Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Contents
Thank You������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ v
Introductions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ xxiii
Contributors������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� xxvii
Notice ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������xxix
Chapter 1
he Theory and Definitions of Drug Safety — Pharmacovigilance ������������������������������������ 1
T
The Theory ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 1
Adverse Event (AE) — ICH �������������������������������������������������������������������������������������������������� 1
Adverse Event (AE) — EMA �������������������������������������������������������������������������������������������������� 2
Adverse Event/Experience (AE) — FDA �������������������������������������������������������������������������������� 2
Adverse Reaction (AR)������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 2
Serious Adverse Event and Serious Adverse Reaction (SAE/SAR)������������������������������������������ 3
Non-serious Adverse Event and Non-serious Adverse Reaction (NSAE/NSAR)�������������������� 4
Suspected Adverse (Drug) Reaction (SAR/SADR) — FDA ���������������������������������������������������� 4
Serious, Unexpected, Suspected Adverse Reaction (SUSAR)�������������������������������������������������� 4
Serious, Expected, Suspected Adverse Reaction �������������������������������������������������������������������� 4
Unexpected Adverse Event — FDA �������������������������������������������������������������������������������������� 4
Unexpected Adverse Reaction — EMA ���������������������������������������������������������������������������������� 5
vii
viii
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
Contents ix
Chapter 7
Regulations, Directives, Guidance, Laws and Consensus Documents ��������������������������� 51
United States ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 51
European Union �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 52
Consensus Documents ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 54
The Practice �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 54
Over-the-Counter Drugs������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 55
United States ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 55
European Union ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 56
Staying Up to Date �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 56
Scientific/Medical Literature ������������������������������������������������������������������������������������������������ 56
Meetings and Conferences ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 57
The Internet �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 57
Contents xi
Chapter 13
Where Data Reside������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 123
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 123
FDA Adverse Event Reporting System�������������������������������������������������������������������������������������������������� 124
FAERS Public Dashboard���������������������������������������������������������������������������������������������������� 124
FAERS Quarterly Data Files������������������������������������������������������������������������������������������������ 125
Redacted ICSRs�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 125
Clinical Trial Data ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 125
The Uppsala Monitoring Centre ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 126
VigiBase�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 126
EMA EudraVigilance Database ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 127
Motherisk �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 127
Health Canada ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 127
MHRA ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 128
Teratology Data ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 128
General Practice Research Database and Clinical Practice Research
Datalink ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 128
Other Registries and Databases ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 129
Chapter 14
Information Technology, Databases, and Computers��������������������������������������������������������������� 131
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 132
Required Safety Database Functionality �������������������������������������������������������������������������������������������� 132
Data Entry �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 132
Workflow ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 133
Administration ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 133
Vendor Support and Information Technology Issues �������������������������������������������������������� 134
Validation ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 134
Labeling Functions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 134
Reporting Functions ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 134
Data Export and Import ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 134
Pharmacovigilance Functions �������������������������������������������������������������������������������������������� 135
Database Support �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 135
Data Entry �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 135
Data Transmission (E2B) �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 136
E2B(R3) �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 137
Safety Databases ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 138
Database Migration ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 138
Health Level 7 ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 139
xii
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
Chapter 15
dverse Events with New Chemical Entities, Generics, Excipients,
A
Placebos, and Counterfeits ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 141
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 141
Generics ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 142
Excipients �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 143
Placebo �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 144
Other Manufacturers’ Drugs’ AEs ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 145
Placebo and Breaking the Blind in Clinical Trials ���������������������������������������������������������������������� 145
Picking up AEs Due to Excipients ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 146
Generics ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 147
Adverse Events with Counterfeit, Impure, and Other Non-standard
Products ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 147
Online Pharmacies�������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 148
Authors’ Comments for PV Personnel�������������������������������������������������������������������������������� 149
Frequently Asked Questions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 149
Chapter 16
Children, Elderly, and Other Special (Vulnerable) Groups��������������������������������������������������� 151
Theory ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 151
Children ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 151
In the United States ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 152
In the European Union ������������������������������������������������������������������������������������������������������ 153
The Elderly ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 153
FDA and the ICH E7 Guideline ����������������������������������������������������������������������������������������� 154
FDA Guidance and Geriatric Rule �������������������������������������������������������������������������������������� 155
EMA������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 155
Other Special Groups �������������������������������������������������������������������������������������������������������� 156
Women ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 156
