Вопросы к экзамену по иммунологии

Оглавление
1. Введение в молекулярную иммунологию. Принципы иммунологического
распознавания. ....................................................................................................................................................................... 5
1.1. Фазы иммунного ответа и их характерная длительность ............................................................ 5
1.2. Основные функции иммунной системы. ................................................................................................. 6
1.3. Основные клеточные компоненты иммунной системы................................................................. 7
1.4. Основные гуморальные компоненты иммунной системы. .......................................................... 9
1.5. Какие антибактериальные компоненты иммунной системы считали самыми
важными сторонники клеточной и гуморальной теорий иммунитета? ...........................................10
1.6. Принцип действия профилактических вакцин. Примеры инфекций, против которых
существуют эффективные вакцины. .....................................................................................................................10
1.7. Основные принципы иммунологического распознавания. ........................................................11
1.8. Свойства врожденного иммунитета (по Ч. Джэйнуэю). ................................................................12
2. Врожденный иммунитет. Защита границ............................................................................................12
2.1. Кишечник человека: размер, устройство и факторы защиты от бактерий. ......................12
2.2. Факторы защиты от патогенов на коже ................................................................................................16
2.3. Факторы защиты от патогенов в легких...............................................................................................16
2.4. Защитные реакции клеток эпителия. .....................................................................................................17
2.5. Типы реакции фагоцитов на контакт с инфекцией и на сигналы опасности...................23
2.6. Механизмы хемотаксиса. Природа хемоаттрактантов. Какие клетки и когда
вырабатывают хемоаттрактанты? Приведите как минимум два примера. ....................................24
2.7. Типы клеток, способные к эффективному фагоцитозу. Где, в каких тканях и органах
располагаются фагоциты? ...........................................................................................................................................26
2.8. Основные семейства рецепторов, позволяющие фагоцитам распознавать
молекулярные признаки микроорганизмов. ....................................................................................................28
2.9. Активация фагоцита (в чем она состоит, чем индуцируется). ..................................................29
4. Система комплемента........................................................................................................................................57
4.1. Основные функциональные блоки системы комплемента. .......................................................57
4.2. Какие клетки производят факторы комплемента? ........................................................................59
4.3. Особенности С3 как ключевого фактора системы комплемента. ...........................................60
4.4. Малые белки комплемента и их функции ............................................................................................68
4.5. Альтернативный путь активации комплемента. .............................................................................69
4.6. Классический и лектиновый пути активации комплемента. ....................................................69
4.7. Состав и структура литического комплекса комплемента. ........................................................73
4.8. Защитные функции комплемента. ...........................................................................................................76
4.9. Факторы, защищающие собственные клетки от системы комплемента. ..........................77
4.10. Механизм действия токсина кобры. ...................................................................................................80
5. Рецепторы врожденного иммунитета. Цитокины. Молекулярные механизмы
передачи сигналов. ............................................................................................................................................................81
 5.1. Какой рецептор отвечает за распознавание липополисахарида в клеточной стенке
грам-негативных бактерий? Как происходит это распознавание? ......................................................81
5.2. Какой белок в составе бактериальных жгутиков распознается иммунной системой?
Какой рецептор участвует в его распознавании? ...........................................................................................84
5.3. Эндосомальные Toll-подобные рецепторы и их лиганды. ..........................................................85
5.4. Что такое цитокины и на основании чего их классифицируют? Приведите примеры.
86
5.5. В чем особенность рецепторов хемокинов по сравнению с другими цитокинами? .....87
5.6. Что общего между семействами Toll рецепторов и рецепторов ИЛ1/18? ..........................87
5.7. Какое биохимическое событие непосредственно предшествует транслокации NF-kB
в ядро клетки? ....................................................................................................................................................................88
5.8. Из каких компонентов состоят, чем активируются и какие события запускаю
инфламмасомы? ................................................................................................................................................................88
5.10. На примере любых семейств цитокинов проиллюстрируйте и объясните основные
принципы внутриклеточной передачи сигнала. ............................................................................................94
6. Адаптивный иммунитет. Лимфоциты................................................................................................. 101
6.1. Первичные и вторичные лимфоидные органы млекопитающих. ....................................... 104
6.2. Основные направления дифференцировки кроветворных клеток. ................................... 105
6.3. Какие типы Т-клеток помогают В-клеткам в ответе на тимус-зависимые антигены? В
чем заключается эта помощь? ................................................................................................................................ 105
6.4. Какой тип Т-клеток и с участием каких молекул помогает макрофагам? В чем
заключается эта помощь? ......................................................................................................................................... 106
6.5. Теория клональной селекции лимфоцитов...................................................................................... 107
6.6. Строение В-клеточных рецепторов и антител. .............................................................................. 108
6.7. Участие антител в иммунной защите .................................................................................................. 112
6.8. Свойства и функции IgM .............................................................................................................................. 114
6.9. Свойства и функции IgG ............................................................................................................................... 114
6.10. Свойства и функции IgA и IgE .............................................................................................................. 115
6.11. Неонатальный Fc рецептор .................................................................................................................. 116
6.12. Строение Т-клеточного рецептора. .................................................................................................. 116
6.13. Особенности строения и функционирования молекул MHCI и MHCII. ......................... 118
6.15. Генетика и механизм V(D)J рекомбинации. ................................................................................. 122
6.16. Где происходит соматический гипермутагенез, какие клетки в этом участвуют?128
6.17. Зачем нужны гибридомы и что требуется для их получения? ......................................... 131
6.18. В чем отличие ELISPOT от ELISA? ...................................................................................................... 132
6.19. Мешают ли разные антитела друг другу при одновременном анализе на несколько
маркеров методом проточной цитофлуориметрии? ................................................................................. 133
6.20. Какие природные белки применяют для иммунопреципитации, и почему именно
эти? 133
7. Активация лимфоцитов. Развитие лимфоцитов в первичных лимфоидных
органах. ................................................................................................................................................................................... 135
 7.1. Сигнальные белки, входящие в комплексы BCR и TCR, и механизм запуска
