Клиническая фармакокинетика и

фармакодинамика. Фармаконадзор.

Попов В.В.
доктор медицинских наук,
профессор кафедры
биохимии и фармакологии
 Клиническая фармакология

ФАРМАКОКИНЕТИКА ФАРМАКОДИНАМИКА

КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
ФАРМАКОНАДЗОР ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ

ФАРМАКО- ФАРМАКО-
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА ЭКОНОМИКА
ФАРМАКОГЕНОМИКА

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
МЕДИЦИНА
 2. Фармакологические свойства
Фармакодинамика
1. Фармакодинамические свойства ВСЕХ активных
компонентов.
2. Механизм (первичная фармакологическая реакция)
главного фармакологического (терапевтического) действия
и возможных нежелательных эффектов.
3. Токсикологическая характеристика (включая
тератогенность, мутагенность, канцерогенность и др.).
4. Зависимость особенностей действия (модальности) при
различных формах и стадиях течения болезни, от возрас-
та, пола, у беременных, кормящих, при нарушениях фун-
кций различных органов (ЖКТ, ССС, печени, почек, др.)
Фармакокинетика
1. Всасывание (тип, характер, скорость, полнота).
2. Распределение (связывание, накопление, проникновение).
3. Метаболизм (место, скорость и степень метаболизма,
активность метаболитов, AUC, Смах, Тмах, Т1/2).
4. Выведение (пути, характер экскрета, скорость, кумуляция).
 3. Показания к применению
1. Перечень КОНКРЕТНЫХ заболеваний, синдромов и
симптомов по МКБ-Х
2. Возможность применения у детей (с указанием возраста), у
людей пожилого возраста, беременных и кормящих.

4. Способ применения и дозы

Для каждого пути введения –
1. Разовая доза (желательно - из расчета на площадь
поверхности тела или массу тела пациента)
2. Кратность использования
3. Продолжительность интервалов между повторными
приемами (введениями)
4. Суточная доза
5. Продолжительность курса лечения
6. Возможность повторных курсов лечения и длительность
перерывов между ними
7. Максимальная разовая доза
8. Максимальная суточная доза
9. Возрастные дозы (для детей)
10. Способы подготовки препарата к использованию
5
 Фармакокинетика
От греч. Pharmakon - лекарство,
kinetikos -движущий) - раздел
фармакологии, изучающий процессы
• всасывания,
• распределения,
• метаболизма,
• выделения лекарственных средств.
 Изучает судьбу лекарственного средства в организме,
то есть процессы: всасывание, распределение по
органам и тканям , депонирование, метаболизм и
выведение. Путь препарата от момента введения до
выведения из организма.
«Судьба лекарства в организме» - это то, что организм делает с лекарством.

8
Фармакологический эффект — это изменения
метаболизма и функции клеток, органов или
систем организма, возникающие под влиянием
лекарственного средства, результат
последовательных изменений в функциях органов
и систем организма.
Первичная фармакологическая реакция —
это взаимодействие лекарственного средства с
рецепторами клеток, вследствие чего происходит
усиление или угнетение биофизических,
биохимических и физико-химических процессов.
Механизм действия — это способ, которым
реализуется первичная фармакологическая
реакция.
• Всасывание – поступление лекарственного средства из
места введения в кровеносную и/или лимфатическую
систему (абсорбция, лат. absorbeo – поглощать) процесс
перехода секарственного средства через биологические
мембраны

• Распределение – проникновение лекарственного средства

в органы и ткани с преодолением различных
биологических барьеров (гематоэнцефалический барьер –
ГЭБ, плацентарный барьер)
• Биотрансформация (БТ) – преобразование лекарственного
средства в организме(метаболизм + конъюгация)

• Выведение лекарственного средства (элиминация)

Транспорт лекарственного средства - это поступление
лекарственного средства с места введения в кровеносную
и/или лимфатическую систему через ткани и
биологические мембраны.

Транспорт лекарственного средства осуществляется :

1.Через покровные (наружные) ткани - кожу, слизистые
оболочки.
2. Всасыванием из ЖКТ
3. Проникновением через тканевые барьеры
4.Непосредственное введение в кровь, лимфу,
спинномозговую жидкость.
Пути введения разделяют на:
• энтеральные (через ЖКТ)
• парентеральные (минуя
ЖКТ).
NB ! Путь введения
определяет:
скорость наступления
фармакологического эффекта,
его величину и
продолжительность.
 Энтеральные пути введения
К энтеральным (от греч. ento –
внутри и enteron – кишка) путям
введения относятся:
1. Через рот (внутрь,
пероральный, per os);
2. На слизистую полости рта
(трансбуккальный) - лингвально,
сублингвально, буккально,
дентально
3. Через прямую кишку
(ректальный, per rectum).
 Парентеральные пути введения
Инъекционный путь
• Внутрикожный (в\к)
• Подкожный (п\к)
• Внутримышечный (в\м)
• Внутривенный (в\в)
• Внутрикостный
• Внутриартериальный
• В спинномозговой канал
Прочие пути введения:
• Ингаляционный (газообразные вещества, аэрозоли)
• Накожный (мази, растворы, присыпки)
• На слизистые оболочки (глазные капли)
• В полости (ухо, нос)
• Электро-, и фонофорез
Достоинства:
• Высокая точность дозы (ЛС
непосредственно поступает в
системный кровоток)
• Быстрое наступление эффекта
• Независимость от состояния
пациента
Недостатки:
• Наличие специально обученного
персонала и специальных
технических средств (шприцы, иглы)
• Обязательное соблюдение условий
стерильности
• Относительно высокий риск
осложнений, связанных с
выполнением манипуляции
(инфицирование – флегмоны,
инфильтраты, гематомы, эмболии)
• Болезненность при выполнении
процедуры
 Всасывание (абсорбция)
Процесс перехода лекарственного средства через биологические
мембраны
Клеточная мембрана: Проницаема для
многих лекарственных молекул в
зависимости от их липофильности.
Небольшие поры (8 А), проницаемые для
малых молекул (алкоголь, вода).
Стенка капилляра: Поры между клетками
больше, чем молекул лекарств, поэтому
проницаемость высокая вне зависимости от
липофильности
Гематоэнцефалический барьер: Нет пор,
скорость определяется липофильностью
молекул
Плацентарный барьер: очень хорошо
проницаем для липофильных молекул
 Всасывание (абсорбция – от лат. absorbeo – всасываю) – процесс
поступления лекарственного вещества из места введения в
кровеносную и/или лимфатическую систему через биологические
мембраны. Всасывание осуществляется по нескольким механизмам:

Виды трансмембранного транспорта :

1. Пассивная диффузия 3. Активный транспорт
2. Облегченная диффузия 4. Эндоцитоз.
 Пассивная диффузия
1. Направление и скорость определяется разностью
концентраций вещества по обе стороны.
2. Процесс идет от высокой концентрации к низкой до
термодинамического равновесия.
3. Характерен для большинства ЛВ (слабые кислоты,
основания, органические неэлектролиты).
4. Для успешной диффузии важно свойство ЛВ
растворяться в липидах: неионизированная форма
(молекулярная, недиссоциированная) ЛВ.

