ВВЕДЕНИЕ.

Эволюция органической химии лекарственных веществ.

Лекарствами называются биологически активные вещества,

применение которых для профилактики и лечения заболеваний человека
разрешено законодательно. Раньше лекарственные препараты люди получали
из природной аптеки. В Китае эфедрин использовали в течении 3 тыс. лет, а в
официальной медицине с 1920 года. Родина первой аптеки Багдад, 754 г. до
н.э., а в Германии первая аптека открылась в XIII веке н.э.

Первые синтетические препараты получены в последней четверти Х-IX

века – антипирин, амидопирин и фенацетин. Индивидуальные природные
соединения, обладающие лечебным действием (активное начало) выделены
в Х-IX веке (например, алкалоид морфин в 1803 г.). Затем было установлено,
что чай, кофе, какао орехи, кола содержат один и тот же алкалоид кофеин.
После открытия первых синтетических препаратов начинается бурное
развитие исследований в области синтеза, которое привело к созданию
ценнейших синтетических препаратов, не имеющих себе подобных среди
природных веществ (жаропонижающих, наркотических, снотворных и др.).
Создание таких лекарств стало возможным в результате совместных усилий в
области химии, биологии, медицины и фармации. Анестетик серный эфир –
1846 г., антисептик фенол – 1867 г., антипиретик аспирин – с 90-х
годов XIX века. В начале ХХ века было обнаружено антибактериальное
действие у ряда красителей, которые применялись в период первой мировой
войны для дезинфекции ран как антисептики (аминоакридиниевая соль
профлавин).

серный эфир1 фенол аспирин

профлавин

В 1932 году антимикробные свойства обнаружены у красителя

2',4'-диаминоазобензол-4-сульфамида (красный стрептоцид). К концу 30-х
годов были синтезированы первые целевые сульфамидные препараты (белый
стрептоцид и др.) с антимикробным действием. В период второй мировой

1
Серный эфир – старое название диэтилового эфира, возникшее в связи с его главным способом
получения: действием серной кислоты на этиловый спирт.
войны были начаты работы по синтезу заменителей природного
противомалярийного алкалоида хинина. В это же время открыт антибиотик
пенициллин G. С 1950 по 1960 года было получено около 500 препаратов.
Следующие 20 лет принесли еще 750 лекарственных веществ. С 1980 по
1991 год внедрено почти 500 новых лекарств. Данная тенденция наблюдается
и в наше время.

Классификация лекарственных веществ.

Существует три основных типа классификации лекарственных веществ:

o по медицинскому назначению

o по источникам получения

o по химическому строению

По лечебному действию лекарственные вещества подразделяют на три

группы:

 химиотерапевтическую

 нейрофармакологическую

 регуляторную

По источникам получения лекарственные вещества делят на:

 синтетические (около 70% от всех лекарственных веществ)

 полусинтетические (получают из природных веществ путем их

химической модификации, например, антибиотики
цефалоспоринового и пенициллинового ряда)

 природные (алкалоиды, витамины, гормональные вещества и т.д.)

По химическому строению лекарственные вещества разделяют на:

 неорганические (соли, оксиды и комплексные соединения)

 органические

В соответствии с основными принципами химической классификации

лекарственных веществ, органические лекарственные препараты
подразделяют на производные:
1)алифатического ряда
2)алициклического (гидроароматического) ряда
3)ароматического ряда
4)гетероциклического ряда
Значительная часть лекарственных препаратов, применяемых в
медицине, относится к числу алифатических или ароматических соединений.
В основу их классификации положена химическая структура
соответствующих алифатических или ароматических углеводородов. Такой
принцип принят по тому, что углеводороды в большинстве органических
соединений составляют основу молекулы.
Алифатические соединения, применяемые в качестве лекарственных
препаратов, могут быть классифицированы на следующие основные группы:
1) предельные углеводороды и их галогенопроизводные
2) спирты
3) альдегиды и их производные
4) карбоновые кислоты и их соли
5) аминокислоты алифатического ряда
6) простые эфиры
7) сложные эфиры
8) амидированные производные угольной кислоты
9) алифатические амины и их производные
Ароматические соединения, применяемые в качестве лекарственных
препаратов, классифицируют на:
1) фенолы и их производные
2) ароматические кислоты и их соли
3) производные фенолокислот
4) ацетоаминопроизводные ароматического ряда
5) амидированные производные сульфокислот
6) производные амидов сульфаниловой кислоты
7) производные аминокислот ароматического ряда
 Препараты – элементорганические соединения, классифицируют по
характеру элемента, входящего в состав молекулы.
Органические препараты гидроароматического ряда представляют
собой небольшую группу, включающую в основном препараты терпенов.
К числу гетероциклических относят органические соединения,
молекулы которых включают как атомы углерода, так и атомы других
элементов. В образовании циклов могут принимать участие различные
многовалентные атомы, но чаще всего сера, кислород и азот. Три указанные
группы гетероциклических соединений широко распространены в природе.
На их долю приходится около половины природных веществ, в том числе
отличающихся высокой биологической активностью (алкалоиды, витамины,
ферменты, антибиотики). Многие из них либо сами используются в качестве
лекарственных средств или явились своеобразными моделями для создания
новых эффективных препаратов.
Все гетероциклические соединения можно условно разделить на две
группы. Первая из них включает непредельные гетероциклы, обладающие
«ароматическим» характером, выраженным в большей или меньшей степени.
Ко второй группе относят гидрированные гетероциклы, в которых наряду с
гетероатомами содержатся метиленовые группы. Они по свойствам близки к
соответствующим производным алифатического ряда, содержащим
кислород, азот, серу (простым эфирам, аминам, сульфидам).
По химическому строению гетероциклические соединения очень
разнообразны. Они различаются числом атомов в цикле, природой
гетероатомов их количеством в цикле.
Классифицируют пятичленные и шестичленные гетероциклические
соединения по числу гетероатомов на следующие группы:
1)пятичленные с одним гетероатомом
2)пятичленные с несколькими гетероатомами
3)шестичленные с одним гетероатомом
4)шестичленные с несколькими гетероатомами

Стратегия создания новых синтетических

лекарственных веществ.

Ежегодно синтезируются от 100 до 200 тысяч новых веществ. Часть из

них проходит испытание на выявление биологической активности. Данный
этап поиска лекарственного вещества называют скринингом (отсеиванием).
1. Принцип машинного скрининга. Компьютерные программы позволяют
вместо испытания в эксперименте синтезированных веществ провести
определение потенциала их биоактивности. Такой подход может быть
основан на клатерном анализе большого количества уже известных
лекарственных веществ. Другой подход – моделирование механизма
взаимодействия лекарственного вещества с биорецептором или иных
эмпирических связей лекарства с биомишенями.

2. Принцип химимческого модифицирования структуры известных

синтетических, природных лекарственных веществ. Этот прием
является интуитивным и умозрительным. Типичный пример –
модификация структуры пенициллинов и цефалоспоринов (по стрелкам
радикала), что позволило улучшить их антибиотические свойства.
Другой пример – химическая модификация сульфаниламидов, которые
помимо основного антибактериального действия имели побочный
мочегонный эффект.

3. Принцип введения фармакофорной группы известного лекарственного

вещества в молекулу нового вещества. Фармакофорным называют
такой структурный элемент или фрагмент молекулы, который
обеспечивает фармакологическую активность. На основе азотистого
иприта были получены противораковые препараты путем введения в
различные вещества N,N-дихлордиэтиламинового или азиридинового
фрагмента (сарколизин и др.).

4. Принцип молекулярного моделирования. Этот подход в сочетании с

рентгеноструктурным анализом позволяет установить
стереохимические особенности молекулы лекарственного вещества и
биорецептора, конфигурацию их хиральных центров, измерить
расстояние между отдельными атомами, группы атомов или между
зарядами в случае цвиттер-ионных структур лекарства и
биорецепторного участка его захвата. Этот метод был использован в
синтезе анальгетиков – аналогов морфина.

5. Стратегия пролекарств. Лекарственный препарат после введения в

организм сразу же подвергается атаке ферментными системами,
защищающими организм от чужеродных веществ (ксенобиотиков).
Лекарственное вещество, таким образом, биодеградирует с
образованием различных производных, называемых метаболитами. В
ряде случаев установлено, что не само введенное лекарство
(пролекарство), а его метаболит оказывает лечебный эффект. Так
 кодеин оказывает обезболивающее действие благодаря превращению в
организме в морфин. Азидотимидин (AZT) – лекарство против СПИДа
– вводится в виде фосфадитилпроизводного, фосфолипидная форма
которого легче проникает через липидные оболочки макрофагов и
накапливается там же, где обычно концентрируются вирусы
иммунодифицита человека (ВИЧ). Далее, оно гидролизуется в
макрофаге до токсичного для организма
вещества – азидотимидина и таким образом действует только на
зараженные иммунные клетки.

6. Концепция антиметаболитов. Цель – создание синтетического

лекарства (антиметаболита), структурно близкого к какому-либо
естественному (эндогенному) метаболиту организма человека. Задача
антиметаболитов состоит в подмене метаболита в естественных
биореакциях. Антиметаболиты должны быть способны лишь частично
выполнять в организме функции метаболитов. Являясь химическими
имитаторами метаболитов, лекарственные вещества такого рода
«обманывают» контролирующие ферменты системы, встраиваются в
метаболическую схему и заменяют собой настоящий метаболит,
например, в растущей цепочке ДНК и РНК. Данный принцип
использования в синтезе противораковых веществ, а так же для
торможения роста и развития патогенных вирусов. При создании
ацикловира – высокоэффективный противогерпесный препарат.
Антиметаболиты малотоксичны и не оказывают нежелательных
побочных эффектов благодаря высокой степени узнаваемости
системами организма, для которых они структурно почти
нечужеродны, биогенны.

7. Методология комбинаторной химии. Принцип совмещения химии и

биологии возник и стал быстро развиваться в 1990-х годах как часть
общей стратегии открытия новых лекарственных веществ, Стратегия
комбинаторной химии основана на недавней разработке нескольких
революционных химических и биологических методах параллельного
синтеза и испытания большого числа соединений. Была создана
техника миниатюризации синтезов и биоиспытаний, позволяющая
синтезировать в растворе или на твердых подложках от сотен до
нескольких тысяч новых (родственных) соединений в день и быстро их
тестировать в виде смесей или после выделения в качестве
индивидуальных веществ.
 8. Принцип функциональной геномики и протеомики сформировался
недавно в связи с расшифровкой генома человека. Геном означает
совокупность генов, представленных в наборе хромосом организме.
Геном человека имеет 23 хромосомы, которые содержат несколько
десятков тысяч генов, насчитывающих несколько миллиардов
нуклеотидных пар. Ген – это участок нуклеиновой кислоты, в котором
последовательность четырех гетероциклических оснований кодирует в
виде нуклеотидных триплетов, называемых кодонами, генетическую
информацию о биосинтезе аминокислот и полипептидов с
определенной аминокислотной последовательностью. Таким образом,
ген представляет собой единицу наследственного материала по
формированию какого-либо признака организма. Все выше сказанное
позволяет создать новый подход в стратегии создании новейших
лекарственных веществ – принципа функциональной геномики и
протеомики. Появляется возможность выявлять возникновение какой-
либо генетической болезни у каждого человека и целенаправленно
создавать соответствующие лекарства. Для предсказания вероятности
подобной болезни достаточно будет проанализировать определенную
часть генома индивидуального человека на наличие единичных
различий («однобуквенный» эффект) в коде аминокислот, а затем
синтезировать нужное лекарство, исправляющее этот дефект.

