Вы находитесь на странице: 1из 497

ФИЗИОЛОГИЯ

ЧЕЛОВЕКА
с основами
патофизиологии
редакторы
Р. Ф. ШМИДТ
Ф. ЛАНГ
М. ХЕКМАНН

2
ФИЗИОЛОГИЯ
ЧЕЛОВЕКА
с основами
патофизиологии
ROBERT F. SCHMIDT (HRSG.) FLORIAN LANG (HRSG.)
MANFRED HECKMANN (HRSG.)

PHYSIOLOGIE
DES MENSCHEN
mit Pathophysiologie

31., uberarbeitete und aktualisierte Auflage

Mit 589 vierfarbigen Abbildungen in 1172 Einzeldarstellungen


und 85 Tabellen

Mit herausnehmbaren Repetitorium


ФИЗИОЛОГИЯ
ЧЕЛОВЕКА
с основами
патофизиологии
Редакторы Р. Ф. ШМИДТ, Ф. ЛАНГ, М. ХЕКМАНН
В двух томах

2
2-е издание, исправленное (электронное)

Перевод с немецкого

под редакцией
доктора биол. наук М. А. Каменской
доктора биол. наук В. М. Ковальзона
доктора биол. наук И. В. Филипповича
канд. биол. наук В. Н. Егоровой
канд. биол. наук Т. В. Липиной
Т. С. Филатовой и Е. К. Селивановой

Москва
Лаборатория знаний
2021
УДК 612
ББК 28.707.3+52.5
Ф50

П е р е в о д ч и к и:
К. Л. Тарасов, А. Ю. Головина, Д. И. Земледельцев
Р е д а к т о р ы п е р е в о д а:
М. А. Каменская, В. М. Ковальзон, И. В. Филиппович,
Т. В. Липина, В. Н. Егорова, Т. С. Филатова, Е. К. Селиванова
Физиология человека с основами патофизиологии : в 2 т.
Ф50 Т. 2 / под ред. Р. Ф. Шмидта, Ф. Ланга, М. Хекманна ; пер. с нем.
под ред. М. А. Каменской и др. Ҹ 2-е изд., испр., электрон. Ҹ
М. : Лаборатория знаний, 2021. Ҹ 497 с. Ҹ Систем. требования:
Adobe Reader XI ; экран 10". Ҹ Загл. с титул. экрана. Ҹ Текст :
электронный.
ISBN 978-5-00101-942-8 (Т. 2)
ISBN 978-5-00101-940-4
Почему возникает жажда? Почему мы должны спать? Почему без
дыхания мы не проживем и пяти минут? В этой, ставшей для многих
настольной, книге вы узнаете, как «работает» человеческий организм. В ней
раскрывается множество тем, в частности физиология клеточного дыхания,
работа головного мозга, сердца и почек. Студенты найдут здесь все, что
необходимо для учебы. Авторы, эксперты с общемировой известностью,
знают и умеют объяснять свой предмет, как никто другой. В специальных
информационных блоках кратко представлены ключевые понятия, более
1100 иллюстраций помогают закреплять знания визуально, а обсуждение
свыше 200 клинических примеров окажет неоценимую поддержку будущим
врачам в их повседневной клинической практике. Новое издание послужит
идеальным руководством для обучения и повторения материала перед
экзаменом.
Для студентов медицинских, биологических вузов, врачей различных
специальностей.
УДК 612
ББК 28.707.3+52.5

Деривативное издание на основе печатного аналога: Физиология чело-


века с основами патофизиологии : в 2 т. Т. 2 / под ред. Р. Ф. Шмид-
та, Ф. Ланга, М. Хекманна ; пер. с нем. под ред. М. А. Каменской
и др. Ҹ 2-е изд., испр. Ҹ М. : Лаборатория знаний, 2021. Ҹ 494 с. : ил. Ҹ
ISBN 978-5-00101-303-7 (Т. 2); ISBN 978-5-00101-301-3.

Приведенные в книге показания к применению, противопоказания и дозировки препаратов настоятельно


рекомендуется сверять с информацией их производителей и соотносить с клиническими процедурами.
Авторы, редакторы и издатель не несут никакой юридической ответственности за любые содержащиеся в тексте
и иллюстрациях ошибки или упущения.
Редакция искренне благодарит всех,
кто принимал участие в процессе подготовки нового русского издания книги

В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений, установленных техническими


средствами защиты авторских прав, правообладатель вправе требовать от нарушителя возмещения убытков
или выплаты компенсации
Translation from the German language edition:
Physiologie des Menschen edited by Robert F. Schmidt,
Florian Lang, Manfred Heckmann
Copyright © Springer Medizin Verlag Heidelberg 1936, 1938, 1948,
1955, 1956, 1960, 1964, 1966, 1971, 1973, 1976, 1977,
1980, 1983, 1985, 1987, 1990, 1993, 1995, 1997, 2000,
2005, 2007, 2011
Springer is a part of Springer Science + Business Media
ISBN 978-5-00101-942-8 (Т. 2) All Rights Reserved
ISBN 978-5-00101-940-4 © Лаборатория знаний, 2019
ОГЛАВЛЕНИЕ

V. Кровь и иммунная защита 26.3. Диаграмма работы сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84


26.4. Взаимодействие сердца и кровеносной системы . 88
Глава 23. Кровь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 26.5. Регуляция силы сокращения сердца. . . . . . . . . . . . 92
Вольфганг Йелкманн 26.6. Сердечная недостаточность . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 26.7. Исследование механики сердца у пациента. . . . . . 99
23.1. Функции и состав крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
23.2. Плазма крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
23.3. Эритроциты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Глава 27. Обмен веществ в сердце и коронарный
23.4. Лейкоциты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 кровоток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
23.5. Тромбоциты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Андреас Дойссен

23.6. Остановка кровотечения и свертывание крови . . . 27 Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

23.7. Группы крови человека. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 27.1. Энергетический обмен миокарда . . . . . . . . . . . . . 104


Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 27.2. Субстраты и обмен веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
27.3. Коронарный кровоток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

Глава 24. Иммунная система . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110


Эрих Гульбинс, Карл С. Ланг
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Глава 28. Кровообращение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Ральф П. Брандес, Руди Буссе
24.1. Врожденный иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
24.2. Приобретенный иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

24.3. Патофизиология иммунной системы. . . . . . . . . . . . 48 28.1. Введение и механика кровотока . . . . . . . . . . . . . . 111

Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 28.2. Свойства стенок сосудов и артериальная


гемодинамика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
28.3. Система низкого давления. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
28.4. Микроциркуляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
VI. Сердце и кровеносная система
28.5. Нервная регуляция кровоснабжения. . . . . . . . . . . 133

Глава 25. Электрофизиология сердца . . . . . . . . . . . . . 52 28.6. Компоненты базального сосудистого тонуса . . . . 136
Ханс-Михаэль Пипер 28.7. Модуляция тонуса сосудов циркулирующими
гормонами и вазоактивными пептидами . . . . . . . 139
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
28.8. Эндотелий: центральный модулятор
25.1. Клетка рабочего миокарда в покое
сосудистых функций. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
и в возбужденном состоянии . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
28.9. Синопсис локальной и системной регуляции
25.2. Проводящая система сердца. . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
кровоснабжения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
25.3. Электрокардиограмма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
28.10. Механизмы долгосрочной регуляции . . . . . . . . . 155
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
28.11. Адаптация системы кровообращения
к меняющимся условиям . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Глава 26. Механика сердца. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 28.12. Малый круг кровообращения . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Юрген Даут 28.13. Особенности кровообращения в различных
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 органах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
26.1. Сердце как мышечный насос . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 28.14. Измерение параметров кровообращения. . . . . . 169
26.2. Механизм Франка–Старлинга и закон Лапласа . . . 79 Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
6 Оглавление

VII. Регуляция внутренней среды организма 32.2. Вентиляция легких . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258


32.3. Механика дыхания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
Глава 29. Почки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 32.4. Газообмен в легких . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
Флориан Ланг
32.5. Перфузия легких и артериализация крови . . . . . . 279
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
29.1. Функции и строение почек . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
29.2. Почечное кровообращение и клубочковая Глава 33. Регуляция дыхания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
фильтрация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 Дительм В. Рихтер
29.3. Процессы транспорта в проксимальных
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
канальцах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
29.4. Транспортные процессы в петле Генле 33.1. Дыхательный ритм . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
и концентрирование мочи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 33.2. Дыхательные центры . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
29.5. Транспортные процессы в дистальной части 33.3. Химический контроль дыхания . . . . . . . . . . . . . . . 294
нефрона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
33.4. Рефлекторный контроль дыхания . . . . . . . . . . . . . 299
29.6. Нарушение процессов транспорта, влияние
диуретиков, уролитиаз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
29.7. Метаболизм почек и протекающие в них
биохимические процессы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202 Глава 34. Транспорт дыхательных газов . . . . . . . . . 302
29.8. Регуляция функционирования почек. . . . . . . . . . . 203 Вольфганг Йелкман
29.9. Гормоны почек. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
29.10. Важнейшие количественные характеристики 34.1. Биофизические основы транспорта газа . . . . . . . 302
функционирования почек. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 34.2. Гемоглобин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 34.3. Транспорт O2 в крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
34.4. Транспорт CO2 в крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
Глава 30. Водный и электролитный обмен. . . . . . . . 216
34.5. Зародышевый газообмен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
Понтус Б. Перссон
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
30.1. Водно-электролитный баланс . . . . . . . . . . . . . . . . 216 Глава 35. Кислотно-основный баланс . . . . . . . . . . . . 315
30.2. Жидкость во внутриклеточном Флориан Ланг
и межклеточном пространствах. . . . . . . . . . . . . . . 217
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
30.3. Регулирование выделения воды и соли . . . . . . . . 223
35.1. Уровень pH и его поддержание за счет буферов 315
30.4. Регулирование потребления воды и соли. . . . . . . 227
35.2. Регулирование pH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
30.5. Нарушения водно-электролитного обмена . . . . . . 230
35.3. Нарушения кислотно-основного баланса . . . . . . . 324
30.6. Калиевый обмен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236

Глава 31. Обмен кальция, магния и фосфора . . . . . 237 Глава 36. Кислород в тканях: субстрат, сигнал
и повреждающий фактор . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
Флориан Ланг, Хайни Мурер
Ульрих Пол
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
31.1. Физиологическое значение фосфата кальция . . . 237
36.1. Потребность в кислороде. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
31.2. Регулирование обмена фосфата кальция . . . . . . 239
36.2. Обеспечение ткани кислородом . . . . . . . . . . . . . . 331
31.3. Кость . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
36.3. Последствия дефицита кислорода . . . . . . . . . . . . 335
31.4. Нарушения обмена фосфата кальция . . . . . . . . . 245
36.4. Kислород как сигнальная молекула . . . . . . . . . . . 340
31.5. Магниевый обмен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
36.5. Kислород как повреждающий фактор . . . . . . . . . . 341
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

VIII. Процесс дыхания


IХ. Обмен веществ, работа, возраст
Глава 32. Легочное дыхание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
Карл Кунцельманн, Оливер Тьюс Глава 37. Питание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
Ханс К. Бизальски
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
32.1. Основные механизмы, лежащие в основе Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
процесса дыхания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 37.1. Рацион питания. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
Оглавление 7

37.2. Макронутриенты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348 39.6. Терморегуляция в норме и при патологии . . . . . . 425


37.3. Витамины. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352 Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428
37.4. Макро- и микроэлементы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357 Глава 40. Спортивная физиология и физиология
труда . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
Урс Бутелье
Глава 38. Функции желудочно-кишечного тракта . . 358
Петер Вупель Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358 40.1. Мощность и производительность . . . . . . . . . . . . . 429
38.1. Общий обзор функций желудочно-кишечного 40.2. Продукция энергии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430
тракта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358 40.3. Аэробная и анаэробная нагрузка . . . . . . . . . . . . . 432
38.2. Секреция и моторика желудочно-кишечного 40.4. Физиологические адаптации к физической
тракта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362 активности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
38.3. Ротовая полость, гортань и пищевод . . . . . . . . . . 366 40.5. Нагрузочные тесты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443
38.4. Желудок . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370 40.6. Моторное обучение и тренировка . . . . . . . . . . . . . 446
38.5. Поджелудочная железа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378
40.7. Усталость, истощение, перегрузка и отдых . . . . . 449
38.6. Печень и секреция желчи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
40.8. Допинг . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
38.7. Тонкий кишечник . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
38.8. Толстый кишечник и прямая кишка . . . . . . . . . . . . 390
38.9. Абсорбция электролитов, воды, витаминов Глава 41. Старость и старение . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455
и железа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392 Томас фон Зглиниски
38.10. Переваривание и абсорбция питательных
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455
веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397
41.1. Что такое старение? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455
38.11. Интестинальные механизмы защиты
и кишечные бактерии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 41.2. Клеточные и молекулярные механизмы
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406 старения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458
41.3. Изменения органов в старости . . . . . . . . . . . . . . . 462
Глава 39. Энергетический и тепловой баланс, 41.4. Функциональные нарушения и болезни . . . . . . . . 467
терморегуляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
41.5. Вмешательство в процесс старения . . . . . . . . . . . 468
Понтус Б. Персон
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
39.1. Энергетическая ценность питательных Приложение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472
веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
39.2. Энергетический обмен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410 А1 Таблицы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472
39.3. Температура тела человека . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414
А2 Словарь сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 488
39.4. Терморегуляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416
39.5. Теплопродукция, теплоотдача . . . . . . . . . . . . . . . . 419 А3 Единицы измерения и физиологические нормы 489
V
КРОВЬ И ИММУННАЯ
ЗАЩИТА
ГЛАВА 23. КРОВЬ
ГЛАВА 24. ИММУННАЯ СИСТЕМА
Глава 23
Кровь
Вольфганг Йелкманн

Введение к местам их дальнейшего использования или


к органам выделения.
Пациент 40 лет с детства страдал болезнью по- „ Кровь транспортирует гормоны, витамины и ми-
чек и нуждался в проведении периодических неральные вещества.
процедур гемодиализа. После неудачной пересад- „ Благодаря большой теплоемкости своего главно-
ки почки ему, несмотря на лечение андрогенами, го компонента — воды кровь распределяет теп-
требовалось переливание эритроцитов каждые ло, выделяемое в процессе метаболизма, и обе-
2–3 недели. На момент обследования он получил спечивает теплоотдачу через кожу.
свыше 300 порций крови и имел положитель- Функция среды. Химические и физические
ную реакцию на ВИЧ. Он был одним из первых свойства крови при циркулировании по телу по-
пациентов, которые стали принимать рекомби- стоянно контролируются и при необходимости
нантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО) корректируются таким образом, что поддержива-
для лечения угрожающей жизни анемии. Через ется гомеостаз. Это означает, что концентрации
несколько месяцев после начала курса рчЭПО растворенных веществ, значение рН и температура
показатели гемоглобина у него нормализовались поддерживаются на постоянном уровне.
и в дальнейшем сохранялись. Общее состояние Свертываемость крови. Кровь обладает важ-
больного улучшилось настолько, что он смог ной способностью в процессе первичного и вторич-
вернуться к своей прежней работе продавца. ного гемостаза противодействовать кровотечению
за счет сворачивания и закупоривания поврежден-
ных сосудов (разд. 23.6).
Защитная функция. Внедряющиеся в организм
23.1. Функции и состав крови инородные тела и возбудители болезней обезврежива-
ются за счет растворимых белков, а также белых кро-
Функции крови
вяных телец, или лейкоцитов, обладающих фагоци-
тарной активностью и образующих антитела (гл. 34).
! Кровь — жидкая ткань, которая переносит клет-
ки и растворенные вещества; наряду с прочими
функциями, кровь важна для транспорта газов при Объем крови у человека и ее компоненты
дыхании, регуляции температуры и защиты от па-
тогенов.
! В организме взрослого человека примерно 5 л
крови, состоящей преимущественно из плазмы
и эритроцитов; кроме того, в крови присутствуют
Транспортная функция
лейкоциты и тромбоциты.
„ Кровь участвует в транспорте различных моле-
кул и клеток.
„ Кровь связывает и переносит газы при дыхании, Объем. У взрослого человека объем крови со-
т. е. О2 от легких к периферическим тканям, ставляет 6–8% от массы тела, у ребенка — 8–9%.
а СО2 обратно к легким (гл. 34). Таким образом, у взрослых объем крови достигает
„ Кровь переносит питательные вещества от мест 3,5–5,5 л (нормоволемия). Увеличение этого пока-
их абсорбции или хранения к местам потребле- зателя называют гиперволемией, а уменьшение —
ния; обратно она транспортирует метаболиты гиповолемией.
Глава 23. Кровь 11