внутриклеточных сигнальных каскадов. ......................................................................................................... 136
7.2. Основные физиологические последствия активации TCR. ..................................................... 141
7.3. Три типа сигналов, которые Т-лимфоцит получает от активированной антиген-
презентирующей клетки. Что это за клетка, и где происходит взаимодействие?.................... 142
7.4. Основные функции интерлейкина-2 в физиологии Т-клеток. .............................................. 143
7.5. В чем сходство и в чем разница между ITAM и ITIM мотивами? ........................................... 143
7.6. Механизмы активации естественных киллеров............................................................................ 144
7.7. Логика селекции лимфоцитов в первичных лимфоидных органах.................................... 145
7.8. Клеточные и гуморальные особенности первичного и вторичного иммунного ответа.
148
7.9. По каким двум поверхностным маркерам определяют самые многочисленные
клетки в тимусе и в чем биологический смысл этого фенотипа? ...................................................... 148
7.10. В какой анатомической структуре происходит клональная селекция Т-
лимфоцитов? Каков ее алгоритм и основные этапы? ............................................................................... 149
7.11. К каким последствиям для иммунологической толерантности приводят мутации
генов Aire и Fas, и почему. ......................................................................................................................................... 154
8. Дифференцировка лимфоцитов. Иммунологическая толерантность и онтогенез
иммунной системы. ........................................................................................................................................................ 155
8.1. Основные субпопуляции Т-хелперов: характеристические цитокины и функции. ... 155
8.2. Какие клетки обозначают аббревиатурой ILC? Взаимосвязь между типами ILC и
типами Т-хелперов........................................................................................................................................................ 156
8.3. Иммунологический синапс - устройство и биологическая роль. ......................................... 157
8.4. Последовательность событий при уничтожении клетки-мишени Т-киллером. ......... 158
8.5. Типы эффекторных Т-клеток и их характеристические цитокины (по 1-2 для
каждого типа). ................................................................................................................................................................. 159
8.6. Механизм действия циклоспорина А. Примеры иммуносупрессантов, действующих
на внутриклеточные и мембранные белки-мишени. ................................................................................ 162
8.8. Механизмы действия Т-регуляторных клеток. .............................................................................. 162
8.9. Функции вторичных лимфоидных органов. .................................................................................... 163
8.7. Функции и последствия мутаций гена FoxP3. ................................................................................. 163
8.10. Иммунопривилегированные органы. Последствия нарушения целостности
гематоэнцефалического барьера. ......................................................................................................................... 164
8.11. Группы крови системы AB0 как пример центральной толерантности........................ 166
8.12. Механизмы поддержания иммунологической толерантности в здоровом
кишечнике. ........................................................................................................................................................................ 167
8.13. Правила отторжения трансплантатов между инбредными линиями мышей. ........ 168
8.14. Прямое и непрямое аллогенное распознавание. ...................................................................... 168
8.15. Механизмы поддержания иммунологической толерантности при беременности.
Резус-конфликт............................................................................................................................................................... 169
8.16. Особенности иммунной системы новорожденных. ................................................................ 170
8.17. Изменение клональной структуры периферических Т-лимфоцитов с возрастом.171
9. Иммунная система и рак. Аутоиммунные заболевания. Аллергические реакции.
172
9.1. Хроническое воспаление и рак. ............................................................................................................... 173
9.2. Использование активации врожденного иммунитета в иммунотерапии рака............ 175
9.3. Опухоли вирусного происхождения и гипотеза иммунного надзора. ............................... 177
9.4. Вакцинация против онкогенных вирусов. Механизм действия профилактических
вакцин. ................................................................................................................................................................................. 181
9.5. ВПЧ и рак шейки матки ............................................................................................................................... 182
9.6. Противораковые вакцины на основе дендритных клеток. ..................................................... 183
9.7. Иммуноредактирование злокачественных опухолей. ............................................................... 184
9.8. Способы генетической модификации Т-лимфоцитов для клеточной терапии рака.184
9.9. CAR-T технология ............................................................................................................................................ 185
9.10. Способы использования антител для иммунотерапии рака.............................................. 187
9.11. Механизм действия CTLA-4 и PD-1. .................................................................................................. 190
9.12. Блокировка "иммунологических чекпойнтов" в иммунотерапии рака. ...................... 192
9.13. Побочные эффекты иммунотерапии рака. ................................................................................... 194
9.14. Аутоиммунные заболевания и инфекции .................................................................................... 195
9.15. Аллергические заболевания и микробиота................................................................................. 197
9.16. Способы подавления аллергических реакций. .......................................................................... 199
10. Иммунодефициты. Обратная генетика в иммунологии. Иммунологические
аспекты COVID-19 и ВИЧ/СПИД. ............................................................................................................................. 200
10.1. Особенности первичных и вторичных иммунодефицитов................................................. 200
10.2. Примеры и основные клинические проявления первичных иммунодефицитов. . 201
10.3. Примеры мутаций, приводящих к SCID. ......................................................................................... 202
10.4. Примеры мутаций, приводящих к X-SCID. .................................................................................... 202
10.5. В передаче сигналов от каких рецепторов участвует общая гамма-цепь и к каким
последствиям приводит ее мутация? ................................................................................................................. 203
10.6. В чем биологическая роль молекулы CD40, и почему ее мутация приводит к гипер-
IgM синдрому? ................................................................................................................................................................. 204
10.7. Мутация каких молекул приводит к аутоиммунному лимфопролиферативному
синдрому, и почему?..................................................................................................................................................... 205
10.8. Использование систем репарации ДНК для генетического нокаута и для точного
редактирования генома. ............................................................................................................................................ 205
10.9. Каким способом блокируют TNF и для чего это нужно. ....................................................... 210
10.10. Что такое тоцилизумаб и почему он помогает при COVID-19. .......................................... 211
10.11. Какой белок коронавируса является наиболее перспективной мишенью при
разработке вакцин, и почему. ................................................................................................................................. 217
10.12. Какие терапевтические мишени используются при высокоэффективной анти-
ретровирусной терапии при лечении ВИЧ/СПИД? ..................................................................................... 217
10.13. Назовите известные вам свойства ВИЧ-1, которые осложняют борьбу с ним. ........ 221
10.14. Основные факторы иммунодефицита при СПИД. .................................................................... 221
1. Введение в молекулярную иммунологию. Принципы
иммунологического распознавания.

