Модуль 2.6 троксерутин

Модуль 2.6.
Троксерутин Реневал, гель для наружного применения

Версия 1.0 Общепринятое (группировочное) наименование:
Дата .. .. 20... г. Троксерутин
Производитель: АО «ПФК Обновление», Россия.
ОБЩИЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ ДОКУМЕНТ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
МОДУЛЬ 2.6: ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ПОВЕСТВОВАТЕЛЬНЫЕ И

ТАБЛИЧНЫЕ РЕЗЮМЕ
Торговое наименование: Троксерутин Реневал

Международное непатентованное наименование: троксерутин
Группировочное наименование: троксерутин
Лекарственная форма: гель для наружного применения
Дозировка: 2%
Производитель: АО «ПФК Обновление», Россия
Заявление о конфиденциальности
Данный документ содержит конфиденциальную информацию. Эта информация предназначена для АО
«ПФК Обновление», Россия. Предоставление информации, содержащейся в данном документе другим
лицам возможно при условии согласия этих лиц на дальнейшее нераспространение этой информации.
Неопубликованная информация, содержащаяся в этом документе, не может быть раскрыта без
предварительного письменного разрешения представителя АО «ПФК Обновление», Россия.
Страница 1 из 20
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО
Модуль 2.6. Троксерутин Реневал, гель для наружного применения
СОДЕРЖАНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ..............................................................................................................................2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...........................................................................................................3
2.6.1. Введение........................................................................................................4
2.6.2. Повествовательное резюме по фармакологии...........................................6
2.6.2.1. Первичная фармакодинамика/механизм действия................................6
2.6.2.2. Вторичная фармакодинамика................................................................11
2.6.2.3. Фармакологическая безопасность........................................................11
2.6.2.4. Фармакодинамические лекарственные взаимодействия....................11
2.6.3. Табличное резюме по фармакологии........................................................11
2.6.4. Повествовательное резюме по фармакокинетике...................................13
2.6.4.1. Методы анализа......................................................................................13
2.6.4.2. Абсорбция...............................................................................................13
2.6.4.3. Распределение.........................................................................................13
2.6.4.4. Метаболизм.............................................................................................14
2.6.4.5. Выведение...............................................................................................14
2.6.4.6. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия.....................14
2.6.4.7. Прочие фармакокинетические исследования......................................14
2.6.5. Табличное резюме по фармакокинетике..................................................14
2.6.6. Повествовательное резюме по токсикологии..........................................15
2.6.6.1. Токсичность при однократном введении.............................................15
2.6.6.2. Токсичность при многократном введении...........................................15
2.6.6.3. Генотоксичность.....................................................................................16
2.6.6.4. Канцерогенность.....................................................................................16
2.6.6.5. Репродуктивная токсичность и тератогенность..................................17
2.6.6.6. Местная переносимость.........................................................................18
2.6.6.7. Прочие токсикологические исследования...........................................18
2.6.7. Табличное резюме по токсикологии.........................................................21
2.6.8. Список использованной литературы........................................................22
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
GCP Good Clinical Practice
ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use
NOAEL Максимальная доза, не вызывающая обнаруживаемого вредного
воздействия на здоровье человека (No Observed Adverse Effect Level)
NTP National Toxicology Program
pH Водородный показатель
АО Акционерное общество
АФС Активная фармацевтическая субстанция
ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ГФ Государственная фармакопея
ГЭБ Гематоэнцефалический барьер
ЕАЭС Евразийский экономический союз
ЖКТ Желудочно-кишечный тракт
ЛС Лекарственное средство
л литр
МИК минимальная ингибирующая концентрация
мг миллиграмм
РКИ Рандомизированное контролируемое испытание
РУ Регистрационное удостоверение
РФ Российская Федерация
ССС Сердечно-сосудистая система
СССР Союз Советских Социалистических Республик
США Соединенные Штаты Америки
ФС Фармакопейная статья
ЦНС Центральная нервная система
ч час
ЭКГ Электрокардиограмма
2.6.1. Введение
Троксерутин (тригидроксиэилрутин) – сложное вещество растительного
происхождения из группы гликозидов – флавоноид, полусинтетическое производное
рутина, может быть извлечен из Растения Софора Японская, чая, кофе, зерновых культур,
овощей, также известен как витамин P4[1][2]. Флавоноиды широко используются в
медицинской практике, благодаря своим антиоксидантным свойствам. Эти вещества
показывают способность деактивировать первичные и вторичные свободные радикалы и
уменьшать повреждение, вызванное свободными радикалами, и связывать металлы,
участвующие в реакциях образования свободных радикалов[3].
С начала революции в открытии лекарств было открыто большое количество
веществ естественного происхождения, большое внимание уделялось медицинским
травам благодаря редким побочным эффектам и важному биологическому действию. Роль
флавоноидов в биологической практике для человека предположил лауреат Нобелевской
премии Альберт Сент-Дьерди. Флавоноиды имеют множество потенциальных
применений в медицинской практике благодаря способности нейтрализовать свободные
радикалы. В том числе активно применяются местно в качестве флеботропных препаратов
с 1990х годов.
Троксерутин с высоким содержанием тригидроксиэтилрутина получают
посредством получения 7-моногидроксиэтилрутозида с помощью этилирования рутина с
последующей очисткой, а затем преобразуют его в тригидроксиэтилрутозид посредством
гидроксиэтилирования при температуре 30-50°C 4-14 часов. На стадии получения
тригидроксиэтилрутозида из очищенного 7-моногидроксиэтилрутозида после растворения
или диспергирования 7-моногидроксиэтилрутозида в растворителе при температуре 50-
80°C 3-8 часов добавляют гидроксиэтилирующий агент. Затем продукт пропускают через
катионные и анионные смолы или обрабатывают с помощью макропористой смолы.
Троксерутин обладает антиоксидантным, кардиопротекторным, противораковым,
нейропротектроным, ренопротекторным, флебопротекторным действиями[4][5].
Структурная формула троксерутина приведена на Рисунке 1[6].
Рисунок 1. Структурная формула Троксерутина
В качестве вспомогательного вещества в составе геля используются карбомер,