Состав. Кровь представляет собой мутноватую


Количество крови у взрослого человека достига-
жидкость красного цвета. Она состоит из желтова-
ет примерно 7% от массы тела, т. е. 4–6 л (нор-
той жидкой плазмы (которая без фибриногена на- моволемия). Кровь состоит из неклеточного ком-
зывается сывороткой) и суспендированных в ней понента — плазмы (без фибриногена называется
красных кровяных телец (эритроцитов), белых кро- сывороткой) и форменных элементов. Более 99%
вяных телец (лейкоцитов) и кровяных пластинок массы последних составляют эритроциты, которые
(тромбоцитов). Анализ крови имеет большое значе- содержат красный пигмент гемоглобин и необходи-
ние в клинической диагностике, так как пробу кро- мы для транспортировки дыхательных газов. Доля
ви легко получить, а ее состав и свойства при мно- эритроцитов в общем объеме крови обозначается
гих заболеваниях изменяются характерным образом. как гематокрит. В среднем он составляет у женщин
0,42, а у мужчин 0,47. С увеличением гематокрита
Гематокрит. Доля эритроцитов в общем объеме
увеличивается вязкость крови.
крови называется гематокритом (Гкт). У здоровой
взрослой женщины гематокрит составляет в сред-
нем 0,42, а у мужчины 0,47. У новорожденных его
значение примерно на 20% выше, а у маленьких де- 23.2. Плазма крови
тей на 10% ниже, чем у женщин.
Электролиты плазмы
„„„
Определение Гкт. Для определения Гкт (по Винтробу)
относительно тяжелые эритроциты (из несвертывающейся
пробы крови) отделяют от плазмы посредством центрифуги-
рования в стандартизированных пробирках (пробирках для
! Плазма крови состоит из воды, белков и низкомо-
лекулярных веществ; электролиты плазмы поддер-
живают осмотическое давление крови.
Гкт) при 1000 g в течение 1 мин (g – относительное ускоре-
ние гравитации). Центрифугирование приводит также к от-
делению более легких тромбоцитов и лейкоцитов, которые Концентрации электролитов. В табл. 23.1 дан
образуют тонкий беловатый слой между осажденными эри- обзор ионного состава плазмы крови. В норме кон-
троцитами и плазмой. С помощью современных автоматиче- центрация отдельных ионов поддерживается в уз-
ских приборов для подсчета числа клеток (гематологических ких границах (изоиония). Концентрации Na+ и Cl–
счетчиков) и аналитических устройств, исходя из среднего
объема эритроцитов (mean corpuscular volume, MCV) и их
концентрации подсчитывают Гкт. На основе особенностей Таблица 23.1. Средние значения
реологических свойств эритроцитов устанавливают значе- концентрации электролитов и неэлектролитов
ния Гкт в отдельных органах. Кроме того, имеются различия в плазме крови человека
между венозной (относительно высокий Гкт), артериальной
и капиллярной кровью. Умножение значения Гкт, измерен- г/л мвал / л ммоль / кг
ного в локтевой вене, на 0,9 дает показатель, соответствую-
воды плазмы
щий среднему гематокриту цельной крови.
Электролиты
Определение объема крови. Зная средний
Катионы
гематокрит и объем плазмы крови (PV), можно
вычислить объем крови (BV) по формуле BV = Натрий 3,27 142 152
= PV/1–0,9 × Hkt). PV может быть установлен мето- Калий 0,16 4 4
дом разведения после внутривенной инъекции кра-
Кальций 0,10 5 3
сителя (Evans blue), который связывается с белками
плазмы или радиоактивно меченными белками. Магний 0,03 3 1,6
Всего 154
„„„
Гкт и вязкость крови. Относительно воды (ее вязкость
равна 1) средняя вязкость крови здорового взрослого че-
Анионы
ловека составляет 2,2 (1,9–2,6). Вязкость крови возрастает Хлорид 3,65 103 110
с повышением Гкт не прямо пропорционально (разд. 28.1).
Поскольку сопротивление потока крови линейно возрастает Бикарбонат 1,65 27 29
с вязкостью, патологическое увеличение гематокрита ведет Фосфат 0,10 2 1
к перегрузке сердца и при определенных обстоятельствах
к недостаточному кровоснабжению органов. Сульфат 0,05 1 1
Органические 5
Коротко кислоты

Функции и состав крови Белки 65–80 16


Циркулирующая кровь — важная транспортная Всего 154
среда, снабжающая ткани О2, питательными веще- Неэлектролиты
ствами и витаминами. Кроме того, транспортируя
гормоны, кровь является важным каналом связи Глюкоза 0,7–1,1 5
между органами. Мочевина 0,40 7
12 V. Кровь и иммунная защита

обусловливают распределение воды в организме. „„„


Поэтому растворы — заменители плазмы обычно име-
Концентрация внеклеточного K+ существенно вли- ют такое же коллоидно-осмотическое давление, что и плаз-
яет на мембранный потенциал покоя электрически ма крови. В качестве коллоидов в инфузионном растворе
(растворе для вливания) используются преимущественно
возбудимых тканей. Кальциевая фракция состоит полисахариды (гидроксиацетилкрахмал, декстран) и поли-
примерно на 50% из свободного Са2+, остальная пептиды (желатин).
часть кальция преимущественно связана с белками
(45%). Транспортная функция. Многие низкомолеку-
лярные вещества в плазме связываются с белками
„„„
Мерой концентрации какого-либо вещества в растворе неспецифически (например, Са2+ с альбумином)
являются молярность (моль / л) и нормальность (моль-экви- или специфически (Fe3+ с трансферрином).
валентов / л = моль × валентность / л). Чтобы учесть умень- Большая поверхность белковой молекулы с ее
шение реального объема раствора, часто в качестве меры
концентрации используется моляльность (моль / кг раство-
многочисленными гидро- и липофильными участ-
рителя). Осмолярность (осмоль / л) и осмоляльность (ос- ками связывания делает их особенно подходящи-
моль / кг растворителя) выражают концентрацию осмотиче- ми для транспортной функции. За счет связывания
ски активных отдельных частиц в растворе. их липофильных групп с водонерастворимыми жи-
роподобными веществами белки служат в качестве
Осмотическое давление. Нормальная осмо- солюбилизаторов.
ляльность плазмы крови составляет 280–296 Буферная функция. Белки, будучи амфоли-
мосмоль × кг воды. До 96% осмотического давле- тами, способны связывать рН-зависимые ионы Н+
ния плазмы крови дают неорганические электро- и ОН– и участвуют в поддержании рН на постоян-
литы, главным образом Na+ и Cl–. Осмотическое ном уровне (разд. 35.1).
давление составляет около 7,3 атм. (5600 мм рт. Пул аминокислот. Примерно в 3 л плазмы
ст. = 745 кПа). Растворы, имеющие такое же ос- взрослого человека растворено около 200 г бел-
мотическое давление, что и плазма, называют изо- ков. Они представляют собой важный пул амино-
тоническими. кислот.
Осмотическое давление определяет водный об- Защита от потерь крови. Способность плаз-
мен между клетками и межклеточным простран- мы крови к свертыванию служит для защиты ор-
ством. Гипотония внеклеточной жидкости приво- ганизма от потерь крови. В конце цепи определен-
дит к клеточному отеку за счет проникновения ных реакций, в которой участвует ряд факторов
в клетки воды. Напротив, гипертония вызывает свертывания, ферментативно воздействующих друг
уменьшение объема клеток. на друга, происходит преобразование раствори-
мого фибриногена в нерастворимый фибрин (раз-
Свойства белков плазмы дел 23.6).
Защитная функция. Определенные белки плаз-
! Молекулы белков создают коллоидно-осмотиче-
ское давление; некоторые белки плазмы выполня-
ют транспортную функцию, другие являются фер-
мы (антитела, белки системы комплемента, белки
острой фазы) служат для специфического или не-
специфического распознавания и уничтожения па-
ментами или гормонами.
тогенов (раздел 24.2).

Концентрация. Концентрация белков в плазме Фракции белков плазмы


в норме составляет 65–80 г / л. Так называемый бе-
Крупные фракции альбумина, такие как α1-, α2-,
лок плазмы представляет собой смесь из несколь-
ких тысяч разных белков. ! β- и γ-глобулины, различаются по электрофорети-
ческой подвижности; печень является главным ме-
Создание коллоидно-осмотического давле-
стом образования белков плазмы, за исключением
ния. Белки плазмы из-за своей незначительной γ-глобулинов.
молярной концентрации слабо влияют на осмоти-
ческое давление. Однако они важны для поддержа-
ния коллоидно-осмотического давления, или КОД Электрофорез. Электрофорез белков плаз-
(синоним онкотическое давление), которое опре- мы используют в качестве важного средства ди-
деляет водный обмен между плазмой крови и ин- агностики, так как многие заболевания вызывают
терстицием. характерные изменения спектра белков (диспро-
Белки плазмы из-за своего размера почти не мо- теинемию). С помощью электрофореза можно вы-
гут проходить через стенки капилляров, в резуль- делить следующие крупные белковые фракции:
тате чего между плазмой крови и интерстицием альбумин, α1-, α2-, β- и γ-глобулины (рис. 23.1).
возникает большой градиент концентрации белка Альбумин, α- и β-глобулины образуются преиму-
(КОД 25 мм рт. ст. = 0,7 кПа). Снижение концен- щественно в печени, тогда как γ-глобулин проду-
трации белка в плазме приводит к интерстициаль- цируется плазматическими клетками лимфатиче-
ному отеку. ской системы (разд. 24.2).
Глава 23. Кровь 13

он является одним из самых маленьких в плазме.


Благодаря своей высокой концентрации альбумин
обеспечивает почти 80% коллоидно-осмотического
давления. При многих патологиях концентрация
альбумина снижается, особенно при воспалитель-
ных заболеваниях, а также при повреждении пече-
ни и почек.
Транспортная функция. Большая общая по-
верхность позволяет молекулам альбумина осо-
бенно легко транспортировать вещества в крови.
С альбумином связываются катионы (прежде все-
го Са2+), билирубин, уробилин, жирные кислоты,
соли желчных кислот и некоторые посторонние
для организма вещества, например пенициллин,
сульфонамиды и ртуть. Так, только одна молекула
альбумина может связывать 25–50 молекул били-
рубина.

Глобулины
α1-, α2- и β-Глобулины служат специфическими пе-
! реносчиками гормонов, липидов и минеральных
веществ; γ-глобулины — это растворимые антитела.

α1-Глобулины. К этой фракции относятся раз-


личные гликопротеины, которые имеют развет-
вленные углеводные боковые цепи, состоящие пре-
Рис. 23.1. Электрофореграмма сыворотки челове- имущественно из гексоз и гексозамина.
ка. Внизу окрашенная полоса бумаги, вверху — фо-
Важными представителями являются (табл. 23.1):
тометрические кривые, процентные доли отдельных
„ α-липопротеины, транспортирующие липиды
белковых фракций сыворотки и оборудование для
(ЛПВП, липопротеины высокой плотности);
электрофореза на бумаге
„ глобулин, связывающий тироксин;
„ глобулин, связывающий витамин В12 (транско-
„„„
Под электрофорезом понимают разделение растворен- баламин);
ных или суспендированных заряженных частиц в электриче- „ глобулин, связывающий билирубин;
ском поле постоянного тока. Электролитная природа белко- „ глобулин, связывающий кортизол (транскор-
вых молекул отчасти основана на способности к ионизации
амино- и карбоксильных групп, которые, особенно в боко-
тин).
вых цепях, несут электрические заряды, в зависимости от α2-Глобулины. Представителями этой фракции
значения рН (–NH3 или –СОО–). Еще важнее имидазоль- являются гаптоглобин, функция которого состоит
ные группы гистидинов, заряд которых также зависит от рН. в связывании свободного гемоглобина, и обладаю-
Скорость электрофоретической миграции белков в основном щий окислительным действием церулоплазмин.
является функцией приложенного напряжения, величины и β-Глобулины. Представителями этой фрак-
формы молекул и их электрического заряда, зависящего от
того, насколько изоэлектрическая точка удалена от преобла- ции являются липопротеины низкой плотности
дающего в растворе значения рН. При нейтральной или ще- (ЛПНП), которые служат растворителями и пе-
лочной реакции раствора белки движутся к аноду с различ- реносчиками веществ, нерастворимых в воде. По-
ной скоростью (рис. 23.1). вышенная концентрация ЛПНП провоцирует раз-
витие коронарной болезни сердца и закупорку
Альбумин периферических артерий. С β-фракцией глобули-
нов при электрофорезе перемещаются также метал-
лосвязывающие белки, в том числе трансферрин,
! Молекулы альбумина обеспечивают примерно
80% коллоидно-осмотического давления; кроме
того, они служат переносчиками многих органиче-
служащий для транспорта железа. Этот металло-
протеин может связывать два атома железа (Fe3+)
ских и неорганических веществ. на молекулу и представляет собой транспортную
форму железа. В норме насыщение сыворотки
Концентрация. Примерно 60% всех бел- железом в форме трансферрина составляет толь-
ков плазмы составляет альбумин (35–40 г / л; ко 30% (1 мг Fe3+ / 1 л сыворотки). С-реактивный
табл. 23.2), который продуцируется исключитель- белок (СРБ) интенсивно синтезируется при вос-
но в печени. Имея молекулярную массу 69 кДа, палительных заболеваниях и представляет собой
14 V. Кровь и иммунная защита

Таблица 23.2. Белковые фракции плазмы крови человека

Белковые фракции, обнаруженные Средняя ММ IP Физиологическая роль


методом концентрация кДа
электрофореза иммуноэлектрофореза г/л мкмоль / л
Альбумин Преальбумин (трансти- 0,3 4,9 61 4,7 Связывание тироксина
реин)
Альбумин 40 579 69 4,9 Коллоидно-осмотическое
давление, функция переноса;
пул аминокислот
α1-Глобулины Кислый α1-гликопро- 0,8 18,2 44 2,7 Продукт деградации тканей?
теин
α1-Липопротеин (HDL) 3,5 17,5 200 5,1 Транспорт липидов (преиму-
щественно фосфолипидов)
α2-Глобулины Церулоплазмин 0,3 1,9 160 4,4 Оксидазная активность, свя-
зывание меди
α2-Макроглобулин 2,5 3,1 820 5,4 Ингибирование плазмина
и протеазы
α2-Гаптоглобин 1 11,8 85 4,1 Связывание гемоглобина
в плазме
β-Глобулины Трансферрин 3 33,3 75–80 5,8 Транспорт железа
3
β-Липопротеин 5,5 0,3–1,8 3 ⋅ 10 – — Транспорт липидов (преиму-
(ЛПНП) 2 ⋅ 104 щественно холестерина)
Фибриноген 3 8,8 340 5,8 Свертывание крови
γ-Глобулины IgG 12 76,9 156 5,8 Антитела против бактериаль-
(иммуноглобу- ных антигенов и чужеродного
лины) белка
IgA 2,4 16 150 7,3
IgM 1,2 1,3 960 Агглютинины
ММ — молекулярная масса; IP — изоэлектрическая точка; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопро-
теины высокой плотности.

