Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
К р а с и к о в а
М е т о д ы п о л у ч е н и я
р а д и о ф а р м а ц е в т и ч е с к и х
п р е п а р а т о в
и р а д и о н у к л и д н ы х
г е н е р а т о р о в
д л я я д е р н о й м е д и ц и н ы
Б Б К 2 2 .3 8 3 ; 2 4 .1 3 ; 3 5 .3 6
К 575
УДК 661.12(075)
ББК 22.383; 24.13; 35.36
П редисловие.................................................................................................................... 8
Список использованных обозначений и сокращ ений ................................... 10
В ведение............................................................................................................................ 14
ФС — фармакопейная статья
ФСП — фармакопейная статья предприятия
18
ФЭТ (FET) — о~(2’-[ Р]фторэтил)-£-тирозин
ФЭУ — фотоэлектронный умножитель
ЧАО —■ четвертичное аммониевое основание
ЧПП —- чистые перегородочные панели
ЭЗ — электронный захват
ээд — эффективная эквивалентная доза
ЯМ ' — ядерная медицина
ЯМР — ядерный магнитный резонанс
ВВЕДЕНИЕ
3 2 P, 90S r/90Y, 89Sr, 153Sm, 211At, 223A c /213Bi l l l In, 67Ga, l65Er
l88W /188Re, 177Lu
Т а б л и ц а 1.1
Р ад и о н у кл и д ы — и зл учател и п ози трон ов
PH тт PH Tm PH T 42
Таблица 1.2
Изотопы йода для ядерной медицины
1.2. Р а д и о н у к л и д ы д л я О Ф Э К Т и н е к о т о р ы х д р у г и х
н е т о м о гр а ф и ч е с к и х видов д и агн о сти ки
Т а б л и ц а 1.3
Радионуклиды для ОФЭКТ и нетомографических методов
радионуклидной диагностики
Тип рас Выход,
PH Tm Ev, кэВ Выход, % £ фшх> Получение
пада кэВ %
51Cr эз 27,7 сут 320,1 9,92 - — Реактор
1099 56,5 466 53,1
59Fe β~ 44,5 сут Реактор
1291 43,2 274 45,3
91.3 3.2
93.3 39.2
184,6 21.2
67Ga эз 3,26 сут — — Циклотрон
209,0 2,4
300.3 16,8
393,5 4,7
81mKr ип* 13,1 с 190,5 100 — — Генератор
99mTc ип 6 ,0 1 ч 1 4 0 ,5 89,1 — — Г енератор
171,3 90,2
111In эз 2,8 сут — — Циклотрон
245,5 94,0
123
эз 1 3 ,2 7 ч 1 5 9 ,0 8 3 ,8 — - Ц иклотрон
Р и с . 1.4. С х е м а п о л у ч е н и я и р а с п а д а 99mT c
T аблица 1.4
Х ар а к т е р и с т и к и р ад и о ак т и в н о го р асп ад а 99mTc
Характеристическое
Ka 0,07 18*
0,01 21*
КР
Электроны (BK**)
К 0,10 120*
& 0,01 139*
M 0,99 2*
Оже-электроны 1,37 1*
♦ Среднее значение.
♦ ♦ Внутренняя конверсия.
26
1.3. Р а д и о н у к л и д ы для ПЭТ
1.3. Р а д и о н у к л и д ы д л я П Э Т
27
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ Р<РП
Таблица 1.5
Я д ер и о -ф и зи ч еск и е х ар а к т е р и с т и к и осн овн ы х ц и к л о тр о н н ы х П Э Т -рад и он укл и д ов
Максимальные
Основная
PH Т\/2 > Тип распада ядерная реакция энергия пробег в мольная
МИН получения мышце, активность,
β+, МэВ мм Ки/моль
15O 2,04 β+(99,9 %), 14N(öf, л) 15O, 1,72 8,2 9,0· IO10
ЭЗ (0,1 %) 15N(p, л)150
13N 9,96 β+(99,8 %), 160(р, a) 13N 1,19 5,4 1,89· IO10
ЭЗ (0,2 %)
15 13 11 18
ментов с позитронным типом распада: О, N, Си F (табл. 1.5),
для производства которых требуется специализированный циклот
рон, находящийся в непосредственной близости от ПЭТ-центра [13].
Применение PH с позитронным типом распада, в ядрах которых
число протонов превышает число нейтронов, играет ключевую роль
в ПЭТ-методологии. При переходе ядра в устойчивое состояние в
результате рО+-превращения испускаются позитрон и нейтрино
W
(схема 1). При этом продуктами распада являются стабильные изо-
топы: N, С, В и U соответственно. Схема распада C с обра
зованием стабильного 11B, позитрона и нейтрино (v) приведена
ниже:
11C -> ΠΒ + β+ + ν.
После свободного пробега, который составляет в ткани человека
или животных несколько миллиметров и зависит от энергии позитро
нов, позитрон сталкивается с электроном среды. Это столкновение
завершается процессом аннигиляции, при этом испускаются в про
тивоположных направлениях два высокоэнергетических γ-кванта
(энергия 0,511 МэВ). Если два детектора, объединенных в схему сов
падений, одновременно зарегистрируют сигнал, можно утверждать,
что точка аннигиляции находится на линии, соединяющей эти детек
торы (рис. 1.5).
28
1.3. Р а д и о н у к л и д ы для ПЭТ
1 .4 . Р а д и о н у к л и д ы т е р а п е в т и ч е с к о г о н а з н а ч е н и я
Таблица 1.6
Р ад и о н у к л и д ы д л я р ад и ац и о н н о й х и рурги и
И сточник
корпус Д лина О бласть
И з о т о п , эн е р ги я М етодика
к у л я р н о го п р о б ега применения
излучения
О ж е -э л е к т - 125 т 165г
I, E r,
п <
Ee г.
I эВ
I м км Брахитерапия М олекулярная
роны хи р ур ги я
35
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП
Таблица 1.7
Физические свойства некоторых β-излучателей, пригодных
для терапевтических целей
у-излучение β-излучение
Тип распада,
используе Пробег L в тка
PH Ty2 Выход, Е, MtB нях, мм
мого в тера Ey, кэВ
пии %
F Fсред
max ^max ^сред
32р
14,3 сут β (ЮО) — — 1,71 0,695 8,7 2,9
92 11,5
67Cu 2,6 сут β·(100) 184 48,7 0,57 0,41 2,8 0,71
559 45
657 6,2
76As 1,08 сут β (100) 1220 6 2,96 1,068 15 5,0
β~ (92,5)
ISSti 14,9
Re 17,01 ч ЭЗ (7,5) 155 2,12 0,765 11 3,5
198 . β (100) 412 95,5
Au 2,7 сут 0,96 0,311 3,8 1,6
36
1.4. Р а д и о н у к л и д ы т е р а п е в т и ч е с к о г о н а з н а ч е н и я
37
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП
Таблица 1.8
Р ад и о н у к л и д ы , и сп о л ьзуем ы е д л я д о зи м етри ч еского п л ан и р о в ан и я л учевой тер ап и и
61Cu 3,4 ч
67Cu 19 0,66
64^ 12,7 ч
Cu
85шу 4,9 ч 67 2,3
90у
86у 14,7 ч 32 1,2
• β -излучатели;
• β -излучатели;
• а-излучатели;
38
1.5. К л а с с и ф и к а ц и я РФП
по способу получения:
• реакторные;
• циклотронные;
• генераторные.
1.5. К л а с с и ф и к а ц и я РФ П
39
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП
40
1.5. К л а с с и ф и к а ц и я РФП
,lKGa).
Физико-химические формы РФП:
• растворы;
41
Глава вторая
ПРОИЗВОДСТВО Р А Д И О Н У К ЛИ Д О В
М Е Д И Ц И Н С К О ГО НАЗНАЧЕНИЯ
2 .1 . Р е а к т о р н ы е PH
42
2.1. Р е а к т о р н ы е PH
99
2.1.1. П о л уч е н и е M o в ядерны х р е а к то р а х
99
Первоначально рассматривались два пути получения Mo:
«делительный» (fission) из продуктов деления (ПД) урана по реак-
235т,, Л99Лт
ции U(«,/) Mo;
99
«активационный» (activation) путем накопления M o по реакции
)8Мо(«, у) Mo.
И в том, и в другом случае мишень необходимо облучать в атом-
13
пом реакторе с плотностью потока нейтронов более 5 · 10 ней-
-2 -I
т р о н · см ·C .
Существенное различие этих двух способов получения заключа-
99
ется в том, что «делительный» M o получается практически без
99
носителя. Это позволяет нарабатывать M o с удельной активностью
десятки тысяч кюри на грамм, который можно использовать в гене
раторах 99mT c различных типов. По второму способу можно нарабо-
99
гать M o с максимальной удельной активностью несколько кюри на
грамм. Для плотности потока до IO14 нейтрон · см 2 · с 1 считают
99
возможным [18] получение трех уровней удельной активности Mo:
по реакции (и, у)
99
природного M o — около 1 Ки Мо/г M o;
98 99
обогащенного M o — 4— Ю К и Мо/г Mo;
43
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
S = S m a x H - exP W ) ] ; (2.1)
t, су т........... 1 2 3 4 5 6 10
QIQmax....... 0,223 0,396 0,531 0,635 0,716 0,780 0,920
44
2.1. Р е а к т о р н ы е PH
Таблица 2.1
У дельная а к т и в н о с т ь f9M o на м ом ен т в ы гр у зк и при облучен ии в теч ен и е 6 сут
в теп л о во м р еак то р е п ри Ф = IO14 н ей трон · см-2 ■с4 , К и /г |21]
Массовая
поля, % ........... .. 14,8 9,3 15,9 16,7 9,6 24,1 9,6
45
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
Кроме того, 188W ( Г 1/2 = 75 сут) и дочерний l88Re (Γ|/2 = !6,7 ч),
188
распадающийся с образованием Os, могут появляться в облучен
ных образцах в качестве примесных P H из-за недостаточной очистки
исходного молибдена от сопутствующих металлов.
Количество (и, следовательно, активность) примесных PH может
98
быть снижено при использовании M o с высоким обогащением.
98
Кроме того, M o можно регенерировать и использовать многократно.
99 98
Важно, что при получении M o из M o в тепловом реакторе не
образуются высокоактивные радионуклидные примеси в случае,
когда используется молибден высокой химической чистоты, и, как
правило, полученный продукт обходится в 5— 10 раз дешевле по
99
сравнению с «осколочным (делительным)» Mo.
98
Облученный оксид M o растворяют в щелочи (N aO H ) и в виде
молибдата натрия используют для выделения ^9mT c (см. гл. 4).
П олучен ие молибдена из продуктов деления урана. При облу
чении урановой мишени в реакторе на тепловых или быстрых ней-
99
тронах максимальная удельная активность M o в расчете на 1 г
урана может быть выражена через эффективное сечение деления
235 Λ 238 Λ
U (σ^5 ) и U ( о ™ ) и плотность потока нейтронов Ф:
Qmax = + ^ χσ ^ ΙΦ /^ υ , (2.3)
99 235 238
где у 5 и _у8 — выход M o на одно деление U или U; χ — относи-
235
тельное содержание U в мишени (обогащение); Wu — атомная
масса урана.
Зависимость удельной активности Q от времени облучения t при
ближенно можно рассчитать из соотношения (2.1) (приближенно
потому, что не учитывается выгорание урана, которое за время облу
чения, как правило, не превышает 1 %).
В табл. 2.2 приведены результаты расчета Q max для теплового
46
2.1. Р е а к т о р н ы е PH
T аблида 2.2
М а к с и м а л ь н а я удельн ая а к т и в н о с т ь 99Mo, Ки на 1 г у р ан а [21)
X
Реактор
0,9 0,5 0,2 0,1 0,05 0,0072
Реактор с Ф = 2 18 12 1 48,6 24,2 12 ,1 1,74
. а 14 ~ -2 -1
IО нейтрон · см · с
AM (Ф = 25,4 14,1 5,54 2,82 1,4 1 0,203
1,1 ■ IO13 нейтрон · с м '2 · с ' 1)
БР-10 (Ф = 3,08 1,86 0,948 0,643 0,491 0,363
6,1 ’ Ю нейтрон · см *с )
47
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
Таблица 2.3
О сн о вн ы е о ск о л очн ы е р а д и о н у к л и д ы (кром е
99Mo), образую щ и еся
после облучен ия
235U в теч ен и е 6 сут
Относительная активность
Радионуклид Выход, % A v/A9q
т\/ь СУТ 1 у'Мо
через сутки через двое суток
89Sr 50,55 4,84 0,102 0,130
91Sr 0,395 5,54 0,277 0,062
9liny 0,0347 Дочерний 91Sr 0,159 0,036
91
91Y 58,51 Дочернин Sr 0 ,113 0,144
235
остается в значительных количествах и в обогащенном U. Осталь
ная α -активность определяется накоплением трансурановых элемен-
48
2.1. Р е а к т о р н ы е PH
939
тов (например, “ Pu) в ходе облучения урана в потоке нейтронов.
