Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

ГЛАВА 12. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Уровень глюкозы в крови является одним из наиболее важных гомеостатических параметров в организме.
Он регулируется различными органами-системами (например, ЦНС, печенью, кишечником, почками и т.д.) бла-
годаря их взаимосогласованной деятельности и, прежде всего, эндокринной системе. Биологической целью под-
держания этого показателя является обеспечение мозга практичeски единственным субстратом энергии. Прием
пищи приводит к высвобождению многих гормонов, которые регулируют гомеостаз глюкозы и чувство на-
сыщения. Гормоны, регулирующие обмен глюкозы, место их синтеза и их эффекты, представлены в таблице 12.1.
Таблица 12.1.
Гормон Место выработки Действие

глюкагон α-клетки островков Лангерганса Стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз.

глюкокортикоиды кора надпочечников Активируют глюконеогенез и угнетают активность

гексокиназы.

катехоламины мозговое вещество надпочечников Активируют гликогенолиз.

тиреоидные гормоны щитовидная железа Активируют гликогенолиз, глюконеогенез, всасывание

глюкозы в кишечнике, угнетают гликогенез․

СТГ аденогипофиз Активирует гликогенолиз, инсулиназу в печени,

угнетает утилизацию глюкозы тканями.

инсулин β-клетки островков Лангерганса Снижает количество глюкозы в крови.

инкретины тонкий кишечник Стимулируют высвобождение инсулина.

Одной из важнейших групп гормонов являются инкретины, которые ответственны за стимуляцию высво-
бождения инсулина панкреатическими β-клетками после приема пищи. Двум из которых придается особое зна-
чение: глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду (GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide) и
глюкагоноподобному пептиду-1 (GLP-1: glucagon-like peptide-1). После приема пищи в крови увеличивается
содержание GIP и GLP-1, это явление называется «инкретиновым эффектом». Помимо воздействия на высвобож-
дение инсулина, под действием инкретинов снижается секреция глюкагона, замедляется эвакуация содержимого
желудка, что стимулирует формирование чувства насыщения. Циркулирующие инкретины в дальнейшем инак-
тивируются ферментами семейства дипептидилпептидаз (DPP), важное значение придается ферменту DPP-4.
Содержание глюкозы в крови в норме натощак составляет 70–100 мг/дл (3,89–5,56 ммоль/л). Состояния,
характеризующиеся понижением уровня глюкозы в крови, называются гипогликемическими. Защитные
механизмы, запускаемые низким уровнем глюкозы в крови, показаны в таблице 12.2.

Таблица12.2 Физиологическая реакция организма на низкий уровень глюкозы в крови

Глюкоза в крови, ммоль/л Ответ Механизмы профилактики или коррекции гипогликемии
(мг/дл)
4,4 – 4,7 (80 – 85) ↓ инсулин первичный фактор регуляции уровня глюкозы в крови и
защиты от гипогликемии,
3,6 – 3,9 (65 – 70) ↑ глюкагон Первичный фактор, повышающий уровень глюкозы в крови
3,6 – 3,9 (65 – 70) ↑ адреналин принимает участие, критичен при дефиците глюкагона
3,6 – 3,9 (65 – 70) ↑ кортизол и фактор роста принимает участие, не критичен
2,8 – 3,1 (50 – 55) симптомы: поведенческая защита (прием пищи)
1
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

По происхождению различают наследственные или первичные и вторичные или симптоматические

гипогликемии. Перивчные гипогликемии могут быть следствием нарушения разрушения гликогена (например,
при гликогенозах), или его депонирования (например, при дефиците или блокаде гликогенсинтетазы). По своему
биологическому значению различают физиологическую и патологическую вторичные гипогликемии. Развитие
физиологической гипогликемии возможно в следующих случаях: тяжелая и продолжительная физическая или
психическая нагрузка, в период лактации у женщин, сразу после алиментраной гипергликемии и т.д.
Патологическая гипогликемия может быть обусловлена гиперинсулинизмом, как например, при
инсулиноме. В этом случае гипогликемия не угнетает секрецию инсулина. Для диагностики определяются
уровни инсулина, проинсулина и C-пептида (под действием пептидазы из проинсулина образуются C-пептид и
инсулин). Причем необязательно, чтобы абсолютные уровни инсулина были повышенными (по сравнению с
эугликемическими нормами): важно обнаружить несоответствие между уровными инсулина и глюкозы.
Патологическая гипогликемия чаще развивается у больных сахарным диабетом вследствие передозировки
инсулина, при этом, выявляются высокий уровень инсулина и значительно низкий уровень C-пептида в крови,
что указывает на экзогенное происхождение инсулина (инъекция). При передозировке производных
сульфонилмочевины, применяемых при лечении сахарного диабета 2 типа, в крови повышаются уровни как
инсулина, так и С-пептида, поскольку производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина (рис.
12.3), а С-пептид депонируется в гранулах вместе с инсулином. Существуют также гипогликемии без
гиперинсулинизма, например:
 длительное голодание,
 прием этанола натощак: когда запасы гликогена в печени уже истощены, глюкоза в крови
вырабатывается посредством глюконеогенеза, а поскольку этанол подавляет глюконеогенез,
развивается гипогликемия,
 тяжелое поражение печени (печень является основной «фабрикой» глюкозы),
 наследственные ферментопатии, например дефицит глюкоза-6-фосфатазы и некоторые другие гликогенозы
 неостровковые опухоли, чаще всего обусловленные гиперпродукцией опухолевыми клетками
инсулиноподобного фактора роста 2 (insulin-like growth factor-2, IGF-2) или его «крупной» версии (не
подвергнутой процессингу), имеющей инсулиноподобный эффект на метаболизм глюкозы. Другим
возможным механизмом может являться и
усиленное поглощение глюкозы опухолевыми
клетками,
 Надпочечниковая недостаточность
(дефицит глюкокортикоидов),
 Различные поражения канальцевого
аппарата почек. В основе развития почечной
гипогликемии лежит снижение почечного
порога глюкозы за счет повреждения
транспортеров, участвующих в процессе
реабсорбции глюкозы в проксимальных
канальцах (SGLT2: транспортер
Рис. 12.1. Проявления гипогликемии.