Связь между строением молекулы органического лекарственного

вещества и его действием на организм.
Установление зависимости между строением и действием вещества на
организм имеет не только огромное значение в широком биологическом
плане, но и представляет интерес для фармакологии, так как решение этой
проблемы позволило бы осуществлять целенаправленный синтез
лекарственных веществ, обладающих заданным фармакологическим
действием. Однако, несмотря на более чем столетний труд ученных многих
поколений, к настоящему времени удалось установить лишь некоторые
закономерности для отдельных групп сравнительно простых органических
веществ. Причина сложности проблемы заключается, прежде всего, в
многообразии факторов, оказывающих влияние на биологическое действие
вещества.
Как уже известно, физические или физико-химические свойства
вещества являются функцией его химического строения. Вместе с тем его
механизм первичной фармакологической реакции сводится к физическому
или физико-химическому взаимодействию между клеткой и молекулой
лекарственного вещества.
Накопленные к настоящему времени данные о связи между
реакционной способности и фармакологическим действием органических
веществ позволили установить ряд закономерностей. Алифатические
соединения, как правило, влияют на чувствительные нервные волокна, а
ароматические на двигательные. На многочисленных примерах показано что,
что ненасыщенные соединения более активны, чем насыщенные, Введение в
молекулу алифатических радикалов, разветвление их цепей, а также введение
галогенов усиливает фармакологическую активность вещества. Если
органическое вещество способно отщеплять водород, то последний
оказывает раздражающее действие на клетки.
Влияние кислорода находится в зависимости от функциональной
группы в состав, которой он входит. Введение в молекулу спиртового ОН
усиливает фармакологический эффект, причем активность растет от
первичных к третичным спиртам. Накопление ОН групп в спиртах снижает
наркотическое действие у алифатических соединений. Введение С=О группы
(альдегида, кетона) усиливает фармакологическое действие. Карбоксильная
группа благодаря наличию двух атомов кислорода, наоборот, снижает
токсичность, улучшает растворимость («облагораживает» действие).
Наличие СООН группы способствует направлению вещества в кровь.
Поэтому при приеме больших доз органических кислот они накапливаются в
крови и могут вызывать уменьшение количества эритроцитов и других
элементов крови.
Функциональные группы, содержащие азот, усиливают действие
веществ на различные отделы нервной системы. Наличие в молекуле
аминогруппы способствует направлению вещества к нервным клеткам.
Соединения типа NH3 раздражают нервные центры и гладкую мускулатуру,
вызывают спазмы и судороги; накопление в них алкильных радикалов
ослабляет этот эффект.
Нередко очень незначительные изменения в химической структуре
веществ приводит к резкому снижению фармакологического эффекта вплоть
до полного его исчезновения. Такое явление наблюдается на примере
никотиновой кислоты, являющейся витамином РР, и изоникотиновой
кислоты, совершенно не проявляющей витаминной активности:

никотиновая изоникотиновая
(3-пиридинкарбоновая кислота) (4-пиридин карбоновая кислота)
 Вместе с тем гидразид изоникотиновой кислоты и его производные
обладают высокой противотуберкулезной активностью, а гидразид
никотиновой кислоты вовсе не обладает этим действием.
β-нафтиламин значительно более ядовит чем α-нафтиламин. Обладает
канцерогенным действием.
Мало изучены пока явления отличия фармакологической активности у
различных изомеров. Так например, м-резорцин наименее токсичен чем о- и
п-аналоги. Биологическое действие зависит от цис-транс-изомерии, трео-
эритро-изомерии и оптической изомерии. Оптическая изомерия в одних
случаях практически не оказывает влияния на физиологическую активность
(оптические изомеры камфары), в других случаях только правовращающие
изомеры (паликарпин, препараты пенициллинов). Однако чаще всего более
высокой биологической активностью обладают левовращающие изомеры.
Так, левый гиосциамин в 40 раз, адреналин в 17 раз, тироксин в 4 раза
активнее правовращающих антиподов.
Фармакологическая активность зависит также от физических свойств
веществ, в частности от растворимости в воде и липидах. Растворимость
влияет на всасывание и выведение вещества из организма. Классическим
примером в этом отношении является нерастворимый в воде бария сульфат,
который принимают внутрь по 100 г и более как рентгеноконтрастное
средство. В то же время малые количества растворимых солей бария
вызывает тяжелое отравление.

АЛИФАТИЧЕСКИЕ УГЛЕВОДОРОДЫ И ИХ
ГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ.
Препараты предельных углеводородов.
1. Масло вазелиновое (С10Н22 – С15Н32) – бесцветная маслянистая
жидкость.
2. Вазелин (С12Н26 – С25Н52) – однородная мазеобразная масса белого
или желтого цвета.
3. Парафин твердый (С19Н40 – С36Н74) – плотная
полупросвечивающая масса белого цвета.
Фармакологическая активность предельных углеводородов находится в
зависимости от их химического состава и физических свойств.
Жидкие углеводороды оказывают раздражающие действие на нервные
окончания кожи и слизистой. Более высокомолекулярные углеводороды
раздражающие действие не оказывают, но вызывают легкий слабительный
эффект (вазелиновое масло). Твердые предельные углеводороды неактивны в
физиологическом отношении, так как практически не всасываются (вазелин,
парафин). Высокую теплоемкость парафина используют для лечения теплом
нефритов и невралгий (парафинотерапия).
Все эти три вида препарата предельных углеводородов широко
используют в фармацевтической практике в качестве индеферентной основы
для приготовления различных лекарственных форм (мазей, взвесей и т.д.).

Препараты алициклических углеводородов.

Циклопропан – бесцветный, горючий газ с характерным запахом,
напоминающим запах петролейного эфира и едким вкусом. Получают
циклопропан путем взаимодействия 1,3-дибромпропана с цинковой пылью:

При хранении и работе с циклопропаном следует учитывать, что с

воздухом, кислородом и закисью азота он образует смеси, взрывающиеся от
соприкосновения с пламенем, электрической искрой и другими источниками
воспламенения. Эти смеси при концентрации циклопропана в воздухе – 2,4-
10%, в кислороде – 2,4-60% и в закиси азота – 1,6-30% могут
самопроизвольно взрываться даже при высоком давлении.
Применяют циклопропан (в смеси с кислородом) как средство для
ингаляционного наркоза, используя для этого специальную аппаратуру.
От газообразных низкомолекулярных природных углеводородов
алициклические углеводороды отличаются меньшей токсичностью. Наряду с
этим они сохраняют наркотическое действие углеводородов и легко
всасываются при вдыхании. Это создало предпосылки для использования
алициклических углеводородов в качестве средств для ингаляционного
наркоза.
Препараты галогенопроизводных углеводородов.
Хлорсодержащие препараты.

Установлено, что при увеличении числа атомов галогенов, а также при

переходе от йодидов к бромидам и далее к хлоридам обычно наркотические
свойства алкилгалогенидов усиливаются.
1. Этилхлорид CH3CH2CL – прозрачная, бесцветная, легко
летучая жидкость, своеобразного запаха.
 2. Фторотан (галотан) (1,1,1-трифтор-2 хлор-2 бромэтан) –
прозрачная,

бесцветная, тяжелая, подвижная, легко летучая

жидкость с запахом, напоминающим хлороформ, сладким и
жгучим вкусом.
3. Хлороформ (трихлорметан) CHCL3 – прозрачная, бесцветная,
тяжелая, подвижная летучая жидкость, с характерным запахом
и сладким жгучим вкусом.
4. Хлороформ для наркоза CHCL3

Синтез хлорэтила основан на взаимодействии этанола с

концентрированной хлористоводородной (соляной) кислотой при нагревании
в присутствии водоотнимающих веществ:

Фторотан получают путем бромирования 1,1,1,-трифтор- 2-хлорэтана

(при 465 ºС):

Хлороформ синтезируют различными способами, в основе которых

лежит единый принцип галоформной реакции. В качестве исходного
продукта используют ацетон, этиловый спирт или ацетальдегид на которые
действуют гипохлоритами или хлорной известью. Современный
промышленный способ получения хлороформа основан на электролизе NaCl
в присутствии этилового спирта или ацетона. Электролиз раствора NaCl
приводит к образованию хлора (анод), водорода и NaOH (катод).
катод анод

Чтобы избежать взаимодействия между едким натром и хлором,

пространство вокруг анода отделяют диафрагмой. Суммарная схема процесса
электролиза:
 Полученные водород и хлор сжигают в контактных печах, подавая в
горелку одновременно оба газа:

Образующийся HCl пропускают через поглотительные башни с водой,

в которых образуется соляная кислота. Этот промышленный способ
позволяет получать соляную кислоту высокой степени чистоты, с
концентрацией 35-36%.
Если между анодом и катодом отсутствует диафрагма, то едкий натр
взаимодействует с хлором:

Образующийся NaClO вначале окисляет этиловый спирт до

ацетальдегида, а затем превращает в хлораль:

В щелочной среде происходит разложение хлораля с образованием

хлороформа и натриевой соли муравьиной кислоты:

Аналогичный процесс происходит при действии на ацетон хлорной

известью:
 Полученный «сырой» хлороформ содержит различные, в том числе
токсические, примеси. ГФ Х предъявляет различные требования к чистоте
хлороформа в зависимости от цели его применения. Chloroformium –
применяют наружно, как консервант и в лабораторной практике.
Chloroformium pro narcosi – хлороформ для наркоза.
Очистку хлороформа производят, последовательно промывая водой,
затем концентрированной серной кислотой. Последняя растворяет и
разрушает исходные и промежуточные продукты синтеза (спирт, ацетон,
ацетальдегид и другие). Затем кислоту нейтрализуют едким натром,
промывают хлороформом, водой и перегоняют. Оставшуюся влагу удаляют
с помощью прокаленного хлорида кальция.
Хлороформ для наркоза подвергают дополнительной очистке путем
фракционной кристаллизации при низкой температуре (-70 ºС). Кристаллы
промывают, отжимают и примеси остаются в маточнике.
Препараты хлорэтил, хлороформ, фторотан применяют в медицинской
практике в качестве средств для ингаляционного наркоза. Хлорэтил
применяют для вводного или кратковременного наркоза. Кроме того, ввиду
низкой температуры кипения препарат используют для местного охлаждения
тканей, что сопровождается снижением чувствительности.
Фармакопейный препарат CHCL3 используют как хороший
растворитель, наружно как средство для растираний и очень редко для
внутреннего применения в виде 0,5% хлороформной воды (при рвоте, болях
в желудке). Для ингаляционного наркоза используют только фармакопейный
препарат хлороформ для наркоза, отличающийся высокой степенью чистоты.
Однако применение хлороформа весьма ограничено ввиду довольно
высокой токсичности. Одним их наиболее активных и наименее токсичных
современных средств для ингаляционного наркоза является фторотан (он в 4
раза активнее эфира и в 1,5-2 раза активнее хлороформа). Фторотан вызывает
наркоз без стадии возбуждения, через 5-15 минут после окончания наркоза
сознание восстанавливается.

Препараты твердых галогенпроизводных углеводородов

(йодсодержащие).
1. Йодоформ CHY3 – мелкие, пластинчатые, блестящие кристаллы
или мелкокристаллический порошок лимонно-желтого цвета,
резкого характерного устойчивого запаха.
2. Сергозин (йодметан сульфонат) Y–CH2–SO3Na – белый
кристаллический порошок без запаха, гигроскопичен.
 Способ получения йодоформа, в том числе электрохимического,
совершенно идентичен синтезу хлороформа:

Схема суммарной реакции:

Синтез сергозина основан на взаимодействии спирта с

галогенопроизводными кислотами. Вначале конденсируют формальдегид с
бисульфитом натрия:

К образовавшемуся бисульфитному соединению формальдегида

(оксиметансульфонату натрия) добавляют HJ кислоту:

Полученный сергозин перекристаллизовывают из спирта.

Йодоформ и сергозин различаются по применению. Йодоформ
является антисептическим средством и применяется наружно в виде
присыпок, мазей и в стоматологической практике в виде 40% пасты с
оксидом цинка и глицерином. Непрочность связи йода с органической
частью молекулы обуславливает постепенное разложение йодоформа при
соприкосновении с биологическими жидкостями (под влиянием фермента
каталазы):

Выделяющийся йод оказывает антисептическое действие.