Накопление трансурановых элементов можно уменьшить путем
использования обогащенного U (более 90 %). Однако, как уже
указывалось выше, основной вклад в α -активность мишени дает
49
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
50
2.1. Р е а к т о р н ы е PH
51
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
99
ный цикл очистки M o проводился методом сорбции на оксиде
алюминия. Химический выход составлял 60— 70 %, время про
цесса — 24 ч, удельная активность — 10 000 Ки на 1 г M o, радиохи
мическая чистота — более 99 %. Активность примесных PH по отно-
99. , с- 131 т , 1П-5 103п
шению к активности M o была менее: 1 — I · 10 ; Ru —
, 1П- 7 132rp , tn -4 141^ , . ,, 7 95v , .„ - 9 95. п
5- 10 ; Т е — 1 ■ 10 ; Ce— 1 · 10 ; Zr — 5 - 1 0 ; Nb —
2· 10“ б; 140B a - 2 · 10“ 7; 89S r - 6· IO '6
52
2.1. Р е а к т о р н ы е PH
99
Обычно нарабатывается порядка 150 Ки M o за один технологиче
ский цикл. Химический выход — 70— 80 %, продолжительность про
ц е сса — 10— 12 ч. Радионуклидная чистота более 99,9 %. Содер-
95 ry
жание радионуклидных примесеи менее: Zr — IO-4; 95N b
131 132,
1 -1 0 “ °; 103Ru 10” 7 · 10” Те — 1-10;
v-8 14 1,
l40B a ( 140La) — 1 · 10” °; ' " 1Ce — 3 10” 7; 143C e - 1,5 10 6. Осталь-
4
ные γ-излучающие P H в сумме составляют менее 1 · 10”"; β-актив-
ность ( x9Sr + 30Sr) — менее 3 · IO 6; общая а-активность — менее
1 · 10” 11.
99
Концепция выделения M o из жидкого топлива гомогенных
(water-boiler, WBR)peaKTopoB активно обсуждается последние 15 лет.
Основное преимущество метода состоит в возможности извлечения
,9М о из раствора жидкого топлива (т.е. отсутствует стадия растворе
ния мишени) [31]. Жидкое топливо представляет собой водный рас-
235
твор сульфата уранила с концентрацией урана 183 г/л (19% U),
содержащий определенные количества сульфатов железа и меди,
следовые количества алюминия и фторида. Концентрация серной
кислоты в этом растворе — 0,3 моль/л. До 16 Ки M o можно полу
чать из 1 л топлива многократно. Из облученного топливного рас-
99 99
твора M o извлекают осаждением α -бензоиноксимом. Затем Mo
очищают в трех сорбционных циклах с использованием амфолита,
оксида алюминия и гидроксиапатита.
Регенерация топливного раствора, содержащего уран, проводится
с помощью анионного обмена и пероксидного осаждения. Выход
урана после регенерации топлива составляет в среднем 98,5 %,
99
выход M o — около 80 %, его качество соответствует требованиям,
предъявляемым к растворам, используемым для зарядки генераторов
99гп
Тс. Регенерированный уран вновь направляется в реактор. Таким
образом, подобная технология может рассматриваться как «генера-
99 99
юр Мо». Технологическая схема этого процесса выделения M o, а
опоке схема регенерации урана представлены в приложении на
рис. П2, ПЗ. Детальные исследования, направленные на разработку
аналогичного процесса, проводились в течение нескольких лет в
РПЦ «Курчатовский институт» [32].
99
Выбор конкретной схемы производства M o, как правило, обус-
иовлен прежде всего техническими и сырьевыми возможностями
53
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
смеси изотопов содержится в 2,5 раза меньше (9,6 %), чем Mo.
В последнее время, начиная с 2007 г., в связи с разразившимся в
мире «молибденовым кризисом» (который был вызван практически
одновременной остановкой реакторов в Канаде и Голландии, обеспе-
99
чивавших более 60% мирового производства M o) этот и другие
99
пути получения M o на ускорителях получили новое развитие, и
сейчас несколько исследовательских проектов реализуются в данном
направлении (см. § 2.2).
54
2.1. Р е а к т о р н ы е PH
. 2.1.2. П о л у ч е н и е 131I
131
Радионуклид I наиболее широко применяется в терапии и про
изводится в больших количествах. Его можно получить двумя
путями: выделением из соединений теллура, облученных нейтро
нами, и извлечением из смеси продуктов деления урана. Первый
путь значительно проще, поскольку при выделении йода из смеси
продуктов деления приходится производить очистку от большого
количества посторонних PH:
l31mTe
55
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
56
2.1. Р е а к т о р н ы е PH
2.1.3. П о л у ч е н и е 90Y
57
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
2.1.4. П о л уч е н и е 188W
188 188
Радионуклидный генератор W/ Re используют в радионук
лидной терапии благодаря удобным ядерно-физическим характерис
β- β ,У
186W ( h , y )187W ( h , y )188W 188Re - - - 188Os.
69,4 сут 16,7 ч
58
2.1. Р е а к т о р н ы е PH
Табл и ца 2.4
И зотоп ны й со став п риродного W , сеч ен и я зах в ата н ей трон ов д л я изотопов W
Сечение
Содержание в захвата Резонанс
Ядерная
Изотоп природной T\/2 тепловых ный интег
реакция
смеси W, % нейтро рал, барн
нов, барн
180«;, ч18 1« ;
180W 0,135 W {п, у) W 12 1 сут 3,5 200
O
CN
C
£
30,6 W(n, γ) —
186.,,, .187,,,
186W 28,4 W (η, γ) W 23,9 ч 37 490
188 188
В С С С Р разработка генератора W/ Re впервые была прове
дена в рамках совместных работ на базе Института ядерной физики
A ll У з С С Р и Института биофизики [37, 38]. По срокам эти работы
совпали с периодом реконструкции реактора С М -2 в Димитров граде,
Поэтому облучение вольфрамовых мишеней проводили на реакторе
ПЯФ А Н У з С С Р потоком нейтронов К)1’ — IO14 нейтрон · см “ · C 1.
Гем не менее, была показана возможность изготовления и практи
ческого использования генераторов с удельной активностью мате
ринского PH порядка нескольких гигабеккерелей на грамм, что было
вполне достаточно для начала работ по медицинскому применению
Iли
" Re. В качестве стартового материала использовали оксид воль
фрама или вольфрамовую кислоту природного состава («спект-
186
piun.no чистые») и оксид вольфрама, обогащенного по изотопу W
(табл. 2.4). Расчеты и экспериментальные исследования условий
облучения мишеней вольфрама естественного состава и обогащен
ного по is6W позволили выбрать
режим облучения стартового
187 188
m сериала. Были найдены сечения образования W h W , опреде-
188
ICiia зависимость удельной активности W от продолжительности
u i Iпучения, плотности потока и спектра тепловых и резонансных
ней Iропов.
59
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
Таблица 2.5
З ави си м о сть удельной а к ти в н о ст и sW, Г Б к/г, от п лотн ости п отока теп л о вы х
н ей тр о н о в и врем ен и облучен ия образц а природного* состава
I - I O 15 53 600 94 780 127 000 156 000 182 000 190 000 207 000
* При облучении обогащенных мишеней удельная активность выше в 3,52 раза.
2.1.5. П о л уч е н и е 177Lu
хэ 177т
В последнее десятилетие радионуклид Lu считают одним из
наиболее перспективных для P H T с использованием меченых анти
тел и пептидов. Е го получают облучением в реакторе обогащенного
60
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH
176
до 95 % L u (содержание в природной смеси — 2,6 %). Сечение
реакции 1,6L u (h , y)177Lu на тепловых нейтронах 2100 барн, и в
потоке плотностью IO14 нейтрон · см 2 · с 1 при облучении в течение
100 ч можно получить 20— 25 Ки/мг Lu, т.е. достаточно высокое
значение удельной активности. Однако при облучении природного
или обогащенного Lu неизбежно образуется примесь долгоживущего
177inLu (Т \ ! 2 = 160 сут), поэтому в настоящее время в производстве
1 77
Lu без носителя во многих странах используют реакцию
176Yb(«, γ)177Υ 6 - β ~ —> 177Lu [39, 40]. Для эффективной реализа
ции схемы 176Y b —» 1' 7Lu требуется стартовый иттербий с мини-
17 4 ,,,
мальным содержанием Yb, из которого по реакции
174Yb(«, y)175Y b ( - P~)175L u (h , y)176Lu в процессе облучения образу
ются стабильные изотопы лютеция.
C учетом достоинств и недостатков обеих схем в России в
11аучно-исследовательском институте атомных реакторов (Н И И А Р )
177
в Димитровграде [41] выбрана схема получения Lu, связанная с
облучением в нейтронной ловушке реактора С М -3 иттербия, обога-
176v u
!ценного по изотопу Y b n содержащего минимальное количество
l7 lYb (массовая доля менее 1 %). Такая схема позволяет получать
препарат Lu с удельной активностью, близкой к теоретически воз-
177
можной (более 100 кКи на 1 г Lu). Для выделения Lu из таких
мишеней и его очистки была разработана ионообменная технология
с использованием α -гидроксиизобутирата аммония; коэффициент
очистки — на уровне 5 · IO4 при потере целевого компонента не
более 10 %. Адаптированные режимы очистки целевого компонента
(как сырья для получения радиофармацевтических форм) от неактив-
- в частности от ионов сFe 3+, позволили получать препа-
ных примесеи,
177
par с содержанием данной примеси менее 1 мкг/1 Ки Lu.
2 .2 . П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH
62
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH
VV
Со 717,54 ч β+, э з iiaiFe ip , 2 и)55С о 7ПЭТ, энзимы,
витамины
57^
Со 2 71,8 сут эз 56Fe (р, у)51 Со —
Mn
( U 712,7 ч 64Ni (р, п)М С и 7ПЭТ, терапия
p A f'
Mn
(U 76 1,9 ч β~ 70Zn (р, а ) 67Си 7Терапия,
биоконъюгаты
M/-.
Cia 9,4 ч β+, э з 66Zn (р , n)66Ga ПЭТ
66Zn (d, п )61 Ga
fl7Cia 3,26 сут эз ОФЭКТ
68Zn (р, I n f 1Ga
7flBr 16 ч β+, э з 76Se (р, и)76Вг ПЭТ
l Rb 4,58 ч β \ эз 82K r (р, 2я)81Rb Генератор 8lmKr
86с ( \86л/
"ftY 14,7 ч β+, э з Sr (р, п) Y ПЭТ
778,4 89v / ,89.7
"4Zr ч 7э з Y (р , п) Zr 7ПЭТ,
биоконъюгаты
lIOkll
Nb 714,6 ч β+, э з 90Zr (р, n)90Nb 7ПЭТ,
биоконъюгаты
·■Ini ..
11' 4,9 ч β+, э з 94Mo (р , n)94mTc ПЭТ
11(1,In 69,1 мин HOpw ч110т
β +, э з Cd {р, ή ) In ПЭТ
63
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
ЭЗ,В+,Г. „=2Д ч
127KA 5«)l23X e ---------- ------- 123I
123Te (р ,« )1231
124j
4,18 ч β+, э з 124Te (р, и) 124I ПЭТ
нэтт-у / \165т->
165Er 10,4 ч эз Но (р, п ) Er Оже-терапия
20 Irpj 72,9 ч ЭЗ B4 T =9 4 ч
эз ОФЭКТ
203TKa Зд)р ь 201 ■ — ’ щ- ->201Ti
10 15 20 25 £, МэВ
64
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH
Таблица 2.7
Минимальная энергия реакций на протонах
2.2.1. П о л уч е н и е 123I
или иногда
Э З , β+, Γ 1/7=2,1 ч
l27Iip, 5л) l23X e ---------------------*- 123I (Ер~ 60 М эВ ). (В)
65
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
123
В результате обеих ядерных реакций образуется X e — радио-
123
активный предшественник, превращающийся в I с Г 1/2 ~ 2 ч.
В 70— 80-х годах прошлого века относительно большие количе-
123
сгва достаточно чистого I получали по реакции (В) (при этом
c7ITiax = 350 мбарн) с переменным, но в общем низким содержанием
j 25
' I (не более 0,2 %) в качестве основной радионуклидной примеси.
Радионуклид '" 5I образуется по реакции
ЭЗ, Г Tu7= 16 ч
_ 1 Z2_______125 j
127I^ , Зи) 125X e
66
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH
13 1. ,
дом сухой д и с ти л л я ц и и ,
аналогичным описанному для I (см.
