DIABET ZAHARAT 2021

Centenarul descoperirii insulinei

(1921-2021)
Coordonator științific: Prof. Dr. Maria Moța
503775
786069
9
485484
786069
9

Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2021

 DIABET ZAHARAT 2021
Centenarul descoperirii insulinei
(1921-2021)

Coordonator științific:
Prof. Dr. Maria Moța

Coordonator editorial:
Dan Dumitru Mihalache

Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2021

DIABET ZAHARAT 2021

Descrierea CIP a Bibliotecii Naționale a României

Diabet zaharat 2021: centenarul descoperirii insulinei (1921-2021) /
Coord. şt.: prof. dr. Maria Moţa; coord. ed.: Dan Dumitru Mihalache.
București: Viața medicală: Medichub Media, 2021
ISBN 978-606-94854-8-4
ISBN 978-606-95037-7-5
I. Moţa, Maria (coord. şt.)
II. Mihalache, Dan Dumitru (ed.)

616

AUTORI: Cornelia Bala, Cristina Bica, Veronica Botea, Adina Braha, Doina Catrinoiu, Georgiana Diana Cazac,
Anca Cerghizan, Laura Gaiță, Mariana Graur, Cristian Guja, Nicolae Hâncu, Anca Hâncu,
Constantin Ionescu-Tîrgoviște, Cristina-Mihaela Lăcătușu, Bogdan-Mircea Mihai, Laura Mihalache,
Magdalena Moroșanu, Andreea Moroșanu, Maria Moța, Andra Nica, Simona Georgiana Popa, Amorin Remus Popa,
Gabriela Radulian, Gabriela Roman, Alexandra Sima, Adela Gabriela Ștefan, Daniela Stegaru, Anca Pantea Stoian,
Romulus Timar, Bogdan Timar, Ioan Andrei Vereșiu, Cosmin Vesa, Adrian Vlad

Redactor: Dr. Roxana Dumitriu

Coperta: Andrei Popescu
DTP: Radu Leonte
Publicitate: Mariana Minea, Nadine Dumitrescu
 CUPRINS

Cuvânt înainte�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������7
Prof. dr. Maria Moța
Fascinanta istorie a descoperirii insulinei�������������������������������������������������������������������������������������������������������8
Prof. dr. Constantin Ionescu-Tîrgoviște
Locul lui Paulescu în istoria descoperirii insulinei�����������������������������������������������������������������������������������������12
Prof. dr. Maria Moța
Transformarea diabetului������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������15
Prof. dr. Cornelia Bala, prof. dr. Gabriela Roman, prof. dr. Nicolae Hâncu
COVID-19 și diabetul zaharat������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������20
Conf. dr. Alexandra Sima, asist. univ. dr. Laura Gaiță, prof. dr. Romulus Timar
Epidemiologia diabetului zaharat������������������������������������������������������������������������������������������������������������������24
Prof. dr. Adrian Vlad, dr. Veronica Botea
Istoria insulinoterapiei���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������28
Prof. dr. Maria Moța, dr. Adela Gabriela Ștefan
Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1��������������������������������������������������������������������������������������������������������35
Dr. Daniela Stegaru, prof. dr. Cristian Guja
Locul insulinei în diabetul zaharat tip 2. Insulinizarea în timp util���������������������������������������������������������������������� 40
Prof. dr. Gabriela Roman
Insulinoterapia și categoriile speciale de persoane cu diabet zaharat�������������������������������������������������������������44
Dr. Anca Cerghizan
Neuropatia diabetică autonomă în diabetul zaharat����������������������������������������������������������������������������������������46
Asist. univ. dr. Andra Nica, prof. dr. Gabriela Radulian
Minimizarea riscului hipoglicemic postinsulinoterapie�����������������������������������������������������������������������������������50
Conf. dr. Simona Georgian Popa
Stilul de viață și diabetul zaharat tip 2����������������������������������������������������������������������������������������������������������54
Dr. Anca Hâncu
Noua paradigmă a nutriției���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������58
Prof. dr. Mariana Graur
Riscul cardiovascular în diabetul zaharat tip 2����������������������������������������������������������������������������������������������62
Prof. dr. Bogdan Timar, asist. univ. dr. Adina Braha
Ținte terapeutice în diabetul zaharat�������������������������������������������������������������������������������������������������������������66
Prof. dr. Doina Catrinoiu
Diabetul zaharat și insuficiența cardiacă în 2021������������������������������������������������������������������������������������������73
Prof. dr. Cornelia Bala
Diabetul zaharat și obezitatea – ce este nou?�����������������������������������������������������������������������������������������������77
Conf. dr. Laura Mihalache
Diabetul zaharat și boala ficatului gras non-alcoolic��������������������������������������������������������������������������������������82
Dr. Georgiana Diana Cazac, conf. dr. Cristina-Mihaela Lăcătușu, conf. dr. Bogdan-Mircea Mihai
Diabetul zaharat și sănătatea osului ������������������������������������������������������������������������������������������������������������87
Prof. dr. Amorin Remus Popa, dr. Cosmin Vesa
Piciorul diabetic������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������90
Conf. dr. Ioan Andrei Vereșiu
Aderență și inerție terapeutică – optimizarea tratamentului antidiabetic��������������������������������������������������������94
Dr. Cristina Bica, conf. dr. Anca Pantea Stoian
Prevenția diabetului zaharat�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������101
Conf. dr. Magdalena Moroșanu, conf. dr. Andreea Moroșanu

|| 5
 Cuvânt înainte
Prof. dr. Maria Moța
Medic primar Diabet, Nutriție, Boli de Metabolism și Medicină Internă
Profesor la Universitatea de Medicină și Farmacie Craiova
Membru în conducerea European Society for the Study of Diabetes (2015-2018)
Președinte al Societății Române de Diabet Nutriție și Boli Metabolice (2012-2015)
Î
n acest an celebrăm Centenarul descoperirii insulinei la
București „1921-2021”, de genialul savant român Nicolae C.
Paulescu, eveniment epocal în istoria științei și a medicinei.
Aceasta este una dintre cele mai mari descoperiri medicale ale
secolului XX, fiind rezultatul unei pregătiri solide, în mare
parte dobândită la Paris, unde Paulescu s-a format ca medic
și cercetător. Acolo a lucrat alături de personalități medica-
le marcante, cum ar fi Étienne Lancereaux, care în perioada
1877-1883 a descris pentru prima dată originea pancreatică a
diabetului. Grație acestei descoperiri, câteva luni mai târziu
(ianuarie 1922) a fost posibilă inițierea insulinoterapiei la om,
în Toronto (F. Banting, J.J.R. MacLeod, C. Best și J. Collip),
după purificarea acesteia de către Collip.
În jurul anului 1890 întreaga omenire încerca să găsească
soluții pentru o boală nemiloasă, așa cum era diabetul zaharat tip
1, cunoscând deja implicarea pancreasului în această boală. Mai
mulți cercetători au încercat să obțină un extract din pancreas, care
odată administrat la om să poată duce la remisiunea simptomatolo-
giei. Fiecare dintre acești cercetători a pus o piatră la temelia des-
coperirii insulinei, chiar dacă unele rezultate au fost întâmplătoare
sau au fost eșecuri experimentale (J.V. Mering, O. Minkowski în
1889, M.E. Gley în 1891, 1892 și 1910, E. Opie în 1901, Georg L.
Zülzer în 1908, I. Kleiner în 1919, E. Scott-Chicago).
Nicolae Paulescu era personalitatea medicală pregătită pen-
tru o mare descoperire, el desfășurând primele experiențe de
izolare a pancreinei încă din anul 1899, continuându-le și imediat
după război. Între timp a publicat rezultate în volumul al doilea
al Tratatului de Fiziologie Medicală, publicat în limba franceză
(1920), a prezentat patru comunicări la ședințele Societății de
Biologie din București (aprilie-iunie 2021), a publicat rezultate
la Paris în Compte Rendu des Seances de la Societe de Biologie
(23 iulie 1921). La 31 august 1921 în revista belgiană Archives
Internationales de Physiologie, publicată simultan la Paris și
Liège, Paulescu prezintă o altă sinteză, cuprinzătoare a cerce-
tărilor sale intitulată „Recherches sur le rôle du pancréas dans
l’assimilation nutritive”, publicație considerată certificatul de
naștere al pancreinei, insulina de azi.
După prima administrare a insulinei la om, în 1922, industria
farmaceutică a preluat rapid producția acesteia pe scară industri-
ală, urmărindu-se permanent ca paralel cu creșterea duratei de
viață a pacienților cu diabet să crească și calitatea vieții acestora.
S-a urmărit inițial scăderea numărului de injecții de insulină
zilnice și astfel s-au obținut insulinele cu acțiune intermediară,
lentă, ultralentă, apoi s-au produs insuline premixate, cu două
vârfuri de acțiune, care să acopere glucidele de la două mese.
Nici insulinele umane nu au reușit însă un echilibru al
diabetului așa cum reușeste insulina secretată de propriul pan-
creas, întrucât administrarea subcutanață a insulinei exogene
nu poate mima secreția pancreatică. Așa s-au dezvoltat, pe
rând, analogii de insulină rapidă, analogii lenți de insulină,
analogii ultrarapizi de insulină etc.
Se folosesc deja insuline inhalatorii, plasturi de insulină,
ce necesită încă cercetări suplimentare, se fac cercetări intense
care să ducă la obținerea unor insuline „inteligente”, în paralel
cu progresul făcut în administrarea acestora, pornind de la
penuri tot mai sofisticate și ajungând la pompele de insulină,
cuplate cu monitorizarea continuă a glicemiei și la „pancreas
artificial”. Toate acestea au ca scop un echilibru glicemic op-
tim, cu evitarea complicaíilor acute și cronice, concomitent cu
creșterea duratei și a calității vieții.
Prelungirea vieții pacienților cu diabet zaharat a permis,
dezvoltarea complicațiilor cronice ireversibile, micro- și ma-
crovasculare. În paralel însă, s-au studiat și alți factori de risc
cardiovascular, cum ar fi obezitatea, insulinorezistența, hiper-
tensiunea arterială, dislipidemia, frecvent asociate diabetului,
și s-au dezvoltat noi clase terapeutice pentru această patologie
complexă, cardio-reno-metabolică. Prevenția acestei patolo-
gii complexe, incepând cu prevenția primordială, este un pas
important în ultimele decade, iar educația terapeutică este
esențială la pacienții cu această patologie.
Specialiști de vârf din România celebrează împlinirea a
100 de ani de la descoperirea insulinei, prin publicarea unor
date actualizate, legate de această patologie. „Marele meu ma-
estru”, prof. dr. Constantin Ionescu-Tîrgoviște va încerca, în
câteva pagini să redea prioritatea lui Paulescu în descoperirea
insulinei, argumentand inclusiv cu faptul că publicațiile echipei
canadiene au apărut exclusiv după anul 1922. Numeroase publi-
cații în limba română, engleză, franceză, conferințe naționale
și internaționale, întîlniri directe și corespondență cu oficiali ai
societăților profesionale internaționale de diabet și ai Fundației
Nobel, rude, urmași pe linie profesională, toate datele clarifi-
cate de prof. dr. I. Pavel și prof. dr. Ștefan Milcu l-au ajutat pe
profesorul Ionescu să argumenteze o serie de date, dar și să
transmită mesaje importante legate de descoperirea insulinei.
Asupra premiului Nobel, primit în 1923 de echipa canadi-
ană, nu se poate reveni, chiar dacă tot mai mulți profesioniști
sunt convinși că Paulescu trebuia să fie pe lista premianților,
alături de echipa canadiană. Menirea noastră este însă să con-
tinuăm cinstirea acestui mare inaintaș și să luptăm împotriva
oricărei fraude în medicină și nu numai. n
|| 7
Fascinanta istorie a descoperirii
insulinei
Prof. dr. Constantin Ionescu-Tîrgoviște
Institutul National de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice „Prof. dr. N.C. Paulescu”, București
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Membru al Academiei Române
C
onform regulilor nescrise ale cercetării științifice,
o descoperire este atestată prin valoarea lucrării/lu-
crărilor publicate de un autor (adică confirmarea ei,
fiind citabilă, ca valabilă și azi) și data publicării acesteia.
În mai toate tratatele de medicină, fiziologie sau diabet,
descoperirea insulinei este menționată a fi plasată în anul
1921. Datele experimentale dovedind prezența hormonului
antidiabetic într-un extract pancreatic, precum și caracteri-
zarea tuturor efectelor fiziologice ale presupusului hormon,
s-au publicat, într-adevăr, în anul 1921. Mai precis, în 23
iulie 1921 sub forma a patru scurte prezentări publicate în
revista Compte Rend. Soc. Biol. (Paris) și sub forma unei
lucrări complete, cuprinzând toate datele așa cum au fost
ele obținute succesiv în 1916 și completate cu o ultimă parte
la începutul anului 1921.
Istoria descoperirii insulinei este fascinantă prin modul
în care a fost făcută, dar și prin destinul său. Deși Paulescu
avea în vedere în programul său de lucru studiul secreției
endocrine pancreatice încă din 1899 (experimentele urmând
a fi efectuate la Sorbona împreună cu Albert Dastre), întoar-
cerea sa precipitată în țară în 1901, pentru a înființa Catedra
de Fiziologie de la Universitatea de Medicină din București,
a întârziat reluarea acestui proiect, din cauza implicării
conjuncturale în alte proiecte de cercetare. Dintre acestea,
menționăm studiul amplu făcut de Paulescu privind rolul
fiziologic al hipofizei. Pentru aceasta Paulescu a dezvoltat o
metodă nouă de abordare trans-temporală a hipofizei, care
a devenit ulterior cea mai utilizată metodă, după ce Harvey
William Cushing (1869-1939), a considerat-o textual a fi
cea mai importantă realizare în acest domeniu.
Ciclul de experimente
Efectuarea hipofizectomiei la câine a fost urmărită de
Paulescu în numeroase experimente efectuate după naștere
și succesiv, la diferite vârste. O primă constatare importantă
a fost aceea a demonstrării caracterului vital al acestei glan-
de endocrine, întrucât dezvoltarea animalului era întreruptă
din momentul intervenției, la vârsta la care aceasta fusese
efectuată. Datele obținute prin studiul hipofizei au fost
publicate la Paris în 1908, în monografia „L’hypophise du
Cerveau”. Cuplul de experimente redate în această lucrare
pot fi considerate ca una din marile priorități științifice
ale cercetărilor lui Paulescu, menționate constant în marile
tratate de endocrinologie.
Într-o a doua etapă, cuprinsă între 1909-1916, Paulescu
a efectuat un lung ciclu de experimente, care le continuau
pe cele efectuate de Claude Bernard (1813-1878) asupra
funcției glicogenice hepatice. Paulescu demonstrează suc-
cesiv că originea glicogenului hepatic, studiată la câinii
normali și la câinii înfometați, este diferită, în funcție de
8 ||
carburantul folosit pentru realimentare: refacerea glicoge-
nului hepatic se face rapid și complet după administrarea
orală de glucoză; refacerea se face destul de bine, dar mai
lent, după administrarea exclusivă de proteine; alimenta-
rea orală a câinelui numai cu lipide, nu inf luențează deloc
reapariția glicogenului, după dispariția acestuia prin înfo-
metare. Aceste date au intrat în tratatele de fiziologie sau
de biochimie, fără a se mai menționa însă autorul acestor
descoperiri.
În această perioadă, mai precis în anul 1911, printre ex-
perimentele vizând influența glucidelor asupra refacerii gli-
cogenului hepatic la câinii înfometați, Paulescu descoperă
fenomenul care va fi ulterior denumit factorul incretinic,
adică importanța contactului între glucoza administrată
oral și cea administrată intra-portal. În timp ce administra-
rea intra-portală nu induce creșterea glicogenului hepatic,
după administrarea orală refacerea glicogenului hepatic
este rapidă și puternică, lucru atribuit (evident, ipotetic)
efectului secreției endocrine pancreatice în refacerea gli-
cogenului, ca urmare a întâlnirii dintre glucoza preluată
din intestin, cu insulina adusă din pancreas către ficat, prin
vena porta. Nu este locul să insistam aici asupra acestei
constatări a lui Paulescu, care a precedat descoperirea ulte-
rioară a secreției endocrine intestinale, urmate de generarea
unei noi clase de antidiabetice: incretinele.
Zeci de experimente efectuate în această perioadă, au
fost finalizate la începutul anului 1916, an în care Paulescu
întocmește protocolul său de experimentare în vederea iden-
tificării secreției endocrine pancreatice și anume efectele
acesteia, succesiv asupra metabolismului glucidic, asupra me-
tabolismului proteic și asupra metabolismului lipidic. Facem
precizarea că acest protocol de experimentare rezultă logic
din observațiile lui anterioare referitoare la secreția dubla a
pancreasului, ca glandă mixta. În volumul III din Traité de
Medicine Lancereaux-Paulesco, Paulescu susține că prin
secreția exocrină a pancreasului, enzimele produse acționează
asupra digestiei și absorbției intestinale a glucidelor, protei-
nelor și lipidelor, iar prin secreția sa internă (sau endocrină),
asigură utilizarea acestora în țesuturile periferice.
Se poate observa că viziunea lui Paulescu asupra re-
lațiilor dintre pancreasul exocrin și endocrin se baza pe o
logică fiziologică precisă, care în final a putut fi dovedită
prin experimentele sale, efectuate metronomic de-a lun-
gul unei perioade cuprinse între 12 noiembrie 1916 și 1
ianuarie 1917.
Primul Război Mondial și descoperirea insulinei
Înainte de a reda aceste experimente trebuie să men-
ționăm că în luna august 1916 România a declarat război
Austro-Ungariei și Germaniei, intrând astfel în malaxorul