African Americans �������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 156
Chapter 17
Pregnancy and Lactation���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 159
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 159
Situation in the United States������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 160
Pregnancy���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 161
Lactation������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 161
Females and Males of Reproductive Potential�������������������������������������������������������������������� 161
FDA Guidance on Pregnancy Registries — 2002 �������������������������������������������������������������������������� 162
Good Epidemiologic Practices ������������������������������������������������������������������������������������������� 162
Regulatory Reporting Requirements ���������������������������������������������������������������������������������� 163
Situation in the European Union �������������������������������������������������������������������������������������� 163
Lactation ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 164
AEs in Pregnant Partners of Males Taking a Drug ���������������������������������������������������������������������� 165
Other Resources ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 165
Contents xiii
Chapter 18
cute and Chronic (Late Occurring) Adverse Events, Adverse Events
A
That Disappear (Bendectin) and Diethylstilbesterol���������������������������������������������������������������� 169
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 169
Bendectin®: A False Alert �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 170
Market Removal ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 170
Return to the Market in Canada and Europe �������������������������������������������������������������������� 170
Adriamycin® �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 170
Gene Therapy ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 171
Anti-retroviral Drugs ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 171
Diethylstilbestrol (DES) ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 171
Delayed Onset of Malignancy (Long Latency) ������������������������������������������������������������������ 172
Actions Taken �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 172
Future for Long-Latency AEs ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 173
Frequently Asked Question �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 173
Chapter 19
Drug Interactions���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 175
Introduction �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 175
Cytochrome P450 �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 176
Drug–Food, Drug–Alcohol, Drug–Disease and Other Interactions������������������������������������ 177
Frequency �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 178
Communication ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 178
Chapter 22
Seriousness, Expectedness, and Causality ���������������������������������������������������������������������������������������� 193
S
eriousness������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 193
E xpectedness ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 196
R elatedness (Causality) ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 197
M ethodology �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 198
Global Introspection ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 198
Algorithms ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 199
C
omment ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 200
xiv
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
Chapter 23
Coding of Adverse Events and Drug Names������������������������������������������������������������������������������������� 205
I ntroduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 205
A R/AE Coding ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 206
MedDRA ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 206
Regulatory Status ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 206
MedDRA in Practice������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 208
Standardized MedDRA Queries (SMQs) ���������������������������������������������������������������������������� 210
Training ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 210
Systematized Nomenclature of Medicine — Clinical Terms ���������������������������������������������� 210
AE Severity Coding ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 211
Drug Names and Drug Dictionaries ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 211
Multiple Names and Name Changes ������������������������������������������������������������������������������������������������������ 212
W HODrug Global �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 213
EudraVigilance Medicinal Product Dictionary ���������������������������������������������������������������������������� 214
F uture ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 215
Frequently Asked Question�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 215
Chapter 24
Expedited and Aggregate Reporting in Clinical Trials������������������������������������������������������������ 217
E
xpedited Reporting ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 217
Clinical Trial Reporting ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 217
United States Requirements for Expedited IND Reports ������������������������������������������������������ 218
Expedited IND Reports (Alert Reports, 7-Day and 15-Day IND Reports) ���������������� 218
IND Annual Reports �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 221
Other Clinical Trial (IND) Reporting Issues ����������������������������������������������������������������������������������� 222
European Union Requirements ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 224
Expedited Reporting in Clinical Trials ������������������������������������������������������������������������������ 224
Development Safety Update Reports ���������������������������������������������������������������������������������� 225
When to Start Collecting Serious AEs in Trials ��������������������������������������������������������������������������� 227
C anadian Requirements ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 227
E lsewhere ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 227
B ottom Line ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 228
Contents xv
Chapter 26
eriodic Adverse Drug Experience Reports, and Periodic Safety
P
Update Reports/Periodic Benefit Risk Evaluation Reports����������������������������������������������� 239
Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 239
NDA Periodic Reports ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 239
PSURs to the FDA �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 241
Post-marketing Periodic Reports �������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 241
Section 1: Narrative Summary and Analysis ���������������������������������������������������������������������� 242
Section 2: Narrative Discussion of Actions Taken �������������������������������������������������������������� 242
Section 3: Index Line Listing ���������������������������������������������������������������������������������������������� 243
Section 4: ICSRs ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 243
Other Reports ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 243
Periodic Safety Update Reports����������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 243
PSUR in ICH E2C(R2) Format: The Periodic Benefit–Risk Evaluation
Report ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 245
Frequently Asked Question������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 245
Chapter 27
Signals and Signaling in the Context of Risk Management������������������������������������������������� 247
The Signal — Definition����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 247
Signal Sources and Generation ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 249