Скорость диффузии определяется законом Фика:

Где: U – скорость диффузии

S – площадь поверхности, через которую проходит вещество
С – концентрация вещества.
 Активный транспорт
Механизм для определенных специфических веществ ЛВ, плохо
растворимых в липидах (витамины, глюкоза);
1. Для этих ЛВ существуют специфические молекулы –
переносчики.
2. Не зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону, независимо от градиента
концентрации
4. Требует затрат энергии
 Эндоцитоз (пиноцитоз)
Механизм для очень крупных молекул (Д > 750 нм):
белки, гоормоны, жирорастворимые витамины, системы
адресной доставки ЛВ – липосомы, нанотрубки и др.

Очень важное значение при таргетированной терапии опухолей

 Парацеллюлярный транспорт

Фильтрация гидрофильных молекул – через межклеточные

промежутки.
Между эпителиальными клетками кишечника и дыхательных путей
промежутки малы (транспорт гидрофильных ЛВ невелик).

Между эндотелиальными
клетками сосудов скелетных
мышц, внутренних органов
промежутки 2 нм и более
(транспорт значителен).

В головном мозге – ГЭБ –

препятствует проникновению
гидрофильных полярных ЛВ.
 Биологические барьеры:

Гистогематический - это стенки капилляров.

Плацентарный барьер - между матерью и
плодом.
Гематоофтальмический
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - между
кровью и мозгом.
Биодоступность (биоусвояемость,
всасываемость препарата в %)
 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

В одних органах концентрация ЛВ может быть высокой, в

других - ничтожно малой.
Липофильные ЛВ накапливаются НЕРАВНОМЕРНО - в
мозге, жировой ткани и меньше в мышечной ткани. Так, при
наркозе в головном мозге содержание наркозных средств
значительно больше, чем в скелетных мышцах.
Водорастворимые ЛВ накапливаются РАВНОМЕРНО - в
межклеточной жидкости, в органах выделения (почках).
Многие ЛВ имеют свойство избирательно накапливаться
(депонироваться) в местах специфического действия. Йод
накапливается в щитовидной железе, сердечные гликозиды в
сердечной мышце, женские половые гормоны в матке и
влагалище.
 Распределение

1. Связывание с белками плазмы

(альбумины, частично α- и β-глобулины) Плазма крови
и эритроцитами за счет
электростатических сил и водородного Внеклеточная
жидкость
взаимодействия;

2. Поступление во внеклеточное
пространство; Внутриклеточная
жидкость
3. Избирательное накопление в
определенных органах или
тканях.
Связывание ЛВ с белками плазмы
 Связывание с белками плазмы

• Лекарственные средства кислоты (напр.,

барбитураты) связываются с альбуминами
• Лекарственные средства основания (напр.,
опиоиды, местные анестетики)
связываются с кислыми гликопротеинами
Альфа 1
• Процесс связывания обратим
• Места связывания неспецифичны для
разных лекарственных средств и они
могут вытеснять друг друга
(конкурировать)
 Распределение

Связывание – в основном неспецифическое

(специфические белки: транскобаломин (B12), трансферрин (Fe), церулоплазмин
(Cu), транспортные белки для гормонов).
В связанном состоянии находится часть молекул ЛВ (40-98%)
Молекулы ЛВ, связанные с белками, не оказывают фармакологического
действия.

Следствия:
а) Гипопротеинемия (гепатит, белковое голодание) – связывание ↓, свободная
фракция ↑,
эффективность ↑, вероятность токсического действия ↑.
б) между разными ЛВ возможна конкуренция за участки связывания с белками
плазмы,
эффективность одного из двух ЛВ ↑, вероятность токсического действия ↑.

Напр., сульфаниламиды вытесняют пенициллины → эффект пенициллинов ↑,

сульфаниламиды вытесняют антидиабетические средства →
гипергликемия
сульфаниламиды вытесняют непрямые антикоагулянты → кровотечение.
Биотрансформация ЛВ - это превращение
лекарственные средства с целью
последующего удаления из организма .
ВИДЫ:
-Метаболическая трансформация
(окисление, восстановление, гидролиз);
-Конъюгация (ацетилирование,
метилирование, образование соединений с
глюкуроновой кислотоы и др.).
Ведущая роль в биотрансформации ЛВ
принадлежит микросомальным
ферментам печени активность которых
определяется рядом причин.
 Цель: превращение липофильных лекарственных
средств в гидрофильные (полярные) вещества.
Органы биотрансформации:

Печень Легкие

Почки Кишечник

Кожа Плацента
 Микросомальное окисление

Ароматическое гидроксилирование: R − С6H5 → R − C6H4 − OH

Алифатическое гидроксилирование: R − СH3 → R − CH2 − OH
О-дезалкилирование: R − О − СH3 → R − О − CH2OH → R − OH +
HCHO
N-дезалкилироание:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO

S-дезалкилирование: R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO

Сульфоокисление: R − S − R1 → R − SO − R1 + H2

Дезаминирование: 2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O

+ NH3
Основные изоферменты цитохрома Р-450 (всего > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5
 Немикросомальное окисление
(ферменты в цитозоле, митохондриях, лизосомах, цитоплазматических мембранах)

1. Гидролиз с участием ферментов: эстераз, амидаз, фосфатаз – в

плазме крови и тканях (печень) с разрывом эфирных, амидных и
фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные
эфиры (аспирин, прокаин), амиды (прокаинамид), гидразиды.

