ Анафилактические реакции
ты вызывают значительную вазоконстрикцию и
приводят к повышению давления, рефлекторная Анафилактический шок и другие реакции немед­
активация вагуса может перевести аритмию в си­ ленного типа (тип I), опосредованные IgE, за­
нусовый ритм. В таких ситуациях препараты сле­ трагивают как дыхательную, так и сердечно-сосу­
дует назначать в виде медленной внутривенной дистую системы. Синдромы бронхоспазма, застоя
инфузии; необходимо соблюдать осторожность из- в слизистых оболочках, сосудистого отека и сердеч­
за возможности повышения систолического давле­ но-сосудистого коллапса обычно хорошо снимают­
ния выше 160 мм рт. ст. Этим способом эффектив­ ся подкожным введением 0.3-0.5 мг адреналина
но снимали названные нарушения ритма у гипотен­ (0.3-0.5 мл 1: 1000 раствора адреналина). Адрена­
зивных пациентов, однако сейчас предпочтение от­ лин является препаратом выбора вследствие высо­
дают более безопасным альтернативным средствам: кой эффективности его действия на a, Pi-, р2-рецеп-
верапамилу, аденозину или электроимпульсной торы; стимуляция всех типов адренорецепторов
терапии (глава 14). помогает обратить этот патологический процесс.
Для временной неотложной терапии полных При анафилактических реакциях как препараты
сердечных блокад и остановки сердца применяют второй линии могут применяться глюкокортикои-
также катехоламины типа изопротеренола и адре­ ды и антигистаминные препараты (антагонисты H1-
налина. Адреналин может быть эффективен при и Н2-рецепторов), однако препаратом первого вы­
остановке сердца, сердечно-легочной реанимации бора является адреналин.
за счет вызванного им перераспределения кровото­
ка к коронарным и мозговым артериям. Однако бо­ Офтальмологические показания
лее безопасны и эффективны при сердечных бло­
к применению
кадах электронные водители ритма. Они должны
использоваться в срочном порядке, если есть при­ Фенилэфрин является эффективным мидриати-
знаки сердечной блокады высокой степени. ческим средством и его часто используют при ос­
Застойная сердечная недостаточность может мотре сетчатки. Он дает также противоотечный
быть уменьшена вследствие положительного ино- эффект при незначительной аллергической гипере­
тропного действия препаратов типа добутамина и мии конъюктивы. Симпатомиметики в форме глаз­
преналтерола. Эти показания обсуждаются в гла­ ных капель полезны для определения локализации
172 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
поражения при синдроме Горнера. (Приложение
“Использование базисной фармакологии для реше­
ния клинической проблемы”.)
Проявления глаукомы снижаются разными сим-
патомиметиками и симпатолитиками (глава 10, раз­
дел “Лечение глаукомы”). Адреналин и (3-блокато-
ры — наиболее значимые средства. При хроничес­
ком применении адреналин (1-2 % раствор, мест-
но) снижает внутриглазное давление в основном за
счет повышения оттока внутриглазной жидкости.
Эффективность адреналина может быть частично
связана с десенситизацией к воздействиям на (3-ре-
цепторы. Дипивефрин — это аналог адреналина,
который образуется этерификацией адреналина с
пиваликовой кислотой. Эфир лучше проникает в
переднюю камеру глаза, где путем ферментативно­
го гидролиза снова превращается в адреналин. An-
раклонидин — селективный а2-агонист, который
тоже понижает внутриглазное давление и исполь­
зуется после лазеротерапии.
Использование базисной фармакологии для решения
клинической проблемы
Синдром Горнера (Бернара-Горнера) — это
состояние (обычно одностороннее), которое воз­
никает вследствие нарушения симпатической
иннервации лица. Проявляется он вазодилата-
цией, птозом, миозом и отсутствием потовыде­
ления на пораженной стороне. Этот синдром мо­
жет быть следствием либо пре-, либо постганг-
лионарного поражения, например опухоли. Зна­
ние его локализации помогает использовать оп­
тимальный метод терапии.
Понимание влияния денервации на метабо­
лизм нейромедиаторов помогает клиницисту ис­
пользовать определенные препараты для выяв­
ления локализации повреждения. В большин­
стве случаев локальное поражение нерва вызо­
вет дегенерацию дистальной части этого волок­
на и потерю медиаторов из этого нервного окон­
чания без поражения самого нейрона. Поэтому
при преганглионарном нарушении постганглио-
нарный адренергический нейрон остается интак-
тным, в то время как при постганглионарном по­
ражении происходит дегенерация адренергичес­
кого нервного окончания и потеря всего коли­
Показания со стороны мочеполовой
системы
Как сказано выше, (^-селективные средства рас­
слабляют беременную матку. Ритодрин, тербута-
лиаи подобные препараты используются для пре­
дупреждения преждевременных родов. Цель этой
терапии — отсрочить роды до максимального созре­
вания плода. Некоторые исследователи показали,
что эти препараты могут отсрочить роды на дни и
даже недели (Merkatz, 1980). Однако мета-анализ
ранее сделанных исследований и недавнего рандо­
мизированного исследования показал, что терапия
Р-агонистами не оказывает значительного влияния
на перинатальную смертность и даже может при­
вести к повышению материнской заболеваемости
(сообщение группы исследователей преждевремен­
ных родов Канады, 1992).
Пероральные симпатомиметики иногда приме­
няются для устранения недержания мочи при на­
пряжении (во время кашля или другого усилия).
чества медиаторов (катехоламинов). Так как для
эффекта симпатомиметиков непрямого дей­
ствия необходимы запасы (депо) катехолами­
нов, эти средства можно использовать для тес­
тирования на наличие неизменных адренерги­
ческих нервных окончаний. Радужка, являясь
хорошо видимой структурой, реагирующей на
аппликацию симпатомиметиков,— удобный
объект наблюдения.
Если уровень поражения при синдроме Гор­
нера постганглионарный, то симпатомиметики
непрямого действия (например, кокаин, гидро-
ксиамфетамин) не приведут к расширению ано­
мально узкого зрачка, так как в нервных окон­
чаниях в радужке нет катехоламинов. Наоборот,
зрачок расширится под действием фенилэфри-
на, который напрямую стимулирует а-рецепто-
ры на гладкой мышце радужки. Пациент с пре-
ганглионарным поражением, с другой стороны,
нормально прореагирует на обе группы препа­
ратов, так как в этом случае постганглионарные
волокна и их депо катехоламинов остаются в со­
хранности.
Главе 9. Средства, активирующие адренорецепторы. и другие симпатомиметические средства
В таких ситуациях можно попробовать эфедрин
или псевдоэфедрин.
Показания со стороны ЦНС
Как уже было сказано, симпатомиметики с ам­
фетаминоподобным действием вызывают повыше­
ние настроения (эйфорию); этот эффект является
причиной активного злоупотребления препаратами
этой группы (глава 31). Амфетамины также стиму­
лируют бодрствование, снижают потребность во
сне, что проявляется в повышении внимания при
монотонной работе, ускорении и десинхронизации
волн ЭЭГ. Терапевтическое приложение этого дей­
ствия — лечение нарколепсии. Подавление аппети­
та этими препаратами легко продемонстрировать в
экспериментах на животных. При терапии ожире­
ния наблюдается выраженный начальный эффект,
но нет сведений о том, что применением одних ам­
фетаминов можно добиться длительного сохране­
ния сниженного веса. И, наконец, последнее пока­
зание к применению симпатомиметиков, влияющих
на ЦНС,— это гиперкинетический синдром с дефи­
цитом внимания у детей, который пока недостаточ­
но изучен, излишне часто диагностируется и харак­
теризуется непостоянством внимания, гиперкине-
тическим поведением и проблемами в обучении. Не­
которые пациенты с этим синдромом хорошо реа­
гируют на низкие дозы амфетаминоподобных пре­
паратов.
Дополнительные показания
к применению
Хотя основное показание к применению а2-аго-
ниста клонидина — это лечение гипертензии (гла­
ва 11), препарат эффективен и при диарее у боль­
ных сахарным диабетом с вегетативной нейропати­
ей, возможно, вследствие его способности усили­
вать абсорбцию соли и воды из кишечника. Кроме
того, клонидин эффективен для снижения тяги к
наркотикам и алкоголю во время синдрома отмены
и может помочь при попытке бросить курить. Кло­
нидин применяют и для уменьшения “приливов"
при наступлении климактерического периода, а так­
же используют для коррекции гемодинамической
нестабильности при общей анестезии.
Токсичность симпатомиметиков
Побочные эффекты агонистов адренорецепто­
ров прежде всего связаны с распространением их
эффектов на сердечно-сосудистую систему и ЦНС.
173
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосу­
дистой системы при применении прессорных аген­
тов — это значительное повышение артериального
давления, которое может приводить к кровоизлия­
нию в мозг или к отеку легких. Усиление работы
сердца может вызвать приступ стенокардии и даже
инфаркт миокарда. (З-агонисты часто провоцируют
синусовую тахикардию и даже серьезные желудоч­
ковые аритмии. Симпатомиметики могут привести
к повреждению миокарда, особенно после длитель­
ной инфузии. Предельная осторожность требуется
при лечении пожилых пациентов, больных с гипер­
тензией или стенокардией.
Если побочные эффекты симпатомиметиков
требуют принятия срочных мер, необходимо назна­
чение антагонистов специфических адренорецепто­
ров (глава 10). Например, попадание под кожу нор­
адреналина, вводимого внутривенной инфузией,
может привести к значительной ишемии; это дей­
ствие может быть прекращено введением антагони­
стов а-рецепторов.
ЦНС-токсичность при применении катехол­
аминов или фенилэфрина встречается редко. Фе-
нилизопропиламины часто вызывают двигательное
беспокойство, тремор, бессонницу и тревожность.
При приеме очень высоких доз может возникнуть
параноидное состояние. Кокаин может вызвать
ухудшение при судорожных состояниях, инсультах,
аритмиях или инфаркте миокарда. Последние три
из названных эффектов являются основой токсич­
ности симпатомиметиков. Лечение обсуждается в
главе 31.
Препараты
Адреналин (генерик, Адреналина хлорид, др.)
Парентерально: 1: 1000 (1мг/мл), I : 10000
(0.1 мг/мл), 1: 100 000 (0.01 мг/мл)
для инъекций
Глазные капли: 0.25, 0.5,1,2%
Интраназально: 0.1 % капли и спрэй
Аэрозоль для купирования бронхоспазма:
0.16, 0.2, 0.25 мг/спрэй (Приматен Мист,
Бронкаид Мист)
Амфетамин, рацемическая смесь (генерик)
Перорально: таблетки по 5, 10 мг
Апраклонидин (Иопидин)
Местно: I % раствор
Декстроамфетамин (генерик, Декседрин)
Перорально: таблетки по 5,10 мг;
174
эликсир 5 мг/5 мл'
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 5, 10,15 мг
Добутамин (Добутрекс)
Парентерально: 250 мг/20 мл для инъекций
Дофамин (генерик, Интропин)
Парентерально: 40, 80, 160 мг/мл
для инъекций; 80,160, 320 мг/100 мл в 5 %
растворе глюкозы на воде для инъекций
Изопротеренол (генерик, Изупрел)
Перорально: подъязычные таблетки по 10,
15 мг
Парентерально: 0.2 мг/мл для инъекций
Ксилометазолин (генерик, Отривин, Нео-
Синефрин длительного действия, Хлорогист
LA)
Интраназально: 0.05, 0.1 % капли и аэрозоль
Мефентермин (Виамин сульфат)
Парентерально: 15, 30 мг/мл для инъекций
Метараминол (генерик, Арамин)
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Метамфетамин (генерик, Дезоксин)
Перорально: таблетки по 5,10 мг
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 5,10,15 мг
Метоксамин (Вазоксил)
Парентерально: 20 мг/мл для инъекций
Метилфенидат (генерик, Риталин-SR)
Перорально: таблетки по 5,10, 20 мг
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 20 мг
Нафазолин (Привин)
Интраназально: 0.05 % капли и спрэй
Норадреналин (Левофед)
Парентерально: I мг/мл для инъекций
Оксиметазолин (генерик, Африн, Нео-Синефрин
12-часовой, др.)
Интраназально: 0,025, 0.05 % спрэй
Псевдоэфедрин (генерик, Судафед, др.)
Перорально: таблетки по 30, 60 мг; сиропы 15,
30 мг/5 мл; капли 7.5 мг/0.8 мл, 30 мг/мл
Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 120 мг
Тетрагидрозолин (генерик, Тизин)
Интраназально: 0.05, 0.1 % капли
Фенметразин (Прелудин)
Перорально: таблетки пролонгированного
действия по 75 мг
Фенилэфрин (генерик, Нео-Синефрин)
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Интраназально: 0.125, 0.16, 0.25, 0.2, 0.5, I %
капли и спрэй; 0.5 % желе
Фенилпропаноламин (генерик)
Перорально: таблетки по 25, 50 мг
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 75 мг
Эфедрин (генерик, капли в нос Ватронол,
Эфедрон назал)
Перорально: капсулы по 25, 50 мг; сиропы 11,
20 мг/5 мл
Парентерально: 25,50 мг/мл для инъекций
Интраназально: 0.5 % капли, 0.6 % желе
Избранная литература
Caron М. G., Lefkowitz R. J. Catecholamine receptors:
Structure, function, and regulation. Recent Prog.
Horm. Res. 1993; 48: 277.
DeGroat W. C., Steers W. D. Autonomic regulation of
the urinary bladder and sexual organs. In: Central
Regulation of Autonomic Functions. Loewy A. D.,
Spyer K. M. (eds) Oxford, 1990.
Gingrich J. A., Caron M. G. Recent advances in the
molecular biology of dopamine receptors. Annu.
Rev. Neurosci. 1993; 16: 299.
Ruffolo R. R. Jr. et al. Pharmacologic and therapeutic
applications of a2-adrenoreceptor subtypes. Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993; 32: 243.
Sokoloff P. et al. Molecular cloning and charac­
terization of a novel dopamine receptor (D3) as
a target for neuroleptics. Nature, 1990; 347:146.
1994 Receptor Nomenclature Supplement. Trends.
Pharmacol. Sci. 1994.
Средства, блокирующие
адренорецепторы
Брайен Б. Хоффман
Поскольку катехоламины играют важную роль
во многих физиологических и патофизиологичес­
ких процессах, средства, блокирующие адреноре­
цепторы, весьма ценны для клиники. Существен­
но различаются фармакологические эффекты
средств, избирательно влияющих на а- и р-рецеп-
торы. Классификация адренорецепторов на а-, р-
и дофаминовый подтипы, а также последствия их
активации обсуждаются в главах 6 и 9. Клиничес­
кое значение блокады периферических дофамино­
вых рецепторов в настоящее время не определено.
Напротив, блокада дофаминовых рецепторов цент­
ральной нервной системы имеет важное клиничес­
кое значение. Средства, влияющие на эти рецепто­
ры, рассматриваются в главах 20 и 28. В данной
главе речь идет о средствах, основным эффектом
которых является блокада периферических а- или
Р-рецепторов, и о предотвращении активации этих
рецепторов катехоламинами и родственными аго­
нистами.
В базисной фармакологии средства, блокирую­
щие а-рецепторы, очень удобны для эксперимен­
тальных исследований функциональной активно­
сти автономной нервной системы; в клинике же
эти препараты имеют ограниченное применение.
Хотя эти средства эффективно блокируют вазокон-
стрикторные эффекты катехоламинов, их исполь­
зование при гипертензии (за исключением празо-
зина и его O1-селективных аналогов, а также лабе-
талола) дает незначительный результат. Место ан­
тагонистов а-рецепторов в терапии заболеваний
периферических сосудов неясно, в то время как
Р-адреноблокаторы широко используются при
многих заболеваниях.
10
I. Базисная фармакология
средств, блокирующих
а-рецепторы
Механизм действия
Антагонисты а-рецепторов бывают обратимыми
или необратимыми. Антагонисты обратимого дей­
ствия MOiyT освобождаться из комплексов с а-ре-
цепторами, средства необратимого действия — нет.
Фентоламин и толазолин являются примерами ан­
тагонистов обратимого действия (рис. 10-1). Пра­
зозин и лабеталол, используемые главным образом
как антигипертензивные средства, являются обра­
тимыми блокаторами а-адренорецепторов так же,
как некоторые производные спорыньи (глава 16).
Феноксибензамин образует реактивный метаболит
этиленимониум (рис. 10-1), который ковалентно
связывается с а-рецептором, вызывая необратимую
блокаду. Рис. 10-2 иллюстрирует эффекты препа­
ратов обратимого действия в сравнении с необра­
тимыми антагонистами.
Длительность действия обратимых антагонис­
тов в значительной мере зависит от времени полу­
выведения препарата и от скорости диссоциации
комплекса антагонист-рецептор. Чем короче пери­
од полувыведения, тем меньше длится эффект. Эф­
фекты необратимых антагонистов могут продол­
жаться долгое время после полного выведения пре­
парата из плазмы. В случае применения фенокси-
бензамина восстановление реактивности ткани пос­
ле обширной блокады а-рецепторов зависит от син­
теза новых рецепторов, на который может потребо­
ваться несколько дней.
176 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Празозин

Рис. 10-1. Структура некоторых средств, блокирующих а-рецепторы

Фармакологические эффекты
ТАБЛИЦА10-1. Относительная селективность
А. Сердечно-сосудистые эффекты. Поскольку антагонистов адренорецепторов
артериальный и венозный тонус в большой степе­
ни зависят от функционального состояния а-рецеп­
торов гладких мышц сосудов, средства, блокирую­
щие а-рецепторы, вызывают снижение перифери­
ческого сосудистого сопротивления и кровяного
давления (рис. 10-3). Они могут предотвращать
прессорные эффекты агонистов а-рецепторов, при­
меняемых в обычных дозах; в случае введения аго­
нистов, влияющих и на а- и на (^-рецепторы (на­
пример, адреналина), а-блокаторы превращают
прессорный ответ в депрессорный (рис. 10-3). Это
изменение ответа называют извращением эффек­
та адреналина, а-блокаторы могут вызывать орто­
статическую гипотензию и рефлекторную тахикар­
дию. Тахикардия более выражена при введении пре­
паратов, блокирующих а2-пресинаптические рецеп­
торы в сердце (табл. 10-1), так как увеличение вы-
Глава 10. Средства, блокирующие адренорецепторы 177

Рис. 10-2. Кривые зависимости доза-эффект норадреналина в присутствии двух различных средств, блокирующих
а-адренорецепторы. Напряжение, вызываемое в изолированных полосках селезенки кошки, богатой а-рецепторами,
измерялось в ответ на разные дозы норадреналина. Слева. Обратимый блокатор толазолин в концентрациях 10 и
20 мкмоль/л сдвигает кривую вправо без снижения максимального ответа. Справа. Дибенамин, необратимый блока­
тор и аналог феноксибензамина, уменьшает максимально достижимую реакцию селезенки на норадреналин в обеих
тестируемых концентрациях. (Из: Bickerton R. К. The response of isolated strips of cat spleen to sympathomimetic drugs
and their antagonists. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1963; 142: 99.)

деления норадреналина вызывает в свою очередь
стимуляцию |3-рецепторов в сердце. Хроническое
применение а-антагонистов может вызывать ком­
пенсаторное увеличение объема циркулирующей
крови.
Б. Другие эффекты. К менее значимым эффек­
там, сигнализирующим о блокаде а-рецепторов в
других тканях, относятся миоз, снижение адренер­
гической стимуляции потоотделения, заложенность
носа. Блокада а-рецепторов дна мочевого пузыря
приводит к снижению сопротивления при мочеис­
пускании и ретроградной эякуляции. Отдельные
а-адреноблокаторы имеют другие важные фарма­
кологические эффекты, что еще будет рассматри­
ваться в этой главе.
Специфические средства
Производное имидазолина фентоламин — силь­
ный конкурентный антагонист а-рецепторов. Фен­
толамин вызывает уменьшение периферического
сопротивления посредством блокады всех подтипов
а-рецепторов и дополнительного неадренергичес­
кого действия на гладкие мышцы сосудов. Стиму­
ляция сердечной деятельности, вызываемая фен-
толамином, может быть частично рефлекторной, не
зависящей от барорецепторной активности. В дан­
ном случае может играть роль блокада а2-рецепто-
ров. Фентоламин примерно одинаково активен в
отношении O1 - и а2-рецепторов, он угнетает также
физиологический ответ на серотонин. Препарат
является агонистом мускариновых, H1- и Н2-гиста-
миновых рецепторов.
Фентоламин плохо абсорбируется после при­
ема внутрь. Основные нежелательные эффекты
препарата связаны с сердечной стимуляцией, ко­
торая может вызывать тяжелую тахикардию, арит­
мии и стенокардию. Активация деятельности же­
лудочно-кишечного тракта может привести к ди­
арее и увеличению продукции кислоты в же­
лудке.
Толазолин сходен с фентоламином. Это менее
сильное средство, лучше абсорбирующееся из же­
лудочно-кишечного тракта. Препарат быстро выво­
дится с мочой.
Толазолин имеет очень ограниченное клиничес­
кое применение при спастических заболеваниях
периферических сосудов и при лечении легочной
гипертензии у новорожденных с респираторным
дистресс-синдромом. Применяется редко.
178 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Рис. 10-3. Вверху.Влияние блокатора а-рецепторов фентоламина на артериальное давление у анестезированной со­
баки. Извращение эффекта адреналина продемонстрировано записью ответа на введение адреналина до (в середине)
и после (внизу) фентоламина. Все препараты вводились внутривенно. (АД — артериальное давление; ЧСС — частота
сердечных сокращений.)
Производные спорыньи (например, эрготамин и важное значение имеет угнетение феноксибензами-
дигидроэрготамин) вызывают обратимую блокаду ном вазоконстрикции, вызываемой катехоламина­
а-рецепторов. Однако большинство клинически зна­ ми. Хотя у лежащего пациента препарат вызывает
чимых эффектов этих средств являются результатом относительно небольшое снижение кровяного дав­
воздействия на другие рецепторы: так, эрготамин при ления, при высоком симпатическом тонусе, напри­
лечении мигрени, вероятно, действует через серото- мер при переходе пациента в вертикальное положе­
ниновые рецепторы (глава 16). ние или при уменьшении объема циркулирующей
Феноксибензамин ковалентно связывается с а- крови, артериальное давление падает существенно.
рецепторами, вызывая необратимую длительную Из-за рефлекторных эффектов и в связи с частич­
блокаду (14-48 часов). Он отчасти селективен для ной блокадой пресинаптических а2-рецепторов в
агрецепторов, но в меньшей степени, чем празозин симпатических нервах сердца может увеличивать­
(табл. 10-1). Кроме того, вещество ингибирует об­ ся сердечный выброс.
ратный захват выделяемого норадреналина преси- Феноксибензамин всасывается после примене­
наптическими адренергическими нервными окон­ ния внутрь, хотя его биодоступность при этом низ­
чаниями, блокирует гистаминовые (H1)1 ацетилхо- ка. Препарат обычно назначают перорально, начи­
линовые и серотониновые рецепторы. Роль этих ная с малых доз (15-20 мг/день) и прогрессивно
вторичных эффектов феноксибензамина у челове­ повышая их до достижения желаемого эффекта.
ка не до конца выяснена. Как правило, для адекватной блокады а-ре-
Его фармакологическое действие главным обра­ цепторов достаточно менее 100 мг препарата в
зом связано с блокадой а-рецепторов. Наиболее день.
Глава 10. Средства, блокирующие адренорецепторы
Нежелательные эффекты феноксибензамина
связаны с его блокирующим действием на а-рецеп­
торы; наиболее важны ортостатическая гипотензия
и тахикардия. Наблюдаются также заложенность
носовых ходов и подавление эякуляции. Так как
феноксибензамин проникает в центральную нерв­
ную систему, он может вызывать менее специфи­
ческие эффекты, в том числе слабость, заторможен­
ность и тошноту. Поскольку феноксибензамин яв­
ляется алкилирующим веществом, он может иметь
и другие побочные эффекты, которые пока не оха­
рактеризованы. Препарат провоцирует развитие
опухолей у животных, однако данных о клиничес­
ких наблюдениях пока нет.
Празозин эффективен в терапии гипертензии
(глава 11). Исходно он рассматривался как прямой
вазодилататор, но в настоящее время известно, что
основное фармакологическое действие празозина
осуществляется за счет чрезвычайно сильного
а-рецепторного антагонизма. Он высоко селекти­
вен по отношению к агрецепторам и имеет отно­
сительно низкий аффинитет к а2-рецепторам. Это
может частично объяснить отсутствие тахикардии
при введении празозина в отличие от фентолами­
на и феноксибензамина. Празозин приводит к рас­
слаблению и артериальных и венозных гладких
мышц.
Празозин активно метаболизируется у челове­
ка: при пероральном применении вследствие раз­
рушения в печени доступны только 50 % препара­
та. Период полувыведения лекарства составляет
приблизительно 3 часа.
Теразозин — еще один обратимый aj-селектив-
ный антагонист, эффективный при гипертензии
(глава 11). Его назначают также пациентам с нару­
шениями мочеиспускания из-за гипертрофии прос­
таты. Теразозин имеет высокую биодоступность,
хотя активно метаболизируется в печени. Только
малая часть неизмененного вещества выводится с
мочой. Период полувыведения теразозина — около
9-12 часов.
Доксазозин — третий селективный антагонист
<Х|-рецепторов, используемый при гипертензии. Он
имеет среднюю биодоступность и активно метабо­
лизируется с выведением очень малой части неиз­
мененного вещества с мочой или калом. Метаболи­
ты доксазозина активны, хотя их вклад в основное
действие препарата, вероятно, невелик. Период по­
лувыведения доксазозина приблизительно равен
22 часам.
179
Другие антагонисты
а-адренорецепторов
Индорамин — это еще один tx,-селективный ан­
тагонист, эффективный как антигипертензивное
средство. Урапидил — более новый ai-антагонист
(это его основной эффект), являющийся к тому же
слабым O2- и 5-НТ1Л-агонистом и слабым Рганта-
гонистом. Он применяется в Европе как антигипер­
тензивное средство. Лабеталол проявляет свойства
селективного ar антагониста, а также Р-блокатора.
Такие нейролептические средства как хлорпрома-
зин и галоперидол являются сильными антагонис­
тами а- и дофаминовых рецепторов. Несмотря на
то, что они не применяются в клинике для блокады
a-рецепторов, этот эффект нейролептиков может
приводить к нежелательным осложнениям (напри­
мер, гипотензии).
Йохимбин — а2-селективное средство, не имею­
щее определенного клинического значения. Теоре­
тически он может применяться при недостаточнос­
ти автономной нервной системы, способствуя выде­
лению медиатора путем блокады пресинаптических
а2-рецепторов. Йохимбин улучшает состояние неко­
торых пациентов с болевой формой диабетической
нейропатии. Полагают, что препарат активизирует
и сексуальную функцию, однако нет достаточных
свидетельств в пользу этого эффекта у человека.
Вызывает недоумение тот факт, что а2-антаго-
нисты редко используются в клинической практи­
ке. Представляет интерес создание высокоселектив­
ных антагонистов для угнетения сокрашения глад­
ких мышц при феномене Рейно, для применения
при диабете II типа (а2-рецепторы угнетают секре­
цию инсулина) и при психических депрессиях
(Ruffolo et а1., 1993). Неизвестно, насколько расши­
рение знаний о множестве подтипов а2-рецепторов
приведет к появлению клинически значимых изби­
рательно действующих новых средств.
II. Клиническая
фармакология средств,
блокирующих а-рецепторы
Феохромоцитома
Основным показанием к применению фенокси­
бензамина и фентоламина является лечение боль­
ных с феохромоцитомой. Феохромоцитома — это
180 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему

опухоль, обычно расположенная-в мозговом веще­

стве надпочечников, которая выделяет смесь адре­
налина и норадреналина. У пациентов отмечаются
многие симптомы катехоламинового возбуждения,
включая гипертензию, тахикардию и аритмии.
Диагноз феохромоцитомы обычно ставится на
основании результатов химического определения
циркулирующих в крови катехоламинов и выделя­
ющихся с мочой их метаболитов, особенно 3-гид-
рокси-4-метоксиминдальной кислоты, метанефри-
на и норметанефрина. Иногда в качестве диагнос­
тического теста при подозрении на феохромоцито-
му проводится инфузия фентоламина, так как па­
циенты с опухолью часто демонстрируют в ответ
на адреноблокирующие средства большее, чем в
среднем, падение кровяного давления. Однако из­
мерение уровня катехоламинов в крови и моче и
их метаболитов в моче более безопасно и надежно
для диагностики. Инъекция болюсной дозы фен­
толамина может привести к опасному падению кро­
вяного давления у пациентов с феохромоцитомой.
Провокационный тест на феохромоцитому введе­
нием гистамина может вызвать значительное по­
вышение кровяного давления, если выполняется
неправильно. Во время оперативных манипуляций
с феохромоцитомой может наблюдаться выброс ка­
техоламинов из депо; возникающая в результате Рис. 10-4. Действие феноксибензамина (Дибензилина)
гипертензия поддается контролю с помощью фен­ на кровяное давление у пациента с феохромоцитомой. На­
толамина или нитропруссида. Последний имеет значение средства было начато с третьей недели, как по­
казано затененным столбиком. Систолическое и диасто­
ряд преимуществ, поскольку его эффектами легче лическое давление в положении лежа отмечено кружка­
управлять, а продолжительность его действия ми, в положении стоя — треугольниками и заштрихован­
меньше. ной областью. Обратите внимание, что а-блокатор суще­
Антагонисты а-рецепторов наиболее полезны во ственно снижает кровяное давление. Уменьшение орто­
время предоперационной подготовки пациентов с статической гипотензии по сравнению с наблюдаемой до
феохромоцитомой (рис. 10-4). Феноксибензамин, лечения, возможно, связано с нормализацией объема кро­
введенный по такой схеме, предотвращает развитие ви, который иногда заметно снижен у больных с длитель­
но существующей гипертензией при феохромоцитоме.
острых гипертензивных эпизодов во время иссле­
(Из: Engelman E., SjoerdsmaA. Chronic medical therapy for
дований, предпринимаемых для уточнения локали­ pheochromocytoma. Ann. Intern. Med. 1961; 61: 229.)
зации опухоли, и уменьшает хронические проявле­
ния избыточной секреции катехоламинов (напри­ лечении неоперабельной или метастатической фео­
мер, сокращение объема плазмы), если они наблю­ хромоцитомы. Хотя опыт применения альтернатив­
даются. Кроме того, упрощается ход операции. Пер- ных средств невелик, известно, что гипертензия у
оральные дозы от 10 до 20 мг/сутки можно повы­ пациентов с феохромоцитомой чувствительна к
шать каждые несколько дней до наступления состо­ действию обратимых O1-селективных антагонистов
яния контроля над гипертензией. Некоторые вра­ или традиционных антагонистов кальция.
чи лечат пациентов с феохромоцитомой фенокси- В ряде случаев для прекращения действия кате­
бензамином в течение одной-трех недель до опера­ холаминов на сердце после установления блокады
ции, в то время как другие предпочитают более ко­ а-рецепторов могут потребоваться р-блокирующие
роткую предоперационную подготовку. Фено­ средства. Р-антагонисты не должны применяться до
ксибензамин с успехом используют при длительном установления эффективной блокады а-рецепторов,
Глава 10. Средства, блокирующие адренорецепторы
так как не встречающая сопротивления блокада
Р-рецепторов теоретически может вызвать подъем
кровяного давления из-за увеличения вазоконст-
рикции.
Феохромоцитому иногда лечат метирозином,
а-метиловым производным тирозина (а-метилти-
розин). Это средство является конкурентным ин­
гибитором тирозингидроксилазы и при приеме
внутрь в дозах 1-4 г/сутки вмешивается в синтез
дофамина (рис. 6-5), снижая вследствие этого ко­
личества норадреналина и адреналина, секретиру-
емых опухолью. Метирозин не имеет «-блокирую­
щих эффектов, но может действовать как синергист
феноксибензамина при лечении больных с феохро-
моцитомой.
Неотложные гипертензивмые состояния
Средства, блокирующие а-адренорецепторы,
редко применяются при гипертонических кризах,
хотя использование лабеталола в таких ситуациях
расширяется. Теоретически а-антагонисты наибо­
лее эффективны, если повышение кровяного дав­
ления отражает чрезмерное увеличение концентра­
ции циркулирующих а-агонистов. Следовательно,
при феохромоцитоме, передозировке симпатомиме­
тических препаратов или после отмены клонидина
для контроля над кровяным давлением может быть
полезен фентоламин. Однако на практике чаще ис­
пользуют другие средства (глава 11), так как для
безопасного применения фентоламина в этих усло­
виях необходим значительный опыт.
Хроническая гипертензия
Препараты празозиновой группы а,-селектив­
ных антагонистов являются эффективными сред­
ствами для лечения системной гипертензии легкой
и средней тяжести. Они хорошо переносятся боль­
шинством пациентов. Их основной нежелательный
эффект — ортостатическая гипотензия, особенно
выраженная после первой дозы (глава 11). Неселек­
тивные а-агонисты не применяются в терапии
обычной гипертензии.
Заболевания периферических сосудов
Хотя средства, блокирующие а-рецепторы, пы­
таются использовать при окклюзионных заболева­
ниях периферических сосудов, нет доказательств
181
достоверности их эффекта в случае, если кровоток
в сосудах лимитирован морфологическими измене­
ниями. У пациентов с феноменом Рейно и други­
ми нарушениями, включающими чрезмерный обра­
тимый спазм периферических сосудов, иногда на­
блюдается улучшение после назначения фентола­
мина, толазолина или феноксибензамина, тем не
менее для многих больных предпочтительнее при­
менение блокаторов кальциевых каналов.
Чрезмерная местная вазоконстрикция
Фентоламин используют и для прекращения
выраженной локальной вазоконстрикции, вызван­
ной случайной подкожной инфильтрацией тканей
а-агонистами (например, норадреналином) при
внутривенном введении, а-антагонист вводится
местно в ишемизированные ткани.
Закупорка мочевыводящих путей
В то время как основным лечением гипертрофии
простаты является хирургическая операция, обна­
ружено, что блокада а-рецепторов феноксибенза-
мином показана больным с закупоркой мочевыво­
дящих путей при высоком риске оперативного вме­
шательства. Механизм действия препарата предпо­
ложительно включает частичное устранение сокра­
щения гладких мышц увеличенной простаты или
дна мочевого пузыря. К тому же феноксибензамин
может быть эффективен для снятия гипертонуса
шейки мочевого пузыря у пациентов со спинальны­
ми повреждениями. Однако не установлена без­
опасность длительного приема феноксибензамина.
Некоторым больным с обструктивными симптома­
ми помогают малые дозы агселективных антаго­
нистов. В отношении безопасности эти средства бо­
лее предпочтительны, чем феноксибензамин. При
закупорке мочевыводящих путей чаще других
af-блокаторов применяют теразозин.
Сексуальные дисфункции у мужчин
Комбинация антагониста а-адренорецепторов
фентоламина с неспецифическим вазодилататором
папаверином, инъецируемая прямо в пенис, может
вызвать эрекцию у мужчин с сексуальными рас­
стройствами. Долговременна ли эффективность
этой терапии — неизвестно. При длительном при­
менении существует риск фиброзных изменений.
182 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
Кроме того, резорбтивное действие лекарств может
вызвать ортостатическую гипотензию. Возникаю­
щий приапизм может потребовать лечения агонис­
тами а-адренорецепторов, такими как фенилэфрин.
В качестве альтернативной терапии при нарушени­
ях эрекции были предложены такие вещества как
ПГЕ, и вещества, выделяющие оксид азота.
NI. Базисная фармакология
средств, блокирующих
0-рецепторы
Препараты этой группы обладают общим свой­
ством препятствовать действию катехоламинов на
Р-адренорецепторы. P-блокирующие средства свя­
зываются с Р-рецепторами и конкурентно снижа­
ют их оккупацию катехоламинами или другими
Р-агонистами. (Несколько соединений этой группы,
используемых только для экспериментальных це­
лей, связываются с Р-рецепторами необратимо.)
Большинство применяемых в клинике Р-блокато-
ров являются чистыми антагонистами: оккупация
этими веществами Р-рецепторов не вызывает акти­
вирующего эффекта. Однако некоторые из них от­
носятся к парциальным агонистам. Они вызывают
частичную активацию рецептора, хотя и меньшую,
чем полные агонисты адреналин и изопротеренол.
Средства, блокирующие Р-рецепторы, различают­
ся по их относительному аффинитету к Р,- и Р2-ре-
цепторам (табл. 10-1). Некоторые из этих антаго­
нистов имеют большую аффинность к Pr, чем к
Р2-рецеПторам, и эта селективность имеет важное
клиническое значение. Р-антагонисты существенно
различаются по фармакокинетическим характери­
стикам и местноанестезирующим (мембраностаби­
лизирующим) эффектам.
По химическому строению средства, блокирую­
щие p-рецепторы (рис. 10-5), похожи на сильный
Р-агонист изопротеренол (рис. 9-3).
Фармакокинетические свойства
антагонистов [5-рецепторов
А. Всасывание. Большинство веществ этого
класса хорошо абсорбируются после приема внутрь,
пик концентрации наблюдается через 1-3 часа.
Имеются препараты пропранолола и метопролола
пролонгированного действия.
Б. Биодоступность. Пропранолол интенсивно
метаболизируется в печени (эффект первого про­
хождения), его биодоступность относительно низ­
ка (табл. 10-2). Пропорция вещества, попадающего
в системную циркуляцию, увеличивается при по­
вышении дозы, что позволяет предположить насы­
щаемость печеночных механизмов экстракции. Ос­
новным следствием низкой биодоступности про­
пранолола является то, что при введении препара­
та внутрь концентрация вещества в крови оказыва­
ется значительно меньшей, чем после внутривен­
ной инъекции той же дозы. Поскольку эффект пер­
вого прохождения отличается у разных людей, су­
ществует большая индивидуальная вариабельность
концентрации пропранолола в плазме, достигаемой
после перорального применения. У большинства
Р-антагонистов биодоступность ограничена в той
или иной степени. Исключение составляют бета-
ксолол, пиндолол, пенбутолол и соталол.
В. Распределение и клиренс, р-антагонисты
быстро распределяются и имеют большие объемы
распределения. Пропранолол и пенбутолол доволь­
но липофильны и легко проходят через гематоэнце-
фалический барьер (табл. 10-2). Большинство
Р-антагонистов имеют период полувыведения в пре­
делах двух-пяти часов. Исключением является эс-
молол, который быстро гидролизуется и имеет пе­
риод полувыведения, приблизительно равный деся­
ти минутам. Пропранолол и метопролол активно
метаболизируются в печени и в малом количестве
выводятся в неизмененном виде с мочой. Атенолол,
целипролол и пиндолол метаболизируются менее
полно. Надолол экскретируется в неизмененном
виде с мочой и имеет самый длинный период полу­
выведения из всех применяемых Р-антагонистов (до
24 часов), который еще больше удлиняется при по­
чечной недостаточности. Выведение таких препара­
тов как пропранолол может замедляться при забо­
леваниях печени, уменьшающих печеночный крово­
ток, или при угнетении ферментов печени. Следует
заметить, что клинические эффекты этих средств
часто более длительное, чем можно ожидать на ос­
новании данных о периоде полувыведения.
Фармакодинамика средств,
блокирующих р-рецепторы
Большинство эффектов этих средств развивает­
ся вследствие оккупации и блокады Р рецепторов.
Однако некоторые эффекты могут быть связаны
Глава 10. Средства, блокирующие адренорецепторы
с другими механизмами, в том числе с парциальной
агонистической активностью в отношении (3-ре­
цепторов и местноанестезирующим действием, не­
одинаково выраженными у разных (3-блокаторов
(табл. 10-2).
А. Действие на сердечно-сосудистую систему.
P-блокирующие средства при длительном приеме
уменьшают кровяное давление у пациентов с гипер­
тензией. Реализация этого эффекта может включать
действие на сердце и кровеносные сосуды, ренин-
ангиотензиновую систему и, возможно, централь­
ную нервную систему. Препараты, блокирующие
183
Р-адренорецепторы, имеют большое значение для
лечения больных с гипертензией (глава 11). В об­
щепринятых дозах они обычно не вызывают гипо­
тензию у здоровых людей с нормальным кровяным
давлением.
Антагонисты Р-рецепторов существенно влияют
на сердце (рис. 10-6). Их отрицательные ино-
тропный и хронотропный эффекты можно легко
предсказать, исходя из роли адренорецепторов в ре­
гуляции функций сердца. Результатом блокады ад­
ренорецепторов атриовентрикулярного узла явля­
ется замедление атриовентрикулярной проводимо­
184
1 В отношении р -рецепторов.
г
2 Лабеталол вызывает также а,-селективную блокаду.
3 Биодоступность дозозависима.
сти с увеличением интервала PR. Эти эффекты мо­
гут быть полезны для некоторых пациентов, но по­
тенциально опасны для других. В сосудистой сис­
теме блокада Р-рецепторов противодействует ва-
зодилатации, вызываемой активацией Рг-рецепто­
ров. Это может сначала привести к увеличению пе­
риферического сопротивления из-за не встречаю­
щих противодействия эффектов, опосредованных
а-рецепторами. Антагонисты (3-рецепторов блоки­
руют выделение ренина под действием симпатичес­
кой нервной системы. Как отмечается в главе И,
связь между влиянием (3-блокаторов на освобожде­
ние ренина и на кровяное давление пока является
предметом дискуссий.
Б. Влияние на систему дыхания. Блокада (V
рецепторов в гладких мышцах бронхов может выз­
вать увеличение сопротивления воздухоносных
путей, особенно у пациентов с бронхиальной аст­
мой. Поэтому, если необходима блокада Рсрецеп-
торов сердца, но нежелательна блокада Рг-рецепто­
ров, такие антагонисты ргрецепторов как метопро-
лол или атенолол имеют некоторые преимущества
перед неселективными Р-антагонистами. Однако
пока не существует достаточно специфичных P1-
селективных антагонистов, чтобы полностью ис­
ключить взаимодействие с Ргрецепторами. Следо­
Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
вательно, нужно избегать назначения этих средств
больным астмой.
В. Влияние на глаз. Некоторые р блокаторы
уменьшают внутриглазное давление, особенно при
глаукоме. Считается, что механизм их действия на­
правлен на снижение продукции водянистой влаги
(раздел "Клиническая фармакология средств, бло­
кирующих Р-рецепторы” и дополнение "Лечение
глаукомы”).
Г. Метаболические и эндокринные эффекты.
Такие Р-антагонисты как пропранолол угнетают
стимуляцию липолиза симпатической нервной сис­
темой. Влияние на метаболизм углеводов не столь
очевидно, хотя гликогенолиз в печени, по крайней
мере, частично ингибируется блокадой р-рецепто-
ров. Однако основной гормон, повышающий уро­
вень сахара в крови — это глюкагон. Так как неяс­
но, насколько велик вклад р-антагонистов в поддер­
жание гипогликемии, у пациентов с инсулинзави­
симым диабетом они должны использоваться с ос­
торожностью. Это особенно важно для диабетиков
с неадекватным резервом глюкагона или для паци­
ентов с удаленной поджелудочной железой.
Хроническое применение антагонистов Р-адре-
норецепторов приводит к повышению концентра­
ции в плазме холестерина ЛПОНП и снижению
Глава 10. Средства, блокирующие адренорецепторы 185

Рис. 10-6. Эффекты адреналина у наркотизированной собаки до и после введения пропранолола. В присутствии
p-адреноблокатора адреналин не увеличивает ни силу сокращений (измеренную с помощью калиброванного датчи­
ка, закрепленного на стенке желудочка), ни частоту сердцебиений. АД повышается на фоне действия адреналина, так
как вазоконстрикторная реакция не блокирована. (Из: Shanks R. G. The pharmacology of beta sympathetic blockade.
Am. J. Cardiol. 1966; 18:312.)

концентрации холестерина ЛПВП. Эти изменения
потенциально неблагоприятны из-за риска кардио­
васкулярной патологии. Хотя концентрация ЛПНП
обычно не изменяется, часто снижается соотноше­
ние холестерин ЛПВП/холестерин ЛПНП, что по­
вышает вероятность поражения коронарных арте­
рий. Эти изменения вызываются и селективными,
и неселективными (3-блокаторами, хотя реже встре­
чаются при применении препаратов, обладающих
внутренней симпатомиметической активностью
(парциальных агонистов). Интересно, что исполь­
зование антагонистов а-адренорецепторов, таких
как празозин, не влияет на липопротеидный спектр
плазмы либо повышает концентрацию ЛПВП, что
является благоприятным признаком. Механизм, по­
средством которого антагонисты а- и Р-рецепторов
вызывают эти изменения, пока не выяснен.
Д. Эффекты, не связанные с блокадой р-рецеп-
торов. Первый синтезированный (3-блокатор ди-
хлоризопротеренол обладал значительной активно­
стью парциального (3-агониста. Предполагается, что
сохранение некоторой внутренней симпатомимети­
ческой активности желательно для предотвращения
таких побочных эффектов, как провокация астмы.
Пиндолол и другие парциальные агонисты указа­
ны в табл. 10-2. Однако пока неясно, насколько цен­
ны они для клиники. Эти средства могут быть по­
лезны для пациентов, реагирующих на неселектив­
ные Р-антагонисты симптоматической брадикарди-
ей или приступом астмы. К тому же продолжение
исследования парциальных агонистов оправдано их
меньшим нежелательным влиянием на липидный
состав плазмы.
Местноанестезирующее действие, известное
также как “мембраностабилизирующее”, являет­
ся важным эффектом некоторых Р-блокаторов
(табл. 10-2). Этот эффект — результат типичной
местноанестезирующей блокады натриевых кана­
лов и может быть обнаружен в нейронах, мышце
сердца и мембране скелетных мышц. Однако вряд
ли он проявляется при системном введении препа­
ратов, так как концентрации, достигаемые в этом
случае, слишком малы для анестезирующего дей­
ствия. Соталол — неселективный антагонист Р-ре­
цепторов, который не имеет местного анестезиру­
ющего действия, но обладает заметными антиарит-
мическими эффектами препаратов III класса — бло-
каторов калиевых каналов (глава 14).
Специфические препараты
(табл.10-2)
Пропранолол — типичное P-блокирующее сред­
ство. Он имеет низкую дозозависимую биодоступ­
ность в результате активного метаболизма при пер­
вом прохождении печени. Имеются пролонгирован­
ные формы пропранолола, увеличивающие продол­
жительность всасывания вещества до 24 часов и
186 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
более. Препарат мало влияет на а- и мускариновые
рецепторы, однако отличается умеренной блокиру­
ющей активностью в отношении центральных се-
ротониновых рецепторов. He наблюдается заметно­
го парциального антагонистического влияния ле­
карства на (3-рецепторы.
Метопролол, атенолол и другие препараты
(табл.10-2) являются представителями группы
(31-селективных средств. Для больных с бронхокон-
стрикторными реакциями на пропранолол приме­
нение этих веществ может быть более безопасным.
Однако их (Згселективность довольно умеренна,
поэтому они должны применяться у больных с
бронхоспазмом в анамнезе с очень большой осто­
рожностью. Pi-селективные антагонисты более
предпочтительны, если терапия Р-блокаторами тре­
буется больным диабетом или с заболеваниями пе­
риферических сосудов.
Надолол заслуживает внимания в связи с про­
должительным действием. Спектр его эффектов
сходен со спектром действия тимолола.
Тимолол — неселективное средство, не облада­
ющее местноанестезирующей активностью. Он эф­
фективно понижает внутриглазное давление.
Пиндолол, ацебутолол, картеолол, целипролол
и пенбутолол представляют интерес, поскольку
являются парциальными агонистами Р-рецепторов.
Они эффективны при основных кардиоваскуляр­
ных показаниях для группы Р-блокаторов (гипер­
тензии и стенокардии). Хотя для этих парциальных
агонистов менее вероятны брадикардия и наруше­
ния липидного состава плазмы, чем для антагонис­
тов, общая клиническая значимость внутренней
симпатомиметической активности остается неопре­
деленной.
Целипролол — это новый похожий на пиндолол
Pi-селективный антагонист с умеренной способно­
стью активировать р2-рецепторы. Средство эффек­
тивно при гипертензии и стенокардии. Имеются
ограниченные свидетельства того, что целипролол
обладает нежелательным бронхоконстрикторным
эффектом при астме и даже может способствовать
бронходилатации (van Zyl et al., 1989). Если отсут­
ствие неблагоприятных эффектов у астматиков бу­
дет подтверждено более длительными и широкими
клиническими испытаниями, целипролол будет
иметь значительные преимущества у этой катего­
рии больных (раздел “Клиническая фармакология
средств, блокирующих Р-рецепторы, подраздел “Ги­
пертензия”).
Лабеталол — обратимый антагонист адреноре­
цепторов, представляющий собой рацемическую
смесь двух пар хиральных изомеров (молекула име­
ет два центра асимметрии). Изомеры SS и RS не ак­
тивны, SR — сильный а-блокатор, a RR — сильный
Р-блокатор. Аффинность лабеталола к а-рецепто-
рам меньше, чем у фентоламина, однако он а,-се­
лективен. Его P-блокирующая активность менее
выражена, чем у пропранолола. Гипотензия, вызы­
ваемая лабеталолом, сопровождается меньшей та­
хикардией, чем при введении фентоламина и сход­
ных с ним а-блокаторов.
Эсмолол — Pi-селективный антагонист ультра­
короткого действия. Эфирная связь эсмолола быст­
ро разрушается под действием эстераз эритроцитов
с образованием метаболитов, имеющих низкий аф­
финитет к Р-рецепторам. Вследствие этого эсмо­
лол имеет короткий период полувыведения, около
10 минут. В результате во время постоянной инфу­
зии быстро достигается устойчивая концентрация
лекарства, а при ее прекращении быстро заканчи­
вается действие препарата. Эсмолол потенциально
более безопасен, чем длительнодействующие анта­
гонисты, для применения у больных в критическом
состоянии, которым требуется лечение антагонис­
тами Р-рецепторов. Эсмолол можно использовать
для купирования суправентрикулярных аритмий,
периоперативной гипертензии и острой ишемии
миокарда.
Бутоксамин селективен в отношении р2-рецеп-
торов. Активный поиск таких средств не проводит­
ся, так как для них нет очевидных клинических по­
казаний.
IV. Клиническая
фармакология средств,
блокирующих Р-рецепторы
Гипертензия
Многие средства, блокирующие Р-адренорецеп-
торы, оказались эффективны и хорошо переноси­
мы при гипертензии. Хотя у больных с гипертензи­
ей наблюдается хороший эффект при лечении толь­
ко Р-блокаторами, в большинстве случаев эти пре­
параты комбинируют с диуретиками или вазодила-
таторами. Несмотря на короткий период полувы­
ведения многих р-антагонистов, эти средства мож­
Глава 10. Средства, блокирующие адренорецепторы 187

но принимать один или два раза в день, получая при
этом адекватный терапевтический эффект. Конку­
рентный а- и р-антагонист лабеталол также эффек­
тивен при гипертензии, хотя его роль окончатель­
но еще не определена. Применение этих средств
детально обсуждается в главе И.
В последнее десятилетие значительное внима­
ние уделялось данным о том, что парциальные аго­
нисты (например, пиндолол) повышают безопас­
ность антигипертензивной терапии у больных с за­
болеваниями дыхательных путей. Теоретически
многое говорит в пользу этого, поскольку такие
(3-блокаторы являются скорее парциальными аго­
нистами P2-, чем P i-рецепторов. Результатом этого
должна быть полезная бронходилатация и даже до­
полнительное гипотензивное действие из-за рас­
слабляющего гладкие мышцы эффекта активации
Р2-рецепторов наряду с уменьшением кровяного
давления из-за антагонистического влияния на
Pi-рецепторы. К сожалению, в настоящее время не
существует достаточных клинических доказа­
тельств этой гипотезы. Одно из потенциальных пре­
имуществ Р-блокаторов, являющихся парциальны­
ми агонистами, которое пока не опровергнуто,—
относительно слабое влияние на липидный состав
плазмы (Fitzgerald, 1993).
Ишемическая болезнь сердца
Блокаторы P-адренорецепторов уменьшают час­
тоту приступов стенокардии и улучшают перено­
симость физической нагрузки у большинства лю­
дей, страдающих ишемической болезнью сердца
(глава 12). Эти эффекты связаны с блокадой
Р-рецепторов сердца, результатом чего является
уменьшение работы сердца и снижение потребнос­
ти в кислороде. Клиническим улучшением может
быть замедление и упорядочивание частоты сердеч­
ных сокращений (рис. 10-7). Обширные исследова­
ния указывают на то, что долговременное приме­
нение тимолола, пропранолола, окспренолола или
метопролола у больных, перенесших инфаркт мио­
карда, удлиняет их жизнь (рис. 10-8). Результаты
экспериментов на животных наводят на мысль, что
использование антагонистов Р-рецепторов во вре­
мя острой фазы инфаркта миокарда может ограни­
чить его размеры. Однако это показание является
предметом обсуждения.

----------- 1-------------------- 1-------------------- I---------------------1-------------------- 1-------------------- L_

ои 10 30 50 70 90 100
Время (минуты)
Рис. 10-7. Частота сердечных сокращений у пациента с ишемической болезнью сердца, измеряемая телеметрически
во время просмотра телевизионных передач. Измерения были начаты через I час после приема плацебо (верхний
график) или 40 мг окспренолола (нижний график), неселективного р-антагониста с парциальной агонистической
активностью. В условиях данного эксперимента под действием препарата не только снижалась частота сердечных
сокращений, но и уменьшались ее изменения в ответ на стимулы. (Из: Taylor S.H. Oxprenolol in clinical practice.
Am. J. Cardiol. 1983; 52:34D.)
188 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
Рис. 10-8. Влияние терапии p-блокаторами на общую
смертность от всех причин за 6 лет среди 1884 пациентов,
переживших инфаркт миокарда. В рандомизированных
испытаниях больные получали плацебо (прерывистая
линия) или тимолол (сплошная линия) (Из: Peder­
son Т. R. Six-year follow-up of the Norwegian multicenter
study on timolol after acute myocardial infarction. N. Engl.
J. Med. 1985; 313:1055.)
Сердечные аритмии
(J-антагонисты эффективны при лечении боль­
ных с суправентрикулярными и желудочковыми
аритмиями (глава 14). В случаях синусовой тахи­
кардии и суправентрикулярной экстрасистолии
лечение не должно ограничиваться только их ис­
пользованием, необходимо уделять внимание ос­
новному заболеванию. Повышая рефрактерный
период атриовентрикулярного узла, (3-антагонисты
замедляют частоту ответа желудочков при мерца­
нии и фибрилляции предсердий. Эти средства мо­
гут также устранять желудочковую экстрасисто-
лию, особенно если эктопическая активность вы­
звана катехоламинами. Соталол наряду с (3-блоки-
рующим действием имеет дополнительные анти-
аритмические эффекты (глава 14).
Другие сердечно-сосудистые
нарушения
Было обнаружено, что антагонисты (3-рецепторов
увеличивают ударный объем у некоторых больных
с обструктивной кардиомиопатией. Полагают, что
этот положительный эффект является результатом
замедления желудочкового выброса и снижения со­
противления току крови. (3-антагонисты полезны
при расслаивающей аневризме аорты для снижения
скорости нарастания систолического давления. Не­
давно полученные экспериментальные данные по­
зволяют предположить, что, как это ни парадоксаль­
но, (3-блокаторы могут быть эффективны при застой­
ной сердечной недостаточности у тщательно ото­
бранных больных, хотя эта возможность требует бо­
лее широкого исследования. Однако эти средства
обычно противопоказаны больным с застойной сер­
дечной недостаточностью, зависящей от симпатичес­
кой регуляции поддержания сердечного выброса.
Глаукома
(дополнение “Лечение глаукомы”)
Было обнаружено, что при системном введении
(3-6локирующих средств по другим показаниям
уменьшалось внутриглазное давление у больных
глаукомой. Впоследствии установили, что и мест­
ное применение снижает внутриглазное давление.
Механизм, как полагают, заключается в уменьше­
нии продукции водянистой влаги цилиарным те­
лом, физиологически активируемой цАМФ. Для
местного применения в глазной практике предпоч­
тителен тимолол, так как у него нет местноанесте­
зирующей активности и он является чистым анта­
гонистом. При открытоугольной глаукоме эффек­
тивность тимолола сравнима с эффективностью ад­
реналина или пилокарпина. Поскольку максималь­
ная ежедневная доза при местном применении
(I мг) мала по сравнению с системно вводимой до­
зой, обычно используемой для лечения гипертензии
или стенокардии (10-60 мг), всасывающийся с по­
верхности глаза тимолол может вызвать серьезное
нежелательное влияние на сердце и дыхательные
пути только у очень чувствительных пациентов.
При местном использовании тимолол может взаи­
модействовать с принятым внутрь верапамилом.
Бетаксолол, картеолол, левобунолол и метипра-
нолол — новые антагонисты [3-рецепторов, одобрен­
ные для лечения глаукомы. Бетаксолол имеет по­
тенциальное преимущество, являясь (3t-селектив­
ным препаратом. В какой мере это потенциальное
преимущество может уменьшать системные неже­
лательные эффекты, пока не определено. Однако у
некоторых больных средство вызывает ухудшение
легочных симптомов.
Гипертиреоидизм
Чрезмерное влияние катехоламинов является
важным аспектом патофизиологии гипертиреои-
 Глава 10. Средства, блокирующие адренорецепторы
Лечение глаукомы
Глаукома является основной причиной сле­
поты среди пожилого населения и привлекает
внимание фармакологов, поскольку ее хроничес­
кая форма часто поддается лекарственной тера­
пии. Основное проявление болезни — бессимп­
томное вначале повышение внутриглазного дав­
ления. Без лечения это вызывает повреждение
сетчатки и зрительного нерва с ограничением
полей зрения и, наконец, слепоту. Внутриглаз­
ное давление легко измеряется при офтальмо­
логическом исследовании.
Выделяют два основных типа глаукомы: от­
крытоугольную и закрытоугольную (или узко­
угольную). Закрытоугольная форма наблюдает­
ся при неглубокой передней камере, в которой ди-
латированная радужка может закрывать путь
дренажного оттока в углу между роговицей и рес­
нитчатым телом (рис. 6-9). При этой форме ощу­
щается острое и болезненное увеличение внут­
риглазного давления, которое в неотложном по­
рядке снимают лекарственными средствами или
предотвращают хирургическим удалением части
радужки (иридэктомия). Открытоугольная фор­
ма глаукомы — хроническое заболевание, и ле­
чение его главным образом фармакологическое.
дизма, особенно в отношении сердца (глава 37).
Р-антагонисты в этих условиях имеют благотвор­
ные эффекты, вероятно, связанные с блокадой ад­
ренорецепторов и угнетением периферического
превращения тироксина в трийодтиронин. Послед­
нее действие может варьировать у разных Р-блока-
торов. Пропранолол особенно эффективен при ги-
пертиреоидном кризе. Его с осторожностью исполь­
зуют в этих условиях для контроля над суправент-
рикулярной тахикардией, которая часто вызывает
застойную сердечную недостаточность.
Неврологические заболевания
По некоторым данным, пропранолол снижает
частоту и интенсивность мигренеподобных голов­
ных болей. Механизм этого эффекта неизвестен.
Так как симпатическая активность может повышать
тремор скелетных мышц, неудивительно, что р-ан-
тагонисты ослабляют определенные виды тремора
I
189
Поскольку внутриглазное давление опреде­
ляется балансом между образованием жидкости
и ее эвакуацией из глазного яблока, существу­
ют две стратегии лечения закрытоугольной гла­
укомы: уменьшение секреции водянистой вла­
ги и увеличение оттока жидкости. В соответ­
ствии с этим для уменьшения внутриглазного
давления могут применяться четыре основных
группы средств: холиномиметики, а-агонисты,
(3-блокаторы и диуретики (табл. 10-3). Из них
наиболее популярны (3-блокаторы. Эта популяр­
ность — результат удобства (применение один
или два раза в день) и относительного отсут­
ствия нежелательных эффектов (исключая ос­
ложнения у пациентов с астмой, с искусствен­
ным водителем ритма или нарушениями прово­
димости). Сообщают и о других средствах,
уменьшающих внутриглазное давление: <Х|-ан-
тагонистах, простагландине E2 и марихуане.
Применение лекарственных средств при острой
закрытоугольной глаукоме ограничено холино-
миметиками и осмотическими средствами на
дооперационном этапе. Начало действия других
препаратов развивается слишком медленно для
этой ситуации.
(глава 27). Малыми дозами пропранолола, особен­
но при профилактическом приеме, можно снимать
соматические проявления тревоги. Пропранолол
эффективен также при алкогольной абстиненции.
Установлено, что антагонисты Р-рецепторов умень­
шают давление в портальной вене у больных цир­
розом печени. Есть свидетельства, что пропранолол
и надолол понижают вероятность начала кровоте­
чения при варикозном расширении вен пищевода
и снижают смертность от кровотечений больных
циррозом (Poynard et al., 1991).
Выбор ^-блокирующего
средства
Пропранолол является стандартным препара­
том сравнения для новых р-антагонистов, предла­
гаемых для системного применения. За многие годы
очень широкого использования он зарекомендовал
190 Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
себя как безопасное и эффективное при многих за­
болеваниях средство. Некоторые клинически важ­
ные сопутствующие эффекты у разных антагонис­
тов Р-рецепторов могут быть опосредованы различ­
ными механизмами, поэтому эти препараты нельзя
рассматривать как взаимозаменяемые по всем по­
казаниям. Так, при гипертиреоидизме или инфарк­
те миокарда можно применять лишь определенные
Р-блокаторы. Преимущества и недостатки Р-анта-
гонистов, являющихся парциальными агонистами,
пока недостаточно определены в клинических ус­
ловиях.
Клиническая токсичность
средств, блокирующих
|3-рецепторы
Есть сообщения о ряде незначительных токси­
ческих эффектов пропранолола. Сыпь, лихорадка
и другие проявления лекарственной аллергии ред­
ки. Влияние на центральную нервную систему вы­
ражается в заторможенности, нарушении сна и деп­
рессии. Редко встречаются психотические реакции.
Если у больного развивается депрессия нужно ду­
мать о прекращении применения Р-блокаторов, ког­
да это выполнимо клинически. Считается, что ан­
тагонисты Р-рецепторов с низкой растворимостью
в липидах реже вызывают нежелательное действие
на центральную нервную систему, чем соединения
с высокой липотропностью (табл. 10-2). Для выра­
ботки определенных рекомендаций по применению
Р-блокаторов необходимо дальнейшее сравнитель­
ное изучение нежелательного воздействия разных
препаратов на центральную нервную систему. Од­
нако уже сейчас представляется разумным назна­
чение надолола или атенолола пациентам, нетипич­
но реагирующим на другие Р-антагонисты.
Главные побочные эффекты этих средств связа­
ны с известными последствиями Р-блокады. При
применении неселективных препаратов блокада P2-
рецепторов часто вызывает ухудшение бронхиаль­
ной астмы и других форм обструкции дыхательных
путей, но они безопасны в этом отношении для па­
циентов со здоровой дыхательной системой. Даже
незначительная астма может стать очень тяжелой
вследствие приема Р-блокаторов. P1-селективные
средства меньше влияют на дыхательные пути, чем
неселективные препараты, но их надо применять
осторожно (если вообще применять) у пациентов с
повышенной реактивностью дыхательных путей.
Pi-блокаторы обычно хорошо переносятся больны­
ми с заболеваниями периферических сосудов лег­
кой и средней тяжести, но необходима осторож­
Глава 10. Средства, блокирующие адренорецепторы
ность, если эти нарушения тяжелые или отмечает­
ся синдром вазоспазма.
Блокада (3-рецепторов подавляет сократимость
и возбудимость миокарда. У пациентов с наруше­
ниями функции миокарда сердечный выброс может
зависеть от симпатической активации. Если этот
стимул устраняется (3-блокадой, может наблюдать­
ся декомпенсация. Следует крайне осторожно ис­
пользовать (3-блокаторы при инфаркте миокарда
или компенсированной сердечной недостаточнос­
ти. Побочный эффект p-блокаторов на сердце ни­
велируется напрямую действием изопротеренола
или с помощью глюкагона (глюкагон оказывает сти­
мулирующее действие на сердце, воздействуя на
глюкагоновые рецепторы, которые не блокируют­
ся Р-антагонистами), но ни один из этих методов
не является полностью безопасным. У чувствитель­
ных пациентов даже очень маленькая доза Р-бло-
катора (например, 10 мг пропранолола) может вы­
звать тяжелую сердечную недостаточность. Анта­
гонисты Р-рецепторов способны взаимодействовать
с блокатором кальциевых каналов верапамилом.
Как побочные эффекты в таких ситуациях были
описаны тяжелая гипотензия, брадикардия, сердеч­
ная недостаточность и нарушения проводимости.
Они могут возникать и у чувствительных пациен­
тов, применяющих местнодействующие (офтальмо­
логические) Р-блокаторы в сочетании с перораль-
ным приемом верапамила.
Может быть опасно внезапное прекращение
приема Р-антагонистов после продолжительной
терапии. Есть сведения, что у пациентов с ИБС в
такой ситуации повышен риск возникновения по­
бочных реакций. Механизм этого эффекта неясен,
но может включать “ир-регуляцию” Р-рецепторов.
До появления более определенных сведений отно­
сительно степени риска считается правильным по­
степенно снижать, а не резко отменять эти препа­
раты.
Частота возникновения гипогликемических эпи­
зодов у больных диабетом, усугубляющимся под
действием Р-блокаторов, неизвестна. Тем не менее
если возможна альтернативная терапия, не реко­
мендуется назначать эти средства больным инсу­
линзависимым диабетом, страдающим гипоглике-
мическими реакциями. В такой ситуации имеют
некоторые преимущества Pi-селективные препара­
ты, так как восстановление после гипогликемии
происходит быстрее, чем при применении неселек­
тивных блокаторов.
191
Р-блокада может маскировать клинические при­
знаки развития гипертиреоидизма. Этот эффект ста­
новится все более и более важным, так как постоян­
но увеличивается количество пациентов, принима­
ющих Р-агонисты в течение длительного времени.
Препараты
а-блокаторы
Доксазозин (Кардура)
Перорально: таблетки по I, 2,4,8 мг
Феноксибензамин (Дибензилин)
Перорально: капсулы по 10 мг
Фентоламин (Регитин)
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Празозин (генерик, Минипресс)
Перорально: капсулы по I, 2, 5 мг
Теразозин (Хитрин)
Перорально: таблетки по I, 2, 5,10 мг
Толазолин (Присколин)
Парентерально: 25 мг/мл для инъекций
Р-блокаторы
Ацебутолол (Сектрал)
Перорально: капсулы по 200,400 мг
Атенолол (Тенормин)
Перорально: таблетки по 25, 50, 100 мг
Парентерально: 0.5 мг/мл для в/в инъекций
Бетаксолол
Перорально: таблетки по 10, 20 мг (Керлон)
Глазные капли: 0.25 % (Бетоптик)
Бисопролол (Зебета)
Перорально: таблетки по 5, 10 мг
Картеолол
Перорально: таблетки по 2.5, 5 мг (Картрол)
Глазные капли: I % (Окупресс)
Эсмолол (Бревиблок)
Парентерально: 10 мг/мл для в/в инъекций;
250 мг/мл для в/в вливания
Лабеталол (Нормодин, Трандат)
Перорально: таблетки по 100, 200, 300 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Левобунолол (Бетаган Ликвифилм)
Глазные капли: 0.5 %
Метипранолол (Оптипранолол)
Глазные капли: 0.3 %
192
Метопролол (Лопрессор, Топрол)
Перорально: таблетки по 50,100 мг
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 50,100,200 мг
Парентерально: I мг/мл для инъекций
Надолол (Коргард)
Перорально: таблетки по 20,40, 80,120,160 мг
Пенбутолол (Леватол)
Перорально: таблетки по 20 мг
Пицдолол (Вискен)
Перорально: таблетки по 5, 10 мг
Пропранолол (генерик, Индерал)
Перорально: таблетки по 10, 20,40,60,80,
90 мг; растворы по 4,8,80 мг/мл
Перорально для пролонгированного дей­
ствия: капсулы по 60,80,120, 160 мг
Парентерально: I мг/мл для инъекций
Соталол (Бетапейс)
Перорально: таблетки по 80,160, 240 мг
Тимолол
Перорально: таблетки по 5,10,20 мг (Блокадрен)
Глазные капли: 0.25,0.5 % (Тимоптик)
Ингибитор синтеза
Метирозин (Демсер)
Перорально: капсулы по 250 мг
Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему
Избранная литература
Babamoto К. Hirokawa W. Т. Doxazozin: A new
alpha(-adrenergic antagonist. Clin. Pharm. 1992;
11:415.
Benfield P., Clissold S. P., Brogden R. N. Metoprolol.
Drugs, 1986; 31: 376.
Beta blockers and lipophilicity. (Editorial) Lancet,
1987; I: 900.
Goldberg M. R., Robertson D. Yohimbine: A pharma­
cological probe of alpha* adrenoreceptor. Pharma­
col. Rev. 1983; 35:143.
Lesar T. S. Comparison of ophthalmic beta-blocking
agents. Clin. Pharm. 1987; 6:451.
Limbird L. E. The Alpha-2 Adrenergic Receptors.
Humana Press, 1988.
Ruffolo R. R. Jr. et. al. Pharmacologic and therapeutic
applications of alpha2-adrenoreceptor subtypes.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993; 32: 243.
Ruffolo R. R. Jr. The Alpha-1 Adrenergic Receptors.
Humana Press, 1987.
Taylor S. H. Intrinsic sympathomimetic activity:
Clinical fact or fiction? Am. J. Cardiol. 1983; 52:
16D.
Раздел III
Средства, влияющие
на сердечно-сосудистую
систему и почки
Антигипертензивные средства
Нил Л. Беновиц
По некоторым оценкам, артериальное давление
(АД) крови у 15 % взрослых американцев повыше­
но до степени, требующей медицинского вмеша­
тельства. Распространенность этого явления зави­
сит от возраста, расы, образования и многих дру­
гих факторов. Стойкая артериальная гипертензия
приводит к повреждению сосудов почек, сердца и
мозга и, как следствие,— к повышению частоты по­
чечной недостаточности, коронарной болезни и
инсульта. Эффективное понижение АД с помощью
фармакологических средств предупреждает по­
вреждение сосудов и значительно снижает заболе­
ваемость и смертность. Существует достаточно
много эффективных лекарств. Знание механизма их
антигипертензивного действия и точек приложения
позволяет проводить эффективное лечение, а так­
же избегать побочных эффектов.
Гипертензия и регуляция
артериального давления
Диагноз
Диагноз гипертензии основывается на повтор­
ных и воспроизводимых определениях повышенно­
го АД. Диагноз служит главным образом для пред­
сказания последствий, он редко отражает причины
гипертензии.
7. Заказ 3245
11
Эпидемиологические исследования показыва­
ют, что риск повреждения почек, сердца и мозга
прямо связан со степенью подъема АД. Даже незна­
чительная гипертензия (АД > 140/90 мм рт. ст.)
у лиц молодого или среднего возраста повышает
риск поражения органов. Риск, а следовательно, и
необходимость лечения повышаются пропорцио­
нально величине подъема АД. Вероятность пора­
жения органов выше у чернокожих людей при лю­
бом уровне АД и в любом возрасте и относительно
ниже у женщин в предменопаузный период по срав­
нению с мужчинами. К другим факторам риска от­
носятся курение, гиперлипидемия, диабет, призна­
ки поражения органов к моменту постановки диаг­
ноза и наличие в семейном анамнезе сердечно-со-
судистых заболеваний.
Следует заметить, что диагноз гипертензии ста­
вится только на основании измерения АД, а не
субъективных ощущений больного, так как гипер­
тензия обычно бессимптомна до тех пор, пока не
возникают явные признаки поражения органов.
Этиология гипертензии
Специфическая причина гипертензии может
быть установлена лишь у 10-15 % больных. Одна­
ко по возможности ее следует выяснить, так как в
ряде случаев необходимо хирургическое лечение:
при сужении почечной артерии, коарктации аорты,
194 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
феохромоцитоме, болезни Кушинга и первичном
альдостеронизме.
Если у больного не выявлена конкретная при­
чина гипертензии, говорят об эссенциальной гипер­
тензии.1 В большинстве случаев повышенное АД
связано с увеличением общего периферического
сопротивления току крови через артериолы, при
этом сердечный выброс обычно нормален. Иссле­
дования функции автономной нервной системы,
барорецепторных рефлексов, ренин-ангиотензин-
альдостероновой системы и почек не смогли выя­
вить первичные нарушения, которые можно было
бы рассматривать как причину повышения сопро­
тивления периферических сосудов при эссенциаль­
ной гипертензии.
Повышенное АД обычно обусловлено несколь­
кими причинами. Данные эпидемиологии указыва­
ют на наследственность, психологический стресс,
факторы среды и диету (повышенное потребление
соли и, возможно, снижение потребления кальция)
в развитии гипертензии. Повышение АД с возрас­
том не происходит в популяции с низким ежеднев­
ным потреблением соли. Больные с лабильной ги­
пертензией более склонны по сравнению со здоро­
выми к повышению АД после солевой нагрузки.
Регуляция кровяного давления в норме
В соответствии с законами гидравлики АД пря­
мо пропорционально произведению кровотока (сер­
дечный выброс, СВ) и сопротивления при прохож­
дении крови через прекапиллярные артериолы (пе­
риферическое сосудистое сопротивление, или об­
щее периферическое сопротивление — ОПС):
АД = СВхОПС. [11-1]
Физиологически как у здорового, так и больно­
го человека АД поддерживается путем регуляции
CB и ОПС в трех анатомических областях
(рис. 11-1): артериолах, посткапиллярных венулах
(емкостные сосуды) и сердце. Четвертая анатоми­
ческая контрольная область — почки — вносит ве­
сомый вклад в поддержание АД, регулируя объем
внутрисосудистой жидкости. Барорефлексы, реали­
зуемые через симпатические нервы, совместно с гу­
моральными механизмами, включая ренин-ангио-
' Определение первоначально базировалось на том, что
подъем АД необходим для адекватной перфузии больного
органа (на сегодняшний день зта идея устарела).
Рис. 11-1. Анатомические области, участвующие в регу­
ляции кровяного давления
тензин-альдостероновую систему, координируют
функции этих четырех контролирующих зон в под­
держании нормального АД.
АД у больного с гипертензией регулируется теми
же механизмами, что и у здорового человека с нор­
мальными значениями АД. Регуляция АД при ги­
пертензии отличается от нормы тем, что барорецеп­
торы и почечный контроль давления, сопряженный
с объемом крови, имеют “установочную точку” ре­
гуляции на более высоком уровне АД. Все антиги-
пертензивные средства воздействуют на эти нор­
мальные механизмы.
А. Постуральный барорефлекс (рис. 11-2). Ба­
рорефлексы участвуют в быстрой сиюминутной
регуляции АД, например при переходе из горизон­
тального в вертикальное положение. Центральные
симпатические нейроны, берущие начало в вазомо­
торной зоне продолговатого мозга, тонически ак­
тивны. Каротидные барорецепторы стимулируют­
ся при растяжении стенки сосудов, вызванном дав­
лением изнутри (АД). Активация барорецепторов
тормозит центральные симпатические импульсы.
Напротив, уменьшение растяжения ведет к сниже­
нию барорецепторной активности. Таким образом,
при переходе в вертикальное положение давление
на барорецепторы снижается вследствие депони­
рования крови в венах ниже уровня сердца и сим­
патическая активность растормаживается. Рефлек-
торно возрастают периферическое сосудистое со­
противление (сокращение артериол) и сердечный
Глава 11. Антигипертензивные средства
Рис. ii-2. Рефлекторная дуга барорефлекса
выброс (прямая стимуляция сердца и сокращение
емкостных сосудов, что ведет к увеличению веноз­
ного возврата к сердцу), и в результате восстанав­
ливается нормальное АД. Такой же барорефлекс
срабатывает в ответ на любое снижение АД, в том
числе на первичное понижение периферического
сосудистого сопротивления (например, вызванно­
го сосудорасширяющим веществом) или уменьше­
ние внутрисосудистого объема (например, из-за
кровопотери или потери солей и воды через почки).
Б. Реакция почек на снижение АД. Почки уча­
ствуют в долгосрочной регуляции АД. Снижение
почечной перфузии вызывает внутрипочечное пе­
рераспределение кровотока и повышает реабсорб­
цию соли и воды. Кроме того, снижение давления
в почечных артериолах, также как и симпатическая
активность (через Р~адренорецепторы), стимулиру­
ет выработку ренина, который усиливает продук­
цию ангиотензина II (рис. 11-1 и глава 17). Ангио-
тензин II вызывает прямое сокращение резистив­
ных сосудов и стимулирует синтез альдостерона в
коре надпочечников, что ведет к повышению реаб­
сорбции натрия в почках и повышению внутрисо­
судистого объема крови.
Терапевтические аспекты
Поскольку антигипертензивная терапия не на­
правлена обычно на определенную причину, она
неизбежно затрагивает нормальные физиологичес­
195
кие механизмы регуляции АД. Антигипертензивная
терапия может назначаться больному без явных
жалоб и не вести к изменению его самочувствия; в
этом случае смысл понижения АД состоит в пре­
дупреждении заболевания и смерти в обозримом
будущем. Возможно, основная проблема терапии
гипертензии заключается в постоянном эффектив­
ном лекарственном лечении в течение многих лет
при активном участии самого больйого.
Важно сопоставить риск побочных эффектов от
лекарственного лечения с риском осложнений не-
корригируемой гипертензии, который пропорцио­
нален степени подъема АД до лечения и варьирует в
соответствии с особенностями конкретного больно­
го. Поэтому нет определенных схем лечения, подхо­
дящих для больших групп больных с гипертензией.
I. Базисная фармакология
антигипертензивных
средств
Все антигипертензивные средства действуют на
одну или несколько анатомических структур, уча­
ствующих в контроле АД (рис. 11-1), и оказывают
эффект путем вмешательства в нормальные меха­
низмы регуляции АД. Рабочая классификация этих
средств разделяет их в соответствии с основными
196 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
регуляторными зонами или механизмами, на кото­
рые они воздействуют (рис. 11-3). Лекарства внут­
ри каждой группы имеют сходный спектр побочных
эффектов из-за общего механизма действия. Мож­
но выделить следующие категории антигипертен-
зивных средств.
I) Диуретики, понижающие АД путем выведе­
ния из организма натрия и уменьшения объема кро­
ви и, возможно, за счет других механизмов.
2) Симпатоплегические (симпатолитические)
вещества, которые понижают АД, уменьшая пери­
ферическое сосудистое сопротивление, ингибируя
функциональную активность сердца и повышая
депонирование в венозных емкостных сосудах (по­
следние два эффекта снижают сердечный выброс).
Эти вещества далее подразделяют в соответствии
с предполагаемыми мишенями на дуге симпатичес­
кого рефлекса.
Глава 11. Антигипертензивные средства
3) Прямые вазодилататоры снижают давление,
расслабляя гладкую мускулатуру сосудов, тем са­
мым приводя к снижению периферического сосу­
дистого сопротивления и увеличению объема емко­
стных сосудов.
4) Вещества, которые блокируют выработку
или действие ангиотензина, тем самым снижая пе­
риферическое сосудистое сопротивление и (потен­
циально) объем крови.
Перечисленные группы лекарств действуют по­
средством различных механизмов, что позволяет
комбинировать вещества двух или более групп с по­
вышением эффективности и, в некоторых случаях,
со снижением токсичности (дополнение “Сравне­
ние моно- и комбинированной терапии при гипер­
тензии”).
Средства, изменяющие
баланс натрия и воды
Ограничение потребления натрия с пищей сни­
жает АД у больных с гипертензией. С появлением
диуретиков необходимость контроля за количе­
ством натрия в пище стала менее актуальной. Од­
нако контроль над АД с помощью диеты является
относительно безвредным лечебным мероприяти­
ем и может иметь важное профилактическое значе­
ние. Результаты некоторых исследований показа­
ли, что даже умеренное ограничение приема натрия
с пищей понижает АД (хотя и в различной степе­
ни) во многих случаях гипертензии.
Механизм действия
и гемодинамические эффекты
диуретиков
Диуретики первично понижают АД за счет
уменьшения запасов натрия в организме. Вначале
они понижают АД, уменьшая объем крови и сердеч­
ный выброс; периферическое сосудистое сопротив­
ление может при этом возрастать. Через 6-8 недель
после начала приема диуретиков сердечный выброс
возвращается к норме, тогда как периферическое
сосудистое сопротивление снижается. Считают, что
натрий способствует повышению сосудистого со­
противления за счет увеличения жесткости и ней­
рореактивности сосудов. Подобное влияние может
быть следствием повышения ионообмена Na+ и Ca2+
197
с итоговым увеличением внутриклеточной кон­
центрации ионов кальция. Эти эффекты устраня­
ются применением диуретиков или ограничением
натрия в диете.
Некоторые диуретики дополнительно к моче­
гонному оказывают прямое сосудорасширяющее
действие. Индапамид — нетиазидное сульфонила-
мидное мочегонное, обладающее как диуретичес­
ким, так и сосудорасширяющим действием. Влед-
ствие вазодилатации сердечный выброс не изменя­
ется или незначительно возрастает. Амилорид ин­
гибирует ответ гладкой мускулатуры на сократи­
тельные стимулы, возможно, через влияние на
трансмембранный и внутриклеточный транспорт
ионов кальция вне зависимости от его влияния на
экскрецию ионов натрия.
У большинства пациентов диуретики снижают
АД на 10-15 мм рт. ст. и подчас для лечения мяг­
кой и умеренной эссенциальной гипертензии мож­
но ограничиться назначением только этих препара­
тов. При более тяжелой гипертензии диуретики
используют в сочетании с симпатоплегиками и ва-
зодилататорами с целью предупреждения задерж­
ки натрия, которую вызывают эти средства. Сосу­
дистая реактивность, т. е. способность к сокраще­
нию или расслаблению, снижается под влиянием
симпатоплегиков и вазодилататоров, и сосуды ста­
новятся похожими на негибкие трубки. Вследствие
этого повышается зависимость АД от объема цир­
кулирующей крови. Таким образом, при тяжелой
форме гипертензии, когда используют несколько
различных лекарств, АД может хорошо контроли­
роваться при объеме крови 95 % от нормальной ве­
личины, но не поддаваться коррекции и оставаться
высоким, если объем циркулирующей крови состав­
ляет 105 % от нормы.
Выбор диуретиков
Место действия в почках и фармакокинетика
различных мочегонных средств обсуждаются в гла­
ве 15. Тиазидные диуретики подходят для лечения
большинства больных с мягкой или умеренной ги­
пертензией при нормальной функции почек и серд­
ца. Более мощные диуретики (например, действу­
ющие в области петли Генле) необходимы при тя­
желой гипертензии, когда используется ряд ле­
карств, задерживающих натрий; при почечной не­
достаточности, когда скорость клубочковой фильт­
рации менее 30-40 мл/мин; и при сердечной недо­
198 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
статочности или циррозе печени, когда происходит
заметная задержка натрия.
Калийсберегающие диуретики полезны как для
предупреждения избыточных потерь калия, особен­
но у больных, получающих дигиталис, так и для
усиления натрийуретического действия остальных
диуретиков.
Выбор доз
Хотя фармакокинетика и фармакодинамика раз­
личных диуретиков неодинакова, у них имеется
общая конечная характеристика терапевтического
действия при лечении гипертензии — суточный на-
трийурез. Следует признать, что при стабильном
состоянии (например, при продолжительной тера­
пии гипертензии) суточная экскреция натрия рав­
на количеству натрия, поступающему с пищей. Ди­
уретики необходимы для того, чтобы предупредить
тенденцию задержки натрия у больных с относи­
тельно сниженными его запасами. Хотя тиазидные
диуретики обладают более выраженным натрий-
уретическим действием в высоких дозах (до 100-
200 мг гидрохлортиазида) при использовании их в
качестве единственного лечебного средства, мень­
шие дозы (20-25 мг) оказывают такое же антиги­
пертензивное действие, как и высокие. Таким об­
разом, пороговое значение величины снижения за­
пасов натрия может быть достаточным для разви­
тия антигипертензивного эффекта. Реакция АД на
петлевые диуретики в отличие от реакции на тиа-
зиды продолжает возрастать при многократном
превышении обычных терапевтических доз.
Токсичность диуретиков
Наиболее частый нежелательный эффект диу­
ретиков (за исключением калийсберегающих) при
лечении гипертензии — дефицит калия. Хотя не­
большая гипокалиемия хорошо переносится боль­
шинством больных, она может оказаться опасной
при приеме дигиталиса, при хронических аритми­
ях или при инфаркте миокарда. Потери калия со­
пряжены с реабсорбцией натрия, поэтому ограни­
чение приема натрия с пищей уменьшает потери
калия. Диуретики могут также вызывать потери
магния, снижать толерантность к глюкозе и увели­
чивать концентрации в сыворотке липидов и моче­
вой кислоты. Возможность увеличения риска забо­
левания коронарных артерий в связи с метаболи­
ческими эффектами диуретиков находится в стадии
изучения. Получены данные, подтверждающие тот
факт, что применение небольших доз диуретиков
уменьшает нежелательные метаболические эффек­
ты, не влияя на выраженность антигипертензивно­
го действия.
Вещества, влияющие
на симпатическую
нервную систему
У больных с умеренной и тяжелой гипертензией
наиболее эффективное лекарственное лечение
включает применение веществ, угнетающих функ­
ции симпатической нервной системы. Вещества этой
группы классифицируют в соответствии с местом
их действия на симпатическую рефлекторную дугу
(рис. 11-2). Этанейроанатомическая классификация
объясняет большие различия во влиянии веществ на
сердечно-сосудистую систему и позволяет клини­
цисту предсказывать взаимодействие этих веществ
друг с другом и с лекарствами иных классов.
Особенно важно, что подклассы веществ имеют
различный характер потенциальной токсичности.
Вещества, которые понижают АД, действуя на
ЦНС, склонны вызывать седацию и психическую
депрессию и могут приводить к нарушениям сна,
в том числе к ночным кошмарам. Вещества, нару­
шающие проведение по автономным ганглиям, в до­
полнение к глубокой симпатической блокаде на­
рушают парасимпатическую регуляцию. Вещества,
действующие главным образом за счет уменьшения
высвобождения норадреналина из симпатических
нервных окончаний, вызывают эффекты, сходные
с эффектом хирургической симпатэктомии, вклю­
чая подавление эякуляции и гипотензию, которая
появляется при переходе в вертикальное положе­
ние и после физической нагрузки. Вещества, бло­
кирующие постсинаптические адренорецепторы,
имеют более узкий спектр эффектов в зависимости
от класса рецепторов, с которыми они связываются.
Некоторые лекарственные препараты имеют
более чем одну точку приложения, но один биохи­
мический механизм действия. Пока нет применяе­
мых в клинике лекарств, которые первично действо­
вали бы на барорецепторы. Алкалоиды вератрума
снижают АД, повышая чувствительность бароре­
цепторов, но они представляют лишь теоретичес­
Глава 11. Антигипертензивные средства
кий интерес, потому что вызывают неустойчивые
терапевтические эффекты и имеют неприемлемое
побочное действие.
Следует отметить, что все вещества, которые
понижают АД, изменяя функцию симпатической
системы, могут вызывать компенсаторные эффек­
ты, механизм которых не опосредован адренерги-
ческойиннервацией. Так, антигипертензивный эф-
фекг при применении любого из этих препаратов
сопровождается задержкой натрия и увеличением
объема циркулирующей крови. По этим причинам
симпатоплегические антигипертензивные средства
наиболее эффективны, когда их используют совме­
стно с диуретиками.
Симпатолитические средства
центрального действия
Механизм и место действия
Метилдопа и клонидин уменьшают симпатичес­
кие влияния вазопрессорных центров ствола моз­
га, но сохраняют или даже увеличивают чувстви­
тельность этих центров к барорецепторному конт­
ролю. Поэтому антигипертензивное и побочное дей­
ствие этих веществ обычно меньше зависит от по­
ложения тела, чем при применении таких веществ,
как гуанетидин, который прямо влияет на перифе­
рические симпатические нейроны.
Метилдопа (L-a-метил-3,4-дигид рофенилала-
нин) является аналогом L-ДОФА и превращается
в а-метилдофамин и а-метилнорадреналин. Этот
путь идет параллельно синтезу норадреналина из
ДОФА, как показано на рис. 6-5. а-метилнорадре­
налин хранится в гранулах окончаний адренерги­
ческих нервов, из которых он стехиометрически
вытесняет норадреналин, высвобождается при воз­
буждении нерва и взаимодействует с постсинапти-
ческими адренорецепторами. Однако это замеще­
ние норадреналина ложным медиатором в перифе­
рических нейронах не связано с антигипертензив-
ным действием метилдопы, потому что а-метилнор­
адреналин является эффективным агонистом
а-адренорецепторов, вызывающим периферичес­
кую симпатическую реакцию сокращения артери-
ол и венул. Прямая электрическая стимуляция сим­
патических нервов у животных, получающих ме-
тилдопу, вызывает симпатические ответы, сходные
с теми, которые наблюдаются у интактных живот­
ных.
199
Антигипертензивный эффект метилдопы свя­
зан со стимуляцией центральных а-адренорецеп­
торов а-метилнорадреналином и а-метилдофами-
ном, что подтверждается следующим: I) при цент­
ральном введении в желудочки мозга метилдопы
животным для понижения АД требуются значи­
тельно меньшие дозы препарата, чем при внутри­
венном введении; 2) антагонисты а-рецепторов,
особенно а2-селективные антагонисты, при введе­
нии в желудочки мозга блокируют антигипертен­
зивный эффект метилдопы независимо от пути
введения (центрального или внутривенного) по­
следнего; 3) активные ингибиторы ДОФА-декар-
боксилазы, введенные центрально, устраняют ан­
тигипертензивный эффект метилдопы, что указы­
вает на необходимость его метаболизации для ока­
зания эффекта.
Антигипертензивное действие клонидина, про­
изводного 2-имидазолина, было открыто в процес­
се изучения его как средства местного применения
для уменьшения отека слизистой носа. После внут­
ривенного введения клонидин вызывает кратко­
временный подъем АД, за которым следует более
продолжительная гипотензия. Прессорный эффект
связан с прямой стимуляцией а-адренорецепторов
артериол. Вещество классифицируют как парци­
альный агонист а-рецепторов, потому что оно так­
же подавляет прессорное действие других а-агони­
стов.
Существует много доказательств того, что гипо­
тензивный эффект клонидина реализуется на уров­
не а-адренорецепторов нейронов продолговатого
мозга. У животных гипотензивный эффект клони­
дина предупреждается при центральном введении
а-антагонистов. Клонидин уменьшает симпатичес­
кий и повышает парасимпатический тонус, что ве­
дет к снижению АД и брадикардии. Снижение АД
сопровождается падением уровня катехоламинов в
циркулирующей крови. Эти наблюдения указыва­
ют на то, что клонидин повышает чувствительность
мозговых прессорных центров ствола к барорефлек­
торному торможению.
Таким образом, исследование механизмов дей­
ствия клонидина и метилдопы показывает, что нор­
мальная регуляция АД опосредована центральны­
ми адренергическими нейронами, которые модули­
руют барорецепторные рефлексы. Оба вещества
лучше связываются с а2-, чем с агадренорецепто-
рами. Как указывается в главе 6, а2-рецепторы рас­
положены на пресинаптических адренергических
200 Раздел III. Средства, алияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
нейронах, так же как и в некоторых постсинапти-
ческих областях. Возможно, что клонидин и а-ме-
тилнорадреналин оказывает свое действие в мозгу,
уменьшая выделение норадреналина в соответству­
ющих рецепторных зонах. Возможно, что эти веще­
ства действуют на постсинаптические а2-адрено-
рецепторы, что ведет к угнетению активности со­
ответствующих нейронов. Клонидин связывается и
с неадренергическими зонами, известными как ими-
дазолиновые рецепторы, которые также могут
опосредовать антигипертензивные эффекты. В ста­
дии исследования находится ряд новейших соеди­
нений, в частности рилменидин, моксонидин, кото­
рые имеют значительно более высокую аффинность
к 1!-имидазолиновому рецептору, чем к а-адрено-
рецептору и являются эффективными антигипер-
тензивными средствами у животных и человека
(Ernsberger, 1993; McKaigue, 1992).
Гемодинамические эффекты метилдопы и кло-
нидина несколько отличаются: клонидин снижает
частоту сердечных сокращений и сердечный вы­
брос в большей степени, чем метилдопа. Это ука­
зывает на то, что вещества имеют различные точки
приложения. Они могут действовать на различные
популяции нейронов вазомоторных центров ство­
ла мозга.
Гуанабенз и гуанфацин — новые антигипертен­
зивные средства центрального действия, которые
обладают сходным с клонидином центральным
а-адреностимулирующим эффектом. Однако дан­
ных в пользу их существенных преимуществ по
сравнению с клонидином нет.
Метилдопа
Метилдопа применяется для лечения гипертен­
зии незначительной и умеренной степени. Препа­
рат понижает АД в основном за счет уменьшения
периферического сосудистого сопротивления с ва­
риабельным уменьшением частоты сердечных со­
кращений (ЧСС) и сердечного выброса.
Введение метилдопы не затрагивает большин­
ство сердечно-сосудистых рефлексов, и понижение
АД существенно не зависит от изменения положе­
ния тела. Постуральная (ортостатическая) гипотен­
зия может возникнуть у больных со сниженным
объемом циркулирующей крови. Одно из потенци­
альных преимуществ метилдопы состоит в том, что
этот лекарственный препарат вызывает снижение
сопротивления сосудов почек.
Фармакокинетика и дозирование
В связи с выраженным эффектом первого
прохождения (преимущественно О-сульфатная
конъюгация в слизистой оболочке ЖКТ) биодос­
тупность метилдопы низка и составляет в среднем
25 %, причем варьирует у различных пациентов.
Около 2/з вещества, попадающего в системный кро­
воток, выводится путем почечной экскреции с ко­
нечным временем полуэлиминации примерно
2 часа. Нарушение функции почек снижает клиренс
препарата.
Метилдопа поступает в мозг посредством меха­
низма активного транспорта ароматических амино­
кислот. При приеме внутрь метилдопа оказывает
максимальное антигипертензивное действие через
4-6 часов, и эффект сохраняется до 24 часов. По­
скольку эффект зависит от накопления метаболи­
та (а-метилнорадреналина), действие сохраняется
после того, как исходное вещество покидает кро­
воток.
Метилдопа имеет ограничение максимума эф­
фективности по снижению АД. У большинства
больных доза около 2 г вызывает максимальное по­
нижение давления; если результат оказывается не­
удовлетворительным, повышение дозы, как прави­
ло, не дает большего эффекта. Обычная терапевти­
ческая доза составляет 1-2 г/день в несколько при­
емов. Для многих больных препарат достаточно на­
значать один раз в день.
Токсичность
Большинство нежелательных эффектов метил­
допы имеют центральную природу. Наиболее час­
тым является заторможенность, особенно в начале
лечения. При продолжительной терапии больные
могут жаловаться на усталость и нарушение спо­
собности концентрировать внимание. Сравнитель­
но редко возникают ночные кошмары, психическая
депрессия, головокружение и экстрапирамидные
нарушения. He исключено появление лактации,
связанной с увеличением секреции пролактина.
Она развивается как у мужчин, так и у женщин, по­
лучающих метилдопу. Эти побочные эффекты, ве­
роятно, объясняются угнетающим влиянием на до-
фаминергическую передачу в гипоталамусе.
Другой нежелательный эффект метилдопы —
появление положительного теста Кумбса (пример­
но у 10-20 % больных, получающих препарат бо­
Глава 11. Антигипертензивные средства
лее 12 месяцев), что иногда затрудняет подбор кро­
ви для трансфузии и изредка связано с гемолити­
ческой анемией, гепатитом и лекарственной лихо­
радкой. Прекращение приема лекарства обычно
приводит к быстрому исчезновению этих наруше­
ний.
Клонидин
Исследование гемодинамики показывает, что
понижение АД при приеме клонидина связано с
уменьшением сердечного выброса вследствие пони­
жения ЧСС и расслабления емкостных сосудов с
уменьшением периферического сосудистого сопро­
тивления, особенно в вертикальном положении
(когда в норме симпатический тонус повышается).
Понижение АД клонидином сочетается со сни­
жением сопротивления сосудов почек с сохранени­
ем почечного кровотока. Как и метилдопа, клони­
дин понижает АД у больного в горизональном по­
ложении и редко вызывает постуральную гипотен­
зию. Прессорные эффекты клонидина не выявляют­
ся после приема терапевтических доз, но при пере­
дозировке может возникнуть серьезная гипертензия.
//
NH-C
\ не определена, она достаточна высока, чтобы пом­
N— 1
H нить о ней всем больным, получающим клонидин.
Клонидин
Фармакокинетика и дозирование
У здоровых людей биодоступность клонидина
составляет в среднем 75 %, а период полувыведе­
ния — 8-12 часов. Около половины препарата эли­
минируется в неизмененном виде, следовательно,
при почечной недостаточности могут быть эффек­
тивны меньшие дозы.
Клонидин растворим в жирах и быстро посту­
пает из кровотока в мозг. В связи с относительно
коротким периодом полувыведения и тем, что ан-
тигипертензивный эффект прямо связан с концент­
рацией в крови, клонидин можно давать два раза
в день с целью “мягкой” коррекции АД. Терапевти­
ческие дозы обычно находятся в диапазоне между
0.2 и 1.2 мг в день. Однако в отличие от метилдопы,
кривая доза эффект клонидина такова, что увели­
201
чение дозы ведет к увеличению эффекта, в том чис­
ле и токсического. Максимальная рекомендуемая
суточная доза — 1.2 мг.
Существует трансдермальная лекарственная
форма клонидина, поддерживающая сниженное АД
в течение 7 дней при однократной аппликации. Этот
препарат вызывает меньшее седативное действие по
сравнению с таблетками клонидина, но при таком
способе введения возникают местные кожные ре­
акции.
Токсичность
Часто возникают сухость во рту и заторможен­
ность, которые могут быть заметно выражены. Оба
вида побочного действия имеют центральную при­
роду, зависят от дозы и совпадают по времени с ан-
тигипертензивным эффектом препарата.
Препарат не следует давать больным, склонным
к психической депрессии, а при ее появлении лече­
ние следует прекратить. Сочетанное назначение
трициклических антидепрессантов может умень­
шить антигипертензивный эффект клонидина. Вза­
имодействие связывают с а-адреноблокирующими
свойствами трициклических соединений.
Отмена клонидина после длительного примене­
ния, особенно в высоких дозах (более I мг в день),
может привести к угрожающему жизни гипертен-
зивному кризу, связанному с повышением активнос­
ти симпатической системы. Через 1-2 дня после
отмены препарата у больных появляются беспокой­
ство, тахикардия, головная боль. Хотя вероятность
развития серьезного гипертензивного криза точно
Если препарат требуется отменить, это нужно де­
лать постепенно, заменяя его другим антигипертен-
зивным средством. Лечение больного с гипертензив-
ным кризом состоит в возобновлении приема кло­
нидина или назначении а- и р-адреноблокаторов.
Другие показания
к применению клонидина
Клонидин имеет некоторые центральные эффек­
ты, которые можно использовать по другим пока­
заниям. К ним относятся аналгетический эффект,
особенно при интратекальном введении (Filos et al.,
1992), и ослабление симптомов, возникающих при
отмене опиоидов и прекращении курения табака
202 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
(Taschner, 1986). Последний эффект, вероятно, от­
ражает способность клонидина снижать симпати­
ческий тонус, который обычно повышается при
опиатном абстинентном синдроме.
Ганглиоблокаторы
Исторически вещества, которые блокируют спо­
собность ацетилхолина стимулировать постганг-
лионарные автономные нейроны, были в числе пер­
вых средств, применявшихся для лечения гипертен­
зии. Большинство таких средств в клинике уже не
используются из-за плохой переносимости, связан­
ной с их основным действием. Только отдельные
препараты этой группы (триметафан) еще приме­
няют в терапии гипертензии.
Ганглиоблокаторы конкурентно блокируют ни­
котиновые холинорецепторы постганглионарных
нейронов симпатических и парасимпатических
ганглиев. Кроме того, эти вещества могут прямо
блокировать никотиновые ацетилхолиновые кана­
лы таким же образом, как и никотиновые нервно-
мышечные холинолитики (рис. 26-5).
Триметафан
Триметафана камзилат вводят внутривенно для
оказания быстрой помощи при гипертензивном
кризе и для создания управляемой гипотензии в
нейрохирургии. Зависимость степени ганглионар­
ной блокады от уровня препарата в крови и корот­
кий период его полувыведения позволяют достаточ­
но точно регулировать АД.
Антигипертензивный эффект триметафана в
большой степени зависит от задержки крови в ем­
костных сосудах. Чтобы получить эффективное сни­
жение АД, больной должен находиться в положе­
нии полулежа. При избыточном гипотензивном эф­
фекте он может быть уменьшен изменением поло­
жения тела (опусканием головного конца кровати).
Побочные эффекты ганглиоблокаторов явля­
ются продолжением основного фармакологичес­
кого действия. Они связаны с симпатоплегией
(ортостатическая гипотензия и нарушение поло­
вой функции) и парасимпатоплегией (запоры,
задержка мочи, провокация приступа глаукомы,
затуманенное зрение, сухость слизистой рта и
т. д.). Эти побочные эффекты являются основной
причиной отказа от использования ганглиоблока­
торов для амбулаторного лечения больных с ги­
пертензией.
Вещества, блокирующие
адренергические нейроны
Эти вещества понижают АД, предупреждая фи­
зиологическое высвобождение норадреналина из
постганглионарных симпатических нейронов.
Гуанетидин
В достаточно больших дозах гуанетидин может
вызвать глубокую симпатоплегию. Высокая эффек­
тивность этого препарата при тяжелой гипертен­
зии лежала в основе его использования в течение
многих лет. По этой же причине гуанетидин вызы­
вает все побочные эффекты, которые можно ожи­
дать от “фармакологической симпатэктомии”,
включая выраженную постуральную гипотензию,
диарею и нарушение эякуляции. Из-за этих побоч­
ных эффектов в настоящее время гуанетидин ис­
пользуют редко.
Структура гуанетидина включает основной азот,
делающий вещество слишком полярным, чтобы оно
проникало в ЦНС. В результате препарат не имеет
центральных эффектов, свойственных многим дру­
гим препаратам, рассматриваемым в данной главе.
Гуанадрел — гуанетидиноподобное вещество,
которое применяется в США. Антигипертензивные
агенты бетанидин и дебризохин, не используемые
в США, сходны с гуанетидином по механизму ан-
тигипертензйвного действия.
Глава 11. Антигипертензианые средства
Механизм и место действия
Гуанетидин подавляет высвобождение норадре­
налина из симпатических нервных окончаний
(рис. 11-4). Этот эффект, вероятно, ответственен за
большинство проявлений симпатоплегии, развива­
ющейся у больного. Гуанетидин проникает через
мембрану симпатического окончания так же, как и
норадреналин (механизм захвата I типа), что суще­
ственно для действия лекарства. После проникно­
вения гуанетидин концентрируется в везикулах,
из которых вытесняет норадреналин, в результате
чего происходит постепенное уменьшение запасов
норадреналина в нервном окончании.
Местноанестезирующие свойства гуанетидина,
возможно, связаны с подавлением высвобождения
норадреналина на уровне симпатических нервных
окончаний. Хотя вещество не нарушает проводи­
мость в аксонах симпатических нервов, может раз­
виваться местная блокада электрической активнос­
ти мембраны нервных окончаний вследствие их
Рис. 11-4. Действие гуанетидина и взаимодействие лекарств в адренергическом нейроне (Г — гуанетидин, НА —
норадреналин, ТЦА — трициклические антидепрессанты)
203
способности к специфическому захвату и концент­
рации гуанетидина.
Поскольку для осуществления гипотензивного
действия гуанетидина необходим механизм нейро­
нального захвата, вещества, которые препятствуют
захвату катехоламинов или вытесняют амины из
нервных окончаний (глава 6), блокируют его эф­
фекты. К этим веществам относят кокаин, амфета­
мин, трициклические антидепрессанты, фенотиази-
ны и феноксибензамин.
Гуанетидин повышает чувствительность к ги-
пертензивным эффектам экзогенных симпатомиме­
тических аминов. Это связано с подавлением ней­
ронального захвата аминов и развивающейся пос­
ле продолжительной терапии гуанетидином гипер-
чувствительности эффекторных гладкомышечных
клеток, сходной с наблюдаемой после хирургичес­
кой симпатэктомии (глава 6).
Гипотензивное действие гуанетидина на началь­
ном этапе лечения связано со снижением сердеч­
ного выброса вследствие брадикардии и с расслаб­
204 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
лением емкостных сосудов без выраженных изме­
нений периферического сосудистого сопротивле­
ния. При длительном лечении уменьшается пери­
ферическое сопротивление сосудов, кроме того,
может наблюдаться выраженная задержка натрия
и воды.
Фармакокинетика и дозирование
Биодоступность гуанетидина изменчива (3-
50 %). Около 50 % вещества выводится почками.
Задержка соединения вещества в нервных оконча­
ниях и связывание другими тканями обусловлива­
ют очень большой объем распределения и длитель­
ный период полувыведения (5 дней). При ежеднев­
ном назначении препарата симпатоплегия развива­
ется постепенно (максимум эффекта через 1-2 не­
дели) и сохраняется длительное время после его
отмены.
Суточная доза, необходимая для достижения
удовлетворительного антигипертензивного эффек­
та, колеблется у отдельных больных. По этой при­
чине лечение обычно начинают с малых доз, напри­
мер 10 мг в сутки. Обычно дозу увеличивают через
интервалы, не превышающие двух недель. Из-за
продолжительного эффекта препарата поддержи­
вающие дозы не следует назначать чаще одного раза
в день.
Токсичность
Терапевтическое применение гуанетидина час­
то сопровождается симптоматической постураль­
ной гипотензией и гипотензией после физической
нагрузки, особенно при введении препарата в вы­
соких дозах. Непродуманное применение (слишком
большие разовые дозы или слишком быстрое уве­
личение доз) может привести к опасному снижению
сердечного кровотока и кровоснабжения мозга,
вплоть до сосудистого шока. Вызванная гуанетиди-
ном симпатоплегия у мужчин может привести к за­
держанной или ретроградной эякуляции. Гуанети-
дин нередко вызывает диарею, являющуюся резуль­
татом повышенной моторики ЖКТ из-за домини­
рования парасимпатической системы в регуляции
активности гладкой мускулатуры кишечника.
Взаимодействие с другими веществами может
осложнить лечение гуанетидином. Симпатомиме-
тические вещества, такие как фенилпропаноламин,
в дозах, содержащихся в безрецептурных препара­
тах, могут вызвать гипертензию у больных, полу­
чающих гуанетидин. Кроме того, гуанетидин может
спровоцировать гипертонический криз за счет вы­
свобождения катехоламинов при феохромоцитоме.
Когда больным, получающим гуанетидин, вводят
трициклические антидепрессанты, антигипертен-
зивный эффект препарата снижается и иногда воз­
никает выраженная гипертензия. Врач, не учиты­
вающий это взаимодействие, может увеличить дозу
гуанетидина, если же после этого трициклические
антидепрессанты отменить, у больного разовьется
гипотензия или сердечно-сосудистый коллапс из-
за беспрепятственного действия гуанетидина.
Резерпин
Резерпин — алкалоид, который получают из кор­
ней индийского растения Rauwolfia serpentina,—
был одним из первых широко применявшихся при
гипертензии средств. В настоящее время его рас­
сматривают как эффективное и относительно безо­
пасное лекарство для лечения больных с гипертен­
зией легкой и средней тяжести.
Механизм и место действия
Резерпин нарушает способность везикул, содер­
жащих аминергические медиаторы, захватывать и
сохранять биогенные амины, возможно, за счет вза­
имодействия с механизмом захвата, зависимым от
Mg2+ и АТФ (рис. 6-4). Этот эффект реализуется
во всех тканях, что ведет к истощению запасов нор­
адреналина, дофамина и серотонина в центральных
и периферических нейронах. Запасы адреналина в
хромаффинных гранулах мозговог о вещества над­
почечников также снижаются, хотя и в меньшей
степени, чем в нейронах. Влияние резерпина на
функцию адренергических везикул, видимо, не­
обратимо; следовые количества вещества остаются
связанными с мембранами везикул многие дни.
Хотя достаточно высокие дозы резерпина могут
снизить запасы катехоламинов у животных почти
до нуля, меньшие дозы вызывают подавление ней­
ротрансмиссии пропорционально степени истоще­
ния запасов аминов.
Истощение периферических аминов, вероятно,
является основной причиной антигипертензивно­
го эффекта резерпина, но нельзя исключить и цент­
ральный компонент действия. Влияние небольших,
но клинически эффективных доз напоминает эф­
Глава 11. Антигипертензивные средства
фект тех центрально действующих веществ (напри­
мер, метилдопы), при действии которых симпати­
ческие рефлексы остаются в основном неизменен­
ными, АД понижается как в положении лежа, так и
стоя, а постуральная гипотензия незначительна.
Резерпин легко проникает в мозг, истощение запа­
сов аминов мозга ведет к седации, психической деп­
рессии и симптомам паркинсонизма.
В небольших дозах, применяемых при легкой
гипертензии, резерпин понижает АД, уменьшая сер­
дечный выброс и снижая периферическое сосудис­
тое сопротивление.
Фармакокинетика и дозирование
Всасывание, клиренс и метаболизм резерпина
детально не исследованы. Вещество быстро исче­
зает из кровотока, но его эффекты сохраняются дол­
го вследствие необратимой инактивации гранул, де­
понирующих катехоламины.
Как правило, суточная доза меньше I мг (типич­
ная дозировка — 0.25 мг) внутрь однократно. Хотя
резерпин выпускают и в инъекционной форме, па­
рентеральное введение применяют редко.
Токсичность
При использовании обычных малых доз резер­
пина может проявляться незначительная посту­
ральная гипотензия. Большинство нежелательных
эффектов препарата связано с действием на мозг
или ЖКТ.
Высокие дозы резерпина вызывают заторможен­
ность, усталость, ночные кошмары и тяжелую пси­
хическую депрессию. Иногда эти эффекты наблю­
даются даже у больных, получающих малые дозы
205
(0.25 мг в день). Значительно реже малые дозы ре­
зерпина вызывают экстрапирамидные нарушения,
напоминающие болезнь Паркинсона, что, вероят­
но, связано с истощением дофамина в структурах
полосатого тела. Хотя эти центральные эффекты
редки, они могут появиться в любое время, даже
спустя месяцы благополучного лечения. Больные
с психической депрессией в анамнезе не должны по­
лучать резерпин, и если появляются признаки деп­
рессии, лекарство следует отменить.
Сравнительно часто применение резерпина при­
водит к незначительной диарее и кишечным спаз­
мам, а также повышает желудочную секрецию. Пре­
парат не рекомендуется назначать больным с пеп­
тической язвой в анамнезе.
Паргилин
Несмотря на то, что паргилин и другие ингиби­
торы моноаминоксидазы понижают АД, они не ис­
пользуются в схемах современной терапии гипер­
тензии. Считают, что паргилин понижает АД, уве­
личивая концентрацию неэффективного ложного
трансмиттера в периферических адренергических
окончаниях. Препарат угнетает моноаминоксидазу
слизистой ЖКТ и печени и тем самым позволяет
тирамину, содержащемуся в пище, беспрепятствен­
но поступать в системный кровоток. Тирамин зах­
ватывается нервными окончаниями и превращает­
ся в октопамин (рис. 6-5), который частично заме­
щает норадреналин в гранулах, депонирующих ка­
техоламины. Поскольку октопамин неактивен как
прессорный агонист постсинаптических а-рецепто­
ров, симпатоплегия развивается, даже несмотря на
повышение общих запасов норадреналина.
206 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Антагонисты адренорецепторов
Фармакология средств-антагонистов а- и р-ад-
ренорецепторов рассмотрена в главе 10. В данной
главе внимание концентрируется на двух лекар-
ствах-прототипах — пропранололе и празозине,
преимущественно в связи с их использованием в те­
рапии гипертензии.
Пропранолол
Пропранолол — вещество, блокирующее р-адре-
норецепторы,— очень широко используется для
понижения АД при легкой и умеренной гипертен­
зии. При тяжелой гипертензии пропранолол осо­
бенно полезен для предупреждения рефлекторной
тахикардии, которая часто развивается при назна­
чении вазодилататоров прямого действия.
Механизм и место действия
Пропранолол блокирует влияние катехолами­
нов на Pt- и Р^-адренорецепторы. Его эффектив­
ность при гипертензии так же, как и побочные эф­
фекты, является результатом р-блокады. Когда про­
пранолол в первый раз вводят больному, АД
понижается вследствие уменьшения сердечного
выброса, обусловленного брадикардией. При про­
должении лечения сердечный выброс возвращает­
ся к норме, но АД остается сниженным из-за умень­
шения периферического сосудистого сопротив­
ления.
Блокада Р-рецепторов мозга и почек, как пред­
полагают, вносит свой вклад в антигипертензивный
эффект данной группы средств. На этот счет суще­
ствуют противоречивые данные (Pearson, 1989),
однако маловероятно, что мозг является первичным
местом действия, с которым связана гипотензия, по­
тому что некоторые p-блокаторы, которые плохо
проникают через гемато-энцефалический барьер
(например, надолол, рассматриваемый ниже), яв­
ляются эффективными антигипертензивными ве­
ществами.
Пропранолол подавляет выработку ренина под
влиянием катехоламинов (опосредуется Ргрецеп-
торами). Эффект пропранолола отчасти связан с
угнетением ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы (Man in’t Veld, 1983). Хотя пропранолол
более эффективен у больных с высокой активнос­
тью ренина в плазме, он снижает АД и у больных с
гипертензией при нормальном и даже сниженном
уровне активности ренина.
При незначительной и умеренной шпертензии
пропранолол вызывает значительное снижение АД
без выраженной постуральной гипотензии.
Фармакокинетика и дозирование
Как рассматривалось в главе 10, эффективная
доза пропранолола при приеме внутрь выше, чем
при внутривенном введении, вследствие инактива­
ции при прохождении через печень. Выраженный
эффект первого прохождения частично объясняет
вариабельность дозировок для получения клини­
чески значимого эффекта. Период полувыведения
составляет 3-6 часов.
Лечение больного с гипертензией обычно начи­
нают с суточной дозы 80 мг, разделенной на не­
сколько приемов. Эффективная антигипертензив-
ная дозировка находится в диапазоне 80-480 мг в
сутки. Показателями p-блокирующего эффекта
пропранолола являются брадикардия в состоянии
покоя и снижение ЧСС при нагрузке. Их измере­
ние может служить основой для подбора дозы. Про­
пранолол можно назначать один или два раза в
день.
Токсичность
Основные побочные эффекты пропранолола
связаны с блокадой сердечных, сосудистых и брон­
хиальных Р-рецепторов и рассматриваются подроб­
нее в главе 10. Наиболее опасны эти предсказуемые
последствия p-адреноблокады для больных со сни­
женным резервом сократительной функции мио­
карда, астмой, периферической сосудистой недоста­
точностью и диабетом.
Когда введение пропранолола после длительно­
го регулярного приема прекращается, у некоторых
больных возникает синдром отмены, проявляю­
щийся в форме беспокойства, тахикардии, обостре­
ния грудной жабы или увеличения АД. Имеются
сообщения о случаях инфаркта миокарда. Хотя час­
тота таких осложнений невелика, пропранолол не
следует отменять внезапно. Синдром отмены свя­
зывают с “ир-регуляцией” или гиперчувствитель-
ностью Р-адренорецепторов.
Пропранолол может вызывать эффекты, не свя­
занные отчетливо с р-блокадой, например диарею,
запор, тошноту и рвоту. Изредка больные, получа­
Глава 11. Антигипертензианые средства
ющие пропранолол, предъявляют жалобы на цент­
ральные эффекты, сходные с теми, которые вызы­
вают метилдопа и клонидин, в том числе ночные
кошмары, усталость, депрессию и нарушения сна.
Наконец, пропранолол может повышать уровень
триглицеридов плазмы и снижать содержание хо­
лестерина в составе липопротеидов высокой плот­
ности, что теоретически способствует атерогенезу.
Другие средства, блокирующие
Р-адренорецепторы
Большинство из исследованных Р-блокаторов
эффективно снижают АД. Отличия фармакологи­
ческих свойств от таковых у пропранолола заклю­
чаются в том, что они дают им преимущества в не­
которых клинических ситуациях.
1. МЕТОПРОЛОЛ
Метопролол примерно одинаково эффективно
с пропранололом влияет на Р,-адренорецепторы
сердца, но в 50-100 раз менее активен, чем пропра­
нолол, по способности блокировать р2-рецепторы.
Хотя метопролол по остальным свойствам сходен с
пропранололом, его относительная кардиоселек­
тивность может быть использована при коррекции
гипертензии у больных астмой, диабетом или пе­
риферическими заболеваниями сосудов. Исследо­
вания небольшого числа пациентов с астмой пока­
зали, что метопролол вызывает меньшую бронхо-
констрикцию, чем пропранолол, в дозах, в равной
степени подавляющих реакцию на возбуждение
Pi-адренорецепторов. Кардиоселективность препа­
рата не абсолютна, и симптомы астмы при введе­
нии метопролола могут обостряться. Обычные ан­
тигипертензивные дозы метопролола колеблются
от 100 до 450 мг в сутки.
2. НАДОЛОЛ, КАРТЕОЛОЛ,
АТЕНОЛОЛ И БЕТАКСОЛОЛ
Неселективные антагонисты Р-рецепторов
надолол и картеолол, а также атенолол, селектив­
ный блокатор Pt-адренорецепторов, метаболизиру-
ются незначительно и в основном выводятся с мо­
чой. Селективный блокатор Ргрецепторов бетаксо­
лол преимущественно метаболизируется в печени,
но имеет длительный период полувыведения из
плазмы. Эти лекарства можно вводить один раз в
сутки. Начальные суточные дозы надолола состав­
207
ляют 40 мг, атенолола — 50 мг, картеолола — 2.5 мг,
бетаксолола — 10 мг. Коррекция доз для достиже­
ния удовлетворительного терапевтического эффек­
та должна проводиться не чаще I раза в 4-5 дней.
У больных с пониженной функцией почек следует
уменьшать дозы надолола, картеолола и атеноло­
ла. Считается, что атенолол вызывает меньше цент­
ральных эффектов, чем другие растворимые в жи­
рах р-антагонисты.
3. ПИНДОЛОЛ, АЦЕБУТОЛОЛ
И ПЕНБУТОЛОЛ
Пиндолол, ацебутолол и пенбутолол являются
парциальными агонистами, т. е. Р-блокаторами с
внутренней симпатомиметической активностью.
Они проявляют гипотензивное действие, снижая
сосудистое сопротивление, но уменьшают сердеч­
ный выброс или ЧСС не так выраженно, как дру­
гие Р-блокаторы, возможно, вследствие значитель­
но большей агонистической, чем антагонистической
активности в отношении р2-рецепторов (Aellig,
1987). Это важно учитывать при лечении больных
с сердечной недостаточностью, брадиаритмиями
или заболеваниями периферических сосудов. На­
чальные суточные дозы пиндолола составляют
10 мг, ацебутолола — 400 мг и пенбутолола — 20 мг.
4. ЛАБЕТАЛОЛ
Лабеталол применяется в виде рацемической
смеси четырех изомеров (он имеет два центра асим­
метрии). Два изомера (55 и RS) неактивны, третий
(SR) является активным а-блокатором, а последний
( R R ) — активный p-блокатор. Считают, что р-бло-
кирующий изомер обладает селективным
р2-агонистическим и неселективным Р-антагонис-
тическим действием. Лабеталол обладает преиму­
щественно P-блокирующим эффектом: соотноше­
ние P- к а-антагонистическому действию после при­
ема внутрь равно 3 : 1 . АД понижается за счет
уменьшения сосудистого сопротивления без значи­
тельных изменений ЧСС и сердечного выброса. Из-
за комбинированной P- и a-блокирующей активнос­
ти лабеталол эффективен в коррекции гипертензии
при феохромоцитоме и неотложных состояниях.
Суточная доза лабеталола для внутреннего приме­
нения колеблется от 200 до 2400 мг. При лечении
неотложных гипертензивных состояний лабеталол
вводят в виде повторных внутривенных болюсных
инъекций в дозе 20-80 мг.
208 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Празозин
и другие CX1-блокаторы
Механизм и место действия
Празозин, теразозин и доксазозин оказывают
антигипертензивное действие путем блокады а,-ре-
цепторов артериол и венул. Избирательностью дей­
ствия на Ot1-рецепторы можно объяснить меньшую
степень рефлекторной тахикардии после выведения
этих веществ, чем после неселективных гх-антаго­
нистов типа фентоламина. Эта рецепторная селек­
тивность позволяет норадреналину избежать тор­
мозного влияния на собственное высвобождение
(глава 6) по механизму отрицательной обратной
связи, которое опосредуется пресинаптическими
а,-рецепторами. В отличие от празозина фентол­
амин блокирует как пре-, так и постсинаптические
а-рецепторы, что ведет к рефлекторной стимуля­
ции симпатических нейронов и высвобождению ме­
диатора, действующего на P-рецепторы и, соответ­
ственно, повышающего ЧСС.
а-блокаторы снижают АД, расширяя как резис­
тивные, так и емкостные сосуды, поэтому АД сни­
жается в большей степени в вертикальном, чем в
горизонтальном положении. Если эти вещества
принимаются без диуретиков, может произойти за­
держка солей и жидкости. Препараты проявляют
наибольшую клиническую эффективность в соче­
тании с такими средствами как пропранолол и диу­
ретики.
Фармакокинетика и дозирование
Празозин хорошо всасывается, но подвергается
активному метаболизму первого прохождения че­
рез печень. Элиминируется почти полностью за счет
метаболизма с периодом полувыведения из плазмы
3-4 часа, хотя продолжительность антигипертен-
зивного действия больше. У больных с застойной
сердечной недостаточностью концентрации в плаз­
ме повышаются в основном за счет снижения эф­
фекта первого прохождения. Теразозин тоже актив­
но метаболизируется (но в меньшей степени) при
первом прохождении через печень с периодом по­
лувыведения около 12 часов. Доксазозин имеет про­
межуточную величину биодоступности и период
полувыведения 22 часа.
Лечение празозином должно начинаться с не­
большой дозы (I мг 3 раза в день) для предупреж­
дения постуральной гипотензии и обмороков. Дозы
могут быть увеличены до 20-30 мг в день. Теразо­
зин часто дают один раз в день в дозах 5-20 мг. Док­
сазозин обычно назначают однократно, начиная с
суточной дозы I мг и увеличивая ее до 4 мг или, при
необходимости, выше. Хотя длительное лечение
этими а-блокаторами вызывает незначительную
постуральную гипотензию, у ряда больных в поло­
жении стоя после всасывания первой дозы возни­
кает резкое снижение АД. По этой причине первая
доза должна быть небольшой и назначаться перед
сном. Механизм “феномена первой дозы” неясен, но
он развивается чаще у больных с уменьшенным
объемом циркулирующей крови и сниженной осмо-
лярностью.
Кроме феномена первой дозы, другие побочные
эффекты агблокаторов относительно редки и не­
опасны. К ним относятся головокружение, сердце­
биение, головная боль, утомляемость. У некоторых
больных при терапии празозином может проявлять­
ся положительный тест на антинуклеарный фактор
в сыворотке, но это не связано с ревматическими
симптомами. В отличие от диуретиков и Р-блока-
торов а,-блокаторы могут даже положительно вли­
ять на липидный профиль плазмы.
Другие вещества,
блокирующие
а-адренорецепторы
В настоящее время исследуется эффект а,-се­
лективных блокаторов пинацидила, урапидила и
кромокалима. Неселективные вещества фентол­
амин и феноксибензамин применяются в диагнос­
тике феохромоцитомы и при других клинических
ситуациях, связанных с повышенным высвобожде­
нием катехоламинов (например, фентоламин мож­
но сочетать с пропранололом для лечения больных
с синдромом отмены клонидина). Их свойства об­
суждаются в главе 10.
Вазодилататоры
Механизм и место действия
К этому классу лекарств относятся пероральные
вазодилататоры, гидралазин и миноксидил, приме­
няемые для длительной амбулаторной терапии ги­
пертензии; парентеральные вазодилататоры, нитро-
Глава 11. Антигипертензивные средства 209

пруссид и диазоксид, используемые при не­ торые уменьшают компенсаторные сердечно-сосу­

отложных гипертензивных состояниях, а также бло- дистые реакции (рис. 11-5 и дополнение “Сравне­
каторы кальциевых каналов, которые назначают в ние моно- и комбинированной терапии при гипер­
обеих ситуациях. тензии”).
Все вазодилататоры, применяемые при гипер­
тензии, расслабляют гладкую мускулатуру артери-
ол, снижая тем самым системное сосудистое сопро­
Гидралазин
тивление. Нитропруссид натрия обладает также Производное гидразина — гидралазин — расши­
свойством расслаблять вены. Снижение сопротив­ ряет только артериолы. Он используется многие
ления артериол и понижение среднего АД вызыва­ годы, хотя первоначально сомневались в его эффек­
ет компенсаторные реакции, опосредованные баро­ тивности из-за быстро развивающейся тахифилак-
рецепторами и симпатической нервной системой сии. В настоящее время признаны преимущества
(рис. 11-5), а также ренин-ангиотензин-альдостеро-
новой системой. Эти компенсаторные реакции пре­
пятствуют антигипертензивному действию вазоди-
лататоров. Поскольку симпатические рефлексы не
нарушены, лечение вазодилататорами не вызывает
ортостатической гипотензии или сексуальных дис­
функций.
Вазодилататоры действуют лучше в сочетании
с другими антигипертензивными веществами, ко­
210 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
комбинированного лечения, и гидралазин может
применяться более эффективно, особенно при вы­
раженной гипертензии.
Фармакокинетика, метаболизм
и дозирование
Гидралазин хорошо всасывается и быстро мета­
болизируется в печени во время первого прохож­
дения, поэтому биодоступность его низка (в сред­
нем 25 %) и вариабельна. Он метаболизируется час­
тично путем ацетилирования со скоростью, имею­
щей бимодальное распределение в популяции (гла­
ва 4). Как следствие, у людей с высокой скоростью
ацетилирования характерны больший эффект пер­
вого прохождения, меньшая биодоступность и
меньший антигипертензивный эффект данной до­
зы. Период полувыведения гидралазина колеблет­
ся от 2 до 4 часов, но сосудистые эффекты сохраня­
ются дольше, чем концентрация в крови, что соот­
ветствует данным о прочном связывании препара­
та с тканями сосудов.
Обычная суточная доза находится в пределах
40-200 мг. При увеличении доз существует неко­
торая вероятность развития волчаночноподобного
синдрома, рассматриваемого в следующем разделе.
Однако высокие дозы вызывают соответствующую
вазодилатацию и при необходимости могут назна­
чаться. Прием препарата 2-3 раза в день позволяет
достичь мягкого контроля АД.
Токсичность
Наиболее частые побочные эффекты гидрала­
зина — головная боль, тошнота, анорексия, серд­
цебиение, потливость и сосудистые приливы.
У больных с ишемической болезнью сердца реф­
лекторная тахикардия и симпатическая стимуля­
ция могут провоцировать приступ стенокардии или
ишемическую аритмию. При приеме доз 400 мг в
день и выше в 10-20 % случаев, особенно при мед­
ленном ацетилировании, возникает синдром, ха­
рактеризующийся артралгией, миалгией, кожными
высыпаниями и лихорадкой, напоминающей крас­
ную волчанку. Синдром не сопровождается пора­
жением почек и исчезает при прекращении приема
гидралазина. Достаточно серьезными, но редкими
побочными эффектами препарата являются пери­
ферическая нейропатия и лекарственная лихо­
радка.
Миноксидил
Миноксидил — очень эффективный перораль-
ный вазодилататор. Эффект проявляется посред­
ством открытия калиевых каналов мембран глад­
кой мускулатуры под влиянием миноксидила суль­
фата, активного метаболита препарата. Это дей­
ствие стабилизирует мембрану и ее потенциал по­
коя, снижая вероятность сокращения. Подобно гид-
ралазину миноксидил расширяет артериолы, но не
вены. В связи с выраженным потенциальным ан-
тигипертензивным действием можно заменять гид­
ралазин миноксидилом, когда максимальные дозы
гидралазина неэффективны. Препарат рекоменду­
ется больным с почечной недостаточностью и тя­
желой гипертензией, плохо реагирующим на лече­
ние гидралазином.
О
Фармакокинетика, метаболизм
и дозирование
Миноксидил хорошо всасывается из ЖКТ и ме­
таболизируется главным образом путем конъюг а­
ции в печени. Миноксидил не связывается с белка­
ми. Период полувыведения препарата составляет
4 часа. Ho гипотензивное действие после однократ­
ного приема может сохраняться более 24 часов, что,
возможно, связано с присутствием его активного
метаболита — миноксидила сульфата.
При гипертензии миноксидил применяют толь­
ко внутрь. Обычно лечение начинают с суточных
доз 5 или 10 мг в два приема, затем суточную дозу
постепенно увеличивают до 40 мг. Большие дози­
ровки (до 80 мг) используют для терапии тяжелых
форм гипертензии.
Миноксидил даже в большей степени, чем гид­
ралазин, приводит к рефлекторной симпатической
стимуляции и задержке натрия и воды. Минокси-
Глава 11. Антигипертензивные средства
дил должен использоваться в сочетании с р-блока-
торами и петлевыми диуретиками.
Токсичность
Тахикардия, сердцебиение, стенокардия и отек
наблюдаются, если вводимые больному дозы (3-бло-
каторов и диуретиков неадекватны. Головная боль,
потливость, гипертрихоз, который особенно беспо­
коит женщин, встречаются относительно часто. Ми-
ноксидил является примером того, как побочный
эффект у одного человека, может стать терапевти­
ческим у другого. Местное назначение миноксиди-
ла в настоящее время используют для стимуляции
роста волос при лечении облысения.
Нитропруссид натрия
Нитропруссид натрия — активный вазодилата­
тор для парентерального введения, который ис­
пользуют при неотложных гипертензивных состо­
яниях, а также при тяжелой сердечной недостаточ­
ности. Нитропруссид расширяет как артериальные,
так и венозные сосуды, что ведет к снижению пери­
ферического сосудистого сопротивления и веноз­
ного возврата. Эффект связан или с прямой акти­
вацией гуанилатциклазы, или с активацией через
высвобождение оксида азота. Следствием этого дей­
ствия является повышение внутриклеточного со­
держания цГМФ, что способствует расслаблению
гладких мышц сосудов.
При отсутствии сердечной недостаточности АД
снижается вследствие уменьшения сосудистого со­
противления, тогда как сердечный выброс не изме­
няется или снижается незначительно. У больных
с сердечной недостаточностью и низким сердечным
выбросом последний увеличивается из-за снижения
постнагрузки.
211
Фармакокинетика, метаболизм
и дозирование
Нитропруссид является комплексным соедине­
нием железа с цианидными группами и нитрозо-
группой. Он быстро метаболизируется в эритроци­
тах с высвобождением цианида. Цианид в свою оче­
редь превращается под влиянием митохондриаль­
ного фермента роданазы в присутствии донатора
серы в тиоцианат. Тиоцианат распределяется во
внеклеточной жидкости и медленно выводится поч­
ками.
Нитропруссид быстро понижает АД, и его эф­
фект исчезает в течение 1-10 минут после прекра­
щения введения. Препарат вводят путем внутри­
венной инфузии. Нитропруссид натрия в водном
растворе разлагается на свету, поэтому раствор дол­
жен готовиться непосредственно перед каждым
употреблением и закрываться непрозрачной фоль­
гой. Инфузионные растворы следует готовить за­
ново через несколько часов. Начальная доза состав­
ляет 0.5 мкг/кг/мин и может увеличиваться до
10 мкг/кг/мин, если это необходимо для поддержа­
ния должного уровня АД. Более высокие скорости
инфузии, если она продолжается более часа, могут
вызвать появление токсических эффектов. Из-за
высокой эффективности и быстрого начала дей­
ствия препарат следует вводить с помощью инфу-
зионного насоса, а величину АД постоянно контро­
лировать с помощью методов внутриартериальной
регистрации.
Токсичность
Наиболее серьезные побочные эффекты, кото­
рые могут закончиться летальным исходом, связа­
ны с накоплением цианида, метаболическим аци­
дозом, аритмиями, избыточной гипотензией. В не­
которых случаях появление токсических эффектов
после сравнительно небольших доз нитропруссида
указывает на нарушение метаболизма цианида. Вве­
дение тиосульфата натрия как донатора серы уско­
ряет метаболизм цианида. Гидроксокобаламин со­
единяется с цианидом, образуя нетоксичный циан-
кобаламин. Оба препарата предлагаются для про­
филактики и лечения отравления цианидами во
время инфузии нитропруссида. Тиоцианат может
кумулироваться в процессе длительного введения
(неделя и более), особенно у больных с почечной
недостаточностью, у которых снижена скорость вы­
212 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
ведения тиоцианата. Токсическое действие тиоци-
аната проявляется слабостью, дезориентацией, пси­
хозом, мышечными спазмами, судорогами, и диаг­
ноз подтверждается, если концентрация в крови
превышает 10 мг%. Изредка развивается поздний
гипотиреоидизм из-за ингибирования тиоцианатом
захвата йода щитовидной железой. Имеются сооб­
щения о метгемоглобинемии во время инфузии нит-
ропруссида.
Диазоксид
Диазоксид представляет собой эффективный и
относительно длительно действующий артериоляр-
ный дилататор для парентерального введения, ко­
торый используют при неотложных гипертензив-
ных состояниях. Инъекция диазоксида приводит к
быстрому снижению общего сосудистого сопротив­
ления, сочетающемуся с выраженной тахикардией
и повышением сердечного выброса. Изучение ме­
ханизма действия препарата показало, что он пре­
дупреждает сокращение гладкой мускулатуры со­
судов, открывая калиевые каналы и стабилизируя
мембранный потенциал.
Фармакокинетика и дозирование
Диазоксид сходен по строению с тиазидными
диуретиками, но не имеет мочегонного действия.
Он прочно связывается с сывороточным альбуми­
ном и тканями сосудов. Диазоксид частично мета­
болизируется, частично экскретируется в неизме-
Диазоксид
ненном виде, его метаболические пути недостаточ­
но изучены. Период полувыведения составляет
примерно 24 часа, но связь между концентрацией в
плазме и гипотензивным действием четко не уста­
новлена. Снижение АД после быстрой инъекции
развивается в течение 5 минут и продолжается 4-
12 часов. Изначально полагали, что быстрые инъ­
екции необходимы, чтобы достичь насыщения пре­
паратом протеинов плазмы и дать возможность сво­
бодной форме вещества достичь ткани сосудов, но
эта идея не получила убедительных доказательств.
АД снижается и при постоянной инфузии, хотя сте­
пень снижения для одной и той же общей дозы бол fe­
me при быстром введении.
Когда диазоксид появился на фармацевтическом
рынке, были рекомендованы быстрые инъекции
препарата в дозе 300 мг. Однако избыточного гипо­
тензивного эффекта можно избежать, если начать
с меньших доз (75-100 мг). При необходимости
дозы по 150 мг могут вводиться повторно каждые 5
минут до требуемой величины снижения АД. По­
чти все больные реагируют при введении не более
3-4 доз. У больных с хронической почечной недо­
статочностью гипотензия может наблюдаться от
меньших доз препарата в связи со сниженным свя­
зыванием с белками. Этим пациентам следует вво­
дить меньшие дозы. Гипотензивное действие диа­
зоксида проявляется в большей степени на фоне
введения p-блокаторов для предупреждения реф­
лекторной тахикардии и связанного с ней увеличе­
ния сердечного выброса.
Токсичность
Наиболее важный побочный эффект диазокси­
да — избыточная гипотензия, связанная с введени­
ем рекомендованной фиксированной дозы в 300 мг
всем больным. Такая гипотензия может привести к
инсульту и инфаркту миокарда. Рефлекторная сим­
патическая реакция иногда сопровождается стено­
кардией, признакам ишемии (на ЭКГ) и сердечной
недостаточности у больных с ИБС.
Диазоксид угнетает выделение инсулина из под­
желудочной железы (возможно, за счет открытия
калиевых каналов мембран Р-клеток) и использу­
ется для лечения вторичной гипогликемии при ин-
сулиноме. Одним из осложнений применения диа­
зоксида иногда является гипергликемия, особенно
у больных с почечной недостаточностью.
В отличие от тиазидных диуретиков диазоксид
вызывает задержку натрия и воды почками. Одна­
ко в силу того, что препарат используется кратко­
временно, это нечасто приводит к серьезным по­
следствиям.
Блокаторы кальциевых
каналов
В дополнение к антиангинальным (глава 12) и
антиаритмическим (глава 14) эффектам блокаторы
кальциевых каналов также расширяют перифери­
Глава 11. Антигипертензивные средства
ческие артериолы и понижают АД. Механизм их
действия при гипертензии (и отчасти при стенокар­
дии) связан с угнетением входа кальция в гладко­
мышечные клетки артерий.
Верапамил, дилтиазем и семейство дигидропи-
ридинов (амлодипин, фелодипин, нсрадипин,
кардипин и нифедипин) примерно равноэффектив­
ны по способности снижать АД. В настоящее вре­
мя в США разрешены к применению различные
лекарственные формы этих средств. Некоторые
препараты находятся в стадии изучения. На выбор
конкретного препарата могут влиять гемодинами-
ческие особенности отдельных блокаторов кальци­
евых каналов. Нифедипин и другие дигидропири-
дины более селективны как вазодилататоры и име­
ют менее выраженное угнетающее влияние на сер­
дечные функции по сравнению с верапамилом и
дилтиаземом. Рефлекторная симпатическая акти­
вация с незначительной тахикардией поддержива­
ет или увеличивает сердечный выброс у большин­
ства больных, принимающих дигидропиридины.
Верапамил оказывает наиболее выраженное влия­
ние на сердце и может уменьшать ЧСС и сердеч­
ный выброс. Дилтиазем занимает промежуточное
положение. Фармакология и токсичность этих
средств обсуждается более подробно в главе 12.
Дозы блокаторов кальциевых каналов, которые
применяют при гипертензии, сходны с теми, кото­
рые используют для лечения больных со стенокар­
дией или коронарным спазмом. Нифедипин приоб­
рел популярность как средство оказания неотлож­
ной помощи больным с тяжелой гипертензией.
Ингибиторы ангиотензина
Хотя патогенетическая роль ренина, ангиотен­
зина и альдостерона при эссенциальной гипертен­
зии еще однозначно не установлена, тем не менее
приданной форме патологии отчетливо выявляют­
ся индивидуальные отличия в активности этой сис­
темы. Когда у больных с эссенциальной гипертен­
зией измерили потребление натрия (по суточной
экскреции с мочой) и концентрацию калия в сыво­
ротке, оказалось, что примерно у 20 % пациентов
необычно низкий, а еще у 20 % — необычно высо­
кий уровень активности ренина плазмы. АД боль­
ных с гипертензией, сочетающейся с высокой актив­
ностью ренина, хорошо поддается коррекции р-ад-
реноблокаторами, которые снижают активность
213
ренина в плазме, и ингибиторами ангиотензина, что
подтверждает роль избытка ренина и ангиотензи­
на у этой категории больных.
Механизм и место действия
ни-
Высвобождение ренина из коркового слоя почек
стимулируется при понижении артериального дав­
ления в них, активации симпатических нервов и
снижении выведения ионов натрия или повышении
их концентрации в дистальных канальцах почек. Ре­
нин действует на свой субстрат, с^-глобулин, с об­
разованием неактивного декапептида ангиотензи­
на I. Ангиотензин I затем конвертируется главным
образом в легких в артериальный вазоконстриктор-
ный октапептид ангиотензин II (рис. 11-6), который
в свою очередь превращается в надпочечниках в
ангиотензин III. Ангиотензин II обладает сосудо­
суживающим действием и способствует задержке
натрия. Ангиотензины II и III стимулируют выде­
ление альдостерона. Ангиотензин может участво­
вать в поддержании повышенного уровня сопротив­
ления сосудов при гипертензивных состояниях,
связанных с высокой активностью ренина плазмы,
например при стенозе почечной артерии, некоторых
заболеваниях почек и злокачественной гипертен­
зии, а также при эссенциальной гипертензии после
лечения ограничением приема натрия, диуретика­
ми и вазодилататорами.
Имеются доказательства существования парал­
лельных систем образования ангиотензина в неко­
торых других тканях (например, в сердце), которые
могут быть ответственны за трофические измене­
ния, такие как гипертрофия сердца. Активность
конвертирующего фермента, участвующего в син­
тезе ангиотензина II в тканях, может быть подавле­
на с помощью ингибиторов.
Антагонисты ренина и рецепторов ангиотензи­
на II, которые не являются пептидами и, следова­
тельно, активны при приеме внутрь, находятся в
стадии изучения (глава 17). Саралазин (см. ниже)
все реже применяется в клинике. Лекарства, исполь­
зуемые в настоящее время, действуют на фермент,
превращающий ангиотензин I в ангиотензин II.
Саралазин
Саралазин (1-сар-8-ала-ангиотензин II) являет­
ся аналогом ангиотензина II и конкурентным анта­
гонистом его рецепторов (рис. 11-6). Он блокирует
214 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
прессорное действие ангиотензина II, его способ­
ность усиливать выделение альдостерона и пони­
жает АД при состояниях, сопряженных с высоким
уровнем ренина, например при стенозе почечных
артерий. Саралазин в то же время является слабым
агонистом, поэтому быстрая инъекция или его вве­
дение лицам с низким уровнем ангиотензина II в
крови может привести к повышению АД. Исполь­
зование этого парциального агонистического сред­
ства позволило детально исследовать роль ангио­
тензина II в патогенезе гипертензии.
Ингибиторы
ангиотензинпревращающего
фермента (АПФ)
Каптоприл (рис. 17-2) и другие средства этой
группы угнетают конвертирующий фермент, пеп-
тидилдипептидазу, который гидролизует ангиотен-
зин I и превращает его в ангиотензин II1 а также
(под названием киназы плазмы) инактивирует бра-
дикинин (активный вазодилататор). В отличие от
саралазина каптоприл не имеет прессорной актив­
ности. Таким образом, гипотензивная активность
каптоприла, возможно, связана с ингибирующим
влиянием на ренин-ангиотензиновую систему и
стимулирующим действием на калликреин-кини-
новую систему (рис. 11-6).
Эналаприл (рис. 17-2) является пролекарством,
которое путем деэтерификации превращается в
ингибитор АПФ эналаприлат с эффектами, сход­
ными с каптоприлом. Эналаприлат применяется
только внутривенно при неотложных гипертензив-
ных состояниях. Лизююприл — это лизиновое про­
изводное эналаприлата. Беназеприл, фозиноприл,
хинаприл и рамиприл являются недавно внедрен­
ными в практику длительнодействующими пред­
ставителями этой группы. Все они, как и эналап­
рил, представляют собой пролекарства и превраща­
ются в активные вещества путем гидролиза преиму­
щественно в печени.
Ингибиторы ангиотензина II понижают АД
главным образом за счет снижения периферичес­
кого сосудистого сопротивления. Сердечный вы­
брос и ЧСС существенно не изменяются. В отли­
чие от прямых вазодилататоров эти средства не вы­
зывают рефлекторной симпатической активации и
могут безопасно использоваться у людей с ишеми­
ческой болезнью сердца. Отсутствие рефлекторной
тахикардии может быть связано с перерегулиров­
кой барорецепторов или с повышенной парасимпа­
тической активностью.
Ингибиторы АПФ наиболее эффективны при
состояниях, сочетающихся с высоким уровнем ак­
тивности ренина в плазме, однако четкой корреля­
ции между активностью ренина и выраженностью
антигипертензивного эффекта не выявлено. Соот­
ветственно, контрольные измерения уровня рени­
на в плазме становятся необязательными.
Ингибиторы АПФ особенно показаны для лече­
ния больных диабетом, поскольку они уменьшают
протеинурию и стабилизируют функцию почек
даже в отсутствие снижения АД. Эти преимущества,
по-видимому, связаны с улучшением почечной ге­
модинамики из-за снижения сопротивления эффе­
рентных артериол клубочков и уменьшения внут-
риклубочкового капиллярного давления. Ингиби­
торы АПФ также весьма полезны при застойной
сердечной недостаточности (глава 13).
Фармакокинетика и дозирование
Каптоприл быстро всасывается, его биодоступ­
ность при приеме натощак около 70 %. Она снижа­
ется на 30-40 %, если препарат принимается во вре­
мя еды, однако антигипертензивное действие кап­
топрила не изменяется. Он метаболизируется в ос­
новном до дисульфидных конъюгатов с другими
сульфгидрилсодержащими молекулами. Менее по­
ловины дозы каптоприла выводится в неизменен­
ном виде с мочой. Каптоприл распределяется в боль­
шинстве тканей организма за исключением ЦНС.
Период полувыведения менее 3 часов. Уровень в
крови плохо коррелирует с клиническим эффектом.
Каптоприл первоначально вводят в дозах 25 мг
2-3 раза в день за 1-2 часа до еды. Максимальное
изменение АД наблюдается через 2-4 часа после
приема. Дозы корригируют с 1-2-недельными ин­
тервалами до тех пор, пока АД не стабилизируется.
Максимальная концентрация эналаприлата до­
стигается через 3-4 часа после приема эналаприла.
Период полувыведения эналаприлата составляет
около 11 часов. Типичные дозы эналаприла 10-
20 мг один или два раза в день.
Лизиноприл медленно абсорбируется и дости­
гает максимума концентрации в плазме примерно
спустя 7 часов после приема. Его период полувыве­
дения 12 часов. Для большинства больных эффек­
тивны дозы 10-80 мг один раз в день.
Глава 11. Антигипертензивные средства
Рис. 11-6. Точки приложения действия каптоприла и саралазина. I — место действия каптоприла; 2 место деи-
ствия саралазина
Bce ингибиторы АПФ за исключением фозиноп-
рила выводятся главным образом почками, поэто­
му больным с почечной недостаточностью дозы
этих лекарств должны быть снижены.
Токсичность
После приема начальных доз любого ингибито­
ра АПФ может развиться выраженная гипотензия
у больных с гиповолемией, связанной с приемом ди­
уретиков, ограничением соли в диете или с потерей
жидкости через ЖКТ. Другие побочные эффекты,
общие для всех ингибиторов АПФ, включают ост­
рую почечную недостаточность (особенно у боль­
ных с билатеральным стенозом почечных артерий
или стенозом почечной артерии единственной поч­
ки), гиперкалиемию, сосудистые отеки и сухой ка­
шель, иногда сопровождаемый хрипами в легких.
Применение ингибиторов АПФ противопоказа­
но во время второго и третьего триместров беремен­
215
ности из-за риска гипотензии плода, анурии и по­
чечной недостаточности, способных привести к на­
рушениям развития плода и даже его гибели. Kan-
топрил, особенно при назначении в высоких дозах
больным с почечной недостаточностью, может вы­
звать нейтропению и протеинурию. К менее значи­
мым побочным и более типичным эффектам отно­
сятся изменение вкусовых ощущений, кожные ал­
лергические реакции и лекарственная лихорадка,
которые могут наблюдаться у 10 % больных. Час­
тота этих побочных эффектов ниже при приеме эна-
лаприла и лизиноприла.
Важные взаимодействия лекарств могут проис­
ходить при приеме пищевых добавок с калием или
калийсберегающих диуретиков, вызывающих гипер­
калиемию. Нестероидные противовоспалительные
средства могут нарушать гипотензивное действие
ингибиторов АПФ за счет блокады опосредованной
брадикинином вазодилатации, механизмы которой,
иногда частично, связаны с простагландинами.
216 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
II. Клиническая
фармакология
антигипертензивных
средств
Гипертензия является уникальной проблемой
для терапии. Обычно это пожизненное заболевание,
не вызывающее серьезных симптомов до поздней
стадии. Для эффективной терапии этого патологи­
ческого состояния ежедневно должны применять­
ся лекарства, которые достаточно дороги и часто вы­
зывают побочные эффекты. Таким образом, врач
должен установить, что гипертензия постоянна и
требует медикаментозного лечения, а также исклю­
чить причины гипертензии, которые можно устра­
нить хирургическим путем. Стойкость гипертензии,
особенно у лиц с незначительным подъемом АД,
должна быть подтверждена измерением АД по
меньшей мере при трех посещениях врача. Амбу­
латорный мониторинг АД может оказаться наилуч­
шим предсказателем риска и, следовательно, необ­
ходимости лечения при легкой степени гипертен­
зии. Последние наблюдения показывают, что изо­
лированная систолическая гипертензия и гипертен­
зия у пожилых людей также нивелируются при со­
ответствующем лечении.
После установления диагноза возникает вопрос
о том, необходимо ли лечение и какое лекарствен­
ное средство нужно применять. Уровень АД, пол,
возраст больного, тяжесть поражения органов, обус­
ловленного подъемом АД, и наличие факторов рис­
ка со стороны сердечно-сосудистой системы — все
должно быть учтено.
Если принято решение о проведении терапии, то
нужно выбрать лечебный режим и проинформиро­
вать больного о природе гипертензии и необходимо­
сти лечения. Выбор лекарственного препарата зави­
сит от уровня АД, степени поражения органов и на­
личия сопутствующих заболеваний. Значительный
подъем АД с угрожающими жизни осложнениями
требует неотложного лечения с применением наи­
более эффективных средств. Однако большинство
больных с эссенциальной гипертензией переносят
повышенное АД в течение многих месяцев и даже
лет, поэтому лечение лучше начинать постепенно.
Успешное лечение гипертензии требует, чтобы
соблюдались рекомендации по диете и приему ле­
карств. Больной должен получить сведения о “ес­
тественной истории” гипертензии, важности лече­
ния, а также о потенциальных побочных эффектах
лекарств. Повторные визиты к врачу должны быть
достаточно часты, чтобы больной убедился в том,
что врач серьезно относится к его болезни. При каж­
дом посещении необходимо подчеркивать важность
лечения и поощрять вопросы, касающиеся дозиров­
ки или побочных эффектов лекарств. Для достиже­
ния положительных результатов в терапии гипер­
тензии больной должен дисциплинированно вы­
полнять все рекомендации лечащего врача и регу­
лярно самостоятельно измерять АД в домашних ус­
ловиях.
Амбулаторная терапия
гипертензии
Первый шаг в лечении гипертензии может быть
нефармаколошческим. Как обсуждалось ранее, ог­
раничение приема натрия в диете достаточно эф­
фективно примерно у половины больных с легкой
степенью гипертензии. Диета среднего американца
содержит около 200 мэкв натрия в день (-10 г).
Цель диетотерапии — уровень потребления натрия
70-100 мэкв (3-5 г) в день, что может быть достиг­
нуто, если не солить пищу во время или после при­
готовления и устранить из диеты продукты с высо­
ким содержанием соли. Эффективность выполне­
ния диетических требований может быть проконт­
ролирована путем измерения экскреции натрия в
суточной моче, которая примерно равна суточному
потреблению натрия.
Уменьшение массы тела, даже без ограничения
натрия в диете, нормализует АД примерно у 75 %
тучных больных с легкой и умеренной гипертензи­
ей. Понижению АД при гипертензии могут способ­
ствовать регулярные физические упражнения.
Фармакотерапия гипертензии легкой степени у
большинства больных заключается в приеме одно­
го препарата. Такая “монотерапия” достаточна и
для некоторых больных с умеренно выраженной ги­
пертензией. Для начального лечения у таких боль­
ных наиболее часто используют тиазидные диуре­
тики или p-блокаторы. Результаты некоторых об­
ширных клинических испытаний показывают, что
эти лекарства снижают заболеваемость и смерт­
ность, связанные с нелеченной гипертензией. Были
опасения, что диуретики и p-блокаторы, неблаго­
Глава 11. Антигипертензивные средства
приятно изменяя сывороточный липидный про­
филь или нарушая толерантность к глюкозе, могут
увеличить риск коронарной болезни, тем самым ни­
велируя преимущества понижения АД. Альтерна­
тивой при выборе начальной терапии могут слу­
жить ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых ка­
налов, селективные агблокаторы (например, пра­
зозин), а-, Р-блокаторы (лабеталол) и центральные
симпатолитические средства (например, клони­
дин), хотя пока не доказано, что какой-либо из них
изменяет прогноз течения болезни. Наличие сопут­
ствующих заболеваний может повлиять на выбор
антигипертензивных средств, поскольку два раз­
личных заболевания могут лечиться одним лекар­
ством. Например, Р-блокаторы или блокаторы
кальциевых каналов особенно показаны больным,
которые страдают стенокардией; диуретики или
ингибиторы АПФ — больным с сопутствующей за­
стойной сердечной недостаточностью. Расовые и
возрастные факторы тоже могут влиять на выбор
лекарств: так, чернокожие больные лучше реагиру­
ют на диуретики и блокаторы кальциевых каналов
и меньше — на p-блокаторы и ингибиторы АПФ; а
пожилые больные лучше поддаются лечению р-бло-
каторами и диуретиками.
Если монотерапия не позволяет адекватно кор­
ригировать АД, могут быть использованы сочета­
ния лекарств с разным механизмом действия, что­
бы эффективно понизить АД и минимизировать
токсичность. Если диуретик исходно не использо­
вался, его применяют как второе лекарство. При не­
обходимости назначения трех препаратов часто бы­
вают эффективны сочетания диуретика, прямого
вазодилататора (например, гидралазина или блока-
тора кальциевых каналов) и симпатолитика или
ингибитора АПФ.
Оценка АД при посещении врача должна вклю­
чать измерения в положениях лежа, сидя и стоя.
Следует пытаться нормализовать АД (среднее
АД < 100 мм рт. ст.) при привычном для больного
положении тела или уровне физической активнос­
ти. Степень ортостатической гипотензии и умень­
шение рефлекторной тахикардии при нагрузке яв­
ляются важными критериями эффективности и со­
блюдения режима лечения симпатолитиками. Кро­
ме несоблюдения режима, причинами неудачи мо­
гут быть чрезмерное потребление натрия и неадек­
ватное лечение мочегонными препаратами с уве­
личением объема циркулирующей крови (что мо­
жет быть измерено прямым методом), а также при­
217
ем антидепрессантов, безрецептурных симпатоми­
метиков и оральных контрацептивов, которые мо­
гут взаимодействовать с некоторыми антигипер-
тензивными средствами или непосредственно по­
вышать АД.
Терапия неотложных
гипертензивных состояний
Несмотря на большое число больных с хроничес­
кой гипертензией, неотложные гипертензивные со­
стояния относительно редки. Выраженное или рез­
кое повышение АД может создать серьезную угро­
зу жизни, что требует экстренного вмешательства.
Чаще всего неотложные гипертензивные состояния
возникают у больных с тяжелой и мало поддающей­
ся лечению гипертензией, а также у тех, кто резко
прекращает антигипертензивную терапию.
Клиническая картина и патофизиология
Неотложные гипертензивные состояния вклю­
чают гипертензию, связанную с сосудистыми забо­
леваниями (терминальная злокачественная гипер­
тензия), и гипертензию, связанную с такими гемо-
динамическими нарушениями как сердечная недо­
статочность, инсульт или расслаивающая аневриз­
ма. Патологический процесс при злокачественной
гипертензии проявляется в прогрессирующей арте-
риопатии с воспалением и некрозом артериол. Со­
судистые повреждения происходят в почках, что
способствует выделению ренина, который в свою
очередь стимулирует продукцию ангиотензина и
альдостерона, что еще больше повышает АД.
Гипертензивная энцефалопатия — классическое
проявление злокачественной гипертензии. Для кли­
нической картины характерны сильные головные
боли, спутанность сознания, возбуждение. Обыч­
ным является затуманивание зрения, тошнота, рво­
та и местные неврологические нарушения. Если не
проводится лечение, синдром может прогрессиро­
вать в течение 12-48 часов до развития конвуль­
сий, ступора, комы и даже смерти.
Тактика лечения
Обычно лечение неотложных гипертензивных
состояний требует наблюдения за больным в отде­
лении интенсивной терапии с постоянной регист-
218 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Сравнение моно- и комбинированной терапии
при гипертензии
Монотерапия при гипертензии (лечение од­
ним лекарством) приобрела большую популяр­
ность после внедрения в практику ингибиторов
АПФ и селективных оц-блокаторов, поскольку
самодисциплина больных при лечении повыси­
лась, а побочные эффекты стали проявляться
реже. Однако умеренные и тяжелые гипертен­
зии пока лечат путем сочетания двух и более
препаратов. Основой комбинированной терапии
(полифармации) является то, что каждое' из ле­
карств действует на один из множества взаимо­
действующих компенсаторных регуляторных
механизмов поддержания АД (рис. 6-7 и 11-1).
Например, адекватная доза гидралазина вы­
зывает значительное снижение периферическо­
го сосудистого сопротивления, вследствие чего
происходит падение среднего АД, вызывающее
выраженную реакцию в форме компенсаторной
тахикардии и задержки натрия и воды. В резуль­
тате увеличивается сердечный выброс, что мо­
жет почти полностью устранить эффект гидра­
лазина. Добавление адренергического препара­
та (например, пропранолола) предупреждает та­
хикардию; включение в схему лечения диурети­
ка (например, гидрохлортиазида) предупрежда­
ет задержку соли и воды. В результате все три
вещества повышают чувствительность сердечно­
сосудистой системы к действию каждого из них.
рацией АД. Экстренное лечение очень важно, хотя
следует избегать чрезмерно быстрого понижения
АД, так как это может привести к инсульту и ин­
фаркту миокарда. В период лечения следует тща­
тельно учитывать потребление и выведение' Жидко­
сти, ежедневно измерять массу тела как ориенти­
ровочный показатель общего объема жидкости.
Для быстрого понижения АД (в течение не­
скольких часов) используют парентеральные анти­
гипертензивные средства. Как только достигается
необходимый уровень АД, следует перейти на пер-
оральный прием антигипертензивных средств, так
как это позволяет обеспечить более мягкий и про­
должительный лекарственный контроль за состоя­
нием больного. При неотложных гипертензивных
Так, частичное нарушение одного регуляторно­
го механизма (симпатические влияния на серд­
це) повышает антигипертензивный эффект по
другому механизму (периферическое сосудис­
тое сопротивление). В некоторых случаях нор­
мальная компенсаторная реакция рассматрива­
ется как побочное действие препарата, которое
может быть предупреждено введением второго
средства. В случае назначения гидралазина ком­
пенсаторная тахикардия и повышенный сердеч­
ный выброс могут провоцировать стенокардию
у больных с коронарным атеросклерозом. Добав­
ление p-блокатора и диуретика может предуп­
редить этот эффект у многих больных.
На практике, когда гипертензия не снижает­
ся адекватно в ответ на монотерапию, добавля­
ют второе лекарство из другого класса с иными
механизмами действия и характером побочных
эффектов. Если реакция остается неадекватной,
несмотря на аккуратный прием лекарства боль­
ным, то добавляют третий препарат. Лекарства­
ми, которые с меньшей вероятностью будут эф­
фективными при монотерапии, являются гидра­
лазин и миноксидил. До конца не выяснено, по­
чему такие лекарства как O1-блокаторы и блока­
торы кальциевых каналов вызывают менее вы­
раженные компенсаторные реакции при той
же степени понижения АД.
состояниях чаще всего используют вазодилатато­
ры нитропруссид натрия и диазоксид. Другие эф­
фективные парентеральные препараты — это нит­
роглицерин, лабеталол, триметафан, блокаторы
кальциевых каналов, гидралазин, резерпин и метил­
допа. Введение внутрь нифедипина, каптоприла,
празозина или клонидина также может оказаться
полезным при лечении больных с тяжелой гипер­
тензией.
У большинства пациентов отмечается нормаль­
ный или сниженный объем циркулирующей крови,
хотя у некоторых, например при почечной недоста­
точности, может наблюдаться гиперволемия. Для
предупреждения объемной перегрузки, которая
возникает обычно при введении сильнодействую­
Глава 11. Антигипертензивные средства
щих вазодилататоров, применяют диуретики. По­
скольку есть вероятность, что у больного наруше­
на функция почек, следует применять препараты,
эффективные при почечной недостаточности, на­
пример фуросемид.
Альтернативой петлевым диуретикам может
быть диализ, особенно у больных с олигурической
почечной недостаточностью. Диализ позволяет уда­
лить избыточную жидкость, откорректировать
электролитные нарушения и уменьшить проявле­
ния уремии. Последние могут осложнятьобъектив-
ную оценку состояния больных при энцефалопатии,
связанной с гипертензией.
Препараты
Блокаторы p-адренорецепторов
Ацебутолол (Сектрал)
Перорально: капсулы по 200,400 мг
Атенолол (генерик, Тенормин)
Перорально: таблетки по 25, 50,100 мг
Парентерально: 0.5 мг/мл для инъекций
Бетаксолол (Керлон)
Перорально: таблетки по 10, 20 мг
Бисопролол (Зебета)
Перорально: таблетки по 5,10 мг
Картеолол (Картрол)
Перорально: таблетки по 2.5, 5 мг
Лабеталол (Нормодин, Трандат)
Перорально: таблетки по 100, 200, 300 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Метопролол (Лопрессор)
Перорально: таблетки по 50,100 мг
Перорально для пролонгированного действия
(Топрол-XL): таблетки по 50, 100, 200 мг
Парентерально: I мг/мл для инъекций
Надолол (Коргард)
Перорально: таблетки по 20, 40, 80, 120,
160 мг
Пенбутолол (Леватол)
Перорально: таблетки по 20 мг
Пиндолол (генерик, Вискен)
Перорально: таблетки по 5,10 мг
Пропранолол (генерик, Индерал)
Перорально: таблетки по 10, 20,40, 60, 80,
90 мг; Интенсол, раствор 80 мг/мл
Перорально для пролонгированного действия
219
(Индерал LA): капсулы по 60, 80, 120,160 мг
Парентерально: I мг/мл для инъекций
Тимолол (генерик, Блокадрен)
Перорально: таблетки по 5,10, 20 мг
Центральные симпатолитики
Клонидин (генерик, Катапрес)
Перорально: таблетки по 0.1, 0.2, 0.3 мг
Трансдермально (Катапрес-TTS): пластыри,
освобождающие 0.1, 0.2, 0.3 мг/сут
Гуанабенз (Витенсин)
Перорально: таблетки по 4,8 мг
Гуанфрцин (Тенекс)
Перорально: таблетки по I мг
Метилдопа (генерик, Альдомет)
Перорально: таблетки по 125, 250, 500 мг;
суспензия 250 мг/5 мл
Парентерально: 250 мг/5 мл для инъекций
Блокаторы терминапей
постганглионарных симпатических
нервов
Гуанадрел (Гилорел)
Перорально: таблетки по 10, 25 мг
Гуанетидин (генерик, Исмелина сульфат)
Перорально: таблетки по 10, 25 мг
Резерпин (генерик, Серпазил)
Перорально: таблетки по 0.1, 0.25, I мг
^-селективные адренолитики
Доксазозин (Кар дура)
Перорально: таблетки по I, 2,4, 8 мг
Празозин (Минипресс)
Перорально: капсулы по I, 2, 5 мг
Теразозин(Гитрин)
Перорально: таблетки по I, 2, 5, 10 мг
Ганглиоблокаторы
Мекамиламин (Инверсии)
Перорально: таблетки по 2.5 мг
Триметафан ( Арфонад)
Парентерально: ампулы 500 мг/10 мл
Вазодилататор ы,
применяемые при гипертензии
Диазоксид (генерик, Гиперстат IV)
Парентерально: ампулы 15 мг/мл,
300 мг/20 мл
220 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Гидралазин (генерик, Апрезолин)
Перорально: таблетки поЮ, 25, 50,100 мг
Парентерально: 20 мг/мл для инъекций
Миноксидил (генерик, Лонитен)
Перорально: таблетки по 2.5,10 мг
Нитропруссид (генерик, Ниприд)
Парентерально: флаконы по 50 мг
Блокаторы кальциевых каналов
Амлодипин (Норваск)
Перорально: таблетки по 2.5,5,10 мг
Дилтиазем (генерик, Кардизем)
Перорально: таблетки по 30,60, 90,120 мг
(не показан при гипертензии)
Перорально для пролонгированного действия
(Кардизем SR, Дилакор XL):
капсулы по 60, 90,120,180, 300 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Фелодипин (Плендил)
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 5,10 мг
Исрадипин (Динасерк)
Перорально: капсулы по 2.5, 5 мг
Никардипин (Карден)
Перорально: капсулы по 20, 30 мг
Перорально для пролонгированного действия
(Карден SR): капсулы по 30,45, 60 мг
Нифедипин (генерик, Адалат, Прокардия)
Перорально: капсулы по 10, 20 мг
(не показан при гипертензии)
Перорально для пролонгированного действия
(Адалат CC, Прокардия XL):
таблетки по 30,60, 90 мг
Верапамил (генерик, Калан, Изоптин)
Перорально: таблетки по 40, 80,120 мг
Перорально для пролонгированного действия
(генерик, Калан SR, Верелан):
таблетки по 120, 180, 240 мг;
капсулы по 120, 180, 240 мг
Парентерально: 5 мг/2 мл для инъекций
Ингибиторы
ангиотензинконвертирующего
фермента
Беназеприл (Лотензин)
Перорально: таблетки по 5,10, 20,40 мг
Каптоприл (Капотен)
Перорально: таблетки по 12.5, 25, 50,100 мг
Эналаприл (Вазотек)
Перорально: таблетки по 2.5, 5,10, 20 мг
Парентерально (Эналаприлат): 1.25 мг/мл
для инъекций
Фозиноприл (Моноприл)
Перорально: таблетки по 10, 20 мг
Лизиноприл (Принивил, Зестрил)
Перорально: таблетки по 5,10, 20,40 мг
Хинаприл ( Аккуприл)
Перорально: таблетки по 5,10, 20,40 мг
Периндоприл( Ацеон)
Перорально: таблетки по 2,4, 8 мг
Рамиприл (Алтае)
Перорально: капсулы по 1.25, 2.5, 5,10 мг
Избранная литература
Calhoun D. A., Oparil S. Treatment of hypertensive
crisis. N. Eng. J. Med. 1990; 323:1177.
Fletcher A. E., Bullpit C. J. How far should blood pres­
sure be lowered? N. Engl. J. Med. 1992; 326: 251.
Frohlich E. D. Methyldopa: Mechanisms and treatment
25 years later. Arch. Intern. Med. 1980; 140:954.
Gifford R. W. Jr. Management of hypertensive crises.
JAMA, 1991; 266: 829.
Joint National Committee on Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Pressure: The fifth
report of the Joint National Committee on
Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure (JNCV). Arch. Intern. Med. 1993;
153: 154.
Joint National Committee on Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Pressure: Nonphar-
macological approaches to the control of high
blood pressure. Hypertension, 1986; 8:444.
Khoury A. F., Kaplan N. M. Alpha-blocker therapy of
hypertension: An unfulfilled promise. JAMA,
1991; 266: 394.
Linas S. L., Nies A. S. Minoxidil. Ann. Intern. Med.
1981; 94: 61.
Luke R G. Essential hypertension: A renal disease?
A review and update of the evidence. Hyper­
tension, 1993; 21:380.
Глава 11. Антигипертензивные средства
Man in’t Veld A. J., Schalekamp М. A. D. Н. Effects of
10 different р-adrenoreceptor antagonists on
hemodynamics, plasma renin activity, and plasma
norepinephrine in hypertension: The key role of
vascular resistance changes in relation to partial
agonist activity. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1983;
5: S30.
National High Blood Pressure Education Program
Working Group: Working Group report on
hypertension and chronic renal failure. Arch.
Intern. Med. 1991; 151:1280.
National High Blood Pressure Education Program
Working Group on High Blood Pressure in
Pregnancy: Working Group report on high blood
pressure in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol.
1990; 163: 1689.
Setaro J. F., Black H. R. Refractory hypertension.
N. Engl. J. Med. 1992; 327: 543.
SHEP Cooperative Research Group: Prevention of
stroke by antihypertensive drug treatment in older
221
persons with isolated systolic hypertension.
JAMA, 1991; 265: 3255.
SHEP Cooperative Research Group: Implications of
the Systolic Hypertension in the Eldery Program.
Hypertension, 1993; 327: 543.
Stamler J. et. al. INTERSALT study findings: Public
health and medical care implications. Hyper­
tension, 1989; 14: 570.
Weber M. A. Clinical pharmacology of centrally acting
antihypertensive agents. J. Clin. Pharmacol. 1989;
29: 598.
Weber M. A. Hypertension: Steps forward and steps
backward—The Joint National Committee Fifth
Report. Arch. Intern. Med. 1993; 153:149.
Working Group on Ambulatory Blood Pressure Moni­
toring, National High Blood Pressure Education
Program Coordinating Committee: National High
Blood Pressure Education Program Working
Group Report on ambulatory blood pressure moni­
toring. Arch. Intern. Med. 1990; 150: 2270.
 Вазодилататоры и средства
для лечения стенокардии
Бертрам Г. Катцунг, Кану Чаттерье
Грудная жаба (angina pectoris), или стенокар­
дия,— наиболее распространенное заболевание, свя­
занное с ишемией тканей, при котором использу­
ются сосудорасширяющие средства. Боль при этом
заболевании обусловлена накоплением метаболи­
тов в миокарде и возникает, когда коронарный кро­
воток не соответствует потребностям сердца в кис­
лороде. Основой терапии при стенокардии являют-
Sai органические нитраты, например нитроглице­
рин. Другая группа вазодилататоров — блокаторы
кальциевых каналов, также имеет большое значе­
ние, особенно для профилактики приступов. С этой
же целью используют p-блокаторы, которые не от­
носятся к вазодилататорам.
Ишемическая болезнь сердца является наиболее
распространенным и серьезно угрожающим здоро­
вью населения заболеванием во многих странах
Запада. Самая частая причина стенокардии — ате­
роматозное сужение больших коронарных сосудов
(атеросклеротическая, или классическая стено­
кардия). Однако преходящие спазмы определенных
участков этих сосудов, обычно прилегающих к ате­
роматозным бляшкам, также могут вызывать выра­
женную ишемию миокарда и боль (вариантная, или
вазоспастическая стенокардия).
Основная причина грудной жабы заключается
в дисбалансе между потребностью сердца в кисло­
роде и его доставкой коронарным кровотоком. При
классической стенокардии дисбаланс возникает,
когда увеличивается потребность миокарда в кис­
лороде, например при физической нагрузке, а ко­
ронарный кровоток пропорционально возрасти не
может. Появившаяся ишемия обычно сопровожда­
ется болью. Следовательно, классическая стенокар­
дия — это “стенокардия напряжения”. В тех случа­
ях, когда ишемия не сопровождается болью, гово­
рят о “молчащей”, или “амбулаторной” ишемии.
При вариантной стенокардии доставка кислорода
12
снижается в результате обратимого коронарного ва­
зоспазма, обычно наслаивающегося на хронический
обструктивный процесс.
Теоретически дисбаланс в миокарде между по­
требностью и доставкой кислорода может устра­
няться при увеличении его поступления (путем
повышения коронарного кровотока) или в резуль­
тате снижения потребности в кислороде (уменьше­
ние работы сердца). Оба способа используются в
клинической практике. При стенокардии, связан­
ной с атеросклерозом, с помощью фармакологичес­
ких средств легче достичь снижения потребности в
кислороде. Традиционная терапия, направленная
на достижение этой цели, основана на применении
таких активных вазодилататоров как органические
нитраты и некоторых других групп лекарств, кото­
рые уменьшают работу сердца. Поскольку крово­
ток ограничен фиксированной атероматозной
бляшкой, фармакологически трудно достичь повы­
шения поступления кислорода посредством усиле­
ния коронарного кровотока. В этом случае, если
снижение потребности в кислороде не устраняет
симптомы болезни, могут потребоваться инвазив­
ные методы (коронарное шунтирование или ангио­
пластика). При вариантной стенокардии спазм ко­
ронарных сосудов может быть устранен нитратами
или блокаторами кальциевых каналов. Следует под­
черкнуть, что не все вазодилататоры эффективны
при стенокардии и, напротив, некоторые вещества,
эффективные при стенокардии (например, Р-бло-
каторы), не являются вазодилататорами.
Когда происходят изменения характера, часто­
ты, продолжительности приступов и типа провоци­
рующих их факторов у больного со стабильной сте­
нокардией и когда появляются приступы в состоя­
нии покоя, говорят о нестабильной стенокардии.
Это состояние связано с эпизодами повышения то­
нуса эпикардиальной коронарной артерии или с
Глава 12. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии
образованием небольших тромбоцитарных тромбов
в области атеросклеротической бляшки. В боль­
шинстве случаев формирование лабильных тром­
бов в месте расщепившейся бляшки приводит к сни­
жению кровотока. Это указывает на угрожающий
инфаркт миокарда и требует энергичного лечения.
История
Впервые стенокардия как самостоятельное забо­
левание была описана Уильямом Геберденом в кон­
це XVIII в. Во второй половине XIX в. было обна­
ружено, что амилнитрит способствует временному
облегчению состояния. Однако эффективное лече­
ние острых приступов стенокардии стало возмож­
ным только после внедрения в 1879 г. нитроглице­
рина. В дальнейшем для терапии стенокардии были
предложены многие другие сосудорасширяющие
средства (например, теофиллин, папаверин). Одна­
ко клинические испытания с двойным слепым конт­
ролем показали, что эффект этих препаратов не от­
личается от эффекта плацебо. Некоторые из клас­
сических исследований плацебо-эффекта были про­
ведены именно у больных со стенокардией. После
появления Р-блокаторов стала возможной эффек­
тивная профилактика. Позднее было показано, что
блокаторы кальциевых каналов также способны
предотвращать ангинозные приступы, особенно при
вариантной стенокардии.
Патофизиология
стенокардии
Факторы, определяющие потребность
миокарда в кислороде
Главные и второстепенные факторы, определя­
ющие потребность миокарда в кислороде, перечис­
лены в табл. 12-1. В отличие от скелетной муску­
латуры сердечная мышца человека не способна на
формирование кислородной задолженности во вре­
мя нагрузки с последующим ее возмещением. В свя­
зи с постоянной активностью потребность сердца в
кислороде относительно высока, и при отсутствии
нагрузки оно извлекает примерно 75 % поступаю­
щего кислорода. Кислородный запрос миокарда
повышается, когда возрастают частота сердечных
сокращений (ЧСС), сила сокращений, артериаль­
ное давление (АД) или объем желудочка. Эти ге-
223
ТАБЛИЦА 12-1. Факторы, определяющие
потребление кислорода
миокардом
модинамические изменения часто отмечаются при
физической нагрузке и повышении симпатической
активности, провоцирующих приступ стенокардии
у больных с ишемической болезнью сердца. Влия­
ние базального метаболизма и активации сократи­
тельной функции на общее потребление кислорода
миокардом незначительно, но в условиях патоло­
гии эти второстепенные детерминанты потребления
кислорода миокардом могут становиться суще­
ственными.
В клинике невозможно измерить все факторы,
которые перечислены в табл. 12-1. Поэтому для
оценки изменений потребности и расходования
кислорода в миокарде часто используют непрямые
показатели. Один из них — “двойное произведение”
(ЧСС х систолическое АД). Этот показатель тесно
связан с индексом “напряжение-время”, который
определяет потребность миокарда в кислороде бо­
лее инвазивным способом.
Детерминанты коронарного кровотока
и снабжения миокарда кислородом
Поставка кислорода зависит от поступления
кислорода в миокард и его извлечения из крови. По­
скольку в покое степень извлечения кислорода в
миокарде почти максимальна, резерв для удовлет­
ворения возросших потребностей мал. Более того,
содержание кислорода в крови не может значитель­
но возрасти при нормальном атмосферном давле­
нии. Таким образом, повышение потребности мио­
карда в кислороде в норме достигается за счет уве­
личения коронарного кровотока.
Коронарный кровоток прямо связан с перфузи-
онным давлением (диастолическим давлением в
аорте) и длительностью диастолы. Tак как коронар­
ный кровоток во время систолы невелик, продол­
жительность диастолы становится лимитирующим
224 Раздел IN. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
фактором перфузии миокарда при тахикардии. Ко­
ронарный кровоток обратно пропорционален со­
противлению коронарных сосудов. Последнее оп­
ределяется внутренними факторами, в частности
активностью автономной нервной системы, продук­
тами метаболизма, различными фармакологически­
ми агентами и внесосудистым механическим дав­
лением на коронарные артерии. Местом ауторегу­
ляции являются резистивные артериолы. Повреж­
дение эндотелия коронарных сосудов изменяет их
способность расширяться в ответ на действие нор­
мальных раздражителей.
I. Базисная фармакология
средств, применяемых
при стенокардии
Действие лекарств при стенокардии
Все три группы лекарств, применяемых при сте­
нокардии, снижают потребность миокарда в кис­
лороде путем уменьшения периферического сосу­
дистого сопротивления, уменьшения сердечного
выброса или за счет сочетания указанных эффек­
тов. У некоторых больных доставку кислорода к
ишемизированной области может повысить пере­
распределение коронарного кровотока. При вари­
антной стенокардии нитраты и блокаторы кальци­
евых каналов, устраняя спазм коронарных сосудов,
повышают снабжение миокарда кислородом. Меха­
низмы сокращения и расслабления гладкой муску­
латуры сосудов и места действия блокаторов каль­
циевых каналов показаны на рис. 12-1. Точки при­
ложения действия нитратов (и оксида азота, вы­
свобождаемого из эндотелиальных клеток нейрогу-
моральными факторами) показаны на рис. 12-2.
Нитраты и нитриты
Химия
Эти вещества являются простыми эфирами азот­
ной и азотистой кислот с многоатомными спирта­
ми (рис. 12-3). Они представляют собой чрезвычай­
но (амилнитрит) или умеренно (нитроглицерин)
летучие жидкости либо твердые вещества (изосор-
бида динитрат). Нитроглицерин является сред­
ством-прототипом данной группы. Он использует­
Сокращение Расслабление
Рис. 12-1. Регуляция сокращения гладкой мышцы и мес­
то действия блокаторов кальциевых каналов. Сокраще­
ние вызывается входом Ca2+ (который может ингибиро­
ваться блокаторами кальциевых каналов) через транс­
мембранные кальциевые каналы. Ca2+ соединяется с каль-
модулином и образует комплекс, который превращает
фермент киназу легких цепей миозина в активную фор­
му (КЛЦ*). Последняя фосфорилирует легкие цепи ми­
озина, инициируя тем самым взаимодействие миозина с
актином, рг-агонисты (и другие вещества, повышающие
уровень цАМФ) вызывают расслабление гладкой мыш­
цы за счет ускорения инактивации КЛЦ (толстые стрел­
ки) и облегчения удаления Ca2+ из клетки (на рис. не пока­
зано)
ся и в производстве динамита, но лекарственные
формы, используемые в медицине, не взрывоопас­
ны. Обычные таблетки нитроглицерина для суб­
лингвального применения могут терять активность
при хранении вследствие испарения и контакта с
пластмассовой поверхностью. Следовательно, пре­
парат должен храниться в плотно закупоренной
упаковке из стекла. Нитроглицерин не чувствите­
лен к действию света.
Изучение связи между строением препаратов
и их действием показало, что все терапевтически
активные вещества данной группы способны вы­
свобождать оксид азота (NO) в гладкой мускула­
туре сосудов (Harrison and Bates, 1993). К сожале­
нию, все они вызывают перекрестную толерант­
ность при введении в больших дозах. Поэтому при
использовании нитратов выбор препарата и спо­
соб лечения определяются прежде всего его фар­
макокинетикой.
Глава 12. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии
ЛЦ —*-► ЛЦ - PO > ЛЦ
4
I болитов. Другие пути введения нитроглицерина —
Сокращение Расслабление
Рис. 12-2. Механизм действия нитратов, нитритов и дру­
гих средств, повышающих концентрацию оксида азота
(NO) в гладкомыщечных клетках. Реакции, ведущие к
расслаблению, показаны толстыми стрелками. (Ю1Ц* —
активированная киназа легких цепей миозина; гуанилат-
Фармакокинетика
циклаза* — активированная гуанилатциклаза; ? — неиз­
вестные промежуточные этапы; ЛЦ — легкие цепи.)
На использование органических нитратов суще­
ственно влияет наличие высокоэффективной пече­
ночной иитратредуктазы, которая отщепляет нит­
ратную группу от органической молекулы и в ко­
Рис. 12-3. Химическая структура трех нитратов и амилнитрита
8. Заказ 3245
225
нечном счете инактивирует вещество. Следователь­
но, биодоступность традиционных органических
нитратов (нитроглицерина и изосорбида динитра­
та) при пероральном приеме очень низка (обычно
менее 10-20 %). Прием под язык позволяет избе­
жать эффекта первого прохождения, а, значит, пред­
почтителен для быстрого достижения терапевти­
ческой концентрации в крови. При таком пути вве­
дения нитроглицерин и изосорбида динитрат быст­
ро всасываются, терапевтический уровень в плаз­
ме крови достигается через несколько минут. Од­
нако общая доза в этом случае должна быть огра­
ничена во избежание избыточного эффекта, поэто­
му продолжительность действия препаратов неве­
лика (15-30 минут). Когда требуется более дли­
тельное действие, должны назначаться энтеральные
препараты, которые содержат количества вещества,
достаточные для получения необходимого уровня
в крови действующего начала или активных мета­
трансдермальный и трансбуккальный для лекар­
ственных форм с медленным высвобождением.
Амилнитрит и родственные нитриты являются
летучими жидкостями. Амилнитрит выпускают в
хрупких стеклянных ампулах с защитным ткане­
вым покрытием. Ампулу можно раздавить пальца­
ми, что приводит к быстрому образованию паров,
проникающих через защитную ткань, которые сле­
дует вдыхать. Ингаляционный путь введения обес­
печивает очень быстрое всасывание и, подобно суб­
лингвальному, позволяет избежать эффекта перво­
го прохождения через печень.
226 Раздел III. Средства, алияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Период полувыведения неизмененного соедине­
ния нитрата после всасывания составляет всего 2—
8 минут. Метаболиты с частично удаленными нит­
рогруппами имеют более продолжительный пери­
од полувыведения (до 3 часов). Из метаболитов нит­
роглицерина (два динитроглицерина и две моно-
нитро-формы) динитропроизводные обладают вы­
раженной сосудорасширяющей способностью; воз­
можно, именно они определяют терапевтический
эффект нитроглицерина при приеме внутрь. 5-мо-
нонитратный метаболит изосорбида динитрата яв­
ляется активным метаболитом последнего и ис­
пользуется в клинике в виде изосорбида мононит­
рата. Его биодоступность равна 100 %.
Экскреция, главным образом в форме глюк-
уронидов денитрированных метаболитов, осуще­
ствляется преимущественно почками.
Фармакодинамика
Нитроглицерин и его аналоги являются необы­
чайно селективными средствами: в терапевтических
дозах их эффект направлен в основном на клетки
гладких мышц. Другое действие, имеющее клини­
ческое значение, связано с влиянием на агрегацию
тромбоцитов.
А. Механизм действия на гладкую мускулату­
ру. Нитроглицерин подвергается денитрированию
с высвобождением свободного нитритного иона в
гладкомышечной клетке и в других тканях под дей­
ствием глутатио н-S-трансфер азы. В результате не­
известных ферментативных реакций из исходной
молекулы высвобождается оксид азота (NO)
(Harrison and Bates, 1993). Оксид азота является
значительно более активным вазодилататором, чем
нитрит, который сам по себе может высвобождать
оксид азота. Как показано на рис. 12-2, оксид азота
вызывает активацию гуанилатциклазы и повыша­
ет уровень цГМФ, что является первым этапом в
развитии расслабления гладкой мышцы. Может
происходить также образование простагландина E
или простациклина (PGI2). Нет сведений о том, что
рецепторы автономной системы участвуют в пер­
вичной реакции на нитрат, хотя при достижении
гипотензивных доз развиваются автономные реф­
лекторные реакции. Важной особенностью при
применении нитратов является развитие толерант­
ности. Толерантность может быть частично связа­
на со снижением содержания сульфгидрильных
групп в тканях, однако вещества, восстанавливаю­
щие сульфгидрильные группы, не полностью пре­
дупреждают или устраняют толерантность. Причи­
на этой клеточной толерантности может быть свя­
зана с неизвестной реакцией, ответственной за об­
разование оксида азота из нитрата, так как другие
вещества, которые вызывают вазодилатацию через
высвобождение оксида азота из эндогенных суб­
стратов, например ацетилхолин, не проявляют пе­
рекрестной толерантности с нитратами (дополне­
ние “Феномен коронарного обкрадывания”).
Новый нитрат никорандил, проходящий клини­
ческие испытания, сочетает активность по высво­
бождению NO с открытием калиевых каналов, что
является дополнительным способом достижения
вазодилатации. Вещества, расширяющие сосуды за
счет открытия калиевых каналов, обсуждались в
главе 11.
Б. Влияние на системы и органы. Нитроглице­
рин расслабляет все типы гладких мышц независи­
мо от причины мышечного напряжения (рис. 12-4).
Он практически не имеет прямого влияния на сер­
дечную или скелетную мускулатуру.
I. Гладкая мускулатура сосудов. Под действи­
ем нитроглицерина расслабляются все отделы со­
судистой системы от крупных артерий до крупных
вен. Вены реагируют при меньшей концентрации,
артерии — при несколько более высокой. Артерио­
лы и прекапиллярные сфинктеры расслабляются в
меньшей степени, чем крупные артерии и вены, час­
тично из-за рефлекторных реакций (Bassenge, 1986,
1992) и частично потому, что различные сосуды
отличаются по способности образовывать оксид
азота (см. дополнение). Основное прямое действие
нитратов при наличии эффективных концентраций
в крови — выраженное расслабление больших вен с
увеличением емкости венозного русла и снижени­
ем преднагрузки на желудочки. Давление в легоч­
ных сосудах и размеры сердца значительно умень­
шаются. В связи с увеличением емкости венозного
русла может развиваться выраженная гипотензия
и даже обморок. Расширение некоторых крупных
артерий, включая аорту, может быть весьма значи­
тельным из-за их эластичности. Пульсация височ­
ных артерий и пульсирующая головная боль, свя­
занная с пульсацией менингеальной артерии, до­
вольно часто сопровождают прием нитроглицери­
на и амилнитрита. При сердечной недостаточности
преднагрузка особенно высока, поэтому нитраты й
другие вазодилататоры, снижая ее, могут оказать
положительное влияние на сердечный выброс при
Глава 12. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии 227

K+ Верапамил

Рис. 12-4. Влияние вазодилататоров на сокращение сегментов вен человека in vitro. А. Сокращения, вызванные дву­
мя вазодилататорами,— норадреналином (НА) и калием (K+). Б. Расслабление, вызванное нитроглицерином,
4 мкмоль/л. Расслабление развивается быстро. В. Расслабление, вызванное верапамилом, 2.2 мкмоль/л. Расслабле­
ние развивается медленнее, но более продолжительно. (Из: Mikkelsen E., Andersson К. E., Bengtsson В. Effects of
verapamil and nitroglycerin on contractile responses to potassium and noradrenaline in isolated human peripheral veins.
Acta Pharmacol. Toxicol. 1978,41,14.)