I ncreased Frequency ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 250
Data Mining ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 250
Other Sources of Signal Data ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 252
Putting It All Together ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 252
Organizational Team ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 252
Signal Workup �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 252
Prioritize ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 253
Arrange and Review ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 253
The Workup ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 254
The Conclusions and Next Steps ��������������������������������������������������������������������������������������� 255
The Safety Committee �������������������������������������������������������������������������������������������������������� 255
Computerized Tools for Signal Detection and Workup ������������������������������������������������������� 256
Key Documents on Signaling and Good PV Practices ������������������������������������������������������������� 257
FDA Guidance on Good Pharmacovigilance Practices of 3/2005 �������������������������������������� 257
Investigating a Signal ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 258
Interpreting a Signal ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 258
xvi
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
Chapter 28
isk: What Is It? Risk Management and Assessment, Risk Evaluation and
R
Mitigation Strategies, and Risk Management Plans������������������������������������������������������������������� 265
I ntroduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 265
Why Risk Management? ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 266
The US FDA ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 268
The Proposed REMS ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 270
The Approved REMS ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 271
Roles of Key REMS Participants ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 272
C omments ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 273
Shared System REMS ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 274
R
EMS Template ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 275
C omments ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 275
European Union RMPs ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 275
When is an RMP Needed? ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 276
EU RMP Content ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 276
Part I: Product(s) Overview (GVP V. B.4) �������������������������������������������������������������������������� 277
Part II: Safety Specification (GVP V.B.5) ���������������������������������������������������������������������������� 277
Part III: PV Plan, Including Post-authorization Safety Studies
(GVP V.B.6 RMP part III) ����������������������������������������������������������������������������������������������� 280
Part IV: Plans for Post-authorization Efficacy Studies (GVP V.B.7 RMP part IV) �������������� 281
Part V: Risk Minimization Measures (Including Evaluation of the Effectiveness
of Risk Minimization Activities) (GVP V.B.8 RMP part V) �������������������������������������������� 281
Part VI: Summary of the RMP (GVP V.B.9 RMP part VI) �������������������������������������������������� 283
General Remarks on the EU RMP �������������������������������������������������������������������������������������� 283
Practicalities, Co-ordination, and Other Comments ��������������������������������������������������������������� 285
Risk Management within Pharma Companies ������������������������������������������������������������������������������ 285
Comments and Suggestions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 286
Contents xvii
xviii
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
Chapter 34
Training ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 337
Introduction ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 337
Organizational Structure and Site Information ��������������������������������������������������������������������������� 340
Computer, Forms, Electronic, and Print Resources ������������������������������������������������������������������� 340
What is Pharmacovigilance? ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 340
Corporate and Drug Safety SOPs, Working Documents, Guidelines,
and Manuals �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 341
Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA®) and Other
Dictionaries ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 341
Safety Database ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 341
Workflow �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 341
Partner and CRO Interactions ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 342
Signaling and Pharmacovigilance �������������������������������������������������������������������������������������� 342
Academic Training����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 342
Other External Training ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 342
Contents xix
Chapter 40
Universities and Academic Medical Centers������������������������������������������������������������������������������������ 391
The Bayh–Dole Act in the United States ���������������������������������������������������������������������������������������������� 391
Clinical Research Units/Academic Study Units��������������������������������������������������������������������������� 392
T ranslational Medicine ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 393
Drug Safety Training in Academia ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 393
North America�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 393
Europe �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 394
A cademic Consultation ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 394
B
ad Behavior ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 395
The Sunshine Act��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 395
xx
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
Chapter 41
Vaccinovigilance��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 397
Differences between Vaccinovigilance and Pharmacovigilance����������������������������������� 397
Causality versus Attribution������������������������������������������������������������������������������������������������ 398
Temporal Association���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 398
Drugs are Metabolized; Vaccines are Processed������������������������������������������������������������������ 398
Incidence and Prevalence of Adverse Event Symptoms������������������������������������������������������ 399
Vaccine Efficacy ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 400
United States Initiative: The Vaccine Adverse Events Reporting System ��������������� 400
GACVS and the European Commission������������������������������������������������������������������������������������������������ 401
Vaccine Adverse Event Reporting����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 402
European Union System����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 403
Sources of Additional Information��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 403
Contents xxi
xxii
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
Abbreviations��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 473
Index ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 485
Introductions
xxiii
xxiv
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
that website when using the CD-ROM. All of the links western European countries), and Japan, with a few
were active and correct when this book was prepared silent observers. Drug safety is now global, in large part
but they cannot be guaranteed to be so in the future. because of the Uppsala Monitoring Centre, with new
Also, copying and pasting links into your browser may and vibrant ideas coming from all over the world.