 Сергозин применяют как рентгеноконтрасное средство для
цистопиелографии (рентгеновские снимки мочевых путей, мочевого пузыря,
почек). Вводят до 50 мл 40% раствора сергозина внутривенно. Раствор
быстро выделяется почками, давая при этом контрастное изображение.
Препарат нетоксичен.

СПИРТЫ
Препараты спиртов следующие:
1. 95% спирт этиловый С2H5OH
2. 90%, 70% и 40% – спирт этиловый
3. Глицерин
Этиловый спирт и глицерин получают из природных веществ и
синтетическим путем. Спирт был известен еще в XIII веке как продукт,
образующийся при брожении виноградного сока. Источниками получения
спирта служит растительное сырье, в котором содержится сахар и крахмал
(соки плодов, винограда, картофель, рожь, пшеница и т.д.).
Сырье, содержащее крахмал, измельчают и запаривают перегретым
паром при 140-150 ºС до образования густой массы в виде клейстера.
Затем к охлажденной массе добавляют «солод» – измельченные проросшие
зерна ячменя, содержащие фермент амилазу. Амилаза катализирует процесс
образования мальтозы из крахмала:

Последующее добавление дрожжей содержащих фермент мальтазу

приводит к образованию глюкозы:

Процесс брожения завершается при температуре 30-35 ºС с участием

фермента зимазы, также находящимся в дрожжах:

Для сырья, содержащего сахар, достаточны только две последние

стадии получения спирта. Окончание этого процесса устанавливают по
прекращению выделения СО2. В результате брожения получают так
называемую бражку, в которой 14-18% спирта. Ее подвергают ректификации,
до образования вначале 70%, затем 96% спирта-сырца. Спирт-сырец
содержит примеси побочных веществ, образующихся при брожении:
метилглиоксаль (1), пировиноградную кислоту (2), уксусный альдегид (3),
сивушные масла, глицерин. Очистку проводят с помощью активированного
угля.
O
CH3-C-C CH3-C-COOH O
H CH3C
O O H

(1) (2) (3)

При спиртовом брожении глицерин получается в небольшом
количестве. Содержание его можно увеличить, если брожение проводить в
щелочной среде или в присутствии бисульфитов.
Этиловый спирт и глицерин получают и синтетическими методами.
Этиловый спирт и глицерин, как и другие спирты, обладают
наркотическим действием. Большие дозы этилового спирта вызывают
ослабление процессов возбуждения коры и угнетение деятельности спинного
и продолговатого мозга.
Наружно этиловый спирт применяют как антисептическое и
раздражающее средство для обтираний, компрессов и т.д. Глицерин при
наружном применении оказывает смягчающее действие. Он является
хорошей основой для приготовления мазей, мылец и других лекарственных
форм.
Алканолы, аминоалканолы и их эфиры: дикарбаматное производное
алкилзамещенного 1,3-диола (мепробамат, мепротан) применяют при нервно-
психических заболеваниях для успокоения и купирования судорог:

Полинитраты глицерина (нитроглицерин) и тетрагидроксиметилметана

(эринит):
 Нитроэфиры лишь пролекарства, в организме они превращаются в
нитрат-анионы, восстанавливаемые затем гемоглобином крови и
железосодержащими ферментами в монооксид азота (NO):

NO – выполняет в организме роль нейромедиатора, развивает

иммунные реакции и участвует в системе долговременной памяти.
ПРЕПАРАТЫ АЛЬДЕГИДОВ
а) раствор формальдегида
б) хлоральгидрат
Формальдегид получают окислением метанола кислородом воздуха.
Смесь паров метанола и воздуха пропускают через нагретые до 500-600ºС
трубки, наполненные катализатором (Cu, Ag, кокс):

Синтезируют хлораль из этилового спирта и хлора:

Ацетальдегид с избытком спирта превращается в полуацеталь:

 Этиловый спирт связывается с серной кислотой:

Для получения фармакопейного препарата гидратацию осуществляют

путем взаимодействия 100 частей хлораля с 12,2 части воды.
Раствор формальдегида применяют наружно как антисептическое
средство, а хлоралгидрат в качестве снотворного и противосудорожного
средства (0,5-1,0 г).
Гексаметилентетрамин (уротропин): Источником получения его
служит формалин. Его смешивают с избытком 25% водного раствором
аммиака и упаривают в вакууме при температуре 40-50 ºС:

Процесс состоит из двух стадий:

 Применяют его в качестве антисептического средства. В кислой среде
желудочного сока он гидролизуется с образованием формальдегида.
Последний оказывает антисептическое действие.

Препарат назначают внутрь по 0,5-1,0г и внутривенно (5-10 мл 40%

раствора) при воспалительных заболеваниях мочевых путей, аллергических и
других заболеваниях.

КИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ
Препараты солей карбоновых кислот.
1. Ацетат калия.
2. Кальция лактат (молочнокислый кальций).
3. Натрий цитрат для инъекций.
4. Тринатриевая соль лимонной кислоты.
5. Кальция глюканат.
Калия ацетат получают путем нейтрализации уксусной кислоты
эквивалентным количеством бикарбоната калия.
Для получения натрия цитрата нейтрализуют содой раствор лимонной
кислоты ( до слабощелочной реакции):
 Поученные в обоих случаях растворы препаратов сгущают до
кристаллизации. Для очистки от примесей натрия цитрат
перекристаллизовывают из раствора этилового спирта.
Кальциевые соли молочной и глюконовой кислот получают путем
микробиологического окисления глюкозы в присутствии соединений
кальция. Молочная кислота образуется в результате молочнокислого
брожения глюкозы ( или других сахаристых веществ). Процесс происходит,
под влиянием культур молочнокислых бактерий при температуре 35-45 ºС.
Образующаяся молочная кислота нейтрализуется бикарбонатом кальция:

Микробиологическое окисление глюкозы до глюконовой кислоты

осуществляют с помощью различных видов Penicillium.Затем глюконовую
кислоту нейтрализуют солями кальция.
Более совершенным и экономным является способ электрохимического
окисления глюкозы в присутствии бромида кальция и бикарбоната кальция.
При электролизе на аноде выделяется свободный бром, который окисляет
глюкозу до глюконовой кислоты. Глюконовая и HBr кислоты
нейтрализуются бикарбонатом кальция. Образующийся бромид кальция
вновь подвергается гидролизу.
На самом деле при окислении образуется не сама глюконовая кислота,
а соответствующий ей лактон. Следовательно, окислению подвергается не
карбонильное, а полуацетальное соединение. Роль основания сводится к
образованию алкоксид-иона, атакующего бром. Затем происходит
отщепление HBr по механизму Е2:
 Калия ацетат применяют в качестве источника ионов калия (при
гипокалиемии) и диуретического средства (при отеках, связанных с
нарушением сердечной деятельности).
Натрия цитрат применяют для консервации (предупреждения
свертывания) крови, добавляя 4-5% раствор. Противосвертывающее действие
основано на связывании содержащихся в крови ионов кальция, которые
участвуют в переходе протромбина в тромбин.
Препараты солей кальция (лактат и глюканат) сходны по
фармакологическому действию с кальция хлоридом. Они используются
главным образом как источник ионов кальция и в качестве
антиаллергического средства. Соли органических кислот оказывают меньшее
раздражающее действие на слизистую желудка, поэтому препараты лучше
переносятся.

Препараты аминокислот.
а) глутаминовая кислота – α-аминоглутаровая кислота:

б) метионин – d,l-α-амино-γ-метилтиомаслянная кислота:

Исходным продуктом синтеза аминокислот служит аминомалоновый

эфир, Для получения глутаминовой кислоты его ацетилируют, конденсируют
с акрилонитрилом, а затем гидролизуют и декарбоксилируют:
 Синтез метионина осуществляется по аналогичной схеме с той лишь
разницей, что вместо акрилонитрила берут β-метилтиоэтанол, который
получают из β-хлорэтанола и меркаптида натрия:

Применяют глутаминовую кислоту для лечения шизофрении, эпилепсии и

других психических и нервных заболеваний. Глутаминовая кислота
обезвреживает аммиак в организме, связывая его в глутамин (γ-амид
глутаминовой кислоты), а также стимулирует окислительные процессы и
участвует в белковом и углеводном обмене. Все эти процессы имеют важное
значение для нормальной деятельности центральной нервной системы.
Назначают ее внутрь и внутривенно до 1г в сутки от 20 дней до нескольких
месяцев. Аналогично применяют Mg и Ca-соли глутаминовой кислоты.
Метионин является незаменимой кислотой. Он играет важную роль в
процессах переметилирования и поддержания азотистого равновесия в
организме. Метионин применяют для лечения и профилактики токсических
поражений печени (болезни Боткина, цирроза печени, поражения печени
токсическими веществами). Назначают до 1,5г в сутки в течении 10-30 дней.
Препараты простых арилалифатических эфиров.
Фармакопейный препарат – димедрол – β-диметиламиноэтилового
эфира бензгидрола гидрохлорид:

Получают по схеме:

димедрол
Применяют димедрол в качестве противогистаминного
(противоаллергического) средства. Назначают раствор димедрола 1% для
инъекций и таблеток 0,03г , 0,01г и 0,1г. Высшие дозы: разовая 0,1г,
суточная 0,25г. Внутримышечно: разовая 0,05г, суточная 0,15г.

Препараты терпенов.
Терпенами называют углеводороды, входящие в состав эфирных масел
и смол хвойных растений. По химическому строению терпены и их
производные относятся к различным классам органических соединений.
Однако ввиду генетической связи, наличия ряда общих физических свойств
их обычно выделяют в отдельную группу. Известно, что терпены состоят из
нескольких молекул изопрена. Поэтому общая суммарная формула всех
терпенов является кратной от С5Н8, т.е. (С5Н8)n.
Препараты моноциклических терпенов.
1. Ментол – 2-изопропенил-5-метилциклогексанол, бесцветные
кристаллы с сильным запахом перечной мяты и холодящим
вкусом.
2. Валидол – раствор ментола в ментиловом эфире
изовалерьяновой кислоты (последнее составляет 68,5-75%
смеси).
3. Терпингидрат – бесцветные прозрачные кристаллы или белый
кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.
Ментол получают из мятного масла (содержащегося в различных видах
мяты) и синтетическим путем. Мятное масло содержит 40-80% ментола или
ментилового эфира уксусной кислоты. Для переработки мятного масла с
высоким содержанием (до 80%) ментола используют способ вымораживания.
Он основан на фракционной перегонке масла, выделении фракции, кипящей
при 208-212ºС (содержащей ментол), и охлаждении этой фракции до -16 - -
20 ºС. Выделившиеся кристаллы ментола отжимают и
перекристализовывают.
Для сортов масла, содержащих 50-60% ментола, используют боратный
способ получения метола. Мятное масло нагревают с борной кислотой или
борным ангидридом:
 Полученный ментиловый эфир борной кислоты имеет высокую
температуру кипения, что позволяет отделить его от других компонентов
мятного масла. Затем эфир омыляют и получают ментол. Процесс омыления
легко происходит при перегонке с водяным паром.
Синтезировать ментол можно путем восстановления тимола или
ментона (последний содержится в мятном масле):

ментон ментол тимол

Технический ментол получают путем взаимодействия м-крезола с

хлористым изопропилом:

М-крезол тимол
ментол
Известны и другие способы получения ментола. В процессе синтеза
получается рацемат (в отличие от природного L-ментола).
 Необходимый для получения валидола ментиловый эфир
изовалерьяновой кислоты синтезируют с помощью реакции этерификации:

68-75% раствор ментилового эфира в

ментоле
Затем растворяют ментол в ментиловом эфире изовалерьяновой
кислоты, чтобы получить 25-30% раствор.
В качестве исходного продукта для получения терпингидрата
используют скипидар, основным компонентом которого является пинен.
Скипидар подвергают фракционной перегонке и выделяют кипящую при
155-161ºС фракцию пинена, который затем подвергают реакции гидратации.
Процесс этот протекает медленно (10-14 дней), на холоде.
Для достижения хорошего контакта скипидар смешивают с
древесными опилками и заливают 25-30% раствором серной кислоты. Затем
смесь нейтрализуют содой, отделяют технический терпингидрат, очищают
его и перекристаллизовывают:
 Терпин терпин-гидрат
Хранение и применение: Хранят препараты в хорошо укупоренной
таре в прохладном месте, так как ментол и валидол летучи даже при
комнатной температуре, а терпингидрат в сухом теплом воздухе медленно
выветривается, теряя молекулу воды (при этом снижается температура
плавления препарата).
Ментол применяют наружно как успокаивающее (отвлекающее),
болеутоляющее и антисептическое средство. Назначают при воспалительных
заболеваниях верхних дыхательных путей в виде 0,5-5% спиртового и
масляного растворов, капель, смазываний и ингаляций. Внутрь ментол
применяют (1-2–капли 5% спиртового раствора на сахаре под язык) при
стенокардии, как успокаивающее и расширяющее коронарные сосуды
(спазмолитическое) средство. Однако чаще для этой цели используют
валидол по 4-5 капель на сахар или в виде таблеток (по 0,06г).
Терпингидрат применяют как отхаркивающее средство внутрь по 0,25-
0,30 г при хронических бронхитах.
Витамин А – (моноциклические терпены) тетраеновое производное
циклогексена и включает четыре изопреновых фрагмента. Известно
несколько видов витамина А: ретинол, ретиналь, ретиеновая кислота и др.