троламин, динатрия эдетат, бензалкония хлорид (раствор 50%) и вода очищенная.
Карбомер – полиакриловая кислота, удерживает воду вокруг молекулы за счет
электростатических сил, придает мукоадгезивные свойства. Троламин используется в
качестве наполнителя для достижения определенной консистенции. Вспомогательные
вещества препарата в использованных количествах не представляет токсикологической
угрозы организму.
Троксерутин – венопротекторное средство для местного применения, доступное
без рецепта. Препарат используется в основном для снижения симптомов хронической
венозной недостаточности, при варикозном расширении ног, поверхностном
тромбофлебите, перифлебите, флеботромбозе, как профилактика осложнений после
операции на венах.
Учитывая многолетний опыт медицинского применения троксерутина,
производитель провел поиск доступной научной литературы. В обзоре доклинических
исследований представлена информация, полученная по результатам проведенного поиска
доступной литературы, подтверждающая венопротекторное действие препарата, его
токсикологические характеристики. Профиль безопасности, основанный на обзоре
токсикологических исследований троксерутина, может считаться приемлемым при
применении у человека.
2.6.2. Повествовательное резюме по фармакологии

2.6.2.1. Первичная фармакодинамика/механизм
действия
-антиоксидантный эффект
Оксидативный стресс – условия, когда баланс защитной антиоксидантной системы
ослаблен, и белки, липиды и ДНК подвергаются лишним оксидативным молекулам. В
результате окисляются белки и липиды и повреждается ДНК. Исследования показывают,
что оксидативный стресс является причиной многих заболеваний. Оксидативный стресс
присутствует в патогенезе варикозной болезни и хронической венозной
недостаточности[7]. Троксерутин обладает высокой антиоксидантной активностью. В
исследовании на крысах, был изучен эффект троксерутина на L-NAME-индуцированный
оксидативный стресс[8]. Животных разделили на 6 групп и давали 40 мг L-NAME на 1 кг
веса и троксерутин в дозировках 25, 50, 100 мг на кг веса перорально в течение 4 недель.
Через 4 недели измерили кровяное давление, тканевой уровень липидов и уровень
продуктов перекисного окиления липидов, тканевой уровень ферментов
супероксиддисмутазы(SOD), каталазы (CAT), глутатинпероксидазы(GPx) и
антиоксидантов глутатиона (GSH), витамина С и витамина Е. Было показано, что
троксерутин способен нейтрализовать все повреждающие эффекты L-NAME, тем самым
уменьшая уровень TBARS (реакционноспособные к тиобарбитуровой кислоте вещества,
побочный продукт перекисного окисления липидов), и способствуя активности
ферментативных и неферментативных антиоксидантов, таких как глутатион (GSH),
витамин С и витамин Е.
В другом исследовании авторы показали антиоксидантную активность
троксерутина и его ацетилированных производных. Производные троксерутина обладают
похожими эффектами, но имеют большую ингибиторную активность по отношению к
гидрохлорид-индуцированному гемолизу эритроцитов, чем троксерутин[9].
В другим исследовании in vivo на крысах мужского пола, троксерутин оказывал
положительное влияние на тестикулярное повреждение никелем у крыс. Животных
разделили на группы, контрольную и с применением 100 мг троксерутина на кг веса per os
ежедневно. Наличие троксерутина эффективно увеличивало уровень
супероксиддисмутазы(SOD), каталазы (CAT), глутатинпероксидазы(GPx),
глутатионтрансфразы(GST), глутатионредуктазы (GR), глюкозо-6-
фосфатдегидрогеназы(G6PD), глутатиона, витамина С, общих сульфгидрильных групп,
кроме того значительно уменьшало накопление никеля, перекисное окисление липидов и
уровень карбонильных белков[10].
Авторы другого исследования проверили защитный эффект троксерутина на
клеточную смерть, вызванную оксидативным стрессом. Исследование было проведено in
vitro на эпителиальных клеточных линиях и лимфоцитах, субклеточных и бесклеточных
средах и in vivo на крысах. Различные протоколы были использованы для изучения
антиоксидантного механизма действия троксерутина. Результаты показали защитное
действие троксерутина на эпителиальные клетки, фибробласты и лимфоциты, против

индуцированного супероксидными радикалами апоптоза, некроза и митотической смерти
благодаря снижению внутриклеточного уровня базальных и индуцированных активных
форм кислорода и увеличение внутриклеточного уровня глутатиона[11]. Механизм
представлен на рисунке 2.
Рисунок 2. Механизм деактивации свободных радикалов и предупреждения оксидативного