solve errors that you encounter.
On the disheartening side, we see corporatization, dig-
I wish you well in the world of drug safety. italization, depersonalization, politicization, commoditiza-
tion, and other “-izations” in drug safety and medicine in
general. Medicine is now a mass-market commodity, and
drug safety is following that path too. We see laxity and bad
Introduction to the Second behavior on the part of industry, healthcare practitioners,
Edition patients, consumers, government, universities, and non-
governmental organizations. We see politics and money
The first edition of this book was written several years continue to play a big role in the world of pharmacology.
ago and since that time, much has changed in the world We also see the downside of globalization, with enormous
of drug safety. The use of technology, which exploded fragmentation and duplication of efforts, and little upside.
in other areas of medicine over the past 30 or 40 years, Add to this the “human condition” of wanting a magic pill
has now hit drug safety (EDC, E2B, CDISC, HL-7, to allow us to eat, drink, smoke, and do other things to our
DSUR, PPR, ICSR—if you don’t know what these mean, heart’s content without damage to our health.
read the rest of this book). This is and will be a “game
A suggestion: There are two major uses for this man-
changer.” It is likely that our current systems will look
ual. The first is as a textbook for those who wish to learn
prehistoric or at best medieval in 10, 20, or 30 years, as
the field or review their knowledge of drug safety. Those
everyone’s medical life (if not entire life) is digitalized
folks may wish to read the book cover to cover (on their
and readily available for review, study, analysis, correla-
own or as part of a course) or the parts they need to
tion, tweeting, social media, and so on. Whether one
brush up on. The second is as a reference. For this, I
likes this or not, it is necessary to keep up to date to
would highly suggest loading the manual onto your PC,
remain employable and to conduct quality drug safety
Mac, iPhone, iPad, Android, or other techno-marvel
work. This book attempts to help the reader wade
and using a PDF search tool (e.g., in Adobe) for the key
through the theory and methodology of drug safety and
word or concept you are looking for. Although I have
pharmacovigilance to high quality work.
attempted to keep concepts in their dedicated chapters,
Many changes in the field are heartening, but many many ideas (e.g., causality determinations) must be dis-
are disheartening. On the heartening side, we are start- cussed in multiple chapters. Using a PDF search will
ing to understand pharmacology better. We are starting quickly get you to the right place in the text.
to develop methodology that will allow us to hopefully
There it is. I hope you find the book useful, accurate,
predict potential and likely drug toxicity in an individ-
and easy to read and absorb. Best of luck. You’ll need it.
ual. Perhaps genomics will allow us to truly tailor drug
therapy to the individual. But we are not there yet, and
genomics is barely mentioned in this book. With luck,
Introductions xxv
Second, we have eliminated some country specific outside organizations are now involved in the pharmaceu-
chapters and removed other chapters or details which tical world. Hopefully these are good things.
are now out of date (e.g. the three 2005 FDA guidances
The downside of the manual seems to be largely
on risk). Obviously, no slight is intended to those coun-
unchanged from the notes in the introduction to the
tries which are not discussed in this edition. Rather
second edition:
we have chosen to focus on the US and the European
Union where the bulk (we believe) of our readers have
“On the disheartening side, we see corporatiza-
been found and which, realistically, play pivotal roles in
tion, digitalization, depersonalization, politici-
pharmacovigilance and drug safety.