1.1. Фазы иммунного ответа и их характерная длительность

1.2. Основные функции иммунной системы.
Распознавать и удалять чужое, а также запоминать встречу с патогеном.
1.3. Основные клеточные компоненты иммунной системы.
Клетки миелоидного ряда
Натуральный киллер – клетка лимфоидного ряда (убивает зараженные вирусом и раковые
клетки).

1.4. Основные гуморальные компоненты иммунной системы.

Кроме антител к гуморальным компонентам иммунной системы относится система

комплемента (см. 4)
1.5. Какие антибактериальные компоненты иммунной системы
считали самыми важными сторонники клеточной и гуморальной теорий
иммунитета?

1.6. Принцип действия профилактических вакцин. Примеры инфекций,

против которых существуют эффективные вакцины.
Вакцина против коронавируса – измененный аденовирус, кодирующий S-белок
коронавируса, белок синтезируется в клетке. Дендритные клетки с фрагментами белка
активируют Т-хелперы, часть из которых становится фолликулярными Т-хэлперами,
активируют соответствующие В-клетки, которые дифференцируются в плазматические
клетки. Часть Т- и В-клеток становятся клетками памяти, эффекторные клетки памяти
мигрируют в ткани. В костном мозге – центральные клетки памяти и долгоживущие клетки
памяти (вырабатывают антитела несколько лет).

Дифтерия и столбняк – антисыворотки.

1.7. Основные принципы иммунологического распознавания.

1.8. Свойства врожденного иммунитета (по Ч. Джэйнуэю).

2. Врожденный иммунитет. Защита границ.

2.1. Кишечник человека: размер, устройство и факторы защиты от

бактерий.
Длина 10 м. Площадь поверхности 250-400 м2. Складки и ворсинки (диаметр – 100 мкм).
Однослойный цилиндрический эпителий – 20 мкм. Дефензины, лизоцим, антимикробный
лектин (RegIII).
При появлении патогена денритные клетки выползают на поверхность эпителия.
В легких есть похожая система.
2.2. Факторы защиты от патогенов на коже

5-10 слоев клеток. 100 мкм. Роговой, гранулярный, шиповатый базальный слои.
Роговой слой гидрофобен, в него секретируются дефензины и каталецидины
(антимикробная активность).

2.3. Факторы защиты от патогенов в легких

120-140 м2. 700 000 000 альвеол диаметром 300 мкм. Однослойный эпителий.
Реснички создают ток жидкости, выводящий патогены наружу. Альвеолоциты 2 типа
секретируют дефензины помимо сурфактанта.
2.4. Защитные реакции клеток эпителия.
Рецепторы к дц и оц РНК, СрG-островкам, отсутствующим у прокариот.
2.5. Типы реакции фагоцитов на контакт с инфекцией и на сигналы
опасности.
2.6. Механизмы хемотаксиса. Природа хемоаттрактантов. Какие
клетки и когда вырабатывают хемоаттрактанты? Приведите как
минимум два примера.

Рецептор хемокина – 7 трансмембранных спиралей. Нсколько филлаподий –

ламеллоподия.
Движение – 1 мкм/мин.
Хемоаттрактанты вырабатывают эпителиальные клетки при встрече с инфекцией, а также
активированные макрофаги.