2
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

натрия/глюкозы 21, SGLT1, GLUT1, GLUT2), в результате чего развивающаяся глюкозурия может вызвать
гипогликемию, которая, однако, слабо выражена и обычно не имеет серьезных последствий.
Проявления гипогликемии представлены на рисунке 12.1.
Состояния, характеризующиеся повышением уровня глюкозы в крови (выше 6,05 ммоль/л) называются
гипергликемическими. Следует отметить, что гипергликемические состояния встречаются чаще, чем
гипогликемические.
По биологическому значению различают физиологические и патологические гипергликемии. Фи-
зиологическая гипергликемия является кратковременным и самостоятельно обратимым состоянием. Развитие
алиментарной гипергликемии связано с приемом пищи богатой углеводами, а стрессовая гипергликемия
развивается при психо-эмоциональном стрессе и обусловлена метаболическим воздействием стресс-гормонов.
Патологические гипергликемии могут развиваться также в голодном состоянии. В основе развития
эндокринной гипергликемии лежит нарушение оптимального взаимоотношения в крови гормонов с гипо- и
гипергликемическими воздействиями, например, при СД, феохромоцитоме, опухолях коры надпочечников, и
т.д.. Гипергликемии, разивающиеся вследствие употребления наркотиков, например кокаина, связаны с
активацией СНС. В этой группе особо выделятеся сахарный диабет.

12.1. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

К гипергликемическим состояниям относится сахарный диабет (СД) (diabetes mellitus: от греч. diabetes -
перехожу, пересекаю и лат. mellitus - мед). Термин «Диабет» был введен в литературу примерно в 20г. н.э.
Арсением Каппадокийским, а «Сахарный диабет» - Томасом Уилисом (1679).
Еще в X веке Авиценна описал ряд признаков СД: постоянное чувство жажды, полиурия, повышение аппетита,
быстрая утомляемость, наличие в моче сладкого осадка («меда»).
В 1889г. Меринг и Минковский выяснили, что после удаления у собаки поджелудочной железы у нее развиваются
нарушения углеводного обмена: гипергликемия, глюкозурия и другие явления, которые напоминают СД у людей. При
трансплантации части удаленной железы нарушения обмена постепенно исчезают.
В 1894г. английский ученый Эдвард Шафер выдвинул предположение, что гормон, вырабатываемый островками
Лангерганса регулирует обмен глюкозы в организме. Он назвал этот гормон инсулином (insula означает островок).
В 1900-1901гг. Соболев провел блестящий эксперимент, перевязав проток поджелудочной железы, показав, что
несмотря на то, что ацинарная ткань подвергается атрофии, диабет у животного не развивается (островки Лангерганса
сохранены). Таким образом, Соболев пришел к выводу, что морфологическим субстратом эндокринной деятельности
поджелудочной железы являются островки Лангерганса.
В 1922г. научной группе канадского хирурга Фредерика Ф. Бантинга впервые удалось выделить инсулин. Бантинг
пытался выделить инсулин из поджелудочной железы. Многие научные исследования оказались безуспешными, поскольку
протеолитические ферменты железы, в частности трипсин, разрушали гормоны поджелудочной железы. Вместе со своим
молодым помощником, Чарльзом Бестом, он перевязал панкреатические протоки собак, таким образом подвергая
дегенерации ацинусы поджелудочной железы. Фактически для выделения инсулина он моделировал панкреатит. В этом
случае жизнеспособными оставались только клетки инсулинового аппарата, и инсулин, выделенный из экстракта железы, не
разрушался. Руководитель лаборатории, физиолог Джон МакЛеод, создавший необходимые условия для экспериментов,
позже присоединил к группе ислледователей биохимика Джеймса Колипа. Последний очищал экстракт инсулина, до той
степени, чтобы его можно было вводить детям с тип I диабетом, избегая осложнений. В 1923 году Бантинг и МакЛеод были

1
SGLT2 отвечает за реабсорбцию 90% от фильтрованной глюкозы. Его наследственный дефект вызывает семейную почечную глюкозурию,
которая, однако, не вызывает серьезных проблем со здоровьем. Ингибиторы SGLT2 (глифлозины) в настоящее время применяются при
лечении диабета 2 типа, сердечной и почечной недостаточности.

3
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

удостоены Нобелевской премии за выделение инсулина. Бантинг отдал половину своей премии своему младшему другу
Бесту, а МакЛеод - Колипу.
В 1926-1927 гг. Абель и Скотт получили кристаллический инсулин. В конце 1963 г. Кацояннис (США), Зан и
Мейенхофер (Германия) синтезировали инсулин.
Сахарный диабет - группа гетерогенных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, в основе
развития которых лежит абсолютная и/или относительная недостаточность инсулина. Уровень глюкозы натощак
≥126 мг/дл (7,0 ммоль/л) является диагностическим2 для СД.
Сахарный диабет является серьезной медицинской и социальной проблемой, о чем свидетельствуют
приведенные данные.
 СД занимает первое место среди эндокринопатий.
 СД является третьей или четвертой причиной смерти человека.
 Около 10% населения планеты страдают СД, и по данным ВОЗ наблюдается тенденция увеличения
заболеваемости диабетом.
 Каждые 10-15 лет число больных СД удваивается.
 Расходы на лечение больных СД в развитых странах составляют 10-15% от всех расходов здравоохранения.
 Каждый третий больной СД не диагностируется вовремя.
 По данным ВОЗ у лиц с избыточным весом тела заболеваемость СД увеличивается в 5-10 раз.
На периферии островков Лангерганса поджелудочной железы
расположены -клетки, продуцирующие глюкагон, а в центральной
части β-клетки, продуцирующие инсулин. В островках расположены
также δ-клетки, составляющие до 5%, и которые продуцируют
соматостатин.
Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей: A (21
аминокислот) и B (30 аминокислот), которые соединены
дисульфидными мостиками. Молекула инсулина склонна к обратимой
Рис. 12.2 Строение инсулина агрегации.