123
и.2.1.2). По такой технологии получают 1 в Санкт-Петербурге
(Н П О «Радиевый институт им. В .Г. Хлопина») и в Томске (И Я Ф
при Т П У ).
2.2.2. П о л уч е н и е 67G a
67 68 67
Радионуклид Ga получают по реакции Z n (р, 2п) Ga (Ep =
21 М эВ). В качестве материала мишени можно использовать
металлический цинк или оксид цинка. Природный цинк состоит из
нескольких изотопов: 64Zn (48,6 %), 66Zn (27,9 %), 67Zn (4,1 %), 6xZn
( 18,8 %), 70Zn (0,6 %). Поэтому для получения 67Ga высокой радио
нуклидной чистоты используют изотопно-обогащенный 6xZn, кото
рый электролитически наносят на медное основание внутренней
мишени. Химическое выделение 67G a проводят методами экс-
факции или ионообменной хроматографии.
Облученная
цинковая
мишень
1 1—13 M HCl
Диизопропи-
ловый эфир Промывка
экстракта
7 - 8 M HCl
CCl^ или
CHCl3
0,2 M HCl
67
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
Облученная
цинковая
мишень
10 M HCl
с 20%-ным TiCl3
Колонка
с Dowex 50x8
Промывка
10 M HCl
4 M HCl
Буферный
раствор
цитрата
натрия
67
Рис. 2.4. Хроматографический метод выделения Ga
2.2.3. П о л уч е н и е 201TI
201
Радионуклид T l можно получать генераторным способом через
201
распад Pb, который образуется при облучении протонами мише
ней T l, Pb и Bi. В коммерческих целях используют реакцию
Э З , Txn= З ч „
203T l (р, Ъп) 20lP b --------41------ - 201T l ( Е ~ 30 М э В ),
68
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH
203 201
облучая обогащенный Tl. Российская технология получения ~ T l,
тепствующая на заводе «Медрадиопрепарат», базируется также на
использовании этой реакции (рис. 2.5). Н а последней стадии перера-
ботки после упаривания досуха технологического раствора, содержа-
201
пито " TIC l, сухой остаток растворяют в изотоническом растворе
NuC '1. Однако в современной практике, как и для цитрата 67Ga, произ-
69
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
2.2.4. П о л уч ен и е 111In
70
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH
99 99т
2.2.6. П о л уч ен и е Mo и Tc на у с к о р и т е л я х
за р я ж е н н ы х ч а с т и ц
99
IIa ускорителях заряженных частиц возможна наработка как Mo
1 0 0 ,. , ,99 . . 9 9 тт
но реакции т о (р , рп ) Mo, так и непосредственно Ic с высо
кими выходами (см., например, [19]). Современный ускоритель
(70 М эВ , двойной пучок, интенсивность 400 мкА) способен облучать
пиру обогащенных по 100M o мишеней с наработкой около 2 Ки 99M o
71
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
2 .3 . П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П Э Т - р а д и о н у к л и д о в
2.3.1. К о м м е р ч е с к и е ц и к л о тр о н ы для п р о и з в о д с т в а
П Э Т -р а д и о н у к л и д о в
72
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П ЭТ -рад ион ук ли дов
Таблица 2.8
Х ар а к т е р и с т и к и н аиболее р асп р о ст р ан ен н ы х к ом м ерч ески х ц и кл о тр о н о в
д л я п рои зводства П Э Т -рад и он укл и д ов
SAM YO UNG
KO TRO N-13 H 13 30
I INITECH
H M -1 2 12/6 60/25
SIIM ITO H I H ,D
H M -1 8 18/9 60/30
I
I
73
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
"I Q
2.3.2. М е т о д ы п олучен ия F
18
Радионуклид F (T 1Z2 = 109,8 мин) — наиболее долгоживущий из
четырех циклотронных ПЭТ-радионуклидов — обладает оптималь
ными для ПЭТ-исследований ядерно-физическими характеристи
ками. Благодаря низкой энергии испускаемых позитронов и соот
ветственно минимальному пробегу в клетке (см. табл. 1.5) при
18
использовании Р Ф П на основе F обеспечивается наиболее высокое
пространственное разрешение. Кроме того, радиотрейсеры могут
быть получены без добавления носителя ( п о carrier added, п . с . а . ) с
74
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П ЭТ -рад ион ук ли дов
18
Известно более 20 методов генерирования F в результате раз
личных ядерных реакций в мишенях циклотрона и даже в ядерном
реакторе, подробный обзор которых приводится в [10]. Из них
наибольшее практическое значение получила ядерная реакция
T а б л и ц а 2.9
Н аи более р асп р о стр ан ен н ы е яд ер н ы е р е ак ц и и п ол учен и я
18F
в к ом м ерч ески х ц и кл о тр о н ах
Сечение Выход
Ядерная Химическая
Облучаемое
r7Hiax' насыщения, Добавление
реакция вещество форма 18F носителя
мбарн мКи/мкА
IH-1- «18т-. 700 240 FleT
[ 18OJH2O [ 18р]фторид
ML. . I \ IВт-ι Ne (0,5— 1 % F2) 115 45 Есть
Nc(<7, a ) F J 18F JF2
IN... Д8Г 700 160 Есть
1 1(/), п ) F [18O jo 2 J 18F JF 2
‘ Данные для миш еней серии NTRTA фирмы IBA C yclotron Solutions.
75
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
76
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П ЭТ -рад ион ук ли дов
T аблица 2.10
Х арактеристики некоторых нетрадиционных ПЭТ-радионуклидов
5 11
β+ (23) ,24Т е ( р , « ) Ш 1 Меченые белки,
1 ' 1I 4,2 сут 603
ЕС (77) твердая мишень антитела
1691
P+ (17)
64/-1 511 N l(/?, п) Cu Меченые пеп
Cu 12,7 ч ЕС (44)
1346 твердая мишень тиды, белки
P- (39)
77
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
78
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П ЭТ -рад ион ук ли дов
18
Гис. 2.7. Внешний вид водной F-мишени второго поколения к циклотрону
Pl Ilrace фирмы G EH C (материал мишени — ниобий; фото предоставлено
фирмой СЕН С)
79
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
80
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П ЭТ -рад ион ук ли дов
81
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
18
Рис. 2.9. Схематическое изображение водной мишени для производства F
(25 Ки) 18F, из которых получают около 600 ГБк (16 Ки) [18Р]Ф Д Г —
наиболее распространенного РФ П для П Э Т , используемого в 80 %
всех ПЭТ-исследований в мире [54]. Для работы с такими уровнями
радиоактивности необходим принципиально новый уровень автома
тизации (см. гл. 6).
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П Э Т -радионуклидов
18
Рис. 2.10. Активность F, нарабатываемая в водной мишени PT F-18 HYT
(PETtrace GEH C) в зависимости от времени облучения, выраженного в иерио-
18г-
дах полураспада F
83
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
Таблица 2.11
Теоретический выход насыщения 18F для реакции 18OQ?, «)18F
(для толстой мишени) (50J
18
основная радионуклидная примесь. При адсорбции [ Р]фторида из
13
облученной воды на анионообменном картридже большая часть N
13
проходит через картридж. В целом же N не участвует в химических
18
реакциях, характерных для F, а время синтеза РФП (35— 40 мин) в
несколько раз превышает период полураспада 18N. Таким образом,
13
N в качестве радионуклидной примеси в конечном РФ П обычно не
детектируется.
В результате облучения фольги мишени образуются в небольшом
количестве примеси радиоактивных изотопов металлов, присутствие
которых в принципе может влиять на реакционную способность 18F
в реакциях нуклеофильного фторирования. Состав примесных PFL и
их количества определяются материалами мишени и фольги, их
определению посвящены отдельные исследования [55]. Однако
существенного практического влияния на выход Р Ф П при их рутин
ном производстве этот фактор не оказывает.
18 18
Выделение F из водной миш ени. Радионуклид F, генерируе-
18
мый в виде [ Р]фторида в водной среде, является слабым нуклеофи
лом. Для использования в синтезе РФ П методом нуклеофильного
радиофторирования различных субстратов 18F необходимо пере
вести из водной в органическую фазу, в которой он образует реакци
онноспособный комплекс с межфазным катализатором. Для выделе
ния 18F из облученной воды предложены три основных метода:
азеотропная отгонка (дистилляция воды) с ацетонитрилом в присут
ствии основания (карбоната калия или цезия); сорбция на анионооб
менной смоле с последующим элюированием радиоактивности и
84
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов
р еген ер ац и я в о д ы - О п р а к ти ч е ск и не п р о и зв о д и тся , та к к а к ее с т о и
м ость сущ ественно ниж е стоим ости остальны х р еаген тов и цикло-
18
тро нн ого в р е м е н и ). Д л я десорбции F через картридж пропускаю т
содерж ащ и й 18F в ф о р м е р е а к ц и о н н о с п о с о б н о г о к о м п л е к с а , г о т о в о г о
к использованию в реакц иях н укл еоф и льного зам ещ ения. Более п од
робно этот процесс будет рассм отрен в гл . 5.
18 18
Получение F в форме | F|F2. А льтернативны м м етодом вве-
приведены ниж е:
85
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
18
и звлечения [ F JF 7 из газовой м иш ени (эф ф е кти в н о сть извлечения
20 18
• и з -з а м алого сечения ядерной реакции ~ N е(г/, a ) F ( а 1Ш Х =
3 0 0 м К и за 6 0 м и н о б л у ч е н и я ;
18 18
О (р, п) F c более вы соким сечен и ем (σ = 7 0 0 м б а р н ). Х о т я это т
дуется п р и м е р н о на 10 о б л у ч е н и й ; п о сл е к а ж д о го о б л у ч е н и я [ O JO 7
I8
кулярны м и си там и, при тем пературе -1 9 6 °С ; при этом F остается
86
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов
миш ени в 3— 4 р а за в ы ш е , ч е м д л я « н е о н о в о й » . Н а п р и м е р , п р о и зв о -
18
дительность м иш ени N IR T A F 9 P ro to n ф ирмы IB A C y c lo t r o n
18
S o lu t io n s д о с т и г а е т 1 ,2 К и [ F J F 9 за 1 ч облучения. Э ф ф ективность
мольная активность.
см отрен в гл . 5.
р о д а ) , л и б о в в и д е [ ' 1C J C H 4 ( п р и о б л у ч е н и и с м е с и а з о т а и в о д о р о д а ) .
87
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
г р у п п у (н а п р и м е р , в с и н т е з е ! - [ 11C Jan cT aT a) в о з м о ж н о л и ш ь п р и
(н а ч а л ьн о е д а в л е н и е н е м е н е е 5 атм , в о зр а ста ю щ е е п р и в ы в о д е п уч ка
протонов на м иш ень) облучаю т в течение оп ред ел ен ного времени,
п о сл е ч е го о т к р ы в а ю т за п и р а ю щ и й в е н ти л ь и о б л у ч е н н ы й газ, со д ер
В торой с п о с о б , н а з ы в а е м ы й f lo w m o d e ( f lo w th ro u g h — облучение в
потоке) используется реж е, в основн ом при производстве 15 O и син
т е з е в о д ы - 15O . О б л у ч е н и е п р о в о д и т с я п р и о т к р ы т ы х в х о д н о м и з а п и
д ости ж ен и и н еобход и м ой активн ости ради он укл ида п роц есс облуче
( р и с . 2 .1 1 ) , в с р е д н е м о б ъ е м с о с т а в л я е т 6 0 — 7 0 м л .
88
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов
■
Водяное охлаждение
/
Газ мишени
Вход
пучка
U
Вход/выход газа
Фольга мишени
л а · с), п р е и м у щ е с т в е н н о о б р а з у е т с я [ ' 1C J C O . П р и у в е л и ч е н и и м ощ
н о с т и д о з ы (д л я н а р а б о т к и к л и н и ч е с к и з н а ч и м ы х а к т и в н о с т е й ) и м е е т
м е с т о р а д и о л и т и ч е с к о е о к и с л е н и е [ ' 1C J C O с о б р а з о в а н и е м [ ' 1C J C O 2 -
89
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
[10].
В ы ход PH за в и си т от эн е р ги и п ротон ов. Т ак, п ри эн е р ги и прото
н о с т ь 1 1C , п о л у ч е н н а я п р и о б л у ч е н и и с т а н д а р т н о й [* 1C l C O 9 - M m u e H H
40 м ин током п у ч к а 5 5 м к А , с о с т а в и л а 6 5 ,7 Г Б к (1 ,8 К и ) .
