П.Ф.

Литвицкий

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
УЧЕБНИК

5-е издание,
переработанное
и дополненное

Том 1

г И З Д А Т Е Л Ь С К А Я ГР УПП А
«ГЭОТАР-Медиа»
 П.Ф. Литвицкий

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
УЧЕБНИК
В 2 ТОМАХ

5-е издание,
переработанное и дополненное

Министерство образования и науки РФ

Рекомендовано ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский

университет имени И.М. Сеченова» в качестве учебника для студентов учреждений
высшего профессионального образования, обучающихся по специальностям
060101.65 «Лечебное дело», 060103.65 «Педиатрия» по дисциплине
«Патофизиология, клиническая патофизиология»,
по специальности 060105.65 «Медико-профилактическое дело»
по дисциплине «Патофизиология»

Регистрационный номер рецензии 7 от 24 января 2012 г.

ФГАУ «Федеральный институт развития образования»

Москва
И З Д А Т Е Л Ь С КА Я ГРУППА

«ГЭОТАР-Медиа»
2016
 П.Ф. Литвицкий

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Том 1

Москва
И З Д А ТЕ Л Ь С КА Я ГРУППА

«ГЭОТАР-Медиа»
2016
УДК 616-092(075.8)
ББК 52.52я73
Л 64

Рецензент:
В.А. Фролов — д-р мед. наук, проф., академик МАН ВШ, зав. кафедрой
патофизиологии медицинского факультета Российского университета
дружбы народов.

Литвицкий, П. Ф.
Л64 Патофизиология : учебник : в 2 т. / П. Ф. Литвиикий. — 5-е изд.,
перераб. и доп. — М .: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — Т. 1. — 624 с . : ил.
15ВЫ 978-5-9704-3836-7 (обш.)
15ВЫ 978-5-9704-3837-4 (т. 1)

Учебник подготовлен с учетом требований ФГОС и современных программ

по патофизиологии и клинической патофизиологии для медицинских вузов.
В нем изложены материалы, характеризующие предмет, пели и методы патофи­
зиологии; основные понятия нозологии, общей этиологии и патогенеза; совре­
менные представления о типовых патологических процессах, формах патологии
органов и физиологических систем, о наиболее распространенных клинических
синдромах и болезнях, принципах их диагностики, лечения и профилактики.
Учебник является информационным компонентом учебно-методического
комплекса, в который также входят; учебно-методическое пособие «Патофизиоло­
гия. Задачи и тестовые задания». — М.; ГЭОТАР-Медиа, 2013 (основная дидакти­
ческая часть учебного комплекса); учебно-методическое пособие «Патофизиоло­
гия. Руководство к занятиям». — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010; Ра11юрНу5ю1о§у. Соп-
а$е 1ес(иге$, 1ек15, сИп1со-ра(ор11укю1оё1са1 'ШиаПопх апс! сишсо-1аЬогаюгу сазе8. —
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016; набор цветных настенных учебных таблиц.
Материалы учебника необходимы и достаточны для формирования основ
компетентного врачебного мышления, умения эффективно решать профессио­
нальные врачебные задачи.
УДК 616-092(075.8)
ББК 52.52я73

Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа « ГЭОТАР-Медиа».

Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого
издания не могут быть осуществ.1ены без письменного разрешения ООО Издательская
группа «ГЭОТАР-Медиа».

©Литвицкий П.Ф., 2012

© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2016
181^ 978-5-9704-3836-7 (общ.) © ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»,
15В1Ч 978-5-9704-3837-4 (т. 1) оформление, 2016
 ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие к пятому и здани ю .................................................................................... 15

Список сокращений и условных обозначений............................................................ 17

Глава 1. Введение. Происхождение термина «патофизиология».

Становление и развитие патофизиологии в Р о сси и ..................................................18
Происхождение термина «П атофизиология»....................................... 18
Становление и развитие патофизиологии в России
(краткие исторические св ед ен и я)............................................................ 19
Глава 2. Предмет, задачи, методы и разделы патофизиологии.............................. 26
Предмет патофизиологии........... ..................................................... .................26
Болезни и болезненные со с то ян и я.......................................................... 26
Типовые патологические процессы.......................................................... 27
Типовые формы патологии......................................................................... 28
Задачи патоф и зи ологи и .............................. ....................................................2 9
Методы п атоф и зи ологи и .................................................................................29
Моделирование — основной метод п атоф и зи ологи и ................... .. 30
Методы клинического исследования в п атоф и зи ологи и ................. 31
Метод теоретического анализа в патофизиологии.............................. 32
Врачебное м ы ш лен и е...................................................................................32
Разделы патоф изиологии............................................................................. .... 33
Глава 3. Общая нозология........................................................................................ .. 35
Н озо л о ги я........................... , ..................................................................................... 35
Задачи н озологи и ......................................................................................... 35
Основные понятия нозологи и .........................................................................36
Б олезнь............................................... ..............................................................36
Механизмы возникновения, развития и исходов б о л е зн и ............... 38
Предболезнь..................................................................................................... 38
Стадии бо лезн и .............................................................................................. 39
Здоровье и норма ...........................................................................................42
Патологический процесс, патологическая реакция,
патологическое с о с т о я н и е .............................. .................................................43
Номенклатура и классификация б о л е зн ей ..................................................45
Номенклатура болезней................................................................................45
Классификация болезней ............................................................................46
Обшая этиологи я......................... ............................................................................ 46
Повреждающие факторы ............................................................................ 4 6
Условия возникновения болезней и патологических процессов . . . 48
Реактивность ор ган и зм а........................................................................... .5 0
Принципы этиотропной профилактики и тер ап и и ............................ 53
Общий п атоген ез.............................. ........................................................................ 54
Основные положения общего учения о патогенезе............................ 54
Принципы патогенетической тер ап и и ....................................................58
Глава 4. Наследственность, изменчивость и патология........................................... 59
Этиология и патогенез наследственных болезней........................................... 61
М утации..................................................................................................................61
 М утагены ......................................................................................................... 61
Вилы м у тац и й ............. ....................... ................ .......................................... 62
Генные мутации...............................................................................................63
Хромосомные мутации (аберрации)........................................................64
Изменения ген о м а............................................................................. .......... 65
Виды болезней, вызываемых изменениями в г е н о м е .............................. 66
Наследственные формы п ато л о ги и .....................................................................68
Генные болезни.............................. ...................................................................... 68
Аутосомно-доминантный тип наследования.........................................70
Аутосомно-рецессивный тип наследован и я.........................................71
Сцепленное с хромосомой X доминантное н аслед ован и е............... 72
Сцепленное с хромосомой X рецессивное н аследование................. 73
Голандрический, или сцепленный с хромосомой V,
тип наследования..........................................................................................75
Митохондриальное наследование............................................................ 75
Примеры моногенных заболеваний, наиболее часто
встречающихся в клинической практике............................................... 76
Хромосомные болезни........................................................................................ 78
Т ри со м и и ......................................................................................................... 79
М о н осо м и и ..................................................................................................... 80
Аномалии половых хромосом.....................................................................80
Болезни с наследственным предрасположением.......................................82
Виды многофакторных болезней.............................................................. 82
Характеристика многофакторных б о л е зн ей .........................................83
Врожденные пороки разви тия......................................................................... 83
Причины врожденных пороков р а з в и т и я ............................................. 84
Виды врожденных пороков р азв и ти я......................................................85
Механизмы развития врожденных пороков разви ти я........................86
Виды врожденных пороков р азв и ти я......................................................86
Принципы лечения наследственных форм п ато л о ги и ............................ 89
Профилактика........................................... ........................................................... 90
Методы п р о ф и л акти ки ................................................................................90
Гпава 5. Повреждение кл етк и ........................................................................................ 92
Причины повреждения к л е т к и ............... ..............................................................92
Ф изические повреждающие факторы ..................................................... 92
Химические повреждающие факторы......................................................93
Биологические повреждающие ф ак то р ы ............................................... 94
Происхождение повреждающих факторов............................................. 94
Реализация эффектов повреждающих ф а к т о р о в ................................ 95
Общие механизмы повреждения........................................................................... 95
Расстройства энергетического обеспечения клетки............................96
Повреждение мембран и ферментов к л е т к и .........................................97
Дисбаланс ионов и в о д ы ........................................... ............................... 103
Генетические наруш ения........................................................................... 105
Расстройства регуляции внутриклеточных процессов...................... 107
 Типовые формы патологии, развивающиеся при повреждении кл еток. . . 108
Д истроф ии ........................................................................... ......................... 108
Д испротеинозы ............................................................................................. 109
Л и пи д озы ....................................................................................................... 109
Углеводные д и с тр о ф и и ............................................................................. 109
Д испигментозы............................................................................................. 111
Минеральные д и стр о ф и и ......................................................................... 112
Тезаурисмозы................................................................................................. 112
Дисплазии .................................................................................................................. 113
Гибель к л е т к и ............................................................................................................ 113
Н екроз..............................................................................................................114
Апоптоз........................................................................... ................................115
Проявления повреждений к л е то к .......................................................... 120
Механизмы адаптации клеток при их повреж дении.............................. 121
Внутриклеточные адаптивные механизмы........................................... 122
Межклеточные адаптивные механизмы................................................126
Повышение устойчивости клеток к повреждению................................... 127
Профилактические и лечебные мероприятия при повреждении
клеток ..............................................................................................................127
Лекарственные средства и повреждение клетки ................................ 131
Ггава 6. Патофизиология воспаления....................................................................... 133
Э ти о л о ги я............................................................................................................ 133
Причины воспаления..................................................................................133
Условия, влияющие на возникновение и особенности
развития в о сп ал ен и я..................................................................................135
Механизм развития острого восп ален и я....................................................135
Альтерация............................................................................................................ 136
Зоны первичной и вторичной альтерации........................................... 136
Структурные и зм ен ен и я........................................................................... 139
Изменения обмена в ещ еств ..................................................................... 140
Физико-химические и зм е н е н и я ............................................................ 144
Медиаторы воспаления.............................................................................. 147
Клеточные медиаторы восп ал ен и я........................................................ 148
Изменения функций тканей и органов.................................................. 156
Сосудистые р е а к ц и и ........................................................................................ 157
И ш е м и я ............. ........................................................................................... 158
Артериальная гиперемия........................................................................... 158
Венозная гиперемия......................................... .......................................... 159
С т а з .................................................................................................................. 160
Экссудация плазмы и выход форменных элементов к р о в и ................. 160
Экссудация................................................................................................... .. 161
Эмиграция л ей ко ц и то в............................................................................. 164
Ф аго ц и т о з............................................................................................................ 167
Стадии ф агоцитоза...................................................................................... 168
Незавершенный фагоцитоз....................................................................... 171
Фагоцитоз и иммунные р еакц и и .............................. ............................. 172
 П р о л и ф ерац и я................................................................................................... 172
Регуляция процесса пролиферации.................................................... 173
Острое и хроническое восп ал ен и е..................................................................... 174
Острое воспаление.............................................................................................174
Хроническое в о сп ал ен и е................................................................................ 174
Признаки острого воспаления....................................................................... 176
Местные признаки острого воспаления................................................ 176
Принципы терапии при в о сп ал ен и и .......................................................... 181
Этиотропная терапи я..................................................................................181
Патогенетическая т е р а п и я ....................................................................... 181
Саногенетическая т е р а п и я ....................................................................... 181
Симптоматическая т е р а п и я ..................................................................... 182
Глава 7. Типовые нарушения теплового обмена организма...................................183
Гипертермические состояния......................................................................... 183
Гипертермия............. ..................................................................................... 184
Тепловой у д а р ............................................................................................... 190
Солнечный у д а р .......................................................................................... 192
Принципы терапии и профилактики гипертермических
состояний......................................... .............. .............................................. 193
Л и х о р ад к а........................................................................................................... 194
Этиология лихорадки..................................................................................195
Механизм развития лихорадки.................................................................197
Обмен веществ при лихорадке................................................................. 202
Функции органов и физиологических систем при лихорадке-----204
Значение лихорадки.................................... ...............................................206
Отличия лихорадки от гипертермических состояний и реакций . . . 208
Принципы и методы лечения лихорадки............. ................................210
П и ротерап и я................................................................................................ 211
Гипотермические состояния........................................................................... 212
Глава 8. Патофизиология инфекционного процесса................................................221
Взаимоотношения макро- и м икроорганизм ов................................ 222
Виды возбудителей...................................................................................... 222
Свойства возбудителей..............................................................................223
Условия возникновения и нф екц ии ........................................................ 226
Общий патогенез инфекционного процесса............................................. 227
Звенья патогенеза........................................................................................ 228
Расстройства ф ункций................................................................................229
Стадии и варианты течения и н ф е к ц и и ...................................................... 231
Инкубационный п ер и о д ........................................................................... 231
Продромальный п е р и о д ................................................................... 231
Период основных проявлений.................................................................231
Период заверш ен и я................................................................................... 232
Механизмы защиты организма от возбудителей инф екции ................. 233
Неспецифические формы защиты организм а.....................................234
Специфические защитные механизмы..................................................237
Принципы терапии инфекционного процесса.................................. .. 237
Глава 9. Типовые расстройства углеводного обмена............................ ...................239
Типовые формы наруш ений................. ................................................... 239
Гипогликемии................................ ....................................................................239
Клинические проявления гипогликемии............................................. 242
Принципы терапии гипогликемических с о с т о я н и й ........................243
Гексоземии............................................................................................................244
Гипергликемии..................................................... . ............ ............................. 245
Причины ги пергли кем и и ......................................................................... 245
Клинические проявления гипергликемии........................................... 246
Принципы устранения ги пергли кем и и ............................................... 247
Сахарный д и а б е т ......................................... ......................... ........................... 247
Виды сахарного диабета..............................................................................248
Этиология сахарного диабета...................................................................250
Патогенез сахарного д и а б е т а ...................................................................254
Проявления сахарного д и а б е т а ............... ...............................................258
Осложнения сахарного д и аб ета...............................................................261
Принципы терапии сахарного диабета..................................................269
Става 10. Типовые нарушения обмена белков и нуклеиновых кислот................. 270
Типовые нарушения белкового об м ен а............................................................ 270
Расстройства переваривания белка в желудке и к и ш е ч н и к е.........274
Нарушения трансмембранного переноса ам и н о к и сл о т..................274
Расстройства метаболизма ам ин оки слот............................................. 275
Нарушение содержания белков в плазме к р о в и .................................275
Расстройства финальных процессов катаболизма белка................. 276
Нарушения обмена нуклеиновых к и с л о т ........................................................ 278
Расстройства метаболизма пиримидиновых осн ован и й ................. 278
Нарушения обмена пуриновых о с н о в а н и й ......................................... 278
Глава 11. Типовые расстройства липидного обмена............................................... 282
Типовые формы нарушения липидного обм ена.......................................282
О ж ирение........................................................................................................283
И с т о щ ен и е.......................................................... ..................................................... 288
Л и поди строф и и ....................................................................................................... 291
Л ипидозы .................................................................................................................... 291
Д ислипопротеинемии............. ...............................................................................292
Атеросклероз........................................... ............ ...............................................295
Принципы профилактики и терапии атеросклероза........................301
Глава 12. Тйповые нарушения водного об м ен а........................................................ 302
Вода разных компартментов.....................................................................302
Водный б а л а н с ............................................................................................ 303
Типовые формы нарушения водного баланса (д и сги дри и )........................305
Гипогидратаиия............................ ................................................................305
Гипергидратация..........................................................................................312
Гиперосмоляльная гипергидратация......................................................313
Отек........................................................................................................................ 316
Патогенетические факторы развития отека.........................................317
Отек при сердечной недостаточности....................................................325
 Отек л е г к и х ................................................................................................... 328
Почечные о т е к и ............................................. ............................................ 330
Патогенные и адаптивные процессы при о т е к а х .............................. 333
Принципы и методы устранения о т е к о в ............................................. 334
Глава 13. Тйповые расстройства ионного обм ена....................................................337
Г ипернатрием ия..................................................................................... .... 338
Гипонатрием ия............................................................................................ 340
Нарушения обмена хл ор а................................................................................342
Гипер- и ги похлорем ия............................................................................. 342
Нарушения обмена кали я................................................................................343
Гиперкалиемия.............................................................................................343
Гипокалиемия...............................................................................................345
Нарушения обмена кальц ия......................................................................... .. 347
Гиперкальиием ия........................................................................................ 348
Гипокальциемия...........................................................................................349
Нарушения обмена ф о с ф о р а ......................................................................... 351
Гиперфосфатемия........................................................................................ 351
Гипофосфатемия..........................................................................................353
Нарушения обмена магния........................................................................... .. 354
Гипермагниемия.......................................................................................... 355
Гипомагниемия.............................................................................................356
Глава 14. Ъшовые нарушения кислотно-основного состояния............................358
Основные п о н яти я............................................................................................ 358
Параметры и показатели оценки кислотно-основного состояния . . . 359
Механизмы устранения сдвигов кислотно-основного
состояния организм а........................................................................................ 360
Химические буферные системы .............................................................. 360
Физиологические механизмы устранения сдвигов
кислотно-основного состоян и я.............................................................. 363
Виды расстройств кислотно-основного со сто ян и я................................ 367
Ацидоз и алкалоз...........................................................................................367
Компенсированные и некомпенсированные нарушения
кислотно-основного состоян и я...............................................................368
Газовые и негазовые расстройства кислотно-основного
состоян ия....................................................................................................... 368
Негазовые нарушения кислотно-основного с о с т о я н и я ................. 370
Типовые формы нарушений кислотно-основного равновесия................. 372
Респираторный а ц и д о з.................................................................................... 372
Причины и последствия респираторного ац и д оза............................ 373
Механизмы компенсации респираторного ацидоза..........................374
Респираторный алкалоз .................................................................................. 375
Механизмы компенсации респираторного алкалоза........................377
Типичные изменения показателей кислотно-основного
состояния при респираторном алкалозе......................................... 378
Метаболический а ц и д о з..................................................................................378
Причины метаболического а ц и д о за ............................ ......................... 379
 Типичные изменения показателей кислотно-основного
состояния при метаболических ацидозах............................................. 379
Механизмы компенсации метаболического ацидоза........................379
Метаболический а л к а л о з ................................................................................381
Механизмы развития метаболического алкалоза.............................. 382
Механизмы компенсации метаболического ал кал оза......................382
Типичные изменения показателей кислотно-основного
состояния при негазовых ал кал о зах ......................................................384
Выделительные расстройства кислотно-основного состоян и я...........384
Выделительные ац и дозы ...........................................................................385
Выделительные ал к а л о зы ......................................................................... 386
Экзогенные расстройства кислотно-основного р ав н о веси я............... 389
Экзогенный а ц и д о з ................................................................................... 389
Экзогенный алкалоз.......................... ......................................................... 390
Смешанные расстройства кислотно-основного рав н о веси я............... 391
Принципы устранения расстройств кислотно-основного равновесия-----392
Респираторный а ц и д о з ..............................................................................392
Респираторный алкалоз..............................................................................393
Негазовые ацидозы ......................................................................................394
Негазовые алкалозы ................................................................................... 395
Ошва 15. Тйповые расстройства обмена витаминов............................................... 397
Типовые формы нарушения обмена витам и нов................................ 400
Авитаминозы....................................................................................................... 400
Гипервитаминозы.............................................................................................. 403
Дисвитаминозы.......................................................................................... .. 403
Характеристика гипо- и гипервитам инозов....................................................404
Витамин А ..................................................................................................... 404
Витамин О ..................................................................................................... 406
Витамин Е ..................................................................................................... 407
Витамин К ..................................................................................................... 409
Витамин В ,..................................................................................................... 411
Витамин В2.....................................................................................................413
Витамин В6................................................................................................... .. 414
Витамин В)2................................................................................................... 416
Витамин С ..................................................................................................... 418
Фолиевая кислота................................ .......................................................418
Биотин ............................................................................................... ............ 419
Пантотеновая ки слота................................................................................ 419
Витамин Р Р ..................................................................... ............................. 420
Глава 16. Патофизиология гипоксии................. ....................................................... 422
Критерии классификации г и п о к с и й .......................................................... 423
Этиология....................................................................................................... 423
Скорость возникновения и дли тельн ость........................................... 423
Этиология и патогенез различных типов гипоксии.......................................424
Экзогенный тип ги п о к си и ..............................................................................424
Нормобарическая экзогенная гипоксия............................................... 424
 Гипобарическая экзогенная гипоксия................................................... 425
Патогенез экзогенных ги п о к си й ............................................................425
Эндогенные типы гипоксии........................................................................... 426
Дыхательная гипоксия................................................................................426
Циркуляторная ги п о к с и я ......................................................................... 427
Гемический тип гипоксии........................................................ .. 429
Тканевая гипоксия ...................................................................................... 431
Субстратный тип гипоксии.............................................................. .. 433
Перегрузочный тип г и п о к с и и ................................................................ 433
Смешанный тип ги п о к си и ....................................................................... 434
Адаптивные реакции организма при ги п о к си и ............................................. 435
Общая характеристика процесса адаптации к гипоксии................. 435
Экстренная адаптация к г и п о к с и и ........................................................ 436
Долговременная адаптация.......................................................... .. 439
Расстройства в организме при ги п окси и ....................................................443
Расстройства обмена веществ...................................................................444
Нарушения функций органов и тканей при г и п о к с и и ................... 446
Принципы устранения и профилактики ги п о к си и ................................ 449
Этиотропный принцип устранения/снижения тяжести
гипоксии......................................................................................................... 449
Глава 17. Типовые нарушения иммуногенной реактивности.
Иммунопатологические состояния и реакции..........................................................453
Система иммунобиологического н ад зора........................................................ 453
А н ти ген ы ....................................................................................................... 454
И мм унитет..................................................................................................... 456
Иммунная си стем а................................................................................ 456
Иммунокомпетентные к л етк и ....................................................................... 457
В -л и м ф оц и ты ...................................................................................... .. 457
Т-лимфоциты ...............................................................................................458
1МК-клетки..................................................................................................... 459
Взаимодействие клеток при иммунном ответе.........................................460
Гуморальный иммунный ответ................................................................. 460
Клеточный иммунный ответ.................................................................... 462
Неспецифическая защита организм а.......................................................... 463
Механические б ар ь ер ы ............................................................................. 464
Физико-химические ф а к т о р ы ............................................................ .... 464
Система ком плем ен та............................................................................... 466
Фагоцитирующие к л е т к и ..................................................................... .... 468
Другие факторы неспецифической резистентности..........................469
Иммунопатологические состояния и реакц ии ............................................... 470
Иммунодефициты и иммунодефицитные со с т о я н и я ............................ 472
Виды ИДС по их причине..................................................................... 473
Виды ИДС по механизму р азви ти я........................................................473
Виды ИДС по типу дефектных иммуноцитов.................................... 473
Этиология И Д С ............................................................................................473
Примеры И Д С ...............................................................................................474
 Последствия и м м унодеф ицитов............................................................ 477
Принципы терапии ИДС........................................................................... 477
ВИЧ-инфекция и С П И Д ................................................................................477
Этиология............................................................ .......................................... 478
Патологическая толерантность.....................................................................481
Реакция «трансплантат против хозяина»....................................................483
Аллергические реакции....................................................................................484
Этиология аллерги и ....................................................................................485
Виды аллергии...............................................................................................487
Стадии аллергической р еа к ц и и .............................................................. 488
Патогенез аллергических реакций.......................................................... 490
Принципы лечения и профилактики аллергии...................................502
Болезни иммунной аутоагрессии...................................................................503
Виды болезней иммунной аутоагрессии............................................... 508
Системная красная волчанка как пример болезни
иммунной аутоагрессии..............................................................................509
Г^ава 18. Типовые нарушения тканевого роста. Новообразования......................511
Характеристика основных п о н я т и й ......................................................511
Опухолевая трансформация клетки........................................................ 512
Химические канцерогены ............... ......................................................... 516
Канцерогены биологической природы............................................... .. 519
Физические канцерогенные факторы ....................................................519
Трансформация генетической программы к л е т о к ............................ 520
Этапы канцерогенеза................................................................................. 522
Атипизм опухолевых клеток.....................................................................522
М етастазирование........................................................................................ 529
Рецидивирование........................................................................................ 530
Опухолевая п р о ф е с с и я ......................................... ....................................530
Взаимоотношения опухоли и орган и зм а............................................. 531
Стратегия профилактики и терапии оп ухолей ...................................537
Глава 19. Патофизиология наркоманий, токсикоманий, отравлений................. 539
Наркомании и токси к ом ан и и ..............................................................................540
Д е ф и н и ц и и ............................................................ ...................................... 540
Этиология наркоманий и токсикоманий....................................................540
Виды наркоманий и токсиком ан и й ...................................................................541
Н ар к о м ан и и ....................................................................................................... 541
К ан наби зм ......................................................................................................541
К окаи н изм .....................................................................................................542
Опийная нарком ания..................................................................................542
Наркомания, вызванная галлюциногенами.........................................543
П оли нарком ани и .................................................................................... .... 543
Токсикомании..................................................................................................... 544
Психотропные вещ ества........................................................................... 544
Диссоциативные ан ес т ет и к и ...................................................................544
Этанол..............................................................................................................545
Общий патогенез наркоманий и токсикоманий.......................................546
 Стадии нарко- и токсикоманий.....................................................................548
О тр авл ен и я......................................................................................................... 552
Принципы терапии пациентов с отравлениям и................................ 554
Глава 20. Патофизиология адаптационного синдрома и с т р е с с а ........................557
Адаптационный си н д р о м ................................................................................557
Этиология адаптационного с и н д р о м а ..................................................558
Стадии адаптационного с и н д р о м а ........................................................ 559
С тресс.................................................................................................................... 563
Стадии стресс-реакци и ..............................................................................563
Виды стресс-реакции..................................................................................567
Антистрессорные механизмы орган и зм а............................................. 568
Принципы коррекции стресс-реакции..................................................570
Глава 21. Патофизиология экстремальных состояний........................................... 572
Экстремальные и терминальные состо ян и я....................................................572
Терминальные со стоян и я................................................................................572
Обшая этиология экстремальных с о с т о я н и й .....................................574
Патогенез экстремальных состоян и й ....................................................575
Принципы терапии экстремальных состояний...................................581
К о л л а п с................................................................................................................ 582
Этиология коллапса....................................................................................582
Особенности некоторых видов коллап са............................................. 585
Принципы лечения коллапса...................................................................586
Ш ок........................................................................................................................ 587
Этиология ш о к а ...........................................................................................587
Виды ш о к а ..................................................................................................... 587
Общий патогенез и проявления ш ока....................................................588
Особенности патогенеза отдельных видов ш ока................................ 596
Принципы лечения шока ..........................................................................599
К о м а ...................................................................................................................... 601
Нарушения со зн ан и я..................................................................................601
Причины к о м ы .............................................................................................604
Общий патогенез и проявления к о м ы ..................................................606
Стратегия лечения коматозных со с т о я н и й .........................................612

Вопросы для контроля усвоения материалов учебни ка.........................................614

Предметный указатель...................................................................................................619
 ПРЕДИСЛОВИЕ К ПЯТОМУ ИЗДАНИЮ

В мае 1849 г. на медицинском факультете Императорского Московского

университета в России началось обучение студентов на первой единой кафе­
дре патологической анатомии и патологической физиологии. Ее возглавил
экстраординарный профессор Алексей Иванович Полунин.
Через 20 лет, в 1869 г., от этой единой кафедры отделилась кафедра пато­
логической анатомии, а кафедру и учебную дисциплину «Патологическая
физиология» обозначили как кафедру и дисциплину «Обшая патология».
Такое название сохранялось вплоть до 1924 г., когда им вернули историческое
название «Патологическая физиология» («Патофизиология»).
У чебник является инф орм ационны м ком понентом самодостаточного
учебно-методического комплекса «Патофизиология, клиническая патофизи­
ология», в который, помимо учебника, входят также учебно-методические
пособия с задачами и тестовы ми задан и ям и , руководство к занятиям
для преподавателей и студентов по патофизиологии; курс лекц и й, задачи
и тесты на английском язы ке; а также набор цветных настенны х учебных
таблиц.
М атериалы учебно-методического ком плекса «ПАТОФИЗИОЛОГИЯ,
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ» можно использовать при решении
профессиональных врачебных задач как приведенных в настоящем комплек­
се, так и разработанных самостоятельно преподавателями кафедр других
медицинских вузов.
Конечная цель учебной дисциплины «Патофизиология, клиническая пато­
физиология» и настоящего учебно-методического комплекса — формирование
у обучающихся:
—умения эффективно решать врачебные задачи на основе патофизиоло­
гического анализа данных о патологических процессах, состояниях,
реакциях и заболеваниях с использованием знаний о закономерностях
и механизмах их возникновения, развития и завершения, а также ф ор­
мулировать принципы (алгоритмы, стратегию) и методы их выявления,
лечения и профилактики;
— методологической, методической и практической базы рационального
мы ш ления и эф ф ективного профессионального действия врача.
Понятие «патофизиологический анализ» подразумевает:
— проведение анализа и оценки данны х о формах патологии, синдромах
или заболеваниях, имеющихся у пациента либо приведенных в ситуа­
ционны х задачах;
— формулирование на этой основе аргументированного заклю чения
об их этиологии и патогенезе, принципах, алгоритмах и методах диаг­
ностики, стратегии лечения и проф илактики.
Оптимальным является поэтапное изучение дисциплины «Патофизиология,
клиническая патофизиология»:
— I этап — формирование современных научных представлений о том
или ином патологическом процессе, состоянии или реакции, форме
 патологии, синдроме или заболевании в процессе освоения информ а­
ционных материалов учебника;
- II этап — контроль уровня теоретической подготовки с использованием
обучающих и контролирующ их тестов и ситуационны х задач (они
приводятся в сборнике задач и тестовых заданий настоящ его учебно­
методического комплекса);
— III этап — отработка умения по применению теоретических знаний
на практике в процессе реш ения конкретны х клинических ситуацион­
ных и клинико-лабораторны х задач.
Авторы учебно-методического комплекса надеются, что он будет полезным
и удобным для обучающихся и преподавателей.
Авторы будут признательны за разумные предложения, замечания и отзы­
вы. Просьба направлять их по электронной почте: <1иУ1ск]@тта.ги> — автор;
<тГо@§ео1аг.ги> — издательство.
Заведующий кафедрой патофизиологии
Первого Московского государственного
медицинского университета им. И.М. Сеченова
Минздравсоцразвития России
чл.-кор. РАН, проф. П.Ф. Литвицкий
 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ антиген
АОЗ — антиоксидантная зашита
БАВ — биологически активные вещества
БИА — болезни иммунной аутоагрессии
БОВ — боевое отравляющее вещество
ВЖК — высшие жирные кислоты
ВНД — высшая нервная деятельность
ГМК — гладкомышечные клетки
ГПК — глюкоза плазмы крови
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ИБ — инфекционная болезнь
ИБН — иммунобиологический надзор
ИЛ — интерлейкин
ИП — инфекционный процесс
ИФН — интерфероны
КТ — кетоновые тела
КФК — креатинфосфокиназа
лп — липопротеин
лс — лекарственное средство
МП — мембранный потенциал
оцк — объем циркулирующей крови
пд — потенциал действия
РНК — рибонуклеиновая кислота
СКВ — системная красная волчанка
сд — сахарный диабет
соэ — скорость оседания эритроцитов
спол — свободнорадикальное перекисное окисление липидов
стг — соматотропный гормон
ТПП — типовые патологические процессы
ТФП — типовые формы патологии
ФНО — фактор некроза опухолей
Ф ЭК — форменные элементы крови
цнс — центральная нервная система
ЭКГ — электрокардиография
 Глава 1
ВВЕДЕНИЕ.
ПРОИСХОЖДЕНИЕ ТЕРМИНА
«ПАТОФИЗИОЛОГИЯ».
СТАНОВЛЕНИЕ И РАЗВИТИЕ
ПАТОФИЗИОЛОГИИ В РОССИИ

Бог создал Эскулапа

Эскулап породил Патофизиолога.
Эскулап и Патофизиолог,
объединившись Мыслью и Действием,
овладели Божественным даром Врачевания.
Л.Ф.

Патофизиология прошла сложный путь становления. Развитие патофизио­

логии, научной и практической медицины — тесно взаимозависимые процес­
сы. Именно это определило зарождение патофизиологии в прошлом (когда ее
обозначали как «общая патология» или «патология») и существенно влияет
на ее развитие в настоящее время.
М енялись название и место патофизиологии в системе подготовки врачей
и в медицинской науке, но всегда сохранялась и сохраняется потребность
в ней как в интегрирующей и аналитической научной специальности и учеб­
ной дисциплине. Обусловлено это тем, что именно патофизиология как фун­
даментальная наука занимается выявлением, описанием и объяснением при­
чин, условий, конкретных и общих механизмов возникновения, развития,
а также исходов болезней и болезненных состояний. На основе этих знаний
разрабатывают и обосновывают принципы и методы диагностики, лечения
и профилактики заболеваний.

Происхождение термина «Патофизиология»

В одном из ранних печатных медицинских изданий «йе пашгаНрапе тесЛстае»
(«О естественных частях медицины», 1542, Ж. Фернель) указано, что возникно­
вение болезни сопровождается переходом организма в мир качественно новых,
своеобразных законов. Эти законы не идентичны тем, которым подчинена
жизнедеятельность здорового организма. В связи с этим ту область медицины,
которая изучает особенности жизнедеятельности больного («болеющего») орга­
низма, автор обозначил как патология (патологическая физиология).
Одним из первых руководств, название которого уже включало термин
«патологическая физиология», является труд А.Ф Геккера «Огипйтз (1ег
РкузШо&а ра(Ио1орса» («Основы патологической физиологии», 1791). Это руко­
водство имелось в Научной библиотеке Императорского Московского универ­
ситета и использовалось его преподавателями и студентами-медиками. Следует
упомянуть также книгу 1_. ОаШю1 «РшИо/о&е %епега1е е! рИузЫо&е рагИо/о^дие»
(«Обшая патология и патологическая физиология»), вышедшую в 1819 г.

Термин и содержательные основы патофизиологии сформировались уже к нача­

лу XVIII в.

Позднее, в 1849 г., профессор Московского университета А.И. Полунин

опубликовал учебную программу по патологической физиологии, а в 1852 г. —
труд «Введение в патологию» (где он широко применяет термин «патологиче­
ская физиология»). Четверть века спустя, в 1878 г., проф. В.В. Пашутин издал
«Лекции общей патологии (патологической физиологии)».
Анализ содержания названных и других работ дает основание утверждать,
что патофизиология изучает существо (естественную природу) болезней:
причины возникновения, закономерности их развития и исходов. Это отра­
жает и этимология термина «патофизиология» (от греч. ршИоз — страдание,
болезнь; ркуж — природа, сущность; 1о^о.ч — учение, наука).
В различные годы и в разных странах для обозначения патофизиологии
применяли также термины «общая патология», «патология», «клиническая
физиология», «экспериментальная медицина», «сравнительная физиология»,
«общая и сравнительная патология».
В настоящее время термин «патофизиология» означает раздел медицины
и биологии, изучающий и описывающий конкретные механизмы и общие зако­
номерности возникновения, развития и завершения болезней и патологических
процессов; формулирующий принципы и методы их диагностики, лечения и про­
филактики; разрабатывающий общее учение о болезни и больном человеке.

Становление и развитие патофизиологии в России

(краткие исторические сведения)
Первые самостоятельные кафедры патофизиологии в России были органи­
зованы на медицинских факультетах Императорского Московского универси­
тета и Киевского университета Святого Владимира. Они относились к числу
немногих кафедр патологической физиологии европейских университетов, где
их обозначали и как кафедры общей патологии.
Предпосылки создания кафедры патофизиологии (общей патологии)
впервые созрели в Императорском М осковском университете еще во второй
половине XVIII в. Становление кафедры патофизиологии медицинского
факультета М осковского университета, в свою очередь, создало основу
для формирования подобных кафедр в других медицинских вузах России
и Европы.
Этапом зарождения патофизиологии в России можно считать преподава­
ние ее элементов на медицинском факультете Императорского М осковского
университета. Так, профессор С.Г. Зыбелин уже с 1765 г. читает курс теоре­
тической медицины, последовательно включающий физиологию, патологию,
диететику и терапию.
В 1804 г., в соответствии с уставом Московского университета, на его меди­
цинском факультете было создано 6 самостоятельных кафедр. В их числе —
кафедра патологии, терапии и клиники, которой в разные годы руководили
профессора Ф.Г. Политковский, Ф.И. Барсук-М оисеев. М.Я. Мудров и др.
При этом М.Я. Мудров подчеркивал, что преподаватель «экзаменует больного,
объясняет причины» и показывает признаки болезни.
Таким образом, элементы знаний патологии, хотя и носившие по большей
части умозрительный характер, студенты медицинского факультета осваивали
в курсе теоретической медицины.
Вместе с тем преподаватели медицинского факультета Императорского
М осковского университета осознавали необходимость специального иссле­
дования процессов, лежащих в основе возникновения и развития болезней.
На эту необходимость указывал профессор М.Я. Мудров в 1825 г. в своих
предложениях по новому Уставу Императорского Московского университета,
направленных министру народного просвещения России и обозначенных им
как мнение «Об учреждении новой кафедры для анатомии патологической
и для физиологии сравнительной*. В этом документе профессор М.Я. Мудров
аргументирует необходимость включения патологической анатомии и сравни­
тельной физиологии (патологической физиологии) в число самостоятельных
учебных дисциплин с организацией особой («нарочной») кафедры. Некоторое
время спустя питомец Московского университета К.В. Лебедев издает первое
руководство по клинической патологии «Общая антропопатология» (1832).
Мнение М.Я. Мудрова было учтено в новом Уставе М осковского универси­
тета 1835 г.: он учредил кафедру физиологии и общей патологии. Ее возглавил
профессор А.М. Ф иломафитский, который использовал сведения из экспери­
ментальной физиологии для объяснения возможных причин возникновения,
механизмов развития и сущности ряда болезней человека. На кафедре про­
водились эксперименты на животных по изучению действия на организм
наркотических средств (эфира, хлороформа), последствий переливания крови,
удаления почек, нарушений мочевыведения и др.
В 40-е годы XIX в. в России началась подготовка к очередной масштаб­
ной реформе системы медицинского образования. Помимо прочего под­
разумевались организация медицинского факультета в Университете Святого
Владимира в Киеве (для нужд южной части России) и реорганизация меди­
цинского факультета Императорского Московского университета (для под­
готовки врачей в северном регионе Империи).
При организации медицинского факультета в Киевском университете
Святого Владимира известный хирург Н.И. Пирогов настоял на необходи­
мости создания на этом факультете специальной кафедры патологической
анатомии и патологической физиологии. Профессор Н.И. Пирогов считал,
что на этой кафедре нужно изучать и преподавать будущим врачам «патологию
в нашем смысле слова, т.е. патологическую анатомию и физиологию, взятые
вместе». В соответствии с принятым в 1842 г. Уставом университета, в Киеве
в 1845 г. была учреждена кафедра патологической физиологии с патологиче­
ской анатомией. Возглавил ее ученик Н.И. Пирогова Н.И. Козлов. Этот факт
означал завершение этапа становления (зарождения) самостоятельных кафедр
и начало преподавания специальной учебной дисциплины — патофизиологии
для врачей Российской империи.
В том же году правительство России приняло «Дополнительное поста­
новление о медицинском факультете Императорского М осковского уни­
верситета» (07.12.1845). В соответствии с ним предусматривалось создание
единой кафедры патологической анатомии и патологической физиологии
в Императорском Московском университете.
Важно заметить, что потребность в кафедре патологической физиологии
на медицинских факультетах университетов в наибольшей мере осознавали
врачи. Такая кафедра нужна была им для естественно-научного объяснения
причин возникновения болезней и, особенно, механизмов их развития. Нужна
для того, чтобы, как считал М.Я. Мудров, медицина постепенно выходила
из «гадательных наук» и становилась «ближе к наукам верным». Отсюда следу­
ет, что создание кафедры патофизиологии было вызвано потребностью в ней
практических врачей. Именно им нужно было знать, какая причина вызывает
болезнь, по каким законам она развивается, как организм борется с возник­
шими в нем нарушениями. Располагая такими данными, врач может аргу­
ментированно строить схему диагностического поиска, разрабатывать методы
лечения и предупреждения болезней. Именно с учетом большой клинической
востребованности сведений по патологии, тесной естественной связи патологи­
ческой анатомии и патологической физиологии с клиническими проявлениями
в 1846 г. ее заведующим был назначен врач-адъюнкт терапевтической клиники
Ю. Дитрих. Однако, находясь в заграничной командировке, Ю. Дитрих не мог
реально руководить кафедрой, а в 1847 г. он скоропостижно умер. В следующем
году в конкурсе на заведование кафедрой патологической анатомии и патологи­
ческой физиологии участвовали 4 претендента. Все они были сотрудниками кли­
нических (терапевтических) кафедр медицинского факультета Императорского
Московского университета. Заведующим кафедрой был избран 29-летний адъ­
юнкт госпитальной терапевтической клиники А.И. Полунин.
В течение нескольких лет до этого А.И. Полунин изучал в различных уни­
верситетах Европы сравнительную физиологию и патологическую анатомию,
микроскопическую анатомию, органическую и патологическую химию. После
защиты докторской диссертации Совет медицинского факультета поручил
А.И. Полунину начать чтение курсов патологической анатомии и патологи­
ческой физиологии в весеннем семестре 1848/49 учебного года, а в мае 1849 г.
он был назначен профессором кафедры. С этого момента в М осковском уни­
верситете начала функционировать самостоятельная кафедра патологической
анатомии и патологической физиологии.
Профессор А.И. Полунин читал курс лекций, состоящий из 4 разделов:
общего учения о болезни; учения о путях ее распространения; учения об общих
механизмах развития болезней; учения об отдельных болезненных процессах.
Он перевел на русский язык книгу фон Вирхова «Клеточная патология», издал
ряд своих трудов, среди них «Введение в патологию», «О человеке и его отно­
шениях к природе», «Рассуждение о холере». Профессор А.И. Полунин —
один из основоположников педагогической школы патофизиологов.
Профессор А.И. Полунин много сделал для развития медицинского
факультета М осковского университета и медицинского образования в России.
С 1863 по 1878 г. он был деканом медицинского факультета, много лет
издавал и редактировал «М осковский врачебный журнал», был секрета­
рем Московского физико-медицинского общества. В разные годы учени­
ками А.И. Полунина были А.С. Ш кляревский, Г.А. Захарьин, С.П. Боткин,
В.Ф. Снегирев, И.М. Сеченов, И.Ф. Клейн, А.Б. Фохт и другие впоследствии
известные врачи, ученые и педагоги.
Профессор А.И. Полунин руководил кафедрой патологической анатомии
и патологической физиологии в течение 20 лет. За это время завершилось
становление патологической анатомии как самостоятельного учебного пред­
мета в системе подготовки врачей. Стали ясны ее специфические цели, пред­
мет и методы. В связи с этим в 1869 г. была организована отдельная кафедра
патологической анатомии, которой руководил один из учеников профессора
А.И. Полунина — И.Ф. Клейн. Сам А.И. Полунин возглавил кафедру патологи­
ческой физиологии, переименованную в то время в кафедру общей патологии.
Задачами этой кафедры были изучение общих закономерностей и конкретных
механизмов изменений в организме больного человека, а также разработка мето­
дов лечения и профилактики болезней. К этому времени сложилась структура
предмета патофизиологии (общей патологии): общее учение о болезни (общая
нозология); учение об общих типовых патологических процессах (ТПП); учение
о типовых формах патологии отдельных органов и их физиологических систем.
В последующем подобные кафедры были открыты и в других университетах
России: в 1874 г. кафедра обшей и экспериментальной патологии в Казанском
университете (заведующий — профессор В.В. Пашутин); в 1879 г. кафедра обшей
и экспериментальной патологии в Военно-медицинской академии в Петербурге
(заведующий — профессор В. В. Пашугин); в 1891 г. кафедра обшей патологии
в Томском университете (заведующий — профессор П.М. Альбицкий).
После смерти профессора А.И. Полунина в течение более 30 лет (с 1880
по 1911 г.) кафедрой руководил его ученик, крупный патолог, известный
московский врач-терапевт, заслуженный деятель науки, профессор А.Б. Фохт.
Основными задачами общей патологии он считал выявление причин возник­
новения и закономерностей развития болезней, формирование теоретической
основы врачебного мышления.
Профессор А.Б. Фохт организовал при кафедре и руководил первыми
в России вначале лабораторией, а затем (с 1890 г.) Институтом обшей и экс­
периментальной патологии. Профессор А.Б. Фохт широко пропагандировал
и внедрял в руководимом им институте, а также в преподавании патофизио­
логии клинико-экспериментальный подход.
Обращаясь в Совет высшей медицинской школы в 1920 г., профессор А.Б. Фохт
пишет о необходимости «совмещения общепатологических экспериментальных
исследований с клиническим наблюдением», а также ориентации содержания
лекций и занятий по патологии на «исключительно клинические вопросы».
Эту же идею он развивал в изданных им «Лекциях общей патологии» (1910).
 Дальнейшее развитие клинико-экспериментального направления в пато­
физиологии (с 1924 г. это название было вновь восстановлено вместо ранее
применявшегося «Обшая патология») получило во время руководства кафедрой
профессорами Г.П. Сахаровым (1914—1924) и С.С. Халатовым (1929-1947).
С 1927 г. на кафедре наряду с лекционным курсом начали проводить семи­
нарские занятия, а с целью развития научных исследований была открыта
аспирантура по патофизиологии. Профессор С.С. Халатов для аспирантов-
патофизиологов организовал обязательный курс клинической практики
и с этой целью — клинический стационар на базе кафедры факультетской
терапии, тем самым подтверждая тезис: «Патофизиология как фундаменталь­
ная специальность порождена и востребуется клиникой».
Профессор Г.П. Сахаров и сотрудники руководимого им коллектива плодо­
творно разрабатывали проблемы иммунологии (профессор Г.П. Сахаров описал
феномен сывороточной анафилактической реакции, развивающейся в ответ
на воздействие чужеродного белка: феномен Артюса-Сахарова), эндокриноло­
гии, онкологии, методологические аспекты патологии и истории медицины.
В 1933—1945 гг. профессор С.С. Халатов и его коллеги по кафедре опубли­
ковали 3 издания учебника по патофизиологии для медицинских вузов.
В 1933 г. в 1 М осковском медицинском институте (I М М И) им. И.М. Сече­
нова (организованном в 1930 г. на базе медицинского факультета М осковского
университета и отделившемся от него в самостоятельное учебное заведение)
по инициативе профессора С.С. Халатова и его ученика С.И. Чечулина
при кафедре патофизиологии была организована первая в России Центральная
научно-исследовательская лаборатория. Ее целью было теоретическое и мето­
дическое руководство, а также создание экспериментальной базы по раз­
работке медицинских проблем совместными силами практических врачей
и патофизиологов. С этого времени в основном все крупные научные работы
практических врачей (в том числе и диссертационные) включали патофизио­
логическую разработку клинических проблем.
Профессор С.С. Халатов рассматривал патофизиологию как основную тео­
ретическую дисциплину, формирующую естественно-научную базу для пони­
мания клинической патологии и ведения практической деятельности врача.
Профессор С.С. Халатов был руководителем и автором оригинальных иссле­
дований роли холестерина в развитии атеросклероза. Результаты их учиты­
ваются и в современных концепциях патогенеза атеросклероза. Свою точку
зрения по этой проблеме С.С. Халатов изложил в монографии «Холестериновая
болезнь в ее патофизиологическом и клиническом значении» (1946).
С 1943 г. ассистент В.А. Неговский проводил на кафедре разработку мето­
дов оживления организма. По материалам исследований В.А. Неговский
опубликовал книгу «Опыт терапии состояния агонии и клинической смерти
в войсковом районе» (1945). За эту работу он был награжден орденом Красной
Звезды. Позднее профессор В.А. Неговский организовал первый в стране
Институт реаниматологии, ставший главным в разработке методов восстанов­
ления жизнедеятельности организма.
В годы заведования кафедрой профессорами С.М. Павленко (1947-1976)
и Н.И. Лосевым (1976—1990) проводилась методическая и организационная
работа по дальнейшему развитию клинико-экспериментального направления
в медицинских научных исследованиях, а также в преподавании патофизио­
логии. В эти годы были опубликованы методические указания (руководства)
к практическим занятиям по патофизиологии, созданы современные учебные
программы по патофизиологии, обшей патологии и патологии для медицин­
ских и фармацевтических вузов страны (1984, 1987, 1990).
Профессор С.М . Павленко совместно с руководимым им коллективом
кафедры разрабатывал научные проблемы роли реактивности и сенсиби­
лизации в развитии патологии, учения о саногенезе и предболезней. Он
был инициатором создания и первым руководителем Всесоюзного (сейчас
Российского) научного общества патофизиологии.
Сотрудниками кафедры патофизиологии ММА им. И.М. Сеченова разра­
ботана и реализована концепция многоуровневого преподавания патофизио­
логии в медицинских вузах:
— базисного — на III курсе обучения;
— ц икла «К линическая патофизиология» (посвящ енного изучению наи­
более распространенны х у человека патологических синдромов) —
на выпускных курсах;
— цикла «К линическая патофизиология» в системе послевузовской спе­
ц иализации врачей (интернов, клинических ординаторов и аспиран­
тов), цель которого — изучение патофизиологии наиболее распростра­
ненны х у человека болезней.
Эта концепция получила поддержку Международного общества по пато­
физиологии и внедрена в большинстве стран мира.
В 2007 г. в ММА им. И.М. Сеченова впервые создана уникальная система
преемственного преподавания патофизиологии (патологии) на додипломном
и послевузовском этапах подготовки, а также в процессе непрерывного профес­
сионального развития специалистов. С этой целью создана кафедра патофизио­
логии (переименованная в 2010 г. в кафедру «Патология человека») на факультете
послевузовского профессионального образования врачей (организатор и пер­
вый заведующий — член-корреспондент РАМН, профессор П.Ф. Литвицкий).
На кафедре преподается учебная дисциплина «Патология», включающая мате­
риалы патофизиологии, патоморфологии и патобиохимии. Цель этой дисци­
плины — обучить врачей владению методикой и методологией эффективного
решения профессиональных врачебных задач, а также умению проводить науч­
но обоснованный диагностический поиск, формулировать принципы, методы
и алгоритмы лечения и профилактики различных форм патологии.
Учебный процесс реализуется в соответствии с национальной программой
«Патология», с использованием специализированных руководств как для пре­
подавателей медицинских вузов, так и для слушателей системы послевузовского
профессионального образования и непрерывного профессионального развития,
разработанных сотрудниками кафедры (программа и руководства утвержде­
ны УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России
и согласованы с Минздравсоцразвития). Клиническая учебная база для дисци­
плины любезно предоставлена кафедрой терапии и профессиональных болезней
академии (заведующий — академик РАМН, профессор Н.А. Мухин).
 Сотрудники кафедры патофизиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
совместно с практическими врачами разрабатывают научную проблему
«Механизмы развития, принципы профилактики и патогенетической терапии
наиболее социально значимых болезней человека» — коронарной и сердечной
недостаточности, атеросклероза, иммунопатологических процессов, бронхи­
альной астмы, наркоманий и др.
Прогресс патофизиологии в России определяли многие крупные ученые
и руководимые ими коллективы. Не имея возможности назвать всех (это
сделано в специальных изданиях), упомянем здесь лиш ь наиболее яркие,
на наш взгляд, личности. Это профессор В.В. Пашутин, организовавший
в 1874 г. в Казанском университете, а в 1879 г. в Петербургской медико­
хирургической академии кафедры обшей и экспериментальной патологии,
опубликовавший руководство по обшей и экспериментальной патологии
(патологической физиологии); профессор И.И. Мечников, разработавший
оригинальный метод сравнительно-эволюционного анализа и применившего
его при разработке проблем воспаления, иммунитета, инфекционного про­
цесса и расстройств их течения: профессор А.А. Богомолец — автор учения
о роли в норме и патологии системы соединительной ткани (ретикулоэндоте-
лиальной системы), разрабатывавший вопросы патогенеза анафилактического
и постгемотрансфузионного шока: профессор А.Д. Сперанский, показавший
важную роль нервной системы в развитии не только приспособительных
(адаптивных), но и патогенных процессов в организме при развитии болезней
от момента их возникновения до выздороааения (результаты своих иссле­
дований А.Д. Сперанский обобщил в книге «Элементы построения теории
медицины», 1935); профессор И.Р. Петров и профессор В.К. Кулагин, много
внесшие в развитие проблем гипоксии и шоковых состояний; профессор
А.М. Чернух, разрабатывавший основы патофизиологии микроциркуляции,
а также отдельные проблемы расстройств регионарного кровообращения
и воспаления; профессор Н.А. Федоров, выявивший и описавший ключевые
звенья патогенеза постгемотрансфузионных реакций и ожогового процесса;
профессор П.Д. Горизонтов, заложивший основы патофизиологии лучевых
поражений организма, а также внесший важный вклад в развитие концепции
стресса; профессор А.Д. Адо, один из создателей учения об иммунопатологи­
ческих процессах, разрабатывавший вопросы патогенеза аллергии и методов
ее лечения; профессор В.А. Неговский, заложивший основы и разработавший
ключевые положения реаниматологии, учение о терминальных состояниях,
сформулировавший концепцию о постреанимационной болезни; профессор
Г.Н. Крыжановский. продуктивно разрабатывающий проблемы патофизио­
логии нервной системы и создавший концепцию о болезнях нарушенной
регуляции; профессор Б.Б. Мороз, исследующий проблемы лучевой болезни,
а также патофизиологии состояний, возникающих при воздействии на орга­
низм различных экстремальных факторов; профессор Ф.З. Меерсон, плодо­
творно разрабатывавший проблемы механизмов приспособления организма
к воздействию различных экстремальных факторов, кардиологии, стресса,
создавший концепцию адаптивной медицины.
 Глава 2
ПРЕДМЕТ, ЗАДАЧИ, МЕТОДЫ И РАЗДЕЛЫ
ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Общий объект изучения всех медицинских дисциплин — человек. Часть
этих дисциплин (например, анатомия и физиология) исследует и описывает
законы жизнедеятельности человека в норме, т.е. разрабатывает «нормоло-
гию» человека.
Больш инство медицинских специальностей изучает закономерности
жизнедеятельности больного человека (т.е. исследует патологию человека).
К их числу относят и патофизиологию.

Патофизиология как раздел медицины и биологии

—изучает и описывает конкретные причины и механизмы, общие закономер­
ности возникновения, развития и завершения болезней, патологических про­
цессов, состояний и реакций;
—формулирует принципы и методы их выявления (диагностики), лечения
и профилактики;
-разрабатывает учение о болезни и больном организме, а также теоретиче­
ские положения медицины и биологии.

ПРЕДМЕТ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Предмет (объект) изучения патофизиологии неоднороден и включает

три компонента (рис. 2.1).

Болезни и Типичные Типовые формы

болезненные патологические патологии органов,
состояния процессы тканей, их систем

Рис. 2.1. Компоненты предмета «Патофизиология»

Все компоненты предмета «Патофизиология» (и как научной специально­

сти, и как учебной дисциплины) изучают и описывают с позиций этиологии
и патогенеза заболеваний и/или форм патологии, их проявлений и механизмов
развития, принципов и методов их диагностики, лечения и профилактики.

Болезни и болезненные состояния

Возникновение болезней и болезненных состояний, их развитие и исходы
имеют закономерный характер. Болезнь — это не начало периода хаоса в орга­
низме. Ж изнедеятельность больного организма, патогенные и адаптивные
процессы в нем реализуются на основе вполне определенных законов детер­
минированности и стохастичности. Познание, описание и объяснение зако­
нов возникновения, особенностей развития и исходов конкретных болезней
и болезненных состояний — цель патофизиологии.

Типовые патологические процессы

Типовые патологические процессы (ТП П ) — компоненты различных
болезней. ТП П подобны отдельным элементам мозаики, используя которые
можно воспроизвести самые разнообразные картины. Например, ТП П «вос­
паление» — компонент большого числа болезней: менингита, пневмонии,
гастрита, панариция, гепатита, дерматита, местных аллергических реакций
и многих других.
Примеры. Помимо воспаления к ТПП относят и ряд других патологиче­
ских процессов: расстройства кровообращения, обмена веществ, теплового
баланса организма, гипоксию, аллергические реакции, нарушения тканевого
роста, экстремальные состояния. ТПП нередко называют еше стандартными,
стереотипными, типическими, общими патологическими процессами.
Основу каждого ТПП составляет закономерно развивающийся комплекс
реакций и процессов повреждения, деструкции, зашиты, компенсации, репа­
рации и приспособления, возникающих в ответ на воздействие патогенного
агента.
Различные ТПП в разной комбинации, степени выраженности и длитель­
ности включаются в механизм развития многих болезней.

Основные признаки типовых патологических процессов

ТП П имеют характерные для них признаки: полиэтиологичность, моно-
патогенетичность, комплексность, стандартность проявлений.
Полиэтиологичность
ТПП вызываются большим числом причин различной природы (физиче­
ской, химической, биологической) и происхождения (экзо- и эндогенного,
инфекционно-паразитарного и неинфекционного), реализующих свое пато­
генное действие в самых разных условиях. Например, причиной воспаления
могут быть и механическая травма, и воздействия тепла, холода, различных
химических веществ; микроорганизмы; избыток в крови и тканях метаболитов
(солей молочной, мочевой и других кислот); некротизированная ткань. Таким
образом, ТП П полиэтиологичны.
Монопатогенетичность
Т П П имеют стандартные, стереотипные, общие механизмы развития. Если
говорить о воспалении, то независимо от его причины, особенностей раз­
вития и локализации в организме патогенез воспаления включает комплекс
типовых механизмов альтерации, сосудистых реакций и изменений местного
кровообращения, экссудации жидкости и эмиграции лейкоцитов, фагоцитоз
и пролиферацию клеток. Этот признак ТП П обозначают как монопатогене­
тичность.
 Комплексность
Механизм развития ТП П — комплекс взаимосвязанных изменений:
повреждения и одновременно развивающихся процессов защиты, компенса­
ции, репарации и приспособления (адаптации). Иначе говоря, основу пато­
генеза ТП П составляют сложные и динамичные комбинации (комплексы)
патогенных и адаптивных процессов.
При этом важно, что адаптивные реакции и процессы:
— активизирую тся уже с момента действия патогенного агента — при­
чины патологического процесса;
—действуют на всех уровнях биологической организации (от м олекуляр­
ного до орган измен ного).
Стандартность проявлений ТПП
ТПП проявляются стандартными, типичными для них признаками. Так,
воспалительный процесс любого происхождения характеризуется законо­
мерными общими (лейкоцитоз, лихорадка, диспротеинемия и др.), а также
местными (боль, покраснение, отек ткани, повышение ее температуры и рас­
стройство функции) признаками.
Стандартные проявления ТПП обусловлены тем, что в его основе лежат
типовые механизмы развития.

Типовые формы патологии

Типовые формы патологии (ТФП) тканей, отдельных органов и их физио­
логических систем также являются компонентами отдельных болезней.
Различные ТФ П, развивающиеся в конкретной ткани или органе, сопро­
вождаются рядом специфичных для этих тканей или органов патологических
и адаптивных изменений в них. Совокупность таких взаимосвязанных изме­
нений обозначают как типовую форму патологии этой ткани или органа.
Пример. Типовая форма патологии: анемия.
Самые различные причины могут вызвать гемолиз эритроцитов, нарушение
их образования и созревания, потерю их при кровотечениях и кровоизлияни­
ях. Но все эти состояния характеризуются одним закономерным, обязатель­
ным изменением — уменьшением содержания гемоглобина (НЬ) в единице
объема крови. Такую типовую, стереотипную форму патологии системы эри­
троцитов обозначают как анемия. В свою очередь, анемия как ТФП системы
эритроцитов может быть компонентом самых разных болезней (например,
лейкозов, почечной недостаточности, витамин В12-дефицитной анемии, луче­
вой болезни, атрофического гастрита и др.).
Признаки типовых форм патологий
Как и ТП П , ТФ П органов и тканей имеют ряд характерных признаков:
— полиэтиологичность;
— монопатогенетичность;
— комплексность процессов повреждения и адаптации;
— стандартность проявлений;
— вклю чение в качестве компонента в патогенез многих конкретны х
болезней.
 Примеры. К ТФП органов и тканей (помимо названной выше анемии)
относят аритмии сердца, дыхательную недостаточность, нефритический
синдром, уремию, печеночную недостаточность, лейкозы, гипертиреоидные
состояния, синдромы нейрогенных расстройств движения и/или чувствитель­
ности, неврозы и ряд других.