повреждения троксерутином.
У мышей с моделью метаболического синдрома (диета с высоким содержанием
липидов и фруктозы) троксерутин снижал фиброгенные изменения миокарда, благодаря
улучшению проводимости миокарда, уменьшению продукции супероксидных радикалов и
избирательному влиянию на факторы регуляции фиброза. Животных кормили диетой с
высоким содержанием липидов и фруктозы в течение 60 дней, затем разделили на группы
и давали 150 мг троксерутиниа на кг веса с 16 дня. Были изменены параметры ЭКГ у
мышей, с помощью биохимического анализа были измерены уровень инсулина в крови,
содержание продуктов окисления белков в плазме, активность НАДФ-оксидазы,
внутриклеточный уровень активных форм кислорода, был проведен гистологический
анализ кардиомиоцитов подопытных мышей. В группе мышей с моделью
метаболического синдрома троксерутин улучшал параметры ЭКГ, снижал гипертрофию
кардиомиоцитов, снижал выработку свободных радикалов, миокардиальный фиброз. Тем
самым обеспечивал кардиопротекцию через антиоксидантный и антифибротический
эффект[1].
В исследовании на эпителиальных клетках человека было показан эффект

троксерутина на оксидативный стресс, вызванный пероксильным радикалом
тетрабутилгидроперокидом. С помощью проточной цитометрии была проведена оценка
клеточного цикла, был измерен клеточный уровень активных форм кислорода, TBARS
(побочный продукт перекисного окисления липидов) и продуктов окисления белков. Было
показано, что троксерутин имеет способность деактивировать свободные радикалы, тем
самым защищая мембрану клетки от повреждения свободными радикалами. Также
защищает от повреждения ДНК, липидов, белков, индуцированного реакцией Фентона[3].
- противовоспалительный эффект
Противовоспалительный эффект троксерутина обусловлен ингибирующим
влиянием на уровень активных форм кислорода, активность провоспалительных
факторов, включая циклооксигеназу (COX-2), индуцируемую синтазу оксида азота
(iNOS), транскипционный фактор NF-κB. Фактор NF-κB играет важную роль в различных
клеточных процессах – пролиферации, апоптозе, связан с окислительным стрессом и
воспалительным ответом. Через регуляцию NF-κB троксерутин способствует уменьшению
экспресии провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, которые вовлечены во
взаимодействия между иммунными и эндотелиальными клетками. Также, значительным
ингибированием экспрессии инфламмасом, содержащих NLRP3, способствуя
уменьшению провоспалительного интерлейкина IL-1β.
В исследовании на 32 крысах с моделью диабета было оценено влияние
троксерутина на гиперпродукцию воспалительных факторов при диабете[6]. Крыс
разделили на группы и давали троксерутин per os в течение 4 месяцев. С помощью ПЦР-
анализа в реальном времени измеряли экспрессию генов NF-кB, IRAK-1, и TRAF-6, а
также miRNA-146a в образцах аорты крыс с моделью диабета. Также с помощью ELISA-
метода был измерен тканевый уровень провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1β и TNF-α,
активность ферментов - индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), циклооксигеназы
(COX-2), молекул адгезии ICAM-1 и VCAM. Согласно исследованию, троксерутин
оказывал существенный эффект на воспалительные изменения через ингибирования NF-
кB сигнального пути в сосудистых тканях. Механизм действия представлен на рисунке 3.
Рисунок 3. Влияние троксерутина на сигнальный путь NF-кB. NF-кB - ядерный фактор каппа В;
IRAK-1- интерлейкин-1 рецептор-ассоциированная киназа-1; TRAF-6, - фактор некроза опухоли
рецептор-ассоциированный фактор-6; ICAM-1 - молекула клеточной адгезии-1 intercellular; IL –
интерлейкин ; TNF-α - фактор некроза опухоли-α.
В исследовании на мышах с индуцированным повреждением почек агентом BDE-
47 троксерутин в течение 8 недель давали per os [12]. С помощью Вестерн-блот анализа
измеряли уровень провоспалительных факторов iNOS, COX-2, NF-κB, NLRP3, активных
форм кислорода. Троксерутин значительно уменьшал активность iNOS, COX-2, NF-κB,
блокируя действие BDE-47 (Рисунок 4). Авторы также обнаружили ингибирование
троксерутином активации NLRP3 инфламмасомы в почках (Рисунок 5).
Рисунок 4. Троксерутин ингибирует экспрессию индуцированной синтазы азота iNOS,

циклооксигеназы COX-2, фактора NF-κB.
Рисунок 5. Троксерутин ингибирует активность инфламмасомы, вызванной BDE-47.