2.7. Типы клеток, способные к эффективному фагоцитозу. Где, в каких

тканях и органах располагаются фагоциты?
К профессиональным фагоцитам относятся нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные
клетки и тучные клетки. Основное отличие профессиональных фагоцитов от
непрофессиональных заключается в том, что профессиональные имеют на своей поверхности
молекулы, называемые рецепторами, которые обнаруживают чужеродные объекты —
например, бактерии. Профессиональные фагоциты осуществляют более эффективный
фагоцитоз, чем непрофессиональные.
 Профессиональные фагоциты

Основное расположение Варианты фенотипов

Кровь нейтрофилы, моноциты

макрофаги, моноциты, синусоидальные клетки,

Костный мозг
обкладочные клетки

Костная ткань Остеокласты

Кишечник и
макрофаги
кишечные Пейеровы бляшки

Соединительная ткань Гистиоциты, макрофаги, моноциты, дендритные клетки

Печень клетки Купфера, моноциты

самовоспроизводящиеся макрофаги, моноциты, тучные

Лёгкие
клетки, дендритные клетки

свободные и фиксированные макрофаги и моноциты,

Лимфатическая ткань
дендритные клетки

Нервная ткань Клетки микроглии (CD4+)

свободные и фиксированные макрофаги, моноциты,

Селезёнка
синусоидные клетки

Тимус свободные и фиксированные макрофаги и моноциты

постоянные клетки Лангерганса, другие дендритные

Кожа
клетки, макрофаги, тучные клетки
2.8. Основные семейства рецепторов, позволяющие фагоцитам
распознавать молекулярные признаки микроорганизмов.
2.9. Активация фагоцита (в чем она состоит, чем индуцируется).

Цитокины производятся медленнее, чем АФК.

2.10. Бактерицидные химические вещества, производимые
фагоцитами.
2.11. Опсонизация частиц. Какие рецепторы фагоцита срабатывают на
опсонины.
Fc-рецепторы макрофага связывают константные домены антител, а рецепторы
комплемента – белки системы комплемента.
3. Воспалительная реакция.
3.1. Основные признаки реакции воспаления. Факторы,
индуцирующие воспаление.

Припухлость, покраснение, повышение температуры, болезненность, нарушение функций.

3.2. Факторы, вызывающие изменение эндотелия кровеносных

сосудов, ближайших к очагу инфекции и\или повреждения.
Сигналы от очага инфекции – выход лейкоцитов из сосудов. От эпителия до ближайших
капилляров – 20-50 мкм (2-5 клеточных расстояния).

3.3. Механизм торможения и выхода клеток из кровотока в ткань в

зоне воспаления

Лейкоциты обычно мигрируют в ткани через венулы.

Интегрин – альфа и бета субъеденица.
Эндотелий экспонирует хемокины, что усиливает прочность связывания лейкоцита и
эндотелия посредством интегринов и ICAM-1 (ножки альфа и бета-субъединиц интегринов
раздигаются при участии актиновых филаментов и таллина, что меняет конформацию
сайта связывания интегрина и ICAM-1, повышая афинность связывания).
Активация лейкоцита способствует его протискиванию между клетками эндотелия.
3.4. Координированная кинетика экспрессии молекул адгезии на
клетках эндотелия сосудов и миграции лейкоцитов в очаг воспаления.
3.5. В чем состоит защитная роль воспаления?
3.6. Роль печени в системном ответе на локальное воспаление.
3.7. Механизмы и биологическое значение регуляции проницаемости
кровеносных сосудов для крупных молекул.

Вдоль сосудов – тучные клетки, регулирующие проницаемость сосудов.

Получив цитокиновый сигнал, тучные клетки высвобождают содержимое гранул и
усиливают синтез определенных веществ, что увиливает проницаемость сосудов для
крупных молекул и выход лейкоцитов.
В условиях здоровой жизни через стенки сосудов выходят декстраны 20 и 40 кДа, а
декстраны 70 кДа и альбумины 65 кДа не проходят. Гистамин, взаимодействуя с
рецептором, повышает проницаемость посткапиллярных венул для декстранов массой до
2000 кДа.
4. Система комплемента
Работает в жидких средах организма. Около 30 белков. Общая длина капилляров –
100 000 км, ширина – 10 мкм, общее сечение – 50 м2.

4.1. Основные функциональные блоки системы комплемента.

Запал 2 – лектиновый путь. Запал 3 – классический путь. Функция 1 – рецепторы на

фагоцитах.
4.2. Какие клетки производят факторы комплемента?
4.3. Особенности С3 как ключевого фактора системы комплемента.
Конвертаза С3 отрезает небольшой фрагмент С3, что приводит к значительному
изменению конформации С3.
Многократное увеличение количества твердофазной конвертазы.

Возможен и лизис бактерии под действием С3b.

4.4. Малые белки комплемента и их функции

Малые пептиды выступают в роли хемокинов, взаимодействуя с GPCR.

4.5. Альтернативный путь активации комплемента.
См. 4.3.

4.6. Классический и лектиновый пути активации комплемента.

Лектиновый путь
Классический путь
С1q – связывает антитела, связанные с патогеном. Насыщение мембраны С1q – за 20 с,
С3 – за 3 мин, С4 – за 5 мин.
4.7. Состав и структура литического комплекса комплемента.
Комплекс собирается за 10-20 с.

4.8. Защитные функции комплемента.

Лавинообразная активация системы комплемента останавливается истощением

поверхности патогена.
4.9. Факторы, защищающие собственные клетки от системы
комплемента.
4.10. Механизм действия токсина кобры.
5. Рецепторы врожденного иммунитета. Цитокины.
Молекулярные механизмы передачи сигналов.

5.1. Какой рецептор отвечает за распознавание липополисахарида в

клеточной стенке грам-негативных бактерий? Как происходит это
распознавание?