Primului Război Mondial, care a avut ca rezultat final, fău-
rirea pentru prima dată a „României Mari”, care cuprindea
în granițele sale aproape toți românii, care rămăseseră până
la această dată, în cea mai mare parte, în granițele altor țări
vecine, în special în Austro-Ungaria și Rusia. Luptând pe
două fronturi, unul în Transilvania, altul în sudul țării, și
prin abandonarea războiului de Rusia, devenită în 1917 din
Imperiul Rus – Uniunea Sovietică bolșevizată, România s-a
af lat într-o situație disperată, reușind totuși ca la Oituz,
Mărășești și Mărăști să împiedice cucerirea ei de puter-
nicele armate austro-ungare, bulgare și turcești, singurul
teritoriu rămas neocupat fiind Moldova, unde se retrăsese
regele Ferdinand și conducerea țării.
Eroismul celor 800.000 de soldați care au pierit în acest
cumplit război, care a slăbit major presiunea germană
asupra frontului vestic, a facilitat capitularea Germaniei
după bătălia pierdută pe râul Somme, în Franța, urmată
apoi de dezmembrarea Imperiului Austro-Ungar și salva-
rea României dintr-o iminentă catastrofă națională. Toate
cărțile câștigătoare au picat, după armistițiul din 1920, în
mâinile românilor. În acest fel, pe drept, s-au alipit succesiv
toate provinciile locuite de români, așa cum erau ele consi-
derate de Academia Română, care încă de la înființarea ei în
1866, a prevăzut delegați din Muntenia, Oltenia, Moldova,
Basarabia, Banat, Transilvania și din Bucovina.
O altă soartă a avut descoperirea insulinei, care, la in-
trarea în război parcursese trei sferturi din programul său
de cercetare, ale cărui rezultate n-au putut fi publicate pen-
tru prima dată decât în volumul II din Traite de Physiologie
Medicale, în care, în ultimul moment, Paulescu a inserat
pentru prima dată experimentele sale. Iată cum începe acest
capitol în care spune: „Războiul ne-a surprins în timp ce
noi căutam să probăm ipoteza noastră, menționată mai îna-
inte, privind rolul pancreasului în asimilarea nutrienților.
În prezent suntem în curs de a controla, de a completa
cercetările noastre asupra acestui subiect. Prezentăm aici
rezumatul câtorva experimente, care arată direcția inves-
tigațiilor noastre.”
În opt pagini Paulescu descrie cercetările lui începute
la 12 noiembrie 1917 și întrerupte la 1 ianuarie 1918, din
cauza ocupării Bucureștiului de armatele germane și de
închiderea porților Facultății de Medicină din București.
Aceste cercetări n-au mai putut fi reluate decât la începutul
anului 1921. În acest an, întârzierea publicării lucrărilor
lui Paulescu și comunicarea dificilă între Europa și Statele
Unite, au făcut ca printr-o conjunctură, abil utilizată de
canadieni, cu cărțile lor mult mai slabe în mână, aceștia să
inducă în eroare atât comunitatea științifică internațională,
cât și Comitetul Nobel, care în ciuda priorității incontesta-
bile a lucrărilor lui Paulescu, publicate cu opt luni înaintea
celor canadiene, laurii succesului să fie atribuiți în mod
semi-fraudulos, canadienilor.
Gândesc adeseori asupra acestei conjuncturi prin care,
pe de o parte s-a făurit România Mare, iar pe de altă parte
s-a întârziat cu cinci ani descoperirea insulinei. Daca ci-
neva m-ar întreba cum aș fi preferat să fie: să nu pierdem
războiul și România Mare, sau să câștigăm mai devreme
descoperirea insulinei, desigur aș fi preferat prima varian-
tă. Țara trebuie să primeze înaintea oricărei alte variante.
Suntem deja mulțumiți, că dacă în prezent milioane de
Fascinanta istorie a descoperirii insulinei
Prof. dr. Constantin Ionescu-Tîrgoviște
oameni trăiesc datorită tratamentului cu insulină, acest
lucru se datorează unor cercetări efectuate în România, la
Facultatea de Medicină din București. Avem convingerea
că adevărul poate fi ascuns o vreme, dar el nu va putea fi
niciodată distrus sau înlăturat pentru totdeauna.
Anul descoperirii insulinei (1921) este corect, întrucât
în acel an au putut fi publicate datele rezultate din între-
gul protocol experimental al lui Paulescu. În fapt, primele
2/3 din protocolul său de experimentare au fost efectua-
te în a doua parte a anului 1916. Conjunctural (intrarea
României în Primul Război Mondial), aceste date au fost,
totuși, publicate pentru prima dată în volumul II din Traite
de Physiologie Medicale, tipărit în limba franceză în anul
1920. În această publicație sunt menționate datele în care
au fost efectuate fiecare din experimentele pe baza cărora
Paulescu a putut concluziona că: „Aceste date aruncă o
noua lumină asupra patogeniei acestui sindrom și oferă
cheia tratamentului său”.
Concluziile experimentelor
Redăm aici concluziile cercetărilor lui Paulescu pe baza
experimentelor efectuate în 1916.
I. E
 xtractul pancreatic, injectat într-o venă periferică, produce:
1. O scădere sau chiar o suprimare pasageră a hiper-
glicemiei diabetice, care poate fi inlocuită printr-o
hipoglicemie;
2. O diminuare și chiar o supresie pasageră a glicozuriei;
3. O diminuare a ureei sanguine;
4. O diminuare a ureei urinare;
Cu alte cuvinte, injectarea intravenoasă a extractului
pancreatic are ca efect, dispariția simptomelor diabetului.
II. Atenuarea sindromului diabetic începe imediat după in-
jectare. El atinge maximul la două ore, și se prelungește
timp de aproximativ 12 ore;
„Această descoperire, care aruncă o noua lumină asupra
patogeniei diabetului, ne-a dat, de asemenea, cheia trata-
mentului acestui sindrom”.
La 23 iulie 1921 și 31 August 1921, Paulescu publi-
că datele sale în două reviste de circulație internațională
menționate deja. De precizat că în acest an, 1921, Paulescu
este singurul cercetător care a publicat date referitoare la
secreția antidiabetică pancreatică.
Despre experimentele efectuate de către Paulescu de-a
lungul anilor, care au condus la descoperirea insulinei, pu-
tem spune că ar putea fi caracterizate astfel: „Descoperirea
insulinei făcută de Paulescu, a rezultat dintr-un set de expe-
rimente bine concepute, bine executate și bine interpretate”.
Prin aceasta, am parafrazat concluzia la care a ajuns
cercetătorul britanic Robert Frangcon, care, într-un comen-
tariu publicat în 1922 în British Medical Journal, critica
aspru datele publicate de grupul Canadian în anul 1922,
spunând despre marea descoperire, nici mai mult nici mai
puțin, că „descoperirea insulinei a rezultat dintr-un set de
experimente greșit concepute, greșit executate și greșit
interpretate”. Critica a fost rapid și brutal stopată de Sir
Henry Hallett Dale, un fiziolog care, ulterior (în 1936) a
fost și el recompensat cu Premiul Nobel pentru fiziologie,
inclusiv cu sprijinul canadienilor.
|| 9
Fascinanta istorie a descoperirii insulinei
Prof. dr. Constantin Ionescu-Tîrgoviște
Avem datoria, ca în ciuda pandemiei oribile prin care
trecem, care s-a suprapus peste centenarul descoperirii in-
sulinei, să celebram această mare realizare a României și să
salutăm această inițiativă a colegei noastre prof. dr. Maria
Moța, care va continua cu altele asemănătoare, propuse
prin Asociația Medicală Română atât Academiei Române,
cât și Academiei de Științe Medicale. n
Bibliografie
Referințele legate de acest subiect, ar cere mult spațiu.
Ele pot fi găsite în ultima ediție a monografiei intitulate
Rediscovery of insulin. A Study, publicată în 2019 și care
se bazează pe 244 de titluri ocupând 10 pagini.
Redăm aici câteva din publicațiile lui Paulescu:
1. Paulescu NC. L’Hypophyse du Cerveaux. I vol., 146 pag., Vigot Edit., Paris, 1980
2. Paulescu NC. Sur la formation du glycogène dans la foie, par suite d’injections de
divers sucres, dans la veine porte. Annales de Biologie, v. I, p. 228, Paris, 1911
3. Paulescu NC. Origines du glycogène. C.R. Soc. De Biologie, Paris, 1913
4. Paulescu NC. Distribution du glycogène dans la foie. Revista Stiintelor Medicale,
Bucuresti, p. 397, 1913
10 ||
5. Paulescu NC. Origines du glycogène. (Hydrates de carbone). C.R. Soc. De Biologie,
Paris, 1913
6. Paulescu NC. Origines du glycogène. (Substances albuminoides). C.R. Soc. De
Biologie, Paris, 1913
7. Paulescu NC. Origines du glycogène. (Substances grasses). C.R. Soc. De Biologie,
Paris, 1913
8. Paulescu NC. Origines du glycogène. (Acides gras, Glycérine, Alcool Ethylique). C.R.
Soc. De Biologie, Paris, 1913
9. Paulescu NC. Le glycogène dans le diabète par extirpation du pancréas. C.R. Soc.
Biol., 1920
10. Paulescu NC. Recherche sur le rôle du pancréas dans l’assimilation nutritive. Arch Int
Physiol 16:85–103, 1921
11. Paulescu NC. Traité de Physiologie Médicale, 3 vol., 2210 pag., Bucarest, 1919-1921
12. Paulescu NC. Action de l’extrait pancreatique injecte dans le sang chez un animal
normal.; Action de l’extrait pancreatique injecte dans le sang chez un animal
diabetique.; Influence de la quantite de pancreas employee pour preparer l’extrait
injecte dans le sang chez un animal diabetique. C.R. Soc. Biologie, No. 27, 23 julliet
1921
13. Paulescu NC. Recherches sur le role du pancreas dans l’assimilation nutritive.
Archives Internationales de Physiologie, tom 17, Fascicule I: 86-109, 31 Aôut 1921
14. Paulescu NC. La Pancreine et le procede de sa fabrication. Brevet d’Invention No.
6254 du 10 Avril 1922. Ministere de l’Industrie et du Commerce de Roumanie
15. Paulescu NC. Quelques reactions chimiques et physiques, apliquees a l’extrait
aqueux du pancreas pour le debarasser des substances proteiques en exces.
Archives Internationales de Physiologie, 31 Mai 1923
NSO/10.16/085
Locul lui Paulescu în istoria
descoperirii insulinei
Prof. dr. Maria Moța
Universitatea de Medicină și Farmacie Craiova
C
elebrăm în acest an împlinirea a 100 de ani de la desco-
perirea insulinei, eveniment epocal din istoria medici-
nei, aceasta fiind una dintre cele mai mari descoperiri
medicale ale umanității. Savantul român N.C. Paulescu a pu-
blicat la 31 august 1921 certificatul de naștere al insulinei, în
prestigioasa revistă Archives Internationales de Physiologie (1).
Paulescu a fost un erudit: cercetător, medic, un mare om
de cultura. Cunoștea latina și greaca, iar franceza era ca a
doua limbă maternă; iubea poezia, teatrul, muzica, cânta
la pian, picta.
Rezultatele experiențelor sale sunt magistral reproduse,
reconfirmând pregătirea lui temeinică ca fiziolog, cercetător
dar și clinician cu abilități excepționale, efectuând în între-
gime, singur, experimentele, inclusiv dozările biochimice,
multe abilități fiind dobândite în cei 12 ani de instruire la
Paris (2). Grație acestei descoperiri a fost posibilă inițierea
insulinoterapiei, câteva luni mai târziu (1).
Paulescu și-a îndreptat atenția către problemele legate de
diabet din vremea când lucra alături de Étienne Lancereaux,
care încă din 1877 a susținut relația dintre pancreas și diabe-
tul zaharat (DZ) tip 1, descriind modificările pancreasului
la persoane cu diabet decedate. L-a numit diabet pancreatic
în 1883, anterior considerându-se că originea DZ este legata
de rinichi, stomac, ficat, creier (2,3).
Lancereaux era unul dintre cei mai mari clinicieni ai tim-
pului și președinte al Academiei Medicale din Paris, Paulescu
lucrând alături de acesta la Spitalul Hôtel-Dieu și la Spitalul
Notre Dame du Perpetuel Secours din Paris (2). Paulescu,
devenit un apropiat colaborator al lui Lancereaux s-a docu-
mentat permanent legat de diabet iar în 1899 a inițiat primele
studii referitoare la secreția internă a pancreasului, împreună
cu profesorul Dastre de la Universitatea Sorbona (2).
Reîntors în țară în 1900, își va continua activitatea, până
la sfârșitul vieții (1931) ca șef al Disciplinei de Fiziologie
a Facultății de Medicină din București. În 1911 Paulescu
a publicat rezultatele cercetărilor referitoare la formarea
glicogenului în ficat sub inf luența acestui posibil factor
secretat de pancreas (4). În anul 1912 a descris „Insuficiența
pancreatică diabetică” în volumul trei al „Tratatului de
Medicină Lancereaux-Paulescu” (5).
El a parcurs deci etapele ce anunțau o mare descoperire,
timp de peste 22 de ani. În 1916 Paulescu a reînceput siste-
matic cercetările privind izolarea extrasului de pancreas,
cercetări care s-au oprit din cauza primului război mondial
și care au fost reluate, finalizate și publicate în 1921, descri-
ind magistral acțiunea fiziologică a insulinei (1,6).
În anul 1920 a publicat pentru prima dată rezultatele
cercetărilor sale legate de extractul pancreatic, în limba
franceză, în volumul al doilea al „Traité de Physiologie
Médicale”, la editura Cartea Românescă din București (7).
În capitolul destinat DZ, N.C. Paulescu a prezentat date
clinice, etiopatogenetice, morfopatologice, biochimice, dar
12 ||
și cercetări personale legate de diabetul zaharat, demon-
strând calități de excepție de clinician, fiziolog, cercetător.
A indus diabet animalelor de experiență, demonstrând rolul
pancreasului în DZ, a tratat această afecțiune, administrând
extractul apos pancreatic intravenos, a constatat hipergli-
cemia, glicozuria, prezența corpilor cetonici în sânge și
urină, a corelat cantitatea de extract pancreatic cu acțiunea
acestuia, descriind și hipoglicemia, a analizat date legate
de intrarea în acțiune a insulinei, durata acțiunii ei, reveni-
rea simptomatologiei, date puțin cunoscute anterior. Toate
analizele biochimice au fost efectuate chiar de Paulescu, în
laboratorul din București.
În 1921, Paulescu a realizat o sinteză a experimentelor
sale și le-a publicat la Paris, în Comptes rendus des séances
de la Société de Biologie et de ses filiales... (8). Revista era
foarte cunoscută în lumea științifică, astfel încât toți cei de
bună credință au realizat epocala descoperire. La 31 august
1921 a publicat o sinteză cuprinzătoare a cercetărilor sale in-
titulată „Recherches sur le rôle du pancréas dans l’assimila-
tion nutritive”, în revista belgiană Archives Internationales
de Physiologie, publicată simultan la Paris și Liège (1), iar la
10 aprilie 1922 N.C. Paulescu depune Brevetul de Invenție
nr. 6254 „La pancréine et le procédé de sa fabrication” la
Ministerul Industriei și Comerțului din România.
Fără excepție se recunoaște, la nivel mondial, că insu-
lina a fost descoperită în anul 1921. Singura publicație pe
această temă este însă aceea a lui Paulescu, care a descoperit
insulina în România, în laboratorul său, din Facultatea de
Medicină din București (9).
Premiul Nobel pentru descoperirea insulinei
Frederick Banting și Charles Best și-au început proiectul
de cercetare în laboratorul lui John James Rickard Macleod,
la 17 mai 1921 (6,9-13), în aceeași lună în care Paulescu fi-
nalizase lucrarea lui capitală asupra descoperirii insulinei.
Echipa canadiană a preparat un extract pancreatic, numit
„isletin” care a scăzut „glucoza”, a stopat producția de corpi
cetonici și efectele catabolice din DZ tip 1, publicând re-
zultatele cercetării în anul 1922 (14). Întrucât după prima
administrare a isletinei, la pacientul Leonard Thompson, de
14 ani, la data de 11 ianuarie 1922, au apărut două abcese la
locul administrării insulinei, era evident nevoie de purificarea
acesteia, astfel intrând în echipă James Collip, care a purificat
isletina, astfel încât la administrările ulterioare ale acesteia
nu au mai apărut efecte secundare cutanate, putând fi utili-
zată la oameni; următoarea doză de insulină s-a administrat
în 23 ianuarie 1922 și s-a continuat administrarea acesteia
încă 14 ani, până în momentul în care pacientul a murit de
pneumonie, la 26 de ani (15-19).
Starea generală a lui Leonard Thompson s-a ameliorat
rapid după administrarea insulinei iar glicemia, glicozuria,
corpii cetonici au evoluat favorabil; nu au mai apărut reacții