классический белок острой фазы. Повышенная примерно 0,2 г альбумина и 0,2 г глобулина на 1 кг
концентрация СРБ свидетельствует об остром или массы тела. Время полужизни альбумина состав-
хроническом инфекционном (бактериальном) или ляет в среднем 19 дней, тогда как для отдельных
воспалительном процессе. глобулинов оно очень различно (для α- и β-гло-
γ-Глобулины. Эта очень гетерогенная фракция булинов, IgА и IgM — 4–8 дней, для IgG — 20–
включает крупные антитела, или иммуноглобулины 25 дней). Для глобулинов характерны выраженные
(Ig), которые медленнее всего перемещаются при колебания в преобладающем типе и количестве,
электрофорезе. По химическому строению различа- так как они в больших количествах образуются
ют пять классов Ig. В плазме крови присутствуют почти при всех, особенно воспалительных, заболе-
главным образом IgG, IgА и IgM (табл. 23.2). ваниях. Общее количество белков плазмы остается,
как правило, неизменным, так как увеличение доли
Соотношение альбумин / глобулин глобулинов сопровождается примерно равным
уменьшением концентрации альбумина, поэтому

! Альбумины и глобулины постоянно синтезируют-


ся в организме; при воспалительных заболевани-
ях увеличивается относительная доля глобулинов,
снижается лишь соотношение альбумин / глобулин.
Скорость оседания эритроцитов. Эритроциты
оседают в несвертывающемся неподвижном образ-
что проявляется в увеличении скорости оседания
эритроцитов.
це крови, так как их удельный вес (1,096) больше,
чем у плазмы (1,027). Однако они оседают медлен-
но, так как взаимно отталкиваются из-за отрица-
Образование и обновление белков плазмы. тельного поверхностного заряда. Скорость оседания
При нормальном питании за 24 ч заново образуется эритроцитов (СОЭ) составляет у здоровой женщи-
Глава 23. Кровь 15

ны 6–11 мм/ч, у здорового мужчины — 3–9 мм/ч. Продукты обмена веществ. Среди промежу-
СОЭ зависит от состава белков плазмы. Снижение точных продуктов по количеству преобладает мо-
соотношения альбумин / глобулин сопровождается лочная кислота. Ее концентрация в плазме (в нор-
повышением СОЭ. ме 1–2 ммоль / л) повышается при недостатке
Повышение СОЭ. СОЭ повышается при бак- кислорода и интенсивной мышечной работе. К ме-
териальных инфекциях, аутоиммунных заболева- таболитам, подлежащим выведению из организма,
ниях (разд. 24.3) и усиленном разрушении тканей относятся мочевина, креатинин, мочевая кислота,
(например, при опухолях). Сопутствующие вос- билирубин и аммиак. Они содержат азот и вы-
палительные процессы ведут к усиленному обра- водятся с мочой. При нарушении функций почек
зованию таких высокомолекулярных глобулинов, их концентрация в плазме повышается.
как фибриноген, γ-глобулины и белки острой фазы
(см. 23.3), которые в качестве так называемых агло- Коротко
меринов вызывают слипание эритроцитов. Агломе-
раты оседают быстрее, чем соответствующее число Плазма крови
отдельных клеток. В 1 л плазмы крови человека содержится примерно
900–910 г воды, 65–80 г белков и 20 г низкомоле-
„„„
Определение СОЭ. Определение СОЭ. При использова- кулярных веществ. Удельный вес плазмы составляет
нии стандартного метода Вестергрена из локтевой вены бе- 1,025–1,029. В плазме артериальной крови рН в нор-
рут 1,6 мл крови 2-миллилитровым шприцом, содержащим ме равен 7,4. В плазме венозной крови рН имеет
0,4 мл антикоагулянта цитрата натрия. Кровь переносят разное значение в зависимости от метаболической
в градуированную пробирку объемом 200 мл и диаметром активности и сдвинут в сторону кислой реакции.
2,5 мм, которую фиксируют в вертикальном положении. С альбумином связано 80% коллоидно-осмотиче-
Высота супернатанта, свободного от эритроцитов, измеряет- ского давления плазмы. Кроме того, как и α1-, α2-
ся через 1 ч (= СОЭ). и β-глобулины, он служит в качестве переносчика.
На СОЭ влияют различные отрицательные факторы. Сни- γ-Глобулины выполняют специфические защитные
жение гематокрита за счет уменьшения вязкости крови функции. Изменения соотношения белковых фрак-
приводит к повышению СОЭ, а увеличение гематокрита — ций плазмы могут быть выявлены с помощью элек-
к снижению. Изменения формы эритроцитов, например при трофореза или на основе СОЭ.
серповидно-клеточной анемии, или их неодинаковая фор- Плазма содержит энергетические липиды, углево-
ма (пойкилоцитоз, например при злокачественной анемии), ды и аминокислоты. При приеме пищи концентра-
затрудняют их слипание, что приводит к снижению СОЭ.
ция этих веществ может может резко возрастать.
Стероидные гормоны (эстроген, глюкокортикоиды) и фар-
Некоторые вещества (например, молочная кисло-
макологические препараты (например, салицилаты) ускоря-
ют СОЭ пока еще неизвестным способом. та) повторно поглощаются из плазмы клетками.
Азотсодержащие продукты обмена веществ выво-
дятся из организма почками.
Транспортирующие компоненты плазмы

! Плазма крови — транспортная среда для пита-


тельных веществ, витаминов, микроэлементов
и продуктов обмена веществ. 23.3. Эритроциты
Питательные вещества, витамины и микро- Гемопоэз
элементы. Среди питательных веществ, переноси-
мых кровью, преобладают липиды. Их концентра-
ция (в норме 4–7 г / л) может после приема жирной ! Все форменные элементы крови развиваются
из общих стволовых клеток; гемопоэз регулируется
специфическими факторами роста и гормонами.
пищи подниматься столь высоко (до 20 г / л), что
плазма выглядит молочно-белой (липидемия).
Примерно 80% липидов присутствует в форме гли- Стволовые клетки. Клетки крови имеют огра-
церидов, фосфолипидов и сложных эфиров холе- ниченный срок жизни, который может составлять
стерина, связанных с глобулином (липопротеинов), несколько часов (нейтрофилы), несколько меся-
тогда как жирные кислоты, не связанные в слож- цев (эритроциты) или много лет (лимфоцитарные
ные эфиры, преимущественно образуют комплексы клетки памяти). Состарившиеся клетки заменя-
с альбумином. ются более молодыми. Процесс образования мо-
Концентрация свободной глюкозы (независимо лодых клеток крови называют гемопоэзом (греч.
от ее поглощения и потребления) поддерживает- haima — кровь; poiein — делать). Генеалогическое
ся на относительно постоянном уровне 0,8–1,2 г / л дерево клеток крови (рис. 23.2) показывает, что
(4–7 ммоль / л). Аминокислоты в плазме присут- они развиваются из плюрипотентных гемопоэти-
ствуют в средней концентрации 0,04 г / л. Вита- ческих стволовых клеток. Стволовые клетки об-
мины (разд. 37.3) и микроэлементы (разд. 37.4) ладают способностью к делению и, следовательно,
транспортируются в свободной форме или будучи самообновлению (ауторепродукции), что поддер-
связанными с белком. живает их постоянное существование. Помимо это-
16 V. Кровь и иммунная защита

Рис. 23.2. Схема генеалогического дерева гематопоэза. На многих этапах пролиферации


в костном мозге и лимфатических органах клетки крови возникают как потомки небольшо-
го числа плюрипотентных стволовых клеток (CD34+-клетки). Специфические факторы ро-
ста (IL — интерлейкин; SCF — фактор стволовых клеток; CSF — колониестимулирующие
факторы; Epo — эритропоэтин; Тро — тромбопоэтин) управляют скоростью пролиферации
и дифференцированием предшественника (BFU, burst forming unit — бурстообразующая еди-
ница; CFU, colony forming unit — единица, образующая колонии) гранулоцитов (G), моноци-
тов (М), мегакариоцитов (М, Mega) и эритроцитов (Е)

го, они дают более дифференцированных потомков. чало колониям более дифференцированных клеток
Среди их прямых потомков различают миелоидные (отсюда название «колониеобразующие единицы»,
и лимфатические клетки. КОЕ). Обозначение КОЕ-ГЕММ свидетельствует
Гемопоэтические стволовые клетки в клиниче- о том, что из них вырастает клеточная колония,
ской практике часто называют CD34+-клетками состоящая из многих гранулоцитов (Г), эритроци-
(от англ. cluster of differentiation, что указывает на тов (Е), моноцитов (Н) и мегакариоцитов (Н).
наличие у них определенных, обозначаемых числа- Гемопоэтические факторы роста. Пролифера-
ми мембранных белков). С использованием анти- ция и дифференцировка стволовых клеток и кле-
тел против белка CD34 можно накапливать гемо- ток-предшественников регулируются различными
поэтические стволовые клетки для трансплантации факторами роста. Некоторые из них представля-
стволовых клеток. Стволовые клетки также харак- ют собой настоящие гормоны и вырабатываются
теризуются пластичностью, т. е. могут давать нача- в отдаленных от костного мозга органах, таких как
ло не только мезодермальным (кровяным) клеткам, почки и печень, другие — цитокины — образуются
но и эндо- и эктодермальным клеткам. При лече- локально гемопоэтическими клетками, фибробла-
нии стволовыми клетками делается попытка путем стами и эндотелиальными клетками (см. Приложе-
пересадки собственных стволовых клеток (аутоло- ние, табл. А5). Знание факторов роста существенно
гичная трансплантация) восстановить поврежден- важно для клинической практики, так как неко-
ные ткани (например, в мозге или в сердце). торые — полученные с помощью методов генной
Клетки-предшественники. За миелоидными и инженерии — используются в качестве средств
лимфоидными стволовыми клетками следуют бо- лечения. Среди важнейших средств, назначаемых
лее специализированные клетки-предшественники. в качестве лекарственных препаратов, — реком-
На ранних стадиях развития они морфологически бининтный человеческий эритропоэтин (рчЭПО)
не дифференцированы — все выглядят похожими и гранулоцитарный колониестимулирующий фак-
на лимфоциты. Клетки-предшественники дают на- тор (рчГ-ксФ).
Глава 23. Кровь 17

Число, форма и размер эритроцитов эритроцитов является красный пигмент крови ге-
моглобин, связывающий О2 (разд. 34.2).
За детские годы концентрация эритроци-
! Эритроциты — безъядерные двояковогнутые ди-
ски диаметром около 7,5 мкм. В среднем на 1 л
крови приходится 4,8 × 1012 эритроцитов у женщин
тов изменяется. У новорожденных она высокая
(5,5 × 1012 / л) вследствие внутриутробной гипо-
и 5,3 × 1012 у мужчин. ксии (разд. 34.5), кроме того, при рождении кровь
проходит через плаценту в кровеносную систему
ребенка и при этом сильно обезвоживается. В по-
23.1. Трансплантация гемопоэтических следующие месяцы эритроциты плода погибают,
стволовых клеток поскольку они чувствительны к окислительному
стрессу из-за поступающего от легких кислорода.
Пул гемопоэтических стволовых CD34+ клеток
Формирование эритроцитов не поспевает за гибе-
в костном мозге в норме способен на протяже-
лью фетальных эритроцитов, вследствие чего име-
нии всей жизни продуцировать достаточное число
клеток-предшественников, из которых образуются
ет место снижение их концентрации на 3-м месяце
различные клетки крови. Эта способность утра- жизни примерно до 3,5 × 1012 / л. У детей дошколь-
чивается, когда пациентам со злокачественными ного и школьного возраста отмечается несколько
заболеваниями, такими как лейкозы (рак крови) меньшая концентрация эритроцитов, чем у взрос-
или лимфомы, назначают химические препараты лых женщин.
в высоких дозах, возможно, в сочетании с радио- Форма. Эритроциты человека — безъядерные
терапией, поскольку при этом уничтожаются ство- двояковогнутые диски, средний диаметр кото-
ловые клетки. рых составляет 7,5 мкм, а максимальная толщина
Их потеря может быть компенсирована внутри- (с края) 2 мкм (рис. 23.3). По сравнению с шаро-
венным введением новых стволовых клеток, кото-
рые заселяют в костный мозг (homing) и регене-
рируют гемопоэтическую ткань. Трансплантация
может осуществляться аутологично, когда в распо-
ряжении имеются здоровые криоконсервированные
стволовые клетки самого пациента. При аллогенной
трансплантации клетки берут от другого человека,
который должен иметь сходные HLA-маркеры (че-
ловеческие лейкоцитарные антигены), чтобы пре-
дотвратить реакцию иммунокомпетентных клеток
донора (реакция трансплантата против хозяина)
на здоровые ткани реципиента. Однако интересно,
что трансплантированные чужеродные лейкоциты
также могут разрушать лейкемические клетки ре-
ципиента.
Ранее красный костный мозг, полученный из та-
зовых костей, трансплантировали (ТКМ) или ис-
пользовали для получения стволовых клеток.
В прежнее время предпочтение отдавали транс-
плантации стволовых клеток периферической кро-
ви (ТПСК), которая менее болезненна для доно-
ра. Поскольку в норме в крови циркулирует мало
стволовых клеток, за несколько дней до взятия
материала донору вводят Г-КСФ, что стимулирует
выход стволовых клеток из костного мозга (моби-
лизацию стволовых клеток). Стволовые клетки вы-
деляют из крови донора в системе рециркуляции
путем многочасового процесса (аферез). Третий ва-
риант, который особенно подходит для детей, — это
трансплантация стволовых клеток из пуповинной
крови новорожденного.

Рис. 23.3. Формы эритроцитов. Вверху: двояково-


Количество эритроцитов. Большинство фор- гнутая дисковидная форма нормальных эритроцитов.
менных элементов крови — это эритроциты (по объ- Внизу: шиповатая форма (как плод дурмана, эхино-
ему > 99%), которых в 1 л крови у женщин в сред- цит), которая встречается, в частности, при внесе-
нем насчитывается 4,8 × 1012, а у мужчин 5,3 × 1012 нии эритроцитов в гипертонический солевой раствор
(табл. 23.2). Наряду с водой главным компонентом (По данным: Bessis, 1974.)
18 V. Кровь и иммунная защита

видной уплощенная форма увеличивает площадь (например, при злокачественной анемии или талас-
поверхности. Это облегчает газообмен при дыхании семии).
(разд. 34.1), так как диффузионная поверхность Картина красной крови. Наряду с гематокри-
большая, а диффузионный путь короткий. Кроме том, концентрацией гемоглобина, числом кровяных
того, плоские гибкие эритроциты могут при про- клеток и MCV, к основополагающим параметрам
хождении через узкие и изогнутые участки капил- крови (табл. 23.3) относятся среднее содержание
ляров легко менять свою форму. Гибкость эритро- гемоглобина в эритроцитах (МСН, mean corpuscular
цитов уменьшается с возрастом. Она также меньше hemoglobin) и средняя концентрация гемоглобина
у аномально деформированных эритроцитов, на- в эритроцитах (МСНС, mean corpuscular hemoglobin
пример, у эллиптоцитов, сфероцитов (шаровид- concentration). МСН показывает рассчитанную
ных) или серповидных клеток (см. 23.3), поэтому среднюю массу гемоглобина в отдельном эритроци-
они часто застревают в красной пульпе селезенки, те (30 пг — нормохромная, > 34 пг — гиперхром-
где затем деградируют. ная, < 27 пг — гипохромная).
Размер. Средний объем эритроцитов (MCV, Значение МСНС даже у больных редко откло-
mean corpuscular volume) составляет 85 фемтоли- няется от нормы (на 300–360 г × 1 л–1).
тров (нормоцит). Аномально крупные эритроциты
называют макроцитами (например, при злокаче- „„„
Подсчет эритроцитов. Определение числа эритроцитов
ственной анемии), а аномально мелкие — микро- с помощью микроскопа и счетной камеры в настоящее вре-
цитами (например, при недостатке железа). При мя практически не производится. Вместо этого для подсче-
та клеток используют автоматические анализаторы. В этом
одновременном наличии макро- и микроцитов го- случае концентрация эритроцитов в разведенной суспензии
ворят об анизоцитозе. Если эритроциты обладают определяется либо по степени рассеивания проходящего ла-
аномальной формой, то имеет место пойкилоцитоз зерного луча (проточная цитометрия), либо по изменению
электрической проводимости при прохождении клеток через
тонкую трубочку. Анализаторы рассчитывают гематокрит,
Таблица 23.3. Показатели крови МСV, МСН и МСНС.
у взрослого человека
Эритропоэз
Параметры Нормальное Еди-
значение (пределы) ница*
Эритроциты ♀ 4,8 (4,0–5,2) 1012 / л
! Формирование эритроцитов контролируется гор-
моном эритропоэтином, основным источником ко-
торого служат почки; экспрессия гена эритропоэ-
♂ 5,3 (4,6–5,9) 1012 / л тина усиливается при тканевой гипоксии.
Ретикулоциты 0,07 (0,02–0,13) 1012 / л
Гематокрит ♀ 0,42 (0,37–0,47) Жизненный цикл эритроцитов. Эритроци-
ты образуются в гемопоэтических тканях, т. е.
♂ 0,47 (0,40–0,54) в желточном пузыре (до 6-й недели после зача-
Гемоглобин ♀ 140 (120–160) г/л тия) у эмбриона, у плода — в печени (с 6-й не-
дели и до рождения) и селезенке (с 15-й неде-
♂ 160 (140–180) г/л
ли и до рождения) и, наконец (с 18-й недели),
MCV 85 (80–96) в красном костном мозге плоских и коротких ко-
MCH 30 (27–34) стей (почти исключительно со 2-го месяца после
рождения). Среди предшественников эритроцитов
MCHC 340 (300–360)
различают клетки нескольких стадий дифференци-
Лейкоциты 7 (4–10) ровки и созревания (в том числе КОЭ-Э и эритро-
Гранулоциты 4,4 (2,5–7,5) 109 / л бласты) от миелоидных стволовых клеток до мо-
лодых безъядерных эритроцитов, которые выходят
— нейтро- 4,2 (2,5–7,5) 109 / л из костного мозга как ретикулоциты (рис. 23.2).
фильные Эритроциты циркулируют в крови 100–120 дней.
— эозино- 0,2 (0,04–0,4) 109 / л Затем они разрушаются фагоцитирующими клетка-
фильные ми в костном мозге, печени и селезенке. Примерно
— базофиль- 0,04 (0,01–0,1) 109 / л 0,8% из 2,5 × 1013 эритроцитов взрослого человека
ные обновляются за 24 ч. Это означает, что образова-
ние эритроцитов (эритропоэз) происходит со ско-
Моноциты 0,5 (0,2–0,8) 109 / л ростью 1,6 × 108 эритроцитов в минуту.
Лимфоциты 2,2 (1,5–3,5) 109 / л Регуляция. После кровопотери или при заболе-
Тромбоциты 250 (150–400) 109 / л ваниях, сопровождающихся снижением продолжи-
тельности жизни эритроцитов, скорость эритропо-
* В клинической практике: 1012 = Т — тера, 109 = Г — гига
эза может увеличиваться. Эффективным стимулом
Глава 23. Кровь 19