этом заболевании (глава 13). Однако и у больных с
хронической левожелудочковой недостаточностью,
принимающих нитраты, снижение постнагрузки из-
за повышения податливости артерий и лучшего со­
пряжения работы желудочка и аорты также может
быть важным элементом улучшения функции же­
лудочков.
Непрямые эффекты нитроглицерина связаны с
рефлексами, опосредованными барорецепторами, и
с гормональными механизмами регуляции АД (рис.
6-7). Суть этого рефлекса состоит в активации сим­
патической системы, что приводит к тахикардии и
увеличению сцлы сокращений миокарда. При вве­
дении очень быстро действующих веществ (напри­
мер, при ингаляции амил нитрита) расширение ар-
териол может быть столь велико, что приводит к
рефлекторной вазоконстрикции.
В опытах на изолированном по Лангендорфу
сердце с перфузией коронарных артерий, а также у
здоровых людей без коронарной болезни продемон­
стрировано, что нитроглицерин вызывает значи­
тельное, хотя и преходящее, увеличение коронар­
ного кровотока. Напротив, у больных стенокарди-
.ей из-за атеросклеротической обструкции коронар­
ных артерий общий коронарный кровоток не повы­
шается. Некоторые исследования указывают на пе­
рераспределение коронарного кровотока из здоро­
вых областей в ишемизированные, но большинство
наблюдений свидетельствуют о том, что при стено­
кардии напряжения нитроглицерин действует в
основном за счет снижения потребности миокарда
в кислороде вследствие уменьшения преднагрузки
и АД (раздел “Клиническая фармакология средств,
применяемых при стенокардии”).
2. Другие гладкомышечные органы. В экспе­
рименте показано расслабление гладкой мускула­
туры бронхов, желудочно-кишечного тракта (вклю­
чая билиарную систему), мочеполовой системы.
Из-за кратковременности действия эти эффекты
нитратов редко находят применение в клинике.
В последние годы в некоторых группах населения
замечено применение амилнитрита и изобутилнит-
рита как средств, усиливающих сексуальные ощу­
щения. Реклама использования изобутилнитрита с
этой целью не разрешена, однако препарат прода­
ют без рецептов под торговыми названиями Rush,
Bolt, Locker Room, Dr. Bananas.
3. Влияние на тромбоциты. Оксид азота, обра­
зующийся из нитроглицерина, стимулирует гуани-
латциклазу в тромбоцитах так же, как и в гладкой
мускулатуре. Происходящее увеличение цГМФ
приводит к торможению агрегации тромбоцитов
228 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Феномен коронарного обкрадывания
История создания вазодилататоров для лече­
ния стенокардии отмечена периодами разочаро­
ваний, когда фармакологи обнаруживали, что
новые лекарства, будучи чрезвычайно эффек­
тивными сосудорасширяющими средствами у
здоровых животных, оказывались неэффектив­
ными или даже ухудшали проявления стенокар­
дии у больных. Сейчас известно, что активные
артериолярные вазодилататоры (например, гид­
ралазин, дипиридамол) обычно неэффективны
при стенокардии и могут снижать перфузию
ишемизированных областей. На практике дипи­
ридамол часто используют при коронарографии
для выявления зон с пониженной перфузией.
С другой стороны, вещества, которые более эф­
фективно расширяют вены, крупные артерии и
сравнительно неэффективны в отношении ре­
зистивных сосудов (например, нитраты), очень
эффективны при стенокардии. Причина этой
очевидной аномалии получила название “фено­
мена коронарного обкрадывания”.
Коронарное обкрадывание происходит в том
случае, когда две ветви от главной коронарной
артерии имеют разную степень обструкции. На­
пример, одна ветвь может быть относительно
нормальной и способной к расширению или су­
жению в ответ на изменение потребности мио­
карда в кислороде. В другой же — выраженная
обструкция, что приводит к расширению арте-
риол ниже места сужения даже при низкой по­
требности миокарда в кислороде в связи с на­
коплением метаболитов в ишемизированной
(Karlberg, 1992). Возможно, что это действие игра­
ет роль в наблюдающемся при внутривенном вве­
дении нитроглицерина снижении размеров инфарк­
та и связанной с инфарктом смертности.
4. Другие эффекты. Нитритный ион реагиру­
ет с гемоглобином (который содержит Fe3+) и обра­
зует метгемоглобин (который содержит Fe2+). По­
скольку у метгемоглобина низкий аффинитет к кис­
лороду, большие дозы нитритов могут привести к
псевдоцианозу, тканевой гипоксии и смерти.
У взрослого человека уровень нитрита в плазме
после приема даже больших доз органических и не­
ткани. В состоянии покоя перфузия в этой об­
ласти может быть адекватной, так как перфузи-
онное давление в основной коронарной артерии
стабильно. (Напомним, что перфузия регионар­
ной сосудистой зоны прямо пропорциональна
перфузионному давлению в магистральном со­
суде и обратно пропорциональна сопротивле­
нию току крови в артериолах.) При введении ак­
тивного артериолярного вазодилататора артери­
олы в области без сужения будут расширяться,
уменьшая ее сосудистое сопротивление и значи­
тельно повышая кровоток, несмотря на то, что
ткань исходно получает адекватное кровоснаб­
жение. В результате снижения сопротивления
нормального участка сосуда перфузионное дав­
ление в магистральном коронарном сосуде па­
дает, и кровоток через суженный участок умень­
шается, что усугубляет стенокардию.
Считается, что меньшая сосудорасширяющая
активность нитратов в отношении артериол яв­
ляется следствием меньшей способности этих
сосудов к образованию оксида азота из молеку­
лы нитрата. Существуют данные о том, что до­
бавление тиолсодержащих соединений, таких
как цистеин, может повысить высвобождение
оксида азота из нитроглицерина в артериолах
(Harrison and Bates, 1993). Если это так, то вве­
дение ацетилцистеина с целью предупреждения
толерантности к нитроглицерину может привес­
ти к тому, что последний будет действовать по­
добно неэффективным артериолярным вазоди-
лататорам!
органических нитратов слишком мал, чтобы выз­
вать значительную метгемоглобинемию. Следует
помнить, что нитрит натрия используется как кон­
сервирующая добавка к мясным продуктам. У мла­
денцев кишечная флора способна перерабатывать
большие количества неорганического нитрата, на­
пример из колодезной воды, в нитритный ион. Та­
ким образом, возможно непреднамеренное поступ­
ление в организм большого количества нитритного
иона, что может вызвать серьезный токсический
эффект. Ho он находит и терапевтическое приме­
нение. Отравление цианидами происходит при со­
Глава 12. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии
единении железа цитохромоксидазы с CN'. Железо
метгемоглобина имеет очень высокий аффинитет к
CN', поэтому введение нитрита натрия (NaNO2)
вскоре после воздействия цианидом восставливает
активность цитохромоксидазы. Образующийся ци-
анметгемоглобин можно далее подвергнуть деток­
сикации путем внутривенного введения тиосульфа­
та натрия (Na2S2O3)1 что приводит к образованию
иона тиоцианата (SCN"), менее токсичного и легко
экскретируемого. При избыточной метгемоглобине-
мии внутривенно вводят метиленовый синий.
Токсичность и толерантность
А. Острые побочные эффекты. Основные ост­
рые токсические эффекты органических нитратов
(ортостатическая гипотензия, тахикардия и пуль­
сирующая головная боль) являются продолжени­
ем их терапевтического сосудорасширяющего дей­
ствия. Течение глаукомы, которая ранее рассмат­
ривалась как противопоказание, не ухудшается,
нитраты могут безопасно использоваться при по­
вышенном внутриглазном давлении. Однако они
противопоказаны при повышении внутричерепно­
го давления.
Б. Толерантность. В эксперименте при постоян­
ном воздействии нитратов на изолированную глад­
кую мышцу может развиться полная толерантность
(тахифилаксия). У человека обычно наблюдается
постепенное развитие толерантности к препаратам
длительного действия (энтеральные и трансдер-
мальные формы) или при длительной непрерывной
внутривенной инфузии в течение нескольких часов
(Steering Committee, 1991).
Постоянное воздействие высоких концентраций
нитратов может происходить в химической про­
мышленности, особенно при производстве взрыв­
чатых материалов. При высокой степени загрязне­
ния рабочей зоны летучими органическими нитра­
тами рабочие замечают, что в начале недели они
страдают от головной боли и головокружения (“бо­
лезнь понедельника”). Примерно через день эти
симптомы исчезают из-за развития толерантности.
В выходные дни, когда воздействие прекращается,
толерантность угасает; симптомы возобновляются
каждый понедельник. Более серьезный риск про­
мышленного воздействия связан с развитием зави­
симости. Она может обнаруживаться у рабочих че­
рез месяцы и годы и проявляется как вариантная
стенокардия, возникающая через 1-2 дня после
229
прекращения воздействия нитратов. В наиболее
серьезных случаях коронарный сосудистый спазм
приводит к развитию инфаркта миокарда.
He доказано, что у больных стенокардией даже
при применении больших доз короткодействующих
нитратов развивается физическая зависимость.
Механизм развития толерантности не совсем
ясен. Как уже отмечалось, определенную роль мо­
жет играть клеточная толерантность. Установлено,
что в гомогенате клеток активация гуанилатцикла-
зы снижается при предварительной инкубации с
органическими нитратами. Частичное устранение
этой ареактивности с помощью тиолсодержащих со­
единений (например, ацетилцистеина) и отсутствие
перекрестной толерантности к другим зависимым от
оксида азота вазодилататорам (ацетилхолин, нико-
рандил) указывают на то, что оксид азота лишь час­
тично ответственен за толерантность к нитроглице­
рину. Формирование толерантности в целостном
организме, безусловно, опосредовано и системными
компенсаторными реакциями. Так, вначале может
происходить повышение симпатической импульса-
ции, что увеличивает тонус сосудов. После одного
или более дней лечения длительнодействующими
нитратами задержка воды и солей может устранить
благоприятные гемодинамические изменения, вы­
зываемые нитроглицерином (Parker, 1993).
В. Канцерогенное действие нитратов и их про­
изводных. Нитрозамины — это небольшие моле­
кулы с общей структурой R2-N-NO1 которые об­
разуются при соединении нитратов и нитритов с
аминами. Некоторые нитрозамины являются кан­
церогенами для животных, видимо, после превра­
щения в высокореактивные производные. Хотя нет
прямых доказательств того, что эти вещества могут
вызывать опухоли у человека, существуют эпиде­
миологические данные о связи заболеваемости ра­
ком пищевода и желудка с содержанием нитратов
в пище. Нитрозамины обнаруживаются также в та­
баке и сигаретном дыме. He доказано, что малые
дозы нитратов, используемые для лечения больных
стенокардией, приводят к значительному повыше­
нию уровня нитрозаминов в организме.
Механизмы клинического эффекта
Желательные и вредные эффекты вазодилатации,
вызванной нитратами, представлены в табл. 12-2.
А. Эффекты нитратов при стенокардии напря­
жения. Основными гемодинамическими эффекта­
230 Раздел IN. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
ми являются снижение венозного возврата к серд­
цу и связанное с этим уменьшение внутрисердечно-
го объема. АД падает. Понижение внутрижелудоч-
нового давления и объема левого желудочка ассо­
циированы с ослаблением напряжения стенки (пра­
вило Лапласа) и уменьшением потребности миокар­
да в кислороде. В редких случаях может происхо­
дить парадоксальное повышение потребности мио­
карда в кислороде вследствие чрезмерной рефлек­
торной тахикардии и увеличения силы сокращений.
Внутрикоронарное, внутривенное и сублинг­
вальное введение нитратов приводит к увеличению
диаметра эпикардиальных коронарных артерий.
Наблюдается тенденция к снижению сопротивле­
ния артериол, хотя и в меньшей степени. Однако
нитраты при обычном системном введении наряду
с уменьшением потребности миокарда в кислороде
понижают и суммарный коронарный кровоток.
Интракоронарное введение малых доз нитроглице­
рина, которое ведет к увеличению общего коронар­
ного кровотока, но не вызывает системных гемоди-
намических эффектов, не устраняет симптомов сте­
нокардии при нагрузочной пробе. Однако систем­
ное введение нитроглицерина, понижающее АД и
объем левого желудочка, облегчает приступ стено­
кардии, несмотря на сниженный коронарный кро­
воток. Следовательно, улучшение при стенокардии
напряжения после приема нитратов связано глав­
ным образом со снижением потребности миокарда
в кислороде, а не с повышением коронарного кро­
вотока.
Б. Эффекты нитратов при вариантной стено­
кардии. При вариантной стенокардии нитраты об­
легчают состояние больных за счет расслабления
гладких мышц эпикардиальных коронарных арте­
рий и уменьшения коронароспазма. Хотя внутри­
коронарное введение нитроглицерина считается
наиболее эффективным методом снятия спазма ко­
ронарных артерий, этот способ введения по срав­
нению с другими не имеет большой клинической
значимости.
В. Эффекты нитратов при нестабильной стено­
кардии. Нитраты успешно используют и при лече­
нии нестабильной стенокардии, но точный меха­
низм их терапевтического действия неясен. Стено­
кардия в состоянии покоя у этих больных может
быть связана как с повышением тонуса коронарных
сосудов, так и с увеличением потребности миокар­
да в кислороде, поэтому нитраты могут действовать,
расширяя эпикардиальные артерии или снижая
одновременно потребность миокарда в кислороде.
Основной механизм продолжительных присту­
пов стенокардии покоя в настоящее время связы­
вают с периодической окклюзией сосуда тромбом
(возможно, при участии агрегации тромбоцитов)
в месте атеросклеротической бляшки. Как уже об­
суждалось, нитроглицерин снижает агрегацию
тромбоцитов, и этот эффект может иметь значение
при нестабильной стенокардии.
Клиническое применение нитратов
Некоторые формы нитроглицерина и его произ­
водных перечислены в табл. 12-3. В связи с быст­
рым началом действия (1-3 минуты) при присту­
пах стенокардии наиболее часто используют суб­
Снижение потребности миокарда в кислороде
Уменьшение спазма коронарных артерий
Улучшение перфузии ишемизированного миокарда
Улучшение субэндокардиальной перфузии
Снижение времени диастолической перфузии вслед­
ствие тахикардии
Снижение перфузии миокарда
Глава 12. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии
лингвальное введение препарата. Так как длитель­
ность эффекта невелика (не превышает 20-30 ми­
нут), он не удобен для поддерживающей терапии.
И при внутривенном введении нитроглицерин на­
чинает действовать быстро (минуты), но его гемо-
динамические эффекты исчезают вскоре после пре­
кращения инфузии. Клиническое значение внутри­
венных инфузий нитроглицерина, следовательно,
ограничивается лечением тяжелых, рецидивирую­
щих форм стенокардии. Медленно всасывающиеся
препараты нитроглицерина назначают трансбук-
кально, внутрь и в трансдермальных формах. Они
обеспечивают нужную концентрацию в крови дли­
тельное время, но способствуют развитию толе­
рантности.
Гемодинамические эффекты сублингвальных
форм или таблеток для разжевывания изосорбида
динитрата, пентаэритритола тетранитрата и эрит-
ритила тетранитрата сходны с эффектами нитро­
глицерина. Рекомендуемые дозы для наиболее рас­
пространенных препаратов нитратов длительного
действия с указанием продолжительности эффек­
та представлены в табл. 12-3. Хотя трансдермаль-
ное введение поддерживает уровень нитроглицери­
на в течение 24 часов и более, необходимый гемо-
динамический эффект обычно не продолжается
дольше 8-10 часов. Клиническое применение форм
ТАБЛИЦА 12-3. Препараты нитратов и нитритов, используемые при стенокардии
231
с медленным высвобождением нитроглицерина для
поддерживающей терапии стенокардии ограничено
развитием выраженной толерантности. Полагают,
что уменьшить или предупредить развитие толе­
рантности можно, соблюдая интервалы между при­
емами нитратов длительностью не менее 8 часов.
Блокаторы кальциевых каналов
Химия
Первый клинически важный представитель этой
группы верапамил был создан в результате попы­
ток синтезировать более активные аналоги алкало­
ида опийного мака папаверина, являющегося вазо-
дилататором. С тех пор были открыты десятки ве­
ществ различной структуры с аналогичным основ­
ным фармакологическим действием. На рис. 12-5
показаны четыре химически несходных блокатора
кальциевых каналов. Нифедипин является прото­
типом семейства дигидропиридиновых блокаторов
кальциевых каналов. Исследованы десятки пред­
ставителей этого семейства, шесть из них в настоя­
щее время разрешены к применению в США для
терапии стенокардии и по другим показаниям. Наи­
более хорошо изучен в этой группе препаратов ни­
федипин, свойства других дигидропиридинов мож­
232 Раздел 111. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

Рис. 12-5. Химическое строение некоторых блокаторов кальциевых каналов

но рассматривать как сходные, если нет специаль­ нях. В некоторых тканях может существовать и чет­
ных оговорок. вертый — P-тип. Кальциевые каналы L-типа пре­
обладают в сердце и гладких мышцах и содержат
Фармакокинетика несколько лекарственных рецепторов. Было пока­
зано, что нифедипин и другие дигидропиридины
Блокаторы кальциевых каналов активны при
имеют одно место связывания, тогда как верапамил
приеме внутрь. Они характеризуются выраженным
и дилтиазем связываются со сходным, но не иден­
эффектом первого прохождения, значительным
тичным рецептором в другой области. Оккупация
связыванием с белками плазмы и активной метабо-
лекарством рецепторов верапамила или дилтиазе-
лизацией (табл. 12-4).
ма оказывает влияние и на связывание дигидропи-
ридинов. Эти рецепторные области стереоселектив-
Фармакодинамика
ны, так как для энантиомеров верапамила, дилтиа-
А. Механизм действия. В настоящее время при­ зема и оптически активных производных нифеди-
знается существование трех типов потенциалзави­ пина характерны значительные отличия по аффи­
симых кальциевых каналов в дополнение к рецеп- нитету и фармакологической активности.
торуправляемым (например, через а,-рецепторы). Блокирующее действие этих веществ напоми­
Потенциалзависимые кальциевые каналы разделя­ нает эффект блокады натриевых каналов местны­
ют на L-,T- и N-типы в зависимости от проводимос­ ми анестетиками: вещества действуют с внутрен­
ти, длительности открытия и распределения в тка­ ней стороны мембраны и связываются более эф­
Глава 12. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии 233

ТАБЛИЦА 12-4. Фармакокинетика некоторых блокаторов кальциевых каналоа

Препарат Биодоступ­ Начало действия Период Распределение и превращение
ность (путь введения) полувыведе­
при приеме ния из плазмы
внутрь (%) (часы)
Дигидропиридины
Амлодипин 65-90 Нет данных 30-50 > 90 % связывается с белками плазмы
крови; активно метаболизируется
Фелодипин 15-20 2-5 ч (внутрь) 11-16 > 99 % связывается с белками плазмы
крови; активно метаболизируется
Исрадипин 15-25 2 ч (внутрь) 8 95 % связывается с белками плазмы
крови; активно метаболизируется

Никардипин 35 20 мин (внутрь) 2-4 95 % связывается с белками плазмы

крови; активно метаболизируется в
печени

Нифедипин 45-70 <1 мин (в/в); 4 Около 90 % связывается с белками

5-20 мин плазмы крови; метаболизируется
(под язык до молочной кислоты лактата; 80 %
или внутрь) вещества и метаболитов выводятся
с мочой

Нимодипин 13 Нет данных 1-2 Активно метаболизируется

Низолдипин <10 Нет данных 2-6 Активно метаболизируется

Нитрендипин 10-30 4 ч (внутрь) 5-12 98 % связывается с белками плазмы

крови; активно метаболизируется
Смешанная группа
Бепридил 60 60 мин (внутрь) 24-40 > 99 % связывается с белками плазмы
крови; активно метаболизируется

Дилтиазем 40-65 < 3 мин (в/в), 3-4 70-80 % связывается с белками плаз­
> 30 мин (внутрь) мы крови; активно деацетилирует-
ся; вещество и метаболиты выво­
дятся с калом

Вервпамил 20-35 <1.5 мин (в/в), 6 Около 90 % связывается с белками

30 мин (внутрь) плазмы крови; 70 % выводится поч­
ками; 15 % выводится желудочно-
кишечным трактом

фективно с каналами деполяризованной мембра­
ны. Связывание лекарства с рецептором изменяет
функцию канала, нарушая регулярность его пере­
хода в открытое состояние после деполяризации.
В результате укорочения времени открытия кана­
ла значительно снижается трансмембранный каль­
циевый ток (рис. 12-1), что соответствует в глад­
кой мышце продолжительному расслаблению (рис.
12-4), а в сердечной — уменьшению сократимости,
снижению частоты ритмоводителя синусового
узла и скорости проведения в атриовентрикуляр­
ном узле*. В гладкой мышце эти препараты умень­
шают вход Ca2+ и через рецепторуправлямые кана­
лы, но не столь значительно. Блокада частично уст­
раняется повышением концентрации Ca2+, хотя не­
обходимые для этого уровни иона труднодостижи­
мы. Блокаду можно в некоторой степени снять так­
же применением веществ, которые увеличивают
1 В очень низких дозах и при ряде других обстоятельств не­
которые дигидропиридины увеличивают кальциевый ток.
Такие специфические дигидропиридины, как Bay К 8644,
усиливают кальциевый ток а широком диапазоне доз.
234 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
трансмембранный ток ионов кальция, например
симпатомиметиками.
Кальциевые каналы T- и N-типов менее чувстви­
тельны к действию блокаторов. Следовательно, тка­
ни, в которых преобладают эти типы (например,
нейроны и большинство секреторных желез), менее
чувствительны к действию препаратов данной груп­
пы, чем сердечная и гладкая мускулатура.
Б. Влияние на системы и органы.
1. Гладкая мускулатура. В большинстве глад­
ких мышц посредством регуляции трансмембран­
ного тока Ca2+ поддерживаются нормальный тонус
и сократительная реакция. Мышечные клетки рас­
слабляются при введении блокаторов кальциевых
каналов (рис. 12-4). Наиболее чувствительны
гладкие мышцы сосудов, но сходное расслабление
происходит и в гладких мышцах бронхов, желудоч­
но-кишечного тракта, матки. Артериолы проявля­
ют большую чувствительность, чем вены; ортоста­
тическая гипотензия не является частым побочным
эффектом. АД может понижаться, особенно после
приема нифедипина. Женщины более чувствитель­
ны, чем мужчины, к гипотензивному эффекту дил-
тиазема. Уменьшение периферического сосудисто­
го сопротивления — один из механизмов, благода­
ря которому вещества данной группы могут быть
эффективны при стенокардии напряжения. У
больных с вариантной стенокардией было проде­
монстрировано снижение тонуса коронарных ар­
терий.
2. Сердечная мышца. Нормальная функция сер­
дечной мышцы в значительной степени зависит от
потоков ионов кальция. Генерация импульса в си­
ноатриальном узле и проводимость в атриовентри­
кулярном узле (так называемый “медленный ответ”,
или кальцийзависимый потенциал действия) могут
снижаться или подавляться всеми блокаторами
кальциевых каналов. Для сопряжения возбуждения
и сокращения во всех клетках сердца требуется вход
Ca2+, поэтому данные вещества дозозависимо сни­
жают сократимость миокарда и сердечный выброс.
Ингибирование механической функции — другой
механизм действия антагонистов кальция, умень­
шающий потребность миокарда в кислороде у боль­
ных со стенокардией.
Дополнительная польза от подавления входа
ионов кальция была продемонстрирована на моде­
ли экспериментального инфаркта миокарда. По­
скольку ишемия вызывает деполяризацию мембра­
ны, ток Ca2+ в клетку увеличивается. Повышение
уровня внутриклеточного кальция активирует не­
которые АТФ-потребляющие ферменты, что спо­
собствует истощению ограниченных клеточных
энергетических ресурсов и делает сердце еще более
чувствительным к ишемическому поражению. Бло­
каторы кальциевых каналов защищают сердце от
повреждающего влияния Ca2+, снижая вероятность
аритмий и ограничивая размеры инфаркта у экспе­
риментальных животных.
Важные отличия между существующими анта­
гонистами кальция определяются деталями их вза­
имодействия с ионными каналами сердца и, как
указывалось, относительной выраженностью вли­
яния на сердце и гладкие мышцы. Так, бепридил
блокирует натриевые каналы сердца, но менее эф­
фективно, чем кальциевые. Блокада натриевых ка­
налов умеренно выражена при действии верапами­
ла и в еще меньшей степени — дилтиазема. Она не­
значительна после введения нифедипина и других
дигидропиридинов. Верапамил и дилтиазем имеют
отличную от дигидропиридинов кинетику взаимо­
действия с рецептором кальциевого канала. В ре­
зультате они более эффективно купируют тахикар­
дию в Са2+-зависимых клетках, например атрио­
вентрикулярного узла (детально рассматривается
в главе 14). С другой стороны, дигидропиридины
блокируют кальциевые каналы гладких мышц в
концентрациях ниже тех, которые требуются для
заметного влияния на сердце; следовательно, они
оказывают меньшее депрессивное действие на мио­
кард, чем верапамил и дилтиазем. Бепридил имеет
также выраженный блокирующий эффект на кали­
евые каналы сердца, что ведет к удлинению репо­
ляризации (глава 14) и повышению риска возник­
новения аритмий.
3. Скелетная мускулатура. Блокаторы кальци­
евых каналов не угнетают функцию скелетных
мышц, потому что эти мышцы используют для со­
пряжения возбуждения и сокращения внутрикле­
точный запас Ca2+ и не требуют столь значительно­
го трансмембранного кальциевого тока.
4. Мозговой вазоспазм и инфаркт после суб-
арахноидального кровотечения. Представитель
группы дигидропиридиновых блокаторов кальци­
евых каналов нимодипин имеет высокое сродство
к мозговым сосудам и уменьшает последствия суб-
арахноидального кровоизлияния, связанного со
спазмом сосудов и выходом крови в ткань. Некото­
рые данные свидетельствуют о том, что блокаторы
кальциевых каналов могут также уменьшать пора­
Глава 12. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии
жение мозга после тромбоэмболического инсульта.
Неясно, с чем связан их положительный эффект
(если он действительно существует): с расширени­
ем сосудов мозга или с уменьшением потребности
нейронов в кислороде.
5. Другие эффекты. Антагонисты кальция мало
влияют на сопряжение раздражения и секреции в
железах и нервных окончаниях из-за рассмотрен­
ной уже тканевой специфичности кальциевых ка­
налов. Верапамил уменьшает выделение инсулина
у человека, но требуемые для этого дозы выше, чем
те, которые используются при лечении стенокар­
дии.
Существует много данных о том, что блокаторы
кальциевых каналов могут влиять на агрегацию
тромбоцитов и предупреждать или ослаблять раз­
витие атероматозных повреждений у животных.
Клинические исследования пока твердо не устано­
вили их роль в свертывании крови и в терапии ате­
росклероза у человека.
Верапамил может блокировать гликопротеид
Р170, ответственный за транспорт многих чужерод­
ных, в том числе лекарственных, веществ из рако­
вых (и не только) клеток. Подобным эффектом об­
ладают и другие препараты этой группы. В отли­
чие от блокады кальциевых каналов это действие
не стереоспецифично. Показано, что повышенная
экспрессия P170 сопровождается формированием
резистентности онкологических больных к химио­
терапии. In vitro было продемонстрировано, что ве­
рапамил частично устраняет резистентность рако­
вых клеток ко многим химиотерапевтическим сред­
ствам. Первые клинические наблюдения подтвер­
дили это действие (глава 56).
Токсичность
Наиболее важные токсические эффекты блока­
торов кальциевых каналов являются прямым про­
должением их терапевтического действия. Чрезмер­
ное подавление входящего кальциевого тока может
вызывать серьезное угнетение миокарда: брадикар-
дию, атриовентрикулярную блокаду и застойную
сердечную недостаточность и даже остановку серд­
ца. Однако эти эффекты редко наблюдаются в кли­
нике. Бепридил удлиняет потенциал действия в
сердце и может вызывать опасные аритмии по типу
torsade de pointes у чувствительных больных. Он
противопоказан больным с серьезными аритмиями
в анамнезе или с синдромом удлиненного QT. Па­
235
циенты, получающие (i-блокаторы, более чувстви­
тельны к кардиодепрессивному действию антаго­
нистов кальция. К менее существенным побочным
эффектам (обычно не требующим прекращения ле­
чения) относятся покраснение лица, отеки, голово­
кружение, гиперплазия десен, тошнота и запоры
(табл. 12-5).
Механизмы клинических эффектов
Как уже обсуждалось, блокаторы кальциевых
каналов понижают силу сокращений миокарда, что
в свою очередь уменьшает потребность миокарда в
кислороде. Подавление входа Ca2+ в гладкой мус­
кулатуре артерий ведет к снижению тонуса арте-
риол и общего сосудистого сопротивления, умень­
шению АД и внутрижелудочкового давления. Не­
которые из этих веществ (например, верапамил)
блокируют также а-адренорецепторы, что может
способствовать периферической вазодилатации.
В результате всех этих эффектов напряжение стен­
ки левого желудочка уменьшается, что снижает по­
требность миокарда в кислороде. Урежение сердеч­
ных сокращений при назначении верапамила, дил-
тиазема или бепридила вызывает дальнейшее сни­
жение потребности миокарда в кислороде. Антаго­
нисты кальция, кроме того, предупреждают мест­
ный спазм коронарных артерий, лежащий в основе
развития вариантной стенокардии. Применение
этих средств оказалось наиболее эффективным спо­
собом лечения данной формы стенокардии.
Как указывалось ранее, в клинических услови­
ях различные блокаторы кальциевых каналов от­
личаются по характеру влияния на сердечно­
сосудистую систему. Синоатриальный и атриовен­
трикулярный узлы, состоящие в основном из мед­
ленно реагирующих клеток, чувствительны к дей­
ствию верапамила, в меньшей степени — к дилти-
азему и значительно меньше реагируют на нифе­
дипин. Таким образом, нифедипин и дилтиазем
снижают проведение в атриовентрикулярном узле
и эффективны при лечении суправентрикулярных
тахикардий, развивающихся по механизму “по­
вторного входа” (reentry), и при назначении с це­
лью снижения реакции желудочков на фибрилля­
цию или трепетание предсердий. Нифедипин же
не влияет на атриовентрикулярную проводимость.
Неспецифический антагонизм в отношении сим­
патической системы наиболее выражен при дей­
ствии дилтиазема и значительно меньше — вера-
236 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

ТАБЛИЦА 12-5. Сосудистая селективность и клиническое применение некоторых блокаторов

кальциевых каналов
Препараты Сосудис­ Показания2 Обычные дозы Токсические эффекты
тая изби­
ратель­
ность1

Дигидропиридины
Амлодипин ++ Стенокардия, гипертензия 5-10 мг один раз Головная боль, отек
вдень
Фелодипин 5.4 Гипертензия 5-10 мг один раз Головокружение, голов­
вдень ная боль
Исрадипин 7.4 Гипертензия 2.5-10 мг каждые Головная боль, утомля­
12ч емость
Никардипин 17.0 Стенокардия,гипертензия 20-40 мг каждые 8 ч Отек, головокружение,
внутрь головная боль,
покраснение лица
Нифедипин 3.1 Стенокардия (гипертензия, 3-10 мкг/кг в/в; Гипотензия, головокру­
мигрень, кардиомиопа- 20-40 мг каждые жение, покраснение
тия, болезнь Рейно) 8 ч внутрь лица, тошнота, запор,
отеки
Нимодипин ++ Субарахноидальное крово­ 60 мг каждые 4 ч Головная боль, понос
течение (мигрень) внутрь
Низолдипин ++ Исследуют при стенокар­ 20-40 мг один раз Вероятно, сходные
дии, гипертензии вдень с нифедипином
Нитрендипин 14.4 Исследуют при стенокар­ 20 мг один-два раза Вероятно, сходные
дии, гипертензии вдень с нифедипином
Смешанная группа
Бепридил — Стенокардия 200-400 мг внутрь Аритмии, головокруже­
один раз в день ние, тошнота
Дилтиазем 0.3 Стенокардия,гипертензия 75-150 мкг/кг в/в; Гипотензия, головокру­
(болезнь Рейно) 30-80 мг каждые жение, покраснение
6 ч внутрь лица, брадикардия
Верапамил 1.3 Стенокардия, гипертензия, 75-150 мкг/кг в/в; Гипотензия, угнетение
аритмии (мигрень, кар- 80-160 мг каждые миокарда, сердечная
диомиопатия) 8 ч внутрь недостаточность,
отеки
' Цифровые данные (Spedding, 1990) показывают соотношение активности применительно к сосудам и сердцу; большее
число означает большую сосудистую и меньшую сердечную активность: - = миокардиальная депрессия аыражена сильнее,
чем вазодилатация; ++ = значительная степень вазодилатации, превышающая эффект депрессии миокарда.
2 В скобках даны показания, не зарегистрированные официально.

памила. Для нифедипина такой эффект не харак­ Клиническое применение блокаторов

терен. Следовательно, выраженная рефлекторная
тахикардия в ответ на гипотензивное действие воз­
никает чаще после приема нифедипина и реже —
после верапамила. Эти отличия в фармакологичес­
ких эффектах следует учитывать при выборе бло-
катора кальциевых каналов для лечения конкрет­
ного больного со стенокардией.
кальциевых каналов
Помимо применения при стенокардии блокато­
ры кальциевых каналов эффективны при гипертен­
зии (глава 11) и суправентрикулярных тахи­
аритмиях (глава 14). Их использование перспектив­
но и при других заболеваниях, в том числе гипер­
Глава 12. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии
трофической кардиомиопатии, мигрени, болезни
Рейно, постинфарктных состояниях и атеросклеро­
зе (Scriabine, 1987; O’Rourke, 1987; Taira, 1987;
Weinstein, 1989).
Утвержденные и еще не зарегистрированные
показания к применению препаратов и их дозы
обобщены в табл. 12-5. Выбор определенных бло­
каторов кальциевых каналов должен основывать­
ся на знании их фармакологических свойств и по­
тенциальных нежелательных эффектов. Нифеди­
пин, не снижающий атриовентрикулярную прово­
димость, более безопасен для больных с нарушени­
ями атриовентрикулярного проведения. Верапамил
и дилтиазем в сочетании с (3-блокаторами могут
вызывать атриовентрикулярную блокаду и угнете­
ние функции желудочков. При наличии явной сер­
дечной недостаточности все блокаторы кальциевых
каналов могут усугублять ее в результате отрица­
тельного инотропного действия. Контролируемые
широкомасштабные исследования выявили более
высокую смертность у больных с застойной сердеч­
ной недостаточностью, принимавших блокаторы
кальциевых каналов; следовательно, они противо­
показаны как сосудорасширяющие средства при
лечении больных с сердечной недостаточностью.
При сравнительно низком АД нифедипин может
вызывать его дальнейшее нежелательное пониже­
ние. Верапамил и дилтиазем предпочтительнее в
подобной ситуации, так как меньше изменяют дав­
ление. Больным с предсердной тахикардией, фиб­
рилляцией, трепетанием в анамнезе также следует
предпочесть верапамил и дилтиазем, поскольку они
имеют антиаритмический эффект. Пациентам, по­
лучающим дигиталис, верапамил назначают осто­
рожно, потому что он может повысить уровень ди­
гоксина в плазме вследствие фармакокинетическо­
го взаимодействия. Повышение уровня дигоксина
отмечено при сочетании препаратов наперстянки с
дилтиаземом и нифедипином, но значительно реже,
чем при комбинировании с верапамилом.
Средства, блокирующие
p-адренорецепторы
Р-адреноблокаторы, не являющиеся вазодилата-
торами, тем не менее нашли широкое применение в
терапии стенокардии. Их действие связано главным
образом с влиянием на гемодинамику и снижением
ЧСС, АД и силы сердечных сокращений, что огра­
237
ничивает потребность миокарда в кислороде в по­
кое и при нагрузке. Уменьшение ЧСС способству­
ет также увеличению длительности диастолической
перфузии, что улучшает перфузию миокарда. Счи­
тают, что p-адреноблокаторы вызывают и перерас­
пределение коронарного кровотока в пользу ише­
мизированного миокарда из-за неодинакового вли­
яния на сопротивление коронарных сосудов ише­
мизированных и неишемизированных участков.
Однако именно снижение ЧСС и АД с последую­
щим уменьшением потребности миокарда в кисло­
роде рассматривают как наиболее важный меха­
низм лечебного эффекта этих средств при стенокар­
дии и механизм повышения толерантности к на­
грузке. (3-блокаторы могут быть полезны и при ле­
чении “молчащей” (амбулаторной) ишемии. По­
скольку при этом заболевании нет боли, оно обыч­
но диагностируется по типичным признакам ише­
мии на ЭКГ. Как показано на рис. 12-6, общее “вре­
мя ишемии” снижается при курсовом введении
p-блокаторов. Этот эффект может частично объяс­
нить уменьшение риска повторного инфаркта и
смертности у больных, которые получают лечение
р-антагонистами после инфаркта миокарда.
Нежелательные эффекты p-блокаторов прояв­
ляются возрастанием конечного диастолического
объема, сопровождающим понижение ЧСС и уве­
личение периода изгнания. Повышенная потреб­
ность миокарда в кислороде, связанная с увеличе­
нием диастолического объема левого желудочка,
несколько уменьшает терапевтическую ценность
р-блокаторов. Ho эти потенциально нежелательные
эффекты можно свести до минимума, сочетая р-ан-
тагонисты с нитратами.
II. Клиническая
фармакология средств,
применяемых
при стенокардии
Принципы лечения стенокардии
В дополнение к влиянию на факторы риска ко­
ронарного атеросклероза (курение, гипертензия, ги-
перлипидемия) терапия стенокардии и других про­
явлений ишемии миокарда основана на снижении
потребности миокарда в кислороде и повышении
238 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

Рис. 12-6. Влияние метопролола на частоту сокращений сердца и нормализованное время ишемии (измеренное при
мониторной регистрации ЭКГ) у девяти мужчин с тяжелым заболеванием коронарных артерий. Лекарство уменьша­
ет среднюю частоту сердечных сокращений, размах изменений ЧСС в течение суток и общее время, в течение которо­
го на ЭКГ отмечаются признаки ишемии. (Из: Lambert C.R. et al. Influence of beta-adrenergic blockade defined by time
series analysis on circadian variation of heart rate and ambulatory myocardial ischemia. Am. J. Cardiol. 1989, 64,835.)

коронарного кровотока к потенциально ишемизи­ страдает гипертензиеи, часто адекватна монотера­

рованному миокарду с целью восстановления ба­
ланса между снабжением миокарда кислородом и
запросом.
Стенокардия напряжения
Во многих исследованиях было показано, что
нитраты, блокаторы кальциевых каналов и р-бло-
каторы отдаляют начало проявлений стенокардии
и депрессии сегмента ST в тесте на тредмилле у
больных со стенокардией напряжения (рис. 12-7).
Во время нагрузки существенно понижается двой­
ное произведение. Однако, хотя толерантность к на­
грузке возрастает, обычно нет изменений в пороге
ангинозных проявлений, т. е. в исходной (до лече­
ния) величине произведения частоты и давления,
при которой появляется симптоматика.
Для поддерживающего лечения хронической
стабильной стенокардии можно применять дли­
тельно действующие нитраты, блокаторы кальцие­
вых каналов или (J-блокаторы; выбор определяется
индивидуальной реакцией больного. Если пациент
пия блокаторами кальциевых каналов или р-блока-
торами. Нормотензивным больным, как правило,
подходят длительно действующие нитраты. Соче­
тание (J-блокаторов с блокаторами кальциевых ка­
налов (например, пропранолола с нифедипином)
или двух различных антагонистов кальция (напри­
мер, нифедипина и верапамила) может быть более
эффективно, чем использование каждого препара­
та в отдельности. Если реакция на один препарат не­
адекватна, следует добавить препарат другой груп­
пы для повышения эффективности терапии и ми­
нимизации нежелательных эффектов (табл. 12-6).
Некоторым больным может потребоваться лечение
препаратами всех трех групп.
Для больных с постоянной гипертензией, сину­
совой брадикардией или дисфункцией атриовент­
рикулярного узла нифедипин или другие более дли­
тельно действующие дигидропиридины могут ока­
заться препаратами выбора.
Нет свидетельств в пользу того, что какой-либо
из (J-блокаторов более эффективен при стенокардии
напряжения или лучше переносится, чем другие.
Глава 12. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии
Рис. 12-7. Влияние дилтиазема на “двойное произведе­
ние” в группе из 20 больных со стенокардией напряже­
ния. В условиях двойного слепого контроля больные вы­
полняли пробу на тредмилле, получая плацебо или одну
из трех доз препарата. ЧСС и АД регистрировали через
180 с нагрузки (средняя точка на линиях графика) и во
время начала ангинозных симптомов (правая точка). За­
метьте, что препарат уменьшает величину двойного про­
изведения во все периоды выполнения теста и увеличи­
вает время появления симптомов. (Из: Lindenberg В. S. et
al. Efficacy and safety of incremental doses of diltiazem for
the treatment of angina. J. Am. Coll. Cardiol. 1983,2,1129.
Использовано с разрешения American College of Cardio­
logy.)
Хирургическая реваскуляризация и ангиоплас­
тика являются наиболее действенными методами,
восстанавливающими коронарный кровоток и по­
вышающими снабжение миокарда кислородом. Они
показаны пациентам, рефрактерным к лекарствен­
ной терапии или неспособным адаптироваться к
новому стилю жизни.
ТАБЛ ИЦА12-6. Действие нитратов и их сочетаний с |3-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов
при стенокардии. Нежелательные эффекты обозначены курсивом
Показатель Нитраты
Частота сердечных сокращений Рефлекторное повышение
Артериальное давление Снижение
Конечный диастолический объем Снижение
Сократимость Рефлекторное повышение
Время изгнания Снижение
1 Нифедипин может вызывать рефлекторное повышение частоты и силы сердечных сокращений.
239
Вазоспастическая стенокардия
У больных с вариантной стенокардией для ле­
чения и предупреждения ишемических приступов
значительно более эффективны, чем р-адренобло-
каторы, нитраты и блокаторы кальциевых каналов.
Примерно у 70 % пациентов, которые получают
нитраты вместе с блокаторами кальциевых каналов,
приступы стенокардии полностью устраняются,
у 20 % отмечается значительное снижение их час­
тоты. Главным механизмом этого терапевтическо­
го эффекта является предупреждение спазма коро­
нарных артерий (в случае присутствия или отсут­
ствия атеросклеротического поражения коронар­
ных артерий). Все доступные в настоящее время ан­
тагонисты кальция примерно равноэффективны,
выбор конкретного средства зависит от индивиду­
альных особенностей больного. При вариантной
стенокардии хирургическая реваскуляризация и ан­
гиопластика не показаны.
Нестабильная стенокардия
У больных с нестабильной стенокардией с по­
вторяющимися ишемическими приступами в со­
стоянии покоя вследствие расщепления атеро­
склеротических бляшек и агрегации тромбоцитов
может возникать рецидивирующая тромботичес­
кая окклюзия пораженной коронарной артерии.
Добавление в таких случаях нифедипина к (J-бло-
каторам и нитратам, как правило, снижает часто­
ту приступов в покое, риск инфаркта миокарда и
необходимость неотложной хирургической ревас-
куляризации миокарда. Однако нифедипин сам по
себе не более эффективен в отношении снижения
частоты приступов стенокардии в покое, чем нит­
Р-блокаторы Комбинация нитратов
или блокаторы с р-блокаторами
кальциевых или блокаторами
каналов кальциевых каналов
Снижение1 Снижение
Снижение Снижение
Повышение Нет эффекта или снижение
Снижение1 Нет эффекта
Повышение Нет эффекта
240 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
раты или p-блокаторы (Каг et al., 1992). Напротив,
верапамил эффективнее контролирует нестабиль­
ную стенокардию, чем пропранолол. Уменьшает
частоту сердечных приступов у таких больных и
аспирин. В этих случаях также показано внутри­
венное введение гепарина или тромболитических
средств.
Препараты
Нитраты и нитриты
Амилнитрит (генерик, Аспиролз, Вапорол)
Ингаляционно: капсулы по 0.3 мл
Эритритила тетранитрат (Кардилат)
Перорально: таблетки, подъязычные таблетки
по 5, 10 мг
Изосорбида динитрат
(генерик, Изордил, Сорбитрат)
Перорально: таблетки по 5, 10, 20,30,40 мг;
жевательные таблетки по 5, 10 мг
Перорально для пролонгированного действия
(генерик, Сорбитрат SA, Изо-Вид):
таблетки и капсулы по 40 мг
Сублингвально: таблетки по 2.5, 5, 10 мг
Изосорбида мононитрат (Измо)
Перорально: таблетки по 20 мг
Нитроглицерин
Сублингвально: таблетки по 0.15, 0.3,0.4,
0.6 мг; 0.4 мг/на дозу в аэрозоле
Перорально для пролонгированного действия
(генерик, Нитронг): таблетки по 2.6, 6.5,9 мг;
капсулы по 2.5, 6.5,9, 13 мг
Защечно (Нитрогард): таблетки по 1,2,3 мг
Парентерально (Нитро-Бид IV, Тридил):
0.5, 5 мг/мл для в/в введения
Трансдермальные пластыри (Минитран,
Нитро-Дур, Трансдерм-Нитро):
освобождающие
по 2.5,5,7.5,10,15 мг/сут
Местно (генерик, Нитрол):
мазь 20 мг/мл (25 мм мази содержит около
15 мг нитроглицерина)
Пентаэритритола тетранитрат (генерик, P.E.T.N.,
Перитрат, др.)
Перорально: таблетки по 10, 20,40,80 мг;
капсулы пролонгированного действия по 30,
45,80 мг; таблетки пролонгированного
действия по 80 мг
Блокаторы кальциевых каналов
Амлодипин (Норваск)
Перорально: таблетки по 2.5, 5, 10 мг
Бепридил(Васкор)
Перорально: таблетки по 200, 300, 400 мг
Дилтиазем (Кардизем)
Перорально: таблетки по 30, 60,90,120 мг
Перорально для пролонгированного действия
(Кардизем SR, Дилакор XL): капсулы по 60,
90, 120,180, 240, 300 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Фелодипин (Плендил)
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 5,10 мг
Исрадипин (Динасерк)
Перорально: капсулы по 2.5, 5 мг
Никардипин (Карден)
Перорально: капсулы по 20, 30 мг
Перорально для пролонгированного действия
(Карден SR): капсулы по 30, 45, 60 мг
Нифедипин (Адалат, Прокардия)
Перорально: капсулы по 10, 20 мг
Перорально для пролонгированного действия
(Прокардия XL): таблетки по 30, 60, 90 мг
Нимодипин (Нимотоп)
Перорально: капсулы по 30 мг (применяется
при субарахноидальных кровотечениях,
а не при стенокардии)
Верапамил (генерик, Калан, Изоптин)
Перорально: таблетки по 40, 80, 120 мг
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 120,180, 240 мг;
капсулы по 120,180, 240 мг (одобрен только
для применения при гипертензии:
Калан SR, Изоптин SR, Верелан)
Парентерально: 5 мг/2 мл для инъекций
Р-блокаторы, применяемые
при стенокардии
Атенолол (Тенормин)
Перорально: таблетки по 50, 100 мг
Метопролол (Jlonpeccop)
Перорально: таблетки по 50,100 мг
Пропранолол (генерик, Индерал)
Перорально: таблетки по 10, 20, 40, 60, 80,
90 мг; растворы по 4 и 8 мг/мл;
Глава 12. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии
концентрированный раствор 80 мг/мл
Перорально для пролонгированного действия
(Индерал LA): капсулы по 80, 120, 160 мг
Надолол (Коргард)
Перорально: таблетки по 20,40, 80, 120,
160 мг
Избранная литература
Chatterjee К. Ischemic heart disease. In: Internal
medicine. Stein J. H. (ed.) Little, Brown, 1990.
Danish Study Group on Verapamil in Myocardial
Infarction: Effect of verapamil on mortality and
major events after acute myocardial infarction
(The Danish Verapamil Infaction Trial II—
DAVIT II). Am. J. Cardiol. 1990; 66: 779.
Dickson R. B., Gottesmann М. M. Understanding of
the molecular basis of drug resistance in cancer
reveals new targets for chemotherapy. Trends.
Pharmacol. Sci. 1990; 11: 305.
Freedman D. D., Waters D. D. “Second generation”
dihydropyridine calcium antagonists. Greater
vascular selectivity and some unique applications.
Drugs, 1987; 34: 578.
Godfraind T., Miller R., Wibo M. Calcium antagonism
and calcium entry blockade. Pharmacol. Rev.
1986; 38: 321.
241
Harrison D. G., Bates J. N. The nitrovasodilatators.
New ideas about old drugs. Circulation, 1993; 87:
1461.
Jackson C. L., Bush R. C., Bowyer D. E. Mechanism of
antiatherogenic action of calcium antagonists.
Atherosclerosis, 1989; 80: 17.
Kar S., Waikada Y., Nordlander R. The high-risk
unstable angina patient. An approach to treatment.
Drugs, 1992; 43: 837.
Moncada S., Palmer R. M. J., Higgs E. A. Nitric oxide:
Physiology, pathophysiology, and pharmacology.
Pharmacol. Rev. 1991; 43: 109.
Multicentre Diltiazem Postinfarction Trial Research
Group: The effect of diltiazem on mortality and
reinfarction after myocardial infarction. N. Engl.
J. Med. 1988; 319:385.
O’Rourke R. A. (ed.) Calcium-entry blockade:
Basic concepts and clinical implications. (Sympo­
sium.) Circulation, 1987; 75 (Suppl. 6, Part 2):
V-1.
Steering Committee, Transdermal Nitroglycerin
Cooperative Study: Acute and chronic antianginal
efficacy of continuous twenty-four hour applica­
tion of transdermal nitroglycerin. Am. J. Cardiol.
1991; 68: 1263.
Сердечные гликозиды и другие
средства, применяемые
при застойной сердечной
недостаточ ности
Бертрам Г. Катцунг, Уильям У. Пармлей
Застойная сердечная недостаточность наблюда­
ется, когда сердечный выброс не обеспечивает по­
требности организма в кислороде. Полагают, что ос­
новным дефектом при сердечной недостаточности
является нарушение механизма сопряжения возбуж­
дения-сокращения в сердце, однако в патологичес­
кий продесс вовлекаются многие другие системы и
органы, в том числе барорецепторный рефлекс, сим­
патическая нервная система, почки, ренин-ангиотен-
зин-альдостероновая система и вазопрессин.
Сердечные гликозиды (гликозиды наперстянки
и подобные им средства), относящиеся к стероид­
ным соединениям, увеличивают сердечный выброс
и изменяют электрические характеристики сердца.
Они также оказывают влияние на гладкие мышцы
и другие ткани. Их основной терапевтический эф­
фект при застойной сердечной недостаточности —
увеличение сердечной сократимости (положитель­
ный инотропный эффект), что корригирует суще­
ствующий при недостаточности дисбаланс. Одна­
ко у некоторых больных с сердечной недостаточно­
стью эффективность сердечных гликозидов недол­
говременна. Общепризнано, что обычно использу­
емые гликозиды имеют узкий диапазон безопасных
доз и необходимо искать менее токсичные соедине­
ния с положительным инотропным действием. При
острой недостаточности кандидатами на эту роль
могут быть ингибиторы фосфодиэстеразы и неко­
торые стимуляторы Р-адренорецепторов.
Традиционная терапия застойной сердечной
недостаточности в основном направлена на повы­
шение сократительной функции миокарда и на уст­
ранение задержки в организме соли и воды. Кли­
нические наблюдения показывают, что при некото­
рых типах сердечной недостаточности существен­
ное облегчение больным дает разгрузка напряжен­
ного миокарда путем снижения сосудистого тону­
са. В этих случаях можно добиться успеха, исполь­
зуя определенные вазодилататоры. К таким сред­
ствам относятся нитропруссид, гидралазин, нитро­
глицерин, каптоприл, эналаприл, лизиноприл и
другие ингибиторы ангиотензинконвертирующе-
го фермента.
Контроль сердечной сократимости
Сила сокращения сердечной мышцы определя­
ется несколькими процессами, которые приводят
в движение нити актина и миозина в саркомере
(рис. 13-1). В конечном счете сокращение происхо­
дит при связывании ионов кальция (во время сис­
толы) с актин-тропонин-тропомиозиновой систе­
мой, что облегчает взаимодействие актина с миози­
ном. Этот “активирующий” Ca2+ выделяется из сар-
коплазматического ретикулума (СР). Его количе­
ство зависит от величины запасов, хранящихся в CP
и от количества “триггерного” Ca2+, входящего в
клетку через кальциевые каналы во время плато по­
тенциала действия. Теоретически каждый из рас­
смотренных процессов может быть мишенью лекар­
ственной терапии, но практически доказана эффек­
тивность только некоторых из этих подходов.
А. Чувствительность сократительных белков к
ионам кальция. Факторы, определяющие чувстви-1
тельность к ионам кальция, то есть характер кри­
вой, отражающей укорочение миофибрилл сердца '
Глава 13. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые при застойной сердечной недостаточности 243

Рис. 13-1. Схема саркомера сердечной мышцы с обозначением мишеней действия некоторых средств, изменяющих
сократимость (нумерованные структуры). Точка I — это №+,К+-АТФаза, натриевый насос. Точка 2 — обменник нат­
рия/кальция. Точка 3 — потенциалзависимый кальциевый канал. Точка 4 — транспортер Ca2+, перекачивающий каль­
ций в саркоплазматический ретикулум (СР). Точка 5 — кальциевый канал в мембране CP, запускающий выделение
Ca2+ из запасов посредством активации CP “триггера”. Точка 6 — актин-тропонин-тропомиозиновый комплекс; дей­
ствуя на него Ca2+ вызывает взаимодействие актина и миозина, т. е. сокращение

в ответ на изменение цитоплазматической концент­ личество Ca2+ пропорционально его запасам в CP и

рации Ca2+, изучены недостаточно, однако некото­
рые средства влияют на этот процесс in vitro. На­
пример, ряд ингибиторов фосфодиэстеразы (тео­
филлин и др.) и более новые средства (Solaro, 1993),
сдвигают эту кривую в сторону меньших концент­
раций ионов кальция.
Б. Количество Ca2+, выделяемого из саркоплаз-
матического ретикулума. Незначительное увели­
чение свободного цитоплазматического Ca2+, посту­
пающего через открытые потенциалзависимые
кальциевые каналы в мембране клетки, вызывает
открытие специализированных кальциевых кана­
лов в мембране CP и быстрый выход большого ко­
личества ионов в цитоплазму вблизи актин-тропо-
нин-тропомиозинового комплекса. Выделяемое ко­
количеству триггерного иона, входящего в клетку
через каналы клеточной мембраны. Рианодин, яв­
ляющийся веществом с сильным отрицательным
инотропным действием, препятствует выделению
Ca2+ из каналов СР. Средства, усиливающие этот
процесс, неизвестны.
В. Количество Ca2+, хранящегося в саркоплаз-
матическом ретикулуме. Мембрана саркоплазма-
тического ретикулума содержит эффективный
транспортер ионов кальция (кальциевую помпу),
который во время диастолы поддерживает очень
низкий уровень свободного Ca2+ в цитоплазме, за­
качивая его в ограниченные мембраной цистерны
и трубочки СР. Таким образом, количество Ca2+,
связывающееся СР, отчасти определяется его дос­
244 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
тупностью для помпы. Это в свою очередь зависит
от баланса входа ионов кальция (прежде всего че­
рез потенциалзависимые мембранные кальциевые
каналы) и их выхода из клетки (главным образом
посредством натрий-кальциевого обмена транспор­
тером клеточной мембраны).
Г. Количество триггерного Ca2+. Количество
триггерного Ca2+, который входит в клетку, зави­
сит от доступности кальциевых каналов и продол­
жительности их открытия. Как было рассмотрено
в главах 6 и 9, симпатомиметики усиливают поступ­
ление ионов кальция, действуя на эти каналы. Бло­
каторы кальциевых каналов (глава 12), наоборот,
уменьшают вход Ca2+ и угнетают сократимость.
Д. Активность натрий-кальциевого обменника.
Этот переносчик использует натриевый градиент
для транспорта Ca2+ против его градиента концент­
рации из цитоплазмы во внеклеточное простран­
ство. В физиологических условиях внеклеточная
концентрация этого иона значительно менее ла­
бильна, чем внутриклеточная. Способность натрий-
кальциевого обменника осуществлять этот транс­
порт, следовательно, зависит в большей степени от
внутриклеточной концентрации обоих ионов, осо­
бенно Na+.
Е. Внутриклеточная концентрация Na+ и актив­
ность Na+, К+-АТФазы. №\К+-АТФаза, участвуя
в транспорте внутриклеточного Na+, является ос­
новным определяющим фактором поддержания его
концентрации в клетке. С другой стороны, этот про­
цесс обеспечивается поступлением ионов натрия че­
рез потенциалзависимые каналы, сопровождающим
возникновение потенциалов действия в сердце.
№+,К+-АТФаза рассматривается как основная ми­
шень действия сердечных гликозидов. В экспери­
менте некоторые вещества заметно усиливают вход
Na+ во время потенциала действия, препятствуя
инактивации натриевых каналов (Hoey et al., 1993).
Было продемонстрировано, что они вызывают силь­
ное положительное инотропное действие, однако их
роль в клинической практике еще не определена.
Патофизиология сердечной
недостаточности
Застойная сердечная недостаточность — это
синдром, вызываемый многими причинами, для ко­
торого характерно поражение правого желудочка,
левого желудочка или обоих одновременно. Сердеч­
ный выброс при застойной сердечной недостаточ­
ности обычно ниже нормальных значений. Сниже­
ние сократимости сердца связано с внутренним био­
химическим дефектом и обычно хорошо поддается
терапии средствами с положительным инотропным
действием. Это типичная сердечная недостаточ­
ность: хроническая, возникающая из-за заболева­
ний коронарных артерий или гипертензии, или ост­
рая как следствие инфаркта миокарда. Значитель­
но реже встречается недостаточность с высоким сер­
дечным выбросом. В этих условиях требования
организма к снабжению кислородом настолько ве­
лики, что даже увеличенный сердечный выброс их
не обеспечивает. Сердечная недостаточность с вы­
соким сердечным выбросом может возникнуть в ре­
зультате гипертиреоидизма, болезни бери-бери,
анемии и артериовенозных шунтов. Эта форма не­
достаточности плохо поддается терапии препарата­
ми с положительным инотропным эффектом.
К основным признакам и симптомам всех типов
застойной сердечной недостаточности относятся
тахикардия, снижение переносимости физической
нагрузки и одышка, периферические и легочные
отеки и кардиомегалия. Неадекватный ответ на
физическую нагрузку с быстрым возникновением
мышечной слабости — это прямое следствие умень­
шения сердечного выброса. Другие симптомы яв­
ляются результатом попыток организма компенси­
ровать внутренний сердечный дефект.
Нейрогуморальная рефлекторная (внешняя)
компенсация включает в себя два основных меха­
низма, рассмотренных в главе 6 и показанных на
рис. 6-7. Это симпатическая нервная система и ре-
нин-ангиотензин-альдостероновый гормональный
ответ. У больных с сердечной недостаточностью ба­
рорецепторный рефлекс устанавливается на новый
уровень регуляции с меньшей чувствительностью
к артериальному давлению. В результате бароре­
цепторный сенсорный вход в сосудодвигательный
центр снижается даже при нормальном давлении;
симпатический выход увеличивается, а парасимпа­
тический — уменьшается (Ferguson, 1992). Усиле­
ние симпатической активности вызывает тахикар­
дию, увеличивает сократимость сердца и сосудис­
тый тонус. Повышенный артериальный тонус вы­
зывает увеличение постнагрузки и уменьшает фрак­
цию изгнания, сердечный выброс и почечную пер­
фузию. Возрастание венозного тонуса способству­
ет увеличению давления наполнения желудочков,
расширению сердца и увеличению растяжения во­
Глава 13. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые при застойной сердечной недостаточности 245

локон. Повышение секреции альдостерона приво­ сосудистое сопротивление часто увеличивается.

дит к задержке ионов натрия и воды с увеличением Так как сердечный выброс при хронической недо­
объема крови и в результате — к отеку. Возможно статочности резко снижается, наблюдается рефлек­
высвобождение и других гормонов. торное повышение системного сосудистого сопро­
Наиболее важным внутренним компенсаторным тивления, вызываемое частично увеличением сим­
механизмом является гипертрофия миокарда. Уве­ патического тонуса и циркулирующих катехолами­
личение мышечной массы помогает поддерживать нов и частично — активацией ренин-ангиотензино-
сердечную деятельность при таких нежелательных вой системы. Увеличение сосудистого сопротивле­
условиях как нагрузка давлением или объемом, час­ ния в свою очередь может способствовать дальней­
тичная потеря функциональных тканей (инфаркт шему уменьшению сердечного выброса посред­
миокарда) или снижение сократимости сердца. ством увеличения сопротивления изгнанию. Это
Однако после начального улучшения гипертрофия дает основание для применения при застойной сер­
может вызывать ишемию, нарушение диастоличес­ дечной недостаточности средств, понижающих ар-
кого наполнения и изменение геометрии желудоч­ териолярный тонус.
ков. В. Сократимость. У больных с хронической
недостаточностью со сниженным сердечным вы­
Патофизиология сердечной бросом основным дефектом является уменьшение
собственной сократимости миокарда. При ослабле­
деятельности
нии сократительной функции замедляется мышеч-
Сердечная деятельность зависит от четырех ос­
новных факторов.
А. Преднагрузка. Изменение преднагрузки
(давление в предсердиях) весьма существенно ска­
зывается на сердечно-сосудистой деятельности.
Если такие показатели деятельности левого желу­
дочка как ударный объем или ударная работа пред­
ставить как функцию давления наполнения левого
желудочка, результирующая кривая будет графи­
ком функции левого желудочка (рис. 13-2).
Восходящий участок (давление наполнения
< 15 мм рт. ст.) представляет собой классическую
зависимость Франка-Старлинга. При давлении
приблизительно >15 мм рт. ст. наблюдается плато.
Преднагрузка выше чем 20-25 мм рт. ст. вызывает
застой в легких. Как отмечалось ранее, преднагруз­
ка при сердечной недостаточности обычно повыше­
на вследствие увеличения объема крови и венозно­
го тонуса. Ограничение потребления соли и тера­
пия мочегонными средствами при застойной сер­ Рис. 13-2. Зависимость работы левого желудочка от дав­
дечной недостаточности направлены на уменьше­ ления наполнения у больных с острым инфарктом мио­
ние давления наполнения левого желудочка. Сред­ карда. Заштрихованная область — диапазон, характерный
ства, расширяющие вены (например, нитроглице­ для здоровых людей. После инфаркта зависимость может
рин), также снижают преднагрузку, перераспреде­ изменяться в широких пределах. У некоторых больных
ляя кровь из органов грудной клетки в перифери­ производительность сохраняется на нормальном или по­
ческие вены. вышенном уровне (гиперреактивность). С увеличением
размера инфаркта кривая сдвигается вниз и вправо. Сход­
Б. Постнагрузка. Постнагрузка — это сопротив­
ное подавление наблюдается у больных с хронической за­
ление, против которого сердце должно перекачи­ стойной сердечной недостаточностью. (Из: Swan Н. J. С.,
вать кровь. Оно представлено аортальным и систем­ Parmley W. W. Congestive heart failure. In: Pathologic
ным сосудистым сопротивлением. У больных с за­ Physiology. Sodeman W. A. Jr., Sodeman T. M. (eds) Saun­
стойной сердечной недостаточностью системное ders, 1979.)
246 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
ное укорочение и уменьшается скорость нарастания
внутрижелудочкового давления (AP/At). В резуль­
тате нарушается насосная функция сердца, что со­
провождается развитием сердечной недостаточно­
сти, например после инфаркта миокарда (рис. 13-2).
Однако сократимость сердца при этом способна по­
вышаться в ответ на введение средств с положитель­
ным инотропным эффектом.
Г. Частота сердечных сокращений. Частота сер­
дечных сокращений — основная детерминанта сер­
дечного выброса. Поскольку при недостаточности
ослабляются внутренние функции сердца и умень­
шается ударный объем, увеличение частоты сердеч­
ных сокращений посредством симпатической акти­
вации P-адренорецепторов является первым ком­
пенсаторным механизмом, который включается для
поддержания сердечного выброса.
I. Базисная фармакология
средств, используемых
при застойной сердечной
недостаточности
Препараты наперстянки
Лечебные растения, содержащие сердечные гли­
козиды, были известны древним египтянам 3000 лет
назад, однако эти средства использовались непос­
тоянно и с переменным успехом до XVIII в., пока
английский врач и ботаник Вильям Визеринг не
опубликовал монографию, описывающую клини­
Рис. 13*3. Структура типичного сердечного гликозида дигоксина
ческие эффекты экстракта из наперстянок (в основ­
ном из Digitalis purpurea). В его книге “О наперстян­
ке и ее медицинском применении с практическими
замечаниями о водянке и других болезнях” (Ап
Account of the Foxglove and Some of Its Medical Uses:
With Practical Remarks on Dropsy and OtherDiseases),
опубликованной в 1785 г., детально рассказывалось
о показаниях к применению сердечных гликозидов
и упоминалось об их токсичности.
Химия
Все используемые обычно сердечные гликози­
ды, или карденолиды, прототипом которых служит
дигоксин (рис. 13-3), состоят из стероидного ядра
с ненасыщенным пятичленным лактонным кольцом
в семнадцатом положении и сахаров, связанных с
агликоном через углерод в третьем положении. Из-
за отсутствия легко ионизирующихся групп раство­
римость сердечных гликозидов не зависит от pH.
Источниками этих веществ являются белая и
пурпурная наперстянка (Digitalis lanata and D. pur­
purea), Strophantus gratus, средиземноморский лук,
олеандр, ландыш, молочай и многие другие расте­
ния тропической и умеренной зон. Некоторые жабы
имеют кожные железы, способные вырабатывать
буфадиенолиды, отличающиеся от карденолидов
только наличием шестичленного (а не пятичленно­
го) лактонного кольца в семнадцатом положении.
Исследования зависимости между структурой и
действием этих средств показали, что лактонное
кольцо и стероидное ядро в равной мере необходи­
мы для проявления активности. Другие заместите­
ли, особенно сахара в третьем положении, влияют
=O
Лактон
Глава 13. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые при застойной сердечной недостаточности
на фармакокинетические показатели, а именно вса­
сывание, период полувыведения и метаболизм. От­
сутствуют клинические доказательства того, что
какой-либо из природных карденолидов отличает­
ся от других по терапевтическому индексу или мак­
симальной эффективности.
Фармакокинетика
А. Всасывание и распределение. Карденолиды
имеют липофильные (стероидное ядро) и гидро­
фильные (лактонное кольцо, гидроксил, сахар)
группы. Как показывает сравнение трех представи­
телей группы — дигоксина, дигитоксина и оубаи-
на (табл. 13-1), баланс этих двух факторов имеет
важное значение для всасывания, распределения,
метаболизма и выведения. Наиболее широко при­
меняется дигоксин.
Дигоксин хорошо всасывается после внутрен­
него применения. Однако примерно у 10 % паци­
ентов имеются кишечные бактерии, которые инак­
тивируют дигоксин в кишечнике, значительно
уменьшая биодоступность и вынуждая принимать
поддерживающую дозу выше средней. При лече­
нии таких больных антибиотиками может произой­
ти неожиданное увеличение биодоступности и ток­
сичности дигоксина. Диапазон безопасных доз у
сердечных гликозидов очень узок, поэтому даже не­
значительные изменения биодоступности могут
привести к сильному отравлению или к потере эф­
фективности. Показано, что лекарственная форма
(из-за особенностей технологии изготовления таб­
леток) может модифицировать биодоступность ди­
гоксина. В связи с этим препараты дигоксина про­
ходят фармацевтическое тестирование до их про­
дажи в США. Эти ограничения не касаются диги­
ТАБЛИЦА 13-1. Свойства трех типичных сердечных гликозидов
Оубаин1
Растворимость в жирах
(коэффициент масло/вода)
Доступность при внутреннем приеме
(процент всасывания)
Период полувыведения(часы)
Связывание с белками плазмы
(процент связывания)
Процент метаболизации
Объем распределения (л/кг)
' Оубаин как лекарственное средство в США больше не применяется (дополнение “Эндогенные сердечные гликозиды”).
247
токсина, так как он хорошо всасывается независи­
мо от условий. Полусинтетическое производное ди­
гоксина — р-метилдигоксин, широко используемый
во многих странах,— почти полностью абсорбиру­
ется в кишечнике и метаболизируется в организме
до дигоксина. Десланозид тоже очень похож на ди­
гоксин (он содержит одну дополнительную груп­
пу сахара).
После всасывания в кровь все сердечные глико­
зиды широко распределяются в тканях, включая
центральную нервную систему. Объемы распреде­
ления разных средств отличаются и зависят от сте­
пени их связывания с белками плазмы. Самая вы­
сокая концентрация дигоксина в сердце, почках и
печени. В тканях этих органов она в 10-50 раз выше,
чем в плазме.
Б. Метаболизм и выделение. Дигоксин мало
подвергается метаболизму у человека и в значитель­
ной степени выделяется в неизмененном виде поч­
ками. Его общий клиренс хорошо коррелирует с
клиренсом креатинина и сильно замедляется у
больных с заболеваниями почек. Для регуляции
дозы дигоксина существуют специальные уравне­
ния и номограммы.
Дигитоксин метаболизируется в печени и выде­
ляется в кишечник с желчью. Его кардиоактивные
метаболиты (в том числе дигоксин) так же, как и
неизмененный дигитоксин, могут вновь всасывать­
ся из кишечника, участвуя в энтеропеченочной цир­
куляции, которая увеличивает продолжительность
периода полувыведения этого средства. Нарушения
деятельности почек практически не влияют на пе­
риод полувыведения дигоксина, поэтому он может
назначаться больным с нарушенной или быстро
ухудшающейся почечной функцией. С другой сто­
роны, многие препараты, активирующие ферменты
Дигоксин Дигитоксин
Низкая Средняя Высокая
0 75 >90
21 40 168
0 20-40 >90
0 < 20 >80
18 6.3 0.6
248 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
печени (глава 4), могут уменьшать уровень дигок­
сина в крови, ускоряя его метаболизм.
Оубаин следует вводить парентерально, поэто­
му его применяют только для неотложной терапии
и редко назначают больше нескольких раз. Это
средство метаболизируется в малой степени и вы­
водится в основном почками.
Фармакодинамика
Препараты наперстянки обладают множеством
прямых и непрямых сердечно-сосудистых эффек­
тов, имеющих как терапевтические, так и токсичес­
кие (аритмии) последствия. К тому же наблюдает­
ся нежелательное влияние на центральную нерв­
ную систему и кишечник. Продемонстрировано не­
значительное прямое действие на почки (диурети­
ческий эффект).
На молекулярном уровне все сердечные глико­
зиды угнетают Na+,K+-AT<Da3y — связанный с
мембраной транспортер, часто называемый “натри­
евым насосом”. Идентифицировано несколько изо­
форм этого фермента. Показано, что они имеют раз­
ный аффинитет к сердечным гликозидам. Очень
низкие концентрации сердечных гликозидов иног­
да стимулируют этот фермент. Напротив, в преде­
лах обычных доз доказано их угнетающее действие
во всех исследованных тканях. Вероятно, именно
этот эффект в основном обусловливает терапевти­
ческое (положительное инотропное) действие на
сердце. Поскольку натриевый насос необходим для
поддержания нормального потенциала покоя в
большинстве возбудимых клеток, токсичность пре­
паратов наперстянки, видимо, также частично свя­
зана с их ингибирующим влиянием на фермент.
Факт существования рецепторов для сердечных
гликозидов на натриевом насосе побудил исследо­
вателей предположить наличие эндогенных “диги-
талисподобных” веществ (дополнение “Эндогенные
сердечные гликозиды”).
А. Действие на сердце. Механизмы влияния
препаратов наперстянки на механическую и элект­
рическую функции сердца обсуждаются раздельно,
но нужно помнить, что эти процессы происходят в
сердце одновременно.
I. Механические эффекты. Терапевтическое
действие сердечных гликозидов на механическую
функцию сердца заключается в увеличении интен­
сивности взаимодействия нитей актина и миозина
в сердечном саркомере (рис. 13-1). Оно происходит
вследствие повышения концентрации свободного
кальция вблизи сократительных белков во время
систолы. Увеличение концентрации Ca2+ является
результатом двухэтапного процесса. На первом эта­
пе возрастает внутриклеточный уровень ионов нат­
рия вследствие угнетения №+,К+-АТФазы (I на
рис. 13-1), а на втором ингибируется выведение Ca2+
из клетки посредством натрий-кальциевого обме­
на (2 на рис. 13-1) в связи с увеличением концент­
рации внутриклеточного Na+. Этот известный ме­
ханизм, как полагают, могут дополнять два других:
облегчение входа Ca2+ через потенциалзависимые
кальциевые каналы мембраны (3 на рис. 13-1) и воз­
действие на саркоплазматический ретикулум, ре­
зультатом которого является активация выделения
Ca2+ из внутриклеточных депо (5 на рис. 13-1).
Итоговый результат действия сердечных глико­
зидов в терапевтических концентрациях — отчет­
ливое увеличение сердечной сократимости
(рис. 13-4, нижняя запись). В изолированных пре­
паратах миокарда повышается скорость развития
как напряжения, так и расслабления с небольшим
изменением времени максимального напряжения
или с его отсутствием. Продолжительность сокра­
тительного ответа не уменьшается (как в случае
стимуляции p-адренорецепторов) и не увеличива­
ется (как в случае метилксантинов, таких как тео-
филлин). Эти эффекты наблюдаются и в нормаль­
ном, и в ослабленном миокарде, но в здоровом орга­
низме ответы модифицируются сердечно-сосудис-
тыми рефлексами, а у больных или у животных с
экспериментальным инфарктом — патофизиологи­
ческими механизмами, характерными для застой­
ной сердечной недостаточности.
2. Электрические эффекты. Действие препара­
тов наперстянки на электрические свойства сердца
в интактном организме представляет собой сочета­
ние прямого эффекта и влияния на автономную
нервную систему. Прямые эффекты на мембраны
клеток сердца развиваются в определенной после­
довательности — раннее короткое удлинение потен­
циала действия, за которым следует затяжной пе­
риод укорочения (особенно фазы плато). Это уко­
рочение длительности потенциала действия, веро­
ятно, является результатом повышения калиевой
проводимости, вызываемой увеличением уровня
внутриклеточного Ca2+. (Влияние ионной проводи­
мости на потенциал действия обсуждается в гла­
ве 14.) Эти эффекты могут не сопровождаться про­
явлениями токсичности. Укорочение потенциала
Глава 13. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые при застойной сердечной недостаточности
Эндогенные сердечные гликозиды
Имеют ли все рецепторы регуляторных и
транспортных систем эндогенные лиганды на­
ряду с экзогенными, которые мы используем как
лекарственные средства? Одни биологи отвеча­
ют на этот вопрос утвердительно, доказывая, что
эти регуляторы важных процессов сами требу­
ют эндогенных регуляторов. Другие исследова­
тели утверждают, что всегда существует вероят­
ность связывания некоторых совершенно чуже­
родных лигандных молекул из-за сложной
структуры белков. Кроме того, если связывание
происходит в критической зоне протеина (актив­
ном или аллостерическом центре фермента или
др.), то высоко вероятны нарушения функции
этого фермента или транспортера, вызывающие
фармакологический эффект.
Рецептор для сердечных гликозидов — под­
ходящий случай для обсуждения этого вопроса.
Именно высокая аффинность Na+,K+-АТФазы к
сердечным гликозидам заставляет предполо­
жить возможность наличия эндогенных лиган­
дов похожей структуры. Подобно адренокорти-
кальным гормонам сердечные гликозиды имеют
стероидное ядро, но стереохимия кольца суще­
ственно отличается от типичных производных
холестерина. В то время как многие растения
синтезируют эти гликозиды, в животном мире,
как полагают, только несколько амфибий (ядо­
витые жабы) обладают такой способностью.
Результаты большого количества недавно
проведенных исследований (рассмотренных в
обзоре Blaustein, 1993) с применением чрезвы­
чайно чувствительных иммунохимических ме­
тодов показали, что оубаин синтезируется над­
почечниками и, возможно, мозгом человека и
действия способствует укорочению предсердной и
желудочковой рефрактерности (табл. 13-2).
При использовании более токсических концент­
раций мембранный потенциал покоя уменьшается
(становится менее отрицательным) в результате
угнетения натриевого насоса и уменьшения кон­
центрации внутриклеточного K+. При нарастании
токсического эффекта за нормально вызванными
потенциалами действия следуют колебательные де­
249
других млекопитающих. Утверждается, что в оп­
ределенных обстоятельствах, таких как большое
потребление соли и сердечная недостаточность,
оубаин выделяется как эндокринное и паракрин-
ное вещество. В течение почти 20 лет постули­
ровалось, что некоторые формы гипертензии
связаны с вазоконстрикцией, вызываемой эндо­
генным ингибитором натриевого насоса. Повы­
шенная секреция эндогенного оубаина, обуслов­
ленная потреблением соли в больших количе­
ствах, может быть важным звеном этой гипоте­
зы. Считают, что при застойной сердечной не­
достаточности уровень оубаина в плазме поло­
жительно коррелирует с тяжестью заболевания.
Однако существуют химические и физиоло­
гические причины, подвергающие сомнению эти
положения (Kelly, 1992). Даже если спорные на­
блюдения подтвердятся, многие гипотезы о роли
эндогенного оубаина еще потребуют объясне­
ния. Наблюдая повышение уровня оубаина в
плазме у больных с сердечной недостаточнос­
тью, мы, вероятно, можем заключить, что недо­
статочность (по крайней мере, у некоторых боль­
ных) не вызывается первоначально дефицитом
оубаина. Если оубаин действительно усиленно
синтезируется у больных с сердечной недоста­
точностью, то, что это означает: продолжающе­
еся нарастание болезни до стадии, требующей те­
рапии экзогенными гликозидами, неадекват­
ность эндогенного запаса, развитие толерантно­
сти или некоторые другие нарушения?
Тем не менее возможно, что еще один рецеп­
тор может иметь интересный эндогенный ли­
ганд, демонстрирующий конвергентную эволю­
цию растений, земноводных и млекопитающих.
поляризующие следовые потенциалы (рис. 13-4, Б).
Эти потенциалы (известные как “поздняя следовая
деполяризация”) ассоциируются с усилением депо­
нирования Ca2+ в клетке и колебаниями концент­
рации свободного внутриклеточного кальция. При
подпороговой величине следовые потенциалы мо­
гут препятствовать нормальной передаче вслед­
ствие дальнейшего уменьшения потенциала покоя.
Наконец, постпотенциал может достичь порога,
250 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

100 мсек

Рис. 13-4. Влияние сердечного гликозида оубаина на изолированную ткань сердца. Верхняя запись демонстрирует
вызванные потенциалы действия во время контрольного периода, в ранней “терапевтической” фазе и позднее, когда
наблюдается токсическое действие. Средняя запись показывает величину излучения кальцийопределяющего белка
экворина (относительно к максимально возможному, л/лмакс); этот показатель приблизительно пропорционален кон­
центрации свободного внутриклеточного Ca2+. На нижней записи представлено напряжение, вызванное потенциа­
лом действия. В ранней фазе действия оубаина (А) наблюдается небольшое укорочение потенциала действия, замет­
ное увеличение концентрации свободного внутриклеточного Ca2* и напряжения сокращения. Токсическая фаза (Б)
связана с деполяризацией потенциала покоя, заметным укорочением потенциала действия и появлением осцилятор-
ных деполяризаций, нарастания уровня Ca2+ и сокращения (стрелки). (Неопубликованные данные, любезно предо­
ставленные P. Hess и Н. Gil Wier.)

вызывая потенциал действия (преждевременная нергическая иннервация значительно богаче пред­

желудочковая деполяризация, или “эктопическое
биение”), соединяющийся с нормальным предше­
ствующим. Если постпотенциалы в проводящей
системе Пуркинье регулярно достигают порог та­
ким образом, на ЭКГ будет наблюдаться бигеминия
(рис. 13-5). При нарастании токсического эффекта
каждый вызванный следовым потенциалом потен­
циал действия сам по себе вызывает подпороговый
постпотенциал, и устанавливается самоподдержи-
вающаяся аритмия (желудочковая тахикардия).
Если не вмешаться в этот процесс (позволить со­
стоянию ухудшаться), тахикардия может перейти
в фибрилляцию желудочков.
Автономные влияния сердечных гликозидов на
сердце затрагивают и парасимпатическую, и сим­
патическую системы и проявляются в терапевтичес­
ком и в токсическом диапазонах доз. При введении
более низких доз преобладают кардиоселективные
парасимпатомиметические эффекты. Фактически
эти блокируемые атропином реакции ответствен­
ны за значительную часть ранних электрических
эффектов препаратов наперстянки (табл. 13-2).
Сюда относятся сенситизация барорецепторов,
центральная стимуляция вагуса и облегчение пере­
дачи в мышечных клетках сердца. Поскольку холи-
ставлена в предсердиях, эти влияния сильнее за­
трагивают функцию атриального и атриовентрику­
лярного узлов, чем функционирование системы
Пуркинье и желудочков. Некоторые холиномиме-
тические эффекты могут использоваться для тера­
пии определенных аритмий. В токсическом диапа-
HCP ПЖС HCP пжс
Рис. 13-5. Запись ЭКГ, демонстрирующая вызванную
препаратами наперстянки бигеминию. Комплексы, обо­
значенные НСР, представляют собой нормальный сину­
совый ритм: наблюдаются инвертированная волна T и
снижение сегмента ST. Комплексы, обозначенные ПЖС,
являются преждевременными желудочковыми сокраще.-
ниями (желудочковыми экстрасистолами). Это электро­
кардиографические проявления деполяризаций, вызван?
ных задержанными осцилляторными постпотенциаламй,
как показано на рис. 13-4. (Из: Goldman М. J. Principles of
Clinical Electrocardiography, 12th ed. Lange, 1986.)
Глава 13. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые при застойной сердечной недостаточности
зоне доз препараты наперстянки увеличивают сим­
патический выход. Этот эффект не существенен для
типичной карденолидной токсичности, но сенсити-
зирует миокард и усиливает все токсические эффек­
ты гликозидов.
Наиболее обычные проявления токсичности
гликозидов — атриовентрикулярный узловой ритм,
преждевременная деполяризация желудочков, би-
геминия и атриовентрикулярная блокада второй
степени. Однако считается, что препараты наперс­
тянки могут вызывать фактически все многообра­
зие аритмий. Мембранная кардиотоксичность пре­
паратов наперстянки, рассмотренная ранее, вклю­
чает деполяризацию покоя (из-за угнетения натри­
евого насоса) и осцилляторные следовые деполя­
ризации (вызванные перегрузкой внутриклеточ­
ным Ca2+). Деполяризация потенциала покоя может
быть ответственна за часть нарушений проводимос­
ти, таких как атриовентрикулярная блокада. Пост­
деполяризация, вероятно, может провоцировать
большинство гликозидных аритмий, в том числе
аномальный автоматизм с экстрасистолией, биге-
минию и желудочковую тахикардию.
Б. Влияние на другие органы. Сердечные гли­
козиды влияют на все возбудимые ткани, включая
гладкие мышцы и центральную нервную систему.
Механизм этих эффектов полностью не исследован,
но, вероятно, заключается в угнетении активности
Nat1K+-АТФазы в этих тканях. Деполяризация, вы­
зываемая ингибированием натриевого насоса, как
и можно ожидать, увеличивает спонтанную актив­
251
ность нейронов и гладкомышечных клеток. К тому
же повышение уровня внутриклеточного Ca2+ мо­
жет повысить тонус гладких мышц. Это случается
при быстром внутривенном введении дигоксина.
Однако нужно помнить, что в большинстве случа­
ев застойной сердечной недостаточности, успешно
леченной препаратами наперстянки, итоговым эф­
фектом является снижение сосудистого тонуса, воз­
никающее вследствие уменьшения симпатическо­
го тонуса.
Наиболее обычной зоной проявления внесердеч-
ной токсичности препаратов наперстянки являет­
ся желудочно-кишечный тракт. Анорексия, тошно­
та, рвота и диарея могут быть отчасти следствием
непосредственного действия гликозидов на желу­
дочно-кишечный тракт, а также результатом их вли­
яния на центральную нервную систему, включая
стимуляцию хеморецепторной триггерной зоны.
Воздействие на центральную нервную систему,
как уже обсуждалось ранее, обычно заключается в
стимуляции вагуса и хеморецепторной зоны. Зна­
чительно реже отмечаются дезориентация й галлю­
цинации (у пожилых) и нарушения зрения. В по­
следнем случае может наблюдаться аберрация цве­
тового восприятия. Сообщалось об ажитации и даже
конвульсиях у больных, принимающих препараты
наперстянки.
Гинекомастия относится к редким побочным
эффектам, отмеченным у мужчин, принимающих
препараты наперстянки. Неясно, связана ли она с
периферическим эстрогенным действием этих сте­
252 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

роидных средств или является проявлением гипо- вирующих цАМФ и цГМФ. Хотя они имеют поло­
таламической стимуляции. жительный инотропный эффект, их эффективность
В эксперименте показано, что такие АТФаза- прежде всего связана с вазодилатацией, что еще бу­
зависимые транспортные процессы как продукция дет обсуждаться. Хорошо известный метилксантин
водянистой влаги, цереброспинальной жидкости аминофиллин, способный ингибировать фосфоди-
или реабсорбция натрия в почках угнетаются кар- эстеразу, часто применялся в терапии острого оте­
денолидами. Ho эти эффекты не имеют клиничес­ ка легких. Он не представляет ценности для лече­
кого значения. ния больных с хронической застойной сердечной
В. Взаимодействие с калием, кальцием и магни­недостаточностью и в настоящее время редко при­
ем. Концентрации ионов калия и кальция во внекле­ меняется в неотложной терапии. Новые ингибито­
точном пространстве (обычно измеряемые как уров­ ры фосфодиэстеразы интенсивно изучались в тече­
ни K+ и Ca2+ в сыворотке) имеют важное значение ние нескольких десятилетий, но пока с неопреде­
для определения чувствительности пациента к пре­ ленными результатами. На сегодняшний день из
паратам наперстянки. Калий и препараты наперс­ этой группы наиболее близки к внедрению в прак­
тянки взаимодействуют двумя путями. Во-первых, тику бипиридин ы амринон и милринон, но их ис­
они взаимно угнетают связывание с Na+,K+-AT<J>a- пользование весьма ограничено. Недавно был пред­
зой. Следовательно, гиперкалиемия ослабляет ин­ ложен как кандидат для замены препаратов наперс­
гибирование фермента сердечными гликозидами, тянки флозехинан, производное фторохинолона со
в то время как гипокалиемия облегчает этот эффект. смешанным положительным инотропным и сосудо­
Во-вторых, гиперкалиемия подавляет аномальный расширяющим действием, однако в дальнейшем он
сердечный автоматизм (глава 14), поэтому умерен­ был изъят из употребления из-за высокой токсич­
ное увеличение внеклеточного K+ уменьшает эф­ ности. Клинические испытания показали, что сред­
фекты препаратов наперстянки, особенно токсичес­ ство с неизвестным механизмом действия — весна-
кие. Ион кальция облегчает возникновение токси­ ринон — может значительно уменьшать риск смер­
ческих эффектов сердечных гликозидов, ускоряя ти больных с сердечной недостаточностью (допол­
переполнение внутриклеточных депо Ca2+, что, по- нение “Флозехинан и веснаринон”). Для замены
видимому, приводит к возникновению ненормаль­ препаратов наперстянки применяется также груп­
ного автоматизма. Значит, гиперкальциемия повы­ па стимуляторов ^-адренорецепторов.
шает риск аритмий, вызываемых сердечными гли­
козидами. Эффекты иона магния прямо противопо­
ложны действию Ca2+. Гипомагниемия, следова­
Бипиридины
тельно,— фактор риска развития аритмий. Рассмот­ Амринон и милринон — бипиридиновые соеди­
ренные взаимодействия требуют обязательного оп­ нения, которые могут назначаться внутрь или пар­
ределения электролитов сыворотки у больных с ентерально, но выпускаются только в формах для
аритмиями, вызванными сердечными гликозидами. парентерального введения. Период полувыведения
2-3 часа, 10-40 % выводится с мочой.
Другие средства
Фармакодинамика
положительного Бипиридины увеличивают сократимость мио­
инотропного действия, карда без угнетения №+,К+-АТФазы или активации
адренорецепторов. Они увеличивают входящий
применяемые кальциевый ток в сердце во время потенциала дей­
при сердечной ствия и изменяют внутриклеточные передвижения
Ca2+, воздействуя на саркоплазматический ретику-
недостаточ ности лум. Они также имеют значительный сосудорасши­
ряющий эффект, который, без сомнения, усилива­
Для лечения сердечной недостаточности давно ет лечебное действие при сердечной недостаточнос­
применяются средства, угнетающие активность ти. Биохимические исследования показывают, что
фосфодиэстераз — семейства ферментов, инакти­ большинство их эффектов опосредуется угнетени­
Глава 13. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые при застойной сердечной недостаточности
ем фосфодиэстеразы (аналогично действию метил-
ксантинов). Эти средства и некоторые другие но­
вые ингибиторы фосфодиэстеразы относительно
селективны для изофермента III фосфодиэстеразы.
Эта форма свойственна сердечной и гладким мыш­
цам. Угнетение активности изофермента вызывает
повышение цАМФ, увеличение сократимости и ва-
зодилатацию.
У пациентов с острой сердечной недостаточнос­
тью бипиридины увеличивают сердечный выброс и
уменьшают давление заклинивания легочных ка­
пилляров и периферическое сосудистое сопротив­
ление. Частота сердечных сокращений и артериаль­
ное давление меняются мало. Хотя острые эффек­
ты этих препаратов безусловно благоприятны, их
токсичность мешает длительному применению.
Токсическое действие амринона проявляется
относительно частыми тошнотой и рвотой. Есть
сообщения о развитии тромбоцитопении и измене­
нии функции печеночных ферментов у небольшо­
го, но все-таки значительного числа больных. Этот
препарат используют только для кратковременно­
го лечения и вводят парентерально. Возникновение
аритмий при его применении менее вероятно, чем
при лечении препаратами наперстянки. Милринон
в меньшей степени, чем амринон, оказывает токси­
ческое действие на костный мозг и на печень, но
может вызвать аритмии. В плацебоконтролируемых
исследованиях у больных с тяжелой степенью сер­
дечной недостаточности милринон при приеме
внутрь увеличивал летальность (Packer et al, 1991).
Поэтому, как и амринон, препарат в настоящее вре­
мя применяют только внутривенно и только при
острой сердечной недостаточности.
Стимуляторы
p-адренорецепторов
Общая фармакология этих веществ обсуждает­
ся в главе 9. Поиск средств, обладающих положи­
тельным инотропным действием с меньшим арит-
могенным потенциалом, чем наперстянка, и мень­
шей способностью учащать сердечные сокращения,
чем изопротеренол, привел к созданию р,-селектив­
ных препаратов. В то же время успешное примене­
ние вазодилататоров при застойной сердечной не­
достаточности привлекло внимание к воможности
,использования селективных р2-агентов в терапии
этого заболевания.
253
Избирательным Pi-агонистом, который наибо­
лее широко применяется у больных с сердечной
недостаточностью, является добутамин. Этот пре­
парат вызывает увеличение сердечного выброса и
одновременно понижает давление наполнения же­
лудочков. Ho есть сообщения о развитии незначи­
тельной тахикардии и повышении потребности
миокарда в кислороде. Таким образом, хотя добу­
тамин и увеличивает сократительную способность
миокарда, неясно, какое же преимущество в итоге
он может дать больным с ишемической болезнью
сердца. Кроме того, необходимо учитывать его спо­
собность провоцировать аритмии или стенокардию,
также как и тахифилаксию, характерную для всех
p-стимуляторов. Некоторым больным с хроничес­
кой сердечной недостаточностью могут помогать
прерывистые инфузии добутамина.
Был изучен ряд других веществ, влияющих на
p-адренорецепторы и дофаминовые рецепторы.
Большинство из них, подобно допамину и добута-
мину, оказались неактивны при приеме внутрь, по­
этому их относят к препаратам резерва для лече­
ния острой сердечной недостаточности или при
рефрактерности к средствам, принимаемым внутрь.
Средства
без положительного
инотропного эффекта,
применяемые
при сердечной
недостаточности
Наиболее часто при хронической сердечной не­
достаточности применяются сердечные гликозиды,
диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращаю-
щего фермента. При острой недостаточности нашли
широкое применение диуретики и вазодилататоры.
Таким образом, вещества без положительного ино­
тропного эффекта на сердце играют важную роль в
терапии сердечной недостаточности.
Диуретики
Диуретики подробно рассматриваются в гла­
ве 15. Механизм их действия при сердечной недо­
статочности состоит в уменьшении задержки воды
254 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Флозехинан и веснаринон
Сложности на пути создания новых эффек­
тивных препаратов для лечения застойной сер­
дечной недостаточности хорошо иллюстрируют­
ся историей двух новых лекарств.
Флозехинан — активное при приеме внутрь
фторохиноловое соединение длительного дей­
ствия. Он имеет определенный сосудорасширя­
ющий эффект и, возможно, положительное
инотропное действие. Хотя препарат во многих
отношениях напоминает бипиридины, механизм
его действия неизвестен. Он является слабым и
неселективным ингибитором фосфодиэстеразы,
не сенсибилизирует миофибриллы сердца к Ca2+
и не изменяет активность №\К+-АТФазы и кон­
центрацию цАМФ. При начальных клинических
испытаниях лекарство казалось весьма, много­
обещающим и было одобрено FDA для исполь­
зовании в США. Рекомендовали начинать лече­
ние с дозы 50 мг в день, постепенно увеличивая
ее до 100 мг в день (максимум). Цосле того как
лекарство начали применять, обнаружилось, что
смертность больных, принимающих 100 мг в
день, возросла, поэтому было ойубликовано пре­
дупреждение о необходимости избегать высшей
дозы, кроме случаев отсутствия реакции на дру­
гие лекарства и более низкие дозы. Объем про­
даж флозехинана, даже для использования в
меньших дозах, немедленно и настолько резко
снизился, что производители прекратили его по­
ставку на рынок.
Веснаринон — хинолоновое производное, ак­
тивное при энтеральном приеме. В опытах на
изолированной мышце сердца он проявил ряд
эффектов, в том числе подавление активности
фосфодиэстеразы, увеличение тока ионов каль­
и соли и, тем самым, в снижении преднагрузки же­
лудочков. При понижении венозного давления на­
блюдаются два полезных эффекта: ослабление при­
знаков и симптомов недостаточности (отек) и
уменьшение размеров сердца, что приводит к по­
вышению эффективности насосной функции.
ция и удлинение потенциала действия. Каждый
из них теоретически должен способствовать
инотропному действию (раздел “Контроль сер­
дечной сократимости”). Торможение фосфоди­
эстеразы может также вызывать вазодилатацию
с полезнрй разгрузкой перегруженных желудоч­
ков. Несколько клинических испытаний этого
препарата (например, Feldman et al, 1993) пока­
зали, что он может значительно понижать забо­
леваемость и смертность на протяжении по
меньшей мере 25 недель. Последнее исследова­
ние продемонстрировало, однако, что терапев­
тическая широта препарата мала: если прием
60 мг в день способствует снижению смертнос­
ти, то прием 120 мг значительно повышает чис­
ло летальных исходов. Неясно, какой из возмож­
ных механизмов действия реализуется при бо­
лее низкой дозе. Если данные о клинической эф­
фективности веснаринона будут подтверждены
при более обширных испытаниях, может возник­
нуть необходимость поиска иного механизма
действия этого препарата при сердечной недо­
статочности.
Эти данные соответствуют известному поло­
жению о том, что при развившейся сердечной не­
достаточности сердце очень чувствительно к
чрезмерной стимуляции. Поэтому лекарства, ко­
торые вызывают необходимое увеличение сокра­
тительной способности сердца, действуют око­
ло абсолютных границ клинической безопаснос­
ти. Лекарства с положительным инотропным
эффектом в этом плане особенно опасны. В на­
стоящее время ни флозехинан, ни веснаринон не
применяются в общей клинической практике в
США.
Ингибиторы ангиотензин-
превращающего фермента
АПФ-ингибиторы рассматриваются в главах 11
и 17. Эти лекарства, обладающие многосторонним
действием, снижают уровень ангиотензина II, что
уменьшает периферическое сопротивление и, сле­
довательно, постнагрузку. Ингибируя секрецию
альдостерона, они устраняют задержку соли и воды
Глава 13. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые при застойной сердечной недостаточности
и тем самым снижают преднагрузку. Понижение
уровня ангиотензина в тканях способствует также
ослаблению симпатических влияний, возможно за
счет уменьшения пресинаптического действия ан­
гиотензина на высвобождение норадреналина.
Вазодилататоры
Вазодилататоры эффективны при сердечной
недостаточности, так как они уменьшают предна­
грузку (за счет венодилатации), снижают постна­
грузку (расширяя артериолы) или оказывают оба
эффекта одновременно.
II. Клиническая
фармакология средств,
применяемых
при застойной сердечной
недостаточности
Наперстянка при застойной
сердечной недостаточности
В связи со своим умеренным, но стабильным
положительным инотропным эффектом наперстян­
ка теоретически может ослаблять проявления симп­
томов и признаков застойной сердечной недоста­
точности. У таких больных препараты наперстян­
ки повышают ударный объем и сердечный выброс.
Повышение сердечного выброса (и, возможно, пря­
мое действие, регулирующее чувствительность ба­
рорецепторов) устраняет стимулы, повышающие
симпатический тонус, и уменьшает частоту сердеч­
ных сокращений и сосудистый тонус. В связи со
ТАБЛИЦА 13-3. Клиническое применение сердечных гликозидов (показатели у взрослых с нормальной фун­
кцией печени и почек)
Показатель
Период полувыведения
Терапевтическая концентрация в плазме
Токсическая концентрация в плазме
Дневная доза
(поддерживающая или при медленной дигитализации)
Доза при быстрой дигитализации
iI
255
снижением конечного диастолического напряже­
ния волокон (в результате повышения систоличес­
кого выброса и снижения давления наполнения)
размеры сердца и потребность миокарда в кисло­
роде снижаются. Наконец, повышение почечного
кровотока улучшает клубочковую фильтрацию и
понижает контролируемую альдостероном реаб­
сорбцию натрия. Таким образом, отечная жидкость
может выводиться, способствуя дальнейшему
уменьшению преднагрузки желудочков и риска оте­
ка легких.
Введение и дозирование
При длительной терапии препаратами наперс­
тянки необходимо уделять большое внимание фар­
макокинетике из-за длительного периода полувы­
ведения (табл. 13-3). В соответствии с правилами,
изложенными в главе 3, для достижения стационар­
ного состояния при регулярной частоте приема мо­
жет потребоваться время, равное 3-4 периодам по­
лувыведения, т. е. примерно одной неделе для ди­
гоксина и одному месяцу для дигитоксина. По­
скольку очень важно не превысить диапазон тера­
певтической концентрации дигиталиса в плазме,
такой медленный тип “дигитализации” является
наиболее безопасным. Если нужен более быстрый
эффект, дигитализация может быть быстро достиг­
нута с помощью больших нагрузочных доз (разде­
ленных на 3-4 части и принимаемых в течение
24-36 часов), за которыми следуют поддерживаю­
щие дозы. Обычные дозы Для взрослых представ­
лены в табл. 13-3. Когда применяют быстрый (в три
дозы) метод дигитализации, важно, чтобы состоя­
ние больного оценивали перед каждой очередной
дозой. В большинстве медицинских центров при­
меняются чувствительные методы измерения уров­
ня дигоксина в плазме. Измерение проводят в том
Дигоксин Дигитоксин
40 ч 168 ч
0.5-2 нг/мл 10-25 нг/мл
> 2 нг/мл > 35 нг/мл
0.125-0.5 мг 0.05-0.2 мг
0.5-0.75 мг 0.2-0.4 мг
каждые 8 ч 3 раза каждые 12 ч Зраза
256 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
случае, если реакция больного не соответствует
ожидаемой при данном режиме дозировки.
Взаимодействия
При назначении гликозидов следует учитывать
возможность лекарственных взаимодействий.
У всех больных имеется риск развития серьезной
аритмии сердца, если возникает гипокалиемия, свя­
занная с приемом диуретиков или с диареей. Более
того, у больных, получающих дигоксин, есть риск
его передозировки при назначении хинидина, ко­
торый вытесняет дигоксин из мест связывания в
тканях и уменьшает его почечный клиренс. Уровень
гликозида в плазме может удвоиться в течение не­
скольких дней после начала терапии хинидином, и
могут появиться симптомы интоксикации. Сходное
взаимодействие описано и с другими лекарствами,
в частности с нестероидными противовоспалитель­
ными средствами и блокаторами кальциевых кана­
лов, но клинически у человека оно не проявляется.
Хинидин не изменяет объем распределения или сте­
пень связывания дигоксина с белками. Однако он
может увеличивать период полувыведения глико­
зида. Как уже указывалось, антибиотики, изменя­
ющие желудочно-кишечную флору, повышают био­
доступность дигоксина примерно у 10 % больных.
Наконец, вещества, которые высвобождают катехо­
ламины, могут сенсибилизировать миокард к диги-
талисиндуцируемым аритмиям.
Пониженная реакция на сердечные гликозиды
может быть связана с трудноизлечимым и тяжелым
заболеванием или с недисциплинированностью
больного. У больных, принимающих одновремен­
но холестирамин (глава 34), всасывание дигитали­
са снижается. При гипертиреоидизме из-за умень­
шения периода полуэлиминации дозы препаратов
наперстянки, необходимые для достижения тера­
певтического эффекта, обычно должны увеличи­
ваться.
Другие показания к применению
препаратов наперстянки
Дигиталис полезен при лечении предсердных
аритмий в связи с кардиоселективным парасимпа-
томиметическим эффектом. При трепетании пред­
сердий угнетающее влияние препаратов на атрио­
вентрикулярную проводимость помогает контроли­
ровать чрезмерно высокую частоту сокращения же­
лудочков. Действие препарата на мускулатуру
предсердий может способствовать превращению
трепетания в мерцание с последующим снижением
частоты сокращений желудочков. При фибрилля­
ции предсердий это же “вагомиметическое” дей­
ствие позволяет контролировать частоту их сокра­
щения, улучшая наполнение и увеличивая сердеч­
ный выброс. Дигиталис используют и для ликви­
дации пароксизмальной предсердной и атриовент­
рикулярной узловой тахикардий. Пероральное или,
при необходимости, осторожное внутривенное вве­
дение дигоксина позволяет быстро купировать та­
кой приступ, возможно, вследствие вагомиметичес-
кого действия. Доступность блокаторов кальциевых
каналов и аденозина уменьшила популярность при­
менения дигоксина в этих ситуациях.
В настоящее время дигиталис не является пре­
паратом выбора при лечении аритмий, связанных с
синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, потому
что он повышает вероятность проведения аритмо-
генных импульсов из предсердий через альтерна­
тивные быстропроводящие предсердно-желудочко-
вые пути. Он безусловно противопоказан больным
с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта при фиб­
рилляции предсердий (глава 14).
Токсичность
Несмотря на известный риск, препараты наперс­
тянки все еще широко используются. В большом
многоцентровом исследовании 17-27 % больных с
различными заболеваниями получали препараты
наперстянки при поступлении, и у 5-25 % из них
выявились токсичные эффекты, потребовавшие, по
меньшей мере, прекращения лечения препаратами
наперстянки.
Лечение отравлений дигиталисом, проявляю­
щихся как нарушения зрения или желудочно-ки­
шечные расстройства, обычно заключается просто
в снижении дозы препарата. Если имеется сердеч­
ная аритмия, связанная с действием препаратов
наперстянки, необходимо более энергичное вмеша­
тельство. При терапии выраженной интоксикации
препаратами наперстянки следует осуществлять
мониторинг концентрации дигиталиса и калия в сы­
воротке и ЭКГ. Должен быть откорригирован элект­
ролитный статус пациента. У больных, которые не
реагируют на препарат достаточно быстро (в пре­
делах 1-2 периодов полувыведения), следует про­
верить уровни ионов кальция, магния и калия. При
Глава 13. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые при застойной сердечной недостаточности
случайных преждевременных деполяризациях же­
лудочков или коротких эпизодах бигеминии может
быть достаточно назначения калиевых добавок и
отмены сердечных гликозидов. Если аритмия более
серьезна, могут потребоваться парентеральное вве­
дение калия и противоаритмические средства. Из
имеющихся в арсенале противоаритмических пре­
паратов предпочтительнее использовать лидокаин,
фенитоин и пропранолол.
При очейь тяжелых интоксикациях препарата­
ми наперстянки (к которым обычно относятся слу­
чаи суицидальных передозировок) уровень калия
в сыворотке к моменту постановки диагноза, как
правило, [повышен (вследствие выхода K+ из внут­
риклеточных депо). Более того, противоаритмичес­
кие средства, которые вводят в этой ситуации, мо­
гут вызвать остановку сердца. Наилучшие резуль­
таты лечения таких больных получены при приме­
нении антител к гликозидам наперстянки. Эти ан­
титела вырабатывают путем иммунизации баранов
и, хотя ори специфичны для дигоксина, они также
связываются с дигитоксином и помогают при тяже­
лой интоксикации любыми сердечными гликози­
дами.
у" Аритмии, вызванные препаратами наперстянки,
часто ухудшаются при электроимпул ьсной терапии.
Такой способ лечения следует держать в резерве на
случай индуцированной гликозидами фибрилля­
ции желудочков.
Лечение хронической
сердечной недостаточности
Основные этапы лечения больных с хроничес­
кой сердечной недостаточностью представлены в
табл. 13-4. Уменьшение работы сердца — традици­
онная форма лечения, эффективная в большинстве
случаев. Она включает снижение уровня двигатель­
ной активности и массы тела, а также, что особенно
важно, контроль гипертензии. Следующий важный
шаг — ограничение потребления натрия. Несмотря
на наличие эффективных мочегонных средств,
большую пользу приносит соблюдение бессолевой
диеты.
Если имеются отеки, обычно используют моче­
гонные средства. Разумно начинать с тиазидных
диуретиков, переходя по мере необходимости к бо­
лее сильным препаратам. Фуросемид, буметанид,
этакриновая кислота и метозалон являются очень
9. Заказ 3245
257
ТАБЛИЦА 13-4. Этапы лечения хронической
сердечной недостаточности
1. Уменьшение нагрузки на сердце
а. Ограничение физической активности
б. Снижение веса
в. Контроль гипертензии
2. Ограничение потребления натрия
3. Ограничение потребления воды (требуется редко)
4. Назначение диуретиков
5. Назначение наперстянки1
6. Назначение вазодилататоров
7. Назначение новых инотропных препаратов
' Некоторые врачи применяют ингибиторы ангиотензинпре-
вращающего фермента перед дигиталисом.
эффективными диуретиками, которые следует дер­
жать в резерве для больных с резистентными оте­
ками. Потеря натрия вызывает вторичную потерю
калия, которая особенно опасна у больных, полу­
чающих препараты наперстянки. Следовательно, у
таких пациентов необходимо периодически конт­
ролировать уровень электролитов сыворотки. Ги-
покалиемию можно лечить калиевыми добавками
или назначением калийсберегающих диуретиков
(глава 15).
При необходимости применять вещества, обла­
дающие положительным инотропным эффектом,
обычно выбирают сердечные гликозиды. Следует
еще раз подчеркнуть, что препараты наперстянки
потенциально токсичны и только примерно у 50 %
больных с нормальным синусовым ритмом (как
правило, с доказанной систолической дисфункци­
ей) они улучшают состояние при застойной сердеч­
ной недостаточности. Лучшие результаты получа­
ют у больных с фибрилляцией предсердий. Если
принимается решение о назначении гликозидов, в
большинстве случаев выбирают дигоксин. Когда
симптомы выражены нерезко, медленная дигитали­
зация (табл. 13-3) более безопасна и столь же эф­
фективна, как и быстрая. При умеренной симпто­
матике можно применять быстрый метод с пер-
оральным приемом, но больного необходимо обсле­
довать перед каждой дозой, обращая особое внима­
ние на сердечный ритм. Если имеются сомнения в
характере ритма сердца перед началом терапии или
его изменениях в процессе дигитализации, следует
регистрировать ЭКГ. Внутривенная дигитализация
редко необходима при хронической сердечной не­
достаточности; она применяется только в стацио-
258 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
нарных условиях при тщательном мониторном на­
блюдении.
Определение оптимального уровня дигиталис-
ного эффекта может быть затруднительным.
У больных с фибрилляцией предсердий снижение
частоты сокращений желудочков является наилуч­
шей мерой эффекта гликозида. У пациентов с нор­
мальным, синусовым ритмом симптоматическое
улучшение и уменьшение размеров сердца, часто­
ты сердечных сокращений при нагрузке, венозного
давления? или отеков указывает на достижение оп­
тимального уровня лекарства в миокарде. К сожа­
лению, ejtye раньше могут появляться токсические
эффектй. Если используют схему медленной диги­
тализации, пропуск одной дозы и/или уменьшение
наполовину поддерживающей дозы часто позволя­
ет перейти узкую границу между субоптимальной
и токсической концентрациями. Измерение уров­
ней гликозида в плазме полезно у больных, кото­
рые необычно рефрактерны или чувствительны к
препаратам. Наиболее доступно определение кон­
центрации дигоксина.
При хронической застойной сердечной недоста­
точности весьма полезны сосудорасширяющие
средства. Удобна классификация, разделяющая
препараты на селективные артериолярные дилата-
торы, венозные дилататоры и препараты с неизби­
рательным сосудорасширяющим действием
(табл. 13-5). Выбор препарата должен основывать­
ся на симптомах, которые наблюдаются у больно­
го, и показателях гемодинамики. Например, боль­
ным с высоким давлением наполнения, когда основ­
ным симптомом является одышка, для снижения
давления наполнения и признаков застоя в легких
наиболее показаны венодилататоры. Пациентам со
слабостью и усталостью из-за низкого выброса ле­
вого желудочка для повышения сердечного выбро­
са назначают артериолярные дилататоры. У всех
больных с тяжелой хронической недостаточностью,
рефрактерных к лечению, проблема обычно связа­
на с повышенным давлением наполнения и снижен­
ным сердечным выбросом. При этих обстоятель­
ТАБЛИЦА 13-5. Вазодилататоры, применяемые при застойной сердечной недостаточности
Артериолярные дилататоры Комбинированные артериолярные Венозные дилататоры
и венозные дилататоры
Гидралазин Каптоприл
Миноксидил Эналаприл
Лизиноприл
ствах требуется расширение как артериол, так и вен.
В испытаниях V-HEFT сочетанное лечение гидра-
лазином (расширение артериол) и изосорбида ди­
нитратом (расширение вен) способствовало про­
длению жизни в большей степени, чем при приеме
плацебо больными, уже получающими наперстян­
ку и диуретики (Cohn et al., 1986).
В исследовании по сравнению дигоксина и кап­
топрила как препаратов первой линии для лечения
хронической сердечной недостаточности оба веще­
ства вызывали сходные эффекты (Captopril-Digo-
xin Multicenter Research group, 1988). В других мас­
штабных испытаниях оценивали эналаприл в срав­
нении с плацебо или с другими вазодилататорами
(CONSENSUS,1987; SOLVD Invesigators1 1991;
Cohn et al., 1991). Эти исследования показали, что
ингибиторы ангиотезинпревращающего фермента
эффективнее, чем плацебо и другие сосудорасши­
ряющие средства, и могут рассматриваться как пре­
параты первой линии для лечения хронической за­
стойной сердечной недостаточности вместе с диу­
ретиками и дигиталисом. Однако больные, состоя­
ние которых было стабильным при назначении ди­
уретиков, дигоксина и ингибиторов ангиотезинп­
ревращающего фермента, могут почувствовать себя
хуже, прекратив прием дигоксина. Эго означает, что
ингибиторы ангиотезинпревращающего фермента
в ряде случаев не могут полностью заменить напер­
стянку (Packer et al., 1993).
Два недавних исследования доказали, что ин­
гибиторы ангиотезинпревращающего фермента
также являются ценными средствами для бессимп­
томных больных с дисфункцией желудочков (Pfef-
fer et al., 1992; SOLVD Investigators, 1992). Умень­
шая пред- и постнагрузку, эти вещества замедля­
ют скорость дилатации желудочков и тем самым
отсрочивают начало клинических проявлений зас­
тойной сердечной недостаточности. Таким обра­
зом, ингибиторы АПФ эффективны при лечении
пациентов с разной степенью тяжести заболевания:
от бессимптомной до тяжелой сердечной недоста­
точности.
Нитраты
Глава 13. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые при застойной сердечной недостаточности 259

Лечение острой сердечной индекса. Одна из таких классификаций представ­

лена в табл. 13-6.
недостаточности 1) Гиповолемия. Первая группа включает боль­
ных, у которых имеется относительная гиповоле­
Острая сердечная недостаточность часто разви­
мия после инфаркта миокарда в результате приема
вается у больных с хронической сердечной недоста­
диуретиков или неадекватного поступления жид­
точностью. Йриступы нередко связаны с повышен­
кости. Главное гемодинамическое нарушение в этом
ным напряжением, эмоциями, потреблением соли
случае — низкое давление наполнения левого же­
с пищей, неаккуратностью выполнения медицинс­
лудочка, что можно исправить назначением жидко­
ких назначений или повышенным метаболическим
сти. С увеличением давления наполнения до опти­
запросом, связанным с лихорадкой, анемией и т. п.
мального уровня 15 мм рт. ст. (рис. 13-6) часто ис­
Чаще всего причиной острой недостаточности (при
чезает гипотензия и сердечный выброс увеличива­
наличии или при отсутствии хронической недоста­
ется.
точности) является острый инфаркт миокарда.
2) Застой в легких. Вторая очень большая груп­
Многие симптомы острой и хронической сердечной
па — больные с выраженным застоем в легких и
недостаточности идентичны, но их лечение отлича­
одышкой. Таким больным полезны диуретики, по­
ется из-за необходимости неотложной помощи и
тому что они уменьшают внутрисосудистый объем.
тяжести сосудистого застоя в легких при острой
Кроме того, при внутривенном введении мощные
форме.
В связи с необходимостью быстрого распозна­
вания и оценки изменяющегося гемодинамическо-
ш статуса при острой сердечной недостаточности
гораздо более важно, чем при хронической, иметь
количественные показатели. Это — давление напол­
нения левого желудочка (давление заклинивания
легочных капилляров) и сердечный выброс (допол­
нительно к данным о частоте сердечных сокраще­
ний и АД). Индекс ударной работы — полезная про­
изводная переменная, которая характеризует рабо­
ту, производимую левым желудочком.
Измерения индекса ударной работы и давления
заклинивания легочных капилляров большой груп­
пы больных с острым инфарктом миокарда иллюст­
Давление наполнения
рирует рис. 13-2. Когда давление наполнения боль­ левого желудочка (мм рт. ст.)
ше 15 мм рт. ст. и индекс ударной работы менее
20 л/мин/м2, смертность высока. Промежуточные Рис. 13-6. Влияние терапии вазодилататорами на функ­
значения этих двух показателей позволяют сделать цию левого желудочка. Подобрана доза, понижающая дав­
значительно лучший прогноз. Очевидно, что влия­ ление наполнения на 5 мм рт. ст. При введении комбини­
ние инфаркта миокарда на функцию желудочков рованного артериального и венозного дилататора, напри­
разнообразно и что не может быть единой стандар­ мер нитропруссида, сдвиг функции соответствует верх­
тной терапии застойной сердечной недостаточнос­ ней кривой, что отражает пониженное общее сопротив­
ти в этой ситуации. ление (импеданс) изгнанию крови из желудочков. Од­
нако влияние на ударный объем будет зависеть от началь­
ного давления наполнения. У больного с сердечной недо­
Группа больных после инфаркта статочностью с начальным давлением наполнения
20 мм рт. ст. ударный объем будет увеличиваться вдоль
миокарда
линии А вверх и влево. Если у больного исходное давле­
ние наполнения составляло 10 мм рт. ст., нитропруссид
Больные с острой застойной сердечной недоста­ вызовет дальнейший сдвиг кривой вверх, но это приве­
точностью могут быть охарактеризованы на осно­ дет к снижению КПД вдоль линии Б. (Из: Chatterrjee К.,
вании трех гемодинамических измерений: АД, дав­ Parmley W. W. The role of vasodilator therapy in heart
ления наполнения левого желудочка и сердечного failure, Prog. Cardivasc. Dis. 1977; 19:305.)
260 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

ТАБЛИЦА 13-6. Терапевтическая классификация вариантов нарушений при остром инфаркте миокарда1
Систоличес­ Давление Сердечный
кое артери­ наполнения индекс
Подгруппа альное левого (л/мин/м2) Терапия
давление желудочка
(мм рт. ст.) (ммрт. ст.)

1. Гиповолемия < 100 < 10 <2.5 Возмещение объема

2. Застой в легких 100-150 >20 >2.5 Диуретики
3. Периферическая вазодилатация < 100 10-20 >2.5 He требуется или вазоактивные
препараты
4. Недостатокмощности < 100 >20 <2.5 Вазодилататоры; препараты, об­
ладающие инотропным дей­
ствием
5. Тяжелый шок <90 >20 < 2.0 Вазодилататоры; препараты, об­
ладающие инотропным дей­
ствием, поддержка циркуляции
6. Инфаркт правого желудочка < 100 RVFP> 10 <2.5 Возмещение объема при LVFP;
LVFP<15 препараты, обладающие ино­
тропным действием; избегать
диуретиков
7. Митральная недостаточность < 100 >20 <2.5 Вазодилататоры; препараты, об­
(регургитация), дефект межже- ладающие инотропным дей­
лудочковой перегородки ствием; поддержка циркуляции;
хирургическое лечение
1 Цифровые показатели являются ориентировочными, а не абсолютными. Приведены значения АД для нормотензивных
больных, для гипертоников следует внести поправку. RVFP и LVFP — давление наполнения правого и левого желудочков
соответственно.

диуретики, такие как фуросемид, вызывают немед­
ленное увеличение податливости системных вен.
Это ведет к периферическому депонированию кро­
ви, что снижает центральный объем крови и умень­
шает давление наполнения правого и левого желу­
дочков. При лечении больных с острым отеком лег­
ких эффективен и морфина сульфат. Морфин
уменьшает боль при инфаркте, но механизм, по­
средством которого он способствует улучшению со­
стояния больных при отеке легких, неясен. При вы­
раженном бронхоспазме может оказаться полезным
аминофиллин, так как он сочетает бронходилата-
торные, вазодилататорные и позитивные инотроп-
ные свойства (глава 19).
3) Периферическая вазодилатация. Третья
группа — это больные с гипотензией, у которых в
связи с хорошей периферической вазодилатацией
конечности остаются теплыми. Эти больные могут
не нуждаться в какой-либо терапии, так как давле­
ние заклинивания легочных капилляров обычно
нормальное и сердечный выброс удовлетворителен.
Однако, если АД очень низкое, следует применять
вазоактивные препараты, такие как допамин, для
поддержания артериального перфузионного давле­
ния на желаемом уровне.
4) “Недостаток мощности”. Четвертая группа
представлена больными с пониженным АД, но не
до уровня развития шока, в сочетании с повыше­
нием давления наполнения левого желудочка и
снижением сердечного индекса. В данном случае
целесообразно увеличить сердечный выброс и сни­
зить давление наполнения желудочка без дальней­
шего понижения АД. Для понижения давления на­
полнения можно использовать диуретики или нит­
раты, но они не способствуют повышению сердеч­
ного выброса. Чрезвычайно полезны таким боль­
ным комбинированные артериолярные и венозные
дилататоры, такие как нитропруссид. Их веноди-
латирующие эффекты снижают давление в правом
и левом предсердиях путем перераспределения
крови на периферию. За счет артериолярных сосу­
дорасширяющих свойств препаратов увеличивает­
Глава 13. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые при застойной сердечной недостаточности
ся сердечный выброс, Поскольку системное сосу­
дистое сопротивление Снижается. Главный лими­
тирующий фактор при Использовании нитропрус­
сида — снижение АД. Однако если доза аккуратно
“титруется”, это понижение АД можно свести к ми­
нимуму. Существует практическое правило: нит­
ропруссид назначают при системном систоличес­
ком давлении 90 мм рт. ст. или выше. Эффекты нит­
ропруссида зависят от уровня давления наполне­
ния левогожелудочка. Это иллюстрируется в фор­
ме диаграммы на рис. 13-6. Средняя кривая на ри­
сунке Представляет данные больного с умеренной
степёнью сердечной недостаточности. Если у боль­
ного высокое давление наполнения левого желу­
дочка (20 мм рт. ст.), введение нитропруссида нат­
рия вызовет сдвиг функции желудочков вверх и
влево, как показано линией А. Однако, если боль­
ному ввели большую дозу диуретиков и, соответ­
ственно, давление наполнения снизилось до
10 мм рт. ст., введение нитропруссида даст иной ре-
зультатЛХотя кривая и сдвинется вверх (линия Б),
будет отмечаться снижение ударного объема, по­
тому что состояние сердца будет соответствовать
крутой восходящей части кривой. Это обострит ги­
потензию и тахикардию. Если путем нагрузки объе­
мом давление наполнения будет доведено до опти­
мального значения 15 мм рт. ст., положительный
эффект нитропруссида станет очевидным. Этот
пример иллюстрирует важность контроля давле­
ния наполнения: давление легочного заклинивания
должно поддерживаться примерно на уровне
15 мм рт. ст. за счет диуреза или поддержания нуж­
ного объема.
5) Тяжелый шок. В пятую группу входят боль­
ные с кардиогенным шоком вследствие инфаркта
миокарда. У них очень низкое артериальное давле­
ние, очень высокое давление наполнения и низкий
сердечный индекс. Хотя для уменьшения повышен­
ного давления наполнения можно назначить диу­
ретики, они не повысят сердечный выброс. Более
того, для этих больных сомнительна полезность
вазодилататоров: они могут вызвать тяжелую гипо­
тензию, которая нарушит перфузию жизненно важ­
ных органов. Поскольку смертность в этих услови­
ях очень высока, трудно понять, какая терапия наи­
более эффективна. Тем не менее определенные под­
ходы могут быть полезны. Если артериальное дав­
ление чрезвычайно низкое, стоит подумать об ис­
пользовании катехоламинов, например допамина.
Тщательно подбирая дозу этого средства, можно
261
вызвать увеличение артериального давления, обес­
печивающее перфузию периферических тканей.
В этот момент можно осторожно добавить нитро­
пруссид для уменьшения давления в сосудах лег­
ких. Воздействия на сердце этих двух средств име­
ют тенденцию дополнять друг друга, так как они
влияют посредством разных механизмов. Допамин
непосредственно повышает сократимость сердца, в
то время как нитропруссид вызывает расширение
вен и артериол. Добавление лекарств с положитель­
ным инотропным действием, таких как амринон
или добутамин, также может помочь. Это лечение
должно комбинироваться с попытками оптимиза­
ции давления наполнения левого желудочка. Эти
больные также являются кандидатами для измере­
ния циркуляторного участия (интрааортальный
баллон) и проведения сердечной катетеризации и
возможной реваскуляризации.
6) Инфаркт правого желудочка. Шестая груп­
па включает больных с инфарктом миокарда ниж­
ней части сердца, который в основном затрагива­
ет правый желудочек. Возникающая при этом ги­
потензия связана с тем, что правый желудочек не
способен доставлять достаточное количество кро­
ви в левую часть сердца, чтобы обеспечить опти­
мальное давление наполнения левого желудочка
и сердечный выброс. Следовательно, основной те­
рапевтической целью является оптимизация дав­
ления наполнения левого желудочка. Это может
потребовать объемных инфузий, несмотря на по­
вышенное центральное венозное давление. Нуж­
но избегать применения диуретиков, так как
уменьшение объема циркулирующей крови может
привести к дальнейшему уменьшению давления
наполнения с сопутствующими гипотензией и та­
хикардией. Можно применять средства инотроп-
ного действия.
7) Митральная регургитация и дефект межже-
лудочковой перегородки. Седьмая группа упоми­
нается для полноты изложения, хотя этих больных
можно найти и в других группах, особенно при
шоке. Это больные с механическими повреждени­
ями, такими как острая тяжелая митральная регур­
гитация или разрыв межжелудочковой перегород­
ки. В зависимости от тяжести дефекта в таких слу­
чаях показана более или менее срочная операция
на сердце. Однако для стабилизации состояния
больных перед операцией может потребоваться ле­
чение вазодилататорами, в частности нитропрусси-
дом.
262 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Препараты
(Диуретики даны в главе 15)
Препараты наперстянки
Десланозид (Цедиланид-D)
Парентерально: 0.2 Мг/мл для инъекций
Дигитоксин (генерик, Кристодигин)
Перорально: таблетки по 0.05, 0.1, 0.15, 0.2 мг
Дигоксин (генерик, Ланрксикапс, Ланоксин)
Перорально: таблетки по 0.125, 0.25, 0.5 мг;
капсулы по 0.05,0.1„ 0.2 мг;
эликсир 0.05 мг/мл '
Парентерально: 0.1, 0.25 мг/мл для инъекций
Антитела к препаратам наперстянки
Дигибайнд (овечий)
Парентерально: флаконы по 40 мг с 75 мг
лиофилизированного порошка сорбитола
для в/в инъекций. Содержимое флакона
связывает примерно 0.6 мг дигоксина
или дигитоксина
Симпатомиметики, наиболее часто
применяемые при застойной сердечной
недостаточ ности
Добутамин (Добутрекс)
Парентерально: 250 мг/20 мл
для в/в вливаний
Дофамин (генерик, Интропин, Допастат)
Парентерально: 40, 80,160 мг/мл для в/в
инъекций; 80, 160, 320 мг/100 мл Konstam M. A. et al. Effects of the angiotensin
для в/в вливаний converting enzime inhibitor enalapril on the long­
term progression of left ventricular disfunction in
Ингибиторы ангиотензинконвертирующего patients with heart failure. Circulation, 1992; 86:
фермента, применяемые при застойной 431.
сердечной недостаточности
Каптоприл (Капотен)
Перорально: таблетки по 12.5, 25,50,100 мг
Эналаприл (Вазотек)
Перорально: таблетки по 2.5, 5,10, 20 мг
Лизиноприл (Принивил, Зестрил)
Перорально: таблетки по 5,10, 20,40 мг
Другие препараты,
применяемые только при застойной
сердечной недостаточности
Амринон (Инокор)
Парентерально: 5 мг/мл для в/в вливаний
Милринон
Парентерально: 5 мг/мл для в/в вливаний
Избранная литература
Braunwald Е. Pathophysiology of heart failure. In:
Heart Disease, 3rd ed. Braunwald E. (ed.) Saun­
ders, 1987.
Broddle O-E. Pr and p2-adrenoreceptors in the human
heart: Properties, function, and alterations in
chronic heart failure. Pharmacol. Rev. 1991; 43:
203.
Chatterjee K. Digitalis, catecholamines, and other
positive inotropic agents. In: Cardiology. Parmley
W. W., Chatterjee K. (eds) Lippincott, 1988.
CONSENSUS Trial Study Group: Effects of enalapril
on mortality in severe congestive heart failure.
N Engl. J. Med. 1987; 316:1429.
Doherty J. E. Clinical use of digitalis glycosides.
Cardiology, 1985; 72: 225.
Goto A., Yamada K., Sugimoto T. Endogenous digi­
talis: Reality or myth? Life Sci. 1991; 48: 2109.
Horn P. T., Murphy М. B. New dopamine receptor
agonists in heart failure and hypertension:
Implications for therapy. Drugs, 1990; 40:487.
Kelly R. A., Smith T. W. Is ouabain the endogenous
digitalis? (Editorial comment.) Circulation, 1992;
86: 694.
Parmley W. W. Principles in the management of
congestive heart failure. In: Cardiology. Parmley
W. W., Chatterjee K. (ed.) Lippincott, 1988.
Pfeffer M. A. et al. On behalf of the SAVE investigators:
Effect of captopril on mortality and morbidity in
patients with left ventricular dysfunction after
myocardial infarction. N. Engl.J. Med. 1992; 327:
669.
Smith T. W. Digitalis: Mechanisms of action and
clinical use. N. Engl. J. Med. 1988; 318:358.
Smith T. W., Braunwald E. The management of heart
failure. In: Heart Disease, 3rd ed. Braunwald E.
(ed.) Saunders, 1987.
Антиаритмические средства
Люк М. Хондегем, Дан М. Роден
Одна из серьезных проблем клинической прак­
тики — нарушения сердечного ритма. Аритмии воз­
никают примерно у 25 % больных при лечении ди­
гиталисом, у 50 % больных во время общей анесте­
зии и более чем у 80 % пациентов с острым инфарк­
том миокарда. При аритмиях может потребоваться
лечение, потому что слишком частые, слишком ред­
кие или асинхронные сокращения уменьшают сер­
дечный выброс. В ряде случаев наблюдаются более
серьезные или даже угрожающие жизни нарушения
ритма. Например, преждевременная деполяризация
желудочков может привести к их фибрилляции. Та­
ким больным антиаритмические средства могут
спасти жизнь. С другой стороны, опасности проти-
воаритмической терапии и особенно тот парадок­
сальный факт, что у некоторых больных она может
вызвать смертельные аритмии, заставили переоце­
нить сравнительные преимущества и недостатки
данной группы лекарственных средств. В связи с
этим считается, что следует избегать лечения бес­
симптомных аритмий или аритмий с минимальны­
ми проявлениями.
Больных с аритмиями можно лечить с помощью
лекарственных препаратов, а также такими неме­
дикаментозными средствами как искусственные во­
дители ритма, электроимпульсная терапия, катете­
ризация, хирургическое лечение. В данной главе
рассмотрены фармакология средств, которые уст­
раняют аритмии путем прямого влияния на мемб­
рану клеток миокарда, и иные способы лечения.
Электрофизиология
нормального ритма сердца
Электрический импульс, запускающий сокраще­
ние сердечной мышцы, возникает с регулярными
интервалами в синоатриальном узле (рис. 14-1)
обычно с частотой 60-100 в I мин. Он быстро рас­
пространяется по предсердиям и поступает в атрио­
вентрикулярный узел, который в норме является
14
единственным путем проведения между предсерди­
ями и желудочками. Проведение через атриовент­
рикулярный узел медленное и требует примерно
0.15 с (эта задержка обеспечивает сокращение пред­
сердий и проталкивание крови в желудочки). Да­
лее импульс распространяется по системе Гиса-
Пуркинье и охватывает все части желудочков. Ак­
тивация желудочков завершается менее чем через
0.1 с, следовательно, сокращение мускулатуры же­
лудочков происходит синхронно и гемодинамичес­
ки эффективно.
Аритмии представляют собой процессы деполя­
ризации миокарда, которые отличаются от выше­
описанных по одному или более признакам, т. е. они
аномальны по месту возникновения импульсов, их
частоте, регулярности или характеру проведения.
Ионные основы электрической
активности мембраны
Трансмембранный потенциал клеток сердца оп­
ределяется концентрациями некоторых ионов
(главным образом Na+, K+, Ca2+) с обеих сторон
мембраны и проницаемостью мембраны для каж­
дого из них. Ионные каналы являются основными
путями, по которым ионы проникают через мемб­
рану. Эти каналы относительно специфичны для
определенного иона, и ионный поток через них кон­
тролируется особым затвором (gate), или “ворота­
ми” (возможно, гибкими пептидными цепями или
энергетическими барьерами). Каждый тип канала
имеет свой собственный вид таких ворот (предпо­
лагают, что натриевые, калиевые и кальциевые ка­
налы имеют по два типа ворот), и каждый из них
открывается и закрывается при особом состоянии
мембраны (ионном, метаболическом или в зависи­
мости от трансмембранного потенциала).
Например, известно, что натриевые каналы име­
ют четыре активационных затвора и один инакти-
вационный, расположенный между третьим и чет­
вертым активационными затворами. Эти затворы
Глава 14. Антиаритмические средства 265

Рис. 14-1. Схематическое изображение сердца и его электрическая активность в норме (внутриклеточная регистра­
ция в указанных областях и ЭКГ). Синоатриальный узел, атриовентрикулярный узел и клетки Пуркинье имеют пейс-
мекерную активность (деполяризация в фазе 4). ЭКГ является отражением на поверхности тела волн деполяризации
и реполяризации сердца. Зубец P отражает деполяризацию предсердий, QRS — деполяризацию желудочков, а зубец
T — реполяризацию желудочков. Таким образом, интервал PR позволяет измерить время проведения от предсердий
к желудочкам, а длительность комплекса QRS показывает время, необходимое для активации всех клеток желудочка
(т. е. время внутрижелудочкового проведения). Интервал QT отражает длительность потенциала действия в желу­
дочках

открываются и закрываются в ответ на изменение
потенциала. В большинстве клеток мембранный
потенциал покоя отрицательный. Следовательно,
Na+, который содержится в большей концентрации
вне клетки (140 ммоль/л), чем внутри (10 ммоль/
л), будет быстро входить в клетку по концентраци­
онному и электрическому градиентам, если мемб­
рана проницаема для Na+. В покое большинство
клеток характеризуются плохой проницаемостью
для ионов натрия, но при возникновении потенци­
ала действия они становятся легкопроницаемыми.
Сходным образом при каждом потенциале дей­
ствия Ca2+ входит в клетку, a K+ покидает ее. По­
этому клетки должны иметь механизм поддержа­
266 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
ния стабильного трансмембранного ионного состо­
яния путем создания и поддержания ионных гра­
диентов. Наиболее важным из активных механиз­
мов является натриевый нарос — №+,К+-АТФаза,
рассмотренная в главе 13. Э,та помпа и другие ак­
тивные переносчики ионов вносят косвенный вклад
в создание трансмембранного потенциала за счет
поддержания градиентов, необходимых для диффу­
зии через каналы. Кроме того, некоторые насосы и
ионообменники участвуют в общем токе ионов (на­
пример, путем обмена трех йонов натрия на два
иона калия) и поэтому называются “электроген-
ными”.
В каждый момент времени электрический по­
тенциал клеточной мембраны является суммарным
отражением рассмотренных процессов. Однако в
некоторых случаях полезно сделать упрощения для
того, чтобы рассчитать величину трансмембранно­
го потенциала. Допустим, клеточная мембрана вы­
сокопроницаема для одного иона (например, в боль­
шинстве клеток, находящихся в покое, для K+) и от­
носительно непроницаема для других. Tогда транс­
мембранный потенциал (E111) приближается к потен­
циалу равновесия ионов (Eion). Потенциал равнове­
сия рассчитывается по уравнению Нернста, кото­
рое для ионов натрия и калия выглядит следующим
образом (при температуре тела):
Ejon — 61 X log (Се/С,),
где Cc и Cj вне- и внутриклеточные концентрации
соответственно, умноженные на их коэффициенты
активности. Уравнение Нернста выполнимо на
пике реверсии мембранного потенциала при спай­
ке и в периоде покоя в большинстве непейсмекер-
ных клеток сердца. Если проницаемость (P) значи­
тельна как для Na+, так и для K+, уравнение Нерн­
ста неточно предсказывает мембранный потенци­
ал, и может быть использовано уравнение, которое
предложили Гольдман, Ходжкин и Кац:
Клеточная мембрана во время диастолы
Во время диастолы мембрана непейсмекерных
клеток значительно более проницаема для калия,
чем для других ионов, так что мембранный потен­
циал приближается к потенциалу равновесия для
калия (по уравнению Нернста). Для типичных зна­
чений Ke (4 ммоль/л) и Ki (150 ммоль/л) EK =
“ -96 мВ (дополнение “Эффекты калия”).
В пейсмекерных клетках (как нормальных, так
и эктопических) во время диастолы развивается
спонтанная деполяризация — пейсмекерный потен­
циал (фаза 4, рис. 14-1). Эта деполяризация связа­
на с постепенным увеличением деполяризующего
тока, вызванного повышением проницаемости для
натрия или кальция и снижением реполяризующе­
го калиевого тока вследствие уменьшения прони­
цаемости для калия. Эффект изменения внеклеточ­
ного калия в пейсмекерных клетках более сложен,
чем в непейсмекерных, потому что действие на про­
ницаемость для калия значительно более важно в
пейсмекерах (см. дополнение). В ритмоводителе,
особенно эктопическом, увеличение концентрации
K+ вне клетки в конечном итоге замедляет или пре­
кращает генерацию импульсов. Напротив, гипока-
лиемия часто активизирует эктопические ритмово­
дители.
Клеточная мембрана
в активном состоянии
В нормальном предсердии, волокнах Пуркинье
и клетках желудочков быстрая деполяризация
(фаза О потенциала действия) зависит от тока Na+.
Деполяризация до критического порогового уров­
ня приводит к открытию активационного (m) за­
твора натриевого канала (рис. 14-2, средняя часть).
Если инактивационный (h) затвор этих каналов еще
не закрыт, каналы открываются и проницаемость
для Na+ заметно возрастает, значительно превышая
проницаемость для любого другого иона. Внекле­
точный Na+, следовательно, диффундирует по
электрохимическому градиенту внутрь клетки, а
мембранный потенциал очень быстро приближает­
ся к потенциалу равновесия для натрия, ENa
(около +70 мВ, когда Nae *= 140 ммоль/л, а Na, =
“ 10 ммоль/л). Интенсивный натриевый ток длит­
ся очень недолго, потому что за открытием т-за-
твора при деполяризации быстро следует закрытие
h-затвора, то есть инактивация натриевого канала
(рис. 14-2, правая часть).
Сходным образом активируется и инактивиру­
ется большинство кальциевых каналов, но в случае
наиболее распространенного типа кальциевых ка­
налов (L-типа) переход из одного состояния в дру­
гое осуществляется более медленно и при более
Глава 14. Антиаритмические средства
Эффекты калия
Так же, как лекарственное средство может
связываться с двумя или более рецепторами,
ионы калия действуют на мембраны двумя раз­
личными способами. Как уже отмечалось, гра­
диент концентрации ионов калия (соотношение
концентраций снаружи и внутри клетки) опре­
деляет потенциал равновесия для калия (Ek) по
уравнению Нернста. Это справедливо для всех
клеток и искусственных систем, содержащих
полупроницаемые мембраны. Следовательно,
увеличение внеклеточной концентрации K+ бу­
дет понижать (делать менее отрицательным) Ек.
Второй важный эффект ионов калия — зависи­
мость проницаемости мембраны для K+ от его
внеклеточной концентрации. Последствия воз­
никающих изменений в Pk (проницаемости для
K+) лучше всего рассмотреть, используя уравне­
ние Гольдмана-Ходжкина-Каца для потенциа­
ла покоя Emem. В соответствии с этим уравнени­
ем соотношение проницаемости для ионов ка­
лия и натрия определяет, как концентрационные
градиенты этих двух ионов будут влиять на
мембранный потенциал. Все, что способствует
повышению проницаемости для K+, будет уси­
ливать влияние калиевого градиента и прибли­
жать мембранный потенциал к Ек. Эксперимен­
тально установлено, что увеличение внеклеточ­
ной концентрации K+ повышает PKl поэтому не­
удивительно, что гиперкалиемия сдвигает мем­
бранный потенциал в сторону Ек.
При комбинации этих двух эффектов калия
получается, что гиперкалиемия будет вызывать
деполяризацию Ek и одновременно сдвигать
Emcm к Ek- В непейсмекерных клетках Pk очень
высока (во время диастолы) даже при низкой и
положительном потенциале. Плато потенциала дей­
ствия (фазы I и 2) отражает прекращение натрие­
вого тока, подъем и спад кальциевого тока и мед­
ленное развитие реполяризующего калиевого тока.
Окончательная реполяризация (фаза 3) потен­
циала действия связана с завершением инактива­
ции натриевых и кальциевых каналов и повышени­
ем проницаемости для K+. Таким образом, мемб­
ранный потенциал вновь приближается к потенциа­
267
нормальной внеклеточной концентрации K+, и
Emem близка к Ek во все периоды времени. С дру­
гой стороны, в пейсмекерных клетках Pk отно­
сительно ниэка при нормальных концентраци­
ях калия, и увеличение Рк, вызванное гиперка-
лиемией, может сдвинуть Emcm значительно бли­
же к Ек. Предлагаемая таблица показывает не­
которые гипотетические примеры этих эффек­
тов при Nac, Nai и PNa, принятым за 140, 10 и I
соответственно.
Внеклеточный калий (Ke) Ki Pk Ek Emem
Непейсмекерная клетка
Низкий: 2.5 150 75 -108 -94
Нормальный: 4.0 150 100 -96 -88
Высокий: 10.0 150 300 -72 -71
Пейсмекерная клетка
Низкий: 2.5 150 15 -108 -67
Нормальный: 4.0 150 20 -96 -69
Высокий: 10.0 150 60 -72 -66
Заметьте, что в непейсмекерной клетке как
потенциал равновесия для калия (Ек), так и по­
тенциал покоя (Emem) становятся менее отрица­
тельными при увеличении концентрации ионов
калия. В пейсмекерной клетке происходят те же
изменения Ек, но Emem изменяется значительно
меньше, поскольку в этом типе клеток измене­
ния проницаемости для калия более важны, чем
изменения Ke, и оказывают противоположное
влияние на потенциал покоя. Следствием повы­
шения уровня внеклеточного K+ будет стабили­
зация мембраны на уровне, более близком к по­
тенциалу равновесия для калия.
лу равновесия для калия. Эти процессы изображе­
ны на рис. 14-3.
Влияние потенциала покоя
на потенциал действия
Ключевой фактор патофизиологии аритмий и
действия противоаритмических средств — связь
между потенциалом покоя клетки и потенциалом
268 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

Рис. 14-2. Схема натриевого канала в клетка^ сердечной мышцы. Изображение канала и его затворов условно. В со­
стоянии покоя мембрана полностью поляризрвана (слева), h-затвор открыт, а m-затвор закрыт, что предупреждает
ток ионов натрия через канал. При действии кктивируюшего стимула m-затвор открывается, способствуя быстрому
входу ионов натрия внутрь клетки (средняя часть рисунка). Примерно через миллисекунду закрывается h-затвор,
что ведет к инактивации канала и прекращению натриевого тока (справа). Дополнительные стимулы, воздействую­
щие на инактивированный натриевый канал, не могут открыть его (h-затвор закрыт), следовательно, канал “недосту­
пен”. Область канала, обозначенная R,— предполагаемый рецептор местного анестетика. В состоянии покоя боль­
шинство противоаритмических средств имеют низкое сродство к рецептору. Когда канал активируется, вещество
достигает рецептор по водной среде внутри клетки (стрелка на средней части рисунка). Когда канал инактивиру­
ется, вещество может попадать на рецептор через мембранную фазу (стрелка на правой части рисунка), если оно
достаточно хорошо растворимо в липидах мембраны. Большинство противоаритмических средств являются слабы­
ми основаниями, которые находятся частично в нейтральной (растворимой в липидах) и частично в заряженной (ра­
створимой в воде) формах в зависимости от pH и, следовательно, могут достигать предполагаемого места связывания
любым из этих способов

действия, который может возникнуть в ней
(рис. 14-4, левая часть). В связи с тем, что инакти-
вационные затворы натриевых каналов закрыты в
диапазоне потенциала от -75 до -55 мВ, значи­
тельно меньше натриевых каналов “доступно” для
диффузии ионов натрия, если потенциал действия
возникает при исходном потенциале покоя -60 мВ
по сравнению с исходным потенциалом покоя
-80 мВ. Важными следствиями нарушения прони­
цаемости для Na+ являются снижение скорости бы­
строй деполяризации (обозначаемой Vmax для мак­
симальной скорости изменения мембранного по­
тенциала), уменьшение амплитуды потенциала
действия, снижение возбудимости и скорости про­
ведения.
Во время плато потенциала действия большин­
ство натриевых каналов инактивировано. В процес­
се реполяризации происходит восстановление
инактивированных каналов (в терминах рис. 14-2
повторное открытие h-затвора), что делает их вновь
способными к возбуждению. Другой важный эф­
фект уменьшения величины отрицательного потен­
циала покоя — удлинение времени восстановления
(рис. 14-4 справа). Это означает увеличение эффек­
тивного рефрактерного периода, т. е. времени от
начала потенциала действия до момента, когда мож­
но вызвать второй потенциал действия.
Снижение (деполяризация) потенциала покоя1,
вызванное гиперкалиемией, блокадой натриевого
насоса или ишемическим повреждением, приводит
к угнетению натриевых токов во время фазы быст­
рой деполяризации потенциала действия. Деполя­
ризация потенциала покоя до уровня, превышаю­
щего -55 мВ, устраняет натриевый ток, так как все
натриевые каналы инактивируются. Однако для
таких деполяризованных клеток характерны особые
потенциалы действия, возникающие при увеличе­
нии проницаемости мембраны для Ca2+ или сниже­
нии проницаемости для K+. Эти “медленные отве­
ты” с пониженной скоростью фазы деполяризации
и медленным проведением зависят от входящих
токов Ca2+ и являются нормальными для электри­
1 Стойкое снижение потенциала покоя, рассматриваемое в
этом разделе, не следует путать с быстрой деполяризацией
при действии нормальных раздражителей. Короткие депо­
ляризующие стимулы, вызванные распространяющимся по­
тенциалом действия или раздражением через внешние
электроды, приводят к открытию большого числа активаци­
онных затворов до того, как закроется большое количество
инактивационных затворов.
Глава 14. Антиаритмические средства
Рис. 14-3. Схема изменений ионной проницаемости и процессов транспорта, происходящих во время потенциала
действия и в последующий период диастолы. Размер и толщина стрелок отображают примерную величину тока через
ионные каналы
ческой активности в синоатриальном и атриовент­
рикулярном узлах, так как их клетки имеют в нор­
ме потенциал покоя в пределах от -50 до -70 мВ.
Медленные ответы могут играть важную роль при
некоторых аритмиях. С помощью современных ме­
тодов молекулярной биологии и электрофизиоло­
гии можно идентифицировать ряд подтипов каль­
циевых и калиевых каналов. В частности, они раз­
личаются по чувствительности к лекарственной
терапии, поэтому в будущем могут быть созданы
препараты, действующие на определенные подти­
пы каналов.
Механизмы аритмий
Многие факторы могут вызывать или усугуб­
лять нарушения ритма. Это ишемия, гипоксия, аци­
доз или алкалоз, электролитный дисбаланс, чрез­
мерное воздействие катехоламинов, влияние авто­
номной нервной системы, лекарственная токсич­
ность (например, дигиталис или противоаритмичес-
кие средства), перерастяжение волокон миокарда и
наличие рубцовой или поврежденной ткани. Одна­
ко все аритмии возникают из-за: I) нарушений об­
269
разования импульсов, 2) нарушений проведения
импульсов или 3) при сочетании этих факторов.
Нарушения образования импульсов
Период между деполяризациями пейсмекерной
клетки является суммой продолжительности потен­
циала действия и диастолического интервала. Уко­
рочение длительности каждого из них ведет к по­
вышению частоты ритмоводителя. Более важный из
этих двух составляющих диастолический интервал
зависит в свою очередь от трех факторов: макси­
мального диастолического потенциала, крутизны
деполяризации в фазу 4 и порогового потенциала
(рис. 14-5). Таким образом, вагусные разряды по­
нижают нормальную частоту водителя ритма, де­
лая максимальный диастолический потенциал бо­
лее отрицательным и уменьшая скорость нараста­
ния потенциала в фазе 4. Учащение разрядов пейс-
мекера часто вызывается увеличением крутизны й*
деполяризации фазы 4 в связи с гипокалиемией, '■
стимуляцией P-адренорецепторов, растяжением
волокон и частичной деполяризацией при токах
повреждения.
270 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

Рис. 14-4. Зависимость функционирования натриевого канала от мембранного потенциала, предшествующего раз­
дражителю. Как показано на левом графике, функция натриевых каналов, способных к открытию в ответ на стимул,
определяется величиной мембранного потенциала, непосредственно предшествующего стимуляции. Уменьшение этой
фракции при деполяризации в отсутствие лекарства (контрольная кривая) происходит в результате закрытия h-за-
творов канала. Кривая с пометкой “лекарственное вещество” иллюстрирует эффект противоаритмического средства —
типичного местного анестетика. Большинство натриевых каналов инактивировано во время фазы плато потенциала
действия. Константа времени восстановления от инактивации после реполяризации также зависит от потенциала
покоя. График справа показывает, что в отсутствие лекарства при нормальном потенциале покоя (от -85 до -96 мВ)
восстановление происходит менее чем за 10 мс. Деполяризованная клетка восстанавливается более медленно (обра­
тите внимание на логарифмическую шкалу). В присутствии вещества, блокирующего натриевые каналы, константа
времени восстановления увеличивается, причем значительно больше во время деполяризации, чем при более отри­
цательном потенциале
ш
S +20
Латентные ритмоводители (клетки, имеющие
5 0
медленную деполяризацию в фазе 4 даже в норме, §
X -20
например некоторые волокна Пуркинье) особенно P
склонны к ускорению по рассмотренным выше ме­ о -40
с
>5
ханизмам. Однако все сердечные клетки, включая 3 -60
X
неактивные в норме предсердные и желудочковые X
CO -80
клетки, могут проявлять повторяющуюся пейсме- CL
VD
керную активность, когда деполяризация происхо­ Z -100
0)
дит в определенных условиях, особенно если это­ 5
му сопутствует гипокалиемия.
Следовая деполяризация (рис. 14-6) — это де­ Рис. 14-5. Детерминанты частоты ритмоводителя. На
рисунке представлен трансмембранный потенциал в пейс-
поляризация, которая прерывает фазу 3 (ранняя мекерной клетке волокна Пуркинье. Частота ритмоводи­
следовая деполяризация, или PCД) или фазу 4 (по­ теля может быть уменьшена четырьмя способами: I) при
здняя следовая деполяризация — ПСД). ПСД, ко­ более отрицательном диастолическом потенциале, пока­
торая обсуждалась в главе 13, часто возникает при занном как изменение от -80 до -100 мВ; 2) путем сни­
увеличении уровня Ca2+ внутри клеток. Она усили­ жения крутизны диастолической деполяризации; 3) при
вается при учащении сердечных сокращений и, как более позитивном пороговом потенциале, что показано
полагают, ответственна за некоторые аритмии, свя­ как изменение от -65 до -45 мВ; и 4) при увеличении дли­
тельности потенциала действия (не показано на рисунке,
занные с передозировкой препаратов наперстянки,
так как это редкий механизм). Заметьте, что каждое из
действием катехоламинов и ишемией миокарда. этих изменений приводит к увеличению интервала меж­
РСД, как правило, развивается при медленном сер­ ду первым и вторым потенциалами действия (сравните
дечном ритме и связана с аритмиями, для которых изображения второго потенциала сплошной и пунктир­
характерно удлинение QT. Такие нарушения рит- ной линиями)
Глава 14. Антиаритмические средства 271

Нарушения проведения импульсов

Выраженное подавление проведения импульсов
может привести к блокаде, например блокаде атрио­
вентрикулярного узла или блокаде ножки пучка
Гиса. Так как предсердно-желудочковое проведение
контролирует парасимпатическая система, частич­
ная атриовентрикулярная блокада иногда устраня­
ется атропином. Более распространенным, но более
сложным нарушением проведения является “по­
вторный вход” (reentry) (известный также как “кру­
говое движение"), при котором один импульс цир­
кулирует и возбуждает одни и те же участки серд­
ца (рис. 14-7). Путь этого импульса может быть ог­
раничен очень малой областью, например внутри
или в непосредственной близости от атриовентри­
кулярного узла либо может охватывать значитель­
ные участки стенки предсердий или желудочков.
Более того, циркулирующий импульс часто созда­
ет “дочерние импульсы”, которые могут распрост­
раняться на остальные области сердца. В зависимо­
Рис. 14-6. Две формы аномальной активности: ранняя сти от того, как много кругов совершает импульс
(наверху) и поздняя (внизу) следовая деполяризация. В перед затуханием, аритмия может проявляться в
обоих случаях аномальная деполяризация возникает во виде одного или нескольких внеочередных сокра­
время или после нормального потенциала действия. Этищений или же как постоянная тахикардия.
виды нарушений относят к “триггерному” автоматизму, Для возникновения механизма возврата необхо­
т. е. для их появления необходим нормальный потенци­
димо соблюдение трех условий (рис. 14-7): I) долж­
ал действия
но быть препятствие (анатомическое или физиоло­
мамогут быть следствием недостаточно изученных гическое) для равномерного проведения, создающее
врожденных факторов или осложнением терапии возможность контура, вокруг которого может рас­
некоторыми противоаритмическими и другими ле­ пространяться фронт волны повторного входа;
карственными средствами, влияющими на реполя­ 2) должен быть односторонний блок в каком-либо
ризацию. месте проведения, т. е. проведение должно затухать
Все ритмоводители, как нормальные, так и ано­ в одном направлении, но поддерживаться в проти­
мальные, зависят от диастолической деполяриза­ воположном (как показано на рис. 14-7, импульс
ции в фазе 4. Гиперкалиемия, как уже указывалось, может постепенно угасать вплоть до полного бло­
стабилизирует мембранный потенциал и тем самым ка, как только он доходит до более деполяризован­
уменьшает частоту разрядов2. При гинокалиемии ной ткани); и 3) время проведения импульса по кон-
мембрана менее проницаема для K+ и, соответствен­ туру должно быть достаточно большим, чтобы им­
но, мембранный потенциал легче может быть сме­ пульс не застал при обходе препятствия участок
щен с уровня равновесного потенциала для калия ткани в рефрактерном состоянии, т. е. время про­
(дополнение “Эффекты калия”), т. е. увеличивает­ ведения должно превышать эффективный рефрак­
ся вероятность возникновения спонтанных разря­ терный период. Таким образом, феномен повторно­
дов. го входа зависит от проведения, которое подавлено
в определенных критических ситуациях — обычно
вследствие ишемии или повреждения миокарда.
2 Даже несмотря на то, что K+ деполяризует мембрану и де­
Если скорость проведения слишком медленная, раз­
поляризация может способствовать пейсмекерной активно­ вивается двусторонний, а не односторонний блок;
сти, эффект стабилизации мембраны более важен , чем де­
если повторно входящий импульс слишком слаб,
поляризация, поэтому увеличение уровня K+ обычно снижа­
ет частоту водителя ритма. проведение может прекратиться или импульс при-
272 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

Импульс, встетивший
и угасший

В. Нарушение проведения и односторонний

блок антероградного импульса
Ретроградный

А. Проводящая система

Зона
угнетения

Г. Ретроградный импульс,
проходящий через зону угнетения

Зона
угнетения

Д. Формирование круга повторного хода

Рис. 14-7. Односторонний блок и механизм возврата (reentry). На части А схематически показаны синоатриальный и
атриовентрикулярный узлы сердца и проводящая система. Небольшое ответвление в системе Пуркинье обведено круж­
ком в месте входа в стенку желудочка. Часть Б показывает нормальное прохождение и судьбу импульса, который идет по
ответвлению. В области бифуркации он расходится на два импульса, которые сталкиваются (и гасят друг друга) после
возбуждения мышцы желудочка. Части В и Д показывают последовательность событий, при которых нормальный им­
пульс встречает область одностороннего блока в одной из веточек. Как показано на пути продвижения импульса в зоне
угнетения (часть В), этот слабый импульс не способен пройти (“перепрыгнуть”) область блокады. Напротив, волна в
неугнетенной веточке способна возбудить весь участок мышечной стенки (часть Г). Поскольку мышечная стенка содер­
жит большую массу клеток, сильная желудочковая деполяризация способна “перепрыгнуть” через участок угнетения,
что ведет к прохождению ретроградного импульса (показан черными стрелками на частях Г и Д). Ретроградный импульс
может распространяться, если он встретит на своем пути возбудимую ткань, т. е. рефрактерный период будет короче, чем
время проведения. Этот импульс повторно возбудит ткань, через которую он ранее проходил, и возникнет аритмия по
механизму повторного входа с формированием контура, показанного на рисунке черными стрелками (часть Д)
Глава 14. Антиаритмические средства
дет так поздно, что совпадет со следующим регу­
лярным импульсом. С другой стороны, если прове­
дение слишком быстрое, будет возникать двусто­
роннее проведение, а не односторонний блок. Даже
при наличии одностороннего блока, если импульс
путешествует вокруг препятствия слишком быст­
ро, он может достичь участка ткани, который еще
остается рефрактерным.
Замедление проведения может быть связано с
подавлением натриевого или кальциевого тока
(последнее характерно для атриовентрикулярного
узла), а также обоих токов одновременно. Лекар­
ства, которые устраняют повторный вход, вызыва­
ют или замедление проводимости в зоне угнетения
(путем блокады натриевого или кальциевого токов),
или ускорение ее (повышая натриевый или каль­
циевый токи).
Удлинение (или укорочение) рефрактерного пе­
риода также может сделать менее вероятным меха­
низм возврата. Чем длиннее рефрактерный период
в ткани около места блока, тем выше шанс, что она
будет рефрактерной в момент повторного прихода
импульса. (Соответственно, чем короче рефрактер­
ный период в угнетенной области, тем менее веро­
ятно, что разовьется односторонний блок.)
I. Базисная фармакология
противоаритмических
средств
Механизм действия
Аритмии вызываются аномальной пейсмекер-
ной активностью или аномальным распространени­
ем импульса. Поэтому целью терапии аритмий яв­
ляется снижение активности эктопического води­
теля ритма или изменение проведения или рефрак-
терности в петлях повторного входа, чтобы прекра­
тить циркуляцию импульса. Основные механизмы
достижения этих целей: I) блокада натриевых ка­
налов, 2) блокада симпатических влияний на серд­
це, 3) удлинение эффективного рефрактерного пе­
риода и 4) блокада кальциевых каналов.
Противоаритмические средства снижают авто­
матизм эктопических ритмоводителей в большей
степени, чем синоатриального узла. Они угнетают
также проведение и возбудимость и увеличивают
рефрактерный период в деполяризованной ткани
273
в большей степени, чем в нормально поляризован­
ной. Это достигается прежде всего путем селектив­
ной блокады натриевых или кальциевых каналов
деполяризованных клеток (рис. 14-8). Терапевти­
чески эффективные средства, блокирующие кана­
лы, имеют высокое сродство к активированным
(т. е. во время фазы 0) или инактивированным (т. е.
во время фазы 2) каналам, но очень низкий аффи­
нитет к каналам в состоянии покоя. Следователь­
но, эти вещества блокируют электрическую актив­
ность при выраженной тахикардии (много перехо­
дов в активированное и инактивированное состоя­
ние в единицу времени) или когда имеется значи­
тельное уменьшение потенциала покоя (в этом слу­
чае будет много инактивированных каналов). Ta-
Рис. 14-8. Схема механизма селективного угнетающего
действия противоаритмических средств на натриевые
каналы. Верхняя часть рисунка показывает популяцию
каналов, проходящих цикл активации во время потенци­
ала действия в отсутствие лекарства: R (состояние покоя)
-» А (активированный) -» I (инактивированный). Вос­
становление происходит по пути I —»R. Противоаритми­
ческие средства, которые действуют как блокаторы натри­
евых каналов, могут связываться со своими рецепторами
в каналах, как показано вертикальными стрелками, с об­
разованием комплексов лекарство—канал, обозначенных
как R-D, A-D и I-D. Сродство лекарств к рецептору зави­
сит от состояния канала, что подчеркнуто различными
константами {k и /) для этапов R —> R-D, А —> A-D и I —>
I-D. Имеющиеся данные для различных блокаторов нат­
риевых каналов показывают, что их сродство к рецепто­
ру канала в активированном и инактивированном состоя­
нии значительно выше, чем сродство к каналу в состоя­
нии покоя. Более того, восстановление из состояния I-D
в состояние R-D происходит значительно медленнее, чем
из I в R. В результате быстрая активность (больше цик­
лов активации и инактивации) и деполяризация потен­
циала покоя (больше каналов в I-состоянии) способству­
ют блокаде каналов и избирательному подавлению арит­
мических клеток
274 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
кой эффект часто описывают как “зависящий от ис­
пользования” или “зависящий от состояния”, т. е.
каналы, которые часто используются или находят­
ся в инактивированном состоянии, более чувстви­
тельны к блокаторам. Каналы нормальных клеток,
которые блокируются лекарственным веществом в
период нормальных циклов активации—инактива­
ции, быстро освобождаются от него во время фазы
покоя (рис. 14-8). При постоянной деполяризации
(мембранный потенциал более положительный, чем
-75 мВ) каналы миокарда будут восстанавливать­
ся от блока очень медленно или вообще не восста­
новятся за это время (правая часть рис. 14-4).
В клетках с аномальным автоматизмом боль­
шинство веществ такого типа уменьшают крутизну
нарастания фазы 4 (рис. 14-5), блокируя натриевые
или кальциевые каналы и тем самым уменьшая от­
ношение натриевой (или кальциевой) проницаемо­
сти к проницаемости для калия. В результате мем­
бранный потенциал во время фазы 4 стабилизиру­
ется на уровне, более близком к потенциалу равно­
весия для калия. Кроме того, некоторые вещества
могут увеличивать критический уровень порога (де­
лать его более положительным). Р-адреноблокато-
ры вызывают непрямое угнетение фазы 4, устраняя
положительное хронотропное действие норадрена­
лина в сердце.
При аритмиях типа reentry, связанных с подав­
лением проводимости до критического уровня,
большинство противоаритмических средств еще
более замедляют проводимость одним или одновре­
менно двумя следующими способами: I) устойчи­
вым уменьшением числа доступных незаблокиро-
ванных каналов, что способствует снижению воз­
буждающего тока до уровня, ниже требуемого для
распространения волны возбуждения (рис. 14-4,
слева) и 2) удлинением времени восстановления
каналов, которые способны достигнуть исходного
состояния покоя и быть готовыми к активации, что
увеличивает эффективный рефрактерный период
(рис. 14-4, справа)3. В результате ранние экстрасис­
толы становятся неспособными к распространению,
а более поздние импульсы распространяются мед­
леннее и подвергаются двустороннему блоку про­
ведения.
Некоторые вещества удлиняют потенциал дей­
ствия в сердце, возможно, за счет снижения выхо­
дящих реполяризующих токов (например, блоки­
руя калиевые каналы) или усиления входящих то­
ков (например, при активации натриевых или каль­
циевых каналов во время фазы 2). Такое удлине­
ние обычно прямо отражается увеличением эффек­
тивного рефрактерного периода с уже рассмотрен­
ными положительными последствиями. Эти эффек­
ты зависят и от продолжительности сердечного
цикла. К сожалению, удлинение обычно мало вы­
ражено при продолжительных циклах, т. е. этот эф­
фект проявляет обратную “зависимость от исполь­
зования”. После длительной компенсаторной пау­
зы удлинение может оказаться чрезмерным и при­
вести к нарушениям реполяризации, ранней следо­
вой деполяризации и к особой форме желудочко­
вой тахикардии, называемой torsade de pointes (тре­
петание-мерцание желудочков). Предпочтительно
“нормальное” удлинение потенциала действия, “за­
висимое от использования”: при нормальной час­
тоте сердцебиений происходит мало изменений, но
во время тахикардии длительность потенциала дей­
ствия возрастает с каждым сокращением, пока реф­
рактерный период не становится слишком продол­
жительным, чтобы поддерживать тахикардию (бо­
лее детально этот механизм описан при характерис­
тике хинидина, соталола и амиодарона).
С помощью рассмотренных механизмов проти-
воаритмические средства могут подавлять эктопи­
ческий автоматизм и нарушения проведения в де­
поляризованных клетках, делая их электрически
“молчащими”, но мало влияя на электрическую ак­
тивность нормально поляризованной части сердца.
Однако при увеличении доз эти вещества подавля­
ют проведение и в нормальной ткани, иногда про­
воцируя так называемые лекарственные аритмии.
Более того, терапевтическая (антиаритмическая) в
нормальных условиях концентрация препарата
может стать “проаритмической” (аритмогенной)
3 Существует специфический способ возникновения меха­
низма возврата, связанный с латентными ритмоводителя­
ми, особенно в волокнах Пуркинье. Поскольку деполяриза­
ция латентных пейсмекеров в фазе 4 дает менее отрицатель­
ный исходный уровень для последующего потенциала дей­
ствия, доступность натриевых каналов для обеспечения бы­
строй деполяризации будет ниже. На рис. 14-4 показано, что
снижение числа доступных каналов с соответствующим
уменьшением скорости проведения происходит очень рез­
ко в диапазоне от -70 до -60 мВ. Это снижение может ока­
заться достаточным для одностороннего блока проведения
и возникновения повторного входа. Так как противоаритми-
ческие средства уменьшают деполяризацию в фазе 4 в ла­
тентных ритмоводителях, они (по крайней мере, теоретичес­
ки) могут повысить скорость проведения в этих элементах
проводящей системы сердца.
Глава 14. Антиа ритм ические средства
------------------------ 1-------------
при частом сердцебиении (больше вероятность бло­
кады), ацидозе (замедление восстановления от бло­
кады при действии многих лекарств) или гиперка-
лиемии.
Как уже обсуждалось, внеклеточная концентра­
ция K+ значительно влияет на трансмембранный
потенциал покоя в непейсмекерных клетках. Сле­
довательно, гиперкалиемия, деполяризуя мембра­
ну и инактивируя больше каналов, усиливает угне­
тающее действие противоаритмических средств из
группы блокаторов натриевых каналов. Снижая
концентрацию внеклеточного калия (например, при
подъеме pH сыворотки), можно уменьшить токсич­
ность противоаритмических средств за счет гипер­
поляризации миокарда. Такой подход имеет смысл
только при условии нормального или высокого
уровня калия в сыворотке, так как гипокалиемия
также может вызывать аритмии.
II. Отдельные
противоаритмические
средства
Противоаритмические средства традиционно
разделяют на четыре класса на основании преобла­
дающего механизма их действия. Класс I (самая
представительная группа противоаритмических
средств) включает блокаторы натриевых каналов,
сходные по действию с местными анестетиками
(наиболее популярный противоаритмический пре­
парат для парентерального введения лидокаин яв­
ляется одновременно наиболее часто используемым
местным анестетиком). Вещества класса I подраз­
деляют на подклассы в соответствии с их влияни­
ем на длительность потенциала действия: средства
класса IA увеличивают, а препараты класса IB
уменьшают длительность потенциала действия.
Вещества класса IC не оказывают заметного дей­
ствия или в минимальной степени увеличивают
длительность потенциала действия. Представите­
ли группы IB быстро взаимодействуют (связыва­
ются и диссоциируют) с натриевыми каналами.
Представители группы IC взаимодействуют с ка­
налами медленно, а группа IA занимает по этому
показателю промежуточное положение. Класс II об­
разуют вещества, снижающие адренергическую ак­
тивность в сердце. В класс III включают препара­
ты, которые пролонгируют эффективный рефрак­
275
терный период за счет механизма, отличного от бло­
кады натриевых каналов или дополняющего его.
Класс IV — блокаторы кальциевых каналов. В пя­
тый (безымянный) класс входят аденозин, препа­
раты калия и магния.
Важно отметить, что данная классификация не
учитывает многие различия между препаратами
одной группы и перекрестные фармакологические
свойства средств из разных групп. Таким образом,
можно выделить определенные эффекты препара­
тов (блокада натриевых каналов, удлинение потен­
циала действия и т. п.), но разделение в соответ­
ствии с ними лекарственных средств не означает,
что препараты одного класса будут оказывать пол­
ностью идентичное действие. Это объясняется тем,
что данный препарат, например из класса I, может
также иметь выраженный эффект, характерный для
класса III, тогда как другое лекарство класса I мо­
жет обладать также эффектами класса IV.
В связи с противоречиями традиционной клас­
сификации недавно был предложен новый класси­
фикационный подход, учитывающий множествен­
ность эффектов большинства противоаритмичес­
ких средств и различные механизмы аритмогенеза
(Task Force, 1991). Однако эта система пока не на­
шла широкого применения.
Средства, блокирующие
натриевые каналы (класс I)
Хинидин (класс IA)
Хотя хинин эпизодически применяли как анти-
аритмическое средство в XVIII и XIX столетиях,
только в начале XX в. диастереомер хинина хини­
дин начал широко использоваться в практике. Хи­
нидин является одним из наиболее часто применя­
емых в США противоаритмических средств для
приема внутрь.
276 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Влияние на сердце
Хинидин цодавляет частоту водителей ритма
(особенно эктопических), проводимость и возбуди­
мость (прежде всего в деполяризованной ткани)
(табл. 14-1). В значительной степени эти эффекты
определяются его способностью связываться с ак­
тивированными натриевыми каналами и блокиро­
вать их, хотя вещество блокирует и неактивирова-
ванные каналы. Деблокирование происходит мед­
ленно и менее полно в деполяризованной клетке по
сравнению с полностью поляризованной. Таким об­
разом, хинидин удлиняет рефрактерный период и
подавляет возбудимость и проводимость деполяри­
зованной ткани в большей степени, чем нормальной.
Хинидин также удлиняет потенциал действия,
что отражается на ЭКГ в виде увеличения интерва­
ла QT. Этот эффект обеспечивается блокадой ка­
лиевых каналов со снижением реполяризующего
выходящего тока (Balser et al., 1991; Snygers et al.,
1992). Следует заметить, что любое удлинение по­
тенциала действия уменьшает продолжительность
отрицательного диастолического мембранного по­
тенциала и, следовательно, повышает способность
хинидина блокировать натриевые каналы. Удлине­
ние потенциала действия и эффективного рефрак­
терного периода снижает частоту reentry и может
уменьшить тахикардию. Этот эффект по типу клас­
са III менее выражен при высокой частоте сердце­
биений (когда он нужнее), а в некоторых случаях
(при медленном ритме) может быть чрезмерным.
В эксперименте показано, что чрезмерное удлине­
ние может вызывать уже описанную раннюю сле­
довую деполяризацию (РСД). У пациентов удли­
нение потенциала действия и РСД нередко явля­
ются причиной torsade de pointes. Эта тахикардия
ассоциирована с выраженным удлинением интер­
вала QT и, видимо, провоцирует возникновение хи-
нидиновых синкоп (о них еще пойдет речь). У боль­
ных с проявлениями токсичности при приеме хи­
нидина концентрация препарата в плазме часто
бывает нормальной.
Внесердечные эффекты
Хинидин обладает а-адреноблокирующим дей­
ствием, что способствует вазодилатации и рефлек­
торному увеличению активности синоатриального
узла. Эти эффекты наиболее выражены после внут­
ривенного введения.
Токсичность
А. Кардиотоксичность. Хинидин обладает ан-
тимускариновым действием на сердце, что ингиби­
рует вагусные эффекты. Это может нивелировать
некоторые прямые влияния препарата на мембра­
ну и привести к увеличению частоты синусового
ритма и повышению атриовентрикулярной прово­
димости. При фибрилляции предсердий антимус-
кариновое действие хинидина на атриовентрику­
лярный узел может вызвать чрезмерное повышение
частоты сокращений желудочков. При трепетании
предсердий трансформация частоты в атриовент­
рикулярном узле снижается от 4: I или более до
1 : 1 . Однако этот эффект можно предупредить
предварительным введением препаратов, замедля­
ющих атриовентрикулярное проведение, например
верапамила, (i-блокаторов или дигиталиса.
У незначительного количества больных (I-5 %),
получающих хинидин, развивается синдром, назы­
ваемый “хинидиновая синкопа”, который характе­
ризуется повторяющимися головокружениями и
обморочными состояниями. Симптомы являются
следствием вызванного препаратом состояния
torsade de pointes. Они обычно прекращаются само­
стоятельно, но могут учащаться и даже становить­
ся непрерывными. (Torsade de pointes и обмороки
наблюдаются при назначении многих лекарствен­
ных средств, которые удлиняют потенциал дей­
ствия.)
У больных с синдромом слабости синусового
узла хинидин может подавить пейсмекерную актив­
ность синоатриального узла. В токсических кон­
центрациях препарат подавляет электрическую ак­
тивность в любой части сердца в такой степени, что
возникает аритмия или асистолия. Эти токсические
эффекты более вероятны, когда концентрация хи­
нидина в сыворотке превышает 5 мкг/мл и при вы­
сокой концентрации калия (более 5 ммоль/л). Уве­
личение длительности QRS на 30 % при введении
хинидина обычно считается предвестником серьез­
ных токсических эффектов. Токсические концент­
рации могут снизить сократимость миокарда и по­
низить АД.
Б. Внесердечные эффекты. Наиболее частые
побочные эффекты связаны с влиянием на желу­
дочно-кишечный тракт и проявляются диареей,
тошнотой и рвотой. Эти явления отмечаются у
X/i~h всех больных. Иногда препарат вызывает яв­
ления цинхонизма (головная боль, головокружение,
Глава 14. Антиаритмические средства
звон в ушах). Изредка обнаруживаются сыпь, ан-
гионевротический отек, лихорадка, гепатит и тром-
бодитопения. Хинидин увеличивает уровень дигок-
сина в плазме и может способствовать проявлению
токсического эффекта дигиталиса у больных, полу­
чающих дигоксин или дигитоксин (глава 13).
Фармакокинетика и дозирование
Хинидин обычно назначают внутрь, и он быст­
ро всасывается из ЖКТ. На 80 % связывается с бел­
ками плазмы, метаболизируется в печени, но 20 %
экскретируется в неизменном виде с мочой. Пери­
од полувыведения около 6 часов (табл. 14-2), но мо­
жет быть более продолжительным у больных с за­
стойной сердечной недостаточностью или заболе­
ваниями печени и почек. Выделение с мочой повы­
шается при ее подкислении. Внутрь препарат вво­
дят обычно в форме солей (сульфата, глюконата или
полигалактуроната). Средняя доза 0.2-0.6 г хини­
дина сульфата назначается 2-4 раза в день. Тера­
певтическая концентрация в плазме — 3-5 мкг/мл.
Иногда требуется вводить хинидин паренте­
рально. Для внутримышечного введения использу­
ют хинидина сульфат в масляном растворе или во­
дорастворимый хинидина глюконат. При соблюде­
нии осторожности хинидин можно ввести внутри­
венно. При таком способе введения доза не должна
превышать 10 мг/кг хинидина глюконата и не долж­
на вводиться со скоростью более 0.5 мг/кг/мин.
При этом в результате периферической вазодила-
тации обычно снижается АД. Поэтому при внутри­
венном применении хинидина следует тщательно
контролировать АД и поддерживать его при необ­
ходимости введением плазмозаменяющих раство­
ров.
Терапевтическое применение
Хинидин применяют почти при всех видах арит­
мий: преждевременных сокращениях предсердий,
пароксизмальной фибрилляции и трепетании пред­
сердий, внутрипредсердных и атриовентрикуляр­
ных узловых аритмиях по механизму повторного
входа, тахикардиях при синдроме Вольфа-Паркин-
сона-Уайта, преждевременном сокращении желу­
дочков и желудочковых тахикардиях. Для повыше­
ния эффективности и ослабления побочных эффек­
тов он может быть назначен вместе с мексилетином.
Хинидин также используют в терапии малярии.
277
Прокаинамид (класс IA)
Влияние на сердце
Электрофизиологические эффекты прокаина­
мида сходны с наблюдаемыми у хинидина. Препа­
рат несколько менее эффективен в подавлении ано­
мальной эктопической пейсмекерной активности,
но лучше блокирует натриевые каналы деполяри­
зованных клеток.
Возможно, наиболее важным отличием между
хинидином и прокаинамидом является менее вы­
раженный антимускариновый эффект прокаинами­
да. Следовательно, его прямое угнетающее влияние
на синоатриальный и атриовентрикулярный узлы
не столь эффективно тормозится вызванной препа­
ратом блокадой вагусных влияний.
Внесердечные эффекты
Прокаинамид обладает ганглиоблокирующим
действием, он может снижать периферическое со­
судистое сопротивление и вызвать гипотензию, осо­
бенно при внутривенном введении. Однако при те­
рапевтических концентрациях его периферические
сосудистые эффекты менее выражены, чем у хини­
дина. Гипотензия обычно наблюдается только пос­
ле быстрой внутривенной инфузии прокаинамида.
Токсичность
А. Кардиотоксичность. Кардиотоксический эф­
фект прокаинамида сходен с эффектом хинидина.
Может развиваться антимускариновое и кардио-
депрессивное действие. Наблюдается и аритмоген-
ный эффект.
Б. Внесердечная токсичность. Наиболее непри­
ятный побочный эффект прокаинамида — синдром,
напоминающий красную волчанку и обычно про­
являющийся артралгией и артритом. У некоторых
больных, кроме того, развиваются плеврит, пери­
кардит или паренхиматозное поражение легких.
При длительном лечении почти у всех больных на­
ходят серологические отклонения (например, повы-
278 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
1 Бретилиум может временно повышать пейсмекерную частоту, вызыаая высвобождение катехоламинов.
шение титра противоядерных антител), но при от­
сутствии симптоматики нет показаний к прекраще­
нию лечения. Волчаночноподобные симптомы раз­
виваются примерно у одной трети больных, дли­
тельно получающих прокаинамид.
Другие побочные эффекты — это тошнота и ди­
арея (примерно в 10 % случаев), сыпь, лихорадка,
гепатит (менее 5 %) и агранулоцитоз (менее 0.2 %).
Фармакокинетика и дозирование
Прокаинамид можно безопасно вводить внутри­
венно и внутримышечно. Он хорошо всасывается
при приеме внутрь, имея системную биодоступ­
ность 75 %. Основной метаболит прокаинамида —
N-ацетилпрокаинамид (NAPА, ацекаинид), кото­
рый является слабым блокатором натриевых кана­
лов и имеет активность, характерную для препара­
тов класса III. Избыточное накопление NAPA мо­
жет играть роль в возникновении torsade de pointes
при лечении прокаинамидом. Некоторые люди бы­
стро ацетилируют прокаинамид, что приводит к вы­
сокой концентрации NAPA. Волчаночноподобный
синдром у этих больных возникает реже.
Период полувыведения прокаинамида около 3-
4 часов, что требует частого введения. Как прокаи­
намид, так и NAPA элиминируются главным обра­
зом почками. Следовательно, больным с почечной
недостаточностью следует уменьшать дозу. Сни­
женный объем распределения и почечный клиренс
при застойной сердечной недостаточности тоже
требуют меньших доз. Период полувыведения
NAPA значительно дольше, чем у прокаинамида, и,
следовательно, способность к кумуляции у них не­
одинакова. Таким образом, важно измерять уровень
в плазме прокаинамида и NAPА, особенно у боль­
ных с нарушениями кровообращения или функции
почек.
Если требуется быстрый эффект, можно без опа­
сений внутривенно вводить нагрузочную дозу до
12 мг/кг со скоростью 0.3 мг/кг/мин или медлен­
нее. За этой дозой следует ввести поддерживающую
дозу 2-5 мг/мин при тщательном наблюдении за
уровнем препарата в плазме. Риск токсического
Глава 14. Антиаритмические Средства 279

ТАБЛИЦА 14-2. Клиникр-фармакологические свойства противоаритмических средств

' Может супрессировать пораженные синусные узлы.

2 Начальная стимуляция высвобождающимся эндогенным норадреналином с последующей депрессией.
3 Антихолинергический эффект и прямое депрессивное действие.
4 Особенно при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта.
5 Время полувыведения активных метаболитов значительно больше.
6 Может быть эффективным при предсердных аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.

воздействия на ЖКТ или сердце возрастает при Терапевтическое применение

концентрации прокаинамида в плазме более
8 мкг/мл или концентрации NAPA выше 20 мкг/мл.
Внутрь прокаинамид часто назначают нерацио­
нально. Если требуется постоянное противоаритми-
ческое действие, в большинстве случаев лучше на­
значать каждые 6 часов препараты с медленным
высвобождением. Для контроля желудочковых
аритмий обычно необходима общая доза 2—5 г в
день. Больным, у которых накапливается и прояв­
ляет активность NAPA1 нужно снизить частоту при­
ема. Это необходимо и пациентам с почечными за­
болеваниями, когда замедлена элиминация прока­
инамида.
Как и хинидин, прокаинамид эффективен в от­
ношении большинства предсердных и желудочко­
вых аритмий. Однако многие клиницисты старают­
ся избежать длительного лечения препаратом из-
за высокой частоты приема и вероятности развития
волчаночноподобного синдрома. Прокаинамид яв­
ляется препаратом второй линии (после лидокаи-
на) для терапии стойких желудочковых аритмий
при остром инфаркте миокарда.
280 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Дизопирамид (класс IA)
Дизопирамида фосфат похож по структуре на
изопропамид — вещество, обладающее антимуска­
риновыми свойствами.
Влияние на сердце
Эффекты дизопирамида очень сходны с эффек­
тами хинидина. Его антимускариновое действие на
сердце даже более выражено, чем у хинидина. Сле­
довательно, при лечении трепетания или мерцания
предсердий совместно с дизопирамидом необходи­
мо назначать вещество, которое замедляет атрио­
вентрикулярную проводимость.
Токсичность
А. Кардиотоксичность. Токсические концентра­
ции дизопирамида могут вызывать все электрофи-
зиологические нарушения, характерные для хини­
дина. Кроме того, у больных с предсуществующей
дисфункцией левого желудочка может проявлять­
ся отрицательный инотропный эффект. В редких
случаях препарат вызывает сердечную недостаточ­
ность даже у пациентов без нарушения функции
миокарда. Вследствие этого действия дизопирамид
не используют в качестве противоаритмического
средства первой линии в США. Он должен приме­
няться с большой осторожностью у больных с за­
стойной сердечной недостаточностью.
Б. Внесердечные эффекты. Атропиноподобная
активность дизопирамида определяет большинство
симптоматических побочных эффектов: задержку
мочи (чаще, но не исключительно, у мужчин с ги­
пертрофией простаты), сухость рта, нарушение зре­
ния, запор и ухудшение течения глаукомы. При воз­
никновении этих эффектов может потребоваться
отмена препарата.
Фармакокинетика и дозирование
В США дизопирамид применяется только
внутрь. Его биодоступность составляет около 50 %.
Вещество активно связывается с белками, но места
связывания быстро насыщаются при увеличении
дозы, что отражается нелинейным увеличением
уровня свободной (активной) фракции. Результа­
ты измерения общей концентрации в плазме могут
вводить в заблуждение. Вещество экскретируется
через почки и имеет период полувыведения пример­
но 6-8 часов. Обычная доза дизопирамида внутрь
составляет 150 мг три раза в день, но может потре­
боваться ее увеличение до I г в день. У больных с
почечной недостаточностью следует уменьшать
дозы. Из-за опасностей провокации застойной сер­
дечной недостаточности не рекомендуют приме­
нять нагрузочные дозы.
Терапевтическое применение
Хотя дизопирамид эффективен при ряде надже-
лудочных аритмий, в CIIIА он разрешен только для
лечения желудочковых аритмий. Наиболее часто
его применяют, когда хинидин и прокаинамид пло­
хо переносятся больным или неэффективны.
Имипрамин (класс IA)
Имипрамин — трициклический антидепрессант,
обладающий противоаритмической активностью.
По электрофизиологическим эффектам и клиничес­
кому спектру действия он похож на хинидин. По­
добно дизопирамиду имипрамин обладает выра­
женным антимускариновым действием. Период
полуэлиминации составляет около 12 часов. Обыч­
ная дневная доза — 200 мг/сутки в два приема. На­
чальная доза должна быть меньше, потому что наи­
более сильный побочный эффект препарата (седа­
тивный) меньше выражен при медленном увеличе­
нии доз. Имипрамин применяется как антидепрес­
сант, его использование в качестве противоаритми­
ческого средства не утверждено FDA.
Амиодарон (классы I, II, Ill и IV)
Амиодарон широко используется как противо-
аритмическое и антиангинальное средство в Евро­
пе и Южной Америке. В США он разрешен для при­
менения при аритмиях. Препарат очень эффекта-
Глава 14. Антиаритмические средства
вен при разных нарушениях ритма, но его выражен­
ные побочные эффекты и необычные фармакоки­
нетические свойства ограничили его применение в
США.
Влияние на сердце
Амиодарон имеет широкий спектр влияний на
сердце. Препарат очень эффективно блокирует нат­
риевые каналы, но в отличие от хинидина у него
относительно низкий аффинитет к активирован­
ным каналам по сравнению с инактивированными.
Поэтому натриевая блокада под действием амио-
дарона наиболее выражена в тканях с длительны­
ми и частыми потенциалами действия или при ме­
нее отрицательном диастолическом потенциале.
В терапевтических концентрациях амиодарон так­
же значительно удлиняет потенциал действия, ве­
роятно, за счет блокады калиевых каналов. Это дей­
ствие препарата выражено и при высокой частоте
сокращений. Возможно, в этом причина его эффек­
тивности при тахикардиях. Феномен torsade de
pointes очень редко наблюдается при использова­
нии препарата. Амиодарон — слабый блокатор
кальциевых каналов и, кроме того, неконкурентный
ингибитор p-адренорецепторов. Показано, что пре­
парат существенно подавляет аномальный автома­
тизм.
Амиодарон замедляет синусовый ритм и атрио­
вентрикулярную проводимость, значительно удли­
няет интервал QT и пролонгирует QRS. Он повы­
шает рефрактерность предсердий, атриовентрику­
лярного узла и желудочков. При лечении амиода-
роном редко возникают новые или ухудшаются
существующие желудочковые аритмии. У больных
с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта препарат
замедляет проведение, удлиняет эффективный
рефрактерный период и может полностью устра­
нить передачу импульсов через дополнительные
пути.
Амиодарон обладает также антиангинальным
эффектом. Он может быть связан с неконкурент­
281
ным а- и p-адреноблокирующим действием препа­
рата и со способностью подавлять вход Ca2+ в глад­
комышечные клетки коронарных сосудов.
Внесердечные эффекты
Амиодарон вызывает расширение периферичес­
ких сосудов предположительно за счет а-адрено-
блокирующего действия и ингибирования кальци­
евых каналов. Некоторым больным этот эффект по­
лезен, другим из-за него может потребоваться пре­
кращение приема препарата.
Токсичность
А. Кардиотоксичность. У больных с поражени­
ем синусного или атриовентрикулярного узлов
амиодарон может вызвать симптоматическую бра-
дикардию или блокаду сердца. У чувствительных
пациентов он способствует развитию сердечной не­
достаточности.
Б. Внесердечные эффекты. Амиодарон вызы­
вает ряд внесердечных побочных эффектов, в том
числе потенциально опасный легочный фиброз.
Количество побочных эффектов возрастает при
увеличении кумулятивной дозы и ограничивает
применение препарата для длительной терапии.
Амиодарон накапливается в тканях практичес­
ки всех органов. Наиболее легко обнаруживаются
желтовато-коричневые микрокристаллические от­
ложения в роговице, появляющиеся через несколь­
ко недель после начала лечения. Эти отложения
редко вызывают зрительные симптомы, исключая
иногда возникающие ореолы по периферии зри­
тельного поля. Лишь изредка происходит снижение
остроты зрения, требующее прекращения лечения
или снижения дозы. Примерно у 25 % больных от­
ложения амиодарона в коже приводят к фотодер­
матитам. Этим людям следует по возможности из­
бегать воздействия прямых солнечных лучей. Ме­
нее чем у 5 % пациентов появляются серовато-си-
ние пигментации на коже.
Часто возникают побочные неврологические эф­
фекты: парестезии, тремор, атаксия и головная боль.
Дисфункция щитовидной железы (как гипо-, так
и гипертиреоидизм) развивается в среднем у 5 %
больных. Функцию щитовидной железы следует
контролировать перед началом и в процессе лече­
ния амиодароном.
Препарат-может влиять на желудочно-кишеч-
ный тракт (например, запоры у 20 % пациентов),
282 Раздел 111. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
печень (гепатоцеллюлярный некроз) или легкие
(воспаление и фиброз). Легочный фиброз возника­
ет у 5-15 % больных, у части из них он может ока­
заться фатальным.
Амиодарон взаимодействует с другими лекар­
ствами, уменьшая, в частности, клиренс варфари-
на, теофиллина, хинидина, прокаинамида, флекаи-
нида и т. п. Хотя амиодарон — высокоэффективное
противоаритмическое средство, указанные побоч­
ные эффекты ограничивают его клиническое при­
менение в США.
Фармакокинетика и дозирование
Амиодарон имеет очень длительный период по­
лувыведения (13-103 дня). Эффективная концент­
рация в плазме составляет примерно 1-2 мкг/мл,
тогда как концентрация в сердце примерно в 30 раз
выше. Даже при больших нагрузочных дозах тре­
буется 15-30 дней для насыщения тканевых депо
амиодароном. Используют нагрузочные дозы 0.8-
1.2 г в день в течение двух недель, после чего пере­
ходят на поддерживающую дозу 0.2-1 г в день.
В связи с продолжительным периодом полувыве­
дения достаточно вводить препарат один раз в день.
Если возникают побочные эффекты, они долго со­
храняются и после отмены препарата.
Терапевтическое применение
Амиодарон очень эффективен как при предсерд­
ных, так и при желудочковых аритмиях. Обычно
при пароксизмальной фибрилляции предсердий
применяют сравнительно низкие дозы (200-400 мг
в день). Амиодарон весьма эффективен при надже-
лудочковых аритмиях у детей (у которых он срав­
нительно безопасен). Однако опыта долгосрочного
применения пока не накоплено. В настоящее вре­
мя проводится несколько обширных клинических
испытаний с целью оценки безопасности амиода-
рона и его эффективности у больных с прогресси­
рующими сердечными заболеваниями.
Лидокаин (класс IB)
Лидокаин — противоаритмическое средство,
наиболее часто применяемое для внутривенного
введения. Он отличается низкой токсичностью и
высокой эффективностью при аритмиях, связанных
с инфарктом миокарда.
CH3
\_^HN-c-ch2-n4c2H5
CH3
Лидокаин
Влияние на сердце
Лидокаин активно подавляет аномальную ак­
тивность в сердце и действует, как полагают, исклю­
чительно на натриевые каналы. Однако это взаимо­
действие иное, чем у хинидина. В то время как хи­
нидин блокирует главным образом каналы в акти­
вированном состоянии, лидокаин блокирует и ак­
тивированные, и инактивированные натриевые ка­
налы (рис. 14-9). В результате значительная часть
(более 50 %) незаблокированных натриевых кана­
лов становится заблокированной во время каждого
потенциала действия в волокнах Пуркинье и клет­
ках желудочков, отличающихся продолжительным
плато (и соответственно — длительным периодом
инактивации). Во время диастолы большинство
натриевых каналов нормально поляризованной
клетки быстро освобождаются от лекарственного
вещества. Так как лидокаин может укорачивать дли­
тельность потенциала действия, диастола может уд­
линяться, тем самым предоставляя дополнительное
время для восстановления. В результате лидокаин
имеет лишь незначительные электрофизиологичес-
кие эффекты в нормальной ткани сердца. Напротив,
деполяризованные (инактивированные) натриевые
каналы остаются в основном заблокированными во
время диастолы и еще большее их число может за-
блокироваться. Таким образом, лидокаин подавля­
ет электрическую активность деполяризованных,
аритмогенных участков, но минимально влияет на
электрическую активность нормальных тканей. По­
этому лидокаин очень эффективен в отношении
аритмий, связанных с деполяризацией (например,
при ишемии, токсическом действии дигиталиса), но
относительно неэффективен при аритмиях, разви­
вающихся в нормально поляризованных тканях (на­
пример, при мерцании и трепетании предсердий).
Токсичность
А. Кардиотоксичность. Лидокаин наименее кар-
диотоксичен из применяемых в настоящее время
противоаритмических средств. Препарат усилива-
Глава 14. Антиаритмические средства 283

местным анестетикам, являются неврологические:

парестезии, тремор, тошнота центрального проис­
хождения, головокружение, нарушения слуха, за­
трудненная речь и судороги. Последние возникают
прежде всего у пожилых или чувствительных боль­
ных и дозозависимы, обычно кратковременны и ку­
пируются диазепамом, введенным внутривенно.
Как правило, если уровень в плазме не превышает
9 мкг/мл, лидокаин хорошо переносится.