2. Окислительное дезаминирование с помощью МАО (адреналин,

норадреналин).

3. Окисление спиртов с участием алкогольдегидрогеназы.

4. Окисление альдегидов с участием ксантиноксидазы.

5. Восстановление ЛВ (присоединение атома водорода или удаление атома

кислорода) может протекать с участием микросомальных (левомицетин) и
немикросомальных (хлоралгидрат) ферментов.
 Результаты преконьюгации:

1. Утрата фармакологической активности и снижение

токсичности;
2. Приобретение новых свойств;
3. Неактивное вещество (пролекарство) становится активным
(эналаприл);
4. Приобретение токсичности (летальный синтез), напр.,
парацетамол окисляется в токсичный N-ацетил-пара-
бензохинонимина (инактивируется глутатионом, дефицит
которого ведет к токсическому гепатиту).

Главный итог преконьюгации:

Липофильность ↓, полярность (гидрофильность) ↑
 2-я фаза – коньюгации (биосинтетическая трансформация)
Процесс связывания модифицированных ЛВ с эндогенными
субстратами (присоединение к амино- , гидроксильным,
карбоксильным группам ЛВ и их метаболитов при участии трансфераз
микросом или цитозоля)

Основные реакции коньюгации:

Глюкуронирование – реакция с глюкуроновой кислотой с образованием

глюкуронидов при участии микросомального фермента – уридилдифосфат-
глюкуронилтрансферазы (цитохром Р-450-содержащий фермент);
Сульфатная коньюгация – реакция с активной формой сульфата;
Глициновая коньюгация – реакция с глицином;
Глютатионовая коньюгация – реакция с участием глютатионтрансфераз печени.
Ацетилирование – присоединение ацетильного остатка;
Метилирование – реакция при участии донора метильной группы –
S-аденозилметионина.
 Итог коньюгации:

Образование высокополярных гидрофильных

соединений которые выводятся почками или с
желчью.
Особенности:
1. ЛВ-активаторы микросомального окисления
(индукция синтеза Р-450) (тестостерон,
фенобарбитал) активируют метаболизм других ЛВ

2. ЛВ-ингибиторы биотрансформации (подавление

транспорта электронов (хлорид Со), повреждение
мембран (тетрахлорметан), блокирование
синтеза белка (левомицетин) → эффективная
концентрация ↑ → токсический эффект.
 Выведение (экскреция) из
организма
Пути выведения:
• Через почки с мочой
• Через кишечник (наиболее
характерен для ЛС, не
всасывающихся через ЖКТ)
• Через легкие (Этанол)
• С секретами различных желез
(потовые, железы ЖКТ,
сальные)
 Мальпигиев клубочек
1 - Приносящая артерия. 2 - Капсула.
3 - Полость капсулы. 4 - Капилляры.
5 - Выносящая артерия нефрона.

Мочеобразование в нефроне

11 — дуговая артерия; 12 — дуговая вена; 13 — приносящая артериола; 14 — выносящая артериола;

15 — почечный клубочек; 16 — прямые артерии и вены; 17 — проксимальный извитой каналец;
18 — проксимальный прямой каналец; 19 — тонкий нисходящий отдел петли Генле; 20 — тонкий восходящий
отдел петли Генле; 21 — толстый восходящий отдел петли Генле; 22 — дистальный извитой каналец;
23 — собирательная трубка; 24 — выводной проток.
Ультраструктура клетки проксимального (слева) и дистального (справа) отделов нефрона:
1 — просвет канальца; 2 — щёточная каёмка; 3 — митохондрия; 4 — складка базальной
плазматической мембраны; 5 — базальная мембрана.
 Почечная экскреция: 3 процесса

1. Клубочковая фильтрация:
через межклеточные промежутки эндотелия
Капилляров почечных канальцев в просвет почечных
Канальцев (все ЛВ и метаболиты, не связанные
с белком);

2. Канальцевая секреция:
из плазмы крови через эпителиальные клетки
Проксимальных канальцев при участии транспортных
систем: для органических кислот(салицилаты, СФА,
пенициллины), оснований (КХА, морфин), глюкуронидов,
сульфатов. Конкуренция за транспортные системы.
Эффективное выведение ЛВ и метаболитов, связанных
с белком.

3. Канальцевая реабсорбция:
из просвета канальцев через мембраны эпителиальных
Клеток по градиенту концентраций (липофильные ЛВ и
метаболиты; гидрофильные ЛВ не реабсорбируются).
Реабсорбция аминокислот, глюкозы и др. в дистальных
канальцах путем активного транспорта.
рН мочи 4,5-8. В кислой среде активная экскреция
слабых оснований (димедрол, эуфиллин), в
щелочной – слабых кислот (барбитураты).
Для сдвига рН в кислую сторону применяют
аммония хлорид, в щелочную – натрия гидрокарбонат
(в/в) и др.
 Кишечная экскреция:

Из гепатоцитов в желчь путем активного транспорта ЛВ поступают в неизменном

виде (пенициллины, тетрациклины, дигоксин) или в виде метаболитов или коньюгатов
(морфин с глюкуроновой к-той). Ряд ЛВ подвергаются кишечно-печеночной циркуляции
(дигитоксин, эритромицин) → пролонгированное действие.
Не всасывающиеся ЛВ выводятся в неизменном виде (нистатин).
Легочная экскреция:
Газообразные и летучие ЛВ (эфир для наркоза, метаболиты этанола)
Экскреция потовыми, слюнными, бронхиальными железами:
Пенициллины, калия йодид, натрия йодид
Экскреция железами желудка и кишечника:
Слабые органические кислоты, хинин
Экскреция слезными железами:
Рифампицин
Экскреция молочными железами:
Барбитураты, аспирин, кофеин, никотин
рН крови = 7,4, рН грудного молока = 6,5; слабые основания (морфин, бензотиазепины)
накапливаются в молоке и при кормлении попадают в организм ребенка
 Количественные параметры элиминации

Элиминация = биотрансформация + экскреция

Константа скорости элиминации – (коэффициент элиминации) 1-го порядка –
ke1(ke) – доля ЛВ, элиминируемого из организма в ед. времени (мин-1, ч-1);
Элиминация ЛВ с кинетикой 0-го порядка – скорость элиминации не зависит от
концентрации ЛВ в плазме и является постоянной (мг∙ ч-1 ) (этанол);

Период полуэлиминации (t1/2) – время, за котороеконцентрация ЛВ в

плазме снижается на 50%.