В -клетках осуществляется биосинтез

инсулина в следующей последовательности:
рибосомы синтезируют препроинсулин
(состоящий из 110 аминокислот), который под
действием специфической пептидазы
превращается в проинсулин, состоящий из 86
аминокислот. Последний накапливается в β-
гранулах. Далее, под действием
специфической пептидазы от него отделяется
С-пептид и образуется инсулин (рис.12.2),
который легко полимеризуется: два атома
цинка соединяют 6 молекул инсулина, образуя
гексамер. Последний в виде кристаллов
содержится в секреторных гранулах островков
поджелудочной железы. Рис.12.3. Регуляция высвобождения инсулина.

2 Уровень глюкозы натощак 100–125 мг/дл (5,6–6,9 ммоль/л) характерен для предиабетного состояния.
4
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

Известно, что глюкоза является основным стимулятором секреции инсулина β-клетками. Проникая в β-
клетки посредством инсулинезависимого транспортера GLUT-2, глюкоза способствует усилению синтеза АТФ,
которая связывается с калиевыми канальцами, инактивируя последние (рис. 12.3). В результате уменьшается
выход калия из клеток, вследствие чего мембрана деполяризуется, что приводит к открыванию потенциал-
зависимых Ca-каналов. Повышенное поступление кальция в клетку стимулирует выделение инсулина.
Высвобождение инсулина также стимулируют n. vagus, аминокислоты, жирные кислоты и др. Его
высвобождение подавляется гипогликемией, адреналином, соматостатином.
Инсулин расщепляется в тканях, в особенности в печени, под действием протеолитического фермента -
инсулиназы. Биологическое значение последнего
заключается в предотвращении чрезмерного накопления
инсулина в организме и, тем самым, развитие
гипогликемии.
Чтобы понять влияние инсулина на основные мише-
ни, необходимо помнить, что это важный анаболический
гормон, который стимулирует синтез жиров из жирных
кислот, синтез гликогена из глюкозы, синтез белков из
аминокислот (рис. 12.4). С другой стороны, инсулин делает
все возможное, чтобы снизить уровень глюкозы в крови:
усиливает экспрессию переносчиков глюкозы GLUT4
(усиливая захват глюкозы) в мышцах и жировой ткани,
стимулируя синтез гликогена или жиров, облегчает
утилизацию глюкозы в организме. Помимо упомянутых

Рис. 12.4. Мишени воздействия инсулина. эффектов, инсулин в печени блокирует гликонеогенез и
гликогенолиз, подавляет кетогенез.

12.1.1. КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

С патофизиологической точки зрения различные формы СД можно разделить на четыре группы:

1. Первичное иммуноопосредованное поражение β-клеток. В результате развивается абсолютная
инсулиновая недостаточность. Официальное название этой формы – СД тип 1.
2. Ведущую роль играет нарушение воздействия инсулина на мишени. Однако, важно подчеркнуть, что в
течение болезни поражается также и островковый аппарат. Таким образом, ведущим патогенетихеским звеном
можно считать инсулинорезистентность. Именно эта форма, так называемый СД тип 2, является наиболее
распостраненной – более 80-85% всех случаев, и подробно его механизмы будут рассмотрены ниже.
3. В третью группу можно выделить «почти все остальное». Иногда эту группу называют симптоматические
формы СД. Сюда входят
• генетические дефекты функционирования β-клеток (например, MODY3 диабеты),
• генетические дефекты действия инсулина (например, тип А инсулинорезистентность),

3
MODY-Maturity-onset diabetes of the young - сахарный диабет взрослого типа у молодых. Представляет собой редкую (1-
2%) группу аутосомно-доминантно наследуемых вариантов СД, большинство случаев встречается у детей и подростков.
Наблюдаются нарушения выработки или высвобождения инсулина β-клетками.

5
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

• поражения экзокринного отдела поджелудочной железы» (например, хронический панкреатит, травма),

• эндокринопатии (например, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома и т.д.),
• инфекции (например, цитомегаловирус, врожденная краснуха и т.д.),
• лекарства (например, тиазиды, глюкокортикоиды и т.д.),
• диабет-ассоциированные генетические синдромы (например, синдром Дауна и т.д.),
4. Особо отдельная форма – диабет у беременных.
Общим признаком всех видов сахарного диабета является гипергликемия, однако ее механизмы развития
различны. Современную классификацию СД (см. таблицу) можно назвать патогенетической, так как она
наилучшим образом отражает механизмы, лежащие в основе развития различных видов диабета.

6
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

11.1.2. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ДИАБЕТА ТИП 1

Основным патогенетическим звеном данного диабета является аутоиммунное воспаление, приводящее к

деструкции β-клеток. В результате, из-за уменьшения общего количества β-клеток развивается абсолютная
недостаточность инсулина. Такие больные полностью зависят от экзогенного введения инсулина, а при его
отсутствии развиваются метаболические осложнения: кетоацидоз и кома.
Развитие аутоиммунных реакций
к β-клеткам обусловливает наличие
дефекта локуса HLA-D в 6-й хромосоме.
Эти реакции развиваются спонтанно
или, что более вероятно, у лиц с
генетическими дефектами запускаются
под действием различных внешних
факторов (вирусов, химических веществ
и т.д.) и приводит к аутоиммунному
воспалению островков Лангерганса:
инсулиту и повреждению β-клеток
компонентами иммунной системы (рис.
12.5). Генетические нарушения
экспрессируют избыточное количество
Рис. 12.5. Роль разных факторов в этиологии тип 1 сахарного диабета. (по
Ilonen J, Lempainen J, Veijola R. The heterogeneous pathogenesis of type 1 антигены изотипа DR MHC II класса.
diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2019 Приблизительно у 95% пациентов
с тип 1 диабетом выявляется DR3 и/или
DR4. У людей с упомянутыми антигенами вероятность развития СД в 3 раза выше, чем при отсутствии этих
антигенов. Вероятность развития заболевания увеличивается в 8-10 раз при сочетании антигенов DR3/DR4.
Болезнь ассоцируется также с антигенами B-сублокуса (B8, B15).
Следует отметить, что аутоиммунная деструкция имеет длительно скрытое течение, и лишь при гибели 80-
90% проявляется клинически. В пользу аутоиммунного механизма свидетельствуют следующие факты: у
примерно 90% пациентов с тип I диабетом обнаруживаются маркеры иммуной деструкции β-клеток: антитела
против антигенов β-клеток (ICA), инсулина (IAA), декарбоксилазы глютаминовой кислоты (GAD),
тирозинфосфатаз (IA2 и IA2b). У 10% этих пациентов выявляются и другие аутоиммунные заболевания, такие как
болезнь Аддисона, Грейвса, тиреоидит Хашимото, целиакия и другие. И, наконец, иммуносупрессивная терапия
у экспериментальных животных и детей предотвращает развитие заболевания или облегчает ее течение. В
настоящее время проводятся исследования возможности профилактики или облегчения течения заболевания с
помощью иммунодепрессантов у больных с признаками β-клеточной иммунной деструкции, однако клинически
бессимптомных.
Давно известно, что СД является семейным заболеванием. Конкордантность у монозиготных близнецов
(т.е. проявление генетической специфики у обоих близнецов) составляет 50%. У детей, родители которых
страдают тип I диабетом, заболеваемость составляет лишь 5-10%.
Как уже упоминалось, аутоиммунная реакция может быть спровоцирована внешними факторами и, прежде
всего, вирусами (рис. 12.6). Чаще всего это возбудители эпидемического паротита, кори и болезни Коксаки.
Причем вирус Коксаки имеет даже диабетогенный штамм. Однако инфицированность этим вирусом
приближается к 50%, а заболеваемость диабетом состовляет 4%. Вирусы могут индуцировать развитие диабета