Фармакокинетика и дозирование
В связи с выраженным эффектом первого про­
хождения только 3 % препарата при приеме внутрь
Рис. 14-9. Влияние мембранного потенциала на блоки­ доходят до плазмы, поэтому лидокаин должен вво­
рование и разблокирование натриевых каналов лидокаи-
диться парентерально. Лидокаин имеет период по­
ном. Верхняя запись: потенциалы действия мышечных
клеток желудочка; нижняя запись: процент каналов, заб­ лувыведения около двух часов. У взрослых за на­
локированных вешеством. Показан сегмент длительнос­ грузочной дозой 150-200 мг, введенной в течение
тью 800 мс, соответствующий деполяризации мембраны 15 мин, следует поддерживающая инфузия со ско­
на уровнях -80, -75, -70 и -65 мВ. Перерывы показаны ростью 2-4 мг/мин до достижения терапевтичес­
разрывами на записи. Слева: при нормальном потенциа­ кого уровня в плазме 2-6 мкг/мл. Определение
ле покоя -85 мВ вещество соединяется с открытыми (ак­ уровней лидокаина в плазме очень ценно для регу­
тивированными) и инактивированными каналами во вре­
лирования скорости инфузии. Отдельным больным
мя каждого потенциала действия, но блокада быстро уст­
раняется во время диастолы, потому что аффинитет ле­ с инфарктом миокарда нужны более высокие кон­
карства к рецептору низок, когда канал возвращается к центрации, и они их хорошо переносят. Это может
потенциалу -85 мВ. В середине: произошло метаболичес­ быть связано с повышенным уровнем O1-кислого
кое повреждение, например ишемия из-за закупорки ко­ гликопротеина (реактивного белка острой фазы),
ронарной артерии, вызвавшее постепенную деполяриза­ который связывает лидокаин, уменьшая его свобод­
цию. При последующих потенциалах действия, возника­ ную фракцию, оказывающую фармакологическое
ющих на фоне более деполяризованных потенциалов,
действие.
фракция блокированных каналов повышается, потому что
больше каналов остается в инактивированном состоянии У больных с застойной сердечной недостаточ­
при менее отрицательном потенциале (рис. 14-4, слева) ностью объем распределения лидокаина и общий
и постоянная времени для разблокирования в период клиренс могут снижаться. Однако из-за взаимного
диастолы быстро возрастает при менее отрицательных по­ гашения этих эффектов период полувыведения ли­
тенциалах покоя (рис. 14-4, справа). В связи с выражен­ докаина может возрастать не столь значительно, как
ным связыванием препарата возникает блок проведения можно предсказать только по изменению клирен­
и утрата возбудимости в ткани, т. е. “больная” (деполя­
са. У больных с заболеваниями печени плазменный
ризованная) ткань значительно подавляется
клиренс значительно снижен, а объем распределе­
ния часто возрастает. В таких случаях период по-
ет желудочковые аритмии менее чем у 10 % боль­ луэлиминации может увеличиться в три и более раз.
ных (хороший показатель). Однако примерно у I % Период полуэлиминации, как правило, определяет
больных с острым инфарктом миокарда лидокаин время развития стационарного состояния. Так, если
может подавить активность синоатриального узла стационарные концентрации в норме и у больного
или ухудшить нарушенную проводимость. с сердечной недостаточностью могут быть достиг­
В больших дозах, особенно у больных с сердеч­ нуты через 8—10 часов, то при заболевании печени
ной недостаточностью, лидокаин может понизить для этого может потребоваться 24-36 часов. Веще­
АД, отчасти за счет снижения сократительной спо­ ства, понижающие печеночный кровоток (напри­
собности миокарда. мер, пропранолол, циметидин), снижают клиренс
В. Внесердечные эффекты. Наиболее частыми лидокаина и повышают риск проявления токсич­
побочными эффектами лидокаина, подобно другим ности, если не уменьшается скорость инфузии. При
284 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
инфузии, которая продолжается более 14 часов,
клиренс снижается и концентрация в плазме воз­
растает. Заболевания почек не оказывают значи­
тельного влияния на распределение лидокаина.
Терапевтическое применение
Лидокаин является препаратом выбора при ле­
чении желудочковой тахикардии и фибрилляции
после кардиоверсии. Некоторые данные указыва­
ют на то, что лидокаин достоверно понижает час­
тоту фибрилляции желудочков в первые несколь­
ко дней после острого инфаркта миокарда. Однако
остается предметом споров, следует ли вводить его
всем больным, перенесшим инфаркт. Есть сведения,
что рутинное профилактическое назначение лидо­
каина может в действительности повысить риск
смерти, вероятно, за счет увеличения частоты воз­
никновения асистолий.
Лидокаин редко оказывается эффективным при
наджелудочковых аритмиях, за исключением свя­
занных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта
или с передозировкой наперстянки..
Токаинид и мексилетин (класс IB)
Токаинид и мексилетин сходны по строению с
лидокаином, но не подвергаются метаболизму в
печени при первом прохождении. Следовательно,
они могут вводиться внутрь. Их электрофизиоло-
гическое и противоаритмическое действие похоже
на действие лидокаина. Они используются в тера­
пии желудочковых аритмий. Период полувыведе­
ния препаратов колеблется между 8 и 20 часами,
О фективно использовать его при определенных пред­
Il
JH-C-CH-CH3
I ринового действия. Он весьма эффективно подав­
NH2
Токаинид
их вводят 2-3 раза в день. Обычная суточная доза
мексилетина составляет 600-1200 мг, а токаини-
да — 800-2400 мг. Оба препарата вызывают дозо­
зависимые побочные эффекты, которые отмечают­
ся уже в терапевтических дозах. Они носят преиму­
щественно неврологический характер (тремор, пе­
лена перед глазами, вялость). Частым побочным эф­
фектом является также тошнота. Высыпания, ли­
хорадка и агранулоцитоз наблюдаются примерно у
0.5 % больных, получающих токаинид.
Мексилетин весьма эффективен для облегчения
хронических болей, особенно при диабетической
нейропатии и повреждении нервов (Chabal et al.,
1992). Обычная доза в этих случаях составляет 450-
750 мг в день. Однако это показание не зарегистри­
ровано официально.
Фенитоин (класс IB)
Фенитоин является антиконвульсантом с анти-
аритмическими свойствами (глава 23). В связи с
ограниченной эффективностью он считается пре­
паратом второй линии при лечении больных с арит­
миями. Препарат подавляет эктопическую пейсме-
керную активность, блокирует натриевый ток и
может регулировать кальциевый ток. Он считается
особенно эффективным при аритмиях, вызванных
препаратами наперстянки.
Флекаинид (класс 1C)
Флекаинид — активный блокатор натриевых ка­
налов, который применяется в основном в терапии
желудочковых аритмий. Препарат также блокиру­
ет некоторые калиевые каналы, что позволяет эф­
сердных аритмиях. У флекаинида нет антимуска-
ляет преждевременные сокращения желудочков.
Однако может вызывать выраженное ухудшение
аритмии даже при введении нормальных доз у боль­
ных с желудочковыми тахиаритмиями, а также у
больных, перенесших инфаркт миокарда и имею­
щих эктопические очаги в желудочках (дополнение
“Испытания эффективности антиаритмической те­
рапии”). Поэтому флекаинид назначают больным
с тяжелыми желудочковыми тахиаритмиями и с
более подходящим соотношением пользы и риска
от лечения препаратом. Препарат также использу­
Глава 14. Антиаритмические средства
ют при суправентрикулярных аритмиях, при кото­
рых в меньшей степени проявляется склонность к
проаритмическому токсическому действию. Он хо­
рошо всасывается и имеет период полувыведения
примерно 20 часов. Элиминируется почками. Обыч­
ная доза флекаинида составляет 100-200 мг в день.
Пропафенон (класс IC)
Пропафенон имеет некоторое структурное сход­
ство с пропранололом и обладает слабой р-блоки-
рующей активностью. Спектр его действия очень
сходен со спектром действия хинидина. Активность
в качестве блокатора натриевых каналов близка к
активности флекаинида. Среднее время полуэли-
миНации составляет 5.5 часа за исключением лиц с
пониженным метаболизмом (10 % населения), у ко­
торых эта величина достигает 17 часов. Суточная
доза пропафенона 450-900 мг в три приема. Пре­
парат широко используется в Европе. Наиболее ча­
стые побочные эффекты — металлический привкус
во рту и запоры.
Морицизин (класс IC)
Производное фенотиазина морицизин — анти-
аритмическое средство, которое применяют для ле­
чения желудочковых аритмий. Это сравнительно
активный блокатор натриевых каналов, не удлиня­
ющий потенциал действия. Он имеет свойства пре­
паратов класса IC. Морицизин образует у человека
много метаболитов; некоторые из них, возможно,
активны и имеют длительный период полувыведе­
ния. Наиболее частые побочные эффекты — голо­
вокружение и тошнота. Как и другие активные бло­
каторы натриевых каналов, он может ухудшать те­
чение аритмий. Обычная доза морицизина внутрь —
200-300 мг в день в три приема.
p-адреноблокаторы (класс II)
Влияние на сердце
Пропранолол и родственные препараты имеют
противоаритмические свойства за счет блокады
Р-адренорецепторов и прямых мембранных эффек­
тов. Как описано в главе 10, часть из этих веществ
селективна в отношении P1-рецепторов сердца,
часть обладает внутренней симпатомиметической
285
активностью, некоторые — выраженным влиянием
на мембрану, а некоторые пролонгируют потенци­
ал действия в сердце. Относительный вклад Р-ад-
реноблокирующего и прямого мембранного дей­
ствия в антиаритмические эффекты этих средств не
совсем ясен. Р-блокаторы весьма хорошо переносят­
ся, но их эффективность в подавлении эктопичес­
кой деполяризации в желудочках ниже, чем у бло­
каторов натриевых каналов. Однако существуют
свидетельства того, что эти препараты могут пре­
дупреждать повторные инфаркты и внезапную
смерть у больных в периоде восстановления после
острого инфаркта миокарда (глава 10).
Короткодействующий Р-блокатор эсмолол пре­
имущественно применяют как противоаритмичес-
кое средство во время операций и при других ост­
рых аритмиях (более подробно рассмотрено в гла­
ве 10). Соталол — неселективное р-блокирующее
средство, которое удлиняет потенциал действия
(действие по типу препаратов класса III).
Средства, которые
удлиняют эффективный
рефрактерный период
и потенциал действия
(класс III)
Эти препараты удлиняют потенциалы действия
обычно за счет блокады калиевых каналов в сердеч­
ной мышце. В настоящее время наиболее важные
вещества этой категории — те, что имеют дополни­
тельные эффекты, характерные для других под­
групп. Хинидин и особенно амиодарон эффектив­
но удлиняют потенциал действия. Для увеличения
эффективного рефрактерного периода, как уже от­
мечалось, имеет значение также их влияние на нат­
риевые каналы. Обе эти характеристики возраста­
ют при приеме бретилиума и соталола. Как извест­
но, удлинение потенциала действия под влиянием
таких препаратов характеризуется обратной “зави­
симостью от использования”, что может спровоци­
ровать феномен torsade de pointes (по всей видимо­
сти, амиодарон является исключением). В настоя­
щее время на клинических испытаниях находится
большое число новых лекарств с действием по типу
класса III (Wong et al., 1992). Предполагается, что
286 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
они окажутся менее аритмогенными, чем вещества
класса I. Есть данные о том, что некоторые препа­
раты класса III проявляют скорее положительное,
чем отрицательное инотропное действие на сердце.
Бретилиум
Бретилиум был первоначально внедрен в прак­
тику как антигипертензивное средство. Он участву­
ет в высвобождении катехоламинов нейронами
(сначала усиливает, в дальнейшем — подавляет про­
цесс), но имеет и прямые антиаритмические свой­
ства.
CH3
CH2-tN-C2H5
I
CH3
Бретилиум
Влияние на сердце
Бретилиум удлиняет потенциал действия и эф­
фективный рефрактерный период желудочков (но
не предсердий). Эффект наиболее выражен в ише­
мизированных клетках, которые характеризуются
укороченным потенциалом действия. В экспери­
менте показано, что бретилиум значительно увели­
чивает силу электрического раздражения, необхо­
димого для провокации фибрилляции желудочков
(порог фибрилляции желудочков) и задерживает
начало фибрилляции после перевязки коронарных
сосудов. Антифибрилляторное действие препарата,
по всей вероятности, не зависит от его симпатоли-
тических свойств.
Так как бретилиум сначала вызывает высвобож­
дение катехоламинов, при первом введении он дает
положительный инотропный эффект. Это может
служить причиной желудочковых аритмий, следо­
вательно, в начале терапии за пациентом необходи­
мо тщательное наблюдение.
Внесердечные эффекты
Их можно предсказать, исходя из симпатопле-
гических свойств препарата. Основной побочный
эффект — постуральная гипотензия. Этот эффект
можно почти полностью предупредить при совмест­
ном введении с бретилиумом трициклических ан­
тидепрессантов (таких как протриптилин). После
внутривенного болюсного введения препарата мо­
гут возникать тошнота и рвота.
Фармакокинетика и дозирование
В США бретилиум используют только внутри­
венно. Взрослым внутривенную дозу бретилиума
тозилата (5 мг/кг) вводят в течение 10 мин. Проце­
дуру можно повторить через 30 мин. Поддержива­
ющая терапия достигается аналогичным болюсным
введением каждые 4-6 часов или путем постоян­
ной инфузии со скоростью 0.5-2 мг/мин.
Терапевтическое применение
Бретилиум обычно применяют в неотложных
ситуациях, часто при реанимационных мероприя­
тиях, связанных с фибрилляцией желудочков, ког­
да лидокаин и кардиоверсия оказываются неэффек­
тивными. В редких случаях бретилиум подавляет
преждевременные сокращения желудочков.
Сотапол
Соталол — неселективный p-блокатор, который
увеличивает продолжительность потенциала дей­
ствия и является эффективным противоаритмичес-
ким агентом. Его D-изомер, исследуемый в настоя­
щее время, не имеет ^-блокирующих свойств, но
сохраняет влияние на реполяризацию. Соталол
можно использовать как при наджелудочковых, так
и при желудочковых аритмиях. Обычная эффектив­
ная доза составляет 4-6 мг/кг в день в 2-3 приема.
Основные побочные эффекты связаны с р-блока-
дой (глава 10) и удлинением реполяризации, в том
числе torsade de pointes. В отличие от хинидина со­
талол с большей вероятностью вызывает torsade de
pointes после приема больших доз и при высоких
концентрациях в плазме.
Глава 14. Антиаритмические средства
Средства, блокирующие
кальциевые каналы (класс IV)
Препараты этой группы, прототипом которых
является верапамил, были впервые внедрены в
практику в качестве антиангинальных средств; они
рассмотрены в главе 12. Верапамил, дилтиазем и
бепридил обладают также противоаритмическими
свойствами. Нифедипин и другие дигидропириди-
новые блокаторы кальциевых каналов проявляют
слабый антиаритмический эффект.
Верапамил
Влияние на сердце
Верапамил блокирует как активированные, так
и инактивированные кальциевые каналы. Поэтому
эффект препарата более выражен в тканях, для ко­
торых характерна высокая частота активации, мень­
шая поляризация в состоянии покоя и в которых
активация зависит преимущественно от тока каль­
ция (например, синоатриальный и атриовентрику­
лярный узлы). При использовании терапевтичес­
ких доз верапамила проведение в атриовентрику­
лярном узле и рефрактерный период удлиняются.
Как правило, препарат замедляет активность сино­
атриального узла за счет прямого действия, но его
гипотензивный эффект может иногда привести к
незначительному рефлекторному повышению час­
тоты импульсов в синоатриальном узле.
Верапамил может подавлять ранние и поздние
следовые деполяризации и медленные Са2+-зависи-
мые ответы, усиливающиеся в резко деполяризо­
ванной ткани.
Внесердечные эффекты
Верапамил вызывает периферическую вазоди­
латацию, которая может быть полезна при гипер­
тензии и периферических вазоспастических состо­
яниях. Ряд внесердечных эффектов вызывает и его
влияние на гладкую мускулатуру (глава 12).
Токсичность
А. Кардиотоксичность. Кардиотоксические эф­
фекты верапамила зависят от дозы, и их можно из­
бежать. Частая ошибка состоит во внутривенном
287
введении верапамила больному с желудочковой та­
хикардией, которую неверно признали наджелудоч-
ковой. В этом случае может развиться гипотензия
и фибрилляция желудочков. Отрицательный инот-
ропный эффект верапамила ограничивает его кли­
ническое применение при поврежденном сердце
(глава 12). Верапамил при назначении в высоких
дозах, а также у больных с нарушениями предсерд­
но-желудочковой проводимости может вызвать ат­
риовентрикулярную блокаду. Таких пациентов сле­
дует лечить атропином, стимуляторами р-адрено-
рецепторов или кальцием. У больных с заболева­
ниями синусного узла верапамил может спровоци­
ровать полное подавление его активности.
Б. Внесердечные эффекты. К второстепенным
побочным эффектам относятся запоры, перифери­
ческие отеки, утомляемость и нервозность.
Фармакокинетика и дозирование
Период полувыведения верапамила примерно
7 часов. Препарат активно метаболизируется в пе­
чени: после приема внутрь его биодоступность со­
ставляет только около 20 %. Следовательно, вера­
памил необходимо с осторожностью назначать
больным с печеночной дисфункцией. При внутри­
венном введении требуется значительно уменьшить
дозу.
У взрослых без сердечной недостаточности или
патологии синоатриального и атриовентрикулярно­
го узлов парентеральная терапия суправентрику-
лярной тахикардии заключается в болюсном вве­
дении 5 мг препарата в течение 2-5 мин, за кото­
рым через несколько минут при необходимости
можно ввести вторую такую же дозу. Впоследствии
5-10 мг верапамила можно вводить каждые 4-6
часов или производить постоянную инфузию CO
скоростью 0.4 мкг/кг/мин.
Эффективные дозы для приема внутрь находят­
ся в диапазоне от 120 до 600 мг в день в 3-4 приема.
Терапевтическое применение
Основным показанием к применению верапами­
ла является суправентрикулярная тахикардия по
механизму reentry. В этом случае препарат предпо­
читают более старым средствам (пропранолол, ди­
гоксин, эдрофоний, вазоконстрикторные препара­
ты, кардиоверсия). Верапамил может также умень­
шать частоту сокращения желудочков при фибрил­
288 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
ляции и трепетании предсердий. Он способствует
переходу фибрилляции и трепетания предсердий в
синусовый ритм. При желудочковых аритмиях ве­
рапамил применяют очень редко.
Дилтиазем и бепридил
Эти препараты сходны по эффективности с ве-
рапамилом в терапии наджелудочковых аритмий,
в том числе при фибрилляции предсердий. Бепри­
дил может также удлинять потенциал действия и
QT1 что полезно при некоторых желудочковых
аритмиях, но создает риск возникновения torsade
de pointes.
Другие
противоаритмические
средства
Некоторые вещества, используемые для лечения
больных с аритмиями, не соответствуют классифи­
кационным признакам классов I-IV. К ним отно­
сятся препараты наперстянки (глава 13), аденозин,
магний и калий.
Аденозин
Механизм действия
и клиническое применение
Аденозин — нуклеозид, образующийся в орга­
низме. Его период полусуществования в крови ме­
нее 10 с. Механизм действия связан с повышением
проводимости калия и подавлением вызванного
цАМФ входа Ca2+ в клетку. Результатом этих дей­
ствий являются выраженная гиперполяризация и
подавление кальцийзависимых потенциалов дей­
ствия. При болюсном введении аденозин прямо уг­
нетает проводимость в атриовентрикулярном узле
и увеличивает его рефрактерность, но незначитель­
но влияет на функцию синоатриального узла. Аде­
нозин является препаратом выбора для неотложной
терапии пароксизмальных наджелудочковых тахи­
кардий в связи с высокой эффективностью (90-
95 %) и кратковременным действием. Его обычно
назначают в виде болюсной дозы 6 мг, после чего
при необходимости добавляют еще 12 мг. Препа­
рат иногда помогает при желудочковой тахикардии.
Он менее эффективен в присутствии блокаторов
аденозиновых рецепторов, таких как теофиллин v.
кофеин.
Токсичность
Аденозин вызывает приливы крови примерно >
20 % больных и одышку или ощущение жжения I
груди (возможно, в связи с бронхоспазмом) более
чем у 10 %. Возможно возникновение очень крат­
ковременного атриовентрикулярного блока. К ме­
нее частым побочным эффектам относятся голов­
ная боль, гипотензия, тошнота и парестезии.
Магний
Первоначально препараты магния использова­
ли для лечения больных с аритмиями, вызванными
передозировкой дигиталиса, у которых отмечалаы
гипомагниемия. Затем было выявлено их антиарит-
мическое действие и у некоторых больных с нор­
мальным уровнем Mg2+ в сыворотке. Механизмь:
этих эффектов неизвестны, но считается, что пре­
параты магния влияют на натриевые каналы, актив­
ность Ыа+,К+-АТФазы, некоторые калиевые и каль­
циевые каналы. Терапия магнием показана пациен
там с дигиталисными аритмиями, если имеется ги­
помагниемия, а также некоторым больным с torsade
de pointes и в ряде случаев острого инфаркта мио­
карда, в том числе при нормальной концентрации
магния в сыворотке.
Калий
Значение поддержания концентрации ионов ка­
лия внутри и вне клетки уже обсуждалось в этоР
главе. К основным эффектам K+ относятся: I) де­
поляризация потенциала покоя и 2) стабилизации
мембранного потенциала, связанная с повышени
ем проницаемости для ионов калия. Гипокалиемш
приводит к повышению риска ранних и поздню
следовых деполяризаций, к эктопической пейсме-
керной активности, особенно в присутствии препа­
ратов наперстянки. Гипокалиемия вызывает подав­
ление эктопических водителей ритма (для подав
ления синоатриального узла требуется выраженная
гипокалиемия) и замедление проводимости. По­
скольку как недостаток, так и избыток K+ являют­
ся потенциально аритмогенными, лечение препара­
тами калия направлено на нормализацию калиево­
го градиента и пулов K+ в организме.
Глава 14. Антиаритмические средства
III. Принципы
клинического применения
противоаритмических
средств
Одним из факторов эффективности лечения
любым препаратом является соотношение терапев­
тических и токсических доз. У противоаритмичес­
ких средств особенно узка граница между эффек­
тивностью и токсичностью. Следовательно, врач,
прописывающий противоаритмические препараты,
должен быть хорошо осведомлен о показаниях, про­
тивопоказаниях, факторах риска и клинико-фарма­
кологических характеристиках каждого использу­
емого лекарства.
Оценка до начала лечения
До начала любой противоаритмической терапии
следует учесть несколько важных факторов.
1. Должны быть устранены любые аритмоген-
ные влияния. Это касается не только отклонений
внутреннего гомеостаза, таких как гипоксия или
электролитные нарушения (особенно гипокалие-
мия или гипомагниемия), но и лекарственной те­
рапии. К препаратам, вызывающим аритмию, отно­
сятся сердечные гликозиды, все антиаритмические
средства и многие вещества, которые не расцени­
вают обычно как влияющие на сердечно-сосудис-
тую систему. Например, высокие дозы эритроми­
цина, пентамидина, трициклических антидепрес­
сантов, антипсихотических средств (особенно тио-
ридазина), а также “неседативные” антигистамин-
ные средства (терфенадин и астемизол) могут вы­
звать синдром torsade de pointes. Другие устрани­
мые причины аритмий связаны с сопутствующими
заболеваниями. Так, антиаритмическая терапия
фибрилляции предсердий малоэффективна при ги-
пертиреоидизме. Большинство больных с аритми­
ями имеют сопутствующие заболевания сердца.
Важно отделить этот органический источник арит­
мии от триггерных факторов, таких как ишемия
миокарда или острая дилатация, которые можно
лечить и устранить.
2. Следует точно определить характер аритмии.
Например, необоснованное применение верапами­
ла у больных с желудочковой тахикардией, непра­
10. Заказ 3245
289
вильно распознанной как наджелудочковая тахи­
кардия, может привести к катастрофической гипо­
тензии и остановке сердца. По мере усовершенство­
вания методов определения механизмов нарушений
ритма сердца появится возможность в большей сте­
пени индивидуализировать лечение в соответствии
с характером аритмии у конкретного больного.
3. Важно установить надежные показатели, по
которым можно определять эффективность про­
водимого лечения. В настоящее время имеется ряд
методов для такой оценки. Они включают длитель­
ное амбулаторное наблюдение, электрофизиологи-
ческие исследования, которые воспроизводят опре­
деленны# аритмии; воспроизведение аритмии при
нагрузке ца тредмилле или применение методов мо­
ниторинга для регистрации спорадических, но
симптоматических аритмий. Какую бы исходную
базу для анализа эффективности терапии ни ис­
пользовали, следует учитывать феномен смещенной
оценки: частота аритмий может колебаться в зави­
симости от времени года, и больной, вероятнее все­
го, обратится к врачу, когда имеются симптомы за­
болевания. Следовательно, даже полностью неэф­
фективные лекарства могут оказать противоарит-
мическое действие.
4. Простая констатация аномалии сердечного
ритма еще не означает, что необходимо лечение.
Четкое обоснование консервативного лечения было
представлено в рамках программы “Испытания эф­
фективности антиаритмической терапии” (Cardiac
Arrhythmia Suppression Trial — CAST; дополнение).
Польза и риск
Необходимость противоаритмической терапии
в действительности определить достаточно трудно.
Следует учитывать два вида возможных преиму­
ществ лечения: I) ослабление симптомов, связан­
ных с аритмией, таких как сердцебиение, обморок
или угнетение сердечной деятельности и 2) сниже­
ние показателя отсроченной смерти у больных без
симптоматики. Среди препаратов, которые обсуж­
даются в данном разделе, только Р-блокаторы оп­
ределенно снижают смертность у сравнительно бес­
симптомных больных. Механизм, лежащий в осно­
ве этого эффекта, еще не установлен (глава 10).
Антиаритмическая терапия сопряжена с рядом
опасностей. В некоторых случаях риск побочного
действия прямо связан с высокими дозами или кон­
центрациями в плазме. В качестве примера можно
290 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Испытания эффективности антиаритмической терапии
Преждевременные сокращения желудочков
(ПСЖ) обычно регистрируют у больных, вы­
здоравливающих после инфаркта миокарда. По­
скольку эти аритмии сопряжены с повышенным
риском внезапной сердечной смерти, многие
врачи эмпирически назначали противоаритми-
ческую терапию таким больным даже при отсут­
ствии явной симптоматики. В ходе Испытаний
эффективности антиаритмической терапии
(CAST; Investigators, 1989; Echt et al., 1991) была
сделана попытка определить эффективность та­
кого лечения в контролируемых клинических
исследованиях. Вначале оценивали влияние не­
которых противоаритмических средств на час­
тоту аритмий в открытом испытании. Затем
больные, у которых противоаритмическая тера­
пия подавляла ПСЖ, в условиях рандомизации
привести вызванный лидокаином тремор или хи-
нидиновый цинхонизм. Иногда развитие побочных
реакций не определяется высоким содержанием
препарата в плазме (например, агранулоцитоз, вы­
званный прокаинамидом илитокаинидом). Многие
серьезные побочные реакции возникают при соче­
тании противоаритмической терапии с предшеству­
ющими сердечными заболеваниями. Например,
у больных с нарушениями проводимости повышен
риск полного сердечного блока во время лечения
такими препаратами как хинидин или флекаинид,
тогда как у больных без нарушений сердечной про­
водимости этот риск невелик. Схрдным образом
развитие застойной сердечной недостаточности
чаще возникает во время лечения больных с сокра­
тительной дисфункцией левого желудочка. В таких
случаях риск сердечной недостаточности особенно
велик при использовании p-блокаторов, верапами­
ла, дизопирамида и флекаинида.
Выявлены некоторые специфические синдромы
спровоцированных противоаритмическими сред­
ствами аритмий с соответствующими патофизио­
логическими механизмами развития и факторами
риска. Такие вещества как хинидин или соталол,
которые удлиняют потенциалы действия в сердце,
могут вызвать выраженное удлинение QT и харак­
терные полиморфные желудочковые torsade de
и двойного слепого контроля получали дальней­
шее лечение препаратами или плацебо.
Результаты показали, что смертность среди
пациентов, которых лечили флекаинидом и эн-
каинидом, была более чем в два раза выше по
сравнению с группой, получавшей плацебо. Ме­
ханизм этого эффекта неясен, хотя вполне воз­
можна корреляция между подавлением прове­
дения при блокаде натриевых каналов и возник­
новением хронической или острой ишемии мио­
карда. Каков бы ни был механизм, важный урок,
полученный CAST, состоит в том, что решение
начать любую форму лекарственной терапии
должно основываться на знании (или, по мень­
шей мере, на разумном предположении), что
любой риск перевешивает реальную или потен­
циальную пользу.
pointes. Терапия torsade de pointes требует распоз­
навания аритмии, отмены любого провоцирующе­
го агента, коррекции гипокалиемии и лечения, на­
правленного на повышение частоты сердечных со­
кращений (ходьба или введение изопротеренола).
Может быть эффективным и внутривенное введе­
ние препаратов магния, причем даже у больных с
нормальным уровнем Mg2+. Такие, заметно понижа­
ющие проводимость вещества, как флекаинид или
хинидин, в высоких концентрациях могут увелиг
чить вероятность возникновения аритмий по типу
повторного входа, особенно желудочковую тахи­
кардию с механизмом возврата у больных с инфар­
ктом миокарда в анамнезе, у которых может суще­
ствовать потенциальный контур для повторной
циркуляции импульсов. Лечение в этом случае за­
ключается в своевременном распознавании, отме­
не провоцирующей терапии и внутривенном введе­
нии препаратов натрия. У некоторых больных с та­
кой формой ухудшения аритмии реанимационные
мероприятия оказываются неэффективными, и мо­
жет наступить смерть. Таким образом, врач, выпит
сывающий рецепт, сталкивается со следующим про­
тиворечием: у больных, которым лечение антиардаг
мическими средствами может принести наибрдьт
шую пользу (например, при запущенном заболева­
нии коронарных артерий, нарушениях проводим»!
Глава 14. Антиаритмические средства
ста, дисфункции левого желудочка и рецидивиру­
ющей желудочковой тахикардии), наиболее высок
и риск нежелательных реакций на эти средства.
На практике выбор лекарственной терапии час­
то диктуется не столько ожидаемой эффективнос­
тью, сколько профилем токсичности. Наличие
конкретных сопутствующих заболеваний может по­
будить клинициста отвергнуть препараты с опре­
деленными побочными эффектами в пользу других
лекарственных средств. Помимо упомянутых нару­
шений функции левого желудочка и проводящей
системы, на выбор препарата могут повлиять забо­
левания других органов. Например, заболевания
простаты являются относительными противопока­
заниями для назначения дизопирамида, так как этот
препарат обычно вызывает задержку мочи даже у
здоровых людей. У больных с артритом довольно
сложно выявить развитие характерного волчаноч-
ноподобного синдрома, вызываемого прокаинами-
дом; следовательно, этот препарат относительно
противопоказан таким пациентам. Сходным обра­
зом бывает трудно определить спровоцированные
амиодароном нарушения со стороны легких у боль­
ных с запущенными легочными заболеваниями.
Более того, по некоторым данным, у таких больных
повышается риск вызываемых амиодароном нару­
шений функции легких.
Проведение противоаритмической
терапии
Когда решение о начале лекарственной терапии
принято, следующий этап состоит в определении
того, является ли аритмия непосредственно угро­
жающей жизни. Если это так, применение нагрузоч­
ных доз оправдано. Если же нет, использование на­
грузочных доз повышает риск токсического дей­
ствия, не укорачивает время достижения стацио­
нарного состояния и не влияет на окончательное
стационарное состояние, которое достижимо. Сле­
довательно, без крайней необходимости не следует
прибегать к нагрузочным дозам.
Лекарственная терапия расценивается как эф­
фективная, когда аритмия подавляется (в сравне­
нии с показателями, по которым она оценивалась
исходно) и отсутствуют токсические проявления.
Напротив, она считается неэффективной, если по­
бочные эффекты возникают раньше, чем устраня­
емся аритмия. Иногда аритмия может рецидивиро­
вать, когда уровень препарата в плазме относитель­
291
но высок, а побочные эффекты еще не появились.
В этих условиях врач должен решить, может ли ра­
зумное повышение дозы подавить аритмию и не
вызвать побочного действия.
Мониторный контроль концентраций лекарства
в плазме может эффективно дополнять противо-
аритмическую терапию. Широкоизвестные тера­
певтические границы концентраций в действитель­
ности получены на основании двух кривых кон-
центрация-эффект. Нижняя граница терапевтичес­
кого диапазона определяется как концентрация,
ниже которой обычно не отмечается клинически
значимого действия лекарства. Верхняя граница —
это концентрация, выше которой возрастание дей­
ствия лекарства маловероятно или частота побоч­
ных эффектов резко увеличивается. У конкретно­
го больного эффективное или побочное действие ле­
карства может наблюдаться при концентрациях,
ниже обычной минимальной границы терапевти­
ческого диапазона, и, напротив, у некоторых паци­
ентов лечебный эффект без признаков побочного
действия достигается при концентрациях, больших,
чем верхняя граница терапевтического диапазона.
Таким образом, применение стратегии мониторно-
го контроля концентраций требует, чтобы врач осоз­
навал потенциальную токсичность, связанную с вы­
сокими концентрациями. Измерение концентрации
вещества в плазме важно для оценки аккуратности
и дисциплинированности больных в выполнении
режима при длительном лечении, а также для оп­
ределения взаимодействия лекарств, которое может
привести к очень высоким концентрациям при при­
еме больших доз. Активные метаболиты некоторых
лекарств (они могут оказывать фармакологическое
действие, сходное с самим веществом или отличное
от него) вносят определенный вклад в действие на
больного. Присутствие таких активных метаболи­
тов может затруднить интерпретацию данных из­
мерения уровня лекарства в плазме, а в некоторых
случаях делает рутинный мониторинг нецелесооб­
разным.
292 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Препараты
Блокаторы натриевых каналов (класс I)
Амиодарон (Кордарон)
Перорально: таблетки по 200 мг
Дизопирамид (генерик, Норпейс)
Перорально: капсулы поЮО, 150 мг
Перорально с контролируемым высвобожде­
нием (генерик, Норпейс CR): капсулы по 100,
150 мг
Флекаинид (Тамбокор)
Перорально: таблетки по 50,100,150 мг
Лидокаин (генерик, Ксилокаин)
Парентерально: 100 мг/мл для в/м инъекций;
10, 20 мг/мл для в/в инъекций;
40, 100, 200 мг/мл для добавления в растворы
для в/в введения; готовый раствор
(в 5 % растворе глюкозы) для в/в введения
Мексилетин (Мекситил)
Перорально: капсулы по 150, 200, 250 мг
Морицизин (Этмозин)
Перорально: таблетки по 200, 250,300 мг
Прокаинамид (генерик, Пронестил, др.)
Перорально: таблетки и капсулы по 250, 375,
500 мг
Перорально для пролонгированного действия
(Прокаин-SR): таблетки по 250, 500, 750,
1000 мг
Парентерально: 100, 500 мг/мл для инъекций
Пропафенон (Ритмол)
Перорально: таблетки по 150, 300 мг
Хинидина сульфат [83 % хинидина] (генерик)
Перорально: таблетки по 200, 300 мг;
капсулы по 300 мг
Перорально для пролонгированного действия
(Хинидекс Экстентабс): таблетки по 300 мг
Хинидина глюконат [62 % хинидина] (генерик)
Перорально для пролонгированного
действия (Дураквин): таблетки по 324,330 мг
Парентерально: 80 мг/мл для инъекций
Хинидина полигалактуронат [60 % хинидина]
(Кардиоквин)
Перорально: таблетки по 275 мг
Токаинид (Тонокард)
Перорально: таблетки по 400, 600 мг
|3-блокаторы, применяемые для лечения
аритмий (класс II)
Ацебутолол (Сектрал)
Перорально: капсулы по 200,400 мг
Эсмолол (Бревиблок)
Парентерально: 10 мг/мл, 250 мг/мл для в/в
инъекций
Пропранолол (генерик, Индерал)
Перорально: таблетки по 10, 20, 40, 60,80,
90 мг; растворы 4 мг/мл, 8 мг/мл;
Интенсол, 80 мг/мл
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 80, 120, 160 мг
Парентерально: I мг/мл для инъекций
Блокаторы калиевых каналов (класс III)
Амиодарон: см. класс I
Бретилиум (генерик, Бретилол)
Парентерально: 50 мг/мл для инъекций
Соталол (Бетапейс)
Перорально: капсулы по 80, 160, 240 мг
Блокаторы кальциевых каналов (класс IV)
Верапамил (генерик, Калан, Изоптин)
Перорально: таблетки по 40, 80, 120 мг
Перорально для пролонгированного действия
(Калан SR, Изоптин SR):
таблетки и капсулы по 120,180,240 мг
Парентерально: 5 мг/2 мл для инъекций
Дилтиазем (генерик, Кардизем; не рекомендован
для лечения аритмий)
Перорально: таблетки по 30, 60, 90,120 мг
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 60, 90, 120,180, 240,
300 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Бепридил (генерик, Васкор; не рекомендован
для лечения аритмий)
Перорально: таблетки по 200,300,400 мг
Препараты других групп
Аденозин (Аденокард)
Парентерально: 6 мг/2 мл для инъекций
Магния хлорид
Парентерально: I г/20 мин;
при необходимости повторить
Мочегонные средства
Харлан Е. Ив, Дэвид Г. Уорнок
Изменения объема и нарушения электролитно­
го состава жидкостей организма довольно часты и
являются серьезными клиническими проблемами,
которые могут приобретать угрожающий жизни
больного характер. В настоящее время в терапии
подобных нарушений широко применяют лекар­
ственные средства, блокирующие транспортные
функции почечных канальцев.
Различные средства, усиливающие мочеотделе­
ние, известны с античных времен, но только после
1957 г., когда был синтезирован хлортиазид, появи­
лись практичные и мощные диуретические агенты
для широкого использования. Таким образом, уче­
ние о диуретиках сравнительно молодо. Термин
“диурез” обозначает повышение объема мочи, тог­
да как “натрийурез” — усиленную экскрецию нат­
рия почками. Так как основные натрийуретические
средства почти всегда увеличивают и выведение
воды, их обычно также называют диуретиками.
Многие мочегонные средства (петлевые диуре­
тики, тиазиды, амилорид и триамтерен) действуют
на специфические мембранные транспортные бел­
ки на люминальной поверхности эпителиальных
клеток почечных канальцев. Другие оказывают ос­
мотическое действие, которое предупреждает реаб­
сорбцию воды в проницаемых для нее участках неф-
рона (маннитол), угнетают активность ферментов
(ацетазоламид) или взаимодействуют с рецептора­
ми гормонов в клетках эпителия почек (спироно-
лактон).
Каждый мочегонный препарат действует пре­
имущественно на один анатомический сегмент неф-
рона (рис. 15-1). Поскольку эти сегменты имеют
различные транспортные функции, терапевтичес­
кий эффект действия каждого диуретика станет
более понятным, если учитывать его место действия
в нефроне и нормальную физиологию этого сегмен­
та. Поэтому первый раздел данной главы посвящен
обзору тех особенностей физиологии почечных ка­
нальцев, которые имеют отношение к действию ди­
уретиков. Во второй части главы приведена базис­
15
ная фармакология, а в третьей — обсуждается кли­
ническое применение данной группы лекарствен­
ных средств.
Транспортные механизмы
в канальцах почек
Проксимальные канальцы
Бикарбонат натрия, хлорид натрия, глюкоза,
аминокислоты и другие растворенные органичес­
кие вещества реабсорбируются преимущественно
посредством специфического транспорта в началь­
ных отделах проксимальных канальцев. Постоян­
ство осмоляльности жидкости в них поддержива­
ется при помощи пассивной реабсорбции воды. По
мере прохождения жидкости вдоль проксимально­
го канальца концентрация растворенных веществ
в его просвете понижается относительно концент­
рации инулина — экспериментального маркера,
который не реабсорбируется и не секретируется в
почечных канальцах (рис. 15-2). В проксимальном'
канальце концентрация инулина повышается
вследствие обратного всасывания воды, тогда как
здесь реабсорбируются примерно 85 % профильт­
ровавшегося бикарбоната натрия, 40 % хлорида нат­
рия, 60 % воды и практически все профильтровав­
шиеся органические соединения.
Из различных растворенных в фильтрате ве­
ществ, которые всасываются в этом сегменте нефро-
на, наибольшее отношение к мочегонному действию
имеют бикарбонат натрия и хлорид натрия. Из со­
временных диуретиков только один (ацетазоламид)
действует преимущественно на проксимальный
каналец, блокируя исключительно реабсорбцйю
бикарбоната натрия. Однако большой теоретичёе1
кий интерес представляет возможность воздей­
ствия на проксимальную реабсорбцию хлорида нат­
рия. С учетом большого количества хлорида Ukv'-
Глава 15. Мочегонные средства
рия, который абсорбируется в этой области, веще­
ства, обладающие способностью специфически ин­
гибировать транспорт хлорида натрия в прокси­
мальных канальцах, могут оказаться особенно мощ­
ными диуретическими агентами.
Реабсорбция бикарбоната натрия в прокси­
мальных канальцах инициируется действием
Ма+,Н+-ионообменника, расположенного на апи­
кальной (люминальной) мембране эпителиальных
клеток проксимального канальца (рис. 15-3). Эта
транспортная система позволяет Na+ входить в
клетку со стороны просвета канальца для обмена
в пропорции один к одному с протоном, находя­
щимся внутри клетки. Так как во всех отделах не-
фрона Ыа+,К+-АТФаза, расположенная на базо­
латеральной мембране, “выкачивает” реабсорбиро-
в^нный Na+ из клетки в интерстиций, внутрикле­
точная концентрация Na+ остается низкой. Протон,
295
попавший в просвет канальца, взаимодействует с
бикарбонатом и образует угольную кислоту
H2CO3. Угольная кислота, подобно бикарбонату,
не транспортируется клетками проксимального
канальца. Вместо этого она разлагается на CO2 и
H2O, которые легко проникают через мембрану.
Эта реакция катализируется ферментом карбоан-
гидразой. Углекислый газ, образующийся при
дегидротации угольной кислоты, проникает в
клетку проксимального канальца путем простой
диффузии и затем вновь регидратируется в уголь­
ную кислоту. После диссоциации H+ вновь приго­
ден для транспорта с помощью механизма Na+,H+-
обмена, и бикарбонат переносится через базолате­
ральную мембрану и далее в кровь с помощью спе­
цифического транспортера (рис. 15-3). Таким об­
разом, реабсорбция бикарбоната в проксимальных
канальцах полностью зависит от активности кар-
296 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Рис. 15-2. Реабсорбция различных растворов в прокси­
мальном канальце по отношению к длине канальца.
(КЖ/П — отношение концентрации в канальцевой жид­
кости к концентрации в плазме; РП — разность потенци­
алов по длине канальца.). (Из: Ganong W. F. Review of
Medical Physiology, 15th ed. Lange, 1991.)
боангидразы, которая ингибируется диуретиком
ацетазоламидом.
В конечном отделе проксимального канальца
оставшаяся в просвете жидкость очень напоминает
простой раствор NaCl, так как бикарбонат и раство­
ренные органические вещества уже в основном ре-
абсорбировались из канальцевой жидкости. В этих
условиях реабсорбция Na+ продолжается, но про­
тон, секретируемый Ыа+,Н+-обменником, далее
нейтрализуется бикарбонатом. Это приводит к па­
дению pH в просвете, что активирует еще малоизу­
ченный механизм ионообмена Cl" на основание
(рис. 15-3). Конечным эффектом параллельных
Na+/H+ и СГ/основание обменов является ре­
абсорбция NaCl. До настоящего времени нет моче­
гонного средства, которое влияет на этот процесс.
Рис. 15-3. Ыа+,Н+-обменник апикальной мембраны и би-
карбонатная реабсорбция в клетке проксимального изви­
того канальца. Находящаяся в базолатеральной мембра­
не Na+,K+-АТФаза поддерживает внутриклеточные уров­
ни ионов натрия и калия в нормальных пределах. В связи
с быстрым уравновешиванием концентрации растворов
приблизительно равны в интерстициальной жидкости и
крови. Кроме щеточной каймы карбоангидраза (KA) об­
наружена и в других участках
Таким образом, действие диуретиков на прокси­
мальный каналец пока ограничивается угнетением
реабсорбции бикарбоната натрия ингибиторами
карбоангидразы.
В связи с высокой проницаемостью проксималь­
ного канальца для воды осмоляльность жидкости
в его просвете и концентрация натрия остаются
сравнительно постоянными на протяжении всего
проксимального канальца (рис. 15-2). Таким обра­
зом, реабсорбция воды прямо пропорциональна ре­
абсорбции соли в этом отделе. Следовательно, кон­
центрация веществ типа инулина, которые не про­
никают через мембрану, будет возрастать по мере
реабсорбции воды (рис. 15-2). Если в канальцевой
жидкости появляется большое количество плохо
проникающих веществ, например глюкозы или
маннитола, обратное всасывание воды может при­
вести к росту концентрации этих веществ до точ­
ки, когда осмоляльность канальцевой жидкостипо-
вышается и дальнейшая реабсорбция воды блоки­
Глава 15. Мочегонные средства
руется. Таков механизм действия осмотических
диуретиков.
Секреторные системы для органических кислот
расположены в средней трети проксимального ка­
нальца (сегмент S2). Эти системы секретируют ряд
органических веществ (мочевую кислоту, р-амино-
гиппуровую кислоту, диуретики, антибиотики и
др.) в жидкость просвета канальца из крови. Сек­
реторные системы для органических оснований
(креатинин, прокаинамид, холин и т. д.) располо­
жены в начальном (S1) и среднем (S2) сегментах
проксимального канальца. Эти системы важны для
поступления диуретиков к месту их действия в про­
свете сегментов канальца вдоль всего нефрона. Кро­
ме того, в этих местах происходит взаимодействие
между диуретиками и мочевой кислотой или дру­
гими эндогенными органическими соединениями
(например, взаимодействие между диуретиками и
пробенецидом).
Петля Генле
Тонкая часть петли Генле не принимает участия
в активной реабсорбции соли, но важна для реаб­
сорбции воды. Вода всасывается из тонкого нисхо­
дящего участка петли Генле за счет осмотических
сил, создаваемых гипертоническим содержимым
интерстиция медуллярного слоя. Как и в прокси­
мальных канальцах, плохо проникающие вещества
типа маннитола или глюкозы при их присутствии в
просвете петли будут препятствовать всасыванию
воды и способствовать ее поступлению в более ди­
стальные отделы.
Толстое восходящее колено петли Генле актив­
но реабсорбирует NaCl из просвета (около 35 % про­
фильтровавшегося натрия), но в отличие от прокси­
мального канальца и тонкого колена петли оно
очень плохо проницаемо для воды. Реабсорбция
соли в толстом восходящем сегменте, следователь­
но, ведет к разведению канальцевой жидкости, по­
этому этот участок называют “разводящий сегмент”.
Медуллярная часть толстого восходящего колена
вносит свой вклад в гипертоничность мозгового
слоя и тем самым играет важную роль в механизме
концентрации мочи.
Система транспорта NaCl в люминальной мемб­
ране толстого восходящего колена представлена
№+,К+,2С1~-котранспортером (рис. 15-4). Этот
транспортер селективно блокируется диуретиками,
известными под названием “петлевые”. Хотя
297
Рис. 15-4. Пути ионного транспорта через люминальную
и базолатеральную мембраны клеток толстого восходя­
щего колена. Положительный электрический потенциал
в просвете, вызываемый обратной диффузией K+, приво­
дит к реабсорбции двухвалентных катионов по парацел-
люлярным путям
Na+,K+,2Cl"-KOTpaHcnopTep сам по себе электричес­
ки нейтрален (два катиона переносятся с двумя ани­
онами), его действие ведет к избыточному накоп­
лению K+ в клетке, так как №+,К+-АТФаза также
переносит калий в клетку (с базолатеральной сто­
роны). Это ведет к обратной диффузии K+ в про­
свет канальца, что формирует положительный
электрический потенциал просвета. Этот потенци­
ал создает движущую силу для реабсорбции двух­
валентных катионов — Mg2+ и Ca2+ — по парацел-
люлярным путям (между клетками). Таким обра­
зом, подавление транспорта соли в толстом восхо­
дящем сегменте петлевыми диуретиками вызывает
повышение экскреции с мочой, кроме NaCl, и этих
двухвалентных катионов.
Дистальный извитой каналец
В дистальном извитом канальце NaCl всасыва­
ется меньше (лишь около 10 % профильтровавше­
гося NaCl), чем в толстом восходящем участке пет­
ли. Дистальный каналец относительно непроница­
ем для воды и, следовательно, реабсорбция NaCl
разводит канальцевую жидкость. Основой механиз­
ма транспорта NaCl в дистальном извитом каналь­
це является электрически нейтральный сочетанный
транспорт Na+ и Cl" (рис. 15-5), который фармако­
298 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
логически отличен от сочетанного транспорта
Na+,K\2Cr в толстом восходящем колене.
ЫаС1-транспортер блокируется диуретиками груп­
пы тиазидов. Поскольку в дистальном извитом ка­
нальце не существует повторного цикла переноса
K+ через апикальную мембрану, как это происхо­
дит в петле Генле, в этом сегменте не создается по­
ложительный потенциал в просвете канальца, по­
этому Ca2+ и Mg2+ не выталкиваются оттуда элект­
рическими силами.
Однако Ca2+ активно реабсорбируется эпители­
альными клетками дистального извитого канальца
через апикальные Са2+-каналы и базолатеральный
Ыа\Са2+-ионообменник (рис. 15-5). Этот процесс
регулируется гормоном паращитовидных желез.
Как будет понятно из дальнейшего изложения, от­
личия в механизме транспорта Ca2+ в дистальном
извитом канальце и в петле Генле лежат в основе
действия различных групп диуретиков на транс­
порт Ca2+.
Собирательные трубочки
Собирательные трубочки реабсорбируют всего
2-5 % от общего количества всасывающегося в поч­
ках NaCl. На первый взгляд это может показаться
незначительным. Однако собирательные трубочки
играют жизненно важную роль в физиологии по-
Рис. 15-5. Пути ионного транспорта через люминальную
и базолатеральную мембраны клетки дистального изви­
того канальца. Как во всех канальцевых клетках, в базо­
латеральной мембране находится Ыа+,К+-АТФаза (Р —
рецептор паратгормона, ПТГ — паратгормон)
чек и действии диуретиков. Как конечное звено ре­
абсорбции NaCl собирательные трубочки ответ­
ственны за окончательную концентрацию Na+ в
моче. Более того, собирательная трубочка и конеч­
ный участок дистального канальца являются облас­
тью влияния минералокортикоидов, поэтому дан­
ный сегмент канальцевой системы играет важную
роль в регуляции объема мочи. Наконец, собира­
тельная трубочка — главное место секреции кадия
почками и, следовательно, здесь реализуются фак­
тически все вызванные диуретиками изменения ме­
таболизма калия.
Механизм реабсорбции NaCl в собирательной
трубочке отличается от механизмов, свойственных
другим участкам канальца. Главные клетки — ос­
новное место транспорта Na+ , K+ и H2O (рис. 15-6),
а вставочные клетки — область секреции протонов.
В отличие от эпителиальных клеток в начальных
Рис. 15-6. Пути транспорта ионов и воды через люми­
нальную и базолатеральную мембраны клеток собира­
тельной трубочки и собирательного протока. Направлен­
ная внутрь диффузия Na+ создает в просвете отрицатель­
ный потенциал, приводящий к реабсорбции Cl и выхо­
ду K+ (Р — рецептор альдостерона или антидиуретичес-J
кого гормона) .к
Глава 15. Мочегонные средства
сегментах нефрона апикальная мембрана главных
клеток собирательных трубочек не содержит сис­
тем сочетанного транспорта для Na+H других ионов.
Эти мембраны имеют раздельные ионные каналы
для Na+ и K+. Так как они не пропускают анионы,
транспорт Na+ или K+ приводит к переносу заряда
через мембрану. Поскольку движущая сила для пе­
реноса Na+ внутрь главной клетки существенно пре­
вышает таковую для выхода K+, преобладает реаб­
сорбция Na+ и создается значительный (10-50 мВ)
отрицательный потенциал просвета. Na+, который
входит в главную клетку посредством подобного
механизма, далее транспортируется в кровь с помо­
щью такой же, как и в других отделах, базолатераль­
ной Na\K+-AT<Da3bi (рис. 15-6). Отрицательный
люминальный электрический потенциал способ­
ствует обратному транспорту Cl" в кровь через па-
рацеллюлярные пути и выталкивает K+ из клетки
через К+-каналы апикальной мембраны. Таким об­
разом, существует важная связь между поступле­
нием Na+ в собирательные трубочки и секрецией K+.
Диуретики, действующие выше собирательных тру­
бочек, повышают поступление Na+ к этому месту и
усиливают секрецию K+. Более того, если Na+ по­
ступает с анионом типа бикарбоната, который не
может реабсорбироваться так легко, как Cl", отри­
цательный потенциал просвета увеличивается и
еще более возрастает секреция K+. Это является
причиной потерь K+, вызываемых многими диуре­
тиками, особенно когда сопутствующее уменьше­
ние объема жидкости усиливает секрецию альдо­
стерона.
Реабсорбция Na+ и сопряженная с ним секреция
K+регулируются альдостероном. Этот стероидный
гормон, влияя на транскрипцию генов, повышает
активность каналов апикальной мембраны и базо­
латеральной Na+,K+-ATCDa3bi, что приводит к воз­
растанию трансэпителиального электрического по­
тенциала и значительному усилению как реабсорб­
ции Na+, так и секреции K+ (дополнение “Электри­
ческий потенциал и секреция калия” и рис. 15-7).
В отсутствие антидиуретического гормона
(АДГ) собирательная трубочка (и канал) непрони­
цаемы для воды, что способствует образованию раз­
веденной мочи. Однако это единственное место в не-
фроне, где регулируется проницаемость мембраны
для воды. АДГ вызывает слияние внутриклеточных
везикул, содержащих преформированные водные
каналы, с апикальными мембранами главных кле­
ток, увеличивая тем самым проницаемость мемб­
299
раны для воды (рис. 15-6). Секреция АДГ регули­
руется осмоляльностью сыворотки и объемом жид­
кости. Таким образом, антагонисты АДГ теоретичес­
ки должны усиливать выведение воды, однако та­
кие вещества пока еще не применяются в клинике.
I. Базисная фармакология
мочегонных средств
Ингибиторы карбоангидразы
Карбоангидраза представлена во многих участ­
ках нефрона, включая люминальную и базолаТе-
ральную мембраны, цитоплазму эпителиальных
клеток и эритроциты в сосудах почек. Преобладает
же этот фермент в люминальной мембране прокси­
мального канальца (рис. 15-3), где он катализирует
дегидратацию H2CO3 — критическое звено прокси­
мальной реабсорбции бикарбоната. Ингибирование
карбоангидразы нарушает этот процесс, вызывая
бикарбонатный диурез и уменьшение запасов би­
карбоната в организме.
Ингибиторы карбоангидразы были предше­
ственниками современных диуретиков (дополне­
ние “Создание современных диуретиков”). Они от­
носятся к незамещенным производным сульфанил­
амидов и появились после того, как было замечено,
что бактериостатические сульфаниламиды вызыва­
ют щелочной диурез и гиперхлоремический мета­
болический ацидоз. С созданием новых препаратов
ингибиторы карбоангидразы стали использоваться
редко, но сохранились некоторые специфические
области их применения, которые обсуждаются да­
лее.
Химия
Структура ацетазоламида показана в дополне­
нии (стр. 301). Для проявления активности препа­
рата важна сульфаниламидная группа. Алкильные
заместители в этой группе полностью блокируют
его влияние на активность карбоангидразы.
Фармакокинетика
Все ингибиторы карбоангидразы хорошо всасы­
ваются после приема внутрь. Повышение pH мочи
при бикарбонатном диурезе возникает в течение
30 минут, достигает максимума через 2 часа и со-
300 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

Электрический потенциал и секреция калия

Способность минералокортикоидов увеличи­
вать секрецию K+ за счет влияния на электричес­
кий потенциал демонстрируется экспериментом,
показанным на рис. 15-7. У адреналэктомирован-
ных кроликов трансэпителиальный электричес­
кий потенциал (слева) невелик (5-6 мВ) и не из­
меняется под действием амилорида — диурети­
ка, который блокирует апикальный канал для
Na+. Секреция K+ (справа) в этих условиях очень
низка. Однако у животных, получивших дезок-
сикортикостерона ацетат (ДОКСА) — минерало-
кортикоид, подобный альдостерону,— электри­
ческий потенциал падает до -20 мВ, а секреция
K+ возрастает в 7 раз. Влияния ДОКСА на элект­
рический потенциал и секрецию K+ устраняют­
ся при блокаде Ыа+-канала амилоридом.

Рис. 15-7. Электрический потенциал и секреция калия. У адреналэктомированных (АЭ) кроликов трансэпители­
альный потенциал собирательной трубочки (слева, темный столбик) положителен и секреция K+ (справа, темный
столбик) незначительна. При введении кроликам минералокортикоида (кролики, леченные ДОКСА) потенциал
изменяется до -20 мВ и секреция K+ увеличивается более чем в 7 раз. Эффекты ДОКСА полностью устраняются
(обращаются) амилоридом (светлые столбики). ДОКСА — дезоксикортикостерона ацетат. (Из: Wingo С. S. Cortical
collecting tubule potassium secretion: Effect of amiloride, ouabain, and luminal sodium concentration. Kidney Int. 1985;
27:886.)

храняется в течение 12 часов после однократного Фармакодинамика

приема. Экскреция вещества происходит за счет ка­
нальцевой секреции в S2-CerMeHTe проксимального Ингибирование активности карбоангидразы су­
канальца. По этой причине при почечной недоста­ щественно подавляет реабсорбцию бикарбонатов в
точности дозу надо уменьшать. проксимальном канальце. При введении макси-
Глава 15. Мочегонные средства
Создание современных диуретиков
Создание тиазидов и других современных
диуретиков связано с наблюдениями, в ходе ко­
торых было обнаружено, что у больных, которые
получали сульфаниламиды, развивался метабо­
лический ацидоз с ощелачиванием мочи. Уста­
новлено, что эти препараты вызывают диурез с
выделением бикарбоната натрия. Понимание
возможной пользы этого диуретического эффек­
та привело к созданию ацетазоламида и позд­
нее — тиазидов.
Стрелки на рисунке показывают историчес­
кие этапы, а не химические реакции. Когда был
синтезирован конкурент ацетазоламида дихлор-
фенамид, обнаружили, что он в большей степе­
мально безопасной дозы ацетазоламида реабсорб­
ция бикарбоната снижается на 85 %; IC50 (концент­
рация, при которой активность подавляется на
50 %) составляет 4 мкмоль/л. Однако некоторое ко­
личество бикарбоната еще может реабсорбировать-
ся в других участках нефрона за счет механизмов,
не зависимых от карбоангидразы. Суммарный эф­
фект при максимальном действии ацетазоламида
выражается в ингибировании примерно на 45 %
всей почечной реабсорбции бикарбоната. Тем не
менее угнетение карбоангидразы вызывает значи­
тельные потери бикарбоната, что ведет к гиперхло-
ремическому метаболическому ацидозу. Из-за ток­
сичности этого ацидоза и вызванного истощением
бикарбоната повышения реабсорбции NaCl в остав­
шихся канальцевых сегментах нефрона диуретичес­
кая эффективность ацетазоламида значительно
снижается при назначении в течение нескольких
дней.
301
ни увеличивает экскрецию хлорида натрия от­
носительно экскреции бикарбоната натрия. Это
изменение оказалось желательным, указываю­
щим на механизм действия, отличный от инги­
бирования карбоангидразы (или дополнитель­
ный к нему). Дальнейшие модификации моле­
кулы привели к созданию дисульфамоилхлор-
анилина, хотя и слабого диуретика, но послужив­
шего основой для синтеза циклического соеди­
нения хлортиазида (первого тиазида). Это соеди­
нение мало влияло на активность карбоангидра­
зы, но селективно подавляло реабсорбцию NaCl
в дистальном канальце. На базе тиазидов в по­
следующем были созданы петлевые диуретики.
Основное клиническое применение ацетазол­
амида связано с зависимым от карбоангидразы
транспортом бикарбоната в других органах поми­
мо почек. Цилиарное тело глаза секретирует бикар­
бонат в глазную влагу за счет процесса, сходного с
реабсорбцией бикарбоната из жидкости прокси­
мального канальца. Единственное отличие состоит
в том, что процесс идет в обратном направлении —
цилиарное тело захватывает бикарбонат из крови,
а в проксимальном канальце он возвращается в
кровь. Сходным образом образование спинномоз­
говой жидкости в хориодальных сплетениях связа­
но с секрецией бикарбоната в ликвор. Хотя эти про­
цессы идут в противоположном направлении по
сравнению с процессами в проксимальном каналь­
це, они в равной степени подавляются ингибитора­
ми карбоангидразы, что в обоих случаях существен­
но изменяет pH и количество образующейся жид­
кости.
302 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Клинические показания и дозирование
(табл. 15-1)
A. Глаукома. Ингибирование карбоангидразы
понижает скорость образования глазной влаги, что
ведет к снижению внутриглазного давления. Такой
эффект ценен для кратковременного и длительно­
го лечения различных форм глаукомы, поэтому
ингибиторы карбоангидразы чаще всего назначают
по этому показанию. Предпринимаются попытки
создания ингибиторов карбоангидразы для местно­
го применения при лечении глаукомы, но такие пре­
параты пока не внедрены в практику.
Б. Ощелачивание мочи. Мочевая кислота и цис-
тин относительно нерастворимы в кислой моче.
Усилить их почечную экскрецию можно, повышая
pH мочи при введении ингибиторов карбоангидра­
зы. Таким же образом при назначении ацетазол-
амида повышается почечная экскреция слабых кис­
лот (например, аспирина). В отсутствие постоян­
ного введения бикарбонатов эти эффекты ацетазо-
ламида относительно кратковременны. Продолжи­
тельное лечение требует одновременного назначе­
ния бикарбонатов.
B. Метаболический алкалоз. В большинстве
случаев метаболический алкалоз является след­
ствием понижения общего уровня K+ в организме и
внутрисосудистого объема или высокого уровня
минералокортикоидов. Следовательно, его нужно
лечить не с помощью ацетазоламида, а корригируя
заболевание, лежащее в основе. Когда же алкалоз
связан с избыточным назначением диуретиков
больным с тяжелой сердечной недостаточностью, а
назначение солевых растворов противопоказано из-
за повышения давления наполнения сердца, ацета-
золамид может быть полезен для коррекции алка­
лоза и для получения дополнительного диуретичес­
кого эффекта. Ацетазоламид используют также для
быстрой коррекции метаболического алкалоза, ко­
торый может развиваться в ситуации респиратор­
ного ацидоза.
ТАБЛИЦА 15-1. Ингибиторы карбоангидразы,
применяемые для лечения глаукомы
Препарат Обычная доза для приема внутрь
(1-4 раза в день)
Ацетазоламид 250 мг
Дихлорфенамид 50 мг
Г. Острая горная болезнь. Слабость, голово­
кружение, бессонница, головная боль и тошнота мо­
гут наблюдаться у путешественников в горах при
быстром подъеме выше 3000 м. Эти симптомы обыч­
но умеренно выражены и длятся несколько дней.
В более серьезных случаях быстро прогрессирую­
щий легочный или мозговой отек может угрожать
жизни. Ингибируя образование цереброспинальной
жидкости и понижая ее pH и pH мозга, ацетазол­
амид может повышать работоспособность и умень­
шать симптомы горной болезни. В целях профилак­
тики его применяют внутрь за 24 часа до восхожде­
ния. В одном из исследований (Zell, 1988) высту­
пают против такой профилактики при любительс­
ких восхождениях, так как симптомы при этом
обычно незначительны.
Д. Другое применение. Ингибиторы карбоан­
гидразы применяются как вспомогательные сред­
ства для лечения эпилепсии, некоторых форм ги-
покалиемического периодического паралича и для
повышения экскреции фосфатов с мочой при тяже­
лой гиперфосфатемии.
Токсичность
A. Гиперхлоремический метаболический аци­
доз. Ацидоз связан с хроническим уменьшением
запасов бикарбоната в организме под влиянием
ингибиторов карбоангидразы. Истощение бикарбо­
натов ограничивает эффективность диуретическо­
го действия двумя или тремя днями.
Б. Почечные камни. Как следствие бикарбонат-
урической реакции, вызванной ингибиторами кар­
боангидразы, развиваются фосфатурия и гипер-
кальцийурия. При хроническом применении может
также понизиться почечная экскреция растворяю­
щего фактора (например, цитрата). При щелочных
значениях pH относительно нерастворимы соли
кальция, что означает увеличение риска образова­
ния из них почечных камней.
B. Истощение калия почек. Потери калия про­
исходят потому, что NaHCO3, попадающий в соби­
рательные трубочки, вызывает увеличение люми-
нального отрицательного электрического потенци­
ала в этом сегменте и увеличивает экскрецию Kt:;
Этот эффект можно предупредить одновременным
назначением KCl.
Г. Другие токсические эффекты. После приема»
больших доз часто наблюдаются сонливость и пгР
рестезии. Эти препараты накапливаются у больных!
Глава 15. Мочегонные средства 303

с почечной недостаточностью, и тогда их токсичес­

кое действие на ЦНС может быть значительным.
Могут появиться и реакции гиперчувствительнос­
ти (лихорадка, сыпь, угнетение костного мозга, ин­
терстициальный нефрит).

Противопоказания
Следует избегать назначения ингибиторов кар­
боангидразы при циррозе печени. Подщелачивание
мочи снижает выведение с мочой NH/ и способ­
ствует развитию печеночной энцефалопатии.

Петлевые диуретики
Петлевые диуретики избирательно подавляют
реабсорбцию NaCl в толстом восходящем колене
петли Генле. В связи с большой способностью к аб­
сорбции NaCl в этом сегменте и тем, что диурез не
ограничивается развитием ацидоза, как это проис­
ходит при применении ингибиторов карбоангидра­
зы, эти вещества являются наиболее эффективны­
ми из известных диуретиков.

Химия
Двумя препаратами-прототипами этой группы
являются фуросемид и этакриновая кислота.
Структура нескольких петлевых диуретиков пока­
зана на рис. 15-8. Как и ингибиторы карбоангидра­
зы, фуросемид и буметанид являются производны­
ми сульфаниламидов. Эти вещества имеют карбок­
сильную группу с сульфамоильным радикалом в
метаположении (углерод номер 5). У С4 присут­
ствуют галоидный или феноксизаместители, а за­
мещенная аминогруппа — у С2 или СЗ. Новейший
петлевой диуретик торсемид является еще одним
производным сульфаниламида.
Этакриновая кислота (не сульфаниламидное
производное) химически отличается от фуросеми-
да. Это производное феноксиуксусной кислоты,
содержащее соседние кетонную и метиленовую
группы (рис. 15-8). Метиленовая группа (затенена)
формирует соединение со свободной сульфгид-
рильной группой цистеина. Цистеиновое производ­
ное считается активной формой препарата.
Органические ртутные диуретики угнетают
транспорт солей в толстой восходящей части петли.
Они более не применяются из-за высокой токсич­
ности и представляют только исторический интерес.
Рис. 15-8. Петлевые диуретики. Затененная метиленовая
группа у этакриновой кислоты реактивна и может соеди­
няться со свободными сульфгидрильными группами
Фармакокинетика
Петлевые диуретики быстро всасываются. Они
выводятся путем почечной экскреции и за счет клу­
бочковой фильтрации. Диуретическая реакция пос­
ле внутривенного введения развивается чрезвычай­
но быстро. Продолжительность эффекта обычно 2-
3 часа. Период полувыведения зависит от функции
почек. Поскольку фуросемид действует со стороны
просвета канальца, мочегонное действие положи­
тельно коррелирует с его экскрецией с мочой. На­
рушение секреторного компонента его клиренса
может происходить при одновременном введении
таких веществ как индометацин и пробенецид, ко­
торые подавляют секрецию слабых кислот в про­
ксимальном канальце. Определены метаболиты
этакриновой кислоты и фуросемида, однако неяс­
но, обладают ли они мочегонным действием. Тор­
семид имеет несколько более продолжительные
период полувыведения и длительность действия,
304 Раздел NI. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
чем фуросемид или буметанид. У него есть по мень­
шей мере один активный метаболит со сравнитель­
но более длительным периодом полувыведения, чем
у родительского соединения.
Фармакодинамика
Препараты этой группы подавляют систему со­
четанного транспорта Na+, K+, 2СГ в люминальной
мембране толстой восходящей части петли Генле.
Подавляя этот транспортер, петлевые диуретики
снижают реабсорбцию NaCl и снижают нормаль­
ный положительный потенциал просвета, связан­
ный с циклическим транспортом K+ (рис. 15-4).
Этот электрический потенциал в норме управляет
реабсорбцией двухвалентных катионов в петле.
Петлевые диуретики, устраняя положительный
потенциал в просвете, вызывают увеличение экс­
креции Ca2+ и Mg2+. Продолжительное применение
может вызвать значительную гипомагниемию у не­
которых больных. Так как Ca2+ активно реабсорби-
руется в дистальном извитом канальце, петлевые
диуретики обычно не вызывают гипокальциемию.
Однако при расстройствах, которые сопровождают­
ся гиперкальциемией, экскреция Ca2+ может быть
значительно повышена путем сочетания петлевых
диуретиков с инфузией солевого раствора. Этот
эффект весьма важен при лечении больных с гипер­
кальциемией.
Помимо диуретического действия, петлевые ди­
уретики оказывают прямое влияние на кровоток в
некоторых сосудистых областях. Механизмы тако­
го эффекта недостаточно изучены. Фуросемид уве­
личивает почечный кровоток и вызывает пере­
распределение крови в корковом слое почек. Фу­
росемид и этакриновая кислота уменьшают прояв­
ления застоя в легких и давление наполнения ле­
вого желудочка при застойной сердечной недоста­
точности еще до того, как произойдет измеримое
повышение отделения мочи.
Показания к применению и дозирование
(табл. 15-2)
Наиболее важными показаниями для примене­
ния петлевых диуретиков являются острый отек
легких, другие заболевания, сопровождающиеся
отеками, и острая гиперкальциемия. Использование
препаратов данной группы при указанных состоя­
ниях обсуждается далее в разделе клинической фар­
макологии. Имеются и другие показания к приме­
нению петлевых диуретиков.
A. Гиперкалиемия. При умеренной гиперкалие-
мии или после неотложной терапии тяжелой гипер-
калиемии петлевые диуретики могут значительно
повысить экскрецию K+ с мочой, что способствует
снижению общего запаса K+ в организме. Этот эф­
фект усиливается при одновременном назначении
NaCl и воды.
Б. Острая почечная недостаточность. Петле­
вые диуретики могут увеличить скорость тока мочи
и экскрецию K+ при острой почечной недостаточ­
ности. Эти вещества могут способствовать перехо­
ду олигурической фазы почечной недостаточности
в неолигурическую, что облегчает состояние боль­
ных. Однако они не укорачивают продолжитель­
ность периода недостаточности функции почек.
Если большая нагрузка рентгеноконтрастными ве­
ществами провоцирует острую почечную недоста­
точность или является угрожающей, петлевые ди­
уретики могут помочь промыть канальцы и умень­
шить проявления их обструкции. С другой сторо­
ны, петлевые диуретики теоретически могут уси­
лить образование цилиндров при миеломе и нефро­
патии.
B. Передозировка анионов. Бромиды, фториды
и иодиды реабсорбируются в толстом восходящем
колене петли, следовательно, петлевые диуретики
могут быть полезны при лечении отравлений соеди­
нениями, содержащими эти ионы. Чтобы заместить
потери с мочой Na+, доставить Cl" и избежать поте­
ри внеклеточной жидкости, одновременно следует
вводить солевые растворы.
Токсичность
А. Гипокалиемический метаболический алка­
лоз. Петлевые диуретики увеличивают поступление
соли и воды в собирательные трубки и тем самым
способствуют повышению секреции K+ и H+, что вы­
зывает гипокалиемический метаболический алкалоз.
ТАБЛИЦА 15-2. Дозы петлевых диуретиков'
Препарат Ежедневная доза для приема внутрь
Буметанид 0.5-2 мг
Этакриновая кислота 50-200 мг
Фуросемид 20-80 мг
Торсемид 2.5-20 мг
1 Единичная доза или доза, разделяемая на два приема.
 Глава 15. Мочегонные средства 305

Это токсическое действие является функцией вели­ ствительны к другим сульфаниламидам. Чрезмер­
чины диуретического эффекта и может быть уст­ ное применение любого диуретика опасно при цир­
ранено замещением K+ и коррекцией гиповолемии. розе печени, пограничной почечной недостаточно­
Б. Ототоксичность. Петлевые диуретики могут сти или застойной сердечной недостаточности.
вызывать связанное с дозой ухудшение слуха, ко­
торое обычно носит обратимый характер. Наиболее
часто оно бывает у больных с нарушенной функ­
Тиазиды
цией почек или у тех, кто получает одновременно Тиазидные диуретики появились в результате
другие ототоксичные препараты, например амино- попыток синтеза более сильных ингибиторов кар­
гликозидные антибиотики. боангидразы (дополнение “Создание современных
В. Гиперурикемия. Петлевые диуретики могут
диуретиков”). В последующем стало ясно, что тиа­
вызывать гиперурикемию и провоцировать присту- зиды ингибируют транспорт NaCl независимо от
; пы подагры. Это связано с обусловленным гипово- влияния на активность карбоангидразы и что они
лемией повышением реабсорбции мочевой кислоты влияют на транспорт соли в дистальном извитом ка­
в проксимальном канальце. Такого эффекта можно нальце. Некоторые представители этой группы со­
избежать, используя более низкие дозы диуретика. хранили выраженную антикарбоангидразную ак­
Г. Гипомагниемия. Истощение запасов маг- тивность, но этот эффект не связан с первичным ме­
! ния — предсказуемое следствие хронического при­ ханизмом их действия.
менения петлевых диуретиков. Оно наблюдается у
больных с пищевым дефицитом магния. Это дей­
Химия
ствие можно устранить назначением препаратов
магния для приема внутрь. Препараты данной группы формально обозна­
'• Д. Аллергические реакции. При лечении фуро- чают как бензотиадиазиды, обычно используя со­
семидом иногда наблюдаются кожные высыпания, кращенное название тиазиды. Природа гетероцик­
i эозинофилия, реже — интерстициальный нефрит. лических колец и заместителей при них может ва­
Они обычно быстро исчезают после отмены препа­ рьировать, но все соединения, как и ингибиторы
рата. Аллергические реакции, вероятно, связаны с карбоангидразы, сохраняют незамещенную сульфа­
сульфаниламидной частью молекулы; они значи­ ниламидную группу (рис. 15-9).
тельно реже отмечаются при применении этакри-
! новой кислоты.
Фармакокинетика
Е. Другие токсические эффекты. Петлевые ди­
уретики в большей степени по сравнению с други­ Все тиазиды всасываются при приеме внутрь, но
ми могут способствовать дегидратации. Гипонатри- существуют отличия в их метаболизме. Родоначаль­
j емия возникает реже, чем при приеме тиазидов, по- ник группы хлортиазид менее липофилен и должен
I тому что петлевые диуретики уменьшают макси- назначаться в относительно больших дозах. Хлор-
. мальную концентрационную способность почек. талидон медленно всасывается и имеет большую
*, Тем не менее у больных, которые потребляют боль­ продолжительность действия. Индапамид экскре-
ше жидкости в связи с вызванной гиповолемией тируется в основном через желчевыводящие пути,
а жаждой, при приеме петлевых диуретиков может но достаточная доля активной формы выводится
развиться выраженная гипонатриемия. Эти препа- почками, что обеспечивает мочегонное действие в
I раты известны своим кальцийуретическим действи- дистальном извитом канальце.
% ем, но может возникнуть и гиперкальциемия, чаще Все тиазиды выводятся с помощью системы сек­
I у больных с выраженной дегидратацией или при реции органических кислот и в некоторой степени
3 наличии других, ранее скрытых причин гиперкаль- конкурируют с секрецией мочевой кислоты той же
M циемии, таких как карцинома легких. системой. В результате скорость секреции мочевой
кислоты может понижаться и соответственно уве­
I Противопоказания личиваться ее содержание в сыворотке. В стацио­
нарном состоянии выработка мочевой кислоты и,
Фуросемид и буметанид могут проявлять пере- следовательно, почечная экскреция не изменяются
8 крестную реактивность у больных, которые чув­ под влиянием тиазидов.
. 306 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Рис. 15-9. Гидрохлортиазид и родственные средства
Фармакодинамика
Тиазиды подавляют реабсорбцию NaCl со сто­
роны эпителиальной клетки, обращенной в просвет
канальца. Считается, что может изменяться и реаб­
сорбция NaCl в дистальном участке проксимально­
го канальца, но в обычных клинических условиях
этот эффект незаметен.
О системе транспорта NaCl, которая угнетается
тиазидами, известно сравнительно мало. Как уже
обсуждалось, этот транспортный механизм являет­
ся электрически нейтральным NaCl-котранспорте-
ром, который отличается от переносчика в области
петли Генле. В дистальном извитом канальце су­
ществует также активный процесс реабсорбции для
Ca2+, модулируемый паратиреоидным гормоном
(ПТГ) (рис. 15-5). В отличие от петлевых диурети­
ков, которые угнетают реабсорбцию Ca2+ в петле
Генле, тиазиды увеличивают ее в дистальном из­
витом канальце. Механизм такого действия неиз­
вестен, но предполагают, что он связан со сниже­
нием концентрации Na+ в клетке из-за блокады вхо­
да Na+ под влиянием тиазидов. Понижение уровня
внутриклеточного Na+ может усилить Na+, Са2+-об-
мен в базолатеральной мембране (рис. 15-5), а это
способствует реабсорбции Ca2+. Хотя тиазиды ред­
ко вызывают гиперкальциемию вследствие повы­
шения реабсорбции, они могут демаскировать ги­
перкальциемию, связанную с другими причинами •
(например, гиперпаратиреоидизмом, карциномой,
саркоидозом). Тиазиды оказались полезными в те­
рапии нефролитиаза, связанного с гиперкальций-
урией.
Показания к применению и дозирование
(табл. 15-3)
Основными показаниями для применения тиа­
зидов являются: I) гипертензия, 2) застойная сер­
дечная недостаточность, 3) нефролитиаз, связан­
ный с идиопатической гиперкальцийурией, 4) не- ^
фрогенный несахарный диабет. Применение тиа§и-
дов при каждом из этих заболеваний рассматривав
ется далее в разделе клинической фармакологами /у
Глава 15. Мочегонные средства 307

ТАБЛИЦА 15-3. Дозы тиазидов и родственных диуретиков

Препарат Ежедневная доза для приема внутрь Частота приема

Бендрофторметиазид 2.5-10 мг В один прием

Бензтиазид 25-100 мг В два приема
Хлортиазид 0.5-1 г В два приема
Хлортапидон1 50-100 мг В один прием
Г идрохлортиазид 25-100 мг В один прием
Гидрофторметиазид 25-100 мг В два приема
Индапамид' 2.5-10 мг В один прием
Метиклотиазид 2.5-10 мг В один прием
Метолазон1 2.5-10 мг В один прием
Политиазид 1-4 мг В один прием
Хинетазон1 50-100 мг В один прием
Трихлорметиазид 2-8 мг В один прием
’ He тиазид, но сульфаниламид, качественно сходный с тиазидами.

Токсичность телей данной химической группы. Изредка возни­

A. Гипокалиемический метаболический алка­
лоз и гиперурикемия. Эти токсические эффекты
сходны с теми, которые наблюдаются при приеме
петлевых диуретиков.
Б. Нарушение толерантности к углеводам. Ги­
пергликемия может наблюдаться как у больных с
явно выраженным диабетом, так и у людей с незна­
чительно измененной толерантностью к глюкозе.
Этот эффект связан с нарушением выделения ин­
сулина поджелудочной железой и с уменьшени­
ем утилизации глюкозы тканями. Гипергликемия
может быть частично обратима при коррекции ги-
покалиемии.
B. Гиперлипидемия. Тиазиды вызывают увели­
чение на 5—15 % уровня холестерина в сыворотке и
повышение концентрации липопротеидов низкой
плотности (ЛПНП). При длительном применении
эти показатели обычно понижаются до исходной
величины.
Г. Гипонатриемия. Гипонатриемия — важный
побочный эффект тиазидных диуретиков. В редких
случаях он может представлять угрозу для жизни.
Эффект связан с сочетанным гиповолемическим
повышением уровня АДГ, снижением способнос­
ти почек к разведению и повышенной жаждой. Это
осложнение можно предупредить путем снижения
дозы препарата или ограничения потребления
; Д. Аллергические реакции. Тиазиды являются
сульфаниламидами и проявляют перекрестную
чувствительность в отношении других представи­
кают фоточувствительность или генерализованный
дерматит. Серьезные аллергические реакции быва­
ют очень редко, но могут проявляться в виде гемо­
литической анемии, тромбоцитопении и острого
некротического панкреатита.
Е. Другие токсические эффекты. Слабость, ус­
талость и парестезии напоминают эффекты инги­
биторов карбоангидразы. Имеются сообщения о
нарушении потенции, что, вероятно, связано с
уменьшением объема жидкости в организме.
Противопоказания
Чрезмерное применение любого диуретика опас­
но при циррозе печени, пограничной почечной не­
достаточности или застойной сердечной недоста­
точности.
Калийсберегающие
диуретики
Представители этой группы проявляют антаго­
низм действию альдостерона в конечной части ди­
стальных канальцев и в собирательных трубочках
коркового слоя. Подавление может осуществлять­
ся за счет прямого фармакологического антагониз­
ма на уровне рецепторов минералокортикоидов
(спиронолактон) или путем угнетения транспорта
Na+ через ионные каналы люминальной мембраны
(триамтерен, амилорид). Менее выраженный ка-
лийсберегающий эффект можно наблюдать у пре-
308 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки

паратов, подавляющих образование ренина или ан­

гиотензина II (нестероидные противовоспалитель­
ные средства, Р-блокаторы, ингибиторы ангиотен-
зинпревращающего фермента).

Химия и фармакокинетика
Спиронолактон является синтетическим стерои­
дом, который действует как конкурентный антаго­
нист альдостерона. Начало и длительность его дей­
ствия, следовательно, определяются кинетикой ре­
акции на альдостерон в ткани-мишени. Инактива­
ция препарата в основном происходит в печени. Для
спиронолактона характерно сравнительно медлен­
ное начало действия, требующее несколько дней
для достижения полного терапевтического эф­
фекта.
Триамтерен метаболизируется в печени, но ос­
новным путем элиминации его активной формы и
метаболитов является почечная экскреция. О диу­
ретическом эффекте метаболитов известно мало.
Амилорид выводится в неизмененном виде с мочой.
Поскольку триамтерен активно метаболизируется,
он имеет более короткий период полувыведения и
должен назначаться чаще, чем амилорид. Структу­
ры спиронолактона, триамтерена и амилорида пред­
ставлены на рис. 15-10.

Фармакодинамика
Калийсберегающие диуретики уменьшают аб­
сорбцию Na+ в собирательных канальцах и трубоч­
ках. Всасывание Na+ (и секреция K+) в этой облас­
ти регулируются альдостероном. При данной ско­
рости поступления Na+ скорость дистальной секре­
ции K+ положительно коррелирует с уровнем аль­
достерона. Как уже указывалось, альдостерон уве­
личивает секрецию K+ путем повышения активнос­
ти Na+,K+-ATOa3bi и каналов для Na+ и K+. Всасы­
вание Na+ в собирательных трубочках генерирует
отрицательный потенциал просвета, который спо­
собствует секреции K+. Антагонисты альдостерона
вмешиваются в этот процесс. Сходные эффекты
наблюдаются в отношении регуляции H+ в собира­
тельных трубочках, что отчасти объясняет метабо­
лический ацидоз при назначении антагонистов аль­
достерона.
Спиронолактон является синтетическим стеро­
идом, который связывается с цитоплазматически­
ми минералокортикоидными рецепторами и пре­
дупреждает перемещение рецепторного комплек­
са в ядро клетки-мишени. Его структура показана
на рис. 15-10. Препарат может уменьшать внутри­
клеточное образование активных метаболитов
альдостерона путем ингибирования активности
5а-редуктазы. Триамтерен и амилорид не блоки­
руют рецептор альдостерона, а прямо влияют на
вход Na+ через натрийселективные ионные кана­
лы апикальной мембраны собирательных трубо­
чек. Так как секреция K+ в этом отделе нефрона
сопряжена со входом Na+, данные вещества тоже
являются эффективными калийсберегающими ди­
уретиками.
Другие калийсберегающие агенты
Ингибиторы АПФ (главы 11 и 17), хотя и не
используются в качестве калийсберегающих диуре­
тиков, проявляют антагонизм эффекту альдостерр-
на, влияя на его секрецию, поэтому их действие чад-
то сопровождается гиперкалиемией.
Глава 15. Мочегонные средства
Показания к применению и дозирование
(табл. 15-4)
Препараты данной группы наиболее эффектив­
ны при состояниях, сопряженных с избытком ми-
нералокортикоидов: как при первичной гиперсекре­
ции (синдром Конна, эктопическая продукция
АКТГ), так и при вторичном альдостеронизме. По­
следний может возникать при застойной сердечной
недостаточности, циррозе печени, нефротическом
синдроме и других заболеваниях, ассоциированных
с задержкой солей в почках и уменьшением внутри-
сосудистого объема жидкости. Использование дру­
гих диуретиков, подобных тиазидам или петлевым
агентам, может вызывать или усиливать сокраще­
ние объема и тем самым усугублять вторичный аль-
достеронизм. В случае повышенной секреции мине-
ралокортикоидов и продолжающегося поступления
Na+ в дистальные отделы нефрона происходит ис­
тощение запасов K+. Это связано с секрецией K+ в
собирательных трубочках. В этом случае для сни­
жения К+-секреторной реакции и предупреждения
истощения запасов внутриклеточного K+ использу­
ют калийсберегающие диуретики любого типа.
Токсичность
А. Гиперкалиемия. В отличие от других ди­
уретиков препараты данной группы могут вызывать
незначительную, умеренную и даже угрожающую
жизни гиперкалиемию. Риск этого осложнения зна­
чительно повышается при наличии заболеваний по­
чек или при сочетанном применении с другими ле­
карствами, угнетающими выработку ренина (Р-бло-
каторы, НПВС) или ангиотензина II (ингибиторы
АПФ). Поскольку прием большинства других ди­
уретиков ведет к потерям K+, гиперкалиемия может
наблюдаться при использовании антагонистов аль-
достерона в качестве единственного диуретическо­
ТАБЛИЦА15-4. Калийсберегающие диуретики и комбинации препаратов
Торговое название Калийсберегающее средство
Альдактазид Спиронолактон 25 мг
Альдактон Спиронолактон 25 мг
Диазид Триамтерен 50 мг
Дирешум Триамтерен 100 мг
Максзид Триамтерен 75 мг
Максзид-25 мг Триамтерен 37.5 мг
Мидамор Амилорид 5 мг
Модуретик Амилорид 5 мг
309
го агента, особенно у больных с почечной недоста­
точностью. При применении комбинированных
препаратов с фиксированными дозами калийсбере-
гающих и тиазидных диуретиков можно достигнуть
хорошего баланса, при котором гипокалиемия и ме­
таболический алкалоз, вызываемые тиазидами,
сглаживаются эффектами антагониста альдостеро-
на. Однако в связи с различиями в биодоступности
компонентов некоторых комбинированных лекар­
ственных форм побочные эффекты тиазидов (на­
пример, метаболический алкалоз, гипонатриемия)
могут преобладать. По этим причинам предпочти­
тельно подбирать дозы двух лекарств раздельно.
Б. Гиперхлоремический метаболический аци­
доз. Угнетая секрецию параллельно с влиянием
на секрецию K+, калийсберегающие диуретики мо­
гут вызывать ацидоз, сходный с тем, который на­
блюдается при почечном Канальцевом ацидозе IV
типа.
В. Гинекомастия. Синтетические стероиды мо­
гут вызывать, эндокринные нарушения, влияя на
другие стероидные рецепторы. При назначении
спиронолактона описаны гинекомастия и другие
побочные эффекты (импотенция, доброкачествен­
ная гипертрофия простаты).
Г. Острая почечная недостаточность. Комбина­
ция триамтерена и индометацина иногда вызывает
острую почечную недостаточность. Этот эффект не
наблюдается у других калийсберегающих диурети­
ков.
Д. Камни в почках. Триамтерен плохо раство­
рим и может давать осадок в моче, способствуя об­
разованию почечных камней.
Противопоказания
Препараты данной группы могут вызывать тя­
желую, даже фатальную, гиперкалиемию у чувстви­
тельных больных. Прием K+ внутрь следует прекра­
Гидрохлортиазид Частота приема
25 мг 1-4 раза в день
— 1-4 раза в день
25 мг 1-4 раза в день
— 1-3 раза в день
50 мг 1 раз в день
25 мг 1 раз в день
— 1 раз в день
50 мг 1 или 2 раза в день
310 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
тить при назначении антагонистов альдостерона.
Больные с хронической почечной недостаточнос­
тью особо ранимы и им очень редко назначают ан­
тагонисты альдостерона. Сочетанное применение
других агентов, которые угнетают ренин-ангиотен-
зиновую систему ((3-блокаторы или ингибиторы
АПФ), повышает вероятность гиперкалиемии.
У больных с заболеваниями печени может наблю­
даться нарушение метаболизма триамтерена и спи­
ронолактона, что требует корректировки дозы.
Вещества, усиливающие
экскрецию воды
Осмотические диуретики
Проксимальный каналец и нисходящая часть
петли Генле свободно проницаемы для воды. Ос­
мотические агенты, которые плохо транспортиру­
ются, вызывают задержку воды в этих отделах и
способствуют водному диурезу. Один из таких пре­
паратов, маннитол, используют главным образом
для уменьшения внутричерепного давления, но
иногда и для быстрого удаления почечных токси­
нов, образующихся при остром гемолизе или после
введения рентгеноконтрастных веществ.
Фармакокинетика
Маннитол не метаболизируется и его выведение
регулируется клубочковой фильтрацией без замет­
ной канальцевой реабсорбции или секреции. Осмо­
тические диуретики плохо всасываются по опреде­
лению, значит, их следует вводить парентерально.
Маннитол экскретируется путем клубочковой
фильтрации в течение 30-60 минут. При введении
внутрь препарат вызывает осмотическую диарею.
Этот эффект можно использовать для потенциро­
вания эффекта препаратов ионообменных смол,
связывающих калий, или для элиминации токсичес­
ких веществ из желудочно-кишечного тракта при
сочетанном назначении с активированным углем
(глава 60, том 2).
Фармакодинамика
Осмотические диуретики ограничивают реаб­
сорбцию воды прежде всего в тех отделах нефро­
на, которые свободно проницаемы для воды, т. е.
в проксимальном канальце и нисходящей части
петли Генле. Наличие невсасывающегося веще­
ства, такого как маннитол, предупреждает нор­
мальную абсорбцию воды за счет противодейству­
ющей осмотической силы. В результате объем
мочи увеличивается вместе с экскрецией манни-
тола. Соответствующее увеличение скорости тока
мочи уменьшает время контакта жидкости с ка­
нальцевым эпителием, что уменьшает реабсорб­
цию Na+. Однако возникающий натрийурез мень­
ше по величине, чем водный, что иногда приводит
к гипернатриемии.
Показания к применению и дозирование
А. Увеличение объема мочи. Осмотические ди­
уретики используют для увеличения выведения
воды, более выраженного по сравнению с выведе­
нием натрия. Этот эффект может быть полезен, ког­
да имеются нарушения почечной гемодинамики или
когда значительная задержка Na+ ограничивает ре­
акцию на обычно применяемые диуретики. Осмо­
тические препараты можно использовать для под­
держания объема мочи и для предупреждения ану­
рии, которая возникает при большой пигментной
нагрузке на почки (например, при гемолизе или
рабдомиолизе). Некоторые больные с олигурией не
реагируют на осмотические диуретики. В этих слу­
чаях перед началом постоянной инфузии следует
ввести тест-дозу маннитола (12.5 г внутривенно).
Лекарство бесполезно назначать, если в течение
трех часов после введения тест-дозы не происходит
увеличения мочеотделения до уровня выше 50 мл
в час. Если реакция на тест-дозу получена, введе­
ние маннитола (12.5-25 г) следует повторять через
1-2 часа для поддержания тока мочи на уровне
выше 100 мл в час. Длительное применение манни­
тола не рекомендуется.
Б. Уменьшение внутричерепного и внутриглаз­
ного давления. Осмотические диуретики уменьша­
ют общее содержание воды в организме в большей
степени, чем содержание катионов, и тем самым
уменьшают внутриклеточный объем. Этот эффект
используют для снижения внутричерепного давле­
ния при неврологических заболеваниях и внутри^
глазного давления перед офтальмологическими
вмешательствами. Маннитол вводят в йЬзе
1-2 г/кг массы тела. Внутричерепное давЛенйё, &
которым следует установить мониторное наблюде­
ние, должно начать снижаться через 60-90 мин.
Глава 15. Мочегонные средства 311

Токсичность Показания к применению и дозирование

А. Увеличение внеклеточного объема. Манни- А. Синдром несоответствующей секреции АДГ
тол быстро распределяется во внеклеточном секто­ (СНСАДГ). Антагонисты АДГ используют в тера­
ре и притягивает воду из внутриклеточного. Пер­ пии CHC АДГ, когда ограничение потребления воды
воначально это ведет к увеличению объема внекле­ не может исправить нарушение. Обычно это про­
точной жидкости и гипонатриемии. Этот эффект исходит в амбулаторных условиях, когда ограниче­
может осложнить застойную сердечную недоста­ ние нельзя контролировать, или в стационаре, ког­
точность и способствовать отеку легких. У больных, да большие количества растворов вводят внутри­
получающих осмотические диуретики, часто на­ венно вместе с лекарствами. Для лечения исполь­
блюдаются головная боль, тошнота и рвота. зуют карбонат лития, но реакция больного не всег­
Б. Дегидратация и гипернатриемия. Чрезмер­ да предсказуема. Уровень Li+ в сыворотке следует
ное применение маннитола без адекватного возме­ тщательно контролировать, так как концентрации
щения потерь воды может в конечном счете привес­ выше I ммоль/л токсичны. Демеклоциклин в до­
ти к серьезной дегидратации, потере свободной зах 600-1200 мг в день оказывает более адекватное
воды и гипернатриемии. Этого осложнения можно действие и не так токсичен. Уровень лекарства
избежать путем тщательного контроля ионного со­ в плазме (порядка 2 мкг/мл) можно определить
става сыворотки и водного баланса. с помощью стандартных методов измерения тетра-
циклинов в плазме.
Б. Другие причины увеличения уровня АДГ.
Антагонисты АДГ Уровень АДГ возрастает также в ответ на уменьше­
Ряд заболеваний, например опухоли, при кото- ние эффективного объема циркулирующей крови.
. рых секретируются АДГ-подобные пептиды, сопро- Когда лечение с помощью возмещения объема не­
■*. вождается задержкой воды в результате избыточ- возможно, как при сердечной недостаточности или
S, ного количества АДГ. К сожалению, специфичес- заболеваниях печени, может возникать гипонатри­
I кие антагонисты АДГ пока находятся на стадии ис- емия. Как и при СНСАДГ, ограничение воды явля­
S следования. Два неселективных агента, Li+ и демек- ется средством терапии выбора, но если оно неэф­
K лоциклин, находят ограниченное применение в не- фективно, можно назначить демеклоциклин.
€ которых специфических ситуациях.
Токсичность
К Фармакокинетика A. Нефрогенный несахарный диабет. Если
]? В настоящее время к антагонистам АДГ можноуровень Na+ в сыворотке не контролируется, за
■ отнести соли Li+ и производное тетрациклина (де- СНСАДГ может последовать нефрогенный неса­
j? меклоцгаслин). Оба препарата активны при приеме харный диабет с выраженной гипернатриемией.
К внутрь. Литий реабсорбируется в некоторой степе-Тогда как Li+ используют преимущественно при
■ ни в проксимальных канальцах и далее не абсорби-аффективных расстройствах, нефрогенный неса­
B руется и не секретируется. Демеклоциклин метабо- харный диабет можно лечить с помощью тиазидных
B лизируется в печени.диуретиков или амилорида.
Б. Почечная недостаточность. Как Li+, так и
демеклоциклин могут вызвать острую почечную
В Фармакодинамика
недостаточность. Длительное лечение препаратами
В Антагонисты АДГ угнетают эффекты АДГ наLi+ опасно возникновением хронического интерсти­
В уровне собирательных трубочек. Хотя механизм ихциального нефрита.
В действия не доказан достаточно убедительно, счи- B. Другие токсические эффекты. Побочные
H тается, что оба агента уменьшают образованиеэффекты, связанные с лечением препаратам Li+,—
Щ цАМФ в ответ на действие АДГ и влияют на эф-это дрожь, кардиотоксическое действие, нарушение
B фект цАМФ в клетках собирательных трубочек.функций щитовидной железы и лейкоцитоз (гла­
ва 28). Больным с заболеваниями печени не следу­
ет назначать демеклоциклин (глава 44, том 2).
312 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Сочетания диуретиков
Петлевые диуретики и тиазиды
У некоторых больных наблюдается рефрактер-
ность к обычным дозам петлевых агентов или раз­
вивается невосприимчивость после начального пе­
риода положительного эффекта. Так как эти сред­
ства отличает короткий период полувыведения,
рефрактерность может быть связана с чрезмерно
большими перерывами между повторными приема­
ми. Задержка Na+ в почках возрастает в тот период
времени, когда вещество уже не действует. В этих
случаях, помимо укорочения интервала между при­
емами петлевых диуретиков или увеличения дозы,
возможно применение двух диуретиков, действую­
щих на различные отделы нефрона, что обеспечи­
вает синергизм. Петлевые диуретики и тиазиды в
сочетании часто вызывают диурез, который недо­
стижим при использовании препаратов каждой из
групп в отдельности. Существует несколько при­
чин этого явления. Во-первых, реабсорбция воды и
соли как в восходящем толстом участке петли, так
и в дистальном извитом канальце может возрастать
при блокаде любого из указанных участков. Подав­
ление функции обоих отделов может, следователь­
но, способствовать более чем аддитивному мочегон­
ному эффекту. Во-вторых, тиазидные диуретики
MOiyr вызвать незначительный натрийурез в про­
ксимальном канальце, что обычно маскируется по­
вышением реабсорбции в толстом восходящем ко­
лене петли. Поэтому комбинация петлевых диуре­
тиков и тиазидов препятствует реабсорбции натрия,
по крайней мере в определенной степени, во всех
трех сегментах.
У больных с рефрактерностью к петлевым аген­
там препаратом выбора из группы тиазидоподоб-
ных средств обычно является метолазон. Есть све­
дения о том, что этот препарат более эффективен,
чем другие тиазиды, при почечной недостаточнос­
ти, но эта точка зрения противоречива. Кроме того,
метолазон имеется только в лекарственных формах
для приема внутрь, тогда как хлортиазид можно
вводить и парентерально.
Сочетание петлевых диуретиков и тиазидов мо­
жет способствовать мобилизации большого коли­
чества жидкости даже у больных, которые прояв­
ляют рефрактерность к представителям каждой из
этих групп в отдельности. В этих случаях желате­
лен тщательный гемодинамический мониторинг.
He следует рекомендовать рутинное применение
таких сочетаний в амбулаторных условиях. Тем
более, что это часто приводит к истощению запасов
калия и может потребовать мониторного наблюде­
ния за состоянием воды и электролитов.
Калийсберегающие диуретики
и петлевые агенты или тиазиды
У многих больных, получающих петлевые диу­
ретики или тиазиды, на определенном этапе лече­
ния развивается гипокалиемия. Это состояние
можно исправить ограничением приема соли с пи­
щей, что уменьшает поступление натрия в соби­
рательные трубочки. Если гипокалиемия не уст­
раняется таким образом или с помощью приема
KCl, добавление калийсберегающих диуретиков
поможет значительно снизить экскрецию калия.
Такой способ обычно безопасен, но его следует
избегать у больных с почечной недостаточностью,
когда в ответ на применение калийсберегающих
диуретиков может возникать угрожающая гипер­
калиемия.
II. Клиническая
фармакология диуретиков
В этом разделе обсуждается клиническое при­
менение диуретиков при отечных и иных состояни­
ях. Влияние препаратов данной группы на экскре­
цию электролитов с мочой продемонстрировано в
табл. 15-5.
ТАБЛИЦА 15-5. Изменение содержания
электролитов в моче в ответ
на мочегонные средства
(+- увеличение, - = снижение)
Средства Электролиты мочи
NaCI NaHCO3 Kt
Ингибиторы карбоангидразы + +++ +
Петлевые диуретики ++++ - +
Тиазиды ++ + +
Петлевые диуретики + тиазиды +++++ + ++
К+-сберегающие средства + - -
Глава 15. Мочегонные средства
Отеки
Наиболее частой причиной назначения диуре­
тиков является необходимость уменьшения пери­
ферических отеков или отека легких вследствие
заболеваний сердца, почек, сосудов или нарушений
онкотического давления крови. Задержка соли и
воды с образованием отека часто происходит при
таком понижении доставки крови к почкам, кото­
рое расценивается как недостаточно “эффектив­
ный” объем артериальной крови. Применение диу­
ретиков способствует мобилизации отечной жид­
кости без значительного снижения объема плазмы.
Однако чрезмерная терапия мочегонными сред­
ствами в этих условиях может привести к дальней­
шему понижению эффективного объема артериаль­
ной крови со снижением перфузии жизненно важ­
ных органов. Следовательно, использование диуре­
тиков для ликвидации отеков требует тщательного
мониторного контроля гемодинамического статуса
пациента и понимания патофизиологии заболева­
ния.
Застойная сердечная
недостаточность
Когда функция сердца нарушается вследствие
заболевания, возникающие изменения АД и почеч­
ного кровотока воспринимаются организмом как
гиповолемия и вызывают задержку в почках соли и
воды. Этот первоначально физиологический регу­
ляторный процесс ведет к увеличению внутрисосу-
дистого объема и венозного возврата к сердцу и
t может частично восстановить сердечный выброс до
Ij нормального уровня.
• Если имеющееся заболевание способствует на-
I рушению функции сердца, несмотря на возраста-
ii ние объема плазмы, почки продолжают задержи-
^ вать соль и воду, которые затем выходят из сосу-
^ дов и образуют интерстициальную или легочную
У- отечную жидкость. На этом этапе применение ди-
I уретиков становится необходимым для ограниче-
K ния прогрессирования отеков, особенно отека лег-
R ких. Уменьшение сосудистого застоя в легких при
■ назначении диуретиков улучшает оксигенацию и
К тем самым функцию миокарда. Отеки, ассоции-
R рованные с застойной сердечной недостаточнос-
■ тью, обычно лечат с помощью петлевых диурети-
■ ков. В некоторых случаях задержка соли и воды
313
может стать столь серьезной, что потребуется со­
четанное применение петлевых диуретиков и ти­
азидов.
При лечении диуретиками пациентов с сердеч­
ной недостаточностью следует всегда помнить, что
сердечный выброс у этих больных частично под­
держивается за счет высокого давления наполне­
ния и чрезмерное применение диуретиков может
уменьшить венозный возврат и тем самым привес­
ти к нежелательному снижению сердечного вы­
броса. Это особенно важно при правожелудочко­
вой недостаточности. Отличительным признаком
этого нарушения является системный, а не легоч­
ный застой. Если давление наполнения левого же­
лудочка снижается ниже 15 мм рт. ст., вызванное
диуретиками сокращение объема может снизить
венозный возврат и серьезно нарушить сердечный
выброс.
Вызываемый диуретиками метаболический ал­
калоз является еще одним побочным эффектом,
который может нарушать функцию сердца. Обыч­
но его лечат с помощью возмещения калия и вос­
становления внутрисосудистого объема солевыми
растворами, однако при серьезной сердечной недо­
статочности опасно применение растворов даже для
больных, получивших слишком много диуретиков.
В этих случаях скорректировать алкалоз поможет
ацетазоламид.
Другой серьезный токсический эффект при
применении диуретиков, особенно у кардиологи­
ческих больных,— это развитие гипокалиемии. Она
может ухудшить имеющуюся сердечную аритмию
и способствовать проявлению токсического дей­
ствия препаратов наперстянки. Этого осложнения
часто удается избежать, ограничивая потребление
соли, снижая тем самым доставку натрия в секре-
тирующий K+ участок собирательной трубочки.
Пациенты, которые не в состоянии ограничить по­
требление Na+ с пищей, должны получать внутрь
добавки KCl или К+.-сберегающие диуретики.
В противном случае следует прекратить прием ти­
азидов.
Наконец, следует помнить, что диуретики не
могут устранить существующее заболевание серд­
ца. Вещества, которые улучшают сократительную
функцию миокарда или уменьшают периферичес­
кое сосудистое сопротивление, имеют более пря­
мое отношение к основной проблеме. Диуретики в
лучшем случае являются средствами содействую­
щей терапии.
314 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки
Заболевания почек
При ряде заболеваний почек может нарушаться
их важная роль в поддержании объемного гомео­
стаза. Хотя заболевание почек иногда вызывает со­
левое истощение, в большинстве случаев почечная
патология сопровождается задержкой соли и воды.
При тяжелом нарушении функции почек диурети­
ческие агенты оказываются малоэффективны из-за
нарушения клубочковой фильтрации, которая обес­
печивает должный натрийурез. Однако многие
больные с умеренной почечной недостаточностью,
если у них имеется задержка натрия, могут полу­
чать диуретики.
Многие первичные и вторичные заболевания
клубочков, например связанные с сахарным диабе­
том, системной красной волчанкой и другими за­
болеваниями, сопровождающимися нарушением
функции сосудов, проявляются первичной задерж­
кой соли и воды в почках. Причина задержки нат­
рия точно неизвестна, но, возможно, связана с на­
рушением микроциркуляции в почках и функции
канальцев за счет высвобождения вазоконстрикто­
ров, простагландинов, цитокинов и других медиа­
торов воспаления. Когда у таких больных развива­
ется отек или гипертензия, лечение мочегонными
средствами может быть очень эффективно. Если
имеется сопутствующая сердечная недостаточ­
ность, следует соблюдать рассмотренные выше
меры предосторожности.
Некоторые формы заболеваний почек, особен­
но диабетическая нефропатия, часто сочетаются с
развитием гиперкалиемии на сравнительно ранней
стадии развития хронической почечной недостаточ­
ности. В этих случаях усилить секрецию K+ путем
повышения доставки соли в секретирующие K+
собирательные трубочки могут тиазидные или пет­
левые диуретики.
У больных с заболеваниями почек, ведущими к
нефротическому синдрому, часто возникают слож­
ности при попытке регуляции объема. Традицион­
но считают, что эти пациенты имеют пониженный
объем плазмы, связанный с низким онкотическим
давлением. Это объяснение, возможно, правильно
в ряде случаев нефропатии с “минимальными из­
менениями”. У этих больных применение диурети­
ков может вызвать дальнейшее снижение объема
плазмы, что нарушает скорость фильтрации и вы­
зывает ортостатическую гипотензию. Однако боль­
шинство других случаев нефротического синдрома
ассоциировано с необъяснимой первичной задерж­
кой соли и воды почками, что приводит к увеличе­
нию объема плазмы и гипертензии, несмотря на
низкое осмотическое давление плазмы. В такой си­
туации лечение диуретиками может оказаться по­
лезным для контроля зависимого от объема компо­
нента гипертензии и уменьшения ее участия в раз­
витии заболевания почек.
При выборе диуретика для больного с заболева­
нием почек нужно помнить о ряде серьезных огра­
ничений. Следует избегать назначения ацетазола-
мида и калийсберегающих диуретиков из-за их спо­
собности усиливать ацидоз и гиперкалиемию соот­
ветственно. Тиазидные диуретики обычно неэф­
фективны, когда скорость клубочковой фильтрации
падает ниже 30 мл в I,мин. Таким образом, петле­
вые диуретики часто являются препаратами выбо­
ра при лечении отеков, связанных с недостаточно­
стью почек. В конечном счете чрезмерное примене­
ние диуретиков может вызвать нарушение функции
почек у всех больных, но у тех, кто страдает почеч­
ной недостаточностью, последствия всегда более
серьезны.
Цирроз печени
Заболевания печени часто сопровождаются оте­
ками и асцитом в сочетании с повышением гидро­
статического давления в портальной системе и сни­
жением онкотического давления. Механизмы за-
держки натрия в этих случаях довольно сложны.
Они, вероятно, связаны с комплексом факторов,
включающим сниженную перфузию почек из-за
системных изменений сосудов, уменьшение объе­
ма плазмы вследствие асцита и падение онкотичес­
кого давления из-за гипоальбуминемии. Уровень
альдостерона в плазме обычно повышается в ответ
на снижение эффективного объема циркулирую­
щей жидкости.
Когда асцит и отеки становятся выраженными,
для инициации и поддержания диуреза может быть
полезным лечение диуретиками. Больные с цирро­
зом часто резистентны к петлевым диуретикам: от­
части из-за снижения секреции лекарства в каналь­
цевую жидкость по неизвестному механизму, час­
тично из-за высокого уровня альдостерона, способ­
ствующего повышению реабсорбции натрия.ё ео^
бирательных трубках. С другой стороны, циррОтй-
ческий отек необычен по высокой степени реак1гив-:
ности на действие спиронолактона. Некоторый!
Глава 15. Мочегонные средства
больным помогает комбинация петлевых диурети­
ков. Однако даже в большей степени, чем при сер­
дечной недостаточности, в этих случаях опасна пе­
редозировка диуретиков. Она может вызвать зна­
чительное уменьшение внутрисосудистого объема,
гипокалиемию и метаболический алкалоз. Гепато­
ренальный синдром и печеночная энцефалопатия
являются опасными последствиями чрезмерного
применения диуретиков при циррозе печени.
Идиопатический отек
Этот синдром, развивающийся почти исключи­
тельно у женщин, выражается в периодических за­
держках соли и отеках. Несмотря на интенсивное
изучение, патофизиология расстройства остается
неясной. Некоторые исследования показывают, что
прерывистое назначение диуретиков может способ­
ствовать развитию этого синдрома. Следовательно,
идиопатический отек лучше лечить ограничением
потребления соли.
Состояния,
не связанные с отеками
Гипертензия
Давно известно, что мочегонное и умеренное
сосудорасширяющее действие тиазидов полезно
для лечения практически всех больных с эссенци­
альной гипертензией и почти у двух третей из них
оказывается достаточным методом лечения. Уме­
ренное ограничение Na+ в пище (60-100 мэкв в
день) потенцирует эффект диуретиков при эссен­
циальной гипертензии и уменьшает потери K+ в
почках.
До недавнего времени тиазидные диуретики
были обычно первыми лекарственными средства­
ми, которые назначали больным с легкой степенью
эссенциальной гипертензии. По мере выяснения
нежелательных эффектов тиазидов и создания но­
вых антигипертензивных средств (глава 11) приме­
нение тиазидов как средств выбора несколько со­
кратилось. Диуретики сохранили важную роль в
случаях необходимости комплексной лекарствен­
ной терапии для контроля АД. Они увеличивают
эффективность многих веществ, особенно ингиби­
тора ангиотензинконвертирующего фермента.
Пациентам, которым назначены сильные вазодила­
315
таторы типа гидралазина и миноксидила, обычно
требуется одновременное назначение диуретиков,
потому что вазодилататоры часто вызывают замет­
ную задержку жидкости и отек.
Несмотря на побочные эффекты, диуретики про­
должают играть большую роль в терапии гипертен­
зии. Это особенно важно из-за их невысокой сто­
имости и достаточной эффективности.
Нефролитиаз
Примерно две трети всех камней почек содер­
жат фосфат или оксалат кальция. У многих боль­
ных с такими камнями выявляется почечная “утеч­
ка” кальция, способствующая гиперкальцийурии.
Она может лечиться тиазидными диуретиками, ко­
торые повышают реабсорбцию кальция в дисталь­
ных извитых канальцах и тем самым снижают кон­
центрацию кальция в моче. В этих случаях следует
ограничить потребление соли, так как чрезмерное
поступление NaCl с пищей подавляет гипокальций-
уретический эффект тиазидов. Образование каль­
циевых камней может быть связано также с повы­
шением всасывания кальция в кишечнике или
иметь идиопатическую природу. В этих ситуациях
тиазиды будут оказывать эффект при применении
в качестве средств дополнительной терапии в соче­
тании со снижением потребления кальция и други­
ми мероприятиями.
Гиперкалыдиемия
Иногда гиперкальциемия является причиной
неотложных состояний. Так как петля Генле явля­
ется важным местом реабсорбции кальция, весьма
эффективными средствами кальциевого диуреза
могут быть петлевые диуретики. Однако сами по
себе они могут вызывать заметное уменьшение
объема жидкости. Если это происходит, петлевые
диуретики становятся неэффективными, потому
что реабсорбция кальция в проксимальном каналь­
це возрастает. Следовательно, если требуется дос­
тигнуть эффективного кальциевого диуреза, соле­
вые растворы должны вводиться одновременно с
петлевыми диуретиками. Обычный метод заключа­
ется в инфузии солевого раствора и введении фу-
росемида (80-120 мг) внутривенно. При появлении
диуретического эффекта скорость инфузии солево­
го раствора следует уравновесить со скоростью мо­
чеотделения для того, чтобы избежать уменьшения
316 Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почкк
объема. При необходимости к солевому раствору
можно добавить калий.
Несахарный диабет
Тиазидные диуретики могут уменьшать поли-
урию и полидипсию у больных, которые не реаги­
руют на АДГ. Терапевтический эффект связан с
уменьшением объема плазмы и сопутствующим
снижением скорости клубочковой фильтрации, по­
вышением проксимальной реабсорбции NaCl и
воды, снижением поступления жидкости в разво­
дящие сегменты. Таким образом, максимально до­
стижимый объем разведенной мочи снижается.
Этот парадоксальный эффект тиазидов может зна­
чительно снижать ток мочи у больных с полиури-
ей. Ограничение поступления натрия с пищей уси­
ливает в этом случае эффективность тиазидов.
Литий, который используют для лечения маниа­
кально-депрессивного психоза, является частой
причиной лекарственного несахарного диабета.
Тиазидные диуретики полезны при лечении и та­
ких больных. Уровень Li+ в сыворотке в этом слу­
чае должен быть объектом мониторного наблюде­
ния, так как диуретики могут понизить почечный
клиренс Li+ и повысить его уровень до границ ток­
сического диапазона (глава 28). Литиевая полиурия
может быть частично устранена амилоридом, кото­
рый блокирует вход лития в клетки собирательных
трубочек, подобно тому как он блокирует вход Na+.
Препараты
Ацетазоламид (генерик, Диамокс)
Перорально: таблетки по 125,250 мг
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 500 мг
Парентерально: порошок по 500 мг
для инъекций
Амилорид (генерик, Мидамор)
Перорально: таблетки по 5 мг
Бендрофторметиазид (Натуретин)
Перорально: таблетки по 5, 10 мг
Бензтиазид (Эксна)
Перорально: таблетки по 50 мг
Буметанид (Бумекс)
Перорально: таблетки по 0.5,1,2 мг
Парентерально: ампулы по 0.5 мг/2 мл
для в/в и в/м инъекций
Хлортиазид (генерик, Диурил, др.)
Перорально: таблетки по 250, 500 мг;
суспензия 250 мг/5 мл
Парентерально: порошок 500 мг для инъекций
Хлорталидон (генерик, Гигротон, др.)
Перорально: таблетки по 15, 25,50,100 мг
Демеклоциклин (Декломицин)
Перорально: таблетки и капсулы по 150 мг;
таблетки по 300 мг
Дихлорфенамид (Даранид)
Перорально: таблетки по 50 мг
Этакриновая кислота (Эдекрин)
Перорально: таблетки по 25, 50 мг
Парентерально: порошок 50 мг для в/в
инъекций
Фуросемид (генерик, Лазикс, др.)
Перорально: таблетки по 20,40,80 мг;
раствор 8,10 мг/мл
Парентерально: 10 мг/мл для в/м и в/в
инъекций
Гидрохлортиазид (генерик, Эзидрикс, ГидроДиу-
рил, др.)
Перорально: таблетки по 25,50,100 мг;
раствор 10,100 мг/мл
Гидрофторметиазид (генерик, Диукардин, Салурон)
Перорально: таблетки по 50 мг
Индапамид (Лозол)
Перорально: таблетки по 1.25, 2.5 мг
Маннитол (генерик, Осмитрол)
Парентерально: 5, 10, 15, 20, 25 %
для инъекций
Метиклотиазид (генерик, Эндурон, др.)
Перорально: таблетки по 2.5, 5 мг
Метолазон (Микрокс, Зароксолин)
(Внимание, биодоступность Микрокса
больше, чем Зароксолина)
Перорально: таблетки по 0.5 мг (Микрокс);
2.5, 5,10 мг (Зароксолин)
Политиазид (Ренез)
Перорально: таблетки по I, 2,4 мг
Хинетазон (Гидромокс )
Перорально: таблетки по 50 мг
Спиронолактон (генерик, Альдактон)
Перорально: таблетки по 25, 50,100 мг
Глава 15. Мочегонные средства
Торсемид (Демадекс)
Перорально: таблетки по 5,10, 20,100 мг
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Триамтерен (Дирений)
Перорально: таблетки по 50,100 мг
Трихлорметиазид (генерик, Наква)
Перорально: таблетки по 2,4 мг
Избранная литература
Brenner В. М., Rector F. С. Jr. (eds) The Kidney, 4th
ed. Saunders, 1990.
DeTroyer A. Demeclocycline: Treatment for syndrome
of inappropriate antidiuretic hormone secretion.
JAMA, 1977; 237: 2723.
Hollifield J. W., Slaton P. E. Thiazide diuretics,
hypokalemia, and cardiac arrhythmias. Acta. Med.
Scand. 1981; 647 (Suppl.): 67.
317
Horisberger J.-D., Giebisch G. Potassium-sparing
diuretics. Renal. Physiol. 1987; 10:198.
Multicenter Diuretic Cooperative Study Group:
Multiclinic comparison of amiloride, hydro­
chlorothiazide, and hydrochlorothiazide plus
amiloride in essential hypertension. Arch. Intern.
Med. 1981; 141:482.
Rose B. D. Diuretics. Kidney Int. 1991; 39:336.
Stanton B. A. Cellular actions of thiazide diuretics in
the distal tubule. J. Am. Soc. Nephrol. 1990; 1:832.
Warnock D. G., Eveloff J. NaCl entry mechanisms in
the luminal membrane of the renal tubule. Am. J.
Physiol. 1982; 242: 561.
Раздел IV
Средства, оказывающие
выраженное действие
на гладкую мускулатуру
Гистамин, серотонин
и алкалоиды спорыньи
16
Алан Буркхалтер, Дэвид Дж. Джулиус, Оскар Л. Фрик

Гистамин и серотонин (5-гидрокситрипта-

мин) — биологически активные амины, представ­
ленные во многих тканях, обладающие комплек­
сом физиологических и патологических эффектов
и обычно высвобождающиеся местно. Наряду с эн­
догенными полипептидами (глава 17), простаглан-
динами и лейкотриенами (глава 18) их иногда на­
зывают аутакоидами (в переводе с греческого “са-
моизлечивающие”) или местными гормонами в
соответствии со свойствами, которыми они обла­
дают.
Роль гистамина и серотонина в нормальной фи­
зиологии известна не полностью, эти соединения не
применяются в терапии каких-либо заболеваний.
Однако препараты, являющиеся селективными ан­
тагонистами этих аминов или селективно активи­
рующие определенные подтипы рецепторов, име­
ют большое клиническое значение. В этой главе
прежде всего рассматриваются вопросы базисной
фармакологии агонистов аминов и клинической
фармакологии селективных агонистов и антагони­
стов. В конце главы обсуждаются алкалоиды спо­
рыньи — парциальные агонисты серотониновых и
ряда других рецепторов.
Гистамин
Гистамин был синтезирован в 1907 г. и позднее
изолирован из тканей млекопитающих. Ранние ги­
потезы о физиологических эффектах гистамина в
тканях были основаны на сходстве его действия и
симптомов анафилактического шока и поврежде­
ния тканей. В эффектах гистамина имеются значи­
тельные видовые различия; у людей он является
важным медиатором аллергических реакций немед­
ленного типа и реакций воспаления, играет важную
роль в секреции желудочного сока, действует как
нейромедиатор и нейромодулятор.
I. Базисная фармакология
гистамина
Химические свойства
и фармакокинетика
Гистамин представляет собой 2-(4-имидазо-
ил)этиламин. Он присутствует как в растителыедх.
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
так и в животных тканях, а также является компо­
нентом некоторых ядов и секретов, обладающих
раздражающим действием.
Гистамин образуется при декарбоксилировании
аминокислоты L-гистидина, катализируемом» тка­
нях млекопитающих ферментом декарбоксилазой
(К. Ф. 4.1.1.22). В качестве кофактора выступает
пиридоксальфосфат. После образования гистамин
либо депонируется, либо быстро инактивируется.
Основной путь инактивации включает, во-первых,
превращение в метил гистамин, катализируемое
имидазол-1Ч-метилтрансферазой, и затем окисление
в метилимидазолуксусную кислоту с участием ди-
аминоксидазы. Второй путь метаболизма — прямое
превращение гистамина в имидазолуксусную кис­
лоту под действием диаминоксидазы. Только очень
небольшое количество гистамина выделяется в не­
измененном виде. Развитие ряда опухолей (систем­
ный мастоцитоз, пигментная крапивница, карци-
ноид желудка и иногда миелогенная лейкемия), ха­
рактеризующихся увеличением числа тучных кле­
ток или базофилов, ведет к повышению секреции
гистамина и его метаболитов.
Хотя гистамин присутствует в большинстве тка­
ней, он распределяется очень неравномерно. Основ­
ная часть тканевого гистамина существует в связан­
ном виде в гранулах тучных клеток или базофи­
лов: уровень гистамина в некоторых тканях напря­
мую связан с количеством тучных клеток. Связан­
ная форма гистамина биологически неактивна, но
многие стимулы могут вызывать высвобождение
гистамина с последующим воздействием на окру­
жающие ткани.
Тучные клетки в большом количестве представ­
лены в местах потенциального повреждения тканей
(hoq рот, стопы), на внутренних поверхностях орга­
низма, в кровеносных сосудах, особенно в местах
сдавления и бифуркаций. Эти клетки в разных тка­
нях отличаются друг от друга, но иногда весьма
похожи (например, некоторые тучные клетки сли­
зистой ЖКТ напоминают тучные клетки соедини­
тельной ткани). Такие тучные клетки слизистых
(атйпичные тучные клетки), кроме гистамина, со­
держат в гранулах хондроитина сульфат вместо ге­
319
парина сульфата и обладают различной чувстви­
тельностью к веществам, которые вызывают выс­
вобождение гистамина.
Вне тучных клеток гистамин присутствует в раз­
ных тканях,, в том числе в мозгу, где функциониру­
ет как нейромедиатор. Тела клеток гистаминерги-
ческих нейронов находят в туберомамиллярном
ядре задней части гипоталамуса, и они обладают
значительными разветвлениями с проекцией в дру­
гие участки мозга. В качестве эндогенного нейро­
медиатора гистамин участвует в реализации мно­
гих функций мозга, таких как нейроэндокринный
контроль, регуляция деятельности сердечно-сосу­
дистой системы, терморегуляция и возбуждение.
!
Хранение и высвобождение гистамина
В тучных клетках и базофилах человека грану­
лы содержат гистамин в комплексе с сульфатиро-
ванными полисахаридами, сульфатом гепарина или
хондроитина, а также кислый белок. Связанная
форма гистамина может высвобождаться несколь­
кими путями.
А. Иммунологическое высвобождение. Важ­
ный патофизиологический механизм высвобожде­
ния гистамина из тучных клеток и базофилов свя­
зан с иммунологическими реакциями. Эти клетки,
сенсибилизированные антителами типа IgE, фик­
сированными на их поверхностной мембране, де-
гранулируются при контакте с соответствующим
антигеном (рис. 57-7). Для высвобождения необхо­
дима также энергия и ионы кальция. Дегрануляция
приводит к одновременному выделению АТФ, ги­
стамина и других медиаторов, которые хранятся
вместе в секреторных гранулах. Некоторые из этих
соединений, особенно АТФ, в дальнейшем еще
больше стимулируют дегрануляцию тучных клеток
путем паракринного или аутокринного механизмов.
Дегранулированные тучные клетки в течение дней
или недель снова накапливают гистамин. Выделив­
шийся таким путем гистамин является медиатором
аллергических реакций немедленного типа (тип I).
Вещества, выделяющиеся при иммунных реакци­
ях, опосредованных IgG или IgM с последующей
активацией каскада комплемента, тоже способству­
ют высвобождению гистамина из тучных клеток и
базофилов.
Кроме того, по механизму отрицательной обрат­
ной связи через возбуждение Н2-рецепторов гиста­
мин модулирует свое высвобождение и влияет на
320 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатур'

выброс других медиаторов из сенсибилизирован­ кое повреждение клетки. Экспериментальный по

ных тучных клеток некоторых тканей. У человека лимер диамина — соединение 48/80 — специфичес
такая обратная связь действует в тучных клетках ки высвобождает гистамин из тучных клеток тка
кожи и базофилах, но не в тучных клетках легких, ней путем экзоцитоза, для осуществления которо
поэтому гистамин может ограничивать интенсив­ го необходима энергия и ионы кальция.
ность аллергических реакций в коже и крови.
Эндогенный гистамин модулирует разные им­ Фармакодинамика
мунные и воспалительные реакции. Возможно, он
играет роль в развитии острого воспаления. Осво­ А. Механизм действия. Гистамин оказывав'
бождающийся при повреждении ткани гистамин биологическое действие, соединяясь с определен
вызывает локальную вазодилатацию и выход из ными рецепторами мембран. Известны три вид;
сосудов плазмы, которая содержит медиаторы ак­ рецепторов, которые называются Hb H2 и H3 и опи
тивного воспаления (комплемент, С-реактивньщ саны в таблице 16-1. Все три подтипа принадлежа:
белок), антитела и клетки-эффекторы воспаления к большому надсемейству рецепторов, имеющиз
(нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты и семь трансмембранных участков и связывающихся
лимфоциты). Гистамин подавляет высвобождение с G-белком. Структура Hr и Н2-рецепторов извест­
содержимого лизосом и некоторые функции T- и B- на. В мозгу они находятся на постсинаптическиз
лимфоцитов. Большинство из этих эффектов опо­ мембранах, а Н3-рецепторы в основном пресинап
средовано Н2-рецепторами через повышение внут­ тические. Активация последних приводит к угне
риклеточного цАМФ. Выделение пептидов из • тению высвобождения медиаторов, в том числе I
нервов в ответ на воспаление также, вероятно, мо­ самого гистамина, норадреналина, серотонина \
дулируется гистамином через пресинаптические ацетилхолина. Активация H1-рецепторов, которые
Н3-рецепторы. имеются в клетках эндотелия и гладких мышц
Б. Химическое и механическое высвобожде­ обычно усиливает гидролиз фосфоинозитола и по
ние. Некоторые амины, в том числе такие препара­ вышает уровень внутриклеточного кальция. Воз
ты как морфин и тубокурарин, могут вытеснять ги­ буждение Н2-рецепторов, имеющихся в слизисто!
стамин из комплекса с белками и гепарином в клет­ желудка, кардиомиоцитах и некоторых иммунныз
ках. Этот процесс не требует энергии и не связан с клетках, увеличивает внутриклеточное содержали!
повреждением или дегрануляцией тучных клеток. цАМФ. Активация Н3-рецепторов, локализованныз
При потере гранул из тучных клеток также проис­ в некоторых областях ЦНС, угнетает выделение
ходит высвобождение гистамина, так как ионы на­ гистамина из гистаминергических нейронов, чте
трия во внеклеточной жидкости быстро вытесня­ скорее всего опосредовано снижением тока Ca2+.
ют амин из комплекса. К дегрануляции и выделе­ Б. Влияние гистамина на органы и ткани. Гис
нию гистамина приводит химическое и механичес­ тамин обладает выраженным действием на гладкук

ТАБЛИЦА16-1. Подтипы гистаминовых рецепторов

1 Парциальный агонист.
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи 321

Рис. 16-1. Действие гистамина и его антагонистов на кровяное давление и частоту сердечных сокращений у людей.
Гистамин вводили со скоростью 40 мкг/кг/час в течение 5 мин, как отмечено над каждым графиком. В качестве
Нгантагониста использовался хлорфенирамин (10 мг внутривенно). Как Н2-антагонист применяли циметидин (2 мг
внутривенно). (Из: Torsoli A., LuccheIIi P. E., Brimblecombe R. W. (eds) //-Antagonists: H2-Receptor Antagonists in Peptic
Ulcer Disease and Progress in Histamine Research. Excerpta Medica, 1980.)

и сердечную мускулатуру, на определенные эндо­
телиальные и нервные клетки и на секреторные
клетки желудка. Чувствительность к гистамину
значительно варьирует у разных видов животных.
Человек, морские свинки, собаки и кошки очень
чувствительны, а мыши и крысы — нет.
I. Сердечно-сосудистая система. У человека
инъекция или инфузия гистамина вызывает сниже­
ние систолического и диастолического давления
и повышение частоты сердечных сокращений
(рис. 16-1). Быстрое изменение давления связано с
прямой вазодилатацией артериол и расслаблением
прекапиллярных сфинктеров, вызванными гиста­
мином; повышение частоты сердечных сокращений
объясняется как стимулирующим действием гиста­
мина на сердце, так и рефлекторной тахикардией.
При введении гистамина из-за вазодилатации воз­
можны вегетативные “приливы”, ощущение тепла
и головная боль. В данном случае вазодилатация
опосредована, по крайней мере частично, высвобож­
дением фактора релаксации эндотелия (EDRF; гла­
ва 6). Исследование антагонистов гистаминовых ре­
цепторов показало, что в реакциях со стороны сер­
дечно-сосудистой системы на высокие дозы гиста­
мина участвуют Hr и Н2-рецепторы, так как соче-
II. Заказ 3245
тание блокаторов рецепторов того и другого типа
более эффективно предотвращает действие гиста­
мина, чем изолированное применение одного из них
(рис. 16-1). Реакция же сердечно-сосудистой сис­
темы человека на небольшие дозы гистамина может
в достаточной степени подавляться только блока-
тором H1-рецепторов.
Действие гистамина на H ,-рецепторы в сосудах
микроциркуляторного русла, особенно в постка­
пиллярах, вызывает отек. Эффект связан с повы­
шением проницаемости сосудистой стенки вслед­
ствие раздвижения клеток эндотелия, что приводит
к транссудации жидкости и небольших молекул
белков в околососудистое пространство. Это дей­
ствие лежит в основе возникновения крапивницы —
проявления высвобождения гистамина в коже. Ис­
следования функции эндотелиальных клеток по­
зволяют предположить, что актин и миозин этих не-
мышечных клеток взаимодействуют при усилении
тока Ca2+, вызванного веществами типа гистамина.
В результате сокращения клеток эндотелия повы­
шается проницаемость сосудов (Curry, 1992).
К прямым влияниям на сердечно-сосудистую
систему относятся повышение сократимости и час­
тоты водителя ритма. Эти эффекты прежде всего
322 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
опосредованы Н2-рецепторами. С другой стороны,
у человека гистамин может снизить сократимость
мышцы предсердий через влияние на Н(-рецепто-
ры. Физиологическое значение этих сердечно-сосу­
дистых эффектов неясно. Они могут быть вызваны
высвобождением эндогенного гистамина из тучных
клеток. Многие из сердечно-сосудистых симптомов
при анафилаксии связаны с гистамином, хотя до­
казано участие и других медиаторов.
2. Гладкая мускулатура желудочно-кишечно­
го тракта. Гистамин вызывает сокращение гладких
мышц кишечника. Индуцированное гистамином
сокращение слепой кишки морской свинки являет­
ся стандартным методом оценки действия гистами­
на. Кишечник человека обладает меньшей чувстви­
тельностью к гистамину, чем кишечник морской
свинки, но большие дозы гистамина при участии
механизма, опосредованного Нгрецепторами, мо­
гут провоцировать диарею.
3. Гладкие мышцы бронхов. У человека и у мор­
ских свинок гистамин вызывает бронхоспазм по­
средством возбуждения Нгрецепторов. У морских
свинок бронхоспазм является причиной смерти при
отравлении гистамином, но у здоровых людей пос­
ле введения им обычных доз гистамина бронхос­
пазм не выражен. Однако пациенты с астмой очень
чувствительны к гистамину. Бронхоспазм у таких
больных, видимо, отражает гиперактивный ответ
нервной системы, так как они избыточно реагиру­
ют и на многие другие стимулы, а их реакция на ги­
стамин может быть предотвращена не только анта­
гонистами Нгрецепторов, но и ганглиоблокатора-
ми (глава 19). Метод провокации со ступенчатым
повышением дозы гистамина используют в диагно­
стике гиперреактивности бронхов при подозрении
на астму или муковисцидоз. У таких пациентов чув­
ствительность к гистамину может быть повышена
в 100-1000 раз.
4. Другие гладкомышечные органы. У челове­
ка гистамин обычно не оказывает значительного
действия на гладкую мускулатуру глаза и мочепо­
лового тракта, но у беременных женщин при ана­
филактических реакциях возможен выкидыщ
вследствие вызванных гистамином сокращений
матки. У некоторых видов животных чувствитель­
ность матки к гистамину достаточно высока, и это
используется в экспериментальных исследованиях.
5. Нервные окончания. Гистамин является силь­
ным стимулятором чувствительных нервных окон­
чаний, особенно передающих боль и зуд. Эти эф­
фекты, опосредованные H,-рецепторами, являют­
ся важной составляющей частью крапивницы, ре­
акции на укусы насекомых и на ожоги крапивой.
Установлено, что высокие местные концентрации
гистамина могут также деполяризовать эфферент­
ные (аксональные) нервные окончания (пункт 7).
6. Секреторные ткани. Гистамин давно известен
как сильный стимулятор желудочной секреции и в
меньшей степени — продукции пепсина и внутрен­
него фактора. Этот эффект вызван активацией Нг­
рецепторов на париетальных клетках желудка
(Sewing, 1986) или на клетках близлежащих тканей
(Mezey, 1992) и связан с повышением активности
аденилатциклазы, концентрации цАМФ и внутри­
клеточного Ca2+. Другие стимуляторы секреции
кислоты, например ацетилхолин и гастрин, не уве­
личивают количество цАМФ, хотя их максималь­
ный эффект можно несколько уменьшить антаго­
нистами Н2-рецепторов. Гистамин стимулирует
также секрецию в тонком и толстом кишечнике.
В обычных дозах он не оказывает большого вли­
яния на активность других секреторных тканей.
Очень высокие концентрации гистамина могут при­
вести к высвобождению гормонов мозгового веще­
ства надпочечников.
7. “Тройной” ответ. Внутрикожная инъекция
гистамина вызывает характерные припухлость, по­
тепление и покраснение. Эффект опосредован клет­
ками трех типов: гладкомышечными в микроцирку-'
ляторном русле, эндотелием капилляров или венул
и чувствительными нервными окончаниями. В ме­
сте инъекции возникает покраснение вследствие
расширения мелких сосудов, за которым вскоре сле­
дует отек в месте инъекции (волдырь) и неравно1
мерная гиперемия вокруг волдыря. Это вызвано ак­
сональным рефлексом. Как уже отмечалось, гиста­
мин стимулирует нервные окончания. Возникаю­
щие импульсы распространяются и по другим вет­
вям того же аксона, вызывая расширение сосудов
за счет высвобождения вазодилататорного нейроме­
диатора. Эти изменения могут сопровождаться зу­
дом. Волдырь является следствием местного отека.
Сходные местные эффекты возникают прй
инъекции либераторов гистамина (вещества 48/80,
морфина и т. д.) внутрикожно или наложением ай-
тигенов на кожу сенсибилизированного пациента.
Хотя большинство из этих реакций можно предЬт-
вратить предварительным введением Нсблокатй-
ра, нельзя отрицать роль Н2-рецепторов в их раз'-''
витии.
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
Другие агонисты гистамина
Замещения в имидазольном кольце значитель­
но влияют на селективность соединений в отноше­
нии подгрупп рецепторов гистамина. Например, 2-
метилгистамин сравнительно более селективно дей­
ствует на Hi-рецепторы, а 4-метилгистамин явля­
ется относительно специфичным Н2-агонистом.
Бетазол (препарат, использовавшийся для изуче­
ния секреторной способности желудка) и импроми­
дин являются Н2-агонистами и Н3-антагонистами.
й-а-метилгистамин — сильный и селективный H3-
агонист, который проникает через гематоэнцефали-
ческий барьер. Он также является сильным инги­
битором синтеза и высвобождения гистамина.
II. Клиническая
фармакология гистамина
Клиническое применение
A. Исследование секреторной функции желуд­
ка. В прошлом гистамин использовали для опреде­
ления секреторной функции желудка. Сейчас с этой
целью используют пентагастрин, который имеет
значительно меньше побочных эффектов.
Б. Диагностика феохромоцитомы. Гистамин
может вызывать высвобождение катехоламинов из
мозгового вещества надпочечников. Этот эффект не
выражен у здоровых людей, но очень существенен
при феохромоцитоме. В настоящее время этот опас­
ный тест не применяется, так как разработан хими­
ческий анализ количества катехоламинов и их ме­
таболитов у пациентов с подозрением на феохро-
моцитому.
B. Исследование функции легких. В пульмоно­
логических лабораториях аэрозоль гистамина (и
других веществ) иногда применяют как провока­
ционный тест на гиперреактивность бронхов.
323
Токсичность и противопоказания
Выраженность побочных эффектов при приме­
нении гистамина, как и эффектов высвобождения
гистамина, зависит от дозы. Возможны вегетатив­
ные “приливы”, гипотензия, тахикардия, головная
боль, крапивница, бронхоспазм и нарушения со сто­
роны ЖКТ. Эти эффекты возникают также после
употребления несвежей рыбы типа скумбрии (есть
данные о том, что гистамин синтезируется бакте­
риями в организме рыбы).
Гистамин нельзя назначать астматикам (кроме
случаев тщательно мониторируемых тестов легоч­
ной функции) и пациентам с активной язвой же­
лудка или кровотечением из ЖКТ.
Антагонисты гистамина
Эффекты высвобождаемого в организме гиста­
мина можно ослабить несколькими способами. Фи­
зиологические антагонисты, особенно адреналин,
действуют на гладкую мускулатуру противополож­
но гистамину, а также затрагивают другие рецеп­
торные механизмы. Это важно в клинике, так как
инъекция адреналина может спасти жизнь при си­
стемной анафилаксии и других состояниях, когда
происходит массивное выделение гистамина и дру­
гих медиаторов.
Ингибиторы высвобождения уменьшают де­
грануляцию тучных клеток, которая возникает как
результат взаимодействия IgE и антигена. Кромо-
лин и недокромил, обладающие этим эффектом
(глава 19), применяются в терапии астмы, хотя мо­
лекулярный механизм их действия в настоящее вре­
мя неизвестен. Агонисты Р2-адренорецепторов тоже
снижают высвобождение гистамина.
Антагонисты гистаминовых рецепторов явля­
ются примером третьего подхода к подавлению ре­
акций, опосредованных гистамином. Более чем 45
лет назад появились конкурентные антагонисты
действия гистамина на гладкую мышцу. Однако
вплоть до открытия антагониста Н2-рецепторов
буримамида в 1972 г. было невозможно ингибиро­
вать действие гистамина на секрецию кислоты в же­
лудке. Появление селективных антагонистов Н2-ре-
цепторов дало возможность не только более точно
описать взаимодействие гистамина с рецепторами,
но и более эффективно лечить больных с язвенной
болезнью. Селективные антагонисты Н3-рецепто-
324 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
ров для клинического применения еще не созданы.
Однако в эксперименте обнаружено, что сильный
и селективный Н3-антагонист тиопирамид в нано-
молярных концентрациях конкурирует за места
связывания с меченым радиоактивными изотопа­
ми агонистом Я-а-метил гистами i юм. Оба эти ве­
щества проникают через гематоэнцефалический
барьер. Их доступность для экспериментального
использования поможет определить физиологичес­
кое значение Н3-рецепторов.
Антагонисты H!-рецепторов
Соединения, конкурентно блокирующие связы­
вание гистамина с Нгрецепторами, используют в
клинике уже в течение многих лет. В США в насто­
ящее время применяют 18 препаратов. Некоторые
из них продаются без рецепта в качестве самостоя­
тельных лекарственных средств или в составе ком­
бинированных препаратов, например противопро-
студных и снотворных лекарств (глава 65).
I. Общая фармакология
антагонистов H!-рецепторов
Химические свойства
и фармакокинетика
Антагонисты Н,-рецепторов предыдущих поко­
лений являются стабильными растворимыми в жи­
рах аминами, типичное строение которых представ­
лено на рис. 16-2. Существуют несколько химичес­
ких подгрупп; структура соединений, относящих­
ся к разным подгруппам, также показана на рисун­
ке. Дозы основных препаратов даны в табл. 16-2.
Большинство из них имеют сходные величины аб­
сорбции и распределения. Они быстро всасывают­
ся при пероральном введении с пиковыми концен­
трациями в крови через 1-2 часа, широко распре­
деляются в организме и, кроме новых препаратов
(терфенадин, лоратидин, асгемизол и меквитазин),
легко проникают в ЦНС. Препараты подвергаются
значительному метаболизированию в основном
микросомальной системой печени. Большинство из
них действуют в течение 4-6 часов после приема
одной дозы, но меклизин и препараты нового поко­
ления действуют дольше — 12-24 часа. Новые пре­
параты также значительно меньше растворяются в
жирах и практически не попадают в ЦНС. Терфе­
надин и астемизол имеют активные метаболиты.
Фармакодинамика
А. Блокада гистаминовых рецепторов. Антаго­
нисты Нгрецепторов блокируют действие гистами­
на по механизму обратимого конкурентного инги­
бирования. Они почти не действуют на Н2-рецеп-
торы и оказывают слабое действие на Н:грецепто­
ры. Например, вызываемый гистамином бронхо­
спазм или сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ
полностью блокируются этими препаратами. Ho
сердечно-сосудистые эффекты гистамина блокиру­
ются только частично в связи с тем, что он действу­
ет на Н2-рецепторы (рис. 16-1). Эти препараты не
влияют на эффекты, опосредованные преимуще­
ственно Нгрецепторами, например повышение син­
теза кислоты в желудке и подавление выделения ги­
стамина из тучных клеток.
Б. Эффекты, не связанные с блокадой гиста­
миновых рецепторов. Блокаторы H1-PeuenTopoB
обладают многими эффектами, не связанными с
антагонизмом действию гистамина, по-видимому,
вследствие структурного сходства этих средств
(рис. 16-2) с препаратами, которые действуют на
мускариновые холинорецепторы, а-адренорецепто-
ры, серотониновые рецепторы и рецепторы местных
анестетиков. Некоторые из этих эффектов имеют
терапевтическое значение, другие нежелательны.
I. Седативный эффект. Ht-блокаторы часто
проявляют седативный эффект, но его интенсив­
ность варьирует в зависимости от принадлежности
к химической подгруппе (табл. 16-2) и неодинако­
ва у разных пациентов. У некоторых из этих препа­
ратов седативное действие настолько выражено, что
их применяют в качестве снотворных средств (гла­
ва 65) и не используют в дневное время. Однако эф­
фект, проявляемый H1-антагонистами, больше по­
хож на действие м-холинолитиков, но не седатив­
ных и снотворных средств. Иногда при применении
Нгблокаторов в обычных дозах у детей (редко у
взрослых) вместо седации возникает психомотор­
ное возбуждение. В очень высоких токсических до­
зах препараты могут вызывать значительную сти­
муляцию, возбуждение и даже судороги, предше­
ствующие наступлению комы. Считается, что но­
вые Н,-блокаторы почти или совсем не обладают
седативным действием. Терфенадин (или его мета’
болит) селективно действует на Нгрецепторы и с
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
Рис. 16-2. Общая структура Н,-антагонистов и представители главных подгрупп
трудом проходит через гематоэнцефалический ба­
рьер. Астемизол тоже высокоселективен и предпо­
ложительно не проявляет седативную активность
и.не действует на вегетативную нервную систему.
Лоратидин и цетиризин в этом отношении, по-ви-
димому, несколько уступают астемизолу.
2. Уменьшение тошноты и противорвотное дей­
ствие. Некоторые Hi-блокаторы предупреждают
развитие синдрома укачивания (табл. 16-2), прав­
да, они менее эффективны, если пациента уже ука­
325
чало. Определенные Н,-антагонисты, например
доксиламин (в составе бендектина), в прошлом
широко использовали для лечения тошноты и рво­
ты при беременности.
3. Противопаркинсонические эффекты. Воз­
можно, некоторые Н,-блокаторы в связи с их анти-
холинергическим действием (как бензтропин; гла­
ва 27) значительно тормозят развитие симптомов
паркинсонизма при приеме ряда антипсихотиче­
ских препаратов.
326 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру

ТАБЛИЦА 16-2. Некоторые Нгантигистаминные средства, применяемые в клинике

Лекарственные средства Обычная доза Примечания
для взрослых
Этаноламины
Карбиноксамин (Клистин) 4-8 мг Вызывает седацию от легкой до умеренной
Дименгидринат (8-хлоротеофил- 50 мг Заметный седативный эффект; активен при болезнях
линовая соль дифенгидрамина) движения
(Драмамини др.)
Дифенгидрамин (Бенадрил и др.) 25-50 мг Заметный седативный эффект; активен при болезнях
движения
Доксиламин (Декаприн) 1.25-25 мг Заметный седативный эффект; в настоящее время
применяется только в составе безрецептурных пре­
паратов (“снотворные”)
Этилендиамины
Антазолин 1-2 капли Компонент офтальмологических растворов
Пириламин (Нео-Антерган) 25-50 мг Умеренная седация; компонент безрецептурных
“снотворных” средств
Трипеленнамин (PBZ) 25-50 мг Умеренная седация
Производные пиперазина
Циклизин (Марезин) 25-50 мг Легкий седативный эффект; активен при болезнях
движения
Меклизин (Бонин и др.) 25-50 мг Легкий седативный эффект; активен при болезнях
движения
Алкиламины
Бромфенирамин (Диметан и др.) 4-8 мг Легкий седативный эффект
Хлорфенирамин (Хлор-Триметон 4-8 мг Легкий седативный эффект; обычный компонент без­
и др.) рецептурных средств для лечения простуды
Дексхлорфенирамин (Поларамин) 2-4 мг Легкий седативный эффект; активный изомер хлор-
фенирамина
Производные фенотиазина
Прометазин (Фенерган и др.) 10-25 мг Заметная седация; противорвотная и антимускарино-
вая активность
Пиперидины
Астемизол (Гисманап) 10 мг Меньшая частота седации
Терфенадин (Селдан) 60 мг Меньшая частота седации
Разные
Ципрогептадин (Периактин и др.) 4 мг Умеренная седация; также имеет антисеротониновую
активность
Лоратидин (Кларитин) 10 мг Продолжительное действие, слабый седативный эф­
фект

4. Антихолинергический эффект. Многие ровать а-адренорецепторы. Это может вызывать ор­

Hi-блокаторы, особенно этаноламины и этиленди-
амины, обладают значительным атропиноподобным
действием на периферические холинергические ре­
цепторы. Этим можно объяснить их эффективность
при некоторых видах неаллергического ринита. В
то же время холинолитический эффект может обер­
нуться задержкой мочи и затуманиванием зрения.
5. Блокада адренорецепторов. Многие из
Нгантагонистов, особенно препараты фенотиази-
новой подгруппы, обладают способностью блоки­
тостатическую гипотензию у чувствительных лю­
дей. Блокады p-рецепторов не возникает.
6. Блокада серотониновых рецепторов. Для
некоторых антагонистов Нгрецепторов, прежде*
всего ципрогептадина, была продемонстрирована'
способность к выраженной блокаде серотониновьй!
рецепторов. Ципрогептадин внедряли как антисё-
ротониновое средство, и в этой книге он описай ’ё'
соответствующей главе. Тем не менее по химичёс£!
кой структуре препарат напоминает фенотиазинЬ01
 Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
вые антигисгаминные средства и является сильным
блокатором Нгрецепторов.
7. Местная анестезия. Большинство антагони­
стов H i-рецепторов — эффективные местноанесте­
зирующие средства. Они блокируют натриевые ка­
налы возбудимых мембран по тому же механизму,
что прокаин и лидокаин. Дифенгидрамин и проме-
тазин на самом деле являются более сильными ме­
стными анестетиками, чем прокаин. Их иногда ис­
пользуют в этом качестве у пациентов с аллергией
на традиционные анестетики.
II. Клиническая фармакология
антагонистов Нгрецепторов
Клиническое применение
А. Аллергические реакции. Блокаторы Нгре­
цепторов применяются в первую очередь для пре­
дотвращения или ослабления аллергических реак­
ций. При аллергическом рините и крапивнице, ког­
да в качестве основного медиатора выступает гис­
тамин, блокаторы Hi-рецепторов обычно очень эф­
фективны и являются препаратами выбора. При
бронхиальной астме, сопровождаюшейся выделе­
нием множества других медиаторов, эти препара­
ты, как правило, неэффективны.
Высвобождение гистамина может усугублять
сосудистый отек, однако его существование в основ­
ном поддерживается брадикининами, на которые не
I действуют антигистаминные препараты. При ато-
пическом дерматите антигистаминные средства
f типа дифенгидрамина применяются прежде всего
I с целью седативного действия и некоторого облег-
1 чения зуда.
Нгблокаторы используют в терапии аллергичес­
ких заболеваний типа сенной лихорадки. Обычно
предпочтение отдают препаратам с минимальными
побочными эффектами: в США это алкиламины и
новые пиперидины. Седативный эффект и терапев­
тическая эффективность разных препаратов варьи­
руют у людей, поэтому обычно в начале лечения
пациенту выдают препараты-представители разных
групп для определения самого эффективного сред­
ства, обладающего минимумом побочных эффектов
у этого пациента. Если клиническая эффективность
препарата снижается в процессе лечения, переход
на препарат другой группы может восстановить ее
по,ре вполне понятному механизму.
327
Нгблокаторы нового поколения с незначитель­
ными седативными свойствами (терфенадин, ло-
ратидин, астемизол и меквитазин) используются в
основном для лечения больных с аллергическим
ринитом и хронической крапивницей. В нескольких
двойных слепых испытаниях этих средств была по­
казана почти одинаковая их эффективность по срав­
нению с более старыми препаратами (например,
хлорфенирамином). Однако седативный эффект и
снижение внимания при выполнении потенциаль­
но опасных профессиональных действий (напри­
мер, работа на станке), которые наблюдаются у 50 %
пациентов, использующих традиционные антигис­
таминные препараты, возникают только у 7 % при­
нимающих астемизол или терфенадин. Препараты
нового поколения стоят значительно дороже.
Б. Укачивание и вестибулярные нарушения.
Скополамин и определенные Нгблокаторы явля­
ются наиболее эффективными из имеющихся
средств для предотвращения укачивания. Самые
эффективные в этом отношении антигистаминные
препараты — дифенгидрамин и прометазин. Пипе-
разины (циклизин и меклизин) тоже обладают вы­
раженной противоукачивающей активностью, кро­
ме того — меньшим седативным эффектом. Дози­
ровка при укачивании такая же, как при лечении
аллергий (табл. 16-2). И скополамин, и Нгблока­
торы более эффективно предотвращают укачивание
при сочетании с эфедрином или амфетамином.
Считалось, что антигистаминные средства, эф­
фективные для профилактики укачивания, дей­
ствуют и при болезни Меньера, однако это точно
не доказано.
В. Тошнота и рвота при беременности. Было
изучено несколько Hi-блокаторов с целью их ис­
пользования при утренней тошноте у беременных.
Производные пиперазина исключили из этих иссле­
дований, после того как на грызунах были проде­
монстрированы их тератогенные свойства. Произ­
водное этаноламина — доксиламин — предложили
для применения с этой целью в составе рецептур­
ного препарата бендектин, содержащего пиридок-
син. Вопрос о пороках развития плода в связи с при­
менением бендектина обсуждается далее.
Токсичность
В этой главе уже был описан широкий спектр
побочных эффектов Hi-антигистаминных препара­
тов. Некоторые из этих эффектов (седативный, ан-
328 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
тимускариновый) имеют терапевтическое примене­
ние, особенно в составе безрецептурных средств
(глава 65). Тем не менее именно они являются наи­
более распространенными нежелательными эффек­
тами при применении антигистаминных средств с
единственной целью селективной блокады H,-ре­
цепторов. Правильный выбор препарата с учетом
его терапевтического и побочных эффектов
(табл. 16-2), а также применение нескольких ле­
карств — наиболее эффективные методы миними­
зации нежелательного действия.
Реже наблюдаются такие системные токсичес­
кие эффекты как судороги у детей или постураль­
ная гипотензия. Лекарственная аллергия встреча­
ется сравнительно часто, особенно после местного
применения Н,-блокаторов. Последствия значи­
тельной системной передозировки препаратов ста­
рого поколения напоминают симптомы передози­
ровки атропина и лечатся таким же образом (главы
8 и 60). Передозировка новых препаратов, особен­
но астемизола, может вызывать аритмии (Wiley,
1992; Saviuc, 1993). Этот же эффект наблюдается
при сочетании с ингибиторами ферментов (подраз­
дел “Лекарственные взаимодействия”).
Возможный тератогенный эффект доксиламина
подробно освещался в средствах массовой инфор­
мации, начиная с 1978 г., после сообщений о поро­
ках развития плода при применении беременными
женщинами бендектина. Однако ряд больших про­
спективных исследований (более 60 ООО беремен­
ностей), в 3000 случаев из которых матери прини­
мали бендектин, не подтвердил повышение часто­
ты пороков развития у детей. Тем не менее в не­
скольких контролируемых обследованиях детей с
пороками развития констатировали наличие слабой
корреляции между использованием бендектина и
возникновением определенных пороков. Из-за про­
тиворечивости сведений, отрицательного обще­
ственного мнения и бесконечных судебных исков
изготовитель бендектина снял препарат с производ­
ства. Эта ситуация служит прекрасным примером
трудностей оценки риска возникновения редкой
патологии (глава 5).
Лекарственные взаимодействия
Значительные кардиотоксические эффекты, в
том числе удлинение QT и потенциально летальные
желудочковые аритмии, возникали у пациентов,
принимающих терфенадин или астемизол в сочета­
нии с кетоконазолом, итраконазолом или эритроми­
цином. Последние три препарата подавляют мета­
болизм многих лекарств и, возможно, вызывают зна­
чительные повышения концентрации антигистамин­
ных препаратов в крови. Поэтому терфенадин и ас
темизол противопоказаны пациентам, принимаю­
щим кетоконазол, итраконазол или эритромицин
или пациентам с заболеваниями печени. Такого вза­
имодействия не отмечается при приеме лоратидина
При использовании Н1-блокаторов, обладающих
значительным седативным эффектом, одновремен­
ное назначение других препаратов, подавляющих
ЦНС, вызывает аддитивное усиление эффекта и
противопоказано водителям и людям других про­
фессий, требующих постоянного внимания.
Блокаторы Н2-рецепторов
(табл.16-3)
Создание блокаторов Н2-рецепторов рассмотре­
но в главе 5. Совершенствование препаратов этой
группы возродило интерес к изучению физиологи­
ческой роли гистамина и к созданию классифика­
ции эффектов агонистов и антагонистов в зависи­
мости от подтипа задействованных гистаминовых
рецепторов. Высокая частота язвенной болезни и
связанных с ней жалоб на нарушения ЖКТ опре­
делили углубленное изучение терапевтического по­
тенциала Н2-блокаторов. Вследствие их способно­
сти снижать секрецию кислоты в желудке эти пре­
параты являются одними из наиболее широко при­
меняемых в США средств.
I. Базисная фармакология
блокаторов H2-рецепторов
Химические свойства
и фармакокинетика
Первые два Н2-блокатора, буримамид и мети-
амид, были дериватами имидазола с длинными бо­
ковыми цепями, содержащими тиомочевинную
группу. Из-за токсичности эти препараты больше
не используют. В настоящее время в США приме­
няют четыре Н2-блокатора: циметидин, ранитидин,
фамотидин и низатидин. Их структура и некоторые
фармакокинетические свойства приведены в табли­
це 16-3.
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
Фармакодинамика
А. Механизм действия. Применяемые в насто­
ящее время Н2-блокаторы обратимо конкурируют
с гистамином за Н2-рецепторы. Эти препараты дос­
таточно селективны, то есть практически не оказы­
вают эффектов, опосредованных Ht-рецепторами.
Б. Влияние на системы и органы.
I. Секреция кислоты и моторика ЖКТ. Самое
главное действие Н2-блокаторов — снижение секре­
ции кислоты в желудке (рис. 16-3). Они ингибиру­
ют секрецию кислоты, вызываемую гистамином, га-
стрином, холиномиметиками и стимуляцией вагу-
са. Снижаются объем желудочного секрета и кон­
центрация пепсина. Считается, что способность
Н2-блокаторов подавлять все фазы секреции кисло­
ты связана с участием гистамина как конечного об­
щего медиатора этого процесса, однако более логич­
но предположить, что он необходим для проявления
329
действия гастрина и парасимпатических импульсов.
В главе 64 это обсуждается более детально.
Циметидин, ранитидин и фамотидин почти не
действуют на гладкую мускулатуру желудка и на
нижний сфинктер пищевода. Секреция в других
отделах ЖКТ заметно не снижается. Существуют
значительные различия между препаратами по силе
действия. Низатидин стимулирует сократительную
активность желудка, укорачивая время его опорож­
нения. Возможно, этот эффект связан со способно­
стью низатидина подавлять активность ацетилхо-
линэстеразы.
2. Другие эффекты Н2-блокады. В дозах, угне­
тающих секрецию кислоты в желудке, циметидин
и ранитидин почти не влияют на сердце или арте­
риальное давление. Полученные ранее сведения о
том, что фамотидин снижает сердечный выброс, в
более поздних исследованиях не подтвердились.
Отмечено, что низатидин уменьшает частоту сер­
330 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру

Рис. 16-3. Действие ранитидина на гиперсекрецию пепсина и секрецию кислоты у больного. Желудочное содержи­
мое собиралось желудочным зондом в течение двух 6-часовых периодов. Пепсин измерялся в тысячах единиц (kU),
а кислота — в ммоль/30 мин. Во время первого периода с 40-минутными интервалами внутривенно вводили изотони­
ческий раствор NaCl (плацебо). Во время второго периода с 40-минутными интервалами внутривенно вводили рани­
тидин в возрастающих дозах, как показано стрелками. Ранитидин оказывал отчетливое и продолжительное действие
на секрецию кислоты и более короткое, но достоверное влияние на продукцию пепсина. (Из: DaniIewith М. et al.
Ranitidine supression of gastric hypersecretion resistant to cimetidine. N. Engl. J. Med. 1982; 306: 20.)

дечных сокращений и сердечный выброс у здоро­
вых людей. Все это соответствует основным пред­
ставлениям о том, что гистамин оказывает мини­
мальный эффект на регуляцию нормальной функ­
ции сердечно-сосудистой системы. Как показано на
рис. 16-1, циметидин эффективно подавляет неко­
торые из воздействий введенного гистамина на
сердце и сосуды.
Было предсказано, что Нгблокаторы могут уси­
ливать некоторые иммунные реакции, блокируя
способность гистамина снижать высвобождение
медиатора из тучных клеток и базофилов. В экспе­
рименте можно продемонстрировать усиление ре­
акций гиперчувствительносги замедленного типа у
некоторых больных, получающих циметидин. Од­
нако свидетельств того, что у таких пациентов име­
ется клинически значимая активация реакций ги­
перчувствительности, нет.
3. Эффекты, не связанные с блокадой Н2-ре-
цепторов. Циметидин и в значительно меньшей
степени ранитидин могут подавлять окислитель­
ную систему цитохрома Р-450, метаболизирующую
лекарственные препараты. Фамотидин и низатидин
не обладают этим эффектом. Ранитидин подавляет
связывание ацетаминофена с глюкуроновой кисло­
той у животных. Циметидин и ранитидин могут
снижать почечный клиренс основных препаратов,
которые выделяются почечными канальцами. Ци­
метидин связывается с рецепторами андрогенов и
оказывает антиандрогенное действие. Ранитидин,
фамотидин и низатидин не связываются с андро­
генными рецепторами.
II. Клиническая
фармакология Н2-блокаторов
Клиническое применение
А. Пептическая язва двенадцатиперстной киш­
ки. Подсчитано, что 10 % взрослых в странах Запа­
да в течение жизни переносят эпизод возникнове­
ния пептической язвы. Хотя смертность от этого за­
болевания низкая, частота возникновения рециди­
вов и социо-экономическая стоимость болезни вы­
соки. Так как считалось, что “нет кислоты — нет и
язвы", медикаментозная терапия (до появления
Н2-блокаторов) фокусировалась на снижении кис­
лотности антимускариновыми препаратами и анта-
цидами. Антимускариновые препараты приходит­
ся использовать в высоких дозах, и они оказывают
серьезные побочные эффекты. Антациды облегчу-
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
ют симптомы и в высоких дозах способствуют за­
живлению язвы. Однако их надо принимать очень
часто, а пациенты обычно плохо соблюдают режим
приема, кроме как в острой симптоматической фазе
заболевания. Высокая эффективность Н2-блокато-
ров в отношении снижения кислотности желудка,
сочетающаяся с их низкой токсичностью, является
большим шагом в прогрессе терапии язвенной бо­
лезни. Результаты многих клинических испытаний
показали, что эти препараты эффективно снимают
симптомы во время острых эпизодов и облегчают
заживление язв двенадцатиперстной кишки. Про­
филактическое применение в сниженных дозах по­
могает предотвратить рецидивы у многих пациен­
тов. В этих случаях применяют также очень эффек­
тивный блокатор секреции кислоты (путем блоки­
рования протонной помпы) омепразол и сукраль-
фат, который ускоряет заживление, создавая обо­
лочку вокруг язвы. Как следствие медикаментозной
терапии после появления Нгблокаторов значитель­
но снизилась частота хирургических вмешательств
по поводу язвы. В главе 64 представлены более под­
робные сведения по этому вопросу.
Для облегчения состояния больного с активной
дуоденальной язвой достаточно приема Н2-блока-
тора один раз в день перед сном. Заживление уско­
ряется приемом одного из следующих средств:
800 мг циметидина, 300 мг ранитидина, 40 мг фа-
мотидина или 300 мг низатидина I раз в день кур­
сом до восьми недель. Так как эти препараты выво­
дятся почками, у пациентов с нарушением функции
почек дозы необходимо снизить. Поддерживающая
терапия после заживления дуоденальной язвы со­
стоит в ежедневном однократном приеме 400 мг
циметидина, 150 мг ранитидина, 20 мг фамотидина
или 150 мг низатидина, что эффективно снижает
частоту рецидивов. Большинство пациентов адек­
ватно реагируют на это лечение, но некоторые по
непонятным причинам оказываются рефрактерны
к нему. Препараты обычно назначают перорально;
циметидин, ранитидин и фамотидин можно вводить
и внутривенно. При внутривенном введении изред­
ка возникают гипотензия и аритмии.
Б. Язва желудка. У пациентов с активной доб­
рокачественной язвой желудка назначение Н2-бло-
каторов облегчает симптомы и ускоряет заживле­
ние. Применяют те же дозы, что и при дуоденаль­
ной язве.
тс. В. Эрозивный эзофагит (гастроэзофагальный
рефлюкс). При эрозивном эзофагите обычно тре­
331
буется более частый прием препаратов, чем при
язве. Все четыре Н2-блокатора одобрены для при­
менения по этому показанию в таких же или немно­
го более высоких дозах, но разделенных как мини­
мум на два приема.
Г. Гиперсекреторные состояния. Синдром Зол-
лингера-Эллисона — это заболевание, как прави­
ло, с фатальным исходом, при котором гиперсекре­
ция кислоты в желудке вызывается опухолью, сек-
ретирующей гастрин. К гиперсекреции часто при­
водят системный масгоцитоз и множественные гор-
монсекретирующие аденомы. У многих пациентов
Н2-блокаторы эффективно контролируют симпто­
мы, связанные с избытком секреции кислоты. Пре­
параты можно применять перед операцией или как
основной метод лечения, когда оперативное вмеша­
тельство не показано. В таких ситуациях для сни­
жения секреции кислоты обычно требуются намно­
го более высокие дозы Н2-блокаторов, чем при язве.
Кроме того, необходимо индивидуально подобрать
кратность ежедневного приема препарата.
Д. Другие состояния. У пациентов с грыжей
пищеводного отверстия диафрагмы, при стрессовых
и ятрогенных язвах польза этих препаратов с оче­
видностью не доказана.
Токсичность
Н2-блокаторы хорошо переносятся, побочные
эффекты возникают только в 1-2 % случаев. Наи­
более часты диарея, головокружение, сонливость,
головная боль и сыпь. Возможны также запор, рво­
та и артралгии. Больше всего побочных эффектов
вызывает циметидин, меньше — низатидин. Другие
более редкие, но серьезные нежелательные эффек­
ты обсуждаются далее.
А. Дисфункция ЦНС. У пожилых пациентов
могут проявляться нарушения речи и сознания, де­
лирий. Чаще всего их вызывает циметидин, реже —
ранитидин. Частота этого эффекта у фамотидина и
низатидина не установлена.
Б. Эндокринные эффекты. Циметидин связы­
вается с андрогенными рецепторами, поэтому встре­
чаются такие антиандрогенные эффекты как гине­
комастия у мужчин и галакторея у женщин. Кроме
того, у мужчин, которые получают высокие дозы
препаратов при гиперсекреторных состояниях, на­
пример при синдроме Золлингера-Эллисона, мо­
жет снижаться количество спермы и возникать об­
ратимая импотенция. Эти эффекты редко наблю­
332 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
даются при курсе терапии продолжительностью
менее 8 недель. Считается, что ранитидин, фамо­
тидин и низатидин не обладают эндокринными эф­
фектами.
В. Гематологические нарушения. Циметидин
может вызвать гранулоцитопению, тромбоцитопе-
нию, нейтропению и даже в очень редких случаях —
апласгическую анемию. Есть также отдельные со­
общения о подобных эффектах ранитидина. Мень­
ше соответствующей информации имеется относи­
тельно фамотидина и низатидина.
Г. Токсическое действие на печень. Циметидин
обладает обратимым холесгатическим действием.
Описаны случаи обратимого гепатита, с желтухой
или без нее, при приеме ранитидина. При примене­
нии фамотидина и низатидина встречались обрати­
мые нарушения функциональных печеночных тес­
тов.
Д. Беременность и кормление. Исследования на
беременных животных не выявили вредных воздей­
ствий на плод при приеме Н2-блокаторов. Однако
эти препараты проходят через плаценту, то есть их
следует назначать только при крайней необходимо­
сти. Все четыре препарата секретируются в груд­
ное молоко и поэтому MOiyr воздействовать на но­
ворожденного.
Лекарственные взаимодействия
Циметидин подавляет окислительную систему
метаболизма лекарств, катализируемую цитохро­
мом Р-450. Препарат уменьшает печеночный кро­
воток, что может еще больше снизить клиренс дру­
гих лекарственных средств. Совместное введение
циметидина с любым из следующих препаратов
может привести к усилению фармакологических
эффектов или токсичности. Это варфарин, фени­
тоин, пропранолол, метапролол, лабеталол, хини­
дин, кофеин, лидокаин, теофиллин, алпразолам,
диазепам, флуразепам, триазолам, хлордиазепок­
сид, карбамазепин, этанол, трициклические анти­
депрессанты, метронидазол, блокаторы кальциевых
каналов, препараты сульфонилмочевины. Может
потребоваться коррекция дозировки, особенно при
сниженной функции почек. Ранитидин в обычных
терапевтических дозах не подавляет окислитель­
ный метаболизм других препаратов, но может по­
высить биодосгупность этанола более чем на 40 %
у здоровых людей. В исследованиях на животных
ранитидин снижал связывание ацетаминофена глю-
куроновой кислотой. Для фамотидина и низатиди­
на не описаны клинически значимые лекарствен­
ные взаимодействия, однако опыт применения этих
препаратов пока не велик.
Серотонин
(5-гидрокситриптамин)
До идентификации 5-гидрокситриптамина
(5-НТ) было известно, что при свертывании крови
из сгустка высвобождается вазоконстрикторное ве­
щество. Его назвали серотонином. Независимо в
слизистой кишечника был открыт стимулятор глад­
кой мышцы — энтерамин. Синтез 5-гидрокситрип­
тамина в 1951 г. позволил идентифицировать серо­
тонин и энтерамин как один и тот же метаболит
5-гид рокситриптофана.
Известно, что серотонин играет роль в патоге­
незе некоторых заболеваний, а, может быть, прини­
мает участие в развитии многих других. Одно из
наиболее характерных состояний называется “се-
ротониновый синдром”. Он вызывается взаимодей­
ствием серотонинергических средств (особенно
блокаторов обратного захвата 5-НТ) и ингибиторов
МАО. Это состояние описано в главе 29. Серото­
нин участвует также в развитии карциноидного
синдрома — обычного проявления карциноидной
опухоли (новообразования энтерохромаффинных
клеток). У пациентов с неоперабельной опухолью
антагонисты серотонина могут быть средствами
выбора.
I. Базисная фармакология
серотонина
Химические свойства
и фармакокинетика
Как и гистамин, серотонин широко распростра­
нен в природе: находится в растительных и живот­
ных тканях, в ядах и секретах, обладающих раздра­
жающим действием. Он представляет собой индо-
лэтиламин, образующийся в биологических систе­
мах из аминокислоты L-триптофана гидроксилиро-
ванием индольного кольца, а затем декарбоксили-
рованием аминокислоты. Гидроксшшрованиепо С5
является этапом, ограничивающим скорость про-
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
цесса, и его можно заблокировать р-хлорфенил-
аланином (РСРА, фенклонин) ир-хлорамфетами-
ном. Эти вещества используют в эксперименте для
ингибирования синтеза серотонина при карциноид-
ном синдроме.
После синтеза свободная аминокислота хранит­
ся или быстро инактивируется, обычно путем окис­
ления, катализируемого моноаминоксидазой. В
эпифизе серотонин является предшественником
мелатонина, меланоцитстимулирующего гормона.
У млекопитающих, в том числе у человека, более
90 % всего серотонина находится в энтерохромаф-
финных клетках ЖКТ. В крови серотонин обнару­
живается в тромбоцитах, которые способны кон­
центрировать амин путем активного переноса, по­
хожего на перенос пузырьками норадренергических
или серотонинергических нервных окончаний. Се­
ротонин имеется и в ядрах шва ствола мозга, где со­
держатся тела триптаминергических (серотонинер­
гических) нейронов, которые синтезируют, хранят
и высвобождают серотонин как медиатор. Серото-
нинергические нейроны мозга участвуют в реали­
зации таких функций как настроение, сон, термо­
регуляция, ощущение боли и регуляция артериаль­
ного давления (глава 20). Серотонин может уча­
ствовать в развитии таких состояний как депрессия,
тревожность и мигрень. Серотонинергические ней­
роны находятся также в нервной системе кишечни­
ка и около кровеносных сосудов. У грызунов (но не
у людей) серотонин найден в тучных клетках.
Функция серотонина в энтерохромаффинных
клетках неясна. Эти клетки синтезируют серотонин,
хранят его в комплексе с АТФ и другими вещества­
ми в гранулах и высвобождают в ответ на механи­
ческие и нейрональные стимулы. Некоторая часть
выделенного серотонина захватывается тромбоци­
тами и хранится в них. Депо серотонина может ис­
тощаться резерпином так же, как это происходит с
запасами катехоламинов в пузырьках адренергичес­
ких нервных окончаний (глава 6).
Серотонин метаболизируется моноаминоксида­
зой, его промежуточный продукт 5-гидроксииндо-
лацетальдегид окисляется дальше альдегиддегид-
333
рогеназой. При насыщении этого фермента, напри­
мер большими количествами ацетальдегида при
активации метаболизма этанола, значительная
фракция 5-гидроксииндолацетальдегида может
быть восстановлена в печени до спирта 5-гидрокси-
триптофола. У человека при нормальной диете вы­
деление 5-гидроксииндолуксусной кислоты
(5-HIAA) является мерой синтеза серотонина. По­
этому 24-часовая экскреция 5-HI AA может быть ис­
пользована как диагностический тест при опухолях,
прежде всего карциноидных, которые синтезируют
избыточное количество серотонина. Некоторые
пищевые продукты (например, бананы) содержат
большие количества серотонина или его предше­
ственников, поэтому их нужно исключить из дие­
ты во время проведения такого теста.
Фармакодинамика
А. Механизм действия. Серотонин, как и гис­
тамин, оказывает множество видоспецифичных
эффектов, трудных для обобщения. Действие серо­
тонина опосредовано различными рецепторами
клеточных мембран (табл. 16-4). Известно семь ос­
новных подтипов 5-НТ-рецепторов, в том числе
ионные каналы, регулируемые лигандами, и рецеп­
торы, связанные с G-белком. Среди этих подтипов
рецепторов у некоторых до сих пор не определена
физиологическая функция. Расшифровка этих
функций будет возможна с появлением средств, се­
лективных в отношении определенных подтипов
рецепторов, или при использовании генетических
методов, вызывающих мутирование или делецию
генов, кодирующих эти рецепторы в геноме мыши.
Б. Тканевые и органные системные эффекты.
1. Сердечно-сосудистая система. Серотонин
непосредственно вызывает сокращение гладкой
мышцы. У человека серотонин является сильным
вазоконстриктором всех сосудов, кроме сосудов
скелетных мышц и сердца, которые под его действи­
ем расширяются. Реализация вазодилатирующего
эффекта 5-НТ зависит, по крайней мере частично,
от присутствия эндотелиальных клеток сосудов.
При повреждении эндотелия возникает коронар­
ный вазоспазм (Golino, 1991). Серотонин может
вызывать также рефлекторную брадикардию, акти­
вируя хеморецепторы нервных окончаний. После
инъекции серотонина часто наблюдается трехфаз­
ная реакция артериального давления. Сначала от­
мечается снижение частоты сердечных сокращений,
334 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
1 8-OH-DPAT — 8-гидрокси-2-(ди-п-пропиламин)тетралин.
2 CP 93129 — 5-гидрокси-3(4-1,2,5,6-тетрагидропиридил)-4-азаиндол.
сердечного выброса и артериального давления,
опосредованное хеморецепторами. После этого сни­
жения артериальное давление в результате вазокон-
стрикции повышается. Во время третьей фазы ар­
териальное давление опять падает из-за вазодила-
тации сосудов скелетных мышц. К вазоконстрик-
торному действию серотонина особо чувствитель­
ны сосуды легких и почек.
Серотонин сужает вены; веноконстрикция с пос­
ледующим повышением кровенаполнения капилля­
ров является причиной покраснения кожи после его
введения. Он обладает слабым прямым положи­
тельным хронотропным и инотропным действием
на сердце, не нашедшим применения в клиничес­
кой практике. Однако длительное повышение уров­
ня серотонина в крови (при карциноидном синдро­
ме) связывают с появлением патологических изме­
нений в эндокарде (субэндокардиальная фибро-
плазия), которые могут привести к нарушению
функции клапанов или электрической проводимо­
сти сердца.
Серотонин вызывает агрегацию тромбоцитов,
активируя поверхностные 5-НТгрецепторы. Этот
ответ, в отличие от агрегации во время тромбообг
разования, не связан с высвобождением серотони­
на из тромбоцитов. Физиологическая роль этоц)
эффекта неясна.
2. Желудочно-кишечный тракт. Серотонин ин­
дуцирует сокращение гладких мышц ЖКТ, повы­
шая тонус и усиливая перистальтику. Это действие
связано с прямым влиянием серотонина на рецеп­
торы гладких мышц и со стимуляцией ганглионар­
ных клеток нервной системы кишечника (глава 6).
Серотонин, если и обладает минимальным эффек­
том в отношении секреции, то обычно ингибитор­
ным. Предполагается, что он играет большую роль
как местный гормон, контролирующий моторику
ЖКТ. Однако большие дозы антагонистов серото­
нина не вызывают тяжелых запоров. С другой сто­
роны, гиперпродукция серотонина (и других ве­
ществ) карциноидной опухолью приводит к тяже­
лой диарее.
 Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
3. Дыхание. Серотонин имеет слабое прямое
стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру
бронхов у здоровых людей. При карциноидном син­
дроме в ответ на значительное повышение уровня
этого амина возникает бронхоспазм. Серотонин
I может вызывать и гипервентиляцию в результате
хеморецепторного рефлекса или стимуляции сен­
сорных нервных окончаний бронхов.
4. Нервная система. Как и гистамин, серотонин
является сильным стимулятором чувствительных
i окончаний, в частности ноцицепторов, и, следова­
тельно, причиной возникновения боли и зуда при
I укусе насекомых и ожоге растениями. Кроме того,
он сильный активатор хемочувствительных окон­
чаний в области коронарных сосудов. Активация 5-
НТ3-рецепторов на этих афферентных окончаниях
блуждающего нерва связана с хеморецепторным
I рефлексом (рефлекс Бецольда-Яриша). Рефлек­
торный ответ проявляется значительной брадикар-
дией и гипотензией. Брадикардия вызывается ва­
гусными импульсами и может быть заблокирована
атропином. Гипотензия — следствие снижения сер-
' дечного выброса из-за брадикардии. Хеморецептор-
ный рефлекс могут вызывать многие другие препа-
I раты, в том числе Н-холиномиметики и некоторые
сердечные гликозиды, например оубаин.
Серотонин присутствует в разных зонах мозга.
Его нейромедиаторная роль и связь с эффектами
препаратов, действующих на ЦНС, рассматривает-
! ся в главах 20 и 29.
II. Клиническая
i фармакология серотонина
Агонисты серотонина
Сам серотонин не применяется в клинической
практике. 5-НТ|А-агонист буспирон привлек широ­
кий интерес как небензодиазепиновый анксиолитик
I (глава 21). Новый аналог серотонина суматриптан
является 5-НТш-агонистом. Показано, что он эф-
335
фективен при приступах мигрени и кластерных го­
ловных болях, что свидетельствует о наличии свя­
зи между нарушениями обмена серотонина и голов­
ными болями такого рода (Moskowitz, 1993).
После подкожного введения 6 мг суматриптана
сукцинатау 70 % пациентов с приступами мигрени
наступает облегчение боли, то есть препарат более
эффективен по сравнению с другими использующи­
мися средствами. Побочные эффекты, а именно на­
рушения чувствительности (покалывание, ощуще­
ние тепла и т. д.), головокружение, мышечная сла­
бость, боли в шее и реакции в месте укола, выраже­
ны слабо. У 5 % пациентов возникает ощущение
дискомфорта в грудной клетке, а иногда даже боль.
Суматриптан противопоказан при ишемической
болезни сердца и стенокардии Принцметала. Дру­
гой недостаток этого препарата заключаются в том,
что период его полувыведения меньше двух часов,
то есть его эффект короче продолжительности са­
мой головной боли. Следовательно, при продолжи­
тельном приступе мигрени может потребоваться
прием нескольких доз, хотя препарат одобрен для
приема только в количестве двух доз в течение 24
часов. Кроме того, в настоящее время этот препа­
рат стоит очень дорого.
Помимо агонистов и антагонистов, серотонин-
ергическую передачу модулируют такие соедине­
ния, как флуоксетин. Эти наиболее широко исполь­
зуемые для лечения больных с депрессией и други­
ми поведенческими нарушениями препараты бло­
кируют обратный захват медиатора. Они рассмат­
риваются в главе 29.
Антагонисты серотонина
Действие серотонина, как и гистамина, можно
ингибировать несколькими способами. Такой анта­
гонизм необходим тем редким пациентам, которые
страдают от карциноидной опухоли или некоторых
других заболеваний.
Как уже отмечалось, синтез серотонина можно
подавить jp-хлорфенилаланином и р-хлорамфета-
мином. Однако эти препараты слишком токсичны.
Депонирование серотонина может быть нарушено
при помощи резерпина, но симпатолитические эф­
фекты этого средства (глава 11) и высокие уровни
высвобождающегося серотонина не допускают его
применения при карциноиде. Поэтому главным
подходом к терапевтическому ограничению эффек­
тов серотонина остается блокада рецепторов.
336 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
Антагонисты рецепторов
серотонина
К конкурентным блокаторам серотониновых
рецепторов относятся ципрогептадин и несколько
экспериментальных средств. Кроме того, парциаль­
ными агонистами серотониновых рецепторов явля­
ются алкалоиды спорыньи, в последней части этой
главы.
Ципрогептадин по химический структуре напо­
минает фенотиазиновые антигистаминные средства
и обладает значительным блокирующим действием
на Н,-рецепторы. Эффекты ципрогептадина можно
предсказать, зная, Что он действует на гистамино-
вый и серотониновый рецепторы. Он подавляет дей­
ствие обоих аминов на гладкую мышцу, в значитель­
ной степени проявляет антимускариновые эффек­
ты, вызывает седацию, но не влияет на стимулируе­
мую гистамином желудочную секрецию.
Главное клиническое применение ципрогепта­
дина — терапия гладкомышечных нарушений при
карциноидной опухоли и демпинг-синдром после
гастрэктомии. Обычная доза для взрослых — 12-
16 мг/день в три-четыре приема. Он является так­
же препаратом выбора при крапивнице, вызванной
холодом.
Кетансерин блокирует 5-HTiC- и 5-НТ2-рецеп-
торы и практически не действует на другие 5-HT-
или на Hi-рецепторы. Он является также ингиби­
тором ссгадренорецепторов сосудов. Кетансерин —
антагонист тромбоцитарных 5-НТ2-рецепторов,
подавляющий агрегацию тромбоцитов под действи­
ем серотонина. Интерес к этому соединению выз­
ван обнаруженной возможностью понижать с его
помощью артериальное давление у животных и
людей при гипертензии. Однако точные механиз­
мы его гипотензивного действия неизвестны и мо­
гут быть опосредованы как а,-, так и 5-НТ2-рецеп-
торами. Хотя препарат используется в Европе для
лечения гипертензии и вазоспазма, в США он не
одобрен для применения.
Другой антагонист 5-НТ2-рецепторов ритансе-
рин почти не оказывает a-блокирующего действия.
Известно, что он может влиять на время кровоте­
чения и уменьшать образование тромбоксана пред­
положительно путем изменения функции тромбо­
цитов.
Антагонист 5-НТ3-рецепторов ондансетрон
одобрен для применения с целью профилактики
тошноты и рвоты при химиотерапии рака. Он эф­
фективен в дозах 0.1-0.2 мг/кг внутривенно. Сей­
час препарат проходит испытания как средство для
лечения послеоперационных тошноты и рвоты, тре­
вожности и психоза. Недавно был одобрен грани-
сетрон — препарат со сходными свойствами. Дру­
гие родственные препараты еще проходят клини­
ческие испытания.
Принимая во внимание разнообразие эффектов
серотонина и гетерогенность 5-НТ-рецепторов,
можно предположить, что и другие селективные
5-НТ-антагонисты могут оказаться полезными в
клинике.
Алкалоиды спорыньи
Бертрам Г. Катцунг
Алкалоиды спорыньи вырабатывает грибок
Clavicepspurpurea (спорынья пурпурная), который
инфицирует зерно, особенно пшеницу, при хране­
нии или росте во влажных условиях. Этот грибок,
помимо целой группы уникальных алкалоидов, син­
тезирует гистамин, ацетилхолин, тирамин и другие
биологически активные вещества. Алкалоиды спо­
рыньи действуют на а-адренорецепторы, дофами­
новые, 5-HT- и, может быть, другие рецепторы.
Случайный прием этих алкалоидов с загрязнен­
ным зерном описывали еще 2000 лет назад как эпи­
демии отравлений спорыньей (эрготизм). Самые
значительные эффекты при отравлении — это де-
менция и яркие галлюцинации, продолжительный
вазоспазм, который может привести к гангрене, и
стимуляция гладкой мускулатуры матки, являю­
щаяся причиной невынашивания беременности.
Тяжесть каждого эффекта варьировала при разных
эпидемиях и зависела скорее всего от состава сме­
си алкалоидов, синтезированных разными коло­
ниями грибка. В средние века отравление алкало­
идами спорыньи называли пожаром Св. Антония в
честь святого, помощи у которого просили при жгу­
чей боли. Эпидемии таких отравлений наблюдают­
ся до настоящего времени (дополнение “Отравле­
ние спорыньей: не только древнее заболевание”),
поэтому требуется постоянный контроль пищево­
го зерна. Часто и во многих областях встречается
отравление животных, так как эти же или родствен­
ные им грибки могут паразитировать и на пастбищ­
ных травах (Porter, 1992).
Кроме названных эффектов, алкалоиды споры­
ньи оказывают разнообразное действие на цент­
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
ральную и периферическую нервные системы. На
основе детального анализа структуры и активнос­
ти их соответствующих полусинтетических моди­
фикаций создано большое количество препаратов
с доказанным или потенциальным клиническим
действием.
I. Базисная фармакология
алкалоидов спорыньи
Химические свойства
и фармакокинетика
Известны два основных семейства соединений,
которые содержат тетрациклическое эрголиновое
ядро: аминные и пептидные алкалоиды (табл. 16-5).
337
В состав обеих групп входят препараты, имеющие
терапевтическое и токсикологическое значение.
Алкалоиды спорыньи по-разному абсорбируют­
ся в ЖКТ. Пероральная доза эрготамина в 10 раз
больше, чем внутримышечная, но скорость абсорб­
ции и пиковые уровни в крови после перорального
введения можно увеличить, принимая препарат
вместе с кофеином. Аминные алкалоиды всасыва­
ются также из ротовой полости после ингаляции
аэрозоля и из прямой кишки. Абсорбция после
внутримышечного введения идет медленно, но
обычно достаточно надежна. Бромокриптин хоро­
шо всасывается из ЖКТ.
Алкалоиды спорыньи активно метаболизируют-
ся в организме. Первичные метаболиты гидрокси-
лируются по кольцу А, у пептидных алкалоидов
модифицируется и пептидная группа. Большая
338 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
часть экскреторных продуктов метисергида деме-
тилируется в положении NI.
Фармакодинамика
А. Механизм действия. Алкалоиды спорыньи
действуют на несколько рецепторов. Их эффекты
являются агонистическими, парциально агонисти­
ческими и антагонистическими относительно а-ре­
цепторов и серотониновых рецепторов, и агонисти­
ческими в отношении дофаминовых рецепторов
ЦНС (табл. 16-6). Кроме того, возможна активация
еще не открытых рецепторов. Некоторые члены
этой группы имеют сродство к пресинаптическим
рецепторам, другие более селективны в отношении
постсинаптических. Эти средства оказывают силь­
ное влияние на матку, вероятнее всего, опосредо­
ванное агонистическим (или парциально агонисти­
ческим) действием на б-НТУ рецепторы. Структур­
ные различия определяют селективность членов
этой группы в отношении конкретных типов рецеп­
торов.
Б. Органные и системные эффекты.
I. ЦНС. Как явствует из традиционных описа­
ний эрготизма, некоторые естественные алкалоиды
являются сильными галлюциногенами. Диэтила-
мид лизергиновой кислоты (ЛСД, “кислота”), син­
тезируемый спорыньей, наиболее ярко демонстри­
рует этот эффект. ЛСД использовали в лаборатор­
ных условиях как сильный периферический анта­
гонист 5-НТ2-рецепторов. В настоящее время по­
явились сведения о том, что поведенческие эффек­
ты препарата опосредованы его агонистическим
влиянием на пресинаптические (Sadzot, 1989) или
постсинаптические (Buckholtz, 1990) 5-НТУрецеп-
торы ЦНС. Несмотря на активные исследования,
ЛСД не нашел клинического применения. Злоупот­
ТАБЛИЦА 16-6. Влияние алкалоидов спорыньи на некоторые рецепторы1
Алкалоиды спорыньи а-адреноре-
Бромокриптин
Эргоновин
Эрготамин
Диэтмламид лизергиновой кислоты (ЛСД)
Метисергид
' Агонистическое влияние обозначено знаком «+», антагонистическое — «-», отсутствие эффекта — 0. На относительную
аффинность к рецептору указывает количество знаков «+» или «-». ПА означает парциальный агонист (может проявлять и
агонистические, и антагонистические эффекты).
ребление этим веществом было очень распростра­
нено в течение нескольких десятилетий (глава 31).
Дофаминовые рецепторы ЦНС имеют огромное
значение в контроле двигательной активности че­
рез экстрапирамидную систему и в регуляции выс­
вобождения пролактина. Влияние бромокриптина
на экстрапирамидную систему обсуждается в гла­
ве 27. Из всех известных в настоящее время соеди­
нений спорыньи бромокриптин обладает самой
высокой селективностью в отношении дофамино­
вых рецепторов гипофиза Он прямо подавляет сек­
рецию Пролактина из клеток гипофиза, активируя
регуляторные дофаминовые рецепторы (глава 36).
Бромокриптин конкурирует с самим дофамином и
агонистами дофамина, например апоморфином, за
связывание с соответствующими сайтами.
2. Гладкая мускулатура сосудов. Характер дей­
ствия алкалоидов спорыньи на гладкую мускула­
туру сосудов зависит от препарата, вида животно­
го и от типа сосуда. Эрготамин и родственные со­
единения вызывают сужение большинства сосудов
у человека. Этот частично ингибируемый типичны­
ми а-блокаторами эффект существенно выражен,
продолжителен и предсказуем (рис. 16-4). Однако
он связан также с “извращением действия адрена­
лина” (глава 10) и с блокадой реакции на другие
а-агонисты. Это двойное действие является парци­
ально агонистическим (табл. 16-5).
Так как эрготамин медленно диссоциирует из
комплекса с а-рецепторами, он вызывает очень дли­
тельные агонистические и антагонистические эф­
фекты. Алкалоид практически не действует на
р-рецепторы.
Вазоконстрикция, вызванная алкалоидами
спорыньи, в значительной степени связана с пар­
циально агонистическими эффектами в отношении
а-адренорецепторов, однако частично она может
Дофамино­ Серотонино- Стимуляция
цептор вый рецеп­ вый рецептор гладкой мускул
тор (S-HT2) латуры матки
- +++ - 0
+ + -(ПА) +++
—(ПА) 0 +(ПА) +++
0 +++ — +
+/0 +/о -------(ПА) +/0
пп
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи 339

Рис. 16-4. Действие производных спорыньи на сокращение изолированных полосок базиллярной артерии человека,
удаленных при операции. Все производные спорыньи являются парциальными агонистами и действуют сильнее, чем
полные агонисты, норадреналин и серотонин. (НА — норадреналин, 5-НТ — серотонин, ЭРГ — эрготамин, МЭМ —
метилэргометрин, Д ГЭТ—дигидроэрготамин, MC- метисергид.) (Из: Muller-Schweinitzer Е. in: 5-Hydroxytryptamine
Mechanisms in Primary Headaches. OlesonJ., Saxena P. R. (eds) Raven Press, 1992.)

быть опосредована 5-НТ-рецепторами. Эрготамин, 3. Гладкая мускулатура матки. Стимулирую­

эргоновин и метисергид являются парциальными
агонистами 5-НТ2-рецепторов сосудов. Более того,
сосуды разных областей обладают неодинаковой
чувствительностью; считается, что сосуды мозга,
прежде всего артериовенозные анастомозы, особен­
но чувствительны к таким препаратам как эргота­
мин, дигидроэрготамин и суматриптан (den Воег,
1992). Очень специфическое антимигреневое дей­
ствие препаратов спорыньи предположительно свя­
зано с их влиянием на нейрональные или сосудис­
тые серотониновые рецепторы. Для лечения миг­
рени наиболее широко применяются эрготамин,
эргоновин и метисергид.
При передозировке эрготамина или других по­
добных средств вазоспазм очень выражен и длите­
лен (раздел “Токсичность”). Он не устраняется
а-антагонистами, антагонистами серотонина и даже
их сочетанием.
Эрготамин — типичный алкалоид спорыньи,
являющийся сильным вазоконстриктором. Гидро­
генизация алкалоидов в положениях 9 и 10
(табл. 16-5) приводит к образованию дигидродери­
ватов, которые имеют значительно меньший пря-
Мйй серотониновый и гладкомышечный эффекты,
но являются более селективными а-блокаторами.
щее действие алкалоидов спорыньи на матку, так­
же как и на гладкую мускулатуру сосудов, связано
с комбинированием а-агонистического, серотони-
нового и других эффектов. Более того, чувствитель­
ность матки к стимулирующим эффектам споры­
ньи значительно меняется во время беременности,
возможно, в связи с увеличением количества «,-ре­
цепторов в ходе развития беременности. В резуль­
тате этого матка в конце беременности более чув­
ствительна к алкалоидам, чем в ее начале, и значи­
тельно более чувствительна, чем до наступления
беременности.
В очень малых дозах алкалоиды спорыньи мо­
гут вызывать ритмические сокращения и расслаб­
ления матки. В более высоких концентрациях при­
менение этих средств приводит к сильным и дли­
тельным сокращениям. В данном случае эргоновин
более селективен, чем другие алкалоиды спорыньи,
и является препаратом выбора в акушерстве.
4. Другие гладкомышечные органы. У большин­
ства пациентов алкалоиды спорыньи не оказывают
значительного влияния на гладкую мускулатуру
бронхов. С другой стороны, выраженность действия
на ЖКТ значительно варьирует в зависимости от
чувствительности пациента. У некоторых даже низ-
340 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
Отравление спорыньей: не только древнее заболевание
Как уже отмечалось, эпидемии эрготизма,
или отравления загрязненным спорыньей зер­
ном, спорадически встречались, начиная с древ­
них времен. Легко представить социальный хаос,
например в средневековом обществе, где люди
верили в ведьм, демонов и наказания человека
сверхъестественными силами за проступки, если
в одно и то же время возникал целый ряд случа­
ев жгучей боли, гангрены, галлюцинаций, судо­
рог и абортов. Такие трактовки причин этих яв­
лений в большинстве современных культур
ушли в далекое прошлое. Однако эрготизм в на­
стоящее время не исчез. Наиболее типичные слу­
чаи эрготизма были зарегистрированы в 1951 г.
в маленькой деревушке Пон-Сент-Эспри во
Франции. Эпидемия была описана в Британском
медицинском журнале за 1951 г. ( Gabbai, 1951)
и в дальнейшем в книге (Fuller, 1968). После
употребления хлеба из загрязненной муки у не­
скольких сотен людей возникли галлюцинации,
судороги, ишемия, и несколько человек умерли.
Сходные случаи описаны и в более позднее вре­
мя, когда вследствие бедности, голода или негра­
мотности люди употребляли в пищу загрязнен­
ное зерно.
Часто встречается ятрогенный эрготизм, выз­
ванный избыточным применением препаратов
кие дозы алкалоидов спорыньи вызывают тошно­
ту, рвоту и диарею; чаще эти симптомы проявля­
ются при употреблении высоких доз. Эти эффекты
связаны с действием на рвотный центр ЦНС и на
серотониновые рецепторы ЖКТ.
II. Клиническая
фармакология алкалоидов
спорыньи
Клиническое применение
А. Мигрень. Классическая головная боль при
мигрени характеризуется короткой “аурой”, которая
может включать зрительные скотомы или даже ге-
спорыньи. Типичен следующий случай (Ander­
sen et al., 1977): 58-летняя женщина, применяв­
шая эрготамин в умеренных дозах для лечения
мигрени, поступила в больницу после трех дней
нарастания симптомов ишемии нижних конеч­
ностей (боль, цианоз, болезненность при пальпа­
ции и низкая температура кожи). Периферичес­
кая пульсация ниже бедренных артерий отсут­
ствовала. Исходная аортограмма показана на рис.
16-5 (слева). Для блокады симпатических вазо-
констрикторных импульсов к сосудам таза и
нижних конечностей был эпидурально введен
местный анестетик, но улучшения не последова­
ло. Через 3 часа начали инфузию нитропруссида
натрия. Температура кожи большого пальца ноги
резко повысилась с 22 °С до 31 °С. Исчез цианоз,
появилась пульсация подколенных и тибиаль-
ных сосудов. Попытка прекратить инфузию нит­
ропруссида натрия через 11 часов привела к не­
медленной вазоконстрикции и цианозу нижних
конечностей, поэтому инфузию возобновили и
продолжали еще в течение 25 часов с хорошим
сохранением циркуляции. Через 36 часов после
начала инфузии введение нитропруссида прекра­
тили, вазоконстрикции не возникало. Повторная
аортограмма через неделю после лечения была
нормальной (рис. 16-5 справа).
мианопсию и нарушения речи, с последующим раз­
витием сильной односторонней пульсирующей го­
ловной боли, длящейся в течение нескольких часов
вплоть до 1-2 дней. В 60-80 % случаев заболевание
носит семейный характер. Более часто встречается
у женщин, обычно начинается в юношеском и ран­
нем взрослом возрасте, угасая с течением жизни.
Приступы, как правило, провоцируются стрессом, но
чаще возникают после, а не во время стрессового
эпизода. Частота варьирует от одного в год до двух
или более в неделю. Существуют подробнейшие опи­
сания приступов пациентами (Creditor, 1982). Хотя
характер симптомов варьирует у разных пациентов,
тяжесть головной боли в подавляющем большинстве
случаев приводит к необходимости лечения.
Патофизиология мигрени включает некий вазо-,
моторный механизм, так как начало головной боли
I1
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи 341

Рис. 16-5. Вазоспазм, вызванный эрготамином. Ангиограмма аорты во время максимального вазоспазма (слева) и
через неделю после инфузии нитропруссида (справа). Основные сосуды дистальнее общих подвздошных артерий
(стрелки) нитевидны и закрыты на левой ангиограмме, справа — нормальный кровоток восстановлен. (Из: Andersen
Р. К. et al. Sodium nitroprusside and epidural blockade in the treatment of ergotism. N. Engl. J. Med. 1977; 296:1271.)