1-й период – удаление 50% введенной дозы,

2-й период – удаление 75% введенной дозы,
за 3,3 периода – удаление 90% введенной дозы.
Период полуэлиминации
Период полуэлиминации

Ахиллес и черепаха
 Клиренс лекарственных средств (Cl)
Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости очищения плазмы
крови, других сред или тканей организма, т.е. это объем плазмы,
полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени:
Clmet – метаболический (за счет биотрансформации)(печеночный)
Clexcr – экскреторный (почечный)
Clexcr – общий (системный).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, т.е. системный клиренс равен объему (Vd)распределения,
освобождаемому от ЛВ в ед. времени (мл/мин, л/ч)
Clt = скорость элиминации ЛВ/С (т.е. клиренс прямо пропорционален
скорости элиминации ЛВ и обратно пропорционален его концентрации в
биологической жидкости)
Почечный клиренс = объем плазмы крови, освобождаемый от ЛВ в единицу
времени
Clren = Cu Vu / Cp,
где Cu - концентрация вещества в моче;
Vu - скорость мочеотделения;
Cp - концентрация вещества в плазме.
• Объём распределения Vd (л, л/кг) - гипотетический объём жидкости
организма, необходимый для равномерного распределения всего
количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной
концентрации в плазме крови.
где С0 - начальная концентрация препарата в крови.

• При внутривенном введении: Высокие значения объёма

распределения свидетельствуют о том, что препарат активно
проникает в биологические жидкости и ткани. Если препарат
активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация
в крови может практически мгновенно стать очень
• низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров,
превысив реальный объём жидкостей организма. В связи с этим его
ещё называют «кажущийся объём распределения».
• Объём распределения используют при
подборе режима дозирования для расчёта
НД (нагрузочная доза), требуемой для
достижения необходимой концентрации
препарата в крови:

• где С - эффективная концентрация ЛС в

крови.
• Константа скорости элиминации kel (ч-1) - процент снижения
концентрации вещества за единицу времени (отражает долю
препарата, выводимую из организма за единицу времени).
• Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации
связаны между собой уравнением:

• период полувыведения Tl/2 (ч) - время, необходимое для снижения

концентрации в плазме крови на 50%:

• Практически за один период полувыведения из организма

выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - около
87% и т.д.
50
Фармакокинетическая кривая

51
• Биодоступность F (%) - часть дозы препарата,
достигшая системного кровотока, после его
внесосудистого введения.
• Биодоступность бывает абсолютной и
относительной, и определяют её как отношение
значений «площади под кривой» (AUC). Когда
данные о внесосудистом введении препарата
сравнивают с данными того же препарата при его
внутривенном введении, то получают
абсолютную биодоступность:
 Биодоступность
количество ЛВ, попавшее в системный
кровоток
Как правило, биодоступность определяют для ЛВ
с энтеральными путями введения – внутрь, ректально, сублингвально
Высокая биодоступность = хорошая абсорбция +
слабый метаболизм в печени
 Абсолютная биодоступность

это отношение биодоступности, определенной в виде

площади под кривой «концентрация-время» (ППК)
активного лекарственного вещества в системном
кровотоке после введения путём, иным, чем
внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно,
подкожно), к биодоступности того же самого
лекарственного вещества, достигнутой после
внутривенного введения.
 Относительная биодоступность

это площадь под кривой «концентрация-время»

определенного лекарства, сравнимая с другой
рецептурной формой этого же лекарства, принятой за
стандарт, или введенной в организм другим путём.
Когда стандарт представляет внутривенно введенный
препарат, мы имеем дело с абсолютной
биодоступностью.
Фармакокинетика лекарств
 Фармакодинамика
Фармакодинамика - раздел фармакологии,
изучающий совокупность эффектов лекарственных
средств, локализацию и механизмы их действия.

«Изучает то, что лекарство делает с организмом».

Механизм действия лекарственных средств –

это лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем
клеток.
 Виды действия
• Местное (изменения, возникающие на месте
введения ЛВ до всасывания)
• Резорбтивное (системное, общее) – изменения,
возникающие в организме после всасывания
вещества
• Рефлекторное (действие, развивающееся в
результате взаимодействия ЛВ с рецепторами или
чувствительными нервными окончаниями,
реализуется через рефлекторную дугу) – в отличие
от местного действия эффект проявляется в органах
и системах, не контактирующих с ЛВ (Валидол,
нашатырный спирт)
 Виды действия
• Основное (главное) действие – действие, ради которого используется
ЛВ
• Побочное действие – нежелательное действие
• Отрицательное действие (нежелательное)
– Токсическое действие ЛВ (гепатотоксическое, кардиотоксическое,
нейротоксическое)
– Идиосинкразия – повышенная реакция организма на первое введение
вещества, связано с недостатков ферментов БТ данного вещества
– Аллергия (сенсибилизация) – повышенная нежелательная реакция на
повторное введение ЛВ (крапивница, ринит, бронхиальная астма, отек
Квинке, анафилактический шок)
– Канцерогенное действие – cancer (Cr, рак) – способность некоторых ЛВ
вызывать развитие злокачественных новообразований (ЗНО)
– Синдром отмены – обострение заболевания при резкой отмене ЛВ
 Действие на плод и зародыш
• Эмбриотоксическое действие –
повреждение зиготы
• Тератогенное действие – нежелательное
действие ЛВ на плод на ранних сроках
беременности при формировании тканей и
органов плода
• Фетотоксическое действие – токсическое
влияние на плод на поздних сроках
беременности и у новорожденных
 Эффекты при повторном
введении ЛВ
• Аллергия
• Кумуляция (накопление ЛВ в организме с
усилением его эффекта)
– Абсолютная (связана со свойством ЛВ)
– Относительная (связана с заболеваниями
органов, отвечающих за выведение ЛВ –
печень, почки)
• Привыкание (уменьшение эффекта ЛВ при
повторном приеме) - для преодоления
требуется постоянное увеличение
Комбинированное действие
• Синергизм – усиление действия одного ЛС другим ЛС
– Суммирование (1+1 = 2)
– Потенцирование (1+1 > 2)
• Антагонизм – явление, при котором одно ЛВ уменьшает или
устраняет действие другого
– Физико-химический – основан на адсорбции (активированный
уголь)
– Химический – основан на химическом взаимодействии ЛС
– Физиологический – основан на противоположном влиянии ЛС на
одну и ту же систему органов
В медицинской практике явление антагонизма используется при
отравления и передозировке ЛС.
• Полипрагмазия – одновременное, часто не обоснованное
назначение большого количества ЛС
Виды действия ЛВ В зависимости от
типа воздействия на патологический
процесс
а) Этиотропное – действие ЛВ на причину
заболевания
б) Патогенетическое - действие ЛВ на
какое-либо звено патогенеза
заболевания
в) Симптоматическое - действие ЛВ на
одно из проявлений болезни
 Дозирование