Препараты бициклических терпенов.

В ГФ Х включены два препарата бициклических терпенов: камфара и
бромкамфара. Оба препарата представляют собой производные углеводорода
камфана (борнила):

камфан (борнил)
 Общая формула этих препаратов может быть представлена следующим
образом:

где R=H камфара

R=Br бромкамфара.
Ввиду наличия в молекуле ассиметрического атома углерода
существует d-камфара и l-камфара.
Природную d-камфару (японскую) получают из камфарного дерева
(Япония, Китай, в основном на острове Тайвань). Получение сводится к
перегонке камфары с водяным паром из измельченной древесины. Затем
камфару подвергают очистке путем возгонки и отжимают на прессах.
Ввиду того, что потребность в камфаре не удовлетворяется
природными источниками, были разработаны синтетические и
полусинтетические способы ее получения.
l-Камфару получают способом, предложенным профессором
Н.В.Вершининым. Исходным продуктом является пихтовое масло, которое
путем перегонки выделяют с водяным паром из «пихтовых лапок» (концов
веток пихт).
Пихтовое масло состоит из борнилацетата (30-40%), камфена (10-20%),
пинена (10%) и других веществ. Путем фракционной перегонки при
температуре выше 180 ºС выделяют фракцию пихтового масла, содержащую
борнилацетат. Его подвергают омылению с помощью едкого натра, а затем
окислению (хромовой смесью или азотной кислотой) до образования
камфары:

Борнилацетат борнеол камфора

Синтетическую камфару (рацемическая d, l-форма) можно получить
способом, предложенным академиком В.Е.Тищенко, из пинена,
содержащегося в скипидaре. Пиненовую фракцию скипидара изомеризуют в
камфен с помощью катализатора, содержащего двуокись титана. Затем в
результате действия муравьиной кислотой получают борнилформиат
(рацемическую форму). Последующий процесс получения камфары
идентичен способу, предложенному Н.В.Вершининым:

Пинен камфен борнилформиат

Борнеол камфора
Бромкамфару получают действием брома на камфару. Реакцию
выполняют в среде хлороформа или хлоргидрата. Выделившийся HBr
поглощают щелочью, растворитель отгоняют, а бромкамфару
перекристаллизовывают:

Хранят препараты в хорошо укупоренных банках. Камфару

необходимо хранить в прохладном месте, учитывая ее способность
возгоняться. Бромкамфару хранят в банках из оранжевого стекла в
защищенном от света месте, чтобы избежать разложения препарата с
выделением брома.
Применяют камфару в качестве стимулятора ЦНС и кардиотонического
средства. Стимулирующее действие камфары вызывается терпеновой частью
молекулы. Назначают внутрь (0,1-0,2 г) или подкожно в виде 20% масляного
раствора. При наружном применении камфара оказывает местное
раздражающее и антисептическое действие. В виде 10% спиртовых и
масляных растворов ее назначают для втираний при ревматизме и
воспалительных процессах.
Бромкамфару применяют как средство, успокаивающее ЦНС. Такое
различие в фармакологическом действии по сравнению с камфарой
объясняется тем, что введение брома в молекулу усиливает влияние кето-
группы, которая в отличие от терпеновой части молекулы обуславливает
успокаивающее действие. Назначают бромкамфару при повышенной нервной
возбудимости и неврозах сердца по 0,1-0,5 г внутрь.

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ.
Все препараты ароматических соединений делятся на следующие
группы:
1. Фенолы и их производные
2. Ароматические кислоты и их производные
3. Ароматические амины и их производные
4. Амиды сульфокислот и их производные
5. Амиды сульфаниловой кислоты и их производные
6. Ароматические аминокислоты и их производные

1. Препараты фенолов и их производных

Главное преимущество фенолов – это их антисептические свойства. К
этим препаратам относятся
а) Фенол чистый – оксибензол.
б) Тимол – 2-изопропил-5-метилфенол.
в) Резорцин – 1,3-дигидроксибензол.
д) Фенолфталеин.
Самый простой представитель фенолов является сам фенол. Фенол и
его гомологи находятся в составе фракции 170-250 С смолы, полученной при
сухой перегонке каменного угля. Из этой фракции получается фенол.
В промышленности фенол синтезируют методом алкилирования бензола
пропиленом:
 Тимол – бесцветный кристал со специфическим запахом. Тимол
получают натуральным способом из эфирного масла тимьяна и методом
синтеза. Количество эфирного масла в составе тимьяна составляет 1-2,5%.
35-60% этого масла – фенолы, в том числе тимол в свободном или в виде
эфира. Данное эфирное масло обрабатывают щелочью и тимол и его эфир
превращают в тимолят натрия. В результате хорошей растворимости в воде
тимолят переходит в раствор и отделяется от других примесей. Дальше при
обработке тимолята кислотой образуется тимол, очисткой которого получают
препарат тимола.
В промышленности тимол синтезируют из м-крезола путем ацетилирования,
последующей конденсации полученного продукта с ацетоном (300-320 ºС) и
восстановления (водородом) изопропил-м-крезола:

Тимол
Тимол как антисептическое вещество применяется внутрь при заболеваниях
желудочно-кишечного тракта, а также используется для полосканий.
Резорцин – кристаллическое вещество белого и желтоватого цвета со
специфическим запахом. При кожных заболеваниях используются водные и
спиртовые растворы, а также в виде бальзамов. Резорцин синтезируется по
следующей схеме:

Фенолфталеин – кристаллическое вещество желтоватого цвета без

вкуса, без запаха. Синтез фенолфталеина был осуществлен в 1871 году
путем конденсации фенола с фталевым ангидридом при 100-120 ºС в
присутствии водоотнимающих средств (H2SO4):
 фенолфталеин
Фенол, резорцин и тимол применяют в качестве антисептических
средств. Фенолфталеин используют как слабительное средство (пурген).
Раствор фенола (3-5%) применяют главным образом для дезинфекции
инструментов, белья, выделений и т.д. Для лечения кожных заболеваний его
назначают редко, вследствие токсичности. Резорцин менее токсичен, поэтому
его назначают при кожных заболеваниях в виде 2-5% водных, спиртовых
растворах и 5-20% мазей. Еще меньшая токсичность тимола позволяет
использовать его в качестве антисептического средства для внутреннего
применения при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и как
противоглистное средство. Высшие дозы: разовая 1,0 г, суточная 4 г.
Используют его также как антисептическое средство в стоматологической
практике. Фенолфталеин назначают внутрь в виде таблеток по 0,05 г или 0,1
г при хроническом запоре.

Препараты производных фенола: аминофенолы

Анилин – имеет жаропонижающие свойства, однако он слишком
токсичен. Введение различных заместителей в бензольное ядро и по
аминогруппе приводит к получению соединений с широким диапазоном
фармакологического действия.
Производные п-аминотолуола тиоацетазон – и его водорастворимая
форма солютизон являются дешевыми и эффективными в малых дозах
противотуберкулезными лекарственными средствами.
 Из п-аминофенола получают ряд мышьякосодержащих о-
аминофенолов, обладающих антисифилитическим действием. В синтезе
осарсола (3-ацетиламино-4-гидроксибензоил мышьяковой кислоты) уместна
следующая схема:

осарсол
2. Ароматические кислоты и их производные
Препараты бензойной и салициловой кислот.
В медицине из ароматических кислот в основном применяются бензойная и
салициловая кислоты и их соли.
а) Бензойная кислота.
б) Бензоат натрия.
в) Салициловая кислота – о-оксибензойная кислота.
г) Салицилат натрия.
Бензойная кислота – бесцветные кристаллы, при нагревании
подвергаются сублимации. Бензойная кислота в организме соединяясь с
аминокислотой глицином превращается в гиппуровую кислоту и выводится
из организма.
 Современные способы получения бензойной кислоты основаны на
окислении толуола различными окислителями: азотной кислотой, хромовой
кислотой, бихроматом калия, двуокиси марганца.

Известен также способ, основанный на окислении толуола кислородом

воздуха (в жидкой фазе) по аналогичный схеме:

Бензойную кислоту можно получить также путем декарбоксилирования

фталевой кислоты:

Применяют бензойную кислоту наружно как антисептическое

средство. При приеме внутрь кислота бензойная оказывает отхаркивающее
действие.
Натрия бензоат – кристаллическое вещество белого цвета, без запаха.
Препарат синтезируется по следующей схеме:

Полученную соль перекристаллизовывают из спирта. Препарат применяется

в качестве отхаркивающего средства. При этом применяют растворимый в
воде бензоат натрия (при бронхитах и других заболеваниях верхних
дыхательных путей в микстурах по 0,2-0,5г или в виде 15% раствора). А
также применяется для проверки антитоксической функции печени. То есть
по количеству выделяемой гиппуровой кислоты в моче проверяют
функциональное состояние печени.
Салициловая кислота – кристаллическое вещество белого цвета, без
запаха. Улетучивается водяным паром и при нагревании подвергается
сублимации.
В промышленности салициловою кислоту получают по реакции Кольба-
Шмидта:

Выпаренную досуха смесь фенола с эквивалентным количеством

едкого натра нагревают в автоклавах (130 ºС) с углекислотой под давлением
4,5-5атм. Продукт реакции растворяют в воде, подкисляют соляной
кислотой и выделившуюся салициловую кислоту перекристаллизовывают.
Механизм реакции Кольбе заключается во внедрении (электрофильной атаке)
СО2 в бензольное ядро в орто- и пара- положения, активированные
наличием фенолята. Важную роль в этом процессе играет природа щелочного
катиона. Под действием фенолята калия карбонизация приводит к
образованию смеси салициловой и п-оксибензойной кислот. В случае
фенолята натрия получается в основном салициловая кислота. При
получении салициловой кислоты могут образовываться также небольшие
количества оксидифенила:

Кислоту салициловую применяют в качестве антисептического и

кератолитического2 средства, наружно, в виде спиртовых растворов,
присыпок (2-5%), мазей и паст (1-10%).
Натрия салицилат – кристаллическое вещество, хорошо растворимое в
воде. Его получают путем выпаривания досуха раствора соответствующей
кислоты, нейтрализованной эквивалентным количеством карбоната или
гидрокарбоната натрия:

Салицилат натрия оказывает противоревматическое,

противовоспалительное, болеутоляющее, и жаропонижающее действие.
Назначают его для внутреннего применения по 0,5-1г на прием при
ревматизме, артритах, невралгиях, миальгиях, головных болях и т.д.