Рис. 23.4. Регуляция эритропоэза. Синтез гормона эритропоэтина в почках зависит от


снабжения О2 (по принципу обратной связи) и стимулирует рост предшественников эри-
троцитов в костном мозге, что приводит к повышению концентрации эритроцитов в крови
(и следовательно, кислородной емкости крови)

при этом является снижение парциального давле- молекулы, предотвращающие запрограммирован-


ния О2 в ткани (тканевая гипоксия). В таких ус- ную гибель (апоптоз) предшественников эритро-
ловиях в плазме можно обнаружить эритропоэ- цитов в костном мозге (рис. 23.4). Клетки вступа-
тин (Еро) — гликопротеиновый гормон (30 кДа; ют на путь пролиферации и дифференцировки,
165 аминокислот, 40% углеводов), который специ- за счет чего увеличивается число эритробластов,
фически усиливает эритропоэз. синтезирующих гемоглобин. Наконец, нормобла-
Эритропоэтин образуется прежде всего в поч- сты выталкивают свое ядро в окружающее меж-
ках, а именно в перитубулярных фибробласто- клеточное пространство и созревают, превращаясь
подобных клетках. При недостатке О2, например, при этом в ретикулоциты (см. ниже). Увеличение
в результате кровопотери или при нахождении концентрации эритропоэтина через 3–4 дня приво-
на большой высоте над уровнем моря, увеличива- дит к ретикулоцитозу. В его отсутствие эритроциты
ется образование эритропоэтина (рис. 23.4). В не- не могут образовываться.
больших количествах эритропоэтин образуется Другие гормоны. Гормоны щитовидной железы
также в других органах (печени, головном мозге). (Т3, Т4) стимулируют продукцию эритропоэтина,
В эмбриональный период основным местом синте- андрогенов и соматомединов (инсулиноподобных
за этого гормона является печень. факторов роста, insulin like growth factors) в костном
HIF-2. Экспрессия гена эритропоэтина сти- мозге. Зависимые от пола различия в гематокрите,
мулируется индуцируемым гипоксией фактором массе эритроцитов и концентрации гемоглобина
транскрипции 2 (HIF-2), который стабилизирует- в крови мужчин и женщин (см. выше) связаны пре-
ся недостатком О2. HIF-2 и его изоформа HIF-1 жде всего с усилением эритропоэза андрогенами.
активируют множество генов, продукты трансля- Ретикулоциты. С помощью прижизненного
ции которых защищают организм от недостатка О2 окрашивания (например, бриллиантовым крези-
и глюкозы (в дополнение к эритропоэтину: фактор ловым синим или метиленовым синим) можно
роста эндотелия сосудов VEGF, различные глико- показать наличие в ретикулоцитах гранулярных
литические ферменты и мембранные транспортеры или ретикулярных структур (substantia granulo-
глюкозы). reticulo-filamentosa), состоящих из рибосомной РНК
Действие эритропоэтина. Эритропоэтин свя- и органелл. Ретикулоциты могут быть крупнее, чем
зывается со специфическими гомодимерными эритроциты. В течение 1–2 дней ретикулоциты те-
трансмембранными рецепторами (Еро-R) на клет- ряют свою ретикулярную структуру и созревают
ках-мишенях. За счет связывания эритропоэти- в свободные от органелл эритроциты. Число и кон-
на с Еро-R активируются внутриклеточные ти- центрация ретикулоцитов в крови дают диагности-
розинкиназы, которые стимулируют сигнальные ческую информацию об активности эритропоэза.
20 V. Кровь и иммунная защита

В норме доля ретикулоцитов составляет 1–1,5% Макрофаги и гепатоциты содержат около 0,7 г
от красных кровяных телец (абсолютные значения: железа, связанного с ферритином (до 4500 Fe3+
20–130 × 109 на 1 л). Подавление эритропоэза ведет на молекулу ферритина). В норме организм теря-
к уменьшению числа ретикулоцитов и стимулирует ет только 1–2 мг железа в день, которые должны
увеличение их размера. В экстремальных случаях быть возмещены железом из пищи (рис. 23.5).
доля ретикулоцитов может увеличиваться до 40% В среднем в тонком кишечнике (прежде всего
от содержания красных телец в крови. в двенадцатиперстной кишке) всасывается около
1,2 мг негемового железа и 0,4 мг гемового железа.
Анемия Поступление железа из энтероцитов кишечника
и макрофагов осуществляется за счет транспорт-

! Недостаток железа вызывает гипохромную микро-


цитарную анемию, недостаток витамина В12 или
фолиевой кислоты — гипохромную макроцитар-
ного белка ферропортина. Активность ферропор-
тина подавляется гормоном гепсидином, проду-
цируемым гепатоцитами. Гепсидин представляет
ную анемию; анемии также возникают в результа-
те повышенного гемолиза или первичной недоста-
собой белок острой фазы, состоящий из 25 амино-
точности костного мозга. кислот, который присоединяется к ферропортину,
после чего последний интернализуется и протео-
литически деградирует.
Содержание железа. Из 3–4 г находящегося Анемия, связанная с недостатком железа.
в организме железа примерно 70% входят в состав Дефицит железа широко распространен (пример-
гемоглобина (разд. 34.2). Железо, высвобождаю- но у 40% населения) в развивающихся странах и
щееся из гема при разрушении старых эритроци- является основной причиной анемий и в инду-
тов, связывается в плазме крови гликопротеином стриально-развитых странах. При дефиците желе-
трансферрином (общее количество примерно 3 мг), за образуются мелкие эритроциты с пониженной
транспортируется в костный мозг и повторно ис- массой гемоглобина (гипохромная микроцитарная
пользуется для синтеза гемоглобина. В норме на- анемия).
сыщение плазмы трансферрином у взрослого че- Недостаток железа могут вызывать:
ловека составляет 20–30%. Предшественнники „ недостаточное содержание элемента в пище
эритроцитов (и других клеток) обладают специфи- (особенно часто у грудных детей);
ческими рецепторами к трансферрину (TfR), с по- „ сниженное поглощение железа из пищева-
мощью которых они поглощают трансферрин вме- рительного тракта (например, при синдроме
сте с Fe3+ путем эндоцитоза. После отщепления мальабсорбции);
Fe3+ комплекс трансферрин–TfR транспортируется „ хроническая кровопотеря (например, при ин-
назад в мембрану (рециклирование) и свободный тенсивных менструальных кровотечениях, а так-
от железа трансферрин (апотрансферрин) выходит же при язвах или злокачественных опухолях же-
в межклеточное пространство. лудочно-кишечного тракта);

Рис. 23.5. Круговорот железа. Около 70% всего железа содержится в гемоглобине, осталь-
ные 30% — в других гемсодержащих белках или же связаны с ферритином в гепатоцитах
и макрофагах. В плазме крови Fe3+ переносится трансферрином. Ежедневно 1–2 мг железа
с помощью специальных белков-переносчиков поглощается в виде Fe2+ или гема в двенадца-
типерстной кишке; таким образом восполняется утрата клетками железа
Глава 23. Кровь 21

„ функционально в результате воспалений с по- в крови. При анемии может уменьшаться как число
вышенным образованием гепсидина (анемия эритроцитов, так и содержание гемоглобина в от-
хронических заболеваний). дельных эритроцитах.
Мегалобластические анемии. Отличительная Формы. Анемии — следствие врожденной ано-
особенность этих анемий — наличие аномально малии, недостатка витаминов или железа, недо-
крупных эритроцитов (мегалоцитов, или макроци- статочной продукции эритропоэтина, отравления,
тов) и их незрелых предшественников (мегалобла- облучения или воспалительного или неопластиче-
стов) в крови или в костном мозге. Причина ано- ского заболевания. Нарушение образования эри-
малии — недостаток витамина В12 (пернициозная троцитов характеризуется низким уровнем рети-
анемия) или фолиевой кислоты в пище или на- кулоцитов (< 20 × 109 / л). Гемолитические анемии
рушение их усвоения. Оба витамина необходимы отличаются повышенным числом ретикулоцитов
для пролиферации клеток (и синтеза ДНК). и измененными параметрами оборота гемоглобина
(непрямой билирубин ↑, лактатдегидрогеназа сыво-
Почечная анемия. Недостаток эритропоэтина
ротки ↑, гаптоглобин ↓).
при хронической почечной недостаточности приво-
Симптомы. Симптомы хронической анемии
дит при отсутствии лечения к нормохромной нор- обусловлены сниженным снабжением тканей О2.
моцитарной анемии. Однако с последней можно Пациенты страдают от утомляемости, одышки, та-
успешно бороться путем лечения рекомбинантным хикардии, головной боли и головокружений, у них
эритропоэтином (рчЭПО). снижена работоспособность. Кроме того, у пациен-
Апластическая анемия. Апластические анемии тов наблюдается бледность кожи и слизистых обо-
и панцитопении характеризуются тем, что, несмо- лочек. Другие симптомы могут быть связаны с при-
тря на наличие всех веществ, необходимых для чинами анемии (например, жжение на языке при
кроветворения, гемопоэз в костном мозге снижен. недостатке витамина В12, желтуха при гемолизе).
При апластических анемиях происходит уменьше- После острого кровотечения концентрация ге-
ние числа только эритроцитов, при панцитопени- моглобина в крови сначала остается нормальной.
ях — всех клеток крови, образующихся в костном Клинические симптомы при этом определяются
мозге. Причинами панцитопений могут быть по- прежде всего гиповолемией, в итоге может насту-
пить циркуляторный шок.
вреждения костного мозга ионизирующими излу-
чениями (при радиотерапии), клеточные яды (ци-
тостатики, бензол и т. д.) или замещение здоровых Метаболическая активность эритроцитов
тканей опухолевыми.
Гемолитические анемии. Болезни, при кото-
рых происходит интенсивное разрушение эритро-
цитов (гемолиз), могут вызывать гемолитическую
! Зрелые безъядерные эритроциты получают АТФ
анаэробным путем в процессе гликолиза; НАД-Н
и НАДФ-Н действуют как антиоксиданты.
анемию. Эритроциты могут лопаться (аналогично
некрозу клеток, содержащих ядра) или гибнуть Анаэробный синтез АТФ. Поскольку эритро-
(аналогично апоптозу клеток, содержащих ядра). циты не имеют митохондрий, они зависимы от анаэ-
При программируемой гибели эритроциты смор- робного расщепления глюкозы, которую получают
щиваются и экспонируют фосфатидилсерин в сво- через транспортер глюкозы 1 (GLUT 1). Наряду
ей клеточной мембране (эриптоз). Клетки, которые с АТФ, необходимым для активного транспорта
несут фосфатидилсерин на своей мембране, рас- ионов через мембрану эритроцитов, в ходе глико-
познаются макрофагами, подвергаются фагоцитозу лиза образуются такие восстановители как НАД-Н
и разрушаются. К гемолизу и / или эриптозу при- (восстановленный никотинамидадениндинуклео-
водят также наследственные заболевания: шаро- тид) и — в пентозофосфатном цикле — НАДФ-Н
видно-клеточная анемия, серповидно-клеточная (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид-
анемия и талассемии, а также малярия, сепсис, фосфат).
отравления (в том числе свинцом, медью), аутоим- Востановители. НАД-Н используется, помимо
мунные реакции против эритроцитов (разд. 24.3) прочего, для восстановления постоянно образую-
и несовместимость резус-факторов при фетальном щегося из-за самоокисления (Fe2+ → Fe3+) метге-
эритробластозе. моглобина (гемиглобина) до гемоглобина, способ-
ного транспортировать О2. НАДФ-Н используется
23.2. Анемии для восстановления присутствующего в эритро-
цитах глутатиона. Легко окисляемый глутатион, в
Патология. Анемия — симптом заболеваний раз-
свою очередь, защищает от окисления внутрикле-
личной природы, а не самостоятельное заболева-
точные белки с SH-группами, в частности молеку-
ние. Это понятие относится к снижению (общего)
лы гемоглобина и белки мембраны эритроцитов.
объема циркулирующих эритроцитов (малокровие),
в клинической практике оно используется для обо- „„„
Недостаток Г6Ф-ДГ. Недостаток в эритроцитах глю-
значения пониженной концентрации гемоглобина козо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6Ф-ДГ) — наиболее ча-
22 V. Кровь и иммунная защита

стый наследственный ферментативный дефект. Он сцеплен


с Х-хромосомой. Заболевание проявляется в периодических нормального гемоглобина A (HbА), который пред-
эпизодах гемолиза, которые могут быть вызваны инфекци- ставляет собой тетрамерную молекулу, имеющую
ями или приемом определенных лекарств (сульфонамидов) по две α- и две β-глобулиновые цепочки, замещены
и питательных веществ (конских бобов). на гемоглобин S (HbS). Растворимость дезоксигени-
рованного HbS составляет лишь около 4% от рас-
творимости HbА. При отдаче О2 (дезоксигенации)
Биофизические свойства гемоглобином, присутствующим в эритроцитах в
виде концентрированного раствора, HbS образует
! Эритроциты могут изменять свою форму и объем
в зависимости от осмотических условий.
волокнистый осадок, который деформирует эритро-
циты, превращая их в серповидные клетки.
Последствия. Из-за плохой способности к изме-
Проницаемость. Мембрана эритроцитов пред- нению формы серповидные эритроциты могут заку-
ставляет собой эластичную молекулярную мозаи- поривать мелкие сосуды. Следствиями могут быть,
ку, состоящую из белков, глико- и липопротеидов в частности, почечная недостаточность, инфаркт
и липидных участков. Проницаемость мембраны миокарда и т. д. Пациенты страдают прежде всего
эритроцитов (толщиной около 10 нм) для анионов от кислородной недостаточности (гипоксии, напри-
мер при низком давлении О2 в самолете).
примерно в 1 млн раз больше, чем для катионов.
Мембранные белки. Эритроциты проходят
по капиллярам, ширина просветов которых мень- „„„
Гемолизирующее действие некоторых видов мыла, сапо-
ше, чем их собственный диаметр (7,5 мкм). С вну- нина и синтетических моющих средств основывается на сни-
тренней стороной мембраны эритроцитов располо- жении поверхностного натяжения между водной и липид-
ной фазами мембраны. Липиды эмульгируются и выходят
жены структурные белки, которые обеспечивают из мембраны. Из-за брешей в мембранах клетки подверга-
им способность к легкой деформации. Особенно ются гемолизу. Органические растворители, такие как хло-
важными структурными белками являются спек- роформ, эфир и другие, также вызывают выход липидных
трин, состоящий из двух длинных параллельно компонентов из мембраны и тем самым гемолиз.
расположенных скрученныз гибких цепей и спо-
собный образовывать олигомеры, актин и протеин
4.1. Сеть из этих белков прикрепляется к мембра- Коротко
не или к специальным белкам-мостикам, таким как Эритроциты
протеин 4.2, или анкирин, который соединяет спек- Боrльшая часть форменных элементов крови пред-
трин с белком полосы 3 (Cl /HCO3-обменник) на ставлена эритроцитами. Эти двояковогнутые ди-
мембране эритроцитов. Генетически обусловленный ски содержат высококонцентрированный раствор
дефект одного из этих белков может приводить гемоглобина, необходимый для транспорта О2,
к внутри- или внесосудистому гемолизу, например но не содержат органелл. Благодаря сложной сети
при наследственном эллипсоцитозе или сфероцито- ассоциированных с мембраной белков эритроциты
могут деформироваться и проходить через узкие ка-
зе (круглоклеточной анемии). пилляры. Они циркулируют в крови 100–120 дней,
Осмотические свойства. В гипертонической после чего подвергаются фагоцитозу. Стареющие эри-
среде эритроциты теряют воду. За счет образова- троциты постепенно заменяются молодыми, которые
ния складок мембран эритроциты приобретают созревают как потомки гемопоэтических стволовых
формы, напоминающие шиповатые плоды дурма- клеток и клеток-предшественников в эритропоэтиче-
на (рис. 23.3). В гипотонической среде эритроци- ских тканях. Для пролиферации и дифференциров-
ты, напротив, набухают и их форма приближается ки эритроцитарных предшественников необходим
эритропоэтин — гликопротеиновый гормон, образу-
к шаровидной (сфероциты). В итоге мембрана раз- ющийся преимущественно в почках.
рывается и гемоглобин высвобождается (осмоти- Картина красной крови включает сведения о кон-
ческий гемолиз). Примерно 50% эритроцитов здо- центрации гемоглобина, эритроцитов и ретикуло-
рового человека гемолизируют в гипотоническом цитов в крови, а также о гематокрите. Для диффе-
водном растворе при концентрации NaCl 4,3 г / л. ренциальной диагностики анемий достаточно знать
При определенных дефектах мембраны эритроци- средний объем (MCV) и массу гемоглобина (МСН)
тов или синтеза гемоглобина осмотическая устой- в отдельных эритроцитах.
Анемии возникают при недостаточном образовании
чивость снижается и может развиться гемолитиче- или избыточной потере эритроцитов. Первое имеет
ская анемия. место при недостатке железа, витамина В12, фолие-
вой кислоты или эритропоэтина (при хронической
23.3. Серповидно-клеточная анемия почечной недостаточности).
Химиотерапия вызывает гипопролиферативную
Причины и патология. Причина серповидно-кле- анемию. При кровотечениях различают острые
точной анемии — замена глутамата в 6-м положении и хронические анемии. Гемолитические анемии мо-
β-цепи гемоглобина на валин. У гомозиготных но- гут иметь наследственный характер (ферментатив-
сителей гена серповидно-клеточной анемии до 50% ные или мембранные дефекты).
Глава 23. Кровь 23