Доза ЛВ – количество ЛВ, выраженное в единицах измерения:

весовых, объемных, биологических
• Дозы по мере увеличения
– Терапевтическая
– Токсическая
– Летальная
• Дозы по приему
– Разовая (средняя терапевтическая доза на один прием)
– Суточная
– Курсовая
• Детские дозы
– Рассчитываются исходя из массы и площади поверхности тела
– Составляют определенную часть от взрослой дозы (1/12, 1/8, 1/6)
 Зависимость эффекта от дозы
Эффект (Е) Эффект (Е)
100% Еmax 100% Еmax

50% 50%

ЕС50 концентрация ЕС50 Lg С

(С)
гиперболическая зависимость полулогарифмическая
зависимость
 Широта терапевтического
действия (ШТД)
• ШТД – интервал между терапевтической и
токсической дозами
• Чем больше ШТД, тем менее токсично
(опасно)
 «МИШЕНИ» ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1. Биомембраны и ионные каналы

2. Рецепторы (вне-, и внутри клетки)
3. Ферментные системы
4. Внутриклеточные метаболиты
5. Межклеточные вещества
6. Возбудители инфекционных и паразитарных
заболеваний
7. Токсины и яды
 Рецепторы
ЛС могут изменять
скорость любого
Любые физиологического
функционально процесса
активные
макромолекулы ЛС лишь изменяют
могут служить естественные
рецепторами для физиологические
ЛС функции клетки, не
придавая ей новых
свойств
Рецепторы - макромолекулярные структуры,
избирательно чувствительные к определенным
химическим соединениям и передающие уникальный
сигнал внутрь клетки, за счет чего поддерживается
жизнедеятельность клетки.
Лиганды , прямо возбуждающие или повышающие
функциональную активность рецепторов, называют
агонистами, а вещества, препятствующие действию
специфических агонистов - антагонистами.
Известно более 70 подтипов более чем 20 известных
типов рецепторов:
1.Адренорецепторы – 9 подтипов (альфа-1А,В,С; альфа-2А,В,С; бета-1,2,3)
2.Холинорецепторы – 6 подтипов (М-1,2,3,4; Н-мышечного и нейронального
типа)
3.Опиатные рецепторы – 3 подтипа (мю, дельта, каппа)
Ионотропный
рецептор
Н-ХР,
ГАМКа-рецепторы,
глутаматные рецеп-
торы
 Средства, действующие на ионные каналы
Блокаторы Na+-каналов
- лидокаин и др. (местные анестетики)
- карбамазепин (противоаритмические)
Блокаторы Ca2+-каналов
- верапамил и др. (противоаритмические)
- нифедипин и др. (гипотензивные средства)
Блокаторы K+-каналов
- амиодарон и др. (противоаритмические)
Активаторы K+-каналов
- миноксидил (гипотензивное средство)
Метаботропный рецептор
G-белок РЕЦЕПТОРЫ ЭФФЕКТОРЫ
Gs Бета-адрено, АЦ, цАМФ
гистаминовые
Gi Альфа2-адрено, АЦ, К+-
М2.4-холино, каналы
опиоидные
Go Нейро- АЦ
трансмиттеры
Gq М1,3,5 - холино ФЛ-С, ИФ3,
ДАГ, Са++
РЕЦЕПТОР-ФЕРМЕНТ

инсулин,
цитокины
(колоние-
стимули-
рующие
факторы)
ЯДЕРНЫЙ РЕЦЕПТОР
агонисты
•полный
•частичный

•обратный
 антагонисты
конкурен
неконкурентные
тные

Прямые Прямые аллостериче

обратим необрати ские
ые мые
Все есть яд. Ничто не лишено
ядовитости.
И только доза отличает
яд от лекарства.

Теофаст Парацельс
(1493-1541)
ВЛИЯНИЕ ЛВ НА ОРГАНИЗМ
ЭФФЕКТЫ

ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ
(ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ)

ПОБОЧНЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ

Специфические Побочные эффекты

побочные аллергической
эффекты природы
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА
ФАРМАКОДИНАМИКУ И
ФАРМАКОКИНЕТИКУ
 Факторы, влияющие на фармакодинамику
и фармакокинетику

1. Свойства лекарственного вещества

2. Свойства организма
3. Порядок назначения лекарственного
средства
Факторы, влияющие на фармакодинамику
и фармакокинетику

1. Свойства лекарственного вещества

2. Свойства организма:
1) пол,
2) возраст,
3) генетические особенности,
4) функциональное состояние,
5) патологическое состояние.
 Фармаконадзор
это научные исследования и виды
деятельности, связанные с
выявлением, оценкой, пониманием и
предотвращением побочных эффектов
или любых других проблем, связанных
с препаратом».
 Побочное действие
лекарств: современное
состояние проблемы
«Мы живем в век все более
безопасной хирургии и все
более опасной терапии»

Борис Евгеньевич Вотчал

(1895 – 1971)
«…Проблема безопасности и эффективности
лекарственных средств становится все более
актуальной во всем мире. Это связано с
внедрением в медицинскую практику большого
числа фармакологических препаратов,
нерациональным использованием лекарств,
медицинскими ошибками…»
Качество лекарственного средства - соответствие лекарственного
средства требованиям фармакопейной статьи либо в случае ее
отсутствия нормативной документации или нормативного
документа;

Безопасность лекарственного средства - характеристика

лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе
его эффективности и риска причинения вреда здоровью;
эффективность лекарственного препарата - характеристика
степени положительного влияния лекарственного препарата на
течение, продолжительность заболевания или его предотвращение,
реабилитацию, на сохранение, предотвращение или прерывание
беременности;
Фармаконадзор - вид деятельности по мониторингу
эффективности и безопасности лекарственных препаратов,
направленный на выявление, оценку и предотвращение
нежелательных последствий применения лекарственных
препаратов;
 Безопасность лекарственного средства
Характеристика лекарственного средства, основанная на
сравнительном анализе его эффективности и риска
причинения вреда здоровью
 Проблемы по безопасности ЛС

Нежелательные явления (AE, SAE) – связь по времени

Нежелательные реакции (AR, ADR, SAR, SUSAR) – тип А, В, С, D. Как
минимум – существует «возможная» взаимосвязь «ЛС – НР».