7
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

тремя механизмами. Первый неспецифический механизм заключается в повреждении вирусом клеток островков
Лангерганса и индуцирование воспаления, что приводит к высвобождению β-клеточных антигенов и активации
аутореактивных Т-клеток. При втором механизме вирусы продуцируют белки, похожие на β-клеточные антигены
(молекулярная мимикрия). При иммунной реакции на них повреждается и собственная ткань. Третий механизм
заключается в том, что перенесенные ранее вирусные инфекции могут персистировать в β-клетках, и спустя
некоторое время могут активироваться, заставляя β-клеткам экспрессировать вирусные антигены, что приводит к
реактивации иммунного ответа. Этот механизм известен как «вирусное дежавю».

Рис. 12.6. Этиопатогенетические компоненты сахарного диабета I типа. В результате неполноценной презентации β-клеточных антигенов
(в частности инсулина) в тимусе образуются аутореактивные Т-лимфоциты, при этом не происходит полноценное развитие регуляторных
Т-лимфоцитов, являющихся потенциальной защитой β-клеток. Под воздействием факторов окружающей среды: вирусов, кишечной
микрофлоры, факторов питания, в поджелудочной железе запускаются воспалительные процессы, получающие «аутоиммунное
подкрепление». Развиваются реакции гиперчувствительности IV и II типа. Ведущая роль отводится цитотоксическим Т-лимфоцитам,
популяциям Th1 и Th17, а так же макрофагам. Известно, что определенную роль может играть воздействие противовирусных антител,
вырабатываемых плазматическими клетками, на островковый аппарат. Стрессированные (измененные) β-клетки могут «потерять
индивидуальность» и экспрессировать неоантигены, что усугубляет повреждение островков Лангерганса.

В ответ на высвобождение антигенов поврежденными клетками островков Лангерганса активируются

аутореактивные Т-клетки, которые повреждают β-клетки. В процессе участвуют разные популяции Т-клеток, в
том числе клетки TH1, которые повреждают β-клетки, вырабатывая γ-интерферон и ФНО, а также цитотоксичес-
кие CD8+ Т-лимфоциты, которые непосредственно уничтожают β-клетки, узнавания экспрессируемых ими
природных антигенов и внутриклеточных белков, модифицированных в условиях повреждения (неоантигенов).
Мишенями иммунных реакций являются инсулин, β-клеточный фермент декарбоксилаза глютаминовой кислоты
(GAD) и 512 аутоантиген клеток островков Лангерганса (ICA 512). TH17 способствуeт миграции лейкоцитов в
островки, активацию моноцитов (макрофагов) и развитию местного иммунного воспаления. Было также
показано, что такое агрессивное отношение к собственным клеткам является результатом недостаточности
специфичных Treg.

8
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

В патогенезе тип I диабета также участвуют антитела. Синтез антител в основном стимулируется под
действием фоликулярных Т-хелперов (TFH). Выработанный ими ИЛ-21 способствует синтезу IgG с высокой
афинностью к указанным антигенам. Более того, их наличие является прогностическим маркером заболевания,
однако неясно, являются ли антитела причиной или следствием повреждения.
Имунные реакции, приводящие к деструкции β-клеток, интерферон-γ и ФНО активируют макрофаги
островкового аппарата. Они, в свою очередь, высвобождают интерферон-γ, ФНО-α, ИЛ-1, свободные радикалы,
которые усиливают процесс разрушения β-клеток. Кроме того, ИЛ-1 и интерферон-γ стимулируют экспрессию
индуцибельной (iNOS) NO-синтетазы в β-клетках и макрофагах. NO, превращаясь в пероксинитрит, оставляет
цитотоксический эффект.
Следует отметить, что β-клетки являются не только пассивными мишенями иммунной атаки, но и
«виновными». Активированные компенсаторные механизмы часто ухудшают состояние: в условиях нарушений
фолдинга белка и увеличении потребности в инсулине в β-клетках накапливаются дефектные белки,
выполняющие роль неоантигенов. Иногда говорят, что в этих условиях β-клетки теряют свою
индивидуальность». Описанные механизмы в конечном итоге приводят к апоптозу β-клеток. Фактически, β-
клетки повреждаются «внешне» в результате повреждающего воздействия компонентов иммунной системы, а
«внутри» — в результате оксидативного стресса, стресса эндоплазматического ретикулума и митохондриальной
дисфункции.
Таким образом, учитывая вышеизложенное, можно определить, что тип I диабет является
органоспецифическим аутоиммунным заболеванием.
Подводя итоги, патогенез сахарного тип I диабета можно представить как следующую последовательность
событий: генетическая предрасположенность + провоцирующее влияние факторов внешней среды –-
аутоиммунная активация - иммунная атака на β-клетки (инсулит) - разрушение более 90% β-клеток - сахарный
диабет (рис.12.7).