В другой работе авторы исследовали влияние троксерутина на индуцированную

нейропатическую боль. 130 мышах разделили на группы и двалаи троксерутин
преорарльно в дозировке 150 мг на кг веса. С помощью ELISA-метода была измерена
экспрессия INF-γ, IL-1β, TNF-α на 3 и 7 день, помощью вестерн-блот анализа были
оценены изменения экспрессии молекул p-p65, p65, p-AMPKα, T-AMPKα and SIRT1 на 7
день. Исследование показало, что троксерутин значительно уменьшал механическую
аллодинию и температурную гипералгезию через ингибирование экспрессии
провоспалительных цитокинов INF-γ, IL-1β, TNF-α и активацию транскрипционного
фактора NF-kB. Технически, эти эффекты троксерутина осуществляются за счет
активации аденозин-монофосфат-активированной киназы AMPK и регуляции НАД-
зависимой деацетилазы сиртуин-1 SIRT1[13].
В следующем исследовании было оценено действие троксерутина на
воспалительный NF-kB путь в гиппокампе крыс с диабетом. Животных разделили на
группы и давала перорально троксерутин в дозировке 150 мг на кг весы в течение месяца,
Далее с помощью ПЦР- метода и спектрофотометрии измерили количественное
содержание miR-146a and miR-155, а также мРНК, кодирующих молекулы NF-kB, IRAK1,
TRAF6. Было обнаружено, что троксерутин эффективно снижает гиппокампальный
уровень микроРНК фактора NF-kB, интерлейкин-1-рецептор-ассоциированной киназы
IRAK1 и фактора некроза опухоли TRAF6 через регуляцию молекул miR-146a и miR-
155[14]. Схожий эффект был продемонстрирован в исследовании in vitro на
кардиомиоцитах и in vivo на крысах. Было показано влияние троксерутина на развитие
апоптоза в кардиомиоцитах при ишемии, тем самым троксерутин обеспечивает
антиапоптотический и противовосталительный эффект через регуляцию молекулы miR-
146a-5p[15].
В другом исследовании in vitro на клеточных линиях с помощью ELISA-метода
было обнаружено, что троксерутин снижает уровень провоспалительных цитокинов (IL-
1β, IL-6 and TNF-α), молекул адгезии (VCAM-1 and ICAM-1) и антиапоптотических
факторов (Bax, p53 and caspase-3) в нейронах и микрососудистых энодотелиальных
клетках крыс, защищая их от ишемии[16]. Схожий результат был получен в исследовании
с применением троксерутина после миокардиального ишемического повреждения.
Исследование было проведено на 24 крысах, была смодулирована миокардиальная
ишемия, предварительно в течение месяца дан перорально троксерутин ежедневно. На
образца ткани левого желудочка был проведен анализ уровня креатинкиназы, молекул
адгезии ICAM-1, цитокинов IL-1β, TNF-α и гистологические характеристики. Что
доказывает защитную функцию троксерутина за счет ингибирования клеточных
взаимодействий и выброса провоспалительных факторов[17].
Провоспалительный эффект троксерутина был показан в исследовании на
дифференцированных адипоцитах[18]. Адипоциты были предварительно обработаны
троксерутином перед экспозицией TNFα. Были измерены уровень активных форм
кислорода с помощью флуоресцентной спектрофотометрии, с помощью ПЦР-метода был
измерен уровень мРНК и экспрессия TNFα, с помощью вестерн-блот анализа был измерен
уровень интерлейкина-6, уровень адипонектина, лептина, резистина, хемерина, эластазы.

Высвобождение TNFα ведет к активации эластазы. Троксеруин ингибирует активность
эластазы, снижает экспрессию и связывает эластазу, что препятствует
провоспалительному эффекту TNFα. Также применение троксерутина до экспозиции
TNFα повышает сниженную активность супероксидисмутазы, каталазы,
глутатиопероксидазы, глутатиона, повышает экспресиию адипонектина, снижает
экспрессию лептина, резистина, хемерина.
Также был изучен эффект троксерутина на миокардиальные повреждения у мышей с
моделью метаболического синдрома[19]. Было показано, что диета в высоким
содержанием глюкозы и жиров в течение 60 дней у мышей снижает антиоксидантную
активность и транспорт кальция, увеличивая концентрацию свободного кальция, а также
увеличивает экспрессию проапоптотических протеинов, индуцируя апоптоз. Троксерутин
значительно уменьшал содержание активных форм кислорода, TBARS, продуктов
перекисного окисления липидов, восстанавливал уровень супероксиддисмутазы, каталазы
и глутатиона. Авторами было показано, что применение троксерутина ингибировало
кардиальный апоптоз.
-ангиопротекторное действие
В исследовании на крысах был изучен эффект троксерутина на некроз кожного
лоскута. Животные были разделены на 3 группы: без терапии, с применением гепарина и
с применением троксерутина, измерения проводились на 7 день. Ткани лоскута были
взяты для изменения экспрессии эндотелиального фактора роста, с помощью кардиальной
пункции измеряли уровень оксида азота в крови. Было обнаружено значительное
снижение объема некротических тканей в группах в гепарином и троксерутином по
сравнению с контрольной группой, также значительное уменьшение пролиферации
фибробластов и уровня оксида азота. Было показано, что троксерутин эффективно
улучшает приживаемость лоскута ткани[20].
В исследовании на крысах с моделью диабета был показал терапевтический
потенциал троксерутина в предотвращении сосудистых аномалий и повреждений[21].
Крыс разделили на группы, с применением троксерутина и контрольную. Через 4 недели
был проведен анализ результатов, которые показали, что применение троксерутина
снижало окисление липидов в стенке аорты, снижение аномалий ткани аорты при
гистологическом исследовании.
2.6.2.2. Вторичная фармакодинамика