ЗАДАЧИ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Патофизиология решает задачи по разработке проблем этиологии и патоге­

неза заболеваний, механизмов их проявлений, по формулированию принципов
диагностики, лечения и профилактики болезней.

Этиология
Патофизиологи выясняют, описывают и объясняют причины и условия
возникновения разных форм патологии (болезней, болезненных состояний,
патологических синдромов и др.). Знание этих факторов позволяет ответить
на вопрос «Почему возникает?» болезнь или патологический процесс.

Патогенез
Патофизиологи исследуют, описывают и объясняют механизмы развития
различных форм патологии и их прояатений. Это дает возможность ответить
на вопрос «Как развивается?» та или иная форма патологии.

Д иагностика
Патофизиологи формулируют и обосновывают принципы и методы выяв­
ления (диагностики) болезней, патологических процессов, состояний и реак­
ций. В основе решения этой задачи лежит знание механизмов их возникнове­
ния, развития и завершения. Это позволяет научно обосновать рациональную
схему диагностического поиска у каждого конкретного пациента, т.е. ответить
на вопрос «Как выявить?» болезнь или патологический процесс.

Лечение и профилактика
Патофизиологи формулируют и аргументируют стратегию, принципы
и методы лечения, а также профилактику различных форм патологии, т.е.
отвечают на вопрос «Как лечить и предупредить болезнь?».

МЕТОДЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

В патофизиологии и как в учебной дисциплине, и как в научной специ­

альности применяют большое число методов: моделирование, теоретический
анализ, клинические исследования, методы других медико-биологических
дисциплин (биохимические, морфологические, биофизические, статистиче­
ские и др.). В совокупности указанные виды методов позволяют получить
объективную информацию об этиологии, патогенезе и проявлениях пато­
логических процессов и болезней у каждого конкретного пациента, а также
в условиях эксперимента.
Научные факты и положения, полученные с помощью различных методов,
являются основой для разработки частных и общих концепций, а также тео­
рий развития патологии у человека. Результаты этих разработок учитывают
и используют при решении актуальных фундаментальных и прикладных про­
блем медицины и биологии.

Моделирование — основной метод патофизиологии

Основной метод патофизиологии и как науки, и как учебной дисциплины —

моделирование болезней, патологических процессов, состояний и реакций,
а также пациента в целом.

В медицине метод моделирования болезней и патологических процессов

был разработан и внедрен именно патофизиологами. Рождение самой пато­
физиологии было вызвано потребностью в выявлении и описании сущности
того, что скрыто от врача при обследовании и лечении пациента — меха­
низмов возникновения, развития и завершения болезней. Эти механизмы,
а также роль патогенных факторов и условий, в которых они реализуют
свое действие, необходимо было воспроизводить на «искусственных копиях»
болезней — их моделях; описывать с использованием медицинских терминов,
представлений и положений, т.е. моделировать интеллектуально.
Метод моделирования включает множество разновидностей как на физи­
ческих (материальных) объектах, так и формализованного (виртуального)
моделирования (рис. 2.2).

Рис. 2.2. Виды моделирования в патофизиологии

Моделирование на физических объектах (материальное)
Моделирование различных форм патологии на животных, их органах, тка­
нях, клетках и отдельных компонентах клеток в настоящее время наиболее
распространенный и адекватный метод. Модели патологических процессов.
состояний, реакций и болезней, воспроизводимых на животных, используют
для изучения этиологии и патогенеза заболеваний человека, разработки мето­
дов диагностики, лечения и профилактики. При этом в ходе экспериментов
на животных обязательно учитывают принципы гуманности и целесообраз­
ности, предусматривающие, помимо прочего, ряд ограничений.
Эксперимент на животных ставят при строго обоснованной необходимо­
сти его проведения; с использованием оптимального биологического вида,
а также количества животных; с применением (там, где это не противоречит
самой цели моделирования) обезболивающих средств.
Вместе с тем известно, что моделирование патологических процессов
человека на животных имеет ряд недостатков, обусловленных существенными
видовыми различиями процессов жизнедеятельности у животных и человека,
а также весьма важной ролью социальных факторов в возникновении, раз­
витии и исходах болезней человека.
М оделирование патологии человека с использованием искусственных
физических систем (искусственных сердца, почки, крови, аппаратов вен­
тиляции легких, искусственного кровообращения и др.) также применяют
для решения отдельных вопросов патофизиологии.
Моделирование формализованное (виртуальное)
Нематериальное — формализованное, виртуальное моделирование болезней,
патологических процессов, состояний и реакций получило широкое распро­
странение в патофизиологии (моделирование логическое, интеллектуальное,
математическое, компьютерное). Формализованное моделирование применяют
при логическом моделировании в процессе обучения будущих специалистов.
Логическое моделирование болезней и патологических процессов, а также
самого пациента с последующим фактическим подтверждением сделанных
допущений широко применяют в клинической и научной практике.
Формирования основ врачебного мышления у обучающихся достигают в про­
цессе проведения ими патофизиологического анализа конкретных экспе­
риментальных или клинических данных, при решении профессиональных
врачебных задач (ситуаций) на занятиях. Это имитирует поведение врача,
моделирующего болезнь и пациента в целом, разрабатывающего методы диа­
гностики болезни, а также стратегию и конкретные схемы лечения пациента.
Патофизиологический анализ фактических данных и формулирование заклю­
чения по результатам оценки реальных сведений о патологическом процессе
и больном организме являются вариантом интеллектуального моделирования
при решении врачом его профессиональных задач.
Компьютерное моделирование (например, патологических процессов
или эффектов лечебных мероприятий) часто проводят с помощью современ­
ных вычислительных машин и программ.

Методы клинического исследования в патофизиологии

Патофизиологи широко используют методы клинического исследования,
особенно в последние годы. Наличие современных приборов и новейших
технологий исследования позволяет проводить у больного человека целена­
правленное изучение динамики состояния различных органов и их систем,
структурных изменений в них, биохимических и электрофизиологических
показателей жизнедеятельности организма в целом. Обязательными условия­
ми выполнения таких исследований являются их безвредность для пациента
и аргументированная необходимость проведения. В настоящее время многие
манипуляции у пациентов проводят неинвазивными методами.
Полученные при непосредственном исследовании пациента данные весьма
важны, поскольку они позволяют, во-первых, провести точную диагностику забо­
левания; во-вторых, оценить эффективность (или неэффективность) лечения;
в-третьих, исследовать особенности и закономерности возникновения, развития
и исходов заболевания у человека; в-четвертых, дают материал для научного объ­
яснения этиологии и патогенеза болезней и патологических процессов.

Метод теоретического анализа в патофизиологии

Теоретический анализ и разработка на этой основе научных представлений,
концепций, гипотез и теорий, связанных с решением фундаментальных и при­
кладных проблем медицины и биологии — важнейший метод патофизиологии.
Итог такой работы — формулирование системы обоснованных представлений
о причинах и механизмах возникновения, развития и завершения болезней,
болезненных состояний и патологических процессов, о принципах и методах
их выявления, лечения и профилактики, теоретических положений медицины
и биологии.

Врачебное мышление
Патофизиология (как и ряд других фундаментальных медицинских и био­
логических научных специальностей) представляет собой интеллектуальную
базу медицины, основу профессионального врачебного интеллекта и решения
актуальных медицинских проблем. Именно эту роль должна была сыграть,
сыграла и играет патофизиология в медицине и биологии.
По сути своей врачебное мышление — одна из наиболее тонких и трудных
разновидностей моделирования в медицине: интеллектуального моделирова­
ния пациента и его болезни. Осмотрев и выслушав больного человека, изучив
результаты различных исследований (биохимических, электрофизиологиче-
ских, функциональных и пр.), врач создает модель пациента и его заболе­
вания. С учетом этого он моделирует схему дальнейшего диагностического
поиска, методы (стратегию, алгоритм) лечения и профилактики заболевания
у конкретного пациента.
В медицинском вузе основы врачебного мышления закладывают в значи­
тельной мере в процессе обучения студентов методу патофизиологического
а н ап иза конкретных данных о различных формах патологии и пациенте в целом
при решении реальных врачебных, а также учебных ситуационных задач.

«Патофизиология — основа профессионального медицинского интеллекта!»

Эксперты ВОЗ
 РАЗДЕЛЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Патофизиология включает 3 основных раздела: общую нозологию, учение

о ТПП и учение о ТФП тканей, органов и их физиологических систем.

Общую нозологию и учение о ТП П обозначают как «Обшая патофизиология»,

а учение о типовых формах патологии тканей, органов и их систем, а также
отдельных нозологических форм — «Частная патофизиология» (рис. 2.3).

^ и у
Общая патофизиология Частная
патофизиология

Рис. 2.3. Разделы патофизиологии

Общая нозология
В рамках обшей нозологии разрабатывают 3 важные категории учений
(теоретических концепций, рис. 2.4).

Рис. 2.4. Разделы обшей нозологии

Собственно нозология — учение о болезни в строгом, узком смысле этого
термина или частная нозология.
Общая этиология — учение о причинах и условиях возникновения пато­
логических процессов, состояний, реакций, болезней, о принципах их этио-
тропного лечения и профилактики.
Общий патогенез — учение о механизмах развития и завершения патоло­
гических процессов, состояний, реакций и болезней, о принципах их патоге­
нетической терапии и профилактики.

Учение о типовых патологических процессах

Этот раздел патофизиологии посвящен исследованию, описанию и объ­
яснению этиологии, патогенеза, проявлений и механизмов развития ТПП,
а также разработке принципов и методов их выявления, лечения и профи­
лактики.

Учение о типовых формах патологии тканей, органов и их систем,

отдельных нозологических формах (болезнях)
Этот раздел патофизиологии разрабатывает научную трактовку законо­
мерностей возникновения, развития и завершения ТФП, отдельных патоло­
гических синдромов и болезней, поражающих определенные ткани, органы
и их физиологические системы, а также формулирует принципы и методы
их диагностики, терапии и профилактики.
 Глава 3
ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Общая нозология разрабатывает структуру и концептуальные положения
общего учения о болезни.
Формулирование общих представлений о болезни базируется на знании
закономерностей возникновения, развития и завершения конкретных болез­
ней и болезненных состояний (нозологических единиц).

Нозологическая единица
Отдельные болезни обозначают как нозологические формы или нозоло­
гические единицы (от греч. похоз — болезнь), например, гипертоническая
болезнь, пневмония, пиелонефрит, гемолитическая анемия, язвенная болезнь
желудка, бронхиальная астма.

Компоненты общ ей нозологии

Обшая нозология как раздел патофизиологии (и медицины в целом) вклю­
чает 3 компонента: собственно нозологию, общую этиологию и общий пато­
генез (см. рис 2.4).
• Собственно нозология (или частная нозология) — раздел общей нозологии,
в котором излагаются учения, представления, гипотезы и концепции о кон­
кретных заболеваниях. Они приводятся в научных публикациях (статьях,
монографиях, руководствах и др.) и учебных изданиях (учебниках, учебных
пособиях и т.п.) для конкретных врачебных специальностей.
• Общая этиология — раздел общей нозологии, описываю щ ий общие при­
чины и условия возникновения патологических процессов, состояний,
реакций, болезней, а также принципы и методы их этиотропного лече­
ния и проф илактики.
• Общий патогенез — раздел общей нозологии, посвящ енны й характери­
стике общ их, типовых механизмов развития и заверш ения патологи­
ческих процессов, состояний, реакций и болезней, а также принципов
и методов их патогенетической терапии и проф илактики.

Нозология
Задачи нозологии
Собственно нозология (учение о болезни) решает несколько задач (рис. 3.1):
- формулирует научно обоснованны е понятия, используемые в меди­
цине (норма, здоровье, болезнь, патологический процесс, патологиче­
ское состояние, патологическая реакция, стадии болезни, ее осложне­
 ния) и другие понятия, имеющие сущ ественное смысловое значение
для медицины;
- разрабатывает и научно аргументирует номенклатуру болезней и болез­
ненных состояний;
- разрабатывает и обосновывает рациональные классификации болезней;
- формулирует положения и понятия общего учения о болезни;
- разрабатывает концепции медицины .

Рис. 3.1. Задачи нозологии

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ нозологии

Ключевыми в общей нозологии считают понятия «болезнь», «норма»,
«здоровье», «патологическая реакция», «патологический процесс», «пато­
логическое состояние».

Болезнь
В медицине понятие «болезнь» обычно применяю т в двух значениях
(рис. 3.2).

Примеры
Стенокардия Принцметала
Язва желудка
Крупозная пневмония
Анемия
Рис. 3.2. Значения термина «болезнь»
 Один вариант понятия «болезнь» (более узкий) применяю т для обозна­
чения конкретного заболевания (например, пневмонии, гастрита, анемии,
гипертонической болезни). В этом варианте термин «болезнь» свидетель­
ствует о факте возникновения или наличия у конкретного человека опреде­
ленной болезни, конкретной нозологической формы (т.е. типа болезни
со свойственными именно ей этиологией, механизмами развития и сово­
купностью признаков).
Другой вариант понятия «болезнь» используют для обозначения состояния,
качественно отличающегося от состояния здоровья, т.е. как своеобразной
формы жизнедеятельности организма, как особого биологического явления.
Общепринятого определения понятия «болезнь» (во втором его значе­
нии — как особого состояния организма) в настоящее время не сформулиро­
вано. Вместе с тем можно выделить следующие ключевые общие характери­
стики понятия «болезнь».
Болезнь — это нарушение нормальной жизнедеятельности организма; иное,
особое, отличное от здоровья состояние.
Жизнедеятельность больного организма отличается от здорового отклоне­
ниями не только количественных показателей (например, частоты дыханий,
сердцебиений, АД, температуры тела и др.), но и качественными характе­
ристиками. Так, больной организм соверш енно иначе реагирует на ранее
индифферентные для него воздействия. Например, у пациента с бронхиаль­
ной астмой может развиться тяжелый приступ удушья под влиянием пыльцы
цветов, трав, растений или частичек шерсти животных. У того же человека
до заболевания бронхиальной астмой подобная реакция отсутствовала.
Болезнь возникает вследствие реализации унаследованного дефекта генетиче­
ской программы и/или действия на организм повреждающего фактора.
Это значит, что каждая болезнь имеет свою причину. Болезнь не зарожда­
ется сама по себе. Причиной болезни может быть либо дефект генетической
программы, наследуемый от родителей, либо, что чаше, повреждающий (пато­
генный, чрезвычайный) фактор.
Болезнь — процесс, развивающийся по вполне определенным законам!
Начало заболевания не означает начала хаоса в организме. Изменение его
жизнедеятельности в периоды возникновения, развития и исходов болезни про­
текают на основе принципа причинно-следственной зависимости. Например,
инициальным звеном патогенеза гипертонической болезни является нарушение
механизма нейрогенной регуляции оптимума артериального давленияя (АД),
а факторами, стабилизирующими его на повышенном уровне, — расстройства
эндокринного, почечного, сосудистого и других механизмов поддержания адек­
ватного АД.
Одной из задач патофизиологии (как и медицины в целом) и является выяв­
ление закономерностей возникновения и развития различных форм патологии
и заболеваний. Сложность изучения этих закономерностей заключается в том,
что часть их носит определенный, детерминированный, а часть — стохасти­
ческий. т.е. вероятностный, характер.
Болезнь ограничивает диапазон биологических и социальных возможностей
человека.
 При болезни наблюдается в разной степени выраженное ограничение воз­
можностей организма по реализации его биологических и социальных потреб­
ностей, большее или меньшее снижение его приспособляемости к меняю­
щимся условиям жизнедеятельности.
Болезнь — это динамический комплекс взаимосвязанных патогенных и адап­
тивных (саногенных) реакций и процессов, развивающихся в организме.
Механизм развития лю бой болезни закономерно включает процес­
сы двух категорий: повреждения и приспособления (адаптации) организма
к меняющимся условиям его жизнедеятельности.
В большинстве случаев в организме доминируют эффекты адаптивных
(т.е. защитных, компенсаторных, репаративных и других подобных) реакций
и процессов. Их обозначают еще как саногенные (или саногенетические,
от греч. запиа — здоровый). Благодаря своевременной и адекватной активации
именно этих реакций и процессов организм чаше выздоравливает (или даже
не заболевает), чем заболевает и/или погибает в результате болезни.
В связи с этим мудрость врача при лечении пациента заключается в том,
чтобы подавить или ослабить патогенные процессы и потенцировать адап­
тивные. Такой подход к терапии больного в значительной мере подразумевает
древний принцип «N0/1 посеге\» («Не навреди!»).
Приведенные выше положения лежат в основе обшей характеристики
понятия «болезнь».

Болезнь:
состояние, характеризующееся нарушением нормальной жизнедеятель­
ности организма:
— возникает вследствие наследуемого генетического дефекта и/или дей­
ствия на организм повреждающего фактора;
— проявляется развитием закономерного динамического комплекса взаи­
мосвязанных патогенных и адаптивных изменений, а также ограниче­
нием диапазона биологических и социальных возможностей индивида.

Механизмы возникновения, развития и исходов болезни

Механизмы возникновения, развития и исходов болезни весьма дина­
мичны. Они меняются в ходе развития заболевания. На динамику болезни
влияют: характер и интенсивность причинного фактора; условия, в которых
он действует на организм; состояние реактивности последнего и многие
другие факторы. Именно поэтому в каждый отдельный промежуток времени
в организме больного регистрируются различные изменения параметров его
жизнедеятельности. Важно также, что при одной и той же болезни, но у раз­
ных пациентов динамика ее также различна.

Предболезнь
Возникновению болезни нередко предшествует состояние предболезни
(преморбидное, «ни болезнь, ни здоровье») или синдром становления болез­
ни. Это состояние характеризуется предельным напряжением адаптивных —
саногенетических механизмов организма в связи с действием на него повреж­
дающих факторов и/или проявлением (экспрессией) дефектов генетической
программы.
На фоне такого состояния воздействие какого-либо агента (в других усло­
виях непатогенного) может вызвать болезнь. Это нередко наблюдается после
перенесенного ранее заболевания; при хроническом, повторном стрессе;
жизни в условиях воздействия различных экстремальных факторов.
Состояние предболезни не имеет специфических признаков. Оно может
быть выявлено при нагрузочных, функциональных пробах, позволяющих
обнаружить ослабление и/или критическое снижение эффективности адап­
тивных механизмов организма. Именно с этой целью с пациентом проводят
фармакологические пробы, дозированные физические нагрузки и другие
функциональные тесты.

Стадии болезни
Обычно (хотя и не всегда) в процессе болезни можно выделить несколько
общих периодов, или стадий: латентную, продромальную, выраженной болез­
ни, исходов заболевания (рис. 3.3).

Латентная стадия болезни

Стадия латентного развития болезни, или инкубационная — период скры­
того, клинически неманифестируюшегося ее развития: от момента воздей­
ствия патогенного агента на организм до первых признаков болезни. Эта
стадия характеризуется нарастающим снижением эффективности адаптивных
механизмов организма по предотвращению болезнетворного действия пато­
генного агента — причины данной болезни.
На этой стадии отсутствуют симптомы болезни. Однако при выполнении
нагрузочных тестов могут быть выявлены при­
знаки недостаточности адаптивных механизмов
организма.

Стадия предвестников болезни

Стадия предвестников (продромы) болезни
наблюдается от момента первых ее проявлений
до развития типичной клинической картины.
Стадия продромы — результат недостаточности
адаптивных процессов, направленных на норма­
лизацию гомеостаза организма в условиях дей­
ствия причины данной болезни.
На продромальной стадии выявляются первые
неспецифические (как субъективные, так и объек­
тивные) признаки болезни: недомогание, быстрая
утомляемость, раздражительность, болезненность
в мышцах и суставах, снижение аппетита, голов­
ная боль, ощущение дискомфорта и др. Рис. 3.3. Стадии болезни
Стадия выраженных проявлений болезни
На стадии выраженных проявлений (разгара) появляются типичные
для конкретной болезни местные и общие симптомы. При неблагоприятном
течении болезни могут развиться различные осложнения (например, гипер­
тонический криз при гипертонической болезни; коллапс при гипертермии;
кома при сахарном диабете).
Вместе с тем на стадии разгара болезни продолжают действовать саноген-
ные (адаптивные) механизмы, хотя эффективность их недостаточна для купи­
рования заболевания.

Стадия исходов болезни

Возможно несколько вариантов исходов болезни: выздоровление (полное
и неполное), рецидив, ремиссия, осложнение, переход в хроническую форму,
смерть.
Выздоровление полное
В основе выздоровления лежат потенцирование саногенных механизмов,
формирование эффективных адаптивных процессов и реакций, которые л и к­
видируют причину болезни и/или ее патогенные последствия, полностью вос­
станавливают гомеостаз организма. Такое выздоровление называют полным.
Полное выздоровление, однако, не означает возврата организма к его
состоянию до болезни. Выздоровевший после болезни организм характери­
зуется качественно (и часто количественно) иными показателями жизнедея­
тельности: в нем формируются новые функциональные системы, меняется
активность системы иммунобиологического надзора (И Б Н ), метаболизма,
развиваются многие другие адаптивные изменения.
Выздоровление неполное
При сохранении в организме так называемых остаточных явлений болезни,
отдельных структурных и функциональных отклонений от нормы после ее
завершения выздоровление называют неполным.
Рецидив
Рецидив — повторное развитие или повторное усиление (усугубление) сим ­
птомов болезни после их устранения или ослабления. Как правило, симптомы
рецидива сходны с симптомами первичной болезни, хотя в некоторых случаях
могут отличаться (например, при рецидиве хронического миелолейкоза могут
доминировать признаки анемии).
Рецидивирование обычно является результатом действия причины, вызвав­
шей и первый эпизод болезни, снижения эффективности механизмов адапта­
ции и/или резистентности организма к определенным факторам (например,
снижение противоопухолевой резистентности организма может способство­
вать рецидивированию новообразований; подавление активности системы
И БН нередко сочетается с рецидивированием И Б).
Ремиссия
Ремиссия — период болезни, характеризующийся временным ослабле­
нием (неполная ремиссия) или устранением (полная ремиссия) признаков
болезни. При некоторых заболеваниях ремиссия является их закономерным
преходящим этапом (например, при малярии, ревматических болезнях, воз­
вратном тифе), сменяющимся рецидивом. В этом случае ремиссия не означает
выздоровления.
Наиболее часто ремиссии — следствие либо своеобразия причины болезни
(например, особенностей жизненного цикла малярийного плазмодия и возбу­
дителя возвратного тифа), либо изменения реактивности организма (напри­
мер, периодические сезонные ремиссии у больных с различными проявле­
ниями герпетической инфекции), либо лечения пациента, не приводящего
к полному выздоровлению (например, при терапии больных со злокачествен­
ными новообразованиями или ревматическими болезнями).
Осложнение
Осложнение — патологический процесс, состояние или реакция, развива­
ющиеся на фоне основной болезни, но не обязательные для нее. Осложнения
в большинстве случаев — результат опосредованного действия причины
болезни либо ее патогенетических звеньев (например, гипертонический криз
при гипертонической болезни; ангиопатии и/или коматозные состояния
при сахарном диабете; перфорация стенок желудка или кишечника при язвен­
ной болезни). Осложнения усугубляют течение основной болезни.
При неблагоприятном развитии болезни возможны и другие исходы: затяж­
ное, хроническое течение и прекращение жизнедеятельности, смерть пациента.
Смерть
Смерть — процесс прекращения жизнедеятельности организма. Он включает:
— преагонию;
— терм инальную паузу;
— агонию;
— клиническую смерть;
— биологическую смерть.
Первые 4 этапа периода умирания обратимы при условии своевременно
и эффективно проводимых врачебных мероприятиях по реанимации организ­
ма. Биологическая смерть необратима.
Клиническая смерть — принципиально обратимый этап терминально­
го состояния. Он характеризуется прекращением дыхания, сердцебиения
и кровообращения. При нормотермии организма этот период длится обыч­
но 3—6 мин, при гипотермии может быть пролонгирован до 15—25 мин.
Основной фактор, определяющий длительность периода клинической смерти,
— это степень гипоксии нейронов коры головного мозга.
На этапе клинической смерти необходимо проведение реанимационных меро­
приятий. К числу основных среди них относят:
— возобновление ды хания (искусственная вентиляция легких);
— восстановление сердечной деятельности и кровообращ ения (массаж
сердца, при необходимости — его деф ибрилляция, искусственное кр о ­
вообращение с использованием оксигенированной крови);
— коррекц ия ки слотно-основного состоян и я (устранение ацидоза)
и ионного баланса;
— нормализация состояния системы гемостаза и микрогемоииркуляции.
Эффективность указанных мероприятий повышается при их проведении
в условиях гипотермии и/или гипербарической оксигенации.
 Оживленный организм в течение более или менее длительного времени
находится в особом нестабильном — постреанимационном — патологическом
состоянии. Оно получило название «постреанимационная болезнь». Это состоя­
ние, как правило, включает несколько стадий:
— временной стабилизации жизнедеятельности организма;
— преходящей дестабилизации ее (в связи с развитием разной степени
выраженности полиорганной недостаточности);
— нормализации жизнедеятельности и выздоровления пациента.
Биологическая смерть — необратимое прекращение жизнедеятельности
организма и физиологических процессов в нем. При этом оживление орга­
низма как целостной системы (включая и восстановление мышления) уже
невозможно, хотя еще и есть возможность возобновить функцию отдельных
органов (сердца, почек, печени и др.).

Длительность течения болезни

По продолжительности течения болезни выделяют следующие ее варианты:
— молниеносное течение (от нескольких минут до нескольких часов);
— острейш ее (от нескольких часов до 3 - 4 сут),
—острое (от 5 до 14 сут);
— подострое (от 15 до 35—40 сут);
— хроническое (несколько месяцев и лет).
Несмотря на условность указанных выше границ, их, как и определение
длительности болезней, широко используют на практике.

Здоровье и норма
Представление о болезни тесно связано с понятием «здоровье». Оба эти
явления — и здоровье, и болезнь — две взаимосвязанные формы жизнедея­
тельности организма.
В практической медицине для установления факта наличия болезни срав­
нивают различные показатели жизнедеятельности организма либо с таковыми
при здоровом состоянии этого же человека (что точнее), либо с усредненными
нормативами здоровых людей (что менее адекватно).
Общепринятого понятия «здоровье» в настоящее время нет.
Исходя из важной роли способности организма человека к биологической
и социальной адаптации к условиям внешней и внутренней среды, нередко
здоровье определяют как состояние оптимальной адаптации человека к меня­
ющимся условиям жизнедеятельности.
Эксперты ВОЗ предложили следующее определение здоровья:

«Здоровье — состояние полного физического, духовного и социального бла­

гополучия, а не только отсутствие болезней или физических дефектов».

При установлении факта состояния здоровья или болезни нередко при­

бегают к понятию «норма».
Норма — состояние оптимальной жизнедеятельности организма в кон­
кретных условиях его существования.
 Понятие «норма» часто используют как синоним здоровья («здоровье —
нормальное состояние организма»). Однако понятие «норма» шире понятия
•здоровье». Так, можно быть здоровым человеком, но отличаться от каких-либо
общепринятых эталонов нормы (например, роста, массы или габаритов тела,
характера общения с другими людьми, уровня интеллекта).
Вместе с тем разработка критериев нормы жизнедеятельности и других
параметров организма человека, определение их оптимального диапазона
весьма важны для медицины.
Наличие таких критериев (и вообще раздела медицины «нормология»,
который наиболее близок по содержанию учебной дисциплине и научной
специальности «физиология человека») существенно облегчило бы дифферен-
цировку пограничных состояний, здоровья и болезни.

ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС,
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ, ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ
СОСТОЯНИЕ
Каждая болезнь включает в ее механизме развития в качестве взаимосвя­
занных звеньев (компонентов) большее или меньшее число патологических
процессов, патологических состояний или реакций.

Патологический процесс:
- закономерная динамическая совокупность патогенных и адаптивных изме­
нений в тканях, органах и их системах;
- возникает вследствие наследуемого генетического дефекта и/или
под действием повреждающего фактора;
- характеризуется нарушением жизнедеятельности организма.

Нередко (хотя и не всегда) патологический процесс (в отличие от болезни)

более локализован. В связи с этим он может оказывать менее выраженное
влияние на организм (например, травма мягких тканей, ожог сравнительно
небольшого участка кожи, эрозия желудка). Вместе с тем увеличение масшта­
ба и степени повреждения органов и тканей при патологическом процессе
может привести к болезни (например, посттравматической или ожоговой,
язвенной болезни желудка).
Патологический процесс может быть вызван различными агентами.
Несмотря на это, механизм его развития имеет ряд стандартных (типовых, сте­
реотипных) звеньев.
Продолжительность, выраженность и другие особенности различных пато­
логических процессов, являющихся компонентами патогенеза болезни, форми­
руют особенности ее течения у разных пациентов. В связи с этим число болезней
значительно больше, чем количество известных патологических процессов.
В то же время болезнь — не чисто механическая сумма различных патоло­
гических процессов. Так, инфаркт миокарда не является «средним ариф­
метическим» ишемии сердца, дистрофических и некротических изменений
в миокарде, расстройств гемодинамики и сократительной функции миокарда.
Одна и та же болезнь, но у разных пациентов имеет существенные особен­
ности ее начала, характера течения, исходов, наличия осложнений, ремиссий,
рецидивов и других особенностей.
У человека сформировалось определенное количество патологических про­
цессов с закономерным комплексом стереотипных динамических взаимоза­
висимых изменений в организме, которые условно обозначили как типовые
(типические, стандартные) патологические процессы. Иногда их обозначают
как типовые реактивные процессы (учитывая, что они развиваются в качестве
реакции на повреждение) или типовые адаптивные процессы (поскольку в меха­
низмах их развития часто доминируют адаптивные реакции и процессы).
Ответ организма на воздействие может носить характер патологической
реакции.

Патологическая реакция:
качественно и/или количественно неадекватный, биологически нецеле­
сообразный (неадаптивный) ответ организма или его части (ткани, органа,
физиологической системы) на действие обычных или патогенных агентов.

Как правило, патологическая реакция — это результат нарушения реактив­

ности организма в целом или реактивных свойств тканей, органов и их систем.
Одним из типичных примеров этого могут служить аллергические реакции.
Так, в ответ на воздействие обычно индифферентных агентов (например,
пыльцы трав или растений, яичного белка, шоколада) могут развиться при­
ступ бронхиальной астмы, крапивница, аллергический насморк и другие
патологические реакции. Примерами подобных реакций могут служить также
неадекватные психосоматические ответы при развитии фазовых состояний
в нервной системе (особенно ультрапарадоксальной, парадоксальной, нар­
котической фаз), фобий (немотивированного страха какого-либо предмета
или явления), патологических рефлексов (например, спазма коронарных
артерий с развитием приступа стенокардии при раздражении стенки желчно­
го пузыря движущимся конкрементом). Как видно, для упомянутых (равно
как и для других) реакций подобного типа характерны количественная и каче­
ственная неадекватность их воздействующему фактору, а также, как правило,
отсутствие адаптивного эффекта.
Различные воздействия на организм могут привести к развитию патологи­
ческого состояния.

Патологическое состояние:
—длительное отклонение от нормы структуры, биохимических и/или функ­
циональных свойств тканей, органов, их систем;
— возникает под действием патогенного агента;
—характеризуется, как правило, нарушением жизнедеятельности организ­
ма.
 Одна из отличительных черт патологического состояния — его длительное,
затяжное (иногда в течение всей жизни) течение. Примерами таких состояний
могут быть деформации клапанных отверстий сердца после перенесенного
эндокардита; состояния после удаления одного из глазных яблок, зуба, почки,
части кишечника, легкого (или части его); различные уродства и последствия
аномалий развития (например, расшелина губы или твердого нёба; косола­
пость; наличие дополнительных или отсутствие нескольких пальцев, недо­
развитие предплечья и др.).
Другой характерной чертой патологических состояний является, как пра­
вило, отсутствие склонности их к интенсивному прогрессированию.
Патологические состояния сами могут служить фактором риска развития
патологических процессов и болезней, ^априм ер. сужение клапанного отвер­
стия сердца может привести к разви ти^ недостаточности его сократительной
функции (сердечной недостаточности);'отсутствие зубов — к гастриту; одного
легкого или почки — к дыхательной недостаточности или уремии; незараще-
ние твердого нёба — к асфиксии с последующей пневмонией; отсутствие части
желудка или кишечника — к недостаточности полостного и мембранного
пищеварения с развитием синдрома мальабсорбиии (нарушение переварива­
ния и всасывания элементов пищи).

НОМЕНКЛАТУРА И КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ

Важная задача нозологии — разработка научно обоснованных, рациональ­

ных номенклатуры и классификации болезней и болезненных состояний,
что необходимо для:
—установления факта наличия болезни, ее определенного вида;
— разработки эффективных методов диагностики, лечения и профилак­
тики;
—статистического анализа показателей заболеваемости и причин смерти;
— оценки состояния здоровья населения.

Номенклатура болезней
Номенклатура болезней — упорядоченный перечень названий и описание
отдельных болезней.

При разработке номенклатуры учитывают необходимость правильного

названия болезни, отражающего ее главную сущность. Известно, что ряд
принятых в медицине обозначений болезней не имеет строгого научного
обоснования. Примерами могут служить термины «анемия» (прямой перевод:
отсутствие крови в организме, чего на самом деле нет) или «лейкоз» (термин
переводится как патологический процесс, поражающий лейкоциты, хотя
под лейкозом обычно понимают опухолевый процесс, поражающий клетки
кроветворной ткани, которые дифференцируются и в лейкоциты, и в эритро­
циты, и в тромбоциты).
Классификация болезней
Классификация болезней — система распределения болезней по классам
на основе определенных критериев.

Критерии
В Международной классификации болезней применены следующие кри­
терии:
— причина (наследственные, и нф екционны е, п остинтоксикационны е
болезни и др.);
— главное звено патогенеза болезни (дистрофия, артериальная гипертен­
зия, иммунопатологическое состояние, эндокринопатия и т.д.);
— основная локализация болезни (болезни системы крови, органов ды ха­
ния, сердца, глаз, почек, кожи, печени и т.д.);
— возраст пациента (болезни новорожденных, детские болезни, болезни
пожилого и старческого возраста);
— основной принцип лечения (хирургические, терапевтические болезни).
Наряду с указанными используют и ряд других критериев и подходов
к классификации болезней, что делает их не всегда удобными и однознач­
ными (например, выделение «женских болезней», «органических» или «функ­
циональных» заболеваний и др.).
В настоящее время отсутствуют общепринятые классификации болезней,
в основу которых был бы положен единый критерий (или ограниченное
число) их рубрицирования. Это было бы удобно с позиций практикующего
врача, различных категорий медицинских работников, биологов, а также
работников других специальностей.

Общая этиология
Термин «этиология» употребляют двояко:
- как общее учение о причинах и условиях возникновения болезней и
патологических процессов как раздела общей нозологии;
— как конкретную причину данной болезни.

Повреждающие факторы
Причина патологических процессов и болезней — повреждающие факторы
различной природы и происхождения, а также изменения в геноме.

Причина болезни — фактор, вызывающий данную болезнь и придающий

ей специфические черты.

Для обозначения причины болезни или патологического процесса в каче­

стве синонимов применяют термины «патогенный» или «чрезвычайный»
фактор. Исключительно сильные, разрушительные повреждающие факторы
называют экстремальными.
Свойства патогенных факторов
Ниже приведены характеристики факторов, придающие им свойства пато­
генности.
Необычность природы фактора
Необычность природы фактора для данного организма означает, что ранее
на этот организм фактор такой природы («качества») не воздействовал.
Следовательно, по отношению к этому фактору в организме не сформиро­
ваны механизмы противодействия: специфической зашиты, резистентности,
компенсации, т.е., выражаясь более широко, отсутствуют эффективные меха­
низмы адаптации к нему.
Примеры: попадание в организм синтетических, искусственных веществ,
в том числе лекарственных средств; воздействие чрезмерно высокой или низ­
кой температуры окружающей среды, электрического тока, ядов животных
и растений, агрессивных химических соединений (кислот, щелочей, солей
тяжелых металлов, сильных окислителей и восстановителей).
Избыточность или недостаток фактора
Избыточность или дефицит какого-либо фактора могут сделать его пато­
генным. Например, чрезмерно повышенная концентрация в крови и тканях
катехоламинов, свободных радикалов, глюкозы либо воздействие внешних
факторов: высокой или низкой температуры воздуха, атмосферного давления
и многих других агентов — может вызвать болезнь или патологический про­
цесс.
В то же время дефицит поступления или образования в самом организме
ряда агентов также может дать патогенный эффект.
Примеры: недостаточное поступление в организм кислорода, витаминов,
субстратов обмена веществ, некоторых микроэлементов или недостаточный
синтез в организме гормонов, цитокинов, ферментов и других агентов, необ­
ходимых для оптимального уровня жизнедеятельности.
Периодичность и/или длительность воздействия фактора
Нарушение оптимальной для организма периодичности и продолжитель­
ности сна и бодрствования, приема пищи, смены периодов нагрузки и покоя
может привести к развитию болезней [гипертонической, язвенной болезни
желудка и кишечника, ишемической болезни сердца (И БС) и др.].
Сочетание воздействий индифферентного и патогенного факторов
Сочетание воздействия на организм какого-либо индифферентного ф ак­
тора (например, звука, запаха, света, внешней обстановки) и патогенного
агента при их повторном сочетанном воздействии может привести к тому,
что бывший ранее индифферентным для данного организма фактор приобре­
тает патогенные свойства. Примером может служить возникновение приступа
бронхиальной астмы при непосредственном повторном контакте с животным
(т.е. с аллергенными компонентами шерсти или выделений кошки, собаки,
лошади и др.). Не исключено, что позднее только вид животного (без контакта
с ним), его изображение или воспоминание об эпизоде удушья при контак­
те с этим животным могут вызвать приступ бронхиальной астмы. В данном
случае речь идет о приобретении патогенных свойств каким-то фактором
на основе условного патогенного рефлекса.
 Близким по эффекту является способность слова (врача, другого чело­
века) вызвать развитие различных расстройств в организме и даже болезни.
Последние обозначают как ятрогенные.
Полиэтиологичность патогенного фактора
Один и тот же патогенный агент может быть причиной многих болезней
или патологических состояний. Например, увеличение содержания в крови
катехоламинов может вызвать инфаркт миокарда, стенокардию, артериальную
гипертензию, сладж, тромбоз, гипергликемию.
Воздействие патогенного фактора не всегда приводит к заболеванию
или развитию патологического процесса. В значительной мере это определя­
ется условиями, в которых реализуется действие этого фактора.

Условия возникновения болезней и патологических

процессов
В отличие от причины, абсолютно необходимой для возникновения патоло­
гических процессов или болезней, условия, при которых развивается болезнь
или патологический процесс, имеют относительное значение.

Условия болезни:
фактор или несколько факторов, способствующих, препятствующих или моди­
фицирующих действие причинного агента, придающих болезни специфиче­
ские черты.

Роль условий при возникновении патологических процессов и болезней раз­

лична: она может быть либо решающей, либо незначительной.
Н апример, эф ф ективность системы репарации Д Н К играет решающую
роль в трансф орм ации нормальной клетки в опухолевую под действием
причинного — канцерогенного — фактора. Высокая активность ферментов
репарации Д Н К обеспечивает быстрое обнаружение и устранение активн о­
го онкогена. Напротив, при низкой их активности онкоген реализует свою
информ ацию и вызывает опухолевый рост. Важным условием возникнове­
ния многих инф екционны х болезней (И Б ) является активность системы
И БН : ее снижение способствует (облегчает) действию микроорганизма,
а адекватно высокая активность, как правило, препятствует возникнове­
нию болезни.
С другой стороны, при воздействии ряда факторов (особенно высокой
интенсивности) условия играют незначительную роль. Примером может слу­
жить воздействие на организм чрезвычайно низкой или, напротив, высокой
температуры окружающей среды: независимо от условий (наличие одежды,
влажности воздуха, наличие ветра и пр.) это приведет к переохлаждению
или обморожениям, перегреванию или ожогам. Роль условий незначительна
также при действии на организм большой дозы радиации, механического
фактора разрушительной силы, концентрированной кислоты или щелочи,
высоковирулентных микроорганизмов.
 Различные условия могут либо способствовать реализации причины болезни,
либо препятствовать ее развитию.
Примерами условий, способствующих развитию болезни (их называют
способствующими, располагающими или факторами риска), могут быть:
— пониж енная активность иммунитета, способствующая действию воз­
будителей И Б;
— высокая влажность воздуха, потенцирую щ ая воздействие низкой тем­
пературы;
— повыш енная активность симпатических нейронов заднего гипота­
ламуса, облегчающая действие факторов, вызывающ их нейрогенную
артериальную гипертензию.
В отличие от этого такие факторы, как повторное воздействие на организм
умеренной гипоксии, снижают патогенное влияние значительного дефицита
кислорода во вдыхаемом воздухе или гипоксемии при дыхательной недоста­
точности и анемии; полноценное питание препятствует развитию ряда болез­
ней желудочно-кишечного тракта (Ж КТ); высокая фагоцитарная активность
лейкоцитов по отношению к микробам может препятствовать возникновению
некоторых инфекций.
Условия могут существенно модифицировать действие причинного фактора.
Например, повторное воздействие на организм чужеродного антигена (АГ)
в условиях предварительной сенсибилизации им (повышения специфической
чувствительности организма к нему) приводит, как правило, к развитию аллер­
гии. В отличие от этого повторное попадание того же АГ в иммунизированный
им организм сопровождается быстрой фиксацией, инактивацией и, как прави­
ло, уничтожением и/или удалением носителя антигенной структуры.
Условия внешние и внутренние
По критерию происхождения все условия возникновения болезни делят
на внешние (экзогенные) и внутренние (эндогенные).
Условия внешние
К числу наиболее значимых внешних условий относят:
—экологические факторы (например, загрязненны й воздух, вода, воз­
действие на организм вредных промы ш ленны х, сельскохозяйствен­
ных, бытовых и других факторов);
— количественную и качественную неполноценность пищ и;
— наруш ение упорядоченности и оптим ального соотнош ения труда
и активного отдыха;
—социальны е факторы (например, частые конф ликтны е ситуации).
Условия внутренние
Существенными внутренними условиями, влияющими на реализацию
эффекта причины болезни или патологического процесса, считают следую­
щие свойства организма:
— резистентность;
—особенности его конституции;
—тип высшей нервной деятельности (ВНД);
— пол;
— возраст и др.
Реактивность организма
Врачебный опыт показывает, что воздействие на организм экзо- и эндо­
генных факторов приводит к различным эффектам: от развития болез­
ни или патологического процесса (например, высокая доза проникающей
радиации, механическая травма, чрезмерное повыш ение или снижение
внешней температуры, попадание на кожу или слизистые оболочки кон­
центрированных кислот, щелочей и др.) до отсутствия такого эффекта
(например, отсутствие у жителей высокогорья признаков высотной болезни
даже при быстром подъеме их на большую высоту; нахождение патоген­
ных микробов в миндалинах без возникновения ангины; наличие в легких
микобактерий Коха без развития туберкулезного процесса) и даже разви­
тия заболевания при воздействии на организм индифферентных факторов
(например, употребление шоколада, яиц, ягод, вдыхание воздуха, содержа­
щего некоторые пахучие соединения, может вызвать развитие той или иной
формы аллергии).
Эти и многие другие факты послужили основанием для двух важных выводов:
1) развитие патологического процесса или болезни — результат взаимодей­
ствия организма и причинного фактора, а не только воздействия лишь
одного патогенного фактора;
2) возможность возникновения, особенности развития и исходы патологи­
ческих процессов и болезней определяются, с одной стороны, свойствами
патогенного агента, с другой — свойствами организма, его реактивностью,
с третьей — условиями, в которых происходит взаимодействие организма
и причинного фактора.
По мере развития общества диапазон патогенных факторов, потенциаль­
но или реально способных вызывать болезни и патологические процессы,
сужается, в частности, в связи с совершенствованием технологии на произ­
водстве и снижением возможности травматизма, отравлений, воздействий
на организм токсичных агентов и т.п., улучшением условий быта и отдыха,
совершенствованием медицины, особенно повышением эффективности про­
филактических мероприятий. На этом фоне возрастает роль состояния орга­
низма человека — его реактивности.
Реактивность свойственна только целостному организму.
Реактивность — основное, существенное качество целостного организма
наряду с такими, как размножение, развитие, рост, наследственность, обмен
веществ.
Реактивность:
свойство целостного (обладающего нервной системой) организма диф­
ференцированно (т.е. качественно и количественно определенным обра­
зом) реагировать изменением жизнедеятельности на воздействие факторов
внешней и внутренней среды.

Происхождение реактивности
Формирование реактивности произошло по мере сочетанного усложнения
следующих кардинальных характеристик живых существ:
 — реакции — ответа организма или его части на внешнее или внутреннее
воздействие;
— чувствительности — способности организма или его части восприни­
мать и определять характер (качество), силу, локализацию и перио­
дичность воздействующего на организм агента;
— раздражимости — свойства организма воспринимать воздействие ф ак­
торов внешней и внутренней среды и отвечать на них, как правило,
генерализованной, малолиф ф ерениированной реакцией, например
изменением обмена веществ, формы, размеров и др.;
— резистентности — сопротивления (противодействия, устойчивости)
организма или его части к воздействию определенных факторов внеш­
ней и внутренней среды.

Категории реактивности
Реактивность определяется многими факторами и проявляется разно­
образными формами изменений жизнедеятельности индивида. В связи с этим
различают несколько категорий реактивности.
Критериями выделения разновидностей реактивности считают основные
биологические свойства организма, степень специфичности ответа организма,
выраженность реакции организма на воздействие, природу агента, вызываю­
щего ответ организма, биологическую значимость ответа организма.
• Биологические свойства организма позволяю т выделить видовую, груп­
повую и индивидуальную реактивность.
— Видовая реактивность. Она детерминируется видовыми особенностя­
ми организма (например, атеросклероз часто наблюдается у людей,
но не вы является в такой форме у кроликов; у кроликов, в отличие
от человека, такж е не развивается сиф илис при и нф и цировании
их возбудителем болезни). В ходе эволю ции видовые особенности
реактивности организма формирую тся в результате изменчивости
(в связи с мутациями), наследственного закрепления кардинальны х
свойств вида и естественного отбора особей этого вида.
— Групповая реактивность. В ней выделяю т реактивность возрастную,
половую и конституциональную :
о возрастная — проявляется разли чн ой реактивностью организма
в разных возрастных категориях (например, дети в большей мере,
чем взрослые, подвержены И Б в связи с незрелостью их иммунной
системы);
о половая — характеризуется, например, разной устойчивостью муж­
чин и ж енщ ин к кровопотере (у ж енщ ин она выше), физической
нагрузке (выше у мужчин);
о конституциональная — проявляется относительно стабильны ми мор­
ф оф ункциональны м и. в том числе психическими, особенностями
организма, определяемыми наследственностью и длительны м вл и я­
нием ф акторов окружающей среды. Известно, например, что так
называемые астеники, в отличие от нормостеников, менее устойчи­
вы к сильны м и длительны м физическим и психическим нагрузкам.
 о Индивидуальная реактивность определяется наследуемой инф орм а­
цией, индивидуальной изменчивостью и собственным «жизненным
опытом» организма. В отличие от видовой и конституциональной,
индивидуальная реактивность организма может быть физиологиче­
ской и патологической. П оследняя проявляется, например, развитием
у отдельных индивидов аллергических реакц ий на ф акторы, которые
у других такого ответа не вызывают.
• Степень специфичности, дифференцированности ответа организма на дан ­
ный ф актор позволяет выделить реактивность специфическую и неспе­
цифическую.
— Специфическая реактивность п роявляется, наприм ер, развитием
иммунного ответа на антигенное воздействие.
— Неспецифическая реактивность организма выражается, в частности,
активацией фагоцитарной реакц ии лейкоцитов при их контакте
с чужеродными клетками, неорганическими частицами, бактериями,
вирусами, паразитам и.
• Выраженность реакции организма на воздействие проявляется 4 разно­
видностями реактивности: нормергической, гиперергической, гипоер-
гической и анергической.
— Нормергическая реактивность выражается количественно и качествен­
но адекватной реакцией на действие какого-либо агента.
— Гиперергическая реактивность п роявляется чрезмерной реакцией
на раздраж итель, наприм ер, развитием анаф и лактического ш ока
на повторное попадание в кровь антигена.
— Гипоергическая реактивность характеризуется неадекватно слабой
реакцией на воздействие, наприм ер, неэф ф екти вн ы м и м м унны м
ответом на чужеродный антиген при развитии иммунодефицитного
состояния.
—Анергия характеризуется отсутствием реакции на воздействие, что сви-
дельствует о грубых нарушениях системы организма, формирующей ответ
(например, отсутствие реакции на болевой раздражитель при коме).
• Природа воздействующего на организм агента, вызывающего ответ орга­
низма, позволяет выделить иммуногенную и неиммуногенную реакти в­
ность.
— Неиммуногенная реактивность характеризуется изм енениям и ж и з­
недеятельности организма, вы званны м и воздействиями различны х
агентов психического, физического, химического или биологического
характера, не обладающ их антигенны м и свойствами.
— Иммуиогенная реактивность проявляется изм енениями жизнедеятель­
ности организма, обусловленными антигенны м и факторами.
• Биологическая значимость ответа организма определяет физиологиче­
скую и патологическую реактивность.
— Физиологическая реактивность проявляется ответом, адекватны м
характеру и интенсивности воздействия. Важно, что этот ответ всегда
имеет адаптивное значение для организма. Примером может служить
одна из разновидностей иммуногенной реактивности — иммунитет.
 — Патологическая реактивность характеризуется реакцией, неадекват­
ной по выраженности и/или характеру изменения ж изнедеятельно­
сти организма. Она всегда сопровождается снижением его адаптив­
ных возможностей. Примером может быть аллергическая реакция
на какой-либо продукт питания или пыльцу растения.
Таким образом, реактивность — динамичное, постоянно меняющееся свой­
ство целостного организма.
С позиции врача важно, что это свойство можно изменять целенаправ­
ленно с целью повышения устойчивости организма к действию различных
патогенных факторов.

Принципы этиотропной профилактики и терапии

Важной задачей раздела патофизиологии «Общая этиология* является
разработка принципов этиотропного лечения и профилактики заболеваний
и патологических процессов.
Этиотропная профилактика и терапия болезней имеет 2 основные цели.
• Выявление причины патологического процесса или болезни и проведение
в соответствии с этим мероприятий, направленны х на предотвращение
ее воздействия на организм (этиотропные профилактические мероприя­
тия).
• Выявление факторов, способствующих и препятствующих реализации
патогенного действия причинного агента, и проведение соответствующ их
мероприятий по устранению или подавлению эффектов первых и потен­
цированию вторых.
В качестве примеров профилактических этиотропных мероприятий могут
быть названы меры по устранению условий, благоприятных для реализации
действия микроорганизмов или возникновения злокачественных опухолей
при иммунодефицитах, и/или активация факторов системы иммунобиологи­
ческого надзора.
Примерами профилактических мероприятий могут служить меры, направ­
ленные на предупреждение действия на организм патогенных химических
(в том числе канцерогенных) агентов, болезнетворных микроорганизмов, про­
никающей радиации и других физических факторов. Эти меры реализуются
медикаментозным путем (с использованием радиопротекторов, гормонов,
ферментов, цитокинов, дезинфицирующих средств и др.) или с помощью
немедикаментозных воздействий (например, использования защитной одеж­
ды; УФ-облучения, обладающего бактерицидными свойствами; повторного
воздействия данного агента на организм в умеренной дозе с целью повышения
резистентности к нему). В последнем случае речь идет о тренировке организ­
ма, например, умеренной гипоксией, охлаждением, физической нагрузкой,
некоторыми потенциально патогенными веществами.
Если причинный агент уже воздействует на организм, то принимают меры
по прекращению либо уменьшению интенсивности и/или длительности его
действия (лечебные мероприятия). Примерами таких мер могут служить приме­
нение противомикробных и антипаразитарных средств при инфицировании
организма; остановка кровотечения, переливание препаратов крови и крове­
заменителей при нарушении целостности сосудистой стенки.

Общий патогенез
Термином «общий патогенез» обозначают раздел обшей нозологии, посвя­
щенный разработке представлений об общих закономерностях возникновения
и развития патологических процессов и болезней (включая механизмы выздо­
ровления и умирания), а также формулированию и обоснованию принципов
и методов их патогенетического лечения и профилактики.
Термин «патогенез» (или частный патогенез) применяют для обозначения
механизма развития конкретной болезни (нозологической формы) или кон­
кретного патологического процесса.

Патогенез — комплекс взаимосвязанных процессов повреждения и адап­

тации организма, лежащих в основе возникновения, развития и исходов
патологических процессов и болезней.

Положения общего учения о закономерностях развития болезней и пред­

ставления о частном патогенезе отдельных патологических процессов и нозо­
логий связаны и дополняют друг друга. Данные о механизмах возникновения,
становления и исходов конкретных болезней обобщаются и на этой основе
выявляются общие закономерности их развития, формулируются заключения
и теоретические представления общего учения о патогенезе болезней, а также
о принципах их терапии и профилактики.
Отсюда следует, что общий патогенез является важным компонентом
общего учения о болезни — общей нозологии. В свою очередь, положения
общего учения о патогенезе используют при анализе конкретных звеньев
патогенеза отдельных нозологий и патологических процессов.

Основные положения общего учения

о патогенезе
Ниже рассмотрены наиболее важные характеристики общего учения
о патогенезе: наличие этиологического фактора, порочный круг (от лат. с/г-
си1и\ у///о5М5), пусковой механизм, цепной процесс, основное звено патогенеза,
специфические и неспецифические звенья, местные и общие явления, пато­
генные и адаптивные реакции.

Наличие причинного фактора заболевания или патологического

процесса
Присутствие или отсутствие патогенного (причинного) фактора при уже
возникшей болезни определяет особенности ее развития.
 При одних болезнях патогенный фактор действует по принципу «включате­
ля»: он запускает инициальное звено патогенеза. В дальнейшем формируется
более или менее разветвленная цепь причинно-следственно связанных про­
цессов, которая уже не нуждается в наличии причины болезни. Примерами
таких болезней и патологических процессов могут быть опухоль, лучевая
болезнь, инфаркт миокарда, ожог, отморожение ткани.
При ряде болезней их причина постоянно имеется в организме. Это
относится, например, к сахарному диабету, гипертиреоидным состояниям,
многим И Б, так называемым симптоматическим артериальным гипертензи­
ям и др. При указанных патологических состояниях механизм их развития
поддерживается и аранжируется наличием в организме этиологического
фактора.

Порочный круг патогенеза

Для патогенеза ряда болезней и патологических процессов характерно
формирование порочных кругов. Это заключается в том, что одно из звеньев
патогенеза является причиной расстройств, поддерживающих и/или потенци­
рующих действие данного звена. Например, при тепловом ударе существенное
повышение температуры тела увеличивает нервно-мышечную возбудимость,
что приводит к развитию судорог и усилению сократительного термогенеза.
Последнее потенцирует повышение температуры и дальнейшее увеличение
возбудимости нервных центров и мыши.

Пусковой (инициальный) механизм

патогенеза
В патогенезе болезней и патологических процессов всегда есть стартовый,
инициальный, пусковой механизм. Этот механизм во многом определяет
специфику болезненного состояния независимо от того, работает ли он
на протяжении всего заболевания или лишь запускает его.
Важность обнаружения и понимания сути пускового механизма болезни
заключается, с одной стороны, в возможности эффективного патогенети­
ческого лечения путем устранения этого механизма, а с другой — в про­
гнозировании дальнейших этапов патогенеза болезни. Так, знание того,
что инициальным звеном патогенеза почечно-иш емической артериальной
гипертензии является активация системы ренин—ангиотензин—альдостерон,
позволяет врачу блокировать это звено с помощью лекарственных средств
(ЛС) и эф фективно лечить пациента. Однако наличие лиш ь одного тако­
го пускового механизма и/или продолжительное его действие характерны
не для всех болезней. Так, формирующееся при гипертонической болезни
стартовое патогенетическое звено в виде корково-подкоркового комплекса
возбуждения сравнительно быстро активизирует другие механизмы повыш е­
ния и стабилизации АД на высоком уровне: нейрогенный, почечный, эндо­
кринный, гемический. После активации перечисленных звеньев патогенеза
гипертонической болезни пусковой фактор может утратить инициирующее
значение.
Основное звено патогенеза
Патогенез болезней имеет основное (главное, ведущее, ключевое, орга­
низующее) звено или несколько звеньев. Как правило, оно (они) действует
(действуют) от начала до завершения процесса. Так, при заболеваниях с вос­
палительным компонентом в качестве основного звена выделяют образова­
ние и реализацию эффектов медиаторов воспаления; при различных видах
анемии — гипоксию; при аллергических болезнях — образование и эф ф ек­
ты аллергических антител, сенсибилизированных лимфоцитов и медиаторов
аллергии. Выявление ключевого звена или звеньев патогенеза обеспечивает
проведение эффективной патогенетической терапии и профилактики патоло­
гических процессов и болезней. Вместе с тем при ряде болезней в настоящее
время трудно выявить такое главное звено.

Цепной процесс патогенеза

Патогенез патологических процессов и болезней — динамичный цепной
процесс. Это определяется тем, что пусковой патогенетический фактор вызы­
вает более или менее разветвленную цепь других процессов — вторичных,
третичных и последующих патогенных изменений. Так, при сахарном диа­
бете ведущий патогенетический фактор — гипоинсулинизм (недостаточность
инсулина и/или его эффектов) — обусловливает нарушение транспорта глю­
козы в клетки, что приводит к расстройствам энергетического обеспечения,
трансмембранного переноса ионов, субстратов обмена веществ и метаболи­
тов, повреждению мембран и уменьшению активности ферментов. Указанные
изменения, в свою очередь, вызывают нарушение функции органов, тканей
и их систем, пластических процессов и каскад иных расстройств. В конеч­
ном счете видно, что СД — заболевание, характеризующееся существенными
нарушениями метаболизма, структуры и функции органов и тканей, жизне­
деятельности организма в целом.

