Вы находитесь на странице: 1из 62

Cobertu2019s Manual of Drug Safety

and Pharmacovigilance 3rd Edition,


(Ebook PDF)
Visit to download the full and correct content document:
https://ebookmass.com/product/coberts-manual-of-drug-safety-and-pharmacovigilanc
e-3rd-edition-ebook-pdf/
11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Contents

Thank You������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ v
Introductions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ xxiii
Contributors������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� xxvii
Notice ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������xxix

Chapter 1
 he Theory and Definitions of Drug Safety — Pharmacovigilance ������������������������������������ 1
T
The Theory ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 1
Adverse Event (AE) — ICH �������������������������������������������������������������������������������������������������� 1
Adverse Event (AE) — EMA �������������������������������������������������������������������������������������������������� 2
Adverse Event/Experience (AE) — FDA �������������������������������������������������������������������������������� 2
Adverse Reaction (AR)������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 2
Serious Adverse Event and Serious Adverse Reaction (SAE/SAR)������������������������������������������ 3
Non-serious Adverse Event and Non-serious Adverse Reaction (NSAE/NSAR)�������������������� 4
Suspected Adverse (Drug) Reaction (SAR/SADR) — FDA ���������������������������������������������������� 4
Serious, Unexpected, Suspected Adverse Reaction (SUSAR)�������������������������������������������������� 4
Serious, Expected, Suspected Adverse Reaction �������������������������������������������������������������������� 4
Unexpected Adverse Event — FDA �������������������������������������������������������������������������������������� 4
Unexpected Adverse Reaction — EMA ���������������������������������������������������������������������������������� 5

vii

b3458_FM.indd 7 07-Mar-19 8:38:12 AM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

viii  
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Unlisted Adverse Reaction — EMA ���������������������������������������������������������������������������������������� 5


Expected (Listed versus Labeled)�������������������������������������������������������������������������������������������� 5
The Practice ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 6

Chapter 2  linical Trials, Clinical Research Organizations, Phases I–IV,


C
and Investigator-Initiated Trials������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 9
Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 9
Phase I ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 10
Phase II ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 11
Phase III ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 11
Phase IV ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 12
Late Phase Studies ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 13
I nvestigator-Initiated Research ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 14
Other Study-Related Issues ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 15
Frequently Asked Questions��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 16

Chapter 3  pontaneous Post-marketing Adverse Events����������������������������������������������������������������������������������� 21


S
Introduction ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 21
United States Regulations �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 25
European Union Requirements �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 25
Other Regions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 25
Process Issues ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 26
Frequently Asked Questions �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 27

Chapter 4  he Theory of Drug Safety — Pharmacovigilance�������������������������������������������������������������������������� 29


T
A Brief History of the FDA �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 29
Regulations, Laws, and Guidances ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 30
The United States Regulations and Guidances ��������������������������������������������������������������������������������� 31
The European Union Legislation (including Directives and Regulations),
and Guidance ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 31
Frequently Asked Questions�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 34

Chapter 5  he Mathematics of Adverse Events and a Brief Note on


T
Pharmacoepide­miology�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 37
Introduction ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 37
Case Report or Individual Case Safety Report ���������������������������������������������������������������������������������� 38
Aggregate Reports �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 39
Reporting Rates versus Risk �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 40
Why We Can’t Calculate Good Rates��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 41
Quantitative Signal Detection Methods ������������������������������������������������������������������������������������������������ 42
Other Data Mining Methods ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 43

Chapter 6  pidemiology and Pharmacoepidemiology: What Are They?


E
What Are Their Limitations and Advantages?���������������������������������������������������������������������������������� 45
Introduction ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 45
Randomized Controlled Trial ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 46
Adaptive Clinical Trials�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 47

b3458_FM.indd 8 07-Mar-19 8:38:12 AM


11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Contents   ix

Cohort Study ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 47


Case-Control Study ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 48
Nested Case-Control Study ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 49
Confidence Intervals �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 50
Frequently Asked Questions �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 50

Chapter 7
Regulations, Directives, Guidance, Laws and Consensus Documents ��������������������������� 51
United States ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 51
European Union �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 52
Consensus Documents ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 54
The Practice �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 54
Over-the-Counter Drugs������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 55
United States ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 55
European Union ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 56
Staying Up to Date �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 56
Scientific/Medical Literature ������������������������������������������������������������������������������������������������ 56
Meetings and Conferences ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 57
The Internet �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 57

Chapter 8 The United States Food and Drug Administration������������������������������������������������������������������������ 59


Introduction ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 59
Center for Drug Evaluation and Research ������������������������������������������������������������������������������������������ 60
The Safety Reporting Portal ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 62
Risk Management ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 63
MedWatch �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 64
Safety Databases�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 65
Other Useful FDA Web Pages ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 65
Center for Biologics Evaluation and Research �������������������������������������������������������������������������������� 66
Center for Devices and Radiologic Health ������������������������������������������������������������������������������������������ 67
Over-the-Counter Products ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 67
Drug Safety Oversight Board �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 68
Prescription Drug User Fee Act �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 68
Prescription Drug User Fee Act: Five-Year Plan ���������������������������������������������������������������������������� 69
Food and Drug Administration Act (FDAAA) of 2007���������������������������������������������������������������� 69
21st Century Cures Act���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 69
FDA Reauthorization Act of 2017���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 70
The Sentinel System and ARIA �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 70
What is Expected from Drug Companies by the FDA? �������������������������������������������������������������� 72
What is Expected from Consumers and Healthcare Professionals
by the FDA? ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 73
FDA Publications and Updates �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 73
Drug Safety Inspections��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 75
Frequently Asked Questions��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 75

Chapter 9 The European Medicines Agency���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 79


Introduction ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 79
Registration Procedures in the EU�������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 80

b3458_FM.indd 9 19-Mar-19 6:40:21 AM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

x  Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

European Medicines Agency �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 80


Organization and Structure �������������������������������������������������������������������������������������������������� 80
Risk Management������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 82
EudraVigilance — The EU Safety Database�������������������������������������������������������������������������� 82
What Is Not in the Scope of EMA?���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 83
The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee���������������������������������������������������������������� 84
Post-marketing PV EU Regulation������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 85
Volume 10 Clinical Trial PV ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 93
The EMA Website ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 93
European Network of Centers for Pharmaco­epidemiology and
Pharmacovigilance ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 94
Newsletters and RSS Feeds ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 94
C  omments ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 94
Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et Produits de santé ���������������������������� 95
Missions�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 95
Scope ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 95
Organization�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 96
Frequently Asked Questions �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 96

Chapter 10 The EU Qualified Person for Pharmacovigilance�������������������������������������������������������������������������� 99


Introduction ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 99
Practicalities ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 101
Frequent QPPV Inspection Findings by the EMA ����������������������������������������������������������������������� 101
Frequently Asked Questions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 102

Chapter 11 The Uppsala Monitoring Centre ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 103


WHO Programme for International Drug Monitoring ������������������������������������������������������������ 103
Key Functions of UMC �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 104

Chapter 12 Council for International Organizations of Medical Sciences ������������������������������������������ 105


Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 105
CIOMS I (1990): International Reporting of Adverse Drug Reactions ������������������������ 106
CIOMS II (1992): International Reporting of Periodic Drug-Safety
Update Summaries ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 106
CIOMS III (1995 and 1998/1999): Guidelines for Preparing Core Clinical
Safety Information on Drugs (1995), Including New Proposals for
Investigator’s Brochures (1998/1999) ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 107
CIOMS IV (1998): Benefit–Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating
Safety Signals ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 109
CIOMS V (2001): Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic
Approaches ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 110
CIOMS VI (2005): Management of Safety Information from Clinical Trials ��������� 115
Regulatory Reporting and Communications of Safety Information from
Clinical Trials ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 118
CIOMS VII (2006): Development Safety Update Report (DSUR) ������������������������������������ 120
CIOMS VIII (2010): Signal Detection (Points to Consider in Application
of Signal Detection in Pharmacovigilance) ��������������������������������������������������������������������������������������� 121

b3458_FM.indd 10 07-Mar-19 8:38:12 AM


11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Contents   xi

 IOMS/WHO Working Group on Vaccine Pharmacovigilance (2012):


C
Definitions and Applications of Terms for Vaccine Pharmacovigilance������������������� 121
CIOMS IX (2014): Practical Approaches to Risk Minimization for
Medicinal Products ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 121
CIOMS X (2016): Evidence Synthesis and Meta-analysis�������������������������������������������������������� 122
CIOMS SMQs (2016): Development and Rational Use of Standardized
MedDRA Queries: Retrieving Adverse Drug Reactions with MedDRA —
Second Edition���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 122
CIOMS (2017): Guide to Active Vaccine Safety Surveillance ���������������������������������������������� 122

Chapter 13
Where Data Reside������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 123
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 123
FDA Adverse Event Reporting System�������������������������������������������������������������������������������������������������� 124
FAERS Public Dashboard���������������������������������������������������������������������������������������������������� 124
FAERS Quarterly Data Files������������������������������������������������������������������������������������������������ 125
Redacted ICSRs�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 125
Clinical Trial Data ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 125
The Uppsala Monitoring Centre ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 126
VigiBase�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 126
EMA EudraVigilance Database ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 127
Motherisk �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 127
Health Canada ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 127
MHRA ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 128
Teratology Data ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 128
General Practice Research Database and Clinical Practice Research
Datalink ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 128
Other Registries and Databases ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 129

Chapter 14
Information Technology, Databases, and Computers��������������������������������������������������������������� 131
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 132
Required Safety Database Functionality �������������������������������������������������������������������������������������������� 132
Data Entry �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 132
Workflow ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 133
Administration ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 133
Vendor Support and Information Technology Issues �������������������������������������������������������� 134
Validation ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 134
Labeling Functions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 134
Reporting Functions ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 134
Data Export and Import ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 134
Pharmacovigilance Functions �������������������������������������������������������������������������������������������� 135
Database Support �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 135
Data Entry �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 135
Data Transmission (E2B) �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 136
E2B(R3) �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 137
Safety Databases ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 138
Database Migration ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 138
Health Level 7 ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 139

b3458_FM.indd 11 07-Mar-19 8:38:12 AM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

xii  
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

 linical Data Interchange Consortium ������������������������������������������������������������������������������������������������ 139


C
Systematized Nomenclature of Medicine Clinical Terms ���������������������������������������������������� 139
Frequently Asked Question�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 140

Chapter 15
 dverse Events with New Chemical Entities, Generics, Excipients,
A
Placebos, and Counterfeits ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 141
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 141
Generics ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 142
Excipients �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 143
Placebo �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 144
Other Manufacturers’ Drugs’ AEs ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 145
Placebo and Breaking the Blind in Clinical Trials ���������������������������������������������������������������������� 145
Picking up AEs Due to Excipients ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 146
Generics ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 147
Adverse Events with Counterfeit, Impure, and Other Non-standard
Products ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 147
Online Pharmacies�������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 148
Authors’ Comments for PV Personnel�������������������������������������������������������������������������������� 149
Frequently Asked Questions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 149

Chapter 16
Children, Elderly, and Other Special (Vulnerable) Groups��������������������������������������������������� 151
Theory ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 151
Children ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 151
In the United States ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 152
In the European Union ������������������������������������������������������������������������������������������������������ 153
The Elderly ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 153
FDA and the ICH E7 Guideline ����������������������������������������������������������������������������������������� 154
FDA Guidance and Geriatric Rule �������������������������������������������������������������������������������������� 155
EMA������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 155
Other Special Groups �������������������������������������������������������������������������������������������������������� 156
Women ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 156
African Americans �������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 156