2
Кератолитическими средствами принято называть лекарственные вещества, которые способствуют размягчению и отторжению рогового
слоя. Они используются при лечении болезней, сопровождающихся резко выраженным гиперкератозом, образованием плотных мощных
корок, а также для удаления ногтей при их поражении патогенными грибами.
Препараты производных ароматических кислот.
Сложные эфиры салициловой кислоты.
Салициловая кислота, несмотря на высокую фармакологическую активность
1. Ацетилсалициловая кислота – салициловый эфир уксусной кислоты
(аспирин).

2. Метилсалицилат – метиловый эфир салициловой кислоты.

3. Фениловый эфир салициловой кислоты – фенилсалицилат (салол).

Для получения препаратов используют общие методы синтеза сложных

эфиров, основанные на реакции этерификации.
Ацетилсалициловая кислота представляет собой сложный эфир,
образующийся за счет взаимодействия фенольного гидроксила салициловой
кислоты с уксусной кислотой (ацетилхлоридом). Водоотнимающим
средством служит безводный ZnCl2:

Промышленный способ получения ацетилсалициловой кислоты основан

на нагревании смеси салициловой кислоты, уксусного ангидрида и
концентрированной серной кислоты:
 Метилсалицилат и фенилсалицилат (салол), представляют сложные
эфиры, образующиеся при взаимодействии -СООН группы салициловой
кислоты с СН3ОН и С6Н5ОН. Метилсалицилат получают путем нагревания
смеси салициловой кислоты с избытком метилового спирта в присутствии
концентрированной серной кислоты:

Избыток метилового спирта отгоняют, промывают препарат водой от

примесей исходных веществ и перегоняют в вакууме.
Фенилсалицилат (салол) был получен впервые в 1886 году М.В.Ненцким в
результате поисков препаратов, обладающих антисептическим действием, но
не имеющих раздражающего действия салициловой кислоты и токсического
действия фенола. Это было достигнуто путем блокирования фенольного
гидроксила фенола и -СООН группы салициловой кислоты в сложноэфирную
группу; «принцип салола» позже неоднократно использовался для синтеза
лекарственных препаратов.
Фенилсалицилат получают, нагревая смесь салицилата натрия, фенолята
натрия и POCl3:

Препарат перекристаллизовывают из спирта. По фармакологическому

действию препараты сходны с исходным продуктом синтеза – салициловой
кислотой. Кислота ацетилсалициловая действует подобно натрия салицилату,
но отличается меньшим раздражающим действием, так как «закрыт»
фенольный гидроксил. Ее применяют внутрь в качестве
противоревматического, противовоспалительного, болеутоляющего и
жаропонижающего средства по 0,25-0,5г 3-4 раза в день. В кислой среде
желудочного сока происходит постепенный гидролиз препарата.
 Метилсалицилат назначают внутрь в качестве противоревматического,
противовоспалительного и болеутоляющего средства для наружного
применения в виде втираний (иногда в смеси с CHCl3) и жирными маслами.
Фенилсалицилат (салол) применяют внутрь в качестве антисептического
средства при заболеваниях кишечника и мочевых путей по 0,3-0,5г 3-4 раза в
день. Действие препарата основано на постепенном гидролизе в щелочной
среде кишечника. Выделяющиеся при этом малые количества салициловой
кислоты и фенола не раздражают кишечник, а проявляют антисептическое
действие на кишечную флору и флору мочевых путей.
Амиды салициловой кислоты

Из амидов салициловой кислоты в медицине используются препараты

салициламид и оксафенамид.

Салициламид – белое кристаллическое вещество без запаха, при

нагревании подвергается сублимации. Для синтеза препарата на
метилсалицилат действуют конц раствором аммиака :

Препарат применяется при ревматизме, против воспаления, а также как

болеутоляющее и снижающее температуру средство. Выпускается в виде
порошка и таблеток. В организме препарат не подвергается гидролизу и
выделяется из организма в основном без изменений. Поэтому токсичность и
нежелаемое действие на организм сравнительно слабое.

В медицине из производных салициламида N-(хлор-4-нитрофенил)амид

фенасал-5-хлорсалициловой кислоты применяется в качестве
антигистаминного средства.

Оксафенамид – кристаллическое вещество сероватого цвета без

запаха, не растворимое в воде. Для синтеза препарата п-аминофенол и фенил-
салицилат нагревают при Т 1900С, а полученный фенол отгоняют :
 Препарат в качестве спазмолитического средства применяется при
лечении заболеваний желчного пузыря и желчного протока, а также
увеличивает выделение желчи.

3. Ароматические амины и их производные

Препараты, относящиеся к этой группе (фенацетин, парацетамол,

тримекаин, ксикаин) можно рассматривать как производные ацетанилида.
Жаропонижающее действие, а также дешевый синтез ацетанилида и анилина
привлекало внимание исследователей еще с 80-90-х годов прошлого века.
Анилин и его соли обладают высокой жаропонижающей способностью, но
они легко всасываясь и действуя на гемоглобин отравляют организм.

Однако при ацетилировании аминогруппы в анилине его токсичность

уменьшается. Ацетанилид был введен в медицинскую практику в 1887 году.
Но так как это соединение в организме постепенно превращается в анилин,
обладает высокой токсичностью. Поэтому в настоящее время препарат не
применяется в медицинских целях. Но в тоже время анилин и ацетанилид в
организме частично превращаясь в п-аминофенол и его производные теряют
свою токсичность. И на основе этого наблюдения были созданы
производные п-аминофенола (фенацетин, парацетамол) с жаропонижающим
свойством и слабой токсичностью. Таким образом, принцип создания
лекарственных препаратов на основе изучения продуктов превращения
токсичных веществ в организме, т.е. метаболитов, был включен в литературу
под названием «Принцип Фенацетина». В настоящее время одним из
направлений для создания новых препаратов является изучение метаболитов.

1. Фенацетин - 1-этокси-4-ацетаминобензол, белое мелкое

кристаллическое вещество, без запаха, с горьким вкусом.
2. Парацетамол – 4-ацетоаминофенол.
 Синтез фенацетина осуществляют из п-нитрохлорбензола по схеме:

В процессе синтеза п-нитрохлорбензол этоксилируется на 95%.

Оставшиеся 5% гидрируются и ацелируются, образуя весьма токсичное
вещество п-хлорацетанилид:

Парацетамол – розовато-белые кристаллы без запаха.

Синтез парацетамола выполняется путем ацетилирования п-аминофенола:

Парацетамол предохраняют от действия света, чтобы не допускать

гидролиза.
Парацетамол является метаболитом фенацетина, поэтому их свойства
схожи. Применяют фенацетин и парацетамол в качестве жаропонижающих и
болеутоляющих средств. Преимущество парацетамола перед фенацетином
низкая вероятность образования метгемоглобина при применении.
Назначают препараты при невралгиях, головной боли воспалительных
заболеваниях (в порошках и таблетках) как индивидуально, так и в сочетании
с другими анальгезирующими средствами. Высшие дозы внутрь: разовая
0,5г, суточная 1,5г.
Производные диалкиламиноацетанилида.
В медицине в основном применяются 2 производных: тримекаин, ксикаин.
Тримекаин – кристаллическое вещество желтоватого цвета. Формула
препарата:

Синтез тримекаина осуществляется по следующей схеме:

Препарат обладает активным анестезирующим действием. Это

препарат долговременного действия, сильнее новокаина. Обладает
сравнительно низкой токсичностью, не оказывает раздражающее действие на
ткани. А отличие от новокаина не обладает антисульфаниламидным
действием и он может успешно применяться в период лечения
сульфаниламидными препаратами.

Ксикаин – кристаллическое вещество желтоватого цвета. Формула

препарата:

Препарат синтезируется аналогичным способом на основе 2,6-

диметиланилина. Действие ксикаина сходно с тримекаином и применяется
как местное анестезирующее средство.
4. Амиды сульфокислот и их производные
Препараты хлорпроизводных амидов сульфокислот.
Амиды сульфокислот имеют много областей применения в медицине.
К этой группе препаратов относятся производные бензолсульфамида
(хлорамин В, пантоцид) и производные бензолсульфокарбамида (бутамид,
хлорпропамид, цикламид) , которые являются при лечении сахарного
диабета.
При замещении атомов водорода на галоген в амидах
бензолсульфокислоты или толуолсульфокислоты они превращаются в
хлорамины. Хлорамины в водной среде, подвергаясь гидролизу и выделяя
сильный окислитель активный хлор оказывают антисептическое и
дезинфицирующее действие.

а) Хлорамин Б – N-хлорбензолсульфамид натрия тригидрат,

желтоватое кристаллическое вещество с запахом хлора:

б) Пантоцид – N-дихлор-п-карбоксибензолсульфамид, белый порошок

с слабым запахом хлора:

Хлорамин Б получают из бензола:

Пантоцид получают из толуола:

Применяют хлорамин Б и пантоцид в качестве активных

антисептических средств. Хлорамин назначают для лечения
инфицированных ран, обезвреживания иприта и других органических
веществ, попавших на кожу (1,5-2% раствор), спринцеваний, дезинфекции
рук (0,25-0,5%), инструментария, предметов ухода за инфекционными
больными (1-3%). Пантоцид применяют в основном для обеззараживания
воды, используя для этой цели таблетки, содержащие пантоцид. Одна
таблетка содержит 3 мг активного хлора. Реже пантоцид применяют для
дезинфекции рук (1-1,5% раствора).
Препараты производные бензолсульфокарбамида увеличивают
активность β-клеток поджелудочной железы и выделение инсулина.
Эти препараты (бутамид, хлорпропамид, цикламид) уменьшают
уровень сахара в крови и применяются при лечении сахарного диабета.

Бутамид – белое кристаллическое вещество, со слабым горьким вкусом.

Синтез препарата осуществляется по следующей схеме:

Бутамид в форме таблеток применяется внутрь при легкой форме сахарного

диабета.

Цикламид по химическому строению и фармакологическому действию

сходен с бутамидом. Разница в том, что в отличие от бутамида в нем вместо
бутильного радикала находится циклогексильный радикал. По сравнению
цикламид обладает низкой токсичностью и более сильным действием.
Формула препарата:

Хлорпропамид – белое кристаллическое вещество без запаха, без вкуса.

Синтез препарата:
Хлорпропамид активный гипогликемический препарат, применяется внутрь в
виде таблеток.

5. Амиды сульфаниловой кислоты и их производные

Сульфаниламидные препараты являются сильными химико-
терапевтическими (ХТ) веществами и в основном обладают
бактериостатическим действием. Такие препараты при всасывании в кровь
или же при местном применении, действуя на инфекционный процесс
оказывают антибактериальное действие. ХТП должны быть активными по
отношению к фактору, вызывающему заболевание, тем самым не оказывая в
организме побочные реакции.

Введение сульфаниламидных препаратов, являющихся одной из групп

ХТП в медицинскую практику в 1934 году немецким ученым Домагком было
связано с проведенными в то время исследованиями. Он обнаружил
убийственное действие пронтозила, вещества синтезированного как
краситель на стрептококки. По химическому строению пронтозил – это 2,4-
диаминазобензол-4-сульфаниламид. Исследования, проведенные в 1935-1937
годах показали, что пронтозил и его производные разлагаясь в организме
превращаются в сульфаниламид с антибактериальным действием. Таким
образом, было установлено, что антибактериальное действие связано с
сульфаниламидной частью молекулы пронтозила.

Сульфаниламидные препараты активны по отношению к различным

микроорганизмам – стрептококки, пневмакокки, кишечные палочки и др.
бактерий. Антимикробное действие сульфаниламидов связано с тем, что они
предотвращают образование фолиевой и дигидрофолиевой кислот,
содержащих в молекуле остатки п-аминобензойной кислоты, необходимых
для развития микробов.

Сульфаниламиды по своей химической природе и размеру молекул

близки к п-аминобензойной кислоте. Вот почему, они усваиваются клетками
микробов вместо п-аминбензойной кислоты и таким образом, становятся
причиной нарушения обменных процессов.

Для достижения лечебного эффекта сульфаниламиды должны

использоваться в такой дозе, чтобы можно было предотвратить усвоение п-
аминобензойной кислоты, содержащейся в тканях со стороны
микроорганизмов.