Специфические и неспециф ические звенья патогенеза

Среди звеньев патогенеза болезни или патологического процесса наряду
со специфическими выявляются и неспецифические звенья. Так, для различ­
ных видов наследуемых анемий характерно наличие специфических дефектов
НЬ: при талассемиях это несбалансированный синтез одной из цепей глоби­
на — а , р и других, при серповидно-клеточной анемии в молекуле глобина
остаток глутамина в 6-м положении от М-конца р-цепи заменен на валин;
при анемиях с наличием нестабильных молекул НЬ (т.е. агрегирующих в цито­
плазме эритроцита) есть замена какой-либо определенной аминокислоты
на другую. Наряду с этими патогенетическими звеньями, специфическими
для каждой из названных разновидностей анемии, для всех анемий характерно
наличие неспецифических, но значимых для их развития механизмов. К числу
наиболее существенных среди них относят гипоксию, ацидоз, дисбаланс
ионов и воды, активацию реакций липопероксидации и др. Своеобразная
комбинация различной степени выраженности специфических и неспецифи­
ческих патогенетических звеньев болезней в значительной мере определяет
характерную клиническую манифестацию каждой из них.
Местные и общ ие звенья патогенеза
Патогенез болезней и большинства патологических процессов вклю­
чает комплекс взаимосвязанных местных и общих (системных) звеньев.
Значимость этих двух категорий патогенетических звеньев, как правило,
различна и нередко меняется по ходу формирования болезни. Например,
на начальных этапах патогенеза нефрита или цирроза печени особое значение
имеют местные механизмы. Вместе с тем по мере прогрессирования назван­
ных форм патологии и особенно при развитии недостаточности функций
печени или почек общие звенья патогенеза начинают играть доминирующую
роль в нарушении жизнедеятельности организма. В отличие от этого механизм
развития, например, большинства эндокринопатий уже на ранних стадиях
их развития включает системные, генерализованные патогенетические звенья.
Примером может служить гиперкортицизм, сопровождающийся избыточным
выделением в кровь глюко-, минерало- и андрогенных стероидов. При этой
болезни развиваются как локальные изменения в ткани коры надпочеч­
ников, имеющие свои характерные патогенетические звенья (приводящие
к гиперпродукции гормонов, гиперплазии и гипертрофии гистологических
элементов надпочечников и другим изменениям), так и общие. Последние
связаны с эффектами избытка кортикостероидов. К ним относят патогенети­
ческие звенья артериальной гипертензии, гипергликемии, иммунодепрессии,
дисбаланса ионов в крови и тканях, кардиопатии и др. Взаимозависимость
общих и местных механизмов развития болезней и патологических состоя­
ний проявляется также и тем, что регионарные (тканевые и/или органные)
патологические процессы могут возникать в результате системных патогенных
изменений, и наоборот. Примером первой ситуации могут быть местные пато­
логические процессы (например, опухоли или воспаление в отдельных тканях
и органах при иммунодефиците); примером второй — формирование недоста­
точности иммунной системы организма в результате опухолевого роста.

Патогенные и адаптивные реакции

Патогенез всех болезней и патологических процессов закономерно вклю­
чает как патогенные, так и адаптивные (компенсаторные, защитные, репа-
ративные, саногенные) реакции и процессы. Конкретная их комбинация,
выраженность и значимость реакций и процессов широко варьируют у раз­
личных пациентов не только с разными формами патологии, но даже с одной
и той же. Например, при аллергической форме бронхиальной астмы выявля­
ются как патогенные эффекты (бронхоспазм, нарушение вентиляции и пер­
фузии легких, диффузии газов через аэрогематический барьер), так одно­
временно и адаптивные. Последние направлены на обнаружение, фиксацию,
деструкцию и элиминацию из организма аллергена, повышение эффектив­
ности доставки и утилизации тканями кислорода, компенсацию сдвигов
кислотно-основного состояния (КОС) организма и ряд других.
Общее учение о патогенезе содержит и ряд других положений. Они охарак­
теризованы в учебнике при изложении типовых или частных форм патологии.
Принципы патогенетической терапии
Целью патогенетического лечения является прерывание и/или снижение
эффективности механизмов повреждения и, одновременно, активация адап­
тивных (саногенных) реакций и процессов. Иногда эти группы мероприятий
называют патогенетической и саногенетической терапией соответственно.

Патогенетическая терапия
В качестве примера лечебного воздействия, направленного на прерывание
патогенетических реакций повреждения, можно назвать применение анти-
гистаминных препаратов при развитии воспаления или аллергических реак­
ций. При указанных патологических процессах образуется избыток гиста­
мина, играющего одну из ключевых ролей в их патогенезе. Торможение
синтеза и/или эффектов гистамина дает существенный терапевтический
эффект. Одновременно достижение этого эффекта предупреждает развитие
и других последствий: отека, расстройств крово- и лимфообращения, чувства
боли и др.
Важным методом реализации патогенетического принципа лечения явля­
ется заместительная терапия. Она предусматривает использование средств,
ликвидирующих дефицит или отсутствие в организме какого-либо факто­
ра или факторов. Именно с этой целью применяют препараты гормонов
(у пациентов с недостаточностью самих гормонов или их эффектов, напри­
мер, при сахарном диабете, надпочечниковой недостаточности, гипофункции
гипофиза, половых желез), ферментов (например, желудка и киш ечника
при нарушении полостного или мембранного пищеварения при синдромах
мальабсорбции), витаминов (при гипо- или дисвитаминозах).

Саногенетическая терапия
Примером терапевтических мероприятий, направленных на активацию
адаптивных процессов в организме, может быть применение комплекса имму­
номодулирующих и иммуностимулирующих препаратов. Последние тормо­
зят или предупреждают формирование иммунопатологических состояний,
например, у пациентов с воспалительным или аллергическим компонентом
патогенеза различных болезней (бронхиальной астмы, диффузного гломеру-
лонефрита, хронического гепатита, ревматоидного артрита и многих других).
Эффективность лечения значительно повышается при сочетании (в тех
случаях, когда для этого есть основания) этиотропного и патогенетического
лечения (например, при воспалении, иммунопатологических процессах, лихо­
радке, гипоксиях и др.).
 Глава 4

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ, ИЗМЕНЧИВОСТЬ
И ПАТОЛОГИЯ
Эволюция всех форм жизни на Земле связана с двумя фундаментальными
свойствами — наследственностью и изменчивостью.

Наследственность — свойство организма сохранять и обеспечивать пере­

дачу признаков потомкам, а также программировать особенности их инди­
видуального развития в конкретных условиях среды.

Отсюда следует, что состояния здоровья и нездоровья (болезнь) являются

результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов.
Наследование — процесс передачи генетической информации о признаках,
осуществляется через гаметы (в случае полового размножения) и через сомати­
ческие клетки (при бесполом).
Наследуемость — доля фенотипической изменчивости, обусловленная генети­
ческими различиями между особями. Показатель наследуемости (И2) представ­
ляет собой долю участия генетических факторов в общей (фенотипической)
изменчивости признака. Обычно показатель наследуемости рассчитывают
для количественных признаков: рост, масса тела. АД, глюкоза плазмы крови
(ГПК) и т.д. При полной генетической детерминации признака /;2 = 1,0,
при И2 = 0 влияние наследственности не обнаруживается.

Изменчивость — свойство организма приобретать новые признаки и осо­

бенности индивидуального развития, отличающиеся от родительских.

Выделяют фенотипическую (или ненаследственную) и генотипическую

(или наследственную) изменчивость (рис. 4.1). Новые признаки могут служить
основой для эволюции вида при условии их наследования.
г-1 Виды изменчивости к

Фенотипическая Генотипическая
(ненаследуемая, (наследуемая)
модификационная)
1 1
1Г Соматическая Генеративная
Фенокопии
Мутационная
Комбинативная

Рис. 4.1. Виды изменчивости

 При фенотипической изменчивости наследственный материал не меняется:
изменения касаются только признаков индивида. Они не передаются по наслед­
ству даже при длительном и/или повторном воздействии (например, обряд
инициации у некоторых народов в виде нанесения повреждений: обрезание
крайней плоти, перфорация носовой перегородки или губ, удаление клыков
и т.д.); изменение формы грудной клетки при ношении корсетов или удалении
ребер с целью коррекции фигуры; изменение формы стопы при использовании
узкой обуви и т.п.
Модификацнонными называют фенотипические изменения, которые по своей
выраженности не выходят за пределы диапазона нормы реакции. Наиболее выра-
женно модификационная изменчивость проянляется при реакциях организма
на изменения факторов среды, например условий проживания в различных гео­
графических зонах, интенсивности солнечной радиации, характера питания и т.д.
В целом, модификационная изменчивость имеет адаптивное значение.
Фенокопии — одно из проявлений модификационной изменчивости в ответ
на действие факторов среды.
Термин «фенокопия» используют для обозначения признаков, болезней,
фенотипов или врожденных пороков развития (ВПР), формирующихся под воз­
действием определенных условий среды и фенотипически (клинически) похожих
на наследственные формы патологии. Например, микроцефалия — уменьшение
размеров черепа и головного мозга, сопровождающееся умственной отстало­
стью и определенными неврологическими нарушениями. Микроцефалия может
быть первичной или вторичной. Первичная (истинная, генетическая) микроце­
фалия характеризуется первичным недоразвитием головного мозга. Вторичная
(ложная, негенетическая) микроцефалия характеризуется ранним зарашением
черепных швов. В обоих случаях многие клинические проявления, методы тера­
пии, психолого-педагогической коррекции, реабилитации и адаптации больных
весьма схожи. Однако при решении вопроса о повторном риске рождения боль­
ного ребенка необходимо точное знание причины патологии в данной семье.
При генотипической (или наследственной) изменчивости отклонения проис­
ходят в геноме. В зависимости от вида клеток (половые или соматические)
с измененной наследственной информацией выделяют генеративную и сома­
тическую изменчивость.
Генеративная изменчивость характеризуется изменениями в наследствен­
ном аппарате гамет.
Соматическая изменчивость заключается в модификации наследственно­
го материала неполовых клеток тела (соматические клетки). Генеративная
и соматическая изменчивость может быть мутационной и комбинативной.
Мутационная изменчивость определяется мутацией — устойчивым измене­
нием генетического материала и, как следствие, наследуемого признака.
Комбинативная изменчивость возникает вследствие случайной комбинации
родительских аллелей в генотипе потомков. Сами гены при этом не изменя­
ются, но генотипы родителей и детей различны.
Механизмы комбинативной изменчивости:
— независимое расхождение хромосом в мейозе;
—рекомбинация генов при кроссинговере;
— случайная встреча гамет при оплодотворении.
П редрасполож енность к заболеваниям
В связи с постоянным расширением территории обитания и увеличением
числа факторов, влияющих на человека, возникают ситуации, когда полезные
в определенных условиях сочетания конкретных нормальных генов не обе­
спечивают оптимальных условий функционирования организма. Это приво­
дит к тому, что неблагоприятное сочетание «непатогенных» генов может стать
основой развития болезней с наследственным предрасположением.

Этиология и патогенез
наследственных болезней
Инициальным звеном патогенеза наследственных заболеваний являются
мутации — нарушения структуры генов, хромосом или изменение их числа.

МУТАЦИИ

Термин «мутация» применяют в двух значениях — расширительном и узком.

В расширительном значении термин «мутация» относят ко всему генетическо­
му материалу (пара нуклеотидов, ген, цистрон, аллели, хромосомы, ядерный
и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» относят
к изменениям на уровне гена (в этом случае изменения хромосом обозначают
термином «аберрация»).

Мутагены
Мутагены (как и вызываемые ими мутации) подразделяют по происхожде­
нию (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе — на физические,
химические и биологические.
Экзогенные мутагены. Их большинство; к ним относят различные и много­
численные факторы внешней среды (например, радиационное излучение,
алкилируюшие агенты, окислители, многие вирусы).
Эндогенные мутагены. Они образуются в процессе жизнедеятельности
организма (например, мутации могут возникать под влиянием свободных
радикалов и продуктов липопероксидации).
Физические мутагены. К ним относят ионизирующее излучение (например,
рентгеновское, а - , р-, у-лучи, нейтроны, излучение радиоактивного радия, радо­
на, изотопов калия, углерода, ультрафиолетовое излучение и т.д.). К мутациям
может привести воздействие чрезмерно высокой или низкой температуры.
Химические мутагены. Это самая многочисленная группа мутагенов. К ним
относят;
— сильны е окислители или восстановители (например, нитраты, нитри ­
ты, активны е формы кислорода);
 — алкилирую ш ие агенты (например, йодацетамид);
- пестициды (например, гербициды, фунгициды);
- некоторые пишевые добавки (например, ароматические углеводороды,
цикламаты);
— продукты переработки нефти;
— органические растворители;
- ЛС (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммуноде­
прессанты).
Биологические мутагены. Примерами их могут быть вирусы (кори, краснухи,
гриппа и др.), продукты метаболизма или АГ некоторых микроорганизмов.

Виды мутаций
Выделяют несколько групп мутаций в зависимости от их причин, вида
клеток, в которых они выявлены, их последствий, масштаба изменений гене­
тического материала (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Вилы мутаций

По причине, вызвавшей мутации, их дифференцируют на спонтанные

и индуцированные.
Спонтанные мутации возникают под влиянием естественных мутагенов
экзо- или эндогенного происхождения, без специального (целенаправленно­
го) вмешательства человека. Такие мутации возникают, например, в результате
действия химических веществ, образующихся в процессе метаболизма; воз­
действия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репли­
кации и т.д.
Индуцированные мутации вызываются направленным воздействием ф ак­
торов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный про­
цесс, в свою очередь, может быть контролируемым или неконтролируемым.
Контролируемые мутации вызывают целенаправленно, например, в экспе­
рименте с целью изучения механизмов мутагенеза и/или его последствий.
Неконтролируемые мутации развиваются случайно, например, при выбросе
радиоактивных элементов в среду обитания при авариях на атомных электро­
станциях, военных объектах или в экспериментальных лабораториях.
По виду клетки, в которой произошла мутация, выделяют гаметические
и соматические мутации.
 Гаметические мутации выявляются в половых клетках. Они наследуются
потомками и, как правило, обнаруживаются во всех клетках организма.
Соматические мутации происходят в неполовых — соматических клетках орга­
низма и проявляются только у того индивида, у которого они возникают. Эти
мутации передаются только дочерним соматическим клеткам при их делении
и не наследуются следующим поколением индивида. Если соматическая мутация
возникает на ранних стадиях дробления зиготы (но не первого ее деления), воз­
никает несколько клеточных линий с различными генотипами (клеточная «мозаи­
ка*). Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше
клеток содержат такую мутацию. Подобные организмы получили название моза­
ичных. У человека мозаииизм наиболее характерен дтя половых хромосом.
По биологическому значению выделяют патогенные, нейтральные и благо­
приятные виды мутаций.
Патогенные мутации приводят либо к гибели эмбриона (или плода), либо
к развитию наследственных и врожденных заболеваний.
Нейтральные мутации обычно не влияют на жизнедеятельность организма
(например, мутации, вызывающие веснушки, изменение цвета волос, радуж­
ной оболочки глаза).
Благоприятные мутации повышают жизнеспособность организма или вида
(например, темная окраска кожного покрова у жителей африканского кон­
тинента).
По масштабу изменений генетического материала выделяют генные и хромо­
сомные или геномные мутации.
Генные (точковые) мутации представляют собой изменения молекуляр­
ной структуры ДНК. Некоторые из этих изменений не оказывают влияния
на функцию соответствующего полипептида (например, замена нуклеотидов,
не приводящая к замене аминокислоты в силу вырожденное™ генетического
кода). Значительная часть точковых мутаций нарушает «функционирование»
гена и приводит к развитию генных (моногенных) болезней. Фенотипически
генные болезни наиболее часто проявляются признаками нарушений метабо­
лизма (например, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, муковисцидоз, мышеч­
ная дистрофия Д ю ш енна-Беккера).
Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры
отдельных хромосом, а геномные — их числа.

Генные мутации
По характеру изменений в составе гена в результате мутаций различают
несколько их разновидностей (рис. 4.3).
Делеция означает утрату сегмента ДН К размером от одного нуклеотида
до гена; дупликация — удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК
от одного нуклеотида до целых генов; инверсия — поворот на 180° сегмента
Д Н К размером от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько
генов; инсерция — вставку фрагментов Д Н К размером от одного нуклеотида
до целого гена; трансверсия — замену пуринового основания на пиримидино­
вое или, наоборот, в одном из кодонов: транзиция — замену одного пурино-
Рис. 4.3. Механизмы генных мутаций

вого основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое

в структуре кодона.
По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регу­
ляторные и динамические, а также на миссенс- и нонсенс-мутации.
Нейтральная мутации (молчащая мутация) не имеет фенотипического выра­
жения (например, в результате вырожденности генетического кода). Миссенс-
мутация представляет собой замену нуклеотида в кодирующей части гена. Это
приводит к замене аминокислоты в полипептиде. Нонсенс-мутация означает
замену нуклеотида в кодирующей части гена, приводящую к образованию
кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции.
Регуляторная мутация располагается в 5’- или З’-нетранслируемых областях
гена. Такая мутация нарушает процесс экспрессии гена.
Динамические мутации обусловлены увеличением числа тринуклеотидных
повторов в функционально значимых частях гена. Такие мутации могут при­
вести к торможению или блокаде транскрипции, приобретению белковыми
молекулами свойств, нарушающих их нормальный метаболизм.

Хромосомные мутации (аберрации)

Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются аномальной структу­
рой отдельных хромосом в связи с изменением в них числа или положения
генов. Последовательность нуклеотидов в генах при этом обычно не меняет­
ся. Генетический дисбаланс в хромосоме, как правило, пагубно сказывается
на развитии организма. Виды хромосомных аберраций и их механизмы пред­
ставлены на рис. 4.4.

Рис. 4.4. Виды хромосомных мутаций

Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные

аберрации.
Внутрихромосомные аберрации обнаруживаются в пределах только одной
хромосомы. К ним относят делеции, инверсии и дупликации.
 Делеция представляет собой утрату одного из участков хромосомы (вну­
треннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбрио­
генеза и формирования множественных аномалий развития (например,
делеиия в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р-,
приводит к недоразвитию гортани, врожденным порокам развития (ВПР)
сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозна­
чен как синдром кошачьего крика . поскольку у больных детей из-за аномалии
гортани плач напоминает кошачье мяуканье.
Инверсия заключается во встраивании фрагмента хромосомы на прежнее
место после его поворота на 180°. В результате нарушается порядок располо­
жения генов.
Дупликация означает удвоение (или умножение) какого-либо участка хро­
мосомы (например, трисомия по короткому плечу хромосомы 9 приводит
к появлению множественных ВПР. включая микроцефалию, задержку ф изи­
ческого, психического и интеллектуального развития).
Межхромосомные аберрации характеризуются обменом фрагментами между
негомологичными хромосомами. Эти аберрации получили название транс­
локаций. Различают 3 варианта транслокаций: реципрокные (обмен фрагмен­
тами двух хромосом), неренипрокные (перенос фрагмента одной хромосомы
на другую), робертсоновские (соединение двух акроцентрических хромосом
в районе их центромер с потерей коротких плеч; в результате образуется одна
метацентрическая хромосома вместо двух акроцентрических).
Изохромосомные аберрации характеризуются образованием одинаковых,
но зеркально расположенных фрагментов двух разных хромосом, содержащих
одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разры­
ва хроматид через центромеры (отсюда другое их название — центрическое
соединение).

Изменения генома
Геномные мутации (рис. 4.5) заключаются в изменении числа хромосом.
У человека описаны полиплоидия (в том числе тетраплоидия и триплоидия)
и анеуплоидия.

Рис. 4.5. Виды геномных мутаций

Полиплоидия означает увеличение числа наборов хромосом, кратное гапло­

идному (3 п, 4л, 5п и т.д.). Причинами этого чаше всего бывают двойное опло­
дотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека поли­
плоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к летальным исходам.
Анеуплоидия представляет собой изменение (уменьшение — моносо-
мию или увеличение — трисомию) числа хромосом в диплоидном наборе.
т.е. не кратное гаплоидному (2л + 1, 2п — 1 и т.д.). Анеуплоидия — следствие
одного из двух механизмов:
— нерасхождения хромосом (все хромосомы в анафазе отходят к одному
полюсу; при этом образуются две гаметы: одна из них имеет лиш ню ю
хромосому, а другая ее не имеет);
- «анафазного отставания» (в анафазе одна из движущихся хромосом отста­
ет от всех других, что и приводит к ее «дефициту» — анеуплоидии).
Трисомия означает наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе
(например, в 21-й паре, приводящее к развитию синдрома Дауна; в 18-й паре,
проявляющееся синдромом Эдвардса; в 13-й паре, обусловливающее развитие
синдрома Патау).
Моносомия характеризуется наличием только одной из двух гомологичных
хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбри­
она невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека
(по хромосоме X) приводит к развитию синдрома Ш ерешевского—Тернера
(45,ХО).

ВИДЫ БОЛЕЗНЕЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ИЗМЕНЕНИЯМИ

В ГЕНОМЕ
Подходы к дифференцировке видов болезней, вызываемых изменениями
в геноме, приведены на рис. 4.6. Основными критериями дифференцировки
считают вид мутантных клеток и, следовательно, вклад наследственных ф ак­
торов и/или вклад факторов среды.

Рис. 4.6. Виды болезней, вызываемых изменениями в геноме

В зависимости от вида первично пораженных клеток выделяют следующие

группы заболеваний:
- вызванные мутациями в половых клетках или гаметические, т.е. соб­
ственно наследственные болезни (например, ф енилкетонурия. гемо­
филии). Эти болезни передаются по наследству;
— обусловленные мутациями в соматических клетках или соматические
(например, опухоли, некоторые болезни иммунной аутоагрессии). Эти
заболевания не передаются по наследству от одного организма другому;
 — вызванные комбинацией мутаций в половых и соматических клетках
(например, семейная ретинобластома).

Представления о летальных, сублетальны х и гипогенитальных

болезнях, вызванных изм ен ен иям и в геноме
Летальные болезни характеризуются такими изменениями в геноме, кото­
рые вызывают гибель индивида во время внутриутробного развития (напри­
мер, при моносомии по аутосомам, гаплоидии, большинстве полиплоидий).
Сублетальные заболевания вызываются генетическими отклонениями, при­
водящими к гибели индивида до периода его полового созревания и воз­
можности иметь потомство (например, наследственные иммунодефициты
типа агаммаглобулинемии швейцарского типа, синдром Луи-Бар, некоторые
гемофилии).
Гипогенитальные заболевания сочетаются с бесплодием (например, синдро­
мы Ш ерешевского—Тернера, Клайнфелтера).
В зависимости от роли наследственности и среды в возникновении заболе­
ваний выделяют 4 группы:
1) собственно наследственные болезни (являются следствием мутаций);
2) экогенетические заболевания (развиваются следствием мутаций под влия­
нием специфического фактора среды);
3) болезни генетической предрасположенности (вклад генетических измене­
ний как факторов риска очевиден):
4) болезни, вызываемые факторами внешней среды (строго говоря, эта группа
болезней не относится к наследственным болезням, так как вклад гене­
тических факторов в их возникновение, развитие и исход может быть
крайне малым, сомнительным или неизвестным).
Собственно наследственные болезни. Их причины — мутации в гаметах
(генные, хромосомные, геномные). Эти болезни характеризуются относи­
тельно высокой пенетрантностью мутантного гена. Факторы внешней среды
существенно не влияют на возникновение, но могут модифицировать их кли­
ническое течение. Примерами таких заболеваний могут быть моногенные
(фенилкетонурия, гемофилии А и В, мукополисахаридозы, галактоземия,
гемоглобинопатии) и хромосомные формы патологии (синдромы Дауна,
Ш ерешевского-Тернера, Клайнфелтера, трисомии X).
Экогенетические заболевания. Возникают они при действии на организм
только определенного (специфического) фактора среды, вызывающего генные
мутации. Примеры: анемия у индивидов, гетерозиготных по НЪ8 при сни­
жении рО , во вдыхаемом воздухе; постанестетическое апноэ под влиянием
суксаметония из группы деполяризующих миорелаксантов периферического
действия; гемолиз эритроцитов при приеме сульфаниламидов (при дефекте
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).
Болезни генетической предрасположенности (многофакторные заболевания)
развиваются только под действием множества факторов внешней среды
на организм, предрасположенный к этим заболеваниям.
Необходимым условием их развития является генетически детермини­
рованная предрасположенность индивида к ним. С тепень предрасполо­
женности у различных индивидов может быть разной: слабой, умеренной
иди высокой. В связи с множеством факторов, вносящих вклад в развитие
заболевания, эти болезни называют также многофакторными. Примеры:
ИБС, гипертоническая болезнь, СД, псориаз, ш изофрения, язвенная болезнь
желудка.
Болезни, вызываемые факторами среды. Их причины — воздействия ф ак­
торов внешней и внутренней среды (инфекционные и неинфекционные;
физической, химической и биологической природы). При этом генетические
факторы не влияют на возникновение болезни, но определяют особенности
ее течения (возможность осложнений, выраженность адаптивных реакций,
степень резистентности организма, эффективность лечения и др.). Примеры:
большинство И Б. многие травмы и посттравматические состояния; болезни,
вызванные химическими агентами, в том числе ЛС.

Наследственные формы патологии

Наследственные заболевания характеризуются тем, что они передаются
от родителей потомкам через половые клетки.

Ниже приведена характеристика наследственных форм патологии: генных

и хромосомных болезней, заболеваний с наследственным предрасположением,
ВПР, методов диагностики наследственных заболеваний, а также принципов
их терапии и профилактики.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

В Каталоге наследственных заболеваний человека (ОМ1М, ОпНпе МепйеНап

1п11егйапсе т Мап <Н ир://^\у\у.псЫ .п1т.тН .§оу/О гтт/>) перечислено более
4200 моногенных болезней, вызываемых мутациями определенного гена.
Для значительного числа пораженных генов идентифицированы разные алле­
ли, количество которых для некоторых моногенных болезней достигает десят­
ков и сотен. Важно помнить, что такой полиморфизм пораженного гена может
привести (и часто приводит) к разным клиническим фенотипам в рамках
одной моногенной болезни.
В зависимости от функционального класса измененного полипептида
(белки структурные, ферменты, рецепторы, трансмембранные переносчики
и т.д.) делают попытки дифференцировать моногенные болезни на несколько
классов. В настоящее время очевидно, что мутантные гены, кодирующие фер­
менты, приводят к развитию ферментопатий, наиболее часто встречающихся
моногенных болезней.
Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой явля­
ется тип наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный,
сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный), голандрический
(сцепленный с хромосомой V) и митохондриальный (рис. 4.7).
 Глава 4. Наследственность, изменчивость и патология
Митохондриальные

Примеры:

Полидактилия Галактоземия Рахит, устойчивый Гемофилии А, В Избыточное Атрофия зрительного

Синдром Марфана Фенилкетонурия к витамину О Дальтонизм оволосение нерва Лебера
Гиперхолестеринемия Гемоглобиноз 3 Ротолице- Гипогаммагло- ушных раковин Энцефалопатия
семейная Альбинизм пальцевый синдром булинемия Азооспермия митохондриальная
Нейрофиброматоз Гликогенозы Фронтоназальная Мышечная Эпилепсия
Гемоглобиноэ М Муковисцидоз дисплазия дистрофия миоклональная
Хорея Хантингтона Адреногенитальный Катаракта Дюшенна Кардиомиопатия
Полипоз толстой синдром
кишки Гиперлипопротеинемия

Рис. 4.7. Виды генных болезней

О)
<о
 Клинические проявления моногенных болезней зависят от пенетрантности
и экспрессивности гена.
Пенетрантность оценивается по проценту переносчиков, у которых обна­
руживаются фенотипические проявления наследственного заболевания,
вызванные экспрессией мутантного гена: если выявляется хотя бы один
признак или симптом болезни, то считают, что фенотипические проявления
гена имеются. Пенетрантность во многом зависит от воздействия факторов
внешней среды. Например, у пациентов-гетерозигот с дефицитом глюкозо-
6-фосфатдегидрогеназы гемолиз эритроцитов происходит только под влия­
нием оксидантов. Следует помнить также, что при некоторых заболеваниях
их симптомы появляются лиш ь в зрелом возрасте. Поэтому говорить о пене­
трантности мутантного гена можно при достижении индивидуумом опреде­
ленного возраста.
Экспрессивность описывает степень влияния гена на фенотип. Экспрессив­
ность характеризуется видом и тяжестью симптомов и зависит от возраста, при
котором возникло заболевание.
Термины «доминантный* и «рецессивный» характеризуют фенотип, кото­
рой определяется аллельной парой. При заболеваниях с рецессивным типом
наследования фенотип гетерозиготы может не отличаться от нормы (т.е. иметь
слабые проявления заболевания или не иметь их вообше). При заболеваниях
с доминантным типом наследования пациенты в гетерозиготном состоянии
имеют практически ту же картину заболевания, что и больные в гомозиготном
состоянии. Важно, что проявления заболевания у гомозигот более выражены,
чем у гетерозигот. В связи с этим появилось понятие о полудоминантном
или частично доминантном типе наследования заболеваний.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Аутосомно-доминантное наследование патологии имеет ряд особенностей:
—один из родителей пациента, как правило, болен (исключением счи­
тают врожденные случаи, когда заболевание — результат впервые воз­
никш ей мутации);
— выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов
внешней среды;
— частота патологии у лиц мужского и женского пола одинаковая;
— в каждом поколении есть больные (этот признак обозначают как вер­
ти кальны й характер распространения болезни);
— вероятность рождения больного ребенка составляет 50% (независимо
от пола ребенка и количества родов);
— непораженные члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков
(поскольку не имеют мутантного гена).
Примерами заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования могут
быть синдром М арфана, гемоглобиноз М, хорея Хантингтона, полипоз тол­
стой киш ки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидак­
тилия. Родословная пациента с аутосомно-доминантным типом патологии
(синдрома М арфана) в 5 поколениях представлена на рис. 4.8.
 Ш т О

II

III

IV
*тО
о о
2 3 4 *
ПРОБАНД

Рис. 4.8. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования заболевания.

Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат —
больной

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Особенности аутосомно-рецесснвного наследования заболеваний:
— родители больного, как правило, здоровы;
— это заболевание может обнаруживаться и у других родственников,
например у двоюродных или троюродных братьев (сестер) больного;
— в гомозиготном состоянии проявления болезни более однотипны,
чем в гетерозиготном в связи с высокой пенетрантностью патогенного
гена;
—симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте;
— частота патологии у лиц мужского и женского пола равная;
— в родословной патология проявляется по горизонтали, часто у сибсов;
—заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных
матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев
и сестер;
— появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кров­
нородственных браках за счет большей вероятности встречи двух супру­
гов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю,
полученному от их общего предка. Чем больше степень родства супру­
гов, тем эта вероятность выше.
 Типичными примерами заболеваний с аутосомно-рецессивным наследованием
являются фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной аль­
бинизм, галактоземия. гликогенозы. гиперлипопротеинемии, муковисиидоз.
Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования муковисцидоза
в 4 поколениях предсташтена на рис. 4.9.

II

III

IV
с ш *
1 / 2 3
5 6 1 7
ПРОБАНД *

Рис. 4.9. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования заболевания.

Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — боль­
ной, наискось перечеркнутый темный кружок и/или квадрат — умерший больной

Сцепленное с хромосомой X доминантное

наследование
К важным особенностям доминантного типа наследования заболеваний, сце­
пленных с полом, относят:
— поражение лиц мужского и женского пола, но женщ ин в 2 раза чаще;
при этом у муж чин отмечается более тяжелое течение заболевания;
— передачу болеющим мужчиной патологического аллеля всем доче­
рям и только дочерям, но не сыновьям, поскольку сыновья получают
от отца хромосому V;
— передачу больной ж енщ иной заболевания и сыновьям, и дочерям
с равной вероятностью.
Примерами заболеваний с доминантным Х-сцепленным типом насле­
дования могут служить одна из форм гипофосфатемии с доминантным
Х-сцепленным типом наследования, витамин Р-резистентный рахит, болезнь
Ш арко—Мари—Тута Х-сиепленная доминантная, ротолицепальцевой синдром
1 типа. Родословная с таким типом наследования витамин О-резистентного
рахита в четырех поколениях представлена на рис. 4.10.

II
4 тО 2
•
3

III
□ОБ. 2 3 4 5 6 7
Л ■НО
8 9 10

IV
0 * 0
2 ' 3 4
ПРОБАНД

Рис. 4.10. Родословная с доминантным Х-сцепленным типом наследования заболе­

вания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или ква­
драт — больной

Сцепленное с хромосомой X рецессивное

наследование
К числу наиболее значимых признаков заболеваний с рецессивным наследо­
ванием, сцепленным с X хромосомой, относят следующие:
— больные дети рождаются в браке фенотипически здоровых родителей;
— заболевание наблюдается почти исклю чительно у л и ц мужского пола,
а матери больных являю тся облигатны ми носительницами патологи­
ческого гена;
— сын никогда не наследует заболевание от отца;
— у носительницы мутантного гена вероятность рождения больного
ребенка равна 25% (независимо от пола новорожденного), вероятность
рож дения больного мальчика — 50%.
Примерами заболеваний с рецессивным Х-сцепленным типом наследования
могут быть: гемофилия А, гемофилия В, Х-сцепленная рецессивная болезнь
Ш арко-М ари-Т ута, дальтонизм, мышечная дистрофия Д ю ш енна-Беккера,
синдром Калльмана, болезнь Хантера (мукополисахаридоз типа II), гипогам-
маглобулинемия Брутона. Родословная с этим типом наследования (гемофи­
лии А) в четырех поколениях представлена на рис. 4.11.
 щ о
1 2

II
ню Отй он
2 3 4 5

III
гЮО о. . О Ьп

Патофизиология, клиническая патофизиология

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

IV
1
о о
2 3 4 5 6
) 7 8
/
ПРОБАНД

Рис. 4.11. Родословная с рецессивным Х-сцепленным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат - пол
мужской, темный кружок и/или квадрат — больной
Голандрический, или сцепленный с хромосомой У,
тип наследования
Особенностями наследования патологии с У-сцепленным типом считают:
- передачу признака от отца всем сыновьям и только сыновьям;
- дочери никогда не наследуют признак от отца, так как у них нет хро­
мосомы V;
- вертикальны й характер наследования признака;
- 100% вероятность наследования для ли ц мужского пола;
- гены, ответственные за развитие патологического признака, л окали ­
зованы в хромосоме У.
Примеры признаков, передающихся по У-сцепленному типу наследования:
гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах
пальцев кистей, азооспермия. Родословная с У-сцепленным типом наследо­
вания избыточного оволосения ушных раковин в четырех поколениях пред­
ставлена на рис. 4.12.

I
■тО
II

III
СМ1 7 8

1 1
ГУ

1 2 3 * 4
■■
ПРОБАНД

Рис. 4.12. Родословная с У-сцепленным (голандрическим) типом наследования. Кружок —

пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной

Митохондриальное наследование
Важные особенности митохондриального типа наследования патологии:
— наличие патологии у всех детей больной матери;
- рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери.
Указанные особенности объясняю т тем, что митохондрии наследуют­
ся только от матери. Доля отцовского митохондриального генома в зиготе
составляет Д Н К от 0 до 4 митохондрий, а материнского генома — Д Н К при­
мерно от 2500 митохондрий. К тому же после оплодотворения репликация
отцовской Д Н К блокируется.
В настоящее время геном митохондрий секвенирован. Он содержит 16 569 пар
оснований и кодирует 2 рибосомные РНК (125 и 165), 22 транспортные РНК
и 13 полипептидов — субъединиц ферментативных комплексов окислительно­
го фосфорилирования. Другие 66 субъединиц дыхательной цепи кодируются
в ядре.
Примеры заболеваний с митохондриальным типом наследования (мито­
хондриальные болезни): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея
(митохондриальная миоэнцефалопатия), миоклоническая эпилепсия, кар-
диомиопатия дилатационная семейная. Родословная пациента с митохондри­
альным типом наследования патологии (атрофия зрительного нерва Лебера)
в четырех поколениях представлена на рис. 4.13.

II т О

III
О 2 3 7 8

IV
О □ О
ПРОБАНД
4 / 5

Рис. 4.13. Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания. Кружок -

пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной

Примеры моногенных заболеваний, наиболее часто

встречающихся в клинической практике
Ф енилкетонурия
Все формы фенилкетонурии — результат недостаточности ряда фермен­
тов. Их гены транскрибируются в гепатоиитах и наследуются по аутосомно-
рецессивному типу. Наиболее частая форма фенипкетонурии возникает
при мутациях гена фенилаланин 4-монооксигеназы (фенилаланин 4-гнлрокси-
лаза, фенилаланиназа). Самый распространенный тип мутаций — однонуклео-
тидные замены (миссенс-. нонсенс-мутации и мутации в сайтах сплайсинга).
Ведущее патогенетическое звено фенилкетонурии — гиперфенилаланине-
мия с накоплением в тканях токсических продуктов метаболизма (фенил-
пировиноградной, фенилуксусной, фенилмолочной и других кетокислот).
Это ведет к поражению ЦНС, нарушению функции печени, обмена белков,
липо- и гликопротеинов, метаболизма гормонов.
Проявляется фенилкетонурия повышенной возбудимостью и гипертонусом
мышц, гиперрефлексией и судорогами, признаками аллергического дерма­
тита, гипопигментаиией кожи, волос, радужки; «мышиным» запахом мочи
и пота, задержкой психомоторного развития. У нелеченых детей формируют­
ся микроцефалия и умственная отсталость. С этим связано другое название
заболевания — фенилпируватная олигофрения.
Лечение фенилкетонурии проводят с помощью диетотерапии (исключени­
ем или снижением содержания в пише фенилапанина). Диету необходимо
соблюдать с момента установления диагноза (первые сутки после рождения)
и контролировать содержание фенилаланина в крови не менее 8—10 лет.

Гемофилия А
См. статью «Гемофилия» в приложении «Справочник терминов» (т. 2).

С индром Марфана
Частота синдрома М арфана находится в диапазоне 1:10 000-15 000.
Наследуется синдром по аутосомно-доминантному типу.
Причина синдрома — мутация гена фибриллина (РВN1). Идентифицировано
около 70 мутаций этого гена (преимущественно миссенс-типа). Мутации раз­
личных экзонов гена Р В Ж вызывают разные изменения фенотипа: от уме­
ренно выраженных (субклинических) до тяжелых.
Проявляется синдром Марфана генерализованным поражением соединитель­
ной ткани (поскольку фибриплин широко представлен в матриксе соединитель­
ной ткани кожи, легких, сосудов, почек, мышц, хряшей, сухожилий, связок);
поражением скелета, высоким ростом, диспропорционально длинными конеч­
ностями, арахнодактилией, поражениями сердечно-сосудистой системы, рас­
слаивающимися аневризмами аорты, пролапсом митрального клапана, пораже­
нием глаз: вывихами или подвывихами хрусталика, дрожанием радужки.

Гемоглобинопатия 5
Гемоглобинопатия 5 распространена в странах так называемого малярий­
ного пояса Земли. Это объясняется тем, что гетерозиготы по НЪ5 резистент­
ны к тропической малярии. В частности, носители НЪ5 распространены
в Закавказье и Средней Азии, в России максимальная частота гетерозиготных
носителей НЪ5 отмечена в Дагестане.
Причиной НЪ5 является замещение одного основания в 6-м триплете
(миссенс-мутация) одной из цепей глобина. Это приводит к замене глута­
миновой кислоты на валин. Такой НЬ имеет крайне низкую растворимость.
Внутриклеточно из НЬ5 образуются кристаллические тактоиды. Они и при­
дают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни — серповидно­
клеточная анемия.
Гетерозиготные носители НЬ5 в обычных условиях здоровы, но при пони­
женном р 0 2 (кессонные работы, условия высокогорья и т.д.) или при гипок-
семии (ВПР сердца, дыхательная недостаточность, длительный наркоз и т.п.)
развивается гемолитическая анемия.
Гомозиготы страдают тяжелой гемолитической анемией с 4-6-м есячного
возраста. В результате тромбоза капилляров или венул серповидными эри­
троцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе,
поражения сердца, глаз. Характерны поражения костно-суставной системы,
гепатоспленомегалия.

Муковисцидоз
М уковисцидоз — множественное поражение экзокринных желез, сопро­
вождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов. Среди ново­
рожденных частота муковисцидоза составляет 1:1500-1:2000. Кистозный
фиброз является одним из самых распространенных моногенных заболева­
ний в Европе. Наследуется муковисцидоз по аутосомно-рецессивному типу.
Известно более 130 мутантных аллелей; наиболее частая мутация — с!е1Р508.
Она приводит к отсутствию фенилаланина в 508-м положении трансмембран­
ного регуляторного белка. В зависимости от типа мутаций и их локализации
функция гена может быть полностью или частично нарушена. При этом рас­
страивается регуляция переноса С1~ через мембраны эпителиальных клеток
(транспорт С1~ тормозится, а № + усиливается).
Болезнь характеризуется закрытием протоков желез вязким секретом,
который образуется в связи с повышенной резорбцией № + клетками про­
токов экзокринных желез. Нередко в протоках образуются кисты и раз­
вивается воспаление. У новорожденных нередко выявляют непроходимость
кишечника (мекониальный илеус). У детей наиболее часто развивается легоч­
ная или легочно-кишечная форма заболевания. Оно проявляется повторны­
ми бронхитами, пневмониями, эмфиземой легких, а также нарушениями
полостного и пристеночного пищ еварения, вплоть до развития синдрома
мальабсорбции (синдром нарушенного всасывания). При длительном течении
развиваются дыхательная недостаточность, цирроз печени, портальная гипер­
тензия, нередко приводящие к смерти.

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные болезни выявляются у новорожденных с частотой 6:1000.

Инициальное звено патогенеза — геномная или хромосомная мутация.
Хромосомный дисбаланс приводит к остановке либо нарушению эмбриональ­
ного развития, в том числе ранних этапов органогенеза. В результате формиру­
ются множественные ВПР. Тяжесть нарушений обычно коррелирует со степе­
нью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено
в аберрацию, тем раньше прояапяется хромосомный дисбаланс в онтогенезе,
тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида.
Как правило, потеря хромосомы или ее части приводит к более тяжелым кли­
ническим последствиям, чем присоединение хромосомы или ее части.
Хромосомные болезни классифицируют (рис. 4.14) по критериям изме­
нения структуры и числа хромосом, а также в зависимости от типа клеток
(половые или соматические).

Рис. 4.14. Виды хромосомных болезней

Большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным

хромосомам, моносомии по аутосомам) детальны.
Насчитывают сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромо­
сом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдель­
ных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером
перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной зна­
чимостью.
Мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм
хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляют во всех клетках
организма.
Мутации в соматических кпетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят
к развитию мозанцизма — часть клеток организма имеет нормальный кариотип,
а другая часть — аномальный. Это вызывает так называемые мозаичные формы
хромосомных болезней. Варианты мозаичных организмов могут быть самыми
разнообразными: не только из двух, но из трех клонов клеток и более с раз­
ными их количественными соотношениями. Ф енотипические отклонения
от нормы зависят от доли клеток различных типов, т.е. от стадии развития,
на которой произошла мутация. Для хромосомных болезней характерно нару­
шение репродуктивной функции.

Трисомии
Синдром Патау, трисомия 13, выявляется с частотой 1:6000. Летальность высо­
кая: более 96% больных погибают в возрасте до 1—1,5 лет. Проявляется заболева­
ние снижением массы тела, микроцефалией, недоразвитием мозга, аномалиями
лица (запавшая переносица, расшелина верхней губы и нёба), полидактилией,
ВПР внутренних органов (поджелудочной железы, селезенки, сердца).
 Синдром Эдвардса, трисомия 18, выявляется у 1 из 7000 новорожденных.
Около 2/з детей с синдромом Эдвардса умирают в первые 6 мес жизни.
Проявляется синдром Эдвардса сниженной массой тела, аномалиями лице­
вого и мозгового черепа (долихоцефалией, деформациями ушных раковин,
гипоплазией нижней челюсти, микростомией), короткой грудиной, узкими
межреберными промежутками, короткой и широкой грудной клеткой, ВПР
сердца и других внутренних органов, нарушениями психомоторного разви­
тия.
Синдром Дауна, трисомия 21, встречается с частотой 1:750 новорожденных
и цитогенетически характеризуется простой трисомией (96% всех случаев
болезни), транслокацией акроцентрических хромосом (3%), мозаицизмом (1%).
Характерна малая средняя продолжительностью жизни (35 лет). Проявляется
заболевание аномалиями лицевого и мозгового черепа (уплошенный затылок;
запавшая спинка носа; косой монголоидный разрез глаз; толстые губы; утол­
щенный язык с глубокими бороздами; маленькие, низко расположенные уши;
высокое нёбо), гипотонией мышц, аномалиями развития внутренних органов
(сердца, почек, кишечника), короткими пальцами; аномалиями дерматогли­
фики (поперечная ладонная складка), умственной отсталостью разной степени
(от минимальной дебильности до тяжелой идиотии).

Моносомии
Частичные моносомии характеризуются делецией части какой-либо хромо­
сомы и встречаются редко (примерно 1:50 000-1:100 000 родившихся детей).
Пример: синдром кошачьего крика (5р-), развивающийся в результате деле-
ции части короткого плеча хромосомы 5. Проявления: плач новорожденного,
похожий на мяуканье кош ки (причиной являются аномалии гортани в виде ее
сужения, отечности слизистой оболочки и уменьшения величины надгортан­
ника), черепно-лицевые аномалии (микроцефалия, антимонголоидный разрез
глаз, гипертелоризм, круглое лицо у новорожденных, узкое, вытянутое —
у взрослых), отставание умственного и физического развития у детей, идиотия
у взрослых (у 1% 10 менее 20), нарушения структуры ребер и позвонков.

Аномалии половых хромосом

Нарушение расхождения половых хромосом приводит к образованию ано­
мальных гамет: у женщин — XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит
половых хромосом); у мужчин — ХУ и 0. При слиянии половых клеток
в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромо­
сом. При болезнях, вызванных дефицитом или избытком X хромосом, нередко
наблюдается мозаицизм (табл. 4.1).

С и н др ом Клайнф елтера
Частота синдрома: 2 -2 ,5 на 1000 новорожденных мальчиков. В кариотипе
могут быть разнообразные цитогенетические варианты (47,ХХУ; 48,ХХХУ;
49,ХХХХУ и др.). Чаше встречается классический вариант 47,ХХУ.
Таблица 4.1. Возможные наборы половых хромосом при нормальном и аномальном
течении первого мейотического деления
Гаметы X 0 XX
X XX ХО XXX
Норма Синдром Ш ерешевского- Полисомия X
. Тернера
V XV У0 XXV
Норма Леталь Синдром
Клайнфелтера
0 ХО 00 XX
Синдром Ш ереш евского- Леталь
Тернера
XV XXV XV XXXV
Синдром Клайнфелтера Синдром
Клайнфелтера

Проявляется патология высоким ростом, непропорционально длинными

конечностями, отложением жира по женскому типу, евнухоидным тело­
сложением, скудным оволосением, гинекомастией, гипогенитализмом, бес­
плодием (в результате нарушения сперматогенеза, снижения продукции
тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов), сниж е­
нием интеллекта (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более
выражено).
Лечение патологии мужскими половыми гормонами направлено на кор­
рекцию вторичных половых признаков. Однако и после терапии больные
остаются бесплодными.

С индром ы полисом ии X
Трисомия X. Наиболее частым синдромом из группы полисомий X являет­
ся синдром трисомии X (47,XXX): частота — 1:1000 новорожденных девочек,
кариотип 47,XXX; пол — женский, фенотип женский; как правило, физиче­
ское и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклоне­
ний от нормы.

С индр ом Ш ереш евского-Тернера

Частота синдрома равна в среднем 1:3000 новорожденных девочек; карио­
тип: 45,Х0. Встречаются и другие варианты (например, изохромосома длинно­
го плеча X—Хч1, делеция короткого плеча — Хр-, деления длинного плеча —
Хч-). Проявляется заболевание низким ростом, короткой шеей с избытком
кожи или крыловидной складкой, широкой, часто деформированной грудной
клеткой, деформацией локтевых суставов, недоразвитием первичных и вто­
ричных половых признаков, бесплодием. У новорожденных почти во всех
случаях наблюдается лимфатический отек кистей и стоп. Раннее лечение
женскими половыми гормонами может оказаться эффективным.
 БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ
Болезни с наследственным предрасположением называют также многофак­
торными, так как их возникновение определяется взаимодействием наследствен­
ных и средовых факторов. В основе предрасположенности к болезням находится
генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций по фермен­
там, структурным, транспоргным белкам, антигенным системам и т.д.
Количественная оценка вклада наследственного и срелового факторов при воз­
никновении болезней с наследственным предрасположением рассчитывается
по специальным формулам. Наиболее адекватен рассчет коэффициента насле­
дуемости (Н) и роли средовых факторов (Е, от англ. еп\1гоптеш — окружаю­
щая среда) по формуле, предложенной Хольиингером:

Н = К” - К? х100%,
100- К „

где К ^ — процент конкордантности по данному признаку (болезни) в данной

выборке монозиготных близнецов (по отношению ко всей их популяции);
Кд3 — процент конкордантности по данному признаку (болезни) в данной
выборке дизигот по отношению ко всей популяции близнецов.
С учетом коэффициента Хольцингера можно рассчитать роль факторов
окружающей среды в возникновении любой патологии — коэффициент Е:
Е= 1 0 0 - Н.
Частота болезней с наследственным предрасположением достигает более 90%
всех неинфекционных форм патологий. К таким болезням относят ИБС, гипер­
тоническую болезнь, бронхиальную астму, ряд психических заболеваний, СД,
ревматические болезни, язвенную болезнь желудка. ВПР и многие другие.

Виды многофакторных болезней

Болезни с наследственным предрасположением дифференцируют на груп­
пы в зависимости от числа генов, определяющих предрасположенность:
на моногенные и полигенные.

М оногенны е заболевания
Моногенные болезни с наследственным предрасположением вызываются
одним мутантным геном и возникают при действии конкретного (часто спе­
цифического) и обязательного фактора внешней среды. К разрешающим ф ак­
торам относятся загрязнение среды (химическими соединениями, пылевыми
частицами), пищевые вещества и добавки, ЛС. Примерами могут служить:
непереносимость лактозы (при мутантной форме гена лактазы употребление
молока приводит к развитию кишечного дискомфорта и поноса); поражение
периферических нервов (проявляющееся невритами у гомозигот по мутант­
ному аллелю гена, регулирующего реакцию ацетилирования изониазида)
при введении пациенту этого противотуберкулезного препарата.
Полигенные болезни
Предрасположенность к развитию полигенных болезней определяется вза­
имодействием нормальных и/или измененных (мутировавших) генов. Каждый
из них по отдельности не приводит к развитию заболевания. Индивид с такой
комбинацией генов достигает порога возникновения болезни и заболевает.
Этот порог может быть преодолен под действием определенного фактора
окружающей среды.

Характеристика многофакторных болезней

Наследование многофакторных болезней не соответствует менделевским
закономерностям. Патогенез болезней с наследственным предрасположением
зависит от удельного вклада генетических и средовых факторов. Эта зави­
симость различна как для разных заболеваний, так и для каждого человека.
Именно полиморфизм создает основу для предрасположенности организма
к той или иной патологии.
М ногофакторные болезни возникают в результате взаимодействия пред­
расположенного организма с комплексом неблагоприятных факторов внеш­
ней среды. Чем выше генетическая предрасположенность организма (т.е.
чем ближе к порогу возникновения болезни он находится), тем менее интен­
сивным и длительным должно быть воздействие средового фактора для запу­
ска патологического процесса, заболевания или состояния.
Для многофакторных болезней характерно наличие большого числа клини­
ческих вариантов. Они образуют ряд переходных состояний: от минимальных,
клинически стертых форм до тяжелых проявлений. При болезнях с наслед­
ственным предрасположением наблюдается более высокая конкордантность
по заболеванию у монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными.

ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ

Врожденные пороки развития (ВПР), включая аномалии развития, дис­

плазии и стигмы дизэмбриогенеза, а также причины их появления, изучает
тератология.
Механизм формирования ВПР в ходе внутриутробного развития обо­
значают как тератогенез, а термин «тератоген» означает фактор, вызвавший
ВПР. Большинство ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды,
генетическими дефектами или их сочетанием. В ряде случаев не удается уста­
новить причину ВПР (спорадические заболевания). Число новорожденных
с ВПР составляет 2 -3% общего количества родившихся живыми детей.
Причины ВП Р многочисленны. Ими может быть вирусная инфекция
(краснуха, цитомегаловирусная и герпетическая инфекции), токсоплазмоз,
сифилис, радиация, ЛС, наркотические вещества, химические факторы окру­
жающей среды, болезни матери и т.д. Восприимчивость к действию терато-
генов зависит от стадии развития. Риск возникновения ВПР особенно велик
в периоды эмбриогенеза и органогенеза.
Причины врожденных пороков развития

Тератогенны е воздействия
Тератогенными обозначают такие средовые факторы, которые нарушают
развитие эмбриона и/или плода, воздействуя на них во время беременности.
Около 10% всех ВПР обусловлены воздействием факторов внешней среды.
Эффект тератогенов обусловлен влиянием на гисто- и органогенез, рост и раз­
витие плода.
Генетические факторы могут приводить как к единичным ВПР, так и к раз­
витию различных синдромов.
Спорадические заболевания часто бывают следствием нарушения эмбрио­
нального развития или патологического течения беременности (например,
при окклюзии кровеносных сосудов). Некоторые врожденные аномалии могут
возникать в результате спонтанной доминантной мутации соматических кле­
ток, либо приводящей к летальному исходу, либо оказывающей воздействие
на репродуктивную функцию и не передающейся потомству.
Факторы риска развития ВПР делят на эндогенные и экзогенные (средо­
вые). Среди эндогенных факторов риска ВПР выделяют мутагены, эндокрин­
ные и метаболические заболевания матери, аномалии половых клеток, возраст
родителей.
Мутагены могут вызвать изменения генетического аппарата. На долю ген­
ных и хромосомных мутаций приходится более 30% всех ВПР. Генные мутации
являются причиной около 20% всех ВПР (например, расщелины губы и нёба
как одно из клинических проявлений синдрома ван дер Вуда). Хромосомные
мутации обусловливают развитие примерно 10% ВПР (например, пороки серд­
ца при синдроме Дауна).
Эндокринные заболевания и метаболические расстройства в организме мате­
ри нарушают развитие органов плода или приводят к самопроизвольным
абортам. Наиболее часто ВПР наблюдаются при СД, вирилизируюших опу­
холях половых желез и коры надпочечников, фенилкетонурии.
При аномалиях половых клеток (результат нарушения спермато- и/или ово­
генеза) возникают анеуплоидии и триплоидии.
Возраст родителей — важный фактор риска ВПР. Установлена прямая
зависимость нарастания частоты некоторых ВПР (например, расщелины губы
и нёба) и аутосомно-доминантных наследственных заболеваний (например,
ахондроплазии) с увеличением возраста отца. ВПР дыхательной системы чаще
отмечают у детей юных матерей. У матерей старших возрастных групп увели­
чена частота рождения детей с геномными мутациями (классический пример:
значительное увеличение трисомий, в том числе синдром Дауна).

Экзогенны е факторы риска

На долю средовых факторов риска приходится около 10% всех ВПР.
Природа экзогенных факторов риска может быть физической, химической,
биологической и сочетанной. Физические воздействия: радиационные, вибра­
ционные, шумовые, температурные, механические — значимые факторы
развития ВПР. Из механических факторов большое клиническое значение
имеют амниотические сращения, маловодие и миомы матки. Амниотические
сращения (тяжи Симонара) могут приводить к перетяжкам на конечностях,
вызывая гипоплазию их дистальных отделов или ампутацию. Маловодие
может обусловить развитие ВПР конечностей, гипоплазии нижней челюсти
II др. Крупные миомы препятствуют нормальному росту и развитию эмбрио­
на или плода. Химические агенты — одна из наиболее частых причин ВПР.
Так, некоторые ЛС (например, антиконвульсант гидантоин^) вызывают раз­
витие расщелины губы и нёба, микроцефалию, гипоплазию ногтей и конце­
вых фаланг пальцев, деформацию носа; транквилизатор талидомид'' может
вызвать ВПР верхних и нижних конечностей (вплоть до амелии), расщелины
губы и нёба. Химические вещества, применяемые в быту и в промышленно­
сти (например, продукты метаболизма этанола), могут привести к алкогольной
эмбрио- или фетопатии; бензин, бензол, фенол, соли тяжелых металлов обла­
дают эмбриотоксическими свойствами. Биологические факторы (например,
вирусы краснухи и цитомегаловирус) нередко вызывают поражение ЦНС,
ВПР органов зрения и слуха. Сочетанные воздействия (как результат совмест­
ного потенцирующего влияния генетических и средовых факторов) нередко
вызывают ВПР. Их доля среди всех причин ВПР составляет примерно 50%.
При этом каждый из них отдельно может и не вызвать ВПР

Виды врожденных пороков развития

В зависимости от срока беременности при воздействии повреждающих
факторов выделяют гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии
(рис. 4.15).

Объект: Объект: бластоциста Объект: эмбрион Объект: плод

половые Срок: первые 15 сут Срок: 16-й день - 8-9-я Срок: после
клетки после оплодотворения неделя беременности 8-9-й недели

Рис. 4.15. Виды врожденных пороков

Гаметопатии — ВПР, являющиеся результатом воздействия повреждающих

факторов на половые клетки (например, это все ВПР, вызываемые мутациями
в половых клетках).
Бластопатии развиваются вследствие поражения бластоцисты — зародыша
первых 15 сут после оплодотворения (до завершения формирования зароды­
шевых листков). Результатом бластопатий являются, например, двойниковые
пороки (сросшиеся близнецы), циклопия (наличие одного или двух глазных
яблок в единственной орбите по срединной линии лица).
Эмбриопатии — результат воздействия тератогенного фактора на эмбрион
в период с 16-х суток до 8 -9 -й недели беременности. К этой группе относят
талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные
эмбриопатии, а также ВПР. развившиеся под влиянием вируса краснухи.
Фетопатии — следствие повреждения плода от 9-й недели до момента
рождения. К фетопатиям относят, например, крипторхизм, открытый ботал-
лов проток или пренатальную гипоплазию какого-либо органа или плода
в целом.

Механизмы развития врожденных пороков развития

Механизмы формирования ВПР заключаются в искажениях межмолеку-
лярных и межклеточных взаимодействий, а также в нарушениях морфогене­
тических процессов.
Расстройства межмолекулярных и межклеточных взаимодействий вызывают рас­
стройства синтеза биологически активных веществ (БАВ) (гормонов, цитокинов
и др.), структуры белков (например, ферментов или компонентов мембран, энер­
гетического обеспечения реакций метаболизма и жизненно важных процессов,
искажающих дифференцировку и функции клеток, тканей и органов.
Нарушения морфогенетических процессов (пролиферация, миграция, диффе-
ренцировка и гибель клеток) приводят к аплазии (отсутствие органа при нали­
чии его сосудистой ножки) или гипоплазии (недоразвитие) органа или его
части, задержке слияния эмбриональных структур (например, расщелины
нёба, губы; спинномозговые и черепно-мозговые грыжи), персистированию
эмбриональных структур, к атрезии и гетеротопии (наличие клеток и/или тка­
ней в другом органе или в тех зонах органа, где их в норме не должно быть
[например, участки ткани поджелудочной железы в дивертикуле Меккеля])
и т.д. (см. подраздел «Виды ВПР»).

Виды врожденных пороков развития

Наиболее частые разновидности ВПР представлены на рис. 4.16.

(Наиболее часты е врожденные пороки развития!

. 1 .Г Г 1г 1
Агенезия Аплазия, | Стеноз 11Атрезия | Удвоение/ Гетеротопия || Эктопия Перси сти-
гипоплазия утроение рование

Рис. 4.16. Наиболее частые виды врожденных пороков развития

Агенезия представляет собой отсутствие органа (например, тимуса, почки,
глаз). Аплазия и гипоплазия — отсутствие или значительное уменьшение органа
при наличии его сосудистой ножки и нервов (например, одной почки, селе­
зенки, легкого, конечности, кишечника). Атрезия характеризуется отсутствием
канала или естественного отверстия (например, атрезия наружного слухового
прохода, пищевода, ануса). Гетеротопия — это перемещение клеток, тканей
или части органа в другую ткань или орган (например, клеток поджелудоч­
ной железы в дивертикул Меккеля, хромаффинных клеток в ткань легких).
Персистирование — сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме
«. определенному этапу развития (например, открытый артериальный проток
? годовалого ребенка, крипторхизм). Стеноз выражается сужением просвета
.•■аерстия или канала (например, клапанного отверстия сердца, привратника
желудка, фрагмента кишечника). Удвоение (утроение) проявляется увеличе­
нием числа органов или их части (например, удвоение матки, мочеточни-
кпз). Эктопия характеризуется необычным расположением органа (например,
эочки в малом тазу, сердца — вне грудной клетки).