связано со значительным повышением амплитуды шать воспаление периваскулярной ткани (Mosko-

пульсаций височной артерии, а облегчение боли
после приема эрготамина ассоциируется с умень­
шением артериальной пульсации. С другой сторо­
ны, вазомоторные изменения могут быть результа­
том более глубоких процессов, лежащих в основе
мигрени, так как при этом заболевании эффекти­
вен целый ряд средств с различными механизмами
действия. Хотя многие вазоконстрикторы способ­
ны ослабить или прекратить боль при мигрени, ле­
карственная дилатация церебральных сосудов не
вызывает типичный приступ мигрени. Гистологи­
ческое изучение церебральных сосудов пациентов
с мигренью показало, что приступы связаны со сте­
рильным нейрогенным периваскулярным воспале­
нием и отеком. Так как эта область обширно иннер­
вируется чувствительными нервами, такие патоло­
гические изменения могут вызывать длительную
головную боль. Наконец, считается, что многие из
препаратов, эффективных при мигрени (алкалои­
ды спорыньи, нестероидные противовоспалитель­
ные средства), способны предотвращать или умень­
witz, 1989; Buzzi, 1990).
Показано, что начало мигренозной ауры корре­
лирует с аномальным высвобождением серотони­
на из тромбоцитов, а пульсирующая головная
боль — со снижением тромбоцитарного и сыворо­
точного уровня серотонина ниже нормальной кон­
центрации. По другим сведениям, в менингеальных
сосудах и вокруг них имеются множественные се-
ротонинергические нервные окончания, и препара­
ты для лечения мигрени напрямую или косвенно
воздействуют на серотонинергическую передачу.
Дополнительные химические триггеры, которые
могут действовать через серотонин,— это эстроге­
ны (снижение их уровня у женщин приводит к го­
ловной боли в определенную фазу менструального
цикла) и простагландин Et (повышение уровня так­
же ассоциируется с головной болью).
Эффективность алкалоидов спорыньи в терапии
мигрени настолько специфична, что ее используют
как диагностический тест. Традиционная терапия
(эрготамин) наиболее эффективна при приеме во
342 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
время продромы, но не при развитии приступа и
отсроченном приеме. В аптеках имеется эрготами-
на тартрат для перорального и сублингвального
применения, в виде ректальных свечей и ингаляци­
онной формы. Для улучшения всасывания алкало­
ида его часто комбинируют с кофеином (100 мг ко­
феина на I мг эрготамина тартрата).
Вызванная эрготамином вазоконстрикция дли­
тельна и кумулируется при повторном введении,
например в случае сильного приступа. В связи с
этим пациентов необходимо предупредить, что для
снятия одного приступа нельзя принимать больше
6 мг препарата перорально, а за неделю — более
10 мг. При очень тяжелых приступах можно ввес­
ти 0.25-0.5 мг эрготамина тартрата внутривенно
или внутримышечно. Некоторые врачи предпочи­
тают лечить пациентов с мигренью, не поддающей­
ся терапии другими препаратами, внутривенным
введением 0.5-1 мг дигидроэрготамина. В настоя­
щее время исследуется эффективность интрана-
зального или перорального введения дигидроэрго­
тамина. Этот путь может оказаться перспективным.
В связи с кумулятивными эффектами эрготами­
на, применяемого для профилактики мигрени ис­
кали другие более безопасные препараты. С этой це­
лью используют эргоновин 0.2-0.4 мг 3 раза в день.
Препарат аминной подгруппы метисергид
(табл. 16-5) оказался эффективным у 60 % пациен­
тов. К сожалению, почти у 40 % больных возника­
ют значительные токсические симптомы. Как по­
казано в табл. 16-6, существуют некоторые разли­
чия в проявлении агонистического и антагонисти­
ческого действия метисергида и эрготамина в от­
ношении серотониновых рецепторов. Метисергид
относительно неэффективен при лечении начина­
ющегося или уже активного приступа мигрени вне
зависимости от причины. Суточная доза метисер­
гида малеата при использовании для профилакти­
ки мигрени равна 4-8 мг. Хотя он практически не
имеет быстрой кумулятивной вазоспастической
токсичности эрготамина, при хроническом приме­
нении может вызывать ретроперитонеальную фиб-
роплазию и субэндокардиальный фиброз, вероят­
но, вследствие его сосудистых эффектов. Поэтому
важно, чтобы пациенты, принимающие метисергид,
устраивали “лекарственные каникулы” длительно­
стью 3-4 недели каждые 6 месяцев (раздел “Ток­
сичность и противопоказания”).
Для профилактики мигрени некоторые пациен­
ты с успехом применяют пропранолол и ами-
триптилин. Как и метисергид, они не оказывают эф­
фекта при остром приступе мигрени. Исследуемый
в настоящий момент блокатор кальциевых каналов
флунаризин в предварительных опытах эффектив­
но снижал тяжесть острых приступов и предотвра­
щал их повторное возникновение.
Достойной альтернативой эрготамину в тера­
пии острых приступов мигрени является сумат-
риптан. Однако в настоящее время не существует
лекарственной формы этого препарата для перо­
рального применения или хронического использо­
вания.
Б. Гиперпролактинемия. Повышение сыворо­
точного уровня гормона передней доли гипофиза
пролактина, как правило, вызвано наличием сек-
ретирующей опухоли этой железы или примене­
нием антагонистов дофамина центрального дей­
ствия, особенно антипсихотических препаратов.
Гиперпролактинемия по механизму отрицатель­
ной обратной связи приводит к аменорее и беспло­
дию у женщин, а также галакторее у пациентов
обоих полов.
Бромокриптина мезилат эффективно снижает
высокий уровень пролактина у больных с опухолью
гипофиза и даже в некоторых случаях приводит к
регрессии опухоли. Обычная доза равна 2.5 мг два
или три раза в день. Иногда бромокриптин в такой
же дозе используют для подавления физиологичес­
кой лактации. При применении по этому показанию
описаны случаи возникновения серьезных сердеч­
но-сосудистых осложнений в послеродовом перио­
де (Ruch, 1989).
В. Послеродовое кровотечение. Матка в конце
беременности крайне чувствительна к стимулиру­
ющему действию алкалоидов спорыньи, и даже не­
большие их дозы могут вызвать длительный и силь­
ный спазм миометрия, который отличается от его
сокращения при естественных родах. На это не об­
ратили должного внимания, когда в XVIII в. алка­
лоиды спорыньи впервые применили в акушерстве
для ускорения родов. В результате значительно по­
высилась материнская и детская смертность. Сле­
довательно, алкалоиды спорыньи можно использо­
вать только для остановки позднего маточного кра-
вотечения и их никогда не следует назначать перед
родами. Введенный внутримышечно эргоновийа
малеат в дозе 0.2 мг начинает действовать через 1<-
5 минут. Он менее токсичен, чем другие алкалои­
ды спорыньи, применяемые по этому показанию.
Препарат вводят при значительном кровотечении
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
в момент отхождения плаценты или сразу после
этого.
В. Диагностика стенокардии Принцметала.
Эргоновин вызывает мгновенную коронарную ва-
зоконстрикцию вследствие спастической реакции
(вариантная стенокардия, или стенокардия Принц­
метала; глава 12). Поэтому этот алкалоид спорыньи
можно вводить внутривенно во время коронарной
ангиографии для диагностики вариантной стено­
кардии.
Г. Сенильная церебральная недостаточность.
Дигидроэрготоксин, представляющий собой смесь
дигидро-а-эргокриптина и трех сходных по струк­
туре дегидрогенизированных пептидных алкалои­
дов спорыньи (эрголоидные мезилаты), в течение
ряда лет предлагался сначала для коррекции се­
нильных нарушений, а позднее — для терапии де-
менции при болезни Альцгеймера. Неоспоримых
доказательств эффективности такого лечения нет.
Токсичность и противопоказания
Самые частые побочные эффекты алкалоидов
спорыньи — это нарушения со стороны ЖКТ, в том
числе диарея, тошнота и рвота. В основе этих эф­
фектов лежит активация рвотного центра продол­
говатого мозга и желудочно-кишечных серотонино-
вых рецепторов. Так как приступы мигрени часто
сопровождаются этими симптомами и до терапии,
то эти побочные эффекты редко становятся проти­
вопоказанием для применения алкалоидов споры­
ньи. Однако возникновение тошноты, рвоты и диа­
реи при профилактическом применении метисер-
гида ограничивают его применение.
Более опасный побочный эффект передозиров­
ки таких препаратов как эрготамин и эргоновин —
это длительный вазоспазм. Спазмирование гладкой
мускулатуры сосудов может привести к гангрене с
последующей ампутацией. В большинстве таких
случаев нарушается кровообращение в руках и но­
гах. Однако встречается и инфаркт стенки кишки
вследствие вазоспазма мезентериальной артерии.
Спазм периферических сосудов под действием ал­
калоидов спорыньи рефрактерен к действию боль­
шинства вазодилататоров, но иногда помогает ин-
фузия больших доз нитропруссида или нитрогли­
церина (Tfelt-Hansen, 1982) (дополнение “Отрав­
ление спорыньей: не только древнее заболевание’’),
i,;, Длительная терапия метисергидом приводит к
!фибропластическим изменениям ретроперитоне-
343
ального пространства, плевральной полости и эн­
докарда. Эти изменения постепенно нарастают в
течение нескольких месяцев и могут проявиться как
гидронефроз (из-за обструкции мочеточников) или
сердечный шум (из-за изменения клапанов сердца).
В некоторых случаях патологии клапанов может
потребоваться хирургическое вмешательство. К
счастью, у большинства пациентов эти токсические
проявления регрессируют после отмены препара­
та Однако вероятность их возникновения настоль­
ко высока, что пациенты, принимающие метисер­
гид, должны периодически устраивать “лекарствен­
ные каникулы”. При возникновении фиброплазии
больные должны находиться под постоянным на­
блюдением.
Еще один токсический эффект алкалоидов спо­
рыньи — это сонливость, а в случае метисергида —
иногда стимуляция ЦНС и галлюцинации. Нарко­
маны даже использовали метисергид вместо ЛСД.
К противопоказаниям для применения алкало­
идов спорыньи относятся обструктивные пораже­
ния сосудов и коллагенозы.
He существует данных о том, что применение
эрготамина или метисергида при мигрени опасно
во время беременности. Однако большинство кли­
ницистов советуют беременным воздержаться от
приема этих препаратов.
Препараты
Антигистаминные препараты
(Нгблокаторы)
Астемизол (Гисманал)
Перорально: таблетки по 10 мг
Азатадин (Оптимин)
Перорально: таблетки по I мг
Бромфенирамин (генерик, Диметан,
Бромфен, др.)
Перорально: таблетки по 4,8,12 мг;
эликсир 2 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 8, 12 мг
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Буклизин (Букладин-С Софтабз)
Перорально: таблетки по 50 мг
Карбиноксамин (Клистин)
Перорально: таблетки по 4 мг
344 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
Цетиризин (Реактин)
Перорально (пока нет других данных)
Хлорфенирамин (генерик, Хлор-Триметон,
Телдрин, др.)
Перорально: жевательные таблетки по 2 мг;
таблетки по 4,12 мг; сироп 2 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки и капсулы по 8,12 мг
Парентерально: 10,100 мг/мл для инъекций
Клемастин (Тавист)
Перорально: таблетки по 1.34, 2.68 мг;
сироп 0.67/5 мл
Циклизин (Марезин)
Перорально: таблетки по 50 мг
Парентерально: 50 мг/мл для инъекций
Ципрогептадин (генерик, Периактин)
Перорально: таблетки по 4 мг;
сироп 2 мг/5 мл
Дексхлорфенирамин (генрик, Поламин, др.)
Перорально: таблетки по 2 мг;
сироп 2 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 4,6 мг
Дименгидринат1 (генерик, Драмамин)
Перорально: таблетки и капсулы по 50 мг;
жевательные таблетки по 50 мг;
сироп и эликсир 12.5 мг/4 мл; 15.62 мг/5 мл
Дифенгидрамин (генерик, Бенадрил)
Перорально: таблетки и капсулы по 25, 50 мг;
эликсир и сироп 12.5 мг/ 5мл
Парентерально: 10, 50 мг/мл для инъекций
Гидроксизин (генерик, Атаракс, Вистарил)
Перорально: таблетки по 10, 25, 50,100 мг;
капсулы по 25, 50,100 мг; сироп 10 мг/5 мл;
суспензия 25 мг/5 мл
Парентерально: 25, 50 мг/мл для инъекций
Лоратидин (Кларитин)
Перорально: таблетки по 10 мг
Меклизин (генерик, Антиверт, др.)
Перорально: таблетки по 12.5, 25, 50 мг;
капсулы по 25 мг;
таблетки для жевания по 25 мг
1 Дименгидринат
— хлоротеофиллиновая соль дифенгид-
рамина
Метдилазин (Такарил)
Перорально: таблетки для жевания по 4 мг;
таблетки по 8 мг; сироп 4 мг/5 мл
Фениндамин (Нолахист)
Перорально: таблетки по 25 мг
Прометазин (генерик, Фенерган, др.)
Перорально: таблетки по 12.5, 25,50 мг;
сироп 6.25, 25 мг/5 мл
Парентерально: 25 мг/мл для инъекций;
50 мг/мл для в/м инъекций
Ректально: свечи 12.5, 25, 50 мг
Пириламин (генерик)
Перорально: таблетки по 25 мг
Терфенадин (Селдан)
Перорально: таблетки по 60 мг
Тримепразин (Темарил)
Перорально: таблетки по 2.5 мг;
сироп 2.5 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 5 мг
Трипеленнамин (генерик, Пеламин, PBZ)
Перорально: таблетки по 25, 50 мг;
эликсир 37.5 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 100 мг
Трипролидин (генерик, Актидил, Миидил)
Перорально: таблетки по 2.5 мг;
сироп 1.25 мг/5 мл
Н2-блокаторы
Циметидин (Тагамет)
Перорально: таблетки по 200, 300, 400,
800 мг; жидкий 300 мг/5 мл
Парентерально: 300 мг/2 мл, 300 мг/50 мл
для инъекций
Фамотидин (Пепсид)
Перорально: таблетки по 20,40 мг; порошок
для приготовления суспензии 40 мг/5 мл
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Низатидин ( Аксид)
Перорально: таблетки по 150,300 мг
Ранитидин (Зантак)
Перорально: таблетки по 150,300 мг;
сироп 15 мг/мл
Парентерально: 0.5, 25 мг/мл для инъекций
Глава 16. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи
Агонисты 5-НТ
Суматриптан (Имитрекс)
Парентерально: 6 мг/0.5 мл (автоинъектор)
для п/к инъекций
Антагонисты 5-НТ
Гранисетрон (Китрил)
Парентерально: I мг/мл для в/в введения
Ондансетрон (Зофран)
Перорально: таблетки по 4,8 мг
Парентерально: 2 мг/мл для в/в введения
Алкалоиды спорыньи
Дигидроэрготамин (D.H.E. 45)
Парентерально: I мг/мл для инъекций
Эргоновин (генерик, Эрготрата малеат)
Перорально: таблетки по 0.2 мг
Парентерально: 0.2 мг/мл для инъекций
Эрготамин (микстура)(генерик, Кафергот, др.)
Перорально: таблетки
по I мг эрготамина/100 мг кофеина
Ректально: свечи 2 мг эрготамина/100 мг
кофеина
Эрготамина тартрат (Эргомар, Эргостат, др.)
Подъязычно: таблетки по 2 мг; дозированный
аэрозоль 9 мг/мл (0.36 мг/дозу)
Метилэргоновин (Метэргин)
Перорально: таблетки по 0.2 мг
Парентерально: 0.2 мг/мл для инъекций
Метисергид (Сансерт)
Перорально: таблетки по 2 мг
Избранная литература
Гистамин
Black J. W. et al. Definition and antagonism of
histamine H2 receptors. Nature, 1972; 236:385.
Feldman M., Burton М. E. Drug Therapy: Histamine2
receptor antagonists: Standart therapy for acid-
peptic disease. (Two parts.) N. Engl. J. Med. 1990;
323:1672, 1749.
Haaksma E. E. J., Leurs R., Timmerman H. Histamine
receptors: Subclasses and specific ligands. Pharma­
col. Ther. 1990; 47: 73.
Lin J. H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic
properties of histamine H2-receptor antagonists.
Relationship between intrinsic potency and
345
effective plasma concentrations. Clin. Pharma­
cokinet. 1991; 20: 218.
Schwartz J.-C. et al. Histaminergic transmission in the
mammalian brain. Phisiol. Rev. 1991; 71:1.
Torsoli A., Lucchelli P. E., Brimblecombe R. W. (ed.)
H2 Antagonists: H2 Receptor Antagonists in Peptic
Ulcer Disease and Progress in Histamine Re­
search. (Symposium.) International Congress
Series 521. Exerpta Medica, 1980.
Серотонин
Berge В. Ergot compounds: A synopsis. Adv. Biochem.
Psychopharmacol. 1980; 23: 3.
Bockaert J. et al. The 5-HTi receptor: A place in the
sun. Trends. Pharmacol. Sci. 1992; 13: 141.
Derkach V., Surprenant A., North R. A. 5-HT:i
receptors are membrane ion channels. Nature,
1989; 339: 706.
Glennon R. A. Serotonin receptors: Clinical implica­
tions. Neurosci. Biobehav. Rev. 1990; 14: 35.
Humphrey P. P. et al. Serotonin and migraine. Ann. N.
Y. Acad. Sci. 1990; 600: 587.
Julius D. Molecular biology of serotonin receptors.
Annu. Rev. Neurosci. 1991; 14:335.
Moskowitz M. A. et al. Pain mechanisms underlying
vasular headaches. Rev. Neurol. 1989; 145:181.
Muller-Schweinitzer E., Weidman H. Basic pharma­
cological properties. In: ErgotAlcaloids and Related
Compounds — Vol. 49 of Handbook of Experimen­
tal Pharmacology. Berde B., Schild H. O. (ed.)
Springer-Verlag, 1978.
Olesen J., Sazena P. R. (ed.) 5-Hydroxytryptamine
Mechanisms in Primary Headaches. Raven Press,
1992.
Peroutka S. J. 5-Hydroxytryptamine-receptor sub-
types. Annu. Rev. Neurosci. 1988; 11:45.
Saxena P. R., Ferrari M. D. 5-HT,-like receptor
agonists and the pathophysiology of migraine.
Trends. Pharmacol. Sci. 1989; 10:200.
Vanhoutte P. M. (ed.) Serotonin and the Cardiovascular
System. Raven Press, 1985.
Вазоактивные пептиды
Ян А. Рейд
В большинстве тканей пептиды являются сред­
ством сообщения между клетками. Как указывает­
ся в главах 6 и 20, они могут играть важную роль в
функционировании автономной и центральной
нервной систем. Некоторые из пептидов оказыва­
ют выраженное прямое действие на гладкие мыш­
цы сосудов и иную гладкую мускулатуру. К ним от­
носятся как вазоконстрикторы (ангиотензин II,
вазопрессин, эндотелии и нейропептид Y), так и
вазодилататоры (брадикинин и другие кинины,
предсердный натрийуретический пептид, вазоак­
тивный интестинальный пептид, субстанция Р, ней-
ротензин и пептид, связанный с геном кальцитони-
на). В этой главе рассматривается влияние пепти­
дов на гладкую мускулатуру.
Ангиотензин
Биосинтез ангиотензина
Пути образования и метаболизма ангиотен­
зина II суммированы на рис. 17-1. Основные этапы
включают ферментативное отщепление ангиотен­
зина I от ангиотензиногена с помощью ренина, пре­
вращение ангиотензина I в ангиотензин II с помо­
щью превращающего фермента и расщепление ан­
гиотензина II несколькими пептидазами.
Ренин и факторы, контролирующие
секрецию ренина
Ренин представляет собой аспартилпротеазу,
которая специфически катализирует гидролитичес­
кое отщепление декапептида ангиотензина I от ан­
гиотензиногена. Ренин синтезируется из препрогор-
мона, который сначала превращается в неактивный
проренин, а затем в активный конечный продукт —
гликопротеид, состоящий из 340 аминокислот.
Большая часть ренина (возможно, и весь), нахо­
дящегося в циркуляции, имеет почечное происхож­
17
дение. Ферменты с рениноподобной активностью
присутствуют в некоторых тканях вне почек, в том
числе в кровеносных сосудах, матке, слюнных же­
лезах и коре надпочечников, но их физиологичес­
кая роль неизвестна. В почках ренин синтезирует­
ся и хранится в особом отделе нефрона, юкста-
гломерулярном аппарате, который состоит из аф­
ферентной и эфферентной артериол и плотного
пятна (macula densa). Афферентная артериола и в
меньшей степени эфферентная содержат специали­
зированные гранулярные клетки, называемые юк-
стагломерулярными клетками, которые являются
местом синтеза, хранения и высвобождения рени­
на. Плотное пятно — специализированный сегмент
канальца, тесно связанный с сосудистым компонен­
том юкстагломерулярного аппарата. Юкстагломе-
рулярный аппарат иннервируется адренергически­
ми нейронами.
Скорость секреции ренина почками является
основным фактором, определяющим активность ре-
нин-ангиотензиновой системы. Секреция ренина
контролируется рядом структур, в том числе сосу­
дистыми рецепторами почек, плотным пятном, сим­
патической нервной системой и ангиотензином II.
А. Почечный сосудистый рецептор. Сосудис­
тые рецепторы почек функционируют как рецепто­
ры растяжения. Уменьшение растяжения приводит
к увеличению высвобождения ренина, и наоборот.
Рецепторы расположены в афферентной артерио-
ле, но, возможно, юкстагломерулярные клетки сами
по себе чувствительны к изменению растяжения.
Б. Плотное пятно. Macula densa содержит иной
тип рецепторов, которые чувствительны к измене­
ниям доставки натрия или хлорида в дистальный
каналец. Уменьшение их доставки приводит к сти­
муляции секреции ренина, и наоборот. Установлен
но, что эти реакции опосредуются люминальным
механизмом сочетанного транспорта Na+, K+, 2С1',‘
чувствительного к изменениям концентрации СГв
просвете канальца (Lorenz et al., 1991).
Глава 17. Вазоактивные пептиды
В. Симпатическая нервная система. В контро­
ле секреции ренина важную роль играет симпати­
ческая иннервация юкстагломерулярного аппара­
та. При увеличении активности нервного аппарата
почек усиливается секреция ренина, тогда как де­
нервация почек приводит к его подавлению. Нор­
адреналин стимулирует секрецию ренина, прямо
влияя на юкстагломерулярные клетки. Этот эффект
опосредуется p-адренорецепторами и активацией
аденилатциклазы с образованием цАМФ. У чело­
века это Ргрецепторы. В некоторых ситуациях нор­
адреналин вызывает непрямое усиление секреции
ренина через а-рецепторы. Такая стимуляция свя­
занна с сужением афферентной артериолы, последу­
ющей активацией сосудистого рецептора почек и
снижением доставки хлорида натрия к плотному
347
пятну. В других случаях стимуляция а-адреноре­
цепторов может подавлять секрецию ренина.
На скорость секреции ренина также оказывают
влияние адреналин и норадреналин, находящиеся
в циркуляции. Эти катехоламины могут действо­
вать посредством тех же механизмов, что и нор­
адреналин, который высвобождается из симпати­
ческих нервов почек. Однако есть данные о том, что
секреторная реакция ренина на циркулирующие
катехоламины опосредуется главным образом вне-
почечными Р-рецепторами. Расположение этих ре­
цепторов и способы их влияния на секрецию рени­
на пока не установлены.
Г. Ангиотензин. Ангиотензин II угнетает сек­
рецию ренина. Этот механизм, связанный с прямым
действием пептида на юкстагломерулярные клет­
ки, является основой “короткой петли” отрицатель­
ной обратной связи, контролирующей секрецию
ренина. Нарушение этого механизма антагониста­
ми ренин-ангиотензиновой системы приводит к
стимуляции секреции ренина.
Д. Фармакологические влияния на секрецию
ренина. Высвобождение ренина изменяется при
действии многих фармакологических агентов. Его
усиливают вазодилататоры (гидралазин, минокси-
дил, нитропруссид), агонисты p-адренорецепторов
(изопротеренол), антагонисты а-адренорецепторов
и большинство диуретиков и анестетиков. Стиму­
ляция объясняется вовлечением уже рассмотрен­
ных механизмов контроля. Вещества, подавляющие
выделение ренина, рассматриваются в разделе, ка­
сающемся антагонистов ренин-ангиотензиновой
системы.
Ангиотензиноген
Ангиотензиноген — пептид, находящийся в цир­
куляции, от которого ренин отщепляет ангиотен­
зин I. Ангиотензиноген образуется в печени. У че­
ловека это гликопротеид с мол. м. примерно 57 ООО.
На рис. 17-1 представлены 14 аминокислот с N-кон­
ца молекулы. Концентрация ангиотензиногена в
крови человека меньше, чем Km (концентрация,
вызывающая 50 %-ную от максимума реакцию) для
взаимодействия ренина и ангиотензиногена. Сле­
довательно, это важный фактор, определяющий
скорость образования ангиотензина.
Синтез ангиотензиногена повышается под вли­
янием кортикостероидов, эстрогенов, гормонов
щитовидной железы и ангиотензина И. Концентра­
348 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулвтуру
ция ангиотензиногена в плазме увеличивается у
больных с синдромом Кушинга и у пациентов, по­
лучающих лечение глюкокортикоидами. Она воз­
растает также при беременности и у женщин, при­
нимающих эстрогенсодержащие оральные контра­
цептивы.
Ангиотензин I
Хотя ангиотензин I содержит пептидную по­
следовательность, необходимую для проявления
всех эффектов ренин-ангиотензиновой системы, он
не является биологически активным. Для актива­
ции он должен быть превращен в ангиотензин II с
помощью конвертирующего фермента (рис. 17-1).
На ангиотензин I могут также оказывать действие
аминопептидазы плазмы или тканей с образовани­
ем [des-AspI]ангиотензина I, который в свою оче­
редь превращается в [des-Asp I ]ангиотензин II (из­
вестный как ангиотензин III) под влиянием конвер­
тирующего фермента.
Конвертирующий фермент
(пептидилдипептидаза, PDP1 кининаза II)
Конвертирующий (превращающий) фермент
является дипептидилкарбоксипептидазой, которая
катализирует отщепление дипептидов от С-конца
некоторых пептидов. Наиболее важные его суб­
страты — ангиотензин I, который он превращает в
ангиотензин II, и инактивируемый им брадикинин.
Кроме того, он расщепляет энкефалины и субстан­
цию Р, но физиологическое значение этих реакций
неясно. Ангиотензин II не гидролизуется конвер­
тирующим ферментом из-за наличия пролиново-
го остатка в предпоследнем положении. Этот фер­
мент широко распространен в организме. В боль­
шинстве тканей он располагается на люминальной
поверхности клеток эндотелия сосудов и таким
образом тесно контактирует с циркулирующей
кровью.
Действие ангиотензина Il
Ангиотензин II оказывает существенное воздей­
ствие на ряд органов, включая гладкую мускулату­
ру сосудов, кору надпочечников, почки и мозг. Бла­
годаря этим эффектам ренин-ангиотензиновая си­
стема играет ключевую роль в регуляции баланса
жидкости и электролитов и поддержании АД. Ги­
перактивность ренин-ангиотензиновой системы
может привести к гипертензии и нарушениям вод-
но-электролитного гомеостаза.
Влияние на артериальное давление
Ангиотензин II является очень активным прес-
сорным веществом: при пересчете на молярные кон­
центрации он примерно в 40 раз активнее, чем нор­
адреналин. Прессорная реакция на ангиотензин II,
введенный внутривенно, развивается быстро (через
10-15 с) и поддерживается при постоянной инфу­
зии пептида. Основной компонент прессорной ре­
акции на внутривенное введение ангиотензина II
связан с прямым сокращением гладкой мускулату­
ры сосудов, особенно артериол. Кроме того, ангио­
тензин II повышает АД за счет влияния на мозг и
автономную нервную систему. Прессорная реакция
на ангиотензин может сопровождаться незначи­
тельной рефлекторной брадикардией или прохо­
дить без нее. Очевидно это связано с тем, что ангио­
тензин, влияя на мозг, настраивает барорефлектор­
ный контроль частоты сердечных сокращений на
более высокий уровень АД (Reid, 1992).
Ангиотензин II влияет и на периферическую
нервную систему. Он стимулирует автономные
ганглии, повышает высвобождение адреналина и
норадреналина из мозгового вещества надпочечни­
ков и, что наиболее важно, облегчает симпатичес­
кую передачу за счет влияния на адренергические
нервные окончания. Последний эффект связан как
с увеличением высвобождения, так и с уменьшени­
ем обратного захвата норадреналина. Ангиотен­
зин II оказывает также прямое положительное
инотропное действие на сердце, хотя это имеет
меньшее значение.
Влияние на кору надпочечников
Ангиотензин II прямо действует на клубочковую
зону коры надпочечников, стимулируя биосинтез
и секрецию альдостерона. В больших дозах он уси­
ливает и секрецию глюкокортикоидов.
Влияние на почки
Ангиотензин II непосредственно влияет на поч­
ки и вызывает сужение почечных сосудов, повыша­
ет проксимальную канальцевую реабсорбцию на­
трия и, как уже упоминалось, подавляет секрецию
ренина.
Глава 17. Вазоактивные пептиды
Влияние на центральную нервную
систему
Помимо влияния на ЦНС, которое связано с ре­
гуляцией АД, ангиотензин II оказывает централь­
ное действие, проявляющееся усилением жажды
(дипсогенный эффект), и увеличивает секрецию
вазопрессина и АКТГ. Физиологическое значение
влияния ангиотензина II на потребление жидкости
и секрецию гормона гипофиза неясно.
Влияние на клеточный рост
Ангиотензин II является митогеном в отноше­
нии мышечных клеток сосудов и сердца и может
вносить вклад в развитие сердечно-сосудистой ги­
пертрофии (Schelling, 1991). Ряд данных указыва­
ет на то, что ингибиторы ангиотензинпревращаю-
щего фермента замедляют или предупреждают мор­
фологические изменения после инфаркта миокар­
да, приводящие к застойной сердечной недостаточ­
ности (Konstam et al., 1992).
Рецепторы ангиотензина
и механизм действия
Рецепторы ангиотензина II найдены во многих
тканях, в том числе в гладкой мускулатуре сосудов,
коре надпочечников, почках, матке и мозгу. Подоб­
но рецепторам других полипетидных гормонов, ре­
цепторы ангиотензина II расположены на плазма­
тической мембране клеток-мишеней, что обеспечи­
вает быстрое начало гормональной реакции.
Недавно были выделены два подтипа рецепто­
ров ангиотензина II, названные ATt и AT2 (Bumpus
et al., 1991), которые отличаются по сродству к пеп­
тидному (CGP42112A) и непептидным (лозартан
[DuP 753], PD 123177) антагонистам и чувстви­
тельности к веществам, восстанавливающим
сульфгидрильные группы. AT ,-рецепторы имеют
высокое сродство к лозартану и низкое к PD 123177
и CGP 42112 А, тогда как АТ2-рецепторы имеют вы­
сокий аффинитет к PD 123177 и CGP 42112А и
низкий — к лозартану. Ангиотензин II и саралазин
связываются в равной степени с обоими подтипа­
ми рецепторов. Связывание ангиотензина II с
AT ,-рецепторами, но не с АТ2-рецепторами, умень­
шается при действии таких восстановителей
сульфгидрильных групп, как дитиотрейтол.
Соотношение подтипов рецепторов варьирует в
349
разных тканях: AT, преобладают в гладкой муску­
латуре сосудов.
Большинство известных эффектов ангиотензи­
на II опосредуются AT,-подтипом рецепторов. Он
принадлежит к надсемейству рецепторов, сопря­
женных с G-белком. Связывание ангиотензина II с
AT, в гладкой мускулатуре сосудов приводит к
опосредованному фосфолипазой С образованию
инозитолтрифосфата (ИТФ) и диацилглицерола
(ДАГ). ИТФ мобилизует Ca2+ из саркоплазматичес-
кого ретикулума, а ДАГ активирует протеинкина­
зу С. Эти два эффекта приводят к сокращению
гладкой мускулатуры. В других тканях AT,-рецеп­
торы сопряжены с другими механизмами передачи
сигналов, в том числе с ингибированием аденилат­
циклазы. Функция и пути передачи сигналов от
АТ2-рецепторов пока не изучены.
Метаболизм ангиотензина Il
Ангиотензин II быстро исчезает из циркуляции
и имеет период полувыведения 15-60 с. Он мета­
болизируется во время прохождения через боль­
шинство сосудистых бассейнов (важным исключе­
нием являются легкие) различными пептидазами,
которые объединяют под общим названием ангио-
тензиназы. Большинство метаболитов ангиотензи­
на II биологически неактивны, но начальный про­
дукт действия аминопептидаз — [des-Aspl] ангио­
тензин II — сохраняет выраженную биологическую
активность.
Антагонисты ренин-
ангиотензиновой системы
В настоящее время существует много средств,
которые блокируют образование или действие ан­
гиотензина II. Эти вещества могут подавлять сек­
рецию ренина, его ферментативную активность,
превращение ангиотензина I в ангиотензин II или
влиять на рецепторы ангиотензина II.
Вещества, блокирующие секрецию
ренина
Некоторые вещества, влияющие на симпатичес­
кую нервную систему, подавляют секрецию рени­
на. Примерами могут служить клонидин, пропра­
нолол и метилдопа. Клонидин подавляет секрецию
350 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие нв гладкую мускулатуру
ренина за счет связанного с центральным действи­
ем угнетения нервной активности в почках. Он мо­
жет оказывать и прямое интраренальное действие.
Механизм, за счет которого метилдопа подавляет
секрецию ренина, не установлен, но он может быть
сходным с центральным действием клонидина.
Пропранолол и другие Р-адреноблокирующие пре­
параты действуют за счет блокады интра- и экстра-
ренальных Р-рецепторов, участвующих в нервном
контроле секреции ренина.
Ингибиторы ренина
Действие ренина может быть заблокировано
пентапептидом пепстатином, который ингибиру­
ет также эффект других протеаз, таких как пепсин
и катепсин D. Применение пепстатина in vivo огра­
ничивается его малой растворимостью, но уже син­
тезирована более растворимая форма — N-ацетил-
пепстатин. На основе синтеза аминокислотной пос­
ледовательности, воспроизводящей область рас­
щепления ангиотензиногена, созданы конкурент­
ные ингибиторы ренина. Основная трудность их
использования связана с низкой растворимостью.
Однако один из этих пептидов (Pro-His-Pro-Phe-
His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys) достаточно растворим и
является эффективным ингибитором ренина in
vivo. Недавно были созданы ингибиторы ренина,
действующие при приеме внутрь. Некоторые из них
активны, имеют высокую специфичность в отно­
шении ренина и понижают АД у больных с гипер­
тензией. Тем не менее необходимо дальнейшее
повышение эффективности и биодоступности этих
ингибиторов при приеме внутрь.
Рис. 17-2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, активные при пероральном приеме. ЭналапрИй'*
является пролекарством — этиловым эфиром, который гидролизуется в организме
Ингибиторы конвертирующего
фермента
Из яда южноамериканской гадюки Bothrops
jararaca выделен нонапептидный ингибитор кон­
вертирующего фермента. Высокую активность про­
являет и синтетическая форма этого пептида теп-
ротид. Однако он активен только при внутривен­
ном введении. В настоящее время широко приме­
няется целый класс ингибиторов ангиотензинпрев-
ращающего фермента (АПФ), эффективных при
приеме внутрь и действующих на его активный
центр. Типичными представителями этого класса
являются каптоприл и эналаприл (рис. 17-2). Син­
тезировано много новых активных ингибиторов
АПФ (Salvetti, 1990). Следует заметить, что инги­
биторы АПФ не только блокируют превращение ан­
гиотензина I в ангиотензин И, но и ингибируют раз­
рушение других веществ, включая брадйкинин, суб­
станцию P и энкефалины. Последний эффект уча­
ствует в антигипертензивном действии ингибито­
ров АПФ и объясняет такие побочные реакции как
кашель и сосудистый отек. Широкие исследования
доказали ценность ингибиторов АПФ при гипер­
тензии и застойной сердечной недостаточности
(главы 11 и 13). He так давно установлено, что эти
средства могут также оказывать защитное действие
при диабетическом поражении сосудов почек и дру­
гих заболеваниях ( Bjorck et al., 1992).
Антагонисты ангиотензина
Замена фенилаланина в положении 8 молекулы
ангиотензина II алифатическими остатками (гли­
цин, аланин, лейцин, изолейцин или треонин) при­
водит к образованию активных антагонистов дей­
......
Глава 17. Вазоактивные пептиды
ствия ангиотензина И. Замещение N-концевой ас­
парагиновой кислоты саркозином (N-метил-гли-
цин) удлиняет период полусуществования пепти­
дов и тем самым увеличивает их активность. Наи­
более известен из антагонистов [Sar11 Val51 А1а8]ан-
гиотензин-(1-8)октапептид, или саралазин.
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Fro-Phe
Ангиотензин Il
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala
Саралазин
Он проявляет некоторую агонистическую актив­
ность и может оказывать прессорное действие, осо­
бенно при низком уровне ангиотензина II в цирку­
лирующей крови. Саралазин следует вводить внут­
ривенно, что серьезно ограничивает его примене­
ние в качестве антигипертензивного средства. Од­
нако он применяется для выявления ренинзависи-
мой гипертензии и других гиперренинемических
состояний. В целом аналоги ангиотензина менее
эффективны по способности понижать АД, чем ин­
гибиторы АПФ. Это различие отражает как парци­
альную агонистическую активность аналогов
ангиотензина, так и потенцирование действия бра-
дикинина ингибиторами АПФ.
Недавно был создан новый класс непептидных
антагонистов ангиотензина II. Один из них —
DuP 753 (лозартан), является активным и специ­
фичным конкурентным антагонистом AT ,-рецепто­
ров ангиотензина (рис. 17-3). Лозартан активен при
Рис. 17-3. Структуры антагониста ангиотензиновых АТ,-рецепторов DuP 753 (лозартан) и антагониста ангиотензи-
новых АТгрецепторов PD 123177
351
приеме внутрь и не проявляет агонистической ак­
тивности. Он понижает АД у больных с эссенциаль­
ной гипертензией и исследуется в качестве средства
для терапии гипертензии и застойной сердечной не­
достаточности. Существуют и антагонисты АТ2-ре-
цепторов, например PD 123177 (рис. 17-3), но они
пока не применяются в клинике.
Кинины
Биосинтез кининов
Кинины — это группа активных сосудорасши­
ряющих пептидов. Они образуются из белковых
субстратов кининогенов под действием ферментов,
известных как калликреины, или кининогеназы. С
биохимической точки зрения, калликреин-кинино-
вая система имеет ряд черт, общих с ренин-ангио­
тензиновой системой.
Калликреины
Калликреины присутствуют в плазме и некото­
рых тканях, включая почки, поджелудочную желе­
зу, кишечник, потовые и слюнные железы. Это се-
риновые протеазы, весьма похожие по строению ак­
тивного центра и каталитическим свойствам на та­
кие ферменты как трипсин, химотрипсин, эластаза,
тромбин, плазмин и другие сериновые протеазы.
Они являются гликопротеидами. Тканевые каллик-
352 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру

реины имеют мол. м: в диапазоне между 25 ООО и

40 ООО, калликреины плазмы — примерно 100 ООО.
Плазменный калликреин циркулирует в крови
в виде предшественника, прекалликреина, который
образуется в печени. Калликреин плазмы может
активироваться трипсином, фактором Хагемана и,
возможно, самим калликреином. Некоторые кал­
ликреины железистой ткани существуют в форме
прекалликреинов; другие же находятся в активной
форме. В целом, гландулярные калликреины очень
отличаются по биохимическим свойствам от плаз­
менных. Было показано, что калликреины могут
превращать проренин в активный ренин, но фи­
зиологическая роль этого превращения не установ­
Рис. 17-4. Калликреин-кининовая система. Кининаза II
лена.
идентична конвертирующему ферменту пептидилдипеп-
тидазе
Кининогены
Предшественники кининов кининогены присут­ Отметим, что все они содержат брадикинин в
ствуют в плазме, лимфе и интерстициальной жид­ своей структуре. Каждый кинин образуется из ки­
кости. По меньшей мере две формы кининогена на­ ниногена под действием своего фермента. Бради­
ходятся в плазме: низкомолекулярная форма кинин высвобождается калликреином плазмы, ли­
(LMW-кининоген) и высокомолекулярная форма зил-брадикинин — гландулярным калликреином, а
(HMW-кининоген). Обе являются кислыми гли­ метионил-лизил-брадикинин — пепсином и пепси­
копротеидами, содержащими одну полипептидную ноподобными ферментами. Предпочтительным
цепь. Около 15-20 % общего количества кининоге­ субстратом для плазменного калликреина являет­
на плазмы находится в HM W-форме. Полагают, что ся HMW-кининоген, а для тканевого калликреи­
LMW-кининоген проходит через стенку капилля­ на — LMW-кининоген. Часть лизил-брадикинина
ров и служит субстратом для тканевых калликреи- превращается в брадикинин под влиянием амино-
нов, тогда как HMW-кининоген содержится в кро­ пептидазы. Все три кинина обнаруживаются в плаз­
вотоке и служит субстратом калликреина плазмы. ме, но преобладает брадикинин. Все они присут­
ствуют и в моче. Лизил-брадикинин — основной
кинин мочи. Возможно, он образуется под влияни­
Образование кининов в плазме ем почечного калликреина. Почечная аминопепти-
и тканях даза превращает лизил-брадикинин в брадикинин.
Метионил-лизил-брадикинин выявляется в под­
Путь образования и метаболизма кининов пока­ кисленной моче: кислая среда активирует уропеп-
зан на рис. 17-4. У млекопитающих известны три синоген, который катализирует образование мети-
кинина: брадикинин, лизил-брадикинин (извест­ онил-лизил-брадикинина из кининогенов мочи.
ный также как каллидин) и метионил-лизил-бра-
дикинин. Они имеют следующие структуры:
Действие кининов
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
1 2 3 4 5 6 7 8 9 Влияние на сердечно-сосудистую
Брадикинин систему
Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Кинины вызывают выраженную вазодилатацию
Лизил-брадикинин (каллидин, Lys-брадикинин) в ряде сосудистых областей, в том числе в сердце,

Met-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg почках, кишечнике, скелетной мускулатуре и пече­

Метионил-лизил-брадикинин ни. В этом отношении кинины примерно в 10 раз
(Met-Lys-брадикинин) активнее, чем гистамин. Вазодилатация может быть
Глава 17. Вазоактивные пептиды
связана с прямым угнетающим действием кининов
на гладкую мускулатуру артериол, может опосре­
доваться высвобождением эндотелиального рас­
слабляющего фактора (endothelium-derived relaxing
factor — EDRF), которым является оксид азота, или
сосудорасширяющими простагландинами, такими
как ПГЕ2и ПГ12. В противоположность этому пре­
обладающий эффект простагландинов на вены —
суживающий, это может быть связано с прямой сти­
муляцией гладкой мускулатуры вен или высвобож­
дением веноконстрикторных простагландинов, та­
ких как IirFio. Кинины также вызывают сокраще­
ние большей части висцеральной гладкой мускула­
туры.
При внутривенном введении кинины вызывают
быстрое падение АД, связанное с их вазодилатиру-
ющим эффектом. Гипотензивная реакция на бради­
кинин очень кратковременна. Внутривенная инфу-
зия пептида не приводит к стойкому понижению
АД; длительную гипотензию можно вызвать, про­
грессивно наращивая скорость инфузии. Быстрая
обратимость гипотензивного действия кининов свя­
зана прежде всего с рефлекторным повышением ча­
стоты сердечных сокращений, сердечного выброса
и сократительной функции миокарда. У некоторых
видов животных брадикинин вызывает двухфазные
изменения АД: начальную гипотензивную реак­
цию, за которой следует подъем выше исходного
уровня. Увеличение АД, видимо, связано с рефлек­
торной активацией симпатической нервной систе­
мы, хотя следует отметить, что при некоторых ус­
ловиях брадикинин может непосредственно высво­
бождать катехоламины из мозгового вещества над­
почечников и стимулировать симпатические ганг­
лии. Брадикинин повышает АД и при введении в
ЦНС, но физиологическое значение этого эффекта
неясно, так как маловероятно, что кинины прохо­
дят через гематоэнцефалический барьер. Кинины
не оказывают отчетливого влияния на симпатичес­
кие или парасимпатические нервные окончания.
Расширение артериол, вызванное кининами,
приводит к увеличению давления и кровотока че­
рез капиллярное русло, тем самым, способствуя
току жидкости из крови в ткани. Этот эффект мо­
жет облетаться повышением проницаемости ка­
пилляров, связанным с сокращением эндотелиаль­
ных клеток и расширением межклеточных проме­
жутков, а также вторичным увеличением венозно­
го давления в связи с веноконстрикцией. В резуль­
тате этих изменений вода и растворенные в ней ве­
12. Заказ 3245
353
щества выходят из крови во внеклеточную жид­
кость, увеличивается ток лимфы, может возникнуть
отек.
Влияние на эндокринные и экзокринные
железы
Как уже упоминалось, прекалликреины и кал­
ликреины обнаружены в некоторых железистых
тканях, в том числе в поджелудочной железе, поч­
ках, слюнных и потовых железах, и могут выделять­
ся в секреторную жидкость этих органов. Функция,
ферментов в этих тканях неизвестна. Ферменты
(или активные кинины) могут попадать из органов
в кровь и действовать как местные модуляторы кро­
вотока. Так как кинины существенно влияют на
гладкую мускулатуру, они могут модулировать то­
нус выводящих протоков слюнных и поджелудоч­
ной желез и участвовать в регуляции моторики же­
лудочно-кишечного тракта. Оказывая действие на
трансэпителиальный транспорт воды, электроли­
тов, глюкозы и аминокислот, они регулируют транс­
порт этих веществ в желудочно-кишечном тракте и
почках. Наконец, калликреины участвуют в фи­
зиологической активации различных прогормонов,
в том числе проинсулина и проренина.
Роль в воспалении
Кинины играют важную роль в воспалительном
процессе. Калликреины и кинины способны вызы­
вать все симптомы воспаления. Выработка кининов
повышается при воспалительном повреждении,
вызванном различными способами.
Влияние на чувствительные нервы
Кинины являются активными веществами, вы­
зывающими болевые ощущения при внутрикожном
введении или при аппликации. Они вызывают боль,
стимулируя ноцицептивные афференты кожи и
внутренних органов.
Рецепторы кининов
и механизмы действия
Биологические эффекты кининов опосредуют­
ся специфическими рецепторами, расположенны­
ми на мембранах тканей-мишеней. Определены два
типа рецепторов кининов, которые называют Bi
354 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
и B2. (Заметим, что В обозначает брадикинин, а не
Р-адренорецептор). Биологическая оценка В ,-ре­
цепторных систем показала, что Lys-брадикинин и
Met-Lys-брадикинин примерно в 10 и 76 раз соот­
ветственно более активны в них, чем брадикинин.
Октапептид [des-Arg9]6paflHKHHHH активнее в 10
раз, а гептапептид [des-Phe8-des-Arg9]6paaHKHHHH
неактивен. К основным В2-рецепторным системам
проявляет наибольшее сродство брадикинин, за
ним следуют Lys-брадикинин и затем Met-Lys-бра-
дикинин. Единственным исключением являются
В2-рецепторы, которые участвуют в сокращении
гладкой мускулатуры вен: считается, что они более
чувствительны к Lys-брадикинину.
Большинство эффектов брадикинина и калли-
дина опосредуются В2-рецепторами, которые при­
надлежат к семейству рецепторов, сопряженных с
G-белками. Связывание с рецепторами приводит к
множественным эффектам передачи сигналов, в том
числе мобилизации Ca2+, транспорту Cl-, образова­
нию NO и активации фосфолипазы С, фосфолипа-
зы A2 и аденилатциклазы.
Метаболизм кининов
Кинины быстро метаболизируются (период по­
лувыведения < 15 с) под действием неспецифичес­
ких экзо- или эндопептидаз, обычно обозначаемых
как кининазы. Достаточно подробно изучены две
кининазы плазмы. Кининаза I синтезируется в пе­
чени и является карбоксипеПтидазой, которая от­
щепляет аргининовый остаток с С-конца. Кинина­
за II присутствует в плазме и эндотелиальных клет­
ках сосудов. Она идентична АПФ (пептидилдипеп-
тидаза). Кининаза II инактивирует кинины путем
отщепления С-концевого дипептида фенилаланил-
аргинина. Подобно ангиотензину I брадикинин поч­
ти полностью гидролизуется во время прохождения
через легочное сосудистое русло.
Вещества, влияющие
на калликреин-кининовую
систему
В настоящее время известны вещества, которые
модифицируют активность калликреин-кинино-
вой системы, хотя они и не нашли широкого кли­
нического применения. Синтез кининов может
быть подавлен ингибитором калликреина апроти-
нином. Обнаружены конкурентные ингибиторы B1-
и В2-рецепторов. Примером антагониста В,-рецеп­
торов является [Leu8-des-Arg9]6paflHKHHHH. В2-ре-
цепторы блокируются [Thi ,8,Б-РЬе7]брадики-
нином, который в некоторой степени блокирует и
В,-рецепторы. Недавно созданный антагонист B2-
рецепторов DArg[Hyp3,Thi51 DTic7,Oic8]6paflH-
кинин (Ное 140) специфично и с высокой актив­
ностью ингибирует широкий спектр реакций на
брадикинин. Действие кининов, связанное с гене­
рацией простагландинов, может быть неспецифи­
чески заблокировано ингибиторами синтеза про­
стагландинов. Наконец, активность кининов мож­
но усилить ингибиторами АПФ, которые блокиру­
ют разрушение этих пептидов. Однако сложно оп­
ределить, связаны ли эффекты ингибиторов АПФ
с накоплением кининов или с угнетением синтеза
ангиотензина II.
Вазопрессин
Вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ)
играет важную роль в долгосрочном контроле АД,
который осуществляется благодаря его способнос­
ти увеличивать реабсорбцию воды в почках. Этот и
другие аспекты физиологии вазопрессина рассмат­
риваются в главах 15 и 36.
Существуют свидетельства того, что вазопрес­
син участвует в краткосрочной регуляции АД за
счет сосудосуживающего действия. Пептид повы­
шает общее периферическое сопротивление при
введении в дозах, меньших, чем те, которые необ­
ходимы для максимальной концентрации мочи. Эти
дозы обычно не повышают АД, потому что вазо-
прессорной активности пептида эффективно про­
тиводействует рефлекторное снижение сердечного
выброса. Если влияние этого рефлекса устраняет­
ся, например при шоке, чувствительность к прес-
сорному действию вазопрессина значительно повы­
шается. Она также возрастает у больных с идиопа-
тической ортостатической гипотензией. Более вы-
сокие дозы вазопрессина повышают АД, даже ког­
да барорецепторные рефлексы интактны. Эти дозы
обычно выше, чем необходимые для максимальной
концентрации мочи, однако прессорная реакция
может быть получена, когда концентрация вазоп­
рессина в плазме возрастает до уровня, который
достигается во время кровотечения без развития
гипотензии.
Глава 17. Вазоактивные пептиды
Рецепторы вазопрессина
и антагонисты
Действие вазопрессина опосредуется активаци­
ей специфических мембранных рецепторов. Выде­
ляют два подтипа рецепторов вазопрессина —
V,-рецепторы, ответственные за сосудосуживающее
действие пептида, и У2-рецепторы, через которые
осуществляется антидиуретическое действие.
V!-эффекты сопряжены с активацией фосфолипа-
зы С, образованием инозитолтрифосфата и повы­
шением внутриклеточной концентрации Ca2+.
Угэффекты опосредуются активацией аденилат­
циклазы.
Синтезированы пептиды, подобные вазопресси-
ну, которые селективны в отношении вазоконстрик-
торного или антидиуретического действия. Наибо­
лее избирательным современным синтетическим
V1-сосудосуживающим агонистом является [Phe2,
He3, Огп8]вазотоцин. Селективные У2-антидиурети-
ческие аналоги представлены /-деамино
[D-Arg8]aprHHHH-Ba30npeccHH0M (dDVAP) и уретические пептиды (ANP), кардионатрины, атри-
/-деамино[Уа1'1, В-А^8]аргинин-вазопрессином
(dVDAVP]. Имеются и специфические антагонис­
ты вазоконстрикторного действия вазопрессина.
Одним из наиболее активных V1-антагонистов яв­
ляется [1-(р-меркапто-р,р-циклопентаметиленпро-
пионовая кислота)-2-(0-метил)тирозин]аргинин-
вазопрессин. Это соединение обладает также анти-
окситоциновым эффектом, но не ингибирует анти­
диуретическое действие вазопрессина. Оно не вза­
имодействует с другими прессорными веществами
типа ангиотензина и норадреналина. Недавно по­
лучено сообщение об активном конкурентном ан­
тагонисте V1-рецепторов, эффективном при приеме
внутрь (Yamamura et al., 1991). Известны и антаго­
нисты антидиуретического действия вазопрессина.
Антагонисты вазопрессорного действия особен­
но полезны для изучения роли эндогенного вазо­
прессина в регуляции функции сердечно-сосудис-
той системы. Антагонисты не оказывают влияния
на сердечно-сосудистую систему, ковда их вводят
животным с уровнем вазопрессина в крови в пре­
делах нормы или ниже. Однако при их введении
крысам или собакам в условиях обезвоживания,
когда уровень вазопрессина в крови повышен, про­
исходит быстрое снижение АД или общего перифе­
рического сопротивления. Блокада вазопрессина
понижает также АД у животных с недостаточнос­
355
тью надпочечников и нарушает регуляцию АД при
кровотечении. Таким образом, наблюдения показы­
вают, что, благодаря своему вазоконстрикторному
действию, вазопрессин оказывает существенное
регуляторное влияние на сердечно-сосудистую
систему.
Имеются доказательства того, что вазопрессин
может быть использован в создании эксперимен­
тальной гипертензии у животных и задействован в
патогенезе некоторых форм гипертензии у челове­
ка. Для исследования этой важной проблемы необ­
ходимо применение различных антагонистов вазоп­
рессина.
Предсердный
натрийуретический пептид
Предсердия животных содержат пептиды с вы­
раженной натрийуретической активностью, кото­
рые обычно обозначают как предсердные натрий-
опептины или аурикулицы. Это производные
С-концевого участка общего предшественника —
npenpoANP, который представляет собой пептид,
состоящий из 151 аминокислоты. ANP синтезиру­
ется в основном в клетках предсердий, но в неболь­
ших количествах и в клетках желудочков. Он так­
же образуется нейронами центральной и перифе­
рической нервной систем и в легких. ANP цирку­
лирует в форме пептида из 28 аминокислот, кото­
рый из 17 остатков формирует кольцо и имеет один
дисульфидный мостик. Идентифицированы и дру­
гие пептиды, тесно связанные с ANP. К ним отно­
сят BNP, который подобно ANP синтезируется
главным образом в сердце; CNP, который образу­
ется преимущественно в мозгу. Структуры трех
пептидов сходны (рис. 17-5), но существуют отли­
чия в их биологических эффектах.
У здоровых людей концентрация ANP1 которую
измеряют с помощью радиоиммунных методов, ко­
леблется от 15 до 60 пг/мл. Ряд факторов повыша­
ет высвобождение ANP из сердца, но наиболее важ­
ным из них является растяжение предсердий. Ка­
ким образом растяжение увеличивает выделение
ANP — неизвестно, но в этом не участвует нервная
система сердца. Кроме того, высвобождение ANP
возрастает при увеличении объема жидкости, изме­
нении положения тела из вертикального в горизон-
356 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
тальное и при физической нагрузке. В каждом слу­
чае активация высвобождения ANP связана, веро­
ятно, с растяжением предсердий, но клеточные ме­
ханизмы этого процесса не установлены. Выработ­
ка ANP также усиливается под влиянием глюкокор-
тикоидов, эндотелина, вазопрессина, а-адреноре-
цепторов. Наконец, концентрация ANP в плазме
повышается при различных патологических состо­
яниях, в том числе при застойной сердечной недо­
статочности, первичном альдостеронизме, хрони­
ческой почечной недостаточности и синдроме не-
сооответствующей секреции АДГ.
Введение ANP вызывает быстрое и заметное уве­
личение экскреции натрия и количества мочи. Воз­
растает скорость клубочковой фильтрации при не­
значительном изменении почечного кровотока, так
что фракция фильтрации увеличивается. Вызван­
ный ANP натрийурез, очевидно, связан как с увели­
чением клубочковой фильтрации, так и со сниже-
Рис. 17-5. Структура предсердных натрий-
уретических пептидов ANP1 BNP и CNP.
Последовательности, общие для пептидов,
указаны черным цветом
нием проксимальной канальцевой реабсорбции.
ANP подавляет также секрецию ренина, альдосте­
рона и вазопрессина, и эти изменения способству­
ют повышению экскреции натрия и воды. Наконец,
ANP снижает АД. Гипотензивное действие связано
с вазодилатацией, которая обусловлена активиро­
ванием гуанилатциклазы, повышением уровня
цГМФ и снижением концентрации свободного Ca2+
в цитозоле. Свой вклад в гипотензивный эффект
пептида вносит его способность ингибировать сосу­
досуживающее действие ангиотензина II и других
вазоконстрикторов. Определены три типа рецепто­
ров ANP: ANPa, ANPb и ANPc- Рецепторы ANPa и
ANPb связаны с гуанилатциклазой. ANPc-pe-
цепторы участвуют в клиренсе ANP.
ANP разрушается почти во всех тканях и имеет
короткий период полувыведения из крови (3-5 ми­
нут). Значительная часть клиренса приходится на
эндоцитоз, опосредованный ANPc-рецепторами, ко-
Глава 17. Вазоактивные пептиды
торые широко распределены в тканях организма.
ANP разрушается и нейтральной эндопептидазой
NEP 24.11, которая метаболизирует несколько вазо­
активных пептидов, а также другими ферментами.
Существуют свидетельства того, что ANP уча­
ствует в физиологической регуляции экскреции
натрия. Так, натрийуретическая реакция на увели­
чение объема жидкости подавляется, по крайней
мере у некоторых видов, при введении антител к
ANP или при частичном удалении источника цир­
кулирующего ANP путем резекции ушка предсер­
дия. Тем не менее необходимы дополнительные ис­
следования для того, чтобы полностью прояснить
физиологическое значение этого пептида. Благода­
ря способности уменьшать объем крови и АД, ANP
и ингибиторы метаболизирующей его NEP 24.11 ис­
следуются как средства терапии застойной сердеч­
ной недостаточности, гипертензии, почечной недо­
статочности и состояний, сопровождающихся пере­
грузкой жидкостью.
Эндотелии
Эндотелий является источником ряда веществ
с сосудорасширяющей и сосудосуживающей актив­
ностью. Один из них — вазоконстрикторный пеп­
тид, названный эндотелином, который был впервые
357
изолирован из культуры эндотелиальных клеток
аорты.
Этот пептид состоит из 21 аминокислоты с дву­
мя дисульфидными мостиками. Идентифицирова­
ны три изоформы: первоначально выделенный эн­
дотелии (ET-I) и два сходных пептида ЕТ-2 и ЕТ-3.
Их структуры показаны на рис. 17-6. Эндотелии
широко распределен в организме с наибольшими
концентрациями в легких, почках, сердце, гипота­
ламусе и селезенке. Он присутствует в крови, но в
низких концентрациях и, возможно, оказывает ме­
стное действие преимущественно по паракринно-
му или аутокринному типу действия, а не как цир­
кулирующий гормон.
Эндотелии вызывает дозозависимое суживаю­
щее действие в отношении большинства сосудис­
тых зон. Он в 100 раз более активен, чем норадре­
налин в отношении мезентериальной артерии че­
ловека. Внутривенное введение пептида вызывает
временное снижение АД с последующим длитель­
ным его повышением. Кроме того, он вызывает со­
кращение несосудистой гладкой мускулатуры, в
том числе трахеи, матки и кишечника. Другие эф­
фекты эндотелина включают положительное ино-
тропное действие, стимуляцию выделения предт
сердного натрийуретического гормона и пролифе­
рацию гладкомышечных и других клеток.
Рис. 17-6. Структуры эндотелиновых пептидов эндоте­
лина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3. Последовательно­
сти, отличающие три пептида, показаны черным цветом
358 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
Рецепторы эндотелина есть во многих тканях и
органах, в том числе в крови, сосудистой стенке,
сердечной мышце, ЦНС, легких, почках, надпочеч­
нике, селезенке и кишечнике. Идентифицированы
два подтипа рецепторов, которые обозначают ETa
и ЕТВ. ЕТд-рецепторы имеют высокое сродство к
ET-I и низкий аффинитет к ЕТ-3 и расположены в
клетках гладкой мускулатуры, где они опосредуют
вазоконстрикцию. ЕТв-рецепторы имеют пример­
но одинаковое сродство к ET-I и ЕТ-3 и располо­
жены на эндотелиальных клетках сосудов, участвуя
в высвобождении EDRF и простаноидов. Оба под­
типа рецепторов принадлежат к семейству рецеп­
торов, сопряженных с G-белком. Связываниеэндо-
телина с рецепторами приводит к повышению внут­
риклеточной концентрации ионов кальция, что яв­
ляется следствием входа Ca2+ в клетку и стимуля­
ции фосфолипазы С, образования инозитолтрифос-
фата и выделения Ca2+ из эндоплазматического ре­
тикулума.
Эндотелии может играть важную роль в регуля­
ции функций сердечно-сосудистой системы, вно­
сить вклад в патогенез гипертензии и других сер-
дечно-сосудистых заболеваний, но его конкретная
роль еще должна быть изучена. Недавно были от­
крыты антагонисты эндотелина, которые имеют
перспективы как средства для терапии гипертензии
и сосудистых заболеваний.
Вазоактивный
интестинальный пептид
Вазоактивный интестинальный пептид (vaso­
active interstinal peptide — VIP) содержит 28 ами­
нокислот и сходен по строению с секретином и глю-
кагоном. Он имеет следующую структуру:
His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-
Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-
Leu-Asn-Ser-IIe-Leu-Asn-NH2
Вазоактивный интестинальный пептид (VIP)
Первоначально VIP был выделен из легких сви­
ньи, а очищенный образец получен из двенадцати­
перстной кишки этого вида животных. В настоящее
время известно, что VIP широко распределен в
ЦНС и в периферической нервной системе челове­
ка и нескольких видов животных. Он находится
также в циркулирующей крови, но большинство
данных указывает на то, что VIP функционирует
скорее как нейротрансмиттер или нейромодулятор,
чем как классический гормон.
VIP вызывает выраженную вазодилатацию в
большинстве сосудистых областей, в том числе ки­
шечных, легочных, коронарных, почечных и мозго­
вых сосудов. Сосудорасширяющее действие VIP не
зависит от влияния на рецепторы норадреналина,
ацетилхолина, серотонина и гистамина и, вероят­
но, связано с прямым влиянием пептида на глад­
кую мускулатуру сосудов. В результате этого дей­
ствия АД уменьшается и повышается сердечный
выброс. Механизм сосудорасширяющего действия
VIP полностью не выяснен. Однако полагают, что
он связывается со специфическими рецепторами
кровеносных сосудов и стимулирует выработку
цАМФ. Этот эффект присущ пептиду, который
выделяют из неадренергических, нехолинергичес-
ких VIP-содержащих нервных волокон, связанных
с кровеносными сосудами, или пептиду, содержа­
щемуся в циркулирующей крови.
Кроме расширения сосудов, VIP расслабляет
гладкую мускулатуру трахеи и бронхов, желудоч­
но-кишечного тракта, стимулирует секрецию воды
и электролитов в кишечнике, способствует глико-
генолизу в печени, вызывает возбуждение нейро­
нов и стимулирует выделение нескольких гормо­
нов, в том числе гормона роста, пролактина и рени­
на. Физиологическое значение этих эффектов еще
только изучается.
Субстанция P
Субстанция P является ундекапептидом семей­
ства тахикининов. Она имеет следующее строение:
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met
Субстанция P
Субстанция P присутствует в ЦНС в качестве
нейротрансмиттера (глава 20) и в желудочно-
кишечном тракте, где может играть роль медиато­
ра нервной системы кишечника и местного гормо­
на (глава 6).
Субстанция P является активным вазодилата-
тором и оказывает заметное гипотензивное дей­
ствие у человека и некоторых видов животных. Ba-
зодилатация, очевидно, связана с прямым угнета­
ющим действием пептида на гладкую мускулатуру
Глава 17. Вазоактивные пептиды
артериол. Это действие опосредуется специфичес­
кими рецепторами, которые отличаются от рецеп­
торов для других вазодилататоров. В отличие от
расслабляющего влияния на гладкую мускулатуру
артериол субстанция P стимулирует сокращение
гладкой мускулатуры вен, кишечника и бронхов.
Она вызывает также секрецию слюнных желез, ди­
урез и натрийурез в почках и ряд эффектов в цент­
ральной и периферической нервной системах. Эти
разнообразные эффекты могут быть связаны с ак­
тивацией более чем одного типа рецепторов.
N-концевая область субстанции P не играет су­
щественной роли в проявлении ее активности. Не­
которые фрагменты карбоксильного терминально­
го участка пептида, в том числе окта(4-11)-, гепта(5-
H)- и гекса(6-11)-фрагменты могут быть столь же
или даже более активны, чем интактный ундекапеп-
тид. Синтезированы аналоги субстанции Р, которые
являются антагонистами in vivo и in vitro.
Нейротензин
Нейротензин является тридекапептидом, кото­
рый был впервые изолирован из ЦНС, а в последу­
ющем обнаружен в желудочно-кишечном тракте и
в крови. Он имеет следующую структуру:
Glu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-
Ile-Leu
Нейротензин
При введении в периферический кровоток ней­
ротензин вызывает ряд эффектов, в том числе рас­
ширение и повышение проницаемости сосудов, ги­
потензию, увеличение секреции некоторых гормо­
нов передней доли гипофиза, гипергликемию, уг­
нетение секреции соляной кислоты, гастрина и мо­
торики желудка. После введения в спинномозговую
жидкость он вызывает гипотермию и аналгезию.
Изучение связи структуры и активности пептида
показало, что для проявления его биологической
активности необходимо наличие пяти или шести
С-концевых аминокислотных остатков. В настоя­
щее время физиологическое значение эффектов
нейротензина неизвестно.
359
Пептид, связанный с геном
капьцитонина
(кокальцигенин)
Пептид, связанный с геном кальцитонина
(calcitonin gene-related peptide — CGRP, кокальци-
генин), является одним из трех продуктов гена
кальцитонина. Кокальцигенин состоит из 37 ами­
нокислот и примерно на 30 % гомологичен кальци-
тонину лосося.
Как и кальцитонин, кокальцигенин представлен
в больших количествах в С-клетках щитовидной
железы. Он широко распределен в центральной и
периферической нервной системах, сердечно-сосу­
дистой системе, желудочно-кишечном тракте и мо­
чеполовой системе. В некоторых из этих областей
кокальцигенин обнаруживается вместе с субстан­
цией Р, в других — с ацетилхолином.
Когда кокальцигенин вводят в ЦНС, он вызы­
вает ряд эффектов, в том числе подавление пище­
вого поведения и гипертензию. При введении пеп­
тида в системную циркуляцию развивается гипо­
тензия и тахикардия. Гипотензивное действие ко-
кальцигенина связано с его выраженным вазодила-
тирующим влиянием (кокальцигенин — наиболее
активный из всех до сих пор открытых вазодилата­
торов).
НейропептидУ
Нейропептид Y, впервые изолированный из сви­
ного мозга, состоит из 36 аминокислот. Его струк­
тура тесно связана со структурой панкреатическо­
го полипептида. Нейропептид Y обнаруживается в
высоких концентрациях в мозгу и в периферичес­
кой нервной системе и является одним из наиболее
распространенных нейропептидов. В симпатичес­
кой нервной системе он часто локализован в норад­
ренергических нейронах и, видимо, функционирует
как вазоконстриктор и котрансмиттер норадрена­
лина.
Нейропептид Y оказывает ряд эффектов на
ЦНС, в том числе повышает аппетит, вызывает ги­
потензию, гипотермию и угнетение дыхания. К пе­
риферическим эффектам относятся сужение моз­
говых сосудов, положительное хроно- и инотроп-
ное действие на сердце и гипертензия. Эти эффек­
360 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
ты связаны с пресинаптическим влиянием, угнете­
нием выделения трансмиттера из окончаний сим­
патических и парасимпатических нервов, а также с
постсинаптическим действием, проявляющимся
прямой вазоконстрикцией, потенцированием дей­
ствия вазоконстрикторов и угнетением действия
вазодилататоров. Они, очевидно, опосредованы
множественными подтипами рецепторов, в том чис­
ле постсинаптическими Y1-рецепторами и преси-
наптическими Угрецепторами. Антагонистом ва-
зоконстрикторного эффекта нейропептида Y явля­
ется производное инозитола 0-миоинозитол-1,2,6-
трифосфат.
Препараты
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермен­
та: см. главу 11
Вазопрессин: см. главу 15.
Избранная литература
BathonJ. М., Proud D. Bradykinin antagonists. Ann.
Rev. Pharmacol. Toxicol. 1991; 31:129.
Bernstein K. E., Alexander R. W. Counterpoint:
molecular analysis of the angiotensin II receptor.
Endocr. Rev. 1992; 13:381.
Bhoola K. D., Figueroa C. D., Worthy K. Bioregulation
of kinins: kallikreins, kininogens, and kininases.
Pharmacol. Rev. 1992; 44:1.
Bumpus F. M. et al. Nomenclature for angiotensin
receptors. Hypertension, 1991; 17: 720.
Cantin M., Genest J. The heart and the atrial natriu­
retic factor. Endocr. Rev. 1985; 6:107.
Corvol P. et al. Human renin inhibitor peptides.
Hypertension, 1990; 16:1.
Dray A., Perkins M. Bradykinin and inflammatory
pain. Trends. Neurosci. 1993; 123:61.
Goetz K. L. Physiology and pathophysiology of atrial
peptides. Am. J. Physiol. 1988; 254: El.
Greenlee W.J. Renin inhibitors. Med. Res. Rev. 1990;
10: 173.
Griendling K. K., Murphy T. J., Alexander R. W.
Molecular biology of the renin-angiotensin system.
Circulation, 1993; 87: 1816.
Hedner T. et al. Peptides as targets for antihyperten­
sive drug development. J. Hypertens. 1992; 10:
S121.
Iverson L. L. Nonopioid neuropeptides in mammalian
CNS. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1983; 23:1.
Kleinert H. D., Baker W. R., Stein H. H. Renin
inhibitors. Adv. Pharmacol. 1991; 22: 207.
Laszlo F. A., Laszlo F., De Wied D. Pharmacology and
clinical perspectives of vasopressin antagonists.
Pharmacol. Rev. 1991; 43: 73.
Peach M. J. Renin-angiotensin system: Biochemistry
and mechanisms of action. Physiol. Rev. 1977; 57:
313.
Reid I. A., Morris B. J., Ganong W. F. The renin-
angiotensin system. Annu. Rev. Physiol. 1978; 40:
377.
Schachter M. Kallikreins (kininogenases): A group of
serine proteases with bioregulatory actions.
Pharmacol. Rev. 1980; 31: I.
Soffer R. L. (ed.) Biochemical Regulation of Blood
Pressure. Wiley, 1981.
Timmermans P. B. M. W. M. et al. Angiotensin II
receptors and angiotensin II receptor antagonists.
Pharmacol. Rev. 1993; 45: 205.
Эйкозаноиды: простагландины,
тромбоксаны, лейкотриены 18
и родственные им соединения
Маркус Хеккер, Мари Л. Фог, ПетерУ. Рамвелл

Простагландины (ПГ) и родственные им произ­

водные арахидоновой кислоты являются одними из
наиболее сильнодействующих естественных аута-
Сокращения,
коидов, и в настоящее время их рассматривают как используемые в этой главе
важнейшие регуляторы клеточных процессов. Это
подтверждается обилием литературы по эйкозано- АКТГ Адренокортикотропный гормон
идам, множеством клинико-фармакологических АДГ Антидиуретический гормон
испытаний и растущим количеством соединений на ЭФР Эндотелиальный фактор релак­
фармацевтическом рынке. Несмотря на это, физио­ сации
логическая роль эйкозаноидов полностью не опре­ EETE Эпоксиэйкозатетраеновая кис­
делена. лота
ФСГ Фолликулостимулирующий гор­
мон
Синтез эйкозаноидов HETE Гидроксиэйкозатетраеновая кис­
лота
Синтез, реацетилирование HHT Г идроксигептадекатриеновая
и высвобождение арахидоновой кислоты кислота
Простагландины и некоторые другие биологи­ HPETE Гидропероксиэйкозатетраено-
чески активные липиды и пептидолипидные кис­ вая кислота
лоты формируются из одного предшественника ЛГ Лютеинизирующий гормон
путем взаимосвязанных цепочек ферментативных РФЛГ Рилизинг-фактор лютеинизирую-
реакций. Почти все они являются карбоновыми щего гормона
кислотами. Это тромбоксаны (TX), гидроперокси- ЛТ Лейкотриен
эйкозатетраеновые кислоты (HPETE), гидрокси- LX Липоксины
эйкозатетраеновые кислоты (НЕТЕ), лейкотрие­ нпвс Нестероидные противовоспали­
ны (JIT)1 недавно открытые липоксины (LX) и тельные средства
эпоксиэйкозатетраеновые кислоты (ЕЕТЕ). Тер­ ФАТ Фактор активации тромбоцитов
мин эйкозаноиды (от греческого eicosa — двадцать) ПГ Простагландины
используется для названия этой группы соедине­ ПМН Полиморфноядерный нейтрофил
ний, так как все они могут быть получены из поли- ПТГ Паратиреоидный гормон
ненасыщенных жирных кислот с C18-, C20- и С22-уг- MPCA Медленнореагирующая субстан­
леродными скелетами. ция анафилаксии
Среди этих жирных кислот арахидоновая кис­ ТСГ Тиреостимулирующий гормон
лота является наиболее важным предшественником TX Тромбоксан
биосинтеза эйкозаноидов у человека. Две 18-угле-
362 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
родные жирные кислоты (линолевая и а-линолено-
вая кислоты) и 20-углеродная арахидоновая кисло­
та относятся к незаменимым (эссенциальным) жир­
ным кислотам, которые необходимы для полноцен­
ного питания многих видов животных и человека.
У большинства млекопитающих арахидоновая кис­
лота образуется из линолевой кислоты путем деса­
турации и удлинения цепи до дигомо-у-линолено-
вой кислоты с последующей десатурацией. Однако
линолевая и линоленовая кислоты не синтезируют­
ся у человека, то есть должны поступать с пищей.
Источником полиненасыщенных эйкозапентаено-
вой и докозагексаеновой кислот является жир рыб,
обитающих в холодных водах. Информация об эс-
сенциальных жирных кислотах лежит в основе мно­
гих систем питания человека.
Эйкозаноиды не депонируются в клетке, их син­
тез регулируется содержанием предшественников —
свободных жирных кислот. Арахидоновая кислота
высвобождается из липидов мембраны и из других
жиров фосфолипазами, которые активируются спе­
цифическими и неспецифическими стимулами. В от­
Рис. 18-1. Пути выделения и метаболизма арахидоновой кислоты
вет на эти стимулы, варьирующие в разных клетках,
фосфолипаза A2 или комбинация фосфолипазы С и
диглицеридлипазы отщепляют этерифицированную
арахидоновую кислоту из положения 2 специфичес­
ких глицерофосфолипидов, входящих в состав ли­
пидного бислоя клеточной мембраны (рис. 18-1).
Количество внутриклеточной свободной арахи-
доновой кислоты частично контролируется встра­
иванием арахидоната в липиды клетки. Это реаце-
тилирование регулируется двумя ферментами: ара-
хидонил-КоА-синтетазой, которая катализирует
образование активной формы арахидоновой кисло­
ты и арахидонил-КоА-трансферазой, присоединя­
ющей арахидонил-КоА ко второму углеродному
атому лизофосфолипида. При дальнейшей транс­
формации фосфолипидного пула может образовы­
ваться I -алкил-2-ацетил-лизофосфатидилхолин,
или фактор активации тромбоцитов (ФАТ) —
сильный патофизиологический медиатор астмы и
шока (рис. 18-2). Ингибирование любого из этих
ферментов ведет к повышению внутриклеточного
уровня свободной арахидоновой кислоты.
Глава 18. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения
Рис. 18-2. Реацилирование арахидоновой кислоты в клеточные фосфолипиды (KoA — коэнзим A, GPC — глицеро-
фосфатидилхолин, ФАТ — фактор активации тромбоцитов)
Свободная арахидоновая кислота метаболизиру­
ется в основном двумя ферментативными путями,
в неодинаковой степени выраженными в различных
клетках: простагландины и тромбоксаны образуют­
ся циклооксигеназным путем, a JIT и HPETE — ли-
пооксигеназным. He в каждой клетке образуются
все эти продукты. Например, в сосудистом эндоте­
лии синтезируются прежде всего ПГЕ2 и ПГ12, а в
тромбоцитах — тромбоксан и 12-НЕТЕ.
Простагландины:
история и номенклатура
Гольдблат и фон Эйлер независимо друг от дру­
га нашли в семенной жидкости человека вазоактив­
ную жирную кислоту, которая снижала артериаль­
ное давление у кролика. Фон Эйлер назвал это ак­
тивное вещество простагландином, так как считал,
что оно синтезируется простатой (сейчас известно,
что это вещество образуется в семенных пузырь­
ках). Он предположил, что простагландин играет
роль в транспорте спермы. В 1962 г. Бергстрём оп­
ределил структуру первых двух простагландинов и
назвал их простагландины EhF (ПГЕ и IirF) соот­
363
ветственно их способности растворяться в эфире
или фосфатном буфере.
Сегодня номенклатура простагландинов вклю­
чает 10 специфических молекул, обозначаемых бук­
вами от А до J, которые различаются радикалами,
присоединенными в положении 9 и 11 циклопента­
нового кольца. Для биосинтеза простагландинов
могут использоваться арахидоновая, дигомо-у-ли-
ноленовая и эйкозапентаеновая кислоты. Поэтому
каждая группа ПГ состоит из трех серий под номе­
рами I, 2 и 3. Эти номера определяют степень на­
сыщения (сатурации) алифатической боковой цепи.
Свое собственное название имеет только проста-
циклин (ПГ12). Для nrF дополнительное обозначе­
ние а или P характеризует пространственную кон­
фигурацию гидроксильной группы при С9.
Биосинтез простагландинов
Первые две реакции биосинтеза простагландинов
из полиеновых жирных кислот катализируются про-
стагландинэндопероксидсинтетазой. Этот связан­
ный с мембраной гемопротеид, который имеется у
большинства животных, обнаружен во всех клетках
364 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
организма (кроме эритроцитов и лимфоцитов). Син­
тез простагландинов из арахидоновой кислоты на­
чинается с оксигенации и циклизации пентанового
кольца (циклооксигеназный этап) и приводит к об­
разованию нестабильного С15-гидроперокси-
С9,Cl 1-эндопероксида (IirG2). Пероксидазная ре­
акция, катализируемая тем же ферментом, восста­
навливает затем С15-гид роперокси-группу, образуя
эндопероксид ПГН2 (рис. 18-3). Циклооксигеназный
путь ингибируется нестероидными противовоспали­
тельными средствами (НПВС), например аспири­
ном и индометацином. Существуют две циклоокси-
геназы (Сох): Сох I и Сох II. Эти изоферменты го­
мологичны на 60 % и отличаются функционально.
Так, аспирин и индометацин сильнее ингибируют
Сох I, чем Сох II, а флурбипрофен лишь несколько
сильнее ингибирует Сох I по сравнению с Сох II.
Аспирин ацетилирует серин 529 (Сох I) и серин 516
(Сох II), предотвращая синтез простагландинов и
TXA2. Большие количества 15-НЕТЕ возникают из-
за ацетилирования Сох II, но не Сох I. В организме
доминирующей формой является Сох I.
Эндоперекиси являются промежуточными суб­
стратами для гистоспецифического синтеза разных
биологически активных простагландинов. В зави­
симости от ткани ПГН2 конвертируется в IirG2 ци­
тозольным ферментом простагландин D-синтета-
зой, в то время как ПГЕ2 образуется под действием
мембраносвязанной простагландин Е-синтетазы.
Оба фермента используют как кофактор восстанов­
ленный глутатион. He выделен фермент, восстанав­
ливающий ПГН2 до IirF2a (пунктирная линия на
рис. 18-3). Однако IirF2a может образовываться из
ПГЕ при помощи двух других ферментов: проста­
гландин E-9-кеторедуктазы и 15-гидроксипроста-
гландиндегидрогеназы. Присутствие этих двух фер­
ментов (а не их регуляция) определяет, какие эн-
доперекисные продукты доминируют в определен­
ной ткани.
Биосинтез простацикпина
и тромбоксана
Агрегирующие тромбоциты высвобождают
тромбоксан A2 (TXA2), который образуется из того
же предшественника (ПГН2), что и простагланди-
ны, но отличается тем, что содержит оксан-оксета-
новое кольцо. Оксетановое кольцо TXA2 спонтан­
но гидролизуется (t)/2=30 с) до биологически неак­
тивного полуацетального тромбоксана B2 (TXB2).
TXA2 в отличие от TXB2 вызывает сокращение глад­
кой мускулатуры и агрегацию тромбоцитов в низ­
ких наномолярных концентрациях. Образование
TXA2 катализируется цитохром P-450-подобным
гем-тиолатным белком, тромбоксансинтетазой, ко­
торая в основном находится в тромбоцитах и ма­
крофагах. Кроме TXA2, образуются эквимолярные
количества гидроксигептадекатриеновой кислоты
(HHT) и малонового диальдегида, однако их био­
логические функции неизвестны.
В отличие от TXA2 простациклин (ПГ12), обра­
зующийся в основном в эндотелии сосудов и в глад­
комышечных клетках, сильно ингибирует агрега­
цию тромбоцитов и расслабляет гладкую мускула­
туру. Он синтезируется связанным с мембраной
цитохром P-450-подобным ферментом — проста-
циклинсинтетазой. ПГ12 гидролизуется спонтанно
(t)/2 около 3 минут) до биологически неактивного
6-KeT0-nrF1a. Таким образом, TXA2 и ПГ12 образу­
ются из одного предшественника двумя очень по­
хожими, но гистоспецифическими ферментами. Эта
особенность отражает их противоположные (даже
антагонистические) биологические свойства. Оба
этих соединения быстро гидролизуются до неактив­
ных продуктов, содержание которых легко изме­
рить радиоиммунным методом.
Метаболизм арахидоновой кислоты
цитохромом Р-450
Кроме метаболических превращений по цикло-
оксигеназному или липооксигеназному пути, ара­
хидоновая кислота окисляется микросомальными
цитохром P-450-монооксигеназами. В эксперимен­
тальных условиях продукты этих реакций действу­
ют на тонус сосудов, транспорт ионов, рост клеток,
передачу сигнала, гормональные реакции, гемостаз
и гемопоэз. Эта ферментативная система окисляет
арахидоновую кислоту до 19-гидрокси- и 19-оксо-
эйкозатетраеновых кислот (со-1-окислением) и до
20-гидроксиэйкозатетраеновой и эйкозатетраен-
1,20-диоевой кислот (to-окислением). Микросо-
мальные цитохром P-450-ферменты печени и почек
образуют и другие метаболиты арахидоновой кис­
лоты, в том числе ряд эпоксидов (5,6-оксидо-, 8,9-
оксидо-, 11,12-оксидо- и 14,15-оксидоэйкозатетра-
еновые кислоты), которые могут далее превращать­
ся в диолы. 11,12-оксидо-продукты являются силь­
ными вазодилататорами и вызывают неоваскуляри-
зацию. Некоторые метаболиты арахидоновой кис-
Глава 18. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения 365

Рис. 18-3. Биосинтез простагландинов и тромбоксанов. Названия соединений указаны в рамках. Звездочки показы­
вают, что циклооксигеназный и пероксидазный пути катализируются одним и тем же ферментом — простагландин-
эндопероксидсинтетазой
366 Раздел IV, Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру

лоты проявляют свою биологическую активность

только после метаболических превращений в клет­
ке. Кроме того, оба типа окисления могут осуще­
ствляться одновременно с образованием производ­
ных тригидроксиарахидоновой кислоты (липокси-
нов). Эти и другие близкие по структуре соедине­
ния исследуются в связи с их действием на глад­
кую мускулатуру сосудов и эпителий органов пи­
щеварения и почек.

Липооксигеназы,
гидропероксиэйкозатетраеновые
кислоты и липоксины
Третий, основной путь оксигенации арахидо­
новой кислоты, осуществляется липооксигеназами,
которые встраивают молекулу кислорода в поли-
ненасыщенные жирные кислоты (рис. 18-4). Тка­
невая специфичность липооксигеназ определяется
положением углерода, несущего гидроперокси-
группу вещества. У человека арахидоновая кисло­
та прежде всего превращается в 5-НРЕТЕ, 12-НРЕ-
TE и 15-НРЕТЕ. Эти нестабильные перекиси затем
образуют соответствующие гидрокси-дериваты
(НЕТЕ). Известны две формы 12-НЕТЕ ( R n S кон­
фигурации), которые находятся в тромбоцитах и
лейкоцитах соответственно.
Ферменты 5-липооксигеназаи 12-липооксигена-
за широко распространены в тканях и клетках кро­
ви млекопитающих и практически идентичны, за
Рис. 18-4. Предполагаемый путь биосинтеза липоксинов.
исключением двух аминокислот, определяющих по­
Названия соединений указаны в рамках. 15-НРЕТЕ и 15-
ложение субстрата в фермент-субстратном комп­ НЕТЕ являются субстратами 5-липооксигеназы поли­
лексе. Значительная активность 15-липооксигена- морфноядерных лейкоцитов, которая индуцирует синтез
зы определяется только в эозинофилах. В отличие LXA или LXB путем окисления в положении С5 с после­
от циклооксигеназ липооксигеназы присутствуют дующим образованием эпоксида
и в растениях, например в картофеле и соевых бо­
бах. Это свидетельствует о том, что липооксигеназ- (рис. 18-5). До того как стала известной их струк­
ный путь оксигенации полиеновой жирной кисло­ тура, их определяли в перфузатах легкого как мед-
ты филогенетически более древний. И 5-, и 12-ли- леннореагирующую субстанцию анафилаксии
пооксигеназы вносят свой вклад в образование раз­ (MPCA)1 которая высвобождается при иммуноло­
личных тригидроксиэйкозатетраеновых кислот, в гической реакции. MPCA является смесью пепти-
том числе липоксинов LXA и LXB (рис. 18-4). долейкотриенов JITC4, JITD4 и JITE4. Название
“лейкотриен” отражает факт их открытия в лейко­
цитах и конъюгированную триеновую структуру,
Биосинтез лейкотриенов определяющую характерный ультрафиолетовый
Лейкотриены (JIT) являются биологически ак­ спектр поглощения. Число в названии лейкотрие-
тивными веществами, которые синтезируются 5-ли- на определяет количество двойных связей. Синтез
пооксигеназой в нейтрофилах, моноцитах, ма­ лейкотриенов идет только 5-липооксигеназным
крофагах, тучных клетках и кератиноцитах, а так­ путем, в котором промежуточный 5-НРЕТЕ восста­
же в легких, селезенке, головном мозгу и сердце навливается дегидрогеназой до JITA4. В лейкоци­
Глава 18. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения 367

Рис. 18-5. Биосинтез лейкотриенов. Звездочки показывают, что как липооксигеназные, так и дегидрогеназные реак­
ции контролируются одним и тем же ферментом — 5-липооксигеназой (ГГТП, у-глутамилтранспептидаза)

тах человека один фермент отвечает и за синтез
5-НРЕТЕ, и за его дальнейшую трансформацию в
JITA4. Этот продукт либо гидролизуется до JITB4
или его изомеров, либо превращается в JITC4 по­
средством конъюгации с пептидом глутатионом при
помощи глутатион-5-трансферазы. Отщепление
глутаминовой кислоты приводит к образованию
JITD4, а дальнейшее отщепление глицинового ос­
татка дипептидазой — к образованию JITE4. 5-ли-
пооксигеназа нейтрофилов человека стимулирует­
ся ионами кальция, которые могут переносить фер­
мент из цитозоля к мембране. Этот механизм регу­
лирует участие нейтрофилов в развитии воспале­
ния. В настоящее время активно изучается регуля­
ция циклооксигеназы и липооксигеназы цитокина-
ми, факторами роста и онкогенами.
Метаболизм эйкозаноидов
Определение стабильных продуктов метаболиз­
ма эйкозаноидов в плазме представляет значитель­
ный интерес для исследователей. Количество этих
368 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
веществ можно измерить радиоиммунным методом
или ферментной иммуносорбцией (ELISA).
Метаболизм простагландинов
по 15-гидроксидегидрогеназному пути
Простагландины быстро метаболизируются в
организме. Около 97 % внутривенной дозы ПГЕ2
исчезает из плазмы через 90 секунд. Ферменты де­
градации простагландинов широко распростране­
ны в организме и наиболее активны в легких, поч­
Рис. 18-6. Катаболизм простаноидов. Рисунок иллюст­
рирует ферментативное расщепление ПГЕ2. ПГБ2, nrF2a,
6-кето-IirFlo и HHT также могут подвергаться этому типу цепторов выделены и солюбилизированы. Все они
превращений, тогда как TXB2 превращается в 2,3-динор-связаны с G-белком (глава 2). Однако их фармако­
производное путем Р-окисления
ках, селезенке, жировой ткани и кишечнике. Осо­
бенно интенсивно проходит инактивация циркули­
рующих простагландинов в сосудах легких (рис. 18-
6). Гидроксильная группа при С15, которая необ­
ходима для проявления биологической активнос­
ти всех простагландинов, окисляется до соответ­
ствующего кетона ферментом простагландин-15-
гидроксидегидрогеназой (ПГДГ). 15-кето-соедине-
ние восстанавливается до 13,14-дигидро-деривата
простагландин-13-редуктазой. Эти две первые ре­
акции проходят за несколько минут, вторая же фаза
катаболизма простагландинов ((3- и ш-окисление бо­
ковых цепей) более длительна. В данном случае об­
разуются полярные дикарбоновые кислоты, кото­
рые выделяются с мочой в свободном виде. При
метаболизации по другому пути под действием спе­
цифической оксидоредуктазы образуются соответ­
ствующие 13,14-дигидро-производные. Основные
метаболиты TXB2 в плазме и моче — это 11-дегид-
ро-ТХВ2 и 2,3-динор-ТХВ2 соответственно.
Катаболизм простагландинов
цитохромом Р-450
Цитохром P-450-зависимыемонооксигеназы пе­
чени и почек катализируют to- и со-1-окисление не­
которых простагландинов, в том числе ПГЕ2. Зна­
чимость этого метаболического пути в сравнении с
дегидрогеназным пока не известна. В полиморфно­
ядерных лейкоцитах человека JITB4 далее подвер­
гается 20-гидроксилированию до 20-гидрокси-
JITB4 и превращению при помощи цитохрома Р-450
в дикарбоновую кислоту (20-карбокси-JITB4).
I. Базисная фармакология
эйкозаноидов
Механизмы действия
эйкозаноидов
Эйкозаноиды — это короткодействующие, высо­
коактивные местные медиаторы, которые вызыва­
ют огромное количество биологических эффектов
путем связывания со специфическими поверхност­
ными рецепторами клеток. Некоторые из этих ре­
логическая специфичность определяется не особы­
Глава 18. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения
ми системами внутриклеточных эффекторов или
вторичных посредников, а распределением и коли­
чеством рецепторов на разных типах клеток.
Например, ПП2 подавляет агрегацию тромбоци­
тов, связываясь с рецепторами, которые специфи­
чески активируют аденилатциклазу. Это приводит
к повышению внутриклеточного уровня цАМФ, что
в свою очередь активирует специфические проте­
инкиназы. Киназы фосфорилируют белки внутри­
клеточных кальциевых насосов, что повышает кон­
центрацию ионов кальция в клетке. ITID2 также
подавляет агрегацию тромбоцитов, активируя аде­
нилатциклазу, но посредством взаимодействия с
другими рецепторами. Связывание же TXA2 со спе­
цифическими рецепторами тромбоцитов активиру­
ет метаболизм фосфатидилинозитола, что приводит
к образованию инозитол-1,4,5-трифосфата
(ИТФ) — другого вторичного посредника. ИТФ
мобилизирует внутриклеточный кальций и вызы­
вает агрегацию тромбоцитов. JITB4 посредством
вторичного образования ИТФ вызывает актива­
цию, дегрануляцию полиморфноядерных лейкоци­
тов и образование супероксид-аниона.
Таким образом, сокращение гладкой мускулату­
ры под действием эйкозаноидов может опосредо­
ваться высвобождением Ca2+, а релаксация — обра­
зованием цАМФ. Действие эйкозаноидов на ряд
систем организма, в том числе иммунную, можно
объяснить таким же образом. Многие из сократи­
тельных эффектов эйкозаноидов, затрагивающих
гладкую мускулатуру, можно предупредить сниже­
нием внеклеточной концентрации Ca2+ или приме­
нением блокаторов кальциевых каналов.
Эффекты простагландинов
и тромбоксанов
Основные эффекты простагландинов и тромбок­
санов касаются функционирования гладкой муску­
латуры и тромбоцитов. Другие важные мишени —
это ЦНС, вегетативные постганглионарные нерв­
ные терминали, чувствительные нервные оконча­
ния, эндокринные органы и жировая ткань.
А. Гладкая мускулатура.
I. Сосуды. Гладкую мускулатуру артерий чело­
века расслабляют ПГЕ2 и ПГ12. Эти и другие про­
стагландины вызывают вазодилатацию, активируя
аденилатциклазу. Напротив, TXA2 и IirF2a являют­
ся вазоконстрикторами, особенно в отношении вен.
Простациклин, который в основном синтезируется
369
в эндотелии, первоначально считался циркулиру­
ющим гормоном. Однако почти весь ПГ12 немедлен­
но разрушается. В микроциркуляции играет также
важную роль другой продукт эндотелиального про­
исхождения — ПГЕ2. Вместе с ПГЕ2 и ПГ12из эндо­
телия высвобождается сильный эндотелиальный
фактор релаксации (ЭФР) (он идентичен или очень
похож на оксид азота). Действие ЭФР в гладкой
мускулатуре сосудов (рис. 12-2) опосредуется ра­
створимым ферментом гуанилатциклазой; этот эф­
фект не блокируется НПВС. Следовательно, регу­
ляция микроциркуляции зависит не только от син­
теза простагландинов в эндотелии.
2. ЖКТ. Действие простагландинов и лейкотри-
енов на гладкую мускулатуру желудочно-кишечно-
го тракта различно. Продольная мускулатура сокра­
щается под действием ПГЕ2 и ШТ2а, круговая — при
участии ПГ12 и nrF2a, a расслабляется под действи­
ем ПГЕ2. Введение ПГЕ2 или OTF2a приводит к спа­
стическим болям (раздел “Клиническая фармако­
логия эйкозаноидов”).
3. Дыхательные пути. Гладкая мускулатура
дыхательных путей расслабляется ПГЕЬ ПГЕ2 и
ПП2, а сокращается под влиянием TXA2 и nFF2a.
Б. Тромбоциты. Как уже обсуждалось, агрега­
ция тромбоцитов в значительной степени регули­
руется эйкозаноидами. ПГЕ( и особенно ПП2 зна­
чительно подавляют агрегацию, а TXA2 усиливает.
В. Репродуктивные органы.
1. Женские репродуктивные органы. Действие
простагландинов на матку имеет огромное клини­
ческое значение. Оно рассматривается в разделе
“Клиническая фармакология эйкозаноидов”.
2. Мужские репродуктивные органы. Роль про­
стагландинов, обнаруживаемых в сперме, точно не
определена. Основной их источник — это семенные
пузырьки; предстательная железа и яички синтези­
руют только малые количества простагландинов.
Сперма мужчин, способных к репродукции, содер­
жит около 400 мкг/мл ПГЕ и nrF и их 19-гидро-
кси-метаболитов. Причем ПГЕ приблизительно в 20
раз больше, чем nrF, хотя их соотношение варьи­
рует у разных мужчин. Однако у одного человека
это соотношение остается постоянным, пока не ме­
няются возрастные характеристики спермы. Фак­
торы, регулирующие количество простагландинов
в сперме, неизвестны, но показано, что тестостерон
усиливает их синтез. Тромбоксаны и лейкотриены
в сперме не найдены. Мужчины со сравнительно
низкой концентрацией простагландинов в семенной
370 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
жидкости страдают бесплодием. Большие перо-
ральные дозы аспирина снижают содержание про­
стагландинов в сперме.
Г. Центральная и периферическая нервная си­
стема.
1. Лихорадка. При введении в желудочки моз­
га ПГЕ) и ПГЕ2 повышается температура тела. Пи­
рогены высвобождают интерлейкин-1, который в
свою очередь активирует синтез и высвобождение
ПГЕ2. Этот процесс блокируется аспирином и дру­
гими антипиретиками.
2. Сон. У некоторых видов животных, в том чис­
ле у приматов, инфузия в желудочки мозга ПГО2
вызывает естественный сон (по анализу ЭЭГ).
3. Нейротрансмиссия. ПГЕ подавляет высво­
бождение норадреналина из симпатических преси-
наптических нервных окончаний. Тот факт, что
НПВС усиливают высвобождение норадреналина,
позволяет предположить, что простагландины иг­
рают физиологическую роль в нейротрансмиссии.
Следовательно, вазоконстрикция после лечения
ингибиторами циклооксигеназы может быть связа­
на с повышенным выбросом норадреналина, а так­
же с ингибированием эндотелиального синтеза ва­
зодилататоров (ПГЕ2 и ПП().
Д. Нейроэндокринология. Исследования in vitro
и in vivo показали, что некоторые эйкозаноиды вы­
зывают высвобождение гормона роста, пролактина,
тиреостимулирующего гормона (ТСГ), адренокор-
тикотропного гормона (АКТГ), фолликулостиму­
лирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего
гормона (ЛГ). Однако соответствующие фармако­
логические эффекты у пациентов, получающих пре­
параты ПГЕ, не отмечены. ЛТС4 и ЛTD4 стимули­
руют секрецию ЛГ и рилизинг-фактора лютеини­
зирующего гормона (РФЛГ).
Эффекты метаболитов
липооксигеназного
и цитохром P-450-путей
Относительно недавно установлено, что
12-НРЕТЕ действует как нейромедиатор в нейро­
нах Aplysia. Кроме того, есть данные, что ЛТС, в
очень высоких разведениях специфически усили­
вает высвобождение ЛГ и РФ ЛГ из изолированных
клеток передней части гипофиза крыс. Следова­
тельно, продукты липооксигеназного пути могут
выполнять нейротрансмиттерную функцию. Эпок­
сиды арахидоновой кислоты также повышают вы­
деление ЛГ из клеток гипофиза. Однако они значи­
тельно менее активны, чем ЛТС4.
Биологические функции разных форм гидрокси-
и шдропероксиэйкозаеновых кислот неизвестны,
но их фармакологическая активность очень суще­
ственна. Например, 12(5)-НЕТЕ стимулирует миг­
рацию гладкомышечных клеток аорты даже при
таких низких концентрациях как I фмоль/л. Этот
эффект может быть полезен для утолщения внут­
реннего мышечного слоя после повреждения эндо­
телия, вызванного, например, ангиопластикой: Сте­
реоизомер 12(#)-НЕТЕ является сильным ингиби­
тором Ыа+,К+-АТФазы роговицы. ЛТВ4 — один из
наиболее сильных хемоаттрактантов для нейтрофи-
лов. Он усиливает их адгезию и дегрануляцию, а
также образование радикалов кислорода в этих
клетках. Пептидолейкотриены, особенно ЛТС4 и
ЛТ04, являются сильными бронхоконстрикторами
и вызывают увеличение проницаемости микроцир-
куляторного русла, экссудацию плазмы и секрецию
слизи — то есть обладают свойствами МРСА. Бо­
лее того, они снижают сократительную способность
миокарда и коронарный кровоток, приводя к сер­
дечной недостаточности. Другие факторы (напри­
мер, ФАТ) высвобождаются при анафилаксии и
еще будут рассмотрены. Считается, что лейкотрие-
ны играют роль в развитии воспаления, особенно
при хронических заболеваниях.
И LXA, и LXB подавляют цитотоксичность на­
туральных киллеров. LXA действует на нейтрофи-
лы, как ЛТВ4 и ЛТС4— на сосуды. Таким образом,
множество соединений, образующихся в липоокси-
геназном пути, регулируют специфические клеточ­
ные ответы, важные при воспалении и иммунных
реакциях. Метаболиты Цитохромного P-450-пути
влияют на транспортные функции нефрона напря­
мую или посредством метаболизации в активные
соединения.
Подавление синтеза
эйкозаноидов
Кортикостероиды блокируют все известные
пути синтеза эйкозаноидов, возможно, через стиму­
ляцию синтеза нескольких ингибиторных белков,
которые называются липокортинами. Липокорти-
ны уменьшают активность фосфолипазы A2, веро­
ятно, за счет нарушения связывания фосфолипи­
дов и, следовательно, предотвращения высвобож­
Глава 18. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения
дения арахидоновой кислоты. Нестероидные про­
тивовоспалительные средства (аспирин, индомета-
цин, ибупрофен) блокируют образование и простая
ландинов, и тромбоксана, ингибируя активность
циклооксигеназы. Например, аспирин является
длительно действующим ингибитором циклоокси­
геназы тромбоцитов и, соответственно, биосинтеза
TXA2, так как он необратимо ацетилирует фермент.
Тромбоцитарная циклооксигеназа не может быть
восстановлена биосинтетическим путем, так как
тромбоцит не имеет ядра
Появление селективных ингибиторов тромбок-
сансинтетазы и антагонистов ТХА2-рецепторов по­
требовало значительных усилий. Полученные со­
единения весьма полезны для определения эффек­
тов TXA2 in vitro и in vivo. Сейчас исследуются воз­
можности их использования в терапии легочной
гипертензии и преэклампсии. Селективные инги­
биторы липооксигеназного пути еще только разра­
батываются. За некоторыми исключениями, НПВС
не подавляют активность липооксигеназы в концен­
трациях, которые значительно ингибируют цикло-
оксигеназу. В действительности, предотвратив пре­
вращение арахидоновой кислоты циклооксигеназ-
ным путем, НПВС могут активизировать метабо­
лизм субстрата через липооксигеназный путь, при­
водя к повышению уровня в частности флогоген-
ных лейкотриенов. Даже внутри циклооксигеназ-
ного пути подавление синтеза одного деривата мо­
жет усилить синтез другого продукта, ферментатив­
но связанного с первым. Поэтому исследователи
пытаются разработать препараты, которые ингиби­
руют и циклооксигеназный и липооксигеназный
пути.
II. Клиническая
фармакология
эйкозаноидов
В клиническом использовании; эйкозаноидов
существует несколько подходов. Во-первых, созда­
ны стабильные, длительно действующие аналоги
ПГЕ1 и ПГЕ2, которые повышают внутриклеточные
уровни цАМФ и поэтому при определенных обсто­
ятельствах могут считаться “цитопротективными”.
Другие сходные соединения, в том числе аналоги
простациклина, одобрены для клинического приме­
нения в разных странах и сейчас вводятся в клини­
371
ческую практику США. Во-вторых, разработаны
ингибиторы фермента и антагонисты рецепторов
для снижения экспрессии “патологических” эйко­
заноидов, то есть тромбоксанов и лейкотриенов.
В-третьих, понимание механизмов синтеза и мета­
болизма эйкозаноидов привело к созданию новых
нестероидных противовоспалительных средств, ко­
торые подавляют циклооксигеназу и имеют более
выгодные фармакокинетические и фармакодинами-
ческие характеристики. Одна цель, как мы уже го­
ворили,— найти двойные ингибиторы, которые бло­
кируют и циклооксигеназный, и липооксигеназный
пути. Другая — снизить токсические проявления
действия препаратов на ЖКТ и почки. И наконец,
в настоящее время активно исследуются способы
коррекции диеты для изменения спектра предше­
ственников полиненасыщенных жирных кислот
фосфолипидов клеточной мембраны и, следова­
тельно,— регуляции синтеза эйкозаноидов.
Женская репродуктивная система
С момента открытия простагландинов в семен­
ной жидкости приматов и баранов активно изуча­
ется физиологическая роль простагландинов в ре­
продукции. Полагают, что простагландины семен­
ной жидкости облегчают имплантацию бластоцис­
та или транспорт яйцеклетки и что секреция про­
стагландинов маткой вызывает лютеолиз. Послед­
нее предположение справедливо для крупного ро­
гатого скота и свиней, но не для человека. Эта на­
ходка привела к разработке ветеринарных препа­
ратов nrF2a и его аналогов для синхронизации ову­
ляции самок.
А. Аборт. OTE2 и nrF2a хорошо известны как
усилители сокращения матки. Способность про­
стагландинов E и F и их аналогов прерывать бере­
менность на любом этапе широко используется в
клинике. Многие исследования во всем мире пока­
зали, что введение простагландина эффективно
прерывает беременность. Препараты применяются
для абортов во время первого и второго триместра
и для подготовки шейки матки перед абортом. Они
размягчают шейку, повышая количество протео-
гликана и изменяя биофизические свойства колла­
гена.
В ранних исследованиях показано, что внутри­
венное введение ПГЕ2 и OTF2a прерывает беремен­
ность в 80 % случаев. Успех зависел от дозы, дли­
тельности инфузии и количества прошлых беремен­
372 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
ностей. Ограничивали дозу такие побочные эффек­
ты как рвота, диарея, гипертермия и бронхоспазм.
В настоящее время наиболее часто применяют
интраамниотическое, внутримышечное или интра-
вагинальное введение. Интраамниотическое введе­
ние IirF2a дает почти 100 % результат с меньшим
количеством и выраженностью побочных эффек­
тов, чем внутривенное. Препарат динопрост троме-
тамин (дериват OTF2a), который вводили этим пу­
тем, был недавно убран с фармацевтического рын­
ка США. Там, где препарат еще применяется, он в
основном предпочтителен для прерывания бере­
менности во втором триместре и вводится в виде
одной интраамниотической инъекции в дозе 40 мг.
Аборт обычно заканчивается в пределах 20 часов.
Самый серьезный побочный эффект такого метода
введения — это сердечно-сосудистый коллапс. В
большинстве таких случаев диагностируют анафи­
лактический шок, но иногда эффект может быть
связан с тем, что препарат попадает в циркуляцию
и вызывает серьезную легочную гипертензию. У бе­
ременных женщин в состоянии наркоза 300 мкг
П IT24Zmhh, вводимые внутривенно, повышают со­
противление легочных сосудов на 100 % и усили­
вают работу правых отделов сердца в 3 раза. Поэто­
му для развития сердечно-сосудистых осложнений
достаточно даже минимальных количеств лекар­
ства, попавших в кровеносное русло при интраам-
ниотическом введении 40 мг. Этого можно избе­
жать, вводя препарат под сонографическом конт­
ролем.
Для индукции аборта можно применять и внут­
римышечное введение. Используют карбопрост
трометамин (15-метил-ПГР2а); метильная группа у
С15 продлевает время действия препарата. Карбоп­
рост в отличие от однократной внутриматочной ин­
стилляции динопроста вводится несколько раз до
достижения полной дозы 2.6 мг, которой достаточ­
но для индукции аборта.
Синтетический аналог ПГЕ2 динопростон вво­
дится в форме вагинальных свечей. Он напрямую
действует на коллагеназу шейки матки и стимули­
рует сокращения миометрия. Обычно назначают
20 мг, вводя затем повторные дозы каждые 3-5 ча­
сов в зависимости от реакции матки. Аборт, как
правило, наступает через 90 часов, но почти в 25 %
случаев является неполным и требует дополнитель­
ного вмешательства.
Активно исследуют возможность использования
аналогов ПГЕ для регуляции менструального цик­
ла или для очень раннего аборта (в пределах 1-2
недель после последней менструации). В данном
случае возникают две проблемы: длительное ваги­
нальное кровотечение и сильные менструальные
спастические боли.
Во Франции для раннего аборта применяют ан-
типрогестины (например, RU 486) в сочетании с
пероральным родостимулирующим простагланди-
ном. Доступность и эффективность этой комбина­
ции оспаривается (глава 39). Основные токсические
эффекты — спастические боли и диарея.
Б. Стимуляция родов. Многие исследования
показали, что ПГЕ2, OTF2a и их аналоги эффектив­
но инициируют и стимулируют роды. Однако это
незарегистрированное показание. При внутривен­
ном введении оба вещества одинаково эффектив­
ны, но П1Т2а в 10 раз слабее OTE2. Эти препараты
действуют так же успешно, как и окситоцин, и со
сходным временным интервалом от индукции ро­
довой деятельности до родов. Побочные эффекты
простагландинов умеренные, однако тошнота, рво­
та и диарея возникают более часто, чем при приме­
нении окситоцина. OTF2a более токсичен для ЖКТ,
чем ПГЕ2. В рекомендованных дозах ни один из них
не вызывает у матери значительных сердечно-со­
судистых побочных эффектов. Действительно, для
снижения артериального давления и увеличения
частоты сердечных сокращений ПГЕ2 надо вливать
со скоростью, в 20 раз превышающей используемую
при индукции родов. П1Т2а является бронхоконст­
риктором, и у астматиков должен применяться с ос­
торожностью; однако во время индукции родов не
возникали ни бронхоспазм, ни приступы астмы.
Хотя оба простагландина проходят через фетопла­
центарный барьер, токсическое действие на плод
встречается редко.
Индукцию родов при пероральном введении
OTE2 (0.5—1.5 мг/час) сравнивали с эффектами
внутривенной лекарственной формы окситоцина и
перорального деривата окситоцина демокситоцина.
В этих исследованиях ПГЕ2 оказался лучше, чем пе-
роральный дериват окситоцина и практически так
же эффективен, как внутривенный окситоцин. Од­
нако в настоящее время существует единственная
лекарственная форма OTE2 — динопростон (ваги­
нальные свечи), а при вагинальном введении окси­
тоцин действует несколько сильнее. Вагинальный
OTE2 используется и для созревания шейки матки
перед индукцией родов. Пероральный OTF2a обла­
дает слишком большим количеством побочных эф­
Глава 18. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения
фектов на ЖКТ, чтобы применяться в такой ситуа­
ции.
Теоретически для индукции родов у женщин с
преэклампсией или заболеваниями почек или сер­
дца ПГЕ2 и IirF2a должны быть безопаснее оксито-
цина, так как в отличие от него не оказывают анти-
диуретического эффекта. Кроме того, ITTE2 облада­
ет натрийуретическим эффектом. Ho клиническое
значение этих эффектов не документировано. В
случаях внутриутробной гибели плода простаглан­
дины сами по себе или вместе с окситоцином эф­
фективно вызывают родоразрешение. Иногда при
послеродовом кровотечении 15-метил-ПГР2а ус­
пешно прекращает его в случаях, когда этого не уда­
ется добиться окситоцином и метилэргоновином.
В. Дисменорея. Считается, что первичная дис-
менорея связана с повышением синтеза ПГЕ2 и
IirF2a в эндометрии во время менструации с после­
дующим сокращением миометрия и ишемически­
ми болями. НПВС успешно подавляют образование
этих простагландинов (глава 35) и в 75-85 % слу­
чаев корригируют дисменорею. Некоторые из этих
препаратов продаются без рецепта. Аспирин тоже
эффективен, но так как он обладает слабым дей­
ствием и быстро гидролизуется, необходимо частое
введение высоких доз.
Сердечно-сосудистая система
У пациентов с гипертензией активно исследова­
лись вазодилататорные эффекты ПГЕ и ПГА. Эти
вещества являются также натрийуретиками.
Простациклин снижает периферическое и коро­
нарное сосудистое сопротивление. Его используют
в терапии первичной и вторичной легочной гипер­
тензии (вторичная иногда возникает после опера­
ций на митральном клапане). Однако его вазоди­
лататорные эффекты не достаточно специфичны
для легочных сосудов, поэтому артериальное дав­
ление приходится поддерживать прессорными пре­
паратами.
В нескольких исследованиях применяли ПГЕ и
ПП2 при феномене Рейно и атеросклерозе перифе­
рических сосудов. В последнем случае длительные
инфузии использовали для “ремоделирования” со­
судистой стенки с целью ускорения регрессии ише­
мических язв.
А. Тромбоз. Эйкозаноиды участвуют в тромбо­
зе в основном потому, что TXA2 усиливает агрега­
цию тромбоцитов, а ПГ12 ее подавляет. Аспирин
373
ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и вызы­
вает некоторое нарушение свертываемости крови.
Незначительная выраженность этого эффекта под­
тверждается тем, что только небольшие дефекты
свертываемости выявляются при заболеваниях с не­
достаточностью циклоокигеназы и тромбоксансин-
тетазы тромбоцитов, то есть у пациентов в анамне­
зе нет кровотечений или повышения свертываемо­
сти. Блокирование любого из этих ферментов по­
давляет вторичную агрегацию тромбоцитов, вызы­
ваемую АДФ, низкими концентрациями тромбина
и коллагена или адреналином. Таким образом, эти
тромбоцитарные ферменты не являются необходи­
мыми для функции кровяных пластинок, но могут
усиливать эффект других агрегирующих стимулов.
Очевидно, что основные физиологические факто­
ры, влияющие на процесс свертывания, действуют
через иные пути.
Эпидемиологические исследования в США и
Великобритании показали, что низкие дозы аспи­
рина снижают риск смерти вследствие инфаркта,
но, возможно, повышают общую смертность и час­
тоту развития инсульта (глава 33). Сейчас трудно
найти пациентов с риском тромбоэмболии (напри­
мер, после ортопедических операций или ангиоп­
ластики при стенозе коронарных артерий), которые
не принимают аспирин. Однако польза аспирина
может быть связана и с другими ацетилирующими
эффектами, а не только с ацетилированием цикло-
оксигеназы.
Во время развития тромбоза глубоких вен тром-
боксан и его метаболиты выделяются с мочой, ве­
роятно потому, что активируется весь пул тромбо­
цитов. Этот феномен в меньшей степени можно на­
блюдать при отторжении трансплантата после
трансплантации почки. Повышенная экскреция
метаболитов тромбоксана возникает также перед
инфарктом и во время нестабильной стенокардии.
Простациклин не является циркулирующим
гормоном, как считалось раньше; он подавляет аг­
регацию тромбоцитов, но не их прилипание к эндо­
телию, распластывание и высвобождение гранул.
Аналоги ПГ12 и ПГЕ2 могут ингибировать развитие
атеросклероза у животных, получающих холесте­
рин, но при этом в качестве побочного эффекта
возникает гипотензия.
Б. Незаращение боталлова протока. Считают,
что незаращение фетального боталлова протока
связано с местным синтезом ПГЕ2 и ПГ12. При оп­
ределенных врожденных пороках сердца (транспо­
374 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
зиция магистральных сосудов, атрезия легочного
ствола, стеноз легочной артерии) необходимо со­
хранение открытого боталлова протока до опера­
ции. Этого достигают при помощи алпростадила
(ПГЕ1). Как и OTE2, IirEl является вазодилатато-
ром и ингибитором агрегации тромбоцитов, а так­
же вызывает сокращение гладкой мускулатуры мат­
ки и кишечника Абсолютных противопоказаний
нет, но его не рекомендуется применять при респи­
раторном дистресс-синдроме. Побочные эффек­
ты — апноэ, брадикардия, гипотензия и гиперпирек-
сия. Из-за быстрого легочного клиренса препарат
надо вводить в виде инфузии в начальной дозе
0.05-0.1 мкг/кг/мин (допустимо повышение до
0.4 мкг/кг/мин). Пролонгированное лечение при­
водит к хрупкости и разрыву протока.
В случае отсроченного заращения боталлова
протока для подавления синтеза вазодилататоров
OTE2 и ПГ12 и закрытия протока можно использо­
вать ингибиторы циклооксигеназы. Недоношенные
дети с респираторным дистресс-синдромом вслед­
ствие незаращения протока могут успешно лечить­
ся индометацином. Такая терапия снимает необхо­
димость операции.
В. Импотенция или нарушение эрекции. Интра-
кавернозное введение вазодилятатора алпростади­
ла (ПГЕ)) становится важным методом лечения
импотенции. Однако в США препарат пока не одоб­
рен для применения по этому показанию. Алпрос-
тадил можно использовать в виде монотерапии или
в сочетании с папаверином или фентоламином.
Дыхательная система
При назначении в аэрозольной форме OTE2 яв­
ляется сильным бронходилататором. К сожалению,
он также усиливает кашель, а получить аналог, ко­
торый обладает только бронхорасширяющим дей­
ствием, оказалось трудно.
Сильные бронхоконстрикторы OTF2a И TXA2
одно время считались основными медиаторами аст­
мы. Однако идентификация лейкотриенов (JITC4,
JITD4, JITE4) как MPCA расширила круг эйкозано­
идов, являющихся важными медиаторами астмы и
других иммунных реакций. Лейкотриены повыша­
ют секрецию слизи и усиливают бронхоспазм. Кро­
ме того, они могут участвовать в развитии респира­
торного дистресс-синдрома у взрослых. Другие па­
тологические медиаторы типа ФАТ не только вы­
зывают бронхоспазм, но и (в зависимости от вида)
могут способствовать высвобождению OTF2o, тром-
боксанов и лейкотриенов. Поэтому много усилий
было приложено к поиску антагонистов ФАТ для
лечения астмы. К сожалению, этот поиск пока не
увенчался успехом. Однако антагонисты ЛТ и ин­
гибиторы липооксигеназы могут оказаться полез­
ными в терапии приступов астмы и реакций гипер­
чувствительности. Недавние клинические испыта­
ния показали, что антагонисты лейкотриенов обла­
дают бронхорасширяющим эффектом у человека.
Это доказывает, что ЛТ модулируют тонус стенки
дыхательных путей.
Кортикостероиды и кромолин остаются главны­
ми связанными с эйкозаноидами препаратами для
лечения больных астмой (глава 19). Стероиды по­
давляют синтез эйкозаноидов и, следовательно,
ограничивают количество выделяемого медиатора
Кромолин, возможно, ингибирует высвобождение
эйкозаноидов и других медиаторов, например гис­
тамина и ФАТ.
Выделительная система
И в мозговом, и в корковом веществе почек син­
тезируются простагландины, но синтетические воз­
можности мозгового вещества намного выше. Эти
зоны синтезируют несколько гидроксиэйкозатетра-
еновых кислот, лейкотриенов, продуктов микросо-
мального цитохром P-450-окисления и эпоксидов,
которые играют важную ауторегуляторную роль в
функции почек. Эти соединения влияют и на гемо­
динамику почки, и на функцию канальцев. Регуля­
торная роль особенно важна в погранично функци­
онирующих почках, что подтверждается снижени­
ем их функции при назначении ингибиторов цик­
лооксигеназы пожилым пациентам или при заболе­
ваниях почек.
Главные продукты эйкозаноидов в корковом ве­
ществе почек — OTE2 и OTI2. Оба соединения по­
вышают высвобождение ренина который обычно
находится под контролем |3,-адренорецепторов.
Клубочки синтезируют также небольшие количе­
ства TXA2. Этот очень сильный вазоконстриктор у
здоровых людей не регулирует работу клубочков.
ПГЕ,, OTE2 и OTI2 повышают гломерулярную
фильтрацию вследствие их вазодилататорных эф­
фектов. Эти простагландины усиливают выведение
воды и ионов натрия. Дегидратация, видимо, выз­
вана инактивацией антидиуретического гормона
(АДГ) или аденилатциклазы. Непонятно, является
Глава 18. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения
ли натрийуретический эффект следствием прямо­
го подавления реабсорбдии Na+ в дистальных ка­
нальцах или следствием повышения кровотока в
мозговом веществе. Петлевой диуретик фуросемид
вызывает некоторые из этих эффектов, стимулируя
активность циклооксигеназы. В нормальной почке
это приводит к повышению синтеза сосудорасши­
ряющих простагландинов. Поэтому реакция паци­
ента на петлевой диуретик при одновременном вве­
дении ингибитора циклооксигеназы будет снижена.
Как и АДГ, TXA2 усиливает транспорт воды в
мочевом пузыре жаб. Это наблюдение позволило
предположить, что АДГ частично действует, акти­
вируя синтез TXA2. Нормальная почка синтезиру­
ет только малые количества TXA2. При почечных
заболеваниях с клеточной инфильтрацией интер-
стиция (например, гломерулонефрит и отторжение
трансплантата почки) клетки, участвующие в вос­
палительной реакции (моноциты-макрофаги), выс­
вобождают значительные количества TXA2, что
вызывает вазоконстрикцию в почке (и возможно,
АДГ-подобный эффект) и приводит к снижению ее
функции. Введение ингибиторов ТХА2-синтетазы
или ее антагонистов (если они доступны) этим па­
циентам и больным с преэклампсией может улуч­
шить функцию почек.
Гипертензию у животных часто связывают с по­
вышением уровня TXA2 и снижением концентра­
ции ПГЕ2 и ПГ12. Эти изменения могут быть перво­
причиной гипертензии либо носить вторичный ха­
рактер. Активация образования TXA2 выявлена и
при нефротоксических симптомах, вызванных цик­
лоспорином, но причинная связь здесь еще не уста­
новлена.
ПГЕ2 может участвовать в экскреции фосфата,
так как экзогенный ПГЕ2 является антагонистом
подавления реабсорбции фосфата паратиреоидным
гормоном (ПТГ) в проксимальных канальцах. Од­
нако физиологическая роль этого эйкозаноида
ограничена низким содержанием простагладинов в
проксимальных канальцах.
Роль лейкотриенов и продуктов окисления ци­
тохромом Р-450 в почке человека полностью не
выяснена. Для определения точных функций этих
веществ требуется больше информации. Недавно
обнаружено, что -5,-6-эпоксид является сильным
вазодилататором у животных. Установлено также,
что свободные радикалы атакуют фосфолипиды, со­
держащие арахидоновую кислоту, с образованием
8-H30-nrF2o, который обладает выраженными тром-
375
боксаноподобными свойствами. Синтез этого веще­
ства не блокируется ингибиторами циклооксигена­
зы, но может угнетаться антиоксидантами. Этот ва­
зоконстриктор, имеющийся у человека, предполо­
жительно является медиатором, опосредующим
почечную недостаточность при гепаторенальном
синдроме.
ЖКТ
Слово “цитопротекция” употребляется для ак­
центирования защитного эффекта простагландинов
группы E в отношении язв желудка у животных в
дозах, которые не снижают желудочную секрецию.
Эти простагландины уменьшают выделение кисло­
ты в желудке. Накоплено много эксперименталь­
ных и клинических данных, подтверждающих, что
ПГЕ и его аналоги предотвращают появление язв
желудка, образующихся при применении стероидов
или НПВС. В Европе и США для лечения язв при­
меняют активный при пероральном приеме синте­
тический аналог ПГЕ! — мизопростол. В США пре­
парат одобрен только для профилактики язв, воз­
никающих при применении НПВС. Этот и другие
аналоги ПГЕ (например, энпростил) являются ци­
топротекторами в низких дозах, а в более высоких —
подавляют секрецию соляной кислоты. Характер­
ные побочные эффекты (абдоминальный диском­
форт и иногда диарея) дозозависимы.
При воспалительных заболеваниях кишечника
было обнаружено усиление образования лейко­
триенов в слизистой толстой кишки. Неизвестно,
отражают ли эти изменения патофизиологическую
роль лейкотриенов.
Иммунная система
Моноциты-макрофаги — это единственные из
главных клеток иммунной системы, которые могут
синтезировать все эйкозаноиды. T- и В-лимфоци-
ты являются интересным исключением из общего
правила, гласящего, что все ядросодержащие клет­
ки синтезируют эйкозаноиды. Однако в культуре
клеток В-клеточной лимфомы наблюдается безре-
цепторный захват JITB4 и 5-НЕТЕ. Взаимодействие
между лимфоцитами и мононуклеарными фагоци­
тами может вызывать высвобождение арахидоно­
вой кислоты из клеточных мембран лимфоцитов.
Арахидоновая кислота используется затем макро­
фагами для синтеза эйкозаноидов. Помимо этих
376 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
Рис. 18-7. Модуляция взаимодействия макрофага и лим­
фоцита эйкозаноидами, фактором активации тромбоци­
тов и кортикостероидами. Кортикостероиды, ПГЕ2и, воз­
можно, ППг подавляют экспрессию интерлейкина-1
(ИЛ-1) и его эффекты в отношении Т-лимфоцитов. Фак­
тор активации тромбоцитов (ФАТ), JITB4 и JITD4 усили­
вают экспрессию ИЛ-1. Сходные угнетающие и стиму­
лирующие влияния оказываются на действие у-интерфе-
рона в отношении макрофагов и на эффект интерлейки­
на-2 (ИЛ-2). Вещества, отмеченные зведочками, как пред­
полагают, оказывают данные эффекты, хотя это еще не
подтверждено. (DR — рецептор MHC II класса (major
histocompatibility complex — основной комплекс гистосов­
местимости); T — T-лимфоциты.) (Из: Foegh М. L.,
Ramwell P. W. PAF and transplant immunology. In:
Braquet P. (ed.) The Role of Platelet Activating Factor in
Immune Disorders. Karger, 1988.)
клеток, межклеточное взаимодействие с образова­
нием эйкозаноидов характерно для тромбоцитов,
эритроцитов, ПМН и эндотелиальных клеток.
Эйкозаноиды модулируют эффекты иммунной
системы, что можно продемонстрировать на приме­
ре клеточного иммунного ответа Как показано на
рис. 18-7, ПГЕ2 и ПГ12, как и кортикостероиды, дей­
ствуют на пролиферацию Т-клеток. Они угнетают
клональную экспансию Т-клеток, инактивируя ин­
терлейкины-1 и -2 и экспрессию антигенов класса II
на макрофагах или других антигенпрезентирующих
клетках. Лейкотриены, TXA2 и ФАТ стимулируют
клональную экспансию Т-лимфоцитов. Эти веще­
ства стимулируют образование интерлейкинов-1 и
-2, а также экспрессию рецепторов интерлейкина-
2. Лейкотриены усиливают также высвобождение
у-интерферона и могут заменять в этом отношении
интерлейкин-2. Эти проявляющиеся in vitro эффек­
ты эйкозаноидов и ФАТ соответствуют данным,
полученным in vivo на животных с острым оттор­
жением трансплантата. Доказана связь между ис­
пользованием противовоспалительных стероидов и
повышением риска инфекции, но НПВС не влия­
ют существенно на противоинфекционный имму­
нитет.
А. Отторжение трансплантата. Острое отторже­
ние трансплантата является клеточной реакцией. В
некоторых случаях введение ПГ12 пациентам после
трансплантации прекращает реакции отторжения.
Экспериментальные данные (in vitro и in vivo) по­
казали, что ПГЕ2 и ПГ12 могут предотвратить про­
лиферацию Т-клеток и реакцию отторжения. С дру­
гой стороны, ингибирование образования TXA2 и
лейкотриенов уменьшает вероятность отторжения
органных трансплантатов. У пациентов после пе­
ресадки почки при остром отторжении усиливает­
ся выделение TXB2 с мочой. Пока не доказано, что
этот эйкозаноид вызывает развитие данного состо­
яния, однако кортикостероиды все еще являются
основным средством при остром отторжении ор­
гана.
Б. Воспаление. Аспирин используют для лече­
ния артрита уже почти в течение века, но механизм
его действия (подавление активности циклоокси-
геназы) не был известен до 1971 г. Аспирин и дру­
гие НПВС, ингибирующие циклооксигеназу, рас­
сматриваются в главе 35. С клетками, участвующи­
ми в воспалении, связан изофермент Сох И. В от­
личие от простагландинов лейкотриены и некото­
рые HETE (например, 12-НЕТЕ) являются силь­
ными хемоаттрактантами. Поэтому исследователи
пытаются сейчас разработать препараты, ингибиру­
ющие циклооксигеназу II, 5-липооксигеназу и
12-липооксигеназу. ПГЕ2 угнетает вызванную ан­
тигенами или митогенами пролиферацию В-лимфо-
цитов и их дифференцировку в плазматические
клетки, что приводит к подавлению синтеза имму­
ноглобулина M (рис. 18-8). Одновременное с акти­
вацией синтеза ПГЕ2 в моноцитах повышение уров­
ня сывороточного IgE у пациентов после травмы
или с болезнью Ходжкина связано с изменением со­
отношения классов иммуноглобулинов в сторону
преобладания IgE под воздействием ПГЕ2.
Глава 18. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения
Рис. 18-8. ПГЕ2 ингибирует активацию и пролиферацию
В-лимфоцитов под влиянием T-лимфоцитов (CD4+). Как
митоген-, так и антигениндуцированная пролиферация
В-клеток ингибируется ПГЕ2 и стимулируется JITD4.
ПГЕ2 подавляет дифференцировку В-лимфоцитов в плаз­
матические клетки и таким образом косвенно ограничи­
вает синтез иммуноглобулина M (IgM)
В. Ревматоидный артрит. При ревматоидном
артрите иммунные комплексы откладываются в по­
раженных суставах, вызывая воспаление, которое
усиливается эйкозаноидами и ФАТ. Лимфоциты и
макрофаги накапливаются в синовиальных мембра­
нах, а ПМН преимущественно находятся в синови­
альной жидкости. Основные эйкозаноиды, синтези­
руемые ПМН — это лейкотриены, которые усили­
вают пролиферацию Т-клеток и являются хемоат-
трактантами. Макрофаги человека в дополнение к
ФАТ и большому количеству лейкотриенов синте­
зируют циклооксигеназные продукты ПГЕ2 и TXA2.
Коррекция метаболизма
арахидоновой кислоты
при помощи диеты
Tак как арахидоновая кислота синтезируется из
линолевой и линоленовой кислот пищи, в настоя­
щее время изучаются возможности влияния диеты
377
на метаболизм арахидоновой кислоты. Использу­
ются два подхода. В первом случае в пищу добав­
ляют кукурузное, сафлоровое ( Carthamus tinctonus)
и подсолнечное масло, которые содержат линоле-
вую кислоту (С18-полиеновая кислота). Во вто­
ром — используют масла, содержащие С20- и С22-
полиеновые кислоты (масла из рыб, живущих в хо­
лодной воде). Оба типа коррекции диеты изменя­
ют состав фосфолипидов клеточных мембран вслед­
ствие вытеснения арахидоновой кислоты жирны­
ми кислотами этих масел. Полагают, что в резуль­
тате снижается синтез TXA2 и ПГ12, и за этим сле­
дуют изменения агрегации тромбоцитов, вазомо­
торный спазм иметаболизация холестерина. Одна­
ко никакая коррекция диеты не изменяет значи­
тельно ход развития заболеваний, на которые стре­
мились воздействовать.
Как было сказано ранее, существует множество
продуктов окисления разных полиеновых кислот.
Наивно пытаться приписывать известные на сегод­
няшний день эффекты отдельным метаболитам.
Для получения удовлетворительного ответа на эти
вопросы необходимо проведение тщательно конт­
ролируемых клинических испытаний. Тем не менее
у пациентов с преобладанием высоконасыщенных
жирных кислот в диете повышена агрегация тром­
боцитов при сравнении с другими группами насе­
ления. Такое питание (например, в Финляндии и
США) коррелирует с более высокой частотой ин­
фаркта миокарда, чем при преобладании в пище
полиненасыщенных кислот (например, в Италии).
Препараты
Алпростадил (Простин BP педиатрик)
Парентерально: 500 мкг/мл в ампулах по I мл
Карбопрост трометамин (Простин/15М)
Парентерально: 250 мкг карбопроста и 83 мкг
трометамина на мл в ампулах по I мл
Динопростон (Простин Е2)
Вагинально: свечи 20 мг
Эпопростенол (Простациклин) (Флолан,
Циклопростин)
Редкий препарат, применяющийся
при необходимости замещения гепарина
у некоторых пациентов при гемодиализе
Мизопростол (Цитотек)
Перорально: таблетки по 100, 200 мкг
Бронходилататоры
и другие средства,
применяемые для лечения астмы
Гомер А. Буше
Астма характеризуется повышенной реактивно­
стью трахеи и бронхов в ответ на различные стиму­
лы и сужением дыхательных путей, проходящим
либо спонтанно, либо под действием терапии. Кли­
ническими проявлениями астмы являются повтор­
ные эпизодические приступы кашля, одышки, ощу­
щения нехватки воздуха и хрипы. В основе патоге­
неза астмы лежат следующие изменения дыхатель­
ных путей: спазм гладкой мускулатуры, отек сли­
зистой, клеточная инфильтрация и нарушение про­
ходимости пробками из плотной слизи. Из всех этих
изменений бронхоспазм является наиболее легко
обратимым современными методами терапии, в то
время как отек слизистой и клеточная инфильтра­
ция требуют продолжительного лечения противо­
воспалительными препаратами.
Наиболее часто применяемые бронходилатато­
ры — стимуляторы p-адренорецепторов (Р-адрено-
миметики) (глава 9) и теофиллин, производное ме-
тилксантина. Бронхоспазм купируют и м-холино-
литики, блокаторы мускариновых рецепторов (гла­
ва 8). Две другие группы препаратов, используемые
для лечения астмы, представляют собой противо­
воспалительные средства: ингибиторы дегрануля­
ции тучных клеток (кромолин и недокромил) и кор­
тикостероиды. Недавние исследования с участием
небольшого количества пациентов позволили пред­
положить, что длительное лечение метотрексатом
или препаратами золота, которые применяют для
лечения ревматоидного артрита, может быть эф­
фективно для лечения тяжелой, стероидзависимой
астмы.
В этой главе представлены основные данные по
фармакологии кромолина и метилксантинов — пре­
паратов, которые применяются почти исключи­
тельно при заболеваниях легких. Другие средства
19
из вышеупомянутых классов рассматриваются
только применительно к терапии бронхиальной
астмы.
Патогенез астмы
Рациональный подход к фармакотерапии астмы
зависит от понимания основной концепции пато­
генеза этого заболевания. По классической имму­
нологической модели, бронхиальная астма — это
заболевание, в развитии которого основную роль
играет связывание реагиновых антител (IgE) с туч­
ными клетками слизистой оболочки дыхательных
путей (рис. 19-1). При повторных контактах с ан­
тигеном его взаимодействие с антителом происхо­
дит на поверхности тучных клеток и запускает про­
цессы высвобождения уже синтезированных меди­
аторов, находящихся в гранулах тучных клеток, а
также синтез и высвобождение новых медиаторов.
В их число входят гистамин, триптаза и другие
нейтральные протеазы, лейкотриены C4 и D4, про­
стагландин D2, факторы хемотаксиса эозинофилов
(eosinophil chemotactic factor — ECF) и нейтрофи­
лов (neurophil chemotactic factor — NCF) и другие
вещества. Путем диффузии медиаторы проникают
вглубь стенки дыхательных путей и вызывают
спазм гладких мышц, отек, клеточную инфильтра­
цию, изменяют секрецию слизи либо прямо, либо
через механизмы нейрорегуляции.
Однако существуют некоторые особенности аст­
мы, которые не соответствуют этой концепции. У
многих взрослых пациентов отсутствуют признаки
гиперчувствительности немедленного типа к анти­
генам и большинство приступов не зависит непос­
редственно от времени контакта со значительной
дозой антигена. Даже в тех случаях, когда в анам-
380 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
Рис. 19-1. Иммунологическая модель патогенеза реакции
немедленного типа. Контакт с антигеном вызывает син­
тез IgE, который связывается с тучными клетками в орга­
не-мишени. При повторном контакте с антигеном его вза­
имодействие с антителом на поверхности тучных клеток
запускает высвобождение медиаторов анафилаксии
(LTC4 и LTD4 — лейкотриены C4 и D4; IHD2 — проста-
гландин D2; ECF-A — фактор хемотаксиса эозинофилов).
(Из: Gold W. W. Cholinergic pharmacology in asthma. In:
Asthma Physiology, Immunopharmacology, and Treatment.
Austen K. F., Lichtenstein L. M. (eds) Academic Press, 1974.)
незе у пациентов есть астма во время сезона цвете­
ния амброзии при положительных кожной пробе и
бронхиальных тестах на антиген амброзии, не от­
мечается корреляции между тяжестью симптомов
и количеством антигена в атмосфере. Более того,
бронхоспазм может быть вызван неантигенными
стимулами, например дистиллированной водой,
физической нагрузкой, холодным воздухом, диок­
сидом серы и гипервентиляцией.
У здоровых людей, не страдающих астмой, инга­
ляции небольших доз медиаторов анафилаксии (на­
пример, гистамина) не вызывают бронхоспазма. У
больных астмой ингаляции даже еще меньших доз
тех же медиаторов вызывают тяжелый симптомати­
ческий бронхоспазм. Эту реакцию можно количе­
ственно измерить по снижению форсированного
объема выдоха за I секунду (ФОВ1). Такую повы­
шенную чувствительность дыхательных путей иног­
да называют “неспецифической гиперреактивнос­
тью бронхов”, чтобы отличить ее от бронхоспазма,
вызываемого специфическими антигенами. Счита­
ется, что гиперреактивность бронхов — это фунда­
ментальный механизм патогенеза астмы. Она при­
сутствует практически у всех без исключения боль­
ных астмой, ее степень коррелирует со степенью тя­
жести симптомов, а явления, повышающие реактив­
ность бронхов (респираторные вирусные инфекции,
контакт с окислителями в загрязненной окружаю­
щей среде), часто вызывают обострения болезни.
Механизмы возникновения гиперреактивности
бронхов неизвестны, но могут быть связаны с вос­
палением слизистой оболочки дыхательных путей.
Эта гипотеза подтверждается тем, что факторы,
повышающие реактивность бронхов (например,
ингаляция озона, антигена, респираторные вирус­
ные инфекции) вызывают воспаление слизистой
оболочки дыхательных путей. Повышение реактив­
ности бронхов вследствие ингаляции озона корре­
лирует с возрастанием числа полиморфноядерных
лейкоцитов в жидкости бронхоальвеолярного смы­
ва или в биоптатах слизистой оболочки бронхов.
Аллергическое повышение реактивности бронхов
связано с увеличением числа эозинофилов и поли­
морфноядерных лейкоцитов в жидкости бронхоаль­
веолярного лаважа. Продолжительное усиление
реактивности бронхов, связанное с поздней астма­
тической реакцией на ингаляцию аллергена
(рис. 19-2), по современным представлениям, выз­
вано воспалительным процессом в дыхательных пу­
тях.
Механизмы связи между гиперреактивностью
дыхательных путей и воспалением неизвестны, но
постепенно накапливающиеся данные свидетель­
ствуют о значительной роли эозинофилов. Концен­
трация гранулярного эозинофильного белка (ос­
новного белка) в откашливаемой мокроте или в
бронхоальвеолярной лаважной жидкости коррели­
рует со степенью реактивности бронхов. Биоптаты
слизистых больных астмой и здоровых людей наи­
Глава 19. Бронходилататоры и другие средства, применяемые для лечения астмы 381

Рис. 19-2. Сравнение реакции на контрольную ингаляцию и ингаляцию аллергена у двух пациентов. У одного при­
сутствует только ранний ответ (рис.19-2 А), а у другого — как ранний, так и поздний ответ (рис.19-2 Б). Форсирован­
ный объем выдоха за первую секунду (ФОВ1) показан слева как процент от контрольного значения. Бронхоспазм
приводит к падению значений ФОВ1. Дозы (мг/мл) ингаляционного гистамина, вызывающие снижение ФОВ1 на
20 % (PC20H) через 8 часов после контрольной ингаляции и ингаляции аллергена, показаны на графике справа. По­
вышение реактивности проявляется снижением необходимой дозы гистамина. У пациента, данные которого приве­
дены на рис.19-2 А, наблюдается транзиторное снижение ФОВ1 сразу после ингаляции антигена, однако за этим
следует быстрое восстановление и нормальные значения ФОВ1 в дальнейшем. Через 8 часов не возникало повыше­
ния реактивности на гистамин. В отличие от этого у другого пациента, у которого наблюдался поздний ответ на
ингаляцию аллергена (рис.19-2 Б, на левом графике — снижение ФОВ1 через 6 часов), отмечается значительное сни­
жение дозы гистамина, необходимой для провоцирования бронхоспазма (график справа, после ингаляции).
(Из: Cockroft D. W. et al. Allergen-induced increase in non-allergic bronchial reactivity. Clin Allergy, 1977; 7:503.)

более существенно различаются по количеству чаний чувствительных нервов и эпителиальных

эозинофилов в и под эпителием дыхательных пу­
тей. Иммуногистохимическое исследование пока­
зывает повышенные количества другого продукта
эозинофилов — эозинофильного катионного белка,
который располагается под эпителием и указывает
на активацию клеток. Кроме того, показано, что
продукты эозинофилов способны вызывать отхож-
дение эпителия и повышение сократительной ак­
тивности гладкой мускулатуры дыхательных путей.
Продукты других клеток, встречающихся в респи­
раторном тракте (макрофагов, тучных клеток, окон­
клеток) также способны изменять состояние глад­
кой мускулатуры дыхательных путей, поэтому вряд
ли можно предположить, что антагонист одного
медиатора или класса медиаторов будет эффектив­
ным и достаточным противоастматическим сред­
ством. Однако антагонисты лейкотриенов и инги­
биторы липооксигеназного пути дали обнадежива­
ющие результаты на первых стадиях клинических
испытаний (Cloud, 1989; Israel, 1993).
Каковы бы ни были механизмы, отвечающие за
общее повышение реактивности бронхов при аст­
382 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
ме, бронхоконстрикция сама по себе является след­
ствием прямого эффекта высвобожденных медиа­
торов и усиления этого эффекта нервными или гу­
моральными путями, активированными действием
медиаторов. Важность нервных путей показана в
основном в экспериментах на лабораторных живот­
ных. Так, у собак бронхоспазм, вызванный гиста­
мином, значительно снижался, если предваритель­
но ингалировали местные анестетики, проводили
вагусную блокаду, вводили атропин (конкурентный
антагонист ацетилхолина) в дозах, влияющих на ре­
акцию гладкой мускулатуры дыхательных путей на
гистамин in vitro. Однако результаты исследований
на людях неоднозначны. Фармакологическая бло­
када вагусных эфферентных путей аэрозолем гек-
саметония — препарата, который ингибирует про­
ведение через парасимпатические ганглии (глава 8),
или сульфатом атропина — постганглионарным ан­
тагонистом мускариновых рецепторов, вызывает
уменьшение, но не прекращение бронхоспазма в
ответ на антигенные и неантигенные стимулы (на­
пример, физическую нагрузку, холодный воздух,
диоксид серы и дистиллированную воду). Возмож­
но, что нервные импульсы (адренергические, холи­
нергические — глава 6) играют роль в реактивнос­
ти стенки бронхов, однако тот факт, что возникно­
вение бронхоспазма частично блокируется кромо-
лином (ингибитором дегрануляции тучных клеток)
позволяет предположить, что и антигенные, и не­
антигенные стимулы могут вызывать высвобожде­
ние медиаторов, ведущее к бронхоспазму как путем
прямых воздействий, так и активацией эфферент­
ных парасимпатических путей (рис. 19-3).
Гипотеза, которая выдвигается на основании
этих исследований, состоит в том, что астматичес­
кий бронхоспазм возникает вследствие высвобож­
дения медиаторов и завышенной реакции на их эф­
фекты. Она позволяет предположить, что для эф­
фективного лечения астмы можно использовать
препараты с разными механизмами действия
(рис. 19-4). Астматический бронхоспазм можно
снять или предотвратить, например препаратами,
которые блокируют дегрануляцию тучных клеток
(кромолин или недокромил, агонисты Р-рецепто­
ров, блокаторы кальциевых каналов), ингибируют
эффекты ацетилхолина, выделяемого из двигатель­
ных нервных окончаний вагуса (антагонисты мус­
кариновых рецепторов), или напрямую расслабля­
ют гладкую мускулатуру (симпатомиметики, тео-
филлин).
Другой подход к лечению астмы направлен не
только на профилактику или снятие острого брон­
хоспазма, но и на уменьшение уровня реактивности
бронхов. Так как скорее всего реактивность брон­
хов связана с воспалением дыхательных путей, а вос­
паление является составной частью позднего астма­
тического ответа, эту стратегию можно применить,
используя продолжительную терапию препаратами,
которые предотвращают позднюю реакцию, напри­
мер кромолином или кортикостероидами. Лекар­
ственные средства, эффективные при других хрони­
ческих воспалительных заболеваниях, в частности,
метотрексат и препараты золота, также могут быть
использованы для реализации этого подхода.
I. Базисная фармакология
препаратов, используемых
для лечения астмы
Кромолин и недокромил
Кромолин натрий (динатрий кромогликат) и
недокромил натрий отличаются от большинства
противоастматических препаратов тем, что они эф­
фективны только при профилактическом примене­
нии. Это стабильные, но крайне нерастворимые
соли. При применении в виде аэрозоля (дозирован­
ные ингаляторы) они эффективно предотвращают
антигенспровоцированную астму и астму физичес­
кой нагрузки. Их постоянное применение (4 раза в
день) может снизить общий уровень реактивности
бронхов. Однако эти препараты не оказывают вли­
яния на тонус гладкой мышцы и не снимают брон­
хоспазм.
Кромолин плохо всасывается в желудочно-ки-
шечном тракте. Его необходимо применять местно,
путем ингаляций порошка из микрочастиц или аэро­
зольного раствора, как упомянуто выше. При инга­
ляционном или пероральном приеме абсорбирует­
ся менее 10 %, а остальная часть выводится из орга­
низма в неизмененном виде. У недокромила тоже
очень низкая биодоступность, и его применение воз­
можно только в виде дозированного аэрозоля.
Механизм действия
Кромолин более подробно изучен, чем недокро­
мил, но, по-видимому, механизмы действия этих
Глава 19. Бронходилататоры и другие средства, применяемые для лечения астмы 383

Рис. 19-3. Механизмы реакции на ингалируемые ирританты. Дыхательные пути представлены поперечным микро­
скопическим срезом стенки с разветвленными чувствительными вагусными окончаниями, прилегающими к просве­
ту. Афферентные вагусные пути попадают в центральную нервную систему (ЦНС); эфферентные пути от ЦНС до­
ходят до эфферентных ганглиев. Постганглионарные волокна высвобождают ацетилхолин, который связывается с
мускариновыми рецепторами на гладкой мышце дыхательных путей. Ингалируемые вещества могут провоцировать
бронхоконстрикцию несколькими механизмами. Во-первых, они могут запускать высвобождение химических медиа­
торов из тучных клеток. Во-вторых, они могут посредством стимуляции афферентных рецепторов вызвать рефлек­
торную бронхоконстрикцию или высвобождение тахикининов (например, субстанции Р), которые напрямую стиму­
лируют мышечные сокращения

препаратов похожи. Исследования in vitro показа­
ли, что оба средства предотвращают, высвобожде­
ние гистамина и лейкотриенов из сенсибилизиро­
ванных тучных клеток бронхолегочного аппарата,
очевидно, путем блокирования трансмембранного
тока кальция, вызванного взаимодействием IgE и
антигена на поверхности тучной клетки (Dahlen,
1989; Bruijnzeel, 1990). Этот ингибиторный эффект
специфичен относительно типа клеток и антител,
так как кромолин обладает только незначительным
подавляющим эффектом на высвобождение меди­
аторов из человеческих базофилов или на IgG-ono-
средованную дегрануляцию тучных клеток. Дей­
ствие специфично и относительно разных органов:
кромолин подавляет анафилактическую реакцию в
легких человека и приматов, но не в коже. В свою
очередь это может отражать различия тучных кле­
ток разных локализаций. Например, тучные клет-
384 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
Рис. 19-4. Основные стратегии лечения астмы. Терапев­
тические вмешательства помечены затененными прямо­
угольниками. (Из: Cockcroft D. W. The bronchial late
response in the pathogenesis of asthma and its modulation
by therapy. Ann Allergy, 1985; 55; 857.)
ки человеческих легких и кожи отличаются по со­
держанию нейтральных протеаз. Тучные клетки
легких содержат только триптазу, а клетки кожи —
и триптазу, и химазу.
Обследования больных астмой подтверждают
концепцию о том, что кромолин подавляет высво­
бождение медиаторов из тучных клеток дыхатель­
ных путей. Предварительное лечение кромолином
подавляет не только бронхоспазм, вызванный ин­
галяцией антигена или физической нагрузкой, но и
одновременно появление в крови фактора хемотак­
сиса нейтрофилов (NCF) — предполагаемого мар­
кера активации тучных клеток. Этот механизм дей­
ствия кромолина настолько очевиден, что препарат
используют для определения типа бронхиальной
реактивности. Если кромолин предотвращает брон­
хоспазм, то вероятнее всего задействован механизм
выделения медиаторов из тучных клеток.
Однако другие данные показывают, что действие
кромолина, возможно, не настолько однозначно.
Поиск более эффективных препаратов привел к
появлению веществ с более выраженным потенци­
алом подавления дегрануляции тучных клеток in
vitro, но большинство из них были неэффективны в
отношении ингибирования бронхомоторных реак­
ций in vivo. В ряде экспериментов продемонстри­
ровано, что кромолин ингибирует фосфодиэстера-
зу, повышая таким образом внутриклеточный уро­
вень цАМФ, и что он влияет на проведение импуль­
са по нервным волокнам, контролирующим глад­
комышечный тонус дыхательных путей.
Клиническое применение кромолина
и недокромила
Кромолин эффективен в следующих клиничес­
ких ситуациях. При применении до контакта с ал­
лергеном препарат подавляет немедленную и отсро­
ченную реакции на антиген. Предварительное при­
менение кромолина блокирует также бронхоспазм,
вызванный аспирином, физической нагрузкой, раз­
личными промышленными загрязнениями (диизо-
ционат толуола, древесная пыль, паяльные газы,
гидрохлорид пиперазина и некоторые ферменты).
Благодаря такому защитному эффекту одной дозы,
Глава 19. Бронходилататоры и другие средства, применяемые для лечения астмы 385

кромолин можно вводить непосредственно перед Недокромил, обладающий более сильными ин­
физической нагрузкой или неизбежным контактом гибирующими эффектами на культуре тучных кле­
с антигеном для профилактики бронхоспазма. ток легких у приматов in mtro, показал обещающие
При хронической астме кромолин эффективно результаты в широкомасштабных клинических ис­
снижает тяжесть симптомов и необходимость в пытаниях. Он оказался более эффективным, чем
бронходилататорах. Ho эффект наблюдается не у кромолин.
всех больных. Наиболее вероятен успех при лече­ Ни кромолин, ни недокромил не могут полнос­
нии молодых пациентов с экзогенной астмой, од­ тью заменить ингаляционные гормоны, вводимые
нако улучшение наблюдается и у некоторых пожи­ ингаляционно больным стероидзависимой астмой
лых пациентов с эндогенной астмой. В настоящее (Ruffin, 1987).
время единственный путь определения эффектив­
ности препарата — пробный четырехнедельный
курс терапии. В случае улучшения эффективность
Метилксантины
регулярного применения кромолина приблизитель­ Три основных метилксантина — теофиллин, тео­
но равна эффективности поддерживающей терапии бромин и кофеин. Они содержатся в чае, какао и
теофиллином. кофе. Теофиллин как лекарственный препарат в
Предполагается, что длительное применение последнее время уступает свои позиции ингаляци­
кромолина снижает реактивность бронхов, возмож­ онным симпатомиметикам при купировании астма­
но, путем уменьшения воспаления, вызванного хи­ тических приступов и ингаляционным противовос­
мическими медиаторами анафилаксии. В настоя­ палительным средствам при лечении хронической
щее время считают, что кромолин эффективно пре­ астмы.
дотвращает сезонные приступы у больных аллер­
гической астмой, но менее эффективен, чем инга­
Химия
ляционные стероиды, в снижении реактивности
бронхов. Теофиллин представляет собой 1,3-диметил-
Кромолин плохо всасывается из желудочно- ксантин, теобромин — 3,7-диметилксантин, а кофе­
кишечного тракта и поэтому эффективен только ин — 1,3,7-триметилксантин. Наиболее часто в кли­
при прямом поступлении в дыхательные пути. Се­ нике применяют теофиллин-этилендиаминовый
годня используются два метода введения. Взрослым комплекс аминофиллин. Синтетический аналог
больным препарат вводят через дозированный ин­ теофиллина (дифиллин) менее эффективный и бо­
галятор обычно в дозе 2—4 мг четыре раза в день. лее короткодействующий, чем теофиллин. Фарма­
Детям, для которых сложно использовать ингаля­ кокинетика теофиллина рассматривается в разде­
тор, кромолин назначают в виде аэрозоля I % ра­ ле “Клиническое применение метил ксантинов”.
створа.
Раствор кромолина эффективен и при аллерги­
ческом рините. Назальный спрей или глазные кап­
ли, применяемые несколько раз в день, дают поло­
жительные результаты у 75 % больных сенной ли­
хорадкой даже в разгар сезона появления пыльцы.
Вследствие плохой абсорбции побочные эффек­
ты кромолина минимальны и проявляются местно.
Это раздражение глотки, кашель, сухость во рту,
ощущение давления в грудной клетке и хрипы. Не­
которые из этих симптомов можно предотвратить
ингаляцией р2-агонисга перед применением кромо­
лина. Серьезные побочные эффекты редки. При­
близительно у 2 % больных встречаются обратимые
дерматит, миозит или гастроэнтерит. Было отмече­
но несколько случаев легочной эозинофильной ин­
фильтрации или анафилактической реакции.

13. Заказ 3245

386 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
Продукты метаболизма препарата — частично де-
метилированные ксантины (не мочевая кислота),
выделяются через почки.
Механизм действия
Предложено несколько механизмов действия
метилксантинов, но достоверно не доказана связь
ни одного из них с бронхорасширяющим эффектом.
В высоких концентрациях in vitro они ингибируют
фосфодиэстеразу (рис. 19-5). Так как фосфодиэс-
тераза гидролизует циклические нуклеотиды, ин­
гибирование фермента приводит к повышению кон­
центрации внутриклеточного цАМФ. Этот эффект
может объяснить стимулирующее воздействие ме­
тилксантинов на сердце и расслабляющее на глад­
кие мышцы, но не доказано, что in mvo достигаются
достаточно высокие концентрации для подавления
фосфодиэстеразы. Другой возможный механизм —
блокирование аденозиновых рецепторов на поверх­
ности клеток. Рецепторы модулируют активность
аденилатциклазы, а аденозин, как показано, вызы­
вает сокращение изолированных гладких мышц
дыхательных путей и увеличивает высвобождение
гистамина из клеток в легких. Эти эффекты блоки­
руются теофиллином — универсальным антагони­
стом поверхностных аденозиновых рецепторов. Од­
нако показано, что производные ксантина, не обла­
дающие антагонистическими свойствами по отно­
шению к аденозину (например, энпрофиллин), спо­
собны во много раз более эффективно подавлять
бронхоспазм у больных астмой.
Бронходилатация
Вазодилатация
Подавление высвобождения медиаторов
t
АТФ--------------- ► цАМФ ---------------►Б'-АМФ
Рис. 19-5. Внутриклеточный уровень цАМФ может быть
повышен агонистами p-адренорецепторов, которые уве­
личивают скорость его синтеза, катализируемого адени-
латциклазой, или ингибиторами фосфодиэстеразы (тео­
филлин), которые уменьшают скорость его деградации
Фармакодинамика метилксантинов
Метилксантины действуют на ЦНС, почки, сер­
дечную и скелетные мышцы, а также на гладкую
мускулатуру. Из трех соединений теофиллин наи­
более селективен в отношении воздействия на глад­
кую мышцу, а кофеин оказывает самый выражен­
ный эффект на ЦНС.
А. Воздействие на ЦНС. В низких и средних
дозах метилксантины (особенно кофеин) вызыва­
ют небольшое возбуждение корковых нейронов с
повышением уровня бодрствования и снижением
чувства усталости. Особо чувствительным людям
достаточно чашки кофе (100 мг кофеина), чтобы
привести к нервозности и бессоннице. В очень вы­
соких дозах кофеин может стимулировать продол­
говатый мозг и вызвать судороги. Нервозность и
тремор — основные побочные эффекты больших доз
аминофиллина у больных астмой.
Б. Действие на сердечно-сосудистую систему.
Метилксантины оказывают прямое хронотропное
и инотропное действия на сердце. При низких кон­
центрациях препаратов этот эффект связан с повы­
шением высвобождения катехоламинов из-за бло­
кады пресинаптических аденозиновых рецепторов.
При более высоких концентрациях препарата
(> 10 мкмоль/л) возможно повышение тока каль­
ция в ответ на увеличение содержания цАМФ
вследствие ингибирования фосфодиэстеразы. При
очень высоких концентрациях (>100 мкмоль/л)
нарушается секвестрация кальция в саркоплазма-
тическом ретикулуме. Особенно чувствительных
людей несколько чашек кофе могут привести к
аритмии, однако у большинства парентеральное
введение больших доз метилксантинов вызывает
только синусовую тахикардию и повышение сердеч­
ного выброса. Иногда метилксантины используют
для лечения отека легких при сердечной недоста­
точности (глава 13). В высоких дозах эти препара­
ты расслабляют также гладкие мышцы сосудов
(кроме мозговых сосудов, тонус которых, наоборот,
повышается). Однако обычное потребление кофе и
других напитков, содержащих метилксантины, в не­
которой степени повышает периферическое сосу­
дистое сопротивление и артериальное давление,
возможно, через высвобождение катехоламинов.
Метилксантины понижают вязкость крови и в
определенных условиях могут улучшать кровоток.
Механизм этого действия не вполне ясен, но оно
используется при лечении перемежающейся хромо­
Глава 19. Бронходилататоры и другие средства, применяемые для лечения астмы 387

ты (облитерирующего артериита) производным тяжести и длительность отрыва от работы или уче­

диметилксантина пентоксифиллином. Ho нет све­ бы при хронической астме. Теофиллин-основание
дений, подтверждающих превосходство этого мето­ очень слабо растворим в воде, поэтому его приме­
да над другими. няют в виде солей, содержащих различные количе­
В. Воздействие на желудочно-кишечный тракт.ства основного вещества. Две наиболее часто при­
Метилксантины стимулируют в желудке секрецию меняемые соли — это аминофиллин, который содер­
соляной кислоты и пищеварительных ферментов. жит 86 % теофиллина по массе, и окстрифиллин,
Однако даже декофеинизированный кофе оказыва­ содержащий 64 % теофиллина. Чтобы содержание
ет сильное стимулирующее действие на желудоч­ теофиллина было эквивалентно, необходимо кор­
ную секрецию. Следовательно, этот эффект не свя­ ректировать дозу назначаемого препарата. Боль­
зан с кофеином. шинство препаратов хорошо всасываются из желу­
Г. Действие на почки. Метилксантины (особен­ дочно-кишечного тракта, пища не оказывает значи­
но теофиллин) являются слабыми диуретиками. тельного влияния на их абсорбцию. Всасывание
Этот эффект может быть опосредован как увеличе­ теофиллина из ректальных свечей ненадежно, по­
нием клубочковой фильтрации, так и снижением этому суппозитории применяют только в особых
канальцевой реабсорбции натрия. Ho диуретичес­ ситуациях.
кое действие метилксантинов недостаточно выра­ Совершенствование препаратов теофиллина
жено, чтобы его можно было использовать. происходит путем изменений физических характе­
Д. Воздействие на гладкую мускулатуру. Рас­ ристик препарата, а не его химической структуры.
ширение бронхов — это главное терапевтическое Например, несколько фармацевтических компаний
свойство метилксантинов. Толерантность к ним не производят сейчас безводный теофиллин в микро­
развивается. Дозу могут ограничивать побочные кристаллической форме, которая, благодаря увели­
эффекты, особенно на ЦНС. В дополнение к пря­ чению площади поверхности, улучшает раствори­
мому действию на гладкую мускулатуру дыхатель­ мость препарата и создает условия для полной и
ных путей эти препараты при использовании в дос­ быстрой абсорбции после перорального приема.
таточных дозах подавляют вызванное антигеном Кроме того, появились препараты пролонгирован­
высвобождение гистамина в легочной ткани. Харак­ ного действия (например, Сло-Филлин, Тео-Дур),
тер действия метилксантинов на мукоцилиарный способные поддерживать терапевтические концен­
транспорт неизвестен. трации теофиллина в крови до 12 часов. Они по­
Е. Воздействие на скелетную мускулатуру. Те­ зволяют уменьшить частоту приема, снизить коле­
рапевтические эффекты метилксантинов не огра­ бания концентрации в крови и во многих случаях
ничиваются воздействием на дыхательные пути. более эффективно лечить ночной бронхоспазм.
Они усиливают сократимость изолированной ске­ Важное преимущество использования теофил­
летной мышцы in vitro и способствуют восстанов­ лина — возможность мониторирования его уровня
лению сократимости и снятию усталости диафраг­ в крови для контроля терапии. Терапевтические и
мы у больных с хроническими обструктивными за­ токсические эффекты теофиллина связаны с его
болеваниями легких. Именно действие на диафраг­ концентрацией в плазме. Улучшение легочной
му, а не на дыхательный центр, лежит в основе спо­ функции наблюдается при содержании препарата
собности теофиллина улучшать вентиляторную в плазме в пределах 5-20 мг/л. Анорексия, тошно­
реакцию на гипоксию и уменьшать одышку у паци­ та, рвота, абдоминальный дискомфорт, головные
ентов даже с необратимой обструкцией дыхатель­ боли, тревожность появляются у некоторых боль­
ных путей. ных при концентрации 15 мг/л и становятся обыч­
ными побочными эффектами при уровне теофил­
Клиническое применение лина, превышающем 20 мг/л. Еще более высокие
концентрации препарата (> 40 мг/л) могут приве­
метилксантинов
сти к судорогам или аритмиям, причем их возник­
Из всех ксантинов теофиллин является наибо­ новению не всегда предшествуют желудочно-ки­
лее эффективным бронходилататором. Доказана шечные или неврологические симптомы. Поэтому
его способность уменьшать обструкцию дыхатель­ рациональное применение теофиллина требует зна­
ных путей при приступах астмы и снижать степень ния его фармакокинетики.
388 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
Как описано в главе 3, начальная (нагрузочная)
доза препарата зависит от объема его распределе­
ния (Vd), а поддерживающая — от скорости выве­
дения из плазмы. Vd теофиллина пропорционален
массе тела и практически не зависит от других фак­
торов. В среднем Vd = 0.5 л/кг, то есть в плазме
можно достигнуть концентрации 10 мг/л нагрузоч­
ной дозой теофиллина 5 мг на кг массы тела. Так
как аминофиллин содержит 86 % теофиллина, это
приблизительно соответствует 6 мг/кг аминофил-
лина. При внутривенном введении нагрузочная
доза дается в течение 30 минут. Более быстрое вве­
дение может привести к возникновению временных
токсических концентраций препарата в плазме, спо­
собных вызвать судороги или аритмии.
Установлено, что фармакокинетика теофилли­
на очень индивидуальна, особенно — у больных аст­
мой. Так как теофиллин метаболизируется в пече­
ни, нарушения ее функции могут изменить период
полувыведения препарата. Например, снижение
функции печени вследствие цирроза или сердечной
недостаточности может замедлить выведение пре­
парата и привести к возникновению токсических
концентраций в крови. Индукция ферментов пече­
ни при курении или изменениях в диете может по­
высить клиренс и затруднить достижение нужных
концентраций препарата. У здоровых взрослых
людей клиренс в среднем равен 0.69 мл/кг/мин
(0.041 л/кг/ч). У детей выведение теофиллина идет
быстрее (1-1.5 мл/кг/мин; 0.06-0.09 л/кг/час). У
новорожденных и детей первых двух лет жизни
клиренс самый медленный (глава 61). Даже несмот­
ря на коррекцию поддерживающих доз, концентра­
ция препарата в плазме значительно варьирует.
Внутривенная поддерживающая терапия тео-
филлином в настоящее время назначается только в
особых ситуациях, так как он не усиливает значи­
тельно бронходилатацию, достигаемую частой ин­
галяцией симпатомиметиков. В тех случаях, когда
такая терапия все же назначается, у пациентов в
стабильном состоянии скорость инфузии должна
быть 0.7 мг/кг/ч, а при острых состояниях ее сни­
жают приблизительно до 0.6 мг/кг/ч. В случаях за­
болевания печени или сердечной недостаточности
дозу необходимо снизить еще больше (приблизи­
тельно 0.3 мг/кг/ч). Уровень теофиллина в плазме
следует измерить через 24 часа после начала лече­
ния. При пероральной терапии препарат назнача­
ется для приема каждые 6 часов в начальной дозе,
эквивалентной 3-4 мг/кг теофиллина. Изменения
дозы приведут к новой сбалансированной концен­
трации через 1-2 дня, поэтому дозу можно повы­
шать каждые 2-3 дня до достижения терапевтичес­
кой концентрации (10-20 мг/л) или до возникно­
вения побочных эффектов.
Симпатомиметики
Агонисты адренорецепторов, в деталях обсуж­
даемые в главе 9, имеют несколько фармакологи­
ческих свойств, важных для лечения астмы: они
расслабляют гладкую мускулатуру дыхательных
путей и ингибируют высвобождение веществ, вы­
зывающих бронхоспазм, из тучных клеток. Адрено-
миметики могут также повышать мукоцилиарный
транспорт, увеличивая цилиарную активность или
изменяя состав слизистого секрета. Как и в других
тканях, в легких р-агонисты стимулируют адени-
латциклазу и образование цАМФ.
Наиболее детально изучено действие агонистов
адренорецепторов на дыхательные пути. Они рас­
слабляют гладкую мускулатуру, что приводит к
бронходилатации. Несмотря на то, что нет данных
0 прямой симпатической иннервации гладкой мус­
кулатуры дыхательных путей человека, есть дока­
зательства наличия там адренорецепторов. В общих
чертах, стимуляция Pr рецепторов расслабляет глад­
кую мускулатуру дыхательных путей, подавляет
высвобождение медиаторов и вызывает тремор ске­
летных мышц (последний эффект — токсический).
В терапии астмы широко используют адреналин,
эфедрин, изопротеренол и несколько р2-селектив-
ных препаратов (рис.19-6). Так как адреналин и
изопротеренол вызывают значительную кардиости­
муляцию (опосредованную активацией Р,-рецепто-
ров), их следует применять только в определенных
случаях. Единственное преимущество эфедрина —
его низкая стоимость, но этого препарата надо по
возможности избегать.
Адреналин (эпинефрин) — это эффективный,
быстродействующий при подкожном (0.4 мл
1 : 1000 раствора) или ингаляционном введении
(в виде микроаэрозоля в контейнере под давлени­
ем, 320 мкг на ингаляцию) бронходилататор. Мак­
симальная бронходилатация достигается через
15 минут после ингаляции и длится 60-90 минут.
Так как адреналин стимулирует не только P2-, но и
Pt-рецепторы, могут возникать такие нежелатель­
ные побочные эффекты как тахикардия, аритмии и
ухудшение течения стенокардии.
Глава 19. Бронходилататоры и другие средства, применяемые для лечения астмы
Эфедрин, возможно, имеет самую долгую исто­
рию применения из всех противоастматических
препаратов: в Китае его использовали в течение
2000 лет до того как ввели в употребление в запад­
ной медицине в 1924 г. По сравнению с адренали­
ном эфедрин действует дольше, активен при пер­
оральном приеме, имеет больше центральных эф­
фектов и значительно менее эффективен. Вслед­
ствие разработки более эффективных средств, в
частности р2-селективных агонистов, эфедрин сей­
час редко применяют при астме. Раньше его назна­
чали в стандартных комбинациях вместе с теофил-
лином и седативным средством в составе коммер­
ческих препаратов. Эти стандартные комбинации
делают невозможным изменение концентрации от­
дельных компонентов, поэтому следует избегать их
применения.
Изопротеренол — эффективный бронходилата-
тор. При ингаляционном приеме в виде микроаэро­
золя из контейнера под давлением в дозе 80-120 мкг
он вызывает максимальную бронходилатацию в те­
чение 5 минут. Если для ингаляции используют рас­
пылитель, то из-за получения более крупных аэро­
Рис. 19-6. Структура изопротеренола и некоторых р2-селективных агонистов
389
зольных частиц препарата требуется большая доза
для достижения того же эффекта. Действие изо-
протеренола длится 60-90 минут. Существует мне­
ние, что причиной повышения смертности больных
астмой от сердечных аритмий в Великобритании в
1960-х гг. является применение высоких доз инга­
ляционного изопротеренол а. Однако по поводу это­
го заключения имеются разногласия.
Р2-селективные препараты
Р2-селективные агонисты адренергических ре­
цепторов — это самые широко применяемые в на­
стоящее время симпатомиметики для лечения аст­
мы (рис. 19-6).
Они эффективны при пероральном приеме, дей­
ствуют долго и обладают значительной р2-селектив-
ностью. Эти препараты структурно отличаются от
адреналина по наличию более крупных замещаю­
щих группировок в аминогруппе и по положению
гидроксильных групп в ароматическом кольце.
Метапротеренол, альбутерол, тербуталин и битол-
терол выпускаются в виде дозированных ингаля­
390 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
торов. Для применения в ручном распылителе раз­
водят 0.3-0.5 мл раствора метапротеренола (5 %)
или раствора альбутерола (0.5 %) в 0.3-1.5 мл фи­
зиологического раствора. При ингаляционном при­
еме эти препараты дают бронхорасширяющий эф­
фект, эквивалентный действию изопротеренола.
Максимальная бронходилатация наступает через 30
минут и длится 3-4 часа.
Метапротеренол и тербуталин производятся и
в таблетированной форме. Обычно назначают по
одной таблетке 3 раза в день. Предотвратить основ­
ные побочные эффекты — мышечный тремор, не­
рвозность, периодическую слабость — помогает
прием половинной дозы препарата в течение пер­
вых двух недель терапии.
Только тербуталин выпускается в форме для
подкожных инъекций (0.25 мг). Показания к этому
способу применения такие же, как для адренали­
на — тяжелая астма, требующая лечения под наблю­
дением врача. Однако следует помнить, что боль­
шая продолжительность действия тербуталина мо­
жет привести к кумулятивным эффектам после не­
скольких инъекций.
К новым р2-селективным агонистам относятся
формотерол и сальметерол. Они были разработаны
с целью повышения продолжительности действия
(12 часов и выше) по сравнению с созданными ра­
нее (4-6 часов). Оба этих препарата - высокоселек­
тивные и очень эффективные р2-агонисты; в неко­
торых тканях сальметерол выступает как парциаль­
ный агонист Р-рецепторов. Длительность действия
этих препаратов связана с их высокой жирораство­
римостью, а не с резистентностью к метаболичес­
кой деградации. Жирорастворимосгь позволяет им
присутствовать в мембране гладкомышечных кле­
ток в высоких концентрациях. Считается, что эти
растворенные формы являются депо, из которого
препарат медленно высвобождается и доставляет­
ся к Р-рецепторам в течение продолжительного вре­
мени (Anderson, 1993).
Хотя агонисты адренорецепторов можно назна­
чать ингаляционно, парентерально или перораль­
но, ингаляционное введение приводит к максималь­
ному местному эффекту на гладкую мускулатуру
дыхательных путей с наименьшей системной ток­
сичностью. Доставка аэрозоля к месту действия за­
висит от размера частиц, особенностей дыхания
пациента (дыхательного объема и частоты дыха­
ния) и геометрии его дыхательных путей. Даже если
частицы оптимальны по размерам (2-5 мкм), 80-
90 % от общей дозы аэрозоля остается в ротовой
полости или глотке. Частицы меньше 1-2 мкм ос­
таются в выдыхаемом воздухе. Эффективность по­
падания препарата увеличивается, если задержать
дыхание-на вдохе.
Нежелательные эффекты р-агонистов. Ингаля­
ционное применение симпатомиметиков с самого
начала вызывало беспокойство по поводу развития
тахифилаксии или толерантности к Р-агонистам,
аритмий из-за стимуляции Pi-рецепторов, а также
гипоксии и аритмий как следствия содержания фто­
рированных углеводородов во фреоновом пропел-
ленте.
До сих пор не доказано, что р-агонисты могут
вызвать ухудшение клинического течения астмы
вследствие развития тахифилаксии. В большинстве
исследований обнаружено только незначительное
изменение реактивности гладкой мускулатуры ды­
хательных путей в ответ на p-стимуляцию. Однако
результаты одного хорошо спланированного иссле­
дования с использованием контрольной группы
больных показали, что регулярное применение ин­
галяционного формотерола приводит к некоторому
усилению астматической симптоматики, в том чис­
ле реактивности бронхов, по сравнению с состояни­
ем больных, получавших препарат только по необ­
ходимости. Другое эпидемиологическое исследова­
ние выявило связь между использованием двух или
более аэрозольных упаковок фенотерола в месяц и
риском смерти или критического состояния вслед­
ствие астмы (Spitzer, 1992). Осталось неясным, было
ли применение Р-агонистов фактором риска или
просто маркером тяжести заболевания. Более позд­
ний сравнительный анализ нескольких публикаций
не позволил найти корреляцию между риском смер­
ти от астмы и пероральным или ингаляционным
применением Р-агонистов (Mullen, 1993).
Было продемонстрировано также, что после вве­
дения р-агонистов может снижаться напряжение
кислорода в артериальной крови (Po2)1 если ухуд­
шается соотношение вентиляция/перфузия в лег­
ком. Однако этот эффект незначителен и может
Глава 19. Бронходилататоры и другие средства, применяемые для лечения астмы
возникнуть при применении любого бронходилата-
тора. Кроме того, его выраженность зависит от ис­
ходного Po2 пациента. Может потребоваться назна­
чение кислорода, если Po2 исходно снижено или
значительно понижается за время лечения бронхо-
дилататорами.
Вернемся к обсуждению возможности токсичес­
кого воздействия на миокард фреоновых пропел-
лентов, содержащихся во всех коммерческих дози­
рованных ингаляторах. Хотя фторуглеродные
соединения могут сенсибилизировать сердце к ток­
сическим эффектам катехоламинов, этот эффект
наблюдается только при создании в миокарде очень
высоких концентраций, которые не достигаются
при пользовании дозированными ингаляторами,
если соблюдать назначения врача. В целом антаго­
нисты [^-адренорецепторов — это сравнительно бе­
зопасные и эффективные бронходилататоры при
применении в дозах, позволяющих избежать сис­
темных побочных эффектов.
Антагонисты мускариновых
рецепторов
В течение сотен лет для лечения астмы исполь­
зовались листья Datura stramonium. Интерес к ан­
тагонистам мускариновых рецепторов повысился
после установления роли вагусных влияний на фор­
мирование бронхоспазма у лабораторных животных
и создания эффективного антагониста мускарино­
вых рецепторов, который плохо всасывается после
ингаляционного применения и, следовательно, не
имеет системных атропиноподобных эффектов.
Механизм действия
Антагонисты мускариновых рецепторов конку­
рентно ингибируют эффект ацетилхолина (глава 8).
В дыхательных путях ацетилхолин, высвобождаясь
из эфферентных вагусных окончаний, вызывает
сокращение гладких мышц и повышение секреции
слизи. Для ингибирования реакции гладкой муску­
латуры на немускариновую стимуляцию требуют­
ся очень высокие концентрации препаратов, гораз­
до более высокие, чем достигаемые при назначении
максимальных доз. Такая селективность антагони­
стов мускариновых рецепторов обусловливает их
использование для определения роли парасимпати­
ческих механизмов в формировании бронхиально­
го ответа, но ограничивает их применение для про­
391
филактики бронхоспазма. В обычных дозах анта­
гонисты мускариновых рецепторов подавляют
только ту часть реакции, которая опосредована мус-
кариновыми рецепторами; роль парасимпатической
нервной системы в формировании бронхоспазма
существенно варьирует у разных людей.
Клиническое применение антагонистов
мускариновых рецепторов
Антагонисты мускариновых рецепторов — эф­
фективные бронходилататоры. При внутривенном
введении атропин, прототип этой группы лекарств
(глава 8), вызывает бронходилатацию в меньших
дозах, чем необходимые для повышения частоты
сердечных сокращений. Селективность атропина
можно повысить путем ингаляционного введения.
Исследования эффективности аэрозоля атропина
сульфата показали, что он расширяет исходный
диаметр бронхов почти так же, как Р-агонисты, и
что это действие длится до 5 часов. У пациентов с
эмфиземой эффективность атропина выше, чем
р-агонистов. Необходимая доза зависит от размера
частиц аэрозоля. При использовании аэрозоля
с диаметром частиц 1-1.5 мкм системные эффекты
(задержка мочи, тахикардия, нарушение зритель­
ной аккомодации, моторное возбуждение) обычно
возникают при вдыхании 2 мг. Таким образом, ис­
ходная доза должна быть не больше I мг. Оседание
части аэрозоля в полости рта нередко приводит к
ощущению сухости.
Доза антагонистов мускариновых рецепторов,
максимально увеличивающая калибр дыхательных
путей в нормальном состоянии, ниже, чем доза,
необходимая для подавления бронхоспазма
(рис. 19-7), вероятно потому, что в покое выделя­
ется меньшее количество ацетилхолина, чем в от­
вет на вдыхание ирританта. Это важно знать при
лечении больных астмой, так как заболевание ха­
рактеризуется эпизодическими приступами брон­
хоспазма, часто в ответ на физическую нагрузку или
вдыхание антигенов или ирритантов.
Системные побочные эффекты ограничивают
применяемые дозы атропина сульфата. Более селек­
тивный препарат ипратропиума бромид — четвер­
тичное аммонийное производное атропина, может
использоваться в высоких ингаляционных дозах, так
как плохо всасывается и плохо проникает в ЦНС.
Изучение этого препарата показало, что степень уча­
стия парасимпатических механизмов в развитии
392 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру

щего действия на гладкую мускулатуру дыхатель­

ных путей, но они могут значительно увеличивать
диаметр дыхательных путей при применении у
больного астмой в течение некоторого времени.
Результаты ряда исследований позволили предпо­
ложить, что кортикостероиды уменьшают обструк­
цию дыхательных путей, потенцируя действие
Р-агонисгов на Р-рецепторы. Недавние исследова­
ния показали, что эти препараты подавляют или мо­
дифицируют воспалительный процесс в дыхатель­
ных путях. Например, кортикостероиды могут сни­
жать высвобождение арахидоновой кислоты из кле­
точных мембран, ингибируя тем самым первый этап
ее метаболизма — образование эйкозаноидов. Не­
которые из этих веществ существенно влияют на
Рис. 19-7. Подавление бронхомоторного ответа на диок­ функцию дыхательных путей и, может быть, явля­
сид серы у больного астмой аэрозолями двух дозировок ются причиной нарушения дыхания у больных ас­
атропина сульфата и аэрозолем метапротеренола. Специ­
тмой (глава 18). Действительно, у небольшого про­
фическая резистентность дыхательных путей была изме­
рена через 5 минут эукапнической гипервентиляции цента астматиков острый бронхоспазм может быть
(40 л/мин) фильтрованного воздуха с повышенным со­ вызван приемом аспирина или других нестероид­
держанием SO2. Отметьте, что все препараты вызывают ных противовоспалительных препаратов, которые
одинаковое изменение исходной специфической резис­ подавляют активность циклооксигеназы, переклю­
тентности, но разные степени подавления реакции на SOчая
2 метаболизм арахидоновой кислоты на путь син­
теза лейкотриенов.
бронхоспазма у разных людей варьирует. У некото­
рых пациентов препарат эффективно подавляет
бронхоспазм, у других же — весьма незначительно. Клиническое применение
То, что введение высоких доз антагонистов муска­ кортикостероидов
риновых рецепторов не всегда купирует бронхо­ Хотя эффективность кортикостероидов при ле­
спазм, свидетельствует о вовлечении в процесс не
чении астмы очевидна, сохраняются противоречия
только парасимпатической нервной системы. Даже
относительно показаний для гормональной терапии
для пациентов, на которых ипратропиума бромид
и правил дозирования препаратов. Вследствие серь­
оказывает незначительное действие, степень вызы­
езных побочных эффектов, возникающих при по­
ваемой бронходилатации и подавления спровоциро­
стоянном приеме, пероральные кортикостерои­
ванного бронхоспазма могут иметь потенциальное
ды назначают только пациентам, у которых отсут­
клиническое значение. Препарат может применять­
ствует адекватный ответ на бронходилататоры или
ся при толерантности к ингаляционным (3-агонис­
при ухудшении состояния, несмотря на поддержи­
там. Хотя антагонисты мускариновых рецепторов
вающую терапию бронходилататорами. Лечение
хуже Р-агонистов подавляют астматический брон­
обычно начинают с пероральной дозы 30-60 мг
хоспазм, они одинаково эффективны (иногда м-хо-
преднизолона в день или внутривенной дозы
линолитики даже эффективнее) у больных с хрони­
I мг/кг метилпреднизолона каждые 6 часов, после
ческими обструктивными заболеваниями легких,
облегчения обструкции дыхательных путей общую
которые имеют частично обратимый компонент.
дневную дозу постепенно снижают. У большинства
пациентов терапия кортикостероидами может быть
Кортикостероиды прекращена через неделю или 10 дней, но иногда
при снижении дозы наблюдается ухудшение. Так
Несмотря на то, что кортикостероиды применя­ как угнетение надпочечников кортикостероидами
ют в терапии астмы с 1950 г., точный механизм их зависит от их дозы, а секреция гормонов колеблет­
действия остается неизвестным. Как и кромолин, ся в течение дня, ранний утренний прием неболь­
эти препараты не оказывают прямого расслабляю­ ших доз препаратов позволяет уменьшить опасный
Глава 19. Бронходилататоры и другие средства, применяемые для лечения астмы
эффект. Еше меньшее влияние на надпочечники
наблюдается при приеме кортикостероидов через
день. К этой схеме лучше всего переходить, посте­
пенно снижая дозы одного дня и одновременно на
столько же повышая дозы другого дня.
Самый эффективный метод снижения систем­
ных побочных эффектов кортикостероидной тера­
пии — введение препарата в форме аэрозоля. При­
менение жирорастворимых кортикостероидов, та­
ких как беклометазон, триамцинолон, будесонид
и флунизолид, позволяет доставить кортикосте­
роиды в дыхательные пути, минимизируя систем­
ную абсорбцию и побочные эффекты. Средняя днев­
ная доза (два вдоха 4 раза в день или четыре вдоха
2 раза в день) так же эффективна для лечения боль­
ных астмой легкой и средней степени тяжести, как
и пероральные стероиды. Она эквивалентна 10-
15 мг/день преднизолона по уровню контроля за со­
стоянием больного и при этом вызывает меньше
системных эффектов. Более высокие дозы ингаля­
ционных стероидных препаратов еще эффективнее:
для замены ежедневной пероральной терапии кор­
тикостероидами в высоких дозах назначают по 8-
12 ингаляционных доз 4 раза в день. Хотя ингаля­
ционные стероиды в таких дозах тоже могут вызы­
вать системные эффекты, они значительно менее
выражены, чем при пероральном приеме. Особая
проблема, возникающая при частых ингаляциях —
это орофарингеальный кандидоз. Риск его развития
можно снизить, если рекомендовать пациенту пос­
ле каждой ингаляции полоскать рот и горло водой.
Других осложнений эти препараты, как правило, не
дают, но при переходе с перорального приема на
ингаляции беклометазона пероральную дозу надо
снижать очень медленно, чтобы не вызвать обостре­
ния надпочечниковой недостаточности.
Постоянное применение ингаляционных стеро­
идов эффективно уменьшает проявление симптомов
заболевания и улучшает легочную функцию у боль­
ных астмой легкой степени тяжести. Такая терапия
снижает или полностью снимает необходимость в
пероральных стероидах у более тяжелых больных.
В отличие от Р-агонистов и теофиллина ингаляци­
онные кортикостероиды при их длительном приме­
нении снижают реактивность бронхов. Этот важный
эффект, который обычно проявляется через 2-4 не­
дели, зависит и от дозы, и от продолжительности
лечения. У некоторых пациентов реактивность
бронхов снижается очень значительно, но максимум
ее снижения иногда достигается только к девятому-
393
двенадцатому месяцам лечения. Вследствие эффек­
тивности и безопасности ингаляционных стероидов
в настоящее время их часто назначают пациентам,
которым для снятия симптомов недостаточно инга­
ляций Р-агониста. Некоторые врачи считают глю-
кокортикоиды препаратами выбора на первом эта­
пе лечения больных легкой формой астмы (при не­
обходимости — в комбинации с Р-агонистом). Ле­
чение проводят в течение десяти-двенадцати недель
и затем постепенно отменяют, чтобы определить,
нужна ли более продолжительная терапия.
Другие средства,
применяемые при астме
Блокаторы кальциевых каналов
Каждая из клеточных функций, которая может
нарушаться у больных бронхиальной астмой (со­
кращение гладкой мускулатуры дыхательных пу­
тей, секреция слизи и различных медиаторов, ин­
нервация бронхо-легочного аппарата), зависит в не­
которой степени от движения ионов кальция в клет­
ках. Блокаторы кальциевых каналов не влияют на
исходный диаметр дыхательных путей, но значи­
тельно снижают степень бронхоспазма, который
возникает в ответ на различные стимулы. Было по­
казано, что пациентам с бронхоспазмом, возникшим
в ответ на физическую нагрузку, гипервентиляцию
или ингаляцию аэрозоля гистамина, метахолина
или антигена, помогают ингаляции верапамила или
нифедипина. Ho только в одном исследовании был
продемонстрирован полный защитный эффект. В
других случаях обнаруживается лишь частичная
защита и варьирование этого эффекта у разных
людей. Причины недостаточной эффективности
блокаторов кальциевых каналов пока не ясны.
Антагонисты лейкотриенов
и ингибиторы липооксигеназы
Сведения об участии лейкотриенов в патогенезе
многих воспалительных заболеваний (глава 18) и в
развитии анафилаксии позволили начать разработ­
ку препаратов, которые блокируют синтез этих де­
риватов арахидоновой кислоты или их рецепторы.
Несколько антагонистов лейкотриенов на ранних
стадиях клинических испытаний показали опреде­
ленный положительный эффект у больных астмой
(Cloud, 1989; Israel, 1993). В некоторых исследова­
394 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
ниях доказано, что подобные лекарства блокируют
как ранний, так и поздний компоненты астматиче­
ского ответа на провокацию антигеном (Freidman,
1993). Изучение этих препаратов продолжается.
Доноры оксида азота
Предварительные исследования на животных
позволили предположить, что гладкая мускулату­
ра дыхательных путей и сосудов эффективно рас­
слабляется под действием оксида азота. Этот очень
липофильный препарат можно назначать при при­
ступах астмы в виде ингаляций газа: он расслабля­
ет не только гладкую мускулатуру дыхательных
путей, но и сосуды легких. Несмотря на то, что ок­
сид азота и его доноры могут оказаться эффектив­
ными при астме, наиболее вероятно их применение
для лечения легочной гипертензии.
Препараты, открывающие калиевые
каналы
Кромакалим — это находящийся на испытани­
ях препарат, имеющий сосудорасширяющее дей­
ствие, частично предписываемое блокаде а-адрено­
рецепторов, а частично — прямой гиперполяриза­
ции мембран гладкомышечных клеток путем-акти­
вации калиевых каналов. Полагают, что сходная
гиперполяризация возможна и в гладкомышечных
клетках дыхательных путей. Хотя in vitro такая ре­
лаксация гладкой мышцы легко демонстрируется,
результаты исследований на больных астмой про­
тиворечивы (Williams, 1990; Kidney, 1993).
II. Клиническая
фармакология средств,
используемых для лечения
астмы
Бронходилататоры
Больным астмой легкой степени с непостоян­
ными симптомами обычно достаточно агониста
(}-рецепторов (метапротеренола или альбутерола),
принимаемого по мере необходимости. Если симп­
томы возникают более часто и пациенту требуются
частые ингаляции аэрозоля или при необходимос­
ти дополнительного лечения ночных приступов,
предпочтение должно отдаваться ингаляционным
противовоспалительным препаратам, таким как
кромолин или ингаляционный кортикостероид.
Теофиллин следует назначать пациентам, у кото­
рых симптомы болезни не удается контролировать
даже при помощи комбинации ингаляционного кор­
тикостероида и р2-агониста. Если добавление тео­
филлина не улучшает состояние пациента или воз­
никают серьезные побочные эффекты, очень важ­
но проверить уровень теофиллина в плазме, чтобы
выяснить, находится ли он в допустимых терапев­
тических пределах (10-20 мг/л).
Кортикостероиды
Если обструкция дыхательных путей остается
тяжелой, несмотря на терапию бронходилататора-
ми, можно назначить пероральные кортикостерои­
ды. После начального курса лечения высокими до­
зами (например, 30 мг/день преднизолона в тече­
ние 3 недель) следует постепенно перейти к лече­
нию минимальной поддерживающей дозой, позво­
ляющей контролировать течение заболевания. По
возможности пероральную терапию следует затем
заменить на ингаляционную или, если это невоз­
можно, продолжить пероральное введение в мини­
мальных дозах. В последнем случае ежедневный
прием следует перевести на прием через день.
Многочисленные недавние исследования пока­
зали, что ингаляционные кортикостероиды долж­
ны рассматриваться как препараты выбора на пер­
вом этапе лечения больных с только что возникшей
астмой, так как они также эффективны и менее ток­
сичны, чем (32-агонисты (Juniper, 1990,1991; Haah-
tela, 1991; Guidelines, 1991). За 1-2 года наблюде­
ний у пациентов, которые получали местный кор­
тикостероид будесонид, было меньше приступов
астмы и меньше токсических проявлений, чем в
группе сравнения, получавшей ингаляционные
Р-агонисты.
Кромолин и недокромил
Кромолин и недокромил следует назначать па­
циентам, которым необходима поддерживающая те­
рапия пероральным теофиллином и ингаляционным
препаратом, а также пациентам, у которых астмати­
ческие симптомы возникают сезонно или после воз­
действия определенных факторов (физической на­
грузки, шерсти животных, других ирритантов). У па­
Глава 19. Бронходилататоры и другие средства, применяемые для лечения астмы
циентов с постоянными или возникающими без оче­
видной причины симптомами эффективность этих
препаратов может быть проверена только назначе­
нием четырехнедельного курса ингаляций по 4 раза
в день. Если эта терапия эффективна, дозу можно
снизить. Поддерживающая терапия кромолином
также эффективна, как и поддерживающая терапия
теофиллином, и широко применяется у детей.
Антагонисты мускариновых
рецепторов
Роль антагонистов мускариновых рецепторов в
терапии астмы не определена. При назначении адек­
ватных доз их действие на исходную резистентность
дыхательных путей почти равно по силе эффекту
симпатомиметиков. Эффекты полных доз антаго­
нистов мускариновых рецепторов и симпатомиме­
тиков не суммируются, то есть у пациента, получав­
шего антагонист мускариновых рецепторов, не воз­
никает дополнительной бронходилатации при на­
значении симпатомиметиков. Применение препара­
тов в обратном порядке тоже не приводит к усиле­
нию эффекта: добавление антагониста мускарино­
вых рецепторов только незначительно увеличива­
ет эффект предварительной терапии симпатомиме-
тиками. Антагонисты мускариновых рецепторов,
возможно, играют большую роль в лечении людей
с хроническими обструктивными заболеваниями
легких, чем в терапии бронхиальной астмы.
При длительном применении антагонисты мус­
кариновых рецепторов вызывают эффективную
бронходилатацию. Хотя предполагалось, что анта­
гонисты мускариновых рецепторов будут “высуши­
вать” секрецию в дыхательных путях, прямые из­
мерения объема секрета одной железы подслизис-
той оболочки дыхательных путей животных пока­
зали, что атропин лишь незначительно снижает сек­
рецию. Однако этот препарат предотвращает избы­
точную секрецию в ответ на рефлекторную вагус­
ную стимуляцию. Случаев сгущения секрета вслед­
ствие введения этих препаратов не описано.
Противовоспалительная
терапия
Результаты недавних исследований позволили
предположить, что препараты, применяемые для
лечения больных ревматоидным артритом, могут
395
использоваться в терапии хронической стероид-
зависимой астмы. Появление альтернативного
способа лечения очень важно, так как хроничес­
кое лечение кортикостероидами может вызвать ос-
теопороз, катаракту, снижение толерантности к
глюкозе, ухудшение течения артериальной гипер­
тензии и изменения внешности по типу синдрома
Кушинга. Два двойных слепых проспективных ис­
следования больных преднизолонзависимой аст­
мой показали, что использование метотрексата
(15-50 мг/неделю) позволило снизить дозу пред-
низолона (Mullarkey, 1990; Shiner, 1990). Ho по­
лучены и противоположные результаты (Erzurum,
1991). В открытом исследовании двадцати боль­
ных преднизолонзависимой астмой было обнару­
жено, что пероральное применение 3 мг золота
(ауранофин) дважды в день в течение 24 недель
снижало частоту приступов, реактивность бронхов
и потребность в преднизолоне. Эти обещающие ре­
зультаты дают надежду небольшой группе паци­
ентов, у которых астма может контролироваться
только высокими дозами перорального преднизо-
лона. Однако до того, как рекомендовать этот спо­
соб лечения в медицинскую практику, необходи­
мо провести широкомасштабные клинические ис­
пытания.
Лечение
приступов астмы
Лечение пациентов с острым приступом астмы
в стационарах требует большего количества объек­
тивных исследований легочной функции и большей
продолжительности наблюдения, чем при поликли­
ническом ведении больных хронической бронхи­
альной астмой. Обычно необходимы повторные
измерения напряжения газов в артериальной кро­
ви и спирометрия. У пациентов с легкими астмати­
ческими приступами ингаляция р-агонистов так же
эффективна, как и подкожная инъекция адренали­
на. Оба метода лечения более эффективны, чем
внутривенное введение аминофиллина. Тяжелые
приступы требуют ингаляции кислорода, назначе­
ния бронходилататоров и кортикостероидов, напри­
мер комбинации подкожного или аэрозольного
р2-агониста, продолжительного внутривенного вли­
вания аминофиллина и внутривенных кортикосте­
роидов.
396 Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие на гладкую мускулатуру
Препараты
Симпатомиметики для лечения астмы
Альбутерол (Провентил, Вентолин, генерик)
Ингаляционно: 90 мкг аэрозоля на ингаля­
цию; 0.083, 0.5 % раствор для распылителя;
капсулы 200 мкг для ингаляций
Перорально: таблетки по 2,4 мг;
сироп 2 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного действия
(Провентил Репетабс): таблетки по 4 мг
Битолтерол (Торналат)
Ингаляционно: 0.37 мг аэрозоля на ингаля­
цию в 300-дозовом контейнере
Эфедрин (генерик)
Перорально: капсулы 25, 50 мг
Парентерально: 25, 50 мг/мл для инъекций
Эпинефрин (генерик, Адреналин, др.)
Ингаляционно: 1,1.25, 2.25 %
для распылителя; 0.16, 0.2, 0.27 мг аэрозоль
эпинефрина в 233- и 350-дозовом контейнере
Парентерально: 1: 1000 (I мг/мл),
1: 200 (5 мг/мл) для инъекций
Этилнорадреналин (Бронкефрин)
Парентерально: 2 мг/мл для инъекций
Изоэтарин (генерик, др.)
Ингаляционно: 0.062, 0.08, 0.1, 0.125, 0.167,
0.17, 0.2, 0.25, I % для распылителя;
340 мкг аэрозоля на ингаляцию
Изопротеренол (генерик, Изупрел, др.)
Ингаляционно: 0.25, 0.5, I % для распылите­
ля; 80,131 мкг аэрозоля на ингаляцию
Перорально: таблетки под язык по 10,15 мг
Парентерально: 0.2 мг/мл для инъекций
Метапротеренол (Алупент, Метапрел, генерик)
Ингаляционно: 0.65 мг аэрозоля на ингаля­
цию в 75,150 мл контейнерах;
0.6,5 % для распылителя;
Перорально: таблетки по 10, 20 мг;
сироп 10 мг/5мл
Пирбутерол (Максаир)
Ингаляционно: 0.2 мг аэрозоля на ингаляцию
в 300-дозовых контейнерах
Сальметерол (Серевент)
Ингаляционно: 42 мкг аэрозоля
на ингаляцию в 120-дозовых контейнерах
Тербуталин (Бретин, Бриканил)
Ингаляционно: 0.2 мг аэрозоля на ингаляцию
Перорально: таблетки по 2.5, 5 мг
Парентерально: I мг/мл для инъекций
Антагонисты мускариновых рецепторов
для лечения астмы
Ипратропиум (Атровент)
Аэрозоль: 18 мкг аэрозоля на ингаляцию
в 200-дозовых контейнерах
Кромолин натрия и недокромил натрия
Кромолин натрия
Легочный аэрозоль (Интал): 800 мкг аэрозо­
ля на ингаляцию в 200-дозовых контейнерах;
капсулы 20 мг для ингаляций;
20 мг/2 мл для распылителя
Назальный аэрозоль (Назалкром):
5.2 мг на ингаляцию (при сенной лихорадке)
Перорально (Гастрокром): капсулы 100 мг
(при пищевой аллергии)
Недокромил натрия (Тайлед)
Легочный аэрозоль: 1.75 мг аэрозоля
на ингаляцию в 112-дозовых контейнерах
Аэрозоли кортикостероидов
(см. также главу 38).
Беклометазон (Бекловент, Ванцерил)
Аэрозоль: 42 мкг аэрозоля на ингаляцию
в 200-дозовых контейнерах
Дексаметазон (Декадрона фосфат Респихалер)
Аэрозоль: 84 мкг аэрозоля на ингаляцию
в 170-дозовых контейнерах
Флунизолид (АэроБид)
Аэрозоль: 250 мкг аэрозоля на ингаляцию
в 50-дозовых контейнерах
Триамцинолон ацетонид (Азмакорт)
Аэрозоль: 100 мкг аэрозоля на ингаляцию
в 240-дозовых контейнерах
Метилксантины:
Теофиллин и производные
Аминофиллин (Теофиллин этилендиамин,
79 % теофиллина) (генерик, др.)
Перорально: таблетки по 100, 200 мг;
жидкая форма 105 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 225 мг
Глава 19. Бронходилататоры и другие средства, применяемые для лечения астмы
Ректально: свечи 250, 500 мг
Парентерально: 250 мг/10 мл для инъекций
Окстрифиллин, теофиллината холин
(64 % теофиллина) (генерик, Холедил)
Перорально: таблетки по 100, 200 мг;
сироп 50 мг/5 мл; эликсир 100 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки 400, 600 мг
Теофиллин (генерик, Эликсофиллин, Сло-
Филлин, Унифил, Тео-Дур, Тео-24, др.)
Перорально: таблетки по 100, 125, 200, 250,
300 мг; капсулы 100, 200 мг; сиропы,
эликсиры и растворы 26.7, 50 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия, 8-12 часов: капсулы 50, 60, 65, 75,
100,125, 130, 200, 250, 260, 300 мг
Перорально для пролонгированного
действия, 8-24 часа: таблетки по 100,200,
300, 450 мг
Перорально для пролонгированного
действия, 12 часов: капсулы 50, 75, 125,130,
200, 250, 260 мг
Перорально для пролонгированного
действия, 12-24 часа: таблетки по 100, 200,
250, 300, 450, 500 мг
Перорально для пролонгированного
действия, 24 часа: таблетки и капсулы по 100,
200, 300, 400 мг
Парентерально: 200, 400,800 мг в контейнере,
теофиллин и 5 % глюкоза для инъекций
Другие метилксантины
Дифиллин (генерик, др.)
Перорально: таблетки по 200,400 мг;
эликсир 33.3, 53.3 мг/5 мл
Парентерально: 250 мг/мл для инъекций
Пентоксифиллин (Трентал)
Перорально: таблетки пролонгированного
действия по 400 мг
Избранная литература
Anderson G. P. Formoterol: Pharmacology, molecular
basis of agonism amd mechanism of long duration
of a highly potent and selective p2-adrenoreceptor
agonist bronchodilator. Life Sci. 1993; 52:2145.
Barnes P. J. A new approach to the treatment of asthma.
N. Engl. J. Med. 1989; 321:1517.
397
Benowitz N. Clinical pharmacology of caffeine. Annu.
Rev. Med. 1990; 41: 277.
Bergman K-Ch., Bauer C. P., Overlack A. A placebo-
controlled blinded comparison of nedocromil
sodium and beclomethasone dipropionate in
bronchial asthma. Lung, 1990; 168 (Suppl.): 230.
Bigby T. D., Nadel J. A. Asthma. Chapter 44. In:
Inflammation: Basic Principles and Clinical
Correlations. Gallin J. I., Goldstein I. M. (eds)
Raven, 1992.
Brogden R. N., Sorkin E. M. Nedochromil sodium: An
updated review of its pharmacological properties
and therapeutic efficacy in asthma. Drugs, 1993;
45: 693.
Check W. A., Kaliner M. A. Pharmacology and
pharmacokinetics of topical corticosteroids used
for asthma therapy. Am. Rev. Respir. Dis. 1990;
141 (Suppl.): S44.
Dupuy P. M. et al. Bronchodilator action of inhaled
nitric oxide in guinea pigs. J. Clin. Invest. 1992;
90: 421.
Garty M. et al. Effect of nifedipine and theophylline in
asthma. Clin. Pharmacol. Ther. 1986; 40:195.
Gross N.J. Ipratropium bromide. N. Engl. J. Med. 1988;
319: 486.
Hirsh K. Central nervous system pharmacology of the
dietary methylxanthines. In: The Methylxathines
Beverages and Foods: Chemistry, Consumption
and Health Effects. Spiller G. A. (ed.) Alan Liss,
1984.
Ozenne G. et al. Nifedipine in chronic bronchial asthma:
A randomized double-blind crossover trial against
placebo. Eur. J. Respir. Dis. 1985; 67: 238.
Persson C. G. A. The pharmacology of anti-asthmatic
xanthines and the role of adenosine. Asthma Rev.
1987; I: 67.
Schleuter D. P. Ipratropium bromide in asthma: A
review of the literature. Am. J. Med. 1986; 81
(Suppl. 5A): 55.
Shiner R. L. et al. Randomized, double-blind, placebo-
controlled trial of methotrexate in steroid-
dependent asthma. Lancet, 1990; 336:137.
Spitzer W. O. et al. The use of p2-agonists and the risk
of death and near death from astma. N. Engl. J.
Med. 1992; 326: 501.
Раздел V
Средства, влияющие
на центральную
нервную систему (ЦНС)
Введение в фармакологию
препаратов, влияющих на ЦНС
Роджер А. Николл
Средства, воздействующие на центральную
нервную систему (ЦНС), были среди первых, от­
крытых первобытными людьми, и до сих пор явля­
ются наиболее широко применяемой группой пре­
паратов. Кроме использования в терапии, препара­
ты, влияющие на ЦНС, применяются в безрецеп­
турных формах для поддержания жизненного то­
нуса. Кофеин, алкоголь и никотин социально допу­
стимы во многих странах и потребляемы во всем
мире. Поскольку некоторые из этих препаратов об­
ладают способностью вызывать привыкание и при­
водят к тяжелым личным, социальным и экономи­
ческим проблемам, то общественность считает не­
обходимым контролировать их использование и до­
ступность.
Механизмы действия различных препаратов на
ЦНС не всегда были вполне понятны. Причины
многих заболеваний (шизофрения, тревожные со­
стояния и т. д.), при которых используются эти пре­
параты, тоже не совсем ясны, поэтому в прошлом
фармакология ЦНС была большей частью описа­
тельной. Однако за два последних десятилетия про­
изошли значительные изменения в методологии
этого раздела фармакологии. В настоящее время
имеется возможность изучить влияние препарата на
индивидуальные клетки и даже на отдельные ион­
ные каналы в пределах синапсов. Информация, по­
лученная с помощью таких исследований, легла в
основу нескольких значительных открытий в обла­
сти изучения ЦНС.
Во-первых, почти все препараты, обладающие
центральными эффектами, действуют на специфи­
ческие рецепторы, модулирующие синаптическую
трансмиссию. Только некоторые средства типа об­
щих анестетиков и алкоголя обладают неспецифи­
ческим действием на мембраны, но даже такие эф­
фекты, не опосредованные рецепторами, приводят
к значительным изменениям синаптической пере­
дачи.
Во-вторых, лекарственные препараты являются
одним из самых главных инструментов исследова­
ния всех аспектов физиологии ЦНС, от механиз­
мов возникновения судорог до долгосрочной памя­
ти. Для таких исследований одинаково важны как
агонисты, которые имитируют действие естествен­
ных медиаторов (и во многих случаях имеют боль­
шую селективность, чем эндогенные вещества), так
и антагонисты.
400 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
В-третьих, выяснение механизмов действия пре­
паратов с известной клинической эффективностью
привело к возникновению самых значительных ги­
потез о механизмах развития заболеваний. Напри­
мер, информация о действиях антипсихотических
препаратов на дофаминовые рецепторы послужи­
ла основой для понимания патофизиологии шизо­
френии. Исследования эффектов различных агони­
стов и антагонистов рецепторов у-аминомасляной
кислоты (ГАМК) привели к созданию новых кон­
цепций патогенеза ряда заболеваний, например тре­
вожных состояний и эпилепсии.
В этой главе излагаются основы функциональ­
ной организации ЦНС и ее синаптических медиа-
торных систем, необходимые для понимания эффек­
тов препаратов, описанных в последующих главах.
Методы изучения фармакологии ЦНС
Несмотря на то, что и ученые, и общественность
всегда интересовались действием лекарственных
препаратов на ЦНС, детальное описание механиз­
мов синаптической трансмиссии было невозмож­
ным до появления стеклянных микроэлектродов,
которые позволили осуществлять регистрацию
внутриклеточных процессов. Детальные электро-
физиологические исследования действия препара­
тов как на потенциалзависимые, так и на медиатор-
зависимые каналы стали намного доступнее благо­
даря изобретению метода пэтч-кламп, который по­
зволяет регистрировать токи через отдельные ка­
налы. Для картирования локализации разных ме­
диаторов, связанных с ними ферментных систем и
их рецепторов широко используются гистохимичес­
кие, иммунологические и радиоизотопные методы.
Наиболее информативным на сегодняшний день
является метод молекулярного клонирования. Он
дал возможность определить точную молекулярную
структуру рецепторов и связанных с ними каналов.
Ионные каналы
Мембраны нервных клеток содержат два типа
каналов, классифицируемых в зависимости от ме­
ханизмов, которые контролируют их открытие и
закрытие. Первый механизм действует в потенци­
алзависимых каналах, второй - в рецепторзависи-
мых (химически активируемых). Потенциалзависи­
мые натриевые каналы, рассмотренные на примере
каналов миокардиоцитов в главе 14, являются при­
мером каналов первого типа и играют в ЦНС важ­
ную роль. В нервных клетках эти каналы сконцен­
трированы в начальном сегменте и аксоне и отве­
чают за быстрый потенциал действия, который пе­
редает сигнал от тела клетки к нервному оконча­
нию. Существует много типов потенциалзависимых
кальциевых и калиевых каналов на теле нейрона,
дендритах, начальном сегменте, которые действу­
ют значительно медленнее, чем натриевые, и моду­
лируют частоту нейрональных разрядов. Например,
некоторые виды калиевых каналов, открывающие­
ся под действием деполяризации клетки, приводят
к замедлению дальнейшей деполяризации и тормо­
зят развитие потенциала действия.
Химически активируемые каналы, которые так­
же называются рецептор- или медиаторзависимы-
ми, открываются под действием нейромедиаторов
и других химических веществ. Считается, что ка­
нал — это интегральная часть рецепторного белка.
Такие каналы нечувствительны или только слабо
чувствительны к потенциалу мембраны. Рецепто­
ры нейромедиаторов и их ионные каналы концент­
рируются на постсинаптических мембранах, напри­
мер никотиновый нервно-мышечный рецептор — на
концевой пластинке клеток скелетной мышцы.
Новые данные свидетельствуют о том, что тра­
диционные представления о полной независимос­
ти потенциалзависимых и рецепторзависимых ка­
налов требуют пересмотра. В частности, многие ре­
цепторы нейромедиаторов связаны с потенциал­
зависимыми каналами через систему вторичных
посредников.
Синапс и синаптический
потенциал
Хорошо известно, что нейроны ЦНС взаимодей­
ствуют прежде всего через химические синапсы.
(Имеется несколько примеров потенциалзависи­
мых связей между нейронами, играющих роль в
синхронизации нейрональных разрядов. Однако
маловероятно, что они являются основной точкой
приложения действия лекарственных препаратов.)
Процесс высвобождения медиатора из пресинапти-
ческого окончания был подробно изучен на приме­
ре нервно-мышечного синапса позвоночных и ги­
гантского синапса кальмара. Потенциал действия
пресинаптических волокон передается на синапти­
ческие окончания и активирует потенциалзависи­
Глава 20. Введение в фармакологию препаратов, апияющих на ЦНС
мые кальциевые каналы на их мембране (рис. 6-3).
Кальциевые каналы, отвечающие за высвобождение
медиатора, обычно резистентны к действию блока­
торов кальциевых каналов, обсуждаемых в главе 12
(верапамил и другие препараты), но чувствитель­
ны к некоторым токсинам морских животных и
ионам металлов. Ионы кальция проникают внутрь
пресинаптического окончания и инициируют сли­
яние пресинаптических пузырьков с пресинапти-
ческой мембраной. Медиатор высвобождается из
пузырьков в синаптическую щель и диффундирует
к рецепторам постсинаптической мембраны. Свя­
зывание медиатора с его рецептором вызывает крат­
ковременное изменение мембранной проводимос­
ти (проницаемости для ионов) постсинаптической
клетки. Промежуток времени между распростране­
нием пресинаптического потенциала действия и
началом постсинаптического ответа приблизитель­
но равен 0.5 мс. В основном эта задержка опреде­
ляется временем высвобождения медиатора, свя­
занного с открытием кальциевых каналов.
В начале 1950-х гг. Экклз с соавторами впервые
провели внутриклеточную регистрацию потенциа­
лов спинальных мотонейронов. Когда микроэлект­
род попадает в клетку, регистрируется внезапное
изменение потенциала, который обычно равен око­
ло -70мВ (рис. 20-1). Это потенциал покоя мемб­
раны нейрона. На мотонейрон оказывают влияние
два типа путей — возбуждающие и тормозные. Ког­
да стимулируется возбуждающий путь, регистри­
руется небольшая деполяризация, или возбуждаю­
щий постсинаптический потенциал (ВПСП). Воз-
Рис. 20-1. Возбуждающие синаптические потенциалы и
образование спайка. На рисунке показан потенциал по­
коя (-70мВ) постсинаптической клетки. Стимуляция
возбуждающих путей (E) вызывает временную деполя­
ризацию. Повышение силы стимула (второе Е) увеличи­
вает степень деполяризации и позволяет достигнуть по­
рога возникновения пика деполяризации
401
никновение этого потенциала связано с тем, что воз­
буждающий медиатор вызывает значительное по­
вышение проницаемости для ионов натрия и калия.
Длительность этих потенциалов невелика, обычно
менее 20 мс. Изменение интенсивности стимула и,
следовательно, числа активированных пресинапти­
ческих волокон приводит к разной степени деполя­
ризации. Это означает, что вклад отдельного волок­
на в ВПСП незначителен. Когда активируется дос­
таточное количество возбуждающих волокон,
ВПСП деполяризует постсинаптическую клетку до
порогового значения, что вызывает возникновение
потенциала действия по типу “все или ничего”.
При стимуляции тормозных путей происходит
гиперполяризация постсинаптической мембраны,
вызывающая возникновение тормозного постси­
наптического потенциала (ТПСП) (рис. 20-2). Для
значимого изменения потенциала мембраны необ­
ходима одновременная активация нескольких тор­
мозных синапсов. Гиперполяризация в этом случае
связана с повышением проницаемости для ионов
хлора, проникающих в клетку во время ТПСП. Если
в момент ТПСП будет вызван надпороговый ВПСП
(рис. 20-2), он не приведет к возникновению потен­
циала действия, поскольку ТПСП смещает потен­
циал мембраны в обратную сторону от порога воз­
никновения потенциала действия. Другой тип тор­
можения называется пресинаптическим торможе­
нием. В ЦНС он встречается только в чувствитель­
ных волокнах, идущих в ствол мозга и спинной
Рис. 20-2. Взаимодействие возбуждающих и тормозных
синапсов. Слева: надпороговый стимул воздействует на
возбуждающие пути (E). Справа: такой же стимул дей­
ствует сразу после стимуляции тормозных путей (I), пре­
дотвращающей достижение порога возникновения потен­
циала действия под влиянием стимуляции возбуждаю­
щих путей
402 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

мозг. Возбуждающие синаптические терминали Препараты, действующие на синтез, хранение,

этих чувствительных волокон образуют аксоаксо- метаболизм и высвобождение нейромедиаторов, от­
нальные синапсы (рис. 20-4Б). При активации эти носятся к группе пресинаптических. Подавление
синапсы уменьшают количество медиатора, выде­ синтеза или хранения медиатора снижает синапти­
ляемого из синапсов чувствительных волокон. Си­ ческую передачу. Например, р-хлорфенилаланин
наптическое торможение при отсутствии анестезии блокирует синтез серотонина, а резерпин уменьша­
длится десятки миллисекунд. ет количество моноаминов в синапсах, влияя на его
внутриклеточное депонирование. Угнетение катабо­
лизма медиатора повышает его концентрацию, и, по
Места действия некоторым данным, увеличивает количество медиа­
лекарственных препаратов тора, выделяемого при каждом импульсе. Препара­
ты могут влиять и на сам медиатор. Стимулятор ам­
Эффекты почти всех препаратов, влияющих на фетамин вызывает высвобождение катехоламинов
ЦНС, связаны с воздействием на тот или иной этап из адренергических синапсов. Капсаицин высвобож­
химической синаптической трансмиссии; рис. 20-3 дает пептидную субстанцию P из чувствительных
иллюстрирует некоторые из них. Эти медиаторза- нейронов, а токсин столбняка блокирует высвобож­
висимые взаимоотношения можно разделить на дение тормозящих аминокислот-медиаторов. После
пре- и постсинаптические. высвобождения медиатора в синаптическую щель
его действие ограничивается либо обратным захва­
том, либо деградацией. Для большинства нейроме­
диаторов существуют механизмы захвата в синапти­
ческую терминаль и в окружающую нейроглию. Ко­
каин, например, блокирует захват катехоламинов в
адренергических синапсах, потенцируя их действие.
Ацетилхолин инактивируется путем ферментатив­
ного гидролиза, поэтому ингибиторы холинэстера­
зы пролонгируют его действие. Пока не определены
механизмы захвата многочисленных пептидов ЦНС,
и еще предстоит выяснить, разрушаются ли они пу­
тем специфической ферментативной деградации.
В постсинаптической области основной мише­
нью для препаратов является медиатор. Они могут
действовать как агонисты нейромедиаторов (напри­
мер, опиаты, имитирующие эффект энкефалинов)
или блокировать функцию рецептора. Рецепторный
антагонизм — это механизм действия многих пре­
паратов, влияющих на ЦНС. Примером является
блокада стрихнином рецептора тормозного медиа­
тора глицина. Этот эффект, объясняющий индук­
цию судорог стрихнином, демонстрирует, как бло­
када тормозных процессов приводит к возбужде­
нию. Обычно рецепторы связаны с одним из двух
механизмов изменения проводимости. В большин­
стве синапсов ЦНС рецепторы связаны с ионными
Рис. 20-3. Места действия препаратов. Схематическое
каналами, и активация рецептора приводит к от­
изображение этапов, воздействие на которые может изме­
нить синаптическую передачу: I) потенциал действия в крытию канала на короткое время (от нескольких
пресинаптическом волокне; 2) синтез медиатора; 3) хра­ до десятков миллисекунд). Препараты могут непо­
нение; 4) метаболизм; 5) высвобождение; 6) обратный зах­средственно действовать на ионные каналы. Напри­
ват; 7) деградация; 8) рецептор медиатора; 9) рецепторза-мер, барбитураты проникают в каналы, связанные
висимое повышение или понижение ионной проводимости с рецепторами многих возбуждающих нейромеди­
Глава 20. Введение в фармакологию препаратов, влияющих на ЦНС
аторов, и блокируют их. В других случаях рецепто­
ры сопряжены с ферментами и активация послед­
них ведет к метаболическим изменениям в постси­
наптической клетке. Такие метаболические измене­
ния могут модифицировать нейрональную функ­
цию, блокируя потенциалзависимые каналы. Эф­
фект может сохраняться долго после окончания вза­
имодействия медиатора и рецептора, то есть длить­
ся десятки секунд или минуты. Метилксантины —
это наиболее хорошо известный пример препаратов,
которые изменяют реакцию нейромедиаторов через
модуляцию уровня цАМФ. В больших концентра­
циях метилксантины повышают уровень цАМФ,
блокируя его метаболизм, и, следовательно, продле­
вают его действие на постсинаптическую клетку.
Считается, что общие анестетики и этанол не
связываются с какими-либо специфическими ре­
цепторами. Их действие зависит от величины ли-
пофильности этих соединений. Они влияют на выс­
вобождение медиатора и на постсинаптическую ре­
активность посредством взаимодействия с мемб­
ранными липидами и белками.
Селективность действия препарата почти полно­
стью обусловлена тем, что разные нейроны исполь­
зуют разные группы медиаторов. Более того, эти
различные медиаторы часто бывают сконцентриро­
ваны в нейрональных системах, отвечающих за ка-
кую-то определенную функцию. Без такой сегрега­
ции было бы невозможно селективно воздейство­
вать на отдельные функции ЦНС, даже если бы один
препарат влиял только на одну медиаторную систе­
му. He вполне понятно, почему в ЦНС имеется
столько медиаторов в составе обособленных нейро­
нальных систем, так как первичная функция любо­
го медиатора — это либо возбуждение, либо тормо­
жение. Выполнения этой первичной функции мож­
но было бы достигнуть двумя или даже всего одним
медиатором. Наличие такой сегрегации открыло
большие возможности ученым в плане анализа фун­
кций ЦНС и терапии патологических состояний.
Идентификация центральных
нейромедиаторов
Селективность действия препарата основана на
том, что разные нейрональные пути используют
разные медиаторы, поэтому первичной целью ней­
рофармакологов стало определение медиаторов в
путях ЦНС. Для синапсов ЦНС сложнее, чем для
403
периферических синапсов, доказать, что какое-либо
химическое вещество является медиатором. Теоре­
тически для определения медиатора достаточно по­
казать, что стимуляция путей вызывает синтез дос­
таточного количества этого вещества, чтобы спро­
воцировать постсинаптический ответ. На практике
этот эксперимент невозможен по меньшей мере по
двум причинам. Во-первых, анатомическая слож­
ность ЦНС не допускает селективной активации
определенной группы синаптических терминалей.
Во-вторых, имеющиеся методы определение коли­
чества высвобождаемого медиатора не совсем точ­
ны. Поэтому для определения медиаторов были
приняты следующие критерии.
Локализация
Используется несколько подходов для того, что­
бы доказать, что предполагаемый медиатор нахо­
дится в исследуемых путях. В первую очередь — это
биохимический анализ локальных концентраций
предполагаемых медиаторов, часто комбинируемый
с прерыванием этих путей, и микроцитохимические
методы. Кроме того, для определения локализации
пептидов и ферментов метаболизма небелковых
медиаторов весьма информативными являются
иммуноцитохимические методы.
Высвобождение
Для того чтобы определить, высвобождается ли
медиатор из определенной области, иногда можно
выполнить локальный сбор внеклеточной жидко­
сти (in vivo). К тому же, in vitro электрически или
химически можно стимулировать срезы ткани моз­
га, измеряя затем количества исследуемых веществ.
Для определения связи между высвобождением ме­
диатора и синаптической передачей надо доказать,
что это высвобождение кальцийзависимо. Как уже
было отмечено ранее, анатомическая сложность
часто затрудняет изучение синаптических термина­
лей, отвечающих за высвобождение медиатора, а ко­
личество медиатора, которое удается собрать в пер-
фузате, является только ничтожной частью истин­
но высвобождаемого количества.
Синаптическая мимикрия
Наконец, аппликация предполагаемого медиато­
ра должна вызывать реакцию, идентичную дей­
ствию медиатора, выделяемог(? при стимуляции не­
404 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
рва. Микроионофорез, который позволяет чрезвы­
чайно точно локализовать введение препарата, яв­
ляется очень ценным методом оценки действия
предполагаемого медиатора. На практике у этого
критерия есть две составляющих: физиологическая
и фармакологическая идентичность. Для определе­
ния физиологической идентичности действия не­
обходимо доказать, что препарат вызывает такие же
изменения ионной проводимости постсинаптичес-
кой клетки, что и медиатор, выделяемый в синапсе.
Для этого необходима внутриклеточная регистра­
ция и определение обратимости потенциала и ион­
ной зависимости клеточных ответов. Однако вслед­
ствие того, что разные медиаторы могут вызывать
одинаковые изменения ионной проводимости, этих
данных недостаточно. Поэтому для дальнейшего
подтверждения идентичности эффектов изучаемо­
го вещества и естественного медиатора использу­
ется селективный фармакологический антагонизм.
Вследствие сложности строения ЦНС специфичес­
кий фармакологический антагонизм синаптических
ответов является важным методом идентификации
медиатора.
Клеточная организация мозга
Нейрональные системы в ЦНС можно по мно­
гим параметрам разделить на два типа: иерархичес­
кие системы и неспецифические, или диффузные,
нейрональные системы.
Иерархические системы
К этим системам относятся все проводящие
пути, контролирующие чувствительность и двига­
тельную активность. Обычно эти пути отчетливо
прослеживаются, так как состоят из толстых мие-
линизированных волокон, проводимость по кото­
рым иногда превышает 50 м/с. Информация обыч­
но имеет фазный характер, и в системах чувстви­
тельности она перерабатывается последовательно
путем интеграции на уровне каждого релейного
ядра на пути к коре. Повреждение на любом уровне
связи приводит к нарушению работы всей системы.
В каждом ядре и в коре присутствуют два типа кле­
ток: релейные, или проекционные, нейроны и мест­
ные вставочные нейроны (рис. 20-4А). Проекцион­
ные нейроны, связываясь друг с другом, передают
сигналы на большие расстояния. Тела этих клеток
сравнительно крупные, их аксоны имеют коллате-
рали, которые дают множество ответвлений в ок­
ружении нейрона. Эти нейроны возбуждающие, их
влияния на синапсы очень краткосрочные. Медиа­
тором этих клеток в большинстве случаев является
глутамат. Местные вставочные нейроны обычно
мельче, чем проекционные, и их аксоны ветвятся
только в непосредственной близости от тела ней­
рона. Большинство этих нейронов — тормозные, и
они выделяют либо ГАМК, либо глицин. Они обра­
зуют синапсы с телами клеток и дендритами про­
екционных нейронов или друг с другом. Особый
класс местных вставочных нейронов в спинном моз­
гу образует аксоаксональные синапсы с терминаля-
ми чувствительных аксонов (рис. 20-4Б). Два основ­
ных вида связей этих нейронов (рис. 20-4А) вклю­
чают возвратные прямые и обратные связи. Во мно­
гих чувствительных путях локальные вставочные
нейроны могут не иметь аксона и выделять нейро­
медиатор из дендритных синапсов постепенно (ма­
лыми порциями) без возникновения потенциала
действия. Некоторые пути, включающие пресинап­
тические дендриты местных вставочных нейронов,
показаны на рис. 20-4В.
Существует большое разнообразие синаптичес­
ких связей в иерархических системах, но их нейро­
ны используют только ограниченное количество
медиаторов. Следовательно, значительные фарма­
кологические воздействия на эти системы будут
иметь существенный эффект на общую возбуди­
мость ЦНС. Например, селективная блокада
ГАМК-рецепторов веществами типа пикротоксина
приводит к генерализованным судорогам. Таким
образом, несмотря на то, что механизм действия
пикротоксина достаточно селективен в отношении
блокады эффектов ГАМК, общий эффект неспеци­
фичен ввиду широкого распространения системы
тормозных ГАМК-синапсов.
Неспецифические, или диффузные,
нейрональные системы
Примерами этой категории являются те нейро­
нальные системы, которые содержат один из моно­
аминов (норадреналин, дофамин или серотонин).
К ней относятся также некоторые другие проводя­
щие пути, происходящие из ретикулярной форма­
ции, и, возможно, ряд пептидсодержащих структур.
Эти системы имеют фундаментальные отличия от
иерархических, которые можно проиллюстриро­
вать на примере норадренергических систем.
Глава 20. Введение в фармакологию препаратоа, влияющих на ЦНС 405

Рис. 20-4. Проводящие пути ЦНС. На рис. А показаны два релейных нейрона и два типа тормозящих связей — обрат­
ная и прямая. Тормозные нейроны выделены черным цветом. На рис. Б показаны связи, отвечающие за пресинапти-
ческое торможение, при котором аксон тормозного нейрона образует синапс на терминали аксона возбуждающего
нейрона Рис. В: схема реципрокных пре- и постсинаптических синапсов между одной парой дендритов. В триаде
аксон образует синапс с двумя дендритами, дендриты образуют синапс друг с другом. В серийных синапсах дендрит
может быть постсинаптическим для одного и пресинаптическим для другого дендрита, таким образом соединяя се­
рии дендритов. Дендриты взаимодействуют также посредством электротонических (щелевых) межклеточных связей
(две из них показаны на рисунке). Кроме одного аксона, все структуры, показанные на рис. В,— дендриты. (Schmitt F. О,
Dev. Р, Smith В. Н. Electrotonic processing of information by brain cells. Science, 1976; 193; 114, Copyright 1976 by the
American Association of the Advancement of Science.)

Тела норадренергических клеток в основном
находятся в компактном скоплении клеток, имену­
емом locus ceruleus, расположенном в сером веще­
стве центральной части каудального отдела моста.
Число нейронов в этом скоплении незначительно,
приблизительно по 1500 на каждой стороне мозга
крысы. Аксоны этих клеток очень тонкие и немие-
линизированные. И действительно, их долго не уда­
валось выявить при помощи классических анатоми­
ческих методов. Только в середине 1960-х гг., когда
для изучения тканей ЦНС применили гистохими­
ческий метод формальдегидной флюоресценции,
была описана анатомия моноаминсодержащих си­
стем. Так как эти аксоны тонкие и немиелинизиро-
ванные, проведение по ним очень медленное (око­
ло 0.5 м/с). Аксоны разветвляются несколько раз и
406 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
Глава 20. Введение в фармакологию препаратов, влияющих на ЦНС 407

ТАБЛИЦА 20-1. (Продолжение)

Медиатор Анатомия Подтипы рецепто­ Антагонисты Рецепторные механизмы
ров и предпочти­
тельные агонисты
Норадре­ Тела клеток O1: фенилэфрин Празозин Возбуждающие: снижение проница­
налин моста и ствола емости для K+
мозга с проекци­ O2: клонидин Йохимбин Тормозящие: повышение проницае­
ей на все уровни мости для K+
P,: изопротеренол, Атенолол, Возбуждающие: снижение проница­
добутамин практолол емости для K+; через цАМФ
P2: сальбутамол Бутоксамин Тормозящие: могут вовлекать элект-
рогенный натриевый насос
Сокращения: ACPD - транс-1-амино-циклопентил-1,3-дикарбоксилат; AMPA- ОЬа-амино-З-гидрокси-б-метилизоксол-
4-пропионат; BIMU8 - (эндо-М-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)-2,3-дигидро-3-изопропил-2-оксо-1Р-бензими-
дазол-1-карбоксамид гидрохлорид; CGP 35348 - 3-аминопропил(диэтоксиметил)фосфиновая кислота; CNQX - 6-циа-
но-7-нитрохиноксалин-2,3-дион; CPP - 3-(2-карбоксипиперазин-4-ил)пропил-1-фосфоновая кислота; DOB - 5-бромо-
2,5-диметоксиамфетамин; GR113808 - [1 -[2-[(метилсульфонил)амино]этил]-4-пиперидинил]метил-1 -метил-1 Н-индол-
3-карбоксилат; 8-OH-DPAT - 8-гидрокси-2(ди-п-пропиламино)тетралин; MCPG - (±)-а-метил-4-карбоксифенилглицин.

постоянно меняют направление хода. Ветви отро­ Центральные нейромедиаторы

стков одного нейрона могут иннервировать не­
сколько функционально отличающихся частей
ЦНС. В новой коре (неокортексе) у этих волокон
имеется тангенциальная организация, и поэтому
они могут моносинаптически воздействовать на
большие зоны коры. Иннервация коры и ядер
иерархических систем диффузна, норадренергичес-
кие волокна составляют только малую часть всех
волокон этих областей. Кроме того, на протяжении
аксонов имеются так называемые варикозные рас­
ширения, содержащие большое количество пузырь­
ков. В некоторых случаях эти расширения не обра­
зуют синаптических контактов, что позволяет пред­
положить возможность диффузного выделения но­
радреналина, как это происходит в гладкой мыш­
це. Это означает, что клеточные мишени данной
системы во многом будут определяться местополо­
жением рецепторов, а не источников медиатора. На
этом основании легко сделать вывод о том, что мо-
ноаминовые системы не являются передатчиками
специфической топографической информации. Бо­
лее вероятно, что изменение их функций приводит
к развитию сходных процессов во многих отделах
ЦНС. Поэтому считается, что эта система играет
роль в таких глобальных функциях как сон, пробуж­
дение, аппетит и эмоциональное состояние.
Из мозга было выделено несколько видов мел­
ких молекул (табл. 20-1). Исследования с исполь­
зованием различных подходов показали, что эти
вещества могут быть нейромедиаторами. Сводные
данные по некоторым из них представлены в этом
разделе.
Аминокислоты
Наиболее интересные для фармакологов амино­
кислоты можно разделить на две группы: нейтраль­
ные аминокислоты: глицин и ГАМК, и кислые ами­
нокислоты: глутамат и аспартат.
Все эти соединения присутствуют в ЦНС в вы­
соких концентрациях и являются значимыми фак­
торами возбудимости нейронов.
А. Нейтральные аминокислоты. Нейтральные
аминокислоты относятся к тормозным факторам,
повышающим мембранную проницаемость для
ионов хлора, имитируя таким образом ТПСП. Кон­
центрация глицина особенно высока в сером веще­
стве спинного мозга. Разрушение нейронов этой об­
ласти приводит к значительному снижению содер­
жания глицина. Кроме того, стрихнин (конвуль-
сант, действующий на спинной мозг и используе­
мый в некоторых крысиных ядах) является селек­
тивным антагонистом как эффектов глицина, так и
ТПСП в спинном мозгу. Принято считать, что гли­
408 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
цин высвобождается из ингибиторных местных
вставочных нейронов спинного мозга, участвующих
в постсинаптическом торможении.
ГАМК-рецепторы делятся на два типа: ГАМКЛ
и ГАМКВ. ГАМКЛ открывают хлорные каналы, их
действию антагонизируют пикротоксин и бикукул-
лин, которые вызывают генерализованные судоро­
ги. ГАМКв-рецепторы, которые могут быть селек­
тивно активированы противоспастическим препа­
ратом баклофеном, связаны с калиевыми каналами
на постсинаптической мембране. В большинстве
областей мозга ТПСП имеет быстрый и медленный
компоненты. Убедительные данные свидетельству­
ют о том, что ГАМК является тормозным медиато­
ром, отвечающим за оба компонента. Быстрые
ТПСП блокируются антагонистами ГАМКЛ, а мед­
ленные — антагонистами ГАМКВ. Иммуногистохи-
мические исследования показали, что подавляющее
большинство местных вставочных нейронов синте­
зируют ГАМК. Также синтезирует ГАМК особый
класс местных вставочных нейронов в заднем роге
спинного мозга. Эти нейроны образуют аксоаксо-
нальные синапсы с терминалями чувствительных
нервов и отвечают за пресинаптическое торможе­
ние (рис. 20-4Б).
Б. Кислые аминокислоты. И глутамат, и аспар-
тат присутствуют в ЦНС в очень высоких концент­
рациях. Почти все исследованные нейроны сильно
возбуждаются под воздействием этих аминокислот.
Это возбуждение вызвано активацией рецепторов,
которые можно разделить на два класса: ионотроп-
ные и метаботропные. Оба класса рецепторов были
детально изучены методом молекулярного клони­
рования. Как видно из их названия, ионотропные
рецепторы напрямую регулируют катионселектив-
ные каналы. Они подразделяются на 3 подтипа в
зависимости от действия селективных агонистов:
каината (К), а-амино-5-метилизоксазол-4-пропио-
ната (AMPA) и Ы-метил-О-аспартата (NMDA).
AMPA- и К-активируемые каналы проницаемы для
ионов калия, натрия и кальция (некоторые подти­
пы). Они часто группируются вместе и называют­
ся HeNMDA-каиалы. NMDA-каналы проницаемы
для ионов натрия, калия и кальция.
Метаботропные глутаматные рецепторы дей­
ствуют не на ионные каналы, а на внутриклеточные
ферменты. Они селективно активируются транс-1 -
амино-циклопентил-1,3-дикарбоксилатом (ACPD).
Эти рецепторы, связанные с G-белком, активиру­
ют фосфолипазу С и ингибируют аденилатцикла­
зу. Биохимические исследования показали, что при
перерезке специфических региональных путей па­
дает концентрация глутамата и снижается его каль-
цийзависимое высвобождение. Хотя не ясно, уча­
ствуют ли ACPD-рецепторы в синаптической
трансмиссии, фармакологические исследования
показали, что в ней участвуют и NMDA-, и
HeNMDA-рецепторы.
Роль NMDA-рецепторов в последнее время при­
влекает большое внимание. Эти рецепторы опреде­
ляют величину синаптической пластичности, кото­
рая считается основой некоторых типов обучения
и памяти. Они селективно блокируются диссоциа­
тивным анестетиком кетамином и галлюциногеном
фенциклидином, которые оказывают свои эффек­
ты, входя в открытый канал рецептора и блокируя
его. Препараты, которые инактивируют этот рецеп­
торный канал, обладают сильной противоэпилеп-
тической активностью на экспериментальных мо­
делях, хотя их еще предстоит исследовать в клини­
ке. Особенно интересны данные о том, что блокада
NMDA-рецепторов может уменьшать в экспери­
менте на животных повреждения нейронов, вызван­
ные аноксией. Этот эффект имеет большое потен­
циальное клиническое значение.
Ацетилхолин
Ацетилхолин был первым веществом, медиатор-
ные свойства которого в ЦНС были определены
фармакологически. В начале пятидесятых годов
Экклз показал, что возбуждение клеток Реншоу
коллатералями двигательных аксонов блокирует­
ся антагонистами никотиновых рецепторов. Более
того, клетки Реншоу оказались очень чувствитель­
ными к антагонистам никотиновых рецепторов. Эти
эксперименты были необычными по двум причи­
нам. Во-первых, эти синапсы оставались единствен­
ными, медиатор которых был известен, вплоть до
конца шестидесятых годов, когда появились сход­
ные данные в отношении нейтральных аминокис­
лот. Во-вторых, по сей день коллатеральный синапс
двигательного аксона остается единственным дос­
товерным примером холинергического никотино­
вого синапса в ЦНС млекопитающих, несмотря на
достаточно широкое распространение никотиновых
рецепторов, показанное методом гибридизации in
situ. Большинство реакций на ацетилхолин в ЦНС
опосредованы обширной группой мускариновых
рецепторов, связанных с G-белком. В некоторых
Глава 20. Введение в фармакологию препаратов, влияющих на ЦНС
местах ацетилхолин вызывает медленное торможе­
ние нейронов, активируя м2-рецепторы, которые от­
крывают калиевые каналы. Чаще в ответ на распро­
страненное действие ацетилхолина возникает мед­
ленное возбуждение, которое опосредуется Mt-pe-
цепторами. Эти мускариновые эффекты медленнее,
чем никотиновые и чем действие аминокислот на
клетки Реншоу. Более того, мускариновое возбуж­
дение необычно тем, что ацетилхолин вызывает его,
снижая проницаемость мембраны для калия, то есть
действуя отлично от обычного эффекта медиатора.
Ацетилхолин содержат такие системы, как ней­
роны неостриатума, медиального ядра перегород­
ки и ретикулярной формации. Появление монокло­
нальных антител, которые связываются с ацетил-
холинтрансферазой, значительно улучшило мето­
дику гистохимического выявления этого медиато­
ра. Холинергические пути играют большую роль в
выполнении когнитивных функций, особенно па­
мяти. Пресенильная деменция типа болезни Альц­
геймера связана со значительной потерей холинер­
гических нейронов, но специфичность таких ней­
рональных изменений не доказана, так как отмеча­
ется снижение содержания и других предполагае­
мых медиаторов, например соматостатина.
Моноамины
Моноамины включают катехоламины (дофамин
и норадреналин) и серотонин (5-гидрокситрипта-
мин). Так как эти соединения присутствуют в ЦНС
в очень малых количествах, то их локализацию мож­
но выявить, используя лишь крайне чувствитель­
ные гистохимические методы. К ним относят оцен­
ку вызванной формальдегидом флюоресценции
моноаминов и иммуногистохимический метод оп­
ределения локализации отдельных ферментов их
биосинтеза. Эта система медиаторов является ми­
шенью для действия многих препаратов. Например,
стимуляторы ЦНС кокаин и амфетамин действу­
ют прежде всего на катехоламиновые синапсы. Ко­
каин блокирует обратный захват дофамина и норад­
реналина, а амфетамины стимулируют высвобож­
дение этих медиаторов из пресинаптических терми-
налей.
А. Дофамин. Основные системы, содержащие
дофамин,— это пути, связывающие черную субстан­
цию с неостриатумом, и пути, связывающие вент­
ральную тегментальную область с лимбическими
структурами, особенно лимбической корой. Клини­
409
ческий эффект противопаркинсонического препа­
рата леводопы связан с действием на первую из на­
званных областей, а эффект антипсихотических
препаратов — с последней. Дофаминсодержащие
нейроны в туберобазальном гипоталамусе играют
важную роль в регуляции гипоталамо-гипофизар-
ной функции. Дофамин обычно оказывает медлен­
ное тормозное действие на нейроны. Лучше всего
это действие можно продемонстрировать на дофа­
минсодержащих нейронах черной субстанции, в
которых 02-рецептор открывает калиевые каналы.
Б. Норадреналин (норэпинефрин). Эту систе­
му мы уже рассматривали. Большинство норадре­
нергических нейронов локализуются в locus ceruleus
или в латеральной тегментальной области ретику­
лярной формации. Хотя плотность волокон, иннер­
вирующих разные зоны, варьирует, большинство
областей ЦНС имеют диффузный норадренерги-
ческий компонент. При контакте с нейронами нор­
адреналин может вызвать их гиперполяризацию,
повышая проницаемость мембран для ионов калия.
Этот эффект опосредуется а2-рецепторами и осо­
бенно подробно изучен для locus ceruleus. Во мно­
гих участках ЦНС норадреналин усиливает возбуж­
дающие импульсы путем прямых и непрямых ме­
ханизмов. Непрямые механизмы включают в себя
подавление местных вставочных тормозных нейро­
нов. Прямой механизм заключается в блокаде про­
ницаемости для K+, которая снижает частоту ней­
рональных импульсов. В зависимости от типа ней­
рона этот эффект опосредуется либо at-, либо Р-ре­
цепторами. Облегчение возбуждающей синаптичес­
кой трансмиссии связано со многими поведенчес­
кими процессами, предположительно включающи­
ми норадренергические пути (внимание, бодрство­
вание и т. д.).
В. Серотонин (5-гидрокситриптамин). Большая
часть серотониновой (5-гидрокситриптаминовой)
системы (5-hydroxytryptamine - 5-НТ) исходит из
нейронов ядер шва или средней части моста и пе­
редней части ствола мозга. 5-НТ содержится в не-
миелинизированных волокнах, которые диффузно
иннервируют большинство регионов ЦНС, но их
плотность варьирует. В основном 5-НТ оказывает
сильное тормозное действие. Это действие опосре­
довано 5-НТ1Д-рецепторами и связано с гиперпо­
ляризацией мембраны, вызванной повышением
проницаемости для ионов калия. Установлено, что
5-НТ1Д-рецепторы и ГАМКв-рецепторы действуют
на одни и те же калиевые каналы. Эти рецепторы и
410 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
калиевые каналы связаны через ГТФ-связывающий
белок. Некоторые типы клеток медленно возбуж­
даются под действием 5-НТ вследствие блокады
калиевых каналов, опосредованной 5-НТгрецепто-
рами. И возбуждение, и торможение могут возни­
кать в одних и тех же нейронах. Предполагают, что
5-НТ-пути играют роль в возникновении галлюци­
наций после приема ЛСД, поскольку это вещество
может нивелировать периферические эффекты
5-НТ. Однако ЛСД не является антагонистом 5-НТ
в ЦНС, и у животных после удаления ядра шва на­
блюдается типичное поведение, вызванное приемом
ЛСД. Другие регуляторные функции 5-НТ-содер-
жащих нейронов — это сон, регуляция температу­
ры тела, аппетит и нейроэндокринный контроль.
Пептиды
Выделено значительное количество пептидов
ЦНС, которые оказывают большое влияние на по­
ведение животных и на активность отдельных ней­
ронов. Многие из этих пептидов идентифицирова­
ны иммуногистохимическими методами. Среди них
можно назвать опиоидные пептиды (энкефалины,
эндорфины и т. д.), нейротензин, субстанцию Р, со-
матостатин, холецистокинин, вазоактивный инте­
стинальный полипептид, нейропептид Y и тирео-
тропинрилизинг-гормон. Как и в периферической
вегетативной нервной системе, в ЦНС пептиды ча­
сто сосуществуют в одном нейроне с традиционны­
ми непептидными медиаторами. Хорошим приме­
ром подходов, которые использовали для опреде­
ления роли пептидов в ЦНС, является определение
роли субстанции P и ее связей с чувствительными
волокнами. Иммуногистохимические исследования
показали, что субстанция P находится в некоторых
тонких немиелинизированных волокнах первичных
чувствительных нейронов спинного мозга и ствола
мозга. Стимуляция чувствительных нейронов вы­
зывает высвобождение субстанции P в спинном
мозгу. Контакт субстанции P с нейронами спинно­
го мозга возбуждает те из них, которые активиру­
ются болевыми стимулами. Как известно, болевые
стимулы селективно активируют немиелинизиро-
ванные волокна. Считается, что субстанция P иг­
рает роль возбуждающего медиатора этих воло­
кон — проводников болевых импульсов. Субстан­
ция P обладает и другими функциями, так как она
находится во многих областях ЦНС, не отвечающих
за восприятие боли.
Избранная литература
Bloom F. Е. The endorphins: A growing family of
pharmacologically pertinent peptides. Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. 1983; 23: 344.
Bowery N. G., Bittiger H., Olpe H-R. GABAn Recep­
tors in Mammalian Function. Wiley, 1990.
Cooper J. R., Bloom F. E., Roth R. H. TheBiochemical
BasisofNeuropharmacoloey, 6th ed. Oxford Univ.
Press, 1991.
Creese I. Dopamine receptors explained. Trends
Neurosci. 1982; 5: 40.
Eccles J. C. The Physiology of Synapses. Academic
Press, 1964.
Iversen S. D., Iversen L. L. Behavioral Pharmacology,
2nd ed. Oxford Univ. Press, 1979.
Meltzer H. Y. (ed.) Psychopharmacology: The Third
Generation of Progress, Raven Press, 1987.
Shepherd G. M. Neurobiology, 2nd ed. Oxford Univ.
Press, 1988.
 21
Седативные
и снотворные средства
Энтони Дж. Тревор, Уолтер Л. В,эй

Главное клиническое назначение седативных и чая барбитураты и алкоголь. Для таких препаратов
снотворных средств — вызывать седацию (с одно­ превышение необходимой дозы может привести к
временным снижением тревожности) или сон. наркозу. В еще более высоких дозах они подавля­
В силу существующих химических различий клас­ ют дыхательный и вазомоторный центры в продол­
сификация препаратов этой группы строится на ос­ говатом мозгу, приводя к коме и смерти. Отклоне­
нове клинического применения, а не химической ния от линейных зависимостей, показанные для
структуры или механизмов действия. Показания к препарата Б, потребуют относительно большего
их применению очень широки, седативные и снот­ увеличения дозы для достижения глубокого подав­
ворные препараты — одни из наиболее часто при­ ления ЦНС. Это справедливо для большинства пре­
меняемых во всем мире. паратов класса бензодиазепинов вследствие их
большей терапевтической широты; они весьма рас­
пространены в клинике для лечения тревожных
I. Базисная фармакология состояний и расстройств сна.
седативных и снотворных
препаратов Химическая классификация
Бензодиазепины (рис. 21-2) — это основные се­
Седативный (анксиолитический) препарат дол­ дативные и снотворные препараты. Все соединения,
жен снижать ощущение тревоги, обладать успокаи­ представленные на рисунке, относятся к 1,4-бензо-
вающим эффектом, оказывая при этом минималь­ диазепинам. Большинство из них содержит кар-
ное действие на двигательные и мыслительные боксамидную группу в семичленном гетероцикли­
функции. Степень подавления ЦНС, вызванная се­ ческом кольце. Для проявления седативного или
дативным средством, должна быть минимальной.
Снотворное средство должно вызывать сонливость
и облегчать начало и течение сна, максимально
идентичного естественному. Снотворный эффект
связан с более глубоким подавлением ЦНС, чем
седативный. Этого эффекта можно также добиться
с помощью большинства седативных препаратов,
просто увеличивая их дозу.
Действие седативных и снотворных средств ха­
рактеризуется градуальным доэозависимым подав­
лением функции ЦНС. Однако отдельные препа­
раты отличаются по соотношению дозы и степени
подавления ЦНС. Два примера таких дозозависи­
мых отношений показаны на рис. 21-1. Линейная
кривая препарата А типична для многих седатив­ Рис. 21-1. Теоретические кривые зависимости доза-эф­
ных и снотворных средств ранних поколений, вклю­ фект для снотворных и седативных препаратов
412 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
Рис. 21-2. Химические структуры бензодиазепинов
снотворного эффекта требуется замещающее соеди­
нение в 7 положении, например галоген или нитро-
группа. Структуры триазолама и алпразолама
включают дополнительное триазоловое кольцо в
положении 1,2, поэтому их иногда называют триа-
золобензодиазепинами.
Химические структуры более ранних и реже ис­
пользуемых седативных и снотворных препаратов
показаны на рис. 21-3. Барбитураты считаются про­
тотипами всего этого класса препаратов из-за ак­
тивного их использования в прошлом.
Стремление создать новые бензодиазепины и
другие седативные и снотворные средства связано
с попытками избежать нежелательных эффектов
барбитуратов, включая их способность вызывать
психологическую и физическую зависимость. К со­
Глава 21. Седативные и снотворные средства
Рис. 21-3. Химическая структура барбитуратов и иных седативных и снотворных средств
жалению, эти попытки не всегда успешны. Напри­
мер, пиперидиндионы типа глютетимида и мети-
прилона, которые были введены как “небарбитурат-
ные седативы-снотворные”, на самом деле химичес­
ки родственны и по своему действию неотличимы
от барбитуратов. Карбаматы пропавдиола типа меп­
робамата имеют другую химическую структуру, но
идентичны барбитуратам по фармакологическим
свойствам, поэтому их клиническое применение
быстро сокращается. Класс седативных и снотвор­
ных средств включает также вещества простой хи­
мической структуры, например спирты (этанол,
хлоралгидрат) и циклические эфиры. Хлоралгид­
рат и родственные соединения типа трихлорэтано-
ла, а также паральдегид (не показан), еще исполь­
зуются в настоящее время, особенно в стационарах.
В последнее время появились препараты новой хи­
мической структуры. Буспирон (азаспиродекавди-
он) — это анксиолитик, который по эффектам от­
личается от традиционных препаратов. Золпидем,
имидазопиридиновое снотворное средство, не по­
хожее по структуре на бензодиазепины, имеет сход­
ные с ними фармакологические свойства.
Другие классы препаратов, не показанные на
рис. 21-3, также обладают седативным действием.
p-блокаторы, например, эффективны при опреде­
ленных тревожных состояниях и функциональных
нарушениях, особенно тех, при которых значитель­
но выражены соматические и вегетативные симп­
413
томы. Парциальный агонист а2-рецепторов (в том
числе пресинаптических адренорецепторов мозга)
клонидин тоже имеет анксиолитические свойства.
Седативные эффекты можно получить, используя
антипсихотические транквилизаторы, трицикли­
ческие антидепрессанты и антигистаминные препа­
раты. Как описано в соответствующих главах, эти
препараты отличаются от традиционных седатив­
ных и снотворных препаратов и по эффектам, и по
клиническим показаниям к применению. Наиболее
важным является то, что они не дают общей анес­
тезии и фактически не вызывают привыкания. Так
как они часто оказывают значительные эффекты на
периферическую вегетативную нервную систему,
их иногда называют “вегетато-седативными” пре­
паратами. В некоторых снотворных препаратах,
продаваемых без рецепта, присутствуют антигиста­
минные средства. Однако их влияние на вегетатив­
ную нервную систему и большая продолжитель­
ность действия могут привести к нежелательным
побочным эффектам.
Бензодиазепины и барбитураты
Фармакокинетика
А. Абсорбция. Для лечения тревожных состоя­
ний или расстройств сна седативные и снотворные
средства обычно назначают перорально. Бензодиа-
414 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
зепины как слабые основания лучше всего всасы­
ваются в двенадцатиперстной кишке (прй высоких
значениях pH). Их абсорбция зависит от несколь­
ких факторов, включая липофильность. Наиболь­
шую скорость всасывания при приеме внутрь име­
ет триазолам, далее следуют диазепам и активный
метаболит клоразепата, а затем другие распростра­
ненные бензодиазепины. Клоразепат конвертиру­
ется в активную форму (деметилдиазепам) при гид­
ролизе в желудке. Оксазепам и темазепам всасыва­
ются медленнее, чем другие бензодиазепины. Био­
доступность некоторых бензодиазепинов, например
хлордиазепоксида и диазепама, после внутримы­
шечного введения невелика. Барбитураты и пипе-
ридиндионы как слабые кислоты обычно очень
быстро всасываются из желудка и тонкой кишки.
Б. Распределение. Транспорт седативных и
снотворных средств в кровотоке — это динамичес­
кий процесс, при котором молекулы препарата по­
ступают и покидают ткани со скоростью, зависимой
от величины кровотока, градиентов концентрации
и проницаемости биологических барьеров. Раство­
римость в жирах играет основную роль в определе­
нии скорости попадания препарата в ЦНС. Напри­
мер, диазепам и триазолам более липофильны, чем
хлордиазепоксид и лоразепам, поэтому эффекты
последних препаратов на ЦНС отсрочены. Тиобар-
битураты (например, тиопентал), в которых кисло­
род при С2 замещен серой, легко растворимы в жи­
рах, поэтому их действие на ЦНС начинается очень
быстро (глава 24). Мепробамат, напротив, плохо
растворим в жирах и медленно проникает в ЦНС
даже при внутривенном введении.
Перераспределение препарата из ЦНС в другие
ткани является важной характеристикой седатив­
ных и снотворных препаратов. Классические иссле­
дования тиобарбитуратов показали, что они быст­
ро перераспределяются из мозга сначала в хорошо
кровоснабжаемые ткани, в частности скелетные
мышцы, а потом в плохо кровоснабжаемую жиро­
вую ткань. Эти процессы приводят к прекращению
влияния на ЦНС. То же самое справедливо для дру­
гих седативных и снотворных препаратов, включая
бензодиазепины, скорость метаболической транс­
формации и элиминации которых у человека слиш­
ком низкая, чтобы стать причиной сравнительно
быстрого прекращения основных фармакологичес­
ких эффектов.
При назначении бензодиазепинов и других се­
дативных и снотворных средств во время беремен­
ности необходимо учитывать, что жирораствори­
мые препараты могут достигнуть плода через пла­
центарный барьер. Баланс концентраций веществ
между кровыО матери и плода достигается медлен­
нее, чем между центральными сосудами матери и
сосудами ЦНС, отчасти в связи с низким кровото­
ком в плаценте. Однако, если седативные или снот­
ворные средства назначаются незадолго до родов,
они могут подавить жизненные функции у ново­
рожденного.
Бензодиазепины и большинство седативных и
снотворных средств активно связываются с белка­
ми плазмы крови. Например, степень связывания
бензодиазепинов альбуминами плазмы крови
варьирует между 60 и 95 %. Так как только свобод­
ные (несвязанные) молекулы могут проникать в
ЦНС, вытеснение седативных и снотворных средств
из мест связывания в плазме другими препаратами
может изменить их эффект и привести к межгруп-
повым фармакологическим взаимодействиям. Од­
нако есть только единичные клинически значимые
примеры межгрупповых конкурентных взаимодей­
ствий седативных и снотворных средств. Таким
примером является хлоралгидрат, который повы­
шает антикоагулянтные эффекты варфарина, вы­
тесняя его из мест связывания в плазме.
В. Биотрансформация. Перераспределение пре­
парата в тканях (помимо ЦНС) имеет такое же зна­
чение в прекращении действия седативных и снот­
ворных средств на ЦНС, как и его биотрансформа­
ция. Почти всем соединениям этого класса необхо­
дима метаболическая трансформация в водораство­
римые вещества для выведения. Наибольшую зна­
чимость для метаболизма имеет система микросо-
мальных ферментов печени. Только единичные пре­
параты этой группы выводятся из организма в не­
измененном виде, поэтому величина периода полу­
выведения зависит в основном от скорости метабо­
лической трансформации.
I. Бензодиазепины. Все бензодиазепины мета­
болизируются и выводятся печенью. Скорость и
особенности метаболизма несколько различаются
у разных препаратов. Большинство бензодиазепи­
нов подвергается микросомальному окислению (ре­
акции фазы I), включая N-деалкилирование и али­
фатическое гидроксилирование. Затем метаболиты
подвергаются конъюгации (реакции фазы II) под
действием глюкуронозилтрансферазы с образова­
нием глюкуронидов, которые выводятся с мочой.
Однако многие метаболиты бензодиазепинов фазы
Глава 21. Седативные и снотворные средства
I сами являются активными веществами с перио­
дом полувыведения, превышающим таковой у ис­
ходных препаратов.
Как показано на рис. 21-4, деметилдиазепам, пе­
риод полувыведения которого составляет 40-140
часов, является активным метаболитом хлордиазе­
поксида, диазепама, празепама и клоразепата. Де­
метилдиазепам затем трансформируется в активное
соединение оксазепам. Другие активные метаболи­
ты хлордиазепоксида — это деметилхлордиазепок­
сид и демоксепам. Диазепам в основном метаболи­
зируется в деметилдиазепам, а также в темазепам
(не показан на рис. 21-4), который далее частично
переходит в оксазепам. Флуразепам, применяемый
в основном как снотворное средство, окисляется пе­
ченочными ферментами до трех активных метабо­
литов — дезалкилфлуразепама, гидроксиэтилфлу-
разепама и альдегида флуразепама (не показан),
период полувыведения которых варьирует в преде­
лах 30-100 часов. Такие большие периоды полувы­
ведения могут привести к нежелательному чрезмер­
ному угнетению ЦНС и, как следствие, к сонливос­
ти в дневное время. Триазолобензодиазепины (три­
азолам и алпразолам) метаболизируются а-гидро-
ксилированием с образованием веществ, которые
Рис. 21-4. Биотрансформация (метаболизм) бензодиазепинов. (Жирным шрифтом отмечены препараты, применяе­
мые в клинике; * — активные метаболиты.)
415
оказывают очень кратковременный фармакологи­
ческий эффект, так как быстро конъюгируются в не­
активные глюкурониды.
Образование активных метаболитов осложня­
ет исследования фармакокинетики бензодиазепи­
нов, поскольку длительность периода полувыведе­
ния исходного препарата может не совпадать с про­
должительностью фармакологических эффектов.
Te исходные препараты или активные метаболи­
ты, период полувыведения которых продолжите­
лен, вызывают кумулятивные эффекты при прие­
ме нескольких доз. Кумулятивные и следовые эф­
фекты, например дневная сонливость, менее выра­
жены у препаратов типа оксазепама и лоразепама,
имеющих короткие периоды полувыведения или
метаболизируемых сразу до неактивных глюкуро-
нидов. Некоторые фармакокинетические свойства
отдельных бензодиазепинов представлены в
табл. 21-1.
2. Барбитураты. За исключением фенобарбита­
ла только незначительное количество барбитуратов
выделяется в неизмененном виде. Основные мета­
болические пути — это окисление печеночными
ферментами химических групп при С5, которые
различны у всех препаратов. Образуемые спирты,
кислоты и кетоны появляются в моче в виде глю-
куронидов. За несколькими исключениями произ­
водные барбитуратов неактивны. Средняя скорость
печеночного метаболизма зависит от особенностей
препарата, но обычно она медленная (кроме тио-
барбитуратов). Период полувыведения секобарби-
тала и пентобарбитала колеблется между 18 и 48
часами у разных людей. Для фенобарбитала он со­
ставляет 4-5 дней. Многократный прием этих пре­
паратов может привести к кумулятивным эф­
фектам.
Г. Экскреция. Водорастворимые метаболиты
барбитуратов и других седативных и снотворных
средств выводятся в основном почками. В большин­
стве случаев нарушения функции почек не оказы­
вают значительного влияния на выделение исход­
ного препарата. Фенобарбитал выводится с мочой
в неизмененном виде в определенных пределах
(у человека — 20-30 %), при этом скорость выведе­
ния можно повысить ощелачиванием мочи. Ощела­
чивание приводит к повышенной ионизации (фе­
нобарбитал — слабая кислота с рКа = 7.2). В неиз­
мененной форме с мочой выводятся только следо­
вые количества бензодиазепинов и 10 % снотворной
дозы мепробамата.
Д. Факторы, влияющие на биодиспозицию. На
биодиспозицию снотворных и седативных средств
могут влиять различные факторы, в первую очередь
изменения функции печени вследствие болезней
или возраста, а также повышение или снижение
активности микросомальных ферментов под дей­
ствием лекарств.
В целом снижение функции печени приводит к
уменьшению скорости трансформации препаратов,
метаболизируемых окислительными путями.
В группу этих препаратов входят многие бензодиа­
зепины, почти все барбитураты, пиперидиндионы
и мепробамат. У пациентов пожилого возраста и у
больных с тяжелыми заболеваниями печени период
полувыведения этих препаратов обычно значитель­
но длиннее. В таких случаях прием нескольких
обычных доз приводит к избыточным эффектам на
ЦНС. Поэтому дозу таких препаратов у пожилых
пациентов или у больных с нарушениями функций
Глава 21. Седативные и снотворные средства
Гибкость комплекса хлорных каналов и ГАМК-рецепторов
Молекулярная структура хлорного канала,
содержащая ГАМК-рецептор,— это одна из наи­
более гибких систем организма, реагирующих на
лекарственные препараты. Наряду с бензодиа-
зепинами и барбитуратами многие другие пре­
параты, влияющие на ЦНС, связываются с этим
важным каналом.
К другим депрессантам ЦНС относят пропо-
фол (важный внутривенный анестетик),алфак-
солон (стероидный анестетик), некоторые газо­
образные анестетики и ивермектин (противо-
гельминтное средство). Эти препараты усилива­
ют или имитируют эффекты ГАМК. (Следует
заметить, что не доказано, является ли этот ме­
ханизм единственным или главным для приве­
печени принято снижать. Метаболизм путем конъ­
югации с глюкуроновой кислотой в меньшей сте­
пени зависит от возраста или состояния печени, чем
окислительный метаболизм.
Активность микросомальных ферментов печени
может быть повышена у пациентов, длительно при­
нимающих препараты из ранних поколений седа­
тивных и снотворных средств (индукция фермен­
тов, глава 4). Препараты с длительным периодом
полувыведения типа фенобарбитала и мепробама­
та скорее всего приведут к этому эффекту, который
в итоге ускорит их собственный метаболизм и ме­
таболизм других препаратов в печени. Самоиндук­
ция метаболизма — это возможный, но докумен­
тально не доказанный механизм развития толерант­
ности к седативным и снотворным средствам. Уси­
ление биотрансформации других препаратов под
действием барбитуратов — это потенциальный ме­
ханизм развития межгрупповых взаимодействий
препаратов. Длительное применение бензодиазепи­
нов не меняет активности печеночных ферментов.
Фармакодинамика бензодиазепинов
и барбитуратов
А. Молекулярная фармакология ГАМКА-ре-
цептора. Бензодиазепины, барбитураты и новый
седативный и снотворный препарат золпидем свя­
зываются в хлорных каналах с молекулами, выпол­
14. Заказ 3245
417
денных средств). ВехЦества, возбуждающие
ЦНС через хлорйЫе каналы, включают пикро-
токсин и бикукуллйн. Эти конвульсанты напря­
мую блокируют каналы (пикротоксин) или на­
рушают связывание ГАМК (бикукуллин).
Связывание разных лигандов осуществляет­
ся через различные участки макромолекулы ка­
нала. Некоторые препараты взаимодействуют
аллостерически. Например, бензодиазепины
повышают аффинность ГАМК к местам ее свя­
зывания, несмотря на то, что они находятся на
разных субъединицах. Активация связывания
бензодиазепинов, вызываемая барбитуратами,
зависит от анестезирующей активности послед­
них.
няющими функцию ГАМКд-рецепторов, но не с са­
мим местом связывания ГАМК.
Молекулярное клонирование показало, что
ГАМКл-рецептор — это гетероолигомерный гли­
копротеин (200-400 кДа), состоящий по меньшей
мере из трех субъединиц (a, P и у), взаиморасполо­
жение которых до сих пор неизвестно. Было найде­
но несколько разных субъединиц одного типа, на­
пример шесть разных а, четыре (5 и три у. Кроме
того, предполагают существование б-, е- и р-субъ-
единиц,- Хотя а- или (3-субъединицы сами по себе
могут формировать хлорный канал, реагирующий
с ГАМК, для нормальной физиологической и фар­
макологической функции молекулы необходима
комбинация по меньшей мере трех типов субъеди­
ниц (a, P и у). В различных областях ЦНС рецепто­
ры могут иметь строение разного типа (например
CX1, Pi, у2 или Ct3, Pi, у2), и, таким образом, обладать
разными фармакологическими свойствами. Как и
у субъединиц н-холинорецептора (с которым
ГАМКл-рецепторы гомологичны на 15-20 %), у
субъединиц ГАМКд-рецептора есть четыре транс­
мембранных комплекса.
Разнообразие состава рецептора по комбинации
субъединиц говорит о том, что ГАМК может свя­
зываться и с а-, и с р-субъединицами, управляя от­
крытием и закрытием хлорного канала. Для чувст­
вительности рецепторного комплекса к бензодиа-
зепинам необходимо наличие у2-субъединицы, что
418 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
позволяет предположить, что бензодиазепиновый
рецептор расположен на этой структуре или рядом.
Разные комбинации субъединиц меняют чувстви­
тельность к бензодиазепинам и золпидему. Гипоте­
тическая модель комплекса ГАМК-бензодиазепи-
новый рецептор БДП-хлорионный канал показана
на рис. 21-5.
Б. Нейрофармакология. ГАМК — это главный
тормозный нейромедиатор в ЦНС. Электрофизио-
логические исследования показали, что бензодиа­
зепины усиливают ГАМК-передачу в ЦНС (вклю­
чая спинной мозг, гипоталамус, гиппокамп, черную
субстанцию, кору мозжечка и мозга). Бензодиазе­
пины повышают эффективность ГАМК-ергическо-
го синаптического торможения (через гиперполя­
ризацию мембраны), что приводит к снижению кри­
тической нейрональной активности во многих зо­
нах мозга. Бензодиазепины не замещают ГАМК, но
Рис. 21-5. Гипотетическая модель макромолекулярного
комплекса ГАМКл-рецептор-хлорионный канал. Это ге-
тероолигомерный гликопротеиновый комплекс, который
скорее всего состоит из 5 или более трансмембранных
субъединиц. ГАМК может связываться с а- и с
Р-субъединицами, вызывая открытие хлорионного кана­
ла с последующей гиперполяризацией мембраны. Связы­
вание бензодиазепинов с у-субъединицей или с частью
а-субъединицы, находящейся под влиянием у-субъедини-
цы, облегчает открытие канала, но не оказывает прямого
влияния на ток ионов хлора. (Из: Zorumsky С. F., Isen-
berg К. Е. Insights into the structure and functions of
GABA-benzodiazepine receptors: Ion channels and psychia­
try. Am. J. Psychiatry 1991; 148; 162.)
усиливают эффекты ее действия без прямой акти­
вации ГАМКл-рецепторов или связанных с ними
хлорионных каналов.
Повышение тока ионов хлора, вызванное взаи­
модействием бензодиазепинов с ГАМК, связано
с повышением частоты открытий каналов
(рис. 21-6). Этот эффект может быть ассоциирован
в частности с увеличением аффинности к ГАМК.
Барбитураты также облегчают действие ГАМК
в разных отделах ЦНС, но в отличие от бензодиа­
зепинов они повышают длительность периода от­
крытия ГАМК-зависимых каналов (рис. 21-6).
В высоких концентрациях барбитураты могут быть
ГАМК-миметиками, напрямую активирующими
хлорионные каналы. Эти эффекты опосредуются
через участки рецепторов, отличные от мест связы­
вания бензодиазепинов. Барбитураты менее селек­
тивны в своем действии, чем бензодиазепины, так
как они параллельно с влиянием на ГАМК-переда­
чу подавляют эффекты возбуждающих аминокис­
лот и оказывают действие на внесинаптические
мембраны. Такое множество точек приложения бар­
битуратов может лежать в основе их способности
вызывать хирургическую анестезию (глава 24). Это
также объясняет выраженный центральный тормоз­
ный эффект, что сужает терапевтический диапазон
барбитуратов по сравнению с бензодиазепинами.
Действие других седативных и снотворных препа­
ратов типа мепробамата изучено хуже, но скорее
всего оно не связано с ГАМК-передачей.
В. Лиганды бензодиазепиновых рецепторов.
Найдены три типа взаимодействия лигандов и бен­
зодиазепиновых рецепторов. Агонисты (I) облег­
чают действие ГАМК. Это в первую очередь — бен­
зодиазепины, применяемые в клинике и обладаю­
щие анксиолитическим и антиконвульсивным эф­
фектами. Существуют также и эндогенные агонис­
ты. Так, бензодиазепиноподобные вещества были
выделены из мозга животных, никогда не получав­
ших подобные препараты, а бензодиазепиноподоб-
ная иммунореактивность определена в тканях моз­
га человека, фиксированных в парафине за 15 лет
до синтеза первого бензодиазепина. Были найдены
и эндогенные небензодиазепиновые молекулы,
имеющие аффинитет к бензодиазепиновым рецеп­
торам. Такие “эндозепины" облегчают ГАМК-регу-
лируемое открытие и закрытие хлорионных кана­
лов в клеточной культуре нейронов. В качестве при­
мера антагонистов (2) можно привести производ­
ное бензодиазепинов флумазенил, который блоки­
Глава 21. Седативные и снотворные средства 419

Рис. 21-6. Пэтч-кламп-регистрация одноканальных ГАМК-вызванныхтоков в нейронах спинного мозга мыши. А. Кон­
троль. Б. Открытие канала (отклонения книзу), вызванное ГАМК. В. Диазепам повышает частоту открытий канала
без влияния на его длительность. Г. Фенобарбитал продлевает длительность открытия канала без влияния на частоту.
(Twyman R.E. et al. Differential regulation of GABA receptor channels by diazepam and phenobarbital. Ann. Neurol. 1989;
25; 213.)

рует их действие, но не влияет на эффекты барби­ колении вызывали растормаживание поведения,

туратов,.мепробамата и этанола. Определенные эн­
догенные соединения, например диазепамсвязыва-
ющий ингибитор, также могут блокировать взаимо­
действие бензодиазепинов со своими рецепторами.
Инверсные агонисты (3) вызывают тревогу и су­
дороги — эффекты, которые были найдены у не­
скольких веществ, особенно у p-карболинов, напри­
мер n-бутил-р-карболин-З-карбоксилата. Кроме
своего прямого действия, эти молекулы могут бло­
кировать эффекты бензодиазепинов.
Г. Эффекты на органном уровне.
1. Седация. Седация — это подавление реакции
на постоянные раздражители со снижением уров­
ня спонтанной активности и мышления. Эти пове­
денческие изменения происходят уже при приеме
минимальных доз седативных и снотворных
средств. Еще не известно, являются ли анксиоли-
тические эффекты проявлениями седативного дей­
ствия. В эксперименте на животных бензодиазепи­
ны и седативно-снотворные препараты ранних по­
подавленного наказанием, и этот эффект прирав­
нивали к анксиолитическому. Однако это действие
более соответствует общему растормаживающему
поведенческому эффекту препаратов, ведущему к
эйфории, нарушению суждений и потере самоконт­
роля, который может появиться при приеме доз, до­
статочных для анксиолитического эффекта. Боль­
шинство седативных и снотворных средств облада­
ют подобным действием у животных, однако бен­
зодиазепины вызывают его в дозах, приводящих
лишь к минимальному подавлению ЦНС. Антипси­
хотические препараты и трициклические антидеп­
рессанты, обладающие седативными свойствами, не
эффективны на этой экспериментальной модели.
Бензодиазепины в седативных дозах могут вызвать
антероградный амнестический эффект (невозмож­
ность вспомнить случившееся во время действия
препарата).
2. Снотворное действие. Все седативные и снот­
ворные средства вызывают сон при приеме доста­
420 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
точных доз. Нормальный сон состоит из определен­
ных стадий в соответствии с тремя физиологичес­
кими тестами — электроэнцефалографией, электро­
миографией и электронистагмографией (регистра­
ция латеральных движений глазных яблок). Осно­
вываясь на показателях тестов, можно выделить два
основных типа сна: сон с медленными движениями
глаз (МДГ), составляющий 70-75 % общей продол­
жительности сна, и сон с быстрыми движениями
глаз (БДГ). БДГ- и МДГ-сон возникают циклами с
интервалом приблизительно в 90 минут. При БДГ-
типе сна регистрируется большинство сновидений.
МДГ-сон проходит в четыре стадии (1-4), большую
часть (50 %) составляет вторая стадия. За ней сле­
дует 5- или медленноволновой сон (стадии 3 и 4), в
момент которого могут проявляться сомнамбулизм
и возникать ночные кошмары.
Влияние препаратов на стадии сна активно изу­
чалось в основном на здоровых добровольцах, а не
на пациентах с нарушениями сна. Эффективность
седативных и снотворных средств зависит от не­
скольких факторов, например от особенностей пре­
парата, дозы, частоты приема. Существуют исклю­
чения из правил, но обычно эффекты седативных и
снотворных средств на нормальный сон таковы:
I) снижается длительность периода засыпания (ла­
тентный период наступления сна); 2) продлевает­
ся стадия 2 МДГ-сна; 3) укорачивается стадия мед­
ленноволнового сна и 4) уменьшается длительность
БДГ-сна.
Более быстрое начало сна и продление второй
стадии считаются клинически полезными эффек­
тами. Важность же влияния на БДГ- и медленно­
волновой сон пока не ясна. Использование седатив­
ных и снотворных средств в течение недели и бо­
лее приводит к развитию толерантности к их влия­
нию на сон. Синдром отмены после долгого приме­
нения препаратов может привести к повышению
частоты возникновения и длительности БДГ-сна.
3. Анестезия. Как показано на рис. 21-1, неко­
торые седативные и снотворные средства в высо­
ких дозах могут подавить ЦНС до стадии общей
анестезии (глава 24). Однако достоинства опреде­
ленного препарата как дополнения к наркозу зави­
сят в основном от химических свойств, определяю­
щих быстроту начала и длительность эффекта. Сре­
ди барбитуратов тиопентал и метогекситал очень
хорошо растворимы в жирах и быстро проникают в
мозг после внутривенного введения. Быстрое пере­
распределение между тканями приводит к кратко­
сти действия этих препаратов, поэтому они удобны
для наркоза.
Некоторые бензодиазепины (включая диазепам
и мидазолам) используются для наркоза внутривен­
но (глава 24), но их способность самостоятельно вы­
зывать полноценный хирургический наркоз не до­
казана. Это подтверждается тем, что применяя бен­
зодиазепины, нельзя снизить до нуля минимальную
альвеолярную концентрацию другого анестетика.
Интересно, что большие дозы бензодиазепинов,
назначенных как дополнение к общей анестезии,
могут содействовать возникновению персистирую-
щей постнаркозной респираторной депрессии. Это,
видимо, связано с их сравнительно коротким перио­
дом полувыведейия и с образованием активных
метаболитов.
4. Противосудорожный эффект. Большинство
седативных и снотворных средств способно подав­
лять развитие и распространение эпилептической
активности в ЦНС. Они обладают некоторой селек­
тивностью в том смысле, что могут оказывать про­
тивосудорожный эффект без значительного подав­
ления ЦНС, то есть при сохраненной умственной и
физической активности. Некоторые бензодиазепи­
ны, включая клоназепам, нитразепам, лоразепам и
диазепам, обладают селективным действием, ис­
пользуемым для профилактики развития судорож­
ных состояний (глава 23). Из барбитуратов для ле­
чения grand mal (больших эпилептических припад­
ков) и джексоновской эпилепсии эффективны фе­
нобарбитал и метарбитал (который в организме
превращается в фенобарбитал).
5. Миорелаксация. Некоторые седативные и
снотворные средства, особенно относящиеся к кар-
баматной и бензодиазепиновой группам, оказыва­
ют ингибирующий эффект на полисинаптические
рефлексы и передачу по вставочным нейронам, а в
высоких дозах могут подавлять проведение по ске­
летному нервно-мышечному соединению. Такие се­
лективные эффекты, приводящие к миорелаксации,
легко продемонстрировать на животных, и они мо­
гут применяться при мышечных спазмах или забо­
леваниях суставов (раздел “Клиническая фармако­
логия седативных и снотворных средств”).
6. Действие на дыхание и сердечно-сосудистую
систему. В снотворных дозах у здоровых пациен­
тов рассматриваемые препараты практически не
нарушают естественного дыхания. Однако у боль­
ных с обструктивными заболеваниями легких се­
дативные и снотворные средства даже в терапевти­
Глава 21. Седативные и снотворные средства
ческих дозах могут вызвать значительную респира­
торную депрессию. Эффект зависит от дозы; угне­
тение дыхательного центра продолговатого мозга —
это основная причина смерти после передозировки
седативных и снотворных средств.
В дозах, не превышающих снотворные, значи­
тельные эффекты на сердечно-сосудистую систему
у здоровых людей отсутствуют. При гиповолемии,
застойной сердечной недостаточности и других за­
болеваниях, нарушающих функцию сердечно-сосу­
дистой сисемы, обычные дозы седативных и сно­
творных средств могут вызвать сердечно-сосудис­
тую депрессию за счет действия на вазомоторные
центры продолговатого мозга. Токсические дозы
могут угнетать сократимость миокарда и сосудис­
тый тонус за счет центральных и периферических
эффектов препаратов и приводить к циркулятор­
ному коллапсу. Дыхательные и сердечно-сосудис­
тые эффекты более выражены, когда седативные и
снотворные средства назначаются внутривенно.
Толерантность. Психическая
и физическая зависимость
Толерантность — снижение реакции на препа­
рат вследствие его длительного применения — это
частое явление при применении снотворных и се­
дативных средств. В некоторых случаях она может
привести к необходимости повышать дозу, чтобы
продолжить симптоматическое лечение препаратом
или чтобы вызвать сон. Важно понимать, что меж­
ду описываемыми здесь седативными и снотворны­
ми средствами, а также между ними и этанолом
(глава 22) возникает частичная кросс-толерант­
ность. Механизмы развития толерантности к седа­
тивным и снотворным средствам недостаточно из­
вестны. Возможно, они связаны с изменением ско­
рости метаболической инактивации при длитель­
ном применении (метаболическая толерантность)
барбитуратов, однако для большинства седативных
и снотворных средств исключительно важную роль
играет снижение реактивности нервной системы
(фармакодинамическая толерантность).
Полезные свойства (уменьшение тревоги, воз­
никновение эйфории, растормаживание и индукция
сна) привели к избыточному применению седатив­
ных и снотворных средств (глава 31). Последствия
злоупотребления этими препаратами делятся на
психологические и физиологические. Психологи­
ческий компонент может исходно выглядеть как
421
невротическое поведение, которое трудно отличить
от поведения закоренелого кофеиниста или куриль­
щика. Когда пациент начинает ощущать необходи­
мость приема седативных и снотворных средств, то
возникают более серьезные осложнения, включаю­
щие физическую зависимость и толерантность.
Физическая зависимость может быть охаракте­
ризована как измененное физиологическое состоя­
ние, требующее постоянного приема препарата для
предотвращения абстинентного синдрома или
синдрома отмены. Для седативных и снотворных
средств этот синдром характеризуется повышенной
тревожностью, бессонйцей, возбудимостью ЦНС,
которая может перерасти в судороги. Длительный
прием любых седативных и снотворных средств
может вызвать физическую зависимость. Тем не
менее тяжесть абстинентных симптомов зависит от
конкретного препарата и от того, какую дозу полу­
чал пациент непосредственно перед прекращением
приема. Чем выше была доза, тем выраженнее аб­
стинентные симптомы. Разница по степени их тя­
жести зависит от периода полувыведения препара­
та. Так, медленно выводимые препараты достаточ­
но долго остаются в организме. Это смягчает про­
явления абстинентного синдрома и обеспечивает
постепенную отмену лекарств. Использование ме­
дикаментов с очень коротким периодом полувыве­
дения для получения снотворного эффекта может
привести к возникновению абстинентных симпто­
мов даже между отдельными приемами препарата.
Например, триазолам — бензодиазепин с периодом
полувыведения около 4 часов, может вызывать
дневную тревожность в тех случаях, когда он ис­
пользуется как снотворное средство.
Антагонисты бензодиазепинов:
флумазенил
Флумазенил — это один из нескольких произ­
водных 1,4-бензодиазепинов с высокой аффиннос­
тью к бензодиазепиновым рецепторам, действую­
щий как конкурентный антагонист. Это единствен­
ный антагонист бензодиазепиновых рецепторов, ис­
пользуемый в клинике в настоящее время. Он бло­
кирует многие эффекты бензодиазепинов, но не
препятствует действию на ЦНС других седативных
и снотворных средств, этанола, опиоидов или об­
щих анестетиков. Флумазенил разрешен к приме­
нению для устранения депрессии ЦНС при пере­
422 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
дозировке бензодиазепинов и после их применения
для анестезии и в диагностических целях. Препа­
рат снимает седативное действие бензодиазепинов,
но его эффект на вызванную бензодиазепинами рес­
пираторную депрессию менее предсказуем. Времен­
ное улучшение состояния сознания и мышления
возникало при приеме флумазенила на фоне пече­
ночной энцефалопатии. При внутривенном введе­
нии он действует быстро, но непродолжительно (пе­
риод полувыведения 0.7-1.3 часа) вследствие быст­
рого печеночного клиренса. Так как действие всех
бензодиазепинов длится дольше, чем действие флу­
мазенила, то седативный эффект восстанавливает­
ся, и требуется повторная инъекция флумазенила.
Побочные эффекты препарата включают возбуж­
дение, затуманивание сознания, головокружение и
тошноту. Флумазенил может вызывать очень тяже­
лый абстинентный синдром у пациентов с физичес­
кой зависимостью от бензодиазепинов. У больных,
принимающих бензодиазепины вместе с трицикли-
ческими антидепрессантами, назначение флумазе­
нила может привести к развитию судорог и арит­
мий.
Новые седативные
и снотворные средства
Хотя бензодиазепины по-прежнему считаются
препаратами выбора для лечения тревожных состоя­
ний и бессонницы, к числу их фармакологических
эффектов относятся седация и сонливость, синер­
гизм с другими препаратами (особенно алкоголем)
в торможении ЦНС и развитие зависимости при
длительном применении. У анксиолитиков, которые
действуют не через ГАМК-ергические системы, эти
проявления менее выражены. Было исследовано
несколько таких новых небензодиазепинов, в том
числе буспирон. Другой новый препарат — золпи-
дем действует на бензодиазепиновый рецептор, хотя
по структуре отличается от бензодиазепинов.
Буспирон
Буспирон снижает тревожность, не оказывая
значительного седативного действия. В отличие от
бензодиазепинов он не обладает снотворным, про-
тивосудорожным или миорелаксантным свойства­
ми. Буспирон не действует на ГАМК-ергические
системы, но оказывает анксиолитический эффект
в качестве парциального агониста 5-НТ(д-рецепто­
ров. Этот препарат не снимает синдром отмены бен­
зодиазепинов или других седативных или снотвор­
ных средств и имеет низкий потенциал зависимос­
ти. Буспирон не потенцирует торможение ЦНС,
вызванное другими седативными или снотворны­
ми средствами, этанолом или трициклическими ан­
тидепрессантами. В отличие от бензодиазепинов
анксиолитические эффекты буспирона достигают
максимума в течение недели, поэтому его применя­
ют только при общих тревожных состояниях. Для
лечения панических состояний буспирон неэффек­
тивен.
Буспирон быстро всасывается в желудочно-ки­
шечном тракте, но затем подвергается значитель­
ным превращениям (эффект первого прохожде­
Глава 21. Седативные и снотворные средства
ния). Время его полувыведения 2-4 часа; свобод­
ного препарата в моче почти не находят. Печеноч­
ные ферменты метаболизируют препарат путем
гидроксилирования и N-деалкилирования с обра­
зованием нескольких производных, обладающих
следовой фармакологической активностью. Дис­
функция печени может снизить клиренс препарата.
Буспирон вызывает меньше психомоторных на­
рушений, чем диазепам, и не препятствует вожде­
нию автомобиля, однако тахикардия, сердцебиения,
нервозность, желудочно-кишечные нарушения и
парестезии возникают чаще, чем при приеме бензо­
диазепинов.
У больных, принимающих одновременно с бус-
пироном ингибиторы моноаминоксидазы, может
повышаться артериальное давление.
В настоящее время исследуется несколько раз­
работанных аналогов буспирона (например, ипса-
пирон, гепирон, тандоспирон).
Золпидем
Золпидем — это производное имидазопиридина,
структурно отличающееся от бензодиазепинов.
Препарат связывается с бензодиазепиновыми ре­
цепторами и скорее всего имеет сходные с бензодиа-
зепинами механизмы действия по облегчению
ГАМК-передачи. При краткосрочном лечении бес­
сонницы эффективность и побочные эффекты зол-
пидема сходны с таковыми у триазолама. Инфор­
мация о возникновении толерантности и зависимо­
сти при продолжительном применении золпидема
отсутствует. Препарат быстро метаболизируется
печенью и имеет период полувыведения, равный
приблизительно 2-4 часам. При нарушениях функ­
ции печени и для пожилых больных рекомендует­
ся снижать дозы.
Седативные и снотворные
средства предыдущих
поколений
К этой группе препаратов относятся спирты
(этхлорвинол, хлоралгидрат), пиперидиндионы
(глютетимид, метиприлон), карбаматы (мепроба­
мат) и даже неорганический ион бромида. Несмот­
ря на дешевизну, они редко применяются в клини­
ке. О молекулярных механизмах действия извест­
но немного. Большинство из этих препаратов био-
423
трансформируются печеночными ферментами до
более водорастворимых соединений. Трихлорэта-
нол — это фармакологически активный метаболит
хлоралгидрата с периодом полувыведения 6-10
часов. Однако его токсическое производное, три-
хлоруксусная кислота, выводится очень медленно
и может накапливаться в организме при регуляр­
ном приеме хлоралгидрата. Более того, существует
мнение о возможной канцерогенное™ хлоралгид­
рата или его метаболитов, поэтому следует воздер­
жаться от использования препарата до выяснения
этого вопроса,
II, Клиническая
фармакология седативных
и снотворных средств
Лечение тревожных состояний
Психологические, поведенческие и физиологи­
ческие проявления тревожности принимают раз­
личные формы. Классическое психическое осозна­
ние чувства тревоги сопровождается психическим
и моторным напряжением и автономной гиперак­
тивностью. До назначения седативных и снотвор­
ных средств необходимо внимательно проанализи­
ровать все симптомы. Тревожность часто возника­
ет вторично, на почве органических заболеваний
(острого инфаркта миокарда, стенокардии, язвен­
ной болезни желудка и двенадцатиперстной киш­
ки и т. д.), требующих специфической терапии. Дру­
гая группа вторичных тревожных состояний (ситуа­
ционные тревожные состояния) связана с ситуаци­
ями, которые происходят в жизни всего один или
несколько раз (пугающая медицинская ил и стома­
тологическая процедура, болезнь в семье или дру­
гая трагедия). Несмотря на то, что ситуационные
тревожные состояния имеют тенденцию к само­
ограничению, кратковременное применение седа­
тивных средств может быть важным для их лече­
ния и для лечения некоторых сопряженных с ними
проявлений. Правильным и рациональным являет­
ся также применение седативных и снотворных
средств для премедикации перед операцией или
какой-то неприятной медицинской процедурой
(табл. 21-2). Если основной жалобой пациента яв­
ляется хроническое тревожное состояние, то для
принятия решения о правильности диагноза и не-
424 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ТАБЛИЦА 21 -2. Клиническое применение
седативных и снотворных средств
Снятие тревожности
Снотворный эффект
Седация и амнезия перед медицинскими и хирурги­
ческими процедурами
Лечение эпилепсии и других судорожных состояний
Как компонент сбалансированной анестезии при вну­
тривенном введении
Для профилактики синдрома отмены этанола или дру­
гих седативных и снотворных средств
Для миорелаксации при специфических нервно-мы­
шечных заболеваниях
Для диагностики и для лечения в психиатрии
обходимости медикаментозного лечения следует
воспользоваться Диагностическим и статистичес­
ким руководством по психический заболеваниям
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
DSMIII-R). Например, чрезмерная или несоответ­
ствующая ситуации тревожность относительно
жизненных обстоятельств (генерализованные тре­
вожные состояния), панические расстройства и аго­
рафобия поддаются лекарственной терапии, осо­
бенно в сочетании с психотерапией. В некоторых
случаях тревожность может быть симптомом дру­
гих психических проблем, которые потребуют ле­
чения трициклическими антидепрессантами или
антипсихотическими препаратами.
Бензодиазепины — это препараты, наиболее час­
то используемые для лечения тревожных состоя­
ний. В 1991 г., например, алпразолам был на пятом
месте в числе самых часто назначаемых препаратов
в США, а лоразепам и диазепам попали на 18 и 20
места соответственно (среди препаратов-генери­
ков). Многие седативные средства могут оказать
анксиолитический эффект, и бывает трудно дока­
зать превосходство одного препарата над другим.
Поэтому предпочтение определенного препарата
часто зависит от других причин, а не от анксиоли-
тического эффекта. Исключением из общего пра­
вила является алпразолам, который особенно эф­
фективен в терапии панических состояний и агора­
фобий, проявляя большую селективность в этом
отношении, чем другие бензодиазепины. Выбор
бензодиазепина основывается на нескольких основ­
ных фармакологических принципах: I) сравнитель­
но высокий терапевтический индекс (препарат Б на
рис. 21-1) плюс возможность использования флу­
мазенила в случае их передозировки; 2) низкий
риск лекарственных взаимодействий, связанный с
индукцией печеночных ферментов; 3) низкая ско­
рость выведения, которая может продлевать эффек­
ты на ЦНС; 4) низкий риск физической зависимос­
ти с минимальными симптомами отмены.
Недостатки бензодиазепинов — это наличие тен­
денции к развитию психологической зависимости,
образование активных метаболитов, амнесгический
эффект и высокая стоимость. Бензодиазепины уси­
ливают депрессию ЦНС при совместном примене­
нии с другими препаратами седативно-снотворной
группы, включая этанол. Исключением является бус­
пирон. Пациента необходимо предупреждать о воз­
можности такого осложнения, чтобы избежать
проблем с выполнением действий, требующих вы­
сокого уровня бодрствования и двигательной
координации.
Основное правило применения этих препара­
тов — использование выбранного препарата с осто­
рожностью, чтобы избежать побочных эффектов.
Принимаемые дозы не должны влиять на мысли­
тельные и двигательные функции в рабочее время.
Некоторым пациентам удобнее, когда большую
часть суточной дозы они принимают перед сном, а
днем — только маленькие. Следует стремиться на­
значать препарат на короткое время, так как долго­
срочный прием оправдан только в определенных
случаях. Врачу необходимо оценивать эффектив­
ность препарата по субъективным ощущениям па­
циента, поскольку концентрации лекарств в плаз­
ме слишком широко варьируют, чтобы быть инди­
каторным показателем. Следует избегать комбини­
рованной анксиолитической терапии, кроме того,
пациентов необходимо предупреждать об опаснос­
ти приема алкоголя и некоторых препаратов, про­
дающихся без рецепта (глава 65).
Хотя еще используются фенобарбитал, мепро­
бамат и средства, подавляющие вегетативные функ­
ции (гидроксизин, дифенгидрамин), но они уже
почти полностью и оправданно заменены бензо-
диазепинами.
При некоторых ситуациях в качестве анксиоли-
тических средств практикуется применение
p-блокаторов (например, пропранолола). Гипер-
реактивносгь симпатической нервной системы, свя­
занная с тревожностью, хорошо подавляется р-бло-
каторами, кроме того, отмечается некоторое облег­
чение и несоматического компонента тревоги. Срав­
нение эффектов p-блокаторов и бензодиазепинов не
Глава 21. Седативные и снотворные средства
выявило значительной терапевтической разницы,
которая дифференцировала бы показания к приме­
нению этих препаратов. Побочные эффекты (3-бло-
каторов на ЦНС включают сонливость, красочные
сны и галлюцинации.
Антигипертензивный препарат клонидин тоже
использовался в лечении тревожных состояний,
в частности панических приступов. Сопутствующее
лечение а-адреноблокаторами (в том числе и три-
циклическими антидепрессантами) может снизить
эффекты клонидина. Синдром отмены клонидина
после продолжительного лечения, особенно в вы­
соких дозах, приводит к угрожающим жизни гипер­
тоническим кризам (глава 11).
Лечение нарушений сна
Нарушения сна отличаются большим разнооб­
разием, включающим трудности с засыпанием, час­
тые ночные пробуждения, короткую продолжитель­
ность сна и “неосвежающий” сон. Бессонница — это
серьезная жалоба, требующая внимательного выяв­
ления причин (органических, психологических, си­
туационных и т. д.), которые можно лечить без снот­
ворных препаратов. Нефармакологические методы
лечения — это правильная диета и физические уп­
ражнения, исключение возбуждающих факторов
перед сном, комфортная постель, отход ко сну в
одно и то же время. Однако иногда пациенту тре­
буется на короткое время седативно-снотворное
средство. Следует заметить, что прекращение при­
менения препарата любой группы может вызвать
бессонницу по механизму отмены.
Часто появляющиеся сведения о превосходстве
какого-либо препарата в связи с его селективным
действием на определенные фазы сна не достовер­
ны, так как мало что известно о функциях фаз сна.
ТАБЛИЦА 21 -3. Дозы препаратов, обычно применяемых для седации и в качестве снотворных
Седативное действие
Препарат Доза
Алпразолам (Ксанакс) 0.25-0.5 мг 2-3 раза в день
Хлордиазепоксид (Либриум) 10-20 мг 2-3 раза в день
Клоразепат(Транксен) 5-7.5 мг 2 раза в день
Диазепам (Валиум) 5 мг 2 раза в день
Лоразепам (Ативан) 1 -2 мг 1 -2 раза в день
Оксазепам (Серакс) 15-30 мг 3-4 раза в день
Фенобарбитал 15-30 мг 2-3 раза в день
Празепам (Центракс) 10-20мг 2-3 раза в день
425
Очевидно, что самой важной оценкой эффекта пре­
парата являются клинические критерии. К сожале­
нию, еще не создано идеального снотворного сред­
ства, которое бы вызывало сон, не меняя в то же
время его естественную структуру. Идеальный пре­
парат должен быстро (короткий латентный период)
вызывать сон достаточной продолжительности с
минимальной последующей сонливостью, дисфо­
рией и психической или двигательной заторможен­
ностью на следующий день. Еще применяются пре­
параты прошлых поколений типа хлоралгидрата,
секобарбитала и пентобарбитала, но обычно пред­
почтение отдается бензодиазепинам. Следовая се­
дация в течение следующего дня более часто воз­
никает при приеме тех препаратов, у которых бо­
лее продолжителен период полувыведения и кото­
рые трансформируются в активные метаболиты,
как например флуразепам. Однако длительность
эффекта короткодействующих препаратов типа
триазолама, наиболее часто применяемого снотвор­
ного препарата в США, может быть слишком мала,
и пациенты могут просыпаться очень рано. При
ежедневном применении снотворных средств воз­
никает толерантность, требующая повышения дозы
для достижения желаемого эффекта. Следует пом­
нить, что при развитии физической зависимости
прекращение приема короткодействующих препа­
ратов вызывает более серьезные симптомы отмены,
которые могут включать тревожность и бессонни­
цу, двигательное беспокойство, повышение рефлек­
торной активности и, возможно, судороги. Все бен­
зодиазепины в какой-то степени вызывают антеро-
градную амнезию. Препараты, обычно применяе­
мые для седативного и снотворного эффектов, и их
рекомендуемые дозы приведены в таблице 21-3.
Внимание ! Длительный прием снотворных средств —
это необоснованная и опасная практика.
Снотворное действие
Препарат Доза (перед сном)
Хлоралгидрат 500-1000 мг
Флуразепам (Далман) 15-30 мг
Лоразепам (Ативан) 2-4 мг
Фенобарбитал 100-200 мг
Секобарбитал 100-200 мг
Темазепам (Ресторил) 10-30 мг
Триазолам (Халцион) 0.125-0.5 мг
426 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Другие терапевтические низкие дозы могут привести к сонливости, наруше­

нию суждений, затруднению моторных функций,
показания снижению работоспособности, иногда со значитель­
ным влиянием на навыки вождения автомобиля, к
В таблице 21-2 представлены основные показа­
изменению личных отношений. Бензодиазепины
ния к применению npenapaf ов седативного и снот­
вызывают значительную дозозависимую антеро-
ворного действия. Описание средств, используемых
градную амнезию. Эти препараты влияют на спо­
для лечения судорог и для внутривенного наркоза,
собности к приобретению новых знаний, особенно
приводится в главах 23 и 24.
если это требует напряжения мыслительных про­
Для получения седативных и возможных амне-
цессов, но эффективность использования ранее по­
стических эффектов во время терапевтических или
лученной информации не изменяется. Этим пользу­
хирургических процедур, например эндоскопии и
ются при проведении неприятных процедур, напри­
бронхоскопии, а также для премедикации перед
мер эндоскопии, так как правильно подобранная
анестезией предпочтительно используют седатив­
доза позволяет врачу поддерживать контакт с боль­
ные препараты короткого действия. При тщатель­
ным во время процедуры, но воспоминаний о про­
ном контроле за применением риск случайной или
цедуре не остается. Нередко наблюдаются остаточ­
неслучайной передозировки ниже, чем при амбула­
ные эффекты препаратов, особенно длительнодей­
торном назначении препарата, поэтому барбитура­
ствующих, принимаемых при нарушениях сна. По­
ты используются в этих целях так же часто, как и
жилым больным, более чувствительным к эффек­
другие седативные и снотворные средства.
там седативных и снотворных препаратов, назна­
Препараты длительного действия (диазепам и в
чают только половинные дозы. Самая частая при­
меньшей степени хлордиазепоксид или фенобарби­
чина обратимых нарушений сознания у пожилых
тал) используют в прогрессивно снижаемых дозах
людей — это передозировка седативных и снотвор­
в случае развития синдрома отмены при физичес­
ных препаратов. При приеме высоких доз токсич­
кой зависимости от этанола или других седативных
ность может проявляться в виде повышенной сон­
и снотворных средств.
ливости, ощущения утомления, а иногда напоми­
Мепробамат и бензодиазепины часто применя­
нает интоксикацию этанолом. Разделение лечебных
ют как центральные миорелаксанты, несмотря на
эффектов от побочных затруднено у лекарств, для
отсутствие достаточного количества данных, под­
которых кривая доза-эффект выглядит, как у пре­
тверждающих их эффективность без сопутствую­
парата А на рис. 21-1, например барбитуратов и пи-
щей седации. Возможным исключением является
перидиндионов. Нежелательная депрессия ЦНС
диазепам, который хорошо расслабляет скелетные
часто возникает при слишком длительном лечении,
мышцы при спастичности центрального генеза (гла­
а также при применении препаратов с большим пе­
ва 26).
риодом полувыведения или образующих активные
В психиатрии бензодиазепины, кроме терапии
метаболиты. Врачи должны учитывать вариабель­
тревожных состояний, назначают для начального
ность доз, вызывающих побочные эффекты. У од­
лечения мании, а также для лечения больных с де­
ного больного сравнительно низкая доза может при­
прессивными расстройствами (алпразолам). Седа­
вести к значительному подавлению ЦНС, у друго­
тивные и снотворные средства иногда используют-
го подобное состояние может быть вызвано только
ся для диагностики в неврологии и психиатрии.
в 2-3 раза более высокой дозой. Такая вариабель­
ность более выражена у больных с сердечно-сосу­
Клиническая токсикология дистыми, легочными заболеваниями, поражениями
седативных и снотворных печени и у пожилых людей.
Седативные и снотворные препараты из-за сво­
средств ей доступности чаще других используются при
умышленных передозировках. В этом отношении
Прямое токсическое действие
бензодиазепины считаются сравнительно безопас­
Многие из побочных эффектов препаратов это­ ными препаратами, так как у них кривая зависимо­
го класса вызваны дозозависимой депрессией функ­ сти доза-эффект более пологая. Эпидемиологичес­
ций ЦНС. У амбулаторных пациентов достаточно кие исследования смертей, связанных с передози-
Глава 21. Седативные и снотворные средства
ровной препаратов, подтверждают это. Так, в одном
исследовании отмечали 0.3 смертей на миллион таб­
леток диазепама и 11.6 смертей на миллион капсул
секобарбитала. Конечно, многие другие факторы
тоже оказывают свое влияние, например сопутст­
вующие эффекты этанола. Известно, что самые
серьезные случаи передозировок, случайных и на­
меренных, связаны с применением нескольких пре­
паратов одновременно. В этой ситуации бензодиа­
зепины в комбинациях с другими препаратами мо­
гут оказаться далеко не безвредными.
Летальная доза любого седативно-снотворного
препарата варьирует в зависимости от пациента и
многих других обстоятельств (глава 60, том 2). Если
о передозировке стало известно рано и начато сво­
евременное лечение, то летальный исход возника­
ет редко, даже при приеме очень высоких доз. С дру­
гой стороны, для большинства седативных и снот­
ворных средств, кроме бензодиазепинов, доза, все­
го в 10 раз превышающая снотворную, может стать
летальной, если вовремя не приняты меры. При тя­
желой интоксикации у больного, которому не ока­
зана помощь, центральная респираторная депрес­
сия может осложняться аспирацией желудочного
содержимого, что еще более вероятно при сопут­
ствующем приеме этанола. Потеря стволового ва­
зомоторного контроля и прямая депрессия миокар­
да снижают эффективность реанимационных ме­
роприятий. Таким больным показаны искусствен­
ная вентиляция легких, поддержание объема плаз­
мы, диуреза и сердечного выброса и, по-видимому,
назначение инотропного препарата типа дофамина,
который не влияет на почечный кровоток. Для ус­
корения выведения некоторых из этих препаратов
могут применяться гемодиализ или гемоперфузия
(табл. 60-4, том 2). Флумазенил является антаго­
нистом седативного эффекта бензодиазепинов.
Однако он действует очень коротко, и его влияние
на респираторную депрессию непредсказуемо. По­
этому использование флумазенила при передози­
ровке бензодиазепинов должно сопровождаться по­
стоянным контролем и поддержкой дыхательной
функции.
Побочные эффекты седативных и снотворных
препаратов, не связанные с их действием на ЦНС,
встречаются редко. Реакции гиперчувствительнос­
ти типа кожной сыпи иногда возникают при приеме
любого из препаратов этого класса. Сведения о те-
ратогенности, ведущей к порокам развития плода
при приеме пиперидиндионов и некоторых бензо­
427
диазепинов, заставляют проявлять особую осторож­
ность при использовании этих препаратов во время
беременности. Так как барбитураты увеличивают
синтез порфиринов, они абсолютно противопоказа­
ны при наличии в анамнезе острой периодической
порфирии, смешанной порфирии, наследственной
копропорфирии или симптоматической порфирии.
Изменения реакции на препарат
В зависимости от дозы и от длительности при­
менения возникают разные степени толерантности
к различным эффектам седативных и снотворных
препаратов. В этом можно убедиться, анализируя
ЭЭГ и измеряя другие характеристики стадий сна
у людей, длительно принимающих такие препара­
ты. Конечно же, феномен толерантности распрост­
раняется и на иные эффекты. Так, известно, что у
людей, злоупотребляющих снотворно-седативными
препаратами в дозах, во много раз превышающих
обычные, часто не развиваются признаки токсич­
ности. He следует думать, что степень толерантно­
сти одинакова для всех эффектов. Есть данные, что
длительное применение седативных и снотворных
препаратов не изменяет границы летальных доз.
Кросс-толерантность между разными седативными
и снотворными средствами, в том числе и этанолом,
может привести к неудовлетворительному терапев­
тическому эффекту при применении стандартных
доз у пациентов, ранее злоупотреблявших приемом
какого-либо препарата этой группы.
При длительном применении седативных и
снотворных препаратов, особенно в возрастающих
дозах, может возникнуть физическая зависимость
вплоть до степени, превышающей таковую для дру­
гих препаратов, в том числе и опиоидов. Синдром
отмены седативных и снотворных препаратов мо­
жет иметь угрожающие жизни проявления, от дви­
гательного беспокойства, тревожности, слабости и
ортостатической гипотензии до гиперрефлексии и
генерализованных судорог. Тяжесть симптомов во
многом зависит от дозы, которую получал пациент
непосредственно перед прекращением приема, а
также от особенностей препарата. Например, бар­
битураты типа секобарбитала или пентобарбитала
(в дозах < 400 мг/день) или диазепама (< 50 мг/день)
могут вызвать только легкие симптомы при прекра­
щении приема. Прием более 800 мг/день барбиту­
ратов или 50-60 мг/день диазепама в течение
60-90 дней скорее всего приведет к развитию судо­
428 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
рог при внезапной отмене препарата. Обычно сим­
птомы отмены более выражены, если препарат име­
ет короткий период полувыведения, и проявляют­
ся в меньшей степени у препарата с длительным пе­
риодом полувыведения, за счет смягчения эффек­
та отмены долгим следовым пребыванием в орга­
низме. Кросс-зависимость, то есть способность од­
ного препарата подавлять абстинентный синдром
после прекращения приема другого препарата, у се­
дативных и снотворных препаратов выражена зна­
чительно. На этом основываются методики коррек­
ции синдрома отмены: используются длительнодей­
ствующие препараты типа фенобарбитала и диазе­
пама для снятия синдрома отмены короткодейству­
ющих препаратов, в том числе этанола.
Взаимодействия препаратов
Наиболее часто седативные и снотворные пре­
параты взаимодействуют с другими депрессантами
ЦНС, приводя к суммации эффекта. Эти взаимо­
действия используются при подборе адъювантных
средств как компонентов анестезии или премеди-
кации. Если их не учитывать, то может возникнуть
значительная нежелательная депрессия ЦНС. Оче­
видна суммация эффекта при одновременном упот­
реблении алкогольных напитков, наркотических
аналгетиков, антиконвульсантов, фенотиазинов и
других седативных и снотворных препаратов. Ме­
нее выраженная, но тем не менее значительная сум­
мация депрессивного влияния на ЦНС, возникает
при одновременном приеме антигистаминных, ан-
тигипертензивных препаратов и трициклических
антидепрессантов.
Взаимодействия, связанные с активностью фер­
ментов печени, могут возникнуть при долгом при­
менении барбитуратов и мепробамата. Например,
показано, что у людей барбитураты повышают ско­
рость метаболизма дикумарола, фенитоина, препа­
ратов наперстянки и гризеофульвина, что снижает
эффективность этих препаратов. Бензодиазепины
при длительном использовании в такие лекарствен­
ные взаимодействия не вступают. Циметидин, по­
нижающий печеночный метаболизм многих препа­
ратов, продлевает действие диазепама в два раза,
предположительно через подавление его метаболиз­
ма. Как уже отмечалось ранее, хлоралгидрат может
вытеснять варфарин из связей с белками плазмы,
усиливая его антикоагулянтный эффект.
Препараты
Бензодиазепины:
Алпразолам (Ксанакс)
Перорально: таблетки по 0.25, 0.5,1.2 мг
Хлордиазепоксид (генерик, Либриум и др.)
Перорально: таблетки и капсулы по 5,10,
25 мг
Парентерально: 100 мг порошка
для инъекций
Клоразепат (Транксен)
Перорально: таблетки и капсулы по 3.75, 7.5,
15 мг
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 11.25, 22.5 мг
Парентерально: 100 мг порошка
для инъекций
Клоназепам (Клонопин)
Перорально: таблетки по 0.5,1.2 мг
Диазепам (генерик, Валиум и др.)
Перорально: таблетки по 2, 5, 10 мг,
растворы 5 мг/5 мл, 5 мг/мл
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 15 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Эстазолам (ПроСом)
Перорально: таблетки по 1.2 мг
Флуразепам (генерик, Далман)
Перорально: капсулы по 15, 30 мг
Галазепам (Паксипам)
Перорально: таблетки по 20,40 мг
Лоразепам (генерик, Ативан, Алзапам)
Перорально: таблетки по 0.5,1.2 мг
Парентерально: 2.4 мг/мл для инъекций
Мидазолам (Версед)
Парентерально: I, 5 мг/мл по I, 2, 5,10 мл
в ампулах для инъекций
Оксазепам (генерик, Серакс)
Перорально: таблетки по 15 мг,
капсулы по 10, 15,30 мг
Празепам (Центракс)
Перорально: таблетки по 10 мг,
капсулы по 5, 10,20 мг
Квазепам (Дорал)
Перорально: таблетки по 7.5,15 мг
Глава 21. Седативные и снотворные средства
Темазепам (генерик, Ресторил)
Перорально: капсулы по 15, 30 мг
Триазолам (Халцион)
Перорально: таблетки по 0.125, 0.25 мг
Антагонист бензодиазепинов
Флумазенил (Ромазикон)
Парентерально: 0.1 мг/мл для в/в инъекции
Барбитураты
Амобарбитал (генерик, Амитал)
Перорально: таблетки по 30, 50, 100 мг
(основные), капсулы по 65, 200 мг (натриевая
соль)
Парентерально: порошок по 250, 500 мг
во флаконах для инъекций
Апробарбитал (Алурат)
Перорально: эликсир 40 мг/5 мл
Бутабарбитал натрия (генерик, Бутизол и др.)
Перорально: таблетки по 15, 30, 50,100 мг,
капсулы по 15, 30 мг, эликсиры 30, 33.3 мг/5 мл
Мефобарбитал (Мебарал)
Перорально: таблетки по 32, 50, 100 мг
Метарбитал (Гемонил)
Перорально: таблетки по 100 мг
Пеитобарбитал (генерик, Нембутал натрия)
Перорально: капсулы по 50,100 мг, эликсир
18.2 мг/5 мл
Ректально: 30, 60,120, 200 мг в свечах
Парентерально: 50 мг/мл для инъекций
Фенобарбитал (генерик, Люминал натрия, др.)
Перорально: таблетки по 8, 16, 32, 65, 100 мг,
капсулы по 16 мг, эликсиры 15, 20 мг/5 мл
Парентерально: 30, 60, 65, 130 мг/мл
для инъекций, 120 мг порошка в ампулах
для инъекций
Секобарбитал (генерик, Секонал)
Перорально: капсулы по 50,100 мг,
таблетки по 100 мг
Ректально: 50 мг/мл
Парентерально: 50 мг/мл для инъекций
Талбутал (Лотузат)
Перорально: таблетки по 120 мг
Разные препараты
Буспирон (БуСпар)
Перорально: таблетки по 5,10 мг
429
Хлоралгидрат (генерик, Ноктек, Аквахлорал
Суппреттес)
Перорально: капсулы по 250, 500 мг, сиропы
250, 500 мг/5 мл
Ректально: 324, 500, 684 мг в свечах
Этхлорвинол (Плацидил)
Перорально: капсулы по 200, 500, 750 мг
Этинамат (Валмид Пулвулес)
Перорально: капсулы по 500 мг
Глютетимид (генерик, Дориден)
Перорально: таблетки по 250, 500 мг
Гидроксизин (генерик, Атаракс, Вистарил)
Перорально: таблетки по 10, 25, 50,100 мг,
капсулы по 25, 50,100 мг, сироп 10 мг/5 мл,
суспензия 25 мг/5 мл
Парентерально: 25, 50 мг/мл для инъекций
Мепробамат (генерик, Милтаун, Икванил, др.)
Перорально: таблетки по 200,400, 600 мг
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 200,400 мг
Метиприлон (Нолудар)
Перорально: таблетки по 200 мг,
капсулы по 300 мг
Паральдегид (генерик)
Пероральные и ректальные жидкости
Золпидем (Амбиен)
Перорально: таблетки по 5, 10 мг
Избранная литература
BallengerJ. С. Pharmacotherapy of the panic disorders.
J. Clin. Psychiatry, 1986; 47 (Suppl.): 27.
Gillin J. C., Byerly W. F. The diagnosis and manage­
ment of sleep disorders. N. Engl.J. Med. 1990; 322:
239.
Greenblatt D. J., Harmatz J. S., Shader R. I. Clinical
pharmacokinetics of anxiolytics and hypnotics in
the elderly. Clin. Pharmacokinet. 1991; 21:165.
Langtry H. D., Benfield P. Zolpidem: A review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic proper­
ties and therapeutic potential. Drugs, 1990; 40:
291.
Lin L-H., Whiting P., Harris R. A. Molecular determi­
nants of general anesthetic action: Role of GABAa
receptor structure.J.Neurochem. 1993; 60:1548.
Спирты
Нэнси М. Ли, Чарльз Е. Беккер
Этиловый спирт (этанол) является веществом
седативно-гипнотического действия, своеобразным
“социальным” лекарством. Злоупотребление алко­
голем (алкоголизм) — сложное заболевание, при­
рода и причины которого окончательно не выявле­
ны. Алкоголизм создает серьезные медицинские и
общественные проблемы для многих стран.
Этанол и многие другие спирты с потенциально
токсическими эффектами используются в промыш­
ленности, иногда в огромных количествах. Наряду
с интоксикацией этанолом часто встречается отрав­
ление метанолом и этиленгликолем, что и являет­
ся предметом обсуждения в данной главе.
1. Базисная фармакология
этанола
Этанол
Фармакокинетика
Этанол (C2HsOH), являющийся небольшой рас­
творимой в воде молекулой, быстро и полно всасы­
вается из желудочно-кишечного тракта. Его пары
могут легко абсорбироваться в легких. После прие­
ма этанола натощак максимальная концентрация в
крови достигается в пределах 30 минут. Наличие
пищи в кишечнике задерживает всасывание. Рас­
пределение происходит быстро, и уровень концент­
раций в тканях и крови становится приблизитель­
но одинаковым. Объем распределения составляет
около 0.7 л/кг.
Более 90 % поступившего этанола окисляется
в печени, оставшийся экскретируется через легкие
и почки. При приеме обычных доз скорость окис­
ления соответствует кинетике нулевого порядка,
т. е. не зависит от времени и концентрации веще­
ства. Количество алкоголя, окисляемое за едини­
цу времени, примерно пропорционально массе
тела или печени. При гепатэктомии или печеноч­
22
ной недостаточности скорость исчезновения алко­
голя из организма значительно снижается, а иног­
да элиминация даже полностью прекращается.
Взрослый человек может метаболизировать 7-10 г
(0.15-0.22 моля) алкоголя в час. Известны два
пути метаболизирования спирта до ацетальдеги-
да, который в дальнейшем окисляется (Geokas,
1984).
А. Алкогольдегидрогеназный путь. Главный
путь метаболизма алкоголя связан с алкогольдегид-
рогеназой, 7п2+-содержащим цитозольным фермен­
том, который катализирует превращение спирта в
ацетальдегид в соответствии со следующей реак­
цией:
Этот фермент находится преимущественно
в печени, но имеется и в других органах, например
в мозгу и желудке.
У мужчин значительное количество этанола ме-
таболизируется алкогольдегидрогеназой желудка;
уровень алкоголя в крови у женщин при приеме
внутрь выше, чем у мужчин, тогда как при внутри­
венном введении половые отличия не выявляются
(Frezza et al., 1990).
В приведенной реакции ион водорода переходит
от спирта на кофермент никотинадениндинуклео-
тид (НАД) с образованием НАДН. В результате
окисление алкоголя создает избыток восстановлен­
ных эквивалентов в печени, главным образом в
форме НАД Н. Пока до конца не ясно, может ли
хроническое потребление алкоголя влиять на ак­
тивность печеночной алкогольдегидрогеназы. В
действительности алкогольдегидрогеназа сама по
себе не является лимитирующим скорость реакции
фактором, скорость окисления может зависеть от
доступности кофактора НАД. Следовательно, ус­
корение выведения спирта из крови у больных ал­
коголизмом может быть не связано с увеличением
432 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
активности алкогольдегидрогеназы. Тем не менее
4-метилпиразол (фомепизол) — соединение, при­
меняющееся исключительно как антидот при от­
равлении метанолом и этиленгликолем, является
активным ингибитором алкогольдегидрогеназы
(Baud et al., 1986).
Б. Микросома льная этанолокисляющая систе­
ма (МЭОС). Эта ферментативная система, извест­
ная также как оксидазы со смешанной функцией
(глава 4), использует в качестве кофактора
НАДФ-Н вместо НАД в следующей реакции:
~МЭОС
C2H5OH + НАДФ-Н + H+ + O2 -»
CH3CHO + НАДФ+ + 2Н20.
Поскольку значения Km для алкогольдегидро­
геназы колеблются от 0.26 до 2 нмоль/л, а для
МЭОС от 8 до 10 нмоль/л, полагают, что при кон­
центрациях алкоголя ниже 100 мг% (22 нмоль/л)
алкогольдегидрогеназа является главной окисляю­
щей системой, тогда как при увеличении концент­
рации МЭОС начинает играть более значительную
роль. При хроническом потреблении алкоголя ак­
тивность МЭОС значительно возрастает. Как ука­
зывается в главе 4, такая индукция ферментатив­
ной активности связана с увеличением количества
различных компонентов фракции гладкого эндо-
плазматического ретикулума, участвующих в мета­
болизме лекарств. В результате хроническое по­
требление алкоголя может значительно повысить
клиренс лекарств, которые метаболизируются мик-
росомальными ферментативными системами пече­
ни. Сходным образом другие вещества-индукторы
микросомальных ферментов, например барбитура­
ты, могут несколько увеличивать выведение алко­
голя из крови. Однако это влияние не столь важно,
так как МЭОС не является главным путем превра­
щения этанола.
В. Метаболизм ацетальдегида. Принято счи­
тать, что более 90 % ацетальдегида, образовавшего­
ся из спирта, также окисляется в печени. Теорети­
чески несколько ферментативных систем могло бы
катализировать эту реакцию. Однако по уровню
ацетальдегида в печени после введения этанола
(100-350 мкмоль/л) было сделано заключение
о преимущественном его окислении митохонд­
риальной НАД-зависимой альдегиддегидрогена-
зой (кажущаяся Km для ацетальдегида около
10 мкмоль/л). Продуктом реакции является ацетат,
который может далее метаболизироваться до CO2
и воды. Хроническое потребление алкоголя ведет к
понижению скорости окисления ацетальдегида в
интактных митохондриях, хотя активность фермен­
та и не изменяется.
Толерантность и физическая
зависимость
Потребление алкоголя в больших дозах в тече­
ние продолжительного времени ведет к развитию
толерантности и физической зависимости. Толе­
рантность к алкогольной интоксикации является
сложным процессом, включающим нарушение нор­
мального метаболизма и малоизученные изменения
нервной системы. Недавние исследования показа­
ли, что толерантность может быть связана с нару­
шениями транспорта аденозина, ведущими к изме­
нению рецепторзависимого уровня цАМФ (Nagy et
al., 1990). Острая толерантность может развивать­
ся через несколько часов после принятия алкоголя,
причем как у алкоголиков, так и потребляющих ал­
коголь в “социальной” обстановке. Хотя у хрони­
ческих алкоголиков выявлена определенная сте­
пень метаболической толерантности, при которой
повышается способность метаболизировать этанол,
она все-таки недостаточна для объяснения реально
существующей клинической толерантности. Нако­
нец, как и в случае с другими седативными и гип­
нотическими средствами, существует определен­
ный предел тканевой толерантности, так что совсем
незначительное превышение летальной дозы сопря­
жено с возрастающей опасностью смертельного ис­
хода.
У лиц, хронически потребляющих алкоголь, при
уменьшении дозы или прекращении его приема раз­
вивается синдром отмены, свидетельствующий
о физической зависимости. Механизм физической
зависимости для веществ седативно-гипнотическо­
го действия и алкоголя мало изучен. Предполагают,
что интенсивность синдрома отмены определяют
доза, частота и продолжительность потребления
алкоголя. Когда потребление очень велико, даже
простое снижение дозы может привести к развитию
синдрома отмены. Толерантность и физическая за­
висимость, безусловно, являются важными послед­
ствиями злоупотребления алкоголем, но спектр за­
болеваний, сопутствующих алкоголизму, столь
широк, что этому феномену трудно дать однознач­
ное определение.
Глава 22. Спирты
Фармакодинамика этанола
при однократном приеме
А. Центральная нервная система. Однократ­
ный прием алкоголя существенно влияет на цент­
ральную нервную систему. Этанол вызывает седа­
тивный эффект, уменьшение тревоги, несвязную
речь, атаксию, нарушает способность к суждению,
растормаживает поведение — все это обычно назы­
вают опьянением. Эти эффекты наиболее заметны
при высокой концентрации алкоголя в крови.
Этанол влияет на многие молекулярные процес­
сы. В настоящее время считается, что две наиболее
важные мишени его действия — это клеточные
мембраны и ферменты мозга. Мелкие органические
молекулы, подобные этанолу, могут легко раство­
ряться в липидном бислое клеточных мембран. Ис­
следования показали, что этанол уменьшает вяз­
кость мембран многих типов клеток и даже искус­
ственных систем типа липосом. Общей реакцией на
спирт практически всех биологических мембран
является увеличение текучести, ответственной за
огромное разнообразие его эффектов. К ним отно­
сятся изменения структуры и функции рецепторов
дофамина, норадреналина, глутамата, опиоидов,
таких ферментов KanNa+,K+-АТФаза, Ca2+-ATФаза,
5'-нуклеотидаза, ацетилхолинэстераза, аденилат-
циклаза, ферментов митохондриальной электрон-
транспортной цепи, ионных каналов, подобных
кальциевым (Lee, 1986). У алкоголиков изменяет­
ся активность моноаминоксидазы и аденилатцик­
лазы в тромбоцитах (Tabakoffet al., 1988). Эти из­
менения могут быть ценными маркерами избыточ­
ного потребления алкоголя и, возможно, предрас­
положенности к алкоголизму.
Этанол может оказывать прямое действие на
рецепторзависимые ионные каналы и транспортные
молекулы, ассоциированные с клеточными мембра­
нами. Например, острое воздействие этанола уве­
личивает число ГАМК-рецепторов, что согласует­
ся со способностью ГАМК-миметиков усиливать
многие острые эффекты алкоголя. Кроме того, эта­
нол ингибирует NMD A-подтип глутаматных рецеп­
торов в клетках мозга млекопитающих и активиру­
ет фосфоинозитидспецифичную фосфолипазу С в
гепатоцитах.
Алкоголь оказывает множество разнообразных
влияний на клеточном и тканевом уровнях, особен­
но в нервной системе. Как внеклеточное, так и внут­
риклеточное введение этанола в тригеминальные
433
мотонейроны подавляет потенциалы действия, воз­
буждающие и тормозные постсинаптические потен­
циалы (ВПСП и ТПСП). Внутриклеточное введе­
ние также деполяризует мембрану, а внеклеточное
ведет к двуфазным сдвигам потенциала. Установ­
лено, что спирт может как ослаблять, так и усили­
вать нервно-мышечную передачу.
В клетках Пуркинье мозжечка и в дофаминсо­
держащих нейронах компактной части черной суб­
станции и стриатума этанол в малых концентрациях
увеличивает, а в больших уменьшает частоту раз­
рядов. В других отделах, включая латеральное ко­
ленчатое тело, голубое пятно, ядра шва среднего
мозга и нейроны гиппокампа в культуре тканей,
отмечены только ингибирующие влияния этанола.
Более сложные нейрональные реакции изменяют­
ся сходным образом. Например, следовые разряды
после высокочастотной стимуляции нейронов гип­
покампа и спинальный рефлекс лягушки усилива­
ются при действии малых и подавляются после вве­
дения больших доз этанола (Lee, 1986).
Б. Сердце. Даже при употреблении умеренного
количества этанола (концентрация в крови выше
100 мг/100 мл) отмечается значительное угнетение
сократительной функции миокарда. При биопсии
миокарда у человека до и после инфузии малых
количеств алкоголя было обнаружено, что этанол
вызывает ультраструктурные изменения, которые
могут быть связаны с нарушением миокардиальной
функции. Как причину сердечных нарушений рас­
сматривают накопление ацетальдегида, приводя­
щее к изменению запасов катехоламинов в миокар­
де. Эксперименты на животных подтверждают по­
вреждающее действие этанола на сердечную мыш­
цу. Однако в одном из исследований было показа­
но, что этанол может уменьшить нарушения в мио­
карде во время аноксии.
В. Гладкая мускулатура. Этанол является ва-
зодилататором, что связано как с центральным дей­
ствием (угнетение вазомоторного центра), так и с
прямым расслабляющим влиянием на гладкую
мышцу, вызванным его метаболитом ацетальдеги-
дом. В случае серьезной передозировки при низкой
температуре среды может развиваться гипотермия,
обусловленная вазодилатацией. Этанол также рас­
слабляет мускулатуру матки, поэтому раньше его
использовали внутривенно для прекращения преж­
девременной родовой деятельности. Однако ток­
сичность спирта для матери и опасность для плода
сделали такое применение достоянием истории, тем
434 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
более что другие средства (блокаторы кальция, пре­
параты магния, р2-адреностимуляторы и пр.) ока­
зались более эффективны.
Последствия хронического потребления
алкоголя
Литература по алкоголизму содержит ограни­
ченные сведения о точной зависимости между до­
зой хронически потребляемого алкоголя и повреж­
дением жизненно важных систем. Однако некото­
рые серьезные исследования с адекватным контро­
лем показали, что порог повышения смертности
находится в диапазоне 3-5 условных доз (drinks) в
день, если за дозу принять среднестатистическое
количество регулярно потребляемого алкоголя.
Риск резко возрастает на уровне 6 и более доз в день.
Смерть, связанная с потреблением алкоголя, про­
исходит из-за заболеваний печени, рака, несчастных
случаев и самоубийств.
А. Печень и желудочно-кишечный тракт. Ал­
коголь в больших дозах вызывает каскад метаболи­
ческих эффектов, способствующих повреждению
печени и ЖКТ. Повышение соотношения НАДН/
НАД, рассмотренное выше, зависит от наличия
НАД. Предполагают, что измененение этого соот­
ношения приводит к ряду метаболических наруше­
ний в печени. Отмечают ингибирование глюконео-
генеза, гипогликемию и кетоацидоз, накопление
жиров в паренхиме печени. Такие факторы как на­
следственность, сопутствующие заболевания, коли­
чество алкоголя и продолжительность его приме­
нения, вероятно, определяют тяжесть повреждения
печени. Вредное влияние на печень оказывает ацет-
альдегид. Так как его окисление альдегиддегидро-
геназой ведет к образованию НАД Н, некоторые
эффекты ацетальдегида могут быть связаны с из­
бытком восстановленного кофермента. Кроме того,
ацетальдегид является очень реактивным веще­
ством, которое может иметь и собственное токси­
ческое действие.
В некоторых случаях определяющими для
алкогольного повреждения печени оказываются
факторы питания. Полагают, что при плохом пита­
нии у алкоголиков возникает недостаток глутатио-
на, т. е. дефицит “уборщиков” токсичных свободных
радикалов, повреждающих печень. Могут играть
роль и гормональные факторы, поскольку у жен-
щин-алкоголиков риск вызванных алкоголем дис­
функций печени выше, чем у мужчин-алкоголиков.
Серьезное заболевание печени может развиваться
незаметно и прогрессировать даже на фоне нор­
мального питания. Ожирение печени может пере­
ходить в алкогольный гепатит и, наконец, в цирроз.
Печеночная недостаточность — одна из причин ги­
бели алкоголиков.
Morjn- повреждаться и другие отделы ЖКТ.
Прием алкоголя активирует желудочную и пан­
креатическую секрецию и изменяет слизистый ба­
рьер, что увеличивает риск гастритов и панкреати­
тов. Алкогольный гастрит часто вызывает острое
желудочно-кишечное кровотечение. Острое дей­
ствие алкоголя на желудок связано главным обра­
зом с токсическим влиянием этанола на мембраны
слизистой оболочки и сравнительно меньше — с по­
вышенной кислотной продукцией желудка. Хрони­
ческие алкоголики склонны к развитию гастритов
и к потере протеинов плазмы и крови, что может
способствовать анемии и белковой недостаточнос­
ти. Повреждающее действие алкоголя на тонкий ки­
шечник выражается в диарее, потере веса, дефици­
те многих витаминов.
Распространенное представление о том, что на­
рушение пищеварения у алкоголиков связано с пи­
щевым дефицитом, вероятно, не всегда верно. Свой
вклад в клиническую картину вносит нарушение
всасывания витаминов, особенно водорастворимых.
Раньше их дефицит рассматривали как основу боль­
шинства патологических эффектов алкоголя, одна­
ко заместительные дозы витаминов не защищают
полностью от его повреждающего действия. У боль­
ных алкоголизмом, несмотря на сравнительно ред­
кий алиментарный дефицит тиамина, могут обна­
руживаться его типичные проявления: синдром
Вернике-Корсакова, периферическая нейропатия,
поражение сердца по типу болезни бери-бери.
Б. Нервная система. Как уже упоминалось, хро­
ническое потребление этанола вызывает толерант­
ность и физическую зависимость. При снижении
дозы или отказе от алкоголя развивается синдром
отмены, проявляющийся повышенной возбудимо­
стью, а в тяжелой форме — судорогами, токсичес­
ким психозом, белой горячкой. Острое и хроничес­
кое потребление алкоголя часто ведет к ослаблению
краткосрочной памяти. Потребление больших ко­
личеств алкоголя длительное время (обычно года­
ми) может вызвать ряд неврологических симптомов.
У больного нарушаются интеллектуальные и мотор­
ные функции, отмечаются эмоциональная лабиль­
ность, искажение восприятия и амнезия. Наиболее
Глава 22. Спирты
частое неврологическое нарушение при хроничес­
ком алкоголизме — генерализованные симметрич­
ные поражения периферических нервов, которые
начинаются с парестезий дистальных отделов ко­
нечностей. Для исключения других причин перифе­
рических нейропатий необходим дифференциаль­
ный диагноз, однако подобная патология обычно
связана с хроническим потреблением алкоголя.
Синдром Вернике-Корсакова является относи­
тельно редкой, но тяжелой формой поражений при
алкоголизме, которая проявляется параличом на­
ружных глазных мышц, атаксией, изменением
мышления с амнезией и нарушением памяти. Он
обычно ассоциируется с дефицитом тиамина, но
редко выявляется вне связи с алкоголизмом. Бо­
лезнь Вернике-Корсакова бывает трудно отличить
от острого состояния спутанности, вызванной ал­
когольной интоксикацией, с последующим при­
соединением перцептивных и поведенческих нару­
шений при синдроме отмены. Дифференциально­
диагностическими признаками болезни Корсакова
являются большая продолжительность состояния
спутанности сознания и относительно слабовыра-
женная ажитация, более характерная для синдро­
ма отмены. Учитывая тяжесть этого синдрома, все
больные, у которых заподозрена болезнь Корсако­
ва, должны получать лечение тиамином (50 мг внут­
ривенно однократно и 50 мг внутримышечно ежед­
невно до перехода на полноценное питание).
Алкоголь может также нарушать остроту зрения
с двусторонним затуманиванием, которое появля­
ется через несколько недель неумеренного его по­
требления. При исследовании могут быть выявле­
ны скотомы и снижение остроты видения близких
и отдаленных предметов. Изменения обычно дву­
сторонние и симметричные, нередко связанные с
дегенерацией зрительного нерва. Тем не менее вве­
дение этанола является средством заместительной
терапии при отравлении метанолом (раздел IV),
который вызывает серьезные нарушения зритель­
ной функции.
В. Кровь. Наиболее частое гематологическое
расстройство при хроническом злоупотреблении
алкоголем — умеренная анемия из-за дефицита фо­
лиевой кислоты. Железодефицитная анемия может
быть связана с кишечным кровотечением. Была
описана у таких больных и сидеробластная анемия.
Алкоголь рассматривают как одну из причин тяже­
лых гемолитических синдромов, часть которых свя­
зана с гиперлипидемией и серьезными поражения­
435
ми печени. Он прямым воздействием подавляет
пролиферацию всех клеточных элементов костно­
го мозга. У алкоголиков описаны аномалии тром­
боцитов и лейкоцитов. Такие аномалии могут рас­
сматриваться как факторы, способствующие нару­
шениям гемостаза и повышению частоты инфекций.
Г. Сердечно-сосудистая система. Алкоголь
влияет на сердечно-сосудистую систему разными
способами. Прямое повреждение миокарда при зло­
употреблении алкоголем, как полагают, связано с
дефицитом тиамина или с наличием примесей, со­
держащихся в алкогольных напитках. В настоящее
время считают, что алкогольная кардиомиопатия у
мужчин связана с эпизодами тяжелых запоев в те­
чение длительного времени независимо от дефици­
та витаминов или других компонентов пищи. Арит­
мии возникают при алкогольной абстиненции и, ви­
димо, имеют связь с “социальным” потреблением
алкоголя.
Повышение кровяного давления прямо связано
с количеством потребленного алкоголя, независи­
мо от ожирения, потребления соли, кофе или куре­
ния сигарет. И при подъеме давления, и при потреб­
лении алкоголя регистрируется дефицит магния, но
нет убедительных данных о соотношении этих про­
цессов. Пока еще не определена пороговая для на­
рушения электролитного баланса доза алкоголя.
Любопытно, что заболеваемость коронарной бо­
лезнью сердца ниже у лиц, умеренно потребляющих
алкоголь (1-3 дозы в день), по сравнению
с непьющими (Suh et al., 1992). Имеются данные
о том, что алкоголь увеличивает уровень липопро-
теидов высокой плотности (фракции ЛПВП3) в
плазме (Yaskell et al., 1984). Однако по эпидемиоло­
гическим наблюдениям, с понижением риска забо­
леваний сердца связана имеющая меньшую плот­
ность фракция ЛПВП2, а не ЛПВП3. Когда потреб­
ление алкоголя сопровождается заболеванием пече­
ни, содержание ЛПВП понижено. Клиническое зна­
чение этих данных недостаточно ясно. Предполага­
емый защитный эффект некоторых напитков, напри­
мер красного вина, требует дальнейшего изучения.
У больных при синдроме отмены могут разви­
ваться серьезные аритмии, связанные с нарушени­
ями метаболизма калия и магния. Они опасны воз­
никновением припадков, глубоких обмороков и
могут вызвать внезапную смерть.
Д. Эндокринная система. Хроническая алкого­
лизация оказывает выраженное влияние на эндо­
кринную систему, минеральный обмен и водно­
436 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
электролитный баланс. Клинические наблюдения
гинекомастии и атрофии тестикул у алкоголиков с
циррозом печени указывают на нарушения в балан­
се стероидных гормонов. Такая эндокринная пато­
логия обнаруживается и у больных с менее серьез­
ными повреждениями печени.
У алкоголиков с хроническими заболеваниями
печени нередко нарушен водно-электролитный ба­
ланс, что приводит к асцитам, отекам, выпотам. Это
может быть связано с угнетением синтеза белков и
портальной гипертензией. Изменения содержания
калия в организме из-за рвоты и диареи, так же как
тяжелый вторичный альдостеронизм, могут приво­
дить к мышечной слабости и усугубляться при
применении диуретиков. Изменение обмена таких
микроэлементов, как цинк, может проявляться в ме­
таболических нарушениях и бесплодии. У некото­
рых больных алкоголизмом развивается кетоз, выз­
ванный избытком липолитических факторов, осо­
бенно увеличением концентрации кортизола и гор­
мона роста.
Е. Алкогольный синдром плода. Хроническое
потребление алкоголя беременной женщиной пред­
ставляет серьезную опасность для потомства (Abel,
1981; Ernhart et al., 1987). Алкогольный синдром
плода может проявляться в виде: I) задержки рос­
та, 2) микроцефалии (уменьшение размера головы
по отношению к размерам тела), 3) нарушения
координации, 4) недоразвития средней части лице­
вого черепа (проявляется уплощением лица), 5) не­
значительных нарушений развития суставов. В бо­
лее тяжелых случаях могут наблюдаться врожден­
ные пороки сердца и задержка умственного разви­
тия. Возможно, что употребление большого коли­
чества алкоголя в первый триместр беременности
наиболее опасно для нормального развития плода,
тогда как в конце срока оно оказывает большее
влияние на питание плода и, следовательно, его
массу. Абель (1989) сообщил, что потребление ал­
коголя крысами-“отцами” уменьшает размеры и
уровень активности потомства, снижает содержа­
ние тестостерона у крысят-самцов; более того, у
родителей-самцов изменяется подвижность сперма­
тозоидов в электрическом поле. Однако эти инте­
ресные наблюдения не имеют пока подтверждения
у человека. Виндхем (1992) в своей работе по ис­
следованию спонтанных абортов не обнаружил кор­
реляции с потреблением алкоголя отцами.
Ж. Иммунная система. В ряде исследований по­
казано, что хроническое потребление этанола может
изменять функции иммунной системы. Это рассмат­
ривается как фактор риска определенных форм рака
у алкоголиков. Выявляются нарушение хемотакси­
са гранулоцитов, изменения реакции лимфоцитов
на митогены, количества Т-клеток, активности ес­
тественных киллеров (NK) и уровня фактора некро­
за опухолей. Даже однократный прием алкоголя мо­
жет изменять некоторые из этих показателей.
3. Повышение риска заболевания раком. Хро­
ническое потребление алкоголя повышает риск воз­
никновения рака слизистой рта, гортани, глотки,
пищевода и печени. Некоторые данные указывают
на то, что развитие рака груди не зависит от потреб­
ления алкоголя (Schatzkin et al., 1987). Хотя мето­
дологические проблемы выявления связи между
раком и потреблением алкоголя трудно преодоли­
мы, корреляция во многих случаях очевидна. Зна­
чительно больше информации требуется для того,
чтобы определить пороговый уровень потребления
алкоголя в связи с риском развития рака. В действи­
тельности, алкоголь сам по себе, видимо, не явля­
ется канцерогеном в большинстве тест-систем. Од­
нако алкогольные напитки могут содержать потен­
циальные канцерогены, образующиеся в процессе
ферментации и производства, и могут изменять
функцию печени таким образом, что активность по­
тенциальных канцерогенов возрастает.
Взаимодействие алкоголя и лекарств
Взаимодействие алкоголя с другими лекарства­
ми может иметь большое клиническое значение в
связи с изменением их фармакокинетики или фар­
макодинамики.
Чаще всего фармакокинетическое взаимодей­
ствие алкоголя и лекарства происходит в результа­
те индуцированной алкоголем пролиферации глад­
кого эндоплазматического ретикулума печеночных
клеток (глава4). Таким образом, продолжительное
употребление алкоголя, не вызвавшее гибели гепа-
тоцитов, может ускорить метаболическую био­
трансформацию других лекарств. Напротив, одно­
кратное применение алкоголя может подавлять ме­
таболизм других лекарств за счет прямого вмеша­
тельства в этот процесс или изменения печеночно­
го кровотока. Например, сочетание алкоголя с фе-
нотиазинами, трициклическими антидепрессанта­
ми и седативно-гипнотическими средствами замед­
ляет их биотрансформацию и усиливает угнетение
психомоторных реакций, что особенно опасно при
вождении автомобиля.
Глава 22. Спирты
Большое клиническое значение имеет также
фармакодинамическое взаимодействие. Наиболее
важен аддитивный эффект с другими седативно­
гипнотическими препаратами. Алкоголь потенци­
рует фармакологические эффекты многих неседа­
тивных лекарств, включая вазодилататоры и ораль­
ные гипогликемические средства, повышает анти-
тромбоцитарный эффект аспирина.
Взаимодействие с дисульфирамом обсуждается
в этой главе.
II. Клиническая
фармакология этанола
Этанол — одно из наименее активных фармако­
логических средств, хотя наряду с табаком являет­
ся важнейшим фактором риска заболеваемости и
смертности. Однако умеренное потребление этано­
ла сопровождается седативно-гипнотическим эф­
фектом, уменьшает симптомы и гормональные
сдвиги, ассоциированные со стрессом, и даже, по
данным некоторых исследований, приводит к сни­
жению риска сердечных атак.
Хотя алкоголизму трудно дать точное опреде­
ление, эпидемиологические данные о потреблении
алкоголя предоставляют важную информацию для
предсказания факторов, влияющих на здоровье.
Примерно 80 % взрослых в США потребляют ал­
когольные напитки. По этим оценкам, у 5-10%
взрослого мужского населения в тот или иной пе­
риод жизни имеются проблемы, связанные с алко­
голем. У женщин, больных алкоголизмом, раньше,
чем у мужчин, начинается повреждение мозга и пе­
чени. При том же уровне потребления у женщин
выше содержание алкоголя в крови, что связано с
половыми особенностями фармакокинетики. На­
блюдение за почти 90 ООО мужчин и женщин в те­
чение десяти лет выявило двукратное увеличение
смертности у лиц, которые потребляли 6 и более
условных доз алкоголя в день. Среди употребляв­
ших 3-5 доз в день смертность была на 40-50 %
выше по сравнению с нормой. Смертность при не­
умеренном потреблении алкоголя была связана с
заболеваемостью раком, циррозом печени и не­
счастными случаями. Курение, обычное у алкого­
ликов, тоже являлось потенциальным фактором
риска смертности. Результаты исследования пока­
зывают, что существует порог повышения риска
смертности в диапазоне 2-3 условных доз в день, и
437
этот риск резко возрастает на уровне 6 и более доз
вдень. Существуют доказательства того, что малые
количества алкоголя (например, одна порция пива
в день) снижают риск инфаркта миокарда (по срав­
нению с лицами, которые никогда не потребляют
алкоголь).
Поиск специфических этиологических или пред­
располагающих к злоупотреблению алкоголем фак­
торов дал разочаровывающие результаты. Тип лич­
ности, серьезные жизненные стрессы, психические
расстройства не определяют неизбежность злоупот­
ребления алкоголем. Биотрансформация этанола
исключительно вариабельна, и маркеры нарушен­
ного метаболизма алкоголя недостаточно точно
предсказывают риск заболевания. Очевидно, что
злоупотребление алкоголем не распределено рав­
номерно по всем социальным группам и встречает­
ся чаще среди родственников алкоголиков, чем в
общей популяции (Devor, 1989). Частота алкого­
лизма у лиц с биологическими родителями-алкого-
ликами почти в 4 раза выше, чем в контрольных
группах, что подтверждено рядом работ. Трудно
различать социальные и генетические факторы рис­
ка алкоголизма, но, по современным данным, пос­
ледние играют ведущую роль. У животных твердо
установлен генетический контроль предпочтения
алкоголя. У человека выявлена явная связь между
аллелем D2 гена дофамина и алкоголизмом (Blum,
1990). Тем не менее детали механизма генетичес­
кого контроля алкоголизма пока не известны. Изу­
чение изменений ферментов тромбоцитов или
трансферрина (Storey et al., 1987) может способ­
ствовать разработке лабораторных маркеров неуме­
ренного потребления алкоголя.
Помощь при острой
алкогольной интоксикации
У нетолерантных к алкоголю лиц при приеме
больших его количеств развиваются типичные эф­
фекты передозировки седативно-гипнотического
средства наряду с сердечно-сосудистыми эффекта­
ми (вазодилатация, тахикардия) и раздражением
желудочно-кишечного тракта. Поскольку толерант­
ность не абсолютна, то даже у хронических алкого­
ликов может возникать выраженная интоксикация.
Степень интоксикации зависит от трех факторов:
концентрации этанола в крови, скорости подъема
уровня алкоголя и времени, в течение которого со­
438 . Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
храняется повышенный уровень этанола в крови.
Характер потребления, состояние слизистой желу­
дочно-кишечного тракта и присутствие в организ­
ме других лекарственных средств также оказыва­
ют влияние на степень интоксикации.
При лечении острого отравления алкоголем наи­
более важно предупредить угнетение дыхания и
аспирацию рвотных масс. Даже при очень высоком
уровне этанола в крови выживание возможно, если
поддерживаются функции дыхания и кровообраще­
ния. Летальная доза алкоголя широко колеблется
в зависимости от степени толерантности. Обычный
нетолерантный к алкоголю взрослый может мета-
болизировать 7—10 г алкоголя в час (количество
этанола в 30 мл виски, кружке пива или бокале не­
крепленого вина). В США юридическое определе­
ние интоксикации различно в разных штатах, но
наличие алкоголя в крови на уровне 80 мг%
(17 ммоль/л) или выше часто рассматривают как
свидетельство нарушения психомоторных функ­
ций, достаточное для обвинения в управлении ав­
томобилем в нетрезвом виде. Средний уровень кон­
центрации алкоголя в крови в фатальных случаях
выше 400 мг%.
Метаболические изменения могут потребовать
коррекции гипогликемии и кетоза путем введения
глюкозы. Больной алкоголизмом со рвотой и дегид­
ратацией должен также получать растворы элект­
ролитов. При сильной рвоте может потребоваться
введение большого количества калия до момента
нормализации функции почек. Особенно важно
распознать снижение запаса фосфатов, которое мо­
жет усиливаться при введении глюкозы. Низкий
резерв фосфатов играет роль в ухудшении зажив­
ления ран, неврологическом дефиците и повыше­
нии риска инфекции.
Лечение алкогольного
абстинентного синдрома
Когда потребление алкоголя резко прерывает­
ся, развивается характерный синдром, проявляю­
щийся моторным возбуждением, тревогой, сниже­
нием судорожного порога. Тяжесть алкогольного
абстинентного синдрома (AAC) обычно пропорцио­
нальна дозе и продолжительности злоупотребления
алкоголем. Однако она может существенно изме­
няться при использовании седативных средств и
при сопутствующих заболеваниях (например, диа­
бет) или травмах. В легкой форме AAC проявляет­
ся тремором, тревогой, бессонницей, которые воз­
никают через 6-8 часов после отмены алкоголя. Эти
проявления постепенно исчезают в течение 1-2
дней. У некоторых больных развиваются более тя­
желые реакции отмены, включая зрительные гал­
люцинации, общую дезориентацию, значительные
нарушения жизненно важных функций. Чем тяже­
лее ААС, тем более необходима тщательная оценка
возможных осложнений. В прошлом переоценивал­
ся риск смертности при тяжелом ААС. Прогноз
обычно определяется возможными осложнениями.
Главная задача лекарственного лечения в период
отмены алкоголя — предупреждение судорог, дели­
рия и аритмий (Romach, 1991). Баланс калия, маг­
ния и фосфата можно восстановить быстро, если
функция почек не нарушена. Терапия тиамином
назначается во всех случаях. Лица в состоянии AAC
средней тяжести не нуждаются в какой-либо иной
лекарственной помощи.
В тяжелых случаях специфическое лекарствен­
ное лечение при детоксикации основано на двух
принципах: замена алкоголя длительнодействую­
щим седативно-гипнотическим средством и посте­
пенное уменьшение его дозы. К сожалению, эта наи­
более широко применяемая терапия AAC не пре­
дупреждает рецидивов алкоголизма. Хотя можно
постепенно снижать и дозы самого алкоголя, пси­
хологически нежелательно поддерживать прием
алкоголя больным. В настоящее время для лечения
предпочитают бензодиазепины. Хлордиазепоксид и
диазепам имеют фармакологически активные мета­
болиты, которые могут кумулировать. Оксазепам
быстро превращается в неактивный водораствори­
мый метаболит, который не кумулирует, в связи с
чем особенно полезен больным алкоголизмом с тя­
желыми заболеваниями печени. Большинство бен­
зодиазепинов плохо всасывается после внутримы­
шечного введения, поэтому для получения быстро­
го эффекта предпочитают внутривенные инъекции.
Лечение фенотиазинами в период отмены алко­
голя потенциально опасно из-за нежелательных
эффектов (например, усиления судорог), которые
могут свести на нет их достоинства. Иногда исполь­
зуют и антигистаминные препараты, однако без
серьезных обоснований.
Некоторые специалисты рассматривают фени­
тоин как средство предупреждения судорог у алко­
голиков, имевших судороги в анамнезе. Так как фе­
нитоин плохо всасывается при внутримышечном
Глава 22. Спирты
введении, лекарство следует вводить внутривенно.
Нагрузочная доза составляет 12-15 мг/кг и затем
поддерживается на уровне 300 мг в день с контро­
лем уровня препарата в крови.
После того как больному с AAC оказана неот­
ложная помощь, следует постепенно уменьшать
дозы седативно-гипнотических препаратов в тече­
ние нескольких недель. За несколько дней трезвос­
ти нельзя достичь полной детоксикации организ­
ма. Для восстановления нормальной функции нерв­
ной системы, особенно сна, может потребоваться
несколько месяцев. Вследствие длительного пери­
ода, требуемого для полной детоксикации, учиты­
вают другие факторы, которые могут способство­
вать этому процессу или помочь предупредить, ре­
цидив. В частности, в настоящее время установле­
но, что тревога и алкоголизм тесно взаимосвязаны
(Frances, 1993). Многие алкоголики пьют (по край­
ней мере отчасти) для того, чтобы уменьшить тре­
вогу и, соответственно, тревога может возрастать в
отсутствие алкоголя. Поскольку специалисты по ле­
чению алкоголизма не всегда достаточно осведом­
лены о тревоге и ее лечении, может быть полезным
сотрудничество врачей разных специальностей в
этой области. Необходимо также знать и учитывать
тот факт, что курение распространено среди алко­
голиков и что прекращение курения повышает шанс
прекращения злоупотребления алкоголем (Hughes,
1993).
Дисульфирам и другие лекарства
для уменьшения потребления этанола
Было обнаружено, что дисульфирам (тётра-
этилтиурам) — широко применяемый в резиновой
промышленности антиоксидант,— вызывает дис­
комфорт у пациентов, которые потребляют алко­
гольные напитки. Дисульфирам сам по себе у не­
пьющего человека не оказывает заметного действия,
однако через несколько минут после последующе­
го приема алкоголя развиваются гиперемия лица,
пульсирующая головная боль, тошнота, рвота, пото­
отделение, гипотензия и спутанность сознания.
Эффект может продолжаться 30 минут в легких
случаях и до нескольких часов — в тяжелых. После
исчезновения симптомов больной чувствует себя
истощенным и может проспать несколько часов.
Дисульфирам действует путем угнетения аль-
дегиддегндрогеназы. Таким образом, алкоголь ме­
таболизируется как обычно, но происходит накоп­
439
ление ацетальдегида. Симптоматика интоксика­
ции при взаимодействии дисульфирама и алкого­
ля типична для отравления ацетальдегидом и вос­
производится у человека при инфузии ацетальде­
гида.
Дисульфирам быстро и полностью всасывается
из желудочно-кишечного тракта, однако требуется
12 часов для полного проявления его эффекта. Ско­
рость элиминации очень низка, и действие может
продолжаться несколько дней после последней
дозы. Препарат взаимодействует со многими дру­
гими лекарственными средствами.
Дисульфирам рассматривают как фармакологи­
ческое вспомогательное средство при лечении ал­
коголизма, которое должно применяться совмест­
но с терапией, направленной на коррекцию поведе­
ния (Chick et al, 1992). При назначении препарата
следует информировать больного о содержании
алкоголя в обычных безрецептурных лекарствах
(табл. 65-3). Лечение дисульфирамом можно начи­
нать только при условии, что больной не принимал
алкоголь последние 24 часа. Препарат может вызы­
вать незначительные изменения результатов функ­
циональных печеночных проб. Безопасность ди­
сульфирама при беременности не изучена. Длитель­
ность лечения дисульфирамом индивидуальна и
определяется реакцией больного и клиническим
улучшением. Обычная доза внутрь составляет
250 мг в день перед сном. Использование дисуль­
фирама с целью принудительного лечения по реше­
нию суда, вероятно, малоэффективно.
Многие другие лекарства, например метронида-
зол, некоторые цефалоспорины, гипогликемичес-
кие средства группы сульфанилмочевины и хлорал­
гидрат, имеют дисульфирамоподобное действие в
отношении метаболизма этанола (Stockey, 1983).
Ведется широкий поиск потенциальных “профи­
лактических” агентов, которые могут ослаблять
тягу к этанолу без аверсивного эффекта дисульфи­
рама (Litten, 1991). Последние данные о том, что
хроническое злоупотребление алкоголем снижает
уровень серотонина и концентрацию ангиотензина,
побудило к исследованию терапевтического дей­
ствия ингибиторов обратного захвата серотонина и
ингибиторов ангиотензинпревращающего фермен­
та при хроническом алкоголизме (Naranjo et al.,
1990). Уменьшение потребления этанола в этих
случаях не было связано с аверсивными эффекта­
ми, подобными тем, которые наблюдаются при ле­
чении дисульфирамом. У некоторых групп больных
440 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
тягу к алкоголю и его потреблению уменьшают аго­
нисты дофамина (например, бромокриптин) и ан­
тагонисты опиоидов (например, налтрексон).
III. Базисная фармакология
других спиртов
Другие спирты, родственные этанолу, широко
используются в промышленности как растворите­
ли и могут вызывать тяжелые отравления ( Litovitz,
1986).
Метанол (CH3OH1 метилалкоголь, древесный
спирт) является продуктом перегонки древесины.
Его используют в домашних отопительных
устройствах как добавку к топливу, как промыш­
ленный растворитель, как компонент растворов для
ксерографии и в питательных смесях для бактери­
ального синтеза белков. В домашних условиях ме­
танол чаще всего хранится в канистрах для исполь­
зования с целью обогрева и в составе жидкостей для
мытья автомобильных стекол. Он может всасывать­
ся через кожу, дыхательные пути или желудочно-
кишечный тракт. При попадании в ЖКТ метанол
быстро всасывается и распределяется в жидкостях
организма. Основной механизм элиминации мета­
нола у человека — окисление до формальдегида,
муравьиной кислоты и CO2:
О О
Il Il
CH3OH---► HCH —*-нсон —>-со2 + H2O
Он может удаляться также при вызванной от­
равлением рвоте, в незначительных количествах —
с выдыхаемым воздухом, потом и мочой. Метанол
не связывается с активированным углем.
Средние летальные дозы у различных видов
животных существенно отличаются. Особенная
чувствительность человека к токсическому дей­
ствию метанола, возможно, связана с фолатзависи-
мой продукцией формиата, а не с самим метано­
лом или промежуточным метаболитом формальде­
гидом.
Основной фермент, ответственный за метабо­
лизм метанола в печени,— алкогольдегидрогеназа.
Этанол имеет более высокое сродство к алкоголь-
дегидрогеназе, чем метанол. Поэтому насыщение
фермента этанолом может уменьшать образование
формиат-метаболита и часто используется для ле­
чения острой интоксикации метанолом. Ингибитор
алкогольдегидрогеназы 4-метилпиразол (фомепи-
зол) самостоятельно или в сочетании с этанолом
оказывает терапевтический эффект при отравлении
метанолом и этиленгликолем.
Спирты типа этиленгликоля (CH2OHCH2OH)
используют в теплообменниках, антифризных со­
ставах и как промышленные растворители. Благо­
даря низкой летучести гликолей, они образуют мало
пара при обычной температуре. Однако при исполь­
зовании в антифризах и теплообменниках они мо­
гут присутствовать в парообразной форме, особен­
но при повышенной температуре. Этиленгликоль
более токсичен для человека, чем для многих дру­
гих видов млекопитающих. Как и другие спирты,
этиленгликоль метаболизируется алкогольдегидро-
геназой до альдегидов, кислот и оксалата. Оксалат
может откладываться в канальцах почек, вызывая
острую почечную недостаточность. Своевременное
назначение этанола или лечение с помощью 4-ме-
тилпиразола может предупредить развитие метабо­
лического ацидоза (Baud et al., 1986).
IV. Клиническая
фармакология других
спиртов
Лечение интоксикации метанолом
Тяжелые отравления метанолом встречаются
обычно у хронических алкоголиков и могут не рас­
познаваться до тех пор, пока не появятся характер­
ные симптомы. Поскольку метанол и его метаболит
формиат — гораздо более активные токсины, чем
этанол, важно как можно раньше распознать отрав­
ление метанолом и начать соответствующую тера­
пию.
Наиболее важный ранний симптом отравления
метанолом — нарушение зрения, которое часто опи­
сывают как “картину снегопада, метели”. Зритель­
ные расстройства являются универсальной жало­
бой при эпидемических отравлениях метанолом.
Жалобы на затуманенное зрение при нормальных
других сенсорных функциях являются серьезным
аргументом в пользу диагноза отравления метано­
лом. В тяжелых случаях запах формальдегида мо­
жет ощущаться при дыхании больного, этот же за­
пах может иметь и моча. Брадикардия, продолжи­
Глава 22. Спирты
тельная кома, судороги и стойкий ацидоз указыва­
ют на неблагоприятный прогноз отравления. Дан­
ные физикального обследования при отравлении
метанолом обычно неспецифичны. В тяжелых слу­
чаях отмечают мидриаз. Атрофия зрительных нер­
вов развивается позднее. Причина смерти при тя­
желых отравлениях связана с остановкой дыхания.
При подозрении на отравление важно, чтобы
уровень метанола в крови был определен как мож­
но быстрее. Если клинические данные в пользу от­
равления убедительны, лечебные мероприятия не
следует откладывать. Уровень метанола выше
50 мг% является абсолютным показанием для гемо­
диализа и лечения этанолом, хотя определение
уровня формиата в крови является более точным
индикатором заболевания. Дополнительные лабо­
раторные данные в пользу отравления включают
метаболический ацидоз с повышением содержания
анионов и осмоляльности (глава 60, том 2). Сни­
жение содержания бикарбоната сыворотки — харак­
терная черта тяжелого отравления метанолом. От­
равление этиленгликолем обычно приводит к воз­
буждению центральной нервной системы, увеличе­
нию уровня мышечных ферментов в крови и гипо-
калиемии; нарушений зрения не наблюдается. От­
равление салицилатами легко определить по их со­
держанию в крови.
Первая помощь при отравлении метанолом, как
и при всех острых отравлениях, состоит в поддер­
жании адекватного дыхания с интубацией трахеи
при необходимости. Если пациент в сознании, нет
судорог и сохранены рефлексы, следует вызвать
рвоту. В случае противопоказаний больного инту-
бируют и производят промывание желудка с помо­
щью толстого зонда после соответствующей защи­
ты дыхательных путей.
Существуют три специфических способа лече­
ния отравлений метанолом: I) ингибирование ал­
когольдегидрогеназы для подавления метаболизма
метанола с образованием токсичных продуктов,
2) диализ для ускорения выведения метанола и его
токсичных метаболитов и 3) введение щелочей с це­
лью коррекции метаболического ацидоза.
Поскольку метанол конкурирует за алкогольде-
гидрогеназу с менее токсичным этанолом, послед­
ний используют для насыщения фермента. Дозоза­
висимые характеристики метаболизма этанола и
вариабельность, вызванная его хроническим по­
треблением, требуют частого контроля уровня эта­
нола в крови для поддержания необходимой кон­
441
центрации. Этанол вводят внутривенно в виде 10 %
раствора. После внедрения в клиническую практи­
ку ингибитор алкогольдегидрогеназы 4-метилпира-
зол может стать эффективным средством при лече­
нии отравлений метанолом.
При диализе этанол также выводится в диали­
зат, что требует коррекции вводимой дозы. Описа­
ние гемодиализа приведено в главе 60 (том 2).
В связи с выраженным метаболическим ацидо­
зом при отравлении метанолом необходимо введе­
ние бикарбоната. Количество бикарбоната опреде­
ляют на основе оценки баланса натрия и калия, со­
стояния сердечно-сосудистой системы и изменений
pH мочи.
Так как у человека за окисление муравьиной
кислоты до CO2 ответственны фолатзависимые сис­
темы, при отравлении метанолом может оказаться
полезным введение фолиевой кислоты. К настоя­
щему времени этот способ лечения не прошел пол­
ной клинической апробации.
Диагностические проблемы возникают, если у
больного относительно низкий уровень метанола в
крови при наличии зрительной симптоматики.
В этом случае нужно повторить лабораторные тес­
ты на метанол и подтвердить диагноз оценкой ос­
моляльности. Если имеются нарушения зрительной
функции, необходимо начать гемодиализ, несмот­
ря на низкий уровень метанола.
Лечение отравлений этиленгликолем
Подробные сообщения об отравлениях этилен­
гликолем немногочисленны. Как и при отравлении
метанолом, может быть задержка в развитии аци­
доза и почечной недостаточности. Выделяют три
стадии передозировки этиленгликоля. Начальная,
когда отмечают транзиторное возбуждение, сме­
няющееся угнетением ЦНС. Затем развивается вы­
раженный ацидоз и, наконец, развивается отсрочен­
ная почечная недостаточность. Результаты офталь­
москопического обследования обычно нормальны,
хотя описаны отдельные случаи отека соска зри­
тельного нерва. В моче обычно обнаруживаются
кристаллы оксалатов. У больных с отравлением эти­
ленгликолем не определяется запах алкоголя при
дыхании. В тяжелых случаях при исследовании
плазмы обнаруживаются увеличение активности
мышечных ферментов и снижение концентрации
кальция. Ключом к диагнозу отравления этиленг­
ликолем является выявление ацидоза, изменений
442 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
осмоляльности и наличие оксалатов в моче у боль­
ных без симптомов нарушения зрительных функ­
ций. Как и при отравлении метанолом, необходи­
мы ранняя инфузия этанола и диализ. Можно бу­
дет использовать также лечение 4-метилпиразолом,
когда лекарство станет коммерчески доступным.
Препараты
Препараты для лечения острого
алкогольного абстинентного синдрома
Диазепам (генерик, Валиум, др.)
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Тиамин (генерик, Беталин С, Беамин)
Парентерально: 100, 200 мг/мл для в/в
инъекций
Препараты для предотвращения
потребления алкоголя
Дисульфирам (генерик, Антабус)
Перорально: таблетки по 250, 500 мг
Препараты для лечения острого
отравления метанолом
или этиленгликолем
Этанол (генерик)
Парентерально: 5 % или 10 % этанол и 5 %
глюкоза в воде для в/в вливания
Избранная литература
Abel E. L. (ed.) Fetal Alcohol Syndrome. CRC Press,
1981.
Becker С. E., Roe R. L., Scott R. A. Alcohol as a Drug:
A Curriculum on Pharmacology, Neurology and
Toxicology. RE Kreiger, 1979.
Brien J. F., Loomis C. W. Pharmacology of acetal-
dehyde. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1983; 61:1.
Charness M. E., Simon R. P., Greenberg D. A. Ethanol
and the nervous system. N. Engl.J. Med. 1989; 321:
442.
Chick J. et al. Disulfiram treatment of alcoholism. Br.
J. Psychiatry, 1992; 161: 84.
Devor E. J., Cloninger C. R. Genetics of alcoholism.
Annu. Rev. Genet. 1989; 23:19.
Dietrich R. A. et al. Mechanism of action of ethanol:
Initial central nervous system actions. Pharmacol.
Rev. 1989; 41: 489.
Freidman J. D., Klatzky A. R. Is alcohol good for your
health? N. Engl.J. Med., 1993; 329:1882.
Holford N. H. Clinical pharmacokinetics of ethanol.
Clin. Pharmacokinet. 1987; 13: 273.
Lee N. M., Smith A. S. Ethanol. In: Toxicology of CNS
Depressants. Ho I. K. (ed.) CRC Press, 1986.
Romach M. K., Sellers E. M. Management of the
alcohol withdrawal syndrome. Annu. Rev. Med.
1991; 42: 323.
Wright C., Moore R. D. Disulfiram treatment of
alcoholism. Am. J. Med. 1990; 88: 647.
Противоэпилептические
средства1
Роджер Дж. Портер, Брайен С. Мелдрум
Приблизительно I % населения CUIА страдает
эпилепсией, вторым по частоте неврологическим
заболеванием после инсульта. Хотя стандартная
терапия предотвращает развитие судорог у 80 %
больных, 500 ООО человек в США страдают от не­
контролируемой эпилепсии. Эпилепсия — это ге­
терогенный симптомокомплекс, хроническое забо­
левание, характеризующееся периодическим воз­
никновением судорог. Судороги — это состояние
временной дисфункции мозга, вызванное аномаль­
ными нейрональными разрядами. Причинами су­
дорог может быть большое количество заболеваний,
имеющих неврологические проявления, от инфек­
ций до новообразований и травм. В возникновении
некоторых видов судорог большую роль играет на­
следственность.
Противосудорожные препараты, рассмотренные
в этой главе, используются также для лечения боль­
ных с фебрильными судорогами или с судорогами,
являющимися проявлениями другого острого забо­
левания, например менингита, хотя для таких па­
циентов термин “эпилепсия” не употребляется, если
судорожный синдром не приобретает характер хро­
нического течения. Судороги иногда бывают вы­
званы токсическими агентами или метаболически­
ми нарушениями, в таких случаях лечение должно
быть направлено на устранение соответствующих
причин, например на коррекцию гипокальциемии.
Однако в большинстве случаев при эпилепсии вы­
бор препарата зависит от эмпирической классифи­
кации судорог.
История
До появления противосудорожных средств эпи­
лепсию лечили с помощью трепанации черепа, по­
становки банок и использования трав и животных
экстрактов. В 1857 г. сэр Чарльз Локок для лечения
эпилепсии успешно использовал бромид калия. В
23
1912 г. был впервые применен фенобарбитал, а в те­
чение последующих 25 лет исследованы антикон-
вульсантные свойства 35 его аналогов. В 1938 г. на
модели судорожных припадков кошек было откры­
то противосудорожное действие фенитоина.
Между 1935 и 1960 гг. произошли огромные из­
менения как в используемых экспериментальных
моделях, так и в исследованиях новых противосу­
дорожных препаратов. За этот период появилось и
поступило в продажу 13 новых противосудорожных
препаратов. После введения определенных требо­
ваний к качеству лекарственных средств в 1962 г.
развитие новых противосудорожных препаратов
значительно замедлилось, и за следующие три де­
сятилетия были внедрены только несколько препа­
ратов. Однако в девяностые годы появились новые
лекарственные средства.
Современная разработка препаратов
для лечения эпилепсии
В течение длительного времени считалось, что
можно найти один препарат для лечения всех форм
эпилепсии. Сейчас это кажется маловероятным, так
как существует много видов судорог, которые раз­
виваются по разным механизмам. Препарат, помо­
гающий при одном типе судорог, может ухудшить
ситуацию при другом типе. Фармакология и осо­
бенности клинического использования противоэпи-
лептических средств значительно различаются. Эти
препараты делятся на два фармакологических клас­
са применительно к классификации судорог
(табл. 23-1), несмотря на то, что в эксперименте
судороги можно вызвать многими способами. Кли­
нические особенности некоторых видов генерали­
зованных судорог, особенно абсанса, коррелируют
' Авторы благодарят Гарольда Боксенбаума за его помощь в
освещении вопросов фармакокинетики в этой главе.
444 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ТАБЛИЦА 23-1. Классификация судорог
Парциальные судороги
Простые парциальные судороги
Сложные парциальные судороги
Вторично генерализованные парциальные судороги
Генерализованные судороги
Генерализованные тоникоклонические судороги
(grand mal)
Абсанс (petit mal)
Тонические судороги
Атонические судороги
Клонические и миоклонические судороги
Инфантильные спазмы1
' Инфантильные спазмы — это скорее эпилептический синд­
ром, а не специфический вид судорог; препараты, приме­
няемые при инфантильных спазмах, будут рассмотрены от­
дельно.
с течением экспериментальных судорог, вызывае­
мых у животных подкожным введением пентилен-
тетразола. Парциальные судороги у человека име­
ют сходство с судорогами, вызванными в экспери­
менте с использованием максимального электрошо­
ка (тест MES). Обычно противосудорожные препа­
раты, эффективные против судорог при электрошо­
ке, изменяют ионный транспорт через возбудимые
мембраны. Например, фенитоин эффективен при
парциальных и связанных с максимальным элект­
рошоком судорогах, но не влияет на генерализован­
ные (за исключением тоникоклонических) или вы­
званные инъекцией пентилентетразола судороги.
Фенитоин влияет на импульсацию нейронов, изме­
няя трансмембранный транспорт ионов натрия.
С другой стороны, этосукцимид итриметадион, ко­
торые эффективны при некоторых генерализован­
ных или моделируемых инъекцией пентилентетра­
зола судорогах, снижают вход Ca2+ в клетки через
низкопороговые кальциевые каналы Т-типа. Эти
два класса противосудорожных препаратов имеют
разные механизмы действия, несмотря на структур­
ное сходство многих препаратов обеих групп.
Новые противосудорожные препараты изучают
не только на упомянутых экспериментальных мо­
делях, но также используют иные, более рациональ­
ные подходы. Известны три основных механизма
действия противосудорожных средств: I) облегче­
ние ГАМК-зависимой (ингибиторной) передачи,
2) подавление возбуждающей (обычно глутаматер-
гической) передачи и 3) модификация ионных то­
ков.
I. Базисная фармакология
п роти восудорожн ых
препаратов
Химия
Вплоть до 1990 г. в клинике применялись 16 ос­
новных противосудорожных препаратов, 13 из них
по химическому строению относятся к одной из
пяти сходных групп: барбитураты, гидантоины, ок-
сазолидиндионы, сукцинимиды и ацетилмочевина.
Общей структурой у этих групп является гетеро­
циклическое кольцо со множеством замещений
(рис. 23-1). Для препаратов такого строения заме­
щающие группы определяют фармакологический
класс: либо анти-MES, либо антипентилентетразол.
Малейшие изменения в структуре могут значитель­
но изменить механизм действия и клинические
свойства лекарственного средства. Остальные пре­
параты (карбамазепин, вальпроевая кислота и бен­
зодиазепины) схожи по структуре с такими новы­
ми препаратами 1990-х гг., как вигабатрин, окскар-
базепин, ламотриджин, габапентин и фелбамат.
Фармакокинетика
Противосудорожные препараты, даже отличаю­
щиеся структурно и химически, имеют много сход­
ных фармакокинетических свойств. Хотя многие из
этих препаратов плохо растворимы, их абсорбция
обычно достаточно хорошая: 80-100 % дозы попа­
дает в кровоток. Биодоступность фенитоина зави­
сит от конкретной формы препарата, определяю­
щей скорость и степень его абсорбции.
За исключением фенитоина, бензодиазепинов и
вальпроевой кислоты, противосудорожные препа-
R,
R2
O=
Рис. 23-1. Гетероциклическое кольцо в структуре проти­
восудорожных препаратов. “X” может быть различным:
-N- у дериватов гидантоина; -C-N- у барбитуратов;
-О- у оксазолидиндионов; -С- у сукцинимидов; -NH2
(N соединяется с С2) у ацетилмочевины. R1, R2 и R3 варь­
ируют в разных подгруппах
Глава 23. Противоэпилептические средства
раты лишь незначительно связываются с белками
плазмы. Только фенитоин и вальпроевая кислота
могут вытеснять другие препараты, в том числе и
противосудорожные средства, из комплексов с бел­
ками плазмы. Используемые же концентрации бен-
зодиазепина слишком низки для того, чтобы повли­
ять на связывание других препаратов.
У противосудорожных препаратов низкие пока­
затели экстракции (глава 3). Повышение процента
содержания свободного препарата в тканях не влия­
ет на концентрацию свободного препарата, но сни­
жает общую концентрацию. Это заставляет лечаще­
го врача увеличить дозу, что в свою очередь повы­
сит концентрацию свободного препарата и вызовет
токсические эффекты. Вальпроат натрия уникален
тем, что фракция связанного препарата зависит как
от его концентрации, так и от содержания свобод­
ных жирных кислот в плазме.
Противосудорожные средства выводятся пре­
имущественно печенью. Препараты типа примидо-
на и бензодиазепинов превращаются в активные
метаболиты, которые также выделяются печенью.
Однако способность печени метаболизировать про­
тивосудорожные препараты достаточно низка и,
кроме как для фенитоина, не зависит от их концент­
рации. Эти лекарства преимущественно распреде­
ляются в жидких средах организма. Плазматичес­
кий клиренс сравнительно низкий, поэтому многие
противосудорожные препараты считаются препара­
тами среднего и длительного действия. Для боль­
шинства из них период полувыведения составляет
12 часов. Фенобарбитал и карбамазепин вызывают
значительную индукцию активности микросомаль-
ных ферментов печени.
Препараты, используемые
при парциальных
и генерализованных
тоникоклонических
судорогах
Основные препараты, применяемые для купи­
рования парциальных и генерализованных тони­
коклонических судорог,— это фенитоин (и его ана­
логи), карбамазепин и барбитураты. Однако появ­
ление окскарбазепина, вигабатрина и ламотриджи-
445
на меняет стандарты клинической практики в тех
странах, где эти препараты доступны.
Фенитоин
Фенитоин — это самый старый противосудорож-
ный препарат, не обладающий седативным эффек­
том. Он появился в 1938 г. после систематической
оценки влияния препаратов типа фенобарбитала на
судороги электрического генеза у лабораторных
животных. В течение десятилетий этот препарат
был известен под названием дифенилгидантоин
(DPH).
Химические свойства
Фенитоин — это дифенилзамещенный гиданто-
ин, обладающий значительно меньшим седативным
действием, чем препараты с алкильной группой в
положении 5.
Механизм действия
Фенитоин оказывает значительные эффекты на
несколько физиологических систем. Он влияет на
ток ионов натрия, калия и кальция, на мембранные
потенциалы и на концентрации аминокислот и ней­
ромедиаторов норадреналина, ацетилхолина и
ГАМК. Фенитоин блокирует посттетаническую
потенциацию в препаратах спинного мозга, но роль
этого эффекта в подавлении судорог еще не опре­
делена.
Исследования клеточной культуры нейронов
показали, что фенитоин блокирует продолжитель­
ные высокочастотные разряды потенциалов дей­
ствия (рис. 23-2). В терапевтических концентраци­
ях препарат связывается с инактивированными
натриевыми каналами, продлевая это состояние, и
изменяет таким образом трансмембранный ток
ионов натрия (Macdonald, 1989) (глава 14). Этот
446 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Рис. 23-2. Эффекты трех противосудорожных препаратов на продолжительную высокочастотную импульсацию куль­
туры нейронов. Внутриклеточная регистрация проведена во время импульсов деполяризующего тока продолжитель­
ностью 0.75 с (стрелками показаны включения и выключения). В отсутствие препарата серии высокочастотных по­
вторных потенциалов действия заполнили всю длину импульса. Фенитоин, карбамазепин и вальпроевая кислота зна­
чительно снизили количество возникающих потенциалов действия. (Macdonald R. L., Meldrum В. S. Principles of
.antiepileptic drug action. In: Antiepileptic drugs, 3rd ed. Levy R.H. et al. (eds) Raven Press, 1989.)