la zonele de administrare a insulinei (13,20). Toate publica-
țiile echipei din Toronto pe această temă au apărut începând
cu anul 1922, fiind evident faptul ca rolul imens al echipei
canadiene se datorează purificării insulinei și administrării
acesteia în siguranță, la om, dar nu descoperirii insulinei.
Premiul Nobel în Fiziologie pentru descoperirea insulinei
a fost decernat, în 1923, grupului de canadieni, reprezentat de
Banting și MacLeod, declanșând mari controverse, nestinse
nici după 100 de ani, inclusiv între membri echipei canadiene;
Banting și MacLeod au împărțit premiul cu Best și Collip,
dar nu și gloria.
Prof. dr. I. Pavel, de la Facultatea de Medicină din
București a încercat peste două decenii să restabilească ade-
vărul istoric al descoperirii insulinei iar eu personal cred că
a reușit parțial, chiar înainte de celebrarea a 50 de ani de la
descoperirea insulinei, când atât Federația Internațională
de Diabet (IDF) prin președintele ei din acea perioadă –
Rachmiel Levine –, cât și Fundația Nobel au recunoscut me-
ritele și prioritatea lui N.C. Paulescu, fără însă a informa pe
larg lumea științifică, existând însă corespondența cu prof.
dr. I. Pavel (21).
Fundația Nobel, prin directorul ei, Arne Wilhelm Tiselius,
a trimis răspunsul către prof. dr. I. Pavel și prof. dr. Ștefan
Milcu: „Paulescu ar fi trebuit sa primească, de asemeni,
premiul Nobel pentru descoperirea insulinei”; dosarul lui
Paulescu ar fi trebuit sa conțină o propunere pentru premiul
Nobel, propunere care nu a existat, dar se completează de
Fundația Nobel, „Comitetul ar fi putut să aștepte până în
anul următor – The Committee could have waited another
year” (21). Regulamentul Fundației Nobel nu permite însă
nici retragerea nici completarea listei câștigătorilor unui
premiu Nobel.
Paulescu nu a putut accepta că în știință pot exista fraude.
A murit plin de amărăciune, dar nu fără a avertiza lumea
științifică despre pericolul pe care îl reprezintă proliferarea
atitudinii agresive și imorale din cercetarea științifică.
Prof. dr. I. Pavel a predat însă ștafeta, prof. dr. Constantin
Ionescu-Tîrgoviște, academician, pentr u a continua
„zbaterea”.
Chiar dacă contextul social și internațional nu au fost
favorabile pentru N.C. Paulescu în momentul decernării pre-
miului Nobel, de-a lungul timpului tot mai multe mari per-
sonalități au vorbit și vorbesc despre rolul crucial al acestuia
în descoperirea insulinei.
Adevărul științific
În 2009, în Canada, la Montreal, într-o sală cu mii de par-
ticipanți, la al 20-lea Congres al Federației Internaționale de
Diabet, Alberto de Leiva Hidalgo, prestigios profesor univer-
sitar, diabetolog spaniol, cercetând, în anul sabatic, istoria
descoperirii insulinei, și-a încheiat prezentarea cu slide-ul:
„Priorități în descoperirea insulinei: cazul lui Paulescu” (22).
Se cuvine a fi amintit și Ian Murray, scoțian, care studiind
istoria insulinei a descoperit întâmplător, uimit, contribuția
importantă a lui N.C. Paulescu și cronologia cercetărilor, publi-
când mai multe articole, care să susțină restabilirea adevărului
științific, dar purtând și o corespondență permanentă cu prof.
dr. I. Pavel, pe care l-a sfătuit în demararea vastelor acțiuni de
recunoaștere a priorității lui Paulescu în descoperirea insulinei,
scopul fiind nu numai restabilirea adevărului științific ci și
Locul lui Paulescu în istoria descoperirii insulinei
Prof. dr. Maria Moța
demascarea faptului că lucrările lui Paulescu nu au fost citate
corect, din punct de vedere științific (23,24).
Încă din 1889 o serie de alți cercetători au încercat să izo-
leze din pancreas un produs care, administrat la om, să tra-
teze diabetul, dar niciunul nu a finalizat cercetările înaintea
lui Paulescu. Deci, această idee preocupa cercetătorii acelor
timpuri; este indiscutabil că fiecare dintre ei a adus o contri-
buție la descoperirea insulinei, mai mică sau mai mare, și de
aceea numele lor trebuie menționate: Claude Bernard, Paul
Langerhans, Joseph von Mering, Minkowski Oskar, M.E.Gley,
Georg Ludwig Zülzer, Eugene Opie, Israel Kleiner, Scott,
Emmanuel Hédon, Edward Sharpey-Schafer și posibil mulți
alții (6,25).
Din diverse motive aceștia și-au abandonat cercetările:
dificultăți în dozarea glicozuriei, glicemiei, reacții adverse
la produsul obținut, lipsa reproductivității metodei, lipsa de
interes legat de temă etc.; pe acest teren al întâmplărilor, intu-
ițiilor și eșecurilor experimentale, apare activitatea creatoare
a lui Nicolae Paulescu. El era deja o personalitate medicală, cu
o bază solidă de pregătire, instruit medical la Paris, începând
lungul drum al descoperirii insulinei precoce, alături de E.
Lancereux.
Primele încercări de izolare a „factorului pancreatic” sunt
efectuate încă din 1899, când Joseph von Mering și Oskar
Minkowski au descoperit complet întâmplător, efectuând o
pancreatectomie totală cu scopul de a evalua rolul pancreasului
exogen, că DZ apare după pancreatectomie, reconfirmând rolul
pancreasului în apariția DZ (16,26-27). Minkowski a încercat
să trateze diabetul la câinii pancreatectomizați, hrănindu-i
cu pancreas proaspăt, însă fără rezultate concrete (16,26-27).
Emmanuel Hédon a folosit circulația încrucișată între un câi-
ne sănătos și unul pancreatectomizat, constatând reducerea
glicemiei la câinele cu diabet. Astfel, au început numeroase
tentative de a extrage și a identifica hormonul pancreatic (16).
În 1909, Eugene Opie a observat degenerescența hialină a in-
sulelor Langerhans la persoanele cu DZ, descoperire ce a fost
confirmată de Edward Sharpey-Schafer un an mai târziu și apoi
în 1916, acesta descriind în detaliu capacitatea insulelor pan-
creatice de a secreta o substanță, insulina de astăzi (15,17,26).
Centenarul descoperirii insulinei ne oferă prilejul de a
reflecta asupra restabilirii adevărului, descoperirea insulinei
putând să aducă suficientă glorie pentru fiecare etapă ce a
precedat momentul administrării insulinei la om. Se impune
cunoașterea adevărului, despre cea mai mare descoperire a
secolului XX și poate cea mai mare descoperire a tuturor tim-
purilor, așa cum spune prof. dr. Pierre Lefebvre, fost președinte
al Federației Internaționale de Diabet, că descoperirea insulinei
„a început cu Paulescu și a fost completată de Banting și Best
în Toronto în 1921 – begun by Paulescu and completed by
Banting and Best în Toronto în 1921” (28).
„Există în insulină suficient de multă glorie pentru toți –
Enough Glory for All” (2). Pentru Paulescu, cel care a desco-
perit insulina, dar și pentru echipa canadiană, pentru purifica-
rea insulinei și prima ei administrare la om. Citez astfel numele
lui Collip, Mc Leod, Best și Banting, fiecare dintre ei având
un rol mai mic sau mai mare, cunoscut integral numai de ei.
Descoperirea insulinei a fost privită ca un miracol, insulina
salvând zeci de milioane sau poate sute de milioane de pacienți,
de-a lungul timpului, scopul final al unei descoperiri fiind
aplicarea acesteia în practica medicală. n
|| 13
Locul lui Paulescu în istoria descoperirii insulinei
Prof. dr. Maria Moța
Bibliografie
1. Paulesco NC (1921) Recherche sur le rôle du pancréas dans l’assimilation nutritive.
Arch Int Physiol 16:85–103
2. Ionescu – Tîrgoviște C. Rediscovery of insulin. Ed. Coresi, 2019: 41-45; 97-103; 175
3. Lancereaux E. Note and reflexions sur deux cas de diabe sucre avec alteration du
pancreas. Bull. Acad Med.2-e serie, tom VI, p1215, 1877
4. Paulesco NC. Sur la formation de glycogene dans le foie, par suite d’ïnjections de
divers sucres dans la veine porte. Annales de Biologie; Paris, V.I.P 228,1911
5. Lancereaux - Paulesco: Traité de Médecine, editura Bailleres&Fils, Paris, 1912
6. Michael Fralick, Bernard Zinman. The discovery of insulin în Toronto: beginning a 100
year journey of research and clinical achievement. Diabetologia, 2020. https://doi.
org/10.1007/s00125-020-05371-6
7. N. Paulesco. Traité de Physiologie Médicale, vol II. Ed. Cartea Românească,
Bucharest, 1920:289-327
8. Paulesco, N.C. (1921), „1.Action de l’extrait pancréatique injecté dans le sang
chez un animal diabétique. 2.Action de l’extrait pancréatique dans le sans d’un
animal normal. 3.Influence de la quantité de pancréas employée pour préparer
l’extrait injecté dans le sang diabétique. 4.Influence du laps de temps écoulé
depuis l’injection intraveineuse de l’extrait pancréatique chez un animal diabétique.
Communications faites à la branche de Bucarest de la Société de Biologie (séance du
23 juillet 1921)”, Comptes-rendus de la Société de Biologie, 85 (27): 555–58
9. Eknoyan G, Nagy J. A history of diabetes mellitus or how a disease of the kidneys
evolved into a kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2005; 12(2): 223-29
10. Barach JH. Historical facts în diabetes. Ann Med Hist. 1928; 10: 387-401
11. Papaspyros NS. The History of Diabetes Mellitus. London, Robert Stockwell Ltd, 1952
12. Macleod JJR. History of the researches leading to the discovery of insulin. Bull Hist
Med. 1978; 52:295-312
13. Bliss M. The Discovery of Insulin. University of Chicago Press, Chicago, 1982
14 ||
14. Banting FG, Best CH, Collip JB, Campbell WR, Fletcher AA. Pancreatic Extracts în the
Treatment of Diabetes Mellitus. Can Med Assoc J. 1922;12(3):141–46
15. Ahmed AM. History of Diabetes Mellitus. Saudi Med J. 2002; 23(4): 373-78
16. Ionescu-Tîrgoviște C. Diabetul zaharat: epoca modernă dintr-o perspectivă istorică.
Practica Medicală. 2015; 3(40): 217-25
17. Vecchio I, Tornali C, Bragazzi NL, Martini M. The Discovery of Insulin: An Important
Milestone în the History of Medicine. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 613
18. Brink SJ. Insulin Past, Present and Future: 100 Years from the Nobel Prize. Accesat la
https://www.ispad.org › resource › resmgr › resources_ în data de 6 martie 2021
19. Collip JB. History of the discovery of insulin. Northwest Med. 1923; 22: 267-73
20. Banting FG, Best CH. The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med. 1922;
7:251-56
21. Ionel Pavel. Corespondență în sprijinul priorității lui N.C. Paulescu în descoperirea
insulinei. Ed. Academiei Republicii Socialiste România, București, 1986
22. IDF SACA Bernardo Houssay Memorial Lecture, IDF Montreal, 2009, al 20-lea
Congres al Federatiei Internationale de Diabet
23. Ian Murray. The Search for Insulin. Scot Med. J., 14:286 1969. https://doi.
org/10.1177/003693306901400807
24. Ian Murray. Insulin: Credit for its isolation. British Medical Journal of 13 September
1969
25. Marshal SM. Celebrating 100 years of insulin. Diabetologia. 2021; 64: 944-946.
26. Alam S, Eqbal K, Patel I, Mulla I, Ansari S, Ayesha B. The history of diabetes: From
olden days to discovering insulin. International Journal of Unani and Integrative
Medicine. 2017; 1(1): 25-28
27. Ionescu-Tirgoviste C, Buda O. Nicolae Constantin Paulescu: the first explicit
description of the internal secretion of the pancreas. Acta Med Hist Adriat. 2017;
15(2): 303-32
28. Lefebvre P. Insulin 1921-1996. Dialogue Second Quarter, 1996
 Transformarea diabetului
Raportul Comisiei Lancet-Diabet; comentarii și sugestii pentru România
Poziția Federației Române de Diabet, Nutriție, Boli metabolice
Prof. dr. Cornelia Bala1,2, prof. dr. Gabriela Roman1,2, prof. dr. Nicolae Hâncu1,3
Motto
Într-o lume vulnerabilă, persoanele cu diabet sunt și mai vulnerabile. Să le protejăm, transformând diabetul!
Rezumat
În ultimele patru decenii diabetul a devenit foarte agresiv
din punct de vedere epidemiologic, amenințând sănătatea a
milioane de oameni și bulversand sistemele de sănătate prin
creșterea enormă a costurilor. Au fost antrenate modificări
semnificative în multe din sectorele vieții-medicale și socio-e-
conomice care au devenit noua lume a diabetului. Misiunea
Raportului Comisiei Lancet este de a stimula transformarea
benefică a diabetului prin patru acțiuni majore.
1. Colectarea digitală a datelor esențiale referitoare la di-
namica epidemiologică a diabetului, precum și asupra calității
activității noastre; Registrul Național de Diabet Zaharat devine
prima condiție obligatorie pentru transformarea diabetului.
2. Creșterea nivelului de cunoaștere prin perfecționarea
profesională continuă a medicilor și educatorilor devine a doua
condiție obligatorie a transformării diabetului.
3. Optimizarea calității îngrijirii în toate formele ei este
a treia condiție a transformării. Succesul depinde de aderența
maximă a medicilor la standardele de calitate (asigurate prin
„perfecționare”) și de coparticiparea/activarea pacienților la
propria lor îngrijire (obținută prin „educație terapeutică”).
Este necesar să ne apropiem treptat de „diabetologia preci-
să”, prin „management personalizat pentru fenotipul adec-
vat”. Excelența actului medical devine o condiție sine qua
non pentru ca îngrijirea bolii să devină îngrijirea persoanei
care are diabet.
4. Prevenția diabetului și a complicațiilor este ultima dar
nu cea de pe urmă condiție a transformării. Ea se va practică
în colaborare cu toate specialitățile în care se îngrijesc bolile
cronice netransmisibile.
Este adevărat că necesitatea transformării diabetului era cu-
noscută, dar Raportul Comisiei Lancet o amplifică de o manieră
foarte convingătoare prin argumente bazate pe date recente,
prelucrate prin metode moderne. Se estimează beneficiile acțiu-
nilor în termeni de creștere a calității vieții semenilor cu diabet,
diminuarea agresivității bolii, creșterea speranței de viață.
În concluzie, transformarea diabetului este necesară și po-
sibilă iar beneficiile sunt enorme. Să participăm la realizarea ei.
Marile schimbări din medicină, cuprind și lumea diabetului
zaharat. S-a schimbat spectrul diabetului, s-au schimbat cei
ce îl au dar și noi cei care îi îngrijim. A evoluat știința des-
pre boală, metodele de îngrijire, la fel că societatea și mediul
politico-economic. În fața acestor schimbări, nu întotdeauna
favorabile, „gânditorii” reacționează și propun soluții. Trăim
un astfel de moment. În 12 nov 2020, a fost publicat Raportul
Comisiei Lancet – Diabet, folosind date pentru a transforma
1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
2. Centrul de Diabet, Nutriție, Boli metabolice Cluj-Napoca
3. Membru de onoare al Academiei Romane
îngrijirea diabetului și viața pacienților. Este un excepțional
document programatic și pragmatic format din analize, sinteze
și simulări referitoare la situația diabetului în lume, dar cu
deosebire în țările cu venituri reduse sau medii (low-income
and middle-income countries – LMICs), unde trăiesc 80% din
persoanele cu diabet, între ele și cele din România. Pe baza
acestor analize, se fac patru tipuri de recomandări referitoare
la: prevenție, îngrijire, perfecționare profesională și colec-
tare a datelor sub formă de registre. Ele sunt o invitație la
acțiune. Se estimează prin simulări care sunt enormele bene-
ficiile ale acțiunii dar și prețul plătit pentru inacțiune.
Raportul Comisiei Lancet – Diabet (Raportul CLD) este
rodul activității desfășurate timp de 4 ani, la care au participat
26 de experți internaționali din domeniul sănătății publice, în-
grijirii clinice, epidemiologiei și economiei sanitare. Raportul
CLD se adaugă celorlalte rapoarte elaborate sub egida revistei
Lancet, referitoare la alimentație (raportul EAT), obezitate (ra-
portul Global Syndemic of Obesity, Undernutrition and Climate
Change) și malnutriție (Double Burden of Malnutrition). Toate
reprezintă contribuții foarte valoroase la înțelegerea a ceea ce
reprezintă azi nu doar noua realitate nutrițională ci, credem
noi, și noua realitate din lumea diabetului.
În cele ce urmează încercăm să interpretăm extraordinara
complexitate a mesajelor din raportul CLD, să le raportăm la
realitatea românească, să analizăm recomandările și să suge-
răm realist ceea ce se poate aplică la noi. Prin aceasta, con-
tribuim la îmbunătățirea vieții persoanelor cu diabet din țară
noastră, parte din datoria noastră profesională și morală. În
diabetologie este necesară multă cunoaștere dar și înțelege-
rea a ceea ce cunoaștem. Ambele sunt condiții sine qua non
pentru a prelua corect recomandările internaționale și a sugera
aplicarea lor sustenabilă.
Noua realitate din lumea diabetului
Pe baza istoriei noastre profesionale, considerăm că „lumea
diabetului” cuprinde: boala și complicațiile ei, persoanele cu
diabet, cei mulți care asigură îngrijirea lor (medici și educa-
tori), factorii care influențează îngrijirea (familia, societatea,
organizarea și funcționarea legislativă a sistemului sanitar,
determinarea politico-economică locală, națională și globală),
posibilitățile reale și sustenabile de a o realiza. Un loc deose-
bit îl are Diabetologia, specialitatea noastră care asigura atât
drumul științei spre sănătatea pacienților, cât și ajutorul pentru
ca aceștia să participe la propria lor îngrijire. CLD definește și
analizează toți acești factori componenți, fără a numi „lumea
diabetului” ca atare.
|| 15
Transformarea diabetului
Prof. dr. Cornelia Bala, prof. dr. Gabriela Roman, prof. dr. Nicolae Hâncu
Datele epidemiologice și impactul („burden”) referitoare
la diabet, complicații, comorbidități (obezitate), precum și la
mortalitatea cauzată de diabet sunt cunoscute din Atlasul IDF
elaborat la finele anului trecut (2020). Toate sunt confirmate și
în raportul CLD. Se reafirmă agresivitate diabetului inegal dis-
tribuită în lume. Credem că se poate vorbi deja de Geodiabet,
ca urmare a geopoliticii cu consecințele geoeconomice de-
monstrate: inegalități în structurile de organizare a asistenței
sanitare, raportul sărăcie/bogăție, securitatea alimentației, ac-
cesul la educație și asistență medicală, discriminarea socială,
poluarea mediului. Ca atare, prevalența diabetului este diferită,
la fel a complicațiilor, comorbidităților, mortalității precum
și a măsurilor efective de prevenție. Complexitatea, rezultată
din analiza și sinteza datelor, este amplificată și de apariția
pandemiei de COVID-19, de sinergismul cu bolile cronice
netransmisibile (BCN) sau a altor boli infecțioase.
Toate aceste date impun o transformare a diabetului prin
care agresivitatea bolii să fie diminuată, ceea ce va ameliora
și viața a milioane de oameni. Se definește astfel misiunea
Comisiei Lancet.
Nouă realitate a diabetului se prefigura din momentul în-
ceperii ascensiunii incidenței sale (1980), dar își desăvârșește
caracteristicile „sub ochii noștri”, că urmare a dramaticelor
modificări socio-economice și politice. Acestea nu sunt doar
cauzele noii configurări a lumii diabetului, ci și condiționă-
rile succesului în lupta pentru ameliorarea amenințărilor sale.
Pentru aceasta, CLD face recomandări în patru sectoare, cu
multiple strategii integrate. Le vom prezenta, la fel ca sugestiile
pentru aplicarea în România.
Diabet și prevenție
Prevenția diabetului zaharat ocupă nu doar primul loc
între recomandări, dar și unul foarte important. CDL con-
sideră că determinismul bolii este multifactorial, dar nici
un factor nu este obligatoriu. Totuși abordarea lor trebuie să
fie comprehensivă la nivel individual, comunitar și social.
Metoda de bază a profilaxiei diabetului este stilul de
viață sănătos, aplicat persoanelor aflate la risc prin strategii
adaptate care presupun o bună colaborare cu factorii ope-
ranți la cele trei niveluri menționate. Depistarea persoanelor
af late la risc este deci obligatorie.
Existența unui Program Național de Prevenție (PNP)
care asigură și cadrul legislativ al implementării este re-
comandată cu fermitate de CLD. În România a fost apro-
bată recent Legea nr. 249 din 13 noiembrie 2020 privind
prevenția și depistarea precoce a diabetului, care trasează
principalele repere ale PNP, dar care trebuie completată, în
Normele de aplicare, cu un set de acțiuni și responsabilități
concrete, pe diferite niveluri, care să contureze PNP.
Sugestii pentru România
§ Adaptarea PNP la recomandările CLD.
§ Asigurarea funcționalității PNP pe întreg spectrul vieții.
§ Acțiuni prioritare ar fi formarea unui ambient „smoke-free”,
alături de celelalte componente ale mediului sănătos.
§ Corelarea permanentă cu celelalte specialități în cadrul Îngrijirea personalizată în diabet, apropierea de
bolilor cronice netransmisibile, considerând că diabetul stă
la „rădăcina” lor. Congresul anual al BCN desfășurat de
FRDNBM sub egida Academiei Române este un exemplu
în acest sens.
16 ||
§ FRDNBM sugerează inițierea și dezvoltarea Forumului de
Obezitate (FORO) care alături de Forumul Român de
Diabet, oferă excelență acțiunii.
§ Colaborarea cu alte specialități, organizații guvernamen-
tale și nonguvernamentale, autorități publice locale, com-
panii farma sau din alte domenii interesate în prevenție.
Perfecționarea profesională în diabetologie
Perfecționarea profesională continuă se referă la medici,
educatori/asistenți medicali generaliști sau specializați prin
toate metodele moderne sau convenționale. Aceasta presu-
pune participarea universităților, asociațiilor profesionale
sau a altor organisme acreditate. Ele vor oferi cunoaștere
actualizată și aplicarea ei în practică.
O recomandare oarecum surprinzătoare a CLD este
dezvoltarea diabetului ca o specialitate esențială, pentru
asigurarea calității îngrijirii, implementarea standardelor
de calitate bazate pe evidente și a trainingului profesional
focusat pe „job”. După cum se știe, în România specialitatea
de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice (DNBM) există de 40
de ani, la fel și societățile științifice aferente: FRDNBM,
SRDNBM, ARED, ARSO etc. În plus, încorporarea în ca-
drul acestei specialități nu numai a diabetului zaharat, ci și
a obezității, dislipidemiilor, altor boli metabolice precum
și a nutriției, conferă specialiștilor de DNBM o viziune
globală asupra diabetului, precum și a factorilor de risc
(alimentația nesănătoasă, obezitatea) și a comorbidităților
asociate (dislipidemii, hiperuricemie etc.).
În ceea ce privește educația persoanelor cu diabet,
aceasta poate fi realizată de asistenții medicali din sec-
țiile și ambulatoriile de diabet, cu condiția ca aceștia să
beneficieze de formare inițială și continuă în domeniul
educației terapeutice, precum și de o poziție profesională
care să includă și activitatea de educație terapeutică.
Sugestii pentru România
§ Organizarea „Platformei pentru perfecționare profesională
permanentă” pentru medici, raportată la calificarea lor:
medici primari, specialiști, tineri diabetologi.
§ Organizarea „Platformei pentru perfecționarea educatori-
lor” și sprijinirea participării acestora la programele de
formare profesională prin care pot dobândi calificarea de
„asistent medical specializat în diabet”
§ Dezvoltarea și activitatea acestor platforme se poate realiza
prin: FRDNBM, SRDNBM, ARED în colaborare cu
Universitățile de Medicină și cu Forumul Român de Diabet
și Forumul Pentru Obezitate
§ Dezvoltarea proiectului DEPARTE (Determinare și
Participare în Educare), propus de FRDNBM. Acesta este
un proiect educațional în domeniul diabetului, obezității,
dislipidemiilor și științei stilului de viață, adresat pacien-
ților și populației generale.
§ Colaborarea cu medicii de familie, medici de alte specia-
lități și companiile farmaceutice.
diabetologia precisă
Optimizarea îngrijirii persoanelor cu diabet este esenți-
ală în efortul de a le schimba viața, acesta fiind obiectivul
major al raportului CLD. Se recomandă următoarele:

Prof. dr. Cornelia Bala, prof. dr. Gabriela Roman, prof. dr. Nicolae Hâncu
§ Asigurarea structurilor necesare pentru îngrijire: spitale,
centre de diabet integrate, cabinete, echipe.
§ Asigurarea funcționalității acestora prin persoane califi-
cate și antrenate profesional care să acționeze într-un cadru
programatic prestabilit.
§ Asigurarea că în practică se aplică standardele de calitate
ale îngrijirii.
§ Asigurarea bazei materiale necesare bunei lor funcționari;
investițiile să fie corelate cu necesarul.
§ Asigurarea accesului la medicamente.
§ Asigurarea accesului la perfecționare și educare, conform
datelor de la punctul IV.
§ Antrenarea muncii în echipă, îmbunătățirea calității co-
municării și colaborării cu membrii echipei.
§ Colectarea sistematică a datelor clinice esențiale în cadrul
registrelor de diabet. Aici se va face stratificarea riscului
CV și renal la pacienții înregistrați, pentru a se aplica tra-
tamentul personalizat organo-protector și integrat.
§ Folosirea pârghiilor necesare pentru că standardele de ca-
litate ale îngrijirii precum și progresele în domeniu să fie
preluate și aplicate.
Sugestii pentru România
În România există o bună structura organizatorică (rețeaua
de DNBM) care are nevoie de îmbunătățirea funcționării de
calitate. Sugerăm următoarele activități esențiale:
§ Redobândirea statutului și completarea structurii Centrelor
Clinice de Diabet, Nutriție, Boli metabolice în cadrul
Spitalelor județene de urgență.
§ Formare echipelor de îngrijire la fiecare unitate diabetolo-
gică primară (cabinete individuale) sau secundară (cabinete
de ambulatoriu afiliate spitalelor) sau terțiară (cabinete,
secții cu paturi din centrele clinice) care să aibă în structură
medic specialist DNBM, asistentă medicală specializată/
educator în diabet, nutriționist-dietetician, podiatru, psi-
holog. În cazul nivelurilor de asistență primară sau secun-
dară, unde nu este posibilă organizarea de echipe complete,
se va asigura accesul pacienților la servicii de nutriție,
podiatrie, psihologie prin colaborări externe structurate și
agreate în planul de organizare a îngrijirii pacientului cu
diabet.
§ Planificarea în cadrul echipei a fluxului operațional (dia-
gnostic-terapie) în timp util.
§ Stabilirea standardelor de calitate ale îngrijirii pentru
România, diferențiate în funcție de nivelul asistenței în
diabet (primare, secundare, terțiare); este necesară corela-
rea cu protocoalele, care la rândul lor să fie actualizate,
astfel încât să fie posibilă introducerea curentă a medicației
orga no - prot e c t oa re ca rd iore n a le î n pr a ct ică
(iSGLT2,AR-GLP1).
§ Promovarea judecății clinice pentru aderența maximă la
aceste standarde, alături de o minimă inerție clinică
multifactorială.
§ Reconsiderarea actului medical ca bază a îngrijirii perso-
nalizate, la toate nivelurile de asistență diabetologică.
Acesta să fie structurat astfel încât treptat să ne apropiem
de diabetologia precisă. Cuprinde trei activități: 1. feno-
tipizarea extensivă și intensivă a pacientului; 2. aplicarea
unui management clinic multifactorial personalizat rapor-
tat la fenotipizare; 3. suportul psiho-socio-economic.
Transformarea diabetului
Sugerăm introducerea actului medical în această formă, în
standardele de calitate ale îngrijirii, astfel încât îngrijirea
bolii devine îngrijirea pacientului.
§ Monitorizarea componentelor esențiale ale actului medical
prin tehnologia digitală. Digitalizarea monitorizării are
aceeași valoare ca monitorizarea continuă a glucozei în
controlul glicemic. Se va dezvolta treptat în cadrul regis-
trului de diabet. Aceasta va permite evaluări epidemiolo-
gice și ale eficienței îngrijirii de la nivelul respectiv. Se
asigură astfel și controlul aplicării standardelor de calitate.
El ar fi funcțional până la dezvoltarea registrului
național.
§ O atenție specială se va acordă persoanelor tinere cu dz2
(debutul bolii <40 de ani), având în vedere expunerea lor
prelungită la riscul cardiovascular și renal.
§ Revitalizarea programelor de educație terapeutică prin:
1. Activarea pacienților; 2. Activarea educatorilor; 3.
Activarea sistemului; 4. Modernizarea metodologică (apli-
cațiile smart agreate de societățile științifice). Pacientul
„dependent de medic” să devină „dependent de el
însuși”
§ Participarea la educația populațională pentru un stil de
viață sănătos, ca parte a profilaxiei primordiale și primare
a bolilor cronice netransmisibile.
§ Mai mult pragmatism proactiv în colaborarea cu autorită-
țile. Conștientizarea lor cu privire la recomandările CLD
trebuie să se facă persuasiv.
§ Continuarea bunei colaborări cu corporațiile farma pe baza
angrenării lor în toate formele de perfecționare medicală,
educație terapeutică și populațională (proiectul DEPARTE),
prevenție, Forumul Român de Diabet, Forumul Român de
Obezitate și dezvoltarea registrelor de diabet.
§ Conștientizarea participării la sănătatea ecosistemelor în
special în cadrul alimentației sustenabile (modelul
carpato-danubian).
Colectarea datelor; registrul de diabet
Colectarea și monitorizarea digitală a datelor esențiale
este foarte utilă pentru analizele de viață reală.
1. Evaluarea epidemiologică a diabetului (prevalența și
incidența).
2. Evaluarea complicațiilor și comorbidităților.
3. Estimarea dinamicii riscului global cardio-reno-metabolic.
4. Evaluarea dinamicii farmacoterapiei.
5. Evidența participării la programul de educație terapeutică.
6. Gestionări administrative.
7. Evaluarea dinamicii succeselor sau a apariției eșecurilor.
Sugestii pentru România
§ Inițierea cât mai rapidă a RND (Registrului Național de
Diabet). Știm din experiențele anterioare eșuate că el este
o adevărată instituție a cărei gestionare este foarte com-
plexă. Înființarea Registrului Național de Diabet și
Prediabet este prevăzută expres în Legea privind prevenția
și depistarea precoce a diabetului la art. 14. Conform alin
(5), în termen de 180 de zile de la intrarea în vigoare a
prezentei legi, prin ordin comun al ministrului sănătății și
al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate,
se aprobă înființarea, conținutul, organizarea și funcțio-
narea Registrului Național de Diabet și Prediabet.
|| 17
Transformarea diabetului
Prof. dr. Cornelia Bala, prof. dr. Gabriela Roman, prof. dr. Nicolae Hâncu
§ Stabilirea unor centre sau cabinete „pilot” unde să se în-
ceapă colectarea datelor, eventual sub forma registrelor
tematice (de exemplu pentru: DZ1, DZ2 la tineri,
diabezitatea).
§ Se poate folosi modelul JADE (Joint Asia Diabetes
Evaluation) pentru DZ2, funcțional de mai mult de 10 ani
la Hong Kong Institute of Diabetes and Obesity.
§ RND trebuie să fie o prioritate absolută a Programului
Național de Diabet; să nu se repete greșelile
trecutului !
§ La crearea RND ar trebui să fie implicate societățile știin-
țifice de resort- FRDNBM, SRDNBM, împreună cu
Comisia Ministerului Sănătății pentru DNBM care se pot
constitui în „organismele consultative”.
§ Colaborarea cu alte instituții specializate în IT, acreditate
de autorități, devine imperios necesară.
Sinteze integratoare
1. Sinteza raportului Comisiei Lancet pentru Diabet
§ Misiunea CLD este de a facilita transformarea diabetului
și a vieții celor ce au diabet, pe baza datelor existente care
au fost analizate, sintetizate și utilizate în studii de simu-
lare. Ele au permis elaborarea recomandărilor pentru: 1.
acțiunile preventive și curative; 2. predicția beneficiilor
acțiunii; 3. „prețul” pentru inacțiune.
Care este „cheia” acestei misiuni?
§ Modificarea diabetului înseamnă a opri evoluția epide-
miei sale dar și scăderea ratei complicațiilor cronice prin
acțiuni profilactice cu eficiență dovedită.
§ Schimbarea vieții celor ce au diabet se referă la optimi-
zarea calității vieții, prelungirea perioadei de „complicati-
on-free” și creșterea speranței de viață. Aceasta se obține
prin îngrijire multifactorială continuă și intensivă alături
de o maximă aderență a medicilor la standardele de calitate
ale îngrijirii, dar și de participarea efectivă a pacienților la
propria lor îngrijire. Se presupune că inegalitățile și ine-
chitățile loco-regionale astfel vor fi atenuate.
§ Demonstrarea beneficiilor prin studiile de simulare fur-
nizează rezultate care motivează acțiunile. Redăm câteva,
deși ne-am propus să nu convingem prin argumente nume-
rice, ci prin idei și fapte. Se consideră că prin acțiuni co-
respunzătoare și accesibile în țările LMICs, pot fi prevenite
anual 800.000 de decese premature la persoanele cu diabet
iar la cele cu DZ1 ( <25 de ani), decesele prevenite anual
se estimează a fi 12.000. În următorii 20 de ani predicția
beneficiilor este de 44 de milioane de persoane la care se
previne diabetul și cu 67 de milioane mai puține evenimen-
te cardiovasculare.
2. Sinteza sugestiilor pentru România
§ Ce avem în România? (elemente sugerate de către CLD)
✓ O bună rețea de DNBM, structurată pe trei niveluri
funcționale: primar, secundar și terțiar.
✓ Specialitatea DNBM că specialitate primară a MS, unde
lucrează aproximativ 1500 de specialiști.
✓ FRDNBM și societățile științifice corespunzătoare.
✓ PND (Program Național de DNBM) care trebuie
actualizat.
✓ Legea privind prevenția și depistarea precoce a
diabetului
18 ||
§ Ce ar trebui să avem?
✓ RND ( Registrul național de diabet) cu toate funcțiile
menționate anterior.
✓ Telemedicină, Telehealth și aplicațiile Smart operațio-
nale curent, cu deosebire în pandemie.
✓ Completarea legislației pentru educatori/asistenți me-
dicali specializați în diabet
✓ Normele de aplicare ale Legii prevenției.
✓ Activarea FORO (Forumul Român de Obezitate).
§ Necesități pe termen scurt și mediu
✓ Stabilirea standardelor de calitate ale îngrijirii de către
FRDNBM și Societățile științifice corespunzătoare,
pentru anul 2021, reconfirmate apoi anual după modelul
ADA! Ar fi o noutate pentru diabetologia de la noi.
✓ Inițierea Platformelor de perfecționare profesională pen-
tru medici și educatori.
✓ Stabilirea acțiunilor concrete ale programului
DEPARTE, în colaborare cu corporațiile farmaceutice
și anumite companii de alimentație. Corelarea lui cu
programul „Controlează-ți diabetul” al SRDNBM.
✓ Continuarea acțiunilor pentru inițierea și dezvoltarea
FORO
3. De ce lumea diabetului este la răscruce?
Diabetul este epidemic și amenințător iar predicțiile
epidemice sunt și mai alarmante. Lumea diabetului este
dependentă nu doar de progresele științifice, ci și de schim-
bările socio-politico-economice la care se adaugă cele ale
ecosistemelor. Noua realitate a lumii diabetului are două
fețe, una optimistă, cealaltă pesimistă. Prima față ar fi
rodul acțiunilor posibile, realizabile și eficiente sugerate
de raportul CLD. Cealaltă față este rezultatul inacțiunii
sau a pasivității în față epidemiei de diabet și obezitate cu
consecințele cunoscute pe morbi-mortalitate.
Aici este răscrucea la care se af lă lumea diabetului.
Ce facem? Răspunsul este fără echivoc: Să transformăm
diabetul! n
Bibliografie
1. 1. Chan JCN, Lim L-L, Wareham NJ et al. The Lancet Commission on diabetes: using
data to transform diabetes care and patient lives. Lancet. 2020; (published online
Nov 12.) https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32374-6
2. 2. Legea nr. 249 din 13 noiembrie 2020 privind prevenția și depistarea precoce a
diabetului. M.Of. nr. 1079/13 noi. 2020
3. 3. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Programul național de diabet zaharat;
disponibil la http://www.cnas.ro/page/programul-national-de-diabet-zaharat.html
COVID-19 și diabetul zaharat
Conf. dr. Alexandra Sima, asist. univ. dr. Laura Gaiță, prof. dr. Romulus Timar
Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara
Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu” Timișoara
A
fecțiunea cauzată de virusul SARS-CoV-2 a determinat
până în prezent, la nivel mondial, apariția a peste 132
de milioane cazuri și peste 2,8 milioane de decese.
În România au fost diagnosticate peste 1 milion de cazuri
și au fost înregistrate aproape 30.000 de decese din cauza
COVID-19. Prognosticul acestei afecțiuni este mai rezervat
în prezența unor factori de risc precum vârsta înaintată și par-
ticularități ce țin de etnicitate sau în cazul comorbidităților:
diabetul zaharat (DZ), obezitatea, hipertensiunea arterială,
bolile cardiovasculare sau bolile pulmonare cronice (1,2,3).
Deși mortalitatea pacienților cu COVID-19 este de
1,4% în populația generală, aceasta crește în cazul asocierii
unor factori de risc, în cazul DZ fiind de 9,2%, conform
Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Mai mult, studiile
au arătat că 30% dintre decesele cauzate de COVID-19 au
fost la persoane cu DZ, riscul de mortalitate prin această
afecțiune virală fiind de trei ori mai mare la pacienții cu DZ
tip 1 și de 2 ori mai mare la pacienții cu DZ tip 2, comparativ
cu persoanele fără DZ (4).
Creșterea mortalității și a riscului unei evoluții nefavo-
rabile ar putea fi explicată, în parte, prin asocierea DZ – în
special a DZ tip 2 – cu alte afecțiuni care, la rândul lor, pot
crește severitatea COVID-19. Mai mult, este cunoscută sus-
ceptibilitatea mai mare la infecții a pacienților cu DZ din
cauza afectării sistemului imun atât a imunității umorale,
cât și a celei celulare. Cu toate acestea, în ceea ce privește
impactul DZ asupra COVID-19, explicațiile sunt destul de
complexe (5).
Mecanisme etiopatogenice
Prezența DZ duce la un status inflamator cronic, ceea ce va
avea ca urmare apariția unui răspuns inflamator mai puternic
la pacienții cu boala COVID-19 și care poate culmina cu o
furtună citokinică fatală. O serie de date publicate până în
prezent arată că suprareacția imună poate fi considerată mai
nocivă decât infecția virală per se (4).
Indiferent de prezența sau absența DZ anterior infectării
cu SARS-CoV-2, glicemia à jeun la internare s-a dovedit a
fi un factor predicitiv pentru deces. Comparativ cu o glice-
mie mai mică de 140 mg/dl, riscul de evoluție nefavorabilă
a COVID-19 și de deces este mai mare la valori crescute ale
glicemiei, astfel la glicemii de 140-180 mg/dl, riscul este cu
48% mai crescut, iar la glicemii de peste 180 mg/dl, riscul
este cu 50% mai crescut (4). Similar, alți autori arată că riscul
pentru o formă severă de COVID-19 se amplifică odată cu
creșterea glicemiei à jeun la internare, cu 33% pentru fiecare
creștere cu 1 mmol/l (18 mg/dl) a glicemiei (6).
Pe de altă parte, se observă faptul că între DZ și COVID-19
există o relație bidirecțională, deoarece și prezența COVID-19
are consecințe importante asupra persoanelor cu DZ și asupra
controlului glicemic. Există publicații care arată faptul că
infecția cu SARS-CoV-2 poate genera decompensări hiper-
glicemice acute (cetoacidoză diabetică sau stare hiperglice-
mică hiperosmolară) la pacienți cu DZ cunoscut și control
20 ||
glicemic inadecvat, dar și la persoane care nu au prezentat
diagnostic anterior de DZ, aceasta fiind prima manifestare
a unei hiperglicemii (7,8).
Factorii care contribuie la creșterea glicemiei și la cetoge-
neză sunt numeroși, cei mai importanți fiind: scăderea secreției
de insulină, creșterea secreției hormonilor de stres, creșterea
insulinorezistenței, inflamația și eliberarea de citokine (7,9).
La aceste mecanisme se mai adaugă și efectele medicației uti-
lizate în tratamentul specific al COVID-19. Toate acestea vor
fi prezentate în cele ce urmează.
Scăderea secreției de insulină
Cu ocazia epidemiei generată de SARS în 2003 s-a consta-
tat că acest tip de virus (coronavirus) interferează cu enzima
de conversie a angiotensinei 2 (ACE 2) în pancreas și duce la
afectarea celulelor insulelor Langerhans și, în consecință, la
DZ acut (10). Datele referitoare la SARS-CoV-2 au arătat că
și acesta interferează cu ACE 2, putând avea același efect de
declanșare a unui DZ de novo (11). Acest mecanism duce la
insulinopenie și risc crescut de cetoacidoză, mai ales la paci-
enții cu DZ preexistent (9).
ACE 2 servește ca poartă de intrare pentru SARS-CoV-2
în plămâni și în pancreas. Totodată, s-a observat faptul că
valorile glicemice crescute și accentuarea consecutivă a gli-
cozilării aberante și a glicării non-enzimatice a receptorilor
ACE 2 au ca rezultat forme care au fost asociate unei intrări
virale amplificate (12). În plus, după endocitarea complexului
virusal, expresia de ACE 2 este redusă, efect accentuat în DZ,
afecțiune în care expresia ACE 2 este deja diminuată. Acest
mecanism are cel puțin două consecințe și anume, pătrunderea
SARS-CoV-2 în celulele insulare poate duce în mod direct la
lezarea acestor celule, iar scăderea expresiei de ACE 2 după
pătrunderea în celulă a virusului crește cantitatea de angioten-
sină II neconvertită, ceea ce poate afecta, la rândul său, secreția
de insulină. Ca urmare, apare o afectare acută a secreției de
insulină și o creștere a riscului de cetoacidoză (13).
Pe lângă această cale legată de ACE 2, se pare că infecția
cu SARS-CoV-2 poate fi legată și de o acțiune directă de lezare
a pancreasului în cadrul manifestărilor COVID-19, ceea ce
duce, la rândul său, la o scădere a secreției de insulină (14).
Un alt receptor cu potențiale implicații clinice este dipep-
tidil peptidaza-4 (DPP-4), identificat și în patogeneza MERS-
CoV, mecanism care este studiat, în prezent, în special în con-
textul tratamentului cu inhibitori DPP-4 la pacienții cu DZ și
COVID-19 (15).
Creșterea secreției hormonilor de stres
COVID-19 duce la creșterea secreției hormonilor de stres
(catecolamine, glucocorticoizi), din cauza prezenței unei afec-
țiuni severe, cu apariția hiperglicemiei, dar și a unei variabi-
lități glicemice marcate. S-a observat, astfel, că pacienții cu
SARS-CoV-2 (netratați cu glucocorticoizi) au glicemii à jeun
semnificativ mai mari decât pacienții cu pneumonii cauzate
de alți germeni (16,17).