Chapter 17
Pregnancy and Lactation���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 159
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 159
Situation in the United States������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 160
Pregnancy���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 161
Lactation������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 161
Females and Males of Reproductive Potential�������������������������������������������������������������������� 161
FDA Guidance on Pregnancy Registries — 2002 �������������������������������������������������������������������������� 162
Good Epidemiologic Practices ������������������������������������������������������������������������������������������� 162
Regulatory Reporting Requirements ���������������������������������������������������������������������������������� 163
Situation in the European Union �������������������������������������������������������������������������������������� 163
Lactation ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 164
AEs in Pregnant Partners of Males Taking a Drug ���������������������������������������������������������������������� 165
Other Resources ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 165

b3458_FM.indd 12 07-Mar-19 8:38:12 AM


11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Contents   xiii

perinatology.com ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 165


Motherisk �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 165
Teratology Registries and Organizations ���������������������������������������������������������������������������� 166
Frequently Asked Questions������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 166

Chapter 18
 cute and Chronic (Late Occurring) Adverse Events, Adverse Events
A
That Disappear (Bendectin) and Diethylstilbesterol���������������������������������������������������������������� 169
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 169
Bendectin®: A False Alert �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 170
Market Removal ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 170
Return to the Market in Canada and Europe �������������������������������������������������������������������� 170
Adriamycin® �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 170
Gene Therapy ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 171
Anti-retroviral Drugs ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 171
Diethylstilbestrol (DES) ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 171
Delayed Onset of Malignancy (Long Latency) ������������������������������������������������������������������ 172
Actions Taken �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 172
Future for Long-Latency AEs ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 173
Frequently Asked Question �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 173

Chapter 19
Drug Interactions���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 175
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 175
Cytochrome P450 �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 176
Drug–Food, Drug–Alcohol, Drug–Disease and Other Interactions������������������������������������ 177
Frequency �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 178
Communication ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 178

Chapter 20 Product Quality Issues ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 181


Introduction ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 181
Counterfeiting �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 185
Frequently Asked Question �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 186

Chapter 21  E Volume, Quality, Good Documentation Procedures, and Medical


A
Records �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 187
I ntroduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 188
A  rchiving ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 191
Record Retention Times ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 191
Good Documentation Practices ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 192

Chapter 22
Seriousness, Expectedness, and Causality ���������������������������������������������������������������������������������������� 193
S
 eriousness������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 193
E xpectedness ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 196
R  elatedness (Causality) ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 197
M  ethodology �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 198
Global Introspection ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 198
Algorithms ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 199
C
 omment ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 200

b3458_FM.indd 13 07-Mar-19 8:38:12 AM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

xiv  
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

 ealth Authority Guidance and Requirements ��������������������������������������������������������������������������� 200


H
United States FDA ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 200
E  uropean Union ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 202
CIOMS I Assessment of Causality ����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 203
Uppsala Monitoring Centre (WHO) ����������������������������������������������������������������������������������������������������� 203
Judgment of Cases When Received Versus at the Time of Periodic
Reporting and Signaling ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 203
Summary and Comments ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 204

Chapter 23
Coding of Adverse Events and Drug Names������������������������������������������������������������������������������������� 205
I ntroduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 205
A  R/AE Coding ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 206
MedDRA ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 206
Regulatory Status ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 206
MedDRA in Practice������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 208
Standardized MedDRA Queries (SMQs) ���������������������������������������������������������������������������� 210
Training ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 210
Systematized Nomenclature of Medicine — Clinical Terms ���������������������������������������������� 210
AE Severity Coding ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 211
Drug Names and Drug Dictionaries ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 211
Multiple Names and Name Changes ������������������������������������������������������������������������������������������������������ 212
W  HODrug Global �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 213
EudraVigilance Medicinal Product Dictionary ���������������������������������������������������������������������������� 214
F  uture ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 215
Frequently Asked Question�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 215

Chapter 24
Expedited and Aggregate Reporting in Clinical Trials������������������������������������������������������������ 217
E
 xpedited Reporting ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 217
Clinical Trial Reporting ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 217
United States Requirements for Expedited IND Reports ������������������������������������������������������ 218
Expedited IND Reports (Alert Reports, 7-Day and 15-Day IND Reports) ���������������� 218
IND Annual Reports �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 221
Other Clinical Trial (IND) Reporting Issues ����������������������������������������������������������������������������������� 222
European Union Requirements ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 224
Expedited Reporting in Clinical Trials ������������������������������������������������������������������������������ 224
Development Safety Update Reports ���������������������������������������������������������������������������������� 225
When to Start Collecting Serious AEs in Trials ��������������������������������������������������������������������������� 227
C  anadian Requirements ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 227
E  lsewhere ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 227
B  ottom Line ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 228

Chapter 25 Post-marketing Spontaneous ICSR/SAE Reporting ����������������������������������������������������������������� 229


G
 eneral Principles ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 229
Post-marketing ICSRs versus Clinical Trial ICSRs ������������������������������������������������������������������� 230
Sources of AEs ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 232
Literature and Publications ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 233

b3458_FM.indd 14 07-Mar-19 8:38:13 AM


11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Contents   xv

Other Sources of Reports ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 233


F ollow-Up ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 234
Notes on United States Requirements for Post-marketing NDA Reporting
of SAEs ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 234
MedWatch to Manufacturer Program ������������������������������������������������������������������������������������������������� 235
Reports from the FDA via the Freedom of Information Act ����������������������������������������������� 235
Instructions on Filling Out the MedWatch Form ��������������������������������������������������������������������� 236
European Union Regulations ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 236
G  eneral Comments����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 237
Frequently Asked Questions ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 237

Chapter 26
 eriodic Adverse Drug Experience Reports, and Periodic Safety
P
Update Reports/Periodic Benefit Risk Evaluation Reports����������������������������������������������� 239
Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 239
NDA Periodic Reports ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 239
PSURs to the FDA �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 241
Post-marketing Periodic Reports �������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 241
Section 1: Narrative Summary and Analysis ���������������������������������������������������������������������� 242
Section 2: Narrative Discussion of Actions Taken �������������������������������������������������������������� 242
Section 3: Index Line Listing ���������������������������������������������������������������������������������������������� 243
Section 4: ICSRs ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 243
Other Reports ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 243
Periodic Safety Update Reports����������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 243
PSUR in ICH E2C(R2) Format: The Periodic Benefit–Risk Evaluation
Report ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 245
Frequently Asked Question������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 245

Chapter 27
Signals and Signaling in the Context of Risk Management������������������������������������������������� 247
The Signal — Definition����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 247
Signal Sources and Generation ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 249
I ncreased Frequency ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 250
Data Mining ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 250
Other Sources of Signal Data ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 252
Putting It All Together ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 252
Organizational Team ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 252
Signal Workup �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 252
Prioritize ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 253
Arrange and Review ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 253
The Workup ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 254
The Conclusions and Next Steps ��������������������������������������������������������������������������������������� 255
The Safety Committee �������������������������������������������������������������������������������������������������������� 255
Computerized Tools for Signal Detection and Workup ������������������������������������������������������� 256
Key Documents on Signaling and Good PV Practices ������������������������������������������������������������� 257
FDA Guidance on Good Pharmacovigilance Practices of 3/2005 �������������������������������������� 257
Investigating a Signal ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 258
Interpreting a Signal ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 258

b3458_FM.indd 15 07-Mar-19 8:38:13 AM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

xvi  
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

 U GVP Module IX — Signal Management (2012: Revision 1,


E
Delivered Nov 2017) ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 260
Frequently Asked Questions����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 263

Chapter 28
 isk: What Is It? Risk Management and Assessment, Risk Evaluation and
R
Mitigation Strategies, and Risk Management Plans������������������������������������������������������������������� 265
I ntroduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 265
Why Risk Management? ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 266
The US FDA ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 268
The Proposed REMS ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 270
The Approved REMS ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 271
Roles of Key REMS Participants ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 272
C  omments ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 273
Shared System REMS ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 274
R
 EMS Template ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 275
C  omments ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 275
European Union RMPs ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 275
When is an RMP Needed? ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 276
EU RMP Content ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 276
Part I: Product(s) Overview (GVP V. B.4) �������������������������������������������������������������������������� 277
Part II: Safety Specification (GVP V.B.5) ���������������������������������������������������������������������������� 277
 Part III: PV Plan, Including Post-authorization Safety Studies
(GVP V.B.6 RMP part III) ����������������������������������������������������������������������������������������������� 280
Part IV: Plans for Post-authorization Efficacy Studies (GVP V.B.7 RMP part IV) �������������� 281
 Part V: Risk Minimization Measures (Including Evaluation of the Effectiveness
of Risk Minimization Activities) (GVP V.B.8 RMP part V) �������������������������������������������� 281
 Part VI: Summary of the RMP (GVP V.B.9 RMP part VI) �������������������������������������������������� 283
General Remarks on the EU RMP �������������������������������������������������������������������������������������� 283
Practicalities, Co-ordination, and Other Comments ��������������������������������������������������������������� 285
Risk Management within Pharma Companies ������������������������������������������������������������������������������ 285
Comments and Suggestions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 286

Chapter 29  ata Monitoring Committees and Investigational Review Boards/Ethics


D
Committees����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 289
Data Monitoring Committees����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 289
Investigational Review Boards/Ethics Committees ����������������������������������������������������������������� 293
Frequently Asked Questions����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 294

Chapter 30 Pharmaceutical Companies��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 297


Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 297
Big and Somewhat Big Pharma ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 297
Mid-sized and Small Pharma ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 300
Contract/Clinical Research Organizations ������������������������������������������������������������������������������������� 300
Mergers, Acquisitions, and Bankruptcies ������������������������������������������������������������������������������������������ 301

Chapter 31 Organization of a Typical Drug Safety Department ����������������������������������������������������������������� 303


Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 303
Management ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 304

b3458_FM.indd 16 07-Mar-19 8:38:13 AM


11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Contents   xvii

 ualified (Responsible) Person for Pharmacovigilance������������������������������������������������������� 304


Q
Triage Unit ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 304
Case Assessment and Prioritization ����������������������������������������������������������������������������������������������������� 305
Data Entry Unit ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 305
Case Processing Unit ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 305
Medical Case Review ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 306
Transmission Unit ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 306
PV Regulatory Intelligence��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 306
Regulatory Unit ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 306
Legal Unit ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 306
Signaling, Pharmacovigilance, Pharmacoepidemiology,
Medical Information or Medical Affairs Unit ������������������������������������������������������������������������������� 307
Aggregate Report Preparation ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 307
Labeling Review and Update for Safety ��������������������������������������������������������������������������������������������� 307
Archive/File Room ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 308
Information Technology/Informatics Liaison ���������������������������������������������������������������������������� 309
Quality Documents Creation and Maintenance ��������������������������������������������������������������������������� 309
Training ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 310
Quality Assurance/Control �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 310
Safety (AE) Exchange Agreement Function: Creation and Maintenance ������������������� 311
Literature Review ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 311
Data Dictionary Maintenance ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 311
Coding Unit ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 312
Planning and Project Management/Operations ���������������������������������������������������������������������������� 312
Risk Management �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 312
Liaison to External Organizations/Drug Safety Intelligence �������������������������������������������� 312
PV Worker Education, Skills, and Profile������������������������������������������������������������������������������������������ 313
Education���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 313
Skills������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 313
Profile���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 314
Frequently Asked Question �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 316

Chapter 32  ow an Individual Case Safety Report (ICSR) is Handled from Start


H
to Finish������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 317
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 317
AE Sources and Arrival in the Safety Department ���������������������������������������������������������������������� 318
Triage ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 320
Database Entry ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 322
Quality Review ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 323
Follow-Up ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 323
Medical Review ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 324
Case Closure ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 324
Case Distribution and Transmission ��������������������������������������������������������������������������������������������������� 324
Tracking ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 324
Investigator Notification ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 326
15 Calendar Days and Day 0 versus Day 1 ������������������������������������������������������������������������������������������� 327

b3458_FM.indd 17 07-Mar-19 8:38:13 AM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

xviii  
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Chapter 33 PV Quality System����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 329


Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 329

Chapter 34
Training ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 337
Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 337
Organizational Structure and Site Information ��������������������������������������������������������������������������� 340
Computer, Forms, Electronic, and Print Resources ������������������������������������������������������������������� 340
What is Pharmacovigilance? ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 340
Corporate and Drug Safety SOPs, Working Documents, Guidelines,
and Manuals �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 341
Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA®) and Other
Dictionaries ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 341
Safety Database ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 341
Workflow �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 341
Partner and CRO Interactions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 342
Signaling and Pharmacovigilance �������������������������������������������������������������������������������������� 342
Academic Training����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 342
Other External Training ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 342