эффект наблюдается также при лечебных концент­ Фармакокинетика

рациях карбамазепина и вальпроата и, возможно,
обусловливает их противосудорожное действие на
моделях электрошока и при парциальных судо­
рогах.
В высоких концентрациях фенитоин подавля­
ет и высвобождение серотонина и норадреналина,
усиливает захват дофамина и снижает активность
моноаминоксидазы. Препарат взаимодействует с
липидами мембраны, стабилизируя ее. Кроме того,
в некоторых нейронах фенитоин вызывает пара­
доксальное возбуждение. Снижение проницаемос­
ти клеточной мембраны для ионов кальция может
объяснить способность препарата подавлять неко­
торые кальцийзависимые секреторные процессы,
в том числе высвобождение гормонов и нейроме­
диаторов. Значение этих биохимических реакций
и их связь с эффективностью фенитоина пока не
ясны.
Механизмы действия фенитоина скорее всего
реализуются на нескольких уровнях. Есть данные
о том, что в терапевтических концентрациях основ­
ной механизм действия фенитоина — это блокада
натриевых каналов и подавление образования по­
вторных потенциалов действия.
Клиническое применение
Фенитоин является одним из наиболее эффек­
тивных препаратов при парциальных и генерали­
зованных тоникоклонических судорогах. Он эф­
фективен как при первично, так и при вторично ге­
нерализованных судорогах.
Абсорбция фенитоина зависит от формы препа­
рата. Размер частиц и добавки влияют на степень и
скорость всасывания.
Из желудочно-кишечного тракта фенитоин нат­
рия абсорбируется практически полностью, хотя
время достижения максимальной концентрации
варьирует между 3 и 12 часами. Предсказать аб­
сорбцию после внутримышечной инъекции невоз­
можно. Поскольку некоторые формы препарата
образуют преципитаты в мышцах, этот путь введе­
ния не рекомендуется.
Фенитоин легко связывается с белками плазмы
крови. Известно, что при уменьшении количества
связанного препарата (при уремии и гипоальбуми-
немии) снижается общий уровень препарата в плаз­
ме, но корреляция между содержанием свободного
фенитоина и клиническими проявлениями не ус­
тановлена. Концентрация лекарства в спинномоз­
говой жидкости пропорциональна уровню свобод­
ного препарата в плазме. Он кумулирует в эндоп-
лазматическом ретикулуме клеток мозга, печени,
мышц и жировой клетчатки.
Фенитоин в основном метаболизируется пара-
гидроксилированием до 5-(р-гидроксифенил)-5-
фенилгидантоина (НРРН), который затем конъю­
гирует с глюкуроновой кислотой. Метаболиты кли­
нически неактивны и выводятся с мочой. Только
малая часть фенитоина выводится в неизмененном
виде.
Фармакокинетика выведения фенитоина дозо­
зависима. При очень низких уровнях в крови мета­
Глава 23. Противоэпилептические средстве
болизм фенитоина пропорционален скорости попа­
дания в печень, то есть эффекту первого прохожде­
ния. Однако при повышении содержания препара­
та в пределах терапевтических уровней постепен­
но достигается максимальная способность печени
метаболизировать фенитоин (рис. 23-3). Дальней­
шие повышения дозы, даже небольшие, могут вы­
звать значительные изменения концентрации ле­
карства. В таких случаях период полувыведения
препарата значительно повышается, его уровень в
плазме начинает нарастать, и у пациента быстро по­
являются признаки интоксикации.
Период полувыведения фенитоина варьирует от
12 до 36 часов со средним значением 24 часа у боль­
шинства пациентов с низким и средним терапевти­
ческими уровнями фенитоина. Более длительные
периоды полувыведения характерны для более вы­
соких концентраций. При низком содержании пре­
парата в крови требуется 5-7 дней для достижения
стационарного уровня после каждого изменения
дозы, при высоком — 4-6 недель до того как уро­
вень стабилизируется.
Доза фенитоина(мг/д)
Рис. 23-3. Нелинейная зависимость концентрации фени­
тоина в плазме от дозы. Пять разных пациентов (обозна­
ченные соответствующими символами) получали посте­
пенно повышающиеся дозы фенитоина перорально; ста­
бильная концентрация в сыворотке измерялась при каж­
дой дозе. Кривые имеют нелинейный характер, так как с
повышением дозы эффект первого прохождения пропор­
ционально снижается. Отметьте также значительную ва­
риабельность уровней в сыворотке крови при приеме у
различных пациентов одинаковых доз. (Йз: Jusko W. J.
Bioavailability and disposition kinetics of phenytoin in man.
In: Quantitative Analytic Studies in Epilepsy. Kellaway P.,
Peterson I. (eds) Raven Press, 1977.)
447
Терапевтические концентрации и дозы
Терапевтические концентрации фенитоина в
плазме для большинства пациентов составляют 10-
20 мкг/мл. Нагрузочную дозу можно давать пер­
орально или внутрийенйо,. последний метод — это
метод выбора лечения эпилептического статуса.
Пероральную терапию у взрослых начинают с дозы
300 мг/день вне зависимости от массы тела. У не­
которых больных это позволяет достичь уровня
в плазме около 10 мкг/мл,.что является минималь­
ной терапевтической концентрацией для большин­
ства пациентов. Если судороги продолжаются, не­
обходимо повысить дозу для достижения более вы­
сокого, уровня в пределах терапевтических границ.
Вследствие своей дозозависимой кинетики фенито­
ин может вызывать токсические эффекты при ми­
нимальном увеличении дозы. Разовое увеличение
дозы не должно превышать 25-30 мг у взрослых,
после чего требуется время перед дальнейшим по­
вышением дозы для стабилизации уровней в плаз­
ме. Частая клиническая ошибка — это увеличение
дозы с 300 мг/день до 400 мг/день: через различ­
ные периоды времени после этого возникает инток­
сикация. У детей начальная доза 5 мг/кг/день
должна быть в последующем откорректирована в
соответствии с уровнями препарата в плазме.
В США производятся два типа перорального
фенитоина натрия, различающиеся по скорости
растворения. Один абсорбируется быстро, другой —
медленнее. Только последний можно использовать
для однократного применения. Менять тип назна­
чаемого препарата следует очень осторожно. У не­
которых пациентов, длительно получавших фени­
тоин, возникали низкие уровни препарата в плазме
либо из-за плохого всасывания, либо из-за быстрой
метаболизации. Самая частая причина низкого
уровня — это нарушение режима приема препарата.
Лекарственные взаимодействия
и влияние на данные лабораторных
исследований
Взаимодействия препаратов с фенитоином
прежде всего определяются его связыванием с бел­
ками плазмы и особенностями метаболизма. Так как
фенитоин образует комплекс с белками плазмы,
другие препараты типа фенилбутазона и суль­
фаниламидов могут вытеснять его из мест связы­
вания. Теоретически такое вытеснение должно вы­
448 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
зывать временное увеличение уровня свободного
препарата. Снижение связывания с белками (на­
пример, при гипоальбуминемии) приводит к умень­
шению общей концентрации, а не концентрации сво­
бодного препарата. При попытке поддерживать по­
стоянную общую концентрацию в терапевтических
пределах повышением дозы препарата может воз­
никнуть интоксикация. Связывание с белками сни­
жается при заболеваниях почек. Препарат облада­
ет аффинностью к тироксинсвязывающему белку,
что нарушает достоверность некоторых тестов
функции щитовидной железы. Самым надежным
методом исследования функции щитовидной желе­
зы у пациентов, получающих фенитоин, является
измерение тиреотропного гормона.
Было показано, что фенитоин индуцирует ак­
тивность микросомальных ферментов печени, ко­
торые отвечают за метаболизм ряда препаратов.
Аутостимуляция своего собственного метаболизма,
однако, незначительна. Другие препараты, а имен­
но фенобарбитал и карбамазепин, активируя сис­
тему микросомального окисления, снижают ста­
бильные концентрации фенитоина. С другой сто­
роны, изониазид ингибирует метаболизм фенитои­
на, приводя к повышению стабильных концентра­
ций при совместном приеме этих препаратов.
Токсичность
Дозозависимые побочные эффекты фенитоина,
к сожалению, похожи на побочные эффекты дру­
гих препаратов этой группы, что затрудняет диф­
ференциальный диагноз осложнений у пациентов,
принимающих несколько препаратов. Рано возни­
кает нистагм, как и потеря плавности движений
глаз, но ни один из этих эффектов не является по­
казанием к снижению дозы. Диплопия и атаксия —
это самые частые побочные эффекты, требующие
изменения дозы; седативный эффект обычно воз­
никает только при значительных дозировках.
У большинства пациентов в той или иной степени
наблюдаются гиперплазия десен и избыточное ово­
лосение. Последнее проявление особенно неприят­
но для женщин. Длительное применение препара­
та вызывает у некоторых больных огрубение черт
лица и умеренную периферическую нейропатию,
которая обычно проявляется снижением глубоких
рефлексов в нижних конечностях. Продолжитель­
ное использование фенитоина может также нару­
шать метаболизм витамина D, приводя к остеома­
ляции. Встречаются также низкий уровень фолие­
вой кислоты и мегалобластная анемия, но их кли­
ническое значение неясно. Идиосинкразии в отно­
шении фенитоина относительно редки. Более час­
то встречающаяся типичная кожная сыпь говорит
о гиперчувствительности к препарату, который сле­
дует в этих случаях отменить. При приеме фенито­
ина возможна лихорадка, в редких случаях возни­
кают тяжелые эксфолиативные поражения кожи.
Лекарственную лимфоаденопатию бывает трудно
отличить от злокачественной лимфомы; некоторые
исследователи предположили существование при-
чинно-следственной связи между использованием
фенитоина и развитием болезни Ходжкина. Ho эти
данные далеко не окончательны. Гематологические
осложнения крайне редки, хотя имеются сообще­
ния о возникновении агранулоцитоза в сочетании
с лихорадкой и сыпью.
Мефенитоин, этотоин
и фенацемид
Синтезировано много аналогов фенитоина, но
только три из них разрешены к ограниченному при­
менению в США. Мефенитоин имеет метильную
группу в положении 3 гетероциклического кольца,
а одна из фенильных групп в положении 5 замеще­
на этильной группой (рис. 23-1). Этотоин имеет
этильную группу в положении 3 гетероцикличес­
кого кольца и только одну фенильную группу в по­
ложении 5. Третий аналог, фенацемид, похож на
фенитоин, но в его структуре есть только одно фе-
нильное кольцо в положении 5, а гетероцикличес­
кое кольцо разомкнуто с образованием прямой цепи
фенилацетилмочевины.
Мефенитоин и этотоин, как и фенитоин, наибо­
лее эффективны при генерализованных тонико-
клонических и парциальных судорогах. Однако эти
препараты еще не прошли клинических испытаний.
Для мефенитоина частота возникновения тяжелых
реакций типа агранулоцитоза и дерматита выше,
чем для фенитоина. Этотоин можно рекомендовать
пациентам с гиперчувствительностыо к фенитои-
ну. Побочные эффекты и токсичность этотоина ме­
нее выражены, чем у фенитоина, но этот препарат
и менее эффективен, поэтому требуются более вы­
сокие дозы.
Оба препарата, мефенитоин и этотоин, в грани­
цах терапевтических доз способны, как и фенито-
 Глава 23. Противоэпилептические средства
ин, достигать предельной скорости метаболизма.
При изменении дозы любого из этих препаратов
важен внимательный контроль за пациентом. Me-
фенитоин метаболизируется до 5,5-этил-фенил-ги-
дантоина путем деметилирования. Деметилирован-
ный метаболит нирванол является основным носи­
телем противосудорожной активности мефенитои-
на. И мефенитоин, и нирванол далее гидроксили-
руются и конъюгируются с последующей экскре­
цией. Терапевтические уровни мефенитоина в сред­
нем составляют 5-16 мкг/мл, содержание в плазме
выше 20 мкг/мл считается токсическим. Терапев­
тические уровни нирванола в плазме равны 25-
40 мкг/мл, для этотоина они не установлены.
Линейный аналог фенитоина фенацемид — это
токсичный препарат “резерва”, применяемый при
рефрактерных парциальных судорогах. Он активен
против судорог, вызванных как максимальным
электрошоком, так и пентилентетразолом. Меха­
низм его действия неизвестен. Препарат хорошо
всасывается и полностью метаболизируется, при
этом зависимость эффекта от концентрации пока не
установлена. При приеме фенацемида возникают
серьезные, а иногда и летальные побочные реакции.
К дозозависимым нежелательным эффектам отно­
сятся поведенческие изменения типа психозов и
депрессивных реакций. Лекарственные осложнения
в виде гепатита, нефрита, апластической анемии и
т. д. встречаются более часто, чем при приеме дру­
гих противосудорожных препаратов.
Карбамазепин
Карбамазепин похож на имипрамин и другие
антидепрессанты и является трициклическим со­
единением, эффективным при биполярной депрес­
сии. Он изначально был рекомендован для лечения
невралгии тройничного нерва, но оказался полез­
ным и в терапии эпилепсии.
Химия
Хотя это и не заметно на двухмерном изображе­
нии (рис. 23-4), карбамазепин имеет сходство с фе-
нитоином. Уреидная группа (-N-CO-NH2), которая
присутствует в гетероциклических кольцах других
противосудорожных препаратов, есть и в молекуле
карбамазепина. Изучение трехмерной структуры по­
казало, что пространственная конформация карба­
мазепина похожа на наблюдаемую у фенитоина.
15. Заказ 3245
449
Механизм действия
Механизмы действия карбамазепина и фенито­
ина сходны, карбамазепин также наиболее эффек­
тивен при судорогах, вызванных электрошоком.
Исследования проницаемости мембран показали,
что карбамазепин, как и фенитоин, в терапевтичес­
ких концентрациях блокирует натриевые каналы и
высокочастотные нейрональные разряды в культу­
ре нейронов (рис. 23-2). Он действует пресинапти-
чески и затрудняет синаптическую передачу. Эти
эффекты, возможно, объясняют противосудорож-
ное действие карбамазепина. Имеются сведения
о том, что карбамазепин связывается с аденозино-
выми рецепторами, хотя функциональная значи­
мость этих наблюдений пока не известна. Карбама­
зепин подавляет также захват и высвобождение
норадреналина из синаптосом мозга, однако не вли­
яет на захват ГАМК в срезах мозга и на постсинап­
тическую блокаду, вызываемую ГАМК, что позво­
ляет предположить, что его действие не зависит от
ГАМК-ергической системы.
Клиническое применение
Карбамазепин считается препаратом выбора при
парциальных судорогах, многие врачи используют
его и в начальной терапии генерализованных тони-
коклонических судорог. Он применяется в комби­
нации с фенитоином у пациентов, состояние кото­
рых трудно контролировать. В терапевтических
дозах карбамазепин не обладает седативным дей­
ствием. Он также эффективен у некоторых больных
с невралгией тройничного нерва, хотя пожилые па­
циенты хуже переносят высокие дозы, так как у них
возникают атаксия и нестабильность походки.
Фармакокинетика
Скорость абсорбции карбамазепина варьирует у
разных пациентов, хотя в конечном итоге препарат
всасывается полностью. Максимальная концентра­
ция достигается через 6-8 часов после приема. За­
медление всасывания, достигаемое назначением
препарата после еды, позволяет пациентам перено­
сить более высокие дозы.
Распределение идет медленно, и его объем при­
близительно равен I л/кг. Препарат связывается
белками плазмы только на 70 %, при этом не вытес­
няя другие препараты. Карбамазепин обладает
очень низким системным клиренсом, который со-
450 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Рис. 23-4. Карбамазепин, окскарбазепин и их ме­

таболиты. Карбамазепин окисляется до эпокси-
промежуточных соединений, которые затем обра­
зуют дигидроксидериваты. Окскарбазепин не об­
разует эпоксидного метаболита, но быстро конвер­
тируется в 10-гидроксикарбазепин, который затем
переходит в дигидрокси-дериваты

'N
O^NH2
Транс-диолкарбазепин

вания стабильного эпоксида (карбамазепин-10,11-

ставляет в начале терапии приблизительно
эпоксида), обладающего противосудорожной ак­
I л/кг/день. Препарат обладает способностью зна­
тивностью (рис. 23-4). Вклад этого и других мета­
чительно индуцировать активность микросомаль-
болитов в клиническую эффективность карбамазе­
ных ферментов печени. В нескольких исследовани­
пина неизвестен.
ях у больных эпилепсией или добровольцев, при­
нимавших препарат более одного месяца, клиренс
карбамазепина постепенно увеличился в 2 раза по Терапевтические уровни и доза
сравнению с начальным. Обычно период полувы­
Карбамазепин считается препаратом выбора при
ведения, составляющий после начальной дозы пре­
парциальных судорогах. Он применяется только в
парата 36 часов, снижается при постоянном приеме
энтеральной форме. Этот препарат эффективен у
до 20 часов и менее. Таким образом, в течение пер­
детей в дозе 15-25 мг/кг/день. У взрослых приме­
вой недели лечения может возникнуть необходи­
няют дозы от I до 2 г/день. Более высокие суточ­
мость в существенном пересмотре дозирования пре­
ные дозы можно делить на несколько приемов. У па­
парата. Эти изменения могут в дальнейшем моду­
циентов, принимающих препарат 3-4 раза в день,
лировать активность микросомальных ферментов
его концентрация в плазме перед первым утренним
печени. Карбамазепин изменяет также клиренс дру­
приемом находится в пределах 4-8 мкг/мл. Хотя
гих препаратов.
некоторые больные жалуются на диплопию при
Карбамазепин полностью метаболизируется у
уровнях препарата выше 7 мкг/мл, другие хорошо
человека, в частности до 10,11 -дигидрокси-дерива-
переносят концентрации выше 10 мкг/мл, особен­
та, который затем вступает в конъюгацию. Дигид-
но при монотерапии. Когда содержание лекарства
рокси-дериват формируется через стадию образо­
Глава 23. Противоэпилептические средства
контролируется в разное время суток, то оно часто
превышает 8 мкг/мл, однако колебания, связанные
с абсорбцией, осложняют наблюдение.
Лекарственные взаимодействия
Взаимодействия карбамазепина с другими пре­
паратами почти полностью связаны со способнос­
тью препарата индуцировать активность фермен­
тов. Как сказано ранее, повышение метаболической
активности ферментов печени может снизить ста­
бильную концентрацию карбамазепина и повысить
скорость метаболизма примидона, фенитоина, это-
сукцимида, вальпроевой кислоты и клоназепама.
Препараты типа пропоксифена, тролеандомицина
и вальпроевой кислоты могут ингибировать кли­
ренс карбамазепина и повышать его стабильные
концентрации. Однако другие противосудорожные
препараты типа фенитоина, фенобарбитала могут
снизить стабильные концентрации карбамазепина
путем индукции активности ферментов. О клини­
чески значимых взаимодействиях с другими препа­
ратами на уровне связывания с белками плазмы со­
общений не было.
Токсичность
Самые частые дозозависимые побочные эффек­
ты карбамазепина — это диплопия и атаксия. Дип­
лопия часто появляется первой в определенное вре­
мя дня и длится меньше часа. Перераспределение
доз, принимаемых в течение дня, часто снимает эту
жалобу. Другие дозозависимые жалобы включают
легкое нарушение деятельности желудочно-кишеч­
ного тракта, потерю равновесия, а при значительно
больших дозах — сонливость. Иногда возникают
гипонатриемия и гипергидратация, которые также
нередко дозозависимы.
В настоящее время существует настороженность
по поводу случаев возникновения гематологичес­
ких осложнений при приеме карбамазепина, в том
числе апластических анемий и агранулоцитоза с ле­
тальным исходом. Большинство из них отмечены у
пожилых людей с невралгией тройничного нерва и
в течение первых четырех месяцев лечения. Легкая
персистирующая лейкопения, наблюдаемая у неко­
торых пациентов, не является основанием для пре­
кращения лечения, но требует тщательного конт­
роля. Наиболее частой идиосинкразической реак­
цией на препарат является эритематозная кожная
451
сыпь; другие нарушения типа дисфункции печени
встречаются редко.
Окскарбазепин
Окскарбазепин — это новый препарат, по хими­
ческому строению похожий на карбамазепин и при­
меняемый по тем же показаниям, но обладающий
меньшей токсичностью. Активность препарата поч­
ти полностью базируется на свойствах его 10-гид-
рокси-метаболита (рис. 23-4), в который окскарба­
зепин быстро превращается. У этого вещества пе­
риод полувыведения такой же, как у карбамазепи­
на, то есть составляет 8-12 часов. Препарат менее
эффективен, чем карбамазепин, как на эксперимен­
тальных моделях, так и у больных эпилепсией. Для
достижения адекватного контроля судорог дозы
окскарбазепина должны быть на 50 % выше, чем
дозы карбамазепина. В некоторых исследованиях
отмечается меньшая частота реакций гиперчувстви­
тельности на окскарбазепин. Кроме того, он в мень­
шей степени, чем карбамазепин, индуцирует актив­
ность ферментов печени, ограничивая тем самым
влияние на другие препараты. Побочные эффекты,
возникающие при приеме окскарбазепина, похожи
на эффекты карбамазепина. Препарат продается в
некоторых странах Европы, но не в США.
Фенобарбитал
Фенобарбитал — это самый ранний после бро­
мидов используемый в практике противосудорож-
ный препарат. Хотя долгие годы его считали одним
из наиболее безопасных средств, в настоящее вре­
мя рекомендуется преимущественное применение
других препаратов, обладающих меньшим седатив­
ным эффектом. Многие считают фенобарбитал пре­
паратом выбора только для грудных детей.
Химия
В качестве противосудорожных препаратов при­
меняют четыре производных барбитуровой кисло­
ты — это фенобарбитал, мефобарбитал, метарбитал
и примидон. Первые три настолько похожи, что бу­
дут рассмотрены вместе. Метарбитал — это мети­
лированный барбитал, а мефобарбитал — это ме­
тилированный фенобарбитал. Оба они деметили-
руются in vivo. рКа этих слабых кислот варьирует
между 7.3 и 7.9, поэтому даже небольшие измене­
ния в кислотно-основном балансе могут значитель­
452 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

но смещать соотношение ионизированной и неио- Фармакокинетика

низированной форм. Это особенно важно для фе­
Рассматривается в главе 21.
нобарбитала, используемого наиболее часто, значе­
ние рКа которого близко к pH плазмы (7.4).
Изучение трехмерной конформации фенобарби­ Терапевтические концентрации и дозы
тала и N-метилфенобарбитала показало, что она Терапевтические концентрации фенобарбитала
похожа на структуру молекулы фенитоина. Оба в плазме для большинства пациентов составляют
соединения содержат фенольное кольцо и эффек­ 10-40 мкг/мл. При фебрильных судорогах уровни
тивны при парциальных судорогах. ниже 15 мкг/мл неэффективны для предотвраще­
ния повторного приступа. Значительно труднее
Механизм действия определить верхнюю границу терапевтического
диапазона, так как многие пациенты переносят дли­
Точный механизм действия фенобарбитала не­ тельный прием препарата, при котором концентра­
известен, но большое значение имеют подавление ция фенобарбитала в плазме превышает 40 мкг/л.
передачи возбуждающего сигнала и усиление тор­
мозящего. Недавние исследования показали, что
фенобарбитал может селективно подавлять актив­ Лекарственные взаимодействия
ность аномальных нейронов, прекращая возникно­ и токсичность
вение и распространение импульсов. Как и фени­
Рассматриваются в главе 21.
тоин, фенобарбитал блокирует высокочастотные
повторные разряды нейронов, действуя на ток
ионов натрия, однако этот эффект проявляется Примидон
только при высоких концентрациях препарата. Примидон, 2-дезоксифенобарбитал (рис. 23-5),
В высоких дозах фенобарбитал блокирует также
появился в начале 1950-х гг. Позже было определе­
ток ионов кальция через клеточную мембрану (L-
но, что примидон метаболизируется до фенобарби­
и N-типы). Фенобарбитал связывается с аллосте-
тала и фенилэтилмалонамида (РЕМА). Все три со­
рическими регуляторными участками ГАМК-ре-
единения являются активными противосудорож-
цептора и усиливает ГАМК-зависимый ток путем
ными средствами.
продления времени открытия хлорных каналов.
Этот препарат также блокирует возбуждающие
реакции, особенно опосредованные глутамат-
ным АМРА-рецептором (глава 20). И усиление
ГАМК-торможения, и снижение глутамат-опосре-
дованного возбуждения отмечаются при терапевти­
ческих концентрациях фенобарбитала.

Клиническое применение
Фенобарбитал особенно эффективен при лече­
нии парциальных и генерализованных тоникокло-
нических судорог, хотя часто его используют при
разных типах судорог, особенно при затрудненном
их контроле. Мало накоплено сведений о его эффек­
тивности при абсансе, атонических атаках и инфан­
тильных спазмах. При этих состояниях препарат
может вызвать ухудшение у некоторых больных.
Некоторые врачи предпочитают фенобарбиталу
метарбитал либо мефобарбитал (особенно послед­ Фенилэтилмалонамид (РЕМА)
ний) из-за меньшего количества побочных эффек­
тов.
Рис. 23-5. Примидон и его активные метаболиты
Глава 23. Противоэпилептические средства
Механизм действия
Хотя примидон превращается в фенобарбитал,
по механизму действия он больше похож на фени­
тоин.
Клиническое применение
Примидон, как и его производные, эффективен
при парциальных и генерализованных тоникокло-
нических судорогах и даже несколько более эффек­
тивен, чем фенобарбитал. Раньше он считался пре­
паратом выбора при сложных парциальных судо­
рогах, но последние исследования этого вида судо­
рог у взрослых показали, что карбамазепин и фе­
нитоин обладают более выраженным действием.
Были сделаны попытки определить эффективность
основного препарата и его двух метаболитов у но­
ворожденных, у которых из-за незрелости фермен­
тативных систем метаболизм протекает очень мед­
ленно. Примидон оказался эффективным у этой
группы больных, а также у пожилых пациентов,
контроль над возникновением судорог у которых
наступал до достижения терапевтических концент­
раций фенобарбитала в плазме. Наконец, исследо­
вания судорог, вызванных максимальным электро­
шоком у животных, показали, что противосудорож-
ное действие примидона не зависит от его превра­
щения в фенобарбитал и РЕМА, и на этой модели
оно менее выражено, чем действие фенобарбитала.
Фармакокинетика
Примидон полностью всасывается, достигая
максимальных концентраций в среднем через 3 часа
после перорального приема, хотя значения этого по­
казателя варьируют. Примидон имеет в жидкостной
среде объем распределения 0.6 л/кг. Он плохо свя­
зывается с белками плазмы: около 70 % препарата
циркулирует в несвязанном виде.
Примидон метабелизируется путем окисления
в фенобарбитал, который очень медленно кумули­
рует, а также расщеплением гетероциклического
кольца с образованием РЕМА (рис. 23-5). И при­
мидон, и фенобарбитал также гидроксилируются в
пара-положении фенильного кольца, затем конъю­
гируются и выделяются.
Клиренс примидона более значителен,
чем у других противосудорожных препаратов
(2 л/кг/день), и соответствует периоду его полу­
453
выведения в 6-8 часов. Клиренс РЕМА в 2 раза
меньше клиренса примидона, а клиренс фенобар­
битала очень низкий. Появление фенобарбитала по
времени совпадает с исчезновением примидона.
Поэтому фенобарбитал кумулирует очень медлен­
но, но постепенно достигает терапевтических кон­
центраций у большинства пациентов, получающих
терапевтические дозы примидона. Уровни фено­
барбитала, образовавшегося из примидона, обыч­
но в 2-3 раза выше, чем уровни самого примидо­
на. РЕМА, который скорее всего оказывает наи­
меньший терапевтический эффект, имеет период
полувыведения 8-12 часов и поэтому быстрее, чем
фенобарбитал, достигает стабильного уровня в
плазме.
Терапевтические концентрации и дозы
Эффективность примидона максимальна при
концентрации препарата в плазме 8-12 мкг/мл.
Сопутствующие уровни его метаболита фенобарби­
тала при достижении стабильных значений обыч­
но колеблются в пределах 15-30 мкг/мл. Для дос­
тижения таких концентраций необходимы дозы 10-
20 мг/кг/день. Однако очень важно начинать при­
ем примидона с низких доз и постепенно повышать
их в течение нескольких дней или недель, чтобы из­
бежать седативного действия и нарушений со сто­
роны желудочно-кишечного тракта. При подборе
доз важно помнить, что исходный препарат быстро
достигает стабильного уровня (30-40 часов), в то
время как его метаболитам требуется больше вре­
мени: фенобарбиталу — 20 дней и РЕМА — 3-4 дня.
Токсичность
Дозозависимые побочные эффекты примидона
сходны с наблюдаемыми у его метаболита фенобар­
битала, однако, если исходная доза достаточно вы­
сокая, сонливость возникает очень быстро от мо­
мента начала лечения. Как для детей, так и для
взрослых препарат рекомендуется назначать с мед­
ленным повышением дозы.
Вигабатрин
Исследования последних лет, в которых внима­
ние концентрируется на усилении эффектов ГAMK1
направлены на поиск ГАМК-агонистов, ингибито­
ров ГАМК-трансаминазы и ингибиторов захвата
454 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
CH2 = CH4 .CH24 .COOH
CH CH2
I мально связывается с белками плазмы, выводится
NH2
Вигабатрин
ГАМК. Вигабатрин (у-винил-ГАМК) — наиболее
многообещающий из этих новых препаратов, был
недавно выпущен для применения в Европе и Юж­
ной Америке. Его открытие и использование пока­
зали, что усиление ГАМК-трансмиссии является ра­
циональным и обоснованным подходом к лечению
эпилепсии. Препарат пока не применяется в США.
Механизм действия
Вигабатрин — это необратимый ингибитор
ГАМК-аминотрансферазы (ГАМК-Т) — фермента,
отвечающего за деградацию ГАМК. Он действует,
повышая концентрацию ГАМК в синапсах, увели­
чивая этим тормозные эффекты, а также неизвест­
ным способом подавляя повышенную возбудимость
нейронов, лежащую в основе возникновения и рас­
пространения эпилептических судорог. Этот пре­
парат эффективен на нескольких моделях судорог.
Клиническое применение
Вигабатрин показан прежде всего при парциаль­
ных судорогах и при синдроме Веста. Взрослым
вигабатрин начинают назначать с дозы 500 мг 2 раза
в день; для полной эффективности может потребо­
ваться свыше 1.5 г в сутки. Типичные признаки ток­
сичности — это сонливость, головокружение и при­
бавка в весе. Менее частые, но более опасные по­
бочные эффекты — психомоторное возбуждение,
нарушение сознания и психоз, поэтому наличие
психического заболевания является относительным
противопоказанием к применению вигабатрина.
Длительная отсрочка появления препарата на ми­
ровом рынке была связана с обнаружением у крыс
и собак обратимого отека миелиновых оболочек при
его введении. Тысячи пациентов принимают этот
препарат в настоящее время и признаков подобно­
го отека у них не наблюдается.
Фармакокинетика
Абсорбция вигабатрина идет быстро, макси­
мальные концентрации достигаются через 1-3 часа.
Период полувыведения препарата приблизительно
равен 6-8 часам, но имеются данные о том, что фар-
макодинамическое действие вигабатрина более про­
должительно и не всегда коррелирует с уровнями в
плазме. Препарат подчиняется правилам линейной
кинетики, не имеет активных метаболитов, мини­
преимущественно почками.
Ламотриджин
Ламотриджин был создан на волне представле­
ний о том, что эффективность некоторых противо­
судорожных препаратов, например фенитоина, свя­
зана с их антагонизмом по отношению к фолиевой
кислоте. Появились фенилтриазины и, хотя их про-
тивофолиевый эффект оказался слабым, некоторые
из них эффективно подавляли судороги по механиз­
му, сходному с фенитоином. Конкретный механизм
действия ламотриджина неясен, но, как и фенито­
ин, он предотвращает быструю повторную импуль-
сацию нейронов, продлевая стадию инактивации
натриевого канала. Период его полувыведения при­
близительно равен 24 часам, большая часть препа­
рата выделяется почками в виде глюкуронида. Пе­
риод полувыведения сокращается назначением пре­
паратов, индуцирующих активность микросомаль-
ных ферментов. Ламотриджин эффективен при
парциальных судорогах у взрослых при приеме в
дозе 100-300 мг/день и при терапевтической кон­
центрации в плазме около 3 мкг/мл. Он также эф­
фективен при абсансе и миоклонических судорогах
у детей. Препарат выпускается в некоторых стра­
нах Европы, но не в США.
Фелбамат и габапентин
Это два других новых интересных препарата,
выпуск которых во всем мире планируется на сле­
дующие несколько лет. Фелбамат был одобрен и
внедрен в США, но затем снят с производства в свя­
Глава 23. Противоэпилептические средства
зи с высоким риском развития апластическои ане­
мии. Он эффективен у некоторых пациентов при
парциальных судорогах, имеет период полувыве­
дения 20 часов и выводится печенью. Этот препа­
рат повышает уровни фенитоина и вальпроевой
кислоты в плазме, но снижает уровень карбамазе­
пина.
Габапентин — это аналог ГАМК, который также
эффективен при парциальных судорогах. Его пери­
од полувыведения 6 часов, он выводится почками
(Rogawski, 1990).
Препараты, применяемые
при генерализованных
судорогах
Этосукцимид
Этосукцимид был третьим по счету из сукцин-
имидом, созданным в США в 1960 г. Этосукцимид
почти не обладает активностью против судорог,
вызванных максимальным электрошоком, но эф­
фективен при пент^лентетразоловых судорогах и
потому предложен как препарат для лечения ис­
ключительно petit, mal. Он по-прежнему популярен
в связи со своей эффективностью и безопасностью,
ему отводится роль препарата первого выбора при
абсансе прежде всего из-за гепатотоксичности аль­
тернативного препарата — вальпроевой кислоты.
Химия
Этосукцимид — последний по времени создания
препарат из группы веществ, содержащих цикли­
ческую уреидную структуру. В США выпускаются
три антиэпилептических сукцинимида: этосукци­
мид, фенсукцимид и метсукцимид. Во всех этих
препаратах происходит замещение в положении 2
(сравните с рис. 23-1). Метсукцимид и фенсукци­
мид имеют фенильные группы, а этосукцимид яв­
ляется 2-этил-2-метилсукцимидом.
С, ,C=O
H3C-I 4I
C2------- N
Il H вую ткань. Объем распределения приближается к
о
Этосукцимид
455
Механизм действия
Механизм действия сукцинимидов, возможно,
связан с кальциевыми каналами. Этосукцимид так­
же подавляет Na+,K+-ATOa3y, снижает церебраль­
ный метаболизм и ингибирует ГАМК-амиНотранс-
феразу. Однако ни один из этих эффектов не про­
является в терапевтических концентрациях. Это­
сукцимид существенно влияет на токи ионов каль­
ция: он снижает низкопороговые токи (Т-тип). Этот
эффект наблюдается в терапевтических концентра­
циях в таламических нейронах. Считается, что токи
ионов кальция Т-типа играют роль водителя ритма
в таламических нейронах, генерируя ритмические
корковые импульсы абсанса. Подавление этих то­
ков может быть основой эффективности этосукци-
мида.
Клиническое применение
Этосукцимид особенно эффективен при абсан­
се, что можно предсказать и по его действию на раз­
личных моделях. Доказательства его эффективнос­
ти потребовали дополнительных изысканий в оп­
ределении и диагностике абсанса. Это стало воз­
можным в 1970-е гг., когда обнаружили корреля­
цию характерных генерализованных волн с часто­
той 3-1 с на ЭЭГ с нарушением сознания, даже если
это нарушение длится всего несколько секунд. По­
этому продолжительная регистрация ЭЭГ обеспе­
чивала необходимый количественный метод опре­
деления частоты абсанса и оценки эффективности
препаратов. Хотя этосукцимид был выпущен до по­
явления государственного стандарта эффективно­
сти, эти методы были использованы при сравнении
эффективности вальпроевой кислоты и клоназепа-
ма с этосукцимидом.
Фармакокинетика
Препарат полностью абсорбируется после пер-
орального приема. Максимальные уровни достига­
ются через 3-7 часов после приема капсул. Иссле­
дования на животных показали, что длительное пер-
оральное применение раствора может привести к
раздражению слизистой желудка.
Этосукцимид равномерно распределяется по
перфузируемым тканям, но не проникает в жиро­
общему объему воды в теле, то есть 0.7 л/кг. Пре­
парат не связывается с белками, поэтому концент­
456 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
рации в спинальной жидкости равны концентраци­
ям в плазме.
Этосукцимид полностью метаболизируется, в
основном гидроксилированием. Известны четыре
гидроксилированных метаболита этосукцимида.
Эти метаболиты затем подвергаются конъюгации
и выводятся. Данные о том, что они обладают фар­
макологической активностью, отсутствуют.
Этосукцимид обладает очень низким общим
клиренсом (0.25 л/кг/день), который соответству­
ет периоду полувыведения, приблизительно равно­
му 40 часам, хотя, по некоторым данным, длитель­
ность этого периода варьирует от 18 до 72 часов.
Терапевтические концентрации и дозы
Для достижения терапевтических концентраций
в 60-100 мкг/мл взрослым требуется прием 750-
1500 мг/день, хотя это возможно иногда при мень­
ших или только при более высоких дозах. Считает­
ся, что некоторым пациентам для появления эффек­
та препарата необходимы более высокие (до
125 мкг/мл) концентрации. У таких больных про­
явлений токсичности не наблюдается. Для этосук­
цимида характерно линейное соотношение дозы и
стабильных уровней в плазме. Если бы не побоч­
ные эффекты на желудочно-кишечный тракт, пре­
парат можно было бы назначать для однократного
дневного приема. Обычно же его применяют 2 раза
в день. He принципиально, в какое время дня будет
контролироваться концентрация препарата, так как
он обладает продолжительным периодом полувы­
ведения. Лекарственных форм для парентерально­
го введения нет.
Лекарственные взаимодействия
Назначение этосукцимида совместно с валь-
проевой кислотой приводит к снижению клиренса
этосукцимида и повышению его стабильной кон­
центрации в связи с угнетением собственного ме­
таболизма. Других важных взаимодействий сукци-
нимидов с другими препаратами не выявлено.
Токсичность
Самый частый дозозависимый побочный эффект
этосукцимида — это раздражение желудочно-ки­
шечного тракта, проявляющееся болью, тошнотой
и рвотой. Этого можно избежать, начиная прием с
маленьких доз и постепенно повышая их до тера­
певтического уровня. При возникновении этого
побочного эффекта временное снижение дозы мо­
жет обеспечить адаптацию к препарату. Этосукци­
мид — весьма эффективный и безопасный препа­
рат при абсансе, появление сравнительно нетяже­
лых дозозависимых побочных эффектов не долж­
но являться основанием для прекращения его при­
ема. Другие дозозависимые эффекты — это прехо­
дящая сонливость или усталость и значительно
реже — головные боли. Изменения поведения обыч­
но наблюдаются в сторону его улучшения.
Недозозависимые побочные эффекты этосукци­
мида возникают крайне редко. Иногда появляются
кожные сыпи. В литературе упоминается по край­
ней мере один случай синдрома Стивенса-Джон­
сона. У некоторых пациентов наблюдаются эозино-
филия, тромбоцитопения, лейкопения или панци­
топения, однако уверенности в том, что их причи­
ной является этосукцимид, нет. Описаны также слу­
чаи возникновения системной красной волчанки, но
и другие препараты могли сыграть в этом свою роль.
Фенсукцимид и метсукцимид
Фенсукцимид и метсукцимид — это фенилсук-
цимиды, которые были созданы и поступили на
рынок раньше, чем этосукцимид. Их используют
прежде всего при абсансе. Метсукцимид более ток­
сичен, а фенсукцимид — менее эффективен, чем
этосукцимид. В отличие от этосукцимида эти пре­
параты эффективны при судорогах, вызванных мак­
симальным электрошоком. Некоторые исследова­
тели использовали метсукцимид при парциальных
судорогах. Деметиловый метаболит метсукцимида
имеет период полувыведения 25 часов и более,
именно он и оказывает основной противосудорож-
ньш эффект. Проводились исследования причины
низкой эффективности фенсукцимида по сравне­
нию с метсукцимидом. Считается, что это связано
с неспособностью деметилового метаболита фен­
сукцимида к кумуляции.
Вальпроевая кислота
и вальпроат натрия
Противосудорожная активность вальпроата нат­
рия и свободной вальпроевой кислоты была выяв­
лена при использовании вальпроата в качестве ра­
Глава 23. Противоэпилептические средства
створителя в процессе поиска других противосудо­
рожных препаратов. Он был выпущен во Франции
в 1969 г., но не был разрешен в США до 1978 г. Валь-
проевая кислота полностью ионизируется при фи­
зиологических значениях pH организма, то есть
можно предположить, что именно ион вальпроата
является активной частью как вальпроевой кисло­
ты, так и вальпроата натрия.
Химия
Вальпроевая кислота является примером одной
из целой серии жирных кислот, обладающих про-
тивосудорожной активностью. Эта активность наи­
более выражена при наличии пятиатомной углево­
дородной цепи. Разветвленность и ненасыщенность
не оказывают значительного влияния на активность
препарата, но могут изменять его липофильность
и, соответственно, длительность действия. Амиды
и эфиры вальпроевой кислоты также являются ак­
тивными противосудорожными препаратами.
Механизм действия
Длительность противосудорожного эффекта
плохо коррелирует с уровнем исходного препарата
в крови или тканях, что спровоцировало появление
разных мнений об активных формах и механизме
действия вальпроевой кислоты. Вальпроат эффек­
тивен при судорогах, вызванных как максимальным
электрошоком, так и пентилентетразолом. Как фе­
нитоин и карбамазепин, вальпроевая кислота в те­
рапевтических концентрациях блокирует высоко­
частотную импульсацию в культуре нейронов. Ее
действие при парциальных судорогах, возможно, яв­
ляется следствием такого влияния на ток ионов нат­
рия. Однако большое внимание уделяется действию
вальпроата на обмен ГАМК. В нескольких исследо­
ваниях показано увеличение уровня ГАМК в мозгу
после введения вальпроата, хотя механизм этого дей­
ствия остается неясным. Сомнения относительно
роли повышения ГАМК в терапевтическом эффек­
те препарата связаны с тем, что противосудорожное
действие развивается до повышения концентрации
ГАМК в мозгу. Если эффект вальпроата связан с
457
ферментами, необходимыми для продукции или раз­
рушения ГАМК, то у него скорее всего более выра­
жен эффект ингибирования ГАМК-аминотранс-
феразы (ГАМК-Т, отвечает за разрушение ГАМК),
чем потенцирования декарбоксилазы глутаминовой
кислоты, катализирующей синтез ГАМК. В очень
высоких концентрациях вальпроат подавляет
ГАМК-Т в мозгу, блокируя превращение ГАМК в
сукцинилсемиальдегид, и этим повышает уровень
ГАМК. Однако в сравнительно низких дозах, доста­
точных для подавления пентилентетразоловых су­
дорог, препарат не меняет содержание ГАМК в моз­
гу. Вальпроат понижает уровень аспартата в мозгу
грызунов, но значение этого явления для развития
противосудорожного действия неизвестно.
В высоких концентрациях вальпроат повышает
проводимость мембраны для ионов калия. Более
того, небольшие его концентрации вызывают гипер­
поляризацию мембраны. Эти данные привели к
предположению, что эффект вальпроата связан с
прямым действием на калиевые каналы.
He исключено, что широкий спектр фармаколо­
гических эффектов вальпроата связан с нескольки­
ми молекулярными механизмами действия. Причи­
ны его эффективности при абсансе еще предстоит
выяснить.
Клиническое применение
Вальпроат весьма эффективен при абсансе. Хотя
этосукцимид является препаратом выбора при изо­
лированном абсансе, в тех случаях, когда возника­
ет генерализация судорог в тоникоклонические,
предпочтение отдается вальпроату. Причина того,
что при изолированном абсансе препаратом выбо­
ра является этосукцимид, связана с идиосинкрази­
ческой гепатотоксичностью вальпроата. Вальпро­
ат уникален по своей эффективности при миокло-
нических судорогах, в некоторых случаях его эф­
фективность поразительна. Этот препарат облада­
ет лечебным действием при генерализованных то-
никоклонических судорогах, особенно первично-
генерализованных, а также при атонических судо­
рогах. Есть данные об успешном использовании
препарата при парциальных судорогах.
Фармакокинетика
Вальпроат хорошо всасывается при перораль­
ном приеме, его биодоступность превышает 80 %.
Максимальные концентрации достигаются в пре­
458 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
делах 2 часов. Пища может замедлить абсорбцию,
снижая токсические эффекты препарата при
приеме после еды.
рКа вальпроевой кислоты равна 4.7, следова­
тельно, препарат почти полностью ионизируется
при физиологических значениях pH крови. Препа­
рат на 90 % связывается с белками плазмы, хо­
тя, если концентрация препарата превышает
150 мкг/мл, связанная фракция препарата несколь­
ко уменьшается. Так как препарат высоко ионизи­
рован и связывается с белками, его распределение
происходит почти полностью во внеклеточной жид­
кости с объемом, приблизительно равным 0.15 л/кг.
Около 20 % препарата выделяется в виде пря­
мого конъюгата вальпроата. Остальная часть мета­
болизируется р- и co-окислением до нескольких со­
единений, которые затем вступают в реакции конъ­
югации и выводятся.
Клиренс вальпроата очень низкий, период полу­
выведения колеблется между 9 и 18 часами. При
очень высоких уровнях в крови клиренс вальпроа­
та зависит от дозы. Отмечаются изменения в кли­
ренсе и в связывании с белками при приеме высо­
ких доз препарата.
Натриевая соль вальпроата выпускается в Евро­
пе в виде таблеток, защищенных алюминиевой фоль­
гой вследствие их высокой гигроскопичности.
В Центральной и Южной Америке используется
магниевая соль, которая значительно менее гигро­
скопична. Свободная вальпроевая кислота впервые
была выпущена в США в виде капсул, содержащих
кукурузное масло, натриевая соль выпускается в
виде сиропа, преимущественно для лечения детей.
Сейчас в США продаются таблетки в оболочке
devalproexstidium, которая растворяется в кишечни­
ке. Это — улучшенный препарат, представляющий
собой комбинацию вальпроата натрия и вальпрое­
вой кислоты в отношении 1 : 1 , имеющий такую же
биодоступность, как и капсулы, но более медленно
растворимый. Его предпочитает большинство паци­
ентов. Максимальные концентрации после приема
этих таблеток в оболочке возникают через 3-4 часа.
Терапевтические концентрации и дозы
Некоторым пациентам может быть достаточно
25-30 мг/кг/день, а другим требуется 60 мг/кг или
даже больше. Терапевтические концентрации валь­
проата колеблются между 50 и 100 мкг/мл. При
сомнениях в эффективности этого препарата его не
следует отменять до тех пор, пока уровень утром
до приема лекарства не достигнет 80 мкг/мл.
Некоторым пациентам необходимы уровни
100 мкг/мл и выше, при этом у них не возникает
токсических эффектов.
Лекарственные взаимодействия
Как уже сказано, клиренс вальпроата дозозави­
сим и определяется изменениями эндогенного кли­
ренса и связывания с белками плазмы. В низких
дозах вальпроат подавляет свой метаболизм, таким
образом снижая эндогенный клиренс. При приеме
более высоких доз увеличивается свободная фрак­
ция вальпроата, что приводит к неожиданно низ­
ким концентрациям препарата. Поэтому в клинике
полезно измерять как свободную, так и общую
фракции вальпроата. Вальпроат способен вытес­
нять фенитоин из связей с белками плазмы. Кроме
таких взаимодействий, вальпроат подавляет мета­
болизм некоторых препаратов, в том числе фено­
барбитала, фенитоина и карбамазепина, что приво­
дит к повышению их концентраций. Ингибирова­
ние метаболизма фенобарбитала вызывает иногда
значительное повышение его уровня, что может
привести к состоянию ступора или комы.
Токсичность
Наиболее частые дозозависимые побочные эф­
фекты вальпроата — это тошнота, рвота и другие
желудочно-кишечные нарушения типа боли в жи­
воте или изжоги. Прием этого препарата следует
начинать постепенно, чтобы избежать подобных
проявлений. Временное снижение дозы обычно об­
легчает эти симптомы, и затем пациент сможет пе­
реносить более высокие дозы. Седативный эффект
встречается редко, но при комбинациях с фенобар­
биталом может быть очень сильным. При приеме
высоких доз часто отмечается легкий тремор. Дру­
гие обратимые эффекты, встречающиеся у некото­
рых больных,— это увеличение веса тела, повыше­
ние аппетита и выпадение волос.
Идиосинкразическая токсичность вальпроата
проявляется только гепатотоксичностью, но она мо­
жет быть тяжелой. Известно, что по этой причине в
США умерли более 50 человек. Риск особенно ве­
лик для детей до 2 лет и для тех, кто принимает не­
сколько препаратов. Начальный уровень активнос­
ти ACT (аспартатаминотрансферазы) может быть
Глава 23. Противоэпилептические средства
нормальным, но постепенно он существенно возрас­
тает. Большинство смертей произошло в течение
4 месяцев после начала терапии. Рекомендуется
тщательный контроль функции печени с самого на­
чала приема препарата, в некоторых случаях гепа-
тотоксичность обратима после отмены препарата.
Другой идиосинкразический эффект вальпроата —
это тромбоцитопения, хотя данные об аномальных
кровотечениях отсутствуют. Следует отметить, что
вальпроат — это эффективный и популярный про-
тивосудорожный препарат, и что только у неболь­
шого числа пациентов возникают серьезные токси­
ческие эффекты при его применении.
Исследования вальпроата выявили повышен­
ную частоту встречаемости spina bifida у детей, рож­
денных женщинами, принимавшими вальпроат во
время беременности. Кроме того, отмечено повы­
шение частоты возникновения сердечно-сосудис­
тых, орофациальных аномалий и аномалий пальцев
у новорожденных. Хотя число этих наблюдений не­
значительно, их надо учитывать при выборе проти­
восудорожного препарата во время беременности.
Оксазолидиндионы
Первый оксазолидиндион триметадион был
предложен как противосудорожный препарат в
1945 г. и оставался препаратом выбора при абсансе
до 1950-х гг. Сейчас использование оксазолидин-
дионов (триметадиона, параметадионаидиметади-
она)очень ограничено.
Химия
Оксазолидиндионы содержат гетероцикличес­
кое оксазолидиновое кольцо (рис. 23-1) и структур­
но похожи на другие противосудорожные препара­
ты, появившиеся до 1960-х гг. Их структура вклю­
чает в себя только короткоцепочечные алкильные
замещающие группы в гетероциклическом кольце
без фенильной группы.
459
Механизм действия
Эти соединения эффективны против пентилен-
тетразоловых судорог. Триметадион повышает по­
рог судорожной активности после повторной тала­
мической стимуляции. Он оказывает такой же эф­
фект на таламические кальциевые токи, как и это­
сукцимид (снижает токи Т-типа). Таким образом,
можно предположить возможность подавления вы­
полнения таламическими нейронами функции во­
дителя ритма.
Фармакокинетика
Триметадион быстро всасывается, достигая мак­
симальных уровней в течение часа после введения.
Он распределяется во все перфузируемые ткани,
поэтому объем его распределения приблизительно
равен общему объему водной среды. Он не связы­
вается с белками плазмы. Триметадион полностью
метаболизируется в печени деметилированием до
5,5-диметил-2,4-оксазолидиндиона (диметадиона),
который обладает максимальной противосудорож-
ной активностью среди оксалидиндионов. У препа­
рата сравнительно низкий клиренс (1.6 л/кг/день),
который соответствует периоду полувыведения
16 часов. Однако деметилированный метаболит вы­
водится из организма очень медленно и кумулиру­
ет в большей степени, чем исходный препарат. Кли­
ренс диметадиона равен 0.08 л/кг/день, у этого ме­
таболита крайне длительный период полураспада
(240 часов).
Терапевтические концентрации и дозы
Терапевтические концентрации в плазме для
триметадиона пока не установлены, хотя предложе­
но придерживаться уровня триметадиона выше
20 мкг/мл и диметадиона выше 700 мкг/мл. Для до­
стижения этого уровня у взрослых необходима доза
30 мг/кг/день.
Лекарственные взаимодействия
Для оксазолидиндионов известно сравнительно
малое количество случаев взаимодействий с други­
ми препаратами, хотя триметадион может конку­
рентно ингибировать деметилирование других пре­
паратов, например метарбитала.
460 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Токсичность рат также назначается для сочетанной терапии и

иногда длительно применяется перорально, хотя
Самый значительный дозозависимый побочный этот метод не считается очень эффективным из-за
эффект оксазолидиндионов — это седация. Необыч­ быстрого развития толерантности.
ное осложнение — это гемералопия (нарушение зри­ Лоразепам — это новый бензодиазепин, который
тельной адаптации); она обратима после прекраще­ при внутривенном введении в некоторых исследо­
ния приема препарата. Кумуляция диметадиона ваниях оказался более эффективным и более дли­
приводит к легкому метаболическому ацидозу. Три- тельнодействующим в терапии эпилептического
метадион вызывает кожные проявления идиосин­ статуса, чем диазепам.
кразии, например сыпь или эксфолиативный дер­ Клоназепам — препарат длительного действия,
матит, а также токсические гемопоэтические реак­ эффективный при абсансе. Это один из самых луч­
ции от незначительных изменений клинического ших противосудорожных препаратов. Иногда он
анализа крови до злокачественной панцитопении. эффективен при миоклонических судорогах, его
К другим токсическим реакциям относятся обрати­ пробовали применять и при инфантильных спаз­
мый нефротический синдром, который может быть мах. Клоназепам обладает значительным седатив­
связан с иммунной реактивностью на препарат, и ным эффектом, особенно в начале терапии, поэто­
миастенический синдром. Оксазолидиндионы му начинать лечение надо с малых доз. Максималь­
нельзя использовать во время беременности. но переносимые дозы — это обычно 0.1-0.2 мг/кг,
но может потребоваться много недель для дости­
Другие препараты, жения этого уровня у некоторых пациентов. Тера­
певтические концентрации в плазме, как правило,
применяемые для лечения меньше 0.1 мкг/мл и их не измеряют в большинстве
лабораторий.
эпилепсии Клоразепат дикалий — это бензодиазепин, одоб­
ренный в США для сочетанной терапии сложных
Далее обсуждаются некоторые препараты, кото­ парциальных судорог у взрослых. Сонливость яв­
рые нельзя классифицировать по действию на оп­ ляется частым побочным эффектом, но если дозу
ределенный тип судорог. препарата повышать постепенно, то ее можно до­
вести вплоть до 45 мг/день.
Бензодиазепины Нитразепам не производится в США, но при­
(подробно рассмотрены в главе 21) меняется во многих других странах, особенно при
инфантильных спазмах и миоклонических судоро­
Шесть представителей группы бензодиазепинов гах. Он менее эффективен, чем клоназепам, и неиз­
играют важную роль в терапии эпилепсии. Хотя вестно, имеет ли какие-либо преимущества перед
многие бензодиазепины похожи химически, неко­ клоназепамом.
торые структурные изменения приводят к различи­ Клобазам не используется в США, но, как и нит­
ям в их активности. Они обладают двумя механиз­ разепам,' применяется во многих других странах.
мами противоэпилептического действия, в разной Это 1,5-бензодиазепин (в отличие от других препа­
степени представленными у этих шести препаратов. ратов, являющихся 1,4-бензодиазепинами), даю­
Так диазепам несколько эффективнее при судоро­ щий меньший седативный эффект, чем другие бен­
гах, вызванных электрошоком, а клоназепам — про­ зодиазепины. Точно не известно, имеет ли этот пре­
тив судорог, вызванных пентилентетразолом (по­ парат значимые преимущества.
следний эффект коррелирует с действием на алло- Фармакокинетические свойства бензодиазепи­
стерический ГАМК-бензодиазепиновый рецептор). нов частично определяют их применение. В целом
Возможные механизмы действия обсуждаются в эти препараты хорошо всасываются, широко рас­
главе 21. пределяются и интенсивно метаболизируются с
Диазепам при внутривенном введении очень образованием большого числа активных метаболи­
эффективно прекращает продолжительную судо­ тов. Скорость распределения бензодиазепинов в
рожную активность, особенно генерализованный организме отличается от скорости распределения
тоникоклонический эпилептический статус. Препа­ других противосудорожных препаратов. Диазепам
Глава 23. Противоэпилептические средства
и лоразепам особенно быстро и широко распреде­
ляются в тканях, объем их распределения варьиру­
ет между I и 3 л/кг. Действие начинается очень бы­
стро, период полувыведения равен 20-40 часам.
Два основных момента ограничивают примене­
ние бензодиазепинов. Первый — это значительный
седативный эффект, который нежелателен как при
лечении эпилептического статуса, так и при поддер­
живающей терапии. У детей может возникать па­
радоксальная гиперреактивность, как при примене­
нии барбитуратов. Вторая проблема — это толерант­
ность, в связи с которой через несколько месяцев
терапии противосудорожный эффект этих препа­
ратов может уменьшаться. В связи с этими ограни­
чениями противосудорожное действие бензодиазе­
пинов не удается использовать в полную силу.
Ацетазоламид
Ацетазоламид — это диуретик, основным дей­
ствием которого является угнетение карбоангидра­
зы (глава 15). Основной механизм противосудорож-
ной активности препарата связан с кумуляцией ди­
оксида углерода в мозгу; кроме того, препарат, воз­
можно, оказывает прямое действие на нейроны. Аце­
тазоламид используют при всех видах судорог, но его
применение ограничено быстрым развитием толе­
рантности (в течение нескольких недель). Препарат
может играть особую роль у женщин, страдающих
эпилепсией, обостряющейся во время менструаций,
так как периодический прием препарата может пред­
отвратить развитие толерантности и повысить его
эффективность. Обычная доза приблизительно рав­
на 10 мг/кг, максимальная — 1000 мг/день.
Эффективность другого ингибитора карбоан­
гидразы султиама не была подтверждена клиничес­
кими испытаниями в США. Однако он использу­
ется в некоторых других странах.
Бромид
Бромид впервые был использован Лококом в
1857 г. B t o время это был первый противосудорож­
ный препарат, обладающий реальной эффективнос­
тью. Хотя его применение значительно уменьши­
лось после появления фенобарбитала в начале
XX в., бромид еще иногда назначают, например при
судорогах у больных порфирией, которым проти­
вопоказаны другие препараты. Период его полувы­
ведения около 12 дней, он назначается взрослым в
461
дозах 3-6 г/день для получения концентрации в
плазме 10-20 мэкв/л. Механизм противоэпилепти-
ческого действия бромида неизвестен. Значитель­
ные токсические эффекты, к сожалению, часты.
К ним относятся кожная сыпь, седация и поведен­
ческие изменения. В настоящее время в США он
не применяется.
II. Клиническая
фармакология
противоэпилептических
препаратов
Классификация судорог
Выбор препарата для лечения эпилепсии зависит
от характера судорог. Поэтому необходима класси­
фикация судорог, чтобы клиницист мог определить
их тип и назначить соответствующую терапию.
Ошибки в определении типа судорог приводят к на­
значению несоответствующих препаратов, отсут­
ствию лечебного эффекта, повышению дозы ле­
карств и возникновению побочных явлений. Как от­
мечалось ранее, судороги разделяются на две груп­
пы: парциальные и генерализованные. Препараты,
применяемые при парциальных судорогах, одинако­
вы для всех типов судорог внутри этой группы, в то
время как препараты, применяемые при генерали­
зованных судорогах, различны для каждого их типа.
Упрощенная версия международной классификации
эпилептических судорог представлена в табл. 23-1.
Парциальные судороги
Парциальными считаются такие судороги, ло­
кальное происхождение которых может быть дока­
зано либо клиническими проявлениями, либо ре­
гистрацией ЭЭГ, если приступ начинается в каком-
либо участке мозга. Существуют три типа парци­
альных судорог в зависимости от степени вовлече­
ния мозга в аномальную импульсацию.
Наименее осложненный тип парциальных судо­
рог — это простые парциальные судороги, которые
характеризуются минимальным распространением
аномальных разрядов, что обусловливает сохране­
ние нормального уровня сознания. Например, у
пациента может возникать внезапное клоническое
подергивание конечности, длящееся 60-90 секунд,
462 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
остаточная слабость может длиться 15-30 минут
после приступа. Пациент полностью осознает при­
ступ и описывает его в деталях. На ЭЭГ могут вы­
являться аномальные разряды с четко ограничен­
ной фокальной локализацией.
Сложные парциальные судороги также имеют
локализованное начало, но затем нейрональная ак­
тивность несколько распространяется (обычно в
пределах одного полушария мозга) и почти всегда
вовлекает лимбическую систему. Большинство (не
все) сложных парциальных судорог возникает в
височных долях, возможно, вследствие высокой
чувствительности этой области мозга к гипоксии
или инфекции. Клинически у пациента могут воз­
никать кратковременные предвестники с последу­
ющим нарушением сознания, во время которого они
могут непрерывно смотреть в одну точку или спо­
тыкаться и даже падать. Однако у большинства на­
блюдается проявление так называемых моторных
автоматизмов, о которых больной впоследствии не
помнит. Типичные автоматизмы — это почмокива­
ние губами, глотание, царапанье или даже ходьба.
После 30-120 секунд сознание пациента постепен­
но восстанавливается, но может оставаться чувство
усталости в течение нескольких часов после при­
ступа.
Последний тип парциальных судорог — это вто­
рично генерализованные судороги, при которых
сразу вслед за парциальными судорогами возника­
ют генерализованные тоникоклонические (grand
mat). Этот тип судорог описан в следующем подраз­
деле.
Генерализованные судороги
Генерализованными считаются такие судороги,
у которых нет фокального начала. Эта группа дос­
таточно гетерогенна.
Генерализованные тоникоклонические судоро­
ги (grand mat) наиболее тяжелые из всех видов су­
дорог, они характеризуются тонической ригиднос­
тью всех конечностей с последующим тремором в
течение 15-30 секунд. Этот тремор представляет
собой прерывание тонуса периодами релаксации.
С удлинением периодов релаксации приступы пе­
реходят в клоническую фазу с массивными подер­
гиваниями тела. Клонические подергивания замед­
ляются в течение 60-120 секунд, и пациент обычно
остается в ступорозном состоянии. Возможен при­
кус языка или щеки, обычно возникает недержание
мочи. Первично генерализованные тоникоклони­
ческие судороги начинаются без признаков фокаль­
ного начала, тогда как вторично генерализованным
тоникоклоническим судорогам предшествует дру­
гой тип судорог, обычно парциальные судороги.
Медикаментозное лечение первично и вторично
генерализованных тоникоклонических судорог
одинаково и основано на использовании препара­
тов для лечения парциальных судорог.
Абсанс {petit mat) характеризуется внезапным
началом и прекращением. Длится обычно менее
10 секунд и редко дольше 45 секунд. Сознание на­
рушается, приступы могут также сопровождаться
легкими клоническими подергиваниями век или ко­
нечностей с изменениями позы, автоматизмами и
вегетативными нарушениями. Автоматизмы могут
осложнить клиническую дифференцировку со
сложными парциальными судорогами у некоторых
пациентов. Абсанс (petit mal) начинается в детстве
или юности и может возникать до сотен раз в день.
ЭЭГ во время судорог демонстрирует характерные
волны частотой 2.5-3.5 Гц. При нетипичном тече­
нии наблюдаются приступы с изменением позы,
которые начинаются очень внезапно. При таком ва­
рианте течения дети часто бывают умственно отста­
лыми. На ЭЭГ могут возникать медленные волны
и зубцы. Такие судороги более рефрактерны к те­
рапии.
Миоклонус встречается в большей или меньшей
степени при многих типах судорог, включая гене­
рализованные тоникоклонические судороги, парци­
альные судороги, абсанс и инфантильные спазмы.
Лечение судорог с миоклонусом должно быть ори­
ентировано на тип судорог, а не на миоклонус. Од­
нако у некоторых пациентов миоклонус является
главным проявлением судорог, а у ряда больных
присутствует частый миоклонус и периодические
генерализованные тоникоклонические судороги
при отсутствии четких признаков неврологических
нарушений. Существует много видов миоклонуса,
и попытки его классификации предпринимаются по
сей день.
Атонические судороги — это такие судороги,
при которых пациент внезапно теряет тонус мышц,
поддерживающих тело в определенном положении.
При этом пациент неожиданно падает на землю и
может получить повреждения. Если пациент сидит,
то его голова и тело могут внезапно наклониться
вперед. Хотя этот вид судорог чаще всего встреча­
ется у детей, но не является редкостью и у взрос­
Глава 23. Противоэпилептические средства 463

лых. Многие пациенты с атоническими судорога­ ТАБЛИЦА 23-2. Эффективные уровни шести
ми вынуждены носить шлемы для предотвращения противосудорожных препаратов
травм головы. в плазме1
Инфантильные спазмы — это эпилептический
Препарат Эффективный Уровень Токсический
синдром, а не тип судорог. Приступы чаще всего
уровень высокой уровень
двусторонние (хотя могут быть и фрагментарные),
эффектив­
и по практическим соображениям они классифици­
ности2
руются как генерализованные судороги. Такие при­
(мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл)
ступы клинически характеризуются короткими по­
вторяющимися миоклоническими подергиваниями Карбамазепин 4-12 7 >8
с внезапными сгибаниями и разгибаниями тела и Примидон 5-15 10 > 12
конечностей. Однако инфантильные спазмы доста­ Фенитоин 10-20 18 >20
точно гетерогенны. У 90 % пациентов первый при­ Фенобарбитал 10-40 35 >40
ступ возникает в возрасте до I года. Большинство Этосукцимид 50-100 80 > 100
пациентов страдают умственной отсталостью, пред­ Вальпроат 50-100 80 > 100
положительно связанной с той же причиной, что и 1 Из: Porter R. J. Epilepsy: 100 Elementary Principles, 2nd ed.
развитие судорожной патологии. У многих пациен­ Saunders, 1989.
2 Уровень, к которому при возможности надо стремиться у
тов причина неизвестна, но подозревают различные
расстройства, в том числе инфекцию, желтуху но­ пациентов с рефрактерными судорогами; такие цифры
должны получаться при анвлизе крови утром до первого при­
ворожденных, tuberous sclerosis и гипогликемию.
ема препарата. При монотерапии часто и более высокие
В некоторых случаях имеются характерные изме­ уровни не сопровождаются токсическими эффектами.
нения ЭЭГ. Препараты для лечения инфантильных
спазмов эффективны только у некоторых больных,
терапевтическое действие препаратов в отношении
умственной отсталости не доказано, даже если при­ Лечение эпилепсии
ступы прекращаются.
Парциальные
Терапевтическая стратегия и генерализованные
Для противосудорожных препаратов соотноше­ тоникоклонические судороги
ние уровней препарата в плазме и его эффектов осо­
бенно значимо. То же самое справедливо для фар­ До недавнего времени выбор препаратов был
макокинетики этих лекарств. Это соотношение ограничен фенитоином, карбамазепином или бар­
дает значительные преимущества для определения битуратами. В последние годы наметилась тенден­
терапевтической стратегии лечения эпилепсии. Те­ ция ограничивать назначение противосудорожных
рапевтический индекс большинства противосудо­ препаратов с седативным эффектом, в том числе
рожных препаратов низкий, токсические эффекты барбитуратов и бензодиазепинов, и назначать их
нередки. Таким образом, эффективное лечение су­ только пациентам, которые не переносят другие ле­
дорог требует знаний терапевтических концентра­ карства. В 1980-е гг. установилась традиция широ­
ций и фармакокинетических свойств, а также по­ ко использовать карбамазепин. В настоящее время
бочных эффектов каждого препарата. Измерения начало расширяться применение окскарбазепина, а
уровней содержания препаратов в плазме очень появление вигабатрина и ламотриджина еще в боль­
полезны при их сопоставлении с клиническими на­ шей степени усложнило выбор препарата.
блюдениями и фармакокинетическими данными
(табл. 23-2). Генерализованные судороги
Для лечения генерализованных тоникоклони-
ческих судорог используют те же препараты, что и
против парциальных судорог, кроме того, применя­
ется вальпроат.
464 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
При абсансе эффективны три препарата. Два из
них не обладают седативным эффектом и поэтому
используются чаще: этосукцимид и вальпроат. Кло­
назепам также очень эффективен, но проявляет до­
зозависимые побочные эффекты и вызывает разви­
тие толерантности. Препаратом выбора является
этосукцимид; у пациентов, резистентных к нему,
применяется вальпроат.
Для терапии специфических миоклонических
синдромов обычно используют вальпроат. Он не об­
ладает седативным действием и может быть весьма
эффективен. Некоторым пациентам помогает кло­
назепам или другие бензодиазепины, хотя могут по­
требоваться высокие дозы с сопутствующей седа-
цией и сонливостью. Крайне специфичен мио-
клонический синдром, или “интенционный мио­
клонус”, который возникает после тяжелой гипок­
сии и характеризуется миоклонусом, сопутствую­
щим произвольным движениям. У пациентов с этим
необычным нарушением получают хороший лечеб­
ный эффект при применении 5-гидрокситрипто-
фана.
Атонические судороги часто рефрактерны ко
всем известным препаратам, хотя есть сведения, что
вальпроат и ламотриджин могут проявлять тера­
певтическое действие. Бензодиазепины улучшают
контроль над судорогами у некоторых таких паци­
ентов, но ухудшают у других. Новый препарат фел­
бамат также может оказаться эффективным. Если
потеря тонуса мышц тела является следствием су­
дорог другого типа (например, абсанса или слож­
ных парциальных судорог), то все усилия должны
быть приложены для их лечения, так как есть осно­
вание полагать, что одновременно с судорогами ку­
пируется и атонический компонент.
Препараты, используемые
при инфантильных спазмах
Терапия инфантильных спазмов, к сожалению,
ограничена контролем над развитием судорог и не
включает коррекцию других признаков заболева­
ния, например отставания умственного развития.
Большинство пациентов получают курс внутримы­
шечного кортикотропина, хотя, по мнению некото­
рых клиницистов, в той же степени эффективен
преднизолон, который можно назначать перораль­
но. К настоящему времени клинические испытания
не смогли разрешить эту проблему. В любом слу­
чае терапию часто приходится прекращать вслед­
ствие развития побочных эффектов. При возобнов­
лении судорог можно назначить повторные курсы
кортикотропина или кортикостероидов или попро­
бовать другие препараты. К ним относятся бензо­
диазепины, в том числе клоназепам и нитразепам,
приближающиеся по эффективности при этой па­
тологии к кортикостероидам. Вигабатрин также мо­
жет применяться для коррекции подобного синд­
рома. Механизм действия кортикостероидов или
кортикотропина при лечении инфантильных спаз­
мов пока не известен.
Несмотря на 30-летний опыт использования
кортикотропина и кортикостероидов при инфан­
тильных спазмах, оптимальные дозы и длитель­
ность терапии не установлены. В практике приме­
няют различные дозы, но чаще всего назначают
25-40 ед кортикотропина в день. Только некото­
рые специалисты рекомендуют до 240 ед в день.
У 60 % пациентов, реагирующих на лечение,
уменьшение количества судорог наблюдается в
сроки от I до 5 недель. Лечение кортикотропином
можно продолжать в течение 3 месяцев или доль­
ше, если развитие побочных эффектов не застав­
ляет его прекратить. При терапии кортикостерои­
дами назначают 2 мг/кг преднизолона или декса-
метазон в дозе 0.3 мг/кг.
Токсические эффекты кортикотропина явля­
ются характерными для избытка кортикостерои­
дов. К ним относятся гипертензия, кушингоидное
ожирение, желудочно-кишечные нарушения, из­
менения кожи, остеопороз и электролитный дис­
баланс.
Эпилептический статус
Существует много форм эпилептического стату­
са. Наиболее часто встречается генерализованный
тоникоклонический эпилептический статус — это
угрожающее жизни состояние, требующее не­
отложных мероприятий по поддержанию сердечно­
сосудистых, дыхательных и метаболических кон­
стант и немедленной лекарственной терапии. Фар­
макотерапия всегда включает внутривенное введе­
ние противосудорожных препаратов. Диазепам —
наиболее эффективный препарат для большинства
пациентов. Для прекращения судорог он вводится
внутривенно до достижения максимальной дозы
20-30 мг у взрослых. Внутривенно введенный диа­
зепам может угнетать дыхание (реже функцию сер­
Глава 23. Противоэпилептические средства
дечно-сосудистой системы), поэтому при его ис­
пользовании должны быть всегда под рукой сред­
ства для проведения реанимационных мероприя­
тий. Эффект диазепама длится недолго, но 30-40-
минутный перерыв в судорогах позволяет назна­
чить более специфическую терапию. Пациентам,
которые в момент осмотра не находятся в состоя­
нии активных судорог, диазепам вводить не обяза­
тельно и можно сразу назначить более длительно
действующий препарат, например фенитоин. Неко­
торые врачи предпочитают лоразепам, который эк­
вивалентен диазепаму по эффективности, но дей­
ствует дольше.
Основным препаратом при лечении эпилепти­
ческого статуса является фенитоин для внутривен­
ного применения, который достаточно эффекти­
вен и не вызывает седации. Его следует давать
взрослым в нагрузочной дозе 13-18 мг/кг. Самой
частой ошибкой является введение недостаточно­
го количества препарата. Скорость введения не
должна превышать 50 мг/мин. Безопаснее всего
вводить препарат в виде внутривенной инъекции,
но можно и капельно с физраствором. Фенитоин
нельзя разводить глюкозой, так как она вызывает
его преципитацию. Необходимо тщательное на­
блюдение за ритмом сердца и давлением, особен­
но у пожилых людей. По крайней мере частично,
кардиотоксичность фенитоина связана с этиленг­
ликолем, в котором он разведен в лекарственной
форме.
У пациентов, которые ранее получали лечение
по поводу эпилепсии, большая нагрузочная доза
фенитоина может вызвать дозозависимые побочные
эффекты, например атаксию. Это обычно не явля­
ется существенным симптомом во время статуса и
легко снимается коррекцией уровня препарата в
плазме.
Если пациент не реагирует на фенитоин, назна­
чают высокую дозу фенобарбитала: по 100-200 мг
внутривенно до общего количества 400-800 мг.
Частым осложнением такого лечения является
респираторная депрессия, особенно если до этого
вводили бензодиазепины. В этом случае не следу­
ет колебаться при принятии решения об инту­
бации.
Для лечения генерализованного тоникокло-
нического эпилептического статуса рекомендо­
ваны и другие препараты типа лидокаина; в
крайне резистентных случаях требуется общая
анестезия.
\
465
Специальные вопросы
токсикологии
п роти восудорожн ых
препаратов
Тератогенность
Потенциальная тератогенность противосудо­
рожных препаратов — это важный и неоднозначный
вопрос. Он принципиален, потому что тератоген­
ный эффект вследствие хронического употребления
препарата миллионами людей во всем мире может
иметь огромный резонанс, даже если возникав? у
небольшого процента больных. Эта область иссле­
дований весьма противоречива, так как и эпилеп­
сия, и противосудорожные препараты гетерогейны
и для контроля можно найти только очень неболь­
шую группу людей, не получающих лечение. БоЛее
того, пациенты с тяжелой эпилепсией, у которых ге­
нетические факторы, а не препараты, приводят к по­
рокам развития плода, часто получают много про­
тивосудорожных средств в высоких дозах.
Несмотря на эти ограничения, оказывается, 4tt>
дети, рожденные от матерей, получавших противо­
судорожные препараты во время беременности,
имеют повышенный риск (почти в 2 раза) пороков
развития. Один из препаратов, а именно фенитоий,
считается причиной развития гидантоинового culi-*
дрома плода, хотя не все врачи убеждены в его су­
ществовании, а схожий синдром ранее связывали
с фенобарбиталом и карбамазепином. Использова­
ние вальпроата, как уже говорилось ранее, также ас­
социируется с развитием аномалий, в частностй
spina bifida. Установлено, что беременная женщи­
на, принимающая вальпроат натрия или вальпрое-
вую кислоту, имеет 1-2 % риск рождения ребенка
со spina bifida (Valproate, 1983).
При лечении беременных женщин с эпилепсией
большинство эпилептологов считают необходимый
снизить до минимума дозы и количество препара­
тов. Также важно контролировать состояние мате­
ри при возникновении судорог.
Синдром отмены
Отмена противосудорожных препаратов, слу­
чайная или намеренная, может привести к повыше­
466 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
нию частоты и тяжести судорог. Необходимо учи­
тывать два фактора: эффект самой отмены и необ­
ходимость в подавлении препаратом судорог.
В большинстве случаев надлежит принимать во
внимание оба эти фактора. Однако важно заметить,
что внезапное прекращение приема противосудо­
рожных препаратов обычно не вызывает судорог у
людей, не страдающих эпилепсией, если уровни пре­
парата до отмены были в терапевтических пределах.
Синдром отмены имеет особенности для разных
препаратов. В целом прекращение приема средств
против абсанса проходит легче, чем препаратов про­
тив парциальных или генерализованных тонико-
клонических судорог. Труднее всего прекратить
прием барбитуратов и бензодиазепинов: требуют­
ся недели и месяцы с очень медленным снижением
дозы до полной отмены, особенно в амбулаторных
условиях.
Вследствие гетерогенности эпилепсии полная
отмена препаратов — это очень трудное решение.
Если у пациента не возникает судорог в течение
3-4 лет, то можно попробовать постепенно отме­
нить препарат.
Передозировка
Противосудорожные препараты — это реальные
или потенциальные депрессанты ЦНС, но они ред­
ко приводят к летальному исходу. Уровни содер­
жания их в плазме должны подняться очень зна­
чительно, чтобы состояние стало угрожающим. Са­
мым опасным следствием передозировки противо­
судорожных препаратов является респираторная
депрессия, которая может быть потенцирована
другими препаратами, например алкоголем. Лече­
ние передозировки противосудорожных препара­
тов симптоматическое, не следует применять сти­
муляторы. Попытки ускорить выведение противо­
судорожных препаратов, например ощелачивани­
ем мочи, обычно не дают эффекта. Пытались при­
менить и липидный диализ, но для интерпретации
эффективности этого метода пока слишком мало
данных.
Препараты
Карбамазепин (генерик, Тегретол)
Перорально: таблетки по 200 мг; таблетки
для жевания по 100 мг;
суспензия 100 мг/5 мл
Клоназепам (Клонопин)
Перорально: таблетки по 0.5,1.2 мг
Клоразепат дикалий (генерик, Транксен)
Перорально: таблетки и капсулы по 3.75,7.5,
15 мг
Перорально для пролонгированного действия
(Транксен-SD): таблетки по 11, 25, 22.5 мг
Диазепам (генерик, Валиум, др.)
Перорально: таблетки по 2, 5,10 мг;
растворы 5 мг/мл, 5 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 15 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Этосукцимид (Заронтин)
Перорально: капсулы по 250 мг;
сироп 250 мг/5 мл
Этотоин (Пеганон)
Перорально: таблетки по 250, 500 мг
Габапентин (Нейронтин)
Перорально: капсулы по 100, 300, 400 мг
Лоразепам (генерик, Ативан)
Перорально: таблетки по 0.5,1.2 мг
Парентерально: 2.4 мг/мл для инъекций
Мефенитоин (Мезантоин)
Перорально: таблетки по 100 мг
Мефобарбитал (Мебарал)
Перорально: таблетки по 32, 50, 100 мг
Метарбитал (Гемонил)
Перорально: таблетки по 100 мг
Метсукцимид (Гелонтин Капселз)
Перорально: капсулы по 150,300 мг
Параметадион (Парадион)
Перорально: таблетки по 150,300 мг
Пентобарбитал натрия (генерик, Нембутал)
Парентерально: 50 мг/мл для инъекций
Фенацемид (Фенурон)
Перорально: таблетки по 500 мг
Фенобарбитал (генерик, Люминал натрия, др.)
Перорально: таблетки по 8, 16, 32, 65,100 мг;
капсулы по 16 мг; эликсиры 20 мг/5 мл
Парентерально: 30, 60, 65, 130 мг
для инъекций
Фенсукцимид (Милонтин Капсэльз)
Перорально: капсулы по 500 мг
Глава 23. Противоэпилептические средства
Фенитоин (генерик, Дилантин, др.)
Перорально: капсулы по 30,100 мг;
таблетки для жевания по 50 мг;
суспензии 30, 125 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 30, 100 мг
Парентерально: 50 мг/мл для в/в инъекций
Примидон (генерик, Мизолин)
Перорально: таблетки по 50, 250 мг;
суспензия 250 мг/5 мл
Триметадион (Тридион)
Перорально: таблетки для жевания по 150 мг;
капсулы по 300 мг; раствор 40 мг/мл
Вальпроевая кислота (генерик, Депакен,
Мипроевая кислота)
Перорально: капсулы по 250 мг; сироп
(вальпроат натрия) 250 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного действия
(Депакот): таблетки (дивальпроат натрия)
по 125,250, 500 мг
467
Избранная литература
Bialer М. Comparative pharmacokinetics of the newer
antiepileptic drugs. Clin. Pharmacokinet. 1993;
24: 441.
Brodie M. J. Lamotrigine. Lancet, 1992; 339: 1397.
Dam M., Gram L. Comprehensive Epileptology. Raven
Press, 1991.
Meldrum B. S. GABAergic mechanisms in the phato-
genesis and treatment of epilepsy. Br. J. Phar­
macol. 1989; 27:3S.
Porter R. J. Epilepsy: 100 Elementary Principles, 2nd
ed., Saunders, 1989.
Porter R. J. New antiepileptic agents: Strategies for
drug development. Lancet, 1990; 336:423.
Treiman D. M. Gamma vinyl GABA: Current role in
the management of drug-resistant epilepsy.
Epilepsia, 1989; 30 (Suppl. I): S31.
Общие анестетики
Энтони Дж. Тревор, Рональд Д. Миллер
Еще в древние времена предпринимались по­
пытки подавить боль при хирургических процеду­
рах, например введением внутрь этанола и опиатов.
В 1846 г. в Бостоне Уильям Мортон впервые про­
демонстрировал возможность использования ди-
этилового эфира для анестезии. В течение следую­
щего года Джеймс Симпсон из Шотландии ввел в
употребление хлороформ. Через 20 лет после этого
были успешно продемонстрированы анестезирую­
щие свойства закиси азота, впервые открытые Дэви
еще в 1790-х гг. История современной анестезии на­
чалась в 1930-е гг. с внутривенного применения бар­
битурата тиопентала. Десять лет спустя для миоре-
лаксации начали использовать кураре. Первый со­
временный галогенсодержащий углеводород, гало-
тан, был введен для ингаляционной анестезии в
1956 г. и скоро стал эталоном для новых ингаляци­
онных анестетиков.
В понятие “общей анестезии” обычно включают
аналгезию, амнезию, потерю сознания, подавление
сенсорных и автономных рефлексов и во многих
случаях — релаксацию скелетных мышц. Степень
выраженности этих эффектов зависит от препара­
та, дозы и клинической ситуации.
Идеальный анестетик должен обеспечивать
плавное введение в наркоз и достаточно быстрое
выведение из него. Он также должен обладать ши­
роким терапевтическим диапазоном и не иметь по­
бочных эффектов. Ни один отдельно применяемый
анестетик не обладает всеми этими качествами.
В современной анестезии чаще всего комбинируют
различные препараты, пользуясь их преимущества­
ми и минимизируя побочные эффекты.
Схема анестезии зависит от характера хирурги­
ческого вмешательства. Для малых операций при­
меняют обезболивание при сохранении сознания,
создаваемое бензодиазепинами в комбинации с ме­
стными анестетиками. При более серьезных проце­
дурах применяется сбалансированная анестезия с
использованием короткодействующих барбитура­
24
тов, закиси азота и внутривенных опиатов. Анесте­
зия, применяемая в “большой” хирургии, включает
введение препаратов до операции с целью седатив­
ного эффекта и аналгезии, индукцию анестезии тио-
пенталом или другим быстродействующим внутри­
венным препаратом и получение глубокой анесте­
зии ингаляционными препаратами или их комби­
нацией с внутривенными препаратами. Во многих
случаях эта схема включает и скелетные миорелак-
санты. Для амбулаторной хирургии и для неглубо­
кой анестезии у пациентов с искусственной венти­
ляцией легких в отделении интенсивной терапии
часто используют бензодиазепины и пропофол.
Типы общих анестетиков
Общие анестетики обычно вводятся ингаляци-
онно или внутривенно.
Ингаляционные препараты
Химическая структура ингаляционных препара­
тов показана на рис. 24-1. Закись азота, газ при
обычных температуре и давлении, по-прежнему яв­
ляется важным компонентом многих схем анесте­
зии. Анестетики галотан, энфлуран, изофлуран, дес-
флуран и метоксифлуран — летучие жидкости.
Новый ингаляционный препарат севофлуран пока
не одобрен для применения в США. Препараты
типа эфира, циклопропана и хлороформа уже не ис­
пользуются в развитых странах вследствие своей
потенциальной горючести (эфир, циклопропан) и
токсичности (хлороформ).
Внутривенные препараты
Ряд препаратов применяется внутривенно само­
стоятельно или в комбинациях с другими как ком­
понент сбалансированной анестезии, а также для
получения седативного действия у пациентов с дли-
Глава 24. Общие анестетики
Рис. 24-1. Ингаляционные анестетики
тельной искусственной вентиляцией легких. К ним
относятся: I) барбитураты (тиопентал, метогекси-
тал), 2) бензодиазепины (мидазолам, диазепам),
3) опиоидные аналгетики и нейролептики, 4) сме­
шанная группа (пропофол, этомидат) и 5) кета-
мин — арилциклогексиламин, который вызывает
так называемую диссоциированную аналгезию.
На рис. 24-2 показаны структуры часто приме­
няемых внутривенных анестетиков.
Признаки и стадии анестезии
Co времени введения в практику общих анес­
тетиков были сделаны попытки найти корреляцию
между их найти глубиной анестезии. Традицион­
ное описание признаков и стадий анестезии (при­
знаки Гуэделя) в основном составлены из наблю­
дений эффектов диэтилового эфира, центральное
действие которого начинается медленно вслед­
ствие его высокой растворимости в крови. Проме­
жуточные стадии и признаки редко наблюдаются
при применении современных быстродействую­
щих ингаляционных и внутривенных анестетиков.
Более того, в настоящее время при большинстве
469
Рис. 24-2. Внутривенные анестетики
операций комбинируют ингаляционные и внутри­
венные средства. Тем не менее признаки действия
диэтилового эфира полезны для оценки эффекта
других анестетиков. Многие из этих признаков
связаны с действием на дыхание, рефлекторную
активность и тонус мышц. Традиционно выделя­
ют четыре стадии анестезии по мере угнетений
ЦНС.
I. Стадия аналгезии. Сначала возникает анал-
гезия. Позднее к ней присоединяется и амнезия!,
II. Стадия возбуждения. Во время этой стадай
пациент часто впадает в делириозное возбужденное
состояние, при этом явно присутствует амнезия.
Дыхание нерегулярное по объему и частоте, воз­
можна рвота, иногда наблюдаются несдержанность
и физическое сопротивление. В связи с этим пыта­
ются ограничить длительность и тяжесть этой ста­
дии, что приводит к нормализации дыхания.
470 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
III. Стадия хирургической анестезии. Она на­
чинается с восстановления нормального дыхания
и длится до полного прекращения спонтанного ды­
хания. Описано четыре степени этой стадии в зави­
симости от движений глаз, размеров и реакции зрач­
ка, которые при определенных условиях могут яв­
ляться признаками увеличения глубины анестезии.
IV. Стадия угнетения продолговатого мозга.
Начинается с момента прекращения спонтанного
дыхания. Эта стадия характеризуется значитель­
ным подавлением дыхательного и сердечно-со­
судистого центров продолговатого мозга. Без пол­
ной дыхательной и циркуляторной поддержки бы­
стро наступает смерть.
При современной анестезии стадии трудно раз­
граничить. Это связано с быстрым началом дей­
ствия многих ингаляционных анестетиков по срав­
нению с эфиром, а также с преимущественным ис­
пользованием аппаратного дыхания. Кроме того,
действие других препаратов, введенных до или во
время операции, может влиять на признаки анесте­
зии. Атропин, используемый для уменьшения сек­
реции, расширяет зрачки; препараты типа тубоку-
рарина и сукцинилхолина снижают тонус мышц;
опиоидные аналгетики подавляют дыхание. Самый
надежный признак наступления стадии III (хирур­
гической анестезии) — потеря корнеального реф­
лекса и равномерное по частоте и глубине дыхание.
Адекватность глубины анестезии для конкретных
процедур определяют по реакции сердечно-сосуди-
стой и дыхательной систем на стимуляцию.
Ингаляционные анестетики
Фармакокинетика
Глубина анестезии определяется концентраци­
ей анестетика в ЦНС. Скорость достижения эффек­
тивной мозговой концентрации (скорость индук­
ции анестезии) зависит от многих фармакокинети­
ческих факторов, влияющих на захват и распреде­
ление анестетика. Эти факторы определяют разные
скорости поступления анестетиков из легких в
кровь и из крови в мозг и другие ткани, а также вли­
яют на скорость восстановления после анестезии.
Захват и распределение
Концентрация индивидуального газа в смеси
пропорциональна парциальному давлению, или
напряжению. Эти термины взаимозаменяемы и
используются при обсуждении процессов перено­
са газов в организме. Для достижения требуемой
мозговой концентрации анестетика необходим его
перенос из альвеолярного газа в кровь и затем в
мозг. Скорость этого процесса зависит от раство­
римости анестетика, его концентрации во вдыхае­
мом воздухе, показателей вентиляции и от концент­
рационного градиента анестетика (парциального
давления) между артериальной и смешанной веноз­
ной кровью.
А. Растворимость. Это один из наиболее важ­
ных факторов, влияющих на перенос анестетика из
воздуха в артериальную кровь. Коэффициент рас­
пределения кровь : газ — важный показатель раст­
воримости, который определяет относительную аф­
финность анестетика к крови по сравнению с дыха­
тельной смесью. Коэффициент может быть низким,
например 0.5 для таких плохорастворимых в крови
анестетиков, как закись азота или циклопропан. С
другой стороны, у препаратов типа метоксифлурана
коэффициент распределения достигает 10. Они
очень хорошо растворимы в крови (табл. 24-1). Ког­
да плохо растворимый в крови анестетик диффун­
дирует из легких в кровь, требуется всего несколь­
ко молекул и, соответственно, немного времени для
повышения его парциального давления (рис. 24-3,
вверху). Наоборот, в случае хорошо или средне ра­
створимых анестетиков для значительного повыше­
ния парциального давления нужно больше молекул
и, следовательно, больше времени (рис. 24-3, вни­
зу). Это обратное соотношение между растворимо­
стью анестетика в крови и скоростью повышения
его напряжения в артериальной крови иллюстри­
руется на рис. 24-4.
Коэффициенты распределения кровь : газ у за­
киси азота, галотана и метоксифлурана соответ­
ственно равны 0.47, 2.3 и 12. Закись азота плохо
растворима в крови, быстро достигает высокого
напряжения в артериальной крови, что в свою оче­
редь приводит к более быстрому установлению рав­
новесных концентраций в мозгу и крови и к уско­
рению индукции анестезии.
Метоксифлурановая анестезия развивается еще
медленнее: даже через 40 минут после начала инга­
ляции уровень препарата достигает только 20 % от
равновесной концентрации.
Б. Концентрация анестетика во вдыхаемом
воздухе. Этот показатель имеет прямое влияние
как на максимальное напряжение газа в альвеолах,
Глава 24. Общие анестетики 471

ТАБЛИЦА 24-1. Свойства ингаляционных анестетиков

Анестетик Коэффициент Коэффициент Минимальная
распределения кровь: газ1 распределения мозг: кровь1 альвеолярная концентрация2 (%)

Закись азота 0.47 1.1 >100

Десфлуран 0.42 1.3 6-7
Севофлуран 0.69 1.7 2.0
Изофлуран 1.40 2.6 1.40
Энфлуран 1.80 1.4 1.68
Галотан 2.30 2.9 0.75
Метоксифлуран 12.00 2.0 0.16
' Коэффициенты распределения (при 37 0C) по данным литературы.
2 Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) — это концентрация анестетика, при которой у 50‘ i пациентов нетдви-
гательной реакции при воздействии повреждающего стимула.

так и на скорость повышения напряжения анесте­
тика в артериальной крови. Повышение концент­
рации вдыхаемого препарата ускоряет анестезию за
счет увеличения скорости переноса газа в кровь в
соответствии с законом Фика (глава I). Этот эф­
фект используется в практике применения ингаля­
ционных анестетиков средней растворимости в кро­
ви типа энфлурана, изофлурана и галотана, кото­
рые дают сравнительно медленное начало анесте­
зии. Например, для ускорения наркоза использует­
ся начальная концентрация галотана 3-4 %, затем
ее снижают до 1-2 % для поддержания адекватной
анестезии.
В. Показатели вентиляции. Скорость повыше­
ния напряжения газообразного анестетика в крови
напрямую связана со скоростью и глубиной венти­
ляции и зависит от коэффициента распределения
кровь : газ. При повышении легочной вентиляции
увеличение артериального напряжения плохо ра­
створимого (обладающего низким коэффициентом)

Рис. 24-3. Зависимость скорости анестезии от растворимости газообразного анестетика. На диаграмме раствори­
мость в крови обозначена как относительный размер, соответствующего компартмента (чем больше растворимость,
тем больше компартмент). Относительное парциальное давление препаратов в компартментах обозначено степенью
их наполнения. Для достижения той же концентрации или парциального давления, что и в альвеолах, более раство­
римому анестетику (галотан) потребуется больше времени, чем менее растворимому (при равных концентрациях во
вдыхаемом воздухе). Так как концентрация в мозгу повышается с той же скоростью, что и в крови, начало анестезии
будет более медленное при применении галотана, чем при использовании закиси азота
472 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
Рис. 24-4. Напряжение трех газообразных анестетиков в
артериальной крови как функция времени после начала
ингаляции. Закись азота относительно нерастворима (ко­
эффициент распределения кровь: газ равен 0.47); мето-
ксифлуран гораздо более растворим (коэффициент =12)
анестетика существенно менее выражено, чем для
хорошо или средне растворимых препаратов
(рис. 24-5). Например, увеличение вентиляции в
4 раза в первые 10 минут анестезии повышает на­
пряжение галотана в артериальной крови почти в
2 раза, а закиси азота — всего на 15 %. Механичес­
кая гипервентиляция повышает скорость индукции
анестезии при использовании медленных ингаля­
ционных анестетиков. Угнетение дыхания, вызван­
ное другими фармакологическими препаратами, в
том числе опиоидными аналгетиками, замедляет
анестезию некоторыми ингаляционными анестети­
ками, что особенно проявляется при отсутствии ис­
кусственной вентиляции.
Г. Легочный кровоток. Изменения легочного
кровотока влияют на процессы переноса газообраз­
ных анестетиков. Повышение кровотока при увели­
чении сердечного выброса замедляет нарастание на­
пряжения газообразных анестетиков (особенно хо­
рошо и средне растворимых) в артериальной кро­
ви. Это связано с тем, что повышенный кровоток по­
дает большее количество крови для контакта с ане­
стетиком, емкость крови увеличивается, и напряже­
ние растет медленно. Снижение легочного кровото­
ка дает обратный эффект, ускоряя повышение на­
пряжения газообразных анестетиков в артериальной
Время (мин)
Рис. 24-5. Вентиляция и напряжение газообразного ане­
стетика в артериальной крови. Повышение вентиляции
(с 2 до 8 л/мин) оказывает более значительный эффект
на уравновешивание концентраций галотана, чем закиси
азота
крови. У пациента с циркуляторным шоком сочета­
ние сниженного сердечного выброса (и легочного
кровотока) и повышенной вентиляции может уско­
рять индукцию анестезии некоторыми анестетика­
ми. Менее вероятен такой эффект при использова­
нии закиси азота из-за ее низкой растворимости.
Д. Артериовенозный градиент концентрации.
Градиент концентрации анестетика между артери­
альной и смешанной венозной кровью в основном
зависит от его захвата тканями. В зависимости от
скорости и объема захвата анестетика тканями в
венозной крови, которая возвращается к сердцу,
может содержаться значительно меньшее количе­
ство анестетика, чем в артериальной. Чем больше
разница между этими уровнями, тем большее вре­
мя требуется для достижения равновесия. Поступ­
ление анестетика в ткани регулируется факторами,
сходными с теми, которые регулируют поступление
анестетика из легких в кровь, а именно коэффици­
ентом распределения кровь: газ, скоростью крово­
тока в тканях и градиентами концентрации.
Во время индукции анестезии лучше перфузи-
руемые ткани больше влияют на артериовенозный
градиент концентрации анестетика. К ним относят­
ся мозг, сердце, печень, почки и другие внутренние
Глава 24. Общие анестетики
органы, которые в состоянии покоя в сумме потреб­
ляют 75 % сердечного выброса. Если анестетик об­
ладает высокой растворимостью в этих тканях, то
его концентрация в венозной крови будет исходно
очень низкой, и равновесие с артериальной кровью
будет достигаться крайне медленно. В стадии под­
держания анестезии может продолжаться перерас­
пределение ингаляционных препаратов между тка­
нями со скоростью, которая зависит от их раство­
римости и от кровотока. Мышцы и кожа, составля­
ющие 50 % от массы тела, снабжаются кровью в
среднем в 5 раз хуже, чем другие ткани, и поэтому
медленнее кумулируют анестетики. Хотя большин­
ство газообразных препаратов хорошо растворяет­
ся в жировой ткани, ее низкая перфузия замедляет
кумуляцию, и за время хирургической анестезии не
достигаются равновесные концентрации галотана
или, например, энфлурана.
Выведение
Время восстановления после ингаляционного
наркоза зависит от скорости выведения анестетика
из мозга после снижения его концентрации во вды­
хаемом воздухе. Многие процессы, которые проис­
ходят во время выведения из анестезии, подобны
процессам ее индукции. Факторы, контролирую­
щие скорость восстановления после анестезии (вы­
хода из анестезии), включают легочный кровоток и
параметры вентиляции, а также растворимость ане­
стетика в тканях, крови и в газообразной форме в
легких. Однако существуют два отличия между вы­
ходом из анестезии и ее индукцией. Во-первых, пе­
ренос анестетика из легких в кровь можно увели­
чить повышением его концентрации во вдыхаемом
воздухе, а обратный процесс ускорить нельзя, так
как концентрацию в легких нельзя снизить ниже
нуля. Во-вторых, в начале выхода из анестезии на­
пряжение анестетика в разных тканях различно в
зависимости от особенностей препарата и длитель­
ности анестезии. При введении в анестезию исход­
ное напряжение анестетика во всех тканях равно
нулю.
Ингаляционные анестетики, которые сравни­
тельно нерастворимы в крови и мозгу, выводятся
быстрее, чем более растворимые. Например, “вымы­
вание” закиси азота и десфлурана происходит быст­
ро, и это обусловливает быстрый выход из анесте­
зии. Галотан приблизительно в пять раз более ра­
створим в крови и в два раза более растворим в моз­
473
гу, чем закись азота, поэтому его выведение идет
медленнее, что обусловливает медленный выход из
анестезии. На скорость выхода из наркоза может
влиять также длительность введения анестетика,
особенно при использовании хорошо растворимых
анестетиков типа метоксифлурана. Кумуляция пре­
парата в тканях, в том числе в мышцах, коже и жи­
ровой ткани, усиливается при длительной ингаля­
ции анестетика. При выходе из анестезии препарат
медленно покидает ткани, и его напряжение в арте­
риальной крови также снижается медленно. Таким
образом, если анестезия была кратковременной,
выход из анестезии будет достаточно быстрым.
Выход из длительной анестезии может быть дол­
гим даже при применении не очень хорошо раство­
римых анестетиков типа галотана.
Ингаляционные анестетики в основном выводят­
ся легкими через выдыхаемый воздух. Однако в этом
процессе участвуют также ферменты печени и дру­
гих тканей. Например, “вымывание” галотана при
выходе из анестезии идет быстрее, чем “вымывание”
энфлурана, чего нельзя предположить по их раство­
римости. Это происходит, потому что за время сред­
ней по продолжительности операционной анестезии
метаболизируются 15-20 % галотана и только 2-3 %
энфлурана. Окисление галотана приводит к обра­
зованию трифторуксусной кислоты и высвобожде­
нию ионов брома и хлора. При низком напряжении
кислорода галотан метаболизируется до свободно­
го радикала хлортрифторэтила, который способен
реагировать с компонентами мембраны гепатоци-
тов. Из всех фтористых анестетиков изофлуран и
десфлуран метаболизируются наиболее медленно,
в моче определяются только следы трифторуксус­
ной кислоты. Медленный метаболизм энфлурана
приводит к образованию дифторметоксифторуксус-
ной кислоты и иона фтора, не достигающих токси­
ческих уровней. Метоксифлуран метаболизирует­
ся печенью быстрее, чем любой другой ингаляци­
онный анестетик, и высвобождает ион фтора в не-
фротоксических количествах. Закись азота скорее
всего не метаболизируется в тканях человека.
Фармакодинамика
Механизм действия
Важный нейрофизиологический эффект всех
общих анестетиков — повышение порога импуль-
сации клеток (Aloia1 1991). С повышением порога
474 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
снижается нейрональная активность. Ингаляцион­
ные анестетики (так же, как и внутривенные: бар­
битураты и бензодиазепины) подавляют спонтан­
ную и стимулируемую активность нейронов мно­
гих участков мозга. Они действуют на аксональную
и особенно на синаптическую передачу. Ионные ме­
ханизмы повышения порога импульсации различ­
ны. Ингаляционные анестетики вызывают гипер­
поляризацию нейронов через активацию токов K+,
которая приводит к снижению способности иници­
ировать потенциалы действия, то есть к повышению
порога возбудимости. Электрофизиологические ис­
следования культуры клеток с использованием
пэтч-кламп анализа показали, что изофлуран
уменьшает длительность периода открытия кати­
онных каналов, активируемых через никотиновый
рецептор, что, предположительно, снижает синап­
тическую трансмиссию в холинергических синап­
сах. Бензодиазепины и барбитураты, влияя на от­
крытие ГАМКл-рецептор-регулируемых хлорных
каналов, вызывают гиперполяризацию мембраны и
снижение частоты импульсации (глава 21). Счита­
ется также, что пропофол и некоторые ингаляци­
онные препараты обладают способностью усили­
вать ингибиторные эффекты ГАМК.
Молекулярные механизмы изменения ионных
мембранных токов ингаляционными анестетиками
не совсем понятны. Это может быть прямое взаи­
модействие между молекулами анестетика и гидро­
фобными участками специфических мембранных
белковых каналов. Такой механизм был предложен
на основании исследования взаимодействия газо­
образных анестетиков с никотиновыми холиноре-
цепторными каналами. Взаимодействие вызывает
стабилизацию каналов в их закрытом состоянии.
Другие теории, которые учитывают значительные
структурные отличия газообразных анестетиков,
предполагают менее специфические взаимодей­
ствия этих препаратов с липидным матриксом
мембраны, что приводит к вторичным изменениям
функций каналов. Такие теории поддерживаются
давними наблюдениями тесной корреляции эффек­
тивности (“силы”) анестетика и его растворимости
в липидах (принцип Мейера-Овертона). Концеп­
ция непрямых взаимодействий через мембранные
липиды подтверждена исследованиями поведения
анестетиков на искусственных липидных мембра­
нах. Эти исследования показали, что при раство­
рении газа в липидах повышается текучесть мемб­
раны, что предполагает снижение упорядоченнос­
ти структуры ее липидов. Такие эффекты могут
приводить к изменениям функции мембранных ка­
налов.
В эксперименте общая анестезия обратима при
помещении животного в камеру высокого давления.
Очень высокое давление (50-100 атм) может вывес­
ти его из состояния анестезии. Известно, что высо­
кое давление повышает упорядоченность липидных
мембран. Такие эксперименты позволили предпо­
ложить, что растворение молекул анестетика в ли­
пидах мембраны с последующим нарушением упо­
рядоченности вызывает изменения ионных кана­
лов. Однако гипотезы, основанные на изменении
вязкости мембран, не могут объяснить, почему не­
большие повышения температуры, увеличивающие
текучесть мембран в той же степени, что и клини­
ческие концентрации анестетиков, на самом деле
снижают “силу” действия последних. Кроме того,
эти гипотезы не соответствуют клиническим наблю­
дениям за пожилыми пациентами, у которых обыч­
но снижена потребность в анестетике, несмотря на
то, что вязкость мембран повышается с возрастом.
Нейрофармакологические основы анестезии
предполагают различную чувствительность разных
нейронов и проводящих путей к анестетику. Клет­
ки желатинозной субстанции в дорсальных рогах
спинного мозга очень чувствительны к самым низ­
ким концентрациям анестетика в ЦНС. Снижение
активности этих нейронов прерывает сенсорную
трансмиссию по спиноталамическому тракту, в том
числе и передачу болевых ощущений (ноцицептив-
ную). Это стадия I анестезии — аналгезия. Растор­
маживающий эффект анестетиков (стаДия II) воз­
никает при более высоких концентрациях анесте­
тика вследствие комплексных нейрональных про­
цессов, в частности подавления множества мелких
ингибиторных нейронов, например клеток Гольд-
жи второго типа, а также вследствие парадоксаль­
ного облегчения процессов, опосредованных воз­
буждающими медиаторами. Прогрессивное тормо­
жение восходящих путей в ретикулярной активи­
рующей системе происходит во время стадии III
(хирургической анестезии) совместно с подавлени­
ем спинальной рефлекторной активности, которое
приводит к расслаблению мышц. Нейроны респи­
раторного и вазомоторного центров продолговато­
го мозга сравнительно устойчивы к действию общих
анестетиков, однако высокие концентрации анесте­
тиков могут вызвать их подавление, что приводит к
кардиореспираторному коллапсу (стадия IV).
Глава 24. Общие анестетики
Характеристики зависимости
доза-эффект: минимальная
альвеолярная концентрация анестетика
Ингаляционные анестетики поступают в легкие
в виде газовой смеси, скорость введения и состав
которой легко контролировать. Однако характери­
стики зависимости доза-эффект газообразных пре­
паратов измерять очень трудно. Во-первых, дости­
жение состояния наркоза зависит от концентрации
анестетика в мозгу, а ее в клинике измерить невоз­
можно. Во-вторых, не существует этически пра­
вильных методов определения нижних и верхних
пределов градуальной кривой зависимости доза-
эффект, так как при очень низких концентрациях
анестетика больной может испытывать сильную
боль, а при высоких возникает значительный риск
фатальной сердечно-сосудистой и респираторной
депрессии. Несмотря на это, можно определить
эффективность анестетика, используя квантовые
принципы зависимости доза-еффект.
Во время общей анестезии парциальное давле­
ние ингаляционного анестетика в мозгу равно та­
ковому в легких при достижении стабильного со­
стояния. При определенном уровне анестезии в
стабильном состоянии измерение альвеолярных
концентраций разных препаратов позволит прове­
сти сравнение их активности (“силы”). Минималь­
ная альвеолярная концентрация анестетика
(МАК) — это концентрация (процент в альвеоляр­
ной газовой смеси, или парциальное давление ане­
стетика в процентах от 760 мм рт. ст.), при кото­
рой у 50 % пациентов нет реакции на воздействие
повреждающего фактора (операционный разрез и
др.) Таким образом, МАК представляет собой точ­
ку (ED50) на традиционной квантовой кривой
доза-эффект (рис. 2-17). В табл. 24-1 показаны
МАК для часто используемых ингаляционных ане­
стетиков. МАК закиси азота более 100 % означает,
что она самая слабая в этой группе, так как даже
при нормальном барометрическом давлении
760 мм рт. ст. 100 % концентрация закиси азота во
вдыхаемой смеси не равна I МАК. Доза в I МАК
предотвращает движения в ответ на операционный
разрез у 50 % больных, но разным пациентам мо­
жет быть необходимо от 0.5 до 1.5 МАК. (Заметим,
что МАК не дает информации о характере накло­
на кривой доза-эффект.) В целом, однако, кривая
доза-эффект для ингаляционных анестетиков име­
ет крутой характер: более 95 % пациентов при
475
1.1 МАК уже не реагируют на повреждающие сти­
мулы. Измерение МАК в контролируемых услови­
ях позволило количественно оценить действие не­
которых факторов на анестезию. Например, МАК
снижается у пожилых пациентов, но не зависит от
пола, роста и веса. Особое значение имеют эффек­
ты других совместно вводимых препаратов, кото­
рые могут значительно изменить потребность в
анестезии. Так, при комбинировании с опиоидны-
ми аналгетиками или седативными и снотворны­
ми средствами МАК снижается, следовательно,
должна быть снижена и концентрация вдыхаемо­
го анестетика.
С целью определения зависимости доза-эффект
для ингаляционных анестетиков у человека был
испробован ряд методов, например измерение ЭЭГ.
Однако в связи с невозможностью вычленить вли­
яние других параметров, не связанных с анестези­
ей, эти попытки пока не привели к успеху.
Действие ингаляционных анестетиков
на органы и системы
А. Действие на сердечно-сосудистую систему.
Галотан, десфлуран, энфлуран и изофлуран снижа­
ют среднее артериальное давление прямо пропор­
ционально их альвеолярной концентрации. При
применении галотана и энфлурана снижение дав­
ления вызвано уменьшением сердечного выброса,
так как общее сосудистое сопротивление изменя­
ется незначительно, несмотря на существенные из­
менения в отдельных сосудистых бассейнах (напри­
мер, увеличение мозгового кровотока). В отличие
от них изофлуран и десфлуран понижают артери­
альное давление путем значительного снижения
общего сосудистого сопротивления; они почти не
действуют на сердечный выброс.
Ингаляционные анестетики изменяют частоту
сердечных сокращений либо посредством прямого
воздействия на деполяризацию синусового узла,
либо через изменение активности вегетативной
нервной системы. При применении галотана часто
наблюдается брадикардия в связи с прямым подав­
лением частоты сокращений предсердий. Действие
метоксифлурана и энфлурана менее выражено, а
изофлуран вызывает тахикардию. Большинство
этих изменений зарегистрировано у здоровых доб­
ровольцев, а не у хирургических больных. Возбуж­
денное состояние пациента перед операцией и сти­
мулирующий эффект операции часто модифициру-
476 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
(Ют реакцию со стороны сердечного ритма на инга­
ляционные анестетики.
Все эти препараты повышают давление в правом
предсердии по дозозависимому механизму, кото­
рый отражает подавление функциональной актив­
ности миокарда. Галотан и энфлуран (в меньшей
степени изофлуран) вызывают значительное угне­
тение миокардиальной функции. Ингаляционные
анестетики снижают потребление кислорода мио­
кардом, в основном изменяя параметры, определя­
ющие его потребность в кислороде, а именно арте­
риальное давление и силу сокращений миокарда.
Хотя и менее выраженный, чем у других, этот эф­
фект присутствует также у закиси азота. Однако
закись азота (одна или в комбинациях с другими
ингаляционными анестетиками) вызывает симпа­
тическую стимуляцию, которая может маскировать
кардиодепрессивное действие ингаляционных ане­
стетиков. Сочетание закиси азота и галотана или эн-
флурана, например, вызывает меньше проявлений
миокардиальной депрессии, чем некоторые более
сильные анестетики, применяемые поодиночке.
Влияние ингаляционных анестетиков на сердеч­
но-сосудистую систему модифицирует ряд факто­
ров. Стимулирующее действие операции, гиперкап-
ния и повышенная длительность анестезии умень­
шают подавляющий эффект этих препаратов. Ги-
перкапния вызывает высвобождение катехол­
аминов, которые противодействуют понижению ар­
териального давления. Степень снижения артери­
ального давления после 5 часов анестезии меньше,
чем после I часа; пропранолол блокирует этот адап­
тивный эффект. Галотан сенсибилизирует миокард
к действию катехоламинов и, возможно, к возник­
новению желудочковых аритмий у пациентов с за­
болеваниями сердца, которым назначают симпато-
миметик прямого или непрямого действия или у ко­
торых высоки уровни циркулирующих эндогенных
катехоламинов (например, при феохромоцитоме).
Другие современные ингаляционные анестетики
реже дают аритмогенный эффект.
Б. Действие на дыхательную систему. Все при­
меняемые в настоящее время ингаляционные анес­
тетики, кроме закиси азота, вызывают снижение
дыхательного объема и повышение частоты дыха­
ния. Однако учащение дыхания не компенсирует
снижение объема, что приводит к уменьшению вен­
тиляции. Все эти препараты являются респиратор­
ными депрессантами, о чем судят по снижению ре­
акции на возрастание уровня углекислого газа. Сте­
пень подавления вентиляции отличается у разных
препаратов, она наиболее выражена у изофлурана
и энфлурана. Ингаляционная анестезия повышает
уровень Pco2 в покое (парциальное давление дву­
окиси углерода в артериальной крови), поднимает
порог апноэ (уровень Pco2, ниже которого возни­
кает апноэ из-за утраты возможности стимуляции
дыхания углекислым газом) и снижает вентилятор­
ный ответ на гипоксию. Последний эффект особен­
но важен, так как субанестетические концентрации
(регистрируемые при выходе из наркоза) подавля­
ют нормальное компенсаторное увеличение венти­
ляции, которое возникает при гипоксии. Все про­
явления респираторной депрессии анестетиков
можно преодолеть, используя во время операции
вспомогательную вентиляцию с помощью аппара­
та искусственной вентиляции легких. Более того,
этот эффект анестетиков смягчается самой проце­
дурой оперативного вмешательства, а также увели­
чением длительности анестезии.
Ингаляционные анестетики подавляют и муко­
цилиарный транспорт в дыхательных путях. Сле­
довательно, длительная анестезия может при­
вести к накапливанию слизи и впоследствии — к
ателектазам и инфекциям дыхательных путей. Од­
нако эти препараты обладают и бронхорасширяю­
щим эффектом, который используют при лечении
астматического статуса. Их применение редко ос­
ложняется раздражением дыхательных путей, вы­
зывающим кашель или задержку дыхания. Исклю­
чение составляет десфлуран, поэтому при его при­
менении могут возникать проблемы индукции нар­
коза, несмотря на низкий коэффициент распреде­
ления кровь : газ. Раздражающие свойства энфлу­
рана также могут вызвать задержку дыхания, кото­
рая замедляет скорость индукции.
В. Действие на мозг. Ингаляционные анестети­
ки снижают скорость метаболизма в мозгу. Несмот­
ря на это, большинство из них повышает мозговой
кровоток за счет понижения периферического со­
противления сосудов мозга. Усиление мозгового
кровотока часто клинически невыгодно. Например,
у пациентов с повышенным внутричерепным дав­
лением вследствие опухоли мозга или травмы ин­
галяционная анестезия повысит мозговой кровоток
и, следовательно, объем крови, что в свою очередь
еще больше увеличит внутричерепное давление.
Из всех ингаляционных анестетиков закись азо­
та меньше других увеличивает мозговой кровоток,
хотя при добавлении 60 % закиси азота к галотано-
Глава 24. Общие анестетики
вой анестезии мозговой кровоток увеличивается
больше, чем при использовании только галотана.
В низких дозах все галогенизированные препара­
ты вызывают примерно одинаковое повышение
мозгового кровотока. В более высоких — энфлуран
и изофлуран обладают менее выраженным эффек­
том, чем галотан. При гипервентиляции пациента
перед анестезией (для снижения Pco2) повышение
внутричерепного давления сводится до минимума.
В дозах до 1-1.5 МАК галотан, изофлуран и эн­
флуран вызывают сходные эффекты (например,
подавление импульсации), обнаруживающиеся на
ЭЭГ. При увеличении дозы энфлурана может по­
явиться характерная ЭЭГ-картина зубцов и волн,
при которой слуховая стимуляция может вызвать
генерализованное подергивание мышц, усиливаю­
щееся под действием гипервентиляции. Неблаго­
приятных клинических последствий такая судо­
рожная активность не имеет. Этот эффект отсут­
ствует у других ингаляционных анестетиков.
Закись азота — слабый анестетик, но она обла­
дает значительной аналгетической и амнезической
активностью, что клинически очень важно при ис­
пользовании этого препарата в комбинациях с дру­
гими ингаляционными анестетиками.
Г. Действие на почки. Ингаляционные анесте­
тики в разной степени снижают скорость гломеру­
лярной фильтрации, эффективный почечный кро­
воток и увеличивают фильтрационную фракцию.
Все они повышают периферическое сопротивление
сосудов почек. Так как почечный кровоток пони­
жается во время общей анестезии, несмотря на хо­
рошее или даже повышенное перфузионное давле­
ние, то скорее всего это связано с нарушением ауто-
регуляции.
Д. Действие на печень. Все ингаляционные ане­
стетики снижают печеночный кровоток до 15-45 %
от уровня до анестезии. Несмотря на временные
изменения значений функциональных тестов пече­
ни в ходе операции, эти препараты редко повреж­
дают печень. Возможная гепатотоксичность гало­
тана обсуждается отдельно.
Е. Действие на гладкую мускулатуру матки.
Закись азота практически не действует на гладкую
мускулатуру матки. Однако изофлуран, галотан и
энфлуран вызывают значительное ее расслабление.
Этот фармакологический эффект можно использо­
вать при необходимости расслабления мускулату­
ры матки для совершения внутриматочных мани­
пуляций и воздействия на плод во время родов.
477
Наоборот, при выскабливании матки с целью тера­
певтического аборта эти препараты могут провоци­
ровать маточное кровотечение.
Токсичность
А. Гепатотоксичность (галотан). Послеопера­
ционный гепатит обычно связан с такими фактора­
ми как переливание крови, гиповолемический шок
и с другими хирургическими стрессами, а не с ток­
сичностью ингаляционных анестетиков. Однако га­
лоидсодержащие препараты типа галотана могут
вызывать повреждение печени. Еще в первом деся­
тилетии этого века была выявлена гепатотоксич­
ность хлороформа. Галотан начали применять в
клинической практике в 1956 г.; к 1963 г. было за­
регистрировано несколько случаев послеопераци­
онной желтухи и некроза печени, связанных с ис­
пользованием галотана. Однако несколько ретро­
спективных исследований, в которых галотан срав­
нивали с другими анестетиками, не показали уча­
щения поражений печени при его использовании.
В 1966 г. в рамках программы “Национальное ис­
следование галотана в Соединенных Штатах” про­
вели ретроспективный анализ возникновения смер­
тельного массивного некроза печени приблизитель­
но у 850 ООО хирургических пациентов. Результаты
не привели к каким-либо заключениям и не дока­
зали, что галотан является гепатотоксином. Часто­
та возникновения массивного некроза при приме­
нении галотана составляла 7 на 250 ООО случаев га-
лотановой анестезии, или приблизительно I на
35 ООО (не I на 10 ООО, как иногда пишут). Так как
галотан является хорошим анестетиком, важно точ­
но определить, является ли он гепатотоксином и ог­
раничивать ли его применение. В отличие от хло­
роформа и флуроксена, которые могут вызывать
жировую инфильтрацию, центрилобулярные не­
крозы печени и повышение уровней трансаминаз,
длительное применение галотана у животных вы­
зывает минимальные признаки повреждения пече­
ни. Для выявления возможной гепатотоксичности
галотана было использовано несколько экспери­
ментальных моделей. Оказалось, что у крыс, кото­
рым сначала давали фенобарбитал, а потом ввели в
состояние гипоксии путем снижения кислорода во
вдыхаемом воздухе до 7-14 %, галотан дает гепа-
тотоксический эффект (так же, как и другие анес­
тетики). Механизм такой гепатотоксичности у жи­
вотных неясен, но есть предположения, что она мо­
478 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
жет зависеть от продукции реактивных метаболи­
тов (например, свободных радикалов), которые
вызывают либо прямое, либо опосредованное им­
мунной реакцией повреждение гепатоцитов. Хотя
эти результаты воспроизводимы и модель хорошо
известна, ее клиническое значение непонятно, так
как для моделирования повреждения печени необ­
ходима гипоксия.
Недавно было выявлено, что у некоторых лю­
дей есть дефект мембраны гепатоцитов, что делает
их более чувствительными к повреждению галота-
ном. Эти люди составляют группу риска возникно­
вения некрозов печени под действием галотана.
Сейчас разрабатывается тест для дооперационного
определения таких дефектов.
Б. Нефротоксичность (метоксифлуран). В
1966 г. была впервые описана вазопрессин-резис-
тентная полиурическая почечная недостаточность
у 13 из 41 пациента после метоксифлуранового нар­
коза при абдоминальных операциях. Впоследствии
было показано, что причина почечной недостаточ­
ности — неорганический фтор, конечный продукт
биотрансформации метоксифлурана.
В. Злокачественная гипертермия. Хотя такие
случаи редки, но у генетически предрасположенных
пациентов может развиться этот потенциально уг­
рожающий жизни синдром, который включает в
себя тахикардию и гипертензию, прогрессирующие
до возникновения ацидоза, гиперкалиемии, мышеч­
ной ригидности и гипертермии. Начало этого синд­
рома может быть более острым при применении
сукцинилхолина для миорелаксации. Лечение за­
ключается во внутривенном введении дантролена
и мероприятиях по снижению температуры тела и
восстановлению электролитного и кислотно-основ­
ного балансов.
Г. Хроническая токсичность.
1. Мутагенность. В нормальных условиях боль­
шинство современных и многие более ранние ин­
галяционные анестетики не являются мутагенами
и, скорее всего, канцерогенами. Однако препараты
более старых поколений, содержащие винильную
группу (флуроксен и дивиниловый эфир), возмож­
но, мутагенны. Сейчас они уже почти не использу­
ются.
2. Канцерогенность. В нескольких эпидемиоло­
гических исследованиях обнаружили увеличение
частоты возникновения злокачественных опухолей
у работников операционных, которые имеют кон­
такт с ингаляционными анестетиками. Однако ни
одно исследование не продемонстрировало суще­
ствование причинно-следственных связей между
анестетиками и раком. Такое увеличение частоты
могут вызывать многие другие факторы. Тем более,
что в большинстве операционных вентиляторы вы­
водят остатки ингаляционных анестетиков в атмос­
феру.
3. Действие на репродуктивную функцию. Ре­
зультаты наиболее регулярных исследований, про­
водимых для определения репродуктивного здоро­
вья женщин, работающих в операционных, пока­
зывают, что у них повышена частота невынашива­
ний плода. В трактовке этих результатов есть не­
сколько проблем, но в целом можно сказать, что по­
лученные данные не очень убедительны.
Связь же акушерских проблем с операциями и
анестезией у беременных не подвергается сомнени­
ям. В США каждый год по меньшей мере 50 ООО бе­
ременных женщин получают анестезию при опера­
циях по показаниям, не связанным с беременнос­
тью. Риск аборта очевидно выше после таких вме­
шательств. Непонятно, что является причиной не­
вынашивания: сопутствующее заболевание, опера­
ция, анестезия или сочетание этих факторов. Дру­
гой повод для беспокойства, не нашедший пока под­
тверждения,— это возможность повышения часто­
ты врожденных аномалий после введения анесте­
тика. Если анестетики и обладают тератогенным
действием, то риск, видимо, очень мал.
4. Действие на кровь. Длительное воздействие
закиси азота снижает активность метионинсинте-
тазы и вызывает мегалобластическую анемию. Это
потенциальная профессиональная вредность у ра­
ботников плохо вентилируемых стоматологических
операционных.
Клиническое применение
ингаляционных анестетиков
Из всех используемых ингаляционных анесте­
тиков наиболее часто применяются в США закись
азота, десфлуран и изофлуран. Галотан нашел ши­
рокое применение в педиатрической анестезии. Как
было сказано ранее, закись азота — недостаточно
сильный препарат, чтобы обеспечить хирургичес­
кую анестезию. Поэтому для создания полноценной
анестезии ее обычно комбинируют с другими инга­
ляционными или внутривенными анестетиками.
Иногда применяют метоксифлуран (особенно в
акушерстве), но не для длительных процедур вслед­
Глава 24. Общие анестетики 479

ствие его нефротоксичности. До 1960 г. чаще дру­ После введения тиопентала происходит сниже­
гих использовали циклопропан и диэтиловый эфир, ние уровня церебрального метаболизма и утилиза­
сейчас их не применяют из-за горючести и взрыво­ ции кислорода пропорционально степени централь­
опасности. ного торможения. Мозговой кровоток также сни­
жается, но в значительно меньшей степени, чем по­
требление кислорода. Это делает тиопентал более
Внутривенные анестетики адекватным препаратом, чем ингаляционные анес­
тетики, для применения у больных с отеком мозга,
Барбитураты ультракороткого так как он не повышает внутричерепное давление
и объем мозгового кровотока.
действия
Тиопентал может уменьшать печеночный кро­
Хотя существует несколько барбитуратов ульт­ воток и гломерулярную фильтрацию, но не вызы­
ракороткого действия, для индукции анестезии пре­ вает поражения печени и почек. Барбитураты мо­
имущественно используют тиопентал, часто в соче­ гут отягощать течение острой интермиттирующей
тании с ингаляционными анестетиками. Общая порфирии (глава 21).
фармакология барбитуратов обсуждается в главе 21.
После внутривенной инъекции тиопентал быст­ Бензодиазепины
ро проходит через гематоэнцефалический барьер и
при введении достаточных доз вызывает сон через В анестезии применяют некоторые препараты
период времени, который ему требуется для совер­ группы седативных и снотворных средств, в том
шения одного круга по организму. Сходными эф­ числе диазепам, лоразепам и мидазолам (базисная
фектами обладают и другие барбитураты уль­ фармакология бензодиазепинов обсуждается в гла­
тракороткого действия, например тиамилал и ме- ве 21). Диазепам и лоразепам не растворимы в воде,
тогекситал. Для всех них равновесие концентраций для их внутривенного введения необходимы ра­
в плазме и в мозгу достигается очень быстро (при­ створители, которые могут вызывать местное раз­
близительно за I минуту) в связи с их высокой ра­ дражение. Мидазолам растворим в воде и поэтому
створимостью в липидах. Тиопентал быстро диф­ вызывает меньшее раздражение, но он становится
фундирует из мозга и из других хорошо снабжае­ жирорастворимым при физиологических значени­
мых кровью областей и перераспределяется в мыш­ ях pH и быстро проникает через гематоэнцефали-
цы, жировую ткань и, в конце концов,— во все тка­
ни (рис. 24-6). Именно из-за такого быстрого выве­
дения препарата из мозга единичная доза тиопен-
тала действует так коротко.
Метаболизм тиопентала идет значительно мед­
леннее, чем его перераспределение, и происходит в
основном в печени. После однократной инъекции
он метаболизируется со скоростью 12-16 % в час.
Менее I % вводимой дозы тиопентала выводится в
неизмененном виде через почки.
При введении высоких доз тиопентал вызывает
дозозависимое снижение артериального давления,
ударного объема и сердечного выброса. Это преж­
де всего связано с угнетением сократимости мио­
карда и с повышением емкости венозного русла.
Действие на общее периферическое сосудистое со­
Время (мин)
противление минимально.
Тиопентал, как и другие барбитураты, вызыва­
ет респираторную депрессию, снижая чувствитель­
ность дыхательного центра продолговатого мозга к
Рис. 24-6. Перераспределение тиопентала после внутри­
двуокиси углерода.
венного болюсного введения. Заметьте, что ось времени
нелинейна
480 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ческий барьер. По сравнению с внутривенными бар­
битуратами бензодиазепины характеризуются бо­
лее медленным началом действия на ЦНС и вызы­
вают плато центрального торможения, которое не
достигает глубины настоящей анестезии. При внут­
ривенном введении бензодиазепины, с одной сто­
роны, продлевают время выхода из анестезии (не­
желательный эффект), с другой стороны, вызыва­
ют антероградную амнезию (амнезия на события,
происходившие после введения препарата), кото­
рая полезна в клинике. Так как мидазолам во мно­
гих случаях вызывает антероградную амнезию
(> 50 %), его часто вводят внутривенно за 15-
60 минут до общей анестезии. Мидазолам начина­
ет действовать быстрее, обладает более коротким
периодом полувыведения (2-4 часа) и более кру­
тым наклоном кривой доза-эффект, чем другие бен­
зодиазепины, используемые для анестезии. Бензо­
диазепины применяют для премедикации, для под­
держания седативного эффекта в ходе операции и
как элемент сбалансированной анестезии в сочета­
нии с другими препаратами. Для ускорения восста­
новления после седативного действия внутривен­
ных бензодиазепинов сейчас используется их анта­
гонист флумазенил, однако его влияние на респи­
раторную депрессию не всегда предсказуемо. Это
препарат короткого действия, поэтому может потре­
боваться неоднократное его введение.
Анестезия опиоидными
аналгетиками
Для общей анестезии, особенно в кардиохирур­
гии, или при других крупных операциях, когда цир­
куляторный резерв минимален, используют боль­
шие дозы опиоидных аналгетиков. В таких ситуа­
циях при внутривенном введении морфина
(1-3 мг/кг) или очень сильнодействующего препа­
рата фентанила (50-100 мг/кг) наблюдали лишь
минимальные признаки ухудшения циркуляции.
В последнее время начали использовать производ­
ное фентанила — суфентанил. Несмотря на такие
высокие дозы (в табл. 30-2 приведены традицион­
ные дозы аналгетиков), у некоторых больных во
время операции сохранялось сознание и оставались
неприятные воспоминания. Внутривенные опиои-
ды могут повышать ригидность грудной стенки, что
нарушает вентиляцию, провоцируя послеопераци­
онную респираторную депрессию, которая требует
использования вспомогательной вентиляции и ан­
тагонистов опиоидов, например налоксона.
Послеоперационные респираторные нарушения
можно минимизировать снижением дозы и одно­
временным введением короткодействующих бар­
битуратов или бензодиазепинов, обычно вместе с
закисью азота. При более коротких операциях внут­
ривенно вводится алфентанил, короткодействую­
щее производное фентанила. Фентанил и дропери-
дол (производное бутирофенона) вместе вызывают
аналгезию и амнезию и иногда используются с за­
кисью азота при нейролептаналгезии.
Используют также интратекальный и эпиду-
ральный способы введения наркотиков. Этим не
достигается обезболивание при операционном раз­
резе, но обеспечивается полноценная послеопера­
ционная аналгезия.
Пропофол
2,6-Диизопропилфенол (пропофол, дизопро-
фол) — это крайне важный внутривенный анесте­
тик. Он вызывает анестезию со скоростью, близкой
к скорости внутривенных барбитуратов, а выход из
анестезии пропофолом проходит быстрее. В част­
ности, больные раньше начинают ходить после та­
кого наркоза. Более того, пациенты лучше себя чув­
ствуют в ранний послеоперационный период, чем
после применения других внутривенных анестети­
ков. Послеоперационная рвота возникает редко,
напротив, считается, что пропофол обладает про-
тиворвотным действием. Препарат не вызывает
кумулятивных эффектов или отсрочки восстанов­
ления сознания после продолжительного введения.
Эти полезные свойства привели к частому исполь­
зованию пропофола как компонента сбалансиро­
ванной анестезии, а также в качестве анестетика в
амбулаторной хирургии. Препарат эффективен и
для индукции длительного седативного действия у
больных в критическом состоянии. Однако резис­
тентность к его эффектам возникает через несколь­
ко дней, то есть по этому последнему показанию
пропофол можно применять только в течение
ограниченного времени.
После внутривенного введения происходит бы­
строе распределение препарата (t1/2a “ 2-8 мин).
Время полувыведения (t)/2p) равно 1-3 часам. Ле­
карство быстро метаболизируется печенью посред­
ством конъюгации с образованием глюкуронида и
сульфата и удаляется с мочой. Менее I % пропофо-
Глава 24. Общие анестетики
ла выводится в неизмененном виде. Общий клиренс
пропофола превышает печеночный кровоток, что
позволяет предположить, что существуют и другие
механизмы выведения этого препарата, кроме пре­
вращения ферментами печени. Это свойство ис­
пользуется у пациентов, которые не способны ме-
таболизировать другие седативные и снотворные
препараты, например мидазолам.
Действие на дыхание сходно с эффектами тио-
пентала в обычных анестезирующих дозах. Одна­
ко пропофол вызывает значительное снижение си­
стемного артериального давления во время индук­
ции анестезии, в основном понижая периферичес­
кое сосудистое сопротивление. Возможно возник­
новение апноэ и болевых ощущений в месте инъ­
екции. При применении пропофола были описаны
также сокращения мышц, гипотония и (редко) тре­
мор. Реакции гиперчувствительности (гипотензия,
сосудистые приливы и бронхоспазм) возникали
при введении пропофола в растворителе кремофо-
ре и больше не встречались после замены его ин-
тралипидом (внутривенная жировая эмульсия).
Важный недостаток длительного использования
пропофола — его высокая стоимость, превышаю­
щая стоимость как бензодиазепинов, так и барби­
туратов.
Этомидат
Этомидат — это карбоксилированный имидазол,
используемый для индукции анестезии и в схемах
сбалансированной анестезии, не требующих его
длительного введения. Главное преимущество это­
го препарата заключается в минимальной депрес­
сии дыхательной и сердечно-сосудистой систем.
Этомидат вызывает потерю сознания в течение се­
кунд на фоне небольшой гипотензии, отсутствия
действия на частоту сердечных сокращений и низ­
кой частоты возникновения апноэ. Препарат не
обладает аналитическими свойствами, и может
потребоваться премедикация опиоидными аналге-
тиками для снижения реакции сердечно-сосудис-
той системы при интубации и для уменьшения ко­
личества спонтанных движений. После введения
индукционной дозы восстановление наступает в
пределах 3 минут.
Распределение этомидата проходит быстро, по
двухфазной кривой концентрации в плазме, пока­
зывающей периоды полураспределения продолжи­
тельностью 3 и 29 минут. Перераспределение пре­
16. Заказ 3245
481
парата из мозга в другие области объясняет корот­
кую продолжительность его действия. Этомидат
гидролизуется в печени и плазме до неактивных ме­
таболитов. Исследования у человека показали, что
почти 90 % препарата в конце концов появляются
в моче, из них только 2 % — в неизмененном виде.
К сожалению, этомидат вызывает рвоту, боли при
инъекциях и миоклонические подергивания, не свя­
занные, однако, с эпилептиформными изменения­
ми ЭЭГ. Этомидат также может подавлять стерои-
догенез в коре надпочечников. Длительное введе­
ние может привести к гипотензии, дисбалансу
электролитов и олигурии.
Кетамин
Кетамин (рис. 24-2) вызывает диссоциирован­
ную анестезию, которая характеризуется кататони­
ей, амнезией и аналгезией. Механизм его действия
включает блокаду мембранных эффектов возбуж­
дающего нейромедиатора глутамата, опосредован­
ных NMDА-рецепторами. Хотя во многих отноше­
ниях кетамин является прекрасным анестетиком,
после его использования возникали нарушения
ориентации, сенсорные и осязательные иллюзии,
красочные сны. Введение диазепама в дозе 0.2-
0.3 мг/кг внутривенно за 5 минут до кетамина сни­
жает риск возникновения этого феномена.
Кетамин как липофильный препарат быстро рас­
пределяется в хорошо снабжаемые кровью органы,
в том числе в мозг, а затем перераспределяется в тка­
ни с пониженной перфузией. Препарат метаболи­
зируется в печени, выводится печенью и почками.
Кетамин — не только сильный аналгетик, но и
единственный внутривенный анестетик, который
вызывает сердечно-сосудистую стимуляцию. Час­
тота сердечных сокращений, артериальное давле­
ние и сердечный выброс обычно значительно уве­
личиваются. Максимум стимуляции возникает на
2-4 минутах после внутривенного введения и за­
тем медленно уменьшается до нормы за следующие
10-20 минут. Эта стимуляция обусловлена возбуж­
дением симпатической нервной системы и, возмож­
но, подавлением обратного захвата норадреналина
в симпатических нервных окончаниях. Повышение
уровня адреналина и норадреналина в плазме воз­
никает через 2 минуты после внутривенного введе­
ния и возвращается к норме 15 минут спустя.
Кетамин значительно повышает мозговой крово­
ток, потребность в кислороде и внутричерепное дав­
482 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ление. Следовательно, этот препарат, Kaifn большин­
ство ингаляционных анестетиков, потенциально
опасен при повышении внутричерепного давления.
У большинства пациентов кетамин слегка сни­
жает частоту дыхания в течение 2-3 минут. Мышеч­
ный тонус верхних дыхательных путей сохраняет­
ся, их рефлексы высокие (но не всегда). Кетамин
почти не вызывает изменений в других органах и
системах.
В США кетамин не так часто используется в
общей хирургии из-за высокой частоты послеопера­
ционных психических нарушений, связанных с его
применением. Его дают пожилым пациентам из груп­
пы высокого риска и пациентам в состоянии шока
вследствие стимулирующего действия на сердечно­
сосудистую систему. Кетамин используется также
в амбулаторной хирургии и у детей при болезнен­
ных процедурах (смена повязки при ожоге и др.).
Препараты
В главе 30 приведены лекарственные
формы опиоидных препаратов,
применяемых для анестезии
Десфлуран (Супран)
Жидкость: 240 мл для ингаляций
Диазепам (генерик, Валиум, др.)
Перорально: таблетки по 2, 5,10 мг;
растворы 5 мг/мл, 5 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 15 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Энфлуран (Этран)
Жидкость: 125, 250 мл для ингаляций
Этомидат (Амидат)
Парентерально: 2 мг/мл для инъекций
Галотан (генерик, Флуотан)
Жидкость: 125, 250 мл для ингаляций
Изофлуран (Форан)
Жидкость: 100 мл для ингаляций
Кетамин (Кеталар)
Парентерально: 10, 50, 100 мг/мл
для инъекций
Лоразепам (генерик, Ативан, Алзапам)
Перорально: таблетки по 0.5,1.2 мг
Парентерально: 2.4 мг/мл для инъекций
Метогекситал (Бревитал натрия)
Парентерально: порошки по 0.5, 2.5, 5 г
для инъекций
Метоксифлуран (Пентран)
Жидкость: 15,125 мл для ингаляций
Мидазолам (Версед)
Парентерально: 1.5 мг/мл для инъекций
во флаконах по I, 2,5,10 мл
Закись азота (газ в голубых баллонах)
Пропофол (Диприван)
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
во флаконах по 20 мл
Тиамилал (Суритал)
Парентерально: растворы для инъекций
во флаконах по 1,5,10 г
Тиопентал (Пентотал)
Парентерально: 250, 400, 500 мг в готовых
шприцах; растворы по 500 мг,
Irc растворителем; наборы по I, 2.5, 5 г
Ректально: 400 мг раствора в готовых
шприцах
Избранная литература
Aloia R. С., Curtain С. С., Gordon L. М. (eds) Drug
and Anesthetic Effects on Membrane Structure and
Function. Wiley-Liss, 1991.
Langley M. S., Heel R. C. Propofol: Review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic proper­
ties and use as an intravenous anesthetic. Drugs,
1988; 35: 334.
Prys-Roberts C., Hug C. C. Jr. Pharmacokinetics of
Anesthesia. Blackwell, 1984.
Roth S. H., Miller K. W. Molecular and Cellular
Mechanisms of Anesthetics. Plenum Press, 1986.
Swerdlow B. N., Holley F. O. Intravenous anesthetic
agents. Pharmacokinetic-pharmacodynamic
relationships. Clin. Pharmacokinet, 1987; 12:79.
Ysuda N. et al Desflurane, isoflurane and halothane
pharmacokinetics in humans. Anesth. Analg. 1990;
70: S444.
Местные анестетики
Рональд Д. Миллер, Люк М. Хондегем
Местные анестетики обратимо блокируют про­
ведение импульса по мембранам аксонов и другим
возбудимым мембранам, которые используют нат­
риевые каналы как главный генератор потенциалов
действия. Этот эффект может быть применен в кли­
нике для локальной блокады болевых ощущений в
определенных частях тела или для прерывания по­
ступления к ним симпатических вазоконстриктор-
ных импульсов. В 1860 г. Ниманн выделил первый
препарат, обладающий подобным действием,— ко­
каин. В 1884 г. Коллер впервые использовал его для
анестезии в офтальмологии. Скоро стало известно
о его сильных аддиктивных свойствах, но, несмот­
ря на это, его широко использовали в течение пос­
ледующих 30 лет, так как это был единственный
пригодный для применения местный анестетик.
В попытке улучшить свойства кокаина Эйнхорн
в 1905 г. синтезировал прокаин, ставший основным
местным анестетиком на следующие 50 лет. В эти
годы создано множество местных обезболивающих
средств. Целью поиска новых препаратов было сни­
жение местного раздражающего и повреждающего
действия на ткани, уменьшение общей токсичнос­
ти, более быстрое начало и большая продолжитель­
ность анестезии. Самый популярный в настоящее
время препарат этой группы лидокаин синтезиро­
ван Лефгреном в 1943 г. и считается эталоном мес­
тных анестетиков.
Ни один из применяемых сегодня местных анес­
тетиков не идеален, поиск новых препаратов про­
должается. Однако в то время как синтезировать хи­
мическое соединение со свойствами местного анес­
тетика достаточно легко, крайне трудно добиться
значительного снижения токсичности по сравне­
нию с уже существующими препаратами. Основная
причина этой сложности состоит в том, что самое
серьезное токсическое действие местных анестети­
ков связано с распространением их локальных те­
рапевтических эффектов на мозг и сосудистую си­
стему.
25
I. Базисная фармакология
местных анестетиков
Химические свойства
Большая часть местных анестетиков состоит из
липофильной группы (часто в виде ароматическо­
го кольца), соединенной через промежуточную цепь
(обычно включающую эфирную или амидную груп­
пу) с ионизируемой группой (как правило, третич­
ным амином — табл. 25-1). Для оптимальной актив­
ности требуется баланс между гидрофильными и
липофильными группами. Кроме общих физичес­
ких свойств молекул, большое значение имеет их
специфическая стереохимическая конфигурация,
что проявляется в различной степени выраженнос­
ти эффекта у стереоизомеров некоторых соедине­
ний. Так как эфирные связи (как в прокаине) легче
гидролизуются, чем амидные, эфиры обычно име­
ют более короткое действие.
Местные анестетики являются слабыми основа­
ниями. Для клинического применения они обычно
выпускаются в виде солей, так как это улучшает
растворимость и повышает стабильность растворов.
В средах организма они существуют либо в виде не-
ионизированного основания, либо в виде катиона.
Соотношение этих двух форм зависит от их рКа и
pH жидкостей организма в соответствии с уравне­
нием Гендерсона-Хассельбаха:
Катионная форма
log--------------------- --------- = рКа - pH.
Неионизированная форма
Так как рКа большинства местных анестетиков
находится в пределах 8.0-9.0, большая их часть в
жидких средах организма находится в ионизиро­
ванном катионном состоянии. Рецепторы для мест­
ных анестетиков, с которыми наиболее активно свя­
зывается катионная форма, расположены на внут­
484 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ренней стороне поверхности клеточной мембраны.
Связавшись с рецептором, катионы с трудом поки­
дают закрытые каналы. Однако для трансмембран­
ного переноса препаратов необходима неионизиро-
ванная форма (рис. 14-2). Это частично объясняет
значительно меньшую активность местных анесте­
тиков, которую и стоматологи, и хирурги отмечают
в воспаленных тканях, поскольку в них снижен pH
и очень мала доля неионизированного местного
анестетика, диффундирующего в клетку.
Фармакокинетика
Местные анестетики обычно вводят инъекцион-
но в область нервных волокон, проведение по кото­
рым необходимо заблокировать. При этом пути вве­
дения, абсорбция и распределение не имеют такого
значения для времени начала эффекта, какое они
имеют для срока окончания анестезии и развития
токсического действия на ЦНС и сердечно-сосудис­
тую систему. В случае же локальной аппликации
местных анестетиков как начало, так и окончание
анестезии определяется способностью препарата к
диффузии.
А. Абсорбция. Системная постинъекционная
абсорбция местных анестетиков из места введения
зависит от нескольких факторов, в том числе от
дозы, места введения, связывания препарата с тка­
нями, присутствия вазоконстрикторов и от физи­
ко-химических свойств препарата. Аппликации
местных анестетиков на области с богатым крово­
снабжением, например на слизистую трахеи, при­
водят к очень быстрой абсорбции и более высоко­
му уровню препарата в крови, чем после инъекции
местного анестетика в зоны с менее активным кро­
воснабжением, например в сухожилие. При регио­
нальной анестезии (проводниковой блокаде круп­
ных нервов) максимальные уровни местного анес­
тетика в крови понижаются в зависимости от места
введения в следующем порядке: межреберное >
корешковое > эпидуральное > в плечевое сплете­
ние > в область седалищного нерва.
Вещества, обладающие вазоконстрикторными
свойствами, например адреналин, уменьшают сис­
темную абсорбцию местных анестетиков из депо
(места инъекции), снижая в нем кровоток. Это осо­
бенно выражено для препаратов среднего и корот­
кого действия, например прокаина, лидокаина и ме-
пивакаина (но не прилокаина). Снижение локаль­
ного кровотока увеличивает местную концентра­
цию препарата, а значит, и захват его нервом. Кро­
ме того, на фоне вазоконстрикторов общие токси­
ческие эффекты уменьшаются вследствие пониже­
ния концентрации анестетика в периферической
крови практически в 3 раза. Сочетание снижения
системной абсорбции и повышения захвата препа­
рата нервом приводят к продлению действия мест­
ного анестетика на 50 %. Такой эффект вазоконст­
рикторов наблюдается в меньшей степени при при­
менении жирорастворимых местных анестетиков
длительного действия (бупивакаин, этидокаин),
видимо потому, что их молекулы прочно связыва­
ются с тканями. К тому же катехоламины могут та­
ким образом изменять функцию нейронов, что
аналгезия продлевается, особенно при воздействии
на спинной мозг. Исключением является кокаин в
связи с его симпатомиметической активностью
(табл. 6-5).
Б. Распределение. Амидные местные анестети­
ки широко распределяются в организме после внут­
ривенного болюсного введения. Есть сведения, что
в некоторых тканях, например жировой, происхо­
дит их секвестрация. После начальной фазы быст­
рого распределения, во время которой препарат ско­
рее всего накапливается в хорошо перфузируемых
тканях, прежде всего в мозгу, печени, почках и серд­
це, наступает медленная фаза распределения в тка­
ни с меньшим кровоснабжением: мышцы и жиро­
вую ткань. Вследствие крайне малого периода по­
лувыведения эфирных препаратов в плазме их рас­
пределение в тканях не изучено.
В. Метаболизм и выведение. В печени и в плаз­
ме местные анестетики приобретают большую гид-
рофильность и выводятся с мочой. Так как в неиз­
мененной форме они хорошо проникают через ли­
пидные слои, то в этом виде они почти не попадают
в мочу. Подкисление мочи вызывает ионизацию
третичных оснований до форм, более растворимых
в воде. Последние легче выводятся с мочой, так как
их реабсорбция затруднена.
Эфирные местные анестетики очень быстро гид­
ролизуются в крови бутирилхолинэстеразой (псев-
дохолинестеразой). Поэтому их период полувыве­
дения в плазме обычно очень короткий, в частно­
сти для прокаина и хлорпрокаина — менее минуты.
Амидные связи местных анестетиков гидроли­
зуются микросомальными ферментами печени.
Скорость метаболизма разных препаратов весьма
вариабельна: прилокаин (самый быстрый) > этидо­
каин > лидокаин > мепивакаин > бупивакаин (са-
Глава 25. Местные анестетики 485

ТАБЛИЦА 25-1. Структура и свойства некоторых эфирных и амидных местных анестетиков1

' Существуют и другие химические типы препаратов, в том числе эфиры (прамоксин), кетоны (диклонин) и дери­
ваты фенетидина (фенакаин).
486 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

мый медленный). В результате этого амидные мест­ тетиков, хотя они и связываются с разными струк­
ные анестетики чаще дают токсические эффекты у турами. Местные анестетики связываются с рецеп­
больных с нарушениями функции печени. Напри­ тором,. расположенным вблизи внутриклеточного
мер, средний период полувыведения лидокаина участка канала (рис. 14-2), и вызывают время- и по­
может быть увеличен с 1.8 часов у обычных пациен­ тенциалзависимый блок канала.
тов до 6 часов и более у пациентов с тяжелыми по­ При прогрессивном повышении концентрации
вреждениями печени. У больных с уменьшенным местных анестетиков на поверхности нервного во­
печеночным кровотоком также следует ожидать локна порог возбуждения повышается, проведение
замедления инактивации местных анестетиков. Вы­ импульсов и скорость возникновения потенциалов
ведение лидокаина у животных после галотановой действия замедляются, амплитуда потенциалов дей­
анестезии идет медленнее, чем у животных, полу­ ствия снижается и, наконец, способность генериро­
чивших закись азота или кураре. Это может быть вать потенциал действия исчезает. Такой нарастаю­
связано со снижением печеночного кровотока и щий эффект связан с последовательной блокадой
вызванной галотаном депрессией микросомально- анестетиком все большего числа каналов; в каждом
го окисления в печени. Пропранолол может продле­ канале связывание приводит к блоку натриевого
вать период полувыведения амидных местных ане­ тока. Если ток ионов натрия заблокирован на опре­
стетиков. деленном отрезке длины нерва, проведение по нер­
ву невозможно. При применении препаратов в ми­
Фармакодинамика нимальных дозах, достаточных для блокады прове­
дения, потенциал покоя значительно не изменяется.
А. Механизм действия. Возбудимые мембраны Блокада натриевых каналов большинством ме­
аксонов, как и мембраны миокарда (глава 14) и тела стных анестетиков зависит от времени и потенциа­
нейронов (глава 20), поддерживают трансмембран­ ла.: каналы в состоянии покоя (доминирующее со­
ный потенциал на уровне от -90 до -60 мВ. Во вре­ стояние при более отрицательных потенциалах
мя возбуждения натриевый канал открывается, и мембраны) имеют значительно меньшую аффин­
ток натрия внутрь быстро деполяризует мембрану ность к местным анестетикам, чем активные (от­
до потенциала равновесия натрия (+40 мВ). Вслед­ крытые) или инактивированные каналы (домини­
ствие этой деполяризации натриевые каналы за­ рующее состояние при более положительных потен­
крываются (инактивируются) и открываются ка­ циалах мембраны — рис. 14-8). Таким образом, эф­
лиевые каналы. Ток калия наружу реполяризует фект препарата в какой-либо концентрации более
мембрану до потенциала равновесия калия (около выражен в активных действующих аксонах, чем в
-95 мВ); реполяризация возвращает натриевые ка­ находящихся в состоянии покоя (рис. 25-1).
налы в состояние покоя. Трансмембранные ионные Между деполяризациями аксона часть натрие­
градиенты поддерживаются натриевым насосом. вых каналов восстанавливается от блокады местны­
Эти процессы похожи на процессы в миокарде, по­ ми анестетиками (рис. 14-8). Это восстановление
этому местные анестетики оказывают сходное дей­ идет в 10-1000 раз медленнее, чем восстановление
ствие на все эти ткани. каналов от нормальной физиологической инакти­
Функция натриевых каналов может быть нару­ вации, как показано на примере мембраны кардио-
шена несколькими путями. Биологические токси­ миоцита на рис. 14-4. В результате удлиняется реф­
ны типа батрахотоксина, аконитина, вератридина рактерный период, и нерв может проводить мень­
и ада некоторых скорпионов связываются с рецеп­ шее количество импульсов.
торами каналов и предотвращают инактивацию. Повышение уровня внеклеточного кальция час­
Это приводит к пролонгированию тока натрия че­ тично блокирует действие местных анестетиков за
рез канал, а не к блоку проведения, и некоторые ис­ счет увеличения поверхностного потенциала мемб­
следователи считают эти вещества агонистами по раны, которое переводит ее в состояние покоя. На­
их действию на натриевые каналы. Токсины морс­ оборот, повышение концентрации внеклеточного
ких животных, тетродотоксин и сакситоксин, бло­ калия деполяризует мембранный потенциал и сти­
кируют эти каналы, связываясь с рецепторами мулирует инактивацию (рис. 14-9). Это усиливает
вблизи наружной поверхности клетки. Их эффек­ эффект местных анестетиков.
ты несколько напоминают действие местных анес­ Хотя было показано, что местные анестетики
блокируют много других каналов, в том числе и
Глава 25. Местные анестетики
химически регулируемые синаптические каналы, не
доказана значительная роль этих эффектов в кли­
ническом действии препаратов. С другой стороны,
экспериментальные исследования нервных волокон
и миокардиоцитов показали, что препараты, кото­
рые продлевают потенциал действия, могут значи­
тельно повышать чувствительность натриевых ка­
налов к блокаде местными анестетиками (Drach-
шап, 1991). Это можно объяснить тем, что аффин­
ность активированных и инактивированных кана­
лов к местным анестетикам выше, чем аффинность
каналов в состоянии покоя.
Характеристики структуры и активности мест­
ных анестетиков. Чем меньше и липофильнее мо­
лекулы, тем быстрее они взаимодействуют с рецеп­
тором натриевого канала. Эффект также находит­
ся в прямой связи с растворимостью в жирах, если
при этом гидрофильность препарата достаточна,
чтобы диффундировать в место действия. Лидока­
ин, прокаин и мепивакаин более водорастворимы,
чем тетракаин, этидокаин и бупивакаин. Последние
препараты действуют сильнее и дольше.
Б. Действие на нервные волокна. Местные ане­
стетики могут блокировать любые нервные волок­
на, но их действие не ограничивается только поте­
рей чувствительности. Паралич двигательных во­
локон иногда полезен, однако он сужает возможно­
сти пациента выполнять указания врача, например
при родах. Во время спинальной анестезии двига­
тельный паралич может вызвать нарушения дыха­
ния, а блокада вегетативных нервов — гипотензию.
Разные нервные волокна отличаются по чувстви­
тельности к действию местных анестетиков, это за­
висит от их миелинизации и размера (табл. 25-2).
При воздействии местного анестетика на корешок
Рис. 25-1. Эффект повторной активации при бло­
каде тока натрия, вызванной местным анестетиком
в миелинизированном аксоне. Было произведено
25 импульсных стимуляций, и полученные токи
натрия наложены друг на друга. Отметьте, что токи,
вызванные импульсами, постепенно снижались с
первого по 25. Длительный период отдыха привел
к восстановлению после блокады, которая вновь
возникала после возобновления импульсации
(нА — наноамперы). (Из: Courtney К. R. Mecha­
nism of frequency-dependent inhibition of sodium
currents in frog myelinated nerve by the lidocaine
derivative GEA. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 195:
225.)
487
нерва тонкие волокна В и С блокируются первы­
ми, затем волокна Aa. Таким образом, проведение
боли исчезает первым, затем подавляются другие
виды чувствительности, а далее и двигательные
функции.
1. Значение диаметра волокон. Местные анес­
тетики действуют предпочтительно на тонкие во­
локна, пассивно проводящие электрические им­
пульсы на короткие расстояния. В ходе анестезии
такие волокна блокируются первыми, прерывая
проведение по коротким участкам нерва. Для пре­
кращения проведения по миелинизированным во­
локнам необходимо, чтобы блокада распространи­
лась на 3 последовательных узла. Чем толще нерв,
тем больше расстояние между узлами, и это частич­
но объясняет большую резистентность толстых во­
локон к местным анестетикам. Миелинизирован-
ные волокна блокируются раньше, чем безмиели-
новые того же диаметра. По этой причине преганг­
лионарные В-волокна блокируются раньше, чем
безмиелиновые С-волокна.
2. Роль частоты импульсации. Другая причина
предпочтительной блокады чувствительных воло­
кон связана с зависимостью действия местных ане­
стетиков от характеристик деполяризации. Вызван­
ная ими блокада более выражена при большей час­
тоте и длительности деполяризации. Сенсорные,
особенно болевые, волокна имеют высокую часто­
ту импульсации и сравнительно длительный потен­
циал действия (до 5 мс). Двигательные волокна по­
сылают импульсы с меньшей частотой и более ко­
ротким потенциалом действия (< 0.5 мс). A5- и С-во­
локна имеют маленький диаметр и участвуют в пе­
редаче высокочастотных болевых импульсов. По­
488 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

ТАБЛИЦА 25-2. Диаметр и. чувствительность к блокаде нервных волокон разного типа

Тип волокон Вид чувствительности Диаметр (мкм) Миелинизация Скорость Чувстви­
(функция) проведения тельность
(м/с) к блокаде
Тип А
а Проприоцепция, двигатель­ 12-20 полная 70-120 +
ная
P Тактильная, давление 5-12 полная 30-70 ++
Y Контрактильная (мышечные 3-6 полная 15-30 ++
веретена)
6 Боль, температура 2-5 полная 12-30 +++
Тип В Преганглионарная вегета­ <3 слабая 3-15 ++++
тивная
Тип С
Дорзальные Боль 0.4-1.2 отсутствует 0.5-2.3 ++++
корешки
Боль Постганглионарная 0.3-1.3 отсутствует 0.7-2.3 ++++

этому они блокируются раньше и меньшими кон­

центрациями местных анестетиков, чем Ад-волокна.
3. Эффект положения волокон в пучке. Анато­
мические особенности, которые иногда изменяют
названные правила дифференцированной блокады
нервов,— это положение волокна в пучке. В круп­
ных нервных стволах двигательные волокна часто
расположены по наружной поверхности и поэтому
первыми контактируют с препаратом, который вве­
ден в окружающие ткани. Следовательно, в круп­
ных нервных стволах двигательная блокада насту­
пает раньше, чем чувствительная. В конечностях
проксимальные чувствительные волокна располо­
жены на наружной поверхности нерва, а дисталь­
ные — в его центре. Поэтому во время инфильтра-
ционной блокады крупного нерва анестезия снача­
ла развивается проксимально, а затем распростра­
няется дистально, когда анестетик начинает прони­
кать в центр нерва.
4. Влияния на другие возбудимые мембраны.
Местные анестетики вызывают слабую нервно-
мышечную блокаду, которая не имеет клиническо­
го значения. Однако их влияние на мембраны кар-
диомиоцитов имеет огромное значение. Некоторые
из них в концентрациях, ниже требуемых для бло­
кады нервного проведения, являются отличными
противоаритмическими препаратами (глава 14), но
все эти препараты в высоких концентрациях могут
вызывать аритмии.
II. Клиническая
фармакология местных
анестетиков
Местные анестетики могут обеспечивать вре­
менную, но полную аналгезию некоторых частей
тела. Обычно используемые методы введения — это
аппликационный, инъекции в область вокруг пе­
риферических нервных окончаний и крупных нерв­
ных стволов, инстилляция в эпидуральное или суб-
арахноидальное пространство вокруг спинного
мозга (рис. 25-2). Кроме того, блокаду вегетатив­
ных симпатических волокон можно использовать
для изучения роли тонуса симпатической нервной
системы у пациентов с периферическим вазоспаз­
мом.
Выбор местного анестетика основывается на
необходимой длительности анестезии. Прокаин и
хлорпрокаин действуют коротко; лидокаин, мепи-
вакаин и прилокаин имеют среднюю продолжи­
тельность действия; тетракаин, бупивакаин и эти-
докаин действуют долго (табл. 25-1).
Анестезирующий эффект препаратов короткой
и средней продолжительности действия можно про­
лонгировать, повышая их дозу или добавляя вазо­
констриктор, например адреналин или фенилэф­
рин. Вазоконстриктор замедляет удаление препа­
рата из места инъекции. К тому же он снижает вса­
Глава 25. Местные анестетики 489

Рис. 25-2. Схема введения местных анестетиков в область спинального канала

сываемость в кровь и, следовательно, общую ток­
сичность.
Начало местной анестезии иногда можно уско­
рить использованием растворов, насыщенных дву­
окисью углерода. Высокий тканевой уровень CO2
приводит к развитию внутриклеточного ацидоза
(CO2 хорошо проходит через мембраны), который в
свою очередь создает условия для внутриклеточной
аккумуляции катионных форм местных анестетиков.
При повторных инъекциях местного анестети­
ка во время эпидуральной анестезии теряется его
эффективность (тахифилаксия). Это скорее всего
является последствием локального внеклеточного
ацидоза. Местные анестетики часто производятся
490 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
в виде гидрохлоридов (pH 4.0-6.0). После инъек­
ции препаратов pH повышается до физиологичес­
кого уровня из-за буферного действия тканей,
вследствие чего выделяется достаточное количе­
ство свободных оснований, диффундирующих че­
рез аксональные мембраны. Однако повторные
инъекции используют всю местную буферную ем­
кость. Последующий ацидоз увеличивает количе­
ство внеклеточных катионных форм, которые пло­
хо диффундируют в аксон. Клинические послед­
ствия этого — очевидная тахифилаксия, особенно в
областях ограниченного буферного резерва, напри­
мер в спинномозговой жидкости.
Токсичность
В конечном итоге местные анестетики абсорби­
руются из места введения. Если их уровень в крови
значительно поднимается, то развиваются эффек­
ты на некоторые органы и системы.
А. ЦНС. Еще с доисторических времен абори­
гены в Перу жевали листья растения Erythroocyhn
coca, источника кокаина, для повышения тонуса и
снятия усталости. Значительные эффекты, затра­
гивающие ЦНС, можно получить вдыханием по­
рошкообразного кокаина в нос и курением кокаина
в форме основания. Кокаин стал наиболее часто
употребляемым наркотиком (глава 31). Считалось,
что другие местные анестетики не обладают таким
эйфоригенным эффектом кокаина. Однако некото­
рые исследования показали, что привыкшие к ко­
каину наркоманы не могут отличить интраназаль-
ный кокаин от лидокаина, используемого таким же
путем.
Другие центральные эффекты включают сонли­
вость, головокружение, зрительные и слуховые на­
рушения и двигательное беспокойство. В более вы­
соких концентрациях любые местные анестетики
(в том числе и кокаин) могут вызывать нистагм,
дрожь и, наконец, тоникоклонические судороги с
последующей депрессией ЦНС и смертью. Очевид­
но, что местные анестетики подавляют корковые
тормозящие пути, результатом чего является бес­
контрольная активность возбуждающего компонен­
та. Эта стадия несбалансированного возбуждения
может затем перейти в генерализованное торможе­
ние ЦНС, если и дальше повышать уровень мест­
ных анестетиков.
Наиболее серьезные общие токсические реакции
этих препаратов связаны с развитием судорог вслед­
ствие их избыточных концентраций в крови. Луч­
ший метод предотвращения судорог — это исполь­
зование минимальной дозы анестетика, необходи­
мой для анестезии. При неизбежности применения
больших доз для профилактики судорог целесооб­
разна премедикация бензодиазепинами, например
диазепамом в дозе 0.1-0.2 мг/кг парентерально.
При возникновении судорог необходимо предотв­
ратить гипоксемию и ацидоз. Хотя оксигенотерапия
не предотвращает развитие судорог, гипероксемия
после их начала считается благоприятным факто­
ром. Наоборот, гиперкапния и ацидоз повышают
риск развития судорог. Следовательно, для терапии
судорог рекомендуется гипервентиляция. Гипер­
вентиляция повышает pH крови, что понижает со­
держание внеклеточного калия. Это гиперполяри-
зует трансмембранный потенциал аксонов, что сти­
мулирует развитие низкоаффинного состояния по­
коя натриевых каналов, приводящее к снижению
системной токсичности местных анестетиков.
Судороги, вызванные местными анестетиками,
можно лечить и малыми дозами короткодействую­
щих барбитуратов, например тиопенталом в дозе I -
2 мг/кг или диазепамом — 0.1 мг/кг внутривенно.
Двигательный компонент судорог можно подавить
короткодействующим миорелаксантом, в частности
сукцинилхолином (0.5-1 мг/кг внутривенно). Сле­
дует подчеркнуть, что сукцинилхолин не влияет на
ЭЭГ — картину центральных корковых процессов
развития судорог. В особо тяжелых случаях судо­
рог интубация совместно с введением сукцинилхо-
лина и механической вентиляцией легких помога­
ет предотвратить аспирацию желудочного содержи­
мого и облегчить проведение гипервентиляции.
Б. Периферическая нервная система (нейро­
токсичность). При аппликации слишком больших
доз все местные анестетики могут оказывать ток­
сическое действие на ткань нерва. Описано несколь­
ко случаев остаточных чувствительных и двигатель­
ных нарушений после спинальной анестезии с вве­
дением слишком больших объемов хлорпрокаина.
Неизвестно однако, обладает ли хлорпрокаин боль­
шей нейротоксичностью, чем другие местные анес­
тетики.
В. Сердечно-сосудистая система. Действие
местных анестетиков на сердечно-сосудистую сис­
тему частично связано с прямым эффектом на мем­
браны гладких мышц и миокарда и непрямым эф­
фектом на вегетативные нервные волокна. Как ука­
зано в главе 14, местные анестетики блокируют нат­
Глава 25. Местные анестетики
риевые каналы в миокарде и этим подавляют ано­
мальную пейсмекерную активность, возбудимость
и проводимость. Все эти препараты, кроме кокаи­
на, также уменьшают силу сердечных сокращений
и вызывают расширение артерий, что приводит к
гипотензии. Сердечно-сосудистый коллапс
смерть возникают только при использовании боль­
ших доз, но иногда они случаются и при примене­
нии сравнительно малых доз для инфильтрацион-
ной анестезии.
Как уже говорилось, кокаин отличается от дру­
гих местных анестетиков по своим эффектам на сер­
дечно-сосудистую систему. Блокада обратного за­
хвата норадреналина приводит к вазоконстрикции
и гипертензии. Это может ухудшить общее состоя­
ние больного при аритмиях. Вызванная кокаином
вазоконстрикция может привести к ишемии слизи­
стой носа, а при хроническом использовании — к
изъязвлению слизистой и даже к повреждению но­
совой перегородки. Эти вазоконстрикторные свой­
ства кокаина можно использовать в клинике для
уменьшения кровоточивости слизистой оболочки
носоглотки при ее повреждении.
Бупивакаин более кардиотоксичен, чем другие
местные анестетики. Описано несколько случаев
развития не только судорог, но и сердечно-сосуди-
стого коллапса после случайной внутривенной
инъекции бупивакаина. Реанимация при этих со­
стояниях была особо трудной или безуспешной. Эк­
спериментальные исследования на животных под­
твердили, что бупивакаин действительно токсичнее
других местных анестетиков при внутривенном вве­
дении. Это связано с тем, что блокада натриевых ка­
налов бупивакаином усилена большей длительно­
стью потенциала действия миокардиоцитов по срав­
нению с нервными волокнами. В отличие от лидо­
каина блокирующий эффект бупивакаина проявля­
ется при нормальной частоте сердечных сокраще­
ний. Исследования показали, что самое частое из­
менение ЭКГ при интоксикации бупивакаином —
это медленный идиовентрикулярный ритм с широ­
кими комплексами QRS и электромеханической
диссоциацией. Реанимация проводится обычными
поддерживающими методами (своевременной кор­
рекцией ацидоза гипервентиляцией и введением би­
карбоната), а также активным использованием ад­
реналина, атропина и бретилиума. Ропивакаин —
это новый исследуемый амидный местный анесте­
тик, похожий по местным эффектам на бупивака­
ин. Предварительные данные показывают, что он
491
обладает меньшей кардиотоксичностью, чем бупи­
вакаин.
В. Кровь. Введение больших доз (> 10 мг/кг)
прилокаина для региональной анестезии может
привести к кумуляции метаболита 0-толуидина —
и окислителя, который способен переводить гемогло­
бин в метгемоглобин. При наличии достаточного
количества метгемоглобина (30-50 мг/л) у пациен­
та развивается цианоз. Такие уровни метгемогло-
бинемии переносимы для здоровых людей, но мо­
гут вызвать декомпенсацию у пациента с заболева­
нием сердца или легких, что требует немедленного
лечения. В этих случаях применяют восстановите­
ли типа метиленового синего или аскорбиновой
кислоты для быстрого перевода метгемоглобина в
гемоглобин.
Е. Аллергические реакции. Эфирные местные
анестетики метаболизируются до дериватов р-ами-
нобензойной кислоты. Эти продукты вызывают
аллергические реакции у некоторых больных. Ами­
ды не метаболизируются до р-аминобензойной кис­
лоты, и аллергические реакции на препараты этой
группы крайне редки.
Препараты
Бензокаин (генерик, др.)
Местно: 5.6 % кремы; 6.20 % гели; 5 % мази;
0.5 % лосьон; 20 % аэрозоль
Бупивакаин (генерик, Маркаин, Сенсоркаин)
Парентерально: 0.25, 0.5, 0.75 % растворы
для инъекций; 0.25, 0.5, 0.75 % растворы
с 1: 200 000 адреналина
Бутамбен пикрат (Бутезин пикрат)
Местно: I % мазь
Хлорпрокаин (Незакаин)
Парентерально: I, 2, 3 % растворы
для инъекций
Кокаин ( генерик)
Местно: растворы 40,100 мг/мл; порошок
5, 25 г; растворимые таблетки по 135 мг
Дибукаин (генерик, Нуперкаинал)
Местно: 0.5 % крем; I % мазь
Диклонин (Диклон)
Местно: 0.5, I % растворы
Этидокаин (Дуранест)
Парентерально: I % раствор для инъекций;
492
1,1.5 % растворы с I : 200 ООО адреналина
для инъекций
Лидокаин (генерик, Ксилокаин, др.)
Парентерально: 0.5,1,1.5, 2, 4, 10, 20 %
растворы для инъекций;
0.5,1,1.5, 2 % растворы с 1: 200 000
адреналина;
1.2 % раствор с 1: 100 000 адреналина;
2 % раствор с 1: 50 000 адреналина
Местно: 2.5, 5 % мази; 0.5 % крем;
2 % желе; 2, 4,10 % растворы
Мепивакаин (генерик, Карбокаин, др.)
Парентерально: I, 1.5, 2,3 % растворы
для инъекций; 2 % раствор с 1: 20 000
левонордефрина
Прамоксин (Тронотан, Пракс)
Местно: 0.5,1 % кремы; I % гель и лосьон
Прилокаин (Цитанест)
Парентерально: 4 % растворы для инъекций;
4 % раствор с I : 200 000 адреналина
Прокаин (генерик, Новокаин)
Парентерально: I, 2,10 % растворы для
инъекций
Пропоксикаин и прокаин (Равокаин и новокаин)
Парентерально: 7.2 мг пропоксикаина с 36 мг
прокаина и норадреналина или кобефрина на
одну стоматологическую инъекцию объемом
1.8 мл
Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
Тетракаин (Понтокаин)
Парентерально: I % растворы для инъекций;
0.2, 0.3 % раствор с 6 % декстрозой
для спинальной анестезии
Местно: 0.5 % мазь; 0.5 % глазные капли
раствор; I % крем; 2 % раствор
для полоскания горла
Избранная литература
ButterworthJ. F., Strichartz G. R. Molecular mecha­
nisms of local anesthesia: A review. Anesthesio­
logy, 1990; 72: 711.
Caitterall W. A. Structure and function of voltage-
sensitive ion channels. Science, 1988; 242: 50.
Covino В. G. Pharmacology of local anaesthetic agents.
Br. J. Anaesth. 1986; 58: 701.
Fleming J. A., Byck R., Barash P. G. Pharmacology and
therapeutic applications of cocaine. Anesthe­
siology, 1990; 73: 518.
Hille B. Local anesthetics: Hydrophilic and hydro-
phobic pathways for the drug-receptor reactions.
J. Gen. Physiol. 1977; 69:497.
Strichartz G. R. Pharmacology of local anesthetics. In:
Anesthesia, 4th ed. Miller R. D. (ed.) Churchill
Livingstone, 1994.
Tucker G. T. Pharmacokinetics of local anaesthetics.
Br. J. Anaesth. 1986; 58: 717.
Средства, расслабляющие
скелетную мускулатуру 26
(миорелаксанты)
Рональд Д. Миллер

Средства, влияющие на скелетную мускулату­ на), и синтез его производных оказали большое
ру, делятся на две большие терапевтические груп­ влияние на анестезиологию и хирургию, а также по­
пы: препараты, используемые во время хирургичес­ могли определить и изучить механизмы нервно-
ких процедур и в интенсивной терапии для полу­ мышечной передачи.
чения паралича, то есть блокаторы нервно-мышеч­
ной передачи, и применяемые для снижения спас-
Механизм нервно-мышечной передачи
тичности при ряде неврологических заболеваний,
то есть спазмолитики. Члены первой группы в со­ Теоретически расслабление мышц и паралич
ответствии со своим названием вмешиваются в могут возникнуть из-за нарушения функции на не­
нервно-мышечную передачу и не действуют на скольких уровнях, включая ЦНС, миелинизирован-
ЦНС. Однако, так как их чаще всего используют ные соматические нервы, терминали безмиелино-
как дополнение к общей анестезии, традиционно вых нервов, холинорецепторы, концевые пластин-
они изучаются вместе с препаратами, действующи­
ми на ЦНС. Препараты второй группы принято на­
зывать миорелаксантами “центрального действия”.
Однако, по меньшей мере, один из этих препара­
тов (дантролен) не имеет центрального действия,
то есть традиционное название утратило свой
смысл.

Блокаторы нервно-
мышечной передачи
История
В XVI в. европейские путешественники-иссле­
дователи открыли, что жители бассейна Амазонки
в Южной Америке используют отравленные стре­
лы, которые вызывают смерть из-за паралича ды­
хательных мышц. В дальнейшем этот яд стали Рис. 26-1. Схематическое изображение нервно-мышеч­
активно исследовать. Изучение кураре, компонен­ ного соединения. (П — пузырьки с медиатором; M — ми­
тохондрии; AX — ацетилхолин; АХЭ — ацетилхолинэс­
та этого яда, легло в основу ранних активных ис­
тераза; CM — складки постсинаптической мембраны).
следований в фармакологии. Открытие действую­ (Drachman D. В. Myasthenia gravis. N. Engl. J. Med. 1978;
щего начала кураре, тубокурарина (d-тубокурари- 298:135.)
494 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ки, мембраны мышечного волокна и сократитель­
ный аппарат (рис. 26-1). Механизм нервно-мышеч­
ной передачи на уровне концевой пластинки похож
на передачу, рассмотренную в главе 6, и состоит из
поступления импульса к терминали двигательного
нерва, инфильтрации ионами кальция и высвобож­
дения ацетилхолина. Ацетилхолин затем проника­
ет через синаптическую щель к никотиновому ре­
цептору на двигательной концевой пластинке. При
взаимодействии ацетилхолина и рецептора повы­
шается проницаемость мембраны в области конце­
вой пластинки в основном для Na+, но также и для
K+. Ионы натрия поступают в клетку, деполяризуя
мембрану, что обозначают как потенциал концевой
пластинки. Величина этого потенциала напрямую
связана с количеством высвобождаемого ацетилхо­
лина. Если потенциал небольшой, то проницае­
мость в зоне концевой пластинки быстро возвраща­
ется к норме, и импульс из этой зоны не проводит­
ся на остальную часть мембраны. Однако если по­
тенциал концевой пластинки достаточно велик, то
мышечная мембрана деполяризуется до порогово­
го значения и потенциал действия проводится по
всему мышечному волокну. Сокращение мышцы
затем вызывается путем сопряжения возбуждения
и сокращения мышечных волокон. Высвободив­
шийся ацетилхолин удаляется из зоны концевой
пластинки путем диффузии и быстрой фермента­
тивной деструкции ацетилхолинэстеразой.
Блокада нормального функционирования кон­
цевой пластинки может осуществляться двумя пу­
тями. Фармакологическая блокада ацетилхолина
вызывается препаратами-антагонистами. Они
предотвращают вступление этого медиатора в кон­
такт с его рецептором, поэтому деполяризации не
возникает. Прототипом этой недеполяризующей
подгруппы является тубокурарин. Блокада прове­
дения также может быть вызвана деполяризующим
агонистом. (Этот парадоксальный эффект возни­
кает и на ганглионарных никотиновых холиноре-
цепторах.) Прототип деполяризующих блокато­
ров — сукцинилхолин. Сходную деполяризующую
блокаду может вызвать и сам ацетилхолин в очень
высоких местных концентрациях (например, при
интоксикации ингибиторами холинэстеразы), а
также никотин и его агонисты. Однако блокаду,
вызванную этими препаратами, нельзя адекватно
контролировать, следовательно, эти препараты не
могут иметь клинического значения при анестезии
и операциях.
I. Базисная фармакология
блокаторов
нервно-мышечной передачи
Химические свойства
Все блокаторы нервно-мышечной передачи име­
ют структурное сходство с ацетилхолином. Напри­
мер, сукцинилхолин фактически состоит из двух
молекул ацетилхолина (рис. 26-2). В отличие от ли­
нейной структуры сукцинилхолина и других депо­
ляризующих препаратов недеполяризующие скры­
вают свою “двойную ацетилхолиновую” структуру
в громоздкой, сравнительно ригидной кольцевой
системе двух типов (например, панкуроний —
рис. 26-2). Две основные семьи недеполяризующих
средств (дериваты изохинолина и стероиды) пока­
заны на рис. 26-3 и 26-4. Еще одно сходство всех
средств этого класса—наличие одного или двух чет­
вертичных атомов азота, которые делают эти пре­
параты плохо растворимыми в липидах и, следова­
тельно, предотвращают их попадание в ЦНС.
Фармакокинетика блокаторов
нервно-мышечной передачи
Все блокаторы нервно-мышечной передачи вы-
сокополярны и неактивны при пероральном прие­
ме. Их всегда вводят внутривенно.
А. Недеполяризующие препараты. Скорость
элиминации недеполяризующих блокаторов нерв-
но-мышечной передачи из крови характеризуется
быстрой начальной фазой распределения, а затем
медленной фазой выведения. Так как блокаторы
нервно-мышечной передачи сильно ионизированы,
они плохо проходят через мембраны и имеют огра­
ниченный объем распределения — 80-140 мл/кг, ко­
торый ненамного превышает объем крови.
Тубокурарин (рис. 26-3), метокурин (диметил-
тубокурарин) и галламин (не показан) не метабо­
лизируются. Галламин полностью выводится поч­
ками (табл. 26-1). В отличие от него только около
50-60 % введенной дозы тубокурарина или мето-
курина выделяется с мочой за 24 часа. Точный путь
выведения остальных препаратов у человека неиз­
вестен, хотя считается, что они выводятся с желчью.
Все стероидные миорелаксанты метаболизируют­
ся до их 3-гидрокси-, 17-гидрокси- и 1,17-дигидрок-
Глава 26. Средства, расслабляющие скелетную мускулатуру (миорелаксанты)
Панкуроний
Рис. 26-2. Структурная связь сукцинилхолина, деполя­
ризующего препарата, и панкурония, недеполяризующе­
го препарата, с ацетилхолином, медиатором нервно-мы­
шечной передачи. Сукцинилхолин, который исходно на­
зывали диацетилхолин, состоит из двух молекул ацетил­
холина, связанных через метильные группы уксусной
кислоты. Панкуроний можно описать как два ацетилхо-
линоподобных фрагмента (выделено темным цветом),
включенных в стероидную структуру
сипроизводных в основном в печени. 3-гидрокси-
метаболиты обычно обладают 40-80 % эффектив­
ности исходного препарата. Эти продукты не обра­
зуются в достаточных количествах, чтобы вызвать
значительную дополнительную нервно-мышечную
блокаду во время хирургической анестезии. Одна­
ко если исходный препарат дается в течение не­
скольких дней, например при интенсивной терапии,
то 3-гидроксипроизводные могут кумулировать и
вызывать длительный паралич (Segredo, 1992).
Хотя другие метаболиты также обладают способ­
ностью к нервно-мышечной блокаде, их эффект
незначителен.
495
Как и тубокурарин, другие длительнодействую­
щие миорелаксанты (доксакурий, метокурин, пан­
куроний и пипекуроний) в основном выводятся поч­
ками (60-90 % дозы, табл. 26-1). В отличие от них
миорелаксанты средней продолжительности дей­
ствия (векуроний и рокуроний) больше выводятся
печенью, и их элиминация зависит от печеночного
метаболизма. Эти препараты чаще применяются в
клинике, чем препараты длительного действия. Ве­
куроний, как и панкуроний, в своем составе имеет
стероидное ядро (рис. 26-4), которое отличается
только тем, что один из атомов азота третичный, а
не четвертичный. Несмотря на такое незначитель­
ное структурное отличие, векуроний имеет иные
фармакологические свойства. Он действует короче
(приблизительно 20-35 мин по сравнению с 60 мин
у панкурония), его эффекты на сердечно-сосудис-
тую систему минимальны, и он почти не выводится
почками. Только 15 % введенной дозы векурония
элиминируется почками, остальные 85 % — печенью
в виде либо неизмененного препарата, либо его
3-гидрокси-метаболита. Рокуроний — это новейший
дериват стероидов, по фармакокинетическим свой­
ства похожий на векуроний. Рокуроний начинает
действовать быстрее, чем любые другие недеполя­
ризующие блокаторы нервно-мышечной передачи.
Поэтому он предпочтителен для быстрого начала
анестезии с эндотрахеальной интубацией.
Атракурий (рис. 26-3) — это изохинолиновый
недеполяризующий миорелаксант, сходный с веку-
ронием по многим характеристикам. Атракурий
скорее всего инактивируется путем спонтанного раз­
рушения (элиминация Гоффмана), а не почечными
или печеночными механизмами. Основные продук­
ты его распада — это лауданозин и связанная с ним
четвертичная кислота, которые не-имеют свойств
блокаторов нервно-мышечной передачи. Однако
лауданозин очень медленно метаболизируется пе­
ченью и имеет длительный период полувыведения
(150 мин) по сравнению с исходным соединением,
атракурием. Он хорошо проникает через гематоэн-
цефалический барьер, высокие его концентрации
MOiyr вызвать судороги. У собак и кроликов для воз­
никновения судорог необходимы концентрации лау-
данозина в крови 17 мкг/мл и 3.9 мкг/мл соответ­
ственно. Во время операций у человека содержание
этого метаболита в крови колеблется от 0.2 до
I мкг/мл. Однако были сообщения, что при длитель­
ном введении атракурия концентрация лауданози-
на достигала 5.5 мкг/мл. При более низких уровнях
496 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Рис. 26-3. Структуры некоторых изохинолиновых блокаторов нервно-мышечной передачи. Эти препараты —
недеполяризующие по своему действию
Глава 26. Средства, расслабляющие скелетную мускулатуру (миорелаксанты) 497

Рис. 26-4. Структуры некоторых стероидных блокаторов нервно-мышечной передачи. Эти препараты — недеполя­
ризующие по своему действию
498 Раздел V. Средства, алияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

(0.2-0.8 мкг/мл) лауданозин вызывает повышение
потребности в анестетике на 30 %.
Мивакурий имеет самое короткое действие из
всех недеполяризующих блокаторов нервно-
мышечной передачи (табл. 26-1). Он полностью ме­
таболизируется холинэстеразой плазмы, его фарма­
кокинетика не зависит от печеночного или почеч­
ного выведения. Однако у пациентов с почечной не­
достаточностью уровень холинэстеразы понижен,
поэтому длительность действия мивакурия может
увеличиваться.
Б. Деполяризующие препараты. Очень корот­
кое действие сукцинилхолина (5-10 мин) в основ­
ном связано с его быстрым гидролизом холинэсте­
разой плазмы (бутирилхолинэстеразой, или псев-
дохолиэстеразой) — ферментом, который присут­
ствует в печени и плазме. Очевидно, холинэстераза
плазмы метаболизирует сукцинилхолин быстрее,
чем мивакурий, так как последний действует доль­
ше (табл. 26-1). Первичный метаболит сукцинил­
холина, сукцинилмонохолин, обладает более слабы­
ми свойствами блокатора нервно-мышечной пере­
дачи. Затем он метаболизируется до сукцината и
холина. Холинэстераза плазмы гидролизует сукци­
нилхолин с огромной скоростью; в результате это­
го только очень малая часть исходной внутривен­
ной дозы попадает к нервно-мышечным соедине­
ниям. Так как у концевой пластинки холинэстера­
за плазмы практически отсутствует, действие сук­
цинилхолина прекращается путем его диффузии во
внеклеточную жидкость. Таким образом, холинэс­
тераза плазмы влияет на длительность действия
сукцинилхолина, определяя его количество, кото­
рое попадает к концевой пластинке.
Нервно-мышечная блокада сукцинилхолином
или мивакурием может быть более длительной у па­
циентов с генетически аномальной холинэстеразой
плазмы. У таких больных можно использовать “ди-
букаиновый тест” на способность метаболизировать
сукцинилхолин. При стандартных условиях теста
дибукаин подавляет нормальный фермент на 80 %,
а аномальный — только на 20 %. Известно много ге­
нетических вариантов холинэстеразы плазмы, из
которых дибукаинзависимые представляют наи­
больший интерес для клиники.
Механизм действия
Взаимодействие препарата, холинорецептора и
канала концевой пластинки описано на молекуляр­
ном уровне. Несколько возможных моделей дей­
ствия препаратов приведены на рис. 26-5.
А. Недеполяризующие препараты. Все блокато­
ры нервно-мышечной передачи, используемые в

ТАБЛИЦА 26-1. Некоторые свойства блокаторов нерано-мышечной передачи

Препарат Элиминация Приблизительная Относительная сила
длительность действия действия, по сравнению
(мин) с тубокурарином
Дериваты изохинолина
Атракурий Спонтанная1 20-35 1.5
Доксакурий Почки >35 6
Метокурин Почки(40 %) >35 4
Мивакурий ХЭ2 плазмы 10-20 4
Тубокурарин Почки (40 %) >35 1
Дериваты стероидов
Панкуроний Почки и печень >35 6
Пипекуроний Почки (60 %) и печень >35 6
Рокуроний Печень (75-90 %) и почки 20-35 0.8
Векуроний Печень (75-90 %) и почки 20-35 6
Другие препараты
Галламин Почки (100 %) >35 0.2
Сукцинилхолин ХЭ2 плазмы (100 %) <8 Другой механизм3
' Неферментативный и ферментативный гидролиз эфирных связей.
2 Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза).
3 Деполяризующий агонист холинорецепторов.
Глава 26. Средства, расслабляющие скелетную мускулатуру (миорелаксанты) 499

США, кроме сукцинилхолина, классифицируются зуемый в США. Его эффекты почти идентичны
как недеполяризующие. Их прототипом является эффектам ацетилхолина, только сукцинилхолин
тубокурарин. Они вызывают обратимую блокаду действует несколько дольше. Сукцинилхолин взаи­
передачи. В низких дозах и при низкой частоте сти­ модействует с никотиновыми рецепторами и вызы­
муляции они действуют в основном на никотиновые вает деполяризацию концевой пластинки, которая
рецепторы и конкурируют с ацетилхолином. В бо­ распространяется на прилежащие мембраны, вызы­
лее высоких дозах некоторые из этих препаратов вая генерализованное дезорганизованное сокраще­
проникают в поры каналов и вызывают блокаду. Это ние моторных единиц мышцы. Результаты регист­
еще больше ослабляет нервно-мышечную передачу рации токов единичных каналов показали, что де­
и снижает способность ингибиторов холинэстеразы поляризующие блокаторы могут проникать в них,
(например, неостигмина) угнетать их действие. Не­ вызывая длительное “мерцание” ионной проводи­
деполяризующие блокаторы нервно-мышечной пе­ мости (рис. 26-7). Так как ацетилхолин не метабо­
редачи могут также блокировать пресинаптические лизируется в синапсе с достаточной эффективнос­
натриевые (но не кальциевые) каналы. В результа­ тью, мембраны остаются деполяризованными и не
те эти миорелаксанты вмешиваются в процессы реагируют на дополнительные импульсы. Более
транспорта ацетилхолина из нервных окончаний. того, поскольку для поддержания напряжения
Одним из следствий конкурентной постси­ мышцы требуется поступление повторных импуль­
наптической блокады этими препаратами являет­ сов, сопряженное с реполяризацией концевой пла­
ся то, что тетаническая стимуляция, при которой стинки, возникает вялый паралич. Фаза I блокады
выделяется большое количество ацетилхолина, усиливается ингибиторами холинэстеразы. Харак­
приводит к транзиторному снятию блокады. Важ­ теристики деполяризующих блокаторов представ­
ное клиническое приложение этого принципа — лены в табл. 26-2 и на рис. 26-6.
способность ингибиторов холинэстеразы умень­ 2. Фаза II блокады (десенсибилизирующая).
шать блокаду. При продолжении контакта с сукцинилхолином
Характеристики недеполяризующих блокаторов начальная деполяризация концевой пластинки сни­
нервно-мышечной передачи представлены в жается и начинается реполяризация мембраны.
табл. 26-2 и на рис. 26-6. Несмотря на реполяризацию, мембрана не способ­
Б. Деполяризующие препараты. на к новой деполяризации под действием ацетил­
I. Фаза I блокады (деполяризующая). Сукци­ холина, если сукцинилхолин по-прежнему присут­
нилхолин — это единственный деполяризующий ствует. Механизм развития фазы II неясен, но не­
блокатор нервно-мышечного проведения, исполь- давние данные (Marshall, 1990) показали, что в этой
Рис. 26-5., Схема взаимодействия препара­
тов с холинорецептором на концевой плас­
тинке. Вверху: действие обычных агонис­
тов ацетилхолина — открытие канала. Вни­
зу слева: недеполяризующий блокатор, на­
пример тубокурарин, предотвращает откры­
тие канала, связываясь с рецептором. Вни­
зу справа: деполяризующий блокатор, на­
пример сукцинилхолин, связывается с ре-
пептором и блокирует канал. Нормального
закрытия канала не происходит. Деполяри­
зующие блокаторы могут приводить к “де­
сенсибилизации” концевой пластинки, бло­
кируя ее рецептор и вызывая стойкую де­
поляризацию. Дополнительное действие
препаратов на каналы концевой пластинки
может быть вызвано изменениями липид­
ного окружения канала (не показано). Об­
щие анестетики и алкоголь могут нарушать
нервно-мышечную передачу по этому меха­
низму
500 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

ТАБЛИЦА 26-2. Сравнение типичных

недеполяризующего II. Клиническая
(тубокурарина)
и деполяризующего
фармакология блокаторов
(сукцинилхолина) миорелаксантоа нервно-мышечной
Тубокурарин Сукцинилхолин
Фаза I Фаза Il
передачи
Введениетубо­ Аддитивное Антагонист Усиливает1 Паралич скелетных мышц
курарина
Введение сук­ Антагонист Аддитив­ Усиливает1 До появления блокаторов нервно-мышечной пе­
цинилхолина ное редачи адекватной релаксации скелетных мышц
Эффект Антагонист Усиливает1 Антаго­ можно было достичь только глубокой анестезией,
неости гмина нист которая часто была связана с опасными угнетаю­
Исходное воз­ Нет Фасци ку­ Нет щими эффектами на различные системы и органы,
буждающее ля ции особенно на сердечно-сосудистую и дыхательную.
действие на Блокаторы нервно-мышечной передачи дали воз­
скелетную можность получить адекватную миорелаксацию
мышцу
для хирургического вмешательства без угнетающе­
Ответ на тета- Непродол­ Продолжи­ Непродол­
го действия общей анестезии.
нический сти­ жительный тельный2 житель­
ный
Мониторирование эффекта миорелаксантов во
мул
Посттетани- Нет время операции можно проводить, используя чрез-
Да Да
ческое рас­ кожную стимуляцию одного из нервов руки с за­
слабление писью вызванных подергиваний (рис. 26-6). Чаще
Скорость вос­ 30-60 мин2 4-8 мин > 20 мин2 других используется стимуляция по типу блока из
становления четырех раздражений.
1 Неизвестно, является это взаимодействие аддитивным или А. Недеполяризующие препараты. Во время
синергическим (супераддитивным). анестезии внутривенное введение 0.12-0.4 мг/кг
2Амплитуда снижена, но реакция продолжительная. тубокурарина сначала вызовет мышечную сла­
бость, затем мышцы полностью парализуются и не
фазе блокады блокирование канала может иметь будут реагировать на стимуляцию (рис. 26-8).
большее значение, чем агонистическое действие Мышцы, способные на быстрые движения, напри­
сукцинилхолина. Другая гипотеза заключается в мер мышцы челюстей и глаз, парализуются рань­
том, что на мембране, непосредственно вокруг кон­ ше крупных мышц тела и конечностей. Позже все­
цевой пластинки, появляется невозбудимая зона. го парализуется диафрагма и прекращается дыха­
Эта зона предположительно препятствует центро­ ние. Если поддерживается вентиляция, то проблем
бежному распространению импульсов, вызванных не возникает. При выведении препарата восстанов­
действием ацетилхолина на рецептор. Так как ко­ ление мышечной силы идет в обратном порядке, и
нечная пластинка частично реполяризована и еще диафрагма первой восстанавливает свою функ­
не реагирует на ацетилхолин, говорят, что мембра­ цию. Значительные эффекты названной дозы ту­
на “нечувствительна” к эффектам ацетилхолина, бокурарина обычно длятся 30-60 мин, менее оче­
поэтому такую блокаду назвали “десенситизирую- видные признаки паралича могут сохраняться еще
щей”. Какой бы механизм ни был задействован, ка­ на час. Сила и продолжительность действия дру­
налы ведут себя так, как будто они находятся в дли­ гих неполяризующих препаратов показаны в
тельном закрытом состоянии (рис. 26-5). табл. 26-1. Кроме длительности действия, другое
Позднее, в фазе II, блокада становится очень важное свойство, отличающее недеполяризующие
похожей на блокаду недеполяризующими препара­ миорелаксанты,— это время до начала эффекта, ко­
тами, то есть дает непродолжительный ответ на те- торое определяет, как скоро можно начинать ин­
таническую стимуляцию (рис. 26-6) и обратима ин­ тубацию. Из используемых или изучаемых в на­
гибиторами холинэстеразы. стоящее время недеполяризующих препаратов са-
 Глава 26. Средства, расслабляющие скелетную мускулатуру (миорелаксанты) 501

Рис. 26-6. Реакции мышц на разные схемы стимуляции нерва при мониторировании релаксации скелетных мышц.
Нарушения, вызванные деполяризующими (деполяризующая и десенсибилизирующая блокада сукцинилхолином)
и недеполяризующими миорелаксантами (* — посттетаническое сокращение). (Morgan G. E., Mikhail М. S. Clinical
Anesthesiology. Appleton & Lange, 1992.)

25 мс

Рис. 26-7. Действие сукцинилхолина на токи одиночного канала концевой пластинки в мышце лягушки. Верхняя
запись была сделана в присутствии низких концентраций сукцинилхолина; отклонения книзу соответствуют двум
открытиям канала и деполяризующему току внутрь. Нижняя запись была сделана в присутствии значительно боль­
ших концентраций сукцинилхолина и показывает длительное “мерцание” канала, когда он постоянно открываете*
или закрывается или когда он “закупорен” препаратом. (Marshall С. G., Ogden D. С., Colquhoun D. The actions of
suxamethonium (sucdnylcholine) as an agonist and channel blocker at the nicotinic receptor of frog muscle. I. Physiol.
(Lond) 1990; 428:155.)
502 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Рис. 26-8. Нервно-мышечная блокада, вызванная тубокурарином во время анестезии изофлураном и галотаном. От­
метьте, что при одинаковых уровнях анестезии изофлуран в большей степени усиливает блокаду, чем галотан

мое быстрое начало действия имеет рокуроний Действие на сердечно-сосудистую

(1-2 мин).
Б. Деполяризующие препараты. После внутри­
венного введения 0.5-1 мг/кг сукцинилхолина воз­
никают транзиторные фасцикуляции мышц, осо­
бенно груди и живота, хотя общая анестезия обыч­
но маскирует этот эффект. В процессе релаксации
мышцы рук, шеи и ног расслабляются значитель­
но раньше мышц лица и глотки. За этим следует
паралич дыхательной мускулатуры. Начало не-
рвно-мышечной блокады под действием сукцинил­
холина очень быстрое, обычно в пределах одной ми­
нуты (рис. 26-9). Вследствие быстрого гидролиза
холинэстеразой печени и плазмы длительность
нервно-мышечной блокады под действием сукци­
нилхолина обычно не превышает 5-10 минут
(табл. 26-1).
систему
Векуроний, пипекуроний, доксакуроний и року­
роний почти не действуют на сердечно-сосудистую
систему. Все другие используемые в настоящее вре­
мя недеполяризующие миорелаксанты этими эф­
фектами обладают. Многие из таких эффектов
опосредованы гистаминовыми и вегетативными
рецепторами (табл. 26-3). Тубокурарин и реже ме-
такурин, мивакурий и атракурий вызывают гипо­
тензию. Эта гипотензия скорее всего опосредована
высвобождением гистамина, а при использовании
больших доз — блокадой ганглиев. Премедикация
антигистаминными препаратами уменьшает гипо­
тензию, вызываемую тубокурарином. Введение
панкурония приводит к умеренному учащению сер­

Рис. 26-9. Нервно-мышечная блокада под действием сукцинилхолина во время анестезии. Фасцикуляций не видно,
так как они маскируются введением анестетика
Глава 26. Средства, расслабляющие скелетную мускулатуру (миорелаксанты) 503

ТАБЛИЦА 26-3. Действие блокаторов нервно-мышечного проведения на другие ткани

Препарат Действие на вегета­ Действие на мускарино­ Тенденция к высвобож­
тивные ганглии вые рецепторы сердца дению гистамина
Производные изохинолина
Атракурий нет нет слабая
Доксакурий нет нет нет
Метокурин слабая блокада нет слабая
Мивакурий нет нет слабая
Тубокурарин слабая блокада нет умеренная
Производные стероидов
Панкуроний нет умеренная блокада нет
Пипекуроний нет нет нет
Рокуроний нет нет нет
Векуроний нет нет нет
Другие препараты
Галламин нет сильная блокада нет
Сукцинилхолин стимуляция стимуляция слабая

дечных сокращений и в меньшей степени — к уве­ Другие эффекты

личению сердечного выброса почти без изменения
периферического сосудистого сопротивления.
Хотя тахикардия прежде всего является след­
ствием вагусной блокады, высвобождение норадре­
налина из адренергических окончаний и снижение
его нейронального захвата также играют свою роль.
Галламин повышает частоту сердечных сокращений
как за счет ваголитического (антимускаринового)
действия, так и вследствие симпатической стиму­
ляции. Симпатическая стимуляция заключается в
высвобождении норадреналина из адренергических
окончаний в сердце посредством не известных пока
механизмов.
Сукцинилхолин может вызывать различные
аритмии. Он стимулирует вегетативные холиноре­
цепторы: никотиновые в симпатических и парасим­
патических ганглиях и мускариновые в синусовом
узле сердца. При использовании низких доз возни­
кают отрицательные хроно- и инотропные эффек­
ты, которые снимаются введением атропина. Высо­
кие дозы могут вызывать положительные хроно- и
инотропные эффекты. При введении повторной
дозы приблизительно через 5 мин после первой час­
то наблюдается брадикардия. Ее можно предотвра­
тить применением тиопентала, атропина, ганглио-
блокаторов и недеполяризующих миорелаксантов.
Прямое действие на миокард, повышенная стиму­
ляция мускариновых рецепторов и ганглионарная
стимуляция могут приводить к развитию бради-
кардии.
Эти эффекты возникают при применении ис­
ключительно деполяризующих миорелаксантов.
А. Гиперкалиемия. Некоторые пациенты реаги­
руют на сукцинилхолин повышенным высвобожде­
нием калия в кровь, иногда до такой степени, что
возникает остановка сердца. Особенно чувствитель­
ны пациенты с ожогами, повреждением нервов или
нервно-мышечным заболеванием, закрытой трав­
мой черепа или другой травмой, перитонеальными
инфекциями и почечной недостаточностью. Меха­
низм гиперкалиемии неизвестен, но может быть
связан с повышенным количеством никотиновых
рецепторов, которые расположены вне синапсов на
денервированной или неиспользуемой мышце. Эти
внесинаптические рецепторы более чувствительны
к сукцинилхолину и поэтому более склонны к вы­
свобождению калия, чем синаптические.
Б. Внутриглазное давление. Введение сукци­
нилхолина приводит к повышению внутриглазно­
го давления, которое проявляется через I мин пос­
ле инъекции, с максимумом на второй-четвертой
минуте, и проходит через 5 минут. Механизм этого
эффекта в точности не описан, но он может вклю­
чать сокращение тонических миофибрилл или вре­
менное расширение сосудов хороидального сплете­
ния. Несмотря на повышение внутриглазного дав­
ления, использование сукцинилхолина при офталь­
мологических операциях не противопоказано, если
не открывать переднюю камеру глаза.
504 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
В. Внутрижелудочное давление. У некоторых
пациентов, особенно со значительным объемом
мышечной ткани, фасцикуляции приведут к повы­
шению внутрижелудочного давления от 5 до 40 см
водного столба. Это может вызвать рвоту и опас­
ность аспирации желудочного содержимого.
Г. Мышечные боли. Это основная послеопера­
ционная жалоба у пациентов после применения сук­
цинилхолина. Из-за субъективных факторов и раз­
ных схем исследований реальная частота возник­
новения этого симптома неизвестна. По разным
данным, он возникает у 0.2-20 % пациентов, при­
чем более часто у ходячих больных. Считается, что
боль связана с повреждением мышцы, вызванным
фасцикуляциями непосредственно перед развити­
ем паралича. Повреждение мышц было подтверж­
дено регистрацией миоглобинурии после примене­
ния сукцинилхолина.
Взаимодействие с другими
препаратами
A. Анестетики. Ингаляционные анестетики уси­
ливают нервно-мышечную блокаду, вызванную не­
деполяризующими миорелаксантами, по дозозави­
симому механизму. Они потенцируют эффект мио-
релаксантов в таком порядке: изофлуран (рис. 26-8),
десфлуран и энфлуран действуют сильнее, чем га­
лотан, который в свою очередь действует сильнее
анестезии закисью азота-барбитуратами-безодиазе-
пинами-опиоидами. Самые главные факторы этого
взаимодействия: I) торможение структур прокси-
мальнее нервно-мышечного соединения, то есть
ЦНС; 2) повышение кровотока в мышце, которое
позволяет большей части миорелаксанта попасть в
нервно-мышечный синапс (видимо, это справедли­
во только дли изофлурана); 3) снижение чувстви­
тельности постсинаптической мембраны к деполя­
ризации.
Б. Антибиотики. В литературе появилось более
140 сообщений об усилении нервно-мышечной бло­
кады антибиотиками, особенно аминогликозидами.
Многие из них, так же как и магнезия, подавляют
высвобождение ацетилхолина. Кроме того, они име­
ют и постсинаптическое действие.
B. Местные анестетики и противоаритмичес­
кие препараты. В высоких дозах большинство
местных анестетиков блокирует нервно-мышечное
проведение, в более низких — усиливает нервно-
мышечную блокаду, вызванную как деполяризую­
щими, так и недеполяризующими миорелаксан­
тами.
В малых дозах местные анестетики подавляют
посттетаническую потенциацию. Считается, что это
связано с пресинаптическим эффектом. В более вы­
соких дозах они блокируют сокращения мышц, выз­
ванные ацетилхолином. Этот эффект вызван инак­
тивацией никотиновых рецепторов ионных каналов.
В эксперименте сходным действием обладают
противоаритмические препараты, например хини­
дин. Однако это почти не имеет клинического зна­
чения.
Г. Другие блокаторы нервно-мышечного про­
ведения. Действию деполяризующих миорелаксан-
тов препятствует действие недеполяризующих. Для
предотвращения фасцикуляций, связанных с при­
менением сукцинилхолина, предварительно вво­
дится малая непарализующая доза тубокурарина.
Это уменьшает фасцикуляции и послеоперацион­
ные боли, но повышает потребность в сукцинилхо-
лине на 50-90 %.
Влияние сопутствующих заболеваний
и возраста
Некоторые заболевания могут изменить дей­
ствие недеполяризующих миорелаксантов. Миасте­
ния значительно усиливает нервно-мышечную бло­
каду, вызванную этими препаратами. В пожилом
возрасте наблюдается более длительное их действие,
возможно, вследствие замедленного клиренса пече­
нью и почками. В результате доза блокаторов нерв­
но-мышечной передачи должна быть снижена.
Наоборот, пациенты с тяжелыми ожогами и бо­
ковым амиотрофическим склерозом резистентны к
действию недеполяризующих миорелаксантов. Это,
видимо, связано с пролиферацией внесинаптичес-
ких рецепторов, что требует дополнительного ко­
личества препарата.
Обратимость недеполяризующей
блокады нервно-мышечного проведения
Недеполяризующим препаратам эффективно
противодействуют ингибиторы холинэстеразы. Их
общая фармакология обсуждается в главе 7. Нео­
стигмин и пиридостигмин препятствуют недеполя­
ризующей нервно-мышечной блокаде, повышая
концентрации ацетилхолина на концевой пластин­
ке в основном за счет ингибирования холинэстера-
Глава 26. Средства, расслабляющие скелетную мускулатуру (миорелаксанты)
зы. В меньшей степени эти препараты увеличива­
ют высвобождение медиатора из двигательных
нервных окончаний. В отличие от этого эдрофоний
противодействует недеполяризующей блокаде
только за счет ингибирования холинэстеразы.
Неостигмин также понижает активность холин­
эстеразы плазмы. Так как мивакурий метаболизи­
руется ею, взаимодействие этих препаратов непред­
сказуемо. С одной стороны, ослабление нервно-
мышечной блокады происходит вследствие увели­
чения концентрации ацетилхолина в синапсе.
С другой — концентрации мивакурия могут быть
повышены из-за снижения активности холинэсте­
разы плазмы. Первый эффект обычно клинически
доминирует.
Другие показания к применению
блокаторов нервно-мышечного
проведения
А. Контроль вентиляции. У пациентов с нару­
шениями вентиляции в связи с серьезными причи­
нами, например при обструктивных заболеваниях
легких, желательно контролировать ее объем для
расправления легких. Иногда введением блокато­
ров нервно-мышечного проведения индуцируется
паралич мышц грудной клетки для снятия их со­
противления и прекращения неэффективной спон­
танной вентиляции.
Б. Лечение судорог. Блокаторы нервно-мышеч-
ного проведения можно использовать для снятия
двигательного компонента периферических прояв­
лений судорог, возникших вследствие эпилепсии
или токсичности местных анестетиков. Хотя этот
подход эффективен в коррекции периферического
компонента, он не действует на центральные про­
цессы, так как блокаторы нервно-мышечного про­
ведения в терапевтических дозах почти не прони­
кают через гематоэнцефалический барьер.
Спазмолитики
Бертрам Дж. Катцунг
Спастичность характеризуется усилением тони­
ческих рефлексов на растяжение и спазмами мышц
сгибателей в сочетании с мышечной слабостью. Она
часто связана с центральным параличом, рассеян­
ным склерозом и инсультом. В сочетании с этими
505
проявлениями могут возникать нарушения функ­
ции тазовых органов. В этом разделе обсуждается
только спастичность скелетных мышц. Механизмы
развития спастичности включают не саму дугу реф­
лекса на растяжение, а вышерасположенные цент­
ры (верхние мотонейроны) с повреждением нисхо­
дящих путей, приводящим к гипервозбудимости
а-мотонейронов спинного мозга. Несмотря на это,
медикаментозная терапия может облегчить некото­
рые из симптомов спастичности, воздействуя на
рефлекторную дугу рефлекса растяжения или не­
посредственно на механизмы сопряжения возбуж­
дения и сокращения в скелетной мышце. Компонен­
ты этих процессов показаны на рис. 26-10.
Препараты, воздействующие на рефлекторную
дугу, могут изменять работу возбуждающих или
тормозных синапсов (глава 20). Таким образом, что­
бы снизить гиперактивность рефлекса на растяже­
ние, необходимо сократить активность 1а-волокон,
которые возбуждают мотонейрон, или повысить ак­
тивность тормозных вставочных нейронов. Эти
структуры детально изображены на рис. 26-11.
Ряд препаратов, использовавшихся в прошлом,
можно назвать депрессантами спинальных полиси-
наптических рефлексов (барбитураты: фенобарби­
тал, эфиры глицерина: мефенезин).
Препараты сходного типа внедряют и сегодня
(препараты, применяемые при острых мышечных
спазмах). Однако из рис. 26-11 понятно, что неспе­
цифическая депрессия синапсов в дуге рефлекса на
растяжение может снизить не только возбуждаю­
щие импульсы, но и тормозящие. За два последних
десятилетия появилась более специфическая тера­
пия. К сожалению, нет методов, точно и количе­
ственно определяющих реакцию как у пациентов,
так и на экспериментальной модели, и это не по­
зволяет сравнить эффективность этих препаратов
при лечении такой гетерогенной группы состояний.
Диазепам
Как рассмотрено в главе 21, бензодиазепины об­
легчают действие ГАМК на ЦНС. Диазепам облада­
ет полезным антиспастическим действием. Он, оче­
видно, действует на ГАМК-синапсы, но место его
действия, которое, по крайней мере частично, отве­
чает за его противоспастическое действие, находит­
ся в спинном мозгу, так как он эффективен у пациен­
тов с пересечением спинного мозга. Диазепам мож­
но применять при мышечных спазмах почти любого
506 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Рис. 26-10. Схема структур, составляю­

щих дугу рефлекса на растяжение. I —
тормозный вставочный нейрон; E — воз­
буждающая пресинаптическая терми-
наль; Ia — первичное интрафузальное
афферентное волокно; Ca2+ обозначает
активацию кальция, хранящегося в сар-
коплазматическом ретикулуме скелет­
ной мышцы. (Young R. R., Delwaide P. J.
Drug therapy: Spasticity. N. Engl.J. Med.
1981; 304:28.)