Для этого концентрация сульфаниламидов в области протекания

инфекционного процесса должна быть выше концентрации п-
аминобензойной кислоты. Неполная доза сульфаниламидов и прерывание
лечения ими может привести к образованию более устойчивых форм
микроорганизмов. К таким устойчивым формам последующее лечение
сульфаниламидов не дает эффекта. Многие препараты, содержащие в составе
остатки п-аминбензойной кислоты (новокаин, фолиевая кислота и др.)
обладают сильным антисульфаниламидным действием. Это свойство нужно
учитывать во время лечения.

Между строением сульфодрагов и их антимикробным действием

существует тесная связь. Так, для антимикробного действия вещества в
молекуле должны содержать активную часть, способную в организме
превращаться в производное п-аминбензолсульфамида. Кроме этого,
аминная (NH2) və сульфонамидная (SO2NHR) группы должны находиться в
пара положении друг к другу. Введение другого радикала приводит к
изменению антимикробного действия.

В настоящее время в медицинской практике применяются различные

сульфаниламидные препараты. Выбор любого препарата зависит от
возбудителя заболевания и самого заболевания, а также от
фармакологических свойств препарата.

Значимость усвоения препарата из желудочно-кишечного тракта, путь

и скорость выведения из организма, введение в различные органы и ткани
очень велика.
 По характеру фармакологического действия рассматриваемые
препараты можно разделить на три группы:

1. Препараты создающие высокие концентрации в крови

(стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, этазол,
сульфодиметоксин, сульфадиметазин).
2. Создает высокие концентрации в кишечнике (фталазол, фтазин).

3. Создает высокие концентрации в мочевых путях (уросульфан и

сульфодимезин).
По времени выведения из организма и тем самым действия на организм
сульфаниламиды делятся на 4 группы:

1). Кратковременного действия – стрептоцид, норсульфазол, этазол,

сульфадимезин и др.
2). Среднего действия – сульфазин и др.
3). Долговременного действия - сульфодиметоксин.
4). Очень долговременного действия - сульфален.
Uzun və çox uzun müddətli sulfanilamidlər depo-sulfanilamidlər adlanır.

Применяемые в медицине основные препараты следующие:

Название препарата Радикал R Радикал R (в

(в сульфамидной группе) ароматической
аминогруппе)

1. Сульфаниламидные препараты (СП) – алифатические (R)

производные:

Стрептоцид – –

Стрептоцид –
растворимый

Сульфацил-натрий O –
C CH3

Сульгин NH –
C NH2
Уросульфан O –
C NH2

2. СП – гетероциклические производные:

Норсульфазол –

Этазол –

Сульфадимезин CH3
N

N –
CH3

Название препарата Радикал R Радикал R (в

(в сульфамидной группе) ароматической
аминогруппе)

2. СП – гетероциклические производные:

OCH3
N
Сульфапиридазин N
–

OCH3

3. СП – ароматические (R1) и гетероциклические (R)

производные:

Фталозол
 N N
Фтазин OCH3

1. Стрептоцид – белое кристаллическое вещество без запаха. Препарат

выпускается в виде порошка, таблеток, бальзама.

2. Растворимый стрептоцид – белое кристаллическое вещество.

Препарат хорошо растворяется в воде и используется в виде инъекций.

3. Сульфацил натрия – белое крист вещество, хорошо растворяется в

воде. Препарат применяется в виде инъекций. 20-30% растворы и
бальзамы применяются при инфекционных заболеваниях глаз.

4. Сульгин – белое кристал вещество без запаха. Препарат усваивается

постепенно, основная часть принятого препарата остается в кишечнике
и выводится из организма. Поэтому применяется при лечении
кишечных инфекций – при дизентерии и гастроентеритах в виде
таблеток.

5. Уросульфан – белое кристал вещество, без запаха, с кислым вкусом.

Препарат легко усваивается из желудочно-кишечного канала. Из
орагнизма выводится через почки и поэтому применяетмя при лечении
заболеваний мочевых путей.
 6. Норсульфазол – кристал вещество желтоватого цвета, без запаха.
Препарат при приеме внутрь легко усваивается из ЖКК и выводится
мочой в свободном виде. Применяется при лечении стафилококка,
стрептококка и др инфекций. В виде 5-10% растворов применяется при
инфекционных заболеваниях глаз.

7. Этазол – кристал вещество желтоватого цвета, без запаха. Обладает

антибактериальным действием против стрептококка, пневмококка,
кишечных палочек, дизентерии и патогенных микроорганизмов.

8. Сульфадимезин - кристал вещество желтоватого цвета, без запаха.

Применяется как этазол и норсульфазол.

9. Сульфадиметоксин – относится к депо-сульфаниламидным

препаратам. Активен по отношению к грамм-положительным и грамм-
отрицательным микроорганизмам.

10. Сульфапиридазин – депо-сульфаниламидный препарат, обладает

широким спектром действия. depo-sulfanilamidlərin nümayəndəsi olub, geniş
 təsir spektrinə malikdir. Активен по отношению к грамм-положительным и
грамм-отрицательным микроорганизмам.

11. Фталазол – применяется при кишечных инфекциях.

12. Фтазин – применяется при кишечных инфекциях (дизентерия,

энтероколит, колит).

Сульфаниламиды обладают амфотерным свойством. Основные

свойства молекулы связаны с аминной группой, а более сильные кислотные
свойства с имидной группой. Так, растворяясь в растворах кислот и щелочей
дают соответствующие соли. Растворимость сульфаниламидов в щелочных
растворах зависит от их способности превратиться в енольную форму .
Енолизация же связана с природой радикала, так если радикал обладает
сильным основным свойством, то енолизация не протекает и такие
препараты не растворяются в щелочных растворах

Енольная форма

В медицине применяются также натриевые соли некоторых

сульфаниламидов. Эти соли, легко растворяясь в воде применяются в виде
жидких лекарственных форм.
 Синтез сульфаниламидных препаратов.
Сульфаниламид (стрептоцид) является структурной основой всех
сульфаниламидных препаратов. В качестве источника получения
сульфаниламида использовались различные органические соединения, общая
формула которых может быть представлена так:

Синтез сульфаниламида осуществляется по общей схеме:

Впервые в России стрептоцид был синтезирован профессором

О.Ю.Магидсоном и М.В.Рубцовым из ацетоамида:

Наиболее рациональным способом получения является получение из

п-карбоксианилина:

Рассмотрим схему синтеза норсульфазола:

 Такого типа препараты являются хорошими химиотерапевтическими
средствами, чаще применяющиеся как антибактериальные средства.
Инфекционные заболевания вызываются различными бациллами и кокками
(стрептококки, менингококки, гаммакокки, стефалококки) или палочки.
В результате изучения изменения различных показателей (уровень
сахара, активность ферментов и др.) в крови, моче и др. биологических
жидкостях во время лечения сульфаниламидными препаратами было
показано, что наряду с антибактериальным действием они также снижают
уровень сахара в крови (гипогликемическое действие) и приводят к
ослаблению активности ферментов. И создание ряда новых препаратов
связано с этими наблюдениями.

6. Препараты ароматических аминокислот и их производных.

К ароматическим аминокислотам, которые применяются в медицине

относятся п-аминобензойная и п-аминосалициловая кислоты и их
производные.

п-Аминобензойная кислота является основным фактором развития

микроорганизмов. Эта кислота входит в состав фолиевой кислоты и
относится к витаминам (витамин Н).

Сложные эфиры п-аминобензойной кислоты применяются в медицине как

анестезирующие препараты. Создание этих препаратов связано с изучением
связи между строением природного местного анестезирующего вещества
кокаина и его биологической активностью

кокаин
 В результате проведенных исследований в молекуле кокаина была
обнаружена анестезирующая группа. Эта группа состоит из сложноэфирного
фрагмента, который образуется реакцией бензойной кислоты и азотистого
спирта:

Анестезирующая часть

После этих исследований были синтезированы много препаратов,

содержащих в составе анестезирующую часть. Многие из них были включены
в мед практику и было установлено, в отличие от кокаина они не вызывают
зависимость (кокаинизм).

В результате исследований было обнаружено, что по сравнению с эфирами

бензойной кислоты эфиры п-аминобензойной кислоты обладают меньшим
раздражающим действием. Поэтому, в медицине в качестве
анестезирующих препаратов в основном применяются следующие эфиры п-
аминобензойной кислоты:

Препараты парааминобензойной кислоты.

1. Анестезин ─ этиловый эфир п-аминобензойной кислоты.

2. Новокаин ─ β-диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной

кислоты хлоргидрат.

3. Дикаин ─ β-диметиламиноэтиловый эфир н-

бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид.

4. Ксикаин (лидокоин) ─ 2,6-диметил-N,N-

диэтиламиноацетанилида гидрохлорид.
 К этой группе относятся все препараты общая формула которых
соответствует:

Препараты аминобензойной кислоты это либо амиды меди, их

получение основано на реакции этерификации нитробензойной кислоты, с
последующим восстановлением по общей схеме:

п-аминонитробензойную кислоту можно получить путем окисления п-

нитротолуола хромовой смесью:

Анестезин синтезируют этерификацией п-нитробензойной кислоты с

этиловым спиртом с последующим восстановлением железом в присутствии
уксусной кислоты:

Наиболее простой и экономичный способ получения новокаина

основан на переэтерификации анестезина β-диэтиламиноэтанолом в
присутствии С2Н5О– Na+:
 Новокаин можно получить подобно анестезину путем взаимодействия
хлорангидрида п-нитробензойной кислоты и β-диэтиламиноэтанола:

Применяют анестезин, новокаин и дикаин в качестве

местноанестезирующих средств. Новокаинамид является антиаритмическим
средством. Анестезин ввиду плохой растворимости в воде используют для
местной анестезии кожи и слизистых в виде 5-10% мазей, присыпок,
масляных растворов и свечей. Новокаин широко применяют при
инфильтрационной и спинномозговой анестезии в виде 0,25-0,5% водных
растворов для внутрикожного, подкожного, внутривенного и внутреннего
введения. Сочетание новокаина с адреналином (0,1% раствор) пролонгирует
действие пенициллина. Новокаин также оказывает положительный эффект
при гипертонии, спазмах кровеносных сосудов, токсикозах у беременных и
т.д. Дикаин активнее новокаина, но и токсичнее его в 10 раз, поэтому он
отнесен к списку А. Его назначают главным образом для поверхностной
анестезии. Новокаинамид обладает свойством сильно понижать
возбудимость и проводимость сердечной мышцы. Поэтому его применяют
при расстройствах сердечного ритма в дозах по 0,5-0,1г внутрь, три раза в
день.

Препараты – производные п-аминосалициловой кислоты.