Методы диагностики наследственны х ф ор м патологии

Основные методы диагностики наследственных форм патологии и методы
«у ч ен и я их патогенеза приведены на рис. 4.17.

• Гибридизация • Гибридизация ДНК

• Селекция • Клонирование ДНК
• Клонирование ■ Блот-гибридизация ДНК
• Полимеразная цепная
реакция

Рис. 4.17. Методы диагностики и анализа наследственных форм патологии

Ниже кратко охарактеризованы цели и возможности клинико-синдромоло-

■(ческого и клинико-генеалогического методов, а также методов цитогенети­
ческой, биохимической и молекулярной диагностики.
Клинико-синдромологический метод позволяет выявлять морфологические,
биохимические и функциональные признаки наследственных форм патологии
(например, дефицит плазменного фактора VIII при подозрении на гемофи-
лпо А; кариотип 45,ХО при подозрении на синдром Ш ереш евского-Тернера;
поражения скелета, сердечно-сосудистой системы и глаз при подозрении
на синдром Марфана).
Клинико-генеалогический метод выявляет патологические признаки и про­
леж ивает особенности их передачи в поколениях при составлении родослов­
ной. Цель метода — установить закономерности наследования признака:
-о п р е д е л и т ь тип наследования (доминантного, рецессивного, ауто-
ил и гоносомного);
 — выявить носителей гена, вызывающего развитие болезни;
— оценить пенетрантность (частоты проявления) гена;
— определить генетический риск (вероятность рож дения больного
ребенка).
Составление родословной начинают со сбора сведений о семье консуль­
тирующегося или пробанда. Консультирующимся называют лицо, обратив­
шееся к врачу, или первое попавшееся в поле зрения исследователя лицо.
Пробанд — больной или носитель изучаемого признака. Во многих случаях
консультирующийся и пробанд являются одним и тем же лицом. Детей одной
родительской пары называют сибсами (братья и сестры). Семьей в узком смыс­
ле называют родительскую пару и их детей, но иногда и более широкий круг
кровных родственников, хотя в последнем случае лучше применять термин
«род». Примеры родословных при разных типах наследования представлены
на рис. 4.8—4.12.
Близнецовый метод основан на сравнительном анализе частоты определенно­
го признака в разных группах близнецов, а также на сопоставлении с партнера­
ми монозиготных пар между собой и обшей популяцией. Идентичность близ­
нецов по анализируемому признаку обозначают как конкордантность, а отличие
как дискордантность. Роль наследственности и факторов среды в возникнове­
нии патологии у близнецов оценивают по специальным формулам.
Цитогенетическая диагностика основана на микроскопическом изучении
хромосом с целью выяачения структурных нарушений в хромосомном набо­
ре (кариотипирование). В качестве материала используют тканевые культуры
с большим числом делящихся клеток, чаще лимфоциты периферической крови.
Хромосомы на стадии метафазы изучают с помошью специальных методов
окраш ивания и составляют идиограммы (систематизированные кариотипы
с расположением хромосом от наибольшей к наименьшей), что позволяет
выявлять геномные и хромосомные мутации.
Биохимическая диагностика базируется на изучении биохимических пока­
зателей, отражающих существо болезни (например, активность ферментов,
наличие патологических метаболитов, концентрация компонентов фермен­
тативной реакции).
Объектами исследования являются метаболиты биологических жидкостей
и клеток | например, фенилаланин при фенилпировиноградной олигофрении;
кетоновые тела (КТ) при СД], аномальные белки (например, НЬ при гемо­
глобинопатиях), дефектные ферменты (например, холинэстераза, глутатион-
пероксидаза, каталаза).
С помощью методов молекулярной Д Н К -диагностики устанавливают
последовательность расположения отдельных нуклеотидов, выделяют гены
и их фрагменты, устанавливают их наличие в изучаемых клетках. К числу
наиболее эффективных методов относят гибридизацию Д Н К (блоттинг, т я(и
и т.д.), клонирование Д Н К , полимеразную цепную реакцию (ПЦР).
Гибридизацию ДН К применяют для определения порядка расположения
нуклеотидов в исследуемом генетическом материале.
Блот-гибридизацию используют для выявления интересующих (в том числе
мутантных) генов.
 Полимеразную цепную реакцию (П Ц Р ) (специфическую амплификацию
небольшого участка Д Н К ) применяют для изучения мест предполагаемых
мутаций и других особенностей структуры ДНК. Для исследования можно
использовать любой биологический материал, содержащий Д Н К (например,
кусочек ткани, каплю или пятно крови, смыв полости рта, луковицу корня
волос).
Биологическое моделирование проводят для анализа возможных генетиче­
ских дефектов человека с использованием в качестве объекта исследования
животных (здоровых или мутантных), а также для изучения возможных мута­
генных и тератогенных эффектов ЛС и других агентов, для разработки методов
генной инженерии.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ ПАТОЛОГИИ
Лечение наследственных болезней (при соблюдении индивидуального
характера помощи) базируется на трех основных принципах: этиотропном,
патогенетическом и симптоматическом.
Этиотропный принцип лечения направлен на устранение причины заболева­
ния. С этой целью разрабатывают, апробируют и частично применяют методы
коррекции генетических дефектов, называемые генной терапией. Цель генной
терапии — внесение в клеточный геном нормально экспрессирующегося
«здорового» гена, восполняющего функцию мутантного («больного») гена.
Конечная задача — внедрение нормального гена в геном клеток пораженно­
го органа. Эту процедуру выполняют с помощью трансфекции — введения
в геном клетки вектора, содержащего нужный и здоровый ген человека.
В качестве векторов обычно применяют модифицированные (дефектные
по репликации) вирусы (ретро-, адено- и др.). В качестве клеток-мишеней
для генной терапии применяют только соматические (но не половые) клет­
ки — носители патогенных генов.
Патогенетический принцип лечения направлен на разрушение цепи патогене­
за заболевания. Для достижения этой цели применяют несколько методов:
- заместительную терапию (введение в организм деф ицитного вещества,
не синтезирующ егося в связи с аномалией гена, который контролирует
п родукцию данного агента; например, инсулина при СД, соответству­
ющих ферментов при гликогенозахи агликогенозах, антигем оф ильно-
го глобулина человека при гемофилии);
— коррекцию метаболизма путем ограничения попадания в организм
веществ, метаболически не усваивающихся им (например, ф енилала­
нина или лактозы), выведения из организма метаболитов, н акапли ­
вающихся в нем в избытке (например, ф енилпировиноградной кис­
лоты или холестерина), регуляции активности ферментов [например,
подавление активности креатинф осф окиназы (КФК) при отдельных
видах м иодистрофий, активация липопротеинлипазы (ЛПЛаза) крови
при гиперхолестеринемии];
 — хирургическое устранение дефектов (например, создание шунта между
ниж ней полой и воротной венами у пациентов с гепатотропными гли-
когенозами).
Симптоматическая терапия направлена на устранение симптомов, усугу­
бляющих состояние пациента (например, применение веществ, снижающих
вязкость секретов экзокринных желез при муковисцидозе; хирургическое уда­
ление дополнительных пальцев и/или перемычек кожи между ними при поли-
и синдактилии; выполнение пластических операций при дефектах лица,
пороках сердца и крупных сосудов).

ПРОФИЛАКТИКА

Цель профилактического направления медицинской генетики — предот­

вратить или снизить риск возникновения заболеваний. Эта цель может быть
достигнута на четырех этапах индивидуального развития:
— прегаметическом (охрана здоровья человека в репродуктивном возрас­
те, охрана окружающей среды);
— презиготном (наприм ер, и скусствен ная и н сем и н ац и я, м еди ко­
генетическое консультирование);
— пренатальном (все виды дородовой диагностики);
— постнатальном (раннее вы явление и п роф и л акти ка заболевания
до момента развития симптомов заболевания).

Методы профилактики
Медико-генетическое консультирование является основным видом профи­
лактики врожденной и наследственной патологии. Задача консультирования —
сформулировать прогноз для потомства, течения заболевания, качества жизни
и здоровья.
Пренатальную диагностику осуществляют в I и II триместрах беременности
(в периоды, когда возможно прерывание беременности при обнаружении
патологии плода). С этой целью проводят:
—ультразвуковое исследование, которое позволяет установить наличие
беременности, количество плодов, вы являть грубые аномалии плода;
— биохимические анализы сы воротки крови матери: определение концен­
трации а-ф етоп ротеи на, хорионического гонадотропина, н есвязанно­
го эстриола и других веществ с целью диагностики ВПР и скрининга
хромосомной патологии;
— фетоскопию. которая обеспечивает прямое наблюдение плода с помо­
щью специальной оптической системы, позволяет диагностировать
заболевания кожи, наруш ения развития половых органов, дефекты
лица, конечностей и пальцев, проводить биопсию тканей плода;
— цитогенетические, биохимические и молекулярно-генетические исследо­
вания клеток и тканей плода и /и л и матери.
 Преклиническую диагностику (скрининг) проводят с целью ранней диагно­
стики наследственных болезней обмена веществ у новорожденных. Скринингу
подлежат наследственные заболевания обмена:
- приводящ ие к гибели или инвалидизации (без раннего выявления
и своевременного лечения) ребенка;
- встречающ иеся с частотой не реже чем 1:20 000-1:50 000 новорожден­
ных;
- имеющие эф ф ективны е и экономичны е методы предварительного
выявления.
Диспансеризацию семей с наследственной патологией выполняют для пред­
упреждения рождения больного ребенка или зачатия аномального плода (пер­
вичная профилактика).
Контроль мутагенной опасности факторов окружающей среды реализуют
путем предотвращения образования, снижения содержания, длительности
и/или силы действия на организм химических, физических и биологических
мутагенных агентов. Достигают этого комплексом организационных и гигие­
нических мер на производстве, в учреждениях и быту (например, возведе­
нием очистных сооружений; применением спецодежды, очисткой воздуха,
воды и продуктов питания; использованием средств противорадиационной
защиты).
 Глава 5

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ

В учении о повреждении клетки выделяют 3 раздела:

1) повреждение клетки в целом;
2) повреждение отдельных субклеточных структур и компонентов;
3) повреждение межклеточного взаимодействия и кооперации.

Повреждение клетки:
наследственные и/или приобретенные нарушения ее структур, обмена
веществ, физико-химических свойств, функции, вызывающие нарушение
жизнедеятельности ее, ткани, органа и/или организма в целом.

Причины повреждения клетки

Повреждение клетки — результат воздействия на нее патогенных агентов.
Причины повреждения клетки дифференцируют по природе патогенных ф ак­
торов, их происхождению и последствиям их воздействия.
Природа повреждающего фактора может быть физической, химической
и биологической (рис. 5.1).

Механические Органические и Микроорганизмы

воздействия неорганические Цитотоксические
Термические кислоты и щелочи иммуноглобулины
воздействия Соли тяжелых Цитотоксические
Изменение металлов клетки
осмотического Цитотоксические Дефицит или
давления в клетках вещества избыток биологически
Избыток свободных Лекарственные активных веществ
радикалов вещества

Рис. 5.1. Причины повреждения клеток

Физические повреждающие факторы

Наиболее частые причины повреждения клетки физической природы — это
механические, температурные, осмотические, свободнорадикальные (избыток
свободных радикалов и продуктов активации липопероксидных процессов
повреждает мембраны и денатурирует белки). Патогенное действие на клетку
могут оказывать также ионизирующая радиация, электромагнитные факторы
и другие агенты физического характера.
К механически повреждающим факторам относят удары, растяжения (напри­
мер, при перерастяжении мышечной ткани или органов), сдавление (в част­
ности, опухолью, гематомой, рубцом, экссудатом), гравитационные пере­
грузки и др.
Чрезмерное повышение температуры среды, окружающей клетку (до 40—50 ”С
и выше), может привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, деком­
позиции ЛП, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изме­
нениям.
Значительное снижение температуры существенно замедляет или прекра­
щает внутриклеточные метаболические процессы и может привести к кри­
сталлизации внутриклеточной жидкости и разрывам мембран, что означает
гибель клетки.
Гкперосмия может развиться вследствие накопления в клетке продуктов
неполного окисления органических субстратов или избытка ионов. Последнее,
как правило, сопровождается поступлением в клетку воды по градиенту осмо­
тического и онкотического давления, набуханием клетки и растяжением
(вплоть до разрыва) плазмолеммы и мембран органелл.
Снижение осмотического давления в клетке или повышение его во внеклеточ­
ной среде приводят к потере клеточной жидкости, сморщиванию (пикнозу)
и нередко к гибели клетки.

Химические повреждающие факторы

К ним относят органические и неорганические кислоты и щелочи, соли
тяжелых металлов, цитотоксические соединения, многие ЛС, действующие
на клетку. Повреждение клетки может вызвать как избыток, так и дефи­
цит одного и того же агента. Например, избыточное содержание кислорода
в тканях активирует процесс свободнорадикального перекисного окисления
липидов (СПОЛ), продукты которого необратимо повреждают ферменты
и мембраны клеток; с другой стороны, снижение содержания кислорода при­
водит к нарушениям окислительных процессов, понижению образования АТФ
и, как следствие, к расстройствам функций клетки.
Классический пример цитотоксических соединений — ингибиторы фер­
ментов. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы; этанол и его
метаболиты ингибируют многие ферменты клетки; вещества, содержащие
соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу.

Лекарственны е ср е д с тв а как ф акторы повреж дения клетки

Неправильное применение ЛС (чаше в виде передозировки) может приве­
сти к повреждению клеток. Так, строфантин-К подавляет избыточную актив­
ность мембранной № +- /К +-АТФазы кардиомиоцитов, но его передозировка
ведет к дисбалансу внутриклеточного содержания ионов и воды. Инсулин
регулирует процесс утилизации клеткой глюкозы. Однако его передозировка
может вызвать истощение запасов гликогена и ухудшить энергетическое обе­
спечение клетки.

Биологические повреждающие факторы

К ним относят, главным образом, инфекционные агенты и цитотоксиче­
ские факторы системы ИБН.
Инфекционные агенты (вирусы, риккетсии, микробы, гельминты, грибы,
прионы) сами по себе, продукты их жизнедеятельности или деградации вызы­
вают расстройства функций клетки, нарушают течение в ней метаболических
реакций, проницаемость или даже целостность мембран, подавляют актив­
ность клеточных ферментов.
Цитотоксическими факторами являются эндо- и экзотоксины, аугоагрессив-
ные Т-лимфоциты и АТ (например, при явлениях молекулярной мимикрии).
Эндо- и экзотоксины, а также структурные компоненты бактерий, вирусов
и паразитов могут изменять антигенный состав клетки. Это приводит к появ­
лению АТ или иммунных Т-лимфоцитов, повреждающих клетки организма.
В результате этого могут развиться иммунопатологические процессы (аллер­
гия, патологическая толерантность, состояния иммунной аутоагрессии).

Происхождение повреждающих факторов

Причины повреждения клеток в зависимости от их происхождения раз­
деляют на экзогенные и эндогенные, инфекционные и неинфекционные.
К экзогенным факторам повреждения относят физические воздействия
(механические травмы, электрический ток, тепло, холод), химические аген­
ты (кислоты, щелочи, этанол, сильные окислители) и биологические ф ак­
торы инфекционной (например, вирусы, риккетсии, бактерии, гельминты
и др.) или неинфекционной (например, Л С биологического происхождения
при их передозировке) природы.
К эндогенным факторам повреждения относят агенты физической (напри­
мер, избыток в клетке или во внеклеточной среде свободных радикалов,
значительные колебания осмотического давления), химической (например,
накопление или дефицит ионов [Н +, К +, Са2+ и др.]) природы, кислорода,
углекислого газа, перекисных соединений органических и неорганических
веществ, метаболитов и др.) и биологической природы (например, дефицит
или избыток гормонов, ферментов, ПГ и др.; агенты, высвобождающиеся
из поврежденных или погибших клеток; ионы, лизосомальные ферменты,
метаболиты, а также цитотоксические факторы системы ИБН ).
Примерами инфекционно-паразитарных эндогенных факторов могут быть
эндо- и экзотоксины микроорганизмов-сапрофитов, много- и одноклеточные
паразиты.
К факторам неинфекционного генеза относят агенты физической, хими­
ческой или биологической (но неинфекционной) природы, например избы­
ток в клетке свободных радикалов кислорода, продуктов липопероксидации
или тиреоидных гормонов.
Реализация эффектов повреждающих факторов
Действие повреждающих факторов на клетки осуществляется прямо (пер­
вичные факторы повреждения) или опосредованно. В последнем случае речь
.•лет о формировании цепи вторичных реакций, реализующих повреждающее
влияние так называемых первичных патогенных факторов. Агенты и воздей­
ствия, опосредующие развитие различных форм патологии клетки, получили
название посредников — медиаторов повреждения. Примерами могут служить
медиаторы воспаления, аллергии, канцерогенеза, лихорадки.

Общие
механизмы повреждения
Патогенные агенты вызывают нарушение функций клеток. В табл. 5.1 при­
ведены наиболее важные механизмы клеточной альтерации.

Таблица 5.1. Основные механизмы повреждения клетки

I---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Расстройства энергетического обеспечения клетки
1Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ. Нарушение меха-
| низмов транспорта энергии АТФ. Расстройство механизмов использования энергии
[АТФ
Повреждение мембран и ферментов клетки
Чрезмерное образование активных форм кислорода, интенсификация свободнора-
|дикальных реакций и СПОЛ. Значительная активация гидролаз (лизосомальных,
.мембраносвязанных, свободных). Внедрение амфифильных соединений в липид-
| ную фазу мембран и их детергентное действие. Торможение ресинтеза повреж­
денных компонентов мембран и/или синтеза их с1е по\о. Нарушение конформации
макромолекул белка. ЛП. фосфолипидов. Перерастяжение и разрыв мембран
[ набухших клеток и/или их органелл
Дисбаланс ионов и воды в клетке
Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле. Нарушение трансмем­
бранного соотношения ионов. Гипергидратация клеток. Гипогидратация клеток.
Нарушения электрогенеза
Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов
Мутации. Дерепрессия патогенных генов. Репрессия жизненно важных генов.
Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК). Дефекты транскрипции, про­
цессинга, трансляции, посттрансляционной модификации. Дефекты репликации
и репарации. Нарушение митоза и мейоза
Расстройства регуляции функций клеток
Нарушение рецепции регулирующих воздействий. Образование вторых посредни­
ков. Расстройства регуляции метаболических процессов в клетке
Расстройства энергетического обеспечения клетки
Энергетическое обеспечение клеток осуществляется за счет АТФ, обра­
зующейся преимущественно в процессе окислительного фосфорилирования
в митохондриях и в меньшей мере в реакциях гликолиза в цитозоле.

Энергоснабжение клетки может расстраиваться на любом из этапов:

ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ (рис. 5.2).

Рис. 5.2. Механизмы нарушения энергообеспечения в поврежденной клетке

Нарушения ресинтеза АТФ. Ресинтез АТФ может расстраиваться в результате
дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности фер­
ментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохон­
дрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов
к молекулярному кислороду, сопряженный с фосфорилированием АДФ.
Расстройства транспорта энергии. Заключенная в макроэргических свя­
зях энергия АТФ в норме доставляется от мест ресинтеза — митохондрий
и цитозоля к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным
насосам и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы (адениннуклеотидилтранс-
феразы) и КФ К. Адениннуклеотидилтрансфераза обеспечивает транспорт
энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий
через их внутреннюю мембрану, а К Ф К переносит ее затем на креатин
с образованием креатинфосфата. который поступает в цитозоль (рис. 5.3).
КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу
креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в про­
цессах жизнедеятельности клетки.
Системы транспорта энергии могут быть повреждены различными пато­
генными агентами, в связи с чем (даже на фоне высокого общего содержа­
ния АТФ в клетке) может развиваться дефицит АТФ в энергорасходующих
структурах.
Расстройство утилизации энергии. Нарушения энергообеспечения клеток
и расстройства их жизнедеятельности могут развиваться в результате повреж­
дения механизмов утилизации энергии, главным образом за счет уменьшения
активности АТФаз [АТФаза миозина, № +- /К +-АТФаза плазмолеммы, про­
тонная и калиевая АТФаза, Са2+-АТФаза (Са2+-насос) и др.]. Следовательно,
расстройство жизнедеятельности клеток может развиваться даже в условиях
нормального или повышенного содержания в клетке АТФ.
 Митохондрия О р ган ел л ы Цитоплазма
Наружная
внутренняя мембрана

АТФаза

Рис. 5.3. Механизм транспорта энергии АТФ в клетке: АдТ — адениннуклеотидил-

•рансфераза; Кр — креатин; Кф — креатинфосфат: СМ — субстраты метаболизма;
ОН — фосфат неорганический

Нарушение энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факто-

гуврасстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем,
:роцессов транспорта ионов и воды, а также механизмов регуляции клетки.

Повреждение мембран и ферментов клетки

Повреждение клеточных мембран и ферментов играет существенную роль
* расстройстве жизнедеятельности клетки, а также, что особенно важно,
переходе обратимых изменений в ней в необратимые.
Основные механизмы повреждения клеточных мембран приведены
ча рис. 5.4. Все указанные механизмы прямо или опосредованно ведут
>. повреждению, изменению конформации и/или кинетических свойств ф ер­
ментов, многие из которых связаны с мембранами.

Свободнорадикальны е реакции
Свободнорадикальные процессы и реакции СПОЛ — необходимое звено
лких жизненно важных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхатель­
ных ферментов, синтез ПГ и лейкотриенов, пролиферация и дифференцировка
клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов и др. В реакции СПОЛ могут
вовлекаться белки, нуклеиновые кислоты, липиды, в особенности фосфолипиды.
СПОЛ важна для регуляции липидного состава биомембран и активности фер­
ментов. Последнее является результатом как прямого действия продуктов липо-
пероксидных реакций на ферменты, так и опосредованного — через изменение
состояния мембран, с которыми ассоциированы молекулы многих ферментов.
Интенсивность СПОЛ регулируется соотнош ением факторов, активи­
рующих (прооксидантов) и подавляющих (антиоксидантов) этот процесс
Фис. 5.5). К числу наиболее активных прооксидантов относят легко окисляю-
Рис. 5.4. Механизмы повреждения мембран клеток: СРР — свободнорадикальная реакция
-■иеся соединения, индуцирующие появление свободных радикалов, в част-
■ости нафтохиноны, витамины А и Э, восстановители — НАДФН,, НАДН2,
хлпоевая кислота, продукты метаболизма ПГ и катехоламинов.

Модификация физико-химических
свойств, биохимического состава
и структуры мембран клеток

Рис. 5.5. Компоненты системы перекисного окисления липидов

Этапы СПОЛ. Процесс липопероксидации можно условно разделить на 3

т п а (рис. 5.6, 5.7):
1) кислородной инициации («кислородный» этап — образование активных
форм кислорода);
2) генерации свободных радикалов органических и неорганических веществ
(свободнорадикальный этап);
3) продукции перекисей и гидроперекисей липидов (перекисный этап).
Активные формы кислорода. Начальным звеном СПОЛ при повреждении
клетки является, как правило, образование так называемых активных форм
кислорода:
- синглетного (‘0 2);
- супероксидного радикала ( 0 2~);
- перекиси водорода (Н 20 2);
- гидроксильного радикала (ОН - ).
Супероксидный радикал 0 2“ генерируют лейкоциты (особенно интенсивно
при фагоцитозе), митохондрии в процессе окислительных реакций, разные
ткани при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе ПГ и дру­
гих соединений.
Пероксид водорода Н20 2 образуется при взаимодействии (дисмугации)
радикалов 0 2~ в цитозоле клеток и матриксе митохондрий. Этот процесс
катализирует супероксиддисмутаза (СОД):
° 2- + 0 2~ + 2Н + -► Н20 2 + 0 2
Радикал 0 2~ и Н20 2 оказывают прямое повреждающее действие. Наряду
с этим под влиянием ионов железа, присутствующих как в цитозоле, так
и в биологических жидкостях, радикал О ,- и Н20 , могут трансформироваться
(с участием каталазы) в весьма агрессивный и обладающий высоким патоген­
ным эффектом гидроксильный радикал ОН - .
 Гидроксильные радикалы О Н - активно вступают в реакции с органиче­
скими соединениями, главным образом липидами, а также нуклеиновыми
кислотами и белками. В результате образуются другие активные радикалы
и перекиси. При этом реакция может приобрести цепной лавинообразный
характер (см. рис. 5.6). Однако это происходит не всегда. Чрезмерной акти ­
вации свободнорадикальных и перекисных реакций препятствуют факторы
АОЗ клеток.

►0 2 +2Н*
Кислородная
инициация
СПОЛ

НА

он

Образование
свободных т
радикалов кн
липидов

Образование
перекисей
липидов

Рис. 5.6. Этапы СПОЛ

Антиоксидантная защита клеток

В клетках протекают процессы и действуют факторы, которые ограничи­
вают или даже прекращают свободнорадикальные и перекисные реакции, т.е.
оказывают антиоксидантный эффект. Один из таких процессов — взаимодей­
ствие радикалов и гидроперекисей липидов между собой, что ведет к обра­
зованию нерадикальных соединений. Ведущую роль в системе АОЗ клеток
играют механизмы ферментной, а также неферментной природы, главные
из которых представлены в табл. 5.2 и на рис. 5.7.
Iголица 5.2. Звенья антиоксидантной системы и ее некоторые факторы
Звенья Факторы Механизмы действия
Лнтикислородное Ретинол, кароти- Уменьшение содержания 0 2 в клетке,
ноиды, рибофла­ например, путем его повышенной утили­
вин зации, повышения сопряжения процессов
окисления и фосфорилирования
! Антирадикальное СОД. токоферолы, Перевод активных радикалов в неради­
маннитол кальные соединения; гашение свободных
радикалов органическими соединениями
Лнтиперекисное Глутатион- Инактивация гидроперекисей липидов,
пероксидазы, например, при их восстановлении
каталаза, серото­
нин

Акцепторы электронов
Кислородная (токоферол, хиноны, витамин К)
инициация
СПОЛ Акцепторы О,
(метионин, цистеин)
Супероксиддисмутаза

Каталаза, пероксидаза

Ловушки гидроксильного радикала

Образование (а-токоферол, убихинон. аскорбиновая
свободных кислота)
радикалов
липидов

Ловушки свободных радикалов

(а-токоферол, убихинон, аскорбиновая
кислота)

Образование
перекисей
липидов

Глутатионпероксидаза, фосфолипаза

Хелаторы металлов (ЭДТА)

Рис. 5.7. Уровни действия антиоксидантных факторов клетки

Чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисиых реакций — это

один из главных факторов необратимого повреждения мембран и ферментов
клеток. Решающее значение при этом имеют изменения физико-химических
свойств липидов и появление структурных дефектов мембран.
 Нарушение характеристик липидов мембран ведет к изменениям конфор­
мации липопротеиновьгх и белковых комплексов и в связи с этим к ингиби­
рованию активности ферментных систем.
Образование структурных дефектов в мембранах — так называемых простей­
ших каналов (кластеров) — обусловливает существенное повышение их про­
ницаемости, приводящее к неконтролируемому транспорту через них в клетки
и из клеток в интерстиций органических и неорганических веществ.
Указанные процессы, в свою очередь, вызывают нарушения важных
для жизнедеятельности клеток процессов — рецепции и передачи гумораль­
ных воздействий, трансмембранного переноса ионов и молекул, возбудимо­
сти, генерации и проведения нервных импульсов, обмена вешеств, межкле­
точных взаимодействий и др.
Накопление в мембране липидных гидроперекисей сопровождается их объ­
единением в мицеллы, создающие трансмембранные каналы проницаемости.
По этим каналам возможен неконтролируемый ток катионов и других молекул
как в клетку, так и из нее, что, как правило, фатально для клетки.
Увеличение образования продуктов СПОЛ и параллельно с этим класте­
ров сопровождается фрагментацией мембран (этот процесс получил название
детергентного действия продуктов СПОЛ) и приводит к гибели клетки.

Активация гидролаз
Состав и состояние мембран могут модифицировать не только свободнора­
дикальные и липопероксидные процессы, но и мембраносвязанные, свободные
(солюбилизированные) и лизосомальные липазы, фосфолипазы и протеазы.
Под влиянием патогенных факторов активность этих ферментов
и/или их содержание в клетке могут значительно повыситься (например, при раз­
витии ацидоза, способствующего выходу ферментов из лизосом и их последую­
щей активации). В результате гидролизу подвергаются фосфолипиды и белки
мембран, а также ферменты. Это сопровождается значительным повышением
проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

Д етергентны е эф ф екты амф иф илов

В результате активации липопероксидных реакций и гидролаз (главным
образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются гидроперекиси липи­
дов, свободные жирные кислоты, фосфолипиды (например, глицерофосфо-
липиды, фосфатидилхолины, фосфатидш этаноламины , фосфатидилсерины).
Эти соединения получили название амфифильных в связи с их способностью
проникать и фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне
мембран. Накопление в клетке амфифилов в большом количестве сопрово­
ждается массированным внедрением их в мембраны, что ведет к формирова­
нию обширных кластеров и микроразрывов в них.

Расстр о й ства процесса репарации м ем бр ан

При воздействии повреждающих факторов репаративный ресинтез альте­
рированных или утраченных липидных, белковых, липопротеидных, глико-
протеидных и других молекул мембран, а также их синтез ёе по\>о существенно
' одавляются. Эффективность восстановления мембран становится недоста­
точной. Это потенцирует степень и масштаб повреждения мембранного аппа­
рата клеток.

Нарушения конф ормации макром олекул

И зменения нормальной конформации (пространственной структуры,
Г-ормы) макромолекул белка, Л П , гликопротеинов и других соединений при­
е д я т к значительным изменениям физико-химического состояния клеточных
мембран и их рецепторов. Причинами этого являются расстройства энер­
гообеспечения клеток; отклонения физико-химических параметров клетки
91 нормы (например, развитие ацидоза, гипер- или гипоосмии). В результате
• вменяется третичная и четвертичная структуры макромолекул, что нарушает
*\ конформацию и функцию, в том числе снижает активность БАВ (фермен-
*ав, гормонов, цитокинов и др.).

Перерастяжение и разрыв м ем бр ан
Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток в связи с их гипер-
.иратацией — важный механизм повреждения и гибели как органоидов, так
< клетки в целом. Гипергидратация — следствие значительного увеличения
смотического и онкотического давления в клетках. Это, в свою очередь, обу­
словлено избытком в них гидрофильных молекул органических соединений
молочной и пировиноградной кислот, альбуминов, глюкозы и др.), а также
*снов, накопившихся в связи с расстройствами метаболизма.

Дисбаланс ионов и воды

Дисбаланс ионов и воды в клетке, как правило, развивается вслед за рас­
стройствами энергетического обеспечения и повреждением мембран и фер­
ментов или одновременно с ними. В результате существенно изменяется
•рансмембранный перенос многих ионов. В наибольшей мере это относится
с К+, Са2+, М{>2+, С1- , т.е. ионам, которые принимают участие в таких
жизненно важных процессах, как возбуждение, проведение потенциалов дей­
ствия (ПД), электромеханическое сопряжение и др.
Ионный дисбаланс характеризуется изменением соотношения отдельных
'Юнов в цитозоле и нарушением трансмембранного соотнош ения ионов
>ак по обе стороны плазмолеммы, так и внутриклеточных мембран.
Проявления ионного дисбаланса многообразны. Наиболее существенны
хгя функционирования и самого существования клеток изменения ионного
состава, определяемые разными мембранными АТФазами и дефектами мем­
бран.
Катионы. Вследствие нарушения работы № +- /К +-АТФазы плазмолеммы
в цитозоле клетки накопдивается избыток № + и уменьшается содержание
К*. При расстройстве № +—С а2+-ионообменного механизма плазмолеммы
«обмен двух № +, входящих в клетку, на один Са2+, выходящий из нее),
^ также С а2+-АТФаз в цитозоле существенно увеличивается содержание Са2+
<рис. 5.8).
 Плазмолемма

Рис. 5.8. Направление градиентов и содержание отдельных ионов (на примере кар-
диомиоцитов)

Анионы. Нарушения трансмембранного распределения катионов сопрово­

ждаются изменением содержания в клетке и анионов С1 ~ , ОН - , Н С 0 3~ и др.
(рис. 5.9).

Рис. 5.9. Дисбаланс ионов и воды в клетке при ее повреждении

Важные последствия ионного дисбаланса — это изменения объема клеток

и клеточных органоидов (гипо- и гипергидратация), а также нарушения элек­
трогенеза в возбудимых клеточных элементах [например, в кардиомиоцитах,
нейронах, скелетных мышечных волокнах, гладкомышечных клетках (ГМК)].
 Гкпергилратация клеток. Основная причина гипергидратации — повыше­
ние содержания Ыа+ и Са2+, а также органических веществ в поврежденных
кпетках. Это сопровождается увеличением в них осмотического давления
и накоплением воды. Клетки при этом набухают, объем их увеличивается,
что сочетается с растяжением и нередко микроразрывами цитолеммы и мем­
бран органелл.
Гйпогидратаиия клеток. Гипогидратация клеток наблюдается, например,
при лихорадке, гипертермии, полиурии, ИБ (холере, брюшном тифе, дизен­
терии). Указанные состояния ведут к потере организмом воды, сопровождаю­
щейся выходом из клеток жидкости и растворенных в ней белков (в том числе
ферментов), а также других органических и неорганических водорастворимых
соединений.
Нарушения электрогенеза в виде изменений характеристик МП и ПД имеют
существенное значение, поскольку они нередко бывают одним из важных
признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут слу­
жить изменения ЭКГ при повреждении клеток миокарда, электроэнцефа­
лограммы при нарушении структуры и функций нейронов головного мозга,
электромиограммы при изменениях в мышечных клетках. Патогенез такого
рода повреждений возбудимых клеток приведен на рис. 5.10.

Рис. 5.10. Изменения электрофизиологических свойств возбудимой клетки при ее

повреждении

Генетические нарушения
Повреждения генома и/или механизмов экспрессии генов, репликации
и репарации Д Н К , клеточного цикла — значимые механизмы альтерации,
имеющие фатальные последствия. Эти повреждения играют существенную
роль при малигнизации клеток и процессах онкогенеза. На рис. 5.11 при­
ведены основные изменения генетической программы кпеток. происходящие
под влиянием повреждающих факторов.
Причинами повреждения генома клетки и ее гибели могут стать прямое
или опосредованное действие на генетический аппарат патогенных агентов
различного характера. Нарушения структуры Д Н К и/или ее деградация часто
Рис. 5.11. Нарушения генетической программы и/или механизмов ее реализации
при повреждении клетки

выступают пусковым звеном гибели клетки. К наиболее значимым причинам

повреждений Д Н К относят:
— разруш ение фрагментов Д Н К при воздействии на нее сверхсильных
патогенных агентов, чаше всего химического или физического харак­
тера (например, высоких доз ионизирую щ его излучения, алкилирую -
щих агентов, свободных радикалов, гидроперекисей липидов);
— расщепление Д Н К при значительной активации нуклеаз (предсуше-
ствующих или синтезирую щ ихся с1е поуо);
— деградация Д Н К активированны м и трансф еразами, что сопровожда­
ется разры вами м еж нуклеотидны х связей.
Указанные и другие факторы запускают различные механизмы нарушения
генетической информации, механизмов ее реализации или активации про­
граммы смерти клетки.
Механизмы нарушений в геноме. К числу наиболее существенных механиз­
мов нарушения генетической информации клетки относят:
— мутации;
— неконтролируемую дерепрессию генов (например, онкогенов или генов
апоптоза);
— подавление активности ж изненно важных генов (например, програм­
мирую щ их синтез ферментов);
—трансф екцию (внедрение в геном чужеродной Д Н К , например Д Н К
вируса герпеса или опухоли);
— наруш ения репарации Д Н К .
Ниже приведены отдельные последствия повреждения генома, имеющие
наибольшее значение в патологии человека.
Ферментопатии (нарушения структуры и функции ферментов и фермен­
тативного катализа. Это фатальным образом сказывается на всех сторонах
жизнедеятельности клеток (например, многие из тысяч моногенных заболе­
ваний — следствие дефекта генов, кодирующих структуру ферментов).
 Нарушения клеточного цикла (дефекты даже одного из сотен факторов,
регулирующих клеточный цикл, неизбежно приводят к расстройству проли­
ферации клеток, в том числе к бесконтрольному размножению поврежденной
клетки и формированию малигнизированных клонов).
Активация онкогенов — ключевое звено канцерогенеза.
Неконтролируемая активация апоптоза (приводящая, например, к иммуно-
лефицитным состояниям или гипотрофии тканей и органов).

Расстройства регуляции внутриклеточных процессов

Нарушения жизнедеятельности клетки могут быть результатом расстройств
одного или нескольких уровней реализации регуляторных механизмов.
Основные из них приведены на рис. 5.12.

Рис. 5.12. Механизмы нарушения регуляции клетки при ее повреждении

Межклеточные сигналы, реализуемые с участием БАВ информационного

характера (гормоны, нейромедиаторы, цитокины, хемокины и др.) реализуют
г-егуляторные эффекты после взаимодействия БАВ с клеточными рецепторами.
Причины искажения регуляторного сигнала многообразны. Наибольшее зна­
чение имеют изменения:
— чувствительности рецепторов;
— количества рецепторов;
- конф ормации рецепторных макромолекул;
- липидного окруж ения мембранных рецепторов.
Указанные отклонения могут существенно модифицировать характер кле­
точного ответа на регулирующий стимул. Так, накопление токсичных про­
дуктов СПОЛ при ишемии миокарда изменяет физико-химические свойства
мембран. Это сопровождается нарушением реакций сердца на норадреналин
и ацетилхолин, воспринимающихся соответствующими рецепторами плазма­
тической мембраны кардиомиоцитов.

Расстройства на уровне вторых посредников

На уровне внутриклеточных вторых посредников (мессенджеров) — цикли­
ческих нуклеотидов: аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата
' цГМФ) и других, образующихся в ответ на действие первых посредников —
гормонов и нейромедиаторов, возможны многочисленные расстройства.
Примером может служить нарушение формирования МП в кардиомиоцитах
при накоплении в них избытка цАМФ. Это одна из возможных причин раз­
вития сердечных аритмий.

Нарушения ответа на сигнал

На уровне метаболических процессов, регулируемых вторыми посредни­
ками или другими внутриклеточными факторами, также возможны много­
численные расстройства. Так, нарушение активации клеточных ферментов,
например, в связи с дефицитом цАМФ или цГМ Ф, может существенно
изменить интенсивность метаболических реакций и, как следствие, привести
к расстройству жизнедеятельности клетки.

Типовые формы патологии,

развивающиеся при повреждении
клеток
Повреждение клеток характеризуется развитием разнообразных изменений
не только в пораженных клетках, но и в других гистологических элементах,
составляющих ткани, органы и их системы.

К типовым формам патологии клеток относят дистрофии, дисплазии,

некроз, патологические формы апоптоза, нарушения отдельных субкле­
точных структур и компонентов.

Дистрофии
Клеточные дистрофии — нарушения обмена веществ, сопровождающиеся рас­
стройством функций клеток, пластических процессов в них, а также структурны­
ми изменениями, ведущими к нарушению жизнедеятельности клеток.
Механизмы дистрофий разнообразны. К числу ведущих относят:
- синтез аномальных, в норме не встречающ ихся в клетке веществ
(например, белково-полисахаридного комплекса амилоида);
- избы точное превращ ение одних соединений в другие (например,
ж иров и углеводов в белки, углеводов в жиры);
-д е к о м п о з и ц и ю (ф анероз) — распад субклеточн ы х структур
и /и ли веществ (например, белково-липидны х комплексов мембран);
- и нф ильтрацию клеток и межклеточного вещества органическими
и неорганическими соединениями (например, Л П Н П и С а2+ клеток
интимы артерий при атеросклерозе).

Виды клеточных д истроф и й

Виды клеточных дистрофий приведены на рис. 5.13.
Основной критерий классификации клеточных дистрофий — преиму­
щественное нарушение метаболизма отдельных классов веществ. Согласно
Рис. 5.13. Виды дистрофий в зависимости от преимущественно нарушенного типа
обмена веществ

этому различают диспротеинозы (белковые дистрофии), липидозы (жировые

дистрофии), диспигментозы (пигментные дистрофии), углеводные и мине­
ральные дистрофии. Отдельную группу составляют тезаурисмозы (болезни
накопления).

Диспротеинозы
Для белковых дистрофий характерно изменение физико-химических
свойств клеточных белков и, как следствие, нарушение их ферментатив­
ной и структурной функций. Различают зернистую, гиалиново-капельную
и гидропическую дистрофии. Эти разновидности диспротеинозов — последо­
вательные этапы нарушений обмена белков, приводящие к некрозу клеток.
Чаше диспротеинозы являю тся приобретенными (вторичными). Реже
встречаются первичные (наследуемые и врожденные) их варианты. Обычно
эти последние — результат ферментопатий, они обусловлены нарушениями
обмена аминокислот, например цистеина (цистиноз), фенилпировиноградной
кислоты (фенилкетонурия). тирозина (тирозиноз) и некоторых других.

Липидозы
К липидам относят различные по химическому составу гидрофобные веще­
ства (рис. 5.14).
Для липидозов (жировых дистрофий) характерны увеличение содержания
внутриклеточных липидов, появление липидов в клетках, где они в норме отсут­
ствуют, а также образование липидов аномального химического состава.
Различают липидозы первичные (наблюдаются, как правило, при фер-
ментопатиях: ганглиозидлипидоз, цереброзидлипидоз, сфингомиелинлипидоз
и др.) и вторичные (вызванные различными патогенными факторами: эта­
нолом, соединениями фосфора, четыреххлористым углеродом, некоторыми
ЛС — цитостатиками, антибиотиками, барбитуратами и др.). Вторичные
липидозы, подобно диспротеинозам, наиболее часто выявляются в клетках
миокарда, печени, почек, мозга и носят соответствующие названия (жировая
дистрофия сердца, печени, почек, мозга).

Углеводные дистрофии
Углеводные дистрофии характеризуются нарушениями обмена полисахари­
дов (гликогена, мукополисахаридов) и гликопротеинов (муцина, мукоидов).
Рис. 5.14. Виды липидов
 Полисахариды. При нарушениях метаболизма полисахаридов в клетках
можно наблюдать уменьшение содержания углеводов (например, гликогена
при СД), отсутствие углеводов (агликогенозы) и накопление избытка углево­
дов (например, гликогенная инфильтрация клеток, гликогенозы).
Причинами этих дистрофий чаще всего являю тся эндокринопатии
(например, инсулиновая недостаточность) и ферментопатии (отсутствие
или низкая активность ферментов, принимающ их участие в синтезе и рас­
паде углеводов).
Гликопротеины. Углеводные дистрофии, связанные с нарушением метабо­
лизма гликопротеинов, характеризуются, как правило, накоплением муцинов
и мукоидов, имеющих слизистую консистенцию (в связи с этим их называют
также слизистыми дистрофиями).
Вызывают углеводные дистрофии эндокринны е расстройства (н ап ри ­
мер, недостаточная продукция или низкая активность гормонов щ ито­
видной железы) и прямое повреждение клеток различными патогенными
факторами.

Диспигментозы
Клеточные пигменты (хромопротеиды) — это соединения, состоящие
из белка и хромофора. Выделяют несколько групп хромопротеидов:
— гемоглобиногенные, или железозависимые (ферритин, гемосидерин,
билирубин, гематоидин, гематин, порфирин);
— протеиногенны е, или тирозиногенны е (меланин, адренохром, п и г­
менты охроноза и энтерохромаффинны х клеток);
—липидогенны е, или липопротеиногенны е (липофусцин, гемофусиин,
цероид, липохромы).

Виды ди сп и гм е н тозов
Пигментные дистрофии (диспигментозы) классифицируют в зависимости
от их происхождения, механизма развития, структуры пигмента, проявлений
и распространенности (табл. 5.3).

Таблица 5.3. Виды пигментных дистрофий

______________________________ По происхождению______________________________
Первичные (наследственные, врожденные). Вторичные, приобретенные (возни-
каюшне под действием патогенных агентов в постнатальном периоде)_____________
_____________________________По механизму развития_____________________________
Обусловленные дефектами ферментов (ферментопатиями) метаболизма пигмен­
та. Связанные с изменением содержания и/или активности ферментов транспор­
та пигментов через мембраны клетки. Вызванные повреждением мембран клеток.
Обусловленные накоплением избытка пигментов в фагоцитирующих клетках

_____________________________ По структуре пигмента_____________________________

Гемоглобиногенные, железозависимые. Протеиногенные, тирозиногенные.
Липидогенные, липопротеиногенные____________________________________________
 Окончание табл. 5.3
По проявлениям
Появление в клетке пигмента, в норме в ней отсутствующего. Накопление избыт­
ка пигмента, образующегося в клетке в норме. Уменьшение количества пигмента,
образующегося в клетке в норме__________________________________________________
__________________________ По распространенности___________________________
Местные (регионарные). Общие (распространенные, системные)_________________

Гемоглобиногенные (железозависимые) диспигментозы: гемосидероз, гемо-

хроматоз, гемомеланоз, порфирии, а также накопление избытка прямого
билирубина в гепатоцитах. Большинство гемоглобиногенных пигментов отно­
сят к продуктам катаболизма НЬ. Некоторые из них (ферритин. гемосидерин)
образуются с участием железа, всасывающегося в кишечнике. Наиболее
частыми из гемоглобиногенных диспигментозов являются гемохроматоз и пор-
фирия.
Протеиногенные (тирозиногенные) диспигментозы п роя ап я юте я усилением
(например, при меланозе и охроиозе) или ослаблением (например, при аль­
бинизме) пигментации тканей локального или общего характера продуктами
метаболизма тирозина.
Липидогенные диспигментозы характеризуются увеличением количества
в клетках пигментов липидного и липопротеидного характера (липофусци-
нозы).

Минеральные дистрофии
Из минеральных дистрофий наибольшее значение имеют нарушения обме­
на кальция, калия, железа, цинка, меди в виде отложения солей этих химиче­
ских элементов (например, кальцинозы, сидерозы, отложение меди при гепа-
тоцеребральной дистрофии).

Тезаурисмозы
Тезаурисмозы (болезни накопления) — накопление избытка различных
веществ в клетках, что сопровождается нарушением их структуры и функции,
а также интенсивности и характера метаболических и пластических клеточ­
ных процессов. Практически все тезаурисмозы — результат наследственных
ферментопатий, передающихся, как правило, по аутосомно-реиессивному
типу. В отдельные группы принято выделять болезни накопления: лизосомные
и пероксисомные. В зависимости от типа накапливающихся веществ тезау­
рисмозы подразделяют на липидные (липидозы), гликогеновые (гликогенозы),
аминокислотные, нуклеопротеиновые, мукополисахаридные (мукополисаха-
ридозы), муколипидные (муколипидозы). Наиболее распространенные разно­
видности тезаурисмозов — липидные и гликогеновые.
 Дисплазии
Дисплазии:
нарушения дифференцировки клеток, сопровождающиеся стойкими изме­
нениями их структуры, метаболизма и функции, что ведет к нарушению их
а изнедеятелыюсти

Дифферениировка клеток определяется генетической программой. Однако

т^ализация этой программы в существенной мере зависит от сложных взаи­
модействий ядра и цитоплазмы, микроокружения клетки, влияния на клетку
БАВ и многих других факторов. Именно поэтому даже при одном и том же
■тклонении в геноме различных клеток проявления дисплазий могут носить
разноликий характер. Важно, что клеточные дисплазии могут лежать в основе
'пухолевого роста, и в клинической практике их рассматривают как предра­
ковые состояния. Как правило, при дисплазиях клетки увеличены в размерах,
имеют неправильную, причудливую форму («клетки-монстры»), соотношение
различных органелл в них диспропорционально. Нередко в таких клетках
■бнаруживаются различные включения и признаки дистрофических про­
весов. Примерами дисплазий могут быть многоядерные гигантские клетки
со своеобразным расположением хроматина при болезни Реклингхаузена,
чегалобласгы костного мозга при витамин В|2-дефицитной анемии, серпо­
видные эритроциты при патологии НЬ, «нейроны-монстры» при поражении
ю ры головного мозга (туберозный склероз).
Среди дисплазий выделяют метаплазии, характеризующиеся замещением
5 органе или ткани специфических для него клеток клетками другого типа.
Например, хронические воспалительные заболевания легких, дефицит вита­
мина А, курение приводят к появлению в однослойном мерцательном эпите­
лии бронхов островков многослойного плоского эпителия; при хроническом
иервиците возможно замещение цилиндрического эпителия многослойным
плоским; в условиях хронического рефлюкса кислого содержимого желудка
многослойный плоский эпителий слизистой оболочки пищевода замещается
однослойным эпителием, характерным для тонкой кишки (Барретта пищевод);
в рубцовой ткани (например, легкого) возможна гетеротопная оссификация.

Гибель клетки
Развитие многоклеточного организма, формирование тканей и их функ­
ционирование предполагают наличие баланса между пролиферацией, дифф е-
ренцировкой и гибелью клеток. Клетки погибают как в физиологических, так
и в патологических условиях. Массовую гибель клеток в раннем онтогенезе
называют запрограммированной. Клетки, выполнившие свои функции, поги­
бают в течение всей жизни организма. Они гибнут при повреждении и некро­
зе ткани, а также при различных заболеваниях, избирательно поражающих
отдельные типы клеток (дегенерация).
 Известно 2 качественно различных варианта смерти клеток: некроз и апоп-
тоз (рис. 5.15).

Рис. 5.15. Виды гибели клеток и механизмы их разрушения

Некроз
Некроз — смерть существенно поврежденных клеток, сопровождающаяся
необратимым прекращением их жизнедеятельности.

Некроз является завершающим этапом клеточных дистрофий или след­

ствием прямого действия на клетку повреждающих факторов значительной
(разрушающей) силы. Некроз клеток, как правило, сопровождается перифо-
кальной воспалительной реакцией.
Некрозу предшествуют паранекроз (метаболические и структурные измене­
ния еще обратимы) и некробиоз. На этапе некробиоза патогенные изменения
приобретают необратимый характер и приводят к некрозу. Основные звенья
патогенеза некроза те же, что и при повреждении клеток, но при развитии
некроза они максимально интенсифицированы и развиваются на фоне недо­
статочности адаптивных механизмов (защиты и регенерации поврежденных
структур, компенсации нарушенных процессов в клетке).
Л и зи с и аутолиз
Некротизированные клетки подвергаются деструкции (лизису) с помошью
лизосомных ферментов и свободных радикалов. Гидролиз внутриклеточных
компонентов и межклеточного вещества происходит под влиянием ферментов
лизосом альтерированных клеток. Высвобождению лизосомных ферментов
способствует развитие внутриклеточного ацидоза.
Деструкция поврежденных компонентов клеток осуществляется при уча­
стии активных форм кислорода и свободных радикалов. Факты интенсифика­
ции свободнорадикальных и липопероксидных реакций описаны при остром
воспалении, механическом повреждении, на определенных этапах развития
инфаркта (частной формы некроза, развивающегося вследствие нарушения
кровоснабжения ткани), опухолевого роста (сопровождается гибелью боль­
шого числа как злокачественных, так и окружающих нормальных клеток)
и других патологических процессах. Эти два механизма обеспечивают само­
разрушение структур клетки (аутолиз).
Разрушение поврежденных и некротизированных клеток происходит
и при участии других клеток — фагоцитов, а также микроорганизмов. В отли­
чие от аутолитического распада, последний механизм обозначают как гетеро-
литический.
Апоптоз
Апоптоз — еще один своеобразный вариант гибели отдельных клеток.

Апоптоз:
форма гибели отдельных клеток; возникает под действием вне- или внутри­
клеточных факторов; осуществляется путем активации специализирован­
ных внутриклеточных процессов, регулируемых определенными генами.

Апоптоз — это общебиологическое явление, заключающееся в программи­

руемой гибели клетки. В этом его принципиальное отличие от некроза.
Другое важное отличие апоптоза от некроза состоит в том, что программу
-лоптоза запускает информационный сигнал, тогда как некроз клеток разви­
вается под непосредственным влиянием повреждающего агента.
В финале некроза происходят лизис клеток и освобождение их содержимо­
го в межклеточное пространство. В связи с этим в зоне некроза развивается
воспаление. Апоптоз же завершается фагоцитозом фрагментов разрушенной
клетки, и признаки воспаления, как правило, отсутствуют.
Некроз — всегда результат действия патогенного фактора значительной
силы. Апоптоз, в отличие от этого, наблюдается в ходе многих физиологиче­
ских процессов, а также при адаптации клетки к факторам среды.
Апоптоз, в отличие от некроза, энергозависим. Он требует синтеза РНК
и белков.

Проявления апоптоза
При апоптозе цитоплазма клетки уплотняется, конденсируется хроматин,
иро подвергается пикнозу с последующим кариорексисом. Фрагментации ядра
предшествует межнуклеосомная упорядоченная деградация ядерной ДНК с обра­
зованием последовательно уменьшающихся фрагментов длиной до 180 пар
снований. Распад ДНК на отдельные нуклеосомные фрагменты с разрывами
нуклеотидной цепочки приводит к появлению фрагментов ДНК разной длины.
В конечной стадии апоптоза фрагментации подвергаются сами клетки
. формированием так называемых апоптозных телец — окруженных мембраной
фрагментов клеток, включающих остатки органелл, цитолеммы, цитоплазмы,
фоматина.
Клетки, вошедшие в апоптоз, и апоптозные тельца фагоцитируются макро­
фагами и гранулоцитами.

Примеры апоптоза
Запрограммированная гибель клеток. Это естественный процесс гибели кле-
ок и элиминации целых их клонов в ходе эмбрионального развития, гисто­
генеза и морфогенеза органов. В данном случае речь идет о гибели клеток,
не достигших состояния терминальной дифференцировки. Примером служит
^программированная гибель нейробластов (от 25 до 75%) на определенных
этапах развития мозга.
Дегенерация. При некоторых патологических состояниях наблюдается
избирательная гибель клеток, например, в нервной системе при боковом
амиотрофическом склерозе (болезни Шарко) и болезни Альцгеймера.
 Ликвидации аутоагрессивных Т-клеток. Происходит на определенных этапах
развития тимуса, после завершения иммунного ответа или устранения клеток,
подвергшихся воздействию цитотоксических Т-лимфоцитов.
Трансфекция. Внедрение в клетку нуклеиновой кислоты вируса (например,
при вирусном гепатите, миокардите, энцефалите, СПИДе) нередко сопрово­
ждается ее апоптозом.
Повреждение клетки. Воздействие на клетку агентов, повреждающих ее,
но не приводящих к некрозу (например, повышенной температуры, радиации,
цитостатиков, гипоксии). Увеличение же интенсивности этих воздействий
приводит к некрозу.
Опухолевый рост. Апоптоз, как правило, выявляется и при формировании
опухолевого узла и при его деструкции.

М еханизм апоптоза
В процессе реализации апоптоза условно выделяют 4 стадии (рис. 5.16).

Удаление
Инициация — * Программирование —► Реализация программы —►
погибшей клетки

Рис. 5.16. Стадии апоптоза

Стадия инициации
На этой стадии информационные сигналы рецептируются клеткой.
Патогенный агент либо сам является сигналом, либо обусловливает генера­
цию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным
структурам и молекулам (рис. 5.17).
Инициирующие апоптоз стимулы могут быть трансмембранными или вну­
триклеточными. Трансмембранные сигналы условно делят на «отрицательные»,
«положительные» и смешанные. «Отрицательным» сигналом считают отсут­
ствие или прекращение воздействия на клетку биологически необходимого
фактора (например, фактора роста или иитокина, регулирующих деление
и созревание клетки; гормона, контролирующего развитие клетки).
В норме действие названных выше групп БАВ на мембранные рецеп­
торы обеспечивает подавление программы гибели клеток и нормальную
их жизнедеятельность. Напротив, их отсутствие или уменьшение эффектов
«освобождает» программу апоптоза. Так, для нормальной жизнедеятель­
ности ряда нейронов необходимо постоянное наличие нейротрофических
факторов. Их устранение или снижение эффектов на нервные клетки может
привести к включению программы смерти нейрона. «Положительные»
непосредственно запускают программу апоптоза. Так, связывание ф ак­
тора некроза опухолей (Ф Н О -а) (РазЬ) с его мембранным рецептором
С 0 9 5 (Раз) активирует программу смерти клетки. «Смешанные» сигналы
являются комбинацией воздействий сигналов первой и второй групп.
Так, апоптозу подвергаются лимфоциты, простимулированные митогеном,
но не проконтактировавшие с чужеродным АГ. Погибают и те лимфоциты,
на которые воздействовал АГ, но не получившие других сигналов, напри­
мер митогенного или от НЬА.
 Трансмембранные ------ Внутриклеточные ---------------
1Г 1Г г 1г 1Г
«Отрицательные» « Положительные» Смешанные Физико-химические Вирусы Гормоны, проникающие
Дефицит: Фактор некроза +Митоген -Аг факторы в клетку

цитокинов; Молекула Ацидоз Гепатотропные Глюкокортикоиды

00951- Избыток свободных Нейротропные Минералокортикоиды
гормонов
радикалов Тиреоидные
Повышенная
температура

Программа апоптоза

Рис. 5.17. Апоптоз: стадия инициации

 Среди внутриклеточных стимулов апоптоза наибольшее значение имеют
избыток Н+, свободных радикалов липидов и других веществ, повышенная
температура, внутриклеточные вирусы и гормоны, реализующие свой эффект
через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды).
Стадия программирования
Стадия программирования (контроля и интеграции процессов апоптоза)
представлена на рис. 5.18.
На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоп-
тозу путем активации исполнительной программы (ее эффекторами являются
цистеиновые протеазы — каспазы и эндонуклеазы), либо блокируют потен­
циально летальный сигнал.
Выделяют 2 варианта (не исключающих друг друга) реализации стадии
программирования:
— путем прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя
геном клетки);
— опосредованной их активации через экспрессию определенных генов.
Прямая передача сигнала осуществляется через алапторные белки, гранзимы
и цитохром С. В качестве адапторного белка выступает, например, каспаза-8.
Так реализуют свое действие цитокины Т-лимфоцитов-киллеров в отношении
чужеродных клеток, ФНО и другие лиганды С095. Цитохром С, выделяясь
из митохондрий, вместе с белком АраГ-1 и каспазой-9 формируют комплекс
активации (апоптосому) эффекторных каспаз. Каспаза-8 и каспаза-9 акти­
вируют эффекторные каспазы (например, каспазу-3), которые участвуют
в протеолизе белков. Гранзимы, представляющие собой протеазы, выделяются
цитотоксическими Т-лимфоцитами. Протеазы могут проникать в клетки-
мишени через цитоплазматические поры, предварительно сформированные
перфоринами. Гранзимы активируют аспартатспецифические цистеиновые
протеазы клетки-мишени, подвергающейся апоптозу. Прямая передача сигна­
ла наблюдается обычно в безъядерных клетках, например эритроцитах.
Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, коди­
рующих ингибиторы апоптоза, и экспрессию генов, кодирующих промото­
ры апоптоза. Белки-ингибиторы апоптоза (например, продукты экспрессии
антиапоптозных генов Вс1-2, Вс1-ХЬ) блокируют апоптоз (например, путем
уменьшения проницаемости мембран митохондрий, тем самым уменьшая
вероятность выхода в цитозоль одного из пусковых факторов апоптоза —
цитохрома С). Белки-промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых
контролируется генами Вас!, Вах, антионкогенами КЪ или р53) активируют
эффекторные каспазы и эндонуклеазы.
Стадия реализации программы
Стадия реализации программы апоптоза (исполнительная, эффекторная)
состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации
протеаз и эндонуклеаз (рис. 5.19).
Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки явля­
ются Са2+-, М§2+-зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеино­
вых кислот) и эффекторные каспазы (подвергают протеолитическому расще­
плению различные белки, в том числе белки цитоскелета, ядра, регуляторные
 Реализация программы апоптоза

Рис. 5.18. Апоптоз: стадия программирования

 Фагоцитоз фрагментов погибшей клетки

Рис. 5.19. Апоптоз: стадия реализации программы

белки и ферменты). В результате разрушения белков и хроматина в процессе

апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней формируются и от нее отпоч­
ковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хромати­
на и цитолеммы — апоптозные тельца.
Стадия удаления фрагментов погибших клеток
На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми
взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты обнаружива­
ют, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому содержимое
разрушенной клетки практически не попадает в межклеточное пространство,
а при апоптозе, как правило, отсутствует воспалительная реакция. Этот при­
знак отличает апоптоз от некроза, который сопровождается развитием пери-
некротического воспаления.