генеза, в том числе после местной мышечной трав­

мы. Однако он вызывает седативный эффект у боль­
шинства пациентов при применении в дозах, необ­
ходимых для снижения мышечного тонуса. Обычно
начинают прием с 4 мг/день и постепенно повыша­
ют до максимальной дозы — 60 мг/день.

Баклофен
Баклофен (р-хлорфенилГАМК) был разрабо­
тан как активный при пероральном приеме ГАМК-
миметик. Он является эффективным спазмолити­
ком и действует как агонист ГАМКв-рецепторов.
Их активация в ЦНС приводит к гиперполяриза­
ции, вероятно, за счет повышения проводимости
для K+. Предполагают, что эта гиперполяризация
(как в головном, так и в спинном мозгу) вызывает
пресинаптическое торможение (рис. 26-11) через
снижение тока ионов кальция с последующим
уменьшением высвобождения возбуждающих ней­
ромедиаторов. Баклофен также может снижать бо­
левые ощущения у пациентов со спастичностью,

Рис. 26-11. Предполагаемые места спазмолитического

действия диазепама и баклофена в спинном мозгу.
(Young R. R., Delwaide P. J. Drug therapy: Spasticity. N.
Engl.J. Med. 1981; 304:28.)
Глава 26. Средства, расслабляющие скелетную мускулатуру (миорелаксанты)
видимо, за счет подавления высвобождения суб­
станции P в спинном мозгу. В этом отношении пре­
парат не менее эффективен, чем диазепам, но вы­
зывает значительно меньший седативный эффект.
Кроме того, он не уменьшает мышечную силу, как
дантролен. Баклофен быстро и полностью всасы­
вается при пероральном приеме и имеет период по­
лувыведения 3-4 часа. Прием начинают с 15 мг
2 раза в день и повышают (при хорошей перено­
симости) до 100 мг в день. К побочным эффектам
баклофена относится сонливость, к которой посте­
пенно развивается толерантность. У больных эпи­
лепсией была выявлена повышенная судорожная
активность.
Двойные слепые краткосрочные и открытые
длительные исследования с использованием имп­
лантированных программированных инфузионных
помп показали, что интратекалъное введение бак­
лофена может контролировать тяжелую спастич­
ность и облегчать боль, которые не поддаются те­
рапии при пероральном или других парентераль­
ных способах введения препарата. Вследствие пло­
хого выхода баклофена из спинного мозга в этом
случае периферических эффектов почти не возни­
кает и большие дозы могут переноситься без ослож­
нений. Несмотря на прекрасный эффект такого вве­
дения баклофена, известно несколько случаев сом-
нолентных состояний, респираторной депрессии и
даже комы. Использование физостигмина, который
считается эффективным средством для выведения
больного из подобных состояний, само по себе мо­
жет быть более опасным и менее действенным, чем
консервативное лечение.
Другие препараты,
действующие на спинной мозг
Предварительные исследования показали, что
прогабид и глицин снижают спастичность у неко­
торых пациентов. Прогабид — это агонист ГAMKa-
и ГАМКв-рецепторов, одним из его активных мета­
болитов является сама ГАМК. Глицин — это дру­
гой тормозный медиатор (глава 20). Он действует
при пероральном приеме и хорошо проходит через
гематоэнпефалический барьер. Эффективность
этих препаратов сейчас исследуется. Идроциламид
и тизанидин — самые новые препараты, возмож­
ность использования которых также изучается в на­
стоящий момент.
507
Дантролен
Дантролен — это дериват гидантоина (как фе­
нитоин) с уникальным механизмом противоспасти-
ческого действия вне ЦНС. Его структура показа­
на ниже.
Дантролен снижает силу скелетных мышц, воз­
действуя на сопряжение возбуждения и сокраще­
ния в мышечном волокне. Нормальный сократи­
тельный ответ предполагает высвобождение ионов
кальция из саркоплазматического ретикулума сар-
комера. Ca2* вызывает взаимодействие актина и
миозина. Дантролен нарушает высвобождение Ca2+.
Таким образом, он действует не на центральные си­
напсы, а на внутриклеточные структуры эффектор­
ных органов. Двигательные единицы, которые быст­
ро сокращаются, более чувствительны к действию
препарата, чем медленные. Сердечная и гладкие
мышцы очень слабо поддаются этому эффекту, воз­
можно потому, что высвобождение в них ионов
кальция происходит по другому механизму.
Только около '/з пероральной дозы дантролена
абсорбируется, период его полувыведения равен
8 часам. Лечение начинают с 25 мг в день за один
прием, постепенно повышая до 100 мг 4 раза в день
в зависимости от необходимости и переносимости.
Основными побочными эффектами являются гене­
рализованная мышечная слабость, седация и иног­
да гепатит.
Особое показание к применению дантролена —
злокачественная гипертермия, редкое нарушение,
которое может быть спровоцировано рядом причин,
в том числе общей анестезией и блокаторами нерв­
но-мышечной передачи. У таких больных существу­
ет наследственное нарушение способности сарко­
плазматического ретикулума секвестрировать Ca2+.
Триггерные стимулы приводят к внезапному и дли­
тельному высвобождению Ca2+, сопровождающему­
ся массивными сокращениями мышц, образовани­
ем молочной кислоты и повышением температуры
тела. Лучшее лечение — это контроль ацидоза и тем­
пературы тела, а также ограничение высвобожде­
ния ионов кальция. Последнего можно добиться
508 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
внутривенным введением дантролена, начиная
с I мг/кг, при необходимости повторяя инъекции
до достижения максимума (10 мг/кг).
Препараты, применяемые
при острых мышечных спазмах
Большое количество препаратов предлагается
для снятия спазма мышц, вызванного напряжени­
ем или местной травмой. Большинство из них дей­
ствуют как седативные средства на уровне спинно­
го мозга или ствола мозга. Циклобензаприн — это
прототип последней группы, который по структуре
похож на трициклические антидепрессанты и име­
ет некоторые схожие с ними свойства, например ан­
тимускариновые эффекты. Считается, что он дей­
ствует на уровне ствола мозга. Циклобензаприн эф­
фективен при мышечных спазмах, развивающихся
на фоне церебрального паралича или травмы спин­
ного мозга. Препарат имеет сильный антимускари-
новый эффект, и у большинства пациентов вызы­
вает значительную седацию, нарушения сознания,
а у некоторых — преходящие зрительные галлюци­
нации. Доза препарата при остром спазме вслед­
ствие травмы равна 20-40 мг/день в три приема.
Препараты
Препараты, блокирующие
нервно-мышечную передачу
Атракурий (Тракриум)
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Доксакурий (Нуромакс)
Парентерально: I мг/мл для в/в инъекций
Галламин (Флакседил)
Парентерально: 20 мг/мл для инъекций
Метокурин (Метубина иод ид, генерик)
Парентерально: 2 мг/мл для инъекций
ЭДивакурий (Мивакрон)
Парентерально: 0.5, 2 мг/мл для инъекций
Панкуроний (Павулон)
Парентерально: I, 2 мг/мл для инъекций
Пипекуроний (Ардуан)
Парентерально: I мг/мл для в/в инъекций
Рокуроний(Земурон)
Парентерально: 10 мг/мл для в/в инъекций
Сукцинилхолин (Анектин, др.)
Парентерально: 20, 50, 100 мг/мл
для инъекций; 100,500 мг порошок
во флаконах для инъекций
Тубокукарин (генерик)
Парентерально: 3 мг (20 единиц)/мл
для инъекций
Векуроний (Норкурон)
Парентерально: 10 мг/мл порошок
(для инъекций растворить)
Мышечные релаксанты (спазмолитики)
Баклофен (Лиорезал, генерик)
Перорально: таблетки по 10, 20 мг
Интратекально: ампулы по 10 мг/20 мл,
10 мг/5 мл
Циклобензаприн (Флексерил, генерик)
Перорально: таблетки по 10 мг
Дантролен (Дантриум)
Перорально: капсулы по 25, 50,100 мг
Парентерально: порошок по 20 мг
во флаконах для инъекций
Диазепам (генерик, Валиум, др.)
Перорально: таблетки по 2, 5,10 мг; капсулы
пролонгированного действия по 15 мг;
растворы 5 мг/5 мл, 5 мг/мл
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Избранная литература
Agoston S. et al. Clinical pharmacokinetics of neuro­
muscular blocking drugs. Clin. Pharmacokinet.
1992; 22:94.
Davidoff R. A. Antispasticity drugs: Mechanisms of
action. Ann. Neurol. 1985; 17:107.
Miller R. D., Savarese J. J. Pharmacology of muscle
relaxants and their antagonists. In: Anesthesia, 4th
ed. Miller R. D. (ed.) Churchill Livingstone, 1994.
Ochs G. et al. Intrathecal baclofen for long-term
treatment of spasticity. A multi-centre study.
J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1989; 52:933.
Penn R. D. et al. Intrathecal baclofen for severe spinal
spasticity. N. Engl. J. Med. 1989; 320:1517.
Young R. R., Weigner A. W. Spasticity. Clin. Orthop.
1987; 219:50.
Фармакотерапия паркинсонизма
и других двигательных нарушений
Майкл Дж. Аминофф
Существует несколько типов аномальных дви­
жений. Тремор представляет собой ритмические
колебательные движения вокруг сустава и лучше
всего характеризуется по его соотношению с актив­
ными движениями. Тремор покоя характерен для
паркинсонизма и часто сопровождается ригиднос­
тью и нарушением произвольных движений. Тре­
мор может возникать и при поддержании опреде­
ленной позы (постуральный, позиционный тремор),
и при движении (интенционный тремор). Сильный
позиционный тремор — это основной признак так
называемого доброкачественного эссенциального,
или семейного, тремора. Интенционный тремор
возникает у пациентов с поражениями ствола моз­
га или мозжечка, особенно затрагивающими верх­
нюю ножку мозжечка, а также может быть прояв­
лением алкогольной или лекарственной интокси­
кации.
Хорея представляет собой нерегулярные, не­
предсказуемые, непроизвольные движения, кото­
рые возникают в разных частях тела и нарушают
произвольную двигательную активность. В некото­
рых случаях в процесс вовлечены проксимальные
мышцы конечностей и, так как непроизвольные
движения очень размашисты, для их описания ис­
пользуют термин баллизм. Хорея может быть на­
следственной болезнью, осложнением некоторых
других заболеваний, следствием применения ряда
препаратов.
Аномальные движения бывают медленными и
червеобразными (атетоз), а иногда настолько про­
должительными, что их правильнее называть ано­
мальными позами (дистонии). Атетоз или дистония
возникают вследствие перинатальной патологии
мозга, локальных или генерализованных пораже­
ний ЦНС, острых осложнений после приема неко­
торых препаратов. Кроме того, они могут быть про­
явлениями сложных неврологических заболеваний
или выступать в качестве изолированного феноме­
на неизвестного генеза, например идиопатической
торсионной дистонии, или dystonia musculorum
deformans, не поддающейся лечению.
Тик — это внезапные координированные ано­
мальные движения, которые возникают сериями,
особенно на лице и голове, чаще у детей, и которые
можно подавить усилием воли на короткие проме­
жутки времени. Часто встречаются, например, “по-
морщивания” носа или подергивания плечами.
Тики могут быть единичными или множественны­
ми, преходящими или хроническими. Синдром
Жиля де ла Туретта характеризуется хронически­
ми множественными тиками, его фармакотерапия
обсуждается в конце главы.
Многие виды двигательных нарушений связы­
вают с поражениями базальных ганглиев, но точ­
ная функция этих анатомических структур еще не
полностью выяснена, и невозможно связать конк­
ретные симптомы с какой-либо точной локализа­
цией поражения.
Паркинсонизм
(Paralysis agitans)
Паркинсонизм характеризуется комбинацией
ригидности, брадикинезии, тремора и нестабильно­
сти позы, возникающих по многим причинам, но
чаще — идиопатически. Патофизиологические ос­
новы идиопатического паркинсонизма могут быть
связаны с контактом с каким-либо неизвестным
нейротоксином или с образованием свободных ра­
дикалов в реакциях окисления. Болезнь Паркинсо­
на при отсутствии эффективного лечения обычно
быстро прогрессирует. Высокая в норме концент­
рация дофамина в базальных ганглиях мозга при
паркинсонизме снижена. Фармакологические по­
510 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
пытки восстановить дофаминергическую актив­
ность препаратами типа леводопы и агонистов до­
фамина успешно ослабляют многие клинические
проявления этого заболевания. Альтернативный
подход к лечению — использование м-холинолити-
ков для восстановления нормального баланса хо­
линергических и дофаминергических воздействий
на базальные ганглии. Патофизиологические осно­
вы этого метода заключаются в том, что при идио-
патическом паркинсонизме дофаминергические
нейроны черной субстанции, которые в норме по­
давляют действие ГАМК-ергических клеток в по­
лосатом теле, утрачены (рис. 27-1). (В отличие от
этого при хорее Гентингтона исчезают некоторые
холинергические нейроны и в еще большей степе­
ни — ГАМК-ергические клетки полосатого тела.)
Препараты, которые вызывают паркинсонические
синдромы, либо являются антагонистами дофами­
новых рецепторов (например, антипсихотические
препараты; глава 28), либо ведут к деструкции до-
Рис. 27-1. Схематическое изображение последовательно­
сти нейронов, нарушающейся при паркинсонизме и хо­
рее Гентингтона. Вверху: Дофаминергические нейроны
черной субстанции в норме подавляют ГАМК-ергические
импульсы из полосатого тела, в то время как холинерги­
ческие нейроны оказывают возбуждающий эффект. В се­
редине: При паркинсонизме возникает селективная по­
теря дофаминергических нейронов. Внизу: При хорее
Гентингтона могут быть утеряны некоторые холинерги­
ческие нейроны, хотя доминирует дегенерация ГАМК-ер-
гических нейронов
фаминергических нигростриатных нейронов (на­
пример, МРТР).
Леводопа
Дофамин не проходит через гематоэнцефаличес-
кий барьер, поэтому при попадании в периферичес­
кую циркуляцию не оказывает никакого эффекта
при паркинсонизме. Однако в мозг проникает не­
посредственный метаболический предшественник
дофамина — (-)-3-(3,4-дигидроксифенил)-Ь-ала-
нин (леводопа), который декарбоксилируется там
до дофамина. Синтезировано несколько агонистов
дофамина, которые также могут давать хороший эф­
фект, что еще будет обсуждаться в этой главе.
Дофаминовые рецепторы классифицируются в
зависимости от их биохимических и фармакологи­
ческих свойств. Например, некоторые из них спо­
собны связываться с аденилатциклазой. При акти­
вации этого фермента образуется цАМФ, возмож­
но, являющийся медиатором в реализации ряда (но
не всех) специфических эффектов дофамина. Ре­
цепторы, активирующие аденилатциклазу, предло­
жили называть Db а не стимулирующие — D2
(табл. 6-2).
Dj-дофаминовые рецепторы расположены в
компактной зоне черной субстанции и пресинапти-
чески на стриатных аксонах, идущих от кортикаль­
ных нейронов и от дофаминергических клеток чер­
ной субстанции. D2-peuenTopbi расположены пост-
синаптически на стриатных нейронах и пресинап-
тически на аксонах черной субстанции, которые
принадлежат нейронам базальных ганглиев. Эф­
фективность антипаркинсонических дофаминерги­
ческих препаратов зависит от стимуляции ими
Ог-рецепторов, однако для развития максимально­
го эффекта может потребоваться и стимуляция
D,-рецепторов. Так, антипаркинсонические свой­
ства имеют агонисты дофамина и парциальные аго­
нисты дериваты алкалоидов спорыньи, например
лерготрил и бромокриптин, которые являются
сильными стимуляторами D^-рецепторов. Напро­
тив, некоторые блокаторы дофаминовых рецепто­
ров, являющиеся селективными 02-антагонистами,
могут вызывать паркинсонизм.
Химические свойства
Напомним, что Д ОФ А — предшественник дофа­
мина и норадреналина (глава 6). Его структура по­
Глава 27. Фармакотерапия паркинсонизма и других двигательных нарушений
казана на рис. 27-2. Леводопа — это левовращаю­
щий стереоизомер ДОФА.
Фармакокинетика
Леводопа быстро всасывается из тонкого кишеч­
ника, но его абсорбция зависит от скорости осво­
бождения желудка и от pH в нем. Наличие пищи
в желудке может отсрочить появление леводопы в
плазме. Более того, некоторые аминокислоты пищи
могут конкурировать с препаратом за абсорбцию из
кишечника и за транспорт из крови в мозг. Пик кон­
центраций в плазме обычно возникает через 1-2
часа после перорального приема лекарства, период
полувыведения чаще всего находится между I и 3
часами с некоторыми вариациями у разных людей.
Около 2/3 дозы появляется в моче как метаболиты в
течение восьми часов после приема. Основные ме­
таболиты леводопы — З-метокси-4-гидроксифенил-
уксусная кислота (гомованилиновая кислота) и ди-
гидроксифенилуксусная кислота. К сожалению,
только около 1-3 % принятого препарата попадает
в мозг, а остальная часть метаболизируется экстра-
церебрально, в основном декарбоксилированием до
дофамина, который не проходит через гематоэнце-
фалический барьер. Это означает, что для получе­
511
ния эффекта леводопу надо давать в больших ко­
личествах. Однако при сочетании леводопы с ин­
гибитором ДОФА-декарбоксилазы, который не
проходит через гематоэнцефалический барьер, пе­
риферический метаболизм ДОФА замедляется,
уровень леводопы в плазме повышается, период
полувыведения увеличивается, большее количество
ДОФА попадает в мозг (рис. 27-3). Сочетание ле­
водопы и ингибитора периферической ДОФА-де­
карбоксилазы снижает потребность в леводопе при­
близительно на 75 %.
Клиническое применение
При назначении леводопы больным паркинсо­
низмом необходимо знать, что препарат наиболее
эффективен в первые несколько лет приема. Иног­
да со временем приходится снижать дозу из-за по­
бочных эффектов, развивающихся при приеме та­
ких доз, которые ранее переносились хорошо. При­
чины этого явления не вполне понятны, но возмож­
на селективная денервация или вызванная препа­
ратом гиперчувствительность. У некоторых па­
циентов снижается чувствительность к леводопе, и
эффективные ранее дозы уже не оказывают желае­
мого действия. Непонятно, связано ли это с прогрес­
сированием заболевания или с длительностью ле­
чения, хотя накапливаются данные о том, что пер­
вая причина наиболее вероятна. Чувствительность
к леводопе может быть в конце концов утеряна пол­
ностью, возможно, из-за потери дофаминергичес-
ких нигростриатных нервных терминалей или из-
за другого патологического процесса, непосред­
ственно затрагивающего дофаминовые рецепторы
полосатого тела. Вследствие этих причин эффек­
тивность леводопы часто снижается после 3-4 лет
терапии вне зависимости от исходной. Хотя лече­
ние леводопой не тормозит прогрессирования пар­
кинсонизма, полученные недавно данные доказы­
вают, что раннее начало терапии снижает смерт­
ность из-за болезни Паркинсона. Однако длитель­
ная терапия может привести к ряду проблем, напри­
мер развитию “on-off’ феномена, который рассмат­
ривается в подразделе “Побочные эффекты”. Сле­
довательно, время начала терапии леводопой надо
определять индивидуально.
По ранее приведенным причинам леводопу
обычно назначают вместе с карбидопой (рис. 27-2),
ингибитором периферической ДОФА-декарбокси­
лазы. Синемет — это препарат ДОФА, содержащий
512 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
карбидопу и леводопу в фиксированном соотноше­
нии (I : 10 или I : 4). Терапию начинают с малень­
кой дозы, назначая синемет-25/100 (карбидопы 25
мг, леводопы 100 мг) 3 раза в день. В зависимости
от терапевтической эффективности и проявления
побочных эффектов постепенно повышают дозу.
Большинство пациентов в конце концов переходят
на синемет-25/250 (карбидопы 25 мг, леводопы
250 мг) 3 или 4 раза в день. Возможно, предпочти­
тельнее синемет-25/100 принимать 3 раза в день,
повышая дофаминергическую активность назначе­
нием при необходимости агониста дофамина, что
помогает снизить колебания эффекта препарата,
сейчас с этой целью используются пролонгирован­
ные препараты синемета, которые позволяют так­
же снизить кратность приема.
Леводопа может помогать при всех симптомах
паркинсонизма, но только частично уменьшает бра-
дикинезию и ее последствия. При первичном назна­
Рис. 27-3. Судьба леводопы при приеме
внутрь и влияние на нее карбидопы (иссле-
Мозг дования на животных). Ширина каждой
стрелки соответствует абсолютному количе­
ству препарата в компаргменте, а проценты
показывают часть принятой дозы. Эффект
добавления карбидопы заключается в сокра­
щении количества леводопы, оставшейся в
периферических тканях, и в увеличении
фракции, попадающей в мозг (данные Nutt
и Fellman, 1984.)
чении препарат высоко эффективен у '/3 пациентов
и менее эффективен еще у '/3. Остальные либо не
переносят препарат, либо не испытывают никакого
эффекта.
Побочные эффекты
А. Желудочно-кишечный тракт. При приеме
леводопы без ингибитора ДОФА-декарбоксилазы
у 80 % пациентов возникают анорексия, тошнота и
рвота. Эти побочные эффекты можно свести до
минимума, принимая препарат часто, но маленьки­
ми дозами, во время или сразу после еды и повы­
шая дозу препарата очень медленно. Может помочь
также прием антацидов за 30-60 мин до приема
леводопы. Рвоту объясняют стимуляцией дофами­
ном и ингибиторами периферической декарбокси­
лазы рвотного центра ствола мозга, находящегося
снаружи от гематоэнцефалического барьера. К сча­
Глава 27. Фармакотерапия паркинсонизма и других двигательных нарушений
стью, через несколько месяцев к рвотному эффек­
ту развивается толерантность. Иногда назначают­
ся противорвотные препараты типа фенотиазинов,
но они могут снизить и противопаркинсонический
эффект леводопы.
При приеме леводопы в комбинации с карбидо-
пой нежелательное воздействие на желудочно-ки-
шечный тракт встречается реже (только у 20 % па­
циентов) и менее выражено.
Б. Влияние на сердечно-сосудистую систему.
У пациентов, принимающих леводопу, описаны
аритмии, в том числе тахикардии, желудочковые
экстрасистолы и редко — фибрилляции. Это объяс­
няют усилением периферического образования ка­
техоламинов. Однако такие аритмии возникают
редко даже при наличии заболеваний сердца, риск
их возникновения можно снизить использованием
ингибитора периферической декарбоксилазы. У
пациентов с паркинсонизмом и с заболеваниями
сердца польза леводопы значительно перевешива­
ет небольшой риск развития аритмии.
Часто встречается ортостатическая гипотензия,
которая протекает в основном бессимптомно и ни­
велируется в ходе терапии. Возможна также гипер­
тензия, особенно при приеме очень высоких доз
леводопы или при одновременном приеме леводо­
пы и неселективных ингибиторов моноаминокси-
дазы или симпатомиметиков.
В. Дискинезии. Дискинезии возникают почти
у 80 % пациентов, принимающих леводопу в тече­
ние длительного времени. Развитие дискинезий
дозозависимо, но существуют значительные инди­
видуальные особенности, определяющие порого­
вую дозу их возникновения. Чаще страдают
пациенты, которые получают леводопу в сочета­
нии с ингибитором периферической декарбокси­
лазы. Дискинезии могут возникать в процессе ле­
чения при приеме таких доз, с которыми ранее
проблем не было. Проблему можно решить, сни­
жая дозу леводопы, но часто при этом усиливают­
ся симптомы паркинсонизма; многие пациенты
предпочитают переносить даже выраженные дис­
кинезии, если препарат помогает восстановлению
нормальных движений. В некоторых случаях дис­
кинезии менее выражены, если леводопа прини­
мается без карбидопы, в других помогают спра­
виться с этой проблемой “каникулы” (то есть пе­
рерыв в приеме препарата). Фармакологические
попытки воздействовать на дискинезии при помо­
щи препаратов, используемых для лечения хореи,
17. Заказ 3245
513
не дают желаемых результатов или даже усугуб­
ляют паркинсонизм.
Тип вызванных леводопой дискинезий варьиру­
ет у разных пациентов, но имеет характерные по­
стоянные особенности у каждого отдельного боль­
ного. Хорея, баллизм, атетоз, дистония, миоклонус,
тики и тремор могут возникать поодиночке или в
любых комбинациях на лице, теле или конечностях.
Чаще всего встречается хореоатетоз лица и дисталь­
ных отделов конечностей.
Г. Действие на поведение. Есть сообщения
о разнообразных нарушениях мышления и психи­
ки при применении леводопы. Это депрессии, тре­
вожность, психическое возбуждение, нарушение со­
знания, бред, галлюцинации, ночные кошмары, эй­
фория и другие изменения настроения или лично­
сти. Такие побочные эффекты чаще встречаются у
пациентов, принимающих леводопу вместе с инги­
битором ДОФА-декарбоксилазы скорее всего по­
тому, что при таком приеме достигаются более вы­
сокие уровни препарата в мозгу. Эти эффекты мо­
гут усугубляться сопутствующим заболеванием или
операцией. Единственное лечение — это снижение
дозы или даже отмена препарата. “Каникулы” в при­
еме лекарства могут ослабить неблагоприятное воз­
действие на психику.
Д. Колебания реакции на препарат. Определен­
ные колебания в клиническом эффекте препарата
могут учащаться в ходе лечения. У некоторых па­
циентов они связаны с длительностью приема ле­
водопы, и их называют реакциями снижения (ис­
тощения), или акинезиями конца дозы. У других
больных колебания эффекта не связаны с длитель­
ностью приема препарата (феномен “on-off’). В пос­
леднем случае “off" периоды акинезии чередуются
в пределах нескольких часов с “on” периодами хо­
рошей подвижности, но часто с дискинезиями. Этот
феномен чаще возникает у пациентов, которые пер­
воначально хорошо поддавались лечению. Точный
механизм его развития неизвестен, но было пока­
зано, что “off” периоды иногда возникают во время
падения уровня леводопы в плазме. Чтобы избежать
этого, можно попробовать принимать препарат бо­
лее часто маленькими дозами в течение дня или
добавить к схеме лечения агонист дофамина (на­
пример, бромокриптин). Может помочь и снижение
потребления пищевого белка до необходимого ми­
нимального уровня, а также составление режима
питания, при котором белковые продукты употреб­
ляются только вечером. Хороший эффект оказы­
514 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
вает пролонгированный синемет. Короткий отдых
от леводопы (“каникулы”) иногда помогает повы­
сить эффективность лечения, но гарантий этот ме­
тод не дает, так как наступает только временное
улучшение.
Е. Смешанные побочные эффекты. При приеме
леводопы возможен мидриаз, вызывающий у неко­
торых пациентов острый приступ глаукомы. К дру­
гим редким побочным эффектам относятся различ­
ные гематологические нарушения, положительная
реакция Кумбса с признаками гемолиза, приливы,
обострение подагры, нарушения вкуса или обоня­
ния, коричневатый цвет слюны, мочи или вагиналь­
ного секрета, приапизм, легкое, обычно временное,
повышение уровня азота мочевины, билирубина,
активности щелочной фосфатазы и трансаминаз
крови.
Лекарственные “каникулы”
Лекарственные “каникулы” могут ослабить не­
которые поведенческие и неврологические побоч­
ные эффекты леводопы, но почти не влияют на “on-
off" феномен. Пациенты в это время должны быть
под наблюдением врача. Прием прекращают посте­
пенно, так как внезапный отказ от препарата может
вызвать тяжелую акинезию. По разным наблюде­
ниям, оптимальная длительность перерыва в лече­
нии варьирует от 3 до 21 дня. Почти 2/3 пациентов
отмечают увеличение эффекта леводопы при по­
следующем возобновлении лечения. Так как в этом
случае назначают меньшие дозы леводопы, побоч­
ные эффекты препарата менее выражены. После
перерыва леводопу начинают принимать либо с
половинной дозы, либо с еще меньшей с постепен­
ным подъемом дозы до половинной. Колебания ре­
акции на препарат (“on-off” феномен) во многих
случаях уменьшаются, но только временно. К со­
жалению, невозможно заранее предсказать реакцию
пациента на такие “каникулы”. Более того, перерыв
в терапии связан с повышенным риском аспира-
ционной пневмонии, венозного тромбоза, легочной
эмболии и депрессии в связи с плохой подвижнос­
тью при тяжелом паркинсонизме.
Лекарственные взаимодействия
Фармакологические дозы пиридоксина (витами­
на Be) усиливают мозговой метаболизм леводопы
и поэтому могут ограничить терапевтические эф­
фекты препарата, если в его состав не входит инги­
битор ДОФ А-декарбоксилазы. Леводопу не следу­
ет назначать во время приема ингибиторов моно-
аминоксидазы А или в течение двух недель после
его прекращения, так как такое сочетание может
привести к гипертоническому кризу.
Противопоказания
Препарат противопоказан больным в состоянии
психоза, так как может ухудшить их психическое
состояние. Его также нельзя назначать пациентам
с закрытоугольной глаукомой, но можно — при хро­
нической открытоугольной глаукоме, если внутри­
глазное давление находится под постоянным конт­
ролем. Пациентам с заболеваниями сердца, несмот­
ря на небольшой риск аритмий, леводопу следует
давать только в сочетании с карбидопой. Необхо­
димо наблюдать и за больными с активной язвен­
ной болезнью, так как известны случаи желудочно-
кишечных кровотечений при приеме леводопы.
Поскольку леводопа является предшественником
меланина кожи и предположительно может акти­
визировать меланому, не следует выписывать этот
препарат при наличии меланомы или подозритель­
ных недиагносцированных поражениях кожи в
анамнезе.
Агонисты дофамина
В мозгу больных паркинсонизмом истощены
ферменты, отвечающие за синтез дофамина, поэто­
му препараты, напрямую действующие на дофами­
новые рецепторы, могут эффективно дополнять
действие леводопы. В отличие от леводопы эти пре­
параты не требуют ферментативной конверсии до
активного метаболита, не имеют потенциально ток­
сических метаболитов и не конкурируют с други­
ми веществами за транспорт в крови и за проник­
новение через гематоэнцефалический барьер. Бо­
лее того, препараты, специфически действующие на
определенные (но не все) дофаминовые рецепто­
ры, имеют меньше побочных эффектов, чем лево­
допа. Существует несколько агонистов дофамина
с антипаркинсонической активностью. Некоторые,
например апоморфин, пирибедил и лерготрил, об­
ладают настолько серьезными побочными эффек­
тами, что их нельзя использовать в клинике, но при­
менение других агонистов дофамина вполне воз­
можно.
Глава 27. Фармакотерапия паркинсонизма и других двигательных нарушений
Бромокриптин
Для лечения паркинсонизма используются не­
которые дериваты алкалоидов спорыньи, являю­
щиеся агонистами дофамина (глава 16). В отличие
от других дофаминоподобных препаратов они яв­
ляются парциальными агонистами пресинаптичес-
ких дофаминовых 02-рецепторов. Чаще всего в
США применяется бромокриптин, его структура
показана в табл. 16-5. Его используют также при оп­
ределенных эндокринологических заболеваниях,
прежде всего гиперпролактинемии (главы 16 и 36),
но в меньших дозах, чем при лечении больных пар­
кинсонизмом. Препарат в разной степени всасыва­
ется в желудочно-кишечном тракте, достигает пи­
кового уровня в плазме в пределах 1-2 часов после
перорального приема, выделяется с желчью и калом.
По некоторым данным, бромокриптин может
быть препаратом первой очереди при лечении пар­
кинсонизма, так как его использование приводит к
меньшему количеству колебаний эффективности и
дискинезий, чем при длительном применении ле­
водопы. Терапию можно начать с низкой дозы кар-
бидопы и леводопы (например, синеметом 25/100
три раза в день), а затем добавить бромокриптин.
Однако некоторые врачи назначают бромокриптин
только тем пациентам, у которых в связи с приме­
нением леводопы возникли акинезии конца дозы,
феномен “on-off” или нарастает рефрактерность к
лечению. Может быть эффективным частичное за­
мещение леводопы бромокриптином. Оптимальные
результаты получают при сочетании леводопы и
бромокриптина в субмаксимальных для каждого
препарата дозах. Применение бромокриптина у па­
циентов, резистентных к леводопе, обычно не дает
результатов, а назначение бромокриптина пациен­
там, получающим оптимальную терапию леводо­
пой, может вызвать серьезные побочные эффекты.
При совместном применении с м-холинолитиками
или амантадином бромокриптин не вызывает ос­
ложнений; эти препараты можно продолжать при­
нимать в прежних дозах.
Клиническое применение
Обычная ежедневная доза бромокриптина при
паркинсонизме составляет от 7.5 до 30 мг, но у не­
которых пациентов она не вызывает длительного
эффекта или плохо переносится. Для минимизации
побочных эффектов рекомендуется медленно повы­
515
шать дозу препарата в течение 2-3 месяцев от на­
чального уровня (1.25 мг два раза в день после еды)
на 2.5 мг каждые две недели в зависимости от эф­
фективности и переносимости. Доза одновременно
принимаемой леводопы должна быть при этом по­
степенно снижена до половинного уровня по срав­
нению с дозой до начала приема бромокриптина.
Так как некоторые пациенты очень чувствительны
к гипотензивному эффекту бромокриптина и MOiyT
даже потерять сознание в пределах часа после прие­
ма первой дозы, до начала лечения должна назна­
чаться проверочная доза (I мг), которую следует
принимать после еды, лежа в постели. После воз­
никновения сосудистого коллапса пациенты обыч­
но приходят в себя очень быстро и часто хорошо пе­
реносят последующие дозы. Лечение бромокрипти­
ном следует прекратить, если он приводит к психи­
ческим нарушениям, аритмиям, эритромелалгиям,
эрготизму или другим неприемлемым побочным
эффектам.
Побочные эффекты
A. Желудочно-кишечный тракт. При примене­
нии бромокриптина особенно часто возникают ано­
рексия, тошнота и рвота; их можно уменьшить при
приеме препарата с едой. Могут появляться запо­
ры, диспепсия, симптомы рефлюкс-эзофагита. Из­
вестны случаи кровотечения из язв.
Б. Сердечно-сосудистая система. Достаточно
часто, особенно в начале терапии, возникает орто­
статическая гипотензия. Безболезненный вазоспазм
пальцев — это осложнение длительного лечения,
оно обратимо при снижении дозы препарата. Воз­
можные аритмии являются показанием к прекра­
щению приема препарата.
B. Дискинезии. Аномальные движения, сходные
с таковыми при приеме леводопы, могут вызывать­
ся и бромокриптином. Лечение состоит в снижении
общей дозы принимаемых дофаминергических пре­
паратов.
Г. Психические нарушения. К осложнениям
дофаминергической терапии паркинсонизма отно­
сятся нарушение сознания, галлюцинации, бред и
другие психические реакции. Они чаще возникают
и тяжелее протекают при приеме бромокриптина,
чем леводопы. Эти эффекты исчезают после прекра­
щения приема препарата.
Д. Другие побочные эффекты. Побочными эф­
фектами бромокриптина являются головная боль,
516 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
насморк, бессонница, легочные инфильтраты и
эритромелалгия. Эритромелалгия представляет
собой покраснение, болезненность и припухлость
ног (и нередко рук), иногда с артралгией; эти симп­
томы и признаки исчезают через несколько дней
после прекращения приема бромокриптина.
Противопоказания
Бромокриптин противопоказан пациентам с
психическими заболеваниями или после недавнего
инфаркта миокарда. Его лучше не назначать па­
циентам с заболеваниями периферических сосудов
или язвенной болезнью.
Перголид
Перголид — это агонист дофамина, который
напрямую стимулирует Dr и 02-рецепторы. Пре­
парат помогает пациентам, не получающим лево­
допу, а также продлевает ответ на леводопу у па­
циентов с колебаниями клинической эффективно­
сти. Перголид хорошо переносится больными, но
в начале лечения нередки побочные эффекты, по­
хожие на эффекты бромокриптина. Co временем
перголид теряет свою эффективность скорее всего
в связи с подавлением дофаминовых рецепторов.
Неизвестно, дает ли использование перголида на
ранних этапах болезни (как при монотерапии, так
и в сочетании с низкими дозами леводопы) отсроч­
ку развития вызванных ДОФА побочных эф­
фектов.
Средняя терапевтическая доза перголида — 3 мг
в день, начальная доза — обычно 0.05 мг в день; дозу
повышают постепенно в зависимости от эффектив­
ности и переносимости. Дозу одновременно прини­
маемой леводопы, возможно, придется снизить.
Ингибиторы
моноаминоксидазы
Выделяют два типа моноаминоксидазы. Тип А
метаболизирует норадреналин и серотонин, тип
В — дофамин. Селегилин (депренил) (рис. 27-2),
селективный ингибитор моноаминоксидазы В, тор­
мозит разрушение дофамина. Следовательно, он
усиливает и продлевает антипаркинсонический
эффект леводопы (можно снизить дозу леводопы)
и может уменьшить феномен “on-off”. Поэтому
селегилин используют как дополнение к терапии у
пациентов с ухудшающимся ответом на леводопу.
Стандартная доза — 5 мг с завтраком и 5 мг — с лан­
чем. Селегилин может усугублять побочные эф­
фекты леводопы. При монотерапии препарат име­
ет лишь минимальный антипаркинсонический эф­
фект, но исследования на животных показали, что
он может замедлять прогрессирование заболева­
ния. Такой эффект антиоксидантной терапии мож­
но ожидать, если в основе болезни Паркинсона ле­
жит образование свободных радикалов. Однако ре­
зультаты изучения способности селегилина замед­
лять прогрессирование заболевания у людей со­
мнительны. По данным последнего большого мно­
гоцентрового исследования, обнаружено некоторое
замедление патологического процесса, но это мо­
жет быть связано чисто с симптоматическим улуч­
шением.
He следует одновременно назначать леводопу и
ингибитор обоих типов моноаминоксидазы, так как
это может привести к гипертоническим кризам, ве­
роятно, вследствие периферической кумуляции
норадреналина.
Ингибиторы катехол-орто-
метилтрансферазы
Подавление ДОФА-декарбоксилазы приводит к
компенсаторной активации других путей метабо­
лизма леводопы, особенно к повышению уровня
3-метилдофа в плазме за счет стимуляции катехол-
орто-метилтрансферазы (КОМТ). Это в свою оче­
редь снижает эффект леводопы, может быть, из-за
конкуренции за активные переносчики через сли­
зистую кишечника и гематоэнцефалический барь­
ер. По этой причине сейчас исследуется возмож­
ность применения селективных ингибиторов
KOMT в качестве дополнительной терапии у боль­
ных паркинсонизмом, получающих леводопу.
Амантадин
Случайно обнаружено, что противовирусный
препарат амантадин обладает противопаркинсони-
ческими свойствами. Механизм его действия неясен,
но он может усиливать дофаминергическую функ­
цию, влияя на синтез, высвобождение или обратный
захват дофамина. Было выявлено высвобождение
Глава 27. Фармакотерапия паркинсонизма и других двигательных нарушений
катехоламинов из периферических источников при
приеме амантадина.
Фармакокинетика
Пиковые концентрации амантадина в плазме
достигаются через 1-4 часа после перорального
приема. Период полувыведения из плазмы равен
2-4 часам, большая часть препарата выводится в не­
измененной форме с мочой.
Клиническое применение
Амантадин менее эффективен, чем леводопа, его
эффект короче по продолжительности и часто ис­
чезает всего через несколько недель лечения. Тем
не менее во время этого периода он может быть
эффективен для снятия брадикинезии, ригидности
и паркинсонического тремора. Стандартная доза
амантадина — 100 мг перорально два раза в день.
Побочные эффекты
У амантадина есть несколько неприятных побоч­
ных эффектов на уровне ЦНС: депрессия, двига­
тельное беспокойство, раздражительность, бессони-
ца, психическое и двигательное возбуждение, гал­
люцинации и нарушение сознания. Все они обра­
тимы при прекращении приема препарата. Передо­
зировка может привести к острому токсическому
психозу. При приеме доз, в несколько раз превы­
шающих рекомендованные, возникают судороги.
У пациентов, принимающих амантадин, иногда
возникает livedo reticularis, обычно проходящее че­
рез месяц после прекращения приема. Были опи­
саны и другие дерматологические реакции. Возни­
кающие нередко периферические отеки не связаны
с поражением сердца, почек или печени и проходят
под действием диуретиков. Другие побочные эф­
фекты амантадина — это головные боли, застойная
сердечная недостаточность, ортостатическая гипо­
тензия, задержка мочи и нарушения желудочно-
кишечного тракта (например, анорексия, тошнота,
запоры и сухость во рту).
Противопоказания
Препарат следует использовать с осторожнос­
тью при наличии в анамнезе судорог или застойной
сердечной недостаточности.
517
Холинолитики
Имеется несколько м-холинолитиков централь­
ного действия, отличающихся по своей эффектив­
ности у разных пациентов.
Клиническое применение
Лечение начинают с низкой дозы одного из этих
препаратов. Затем дозу постепенно повышают до
получения максимального лечебного действия или
до развития побочных эффектов, м-холинолитики
могут облегчать паркинсонические тремор и ригид­
ность, но почти не действуют на брадикинезию.
Если один препарат не оказывает эффекта, то ре­
комендуется применение других препаратов этой
группы, так как они могут быть эффективны. Не­
которые из наиболее часто используемых м-холи­
нолитиков приведены в табл. 27-1.
Побочные эффекты
м-холинолитики вызывают неблагоприятное
воздействие на ЦНС, в том числе сонливость, за­
медление мышления, невнимательность, двигатель­
ное беспокойство, раздражительность, бред, галлю­
цинации и нарушения настроения. Эти эффекты
иногда провоцируются сопутствующими инфек­
циями. Они обычно проходят через несколько дней
после прекращения приема препарата. Часто воз­
никают сухость во рту, затуманивание зрения, мид-
риаз, задержка мочи, тошнота и рвота, запор, тахи­
кардия, тахипноэ, повышение внутриглазного дав­
ления, сердцебиения и аритмии. Дискинезии ред­
ки. Сухость во рту иногда приводит к острому гной­
ному паротиту.
Если прием препарата прекращают, то это сле­
дует делать постепенно для предотвращения обост­
рения паркинсонизма.
Противопоказания
Холинолитики не следует назначать при гипер­
трофии простаты, обструктивных заболеваниях
желудочно-кишечного тракта (например, стенозе
привратника или паралитической кишечной непро­
ходимости) и закрытоугольной глаукоме. У боль­
ных паркинсонизмом, получающих холинолитики,
одновременный прием других препаратов, облада­
ющих холинолитическим действием (например,
518 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ТАБЛИЦА 27-1. Некоторые лекарства
с антимускариновыми
свойствами, используемые
при паркинсонизме
Лекарство Обычная суточная доза (мг)
Бензтропина мезилат 1-6
Бипериден 2-12
Хлорфеноксамин 150-400
Орфенадрин 150-400
Проциклидин 7.5-30
Тригексифенидил 6-20
трициклических антидепрессантов или антигиста-
минных препаратов), может спровоцировать неко­
торые из названных побочных эффектов.
0,Ь-трео-3,4-дигидрокси-
фенилсерин (DOPS)
В мозгу больных паркинсонизмом обнаружена
региональная недостаточность норадреналина (так
же, как и дофамина). Предполагают, что недоста­
ток норадреналина вызывает клинический феномен
внезапного транзиторного “замирания”, “заморажи­
вания”, прекращения движения у пациентов с тя­
желым паркинсонизмом, реакция которых на лево­
допу непредсказуема. Было показано, что прием
Б,Ь-т/гео-3,4-дигидроксифенилсерина (DOPS),
предшественника норадреналина, вызывает улуч­
шение при таком состоянии, однако не все иссле­
дования подтвердили это.
Другие экспериментальные
подходы к лечению болезни
Паркинсона
Лечебные свойства при болезни Паркинсона
приписывали витамину Е, “уборщику” свободных
радикалов. Однако последние крупные мульти­
центровые исследования не обнаружили преиму­
ществ ежедневного приема токоферола (2000 ME)
перед традиционной терапией.
У приматов с экспериментальным паркинсониз­
мом лечение ганглиозидом Gmi повышало уровень
дофамина в стриатуме и усиливало дофаминерги-
ческую иннервацию стриатума. Этот феномен мо­
жет стать потенциально новым направлением стра­
тегии лечения болезни Паркинсона у человека.
В настоящее время изучают возможность ис­
пользования трансплантации дофаминергической
ткани (аутотрансплантатов ткани мозгового слоя
надпочечников или ткани черной субстанции пло­
да). Результаты противоречивы, а механизм воз­
можного лечебного эффекта неясен.
Общие комментарии
к фармакотерапии
паркинсонизма
Болезнь Паркинсона имеет обычно прогресси­
рующее течение. Эффективность лечения леводо-
пой часто со временем уменьшается, возникают не­
желательные эффекты, осложняющие длительный
курс лечения. Тем не менее накоплены доказатель­
ства того, что дофаминергическая терапия на срав­
нительно ранней стадии может быть наиболее эф­
фективна в ослаблении симптоматики паркинсо­
низма и может снижать смертность при этом забо­
левании. Симптоматического лечения умеренно вы­
раженного паркинсонизма, возможно, лучше избе­
гать до тех пор, пока симптомы заболевания не нач­
нут оказывать существенное влияние на образ жиз­
ни пациента. Когда лечение становится необходи­
мым, обычно прописывают леводопу в комбинации
с карбидопой (синемет). Для оптимального дей­
ствия может быть необходим амантадин или анти-
мускариновый препарат (или оба одновременно).
Некоторые нежелательные эффекты длительного
лечения леводопой (колебания в реакции на пре­
парат, дискинезии) можно, вероятно, избежать или
уменьшить, если сохранять невысокой общую су­
точную дозу синемета и усиливать дофаминерги-
ческую терапию добавлением бромокриптина или
перголида. Для улучшения двигательных функций
полезна лечебная физкультура. Для больных с тя­
желым паркинсонизмом и осложнениями от дли­
тельного лечения леводопой (“on-off” феномен)
может быть полезной попытка лечения бромокрип-
тином или перголидом. Регуляция потребления
белков с пищей также может ослабить проявления
“on-off’ феномена.
Лечение селегилином молодых больных или па­
циентов с умеренно выраженным паркинсонизмом
может замедлить прогрессирование болезни и за­
служивает серьезного внимания.
Глава 27. Фармакотерапия паркинсонизма и других двигательных нарушений
Паркинсонизм, вызванный
лекарствами
Резерпин и родственный ему тетрабеназин опу­
стошают запасы биогенных аминов, а галоперидол
и фенотиазины блокируют дофаминовые рецепто­
ры. Следовательно, эти лекарства могут вызывать
синдром Паркинсона. При применении этих препа­
ратов в высоких дозах он обычно возникает в пре­
делах трех месяцев после начала лечения. Симпто­
мы исчезают в течение нескольких недель или ме­
сяцев после отмены препаратов. При необходимос­
ти лечения предпочитают назначение антимускари­
новых препаратов. Леводопа не оказывает действия,
если продолжается прием нейролептиков, и может
даже усилить психические нарушения, по поводу
которых исходно назначали антипсихотические
препараты.
В 1983 г. была открыта лекарственная форма
паркинсонизма у лиц, которые пытались синтези­
ровать и применять наркотик типа меперидина, но
в действительности синтезировали и вводили себе
Ь-метил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин. Это
соединение (MPTP) вызывает селективное разру­
шение дофаминергических нейронов черной суб­
станции и приводит к тяжелой форме паркинсониз­
ма как у животных, так и у людей. Использование
этого вещества позволило создать эксперименталь­
ную модель для скрининга возможных антипаркин-
сонических средств. Токсичность MPTP связана с
его окислением моноаминоксидазой В до 1-метил-
4-фенилпиридиниума (MPP+).
Другие расстройства
движений
Тремор
Тремор — это ритмические колебательные дви­
жения. Физиологический постуральный тремор,
являющийся нормальным, увеличивается по амп­
литуде при тревоге, усталости, тиреотоксикозе и
после внутривенного введения адреналина или
изопротеренола. Пропранолол уменьшает его амп­
литуду, а при внутриартериальном введении пре­
дупреждает реакцию на изопротеренол в перфузи-
руемой конечности преимущественно за счет пери­
ферического действия. Некоторые лекарства, осо­
бенно бронходилататоры, трициклические антидеп­
519
рессанты и литий, могут вызывать дозозависимое
усиление нормального физиологического тремора,
которое быстро исчезает при прекращении введе­
ния препарата. Тремор, спровоцированный симпа-
томиметиками, такими как тербуталин (бронходи-
лататор), блокируется пропранололом, антагонис­
том Pr и р2-рецепторов, но не снимается метопро-
лолом, селективным р,-антагонистом. Следова­
тельно, такой тремор опосредован в основном
р2-рецепторами.
Эссенциальный тремор — это постуральный,
иногда семейный тремор, который клинически схо­
ден с физиологическим. В некоторых случаях та­
кого тремора наблюдается дисфункция ргрецепто-
ров, так как обнаруживается положительная реак­
ция не только на пропанолол, но и на стандартную
дозу метопролола. И все же более эффективно при­
менение пропранолола, но остается неясным, свя­
зан ли эффект с его центральным или перифери­
ческим действием. Фармакокинетика, фармаколо­
гические эффекты и нежелательные реакции про­
пранолола рассматриваются в главе 10. Необходи­
мая ежедневная доза пропранолола составляет по­
рядка 120 мг (разброс 60-240 мг). Есть сообщения
о его побочных эффектах. Препарат должен осто­
рожно использоваться у больных с застойной сер­
дечной недостаточностью, сердечными блокадами,
астмой и гипогликемией. Пациента необходимо
обучить контролю за пульсом и рекомендовать выз­
вать врача, если развивается значительная бради-
кардия. Применение метопролола полезно при ле­
чении тремора у пациентов с сопутствующей легоч­
ной патологией, являющейся противопоказанием к
назначению пропранолола. В ряде случаев для
симптоматического контроля эффективен прими­
дон (антиэпилептический препарат, глава 23) в по­
степенно возрастающих дозах: до 250 мг три раза в
день. Больные с тремором очень чувствительны к
примидону и подчас не переносят дозы, применяе­
мые при судорожном синдроме, поэтому следует
начинать с дозы 50 мг один раз в сутки и повышать
дозу на 50 мг каждые две недели в зависимости от
реакции на препарат. Эссенциальный тремор могут
подавлять малые дозы алкоголя, но лишь на корот­
кое время. Механизм этого действия неизвестен.
В прошлом имели своих приверженцев диазепам,
хлордиазепоксид, мефенезин и антипаркинсоничес-
кие вещества, но в настоящее время они считаются
бесполезными. Некоторым больным помогает изо-
ниазид (1200 мг в сутки с 300 мг пиридоксина).
520 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
Интенционный тремор — тремор, возникающий
при движении, но не в покое. Иногда это проявле­
ние токсического действия алкоголя или таких ле­
карств, как фенитоин. Отмена или уменьшение
дозы приводит к облегчению состояния. Удовлет­
ворительного фармакологического лечения интен-
ционного тремора не существует.
Тремор в состоянии покоя обычно связан с пар­
кинсонизмом.
Болезнь Гентингтона
Это преимущественно наследственное заболева­
ние характеризуется прогрессирующей хореей и
деменцией, которые обычно начинаются у людей
пожилого возраста. Развитие хореи связано с нару­
шением баланса дофамина, ацетилхолина, ГАМК и,
возможно, других нейротрансмиттеров в базальных
ганглиях (рис. 27-1). Фармакологические исследо­
вания показали, что хорея ассоциируется с функ­
циональной гиперактивностью дофаминергических
нигростриатных путей, видимо, из-за повышенной
реактивности постсинаптических дофаминовых ре­
цепторов или дефицита нейротрансмиттера, кото­
рый в норме является антагонистом дофамина. Ве­
щества, нарушающие дофаминергическую переда­
чу путем истощения запасов центральных моноами­
нов (например, резерпин, тетрабеназин), или путем
блокады дофаминовых рецепторов (фенотиазины,
бутирофеноны), часто смягчают проявления хореи,
тогда как дофаминомиметические препараты, такие
как леводопа, скорее обостряют ее проявления.
Уровень ГАМК и фермента ее синтеза (глута-
матдекарбоксилазы) в базальных ганглиях больных
хореей Гентингтона значительно понижены. Там же
отмечается существенное снижение концентрации
холинацетилтрансферазы — фермента, отвечающе­
го за синтез ацетилхолина. Эти наблюдения могут
иметь патофизиологическое значение и стать осно­
вой лечения хореи путем усиления активности
центральных ГАМК- и холинергических систем. К
сожалению, пока попытки реализации таких на­
правлений фармакологического воздействия при­
несли разочарование. Поэтому для контроля дис-
кинезии у больных с болезнью Гентингтона по-пре­
жнему чаще всего применяются средства с дофами-
нергической активностью. Однако все лекарства
последней группы могут наряду с уменьшением па­
тологической моторики привести к ятрогенному
паркинсонизму.
Резерпин истощает церебральные запасы дофа­
мина, предупреждая его отложение внутри нейро­
нов. Препарат начинают вводить в малых дозах (на­
пример, 0.25 мг в день) с постепенным повышени­
ем (примерно на 0.25 мг каждую неделю) до тех пор,
пока не проявится терапевтическое действие или не
возникнет нежелательный эффект. Ежедневная
доза 2-5 мг часто подавляет ненормальные движе­
ния, но это может сопровождаться нежелательны­
ми эффектами: гипотензией, депрессией, седацией,
диареей, заложенностью носа. Тетрабеназин напо­
минает резерпин по способности истощать запасы
мозгового дофамина и имеет менее отчетливые не­
желательные эффекты, но он не разрешен к приме­
нению в США. Могут быть использованы постси-
наптические блокаторы дофаминовых рецепторов,
таких как фенотиазины и бутирофеноны. Галопе-
ридол начинают вводить в малой дозе (I мг два раза
в день), увеличивая ее каждые 4 дня в зависимости
от реакции больного. Если галоперидол не дает эф­
фекта, иногда может помочь лечение перфеназином
в возрастающих до 20 мг в сутки дозах. Фармако­
кинетика и клиническое применение этих лекарств
рассмотрены более детально в соответствующем
разделе книги.
Другие формы хореи
Если хорея является осложнением тиреотокси­
коза, полицитемии, системного волчаночного эри-
тематоза, гипокальциемии или цирроза печени, не­
обходимо прежде всего лечить основное заболева­
ние. Лекарственная хорея обычно исчезает после
отмены провоцирующих ее препаратов, например
леводопы, антимускариновых препаратов, амфета­
мина, лития, фенитоина или оральных контрацеп­
тивов. Острую или медленно прогрессирующую
дискинезию могут вызывать также нейролептики.
Хорея Сиденхема обычно преходяща и столь уме­
ренно выражена, что редко требуется фармаколо­
гическая коррекция. Если же она необходима, как
правило, оказываются эффективными лекарства,
блокирующие действие дофамина.
Баллизм
Биохимические основы баллизма неизвестны, но
фармакологический подход к лечению такой же, как
при хорее. Может быть эффективным лечение га-
лоперидолом, перфеназином и другими дофамино-
блокаторами.
Глава 27. Фармакотерапия паркинсонизма и других двигательных нарушений 521

Атетоз и дистония Тардивная дискинезия — это расстройство, ха­

рактеризующееся рядом ненормальных движений,
Патофизиологические основы этих заболеваний которые развиваются после продолжительной те­
не разработаны и, следовательно, не существует рапии нейролептиками. Уменьшение дозы вызы­
удовлетворительной фармакотерапии. Некоторые вающего это осложнение препарата, блокатора до­
больные с дистонией могут положительно реагиро­ фаминовых рецепторов, обычно усугубляет диски-
вать на лечение диазепамом, амантадином, антимус- незию, тогда как увеличение дозы может подавить
кариновыми лекарствами (в высоких дозах), лево­ ее. Эти клинические наблюдения и ухудшение дви­
допой, карбамазепином, баклофеном, галоперидо- гательных расстройств под действием леводопы,
лом или перфеназином. Попробовать лечение эти­ указывают на то, что тардивная дискинезия связа­
ми препаратами целесообразно, даже несмотря на на с гиперфункцией дофаминергической системы,
частые неудачи. Больным с такими местными дис­ но ее точные фармакологические механизмы неиз­
тониями, как блефароспазм или тортиколиз, может вестны. Возможно, что при коротких курсах фено-
помочь инъекция ботулотоксина в гиперактивные тиазины вызывают обратимую блокаду дофамино­
мышцы. вых рецепторов, а при длительных — усиливают
дофаминергическую функцию. Зависит ли этот
Тики эффект от формирования денервационной гипер­
Патофизиологический механизм тиков неизве­ чувствительности, увеличения синтеза дофамина
стен. Хронические множественные тики (синдром или снижения его обратного захвата в центральных
Жиля де ла Туретта) могут потребовать лечения, синапсах пока не известно.
если заболевание протекает в тяжелой форме или Известно, что ГАМК-зависимые структуры на­
оказывает значительное влияние на жизнь пациен­ ходятся в стрионигральной возвратной петле обрат­
та. Наиболее эффективный фармакологический ной связи, модулирующей активность дофаминер-
метод лечения — применение галоперидола. Па­ гических клеток в черной субстанции. С другой сто­
циенты лучше переносят это лекарство, если лече­ роны, ГАМК-эфферентные пути также проходят
ние начинают с малых доз (например, 0.25 или через стриатум к бледным шарам и таламусу.
0.5 мг в день) и затем постепенно повышают их в Опосредованная ГАМК активность может снизить
течение нескольких недель. Большинству больных функцию нигростриатных дофаминергических кле­
необходимы окончательные суточные дозы от 3 до ток и таким образом уменьшить выраженность не­
8 мг. Если галоперидол неэффективен, могут быть произвольных движений. Мусцимол, один из струк­
апробированы флуфеназин, клоназепам, клонидин турных аналогов ГАМК, при суточных дозах 5-9 мг
или карбамазепин. Фармакологические свойства внутрь может ослаблять непроизвольную мотори­
этих лекарств обсуждаются в другом разделе кни­ ку больных с тардивной дискинезией. Однако мус­
ги. Больным, которые плохо переносят галопери­ цимол имеет нежелательные поведенческие эффек­
дол или не реагируют на него положительно, мож­ ты, которые ограничивают его применение при этом
но назначить оральный блокатор дофамина пимо- заболевании. Другие попытки повысить активность
зид, но безопасность этого препарата при долгосроч­ ГАМК (например, назначая бензодиазепины или
ном лечении не изучена. вальпроат натрия) не привели к стабильному по­
ложительному эффекту. В ряде случаев удавалось
Дискинезии, вызванные лекарствами восстановить баланс между дофаминергической и
холинергической активностью путем увеличения
Фармакологические основы острой дискинезии последней за счет введения внутрь холина или ле­
или дистонии, которые иногда возникают после цитина. Аналогичные наблюдения сделаны при
первых нескольких доз фенотиазинов, не совсем применении деанолацетамидобензоата — вещества,
ясны. В большинстве таких случаев оказывается родственного ацетилхолину и в настоящее время не
полезным парентеральное введение антимускари­ применямого. К лекарствам, дающим с наибольшей
новых веществ (2 мг бензтропина внутривенно или вероятностью немедленный симптоматический
2-5 мг биперидена внутривенно или внутримышеч­ эффект, относятся те, которые влияют на дофами­
но). Иногда уменьшает проявление ненормальных нергическую функцию, либо истощая ее (резерпин,
движений диазепам (10 мг внутривенно). тетрабеназин), либо блокируя рецепторы (феноти-
522 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
азины, бутирофеноны). Парадоксально, что имен­
но лекарства, блокирующие рецепторы, сами вызы­
вают дискинезию. Их лучше не применять для пре­
дупреждения развития феномена “спирали”, при
котором постепенное усиление дискинезии в ответ
на введение вещества, назначенного с лечебной це­
лью, требует постоянного увеличения его же дозы
для подавления дискинезии.
Поскольку тардивная дискинезия, развиваю­
щаяся у взрослых, обычно необратима и нет спосо­
бов ее эффективного лечения, необходимо сделать
все возможное для снижения вероятности ее воз­
никновения. Антипсихотические лекарства долж­
ны назначаться только тогда, когда это необходи­
мо, и их надо периодически отменять для оценки
эффективности лечения и демаскировки зарожда­
ющейся дискинезии. Отметим, чтотиоридазин (фе-
нотиазин с пиперидиновым боковым радикалом) —
эффективное антипсихотическое средство, которое
с меньшей вероятностью вызывает экстрапирамид-
ные реакции, возможно потому, что меньше влияет
на дофаминовые рецепторы в стриатной системе.
Наконец, антимускариновые вещества не должны
бесконтрольно назначаться больным, получающим
нейролептики, так как эта комбинация может по­
высить вероятность дискинезии.
Болезнь Вильсона
Болезнь Вильсона — нарушение метаболизма
меди, наследуемое по рецессивному типу, биохими­
чески характеризуется снижением в сыворотке кро­
ви концентраций меди и церулоплазмина, патофи­
зиологически — увеличением уровня меди в мозгу
и внутренних органах и клинически — признаками
печеночной и неврологической дисфункций. Лече­
ние требует удаления из тканей избытка меди с по­
следующим поддержанием ее баланса. Наиболее
эффективным и доступным в настоящее время яв­
ляется пеницилламин (диметилцистеин) — хелати-
рующий агент, который образует с медью кольце­
видную структуру. Он легко всасывается в желу-
дочно-кишечном тракте и быстро экскретируется с
мочой. Обычно начальная доза у взрослых состав­
ляет 500 мг 3-4 раза в день. После достижения ре­
миссии можно снизить дозу до поддерживающей на
уровне не менее I г в сутки. Побочные эффекты
включают тошноту и рвоту, нефротический синд­
ром, волчаночноподобный синдром, пузырчатку,
миастению, артропатию, зрительную нейропатию и
различные нарушения со стороны крови. Лечение
необходимо контролировать частыми анализами
мочи и крови. Медь с продуктами питания должна
поступать на уровне ниже 2 мг в сутки путем ис­
ключения из рациона шоколада, орехов, устриц, пе­
чени, грибов, круп. Может потребоваться дистил­
лированная или деминерализованная вода для пи­
тья, если водопроводная содержит более 0.1 мг/л
меди. Целесообразно назначать дисульфид калия
(20 мг 3 раза в день с едой), уменьшая всасывание
меди в кишечнике. Для больных, которые не пере­
носят пеницилламин, может быть использован но­
вый хелатообразователь триентин в ежедневной
дозе 1-1.5 г. У него мало нежелательных эффектов,
за исключением незначительной анемии из-за воз­
можного дефицита железа.
Препараты
Амантадин (Симметрел)
Перорально: капсулы по 100 мг; сироп
10 мг/мл
Бензтропин (Когентин, др.)
Перорально: таблетки по 0.5, I, 2 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Бипериден (Акинетон)
Перорально: таблетки по 2 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Бромокриптин (Парлодел)
Перорально: таблетки по 2.5 мг;
капсулы по 5 мг
Карбидопа (Лодозин)
Перорально: таблетки по 25 мг
Карбидопа/Леводопа (Синемет)
Перорально: таблетки по 10 мг карбидопы
и 100 мг леводопы, 25 мг карбидопы и 100 мг
леводопы, 25 мг карбидопы и 250 мг
леводопы
Перорально для пролонгированного действия
(Синемет CR): 50 мг карбидопы и 200 мг
леводопы
Леводопа (Допар, Лародопа)
Перорально: таблетки и капсулы по 100, 250,
500 мг
Орфенадрин (Дизипал)
Перорально: таблетки по 100 мг
Перорально для пролонгированного
Глава 27. Фармакотерапия паркинсонизма и других двигательных нарушений 523

действия: таблетки по 100 мг Перорально для пролонгированного действия

Парентерально: 30 мг/мл для инъекций (Артан Секуэлз): капсулы по 5 мг
Пеницилламин (Купримин, Депен)
Перорально: капсулы по 125, 250 мг; Избранная литература
таблетки по 250 мг
Campanella G. et al. Drugs affecting movement
Перголид (Пермакс)
disorders. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1987;
Перорально: таблетки по 0.05, 0.25,1 мг
27: 113.
Проциклидин (Кемадрин)
Kopin I. J. The pharmacology of Parkinson’s disease
Перорально: таблетки по 5 мг
therapy: An update. Annu. Rev. Pharmacol.
Селегилин (депренил) (Элдеприл) Toxicol. 1993; 32: 467.
Перорально: таблетки по 5 мг
Lieberman A. N., Goldstein M. Bromocriptine in
Триентин (Куприд) Parkinson disease. Pharmacol. Rev. 1985; 37:217.
Перорально: капсулы по 250 мг
Mannisto O., Kaakola S. New selective COMT
Тригексифенидил (Артан, др.) inhibitors: Useful adjuncts for Parkinson’s
Перорально: таблетки по 2, 5 мг; эликсир disease? Trends Pharmacol. Sci. 1989; 10:54.
2 мг/5 мл
Антипсихотические средства
и литий
Лео Е. Холлистер
I. Антипсихотические
средства
Термины антипсихотические средства и нейро­
лептики взаимозаменяемы и определяют группу
лекарственных средств, которые используются в
основном для лечения больных шизофренией, но
эффективны также при других психозах и ажити-
рованных состояниях.
История
Антипсихотические средства используются в
клинике уже 40 лет. Резерпин и хлорпромазин
были первыми препаратами, применяемыми при
шизофрении. Сегодня они практически полностью
заменены новыми лекарствами, хотя хлорпромазин
до сих пор иногда назначают при психозах. Влия­
ние первых препаратов на развитие психиатрии,
особенно в области терапии шизофрении, было
очень значительным: существенно снизилось чис­
ло пациентов, которым требовалась госпитализация
в специализированные психиатрические учрежде­
ния, психиатрическое мышление приобрело биоло­
гическую основу. К сожалению, эти новые веяния
не смогли полностью оправдать надежд ни с меди­
цинской, ни с экономической или общечеловечес­
кой точки зрения.
Природа психоза и шизофрении
Термин “психоз” объединяет группу психичес­
ких заболеваний. Шизофрения — это особый вид
психоза, характеризующийся сохранностью вос­
приятия со значительными нарушениями мышле­
ния. Патогенез заболевания неизвестен. В резуль­
тате серьезных научных исследований, начавших­
ся после появления первых антипсихотических
средств, было установлено, что генетическая пред­
расположенность является необходимым, но не
единственным фактором развития психоза. В неко­
торой степени это заключение подтверждается се­
мейными случаями шизофрении. Однако определе­
ние характера наследования шизофрении на хро­
мосомном уровне при помощи методов молекуляр­
ной генетики до сих пор затруднительно вследствие
высокой вариабельности фенотипа страдающих
этим заболеванием. Молекулярные основы шизоф­
рении еще только предстоит определить полностью,
но огромная работа по изучению роли аномалий
функций аминных нейромедиаторов, особенно до­
фамина, уже проделана (дополнение “Дофамино­
вая гипотеза”). Ho и у дофаминовой гипотезы есть
значительные недостатки. Можно предположить,
что это заболевание значительно сложнее, чем счи­
талось ранее.
Дополнительный фактор, определяющий гете­
рогенность больных шизофренией,— это наличие
анатомических изменений у одних пациентов и
отсутствие у других. Ряд исследований с исполь­
зованием компьютерной томографии и ядерно-
магнитного резонанса показал наличие атрофии
самых разных структур мозга у некоторых боль­
ных шизофренией по сравнению со здоровыми
добровольцами той же возрастной группы. У та­
ких пациентов преобладают “негативные” симп­
томы (эмоциональное притупление, нарушение
социальных контактов, когнитивные расстрой­
ства), которые плохо поддаются терапии. Более
того, у некоторых больных с помощью позитрон-
но-эмиссионной томографии (ПЭТ) показано на­
личие зон сниженного метаболизма в разных час­
тях мозга.
Глава 28. Антипсихотические средства и литий
Базисная фармакология
антипсихотических
средств
Типы химической структуры
Целый ряд веществ разной химической струк­
туры обладает антипсихотическими свойствами. Их соединения несколько менее активны, чем их фе-
можно объединить в группы (рис. 28-1).
А. Производные фенотиазина. В настоящее вре­
мя применяют три подтипа семейства фенотиази- этой группы в корне отличаются по структуре от
Дофаминовая гипотеза
Дофаминовая гипотеза патогенеза шизо­
френии — одна из наиболее обоснованных. Она
лежит в основе принципов терапии этого забо­
левания. Существует несколько важных доказа­
тельств этой гипотезы: I) большинство нейро­
лептиков блокирует постсинаптические D2-pe-
цепторы в ЦНС, особенно в мезолимбическо-
фронтальной системе; 2) препараты, которые
повышают дофаминергическую активность, на­
пример леводопа (предшественник дофамина),
амфетамины (высвобождающие дофамин) или
апоморфин (агонист дофаминовых рецепторов
прямого действия), либо усугубляют течение
шизофрении, либо провоцируют ее начало de
novo; 3) по результатам аутопсий установлено,
что в мозгу больных шизофренией, которые не
получали лечения нейролептиками, повышена
плотность дофаминовых рецепторов; 4) ПЭТ
продемонстрировала повышение плотности до­
фаминовых рецепторов у больных, получавших
и не получавших лечение, по сравнению со здо­
ровыми людьми; 5) показано, что успешное ле­
чение шизофрении сопровождалось изменени­
ем количества метаболита дофамина гомовани-
линовой кислоты в цереброспинальной жидко­
сти, плазме и моче.
Однако дофаминовая гипотеза разработана
отнюдь не полностью. Если бы дефекты обмена
дофамина полностью объясняли патогенез ши­
зофрении, то антипсихотические средства были
525
нов, отличающиеся по структуре боковой цепи.
Алифатические дериваты (например, хлорпрома-
зин) и пиперидиновые дериваты (например, тиори-
дазин) менее активны, чем производные пиперази-
на, эффект которых появляется при приеме мень­
ших доз. Последние также более селективны по
фармакологическим эффектам (табл. 28-1).
Б. Производные тиоксантена. Типичным пред­
ставителем группы является тиотиксен. В целом эти
нотиазиновые аналоги.
В. Производные бутирофенона. Препараты
бы гораздо более эффективны. На самом же деле
они только частично помогают одним больным
и совсем не эффективны у других. Исследова­
ния по клонированию и идентификации множе­
ства типов дофаминовых рецепторов помогут
развитию и подтверждению этой гипотезы, если
будут найдены препараты, селективно действу­
ющие на рецептор каждого типа. Традиционные
нейролептики связываются с 1)2-рецепторами в
50 раз активнее, чем с D1- или 0:(-рецепторами.
До недавнего времени главной целью всех иссле­
дований было найти наиболее сильные и наибо­
лее 02-селективные препараты. Тот факт, что
несколько атипичных нейролептиков действует
на D2 в значительно меньшей степени, помогая
в то же время при шизофрении, переключил все­
общее внимание на другие типы дофаминовых
рецепторов и на недофаминовые рецепторы, осо­
бенно 5-НТ>-рецептор. Показано также, что даже
среди традиционных фенотиазинов корреляция
клинической эффективности с блокадой дофа­
миновых рецепторов значительно менее выра­
жена, чем с блокадой а-адренорецепторов. В ре­
зультате направление исследований изменилось
и теперь сосредоточено на препаратах, которые
действуют на несколько рецепторно-медиатор-
ных систем. Основная цель и надежда фармако­
логов — создать более эффективные средства с
меньшим количеством побочных эффектов, осо­
бенно в отношении экстрапирамидной системы.
526 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Рис. 28-1. Структурные формулы фенотиазинов, тиоксантенов, бутирофенонов и представителей смешанной груп­
пы нейролептиков. Показаны наиболее типичные представители каждой группы

лекарств из двух предыдущих групп. Наиболее ча- Г. Смешанная группа. Это сравнительно новые
сто используется галоперидол. Дифенилбутилпипе- препараты, в том числе: дифенилбутилпиперидины
ридины — родственные соединения. Они более эф- (пимозид), дигидроиндолоны (молиндон), дибенз-
фективны и дают меньше вегетативных побочных оксазепины (локсапин), дибензодиазепины (клоза-
эффектов. пин) и бензамиды (ремоксиприд).
Глава 28. Антипсихотические средства и литий
ТАБЛИЦА 28-1. Антипсихотические средства: связь химической структуры с эффективностью
и токсичностью
Химический класс Средство Эффективность
Фенотиазины:
Алифатические Хлорпромазин Низкая
Пиперазин флуфеназин Высокая
Тиоксантен Тиотиксен Высокая
Бутирофенон Галоперидол Высокая
Дибензодиазепин Клозапин Средняя
Фармакокинетика
A. Абсорбция и распределение. Большинство
антипсихотических средств быстро, но не полнос­
тью абсорбируются. Более того, многие из них под­
вергаются значительному пресистемному метабо­
лизму. В частности, хлорпромазин и тиоридазин
при пероральном приеме имеют системную доступ­
ность 25-35 %, а галоперидол, который метаболи­
зируется в меньшей степени,— около 65 %.
Большинство нейролептиков хорошо раствори­
мы в жирах и связаны с белками на 92-99 %. У них
значительные объемы распределения (обычно
> 7 л/кг). Возможно, вследствие секвестрации в
жидких средах организма они обычно обладают
большей продолжительностью действия, чем мож­
но было бы предположить по их периоду полувыве­
дения. При хроническом применении метаболиты
хлорпромазина могут определяться в моче в течение
нескольких недель после приема последней дозы.
Б. Метаболизм. Большинство нейролептиков
почти полностью метаболизируются разными пу­
тями. Хотя некоторые из метаболитов сохраняют
активность (например, 7-гидроксихлорпромазин и
восстановленный галоперидол), считается, что ме­
таболиты не играют большой роли в реализации
действия этих препаратов. Единственным исклю­
чением является мезоридазин, основной метаболит
тиоридазина, который обладает большей активно­
стью, чем исходное соединение. Именно с ним свя­
зан лечебный эффект лекарства. Это вещество су­
ществует и в виде отдельного препарата.
B. Выведение. Очень малая часть этих препа­
ратов выводится в неизмененном виде, так как они
почти полностью метаболизируются до более по­
лярных соединений. Периоды полувыведения (оп­
ределяемые по метаболическому клиренсу) варьи­
руют между 10 и 24 часами.
527
Экстрапирамид- Седативный Гипотензивный
ная токсичность эффект эффект
Средняя Сильный Сильный
Высокая Слабый Очень слабый
Средняя Средний Средний
Очень высокая Слабый Очень слабый
Очень низкая Слабый Очень слабый
Фармакологические эффекты
Первые фенотиазиновые нейролептики (прото­
тип — хлорпромазин) обладали широким спектром
действия на ЦНС, вегетативную нервную систему
и эндокринные органы. Эти эффекты связывали с
блокадой большого количества рецепторов, включая
дофаминовые, а-адренорецепторы, мускариновые,
Нггистаминовые и серотониновые (5-НТ2-рецепто-
ры). Из перечисленных рецепторов именно дофами­
новые быстро стали объектом всеобщего интереса.
А. Дофаминергическая система. До 1959 г. до­
фамин не был известен как нейромедиатор ЦНС, а
просто считался предшественником норадренали­
на. Сейчас описаны пять основных дофаминерги-
ческих систем (путей) в ЦНС. Первый, наиболее
тесно связанный с поведением,— это мезолимби-
ческо-мезокортикальный путь, который проециру­
ется из тел нейронов вблизи черной субстанции в
лимбическую систему и неокортекс.
Вторая система (нигростриатный путь) состоит
из нейронов, которые проецируются из черной суб­
станции в хвостатое ядро и бледный шар. Эта сис­
тема участвует в координации произвольных дви­
жений.
Третья система (тубероинфундибулярная) со­
единяет аркуатные ядра и перивентрикулярные
нейроны с гипоталамусом и задней долей гипофи­
за. Дофамин, высвобождаемый этими нейронами,
физиологически подавляет секрецию пролактина.
Четвертая дофаминергическая система (медулляр-
но-перивентрикулярный путь) состоит из нейронов
моторного ядра блуждающего нерва, проекция ко­
торых плохо известна. Эта система, возможно, уча­
ствует в контроле пищевого поведения. Пятая сис­
тема (инцертогипоталамическая) образует связи
внутри гипоталамуса и с латеральными ядрами пе­
регородки. Ее роль еще не определена.
528 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

После того как дофамин стал известен как ней­

ромедиатор, в различных экспериментах было по­
казано, что его действие на электрическую актив­
ность центральных синапсов и на продукцию
цАМФ аденилатциклазой можно заблокировать
большинством нейролептиков. В 1960-е гг. пришли
к заключению о том, что эти препараты следует счи­
тать антагонистами дофамина. Сейчас полагают,
что их антипсихотическое действие связано со спо­
собностью блокировать эффекты дофамина в мезо-
лимбической и мезофронтальной системах. Более
того, антагонизм по отношению к дофамину в ниг-
ростриатной системе объясняет возникнове­
ние паркинсонизма как побочного эффекта при
приеме этих средств. Гиперпролактинемия при ле­
чении нейролептиками вызвана блокированием
тонического ингибиторного рефлекса на выделение
пролактина из гипофиза, который осуществляется
дофамином. И наконец, изменение пищевого по­
ведения у многих пациентов может быть связано с
действием препаратов на медуллярно-перивентри-
кулярную систему. Таким образом, один и тот же
фармакодинамический эффект может иметь разные
психические, неврологические и эндокринологичес­
кие последствия.
Б. Дофаминовые рецепторы и их эффекты.
В настоящее время описаны пять разных дофами­
новых рецепторов, которые делятся на два семей­
ства: Dt-H Б2-подобные рецепторные группы. D1-
рецептор является продуктом гена пятой хромосо­
мы. При возбуждении он повышает количество
цАМФ посредством активации аденилатциклазы. Рис. 28-2. Корреляция между терапевтической эффек­
Локализуется в основном в бледном шаре, nucleus тивностью нейролептиков и их аффинностью KDr (ввер­
accumbens и обонятельном бугорке. Второй член ху) или D2- (внизу) рецепторам дофамина. Эффектив­
этого семейства, Ds-рецептор, закодирован в четвер­ ность показана по оси абсцисс; она снижается слева на­
право. Связывающая способность с D i-рецепторами из­
той хромосоме, он также увеличивает уровень
мерена по вытеснению селективного 6,-лиганда SCH
цАМФ и находится в гиппокампе и гипоталамусе. 23390; связывающая способность с Б2-рецепторами — по
Терапевтическая эффективность нейролептиков не вытеснению селективного В2-лиганда галоперидола. Свя­
коррелирует с их аффинностью к D1-рецептору зывающая способность снижается снизу вверх. (Из:
(рис. 28-2, вверху). Г)2-рецептор, закодированный Seeman P. Synapse, 1987; I; 133.)
в одиннадцатой хромосоме, снижает количество
цАМФ (подавляя аденилатциклазу) и блокирует лей, продолговатый и средний мозг. D,,-рецепторы,
кальциевые каналы, открывая при этом калиевые. самые молодые из 02-подобных рецепторов, тоже
Он расположен как пре-, так и постсинаптически снижают уровень цАМФ. Все дофаминовые рецеп­
на нейронах каудопутамен, nucleus accumbens и обо­ торы состоят из семи трансмембранных доменов и
нятельного бугорка. И второй член этого семейства связаны с G-белком.
рецепторов — Г)3-рецептор, который также кодиру­ Активация Б2-рецепторов прямыми или непря­
ется одним из генов одиннадцатой хромосомы, мыми агонистами (например, амфетаминами, лево­
предположительно уменьшает концентрацию допой, апоморфином) приводит к повышению дви­
цАМФ. Место его локализации — кора лобных до- гательной активности и стереотипии у крыс на мо-
Глава 28. Антипсихотические средства и литий
дели, которая используется для скрининга антипси­
хотических средств. При их назначении больным
шизофренией течение заболевания ухудшается.
Нейролептики стереоселективно блокируют
02-рецепторы, а их связывающая способность в зна­
чительной степени коррелирует с выраженностью
антипсихотического действия и экстрапирамидных
эффектов (рис. 28-1, внизу). Это наблюдение под­
толкнуло целый ряд исследований в области опре­
деления рецепторсвязывающей способности ле­
карств.
Длительное лечение нейролептиками в некото­
рых (но не во всех) случаях приводит к временно­
му повышению уровней метаболита дофамина го-
мованилиновой кислоты (HVA) в цереброспиналь­
ной жидкости, плазме и моче. Через 1-3 недели
приема концентрация HVA снижается ниже нормы
и остается на этом уровне. Такие изменения можно
объяснить следующим образом. Начальный период
блокады рецепторов вызывает компенсаторное уве­
личение оборота медиатора, что приводит к возра­
станию уровня HVA. При продолжении терапии
повышенный уровень дофамина в синапсе приво­
дит к снижению его высвобождения и оборота.
Как уже отмечалось, эти данные стали интег­
ральной частью дофаминовой гипотезы шизофре­
нии (дополнение “Дофаминовая гипотеза”). Одна­
ко пока нет удовлетворительного ответа на многие
вопросы, и гипотеза еще полностью не подтверж­
дена. Например, существуют высоко- и низкоаф­
финные формы дофаминовых рецепторов, и еще не
известно, влияет шизофрения или нейролептики на
соотношение этих двух форм. Интересно, что вы­
зываемые нейролептиками прогрессивные измене­
ния экстрапирамидной системы (от подавления,
напоминающего паркинсонизм, до повышенной
активности, проявляющейся дискинезиями) часто
возникают через несколько месяцев или даже лет.
Этот период значительно дольше, чем сроки обна­
ружения других рецепторных изменений, связан­
ных с приемом лекарств.
Пока нет возможности определить, играет ли
блокада других рецепторов, кроме D2, какую-либо
роль в антипсихотическом действии. Селективных
03-антагонистов нет. Существующие селективные
Di-антагонисты еще не прошли клинические испы­
тания. Они влияют на действие 02-агонистов, что
позволяет предположить взаимодействие между
этими двумя типами рецепторов. Обсуждается уча­
стие глутаматных, ГАМК- и других рецепторов в
529
патофизиологии шизофрении и действии нейролеп­
тиков. В ближайшие годы должны быть получены
ответы на эти вопросы.
В. Отличия между нейролептиками. Хотя все
эффективные нейролептики блокируют Drpeuen-
торы, степень этого воздействия по сравнению с
влиянием на другие рецепторы варьирует у разных
препаратов. Было проведено большое количество
экспериментов по исследованию лигандного и ре­
цепторного связывания в попытке выяснить, воз­
действие на какие рецепторы определяет оптималь­
ную нейролептическую активность. Так, исследо­
вания in vitro показали, что хлорпромазин и тиори-
дазин блокируют ai-рецепторы в большей степени,
чем.02-рецепторы. Они также достаточно сильно
блокируют серотониновые 5-НТ2-рецепторы. Одна­
ко их аффинность к D,-рецепторам, измеряемая по
способности вытеснять селективный Di-лиганд
SCH 23390, довольно низка (рис. 28-2). Препараты
типа перфеназина и галоперидола в основном дей­
ствуют на DrpeueriTopbi; они также оказывают Не­
который эффект на 5-НТ2- и а,-рецепторы, но по­
чти не действуют на Di-рецепторы. Пимозид и ре-
моксиприд действуют практически исключительно
на Огрецепторы. Атипичный нейролептик клоза-
пин, который клинически очень отличается от дру­
гих средств, лучше связывается с D4-, 5-НТ2-, Ot1- и
гистаминовыми Нгрецепторами, чем с D4 или D2.
Рисперидон с одинаковой активностью блокирует
5-HT2- и D-г-рецепторы. Оценка трех различных ан­
типсихотических средств по относительной способ­
ности связываться с разными рецепторами показы­
вает, насколько сложно сделать какие-либо одно­
значные выводы из этих экспериментальных pa6ot:
Хлорпромазин: Oti= 5-НТ2 > D2 > D1
Галоперидол: D2 > D1 = D4 > Oi1 > 5-НТ2
Клозапин: D4 = di > 5-НТ2 > D2 = D1
Очевидно, что связывание с Di-рецепторами
менее всего сопряжено с клинической эффективйЬ,'-
стью, но роль других рецепторов оценить трудйЬ.
В настоящее время исследователи ищут атипичные
нейролептики, которые либо селективно воздей­
ствуют на мезолимбическую систему (для сниже­
ния экстрапирамидных эффектов), либо обладают
широким спектром действия на рецепторы цент­
ральных нейромедиаторов.
Различия антипсихотических средств по побоч­
ным эффектам легче связать с определенными ре­
цепторами, чем различия по эффективности
530 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

(табл. 28-1 и 28-2). Действие на экстрапирамидную та пульса повышается. Эти эффекты можно пред­
систему связано с влиянием на 02-рецепторы. Есть сказать, зная действие фенотиазинов на вегетатив­
надежда, что создание оптимальной комбинации ную нервную систему (табл. 28-2). Могут возник­
воздействий на разные рецепторы поможет ниве­ нуть аномалии ЭКГ, особенно при приеме тиорида-
лировать эти нежелательные эффекты и повысить зина. Возможно удлинение интервала QT и ано­
клиническую эффективность. мальные конфигурации сегмента ST и зубца T (ок­
Г. Психические эффекты. Большинство нейро­ руглый, плоский, зазубренный). Эти изменения
лептиков вызывают неприятные субъективные проходят после прекращения приема препарата.
ощущения у здоровых людей. Сочетание сонливо­ 3. Исследования на лабораторных животных.
сти, двигательного беспокойства и вегетативных из­ Угнетение условного (но не безусловного) рефлек­
менений отличает их от действия традиционных се­ са избегания — один из наиболее точных тестов для
дативных и снотворных средств. У здоровых людей оценки эффективности нейролептиков. Другой
ухудшаются результаты психомоторных и психо­ тест — подавление вызванного амфетамином или
метрических тестов. Однако психически нездоро­ апоморфином стереотипного поведения, что всегда
вые пациенты, наоборот, выполняют эти тесты луч­ связано с блокадой 02-рецепторов. Антипсихоти­
ше, после того как лекарственные средства снима­ ческое действие предсказывают также по снижению
ют психоз. исследовательского поведения без седативного эф­
Д. Нейрофизиологические эффекты. Антипси­ фекта, возникновению каталептического состоя­
хотические средства изменяют частоту и ритм ЭЭГ: ния, угнетению интракраниальной стимуляции зон
обычно наблюдается замедление и повышение син­ “награды” и подавлению вызванной апоморфином
хронизации импульсов. Замедление (гиперсинхро­ рвоты. Большинство из этих тестов трудно соотне­
ния) иногда бывает фокальной или односторонней, сти с какой-либо моделью клинического психоза.
что может привести к ошибочным диагностическим
заключениям. На современном оборудовании мож­ ТАБЛИЦА 28-2. Побочные эффекты нейролептиков
но зарегистрировать и количественно охарактери­ Тип Проявления Механизм
зовать частоту и амплитуду этих изменений. Вегетативная Потеря аккомода­ Блокада м-холи-
Изменения ЭЭГ при приеме нейролептиков вна­ нервная сис­ ции, сухость во рту, норецепторов'
чале регистрируются на подкорковых электродах, тема затруднение моче­
следовательно, эти средства действуют прежде все­ испускания, запор
го на подкорковом уровне. Вызываемая ими гипер-
синхрония может быть причиной активирующего Ортостатическая Блокада а-адре-
эффекта на ЭЭГ больных эпилепсией, а также при­ гипотензия, импо­ норецепторов
чиной возникновения у некоторых людей первичс тенция, нарушение
ных судорог. эякуляции
Е. Эндокринные эффекты. Нейролептики ока­ Центральная Паркинсонический Блокада дофа­
зывают значительное побочное действие на репро­
нервная сис­ синдром, акатизия, миновых рецеп­
дуктивную систему. У женщин могут возникать аме-
тема дистонии торов
норея-галакторея, ложно-положительные тесты на
беременность и повышение либидо, а у мужчин есть Тардивная диски­ Гиперчувстви­
опасность снижения либидо и возникновения гине­ незия тельность дофа­
комастии. Некоторые из этих эффектов опосредо­ миновых рецеп­
ваны блокадой тонического подавления дофамином торов
секреции пролактина; другие — повышенной пери­
Токсическое нару­ Блокада м-холи-
ферической конверсией андрогенов в эстрогены.
шение сознания норецепторов
Ж. Действие на сердечно-сосудистую систему.
Ортостатическая гипотензия и тахикардия в покое Эндокринная Аменорея-галакто- Блокада дофа­
часто возникают при применении так называемых система рея, бесплодие, им­ миновых рецеп­
“высокодозных” (низкоактивных) фенотиазинов. потенция торов, приводя­
Среднее артериальное давление, периферическое щая к гиперпро-
сопротивление и ударный объем снижаются, часто­ лактинемии
 Глава 28. Антипсихотические средства и литий
Клиническая фармакология
антипсихотических средств
Показания
А. Психиатрические показания. Шизофре­
ния — главное показание для приема антипсихоти­
ческих средств, являющихся основным методом ее
терапии. К сожалению, не всегда больные реагиру­
ют на нейролептики, а полного эффекта нельзя до­
стичь ни у одного из них. Так как у некоторых боль­
ных шизофренией прогноз благополучный и за пер­
вым приступом следует длительная ремиссия, боль­
шинство врачей рекомендуют прекращать прием
нейролептиков в этой ситуации после достижения
ремиссии.
Шизоаффективные состояния более сходны с
аффективными расстройствами, чем с шизофрени­
ей. Однако психотические проявления этих состоя­
ний требуют лечения нейролептиками, которые
можно комбинировать с другими средствами, на­
пример с антидепрессантами или литием. Маниа­
кальные эпизоды маниакально-депрессивного пси­
хоза наиболее эффективно лечатся нейролептика­
ми, хотя в менее тяжелых случаях бывает достаточ­
но лития. После выхода из маниакального состоя­
ния прием нейролептиков прекращают. Неманиа­
кальные ажитированные состояния тоже можно
лечить нейролептиками (часто в комбинации с
бензодиазепинами), но при этом не следует прекра­
щать попытки определить их причину.
Другие психиатрические показания к примене­
нию нейролептиков — это синдром Туретта и необ­
ходимость контролировать нарушения поведения
у больных с сенильной деменцией типа болезни
Альцгеймера. Препараты можно применять также
I вместе с антидепрессантами для коррекции ажита­
ции или психоза у больных с депрессией. Правда,
\ у них выше риск развития тардивной дискинезии,
поэтому им следует назначать минимальные дозы.
! Нейролептики не используют в терапии различных
; синдромов отмены, например опиоидного.
Одно время нейролептики в малых дозах оши­
бочно рекомендовали для снятия тревожности при
минимальных эмоциональных расстройствах. В та­
ких случаях седативные препараты с противотре-
вожным действием (глава 21) лучше со всех точек
зрения, в том числе по безопасности и доступности
для пациента.
531
Б. Непсихиатрические показания. Большин­
ство нейролептиков, кроме тиоридазина, обладают
сильным противорвотным действием. Оно связано
с блокадой как центральных дофаминовых рецеп­
торов (в хеморецепторной триггерной зоне продол­
говатого мозга), так и периферических (рецепторы
желудка). Средства типа прохлорперазина и бенз-
хинамида назначают только как противорвотные.
Фенотиазины с короткой боковой цепью обладают
значительным блокирующим действием на ^-ре­
цепторы и поэтому используются для снятия зуда
или, как например прометазин, в качестве пред­
операционных седативных средств. Бутирофенон
дроперидол в сочетании с меперидиноподобным
препаратом фентанилом применяют для нейролеп-
тоаналгезии. Использование этих средств для ане­
стезии описано в главе 24.
Выбор лекарственного средства
Рациональный выбор нейролептика должен
быть основан на различиях химической структуры
и соответственно фармакологических свойств пре­
паратов из разных групп, так как они более суще­
ственны, чем внутри групп. Например, можно вы­
брать один препарат из каждой подгруппы фено-
тиазинов, по одному препарату из тиоксантеновой
и бутирофеноновой групп и, возможно, два члена
смешанной группы. Примерный набор препаратов
показан в табл. 28-3.
Выбор препаратов для узкого применения при
определенных симптомах не обоснован, так как они
недостаточно селективны. Хотя разрабатываемые
сейчас средства считаются более эффективными
для коррекции негативных симптомов (эмоцио­
нального притупления, снижения социабельности
и мотивации), подтверждений этому еще не полу­
чено. Практическому врачу не нужно разбираться
в мельчайших особенностях каждого нейролепти­
ка, но ему необходимо знать эффекты, в том числе
и побочные, одного или двух препаратов каждого
класса. При выборе лучше всего руководствовать­
ся тем, как больной реагировал на разные антипси­
хотические средства в прошлом. В последние годы
отошли от использования слабых препаратов типа
хлорпромазина и тиоридазина и предпочитают при­
менять препараты, обладающие сравнительно вы­
сокой силой действия, например тиотиксен, гало­
перидол и флуфеназин. В настоящее время клоза­
пин назначают только тем пациентам, которые не
532 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

ТАБЛИЦА 28-3. Некоторые представители класса нейролептиков

Класс Препарат Преимущества Недостатки
препаратов
Фенотиазины
Алифатические Хлорпромазин1 (Торазин) Генерик Много побочных эффектов
Пиперидин Тиоридазин2 (Мелларил) Незначительные экстрапира- Максимальная доза —
мидные нарушения; генерик 800 мг/день; нет паренте­
ральной формы; кардио-
токсичен
Пиперазин Флуфеназин3 (Пермитил, Есть препарат депо (энантат, (?) Усиливает тардивную
Проликсин) деканоат) дискинезию
Тиоксантен Тиотиксен4 (Наван) Есть парентеральная форма; Точно не известны
(?) уменьшает тардивную
дискинезию
Бутирофенон Галоперидол (Галдол) Есть парентеральная форма; Тяжелые экстрапирамидные
генерик нарушения
Дибензоксазепин Локсапин (Локситан) (?) Нет прибавки в весе Точно не известны
Дигидроиндолон Молиндон (Мобан) (?) Нет прибавки в весе Точно/ не известны
Дибензодиазепин Клозапин(Клозарил) Может действовать на больных, Вызывает агранулоцитоз
резистентных к другим пре­ почти у 3 % пациентов
паратам; незначительная экс-
трапирамидная токсичность
' Другие алифатические фенотиазины: промазин, трифлупромазин.
2 Другие пиперидиновые фенотиазины: пиперацетазин, мезоридазин.
3 Другие пиперазиновые фенотиазины: ацетофеназин, перфеназин, карфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин.
4 Другие тиоксантены: хлорпротиксен.

прореагировали на значительные дозы традицион­ кими нейролептиками в значительных дозах, явля­

но применяемых нейролептиков, или тем, у кого
значительно выражена тардивная дискинезия. Ar-
ранулоцитоз и судороги ограничивают более широ­
кое применение этого препарата.
Дозирование
Диапазон эффективных доз у разных препара­
тов обычно достаточно широк. В эквивалентных
дозах большинство нейролептиков, кроме клозапи-
на, обладают сходной эффективностью. Однако
некоторые пациенты, не реагирующие на один пре­
парат, могут поддаваться лечению другим. По этой
причине необходимо попробовать несколько
средств для того, чтобы найти наиболее эффектив­
ное для конкретного пациента. Вполне вероятно,
что этот феномен связан с различиями между пре­
паратами по их действию на рецепторы. Больные,
которые оказались рефрактерны к терапии несколь­
ются кандидатами для лечения клозапином. Этот
препарат в дозах до 900 мг/сутки действует на 30-
50 % пациентов, оказавшихся нечувствительными
к галоперидолу в дозе 60 мг/сутки. В таких случа­
ях риск, который сопровождает прием клозапина,
оправдан.
Соотношения доз некоторых нейролептиков
показаны в табл. 28-4.
Концентрация в плазме
и клинические эффекты
Попытки определить терапевтический диапазон
концентраций нейролептиков в плазме затруднены
по многим причинам. Для галоперидола был пред­
ложен уровень 2-20 нг/мл, хотя такой диапазон
слишком широк. Мониторирование уровня лекар­
ства в плазме, возможное технически, не всегда це­
лесообразно.
Глава 28. Антипсихотические средства и литий 533

ТАБЛИЦА 28-4. Соотношения доз нейролептиков Поддерживающее лечение

Минимальная Обычный
У незначительной части больных шизофренией
Препарат эффективная диапазон
обострение переходит в ремиссию и затем в тече­
терапевтичес­ суточных
ние длительного периода лечение не требуется.
кая доза (мг) ДОЗ (мг)
В большинстве случаев приходится выбирать меж­
Хлорпромазин (Торазин) 100 100-1000 ду лечением “по необходимости” при повторных
Тиоридазин (Мелларил) 100 100-800 обострениях и постоянным лечением минимальны­
Мезоридазин ми дозами. Выбор зависит от социальных факторов,
(Лиданар, Серентил) 50 50-400 например от наличия семьи и друзей, которые зна­
Пиперацетазин (Квид) 10 20-160 ют симптомы обострения, и от доступности меди­
Трифлуопераэин (Стелазин) 5 5-60 цинской помощи.
Перфеназин (Трилафон) 10 8-64
флуфеназин
Комбинации препаратов
(Пермитил, Проликсин) 2 2-60 Сочетание нейролептиков с другими препарата­
Тиотиксен (Наван) 2 2-120 ми требует оценки их эффективности. Можно при­
Галоперидол (Галдол) 2 2-60 менять трициклические антидепрессанты, но тоЛь-
Локсапин (Локситан) 10 20-160 ко при четких симптомах депрессии, которая ослож­
Молиндон (Лидон, Мобан) 10 20-200 няет шизофрению. Они не дают эффекта при эмо­
циональном притуплении и снижении социабель-
Клозапин(Клозарил) 50 25-600
ности у шизофреников. Иногда с антипсихотичес­
Рисперидон(Риспердал) 4 4-16
кими препаратами комбинируют литий. Это соче­
тание эффективно для части больных, у которых
нейролептики сами по себе не дают эффекта. Неиз­
Формы препаратов вестно, являются ли такие случаи на самом деле
нераспознанными маниакальными состояниями.
Хорошо переносимые парентеральные формы Для снятия бессонницы или тревожности, на кото­
эффективных нейролептиков используют для быс­ рые не действуют нейролептики, могут быть допол­
трого начала лечения и для поддерживающей тера­ нительно назначены седативные средства. Чаще
пии у больных, которые сами не могут следить за всего с нейролептиками комбинируют противопар-
приемом лекарств. Так как парентеральное введе­ кинсонические препараты.
ние повышает биодоступность препарата, то при­
меняемые дозы составляют очень малую часть от Побочные эффекты
пероральных. Флуфеназина деканоат и галопери-
дола деканоат удобны для длительного паренте­ Большинство побочных эффектов антипсихоти- -
рального лечения у пациентов, которые не могут ческих средств — продолжение их фармакологичес­
принимать препарат перорально. ких эффектов (табл. 28-1 и 28-2), но некоторые
представляют собой проявления аллергии иЛи
Режим приема препаратов идиосинкразии.
А. Поведенческие эффекты. Нейролептики яв­
Нейролептики можно назначать в несколько
ляются довольно неприятными препаратами: чем
приемов в течение времени, необходимого для под­ меньше выражен психоз, тем более они неприя-ГЙЫ.
бора оптимальной дозы. Ho в дальнейшем, даже
Многие пациенты прекращают их прием из-за По­
при пероральном применении, достаточно одно­
бочных эффектов, которые можно уменьшить пу­
кратного приема, обычно на ночь. Чем проще схе­
тем снижения дневных и повышения вечерних доз.
ма, тем больше вероятность того, что больной бу­
“Псевдодепрессия”, возможно, связанная с индуци­
дет ей следовать. Максимальные дозы в лекар­
рованной нейролептиком акинезией, обычно под­
ственных формах повышаются производителями
дается терапии противопаркинсоНическими сред­
для возможности одноразового назначения в кли­
ствами. Другая причина “псевдодепрессии” — при­
нике.
ем слишком высоких доз, например при частичной
534 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ремиссии. В этом случае снижение дозы должно
уменьшить симптомы. Токсические нарушения со­
знания могут возникать при приеме очень высоких
доз препаратов с выраженными м-холинолитичес-
кими эффектами.
Б. Неврологические эффекты. Экстрапира-
мидные расстройства, которые возникают на ран­
них этапах лечения — это синдром Паркинсона,
акатизия (бесконтрольное моторное беспокойство)
и острые дистонии (спастическая кривошея или
ретроколлис). Паркинсонический синдром при не­
обходимости можно лечить противопаркинсоничес-
кими м-холинолитиками, иногда — амантадином.
Co временем он проходит сам по себе, поэтому каж­
дые 3-4 месяца следует делать попытки снижать
дозы противопаркинсонических средств. Акатизия
и дистонии также могут реагировать на это лече­
ние, но многие врачи предпочитают использовать
антигистаминные препараты с седативными и ан-
тихолинергическими свойствами, например дифен-
гидрамин, который назначают парентерально или
перорально в виде капсул или эликсира.
Поздняя (тардивная) дискинезия, как понятно
из самого названия, возникает на более поздних эта­
пах лечения и проявляется аномальными хорео-
атетоидными движениями. Это основной нежела­
тельный эффект нейролептиков. Считалось, что он
может быть вызван относительной холинергичес-
кой недостаточностью вследствие гиперчувстви­
тельности дофаминовых рецепторов в системе хво­
статое ядро-путамен. У длительно лечившихся по­
жилых женщин это осложнение развивается чаще,
хотя оно может возникнуть у людей любого возра­
ста и пола. Частота тардивной дискинезии варьи­
рует, но в среднем она обнаруживается у 20-40 %
больных, проходящих продолжительное лечение.
Важна ранняя диагностика, так как далеко зашед­
шие случаи трудно лечить. Было предложено мно­
го методов терапии, но их оценка затруднена тем,
что течение этого осложнения крайне вариабельно
и иногда оно проходит без лечения. Большинство
врачей считают, что начинать лечение необходимо
со снижения чувствительности дофаминовых ре­
цепторов, прекратив прием или уменьшив дозу ней­
ролептика. Следующий логический шаг — отмена
всех препаратов с центральным антихолинергичес-
ким действием, особенно противопаркинсоничес­
ких средств и трициклических антидепрессантов.
Этих двух мер часто бывает достаточно для улуч­
шения. Если они не помогают, то может быть эф­
фективно добавление диазепама в дозах до 30-
40 мг/день за счет повышения ГАМК-ергической
активности. Возможно использование резерпина,
хотя при этом существует риск повышения чувстви­
тельности рецепторов или усугубления депрессии.
Судороги, хотя и известны как осложнение те­
рапии хлорпромазином, при приеме более сильных
средств встречаются крайне редко. Однако у 2-5 %
пациентов, принимающих клозапин, возникают
первичные судороги.
В. Влияние на вегетативную нервную систему.
У большинства пациентов развивается толерант­
ность к м-холинолитическим эффектам нейролеп­
тиков. Больным, у которых эти эффекты субъектив­
но очень неприятны или приводят к объективным
нарушениям, например к задержке мочи, назначают
холиномиметик периферического действия, бетане­
хол. При возникновении ортостатической гипотен­
зии или нарушении эякуляции, частых осложнени­
ях терапии хлорпромазином или мезоридазином,
следует переходить на прием препаратов с менее
выраженными адреноблокирующими свойствами.
Г. Метаболические и эндокринные эффекты.
Часто встречается прибавка в весе, которая коррек­
тируется диетой. Гиперпролактинемия у женщин
приводит к синдрому аменореи-галактореи и бес­
плодию, у мужчин — к снижению либидо, импотен­
ции и бесплодию.
Д. Токсические или аллергические реакции.
При приеме современных эффективных препаратов
агранулоцитоз, холестатическая желтуха и кожные
поражения возникают редко. В отличие от других
средств клозапин вызывает агранулоцитоз у не­
большого, но статистически значимого процента па­
циентов (1-2 %). Этот прогностически неблагопри­
ятный эффект может развиваться быстро, обычно
между шестой и восемнадцатой неделями лечения.
Неизвестно, имеет ли он иммунную природу, но он
обратим при прекращении приема препарата. Из-
за риска развития агранулоцитоза пациентам, при­
нимающим клозапин, следует проводить еженедель­
ный клинический анализ крови.
Е. Осложнения со стороны глаз. Частое ослож­
нение терапии хлорпромазином — его отложения в
передних структурах глаза (роговице и хрустали­
ке). Они метут ускорять процессы нормального ста­
рения хрусталика. Тиоридазин — это единственный
нейролептик, вызывающий образование отложений
в сетчатке, которые в далеко зашедших случаях
могут напоминать пигментную ретинопатию. Об­
Глава 2В. Антипсихотические средства и литий
разование отложений обычно сопровождается по­
явлением коричневатого оттенка у всех предметов
в поле зрения. Для снижения риска возникновения
этого осложнения максимальную суточную дозу
тиоридазина ограничивают 800 мг/день.
Ж. Кардиотоксичность. Тиоридазин в дозах
выше 300 мг/сутки почти всегда приводит к незна­
чительным изменениям зубца Т, которые легко об­
ратимы. Передозировка тиоридазина ведет к тяже­
лым желудочковым аритмиям, нарушениям прово­
димости и внезапной смерти. Неизвестно, может ли
тиоридазин вызывать эти осложнения в терапевти­
ческих дозах. В связи с вероятностью усиления ан-
тимускаринового и хинидиноподобного эффектов
при приеме совместно стрициклическими антидеп­
рессантами такие сочетания препаратов должны
применяться с особой осторожностью.
3. Использование при беременности. Хотя ней­
ролептики сравнительно безопасны, при использо­
вании во время беременности возможен некоторый
риск. Вопрос о том, применять ли эти средства во
время вынашивания ребенка и прерывать ли бере­
менность, если в ее начале использовались нейро­
лептики, решается индивидуально.
И. Злокачественный нейролептический синд­
ром. Это угрожающее жизни осложнение наблю­
дается у пациентов, которые крайне чувствитель­
ны к экстрапирамидным эффектам нейролептиков.
Начальный симптом — выраженная мышечная ри­
гидность. При нарушении потоотделения, что не­
редко бывает при приеме антихолинергических
средств, возникает лихорадка, часто достигающая
критических значений. Лихорадка и сопровожда­
ющий ее стрессовый лейкоцитоз могут заставить
ошибочно заподозрить воспаление. Вегетативная
лабильность с нарушением пульса и давления —
другое проявление изменений среднего мозга.
Обычно повышается уровень креатинкиназы, что
отражает поражение мышц. Считается, что этот
синдром возникает вследствие слишком быстрой
блокады постсинаптических дофаминовых рецеп­
торов. Вслед за этим развивается тяжелая форма
экстрапирамидного расстройства. В начале его раз­
вития пациента следует активно лечить антипар-
кинсоническими средствами. Используют миоре­
лаксанты типа дантролена или агонисты дофами­
на типа бромокриптина, а также диазепам. При на­
личии лихорадки нужно проводить физическое
охлаждение. Сейчас известны так называемые ма­
лые формы этого синдрома.
535
Межлекарственные взаимодействия
Вследствие множественности эффектов анти­
психотических средств они вызывают больше фар-
макодинамических взаимодействий с другими ле­
карствами, чем фармакокинетических. Аддитивные
эффекты могут обнаруживаться при совместном
приеме с препаратами, обладающими седативными,
а-адреноблокирующими, атихолинергичсекими и
хинидиноподобными (для тиоридазина) свойст­
вами.
Описан также ряд фармакокинетических взаи­
модействий, но они не имеют большого практичес­
кого значения.
Передозировка
Передозировка нейролептиков редко бывает
смертельной, за исключением передозировки мезо-
ридазина и тиоридазина. Обычно сонливость пере­
ходит в кому через период возбуждения. Нервно-
мышечная возбудимость может повышаться и
трансформироваться в судороги. Отмечается миоз,
снижаются глубокие рефлексы. Как правило, воз­
никают гипотензия и гипотермия, хотя в дальней­
шем может появиться лихорадка. Летальные эф­
фекты мезоридазина и тиоридазина связаны с воз­
никновением желудочковых тахиаритмий.
Пациентов необходимо наблюдать в отделении
интенсивной терапии и следить за показателями
основных жизненных функций: венозным давлени­
ем, газами артериальной крови, электролитами и др.
Обоснованы попытки промывания желудка, даже
если прошло несколько часов после приема препа­
рата, так как из-за снижения моторики ЖКТ таб­
летки могут все еще находиться в желудке. Акти­
вированный уголь хорошо связывает эти препара­
ты, после него можно дать солевое слабительное.
Гипотензия успешно контролируется инфузией
жидкостей. Если необходимо применение прессор-
ного препарата, то выбирают дофамин или норад­
реналин, а не адреналин, p-стимулирующее дей­
ствие которого при а-блокаде может вызвать вазо­
дилатацию. Судороги можно лечить диазепамом
или фенитоином, причем последний назначают сна­
чала в нагрузочной дозе. Терапия передозировок
тиоридазина и мезоридазина, которые осложняют­
ся аритмиями, сходна с лечением больных после
передозировки трициклических антидепрессантов
(глава 29).
536 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
Новые подходы
Ремоксиприд и раклоприд являются антагони­
стами D2- и Оз-рецепторов. Они эффективны и вы­
зывают меньшую экстрапирамидную токсичность.
Однако в клинических испытаниях ремоксиприда
отмечалось несколько случаев агранулоцитоза. Рис-
перидон блокирует не только D2-, но и 5-НТ2-ре-
цепторы. Зотепин обладает сходным фармакологи­
ческим профилем. Таким образом, это новые анти­
психотические препараты со смешанным (дофами­
новым и недофаминовым) действием. Их место в
терапии еще предстоит уточнить.
Психоз, вызванный фенциклидином,— хорошая
модель шизофрении. Tак как это вещество является
антагонистом NMDA-глутаматных рецепторов,
были сделаны попытки создания нейролептиков-аго-
нистов NMD А. К настоящему времени в этой облас­
ти значительного успеха не достигнуто. Однако мно­
жественность подходов к синтезу новых нейролеп­
тиков рождает надежды. Некоторые препараты, ис­
следуемые сегодня, могут стать прорывом в будущее.
Нетрадиционные лекарственные
средства
Эффективность пропранолола в терапии психо­
тических состояний остается неопределенной даже
после 30 лет исследований. При добавлении про­
пранолола к традиционным препаратам может
улучшиться состояние пациентов со значительны­
ми ажитацией и враждебностью. Высокие дозы бен­
зодиазепинов могут сгладить нарушения поведения
так же, как это делали при помощи барбитуратов
35 лет назад. Леводопа, тиреотропинрилизинг-гор-
мон, эндорфины и апоморфин оказались неэффек­
тивными. Необоснованность мегавитаминной тера­
пии доказана научно, но до сих пор существуют ее
сторонники.
Преимущества и ограничения
использования нейролептиков
Как отмечено в начале этой главы, нейролепти­
ки оказали особое влияние на развитие психиатрии.
Во-первых, они переориентировали задачу ухода за
больными с психиатрических лечебниц на обще­
ство. Для многих пациентов это изменение приве­
ло к улучшению жизни в более гуманных условиях
и в некоторых случаях сделало возможной жизнь
без постоянных физических ограничений. Для дру­
гих, к сожалению, трагедия бесцельного существо­
вания разыгрывается “на улице”, а не в специали­
зированных заведениях.
Во-вторых, эти препараты перевели психиатри­
ческое мышление на биологический уровень. Отча­
сти именно благодаря исследованиям, которые под­
толкнули поиск эффективных при шизофрении
препаратов, мы обязаны нашим сегодняшним зна­
ниям по физиологии ЦНС и фармакологии. Одна­
ко, несмотря на интенсивное исследование, шизо­
френия остается тайной для науки и трагедией для
людей. Хотя большинству больных шизофренией
нейролептики приносят пользу, никто полностью
не выздоравливает.
II. Литий и другие
препараты,
стабилизирующие
настроение
Карбонат лития часто определяют как препарат
для лечения маний, но во многих странах его счи­
тают стабилизатором настроения, потому что он
обладает способностью предотвращать перемены
настроения у пациентов с маниакально-депрессив­
ным психозом. Его открытие в 1949 г. было основа­
но на неправильной гипотезе, но стало большой
удачей, так как случайно была выбрана правильная
доза. Карбамазепин также был известен как стаби­
лизатор настроения, несмотря на то, что не был
официально одобрен для применения по этому по­
казанию. Его начали использовать в 70-е годы, ос­
новываясь на идее о том, что поскольку маниакаль­
ные приступы протекают подобно эпилепсии эпи­
зодически, то и в этой ситуации MoiyT помочь
антиконвульсанты. Вальпроат и клоназепам, про­
тивосудорожные ГАМК-миметики, также эффек­
тивны при этом состоянии.
Причины биполярных
аффективных расстройств
(маниакально-депрессивного психоза)
Биполярные аффективные (маниакально-деп­
рессивные) расстройства встречаются часто и яв­
ляются очень серьезным эмоциональным наруше­
Глава 28. Антипсихотические средства и литий 537

нием. У пациентов с циклическими приступами ТАБЛИЦА 28-5. Фармакокинетика лития_____________

мании возникает много симптомов параноидной Всасывание Почти полное в течение 6-8 часов;
шизофрении (мания величия, конфликтность, па­ пиковый уровень в плазме через
раноидальные мысли и гиперактивность). Для по­ 0.5-2 часа
лучения хорошего эффекта лития в таких случаях Распределение В основном в жидких средах; мед­
требуется четкая дифференциальная диагностика. ленно проникает в клетки. Началь­
Эпизоды перемены настроения, свойственные ный объем распределения —
этому заболеванию, обычно не связаны с события­ 0.5 л/кг, который затем повыша­
ми жизни. Его точная биологическая база еще не оп­ ется до 0.7-0.9 л/кг; отмечается
ределена, но считается, что в основе лежат измене­ некоторая секвестрация в костях.
ния катехоламиновой активности. Препараты, ко­ He связывается с белками
торые повышают эту активность, обостряют маниа­ Метаболизм He метаболизируется
кальное состояние, а те, которые снижают актив­ Выведение Почти полностью с мочой. Клиренс —
ность дофамина или норадреналина,— улучшают. приблизительно 20 % от клиренса
Причина внезапного перехода мании в депрессию
креатинина. Период полувыведе­
у некоторых пациентов неясна. Биполярные рас­
ния из плазмы около 20 часов
стройства имеют четкий семейный характер насле­
дования. Генетические исследования определили по
меньшей мере три хромосомы, возможно, связан­ Б. Действие на нейромедиаторы. Литий усили­
ные с этим заболеванием. вает некоторые эффекты серотонина, хотя данные,
подтверждающие это, противоречивы. Его действие
на норадреналин неоднозначно. В частности, литий
Общая фармакология лития может снижать оборот дофамина и норадреналина.
Если эти эффекты будут доказаны, то они объяс­
Фармакокинетика нят механизм его терапевтического действия при
маниях. Литий также блокирует развитие гиперчув­
Литий — это моновалентный катион небольшо­
ствительности дофаминовых рецепторов при дли­
го размера. Его фармакокинетика отражена в
тельной терапии нейролептиками. Наконец, он мо­
табл. 28-5.
жет усйливать синтез ацетилхолина, возможно, за
счет повышения захвата холина нервными оконча­
Фармакодинамика
ниями. В ряде клинических исследований показа­
Несмотря на многочисленные исследования, но, что повышение холинергической активности
механизм действия лития по-прежнему неясен. может облегчать манию. Однако, как еще будет от­
Сейчас эти исследования в основном сконцентри­ мечено, последствия усиления высвобождения аце­
рованы в трех направлениях. Изучается влияние тилхолина могут быть нейтрализованы действием
лития на: I) электролитный обмен и ионный транс­ лития на вторичные посредники.
порт; 2) нейромедиаторы и их высвобождение; В. Действие на вторичные посредники. В насто­
3) вторичные мессенджеры, опосредующие дей­ ящее время лучше всего изучен характер действия
ствие нейромедиаторов. Последний из этих трех лития на инозитолфосфат. Еще в ранних исследо­
подходов наиболее обещающий. ваниях было обнаружено, что в ответ на введение
А. Действие на электролиты и ионный транс­ лития изменяется уровень инозитолфосфата в моз­
порт. По своим свойствам литий очень похож на гу, но значимость этого эффекта не была понятна,
натрий. Он может замещать натрий при генерации пока не стало известно о функционировании ино-
потенциалов действия и в Ыа+/Ыа+-обмене через зитол-1,4,5-трифосфата (ИТФ) и диацилглицеро-
мембрану. Литий подавляет последний процесс, то ла (ДАГ) в качестве вторичных мессенджеров
есть обмен Li+/Na+ постепенно замедляется после а-адренергической и мускариновой передачи (гла­
начала приема лития. В терапевтических концент­ ва 2). Литий ингибирует активность некоторых
рациях (около I ммоль/л) литий не оказывает зна­ ферментов нормального метаболизма мембранных
чительного влияния на обмен Na+/Ca2+ или на фосфоинозитидов, в том числе подавляет превра­
№+,К+-АТФазу натриевого насоса. щение инозитолбифосфата (ИБФ) в инозитолмо-
538 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

нофосфат (ИМФ) и ИМФ — в инозитол (рис. 28-3).

Эти блоки приводят к уменьшению количества фос- Клиническая фармакология
фатидилинозитол-4,5-бифосфата (ФИБФ), мемб­
ранного предшественника ИТФ и ДАГ. С течени­
лития
ем времени действие медиаторов на клетку будет
Биполярные аффективные расстройства
снижаться в той же степени, что и активность
ФИБФ-зависимых путей. Так как такая активность (маниакально-депрессивный психоз)
может быть значительно повышена при мании, то в Общепринято считать, что карбонат лития яв­
результате ингибирующего влияния на нее лития ляется средством выбора при биполярном рас­
происходит селективное подавление гиперактив­ стройстве, особенно в фазе мании. Так как начало
ных нервных путей. Например, недавно было по­ его действия медленное, при выраженной мании
казано, что длительная активация мускариновых может потребоваться одновременное применение
рецепторов предотвращает нормальное тормозное нейролептиков. Лечебный эффект (инициация ре­
действие аденозина на определенные нейроны гип­ миссии) наблюдается у 60-80 % пациентов. Одна­
покампа. Это холинергическое возбуждение мож­ ко у тех больных, которым требуется госпитализа­
но снять при помощи терапевтических концентра­ ция, эффект лития регистрируется значительно
ций лития по механизму селективного подавления. реже. Такая же зависимость обнаруживается и при
При исследованиях норадренергических эф­ длительном лечении. В целом эффект наблюдает­
фектов в изолированной ткани мозга обнаружили, ся в 60 % случаев, но он менее выражен у более тя­
что литий может снижать активность норадрена- желых больных. Это привело к использованию в
линчувствительной аденилатциклазы. Вероятно, тяжелых случаях комбинированного лечения.
этот механизм имеет отношение и к антидепрессив- При не очень выраженных симптомах мании
ному действию, и к подавлению мании. Его связь с литий сам по себе достаточно эффективен. В более
действием лития на ИТФ-механизмы в настоящее тяжелых случаях почти всегда требуется добавле­
время неизвестна. ние нейролептиков. После достижения ремиссии
нейролептик отменяют, а литий продолжают давать
как средство поддерживающей терапии.
В депрессивной фазе маниакально-депрессивно­
го психоза необходимо назначение антидепрессан­
та (глава 29). По некоторым данным, трицикличес­
кие антидепрессанты могут усугублять манию и
приводить к более быстрой смене циклов заболева­
ния. Несмотря на это, они остаются препаратами
выбора, так как данный эффект наблюдается толь­
ко в единичных случаях. Трудно выбрать конкрет­
ный антидепрессант нового поколения, потому что
они тоже могут активировать манию. В таких слу­
чаях, когда лития недостаточно, чтобы остановить
спровоцированные эпизоды мании, эффективным
может оказаться карбамазепин.
Рис. 28-3. Действие лития на ИТФ- и ДАГ-снстему вто­ В отличие от нейролептиков или антидепрессан­
ричных посредников. На схеме показана синаптическаятов, которые действуют на центральную или веге­
мембрана нейрона. (ФИБФ — фосфатидилинозитол-4,5-тативную нервные системы, литий оказывает лишь
бифосфат; ФИ — фосфатидилинозитол; ФИМФ — фос- незначительный седативный эффект и не влияет на
фатидилинозитолмонофосфат; ФЛС — фосфолипаза С;
G — G-белок; Эффекты: активация протеинкиназы С, мо­ вегетативную нервную систему. Так как это неор­
билизация внутриклеточного кальция и т. д.) Литий, ин­ганический ион небольшого размера, то он распре­
гибируя рециркуляцию субстратов инозитола, вызываетделяется в жидких средах организма и не метабо­
истощение депо вторичных посредников (ФИБФ), тем лизируется. Его уровни легко измерить в плазме,
самым уменьшая их высвобождение. Литий может такжемоче или слюне. Таким образом, кинетику лития
участвовать и в других регуляторных механизмах легко изучить, а его концентрации в жидких средах
Глава 28. Антипсихотические средства и литий
в достаточной степени коррелируют с выраженно­
стью терапевтических эффектов.
Другая важная область применения лития — это
профилактика как мании, так и депрессии. Инте­
ресно, что так называемый функциональный пси­
хоз успешно лечится таким простым веществом как
карбонат лития.
Другие показания к применению
Острая эндогенная депрессия обычно не счита­
ется показанием к применению лития. Однако по­
вторные обострения, имеющие циклическое тече­
ние, поддаются лечению литием или имипрамином,
эффекты которых достоверно отличаются от пла­
цебо.
Шизоаффективные расстройства характеризу­
ются сочетанием шизофренических симптомов и
нарушением эмоциональных реакций по типу де­
прессии или возбуждения. В случае возбуждения
применяются нейролептики сами по себе или в ком­
бинации с литием, при депрессии — трицикличес­
кие антидепрессанты.
Признается связь алкоголизма с биполярными
расстройствами. При сочетании обоих заболеваний
литий может способствовать уменьшению алко­
гольной зависимости. Однако при отсутствии у ал­
коголика аффективных расстройств препарат не
обладает этим действием.
Монотерапия литием при шизофрении не дает
эффекта, но добавление его к нейролептикам мо­
жет помочь пациентам, которые исходно не реаги­
ровали на нейролептики. В такой же ситуации эф­
фективной может оказаться комбинация антипси­
хотических препаратов с карбамазепином.
Интересное показание для применения лития,
которое сейчас исследуется,— это коррекция агрес­
сивного и конфликтного поведения у тюремных
заключенных. Хотя этот эффект может оказаться
очень полезным, научного обоснования он пока не
получил.
Дозирование
До начала лечения литием следует сделать кли­
нический и биохимический анализы крови и анализ
мочи, а у пожилых людей и у пациентов с заболева­
ниями сердца в анамнезе — ЭКГ. Эти тесты послу­
жат оценкой исходного состояния больного для про­
гнозирования возможных побочных эффектов.
539
Для определения оптимальных доз карбоната
лития следует учитывать вес, возраст пациента и
функцию почек. Начальный объем распределения
будет равен объему жидких сред организма (около
0.5-0.6 л/кг у женщин и около 0.55-0.7 л/кг у муж­
чин). Так как литий почти полностью выводится
почками, дозу следует снижать при нарушении кли­
ренса креатинина, например у пожилых людей.
Суточная доза лития 0.5 мэкв/кг приведет к
созданию желаемой концентрации в пределах 0.6-
1.4 мэкв/л после недели лечения при нормальной
почечной функции. Каждые 30 мг препарата содер­
жат приблизительно 8 мэкв лития. Суточные дозы
могут варьировать у разных людей между
600 и 3600 мг. Большинству требуется 1500—
1800 мг/день. Чтобы избежать нарушений со сто­
роны ЖКТ, почти всегда необходимо дробить дозу
лития на несколько приемов. Лучше всего прини­
мать литий сразу после еды. Можно попробовать и
пролонгированные формы.
Мониторирование лечения
Клиницисты обычно полагаются на измерение
концентрации лития для оценки дозы, необходимой
при терапии эпизода мании или адекватном дли­
тельном лечении. Измерения, как правило, делают
через 10-12 часов после последнего приема препа­
рата, поэтому все данные, имеющиеся в литерату­
ре, относятся к этому периоду времени.
Через пять дней после начала лечения следует
определить концентрацию лития, так как в этот
момент она становится стабильной. Если для полу­
чения клинического эффекта требуется повышение
дозы препарата, то нужно сделать простые ариф­
метические расчеты (новая доза равна произведе­
нию предыдущей дозы на желательную концентра­
цию лития в крови, разделенному на имеющуюся
концентрацию лития). Уровень лития при приеме
новой дозы необходимо проверить еще через пять
дней. После достижения требуемого уровня лития
в крови измерения проводят реже, а также допол­
нительно во время сопутствующих заболеваний и
при назначении других препаратов.
Решение о приеме лития с профилактической
целью зависит от многих факторов: частоты и тя­
жести эпизодов, нарастания тяжести каждого пос­
ледующего эпизода, желания пациента получать
пожизненную терапию. Лечение литием следует
прекратить после завершения обострения, если оно
540 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

первое или если больной не очень ответственно предложения проводить оценку исходного состоя­
относится к лечению. Пациенты, страдающие не­ ния щитовидной железы и мониторирование ее
сколькими обострениями за год, являются канди­ функции, эта процедура экономически не оправда­
датами для поддерживающего лечения. Некоторым лась.
пациентам достаточно уровня 0.6 мэкв/л, но наи- В. Действие на почки. Полидипсия и полиурия
лучщие результаты были получены при более вы­ часто возникают даже при приеме терапевтических
соком уровне — 0.9 мэкв/л. концентраций, но они обратимы. Основной физио­
логический механизм этого эффекта — нарушение
Лекарственные взаимодействия способности собирательных трубочек задерживать
воду под действием антидиуретического гормона,
Почечный клиренс лития снижается на 25 % что приводит к повышенному выведению воды
диуретиками (например, тиазидами), поэтому при (нефрогенному несахарному диабету). Вызванный
совместном применении этих препаратов дозу ли­ литием несахарный диабет резистентен к вазопрес-
тия следует уменьшить в той же степени. Сходное сину, но проходит при назначении амилорида. Име­
снижение клиренса лития было отмечено при прие­ ется обширная литература о других нефротоксичес-
ме некоторых нестероидных противовоспалитель­ ких эффектах при длительной терапии литием, в
ных средств, которые блокируют синтез проста­ том числе о хроническом интерстициальном неф­
гландинов, Такого взаимодействия не наблюдали рите и гломерулопатии минимальных изменений с
при сочетании лития с аспирином или ацетамино- нефротическим синдромом. Встречались случаи
феном. Все нейролептики могут вызывать более снижения гломерулярной фильтрации, но значи­
тяжелый экстрапирамидный синдром при комби­ тельной азотемии или почечной недостаточности не
нированной терапии с литием. возникало. Пациентам, принимающим литий, сле­
дует избегать дегидратации и связанного с нею по­
Побочные эффекты и осложнения вышения концентрации лития в моче, а также пе­
риодически проверять концентрационную способ­
На разных этапах терапии могут возникнуть раз­ ность почек.
личные побочные эффекты лития. Некоторые дос­ Г. Отеки. При приеме лития часто возникают
таточно безопасны, но тем не менее их появление отеки, которые могут быть связаны со способнос­
может быть сигналом приближающихся серьезных тью лития усиливать задержку натрия. У некото­
токсических реакций. рых пациентов можно наблюдать при этом прибав­
А. Неврологические и психические побочные ку в весе, хотя здесь не исключаются и другие ме­
эффекты. Чаще других осложнений терапии лити­ ханизмы.
ем (даже при приеме терапевтических доз) возни­ Д. Побочные эффекты на сердце. Брадикардия-
кает тремор. Пропранолол, который хорошо помо­ тахикардия (синдром слабости синусового узла)
гает при эссенциальном треморе, подавляет и тре­ является противопоказанием для назначения ли­
мор, вызванный литием. При приеме лития возни­ тия, так как этот ион еще больше тормозит синусо­
кают и другие неврологические нарушения: хорео- вый узел. На ЭКГ часто возникает уплощение зуб­
атетоз, двигательная гиперактивность, атаксия, диз­ ца Т, но диагностическое значение этого признака
артрия и афазия. Психические нарушения — это не до конца ясно.
нарушения мышления, синдром отмены или гипер- Е. Применение при беременности. Почечный
кинезы. Появление любых новых неврологических клиренс лития повышается во время беременности
илц психических симптомов — это сигнал ко вре­ и снижается сразу после родов. Даже если уровень
менному прекращению терапии литием и контро­ лития во время беременности находился в нормаль­
лю уровня препарата в сыворотке крови. ных пределах, после родов могут появиться призна­
I». Действие на функцию щитовидной железы. ки токсичности. В таких случаях требуется особая
У большинства пациентов литий снижает функцию осторожность при мониторировании концентрации
щитовидной железы, но этот эффект не прогресси­ лития. Литий попадает к новорожденным через
рует и обратим. У небольшого числа больных воз­ грудное молоко, где его концентрация составляет
никает истинная гипертрофия щитовидной желе­ '/г-Vz от сывороточной. Токсичность лития у ново­
зы, у еще меньшего — гипотиреоидизм. Хотя были рожденных проявляется летаргией, цианозом, сни­
Глава 28. Антипсихотические средства и литий
жением сосательного рефлекса и рефлекса Моро,
возможна также гепатомегалия.
По вопросу дисморфогенеза нет единого мнения.
Опубликован отчет, свидетельствующий о значи­
тельном повышении частоты аномалий развития
сердца, особенно аномалии Эбштейна, у детей, ма­
тери которых принимали литий во время беремен­
ности.
Ж. Другие побочные эффекты. На ранних эта­
пах лечения литием были замечены преходящие
угреподобные кожные высыпания. Иногда они про­
ходят при временном прекращении приема и боль­
ше не возникают при возобновлении лечения. Фол­
ликулит — менее неприятное, но более частое ос­
ложнение. Всегда сопровождающий прием лития
лейкоцитоз является скорее всего отражением сти­
муляции лейкопоэза, а не мобилизации имеющего­
ся пула лейкоцитов. Этот “побочный эффект” сей­
час используют при лейкопении как терапевтичес­
кий. У мужчин, принимающих литий, может воз­
никнуть нарушение половой функции.
Передозировки
Ятрогенные передозировки встречаются чаще,
чем умышленные или связанные с непреднамерен­
ным случайным приемом лития. Они обычно свя­
заны с кумуляцией лития вследствие изменения
состояния пациента, например снижения уровня
натрия в крови, применения мочегонных, колеба­
ний почечной функции или при беременности. Так
как происходит уравновешивание концентраций
лития в тканях и в крови, концентрации лития в
крови по своей высоте могут не соответствовать
токсичности; любой уровень выше 2 мэкв/л должен
считаться потенциально опасным. Литий — это ион
небольшого размера, поэтому его легко удалить
диализом. Эффективны как перитонеальный, так и
гемодиализ, хотя предпочтение отдается последне­
му. Диализ следует продолжать, пока концентра­
ция в плазме не упадет ниже терапевтической.
Карбамазепин
Карбамазепин появился как альтернатива ли­
тию в случаях, когда последний противопоказан
больному. Карбамазепин применяется как при ост­
рой мании, так и с профилактической целью. По­
бочные эффекты карбамазепина иногда даже менее
выражены, чем побочные эффекты лития. Карба­
541
мазепин применяют отдельно или, в рефрактерных
случаях, в комбинации с литием. Механизм дей­
ствия карбамазепина не вполне ясен, но препарат
может снижать сенсибилизацию мозга к повторя­
ющимся колебаниям настроения. Такой механизм
действия может быть подобен противосудорожно-
му действию карбамазепина.
Применение карбамазепина для стабилиза­
ции настроения идентично его использованию в
качестве противосудорожного препарата (глава 23).
Начинают прием обычно с 200 мг два раза в день,
повышая дозу по необходимости. Поддерживающая
доза эквивалентна поддерживающей дозе при эпи­
лепсии (800-1200 мг/сутки). Концентрация в плаз­
ме 3-14 мг/л считается оптимальной, хотя терапев­
тический диапазон пока не определен. Известным
побочным эффектом карбамазепина являются ге­
матологические нарушения, но они не доставляют
особых проблем при его приеме в качестве стаби­
лизатора настроения. Передозировки карбамазепи­
на требуют неотложной помощи по принципам те­
рапии при отравлении трициклическими антидеп­
рессантами.
Вальпроевая кислота
и клоназепам
Действие этих средств при маниакально-де­
прессивном психозе не так хорошо изучено, как
применение лития и карбамазепина. Предваритель­
ные исследования показали, что вальпроат натрия
помогает предотвратить обострения. Как и карба­
мазепин, его применяют аналогично использова­
нию при эпилепсии, начиная со 100 мг три или че­
тыре раза в день, постепенно повышая дозу до уров­
ня противоэпилептической. Клоназепам считается
неэффективным при монотерапии, но иногда уси­
ливает эффект лития при комбинированном прие­
ме. Он используется в традиционной противосудо-
рожной дозе 0.5-20 мг/день.
Препараты
Антипсихотические средства
(нейролептики)
Ацетофеназин (Тиндал)
Перорально: таблетки по 20 мг
Хлорпромазин (генерик, Торазин, др.)
Перорально: таблетки по 10, 25, 50,
542 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
100, 200 мг; сироп 10 мг/5 мл;
концентрат 30,100 мг/мл
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 30, 75,150, 200, 300 мг
Ректально: свечи по 25,100 мг
Парентерально: 25 мг/мл для в/м инъекций
Хлорпротиксен (Тарактан)
Перорально: таблетки по 10, 25, 50,100 мг;
концентрат 100 мг/5 мл
Парентерально: 12.5 мг/мл для в/м инъекций
Клозапии (Клозарил)
Перорально: таблетки по 25,100 мг
Флуфеназин (генерик, Пермитил, Проликсин)
Перорально: таблетки по I, 2.5,5,10 мг;
эликсир 2.5 мг/5 мл; концентрат 5 мг/мл
Парентерально: 2.5 мг/мл для в/м инъекций
Флуфеназина эфиры (деканоат — генерик,
Проликсина энантат, Проликсина деканоат)
Парентерально: 25 мг/мл
Галоперидол (генерик, Галдол)
Перорально: таблетки по 0.5, I, 2, 5,10, 20 мг;
концентрат 2 мг/мл
Парентерально: 5 мг/мл для в/м инъекций
Галоперидола эфир (Галдола деканоат)
Парентерально: 50,100 мг/мл
для в/м инъекций
Локсапин (Локситан)
Перорально: капсулы по 5,10, 25, 50 мг;
концентрат 25 мг/мл
Парентерально: 50 мг/мл для в/м инъекций
Мезоридазин (Серентил)
Перорально: таблетки по 10, 25, 50, 100 мг;
концентрат 25 мг/мл
Парентерально: 25 мг/мл для в/м инъекций
Молиндон (Мобан)
Перорально: таблетки по 5, 10, 25, 50,100 мг;
концентрат 20 мг/мл
Перфеназин (генерик, Трилафон)
Перорально: таблетки по 2,4, 8,16 мг;
концентрат 16 мг/5 мл
Парентерально: 5 мг/мл для в/м
или в/в инъекций
Прохлорперазин (генерик, Компазин)
Перорально: таблетки по 5, 10, 25 мг;
сироп 5 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: капсулы по 10,15, 30 мг
Ректально: свечи по 2.5, 5, 25 мг
Парентерально: 5 мг/мл для в/м инъекций
Пимозид (Opan)
Перорально: таблетки по 2 мг
Промазин (генерик, Спарин)
Перорально: таблетки по 25, 50,100 мг
Парентерально: 25, 50 мг/мл
для в/м инъекций
Рисперидон (Риспердал)
Перорально: таблетки по I, 2, 3,4 мг
Тиоридазин (генерик, Мелларил, др.)
Перорально: таблетки по 10, 15, 25, 50,100,
150, 200 мг; концентрат 30, 100 мг/мл;
суспензия 25,100 мг/5 мл
Тиотиксен (генерик, Наван)
Перорально: капсулы по I, 2, 5,10, 20 мг;
концентрат 5 мг/мл
Парентерально: 2 мг/мл для в/м инъекций;
порошок растворить до 5 мг/мл для инъекций
Трифлуопераэин (генерик, Стелазин, Супразин)
Перорально: таблетки по I, 2, 5, 10 мг;
концентрат 10 мг/мл
Парентерально: 2 мг/мл для в/м инъекций
Трифлупромазин (Весприн)
Парентерально: 10, 20 мг/мл
для в/м инъекций
Стабилизаторы настроения
Карбамазепин (генерик, Тегретол)
Перорально: таблетки по 200 мг, таблетки
для жевания по 100 мг;
суспензия 100 мг/5 мл
Клоназепам (Клонопин)
Перорально: таблетки по 0.5,1, 2 мг
Карбонат лития (генерик, Эскалит)
(.Примечание:
300 мг карбоната лития = 8.12 мэкв Li+.)
Перорально: капсулы по 150, 300, 600 мг;
таблетки по 300 мг; сироп 8 мэкв/5 мл
Перорально для пролонгированного
действия: таблетки по 300, 450 мг
Вальпроевая кислота (генерик, Депакен)
Перорально: капсулы по 250 мг;
сироп 250 мг/5 мл
Антидеп рессанты
Лео Е. Холлистер
Депрессия — одно из наиболее частых психичес­
ких заболеваний. В каждый момент времени около
5-6 % людей находится в состоянии депрессии, а у
10 % депрессия возникает в какой-либо период их
жизни. Симптомы депрессии могут быть мало за­
метны, и их пропускают как пациенты, так и врачи.
Больные с неясными жалобами, которые трудно
объяснить соматическими нарушениями, а также
люди, которых в жизни называют “невротиками”,
могут на самом деле быть в состоянии депрессии.
Депрессия — это гетерогенное заболевание, име­
ющее различные проявления. Американская ассо­
циация психиатров пересмотрела третье издание
(1987) Диагностического и статистического руко­
водства по психическим заболеваниям (DSM-III-R).
В соответствии с ним дифференцируют несколько
диагнозов аффективных расстройств. Чисто депрес­
сивными синдромами являются большая депрессия
и дистимия (малая депрессия), а биполярные рас­
стройства и циклотимия состоят из депрессии в со­
четании с манией. С учетом этого упрощенная клас­
сификация выглядит следующим образом: I) “ре­
активная”, или вторичная депрессия (наиболее ча­
стая, свыше 60 %), которая возникает в ответ на ре­
альные факторы, например горе, болезнь и т. д.;
2) “эндогенная” депрессия — генетически предоп­
ределенное биохимическое нарушение, которое
проявляется неспособностью справляться с обыч­
ным стрессом (около 25 %); 3) депрессия, связан­
ная с биполярными аффективными расстройства­
ми (маниакально-депрессивным психозом), состав­
ляющая около 10-15 %. Препараты, обсуждаемые
в этой главе, применяются в основном для лечения
депрессии второго типа. Табл. 29-1 показывает ме­
тоды дифференцировки трех типов депрессии.
Больных с психической депрессией до появле­
ния антидепрессантов лечили только электросудо­
рожной терапией. Антидепрессанты не являются
стимуляторами ЦНС и противопоказаны при орга­
29
ническом или вызванным лекарственными препа­
ратами угнетений ЦНС. Исследования механизмов
действия антидепрессантов в основном касаются их
влияния на различные аминные нейромедиаторы.
Патогенез большой депрессии:
аминная гипотеза
Вскоре после появления резерпина в начале
1950-х гг. стало ясно, что этот препарат способен
вызывать депрессию у пациентов, которые лечились
от гипертензии и шизофрении, а также у здоровых
людей. В течение нескольких последующих лет
фармакологические исследования показали, что
основной способ действия резерпина — это нару­
шение хранения аминных нейромедиаторов типа се­
ротонина и норадреналина в пресинаптических пу­
зырьках нервных окончаний. Резерпин вызывал
депрессию и истощал депо аминных нейромедиа­
торов; поэтому был сделан вывод, что депрессия
связана со снижением функции аминных нейроме­
диаторов. Такое простое заключение привело к по­
явлению так называемой аминной гипотезы депрес­
сии. Главное противоречие этой гипотезы состоит
в том, что, несмотря на выраженность фармаколо­
гических эффектов трициклических антидепрес­
сантов и ингибиторов МАО, их клинический эф­
фект появляется не раньше, чем через несколько
недель или даже месяцев. Были сделаны попытки
объяснить это наблюдение развитием медленной
компенсации в ответ на начальную блокаду обрат­
ного захвата медиатора или ингибирование МАО.
Несмотря на несовершенство аминной гипоте­
зы, она позволила создать экспериментальную мо­
дель для поиска новых антидепрессантов. В резуль­
тате все существующие сейчас антидепрессанты,
кроме бупропиона, оказывают основное влияние на
хранение, метаболизм или обратный захват серото­
нина или норадреналина.
Глава 29. Антидепрессанты 545

ТАБЛИЦА 29-1. Типы депрессии

Тип Диагностические признаки Комментарии
Реактивная В связи с реальными событиями жизни: Более 60 % всех депрессий. Депрессивный
депрессия утраты; болезнь (инфаркт миокарда, синдром: депрессия, тревожность, сома­
рак); лекарственные препараты (антиги­ тические жалобы, напряжение, чувство
пертензивные средства, алкоголь, гор­ вины. Может изменяться спонтанно или в
моны); другие психические нарушения ответ на попытки лечения
(старческие изменения)
Большая депрессия Провоцирующие реальные события, не- Около 25 % всех депрессий. Депрессивный
(зндогенная) адекватены степени депрессии. Авто­ синдром + субъективные признаки: нару­
номная депрессия (не связанная с ре­ шение сна, двигательной активности, ли­
альными событиями). Любой возраст (с бидо, аппетита. Обычно поддается дей­
детства до старости). Биологически пре­ ствию антидепрессантов или электросу­
допределенная (семейный анамнез) дорожной терапии. Характерны повтор­
ные обострения
Биполярное аффек- Есть эпизоды мании. Протекает цикличес- Около 10-15 % всех депрессий. Может
тивное расстрой- ки. Редко изолированная мания. Иногда быть диагностирована как эндогенная,
ство (маниакально- изолированная депрессия. Обычно ма- если гипоманические эпизоды прошли
депрессивный пси- ния + депрессия незамеченными. Карбонат лития стаби­
хоз) лизирует настроение. Мания может по­
требовать лечения нейролептиками; деп­
рессию лечат антидепрессантами

тов (антидепрессанты второго поколения). Пять из

I. Базисная фармакология
антидепрессантов
Химические свойства
Антидепрессантной активностью обладают ве­
щества разной структуры. Их количество постоян­
но растет, но ни одна из групп не имеет неоспори­
мых преимуществ.
А. Трициклические антидепрессанты (ТЦА,
рис. 29-1). Трициклические антидепрессанты, на­
зываемые так из-за характерного трехкольцевого
ядра, применяются уже три десятилетия. Они по­
хожи на фенотиазины химически и в меньшей сте­
пени — фармакологически. Как и фенотиазины,
ТЦА сначала применялись как антигистаминные
средства, а потом — как антипсихотические'препа-
раты. Открытие их антидепрессантивного действия
произошло в результате случайного наблюдения.
Прототипами этой группы являются имипрамин и
амитриптилин.
Б. Гетероциклические соединения, препараты
второго поколения. С 1980 г. в практику было вве­
дено несколько гетероциклических антидепрессан­
18. Заказ 3245
них применяются в США. На рис. 29-2 представле­
ны четыре препарата. Амоксапин и мапротилин на­
поминают по структуре трициклические антидеп­
рессанты, атразодон и бупропион не похожи на них.
Эти гетероциклические препараты значительно не
отличаются по эффективности от более старых ан­
тидепрессантов. Венлафаксин — это более новый и
оригинальный по химической структуре препарат
второго поколения.
В. Селективные блокаторы обратного захвата
серотонина (СБОЗС). Один из недостатков мно­
гих антидепрессантов — это множественность фар­
макологического действия — свойство, унаследо­
ванное ими от препаратов фенотиазинового ряда.
Насколько известно, м-холинолитические, антиги­
стаминные и а-адренолитические влияния ТЦА
связаны только с их побочными эффектами. С тех
пор как стало известно, что антидепрессант с ми­
нимальной вегетативной токсичностью — флуоксе-
тин — является высокоселективным блокатором об­
ратного захвата серотонина, все усилия были при­
ложены к поиску средств сходного действия. В на­
стоящее время имеется три селективных блокато-
ра обратного захвата серотонина, еще несколько
546 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

R^-CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2
R2:- H

Тримипрамин

проходят
Рис. клинические
29-1. Структура испытания. Все
трициклических они совсем (ТЦА)
антидепрессантов действие, у некоторых людей она может дополнить
не похожи по структуре на трициклические препа­ эффект других препаратов.
раты (рис. 29-3).
Г. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Фармакокинетика
Ингибиторы МАО можно разделить на гидрази-
ды, имеющие последовательность C-N-N, например А. Трициклические антидепрессанты. Боль­
фенелзин и изокарбоксазид, и негидразиды, у ко­ шинство ТЦА неполностью всасываются и подвер­
торых нет такой группы, например транилципро- гаются активному пресистемному метаболизму. В
мин (рис. 29-4). Транилципромин очень напомина­ результате значительного связывания с белками и
ет декстроамфетамин, который и сам является сла­ сравнительно высокой растворимости в жирах
бым ингибитором МАО. Транилципромин сохраня­ объем их распределения очень большой. ТЦА ме­
ет некоторые из симпатомиметических эффектов, таболизируются по двум основным путям: транс­
свойственных амфетаминам. Гидразиды необрати­ формацией трициклического ядра и изменением
мо связываются с МАО, транилципромин тоже име­ алифатической боковой цепи. Первый путь вклю­
ет пролонгированное действие, хотя оно и обрати­ чает процессы гидроксилирования и конъюгации до
мо. Эти более старые препараты неселективно бло­ глюкуронидов; второй — в основном деметилиро­
кируют и МАО-А, и МАО-В. Моклобемид — новый вание. Монодеметилирование третичных аминов
селективный МАО-А-ингибитор короткого дей­ приводит к образованию активных метаболитов, на­
ствия. Множество похожих обратимых ингибито­ пример дезипрамина и нортриптилина (которые су­
ров MAO-A находится в стадии изучения. ществуют и как отдельные лекарственные средства;
Д. Симпатомиметические стимуляторы. Иног­ рис. 29-1). Пропорция монодеметилированных ме­
да используются в качестве антидепрессантов дек­ таболитов может отличаться у разных пациентов.
строамфетамин, другие амфетамины и аналоги ам­ Отношение амитриптилина к его метаболиту нор-
фетамина, например, метилфенидат. Хотя блокада триптилину смещено в сторону исходного препа­
МАО, вызванная амфетаминами, слишком слаба, рата. Наоборот, метаболит имипрамина дезипрамин
чтобы оказать значительное антидепрессантное превышает по количеству исходный препарат. Фар-
Глава 29. Антидепрессанты 547

Рис. 29-2. Некоторые гетероциклические антидепрессанты второго поколения

макокинетические параметры разных антидепрес­
сантов представлены в табл. 29-2.
Б. Гетероциклические соединения. Их фарма­
кокинетика сходна с фармакокинетикой трицикли-
ческих препаратов. Как следует из табл. 29-2, от­
нюдь не все известно про эти средства. Тем не ме­
нее обнаружено, что у них неодинаковая биодоступ­
ность, высокая степень связывания с белками, они
имеют значительные объемы распределения и, воз­
можно, активные метаболиты. Тразодон и венла-
факсин обладают самым коротким периодом полу-
выведения, что требует введения нескольких доз в
течение дня.
В. Селективные блокаторы обратного захвата
серотонина. Фармакокинетические параметры
этих препаратов обобщены в табл. 29-2. Флуоксе-
тин хорошо всасывается, пиковые концентрации в
плазме достигаются в течение 4-8 часов. Его деме-
тилированный активный метаболит, норфлуоксе-
тин, имеет период полувыведения 7-9 дней в ста-

Рис. 29-3. Селективные блокаторы обратного захвата серотонина (СБОЗС)

548 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

ционарный период; период полувыведения исход­

ного средства несколько короче. Флуоксетин подав­
ляет некоторые ферменты, метаболизирующие ле­
карственные препараты, что приводит к лекарствен­
ным взаимодействиям с другими антидепрессанта­
ми, а также с другими лекарствами. Сертралин и
пароксетин по фармакокинетическим параметрам
похожи на ТЦА.
Г. Ингибиторы МАО. Ингибиторы МАО хоро­
шо всасываются из ЖКТ. Гидразидные препараты
(фенелзин и изокарбоксазид) ацетилируются в пе­
чени и различаются по скорости выведения в зави­
симости от фенотипа ацетилирования у пациента
(глава 4). Однако ингибирование МАО продолжа­
ется даже тогда, когда следов этих препаратов (ста­
рого поколения) уже не остается в плазме. Поэто­
му фармакокинетические параметры не играют
роли в определении дозы. Рекомендуется опреде­
лять активность МАО для оценки эффекта, хотя
этот метод в клинике не применяется. На практике
Рис. 29-4. Некоторые ингибиторы моноаминоксидазы. считается, что эффект будет сохраняться от 7 дней
Фенелзин — это гидразид фенилэтиламина (рис. 9-3), (транилципромин) до 2-3 недель (фенелзин, изо­
транилципромин имеет циклопропиловую аминную бо­
карбоксазид) после прекращения приема лекарства.
ковую цепь и напоминает декстроамфетамины (рис. 9-4).
Эти средства неселективны и блокируют фермент на Моклобемид быстро всасывается и выводится, бо­
очень длительное время. Моклобемид — новый обрати­ лее 90 % препарата появляется в моче в виде мета­
мый ингибитор MAO-A короткого действия, который болитов уже в течение 12 часов.
структурно похож на симпатомиметики

ТАБЛИЦА 29-2. Фармакокинетические параметры различных антидепрессантов

Средство Био­ Связыва­ Период Активные метаболиты Объем Терапевти­
доступ­ ние полувы­ распреде­ ческие
ность (%) с белквми ведения ления (л/кг) концентра­
плазмы (%) (час) ции в плазме
(нг/мл)
Амитриптилин 31-61 82-96 31-46 Нортриптилин 5-10 80-200
Амоксапин ? ? 8 7-,8-гидрокси ? ?
Бупропион 60-80 85 11-14 ? 20-30 25-100
Кломипрамин ? ? 22-84 Деметил 7-20 240-700
Дезипрамин 60-70 73-90 14-62 ? 22-59 145'
Доксепин 13-45 ? 8-24 Деметил 9-33 30-150
Флюоксетин 70 94 24-96 Норфлуоксетин 12-97 ?
Имипрамин 29-77 76-95 9-24 Дезипрвмин 15-30 > 180
Мапротилин 66-75 88 21-52 Деметил 15-28 200-300
Нортриптилин 32-79 93-95 18-93 10-гидрокси 21-57 50-150
Пароксетин 50 95 24 нет 28-31 ?
Протриптилин 77-93 90-95 54-198 ? 19-57 70-170
Сертралин ? 98 22-35 Деметил 20 ?
Тразодон ? ? 4-9 т-хлорфенилпиперазин ? ?
' Могут быть эффективны более низкие уровни, но точных данных по этому поводу нет.
Глава 29. Антидепрессанты 549

Фармакодинамика
А. Действие антидепрессантов на аминные ней­
ромедиаторы. Аминная гипотеза была поддержа­
на исследованиями механизма действия разных
групп антидепрессантов (рис. 29-5). ТЦА блокиру­
ют обратный захват аминов (норадреналина или
серотонина), то есть “выключают” процесс, который
прекращает функцию этих медиаторов в синапсе
(табл. 29-2, глава 6). Такое действие удлиняет кон­
такт нейромедиатора с рецептором. Ингибиторы
МАО блокируют главный путь разрушения медиа­
торов, что позволяет большему количеству аминов
находиться в пресинаптических депо и высвобож­
даться. Амфетаминоподобные симпатомиметики
тоже блокируют аминную помпу, но считается, что
Рис. 29-5. Схема, показывающая некоторые возможные
они действуют в основном за счет повышения выс­ точкй приложения действия антидепрессантов. При дли­
вобождения катехоламиновых медиаторов. Таким тельном приеме этих лекарств уменьшается обратный
образом, эти три класса средств могут восстановить захват норадреналина или серотонина (или обоих одно­
дефект аминной нейропередачи, хотя и разными временно), снижается количество Р-рецепторов и инги­
механизмами. Некоторые новые препараты второ­ бируется образование цАМФ. Ингибиторы МАО дей­
го поколения действуют таким же образом, у дру­ ствуют на МАО в нервных окончаниях и вызывают те же
эффекты в отношении p-рецепторов и синтеза цАМФ
гих эти эффекты минимальны. Способность тразо-
дона и селективных блокаторов захвата серотони­ цАМФ и P-адренорецепторов показано для селек­
на не влиять на захват нервными окончаниями но­ тивных блокаторов захвата норадреналина, для
радреналина отличает их от способности большин­ препаратов смешанного действия (на норадреналин
ства ТЦА блокировать захват норадреналина в до­ и серотонин), для ингибиторов МАО и для элект­
зах, которые мало влияют на захват серотонина. Так росудорожной терапии. В меньшей степени это
как обе эти группы препаратов являются антидеп­ справедливо для селективных блокаторов захвата
рессантами, предложен двойной механизм, который серотонина, а -антагонистов и Р-агонистов. Сниже­
2
включает обе медиаторные системы. Считается, что ние активности серотониновых рецепторов проде­
норадреналиновая система — это основное общее монстрировано в основном для препаратов, кото­
конечное звено механизма антидепрессивного дей­ рые блокируют захват серотонина.
ствия и что подавление захвата серотонина связа­ Оказалось достаточно трудным обнаружить из­
но с норадренергической системой и вызывает сход­ менения серотониновых или p-адренорецепторов у
ный результат. больных с депрессией. Tаким образом, связь вызван­
Б. Рецепторные и пострецепторные эффекты. ных лекарственными средствами изменений рецеп­
Последнее время особое внимание стали уделять торов и эффективности в лечении депрессии неяс­
влиянию повышения количества нейромедиатора в на. В поисках объяснения действия антидепрессан­
синапсе на постсинаптические рецепторы. В иссле­ тов внимание постепенно сместилось с изменений
дованиях постсинаптической активности показано, медиаторов на изменения рецепторной функции.
что концентрация цАМФ чаще понижается, а не В. Эффекты специфических антидепрессантов.
повышается. Кроме того, наблюдается понижение I. Трициклические средства. Препараты перво­
количества некоторых P-адренорецепторов, что го поколения антидепрессантов обладают разной
происходит параллельно клиническому улучше­ селективностью в отношении блокады обратного
нию. Таким образом, начальное повышение коли­ захвата норадреналина или серотонина (табл. 29-3).
чества медиатора с течением времени вызывает ком­ Характерные электрофизиологические эффекты —
пенсаторное понижение рецепторной активности, это снижение импульсации норадренергических
то есть б/оши-регуляцию рецепторов. Снижение ко­ нейронов. В дальнейшем (к моменту появления
личества стимулированного норадреналином клинического эффекта) импульсация переходит на
550 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
нормальный уровень или выше нормального. Эти
средства обладают также множеством побочных
эффектов, связанных с их действием на вегететив-
ную нервную систему.
2. Гетероциклические средства. Амоксапин —
метаболит нейролептика локсапина, сохраняющий
некоторые из его свойств. Сочетание антидепрес-
сивных и антипсихотических эффектов делает этот
препарат очень удобным для терапии депрессии у
психотических больных. Однако это антипсихоти­
ческое действие может вызвать акатизию, паркин­
сонизм, синдром аменореи-галактореи и, возмож­
но, отдаленную дискинезию.
Мапротилин (“тетрациклический” препарат)
больше всего похож на дезипрамин, в том числе и
структурно. Возможно, что он так же, как и более
новые антидепрессанты, имеет менее выраженные
седативный и м-холинолитический эффекты, чем
трициклические средства.
Опыт клинического применения тразодона по­
казал, что эффективность этого препарата непред­
сказуема: у некоторых больных развивается макси­
мальный эффект, а у других — почти никакого.
Бупропион по структуре похож на амфетамин и
стимулятор ЦНС катинон, который применяют на
Среднем Востоке в виде ката. В высоких дозах буп­
ропион подавляет обратный захват дофамина в цен­
тральных нейронах у животных. Его действие мо­
жет быть основано преимущественно на дофами­
нергических эффектах.
3. Селективные блокаторы обратного захвата
серотонина. Флуоксетин стал первым применяе­
мым в клинике СБОЗС. Пароксетин и сертралин
отличаются в основном более коротким периодом
полувыведения. Их эффективность не превышает
эффективности препаратов первого поколения, но
зато пароксетин и сертралин значительно менее
токсичны. Поэтому применение этих средств нашло
хороший отклик у пациентов, несмотря на новые
побочные эффекты, например головную боль, тош­
ноту и двигательное беспокойство.
Может произойти опасное фармакодинамичес-
кое взаимодействие, когда флуоксетин или один из
новых селективных блокаторов обратного захвата
серотонина применяется вместе с ингибитором мо­
ноаминоксидазы. Повышение содержания моно­
амина и подавление его обратного захвата приво­
дят к значительному повышению количества серо­
тонина в синапсе г- “серотониновому синдрому”.
Он включает в себя гипертермию, мышечную ри­
гидность, миоклонус и быстрые изменения в состо­
янии психики и физиологических функций.
4. Ингибиторы МАО. MAO-A — аминооксида-
за, которая в первую очередь метаболизирует но­
радреналин, серотонин и тирамин. MAO-B более
селективна по отношению к дофамину. Если с деп­
рессией связаны только норадренергические и се-
ротонинергические синапсы, но не дофаминерги­
ческие, то селективная блокада MAO-A должна
быть эффективным способом лечения. Необрати­
мая блокада МАО ингибиторами первого поколе­
ния вызывает кумуляцию тирамина и нарушение
пресистемного метаболизма тирамина, содержаще­
гося в пищевых продуктах. В результате этого воз­
растает риск гипертензивных реакций на тирамин
пищи. По существующим наданный момент сведе­
ниям, обратимый ингибитор МАО короткого дей­
ствия моклобемид не дает такого эффекта. Селек­
тивный ингибитор MAO-B селегилин теряет свою
селективность при приеме в антидепрессивных до­
зах. Так как он действует на фермент, который ме­
таболизирует дофамин, то он более полезен в тера­
пии болезни Паркинсона (глава 27).
II. Клиническая фармакология
антидепрессантов
Показания к применению
Основное показание к применению антидепрес­
сантов — лечение депрессии, но клинический опыт
дает обоснование их использования и по некоторым
другим показаниям.
А. Депрессия. Это показание специально фор­
мулируют расширенно, хотя данные клинических
испытаний показали, что антидепрессанты избира­
тельно помогают только при приступах большой
депрессии. Большая депрессия диагностируется не
столько по степени тяжести, сколько по своим ка­
чественным особенностям. Раньше ее называли
“эндогенной”, “витальной” или “вегетативной” — по
характерным нарушениям ритмов сна, голода, на­
сыщения, полового влечения и двигательной актив­
ности. Большая депрессия иногда плохо распозна­
ется, поэтому ее нередко не диагностируют и боль­
ных не лечат.
Б. Панические состояния. В 1962 г. впервые
было обнаружено свойство имипрамина оказывать
положительный эффект при острых эпизодах тре­
Глава 29. Антидепрессанты
вожности, которые позже стали называться пани­
ческими приступами. Недавние исследования по­
казали, что он столь же эффективен, как ингибито­
ры МАО и бензодиазепины. Однако предпочтение
отдается последней группе лекарств, так как боль­
ные их лучше переносят, а эффекты развиваются
раньше.
В. Обсессивно-компульсивные нарушения.
Для лечения этих состояний применяются блока­
торы обратного захвата серотонина. Последние ис­
следования концентрируются на флуоксетине и
других селективных средствах.
Г. Энурез. Энурез — одно из показаний для при­
менения ТЦА. Существует много доказательств их
эффективности при этом состоянии, однако фарма­
котерапия не является в данном случае методом
выбора. Эффект лекарственной терапии длится
только в течение периода приема.
Д. Хронические болевые синдромы. Специали­
сты в области лечения боли считают, что ТЦА иг­
рают большую роль в терапии болевых синдромов,
причина которых неизвестна. Пока не ясно, явля­
ются ли эти состояния болевыми эквивалентами
депрессии или депрессия возникает вторично
вследствие наличия боли. He исключается, что ТЦА
оказывают прямое действие на пути проведения
болевой чувствительности. Иногда в сочетании с
ними применяют фенотиазины.
Е. Другие показания. К менее обоснованным
показаниям к применению антидепрессантов сле­
дует отнести нарушения аппетита (булимия и нерв­
ная анорексия), катаплексию при нарколепсии,
школьную фобию и гиперкинетический синдром с
нарушениями внимания.
Выбор препарата
Сравнения разных антидепрессантов неизмен­
но приводят к заключению, что все они приблизи­
тельно одинаково эффективны. Хотя в целом это
справедливо, конкретные больные по неизвестной
причине лучше реагируют на определенный препа­
рат. Таким образом, выбор средства осуществляет­
ся эмпирически. Самый главный ориентир, если
больной ранее принимал препараты этой группы —
анамнез. Иногда по анамнестическим данным ис­
ключают ТЦА, например, если больной раньше хо­
рошо реагировал на ингибиторы МАО.
Антидепрессанты дают более выраженный эф­
фект у пациентов со значительным вегетативным
551
компонентом: нарушением сна, аппетита, либидо,
потерей веса тела и психомоторными нарушениями.
Трициклические и гетероциклические средства
в основном отличаются по степени седативного
эффекта (амитриптилин, доксепин и тразодон вы­
зывают самый выраженный седативный эффект, а
протриптилин — самый незначительный) и м-хо-
линолитического эффекта (самый большой — у
амитриптилина и доксепина, самый слабый — у тра-
зодона) (табл. 29-3). Хотя существует мнение, что
для ажитированных и тревожных больных предпоч­
тительны препараты с более сильным седативным
эффектом, а средства с меньшим седативным дей­
ствием следует назначать пациентам с психомотор­
ной депрессией, эта гипотеза не имеет фактическо­
го подтверждения.
He доказано преимущество ни одного гетеро­
циклического средства по эффективности ни перед
одним трициклическим. Исходно основными поло­
жительными характеристиками гетероцикличес­
ких средств называли: 1) более быстрое начало дей­
ствия; 2) минимизацию побочных седативных и
вегетативных эффектов; 3) меньшую токсичность
при передозировках. Оказалось трудным найти до­
казательства более быстрого начала действия гете­
роциклических средств. Амоксапин и мапротилин
дают такое же количество вегетативных побочных
эффектов и такое же седативное действие, как и
ТЦА; некоторые другие препараты типа тразодо-
на, бупропиона и флуоксетина имеют меньше та­
ких эффектов. Амоксапин и мапротилин пример­
но так же опасны при передозировках, как и ТЦА;
другие новые препараты несколько менее ток­
сичны.
He существует особых показаний при депрессии
для селективных блокаторов обратного захвата се­
ротонина. Дело в том, что пока не определено, с
функцией какой системы (норадренергической или
серотонинергической) связана депрессия. Несмот­
ря на высокую стоимость, эти средства популярны
среди пациентов вследствие хорошей переносимо­
сти. Ранее существовавшие подозрения о том, что
флуоксетин усиливает суицидные и агрессивные
мысли и поведение, еще предстоит доказать; эти
симптомы могут являться частью депрессивного
синдрома.
Ингибиторы МАО помогают пациентам с так
называемой “атипичной” депрессией (это название
не совсем правильное и едва ли помогает в опреде­
лении этого типа расстройств). На эти препараты
552 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

ТАБЛИЦА 29-3. Фармакологические различия между антидепрессантами’

Блокирует механизм обратного захвата:
Средство м-холинолитическое Седативное Серотонина Норадреналина Дофамина
действие действие
Амитриптилин +++ +++ +++ + 0
Амоксапин ++ ++ + ++ +
Бупропион 0 0 +.0 +.0 ?
Дезипрамин + + 0 +++ 0
Доксепин +++ +++ ++ + 0
Флуоксетин + + +++ 0, + 0,+
Имипрамин ++ ++ +++ ++ 0
Мапротилин ++ ++ 0 +++ 0
Нортриптилин ++ ++ +++ ++ 0
Пароксетин + 0 +++ 0 0
Протриптилин 0 ++ ? +++ ?
Сертралин + 0 +++ 0 0
Тразодон +++ 0 ++ 0 0
' 0 = нет эффекта, «+» = небольшой, «++» = умеренный, «+++»=
= высокий,«?» = точно не известно.

лучше всего реагируют депрессивные больные с

проявлениями тревожности, фобий, ипохондрии.
ТАБЛИЦА 29-4. Обычные суточные дозы
При депрессии лишь немногие врачи назнача­
антидепрессантов
ют литий — препарат для терапии маний. Однако
иногда комбинация лития и антидепрессанта при­ Препарат Доза (мг)
водит к усилению эффекта последнего. Другое воз­ Трициклические антидепрессанты
можное обоснование применения лития — профи­ Амитриптилин 75-200
лактика повторных эпизодов депрессии. Кломипрамин 75-300
Дезипрамин 75-200
Доксепин 75-300
Дозы
Имипрамин 75-200
Обычные суточные дозы антидепрессантов Нортриптилин 75-150
представлены в табл. 29-4. Они почти всегда опре­ Протриптилин 20-40
деляются эмпирически; лимитирующим фактором Тримипрамин 75-200
являются побочные эффекты. К некоторым эффек­ Препараты второго поколения
там может развиться толерантность, поэтому обыч­ Амоксапин 150-300
но лечение начинают с малых доз, постепенно по­ Бупропион 200-400
вышая дозу, либо до определенного суточного уров­ Мапротилин 75-300
ня, либо до уровня, который снимает депрессию, Тразодон 50-600
либо до максимально переносимой дозы. Эффек­ Венлафаксин 75-225
тивная доза зависит от многих факторов. Ингибиторы МАО
Изокарбоксазид 20-50
Дозы препаратов для лечения острого Фенелзин 45-75
Транилципромин 10-30
эпизода депрессии
Селективные блокаторы обратного
При амбулаторном лечении начальные дозы захвата серотонина
ТЦА варьируют от 10 до 75 мг в первый день лече­ Флуоксетин 10-60
ния в зависимости от веса и роста пациента и от Пароксетин 20-50
переносимости им препарата. Такой консерватив- Сертралин 50-200
Глава 29. Антидепрессанты
ный подход не обязателен при госпитальном лече­
нии, когда начальные дозы должны быть около
100 мг. После 2-3 дней приема в таких дозах мож­
но начать постепенное повышение: по 25 мг каж­
дый второй или третий день до максимальной днев­
ной дозы — 150 мг. Она поможет достигнуть тера­
певтического диапазона концентраций у большин­
ства пациентов. Однако если эффекта не отмечает­
ся, дозу можно повышать и далее — до 300 мг/сут.
Такая же схема применяется и при назначении
гетероциклических средств и селективных блока­
торов обратного захвата серотонина. Тразодон, име­
ющий короткий период полувыведения, принима­
ют 2-3 раза в день. Флуоксетин обычно назнача­
ют, начиная с 20 мг/день, и поддерживают этот уро­
вень в течение нескольких недель до того, как ста­
новится возможным оценить эффект. Более высо­
кие дозы применяют только в очень редких случа­
ях, а пожилым пациентам назначают 20 мг через
день.
Фенелзин изучен лучше всех других ингибито­
ров МАО. Желательного подавления активности
фермента (приблизительно на 80 %) можно достиг­
нуть при приеме дозы I мг/кг/сутки. Дозы других
ингибиторов МАО надо аккуратно подбирать до
получения концентраций препарата, при которых
у больного отмечается минимальная ортостатичес­
кая гипотензия.
Ингибиторы МАО, бупропион, флуоксетин, сер-
тралин и пароксетин обычно назначают с утра, так
как они оказывают стимулирующий эффект и при­
водят к бессоннице, если их принимать вечером.
Почти все другие антидепрессанты обладают седа­
тивным эффектом, и их следует принимать на ночь.
В этом случае менее заметно и действие на вегета­
тивную нервную систему.
Поддерживающая терапия
Решение о необходимости поддерживающей те­
рапии больного с депрессией принимается в зави­
симости от течения заболевания в прошлом. Если
этот эпизод депрессии первый в жизни больного и
хорошо поддавался лечению, то рациональным ре­
шением будет постепенно снижать дозу и отменить
препарат через несколько месяцев. Если обостре­
ние не наступает, то прием препарата можно пре­
кратить до возникновения следующего обострения,
предсказать которое нельзя, но известно, что по­
вторные обострения возникают практически всегда.
553
Однако если данный эпизод у пациента не первый
и тяжесть депрессии возрастает с каждым новым
эпизодом, то такой пациент — кандидат для поддер­
живающей терапии. Обычно поддерживающая те­
рапия более эффективна, если используется полная
доза, а не частичная. Длительность лечения варьи­
рует, хотя некоторым пациентам требуется лечение
в течение всей жизни.
Мониторирование концентраций
в плазме
Рутинное мониторирование концентраций анти­
депрессантов в плазме, хотя и возможно техничес­
ки, но теоретически не обосновано. Измерение кон­
центраций ТЦА показало, что на определенном эта­
пе лечения около 20 % пациентов неаккуратны в
соблюдении режима приема препарата. В таком слу­
чае “плохой эффект” препарата может быть объяс­
нен неправильным его применением, что могут под­
твердить измерения уровней в плазме. Кровь для
такого анализа надо брать по завершении абсорб­
ции, то есть через 10-12 часов после приема после­
дней дозы. Даже при приеме постоянной дозы и взя­
тии крови в одно и то же время наблюдаются коле­
бания общей концентрации препарата и соотноше­
ния его метаболитов. Ни при каких обстоятельствах
результат такого теста не может ставиться выше
клинического суждения врача.
Неэффективность терапии
Почти у трети пациентов, принимающих ТЦА,
не возникает лечебного эффекта. При оценке рези­
стентности к лечению следует помнить правило
пяти “П”: правильный диагноз, препарат, правиль­
ная доза, продолжительность лечения, прочие ме­
тоды терапии.
Диагноз следует пересмотреть, если больной не
реагирует на терапию в течение 2-3 недель при до­
стижении необходимых концентраций в плазме.
Если у пациента активное биполярное расстройство
(маниакально-депрессивный психоз), то можно до­
бавить литий; если выявляются психотические сим­
птомы — нейролептик. Некоторые клиницисты счи­
тают, что лечение следует продолжать в течение ми­
нимум нескольких недель или месяцев. Ho нужно
помнить, что депрессия приводит к тяжелым по­
следствиям, если вовремя не достигнут антидепрес-
сивный эффект.
554 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
Кроме добавления препаратов для лечения до­
полнительных недепрессивных симптомов, следу­
ет рассмотреть возможность назначения других
антидепрессантов. Считается логичным начинать
лечение с ТЦА. Если они неэффективны, то следу­
ющей группой препаратов в настоящее время счи­
таются селективные блокаторы обратного захвата
серотонина, а не ингибиторы МАО и не гетероцик­
лические средства. Большинство врачей в попыт­
ках найти эффективный препарат предпочитают
пробовать лекарства разных классов, а не разные
препараты одного класса.
Необходимо учитывать также дозу и длитель­
ность лечения. Чаще всего лечение оказывается
неэффективным вследствие неправильного дозиро­
вания, в рефрактерных случаях дозу следует повы­
шать до максимально переносимой. Продолжитель­
ность лечения одним препаратом до попытки по­
пробовать новый определяется самим врачом.
И, наконец, некоторым больным могут потребо­
ваться совсем другие методы лечения, например
электросудорожная терапия. Ее считают терапией
отчаяния при эндогенных депрессиях, но она мо­
жет помочь пациентам, которым не помогла фар­
макотерапия.
Несоблюдение режима приема препарата —
еще одна важная причина неэффективности лече­
ния. Пациентов нужно предупредить, что эффект
проявляется медленно, иногда не ранее чем через 3
недели. Неспособность переносить побочные эф­
фекты и разочарование в лечении — основные при­
чины прекращения приема ТЦА и, соответственно,
невозможности снять депрессию.
Рекомендована для применения комбинирован­
ная терапия ТЦА и ингибиторами МАО, хотя не­
давние клинические испытания не показали особых
преимуществ этого сочетания. Для лечения боль­
ных с психотической депрессией или депрессивной
фазой маниакально-депрессивного психоза следу­
ет назначать антидепрессанты в сочетании с ней­
ролептиками или литием, соответственно.
Побочные эффекты
Побочные эффекты различных антидепрессан­
тов приведены в табл. 29-5. Большинство из них
неопасно, но может значительно повлиять на дис­
циплинированность пациента в отношении режи­
ма приема препарата. Чем тяжелее депрессия, тем
больше вероятность того, что больной сможет пе­
ренести побочные эффекты. Здоровые же люди от­
мечают, что даже умеренные дозы этих средств вы­
зывают неприятные ощущения.
Лекарственные взаимодействия
А. Фармакодинамические взаимодействия.
Многие из фармакодинамических взаимодействий
антидепрессантов с другими препаратами уже рас­
сматривались. Седативный эффект может усили­
ваться (суммироваться) при применении других се­
дативных средств, особенно алкоголя. Пациентов,
принимающих ТЦА, следует предупредить, что это
может плохо отразиться на их способности вести
машину. Ингибиторы МАО, повышая количество
катехоламинов, сенсибилизируют пациентов к дей­
ствию прямых симпатомиметиков типа тирамина,
присутствующего в некоторых пищевых продуктах
и напитках, а также типа диэтилпропиона и фенил-
пропаноламина, которые являются симпатомиме-
тиками, применяемыми в качестве лекарств. Такая
сенсибилизация может вызвать гипертонический
криз. Исследования моклобемида показали, что
этот селективный и обратимый ингибитор MAO-A
не вызывает сенсибилизации к тирамину. Опас­
ность взаимодействия ингибиторов МАО и селек­
тивных блокаторов обратного захвата серотонина
уже упоминалась: серотониновый синдром может
привести к смертельному исходу.
Б. Фармакокинетические взаимодействия.
ТЦА нейтрализуют антигипертензивное действие
гуанетидина (глава 11). Артериальное давление не
только возвращается к норме, но может даже повы­
ситься до опасных цифр. Гуанетидин концентриру­
ется в симпатических нервных окончаниях тем же
насосом, который блокируется ТЦА. Следователь­
но, он не достигает места своего действия. Описа­
но такое же влияние ТЦА и на другие антигипер­
тензивные средства типа метилдопы и клонидина.
Доксепин может вызывать такой эффект только при
применении в высоких дозах, так как он в меньшей
степени блокирует этот насос. Ингибиторы МАО
увеличивают период полувыведения тех препара­
тов, которые подвергаются окислительному дезами­
нированию. Флуоксетин, блокируя метаболизм не­
которых средств, может повысить их концентрации
в плазме до токсических уровней. Пароксетин и
сертралин не обладают таким эффектом.
Глава 29. Антидепрессанты 555

ТАБЛИЦА 29-5. Побочные эффекты антидепрессантов

Трициклические
антидепрессанты
Седативные эффекты Сонливость, суммация эффектов с другими седативными средствами
Симпатомиметические Тремор,бессонница
м-холинолитические Затуманивание зрения, запор, задержка мочеиспускания, нарушения мышления
Сердечно-сосудистые Ортостатическая гипотензия, блокады проведения, аритмии
Психиатрические Обострение психоза, синдром отмены
Неврологические Судороги
Метаболическо- Прибавка в весе, нарушения половой функции
эндокринные
Ингибиторы МАО Головная боль, сонливость, сухость во рту, прибавка в весе, ортостатическая ги­
потензия, нарушения половой функции
Амоксапин Побочные эффекты ТЦА+некоторые побочные эффекты нейролептиков (глава 28)
Мапротилин Побочные эффекты ТЦА; дозозависимые судороги
Тразодон, венлафаксин Сонливость, головокружение, бессонница, головные боли, похудание
Бупропион Головокружение, сухость во рту, потливость, тремор, ухудшение психозов, в вы­
соких дозах возможны судороги
Флуоксетин и другие Тревожность, бессонница, астения, тремор, потливость, симптомы нарушений
блокаторы обратного ЖКТ, сыпь
захвата серотонина

Передозировки до общей дозы 3-4 мг могут привести пациента в

сознание и прекратить наджелудочковую тахикар­
А. ТЦА. Передозировки ТЦА очень опасны, тем
дию. При желудочковых аритмиях такой его эф­
более что пациенты с депрессией часто склонны к
фект маловероятен. Однако в отделениях неотлож­
суицидальному поведению. Поэтому не следует
ной помощи при отравлениях сейчас уже не приме­
выдавать на руки более 1.25 г препарата (50 разо­
няют физостигмин в подобных ситуацях. Прежде
вых доз по 25 мг). Когда суицид вероятен, таблетки
всего необходимо иметь оборудование для реани­
лучше отдать члену семьи пациента. Лекарства не­
мации, позволяющее осуществлять продолжитель­
обходимо прятать от детей. И случайная, и предна­
ное мониторирование сердца. Следует часто изме­
меренная передозировка встречаются часто и тре­
рять газы артериальной крови и pH, так как и ги­
буют неотложной помощи. Основные симптомы
поксия, и метаболический ацидоз могут привести к
передозировки включают: I) кому, шок и иногда ме­
аритмиям. Для восстановления кислотно-основно­
таболический ацидоз; 2) подавление дыхания с тен­
го баланса и для коррекции гипокалиемии может
денцией к внезапному апноэ; 3) возбуждение или
стать необходимым введение бикарбоната натрия
делирий как до, так и после нарушения сознания;
и внутривенно хлорида калия. В рефрактерных слу­
4) повышенную нервно-мышечную возбудимость и
чаях устанавливают искусственный водитель рит­
судороги; 5) гиперпирексию; 6) недержание мочи и
ма. В остальном лечение только поддерживающее
кала; 7) множество нарушений со стороны сердеч­
(глава 60).
но-сосудистой системы, в том числе блокады про­
Б. Гетероциклические средства. Передозиров­
ведения и аритмии.
ка амоксапина приводит к тяжелым нейротоксичес-
Лечить поражения сердца очень трудно. Следу­
ким последствиям с судорогами, которые плохо
ет использовать противоаритмические средства с
поддаются терапии. Отравление мапротилином
минимальным тормозным эффектом на сердце.
также вызывает судороги, кроме того, препарат кар-
Успешно применяют лидокаин, пропранолол и фе­
диотоксичен в высоких дозах. Передозировки дру­
нитоин, а хинидин и прокаинамид противопоказа­
гих гетероциклических средств не так опасны, и их
ны. Внутривенные инъекции физостигмина (0.5 мг)
следует лечить симптоматически.
556 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

В. Ингибиторы МАО. Интоксикация ингибито­ Протриптилин (Вивактил)

рами МАО встречается редко. Возбуждение, дели­ Перорально: таблетки по 5, 10 мг
рий, повышенная нервно-мышечная возбудимость Тримипрамин (Сурмонтил)
сменяются ступором, судорогами, шоком, гипертер­ Перорально: капсулы по 25, 50, 100 мг
мией. Обычно достаточно поддерживающей тера­
пии, хотя могут быть полезны седативные феноти­ Гетероциклические соединения
азины с а-адренолитическими свойствами типа Амоксапин (генерик, Асендин)
хлорпромазина. Перорально: таблетки по 25, 50, 100, 150 мг
Г. Селективные блокаторы обратного захвата Бупропион (Веллбутрин)
серотонина. Известно несколько случаев смертель­ Перорально: таблетки по 75, 100 мг
ного исхода при передозировке флуоксетина, хотя
Мапротилин (генерик, Лудиомил)
обычно при этом пострадавшие принимали и дру­
Перорально: таблетки 25, 50, 75 мг
гие препараты. Можно предложить только симпто­
матическое лечение, так как вследствие большого Тразодон (генерик, Дезирел)
объема распределения эти препараты, как и другие Перорально: таблетки по 50, 100,150, 300 мг
антидепрессанты, не выводятся при диализе. Для Венлафаксин (Эффексор)
передозировки характерны судороги, которые мож­ Перорально: таблетки по 25, 37.5, 50, 75,
но купировать диазепамом. Известны случаи, ког­ 100 мг
да пациенты выживали после приема 2.6 г сертра-
лина. Отравление пароксетином протекает добро­
Ингибиторы обратного захвата
качественно: при приеме препарата в дозах до 850 мг серотонина
не наблюдалось проявлений кардиотоксичности. Флуоксетин (Прозак)
Перорально: порошок 20 мг;
Препараты жидкость 20 мг/5 мл
Пароксетин (Паксил)
Трициклические антидепрессанты Перорально: таблетки по 20, 30 мг
Амитриптилин (генерик, Элавил, др.) Сертралин (Золофт)
Перорально: таблетки по 10, 25, 50, 75,100, Перорально: таблетки по 50,100 мг
150 мг
Парентерально: 10 мг/мл для в/м инъекций Ингибиторы МАО
Кломипрамин (Анафранил, показан только при Изокарбоксазид (Марплан)
обсессивно-компульсивных расстройствах) Перорально: таблетки по 10 мг
Перорально: капсулы по 25, 50, 75 мг Фенелзин (Нардил)
Перорально: таблетки по 15 мг
Дезипрамин (генерик, Норпрамин, Пертофран)
Перорально: таблетки по 10, 25, 50, 75,100, Транилципромин (Парнат)
150 мг; капсулы по 25, 50 мг Перорально: таблетки по 10 мг
Доксепин (генерик, Синекван, др.)
Перорально: капсулы по 10, 25, 50, 75,100, Избранная литература
150 мг; концентрат 10 мг/мл American Psychiatric Association: Diagnostic and
Имипрамин (генерик, Тофранил, др.) Statistical Manual of Mental Disorders
Перорально: таблетки по 10, 25, 50 мг (DSM-III-R), 3rd ed. revised. American
(Имипрамина гидрохлорид); Psychiatric Association, 1987.
капсулы (Имипрамина памоат) Baldessarini R. J. Current status of antidepressants:
Парентерально: 25 мг/2 мл Clinical pharmacology and therapy. J. Clin.
для в/м инъекций Psychiatry, 1989; 50:117.
Нортриптилин (Авентил, Памелор) Cesura A. M., Pletcher A. The new generation of
Перорально: капсулы по 10, 25, 50, 75 мг; monoamine oxidase inhibitors. Prog. Drug Res.
раствор 10 мг/5 мл 1992; 38: 171.
Опиоидные аналгетики
и антагонисты
Уолтер Л. Вэй, Е. Леонг Вэй, Говард Л. Филдс
Сто лет назад не существовало антибиотиков,
гормональных или антипсихотических средств. В
распоряжении врачей было мало истинно полезных
лекарств, среди них выделялся морфин, эффектив­
но облегчавший сильную боль различного проис­
хождения. С его помощью также уменьшали диа­
рею, кашель, тревогу и бессонницу. По этим при­
чинам Уильям Ослер назвал морфин “божествен­
ным лекарством”.
Термин “наркотик”, часто применяемый к веще­
ствам данной группы, неточен, поскольку “наркоз”
означает сонливое или оцепенелое (ступорозное)
состояние. Термины “опиат” и “опиоидный аналге-
тик" более точны: они указывают на аналгетичес-
кое действие без погружения в сон или утраты со­
знания. Под опиоидными аналгетиками обычно по­
нимают все естественные и полусинтетические про­
изводные алкалоидов опия так же, как синтетичес­
кие препараты, имитирующие действие морфина.
Опиаты — вещества, которые получают из алкало­
идов опийного мака. В последние годы в ситуаци­
ях, когда в клинике традиционно использовался
морфин, применяют аналгетики, обладающие ан­
тагонистическим действием по отношению к мор­
фину (смешанные агонгисты-антагонисты). Более
того, существование эндогенных пептидов с анал-
гетическими свойствами предполагает, что в буду­
щем в группу опоидных аналгетиков могут войти
синтетические пептиды со свойствами опиоидов.
Следовательно, в число опиоидов мы должны вклю­
чить опиаты (производные алкалоидов опия), син­
тетические опиоиды (агонисты, смешанные агони­
сты-антагонисты и антагонисты) и опиопептины
(такие как Р-эндорфин и энкефалины). Морфин
рассматривают как прототип агониста.
30
История
Источником опия (неочищенная субстанция) и
одного из его очищенных извлечений, морфина, яв­
ляется опийный мак Papaver somniferum. Это рас­
тение использовалось в течение более 6000 лет,
имеются свидетельства его применения в древнем
Египте, Греции и Риме. Интересно, что до XVIII в.
способность опия вызывать пристрастие не явля­
лась предметом озабоченности.
Современные основы этого раздела фармаколо­
гии были заложены немецким фармацевтом Cep-
тюрнером, который впервые выделил из опия чис­
тое активное вещество, имеющее щелочную реак­
цию. Это важнейшее событие позволило стандар­
тизовать активность естественных продуктов. Пос­
ле испытаний вещества на себе и друзьях Сертюр-
нер предложил назвать вещество “морфином” в
честь греческого бога сна Морфея.
I. Базисная фармакология
опиоидных аналгетиков
Источники
Опиум получают из опийного мака, надрезая
головки, после того как опали лепестки цветков.
Вытекающее из надреза белое смолистое вещество
постепенно твердеет и становится коричневым. В
таком виде оно называется опием и содержит око­
ло 20 алкалоидов, в том числе морфин, кодеин, те-
баин и папаверин. Тебаин и папаверин не являют­
ся аналгетиками, но тебаин служит предшествен­
ником некоторых полусинтетических опиатных
Глава 30. Опиоидные аналгетики и антагонисты
агонистов (например, эторфина, который исполь­
зуется в ветеринарии и в 500-1000 раз активнее
морфина) и антагонистов (налоксон). Папаверин —
вазодилататор, имеющий в настоящее время огра­
ниченное применение в клинике, однако на его ос­
нове создан препарат верапамил, блокирующий
кальциевые каналы (глава 12). Основной алкалоид
опия — морфин, содержащийся в концентрации
около 10 %. Кодеин содержится в концентрации
менее 0.5 % и для использования в качестве лекар­
ства его синтезируют из морфина. Культивирова­
ние опийного мака в наше время ограничено меж­
дународными соглашениями, но нелегальное про­
изводство опия очень распространено и с трудом
поддается контролю.
Химия
В таблице 30-1 перечислены соединения в соот­
ветствии с их свойствами агонистов, смешанных
агонистов-антагонистов или антагонистов. Некото­
рые их фармакологические свойства представлены
в таблице 30-2. Незначительные различия в хими­
ческом строении могут существенно изменить дей­
ствие этих соединений, превращая агонист в анта­
гонист или в соединение с обоими эффектами, т. е.
в “смешанный агонист-антагонист”.
Антагонистические свойства связывают с заме­
щением метильного радикала у атома азота на бо­
лее крупную группу — аллильную в случае налор-
фина и налоксона, метилциклопропановую или
метилциклобутановую для некоторых других ве­
ществ.
Значительно изменяет фармакокинетические
свойства морфина замена гидроксильных групп в
положениях СЗ и Сб. Метальное замещение у фе­
нольного гидроксила в положении СЗ уменьшает
подверженность печеночному метаболизму (эф­
фект первого прохождения) путем образования
глюкуроновых конъюгатов в этом положении.
Следовательно, такие лекарства как кодеин и ок-
сикодон отличает более высокое соотношение ак­
тивности в зависимости от вида введения (внутрь/
парентерально) в сравнении с другими препарата­
ми. При ацетилировании обеих гидроксильных
групп морфина образуется героин, который зна­
чительно быстрее морфина проникает через гема-
тоэнцефалический барьер. Затем он быстро гид­
ролизуется в мозгу до моноацетилморфина и мор­
фина.
559
Фармакокинетика
А. Всасывание. Большинство огшоидных анал­
гетиков хорошо всасывается из мест подкожного и
внутримышечного введения, а также со слизистой
носа, полости рта и желудочно-кишечного тракта.
Кроме того, возможность проникновения фентани­
ла через кожу сделала трансдермальный путь од­
ним из важных путей введения этого препарата.
Однако, хотя всасывание через слизистую ЖКТ
достаточно быстрое, биодоступность некоторых
соединений при пероральном приеме может быть
значительно снижена вследствие выраженного эф­
фекта первого прохождения (в данном случае про­
исходит образование глюкуронидов в печени). Сле­
довательно, доза для приема внутрь должна быть
увеличена по сравнению с дозой для парентераль­
ного введения. Так как количество фермента, ответ­
ственного за данную реакцию, весьма вариабельно
у разных людей, эффективную дозу для приема
внутрь трудно предсказать. Кодеин и оксикодон
имеют высокий коэффициент соотношения энте­
ральной/парентеральной активности, так как их
конъюгация снижена из-за наличия в структуре
метильной группы в качестве заместителя у арома­
тического гидроксила.
Б. Распределение. Поступление опиоидов в
органы и ткани зависит от ряда физиологических и
химических факторов. Несмотря на то, что опиои-
ды связываются с протеинами плазмы с разным
аффинитетом, они быстро покидают кровь и накап­
ливаются в наибольших концентрациях в тканях с
высоким уровнем перфузии, таких как легкие, пе­
чень, почки и селезенка. Скелетная мускулатура
фиксирует эти препараты в меньшей степени, од­
нако она служит основным резервуаром веществ из-
за своей большой массы. Накопление в жировой
ткани тоже имеет большое значение, особенно пос­
ле частого введения больших доз высоколипофиль-
ных опиоидов, которые медленно метаболизируют­
ся, например фентанила. Концентрации опиоидов
в мозгу обычно относительно невысоки по сравне­
нию с другими органами в связи с наличием гема-
тоэнцефалического барьера. Однако через после­
дний могут легко проникать вещества, в которых
замещен гидроксил в положении СЗ, например ге­
роин и кодеин. Амфотерные соединения (т. е. веще­
ства, имеющие как кислые, так и основные свой­
ства), такие как морфин, поступают в мозг хуже
других веществ. Гематоэнцефалический барьер от-
ТАБЛИЦА 30-1. Химические структуры опиоидных аналгетиков и антагонистов
ТАБЛИЦА 30-1. (Продолжение)

1 He является чистым антагонистом. Объяснения в тексте.

562 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

ТАБЛИЦА 30-2. Основные опиоидные аналгетики

Родовое Торговое Пример­ Активность Продол­ Макси­ Способность
название название ная доза при энтеральном житель­ мальная вызывать при­
(мг) введении ность эффектив­ страстие
в сравнении аналгезии ность и злоупотребле­
с парентеральным (часы) ние
Морфин 10 Низкая 4-5 Высокая Высокая
Гидроморфон Дилаудид 1.5 Низкая 4-5 Высокая Высокая
Оксиморфон Нуморфан 1.5 Низкая 3-4 Высокая Высокая
Метадон Долофин 10 Высокая 4-6 Высокая Высокая
Меперидин Демерол 60-100 Средняя 2-4 Высокая Высокая
Фентанил Сублимейз 0.1 Применяется 1-1.5 Высокая Высокая
только
парентерально
Суфентанил Суфента 0.02 Применяется 1-1.5 Высокая Высокая
только
парентерально
Алфентанил Алфента Титруется Применяется 0.25-0.75 Высокая Высокая
только
парентерально
Леворфанол Лево-Дроморан 2-3 Высокая 4-5 Высокая Высокая
Кодеин 30-602 Высокая 3-4 Низкая Средняя
Оксикодон1 Перкодан 4.52 Средняя 3-4 Средняя Средняя
Дигидрокодеин1 Дрокод 162 Средняя 3-4 Средняя Средняя
Пропоксифен Дарвон 60-1202 Применяется 4-5 Очень низкая Низкая
только
энтерально
Пентазоцин Талвин 30-502 Средняя 3-4 Средняя Низкая
Налбуфин Нубаин 10 Применяется 3-6 Высокая Низкая
только
парентерально
Бупренорфин Бупренекс 0.3 Применяется 4-8 Высокая Низкая
только
парентерально
Буторфанол Стадол 2 Применяется 3-4 Высокая Низкая
только
парентерально
1 Выпускается в таблетках, содержащих аспирин.
2 Аналгетическая эффективность данной дозы не эквивалентна 10 мг морфина. Объяснения в тексте.