В исследовании был изучен эффект троксерутина на усиление печеночного
глюконеогенеза у мышей. Животных разделили на группы и давала перорально
троксерутин в дозировке 150 мг на кг весы в течение 20 недель. Результаты показали
предотвращение ожирения и относящихся к нему метаболических параметров и
повреждения печени применением троксерутина[22].
Исследование было проведено на лимфоцитах человека ex vivo и ретикулоцитах
мыши in vivo. Троксерутин показал защитный эффект на лейкоцитах крови человека от
индуцированного радиацией повреждения ДНК дозой 2 грея пропорционально

увеличению концентрации. Также интраперитонеальное введение троксерутина дозой 175
мг на кг веса мышам до и после радиационной экспозиции значительно ингибировало
микроядерную формацию в ретикулоцитах. Применение различных доз (25, 50, 75 мг на
кг веса) троксерутина за час до экспозиции дозы в 4 грея показало дозозависимое
уменьшение повреждения ДНК[23].
В исследовании на препубертатных мышах мужского пола с диабетом 1 типа был
выявлен положительный эффект троксерутина на фертильность мышей[24]. Диабет 1 типа
был индуцирован у мышей, животные разделены на группы, мышам давали троксерутин
перорально в дозировке 150 мг на кг веса и инсулин в дозировке 4-6 ед. в день
инъекционно. Уровень сахара, инсулина, тестостерона, глутатионпероксидазы,
супероксиддисмутазы, малодиальдегида, и общая антиоксидантная активность были
проанализированы.
Было показано, что троксерутин обладает антимутагенными свойствами, повышая
способность ДНК к репарации[25].
2.6.2.3. Фармакологическая безопасность
Данные по изучению фармакологической безопасности геля на основе
троксерутина в доступной литературе не найдены. Согласно Руководству ICН S7A
(Фармакологические исследования безопасности лекарственных средств,
предназначенных для человека)[26] фармакологические исследования безопасности не
требуются для препаратов, предназначенных для местного применения, в отношении
которых фармакологические характеристики исследуемого вещества хорошо изучены и
для которых предполагаются низкие системные концентрации либо распределение в
органах и тканях. При наружном применении троксерутин системная абсорбция не
ожидается.
2.6.2.4. Фармакодинамические лекарственные

взаимодействия
В исследовании in vitro и in vivo на крысах с раком печени показано, что
комбинация троксерутина с комплексом меди оказывает противораковое действие за счет
изменения в экспрессии маркеров пролиферативной активности раковых клеток из-за
активации оксидативного стресса в опухолевых клетках клеточной линии Huh-7[27]. In
vitro для оценки противоракового эффекта на опухолевую линию был использованы
методы ММТ-тест, проточная цитометрия, митохондниальная мембранная проба, комет-
тест, анализ клеточного цикла, иммуноцитохимия и вестерн-блот In vivo у крыс был
вызван рак печени , был исследован противораковый эффект троксеруина in vivo с
помощью оценки маркеров печени, гистопатологии печени, экспрессии молекул GST-P, 8-
OHdG и Ki-67 (маркеры гепатокарциногенеза). Троксерутин in vivo в сочетании и
комплексом меди вызывал смерть раковых клеток и при этом не был токсичен для
нормальных гепатоцитов. In vitro значительный противоопухолевый эффект был показан

через улучшение маркеров печени и ингибирование маркеров канцерогенеза GST-P, 8-
OHdG и Ki-67.
2.6.3. Табличное резюме по фармакологии

Резюме фармакологических данных представлено в виде текстового описания в
разделе 2.6.4.
2.6.4. Повествовательное резюме по фармакокинетике

2.6.4.1. Методы анализа
В опубликованной литературе данных о фармакокинетике троксерутина не
найдено.
2.6.4.2. Абсорбция
В опубликованной литературе данных об абсорбции троксерутина не найдено.
2.6.4.3. Распределение
Гель на основе троксерутина действует местно, циркулируя на ограниченных
участках ткани, практически не проникая в системный кровоток.
2.6.4.4. Метаболизм
Данных о метаболизме троксерутина в опубликованной литературе не найдено.
Троксерутин обладает высокой биодоступностью (прибизительно 15%), быстрой
кишечной абсорбцией (максимум достигается через 1,5 час). 75% неиспользованного
троксерутина метаболизируется в печени, 25% выводится в неизмененном виде
почками[2].
2.6.4.5. Выведение
Данных о метаболизме троксерутина в опубликованной литературе не найдено.
2.6.4.6. Фармакокинетические лекарственные
взаимодействия
В опубликованной литературе данных о фармакокинетических взаимодействиях
троксерутина не найдено
2.6.4.7. Прочие фармакокинетические исследования
Не применимо.
2.6.5. Табличное резюме по фармакокинетике

Резюме фармакокинетических данных представлено в виде текстового описания в
разделе 2.6.4.
2.6.6. Повествовательное резюме по токсикологии

Троксерутин – природный антиоксидант, содержащийся в продуктах питания,
таких как чай, кофе, зерновые культуры, овощи. Клинические исследования показали
очень высокий профиль безопасности и переносимости даже при очень больших дозах[1],
[25]. С учетом местного применения препарат не обладает токсичностью для организма.
2.6.6.1. Токсичность при однократном введении

Показатели LD50 при пероральном введении у самцов и самок крыс составили
27160 мг/кг массы тела[2].
Показатели острой токсичности LD50 приведены в табличном формате в разделе
2.6.7.
2.6.6.2. Токсичность при многократном введении