Conf. dr. Alexandra Sima, asist. univ. dr. Laura Gaiță, prof. dr. Romulus Timar
Creșterea insulinorezistenței
COVID-19 poate duce la agravarea insulinorezistenței
la pacienții cu DZ tip 2 și chiar cu DZ tip 1, mai ales la cei
cu obezitate și cu un anumit grad preexistent de insulino-
rezistență (18). Acest lucru poate fi explicat prin prezența
unui status proinf lamator (18) prin eliberarea crescută de
citokine și prin creșterea nivelului seric al fetuinei A, o
glicoproteină a2-Heremans-Schmid asociată cu alterarea
sensibilității la insulină (18-20). Obezitatea, asociată de
cele mai multe ori cu DZ tip 2, stimulează, la rândul său,
răspunsul citokinic și agravează și mai mult insulinore-
zistența (18).
Inflamația și eliberarea de citokine
La pacienții cu COVID-19, în toate formele de severitate,
apare un status proinflamator, asociat cu niveluri crescute de
interleukină 6, interleukină 1β, factor de necroză tumorală
α, dar și alte citokine: monocyte chemoattractant protein-1,
inducible protein-10 etc. (18). Acest status proinflamator con-
tribuie la scăderea sensibilității la insulină și favorizează ce-
togenza (18,21). În acest context, o mențiune specială o merită
interleukina 6. Aceasta este o citokină importantă în cadrul
statusului hiperinflamator din COVID-19, dar este crescută și
în cetoacidoză, fiind un promotor al cetogenezei (21). Faptul că
interleukina 6 are valori ridicate în COVID-19 poate explica
de ce infecția cu SARS-CoV-2 implică un risc mai mare de
cetoacidoză decât alte boli infecțioase de aceeași severitate
(22). Mai mult, sunt autori care consideră că interleukina 6 este
un factor de prognostic pentru COVID-19 (23).
Alte mecanisme
Pe lângă mecanismele principale descrise anterior, se
pare că în interrelația dintre COVID-19 și DZ mai intervin
și alte mecanisme auxiliare precum stimularea lipolizei, hi-
popotasemia și hipovitaminoza D. Infecția cu SARS-CoV-2
contribuie la stimularea lipolizei, ceea ce va duce la apariția
cetozei (9). Totodată, COVID-19 este asociat frecvent cu
hipopotasemia, din cauza scăderii expresiei ACE 2, cu scă-
derea degradării angiotensinei II și creșterea consecutivă
a secreției de aldosteron, iar hipopotasmia poate altera, la
rândul său, controlul glicemic la pacienții cu DZ (24). Nu
în ultimul rând, hipovitaminoza D, care poate fi favorizată
de contextul carantinei în care se reduce timpul petrecut
în aer liber și expunerea la razele solare, este un factor de
risc pentru rezistența la insulină și poate altera controlul
glicemic la pacienții cu COVID-19 (25,26).
Efectele medicației utilizate în tratamentul specific al
COVID-19
Pe lângă mecanismele legate de afecțiune, și medicamen-
tele folosite în tratamentul COVID-19 pot duce la creșterea
glicemiei, fapt dovedit pentru glucocorticozi, dar și pentru
majoritatea medicamentelor antivirale: lopinavir, ritonavir,
darunavir, cobicistat, interferon-β1, remdesivir (27, 28, 29).
Prin toate aceste interacțiuni, apare un cerc vicios.
Prezența COVID-19 alterează controlul glicemic, ceea ce
duce la afectarea răspunsului imun, ca urmare, se secre-
tă citokine proinf lamatorii, ceea ce alterează și mai mult
controlul glicemic, iar prezența DZ agravează prognosticul
COVID-19. (28).
COVID-19 și diabetul zaharat
Relație bidirecțională
Consecințele acestei interacțiuni dintre COVID-19 și
DZ sunt multiple. Cea mai frecventă este apariția cetozei.
Prezența acestei complicații acute metabolice este asociată
cu o rată mai mare a sindromului de detresă respiratorie, cu
necesitatea mai frecventă a ventilației mecanice, cu apariția
leziunii hepatice acute, cu o durată mai lungă de spitalizare
și cu mortalitate crescută (7).
În ceea ce privește cetoacidoza diabetică la pacienții cu
COVID-19, se observă unele particularități, și anume, seve-
ritatea ei, cu corecția dificilă și extrem de lentă a acidozei,
dar și apariția cetoacidozei la pacienți cu un control glice-
mic anterior satisfăcător (8). Mai mult, prezența cetozei și
a cetoacidozei crește riscul de mortalitate la pacienții cu
COVID-19 – în prezența cetozei acesta ajunge la 33,3%,
iar în cazul cetoacidozei atinge valori de 45-50% (7,30).
O altă consecință a asocierii dintre COVID-19 și DZ
este apariția stării hiperglicemice hiperosmolare, ceea ce
are drept urmare creșterea riscului de tromboză, risc deja
mai ridicat la pacienții cu formă severă de COVID-19, ca
parte a tabloului clinic al acestei afecțiuni (9).
Date fiind aceste considerente, este evident că manage-
mentul pacienților cu DZ și COVID-19 este, pe de o parte,
dificil, dar pe de altă parte, extrem de important pentru
îmbunătățirea prognosticului pacienților.
Tratamentul DZ în contextul COVID-19
Majoritatea pacienților cu COVID-19 au hiperglicemie
și pot prezenta, totodată, deshidratare, cetoză, hiperosmo-
laritate și hipoxie (ceea ce poate inf luența tratamentul an-
tihiperglicemiant), la care se adaugă un risc mai crescut de
hipopotasemie, hipofosfatemie și tromboză.
Un prim deziderat al tratamentului acestor pacienți este
refacerea deficitului hidric. Evident, deshidratarea apare
nu doar din cauza hiperglicemiei, ci pot interveni și febra
sau inapetența din cadrul COVID-19. În ceea ce privește
managementul deficitului hidric, este extrem de important
ca aportul de lichide să fie adecvat. Un aport excesiv de
lichide poate favoriza apariția sindromului de detresă res-
piratorie și poate agrava afectarea pulmonară prin creșterea
lichidului pulmonar extravascular, ceea ce duce la afectarea
schimbului de gaze și la agravarea hipoxiei (13,31).
Pentru pacienții nespitalizați cu DZ și COVID-19 se
ridică întrebarea referitoare la continuarea tratamentului
noninsulinic antihiperglicemiant. Răspunsul la această în-
trebare depinde de clasa de medicamente și de severitatea
afecțiunii virale.
Metforminul este asociat cu o reducere relativă a mor-
talității la persoanele cu DZ și COVID-19 care au necesitat
tratament în secțiile de terapie intensivă. Acesta are un efect
imunosupresor direct și indirect, reduce secreția citokinelor
proinf lamatorii (interleukina 6, interleukina 1β etc.) de
către macrofage, citokine care sunt implicate în apariția
sindromului de detresă respiratorie acută din COVID-19.
În plus, poate duce la regresia fibrozei prin dezactivarea și
apoptoza miofibroblastelor, știut fiind că inf lamația pul-
monară din COVID-19 poate duce la fibroză. Metforminul
este considerat a avea acțiune de protecție celulară, el mo-
dulează metabolismul energetic prin atenuarea efectelor
nocive ale stresului asupra funcției mitocondriale, crește
|| 21
COVID-19 și diabetul zaharat
Conf. dr. Alexandra Sima, asist. univ. dr. Laura Gaiță, prof. dr. Romulus Timar
acțiunea protein kinazei activată de AMP și potențează,
astfel, procesul de autofagie, neutralizează speciile reactive
de oxigen și modulează disbioza (32,33).
Chiar dacă aceste efecte benefice pledează pentru con-
tinuarea administrării metforminului la pacienții cu DZ și
COVID-19, există situații în care se recomandă sistarea
temporară a metforminului, din cauza riscului de acidoză
lactică, cele mai frecvente astfel de situații fiind starea
de deshidratare, afectarea funcției renale sau prezența hi-
poxiei (13).
În ceea ce privește inhibitorii cotransportorului 2 so-
diu-glucoză, SGLT2, se recomandă sistarea acestora în
caz de risc de deshidratare, cetoacidoză diabetică, afecta-
re pulmonară sau renală. Agoniștii de receptori de gluca-
gon-like peptid 1 pot fi continuați, cu unele precauții, și
anume furnizarea unui aport adecvat de lichide și a unei
alimentații corespunzătoare, pentru a evita deshidratarea
și efectele adverse digestive. Inhibitorii DPP-4 pot fi con-
tinuați deoarece sunt bine tolerați, nu au efecte adverse și
nu inf luențează negativ evoluția pacienților și, după cum a
fost menționat anterior, sunt studiați din punctul de vedere
al acțiunii asupra mecanismelor patogene din infecția cu
SARS-CoV-2 (13). Un studiu publicat recent arată că uti-
lizarea inhibitorilor de DPP-4 ar putea inf luența în mod
benefic evoluția pacienților cu DZ și COVID-19 (34).
Insulinoterapia este recomandată în caz de imposibi-
litate de a obține un control glicemic optim cu medicația
anterioară, de contraindicații pentru utilizarea medicației
noninsulinice, de intoleranță digestivă a pacientului sau
în cazul prezenței cetozei sau a cetoacidozei. Legat de ne-
cesarul de insulină la pacienții cu COVID-19, nu există
în prezent date exacte, dar acesta este mai mare decât în
absența COVID-19, putând ajunge până la 4 U/kg/zi în
cazurile severe de COVID-19 și în prezența cetozei (35).
Alte aspecte care trebuie luate în calcul în terapia paci-
enților cu DZ și COVID-19 se referă la controlul potasemiei,
al fosfatemiei și al riscului de tromboză.
Efectul COVID-19 asupra potasiului seric este incert.
Totuși, angiotensina II stimulează secreția de aldosteron,
ceea ce crește riscul de hipopotasemie. Din aceste motive,
este necesară o monitorizare continuă a potasemiei și su-
plimentarea potasiului în caz de scădere a valorilor serice
(13,36).
Totodată, la pacienții cu cetoacidoză diabetică poate
apărea hipofosfatemia, care poate agrava afectarea pulmo-
nară din COVID-19, motiv pentru care refacerea deficitul
de fosfat este extrem de importantă (37).
Nu în ultimul rând, după cum au arătat numeroase studii
efectuate până acum, COVID-19 este asociat cu o frecvență
mare a complicațiilor trombotice. Considerând riscul de
tromboză asociat cu hiperglicemia și hiperosmolaritatea,
este esențial ca tuturor pacienților cu COVID-19 și hiper-
glicemie să li se administreze tratament profilactic anti-
coagulant, preferabil cu heparină cu greutate moleculară
mică (38,39).
Controlul glicemic
În ceea ce privește controlul glicemic la pacienții ne-
spitalizați cu DZ și COVID-19 sau la pacienții cu DZ fără
infecție cu SARS-CoV-2, trebuie avut în vedere faptul că
22 ||
măsurile de carantină au contribuit la apariția unor compor-
tamente alimentare inadecvate și la accentuarea sedentaris-
mului, ambele cu efecte de creștere ponderală și a valorilor
glicemice, de alterare a profilului lipidic și de creștere a
valorilor tensiunii arteriale. Una dintre modalitățile prin
care se pot preveni aceste efecte nedorite și prin care se
poate ameliora controlul glicemic și cel al factorilor de risc
cardiovascular este telemedicina care, în plus, contribuie
la limitarea expunerii persoanelor cu DZ neinfectate la
pacienți posibili infectați, iar beneficiile sunt și mai clare
în cazul pacienților izolați la domiciliu (40).
Din toate datele cunoscute până în prezent, a devenit
evidentă importanța covârșitoare a unui control glicemic
optim și a unei intervenții terapeutice prompte și complexe
în cazul pacienților cu DZ, cu și fără infecție cu SARS-
CoV-2, în contextul pandemiei de COVID-19, atât prin mă-
suri de stil de viață, cât și printr-un tratament farmacologic
individualizat. Acest lucru se referă și la respectarea strictă
a măsurilor de prevenție a infecției și, în cazul contractării
acesteia, la intervenția terapeutică promptă cu evitarea
complicațiilor. În acest sens, este crucială asigurarea unei
comunicări constante între medic și pacient, pentru obți-
nerea și menținerea stării de sănătate nu doar fizică, ci și
mintală. n
Bibliografie
1. WHO COVID-19 Explorer [Internet]. [cited 2021 Apr 5]. Available from: https://
worldhealthorg.shinyapps.io/covid/
2. Rubino F, Amiel SA, Zimmet P et al. New-Onset Diabetes in Covid-19. N Engl J Med ,
2020; 383: 789-90
3. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology,
Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A
Review. JAMA, 2020; 324: 782-93
4. Tucker ME. Blood Glucose on Admission Predicts COVID-19 Severity in All. Ann Med,
2021; 53
5. Berbudi A, Rahmadika N, Tjahjadi AI, Ruslami R. Type 2 Diabetes and its Impact on
the Immune System. Curr Diabetes Rev, 2019; 16(5): 442-49
6. Lazarus G, Audrey J, Wangsaputra VK, et al. High admission blood glucose
independently predicts poor prognosis in COVID-19 patients: A systematic review and
dose-response meta-analysis. Diab Res Clin Pract, 2021; 171: 108561
7. Li J, Wang X, Chen J, et al. COVID-19 infection may cause ketosis and ketoacidosis.
Diabetes Obes Metabol, 2020; 22(10): 1935-41
8. Palermo NE, Sadhu AR. McDonnell ME. Diabetic ketoacidosis in COVID-19: unique
concerns and considerations. J Clin Endocrinol Metab, 2020; 105(8): dgaa360
9. Apicella M, Campopiano MA, Manuano M. COVID-19 in people with diabetes:
understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020:
8; 782-92
10. Yang J-K, Lin S-S, Ji X-J, Guo L-M. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages
islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol, 2010; 47: 193-99
11. Pal R, Banerjee M. COVID-19 and the endocrine system: exploring the unexplored. J
Endocrinol Invest, 2020; 43(7):1027-1031
12. Liao Y-H, Zheng J-Q, Zheng C-M, Lu K-C, Chao Y-C. Novel Molecular Evidence Related
to COVID-19 in Patients with Diabetes Mellitus. J Clin Med, 2020; 9(12): 3962
13. Bornstein SR, Dalan R, Hopkins D, Mingrone G, Boehm BO. Endocrine and metabolic
link to coronavirus infection. Nat Rev Endocrinol, 2020; 16(6): 297-98
14. Wang F, Wang H, Fan J. Journal Pre-proof Pancreatic injury patterns in patients with
COVID-19 pneumonia. Gastroenterology, 2020; 159(1): 367-70
15. Strollo R, Pozzilli P. DPP4 inhibition: Preventing SARS-CoV-2 infection and/or
progression of COVID-19? Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2020; 36
6(8): e3330
16. Yang JK, Feng Y, Yuan MY, et al. Plasma glucose levels and diabetes are independent
predictors for mortality and morbidity in patients with SARS. Diabet Med , 2006; 23:
623-28
17. Wang A, Zhao W, Xu Z, Gu J. Timely blood glucose management for the outbreak of
2019 novel coronavirus disease (COVID-19) is urgently needed. Diabetes Res Clin
Pract, 2020; 162