сутствует у новорожденных. Так как опиоидные
аналгетики проникают через плаценту, их приме­
нение для обезболивания в акушерстве может при­
вести к рождению ребенка с угнетением дыхания.
В. Метаболизм. Значительная часть опиоидов
превращается в полярные метаболиты, которые за­
тем быстро экскретируются почками. Соединения,
имеющие свободные гидроксильные группы (мор­
фин и леворфанол), легко конъюгируют с глюк-
уроновой кислотой. Эфиры (например меперидин,
героин) быстро гидролизуются тканевыми эстера-
зами. Героин (диацетилморфин) гидролизуется до
моноацетилморфина и, наконец, до морфина, кото­
рый затем конъюгирует с глюкуроновой кислотой.
Ранее предполагали, что эти полярные метаболи­
ты, соединенные с глюкуроновой кислотой, неак­
тивны, но последние исследования показали, что
морфин-6-глюкуронид обладает даже более выра­
Глава 30. Опиоидные аналгетики и антагонисты
женными аналгетическими свойствами, чем сам
морфин. У больных с лочечной недостаточностью
может происходить накопление этих активных ме­
таболитов, что ведет к более продолжительной и
глубокой аналгезии, даже несмотря на ограничен­
ное проникновение исходных препаратов в ЦНС.
Опиоиды подвергаются в печени и N-деметилиро-
ванию, но это неосновной путь метаболизма. У
больных с нарушенной функцией почек или при
многократном введении высоких доз мепиридина
может происходить накопление метаболита норме-
перидина. В достаточно высоких концентрациях
этот метаболит может вызывать судороги, особен­
но у детей.
Г. Экскреция. Полярные метаболиты опиоидов
экскретируются главным образом с мочой. Через
почки выводится и небольшое количество неизме­
ненного вещества. Глюкурониды экскретируются в
желчь, но этим путем выводится только малая часть
опиоидов.
Фармакодинамика
А. Механизм действия. Морфин и его аналоги
селективно связываются с многочисленными ре­
цепторами, посредством чего и осуществляется
фармакологический эффект. Области мозга, уча­
ствующие в передаче боли и изменении реактивно­
сти на ноцицептивные (болевые) стимулы, являют­
ся первичными, но не единственными местами дей­
ствия опиоидов. Области, которые имеют высокое
сродство к экзогенным опиоидным лигандам, таким
как морфин, содержат высокие концентрации не­
которых эндогенных пептидов с опиатоподобными
свойствами. Химия и фармакология этих пептидов
имеют много общих черт, но существуют биохими­
ческие и локализационные отличия. Родовое имя
этих веществ — эндорфины (эндогенные морфины).
Однако этот термин вызывает сложности из-за
сходства с названием одного из главных прототи­
пов опиоидных пептидов — (J-эндорфина. Из всех
природных пептидов фармакологический профиль
Р-эндорфина наиболее близок к морфину. Вслед­
ствие этого предложен термин “опиопептины” как
родовой для природных опиоидных пептидов, а тер­
мин “эндорфин" — для пептидов, тесно связанных
с (3-эндорфином.
Самые короткие пептиды, обладающие прямой
опиоидной активностью,— это два пентапептида:
метионил-энкефалин (мет-энкефалин) и лейцил-
563
энкефалин (лей-энкефалин). Их аминокислотная
последовательность (тирозин-глицин-глицин-фе-
нилаланин) идентична за исключением метионино-
вой или лейциновой концевых групп. Один или оба
пептида включены в три основные белка-предше­
ственника, содержащих 257-265 аминокислот с раз­
личными повторяющимися пептидными последо­
вательностями.
Тремя основными пептидами-предшественника-
мИ являются проопиомеланокортин (ПОМК), про-
энкефалин (проэнкефалин А) и продинорфин (про-
энкефалин В). Проопиомеланокортин содержит
мет-энкефалин, Р-эндорфин и несколько не-
опиоидных пептидов, включая АКТГ, (3-липотро-
пин и меланоцитстимулирующий гормон. Проэн­
кефалин состоит из шести структурных единиц мет-
энкефалина и одной — лей-энкефалина. Продинор­
фин содержит несколько активных опиоидных пеп­
тидов, в которые как фрагмент включен лей-энке­
фалин. Это динорфин А, динорфин В (риморфин),
а также а- и Р-неоэндорфины. Каждая из этих эн­
догенных молекул пептида-предшественника при­
сутствует в тех отделах мозга, которые имеют от­
ношение к модуляции боли. Доказано, что они мо­
гут активироваться при стрессе, связанном с болью
или ожиданием боли. Важно заметить, что эти пеп­
тиды-предшественники обнаружены не только в
ЦНС, но и во многих других тканях. Проведенные
исследования показали, что как эндогенные, так и
экзогенные опиоиды могут вызывать аналгезию,
опосредованную опиоидными рецепторами вне
ЦНС. Это антиноцицептивное действие развивает­
ся потому, что происходит активация ц-, к- и 5-ре­
цепторов, расположенных на первичных афферен­
тных нейронах. Другой интересный аспект этих на­
блюдений состоит в том, что боль, связанная с
воспалением, особенно чувствительна к этому пе­
риферическому опиоидному действию (Barber,
1993). Периферические механизмы, не опосредо­
ванные, по-видимому, опиоидными рецепторами,
также важны для аналгезии, которую вызывают
активные нестероидные противовоспалительные
средства (НПВС) типа кеторолака (глава 35). Не­
давние исследования показали, что некоторые фе-
нантреновые алкалоиды (морфин и кодеин) могут
быть обнаружены как эндогенные вещества в тка­
нях млекопитающих.
I. Типы рецепторов. В различных отделах не­
рвной системы и других тканях идентифицирова­
но несколько типов опиоидных рецепторов. Экзо­
564 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
генные и эндогенные лиганды связываются с ними
в различной степени, и характер связывания меж­
ду конкретным веществом и специфическим рецеп­
тором определяет характерный фармакологический
профиль.
Аналгезия на супраспинальном уровне, также
как эйфорический эффект, угнетение дыхания и
способность вызывать физическую зависимость от
морфина (типичные агонистические эффекты), яв­
ляется в основном результатом взаимодействия с
(I- и 6-рецепторами, которые также ответственны и
за спинальную опиоидную аналгезию. Кроме того,
свой вклад в аналгезию на спинальном уровне вно­
сят к-рецепторы. Эти три типа рецепторов были
изолированы и клонированы. Сведения о четвер­
том рецепторе, 0-рецепторе, противоречивы, но он
может быть связан с дисфорическим, галлюцино­
генным и кардиостимулирующим эффектами опи­
оидов. Недавние исследования показали, что каж­
дый тип рецепторов может иметь подтипы (рь р2 и
т. д.). Так как опиоидное соединение может иметь
разную активность как агонист, парциальный аго­
нист или антагонист по отношению к каждому из
этих множественных типов рецепторов, неудиви­
тельно, что эти вещества могут обладать столь раз­
ными эффектами.
Несмотря на гетерогенность, все три типа пер­
вичных рецепторов оказывают свое действие по­
средством механизма, тесно связанного с системой
цАМФ и изменением токов ионов кальция и калия.
2. Распределение рецепторов. Места связыва­
ния или распознавания опиоидов были выявлены с
помощью радиолигандных методов, ауторадиогра­
фической и иммуногистохимической техники. Вы­
сокая плотность мест связывания отмечена в зад­
нем роге спинного мозга (рис. 30-1, Б) и в некото­
рых подкорковых областях мозга (таламусе, около-
водопроводном веществе среднего мозга и рост­
ральной вентральной части продолговатого мозга
(рис. 30-1, В, Г, Д соответственно).
Места связывания опиоидов найдены как на пе­
редающих болевые сигналы нейронах спинного
мозга, так и на первичных афферентах, передающих
информацию в спинной мозг (рис. 30-1, слева). До­
казано, что опиоиды и опиопептины ингибируют
высвобождение возбуждающих медиаторов из пер­
вичных афферентных нейронов. Места связывания
опиоидов, участвующие в модуляции боли через
нисходящие пути (рис.30-1, справа), включают
nucleus raphe magnus в ростральном вентральном
отделе продолговатого мозга и locus coeruleus ство­
ла мозга, околоводопроводное серое вещество и не­
которые ядра гипоталамуса и таламуса. Под дей­
ствием опиоидов на уровне околоводопроводного
серого вещества и в ростральном вентральном от­
деле продолговатого мозга активируются нейроны,
которые посылают аксоны к спинному мозгу и ин­
гибируют нейроны, участвующие в передаче боли.
Таким образом, связывание опиоидов в этих суп-
распинальных отделах значительно усиливает эф­
фект угнетения ноцицептивной передачи на спи­
нальном уровне и способствует повышению боле­
вого порога.
Модулирующие области мозга, связанные с из­
менением реактивности на болевые раздражители,
определены менее точно, чем структуры, связанные
с передачей боли. Полагают, что в этих процессах
участвует лимбическая система, которая включает
переднюю височную и орбитальную лобную кору,
а также отделы гипоталамуса и миндалевидного
тела, поскольку опиоидные аналгетики уменьшают
страх и тревогу и могут вызывать эйфорию. Под­
тверждает это положение тот факт, что некоторые
лимбические структуры отличаются высокой плот­
ностью мест связывания опиоидов.
3. Клеточные эффекты. Опиоиды оказывают
свое действие или путем гиперполяризации и тор­
можения постсинаптических нейронов (возможно,
за счет увеличения выхода ионов калия), или умень­
шая вход ионов кальция в пресинаптические нерв­
ные окончания, тем самым снижая высвобождение
медиатора. Рис. 30-2 иллюстрирует постсинапти­
ческий тормозный эффект опиоидов, действующих
на р-рецептор. Пресинаптическое действие, тормо­
жение выделения медиатора, было показано для
большого числа нейротрансмиттеров, включая аце­
тилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин и
субстанцию Р. Возможно, некоторые из этих пере­
датчиков участвуют в реализации эффекта опиои­
дов, так как невозможно объяснить все эффекты
опиоидов участием только одной трансмиттерной
системы. На молекулярном уровне опиоидные ре­
цепторы сопряжены с G-белками и, следовательно,
могут влиять на транспорт ионов, внутриклеточное
распределение кальция и фосфорилирование бел­
ков (глава 20).
4.Толерантность и физическая зависимость.
При часто повторяющемся введении в терапевти­
ческих дозах морфина или его аналогов происхо­
дит постепенная потеря эффективности, т. е. разви-
Глава 30. Опиоидные аналгетики и антагонисты 565

Рис. 30-1. Предполагаемые места действия опиоидных аналгетиков (закрашены). Слева показаны мишени на пути
передачи боли от периферии к высшим центрам. А — возможное Прямое действие опиоидов на воспаленную перифе­
рическую ткань; Б — угнетающее действие на спинной мозг; В — возможное место действия в таламусе. Справа —
влияние на модулирующие боль нейроны среднего (точка Г) и продолговатого (точка Д) мозга вторично изменяет
передачу болевого потока по проводящим путям

вается толерантность. Для получения ответа, рав­
ного по силе начальному, приходится вводить уве­
личенную дозу. С развитием толерантности форми­
руется и физическая зависимость, при которой ста­
новится необходимым продолжение введения веще­
ства для предупреждения возникновения характер­
ного синдрома отмены или абстиненции (глава 31).
Механизм развития толерантности и физичес­
кой зависимости не определяется фармакокинети­
ческими факторами, а представляет собой истин­
ную клеточную адаптивную реакцию, которая обус­
ловлена изменениями системы вторичных посред­
ников, связанных с током Ca2+, ингибированием
аденилатциклазы и синтезом G-белков. Хроничес­
кое воздействие и толерантность к действию опио­
идов сопровождаются увеличением концентрации
Ca2+ внутри клетки в отличие от эффекта однократ­
ного введения, когда часто уровень ионов кальция
снижается. Эффект, видимо, связан с изменением
способности рецептора соединяться с G-белками,
повышением уровня G-белков и «р-регуляцией си­
стемы цАМФ. Кроме того, число рецепторов может
понижаться из-за снижения синтеза или “интерна­
лизации”.
Клинические аспекты толерантности и физичес­
кой зависимости рассматриваются в разделе “Ток­
сичность и нежелательные эффекты”.
Б. Влияние морфина и его аналогов на систе­
мы и органы. Эффекты, характерные для морфина
как прототипа агонистов опиоидных рецепторов,
свойственны и другим агонистам (табл. 30-1). Сме­
шанные агонисты-антагонисты, если их вводят
больному, который не получал в ближайшее пред­
шествующее время вещество-агонист, также вызы-
566 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Рис. 30-2. Энкефалин взаимодействует с налоксончувствительным рецептором нейронов locus coeruleus. На рисунке
показано внутриклеточное отведение потенциалов in vitro от спонтанноактивного нейрона locus coeruleus в тканевом
срезе из области моста. Отклонение наверх — потенциал действия, отклонение вниз — следовая гиперполяризация.
Момент введения DADLE ([D-Ala2, D-Leu5 ] энкефалина) показан стрелками с указанием различного количества
пульсовых толчков (55 кП, 24 мс, число указано) в микропипетке, содержащей пептид и расположенной над срезом.
А — контрольная запись. Б — выборочные записи, сделанные в присутствии различных концентраций налоксона
(Williams J. Т., Egan Т. М., North R. A. Enkephalin opens potassium channels on mammalian central neurons. Nature, 1982;
299:74.)

вают аналгезию, но с некоторыми вариациями в ного раздражителя и реакцией организма на него.

эффекте.
Чистые антагонисты и смешанные агонисты-
антагонисты, если их вводят пациенту, которому
был предварительно введен агонист, проявляют со­
вершенно иные свойства.
I. Влияние на центральную нервную систему.
Основные эффекты опиоидных аналгетиков, име­
ющих сродство к ^.-рецепторам, связаны с влияни­
ем на ЦНС. Наиболее важными из них являются
аналгезия, эйфория, заторможенность и угнетение
дыхания. При повторном применении развивается
выраженная толерантность ко всем этим эффектам
(табл. 30-3).
Аналгезия. Ощущение боли, независимо от ее
природы, определяется восприятием ноцицептив-
Экспериментальные и клинические наблюдения
показывают, что опиоидные аналгетики могут уве­
личивать порог болевого восприятия, однако изме­
нение реакции на боль может быть оценено только
по субъективным ощущениям больного. При нали­
чии эффективной аналгезии боль еще может вос­
приниматься больным, но даже при сильной
боли устраняется ее всепоглощающий и деструк­
тивный характер.
Эйфория. Обычно после введения морфина
больной, ощущающий боль, или наркоман испыты­
вают приятные ощущения и у них исчезают чувства
тревоги и дискомфорта. Однако у некоторых боль­
ных и здоровых людей, не испытывающих боли,
скорее развивается дисфория, а не приятные ощу-
Глава 30. Опиоидные аналгетики и антагонисты
ТАБЛИЦА 30-3. Степень толерантности к некоторым
эффектам опиоидов
Высокая Умеренная Минимальная
степень степень толерантность
толерантности толерантности или толерант­
ность отсутствует
Аналгезия Брадикардия Миоз
Эйфория, Запор
дисфория Судороги
Заторможенность Антагонистические
Угнетение дыхания эффекты
Уменьшение диуреза
Тошнота и рвота
Подавление кашле­
вого рефлекса
щения после опиоидного аналгетика. Дисфория со­
провождается беспокойством и разбитостью. В це­
лом при наличии показаний к применению опио­
идного аналгетика наиболее частый аффективный
ответ — эйфория.
Седативный эффект. Сонливость и затумани­
вание сознания являются частыми спутниками дей­
ствия опиоидов; может наблюдаться нарушение
способности к рассуждению. Амнезии не отмеча­
ется или она незначительна. У молодых здоровых
людей сон вызывается чаще, чем у пожилых. Как
правило, сон неглубокий, однако сочетание морфи­
на с другими веществами, угнетающими ЦНС, на­
пример седативно-гипнотическими средствами,
может потенцировать эффект последних. Более
выраженное седативное действие характерно для
производных фенантрена и в меньшей степени
свойственно синтетическим веществам, таким как
меперидин и фентанил. Морфин (фенантрен) в
стандартной аналгетической дозе нарушает нор­
мальное соотношение БДГ- и МДГ-фаз сна. Этот
эффект, вероятно, характерен для всех опиоидов.
В отличие от человека у некоторых видов живот­
ных (кошки, лошади, коровы, свиньи) наблюдает­
ся скорее возбуждающий, чем седативный эффект
при введении опиоидов. Эти парадоксальные эф­
фекты по крайней мере частично дозозависимы.
Угнетение дыхания. Все опиоидные аналгети­
ки могут вызывать значительное угнетение дыха­
ния за счет торможения стволовых механизмов его
регуляции. Pco2 альвеолярного воздуха может воз­
растать, но наиболее важная сторона этого угнета­
ющего эффекта — подавление реактивности на дву­
567
окись углерода. Степень угнетения дыхания зави­
сит от дозы опиоидов, и на него влияет характер дру­
гих сенсорных потоков. Вызванное опиоидами уг­
нетение дыхания можно частично преодолеть раз­
личными раздражителями. Поэтому, если на фоне
аналгезии действие сильного болевого раздражите­
ля прекращается, угнетение дыхания может неожи­
данно стать очень выраженным. Небольшое и уме­
ренное снижение дыхательной функции, определя­
емое по увеличению Pco2, как правило, легко пере­
носится пациентами без сопутствующей респира­
торной патологии. Однако значительно хуже пере­
носят этот эффект лица с повышенным внутриче­
репным давлением, астмой, хроническими обструк-
тивными заболеваниями легких, легочным сердцем.
Подавление кашлевого рефлекса. Подавление
кашлевого рефлекса — хорошо известный эффект
опиоидов. При патологическом кашле и для поддер­
жки вентиляции через эндотрахеальную трубку
вводится кодеин. Однако подавление кашля опио­
идами может привести к накоплению секрета с пос­
ледующей обструкцией дыхательных путей и ате­
лектазом. К данному эффекту опиоидов может раз­
виваться толерантность(табл. 30-3).
Миоз. Сужение зрачка наблюдается при дей­
ствии почти всех опиоидных агонистов. Миоз от­
носится к эффектам, к которым толерантность не
развивается или развивается в малой степени. Этот
признак чрезвычайно важен для диагностики пере­
дозировки, так как даже у наркоманов, толерант­
ных к большим дозам опиоидов, наблюдается миоз.
Эффект можно устранить атропином и опиоидны-
ми антагонистами.
Ригидность мышц туловища. После введения
ряда опиоидов происходит повышение тонуса ске­
летной мускулатуры. Считают, что это действие
опиоидов реализуется на спинальном, но не супрас-
пинальном уровне. Ригидность уменьшает эффек­
тивность работы грудных мышц, что может ухуд­
шать легочную вентиляцию. Эффект наиболее вы­
ражен при быстром внутривенном введении боль­
ших доз липофильных или неполярных опиоидов
(фентанил, суфентанил, алфентанил) и может быть
устранен опиоидными антагонистами.
Тошнота и рвота. Опиоидные аналгетики акти­
вируют триггерную хеморецепторную зону мозго­
вого ствола и могут вызывать тошноту и рвоту. Они
оказывают определенное влияние и на вестибуляр­
ный аппарат, так как при движении возникновение
тошноты и рвоты учащается.
568 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
2. Периферические эффекты.
Влияние на сердечно-сосудистую систему.
Большинство опиоидов не оказывает заметного
прямого действия на сердце, сердечный ритм (за
исключением брадикардии) и артериальное давле­
ние. Исключения из этого правила рассмотрены при
характеристике отдельных препаратов. АД обычно
остается стабильным у лиц, получающих опиоиды,
до тех пор, пока не возникает нагрузки, при кото­
рой может возникнуть гипотензия. Этот гипотен­
зивный эффект, вероятно, связан с расширением
периферических артерий и вен, возникающим по
разным причинам, включая высвобождение гиста­
мина и подавление центральных механизмов вазо­
моторной стабилизации. Заметного влияния на сер­
дечный выброс и ЭКГ, как правило, не отмечается.
Однако следует соблюдать осторожность у больных
с гиповолемией, так как эти больные чувствитель­
ны к снижению АД. Если не происходит увеличе­
ния Pco2, то опиоидные аналгетики мало изменяют
мозговое кровообращение. Накопление двуокиси
углерода приводит к расширению и, соответствен­
но, уменьшению сопротивления мозговых сосудов,
увеличивает мозговой кровоток и повышает внут­
ричерепное давление.
Желудочно-кишечный тракт. Запор — хорошо
известный эффект опиоидов. Опиоидные рецепто­
ры имеют высокую плотность в ЖКТ, и обстипаци-
онный эффект опиоидов опосредован действием как
на местную нервную регуляцию (глава 6), так и на
ЦНС (Кготег, 1988). Моторика желудка может по­
нижаться, тогда как тонус, особенно тела желуд­
ка, возрастать; базальная секреция понижается. То­
нус мускулатуры тонкого кишечника повышается,
появляются периодические спазмы, но амплитуда
непропульсивных сокращений заметно снижается.
В толстом кишечнике пропульсивные перистальти­
ческие волны ослабевают, но тонус возрастает, что
ведет к задержке прохождения каловых масс и по­
вышает абсорбцию воды — возникает запор. Влия­
ние на толстый кишечник определяет показания для
применения опиоидов при диарее. Считают, что бен-
зоморфаны (например, пентазоцин) вызывают мень­
ший обстипационный эффект, чем другие опиоиды.
Желчевыводящие пути. Опиоиды вызывают со­
кращение гладкой мускулатуры билиарного трак­
та, в результате чего могут возникать колики. Мо­
жет сокращаться сфинктер Одди, что приводит к
рефлюксу билиарного и панкреатического секретов
и повышению уровней амилазы и липазы в плазме.
Мочеполовая система. Опиоиды подавляют
функцию почек. Полагают, что у человека это яв­
ляется следствием снижения почечного кровотока.
В опытах на животных показано, что наряду с по­
нижением почечной перфузии, уменьшение моче­
отделения является следствием повышения секре­
ции антидиуретического гормона. После терапев­
тических доз опиоидных аналгетиков повышается
тонус мочеточника и мочевого пузыря. Увеличение
тонуса сфинктера уретры может способствовать
задержке мочи, особенно в послеоперационном пе­
риоде. При почечно-каменной болезни вследствие
повышения тонуса мочеточника возможно возник­
новение почечной колики.
Матка. Опиоидные аналгетики могут удлинять
родовой акт. Механизм этого действия неясен, но
снижение тонуса матки может быть связано как с
центральным, так и с периферическим эффектами
препаратов.
Нейроэндокринные эффекты. Опиоидные
аналгетики стимулируют высвобождение антиди­
уретического гормона, пролактина и соматотропи-
на, но тормозят выделение лютеинизирующего гор­
мона. Эти эффекты могут отражать регулирующую
роль эндогенных опиоидных пептидов в деятель­
ности соответствующих нейроэндокринных систем
и, вероятно, опосредуются влиянием на гипотала­
мус.
Другие эффекты. В терапевтических дозах опи­
оидные аналгетики вызывают покраснение кожи и
ощущение тепла, иногда сочетающиеся с усилени­
ем потоотделения и зудом. Эти реакции могут быть
связаны с центральными эффектами и выделением
гистамина.
В. Эффекты смешанных агонистов-антагонис-
тов. Пентазоцин и другие опиоиды, обладающие
агонистическими эффектами на одни опиоидные
рецепторы и антагонистическими на другие, обыч­
но вызывают седативное действие в дополнение к
аналгезии, когда назначаются в терапевтических
дозах. В больших дозах наблюдаются потливость,
головокружение, тошнота, но выраженное угнете­
ние дыхания менее характерно по сравнению с чис­
тыми агонистами. Если происходит угнетение ды­
хания, его можно устранить налоксоном, но не та­
кими агонистами-антагонистами, как налорфин.
После применения смешанных агонистов-антаго-
нистов иногда отмечают возникновение психотоми-
метических эффектов с галлюцинациями, ночны­
ми кошмарами и тревогой.
Глава 30. Опиоидные аналгетики и антагонисты
II. Клиническая
фармакология опиоидных
аналгетиков
Облегчение боли является существенным эле­
ментом медицинской практики и требует тщатель­
ного выбора типа лекарства, подбора необходимой
дозы и постоянной объективной оценки основного
заболевания. Существует много ситуаций, при ко­
торых аналгезия должна быть обеспечена до того,
как будет установлен окончательный диагноз. В
острых ситуациях устранение боли облегчает сбор
анамнеза, физикальное обследование и, таким об­
разом, ускоряет постановку диагноза.
Использование опиоидов в острых ситуациях
отличается от их применения при лечении хрони­
ческой боли, при которой необходимо учитывать
такие факторы как толерантность и физическая за­
висимость. Во всех случаях факторы, которые учи­
тываются при принятии решения о выборе лекарств,
обязывают получить ответ на ряд вопросов: I) не­
обходима ли аналгезия? 2) не могут ли опиоидные
аналгетики замаскировать или изменить симптомы
и признаки основного заболевания? 3) не могут ли
фармакологические эффекты опиоидов ухудшить
течение заболевания, по поводу которого они ис­
пользуются, например, вызывая увеличение внут­
ричерепного давления или подавляя дыхательный
центр? 4) могут ли побочные эффекты опиоидов
(табл. 30-4) представлять значимую опасность?
5) существуют ли значительные взаимодействия
между опиоидным веществом и другими лекарства­
ми, которые получает больной? 6) реально ли раз­
витие толерантности и лекарственной зависимости?
ТАБЛИЦА 30-4. Побочные эффекты опиоидных анал­
гетиков
Беспокойство, дрожание, гиперактивность
(при дисфории)
Угнетение дыхания
Тошнота и рвота
Повышение внутричерепного давления
Постуральная гипотензия,усиленная
при гиповолемии
Запор
Задержка мочи
Зуд в области крыльев носа, крапивница
(чаще при парентеральном введении)_______________
569
ТАБЛИЦА 30-5. Взаимодействие опиоидов
с другими
лекарственными средствами
Седативно-гипнотические средства: усиление угнета­
ющего влияния на ЦНС, особенно угнетение дыха­
ния.
Антипсихотические средства: усиление седативного
действия. Вариабельное влияние на угнетение ды­
хания. Усиление сердечно-сосудистых эффектов
(антимускариновое и а-адреноблокирующее дей­
ствие).
Ингибиторы МАО: относительное противопоказание
для всех опиоидных аналгетиков из-за высокой ча­
стоты гиперпирексической комы; изаестны также
случаи гипертензии.
Табл. 30-2 указывает на диапазон агонистичес­
кой эффективности различных опиоидных средств.
Следовательно, необходимо выбирать лекарство,
соответствующее типу и тяжести боли, для того
чтобы получить адекватную аналгезию. Выражен­
ность боли неодинакова при разных заболеваниях,
например, послеоперационная боль при переломе
руки может быть устранена приемом кодеина, тог­
да как интенсивная боль при почечной колике им
не устраняется. Каждое вещество имеет терапевти­
ческий “потолок”, и попытка поднять этот потолок
увеличением дозы сопряжена с риском значитель­
ных побочных эффектов.
Применение опиоидных аналгетиков
в клинике
А. Аналгезия. Тяжелая, постоянная боль обыч­
но утихает при назначении более эффективных опи­
оидов, тогда как острая, кратковременная боль по­
давляется ими не столь хорошо. Следует попытать­
ся количественно оценить боль, и эта информация
должна использоваться для выбора подходящего
лекарства и контроля его действия. В процессе вы­
бора особое значение имеют обоснование пути вве­
дения (внутрь или парентерально), длительность
лечения, информация о применении опиоидов в
прошлом.
Боль, связанная с раком и другими терминаль­
ными заболеваниями, может и должна быть адек­
ватно устранена, и опасения относительно толеран­
тности и зависимости следует оставить в стороне
во имя достижения цели максимального облегче­
570 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ния состояния больного. Исследования сотрудни­
ков хосписов показали, что использование опиои­
дов через фиксированный интервал (определенная
доза через определенное время) более эффективно,
чем введение по требованию. В настоящее время со­
зданы новые лекарственные' формы морфина, ко­
торые обеспечивают более медленное высвобожде­
ние алкалоида (например, MS-Contin). Их преиму­
щество заключается в более продолжительном и
стабильном уровне аналгезии. Кроме того, стиму­
лирующие лекарства типа амфетамина могут уси­
ливать действие опиоидов и оказаться полезными
содействующими (адъювантными) средствами у
больных с хронической болью. В эксперименталь­
ных и клинических исследованиях показано, что
агонисты сх2-адренорецепторов (например, клони­
дин) вызывают аналгезию при разных путях введе­
ния, но роль этих веществ в лечении боли еще не
выяснена.
Опиоидные аналгетики часто используют при
родах. Поскольку опиоиды проникают через пла­
центарный барьер и попадают в плод, необходимо
принимать меры для минимизации опиоидной де­
прессии дыхания у новорожденного. Если это про­
исходит, то немедленная инъекция антагониста на-
локсона может устранить угнетение. Препараты
фенилпиперидиновой группы (например, мепери­
дин) вызывают меньшее угнетение у новорожден­
ных по сравнению с морфином, что может оправ­
дать их применение в акушерстве.
Острая тяжелая боль при печеночных или по­
чечных коликах часто требует применения сильно­
го опиоидного агониста для адекватной аналгезии.
Однако вызванное лекарством повышение тонуса
гладкой мускулатуры может способствовать пара­
доксальному вторичному усилению боли из-за спаз­
ма. Увеличение дозы опиоидов обычно обеспечи­
вает достаточную аналгезию.
Б. Острый отек легких. Уменьшение одышки,
которое достигается внутривенным введением мор­
фина при отеке легких вследствие левожелудочко­
вой недостаточности, весьма значительно. Меха­
низм действия неясен, но, возможно, связан с умень­
шением восприятия недостатка воздуха и связан­
ной с ним тревогой, как и с уменьшением предна-
грузки (уменьшение венозного тонуса) и постнаг­
рузки (снижение периферического сопротивления)
сердца.
В. Кашель. Подавление кашля достигается при
введении субаналгетических доз. Однако в послед­
ние годы применение опиоидов для уменьшения
кашля снизилось в связи с появлением ряда синте­
тических соединений, которые не обладают ни анал-
гетическим, ни аддиктивным действием. Эти веще­
ства рассматриваются в разделе противокашлевых
средств.
Г. Диарея. Диарея почти любого происхожде­
ния может купироваться с помощью опиоидных
аналгетиков, но, если диарея имеет инфекционную
природу, лечение опиоидами не заменяет соответ­
ствующую этиологическую терапию. Препараты
опия (например, парегорик) долгое время приме­
няли для лечения диареи, но в последние годы по­
явились синтетические заменители с более избира­
тельным влиянием на ЖКТ и незначительным дей­
ствием на ЦНС или без центрального эффекта (на­
пример, дифеноксилат).
Д. Применение для анестезии. Опиоиды часто
используют в качестве средств премедикации перед
анестезией и операцией из-за свойственных им се­
дативного, анксиолитического и аналгетического
действия. Препараты этого класса могут быть ис­
пользованы во время оперативного вмешательства
как дополнение к другим анестезирующим сред­
ствам, а в высоких дозах (например, I -3 мг/кг мор­
фина или 0.02-0.075 мг/кг фентанила) — как ос­
новные анестезирующие агенты (глава 24) в сердеч­
но-сосудистой хирургии и других областях хирур­
гии при высоком риске угнетения функции сердеч­
но-сосудистой системы. В таких ситуациях должна
быть обеспечена вспомогательная вентиляция.
Благодаря прямому влиянию на спинной мозг,
опиоиды могут применяться для региональной
аналгезии путем введения в эпидуральное или суб-
арахноидальное пространство позвоночного стол­
ба. Ряд исследований показал, что длительная анал­
гезия с минимальными побочными эффектами мо­
жет быть достигнута при эпидуральном введении
3-5 мг морфина с последующей медленной инфу-
зией через катетер в эпидуральное пространство.
Вначале предполагали, что эпидуральное введение
опиоидов может способствовать избирательной
аналгезии без нарушения моторных, вегетативных
или сенсорных функций. Однако при инъекции в
эту зону может угнетаться дыхание, что потребует
применения налоксона. После эпидурального и суб-
арахноидального введения опиоидов часто возни­
кают такие эффекты как зуд, тошнота и рвота, ко­
торые также могут при необходимости устранять­
ся налоксоном. В настоящее время предпочитают
Глава 30. Опиоидные аналгетики и антагонисты
эпидуральный путь введения из-за более редких
побочных эффектов. Чаще всего используют мор­
фин, но ведется поиск соединений, вызывающих хо­
рошую аналгезию при меньшем числе нежелатель­
ных эффектов.
Е. Альтернативные пути введения. В случае не­
желательности орального или парентерального вве­
дения используются ректальные суппозитории
морфина и гидроморфона. В связи с быстрым про­
грессом в разработке систем высвобождения ле­
карств, неудивительно, что опиоиды были адапти­
рованы к этой технологии. Эпидуральный путь для
оказания эффекта на спинальном уровне был рас­
смотрен выше. Другим примером является транс-
дермальный путь в виде аппликации пластыря для
оказания системного действия, который позволяет
получить стабильную концентрацию вещества в
крови и лучший контроль над болью без повторных
парентеральных инъекций. Фентанил оказался наи­
более подходящим веществом для такого пути вве­
дения и нашел применение для болеутоления у он­
кологических больных с постоянными болями.
Интраназальный путь используется у больных,
непереносящих прием внутрь, и в случае невозмож­
ности повторного парентерального введения.
Все чаще используется другой тип контроля над
болью. При этом больной сам контролирует устрой­
ство для парентеральных (обычно внутривенных)
инъекций для получения желаемой степени обез­
боливания. Сообщения о лучшем контроле над бо­
лью при меньшем расходе опиоидов подтверждены
хорошо организованными клиническими испыта­
ниями, что делает этот метод полезным для после­
операционного обезболивания. Некоторые пробле­
мы могут возникать из-за технических неисправно­
стей и риска вторичной передозировки вследствие
несовершенного программирования устройства.
Токсичность и нежелательные эффекты
Прямые токсические эффекты опиоидных анал­
гетиков являются продолжением их фармакологи­
ческого эффекта и проявляются угнетением дыха­
ния, тошнотой, рвотой и запором (табл. 30-4). Кро­
ме того, следует учитывать еще целый ряд особен­
ностей.
А. Толерантность и зависимость. Лекарствен­
ная зависимость опиоидного типа характеризуется
толерантностью, относительно специфичным син­
дромом отмены, или абстинентным синдромом, от­
571
ражающим физическую зависимость и выраженное
влечение, или психологическую зависимость. По­
добно тому, как существуют фармакологические
различия между различными опиоидами, отлича­
ются друг от друга потенциал злоупотребления и
тяжесть синдрома отмены. Например, абстиненция
после отмены сильного агониста характеризуется
более выраженными проявлениями, чем после от­
мены слабого агониста или препарата с умеренной
эффективностью. Введение антагониста опиоидов
пациенту с опиатной зависимостью приводит к раз­
витию тяжелого синдрома отмены. Слабый опио-
идный агонист пропоксифен может вызывать ме­
нее выраженную зависимость, но синдром отмены
качественно сходен с таковым у других опиоидов.
Считается, что опиоиды группы смешанных агони-
стов-антагонистов имеют меньший потенциал при­
страстия, чем у веществ-агонистов.
I. Толерантность. Хотя развитие толерантнос­
ти начинается после первой же дозы опиоида, она
обычно не проявляется клинически ранее чем че­
рез 2-3 недели частого введения обычных терапев­
тических доз. Толерантность развивается в большей
степени при введении больших доз через короткие
интервалы и менее выражена при введении малых
доз с длительными интервалами между введениями.
В зависимости от вещества и регистрируемого
эффекта толерантность может приводить к 35-крат­
ному увеличению действующей дозы. Выраженная
толерантность обычно развивается к аналгетичес-
кому, эйфоризирующему эффектам и угнетению
дыхания. Остановка дыхания у обычного пациента
при отсутствии толерантности может наблюдаться
после введения морфина в дозе 60 мг, тогда как у
наркомана, толерантного к опиоидам, введение мор­
фина в дозе 2000 мг с интервалами в 2-3 часа мо­
жет не вызвать заметного угнетения дыхания. То­
лерантность развивается также к антидиуретичес-
кому, рвотному и гипотензивному, но не к миоти-
ческому, судорожному и обстипационному эффек­
там (табл. 30-3).
Толерантность к эйфоризирующему и респира­
торному эффектам опиоидов уменьшается в тече­
ние нескольких дней после прекращения введения
препарата. Привыкание к рвотному эффекту может
сохраняться в течение нескольких месяцев. Ско­
рость, с которой толерантность появляется и исче­
зает, также как и степень толерантности к разным
опиоидным аналгетикам, может различаться. На­
пример, толерантность к действию метадона разви­
572 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
вается медленнее и в меньшей степени, чем к мор­
фину.
Кросс-толерантность (перекрестная толерант­
ность) является очень важной характеристикой
опиоидов и подразумевает, что пациент, толерант­
ный к морфину, будет толерантен и к другим опио-
идным агонистам. Морфин, меперидин, метадон и
их аналоги проявляют кросс-толерантность не толь­
ко в отношении аналгетического действия, но и в
отношении эйфоризирующего, седативного и рес­
пираторного эффектов.
Толерантность развивается также к действию
аналгетиков группы смешанных агонистов-антаго-
нистов, но в меньшей степени, чем к действию аго­
нистов. Такие эффекты как галлюцинации, затор­
моженность, гипотермия и угнетение дыхания сни­
жаются после повторного введения смешанных аго-
нистов-антагонистов. Однако толерантность к аго-
нистам-антагонистам обычно не сочетается с толе­
рантностью к опиоидам-агонистам. Важно отме­
тить, что толерантность не развивается к антаго­
нистическим эффектам ни смешанных агонистов-
антагонистов, ни чистых антагонистов.
2. Физическая зависимость. Развитие физичес­
кой зависимости — неизменный спутник толеран­
тности к опиоидам |>типа после их повторного вве­
дения. К характерному синдрому отмены — абсти­
нентному синдрому, который отражает преувели­
ченные эффекты отдачи основных фармакологи­
ческих свойств опиоидов, ведет невозможность
продолжать введение препарата. Симптомы и при­
знаки отмены включают насморк, слезотечение, зе­
вание, озноб, пилоэрекцию (гусиная кожа), гипер­
вентиляцию, гипертермию, мидриаз, мышечные
боли, рвоту, диарею, тревогу и враждебность (гла­
ва 31). Число и интенсивность признаков и симп­
томов определяются степенью физической зависи­
мости. Введение опиоида в этот период подавляет
проявления абстиненции почти немедленно. Нача­
ло, продолжительность и интенсивность абстинен­
ции зависят от препарата и могут быть связаны с
его биологическим периодом полувыведения. В
случае морфина и героина признаки синдрома от­
мены обычно появляются через 6-10 часов после
последней дозы. Максимум достигается через 36-
48 часов, после чего выраженность большинства
признаков и симптомов постепенно снижается. К
пятому дню большинство эффектов исчезает, но не­
которые могут сохраняться в течение месяцев. В
случае меперидина синдром отмены в основном
ослабляется в течение 24 часов, тогда как при за­
висимости от метадона требуется несколько дней
для достижения пика абстинентного синдрома.
Продолжительность синдрома достигает двух не­
дель. Замедленное исчезновение эффектов метадо­
на определяет менее интенсивный синдром отме­
ны, что является основой его использования для де­
токсикации героиновых наркоманов. После исчез­
новения признаков абстиненции исчезает также то­
лерантность, что проявляется восстановлением
чувствительности к опиоидным агонистам. Одна­
ко, несмотря на утрату физической зависимости от
опиоида, влечение к нему может сохраняться мно­
гие месяцы.
Преходящий и интенсивный абстинентный син­
дром, “преципитированный (стимулированный)
антагонистом”, может быть вызван у субъекта с фи­
зической зависимостью от опиоидов после введе­
ния налоксона или другого антагониста. В течение
3 минут после инъекции антагониста появляются
признаки и симптомы, сходные с теми, которые на­
блюдаются после прекращения приема наркотика,
максимум достигается через 10-20 минут, синдром
постепенно ослабевает в течение часа. Даже в слу­
чае метадона, отмена которого приводит к сравни­
тельно мягкому абстинентному синдрому, преци­
питированный антагонистом абстинентный синд­
ром может быть очень тяжелым.
В случае смешанных агонистов-антагонистов
признаки и симптомы абстинентного синдрома мо­
гут появляться при резком прекращении повторных
введений пентазоцина, циклазоцина или налорфи-
на, но этот синдром отличается от того, который
вызывают морфин и другие агонисты. Для этого
состояния характерны тревога, отсутствие аппети­
та, потеря веса, тахикардия, озноб, повышение тем­
пературы и схваткообразные боли в животе.
3. Психическая зависимость. Эйфория, безраз­
личие к окружающему и заторможенность, вызы­
ваемые опиоидными аналгетиками, особенно при
внутривенном введении, способствуют формирова­
нию компульсивного потребления (неконтролиру­
емого) наркотика. Кроме того, наркоманы испыты­
вают своеобразные ощущения в области живота, ко­
торые напоминают интенсивный сексуальный
оргазм. Эти факторы являются главной причиной
способности опиоидов вызывать злоупотребление
и значительно усиливаются при развитии физичес­
кой зависимости, так как наркотик начинает ис­
пользоваться на постоянной основе как средство
Глава 30. Опиоидные аналгетики и антагонисты 573

предупреждения абстинентных симптомов, т. е. для шанный агонист-антагонист типа пентазоцина вво­

сохранения “нормального” состояния. дят больному, получающему также агонист (напри­
Очевидно, что опасность вызвать состояние за­ мер, морфин), возможно уменьшение степени анал-
висимости является важным фактором при терапев­ гезии или возникновение состояния абстиненции,
тическом применении опиоидов. Однако ни при поэтому совместное применение агониста со сме­
каких обстоятельствах адекватное болеутоление не шанными агонистами-антагонистами должно быть
должно ограничиваться из-за способности опиои­ очень осторожным, если вообще допустимым.
дов вызывать злоупотребление или из-за законода­ 2. Использование у больных с черепно-мозго­
тельных сложностей прописывания наркотиков. вой травмой. Задержка двуокиси углерода, вызван­
Тем не менее клиницист должен соблюдать неко­ ная угнетением дыхания, приводит к церебральной
торые принципы для того, чтобы избежать проблем, вазодилатации. У больных с повышенным внутри­
связанных с толерантностью и зависимостью при черепным давлением это может вести к тяжелым,
применении опиоидных аналгетиков: даже смертельным нарушениям функции мозга.
а. Определить цели лечения перед его началом. 3. Применение при беременности. У беремен­
Это поможет уменьшить вероятность развития фи­ ных женщин, которые постоянно применяют опио­
зической зависимости. В этот процесс следует вов­ иды, может развиться физическая зависимость пло­
лечь больного. да in utero, что проявится синдромом отмены в ран­
б. После того как определена терапевтическая ний послеродовый период. Ежедневная доза герои­
доза, следует попытаться ограничить дозировку на на в 6 мг (или эквивалентная доза других опиоидов),
этом уровне. принимаемая матерью, может вызывать синдром от­
в. Вместо опиоидных аналгетиков, особенно при мены у новорожденного в легкой форме, а двойная
лечении хронических болевых синдромов, следует доза — в тяжелой форме, проявляющейся раздра­
попытаться использовать другие группы аналгети­ жительностью, пронзительным криком, диареей и
ков или соединения с менее выраженным синдро­ даже судорожными припадками. Распознавание об­
мом отмены после прекращения лечения. легчается тщательным сбором анамнеза и физикаль-
г. Производить постоянную оценку продолжа­ ным обследованием. Если симптомы абстиненции
ющейся терапии аналгетиком и потребности боль­ относительно слабые, лечение состоит в симптома­
ного в получении опиоидов. тическом лечении такими лекарствами как диазе­
Б. Диагноз и лечение передозировки опиоида- пам, при более тяжелой абстиненции применяют
ми. Диагноз передозировки опиоидами может быть, камфорную настойку опия (парегорик; 0.4 мг мор­
с одной стороны, простым (наркотизация в анам­ фина/мл) внутрь в дозе 0.12—0.5 мг/кг. Может быть
незе, следы инъекций, доставка в больницу друзья­ использован внутрь метадон (0.1-0.5 мг/кг).
ми, которые употребляют наркотики), с другой — 4. Применение у больных с нарушениями функ­
очень трудным, как при любом коматозном состоя­ ции легких. У больных со сниженным дыхательным
нии неизвестной природы. Внутривенное введение резервом угнетающий дыхание эффект опиоидов
налоксона в дозе 0.2-0.4 мг может быстро вывести может привести к острой респираторной недоста­
больного из комы, связанной с передозировкой опи­ точности.
оидов, но не других депрессантов ЦНС. Лечение 5. Применение у больных с нарушением функ­
проводится тем же препаратом в дозе 0.4-0.8 внут­ ции печени и почек. Морфин и его аналоги метабо­
ривенно, при необходимости повторно. При исполь­ лизируются главным образом путем конъюгации с
зовании налоксона у новорожденных важно начать глюкуроновой кислотой в печени, поэтому решение
с доз 5-10 мкг/кг, в случае отсутствия эффекта по­ об их применении у больных с поражением печени
вторить дозу до суммарной 25 мкг/кг. Применение в предкоматозном периоде должно быть сугубо ин­
антагониста, естественно, не должно заменять дру­ дивидуальным. У больных с нарушением функции
гие мероприятия, особенно вспомогательное дыха­ почек время полувыведения препаратов увеличи­
ние. вается; поскольку и морфин, и его активный мета­
В. Противопоказания и меры предосторожно­ болит морфин-6-глюкуронид могут накапливаться,
сти при лечении. таким больным следует снижать дозу.
I. Применение чистых агонистов вместе со сме­ 6. Применение у больных с эндокринными за­
шанными агонистами-антагонистами. Когда сме­ болеваниями. Эффект опиоидов может удлинять­
574 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ся и усиливаться у больных ,с- недостаточностью
надпочечников (Аддисонова болезнь) и гипотире­
озом (микседема).
Взаимодействия лекарств
Поскольку тяжелые ИЛи стационарные больные,
как правило, нуждаются в большом количестве пре­
паратов, всегда существует возможность лекар­
ственного взаимодействия при введении опиоид­
ных аналгетиков. В табл. 30-5 приведен список не­
которых таких взаимодействий и указаны причи­
ны нецелесообразности сочетания названных ве­
ществ с опиоидами.
Характеристика препаратов
Далее рассматриваются наиболее важные и ши­
роко применяемые опиоидные аналгетики и особен­
ности отдельных соединений. Данные о дозировках,
примерно эквивалентных 10 мг морфина при внут­
римышечном введении, эффективность при введе­
нии внутрь в сравнении с парентеральным путем,
продолжительность аналгезии, максимальная эф­
фективность и потенциал пристрастия и злоупот­
ребления представлены в табл. 30-2.
СИЛЬНЫЕ АГОНИСТЫ
1. ФЕНАНТРЕНЫ
Морфин, гидроморфон и оксиморфои являют­
ся сильными агонистами, эффективными при лече­
нии тяжелого болевого синдрома. Эти вещества-
прототипы детально рассмотрены выше. Героин —
активное и быстро действующее соединение, но его
применение запрещено законодательством США. В
последние годы проводились попытки возобновить
его применение. Однако исследования в условиях
двойного слепого контроля не подтвердили мнения
о том, что героин более эффективен, чем морфин
при лечении тяжелой хронической боли.
2. ФЕНИЛГЕПТИЛАМИНЫ
Метадон имеет фармакодинамический профиль,
очень сходный с морфином, но действует более про­
должительно. При однократном введении его анал-
гетическая активность и эффективность по мень­
шей мере равны аналогичным показателям морфи­
на. Метадон оказывает эффект при введении
внутрь. Толерантность и физическая зависимость
развиваются более медленно, чем при введении
морфина. Признаки и симптомы абстиненции пос­
ле прекращения приема метадона менее выражены,
хотя и более продолжительны, чем при отмене мор­
фина. Эти свойства делают метадон полезным ве­
ществом для детоксикации и поддерживающего
лечения героиновых наркоманов с частыми реци­
дивами. Для детоксикации больных, зависимых от
героина, малые дозы метадона (5-10 мг внутрь)
дают 2-3 раза в день в течение 2-3 дней. После пре­
кращения лечения наркоман испытывает мягкий,
но продолжительный синдром отмены. Для поддер­
живающего лечения при рецидиве опиомании на­
меренно вырабатывают толерантность к метадону
в дозах 50-100 мг в день; в этом состоянии у нарко­
мана развивается перекрестная толерантность к ге­
роину, которая предупреждает основные подкреп­
ляющие пристрастие эффекты героина. Родствен­
ное соединение левометадила ацетат (1-а-ацетил-
метадол), которое имеет даже более продолжитель­
ный период полувыведения, чем метадон, было
одобрено FDA для применения в клиниках, прово­
дящих детоксикацию. Этот препарат можно назна­
чать один раз в 2-3 дня.
Смысл поддерживающих программ состоит в
том, что блокирование подкрепляющего эффекта
нелегальных опиоидов устраняет стремление к их
получению и тем самым снижает криминальную
активность, повышает возможности психатричес-
кого лечения и реабилитации наркоманов. Фарма­
кологические предпосылки применения метадона
в поддерживающих программах не вызывают со­
мнения, резонны и социологические основы, но не­
которые метадоновые программы оказались не­
удачными из-за неправильной организации лече­
ния.
3. ФЕНИЛПИПЕРИДИНЫ
Меперидин и фентанил — наиболее широко при­
меняемые представители этой группы синтетичес­
ких опиоидов. Меперидин имеет выраженные ан­
тимускариновые свойства, которые могут оказать­
ся противопоказанием для применения препарата
при тахикардии. Кроме того, он оказывает отрица­
тельное иноторопное действие на сердце. Следует
учитывать, что накопление нормеперидина у боль­
ных с почечной недостаточностью или получающих
Глава 30. Опиоидные аналгетики и антагонисты
высокие дозы меперидина, может привести к вто­
ричным судорожным реакциям. Подгруппа фента-
нила в настоящее время включает еще суфентанил
и алфентанил. Эти опиоиды отличаются в основ­
ном своей активностью и биодоступностью. Суфен­
танил в 5-7 раз активнее фентанила. Алфентанил
существенно менее активен, чем фентанил, действу­
ет быстрее и имеет более короткую продолжитель­
ность эффекта.
4. МОРФИНАНЫ
Леворфанол — синтетический опиоидный анал-
гетик, напоминающий морфин и не имеющий по
сравнению с ним преимуществ.
АГОНИСТЫ С НИЗКОЙ
И УМЕРЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
1. ФЕНАНТРЕНЫ
Кодеин, оксикодон, дигидрокодеин и гидроко­
дон — все эти соединения менее эффективны, чем
морфин, или имеют побочные эффекты, которые
ограничивают максимальную переносимую дозу
при попытке достичь аналгезию, сравнимую с та­
ковой для морфина. Эти вещества редко использу­
ют самостоятельно, чаще в комбинации в сочетан­
ных лекарственных формах с аспирином, ацетами-
нофеном и другими лекарствами.
2. ФЕНИЛГЕПТИЛАМИНЫ
Пропоксифен химически сходен с метадоном, но
имеет низкую эффективность как аналгетик. В раз­
личных исследованиях показана его активность в
диапазоне от уровня плацебо до уровня половины
активности кодеина, т. е. 120 мг пропоксифена со­
ответствуют 60 мг кодеина. Его истинная актив­
ность, вероятно, лежит между этими крайними зна­
чениями, а аналгетический эффект соответствует
действию аспирина в оптимальной дозе. Однако
низкая эффективность делает его непригодным для
лечения сильной боли даже в сочетании с аспири­
ном. Хотя пропоксифену свойственен низкий по­
тенциал злоупотребления, увеличивающееся коли­
чество летальных исходов, связанных с его приме­
нением, побудило включить препарат в список кон­
тролируемых лекарств.
575
3. ФЕНИЛПИПЕРИДИНЫ
Дифеноксилат и его метаболит дифеноксин не
применяют для обезболивания и назначают при диа­
рее. Они включены в списки минимально контроли­
руемых веществ, так как вероятность злоупотребле­
ния ими невысока. Плохая растворимость соединений
ограничивает их парентеральное применение. Как
антидиарейные средства их используют в сочетании
с атропином. Атропин добавляют в малых количе­
ствах для уменьшения вероятности злоупотребления.
Лоперамид — другой дериват фенилпипериди-
на, применяемый при поносе. Его потенциал зло­
употребления низок из-за слабой способности про­
никновения в мозг.
Обычная начальная доза этих антидиарейных
агентов составляет две таблетки, затем препарат
принимают по одной таблетке после каждой дефе­
кации при продолжающейся диарее.
СМЕШАННЫЕ
АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ
И ПАРЦИАЛЬНЫЕ АГОНИСТЫ
1. ФЕНАНТРЕНЫ
Налбуфин — сильный агонист к-рецепторов и
антагонист р-рецепторов, его назначают паренте­
рально. При увеличении дозы отмечается опреде­
ленный “потолок” угнетающего влияния на дыхание,
не характерный для морфина. К сожалению, если
угнетение дыхания все-таки происходит, оно отно­
сительно резистентно к устранению налоксоном.
Бупренофрин — активный и длительнодейству­
ющий дериват фенантрена, который является пар­
циальным агонистом р-рецепторов. Его длительное
действие связано с медленной диссоциацией от
р-рецепторов, что делает его эффект устойчивым к
устранению налоксоном. Клиническое применение
сходно с употреблением налбуфина. Кроме того, не­
которые исследования показывают, что бупреноф­
рин может быть столь же эффективен, как и мета­
дон, при детоксикации и поддерживающем лечении
лиц, злоупотребляющих героином (Bickel, 1988).
2. МОРФИНАНЫ
Буторфаиол вызывает аналгезию, эквивалент­
ную налбуфину и бупренорфину, но оказывает бо­
лее выраженное седативное действие в эквианалге-
тических дозах. Буторфанол относят к к-агонистам.
576 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
3. БЕН30М0РФАНЫ
Пентазоцин также относят к к-агонистам со сла­
быми !!-антагонистическими свойствами. Это ста­
рейший из применяемых смешанных агонистов-
антагонистов. Он может использоваться внутрь и
парентерально. Однако в связи с раздражающим
действием не рекомендуют вводить пентазоцин
подкожно. Как и при применении всех агонистов-
антагонистов, необходимо следить, чтобы не ввес­
ти препарат больному, получившему чистый аго­
нист, из-за непредсказуемости совместного дей­
ствия лекарств.
Дезоцин — соединение, структурно сходное с
пентазоцином. Он имеет больший аффинитет к
|Л-рецепторам и меньше взаимодействует с к-рецеп-
торами. Хотя указывают, что он эквивалентен по
аналгетическому действию морфину, его примене­
ние связано с теми же проблемами, которые харак­
терны для всех агонистов-антагонистов.
ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ
СРЕДСТВА
Как уже указывалось, опиоидные аналгетики
входят в список средств, наиболее эффективно по­
давляющих кашель. Этот эффект часто достигает­
ся в дозах ниже аналгетических. Рецепторы, опос­
редующие противокашлевой эффект, вероятно, от­
личаются от тех, которые связаны с другими эффек­
тами опиоидов. Например, противокашлевой эф­
фект вызывается стереоизомерами опиоидных мо­
лекул, которые лишены аналгетического действия
и способности вызывать пристрастие.
Физиологический механизм кашля сложен, и
мало известно о специфических механизмах дей­
ствия опиоидных противокашлевых средств. Веро­
ятно, играют роль как центральные, так и перифе­
рические эффекты.
Чаще используют такие производные опиоидов
как декстрометорфан, кодеин, левопропоксифен и
носкапин. Хотя эти вещества (кроме кодеина) в ос­
новном лишены побочных эффектов опиоидов, их
следует с осторожностью использовать для больных,
получающих ингибиторы МАО (табл. 30-5).
Декстрометорфан является правовращающим
стереоизомером метилированного производного
леворфанола. Он в значительной мере лишен анал­
гетических и аддиктивных свойств и вызывает
меньший обстипационный эффект по сравнению с
кодеином. Обычная противокашлевая доза состав­
ляет 15-30 мг 3-4 раза в день. Декстрометорфан
включен во многие безрецептурные препараты.
Кодеин, как отмечалось, оказывает противо-
кашлевое действие в дозах ниже, чем те, которые
требуются для аналгезии. Так, обычно достаточно
15 мг для облегчения состояния больного с кашлем.
Левопропоксифен — стереоизомер слабого опи-
оидного агониста декстропропоксифена. Он лишен
опиоидных эффектов, хотя как побочный эффект
отмечают наличие седативного действия. Обычная
противокашлевая доза — 50-100 мг каждые 4 часа.
ОПИОИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ
Чистые опиоидные антагонисты, налоксон и
налтрексон, являются производными морфина с
громоздкими заместителями у атома азота. Эти ве­
щества имеют сравнительно высокое сродство к
местам связывания опиоидов типа ^.-рецепторов и
меньший аффинитет к другим рецепторам.
Фармакокинетика
Налоксон мало эффективен при приеме внутрь
и имеет короткую продолжительность действия (I -
2 часа) при инъекции. Метаболизируется он путем
образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой,
подобно опиоидам-агонистам со свободными гид­
роксильными группами. Налтрексон хорошо всасы­
вается после приема внутрь, но может подвергать­
ся быстрому пресистемному метаболизму. Он име­
ет период полувыведения 10 часов, и однократная
доза (100 мг внутрь) блокирует эффект инъекции
героина до 48 часов.
Фармакодинамика
Если антагонисты опиоидов вводят в дозах, ус­
траняющих эффект агонистов, но не на их фоне, то
заметных проявлений действия антагонистов не на­
блюдается.
Если антагонист вводят человеку, получивше­
му морфин, антагонист полностью устраняет эф­
фекты опиоида в течение 1-3 минут. При передо­
зировке опиоида антагонист эффективно нормали­
зует дыхание, сознание, величину зрачков, актив­
ность кишечника и т. д. У пациентов, имеющих за­
висимость, которые выглядят нормально при при­
еме опиоидов, налоксон и налтрексон, как уже опи­
Глава 30. Опиоидные аналгетики и антагонисты
сывалось, почти мгновенно вызывают абстинент­
ный синдром.
К антагонистическому действию этих веществ
не возникает толерантности, после хронического
введения не наблюдается синдрома отмены.
Применение в клинике
Налоксон — чистый антагонист и имеет преиму­
щество перед ранее используемыми слабыми аго­
нистами-антагонистами, которые применяли в ос­
новном как антагонисты, например налорфином и
леворфанолом.
Налоксон используют главным образом для ле­
чения острой передозировки опиоидов (глава 60).
Очень важно учитывать, что налоксон имеет отно­
сительно непродолжительный эффект. Это связа­
но с тем, что при выраженном угнетении функций
состояние больного может улучшиться после одно­
кратного введения налоксона, но кома может реци­
дивировать через 1-2 часа. Обычная доза налоксо­
на составляет 0.1-0.4 мг внутривенно, при необхо­
димости введение повторяют.
Благодаря своему более продолжительному дей­
ствию, налтрексон предложен как “поддерживаю­
щее” средство для лечения наркоманов. Однократ­
ные дозы, вводимые через день, блокируют все эф­
фекты дозы героина. Можно предвидеть, что такой
подход к реабилитации не будет популярен у зна­
чительной части наркоманов, если у них нет моти­
вации к прекращению приема наркотиков. Сравни­
тельно недавно большой интерес вызвали сообще­
ния о том, что налтрексон снижает тягу к алкоголю
у хронических алкоголиков (Volpicelli, 1992).
Опиоидные антагонисты действуют на некото­
рых моделях повреждения спинного мозга. Имеют­
ся сообщения, что антагонисты можно использовать
при сердечно-сосудистых заболеваниях, например
при инсульте, когда они могут уменьшать проявле­
ния региональной ишемии. К сожалению, клиничес­
кие исследования не подтвердили положительный
эффект антагонистов в этих случаях.
Препараты
(Антидиарейные опиоидные препараты
приведены в главе 64)
Опиоидные аналгетики
Алфентанил (Алфента)
Парентерально: 500 мкг/мл для инъекций
577
Бупренорфин (Бупренекс)
Парентерально: 0.3 мг/мл для инъекций
Буторфанол (Стадол)
Парентерально: I, 2 мг/мл для инъекций
Интраназально (Стадол NS):
аэрозоль 10 мг/мл
Кодеина сульфат или фосфат (генерик)
Перорально: таблетки и быстрорастворимые
таблетки по 15, 30, 60 мг
Парентерально: 30, 60 мг/мл для в/м, п/к,
в/в инъекций
Дезоцин (Далган)
Парентерально: 5,10,15 мг/мл для в/м
и в/в инъекций
Фентанил (Сублимаз)
Парентерально: 50 мкг/мл для инъекций
Фентаниловая трансдермальная система
(Дурагезик): 25,50, 75,100 мкг/в час
Гидроморфон (генерик, Дилаудид)
Перорально: таблетки по I, 2,3, 4 мг
Парентерально: I, 2, 3, 4, 10 мг/мл
для инъекций
Ректально: свечи по 3 мг
Левометадила ацетат (Орлаам)
Перорально: раствор 10 мг/мл
Внимание: показан только для лечения
наркотической зависимости
Леворфанол (Лево-Дроморан)
Перорально: таблетки по 2 мг
Парентерально: 2 мг/мл для инъекций
Меперидин (генерик, Демерол)
Перорально: таблетки по 50, 100 мг;
сироп 50 мг/5 мл
Парентерально: 25, 50,75,100 мгдля п/к,
в/м инъекций; 10 мг/мл для в/в вливаний;
50 мг/ в 30 мл, 100 мг/мл в 20 мл
Метадон (генерик, Долофин)
Перорально: таблетки по 5, 10 мг;
растворимые таблетки по 40 мг;
растворы I, 2, 10 мг/мл
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Морфина сульфат (генерик, др.)
Перорально: таблетки по 10,15,30 мг;
растворы 10, 20 мг/мл;
растворы 20,100 мг/5 мл
Перорально для пролонгированного действия
578
(MS-Контин): таблетки по 30, 60 мг
Парентерально: 0.5, I, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 15 мг/мл
для инъекций
Ректально: свечи по 5,10,20, 30 мг
Налбуфин (генерик, Нубаин)
Парентерально: 10,20 мг/мл для инъекций
Оксикодон (генерик)
Перорально: таблетки по 5 мг;
растворы I, 20 мг/мл
Оксиморфон (Нуморфан)
Парентерально: 1,1.5 мг/мл для инъекций
Ректально: свечи по 5 мг
Пентазоцин (Талвин)
Перорально: таблетки по 50 мг
Парентерально: 30 мг/мл для инъекций
Пропоксифен (генерик, Дарвон Пульвулес, др.)
Перорально: капсулы по 32, 65 мг
Внимание: этот препарат не рекомендован
Суфентанил (Суфента)
Парентерально: 50 мкг/мл для инъекций
Комбинации аналгетиков
Кодеин/ацетаминофен
(генерик, Тайленол, w/Кодеин, др.)
Перорально: таблетки по 7.5,15, 30 мг
кодеина плюс 300 мг ацетаминофена; /
таблетки по 12 мг кодеина плюс 120 мг/
ацетаминофена
Кодеин/аспирин
(генерик, Эмпирин компаунд, др.)
Перорально: таблетки по 15, 30, 60 мг
кодеина плюс 325 мг аспирина
Гидрокодон/ацетаминофен
(генерик, Норсет, Викодин, Лортаб, др.)
Перорально: таблетки по 5,7.5 мг
гидрокодона плюс 500 мг ацетаминофена
Оксикодон/ацетаминофен
(генерик, Перкоцет, Перкодан, Тилокс, др.)
Перорально: таблетки по 5 мг оксикодона
плюс 325 или 500 мг ацетаминофена
Оксикодон/аспирин (генерик, Перкодан)
Перорально: 4.9 мг оксикодона плюс 325 мг
аспирина
Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
Прорпоксифен/ аспирин
(Дарвон компаунд-65, др.)
Перорально: 65 мг пропопксифена плюс
389 мг аспирина плюс 32.4 мг кофеина
Внимание: этот препарат не рекомендован
Противокашлевые препараты
Кодеин (генерик, др.)
Перорально: таблетки по 15,30, 60 мг;
составная часть многих сиропов
Декстрометорфан
(генерик, Бенилин DM, Делзим, др.)
Перорально: таблетки по 5 мг; сироп 5,7.5,10,
15 мг/5 мл; раствор для пролонгированного
действия 30 мг, жевательные подушечки
по 15 мг; составная часть многих сиропов
Избранная литература
Akil Н. et al. Endogenous opioids: Biology and
function. Annu. Rev. Neurosci. 1984; 7: 233.
Benedetti C., Bonica J. J. (eds): Recent advances in
intraspinal pain therapy. Acta Anaesthesiol.
Scand. 1987; 31 (Suppl 85): I.
Braga P. C. Centrally acting opioid drugs. In: Cough.
Braga P. C., Allegra L. (eds) Raven Press, 1989.
Duggan A. W., North R. A. Electrophysiology of
opioids. Pharmacol. Rev. 1983; 35: 219.
Goldstein A., Naidu A. Multiple opioid receptors:
Ligand selectivity profiles and binding site
signatures. Molec. Pharmacol. 1989; 36: 265.
Millan M. J. к-Opioid receptors and analgesia. Trends
Pharmacol. Sci. 1990; 11: 70.
Neil A. Tolerance and dependence. In: Advances in Pain
Research and Therapy. Benedetti C. et al. (eds)
Raven Press, 1990.
Simonds W. F. The molecular basis of opioid receptor
function. Endocrine Rev. 1988; 9: 200.
Way E. L., Adler Т. K. The pharmacologic implications
of the fate of morphine and its surrogates.
Pharmacol. Rev. 1968; 12: 383.
Yaksh T. L. CNS mechanisms of pain and analgesia.
Cancer Surv. 1988; 7: 55.
Вещества, о а
вызывающие злоупотребление ^ ■
Лео Е. Холлистер
Термин “злоупотребление лекарствами” (drug
abuse) нельзя признать удачным, поскольку он оп­
ределяется общественными нормами морали и мо­
жет иметь неодинаковое значение для разных лю­
дей. Необходимо различать злоупотребление
(abuse) и неправильное употребление (misuse). Зло­
употребление можно толковать как любое исполь­
зование вещества с немедицинскими целями. Наи­
более типичными иллюстрациями злоупотреблений
являются применение лекарств для воздействия на
собственное сознание или при занятиях культуриз­
мом и т. п. О неправильном применении можно го­
ворить, когда лекарство используют по несоответ­
ствующему показанию, в неадекватной дозе или
слишком длительное время. В контексте злоупот­
ребления само вещество имеет меньшее значение,
чем обоснование его использования. Например,
прием 50 мг диазепама для усиления эффекта дозы
метадона является злоупотреблением диазепамом.
С другой стороны, прием такой же большой дозы
препарата, но с целью анксиолитического действия,
является примером неправильного применения.
Зависимость — биологический феномен, часто
связанный со “злоупотреблением”. Психическая
зависимость проявляется непреодолимым (ком-
пульсивным) влечением, при котором человек по­
вторно использует вещество для личного удовлет­
ворения, часто несмотря на известный ему риск для
здоровья. Примером могут служить заядлые ку­
рильщики. О физической зависимости говорят,
когда лишение вещества ведет к развитию клини­
ческих симптомов и признаков, часто противопо­
ложных тем, ради которых оно принимается. По­
лагают, что организм приспосабливается в период
применения вещества к новому уровню гомеостаза
и реагирует противоположным образом, когда
вновь созданное равновесие нарушается. Наиболее
известным примером является алкогольный абсти­
нентный синдром, в меньшей степени синдром от­
мены может наблюдаться у людей, которые ежед­
невно выпивают большое количество кофе. Психи­
ческая зависимость почти всегда предшествует фи­
зической, но не неизбежно ведет к ней. Для обозна­
чения состояния физической и психической зави­
симости обычно используют термин пристрастие
(addiction), но это слово слишком неточно, чтобы
достаточно полно отражать существо проблемы.
Толерантность обозначает снижение реакции на
введение вещества, что требует увеличения доз для
достижения желаемого эффекта. Толерантность
тесно связана с феноменом физической зависимос­
ти. Она развивается вследствие компенсаторных
реакций, которые смягчают фармакодинамическое
действие вещества. Метаболическая толерантность
связана с повышенным выведением вещества пос­
ле хронического применения. Поведенческая толе­
рантность, т. е. способность нивелировать эффект
вещества,— другой возможный механизм толеран­
тности. Функциональная толерантность, которая
может быть наиболее частым вариантом, связана с
компенсаторными изменениями рецепторов, эф-
фекторных ферментов или действия веществ на
мембраны.
Для предсказания способности веществ вызы­
вать зависимость и оценки вероятности злоупотреб­
ления был создан ряд экспериментальных методов.
Большинство из этих методов использует технику
самовведения веществ животными. Частота под­
креплений может изменяться таким образом, что­
бы заставить животное выполнять более трудное
задание для получения дозы вещества, что создает
возможность полуколичественного измерения.
Сравнения производят по эффекту стандартного
вещества данного класса, например морфина в груп­
пе опиоиодов. Лишение зависимого животного при­
вычного вещества используют как для оценки при­
580 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
роды синдрома отмены, так и для тестирования ле­
карств, которые могут проявлять перекрестные за­
мещающие свойства со стандартным веществом.
Большинство агентов, имеющих значительный по­
тенциал психической или физической зависимос­
ти, могут с легкостью выявляться с помощью ука­
занных методов. Однако предсказать истинную спо­
собность вызывать злоупотребление достаточно
трудно, так как слишком много переменных уча­
ствуют в формировании злоупотребления фарма­
кологическими средствами.
Роль фактора культуры
Каждое общество расценивает некоторые веще­
ства как допустимые, приемлемые и отвергает дру­
гие как неприемлемые. В США и большинстве
стран Западной Европы “национальными лекар­
ствами” являются кофеин, никотин и алкоголь. На
Среднем Востоке в перечень приемлемых веществ
можно включить каннабис, тогда как алкоголь на­
ходится под запретом. Среди некоторых коренных
племен Америки галлюциноген пейотль может за­
конно использоваться в религиозных целях. В юж­
ноамериканских Андах для уменьшения чувства
голода и повышения работоспособности при тяже­
лой работе в высокогорных условиях используют
кокаин. Таким образом, приемлемо или неприем­
лемо вещество, или, иначе говоря, “употребляется”
оно или “злоупотребляется” определяется отноше­
нием общества. Большая социальная цена включе­
ния какого-либо известного вещества в категорию
неприемлемых — часто возникающая криминаль­
ная активность. Это связано с тем, что, с одной сто­
роны, поставщики вещества (наркотика) вовлека­
ются в его нелегальный транспорт, привлеченные
возможностью получения сверхприбыли, а с дру­
гой — потребители, зависимые от наркотика, для
удовлетворения непреодолимой потребности в пре­
парате занимаются грабежами, проституцией и про­
являют другие виды антисоциального поведения.
Современное отношение в США к веществам
данной группы отражено в Перечне контролируе­
мых веществ (табл. 65-2, том 2), сходным с тем, ко­
торый публикуют международные контролирую­
щие органы. К сожалению, этих списков придержи­
ваются только законопослушные производители
лекарств, но они своеобразно влияют на деятель­
ность незаконных производителей и поставщиков.
Узаконенные списки обходят путем синтеза “дизай­
нерских” веществ, которые имеют незначительные
модификации химической структуры с небольши­
ми изменениями фармакодинамической характери­
стики или с идентичным эффектом. Перечни дол­
жны постоянно пересматриваться, чтобы включать
в них вновь созданные вещества.
В связи с большой социальной ценой злоупот­
ребления лекарствами многие страны делают по­
пытки запрета ввоза некоторых препаратов. Хотя
установлено, что применение таких веществ как ко­
каин и марихуана снижается, это трудно связать с
успехом деятельности правоохранительных орга­
нов. Незначителен прогресс и в снижении спроса
на нелегальные вещества. Существует мнение, что
единственное резонное решение проблемы состоит
в легализации наркотиков. Очевидно, что такие
предложения крайне противоречивы.
Любое использование веществ, изменяющих
психические функции, основано на сложном взаи­
модействии трех факторов: человек, применяющий
вещество; обстановка, в которой оно используется;
и само вещество. Так, личность потребителя и об­
становка могут оказывать сильное влияние на то,
что субъект будет испытывать после приема веще­
ства. Тем не менее обычно есть возможность опре­
делить “стержень” лекарственного эффекта, кото­
рый присутствует у каждого вне зависимости от об­
стоятельств, если доза вещества адекватна.
Опиоиды
История
Непенте (греч. “свободный от печали”), упоми­
наемый в “Одиссее”, возможно, содержал опий. Ку­
рение опия до недавних пор было широко распро­
странено в Китае и на ближнем Востоке. Выделе­
ние активных алкалоидов опия, так же как и вне­
дрение игл для подкожных инъекций, сделавшее
возможным вводить морфин парентерально, уве­
личили использование опия на Западе. Первая из
“эпидемий” применения опиоидов в США после­
довала за Гражданской войной. Это связано с тем,
что облегчение боли опиатами было одним из ос­
новных методов лечения, и те, кто выживал после
тяжелых ранений, подчас становились физически
зависимыми от опиатов. В послевоенный период
около 4 % взрослых в США регулярно использо­
вали опиаты. К 1900-м гг. это число снизилось до I
на 400 человек населения США, но проблема ос­
Глава 31. Вещества, вызывающие злоупотребление
тавалась достаточно серьезной, чтобы оправдать
принятие Акта Харрисона о наркотиках перед пер­
вой мировой войной. Новая эпидемия использова­
ния опиоидов началась примерно в 1964 г. и оста­
лась непобежденной до настоящего времени. По со­
временным оценкам, число зависимых от опиои­
дов в США недавно стабилизировалось на уровне
400 ООО человек.
Химия и фармакология
Наиболее часто злоупотребляемыми вещества­
ми группы опиоидов являются героин, морфин, ок-
сикодон и (в профессиональной среде) меперидин.
Химия и общие фармакологические свойства этих
веществ рассмотрены в главе 30.
При хроническом применении опиоидов разви­
вается толерантность к их психотропному эффек­
ту. Необходимость в увеличении дозы веществ для
поддержания желаемого эйфоризирующего эффек­
та, также как для предупреждения синдрома лише­
ния, приводит к развитию выраженной зависимос­
ти. Роль эндогенных опиоидов (эндорфинов) в опи-
оидной зависимости остается невыясненной.
Клинические аспекты
Наиболее сильными факторами инициации при­
менения опиоидов являются любопытство и соци­
альное давление. Внутривенное введение предпо­
читают не только потому, что оно наиболее эффек­
тивно, но и потому, что оно позволяет создать од­
номоментную высокую концентрацию наркотика,
который проникает в мозг и вызывает “приход”
(rush), за которым следуют эйфория, чувство покоя
и сонливость (“the nod”). Большинство дозировок
героина, которые предлагаются “на улице”, содер­
жат менее 25 мг вещества и вызывают эффект дли­
тельностью 3-5 часов. Таким образом, для предуп­
реждения проявлений синдрома отмены у зависи­
мого субъекта может требоваться несколько доз в
день. Озабоченность этими требованиями побуж­
дает наркомана постоянно быть в поисках либо де­
нег для приобретения наркотика, либо того, что
можно продать для их добычи. Поскольку образцы
героина, которые можно купить, имеют очень раз­
ную активность, всегда имеется риск передозиров­
ки. Рано или поздно у героинистов заканчиваются
либо деньги, либо наркотик, и развивается синдром
отмены.
581
Симптомы опиоидной абстиненции появляют­
ся через 8-10 часов после употребления последней
дозы. Многие из этих симптомов напоминают при­
знаки повышенной активности автономной нерв­
ной системы. Вначале появляются слезотечение,
ринорея, зевота, потоотделение. Затем развивается
беспокойный сон, за которым следуют слабость,
озноб, “гусиная кожа”, тошнота и рвота, мышечные
боли и непроизвольные движения ("kicking the
habit”), а также одышка, гипертермия и гипертен­
зия. Острый период синдрома лишения может про­
должаться 7-10 дней. Вторая фаза затянутой
(protracted) абстиненции продолжается 26-30 не­
дель и характеризуется гипотензий, брадикардией,
гипотермией, мидриазом и пониженной реактивно­
стью дыхательного центра на двуокись углерода.
Потребители героина особенно склонны к поли­
наркомании и активно применяют алкоголь, седа­
тивные средства и стимуляторы. Эти вещества ис­
пользуются не в качестве заменителей опиоидов, а
как средства, имеющие желаемый аддитивный эф­
фект. Необходимо быть уверенным, что у больного
с синдромом лишения нет одновременно алкоголь­
ного абстинентного синдрома или синдрома отме­
ны седативных средств, что может быть более опас­
ным и трудным для лечения.
Наряду с риском смертельной передозировки
при опиоидной зависимости может наблюдаться
ряд других серьезных осложнений. Гепатит В и
СПИД — наиболее вероятные следствия использо­
вания загрязненных шприцев. Бактериальные ин­
фекции ведут к таким септическим осложнениям
как менингит, остеомиелит и абсцессы в различных
органах. Новым осложнением, возникшим на фоне
попытки незаконного производства меперидина,
стал паркинсонизм у пользователей этого наркоти­
ка, причиной которого является специфический
нейротоксин MPTP (глава 27). Убийства, само­
убийства и несчастные случаи среди героинистов
происходят чаще, чем в общей популяции.
Лечение
Своевременное лечение острой передозировки
опиоидов может спасти жизнь (главы 30 и 60).
При длительном лечении лиц, зависящих от
опиоидов, могут использоваться раздельно или со­
вместно фармакологический и психологический
подходы. Существуют различные мнения о пред­
почтительных способах лечения. Поскольку при
582 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
каждом методе лечения используются разные груп­
пы больных, результаты сравнивать трудно. Лица,
хронически потребляющие опиоиды, предпочита­
ют фармакологические методы, те же, у кого забо­
левание не столь длительно, более склонны к пси­
хотерапевтическому лечению;'
Фармакологическое лечение чаще всего исполь­
зуется для детоксикации. Общие принципы деток­
сикации состоят в том, чтобы заменить наркотик
длительнодействующим, принимаемым внутрь и
фармакологически эквивалентным веществом, ста­
билизировать больного на этом веществе и затем
постепенно отменить замещающее лекарство. Наи­
лучшим образом для этой цели подходит метадон.
Сравнительно недавно для детоксикации стали
применять клонидин — центрально действующий
симпатолитический агент. Снижая центральный
симпатический тонус, клонидин устраняет многие
признаки симпатической гиперактивности. Пре­
имущество клонидина в том, что он не является
наркотиком.
Хотя провести детоксикацию пациента сравни­
тельно несложно, частота рецидивов (повторение
злоупотребления наркотиком) чрезвычайно высо­
ка. В некоторых случаях эффективной оказывает­
ся поддерживающая терапия метадоном, длитель­
нодействующим и активным при приеме внутрь
опиоидом, который замещает героин. Препарат
можно давать один раз в день, причем возможна
более редкая частота дозировки для больных, по­
лучающих длительное лечение. Метадон насыща­
ет опиатные рецепторы и предупреждает быстрое
развитие центрального эффекта опиатов при внут­
ривенном введении. Разрешен к применению и име­
ет некоторые практические преимущества более
длительнодействующий гомолог метадона — L-a-
ацетилметадол.
Рациональным способом лечения является при­
менение антагонистов наркотиков, поскольку бло­
када действия опиатов может привести к утрате
привыкания. Детально изучен налтрексон, длитель­
нодействующий, активный при приеме внутрь пол­
ный антагонист наркотиков. Препарат назначают
3 раза в неделю, дозы достигают 100-150 мг в день.
Основной недостаток лечения состоит в том, что
лишь немногие наркоманы готовы принимать нал­
трексон как средство для продолжительного лече­
ния. В отличие от метадона, от которого пациенты
становятся зависимыми, налтрексон не обладает
такой “удерживающей” способностью.
Психологические методы включают формирова­
ние свободных от наркотиков сообществ, основан­
ных на идее о том, что прием наркотика является
признаком эмоционального расстройства или не­
способности справиться с жизненными стрессами.
Наиболее распространенные методы используют
психологическое давление групп сверстников с ак­
центом на конфронтацию. Другие методы основа­
ны на вариантах групповой или индивидуальной
психотерапии, дидактическом подходе, формирова­
нии альтернативного стиля жизни посредством ра­
боты или жизни в коммуне, а также на различных
вариантах медитации. Лечение может продолжать­
ся месяцы и годы, и его стоимость определяется сте­
пенью участия в нем профессионального штата.
Многие наркоманы подчас “устают” от своего при­
страстия или “перегорают” даже без всякого лече­
ния.
Барбитураты и другие
седативные средства
История
Барбитураты были внедрены в практику в
1903 г. Препараты этой группы с короткой продол­
жительностью действия по настоящее время явля­
ются объектом злоупотребления. Мепробамат во­
шел в практику в 1954 г. как седативное средство
небарбитуратной структуры, лишенное, как пред­
полагали, недостатков старых лекарств. Однако
оказалось, что с барбитуратами у него больше об­
щего, чем отличий. В действительности, некоторые
небарбитуратные седативно-гипнотические сред­
ства, например глютетимид и метаквалон, были во
многих отношениях, включая потенциал злоупот­
ребления, хуже барбитуратов. Современная эра
бензодиазепинов началась лишь в 1960 г. По мне­
нию многих специалистов, эти препараты являют­
ся седативно-гипнотическими средствами выбора.
Злоупотребление и физическая зависимость при­
менительно к бензодиазепинам известны, но встре­
чаются реже, чем в случае барбитуратов.
Химия и фармакология
Химические особенности этого класса лекарств
рассмотрены в главе 21.
По мере повышения дозы эти препараты вызы­
вают седативный эффект, сон, анестезию, кому и
Глава 31. Вещества, вызывающие злоупотребление
смерть. Точный механизм развития психической и
физической зависимости к ним неизвестен.
Как барбитураты, так и бензодиазепины в соот­
ветствии с особенностями их фармакокинетики,
могут быть разделены на препараты короткого и
длительного действия. Опыт применения барбиту­
ратов показал, что в основном с немедицинскими
целями используют короткодействующие препара­
ты, например секобарбитал или пентобарбитал на­
трия, но не такие длительнодействующие препара­
ты, как фенобарбитал. До некоторой степени такой
же подход воспроизводится и для бензодиазепинов.
Стало очевидным, что внезапность начала синдро­
ма отмены, так же как и его тяжесть, напрямую за­
висит от периода полувыведения препарата. Лекар­
ства с длительностью полувыведения в диапазоне
8-24 часа вызывают быстро развивающийся тяже­
лый абстинентный синдром, тогда как препараты с
более продолжительным периодом полувыведения
(48-96 часов) вызывают синдром отмены, который
начинается позднее и протекает не столь тяжело,
хотя и более длительно. Лекарства с периодом по­
лувыведения больше 96 часов обычно отличаются
постепенным и мягким снижением эффекта, что
уменьшает вероятность развития реакций на отме­
ну препарата. Вещества с очень коротким периодом
полувыведения (менее 4 часов) обычно не прини­
мают достаточно часто для поддержания высоких
концентраций, поэтому реакция на их отмену воз­
никает редко.
Клинические аспекты
Сегодня никому неизвестно, сколько людей име­
ют зависимость от седативных средств. Большин­
ство предполагаемых случаев являются варианта­
ми психологической зависимости, возможно, осно­
ванной на необходимости в этих лекарствах как
форме “заместительной терапии”. Физическая за­
висимость классического типа от бензодиазепинов
встречается относительно редко. Обычно это про­
исходит после длительного лечения препаратами в
суточных дозах 40 мг диазепама и более или экви­
валентных дозах других представителей группы. В
течение последних лет большой интерес проявля­
ют к феномену “зависимости от терапевтической
дозы”. Многие пациенты с этим синдромом никог­
да не принимали препараты в дозах выше обычных
лечебных доз (15-30 мг в день в пересчете на диа­
зепам). Резкое прекращение приема может сопро­
583
вождаться некоторыми симптомами, которые на­
блюдаются при классическом синдроме отмены и
характеризуются потерей веса, изменениями вос­
приятия, парестезиями и головными болями. Такой
синдром обычно связан с постоянным применени­
ем того или иного препарата в течение месяцев или
лет. Он может быть связан с некоторыми адаптив­
ными изменениями бензодиазепиновых рецепторов
при длительном воздействии препаратов. Все боль­
ные, получающие седативные препараты продол­
жительное время, должны прекращать прием посте­
пенно и длительно.
Существует несколько характерных предпосы­
лок злоупотребления седативными средствами.
Люди с серьезными эмоциональными расстройства­
ми могут использовать эти препараты в поисках
выхода из сложившихся ситуаций в забвении. Од­
нако большинство лиц, злоупотребляющих седа­
тивными средствами, используют их для изменения
психического состояния и растормаживания, по­
добно тому, как другие или они же сами использу­
ют алкоголь. Наблюдаются варианты чередования
применения седативных средств и стимуляторов,
когда один тип препаратов используют для проти­
водействия эффектам другого. Увеличивается тен­
денция применения седативных средств в структу­
ре полинаркоманий.
Эффекты, которых, как правило, добивается по­
требитель, сходны с теми, которые вызывает алко­
голь,— начальное растормаживание с последующей
сонливостью. Речь при этом может быть невнятна,
очевидно нарушение координации. Так как целью
является достаточно частое повторение подобной
интоксикации, предпочитают вещества, которые
быстро выводятся.
Поскольку седативные средства обычно прини­
мают внутрь, а таблетки или капсулы содержат по­
стоянное количество действующего начала, смер­
тельные передозировки этих препаратов редки. Мо­
жет развиваться толерантность к седативному эф­
фекту, но не к угнетению дыхания. Следовательно,
если препараты потребляют вместе с большим ко­
личеством алкоголя, тоже угнетающим дыхание,
возможны фатальные отравления.
Синдром отмены седативных средств настоль­
ко напоминает алкогольный, что эти типы зависи­
мости входят в общую классификацию (алкоголь-
барбитуратный тип). Симптомы и признаки хрони­
ческой интоксикации короткодействующими пре­
паратами могут уменьшаться в первые 8 часов пос­
584 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
ле отмены, но затем их сменяют тревога, тремор,
подергивания, тошнота и рвота в течение следую­
щих 16 часов. Пропранолол или клонидин могут
оказать положительный эффект в уменьшении вы­
раженности этих проявлений. Через 16-48 часов
после отмены могут возникать судороги. В тяжелых
случаях наблюдаются делирий, галлюцинации и
другие психозоподобные проявления.
В случае приема длительнодействующих
средств синдром отмены ослаблен. В течение 2-3
дней может не отмечаться никаких признаков, и
начальные симптомы могут напоминать рецидив
проявлений, для ликвидации которых препарат
принимался. Только к четвертому-пятому дням
можно быть уверенным, что развивается реакция
отмены. Судороги являются поздним проявлением:
если они возникают, то не ранее восьмого-девятого
дней. После этого синдром затихает. Столь медлен­
ная эволюция может позволить некоторым боль­
ным разобраться в том, что происходит, и оборвать
развитие синдрома, возобновив прием лекарства.
Так как синдром отмены обычно слабо выражен, не­
которые больные могут пройти его, чувствуя, что
что-то не в порядке, но не понимая отчетливо, что
же происходит.
Лечение
При лечении абстинентного синдрома, связан­
ного с седативными средствами, принимается во
внимание принцип учета времени. Если применя­
лись короткодействующие вещества, назначают
фенобарбитал как фармакологически эквивалент­
ный заместительный препарат. Если использова­
лось длительнодействующее средство, оно же мо­
жет применяться далее. Больного стабилизируют,
назначая дозу, достаточную для устранения призна­
ков и симптомов отмены, и затем вещество длитель­
но и постепенно отменяют. Скорость снижения
может составлять 15-25 % от ежедневной дозы в
начале лечения и 5-10 % в последующем. Полная
детоксикация достигается обычно менее чем за 2 не­
дели.
Для лиц, злоупотребляющих седативными сред­
ствами, не создано специальных лечебных про­
грамм. Проблема подчас настолько осложнена зло­
употреблением другими веществами, что может
быть более целесообразно вовлечь больного в про­
грамму лечения, разработанную для алкоголиков
или зависимых от опиатов. Больные с психически­
ми расстройствами, особенно с депрессией, долж­
ны одновременно получать специфическое лекар­
ственное лечение соответствующего заболевания.
Стимуляторы
История
Кофеин является, вероятно, наиболее широко
применяемым в мире “социальным лекарством”.
Большинство людей не считают его фармакологи­
чески активным, хотя многие, особенно с возрастом,
испытывают его неблагоприятное влияние на сон
и сердечный ритм после излишнего количества вы­
питого кофе. Синдром отмены, характеризующий­
ся летаргией, раздражительностью и головной бо­
лью, проявляется у лиц, потребляющих более
600 мг в день (примерно 6 чашек кофе).
Никотин — это одно из наиболее широко при­
меняемых “законных” фармакологических средств.
В настоящее время он считается представителем
самых коварных аддиктивных веществ, потому что
большинство потребителей не испытывают силь­
ных подкрепляющих ощущений при применении
никотина, однако при попытках прекратить куре­
ние возникает продолжительная тяга к его употреб­
лению. Никотин приводит к центральному возбуж­
дению электрической активности головного мозга
и эйфоризирующему эффекту и вызывает высво­
бождение катехоламинов из периферических адре­
нергических нервов. Быстро развивается толеран­
тность. Несмотря на убедительные свидетельства
серьезной опасности для здоровья с вовлечением
множества систем и органов (MMVR, 1993), около
28 % взрослых в США еще курят сигареты, так как
являются зависимыми от никотина. Для того что­
бы отлучить курильщиков от сигареты, использу­
ют различные методы, включая замену табака ни­
котином в форме никотинсодержащих жеватель­
ных резинок и медленно высвобождающих никотин
трансдермальных лекарственных форм. Эти препа­
раты созданы для применения под медицинским на­
блюдением в постепенно снижающихся дозировках.
Однако похоже, что количество вновь появляющих­
ся курильщиков равно числу тех, кто прекращает
курение. За последние годы возросло использова­
ние бездымных табачных изделий (понюшки, же­
вательный табак), особенно среди подростков, оче­
видно, как реакция на новые рекламные кампании,
ориентированные на молодежные группы. Эти про­
Глава 31. Вещества, вызывающие злоупотребление
дукты имеют тот же риск возникновения раковых
заболеваний и зависимости, что и курительный та­
бак. Краткое описание фармакологии никотина
дано в главе 7.
Кокаин используется по меньшей мере в тече­
ние 1200 лет в форме привычного жевания листьев
коки аборигенами южноамериканских Андов. Впер­
вые кока была импортирована в Европу из' Запад­
ного полушария в 1850 г. Кокаин, активное действу­
ющее начало коки, был выделен в 1860 г. Его анес­
тезирующие свойства, особенно местноанестезиру­
ющее действие, были открыты в 1870-80 гг. Зиг­
мунд Фрейд интересовался этим веществом, пола­
гая, что оно даже может быть панацеей, но энтузи­
азм знаменитого психиатра угас после несчастного
случая с его другом, который пристрастился к ко­
каину. Коллега Фрейда Карл Келер считается пио­
нером использования кокаина для местной анесте­
зии в глазной хирургии. Это показание к примене­
нию сохранилось до настоящего времени.
Амфетамин был синтезирован в конце 1920-х гг.
и внедрен в медицинскую практику в 1936 г. Дек­
строамфетамин является основным представителем
этого класса, хотя в последующем появилось мно­
го других амфетаминов и их производных, таких как
метамфетамин (метедрин, “speed”), фенметразин
(прелудин) и метилфенидат (риталин). Число пси­
хоактивных гомологов амфетамина продолжает
увеличиваться. Первым из них был 2,5-диметокси-
4-метиламфетамин (DOM, “STP”). Позднее появи­
лись метилендиоксиамфетамин (MDA) и метилен-
диоксиметамфетамин (MDMA, “экстази”). Послед­
нее вещество имеет в большей степени амфетами­
ноподобное, нежели галлюциногенное действие.
585
Было показано, что эти вещества проявляют ток­
сическое действие в отношении серотонинергичес-
кой системы мозга животных; возможные послед­
ствия их действия для человека пока точно не оп­
ределены.
Близким по действию является естественный
алкалоид катинон, который содержится в листьях
и стеблях Catha edulis, или ката,— растения, куль­
тивируемого на Среднем Востоке и в Африке. Же­
вание ката приводит к эффектам, неотличимым от
эффектов амфетаминов.
Химия и фармакология
Химическая структура различных стимуляторов
представлена на рис. 31-1. Несмотря на сходство
действия, кофеин, кокаин и амфетамин имеют раз­
личную структуру.
Соединение группы метилксантинов, кофеин,
оказывает центральное действие (и, возможно, пе­
риферическое) путем блокады аденозиновых ре­
цепторов. Другие метилксантины, например тео­
филлин, имеют такой же механизм действия. Аде-
нозин модулирует активность аденилатциклазы,
вызывая в качестве одного из важных перифери­
ческих эффектов сокращение изолированной глад­
кой мускулатуры дыхательных путей. Аналогич­
ный механизм, возможно, ответственен за цент­
ральный стимулирующий эффект метилксантинов.
В высоких концентрациях метилксантины ингиби­
руют фосфодиэстеразу, тем самым подавляя рас­
пад цАМФ и увеличивая его внутриклеточную кон­
центрацию. Однако нет уверенности в том, что этот
эффект имеет значение для обычных доз ксанти-
586 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
нов. Кокаин связывается с переносчиком дофами­
на в клетки ЦНС, вызывая блок обратного захвата
дофамина, а также норадреналина. Считают, что
дофамин важен для функции “системы награды”
мозга и увеличение его содержания может иметь от­
ношение к высокому потенциалу зависимости от
кокаина. Амфетамины могут действовать разными
способами, но в основном путем увеличения высво­
бождения катехоламинергйческих медиаторов.
Они также являются слабыми ингибйторами МАО
и, благодаря структурному сходству, возможно, яв­
ляются прямыми катехоламинергическими агони­
стами.
Несмотря на сильную психическую зависи­
мость от многих из указанных веществ (кокаин яв­
ляется одним из самых сильных подкрепляющих
веществ на модели самовведения у животных), по­
лагают, что физическая зависимость развивается
редко. Однако сравнительно новые примеры ис­
пользования этих наркотиков, особенно амфетами­
ноподобных веществ, выявили типичный синдром
отмены, проявляющийся признаками и симптома­
ми, противоположными тем, которые вызывает
само вещество. Лишение наркотика ведет к разви­
тию сонливости, повышению аппетита, чувству
опустошенности и депрессии. Этот синдром может
длиться несколько дней после прекращения при­
ема вещества. Толерантность развивается быстро,
и наркоман может принимать большие дозы в срав­
нении с принимаемыми по терапевтическим пока­
заниям, например для получения анорексигенно-
го эффекта.
Клинические аспекты
Злоупотребление амфетамином появилось в
1940-х гг. Вещество включали в больших количе­
ствах в ингаляторы, предназначенные для оказания
противоотечного действия при лечении насморка.
Во время второй мировой войны амфетамины ши­
роко применяли в армии. В послевоенный период
молодежь в Японии получила свободный доступ к
амфетаминам, что способствовало развитию эпиде­
мии злоупотребления и привело в конечном счете
к преследованиям и принятию жестких мер по от­
ношению к пользователям этих препаратов. Тем
временем в США вещество продолжали использо­
вать в относительно невысоких дозах для приема
внутрь, часто чередуя с барбитуратами. В 1960-х гг.
характер использования изменился. Предпочти­
тельным наркотиком стал метамфетамин (возмож­
но потому, что его легче синтезировать нелегаль­
но), а предпочтительным путем введения — внут­
ривенные инъекции.
Один из способов злоупотребления амфетами­
ном называется “run”. Повторные внутривенные
инъекции производятся для получения “rush” —
реакции, напоминающей оргазм, за которой следу­
ют чувство психического подъема и выраженная
эйфория. Суточные дозы могут достигать 4000 мг.
Через несколько дней такой интоксикации у боль­
ного может развиться состояние, напоминающее
параноидную Шизофрению. Типичными проявле­
ниями являются ощущения ползания мурашек под
кожей, что приводит к характерным местным рас­
чесам. Наконец, “запой” завершается истощением
в связи с отсутствием сна и приема пищи с после­
дующим синдромом отмены, рассмотренным ра­
нее.
Появилась также новая форма злоупотребления
амфетамином — аналог кокаинового “crack”, при
которой выкуриваются кристаллы метамфетамина-
основания (“ice”). При курении в мозг быстро по­
ступают болюсные дозы наркотика, что несколько
напоминает внутривенное введение. Поскольку
длительность эффекта метамфетамина значитель­
но дольше, чем кокаина, интоксикация может про­
должаться несколько часов после одного сеанса
курения. Будущее покажет, заменит ли “ice” ранее
распространенный “crack” или просто станет еще
одной из форм наркотизации. Весь парадокс в том,
что попытки законодательного регулирования под­
час ведут к появлению более опасных наркотиков.
После исключения амфетаминов из официальной
медицинской практики (основанного на побочных
эффектах при использовании доз на 2-3 порядка
более высоких, чем терапевтические) на смену им
пришел кокаин. Кокаин можно рассматривать как
высокоактивный амфетамин (“superspeed”) со все­
ми, но усиленными, эффектами последнего. Он зна­
чительно сильнее вызывает зависимость, чем ам­
фетамины, и при его применении возможны пере­
дозировки, приводящие к смерти.
В настоящее время известны два способа при­
менения кокаина. Первый заключается во вдыха­
нии дозы (“line” — предварительно взвешенная доза
препарата, завернутая в бумагу и подготовленная
для вдыхания). Второй состоит в выкуривании кри­
сталлов кокаина-основания. Кокаин поставляется
в виде гидрохлорида и свободного основания
Глава 31. Вещества, вызывающие злоупотребление
(“crack”), полученного путем обработки соли ще­
лочью и экстрагирования неполярным растворите­
лем. При выкуривании кокаина в виде свободного
основания действующее начало поступает в кровь
почти столь же быстро, как и при внутривенном вве­
дении, поэтому эффекты наркотика сильнее, чем
при вдыхании через нос. Внутривенное введение
используется редко в связи с опасностью передо­
зировки. Чистота препаратов и их активность ва­
рьируют в очень широких пределах.
Период полусуществования кокаина в плазме
очень короткий, и эффект одной дозы продолжает­
ся около часа. Соответственно введения с целью до­
стижения эйфорических переживаний могут повто­
ряться много раз в течение дня и ночи.
Кокаин может использоваться спорадически,
например во время вечеринок, или регулярно в не­
которых группах населения, например в среде рок-
музыкантов. Применение кокаина может быть так­
же элементом “репертуара” полинаркоманов.
“Speedball” — комбинация кокаина и героина для
внутривенного введения, примерно удваивает
“rush”, но ослабляет другие эффекты. Пациенты,
находящиеся на поддерживающей метадоновой
программе, которые не могут получить искомый
эффект при введении героина, как правило, пере­
ключаются на кокаин, эйфоризирующее действие
которого не снимается метадоном. Эпидемия появ­
ления “кокаиновых детей”, рожденных матерями-
наркоманками, явилась новым вызовом для служ­
бы здравоохранения в городах (Volple, 1992). Су­
ществует явное патологическое влияние на бере­
менность с повышением внутриутробной заболева­
емости и смертности. Будут ли у выживших детей
наблюдаться какие-то долгосрочные нарушения,
покажут будущие исследования.
Помимо параноидного психоза, связанного с
хроническим применением амфетамина, внутри­
венные инъекции с использованием загрязненных
шприцев приводят к тем же инфекционным ослож­
нениям, которые характерны для героина. К спе­
цифическим поражениям, связанным с хроничес­
ким потреблением амфетамина, относится некро­
тический артериит, который захватывает ряд мел­
ких и средних артерий и ведет к обширным крово­
излияниям в мозг и к почечной недостаточности.
Передозировка амфетаминов редко заканчивается
летальным исходом и обычно поддается лечению
галоперидолом. Выраженное сосудосуживающее
действие кокаина приводит к увеличению числа
587
больных с тяжелым острым гипертензивным син­
дромом, приводящим к инфарктам миокарда и ин­
сультам. Местноанестезирующее действие кокаи­
на во многом обусловливает его судорожный эф­
фект. Передозировки кокаина обычно приводят к
смерти, и жертвы погибают в течение минут из-за
аритмий, угнетения дыхания или судорог. Состо­
яние тех, кто выжил в течение 3 часов, обычно пол­
ностью нормализуется. Внутривенное введение ди­
азепама, пропранолола или блокаторов кальцие­
вых каналов считается наилучшим способом лече­
ния.
Длительное лечение
Лицам с остаточными эмоциональными рас­
стройствами, шизофреноподобным психозом или
депрессией может потребоватся лечение антипси­
хотическими или антидепрессивными препаратами
перед отменой или во время отмены стимуляторов.
Был изучен ряд лекарств для ослабления проявле­
ний синдрома отмены кокаина, уменьшения тяги в
период абстиненции и облегчения этого состояния.
В настоящее время исследуются дезипрамин, кар­
бамазепин, бромокриптин, амантадин, клонидин,
бупренорфин, бупропион и другие. Каких-либо спе­
цифических программ для лиц, злоупотребляющих
стимуляторами, не разработано. Te, кто применя­
ют эти наркотики внутривенно, имеют много обще­
го с героиновыми наркоманами и могут участвовать
в программах реабилитации, созданных для боль­
ных, зависимых от опиоидов.
Галлюциногены
История
Почти в каждом обществе и в каждой культуре
можно найти некоторые растительные продукты
(кора, кожура, листья, ягоды и т. п.), которые содер­
жат “галлюциногенные” вещества. Хотя открытие
свойств диэтиламина лизергиновой кислоты (ЛСД)
произошло в химической лаборатории в 1940-х гг.,
это тот случай, когда наука просто смоделировала
природу. Такие вещества как мескалин и псилоци­
бин, содержащиеся в бутонах кактуса и “магичес­
ких” грибах, издавна использовались индейцами
Северной и Центральной Америки. Делирианты ал­
калоидов Atropa belladonna и Datura stramonium так­
же были известны в древних культурах.
588 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
Терминология
Хотя мы используем термин “галлюциноген”, он
не совсем точен, так как галлюцинации могут быть
необязательным эффектом или только одним из
эффектов этих веществ. Чтобы подчеркнуть их спо­
собность имитировать психозы, часто используют
термин “психотомиметики”. Однако состояние,
вызываемое этими агентами, не полностью воспро­
изводит клинику шизофрении. Термин “психодели­
ки” был предложен для того, чтобы оттенить пред­
полагаемое специфическое психотропное действие
(“откровение разума”). Однако достигаемый при их
помощи эффект не слишком отличается от того,
который можно получить при приеме других рас­
тормаживающих веществ, включая наиболее рас­
пространенный из них — алкоголь.
Вещества, которые мы здесь обозначаем как гал­
люциногены, используют по разным причинам.
Одна из наиболее распространенных связана с тем,
что галлюциногены дают новый взгляд на мир и
личные проблемы. Первое достигается выраженны­
ми в разной степени нарушениями восприятия, тог­
да как второе — изменением настроения и повышен­
ной склонностью к интроспекции. ЛСД стал гал­
люциногеном-прототипом, благодаря своей распро­
страненности и потому, что он представляет целое
семейство наркотиков со сходными свойствами, и
наиболее изучен.
Химия и фармакология
К группе ЛСД-подобных галлюциногенов, кро­
ме ЛСД, относятся мескалин, псилоцибин и род­
ственные соединения. Хотя эти вещества отлича­
ются химически, они имеют некоторые общие кли­
нические свойства и еще более сходные фармако­
логические характеристики (рис. 31-2). ЛСД — по-
лусинтетическое соединение, неизвестное в приро­
де. Он имеет сходство с алкалоидами спорыньи
(глава 16). В природных растительных источниках
выявлен прежде всего моноэтиламид, но не диэтил-
амид. В природе встречаются производное фенил-
этиламина, мескалин, и производное индолэтила-
мина, псилоцибин. Эти вещества имеют сходство с
тремя основными медиаторами — норадреналином,
дофамином и серотонином.
Несмотря на многочисленные исследования,
механизм действия галлюциногенов типа ЛСД не­
известен. На электроэнцефалограмме их эффект
проявляется признаками возбуждения ЦНС. ЛСД
взаимодействует с несколькими подтипами серото-
ниновых 5-НТ-рецепторов мозга. До недавнего вре­
мени ЛСД рассматривали как активный антагонист
5-НТгподтипа рецепторов. Он изменяет обмен се­
ротонина, что проявляется увеличением в мозгу
концентрации его метаболита 5-оксииндолуксус-
ной кислоты. Кроме того, ЛСД проявляет агонис­
тическую активность в отношении 5-НТ1Л- и
5-НТ1С-рецепторов. Эти свойства могут быть более
тесно связаны с галлюциногенным действием ЛСД,
так как ряд других лекарств, обладающих антаго­
нистическим эффектом в отношении 5-НТг-подти­
па рецепторов, не является галлюциногенами.
Галлюциногены-делирианты, примером кото­
рых являются скополамин (глава 8) и некоторые
синтетические центральные холинолитики, хими­
чески и фармакологически отличаются от группы
ЛСД. Их эффекты практически полностью объяс­
няются блокадой центральных мускариновых ре­
цепторов. Сходные психотропные эффекты можно
наблюдать при терапевтической или преднамерен­
ной передозировке широко применяемых антимус-
кариновых средств, таких как антихолинергические
лекарства для лечения паркинсонизма, трицикли­
ческие антидепрессанты, спазмолитики. Известны
случаи злоупотребления этими лекарственными
средствами.
Фенциклидин (РСР, “ангельская пыль” и мно­
го других жаргонных названий) является синтети­
ческим производным фенилциклогексиламина.
Фенциклидин трудно отнести к какой-либо груп­
пе, поскольку он во многом отличается от других
галлюциногенов, но главная область его примене­
ния — получение галлюциногенного эффекта. Ве­
щество было внедрено в практику в качестве “дис­
социативного анестетика” в 1957 г. Предполагали,
что такие анестетики могут сделать пациента нечув­
ствительным к боли путем “отделения его телесных
функций от психических” без выключения созна­
ния. Галлюциногенный эффект был обнаружен у
больных, выходящих из состояния общей анесте­
зии. Препарат прекратили применять у человека, но
он сохранился в ветеринарной практике под назва­
нием сернилан. Кетамин, гомолог фенциклидина,
заменил последний в качестве анестетика для при­
менения у человека (глава 24). Он тоже вызывает
галлюциногенный эффект.
Начало нелегального использования фенцикли­
дина датируется 1967 г., когда он быстро завоевал
Глава 31. Вещества, вызывающие злоупотребление
Рис. 31-2. Химические формулы диэтиламида лизергиновой кислоты, мескалина, фенциклидина, псилоцибина и
производного амфетамина MDMA
репутацию “плохого” наркотика. В течение несколь­
ких последующих лет он продавался под видом
ЛСД, тетрагидроканнабинола (THC) и других гал­
люциногенов. С 1970-х гг. фенциклидин получил
широкое признание и в настоящее время является
одним из наиболее распространенных галлюцино­
генных веществ. Фенциклидин курят, подмешивая
порошок в табак, нюхают, принимают внутрь или
вводят внутривенно. К счастью, в последнее время
наметилась тенденция к снижению частоты приме­
нения этого наркотика.
Первые исследователи фенциклидина полагали,
что с его помощью можно получить более адекват­
ную модель шизофрении, чем при использовании
ЛСД, потому что он вызывает некое подобие соци­
альной изоляции. В мозгу были идентифицирова­
ны рецепторы для фенциклидина, которые тесно
взаимосвязаны с опиоидными С-рецепторами, если
не идентичны им. Вещество взаимодействует и с
NMDA-подтипом глутаматных рецепторов как их
антагонист. В ранних исследованиях было также
589
показано, что фенциклидин блокирует захват дофа­
мина. Наркотик уникален при сравнении с други­
ми галлюциногенами тем, что поддерживает само-
введение у экспериментальных животных.
Клинические эффекты
ЛСД вызывает ряд взаимосвязанных соматичес­
ких, перцептивных и психических эффектов. Голо­
вокружение, слабость, тремор, тошнота, парестезии
являются наиболее частыми соматическими симп­
томами. Основные виды нарушения восприятия —
затуманенность зрения, искажение перспективы,
оформленные зрительные и более аморфные слу­
ховые галлюцинации, изменение восприятия вре­
мени. Изменение психики проявляется нарушени­
ем памяти, затрудненностью мышления, лабильно­
стью настроения. Физиологические изменения,
вызванные ЛСД, напоминают гиперактивность
симпатической системы и центральную стимуля­
цию, что проявляется мидриазом, повышением ча­
590 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)
стоты сердечных сокращений, незначительным по­
вышением АД, тремором и беспокойством. Сходные
эффекты вызываются мескалином и псилоцибином,
когда их вводят в эквивалентных дозах. Эффекты
развиваются быстро, но продолжительность их за­
висит от дозы и обычно исчисляется в часах. Про­
явления могут варьировать у разных людей в зави­
симости от особенностей личности, ожидаемого
действия и обстановки, но вышеперечисленные
эффекты отмечаются почти у всех. Типично волно­
образное течение эффектов.
Обычные дозы ЛСД у человека составляют при­
мерно 1-2 мкг/кг, что характеризует его как один
из самых активных фармакологических агентов.
Эффективность при парентеральном введении и
приеме внутрь примерно одинакова, поэтому почти
всегда препарат вводят энтерально. Псилоцибин
обычно вводят в дозах 250 мкг/кг, а мескалин в до­
зах 5-6 мг/кг. Несмотря на отличия в активности,
эффекты препаратов почти идентичны.
Скополамин и другие антимускариновые веще­
ства вызывают делирий с дезориентацией, затруд­
нением мышления, значительным нарушением па­
мяти и бредовыми идеями. Если дозы достаточно
велики, указанные нарушения могут продолжать­
ся более суток; некоторые утверждают, что требу­
ется несколько дней для восстановления нормаль­
ной памяти. Большинство людей, по крайней мере
в условиях эксперимента, оценивают эти ощущения
как неприятные и не желают их повторить. Неко­
торые испытывают страх во время действия препа­
ратов, другие преднамеренно их ищут и повторно
используют.
Фенциклидин вызывает отрешенность, дез­
ориентацию, нарушение схемы тела, нарушение
проприоцепции. Соматические симптомы и призна­
ки включают оцепенение, нистагм, потливость, та­
хикардию, гипертензию. Эффекты зависят от дозы.
Передозировка может привести к летальному ис­
ходу, что отличает данный наркотик от наркотиков
группы ЛСД, для которых нехарактерен прямой
летальный эффект.
Токсичность
Вредные психологические последствия приема
галлюциногенов общеизвестны. Панические реак­
ции (“плохое путешествие”) могут быть связаны с
передозировкой, они менее характерны при превы­
шении дозы “уличных наркотиков”. Эти реакции
лучше поддаются лечению барбитуратами или бен-
зодиазепинами, чем фенотиазинами. Острые пси­
хотические или депрессивные реакции вызывают­
ся галлюциногенами обычно у лиц с выраженной
предрасположенностью. Они более характерны для
фенциклидина, чем для других галлюциногенов.
Нарушения мышления могут вести к опрометчи­
вым поступкам, угрожающим жизни, поэтому лю­
бой человек, находящийся под влиянием одного из
наркотиков данной группы, должен быть под на­
блюдением до тех пор, пока эффект не прекратится.
При передозировке антимускариновых веществ
проводят инфузию физостигмина, но обычно пред­
почитают симптоматическую поддерживающую
терапию.
Опасна передозировка фенциклидина, но при
своевременной постановке диагноза она поддается
лечению. Фенциклидин экскретируется в желудок,
поэтому удаление наркотика из организма может
быть ускорено промыванием желудка. Выведение
можно интенсифицировать подкислением мочи до
pH 5.5, поскольку препарат обладает основными
свойствами (глава 60, том 2). Для предупреждения
судорог или уменьшения возбуждения назначают
диазепам; антипсихотические средства в данном
случае могут усиливать эти эффекты. Если за ост­
рой интоксикацией следует продолжительное ши-
зофреноподобное состояние, можно применить ан­
типсихотические средства по курсовой схеме.
Длительное лечение
Определенных программ лечения для лиц, зло­
употребляющих наркотиками этого класса, не су­
ществует. Более вероятно, что потребители галлю­
циногенов сохранят привычку к их применению и
у них не разовьется полинаркомания. Наилучшая
мера — отделение наркомана от микросоциальной
среды, практикующей прием галлюциногенов, но
оно должно быть добровольным.
Терапевтическое применение
Признанных терапевтических показаний для
применения галлюциногенов не существует. ЛСД
предлагали для лечения алкоголизма, но объектив­
ные доказательства целесообразности его назначе­
ния отсутствуют. Усиление эффектов психотера­
пии — другая область, предложенная для приме­
нения, но и здесь ЛСД не имеет преимуществ по
Глава 31. Вещества, вызывающие злоупотребление
сравнению с другими лекарствами. Предпринима­
лись попытки применять ЛСД при шизофрении и
депрессии, но выше вероятность того, что он уси­
ливает, а не ослабляет эти нарушения. По данным
некоторых исследователей, использование препа­
ратов у онкологических больных позволяет сни­
зить дозы опиоидов, но это наблюдение не подтвер­
ждено.
Марихуана
История
Каннабис (конопля) применялся в течение ты­
сячелетий, особенно в Китае и Индии. Он был из­
вестен в Греции в период ее расцвета, а несколько
позднее и в арабских странах. Считается, что около
200-300 миллионов людей применяют каннабис в
той или иной форме. Таким образом, это не только
старейшее, но и одно из наиболее широко исполь­
зуемых средств, изменяющих психику. С 1960-х гг.
в США отмечается значительный подъем потреб­
ления марихуаны. Хотя наркотик и был известен в
этой стране ранее, количество потребителей было
значительно меньше, и они в основном включали
представителей национальных меньшинств. В на­
стоящее время в США около 30—40 миллионов че­
ловек периодически используют наркотик и значи­
тельное число — регулярно. Последние исследова­
ния показали, что количество молодых людей, на­
чинающих применять этот наркотик, снизилось
после периода резкого подъема, но снизился и воз­
раст лиц, попробовавших наркотик впервые.
Существует предположение, что конопля пред­
ставлена несколькими видами, однако ботаники не
согласны с тем, что существует более одного вида
растения: скорее имеется множество морфологичес­
ких вариантов одного вида. Некоторые растения
отличаются превосходными волокнами, являясь
сырьем для пеньки, но считаются плохим сырьем
для извлечения фармакологически активного нача­
ла, и наоборот. Эти свойства связаны с генетичес­
кими различиями. Наибольшее количество веще­
ства содержат цветы и мелкие листья Cannabis
sativa. Марихуана — это смесь надземных частей
растения, которая по внешнему виду напоминает
стрижку травяного газона,— отсюда уличное назва­
ние наркотика — “травка”. При экстракции смолы
растения получают более активный продукт — га­
шиш.
591
Химия и фармакокинетика
каннабиноидов
Каннабис содержит три основных каннабинои-
да: каннабидиол (СВР), Г)9-тетрагидроканнабинол
(THC) и каннабинол (CBN). Биосинтез начинает­
ся с CBD, продолжается образованием THC и за­
вершается синтезом CBN (рис. 31-3). Таким обра­
зом, по соотношению каннабиноидов в растении
можно высчитать его возраст. В растении найдено
много других вариаций данной структуры, но за
исключением THC и его гомологов, другие канна-
биноиды не имеют психотропной активности. Со­
держание THC в разных растениях значительно
различается, специально выведенные генетические
линии могут содержать до 4-6 % ТНС. Большин­
ство растений содержит THC в количестве 1-2 %.
Предпочитаемая форма использования наркоти­
ка в Западных странах — курение. Высокая раство­
римость THC в липидах обеспечивает быстрый его
захват сурфактом легких. Фармакокинетические
исследования демонстрируют, что по своим показа­
телям курение почти эквивалентно внутривенному
введению за исключением более низкой пиковой
концентрации THC в плазме. В некоторых странах
Востока каннабис принимают внутрь в форме раз­
личных сладостей. Скорость всасывания при таком
пути введения замедлена и весьма вариабельна, хотя
продолжительность действия больше.
THC активно метаболизируется, и все еще от­
крывают его новые производные. Один из метабо­
литов (11-гидрокси-ТНС) более активен, чем роди­
тельское соединение. Однако это соединение не
столь богато представлено, и можно предположить,
что основная активность каннабиса определяется
ТНС. Высокая липофильность вещества ведет к
активной его секвестрации в липидных компарт-
ментах, при этом метаболиты могут экскретиро-
ваться в течение недели после однократного при­
менения. Возможно ли накопление неизмененного
ТНС, остается невыясненным.
Фармакодинамика каннабиноидов
Механизм действия THC является предметом
интенсивных исследований. Высокая степень се­
лективности энантиомеров как природных, так и
новых каннабиноидов, указывает на существование
высокоизбирательного рецептора. Сообщалось о
предполагаемом эндогенном лиганде (Devane,
592 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

Рис. 31-3. Структуры трех основных каннаби-

ноидов в марихуане. Только THC обладает пси­
хотропным действием. C5Hn — и-пентил.
Стрелки указывают последовательность био­
синтеза

C5H11

CH3
не соответствует каким-либо традиционным фар­
Каннабинол
макологическим классификациям и может рассмат­
риваться как представитель отдельного класса.
1992). Синтетические каннабиноиды-агонисты с
Малые дозы THC могут оказывать эффект, не
высокой активностью и стереоселективностью в по­
отличимый от плацебо-эффекта, однако большие
веденческих тестах были использованы для харак­
дозы оказывают несомненное фармакологическое
теристики мест связывания каннабиноидов. Оказа­
действие. Опытные потребители определяют дей­
лось, что аффинитет при связывании коррелирует
ствие после двух-трех затяжек. При продолжении
с относительной активностью в биологических те­
курения эффекты возрастают, достигая максимума
стах, указывая на то, что рецептор опосредует и фар­
макологические эффекты. Места связывания наи­ через 20 минут после его окончания. Большинство
эффектов наркотика исчезает через 3 часа, к этому
более обильно представлены в эфферентных ядрах
времени его концентрация в плазме становится низ­
базальных ганглиев, ретикулярной части черной
кой. Пиковый эффект после энтерального введения
субстанции, бледных шарах, гиппокампе и в стволе
может задержаться до 3-4 часов после начала при­
мозга. Рецептор был клонирован и выявлено, что
ема, однако он продолжается в течение 6-8 часов.
он сопряжен с G-белком. Исследования с примене­
Ранняя стадия эффекта (“подъем”, “high”) харак­
нием позитронной эмиссионной томографии пока­
теризуется эйфорией, бесконтрольным смехом, из­
зали, что после введения THC его метаболизм уси­
менением восприятия времени, деперсонализаци­
ливается в тех же областях, в которых локализова­
ей и повышением остроты зрения. Позднее субъект
ны рецепторы, что указывает на участие рецепто­
расслабляется, погружается в интроспекцию, испы­
ров в клиническом эффекте вещества. Медиатор-
тывает дремотное состояние или даже погружает­
ную роль в активности THC могут играть проста­
гландины, но конкретный механизм остается невы­ ся в сон. Мышление и концентрация внимания за­
трудняются, хотя усилием воли человек может со­
ясненным. Высокая липофильность THC позволи­
ла предположить неспецифический мембранотроп- средоточиться.
ный эффект, но это не может объяснить стереосе­ Двумя характерными признаками интоксикации
лективность действия. каннабисом являются повышение частоты сердеч­
THC оказывает ряд фармакологических эффек­ ных сокращений и покраснение конъюнктивы. Пос­
тов, имеющих определенное сходство с амфетами­ леднее хорошо коррелирует с концентрацией дей­
нами, ЛСД, алкоголем, седативными средствами,
атропином и морфином. Таким образом, вещество
Глава 31. Вещества, вызывающие злоупотребление
ствующего начала в плазме. Величина зрачков не
изменяется. АД может понизиться, особенно в вер­
тикальном положении. Может отмечаться противо-
рвотный эффект. Также могут наблюдаться мышеч­
ная слабость, тремор, неустойчивость, усиление
глубоких сухожильных рефлексов. Практически
любой сложный психологический тест выявляет на­
рушения, если доза достаточно велика. Специфи­
ческих биохимических изменений у человека при
применении наркотика не обнаруживается.
Толерантность наблюдается практически у всех
видов животных, которые были исследованы. У че­
ловека она очевидна только после длительного ин­
тенсивного применения. Различные степени толе­
рантности характерны для различных эффектов
вещества, в частности сравнительно быстро разви­
вается привыкание к вызванной наркотиком тахи­
кардии. После хронического потребления очень
высоких доз отмечается мягкий абстинентный син­
дром.
Опасность для здоровья
Использование марихуаны вызывает озабочен­
ность из-за возможного неблагоприятного влияния
на здоровье, особенно в связи с тем, что ее приме­
няет в основном молодежь. Сведения о негативных
последствиях весьма противоречивы и существует
много проблем, касающихся корректности самих
исследований. Во-первых, довольно трудно дока­
зать или отвергнуть наличие вредных эффектов у
человека на основании экспериментов на живот­
ных. Во-вторых, потребителями являются в основ­
ном молодые и здоровые люди. В-третьих, канна­
бис часто используется в сочетании с алкоголем и
табаком. И, в-четвертых, многие исследователи ис­
ходно настроены против применения каннабиса.
Три эпидемиологических исследования в разви­
вающихся странах не смогли выявить определен­
ных доказательств нарушений здоровья среди ак­
тивных потребителей каннабиса, но существует ве­
роятность того, что эти исследования малочувстви­
тельны. Экспериментальные исследования, при
которых испытуемые активно курили каннабис раз­
ные по продолжительности периоды, показали сни­
жение уровня тестостерона в сыворотке у мужчин
и сужение воздухоносных путей. Данные о влиянии
на иммунные механизмы, хромосомы и клеточный
метаболизм часто противоречивы. Влияние на плод
еще точно не определено.
20. Заказ 3245
593
У активных курильщиков марихуаны могут быть
те же проблемы хронического бронхита, бронхооб-
структивных состояний и метаплазии клеток слизи­
стой, как и у курильщиков табака. Может ухудшить­
ся течение стенокардии в связи с тахикардией, ор­
тостатической гипотензией и повышением содержа­
ния карбоксигемоглобина. Водительские навыки, ве­
роятно, тоже должны ухудшаться, но это непросто
доказать с помощью обычных тестов. “Амотиваци-
онный синдром”, при котором многообещающие мо­
лодые люди с очевидными достижениями теряют ин­
терес к школе и карьере и погружаются в наркоти­
ческую субкультуру — реальный факт, но нельзя
быть уверенным в том, является ли употребление
наркотика причиной проблемы или это просто пер­
сональный выбор. Острые панические реакции, ток­
сический делирий, параноидные состояния и психо­
зы редки. Повреждения мозга не подтверждены у
человека, хотя на животных получены некоторые
данные об его ультраструктурных изменениях.
Терапевтическое применение
Одно время каннабис числился в лекарственных
формулярах, но не использовался по медицинским
показаниям. Сейчас интерес к его применению с
терапевтическими целями оживился. Многократно
подтверждены наблюдения о снижении внутри­
глазного давления после приема внутрь TH С. Ос­
тается убедиться в том, имеют ли препараты кан­
набиса какие-либо преимущества по сравнению с
другими средствами для лечения глаукомы. Изуча­
лась также возможность уменьшения с их помощью
тошноты и рвоты при химиотерапии в онкологии.
На фармацевтическом рынке для применения по
этому показанию имеется THC под названием дро-
набинол (Маринол). Оказалось возможным предот­
вратить тошноту и рвотный рефлекс в дозах, кото­
рые лишь незначительно влияют на психику. Дру­
гой гомолог левонантрадол, вероятно, может ис­
пользоваться в медицине как аналгетик, как веще­
ство для уменьшения мышечных спазмов или даже
как антиконвульсант. Однако необходимо доказать,
что любое из этих средств имеет преимущества пе­
ред стандартными лекарствами.
Лечение
Лишь небольшое число лиц, потребляющих кан­
набис, обращается за медицинской помощью. Тем
не менее многие, кто прекратил потребление нар­
594 Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)

котика, были приятно удивлены повышением яс­

ности своего мышления. Марихуана рассматрива­
ется как заменитель алкоголя, но чаще она потреб­
ляется вместе с ним, хотя алкоголизм как осложне­
ние употребления марихуаны, встречается редко.
Марихуана иногда используется в структуре поли­
наркоманий, и в этом случае может потребоваться
лечение, которое направлено на избавление от при­
страстия к более опасному наркотику.

Вещества, используемые Рис. 31-4. Структура некоторых часто применяемых для

для ингаляции ингаляции веществ

История После начального периода возбуждения может про­

Открытие опьяняющих эффектов ингаляцион­
ных препаратов связывают с именем Хемфри Дей-
ви, который в 1799 г. исследовал на себе и других
действие закиси азота. По мере внедрения других
ингаляционных анестетиков, таких как хлороформ
и эфир, они также использовались не по медицинс­
ким показаниям. Такое применение сохранилось, к
нему добавились случаи ингаляции галотана. В на­
стоящее время преобладают три типа веществ, ис­
пользуемых для вдыхания: I) промышленные ра­
створители, включая ряд углеводородов (например,
толуол); 2) аэрозольные пропелленты (различные
фторуглероды); и 3) органические нитриты, такие
как амил- или бутилнитрит.
Химия и фармакология
Структура некоторых веществ, используемых
для ингаляции, показана на рис. 31-4. Механизм
действия ингаляционных анестетиков обсуждает­
ся в главе 24.
Клинические аспекты
Закись азота, ранее труднодоступная, в настоя­
щее время продается свободно. При применении
она вызывает нарушение концентрации внимания,
эйфорию, оцепенение, звон в ушах, неустойчивость
походки, зрительные и слуховые расстройства. Она
обычно используется в виде смеси 35 % закиси азо­
та с кислородом, поскольку введение 100 % закиси
азота может вызвать асфиксию и смерть.
Эфир и хлороформ доступны через магазины
химических реактивов. Для ингаляции паров ис­
пользуется ткань, смоченная летучей жидкостью.
исходить потеря сознания. Эфир очень горюч. Га­
лотан обычно доступен только медицинскому пер­
соналу.
Ряд промышленных растворителей, которые
могут использоваться для ингаляции, легко досту­
пен, и использование этих веществ не поддается
контролю. К ним относятся бензин, растворители
для красок, клеи, резиновый цемент, распылители
акриловых красителей, крем для обуви, раствори­
тели жира. Токсичными ингредиентами могут быть
толуол, гептан, гексан, бензол, трихлорэтилен, ме­
тилэтилкетон и другие. Вследствие своей доступ­
ности эти вещества широко используются. Аэро­
зольные пропелленты также были легко доступны,
хотя в последнее время производители переходят
на замену фторуглеродных пропеллентов менее
опасными материалами.
Мотивами употребления вдыхаемых веществ
являются влияние сверстников, низкая стоимость,
легкая доступность, удобная упаковка, быстрая и
кратковременная интоксикация и повышение на­
строения. Основные потребители — мальчики-под­
ростки из низших социально-экономических слоев
общества. Как правило, у них имеются существен­
ные проблемы в школе и в семье. При применении
упомянутых веществ развивается психологическая
зависимость.
Клинические эффекты промышленных раство­
рителей кратковременны и продолжаются только
5-15 минут. Обычно какую-либо ткань смачивают
растворителем и вдыхают его пары. Аэрозольные
пропелленты вдыхают с помощью пластиковых
мешков. Эйфория и чувство опьянения сменяются
дезориентацией, ощущением замедления хода вре­
мени и, возможно, галлюцинациями.
Глава 31. Вещества, вызывающие злоупотребление
Органические нитриты заслужили репутацию
сексуальных усилителей. Амилнитрит использует­
ся в медицине для лечения грудной жабы в форме
хрупких стеклянных ампул, покрытых материей.
Когда ампулу разбивают, она издает хлопающий
звук (отсюда прозвище “хлопушка”). “Уличные”
препараты (изобутилнитрит в бутылках) в некото­
рых регионах легко доступны. Ингаляция вызыва­
ет головокружение, учащение сердцебиений, пони­
жение АД, покраснение кожи. Главное влияние,
которое может оказать препарат на сексуальную
функцию, видимо, снятие торможения. За исклю­
чением единичных примеров метгемоглобинемии,
связанной с избытком нитритов, имеется мало со­
общений о серьезных вредных эффектах.
Токсичность
Хлороформ оказывает выраженное токсическое
действие на печень и почки. Ряд вредных эффек­
тов вызывают промышленные растворители: по­
вреждение печени и почек, поражение перифери­
ческих нервов и, возможно, повреждение мозга, уг­
нетение костного мозга, заболевания легких. Ин­
галяция фторуглеродов может привести к не­
ожиданной смерти из-за желудочковой аритмии
или асфиксии. Нитриты сравнительно безопасны,
но могут оказаться опасными для лиц с сердечно­
сосудистыми заболеваниями.
Избранная литература
Bock G. R., Whelan J. (eds) Cocaine: Scientific and
Social Dimensions. (Ciba Foundations Symposium
166.) Wiley, 1992.
595
Collier H. O. J. Physiological basis of opiate depen­
dence. Drug Alcohol Depend. 1983; 11:15.
Devane W. A. et al. Isolation and structure of a brain
constituent that binds to the cannabinoid recep­
tor. Science, 1992; 258: 1946.
GrabowskiJ., Dworkin S. I. Cocaine: An overview of
current issues. Int. J. Addict. 1985; 20:1065.
Hollister L. E. Chemical Psychoses: LSD and Related
Drugs. Thomas, 1968.
Hollister L. E. Health aspects of cannabis. Pharmacol.
Rev. 1986; 38: I.
Johanson C.-E., Fischman M. W. The pharmacology
of cocaine related to its abuse. Pharmacol. Rev.
1989; 41: 3.
Kalix P., Braenden 0. Pharmacological aspects of the
chewing of khat leaves. Pharmacol. Rev. 1985; 37:
149.
Koob G. F., Bloom F. E. Cellular and molecular
mechanisms of drug dependence. Science, 1988;
242: 715.
Nestler E. J. Molecular mechanisms of drug addiction.
J. Neurosci. 1992; 12: 2439.
Smith D. E. et al. (eds) Amphetamine Use, Misuse and
Abuse. G. K. Hall, 1979.
WHO: Report of the advisory group meeting on
adverse health consequences of volatile solvents/
inhalants. Mexican Institute of Psychiatry,
Mexico City, Mexico. 1986; April: 21.
Указатель
Большинство препаратов указано под их родовыми названиями. Там,
где возможно, если указано торговое название лекарства, ссылка на
страницу относится к имеющимся препаратам. Для более детально­
го описания следует смотреть ссылку на родовое название.

Аквахлорал суппретте, 347. Альпростадил, препараты, 377

А Cm. также Хлоралгидрат, 429
Абсанс, 462
Абстинентный синдром, 572
Авентил, 458.
Cm. также Нортриптилин, 556
Автономная нервная система
(AHC)1101-120
Агонисты, 15-16,22
а-агонисты и глаукома, 190
Адалат, 168,185.
Cm. также Нифедипин, 220,240
АДГ. Cm. Антидиуретический
гормон
Аддикция (пристрастие), 579
Аденилатциклаза, 159
Аденозинтрифосфат (АТФ), 107
Аденозин, 277, 278,288, 293
Адреналин, 166,173-174,389,395
Адренергическая передача, рецепто­
ры 106-109,154-160
Адренергические нейроны, 106-107,
203
Адренергических нейронов блока­
торы, 202
Адреноблокаторы, 175-192
а-адренолитики селективные, 219
р-адренорецептор(ы), 40,155-156,
158-159,242,253,386-391
Азатадин, препараты, 343
Азмакорт, 396.
Cm. также Триамцинолон
ацетонид
Азо-восстановление, 79
Азота оксид, 226,394
Акатизия, 534
Акинетон, 430.
Cm. также Бипериден, 522
Аккомодационная эзотропия, 133
Аккуприл, 168.
Cm. также Квинаприл, 202
Аконитин, 486
Аксид, 344.
Cm. также Низатидин
Актидил, 344
Алзапам, 347.
Cm. также Лоразепам, 428
Алкалоз метаболический, 302-305
Алкалоиды спорыньи, 336-345
Алкалоиды, 152,336-345
Алкогольдегидрогеназный путь, 431
Аллерген(ы), 381-383
Аллопуринол, 19,84
Алпренолол, 85,176
Алтае, 168.
Cm. также Рамиприл, 220
Алупент, 318.
Cm. также Метапротеренол, 396
Алурат, 429
Алфента, 475.
Cm. также Алфентанил, 577
Алфентанил, 462,577
Альбумин и измерение концентра­
ций лекарств, 70
Альбутерол, 389,396
Альдактон, 247-248.
Cm. также Спиронолактон, 316
Альдомет, 168.
Cm. также Метилдопа, 229
Альдостерон, 213,308
Альпразолам 412,425,428
Амантадин, 516-517
Amanitaphalloides, 149
Amanita virosa, 149
Амбеноний, 131,137
Амбиен, 348.
Cm. также Золпидем, 429
Амидат, 393.
Cm. также Этомидат, 482
Амиды, 79,484
Амикацин, 56
Амилнитрит, 225,231,240,594-595
Амилорид, 308-309,316
Амин(ы), 80,141,546
Аминные алкалоиды, структура, 337
Аминокислоты,407-408
Аминооксидазы, 79
Аминофиллин, 385
Амиодарон, 280-282
Амитал, 429
Амитриптилин, 342,552,555
Амлодипин, 213,220,240
Амобарбитал, 429
Амоксапин, 545-557
Амринон,252-257
Амфетамин, 161,173,584-587
Аналгезирующие агенты, 558
Аналгезия, 558,566,567,540
Анафранил, 458.
Cm. также Кломипрамин, 556
Ангиотензин, 197,213-214,346-351
Ангиотензиноген, 347
Ангиотензинпревращающий
фермент (АПФ), ингибиторы,
214-215
Анектин, 417.
Cm. также Сукцинилхолин, 508
Указатель
Анестезия аналгетиками,
опиоиды, 391
Анестезия, 420,468-470, 480-482,
483-492
Анизотропии, 147
Анионная передозировка и петле­
вые диуретики, 303-305
Антабус, 359.
Cm. также Дисульфирам, 439,442
Антагонист(ы), 16,22
Антагонисты Н,-рецепторов, 324-
328
Антагонисты Н2-рецепторов, 88-90,
328-332
Антазолин, 326
Антиаритмические агенты, 273-293,
504
Антиверт, 272.
Cm. также Меклизин, 344
Антигипертензивные агенты, 193-
221
Антигистаминные средства, 323-332
Антидепрессанты, 544-557
Антимускариновые средства, 139-
150
Антипсихотические средства, 524-
543
Антихолинергические агенты, 139-
153
Апраклонидин, 190
Апресолин, 168.
Cm. также Гидралазин, 220
Апробарбитал, 429
Апротинин, и калликреин-кинино-
вая система, 354
Арамин, 130.
Cm. также Метараминол, 174
Арахидоновая кислота, 362-368,377
Ардуан, 417.
Cm. также Пипекуроний, 508
Аритмии, 265-294.
Cm. также Сердечные аритмии
Ароматическое гидроксилирование,
79
Артан, 430.
Cm. также Тригексилфени-
дил, 523
Артериовенозный концентрацион­
ный градиент и ингаляционная
анестезия, 472
Арфонад, 113,168.
Cm. также Триметафан; тримета­
фана камзилат 153,219
Асендин, 458.
Cm. также Амоксапин, 556
Аспартат, 406
Астемизол, 326,343
Астма, 379-398
Астокорт, 3.
Cm. также Триамцинолон;
Триамцинолона ацетонид,
Триамцинолона ацетат, 396
Атаракс, 272,348.
Cm. также Гидроксизин, 344
Атенолол, 183-185,207
Атетоз, 509,521
Ативан, 347,379,393.
Cm. также Лоразепам, 428,466,
482
Атонические судорога, 462-463
Атракурий, 498,503
Атровент, 113,319.
Cm. также Ипратропиум, 153,396
Атропин, 139-146
Атропина сульфат и моторика
бронхов, 391-392
АТФ. Cm. Аденозин трифосфат
Ауторецепторы, 117
Африн, 174.
Cm. также Оксиметазолин
Ацебутолол, 186,207
Ацеон, 220
Ацетазоламид, 19,190,301,316,461
Ацетальдегида метаболизм, 432
Ацетаминофен, 19,56,80
Ацетил-р-метилхолин, 124
Ацетилирование, 80,81
Ацетилхолин (АЦХ), 36,104-105,
124,408-409,493
Ацетилхолина хлорид, 124
Ацетилхолинэстераза, 104,129
Ацетофеназин, 542
Ацидоз 303,309-310
АэроБид, 396
Б Блокаторы кальциевых каналов,
Баклофен, 506-507
Баллизм, 520
Бантин, 113.
Cm. также Метантелин, 153
Барбитураты, 415-421,582-584
Барорефлекс, постуральный, 194—
195
597
Батрахотоксин и натриевые каналы,
486
Беамин, 359.
Cm. также Тиамин, 442
Беклометазон при астме, 396
G-белок, 37-39
Белладонны алкалоиды, препараты,
152
Бенадрил, 272.
Cm. также Дифенгидрамин, 344
Беназеприл, 214,220
Бендрофторметиазид, 307,316
Бензо[а]пирен, и метаболизм
лекарств, 84
Бензодиазепины, 413-422,582-584
Бензокаин, 485, 491
Бензоморфаны, 576
Бензтиазид, 307,316
Бензтропин, 141,518,522
Бенилин DM1 476.
Cm. также Декстрометорфан, 578
Бентил, 112.
Cm. также Дицикломин, 152
Бепридил, 288
Бетазол, 323
Бетаксолол, 207
Беталин S, 359.
Cm. также Тиамин, 442
Бетанидин, 202
Бетапейс, 145.
Cm. также Соталол, 192
Бетоптик, 191.
Cm. также Бетаксолол, 219
Бикарбонат, 296
Биодоступность, 60-62
Биотрансформация, 73-86
Бипериден, 5118,522
Бипиридины, 252-253
Биполярные аффективные рас­
стройства, 536-537
Бисопролол, 184,191,219
Битолтерол, 389-390
Блокадрен, 192,219.
Cm. также Тимолол
212-213,231-237,287-288,393
р-блокаторы, 182-191,207,285
Болезни движения (укачивание,
кинетозы), 146,327
Ботулизма токсин, 118
Бревиблок, 145,227.
Cm. также Эсмолол, 191,292
Бревитал натрия, 482
598
Бретилиум, 279,280,292
Бретилол, 227.
Cm. также Бретилиум, 292
Бретин, 319.
Cm. также Тербуталин, 396
Бриканил, 319.
Cm. также Тербуталин, 396
Брокефрин, 395
Бромид, и эпилепсия, 461
Бромокриптин, 515-516
Бромокриптина мезилат и гипер­
пролактинемия, 342
Бромфен, 272.
Cm. также Бромфенирамин, 343
Бромфенирамин, 326,343
Бронхиолярная гладкая мускулату­
ра и гистамин, 322
Бронходилататоры, 379-398
Букладин-S Софттабс, 343
Буклизин, препараты, 343
Бумекс, 247.
Cm. также Буметанид, 316
Буметанид, 304,316
Бупивакаин, 491
Бупренекс, 475.
Cm. также Бупренорфин, 577
Бупренорфин, 560,562,577
Бупропион, 547-548,552
Буримамид, 88
БуСпар, 347.
Cm. также Буспирон, 422-423
Буспирон, 335,422-423
Бутабарбитал, препараты, 429
Бутамбен, препараты, 491
Бутезин Пикрат, 491
Бутизсш, 429
Бутирилхолинэстераза, и ингибито­
ры холинэстеразы, 130-131
Бутирофенона производные, 525-
526
Бутоксамин, 176,186
Буторфанол, 562,562,577
Буфадиенолиды, 246-247
В Галламин, 494,508
Вазоактивные пептиды, 346-360
Вазоактивный интестинальный
пептид, (VIP) 107,358
Вазодилататоры, 197,208-213,222-
241,255
Вазоксил, 174.
Cm. также Метоксамин
Вазопрессин, 354-355.
Cm. также Антидиуретический
гормон
Вазотек, 220,262.
Cm. также Эналаприл
Валиум, 428,442,466, 508,417.
Cm. также Диазепам
Вапорол, 240.
Cm. также Амилнитрит
Васкор, 240,292.
Cm. также Бепридил
Векуроний, 497,498,503,508
Веллбутрин, 556.
Cm. также Бупропион
Венлафаксин, 556
Вентолин, 396.
Cm. также Альбутерол
Верапамил, 213,220,232-287,240,
287-288,292
Вератридин, 484
Вератрума алкалоиды, 198-199
Версед, 428,482.
Cm. также Мидазолам
Веснаринон, 254
Весприн, 542
Вивактил, 556.
Cm. также Протриптилин
Вигабатрин, 453-454
Вискен, 192,219.
Cm. также Пиндолол
Вистарил, 344,429.
Cm. также Гидроксизин
Витензин, 219.
Cm. также Гуанабенц
Внутривенные анестетики, 479-482
Г Гиосцин, 113.
Габапентин, 454-457,466
Галанин, роли, 107
Галдол деканоат, 542
Галдол, 446.
Cm. также Галоперидол 542
Галлюциногены, 587-591
Галоперидол, 526,532-533,542
Галотан, 482
Гамма-аминомасляная кислота
(ГАМК), 407-410
Ганглиоблокирующие средства,
150-153,202
Указатель
Ганглионарный никотиновый
ацетилхолиновый рецептор, 493
Гасгрин-рилизинг пептид, роли, 107
Гастрокром, 319.
Cm. также Кромолин натрия 396
Гексаметоний, 151
Гелонтин Капселс, 379.
Cm. также Метсуксимид 466
Гемихолиний и автономная переда­
ча, 118
Гемонил, 429,466
Генерализованные судороги, 444,
463-464
Героин, 574,581
Гетероциклические антидепрессан­
ты, 545,547,550
Гигротон, 247.
Cm. также Хлорталидон 316
Гидрокодон, 575
Гидрокодон/ацетаминофен, препа­
раты, 578
10- Гидроксикарбазепин, структура,
450
15-Гидроксидегидрогеназный путь,
368
6-Гидроксидофамин и автономная
передача, 118-119
Гидролиз, 79
Гидромокс, 247.
Cm. также Хинетазон, 316
Гидроморфон, 574
Гидропероксиэйкозатетраеновые
кислоты,361
Гидрохлортиазид, 306-307,316
Гилорел, 168.
Cm. также Гуанадрел 219
Гиосциамин, 112,958.
Cm. также Атропин 153
Cm. также Скополамин 153
Гиперкалиемия, 304,309
Гипернатриемия и осмотические
диуретики, 311
Гиперреактивность, 48
Гиперстат IV, 168.
Cm. также Диазоксид, 219
Гипертензия, 193-221
Гипертермия, злокачественная, 478,
507-508
Гипертонический криз, 181
Гиперурикемия, 305,307
Гиперхлоремический метаболичес­
кий ацидоз, 302,309
Указатель
Гиперчувствительность немедлен­ Дезаминирование, 78
ного типа, 380 Дезипрамин, 85,546,556
Гиперчувствительность, 48 Дезирел, 458.
Гипокалиемический метаболичес­ Cm. также Тразодон, 556
кий алкалоз, 304-305 Дезоцин, 576
Гипомагниемия и петлевые диуре­ Декадрон, 319,605.
тики, 305 Cm. также Дексаметазон, 396
Гипонатриемия и диуретики, 307 Декломицин, 316
Гипореактивность, 48 Декседрин, 130.
Гипотензия и симпатомиметичес­ Cm. также Декстроамфетамин,
кие средства, 169-170 173
Гисманал, 272. Дексозин, 130.
Cm. также Астемизол, 343 Cm. также Метамфетамин, 174
Гистамин, 318-323 Декстроамфетамин, 583
Гитрин, 145,168. Декстрометорфан, 576
Cm. также Теразозин 219 Делзим, 476.
Глаукома, 133-134,171-172,189,190 Cm. также Декстрометорфан, 578
Гликопирролат, 141,147,152,958 Демадекс, 248.
Глицин, 407-408,416 Cm. также Торсемид, 304,317
Глутамат, 407-408 Демерол, 475.
Глюкуронидация, 80 Cm. также Меперидин, 577
Глютетимид, 429 Демсер, 145.
Гоматропин, 146,152 Cm. также Метирозин, 192
Гранизетрон, препараты, 272 Депакен, 379,446.
Гуанабенц, 200 Cm. также Вальпроевая кислота,
Гуанадрел, 202 467.542
Гуанетидин, 202-204 Депакот, 379,446.
Гуанфацин, 200 Cm. также Вальпроевая кислота,
Гуморсол, 100. 467.542
Cm. также Демекарий, 137 Депен, 430.
Cm. также Пеницилламин, 523
Деполяризующие блокирующие
Д средства, 499-501
Деполяризующие средства, 493
Далган, 475. Депренил, 430.
Cm. также Дезоцин, 577 Cm. также Селегилин, 523
Далман, 347. Десенситизация, 16,39-41
Cm. также Флуразепам, 428 Десланозид, препараты, 262
Дантриум, 417. Десфлуран, структура, 469
Cm. также Дантролен, 508 Диазепам, 428,460-461,505
Дантролен, 508 Диазоксид, 212
Даранид, 247. Диамокс, 247.
Cm. также Дихлорфенамид, 316 Cm. также Ацетазоламид, 316
Дарбид, 112,959. Диацетилхолин, 417.
Cm. также Изопропамид, 153 Cm. также Сукцинилхолин, 508
Дарикон, 113,959. Дибензилин, 145.
Cm. также Оксифенциклимин, Cm. также Феноксибензамин, 191
153 Дибензодиазепин, 526,527,532
Деалкилирование, окислительное, 78 Дибукаин, препараты, 491
N-деакилирование, 78 Дигибайнд, 262
О-деакилирование, 78 Дигидроиндолон, 532
S-деалкилирование, 78 Дигидрокодеин, 575
Дебризохин, 202 Дигидроксифенилаланйн, структу­
599
ра, 511
Дигидропиридины,213
Дигидроэрготамин, 341,345
Дигиталис, 246-252
Дигитоксин, 247
Дигоксин, 247
Дигоксиновая иммунная сыворотка,
препараты, 262
Дизипал, 430.
Cm. также Орфенадрин, 522
Дизопирамид, 278-279
Диклон, 491
Диклонин, препараты, 491
Дилантин, 379.
Cm. также Фенитоин, 467
Дилтиазем, 213,220
Дименгидринат, 326,344
Диметилтубокурарин, 417.
Cm. также Метокурин, 508
Динасерк, 168,185.
Cm. также Исрадипин, 220
Динопростон, 377
Дипивефрин, 172
Диприван, 393.
Cm. также Пропофол, 482
Дирений, 248.
Cm. также Триамтерен, 317
Дисменорея и эйкозаноиды, 373
Диссоциативная анестезия, 481
Дистония, 509,521
Дисульфирам, 440-442
Дисульфитрам, 439
Дитропан, 113.
Cm. также Оксибутинин, 153
Диукардин, 247.
Cm. также Гидрофторметиазид,
316
Диуретики, 197-198,253-254,294-
317
Диурил, 247.
Cm. также Хлортиазид, 316
Дифенгидрамин, 325-326
Дифеноксилат, 575
Дифеноксин, 575
Дифиллин, препараты, 397
Дихлорфенамид, 316
Дицикломин, 147,152
Диэтиламид лизергиновой кислоты
(ЛСД), 337,587-591
Добутамин, 167,173,253
Доза
нагрузочная, 66-67
неэффективная, 93
600
поддерживающая, 65-66’
срединная летальная, 93
Доза-эффект — кривая зависимос­
ти, 45,47
Доксазозин, 176
Доксакурий, 508
Доксепин, 522,556
Доксиламин, 326
Долофин, 475.
Cm. также Метадон, 577
Допар, 430.
Cm. также Леводопа, 522
Допастат, 202.
Cm. также Дофамин, 262
Дорал, 428
Дориден, 348.
Cm. также Глютетимид, 429
Дофамин, 166,510,514,525,527
Дофаминергическая система и
антипсихотические средства,
527-529
Драмамин, 272.
Cm. также Дименгидринат, 344
Дураквин, 227,801.
Cm. также Хинидин, 292
Дуранест, 402.
Cm. также Этидокаин, 491
3 Имидазолиновый рецептор, 200
Зантак, 344.
Cm. также Ранитидин
Зароксолин, 316.
Cm. также Метолазон, 306
Заронтин, 455-456,466.
Cm. также Этосукцимид
Застойная сердечная недостаточ­
ность, 242-263
Зебета, 191,219.
Cm. также Бисопролол
Земурон, 508.
Cm. также Рокурониум
Зестрил, 220,262.
Cm. также Лизиноприл
Злоупотребление ингалянтами,
594-595
Золофт, 556.
Cm. также Сертралин
Золпидем, 423,429
Зоман, 131
Зофран, 342.
Cm. также Ондансетрон
И 261
Ибопамин, 166
Идиосинкразия лекарственная, 48
Идроциламид,507
Измо, 240.
Cm. также Изосорбид мононитрат
Изо-Бид, 240.
Cm. также Изосорбид динитрат
Изокарбоксазид, 552,556
Изопропамид, 147,153
Изопротеренол, 160,174,396
Изоптин, 220,240,292.
Cm. также Верапамил
Изопто Гоматропин, 152.
Cm. также Гоматропин
Изопто Карбахол, 137.
Cm. также Карбахол
Изопто Карпин, 137.
Cm. также Пилокарпин
Изордил, 240.
Cm. также Изосорбида динитрат
Изосорбида мононитрат, 240
Изофлуран, 469,482
Изофлурофат, 137
Изоэтарин, 389,396
Изупрел, 174,396.
Cm. также Изопротеренол
Имипрамин, 278,280,546,548-552
Имитрекс, 345.
Cm. также Суматриптан
Импромидин, 323
Инверсии, 153,219.
Cm. также Мекамиламин
Ингаляционные анестетики, 470-
479
Ингибиторы холинэстеразы, 133-
135
Индапамид, 306,307,316
Индерал, 192,219,240,292.
Cm. также Пропранолол
Индорамин, 179
Инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ),
42-43,122,156,369
Инокор, 262.
Cm. также Амринон
Интал, 396.
Cm. также Кромолин натрия
Интропин, 262.
Cm. также Дофамин
Инфантильные спазмы, 444
Указатель
Инфаркт миокарда, 222-223,259-
Ионизация, константы 18-19
Иопидин, 173.
Cm. также Апраклонидин
Йохимбин, 176,179
Ипратропиум, 141,153,396
Исмалин сульфат, 219.
Cm. также Гуанетидин
Исрадипин, 220,240
Ишемическая болезнь сердца, 141-
иг
К
Калан, 168,185,227-228.
Cm. также Верапамил 220,240,292
Калиевые каналы, модуляторы, 292,
394
Калийсберегающие диуретики,
307-310
Калликреин(ы), 351-352
Калликреин-кининовая система,
351-354
Кальцитониновый ген-связанный
пептид (CGRP1KO-KanbiXHieHHH),
107,359
Каннабидиол, 592
Каннабиноиды,591-594
Каннабинол, 592
Кантил, 113.
Cm. также Мепензсшат, 153
Капотен, 168,203.
Cm. также Каптоприл, 220
Каптоприл, 214-216,220,356
Карбамазепин, 449-451,463,466,540
Карбаминовая кислота, структура
124
Карбамоил-р-метилхолин, структу­
ра, 124
Карбамоилхолин, структура, 124
Карбахол, 124,157,190
Карбахола хлорид, свойства, 125
Карбидопа, 511,522
Карбидопа/леводопа, 511,522
Карбиноксамин, 326,343
Карбоангидразы ингибиторы, 299-
303
Карбонильное восстановление, 79
Карбопрост, препараты, 377
Карден, 168,185.
Cm. также Никардипин, 220,240
Указатель 601

Кардизем, 168,185,228. Клонопин, 428,466,542. Ламотридджин, 454

Cm. также Дилтиазем, 220,240, Cm. также Клоназепам Ланоксикапс, 262.
292 Клоразепат, 416,428,460 Cm. также Дигоксин
Кардилат, 184. Когентин, 430. Ланоксин, 262:
Cm. Также Эритритила тетранит­ Cm. также Бензтропин, 522 Cm. также Дигоксин
рат, 240 Кодеин, 576,577 Лародопа, 522.
Кардиогенный шок, 170,261 Кодеин/аспирин, препараты, 578 Cm. также Леводопа
Кардиоквин, 227. Кодеин/ацетаминофен, препараты, Леваллорфан, структура, 561
Cm. также Хинидин, 292 578 Леватол, 192,219.
Кардионатрин, 355 Кокаин, 168,585-587 Cm. также Пенбутолол
Кардура, 145,168. Компазин, 446. Левобунолол, 192
Cm. также Доксазозин, 191, 219 Cm. также Прохлорперазин, 542 Леводопа, 510-514
Картеолол, 190,191,207 Конвертирующий фермент, 348 Лево-Дроморан, 577.
Картрол, 145,167. Конкурентные антагонисты, 28-30 Cm. также Леворфанол
Cm. также Картеолол, 190,191,207 Конотоксин и автономная передача, Левометадил ацетат, препараты, 577
Катапрес, 168. 118-119 Левонантрадол, 593
Cm. также Клонидин, 219 Концентрация в крови-время, Левопропоксифен, 576
Катехол, структура, 160 кривая, 62 Леворфанол, 575,577
Катехоламины, 160,166-167 Конъюгация, 77-80 Левофед, 174.
Катехол- О-метилтрансфераза Коргард, 145,168,185. Cm. также Норадреналин
(КОМТ),516 Cm. также Надолол, 192,219,241 Левсинекс, 153
Катинон, 585 Кордарон, 227. Лейкотриены (ЛТ), 366-367,393-
Кафергот, 272-273. Cm. также Амиодарон, 292 394
Cm. также Эрготамин, 345 Кортикостероиды, 392-393,396 Лейцин-энкефалин, 563
Квазепам, 428 Кортикостероиды, препараты Лекарства основания, 18-19
Квантовая кривая “Доза-эффект”, Al аэрозольные, 396 Лекарства-кислоты, 18-19,328-330
Кварзан, 152. Котрансмиттеры, 103,107 Лекарственные рецепторы, 22-25,
Cm. также Клидиниум Кофеин, 385,584 27-32
Кемадрин, 523. Кристодигин, 202. Либрий, 428.
Cm. также Проциклидин Cm. также Дигитоксин, 262 Cm. также Хлордиазепоксид
Керлон, 191,212. Кромакалин, 382-385,396 Лиганд(ы) 36-37
Cm. также Бетаксолол Кромолин, 382-385,396 Лидокаин, 282-209,292,485,492
Кеталар, 481-482. Кросс-толерантность, 572 Лизиноприл,214
Cm. также Кетамин Ксанакс, 428. Лиорезал, 508. Cm. также Баклофен
Кетамин, 481,588 Cm. также Алпразолам Липоксины, 361-362
Кетансерин, 336 Ксенобиотики, 13,73 Липооксигеназы, 366,393-394
Кининогены, 351-352 Ксилокаин, 292,492. Литий, 311,536-542
Кинины, 351-353 Cm. также Лидокаин Лобелин, 91
Китрил, 345. Ксилометазолин, 167,174 Лодозин, 430.
Cm. также Гранизетрон Куприд, 523. Cm. также Карбидопа
Кларитин,272. Cm. также Триентин Лозартан, 280
Cm. также Лоратидин, 344 Куприд, 430. Лозол, 247.
Клемастин, препараты, 344 Cm. также Триентин, 522,523 Cm. также Индапамид
Клиренс, 54-59 Купримин, 430. Локсапин, 434,438,446
Клистин, 272. Cm. также Пеницилламин, 523 Локситан, 446.
Cm. также Карбиноксамин 343 Кураре, 493 Cm. также Локсапин
Клобазам, 460-461 Лонитен, 168.
Клозапин, 526,527,532,542 Cm. также Миноксидил
Клозарил, 446. Л Лоперамид, 474,956
Cm. также Клозапин Лопрессор, 145,168,185.
Кломипрамин, 552,556 Лабеталол, 176,179,191,207,219 Cm. также Метопролол
Клоназепам, 460,542 Лазикс, 316. Лоразепам, 337,347,374,379,393
Клонидин, 199,201-202,219 Cm. также Фуросемид Лоратидин, 257,272
602
Лортаб, 476
Лотензин, 168.
Cm. также Беназеприл
Лотузат, 347
Лудиомил, 458.
Cm. также Мапротилин
Люминал натрия, 347,379.
Cm. также Фенобарбитал
M 3,4- Мети лендиоксиметамфетамин
Магний, 195,224-225
Магния хлорид, препараты, 288,292
Максаир, 396
Максимальная эффективность, 46
Малаоксон, 131
Маннитол, 310-311,316
МАО ингибиторы, 516,548,555,556
Мапротилин, 547,548,552,556
Марезин, 344.
Cm. также Циклизин
Марихуана, 591-594
Маркаин, 492.
Cm. также Бупивакаин
Марплан, 556.
Cm. также Изокарбоксазид
Мебарал, 429,442
Медицинская фармакология,
определение, 12
Мезантоин, 466.
Cm. также Мефинитоин
Мезоридазин, 533,542
Мекамиламин,151
Меклизин, 326,344
Мексилетин, 278-279,284,292
Мекситил, 292.
Cm. также Мексилетин
Мелларил, 542.
Cm. также Тиоридазин
Мепензолат, 153
Меперидин, 562,574-575,577
Мепивакаин, 492
Мепробамат, 413,429
Местинон, 137.
Cm. также Пиридостигминн
Местные анестетики, 84,395-402,
414,966
Метадон, 562,574,577
Метамфетамин, 174,585
Метанол, 431,440-441
Метантелин, 147,153
Метапролол, аффинитет
к рецептору, 176,192
Метапротеренол, 389-390,396
Метараминол, 174
Метарбитал, препараты, 429,466
Метахолин, структура, 124
Метдилазин, препараты, 344
Метиамид, 88
Метиклотиазид, 307,316
Метилдопа, 200-201,219
Метиленгликоль, 431-441
(MDMA), 589
Метилксантины, 385-388,396-397
4-Метилпиразол, 431
а-Метилтирозин, 118
Метилприлон, 429
Метилфенидат, 167,174
1-Метил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагид-
ропиридин (MPTP)1519
Метилэргоновин, 345
Метилэтилкетон, 594
Метилпранолол, 191
Метирозин, 118,179-182,192
Метисергид, 342,345
Метогекситал, препараты, 482
Метоксамин, 167,174
Метоксифлюран, 469,471,482
Метокурин, 498,503,508
Метолазон, 306,316
Метопролол, 183,186,192,207,219
Метскополамин, 153
Метсуксимид, 456,466
Метубина иодид, 507.
Cm. также Метокурин
Метэргин, 345
Мефенитоин, 448-449
Мефентермин, препараты, 174
Мефобарбитал, препараты, 429,466
Мивакрон, 508.
Cm. также Мивакурий
Мивакурий, 496,498,503,508
Мигрень, 340-342
Мидазолам, 428,469,482
Мидамор, 316.
Cm. также Амилорид
Мидриаз, 143
Мидриацил, 153.
Cm. также Тропикамид
Мизолин, 467.
Cm. также Примидон
Мизопростол, 377
Миидил, 344
Микрокс, 316.
Указатель
Cm. также Метолазон
Милонтин, 466.
Cm. также Фенсукцимид
Милринон, 252,262
Милтаут, 429.
Cm. также Мепробамат
Минипресс, 191,219.
Cm. также Празозин
Минитран, 240.
Cm. также Нитроглицерин
Миноксидил, 210-211,220
Миоклонические судороги, 462
Миостат, 137.
Cm. также Карбахол
Миохол, 137.
Cm. также Ацетилхолин
Мипроевая кислота, 467,541-542.
Cm. также Вальпроевая кислота
Мителаза, 137.
Cm. также Амбеноний
Мобан, 542.
Cm. также Молиндон
Моклобемид, 548
Молиндон, 526,532-533,542
Моноприл, 220.
Cm. также Фозиноприл
Мороицизин, 278,279,285,292
Морфин, 559-577
Морфинаны, 561,575
Мускарин, 121
Мускариновых рецепторов блокато­
ры, 139-152,391-392
Мусцимол, 521
H
Наван, 542.
Cm. также Тиотиксен
Нагрузочная доза, 43-44
Надолол, 183-184,186,192,207,219,
241
Назалкром, 396.
Cm. также Кромолин натрия
Налбуфин, 560,562,575,578
Налоксон, 560,562
Налорфин, 560,575
Налтрексон, 560,575,582
Нардил, 556.
Cm. также Фенелзин
Натрий-кальций обменник, 243-244
Натрия вальпроат, 446,456-459,463
Натрия нитропруссид, 211-212
Указатель 603

Натуретин, 316. Новокаин, 492. Орап, 542.

Cm. также Бендрофторметиазид
Нафазолин, 174
Неадренергические, нехолинерги­
ческие нейроны.112
Недеполяризующие блокаторы,
494-499,500-502
Недокромил, 382-385,394-395,396
Незакаин, 491
Нейролептики, 524
Нейролептический злокачествен­
ный синдром, 535
Нейролептоаналгезия, 480
Нейронтин, 466.
Cm. также Габапентин
Нейропептид Y, 359-360
Нейротензин, 359
Нембутал, 429,466.
Cm. также Пентобарбитал
Необратимые антагонисты, 28-30
Нео-Синефрин, 174.
Cm. также Оксиметазолин,
Фенилэфрин, Ксилометазолин
Неостигмин, 119,130-131,137
Нервно-мышечная блокада, 493-
505
Нернста уравнение, 266
Нефролитиаз, 315
Низатидин, 329,344
Низолдипин, 233-236
Никардипин, 213,220,233,236,240
Никотин, 136,584-585
Никотиновый рецептор, 36,498-499
Нимодипин, 233-236,240
Нимотоп, 240.
Cm. также Нимодипин
Нитразепам, 412,416,460
Нитраты, 224-231,240
Нитрендипин, 233-236
Нитриты, 224-231
Нитро-Бид IY, 240.
Cm. также Нитроглицерин
Нитрогард, 240.
Cm. также Нитроглицерин
Нитроглицерин, 224-231,240
Нитро-Дур, 240.
Cm. также Нитроглицерин
Нитрол, 240.
Cm. также Нитроглицерин
Нитронг, 240.
Cm. также Нитроглицерин
Нитропруссид, 220
Нифедипин, 213,220,233-236,240
Cm. также Прокаин
Ноктек, 429.
Cm. также Хлоралгидрат
Нолахист, 344.
Cm. также Фениндамин
Нолудар, 429
Норадреналин, 106-107,118,160,
166,174,177,407,409
Норваск, 213,220
Cm. также Амлодипин
Нормодин, 191,219.
Cm. также Лабеталол
Норпейс, 292.
Cm. также Дизопирамид
Норпрамин, 556.
Cm. также Дезипрамин
Нортриптилин, 546,548,556
Нубаин, 578.
Cm. также Налбуфин
Нуморфан, 578.
Cm. также Оксиморфон
Нуперкаинал, 491
Нуромакс, 508.
Cm. также Доксакурий
О Парадион, 466
Общие анестетики, 381-393
Объем распределения, 54
Ограниченное связывание с белка­
ми и концентрация лекарства, 69
Окисление, 78
Оксаазолидиндионы, 459-460
Оксазепам, 412,416,428
Оксибутинин, 153
Оксикодон, 560,562,579,581
Оксиметазолин, 174
Оксиморфон, 560,562,579
Оксимы, 149
Оксифенциклимин, 153
Окскарбазепин, 450
Оксотреморин, 125
Окстрифиллин, 397
Окупресс, 191,219.
Cm. также Картеолол
Ондансетрон, 336,345
Опиаты, 558
Опиоиды, 558-578
Оптимин, 343
Оптипрансшол, 191.
Cm. также Метипранолол
Cm. также Пимозид
Органические нитриты, 595
Орлаам, 577
Орфенадрин, 518,522
Осмитрол, 316.
Cm. также Маннитол
Осмотические диуретики, 310-311
Отравление холинергическими
средствами, 148-149
Отривин, 174.
Cm. также Ксилометазолин
Оубаин,247-249
п
Павулон, 508.
Cm. также Панкуроний
Паксил, 556.
Cm. также Пароксетин
Паксипам, 428
Памелор, 556.
Cm. также Нортриптилин
Памин, 153.
Cm. также Метскополамин
Панкуроний, 495,498,508
Паральдегид, 429
Параметадион, 466
Параоксон, 131
Паратион, 131
Паргилин, 205
Парлодел, 522.
Cm. также Бромокриптин
Парнат, 556.
Cm. также Транилципромин
Пароксетин, 547,548,552,556
Пароксизмальная тахикардия и
симпатомиметические агенты
169-173
Парциальные агонисты, 30-32
Пеганон, 379.
Cm. также Этотоин
Пеламин, 344.
Cm. также Трипеленнамин
Пемолин, 167
Пенбутолол, 184,186,192,219
Пеницилламин, 522-523
Пентазоцин, 576,578
Пентаэритрола тетранитрат, 231,240
Пентобарбитал, 413,429,466
Пентоксифиллин, 397
604
Пентотал, 482.
Cm. также Тиопентал
Пентран, 482.
Cm. также Метоксифлюран
Перголид, 516,523
Периактин, 344.
Cm. также Ципрогептадин
Периндоприл, 220
Период полувыведения, 59-60
Перитрат, 240.
Cm. также Пентаэритрола
тетранитрат
Перкодан, 578
Перкоцент, 578
Пермакс, 516,523
Cm. также Перголид
Перметил, 542.
Cm. также Флуфеназин
Пертофран, 556.
Cm. также Дезипрамин
Перфеназин, 526,533,542
Петлевые диуретики, 237-239,244
Петля Генле, 232-233
Пилокарпин, 131,190
Пимозид, 526,542
Пиндолол, 176,183,192
Пипекуроний, 497,498,503,508
Пиперацетазин, 533
Пирбутерол, 396
Пирензепин, 141,142
Пиридостигмин, 131,137
Пириламин, 326,344
Плазма, связывание лекарств, 69
Плацебо-реакция, 95
Плацидил, 429.
Cm. также Этхлорвинол
Плендил, 220,240.
Cm. также Фелодипин
Поддерживающая доза, 65-66
Поламин, 344.
Cjk. также Дексхлорфенирамин
Политиазид, 307,316
Понтокаин, 492.
Cm. также Тетракаин
Постнагрузка, 245
Постуральный барорефлекс, 194-
195
Потенциалы действия, 268-270,
285-286
Празепам, 425,428
Празозин, 175-176,179,191,219
Пракс, 492
Пралидоксим (РАМ), 148-149,153
Указатель
Прамоксин, 492 Протопам, 153.
Предсердные аритмии и дигиталис, Cm. также Пралидоксим
255-258 Протриптилин, 546,548,556
Предсердный натриуретический Прохлорперазин, 542
пептид (ANP), 355-357 Проциклидин, 523
Предсердный натриуретический Псевдоэфедрин, 174
фактор (ANF) и трансмембран­ Псилоцибин,588-589
ные энзимы, 35-37 Психическая зависимость, 421,531,
Прелудин, 174. 572-571
Cm. также Фенметразин
Пренальтерол, 168
Привин, 174 P
Прилокаин, 485,492
Примидон, 452-453,467 Рамиприл, 214,220
Принивил, 262. Ранитидин, 344
Cm. также Лизиноприл Раувольсцин, 176
Приодерм. Cm. Малатион Реактиваторы холинэстеразы, 148-
Присколин, 191. 149
Cm. также Толазолин Регитин, 191.
Про-Бантин, 153. Cm. также Фентоламин
Cm. также Пропантелин Резерпин, 204-205,219,519
Провентил, 396. Ремоксиприд, 526
Cm. также Альбутерол Ренез, 316.
Прогабид, 507 Cm. также Политиазид
Прозак, 556. Ренин, 213,346-351
Cm. также Флюоксетин Ренин-ангиотензиновая система,
Прокаин, 485,492 346-351
Прокаинамид, 277-279,292 Ресторил, 428.
Прокардиа, 240. Cm. также Темазепам
Cm. также Нифедипин Рецепторы, 22-23.
Проликсин, 542. Cm. также Лекарственные
Cm. также Флуфеназин рецепторы
Промазин, 542 а-рецептор(ы), 154-156
Прометазин, 325,344 Риспердал, 542
Промышленные растворители, 594 Риталин-SR, 174.
Пронестил, 292. Cm. также Метилфенидат
Cm. также Прокаинамид Ритансерин, 336
Пропантелин, 141,147,153 Ритмол, 292.
Пропафенон, 277-279,292 Cm. также Пропафенон
Пропоксифен, 560,562,575,578 Ритодрин, 167,172
Пропофол, 469,480-482 Робинул, 152.
Пропранолол, 118,176,183-186, Cm. также Гликопирролат
192,206-207,219,240,278-279, Рокуроний, 497,498,503,508
292,342 Ромазикон, 428.
ПроСом, 428 Cm. также Флумазенил
Простагландины, 361-378
Простациклин, 364-367
Простигмин, 137. С
Cm. также Неостигмин
Простин, 377 Сальбутамол (альбутерол), 389
Противокашлевые средства, 576 Салурон, 316.
Противоэпилептические агенты, Cm. также Гидрофторметиазид
443-467 Сальметерол, 396
Указатель
Сансерт, 345.
Cm. также Метисергид
Саралазин, 213-214
Связывание, лекарство-рецептор,
14
Севофлуран, 469
Седативно-снотворные средства,
4-11-430,582-584
Секобарбитал, 413,429
Секонал, 429.
Cm. также Секобарбитал
Сектрал, 197,219,292.
Cm. также Ацебутолол
Селдан, 344.
Cm. также Терфенадин
Селегилин, 511,516,523
Селективные ингибиторы обратно­
го захвата серотонина, 544-556
Сенильная церебральная недоста­
точность, и алкалоиды спорыньи,
343
Сенсоркаин, 492.
Cm. также Бупивакаин
Серакс, 428.
Cm. также Оксазепам
Сердечная мышца и блокаторы
кальциевых каналов, 232
Сердечные гликозиды, 242-263
Сердца остановка, и симпатомиме­
тические агенты, 128
Сердце
блокада и симпатомиметические
средства, 128
замена клапана,
и антипсихотические средства, 440
и гистамин, 253
и литий, 445
и метопролол, 183
и острое потребление алкоголя,
352
и сердечные гликозиды, 192-195
и симпатомиметики, 122
и холиномиметики, 99
недостаточность.
Cm. также Застойная сердечная
недостаточность
однонаправленный блок и
reentry, 212
острая, лечение, 200-202
хроническая, лечение, 199-200
частота, 191
Сердечные аритмии, 188,264
Серентил, 542.
Cm. также Мезоридазин
Серотонин, 332-336,406,409-410
Серпазил, 219,
Cm. также Резерпин
Сертралин, 547,548,552,556
Симметрел, 522.
Cm. также Амантадин
Симпатомиметики, 154-174,388-
391
Симпатомиметические агенты,
анафилаксия, 171
Синдром отмены, вызванный
антагонистом опиатов, 572
Синекван, 556.
Cm. также Доксепин
Синемет, 430.
Cm. также Карбидопа/леводопа
522
Скополамин, 140-146,153
Следовая деполяризация, 269-273
Сложные парциальные судороги,
461-462
Сло-Филлин, 397.
Cm. также Теофиллин
Снотворные, 333.
Cm. также Седативные-снотвор-
ные средства. 411-430
Сократимость сердца, контроль,
242-244
Сорбитрат, 240.
Cm. также Изосорбита динитрат
Соталол, 192,278-279,292
Спазмолитики, 493,505-508
Спарин, 542.
Cm. также Промазин
Спиронолактон, 307-308,316
Спирты,350-359.
Cm. также Этанол, 431-442
Средняя летальная доза, 93
Средняя токсическая доза, 46
Средняя эффективная доза, 46
Стадол, 577.
Cm. также Буторфанол
Стелазин, 542.
Cm. также Трифлуопераэин
Стенокардия (грудная жаба), 222
Стенокардия напряжения, 237-240
Стереоизомеризм, 14
Стероидные нервно-мышечные
блокаторы, 497,498,503
Сублимаз, 577.
Cm. также Фентанил
Судороги, 420,444-466,505
605
Сукцинилхолин, 495,498,503,508
Сульфаниламид, 301
Суматриптан, 335,345
Супразин, 542.
Cm. также Трифлуопераэин
Суритал, 482
Сурмонтил, 556.
Cm. также Тримипрамин
Суфента, 578.
Cm. также Суфентанил
Суфентанил, 562,578
Субстанция Р, 107,358-359
T
Тагамет, 344.
Cm. также Циметидин
Такарил, 344
Талбутал, 429
Талвин, 578.
Cm. также Пентазоцин
Тамбокор, 292.
Cm. также Флекаинид
Тарактан, 542
Тегретол, 466,542.
Cm. также Карбамазепин
Телдрин, 344.
Cm. также Хлорфенирамин
Темазепам, 416,429
Темарил, 344
Тенекс,219.
Cm. также Гуанфацин
Тензилон, 137.
Cm. также Эндрофоний
Тенормин, 191,219,240.
Cm. также Атенолол
Теобромин, 385,397
Teo-Дур, 319.
Cm. также Теофиллин
Теофиллин, 385,397
Теразозин, 176,179,191
Терапевтический индекс, 47
Тербуталин, 172,389,396
Тетрагидрозолин, 174
Тетрагидроканнабинол, 592
Тетракаин, 485,492
Тетраэтиламмоний, 151
Тетраэтилтиурам, 442.
Cm. также Дисульфирам
Тетродотоксин, 118,486
Тиазидные диуретики, 305-307
Тиамилал, 482
606
Тиамин, 442
Тизин, 174
Тимолол, 183,184,186,190,192
Тиндал, 542
Тиопентал, 479,482
Тиоридазин, 526,528,539,542
Тиотиксен, 526,528,539,542
Тирамин, 118,168-169
Тирозинкиназы, 35-36
Токаинид, 278-279,284, 292
Толазолин, 175-176,191
Толерантность, 48,579
Тонокард, 292.
Cm. также Токаинид
Торазин, 541.
Cm. также Хлорпромазин
Торналат, 396.
Cm. также Битолтерол
Торсемид, 304,317
Тофранил, 556.
Cm. также Имипрамин
Тразодон, 547-548,552,556
Тракрий, 507.
Cm. также Атракурий
Трал, 152.
Трандат, 191,219.
Cm. также Лабеталол
Транилципромин, 548,552,556
Транксен, 428,466.
Cm. также Клоразепат
Тремор интенционный, 520
Триазолам, 412,416
Триамтерен, 308,309,317
Тридил, 240.
Cm. также Нитроглицерин
Тридион, 467.
Cm. также Триметадион
Триентин, 523
Трилафон, 542.
Cm. также Перфеназин
Тримепразин, 344
Триметадион, 459,467
Триметафан, 151,202
Тримипрамин, 552,556
Трифлуоперазин, 526,542
Трифлупромазин, 542
Трихлорметиазид, 317
Трихлорэтанол, 413
Трициклические антидепрессанты,
545-547,549-550,552
Тромбоксаны, 361-362
Тропикамид, 141,146,153
Тубокурарин, 493,496,498,503,508
У Флумазенил, 418-419,429
Углеводная толерантность
и тиазиды, 307
Унифил, 397.
Cm. также Теофиллин
Урапидил, 179
Урехолин, 137.
Cm. также Бетанехол
Ф Форан, 393.
Фактор кумуляции, 60
Фармакодинамика, 22-52
Фармакокинетика, 53-72
Фелбамат, 454-555
Фелодипин, 213,220
Фенантрены, 560,575
Фенацемид, 448-449,466
Фенелзин, 552,556
Фенерган, 344.
Cm. также Прометазин
Фенилпропаноламин, 167,174
Фенилэтиламин, 156
Фенилэфрин, 156-161,174
Фениндамин, 344 -
Фенитоин, 278-279,284,467
Фенметразин, 167,174,585
Фенобарбитал, 413-415,425,429
Феноксибензамин, 176-182,191
Фенотерол, 389
Фенотиазины, 325,326,525,527,532
Фенсукцимид, 456,466
Фентанил, 562,577
Фентоламин, 176-182,191,208
Фенурон, 466.
Cm. также Фенацемид
Фенциклидин, 588-589
Физическая зависимость, 421,432,
564-565,579
Физологический антагонизм, 32
Физостигмин, 130-131,137,190
Флавинмонооксигеназа, 79
Флавоксат, препараты, 152
Флакседил, 417.
Cm. также Галламин, 580
Флекаинид, 284-289,292
Флексерил, 508
Флозехинан, 254
Флолан, 377
Флороприл, 101.
Указатель
Cm. также Изофлурофат 137
Флунаризин, 342
Флунитразепам, фармакокинетика,
416
Флуоксетин, 548,556
Флуотан, 393.
Cm. также Галотан, 482
Флуразепам, 412,416,428,924
Флуфеназин, 526,532,533,542
Фозиноприл, 214
Фомепизол, 432
Cm. также Изофлуран, 482
Формотерол, 390
Фосфодиэстеразы ингибиторы, 242,
252
Фосфолин, 136-137.
Cm. также Экотиофат
Фосфорорганические ингибиторы
холинэстеразы, 129-133,148
Функциональная толерантность, 579
Фуросемид, 303-304,316
X
Халцион, 347.См. также Триазолам
429
Хинаприл, 214,220
Хинетазон, 307,316
Хинидин, 275-277,292
Хлоралгидрат 413,429
Хлордиазепоксид, 84,412,416,425,
428
Хлорпрокаин,491
Хлороформ, 594
Хлорпромазин, 526,527,532,541
Хлорпротиксен, 542
Хлорталидон, 306,316
Хлортиазид, 301,307,316
Хлор-Триметон, 272.
Cm. также Хлорфенирамин, 344
Хлорфенирамин, 326,344
Хлорциклизин и лекарственный
метаболизм, 84
Холедил, 397
Холецистокинин, 107
Холина эфиры, 124
Холинергическая передача, 74,75
Холинолитики, 517
Холиномиметические средства,
123-138
Указатель
Хорея, 419,428.
Cm. также Хорея Гентингтона,
509,520
ц по объему, 58-59
Цедиланид-D, 262
Целипролол, 176,184,186
Центракс.
Cm. также Празепам, 428
CNP1 структура, 356
Цетиризин, препараты, 344
Циклизин, 325,326,344
Циклобензаприн, 508
Циклогил, 112.
Cm. также Циклопентолат, 152
Циклопентолат, 146,152
Циклоплегия, 143
Циклопростин, 377
Ципрогептадин, 326,344
Цистоспаз-М, 153
Цитанест, 402.
Cm. также Прилокаин, 492
Цитотек, 303.
Cm. также Мизопростол, 377
Цитохром Р-450, 75-86,
метаболизм простагландинов,
364-368
ч Эссенциальная гипертензия, 194
Четвертичные амины, 141,147
э Cm. также Спирты, 431-442
Эдекрин, 247.
Cm. также Этакриновая кислота,
316
Эдрофоний, 134,137
Эзидрикс, 247.
Cm. также Гидрохлортиазид, 316
Эйкозаноиды, 361-378
Экванил, 348.
Cm. также Мепробамат, 429
Эксна, 247.
Cm. также Бензтиазид, 316
Элавил, 458.
Cm. также Амитриптилин, 556
Элдеприл, 430.
Cm. также Селегилин, 523
607
Электрический потенциал Эффексор, 556
и секреция калия, 300 Эффект первого прохождения, 75
Эликсофиллин, 319. Эхотиофат, 133,137
Cm. также Теофиллин, 397
Элиминация, ограниченная
Эмпирин, 578
Эналаприл, 214,220,350
Эндогенная депрессия, 538-539
Эндорфины, 563
Эндотелии, 357-358
Эндурон, 247.
Cm. также Метиклотиазид, 316
Энкефалины, 563
Энфлуран, 482
Эпилепсия, 443-467
Эпинин, 166
Эпоксидация, 78
Эпоксиэйкозатетраеноевая кислота,
361
Эпопростенол, препараты, 377
Эргомар, 273.
Cm. также Эрготамин, 345
Эргостат, 273.
Cm. также Эрготамин, 345
Эрготамин, 345
Эрготрата малеат, 272.
Cm. также Эргоновин, 345
Эскалит, 542
Эсмолол, 184,186
Эссенциальный тремор, 519
Эстазолам, препараты, 428
Этакриновая кислота, 190,304,316
Этанол, 350-357,747.
Этидокаин, 485,491
Этиленгликоль, 441-442
Этилнорадреналин, препараты, 396
Этинамат, препараты, 429
Этмозин, 227.
Cm. также Морицизин, 292
Этомидат, 482
Этосуксимид, 455-456,466
Этотоин, 448-449
Этран, 392—393,
Cm. также Энфлуран, 482
Этхлорвинол, 429
Эфедрин, 161,167,389,396
Эфедрон интраназальный, 130,318.
Cm. также Эфедрин, 174,396
Эфир, 594
Эфиры, метаболизм, 79
 Содержание

Том 1

Предисловие научного редактора перевода.............................................................................................................. 5

Предисловие................................................................................................................................................................. 7
Авторы........................................................................................................................................................................... 9

Раздел I. Основные принципы.......................................................................................................................... 12

Глава 1. Введение.............................................................................................................................................. 12
Глава 2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика............................................................................ 22
Глава 3. Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональный выбор дозы
и времени действия лекарства......................................................................................................... 53
Глава 4. Биотрансформация лекарств............................................................................................................ 73
Глава 5. Базисная и клиническая оценка новых лекарств...........................................................................87

Раздел II. Средства, влияющие на вегетативную нервную систему.................................................................. 101

Глава 6. Введение в фармакологию вегетативной нервной системы............................................................101
Глава 7. Средства, активирующие холинорецепторы и ингибирующие холинэстеразу............................ 121
Глава 8. Средства, блокирующие холинорецепторы....................................................................................... 139
Глава 9. Средства, активирующие адренорецепторы,
и другие симпатомиметические средства.....................................................................................154

Раздел III. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и почки...................................................... 193

Глава 10. Антигипертензивные средства......................................................................................................... 193
Глава 11. Вазодилататоры и средства для лечения стенокардии................................................................. 222
Глава 12. Сердечные гликозиды и другие средства, применяемые
при застойной сердечной недостаточности.................................................................................. 243
Глава 13. Антиаритмические средства............................................................................................................. 265
Глава 14. Мочегонные средства.........................................................................................................................295

Раздел IV. Средства, оказывающие выраженное действие

на гладкую мускулатуру................................................................................................................ 318
Глава 15. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи................................................................................. 318
Глава 16. Вазоактивные пептиды..................................................................................................................... 347
 609

Глава 17. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны,

лейкотриены и родственные им соединения............................................................................... 360
Глава 18. Бронходилататоры и другие средства, применяемые для лечения астмы........................ .........378

Раздел V. Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС).........................399

Глава 19. Введение в фармакологию препаратов, влияющих на ЦНС.................................................... . 399
Глава 20. Седативные и снотворные средства.................................................................................................410
Глава 21. Спирты................................................................................................................................................ 4&0
Глава 22. Противоэпилептические средства.................................................................................................... 442
Глава 23. Общие анестетики............................................................................................................................. 469
Глава 24. Местные анестетики.......................................................................................................................... 482
Глава 25. Средства, расслабляющие
скелетную мускулатуру (миорелаксанты)........................................................... ........................ 492
Глава 26. Фармакотерапия паркинсонизма
и других двигательных нарушений.............................................................................................. 508
Глава 27. Антипсихотические средства и литий............................................................................................. 525
Глава 28. Антидепрессанты............................................................................................................................... 545
Глава 29. Опиоидные аналгетики и антагонисты..................................................................................... . 559
Глава 30. Вещества, вызывающие злоупотребление...................................................................................... 578

Указатель........................................................................................................................... *................... 596