Рис. 12.7. Стадии развития сахарного диабета 1 типа (по Insel RA, et al: Staging presymptomatic type 1 diabetes: Diabetes Care
38(10):1964–1974, 2015)
9
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

Причины некоторых случаев тип 1 диабета остаются невыявленными и они называются идиопатическим
диабетом. У этих пациентов наблюдается постоянный дефицит инсулина и предрасположенность к кетоацидозу.
У них отсутствуют маркеры иммуного разрушения и связь с генами HLA. Идиопатический диабет часто
развивается у представителей африканского и азиатского происхождения, что, вероятно, связано с частым
употреблением продуктов, богатых цианидами.

12.1.3. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ДИАБЕТА ТИП 2

СД тип 2 – классический пример полиэтиологической болезни. Этиология и патогенез этой формы диабета
недостаточно изучены. Патогенетической основой диабета тип 2 является инуслинорезистентность и
дисфункция β-клеток (относительная недостаточность инсулина).
Наследственная предрасположенность играет более важную роль при тип 2 диабете, чем при тип 1 диабете.
Так, конкордантность у монозиготных близнецов выше 90%. Если один из родителей страдает этим типом
диабета, то в 40% случаев дети наследуют это заболевание. А если болеют оба родителя, вероятность того, что
дети заболеют, увеличится в два раза. Однако, в отличие от тип 1 диабета, болезнь не связана с генами HLA и
аутоиммунными механизмами. Проявлению наследственной предрасположенности к тип 1 СД способствует
образ жизни приводящее к ожирению: переедание и низкая физическая активность. Типа 2 диабет является
ключевым компонентом «метаболического синдрома».
Механизмы наследования тип 2 сахарного диабета и локализация генетических дефектов неизвестны. Как
было уже отмечено, в основе развития тип 2 диабета лежит снижение чувствительности тканей к инсулину и
способности отвечать на его воздействие - инсулинорезистентность (ИР).

Рис. 12.8. Молекулярные механизмы ИР (DeFronzo RA, Ferrannini E, Groop L, et al: Type 2 diabetes mellitus, Nat. Rev. Dis. Primers
1:15019, 2015. Аббревиатуры: TNFR - рецептор ФНО, SOCS (suppressor of cytokine singnaling) – ингибитор цитокиновой
сигнализации, ОДБ - ответ дефолдированного белков, остальные представлены в тексте.

10
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

В основе развития ИР могут лежать нарушения связывания инсулина с рецепторами (рецепторный

механизм ИР), а также пострецепторной сигнализации. Вследствие нарушения последней в мембранах клеток-
мишеней угнетается экспрессия GLUT-4, нарушается захват глюкозы из крови, что приводит к развитию
гипергликемии. Нарушаются также и другие эффекты инсулина, например, синтез гликогена и угнетение
глюконеогенеза.
Для понимания рецепторных и пострецепторных механизмов следует отметить, что нормальная
сигнализация инсулиновых рецепторов подразумевает тирозиновое фосфорилирование цитоплазматического
сегмента рецептора (Tyr-P на рис. 12.8). Напротив, сериновое фосфорилирование (Ser-P) блокирует активность
рецептора. Следовательно, все воздействия, которые приводят к сериновому фосфорилированию могут подавлять
сигнализацию инсулина. Соответственно, воздействие на клетки-мишени провоспалительных цитокинов (на рис.
12.8 ФНО и ИЛ-6) приводит к сериновому фосфорилированию и, тем самым, к снижению активности
инсулиновых рецепторов.
Механизмы развития ИР были изучены в условиях ожирения. При ожирении, в особенности при
абдоминальном ожирении, развиваются (рис. 12.8 и 12.9):
1) Количественные и качественные изменения цитокинов - адипокинов, вырабатываемых жировой тканью:
уменьшается продукция адипонектина, одновременно увеличивается синтез резистина, ингибитора активатора
плазминогена (PAI-1), ретинол-связывающего белка (RBP4) и воспалительных цитокинов (рис. 12.8).
Провоспалительный «диалог» адипокинов и макрофагов мы подробно рассмотрим в следующей главе.
2) Хроническое «вялотекущее» воспаление,
3) увеличение содержания свободных жирных кислот (СЖК) в крови. Примечательно, что рецепторы TLR-4,
хорошо знакомые вам по темам «Воспаление» и «Патофизиология иммунной системы», возбуждаются не только
их «естественным стимулятором» ЛПС, но также избытком СЖК, подкрепляя воспалительную сигнализацию
клетки (JUN - аминоконцевая киназа, киназа IкB – IkB kinase (IKK)) (рис. 12.8 и 12.9).
Вышеизложенные вместе формируют
инсулинорезистентность.
Усугублению
инсулинорезистентности также
способствует митохондриальная
дисфункция и стресс эндоплазматического
ретикулума (рис. 12.8). Нарушение функции
митохондрий приводит к гиперпродукции
свободных радикалов, а стресс ЭР путем
активации ответа дефолдированного белка,
способствует развитию ряда молекулярных
изменений, включая деградацию IRS -
субстратов инсулиновых рецепторов.
В начальной стадии островкому
аппарату удается поддерживать
Рис. 12.9. Развитие тип II СД (Kasuga M: Insulin resistance and pancreatic нормальный уровень глюкозы в крови за
β-cell failure. J.Clin. Invest 116:1756, 2006). счет своей гиперфункции
(гиперинсулинемия) и способствовать проникновению глюкозы в клетки. Однако продолжительное
повреждающее действие на β-клетки дисбаланса адипокинов и ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, СЖК, приводят к их
истощению и гибели, и постепенно развивается прогресирующая гипергликемия.
11
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

Хроническая гипергликемия, способствует десенситизации рецепторов β-клеток, что выражается