Проявления повреждений клеток

Любое повреждение клетки вызывает в ней разной степени выраженности
специфические и неспецифические изменения (рис. 5.20).

* Свойственны для: * Свойственны для:

-д анн о й (определенной) клетки; -разны х факторов, повреждающих клетки;
- данного (определенного) фактора - различных типов поврежденных клеток

Рис. 5.20. Проявления повреждения клетки

Специфические изменения клеток
при повреждении
Специфические изменения клеток при повреждении характерны для дан-
чого патогенного фактора при действии его на различные клетки. Так, повы­
шение осмотического давления в клетке сопровождается ее гипергидратацией,
растяжением мембран и нарушением их целостности. Разобщители окисления
• фосфорилирования (например, ВЖК, Са2+) снижают или блокируют сопря­
жение этих процессов и уменьшают эффективность биологического окисле­
ния, что ведет к накоплению в клетке избытка № +.
Действие различных повреждающих агентов на определенные виды клеток
вызывает специфические для этих клеток изменения. Например, влияние раз­
нообразных (химических, физических, биологических) патогенных факторов
значительной силы на мышечные элементы сопровождается развитием кон­
трактуры, на эритроциты — их гемолизом и выходом НЬ.

Неспецифические изменения клеток

при повреждении
Неспецифическими (стереотипными, стандартными) изменениями в клет­
ках обозначают те, которые развиваются при повреждении различных видов
»леток самыми разными патогенными воздействиями (например, гипоксия,
-шщоз, чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций,
•енатурация молекул белка, повышение проницаемости клеточных мембран,
дисбаланс ионов).
Выявление конкретного спектра выраженных в разной мере специфи­
ческих и неспецифических изменений в клетках органов и тканей дает
юзможность судить о характере и силе действия патогенного фактора,
о степени и масштабе повреждения, а также об эффективности (или неэф-
:<ективности) применяемых для лечения медикаментозных и немедика­
ментозных средств. Например, по изменению активности в плазме крови
относительно специфического для клеток миокарда МВ-изофермента КФК
.< содержания миоглобина в сопоставлении с динамикой таких неспецифи-
^еских показателей, как [К+] (калий выходит из поврежденных кардио-
чноцитов), отклонения на ЭКГ, показатели сократительной функции раз-
1 ичных регионов сердца, можно судить о степени и объеме повреждения
-ердца при его инфаркте.

МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ КЛЕТОК

ПРИ ИХ ПОВРЕЖДЕНИИ
Действие на клетку патогенных факторов сопровождается активацией
или включением) различных реакций и процессов, направленных на устра­
нение либо уменьшение степени повреждения и его последствий, а также
гсеспечивающих устойчивость клеток к повреждению. Совокупность этих
реакций обеспечивает приспособление (адаптацию) клетки к изменившимся
условиям ее жизнедеятельности.
 Комплекс адаптивных реакций клеток условно делят на внутриклеточные
и межклеточные (рис. 5.21).

* Реализуются * Реализуются
поврежденными клетками неповрежденными клетками

Рис. 5.21. Механизмы адаптации клетки при ее повреждении

Внутриклеточные адаптивные механизмы

К внутриклеточным адаптивным механизмам относят следующие реакции
и процессы.
• Компенсация нарушений энергетического обеспечения клетки.
• Защита и репарация мембран и ферментов клетки.
• Уменьшение выраженности или устранение дисбаланса ионов и воды
в клетке.
• Устранение дефектов генетической программы клетки и механизмов ее
реализации.
• Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных
процессов.
• Снижение функциональной активности клеток.
• Регенерация.
• Гипертрофия.
• Гиперплазия.

Компенсация нарушений энергообеспечения

Механизмы компенсации нарушений энергетического обеспечения клетки
приведены на рис. 5.22.

Рис. 5.22. Механизмы компенсации нарушений энергетического обеспечения клетки

при ее повреждении
 При повреждении клетки, как правило, в большей или меньшей мере
повреждаются митохондрии и снижается ресинтез АТФ в процессе тканевого
дыхания. Эти изменения служат сигналом для включения компенсационных
механизмов:
- увеличения продукции АТФ в системе гликолиза;
- повышения активности ферментов, принимающих участие в про­
цессах окисления и фосфорилирования (при слабой или умеренной
степени повреждения клеток);
- активации ферментов транспорта энергии АТФ (адениннуклеотид-
трансферазы, КФК);
- повышения эффективности действия ферментов утилизации энергии
АТФ (АТФаз);
- ограничения функциональной активности клетки;
- снижения интенсивности пластических процессов в клетке.

Защита м ембран и ф ерментов

Защиту мембран и ферментов клеток осуществляют указанные на рис. 5.23
механизмы.
-| Повреждение мембран и ферментов клетки

1г 1Г 1Г
Активация Активация буферных Активация систем Активация процессов
факторов АОЗ систем детоксикации репарации субклеточных
микросом структур

1Г 1Г
------------ > Снижение степени альтерации мембран и ферментов клетки * -------

Рис. 5.23. Механизмы зашиты мембран и ферментов клетки при ее повреждении:

ЛОЗ — факторы антиоксидантной защиты

Ферменты АОЗ (СОД, инактивирующая радикалы 0 2~, каталаза и глутати-

онпероксидазы, расщепляющие соответственно Н20 2 и липиды) уменьшают
латогенные эффекты свободнорадикальных и перекисных реакций. Активация
буферных систем клетки ведет к уменьшению внутриклеточного ацидоза.
Повышение активности ферментов микросом (особенно ферментов эндо-
плазматической сети) усиливает физико-химическую трансформацию пато­
генных агентов путем их окисления, восстанонления, деметилирования и т.д.
Дерепрессия генов имеет следствием активацию синтеза компонентов мембран
(белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных.

Устранение/уменьшение степени дисбаланса ионов и жидкости

Механизмы уменьшения выраженности или устранения дисбаланса ионов
и воды в клетке приведены на рис. 5.24.
Существенное снижение степени расстройств обмена жидкости и ионов
обеспечивают:
—активация процессов энергетического обеспечения ионных насосов;
 —повышение активности ферментов, принимающих участие в транс­
порте ионов;
—изменение интенсивности и характера метаболизма (например, уси­
ление гликолиза сопровождается высвобождением К+, содержание
которого в поврежденных клетках уменьшено в связи с повышением
проницаемости их мембран);
—нормализация внутриклеточных буферных систем (например, акти­
вация карбонатного, фосфатного, белкового буферов способствует
восстановлению оптимального соотношения в цитозоле и трансмем­
бранного распределения ионов К% Ыа+, Са2+ и других, в частности,
путем уменьшения содержания в клетке |Н +]).

Рис. 5.24. Механизмы уменьшения степени (устранения) дисбаланса ионов и воды

в клетке при ее повреждении
Доказано, что уменьшение степени дисбаланса ионов, в свою очередь,
может сопровождаться нормализацией содержания и циркуляции внутрикле­
точной жидкости, объема клеток и их органелл.

Устранение генетических деф ектов

Механизмы устранения дефектов генетической программы клетки и экс­
прессии генов представлены на рис. 5.25.
Устранение мелкомасштабных изменений в геноме осуществляют демети-
лазы. Они удаляют метальные группы и лигазы, устраняют разрывы в цепях
ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения, свободных
радикалов и др. Особое значение имеет репарация ДНК, как эксцизионная,
так и рекомбинационная. Устранение нарушений механизмов реализации
генетической программы клетки может нормализовать нуклео- и цитотомию,
транскрипцию, трансляции и др.
Рис. 5.25. Устранение дефектов генетической программы клетки и механизмы ее
реализации

Нормализация механизмов регуляции внутриклеточных

процессов
Реакции, компенсирующие нарушения механизмов восприятия клеткой
регулирующих влияний, указаны на рис. 5.26.
----------------------- Нарушение регуляции клетки -------------
1г \Т 1Г
Изменение числа Изменение чувствительности Изменение активности
рецепторов клетки рецепторов клетки к БАВ внутриклеточных посредников
регуляторных воздействий

г 1 1'
Уменьшение степени (устранение) расстройств регуляции клетки

Рис. 5.26. Механизмы компенсации расстройств регуляции клетки при ее повреж­

дении

Кроме того, в поврежденной клетке расстраиваются механизмы обратной

связи в метаболических путях (например, концентрация конечных продуктов
по принципу положительной или отрицательной обратной связи изменяет
активность ферментов в начале цепочки).

Оптимизация функциональной активности клеток

Важный механизм зашиты клетки — снижение выраженности или полное
прекращение выполнения клеткой ее специфических функций. Это позволяет
перераспределить ресурсы и тем самым увеличить возможности адаптации
клетки для компенсации изменений, вызванных повреждающим фактором.
При этом энергия, уходившая на выполнение специфической клеточной
функции, позволяет клетке легче скомпенсировать изменения метаболиз­
ма, вызванные повреждающим фактором. В результате степень и масштаб
повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно сни­
жаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное
и полное восстановление клеточных структур и их функции.
К главным механизмам, обеспечивающим временное понижение функции кле­
ток, можно отнести:
—уменьшение эффекторной импульсаиии от нервных центров;
—снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности
клетки;
—внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций;
—репрессию активности отдельных генов.

Типовые приспособительны е изменения при повреждении клеток

Адаптация клеток в условиях повреждения происходит не только на метабо­
лическом и функциональном уровнях. Длительное, повторное или значитель­
ное повреждение ведет к существенным структурным перестройкам в клетке,
имеющим адаптивное значение. Такая адаптация к действию повреждающих
факторов происходит путем типовых приспособительных изменений клетки
или клеточной системы (гипотрофия, гипертрофия, гиперплазия, метаплазия,
дисплазия). Например, в условиях хронического венозного застоя в печени
кислородное голодание гепатоцитов сопровождается их атрофией. Процессы
атрофии, гипертрофии, гиперплазии, а также регенерации рассмотрены в при­
ложениях (см. приложение «Справочник терминов», т. 2).

Белки теплового шока

При воздействии на клетку повреждающих факторов (изменения темпе­
ратуры, гипоксия, химические факторы, инфицирование вирусом и др.) про­
исходит интенсификация синтеза белков теплового шока (Н5Р, от Неш 8Носк
РгоШп$\ по-другому — белки стресса). Это может защитить клетку от повреж­
дений и предотвратить ее гибель. Наиболее распространены Н5Р с Мг 70 ООО
(Н$р70) и 90 ООО (Нзр90).
Механизм действия этих белков многообразен и состоит в регуляции
сборки, свертывания и развертывания других белков. Таким образом белки
стресса предотвращают накопление в клетке белковых агрегатов. Примером
повышенной резистентности, обусловленной белками теплового шока, могут
служить опухолевые клетки, которые экспрессируют повышенное содержание
Н8Р70, что защищает их от повреждения и гибели.

Межклеточные адаптивные механизмы

Для межклеточных (системных) механизмов адаптации к повреждению
характерно взаимодействие клеток друг с другом. Такое взаимодействие осу­
ществляется несколькими путями:
—обменом метаболитами и местными БАВ (например, цитокинами
или ионами);
—развитием иммунных реакций;
—изменениями лимфо- и кровообращения или нейроэндокринных
влияний.
Примеры адаптивных реакций
При системной гипоксии уменьшение содержания кислорода в крови
может привести к повреждению, прежде всего, клеток мозга. Это рефлектор-
но (через раздражение хеморецепторов) стимулирует активность дыхатель­
ного центра. В результате увеличивается объем альвеолярной вентиляции,
что ликвидирует или уменьшает недостаток кислорода в крови и тканях.
Повреждение клеток в условиях гипогликемии может быть уменьшено
в результате адаптивной реакции: увеличения выработки гормонов, способ­
ствующих повышению в плазме крови содержания глюкозы (ГПК) и транс­
порта ее в клетки: глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов, соматотропного
гормона (СТГ) и др.
Патогенные факторы антигенной природы активируют иммунные механизмы
защиты: система ИБН с помощью фагоцитов, антител и/или Т-лимфоцитов
инактивирует эндо- и экзогенные АГ, способные повредить клетки организма.
Указанные выше и другие системы в норме обеспечивают адекватное
реагирование организма в целом на различные воздействия эндо- и экзо­
генного происхождения. В условиях патологии они участвуют в реализации
механизмов защиты, компенсации и восстановления поврежденных структур
и нарушенных функций клеток, органов и тканей.

ПОВЫШЕНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ КЛЕТОК

К ПОВРЕЖДЕНИЮ
Мероприятия и средства активного повышения устойчивости интактных
клеток к действию патогенных факторов и стимуляции адаптивных механиз­
мов при повреждении клеток приведены на рис. 5.27.
Виды мероприятий

По цели По природе По направленности

Лечебные Медикаментозные Этиотропные

Профилактические Немедикаментозные Патогенетические

Комбинированные Саногенетические

Рис. 5.27. Мероприятия по снижению степени (устранению) повреждения клеток

Профилактические и лечебные мероприятия

при повреждении клеток
Агенты, имеющие целью защиту интактных клеток от повреждения (про­
филактические) или стимуляцию адаптивных механизмов при их альтерации
(лечебные), делят на немедикаментозные, медикаментозные и комбиниро­
ванные.
Немедикаментозные средства применяют, главным образом, с целью про­
филактики повреждения клетки. Эти средства повышают устойчивость кле­
ток органов и тканей, а также организма в целом к ряду патогенных аген­
тов. Например, тренировка организма (по определенной схеме) умеренной
гипоксией, стрессорными факторами, физическими нагрузками и охлажде­
нием увеличивает резистентность к значительной гипоксии, ишемии, холоду,
инфекционным агентам, ионизирующей радиации и другим агентам. В связи
с этим тренировку указанными и иными воздействиями применяют для про­
филактики повреждений клеток при различных болезнях, а также как один
из методов стимуляции репаративных процессов.
В основе увеличения резистентности клеток при тренировке лежит повы­
шение надежности и мощности регулирующих систем, механизмов энергети­
ческого и пластического обеспечения клеток, их компенсаторных, восстано­
вительных и защитных реакций, репарации ДНК, механизмов синтеза белков,
процессов формирования субклеточных структур и других изменений, обеспе­
чивающих повышение резистентности клеток к повреждающим агентам.
Лекарственные средства (ЛС) применяют в основном для активации адап­
тивных механизмов после воздействия патогенного агента. Большинство ЛС
применяют с целью этиотропной или патогенетической терапии. К числу
основных воздействий, имеющих целью уменьшить силу патогенного дей­
ствия на клетки и/или блокировать механизм развития патологического про­
цесса, относят:
—снижение степени или устранение нарушений процессов энергетиче­
ского обеспечения клеток;
—защиту их мембранного аппарата и ферментов;
— коррекцию и защиту механизмов трансмембранного переноса, вну­
триклеточного распределения ионов и контроля объема клеток;
—предотвращение повреждения генетического аппарата клетки;
—коррекцию механизмов регуляции и интеграции внутриклеточных
процессов.
Комбинированные воздействия дают наибольший эффект: как лечебный, так
и профилактический.

О бщ ие принципы терапии и профилактики повреждения клетки

К общим принципам терапии и профилактики относят этиотропный,
патогенетический и саногенетический принципы.
Этиотропные воздействия. Они устраняют, прекращают, уменьшают силу
и/или длительность действия патогенных факторов на клетки, а также устра­
няют условия, способствующие реализации этого действия.
Саногенетические мероприятия имеют целью активацию адаптивных меха­
низмов (компенсации, зашиты, восстановления и приспособления клеток)
к изменившимся условиям.
Патогенетические воздействия направлены на разрыв звеньев механизма
развития (патогенеза) патологического процесса. При повреждении клетки
они корректируют и/или стимулируют механизмы энергоснабжения клеток,
ашищают их мембраны и ферменты, механизмы трансмембранного переноса,
внутриклеточного распределения ионов и контроля объема клеток, предотвра­
щают действие факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате
клеток, модифицируют регуляторные влияния на клетки.
Принципы, цели и примеры мероприятий по коррекции и защите механизмов
энергоснабжения клеток при их альтерации приведены в табл. 5.4.

Таблица 5.4. Принципы коррекции и зашиты механизмов энергетического обеспече­

ния клеток при их повреждении
Принципы Цели Примеры
Обеспечить транспорт 0 2, субстратов метаболиз­
ма в клетки и интенсифицировать в них ресинтез -
АТФ
Увеличить доставку кис­
лорода, глюкозы, жирных Ингаляция кислорода; глю­
—
кислот и других субстра­ козоинсулинокалиевая смесь
тов к клеткам
Облегчить и стимулиро­
вать трансмембранный
перенос О ,и субстратов Гиалуронидаза; карнитин
метаболизма в клетки
и митохондрии
Стимулировать ресинтез
АТФ в процессе гликолиза Анти гипоксанты
. и тканевого дыхания
Препараты, блокирую­
щие эффекты симпатико-
адреналовой системы (адре-
ноблокаторы).
Уменьшить расход Вещества, тормозящие актив­
Снизить функцию клеток
энергии в клетках ность ф осфодиэстераз.
Препараты, снижающие
активность протеинкиназ;
блокаторы медленных каль­
циевых каналов; гипотермия
Защитить ферменты
и мембраны органелл,
участвующих в ресин­
См. табл. 5.5 См. табл. 5.5
тезе, транспорте
и утилизации энергии
АТФ

Защита мембран и ф ерментов клеток

Цели воздействий и примеры лекарственных средств для защиты мембран
и ферментов клеток приведены в табл. 5.5.
Таблица 5.5. Зашита мембран и ферментов клеток при повреждении

Цели Примеры
Свободнорадикальные и липопероксидные реакции
Уменьшить образование свободных Антигипоксанты. Каротин (рети­
радикалов и токсичных продуктов нол); рибофлавины Антиоксиданты
перекисного окисления липидов путем: (СОД, токоферолы, маннитол).
увеличения утилизации 0 , митохон­ Глутатионпероксидазы, глутатион-
дриями и повышения сопряженности трансферазы, каталазы
окисления и фосфорилирования;
акцепции и детоксикации свободных
радикалов; разрушения и/или инакти­
вации органических и неорганических
перекисей
Гидролазы
Снизить степень альтерации мембран Антагонисты кальция. Блокаторы
и ферментов клеток фосфолипаз, липаз, протеаз (делагил^,
никотинамид и др.)
Мембраны лизосом
Предотвратить выход избытка гидролаз Мембраностабилизирующие пре­
из лизосом параты (глюкокортикоиды, НПВС).
Антиоксиданты

Цели, примеры мероприятий и групп лекарственных средств, применяе­

мых для коррекции и зашиты механизмов обмена ионов и жидкости, приведены
в табл. 5.6.
Устранение дисбаланса ионов в клетке, как правило, сопровождается
нормализацией содержания в ней воды и не требует специального лечения.
Однако при ряде заболеваний необходимы ЛС, уменьшающие обшее содер­
жание жидкости в организме, в том числе внутриклеточной, например моче­
гонные средства (см. табл. 5.6).

Таблица 5.6. Принципы коррекции и зашиты механизмов транспорта ионов и кон­

троля объема клеток
Цели______ _____________________________Примеры__________________
_____ Трансмембранный перенос и внутриклеточное распределение нонов
Уменьшить Средства, регулирующие трансмембранный перенос (С и Ыа+
потерю К+ (например, лидокаин, мекситил, строфантин, К+-содержашие
и накопления препараты и др.). Препараты, тормозящие транспорт Са:*
в клетках №*, через мембраны (блокаторы медленных кальциевых каналов).
Са2+, воды Осмотически активные и буферные растворы (бикарбонаты,
фосфаты, маннитол, гипертонический раствор глюкозы*)
Энергетическое обеспечение клеток
См. табл. 5.4
Состояние мембран и ферментов клеток
См. табл. 5.5
 Для предотвращения действия факторов, вызывающих изменения в генети­
ческом аппарате клеток: проводят специальные организационные и гигиени­
ческие мероприятия (надевают спецодежду, экранизируют источники радио­
активного излучения); применяют ЛС, повышающие устойчивость клеток
"рганизма к действию мутагенных факторов, главным образом ионизирую­
щего излучения. Эти вещества получили название радиопротекторов (радио-
ашитных или противолучевых препаратов). Радиопротекторы (в зависимости
от их происхождения и механизма действия) делят на биологические и фар­
макологические. Биологические радиопротекторы повышают радиорезистент­
ность клеток организма за счет активации неспецифических механизмов
и снижения чувствительности клеток к мутагенным факторам. В связи с этим
их применяют в основном с профилактической целью. В качестве биологиче­
ских радиопротекторов используют витамины С, РР, гормоны, коферменты,
адаптогены (экстракты и настойки элеутерококка, женьшеня, китайского
тимонника и др.). Фармакохимические радиопротекторы оказывают защитное
действие благодаря стимуляции механизмов репарации ДНК, торможения
репликации (когда структура ДНК максимально уязвима), а также инак-
швации продуктов свободнорадикальных и перекисных реакций. К числу
широко применяемых фармакохимических радиопротекторов относят ами-
нотиолы (например, цистамин, пропамин), индолилалкиламины (мексамин,
серотонин), биогенные амины (гистамин, тирамин, адреналин), полисахари­
ды. Обнаружению и устранению мутаций способствуют также воздействия,
направленные на защиту мембран и ферментов клеток (см. табл. 5.4), в том
числе ферментов репаративного синтеза ДНК.
Для коррекции регуляторных влияний на каетки применяют препараты гор­
монов, нейромедиаторов, циклических нуклеотидов и др. Методы и схемы
их применения различны в зависимости от характера повреждения и разви­
вающегося в связи с этим патологического процесса.

Лекарственные средства и повреждение клетки

Применение ЛС при различных болезнях и патологических процессах
может сопровождаться существенными изменениями фармакокинетики (вса­
сывания, распределения в органах и тканях, метаболизма и экскреции) и фар­
макодинамики (эффектов и механизмов действия). Это требует текущего
контроля за характером и выраженностью действия ЛС и при необходимо­
сти — коррекции или изменения схем их применения.
Наиболее частые причины изменения фармакокинетики и фармакодинами­
ки ЛС при повреждении клеток — нарушения превращений препаратов в про­
цессе метаболических реакций (биотрансформация) или в результате соединения
с различными химическими группами и молекулами (конъюгация). Например,
снижение активности ферментов микросом клеток, в частности печени, в кото­
рой трансформируются и инактивируются многие ЛС, может сопровождаться
увеличением продолжительности или выраженности эффекта ЛС.
Нарушение превращений ЛС в поврежденных клетках может привести
к разным последствиям:
 - образование высокотоксичных соединений (например, фенетидина
из фенацетина);
- изменение характера действия ЛС;
- накопление (кумуляция) избытка препарата в органах и тканях.
Существенным фактором, влияющим на эффекты ЛС, является изменение
реактивных свойств клеток, поврежденных в результате болезни или патоло­
гического процесса. Так, эффекты дыхательных аналептиков [лобелин, цити­
зин (цититон*)], проявляющиеся на фоне нормального дыхания или при уме­
ренной гипоксии углублением и учащением дыхания, существенно снижаются
по мере нарастания степени гипоксии. Более того, применение высоких доз
этих средств на этапах, предшествующих клинической смерти, нередко вызы­
вает угнетение дыхательного центра.
Повторное применение ЛС в условиях повреждения клеток при различных
патологических процессах и заболеваниях может вызвать:
- повышение чувствительности к ЛС (сенсибилизация);
- ускорение привыкания к препарату (толерантность);
- формирование состояний, характеризующихся выраженным или даже
непреодолимым желанием повторного приема данного ЛС (лекар­
ственная зависимость);
- развитие тяжелых состояний в результате приема ЛС (лекарственная
непереносимость).
Некоторые ЛС оказывают действие лишь на измененные или поврежден­
ные клетки (например, сердечные гликозиды наиболее эффективны в услови­
ях сердечной недостаточности; жаропонижающие средства оказывают более
выраженное влияние при лихорадке). Это обусловлено тем, что действие ука­
занных и некоторых других средств связано в основном с подавлением звеньев
патогенеза, формирующихся при данном заболевании или патологическом
процессе. Например, при сердечной недостаточности нарушается транспорт
Са2+ в кардиомиоциты. В этих условиях сердечные гликозиды, тормозя актив­
ность № +-/К +-АТФазы, препятствуют выходу Са2+ из клеток, что способству­
ет активации актомиозинового взаимодействия и, как следствие, повышению
сократительной функции миоцитов.
 Глава 6
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

Воспаление — это изначально местный процесс. Однако в его возникнове-

Ч 1 И, развитии и исходах принимают участие практически все ткани, органы
а физиологические системы организма.
Воспаление:
типовой патологический процесс;
возникает в ответ на действие патогенного (флогогенного) фактора;
характеризуется развитием в организме как патогенных, так и адаптивных
реакций.
11мшесс воспаления направлен на локализацию, уничтожение и удаление из орга-
■>лгча флогогенного фактора, а также на восстановление поврежденной ткани.

"ерминология
Для обозначения воспаления в какой-либо ткани или органе используют
латинское или греческое название и добавляют терминологический суф-
^•кс «ит* (в сочетании с греко-латинским названием ткани или органа — //&).
Шипример, воспаление кожи — дерматит, печени — гепатит, почки — нефрит,
■Волочек мозга — менингит, миокарда — миокардит, стенки вены — флебит
• гл. Отдельные разновидности воспаления имеют специальные названия:
мспаление легких — пневмония; локальное гнойное воспаление — абсцесс;
разлитое гнойное воспаление — флегмона.

ЭТИОЛОГИЯ

Воспаление — результат воздействия на организм патогенных факторов

различного генеза (причин воспаления) в определенных условиях.

Причины воспаления
Причины воспаления в зависимости от их природы и происхождения при­
ведены на рис. 6.1.

Природа флогогенного фактора

Природа флогогенного фактора может быть физической, химической
•ли биологической.
Физические факторы. Наиболее часто это механическая травма тканей,
чрезмерно высокая или низкая температура, воздействие электрического тока
ети лучистой энергии, внедрение в ткань инородного тела и т.п.
Рис. 6.1. Причины воспаления

Химические факторы. Это экзо- и эндогенные органические или неорга­

нические кислоты и щелочи в высоких концентрациях; избыток в тканях
органических соединений: продуктов метаболизма, экскретов, компонентов
биологических жидкостей (молочной, пировиноградной и других кислот,
а также их солей; желчи; мочи; мочевины; солей кальция и др.); ЛС, вводи­
мые в ткани (в частности, гипертонические растворы кальция хлорида, калия
хлорида, натрия хлорида, карбонатов; камфора; некоторые витамины) и др.
Биологические агенты — наиболее распространенные причины воспаления:
инфекционные (вирусы, риккетсии, бактерии, а также одно- и многоклеточ­
ные паразиты, грибы); иммуноаллергические (комплексы АГ-АТ; антигенно-
и генетически чужеродные структуры, например денатурированные белки
или погибшие участки ткани; инфицированные вирусом или опухолевые
клетки; аутоантитела); токсины насекомых, животных, растений.

Происхож дение флогогенных факторов

В зависимости от происхождения флогогенные факторы делят на экзо­
генные и эндогенные. В свою очередь, в каждой из этих групп выделяют
инфекционные и неинфекционные агенты.
Экзогенные причины воспаления. Наиболее частыми причинами воспале­
ния являются биологические агенты: паразиты; микроорганизмы (бактерии,
риккетсии, вирусы); патогенные грибы; токсины и яды растений, насекомых
и животных; чужеродная плазма, сыворотка (например, при вакцинации)
или цельная кровь; компоненты некротизированных клеток; трансплантаты
аллогенных тканей или органов.
Эндогенные причины воспаления чаше всего представляют собой биологи­
ческие агенты (продукты деструкции поврежденных или погибших тканей,
например, в результате их ушиба, ожога, отморожения или нарушения кро­
вотока в них; активировавшаяся условно-патогенная микрофлора; иммуноал­
лергические комплексы «АГ+АТ+комплемент» и др.); эндогенные химические
вещества (в частности, продукты нормального или нарушенного метаболизма,
если они не выводятся из организма с экскретами; избыток продуктов липо-
пероксидных реакций). Так, при почечной недостаточности в некоторых тка­
нях накапливаются мочевая кислота и ее соли, мочевина и другие продукты
азотистого обмена, что сопровождается развитием воспаления — возникают
бронхиты, пневмонии, гастриты, энтероколиты, дерматиты. При нарушении
функции печени, расстройстве обмена желчных пигментов последние, а также
другие компоненты желчи могут в избытке накапливаться в различных тканях,
приводя к развитию в них воспаления.
 Выраженность воспалительного эффекта при действии флогогенных факто­
ров зависит не только от их природы или происхождения, но и от интенсив­
ности их воздействия: чем она выше, тем, как правило, более остро протекает
воспалительная реакция.

Условия, влияющие на возникновение и особенности

эазвития воспаления
Возможность возникновения (или невозникновения) и характер развития
«спаления определяются рядом условий, при которых реализуется действие
•тнчинного фактора. К числу наиболее значимых условий относят реактив-
•ость организма и регионарные особенности тканей.

Реактивность организма
Реактивность организма может быть нормальной, повышенной и снижен-
цой.
При нормальной реактивности организма выраженность, масштаб и другие
собенности течения воспаления адекватны флогогенному фактору. В этом
-тучае говорят о нормергическом течении воспаления.
Повышенная или качественно измененная реактивность организма (например,
"ри его сенсибилизации аллергеном) проявляется чрезмерной воспалительной
реакцией со значительным повреждением ткани или органа. Такой характер
юспаления обозначают как гиперергический.
Сниженная реактивность организма (например, у детей первых месяцев и лет
хизни; улиц, перенесших обострения хронических заболеваний; у людей пре­
клонного возраста) характеризуется незначительно выраженным воспалением.
В таком случае его называют гипоергическим.

Регионарные особенности воспаления

Регионарные особенности тканей или органов, подвергшихся воздействию
Флогогенного агента, важны для возникновения и характера развития воспале-
•ия. Так, хроническая локальная травматизация тканей, дистрофические процес­
сы. нарушения кровообращения, пониженная активность механизмов иммунной
■ неиммунной резистентности облегчают реализацию действия патогенного
‘актора и нередко усугубляют повреждение тканей в очаге воспаления.

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ

Возникнув под влиянием повреждающего фактора, воспаление характери-

зуется развитием, как правило, более или менее стереотипного и динамичного
комплекса изменений в очаге воспаления и в организме в целом. Вместе
с тем (учитывая, что воспаление в большинстве случаев является звеном
патогенеза разных болезней) характер и динамика воспалительных изменений
при разных заболеваниях и у различных пациентов имеют специфику.
Компоненты механизма развития острого воспаления
Закономерная динамика воспаления как типового патологического про­
цесса определяется тем, что в основе его развития лежит несколько общих
и взаимосвязанных компонентов. Каждый из компонентов воспаления,
в свою очередь, — сложный динамический комплекс взаимозависимых реак­
ций, процессов и факторов.
Как правило, по ходу воспаления преимущественно альтеративные изменения
в очаге воспаления закономерно сменяются преимущественно экссудативными
и затем преимущественно пролиферативными.
В большинстве случаев, особенно при значительной площади воспаления
и/или его хроническом течении, даже в соседних с очагом воспаления участках
одновременно выявляются признаки различных его компонентов — и альтерации,
и экссудации, и пролиферации.
Определенная пространственная и временная мозаика этих компонентов
в очаге воспаления обусловливает, с одной стороны, закономерный характер
развития и проявлений воспаления, а с другой — своеобразие его течения
у каждого конкретного пациента.
Наиболее значимые компоненты механизма развития острого воспаления:
— альтерация;
— сосудистые реакции и изменения крово- и лимфообращения;
— экссудация;
— эмиграция лейкоцитов и выход других ФЭК (форменные элементы крови)
в ткань;
— фагоцитоз;
— пролиферация (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Компоненты воспаления: ФЭК — форменные элементы крови

АЛЬТЕРАЦИЯ
Альтерация — первое и непосредственное следствие повреждающего дей­
ствия флогогенного фактора и инициальное звено механизма развития вос­
паления.

Альтерация, как первичная, так и вторичная, представляет собой сложный

комплекс изменений (рис. 6.3).

Зоны первичной и вторичной альтерации

В очаге воспаления выделяют зоны первичной и вторичной альтерации.
Их характеристики приведены в табл. 6.!.
Рас. 6.3. Альтерация как компонент воспаления

Зона первичной альтерации

Причина формирования этой зоны — флогогенный фактор, действующий
«а ткань.
Локализуется она в месте прямого контакта причины воспаления с тканью
•эта зона — эпицентр очага воспаления).

Ьблица 6.1. Характеристики зон первичной и вторичной альтерации в очаге воспаления

Зона первичной альтерации
Причина
Действие флогогенного агента
Локализация
Место непосредственного дей­
ствия флогогенного агента
Механизмы формирования
Повреждение и разрушение
структур тканей, нарушение
метаболизма (преобладание ката­
болизма), значительные физико­
химические нарушения
Время начала формирования
Сразу после воздействия флого­
генного фактора
Проявления
Грубые изменения в ткани, часто
необратимые
Зона вторичной альтерации
Действие флогогенного агента; физико­
химические, метаболические изменения
в зоне первичной альтерации; эффекты меди­
аторов
Периферия места действия флогогенного
агента, обширный регион вокруг зоны пер­
вичной альтерации
Расстройства: нервной регуляции, аксонно­
го транспорта трофических и пластических
факторов, тонуса стенок сосудов и кровотока;
действие медиаторов воспаления
Через несколько секунд или минут после воз­
действия флогогенного фактора
Разной степени выраженности, как правило,
обратимые

Основные механизмы повреждения тканей в зоне первичной альтерации:

— расстройства энергетического обеспечения функций и пластических
процессов в поврежденной ткани;
 —изменение мембран и ферментов клеток, а также структур межклеточ­
ного вещества;
—нарушение трансмембранного переноса и градиента ионов, соотношения
их между собой, содержания жидкости внутри и за пределами клетки
и в зоне альтерации в целом;
—расстройства регуляции в очаге воспаления.
В зоне первичной альтерации воспаление проявляется:
—нарушением функций поврежденных, но еще жизнеспособных участ­
ков ткани вне зоны некроза;
—некрозом избыточно поврежденных тканей;
—значительными физико-химическими изменениями;
—различными формами дистрофии.
Время начала развития вышеуказанных изменений колеблется в широком
диапазоне и определяется особенностями флогогенного фактора, состоянием
ткани или органа, подвергшегося его воздействию; реактивностью организма.
Тем не менее первые изменения выявляются сразу после воздействия причины
воспаления на ткань.

Зона вторичной альтерации

Причины формирования зоны вторичной альтерации:
—воздействие флогогенного агента (хотя за пределами эпицентра очага
воспаления эффективность его значительно ниже);
—влияние факторов, вторично формирующихся в зоне первичной аль­
терации в связи с образованием медиаторов воспаления, развитием
метаболических, физико-химических и дистрофических изменений.
Локализуется зона вторичной альтерации частично в месте контакта флого­
генного агента с тканью (там, где сила его воздействия была максимальной),
но в основном вокруг области первичной альтерации. Обычно площадь этой
зоны значительно больше площади первичной.
Механизмы развития зоны вторичной альтерации включают:
—расстройства местной нервной регуляции (в связи с повреждением тел
нейронов, нервных стволов и/или их окончаний, синтеза и накопле­
ния нейромедиаторов);
—нарушение высвобождения нейромедиаторов (норадреналина, аце-
тилхолина и др.) симпатической и парасимпатической системы в очаге
воспаления и стадийные изменения чувствительности тканей к ним
в этом очаге;
—расстройства аксонного транспорта трофических и пластических фак­
торов (углеводов, липидов, белков, адениннуклеотидов, нуклеиновых
кислот, БАВ, ионов и других агентов) от тел нейронов к соматическим
клеткам;
—стадийные изменения тонуса сосудов микроциркуляторного русла
и в связи с этим расстройства кровообращения в зоне вторичной аль­
терации очага воспаления;
—реализацию эффектов БАВ, поступающих из зоны первичной альте­
рации, а также образующихся за пределами очага воспаления.
 В совокупности названные выше изменения обусловливают расстройства
дамена вешеств, значительные физико-химические сдвиги в зоне вторичной
мьтерации, развитие различных видов дистрофий и даже некроза.
Проявляется воспаление в зоне вторичной альтерации характерными для нее:
—изменениями структуры клеток и межклеточного вещества тканей,
обычно обратимыми (например, признаки повреждения клеток, архи­
тектуры ткани и др.);
—расстройствами метаболизма (выражается различными отклонениями
в обмене вешеств и развитии);
—умеренными отклонениями физико-химических параметров (например,
рН, осмоляльности жидкости, температуры тканей, трансмембранно­
го распределения ионов);
—обратимыми изменениями функции тканей и органов.
Время начала формирования изменений в зоне вторичной альтерации
■^сколько позже (на секунды/минуты), чем формирование зоны первичной
альтерации.
Интенсивность формирования различных зон альтерации, выраженность
■зменений в них и соотношение их размеров существенно различаются
* в каждом конкретном случае зависят от причины воспаления, структурных
* функциональных особенностей ткани или органа, в котором развивается
юспаление, от реактивности организма и других условий.
Затем анализируют изменения в основном в очаге острого воспаления.
Механизмы, проявления и последствия этих изменений рассмотрены в основ­
ном для зоны вторичной альтерации. Это объясняют тем, что при боль­
шинстве форм воспаления именно эта зона доминирует как по площади,
т к и по своему значению. Именно в этой зоне формируются и реализуют-
процессы, обеспечивающие локализацию, нейтрализацию, уничтожение
* элиминацию флогогенного агента, а также ликвидацию последствий его
ватогенного воздействия.

Структурные изменения
Причина изменения структуры клеток и других гистологических элементов
8 очаге воспаления в течение первых минут после повреждения — прямое дей-
ггвие флогогенного агента. На более поздних этапах дополнительно к прямому
•*фекту флогогена присоединяется влияние вторичных факторов: метаболиче-
ошх, физико-химических, микроциркуляторных и регуляторных расстройств.
Основные механизмы морфологических изменений в очаге воспаления:
—нарушение энергетического обеспечения клеток;
— повреждение их мембран и ферментов;
—дисбаланс ионов и воды;
—нарушения местных (клеточных и органотканевых) механизмов регу­
ляции.
Проявления изменений в тканях весьма разнообразны: от минимальных
.фуктурных отклонений до деструкции и некроза ткани. Структурные изме­
нения происходят как в клетках, так и в строме тканей и органов.
 Существенную роль в потенцировании повреждения клеточных и некле­
точных структур играют высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся
в очаге воспаления гидролазы: протеазы, липазы, фосфолипазы, эластазы,
коллагеназы и другие ферменты. Их источником ямяются как клетки самой
поврежденной ткани, так и находящиеся в ней лейкоциты, а при септическом
воспалении — и микроорганизмы.
Для клеток при воспалительной альтерации характерны изменения
в их цитозоле, а также — повреждение плазмолеммы и мембран органелл
(митохондрий, лизосом, эндоплазматической сети, комплекса Голыши и др.).
В связи с этим меняются их форма, размеры, число, а также функции органелл
и клетки в целом.

Изменения обмена веществ

В очаге воспаления наблюдаются закономерные фазные изменения мета­
болизма.
Их причины: действие флогогенного фактора и вторичные расстройства
в ткани, выражающиеся в перестройке местных механизмов нервной и гумо­
ральной регуляции, микроциркуляции, в формировании физико-химических
сдвигов.
На начальном этапе воспаления в ткани (не только зоны первичной,
но и вторичной альтерации) преобладают реакции катаболизма, затем
при развитии артериальной гиперемии и активации процессов пролиферации,
как правило, доминируют анаболические реакции.
Биологический смысл изменений метаболизма заключается в энергетическом
и пластическом обеспечении местных адаптивных реакций в очаге воспаления,
направленных на локализацию, уничтожение и элиминацию флогогенного
агента, а также на ликвидацию патогенных последствий его воздействия.

Углеводный обмен
В очаге воспаления метаболизм углеводов претерпевает характерные изме­
нения, выражающиеся в преобладании гликолиза и развитии ацидоза.
Причина этих изменений — действие флогогенного агента и других факторов,
активирующихся или образующихся в ходе воспалительной реакции. Они
вторично повреждают мембраны и ферменты митохондрий. К этим факторам
относят:
- свободные радикалы, перекисные соединения, вещества с детергентным
действием (ВЖК, гидроперекиси липидов), гидролазы лизосом, избы­
ток Н+ и других агентов;
- избыток ионов Са2+, оказывающих (наряду с жирными кислотами)
существенное разобщающее действие на процесс окислительного фос-
форилирования;
- увеличение в клетках содержания АДФ, АМФ и неорганического фос­
фата, что активирует ключевые ферменты гликогенолиза и гликолиза.
В связи с этим в очаге воспаления начинает возрастать удельный вес гли-
колитического ресинтеза АТФ.
 Нарушение углеводного обмена проявляется в очаге воспаления увеличением
поглощения тканью кислорода при одновременном снижении эффективности
жисления глюкозы в процессе тканевого дыхания: активацией гликогенолиза
* гликолиза; уменьшением содержания АТФ в ткани; накоплением избытка
ш тата и пирувата.
Последствия расстройств метаболизма углеводов. Образующаяся в процессе
тиколиза АТФ. хотя и в недостаточной мере, тем не менее поддерживает
энергозависимые процессы в клетках, особенно транспорта ионов и сокра­
щения мышц, сохранения жизнеспособности и жизнедеятельности гистоло­
гических элементов в очаге воспаления.
Активация гликолиза сопровождается накоплением в клетках и во внекле­
точной жидкости избытка промежуточных продуктов этого процесса, в том
числе пировиноградной, молочной и других кислот, что ведет к формирова­
нию метаболического ацидоза.
На начальном этапе воспаления (когда многие митохондрии еще сохра-
-лют свою структуру, а их ферменты — кинетическую активность) возобнов­
ление нормальной или близкой к ней оксигенации тканей сопровождается
'острым восстановлением эффективного тканевого дыхания, снижением
интенсивности гликолиза и нормализацией энергетического обеспечения
ь'.еточных процессов.

Липидный обмен
Обмен липидов в очаге воспаления характеризуется доминированием
-иполиза над реакциями их синтеза. Причина этого — прямое повреждение
сани флогогенным агентом, что приводит к ферментативной и нефермента­
тивной деструкции мембранных фосфолипидов, ЛП, гликолипидов и других
’ипидсодержащих соединений с высвобождением из них ВЖК. свободных
:ипидов и образованием кетокислот.
Основной механизм липолиза в очаге воспаления — интенсификация гидро­
лиза липидов и их комплексов с другими веществами в результате повышенного
высвобождения липаз и фосфолипаз из поврежденных клеток, а также из лей­
коцитов, в большом количестве накапливающихся в очаге воспаления.
Помимо увеличения содержания липаз и фосфолипаз, в очаге воспаления
«ачительно повышается их активность. Последнее связано с тем. что опти­
чум каталитической активности большинства липаз и фосфолипаз наблюда­
ется в кислой среде (в очаге воспаления, как известно, быстро развивается
метаболический ацидоз).
Деструкция липидов в очаге воспаления интенсифицируется в большой
*ере за счет чрезмерной активации СПОЛ. Это связано со снижением актив­
ности антиоксидантных ферментов (глютатионпероксидаз, каталазы и др.),
•величением содержания прооксидантных агентов (катехоламинов, гиста­
мина, серотонина; ионов железа, высвобождающихся при разрушении мио-
юбина, НЬ, кининов и др.), а также с повышением содержания субстратов
ерекисного окисления липидов, главным образом полиненасыщенных ВЖК
арахидоновой, линоленовой и др.). Активация липопероксидации сопрово­
ждается образованием и накоплением избытка неметаболизируемых соеди­
нений (в основном гидроперекисей липидов), обладающих выраженным раз­
рушающим эффектом в отношении органических соединений.
Проявляются расстройства липидного обмена активацией липолиза, нако­
плением избытка его продуктов, торможением реакций синтеза липидов,
активацией перекисного окисления липидов, накоплением их перекисей
и гидроперекисей в очаге воспаления.
Последствия измененного метаболизма липидов в очаге воспаления при­
ведены на рис. 6.4.

Рис. 6.4. Изменения метаболизма липидов в очаге воспаления

Как видно из рис. 6.4, активация лизосомальных, а также мембрано­

связанных липаз и фосфолипаз приводит к отщеплению от липидов ВЖК
и их накоплению. Избыток ВЖК оказывает в митохондриях клеток очага
воспаления разобщающий эффект, что снижает эффективность тканевого
дыхания. Детергентное (разрушающее) действие ВЖК на клеточные мембра­
ны сопровождается также образованием каналов проницаемости в мембранах
и нерегулируемым транспортом по ним ионов, молекул органических и неор­
ганических соединений как в клетку, так и из нее. Это завершается, как пра­
вило, гибелью клетки. Накопление избытка токсичных кетокислот является
результатом нарушения окисления ВЖК в очаге воспаления. Эти кетокислоты
обусловливают дополнительную альтерацию тканей.
Указанные выше факторы повреждают не только ткани организма, но и фло-
гогенный фактор, если в его состав входят липиды. Вместе с тем ВЖК в очаге
воспаления используются для синтеза фосфолипидов мембран и ресинтеза
цитоплазматических липидов. ВЖК остаются одним из основных энергоем­
ких субстратов биологического окисления. Важно также, что в ходе метабо­
лизма арахидоновой кислоты образуются ПГ и лейкотриены. обладающие
регуляторными эффектами.

Белковый обмен
Обмен белков при воспалении характеризуется преобладанием протеолиза
над процессами протеосинтеза.
 Причины доминирования реакций протеолиза:
- прямое патогенное действие флогогенного агента, в том числе про-
теолитическое;
- массированное выделение из поврежденных паренхиматозных и стро-
мальных клеток, а также из лейкоцитов протеолитических ферментов.
Их активность значительна, так как каталитический оптимум боль­
шинства протеаз находится в кислом диапазоне рН (в очаге воспале­
ния — метаболический ацидоз);
- активация свободнорадикальных и перекисных реакций, сопрово­
ждающаяся деструкцией ЛП и высвобождением из них белковых
соединений, которые разрушаются и/или денатурируются.
Расстройство белкового обмена проявляется накоплением продуктов деструк­
ции и денатурации протеинов, торможением протеосинтеза и нередко обра­
зованием аутоантигенов.
Последствия интенсификации протеолиза и денатурации белков представ­
лены на рис. 6.5.

Рис. 6.5. Изменения метаболизма белков в очаге воспаления

Обмен ионов и вода

Для ионов характерны их трансмембранный дисбаланс, увеличение внутри­
клеточного содержания № + и Са2+ и внеклеточного содержания К+ и М§2+, а
зкже гипергидратация клеток и отек ткани в очаге воспаления.
Главными причинами этого считают прямое повреждающее действие фло­
гогенного агента на мембраны клеток, нарушения энергетического обеспе­
чения селективного переноса катионов, расстройства работы ионообменных
механизмов (Н+-Са2+, № +-Са2+, Н+-К +), снижение кинетической активно­
сти катион-зависимых мембранных АТФаз (№ +-, К+-АТФазы, Са2+-, М§2+-
АТФазы), нарушения физико-химического состояния и микроструктуры кле­
точных мембран. Последнее проявляется фазным увеличением или снижением
степени «жесткости», а следовательно, и проницаемости мембран для ионов;
дефектами цитоскелета (микрофиламенты, микротрубочки, промежуточные
нити, связанные со структурными элементами клеточных мембран); образо­
ванием микроразрывов (микробрешей. простейших транспортных каналов)
в плазмолемме и мембранах клеточных органелл.
В совокупности эти изменения сопровождаются потерей клетками К+,
М§2+, ряда микроэлементов и увеличением их концентрации на внешней
поверхности клеточной мембраны. Одновременно с этим повышается вну­
триклеточное содержание и Са2+, а также воды.
 Проявляется дисбаланс ионов и жидкости рялом характерных отклонений:
• нарушениями распределения ионов по обе стороны плазмолеммы
(при этом обычно наблюдается потеря клеткой К+, М§2+, микроэлемен­
тов и накопление их в межклеточной жидкости); в клетку же поступают
ионы № +, Са2+ и некоторые другие: изменениями соотношения отдель­
ных ионов как в клетке, так и вне ее в результате расстройства механиз­
мов трансмембранного переноса ионов;
• гипергидратацией ткани в очаге воспаления в связи с высокой гидро-
фильностью накапливающихся в нем Ыа+ и Са2+, а также продуктов
гидролиза органических соединений;
• высвобождением дополнительного количества катионов (К+, № +, Са2+,
железа, цинка) при гидролизе солей, распаде гликогена, белков и дру­
гих органических соединений, а также клеточных мембран; выходом
большого количества Са2+ из поврежденных внутриклеточных депо
(например, митохондрий и цистерн эндоплазматической сети и мито­
хондрий).
Основные последствия дисбаланса ионов и жидкости в очаге воспаления:
—значительное увеличение осмотического давления внутри клеток,
набухание их и их органелл, перерастяжение и разрыв мембран
и в конце концов гибель клеток;
—расстройства формирования МП и ПД, стойкая деполяризация мем­
бран возбудимых клеток (в особенности кардиомиоцитов), сочетаю­
щаяся со снижением их функций и болевой чувствительности в цен­
тре очага воспаления (в зоне первичной альтерации).
Названные выше механизмы дисбаланса ионов и воды в очаге воспаления
действуют не только на клетки организма, но и на флогогенный фактор,
что может привести и к его повреждению. Расстройства обмена веществ
сопровождаются существенными и закономерными физико-химическими
сдвигами в очаге воспаления.

Ф изико-химические изменения
Основные физико-химические изменения в очаге воспаления приведены
на рис. 6.6.

1 1г )г
IАцидоз | 1г Изменение поверхностного Снижение поверхностного Изменение
|Гиперосмия 1^ заряда и электрических натяжения мембран коллоидного
потенциалов клетки клеток состояния
|Гиперонкия
цитоплазмы

Рис. 6.6. Физико-химические изменения в очаге воспаления

Ацидоз
Воспаление характеризуется увеличением [Н+] и, соответственно, сниже­
нием рН в клетках и межклеточной жидкости — развитием ацидоза.
 Причина
Причина метаболического ацидоза — накопление в очаге воспаления
избытка недоокисленных соединений.
Механизмы накопления кислых метаболитов различны. Они заключаются
& образовании большого количества продуктов измененного метаболизма
«следствие:
- активации гликолиза, что сопровождается накоплением молочной
и пировиноградной кислот;
- усиления протеолиза и липолиза с образованием аминокислот, ВЖК и КТ;
—нарушения оттока от очага воспаления продуктов как нормального,
так и нарушенного обмена веществ. Последнее особенно выражено
в связи с замедлением оттока венозной крови и развитием стаза в очаге
воспаления;
— истощения щелочных буферных систем (бикарбонатной, фосфатной,
белковой и др.) клеток и межклеточной жидкости, которые на началь­
ном этапе воспаления нейтрализуют избыток кислых соединений.
Последствия ацидоза
Последствия метаболического ацидоза в очаге воспаления приведены
на рис. 6.7.

Рис. 6.7. Эффекты ацидоза в очаге воспаления

Гиперосмия
В очаге воспаления закономерно в большей или меньшей степени повы­
шается осмотическое давление.
Причины гиперосмии:
—повышенное ферментативное и неферментное разрушение макромо­
лекул (гликогена, гликозаминогликанов, протеогликанов и др.);
—усиленный в условиях ацидоза гидролиз солей и соединений, содер­
жащих неорганические вещества;
—поступление осмотически активных соединений из поврежденных
и разрушенных клеток.
Гиперосмия обусловливает:
—гипергидратацию в очаге воспаления;
—повышение проницаемости сосудистых стенок;
 —стимуляцию эмиграции в зону воспаления лейкоцитов;
—изменение тонуса стенок сосудов и кровообращения;
—формирование чувства боли.

Гиперонкия
Увеличение онкотического давления в воспаленной ткани — закономер­
ный феномен.
Причины гиперонкии:
—увеличение концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилени­
ем ферментативного и неферментного гидролиза пептидов;
—повышение гидрофильности белковых мицелл и других коллоидов
в результате изменения их конформации при взаимодействия с ионами;
—выход белков (в основном альбуминов) из крови в очаг воспаления
в связи с повышением проницаемости стенок микрососудов.
Основное последствие гиперонкии в очаге воспаления — это развитие отека.

Поверхностный заряд и электрические потенциалы клеток

Альтерация тканей при воспалении ведет к изменению (как правило,
к снижению) их поверхностного заряда, а также мембранных потенциалов
возбудимых клеток.
Причины нарушений заряда и потенциалов мембран клеток:
—повреждение клеточных мембран;
—расстройства энергообеспечения трансмембранного переноса ионов;
—ионный баланс во внеклеточной жидкости.
Основные последствия отклонения мембранных потенциалов клеток в очаге
воспаления:
— изменения порога возбудимости клеток;
—колебание чувствительности клеток к действию БАВ (цитокинов, гор­
монов, нейромедиаторов и др.);
—потенцирование миграции фагоцитов за счет электрокинеза (см. рис. 6.20);
—стимуляция кооперации клеток в связи со снижением величины
их отрицательного поверхностного заряда, нейтрализацией его
или даже перезарядкой (у поврежденных и погибших клеток внешняя
поверхность цитолеммы заряжена положительно в связи с избытком
на ней К+, Н+ и других катионов).

Поверхностное натяжение мембран клеток

Для очага воспаления характерно уменьшение поверхностного натяжения
клеточных мембран.
Основная причина этого — значительное увеличение концентрации в очаге
воспаления поверхностно-активных веществ (фосфолипидов, ВЖК, К+, Са2+
и некоторых других).
Основными последствиями уменьшения поверхностного натяжения клеточ­
ных мембран при воспалении считают:
—облегчение подвижности лейкоцитов (уменьшение поверхностного
натяжения плазмолеммы способствует образованию псевдоподий);
 - потенцирование процесса адгезии фагоцитов к объекту фагоцитоза;
- облегчение контакта фагоцитов и лимфоцитов при развитии реакций
иммунитета и аллергии.

Коллоидное состояние цитозоля и межклеточного вещ ества

Изменения коллоидного состояния цитозоля и межклеточного вещества
выявляются уже на начальном этапе воспаления.
Причина этого — накопление избытка Н+, К+, № +, жирных кислот, пептидов,
!минокислот, других метаболитов и БАВ (наряду с изменением степени гидра­
тации цитоплазмы) приводит к облегчению переходов цитозоля: «гель—золь».
В наибольшей степени такая трансформация характерна для фагоцитов.
Основные механизмы изменения коллоидного состояния в очаге воспа­
ления:
- колебание степени полимеризации макромолекул (гликозаминогли-
канов, белков, протеогликанов и др.);
- фазовые переходы состояния микрофиламентов интерстиция. Переход
цитозоля в состояние геля происходит при образовании из нитей
Р-актина упорядоченной структуры (актиновая решетка). Такая структу­
ра формируется при перекрестном соединении нитей актина с участием
актинсвязывающих белков и при низкой концентрации Са2+. При уве­
личении в цитозоле содержания Са2+ процесс формирования актиновой
решетки подавляется, цитоплазма приобретает состояние золя.
Главные последствия изменений коллоидного состояния цитозоля и интер-
стиция заключаются в изменении тканевой проницаемости (в основном
^тенок микрососудов) и потенцировании процесса миграции лейкоцитов
V объекту фагоцитоза.

Медиаторы воспаления
Образование и реализация эффектов БАВ — одно из ключевых звеньев
воспаления. БАВ обеспечивают закономерный характер развития воспаления,
формирование его общих и местных проявлений, а также исходы воспаления.
Именно поэтому БАВ нередко именуют пусковыми факторами, организатора­
ми, внутренним двигателем, мотором воспалительной реакцией, медиаторами
воспаления.

Медиаторы воспаления:
БАВ, образующиеся при воспалении, обеспечивающие закономерный характер
его развития и исходов, формирование его местных и общих признаков.

Все медиаторы воспаления и их неактивные предшественники образуются

в клетках организма. Выделяют клеточные и плазменные медиаторы воспа­
ления (рис. 6.8).
Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активиро­
ванном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синтезировались
и накопились.
 Медиаторы воспаления
1Г 1Г
| Клеточные | Плазменные

* Синтезируются в клетках * Синтезируются в клетках

* Высвобождаются в очаге * Высвобождаются в плазму
воспаления, как правило, в крови и/или межклеточную
активированном состоянии жидкость в неактивном состоянии
* Активируются непосредственно
в очаге воспаления

Рис. 6.8. Виды медиаторов воспаления

Плазменные медиаторы образуются в клетках и выделяются в межклеточ­
ную жидкость, лимфу и кровь, но не в активном состоянии, а в виде предше­
ственников. Эти вещества активируются под действием различных промоторов
преимущественно в плазме крови. Они становятся физиологически дееспо­
собными и поступают в ткани.
Предложено несколько классификаций групп медиаторов воспаления.
Все они содержат в качестве классифицирующих несколько критериев.
Рассматриваемые далее медиаторы воспаления разделены на группы и подгруп­
пы в соответствии со сложившимся на момент написания учебника представле­
ниями. Некоторые пояснения приводятся в тексте этого раздела, а также в ста­
тьях «Цитокины», «Хемокины». «Факторы», «Интерлейкины», «Интерфероны»,
«Лейкоциты», «Макрофаги», «Тромбоциты» (см. приложение «Справочник
терминов», т. 2).

Клеточные медиаторы воспаления

Основные группы клеточных медиаторов воспаления приведены на рис. 6.9.

Рис. 6.9. Основные группы клеточных медиаторов воспаления

Биогенные амины
Из биогенных аминов наиболее значимую роль при воспалении играют
гистамин, серотонин, адреналин и норадреналин.
Гйстамин. Основными источниками гистамина являются базофилы и туч­
ные клетки. Действие гистамина опосредуют Н,- и Н2-рецепторы на кпетках-
мншенях. Н,-рецепторы активируются малыми дозами гистамина. К эффек­
там их активации относят ошущения боли, жжения, зуда, напряжения.
Н2-рецепторы активируются гистамином в высокой его концентрации.
Эффекты их возбуждения заключаются в изменении синтеза ПГ. потенци­
ровании образования циклических нуклеотидов, повышении проницаемости
стенок микрососудов, особенно венул. активации миграции макрофагов, ней-
трофилов, эозинофилов в очаг воспаления, сокращении ГМК. Промежуточные
дозы гистамина активируют оба вида рецепторов. Это сопровождается значи­
тельным расширением артериол и развитием в очаге воспаления артериальной
гиперемии, снижением порога возбудимости и повышением чувствительности
тканей, в том числе болевой.
Серотонин. Источниками серотонина являются тромбоциты, тучные кпетки,
нейроны, энтероэндокринные клетки. К числу основных эффектов серотонина
з очаге воспаления относят повышение проницаемости стенок микрососудов,
активацию сокращения ГМ К венул (что способствует развитию венозной
гиперемии), формирование чувства боли, активацию процессов тромбообра-
зования.
Адреналин и норадреналин. Эффекты норадреналина в очаге воспаления
являются в основном результатом его действия на клетки как нейромедиато­
ра симпатической нервной системы (его прямые метаболические эффекты,
в отличие от адреналина, сравнительно мало выражены).