Данных о наличии исследований по токсикологии троксерутина в опубликованной
литературе не найдено.
2.6.6.3. Генотоксичность
В исследовании на животных провели оценку мутагенной активности
троксерутина[28]. Для оценки мутагенной активности было использовано 4 теста: тест
Эймса, HRPT тест на клеточной линии V79, метафазный анализ на лимфоцитах in vitro,
микроядерный тест. Во всех тестах троксерутин показал отсутствие мутагенной
активности.
2.6.6.4. Канцерогенность
Данных о наличии исследований по токсикологии троксерутина в опубликованной
литературе не найдено. Существуют сведения, что благодаря своей антиоксиданстной
активности троксерутин, косвенно взаимодействуя с ДНК, способен защищать ДНК от
повреждения радиацией, мутагенными микроорганизмами, экзогенными
канцерогенами[25].
2.6.6.5. Репродуктивная токсичность и

тератогенность
У животных применение троксерутина у беременных крыс не вызывало нарушений
у потомства[29].
2.6.6.6. Местная переносимость
Данных о наличии исследований по местной непереносимости троксерутина в

опубликованной литературе не найдено.
2.6.6.7. Прочие токсикологические исследования
Количественный и качественный состав лекарственного препарата, содержащего
троксерутин, АО «ПФК Обновление», Россия, представлен в Таблице 1.
Таблица 1. Количественный и качественный состав воспроизведенного
лекарственного препарата, содержащего троксерутин, АО «ПФК Обновление», Россия
Действующее вещество:
Троксерутин -2г
Вспомогательные вещества:
карбомер - 0,6 г
троламин - 0,7 г
динатрия эдетат - 0,05 г
бензалкония хлорид(раствор 50%), - 0,2 г
вода очищенная - 96,45 г
Вспомогательные вещества (карбомер, троламин, динатрия эдетат, бензалкония
хлорид(раствор 50%), вода очищенная), используемые в лекарственном препарате
Троксерутин, гель для наружного применения, являются хорошо известными
вспомогательными веществами, широко применяемыми в фармацевтической
промышленности при производстве гелей и мазей на протяжении десятков лет. Эти
вспомогательные вещества, используемые при изготовлении лекарственного препарата,
хорошо известны и описаны в статьях фармакопей Европы (Евр. Фарм.) и Германии
(Deutsches Arzneibuch, DAB). Последние сертификаты анализов всех этих веществ
подтверждают, что исследованные серии соответствуют требованиям спецификаций. В
табличном формате в разделе 2.6.7 приведены основные данные и существующие нормы,
документирующие отсутствие рисков для безопасности при использовании этих
компонентов.
Примеси. В состав лекарственного препарата Троксерутин, гель для наружного
применения, входит активная фармацевтическая субстанция (АФС) троксерутин, а также
вспомогательные вещества - карбомер, троламин, динатрия эдетат, бензалкония
хлорид(раствор 50%), вода очищенная.
Согласно ГФ РФ ФС «Троксерутин, гель для наружного применения», троксерутин
представляет собой прозрачный однородный гель от желтого или зеленовато-желтого до
светло-коричневого цвета. Cодержит не менее 1,8 % и не более 2,2 % от заявленного
количества троксерутина. Количественное определение проводят методом
спектрофотометрии. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают точную навеску
препарата, содержащую около 0,01 г троксерутина, растворяют в 200 мл воды, доводят
объём раствора до метки тем же растворителем и перемешивают.
Около 0,01 г (точная навеска) раствора стандартного образца (СО) троксерутина
помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, растворяют в 200 мл воды, доводят
объём раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. Оптическую плотность
испытуемого раствора и раствора СО троксерутина измеряют на спектрофотометре при

длине волны 350 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения
используют воду.
Содержание троксерутина в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:
A ∙ aₒ ∙500 ∙ P∙ 100 A ∙ aₒ ∙ P
X= =
Aₒ ∙ a∙ 500 ∙100 Aₒ ∙ a
где А − оптическая плотность испытуемого раствора;

Аₒ − оптическая плотность раствора СО троксерутина;
а − навеска препарата, г;
аₒ − навеска СО троксерутина, г;
P − содержание основного вещества в СО троксерутина, %;
Допускается содержание троксерутина вычислять с использованием удельного

показателя поглощения по формуле:
A ∙500
X = 1% ,
A 1 см ∙ a
где А − оптическая плотность раствора Б испытуемого раствора;
A
1%
1 см
− удельный показатель поглощения троксерутина при длине волны
350 нм, равный 250;
а − навеска препарата, г;
2.6.7. Табличное резюме по токсикологии

Таблица 5. Острая токсичность троксерутина
Вид Тест Способ введения Доза Источник
крыса LD50 перорально 27160 мг/кг [2]
Компонент Резюме токсикологической оценки