снижением их секреторной активности. Принимая во внимание патогенное значение хронической гликемии в
патогенезе СД, был предложен термин «глюкотоксичность».
Необходимо отметить, что «инкретиновый эффект» значительно снижен у больных тип II СД, и его
фармакологическая реактивация приведет к регуляции уровня глюкозы в крови и избыточного веса. Этот
принцип привел к созданию двух новых групп препаратов для лечения больных, страдающих тип II СД. Первая
группа представляет собой агонисты рецепторов GLP-1, связывающихся и активирующих соответствующие
рецепторы β-клеток, а вторая группа включает ингибиторы ферментов DPP-4, под действием которых
эндогенные инкретины получают возможность циркулировать и действовать более продолжительно.
Таким образом, патогенез тип II СД может быть представлен в виде следующих событий: первичная ИР и
дисфункция β-клеток - действие диабетогенных факторов (стресс, висцеральное ожирение, беременность,
гипокинезия, злоупотребление алкоголем и т.д.) - хроническая гипергликемия - гиперинсулинемия - вторичная
ИР- нарастающая относительная недостаточность инсулина - истощение -клеток - абсолютная недостаточность
инсулина.
Наличие сложных взаимосвязанных патогенетических факторов, участвующих в регуляции углеводного и
жирового обменов при тип 2 СД, позволило G.Reaven в 1988 году сформулировать концепцию метаболического
синдрома. Основными компонентами этого синдрома являются ИР тканей и гиперинсулинемия, нарушение
толерантности к глюкозе и развитие тип 2 СД, абдоминальное (висцеральное) ожирение, артериальная
гипертензия, дислипидемия и атеросклероз.
Различия между тип 1 и 2 диабетами представлены в таблице 12.2.
Таблица 12.2.
тип 1 тип 2
1.Частота заболеваемости и 0.2-0.5%, заболеваемость у 2-4%, женщины болеют чаще.
пол представителей обоих полов одинакова.
2. Возраст Развивается до 20 лет. Развивается после 30 лет.
3. Наследственная У монозиготных близнецов У монозиготных близнецов
предрасположенность конкордантность 50%. конкордантность 90-100%.
4. Ассоциация с HLA HLA ассоциированный. Не ассоциированный.
5. Циркулирующие антитела антитела к инсулину, -клеточной Отсутствуют.
декарбоксилазе глютаминовой кислоты
(GAD), аутоантигену 512 -клеток
6. Телосложение больных худые, низкое содержание жира ожирение у 80%
7. Секреция инсулина прогрессирующее снижение в ранней стадии повышенная, а в поздней
стадии нормальная или пониженная
8. Морфологические инсулит, атрофия Лангергансовых в поздних стадиях накопление амилоида в
изменения островков островках Лангерганса *
9. Лечение (основное) Иньекции инсулина, без которого диета, физическая активность, медикаменты,
развивается кетоацидоз. в конце также инсулин
*При длительном течении тип 2 диабета в 90% случаев наблюдается накопление амилоида в островках Лангерганса.
Некоторые исследователи считают, что амилоид имеет непрямое токсическое воздействие на клетки.

12.1.4. ПРОЯВЛЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Проявления сахарного диабета можно разделить на две группы: нарушения обмена веществ и поражения
тканей, органов и систем (последние часто называют осложнениями СД).

12
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

Проявления нарушений обмена веществ при СД. При СД все обменные процессы нарушаются. Однако
ключевым проявлением обменных нарушений при сахарном диабете является гипергликемия.
1. Гипергликемия. Механизмы развития (рис. 12.10):

Рис. 12.10. Механизмы гипергликемии и пути фармакокоррекции. Аббривиатуры: GLP1 RA - glucagon-like peptide 1 receptor agonist:
агонист рецептора глюкагонаподобного пептида 1; DPP4 inhibitor - dipeptidyl peptidase inhibitor 4: ингибитор дипептидилпептидазы 4;
TZDs – thiazolidinediones: тиазолидиндионы (также известные как глитазоны), способствуют усилению потребления глюкозы, а также
угнетают липолиз в адипоцитах; SGLT2 - sodium/glucose co-transporter 2: ингибитор Na+/глюкозного котранспортера угнетает реабсорбцию
глюкозы в почках.

а) Вследствие недостаточности воздействия инсулина нарушается захват глюкозы клетками (снижение

экспрессии GLUT4 транспортеров). В результате позднего осложнения СД - микроангиопатии, количество
функционирующих капилляров уменьшается, из-за чего «страдает» прохождение инсулина и глюкозы из крови в
ткани (подсчитано, что при тип 2 диабете фунционирует всего лишь 1/3 микроциркуляторных сосудов).
б) Гликогенолиз усиливается за счет активации гликогенфосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы. Подавляется
синтез гликогена (угнетаются глюкокиназа и гликогенсинтетаза). Эти изменения происходят не только из-за
дефицита инсулина, но и вследтсвие развивающейся результате этого гиперпродукции глюкагона.
в) Активирован глюконеогенез, поскольку «устранен» репрессивный эффект инсулина (в случае его дефицита)
на ферменты этого метаболического пути.
г) Угнетен процесс преобразования глюкозы в жиры4.
д) В почках усилена реабсорбция глюкозы и в аспекте глюкозурии повышен почечный барьер.
е) По отношению к ряду медиаторов (инсулину, лептину, GLP1, пептиду YY) понижается чувствительность
центра насыщения, что приводит к избыточному употреблению пищи – полифагия (встречается при тип 2
диабете). Развитие полифагии при СД 1 типа обусловлено недостаточной выработкой лептина (поскольку
«пустые адипоциты» отказываются вырабатывать лептин), а также инсулиновой недостаточностью.

4 В норме 30% глюкозы под действием инсулина превращается в жиры.