zation, commoditization, and other “-izations”
The field is changing so rapidly that it is hard to in drug safety and medicine in general. Med-
even keep up with the changes in the US, EU and EU icine is now a mass-market commodity, and
member states let alone the many other nations now drug safety is following that path too. We see
doing drug safety. laxity and bad behavior on the part of industry,
healthcare practitioners, patients, consumers,
The special and extraordinary case of the United
government, universities, and nongovernmen-
Kingdom’s leaving the EU (Brexit) has put us in a quan-
tal organizations. We see politics and money
dary. This manual was written in the midst of the nego-
continue to play a big role in the world of phar-
tiations between the UK and the EU. Things have been
macology. We also see the downside of glo-
and will clearly continue to change for the UK and the
balization, with enormous fragmentation and
EU/member states as the EMA moves out of the UK to
duplication of efforts, and little upside.”
the Netherlands. We made a practical decision to leave
out much of the UK/MHRA information fully realizing
Several housekeeping comments:
this is a major loss. We felt that whatever we said when
the material was written would surely change by the
time you read this. We have eliminated most of the URLs which were
much more extensive in the earlier two editions. We
Third, the field of DS and PV has continued to
found that they changed rapidly and became useless
evolve. There is now a much greater emphasis on anal-
very shortly after publication. You should google
ysis of risk and toxicities in drug safety rather than an
the desired sites or documents for the latest URL.
emphasis on collection of data (“filling in all the boxes”).
Health agencies and “pharmacovigilantes” (a humorous Although there is a good index in this Manual,
you’re best bet to find something is to use the elec-
term referring to people working in the field of drug
tronic version and use the pdf search tool to find
safety) emphasize more and more that risk analysis and
what you are looking for.
the minimization of toxicity and risk are the major goals
of PV. Given the extraordinary changes in IT and data So, to conclude, with all the changes underway in
collection, it is now presumed by the health agencies that the world both in general and in the pharmaceutical PV
global data can and will be accurately and completely arenas, we need to keep in mind that the goal of DS and
collected and processed both in clinical trials and in the PV remains rather simple and straightforward: protect the
post-marketing setting. With changes in approval proce- patients and minimize toxicity and risk from medications.
dures for marketing we are now seeing drugs reach the
market with fewer patients studied and less known about Whether we are making progress in this area is hard
the safety profile. We are also seeing more post-market- to know.
ing requirements. This may or may not be a good thing. The last sentence from the second edition introduc-
Other major changes include the divergences in many tion also remains valid:
areas that were more or less harmonized by ICH. Harmo-
nization seems to have peaked in the early 2000s. We now “There it is. We hope you find the book useful,
see divergences in the US and EU and in many other areas. accurate, and easy to read and absorb. Best of
ISO has entered the picture and many more countries and luck. You’ll need it.”
Contributors
xxvii
Notice
This book is not meant to be used in the practice of This book is not intended to express opinions about
medicine or for the prescription of medicines, drugs, the value of specific products or their comparative value
biologics, over-the-counter medications, health foods, within a drug class, even when a specific product is used
supplements, and so forth. The medications described to provide examples of adverse reactions. The content
do not necessarily have specific approval by the U.S. of this book is not meant to be used in choosing ther-
Food and Drug Administration, European Medicines apies in medical practice by healthcare practitioners or
Agency, Health Canada, or any other regulatory or health consumers. As with all medications and therapies, the
agency for use in the diseases, patients, or dosages dis- official approved product labeling should be consulted
cussed. The approved labeling in the United States and before prescribing or using.
other countries and regions must be consulted for that
jurisdiction before any product is used or prescribed. And finally, this manual is not meant to be a com-
Because standards for usage change, it is advisable to prehensive drug development guide. We have given our
keep abreast of revised recommendations, precautions, opinions on many areas of safety in drug development
safety warnings, and adverse events, particularly those and marketing but things change daily. Check many
concerning new products. sources. Trust but verify. Good luck!
xxix
CHAPTER
The Theory
1
and Definitions
of Drug Safety —
Pharmacovigilance
W
hat is an adverse event (AE)? A Pharmacovigilance terminology and related initialisms are
somewhat confusing; commonly used terms are explained
serious AE (SAE)? An adverse below. Table 1 contains a list of associated initialisms. For
drug reaction (ADR)? A sus- a more extensive listing of initialisms used in pharma-
pected, unexpected, serious adverse covigilance, see the Acronyms section of this manual.
reaction (SUSAR)? A suspected, expected, The “official” and accepted definitions in most
serious adverse reaction? What do countries are based on the International Conference on
Harmonization (ICH) E2A Guideline and are given in
expected, unexpected, listed and unlisted the following sections. Note that the ICH changed its
mean? name to International Council for Harmonization of
Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human
Note: Unless otherwise noted, the words “drug” Use in 2015. They still refer to it as ICH.
or “drug product” or “medicinal product” should
be taken in this book to include “biologics” and Adverse Event (AE) — ICH
“vaccines”, too.