23.4. Лейкоциты активирующий тромбоциты (PAF, лейкоцитарный


фосфолипид).
Фагоцитоз. Фагоциты могут окружать и по-
Нормальные характеристики и общие свойства глощать инородные тела. Они располагают — в за-
висимости от вида лейкоцитов — ферментами,
! Кровь здорового взрослого человека содержит
в среднем 7 × 109 лейкоцитов в 1 л; лейкоциты
(гранулоциты, моноциты и лимфоциты) — амебо-
ускоряющими процесс деградации (в том числе ги-
дропероксидазами, протеазами, амилазами, липаза-
идные подвижные клетки, способные мигрировать ми и нуклеотидазами).
в воспаленные ткани.
„„„
Подсчет лейкоцитов. Число лейкоцитов определяется
или автоматически, или с помощью микроскопа в счетных
Число лейкоцитов. Лейкоциты, или белые (бес- камерах. При обоих методах подсчитывают ядра лейкоцитов
после гемолиза в гипотоническом растворе. Для определе-
цветные) кровяные тельца, имеют ядра и не содер- ния числа отдельных видов лейкоцитов в крови высушен-
жат гемоглобин. У здорового взрослого человека ный на воздухе мазок капиллярной крови на предметном
в литре крови их циркулирует в среднем 7 × 109 стекле окрашивают стандартизированными смесями из кис-
(7000/мкл). В противоположность относительно лых и щелочных красителей (например, по Гимзе) и диф-
постоянному числу эритроцитов, число лейкоцитов ференцируют под микроскопом отдельные виды лейкоцитов
в крови колеблется в зависимости от времени суток (дифференциальная картина крови). Без микроскопа раз-
личные виды лейкоцитов можно определять методом про-
и активности организма. При > 1 × 1010/л лейко- точной цитометрии. Для этого материал маркируют с помо-
цитов (> 10 000/мкл) говорят о лейкоцитозе, при щью специфических антител.
< 4 × 109/л (< 4000/мкл) — о лейкопении. Лейкоци-
тоз имеет место прежде всего при воспалительных
заболеваниях и — в самой тяжелой форме — в слу-
Гранулоциты
чае лейкозов. У грудных детей и дошкольников
в норме число лейкоцитов несколько выше (при-
мерно 1 × 1010, или 10 000/мл), чем у взрослых.
! Гранулоциты играют важную роль при неспеци-
фической защите от возбудителей болезней; раз-
личают нейтрофильные, эозинофильные и базо-
Виды лейкоцитов и их образование. С мор- фильные гранулоциты.
фологической и функциональной точек зрения
и по месту образования различают три основных
вида лейкоцитов: гранулоциты, моноциты и лим- Виды гранулоцитов. Примерно 60% лейкоци-
фоциты (табл. 23.3). Все они — так же как эритро- тов крови составляют гранулоциты. В соответствии
циты и тромбоциты — являются потомками плю- с окрашиванием гранул в цитоплазме различают
рипотентных гемопоэтических стволовых клеток. нейтрофильные, эозинофильные и базофильные
Предшественники лимфоцитов первыми ответвля- гранулоциты (табл. 23.3). Гранулоциты берут нача-
ются от общей линии стволовых клеток (рис. 23.2), ло в костном мозге (миелоидные лейкоциты). Диа-
гранулоциты и моноциты формируются в костном метр гранулоцитов в препарате мазка крови состав-
мозге под воздействием определенных гликопро- ляет 10–17 мкм.
теиновых гормонов мезенхимального происхожде- Нейтрофильные гранулоциты. Почти все гра-
ния (КСФ, колониестимулирующие факторы; см. нулоциты — нейтрофилы, также называемые поли-
Приложение, табл. А5). морфноядерными нейтрофильными гранулоцитами
Наличие. Наибольшее число лейкоцитов (ПЯНГ). Среднее время их циркуляции в крови
(> 50%) находится вне сосудов, а более 30% — составляет всего 6–8 ч. Примерно 50% ПЯНГ, на-
в костном мозге. Очевидно, что кровь для этих ходящихся внутри сосудов, не циркулируют, а при-
клеток — за исключением базофильных грануло- крепляются к эндотелиальной стенке, чаще все-
цитов (см. ниже) — представляет преимуществен- го сосудов легких и селезенки. Эти покоящиеся
но транзитный путь от мест образования в костном клетки в стрессовых ситуациях могут быть быстро
мозге и в лимфоидной ткани к местам функциони- мобилизованы (под действием кортизола и адре-
рования. налина). В начале острых инфекций число ПЯНГ
Миграция. Лейкоциты способны к амебоидно- возрастает особенно быстро. Другим признаком ин-
му движению. Они могут выходить через стенки фекции является увеличение числа метамиелоцитов
сосудов (лейкодиапедез). Лейкоциты мобилизуют- (палочкоядерных или «молодых») в белой картине
ся определенными веществами эндогенного и бак- крови (так называемый сдвиг влево).
териального происхождения (хемотаксис) и ми- ПЯНГ обладают важными функциями во врож-
грируют в направлении увеличения концентраций денной неспецифической системе защиты
этих веществ, т. е. к месту заражения или воспале- (разд. 24.1). При активации они продуцируют, по-
ния. В частности, хемотаксическим действием об- мимо прочего, активные формы О2, простагланди-
ладают интерлейкин-8, фактор комплемента С5а ны и лейкотриены (разд. 2.6), которые вызывают
(разд. 24.1), эйкозаноиды (см. ниже) и фактор, воспаление (гл. 7; см. 23.4), сосудистые реакции
24 V. Кровь и иммунная защита

и боль. Гранулы ПЯНГ содержат также лизоцим, ол и синусах печени, селезенки и костного мозга.
который атакует бактериальные стенки, противо- Моноциты и тканевые макрофаги образуют как
микробные пептиды и лактоферрин. Концентра- система мононуклеарных фагоцитов (ранее назы-
ция высвобождающейся при распаде нейтрофилов вавшаяся ретикулоэндотелиальной системой) ци-
сериновой протеазы ПЯНГ-эластазы в сыворотке тотоксические вещества, лейкотриены и цитокины
служит диагностическим показателем тяжести вос- (см. Приложение, табл. А5). Помимо этого, ма-
паления. крофаги имеют антигенпрезентирующую функцию
Эозинофильные гранулоциты. Около 2–4% (разд. 24.2).
лейкоцитов крови являются эозинофилами. Про-
должительность их пребывания в крови состав- 23.4. Воспаление
ляет 4–10 ч, продолжительность жизни — около
Симптомы. Уже античная медицина трактовала
10 дней. Число эозинофилов в крови колеблется
воспаление как ответ ткани на повреждение с сим-
и демонстрирует выраженный 24-часовой ритм. птомами dolor (боль), rubor (покраснение), calor
В дневное время этих клеток примерно на 20% (повышенная температура), tumor (припухлость)
меньше, а в полночь примерно на 30% больше, чем и functio laesa (нарушенная функциональная дея-
в среднем за 24 ч. Колебания обусловлены цирка- тельность).
дианными ритмами синтеза кортизола (разд. 21.5). Причины. Местные воспалительные реакции
Повышение концентрации глюкокортикоида ведет вызываются прежде всего активацией и миграци-
к уменьшению числа эозинофилов в крови, а ее ей лейкоцитов и повышенным синтезом проста-
снижение, напротив, к увеличению. Эозинофилы гландинов и лейкотриенов. Системным действием
содержат крупные овальные ацидофильные грану- обладают различные иммуномодулирующие бел-
лы с липидами и белками, которые могут уничто- ки (цитокины), которые продуцируются прежде
жать паразитов (например, червей). Эозинофилия всего активированными лейкоцитами и тканевы-
(увеличение числа эозинофилов) в частности на- ми макрофагами. Цитокин интерлейкин 6 (IL-6)
блюдается при аллергических реакциях сверхчув- стимулирует в печени синтез белков острой фазы
ствительности, паразитарных инфекциях и ауто- (в том числе С-реактивный белок, сывороточный
иммунных заболеваниях, при которых образуются амилоид А, гаптоглобин, фибриноген, кислый
антитела против собственных клеток организма α1-гликопротеин, гепсидин). Таким образом, ла-
бораторная диагностика позволяет выявить вос-
(разд. 24.3).
паление на основе следующих показателей: лей-
Базофильные гранулоциты. Около 0,5–1%
коцитоз, смещение профиля белков сыворотки
лейкоцитов крови составляют базофилы. Продол-
в электрофорезе, увеличение СОЭ, увеличение
жительность их пребывания в крови достигает 12 ч. количества белков острой фазы, а также кон-
Цитоплазма содержит базофильные гранулы с ге- центрации нейтральных протеаз (прежде всего
парином и гистамином. После поступления в ор- PMN-эластазы) в плазме.
ганизм жиров с пищей число базофилов в перифе-
рической крови увеличивается. Гепарин (разд. 23.6)
активирует липопротеинлипазы и, таким образом, Лимфоциты
жировой обмен после поступления жиров. Акти-
вированные базофилы высвобождают из гранул
гистамин. Это может привести к развитию таких ! Лимфоциты отвечают за специфическую иммун-
ную защиту; они формируются из предшественни-
ков В-клеток в костном мозге и Т-клеток в тимусе.
аллергических симптомов, как расширение сосудов,
покраснение кожи, образование сыпи и в некото-
рых случаях спазмы бронхов (разд. 24.3). Формирование лимфоцитов. До 20–50% лей-
коцитов крови взрослого человека представлено
Моноциты лимфоцитами, у маленьких детей их больше 50%.
Предшественники лимфоцитов, происходящие

! Моноциты и тканевые макрофаги объединяются в


систему мононуклеарных фагоцитов.
из лимфатических стволовых клеток (рис. 23.2)
приобретают в центральных лимфоидных орга-
нах — костном мозге и тимусе — свои типичные
Макрофаги. Крупные моноциты (диаметр свойства (иммунологическое «обучение»). Лимфо-
в мазках крови 12–20 мкм) составляют 2–10% циты, предшественники которых созревают только
лейкоцитов крови. Они превосходят все прочие в костном мозге, называют В-лимфоцитами или
лейкоциты по способности к фагоцитозу. Моноци- В-клетками (от англ. bone marrow — костный мозг).
ты мигрируют примерно через 2–3 дня из крови Лимфоциты, предшественники которых созревают
в окружающую ткань, где они пребывают в тече- в костном мозге, а затем в тимусе, обозначаются
ние нескольких месяцев в качестве тканевых ма- как Т-лимфоциты, или Т-клетки.
крофагов. Особенно много тканевых макрофагов Система В-клеток. Примерно 15% лимфоцитов
находится в лимфатических узлах, стенках альве- в крови — это В-клетки. Они отвечают за специ-
Глава 23. Кровь 25

фический гуморальный иммунитет, т. е. защиту


от патогенов за счет растворимых антител. Для это- Коротко
го они оседают в ткани как плазматические клетки Лейкоциты
(разд. 24.2). Белые кровяные клетки, содержащие ядра, выпол-
Система Т-клеток. Около 70–80% лимфоцитов няют важную задачу — распознают, инактивируют
в крови — это Т-клетки. Они отвечают за специфи- и элиминируют инородные тела и возбудителей
ческий клеточный иммунитет (разд. 24.2). Т-клет- болезней (бактерий, вирусы, грибы, гельминтов,
ки не циркулируют в крови и лимфе постоянно, опухолевые клетки). Для выполнения этой задачи
а находятся во вторичных лимфоидных органах — существуют различные виды лейкоцитов — в за-
висимости от их происхождения (миелоидное или
лимфатических узлах и селезенке. После антиген-
лимфоидное) и их функции (неспецифическая или
ной стимуляции они размножаются и дифференци- специфическая или же врожденный или приобре-
руются либо в Т-эффекторы, либо в долгоживущие тенный иммунитет). Нейтрофильные гранулоциты
Т-клетки памяти (разд. 24.2). (с полиморфными ядрами) и моноциты особенно
Нулевые клетки. Примерно 10% лимфоцитопо- активны при острой борьбе с бактериями: привле-
добных клеток в крови не могут быть однозначно каемые хемотаксическими веществами (цитокинами
отнесены ни к В-, ни к Т-клеткам в соответствии и факторами комплемента), они проникают через
с их поверхностными маркерами. стенку сосудов (диапедез) и фагоцитируют возбу-
дителей болезней. Кроме того, они продуцируют
медиаторы воспаления (в том числе лейкотриены,
простагландин Е2, цитокины). Эозинофильные гра-
Патофизиология лейкоцитов нулоциты специализируются на уничтожении па-
разитов. Базофильные гранулоциты высвобождают
! При инфекционных заболеваниях число лейкоци-
тов разных типов возрастает характерным обра-
зом (лейкоцитоз); больные с лейкоцитарной не-
противовоспалительные вещества (прежде всего
гистамин), тогда как иммуноглобулины (класс Е),
которыми насыщена их мембрана, атакуют соот-
достаточностью (лейкопенией) предрасположены ветствующие антигены. В-лимфоциты отвечают
к бактериальным заболеваниям. за специфический гуморальный иммунитет (обра-
зование антител), а Т-лимфоциты — за специфиче-
ский клеточный (уничтожение, образование цито-
Лейкоцитоз. При острых бактериальных ин-
кинов) иммунитет.
фекциях стимулируется синтез определенных гемо-
Нормальные значения
поэтических факторов роста (прежде всего Г-КСФ
и ГМ-КСФ). Как правило, сначала наблюдается Из лейкоцитов, которых в крови в среднем со-
держится 7 × 109 / л, 63% являются гранулоцитами
нейтрофилия с уменьшением числа лимфоцитов
(примерно 60% нейтрофилы, 3% эозинофилы, <1%
и эозинофилов (нейтрофильная фаза). Затем име- базофилы), 7% моноцитами и 30% лимфоцитами.
ет место моноцитоз (моноцитарная фаза). Наконец, Увеличение концентрации лейкоцитов (например,
инфекция постепенно заканчивается лимфоцито- вследствие какой-либо инфекции) называют лейко-
зом и эозинофилией (лимфоцитарно-эозинофиль- цитозом, а снижение — лейкопенией.
ная фаза выздоровления). Хронические инфекции
вызывают лимфоцитоз.
Лейкопения. Аномальный недостаток лейко-
цитов — лейкопения — приводит к ослаблению 23.5. Тромбоциты
защиты организма от бактерий. Лейкопения часто
затрагивает короткоживущие нейтрофилы. Как Образование и структура
и при формировании эритроцитов, физические (на-
пример, ионизирующее излучение) или химические Тромбоциты (около 250 × 109 л) — очень мелкие
(такие как бензол, цитостатики и т. д.) поврежда-
ющие факторы тормозят пролиферацию и созре-
! безъядерные пластинки, образующиеся при отде-
лении от мегакариоцитов; мегакариопоэз и тром-
вание стволовых клеток или детерминированных бопоэз регулируются гликопротеином тромбопоэ-
клеток-предшественников в костном мозге. Для ле- тином.
чения лейкопений обычно назначают рекомбинант-
ный Г-КСФ. Образование, число и деградация тромбо-
Лейкемия. Под лейкемией понимают некон- цитов. В 1 л крови здорового взрослого челове-
тролируемое размножение лейкоцитов. Эти клет- ка содержится в среднем от 150 × 109 до 400 × 109
ки крови, образующиеся в слишком большом ко- тромбоцитов. Плоские, неправильной формы кро-
личестве, чаще всего недифференцированы и не вяные пластинки имеют диаметр 1–4 мкм и тол-
в состоянии выполнять свои физиологические щину 0,5–0,75 мкм. Они возникают внутри сосудов
функции, особенно при защите от бактерий. По из так называемых пропластинок, которые в свою
происхождению клеток различают миелоидные очередь образуются путем отшнуровывания цито-
и лимфатические лейкозы. плазмы от гигантских клеток костного мозга (мега-
26 V. Кровь и иммунная защита