н и я f 1 1C j C O 2 в л о в у ш к е , з а п о л н е н н о й м о л е к у л я р н ы м и с и т а м и , п о м е
м о л е к у л я р н ы х с и т п р и с т р о г о к о н т р о л и р у е м о й с к о р о с т и п о т о к а газа.
90
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов
G A S P R O C E S S C A B IN E T к ц и к л о т р о н у P E T tra c e .
91
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
с л у ж и т а л ю м и н и й и л и н и о б и й . Я д е р н о -х и м и ч е ск и й м ето д п о л уч е н и я
[ 11C J C H 4 в м и ш е н и ц и к л о т р о н а б ы л п р е д л о ж е н е щ е в 7 0 - е г о д ы про
ф о р м е [ 11C J C O 2 .
C y c lo t r o n S o lu t io n s , з а п о л н е н н о й с м е с ь ю N 2 + 0 ,5 — I % O 7, п о з в о л я е т
л о ж е н о и с п о л ь з о в а т ь м и ш е н и и з н и о б и я [6 1 ], а т а к ж е м и ш е н и с в к л а
92
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов
[' l C jC H 4 и з о б л у ч е н н о й га зо в о й с м е с и его у л а в л и в а ю т п р и те м п е р а
потоком ге л и я в м о д у л ь си н те за , гд е о н о б ы ч н о п е р е в о д и тся в х и м и
меры.
ти к е . И з д в у х я д е р н ы х р е а к ц и й , п р е д л о ж е н н ы х д л я е го п о л у ч е н и я (см .
р е а л и з у е м а я п р и о б л у ч е н и и п р и р о д н о г о 14N с д о б а в л е н и е м 0 , 2 — 4 , 0 %
к и сл о р о д а (ч а щ е в се го 1 % ) в га зо в о й м и ш е н и . Э т о т с п о с о б п о л у ч е н и я
ге н е р и р у ю щ и й д е й тр о н ы с эн е р ги е й о т 2 д о IO М э В . Х и м и ч е с к о й ф о р
р ы х о б р а з у ю т с я [ 13N j N 2 и [ 1 1 C j C O 2 .
93
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
о б л у ч е н и я и з м и ш е н и в ы п у с к а е т с я не в е сь газ, а л и ш ь е го н е б о л ь ш а я
т о ч к и зрения.
нов и дейтронов.
94
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов
15 15
ф ормы , например в [ O JC O или [ ~ 0 ]С 0 2. П о сл е д н и й м ож ет бы ть
чении этих Р Ф П м о ж н о н а й т и в [5 9 ].
м и ш е н и , и зго то в л е н н о й из а л ю м и н и я , о б ъ е м о м 2 — 3 ,5 м л , п р и м е р н о
111N IN H 4, а п р о и з в о д и м а я а к т и в н о с т ь со ст а в л я е т п о р я д к а 5 0 0 м К и за
13
I ' мни (в ы хо д при насы щ ении 38 м К и /м к А ). Ф о р м а [ N J N H 4 явля-
!п и л е н и е м в о д о р о д а [6 3 ] и л и м е т а н а [6 4 ]. Б о л ь ш и н с т в о п р о и з в о д и т е
95
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
и с п о л ь з о в а н и и я д е р н о - х и м и ч е с к о г о м е т о д а с и н т е з а [ 1ХР ] ф т о р и д у д а
3 .1 . В и д ы л е к а р с т в е н н ы х ф о р м
па тверды е — т а б л е т к и , п о р о ш к и , к а п с у л ы , д р а ж е , г р а н у л ы и т .п .;
сиропы ;
газообразн ы е — аэрозоли.
97
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП
п а р а т о в 99m T c ( к а к п р а в и л о , п е р т е х н е т а т а н а т р и я и л и 9 9 т Т с - Д Т П А ) .
м ож но осущ ествить.
те л ь (н а п р и м е р , см е с ь гл ю к о зы и ф о с ф а т о в ) с N a ' " 3 I и л и N a 1 3 1 I.
ген то в.
98
3.2. Радиофармпрепараты на основе радионуклидов металлов
3 .2 . Р а д и о ф а р м п р е п а р а т ы н а о с н о в е
радионуклидов м еталлов
д р .) с о д е р ж а т к о м п л е к с н ы е с о е д и н е н и я м е т а л л о в и я в л я ю т с я Р Ф П —
ч а е м о г о б е з н о с и т е л я в в и д е х л о р и д а в 0 ,0 5 М -р а ств о р е со л я н о й к и с
лоты при переработке ц икл отрон ны х кад м и евы х м иш еней. И звестно,
что индий по своим хим ическим свойствам представляет собой в
некоторой степени ан алог тре хвале нтн ого ж елеза и при взаим одей
ствии с белкам и сы воротки крови п р очн о связы вается с трансф ерри-
пом — ж елезопереносящ им белком β -гл о б у л и н о в о й ф ракции сы во
с т в е н н о : р К 1г = 3 , 5 ; р К 2 г = 4 , 2 ; р К 3 г = 5 , 1 [6 9 ].
99
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП
о н ко логи и . С ч и та ю т, что
6Y G a накапливается в н еко торы х видах о п у
х о л е й (р а к л е гк о го , л и м ф о м ы , са р к о и д о з Б е ка , л и м ф о гр а н у л е м а т о з) в
виде ком плекса с трансф еррином (G a -T r), хотя известно, что кон
станта устойчивости ком плекса G a -T r ниж е (р К = 2 0 ,3 ) , чем кон
с т а н т а к о м п л е к с а I n - T r [7 1 ].
хе л а ти р у ю щ е го л и ган д а. Н а п р и м е р , к о м п л е к сы l l l In с п о л и м е т и л е н
а к к у м у л и р у ю т с я в ск е л е т е ) и з -з а с р о д с т в а ф о с ф о н о в ы х г р у п п и р о в о к
153
К ом плексы Sm с полим етиленф осф оновы м и кислотам и обла
ративны й эф ф ект. Н а л и ч и е γ -и зл у ч е н и я м ож ет п о з в о л и т ь р е г и с т р !!
100
3.2. Радиофармпрепараты на основе радионуклидов металлов
га м м а -ка м е р ы .
101
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП
( H O ) 2( O ) P C H 2 C H 2P (O )(O H )2
N C H 2C H 2N ''
( H O ) 2( O ) P C H 2 " ‘ C H 2P ( O ) ( O H ) 2
а)
( H O ) 2( O ) P C H 2 X / C H 2P ( O ) ( O H ) 2
N C H 2C H 2O C h 2C H 2N
( H O ) 2( O ) P C H 2 / х C H 2P (O )(O H )2
б)
оксабиф ора. О б л уч е н н ую в р е а к т о р е м и ш е н ь [ l5 2 S m ( « , y ) ,5 3 S m ] р а с
натрия.
з и в н о й р а д и о н у к л и д н о й т е р а п и и р е в м а т и ч е с к и х з а б о л е в а н и й [7 4 ].
стью М К А Т .
102
3.2. РаАИофармпрепараты на основе радионуклидов металлов
Т а б л и ц а 3.1
Название И м муноконъ
МКАТ PU А нтиген Назначение
препарата югат
ЮЗ
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП
им ущ ества:
то р ам и , это:
1) со м а т о с т а т и н (C e );
2) в а зо а кти в н ы й и н те сти н а л ь н ы й п е п ти д (V IP );
4) га с т р и н -р е л и з и н го в ы й п е п т и д (G R P ).
н а з в а н и е п р е п а р а т а « П е н т е т р е о т и д , 1 ' 'in » , р и с . 3 .2 ) .
104
3.2. Радиофармпрепароты на основе радионуклидов металлов
D T P A — C O — N - D -P h e — Cys -P h e
I
S D -T rp
"Ч п
I
I
S
Lys
I /
T h r ( o l) — C y s — T h r
В в е д е н и е 68G a в м о л е к у л у п е п т и д а о б е с п е ч и в а е т в о з м о ж н о с т ь в и з у а -
90 177
ш пации опухоли м етодом П Э Т , а введение Y , Lu — возм ож
ность н апр авл ен ного лечения опухолей. О днако ком плексы 68G a ,
177 90
I ai и Y c пентреотидом менее устой чи вы , чем и х инди евы и ана
накоплению P H в к о с т н о м м о зге.
ннляю тся 1 ,4 ,7 ,1 0 - т е т р а - а з о - ц и к л о д о д е к а н - 1 ,4 ,7 ,1 0 - т е т р а и л - у к с у с -
105
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП
I. D O T A II. N O T A III. T A M E H e x
О
V II. D F O
Р и с . 3 .3 . Б и ф у н к ц и о н а л ь н ы е х е л а т и р у ю щ и е а г е н т ы |76|
р а з л и ч н ы х с т р у к т у р н ы х т и п о в ( р и с . 3 .3 ) с в ы с о к о й с е л е к т и в н о с т ь ю и
стабильностью [7 1 , 7 5 — 7 7 ].
106
3.3. ЙоАорганические меченые соединения
и сп о л ьзуе м ы х дл я п р и го то в л е н и я Р Ф П . К о н ц е н тр а ц и и б и о л о ги ч е ски
Iа м и я в л я ю т с я с л а б о к и с л ы е р а с т в о р ы H C l ( 0 , 1 — 0 ,0 1 м о л ь /л ), и зо т о
3.3. Й о д о р г а н и ч е с к и е м е ч е н ы е с о е д и н е н и я
107
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП
123 131
ром тако го и зби р ательн ого Р Ф П является I- или 1 -о /л и о -й о д -
ги п п ур о вая кислота, которая, как и природная ги п п ур о в а я , вы во
дится из кро вян о го русла путем секреци и почечны м и канальцами.
П ри этом даж е небольш ие изменения ф ункции почек вы раж аю тся в
резком зам едлении вы ведения м еч ен о го о /л я о -й о д ги п п у р а та н а тр и я,
ставш его незам еним ы м при обследовании бол ьны х с заболеваниям и
п о ч е к [7 8 ].
R O B (O H )2+*!+ -> R O * I+ B (O H )3 .
108
3.3. Йодорганические меченые соединения
H O C O ( C H 2) nC H 2 - I + * Г -> H O C O ( C H 2)nC H 2 - *1 + Г ,
гд е п= О -г- 1 6 .
109
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП
структуры ти рози на, а изм енение лизи на не сто ль важ но. В качестве
предварительно м еч ен н ы х л и ган д о в м о ж н о исп ользовать й од ир ован
ные гистиди н - и тирозинм етиловы й эф иры , которы е такж е м о гут
реаги ровать с ам и н огруп п ам и лизина, давая йодопроизводны е
белков.
3.4 . М е т о д ы о ч и с т к и м е ч е н ы х с о е д и н е н и й
110
3.5. Осмолярность. Изотоничность
3 .5 . О с м о л я р н о с т ь . И з о т о н и ч н о с т ь
C
OCM = -M n X 1000,
ю щ и х с о о т в е т с т в у ю щ е е ч и с л о и о н о в ).
I Ia п р а к т и к е ч и с л о ч а с т и ц п н есколько м еньш е теор етически рас-
е ч н га н н о го (с у ч е т о м степени диссоциации) и приближ енно м ож ет
бы ть оп исано ф ор м улой
п = и 0 <р,
р а с т в о р о в с С осм , б л и з к о й к C ocm 0 ,7 — 1 ,1 % - н о г о р а с т в о р а N a C l и л и
д а в л е н и я 0 ,9 % - н о г о р а с т в о р а N a C l — 308 м О см /л ; э к с п е р и м е н т а л ь
ное значени е — 2 8 6 м О см /л ); д л я б о л ее к о н ц е н т р и р о в а н н ы х р а с т в о
р о в (н а п р и м е р , 10 % -н о го р а с т в о р а N a C l) о с м о л я р и о с т ь м о ж е т б ы т ь
C (м О см /л ) = C (м О см /к г)р ,
гд е р — п л о т н о с т ь р а с т в о р а , к г/л .
В н у т р и в е н н о е в в е д е н и е г и п о т о н и ч н ы х р а с т в о р о в ( т .е . п р и о б щ е й
осм олярности раствора ниж е 239 м О см /л ) не допускается, так как
необходим ости вклю чаю тся вещ ества, позволяю щ ие получить изо
тонический раствор (к а к правило, это хлорид, цитрат или ф осф аты
н а тр и я ).
3.6. С т е р и л и з а ц и я и х р а н е н и е м е ч е н ы х с о е д и н е н и й
γ -кв а н то м .
112
3.6. Стерилизация и хранение меченых соединений
113
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП
4.1 . О б щ и е с в е д е н и я о р а д и о н у к л и д н ы х г е н е р а т о р а х
В 1 9 2 0 r . G . F a i l l a п р е д л о ж и л г е н е р а т о р 2 “ 6 R a ( 7 ’ | /2 = 1 6 2 0 л е т ) 2 2 2 Я п
3 , 2 с у т ) / 13"1 ( T 1/2 = 2 ,3 ч ). Э т а г е н е р а т о р н а я п а р а д а л а с т а р т п о я в л е
н и ю ц е л о й се р и и к о м м е р ч е с к и х р а д и о н у к л и д н ы х ге н е р а то р о в .