Chapter 35 Audits and Inspections������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 343


The Basics ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 343
Scope of the Audit ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 344
How an Inspection Flows ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 346
Findings ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 347
Penalties ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 347
Common Inspection Findings��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 348
The Response to the Inspection or Audit ������������������������������������������������������������������������������������������� 348
The Corrective Action Preventive Action Plan (CAPA) ��������������������������������������������������������� 348
FDA Safety Inspections ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 349
Comments on EMA and MHRA Inspections ����������������������������������������������������������������������������������� 349
Quality Systems and Inspection Preparation in Companies ��������������������������������������������� 350
Key Documents �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 351
Summary and Comments �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 351

Chapter 36 Pharmacovigilance System Master File ���������������������������������������������������������������������������������������������� 353


Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 353
Pharmacovigilance System Master File (Guideline on Good
Pharmacovigilance Practice Module II) ��������������������������������������������������������������������������������������������� 354
Comment ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 356

Chapter 37 Ethical Issues and Conflicts of Interest����������������������������������������������������������������������������������������������� 359


Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 359
Dynamics in Play in Regard to Drug Safety and Companies ���������������������������������������������� 361
Data Safety Management Boards and Ethics Committees/Institutional
Review Boards ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 364
Safety Assessment Committee ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 364
Dynamics in Play in Regard to Drug Safety and Health Agencies ���������������������������������� 365

b3458_FM.indd 18 07-Mar-19 8:38:13 AM


11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Contents   xix

Dynamics in Play in Regard to Drug Safety and Academic and


Non-academic Healthcare Facilities ����������������������������������������������������������������������������������������������������� 366
Dynamics in Play in Regard to Drug Safety and Consumer Groups,
Disease Groups, and the Internet (Blogs, Websites, Social Media, etc.) ��������������������� 367
Dynamics in Play in Regard to Drug Safety and Lawyers/Litigation ������������������������� 368
Codes of Conduct ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 368
Comments and Summary ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 369

Chapter 38  he Safety Department’s Role in Clinical Research, CROs, Marketing


T
and Sales, Labeling, Regulatory, Quality, Due Diligence, Legal Issues,
Toxicology, Epidemiology, Medical Information and Manufacturing ���������������������� 371
Clinical Research �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 371
CROs �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 375
Marketing and Sales �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 375
The Labeling Department ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 376
The Legal Department ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 377
Regulatory Affairs Department ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 377
The Quality and Compliance Department ��������������������������������������������������������������������������������������� 378
New Business Due Diligence ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 378
Toxicology and Pharmacology ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 379
Signaling and Epidemiology Groups ��������������������������������������������������������������������������������������������������� 379
The Medical Information/Medical Affairs Department ������������������������������������������������������� 379
Manufacturing (Product Quality Complaints) ����������������������������������������������������������������������������� 380

Chapter 39 Drug Labeling������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 381


I nvestigator Brochure ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 381
Company Core Safety Information ������������������������������������������������������������������������������������������������������� 382
United States Safety Labeling for Marketed Products ����������������������������������������������������������� 382
European Union Safety Labeling for Marketed Products ���������������������������������������������������� 384
Other Countries ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 385
Comments about Labeling Content��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 386
OTC Labeling in the United States ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 386
Labeling Update Process��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 387
C  omments������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 388
Frequently Asked Questions ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 389

Chapter 40
Universities and Academic Medical Centers������������������������������������������������������������������������������������ 391
The Bayh–Dole Act in the United States ���������������������������������������������������������������������������������������������� 391
Clinical Research Units/Academic Study Units��������������������������������������������������������������������������� 392
T  ranslational Medicine ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 393
Drug Safety Training in Academia ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 393
North America�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 393
Europe �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 394
A  cademic Consultation ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 394
B
 ad Behavior ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 395
The Sunshine Act��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 395

b3458_FM.indd 19 07-Mar-19 8:38:13 AM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

xx  
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Chapter 41
Vaccinovigilance��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 397
Differences between Vaccinovigilance and Pharmacovigilance����������������������������������� 397
Causality versus Attribution������������������������������������������������������������������������������������������������ 398
Temporal Association���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 398
Drugs are Metabolized; Vaccines are Processed������������������������������������������������������������������ 398
Incidence and Prevalence of Adverse Event Symptoms������������������������������������������������������ 399
Vaccine Efficacy ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 400
United States Initiative: The Vaccine Adverse Events Reporting System ��������������� 400
GACVS and the European Commission������������������������������������������������������������������������������������������������ 401
Vaccine Adverse Event Reporting����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 402
European Union System����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 403
Sources of Additional Information��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 403

Chapter 42  usiness Partners and Exchange of Safety Data��������������������������������������������������������������������������� 405


B
Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 405
Why a Written Safety Exchange Agreement is Needed ��������������������������������������������������������� 406
Telling the Safety Department about a New Contract or Arrangement ������������������� 407
The Generic, Boilerplate, or Template Agreement ��������������������������������������������������������������������� 407
Developing a Safety Agreement with the Safety Department ������������������������������������������� 408
Pharmacovigilance Agreement Database ����������������������������������������������������������������������������������������� 408
Safety Agreement Contents ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 409
R  egulatory Status ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 409
R  egulatory Responsibilities������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 409
R  egulatory Documents �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 410
Health Authority Queries and Requests �������������������������������������������������������������������������������������������� 410
R  egulatory Submissions ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 410
Investigator and Investigational Review Board/Ethics Committee
Notifications: Blinding and Unblinding, Data Monitoring Committees
(DMCs/DMSBs/DMSCs), Data Safety Boards ���������������������������������������������������������������������������������� 410
S  afety Databases ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 411
D  efinitions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 411
Data and Mechanisms of Data Exchange �������������������������������������������������������������������������������������������� 412
Signaling, Safety Reviews, and Risk Management ���������������������������������������������������������������������� 413
A  udits ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 414
O  ther Issues���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 414
S  oft Points ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 414
C  omments �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 415
Drug Due Diligence ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 415

Chapter 43 Data Privacy and Security�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 417


I ntroduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 417
United States Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) ���� 418
The European Union and the Privacy Regulation & Directive ���������������������������������������� 419
EU-US Privacy Shield������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 421
Frequently Asked Question �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 421

b3458_FM.indd 20 07-Mar-19 8:38:13 AM


11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Contents   xxi

Chapter 44  he Roles and Interactions of Companies, Governments,


T
Non-governmental Organizations, and Others in the World of
Pharmacovigilance����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 423
Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 423
Pharmaceutical Companies ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 424
Governments ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 425
Media ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 428
NGOs and Lobbies ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 428
Industry Organizations ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 428
Litigation, Lawyers, and Legalities ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 429
Other Groups ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 430
Organizations for Drug Safety Personnel ����������������������������������������������������������������������������������������� 430
Conclusion and Comments ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 431
Frequently Asked Question �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 431

Chapter 45 Real-World Issues: Case Studies��������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 433


Fialuridine ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 433
F
 en–Phen ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 436
N omifensine ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 437
T  GN-1412/TAB08������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 438

Chapter 46 Medical Marijuana and Pharmacovigilance�������������������������������������������������������������������������������������� 441


Overview and Pharmacology������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 441
US Federal Regulatory Situation��������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 442
US State Regulatory Situation��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 443
Efficacy������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 443
Safety������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 444
Canada ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 445
Europe����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 445
Comments������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 445
Bottom Line ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 447

Chapter 47 International Council for Harmonisation (ICH) ��������������������������������������������������������������������������449


E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs
Intended for Long-Term Treatment of Non-Life Threatening Conditions�������������451
E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for
Expedited Reporting �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������451
Definitions ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������452
Managing Blinded Cases �����������������������������������������������������������������������������������������������������453
Other Issues �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������453
E2B: Clinical Safety Data Management: Data Elements for Transmission
of Individual Case Safety Reports ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 453
The E2B(R2) and M2 Documents ���������������������������������������������������������������������������������������454
The E2B(R3) and ISO/HL7 Documents�������������������������������������������������������������������������������455
E2C(R2) Periodic Benefit-Risk Evaluation Report and E2C(R2) Q&As ������������������ 457
E2C(R2) Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER)�����������������������������������������������461

b3458_FM.indd 21 07-Mar-19 8:38:13 AM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

xxii  
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards


for Expedited Reporting ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 463
Definitions ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������463
Sources of Individual Case Safety Reports���������������������������������������������������������������������������464
Standards for Expedited Reporting �������������������������������������������������������������������������������������465
Good Case Management Practices �������������������������������������������������������������������������������������465
E2E: Pharmacovigilance Planning ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 466
Background and Scope �������������������������������������������������������������������������������������������������������466
The Sections of a Pharmacovigilance Plan �������������������������������������������������������������������������467
Pharmacovigilance Plan �����������������������������������������������������������������������������������������������������468
E2F: Development Safety Update Report ������������������������������������������������������������������������������������������ 469
E19: Optimisation of Safety Data Collection������������������������������������������������������������������������������������ 470
M1: MedDRA® Terminology (Medical Dictionary for Regulatory Activities)�������471

Abbreviations��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 473
Index ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 485

b3458_FM.indd 22 07-Mar-19 8:38:13 AM


11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Introductions

hope that this will be an approachable book that will


 Introduction to the First give a global overview of the field.
Edition It is expected that, after carefully reading and
absorbing the contents, the reader will be able to begin
This manual is a practical instruction book on drug
work in a drug safety department, or, if an outsider,
safety. It is aimed at newcomers, old-timers, and out-
understand what happens in such a department and
siders to the field who would like a demystification and
where listings or adverse events come from.
explanation of what adverse events are and how drug
safety departments work. Hopefully, readers, especially I have attempted to avoid excess jargon (“This
those not in the field, will understand that drug safety, spontaneous SAE is expeditable since it is unlisted”)
like all other areas of medicine, is as much an art as it and make the book approachable for those with limited
is a science. or no knowledge of medicine or pharmacology.
Housekeeping: In this age of high technology, the
For newcomers, this is a “Drug Safety 101” course
references in the text are primarily websites rather than
giving a broad overview of how adverse events are han-
published citations. After much discussion, it was felt
dled from start to finish. For old-timers, this book will
that putting URLs directly in the text would be distract-
fill in gaps in knowledge on drug safety. For outsiders
ing and of little use. Thus, they are noted in an appen-
not working directly in this field, this book will explain
dix at the back of the book. In addition, accompanying
how “side effects” are handled by the industry and by
this text is a CD-ROM with the entire contents of the
health authorities.
book. This allows for rapid and easy searching for any
This book is not meant to be an encyclopedia. There topics the reader wishes. The URLs are “active” so that
are other such books already available. Rather, it is my with a click or two the reader will be able to jump to

xxiii

b3458_FM.indd 23 06-Mar-19 2:08:19 PM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