кариоцитов). Один мегакариоцит продуцирует 6–8 ждающуюся из клеточных мембран арахидоновую


пропластинок, а каждая из них — до 1000 тром- кислоту в тромбоксаны (разд. 2.6; рис. 2.6), кото-
боцитов. Длительность пребывания тромбоцитов рые повышают предрасположенность тромбоцитов
в крови составляет 5–11 дней. Затем они дегради- к агрегации.
руют в печени, легких и селезенке.
Регуляция тромбопоэза. Формирование ме- Патофизиология тромбоцитов
гакариоцитов стимулируется цитокинами (прежде
всего интерлейкинами-3, -6 и -11) (рис. 23.2). Кро-
ме того, имеется специфический фактор роста ме- ! Дефицит тромбоцитов (тромбоцитопения) или
их дисфункция (тромбоцитопатия) могут увеличи-
вать склонность к кровоточивости; это проявляет-
гакариоцитов — гликопротеиновый гормон тром-
ся в спонтанных точечных кровоизлияниях на коже
бопоэтин (70 кДа), который продуцируется прежде и слизистых оболочках.
всего гепатоцитами. В отличие от экспрессии гена
эритропоэтина, зависимой от О2, скорость синтеза
тромбопоэтина в печени всегда одинакова. Концен- Тромбоциты. Мелкие безъядерные кровяные
трация тромбопоэтина в плазме регулируется не- пластинки (от 150 × 109 до 400 × 109 на 1 л крови)
посредственно мегакариоцитами и тромбоцитами, возникают путем обособления от мегакариоцитов.
которые связывают этот гормон, поглощают его Они циркулируют в крови 5–11 дней и активизи-
и разрушают. руются при повреждении сосудов. Активирован-
Морфология тромбоцитов. В электронном ные тромбоциты образуют агрегаты, высвобождают
микроскопе под мембраной, окружающей тром- стимулирующие свертывание крови компоненты
боциты, можно различить область неструктури- α-гранул и электронно-плотных гранул и продуци-
рованной цитоплазмы — гиаломер. Только после руют тромбоксаны.
активации тромбоцитов в цитоплазме становятся Недостаток тромбоцитов (тромбоцитопения)
различимыми сократительные филаменты, состоя- или их дисфункция (тромбоцитопатия) могут вы-
щие из актина, миозина и тропомиозина. Глубже зывать геморрагический диатез.
внутри располагается область органелл — грану- Тромбоцитопения. Когда тромбоцитов содер-
ломер, который содержит митохондрии, гликоген жится меньше чем 50 × 109 на 1 л крови, то мож-
и гранулы. но говорить о склонности к кровоточивости (ге-
Гранулы пластинок. По морфологии и содер- моррагический диатез). Нарушения первичного
жимому гранул различают α-гранулы, электрон- гемостаза вызывают спонтанные кровотечения
но-плотные гранулы и лизосомы (табл. 23.4). Бел- из капилляров всех органов. Точечные (в виде
ки в α-гранулах происходят отчасти из плазмы пятнышек) кровоизлияния видны на коже и сли-
крови и попадают в тромбоциты через открытую зистых оболочках как тромбоцитопеническая пур-
систему канальцев. Содержимое α-гранул и элек- пура. Причинами тромбоцитопении могут быть
тронно-плотных гранул, высвобождающихся после уменьшенное образование тромбоцитов (амегака-
контакта пластинок с поврежденными поверхно- риоцитоз) из-за дефицита тромбопоэтина (прежде
стями сосудов, играет важную роль в агрегации всего при поврежденияе печени) или повреждение
тромбоцитов и свертывании крови (см. ниже). Ли- костного мозга (например, в результате действия
зосомные ферменты, по всей видимости, служат ионизирующего излучения, цитостатиков или нео-
для разрушения патогенов. пластических процессов), а также большие потери
Синтез тромбоксана. Тромбоциты обладают тромбоцитов (например, при иммунных реакциях,
высокоактивным ферментом тромбоксансинтазой, вирусных инфекциях, продолжительных кровоте-
за счет чего способны преобразовывать высвобо- чениях).

Таблица 23.4. Компоненты гранул тромбоцитов

Электронно-плотные α-Гранулы Лизосомы


гранулы
Анионы Белки плазмы (или сходные с ними) Кислые гидролазы
АТФ Фибриноген, факторы свертывания V и VIII, фибро- β-Гексозаминидаза
АДФ нектин, калликреин, α2-антиплазмин, тромбоспондин, β-Галактозидаза
ГТФ сосудистый эндотелиальный фактор роста β-Глюкуронидаза
ГДФ Белки, специфичные для тромбоцитов β-Арабинозидаза
Неорганические фосфаты Фактор фон-Виллебранда, фактор 4 тромбоцитов β-Глицерофосфатидаза
Катионы (антигепарин), β-тромбоглобулин, тромбоцитарный Арилсульфатаза
Кальций фактор роста (platelet derived growth factor)
Серотонин
Глава 23. Кровь 27

Тромбоцитопатии. Помимо тромбоцитопении,


встречаются врожденные нарушения тромбоци-
тарной функции, при которых число тромбоцитов
нормальное, но снижена их способность к нако-
плению α-гранул (grey-platelet-syndrome) или элек-
тронно-плотных гранул (storage pool disease).
Время кровотечения. Помимо определения
числа и функции тромбоцитов в клинической
лаборатории, на практике первичный гемостаз
можно легко оценить путем определения времени
кровотечения. Для этого делают укол в подушеч-
ку пальца или мочку уха и затем замеряют время
до остановки кровотечения (нормальное значе-
ние < 6 мин).

23.6. Остановка кровотечения


и свертывание крови
Первичный гемостаз

! В первичном гемостазе участвуют кровеносные


сосуды и тромбоциты; основные функции тром-
боцитов — адгезия и агрегация, а также высвобо-
ждение веществ, обеспечивающих остановку кро-
вотечения. Рис. 23.6. Развитие тромбоцитной пробки у повре-
жденной стенки сосуда. А. Активированные тромбо-
циты преобразуются, активируют гликопротеиновые
Адгезия тромбоцитов. После повреждения рецепторы (GP) и высвобождают содержимое своих
с разрывом мелких сосудов кровотечение у здоро- гранул. Образуемый в субэпителиальных структурах
вого человека прекращается через 1–4 мин. Этот фактор фон-Виллебранда (vWF) прикрепляет пла-
предварительный, первичный гемостаз происходит стинки (через рецептор GPIb / IX) к стенке сосуда (ад-
преимущественно за счет спазма сосудов и механи- гезия тромбоцитов). В. Другими рецепторами (здесь
ческого замыкания мелких сосудов путем образова- GPIIb и GPIIIa для фибриногена) связываются опре-
ния тромбоцитарной пробки. деленные белки, которые скрепляют тромбоциты меж-
Тромбоциты прикрепляются к волокнам соеди- ду собой (агрегация тромбоцитов). Важнейшие стиму-
нительной ткани по краям раны. Эта адгезия тром- ляторы агрегации — АДФ, тромбин и тромбоксан А2
боцитов прежде всего опосредуется фактором фон
Виллебранда (vWF) — олигомерным гликопротеи-
ном, который накапливается в клетках эндотелия
и тромбоцитах. Кроме того, он находится в плаз-
ме, где поддерживается связанным с фактором
свертывания VIII (отсюда более раннее название:
ассоциированный с фактором VIII антиген). Гене-
тически обусловленные дефекты системы синтеза
vWF служат причиной заболевания фон Вилле-
бранда, наиболее частого встречаемого врожденно-
го геморрагического диатеза (распространенность
1–2%). Фактор фон Виллебранда образует мостики
между коллагеном и тромбоцитами, экспрессирую-
щими специфический vWF-рецептор, гликопроте-
ин Iв / IX (рис. 23.6). Кроме того, тромбоциты об-
ладают рецепторами к белкам субэндотелиального
матрикса, таким как коллагены, фибронектин или Рис. 23.7. Активированные тромбоциты на стадии
ламинин. адгезии. Можно различить расположенные в центре
Обратимая агрегация тромбоцитов. При адге- гранулы и по периферии шиповидные псевдоподии.
зии тромбоциты становятся округлыми и образуют Снимок сделан с помощью сканирующего электрон-
шиповидные придатки (преобразование; рис. 23.7). ного микроскопа (Предоставлено: Armin J. Reininger,
Нити актина и миозина, которые преобразуют Мюнхен.)
28 V. Кровь и иммунная защита

форму тромбоцитов, активируются ионами Са2+ Подавление первичного гемостаза


из электронноплотных гранул. Под воздействием
АДФ (из поврежденных клеток) наступает сначала
обратимая агрегация. Действие АДФ усиливается ! Подавление агрегации может достигаться за счет
имеющегося в организме простациклина, а также
фармакологически ингибиторами циклооксигеназы.
тромбином, адреналином, серотонином, тромбокса-
ном А2 (см. ниже) и активирующим тромбоциты
фактором (PAF) — фосфолипидом из лейкоцитов. Подавление агрегации эндогенными факто-
АДФ и его антагонисты вызывают изменение кон- рами. Распространению агрегатов тромбоцитов
формации определенных рецепторов (гликопротеи- за пределы поврежденной области сосуда препят-
ны IIb и IIIa) на мембране тромбоцитов. С этими ствует непрерывное высвобождение окружающим
рецепторами, относящимися к семейству интегри- интактным эндотелием простациклина, который
нов, связывается теперь фибриноген и во все боль- связывается с ними. Простациклин препятствует
шем количестве другие тромбоциты (рис. 23.6). агрегации тромбоцитов. Он активирует мембран-
Высвобождение факторов свертывания кро- ную аденилатциклазу. Циклический АМФ уси-
ви. Фактор свертывания тромбин (см. ниже), кото- ливает обратный поток ионов Са2+ из цитозоля
рый в небольшом количестве возникает уже на этой в электронно-плотные гранулы и таким образом
стадии гемостаза, связывается со специфическими стабилизирует тромбоциты.
рецепторами на мембране тромбоцитов и тем са- Фармакологическое ингибирование агрега-
мым индуцирует фосфорилирование внутриклеточ- ции. Дефекты эндотелия могут и без внешнего
ных белков, а также совместно с АДФ выход Са2+ повреждения инициировать агрегацию тромбоци-
из электронноплотных гранул в цитозоль тромбо- тов. В клинической практике предпринимались по-
цитов. Это приводит к активации Са2+-зависимой пытки препятствовать возникновению тромбозов
фосфолипазы А2, которая катализирует высвобо- путем применения таких препаратов, как ацетил-
ждение арахидоновой кислоты. Арахидоновая кис- салициловая кислота, которая подавляет фермен-
лота под действием ферментов циклооксигеназы тативную активность циклооксигеназы и синтез
и тромбоксансинтазы преобразуется в циклические тромбоксана (разд. 2.6; рис. 2.6). В последнее вре-
эндопероксиды PGG2 и PGH2 и далее в тромбок- мя в лечебной практике для подавления агрегации
саны (разд. 2.6; рис. 2.6). Эндопероксиды и тром- применяют антагонисты АДФ-рецепторов и анти-
боксан А2 вызывают деформацию и дальнейшую тела к рецепторному комплексу IIb / IIIa.
агрегацию тромбоцитов, которые в результате так-
же высвобождают свое содержимое. Вследствие Вторичный гемостаз
нарушения структуры тромбоцитов отрицательно
заряженные фосфолипиды внутренних слоев кле-
точной мембраны и грануломеров выходят наружу. ! В процесс свертывания крови вовлечено множе-
ство ферментов и кофакторов, обозначаемых рим-
скими цифрами; различают внешние и внутренние
Фосфолипиды (более раннее название: тромбоци-
пути запуска каскада свертывания крови.
тарный фактор 3) связывают определенные факто-
ры системы сверывания крови (например, фактор
Va и VIIIа, см. ниже), которые таким путем нака- Основные характеристики гемостаза. Тром-
пливаются локально. боцитарная пробка (белый тромб) сама по себе
Вазоконстрикция. Поврежденные сосуды су- не может герметизировать крупные повреждения
жаются при действии сосудосуживающих веществ сосудов. Только благодаря вторичному гемостазу
(тромбоксан А2, серотонин, катехоламин) и замы- сосуды окончательно замыкаются красным тром-
каются тромбоцитами, прикрепляющимися к кол- бом, содержащим эритроциты и лейкоциты. На
лагеновым волокнам. рис. 23.8 показаны основные этапы свертывания
Необратимая агрегация. Тромбоспондин, выс- крови. Так называемый активатор протромбина
вобождаемый из α-гранул тромбоцитов, вызыва- преобразует профермент протромбин в тромбин.
ет переход к необратимой агрегации. Именно пу- Последний расщепляет растворимый плазматиче-
тем присоединения этих крупных гликопротеинов ский белок фибриногена с образованием фибрина,
укрепляются фибриногеновые мостики, которые который образует нитевидную основу сгустка. За
скрепляют между собой тромбоциты. счет преобразования фибриногена в волокнистое
Эффекты усиления. На некоторых стадиях вещество фибрин кровь переходит из жидкого
имеет место положительная обратная связь: акти- в желеобразное состояние.
вированные тромбоциты образуют вещества, кото- Номенклатура факторов свертывания. Раз-
рые в свою очередь их активируют. Примером мо- личные факторы свертывания крови обозначают
жет служить высвобождение АДФ, а также синтез римскими цифрами (см. Приложение, табл. А6).
тромбоксана А2. При воздействии этих медиаторов В целом все они относятся к протеолитическим
все большее число тромбоцитов лавинообразно ферментам (активированные факторы XII, XI, X,
вовлекается в процесс. IX, VIII, II и калликреин являются сериновыми
Глава 23. Кровь 29

Рис. 23.8. Схема свертывания крови

протеазами), которые имеются в плазме в неак- Взаимодействие. In vivo между внешним