Any untoward medical occurrence in a patient or clini-
cal investigation subject administered a pharmaceutical
product and which does not necessarily have to have a
The Theory causal relationship with this treatment (ICH E2A).
There have been many variants on the terms and defi- Any unfavorable and unintended sign (including an
nitions used to talk about safety issues over the years. abnormal laboratory finding, for example), symptom,
2
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
4
Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance
AE, inpatient hospitalization or prolongation means there is evidence to suggest a causal relationship
of existing hospitalization, a persistent or sig- between the drug and the AE. Suspected adverse reac-
nificant incapacity or substantial disruption of tion implies a lesser degree of certainty about causality
the ability to conduct normal life functions, or than adverse reaction, which means any AE caused by
a congenital anomaly/birth defect. Important a drug.
medical events that may not result in death, be
The point here is the word suspected, which means
life-threatening, or require hospitalization may
some level of causality with the drug in question, is
be considered serious when, based upon appro-
present. It may be serious or non-serious.
priate medical judgment, they may jeopardize
the patient or subject and may require medical
or surgical intervention to prevent one of the Serious, Unexpected, Suspected
outcomes listed in this definition. Examples
of such medical events include allergic bron- Adverse Reaction (SUSAR)
chospasm requiring intensive treatment in an EMA uses this phrase for an SAR in a clinical trial that
emergency room or at home, blood dyscrasias is serious, not listed (i.e., unexpected) in the reference
or convulsions that do not result in inpatient safety information, e.g., investigator brochure, and
hospitalization, or the development of drug suspected to be due to the drug in question. See the
dependency or drug abuse. definitions for serious and unexpected. The FDA does
not use this definition or initialism formally for cases,
FDA’s definition of a suspected adverse reaction for
though the concept is similar to SUSAR; FDA wording
clinical trials is as follows:
for this concept is “Suspected, Unexpected, Serious
Adverse Reaction”. Such an SAR will ordinarily trig-
Any adverse event for which there is a reason- ger an expedited report in the EU and consideration
able possibility that the drug caused the adverse of expedited reporting to FDA (see below). The acro-
event. For the purposes of IND safety reporting, nym “SUSAR” is only applied to clinical trial data, i.e.,
‘‘reasonable possibility’’ means there is evidence it does not apply to spontaneous reports in the post-
to suggest a causal relationship between the marketing phase.
drug and the adverse event. Suspected adverse
reaction implies a lesser degree of certainty
about causality than adverse reaction, which Serious, Expected, Suspected
means any adverse event caused by a drug.
Adverse Reaction
EMA uses this phrase for an SAR in a clinical trial that
Non-serious Adverse Event and is serious, listed (i.e., expected) in the reference safety
Non-serious Adverse Reaction information, e.g., investigator brochure, and suspected
(NSAE/NSAR) to be due to the drug in question. See the definitions
for serious and expected. The FDA does not define this
An event or reaction is non-serious when it does not phrase in 21CFR312.32(a) or use this phrase formally
meet any of the criteria for seriousness. for cases, though application of the concept is similar
and relevant.
I see increasing reason to believe that the view formed some time
back as to the origin of the Makonde bush is the correct one. I have
no doubt that it is not a natural product, but the result of human
occupation. Those parts of the high country where man—as a very
slight amount of practice enables the eye to perceive at once—has not
yet penetrated with axe and hoe, are still occupied by a splendid
timber forest quite able to sustain a comparison with our mixed
forests in Germany. But wherever man has once built his hut or tilled
his field, this horrible bush springs up. Every phase of this process
may be seen in the course of a couple of hours’ walk along the main
road. From the bush to right or left, one hears the sound of the axe—
not from one spot only, but from several directions at once. A few
steps further on, we can see what is taking place. The brush has been
cut down and piled up in heaps to the height of a yard or more,
between which the trunks of the large trees stand up like the last
pillars of a magnificent ruined building. These, too, present a
melancholy spectacle: the destructive Makonde have ringed them—
cut a broad strip of bark all round to ensure their dying off—and also
piled up pyramids of brush round them. Father and son, mother and
son-in-law, are chopping away perseveringly in the background—too
busy, almost, to look round at the white stranger, who usually excites
so much interest. If you pass by the same place a week later, the piles
of brushwood have disappeared and a thick layer of ashes has taken
the place of the green forest. The large trees stretch their
smouldering trunks and branches in dumb accusation to heaven—if
they have not already fallen and been more or less reduced to ashes,
perhaps only showing as a white stripe on the dark ground.