xxiv  
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

that website when using the CD-ROM. All of the links western European countries), and Japan, with a few
were active and correct when this book was prepared silent observers. Drug safety is now global, in large part
but they cannot be guaranteed to be so in the future. because of the Uppsala Monitoring Centre, with new
Also, copying and pasting links into your browser may and vibrant ideas coming from all over the world.
solve errors that you encounter.
On the disheartening side, we see corporatization, dig-
I wish you well in the world of drug safety. italization, depersonalization, politicization, commoditiza-
tion, and other “-izations” in drug safety and medicine in
general. Medicine is now a mass-market commodity, and
drug safety is following that path too. We see laxity and bad
 Introduction to the Second behavior on the part of industry, healthcare practitioners,
Edition patients, consumers, government, universities, and non-
governmental organizations. We see politics and money
The first edition of this book was written several years continue to play a big role in the world of pharmacology.
ago and since that time, much has changed in the world We also see the downside of globalization, with enormous
of drug safety. The use of technology, which exploded fragmentation and duplication of efforts, and little upside.
in other areas of medicine over the past 30 or 40 years, Add to this the “human condition” of wanting a magic pill
has now hit drug safety (EDC, E2B, CDISC, HL-7, to allow us to eat, drink, smoke, and do other things to our
DSUR, PPR, ICSR—if you don’t know what these mean, heart’s content without damage to our health.
read the rest of this book). This is and will be a “game
A suggestion: There are two major uses for this man-
changer.” It is likely that our current systems will look
ual. The first is as a textbook for those who wish to learn
prehistoric or at best medieval in 10, 20, or 30 years, as
the field or review their knowledge of drug safety. Those
everyone’s medical life (if not entire life) is digitalized
folks may wish to read the book cover to cover (on their
and readily available for review, study, analysis, correla-
own or as part of a course) or the parts they need to
tion, tweeting, social media, and so on. Whether one
brush up on. The second is as a reference. For this, I
likes this or not, it is necessary to keep up to date to
would highly suggest loading the manual onto your PC,
remain employable and to conduct quality drug safety
Mac, iPhone, iPad, Android, or other techno-marvel
work. This book attempts to help the reader wade
and using a PDF search tool (e.g., in Adobe) for the key
through the theory and methodology of drug safety and
word or concept you are looking for. Although I have
pharmacovigilance to high quality work.
attempted to keep concepts in their dedicated chapters,
Many changes in the field are heartening, but many many ideas (e.g., causality determinations) must be dis-
are disheartening. On the heartening side, we are start- cussed in multiple chapters. Using a PDF search will
ing to understand pharmacology better. We are starting quickly get you to the right place in the text.
to develop methodology that will allow us to hopefully
There it is. I hope you find the book useful, accurate,
predict potential and likely drug toxicity in an individ-
and easy to read and absorb. Best of luck. You’ll need it.
ual. Perhaps genomics will allow us to truly tailor drug
therapy to the individual. But we are not there yet, and
genomics is barely mentioned in this book. With luck,

 Introduction to the Third


we will see significant contributions to public health
as our medical knowledge increases. The paradigms
(sorry for the use of that word, but it fits) are changing: Edition
it is now “benefit–risk,” “quality management systems,”
This is now the third edition of this manual. You will
and “risk aversion.” These words and concepts were
notice several things.
hardly used in medicine 50 years ago. Next, drug safety
has gone global. It is quaint to think that the Interna- First, we now have three authors not just one. The
tional Conference on Harmonization, which began in field has become so complex, diverse, global and messy
1989, included all the major players in the field: the that it is impossible for one person to be fully versed in
United States, Europe (actually just three or four major the field to do a single author textbook.

b3458_FM.indd 24 06-Mar-19 2:08:19 PM


11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Introductions   xxv

Second, we have eliminated some country specific outside organizations are now involved in the pharmaceu-
chapters and removed other chapters or details which tical world. Hopefully these are good things.
are now out of date (e.g. the three 2005 FDA guidances
The downside of the manual seems to be largely
on risk). Obviously, no slight is intended to those coun-
unchanged from the notes in the introduction to the
tries which are not discussed in this edition. Rather
second edition:
we have chosen to focus on the US and the European
Union where the bulk (we believe) of our readers have
“On the disheartening side, we see corporatiza-
been found and which, realistically, play pivotal roles in
tion, digitalization, depersonalization, politici-
pharmacovigilance and drug safety.
zation, commoditization, and other “-izations”
The field is changing so rapidly that it is hard to in drug safety and medicine in general. Med-
even keep up with the changes in the US, EU and EU icine is now a mass-market commodity, and
member states let alone the many other nations now drug safety is following that path too. We see
doing drug safety. laxity and bad behavior on the part of industry,
healthcare practitioners, patients, consumers,
The special and extraordinary case of the United
government, universities, and nongovernmen-
Kingdom’s leaving the EU (Brexit) has put us in a quan-
tal organizations. We see politics and money
dary. This manual was written in the midst of the nego-
continue to play a big role in the world of phar-
tiations between the UK and the EU. Things have been
macology. We also see the downside of glo-
and will clearly continue to change for the UK and the
balization, with enormous fragmentation and
EU/member states as the EMA moves out of the UK to
duplication of efforts, and little upside.”
the Netherlands. We made a practical decision to leave
out much of the UK/MHRA information fully realizing
Several housekeeping comments:
this is a major loss. We felt that whatever we said when
the material was written would surely change by the
time you read this. ƒ We have eliminated most of the URLs which were
much more extensive in the earlier two editions. We
Third, the field of DS and PV has continued to
found that they changed rapidly and became useless
evolve. There is now a much greater emphasis on anal-
very shortly after publication. You should google
ysis of risk and toxicities in drug safety rather than an
the desired sites or documents for the latest URL.
emphasis on collection of data (“filling in all the boxes”).
Health agencies and “pharmacovigilantes” (a humorous ƒ Although there is a good index in this Manual,
you’re best bet to find something is to use the elec-
term referring to people working in the field of drug
tronic version and use the pdf search tool to find
safety) emphasize more and more that risk analysis and
what you are looking for.
the minimization of toxicity and risk are the major goals
of PV. Given the extraordinary changes in IT and data So, to conclude, with all the changes underway in
collection, it is now presumed by the health agencies that the world both in general and in the pharmaceutical PV
global data can and will be accurately and completely arenas, we need to keep in mind that the goal of DS and
collected and processed both in clinical trials and in the PV remains rather simple and straightforward: protect the
post-marketing setting. With changes in approval proce- patients and minimize toxicity and risk from medications.
dures for marketing we are now seeing drugs reach the
market with fewer patients studied and less known about Whether we are making progress in this area is hard
the safety profile. We are also seeing more post-market- to know.
ing requirements. This may or may not be a good thing. The last sentence from the second edition introduc-
Other major changes include the divergences in many tion also remains valid:
areas that were more or less harmonized by ICH. Harmo-
nization seems to have peaked in the early 2000s. We now “There it is. We hope you find the book useful,
see divergences in the US and EU and in many other areas. accurate, and easy to read and absorb. Best of
ISO has entered the picture and many more countries and luck. You’ll need it.”

b3458_FM.indd 25 06-Mar-19 2:08:19 PM


This page intentionally left blank
11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Contributors

Lisa Beth Ferstenberg, MD Germano Ferreira, PharmD, PhD


Consultant, Epidemiologist and Senior Real World Data
Chief Medical Officer, Praxis Scientific,
Scientist.
Washington DC
(Reviewer of Chapters 5 (Mathematics of AE) and 6
(Author of Chapter 41 Vaccinovigilance)
(Pharmacoepidemiology)

xxvii

b3458_FM.indd 27 06-Mar-19 2:08:19 PM


This page intentionally left blank
11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

Notice

This book is not meant to be used in the practice of This book is not intended to express opinions about
medicine or for the prescription of medicines, drugs, the value of specific products or their comparative value
biologics, over-the-counter medications, health foods, within a drug class, even when a specific product is used
supplements, and so forth. The medications described to provide examples of adverse reactions. The content
do not necessarily have specific approval by the U.S. of this book is not meant to be used in choosing ther-
Food and Drug Administration, European Medicines apies in medical practice by healthcare practitioners or
Agency, Health Canada, or any other regulatory or health consumers. As with all medications and therapies, the
agency for use in the diseases, patients, or dosages dis- official approved product labeling should be consulted
cussed. The approved labeling in the United States and before prescribing or using.
other countries and regions must be consulted for that
jurisdiction before any product is used or prescribed. And finally, this manual is not meant to be a com-
Because standards for usage change, it is advisable to prehensive drug development guide. We have given our
keep abreast of revised recommendations, precautions, opinions on many areas of safety in drug development
safety warnings, and adverse events, particularly those and marketing but things change daily. Check many
concerning new products. sources. Trust but verify. Good luck!

xxix

b3458_FM.indd 29 06-Mar-19 2:08:19 PM


This page intentionally left blank
11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

CHAPTER

The Theory
1
and Definitions
of Drug Safety —
Pharmacovigilance

W
hat is an adverse event (AE)? A Pharmacovigilance terminology and related initialisms are
somewhat confusing; commonly used terms are explained
serious AE (SAE)? An adverse below. Table 1 contains a list of associated initialisms. For
drug reaction (ADR)? A sus- a more extensive listing of initialisms used in pharma-
pected, unexpected, serious adverse covigilance, see the Acronyms section of this manual.
reaction (SUSAR)? A suspected, expected, The “official” and accepted definitions in most
serious adverse reaction? What do countries are based on the International Conference on
Harmonization (ICH) E2A Guideline and are given in
expected, unexpected, listed and unlisted the following sections. Note that the ICH changed its
mean? name to International Council for Harmonization of
Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human
Note: Unless otherwise noted, the words “drug” Use in 2015. They still refer to it as ICH.
or “drug product” or “medicinal product” should
be taken in this book to include “biologics” and Adverse Event (AE) — ICH
“vaccines”, too.
Any untoward medical occurrence in a patient or clini-
cal investigation subject administered a pharmaceutical
product and which does not necessarily have to have a
 The Theory causal relationship with this treatment (ICH E2A).
There have been many variants on the terms and defi- Any unfavorable and unintended sign (including an
nitions used to talk about safety issues over the years. abnormal laboratory finding, for example), symptom,

b3458_Ch-01.indd 1 06-Mar-19 1:49:04 PM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

2  
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

use of a medicinal product, whether or not considered


Table 1. Selected Initialisms and Acronyms
related to the medicinal product (EMA, Good Phar-
Used in this Manual
macovigilance Practices Annex I Definitions) (http://
Initialism Interpretation
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
AE Adverse Event, sometimes Adverse Drug Event
(ADE) or, for FDA, also means Adverse
Scientific_guideline/2013/05/WC500143294.pdf).
Experience In the context of pharmacovigilance and outside
API Active Pharmaceutical Ingredient a clinical trial, any untoward medical occurrence in a
AR Adverse Reaction, sometimes Adverse Drug patient to whom a medicinal product is administered
Reaction (ADR) and which does not necessarily have a causal relation-
CCSI Company Core Safety Information ship with this treatment.
CFR Code of Federal Regulations, for US
DCSI Development Core Safety Information
GVP Good Pharmacovigilance Practice, for Post- Adverse Event/Experience
marketing in the EU (AE) — FDA
ICH International Council for Harmonization of
Technical Requirements for Pharmaceuticals for The FDA uses the term adverse event/experience and
Human Use (formerly International Conference on defines it as follows:
Harmonization)
IME
SAE
Important Medical Event
Serious Adverse Event
ƒ For post-marketing cases: Any AE associated
with the use of a drug in humans, whether or not
SAR Suspected Adverse Reaction, sometimes Serious considered drug-related, including the following: An
Adverse Reaction
AE occurring in the case of the use of a drug prod-
SADR Serious Adverse Drug Reaction, sometimes
uct in professional practice; an AE occurring from
Suspected Adverse Drug Reaction, neither of which
is currently in common use drug overdose whether accidental or intentional;
SUSAR Serious Unexpected Suspected Adverse
an AE occurring from drug abuse; an AE occurring
Reaction, used in the EU trials and outside from drug withdrawal; and any failure of expected
the US; similar in concept to FDA’s Suspected pharmacological action (21CFR314.80(a)).
Unexpected Serious Adverse Reaction (no
initialism for FDA)
ƒ For clinical trial cases: Any untoward medical
occurrence associated with the use of a drug in
NSAE Non-serious Adverse Event humans, whether or not considered drug-related.
NSAR Non-serious Adverse Reaction In practice, most people use the term “AE” to refer
to any “bad thing” that occurs during the use of a
drug without implying that the bad thing is due to
or disease temporally associated with the use of any the drug. The bad thing may be due to the drug
dose of a medicinal product, whether or not considered substance, excipients, packaging, storage issues or
related to the medicinal product (ICH E2A). other problems and may or may not be due to the
active ingredient.