(4.1)
гд е A2 — а к т и в н о ст ь д о ч е р н е го P H , н а х о д я щ е го ся в ге н е р а то р е в д а н
115
Глава 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
Р и с . 4 .1 . З а в и с и м о с т ь а к т и в н о с т и м а т е р и н с к о г о и д о ч е р н е г о P H о т в р е м е н и
Р и с . 4 .2 . З а в и с и м о с т и а к т и в н о с т и д о ч е р н е г о P H в г е н е р а т о р е п о с л е т р е х п о с л е
д о в а те л ьн ы х эл ю и р ован и й (/— 3) от времени
ш е д ш е е с м о м е н та п р е д ы д у щ е го в ы д е л е н и я д о ч е р н е го P H из ге н е р а
116
4.1. О б щ и е с в е д е н и я о р а д и о н у к л и д н ы х г е н е р а т о р а х
Таблица 4.1
Характеристики некоторых генераторных пар
Материнский Дочерний
радионуклид Т\12 радионуклид Т\/2
(л \
(4.3)
V пред
117
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
119
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
Раствор 68Ge
Сорбент
Укупоривание
нижней горловины
колонки
Внесение
фильтрующего
элемента
Внесение
сорбента
120
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /,9mTc
Номер порции
121
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
99
Количество сорбента зависит от удельной активности Mo
99
Обычно M o фиксируют на оксидном носителе в форме молибдат
122
4.2. Г е н е р а т о р ? , M o /9,mTc
= 0.87
\ A \J пред λ.2 ” λ, I
99.
Множителем 0,87 учитывается, что 13 % M o прямо переходит в
99~ „ 99шгр
основное состояние 1с. Равновесная активность Ic составляет
99
около 96 % активности Mo.
п 99ηΐτ-
Следует отметить, что при распаде Ic в генераторе непре-
99 5
рывно образуется долгоживущий T c ( T y 2 = 2,11 · 10 лет) как из
99 99
Тс, так и из Mo. Большие количества Tc негативно влияют на
DrbTT 9 9 т г р . . 99.,. ДЧгПгр
качество получаемых РФ П 1с. Мольные соотношения Tc/ Ic
в зависимости от времени, прошедшего с момента последнего элюи
рования, показаны ниже:
τ, ч ................................ 1 6 24 48 72
99Тс/99тТс 0,22 0,60 2’58 6,53 П ,0
123
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
99т
Рис. 4.6. Схема конструкции и внешний вид генератора Mo/ Tc
производства филиала НИФХИ им. Л.Я. Карпова:
1 — колонка; 2 — игла; J — уплотнитель; 4 — защитный кожух; .5 — линия элю-
ента; 6 — линия элюата; 7 — резервуар для элюента; 8 — заглушка для линии элю-
ата; 9 — корпус генератора; 10 — крышка корпуса при транспортировании; 11 -
зажим; 12 — стерилизующий фильтр; 13 — флакон для элюата; 14 — крышка кор
пуса при эксплуатации
124
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /99mTc
125
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
126
4.2. Г е н е р а т о р ,9M o /9,mTc
Таблица 4.2
99m 99
З н ач ен и я к о эф ф и ц и ен тов расп ред ел ен и я Tc и M o [85]
Коэффициент распределения
Радионуклид Экстракционная система
D
127
Глава 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
12
13
14
15
16
17
18
128
4.2. Г е н е р а т о р 99М о /?9тТс
15 16 17
I c < 0,1, Cu < 0,1, Si < 5,0, В < 2,5, A l < 0,53, Pb < 0,1; содержание
фЬц _
Tc в форме T c O 4 не менее 99 %).
129
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
99т
Рис. 4.9. Внешний вид полуавтоматической установки дли выделении Tc из
w Mo с использованием МЭК (НИИ атомной энергии. Кореи)
130
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /99mTc
π u 99111™,
удаляется в отходы. После промывки оксида алюминия водой Tc
в виде пертехнетат-ионов десорбируют с колонки изотоническим
раствором N a C l.
Управляющая часть состоит из алюминиевого шасси, промыш-
иенной компьютерной системы с монитором, пульта управления
и др. Система может работать как в ручном, так и в автоматическом
режиме. В отличие от ранее предложенных технологий экстракцион-
99т 99
noro выделения T c из M o, экстракт не упаривают, а подвергают
сорбционной очистке от катионов и экстрагента. Такой технологи
ческий прием позволяет проще организовать процесс в полностью
.жтоматизированном варианте.
Результаты испытаний подтвердили, что установка обеспечивает
возможность получения продукта высокого качества. Как пертехне-
Iirr1^mT c натрия, так и все РФ П , приготовленные из него, соответ-
I Iповали нормативной документации по аналитическим параметрам
и биологическому поведению. Однако в отношении радиационной
ыщиты персонала установка требует доработки, которая ведется в
настоящее время.
99т 99
Д ругие способы выделения T c из M o . Для централизован
ного снабжения медицинских учреждений подходят также большие
1 шционарные генераторы хроматографического (колоночного) типа,
с 99т™ ,
t \ю.нимационные и гелевые генераторы Тс.
Сублимационный генерат ор. Нагревание смеси M o O 2 — T c 2O 7
I п-мпература кипения соответственно 1155 и 310,6 0C) вызывает воз-
Iпику более летучего оксида T c 2O 7. Такая установка в течение мно-
Iiix лет использовалась в Институте изотопов Венгрии, где было
предложено для облучения в реакторе и последующей возгонки
непользовать молибдат титана нестехиометрического состава. Сооб
щи иось, что генератор дает выход, равный 50% теоретической
ПК Iивности.
131
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
132
4.2. Г е н е р а т о р 99Mof94mTc
133
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
+ 7N a2S 0 4 + 2 N a C l + H 2O.
+7 _ +2 +я +4
2Тс0 4 + (7—n )S n (L)— - 2 T c L + ( 7 - « ) S n 0 2 ■
134
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /99mTc
O- о -
О R1 QM
O = P о — ■X О P P = O
г\ — гл "
О R- O-
135
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОИ МЕДИЦИНЫ
136
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /99mTc
137
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
99111
Рис. 4 .11. Хроматограммы, полученные при определении РХЧ Тс-ОЭДФ:
а — определение примеси 9ymTcO4 -ионов; б — определение ГВТ; РХЧ более 95 %
138
4.2. Г е н е р а т о р ,9M o /9,mTc
Counts
139
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
Золедроновая кислота
99гп
Рис. 4.Ϊ3. Визуализация метастатических очагов с РФ П «Резоскан, Тс» через
1 ч после введения
140
4.2. Г е н е р а т о р 99M oI99rnTc
99пт
В этом препарате именно содержание комплекса T c -M A G 3
определяет необходимую фармакокинетику, и показатель Р Х Ч имеет
прямой смысл, т.е. препарат считают годным, если содержание ком
141
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
Counts
99m
Рис. 4.14. Вид хроматограммы препарата Tc-MAG3:
комплекса составляет 0,4 + 0,05, R f свободных 99mTcO4 -ионов — 1,0, а другие
РХП остаются на старте с R f = О
142
4.2. Г е н е р а т о р ,9M o /,9mTc
Этиленцистеиндимер
(РФП 99mTc-I, I-ECD)
Гексаметилпропиленаминоксим
(Tc-HMPAO)
143
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
144
4.2. Г е н е р а т о р 9,M o /,?mTc
99т
Рис. 4.15. Пример расчета РХЧ препарата «Теоксим, Тс»:
X = 10 0 -(5 ,8 3 + 2,30) = 91,87
145
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
146
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /99mTc
[Sn], % [TcO4], %
Время, ч
N H - C O - C H 2- N ( C H 2C O O H ) 2
N H - C O - C H 2- N ( C H 2C O O H ) 2
H s C 2-. / C 2H 5
147
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
HS SH
99т
Рис. 4.18. Схема образования возможных комплексов в системе Тс-ДМЯК
148
4.2. Генератор 99Mo/99mTc
R R
I
N
ОСН,
R R
Ni +1 -N '
C ...... C C H 7— с — CH
Tc
C " " '' I ■ С;
?N СН,
R C R
III
N
I
R
но
4.2. Г е н е р а т о р ,9M o /, ,m Tc
~ „ г - ~ 99mrp
пои структурой и образующий прочный комплекс с Ic по извест
ной схеме (например, M A F 3). Однако в целом до настоящего
времени эту задачу нельзя считать решенной, так как в результате
таких реакций получен низкий выход мечения.
/ “Λ Г б
\/
.... N СО
о
о
-N ..... N N СО
Z
NH ^ N СО ^N H ^ N СО
Z
\ U lX Z j
151
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
Р и с . 4 .1 9 . С х е м а п о д г о т о в к и н а б о р а д л я п р и г о т о в л е н и я 99т Т с - Р Ф П
152
4.2. Г е н е р а т о р 9,M o /99mTc
153
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
154
4.3. Г е н е р а т о р 68G e / 68G a
9 9 πί.
• Макротех, Тс-макроагрегаты А Ч С для визуализации легких
(IV);
99т
• Бромезида, Тс-комплекс с /У-(3-Вг-2,4,6-триметилфенилкар-
бамоил-метил) иминодиуксусной кислоты для сцинтиграфии печени,
желчного пузыря и желчевыводящих путей (III);
99m^ г
• !ехнетрил, 1с-комплекс с метоксиизооутилизонитрилом
для исследования перфузии миокарда и визуализации опухолей (I).
В 2013 г. планируются клинические испытания препарата «Нано-
cWnirr
тех, Гс» для интраоперационной визуализации сторожевых лим
фатических узлов, после чего препарат можно будет использовать в
широкой клинической практике. Несколько рецепторспецифичных
99т
1’<1>П с Tc находятся на стадии первичного поиска и/или создания
Iехпологии и методов контроля лекарственной формы.
4 .3 . Ге н е р а т о р 68G e j68G a
I1 68ρ-, /68.-,
I енетическая система Ge/ Ga
155
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
циям: 6)Ga(p, 2и), 71G a (р, An), 69G a (d, 3n), 66Zn(3He, п), 67Zn(3He, In),
68 3
Zn(‘ Не, Ъп). Большой период полураспада материнского PH может
обеспечить продолжительный срок службы генератора, а соотноше
ние периодов полураспада материнского и дочернего PH позволяет
68
элюировать Ga несколько раз в день (уже через 2— 3 ч после элюи
Время, ч . . . . 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 14
68Ga, %. . . . 45,6 70,4 83,9 91,2 95,2 97,4 98,6 99,2 99,8 99,95 99,997
156
4.3. Г е н е р а т о р isGeZi8Ga
ОН
сн, он
Матрица
сополимера
стирол- - C H 2- N - C H 2- C H - C H - C H - C H - C H 2O H
дивинилбензола
он он он
ром) 0,2— 0,4 мм. В итоге был разработан генератор 68Ge/ 68Ga,
68
обеспечивающий элюирование Ga в ионном состоянии (в форме
хлоридных комплексов) 0,1 М-раствор H C laq. Впоследствии генера
тор был доработан совместно с З А О «Циклотрон» (г. Обнинск) и
защищен патентом РФ № 2126271 [95] (рис. 4.21,4.22).
157
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
Рис. 4.21. Схема конструкции и внешний вид генератора 68Ge/ Ga, производи
тель — ЗАО «Циклотрон» (г . Обнинск), разработчик — ГНЦ «Институт биофн
зики»:
/ — р у ч к а ; 2 — в е р х н я я за щ и т н а я в с т а в к а (з а г л у ш к а в е р х н я я ); 3 — в е р х н я я к р ы ш ки
з а щ и т н о г о к о н т е й н е р а ; 4 — к а н ю л я к а те те р а л и н и и эл ю е н та ; J — з а г л у ш к а кате
тера; 6 — у д л и н и т е л ь н а я л и н и я ; 7 — п р и ж и м (ф и к с а т о р ) к а н ю л и катетера; 8 — п е р
ф о р и р у е м а я п р о б к а ; 9 — г е н е р а т о р н а я к о л о н к а ; 10 — к о р п у с з а щ и т н о г о к о н т е й н е р а ,
11 — н и ж н я я з а щ и т н а я в с т а в к а ; 12 — н и ж н я я к р ы ш к а з а щ и т н о г о к о н т е й н е р а ; 13
ка н ю л я катетера л и н и и элю ата
158
2 3 4 5 6 7 8 9 10
О б ъ е м элю ата, мл
1
159
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
Т а б л и ц а 4.3
С р а в н ен и е х а р а к т е р и с т и к ген ераторов ""G e/ "sG a р а зл и ч н ы х п рои зводи телей
В ы х о д 68G a , % :
начальны й Б о л е е 75 Б ол ее 65 80 80
период
О б ъ е м элю ата, 5 5 2— 4 5
мл
68G a в о ф р а к
ции 1 мл, %
68G e , м К и
М а с са генера 1 1,5 10 26 Н ет данны х
тора, к г
*ОИТ — с и с т е м а се р т и ф и к а ц и и о б о р у д о в а н и я , и зд е л и й и т е х н о л о г и й д л я я д е р н ы х
устан овок.