Ошибки применения ЛС (Medication errors) - непреднамеренные

ошибки персонала или потребителя.
Неправильное применение (Misuse) – намеренное и ненадлежащее
применение, не соответствующее одобренному.

Применение «вне инструкции» (Off-label) - намеренное

применение ЛС с мед. целью не в соответствии с инструкцией.

Передозировка (Overdose) - применение ЛС в количестве,

превышающем рекомендуемое.

Злоупотребление лекарственным препаратом (Abuse)

– постоянное или разовое чрезмерное употребление ЛС, сопровождающееся
неблагоприятными эффектами 02.12.2014
Неэффективность
2
 Основные риски развития НЛР (ВОЗ)

• Ошибки в постановке диагноза

• Назначение ненадлежащего лекарства или
несоответствующих его дозировок
• Не выявленное медицинское, генетическое, или
аллергическое состояние, которое может спровоцировать
развитие НПР
• Самолечение и нарушение пациентом предписаний
приема лекарств
• Взаимодействие с другими ЛС, средствами народной
медицины, некоторыми продуктами питания
•
Гуманитарные катострофы, связанные
с лекарственными средствами

• 1937 – р-р
сульфаниламида в
диэтиленгликоле
• 1964 – талидомид
• 1983 – зомепирак
• 1983 - осмозин
• 1982 – беноксапрофен
• 2001 - церивастатин

Cредний уровень риска при применении ЛС - 1:300

ЛС в 9 тысяч раз опаснее огнестрельного оружия в
США (J. Vello)
ЛС в 10 тысяч раз опаснее самолетов (ВОЗ, 2005)
Наименование ЛС Изъятие Комментарии

Валдекоксиб 2005 США. Инфаркты и инсульты.

Тиоридазин 2005 Великобритания. Кардиотоксичность.

Пемолин 2005 США. Гепатотоксичность.

США. Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Возращён на рынок
Натализумаб 2005-2006
в июле 2006.
Ксимелагатран 2006 Гепатотоксичность.

Тигасерод 2007 Инфаркты и инсульты.

Апротинин 2007 Осложнения и летальные исходы.

Вдыхаемый
2007 Великобритания. Маркетинговые причины.
инсулин
Лумиракоксиб 2007-2008 Гепатотоксичность.

Римонабант 2008 Тяжёлые депрессии и суициды.

Эфализумаб 2009 Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Сибутрамин 2010 Европа, Австралия, Канада, США. Сердечно-сосудистый риск.

Гемтузумаб
2010 США. Вено-окклюзивная болезнь.
огозамицин

Пропоксифен 2010 Инфаркты и инсульты.

Росиглитазон 2010 Европа. Инфаркты и инсульты. .

 МАСШТАБ ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ ЛС

• Осложнения лекарственной терапии вошли в

первую десятку причин смертности больных,
а в США – на 4-5 месте среди причин
смерти.
• Более 460 ЛП отозваны с рынка за период с 1953 по 2013 г. в
связи с проблемами безопасности. Наиболее частая причина
гепатотоксичность.
• 50% из ЛП отозваны в первые 5 лет после регистрации, 33%
отозваны в первые 2 года

Onakpoya et al. BMC Medicine (2016) 14:10

 Взаимодействие лекарственных
средств: клиническое значение
• 7% всех побочных эффектов - от
взаимодействия лекарств
• Среди умерших от побочных
реакций - в 30% случаев это
результат взаимодействия лекарств
1 : 1 000 000

WHO, http://www.who.int/features/factfiles/patient_safety/en/index.html
 1 : 300

1 : 300 WHO, http://www.who.int/features/factfiles/patient_safety/en/index.html

История глобальнойсистемы фармаконадзора
1954 – синтез Талидомида (Хеми
Грюненталь).
1957 – продажи в Германии
(Контерган®).
1958 – продажи в GB (Дистравал®).
1956-1962 ~ 12 тысяч случаев
тератогенеза. 1960 – Фрэнсис О.Келси
(FDA) – не одобрила Кевадон® для США,
зная о риске невритов.
1964 – метод «желтой карты» (в GB):
ЕДИНЫЙ ПРИНЦИП РАБОТЫ СИСТЕМ
ФАРМАКОНАДЗОРА ВСЕХ СТРАН
1967 – Программа ВОЗ по МБЛС на
основе Резолюции Всемирной ассамблеи
здравоохранения (WHA 20.51).
1968 – в г. Уппсала (Швеция) открыт
Международный центр МБЛС (UMC).
Каждая страна-участник Программы ВОЗ
ОБЯЗАНА представлять сообщения о НР
ЛС (не менее 1 в 1 квартал), которые
вносятся в базу данных UMC (VigiBase)
2013 – 111 стран-членов (Россия – с 1997
г.), и 32 страны-ассоциативных члена.
2015 – ЕАЭС (Армения, Беларусь,
Казахстан, Киргизстан, Россия).
Талидомид впервые синтезировали в 1954 году. Chemie Grünenthal ( ФРГ)

Тесты на животных не выявили признаков токсичности, и через два года он

был одобрен в качестве седативного препарата — успокоительного и
снотворного.

Талидомид активно продавали по всему миру под разными торговыми

марками — например, для облегчения таких состояний, как утренняя
тошнота беременных.

Дешёвый и безопасный препарат успели поставить в 46 стран под под 37

разными названиями.