Adverse Event (AE) — EMA Adverse Reaction (AR)


Any untoward medical occurrence in a patient or clinical Synonyms: Adverse drug reaction (ADR), Suspected
trial subject administered a medicinal product and which adverse (drug) reaction or serious adverse reaction
does not necessarily have to have a causal relationship (SAR), Adverse effect, Undesirable effect (see EMA GVP
with this treatment (Article 2(m) of Directive 2001/20/ Module Annex 1 Definitions).
EC). An AE can therefore be any unfavorable and unin-
tended sign (e.g., an abnormal laboratory finding), ƒ For pre-approval (i.e., not yet marketed, experi-
mental) products, the definition is as follows:
symptom, or disease temporally associated with the

b3458_Ch-01.indd 2 06-Mar-19 1:49:04 PM


11”x8.5” b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

The Theory and Definitions of Drug Safety — Pharmacovigilance 3

“All noxious and unintended responses to a medic- ƒ Results in death,


inal product related to any dose should be consid- ƒ Is life-threatening,
Note: The term life-threatening in the definition of
ered adverse drug reactions.” This means “that a
causal relationship between a medicinal product serious refers to an event in which the patient was at
and an adverse event is at least a reasonable pos- risk of death at the time of the event; it does not refer
sibility, i.e., the relationship cannot be ruled out.” to an event that hypothetically might have caused
(ICH E2A) death if it were more severe.
ƒ · For post-approval (i.e., marketed) products, the ƒ Requires inpatient hospitalization or prolongation
of existing hospitalization,
definition is as follows:
“A response to a drug which is noxious and unin- ƒ Results in persistent or significant disability/inca-
pacity, or
tended and which occurs at doses normally used in
man for prophylaxis, diagnosis, or therapy of dis- ƒ Is a congenital anomaly/birth defect.
ease or for modification of physiological function.”
Medical and scientific judgment should be exer-
(ICH E2A)
cised in deciding whether expedited reporting is
appropriate in other situations, such as important
EMA (GVP Module Annex I Definitions):
medical events (IMEs) that may not be immedi-
A response to a medicinal product which is noxious
ately life-threatening or result in death or hospi-
and unintended. Response in this context means that
talization but may jeopardize the patient or may
a causal relationship between a medicinal product
require intervention to prevent one of the other
and an AE is at least a reasonable possibility (see GVP
outcomes listed in the definition above. These
Annex I). An adverse reaction, in contrast to an AE,
should also usually be considered serious.
is characterized by the fact that a causal relationship
between a medicinal product and an occurrence is sus- Examples of such events are intensive treatment
pected. For regulatory reporting purposes, if an event in an emergency room or at home for allergic
is spontaneously reported, even if the relationship is bronchospasm; blood dyscrasias or convul-
unknown or unstated by the healthcare professional or sions that do not result in hospitalization; or
consumer as the primary source, it meets the definition development of drug dependency or drug abuse
of an adverse reaction. (ICH E2A).
Therefore, all spontaneous reports notified by The EMA considers any suspected transmission
healthcare professionals or consumers are considered via a medicinal product of an infection agent to
suspected adverse reactions, since they convey the be a serious adverse reaction.
suspicions of the primary source, unless the primary
source specifically states that they believe the event Note that an event or reaction may meet one or more
to be unrelated or that a causal relationship can be of the criteria for seriousness simultaneously. Only one
excluded. is needed, however, to consider the event or reaction to
be serious. For an individual case safety report (ICSR)
to be serious, it takes only one serious AE out of all the
AEs present. To be a non-serious ICSR, all the AEs must
Serious Adverse Event and Serious
be non-serious.
Adverse Reaction (SAE/SAR)
FDA’s definition of a serious event or reaction for
A key difference between an “AE” and an “AR” is the clinical trials (21CFR312.32(a)) is as follows:
concept of causality. An “event” is merely something
“bad” that occurs, but a “reaction” captures the concept An AE or suspected adverse reaction is con-
of a relationship between the event and drug exposure. sidered ‘‘serious’’ if, in the view of either the
A serious AE (experience) or serious AR is any investigator or sponsor, it results in any of the
untoward medical occurrence that at any dose: following outcomes: Death, a life-threatening

b3458_Ch-01.indd 3 06-Mar-19 1:49:04 PM


b3458   Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
11”x8.5”

4  
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance

AE, inpatient hospitalization or prolongation means there is evidence to suggest a causal relationship
of existing hospitalization, a persistent or sig- between the drug and the AE. Suspected adverse reac-
nificant incapacity or substantial disruption of tion implies a lesser degree of certainty about causality
the ability to conduct normal life functions, or than adverse reaction, which means any AE caused by
a congenital anomaly/birth defect. Important a drug.
medical events that may not result in death, be
The point here is the word suspected, which means
life-threatening, or require hospitalization may
some level of causality with the drug in question, is
be considered serious when, based upon appro-
present. It may be serious or non-serious.
priate medical judgment, they may jeopardize
the patient or subject and may require medical
or surgical intervention to prevent one of the Serious, Unexpected, Suspected
outcomes listed in this definition. Examples
of such medical events include allergic bron- Adverse Reaction (SUSAR)
chospasm requiring intensive treatment in an EMA uses this phrase for an SAR in a clinical trial that
emergency room or at home, blood dyscrasias is serious, not listed (i.e., unexpected) in the reference
or convulsions that do not result in inpatient safety information, e.g., investigator brochure, and
hospitalization, or the development of drug suspected to be due to the drug in question. See the
dependency or drug abuse. definitions for serious and unexpected. The FDA does
not use this definition or initialism formally for cases,
FDA’s definition of a suspected adverse reaction for
though the concept is similar to SUSAR; FDA wording
clinical trials is as follows:
for this concept is “Suspected, Unexpected, Serious
Adverse Reaction”. Such an SAR will ordinarily trig-
Any adverse event for which there is a reason- ger an expedited report in the EU and consideration
able possibility that the drug caused the adverse of expedited reporting to FDA (see below). The acro-
event. For the purposes of IND safety reporting, nym “SUSAR” is only applied to clinical trial data, i.e.,
‘‘reasonable possibility’’ means there is evidence it does not apply to spontaneous reports in the post-
to suggest a causal relationship between the marketing phase.
drug and the adverse event. Suspected adverse
reaction implies a lesser degree of certainty
about causality than adverse reaction, which Serious, Expected, Suspected
means any adverse event caused by a drug.
Adverse Reaction
EMA uses this phrase for an SAR in a clinical trial that
Non-serious Adverse Event and is serious, listed (i.e., expected) in the reference safety
Non-serious Adverse Reaction information, e.g., investigator brochure, and suspected
(NSAE/NSAR) to be due to the drug in question. See the definitions
for serious and expected. The FDA does not define this
An event or reaction is non-serious when it does not phrase in 21CFR312.32(a) or use this phrase formally
meet any of the criteria for seriousness. for cases, though application of the concept is similar
and relevant.

Suspected Adverse (Drug) Reaction


(SAR/SADR) — FDA Unexpected Adverse
Event — FDA
This includes any AE for which there is a reasonable
possibility that the drug caused the AE. For the pur- Pre-marketing: “Unexpected” as applied to clin-
poses of IND safety reporting, “reasonable possibility” ical trials is defined by FDA in 21CFR312.32(a):

b3458_Ch-01.indd 4 06-Mar-19 1:49:04 PM


Another random document with
no related content on Scribd:
DANCE ON STILTS AT THE GIRLS’ UNYAGO, NIUCHI

Newala, too, suffers from the distance of its water-supply—at least


the Newala of to-day does; there was once another Newala in a lovely
valley at the foot of the plateau. I visited it and found scarcely a trace
of houses, only a Christian cemetery, with the graves of several
missionaries and their converts, remaining as a monument of its
former glories. But the surroundings are wonderfully beautiful. A
thick grove of splendid mango-trees closes in the weather-worn
crosses and headstones; behind them, combining the useful and the
agreeable, is a whole plantation of lemon-trees covered with ripe
fruit; not the small African kind, but a much larger and also juicier
imported variety, which drops into the hands of the passing traveller,
without calling for any exertion on his part. Old Newala is now under
the jurisdiction of the native pastor, Daudi, at Chingulungulu, who,
as I am on very friendly terms with him, allows me, as a matter of
course, the use of this lemon-grove during my stay at Newala.
FEET MUTILATED BY THE RAVAGES OF THE “JIGGER”
(Sarcopsylla penetrans)