160
4.4. Г е н е р а т о р ,0Sr/,0Y
4 .4 . Ге н е р а т о р 90S r/ 90Y
161
_______Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
162
4.4. Г е н е р а т о р 90SiV90Y
163
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
4 .5 . Ге н е р а т о р 188W / 188Re
р , ОУ сут
I8&W(п, y ) 187W (п, y ) '88W l88Re- -188O s
164
4.5. Г е н е р а т о р 188W /188Re
90
Рис. 4.24. Принципиальная технологическая схема выделения Y из раствора
90
Sr экстракционным методом на полупротивоточном центробежном генера
торе
165
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
166
4.6. Д р у г и е г е н е р а т о р н ы е с и с т е м ы
4 .6 . Д р у ги е ге н е р а т о р н ы е с и с т е м ы
I O c, / IO m 1
1 енератор Sn/ In
82
Сравнительно долгоживущий Sr делает этот генератор привле
кательным в ПЭТ-исследованиях миокарда. Материнский PH полу-
85 82
чают на циклотроне по реакции RbfjD, 4 п) Sr.
167
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ
Таблица 4.4
Г ен ераторы У К Ж Р
М атеринский И злучение,
PH Т /2 Д очерний P H Т\/2 Т и п распада
к э В (%)
28M g
21,2 ч 28A l
2 ,3 1 м и н P 1779 (1 0 0 )
I
OO
4 ,5 8 ч
81mK r
1 3 ,1 0 с ип 190 (6 7 )
109C d
1 ,2 7 г о д а
i0 9raA g
3 9 ,6 с ип 88 ( 3 ,6 )
191O s
1 5 ,4 с у т
191mI r
4 ,9 4 с ип 129 (25 )
137C s
3 0 ,1 г о д а
137mB a
2 ,5 5 м и н ип 6 62 (90 )
195mH g
4 1 ,6 ч
195mA u
3 0 ,5 с ип 2 6 0 (68 )
2 5 ,6 с у т 1 ,2 7 м и н 1523 (83 )
82S r 82R b P+
9 ,1 8 6 ч
62C u
9 ,7 4 м и н эз М нож ест
62Z n
венное
178W
21,6 с у т 178T a
9 ,3 1 м и н эз 1910
82
S rC l2 адсорбируется на гидратированном диоксиде олова SnO 2.
82
Проскок Sr пренебрежимо мал при элюировании изотоническим
раствором N a C l. Скорость движения мотора, связанного с поршнем
шприца и задающего скорость элюирования, регулируется автомати
чески по мониторингу активности на линии и по определенной зара-
82
нее дозе. Автоматически пациенту может быть введено до 2 ГБк "Rb
каждые 5— 10 мин. Эта автономная система может быть размещена
на мобильном устройстве.
168
4.6. Д р у г и е г е н е р а т о р н ы е с и с т е м ы
62
Впервые он упоминается в 1989 г. Материнский изотоп "Zn
помещен на анионообменную смолу, из которой дочерний 62Cu элю
ируется 2 М-раствором НС1. Из кислого генераторного элюата при
готавливают липофильный РФ П (например, комплекс с пировино-
градной кислотой) для визуализации органной перфузии. Полное
время на элюирование, синтез и очистку составляло от 1 до 6 мин с
выходок 50 %. Большим недостатком этой генераторной системы
является короткое время жизни материнского PH (Т)^ = 9,26 ч).
Глава пятая
РАДИОФАРЛЛПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПОЗИТРОННОЙ
Э М И С С И О Н Н О Й ТОМ ОГРАФИИ
5.1. О с о б е н н о с т и с и н т е з а РФ П д ля П Э Т
170
JC n
5.2. Получение соединении, меченных О и N
5 .2 . П о л у ч е н и е с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 15O и 13N
171
Г л а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ
13
Наиболее распространенным РФ П на основе N является
13
аммиак- N . Первоначально для его получения использовали хими
ческий метод, основанный на реакции восстановления образую-
13 —
щихся в мишени оксоанионных форм ([ N j N O v ) сплавом Деварда с
172
5.3. Получение с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 11C
13
чдсрно-химический метод синтеза [ N jN H 3, который позволяет
получать препарат непосредственно в мишени циклотрона. Стабили-
13 13
<лция ‘ N в форме N -аммиака обеспечивается введением в облуча
емую воду восстанавливающих добавок, таких как этанол [63] или
метан [64].
Этот метод широко применяется на практике для получения
111N jN H 3 — основного диагностического агента для измерения реги-
13
опальной перфузии миокарда методом П Э Т . Аммиак- N переходит
из сосудистого русла в ткани в результате активного транспорта
(натриево-калиевый насос) и пассивной диффузии, после чего мета-
болизирует с образованием меченой глутаминовой кислоты. Участки
ишемии миокарда выявляются в виде «дефекта перфузии» (сниже-
13
пня накопления радиоактивности). В ПЭТ-исследованиях [ N J N H 3
18
комбинируют с введением [ Р ]Ф Д Г, что позволяет сравнивать мио
кардиальный кровоток с метаболизмом глюкозы и четко определять
границы зоны жизнеспособного миокарда. Автоматизированный
13х,
модуль для получения аммиака- N в стерильной инъекционной
форме обычно поставляется вместе с циклотроном. В исследователь
ских ПЭТ-центрах получены и более сложные химические соедине-
13
пня N , например меченая глутаминовая кислота. Однако техноло-
I ия их получения основана на трудно контролируемых энзимных
реакциях, которые не рекомендовано применять в рутинном произ
водстве РФ П для клинических исследований.
5 .3 . П о л у ч е н и е с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 11C
173
Г л а в а 5. РАДИОФАРЛЛПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ
14N(p, а ) п С
N i, H 2, 360 °С
1) L iA IH 4
4 N H 3,
2) H l (57 %) Pt, 900 °С
[11C I C H 3I [11C l H C N
174
5.3. Получение с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 11C
Т а б л и ц а 5.1
В аж н ей ш и е " С -р а д и о т р е й с е р ы д л я к л и н и ч е с к и х П Э Т -и еследован и й *
S ’- м е т и л и р о в а н и е Транспорт О п ух о л и м озга и ш еи
/. I 11C -
ам инокислот
м е ги л ]м е ти о н и н
175
Г л а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ
* C o e n z y m e А — а ц е ти л и р о в а н н а я ф о р м а к о ф е р м е н та А .
* * M y o c a r d ia l V o lu m e O xygen — э кв и в а л е н т, о т р а ж а ю щ и й количество кислорода,
и с п о л ь з у е м о е се р д ц е м .
176
5.3. Получение с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 11C
I. C H 1M gCI в T H F
ONa
° 2. H 2O
11C ------------------------- - H 1C 11C
3. PS-H+; S A X - C l-
О
° 4. N a C l 0,9%
1‘ и с . 5 .2 . С х е м а с и н т е з а I - I 11C la K e T a T a :
( 'II3M g C l — м е ти л м а гн и й хлорид (р еакти в Гр и н ья р а ); P S -H + и S A X -C F —
на I и о н о о б м е н н ы й и а н и о н о о б м е н н ы й к а р т р и д ж и д л я у д а л е н и я п р и м е с е й
177
Г л а в а 5. РАДИОФАРЛЛПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ
,, L iA lH 4 HI 57%. 130 °С
11C O 2-------- ^ 11C H , О Н 11C H 3I
178
5.3. Получение со е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 11C
179
Г л а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ
N i/ H 2 I2, 730 °С
11C O 1 11C H 11C H 3I
H r,
С-метана с кристаллическим иодом, находящимся при температуре
реакции (720— 730 °С) в виде паров (рис. 5.5).
формации в [11C J C H 3O T T
180
5.3. Получение соединений, меченных 11C
CH CH3
3 11CH3OTf
ho- c - c- n: но C - C - N r - C H 31+)
H2 H2 H2 H2
сн. 1CH,
ции (рис. 5.6). Так же как и в синтезе [' lCjMET, метилирование про
водят на картридже C l8 SepPak Plus, а для очистки используют
установленный «в серии» катионообменный картридж CM-Light,
Waters, который отлично сорбирует катион меченого холина. Про
дукт элюируют с картриджа 0,9 %-ным раствором хлорида натрия.
Следует отметить, что очистка РФП и получение конечной инъек
ционной формы представляют собой отдельную задачу. Практически
для всех рецепторных радиолигандов выделение целевого продукта
из реакционной смеси с помощью ТФЭ на картриджах невозможно.
Полное отделение меченого продукта от исходного субстрата (нор-
метилированного прекурсора) достигается лишь с помощью полу-
препаративной ВЭЖХ и детектированием пиков по радиоактив
ности. Поэтому современные модули для синтеза ПЭТ-радиотрейсе-
ров снабжены системой ввода реакционной смеси, полученной в
результате метилирования, в инжектор жидкостного хроматографа.
Эта процедура достаточно длительна и трудоемка, а в итоге получа
ется раствор продукта в ВЭЖХ-элюенте, который далеко не всегда
пригоден для введения человеку. При очистке на обращенно-фазных
колонках C l8 содержит 20—30 % органического компонента (ацето
нитрила, метанола и др.). Лишь в исключительных случаях ВЭЖХ-
очистку удается провести в фосфатном или ацетатном буфере без
добавления органической фазы.
В типичном варианте радиоактивную фракцию, соответствую
щую времени удерживания продукта, собирают в автоматическом
режиме в отдельный сосуд, заполненный 50 мл воды, полученный
раствор переносят потоком азота на картридж (обычно tC 18 SepPak
Plus, Waters) для сорбции продукта. Последний элюируют с карт
риджа 1 мл 10 %-ного раствора этанола в инъекционном буфере,
элюат разбавляют буфером до необходимой концентрации и пропус
кают через мембранный фильтр для стерилизации. Эта процедура
181
Гл а ва 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ
11CH3OTf
11CH2N2
H211C O -------11CH3OH------ *" 11CH3I Hc i ^ 1
I
n C-acetone
18
5.4. П о л у ч е н и е с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х F
1. Глут1, Глут2 о
V О. он 2. Гексакиназа
Ii / ч о .он
но у Быстро
O -P -O
но; [ 18р Глюкозо-
Ii 18р
фосфатаза 0 но
он Медленно он
2- | 18Р]фтордезоксиглюкоза 2-[^Р]ф тордезоксиглю коза-6-ф осф ат
1. Глюкозофосфат изомераза Удерживание
НО он
2 - [ 10Р]фтордезоксиглюкоза
18
Рис. 5.8. «Блокированный» метаболизм ([ Б]ФДГ) в клетке (17|
Т а б л и ц а 5.2
Важнейшие 18F-радиотрейсеры для клинического применения
и наиболее распространенные методы их получения
Изучаемый Диагностическое
РФП Метод синтеза
процесс применение
185
Гл а в а 5. РАДИОФАРЛЛПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ
18
1’ис. 5.9. Синтез 6-[ F p Z -ФДО ФА методом региоселективного радиофториро-
вания
IS
Рис. 5.10. Схема нуклеофильного синтеза [ Р|Ф ДГ (OTf — трифлатная
«уходящая» группа; OAc — ацетатная «защитная» группа)
18
нофуранозил)-2-нитроимидазола | F|ct>A3A [131]
18 18
Гис. 5.12. Получение 3'-дезокси-3'-| Р]фтортимидина ([ Г|Ф Л Т) методом
прямого нуклеофильного ф торирования (O N s — нозильная «уходящ ая» группа
1 134|)
194
Ni(S)-BPB-TyO-CH2CH2OTs
0,5 M HCl
120 0C, 5 мин
Очистка методом
полупрепаративной ВЭЖХ
1’ис. 5.13. Схема асимметрического синтеза о -(2'-[1ХР|фторэтил)-С-тирошна
(||ХР|Ф ЭТ) методом прямого нуклеофильного фторирования 1140]
18р
I) I ISF]KF/K2.2.2, -N- "ОН + f
AcN, 80 °С
CH2Br2 l8FCH2OTf ------ ""N-
2) AgOTf ОН
/
18.