В 1960 г. Richardson-Merrell Company представила талидомид на

рассмотрение американского Управления контроля качества продуктов и
лекарств под названием Kevadon. Фрэнсис О. Келси, назначенная FDA для
контроля над лицензированием препарата, не одобрила талидомид,
сославшись на сообщения о периферических невритах, и препарат не 103
поступил в аптеки США. Не поставлялся талидомид и в СССР.
104
105
8 августа 1962 года президент Джон Кеннеди вручил Фрэнсис О. Келси
премию за выдающуюся гражданскую службу — высшую невоенную
награду США. Она стала второй женщиной в истории, удостоенной такой
награды.

106
 Побочные реакции, имитирующие естественную болезнь

Особенно трудно обнаружить неблагоприятные реакции, которые просто

представляют собой увеличение частоты по сравнению с «нормальным» числом
случаев заболеваний
Рофекоксиб (Vioxx®) - препарат, который был разработан для лечения артрита,
но было установлено его неблагоприятное воздействие на сердце
Если лекарство вызывает сердечные приступы, но используется в основном у
пожилых людей (например, для лечения артрита), то может быть трудно
различить, что вызвано лекарством, а что может произойти у пациента в любом
случае, без его применения
Частота НР на различные группы
препаратов
(%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Антимикробные
30 Сердечно-сосудистые

Анальгетики и НПВС

25 Гормональные

Местно-анестезирющие

Диагностические
20
Витамины

Органы дыхания
15
Противоаллергические

Средства, влияющие на
10 ЦНС
ЖКТ

Плазмозаменители

5 Вакцины

Свертываюшая система
крови
0 Противоопухолевые

Прочие
 Частота поражений различных
органов и систем от ПР (%)
n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Кожа

Нервная система

ЖКТ

Дыхательная система

ССС
32 Печень и ЖВП

Кровь

Мочевыводящая система

Мускулатура

Эндокринная система
10,9 Психические расстройства

13,4 14,5 Нарушение репродуктивной

ф-ции
Вторичные события

Метаболические р-ва

Поражение плода и
новорожденных
 Фармаконадзор

– Вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности

лекарственных препаратов, направленный на выявление, оценку и
предотвращение нежелательных последствий применения ЛС
В настоящее время фармаконадзор включает также мониторинг безопасности
лекарственных трав, БАД и вакцин.

Безопасность ЛС – характеристика ЛС, основанная на сравнительном

анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью
(Федеральный закон N 61-ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении
лекарственных средств». Гл 1, ст. 4, п.23).

Побочное действие - реакция организма, возникшая в связи с

применением ЛП в дозах, рекоменду-емых в ИМП, для профилактики, диаг-
ностики, лечения заболевания или для реабилитации (ФЗ N61-ФЗ от 12.04.10
«Об обращении ЛС». Гл. 1, ст. 4, п.50)
 Термины и определения

НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ЯВЛЕНИЕ - Adverse event (AE)

Любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья (отклонение от нормы
лабораторного показателя, симптом, заболевание) пациента или субъекта
клинического исследования/испытания, которому назначался лекарственный
препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением

НЕЖЕЛАТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ – Аdverse reaction (AR)

непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с
применением ЛС/исследуемого препарата, предполагающая наличие, как
минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого
лекарственного препарата/исследуемого препарата

Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза. УТВЕРЖДЕНЫ Решением Совета
Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года N 79
 Серьезная нежелательная реакция
Serious adverse event (SAE) or Serious adverse drug reaction (Serious ADR)

любая непреднамеренная и вредная для организма человека

реакция, приведшая к:

• Смерти
• Состоянию, представляющему угрозу для жизни
• Состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продления
• Инвалидности или значительной стойкой нетрудоспособности
• Развитию врожденных аномалий
• Других клинически значимых событий
 Непредвиденная нежелательная реакция

Unexpected adverse drug reaction

Нежелательная реакция, характер, степень тяжести или
исход которой не соответствует информации в
действующей инструкции по медицинскому применению
лекарственного препарата либо в брошюре исследователя
для незарегистрированного лекарственного препарата

Для определения, является ли НР предвиденной нужно

использовать следующие документы:
• Для незарегистрированных в стране ЛС - брошюру
исследователя

• Для зарегистрированных лекарственных средств (IV

фаза) -
инструкцию по медицинскому применению в РФ
 Фазы мониторинга безопасности ЛС

Предрегистрационный период Пострегистрационный

период
(изучение нового ЛС) (изучение ЛС,
находящихся в
• Сообщения о развитии серьезных
непредвиденных НЛР и НЯ в ходе обращении)
клинических исследований • Спонтанные сообщения от
- работников здравоохранения,
- производителей ЛС
• Ежегодные отчеты по безопасности
- других субъектов обращения ЛС

• Заключительные отчеты КИ • Периодические отчеты по

безопасности ЛС

• Данные постмаркетинговых
исследований IV фазы и
фармакоэпидемиологических
исследований
 Источники получения информации о НЛР

Предрегистрационный период: КИ Пострегистрационный период

Фармацевтические компании
 Врач-исследователь  Сотрудники компании
 Медицинские представители
 Медицинские советники
 Отдел контроля качества ЛС
 Контрактная исследовательская  Служба медицинской информации
организация  Партнеры по договорным отношениям в
области мониторинга безопасности ЛС
 Пострегистрационные КИ

 Врачи
 Спонсор
 Пациенты/Законные представители

Способы подачи сообщений

Телефон (+бесплатный номер)/Факс

Круглосуточный автоответчик
Электронная почта
Система Фармаконадзора в России
 Классификация НЛР

По тяжести течения и прогноза:

• Серьезные
• Несерьезные

По частоте:

• Очень частые 1 на 10 назначений

• Частые 1 на 100
• Не частые 1 на 1000
• Редкие 1 на 10 тыс.
• Очень редкие 1 на 100 тыс.
 Классификация НЛР

в зависимости от дозы и времени развития

• Дозозависимая
• Дозонезависимая
• Зависимая от дозы и отсроченная по времени
• Отсроченная по времени
• При отмене препарата
• Недостаточная терапия
 Классификация НЛР по типу развития