Conf. dr. Alexandra Sima, asist. univ. dr. Laura Gaiță, prof. dr. Romulus Timar
18. Kassir R. Risk of COVID-19 for patients with obesity. Obes Rev, 2020; 21: e13034
19. Rehman K, Akash MSH. Mechanisms of inflammatory responses and development of
insulin resistance: How are they interlinked? J Biomed Sci, 2016; 23(1): 87
20. Wan J, Sun W, Li X, et al. Inflammation inhibitors were remarkably up-regulated
in plasma of severe acute respiratory syndrome patients at progressive phase.
Proteomics, 2006; 6: 2886-94
21. Stentz FB, Umpierrez GE, Cuervo R, Kitabchi AE. Proinflammatory cytokines, markers
of cardiovascular risks, oxidative stress, and lipid peroxidation in patients with
hyperglycemic crises. Diabetes, 2004; 53: 2079-2086
22. Chan KH, Thimmareddygari D, Ramahi A, et al. Clinical characteristics and outcome
in patients with combined diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic
state associated with COVID-19: a retrospective, hospital-based observational case
series. Diabetes Res Clin Pract, 2020; 166: 108279
23. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system
inhibitors in patients with Covid-19. N Engl J Med, 2020; 382(17): 1653-59
24. Liamis G. Diabetes mellitus and electrolyte disorders. World J Clin Case,s 2014; 2:
488
25. Carter SJ, Baranauskas MN, Fly AD. Considerations for obesity, vitamin D, and
physical activity amidst the COVID-19 pandemic. Obesity (Silver Spring), 2020;
28(7): 1176-77
26. Szymczak-Pajor I, Sliwinska A. Analysis of association between vitamin D deficiency
and insulin resistance. Nutrients, 2019; 11: 794
27. Epperla N, McKiernan F. Iatrogenic Cushing syndrome and adrenal insufficiency
during concomitant therapy with ritonavir and fluticasone. Springer Plus 2015; 4: 45.
28. Pal R, Bhadada SK. COVID-19 and diabetes mellitus: an unholy interaction of two
pandemics. Diabetes Metab Syndr, 2020; 14: 513-17
29. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a
randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet, 2020;
395(10236): 1569-78
COVID-19 și diabetul zaharat
30. Chamorro-Pareja N, Parthasarathy S, Annam J, et al. Letter to the editor: unexpected
high mortality in COVID-19 and diabetic ketoacidosis. Metabolism, 2020; 110:
154301
31. Shang Y, Pan C, Yang X, et al. Management of critically ill patients with COVID-19 in
ICU: statement from front-line intensive care experts in Wuhan, China. Ann Intensive
Care, 2020; 10(1): 73
32. Christiansen C, Johansen M, Christensen S, et al. Preadmission metformin use and
mortality among intensive care patients with diabetes: a cohort study. Crit Care,
2013; 17: R192
33. Lalau JD, Al-Salameh A. Management of diabetes in patients with COVID-19. Lancet
Diabetes Endocrinol, 2020; 8(8): 666-67
34. Rhee SY, Lee J, Nam H, et al. Effects of a DPP-4 Inhibitor and RAS Blockade on Clinical
Outcomes of Patients with Diabetes and COVID-19. Diabetes Metab J, 2021; 45(2):
251-59
35. Korytkowski M. Antinori-Lent K, Drincic A, et al. A pragmatic approach to inpatient
diabetes management during the COVID-19 pandemic. J Clin Endocrinol Metab,
2020; 105(9): dgaa342
36. Rayman G, Lumb A, Kennon B, et al. Guidance on the management of diabetic
ketoacidosis in the exceptional circumstances of the COVID-19 pandemic. Diabet
Med, 2020; 37: 1214-1
37. Ditzel J, Lervang HH. Disturbance of inorganic phosphate metabolism in diabetes
mellitus: clinical manifestations of phosphorus-depletion syndrome during recovery
from diabetic ketoacidosis. Diabetes, Metab Syndrome Obes Targets Ther, 2010; 3:
319-24
38. The Lancet Haematology. COVID-19 coagulopathy: an evolving story. Lancet
Haematol, 2020; 7: e425
39. Bhattacharjee S, Banerjee M, Pal R. COVID-19-associated hemophagocytic
lymphohistiocytosis and coagulopathy: targeting the duumvirate. Indian Pediatr,
2020; 57(9): 827-33
40. Banerjee M, Chakraborty S, Pal R. Diabetes self-management amid COVID-19
pandemic. Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev, 2020; 14(4): 351-54
Epidemiologia diabetului zaharat
Prof. dr. Adrian Vlad, dr. Veronica Botea
Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara
Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara
D
espre existența diabetului zaharat (DZ) se știe încă din
antichitate. Cele mai vechi informații datează din anul
1550 î.Hr. din papirusul egiptean descoperit de George
Ebers. Medicii hinduși Charak și Sushrut au fost primii care,
în secolul al V-lea î.Hr. au descris faptul că urina pacienților
cu diabet este dulce (gustând urina sau notând faptul că în
jurul acesteia se adunau furnici). Ei au consemnat faptul
că diabetul este mai frecvent la persoanele obeze (cărora le
recomandau exercițiu fizic și consum de legume), precum și
că formele apărute la persoanele slabe erau mai severe (dieta
în cazul acestora trebuind să fie hrănitoare).
În secolul al II-lea, Aretaeus din Cappadocia a descris
un sindrom poliuric asemănător celui întâlnit la cazurile pe
care astăzi le numim DZ tip 1. El a folosit pentru prima dată
termenul „diabetes”, care în limba greacă însemna sifon,
făcând aluzie la poliuria extrem de importantă a pacienților.
Avicena, un medic arab renumit, a consemnat în enci-
clopedia sa, scrisă la începutul secolului al XI-lea, că urina
pacienților cu diabet are gust dulce. În plus, el a descris și
faptul că aceștia pot să dezvolte complicații ca impotența și
gangrena.
În Europa, informațiile medicale privind diabetul au lipsit
până în secolul al XVII-lea, când un medic faimos, pe numele
său Thomas Willis, a scris un volum referitor la diabet în care
face și primele observații privitoare la epidemiologia acestu-
ia. În opinia sa, diabetul a fost o afecțiune rară în antichitate,
astfel încât mulți medici nici nu pomeneau despre existența
ei. În schimb, în secolul al XVII-lea, exemplele de pacienți
cu diabet sunt numeroase, el estimând că asemenea cazuri
se întâlneau aproape în fiecare zi.
Spre sfârșitul secolului al XIX-lea a devenit evident faptul
că existau cel puțin două tipuri distincte de diabet. În anul
1880, medicul francez Etienne Lancereaux a descris „diabetul
slab” și „diabetul gras”, observația sa stând la baza clasifică-
rilor ulterioare ale diabetului zaharat.
În prezent este cunoscut faptul că diabetul zaharat prezin-
tă numeroase tipuri. Dintre acestea, tipul 1, tipul 2 și diabetul
gestațional sunt cele mai frecvente.
Istoria DZ
Dintre toate cazurile de diabet zaharat, DZ tip 2 cu-
prinde peste 90%. În ultimii ani se vorbește foarte mult
despre „epidemia” diabetului zaharat în lume, acest termen
semnificând abundența cazurilor și nu contagiozitatea lor.
Epidemia de diabet a fost descrisă inițial în Statele Unite
ale Americii, fiind consecința numărului tot mai mare de
subiecți obezi, în toate grupele de vârstă, inclusiv copii, pre-
cum și a îmbătrânirii populației. Pe măsura trecerii anilor,
însă, fenomenul a cuprins din ce în ce mai multe țări, având
tendința de a se generaliza în întreaga lume.
Uitându-ne în urmă, constatăm că, de-a lungul timpu-
lui, criteriile folosite pentru definirea diabetului zaharat au
suferit modificări importante. În antichitate și încă multă
vreme după aceea, diabetul zaharat era evidențiat doar prin
24 ||
gustul dulce al urinei. Începând cu secolul al XIX-lea au
fost puse la punct metode biochimice pentru determinarea
glicemiei, dar, cu toate acestea, definirea diabetului zaharat
nu se realiza după reguli foarte clare. Primele criterii glice-
mice general acceptate au aparținut Organizației Mondiale a
Sănătății (OMS) și datează din anul 1965. Ulterior, valorile
glicemice definitorii pentru diabetul zaharat s-au schimbat
de mai multe ori, rămânând, însă, nemodificate din anul
1999. Compararea datelor epidemiologice din diverse peri-
oade este dificilă, date fiind deosebirile dintre criteriile de
diagnostic aferente.
Primele informații științifice privitoare la epidemio-
logia diabetului zaharat există de aproximativ patru dece-
nii. Conform estimărilor OMS, în anul 1980 trăiau în lume
aproximativ 108 milioane de pacienții cu această afecțiune.
În anul 2000, Federația Internațională a Diabetului (IDF)
a elaborat prima ediție a atlasului său în care, între altele, a
realizat o estimare a numărului de bolnavi la nivel mondial
și a efectuat o prognoză privind tendința de evoluție a aces-
tuia. Conform IDF, în anul 2000 numărul acestor pacienți
era de aproximativ 151 de milioane. Trebuie precizat că, față
de anul 1980, valoarea prag a glicemiei à jeun pentru defi-
nirea diabetul zaharat a scăzut (126 mg/dl față de 144 mg/
dl), ceea ce semnifică faptul că mai mulți subiecți întrunesc
în prezent criteriul de diagnostic și nu neapărat o creștere
reală a cazurilor în intervalul 1980-2000. Tot în anul 2000,
estimarea efectuată de Organizația Mondială a Sănătății era
asemănătoare cu cea a IDF.
Ulterior, atlasul a fost reeditat periodic, la început la
interval de trei ani, iar mai apoi din doi în doi ani. Ultima
sa ediție (cea de-a noua) datează din anul 2019 (1). Conform
acesteia, în prezent, numărul pacienților cu DZ în lume ar
fi de trei ori mai mare decât în urmă cu 19 ani, situându-se
în jurul valorii de 463 de milioane, adică 1 din 11 adulți
cu vârsta cuprinsă între 20 și 79 de ani, fiind preconizată
o creștere cu 51% până în anul 2045, la 700 de milioane,
adică 1 din 9 adulți (Figura 1).
Date de prevalență
Majoritatea pacienților (cinci din șase) au vârsta peste 65
de ani. Este de menționat faptul că toate prognozele efectu-
ate de IDF în diversele ediții ale atlasului au fost depășite de
evoluția reală a situației, astfel încât este de așteptat ca, în
absența implementării unor măsuri de prevenție energice,
situația să se perpetueze.
Există diferențe importante, în funcție de standardul
economic, privind prevalența diabetului zaharat la adulți și
ritmul estimat de creștere a numărului de cazuri. Țările cu
un venit mare și mediu au o prevalență a afecțiunii mult mai
mare în comparație cu țările sărace: 10,4%, 9,5%, respectiv
4%. În schimb, ritmul de creștere a numărului de cazuri,
pentru următorii 25 de ani, este preconizat a fi mai accelerat
în regiunile mai puțin dezvoltate: 15% în Europa, 33% în
America de Nord și 143% în Africa. Acest lucru este explicat