Рис. 5.14. Схема получения | Р|фтормешл холима 1144]
OBtT
18F-12 18F -13 18F-H
6.1. Ро ль а в т о м а т и з а ц и и в с и н т е з е РФ П д ля П Э Т
6 . 2 . А в т о м а т и з а ц и я п р о ц е с с о в с и н т е за РФП
на о с н о в е 18F
18
Рис. 6Л. П р и нц и п иал ьн ая схема переноса реагентов в модуле синтеза [ Г|Ф Д Г
( И М Ч Р А Н , Санкт-П етербург) |150|:
/ -25 — электронно-управляемые вентили, регулирующие перенос жидкостей (про
изводство фирмы «Бюркерт», Германия); 1— 14 — трехходовые; 15— 25 — двухходо
вые вентили
Таблица 6.1
Современные автоматические модули синтеза | ISF|<I>;1T
Модуль Производитель
18
Рис. 6.2. Внешний вид некоторых модулей синтеза | Р|ФДГ
TRACERlab FX F-N
TRACERlab FX FDG
209
Г л а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП
211
Гл а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП
6.3. М и к р о р е а к т о р н ы е т е х н о л о ги и
213
Г л а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП
214
6.4. А в т о м а т и за ц и я п р о ц е с с о в с и н т е з а РФП на о с н о в е 11C
215
Г л а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП
216
6.4. А в т о м а т и за ц и я п р о ц е с с о в с и н т е з а РФП н а о с н о в е 1iC
217
Г л а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП
Таблица 6.2
Современные автоматические модули синтеза РФП на основе 11C
218
6.5. А в т о м а т и з и р о в а н н ы е м о д ул и с и н т е з а РФП н а о с н о в е 48G a
219
Г л а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП
220
6.5. Автоматизированные модули синтеза РФП на основе 68Ga
SynChrom Ga68. Raytest, TODDEO, Comecer, Call But, SCIM'OMICS,
tubing-технология кассетная технология tubing-технология
222
6.5. А в т о м а т и з и р о в а н н ы е м о д ул и с и н т е з а РФП н а о с н о в е 68G a
Таблица 6.3
1’адиофармпрепаратьг на основе БФХА-конъюгированных пептидов, которые могут
быть синтезированы в AlMC для 68Ga
ций. При создании A M C для 68О а-РФ П главным является выбор тех-
68,-,
нологии очистки и концентрирования исходного раствора Ga.
223
Глава се д ь м а я
С О ВР ЕМ ЕН Н Ы Е ТРЕБОВАНИЯ К П РО И ЗВ О Д С ТВ У
И К О Н Т Р О Л Ю К А Ч Е С Т В А РФП
224
7.1. О с н о в н ы е т р е б о в а н и я с и с т е м ы GMP
225
Г л а в а 7. СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ РФП
О сн о вн ы е требования к производству:
1. Все производственные процессы должны быть четко регла
ментированы и периодически пересматриваться с учетом накоплен
ного опыта. Необходимо контролировать стабильность производства
JIC с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.
2. Следует проводить аттестацию (испытания) критических ста
дий процессов производства, в том числе при внесении существен
ных изменений в технологический процесс.
3. Должны быть обеспечены необходимые условия для выполне
ния настоящего стандарта, включая наличие:
обученного и аттестованного персонала;
необходимых помещений и площадей;
соответствующего оборудования и системы обслуживания;
материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих
заданным требованиям;
утвержденных инструкций и методик;
требуемых условий хранения и транспортирования.
4. Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены
ясно и однозначно в письменной форме.
5. Персонал должен быть обучен правильному выполнению
инструкций.
6. В процессе производства следует составлять протоколы
(заполняемые в рукописной форме и/или с использованием техни
ческих средств), документально подтверждающие фактическое про
ведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и
получение продукции требуемого качества в количестве, соответ
ствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо рас
следовать и протоколировать в полном объеме.
7. Протоколы на серию Л С , в том числе на документацию по реа
лизации продукции, должны давать возможность прослеживать изго
товление каждой серии продукции и храниться в полном объеме в
доступной форме.
8. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен
сводить к минимуму любой риск для ее качества.
9. Следует организовать систему отзыва любой серии продукции
из продажи или поставки.
10. Рекламации на качество продукции следует тщательно рас
сматривать, а причины ухудшения качества расследовать с примене
нием соответствующих мер по их предотвращению.
Основным т ребованием к персоналу предприятия являются обя
зательное знание каждым работником требований Правил G M Р,
226
7.1. О с н о в н ы е т р е б о в а н и я с и с т е м ы GMP
227
Г л а в а 7. СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ РФП
228
7.1. О с н о в н ы е т р е б о в а н и я с и с т е м ы GMP
229
Г л а в а 7. СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ РФП
230
7.1. О с н о в н ы е т р е б о в а н и я с и с т е м ы GMP
Таблица 7.1
Д о п у сти м ы е к о н ц ен тр ац и и аэр озольн ы х ч а сти ц в зонах чи сты х пом ещ ений
231
Г л а в а 7, СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ РФП
232
7.1. О с н о в н ы е т р е б о в а н и я с и с т е м ы GMP
233
Г л а в а 7. СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ РФП
WMfittHiiii
б)
Рис. 7.5. Асептическое производство лиофилизатов:
а — зона А (за шторой), переходящая в зону В; б — передняя часть камеры лио-
фильной сушки в чистой комнате (зоне А) (корпус и панель управления процессом
сушки находятся в зоне D)
нелегко, а иногда и невозможно. В тех случаях, когда невозмож на
разреш ит ь ситуацию, вопросы радиационной безопасност и должны
быть приорит ет ными».
234
7.2. П р оизв одств о РФП (о с н о в н ы е позиции Приложения 3 к ГОСТ P 52249—2009)
Таблица 7.2
П ри м ен ен и е п р а в и л GMP к р а зл и ч н ы м с та д и я м п рои зводства РФ П
Правила
Нид произ GMP не рас Следует выполнять требования стандарта, части II и I
водства пространя (в соответствии с приближением к готовому продукту)
ются*
235
Г л а в а 7. СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ РФП
236
7.2. П р оизв одств о РФП (о с н о в н ы е позиции Приложения 3 к ГОСТ P 52249—2009)
Таблица 7.3
Класс работ с открытыми источниками излучения
237
Г л а в а 7. СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ РФП
238
7.2. П р оизв одств о РФП (о с н о в н ы е позиции Приложения 3 к ГОСТ P 52249—2009)
239
Г л а в а 7. СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ РФП
240
7.2. П р оизв одств о РФП ( о с н о в н ы е позиции Приложения 3 к ГОСТ P 52249—2009)
241
Г л а в а 7. СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ РФП
242
7.2. П р оизв одств о РФП (о с н о в н ы е позиции Приложения 3 к ГОСТ P 52249—2009)
243
Г л а в а 7. СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ РФП
244
7.3. Контроль к а ч е с т в а РФП. Г о с у д а р с т в е н н а я Ф а р м а к о п е я . К ри тери и
246
7.3. К онтроль к а ч е с т в а РФП. Г о с у д а р с т в е н н а я Ф а р м а к о п е я . К ритери и
248
С П И С О К ЛИТЕРАТУРЫ
161. Pike V.W., Horlock P.L., Brown C., C lark J.C . // Intern. J. Appi. Radiat.
Isotopes. 1984. Vol. 35. P. 623— 627.
162. Velikyan L, Beyer G. J., B ergstrom -Pettcrm ann E. et al. // NucL Med
Biol. 2008. Vol. 35. P. 529— 536.
163. Rosch F., P atrick J. Riss // CurrentTopicsM ed. Chem. 2010. Vol. 10
P 1633— 1668.
164. Melponieni Fania, Joao P. A ndre, H elm ut R. Maecke // Contrast Media
Mol. Imaging. 2008. Vol. 3. P 67— 77.
165. A bstracts of 1st World Congress on Ga-68 and Peptide Recepto
Radionuclide Therapy (PRRNT) // World J. of Nucl. Med. 2011. Vol. 10 (I).
P 25— 107.
166. Богородская M.A., Кодина Г.Е. Химическая технологии радиофарма-
цевтических препаратов. — M.: ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, 2010,
ПРИЛОЖЕНИЯ
П р и л о ж е н и е 1. О с н о в н ы е т е р м и н ы и о п р е д е л е н и я ,
и сп ол ь зуем ы е в р а д и о ф а р м а ц е в т и к е
40 О ж е - э л е к т р о н ( a u g e r e le c t r o n ) — электро н, во зн и ка ю щ и й в результате
эф ф екта О ж е
41 п е р и о д п о л у в ы в е д е н и я б и о л о г и ч е с к и й ( h a lf - lif e , b io lo g ic a l) — время,
н е о б хо д и м о е д л я ум е н ьш е н и я вдвое к о л и ч еств а вещ ества в б и о л о ги ч е
ск о й си сте м е в результате б и о л о ги ч е ски х п роц ессов п ри ско р о сти вы ве
дения, близкой к экспоненциальной
42 п е р и о д п о л у в ы в е д е н и я э ф ф е к т и в н ы й ( h a lf - lif e , e ff e c t iv e ) — время,
необходим ое для того, чтобы количество р ад и о акти вн о го вещ ества в
б и о л о ги ч е ско й систем е снизилось вдвое как в результате радиоактив
н о го распада, так и всл ед стви е б и о л о ги ч е ски х п роц ессов при ско р о сти
его вы ведения, б л и зк о й к эксп о н е н ц и а л ь н о й
47 п о р о г э н е р г е т и ч е с к и й ( e n e r g y t h r e s h o ld ) — предельная кинетическая
эн е р ги я воздействую щ ей частицы или эн е р ги я возд ей ствую щ его
ф отона, ниж е которо й не м ож е т п р о и схо д и ть оп редел ен ны й п роц есс
48 п о с т о я н н а я р а с п а д а ( d e c a y co n s ta n t) — для рад и он укл и д а вероятность
распада его ядра в ед и н и ц у врем ени; определяется вы раж ен ием λ =
= -(A N l IAi)INt, гд е Nt — общ ее число ядер д ан ного радионуклида в
м ом ент времени
49 п р е в р а щ е н и е я д е р н о е ( t r a n s f o r m a t io n , n u c le a r ) — п ревращ ен и е о д н ого
н укл ид а в другой с отл ич ны м от и схо д ного числом протонов или н укл о
нов
50 п р е д ш е с т в е н н и к ( в я д е р н о й х и м и и ) [ p r e c u r s o r ( in n u c l e a r c h e m i s t r y ) ] —
л ю бой ради оактивн ы й н уклид, которы й предш ествует этом у н укл и д у в
цепочке распада
51 п р е д ш е с т в е н н и к (м а т е р и н с к и й н у к л и д ) (p re cu rso r) — радиоактивны й
н ук л и д , из к о то р о го п ол учается д ан н ы й н ук л и д в ц епо чке р аспада
52 п р е п а р а т радионуклида без добавления носителя [ p r e p a r a t io n of
r a d io n u c lid e , n o c a r r ie r a d d e d ( c a r r ie r fre e ) ] — препарат, св о б о д н ы й от ста
б и л ьн ы х и зотопо в элем ента, к ко то р о м у п ри над л еж ит д ан н ы й р а д и о н ук
лид; однако препараты , н азы ваем ы е препаратам и радионуклида без
носителя, и н о гд а со д ерж ат н езначи тельны е кол и ч ества ста б и л ьн ы х и зо
топов того ж е элем ента или е го х и м и ч е с к о го ан ал о га; и с т о ч н и к о м их
м о гут б ы ть п обочны е ядерны е реакции, прим еси хи м и ч е ски х элем ентов,
содерж ащ иеся в реактивах, применяемы х при хим ических операциях
и др. Р ад и о а кти в н ы й препарат, в ко то р о м им ею тся как радиоактивны е,
т а к и с т а б и л ь н ы е и з о т о п ы д а н н о го э л е м е н та и л и х и м и ч е с к о го ан ал ога,
н азы вается п р еп ар ато м с н о си тел ем
53 п р о ц е д у р ы я д е р н о й м е д и ц и н ы ( n u c le a r m e d ic in e p r o c e d u r e s ) — радио
н у к л и д н а я (р а д и о и зо то п н а я , и зо то п н а я ) д и а гн о с т и к а и р а д и о н ук л и д н а я
терапия.