Нейромедиаторы
Из нейромедиаторов при развитии воспалении наиболее важную роль
играют катехоловые амины и ацетилхолин.
Норадреналин и адреналин синтезируются из тирозина в нейронах головно­
го мозга, симпатической нервной системы, а также в хромаффинных клетках
параганглиев и мозгового вещества надпочечников. Эффекты адреналина
и норадреналина реализуются через а - и/или (3-адренорецепторы.
В очаге воспаления норадреналин выделяется из окончаний нейронов
симпатической нервной системы, а катехоламины надпочечникового проис­
хождения поступают с кровью.
Эффекты катехоламинов заключаются в:
—активации гликолиза, липолиза и липопероксидации;
—увеличении транспорта Са2+ в клетки;
—сокращении ГМК стенок артериол, уменьшении просвета артериол
и развитие ишемии;
—регуляции эмиграции лейкоцитов из сосудов в ткань и течения фаго­
цитарной реакции.
Ацетилхолин синтезируется в нейронах из холина и ацетилкоэнзи-
ма А при участии холинацетилтрансферазы: выделяется из окончаний ней­
ронов парасимпатической нервной системы и реализует свои эффекты через
холинорецепторы.
Эффекты ацитилхолина проявляются:
- в снижении тонуса ГМК. артериол, расширении их просвета и разви­
тии артериальной гиперемии;
- регуляции процессов эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления;
- стимуляции фагоцитоза;
- активации пролиферации и дифференцировки клеток.

Пептиды и белки
Из нейропептидов при развитии воспаления важную роль выполняет веше-
ство Р (см. статьи «Вещество» и «Тахикинины» в «Справочнике терминов»,
т. 2).
Цитокины играют ключевую роль в адаптивных реакциях организма (в том
числе иммунном, аллергическом и при воспалении), регулируют дифференци-
ровку, пролиферативную активность и экспрессию фенотипа клеток-мишеней.
К цитокинам отнесены факторы роста, интерлейкины (ИЛ), ФИО, коло­
ниестимулирующие факторы, интерфероны (ИФН), хемокины и некоторые
другие. Общий современный термин для всего класса — цитокин (устаревшие
наименования подклассов: лимфокины и монокины).
ИЛ — вещества белковой природы, синтезирующиеся множеством клеток
(в том числе моноцитами, макрофагами и лимфоцитами). В очаге воспаления
ИЛ (особенно ИЛ-1-4, -6 и -8) регулируют взаимодействие лейкоцитов между
собой и с другими клетками.
Эффекты ИЛ:
- регуляция хемотаксиса лейкоцитов;
- активация захвата и внутриклеточной деструкции объекта фагоцитоза;
- стимуляция синтеза ПГ клетками эндотелия;
- активация адгезивной способности эндотелиоцитов;
- стимуляция пролиферации и дифференцировки различных клеток;
- потенцирование микротромбообразования;
- развитие лихорадки.
Интерфероны — гликопротеины, вырабатываемые различными клетками
и имеющие антивирусную активность. В очаге воспаления ИФН стимулируют
фагоцитоз, активируют цитотоксическую активность лейкоцитов, регулируют
иммунные и аллергические процессы.
Хемокины — низкомолекулярные секреторные пептиды, регулирующие
перемещения лейкоцитов. Значение хемокинов для иммуногенеза, имму­
номодуляции, воспаления и патогенеза исключительно велико (подробнее
см. статью «Хемокины» в «Справочнике терминов», т. 2).
Лейкокины — общее название для различных БАВ, образуемых лейкоцита­
ми, но не относимых к иммуноглобулинам (1§) и цитокинам. С функциональ­
ной точки зрения лейкокины — местные медиаторы воспалительной реакции.
К группе лейкокинов относят белки острой фазы, катионные белки, а также
фибронектин и некоторые другие выделяемые разными лейкоцитами химиче­
ские вещества, имеющие значение для патогенеза воспаления.
 Белки острой фазы (см. статью «Белки острой фазы» в «Справочнике тер­
минов», т. 2) и компонент комплемента СЗ (субстрат в реакции активации
комплемента, подробнее см. статью «Комплемент» в «Справочнике терми­
нов», т. 2) — важные факторы патогенеза воспаления. Расщепление СЗ кон­
верта зой сопровождается образованием большой группы белков, обладающих
высокой хемотаксической способностью и свойством стимулировать выход
гранулоцитов из костного мозга.
Катионные белки (КТ) образуются в гранулоцитах (главным образом в ней-
грофилах) и хранятся в их гранулах. КТ несут на поверхности белковой
■ицеллы значительный положительный заряд (отсюда их название). Эффекты
КТ многочисленны. Они обладают высокой неспецифической бактерицидной
активностью:
— КТ легко контактируют с отрицательно заряженной внешней мембра­
ной микробов. Это расстраивает трансмембранные процессы, в связи
с чем структура оболочки микроорганизмов нарушается, повышается ее
проницаемость, резистентность микробов резко снижается. При нали­
чии в окружающей среде гидролитических белков, активных форм кис­
лорода, свободных радикалов микробные клетки быстро лизируется;
— КТ повышают проницаемость стенок микрососудов (КТ действуют как сиг­
нал для выброса гистамина), стимулируют эмиграцию лейкоцитов;
—инициируют контакты нейтрофилов и макрофагов с микробами и дру­
гими объектами фагоцитоза.
Фибронектины синтезируются многими клетками, в том числе мононукле-
лрными фагоцитами, фибробластами и тучными клетками. Фибронектины
активируют процесс опсонизации объектов фагоцитоза, обеспечивают фиксацию
'объекта фагоцитоза на поверхности фагоцитов. Продукты гидролиза фибро-
-ектинов обладают высокой хемотаксической активностью.
Ферменты в очаге воспаления участвуют в формировании всех компонен­
тов воспаления: альтерации, сосудистых реакций, экссудации, фагоцитоза,
пролиферации.
Описано 2 источника ферментов: эндогенный (собственные клетки повреж­
денной ткани и лейкоцитов организма) и экзогенный (микроорганизмы,
грибы, паразиты, клетки трансплантата, т.е. генетически чужеродные клеточ­
ные агенты).
Биологическая роль ферментов в очаге воспаления весьма значима, посколь­
ку они регулируют:
— метаболизм (киназы, дегидрогеназы, АТФазы, ДНК-полимеразы и др.);
— образование медиаторов воспаления (кининогеназы, аминопептидазы,
СЗ-конвертаза. гистидиндекарбоксилаза, тирозингидроксилаза);
— текучесть и жесткость клеточных мембран (протеазы, липазы, фосфо-
липазы, лизоцим);
— проницаемость стенок сосудов микроциркуляторного русла (гиалуро-
нидаза, эластаза. коллагеназа);
— процессы разрушения собственных (погибших и поврежденных), а также
чужеродных клеток (микробов, паразитов, опухолей, трансплантата,
вируссодержащих клеток) путем экзо- или эндоиитоза (фагоцитоза);
 — синтетические процессы в клетках (РНК- и ДНК-синтетазы, лигазы,
гликогенсинтетазы, полимеразы, синтетазы холестерина и ВЖК, ами-
ноацилсинтетазы и др.).

Оксид азота
Оксид азота (эндотелием освобождаемый фактор вазодилатации) — важный
медиатор воспаления (см. статью «Фактор» в «Справочнике терминов», т. 2).

Липидные медиаторы воспаления

Липидными медиаторами воспаления называют производные арахидоно-
вой кислоты — ПГ, тромбоксаны и лейкотриены. обладающие вазо- и бронхо­
активными свойствами. Из мембранных фосфолипидов образуется также фак­
тор активации тромбоцитов (РАР) — наиболее сильный спазмоген. К этой же
группе относят продукты перекиеного окисления липидов — липопероксиды.
Арахидоновая и линоленовая кислоты входят в состав фосфолипидов
клеточных мембран, откуда и освобождаются под влиянием фосфолипаз.
Дальнейшие превращения этих кислот происходят либо по циклооксигеназ-
ному, либо по липооксигеназному пути (рис. 6.10).

Обеспечивают регуляцию: гладкомышечных клеток

• тонуса и проницаемости стенок в стенке микрососудов
микрососудов ■развитие ишемии тканей
• кровотока в микрососудах ■регуляцию эмиграции
• системы гемостаза лейкоцитов и фагоцитоза
• миграции лейкоцитов и фагоцитоза ■лабилизацию мембран
• деления и созревания клеток лизосом лейкоцитов

Рис. 6.10. Образование и эффекты П Г и лейкотриенов

Лейкотриены образуются по липооксигеназному пути; эйкозаноиды [например,

ПГР2а, ПГЕ2. ПГО2, П П 2 (простациклин), тромбоксан А2] — по циклооксиге-
назному. На первом этапе из арахидоновой кислоты под влиянием циклоокси-
геназ формируется эндопероксид Н2 (ПГН2), а в результате дальнейших реакций
и другие эйкозаноиды. Циклооксигеназа 1 — фермент конститутивного синтеза,
постоянно экспрессируемый в тромбоцитах, эндотелии, желудке, почке и других
органах. Циклооксигеназа 2 — индуцибельный фермент, экспрессию которого
в очаге воспаления запускают провоспалительные цитокины (например, ИЛ-1).
 Простагландины
Основные источники ПГ в очаге воспаления — это тромбоциты, активиро­
ванные лейкоциты, клетки эндотелия, тучные клетки.
Эффекты. ПГ участвуют в формировании всех компонентов и многих про­
явлений воспаления. Наиболее выражено их влияние на:
- тонус стенок микрососудов (артериол, прекапилляров. капилляров,
венул);
- адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов, лейкоцитов и эри­
троцитов (поэтому важна роль ПГ в регуляции кровоснабжения
тканей при воспалении, эмиграции в очаг воспаления лейкоцитов
и фагоцитоза);
- образование других медиаторов воспаления;
- состояние системы гемостаза;
- проницаемость стенок микроциркуляторного русла;
- развитие лихорадки.
ПГ весьма мобильны: они синтезируются в течение короткого проме­
жутка времени, оказывают различные эффекты и быстро инактивируются.
Именно поэтому ПГ способны как потенцировать, так и подавлять вос­
палительную реакцию. Различный эффект разных ПГ позволил выделить
ПГ группы циклопентенонов (ПГР2г ПГА,, ПГО2), образующихся только
под влиянием циклооксигеназы-2. Циклопентеноновые ПГ эффективно
подавляют воспалительную реакцию и способствуют заживлению ран.
В то же время ПГЕ2, П П , и другие, образующиеся под влиянием и цикло-
оксигеназы-1 и циклооксигеназы-2, оказывают выраженный провоспали-
тельный эффект.
Лейкотриены — продукты липооксигеназного превращения арахидоновой
кислоты в лейкоцитах, тучных клетках и в меньшей мере в других клетках.
Эффекты лейкотриенов также имеют широкий спектр. Они обеспечивают:
- спазмогенный эффект (на ГМ К стенок сосудов, а также стенок бронхиол
и кишечника), не вызывая тахифилаксии. В связи с этим длительность
эффекта лейкотриенов весьма велика. Спазм микрососудов, особенно
артериол, в очаге воспаления приводит к развитию ишемии;
- положительное хемотаксическое действие по отношению к фагоцитам;
- повышение проницаемости стенок микрососудов.
Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов
Повреждение тканей флогогенным агентом и факторами последующих
изменений в очаге воспаления приводит к своеобразной цепной реакции:
интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных процессов.
Продукты этих реакиий — липидные радикалы, перекиси и гидроперекиси
•ипидов, альдегиды, шиффовы основания и другие — обладают выраженными
патогенными свойствами.
Эффекты продуктов СПОЛ:
- повреждение и деструкция флогогенного агента;
- изменение физико-химического состояния мембран клеток тканей
и лейкоцитов, находящихся в очаге воспаления;
- модификация активности клеточных и внеклеточных ферментов.
 Умеренная и избыточная активация СПОЛ оказывает различные эффекты.
Умеренное усиление СПОЛ вызывает обратимое повышение проницаемости
мембран клеток и стенок микрососудов, а также увеличение каталитиче­
ской активности ферментов. Это способствует интенсификации метаболизма
в клетках, эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления, повышению эффектив­
ности фагоцитоза, пролиферации и созреванию клеток.
Чрезмерная интенсификация СПОЛ обусловливает образование в клеточных
мембранах сквозных каналов проницаемости и микроразрывов; повреждение
мембранных рецепторных структур; подавление ферментативных реакций.
В совокупности приведенные выше изменения сопровождаются суще­
ственной альтерацией и гибелью клеток, а также разрушением неклеточных
структур в очаге воспаления.

Нуклеотиды и нуклеозиды
Нукчеотиды и нуклеозиды обладают высокой биологической активностью.
Некоторые из них принимают непосредственное участие в развитии вос­
палительной реакции. К числу наиболее значимых для развития воспаления
относят АТФ, АДФ и аденозин.
АТФ обеспечивает энергетическую поддержку и тем самым функции кле­
ток и пластических процессов в них, регуляцию тонуса сосудов, изменения
агрегатного состояния крови, регуляцию местного кровотока.
АДФ стимулирует адгезию, агрегацию и агглютинацию ФЭК. Это вызывает
тромбообразование, формирование сладжа, нарушение крово- и лимфотока
в сосудах микроциркуляторного русла.
Если указанные процессы протекают преимущественно в артериолах,
то развивается ишемия, если в венулах — венозная гиперемия. Оба эти
состояния чреваты развитием стаза (ишемического, венозно-застойного,
истинного).
Аденозин. высвобождающийся из клеток, оказывает существенный сосудорас­
ширяющий эффект, сопровождающийся развитием артериальной гиперемии.

Плазменные медиаторы воспаления

К плазменным медиаторам воспаления относят кинины, факторы системы
комплемента и факторы гемостаза (рис. 6.11).

Рис. 6.11. Основные группы плазменных медиаторов воспаления

 Кинины
Кинины обнаруживаются во всех тканях и жидкостях организма. Им
свойствен широкий спектр биологических эффектов. Эти вещества образуют
кининовую систему (рис. 6.12).
Прекалликреины крови, тка н е й ------ г------- И Калликреины биологических жидкостей
11
г Ингибиторы
Кининогены (крови, лимфы,
АКТИПЯТПП К!
тканей
(фактор Хагемана, катехоламины,
г
избыток ионов водорода, плазмин,
трипсин, урокиназа, катепсины) Кинины:
брадикинин,
Разрушение ^ каллидин
(кининазы крови, тканей) и др.

Рис. 6.12. Компоненты кининовой системы

Кининогены — субстраты, из которых образуются кинины, — синтези­

руются в основном в печени. В небольших количествах они образуются
также в тканях легких, почек, сердца, кожи и некоторых других органов.
Кининогеназы (калликреины) — протеолитические ферменты, при участии
которых образуются кинины. Калликреиногены (прекалликреины) — пред­
шественники калликреинов.
Кинины. При развитии воспаления наибольшее значение имеют бради­
кинин и каллидин. Каллидин — декапептид, образуется главным образом
под влиянием тканевых калликреинов. Под действием тканевых и плазмен­
ных аминопептидаз каллидин превращается в брадикинин. Брадикинин —
нонапептид, образуется преимущественно под влиянием плазменных кал­
ликреинов. Кининазы — ферменты, специфически разрушающие кинины
<карбоксипептидазы).
В норме в плазме крови и тканях содержится небольшое количество кини-
нов, но при действии флогогенного фактора и развитии последующих вторич­
ных изменений в очаге воспаления появляется большое количество агентов,
активирующих образование кининов: избыток Н+, катехоламины, катепсины.
фактор Хагемана и многие другие.
Кинины обеспечивают:
—повышение проницаемости стенок микрососудов (в этом отношении
брадикинин в 10-15 раз активнее гистамина);
— потенцирование развития отека и микрогеморрагий — расширение
просвета артериол за счет непосредственного воздействия на ГМК.
Этот эффект, в свою очередь, способствует развитию артериальной
гиперемии;
—стимуляцию миграции фагоцитов в очаг воспаления.
Факторы системы комплемента
При воспалении факторы системы комплемента играют существенную
роль в неспецифической инактивации и деструкции флогогенного агента,
поврежденных и погибших клеток тканей.
 Происхождение факторов комплемента в очаге воспаления. Большая часть фак­
торов системы комплемента синтезируется преимущественно клетками печени,
а также костного мозга и селезенки и поступает в очаг воспаления с кровью.
Другая часть факторов комплемента продуцируется и выделяется местно: моно-
нуклеарными фагоцитами, находящимися в воспаленной ткани. Лейкоциты про­
дуцируют компоненты комплемента С1-С9, а также инактиватор СЗЬ.
Наиболее важными эффектами факторов комплемента считают:
—активацию хемотаксиса;
—потенцирование опсонизации объекта фагоцитоза;
—цитолитическое действие;
—бактерицидный эффект;
—регуляцию образования кининов, факторов системы гемостаза,
а также активности Т- и В-лимфоиитов.
Факторы системы гемостаза делят на 3 группы: прокоагулянтные, антикоа-
гулянтные и фибринолитические.
Основными причинами активации прокоагулянтных факторов в очаге воспа­
ления считают повреждение флогогенным агентом и вторичными факторами
альтерации тканевых клеток, а также повреждение эндотелия. Одновременно
с этим активируются антикоагулянтные и фибринолитические факторы.
Активация факторов системы гемостаза приводит к образованию в очаге
воспаления тромбов и расстройствам кровообращения — ишемии, венозной
гиперемии и стазу.

Медиаторы воспаления обусловливают развитие и/или регуляцию не толь­

ко процессов альтерации (включая изменение обмена веществ, физико­
химических параметров, структуры и функции), но и сосудистых реакций,
экссудации жидкости и эмиграции клеток крови, фагоцитоза, пролифера­
ции и репаративных процессов в очаге воспаления.

Изменения функций тканей и органов

Воздействие на ткань флогогенного агента и следующие за этим изме­
нения крово- и лимфообращения, метаболизма, физико-химических пара­
метров и структуры вызывают существенные функциональные нарушения.
Этот признак воспаления впервые выделил Клавдий Гален, обозначивший
его как /ипсйо 1ае$а — потеря, нарушение функции. Проявления /ипсПо /дело
представлены на рис. 6.13.
Расстройства как специфических, так и неспецифических функций кле­
ток, органов и тканей нередко приводят к расстройствам жизнедеятельности
организма в целом.

В целом, альтерация как инициальный этап и компонент воспалительного

процесса характеризуется развитием закономерных изменений метаболизма,
физико-химических свойств, образованием и реализацией эффектов БАВ,
отклонением от нормы структуры и функции тканей в очаге воспаления.
 * Местного иммунитета
* Терморегуляции
' Опорной
* Формообразующей
*

Рис. 6.13. Изменения функций органов и тканей при воспалении

Указанные изменения, с одной стороны, обеспечивают экстренную акти­

вацию процессов, направленных на локализацию, инактивацию и деструкцию
патогенного агента, а с другой — являются основой развития других компо­
нентов воспаления — сосудистых реакций, экссудации жидкости, эмиграции
1 ейкоцитов, фагоцитоза, пролиферации клеток и репарации поврежденной
ткани.

СОСУДИСТЫЕ РЕАКЦИИ

Компонент воспаления «сосудистые реакции и изменения крово- и лим­

фообращения» является результатом альтерации ткани (рис. 6.14, см. также 2-й
том гл. 23 «Типовые формы патологии сердечно-сосудистой системы*).

Понятие «сосудистые реакции» подразумевает изменения тонуса стенок

сосудов, их просвета, крово- и лимфообращения в них, проницаемости
сосудистых стенок для клеток и жидкой части крови.

. Изменение
и Г

Тонуса Просвета Крово- и Повышение проницаемости

стенок сосудов сосудов лимфообращения стенок сосудов

Стадии:
* ишемии
* артериальной гиперемии
* венозной гиперемии,
маятникообразного
движения крови
* стаза

Рис. 6.14. Сосудистые реакции, изменение крово- и лимфообращения как компонент

эоспаления

При воспалении на разных стадиях сосудистых реакций происходят сле­

дующие важные и последовательные процессы:
 • Повышение тонуса стенок артериол и прекапилляров, сопровождаю­
щееся уменьшением их просвета и развитием ишемии.
• Снижение тонуса стенок артериол, сочетающееся с увеличением их про­
света, развитием артериальной гиперемии, усилением лимфообразования
и лимфооттока.
• Уменьшение просвета венул и лимфатических сосудов, нарушение оттока
крови и лимфы по ним с развитием венозной гиперемии и застоя лимфы.
• Дискоординированное изменение тонуса стенок артериол, венул, пре-
и посткапилляров, лимфатических сосудов, сочетающееся с увеличением
адгезии, агрегации и агглютинации ФЭК, ее сгущением и развитием стаза.
Закономерный характер течения воспаления в значительной мере опреде­
ляется именно стереотипной сменой тонуса стенок и просвета микрососудов,
а также крово- и лимфотока в них.
Сосудистые реакции подразделяют на последовательно развивающиеся
в данном участке воспаления стадии ишемии, венозной гиперемии, артери­
альной гиперемии и стаза. Эти стадии, наблюдающиеся при них изменения
и их последствия рассмотрены во 2-м томе в разделе «Нарушения регионар­
ного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно-сосудистой системы».

Ишемия
При воздействии на ткань флогогенного агента развивается кратковременное
(несколько секунд) повышение тонуса ГМК стенок артериол и прекапилляров,
т.е. локальная вазоконстрикция. Эта первая стадия сосудистых реакций в виде
местной вазоконстрикции приводит к нарушению кровотока — ишемии.
Причина вазоконстрикции — высвобождение под влиянием альтерирующего
фактора БАВ с сосудосуживающим эффектом: катехоламинов, тромбокса-
на А2, ПГ. Преходящий характер вазоконстрикции и ишемии объясняется
быстрой инактивацией катехоламинов ферментами (главным образом моно-
аминоксидазой), разрушением ПГ в реакциях окисления.
Значение ишемии при воспалении состоит в локализации повреждающего
влияния флогогенного агента и препятствии его распространению за пределы
очага непосредственного контакта с тканью. Проницаемость стенок микро­
сосудов на этом этапе сосудистых реакций еще не увеличена.
Ишемия рассмотрена во 2-м томе в разделе «Нарушения регионарного кро­
вотока» главы 23 «Типовые формы патологии сердечно-сосудистой системы».

Артериальная гиперемия
Стадия сосудистых реакций в виде расширения просвета артериол и пре­
капилляров приводит к артериальной гиперемии — увеличению притока
артериальной крови и кровенаполнения ткани.
Из механизмов, приводящих к развитию артериальной гиперемии, ведущее
значение имеют нейрогенный, гуморальный и миопаралитический.
Нейрогенный механизм (холинергический по своему существу) развития
артериальной гиперемии характеризуется увеличением высвобождения пара­
симпатическими нервными окончаниями ацетилхолина и/или повышени­
ем чувствительности холинореиепторов к аиетнлхолину. Это, как прави-
ю, наблюдается в условиях избытка внеклеточного содержания КЛ и Н+
что характерно для очага воспаления).
Гуморальный компонент механизма развития артериальной гиперемии заклю­
чается в местном увеличении образования медиаторов с сосудорасширяющим
лействием: кининов, П ГЕ, ПГ1, аденозина, оксида азота, гистамина.
Миопаралитический механизм заключается в уменьшении базального
онуса артериол. Пролонгированный характер артериальной гиперемии,
нередко наблюдающийся при воспалении, обусловлен избыточным син­
тезом указанных веществ, повышением чувствительности тканей в очаге
юспаления к ним, замедленной инактивацией БАВ при воспалении, сни­
жением базального тонуса артериол (так называемый миопаралитический
эффект).
Значение и последствия артериальной гиперемии при воспалении. При арте­
риальной гиперемии к тканям увеличивается приток кислорода, субстратов
'метаболизма, и в связи с этим возрастает фильтрационное давление в пре-
«лпиллярах. Последнее в регионе артериальной гиперемии ведет к некото­
рому повышению объема межклеточной жидкости с низким содержанием
з-елка (транссудата). Одновременно происходят активация обмена вешеств
х синтеза новых клеточных и неклеточных структур взамен поврежденных
или погибших.
В то же время чрезмерная и/или затянувшаяся патологическая артериальная
иперемия может создать условия для оттока из очага воспаления по венулам
оксичных соединений, микроорганизмов. БАВ и попаданию их в общий кро­
воток. Длительное расширение артериол и прекапилляров может сочетаться
*акже с постепенно нарастающим повышением проницаемости стенок микро­
сосудов под влиянием медиаторов воспаления, образующихся в очаге воспале­
ния. Жидкость и содержащиеся в ней белки из просвета микрососудов выходят
эо внесосудистое пространство — начинает образовываться экссудат.

Венозная гиперемия
Одновременно с вышеуказанными изменениями, как правило, появляются
'ризнаки венозной гиперемии в виде увеличения просвета посткапилляров
и венул и замедления в них тока крови.

Предстаз
Через некоторое время появляются периодические маятникообразные движе­
ния крови «вперед-назад». Эго признак перехода венозной гиперемии в состоя­
ние, предшествующее стазу (предстаз). Причина маятникообразного движе­
ния крови — в очаге воспаления возникает механическое препятствие оттоку
крови по посткапиллярам, венулам и венах». Препятствие создают возникающие
■три замедлении тока крови и гемоконцентрашш агрегаты ФЭК в просвете сосуда
• пристеночные микротромбы. Таким образом, во время систолы кровь движется
ел артериол к венулам, а во время диастолы — от венул к артериолам.
 Основные причины венозной гиперемии и предстаза:
—сдавление венул экссудатом;
—сужение просвета венул микротромбами, агрегатами ФЭК, набухши­
ми клетками эндотелия;
—снижение тонуса стенок венул в результате уменьшения возбудимости
их нервно-мышечных элементов, а также повреждения их волокни­
стых структур и межклеточного вешества под действием флогогенного
фактора, избытка медиаторов воспаления, в том числе ферментов
(эластаз, коллагеназ, других гидролаз);
—сгушение крови, повышение ее вязкости и понижение в связи с этим
текучести, что определяется повышенным выходом плазмы крови
в ткань при экссудации;
—скопление большого количества лейкоцитов у стенок посткапилляров
и венул (феномен краевого стояния лейкоцитов).
Механизмы и значение венозной гиперемии обсуждаются в разделе
«Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно­
сосудистой системы» во 2-м томе.

Стаз
Стаз характеризуется дискоординированным изменением тонуса стенок
микрососудов и, как следствие, прекращением тока крови и лимфы в очаге
воспаления. Длительный стаз ведет к развитию дистрофических изменений
в ткани и гибели отдельных ее участков. Патогенез и последствия стаза
изложены также в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23
«Патофизиология сердечно-сосудистой системы» во 2-м томе.
Значение венозной гиперемии и стаза в очаге воспаления состоит в изоля­
ции очага повреждения (из-за препятствия оттоку крови и лимфы из него
и тем самым содержащихся в них микробов, токсинов, продуктов метаболиз­
ма, ионов. БАВ и других агентов, способных повредить другие ткани и органы
организма).
При венозной гиперемии и стазе происходят дальнейшие расстрой­
ства специфической и неспецифической функций тканей, дистрофические
и структурные изменения в них вплоть до некроза.
Повышение проницаемости стенок микрососудов способствует образова­
нию экссудата.

ЭКССУДАЦИЯ ПЛАЗМЫ
И ВЫХОД ФОРМЕННЫХ ЭЛЕМЕНТОВ КРОВИ
Артериальная и венозная гиперемия, стаз и повышение проницаемости
стенок микрососудов в очаге воспаления сопровождаются экссудацией —
выходом плазмы, а также Ф ЭК из микрососудов в ткани и/или полости тела
с образованием экссудата (рис. 6.15).
 Экссудация плазмы и выход форменных элементов крови
из микрососудов как компонент воспаления

Выход
I
Эмиграция лейкоцитов
X
Выход тромбоцитов Выход эритроцитов
ятрои
~лазмы крови

- Ц Экссудат

Рис. 6.15. Формирование экссудата в очаге воспаления

Экссудация
Процесс экссудации начинается вскоре после действия повреждающего
Фактора на ткань и продолжается до начала репаративных реакций в очаге
воспаления.

Экссудат:
жидкость, выходящая из микрососудов, содержащая большое количество
белка и, как правило, ФЭК; накапливается в тканях и/или полостях тела
при воспалении.

Причины экссудации
Основная причина экссудации — увеличение проницаемости стенок
микрососудов под влиянием факторов, повреждающих их стенку и представ-
хнны х на рис. 6.16 (см. также гл. 23 «Патофизиология сердечно-сосудистой
-нстемы» во 2-м томе).
Неферментный Разрушение
Активация
гидролиз базальной базальной мембраны
трансцитоза
мембраны гидролазами

! 1 I
“ ричины повышенной проницаемости стенок микрососудов при остром воспалении

Истончение Сокращение Разрушение

Деструкция
стенок актомиозина цитоскелета эндотелия
микрососудов в эндотелии эндотелия

1 1
Образование щелей между
эндотелиоцитами

Рис. 6.16. Причины повышения проницаемости стенок микрососудов при остром

•оспалении

К процессам, повреждающим стенку сосуда в очаге воспаления, относят:

-уси л ен и е неферментного гидролиза компонентов базальной мембра­
ны микрососудов в условиях ацидоза:
 —повреждение клеток эндотелия и базальной мембраны стенок микро­
сосудов факторами лейкоцитов (гидролитическими ферментами лизо­
сом, активными формами кислорода, пероксинитритом), а также вне­
клеточными агентами очага воспаления (гидроперекисями липидов,
токсинами микробов, токсичными метаболитами поврежденных и/или
погибших клеток, мембраноатакующим комплексом системы компле­
мента);
—перерастяжение и в связи с этим истончение стенки сосудов (особенно
венул) вследствие их полнокровия;
—сокращение актиновых нитей и их разрушение, а также разрушение
других элементов цитоскелета эндотелиоцитов с их округлением и появ­
лением между ними промежутков, в норме отсутствующих;
—активация механизма трансэндотелиального переноса жидкости (транс-
цитоза) из просвета микрососуда в интерстиций, что происходит путем
пиноцитоза с последующим экзоцитозом пиноцитозных пузырьков.
Существует группа факторов, потенцирующих образование экссудата:
—увеличение перфузионного давления (усиливает фильтрацию жидкости
через сосудистую стенку);
— возрастание площади экссудации (в результате растяжения стенок
микрососудов);
—повышение проницаемости базальной мембраны сосудов (под влияни­
ем медиаторов воспаления);
—увеличение осмотического и онкотического давления в очаге воспаления;
—усиление трансцитоза;
—снижение эффективности резорбции жидкости в посткапиллярном
отделе сосудов микроциркуляторного русла.

Виды экссудата
Выделяют 3 основных типа экссудата: серозный, фибринозный и гнойный.
В зависимости от наличия клеток, их типа, химического состава в экссудате
различают также геморрагический и гнилостный его разновидности.
Серозный экссудат состоит из полупрозрачной жидкости, богатой белком
(до 2-3% ), и немногочисленных клеток, в том числе ФЭК.
Фибринозный экссудат содержит большое количество фибриногена
и фибрина.
Гнойный экссудат представляет собой мутную густую жидкость, содер­
жащую до 6—8% белка и большое количество различных форм лейкоцитов,
микроорганизмов, погибших клеток поврежденной ткани.
Геморрагический экссудат содержит большое количество белка и эритроци­
тов, а также другие ФЭК.
Гнилостный экссудат. Любой вид экссудата может приобрести гнилостный
(ихорозный) характер при попадании в очаг воспаления гнилостной микро­
флоры (анаэробы).
Смешанные формы экссудата могут быть самыми разнообразными (напри­
мер. серозно-фибринозный, гнойно-фибринозный, гнойно-геморрагический
и др.).
 Клеточный и химический состав экссудата имеет определенное диагно­
стическое значение и зависит от причины воспаления, ткани, в котором раз­
вивается воспаление, реактивности организма и ряда других факторов.

Значение экссудации
В очаге воспаления процесс экссудации и сам экссудат имеют двоякое
биологическое значение: адаптивное и патогенное (рис. 6.17).
Значение процесса экссудации в очаге воспаления

Адаптивное Патогенное

Транспорт медиаторов воспаления Сдавление, смещение

органов и тканей экссудатом
Доставка иммуноглобулинов

Удаление из крови Возможность излияния экссу­

метаболитов и токсинов дата в полости тела и сосуды

Задержка и/или фиксация в очаге

Формирование абсцессов,
воспаления флогогена и продуктов
развитие флегмоны
его действия на ткань

Рис. 6.17. Значение процесса экссудации в очаге воспаления

Адаптивное значение экссудации и экссудата заключается:
- в транспорте с жидкой частью крови в ткань плазменных медиаторов вос­
паления: кининов, факторов комплемента и факторов системы гемостаза;
- доставке в очаг воспаления 1§, а также других агентов, способствующих
альтерации или уничтожению микроорганизмов, поврежденных клеток
и неклеточных структур тканей;
- удалении из крови в ткань продуктов нарушенного метаболизма и ток­
синов. Благодаря экссудации в очаг воспаления из циркулирующей
крови выводятся токсические вещества. В этом заключается своеобраз­
ная дренажная роль экссудации;
- задержке и/или фиксации в очаге воспаления флогогенного фактора
и вторичных патогенных продуктов его воздействия на ткань. В данном
случае экссудат является своего рода могильником для причинного фак­
тора воспаления.
Патогенное значение экссудации и экссудата определяется:
- сдавлением экссудатом органов и тканей, а также их смещением;
- излиянием экссудата (в том числе гнойного и/или содержащего пато­
генные микроорганизмы, в полости тела или в сосуды при расплавлении
их стенок);
- формированием абсцесса или развитием флегмоны.
Изменения, характерные для альтерации, а также развитие сосудистых
реакций приводят к эмиграции лейкоцитов и других ФЭК за пределы микро­
сосудов в интерстициальное пространство. При этом особое значение в раз­
витии воспалительной реакции имеет эмиграция лейкоцитов.

Эмиграция лейкоцитов
Спустя 1—2 ч после воздействия на ткань флогогенного фактора в очаге
острого воспаления обнаруживается большое число вышедших (эмигрировав­
ших) из просвета микрососудов нейтрофилов и других гранулоцитов, а позд­
нее (через 15-20 ч и более) моноцитов, а затем и лимфоцитов.
Эмиграция лейкоцитов — активный процесс их выхода из просвета микро­
сосудов в межклеточное пространство.
Хронологическая упорядоченность эмиграции разных видов лейкоцитов
в очаг острого воспаления обусловлена стадийностью образования и экс­
прессии на их поверхности молекул адгезии, а также стадийностью появле­
ния факторов хемотаксиса. К последним относят факторы комплемента С5а,
фактор 4 тромбоцитов, метаболиты арахидоновой кислоты, лимфокины и др.
(подробнее см. «Справочник терминов» в статье «Нейтрофил», т. 2).
Процесс эмиграции последовательно проходит стадии краевого стояния
лейкоцитов, их адгезии к эндотелию и проникновения через сосудистую стен­
ку, а также направленного движения лейкоцитов в очаге воспаления (в том
числе хемокинез).

Краевое стояние
На стадии краевого стояния (маргинации) выделено 4 последовательных
этапа (рис. 6.18).
1 ------------------------ ► 2 ------------------- ► 3 ---------------- ► 4
Этапы Выход Медленное Активация Обратимая
> лейкоцитов движение лейкоцитов, (мягкая)
из осевого лейкоцитов выделение адгезия
цилиндра по поверхности ими БАВ, лейкоцитов
потока крови клеток эндотелия включая к стенке
(от англ. гоШпд) селектины микрососудов

Высокая Медиаторы Медиаторы Медиаторы

Стимулирующие концентрация воспаления воспаления воспаления
факторы хемотаксинов Селектины Селектины Селектины
в очаге эндотелия эндотелия Хемотоксины
воспаления и тромбоцитов и тромбоцитов
Замедление тока
крови

Рис. 6.18. Этапы стадии краевого стояния лейкоцитов и факторы, стимулирующие

краевое стояние

Адгезия и выход лейкоцитов

Этапы устойчивой (плотной) адгезии (1) и прохождения лейкоцитов через
стенку микрососуда (2) представлены на рис. 6.19.
 Этапы Устойчивая (плотная) адгезия Прохождение лейкоцитов через
лейкоцитов к эндотелию стенку микрососуда
(«экстравазация»)

Стимулирующие
факторы
!> * Медиаторы воспаления,
интегрины (например, 1.РА-1,
МАС-1, У1.А-4)
* Молекулы адгезии
(например, 1САМ-1, \/САМ-1)
* Медиаторы воспаления
* Взаимодействие интегринов
и молекул адгезии:
1.РА-1/1САМ-1
МАС-1/1САМ-1
VЬА-4Л/САМ-1 или РЕСАМ
* Коллагеназа
* Эластаза
Рис. 6.19. Этапы сталии устойчивой адгезии и прохождения лейкоцитов через стенку
микрососуда: факторы, стимулирующие адгезию

Плотная адгезия лейкоцитов. Причина плотной адгезии лейкоцитов к эндо­

телию — экспрессия на поверхности лейкоцитов молекул ЬРА1, МАС1, У1_А4,
других интегринов и их взаимодействие с компонентами межклеточного
матрикса, комплемента и разными молекулами адгезии (например, комплекс
1.РА1/1САМ1 обеспечивает плотную адгезию лейкоцита к эндотелию и созда­
ет условия для его последующей миграции через стенку микрососуда).
Прохождение лейкоцитов через стенку микрососуда. Существенные пре­
пятствия на пути лейкоцитов создают пласт клеток эндотелия, межклеточ-
ный матрикс стенки сосудов и, особенно, базальная мембрана эндотелия.
При прохождении лейкоцитов между клетками эндотелия происходит взаи­
модействие молекул 1_РА1, 1МАС1, УЬА4 и других интегринов с молекулами
адгезии 1САМ, УСАМ, СЭ31. Прохождение лейкоцитов через базальную
мембрану микрососудов существенно облегчается в результате высвобожде­
ния лейкоцитами гидролитических ферментов (например, коллагеназ и эла-
стаз). Это обеспечивает гидролиз волокон и основного вещества базальной
мембраны.
Доказано, что различные типы лейкоцитов (нейтрофилы, моноциты, эози-
н.офилы. лимфоциты) в ходе экстравазации используют разный спектр моле­
кул адгезии.
Время прохождения лейкоцитов через стенки микрососудов в очаге воспа­
ления с момента мягкой адгезии лейкоцита и клетки эндотелия составляет
около 3—6 мин.
При значительном повышении проницаемости стенок сосудов в ткань
•чага воспаления пассивно выходят эритроциты и тромбоциты, что часто
наблюдается при развитии И Б со значительной интоксикацией организма
(при сибирской язве, чуме), при поражении тканей проникающими лучами.

Направленная миграция лейкоцитов

За пределами стенки микрососуда начинается направленное движение
лейкоцитов к зоне поражения — таксис. Основные факторы, определяющие
\емо- и электротаксис лейкоцитов, перечислены на рис. 6.20.
 Факторы хемотаксиса бывают экзогенные и эндогенные. Экзогенные
факторы хемотаксиса: эндо- и экзотоксины микроорганизмов и другие про­
дукты их жизнедеятельности (например, бактериальные пептиды, имеющие
Ы-формил-метиониловые фрагменты). Эндогенные факторы хемотаксиса
перечислены в статье «Нейтрофил» (см. приложение «Справочник терми­
нов», т. 2).

Высокий положительный Снижение поверхностного Сокращение актомиозина

заряд объекта фагоцитоза натяжения цитолеммы «хвостового» полюса
«катод-электротоксин» «головного» полюса лейкоцита
лейкоцита

Рис. 6.20. Факторы, обеспечивающие направленное движение лейкоцитов к объекту

фагоцитоза

Электротаксис — движение лейкоцитов (несущих на своей поверхности отри­

цательный заряд) по направлению к эпицентру очага воспаления (где накапли­
ваются положительно заряженные частицы, так называемые электротоксины):
Н+, № +, Са2+, К+, Ме2+, мицеллы белка и другие органические соединения,
поврежденные и погибшие клетки, формирующие положительный заряд.
Механизмы таксиса
На стороне лейкоцита, обращенной к региону наибольшей концентра­
ции хемотоксинов (хемоаттрактантов) происходит скопление хеморецепторов
(их кэппинг). Этот полюс («голова») лейкоцита становится ведущим, а хвосто­
вой — ведомым. В последующем происходит изменение коллоидного состоя­
ния цитозоля лейкоцита: переход из состояния геля в состояние золя.
На обращенной в сторону очага воспаления области мигрирующего лейко­
цита («головной» полюс) снижается поверхностное натяжение, что стимулирует
перемещение цитозоля лейкоцита именно в головной конец. Это происходит
под действием ряда агентов, накапливающихся при воспалении. Поверхностное
натяжение снижается под влиянием ВЖК, катионных белков и внекпеточных
катионов. Сокращение актиновых микрофиламентов хвостового полюса и пере­
стройка других структур иитоскелета лейкоцитов способствуют проталкиванию
цитозоля к головному концу лейкоцита и движению его в очаг воспаления.
Движению лейкоцита в очаг воспаления способствует также ток жидкой части
крови из просвета микрососудов через их стенки в интерстиций (по градиенту
фильтрационного, осмотического и онкотического давления).

Значение эмиграции лейкоцитов

Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления представлено на рис. 6.21.
Рис. 6.21. Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления

Позднее значительная часть лейкоцитов, мигрировавших в очаг воспале­

ния, подвергается дистрофическим изменениям и превращается в гнойные
тельца или подвергается апоптозу. Часть лейкоцитов, выполнив свои функ­
ции, возвращается в сосудистое русло и циркулирует в крови.

ФАГОЦИТОЗ

Согласно представлениям И.И. Мечникова (1882), ключевым звеном меха­

низма воспаления является именно фагоцитоз.

Фагоцитоз:
активный биологический процесс;
заключается в поглощении чужеродного материала и его внутриклеточной
деструкции специализированными клетками организма — фагоцитами.

Фагоцитоз осуществляют специальные клетки — фагоциты (преимуще­

ственно макрофаги и нейтрофилы). В ходе фагоцитоза образуются большие
эндоцитозные пузырьки — фагосомы. Фагосомы сливаются с лизосомами
и формируют фаголизосомы. Фагоцитоз индуцируют сигналы, воздействую­
щие на рецепторы в плазмолемме фагоцитов (например, АТ. опсонизируюшие
фагоцитируемую частицу).

Фагоциты
Термин «фагоцит» предложил И.И. Мечников. В настоящее время принято
различать 2 основных класса фагоцитирующих клеток: микрофаги и макро­
фаги.
К микрофагам отнесены полиморфно-ядерные гранулоциты: нейтрофилы
(в наибольшей мере), эозино- и базофилы (существенно меньше). Их называют
микрофагами, поскольку диаметр гранулоцитов сравнительно мал (6-8 мкм).
 Макрофагами (диаметр клеток достигает 20 мкм), или мононуклеарными фаго­
цитами, называют моноциты крови и происходящие из них тканевые макро­
фаги. Все клетки моноцитарного генеза (например, клетки фон Купффера
печени, остеокласты, клетки микроглии, альвеолярные макрофаги, пери­
тонеальные макрофаги и т.д.) рассматривают как систему мононуклеарных
фагоцитов (ранее эти фагоцитирующие клетки обозначали термином «рети-
кулоэндотелиальная система»). Астроциты и клетки микроглии мозга также
могут быть отнесены к фагоцитам, так как они экспрессируют АГ МНС И
и могут фагоцитировать.

Объекты ф агоцитоза
Объектами фагоцитоза для микрофагов являются микроорганизмы и ино­
родные неживые частицы, а для макрофагов — поврежденные, погибшие
и разрушенные клетки (чужеродные и собственного организма), а также ино­
родные неживые частицы.
К процессу фагоцитоза применяют следующие уточняющие характеристики.
• Собственно фагоцитоз — поглощение клеток, их фрагментов и их вну­
триклеточное переваривание.
• Незавершенный фагоцитоз (см. ниже).
• Иммунный (специфический) фагоцитоз и опсонизация (см. далее).
• Неспецифический фагоцитоз характерен, например, для альвеолярных
макрофагов, захватывающих пылевые частицы различной природы,
сажу и т.п.
• Ультрафагоцитоз — захватывание фагоцитом мелких корпускулярных
частиц (пыли, попадающей с воздухом в легкие, или инородных частиц
в тканях).

Стадии фагоцитоза
В процессе фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий.
• Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза.
• Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему.
• Поглощение объекта фагоцитом с образованием фаголизосомы.
• Разрушение объекта фагоцитоза.

Сближение фагоцита с объектом ф агоцитоза

Первая стадия фагоцитоза — сближение фагоцита с объектом фагоцитоза
рассмотрена выше в разделе «Направленная миграция лейкоцитов».

Распознавание объекта фагоцитоза

Этапы распознавания фагоцитом объекта поглощения и «приклеивания»
к нему перечислены на рис. 6.22.
Большинство объектов идентифицируется с помощью рецепторов
на поверхности лейкоцитов. К таким объектам относят микроорганизмы,
грибы, паразиты, собственные поврежденные или опухолевые, или вирус­
содержащие клетки, а также фрагменты клеток.
Рис. 6.22. Стадия распознавания и «приклеивания» лейкоцита к объекту фагоцитоза

Опсонизация (иммунный фагоцитоз) — связывание АТ с клеточной стен­

кой микроорганизма с последующим эффективным поглощением обра­
зовавшегося комплекса фагоцитом при взаимодействии Рс-фрагмента АТ
с соответствующим Рс-рецептором (РсК) на мембране фагоцита. Наиболее
активные опсонины: Рс-фрагмент 1§0, 1§М, факторы комплемента СЗЫ,
лектины. Бактерия, покрытая молекулами 1§0, эффективно фагоцити­
руется макрофагом или нейтрофилом. РаЬ-фрагменты 1§С связываются
с антигенными детерминантами на поверхности бактерии, после чего те же
молекулы 1§С своими Рс-фрагментами взаимодействуют с рецепторами
Рс-фрагментов, расположенными в плазматической мембране фагоцита,
и активируют фагоцитоз. Большая молекула 1§М легко активирует компле­
мент и служит опсонином при фагоцитозе. Многие АТ к грамотрицательным
бактериям являются 1§М. Адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза реализует­
ся с участием рецепторов лейкоцита РсуК (при наличии у объекта соответ­
ствующего лиганда) и молекул адгезии (при отсутствии лиганда, например,
у неклеточных частиц).
При фагоцитозе в зернистых лейкоцитах происходит активация реакций
метаболизма — «метаболический взрыв», что обеспечивает ряд важных собы­
тий: экспрессию гликопротеинов Н1_А и молекул адгезии, респираторный
взрыв, а также дегрануляцию лейкоцитов. К наиболее значимым метаболи­
ческим изменениям относят активацию реакций пентозофосфатного шунта,
усиление гликолиза, потенцирование гликогенолиза, накопление восстанов­
ленного НАДФ.
Дегрануляция нейтрофилов, эозинофилов и базофилов сопровождает­
ся высвобождением в интерстициальную жидкость медиаторов воспаления
(например, ИЛ-1 и ИЛ-6. ФНО. лейкотриенов) и активных форм кислорода,
образовавшихся при «респираторном взрыве».
Поглощение объекта и образование ф аголизосомы
Фагоцитируемый материал погружается в клетку в составе фагосомы —
пузырька, образованного плазматической мембраной. К фагосоме приближа­
ются лизосомы и выстраиваются по ее периметру. Затем мембраны фагосомы
и лизосом сливаются и образуется фаголизосома. В образовании фаголизосо­
мы принимают участие и специфические гранулы нейтрофильного лейкоци­
та — видоизмененные лизосомы, а для самого процесса слияния необходимы
микрофиламенты цитоскелета, Са2+, протеинкиназа С.
Погружение объекта фагоцитоза в лейкоцит сопровождается секрецией
медиаторов воспаления и других компонентов специфических гранул лейко­
цита. При дегрануляции все эти факторы поступают в воспалительный экс­
судат, где оказывают бактериолитическое и цитолитическое действие.

Внутриклеточное «переваривание»
Разрушение объекта фагоцитоза — внутриклеточное «переваривание» — реа­
лизуется в результате активации двух сложных механизмов: кислородзависимой
(«респираторный взрыв») и кислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов.
Кислороднезависимые механизмы активируются в результате контакта
опсонизированного объекта с мембраной фагоцита. В процессе фагосомо-
лизосомального слияния первыми с мембраной фагосомы сливаются гранулы,
содержащие лактоферрин и лизоцим, затем к ним присоединяются азуро-
фильные гранулы, содержащие катионные белки (например, САР57, САР37),
протеиназы (например, эластаза и коллагеназа), катепсин С, дефензины
и др. Эти химические соединения вызывают повреждение клеточной стен­
ки и нарушение некоторых метаболических процессов; в большей степени
их активность направлена против грамположительных бактерий.
Кислородзависимая цитотоксичность фагоцитов играет ведущую роль
в деструкции объекта фагоцитоза. Цитотоксичность сопряжена со значитель­
ным повышением интенсивности метаболизма с участием кислорода. Этот
процесс получил название «метаболического (дыхательного, респиратор­
ного, кислородного) взрыва». При этом потребление кислорода фагоцитом
может увеличиться в течение нескольких секунд во много раз. В результате
дыхательного взрыва образуются цитотоксичные метаболиты кислорода (так
называемые активные формы кислорода), свободные радикалы и перекисные
продукты органических и неорганических соединений.
К этому времени в цитоплазме фагоцита накапливается большое коли­
чество восстановленного НАДФ. НАДФ-оксидаза (флавопротеинцитохром-
редуктаза) плазматической мембраны и цитохром Ь в присутствии хинонов
трансформируют 0 2 в анион супероксида ( 0 2~), проявляющий выраженное
повреждающее действие.
В последующих реакциях 0 2~ может трансформироваться в другие активные
формы: синглетный кислород ( 10 2), гидроксильный радикал (ОН- ), пероксид
водорода (Н20 2). Последний процесс катализирует СОД.
Пероксид водорода (Н 20 2) проявляет меньший, чем 0 2~, повреждающий
эффект, но в присутствии миелопероксидазы конвертирует ионы С1~ в ионы
НС10- , обладающие бактерицидным действием, во многом аналогичным
эффекту хлорной извести (ЫаСЮ).
 Образующиеся активные радикалы обусловливают повреждение и деструк-
—'По белков и липидов мембран, нуклеиновых кислот и других химических
-^единений объекта фагоцитоза. При этом сам фагоцит защищен от действия
•хазанных выше агентов, поскольку в его цитоплазме имеются комплексы
ашитных неферментных факторов (глутатион, витамины Е и С) и ферментов
СОД, устраняющая супероксидный анион, глугатионпероксидаза и каталаза,
инактивирующие Н20 2).
Поврежденный кислородзависимыми и независимыми механизмами объ-
-<а фагоцитоза подвергается деструкции с участием лизосомальных фермен-
~ов. Образовавшиеся продукты какое-то время хранятся в остаточных тельцах
* могут утилизироваться клеткой или выводиться из нее путем экзоиитоза.

Незавершенный фагоцитоз
Поглощенные фагоцитами бактерии обычно погибают и разрушаются,
'■лнако некоторые микроорганизмы, снабженные капсулами или плотными
пирофобными неточными стенками, захваченные фагоцитом, могут быть
устойчивы к действию лизосомальных ферментов или способны блокировать
слияние фагосом и лизосом. В силу этого обстоятельства они на длительное
•Фемя остаются в фагоцитах в жизнеспособном состоянии. Такая разновидность
фагоцитоза получила название незавершенного. Существует множество причин
^завершенного фагоцитоза, основные из них перечислены на рис. 6.23.

^■с. 6.23. Основные причины незавершенного фагоцитоза

Многие факультативные и облигатные внутриклеточные паразиты не толь-
ьо сохраняют жизнеспособность внутри клеток, но и способны размножаться.
Лерсистирование патогенов опосредуют 3 основных механизма:
- блокада фагосомально-лизосомального слияния. Этот феномен обна­
ружен у вирусов (например, у вируса гриппа), бактерий (например,
у микобактерий) и простейших (например, у токсоплазм);
- резистентность к лизосомальным ферментам (например, гонококки
и стафилококки);
- способность патогенных микроорганизмов быстро покидать фагосо­
мы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (напри­
мер, риккетсии).
Фагоцитоз и иммунные реакции
Фагоцитоз сопряжен с процессом передачи информации об АГ лимфоци­
там. Это происходит тогда, когда объект фагоцитоза — носитель чужеродной
антигенной информации (клетки, микроорганизмы, опухолевые и вирус-
содержашие клетки, белковые неклеточные структуры и др.). В этом случае АГ
после его модификации в фагоците (процессинг) экспрессируется на поверх­
ности клетки. Такой АГ значительно более иммуногенен, чем интактный
АГ. Фагоцитирующие клетки, осуществляющие проиессинг, называют анти-
генпредставляющие клетки. При этом фагоцит представляет (презентиру-
ет) клеткам иммунной системы двоякую информацию: о чужеродном АГ
и о собственных АГ. кодируемых генами Ш А и необходимых для сравнения
их с чужими АГ.
Фагоциты также продуцируют и выделяют в межклеточную жидкость
ряд БАВ, регулирующих развитие либо иммунитета, либо аллергии, либо
состояния толерантности. Таким образом, воспаление непосредственно
связано с формированием иммунитета или иммунопатологических реакций
в организме.

ПРОЛИФЕРАЦИЯ
Пролиферация — компонент воспалительного процесса и завершающая
его стадия, характеризуется увеличением числа стромальных и. как пра­
вило, паренхиматозных клеток, а также образованием межклеточного
вещества в очаге воспаления.

Эти процессы направлены на регенерацию альтерированных и/или заме­

щение разрушенных тканевых элементов. Существенное значение на этой
стадии воспаления имеют различные БАВ, в особенности стимулирующие
пролиферацию клеток (митогены).
Пролиферативные процессы при остром воспалении начинаются вскоре
после воздействия флогогенного фактора на ткань и более выражены по пери­
ферии зоны воспаления. Одно из условий оптимального течения пролифера­
ции — затухание процессов альтерации и экссудации.
Формы и степень пролиферации органоспецифических клеток различны
и определяются характером клеточных популяций (см. статью «Популяция
клеток» в приложении «Справочник терминов», т. 2).
У части органов и тканей (например, печени, кожи, ЖК.Т, дыхательных
путей) клетки обладают высокой пролиферативной способностью, достаточ­
ной для ликвидации дефекта структур в очаге воспаления.
У других органов и тканей эта способность весьма ограничена (например,
у тканей сухожилий, хрящей, связок, почек и др.).
У ряда органов и тканей паренхиматозные клетки практически не облада­
ют пролиферативной активностью (например, миоциты сердечной мышцы,
нейроны). В связи с этим при завершении воспалительного процесса в тка­
нях миокарда и нервной системы на месте очага воспаления пролиферируют
ьлетки стромы, в основном фибробласты, которые образуют и неклеточные
лруктуры. В результате этого формируется соединительнотканный рубец.
Вместе с тем известно, что паренхиматозные клетки указанных тканей обла-
-Лют высокой способностью к гипертрофии и гиперплазии субклеточных
-труктур.
Активация пролиферативных процессов коррелирует с образованием БАВ
>* других факторов, обладающих антивоспалительным эффектом (своеобраз­
ных противовоспалительных медиаторов). К числу наиболее действенных
-реди них относят:
- ингибиторы гидролаз. в частности протеаз (например, антитрипсин),
микроглобулина, плазмина или факторов комплемента;
- антиоксиданты (например, церулоплазмин, гаптоглобин, пероксидазы,
СОД);
- полиамины (например, путресиин. спермин, кадаверин);
- глюкокортикоиды;
- гепарин (подавляющий адгезию и агрегацию лейкоцитов, активность
кининов, биогенных аминов, факторов комплемента).
Замещение погибших и поврежденных при воспалении тканевых элемен­
тов отмечается после деструкции и элиминации их (этот процесс получил
название раневого очищения).

Регуляция процесса пролиферации

Реакции пролиферации как стромальных, так и паренхиматозных клеток
хгулируются различными факторами. К числу наиболее значимых среди них
вн о сят:
- многие медиаторы воспаления (например, лейкотриены, кинины, био­
генные амины, стимулирующие деление клеток);
- специфические продукты метаболизма лейкоцитов (например, моноки-
ны, лимфокины, ИЛ, факторы роста), а также тромбоцитов, способные
активировать пролиферацию клеток;
- низкомолекулярные пептиды, высвобождающиеся при деструкции тка­
ней, полиамины (путресцин, спермидин, спермин), а также продукты
распада нуклеиновых кислот, активирующие размножение клеток;
- гормоны (СТГ, инсулин, Т4, глюкокортикоиды, глюкагон), многие из них
способные как активировать, так и подавлять пролиферацию в зависи­
мости от их концентрации, активности, синергических и антагонисти­
ческих взаимодействий; например, глюкокортикоиды в низких дозах
тормозят, а минералокортикоиды активируют реакции регенерации.
На процессы пролиферации оказывает влияние и ряд других факторов, напри­
мер ферменты (коллагеназа, гиалуронидаза), ионы, нейромедиаторы и др.

Исходы острого воспаления

При благоприятном течении воспаления в очаге воспаления наблюдается,
правило, полная регенерация ткани — восполнение ее погибших и восста­
новление обратимо поврежденных структурных элементов.
 При значительном разрушении участка ткани или органа на месте дефекта
паренхиматозных клеток вначале образуется грануляционная ткань, а по мере
ее созревания — рубец, т.е. наблюдается неполная регенерация.

Острое и хроническое воспаление

Со времен Галена выделяют острое и хроническое воспаление (рис. 6.24).

Рис. 6.24. Виды воспаления

ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Острое воспаление характеризуется: интенсивным течением и завершением

воспаления обычно в течение 1—2 нед (в зависимости от поврежденного орга­
на или ткани, степени и масштаба их альтерации, реактивности организма
и др.); умеренно выраженной альтерацией и деструкцией тканей, экссудативных
и пролиферативных изменений в очаге повреждения при нормергическом
характере воспаления. При гиперергическом течении в очаге воспаления
доминируют альтерация и разрушение тканей.
Настоящая глава посвяшена в основном характеристике «классическо­
го» — острого течения воспаления. Хроническое воспаление — вариант его
неадекватного протекания.

ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Хроническое воспаление может быть первичным и вторичным. Если вос­

паление после острого периода приобретает затяжной характер, то его обозна­
чают как вторично-хроническое. Если воспаление изначально имеет персисти-
рующее — вялое и длительное течение, его называют первично-хроническим.
Учитывая, что в очаге хронического воспаления находят большое коли­
чество мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, хроническое воспале­
ние (в том числе специфические его формы при ряде И Б) обозначают
как мононуклеарно-инфильтративное.

Проявления хронического воспаления

Для хронического воспаления характерен ряд признаков: гранулемы, кап­
сула, некроз, преобладание моноцитарного и лимфоцитарного инфильтрата.
 • Формирование гранулем (например, при туберкулезном, бруцеллезном
или сифилитическом воспалении).
• Значительная инфильтраиия очага воспаления различными видами лейко­
цитов, но преимущ ественно моноцитами и лим ф оцитами.
• Образование фиброзной капсулы (например, при нали чи и в ткани и н о ­
родного тела или отложении солей кальция).
• Частое развитие некроза в центре очага хронического воспаления.
• Протекает такое воспаление в течение многих лет и даже всей жизни
пациента (например, у больных проказой, туберкулезом, токсоплазмо-
зом, хроническими формами пневмонии, гломерулонефрита, гепатита,
ревматоидного артрита и др.).

*4>ичины хронического воспаления

Причины хронического воспаления многообразны. Основные из них пред-
с ш л е н ы на рис. 6.25.