500
450
400
366
NUMĂR CAZURI (MILIOANE)
350
300 285
246
250
194
200
151
150
100
50
0
2000 2003 2006 2009 2011
prin aceea că, în regiunile actualmente sărace, o parte tot
mai mare a populație trece de la o alimentație tradițională
la una de tip occidental, bazată pe produse prelucrate in-
dustrial, bogate caloric. Trebuie precizat și faptul că 3 din
4 pacienți cu diabet zaharat trăiesc în regiunile sărace ale
lumii, ceea ce explică previziunile privind creșterea marcată
a numărului total de pacienți cu diabet zaharat (1).
Prevalența diabetului zaharat este mai mare în mediul
urban (10,8%) decât în mediul rural (7,2%). Este de așteptat
ca prevalența să crească până în anul 2045 la 12,5% în me-
diul urban, ceea ce, împreună cu fenomenul de urbanizare,
va crește numărul pacienților cu DZ din orașe de la 415,4
milioane la 538,8 milioane într-un interval de 25 de ani.
O constatare importantă este aceea că, din cauza sărăciei
simptomelor și a absenței controalelor medicale profilactice,
jumătate dintre bolnavii cu DZ tip 2 nu își cunosc diagnosti-
cul (aproximativ 231,9 milioane de pacienți în lume în anul
2019). Aceasta trebuie să constituie un semnal de alarmă
privind necesitatea ameliorării procedurilor de screening.
Un diagnostic precoce este de o importanță crucială pen-
tru prevenirea complicațiilor și pentru reducerea costuri-
lor aferente îngrijirii acestor pacienți. Proporția cazurilor
nediagnosticate este mai mare în regiunile sărace ale lumii
(aproape 60% în Africa) și mai mică în Europa și America
de Nord (aproximativ 40%).
Pe lângă pacienții cu DZ există și numeroase cazuri de
prediabet, categorie aflată la risc crescut de progresie către
diabet zaharat sau de a dezvolta boală cardiovasculară ate-
rosclerotică. IDF estimează că în lume ar exista aproximativ
374 de milioane de pacienți cu scăderea toleranței la glucoză
(adică 1 din 13 adulți cu vârsta cuprinsă între 20 și 79 de
ani). Depistarea acestora este importantă, dat fiind faptul că
implementarea unor măsuri (optimizarea stilului de viață,
farmacoterapia) întârzie sau previne instalarea diabetului
zaharat și ameliorează prognosticul cardiovascular (1).
DZ la copii
La vârsta copilăriei, cele mai multe cazuri cu diabet
zaharat sunt de tip 1. În ultimii ani, ca urmare a creșterii
prevalenței obezității la copii, sunt diagnosticate tot mai
Epidemiologia diabetului zaharat
Prof. dr. Adrian Vlad, dr. Veronica Botea
Figura 1. Evoluția numărului
463 de cazuri de DZ la adulți în
415 425 lume (conform IDF)
382
2013 2015 2017 2019
multe cazuri de diabet zaharat tip 2 la această categorie de
vârstă, proporția acestora fiind mare în anumite țări sau
grupuri etnice în care prevalența diabetului de tip 2 este
foarte crescută.
Datele epidemiologice privind diabetul zaharat la copil
se referă în special la tipul 1. Conform estimărilor IDF, în
anul 2019 trăiau în lume 1.110.100 de pacienți cu DZ tip 1
și vârstă mai mică de 20 de ani. Cele mai multe informații
în acest sens fac referire la incidența la copii (în general
pentru grupa de vârsta 0-14 ani). Principalele studii în acest
sens sunt DIAMOND, ce a cules date din numeroase țări
din toate continentele, și EURODIAB, care a cuprins doar
Europa (2,3). Conform datelor acestor studii, incidența
afecțiunii depinde de grupa de vârstă. DZ tip 1 poate fi
diagnosticat oricând pe parcursul vieții, dar mai ales între
1 și 30 de ani (aproape niciodată în primul an și rar înce-
pând cu a patra decadă a vieții). La toate populațiile se
înregistrează un vârf al incidenței la vârsta pubertății (10-14
ani), sugerând rolul insulinorezistenței induse de hormonii
sexuali. Ulterior incidența scade, dar în anumite regiuni
a fost descrisă și existența unui al doilea vârf la grupa de
vârstă 25-30 de ani.
Incidența diabetului zaharat tip 1 la populația infantilă
prezintă variații importante între diferitele regiuni geogra-
fice ale globului. Aceasta este minimă în anumite provincii
ale Chinei sau în Venezuela și maximă în nordul Europei,
raportul dintre extreme fiind de aproximativ 350:1. O ana-
liză mai atentă a datelor furnizate de registre arată, de fapt,
existența unor valori mai mari ale incidenței în țările situate
în vecinătatea polilor și mai mici în apropiere de Ecuator,
sugerând astfel un rol patogenic posibil al carenței de vita-
mina D, caracteristică zonelor mai puțin însorite.
În anii ‘70 ai secolului trecut a existat o predominanță
a DZ tip 1 la sexul masculin la populațiile de origine eu-
ropeană și a sexului feminin la populațiile de origine afri-
cană și asiatică, dar, începând cu anii ‘90, aceste diferențe
s-au estompat. În prezent se admite că țările cu o incidență
crescută au tendința de a avea o predominanță a băieților, în
timp ce în țările cu o incidență mică se înregistrează situația
inversă, fără a exista o explicație pentru acest fenomen.
|| 25
Epidemiologia diabetului zaharat
Prof. dr. Adrian Vlad, dr. Veronica Botea
12
Incidență (nr./100.000/an)
10
6
4.7
4
Figura 3. Prevalența diabetului zaharat în diverse regiuni ale României
(studiul PREDATORR)
Studiile DIAMOND și EURODIAB au arătat că inciden-
ța diabetului de tip 1 crește în majoritatea țărilor, într-un
ritm mai mult sau mai puțin alert. În Europa, rata medie
anuală de creștere a fost de 3,9%, mai mare în cazul țărilor
cu incidențe mai scăzute (2,3). Numeroase studii au raportat
un vârf al incidenței diabetului zaharat tip 1 toamna și iarna
și o proporție mai mică de cazuri diagnosticate primăvara
sau vara, sugerând rolul infecțiilor virusale în declanșarea
mecanismelor imune care au ca rezultat distrugerea celulelor
β pancreatice.
Infor mații epidemiologice privind diabet ul za-
harat la copil în România au fost furnizate constant de
Organizația Națională Română pentru Ocrotirea Copilului
și Adolescentului cu Diabet (ONROCAD), care, începând
cu anul 1996, a întocmit Registrul Român de Diabet al
Copilului, pe baza raportărilor efectuate de medicii diabe-
tologi și pediatri din fiecare județ, care îngrijesc copii cu
diabet zaharat tip 1 (registrul a fost, apoi, reînnoit anual).
Ediția din anul 2020 a registrului are înregistrate 3.508 ca-
zuri de copii care nu împliniseră 18 ani la sfârșitul anului,
dintre care 3.445 (98,2%) au tipul 1 de boală.
26 ||
Figura 2. Evoluția incidenței
11.0 diabetului zaharat de tip 1 la
copil în România (conform
ONROCAD)
Informațiile culese din acest registru (sursă primară),
precum și din baza de date a Centrului Clinic „Cristian
Șerban” din Buziaș (sursă secundară), au permis calcularea
incidenței diabetului zaharat tip 1 la copiii din România.
Potrivit ONROCAD, pentru grupa de vârstă 0-14 ani, inci-
dența a crescut în intervalul 1996-2015, de la 4,7/100.000/
an la 11/100.000/an, cu o rată anuală de 5,1% (mai mare
decât cea raportată în lume), astfel încât, dacă tendința de
creștere se va menține, vom asista la o dublare a incidenței
la interval de 14 ani (Figura 2) (5).
În prezent, România se situează în rândul țărilor cu inci-
dență mare a DZ tip 1 la copil. Acest ritm accelerat ar putea
fi explicat prin schimbările importante în stilul de viață
al românilor în ultimele decenii (trecerea la o alimentație
bazată pe produse prelucrate industrial, călătorii frecvente),
ceea ce expune populația la diverși triggeri alimentari sau
de mediu (în special infecții virusale). Incidența maximă
este întâlnită în Transilvania, aceasta fiind semnificativ
mai mare decât cea din Moldova sau Muntenia, fapt expli-
cabil prin deosebirile etnice dintre regiuni (în Transilvania
sunt mai mulți etnici maghiari, iar în Ungaria incidența DZ
tip 1 este mai mare decât în România) sau, posibil, printr-un
stil de viață diferit (mai tradițional în Moldova și Muntenia).
Similar cu ceea ce este descris în lume, incidența lunară
înregistrează și în România un model sinusoidal, cu un
maximum în luna ianuarie și un minimum în luna iunie (5).
Informații încă nepublicate, provenite de la ONROCAD,
arată că incidența diabetului zaharat la copil are și în con-
tinuare tendință la creștere, ultima valoare înregistrată
pentru grupa de vârstă 0-14 ani fiind de 13,24/100.000 în
anul 2020.
Diabetul zaharat gestațional
Epidemiologia diabetului zaharat gestațional este mai
puțin cunoscută. Conform estimărilor IDF din anul 2019, una
din șase nașteri (aproximativ 20 de milioane în fiecare an)
este afectată de hiperglicemie pe parcursul sarcinii. Dintre
acestea, în 84% dintre cazuri (una din șapte nașteri cu feți
vii) este vorba despre diabet zaharat gestațional, în celelalte
cazuri diabetul zaharat fiind preexistent sarcinii sau fiind
diagnosticat întâmplător pe perioada gestației (1).

Referitor la diabetul zaharat gestațional, informațiile
din țara noastră sunt foarte sărace, impresia generală fiind
aceea că hiperglicemia tranzitorie din sarcină este mult sub-
diagnosticată. Date fiind implicațiile sale asupra evoluției
sarcinii (dezvoltarea produsului de concepție, sănătatea ma-
mei, complicații ale nașterii), riscul de repetare în cursul
sarcinilor ulterioare, precum și probabilitatea mare de apariție
în timp a diabetului zaharat la femeia în cauză, se impune o
colaborare bună dintre diabetolog și obstetrician în vederea
unui diagnostic corect al diabetului gestațional și a instituirii
măsurilor terapeutice corespunzătoare.
Studiul PREDATORR
În România există informații credibile privind epidemiolo-
gia diabetului zaharat. Pentru populația adultă, acest lucru este
datorat studiului PREDATORR (4). Studiul a fost efectuat în
populația generală, fiind derulat prin cabinetele de medicina
familiei, și a avut ca obiectiv principal estimarea frecvenței
tulburărilor de glicoreglare. Conform datelor PREDATORR,
prevalența DZ în România este de 11,6%, ceea ce situează țara
noastră pe un deloc onorant loc 2 în Europa, în urma Turciei.
Prevalența este diferită în diversele zone ale țării, fiind maximă
Epidemiologia diabetului zaharat
Prof. dr. Adrian Vlad, dr. Veronica Botea
(13,39%) în județele din jurul Bucureștiului și minimă (8,2%)
în Regiunea de Vest (Figura 3).
Studiul ne-a arătat și faptul că o proporție a populației
mai mare decât cea cu diabet zaharat (16,5%) prezintă scăde-
rea toleranței la glucoză. O constatare interesantă a studiului
PREDATORR este aceea că doar unul din cinci adulți cu diabet
zaharat nu își cunoaște diagnosticul, sugerând faptul că scre-
eningul tulburărilor de glicoreglare este de calitate mai bună
în România în comparație cu alte țări (4). n
Bibliografie
1. https://diabetesatlas.org/en/resources/. International Diabetes Federation. IDF
Diabetes Atlas, Ninth Edition 2019 (accesat în data de 28 februarie 2021)
2. The DIAMOND Project Group. Incidence and trends of childhood type 1 diabetes
worldwide 1990-1999. Diabet Med 2006; 23: 857-66
3. Patterson C.C, Gyürüs E, Rosenbauer J et. al. Trends in childhood type 1 diabetes
incidence in Europe during 1989-2008: evidence of non-uniformity over time in rates
of increase. Diabetologia, 2012; 55: 2142-47
4. Moța M, Popa SG, Moța E et al. Prevalence of diabetes mellitus and prediabetes in
the adult romanian population: PREDATORR Study. J Diabetes, 2016; 8: 336-44
5. Vlad A, Șerban V, Green A et al. Time trends, regional variability and seasonality
regarding the incidence of type 1 diabetes mellitus in Romanian children aged 0-14
years, between 1996 and 2015. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2018; 10: 92-99
Istoria insulinoterapiei
Prof. dr. Maria Moța1, dr. Adela Gabriela Ștefan2
1. Universitatea de Medicină și Farmacie Craiova
2. Spitalul Municipal Calafat
D
iabetul zaharat (DZ) reprezintă o afecţiune cronică a
cărei simptomatologie a fost menţionată pentru prima
dată de vechii egipteni în urmă cu aproape 3.500 de
ani (1). Indienii antici Sushruta şi Charaka au denumit boala
„madhumeha” (urină cu miere) şi au identificat două tipuri de
diabet, denumite ulterior tip 1 şi tip 2 (2). În acea perioadă,
diabetul cu debut la vârsta copilăriei avea evoluţie rapidă către
deces, în câteva luni, uneori chiar săptămâni (3).
Termenul „diabet” provine din limba greacă, însemnând
„sifon” şi a fost menţionat pentru prima dată de Aretaeus din
Cappadocia în primul secol d.Hr., acesta descriind în mod exact
simptomatologia diabetului (1,2,4). Marele clinician persan
Avicenna (930-1037), în Canonul Medicinii, a descris cu acu-
rateţe simptomatologia clinică, dar şi unele complicaţii, precum
neuropatia periferică, gangrena şi disfuncţia erectilă (1,3).
Termenul „zaharat” (mellitus – „miere”) provine din lim-
ba latină şi a fost adăugat de Thomas Willis în anul 1675,
referindu-se la gustul dulce pe care îl are urina pacienţilor
cu această boală. Un secol mai târziu, în anul 1776, Matthew
Dobson a confirmat prezenţa glucozei crescute atât în urina,
cât şi în sângele pacienţilor cu DZ (1). Câţiva ani mai târziu,
Claude Bernard a introdus termenul de „secreţie internă”, a
creat metode de determinare a glicemiei, a stabilit valorile
normale, pragul renal pentru apariţia glucozuriei (glicemie
170-180 mg/dl) și a descoperit glicogenul hepatic ca formă de
depozitare a glucozei, menţinând astfel glicemia la o valoare
de aproximativ 120 mg/dl (3,5). Producţia excesivă de glucoză
a fost luată în considerare ca fiind cauza diabetului (5).
În 1869, Paul Langerhans a descris anatomia şi histologia
unor aglomerări celulare specifice situate printre ţesutul aci-
nar al pancreasului, denumite ulterior „insulele Langerhans“
de către Edouard Laguèsse (1,3,5,6). Între anii 1877-1883,
Étienne Lancereaux a descris pentru prima dată originea
pancreatică a diabetului, introducând termenul de diabet
pancreatic şi a interpretat aceasta afecţiune ca un sindrom,
descriind două tipuri: diabetul „slab“ (actual DZ tip 1), și
diabetul „gras“ (actual DZ tip 2), ce apare la vârstă mai îna-
intată, asociat frecvent cu obezitate, cu evoluţie „indefinită“,
denumit și diabet constituţional (3,6).
În anul 1889, Joseph von Mering și Oskar Minkowski au
descoperit complet întâmplător, efectuând o pancreatectomie
totală cu scopul de a evalua rolul pancreasului exogen, că apare
DZ după pancreatectomie, reconfirmând rolul pancreasului în
apariția DZ (3,5,6). Minkowski a încercat să trateze diabetul
la câinii pancreatectomizaţi, hrănindu-i cu pancreas proaspăt,
însă fără rezultat. În 1890, acesta realizează un preparat uscat
din pancreas, produs pe care l-a numit „pancreatină”.
Emmanuel Hédon a folosit circulaţia încrucișată între un
câine sănătos și unul pancreatectomizat, constatând reducerea
glicemiei la câinele cu diabet. Astfel, au început numeroase
tentative de a extrage și a identifica hormonul pancreatic (3).
În 1909, Eugene Opie a observat degenerescența hialină a in-
sulelor Langerhans la persoanele cu DZ, descoperire ce a fost
confirmată de Edward Sharpey-Schafer un an mai târziu şi
28 ||
apoi în 1916, acesta descriind în detaliu capacitatea insulelor
pancreatice de a secreta o substanţă, insulina de astăzi (1,5,7).
În anul 1912, Nicolae Paulescu, profesor la Facultatea
de Medicină din Bucureşti, a enunţat teoria conform că-
reia hormonul antidiabetic pancreatic controlează nu doar
metabolismul glucidic, ci şi pe cel proteic şi cel lipidic. În
perioada 1911-1913 a publicat date experimentale cu privire
la glicogenul hepatic. În anul 1916, Paulescu a dezvoltat un
extract pancreatic pe care l-a denumit „pancreină”, hormo-
nul antidiabetic reducând glicemia şi glucozuria la câinii
cu diabet. Din păcate, Primul Război Mondial a împiedicat
continuarea cercetărilor până în anul 1921, când a reuşit să
publice dovezi referitoare la efectele pancreinei în ceea ce
priveşte reducerea corpilor cetonici sanguini şi urinari (3).
În luna august 1921 Paulescu a publicat o amplă lucrare în
Archives Internationale de Physiologie, lucrare ce poate fi
considerată „actul de naştere al insulinei” (3,8-10).
În 1921 MacLeod a pus la dispoziţia lui Banting şi Best
un laborator pentru a efectua cercetări asupra pancreasului,
produsul obţinut de aceştia fiind denumit „isletin” (11-15).
Acestei echipe i s-a alăturat James Collip în încercarea de a
purifica produsul cu scopul de a reduce riscul de apariţie a
abceselor şi a ratei de deces, procedura de extracţie a insuli-
nei având succes, putând fi astfel utilizată la oameni (10,16).
În 11 ianuarie 1922 Banting şi Best au injectat pentru prima
dată insulină unei persoane cu diabet, Leonard Thompson, în
vârstă de 14 ani, extractul de pancreas slab purificat producând
două abcese. Administrarea unei alte doze de insulină a fost
întreruptă, dar câteva zile mai târziu, Collip a reuşit să purifi-
ce extractul, insulina fiind din nou administrată lui Leonard
Thompson la 23 ianuarie 1922 şi în perioada următoare, fără
reacţii adverse, starea sa de sănătate ameliorându-se consi-
derabil în ceea ce priveşte valoarea glicemiei, glucozuriei şi
cetonuriei; el a trăit, încă 13 ani, administrându-și insulină și
a murit de pneumonie, la 26 de ani (1,3,7,10,15,17).
Producţia industrială a insulinei animale
În aprilie 1922, compania Eli Lilly a început producția de
insulină la Indiannapolis, în colaborare cu Universitatea din
Toronto, devenind astfel primul producător de insulină din lume
(3,18). În aceeaşi perioadă, Nicolae Paulescu obţinea Brevetul
de Invenţie „Pancreina și procedeul fabricației ei“; pancreina
obținută de acesta era atât de puternică încât putea produce
hipoglicemie, valorile reduse ale glicemiei fiind descrise de
Paulescu (3,6,19). La doar 18 luni de la descoperire, în anul 1923,
Banting şi MacLeod au primit Premiul Nobel pentru Medicină,
declanșând un lung șir de contestații (3,5-7,10,20,21).
Primul brevet din SUA a fost depus pe numele lui Collip
şi Best, iar laboratoarele Connaught din Toronto au primit
aprobarea să înceapă producţia insulinei regular, cunoscută şi
ca „insulina Toronto” (10,22,23). În toamna anului 1922, chi-
mistul companiei Eli Lilly, George Walden, a utilizat precipi-
tarea izoelectrică pentru a creşte puritatea, dar şi stabilitatea
produsului, acesta fiind un pas extrem de important pentru