П р и м е ч а н и е . Р яд общ еств м е д и ц и н ски х ф изиков о тн о си т к области
ядерной м едицины процедуры н ей тр о н н о й , п р о то н н о й и и о н н о -п у ч к о
вой терапии, что не вполне правомерно, поскольку эти процедуры
д о л ж н ы б ы ть о тн есен ы к области д и ста н ц и о н н о й луч евой терапии
54 П Э Т /К Т к о м б и н и р о в а н н ы е с и с т е м ы ( Р Е Т / С Т s ca n n e rs ) — систем ы , в
которы х совм ещ аю тся п о зи тр о н н о -эм и с си о н н ы й и ком пью терны й
том ограф ы ; эти аппараты имею т ком пью терны е п рограм м ы ориенти
ровки , что п озволяет о д н о в р е м е н н о со вм ещ ать на экране д ан н ы е р е н тге
н о в ско й съ е м к и и П Э Т -и зо б р а ж е н и я
55 р а д и о ф а р м а ц е в т и ч е с к и й предш ественник ( r a d i o p h a r m a c e u t ic a l
p re cu rso r) — радиоактивное вещ ество, предназначенное для введения
р а д и о н у к л и д н о й м е т к и в д р у го е в е щ е ств о (р а д и о ф а р м а ц е в ти ч е ск и й п р е
парат) п еред его п р и м е н е н и е м
56 р а д и о и з о т о п ( r a d io is o t o p e ) — радиоактивны й изотоп о п ред ел ен н ого
элем ента
262
П рил ож ени е I
63 р а д и о н у к л и д ( r a d io n u c lid e ) — н у к л и д , к о т о р ы й р а д и о а к т и в е н ; н у к л и д ы ,
и м ею щ ие н естаби льн ую ком б и н ац и ю протон ов и н ейтронов, сам оп рои з
вольно с п остоянной вероятностью превращ аю тся в стабильны е нук
лиды или в нуклиды с д р уго й н естабильной ком бин аци ей протонов и
нейтронов; и схо д н ы й р а д и о н укл и д н азы ваю т м атер и н ски м , а об р азую
щ ийся — дочерним
64 радионуклидная ( р а д и о и з о т о п н а я ) д и а г н о с т и к а ( Р Н Д ) [ r a d io n u c lid e
( r a d i o is o t o p e ) d i a g n o s t ic s ] — проц едура с при м ен ен ием для д и а гн о сти
чески х целей радиоф арм препаратов, ко то р ы е при введении в ор ган и зм
уч а ств ую т в и ссл ед уем ы х ви дах обм ена вещ еств или и зучаем ой деятель
н о сти орган ов и си сте м и л ри это м м о гу т б ы ть зареги стр и р о в ан ы м ето
дам и радиом етрии; радиоф арм препараты , как правило, и м ею т коротки й
эф ф ективны й период полувы ведения, что обусловливает незначитель
н ую л уч евую н а гр узку на орган изм об след уем ого
263
ПРИЛОЖЕНИЯ
ПРИЛОЖЕНИЯ
Фтор-18 ( 18F) 1109,77 мин P+ 96,7 У 0,511 193,5** ПЭТ
(0,633 шах)
0,695*
Фосфор-32 (32P) '14,26 сут P' (1,71 шах)
100 — — — PHT
0,076*
Фосфор-33 (33P) ‘25,34 сут P' (0,249 шах)
100 — — — РБИ
0,049*
Сера-35 (35S) ‘87,51 сут β· (0,167 max)
100 — — — РБИ
П рилож ение 2
β+ 97,2 0,007 0,709
(2,926 max) X
— —
Медь-62 (62Cu) 9,67 мин ПЭТ
0,511 194,86
0,007 1,138
γ 0,875 0,15
1,173 0,342
0,278
β+ 17,4 0,007 14,12
(0,653 max)
0,190 X
β" 39,0 0,008 1,91
(0,579 max)
Медь-64 (64Cu) 12,7 ч ПЭТ, PHT
0,007 22,66 — —
— — 0,511 34,79
Y
— — 1,345 0,473
267
268
Продолжение прил. 2
Электронная эмиссия Фотонная эмиссия
Вероятность Вероят Область
Радионуклид (символ) тт
Тип (на 100 распа Тип Энергия, МэВ ность** (на применения
Энергия, МэВ
дов) 100 распадов)
ПРИЛОЖЕНИЯ
1,90* 50 1,919 2,1
— — 2,190 5,6
Галлий-66 (66Ga) 9,49 ч — — 2,423 1,9 ПЭТ, PHT
β+ У
— 2,752 23,4
— 3,229 1,5
— 3,381 1,5
— — 3,792 1,1
— 4,086 1,3
— 4,295 4,1
— 4,807 1,8
eA 0,008 62 X 0,008— 0,010 57
— — 0,394 4,7
— — 0,888 0,15
Приложение 2
Материнский
270,82 сут eA 0,008 42,4 X 0,009—0,010 44,1 в генераторе
Германий-68 (68Ge)
в равновесии с гал
68Ge/ 68Ga
лием-68 (68Ga) /68_.
( Ga:
0,353* 1,2 0,511 178,3 Калибровка
β+ Y ПЭТ-сканеров
67,7 мин) 0,836* 88,0 1,077 3,0
Y
270
Продолжение прил. 2
Электронная эмиссия Фотонная эмиссия
ПРИЛОЖЕНИЯ
/8 Im1^
81R b /81mKr
( Кг: 0,447* 25,0 0,511 54,2
13,10 с) β+
— —- 0,538 2,2
Рубидий-82 (82Rb) 1,3 мин р+ 1,523 83,3 Y 0,511 191
Материнский
Стронций-82 (82Sr) 25 сут e 0,00017 202 X 0,002— 0,013 60 в генераторе
82S r/82Rb
e 0,017 204 X 0,013 50
0,133* 16,4
X 0,018— 0,021 3,6
0,290* 1,1
0,443* 82,4 0,041 1,1
65,94 ч
Приложение 2
Молибден-99 (99Mo) — — 0,141 4,5 Материнский
в равновесии с тех- в генераторе
β~
нецием-99т (99mTc) — — 0,181 6 99Л/Г /99111^
Mo/ Tc
7
— — 0,366 1,2
(99mTc:
0,740 12,1
— —
6,01 ч) 0,778 4,3
Продолжение прил. 2
Электроннаяэмиссия Фотоннаяэмиссия
Радионуклид(символ) Вероятность Вероят Область
Tm применения
Тип Энергия, МэВ (на 100распа Тип Энергия, МэВ ность** (на
дов) 100распадов)
еА + се 0,017 12 X 0,020—0,023 9,0
39,26 сут
Рутений-103 (103Ru) 0,497 91
вравновесии с се 0,030—0,039 88,3
родием-103т 0,610 5,8 лт
(103mRh: У
(103mRh) 0,031* 6,6 — —
56,11 мин) β-
ПРИЛОЖЕНИЯ
0,064* 92,2 — —
Приложение 2
β· 0,975
10,89 X 0,027 47,5
(2,138 max)
0,003 63,0 0,031 10,73
Продолжение прил. 2
Электроннаяэмиссия Фотоннаяэмиссия
Радионуклид(символ) Вероятность Вероят Область
Й/2 применения
Тип Энергия, МэВ (на 100распа Тип Энергия, МэВ ность** (на
дов) 100распадов)
0,46 3,5 3,9
X 0 0?9 0 ПЧП
се —
0,330 1,6
0,080 2,6
Йод-131 (131I) 8,02 сут 0,069* 2,1 0,284 6,1 РНТ, РНД
ПРИЛОЖЕНИЯ
0,097* 7,3 Y 0,365 81,7
0,637 7,2
0,192* 89,9
0,723 1,8
0,004 6,3
eA 0,026 5,8
0,031 40,3
X
0,045 55,1 0,035 9,4
Ксенон-133 (133Xe) 5,24 сут РИД
се — —
0,075—0,080 9,9
0,080 38,3
Y
0,101* 99,0 — —
0,200 32,2 0,006 12,0
(0,635 max)
0,226
β“ 49,6 0,041 17,5
(0,705 max)
X
0,265
Самарий-153 17,5 0,042 31,7
46,3 ч (0,808 max) PHT
Л 53с ч
( Sm)
0,021 21,7
0,047 12,4
0,055 43,2
се
Приложение 2
0,070 4,85
0,095 6,44 T
0,103 29,8
0,651
48,7 0,007 8,3
(1,773 max)
β~
0,694
50,0 0,048 3,1
(1,854 max) X
Гольмий-166
26,8 ч eA 0,006 27,8 0,049 5,5 PHT
(166Ho)
0,023 11,5 — —
се 0,071 26,5
Y 0,081 6,71
0,078 6,44
275
276
Продолжение прил. 2
Электронная эмиссия Фотонная эмиссия
0,048
11,61 0,208 10,36
(0,177 max)
0,110 9,1 — —
β~ (0,385 max)
Лютеций-177 0,149
/177т ч 6,65 сут 79,4 Y — — PHT
( Lu) (0,498 max)
ПРИЛОЖЕНИЯ
eA 0,044 0,27 — —
0,112 0,48 — -
се
0,143 0,57 — —
0,528
1,748 0,009 3,2
( 1,487 max)
0,729
β~ 26,3 X 0,063 2,44
(1,965 max)
eA 0,007 6,8
0,081 5,04 Y 0,155 15,61
се
0,142 5,85
З олото-198 ( 108A u) 2,696 суг β“ 0,315* 98,7 7 0,412 95,5 PHT
0,144 1,23 0,069— 0,080 94,5
се
0,193 1,19 X — —
0,227 0,1 — —
— — 0,158 4,9
Талднй-199 (199T l ) 7 ,42 ч ОФЭКТ
0,208 12,8
β+ 0,247 9,2
Y
— —
0,334 1,6
0,455 12,3
Приложение 2
0,016—0,017 17,7 0,010 46,0
0,027— 0,029 4,1 0,069— 0,071 73,7
X
0,052 7,2
0,080 20,4
Таллий-201 (201Tl) 72,91 ч се 0,084 15,4 ОФЭКТ
0,153 2,6 0,135 2,6
— — 7 0,167 10,0
— — 0,401 3,4
0,011 19,7
а 5,870 41,8
0,077 12,68
X
Астат-211 (211At) 7,21 ч 0,008 26,1 0,079 21,24 ОФЭКТ
eA 0,06 1,34 0,090 9,53
— — 7 0,687 0,261
277
278
Окончание прил. 2
Электроннаяэмиссия Фотоннаяэмиссия
Радионуклид(символ) Г1/2 Вероятность Вероят Область
Тип Энергия, МэВ (на 100распа Тип Энергия, МэВ ность*** (на применения
дов) 100распадов)
а 5,869 1,94 0,011 1,75
0,320 31,0 0,077 1,18
(0,982 шах)
β" 0,492 X ОФЭКТ
Висмут-213 (2i3Bi) 45,6 мин 65,9 0,079 1,98
(1,422 max)
eA 0,008 2,31 — —
ПРИЛОЖЕНИЯ
се 0,347 3,97 Y 0,440 26,1
*Средняяэнергия β-спектра.
** Максимальнаявероятность, соответствующаяполнойаннигиляциина 100распадов.
Примечание. Втаблице принятыследующие обозначения исокращения: еА—Оже-электроиы; се —электроныконверсии; β- —
электроны; β+—позитроны; γ—гамма-излучение; X—рентгеновское излучение; ОФЭКТ—однофотоннаяэмиссионная компьютерная
томография; ПЭТ—позитронно-эмиссионная томография; РИД—радионуклиднаядиагностика (кроме ОФЭКТиПЭТ); PHT—радио
нуклиднаятерапия открытымиисточниками; JTT—лучевая терапия(кроме РНТ), втомчисле брахитерапия (БТ); РБИ—радиобиологи
ческие исследования; РИА—радиоиммунныйанализ.
П р ил ож ени е 3
П р и л о ж е н и е 3. П р и н ц и п и а л ь н а я т е х н о л о г и ч е с к а я с х е м а
99 5 1с
п р о ц е с с а в ы делен и я M o из о б л у ч е н н о г о U, р а з р а б о т а н н о г о
в К а р л с р у э ( Г е р м а н и я ) [18]
279
ПРИЛОЖЕНИЯ
П р и л о ж ен и е 4. Т ех н о л о ги ч еск а я с х е м а п р о ц е с с а в ы д ел ен и я
99M o и з ж и д к о г о т о п л и в а г о м о г е н н ы х ( w a t e r - b o ile r , WBR)
р е а к т о р о в [31 ]
280
П рил ож ени е S
П р и л о ж ен и е 5. Т ех н о л о ги ч еск а я с х е м а р е г е н е р а ц и и у р а н а
оо
п о с л е вы делен и я M o из ж и д к о г о т о п л и в а г о м о г е н н ы х
( w a t e r - b o ile r , WBR) р е а к т о р о в [31]
281
« ift t
РОСАТОМ
К нига я в л я е т с я п о б е д и т е л е м
о б щ е р о сси й ск о го К онкурса рукопи сей
у ч е б н о й и у ч е б н о -сп р а в о ч н о й л и тер а тур ы
п о а т о м н о й э н е р г е т и к е 2011 года