Карбомер Карбомер, производное акриловой кислоты, из которого при
определенных условиях и с использованием определенных
методов, получают гели, которые используются в фармации
качестве основ для мягких лекарственных форм.
Крыса перорально LD50 > 5000 мг/кг
Троламин
Кролик (кожа) LD50 > 2000 мг/кг
Крыса перорально LD50 = 6400 мг/кг
Динатрия эдетат
Кролик (кожа) LD50 >2000 мг/кг
Крыса перорально LD50 = 400 мг/кг
Бензалкония хлорид
Заключение: вспомогательные вещества в использованных
количествах не представляют токсикологической угрозы.
2.6.8. Список использованной литературы
1. R. Geetha, M. K. Radika, E. Priyadarshini, K. Bhavani, C. V. Anuradha. Troxerutin

reverses fibrotic changes in the myocardium of high-fat high-fructose diet-fed mice. Mol.
Cell. Biochem., vol. 407, no. 1–2, pp. 263–279.
2. H. Malinska, M. Hüttl, O. Oliyarnyk, I. Markova, M. Poruba, Z. Racova, L. Kazdova, R.
Vecera. Beneficial effects of troxerutin on metabolic disorders in non-obese model of
metabolic syndrome. PLoS One, vol. 14, no. 8, Aug. 2019.
3. N. A. Panat, D. Maurya. Evaluation of antioxidant property of troxerutin at cellular
level.
4. Z. Ahmadi, R. Mohammadinejad, S. Roomiani, E. G. Afshar, and M. Ashrafizadeh,
Biological and Therapeutic Effects of Troxerutin: Molecular Signaling Pathways Come
into View. J. Pharmacopuncture, vol. 24, no. 1, p. 1, Mar. 2021.
5. G. Belcaro, M. Dugall , R. Luzzi , Management of Varicose Veins and Chronic Venous
Insufficiency in a Comparative Registry with Nine Venoactive Products in Comparison
with Stockings. Int. J. Angiol., vol. 26, no. 3, pp. 170–178, Sep. 2017.
6. C. Xing, D. Xiang, L. Caiying. Effects of troxerutin on vascular inflammatory mediators
and expression of microRNA-146a/NF-κB signaling pathway in aorta of healthy and
diabetic rats. Korean J. Physiol. Pharmacol., vol. 24, no. 5, pp. 395–402, Sep. 2020.
7. L. Condezo-Hoyos 1, M. Rubio, S. M. Arribas. A plasma oxidative stress global index in
early stages of chronic venous insufficiency. J. Vasc. Surg., vol. 57, no. 1, pp. 205–213,
Jan. 2013.
8. B. Raja, D. Saranya, R.Prabhu. Role of flavonoid troxerutin on blood pressure, oxidative
stress and regulation of lipid metabolism. Front. Biosci. (Elite Ed)., vol. 11, no. 1, pp.
121–129, Jan. 2019.
9. X. Xin, M. Zhang, X. Li, F. Lai, and G. Zhao, “Biocatalytic synthesis of acylated
derivatives of troxerutin: their bioavailability and antioxidant properties in vitro,”
Microb. Cell Factories 2018 171, vol. 17, no. 1, pp. 1–11, Aug. 2018
10. P. Elangovan, A. M. Jalaludeen, R. Ramakrishnan, Leelavinothan Pari. Protective Effect
of Troxerutin on Nickel-Induced Testicular Toxicity in Wistar Rats. J. Environ. Pathol.
Toxicol. Oncol., vol. 35, no. 2, pp. 133–146, 2016.
11. N. A. Panat, D. K. Maurya, S. S. Ghaskadbi, S. K. Sandur . Troxerutin, a plant flavonoid,
protects cells against oxidative stress-induced cell death through radical scavenging
mechanism. Food Chem., vol. 194, pp. 32–45, Aug. 2016.
12. Q. Shan, G. Zheng, X. Han. Troxerutin Protects Kidney Tissue against BDE-47-Induced
Inflammatory Damage through CXCR4-TXNIP/NLRP3 Signaling. Oxid. Med. Cell.
Longev., vol. 2018.
13. Y. Gui, A. Li, F. Chen. Involvement of AMPK/SIRT1 pathway in anti-allodynic effect of
troxerutin in CCI-induced neuropathic pain. Eur. J. Pharmacol., vol. 769, pp. 234–241,
Dec. 2015.
14. R. Yavari, R. Badalzadeh, M. R. Alipour. Modulation of hippocampal gene expression of
microRNA-146a/microRNA-155-nuclear factor-kappa B inflammatory signaling by
troxerutin in healthy and diabetic rats. Indian J. Pharmacol., vol. 48, no. 6, pp. 675–680,
Nov. 2016.
15. L. Shu, W. Zhang, G. Huang. Troxerutin attenuates myocardial cell apoptosis following
myocardial ischemia-reperfusion injury through inhibition of miR-146a-5p expression. J.
Cell. Physiol., vol. 234, no. 6, pp. 9274–9282, Jun. 2019.
16. H. Zhào, Y. Liu, J. Zeng. Troxerutin and Cerebroprotein Hydrolysate Injection Protects
Neurovascular Units from Oxygen-Glucose Deprivation and Reoxygenation-Induced
Injury In Vitro. Evid. Based. Complement. Alternat. Med., vol. 2018.
17. R. Badalzadeh, B. Baradaran, A. Alihemmati. Troxerutin Preconditioning and Ischemic
Postconditioning Modulate Inflammatory Response after Myocardial
Ischemia/Reperfusion Injury in Rat Model. Inflammation, vol. 40, no. 1, pp. 136–143,
Feb. 2017.
18. R. Vidhya, C. V. Anuradha. Anti-inflammatory effects of troxerutin are mediated through
elastase inhibition. pp. 423–435, Sep. 2020
19. R. Geetha, C. S. Priya, C. V.Anuradha. Troxerutin abrogates mitochondrial oxidative
stress and myocardial apoptosis in mice fed calorie-rich diet. Chem. Biol. Interact., vol.
278, pp. 74–83, Dec. 2017.
20. A. Celik, O. Ersoy, N. Ozkan, H. Kayaoglu. Comparison of the effects of troxerutin and
heparinoid on flap necrosis. J. Plast. Reconstr. Aesthetic Surg., vol. 63, no. 5, pp. 875–
883, May 2010.
21. R. Badalzadeh, N. Layeghzadeh, A. Alihemmati, and M. Mohammadi. Beneficial Effect
of Troxerutin on Diabetes-Induced Vascular Damages in Rat Aorta: Histopathological
Alterations and Antioxidation Mechanism. Int. J. Endocrinol. Metab. 2015 132, vol. 13,
no. 2, 2015.
22. Z. Zhang et al. Troxerutin Attenuates Enhancement of Hepatic Gluconeogenesis by
Inhibiting NOD Activation-Mediated Inflammation in High-Fat Diet-Treated Mice. Int. J.
Mol. Sci., vol. 18, no. 1, p. 31, Jan. 2017.
23. C. K. Maurya, S. Balakrishnan, V. P. Salvi. Protection of cellular DNA from gamma-
radiation-induced damages and enhancement in DNA repair by troxerutin. Mol. Cell.
Biochem., vol. 280, no. 1–2, pp. 57–68, Dec. 2005.
24. Z. Z. Oskuye et al. Troxerutin affects the male fertility in prepubertal type 1 diabetic
male rats. Iran. J. Basic Med. Sci., vol. 22, no. 2, p. 197, Feb. 2019.
25. A. Subastri, K. Harikrishna, M. Sureshkumar. Effect of troxerutin on 2-aminoanthracene
and DNA interaction and its anti-mutagenic property. Biomed. Pharmacother., vol. 88,
pp. 325–334, Apr. 2017.
26. ICH S7A Safety pharmacology studies for human pharmaceuticals. June 2001.
27. A. Subastri, A. Suyavaran, E. P. Babu. Troxerutin with copper generates oxidative stress
in cancer cells: Its possible chemotherapeutic mechanism against hepatocellular
carcinoma. J. Cell. Physiol., vol. 233, no. 3, pp. 1775–1790, Mar. 2018
28. D. Marzin, H. Vo Phia, P. Olivierb, and J. Sauzieresb. STUDY OF MUTAGENIC
ACTIVITY OF TROXERUTIN, A FLAVONOID DERIVATIVE (Flavonoids;
mutagenesis; Ames test; V79; metaphase analysis; micronucleus test). Toxicol. Lett., vol.
35, pp. 297–305, 1987.
29. A. H. Al-Jedai, S. S. Balhareth, and R. A. Algain, “Assessment of foetal risk associated
with 93 non-US-FDA approved medications during pregnancy,” Saudi Pharm. J., vol. 20,
no. 4, pp. 287–299, Oct. 2012