Распознается липидная часть в комплексе с белком MD2.

У дрозофилы узнаются не LPS, а другие антигены грамотрицательных бактерий.
TLR2/TLR6 – распознавание липотейхоевой кислоты.

Лейцин-богатые повторы TLRs и иммуноглобулиновые домены.

5.2. Какой белок в составе бактериальных жгутиков распознается
иммунной системой? Какой рецептор участвует в его распознавании?
Флагеллин. Рецептор – TLR5.
5.3. Эндосомальные Toll-подобные рецепторы и их лиганды.
5.4. Что такое цитокины и на основании чего их классифицируют?
Приведите примеры.

TIR-домен во внутренней части рецептора (этот домен есть в TLRs). Сигнальный каскад,
как у TLRs.
IL-10 противовоспалительный.
Семейство TNF – защита от инфекций, индукция апоптоза (FasL).
Красным отмечены штормящие цитокины.
5.5. В чем особенность рецепторов хемокинов по сравнению с
другими цитокинами?

Рецепторы хемокинов – GPCR (родопсинподобные). У остальных цитокинов совершенно

другой тип рецепторов (гомодимеры, гетеродимеры, тримеры).

5.6. Что общего между семействами Toll рецепторов и рецепторов

ИЛ1/18?
5.7. Какое биохимическое событие непосредственно предшествует
транслокации NF-kB в ядро клетки?

5.8. Из каких компонентов состоят, чем активируются и какие события

запускаю инфламмасомы?
Сигнал 1 может поступить из цитоплазмы, активируя NOD-рецепторы.
5.9. Известные принципы врожденного распознавания вирусов.
CARD-домен рецептора взаимодействует с CARD-доменом MAVS (на мембране
митохондрий).

5.10. На примере любых семейств цитокинов проиллюстрируйте и

объясните основные принципы внутриклеточной передачи сигнала.
DD – домен смерти. С-FLIP – похож на прокаспазу, но не обладает ее активностью,
ингибитор. Активная каспаза запускает апоптоз.
Не являются рецепторами цитокинов.
6. Адаптивный иммунитет. Лимфоциты.

Нейтрофилы мигрируют в инфицированную область. Активированные дендритные клетки

мигрируют в ближайший лимфоузел.
Дендритная клетка презентирует фрагменты антигена на MHC-II. Дополнительные
костимуляторные и цитокиновые сигналы для Т-клеток.
6.1. Первичные и вторичные лимфоидные органы млекопитающих.
6.2. Основные направления дифференцировки кроветворных клеток.

6.3. Какие типы Т-клеток помогают В-клеткам в ответе на тимус-

зависимые антигены? В чем заключается эта помощь?
6.4. Какой тип Т-клеток и с участием каких молекул помогает
макрофагам? В чем заключается эта помощь?

Т-хелперы стимулируют макрофаги интерфероном-гамма лигандом CD40 и

костимуляторными молекулами.
6.5. Теория клональной селекции лимфоцитов.

Бернет и Медавар. Нобелевская премия.

Белок М стрептококка (тимус-независимый антиген) из горла попадает в лимфоузел. Среди
разных В-клеток находится специфичная к М-белку. Она активируется посредством
рецептора и начинает делится. Клетки клона дифференцируются в эффекторные В-клетки,
мигрируют в горло и выделяют IgM, которые взаимодействуют с бактериями, активируют
систему комплемента и фагоцитоз.
6.6. Строение В-клеточных рецепторов и антител.
6.7. Участие антител в иммунной защите
6.8. Свойства и функции IgM
См. 6.7

6.9. Свойства и функции IgG

См. 6.7
6.10. Свойства и функции IgA и IgE
См. 6.7
6.11. Неонатальный Fc рецептор

6.12. Строение Т-клеточного рецептора.

6.13. Особенности строения и функционирования молекул MHCI и
MHCII.
6.15. Генетика и механизм V(D)J рекомбинации.
6.16. Где происходит соматический гипермутагенез, какие клетки в
этом участвуют?

В-лимфоцит презентирует фолликулярному Т-хэлперу (TFH) антиген в В-клеточной зоне

(попадают туда, экспрессируя рецептор к В-клеточному хемокину). В-клетки получают от Т-
хэлпера костимуляторные сигналы и цитокины. Т-хелпер тоже активируется,
взаимодействуя с В-клетками.
Фолликулярные дендритные клетки (происходят из перицитов) на своей поверхности
удерживают антиген в нативном состоянии. Те В-клетки, которые выигрывают конкуренцию
идут дальше, проигравшие уходят в апоптоз.
6.17. Зачем нужны гибридомы и что требуется для их получения?
6.18. В чем отличие ELISPOT от ELISA?

После стимуляции клетки вырабатывают, например, цитокин, который можно

детектировать.
6.19. Мешают ли разные антитела друг другу при одновременном
анализе на несколько маркеров методом проточной
цитофлуориметрии?

Не должны мешать, так как подбираются специфичными для определенных клеток.

6.20. Какие природные белки применяют для иммунопреципитации, и

почему именно эти?