13
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

Гипергликемия приводит к перегрузке и истощению оставшихся неповрежденных и функционально

неполноценных β-клеток, т.е., приводит к усугублению течения диабета. Кроме того, гипергликемия
способствует развитию ангиопатий, нейропатий, катаракты. При очень высоких концентрациях глюкозы может
развыться гипергликемическая (гиперосмолярная) кома.
2. Нарушения белкового обмена. При СД угнетается синтез белков, в результате чего:
- снижается иммунная реактивность организма (недостаточный синтез антител),
- угнетается воспалительный процесс, нарушается заживление дефекта, образуются трофические язвы,
- в условиях детского и юношеского диабета нарушаются процессы роста,
- в условиях гипергликемии в результате неферментативного гликирования белков нарушается их деятельность.
Эти нарушения имеют большое значение в патогенезе развития диабетической ангиопатии и катаракты.
3. Нарушение липидного обмена. В результате недостаточности инсулина угнетается переход жиров в жиро-
вую ткань и в ней усиливается липолиз (расщепление триглицеридов). В результате увеличивается содержание
свободных жирных кислот в крови. Описанными расстройствами обьясняется потеря веса больного, не
получающего лечение. Избыточная мобилизация жирных кислот способствует ресинтезу триглицеридов в
печени, что может привести к развитию жировой инфильтрации печени. Одним из ярких проявлений
последнего является изменение липопротеинового состава крови в пользу атерогенных липопротеидов,
развивается гиперхолестеринемия.
Во время диабета снижается активность липопротеидлипазы, которая гидролизирует триглицериды в
составе хиломикронов и β-липопротеидов. Снижение ее активности может быть связано с недостаточностью
инсулина.
4. Глюкозурия и полиурия. При достижении концентрации глюкозы в крови 9-10 ммоль/л (180мг%), она
преодолевает почечный барьер, и глюкоза появляется в моче. Повышение содержания глюкозы в первичной моче
увеличивает ее осмотическое давление и затрудняет реабсорбцию воды. В результате развивается осмотический
диурез и полиурия. Вместе с глюкозой организм теряет значительное количество воды, вследствие чего у
больных отмечается постоянное чувство жажды и они ежедневно выпивают до 20 литров воды (полидипсия).
5. Кетонемия и кетоацидоз. Дефицит инсулина при СД приводит к тому, что:
a) Контрисулярные гормоны (адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды и т.д.) стимулируют мобилизацию жиров
из жировых депо, что является адаптивным механизмом, поскольку ткани обеспечиваются альтернативным
субстратом окисления при нарушении утилизации глюкозы.
б) Преобладает воздействие глюкагона, стимулирующего кетогенез в печени.
в) В норме кетоновые тела стимулируют высвобождение инсулина, тем самым подавляя липолиз и кетогенез.
При СД этот регулирующий механизм нарушается: из-за усиленного β-окисления жирных кислот увеличивается
образование кетоновых тел в печени.
г) При СД в большом количестве образуется продукт β-окисления жирных кислот - ацетил-CoA, однако его
использование в цикле Кребса значительно снижено. В результате избыток ацетил-CoA становится источником
образования кетоновых тел. Образовавшиеся β-оксимасляная кислота, ацетоуксусная кислота и ацетон выводятся
с мочой (кетонурия), а ацетон выводится также легкими. Этот механизм способствует также развитию
осмотического диуреза.
6. Нарушение КОС. В результате накопления кислых продуктов метаболизма развивается метаболический
ацидоз.
7. Отрицательный азотистый баланс. Из гюконеогенетические аминокислот усиливается глюконеогенез, что
приводит к дефициту свободных аминокислот в тканях, нарушению синтеза белка. В результате развивается
отрицательный азотистый баланс, то есть когда из организма выводится азота больше, чем поступает.
14
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

8. Гиперосмотическая дегидратация тканей. Гипергликемия, а также потеря воды из организма вследствие

глюкозурии повышают осмотическое давление крови. В результате вода выходит из клеток в сосудистое русло
для регуляции осмоляльности крови.

12.1.5. ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Различают острые и поздние осложнения СД. К острым осложнениям относятся комы. Различают
следующие виды острых осложений:
1. Диабетический кетоацидоз (ДКА). У больных, госпитализированных по поводу СД, ДКА встречается в 14%
случаев. Наиболее характерен для СД 1 типа, чем СД 2 типа (с частотой случаев 2:1) Для диагностики ДКА
необходимо наличие 3 критериев: «Д» - сахарный диабет, т.е. гипергликемия, «К» - большое количество
кетокислот в крови или моче, и «А» - метаболический ацидоз (с большой анионной разницей, подробнее будет
рассмотрен в главе “Патофизиология нарушений КОР”). Факторами риска ДКА являются инфекции, прочие
заболевания, нарушения инсулинотерапии. Необходимо помнить, что ДКА часто является первым проявлением
СД 1 типа у детей и подростков (13% -80% случаев в различных странах). Как уже было указано, в печени при
недостатке инсулина усиливается синтез кетоновых тел. В результате развивается гиперкетонемия, приводящая к
развитию метаболического ацидоза, который компенсируется увеличением выделения углекислого газа: дыхание
становится более глубоким и учащенным (дыхание Куссмауля). Кетоацидоз и нарушения водно-солевого обмена
(обезвоживание, гиперкалиемия) вызывают повреждение нейронов, постепенно развивается помутнение
сознания, и возможно развитие комы. При кетоацидотической коме показано незамедлительное введение
инсулина.
2. Гипергликемическое гиперосмолярное состояние (ГГС). Для ГГС характерны: значительно высокий уровень
глюкозы в крови> 600мг/дл (>33,3 ммоль/л), повышенная осмоляльность крови (> 320 мОсм/кг) и обезвоживание
организма, при этом кетоацидоз не развивается. ГГС характерно для СД 2 типа. Факторами, провоцирующими
гиперосмолярное состояние, являются инфекции, а также заболевания (инфаркт миокарда, инсульт,
хирургическое вмешательство, травма), способствующие усуглублению инсулинорезистентности, увеличение
содержания стресс-гормонов, ограничение потребления воды. Факторами риска также могут быть некоторые
лекарства (глюкокортикоиды, диуретики и др.). При ГГС уровень инсулина в крови достаточен для подавления
кетогенеза, но недостаточен для контроля уровня глюкозы. По сравнению с ДКА, ГГС встречается реже,
развивается медленнее и имеет более высокий уровень смертности. При ГГС главным патогенетическим звеном
поражения ЦНС и развития комы является гипергликемия, при которой значительно повышается осмотическое
давление крови и внеклеточной жидкости, что приводит к перемещению жидкости из внутриклеточного
пространства во внеклеточное. Значение имеет также снижение перфузии головного мозга, обусловленной
уменьшением ОЦК и снижением АД вследствие глюкозурии и полиурии. Следовательно, при ГГС наряду с
введением инсулина необходимо и введение жидкостей.
3. Гипогликемия может развиться как осложнение при инсулинотерапии, реже - из-за передозировки
некоторых гипогликемических препаратов (например, производных сульфонилмочевины) или когда инъекции
инсулина не сочетаются с приемом пищи. У больных, страдающих СД, развитию гипогликемической комы
может способствовать диабетический нефросклероз (продлевает период циркуляции инсулина). Проявления
гипогликемии были приведены выше. В основе развития гипогликемической комы лежит недостаток глюкозы в
нейронах.