The water-supply of New Newala is in the bottom of the valley,


some 1,600 feet lower down. The way is not only long and fatiguing,
but the water, when we get it, is thoroughly bad. We are suffering not
only from this, but from the fact that the arrangements at Newala are
nothing short of luxurious. We have a separate kitchen—a hut built
against the boma palisade on the right of the baraza, the interior of
which is not visible from our usual position. Our two cooks were not
long in finding this out, and they consequently do—or rather neglect
to do—what they please. In any case they do not seem to be very
particular about the boiling of our drinking-water—at least I can
attribute to no other cause certain attacks of a dysenteric nature,
from which both Knudsen and I have suffered for some time. If a
man like Omari has to be left unwatched for a moment, he is capable
of anything. Besides this complaint, we are inconvenienced by the
state of our nails, which have become as hard as glass, and crack on
the slightest provocation, and I have the additional infliction of
pimples all over me. As if all this were not enough, we have also, for
the last week been waging war against the jigger, who has found his
Eldorado in the hot sand of the Makonde plateau. Our men are seen
all day long—whenever their chronic colds and the dysentery likewise
raging among them permit—occupied in removing this scourge of
Africa from their feet and trying to prevent the disastrous
consequences of its presence. It is quite common to see natives of
this place with one or two toes missing; many have lost all their toes,
or even the whole front part of the foot, so that a well-formed leg
ends in a shapeless stump. These ravages are caused by the female of
Sarcopsylla penetrans, which bores its way under the skin and there
develops an egg-sac the size of a pea. In all books on the subject, it is
stated that one’s attention is called to the presence of this parasite by
an intolerable itching. This agrees very well with my experience, so
far as the softer parts of the sole, the spaces between and under the
toes, and the side of the foot are concerned, but if the creature
penetrates through the harder parts of the heel or ball of the foot, it
may escape even the most careful search till it has reached maturity.
Then there is no time to be lost, if the horrible ulceration, of which
we see cases by the dozen every day, is to be prevented. It is much
easier, by the way, to discover the insect on the white skin of a
European than on that of a native, on which the dark speck scarcely
shows. The four or five jiggers which, in spite of the fact that I
constantly wore high laced boots, chose my feet to settle in, were
taken out for me by the all-accomplished Knudsen, after which I
thought it advisable to wash out the cavities with corrosive
sublimate. The natives have a different sort of disinfectant—they fill
the hole with scraped roots. In a tiny Makua village on the slope of
the plateau south of Newala, we saw an old woman who had filled all
the spaces under her toe-nails with powdered roots by way of
prophylactic treatment. What will be the result, if any, who can say?
The rest of the many trifling ills which trouble our existence are
really more comic than serious. In the absence of anything else to
smoke, Knudsen and I at last opened a box of cigars procured from
the Indian store-keeper at Lindi, and tried them, with the most
distressing results. Whether they contain opium or some other
narcotic, neither of us can say, but after the tenth puff we were both
“off,” three-quarters stupefied and unspeakably wretched. Slowly we
recovered—and what happened next? Half-an-hour later we were
once more smoking these poisonous concoctions—so insatiable is the
craving for tobacco in the tropics.
Even my present attacks of fever scarcely deserve to be taken
seriously. I have had no less than three here at Newala, all of which
have run their course in an incredibly short time. In the early
afternoon, I am busy with my old natives, asking questions and
making notes. The strong midday coffee has stimulated my spirits to
an extraordinary degree, the brain is active and vigorous, and work
progresses rapidly, while a pleasant warmth pervades the whole
body. Suddenly this gives place to a violent chill, forcing me to put on
my overcoat, though it is only half-past three and the afternoon sun
is at its hottest. Now the brain no longer works with such acuteness
and logical precision; more especially does it fail me in trying to
establish the syntax of the difficult Makua language on which I have
ventured, as if I had not enough to do without it. Under the
circumstances it seems advisable to take my temperature, and I do
so, to save trouble, without leaving my seat, and while going on with
my work. On examination, I find it to be 101·48°. My tutors are
abruptly dismissed and my bed set up in the baraza; a few minutes
later I am in it and treating myself internally with hot water and
lemon-juice.
Three hours later, the thermometer marks nearly 104°, and I make
them carry me back into the tent, bed and all, as I am now perspiring
heavily, and exposure to the cold wind just beginning to blow might
mean a fatal chill. I lie still for a little while, and then find, to my
great relief, that the temperature is not rising, but rather falling. This
is about 7.30 p.m. At 8 p.m. I find, to my unbounded astonishment,
that it has fallen below 98·6°, and I feel perfectly well. I read for an
hour or two, and could very well enjoy a smoke, if I had the
wherewithal—Indian cigars being out of the question.
Having no medical training, I am at a loss to account for this state
of things. It is impossible that these transitory attacks of high fever
should be malarial; it seems more probable that they are due to a
kind of sunstroke. On consulting my note-book, I become more and
more inclined to think this is the case, for these attacks regularly
follow extreme fatigue and long exposure to strong sunshine. They at
least have the advantage of being only short interruptions to my
work, as on the following morning I am always quite fresh and fit.
My treasure of a cook is suffering from an enormous hydrocele which
makes it difficult for him to get up, and Moritz is obliged to keep in
the dark on account of his inflamed eyes. Knudsen’s cook, a raw boy
from somewhere in the bush, knows still less of cooking than Omari;
consequently Nils Knudsen himself has been promoted to the vacant
post. Finding that we had come to the end of our supplies, he began
by sending to Chingulungulu for the four sucking-pigs which we had
bought from Matola and temporarily left in his charge; and when
they came up, neatly packed in a large crate, he callously slaughtered
the biggest of them. The first joint we were thoughtless enough to
entrust for roasting to Knudsen’s mshenzi cook, and it was
consequently uneatable; but we made the rest of the animal into a
jelly which we ate with great relish after weeks of underfeeding,
consuming incredible helpings of it at both midday and evening
meals. The only drawback is a certain want of variety in the tinned
vegetables. Dr. Jäger, to whom the Geographical Commission
entrusted the provisioning of the expeditions—mine as well as his
own—because he had more time on his hands than the rest of us,
seems to have laid in a huge stock of Teltow turnips,[46] an article of
food which is all very well for occasional use, but which quickly palls
when set before one every day; and we seem to have no other tins
left. There is no help for it—we must put up with the turnips; but I
am certain that, once I am home again, I shall not touch them for ten
years to come.
Amid all these minor evils, which, after all, go to make up the
genuine flavour of Africa, there is at least one cheering touch:
Knudsen has, with the dexterity of a skilled mechanic, repaired my 9
× 12 cm. camera, at least so far that I can use it with a little care.
How, in the absence of finger-nails, he was able to accomplish such a
ticklish piece of work, having no tool but a clumsy screw-driver for
taking to pieces and putting together again the complicated
mechanism of the instantaneous shutter, is still a mystery to me; but
he did it successfully. The loss of his finger-nails shows him in a light
contrasting curiously enough with the intelligence evinced by the
above operation; though, after all, it is scarcely surprising after his
ten years’ residence in the bush. One day, at Lindi, he had occasion
to wash a dog, which must have been in need of very thorough
cleansing, for the bottle handed to our friend for the purpose had an
extremely strong smell. Having performed his task in the most
conscientious manner, he perceived with some surprise that the dog
did not appear much the better for it, and was further surprised by
finding his own nails ulcerating away in the course of the next few
days. “How was I to know that carbolic acid has to be diluted?” he
mutters indignantly, from time to time, with a troubled gaze at his
mutilated finger-tips.
Since we came to Newala we have been making excursions in all
directions through the surrounding country, in accordance with old
habit, and also because the akida Sefu did not get together the tribal
elders from whom I wanted information so speedily as he had
promised. There is, however, no harm done, as, even if seen only
from the outside, the country and people are interesting enough.
The Makonde plateau is like a large rectangular table rounded off
at the corners. Measured from the Indian Ocean to Newala, it is
about seventy-five miles long, and between the Rovuma and the
Lukuledi it averages fifty miles in breadth, so that its superficial area
is about two-thirds of that of the kingdom of Saxony. The surface,
however, is not level, but uniformly inclined from its south-western
edge to the ocean. From the upper edge, on which Newala lies, the
eye ranges for many miles east and north-east, without encountering
any obstacle, over the Makonde bush. It is a green sea, from which
here and there thick clouds of smoke rise, to show that it, too, is
inhabited by men who carry on their tillage like so many other
primitive peoples, by cutting down and burning the bush, and
manuring with the ashes. Even in the radiant light of a tropical day
such a fire is a grand sight.
Much less effective is the impression produced just now by the
great western plain as seen from the edge of the plateau. As often as
time permits, I stroll along this edge, sometimes in one direction,
sometimes in another, in the hope of finding the air clear enough to
let me enjoy the view; but I have always been disappointed.
Wherever one looks, clouds of smoke rise from the burning bush,
and the air is full of smoke and vapour. It is a pity, for under more
favourable circumstances the panorama of the whole country up to
the distant Majeje hills must be truly magnificent. It is of little use
taking photographs now, and an outline sketch gives a very poor idea
of the scenery. In one of these excursions I went out of my way to
make a personal attempt on the Makonde bush. The present edge of
the plateau is the result of a far-reaching process of destruction
through erosion and denudation. The Makonde strata are
everywhere cut into by ravines, which, though short, are hundreds of
yards in depth. In consequence of the loose stratification of these
beds, not only are the walls of these ravines nearly vertical, but their
upper end is closed by an equally steep escarpment, so that the
western edge of the Makonde plateau is hemmed in by a series of
deep, basin-like valleys. In order to get from one side of such a ravine
to the other, I cut my way through the bush with a dozen of my men.
It was a very open part, with more grass than scrub, but even so the
short stretch of less than two hundred yards was very hard work; at
the end of it the men’s calicoes were in rags and they themselves
bleeding from hundreds of scratches, while even our strong khaki
suits had not escaped scatheless.

NATIVE PATH THROUGH THE MAKONDE BUSH, NEAR


MAHUTA

I see increasing reason to believe that the view formed some time
back as to the origin of the Makonde bush is the correct one. I have
no doubt that it is not a natural product, but the result of human
occupation. Those parts of the high country where man—as a very
slight amount of practice enables the eye to perceive at once—has not
yet penetrated with axe and hoe, are still occupied by a splendid
timber forest quite able to sustain a comparison with our mixed
forests in Germany. But wherever man has once built his hut or tilled
his field, this horrible bush springs up. Every phase of this process
may be seen in the course of a couple of hours’ walk along the main
road. From the bush to right or left, one hears the sound of the axe—
not from one spot only, but from several directions at once. A few
steps further on, we can see what is taking place. The brush has been
cut down and piled up in heaps to the height of a yard or more,
between which the trunks of the large trees stand up like the last
pillars of a magnificent ruined building. These, too, present a
melancholy spectacle: the destructive Makonde have ringed them—
cut a broad strip of bark all round to ensure their dying off—and also
piled up pyramids of brush round them. Father and son, mother and
son-in-law, are chopping away perseveringly in the background—too
busy, almost, to look round at the white stranger, who usually excites
so much interest. If you pass by the same place a week later, the piles
of brushwood have disappeared and a thick layer of ashes has taken
the place of the green forest. The large trees stretch their
smouldering trunks and branches in dumb accusation to heaven—if
they have not already fallen and been more or less reduced to ashes,
perhaps only showing as a white stripe on the dark ground.
This work of destruction is carried out by the Makonde alike on the
virgin forest and on the bush which has sprung up on sites already
cultivated and deserted. In the second case they are saved the trouble
of burning the large trees, these being entirely absent in the
secondary bush.
After burning this piece of forest ground and loosening it with the
hoe, the native sows his corn and plants his vegetables. All over the
country, he goes in for bed-culture, which requires, and, in fact,
receives, the most careful attention. Weeds are nowhere tolerated in
the south of German East Africa. The crops may fail on the plains,
where droughts are frequent, but never on the plateau with its
abundant rains and heavy dews. Its fortunate inhabitants even have
the satisfaction of seeing the proud Wayao and Wamakua working
for them as labourers, driven by hunger to serve where they were
accustomed to rule.
But the light, sandy soil is soon exhausted, and would yield no
harvest the second year if cultivated twice running. This fact has
been familiar to the native for ages; consequently he provides in
time, and, while his crop is growing, prepares the next plot with axe
and firebrand. Next year he plants this with his various crops and
lets the first piece lie fallow. For a short time it remains waste and
desolate; then nature steps in to repair the destruction wrought by
man; a thousand new growths spring out of the exhausted soil, and
even the old stumps put forth fresh shoots. Next year the new growth
is up to one’s knees, and in a few years more it is that terrible,
impenetrable bush, which maintains its position till the black
occupier of the land has made the round of all the available sites and
come back to his starting point.
The Makonde are, body and soul, so to speak, one with this bush.
According to my Yao informants, indeed, their name means nothing
else but “bush people.” Their own tradition says that they have been
settled up here for a very long time, but to my surprise they laid great
stress on an original immigration. Their old homes were in the
south-east, near Mikindani and the mouth of the Rovuma, whence
their peaceful forefathers were driven by the continual raids of the
Sakalavas from Madagascar and the warlike Shirazis[47] of the coast,
to take refuge on the almost inaccessible plateau. I have studied
African ethnology for twenty years, but the fact that changes of
population in this apparently quiet and peaceable corner of the earth
could have been occasioned by outside enterprises taking place on
the high seas, was completely new to me. It is, no doubt, however,
correct.
The charming tribal legend of the Makonde—besides informing us
of other interesting matters—explains why they have to live in the
thickest of the bush and a long way from the edge of the plateau,
instead of making their permanent homes beside the purling brooks
and springs of the low country.
“The place where the tribe originated is Mahuta, on the southern
side of the plateau towards the Rovuma, where of old time there was
nothing but thick bush. Out of this bush came a man who never
washed himself or shaved his head, and who ate and drank but little.
He went out and made a human figure from the wood of a tree
growing in the open country, which he took home to his abode in the
bush and there set it upright. In the night this image came to life and
was a woman. The man and woman went down together to the
Rovuma to wash themselves. Here the woman gave birth to a still-
born child. They left that place and passed over the high land into the
valley of the Mbemkuru, where the woman had another child, which
was also born dead. Then they returned to the high bush country of
Mahuta, where the third child was born, which lived and grew up. In
course of time, the couple had many more children, and called
themselves Wamatanda. These were the ancestral stock of the
Makonde, also called Wamakonde,[48] i.e., aborigines. Their
forefather, the man from the bush, gave his children the command to
bury their dead upright, in memory of the mother of their race who
was cut out of wood and awoke to life when standing upright. He also
warned them against settling in the valleys and near large streams,
for sickness and death dwelt there. They were to make it a rule to
have their huts at least an hour’s walk from the nearest watering-
place; then their children would thrive and escape illness.”
The explanation of the name Makonde given by my informants is
somewhat different from that contained in the above legend, which I
extract from a little book (small, but packed with information), by
Pater Adams, entitled Lindi und sein Hinterland. Otherwise, my
results agree exactly with the statements of the legend. Washing?
Hapana—there is no such thing. Why should they do so? As it is, the
supply of water scarcely suffices for cooking and drinking; other
people do not wash, so why should the Makonde distinguish himself
by such needless eccentricity? As for shaving the head, the short,
woolly crop scarcely needs it,[49] so the second ancestral precept is
likewise easy enough to follow. Beyond this, however, there is
nothing ridiculous in the ancestor’s advice. I have obtained from
various local artists a fairly large number of figures carved in wood,
ranging from fifteen to twenty-three inches in height, and
representing women belonging to the great group of the Mavia,
Makonde, and Matambwe tribes. The carving is remarkably well
done and renders the female type with great accuracy, especially the
keloid ornamentation, to be described later on. As to the object and
meaning of their works the sculptors either could or (more probably)
would tell me nothing, and I was forced to content myself with the
scanty information vouchsafed by one man, who said that the figures
were merely intended to represent the nembo—the artificial
deformations of pelele, ear-discs, and keloids. The legend recorded
by Pater Adams places these figures in a new light. They must surely
be more than mere dolls; and we may even venture to assume that
they are—though the majority of present-day Makonde are probably
unaware of the fact—representations of the tribal ancestress.
The references in the legend to the descent from Mahuta to the
Rovuma, and to a journey across the highlands into the Mbekuru
valley, undoubtedly indicate the previous history of the tribe, the
travels of the ancestral pair typifying the migrations of their
descendants. The descent to the neighbouring Rovuma valley, with
its extraordinary fertility and great abundance of game, is intelligible
at a glance—but the crossing of the Lukuledi depression, the ascent
to the Rondo Plateau and the descent to the Mbemkuru, also lie
within the bounds of probability, for all these districts have exactly
the same character as the extreme south. Now, however, comes a
point of especial interest for our bacteriological age. The primitive
Makonde did not enjoy their lives in the marshy river-valleys.
Disease raged among them, and many died. It was only after they
had returned to their original home near Mahuta, that the health
conditions of these people improved. We are very apt to think of the
African as a stupid person whose ignorance of nature is only equalled
by his fear of it, and who looks on all mishaps as caused by evil
spirits and malignant natural powers. It is much more correct to
assume in this case that the people very early learnt to distinguish
districts infested with malaria from those where it is absent.
This knowledge is crystallized in the
ancestral warning against settling in the
valleys and near the great waters, the
dwelling-places of disease and death. At the
same time, for security against the hostile
Mavia south of the Rovuma, it was enacted
that every settlement must be not less than a
certain distance from the southern edge of the
plateau. Such in fact is their mode of life at the
present day. It is not such a bad one, and
certainly they are both safer and more
comfortable than the Makua, the recent
intruders from the south, who have made USUAL METHOD OF
good their footing on the western edge of the CLOSING HUT-DOOR
plateau, extending over a fairly wide belt of
country. Neither Makua nor Makonde show in their dwellings
anything of the size and comeliness of the Yao houses in the plain,
especially at Masasi, Chingulungulu and Zuza’s. Jumbe Chauro, a
Makonde hamlet not far from Newala, on the road to Mahuta, is the
most important settlement of the tribe I have yet seen, and has fairly
spacious huts. But how slovenly is their construction compared with
the palatial residences of the elephant-hunters living in the plain.
The roofs are still more untidy than in the general run of huts during
the dry season, the walls show here and there the scanty beginnings
or the lamentable remains of the mud plastering, and the interior is a
veritable dog-kennel; dirt, dust and disorder everywhere. A few huts
only show any attempt at division into rooms, and this consists
merely of very roughly-made bamboo partitions. In one point alone
have I noticed any indication of progress—in the method of fastening
the door. Houses all over the south are secured in a simple but
ingenious manner. The door consists of a set of stout pieces of wood
or bamboo, tied with bark-string to two cross-pieces, and moving in
two grooves round one of the door-posts, so as to open inwards. If
the owner wishes to leave home, he takes two logs as thick as a man’s
upper arm and about a yard long. One of these is placed obliquely
against the middle of the door from the inside, so as to form an angle
of from 60° to 75° with the ground. He then places the second piece
horizontally across the first, pressing it downward with all his might.
It is kept in place by two strong posts planted in the ground a few
inches inside the door. This fastening is absolutely safe, but of course
cannot be applied to both doors at once, otherwise how could the
owner leave or enter his house? I have not yet succeeded in finding
out how the back door is fastened.