п-Аминосалициловая кислота (ПАСК) впервые описана в 1902 году,
однако ее фармакологическое действие было установлено значительно позже
(только в 40-х годах). В отличие от п-аминобензойной кислоты, которая
является фактором нормальной жизнедеятельности п-аминосалициловая
кислота, наоборот, подавляет рост микроорганизмов, т.е. является
физиологическим онтогонистом п-аминобензойной кислоты.
Это очень характерный пример того, как незначительное изменение в
химической структуре (введение в молекулу фенольного гидроксила)
приводит к прямопротивоположному физиологическому эффекту. п-
Аминосалициловая кислота и ее производные обладают бактериостатической
активностью в отношении микробактерий туберкулеза.
 В ГФ Х включены два препарата – производные п-аминосалициловой
кислоты:
1. п-аминосалицилат натрия (ПАСК-натрий).
2. Бепаск – кальциевая соль п-бензоиламиносалициловой кислоты.
Исходным продуктом синтеза натрия п-аминосалицилата может
служить п-нитрофенол, который гидрируют, карбоксилируют по методу
Кольбе, а затем нейтрализуют полученную п-аминосалициловую кислоту:

ПАСК-натрия используют для синтеза бепаска спекания с

хлорангидридом бензойной кислоты и последующим получением кальциевой
соли п-бензоиламиносалициловой кислоты:

Натрия п-аминосалицилат (ПАСК-натрий) и бепаск применяют в

медицинской практике в качестве противотуберкулезных средств. Назначают
оба препарата для лечения различных форм туберкулеза по 2-3г. Столь
большие дозы требуют высокой степени чистоты препаратов. Нередко
сочетают производные п-аминосалициловой кислоты с другими
противотуберкулезными средствами.
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ.
Общая характеристика и классификация гетероциклических
соединений.
Все гетероциклические соединения можно условно разделить на две
группы. Первая из них включает непредельные гетероциклы, обладающие
«ароматическим» характером, выраженным в большей или меньшей степени.
Ко второй группе относят гидрированные гетероциклы, в которых наряду с
гетероатомами содержатся метиленовые группы. Они представляют
своеобразные аналоги ациклических соединений, а по свойствам близки к
соответствующим производным алифатического ряда, содержащим O, N, S
(простым эфирам, аминам, сульфидам).
По химическому строению гетероциклические соединения очень
разнообразны. Они различаются числом атомов в цикле, природой
гетероатомов, их количеством в цикле. Молекулы гетероциклов могут
содержать различные заместители.
Известно большое количество систем, в которых гетероциклы
конденсированы между собой и с ароматическим и гидроароматическим
циклами. Наибольшей прочностью отличаются пятичленные и шестичленные
гетероциклы, а также включающие их гетероциклические системы. Они
входят в состав большинства природных и синтетических препаратов.
Классифицируют пяти- и шестичленные гетероцикличиские
соединения по числу гетероатомов на следующие группы:

а. пятичленные с одним гетероатомом:

 б. пятичленные с несколькими гетероатомами:
в. шестичленные с одним гетероатомом:
г. шестичленные с несколькими гетероатомами:

Из числа синтетических лекарственных препаратов наиболее широко

применяют в медицинской практике производные фурана, пиразола,
имидазола, бензофурана, бензопирана, пиридина, пиперидина, хинолина,
пиримидина, бензотиадиазина, фенотиазина, акридина.

5-Членные циклы. Препараты производные фурана.

Фуран в свободном виде обладает высокой токсичностью. Его

производное фурфурол менее токсичен. Введение в молекулу нитрогруппы
еще уменьшает токсичность фурфурола.
В 1943 году в производных 5-нитрофурана были обнаружены
антимикробные свойства. Начиная с этого времени были синтезированы
различные производные 5-нитрофурана и проведены их испытания. Было
установлено, что перемещение нитрогруппы в другое положение или же
увеличение его числа приводит к ослаблению антибактериальных свойств. В
результате исследований в медицинскую практику были введены следующие
препараты антимикробного действия: фурацилин, фурадонин, фуразолидон.

1. Фурацилин ─ 5-нитрофурфурола семикарбазон, желтый и

желто-зеленный порошок.

2. Фуродонин ─ N-(5-нитро-2-фурфурулиден)-1-аминогидантоин,
желтый или оранжево-желтый порошок.

3. Фуразолидон ─ N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-
аминооксазолидон-2, желтый или зеленовато-желтый порошок.

Исходным продуктом синтеза 5-нитрофурана является фурфурол

(α-фурилальдегид). Фурфурол получают из отходов деревообрабатывающей
промышленности, соломы, шелухи подсолнуха, коробочек хлопчатника
путем обработки разведенной серной кислотой и отгонки с водяным паром.
При этом происходит разложение фурфуролсодержащих пентоз
(моносахаридов) и пентозанов (полисахаридов) с образованием фурфурола.
Из фурфурола получают 5-нитрофурфурол, необходимый для синтеза
практически любого препарата производного 5-нитрофурфурола. Процесс
этот наиболее экономичен при последовательном получении вначале
диацетата 5-нитрофурфурола, который затем гидролизуется разведенной
серной кислотой до 5-нтрофурфурола:

Дальнейший синтез препарата этого ряда основан на конденсации

карбонильной группы 5-нитрофурфурола с различными веществами,
содержащими аминогруппу.
Для синтеза фурацилина на 5-нитрофурфурол действует солянокислым
семикарбазоном:

Фурадонин получают из 5-нитрофурфурола и 1-аминогидантоина:

Фуразолидон синтезируют аналогично, путем конденсации 5-

нитрофурфурола с 3-аминооксазолидоном-2:

Применяют фурацилин, фурадонин и фуразолидон в качестве

антибактериальных средств для наружного и внутреннего употребления.
Фурацилин, являясь антибактериальным веществом обладает активностью
против грамм-положительных и грамм-отрицательных (стафилококки,
стрептококки, дизентерия и кишечные палочки) микробов. Фурацилин
назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных
процессов (в виде 0,02% водных, 0,066% спиртовых растворов и 0,2% мази),
внутрь (по 0,1г) для лечения бактериальной дизентерии. Высшие дозы
внутрь: разовая 0,1г, суточная 0,5.
Фурадонин назначают внутрь для лечения инфекционных заболеваний
мочевых путей (по 0,10-0,15г). Высшие дозы: разовая 0,3г, суточная 0,6г.
Фуразолидон менее токсичен и более активен чем фурацилин и
фурадонин, особенно в отношении возбудителей дизентерии, паратифа,
брюшного тифа, трихомонадного кольпита. Назначают внутрь по 0,10-0,15г.
Высшие дозы: разовая 0,2г, суточная 0,8г.

Производные пиразола.

Пиразол – это пятичленное г-ц соединение с 2 атомами азота в

молекуле. Его частично гидрогенизированное производное называется
пиразолин, а полностью гидрогенизированное производное – пиразолидон.
Препараты, применяемые в медицине – это продукты окисления кольца
пиразолина и пиразолидина – пиразолон-5 и пиразолидиндион-3,5.

К производным пиразолона-5 относятся антипирин, амидопирин и

анальгин, а производным пиразолидиндиона -3,5 – бутадион.

1. Антипирин ─ 1-фенил-2,3-диметил пиразолон-5.

2. Амидопирин ─ 1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-
5.
3. Анальгин ─ 1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5-
N-метансульфонат натрия.
4. Бутадион ─ 1,2-дифенил-4-бутилпиразолидиндион-3,5.

Антипирин впервые был синтезирован в 1883 году Кнорром из

ацетоуксусного эфира и фенилгидразина. Образующийся 1-фенил-3-
метилпиразолон-5 подвергают метилированию:
 Современное промышленное производство антипирина осуществляется
из более дешевого сырья − дикетена, который является продуктом пиролиза
ацетона (при 500-600°С над Al2O3). Дикетен конденсируют с
фенилгидразином:

Антипирин не только сам является лекарственным препаратом, но и

служит исходным продуктом для получения амидопирина и анальгина.
Антипирин жаропонижающее средство.
Амидопирин отличается от антипирина наличием диметиламинной
группировки. Получают его путем введения нитрозогруппы в молекулу
антипирина, восстановления 4-нитрозантипирина до 4-аминоантипирина и
метилирования. В качестве метилирующего агента используют обычно смесь
формальдегида и муравьиной кислоты.

Исходным продуктом синтеза анальгина служит 4-аминоантипирин

(промежуточный продукт синтеза амидопирина), который при
взаимодействии с бензальдегидом образует 4-бензилиденаминоантипирин.
При метилировании его диметилсульфатом получают 4-аминоантипирин,
который в результате действия смесью водных растворов формальдегида и
бисульфита натрия образует анальгин.
 Наиболее экономичным способом синтеза бутадиона является
конденсация гидразобензола с н-бутилмалоновым эфиром (в присутствии
С2Н5ОН):

Применяют антипирин, амидопирин, анальгин и бутадион в качестве

болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных средств.
Антипирин, амидопирин и анальгин назначают при головных болях,
невралгиях, артритах и других заболеваниях внутрь по 0,25-0,50г на прием.
Анальгин ввиду хорошей растворимости в воде и наименьшей токсичности
можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно в виде 50%
раствора. Бутадион назначают главным образом при острых формах
ревматизма и полиартритов по 0,10-0,15.

ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Из производных бензимидазола в медицине широко используется

дибазол:

Препарат синтезируют взаимодействием о-фенилендиамина с

фенилуксусной кислотой:
 Дибазол является синтетическим аналогом алкалоида папаверина.
Препарат обладает спазмолитическим действием. Он также используется
при лечении заболеваний нервной системы.

Производные пиридина.

По биологическому действию никотиновая кислота относится к

витамину РР. В медицине в основном используются следующие препараты:

1. Никотиновая кислота − пиридинкарбоновая-3 кислота

2. Никотинамид − амид никотиновой кислоты

3. Никодин − оксиметиламид никотиновой кислоты. Препарат

обладает мочегонным, а также дезинфицирующим свойством.
Так как в организме частично разлагается на формальдегид.
Препарат принимается внутрь в виде таблеток.

4. Диэтиламид никотиновой кислоты – кардиамин. 25%-ный

водный раствор диэтиламида называется кардиамином.
Кардиамин оказывает действие на ЦНС, усиливает
деятельность сердечно-сосудистой системы.
Известны различные пути синтеза никотиновой кислоты, но промышленное
значение имеет рассмотренный способ получения из β-пиколина.

Окислением γ-пиколина образуется изоникотиновая кислота:

Никотиновую кислоту можно получить также из алкалоидов никотина

(в табаке) и анабазина (из растения анабазис). Окисляют алкалоиды
сильными окислителями (KMnO4, HNO3 или хромовой кислоты, хромовая
смесь).

Никотинамид синтезируют из никотиновой кислоты. Промежуточным

продуктом служит метиловый эфир никотиновой кислоты.

Более совершенным и экономичным способом синтеза никотинамида

является пропускание газообразного аммиака в смесь никотиновой кислоты и
водного раствора аммиака при 180-185°С:
 Из этой же реакционной массы можно получить (после
предварительного разделения) никодин, действуя на никотинамид
параформальдегидом:

N-диэтиламид никотиновой кислоты (кардиамин) получают, действуя

на никотиновую кислоту диэтиламином в присутствии POCl3.
Промежуточным продуктом является гидрохлорид диэтиламида никотиновой
кислоты:

Никотиновую кислоту и никатинамид применяют, как витаминные

препараты комплекса В. Они являются специфическими
противоаллергическими средствами. Никотиновая кислота обладает также
сосудорасширяющим и гипохолестеринемическим действием, поэтому её
назначают при заболеваниях печени, спазмах сосудов конечностей, почек,
мозга, при инфекционных заболеваниях. При пеллагре препараты назначают
внутрь по 0,1г на прием, при других заболеваниях и для профилактических
целей по 0,015-0,05г. При приеме внутрь наблюдается покраснение лица,
чувство прилива крови к голове, головокружение. Эти явления быстро
проходят. Никотинамид указонного побочного действия не вызывает.
Никодин применяют как желчегонное, дезинфицирующее средство.
Это связано с наличием в его молекуле никотинамида и формальдегида.
Последний обуславливает дезинфицирующее действие. Назначают при
заболеваниях печени, мочевых путей, желудка внутрь по 0,5-1,0г на прием.
N-диметиламид никотиновой кислоты в виде 25% водного раствора
под названием кардиамин в качестве стимулятора центральной нервной
системы и аналептического средства (близок по действию коразолу).
Назначают при расстройствах кровообращения, остром коллапсе, асфиксии,
отравлении наркотическими и снотворными веществами внутрь по 1-2мл.
Высшие дозы (внутрь и под кожу): разовая 2мл, суточная 6мл.
К производным никотиновой кислоты может быть отнесен препарат
фенатин, представляющий собой β-фенилизопропиламида никотиновой
кислоты.
 Препарат сочетает в себе стимулирующее центральную нервную
систему действие фенамина (β-фенилизопропиламина), «смягченное»
присутствием никотиновой кислоты. Он лишен некоторых недостатков
фенамина. Назначают фенатин обычно внутрь по 0,05-0,10-0,15г 2-3 раза в
день как средство, снимающее усталость, повышающее работоспособность,
уменьшающее потребность во сне. Хранят по списку А.