Белки А и G золотистого
стафилококка прочно взаимодействуют с Fc-фрагментом антител, что позволяет
использовать их для выделения и очистки иммунных комплексов.
Сшивка генома формальдегидом. Дробление ультразвуком. Оценка представленности
фрагментов в геноме.
7. Активация лимфоцитов. Развитие лимфоцитов в первичных
лимфоидных органах.
7.1. Сигнальные белки, входящие в комплексы BCR и TCR, и
механизм запуска внутриклеточных сигнальных каскадов.

У BCR нет внутриклеточных доменов. Они передают сигнал посредством Ig-альфа и бета.
Кальциневрин – фосфатаза.

CTLA-4 доминирующий антагонист CD28. Ингибирование CTLA-4 и PD-1 (см. ниже)

приводит к активации иммунного ответа против опухолей.
7.2. Основные физиологические последствия активации TCR.
7.3. Три типа сигналов, которые Т-лимфоцит получает от
активированной антиген-презентирующей клетки. Что это за клетка, и
где происходит взаимодействие?
Т-хэлпер стимулирует Т-киллер (CD8), взаимодействуя с антиген-презентирующей
(дендритной) клеткой. Взаимодействие между дендритной клеткой и наивным Т-
лимфоцитом происходит во вторичных лимфоидных органах.

7.4. Основные функции интерлейкина-2 в физиологии Т-клеток.

7.5. В чем сходство и в чем разница между ITAM и ITIM мотивами?

7.6. Механизмы активации естественных киллеров.
Антитело-зависимая цитотоксичность – через Fc-рецепторы (дегрануляция).

7.7. Логика селекции лимфоцитов в первичных лимфоидных органах.

VDJ-рекомбинация в альфа-цепях ТСR или в тяжелых цепях BCR. Пре-ВСR/TCR состоят

из этих цепей, а также суррогатных бета- или легких цепей. Правильно сформированные
рецепторы кластеризуются, что позволяет клеткам развиваться дальше. Затем
экспрессируются остальные перестроившиеся цепи. Затем проверка. Выживают слабо
взаимодействующие с антигеном лимфоциты. Проверка на взаимодействие с
собственными антигенами на обоих этапах.
B2-клетки развиваются в плазматические клетки, продуцирующие антитела.
7.8. Клеточные и гуморальные особенности первичного и вторичного
иммунного ответа.

7.9. По каким двум поверхностным маркерам определяют самые

многочисленные клетки в тимусе и в чем биологический смысл этого
фенотипа?

CD4 и CD8 – корецепторы. В кортикальной зоне у Т-клетки – оба корецептора. Если

взаимодействие лучше с MHC-I, то развивается Т-хэлпер (СD-8+), если с MHC-II, то – Т-
киллер (CD8+).
7.10. В какой анатомической структуре происходит клональная
селекция Т-лимфоцитов? Каков ее алгоритм и основные этапы?
CD25 – альфа-цепь рецептора интерлейкина-2, маркер пролиферирующих лимфоцитов,
CD44 – рецептор гиалуроновой кислоты – прикрепление клеток к внеклеточному матриксу.
THO – наивные Т-хэлперы, CTL – Т-киллеры. Слабая сила TCR сигнала – развитие в
направлении наивных Т-хэлперов, более сильное – Т-рэгов.

Слабая сила TCR сигнала – развитие в направлении наивных Т-хэлперов, более сильное –
Т-рэгов. Позитивная селекция в кортикальной зоне, негативная в медуллярной.

Гамма-дельта Т-клетки похожи на В1-клетки.

Мозаичная экспрессия различных аутантигенов в разных клетках тимуса.
7.11. К каким последствиям для иммунологической толерантности
приводят мутации генов Aire и Fas, и почему.

Мозаичная экспрессия различных аутантигенов в разных клетках тимуса. Fas-мутации –

увеличенные лимфоузлы и селезенка, много лимфоцитов, в том числе аутреактивных.
Лимфомы и аутоиммунные заболевания.
8. Дифференцировка лимфоцитов. Иммунологическая
толерантность и онтогенез иммунной системы.

HSC – гемопоэтическая стволовая клетка. DN – двойная негативная Т-клетка (VDJ-

рекомбинация). Наивные Т-лимфоциты взаимодействуют с дендритными клетками во
вторичных лимфоидных органах, влияя друг на друга.

8.1. Основные субпопуляции Т-хелперов: характеристические

цитокины и функции.

Т-рэги подавляют избыточный иммунный ответ.

Фолликулярные Т-клетки экспрессируют рецепторы СXL5 для В-клеточного хемокина
CXL13. Помогают В-клеткам в В-клеточных фолликулах В переключении изотипов антител
и соматической гипермутации для повышения аффинности антител.
Т-хелперы первого типа – активация макрофагов посредством интерферона-гамма для
уничтожения внутриклеточных бактерий.
Т-хэлперы второго типа активируют предшественники базофилов, эозинофилов и тучных
клеток посредством интерлейкинов-4, 5 и 13 в костном мозге, усиливая пролиферацию для
борьбы с макропаразитами.
Т-херперы 17 – интерлейкины 17 и 22 – активация эпителиальных и стромальных клеток,
приводящая к привлечению и активации нейтрофилов, атакующих внеклеточных бактерий.

8.2. Какие клетки обозначают аббревиатурой ILC? Взаимосвязь между

типами ILC и типами Т-хелперов.
8.3. Иммунологический синапс - устройство и биологическая роль.