This work of destruction is carried out by the Makonde alike on the
virgin forest and on the bush which has sprung up on sites already
cultivated and deserted. In the second case they are saved the trouble
of burning the large trees, these being entirely absent in the
secondary bush.
After burning this piece of forest ground and loosening it with the
hoe, the native sows his corn and plants his vegetables. All over the
country, he goes in for bed-culture, which requires, and, in fact,
receives, the most careful attention. Weeds are nowhere tolerated in
the south of German East Africa. The crops may fail on the plains,
where droughts are frequent, but never on the plateau with its
abundant rains and heavy dews. Its fortunate inhabitants even have
the satisfaction of seeing the proud Wayao and Wamakua working
for them as labourers, driven by hunger to serve where they were
accustomed to rule.
But the light, sandy soil is soon exhausted, and would yield no
harvest the second year if cultivated twice running. This fact has
been familiar to the native for ages; consequently he provides in
time, and, while his crop is growing, prepares the next plot with axe
and firebrand. Next year he plants this with his various crops and
lets the first piece lie fallow. For a short time it remains waste and
desolate; then nature steps in to repair the destruction wrought by
man; a thousand new growths spring out of the exhausted soil, and
even the old stumps put forth fresh shoots. Next year the new growth
is up to one’s knees, and in a few years more it is that terrible,
impenetrable bush, which maintains its position till the black
occupier of the land has made the round of all the available sites and
come back to his starting point.
The Makonde are, body and soul, so to speak, one with this bush.
According to my Yao informants, indeed, their name means nothing
else but “bush people.” Their own tradition says that they have been
settled up here for a very long time, but to my surprise they laid great
stress on an original immigration. Their old homes were in the
south-east, near Mikindani and the mouth of the Rovuma, whence
their peaceful forefathers were driven by the continual raids of the
Sakalavas from Madagascar and the warlike Shirazis[47] of the coast,
to take refuge on the almost inaccessible plateau. I have studied
African ethnology for twenty years, but the fact that changes of
population in this apparently quiet and peaceable corner of the earth
could have been occasioned by outside enterprises taking place on
the high seas, was completely new to me. It is, no doubt, however,
correct.
The charming tribal legend of the Makonde—besides informing us
of other interesting matters—explains why they have to live in the
thickest of the bush and a long way from the edge of the plateau,
instead of making their permanent homes beside the purling brooks
and springs of the low country.
“The place where the tribe originated is Mahuta, on the southern
side of the plateau towards the Rovuma, where of old time there was
nothing but thick bush. Out of this bush came a man who never
washed himself or shaved his head, and who ate and drank but little.
He went out and made a human figure from the wood of a tree
growing in the open country, which he took home to his abode in the
bush and there set it upright. In the night this image came to life and
was a woman. The man and woman went down together to the
Rovuma to wash themselves. Here the woman gave birth to a still-
born child. They left that place and passed over the high land into the
valley of the Mbemkuru, where the woman had another child, which
was also born dead. Then they returned to the high bush country of
Mahuta, where the third child was born, which lived and grew up. In
course of time, the couple had many more children, and called
themselves Wamatanda. These were the ancestral stock of the
Makonde, also called Wamakonde,[48] i.e., aborigines. Their
forefather, the man from the bush, gave his children the command to
bury their dead upright, in memory of the mother of their race who
was cut out of wood and awoke to life when standing upright. He also
warned them against settling in the valleys and near large streams,
for sickness and death dwelt there. They were to make it a rule to
have their huts at least an hour’s walk from the nearest watering-
place; then their children would thrive and escape illness.”
The explanation of the name Makonde given by my informants is
somewhat different from that contained in the above legend, which I
extract from a little book (small, but packed with information), by
Pater Adams, entitled Lindi und sein Hinterland. Otherwise, my
results agree exactly with the statements of the legend. Washing?