Модуль 2.6 троксерутин

Загружено:

Сведения о документе

Авторское право

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Модуль 2.6 троксерутин

Загружено:

Авторское право:

Модуль 2.6.

Троксерутин Реневал, гель для наружного применения

ОБЩИЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ ДОКУМЕНТ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ

МОДУЛЬ 2.6: ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ПОВЕСТВОВАТЕЛЬНЫЕ И

Торговое наименование: Троксерутин Реневал

Рисунок 1. Структурная формула Троксерутина

В качестве вспомогательного вещества в составе геля используются карбомер,

2.6.2. Повествовательное резюме по фармакологии

действие троксерутина на эпителиальные клетки, фибробласты и лимфоциты, против

Рисунок 2. Механизм деактивации свободных радикалов и предупреждения оксидативного

В исследовании на эпителиальных клетках человека было показан эффект

Рисунок 4. Троксерутин ингибирует экспрессию индуцированной синтазы азота iNOS,

Рисунок 5. Троксерутин ингибирует активность инфламмасомы, вызванной BDE-47.

В другой работе авторы исследовали влияние троксерутина на индуцированную

уровень интерлейкина-6, уровень адипонектина, лептина, резистина, хемерина, эластазы.

2.6.2.2. Вторичная фармакодинамика

индуцированного радиацией повреждения ДНК дозой 2 грея пропорционально

2.6.2.4. Фармакодинамические лекарственные

нормальных гепатоцитов. In vitro значительный противоопухолевый эффект был показан

2.6.3. Табличное резюме по фармакологии

2.6.4. Повествовательное резюме по фармакокинетике

2.6.5. Табличное резюме по фармакокинетике

2.6.6. Повествовательное резюме по токсикологии

2.6.6.1. Токсичность при однократном введении

2.6.6.2. Токсичность при многократном введении

2.6.6.5. Репродуктивная токсичность и

Данных о наличии исследований по местной непереносимости троксерутина в

испытуемого раствора и раствора СО троксерутина измеряют на спектрофотометре при

где А − оптическая плотность испытуемого раствора;

Допускается содержание троксерутина вычислять с использованием удельного

2.6.7. Табличное резюме по токсикологии

Компонент Резюме токсикологической оценки

2.6.8. Список использованной литературы

1. R. Geetha, M. K. Radika, E. Priyadarshini, K. Bhavani, C. V. Anuradha. Troxerutin

Похожие интересы

Вам также может понравиться