Основные причины хронического воспаления

Персистенция Пролонгированное Хроническое

в организме микробов действие чужеродных повышение
и/или грибов эндо- или экзогенных в крови уровней
с развитием аллергии повреждающих факторов катехоламинов и/или
замедленного типа на ткань или орган глюкокортикоидов

1Микоплазмы Органические и ■Хронический стресс

1Спирохеты неорганические
■Риккетсии компоненты пыли
■Хламидии 1Инородное тело в ткани
’ Бактерии
■Простейшие

Факторы иммунной Фагоцитарная

аутоагрессии недостаточность

• Ревматоидный • Наследственного
артрит генеза
• Системная • Врожденная
красная волчанка • Приобретенная

?вс. 6.25. Основные причины хронического воспаления

К условиям, способствующим хроническому, персистируюшему течению вос-

заления, относят следующие факторы:
—значительное накопление в очаге воспаления активированных макрофа­
гов. Это характерно для некоторых видов незаверш енного ф агоцитоза
при поглощ ении ф агоцитами возбудителей токсоплазмоза. проказы,
бруцеллеза, туберкулеза или при захвате макрофагами органических
и неорганических объектов, которые не подвергаются деструкции
и экзоцитозу (частиц пы ли, макромолекул декстрана и др.);
 —длительная стимуляция макрофагов различными цитокинами. иммунными
комплексами, продуктами распада микробов или клеток организма;
— миграция в очаг воспаления избыточного количества полиморфно-ядерных
лейкоцитов. Они вызывают деструкцию матрикса соединительной ткани,
секретируют большое количество БАВ, обусловливающих, в свою оче­
редь, привлечение в зону повреждения мононуклеарных фагоцитов
и их активацию;
— активация ангиогенеза в очаге хронического воспаления. При этом
могут образоваться (как при хоминге) венулы с высоким эндотелием.
Плазмолемма этих эндотелиальных клеток содержит адрессины, сти­
мулирующие миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг хронического
воспаления.
Названные выше и другие факторы приводят к накоплению в очаге воспа­
ления большого числа активированных макрофагов. Эти клетки, в свою оче­
редь, обеспечивают потенцирование развития хронического воспаления. К числу
основных среди них относят повреждение ткани продуктами активированных
макрофагов: гидролазами (протеазами, липазами и др.), избытком метаболитов
арахидоновой кислоты (лейкотриенами, ПГ, тромбоксаном А, и др.), активными
формами кислорода, продуктами липопероксидации. Хроническое воспаление
потенцируется также образованием фиброзной ткани (под влиянием тканевых
факторов роста, ангиогенеза и фиброгенеза).
В целом, характер течения хронического воспаления определяется как мест­
ными факторами (клеточным составом, цитокинами, медиаторами воспа­
ления, характером, степенью и масштабом повреждения ткани и др.), так
и системными (гормонами, например адреналином, глюкокортикоидами,
СТГ, тиреоидными, глкжагоном и др.; эндорфинами и энкефалинами; так,
лимфо- и моноциты в очаге хронического воспаления вырабатывают пеп­
тиды, регулирующие синтез ИЛ-1, который определяет уровень продукции
кортикотропин-рилизинг-фактора в гипоталамусе. Последний контролирует
процессы образования АКТГ и глюкокортикоидов, детерминирующих реак­
ции в очаге хронического воспаления).

ПРИЗНАКИ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ

Признаки острого воспаления и их основные причины делят на местные

и общие (системные).

Местные признаки острого воспаления

Местные признаки острого воспаления сформулированы еще в антич­
ности. К ним отнесены гиЬиг, Гитог, М о г, са1ог, /ипсио /ае.ча. В современной
литературе в качестве синоннма «местное воспаление» нередко обозначают
как синдром локального воспалительного ответа (СЛВО), в англоязычной
литературе — 1оса/ 1п{1аттаюгу Незроте 5упс1гот (1ЛЯ5).
ВиЬог
Причины покраснения (от лат. гиЬог), очага воспаления:
—артериальная гиперемия, увеличение числа, а также расш ирение арте­
риол и прекапилляров;
— возрастание количества функционирую щ их капилляров, заполнен­
ных артериальной кровью;
— «артериализация» венозной крови, обусловленная повышением содер­
ж ания НЪ02 в венозной крови.

Ти тог
Причины припухлости (от лат. (итог):
—увеличение кровенаполнения ткани в результате развития артериаль­
ной и венозной гиперемии;
— повышение лим ф ообразования (в связи с артериальной гиперемией);
— отек ткани;
— пролиф ерация клеток в очаге воспаления.

0о1ог
Причины боли (от лат. 6о1ог)\
— воздействие на рецепторы медиаторов воспаления (гистамина, серото­
нина, кининов, некоторых ПГ);
— высокая концентрация Н+. метаболитов (лактата, пирувата и др.);
—деф ормация ткани при скоплении в ней воспалительного экссудата.

Са1ог
Причины повышения температуры (от лат. са/ог) в зоне воспаления:
—развитие артериальной гиперемии, сопровождающейся увеличением
притока более теплой крови;
— повышение интенсивности обмена вешеств, что сочетается с увеличе­
нием высвобождения тепловой энергии;
—разобщ ение процессов окисления и ф осф орилирования, обусловлен­
ное накоплением в очаге воспаления избытка ВЖК, С а2+ и других
агентов.

Рипсйо 1аеза
Причины нарушения функции (от пгл./ипсМо 1ае$а) органа или ткани:
— повреждающее действие флогогенного фактора;
— развитие в ответ на это альтеративных процессов, сосудистых реак­
ций и экссудации: нередко расстройство ф ункции ограничивается
лиш ь тем органом или тканью , где развивается воспаление, но может
нарушаться и жизнедеятельность организма в целом, особенно если
воспалительны й процесс затрагивает такие органы, как мозг, сердце,
печень, железы внутренней секреции, почки.

Системные изменения при остром воспалении

Системные, общие изменения в организме представлены на рис. 6.26.
Рис. 6.26. Общие признаки острого воспаления

Лейкоцитоз
Лейкоцитоз — увеличение количества лейкоцитов в определенном объеме
крови и, как правило, в организме в целом.
Причины:
—действие флогогенного агента, особенно если он относится к м и кро­
организмам;
- продукты, образую щ иеся и высвобождающ иеся при повреждении
собственных клеток (они активирую т синтез непосредственных сти­
муляторов лейкопоэза — лейкопоэтинов и /и л и блокируют активность
ингибиторов пролиф ерации лейкоцитов).
Значение
Л ейкоцитоз играет защитную роль, поскольку лейкоциты участвуют
в обнаружении, локализации и уничтожении флогогенного агента, а также
собственных погибших и поврежденных клеток; регулируют развитие воспа­
ления в целом путем синтеза и высвобождения БАВ различных классов.
Оценка характера сдвигов количества лейкоцитов в лейкоцитарной фор­
муле учитывается при диагностике воспалительных заболеваний, определении
прогноза их развития, эффективности лечения.

Лихорадка
Основная причина лихорадки — образование избытка ИЛ-1 и ИЛ-6, обла­
дающих, помимо прочего, и пирогенным действием.
Значение. Развитие лихорадки при воспалении имеет адаптивную направ­
ленность. Известно, что умеренное повышение температуры тела препятствует
размножению многих микроорганизмов, снижает устойчивость их к ЛС, акти­
вирует иммунную систему, стимулирует метаболизм, способствует повышению
функции клеток ряда органов и тканей.
Чрезмерное повышение температуры тела может нарушать жизнедеятель­
ность организма и снижать его резистентность.

Диспротеинемия
Причины диспротеинемии:
-у в е л и ч е н и е в крови ф ракции глобулинов, что связано с активацией
гуморального звена иммунитета;
 — нарушение синтеза альбум инов в печени с развитием дисбаланса
альбуминов и глобулинов при воспалении, сочетающемся с интокси­
кацией или расстройством ф ункций ССС, дыхательной, эндокринной
и других систем.

Увеличение СОЭ
Причины увеличения СОЭ:
—диспротеинем ия;
— изменение физико-хим ических параметров крови (развитие ацидоза,
гиперкалиемии, увеличение уровня проагрегантов);
—активац и я процессов адгезии, агрегации и оседания эритроцитов.

Изменение гормонального статуса организма

Причины:

— активац и я симпатико-адреналовой системы;

— стимуляция комплекса «гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников»;
— изменение ф ункции желез внутренней секреции.

Другие общ ие изменения в организме

При развитии воспаления наблюдаются иные общие изменения в орга-
визме:
— изменение активности ферментов в биологических жидкостях;
— изменение содержания или активности компонентов свертываю щей,
противосвертываю ш ей и фибринолитической систем;
— аллергизация организма.
Таким образом, воспаление как местный процесс является результатом
общего, системного ответа организма на действие флогогенного агента.
8 максимальной степени это демонстрируется на примере синдрома систем­
ного воспалительного ответа (ССВО).
Синдром системного воспалительного ответа, в англоязычной литературе —
5лтетк ЪфаттаЮгу Кехроте Зупёгот (5Ю 5), представляет собой типовой пато­
логический процесс, характеризующийся выраженной, тяжелой эндотоксинеми-
ей с развитием генерализованного воспаления, иммунопатологических реакций,
системных нарушений микроциркуляции, ДВС-синдрома и (при отсутствии лечения
-щи при его неэффективности) прогрессирующей полиорганной недостаточности.
Причина 51Я8. Синдром вызывает острое значительное повышение содер­
жания БАВ в жидких средах организма, эндо- и экзотоксинов, поступающих
из очага воспаления.
Важно, что многие из этих БАВ обладают антигенной активностью и вызы-
»ают различные иммунопатологические реакции и синдромы (аллергические
и иммунодефицитные состояния, патологическую толерантность, реакции
иммунной аутоагрессии и др.). 51Я5, как правило (!), развивается у пациентов
с сепсисом, кишечной непроходимостью, разлитым перитонитом, реперфу-
*ией органов или большого массива тканей, почечной или печеночной недо­
статочностью и многими другими подобными состояниями.
 По происхождению БАВ, содержание которых чрезмерно нарастает в орга­
низме при 51Я5, делят на несколько групп. К числу наиболее значимых
относят:
— медиаторы воспаления (цитокины, биогенные амины, липопероксиды,
ПГ, лейкотриены, белки острофазового ответа на повреждение, фермен­
ты и многие другие);
— метаболиты (например, креатинин, билирубина глюкоронид, мочеви­
на) в чрезмерно высоких концентрациях из-за нарушения их экскреции
из организма в связи с развитием печеночной и почечной недостаточ­
ности;
— избыток продуктов нарушенного обмена веществ (например, КТ при сахар­
ном диабете или аммиака при печеночной недостаточности);
— соединения, образующиеся при деструкции тканей и клеток в очаге вос­
паления:
— токсические вещества, попадающие из желудочно-кишечного тракта
в связи с повышенной проницаемостью его стенок (например, скатолы,
индолы, фенолы);
— эндо- и экзотоксины, другие патогенные компоненты микробов;
— продукты иммунопатологических реакций.
Инициальным звеном патогенеза 81К8 является недостаточность систем
детоксикации организма (печени, почек, легких, желудочно-кишечного трак­
та, кожи, ИБН и др.). Это, в свою очередь, вызывает системные нарушения
микроциркуляции, ДВС-синдром с распространенным микротромбозом и поли-
органной недостаточностью.
Стадии 81К8. Выделяют 3 основных стадии синдрома:
— компенсации (или адаптации), заключаю щ ейся в активац и и систем
детоксикации организма в ответ на возрастание в нем токсических
веществ, поступающ их в избытке из очага воспаления. Эта стадия
является инициирую щ ей для так называемого компенсаторного п ро­
тивовоспалительного синдрома (Сотре/иаюгу АпЧ-ифаттшогу Кехропзе
8упс1готе — САК8);
— генерализации (или напряж ения и истощ ения систем детоксикации
организма);
—декомпенсации (или деадаптации), проявляю щ ейся недостаточностью
механизмов детоксикации организма и нарастающей полиорганной
недостаточ ностью.
Проявления. Для 51 КЗ характерны следующие симптомы:
—лихорадка (температура тела выше 38 °С или на стадии декомпенсации
ниже 36 °С);
—тахикардия (пульс более 90 в минуту);
—тахипноэ (частота ды ханий более 20 в минуту), сочетающееся с гипо-
капнией при раС 0 2 менее 32 мм рт.ст.;
—лейкоцитоз (более 12х109/л) или на стадии деком пенсации менее
4хЮ9/л , при числе палочкоядерных нейтрофилов более 10%.
Считают, что для диагностики 81К5 необходимо наличие не менее двух
из этих признаков. При этом, если у пациента наблюдаются признаки недо-
.т о ч н о с т и 1—2 органов, его состояние можно корректировать и нормализо­
вать; если трех жизненно важных органов, то состояние становится критиче­
ским и требует энергичных, специализированных (часто органозамещающих)
процедур и манипуляций.

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ

Разработка схемы лечения при воспалении основана на этиотропном,

патогенетическом, саногенетическом и симптоматическом принципах.

Этиотропная терапия
Этиотропный принцип лечения подразумевает устранение, прекращение,
уменьшение силы и/или длительности действия на ткани и органы флогоген-
ных факторов.
Примеры реализации этиотропного принципа:
- извлечение из тканей травмирую щ их инородных предметов;
- н ейтрализация кислот, щелочей и других химических соединений,
повреждаю щих ткани;
- уничтожение инф екционны х агентов, вызывающ их воспаление.
В последнем случае применяют антимикробные, противопаразитарные
н антигрибковые препараты различных групп (И Ф Н . антибиотики, сульфанил-
1 миды, производные имидазола, триазола, многие другие группы ЛС).

Патогенетическая терапия
Патогенетический принцип лечения имеет целью блокирование механизма
развития воспаления. При этом воздействия направлены на разрыв звеньев
'атогенеза воспаления, лежащих в основе главным образом процессов альте­
рации и экссудации.
Примеры:
- стим уляция развития артериальной гиперемии, процессов резорбции
ж идкости с помощью физиотерапевтических процедур;
- прим енение ан ти ги стам и н н ы х препаратов, им м уностим уляторов
и иммуномодуляторов, активаторов эмиграции лейкоцитов, ф агоци­
тоза, пролиферации клеток и др.

Саногенетическая терапия
Саногенетический принцип терапии при воспалении направлен на акти-
зацию общих и местных механизмов компенсации, регенерации, защиты,
восстановления и устранения повреждений и изменений в тканях и клетках,
вызванных флогогенным агентом, а также последствий его влияния, например
стимуляция иммунных и пролиферативных реакций, развитие артериальной
гиперемии, фагоцитоза и др.
Симптоматическая терапия
Воспаление характеризуется более или менее выраженными изменениями
в различных тканях, органах и их физиологических системах. Оно, как прави­
ло, сопровождается неприятными и тягостными ощущениями, включая боле­
вые, а также расстройствами жизнедеятельности организма в целом. В связи
с этим проводят специальное лечение, направленное на предупрежаение
или устранение указанных симптомов (с этой целью применяют, например,
болеутоляющие, анестезирующие ЛС, транквилизаторы, антистрессорные ЛС;
вещества, способствующие нормализации функций органов и физиологиче­
ских систем).
 Глава 7
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
ТЕПЛОВОГО ОБМЕНА ОРГАНИЗМА
Температура тела является одним из важных параметров гомеостаза.
Оптимум температуры организма — необходимое условие эффективного
ротекания реакций метаболизма, пластических процессов и обновления
-труктур, функционирования органов, тканей, их физиологических систем
• деятельности организма в целом.
Благодаря активному поддержанию необходимого диапазона температу-
*■* внутренней среды, гомойотермные организмы (по сравнению с пойки-
эотермными) обладают, помимо прочих, двумя преимуществами: стабиль-
-ым уровнем жизнедеятельности в оптимальных условиях существования
• эффективным приспособлением к меняю щ имся условиям, включая экс­
тремальные.
Воздействие различных агентов может привести к изменению теплового
баланса организма. В результате развиваются либо гипертермические, либо
гипотермические состояния (рис. 7.1).

Рис. 7.1. Типовые нарушения теплового баланса

Гипертермические состояния характеризуются повышением, а гипотер-
•<ические — понижением температуры в сравнении с нормальным диапа­
зоном.
Эти отклонения носят обычно временный и обратимый характер. Однако
если патогенный агент обладает высоким повреждающим действием, а адап-
’ивные механизмы организма недостаточны, то указанные состояния могут
затянуться и даже привести к смерти организма.

ГИПЕРТЕРМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

К гипертермическим состояниям относят перегревание организма (или соб­

ственно гипертермию), тепловой удар, солнечный удар, лихорадку, различные
гипертермические реакции.
Гипертермия
Гипертермия:
типовая форма расстройства теплового обмена, возникающая в результате
действия высокой температуры окружающей среды и/или нарушения процес­
сов теплоотдачи организма; характеризуется нарушением (срывом) механизмов
теплорегуляции, проявляется повышением температуры тела выше нормы.

Этиология гипертермии
Причинами гипертермии могут быть:
- высокая температура окружающей среды;
- факторы, блокирующ ие механизмы теплоотдачи организма;
- разобщ ители процессов окисления и ф осф орилирования в митохон­
дриях.
В реальной ситуации эти факторы могут действовать содружественно
и повышать вероятность возникновения гипертермии.
Высокая температура окружающей среды наблюдается:
- в регионах земного шара с ж арким климатом (в пустынях, тропи­
ческих и субтропических климатических зонах), а также в средних
ш иротах в жаркое летнее время при сильной и нсоляции, особенно
при выполнении тяжелой физической нагрузки в условиях высокой
влажности и неподвижности воздуха;
- в производственных условиях (на металлургических и литейны х заво­
дах. при стекло- и сталеварении);
- при ликвидац и и пожаров;
- во время боевых операций и аварийны х ситуаций;
- при чрезмерно длительном нахождении в сухой или влажной бане,
особенно у людей с низкой резистентностью к высокой температуре —
у стариков, детей, больных или истощенных.
Снижение эффективности процессов теплоотдачи является следствием:
- первичного расстройства механизмов терм орегуляции (например,
при повреждении структур гипоталамуса, участвующих в регуляции
температурного реж има организма);
- наруш ения процессов отдачи тепла в окружаю щ ую среду (например,
у тучных людей, при сниж ении влагопроницаемости одежды, высокой
влажности воздуха).
Разобщение процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях
клеток сопровождается увеличением образования доли свободной энергии,
выделяющейся в виде тепла. При значительной степени разобщения может
накапливаться тепло, которое организм не способен вывести, что и приводит
к развитию гипертермии. Разобщение окисления и фосфорилирования может
быть вызвано как экзогенными факторами (например, при попадании в орга­
низм 2,4-динитрофенола, дикумарола, олигомицина, амитала; препаратов,
содержащих Са2+, и др.), так и эндогенными агентами (например, избытком
йодсодержащих тиреоидных гормонов, катехоламинов, прогестерона, ВЖК
и митохондриальными разобщителями — термогенинами).
Факторы риска гипертермии
Важные условия, способствующие развитию гипертермии (факторы риска):
- факторы, сниж аю щ ие эф ф ективность процессов теплоотдачи (высо­
кая влажность воздуха, воздухо- и влагонепроницаемая одежда):
- воздействия, повы ш аю щ ие активность реакц ий теплопродукции
(интенсивная мыш ечная работа);
- возраст (гипертермия легче развивается у детей и стариков, у которых
понижена эф ф ективность системы терморегуляции);
- некоторые заболевания (гипертоническая болезнь, сердечная недоста­
точность, эндокринопатии, гипертиреоз, ожирение, вегетососудистая
дистония).

Патогенез гипертермии
Воздействие на организм различных видов тепла реализуется по-разному,
конвекционное и кондукционное тепло вначале вызывает нагревание кожи, под-
ю жной клетчатки и крови, циркулирующей в этих тканях, и лиш ь затем —
внутренних органов и тканей.
Радиационное тепло, к которому относят инфракрасное излучение, в отли-
-ие от конвекционного и кондукционного, прогревает одновременно поверх­
ностные и глубокие ткани.

Стадии гипертермии
Гипертермия, как правило, процесс стадийный. При действии гипертермиче-
-<ого фактора в организме включается триада экстренных адаптивных реакций:
- поведенческая («уход» от действия теплового фактора);
- регуляторная (интенсиф икация процессов теплоотдачи и снижение
активности теплопродукции);
- стрессорная (развитие стресс-реакции).
В большинстве случаев указанные реакции препятствуют перегреванию
организма и нарушению его жизнедеятельности. Однако нередко эти меха­
низмы оказываются недостаточными, что сопровождается перенапряжением
и срывом системы терморегуляции организма и развитием гипертермии.
Следовательно, перегревание (в отличие от лихорадки) вызывает нарушение
механизмов терморегуляции.
В ходе развития гипертермии условно выделяют 2 основные стадии: ком­
пенсации (адаптации) и декомпенсации (деадаптации) механизмов терморегуля-
-1ии организма. Иногда выделяют финальную стадию гипертермии — гипер-
термическую кому.
Механизм развития гипертермии включает комплекс адаптивных и патогенных
!>еакций организма. В начальной стадии доминируют первые, в последующих
•если компенсаторные и защитные реакции оказались недостаточными) —
процессы повреждения.

Стадия компенсации
Стадия компенсации характеризуется активацией экстренных механизмов
адаптации организма к перегреванию. Эти механизмы направлены на увели­
чение теплоотдачи и снижение теплопродукции. В результате температура тела
хотя и повышается, но остается в пределах верхней границы нормального диа­
пазона. При этом проя&пения гипертермии в значительной мере определяются
температурой окружающей среды.
При повышении внешней температуры до 30-31 “С происходят:
— расш ирение артериальны х сосудов кожи и подкожной клетчатки
с увеличением их кровенаполнения;
— нарастание температуры поверхностных тканей.
Эти изменения направлены на отдачу организмом избытка тепла путем
конвекции, теплопроведения и радиации. Однако по мере повышения тем­
пературы окружающей среды эффективность указанных механизмов тепло­
отдачи снижается.
При внешней температуре, равной 3 2 -3 3 °С и выше:
— прекращ ается отдача тепла путем конвекции и радиации;
— ведущее значение приобретает теплоотдача путем потоотделения
и испарения влаги с поверхности тела и дыхательных путей.
Известно, что испарение 1 мл пота обеспечивает потерю примерно 0,6 ккал
тепла. Существенно, что повышенное потоотделение активирует другие меха­
низмы теплоотдачи в коже. Так, потовые железы наряду с экскрецией жидко­
сти синтезируют и выделяют в кровь калликреин, расщепляющий а 2-глобулин.
Это ведет к образованию в крови каллидина, бракинина и других кининов.
Кинины, в свою очередь, обеспечивают двоякие эффекты:
— расш ирение артериол кожи и подкожной клетчатки;
— потенцирование потоотделения.
В целом, учитывая значительную поверхность кожи, эти эффекты кининов
существенно увеличивают теплоотдачу организма, тормозя нарастание его
температуры.
Стадия компенсации характеризуется изменением функций органов и физио­
логических систем. К этим изменениям относят:
— увеличение ЧСС и минутного выброса сердца в связи с активацией
симпатико-адренааовой системы;
— перераспределение кровотока с развитием феномена его централиза­
ции;
— повышение АД вследствие увеличения сердечного выброса крови;
— уменьшение объема альвеолярной вентиляции, потребления кислорода
тканями и выделения ими углекислого газа. Это свидетельствует о сни­
жении интенсивности окислительных процессов в организме.
На стадии компенсации гипертермии нередко развивается так называемый
тепловой неврастенический синдром. Он характеризуется падением работо­
способности, вялостью, слабостью и апатией, сонливостью, гиподинамией,
нарушениями сна, раздражительностью, головными болями.
При внешней температуре 3 8 -3 9 °С температура тела повышается на 1,5—2 ”С
по сравнению с нормой. Это сопровождается:
— расш ирением артериол и выраженной гиперемией кожи и слизистых
оболочек;
— профузным потоотделением и тягостны м ощущ ением жара;
 —увеличением ударного и м инутного выбросов сердца (в связи
с дальнейш ей активацией сим патико-адреналовой и гипоталам о-
надпочечниковой систем);
— повыш ением систолического давления; диастолическое давление
при этом продолжает снижаться в результате уменьш ения тонуса сте­
нок артериол;
—увеличением объема легочной вентиляции, утилизации кислорода
и выведения углекислоты; это свидетельствует об увеличении и нтен ­
сивности окислительного метаболизма, но не (!) о его энергетической
эффективности;
— гипокапнией и развитием газового алкалоза в связи с гипервентиля­
цией легких. При выраженной гипертермии алкалоз быстро сменяется
метаболическим ацидозом (это результат наруш ения кровообращ ения
в тканях; развития циркуляторной и тканевой гипоксии; подавления
активности ферментов, участвующих в обменных реакциях);
— гипогидратацией и увеличением вязкости крови, которые являю тся
результатом значительного и длительного потоотделения;
— потерей водорастворимых витаминов;
— повыш енным выведением из организма С1~, К+, № +, С а2+, М§2+ и дру­
гих ионов.
Результатом воздействия избыточного тепла является стресс-реакция. Она
проявляется:
— активацией сим патико-адреналовой системы и повышением в крови
содерж ания катехоламинов;
— увеличением выброса кортико- и тиролиберина. Это ведет к выбросу
в кровь глю кокортикоидов и тиреоидны х гормонов с развитием опре­
деляемых ими адаптивны х реакций.
Стадия декомпенсации
Стадия декомпенсации характеризуется срывом и неэффективностью
как центральных, так и местных механизмов терморегуляции, что и приво­
дит к нарушению температурного гомеостаза организма и жизнедеятельности
организма (рис. 7.2). Это следствие нарастающих гипоксии, токсемии, ац и ­
доза, ионного и водного дисбаланса, деструкции клеток.
Нарушение температурного гомеостаза организма — главное звено патогенеза
гипертермии на стадии декомпенсации.
Температура внутренней среды организма может повыситься до 41-43 °С,
поскольку тепловая нагрузка значительно преобладает над эффективностью
механизмов теплоотдачи. В связи с этим наблюдаются:
—сильное покраснение кожи, она становится сухой и горячей;
— уменьшение потоотделения и сухость кожи (что считаю т важным при­
знаком нарастающей гипертермии).
Повышение температуры тела до 4 2-43 °С сопровождается существенными
изменениями функций органов и их систем. В наибольшей мере усугубляются
сердечно-сосудистые расстройства и развивается так называемый гипертерми-
ческий кардиоваскулярный синдром. Он характеризуется:
 - нарастанием тахикардии, снижением ударного выброса сердца (минутный
выброс обеспечивается, главным образом, за счет увеличенной ЧСС);
— понижением диастолического давления (при этом систолическое может
некоторое время возрастать);
— расстройствами микроциркуляции;
- развитием сладж-синдрома, диссеминированного внутрисосудистого
свертывания белков крови (ДВС-синдром) и фибринолиза.

Рис. 7.2. Основные патогенные факторы гипертермии на стадии декомпенсации

системы терморегуляции

В связи с нарастанием ацидоза увеличиваются вентиляция легких и выде­

ление углекислоты, повышается потребление кислорода, снижается диссо­
циация Н Ь 0 2. Последнее в сочетании с циркуляторными расстройствами
усугубляет гипоксемию и гипоксию. Это, в свою очередь, обусловливает
активацию гликолиза, нарастание расстройств энергообеспечения тканей
и степени ацидоза.
В условиях гипертермии организм теряет большое количество жидкости.
Это является результатом повыш енного потоотделения, а также мочеобра-
зования и ведет к нарастающей гипогидратации организма. При этом потеря
9—10% жидкости сочетается с существенными расстройствами жизнедея­
тельности. Это состояние обозначают как «синдром пустынной болезни».
При гипертермии закономерно развиваются существенные метаболические
и физико-химические расстройства (из организма выводятся С1~, К+, Са2+,
№ +, М{»2+ и другие ионы; водорастворимые витамины; повышается вязкость
крови).
На стадии декомпенсации нарастают признаки истощения стресс-реакции
и лежащая в основе этого надпочечниковая и тиреоидная недостаточность:
наблюдаются гиподинамия, мышечная слабость, снижение сократительной
функции миокарда, развитие гипотензии, вплоть до коллапса.
В результате непосредственного патогенного действия тепла на клет­
ки органов и тканей изменяются структура и функция биомолекул: белков,
нуклеиновых кислот, липидов, мембран, кинетика ферментативных реак-
□Ий. В связи с этим в плазме крови появляются белки теплового шока,
■величивается концентрация так называемых молекул средней массы (от 500
ю 5000 Да). К ним относят олигосахариды, полиамины, пептиды, нуклео­
тиды, глико- и нуклеопротеины. Указанные соединения обладают высокой
дитотоксичностью.
В условиях гипертермии существенно изменяется физико-химическое состо­
и т е липидов клеток (в связи с активацией свободнорадикальных и перекисных
реакций модифицируются молекулы липидов, увеличивается их текучесть,
-друшаются ультраструктура и функциональные свойства мембран). В тканях
мозга, печени, легких, мыши значительно повышается содержание продуктов
-ипопероксидации — диеновых конъюгатов и гидроперекисей липидов. Они
выявляются уже в первые 2 -3 мин от начала воздействия избыточного тепла
•| прогрессирующе нарастают при развитии теплового удара. В последнем
еяучае концентрация указанных агентов возрастает в 8 -1 0 раз по сравнению
. нормой. Одновременно с этим регистрируют признаки подавления антиок-
:иаантных ферментов тканей. При гипертермии существенно увеличивается
гкорость метаболических реакций.
Интенсивность и степень декомпенсации механизмов теплорегуляции
«а II стадии гипертермии определяются многими факторами. Ведущее зна­
чение среди них имеют скорость и величина повышения температуры окру­
жающей среды. Чем они выше, тем быстрее и выраженнее нарастают рас-
лройства жизнедеятельности организма. Так, повышение температуры тела
х» 42 °С при температуре окружающего воздуха 60 С достигается за 6 ч,
» при 80 °С — за 40 мин.

Проявления гипертермии
На стадии компенсации общее состояние пациентов обычно удовлетвори-
тгльное. Наблюдаются слабость, вялость и сонливость, снижение работоспо­
собности и двигательной активности, ощущение жара, головокружение, шум
* ушах, мелькание «мушек» и потемнение в глазах.
На стадии декомпенсации самочувствие резко ухудшается, развивается
врастаю щ ая слабость, регистрируется сердцебиение, появляется пульси­
рующая головная боль, формируются ощущение сильной жары и чувство
жажды, развивается сухость губ. полости рта и глотки, отмечается психическое
жзбуждение и двигательное беспокойство, нередко наблюдаются тошнота
/« рвота.
При гипертермической коме изменяется сознание: развивается оглушен­
ность, а затем и потеря сознания. Могут наблюдаться подергивания отдельных
мышц, клонические и тетанические судороги, нистагм, расширение зрачков,
.меняющееся их сужением.
Гипертермия может сопровождаться (особенно при гипертермической
коме) отеком мозга и его оболочек, альтерацией и гибелью нейронов, дистро­
фией миокарда, печени, почек, венозной гиперемией и петехиальными крово­
излияниями в мозге, сердце, почках и других органах. У некоторых пациентов
развиваются значительные нервно-психические расстройства (бред, галлюци­
нации, глубокие расстройства дыхания вплоть до его периодических форм).
Исходы гипертермии
При неблагоприятном течении гипертермии и отсутствии врачебной помо­
щи пострадавшие погибают, не приходя в сознание в результате крайней
степени недостаточности кровообращения, прекращения сердечной деятель­
ности и дыхания (рис. 7.3).

Рис. 7.3. Основные причины смерти при гипертермии

Считают, что для человека критической температурой тела (измеряемой
в прямой кишке), приводящей к гибели организма, является 42—44 °С. Смерть
может наступить и при более низкой температуре. Это определяется тем,
что при гипертермии организм подвергается действию не только такого
патогенного фактора, как чрезмерная температура, но и других, вторично
формирующихся в организме — некомпенсированных сдвигов рН , дисба­
ланса ионов и жидкости; накопления избытка токсичных продуктов обмена
вешеств; последствий недостаточной функции органов и физиологических
систем: ССС, внешнего дыхания, крови, почек, печени и др.

Тепловой удар
Тепловой удар — острая форма гипертермии с достижением опасных
для жизни значений температуры тела в 42—43 °С (ректальной) в течение
короткого времени.

Тепловой удар является своеобразной формой гипертермии. Своеобразие

заключается в высокой скорости развития гипертермии с достижением опасных
для жизни значений температуры тела (ректальной) в 4 2 -4 3 °С в течение корот­
кого времени.

Причины теплового удара

Тепловой удар — результат действия тепла высокой интенсивности
и/или низкой эффективности механизмов адаптации организма к повышен­
ной температуре внешней среды.

Патогенез теплового удара

Перегревание организма после кратковременной (иногда клинически
неопределяемой) стадии компенсации быстро приводит к срыву механизмов
терморегуляции и интенсивному нарастанию температуры тела. Последняя
;'чеет тенденцию приближаться к температуре внешней среды. Следовательно,
тепловой удар — гипертермия с непродолжительной сталией компенсации, быстро
■ереходящая в стадию декомпенсации.
Тепловой удар сходен со стадией декомпенсации механизмов терморегу-
■ш ии при гипертермии, но с быстрым истощением адаптивных механизмов,
"яжесть течения, как правило, более выражена, чем при гипертермии. В связи
: этим летальность при тепловом ударе достигает 30%.
Смерть пациентов при тепловом ударе является результатом главным образом:
- острой прогрессирующ ей интоксикации организма;
- острой сердечной недостаточности;
- остановки дыхания.
Острая интоксикация организма при тепловом ударе (как и на стадии деком­
пенсации гипертермии) — существенное и закономерное звено его патогенеза.
При этом степень интоксикации коррелирует с величиной нарастания темпе­
ратуры тела. Патогенез интоксикации представлен на рис. 7.4.

Аммиак Эпоксиды Полиамины

Производные Кетоновые тела Олигосахара
аммиака Липопероксиды Гликопротеиды
Пептиды Альдегиды Олигопептиды

Усугубление расстройств жизнедеятельности организма

Рис. 7.4. Факторы интоксикации организма при тепловом ударе

Интоксикация организма сопровождается рядом важных расстройств:

- гемолизом эритроцитов;
- повышением проницаемости стенок микрососудов;
- наруш ениям и гемостаза (увеличением вязкости крови, развитием
системной гиперкоагуляции, микротромбоза и ДВС-синдрома);
- наруш ениями м икрогем оциркуляции.
О важной роли интоксикации в патогенезе теплового удара свидетельствует
отставленная во времени смерть пострадавших: большинство из них погибают
^ерез несколько часов после прекращения действия чрезмерного тепла, когда
“емпература тела приближается к нормальному диапазону.
Острая сердечная недостаточность — закономерно выявляющийся у всех
пациентов с гипертермией и тепловым ударом патогенетический фактор.
Сердечная недостаточность является результатом:
- острых дистроф ических изменений в миокарде;
- наруш ения актомиозинового взаимодействия;
- недостаточности энергетического обеспечения кардиомиоцитов;
 — повреждения мембран и ферментов клеток миокарда;
—дисбаланса ионов и воды в кардиомиоцитах.
Остановка дыхания — результат прекращения деятельности нейронов дыха­
тельного центра вследствие их нарастающего энергодефицита, отека и крово­
излияний в головной мозг.

Солнечный удар
Солнечный удар — гипертермическое состояние, обусловленное прямым
воздействием энергии солнечного излучения на организм.

Солнечный удар, являясь одной из форм гипертермических состояний,

имеет ряд отличий от гипертермии как по причине, так по механизмам раз­
вития.

Причина солнечного удара

П ричина солнечного удара — прямое воздействие энергии солнечного
излучения на организм. Наибольш ее патогенное действие наряду с другими,
оказы вает инф ракрасная часть солнечной радиации, т.е. радиационное
тепло. Последнее, в отличие от конвекционного и кондукционного тепла,
одноврем енно прогревает и поверхностные, и глубокие ткани организма.
Кроме того, инфракрасная радиация интенсивно прогревает и ткань головного
мозга, в котором располагаю тся нейроны центра терморегуляции. В связи
с этим солнечный удар развивается быстротечно и чреват смертельным
исходом.

Патогенез солнечного удара

Патогенез солнечного удара — комбинация механизмов гипертермии и соб­
ственно солнечного удара (рис. 7.5). Ведущее звено — поражение ЦНС.
Повышение температуры мозга под влиянием инфракрасного (теплового)
излучения солнечного света и действия БАВ, образующихся непосредственно
в ткани мозга (кининов, аденозина, ацетилхолина и др.) приводит к нарас­
тающей патологической артериальной гиперемии головного мозга. В основе
ее — нейромиопаралитический механизм.
Артериальная гиперемия характеризуется значительным увеличением кро­
венаполнения сосудов мозга, что обусловливает его сдавление, быстро нарас­
тающее по степени.
Увеличение (в условиях артериальной гиперемии) лимфообразования
и наполнения лимфатических сосудов избытком лимфы обусловливает потен­
цирование сдавления вещества головного мозга.
Одновременно развивается прогрессирующая венозная гиперемия мозга.
Ее причина — сдавление мозга, в том числе и находящихся в нем венозных
сосудов и синусов. Венозная гиперемия приводит к гипоксии, отеку мозга
и мелкоочаговым кровоизлияниям в него. В результате появляется очаговая
симптоматика в виде различных нейрогенных нарушений чувствительности,
движения и вегетативных функций.
Рис. 7.5. Основные патогенетические факторы солнечного удара

Нарастающие нарушения метаболизма, энергетического обеспечения и пла­

стических процессов в нейронах мозга потенцируют декомпенсацию механиз­
мов терморегуляции, расстройства функций ССС, дыхания, желез внутренней
-екреции, крови, других систем и органов. При тяжелых изменениях в мозге
“•острадавший теряет сознание, развивается кома.
Учитывая интенсивное нарастание гипертермии и расстройств ж изне-
:еятельности организма, солнечны й удар чреват высокой вероятностью
-черти (в связи с нарушением функций ССС и дыхательной системы ),
1 также развитием параличей, расстройств чувствительности и нервной
грофики.

Принципы терапии и профилактики гипертермических

состояний
Лечение пострадавших организуют с учетом этиотропного, патогенетиче-
-кого и симптоматического принципов.
Этиотропное лечение направлено на прекращение действия причины гипер­
термии у данного пациента и факторов риска. С этой целью используют
различные методы, направленные на прекращение действия высокой темпе­
ратуры, разобщителей окислительного фосфорилирования и факторов, тор­
мозящих теплоотдачу организма.
Патогенетическая терапия имеет целью блокаду ключевых механизмов
гипертермии и стимуляцию адаптивных процессов (компенсации, защиты,
зосстановления). Эти цели достигаются путем:
- нормализации ф ункций ССС. ды хания, объема и вязкости крови,
механизмов нейрогуморальной регуляции ф ункции потовых желез,
коррекции нарушений обмена вешеств;
 -у с т р а н е н и я сдвигов важнейш их параметров гомеостаза (рН. осмоти­
ческого и онкотического давления крови, объема ее циркулирующей
ф ракции и вязкости, АД):
—дезинтоксикации организма (введением плазмозаменителей, буфер­
ных растворов, плазмы крови, а также стим уляции экскреторной
ф ун кц ии почек по выведению с мочой продуктов нарушенного мета­
болизма и токсичны х соединений, образующихся при гипертермии).
Симптоматическое лечение при гипертермических состояниях направ­
лено на устранение неприятны х и тягостных ощ ущ ений, усугубляющих
состояние пострадавш его («невыносимой» головной боли, повыш енной
чувствительности кожи и слизисты х оболочек к теплу, чувства страха
смерти, депрессии и т.п.), лечение осложнений и сопутствующих патоло­
гических процессов.
Профилактика гипертермических состояний имеет главной целью предотвра­
щение возможности и/или уменьшение степени и длительности воздействия
на организм теплового фактора. С этой целью при жизни и работе в условиях
жары:
— препятствуют прямому действию солнечных лучей на организм,
что достигается с помощью тентов, навесов, карнизов и козырьков;
— снабжают жилые и производственные помещения вентиляторами, кон­
диционерами воздуха, распылителями влаги, душевыми установками;
— организуют работающим на открытом воздухе периодический отдых
в местах, защищенных от прямых солнечных лучей, в комфортных усло­
виях;
— планируют работу на открытом воздухе в прохладное утреннее и вечер­
нее время, а отдых и работу в помещениях — в жаркий период дня;
— организуют рациональный водно-солевой режим. Потребление жидкости
должно быть достаточным для утоления жажды. При этом рекомендуют
дробный прием воды в небольших количествах. В связи со значительной
потерей массы тела, обусловленной потоотделением и испарением влаги
со слизистых оболочек дыхательных путей, рекомендуют питье жидко­
сти, содержащей соли натрия, калия, магния и другие ионы, а также
употребление пищи, богатой углеводами и белками при сниженном
содержании жиров. Это способствует удержанию в организме жидкости,
препятствует ее потере и уменьшает потребление воды.

ЛИХОРАДКА
Лихорадка:
типовая терморегуляторная реакция организма на действие пирогенного
фактора;
характеризуется динамической перестройкой функции системы терморе­
гуляции;
проявляется временным повышением температуры тела выше нормы прак­
тически независимо от температуры внешней среды.
Этиология лихорадки
Причина лихорадки — пироген. По критерию происхождения выделяют
инфекционные и неинфекционные пирогены (рис. 7.6).

Рис. 7.6. Основные виды первичных пирогенов по происхождению

Пирогены инфекционные
Пирогены инфекционного происхождения — наиболее частая причина
лихорадки. Существенно, что лихорадочную реакцию запускают не эти
пирогены (их называю т первичны м и), а формирую щ иеся в организме
под их влиянием вторичные (истинные) пирогены. Они выделяются разны ­
ми клетками организма (преимущ ественно макрофагами и нейтрофилами).
Инфекционны е пирогены содержат в своем составе липополисахариды,
липотейхоевые кислоты, а также экзо- и эндотоксины, выступающие в роли
суперантигенов.
Наибольшей пирогенностью обладают липополисахариды (ЛПС, эндотоксин).
Л ПС входит в состав мембран микробов, главным образом грамотрицательных.
Из трех составных частей ЛПС — липида А, белка и полисахарида — пиро-
генное действие свойственно липиду А. Микробный пироген термостабилен,
обладает малой токсичностью и не имеет групповой специфичности. Пирогену,
вызывающему лихорадочную реакцию, не свойственны токсичность и патоген­
ность. Последние два качества определяются другими (непирогенными) ком­
понентами микробов. Так, высокопатогенные возбудители холеры, столбняка,
ботулизма не обладают значительным пирогенным свойством. Пирогенное
свойство липида А используют в медицине с лечебной целью при применении
фармакологического препарата пирогенала. получаемого из оболочек отдель­
ных бактерий.
Грамположительные микробы содержат липотейхоевую кислоту и пептидо-
гликаны, обладающие пирогенным свойством.
Многочисленные эндо- и экзотоксины стафилококков и стрептококков
выступают в качестве суперантигенов — поликлональных активаторов рецеп­
торов Т-лимфоцитов с последующими многочисленными эффектами такой
активации, в том числе выбросом из макрофагов и нейтрофилов различных
цитокинов (в частности, вторичных пирогенов).
Неинфекционные пирогены
Пирогены неинфекционного генеза также способны вызывать лихорадку.
По структуре они чаще всего являются белками, жирами, реже нуклеиновыми
кислотами или нуклеопротеинами, стероидными веществами.
Парентеральное введение в организм стерильных белок- и/или жиросо­
держащих веществ (цельной крови, сыворотки, плазмы, вакцин, 1^. жировых
эмульсий) сопровождается развитием лихорадки.
Более или менее выраженная лихорадочная реакция всегда наблюдается
при асептических травмах, некрозе органов и тканей (инф аркте миокарда,
легкого, селезенки, инсульте, распаде опухолей и др.), гемолизе эритро­
цитов, неинф екционном воспалении, аллергических реакциях. При всех
указанны х состояниях в организм е высвобож даю тся н еи нф екц ион н ы е
пирогены.

Первичные и вторичные пирогены

После попадания в организм или образования в нем указанны х выше
инф екц ион н ы х и /и л и н еи н ф екц и он н ы х пирогенны х агентов в крови
в течение 30—70 мин увеличивается содержание пептидов, обладающих
пирогенной активностью в ничтожно малой дозе. Эти вещества образу­
ются главным образом в фагоцитирую щ их лейкоцитах (грануло- и агра-
нулоцитах: нейтрофилах, моноцитах/м акрофагах, а также в лимфоцитах,
хотя в них в меньшем количестве). П ирогенные агенты опосредованно
вызывают экспрессию генов, кодирующих синтез цитокинов (пирогенных
лейкокинов, рис. 7.7).

Рис. 7.7. Основные звенья механизма развития лихорадки на стадии I

 Попадающие в организм или образующиеся в нем пирогенные вещества
'ЛПС, липид А, капсулы микроорганизмов, белок- и жиросодержащие вещества,
. также некоторые другие соединения) обозначили как первичные пирогены.
Образующиеся в лейкоцитах цитокины (лейкокины) называют вторичны­
ми, истинными, или лейкоцитарными, пирогенами.

Лейкоцитарные пирогены
Лейкоцитарные пирогены относят к классу цитокинов. т.е. факторов меж­
клеточного информационного взаимодействия. Среди большого числа цито-
мшов лишь несколько обладают высокой (хотя и неспецифической) пироген-
-ой активностью. К числу пирогенных относят ИЛ-1 (ранее обозначавшийся
как эндогенный пироген), ИЛ-6, ФИО. ИФН-у.
Пирогенные цитокины не обладают видовой специфичностью и термола-
миьны (в отличие от инфекционного пирогена липида А). При повторном
■оразовании в организме (или при повторном парентеральном его введении)
называют такой же эффект, что и при первом (т.е. они не вызывают фор­
мирования толерантности к ним. что также отличает их от бактериального
пирогена).

Механизм развития лихорадки

Лихорадочная реакция — динамичный и стадийный процесс. По критерию
•змснения температуры тела выделяют 3 стадии лихорадки:
I стадия — подъем температуры:
II стадия — стояние температуры на повышенном уровне;
III стадия — снижение температуры до значений нормального диапазона.

I. Стадия подъема температуры тела при лихорадке

Стадия подъема температуры тела (I стадия, я. тсгетепП) характеризуется
накоплением в организме дополнительного количества тепла за счет преоб­
ладания теплопродукции над теплоотдачей.
Пирогенные цитокины. синтезированные лейкоцитами, из крови прони­
кают через гематоэнцефалический барьер и в преоптической зоне переднего
ипоталамуса взаимодействуют с рецепторами нервных клеток центра термо­
регуляции. В результате активируется мембраносвязанная фосфолипаза А2
и включается метаболический каскад арахидоновой кислоты.
В нейронах центра терморегуляции значительно повышается активность
ликлооксигеназы. Результатом этого является увеличение концентрации
п нейронах ПГЕ,. Образование ПГЕ2 — одно из ключевых звеньев развития
лихорадки. Аргументом этому является факт предотвращения синтеза ПГЕ2
и. как следствие, развитие лихорадочной реакции при подавлении актив­
ности циклооксигеназы НПВС, например, ацетилсалициловой кислотой
■аспирин*), диклофенаком (диклофенак натрия*) и т.д. ПГЕ, активирует
лденилатциклазу, катализирующую образование в нейронах циклического
3’.5’-аденозинмонофосфата (цАМФ). Это, в свою очередь, повышает актив­
ность цАМ Ф-зависимых протеинкиназ и других ферментов. Развивающееся
в связи с этим изменение обмена веществ в нейронах приводит к снижению
порога возбудимости холодовых рецепторов (г.е. повышение их чувстви­
тельности). Благодаря этому нормальная температура крови воспринимает­
ся как пониженная: импульсация холодочувствительных нейронов в адрес
эффекторных нейронов заднего гипоталамуса значительно возрастает. В связи
с этим так называемая температурная установочная точка центра теплорегуля-
ции повышается.
Описанные выше изменения — центральное звено механизма развития
1 стадии лихорадки (рис. 7.8). Вскоре после этого активируются и перифери­
ческие механизмы.

Повышение уровня установочной точки центра терморегуляции

Активация механизмов Снижение эффективности

теплопродукции механизмов теплоотдачи

Стимуляция
Стимуляция
несократительного
сократительного
метаболического
термогенеза
термогенеза

Черезмерное Активация Уменьшение

Мышечная Уменьшение
напряжение экзотермических просвета
дрожь потоотделения
мышц реакций метаболизма артериол кожи

-У Повышение температуры тела

Рис. 7.8. Механизмы повышения температуры тела при развитии лихорадки на стадии I

С момента сдвига установочной точки эффективность механизмов теплопро­

дукции доминирует над эффективностью процессов теплоотдачи.

Теплоотдача при лихорадке

Теплоотдача снижается в результате активации (под влиянием эфферент­
ной импульсации от холодочувствительных нейронов центра терморегуляции)
нейронов ядер симпатико-адреналовой системы, находящихся в задних отде­
лах гипоталамуса.
Повышение симпатико-адреналовых влияний приводит к генерализован­
ному сужению просвета артериол кожи и подкожной клетчатки, уменьшению
их кровенаполнения, что значительно снижает величину теплоотдачи орга­
низма. В связи с этим кожа бледнеет (признак ее ишемии), а температура
кожи значительно понижается.
Снижение температуры кожи вызывает увеличение афферентной импуль­
сации от ее холодовых терморецепторов к нейронам центра терморегуляции,
а также к ретикулярной формации, особенно среднего мозга.
 Термогенез при лихорадке
Сократительный термогенез
Активация структур ретикулярной формации ствола мозга стимулирует
процессы сократительного мышечного термогенеза в связи с возбуждением
чотонейронов спинного мозга. Последние вызывают тоническое напряжение
скелетных мышц, получившее название терморегуляторного миотонического
состояния. Это сопровождается активацией экзотермического обмена вешеств
мышцах, сочетающегося с повышением выделения тепла и температуры
тела.
Нарастающая эфферентная импульсаиия нейронов заднего гипоталамуса
•' ретикулярной формации стволовой части мозга обусловливает синхрониза-
вмю сокращений отдельных мышечных пучков скелетной мускулатуры (вклю­
чая жевательную, что сопровождается феноменом «стучания зубов»), которая
проявляется как мышечная дрожь.
Дрожь обеспечивает интенсивное образование тепла и повышение темпе­
ратуры тела. Это объясняют тем, что при дрожании мышц (не сочетающемся
с выполнением внешней работы) значительная часть энергии, образующейся
при окислении субстратов, высвобождается в виде тепла.
Сократительный термогенез — один из главных механизмов теплопродукции
# организме и повышения температуры тела при лихорадке. Доказательством
лому служит то, что фармакологическая блокада сократительного термоге-
неза (например, с помощью миорелаксантов) увеличивает латентный период
лихорадочной реакции и снижает (но не устраняет) повышение температуры
тела.
Несократительный термогенез при лихорадке
Несократительный термогенез — другой важный механизм теплопродук­
ции при лихорадке. Этот механизм стимулируется в результате активации
симпатических влияний и действия тнреоидных гормонов на метаболические
процессы.
Сократительный термогенез доминирует на начальном этапе I стадии
лихорадки. В последующем постепенно нарастает доля несократительного
образования тепла.
Механизм повышения температуры тела в I стадии лихорадки сводится
< одному из трех вариантов. Наиболее частый заключается в одновременном
повышении эффективности механизмов теплопродукции и ограничении теплоот­
дачи. Температура тела при этом нарастает весьма интенсивно. При другом
варианте теплопродукция повышается на фоне сохранения эффективности про­
цессов теплоотдачи. Температура тела в связи с этим увеличивается, но менее
интенсивно, чем в первом случае. В третьем случае температура тела может
нарастать преимущественно за счет значительного ограничения теплоотдачи
при меньшей степени увеличения теплопродукции. Температура тела в дан­
ном случае будет повышаться также менее интенсивно, чем в первом.
Температура внешней среды оказывает относительно малое влияние
на развитие лихорадки и динамику температуры тела. В эксперименте пока­
зано, что нахождение лихорадящего организма (при введении возбудителя
тифа) при температуре окружающего воздуха, равной как 43 °С, так и 29 °С,
характеризуется стереотипной стадийной динамикой. Отсюда следует важный
вывод.

При развитии лихорадки система терморегуляции организма не расстраи­

вается.
Она динамично перестраивается, активируется и работает на более высо­
ком функциональном уровне.

II. Стадия стояния температуры тела на повышенном уровне

при лихорадке
Стадия стояния температуры тела на повышенном уровне (II стадия, а.
/азН&и) характеризуется относительной сбалансированностью теплопродукции
и теплоотдачи. Однако баланс этих двух процессов достигается уже на уровне,
существенно превышающем долихорадочный. Именно это и поддерживает
температуру тела на повышенном (по сравнению с долихорадочным перио­
дом) уровне: интенсивная теплопродукция уравновешивается эквивалентной
ей теплоотдачей. Такое состояние теплового баланса обеспечивает новый
уровень функционирования системы теплорегуляции. Он заключается в повы­
шении активности тепловых терморецепторов преоптической зоны переднего
гипоталамуса, вызываемом повышенной температурой крови и в температур­
ной активации периферических термосенсоров внутренних органов. В связи
с этим повышенный уровень адренергических влияний балансируется возрас­
тающими холинергическими воздействиями. В результате указанных изме­
нений снижаются эффективность процессов теплопродукции и повышение
реакций теплоотдачи.
Относительное преобладание процессов отдачи тепла достигается за счет:
- расш ирения артериол кожи и подкожной клетчатки с развитием арте­
риальной гиперемии;
- сниж ения интенсивности обмена веществ и, как следствие, образова­
ния тепла в организме;
- усиления потоотделения.
Динамика температуры тела у различных пациентов с лихорадкой на II
стадии разная. Это определяется как продолжительностью, так и степенью
повышения температуры. При этом продолжительность и динамика инфекци­
онной лихорадки определяются, главным образом, характеристиками микро­
организма, а степень повышения температуры тела — в основном свойствами
макроорганизма.
Продолжительность и динамика лихорадочной реакции прямо зависят
от длительности и динамики выработки пирогенных полипептидов под дей­
ствием инфекционных пирогенов. Кроме того, динамика температуры опреде­
ляется ее суточными колебаниями: как и в норме, она максимальна в 17—19 ч
вечера и минимальна в 4—6 ч утра.
Температурная кривая
Совокупность суточной и стадийной динамики при лихорадке обозначают
как температурную кривую. При лихорадочной реакции могут наблюдаться
несколько типовых (хотя и в известной мере своеобразных у каждого конкрет­
ного пациента) разновидностей температурной кривой.
Постоянная. При ней суточный диапазон колебаний температуры тела
не превышает I °С. Такой тип кривой часто выявляется у больных с долевой
пневмонией или брюшным тифом.
Ремиттирующая. Этот тип кривой характеризуется суточными колебания­
ми температуры более чем на I "С, но без возврата к нормальному диапазону
и часто наблюдается при вирусных заболеваниях.
Послабляющая, или интермиттирующая. Колебания температуры тела
г течение суток достигают 1—2 °С, причем она может нормализоваться
на несколько часов, с последующим ее повышением. Такой тип температур­
ной кривой нередко регистрируется при абсцессах легких, печени, гнойной
инфекции, туберкулезе.
Истощающая, или гектическая. Этот тип кривой характеризуется повтор­
ными повы ш ениям и температуры в течение суток более чем на 2—3 °С с ее
быстрыми последую щими сниж ениям и. Такая картина нередко наблю-
1 ается при сепсисе. Выделяют и некоторы е другие типы температурных
кривых.
Учитывая, что температурная кривая при инфекционной лихорадке в боль­
шой степени зависит от особенностей микроорганизма, определение ее типа
может иметь диагностическое значение. Вместе с тем проведение противоми-
кробнои терапии существенно меняет классические картины температурных
кривых.
Степень повышения температуры тела при лихорадке как инфекционного,
так и неинфекционного генеза определяется преимущественно состоянием
реактивности организма. Конкретно это определяется количеством обра­
зующихся в нем пирогенных цитокинов, чувствительностью к ним соответ­
ствующих рецепторов, реактивными свойствами органов и физиологических
систем, участвующих в процессах теплопродукции и теплоотдачи.
Необходимо также помнить, что отдельные свойства микроорганизмов
(например, способность к разобщению окислительного фосфорилирования,
прямой активации или торможению симпато- и холинергических систем,
повышению проницаемости сосудистой стенки и некоторые другие) также
способны существенно влиять на степень подъема температуры тела.
При лихорадке выделяют несколько степеней повышения температуры тела:
— слабую, или субфебрильную (от нормы до 38 °С);
— умеренную , или фебрильную (в диапазоне 38-39 °С);
— высокую, или пиретическую (39-41 °С);
— чрезмерную, или гиперпиретическую (выше 41 °С).

III. Стадия снижения температуры тела до нормальной

Стадия снижения температуры тела до значений нормального диапазона
<III стадия лихорадки. з(. йесгетепп) характеризуется постепенным снижением
продукции лейкоцитарных пирогенных цитокинов.
Основная причина понижения температуры — прекращение действия пер­
вичного пирогена. Это происходит вследствие разрушения и элиминации
из организма микробов и/или неинфекционных пирогенных агентов. В свою
очередь, это ведет к снижению содержания и/или активности фосфолипазы А2
циклооксигеназы, ПГЕ2, цАМФ в нейронах переднего гипоталамуса, а также
к повышению порога возбудимости холодовых рецепторов и, следовательно,
к снижению их чувствительности. В результате установочная температурная
точка центра терморегуляции снижается.
Выделяют 2 основных варианта снижения температуры тела на III стадии лихо­
радки: постепенное, или литическое (чаше), и быстрое, или критическое (реже).

Обмен веществ при лихорадке

Развитие лихорадки сопровождается рядом закономерных изменений мета­
болизма (рис. 7.9).

Лихорадка

Активация Активация Активация Температурная

гипоталамо-гипофизарно- симпатико-адреналовой тиреоидной стимуляция
надпочечниковой системы системы системы метаболизма

Накопление Повыше- Стимуляция Активация Интенси- Гипогидрата-

в тканях ние гликогенолиза липолиза фикация ция организма
Са2*, основного и окисления и окисления протео­ в стадии I,
СГи др. обмена глюкозы липидов лиза гипергидрата-
ция в стадии II

Субстратное и кислородное обеспечение повышенной функции органов

и их систем

Рис. 7.9. Наиболее характерные изменения обмена вешеств на стадиях лихорадки I и II

Основной обмен
Основной обмен при лихорадке повышается за счет активации симпатико-
адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, выброса
в кровь йодсодержащих тиреоидных гормонов и температурной стимуляции
метаболизма.
Указанные процессы приводят как к генерализованной интенсификации,
так и к преимущественному ускорению отдельных — лимитирующих — зве­
ньев обмена веществ. Это, с одной стороны, обеспечивает энергией и суб­
стратами метаболизма повышенное функционирование органов и их физио­
логических систем, а с другой — способствует повышению температуры тела.
На I стадии лихорадки увеличение основного обмена повышает температуру
тела на 10-20% (остальное является результатом снижения теплоотдачи кожей
вследствие вазоконстрикции и одновременно увеличения сократительного
 | метаболического термогенеза). На III стадии лихорадки основной обмен
снижается.

Углеводный обмен
Углеводный обмен характеризуется значительной активацией гликогено-
яза и гликолиза. Продукты повышенного распада углеводов используются
э активированных окислительных процессах. Об этом свидетельствует зако­
номерное повышение дыхательного коэффициента. Однако активация окис­
ления глюкозы сочетается с низкой энергетической его эффективностью. Это
5 значительной мере стимулирует распад липидов.

Обмен жиров
Обмен жиров при лихорадке характеризуется преобладанием катаболиче-
-*сих процессов, особенно при затянувшейся II стадии. При этом дыхательный
‘ оэффициент снижается до 0,5—0.7. Учитывая повышенный опережающий
?эсход углеводов и их нарастающий дефицит в организме, окисление липидов
блокируется на этапах промежуточных продуктов, в основном КТ. Помимо
метаболических расстройств, это ведет к нарастанию ацидоза. В связи с этим
лри длительных лихорадочных состояниях пациенты должны потреблять
большое количество углеводов.