Hapana—there is no such thing. Why should they do so? As it is, the
supply of water scarcely suffices for cooking and drinking; other
people do not wash, so why should the Makonde distinguish himself
by such needless eccentricity? As for shaving the head, the short,
woolly crop scarcely needs it,[49] so the second ancestral precept is
likewise easy enough to follow. Beyond this, however, there is
nothing ridiculous in the ancestor’s advice. I have obtained from
various local artists a fairly large number of figures carved in wood,
ranging from fifteen to twenty-three inches in height, and
representing women belonging to the great group of the Mavia,
Makonde, and Matambwe tribes. The carving is remarkably well
done and renders the female type with great accuracy, especially the
keloid ornamentation, to be described later on. As to the object and
meaning of their works the sculptors either could or (more probably)
would tell me nothing, and I was forced to content myself with the
scanty information vouchsafed by one man, who said that the figures
were merely intended to represent the nembo—the artificial
deformations of pelele, ear-discs, and keloids. The legend recorded
by Pater Adams places these figures in a new light. They must surely
be more than mere dolls; and we may even venture to assume that
they are—though the majority of present-day Makonde are probably
unaware of the fact—representations of the tribal ancestress.
The references in the legend to the descent from Mahuta to the
Rovuma, and to a journey across the highlands into the Mbekuru
valley, undoubtedly indicate the previous history of the tribe, the
travels of the ancestral pair typifying the migrations of their
descendants. The descent to the neighbouring Rovuma valley, with
its extraordinary fertility and great abundance of game, is intelligible
at a glance—but the crossing of the Lukuledi depression, the ascent
to the Rondo Plateau and the descent to the Mbemkuru, also lie
within the bounds of probability, for all these districts have exactly
the same character as the extreme south. Now, however, comes a
point of especial interest for our bacteriological age. The primitive
Makonde did not enjoy their lives in the marshy river-valleys.
Disease raged among them, and many died. It was only after they
had returned to their original home near Mahuta, that the health
conditions of these people improved. We are very apt to think of the
African as a stupid person whose ignorance of nature is only equalled
by his fear of it, and who looks on all mishaps as caused by evil
spirits and malignant natural powers. It is much more correct to
assume in this case that the people very early learnt to distinguish
districts infested with malaria from those where it is absent.
This knowledge is crystallized in the
ancestral warning against settling in the
valleys and near the great waters, the
dwelling-places of disease and death. At the
same time, for security against the hostile
Mavia south of the Rovuma, it was enacted
that every settlement must be not less than a
certain distance from the southern edge of the
plateau. Such in fact is their mode of life at the
present day. It is not such a bad one, and
certainly they are both safer and more
comfortable than the Makua, the recent
intruders from the south, who have made USUAL METHOD OF
good their footing on the western edge of the CLOSING HUT-DOOR
plateau, extending over a fairly wide belt of
country. Neither Makua nor Makonde show in their dwellings
anything of the size and comeliness of the Yao houses in the plain,
especially at Masasi, Chingulungulu and Zuza’s. Jumbe Chauro, a
Makonde hamlet not far from Newala, on the road to Mahuta, is the
most important settlement of the tribe I have yet seen, and has fairly
spacious huts. But how slovenly is their construction compared with
the palatial residences of the elephant-hunters living in the plain.
The roofs are still more untidy than in the general run of huts during
the dry season, the walls show here and there the scanty beginnings
or the lamentable remains of the mud plastering, and the interior is a
veritable dog-kennel; dirt, dust and disorder everywhere. A few huts
only show any attempt at division into rooms, and this consists
merely of very roughly-made bamboo partitions. In one point alone
have I noticed any indication of progress—in the method of fastening
the door. Houses all over the south are secured in a simple but
ingenious manner. The door consists of a set of stout pieces of wood
or bamboo, tied with bark-string to two cross-pieces, and moving in
two grooves round one of the door-posts, so as to open inwards. If
the owner wishes to leave home, he takes two logs as thick as a man’s
upper arm and about a yard long. One of these is placed obliquely
against the middle of the door from the inside, so as to form an angle
of from 60° to 75° with the ground. He then places the second piece
horizontally across the first, pressing it downward with all his might.
It is kept in place by two strong posts planted in the ground a few
inches inside the door. This fastening is absolutely safe, but of course
cannot be applied to both doors at once, otherwise how could the
owner leave or enter his house? I have not yet succeeded in finding
out how the back door is fastened.