Тип Характеристика
А Относительно частые (обычно более 1 на 100)
Дозозависимые (с увеличением дозы увеличивается частота и тяжесть НПР)
75% Связь со временем приема препарата прослеживается
всех Обычно специфичны
НЛР Могут изучаться экспериментальными и клиническими методами
Предсказуемы

В Относительно редки (менее 1 на 1000, иммуноаллергической природы, н-р

25% анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона)
всех Не зависят от дозы
НЛР Связь со временем приема препарата обычно прослеживается
Часто имеются предрасполагающие факторы
Непредсказуемы
Часто являются тяжелыми

(Rawlins N.D., Thompson J.W., 1997)

 Классификация НЛР по типу развития

Тип Характеристика
С Относительно редки (лекарственная зависимость, толерантность, синдром отмены на
гипотензивные ЛС, отложения ЛС в тканях – хлорохин (ретинопатия), атрофия кожи
- ГКС)
Возникают после длительного приема препарата
Не всегда ясно определяется интервал между началом лечения и развитием НЛР
Часто тяжелые и малообратимые
Трудны для диагностики

D Относительно редки (канцерогенные, мутагенные эффекты, дефекты

репродуктивной системы и т.п.)
Развиваются отсроченно (через месяцы и годы)
Часто тяжелые и малообратимые
Крайне трудны для диагностики
Требуют особых методов выявления

(Rawlins N.D., Thompson J.W., 1997)

 Определение вероятности побочного эффекта
• Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей
• возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
• не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
• регрессируют после отмены ЛС;
• возникают вновь при повторном назначении ЛС.

• Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей

• возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
• вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических
соединений;
• регрессируют после отмены ЛС;
• ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна.

• Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей

• возникают в период приема ЛС (связаны по времени);
• могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений;
• реакция после отмены ЛС неясная.

• Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей

• четко не связаны с приемом ЛС;
• могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений.

• Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом поддаются
оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее время анализируются
Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как нет достаточной информации
или же она противоречива.
Определение причинно-следственных связей
лекарство - ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981)

• определенная - 9 и более баллов;

вероятная - 5-8 баллов;
возможная - 1-4 балла;
сомнительная - 0 и менее баллов.
Классификация побочных реакций в
зависимости от исхода
• А - выздоровление без последствий;
• В - выздоровление с последствиями;
• С - без перемен;
• D - смерть в результате приема ЛС;
• Е - смерть, возможно, связана с ЛС;
• F - причина смерти неизвестна.
НЛР развиваются чаще у определенных групп пациентов (группы
риска)

 При увеличении дозы и длительности применения ЛС (особенно при

использовании препаратов с узким терапевтическим диапазоном)
 У детей и лиц старческого возраста (несовершенные физиологические
механизмы элиминации ЛС, снижено связывание ЛС с белками плазмы , может
быть изменена чувствительность биохимических систем эффекторных органов)
 У женщин (психологическое восприятие НПР, различия фармакокинетики,
гормональный фон)
 У лиц с патологией органов, участвующих в метаболизме и экскреции (печень,
почки)
НЛР развиваются чаще у определенных групп пациентов (группы
риска)

 У пациентов в тяжелом состоянии – чем тяжелее больной,

тем чаще возникают НПР
 Нетипичная, индивидуальная и неадекватная дозе
реакция на ЛС может быть обусловлена беременностью,
гипотрофией, гипоальбуминэмией
 НПР могут быть обусловлены генетическими
особенностями пациента
 Увеличение одновременно назначаемых препаратов, в
т.ч. и при полипрагмазии
 Независимые факторы риска развития НПР

9 000 госпитализированных больных

• Нахождение в стационаре более 14 дней

• Алкогольная зависимость
• Наличие более 4-х активных медицинских
проблем
В популяции
пожилых
• Статус питания пациентов
• Количество одновременно принимаемых ЛС
• Нарушение функции почек

(Carbonin P. et al., 1991)

 Синдром удлиненного интервала QT при приеме
лекарственных средств
Синдром удлиненного интервала QT – увеличение
длительности интервала QT на ЭКГ свыше максимального
значения, определенного для данного больного.

Препарат
 Препараты удлиняющие интервал QT и
могущие индуцировать тахикардию типа «пируэт»
Класс препаратов Название препаратов Индукция
Trades de
pointes
Антибиотики и Эритромицин, кларитромицин, +
сульфаниламиды азитромицин, бактрим, рокситромицин
Антималярийные Налофантрин, хлороквин, мефлоквин, +
галофантрин, пентамидин
Антидепрессанты Амитриптилин, имипрамид, +
дезипрамид, фенотиазин
Антигистаминные Астемизол, терфенадин, димедрол, +
гидроксизин
Нейролептики Галоперидол, хлоралгидрат, пимозид, +
дроперидол
Противогрибковые Кетоконазол, флюконазол, +
итраконазол
Другие Пробукол, папаверин, аденозин, +
вазопрессин, препараты лития,
прениламин, теродилин, цизаприд
Методы выявления НЛР

• Сигнал – это поступившая информация о

возможной причинно-следственной связи
между неблагоприятным событием и
лекарством, которая не была достоверно
документирована (ВОЗ)

• Сигнал – это несколько сообщений с

однотипным описанием сходных
клинических проявлений и условий
возникновения НЛР
 Более 1 сообщения с аналогичной
Число сообщений
информацией о НЛР на ЛС могут
формировать «СИГНАЛ»

100
90
80 Сигнал – это информация о возможной ПСС между НЯ
70 и ЛС, о которой ранее не было известно, или
60 сведения были недостаточными
50
40
30
20
10 Время
0
Латентный Усиление Оценка, выводы, подтверждение,
период подозрений объяснение, подготовка адм.решений.
Накопление Усиление Наблюдение Романов Б.К./http: bkr.narod.ru
сообщений сигнала
 Методы выявления и изучения НПР

 Спонтанные сообщения
 Стимулированные сообщения
 Активный мониторинг
 Клинические исследования
 Фармако-эпидемиологические исследования
 Научная литература
 Периодические отчеты по безопасности ЛС
Единственное в России специализированное
издание о безопасности ЛС

http://journals.regmed.ru 26
 Тел: +7 (495) 531-30-55
Д.м.н. Попов В. В. Моб: +7 (916) 641-44-94
clinpharmcb6@mail.ru