Сначала в центре – молекулы адгезии, по краям TCR, взаимодействующий с MHC, и

костимуляторные комплексы.
8.4. Последовательность событий при уничтожении клетки-мишени Т-
киллером.
8.5. Типы эффекторных Т-клеток и их характеристические цитокины
(по 1-2 для каждого типа).

CD40 – костимуляторный рецептор. CCL – хемокины.

IL-10 – поддержание гомеостаза в кишечнике.
TNF-альфа активация макрофагов для борьбы с бактериями.
8.6. Механизм действия циклоспорина А. Примеры
иммуносупрессантов, действующих на внутриклеточные и мембранные
белки-мишени.

Циклоспорин – ингибитор фосфатазы кальциневрина, активирующего транскрипционного

фактора NFAT.

8.8. Механизмы действия Т-регуляторных клеток.

Без трп не могут делиться. Конкуренция за IL-2 ингибирует положительную обратную связь
с АПК.
8.9. Функции вторичных лимфоидных органов.
The secondary (or peripheral) lymphoid organs (SLO), which include lymph nodes and the spleen,
maintain mature naive lymphocytes and initiate an adaptive immune response. The peripheral
lymphoid organs are the sites of lymphocyte activation by antigens. Activation leads to clonal
expansion and affinity maturation. Mature lymphocytes recirculate between the blood and the
peripheral lymphoid organs until they encounter their specific antigen.
https://en.wikipedia.org/wiki/Lymphatic_system#Secondary_lymphoid_organs

8.7. Функции и последствия мутаций гена FoxP3.

CD28 – рецептор костимуляции.

CNS1 – для поддержания толерантности в плаценте.

8.10. Иммунопривилегированные органы. Последствия нарушения
целостности гематоэнцефалического барьера.
8.11. Группы крови системы AB0 как пример центральной
толерантности.

В1-клетки вскоре после рождения мигрируют в перитонеальную полость, пройдя селекцию

негативную селекцию в печени.
8.12. Механизмы поддержания иммунологической толерантности в
здоровом кишечнике.

М-клетки в эпителии кишечника поглощают бактерий и передают их дендритным клеткам.

Дендритные клетки также могут делать отростки, проникающие между эпителиальными
клетками в просвет кишечника и поглощающие бактерий. Это нормальная ситуация. После
поглощения бактерии дендритная клетка направляет развитие Т-клетки в сторону Т-рэга
посредством IL-10. Т-рэги подавляют избыточную иммунную реакцию, обеспечивая
толерантность. Когда бактерии проникают через эпителиальный барьер, дендритные
клетки посредством IL-6, 12, 17, TNF, INF-гамма обеспечивают дифференцировку Т-
хэлперов в провоспалительном направлении. Нейтрофилы погибают посредством нетоза,
высвобождая ДНК, в которой запутываются бактерии.
8.13. Правила отторжения трансплантатов между инбредными линиями
мышей.
Имбредные – полученные от близкородственных скрещиваний. У имбредных мышей
снижено разнообразие MHC.

8.14. Прямое и непрямое аллогенное распознавание.

8.15. Механизмы поддержания иммунологической толерантности при
беременности. Резус-конфликт.

Иногда случается конфликт по антигенам системы АВО. Резус-конфликт. Если у ребенка

резус+, а у матери резус- , то при последующих беременностях возможны резус-
конфликты. Другие антигены, по которым возможны конфликты: Келл, Кидд.
8.16. Особенности иммунной системы новорожденных.

Аденозин – иммуносупресант. При рождении – заселение кишечника материнской

микрофлорой.
8.17. Изменение клональной структуры периферических Т-лимфоцитов
с возрастом.

Функциональная ткань тимуса с возрастом заменяется на соединительную ткань.

9. Иммунная система и рак. Аутоиммунные заболевания.
Аллергические реакции.
9.1. Хроническое воспаление и рак.
9.2. Использование активации врожденного иммунитета в
иммунотерапии рака.
Вильям Коли обнаружил, что если после удаления опухоли происходит острая инфекция,
то рак мог излечиваться. Ллойд Олд открыл TNF (1975).

Чрезмерная активация эндотелия – непроходимость сосудов – некроз опухоли.

9.3. Опухоли вирусного происхождения и гипотеза иммунного
надзора.
Мышей, у которых не развивались опухоли, делили на две группы: контрольную и
экспериментальную инъецировали антитела, подавляющие адаптивный иммунитет.

У донора опухолевые клетки могут быть ингибированы.

Паранеопластический аутоиммунный синдром. Иммунная реакция возникает не в том
органе, где проблема. Экспрессия нейротрансмиттера HuD в мелкоклеточном раке легкого.
Опухоли возникают из клеток, ответственных за иннервацию легких периферическими
нервами, но за гематоэнцефалическим барьером. HuD в опухоли активирует Т-киллеры,
которые попадают в мозг, а опухоль держится под контролем.

Инфильтрация в опухоль специфических Т-лимфоцитов. Извлекали из организма и

размножали. Тестировали на распознавание раковых антигенов. Но для успешного
внедрения этих клеток нужно убить часть собственных лимфоцитов. Пролиферативный
потенциал таких клеток снижен.
9.4. Вакцинация против онкогенных вирусов. Механизм действия
профилактических вакцин.
Вакцина против коронавируса – измененный аденовирус, кодирующий S-белок
коронавируса, белок синтезируется в клетке. Дендритные клетки с фрагментами белка
активируют Т-хелперы, часть из которых становится фолликулярными Т-хэлперами,
активируют соответствующие В-клетки, которые дифференцируются в плазматические
клетки. Часть Т- и В-клеток становятся клетками памяти, эффекторные клетки памяти
мигрируют в ткани. В костном мозге – центральные клетки памяти и долгоживущие клетки
памяти (вырабатывают антитела несколько лет).