тивной форме как проферменты и активируются и внутренним путями запуска свертывания кро-
только при запуске свертывания крови в каскаде ви имеются переходы, или альтернативные пути
реакций. Активная форма факторов обозначается свертывания крови. Так, внешний фактор VIIa
буквой «а» (например, IIa). и тканевой тромбопластин могут активировать
Начальные этапы. При повреждении ткани и внутренний фактор IX. Следовательно, при не-
и активации тромбоцитов в процесс вовлекаются достатке фактора VIII или IX наблюдается более
фосфолипиды, которые вместе с плазматическими выраженный геморрагический диатез, чем при
факторами свертывания Va и Ха, а также ионами недостатке фактора XI или XII, так как в послед-
Са2+ образуют ферментативный комплекс — ак- нем случае фактор IX может альтернативно ак-
тиватор протромбина. Схематично можно пред- тивироваться фактором VIIa. С другой стороны,
ставить два пути: речь идет о внешнем пути фактор VII может активироваться продуктами
свертывания крови, когда начало процесса ини- расщепления фактора XII и фактором IXа из вну-
циируется фосфолипидами и активированными треннего пути.
белками из поврежденных клеток сосудов и со- Образование тромбина. Активатор протромби-
единительной ткани, и о внутреннем пути, когда на (комплекс из факторов Xa, Va, Ca2+ и фосфоли-
свертывание обусловлено плазматическими фак- пида; рис. 23.9) протеолитически отщепляет из не-
торами. В организме обе системы дополняют друг активного профермента протромбина (12 кДа)
друга (рис. 23.9). ферментативно активный тромбин (35 кДа). Для
Внешний путь. Доступный после повреждения синтеза протромбина, а также факторов VII, IX
эндотелия мембранный белок, называемый ткане- и X в печени должен быть в наличии витамин К.
вым фактором (tissue factor) и экспрессируемый Недостаток витамина К (например, при наруше-
гладкомышечными клетками сосудов и фибробла- нии всасывания жиров в кишечнике) приводит
стами, образует комплекс с фосфолипидами, или к нарушению свертывания крови. Тромбин — это
тканевой тромбопластин. Он связывает фактор пептидаза, расщепляющая связи между остатками
свертывания VII. Комплекс тканевой фибропла- аргинина, что приводит к частичному протеолизу
стин — фактор VIIа в свою очередь активирует молекулы фибриногена.
фактор Х в присутствии ионов Са2+. Образование фибрина. При протеолизе ди-
Внутренний путь. Согласно этому пути фак- мерный фибриноген (340 кДа) сначала расще-
тор ХII вступает в контакт с отрицательно заря- пляется на две идентичные субъединицы, каждая
женными поверхностями, такими как коллаген из которых состоит из трех полипептидных це-
(или со стеклом in vitro). Для активации и дей- почек (α, β, γ). Затем тромбин расщепляет в α-
ствия фактора XII необходимо участие высоко- и β-цепях четыре аргинил-глициновые связи и та-
молекулярного кининогена и протеолитических ким путем высвобождает фибринопептиды А и В,
ферментов, таких как калликреин и тромбин. оба из которых вызывают сужение сосудов. Ос-
Впоследствии активируются факторы XI и IX. тающиеся после отщепления фибринопептидов
Фактор IXa вместе с фосфолипидами внутрен- мономеры фибрина располагаются первоначально
них слоев мембран тромбоцитов (тромбоцитарный под действием электрических сил параллельно
фактор 3) и ионами Са2+ образует ферментатив- друг другу и фибриновым мономерам. Для их по-
ный комплекс, который протеолитически активи- лимеризации требуется присутствие фибрино-
рует фактор Х. Эта реакция значительно уско- пептида А и ионов Са2+. Полученный гель может
ряется фактором VIIIa, который в свою очередь снова разжижаться при добавлении реагентов, ко-
активируется все более интенсивно образующимся торые разрывают водородные мостики (например,
тромбином. мочевины).
30 V. Кровь и иммунная защита

Роль фактора XIIIa. Только при воздействии Фибринолиз


стабилизирующего фибрин фактора XIIIa —
трансглутаминазы, активируемой тромбином в при-
сутствии Са2+, — возникают ковалентные связи ! При фибринолизе тромб растворяется и сосуд
снова становится проходимым; при этом активи-
руется плазминоген и образуется плазмин.
между мономерами фибрина и тромб укрепляется.
Окончание свертывания. В течение несколь-
ких часов посредством ретракции (стягивания) фи- Активация фибринолиза. За процессами свер-
бриновых нитей от крови отделяется студенистый тывания крови следует фаза фибринолиза, в ходе
сгусток, в котором в промежутках между сплете- которой сгусток растворяется и сосуд снова ста-
ниями фибриновых нитей содержатся форменные новится проходимым. За это отвечает глобулин
элементы крови и находящаяся над ним прозрачная плазмы крови плазминоген (81 кДа), который
желтоватая жидкость (свободная от фибриногена активируется тканевыми факторами или факто-
плазма). И в этом процессе участвуют тромбоциты. рами крови с образованием плазмина (рис. 23.9).
Именно они содержат тромбостенин — белок, сход- Плазмин представляет собой сериновую протеазу
ный с актомиозином, который может сокращаться с высоким сродством к фибрину. От последнего
при расщеплении АТФ. За счет ретракции сгусток отщепляются растворимые пептиды, которые инги-
механически укрепляется. В организме края раны бируют действие тромбина и, таким образом, даль-
стягиваются и стимулируется проникновение кле- нейшее образование фибрина. Кроме того, плазмин
ток соединительной ткани. расщепляет фибриноген, протромбин и факторы

Рис. 23.9. Факторы свертывания крови и фибринолиза


Глава 23. Кровь 31

свертывания V, VIII, IX, XI и XII. Тем самым он Ингибиторы сериновых протеаз


не только способствует растворению кровяных
сгустков, но и уменьшает способность к свертыва-
нию крови. ! Плазма содержит несколько ингибиторов серино-
вых протеаз, которые ингибируют действие фер-
Активаторы плазминогена. Тканевые ак- ментов, участвующих в образовании и растворе-
тиваторы t-PA (tissue-type) плазминогена непо- нии фибрина.
средственно преобразуют плазминоген в плаз-
мин (рис. 23.9 и рис. 23.10). В моче содержится Факторы, ингибирующие свертывание кро-
особенно эффективный активатор плазминогена ви. Свертывание и фибринолиз контролируются
(u-PA) — урокиназа. Она служит для растворе- несколькими белками плазмы, которые регулиру-
ния фибриновых сгустков в мочевыводящих пу- ют ферментативную активность сериновых поро-
тях. Кровяные активаторы (в т. ч. FXIIa) для теаз, блокируя остаток серина в активном центре.
расщепления плазминогена нуждаются в проак- Особенно важна сериновая протеаза — антитром-
тиваторах. бин III, подавляющая действие факторов IIa, Xa,
Важнейшие проактиваторы (в том числе пре- IXa, XIa и калликреина. Антитромбин III ингибиру-
калликреин) представляют собой лизокиназы, ко- ет таким образом образование и действие тромби-
торые высвобождаются из клеток крови при трав- на. Другой важный ингибирующий фактор — про-
матических или воспалительных повреждениях теин С (ингибирует факторы Va и VIIIa). Протеин
ткани. Чужеродный фибринолитик — продуциру- С активируется тромбином, прежде всего когда
емая гемолитическими стрептококками стрепто- последний связывается с тромбомодулином. Тром-
киназа, которую применяют, так же как и u-PA бомодулин — трансмембранный белок эндотели-
и генно-инженерную t-PA, для фибринолиза в ме- альных клеток, который, следовательно, подавляет
дицинских целях (тромболиз, прежде всего при свертывание непосредственно там, где эндотелий
остром инфаркте сердца). не был поврежден. К ингибиторам плазмы относят-

Рис. 23.10. Механизм действия некоторых антикоагулянтов и фибринолитиков


32 V. Кровь и иммунная защита

ся, помимо этого, α2-макроглобулин (ингибирует болезнью лиц отсутствует нормально функциони-
фактор IIa, калликреин и плазмин), α1-антитрипсин рующий фактор IX (гемофилия В). По клиниче-
(ингибирует фактор IIa и плазмин) и С1-инактива- ским проявлениям, наследуемости и глобальной
тор (ингибирует фактор XIa, XIIa и калликреин). оценке свертываемости эти две формы гемофилии
Знание этих ингибирующих факторов важно, так не различаются.
как пациенты с наследственной недостаточностью
факторов, подавляющих свертывание, предрасполо- 23.5. Гемофилия А
жены к тромбозам вен.
Патология. Гемофилия А — сцепленная с полом
Факторы, ингибирующие фибринолиз. Фи- (Х-связанная) рецессивная аномалия, проявляюща-
бринолитическая активность плазмина тормозится яся у мужчин, тогда как гетерозиготные женщины
прежде всего α2-антиплазмином. Его присутствие (носительницы) фенотипически здоровы. С точки
в плазме приводит к тому, что фибринолитиче- зрения патологии фактор свертывания VIII неак-
ское действие плазмина имеет место только внутри тивен, что приводит к тяжелому геморрагическому
сгустка, так как там из-за адсорбции плазминогена диатезу, характеризующемуся кровотечениями в су-
на фибрине высока концентрация плазмина, а кон- ставах и мягкой ткани.
центрация α2-антиплазмина, напротив, низка вслед- Частота и лечение. Частота заболевания со-
ствие того, что последний может лишь медлен- ставляет 5 на 100 000 человек. Речь идет также
но диффундировать из текущей крови в сгусток. о гемофилии, хотя при клинических исследова-
В медицине для замедления фибринолиза исполь- ниях время кровотечения остается нормальным.
зуют синтетические ингибиторы протеаз, например Тромбопластиновое и тромбиновое время также
ε-аминокапроновую кислоту, механизм действия находятся в пределах нормы, а частичное тромбо-
которой показан на рис. 23.10). пластиновое время увеличивается. Больных лечат
генно-инженерными препаратами рекомбинантного
фактора VIII.
Нарушения свертывания
Клиническая картина. Ограничения вторично-
! Нарушение равновесия между процессами, спо-
собствующими свертыванию кпови и ингибиру-
ющими его, может приводить к кровотечениям
го гемостаза проявляются в усиленных и длитель-
ных кровотечениях при порезах, обильных мен-
струациях, а также в кровотечениях из суставов
и (чаще в клинической практике) к тромбозам.
и потере их подвижности.

Приобретенные нарушения свертывания.


Приобретенный дефицит чаще всего нескольких Ингибиторы свертывания
плазматических факторов свертывания проявля-
ется после сильных кровотечений (приобретенная
коагулопатия) или при инфекционных заболева- ! Вещества, образующие комплексы с Са2+ , и гепа-
рин ингибируют свертывание in vitro; для лечения
пациентов, подверженных тромбозу, используют-
ниях. Тяжелые формы воспалительных и дегенера-
ся гепарин (парентерально) и кумарины (перо-
тивных заболеваний печени могут настолько силь- рально).
но влиять на синтез факторов I, II, V, VII, IX и Х,
что способность к свертыванию крови утрачивает-
ся. Недостаток витамина К также приводит к на- Вещества, образующие комплексы с Са2+.
рушениям свертывания крови. Восстановленный Для получения плазмы в целях лабораторных ис-
витамин К (витамин КН2) необходим для синтеза следований и определения СОЭ (см. выше) необ-
факторов II, VII, IX и Х. Дефицит жирораствори- ходимо подавить свертывание крови. Взятие кро-
мого витамина К, встречающегося в растительной ви с использованием силиконизированной посуды
пище и образуемого кишечными бактериями, имеет и охлаждение проб способствуют замедлению про-
место при пониженном всасывании жиров, в част- цесса свертывания. Свертывание крови надежно
ности при недостаточном выделении желчи в ки- предотвращается при добавлении веществ, которые
шечник, а также при нарушении кишечной флоры переводят Са2+, необходимый для свертывания,
после приема антибиотиков. в трудно растворимое или комплексное соедине-
Наследственные нарушения свертывания. ние. Для этого подходят растворы, содержащие
При врожденных дефицитах снижается актив- цитрат или оксалат, а также хелатирующий агент
ность только одного фактора свертывания (см. ЭДТА (этилендиамин-тетраацетат).
Приложение, табл. А6). При встречающейся толь- Гепарин. In vivo и in vitro гепарин ингибирует
ко у лиц мужского пола рецессивно наследуемой свертывание крови. Он представляет собой смесь
гемофилии в большинстве случаев (75%) имеет кислых гликозаминогликанов. Особенно богаты ге-
место дефицит функционального фактора VIII (ге- парином печень, легкие, сердце и мышечная ткань,
мофилия А; см. 23.5). У других страдающих этой а также тучные клетки и базофильные грануло-
Глава 23. Кровь 33

циты. Гепарин связывается с антитромбином III normalized ratio), для чего применяемый тромбо-
и преобразует его в активную форму. Таким обра- пластин сравнивается со стандартным препаратом,
зом гепарин ингибирует образование и действие предоставляемым ВОЗ.
тромбина. При передозировке гепарина в качестве Частичное тромбопластиновое время
противодействующего средства (антидота) можно (АЧТВ). При определении АЧТВ (активированное
наносить протаминхлорид, который связывает ге- частичное тромбопластиновое время) к цитратной
парин и инактивирует его. плазме в избытке добавляют фосфолипиды (на-
Кумарины. Так как гепарин следует вводить пример, кефалин) в качестве так называемого ча-
парентерально, а также ввиду того, что он быстро стичного тромбопластина, а также поверхностный
разлагается и действует только 4–6 ч, для длитель- активатор (например, каолин), в результате чего
ного лечения пациентов с предрасположенностью активируются факторы свертывания XII и XI. По-
к тромбозам более предпочтительны производные сле добавления хлорида кальция измеряется время
кумарина, которые можно вводить перорально до наступления свертывания. Этот тест демонстри-
в виде таблеток. Кумарины препятствуют восста- рует активность внешнего пути свертывания кро-
новлению витамина К в печени (прежде всего пу- ви (например, факторов VIII и IX), протромбина
тем ингибирования витамин-К-эпоксидредукта- и фибриногена (нормальное значение составляет
зы) и таким образом подавляют синтез зависимых 23–35 с).
от витамина К факторов II, VII, IX и Х. Тромбиновое время (ТВ). При определении
Гирудин. Некоторые вещества животного про- тромбинового времени определяют время сверты-
исхождения применяются для локального подавле- вания после добавления раствора тромбина к ци-
ния свертывания. К ним относится гирудин — ан- тратной плазме. Этот тест может служить для
титромбин, содержащийся в слюне пиявок. Яды оценки дефицита фибрина или соответственно фи-
некоторых змей также препятствуют свертыванию. бринолитической терапии (нормальное значение
Кроме того, антикоагулентным действием обладает равно 12–19 с).
слюна кровососущих насекомых.
Коротко
Регуляция функции свертывания Остановка кровотечения и свертывание крови
Под первичным гемостазом понимают остановку
мелких кровотечений посредством сужения сосу-
! Для выявления нарушений свертывания измеряют
время рекальцификации, тромбопластиновое, ча-
стичное тромбопластиновое и тромбиновое вре-
дов и образования тромбоцитарной пробки (бе-
лый тромб). Тромбоциты при этом прикрепляются
мя; определение тромбопластинового времени к субэндотелиальным структурам (адгезия), видо-
служит также для дополнительного контроля эф- изменяются, высвобождают свои гранулы (реакция
фективности лечения кумаринами. высвобождения), продуцируют тромбоксан, сужаю-
щий сосуды и стимулирующий агрегацию, и агреги-
руют при участии фибриногена и тромбоспондина.
Время рекальцификации. Для определения При вторичном гемостазе поврежденное место со-
времени рекальцификации в цитратную кровь, суда плотно замыкается красным тромбом. Обра-
находящуюся в медленно вращающейся верти- зование фибрина из фибриногена катализируется
кально стоящей пробирке, при 37 °С вносится тромбином. В этом участвуют многие плазматиче-
ские и клеточные факторы. Процессу образования
стеклянная бусина. После выравнивания тем-
фибрина противостоит фибринолитическая актив-
ператур в пробирку добавляют хлорид кальция ность плазмина.
и измеряют время от внесения Са2+ до потери Активность фибринообразующих и фибринолити-
подвижности бусины (нормальное значение со- ческих факторов в плазме контролируется ингиби-
ставляет 80–130 с). торами сериновых протеаз.
Тромбопластиновое время. Определение вре- Нарушение остановки кровотечения
мени тромбопластина или протромбина по Квику Дефекты первичного гемостаза проявляются в ка-
(по имени гематолога Арманда Куика) — наиболее пиллярных кровотечениях и увеличении времени
часто применяемый метод для контроля лечения кровотечения. Дефекты вторичного гемостаза обу-
кумаринами. В оксалатную или цитратную плазму словлены наследственным или приобретенным де-
вносят в избытке тканевой тромбопластин и хло- фицитом плазматических факторов свертывания;
рид кальция и измеряют время до наступления клинически они выражаются прежде всего в про-
свертывания. Задержки (по сравнению с нормаль- должительных кровотечениях после порезов, а так-
ной плазмой, где примерно 12 с = 100%) имеют же в суставных кровотечениях. Для различения на-
рушений свертывания используют такие тесты, как
место при пониженном содержании факторов на-
определение времени рекальцификации, тромбопла-
ружного пути свертывания крови, протромбина стиновое, частичное тромбопластиновое и тромби-
или фибриногена. Для стандартизации в последнее новое время.
время используют INR-показатель (international
34 V. Кровь и иммунная защита

23.7. Группы крови человека Таблица 23.5. Клинически важные


системы групп крови
Варианты совместимости групп крови
Система Антитела Гемоли- Эритроб-
групп тическая ластоз ново-
! При смешивании несовместимых вариантов групп
крови происходит агглютинация эритроцитов. крови реакция рожденных
на перели- при несовме-
Агглютинация. Если эритроциты и сыворот- вание стимости
ку двух человек смешать на предметном стекле, АВ0 Анти-А да нет
то примерно в 40% случаев можно наблюдать Анти-В да нет
склеивание эритроцитов, которое называют агглю- Анти-Н нет нет
тинацией (рис. 23.11). Сходные явления встреча- Rh Анти-С да вероятен
ются, когда при переливании две несовместимые Анти-с да вероятен
группы крови вступают в контакт. В таких случаях Анти-СW да редко
происходит закупорка капилляров агглютиниро- Анти-D да да
ванными эритроцитами, обусловленная гемолизом Анти-Е да вероятен
блокада почечных канальцев и системные иммун- Анти-е да вероятен
ные реакции, которые могут приводить к смерти. MNS Анти-М, очень редко очень редко
Причиной агглютинации является реакция анти- -N, -S, -s
ген–антитело.
Агглютиногены. В клеточной мембране эри- P Анти-Р1 нет нет
троцитов находятся специфические гликолипиды Lutheran Анти-Lub да редко
с антигенными свойствами — агглютиногены. Не- Kell Анти-К да да
совместимые с агглютиногенами специфические
антитела, реагирующие с мембранами эритроцитов, Lewis Анти-Lea, да нет
-Leb
растворены в плазме крови. Они относятся к фрак-
ции γ-глобулинов и носят название агглютининов Duffy Анти-Fya да вероятен
или изогемагглютининов. Kidd Анти-Jk a
да редко

Системы групп крови. Кровь каждого человека


характеризуется определенным набором специфи-
ческих антигенов эритроцитнов (белками наряду
с гликолипидами). Из установленных к настоя-
щему времени около 30 могут вызывать сильные
реакции. Важнейшие девять систем групп кро-
ви представлены в табл. 23.5. Иммуногенность
большинства признаков столь незначительна, что
их не надо определять по установленному порядку.
С другой стороны, система АВ0 и система Rh име-
ют большое значение для практической медицины.