15
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

Поздние (хронические) осложнения СД. При хронической гипергликемии глюкоза запускает ряд
патогенетических путей, которые повреждают инсулин-независимые клетки, изменяют внеклеточный матрикс,
что приводит к развитию хронических осложнений СД. Кратко представляем эти патогенетические пути:
а) Неферментное гликирование, неферментное, необратимое связывание производных глюкозы –
дикарбонилов с аминогруппами внутриклеточных и внеклеточных белков и изменения свойств этих белков с
образованием конечных продуктов гликирования (Advanced glycation end products (AGEs)). Отметим, что уровень
гликированного гемоглобина HbA1C часто проверяется у больных сахарным диабетом. Он показывает
эффективность гликемического контроля в течении последних 100-120 дней. Его высокий уровень указывает на
плохой контроль уровня глюкозы и высокий риск хронических осложнений.
Внеклеточный AGEs связывается со специфическими рецепторами RACE макрофагов, Т-лимфоцитов,
эндотелиоцитов и гладких миоцитов стенки сосудов, что приводит к следующим изменениям:
- активация синтеза цитокинов и факторов роста (TGF-β, VEGF)→утолщение базальных мембран, пролиферация
гладких миоцитов, ангиогенез (например, сетчатки)→гипертензия, ретинопатия,
- гиперпродукция свободных радикалов в эндотелиальных клетках→эндотелиальная дисфункция→
вазоконстрикция и адгезия тромбоцитов→гипертензия, атеросклероз, тромботические осложнения.
Кроме того, AGEs создают ловушку в стенках сосудов для других белков, например, альбуминов (связывает
их), что нарушает эластичность стенки сосуда, способствует развитию атеросклероза и диабетической
нефропатии.
б) С протеинкиназный путь - высокий уровень внутриклеточной глюкозы стимулирует de novo синтез
диацилглицерола, что приводит к активации протеинкиназы C, вследствие чего происходит активация
продукции VEGF, TGF-β, PAI-1 (ингибитор фибринолиза) эндотелием → диабетическая микроангиопатия,
протромботические осложнения. Кроме того, этот путь в нейронах приводит к увеличению содержания
внутриклеточного натрия и кальция с соответствующими последствиями (повреждение нейронов).
в) Полиоловый путь - в инсулин-независимых тканях (нервы, хрусталик глаза, почки, сосуды) увеличение со-
держания внутриклеточной глюкозы запускает полиоловый путь метаболизма: посредством фермента альдозо-
редуктазы из глюкозы образуется сорбитол, а затем фруктоза. Это NADPH-зависимый фермент и вследствие его
перерасхода нарушается активность глутатион-редуктазы, что приводит к развитию оксидативного стресса и
повреждению эндотелия, шванновских клеток → диабетическая периферическая нейропатия, ангиопатия,
нефропатия. Накопление сорбитола и фруктозы в хрусталике, приводят к развитию катаракты.
Поздние осложнения сахарного диабета (рис.
12.11):
1. Макроангиопатии (атеросклеротическое
поражение сосудов головного мозга, сердца, почек,
нижних конечностей, и других сосудов: инсульты,
инфаркты, «диабетическая стопа»).
В основе развития макроангиопатий лежит
образование атеросклеротических бляшек в артериях
большого и среднего диаметра. Они могут
кальцифицироваться, изьязвляться, что способствует
местному тромбообразованию и закупорке просвета
сосудов. У больных СД преждевременно развивается
атеросклероз, что является следствием
гиперхолестеролемии, в) увеличения содержания
Рис. 12.11. Поздние осложнения сахарного диабета.
16
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология углеводного обмена, факультет обшей медицины, 2023г.

ЛПНП, ЛПОНП и снижение содержания ЛПВП в крови и эндотелиальной дисфункции, вызванной механизмами
глюкотоксичности.
Уменьшение и/или закупорка просвета сосудов обусловлено также усилением синтеза тромбоксана, что
способствует адгезии тромбоцитов и спазму сосудов.
Из-за высокого риска развития сосудистых осложнений при тип 2 СД Американская ассоциация
кардиологов классифицировала его как сердечно-сосудистое заболевание.
2. Микроангиопатии. Длительная гипергликемия приводит к гликозилированию белков организма. В
результате нарушается деятельность разных клеток. Так, в почках развивается диабетическая ангионефропатия,
поражение сетчатки глаза проявляется диабетической ретинопатией, в нервной ткани - диабетическая
нейропатия.
Механизмы глюкотоксичности в клетках нервной системы, поджелудочной железы, почек, стенок сосудов,
в хрусталике глаза, в перицитах сетчатки, посредством запуска представленных сдвигов приводят к нарушениям
микроциркуляции:
- накопление сорбита, маннита и др. в стенках сосудов,
- гликирование белков стенок сосудов,
- уменьшение образования NO,
- снижение активности Na+/K+ и Ca2+-зависимых АТФ-аз → ионный дисбаланс и гипергидратация клеток →
устойчивая вазоконстрикция,
- увеличение тромбогеного потенциала эндотелиоцитов,
- уменьшение соотношения простациклин/тромбаксан → микротромбозы.
3. Вторичный иммунодефицит.
4. Нарушения зрения в результате поражения сетчатки (диабетическая ретинопатия) и хрусталика (катаракта).
5. Нейропатии. Чаще всего развивается дистальная симметричная полинейропатия, проявляющаяся
нарушением чувствительности, способствующей развитию травм, повышающих риск развития
труднозаживающих ран и гангрены. Повреждение нервов может привести к развитию нейропатической боли.
Автономная нейропатия поражает вегетативную нервную систему, вызывая ортостатическую гипотензию,
нарушения мочеиспускания, эректильную дисфункцию и пр.

17