Препараты − производные изоникотиновой кислоты.

Производные изоникотиновой кислоты в медицине используются в

качестве противотуберкулезных средств. Гидразид изоникотиновой кислоты
и его производные были включены в медицинскую практику в конце 50-х
годов как активные химико-терапевтические средства против туберкулеза.
Препараты этой группы могут рассматриваться как производные гидразида
изоникотиновой кислоты, т.е. изониазида.

В результате исследований было установлено, что в производных

изоникотиновой кислоты содержатся группировки –CO-NH-N=, обладающие
антибактериальным действием. Эти препараты следующие:

1. Изониазид − гидразид изоникотиновой кислоты

2. Метазид − 1,1-метилен-бис-(изоникотиноилгидразон)
 3. Фтивазид − 3-метокси-4-оксибензилиденгидразид
изоникотиновой кислоты

4. Салюзид − 2-карбокси-3,4-диметоксибензилиденгидразид
изоникотиновой кислоты

5. Салюзид растворимый − диэтиламмониевая соль салюзида,

моногидрат

Исходным продуктом синтеза всех этих препаратов является

изоникотиновая кислота, которую получают из γ-пиколина.
Окислением γ-пиколина образуется изоникотиновая кислота:
 Препарат изониазид получают путем превращения изоникотиновой
кислоты вначале в хлорангидрид, затем в этиловый эфир. Последний
сочетают с гидразином:

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) является исходным

продуктом получения других фармакопейных препаратов гидразонов −
производных изоникотиновой кислоты.
Метазид синтезируют путем взаимодействия гидразида
изоникотиновой кислоты с формальдегидом:

Синтез фтивазида осуществляют из гидразида изоникотиновой кислоты

и ванилина (3-метокси-4-оксибензальдегида):

Салюзид синтезируют, действуя на гидразид изоникотиновой кислоты

опиановой кислотой (2-карбокси-3,4-диметоксибензальдегид):
 Салюзид растворимый представляет собой диэтиламмониевую соль
салюзида. Его получают взаимодействием салюзида с диэтиламином:

Применяют препараты − производные изоникотиновой кислоты в

качестве противотуберкулезных средств, как правило, внутрь (за
исключением салюзида растворимого). Препараты обладают высокой
бактериостатической активностью в отношении микробактерий туберкулеза.
Назначают для лечения всех форм туберкулеза у взрослых и детей,
особенно в ранних и острых формах (изониазид по 0,3г, метазид, фтивазид и
салюзид по 0,5г 2-3 раза в день). Салюзид растворимый вводят подкожно,
внутримышечно или в полость по 10мл 5% ил 10% раствора (до 2,0г в сутки).
Высшие дозы: изоиназида − разовая 0,6г, суточная 0,9г, метазида и
фтивазида − разовая 1,0г, суточная 2,0г.

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА.

Хинин − алкалоид коры хинного дерева, культивируемого в Азии и в

Южной Америке. Его кора использовалась для лечения малярии еще в 17
веке. В чистом виде хинин был выделен в начале 19 века. Насчитывается
около 20 и более алкалоидов хинного дерева.
 Изохинолины − спазмолитики.

1. Папаверин − опиумный алкалоид

2. Но-шпа − синтетический аналог

Их назначают при стенокардии, спазмах желудка, кишечника, бронхов,

периферических сосудов и сосудов головного мозга.
Папаверин был выделен в 1884 году из млечного сока незрелых плодов
мака (опия), где содержится до 1%. К этому же химическому классу
соединений принадлежит алкалоид яда кураре тубокурарин, который в
медицине нашел безопасное применение в качестве миорелаксанта,
вызывающего длительное расслабление скелетной мускулатуры при
операциях под наркозом.
 Применяемые в медицинской практике препараты − производные
хинолина по химической структуре могут быть классифицированы на четыре
группы:

1. Производные 8-оксихинолина

2. Производные 4-хинолинкарбоновой (цинхониновой)

кислоты

3. Производные 8-аминохинолина
 4. Производные 4-аминохинолина

Препараты − производные 8-аминохинолина.

В ГФ включены:

1. Плазмоцид

2. Хиноцид

Основания препаратов этой группы имеют структуру 6-метокси-8-

аминохинолина с радикалом в аминогруппе. Их общая формула:

Радикал представляет собой алкильную цепочку из трех-четырех

метиловых и одной аминогруппы.
Для синтеза производных 8-аминохинолина вначале получают 6-
метокси-8-аминохинолин. Исходным продуктом для этой цели служит
нитроазидин, синтезируемый из хлорбензола:

Далее применяют метод Скраупа для замыкания хинолинового цикла и

восстанавливают NO2 группу до NH2 группы.

Полученный продукт является исходным продуктом для синтеза

плазмоцида и хиноцида других препаратов этой группы.
Для синтеза плазмоцида 6-метокси-8-аминохинолин сочетают с
гидрохлоридом диэтиламинопропилхлорида.
Затем на полученный дигидрохлорид основания плазмоцида действуют
метилен-бис-салицилатом аммония.
 Синтез хиноцида отличается лишь тем, что на 6-метокси-8-
аминохинолин действуют гидробромидом 2-аминопентилбромида. Затем
гидробромид основания хиноцида превращают в дигидрохлорид с помощью
спиртового раствора хлористого водорода.
Применяют плазмоцид и хиноцид в качестве противомалярийных
средств. Оба препарата обладают гамонтоцидным действием (то есть
поражают половые формы всех видов малярийных плазмоцидов). Хиноцид
действует также на тканевые формы плазмоцидов и обладает способностью
предупреждать отдаленные и ближние рецидивы малярии. Лечение
осуществляют курсами до 0,03г в день (3г на курс лечения до 10 дней). Очень
опасна передозировка плазмоцида, она может вызвать сильные
невралгические боли и даже атрофию зрительного нерва (шкаф А).

Производные 4-аминохинолина.

1. Хингомин − 4-(1`-метил-4`-диэтиламинобутиламино)-7-хлорхинолина
дифосфат

2. Трихомонацид − 2-(4`-нитростирил)-4-(1`-метил-4`-
диэтиламинобутиламино)-6-метоксихинолина трифосфат

Общий принцип синтеза производных 4-аминохинолина сходен с

синтезом соединений 8-аминохинолина. Он заключается в предварительном
получении ядра хинолина, содержащего метокси группу или атома хлора.
Затем к этому яру присоединяют радикал диэтиламиноалкиламина и
превращают основание препарата в соль. Рассмотрим синтез хингамина:

Применяют хингамин в качестве противомалярийного средства для

лечения и профилактики всех видов малярии, так как он оказывает действие,
как на бесполые, так и на половые формы малярийных плазмодиев. Лечение
осуществляют курсами, высшие дозы: разовая 0,5г, суточная 1,0г.
 Трихомонацид в отличие от хингамина не обладает противомалярийным
действием, но является высокоактивным средством в отношении
трихомонад. Назначают его местно и внутрь до 0,3г в сутки (в 2-3 приема).
Из производных 4-аминохинолина в медицине применяют также очень
сходный по химической структуре с хинамином препарат гидроксихлорин и
подобный трихомонациду препарат аминохинол.

Препараты − производные барбитуровой кислоты.

Барбитураты рассматривают как производные пиримидина.

Ациклические и циклические уреиды объединяют общие фармакологические
свойства. И те, и другие оказывают успокаивающее и снотворное действие.
Сама барбитуровая кислота указанным действие не обладает. Получают ее
конденсацией мочевины с малоновой кислотой.

Этот принцип лежит в основе синтеза этих препаратов, имеющих

различные заместители в положении 5,5, а некоторые в положении 1.
Снотворное действие барбитуратов впервые обнаружено в начале XX века
Э.Фишером и Ф.Мерингом.
В результате поиска среди производных барбитуровой кислоты
лекарственных препаратов, обладающих наибольшей физиологической
активностью и наименьшей токсичностью, было синтезировано большое
количество соединений. При этом установлены ряд закономерностей между
химической структурой и действием барбитуратов на организм:

1. Успокаивающим действием обладают барбитураты, содержащие

алкильные, арильные и другие радикалы в положении 5,5.

2. Сила и продолжительность действия барбитурата возрастает с

увеличением до 5-6 углеродных атомов у заместителей в
положении 5,5. Дальнейшее увеличение у глеродной цепи
приводит к появлению возбуждающего и судорожного действия.

3. Разветвление цепи, введение в нее непредельных связей,

спиртового ОН, атома галогена (особенно углубляет
фармакологическое действие Br).

4. Усиление действия барбитуратов, как правило, сопровождается

сокращением продолжительности снотворного действия.
 5. Наличие одного С6Н5 в положение 5 усиливает действие, не
меняя его продолжительности, а введение второго С6Н5 ослабляет
снотворный эффект.

6. Введение алкильного радикала в одну из имидных групп

(положение 1,3) сокращает продолжительность действия
препаратов.

7. Замещение водорода в положение 1 арильным радикалом,

(например, остатком бензойной кислоты) предает препарату
противоэпилептическое действие.

8. Производные тиобарбитуровой кислоты (имеющие атом серы в

положении 2 ) оказывают более сильное, но кратковременное
действие по сравнению с кислородсодержащими аналогами.

Применяемые в медицинской практике препараты − производные

барбитуровоц кислоты можно разделить на две группы:

1. Барбитураты (имидная форма)

2. Натриевые соли барбитуратов (имидольная форма)

Общие формулы препаратов могут быть представлены следующим

образом:

Химическая структура препаратов

Название препарата Заместители

R R1 R2

Барбитураты

Барбитал (веронал) −С2Н5 −С2Н5

Фенобарбитал −С2Н5 −С6Н5

 Бензонал −С2Н5 −С6Н5

Гесабарбитал −С2Н5

Натриевые соли барбитуратов

Барбитал-натрий −С2Н5 −С2Н5

Барбамил −С2Н5

Этаминал-натрий −С2Н5

Гексенал −С2Н5

Тиопентал-натрий −С2Н5
(производное
тиобарбитуровой
кислоты)

Одним из первых был получен в 1904 году Э.Фишером барбитал

(веронал). Синтез препаратов состоит из двух этапов. В первом из них
получают соответствующий эфир малоновой (или циануксусной) кислоты.
На втором этапе осуществляют конденсацию указанных эфиров с мочевиной
или дициандиамидом (в присутствии C2H5ONa в среде абсолютного спирта).
Барбитал получают по схеме:

Для получения фенобарбитала в качестве исходного продукта берут

бензилхлорид, из которого синтезируют диэтиловый эфир
фенилэтилмалоновой кислоты. Последний затем конденсируют с мочевиной:
 Бензонал получают действием бензоилхлорида на фенобарбитал (в
пиридиновом растворе):

Синтез гексобарбитала осуществляют по схеме:

Для получения натриевых солей барбитураты растворяют

рассчитанным количеством едкого натра (спиртовой раствор), а затем
натриевую соль осаждают эфиром. Так в частности можно получить из
барбитала арбитал-натрий, из гексабарбитала − гексенал и так далее.
Тиопента-натрий получают конденсацией этил-(1-метилбутил)-
малонового эфира с тиомочевиной (в среде безводного спирта, в присутствии
алкоголята натрия):

Барбитураты применяют как успокаивающие и снотворные средства.

Бензонал применяют в качестве противоэпилептического средства. По
продолжительности снотворного действия производные барбитуровой
кислоты можно разделить на три группы:

1. Препараты длительного действия (барбитал, барбитал-

натрий, фенобарбитал)

2. Препараты со средней продолжительностью действия

(этаминал натрий, барбамил)
 3. Препараты кратковременного действия (гексобарбитал,
гексенал, тиопентал-натрий)

В качестве успокаивающих средств применяют препараты первой и

второй группы. Для получения наркотического эффекта (с целью «вводного»
наркоза за 20-25 минут до начала операции) используют главным образом
препараты кратковременного действия.