Система АВ0

! Принадлежность к той или иной группе крови


определяется генетически экспрессией эритроци-
тарных маркеров А и В.

Антигенные свойства. В системе АВ0 эри-


троциты человека могут иметь три различных ан-
тигенных маркера: маркер А, В или АВ (А и В).
Рис. 23.11. Определение групп крови в системе Принадлежность к той или иной группе крови
АВ0. Суспензия эритроцитов смешивается с анти-А-, зависит от структуры концевых остатков сахаров
анти-В- и анти-А-анти-В сыворотками. На основании олигосахаридных цепочек гликолипидов мембраны
наблюдаемых реакций агглютинаций (темно-красным эритроцитов (А: N-ацетилгалактозамин; В: галакто-
цветом отмечена агреграция эритроцитов) делают со- за). Если они отсутствуют, речь идет о маркере Н,
ответствующий вывод о группе крови (По данным: и здесь имеет место группа крови 0 (нуль). Против
Шмидт и Ваупель, 1990.) агглютиногенов А и В образуются агглютинины,
Глава 23. Кровь 35

которые циркулируют в плазме крови как анти- ет, так как реакции антиген–антитело между А1- и А2-кро-
тела. Антитела, имеющие специфичность анти-Н, вью практически не встречаются.
Географическое распространение групп крови. Свыше 40%
в плазме крови не встречаются. жителей Средней Европы имеют группу крови А, меньше
Образование антител. Кровь новорожденных 40% — группу 0, не меньше 10% — группу В и около 6% —
еще не содержит агглютининов системы АВ0. Толь- группу АВ. У коренных жителей Америки группа 0 встреча-
ко в ходе первых лет жизни образуются антитела ется более чем у 90%. Среди населения Центральной Азии
против тех антигенов, которыми не обладают соб- группу крови В имеют свыше 20% человек.
ственные эритроциты. Плазма или сыворотка лиц
с группой крови 0, например, содержит тогда анти- Резус-система
тела анти-А и анти-В, а плазма группы АВ, наобо-
рот, не содержит ни тех ни других.
Антитела в системе АВ0 относятся преимуще-
! В резус-системе эритроцитарный частичный ан-
тиген D определяет Rh-положительное свойство
крови; у rh-отрицательных беременных образуют-
ственно к классу IgM. Поэтому они имеют десять ся антитела (IgG) против Rh-положительных эри-
антигенсвязывающих сайтов и могут агглютини- троцитов их плода.
ровать эритроциты путем включения в сеть (ком-
плексные антитела). В качестве триггера обра-
зования антител выступают кишечные бактерии, Rh-маркер эритроцитов. Резус-система вклю-
обладающие близкими к эритроцитам антигенными чает несколько соседствующих антигенов на мем-
детерминантами (гетерофильные антигены). бране эритроцитов (частичные антигены). В от-
Наследование. Два из трех аллелей А, В, О(Н) личие от системы АВ0 антигенность в системе Rh
находятся в диплоидном наборе хромосом каждо- обусловлена белковыми структурами, а не угле-
го человека и определяют фенотип группы крови. водами. Резус-белки присутствуют практически
Фактически антигенные свойства в системе АВ0 только в мембранах эритроцитов и эритроцитарных
основываются на генетическом наличии и активно- предшественников. Имеется два резус-гена (RHD
сти ферментов, переносящих остатки сахаров (гли- и RHCE), которые кодируют пять Rh-антигенов: D,
козилтрансфераз). Как показано в табл. 23.6, мар- C, E, c и e. Из них наибольшим антигенным дей-
керы групп крови А и В являются доминантными, ствием обладает D. Поэтому кровь, содержащая
так что 0 фенотипически проявляется только в го- D-эритроциты, обозначается просто как Rh-поло-
мозиготной форме. Так как за фенотипом А или жительная (Rh), кровь без D-маркера (d) — как
В может скрываться генотип А0 или В0, родители rh-отрицательная (rh). В Европе Rh-положитель-
с группами крови А или В, естественно, могут да- ная кровь встречается у 85% населения, rh-отрица-
вать потомков с группой 0. Для А или В действует тельная — у 15%. При Rh-положительном фенотипе
принцип кодоминирования. Характер наследова- в генотипе могут присутствовать аллели DD или
ния позволяет по фенотипу группы крови ребенка Dd, при rh-отрицательном фенотипе — только dd.
делать вывод о его биологических родителях. При
судебном выяснении отцовства, например, исходят „„„
Название Rhesus происходит от исторического наблюде-
из того, что мужчина с группой крови АВ не может ния, согласно которому сыворотка кроликов, иммунизирован-
быть отцом ребенка с группой крови 0. ных против эритроцитов макак-резусов, вызывает реакцию
антиген–антитело в эритроцитах большинства европейцев.
„„„
Группа крови А может быть подразделена на подгруппы
А1 и А2. Агглютинация А1-эритроцитов при контакте с ан- Сравнение Rh- и АВ0-систем. Агглютинины
ти-А-сывороткой протекает значительно сильнее и быстрее, АВ0-системы всегда присутствуют в крови по про-
чем агглютинация А2-эритроцитов. Последние имеют больше
Н-структур, чем А1-эритроциты. Примерно 80% носителей
шествии первых постнатальных месяцев жизни.
группы крови А имеют эритроциты типа А1, 20% — типа А2. Анти-D-антитела, напротив, отсутствуют без пред-
Для переливания крови это подразделение значения не име- шествующего переноса Rh-положительных эри-

Таблица 23.6. Антигены и антитела групп крови в системе АВ0

Группы крови / Генотип Агглютиногены (на эритроцитах) Агглютинины (в сыворотке)


Обозначение (фенотип)
0 00 Н* Анти-А
Анти-В
А 0А или АА А Анти-В
В 0В или ВВ В Анти-А
АВ АВ АиВ —
* практически недейственный
36 V. Кровь и иммунная защита

троцитов (сенсибилизация). Дальнейшее различие мую кровь. Относительно Rh-системы, как прави-
между Rh- и АВ0-системами состоит в том, что ло, принимается во внимание только D-антиген,
антитела Rh-системы относятся преимущественно т.е. устанавливается, имеем ли мы дело с Rh-по-
к неполным IgG-антителам, которые — в противо- ложительной или rh-отрицательной кровью. Тем
положность полным АВ0-агглютининам — связыва- не менее женщинам в детородном возрасте или
ются с Rh-положительными эритроцитами, но по- пациентам, которым требуются неоднократные пе-
следние сами по себе агглютинировать не могут реливания крови, следует использовать исключи-
(блокирующие антитела). Кроме того, анти-D-ан- тельно сходную по Rh-подгруппе кровь, чтобы из-
титела, как и другие IgG, проходят через плаценту, бежать сенсибилизации в Rh-системе.
так как там имеются специальные транспортные Антигенность в других клетках крови. Пе-
молекулы для IgG. Для имеющихся в АВ0-системе ренос чужеродной крови может приводить к им-
IgМ-антител плацента, напротив, непроницаема. мунизации не только против эритроцитарных,
Rh-несовместимость и беременность. Во вре- но и против тромбоцитарных или лейкоцитарных
мя беременности из крови Rh-положительного аллоантигенов. Чаще всего за реакцию на перели-
плода незначительные количества эритроцитов вание ответственны МНС класса I (разд. 24.2), что
могут попадать в систему кровообращения rh-от- приводит к ознобу и лихорадке и может создавать
рицательной матери, где они вызывают образова- опасность для жизни.
ние анти-D-антител. Более крупные объемы крови
плода (10–15 мл) попадают в кровь матери, как „„„
Техника взятия донорской крови. Закон о переливании
правило, только при родах. Из-за относительно жестко устанавливает строгие стандарты получения и при-
медленного нарастания концентрации материнских менения продуктов человеческой крови. К сдаче крови могут
допускаться только здоровые лица после освидетельствова-
антител первая беременность протекает чаще всего ния врачом. Перед взятием компонентов донорской крови
без серьезных осложнений. Однако при повторной должна быть засвидетельствована пригодность последней
беременности с Rh-положительным ребенком об- посредством различных лабораторных исследований (отсут-
разование анти-D-антител может стать настолько ствие антител против вирусов ВИЧ, гепатита С и возбуди-
сильным, что диаплацентарный переход антител теля сифилиса Treponema pallidum, а также против гепатита
приведет к разрушению детских эритроцитов, что В, отсутствие генома вируса гепатита С и низкая активность
щелочных трансаминаз). Обычно производится забор стан-
может нанести серьезный вред новорожденному или дартной дозы крови в 450 мл, которая помещается в специ-
даже привести к внутриутробной смерти (morbus альные емкости с интегрированным лейкоцитным фильтром
haemolyticus neonatorum; фетальный эритробластоз). и стабилизирующим раствором. Из цельной крови получают
Анти-D-профилактика. Если rh-отрицательная замороженную свежую плазму, концентрат эритроцитов и так
женщина вынашивает Rh-положительного ребенка, называемый сгусток buffy coat для приготовления концентра-
тов тромбоцитов. Основными требованиями для переливания
необходимо попытаться воспрепятствовать обра-
концентратов эритроцитов с малым риском являются соблю-
зованию антител у матери путем так называемой дение серологии крови (АВ0, резус-фактор D, поиск антител
анти-D-профилактики. Rh-положительные эритро- и перекрестная проба) и тщательный врачебный контроль
циты ребенка должны быть быстро удалены из си- (тест Бедсайда, или проверка совместимости на больничной
стемы кровообращения матери путем введения койке; наблюдение за симптоматологией пациентов).
анти-D-γ-глобулинов перед родами или непосред-
ственно после них (а также после выкидышей!) Определение групп крови в системе АВ0. Для
так, чтобы ее иммунная система не побуждалась определения групп крови в системе АВ0 эритроци-
к запускала синтез анти-D-антител. ты исследуемого образца смешиваются с покупны-
АВ0-несовместимость. Несовпадение между ми антисыворотками против агглютиногенов А и В
матерью и плодом в других системах групп крови, на предметном стекле. Затем образец проверяют
особенно АВ0-системе, может приводить к реакци- на агглютинацию (рис. 23.11). При этом сыворотка
ям антиген–антитело, однако это происходит редко исследуемого образца вступает в контакт с тесто-
и почти не представляет угрозы. выми эритроцитами известной группы крови.
Определение групп крови в резус-системе.
Переливание крови и определение групп крови Резус-фактор крови проверяется путем инкубации
тестируемых эритроцитов в пробе с анти-D-антите-
лами и античеловеческим γ-глобулином (рис. 23.12).
! Переливание крови должно совершаться только
с использованием совместимой крови; для этого
требуется определение групп крови в АВ0- и рез-
Перекрестная проба. Для исключения ошибок,
неверных определений и случаев несовместимости
ус-системах, а также перекрестного теста. по другим маркерам групп перед каждым пере-
ливанием крови необходимо проводить в лабора-
тории так называемую перекрестную пробу. Для
Аллогенное переливание крови. Для аллоген- этого прежде всего эритроциты донора смешива-
ного (гомологичного) переливания эритроцитов ются на предметном стекле со свежей сывороткой
донора используют исключительно АВ0-совмести- реципиента при 37 °С (Major-test). Переливание
Глава 23. Кровь 37

анти-А-антитела образуются с раннего детства,


а у лиц с антигенами 0 (нулевыми) — анти-А- и ан-
ти-В-антитела.
В резус-системе определяющим является наличие
эритроцитарных антигенов D (Rh-положительных).
У rh-отрицательных лиц образуются только ан-
ти-D-антитела (как правило, IgG) при переливании
Rh-положительных эритроцитов. При беременности
Rh-положительный ребенок представляет угрозу
для своей rh-отрицательной матери, поскольку раз-
вивается гемолитическая непереносимость.
Переливание
При переливании крови можно использовать толь-
ко АВ0-совместимую и совпадающую по резус-
(D)-группе кровь. Кроме того, перед каждым пе-
реливанием необходимо проводить в лаборатории
перекрестную пробу. Диагностика по месту лечения
(point of care test) непосредственно перед перели-
ванием направлена прежде всего против непредви-
денных ошибок и возможной путаницы. Несколько
миллилитров несовместимой крови могут вызвать
у реципиента аллергический шок, представляющий
угрозу для жизни. Кроме того, тромбоцитарные
и лейкоцитарные аллоантигены могут вызывать ре-
акции при переливании.

Литература
American Society of Hematology. Hematology. American
Society of Hematology Education Program Books (im In-
ternet unter: http://www.hematology.org)
Anstee DJ (2009) Red cell genotyping and the future of
Рис. 23.12. Обнаружение неполных неагглютини-
pretransfusion testing. Blood 114: 248–256
рующих антител путем агглютинации античеловече-
Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B,
ского ϒ-глобулина
Arber DA, Means RT (eds) (2008) Wintrobe’s clinical he-
matology, 12th edn. Lippincott Williams & Wilkins, Phila-
можно осуществлять только тогда, когда тест од- delphia
нозначно получается отрицательным, т.е. не наблю- Hoffman R, Furie B, McGlave P, Silberstein LE, Shattil SJ,
дается агглютинация или гемолиз. В другой пробе Benz EJ, Heslop H (eds) (2008) Hematology. Basic princi-
эритроциты реципиента при 37 °С суспендируют ples and practice, 5th edn. Churchill Livingstone, New York
в сыворотке донора (Minor-test) и таким образом Jelkmann W (ed) (2003) Erythropoietin: molecular biology
проверяют на антитела, которые направлены про- and clinical use. Graham, Mountain Home. TE
тив эритроцитов донора. Jelkmann W (2008) Developments in the therapeutic use
of erythropoiesis stimulating agents. Br J Haematol 141:
287–97
Коротко
Kramer I, Jelkmann W (Hrsg) (2008) Rekombinante Arz-
Группы крови человека neimittel. Springer, Berlin Heidelberg New York
Принадлежность к той или иной группе крови Lang F, Gulbins E, Lerche H, Huber SM, Kempe DS,
определяется наследственными антигенными ком- Foller M (2008) Eryptosis, a window to systemic disease.
понентами мембран эритроцитов и других клеток Cell Physiol Biochem 22 (5–6): 373–80
крови. Для гомологичного (аллогенного) перели- Löffler H, Rastetter J, Haferlach T (Hrsg) (2004) Atlas der
вания эритроцитов и других компонентов крови klinischen Hämatologie, 6. Aufl. Springer, Berlin Heidel-
прежде всего решающую роль играют АВ0-система berg New York
и резус-система.
Michelson AD (2010) Antiplatelet therapies for the treat-
В системе АВ0 антигены представляют собой глико-
ment of cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discov 9
липиды, а направленные против них гетерофильные
антитела относятся к IgM. У лиц с группой крови (2): 154–69
А образуются анти-В-антитела, с группой крови В — Thomas I (Hrsg) (2008) Labor und Diagnose, 7. Aufl. TH-
Books Verlagsgesellschaft, Frankfurt
Глава 24
Иммунная система
Эрих Гульбинс, Карл С. Ланг

Введение висит, с одной стороны, от особенностей того или


иного микроорганизма, а с другой — от способно-
Пациент с тяжелым воспалением легких был по- сти хозяина препятствовать его внедрению и вы-
мещен в стационар для интенсивного лечения. живанию в организме.
Микробиоло