Белковый обмен
Белковый обмен при острой умеренной лихорадке, как правило, существен-
-о не расстраивается. Протеолиз существенно повышен, о чем свидетельствует
отрицательный азотистый обмен. Хроническое течение лихорадочной реакции,
:<обенно при значительном повышении температуры тела, может привести
> нарушению пластических процессов, развитию дистрофий в различных орга­
нах и усугублению расстройств жизнедеятельности организма в целом.

Водный обмен
Водный обмен подвержен значительным изменениям.
• На I стадии увеличивается потеря организмом ж идкости в связи с повы­
ш енным потоотделением и диурезом.
• На II стадии лихорадочной реакции активируется выброс глюкокорти-
коидов из надпочечников (в том числе альдостерона) и АДГ в гипофизе.
Эти гормоны активирую т реабсорбцию воды в канальцах почек, в связи
с чем объем ее в организме возрастает.
•Н а III стадии содержание альдостерона и АДГ сниж ается, благодаря
этому выведение ж идкости из организма (диурез) возрастает.

Электролиты
Обмен электролитов при развитии лихорадки динамично изменяется.
• На I и II стадиях во многих тканях накапливаю тся К а+, С а2+. С1~ и неко­
торые другие ионы.
• На III стадии ионы выводятся из организма в большом количестве
в связи с повыш енным диурезом и потоотделением.
Другие виды метаболизма
Другие виды метаболизма при классическом течении лихорадки, как пра­
вило, существенно не изменяются. Однако если лихорадка сопровождает­
ся нарушением структуры или функции каких-либо органов и их систем,
то появляются характерные для них изменения (например, почечная, пече­
ночная или сердечная недостаточность, различные эндокринопатии. синдро­
мы мальабсорбции). При лихорадке инфекционного генеза присоединяются
характерные для них расстройства (например, при холере, брюшном тифе,
малярии).

Функции органов и физиологических систем

при лихорадке
При лихорадке динамично изменяются функции органов и физиологиче­
ских систем. Главными причинами этого являются:
- воздействие на организм первичного пирогенного агента инф екцион­
ного или неинф екционного генеза;
- колебания (нередко значительные) температуры тела;
- влияние регуляторных систем организма;
- вовлечение органов в реализацию разнообразных терморегуляторных
реакций.
В целом, то или иное отклонение функций органов при лихорадке пред­
ставляет собой их интегративную реакцию на указанные выше факторы.
Биологический смысл таких изменений заключается в обеспечении оптималь­
ной жизнедеятельности организма в данных условиях. Однако при лихорадке
нередко повреждаются и сами органы.

Нервная система при лихорадке

Большинство инфекционных и н еи н ф ек ц и о н н ы х пирогенов, а также лей­
коцитарные пирогенные цитокины не оказывают специфического повреждаю­
щего действия на нервные структуры. Они вызывают лишь метаболические
и/или функциональные реакции. Причины изменения структуры, функции
и обмена веществ в нервной системе по ходу развития лихорадки — действие
этиологических факторов лихорадки и вторичные расстройства в организме
при ней.
Проявляются изменения функций нервной системы неспецифическими
нервно-психическими расстройствами: раздражительностью, плохим сном,
сонливостью, головной болью; спутанностью сознания, заторможенностью,
иногда — галлюцинациями, повышенной чувствительностью кожи и слизи­
стых оболочек, нарушением рефлексов, изменением болевой чувствитель­
ности, невропатиями

Эндокринная система при лихорадке

Система желез внутренней секреции принимает участие в большинстве
процессов, развивающихся в организме при лихорадке в качестве компонен­
та сложной системы адаптации организма к действию пирогенного фактора
п как объект различных патогенных влияний на нее.
Проявляются эндокринные расстройства увеличением синтеза отдельных
либеринов, а также АДГ в гипоталамусе. АКТГ и ТТГ в аденогипофизе; повы­
шением в крови уровней кортикостероидов, катехоламинов, Т 3 и Т4, инсули­
на; изменением содержания так называемых тканевых, местных БАВ — ПГ,
1 ейкотриенов, кининов и др.

Сердечно-сосудистая система
Причины изменения функций ССС при лихорадке — стадийные коле­
бания температуры тела и нейроэндокринных влияний на нее. На пер­
вой и на начальном этапе второй стадии лихорадки доминируют эффекты
.импатико-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тире-
оидной систем. По мере развития и завершения II стадии эти изменения либо
нивелируются (при неосложненном течении лихорадки), либо усугубляются
(при развитии осложнений). На III стадии лихорадки откю н ен и я в деятель­
ности ССС, как правило, постепенно устраняются. Исключением являют­
ся ситуации, сочетающиеся с критическим падением температуры, когда
возможно развитие тяжелых расстройств сердечной деятельности и тонуса
.осудов: аритмий (в том числе фатальных), сердечной недостаточности, гипо-
нли гипертензивных реакций, коллапса, обморока и др.
Проявляются изменения в сердечно-сосудистой системе тахикардией,
кередко — аритмиями, гипертензивными реакциями, централизацией кро­
вотока.

Внешнее дыхание при лихорадке

Объем альвеолярной вентиляции при развитии лихорадки изменяется
существенно. Причинами служат колебания интенсивности и изменения
характера обмена вешеств, отклонения АД и нарушения оксигенации крови
и. как следствие, сдвиги рН и р С 0 2.
Проявляются изменения внешнего дыхания увеличением объема венти­
ляции легких; однонаправленными или разнонаправленными отклонениями
•астоты и глубины дыханий (например, увеличение глубины дыханий может
сочетаться со снижением их частоты, и наоборот). Главными стимуляторами
-ыхания являются увеличение р С 0 2 и снижение рН крови. Активации газооб­
мена в легких способствует повышение их перфузии кровью во время развития
феномена централизации кровотока.

Система пищеварения
Пищеварительная система непосредственно не участвует в реализации
механизмов развития лихорадки. В большей мере система пищеварения —
объект воздействия патогенных факторов лихорадочной реакции.
Проявляются расстройства в системе пищеварения снижением аппетита,
уменьшением слюноотделения, секреторной, моторной и переваривающей
функций желудка и кишечника (в большой мере как результат активации
симпатико-адреналовой системы, интоксикации, повышенной температуры
тела и других воздействий); подавлением образования пишеварительных ф ер­
ментов поджелудочной железой и желчи печенью с нарушениями всасывания
и усвоения компонентов пищ и, метеоризмом, запором, иногда тошнотой
и рвотой.

Функции почек при лихорадке

Лихорадочная реакция, как правило, непосредственно не вызывает рас­
стройств почечных функций. Выявляющиеся изменения отражают лишь
перестройку различных регуляторных механизмов и функций других органов
и систем. Так, увеличение диуреза на первой и на начальном этапе второй
стадии лихорадки является результатом активации симпатико-адреналовых
влияний и повышения фильтрационного да&пения. Накопление воды в тканях
при последующем развитии лихорадки (в частности, в результате повышенной
инкреции альдостерона) сопровождается уменьшением диуреза.
Функции других органов и систем при лихорадке обычно не нарушаются.
Их изменения по преимуществу имеют адаптивную направленность.

Значение лихорадки
Лихорадка — общая терморегуляторная реакция организма на воздействие
пирогенных агентов. Эта типовая, стереотипная реакция у каждого конкрет­
ного пациента сопровождается как адаптивными (преимущественно), так
и при определенных условиях патогенными (реже) эффектами.

Адаптивные эффекты лихорадки

Ведущим критерием оценки значения лихорадки считают критерий дости­
жения организмом полезного приспособительного результата. Он заключается
в развитии такой реакции, которая обеспечивает инактивацию и/или деструк­
цию данного носителя пирогенных свойств и обычно (хотя и не всегда) —
повышение устойчивости организма как к этому, так и к другим подобным
воздействиям.
К адаптивным эффектам лихорадки относят прямые и опосредованные
бактериостатический и бактерицидный эффекты, потенцирование специфи­
ческих и неспецифических факторов системы ИБН , активацию неспецифи­
ческой стресс-реакции.
Бактериостатический и бактерицидный эффекты
Бактериостатический и бактерицидный эффекты достигаются подавлени­
ем деления и жизнедеятельности многих микроорганизмов при температуре
в диапазоне 3 9-40 °С.
Потенцирование факторов системы И БН
П овыш ение эффективности как неспецифических (лизоцима, факторов
комплемента, И Ф Н , фагоцитоза, катионны х белков и др.), так и сп ец и ­
фических (синтез образование Т-лим ф оиитов. их активация и др.)
механизмов И БН обеспечивает обнаружение, инактивацию /деструкцию
и элиминацию чужеродных агентов инф екционного и неинф екционного
происхождения.
 Активация стресс-реакции
Изменения в организме, развивающиеся при стрессе, с одной сторо­
ны. активируют и/или потенцируют ряд неспецифических и специфических
реакций системы И БН , а с другой — способствуют изменению пластических
процессов, функции органов и их физиологических систем, участвующих
> формировании лихорадочной реакции.

Патогенные эффекты лихорадки

Лихорадка может иметь и биологически отрицательное — патогенное значе­
ние. Основные повреждающие эффекты лихорадки представлены на рис. 7.10.
< ним относят прямое и опосредованное повреждающее действие высокой
температуры (особенно чрезмерно высокой) на организм, рассмотренное
г разделе «Гипертермия* данной главы.

?ие. 7.10. Основные патогенные эффекты при лихорадке

Причины лихорадки (например, микробные эндо- и экзотоксины; чужерод­
ные белки и другие соединения) могут вызывать иммунопатологические про-
.ессы (аллергию, иммунодефициты, болезни иммунной аутоагрессии), а также
'нологически нецелесообразные реакции (артериальную гипер- или гипотен­
зию, изменение чувствительности к нейромедиаторам и гормонам, повышение
■роницаемости стенки сосудов и др.).
Функциональная перегрузка органов и физиологических систем, непосред-
ггвенно включающихся в механизм развития лихорадки, может привести к раз-
-1ГТИЮ патологических реакций. Так, при значительном повышении темпе-
гатуры тела, а также при ее критическом падении могут развиться коллапс,
юморок или сердечная недостаточность; при инфекционной лихорадке с гипо-
■адратацией (например, при холере) или массированном гемолизе эритроцитов
при малярии) может нарушиться состояние системы гемостаза с развитием
иперкоагуляции белков крови, микротромбов и даже ДВС-синдрома.
Возможно и опосредованное расстройство функций органов и систем, непо-
.редственно не участвующих в реализации лихорадочной реакции (например,
системы пищеварения, что сопровождается снижением аппетита, нарушения­
ми пищеварения, всасывания питательных веществ и похуданием пациента;
нервной системы, сопровождающееся головной болью, иногда судорогами
к галлюцинациями, нарушением рефлексов).
Отличия лихорадки от гипертермических состояний
и реакций

Лихорадку следует отличать от других гипертермических состояний

и гипертермических реакций.

Лихорадка характеризуется следующими особенностями:

причина лихорадки — пироген;
механизм развития лихорадки — переход системы терморегуляции на новый,
более высокий функциональный уровень;
механизмы терморегуляции организма сохраняются и функционируют
на более высоком уровне.

Указанные признаки используют для дифференцировки лихорадки от каче­

ственно иного состояния — перегревания организма (гипертермии).

Гипертермия
Наиболее частая причина гипертермии (перегревание организма) — высокая
температура внешней среды.
Ключевое звено патогенеза гипертермии — срыв механизмов терморегуляции.
От лихорадки и гипертермии необходимо отличать гипертермические
реакции организма.

Гипертермические реакции
Гйпертермические реакции проявляются временным повышением температу­
ры тела за счет преходящего преобладания теплопродукции над теплоотдачей
при сохранении механизмов терморегуляции.
Причиной гипертермических реакций яапяются непирогенные агенты.
В основе патогенеза гипертермических реакций обычно лежит временное
преобладание теплопродукции над теплоотдачей.
Механизмы терморегуляции организма при этом сохраняются.
Проявляются гипертермические реакции, как правило, умеренным (в прег: -
лах верхней границы нормы или несколько выше нее) повышением темпера^
ры тела. Исключение составляет злокачественная гипертермия.
По происхождению (рис. 7.11) различают эндогенные (психогенные, н е М
рогенные, эндокринны е, вследствие генетической предрасполож енностей
экзогенные (лекарственные и нелекарственные) и сочетанные (например.
качественная гипертермия) гипертермические реакции.
Эндогенные гипертермические реакции делят на психогенные, н е й р о ге н » Л
и эндокринные.
Психогенные гипертермические реакции
Причинами психогенных гипертермических реакций считают значитель
ное психоэмоциональное напряжение ((например, у студентов при сдаче
экзамена; у лекторов и актеров; при решении жизненно важных проблем;
при воздействии стрессорных факторов (см. гл. 20)], некоторые психические
расстройства (например, истерия), невротические состояния.
?чс. 7.11. Основные виды гипертермических реакций организма

Главный механиги развития психогенных гипертермических реакций — зна-

%гтельная активация симпатико-адреналовой и тиреоидной систем.
Нейрогенные гипертермические реакции
Нейрогенные гипертермические реакции делят на центрогенные и реф­
лекторные.
Центрогенные гипертермические реакции развиваются при раздражении ней-
Гь.'Нов центра теплорегуляции (преимущественно теплопродукции), а также
ассоциированных с ним зон коры и ствола мозга, принимающих участие
» процессах регуляции теплового баланса организма.
Причины-, локальные кровоизлияния, травмы, опухоли, аневризмы в ука-
Ьнных выше участках мозга.
Ведущие механизмы развития: активация гипоталамических нейронов
определенных зон (центров теплопродукции, симпатической нервной систе­
мы, синтезирующих тиролиберин нейросекреторных клеток), а также адено-
.лтов гипофиза, синтезирующих ТТГ.
Рефлекторные гипертермические реакции возникают при сильном раздраже-
■*■« (как правило, болевом) различных органов и тканей организма: желчных
*->.юв печени и желчевыводящих путей; лоханок почек и мочевыводящих
гутей при прохождении по ним конкрементов; различных органов при про­
ведении гастроскопии, колоноскопии, лапароскопии, цистоскопии.
Основная причина: раздражение рефлексных зон, вызывающее мощную
»тинацию симпатико-адреналовой и тиреоидной систем.
Главный механизм: интенсификация метаболических реакций, сочетающая­
ся с повышенным образованием тепла в организме.
Эндокринные гипертермические реакции
Причины эндокринных гипертермических реакций: гиперпродукция кате-
* \ 1 аминов (например, при феохромоиитоме) и/или гормонов шитовидной
«елезы (при различных формах гипертиреоидных состояний).
Ведущий механизм: активация экзотермических процессов обмена веществ.
* том числе образование разобщителей окисления и фосфорилирования.
Экзогенные гипертермические реакции
Их делят на лекарственные и нелекарственные.
Лекарственные гипертермические реакции
Причины лекарственных (медикаментозных, фармакологических) гипертер-
«мческих реакций — ЛС различных групп, оказывающих, помимо основного
*5фекта, и термогенный эффект (например, симпатомиметики — препараты
катехоламинов, кофеин, эфедрин) и др.; препараты, содержащие тиреоидные
гормоны (например, Т4) или прогестерон; средства, разобщающие процессы
окисления и фосфорилирования (например, содержащие Са2+. ВЖК).
Нелекарственные гипертермические реакции
Нелекарственные гипертермические реакции могут вызвать вещества,
обладающие термогенным действием. Примерами таких вешеств могут быть
2,4-динитрофенол, цианиды, амитал. Как правило, их применяют с исследо­
вательскими целями (например, в эксперименте на животных), они попада­
ют в организм случайно или в результате нарушения техники безопасности
при их производстве.
Механизм их развития заключается в стимуляция термогенных процессов
в организме (вследствие активации симпатико-адреналовой и тиреоидной
систем; стимуляции адренорецепторов, рецепторов тиреоидных гормонов:
разобщения процессов окисления и фосфорилирования).

Принципы и методы лечения лихорадки

Лечение лихорадки строится с учетом требований этиотропного, патоге­
нетического и симптоматического принципов. Однако необходимо помнить,
что повышение температуры тела при лихорадке имеет адаптивное значе­
ние, заключающееся в активации комплекса защитных, приспособительных
и компенсаторных реакций, направленных на уничтожение или ослабление
патогенных агентов.

Этиотропное лечение
Этиотропное лечение направлено на устранение и/или прекращение дей­
ствия пирогенного агента.
При инфекционной лихорадке проводят противомикробную терапию.
При этом антибиотики, сульфаниламидные препараты, антисептики и другие
средства применяют с учетом чувствительности к ним возбудителей.
При лихорадке неинфекционного происхождения принимаю т меры для пре­
кращения попадания (или введения) в организм пирогенных веществ (цель­
ной крови или плазмы, вакцин, сывороток, белоксодержащих веществ и т.п.)
и для удаления из организма источника пирогенных агентов (например,
некротизированной ткани, содержимого абсцесса, опухоли).
Вне зависимости от происхождения первичного пирогена возможно про­
ведение мероприятий по торможению синтеза и эффектов действия лейкоци­
тарных пирогенов (ИЛ-1, ИЛ-6, Ф Н О -а, ИФН и др.).

Патогенетическая терапия
Патогенетическая терапия ставит целью блокаду ключевых звеньев пато­
генеза и, как следствие, снижение чрезмерно высокой температуры тела. Это
достигают:
—тормож ением п родукц и и , предотвращ ением или уменьш ением
эф ф ектов вешеств, образующихся в нейронах центра терморегуляции
под влиянием лейкоцитарны х цитокинов, ПГЕ, цАМФ, приводящ их
 к активации механизмов теплопродукции. Д ля этого прим еняю т бло­
каторы синтеза ПГ — ацетилсалициловую кислоту (аспирин*) и дру­
гие НПВС или производное пиразола — амидопирин*1’;
- снижением избыточной теплопродукции путем подавления интенсив­
ности окислительны х реакций.
Последнее может быть достигнуто, например, путем применения препа­
ратов хины.
Проведение жаропонижающей терапии необходимо лиш ь тогда, когда
наблюдается или возможно повреждающее действие гипертермии на жизне­
деятельность организма:
- при чрезмерном (гиперпиретическом) повышении температуры тела;
- у пациентов с деком пенсированным СД или недостаточностью кро­
вообращ ения;
- у новорожденных, детей грудного возраста и пожилых лиц с несовер­
шенной системой терморегуляции организма.
При лихорадке инфекционного генеза проведение жаропонижающей тера­
пии требует веского обоснования, поскольку показано, что антипиретические
средства снижают эффективность фагоцитоза, иммунных реакций, увеличива­
ют длительность инфекционных процессов, частоту осложнений.

Симптоматическое лечение
Симптоматическое лечение ставит задачу устранить тягостные и неприятные
•шущения и состояния, усугубляющие статус пациента. При лихорадке к таким
симптомам относят сильную головную боль, тошноту и рвоту, боль в суставах
( мышцах («ломка»), аритмии сердца. При наличии этих и других подобных
признаков применяют соответствующие медикаментозные и немедикаментоз­
ные средства (обезболивающие, транквилизаторы, кардиотропные и др.).

Пиротерапия
Искусственную гипертермию (пиротерапия) в медицине применяют с дав­
них времен. В настоящее время лечебную пиротерапию применяют в соче-
чнии с другими воздействиями медикаментозного и немедикаментозного
характера. Различают общую и местную пиротерапию.
Общую пиротерапию проводят путем воспроизведения лихорадки с помо-
дью очищенных пирогенов (например, пирогенала* или веществ, стимули-
■ующих синтез эндогенных пирогенов). Умеренное повышение температуры
'ела при лихорадке стимулирует адаптивные процессы в организме:
-с п е ц и ф и ч е с к и е и н есп ец и ф и чески е м еханизм ы системы ИБН
(при некоторых инф екционны х процессах: сифилисе, гонорее, постин-
фекционны х артритах);
- пластические и репаративные процессы в костях, тканях и паренхи­
матозных органах (при их деструкции, повреждении, дистроф иях,
после хирургических вмешательств).
Местную гипертермию рег $е, а также в комплексе с другими методами
ечения воспроизводят для стимуляции регионарных механизмов защиты
(иммунных и неиммунных), репарации и кровообращения. Регионарную
гипертермию индуцируют при хронических воспалительных процессах, эро­
зиях и язвах кожи, подкожной клетчатки, а также при отдельных разновид­
ностях злокачественных новообразованиях.
В онкологии гипертермию применяют в связи с несколькими ее возмож­
ными противоопухолевыми эффектами:
- тормож ение митозов (особенно в 5-ф азе) в опухолевых клетках.
Экспериментально показано, что повышение температуры клеток кар­
циномы с 43 до 44 °С уменьш ает их выживаемость в 1,5-2 раза;
-д е н а т у р а ц и я мембранных белков, ЛП и многих ферментов бластом-
ных клеток, что сочетается с их гипергидратацией и разрушением;
- увеличение в ткани опухоли содерж ания глутатиона, повреждающего
Д Н К опухолевых клеток;
- повы ш ение вязкости крови и наруш ение м икрогем оциркуляции
в сосудах опухоли, нарастание в ней гипоксии, ацидоза, гиперосмии,
сниж аю щ их ж изнеспособность опухолевых клеток;
- потенцирование эф ф ектов химио-, радио- и иммунотерапии.

ГИПОТЕРМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

К гипотермическим относят состояния, характеризующиеся понижением тем­

пературы тела ниже нормы.
В основе их развития лежит расстройство механизмов терморегуляции,
обеспечивающих оптимальный тепловой режим организма.
Среди гипотермических состояний выделяют охлаждение организма,
или собственно гипотермию, и управляемую (искусственную) гипотермию,
или медицинскую гибернацию.

Гипотермия

Гипотермия — типовая форма расстройства теплового обмена. Возникает

в результате действия на организм низкой температуры внешней среды
и/или значительного снижения теплопродукции в нем; характеризуется
нарушением (срывом) механизмов теплорегуляции и проявляется сниже­
нием температуры тела ниже нормы.

Этиология
Причины развития охлаждения организма многообразны. Наиболее частые
из них:
• Низкая температура внешней среды (воды, воздуха, окружающих предме­
тов и др.). Важно, что развитие гипотермии возможно не только при отри­
цательной (ниже О °С). но и при положительной внешней температуре
Показано, что снижение температуры тела (в прямой киш ке) до 25 °С уже
опасно для жизни: до 20 "С, как правило, необратимо; до 17-18 °С —
обычно смертельно. Гипотермия и смерть человека при охлаждении
 наблюдается при температуре воздуха от +10 °С до О °С примерно в 18%;
от 0 "С до - 4 °С - в 31 %; от - 5 “С до - 1 2 °С - в 30%; от -1 3 °С до - 2 5 “С -
в 17%; от —26 °С до - 4 3 °С — в 4%. Видно, что максимальный показатель
смертности при переохлаждении находится в интервале температуры
воздуха от +10 °С до - 1 2 °С. Следовательно, человек в условиях суще­
ствования на Земле постоянно находится в потенциальной опасности
охлаждения.
•О бш и р н ы е п арали чи м ы ш ц и /и л и уменьш ение их массы (наприм ер,
при их ги потроф и и или дистроф и и). Это может быть вы звано травмой
либо деструкци ей (наприм ер, постиш ем ической, в результате си р и н ­
гом иелии или других патологических процессов) сп и н н ого мозга,
повреж дением нервны х стволов, и ннервирую щ их п оперечнополоса­
тую мускулатуру, а такж е некоторы м и другим и ф акторам и (наприм ер,
деф ицитом С а2+ в мы ш цах, м иорелаксантам и).
• Н аруш ение обмена вещ еств и /и л и сн и ж ен и е эф ф екти вн ости э к зо тер ­
м ических процессов метаболизм а. Такие со сто ян и я могут разви вать­
ся при н адпочечниковой недостаточности, ведущей (пом им о прочих
изм енений) к д еф и ц и ту в организм е катехолам инов; при вы раж енны х
ги п оти реои д н ы х состоян и ях; при травм ах и д и строф и чески х п ро­
цессах в области центров си м п ати ческой нервной системы ги п о тал а­
муса.
• К райняя степень истощ ения организма.
В трех последних случаях гипотермия развивается при условии понижен­
ной внешней температуры.
Факторы риска охлаждения организма во многом определяют сам факт
:го развития, а также характер его течения. Наиболее важными считают сле­
дующие.
• Повышенная влажность воздуха. Это значительно сниж ает его теплоизо­
ляционны е свойства и увеличивает тепловые потери, в основном путем
проведения и конвекции.
• Высокая скорость движения воздуха. Ветер способствует быстрому
охлаждению организма в связи с уменьшением теплоизоляционны х
свойств воздуха.
• Повышенная влажность одежды или ее намокание. Это уменьш ает ее
теплоизоляционны е свойства.
• Попадание в холодную воду. Вода примерно в 4 раза более теплоемка
и в 25 раз более теплопроводна, чем воздух. В связи с этим замерза­
ние в воде может наблюдаться при сравнительно высокой температу­
ре: при температуре воды 15 °С человек сохраняет ж изнеспособность
не более 6 ч, при 1 ”С — примерно 0,5 ч. И нтенсивная потеря тепла п ро­
исходит в основном путем конвекции и проведения.
• Длительное голодание, физическое переутомление, алкогольное опьяне­
ние. а такж е разли чн ы е заболевания, травмы и экстрем альны е состоя­
ния.
Эти и ряд других факторов снижают резистентность организма к охлаж­
дению.
 Виды острого охлаждения
В зависимости от времени наступления смерти человека при действии
холода выделяют 3 вида острого охлаждения, вызывающего гипотермию
организма.
Острое — человек погибает в течение первых 60 мин (при пребывании
в воде при температуре от 0 °С до +10 °С или под действием влажного холод­
ного ветра).
Подострое — смерть наблюдается до истечения четвертого часа нахождения
в условиях холодного влажного воздуха и ветра.
Медленное — смерть наступает после четвертого часа воздействия холодно­
го воздуха (ветра) даже при наличии одежды или зашиты тела от ветра.
Патогенез гипотермии
Развитие гипотермии — процесс стадийный. В основе ее формирования
лежит более или менее длительное перенапряжение и срыв механизмов термо­
регуляции организма. В связи с этим при гипотермии различают 2 стадии ее
развития: компенсации (адаптации) и декомпенсации (деадаптации). Некоторые
авторы выделяют финальную стадию гипотермии — замерзание.
Стадия компенсации
Стадия компенсации характеризуется активацией экстренных адаптивных
реакций, направленных на уменьшение теплоотдачи и увеличение теплопро­
дукции.
Механизм развития стадии компенсации включает:
— изменение поведения индивида имеет целью его уход из условий,
в которых действует н изкая температура окружающ ей среды (напри­
мер, уход из холодного помещ ения, использование теплой одежды,
обогрева и т.п.);
— снижение эффективности теплоотдачи достигается благодаря уменьш е­
нию и прекращ ению потоотделения, сужению артериальны х сосудов
кожи и мыш ц, в связи с чем в них значительно уменьш ается крово­
обращение;
—активацию механизмов теплопродукции за счет увеличения кровотока
во внутренних органах и повыш ения мышечного сократительного
термогенеза;
— включение стрессорной реакции (возбужденное состояние постра­
давшего, повышение электрической активности центров терморегу­
л яц и и, увеличение секреции либеринов в нейронах гипоталамуса,
в аденоцитах гипофиза — АКТГ и ТТГ, в мозговом веществе надпочеч­
ников — катехоламинов, а в их коре — глю кокортикоидов, в щ итовид­
ной железе — тиреоидны х гормонов.
Благодаря комплексу указанных изменений температура тела хотя и пони­
жается, но еще не выходит за рамки нижней границы нормы. Температурный
гомеостаз организма сохраняется.
Указанные выше изменения существенно модифицируют функцию орга­
нов и физиологических систем организма: развивается тахикардия, возрас­
тают АД и сердечный выброс, увеличивается частота дыхательных движений,
нарастает число эритроцитов в крови. Эти и некоторые другие изменения
:оздают условия для активации метаболических реакций, о чем свидетель-
:гвует снижение содержания гликогена в печени и мышцах, увеличение ГПК
л ВЖК, возрастание потребления тканями кислорода. Интенсификация мета­
ллических процессов сочетается с повышенным выделением энергии в виде
~епла и препятствует охлаждению организма.
Если причинный фактор продолжает действовать, то компенсаторные
реакции могут стать недостаточными. При этом снижается температура
не только покровных тканей организма, но и его внутренних органов, в том
«меле и мозга. Последнее ведет к расстройствам центральных механизмов
'ерморегуляции. дискоординации и неэффективности процессов теплопро-
гукции — развивается их декомпенсация.
Стадия декомпенсации
Стадия декомпенсации (деадаптация) процессов терморегуляции — резуль­
тат срыва центральных механизмов регуляции теплового обмена (рис. 7.12).

*ис. 7.12. Основные патогенные факторы гипотермии на стадии декомпенсации

. ктемы терморегуляции организма
На стадии декомпенсации температура тела падает ниже нормального
•ровня (в прямой кишке она снижается до 35 °С и ниже) и продолжает
нижаться далее. Температурный гомеостаз организма нарушается: организм
-тановится пойкилотермным.
Причина развития стадии декомпенсации: нарастающее угнетение деятель­
ности корковых и подкорковых структур головного мозга, включая центры
ерморегуляции. Последнее обусловливает неэффективность реакций тепло­
продукции и продолжающуюся потерю тепла организмом.
Патогенез гипотермии включает следующие ключевые звенья:
- нарушение механизмов нейроэндокринной регуляции обмена веществ
и ф ун кц ион и рован ия тканей, органов и их систем;
- расстройство ф ункций тканей и органов;
- угнетение метаболических процессов в тканях.
Степень расстройств функции и обмена веществ прямо зависит от степени
• п ительности снижения температуры тела.
 Проявления гипотермии стереотипны. Они включают следующие явления.
• Расстройства кровообращения: уменьшение сердечного выброса как за
счет уменьш ения силы сокращ ения, так и за счет ЧСС до 40 в минуту;
сниж ение АД; нарастание вязкости крови.
• Нарушения микроциркуляиии (вплоть до развития стаза):
— замедление кровотока в сосудах микроциркуляторного русла, увеличе­
ние тока крови по артериоловенулярным шунтам;
— снижение кровенаполнения капилляров;
— повышение проницаемости стенок микрососудов для неорганических
и органических соединений. Это является результатом нарушения кро­
вообращения в тканях, образования и высвобождения в них БАВ, раз­
вития гипоксии и ацидоза. Увеличение проницаемости стенок сосудов
приводит к потере из крови белка, главным образом альбумина (гипо-
альбуминемия). Жидкость выходит из сосудистого русла в ткани.
• Развитие отека. В связи с этим еще более повышается вязкость крови,
что усугубляет расстройства м икроциркуляции и способствует разви­
тию сладжа, тромбов.
• Локальные очаги ишемии в тканях и органах являю тся следствием ука­
занны х изменений.
• Дискоординация и декомпенсация функций и метаболизма в тканях и орга­
нах (брадикардия, сменяю щ аяся эпизодами тахикардии; аритмии серд­
ца, артериальная гипотензия, снижение сердечного выброса, умень­
ш ение частоты до 8—Ю в минуту и глубины дыхательных движений;
прекращ ение Холодовой мышечной дрожи, снижение напряж ения кис­
лорода в тканях, падение его потребления в клетках, уменьш ение в пече­
ни и мы ш цах содерж ания гликогена).
• Смешанная гипоксия:
— циркуляторная — в результате сниж ения сердечного выброса, наруше­
ния тока крови в сосудах м икроциркуляторного русла;
—дыхательная — в связи со снижением объема легочной вентиляции;
— кровяная — в результате сгуш ения крови, адгезии, агрегации и лизиса
эритроцитов, наруш ения диссоциации НЬО, в тканях;
—тканевая (вследствие холодового подавления активности и поврежде­
ния ферментов тканевого дыхания).
• Нарастающие ацидоз, дисбаланс ионов в клетках и в межклеточной жидкости.
• Подавление метаболизма, снижение потребления тканям и кислорода,
нарушение энергетического обеспечения клеток.
• Ф ормирование порочных кругов, потенцирую щ их развитие гипотермии
и расстройств жизнедеятельности организма (рис. 7.13).
Порочные круги патогенеза гипотермии
Метаболический порочный круг — снижение температуры тканей в сочета­
нии с гипоксией тормозит протекание метаболических реакций. Известно,
что уменьшение температуры тела на 10 °С снижает скорость биохимиче­
ских реакций в 2—3 раза (эта закономерность описана как температурный
коэффициент Вант-Гоффа — О 10). Подавление интенсивности метаболизма
сопровождается уменьшением выделения свободной энергии в вице тепла.
В результате температура тела еше более снижается, что дополнительно пода­
вляет интенсивность метаболизма, и т.д.

Взаимозависимое Взаимопотенцирующее Взаимозависимое

•врастающее снижение расширение поверхностных прогрессирующее
интенсивности обмена сосудов и снижение снижение нервно-
веществ и температуры температуры тела мышечной возбудимости,
~ела сократительного
термогенеза
и температуры тепа
Потенцирование гипотермии

Р«с. 7.13. Основные порочные круги на стадии декомпенсации системы терморегу-

■«аии при гипотермии

Сосудистый порочный круг. Нарастающее снижение температуры тела

ври охлаждении сопровождается расширением артериальных сосудов (по ней-
;юмиопаралитическому механизму) кожи, слизистых оболочек, подкож­
ной клетчатки. Этот феномен наблюдается при температуре тела, равной
30 °С. Расширение сосудов кожи и приток к ним теплой крови от органов
• тканей ускоряет процесс потери организмом тепла. В результате температура
~па еще более снижается, еще в большей мере расширяются сосуды, теряется
-?лло и т.д.
Нервно-мышечный порочный круг. Прогрессирующая гипотермия обусловли­
вает снижение возбудимости нервных центров, в том числе контролирующих
пэнус и сокращение мышц. В результате этого выключается такой мощ­
ный механизм теплопродукции, как мышечный сократительный термогенез.
3 результате температура тела интенсивно снижается, что еще более подавляет
•срвно-мышечную возбудимость, миогенный термогенез и т.д.
В патогенез гипотермии могут включаться и другие порочные круги, потен­
цирующие ее развитие.
Углубление гипотермии вызывает торможение функций вначале корковых,
4 в последующем и подкорковых нервных центров. В связи с этим у пациентов
развиваются гиподинамия, апатия и сонливость, которые могут завершиться
• омой. В связи с этим нередко в качестве отдельного этапа гипотермии выде-
ую т стадии гипотермического сна или комы.
При выходе организма из гипотермического состояния в последующем
? пострадавших нередко развиваются воспалительные процессы — пневмо­
ния, плеврит, острые респираторные заболевания, цистит и др. Указанные
ш другие состояния — результат снижения эффективности системы ИБН.
Нередко выявляются признаки трофических расстройств, психозов, невроти­
ческих состояний, психастении.
При нарастании действия охлаждающего фактора наступают замерзание
и смерть организма.
Непосредственные причины смерти при глубокой гипотермии — прекращение
сердечной деятельности и остановка дыхания. Как первое, так и второе в боль­
шей мере результат Холодовой депрессии сосудодвигательного и дыхательного
бульбарных центров.
Причина прекращ ения сократительной функции сердца — развитие
фибрилляции (чаще) или его асистолия (реже).
При преимущественном охлаждении области позвоночника (в условиях
длительного нахождения в холодной воде или на льду) смерти нередко пред­
шествует коллапс. Его развитие — это результат холодового угнетения спи­
нальных сосудистых центров.
Гибель организма при гипотермии наступает, как правило, при снижении
ректальной температуры ниже 25—20 °С.

Принципы лечения и профилактики гипотермии

Лечение гипотермии строят с учетом степени снижения температуры тела
и выраженности расстройств жизнедеятельности организма.
На стадии компенсации пострадавшие нуждаются, главным образом, в пре­
кращении внешнего охлаждения и согревании тела (в теплой ванне, грелками,
сухой теплой одеждой, теплым питьем). Температура тела и жизнедеятель­
ность организма при этом обычно нормализуются самостоятельно, поскольку
механизмы теплорегуляции сохранены.
На стадии декомпенсации гипотермии необходимо проведение интенсивной
комплексной врачебной помощи. Она базируется на трех принципах: этио-
тропном, патогенетическом и симптоматическом.
Этиотропный принцип заключается в прекращении действия охлаждающе­
го фактора и согревании организма. Пострадавшего немедленно переводят
в теплое помещение, переодевают и согревают. Наиболее эффективно согрева­
ние в ванне (с погружением всего тела). При этом необходимо избегать согре­
вания головы из-за опасности усугубления гипоксии мозга (в связи с усиле­
нием обмена веществ в нем в условиях ограниченной доставки кислорода).
Активное согревание тела прекращают при температуре в прямой кишке
33—34 °С во избежание развития гипертермического состояния. Последнее
вполне вероятно, поскольку у пострадавшего еще не восстановлена адекват­
ная функция системы теплорегуляции организма. Согревание целесообразно
проводить в условиях поверхностного наркоза, миорелаксации и ИВЛ. Это
позволяет устранить защитные реакции организма, в данном случае излиш­
ние, на холод (в частности, ригидность мыши, их дрожь) и снизить тем самым
потребление кислорода, а также уменьшить явления тканевой гипоксии.
Согревание дает больший эффект, если наряду с наружным применяют спо­
собы согревания внутренних органов и тканей (через прямую кишку, желудок,
легкие).
 Патогенетический принцип подразумевает следующие мероприятия.
• Восстановление эффективного кровообращения и дыхания. С этой целью
необходимо освободить дыхательные пути (от слизи, запавшего языка)
и провести вспомогательную или ИВЛ воздухом либо газовыми смесями
с повышенным содержанием кислорода. Если при этом не восстанавливает­
ся деятельность сердца, выполняют его непрямой массаж, а при возможно­
сти — дефибрилляцию. При этом необходимо помнить, что дефибрилляция
сердца при температуре тела ниже 29 'С может быть неэффективной.
• Коррекция КОС, баланса ионов и жидкости. С этой целью прим еняю т
сбалансированны е солевые и буферные растворы (например, натрия
гидрокарбонат), растворы полиглкж ина* и реополиглю кина*.
• Устранение дефицита глюкозы в организме. Этого достигаю т путем вве­
дения ее растворов разной концентрации в сочетании с инсулином,
а также витаминами.
• Переливание крови, плазмы и плазмозаменителей при кровопотере.
Симптоматическое лечение направлено на устранение изменений в организ-
че. усугубляющих состояние пострадавшего. В связи с этим:
- применяют средства, предотвращающие отек мозга, легких и других
органов:
- устраняют артериальную гипотензию;
- нормализуют диурез;
- устраняют сильную головную боль;
- при напичии отморожений, осложнений и сопутствующих болезней
проводят их лечение.
Профилактика охлаждения организма и гипотермии включает комплекс
«ероприятий:
- использование сухой теплой одежды и обуви;
- правильную организацию труда и отдыха в холодное время года;
- организацию обогревательных пунктов, обеспечение горячим питанием;
- медицинский контроль за участниками зимних военных действий, уче­
ний, спортивных соревнований;
- запрещение приема алкоголя перед длительным пребыванием на холоде.
Большое значение имеют закаливание организма и акклиматизация чело­
века к условиям окружающей среды.
Медицинская гибернация
Управляемую (искусственную) гипотермию применяют в медицине в двух
разновидностях: общей и местной.

Управляемая гипотермия (гибернация):

метод управляемого снижения температуры тела или его части;
проводится с целью уменьшить интенсивность обмена веществ, уровень
функции тканей, органов и их физиологических систем, повысить >гх устой­
чивость к гипоксии.

Обшая управляемая гипотермия

Ее применяют при выполнении операций в условиях значительного сни­
жения или даже временного прекращения кровообращения. Это получило
название операций на так называемых сухих органах: сердце, мозге и неко­
торых других.
Наиболее широко общую искусственную гибернацию используют при опе­
рациях на сердце для устранения дефектов его клапанов и стенок, а также
на крупных сосудах, что требует остановки кровотока.
Искусственная гибернация существенно повышает устойчивость и выжи­
ваемость клеток и тканей в условиях гипоксии при сниженной температуре.
Это дает возможность отключить орган от кровоснабжения на несколько
минут с последующим восстановлением его жизнедеятельности и адекватного
функционирования.
Обычно используют гипотермию со снижением ректальной температуры
до 30—28 °С. При необходимости длительных манипуляций создают более
глубокую гипотермию с использованием аппарата искусственного крово­
обращения, миорелаксантов, ингибиторов метаболизма и других воздействий.
При проведении продолжительных операций (несколько десятков минут)
на сухих органах выполняют глубокую гипотермию (ниже 28 °С), применяют
аппараты искусственного кровообращения и дыхания, а также специальные
схемы введения ЛС и средств для наркоза.
Наиболее часто для общего охлаждения организма применяют жидкость
с температурой 2—12 'С , циркулирующую в специальных «холодовых» костю­
мах, надеваемых на пациентов, или в «холодовых» одеялах, которыми их укры­
вают. Дополнительно используют также емкости со льдом и воздушное охлаж­
дение кожного покрова пациента.
С целью устранения или снижения выраженности адаптивных реакций
организма в ответ на снижение его температуры, а также для выключения
стресс-реакции непосредственно перед началом охлаждения пациенту дают
общий наркоз, вводят нейроплегические вещества, миорелаксанты в раз­
личных комбинациях и дозах. В совокупности указанные воздействия обе­
спечивают значительное снижение обмена веществ в клетках, потребления
ими кислорода, образования углекислоты и метаболитов, предотвращают
нарушения КОС, дисбаланса ионов и воды в тканях.
Эффекты медицинской гибернации
При гипотермии 30—28 °С (в прямой кишке):
— не наблюдается ж изненно опасных изменений ф ун кц ии коры голов­
ного мозга и рефлекторной деятельности нервной системы;
— снижается возбудимость, проводимость и автоматизм миокарда;
— развиваю тся синусовая брадикардия, уменьшаются ударный и м инут­
ны й выбросы сердца, понижается АД;
— сниж аю тся ф ун кц и он ал ьн ая активн ость и уровень метаболизма
в органах и тканях.
Локальная управляемая гипотермия
Локальную управляемую гипотермию отдельных органов или тканей (голов­
ного мозга, почек, желудка, печени, предстательной железы и др.) применяют
при необходимости проведения оперативных вмешательств или других лечеб­
ных манипуляций на них: коррекции кровотока, пластических процессов,
обмена веществ, эффективности ЛС и других целей.
 Глава 8

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА
Инфекционный процесс (И П ) — типовой патологический процесс, воз­
никающий в организме человека пол лействием микроорганизмов.

ИП представляет собой комплекс взаимосвязанных изменений: функцио­

нальных, морфологических, иммунобиологических, биохимических и других,
■ежащих в основе развития конкретных инфекционных болезней (ИБ).
И Б по распространенности устойчиво удерживают третье место в мире
'после болезней сердечно-сосудистой системы и онкологических заболева­
ний). Крупные эпидемии и пандемии И Б уносили многие миллионы ж из­
ней: от эпидемии чумы в Средние века погибла треть населения Европы;
XVII—XVIII вв. натуральной оспой ежегодно заболевало около 10 млн
человек. Вместе с тем в этот период были выработаны принципы борьбы
- эпидемиями (например, сжигание одежды больных, трупов умерших, изо-
Iчция пациентов), открыты возбудители основных И Б человека (сибирской
«звы, дифтерии, столбняка и др.), установлено, что патогенные для человека
бактерии способны вырабатывать токсины , с действием которых связано
газвитие инфекционного процесса. Аргументом в пользу важной роли бак-
•гриальных токсинов в развитии И Б стала высокая клиническая эффектив-
-ость использования для их лечения сывороток, что способствовало суще-
лвенному снижению летальности от ИБ.
В России в настоящее время ежегодно регистрируют более 30 млн больных
ИБ, включая грипп и острые респираторные заболевания. Общей тенденцией
«аляется изменение спектра регистрируемых И Б. Параллельно с увеличением
:оли заболеваний, вызываемых условно-патогенными бактериями, появились
'ринципиально новые возбудители (В И Ч -инфекция, прионные инфекции,
геморрагические лихорадки из группы арбовирусных инфекций и пр.).

Терминология
Во врачебной практике наиболее часто встречаются следующие виды И П.
• Сепсис — тяжелая генерализованная форма ИП, обусловленная размноже­
нием микроорганизмов в крови и нередко в других биологических жидко­
стях организма.
• Септикопиемия — И П. характеризующийся вторичным развитием гнойных
очагов в различных тканях и органах у пациентов с сепсисом.
• Бактериемия, вирусемия — наличие в крови бактерий и/или вирусов без при­
знаков их размножения. Является одним из этапов развития ряда И П.
• Микст-инфекция — ИП. вызванный одновременно двумя возбудителями
и более.
 • Реинфекция — повторное (после выздоровления пациента) возникнове­
ние И П . вызванного тем же микроорганизмом.
• Суперинфекция — повторное инф ицирование организма тем же возбуди­
телем до периода выздоровления.
• Вторичная инфекция — ИП, развиваю щ ийся на фоне уже имеющейся
(первичной) ИБ, вызванной другим микроорганизмом.

Этиология
Организм человека — идеальный объект для роста и размножения микро­
бов. Он обеспечивает достаточно высокую стабильность основных параметров
внутренней среды (температуры, электролитного состава, рН и др.) и легкую
доступность питательных веществ для микроорганизмов.

Взаимоотношения макро- и микроорганизмов

Макро- и микроорганизмы могут находится в различных отношениях:
паразитизма, мутуализма и комменсализма (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Основные формы симбиоза макро- и микроорганизма

Тип взаимо­ Категория
Краткая характеристика
действия микроорганизмов
Паразитизм Патогенные Микроорганизм наносит ушерб организму-
хозяину. В большинстве случаев микроорга­
низмы данной группы продуцируют токсины
Мутуализм Непатогенные Взаимовыгодные отношения макро-
и микроорганизма
Комменсализм Условно- Промежуточный тип взаимодействия: раз­
патогенные множающиеся в макроорганизме микробы
не наносят ему вреда

Паразитизм — форма антагонизма, при которой микроорганизм использует

макроорганизм как источник питания и объект постоянного или временного
обитания.
Мутуализм — взаимовыгодное сосуществование микро- и макроорганизма
(например, бактерии из группы кишечной микрофлоры и организм).
Комменсализм — форма взаимоотнош ения микро- и макроорганизма,
при которой жизнедеятельность микробов в макроорганизме не наносит
последнему вреда (например, нормальная микрофлора кишечника, кожи,
слизистых оболочек).

Виды возбудителей
К возбудителям И Б относят простейшие, грибы, бактерии, вирусы и прионы.
Каждый из вышеуказанных возбудителей И Б обусловливает специфиче­
ские черты ИП. В значительной мере они определяются природой микро­
организма.
Свойства возбудителей
Классическая модель ИП типична для бактериальных инфекций. В отли­
чие от этого развитие ИП при вирусных инфекциях имеет существенные осо­
бенности в связи с тем, что вирусы являются генетическими паразитами.
Важным свойством микроорганизмов-паразитов является их патоген­
ность — способность вызывать определенную И Б.

Патогенность
Патогенность — видовой признак (присущий представителям одного
к того же вида возбудителя). Этот признак закреплен в генетической программе
микроорганизма и, следовательно, передается по наследству.
Свойство патогенности означает способность микроорганизма проникать
* макроорганизм, размножаться в нем и вызывать болезнь с механизмом раз-
гетия, характерным для данного возбудителя.
Мерой патогенности является фенотипическое свойство — вирулент­
ность.

Вирулентность
Вирулентность — свойство, характеризующее степень болезнетворности
анного микроорганизма. Она зависит как от характеристик микроорганизма,
гак и от восприимчивости макроорганизма.

Факторы патогенности
Факторы патогенности перечислены на рис. 8.1.
Основные факторы патогенности микроорганизма

|Токсины]
▼ ? I 1 I ;
Эерменты| | Жгутики 11Адгезины 11 Экзотоксины || Капсулы | Гидролитические
ферменты
•ндулируюи(ая мембрана

?вс. 8.1. Основные факторы патогенности микроорганизмов

Факторы распространения
Факторы распространения обеспечивают или облегчают проникновение воз-
жителя во внутреннюю среду организма и распространение в ней. К ним
относят:
- ферменты (например, гиалуронидаза, коллагеназа, нейраминидаза);
- жгутики (например, у холерного вибриона, кишечной палочки, протея);
- ундулируюшую мембрану (например, у спирохет и некоторых простей­
ших).
Факторы адгезии и колонизации
Факторы адгезии н колонизации способствуют попадающим в организм
'озяина микроорганизмам взаимодействовать со специфическими реиепто-
рами клеток, обеспечивая тем самым возможность паразитирования, размно­
жения и образования колоний.
Факторы адгезии (адгезивные молекулы) — поверхностные химиче­
ские структуры микробных клеток белковой или полисахаридной приро­
ды. Различные адгезины обеспечивают прочность взаимодействия микробов
с определенными клетками макроорганизма.
Колонизация — размножение и образование большого количества однород­
ных микробов (колоний). Этому способствуют также многие экзотоксины.
Факторы зашиты микроорганизмов
К факторам зашиты возбудителя от бактерицидных механизмов организма
хозяина относят:
— капсулы, механически заш иш аю ш ие микроб от фагоцитоза (таким
свойством обладают, например, возбудители сибирской язвы, гонореи,
туберкулеза);
- факторы, угнетающие фагоцитоз и реакции иммунитета (например,
каталаза, содержащаяся у отдельных штаммов стаф илококка, раз­
рушает Н 20 2 и тем самым угнетает процесс переваривания микробов
в фагоците; протеаза гидролизует 1е; коагулаза стимулирует сверты ва­
ние белков плазмы крови, в том числе АТ).
Токсины
Токсины — вещества, оказывающие повреждающее действие на клетки
и ткани организма хозяина (рис. 8.2).

Рис. 8.2. Дозозависимые эффекты БАВ. образующихся под действием ЛПС

Описано более 50 разновидностей бактериальных токсинов. По происхо­

ждению в макроорганизме выделяют эндогенные (эндотоксины) и экзогенные
(экзотоксины) токсины.
Эндотоксины
Эндотоксины — вещества, выделяемые бактериями в среду обитания
при их разрушении. Образование токсинов контролируется генами хромосом
•■ли/и плазмидами (например. Со1. Р. К), которые включают в себя юх-
транспозоны или фаги.
Эндотоксин обладает классическими признаками, характерными для ядов
•например, токсическое действие в минимальных дозах, взаимодействие
-о специфическими рецепторами, селективность действия, термостабиль­
ность и др.).
Эндотоксины являются липополисахаридами (ЛПС). Они относятся
^ основным структурным компонентам внешней мембраны практически
всех грамотринательных бактерий (в том числе и непатогенных для челове­
ка). Биологическая активность эндотоксина определяется его гидрофобным
компонентом — липидом А.
Механизм действия Л П С /л у/ уо не носит специфического характера.
При попадании в организм Л П С поглощается фагоцитами (лейкоцитами,
макрофагами, купферовскими клетками и др.). Эти клетки активируются,
-интезируют и секретируют в окружающую среду значительное количество
БАВ липидной и белковой природы: ПГ, активирующий тромбоциты фактор
• РАР), лейкотриены, ИЛ, ИФ Н , Ф Н О -а, колониестимулирующие факторы
н др. В крови эндотоксин взаимодействует с ЛПВП и белком, связываю-
дим его. Этот липопротеинсвязывающий белок катализирует перенос его же
мономерной формы на мембрану клетки-миш ени (моноциты, нейтрофилы).
На клеточной мембране происходит связывание липопротеинсвязываюше-
го белка с СО 14. Этот белок выполняет функцию «рецептора-мусорщика»,
тветственного за удаление молекулы эндотоксина с поверхности клетки
с помощью эндоцитоза, а также презентнрует молекулы эндотоксина «истин­
ному» рецептору. Описаны также другие мембранные белки, выполняющие
функцию рецептора для ЛП С. Повреждающий эффект ЛПС реализуется
при участии И Л -1 -8 , ФНО. РАР.
В настоящее время выделен ряд критических этапов, воздействие на кото­
рые способно подавить активацию клеток-мишеней и блокировать патогенное
действие эндотоксинов.
Экзотоксины
Экзотоксины — вещества, выделяемые в окружающую среду (т.е. секретируе-
чые) микроорганизмами в процессе их жизнедеятельности.
В зависимости от объекта воздействия в эукариотических клетках, услов­
но выделяют действующие на поверхностные мембраны клеток (цитолемму)
и влияющие на внутриклеточные структуры экзотоксины.
Действующие на цитолемму мембранотоксины обеспечивают повышение ее
проницаемости и/или деструкцию. К основным мембранотоксинам относят:
— порообразуюшие неферментные вещества (могут приводить кап о п то -
зу Т-лимфоцитов);
—соеди н ен ия, оказы ваю щ ие прямое ф ерм ентативное повреждение
мембран (нейрам инидаза. гиалуронидаза. ф осф олипазы . сф ингомие-
линазы и пр.);
—токсины , оказы ваю щ ие детергентны й эф ф ект на ли п и д н ы й слой
мембран (они содержат амфифильны е соединения типа лизоф осф о-
липидов).
 Влияющие на внутриклеточные структуры токсины имеют 2 функционально
различные части: рецепторную и каталитическую. Каждая из них обеспечива­
ет определенный этап взаимодействия с эукариотической клеткой.
Взаимодействие экзотоксинов с клетками протекает в 4 этапа:
1) связывание с рецептором;
2) интернализация;
3) перемещение в цитозоле;
4) внутриклеточные эффекты (табл. 8.2).

Таблица 8.2. Этапы взаимодействия экзотоксинов микробов с клеткой-мишенью

Этап Содержание
Взаимодействие с клеткой Рецепторная часть токсина взаимодействует
со специфическим рецептором клетки
Интернализация Токсинреиепторный комплекс инвагинирует, вези-
кулируется и поступает в цитозоль клетки
Транслокация в цитозоле Токсин перемещается в цитоплазме клетки
Ферментативная модуля­ Каталитическая субъединица токсина повреждает
ция структуры мишени структуры клетки
Экзотоксины обладают исключительно высокой специфичностью дей­
ствия. Благодаря этому они обеспечивают развитие синдромов, характерных
для действия именно данного токсина (ботулизм, столбняк, дифтерия и др.).
Инфицирующая доза
Инфицирующая доза — минимальное количество жизнеспособных возбу­
дителей, необходимых для развития ИБ. От величины инфицирующей дозы
микроба может зависеть тяжесть течения И П , а в случае условно-патогенных
бактерий — возможность его развития.

Условия возникновения инфекции

Они определяются входными воротами инфекции, путями ее распростра­
нения в организме, механизмами противоинфекционной резистентности.

Входные ворота
Входные ворота инфекции — место проникновения микробов в макроорга­
низм. Такими воротами могут быть:
- кожный покров (например, для возбудителей малярии, сыпного тифа
кожного лейшманиоза);
- слизистые оболочки дыхательных путей (для возбудителей гриппа, кори
скарлатины и др.);
- слизистые оболочки Ж КТ (например, для возбудителей дизентерии
брюшного тифа);
- слизистая оболочка мочеполовых органов (для возбудителей гонореи
сифилиса и др.);
- стенки кровеносных и/или лимфатических сосудов, через которые во> |
будитель поступает в кровь или лимфу (например, при укусах членисто­
ногих и животных, инъекциях и хирургических вмешательствах).
 Входные ворота могут определять нозологическую форму заболевания. Так,
шедрение стрептококка в области миндалин вызывает ангину, через кожу —
х>жу или пиодермию, в области матки — эндометрит.

Пути распространения бактерий

Описано несколько путей распространения бактерий в организме:
- по межклеточному пространству (благодаря бактериальной гиалуро-
нидазе или дефектам эпителия);
- по лим ф атическим капиллярам (лимфогенно);
- по кровеносны м сосудам (гематогенно);
- по ж идкости серозны х полостей и спинномозгового канала.
Большинство возбудителей имеет тропность к определенным тканям
«акроорганизма. Это определяется наличием молекул адгезии у микробов
•>специфических рецепторов у клеток макроорганизма.

Механизмы противоинфекционной резистентности

Существуют эффективные системы зашиты, препятствующие проникно­
вению возбудителей в организм, их размножению и реализации их патоген-
яых эффектов. Особенно велика роль факторов, тормозящих проникновение
"атогенных или условно-патогенных бактерий. В качестве примера в табл. 8.3
'редставлены основные защитные факторы ЖКТ.

Таблица 8.3. Основные защитные факторы желудочно-кишечного тракта

Отдел ЖКТ Факторы зашиты
Ротоглотка Лизоцим, протеолитические ферменты слюны, секреторные
1§, эндогенная микрофлора
Желудок Кислая среда, протеолитические ферменты, перистальтика
1 Тонкая кишка Желчные кислоты, протеолитические ферменты, секретор­
ные 1в, кишечная микрофлора, муцин, слушивание эпите-
лиоцитов, лимфоидные образования, перистальтика
| Толстая кишка Кишечная микрофлора, секреторные 1ё, муцин, слущивание
эпителиоцитов, перистальтика

Учитывая наличие защитных факторов макроорганизма, попадание в него

инфекционного агента не означает обязательного и, тем более, немедленного
развития ИБ. В зависимости от условий инфицирования и состояния защ ит­
ных систем ИП может вообще не развиться или протекать в форме бактерио­
носительства. В последнем случае какие-либо системные ответные реакции
организма (включая иммунные) не выявляются.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

Взаимодействие микроорганизмов и фагоцитов

В механизме развития ИП ключевую роль играет взаимодействие воз­
будителей болезней и фагоцитов. Результат этого взаимодействия во многом
определяет особенности течения И П. В классическом варианте защитная роль
фагоцитов состоит в поглощении и уничтожении микроорганизмов. Однако
возбудители некоторых И Б обладают резистентностью к эффекторным меха­
низмам фагоцитов и даже способны размножаться в них (табл. 8.4).

Таблица 8.4. Некоторые виды микроорганизмов, размножающихся в макрофагах

Виды Примеры
Вирусы Герпесвирусы. поксвирусы
Риккетсии Риккетсия Провацека (КккегЫа Рпта-екИ)
Бактерии Туберкулезная микобактерия, микобактерия лепры, бруцел-
лы, {.е^юпеИа рпешпорНИа
Простейшие Лейшмании, трипаносомы, токсоплазмы

Вирусы могут проникать в фагоцитирующие клетки, изменяя их функцио­

нальную активность. В табл. 8.5 представлены данные о влиянии некоторых
патогенных для человека вирусов на жизнедеятельность лейкоцитов.

Таблица 8.5. Влияние вирусов на функциональную активность пол иморфно-ядерных

лейкоцитов т у /у о и т уНго

Окислитель­ Секретор­ Бактерицид­

Хемо­
Вирус ный метабо­ ная актив­ ная актив­ Фагоцитоз
таксис
лизм ность ность
Цитомегаловирус и и — 4 4
Энтеровирус 1 — — — —

Вирус гепатита В и и — и 4
ВИЧ 1 — 4 — —

Вирус гриппа и и 4 4 44
Вирус кори ? 9 9 9

Звенья патогенеза
ИП — типовой патологический процесс, основными общими звеньями раз­
вития которого являются лихорадка, воспаление, гипоксия, нарушения обмена
веществ, а также расстройства функций органов, тканей и их систем.

Лихорадка как звено патогенеза инфекционного процесса

Лихорадка — наиболее частый компонент И Б. Возбудители инфекции
посредством первичных пирогенов стимулируют синтез и высвобождение лей­
коцитами вторичных пирогенов — лейкоцитарных цитокинов. Это запускает
лихорадочную реакцию (подробнее см. гл. 7 раздел «Лихорадка»),

Воспаление как звено патогенеза инфекционного процесса

Воспаление развивается в ответ на внедрение в организм или активацию
в нем инфекционного флогогенного агента. При этом очаг воспаления играет
двоякую роль — как защитную, так и патогенную. Защитная роль заключа-
л ея в ограничении распространения возбудителя инфекции и его токсинов,
•. патогенна