9.5. ВПЧ и рак шейки матки

9.6. Противораковые вакцины на основе дендритных клеток.

Активируют провоспалительными цитокинами.

9.7. Иммуноредактирование злокачественных опухолей.

Клетки опухоли могут уходить из Т-клеточного контроля, снижая презентацию антигенов.

Ингибируют NK-клетки. В опухоль привлекаются
Макрофаги становятся иммуносупрессорными (М2), подавляя Т-хэлперы.
Индукция развития Т-рэгов.
Экспрессия лиганда для негативного иммунологического чекпоинта PD-1 на раковых
клетках.

9.8. Способы генетической модификации Т-лимфоцитов для

клеточной терапии рака.
Типирование пациента на аллели MHC. Молекулярный анализ опухоли. Если есть
подходящий пептид и MHC, в котором он может быть представлен, трансфекция вируса
TCR, специфичного к комплексу этого пептида с MHC.

9.9. CAR-T технология

Часть антитела узнает опухолевый антиген Т-клеточная часть обеспечивает сигналинг. Но

мало специфических опухолевых маркеров.
CD19 на плазматических клетках отсутствует. Можно убить все В-клетки, плазматические
останутся. У Т-клетки на картинке уничтожен TCR, CD25 (мишень для лимфодеплеции).
9.10. Способы использования антител для иммунотерапии рака.
9.11. Механизм действия CTLA-4 и PD-1.

CTLA-4 доминирующий антагонист CD28. Ингибирование CTLA-4 и PD-1 (см. ниже)

приводит к активации иммунного ответа против опухолей.
9.12. Блокировка "иммунологических чекпойнтов" в иммунотерапии
рака.
9.13. Побочные эффекты иммунотерапии рака.
9.14. Аутоиммунные заболевания и инфекции
9.15. Аллергические заболевания и микробиота
9.16. Способы подавления аллергических реакций.
10. Иммунодефициты. Обратная генетика в иммунологии.
Иммунологические аспекты COVID-19 и ВИЧ/СПИД.

10.1. Особенности первичных и вторичных иммунодефицитов.

10.2. Примеры и основные клинические проявления первичных
иммунодефицитов.

Последнее – нарушение цитокинового сигналинга.

10.3. Примеры мутаций, приводящих к SCID.

10.4. Примеры мутаций, приводящих к X-SCID.

См. 10.5 и 10.6
Мутации в гене транскрипционного фактора FOXP3 (необходим для развития Т-рэгов).

10.5. В передаче сигналов от каких рецепторов участвует общая

гамма-цепь и к каким последствиям приводит ее мутация?

Мутация в общей гамма-цепи рецепторов цитокинов-родственников IL-2. К рецептору не

пристыковывается киназа Jak3.
10.6. В чем биологическая роль молекулы CD40, и почему ее мутация
приводит к гипер-IgM синдрому?

СD40 – рецептор костимуляции на В-клетке, CD40L – его лиганд на Т-клетке. Из-за

мутации – нет переключения типов антител, только IgM.
10.7. Мутация каких молекул приводит к аутоиммунному
лимфопролиферативному синдрому, и почему?

Мутации рецептора FAS. Нет апоптоза. Слишком много лимфоцитов.

10.8. Использование систем репарации ДНК для генетического нокаута

и для точного редактирования генома.
Общее о редактировании генома
Теперь по вопросу.
10.9. Каким способом блокируют TNF и для чего это нужно.
В гуманизированных по TNF мышах клинически применяемый блокатор Инфликсимаб
может лечить модельный артрит.
Мыши с человеческим геном TNF, его рецептором второго типа, экспрессирующимся после
воздействия Cre-рекомбиназы, ген которой находится под контролем FOXP3 (специфичен
для Т-рэгов). Показали, что этот рецептор нужен для супрессорной функции Т-рэгов.

10.10. Что такое тоцилизумаб и почему он помогает при COVID-19.

Тоцилизумаб, также известный как атлизумаб, является иммунодепрессором. Используется
главным образом для лечения ревматоидного артрита (РА) и системного ювенильного
идиопатического артрита, тяжелой формы артрита у детей. Это рекомбинантное
гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (IL-6R) из
подкласса IG g1. Интерлейкин-6 участвует в цитокиновом шторме.
Общее о коронавирусе
Препараты
10.11. Какой белок коронавируса является наиболее
перспективной мишенью при разработке вакцин, и почему.
Поверхностный S-белок. Можно заблокировать его взаимодействие с рецептором на
клетке с помощью антител, выработанных при вакцинации.

10.12. Какие терапевтические мишени используются при

высокоэффективной анти-ретровирусной терапии при лечении
ВИЧ/СПИД?
Общее о ВИЧ
Терапия
10.13. Назовите известные вам свойства ВИЧ-1, которые
осложняют борьбу с ним.

10.14. Основные факторы иммунодефицита при СПИД.

См. 10.12 и 10.13. Основное, наверное, это уменьшение числа Т-хэлперов.

Картинки взяты из лекций и учебника Janeways Immunobiology 9th

Edition.