MAKONDE LOCK AND KEY AT JUMBE CHAURO


This is the general way of closing a house. The Makonde at Jumbe
Chauro, however, have a much more complicated, solid and original
one. Here, too, the door is as already described, except that there is
only one post on the inside, standing by itself about six inches from
one side of the doorway. Opposite this post is a hole in the wall just
large enough to admit a man’s arm. The door is closed inside by a
large wooden bolt passing through a hole in this post and pressing
with its free end against the door. The other end has three holes into
which fit three pegs running in vertical grooves inside the post. The
door is opened with a wooden key about a foot long, somewhat
curved and sloped off at the butt; the other end has three pegs
corresponding to the holes, in the bolt, so that, when it is thrust
through the hole in the wall and inserted into the rectangular
opening in the post, the pegs can be lifted and the bolt drawn out.[50]

MODE OF INSERTING THE KEY

With no small pride first one householder and then a second


showed me on the spot the action of this greatest invention of the
Makonde Highlands. To both with an admiring exclamation of
“Vizuri sana!” (“Very fine!”). I expressed the wish to take back these
marvels with me to Ulaya, to show the Wazungu what clever fellows
the Makonde are. Scarcely five minutes after my return to camp at
Newala, the two men came up sweating under the weight of two
heavy logs which they laid down at my feet, handing over at the same
time the keys of the fallen fortress. Arguing, logically enough, that if
the key was wanted, the lock would be wanted with it, they had taken
their axes and chopped down the posts—as it never occurred to them
to dig them out of the ground and so bring them intact. Thus I have
two badly damaged specimens, and the owners, instead of praise,
come in for a blowing-up.
The Makua huts in the environs of Newala are especially
miserable; their more than slovenly construction reminds one of the
temporary erections of the Makua at Hatia’s, though the people here
have not been concerned in a war. It must therefore be due to
congenital idleness, or else to the absence of a powerful chief. Even
the baraza at Mlipa’s, a short hour’s walk south-east of Newala,
shares in this general neglect. While public buildings in this country
are usually looked after more or less carefully, this is in evident
danger of being blown over by the first strong easterly gale. The only
attractive object in this whole district is the grave of the late chief
Mlipa. I visited it in the morning, while the sun was still trying with
partial success to break through the rolling mists, and the circular
grove of tall euphorbias, which, with a broken pot, is all that marks
the old king’s resting-place, impressed one with a touch of pathos.
Even my very materially-minded carriers seemed to feel something
of the sort, for instead of their usual ribald songs, they chanted
solemnly, as we marched on through the dense green of the Makonde
bush:—
“We shall arrive with the great master; we stand in a row and have
no fear about getting our food and our money from the Serkali (the
Government). We are not afraid; we are going along with the great
master, the lion; we are going down to the coast and back.”
With regard to the characteristic features of the various tribes here
on the western edge of the plateau, I can arrive at no other
conclusion than the one already come to in the plain, viz., that it is
impossible for anyone but a trained anthropologist to assign any
given individual at once to his proper tribe. In fact, I think that even
an anthropological specialist, after the most careful examination,
might find it a difficult task to decide. The whole congeries of peoples
collected in the region bounded on the west by the great Central
African rift, Tanganyika and Nyasa, and on the east by the Indian
Ocean, are closely related to each other—some of their languages are
only distinguished from one another as dialects of the same speech,
and no doubt all the tribes present the same shape of skull and
structure of skeleton. Thus, surely, there can be no very striking
differences in outward appearance.
Even did such exist, I should have no time
to concern myself with them, for day after day,
I have to see or hear, as the case may be—in
any case to grasp and record—an
extraordinary number of ethnographic
phenomena. I am almost disposed to think it
fortunate that some departments of inquiry, at
least, are barred by external circumstances.
Chief among these is the subject of iron-
working. We are apt to think of Africa as a
country where iron ore is everywhere, so to
speak, to be picked up by the roadside, and
where it would be quite surprising if the
inhabitants had not learnt to smelt the
material ready to their hand. In fact, the
knowledge of this art ranges all over the
continent, from the Kabyles in the north to the
Kafirs in the south. Here between the Rovuma
and the Lukuledi the conditions are not so
favourable. According to the statements of the
Makonde, neither ironstone nor any other
form of iron ore is known to them. They have
not therefore advanced to the art of smelting
the metal, but have hitherto bought all their
THE ANCESTRESS OF
THE MAKONDE
iron implements from neighbouring tribes.
Even in the plain the inhabitants are not much
better off. Only one man now living is said to
understand the art of smelting iron. This old fundi lives close to
Huwe, that isolated, steep-sided block of granite which rises out of
the green solitude between Masasi and Chingulungulu, and whose
jagged and splintered top meets the traveller’s eye everywhere. While
still at Masasi I wished to see this man at work, but was told that,
frightened by the rising, he had retired across the Rovuma, though
he would soon return. All subsequent inquiries as to whether the
fundi had come back met with the genuine African answer, “Bado”
(“Not yet”).
BRAZIER

Some consolation was afforded me by a brassfounder, whom I


came across in the bush near Akundonde’s. This man is the favourite
of women, and therefore no doubt of the gods; he welds the glittering
brass rods purchased at the coast into those massive, heavy rings
which, on the wrists and ankles of the local fair ones, continually give
me fresh food for admiration. Like every decent master-craftsman he
had all his tools with him, consisting of a pair of bellows, three
crucibles and a hammer—nothing more, apparently. He was quite
willing to show his skill, and in a twinkling had fixed his bellows on
the ground. They are simply two goat-skins, taken off whole, the four
legs being closed by knots, while the upper opening, intended to
admit the air, is kept stretched by two pieces of wood. At the lower
end of the skin a smaller opening is left into which a wooden tube is
stuck. The fundi has quickly borrowed a heap of wood-embers from
the nearest hut; he then fixes the free ends of the two tubes into an
earthen pipe, and clamps them to the ground by means of a bent
piece of wood. Now he fills one of his small clay crucibles, the dross
on which shows that they have been long in use, with the yellow
material, places it in the midst of the embers, which, at present are
only faintly glimmering, and begins his work. In quick alternation
the smith’s two hands move up and down with the open ends of the
bellows; as he raises his hand he holds the slit wide open, so as to let
the air enter the skin bag unhindered. In pressing it down he closes
the bag, and the air puffs through the bamboo tube and clay pipe into
the fire, which quickly burns up. The smith, however, does not keep
on with this work, but beckons to another man, who relieves him at
the bellows, while he takes some more tools out of a large skin pouch
carried on his back. I look on in wonder as, with a smooth round
stick about the thickness of a finger, he bores a few vertical holes into
the clean sand of the soil. This should not be difficult, yet the man
seems to be taking great pains over it. Then he fastens down to the
ground, with a couple of wooden clamps, a neat little trough made by
splitting a joint of bamboo in half, so that the ends are closed by the
two knots. At last the yellow metal has attained the right consistency,
and the fundi lifts the crucible from the fire by means of two sticks
split at the end to serve as tongs. A short swift turn to the left—a
tilting of the crucible—and the molten brass, hissing and giving forth
clouds of smoke, flows first into the bamboo mould and then into the
holes in the ground.
The technique of this backwoods craftsman may not be very far
advanced, but it cannot be denied that he knows how to obtain an
adequate result by the simplest means. The ladies of highest rank in
this country—that is to say, those who can afford it, wear two kinds
of these massive brass rings, one cylindrical, the other semicircular
in section. The latter are cast in the most ingenious way in the
bamboo mould, the former in the circular hole in the sand. It is quite
a simple matter for the fundi to fit these bars to the limbs of his fair
customers; with a few light strokes of his hammer he bends the
pliable brass round arm or ankle without further inconvenience to
the wearer.
SHAPING THE POT

SMOOTHING WITH MAIZE-COB

CUTTING THE EDGE


FINISHING THE BOTTOM

LAST SMOOTHING BEFORE


BURNING

FIRING THE BRUSH-PILE


LIGHTING THE FARTHER SIDE OF
THE PILE

TURNING THE RED-HOT VESSEL

NYASA WOMAN MAKING POTS AT MASASI


Pottery is an art which must always and everywhere excite the
interest of the student, just because it is so intimately connected with
the development of human culture, and because its relics are one of
the principal factors in the reconstruction of our own condition in
prehistoric times. I shall always remember with pleasure the two or
three afternoons at Masasi when Salim Matola’s mother, a slightly-
built, graceful, pleasant-looking woman, explained to me with
touching patience, by means of concrete illustrations, the ceramic art
of her people. The only implements for this primitive process were a
lump of clay in her left hand, and in the right a calabash containing
the following valuables: the fragment of a maize-cob stripped of all
its grains, a smooth, oval pebble, about the size of a pigeon’s egg, a
few chips of gourd-shell, a bamboo splinter about the length of one’s
hand, a small shell, and a bunch of some herb resembling spinach.
Nothing more. The woman scraped with the
shell a round, shallow hole in the soft, fine
sand of the soil, and, when an active young
girl had filled the calabash with water for her,
she began to knead the clay. As if by magic it
gradually assumed the shape of a rough but
already well-shaped vessel, which only wanted
a little touching up with the instruments
before mentioned. I looked out with the
MAKUA WOMAN closest attention for any indication of the use
MAKING A POT. of the potter’s wheel, in however rudimentary
SHOWS THE a form, but no—hapana (there is none). The
BEGINNINGS OF THE embryo pot stood firmly in its little
POTTER’S WHEEL
depression, and the woman walked round it in
a stooping posture, whether she was removing
small stones or similar foreign bodies with the maize-cob, smoothing
the inner or outer surface with the splinter of bamboo, or later, after
letting it dry for a day, pricking in the ornamentation with a pointed
bit of gourd-shell, or working out the bottom, or cutting the edge
with a sharp bamboo knife, or giving the last touches to the finished
vessel. This occupation of the women is infinitely toilsome, but it is
without doubt an accurate reproduction of the process in use among
our ancestors of the Neolithic and Bronze ages.
There is no doubt that the invention of pottery, an item in human
progress whose importance cannot be over-estimated, is due to
women. Rough, coarse and unfeeling, the men of the horde range
over the countryside. When the united cunning of the hunters has
succeeded in killing the game; not one of them thinks of carrying
home the spoil. A bright fire, kindled by a vigorous wielding of the
drill, is crackling beside them; the animal has been cleaned and cut
up secundum artem, and, after a slight singeing, will soon disappear
under their sharp teeth; no one all this time giving a single thought
to wife or child.
To what shifts, on the other hand, the primitive wife, and still more
the primitive mother, was put! Not even prehistoric stomachs could
endure an unvarying diet of raw food. Something or other suggested
the beneficial effect of hot water on the majority of approved but
indigestible dishes. Perhaps a neighbour had tried holding the hard
roots or tubers over the fire in a calabash filled with water—or maybe
an ostrich-egg-shell, or a hastily improvised vessel of bark. They
became much softer and more palatable than they had previously
been; but, unfortunately, the vessel could not stand the fire and got
charred on the outside. That can be remedied, thought our
ancestress, and plastered a layer of wet clay round a similar vessel.
This is an improvement; the cooking utensil remains uninjured, but
the heat of the fire has shrunk it, so that it is loose in its shell. The
next step is to detach it, so, with a firm grip and a jerk, shell and
kernel are separated, and pottery is invented. Perhaps, however, the
discovery which led to an intelligent use of the burnt-clay shell, was
made in a slightly different way. Ostrich-eggs and calabashes are not
to be found in every part of the world, but everywhere mankind has
arrived at the art of making baskets out of pliant materials, such as
bark, bast, strips of palm-leaf, supple twigs, etc. Our inventor has no
water-tight vessel provided by nature. “Never mind, let us line the
basket with clay.” This answers the purpose, but alas! the basket gets
burnt over the blazing fire, the woman watches the process of
cooking with increasing uneasiness, fearing a leak, but no leak
appears. The food, done to a turn, is eaten with peculiar relish; and
the cooking-vessel is examined, half in curiosity, half in satisfaction
at the result. The plastic clay is now hard as stone, and at the same
time looks exceedingly well, for the neat plaiting of the burnt basket
is traced all over it in a pretty pattern. Thus, simultaneously with
pottery, its ornamentation was invented.
Primitive woman has another claim to respect. It was the man,
roving abroad, who invented the art of producing fire at will, but the
woman, unable to imitate him in this, has been a Vestal from the
earliest times. Nothing gives so much trouble as the keeping alight of
the smouldering brand, and, above all, when all the men are absent
from the camp. Heavy rain-clouds gather, already the first large
drops are falling, the first gusts of the storm rage over the plain. The
little flame, a greater anxiety to the woman than her own children,
flickers unsteadily in the blast. What is to be done? A sudden thought
occurs to her, and in an instant she has constructed a primitive hut
out of strips of bark, to protect the flame against rain and wind.
This, or something very like it, was the way in which the principle
of the house was discovered; and even the most hardened misogynist
cannot fairly refuse a woman the credit of it. The protection of the
hearth-fire from the weather is the germ from which the human
dwelling was evolved. Men had little, if any share, in this forward
step, and that only at a late stage. Even at the present day, the
plastering of the housewall with clay and the manufacture of pottery
are exclusively the women’s business. These are two very significant
survivals. Our European kitchen-garden, too, is originally a woman’s
invention, and the hoe, the primitive instrument of agriculture, is,
characteristically enough, still used in this department. But the
noblest achievement which we owe to the other sex is unquestionably
the art of cookery. Roasting alone—the oldest process—is one for
which men took the hint (a very obvious one) from nature. It must
have been suggested by the scorched carcase of some animal
overtaken by the destructive forest-fires. But boiling—the process of
improving organic substances by the help of water heated to boiling-
point—is a much later discovery. It is so recent that it has not even
yet penetrated to all parts of the world. The Polynesians understand
how to steam food, that is, to cook it, neatly wrapped in leaves, in a
hole in the earth between hot stones, the air being excluded, and
(sometimes) a few drops of water sprinkled on the stones; but they
do not understand boiling.
To come back from this digression, we find that the slender Nyasa
woman has, after once more carefully examining the finished pot,
put it aside in the shade to dry. On the following day she sends me
word by her son, Salim Matola, who is always on hand, that she is
going to do the burning, and, on coming out of my house, I find her
already hard at work. She has spread on the ground a layer of very
dry sticks, about as thick as one’s thumb, has laid the pot (now of a
yellowish-grey colour) on them, and is piling brushwood round it.
My faithful Pesa mbili, the mnyampara, who has been standing by,
most obligingly, with a lighted stick, now hands it to her. Both of
them, blowing steadily, light the pile on the lee side, and, when the
flame begins to catch, on the weather side also. Soon the whole is in a
blaze, but the dry fuel is quickly consumed and the fire dies down, so
that we see the red-hot vessel rising from the ashes. The woman
turns it continually with a long stick, sometimes one way and
sometimes another, so that it may be evenly heated all over. In
twenty minutes she rolls it out of the ash-heap, takes up the bundle
of spinach, which has been lying for two days in a jar of water, and
sprinkles the red-hot clay with it. The places where the drops fall are
marked by black spots on the uniform reddish-brown surface. With a
sigh of relief, and with visible satisfaction, the woman rises to an
erect position; she is standing just in a line between me and the fire,
from which a cloud of smoke is just rising: I press the ball of my
camera, the shutter clicks—the apotheosis is achieved! Like a
priestess, representative of her inventive sex, the graceful woman
stands: at her feet the hearth-fire she has given us beside her the
invention she has devised for us, in the background the home she has
built for us.
At Newala, also, I have had the manufacture of pottery carried on
in my presence. Technically the process is better than that already
described, for here we find the beginnings of the potter’s wheel,
which does not seem to exist in the plains; at least I have seen
nothing of the sort. The artist, a frightfully stupid Makua woman, did
not make a depression in the ground to receive the pot she was about
to shape, but used instead a large potsherd. Otherwise, she went to
work in much the same way as Salim’s mother, except that she saved
herself the trouble of walking round and round her work by squatting
at her ease and letting the pot and potsherd rotate round her; this is
surely the first step towards a machine. But it does not follow that
the pot was improved by the process. It is true that it was beautifully
rounded and presented a very creditable appearance when finished,
but the numerous large and small vessels which I have seen, and, in
part, collected, in the “less advanced” districts, are no less so. We
moderns imagine that instruments of precision are necessary to
produce excellent results. Go to the prehistoric collections of our
museums and look at the pots, urns and bowls of our ancestors in the
dim ages of the past, and you will at once perceive your error.
MAKING LONGITUDINAL CUT IN
BARK

DRAWING THE BARK OFF THE LOG

REMOVING THE OUTER BARK


BEATING THE BARK

WORKING THE BARK-CLOTH AFTER BEATING, TO MAKE IT


SOFT

MANUFACTURE OF BARK-CLOTH AT NEWALA


To-day, nearly the whole population of German East Africa is
clothed in imported calico. This was not always the case; even now in
some parts of the north dressed skins are still the prevailing wear,
and in the north-western districts—east and north of Lake
Tanganyika—lies a zone where bark-cloth has not yet been
superseded. Probably not many generations have passed since such
bark fabrics and kilts of skins were the only clothing even in the
south. Even to-day, large quantities of this bright-red or drab
material are still to be found; but if we wish to see it, we must look in
the granaries and on the drying stages inside the native huts, where
it serves less ambitious uses as wrappings for those seeds and fruits
which require to be packed with special care. The salt produced at
Masasi, too, is packed for transport to a distance in large sheets of
bark-cloth. Wherever I found it in any degree possible, I studied the
process of making this cloth. The native requisitioned for the
purpose arrived, carrying a log between two and three yards long and
as thick as his thigh, and nothing else except a curiously-shaped
mallet and the usual long, sharp and pointed knife which all men and
boys wear in a belt at their backs without a sheath—horribile dictu!
[51]
Silently he squats down before me, and with two rapid cuts has
drawn a couple of circles round the log some two yards apart, and
slits the bark lengthwise between them with the point of his knife.
With evident care, he then scrapes off the outer rind all round the
log, so that in a quarter of an hour the inner red layer of the bark
shows up brightly-coloured between the two untouched ends. With
some trouble and much caution, he now loosens the bark at one end,
and opens the cylinder. He then stands up, takes hold of the free
edge with both hands, and turning it inside out, slowly but steadily
pulls it off in one piece. Now comes the troublesome work of
scraping all superfluous particles of outer bark from the outside of
the long, narrow piece of material, while the inner side is carefully
scrutinised for defective spots. At last it is ready for beating. Having
signalled to a friend, who immediately places a bowl of water beside
him, the artificer damps his sheet of bark all over, seizes his mallet,
lays one end of the stuff on the smoothest spot of the log, and
hammers away slowly but continuously. “Very simple!” I think to
myself. “Why, I could do that, too!”—but I am forced to change my
opinions a little later on; for the beating is quite an art, if the fabric is
not to be beaten to pieces. To prevent the breaking of the fibres, the
stuff is several times folded across, so as to interpose several
thicknesses between the mallet and the block. At last the required
state is reached, and the fundi seizes the sheet, still folded, by both
ends, and wrings it out, or calls an assistant to take one end while he
holds the other. The cloth produced in this way is not nearly so fine
and uniform in texture as the famous Uganda bark-cloth, but it is
quite soft, and, above all, cheap.
Now, too, I examine the mallet. My craftsman has been using the
simpler but better form of this implement, a conical block of some
hard wood, its base—the striking surface—being scored across and
across with more or less deeply-cut grooves, and the handle stuck
into a hole in the middle. The other and earlier form of mallet is
shaped in the same way, but the head is fastened by an ingenious
network of bark strips into the split bamboo serving as a handle. The
observation so often made, that ancient customs persist longest in
connection with religious ceremonies and in the life of children, here
finds confirmation. As we shall soon see, bark-cloth is still worn
during the unyago,[52] having been prepared with special solemn
ceremonies; and many a mother, if she has no other garment handy,
will still put her little one into a kilt of bark-cloth, which, after all,
looks better, besides being more in keeping with its African
surroundings, than the ridiculous bit of print from Ulaya.
MAKUA WOMEN

Вам также может понравиться