producţia în masă a insulinei. Astfel, pacienţii din întreaga
lume urmau să beneficieze de acest tratament (10,21,22).
Compania Eli Lilly a primit dreptul de fabricaţie a insuli-
nei în America de Nord şi de Sud, iar Connaught în Canada.
Insulina produsă de Lilly a fost denumită „Iletin”, preparatul fi-
ind obţinut din pancreas de porc sau bovin (10). La finalul anului
1922, August Krogh a primit aprobarea din partea Universităţii
din Toronto pentru a produce insulină în Danemarca, în cadrul
Nordisk Insulinlaboratorium, companie fondată de acesta şi
denumită ulterior Novo Nordisk (7,10,21,22). De asemenea, în
1923 a fost lansată insulina Hoechst, compania germană fiind
implicată în toată această perioadă în procesul de extracţie şi
producţie a insulinei (7,24).
Mai mult decât atât, producţia de insulină a continuat în
anul 1924 în Ungaria, Australia, Argentina (7). În perioada ce
a urmat au fost depuse eforturi semnificative pentru a obţine
insuline pure şi cristaline, mai uşor de tolerat de pacienţi.
În 1926, John Jacob Abel a purificat şi a cristalizat insulina
animală (5,25).
Producţia insulinelor retard
În anii 1935-1936, Hans Christian Hagedorn a reușit prelun-
girea acţiunii insulinei, prin combinarea acesteia cu protamină
și zinc – insulina protamină-zinc (PZI) (5,7,10,24,25). În 1946,
compania Novo Nordisk a dezvoltat insulina NPH (neutral pro-
tamine Hagedorn), un tip de insulină cu acţiune intermediară,
prin formarea cristalelor de insulină la pH-ul fiziologic şi adaos
de protamină, întârziindu-se astfel absorbția lor și crescând
durata de acțiune. Insulina NPH a fost comercializată în anul
1950 şi putea fi amestecată cu o insulină cu acţiune scurtă (10).
Începând cu anul 1953 au fost dezvoltate şi comercializate
insuline „lente” (semilente, lente şi ultralente), suspensii de
insulină cu durată lungă de acţiune, realizate prin combinaţia
de insulină şi zinc (7,10). În anul 1955, Frederick Sanger a sec-
venţiat complet structura primară a insulinei, cercetare pentru
care a primit Premiul Nobel trei ani mai târziu, în 1958 (7).
Insulinele animale înalt purificate
Au fost folosite metode cromatografice pentru a dezvolta
insuline animale înalt purificate precum insulina „single peak”
de către compania Eli Lilly în anul 1972, respectiv insulinele
CR (bovină) şi CS (porcină) de către Hoechst în 1973 şi insu-
linele „Monocomponent MC” de către Novo Nordisk în anul
1974 (7,25).
Insulinele umane
În anii 1963 şi 1965, în mod independent, P.G. Seeing,
Wangyu şi H. Zahn au sintetizat insulina, tehnicile de pu-
rificare fiind îmbunătăţite până la obţinerea unei structuri
chimice asemănătoare insulinei umane (7,10). În anul 1975
a fost sintetizată insulina complet sintetică (CGP 12 831) în
laboratoarele Ciba-Geigy din Basel. Firma Genentech a utilizat
tehnica ADN recombinat şi a obţinut astfel, în 1978, insulina
umană sintetică, prin combinaţia de lanţuri A şi B exprimate
individual în genomul bacteriei Escherichia coli (7,10,24,26).
Câţiva ani mai târziu, în 1982, a fost comercializată pri-
ma insulină biosintetică (Humulin), produsă de compania Eli
Lilly, aceasta având marele avantaj de a determina semnificativ
mai puţine reacţii alergice comparativ cu insulina animală. Pe
lângă insulina rapidă Humulin R, Lilly a produs şi Humulin N
Istoria insulinoterapiei
Prof. dr. Maria Moța, dr. Adela Gabriela Ștefan
(insulină NPH) (2,5,7). În anul 1991, compania Novo Nordisk a
primit aprobare pentru comercializarea Novolin, insulină pro-
dusă prin tehnica ADN recombinat utilizând Saccharomyces
cerevisiae ca vector (27).
Analogii de insulină umană
În anii 1980-1990 au început să fie dezvoltaţi analogii de
insulină cu acţiune rapidă, aceştia începând să înlocuiască
insulina umană cu scopul de a optimiza absorbţia, distribuţia,
metabolizarea şi excreţia insulinei (7,10). În 1996, compania
Eli Lilly a produs primul analog de insulină (lispro), comer-
cializat sub denumirea de Humalog, urmat de insulina aspart
(NovoLog sau NovoRapid) în anul 2000 de către Novo Nordisk
şi insulina glulisine (Apidra) în anul 2004 de către Sanofi (la
vremea aceea Aventis Pharma) (7,10,25).
În 1997 a fost înregistrată insulina premixată lispro NPL 25
(HumalogMix 25) de firma Eli Lilly, iar în 2000 insulina aspart
NP 30 (NovoMix 30) de firma Novo Nordisk (25). Comparativ
cu insulinele umane, s-a observat reducerea semnificativă a
hipoglicemiilor nocturne, un nivel ameliorat al glicemiilor
postprandiale şi îmbunătăţirea calităţii vieţii, cei trei analogi
rapizi de insulină având beneficii asemănătoare (10).
În anul 2000, Sanofi a primit aprobarea pentru a comercia-
liza primul analog bazal de insulină cu acţiune lungă, insulina
glargine, sub denumirea Lantus (10,24). Comparativ cu insuli-
na NPH, insulinele lente şi ultralente disponibile la momentul
respectiv, insulina glargine a prezentat o curbă mai plată de
acţiune, determinând un număr semnificativ mai redus de
episoade de hipoglicemie nocturnă. În 2005, Novo Nordisk a
lansat pe piaţă insulina detemir (Levemir), aceasta devenind a
doua insulină bazală, cu rezultate similare insulinei glargine,
având o curbă plată de acţiune, dar durata sa este mai scurtă
comparativ cu glargine (10).
În anul 2015 a fost aprobată insulina cu acţiune ultra-lentă
degludec (Tresiba), comercializată de compania Novo Nordisk.
Insulina degludec are un profil mai plat comparativ cu insu-
linele glargine şi detemir, asigurând astfel un risc mai mic de
hipoglicemie, în special nocturnă (10). Eli Lilly a dezvoltat un
analog de insulină numit peglispo (LY2605541) cu un timp de
înjumătăţire de 48-72 de ore, având o curbă de acţiune mai
plată şi mai lungă, determinând astfel reducerea riscului de
hipoglicemie în general şi nocturnă în mod special (10,28).
În anul 2017, compania Novo Nordisk a comercializat in-
sulina aspart cu acţiune ultra-rapidă (FiAsp) (29). În 2020, Eli
Lilly a lansat insulina lispro cu acţiune ultra-rapidă (Lyumjev)
(30). Aceste tipuri de insuline au absorbţie rapidă şi determină
astfel un control glicemic postprandial mai bun. În prezent,
compania Novo Nordisk desfăşoară studii cu privire la insulina
icodec, cu administrare săptămânală (31).
Tipuri de insuline
În funcţie de profilul de acţiune, insulinele se împart în
următoarele categorii (25,32):
a) Insuline prandiale (Figura 1):
§ cu durată scurtă de acţiune: insuline umane (Actrapid HM,
Humulin R, Insuman Rapid); insulinele animale (în special
cele porcine), sunt tot mai puțin folosite;
§ analogi de insulină cu acţiune rapidă: Humalog, NovoRapid,
Apidra;
§ analogi de insulină cu acţiune ultra-rapidă: FiAsp, Lyumjev.
|| 29
Istoria insulinoterapiei
Prof. dr. Maria Moța, dr. Adela Gabriela Ștefan

Figura 1. Profilul de acțiune al insulinelor rapide

Figura 2. Profilul de acțiune al insulinelor bazale; GIR = glucose infusion rate (rata de infuzie a glucozei)

b) Insuline cu acţiune intermediară (NPH): Humulin N,
Insulatard, Insuman Bazal.
c) Insuline bazale (Figura 2):
§ cu acţiune lungă: analogi de insuline bazale de generația I
(Lantus, Levemir, Abasaglar, Toujeo-U100) și de generația
a II-a (Toujeo-U300);
§ cu acţiune ultra-lentă: analogi de insuline bazale de gene-
rația II (Degludec).
d) Insuline premixate sau bifazice, având ca scop redu-
cerea numărului de injecții zilnice:
§ Umane, ce conțin 20, 25, 30, 40 sau 50% amestec de insu-
line prandială și insuline cu acţiune intermediară: Humulin
M2, Humulin M3, Insuman Comb 25, Insuman Comb 50,
Mixtard 20, Mixtard 30, Mixtard 40, Mixtard 50;
§ Analogi rapizi și insuline cu acțiune intermediară:
HumalogMix 25, HumalogMix 50, NovoMix 30.

30 ||

În funcţie de profilul de concentrație (25):
§ Insuline cu concentrația de 40 UI/ml; folosirea lor în țara
noastră a fost sistată oficial în ianuarie 2003;
§ Insuline cu concentrația de 100 UI/ml (flacoane, cartușe,
penuri preumplute);
§ Insuline cu concentrația de 200, 500 UI/ml, pentru necesar
crescut de insulină sau insulinorezistență severă.
Insuline inhalatorii sau orale
Exubera a fost prima insulină inhalatorie aprobată, fiind
comercializată de Pfizer în anul 2006 şi retrasă doar un an
mai târziu din cauza vânzărilor slabe şi a lipsei de aderenţă
la tratament a pacienţilor. Consecinţă a retragerii de pe piaţă
a Exubera, Novo Nordisk şi Eli Lilly au întrerupt cercetările
suplimentare pentru sistemele de insulină AERx, respectiv
AIR, deşi aveau rezultate de succes în studiile clinice de
până în acel moment.
Câţiva ani mai târziu, în 2014, compania Sanofi a pri-
mit aprobare pentru comercializarea insulinei inhalatorii
Technosphere, denumită ulterior Afrezza (7,10). Cele mai
frecvente efecte adverse au fost reprezentate de tuse, ce a
dispărut după câteva săptămâni de la iniţierea tratamentului.
Se ridică însă mari semne de întrebare referitor la utilizarea
insulinei inhalatorii pe termen lung la pacienţii cu astm, boli
pulmonare cronice sau la fumători şi foşti fumători (10,38).
Se studiază atât insulinele orale cu acțiune scurtă, cât și
cele cu acțiune lungă. Dificultatea utilizării insulinei orale
se datorează variabilității interindividuale în golirea gas-
trică și în farmacocinetică, dar și biodisponibilității foarte
scăzute (39).
Insuline inteligente sensibile la glucoză
Tehnologiile bazate pe polimeri exploatează sechestrarea
insulinei într-o matrice potrivită pentru injectare s.c., inte-
grând direct componentele sensibile la glucoză în sisteme de
livrare; matricea, în principiu, simte concentrația de glucoză
și eliberează o cantitate proporțională de insulină. Acest com-
plex a fost conceput pentru a sechestra insulina în spațiul s.c.
în timpul normoglicemiei și eliberarea hormonului în timpul
hiperglicemiei prin concurență cu moleculele de glucoză am-
bientale, evitându-se astfel hipoglicemia în principal, dar şi
hiperglicemia (39,40).
Pompele de insulină și pancreasul artificial
În 1963, dr. Arnold Kadish a proiectat prima pompă de
insulină care a fost purtată de pacient, de dimensiunea unui
rucsac marin (2,7,25,32,33). În anul 1978 au fost raportate de
grupul lui Keen și Pickup, dar și de cel al lui Tamborlane prime-
le experienţe în ceea ce priveşte pompa de insulină portabilă,
denumită Autosyringe sau „Big Blue Brick”. În perioada ce a
urmat, numeroase grupuri au încercat să închidă bucla, inte-
grând pompa și sistemul de monitorizare continuă a glucozei
(CGM), însă fără rezultate favorabile.
În 1983, MiniMed a lansat modelul 502, apoi în 1992, 1996
şi 1999 a introdus pe piaţă modelele 506, 507C, respectiv 508.
În anul 2001 MiniMed a fost achiziţionat de firma Medtronic,
care a lansat modele noi şi a dezvoltat tehnologia cu fiecare
an, astfel că în 2020 a lansat Sistemul MiniMed 780G ce utili-
zează algoritmul SmartGuard, un sistem hybrid closed loop ce
livrează automat atât rata bazală, cât și bolusurile de corecție,
Istoria insulinoterapiei
Prof. dr. Maria Moța, dr. Adela Gabriela Ștefan
la fiecare cinci minute, în funcţie de cum este necesar. În acest
fel, foarte mulţi pacienţi cu diabet sunt ajutaţi să evite mult
mai uşor variabilitatea glicemică și să atingă ţintele cu mai
puțin efort (7,34).
Pancreasul artificial este un sistem care combină un senzor
de glicemie, un algoritm de control și un dispozitiv de infuzie
a insulinei (7,35). În anul 2013, Universitatea din Cambridge a
dezvoltat un pancreas artificial, ce combină tehnologia pompei
de insulină cu sistemul de monitorizare continuă a glicemiei.
Doi ani mai târziu, în 2015, dr. Edward Damiano a introdus un
pancreas bionic, numit iLet, capabil să furnizeze atât insulină,
cât şi glucagon din cinci în cinci minute, aşa cum este necesar
(7). Sistemul MiniMed 780G menţionat anterior este cel mai
avansat „pancreas artificial” din zilele noatre, lansarea sa fiind
mult aşteptată de persoanele cu diabet şi familiile acestora
(36). Pare sa fie ideală folosirea, în pompele de insulină atât a
insulinei, cât și a glucagonului, pentru dezvoltarea sistemelor
cu buclă închisă complet, evitându-se și hipoglicemia, mai
ales după efort fizic, când un bolus de insulină a fost deja
administrat (37).
Descoperirea insulinei este o etapă foarte importantă în
istoria medicinei. Dezvoltarea tipurilor de insulină este extrem
de rapidă, iar în întreaga lume se fac cercetări pentru dezvol-
tarea unui pancreas complet, artificial, ce poate lua decizii
în mod automat, utilizând pompe de insulină şi sisteme de
monitorizare continuă a glicemiei mult mai sigure şi mai uşor
de utilizat. Pacientul trebuie să beneficieze de tratament indi-
vidualizat din partea echipei multidisciplinare, să se mențină
„activat”, prin educație terapeutică complexă; prin creșterea
aderenței la tratament și evitarea inerției clinice, alături de
progresul științific imens din ultimii ani, se speră în atingerea
țintelor terapeutice, evitarea complicațiilor cronice și în final
creșterea duratei și a calității vieții. n
Bibliografie
1. Ahmed AM. History of Diabetes Mellitus. Saudi Med J. 2002; 23(4): 373-78
2. Lakhtakia R. The History of Diabetes Mellitus. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013;
13(3): 368-70
3. Ionescu-Tîrgovişte C. Diabetul zaharat: epoca modernă dintr-o perspectivă istorică.
Practica Medicală. 2015; 3(40): 217-25
4. Sanders LJ. From Thebes to Toronto and the 21st century: an incredible
journey. Diabetes Spectr. 2002; 15(1): 56-60
5. Alam S, Eqbal K, Patel I, Mulla I, Ansari S, Ayesha B. The history of diabetes: From
olden days to discovering insulin. International Journal of Unani and Integrative
Medicine. 2017; 1(1): 25-28
6. Ionescu-Tirgoviste C, Buda O. Nicolae Constantin Paulescu: the first explicit
description of the internal secretion of the pancreas. Acta Med Hist Adriat. 2017;
15(2): 303-22
7. Vecchio I, Tornali C, Bragazzi NL, Martini M. The Discovery of Insulin: An Important
Milestone in the History of Medicine. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 613
8. Paulesco NC. Action de l’extrait pancreatique injecté dans le sang, chez un animal
diabétique. Compt Rend Séances Soc Biol. 1921; 85: 555-59
9. Paulesco NC. Recherches sur le rôle du pancréas dans l’assimilation nutritive. Arch
Int Physiol. 1921; 17: 85-109
10. Brink SJ. Insulin Past, Present and Future: 100 Years from the Nobel Prize. Accesat la
https://www.ispad.org › resource › resmgr › resources_ în data de 6 martie 2021
11. Eknoyan G, Nagy J. A history of diabetes mellitus or how a disease of the kidneys
evolved into a kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2005; 12(2): 223-29
12. Barach JH. Historical facts in diabetes. Ann Med Hist. 1928; 10: 387-401
13. Papaspyros NS. The History of Diabetes Mellitus. London, Robert Stockwell Ltd, 1952
14. Macleod JJR. History of the researches leading to the discovery of insulin. Bull Hist
Med. 1978; 52:295-312
15. Bliss M. The Discovery of Insulin. University of Chicago Press, Chicago, 1982
|| 31
Istoria insulinoterapiei
Prof. dr. Maria Moța, dr. Adela Gabriela Ștefan
16. Banting FG, Best CH. The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med. 1922;
7:251-56
17. Collip JB. History of the discovery of insulin. Northwest Med. 1923; 22: 267-73
18. Collip JB. The original method as used for the isolation of insulin in semipure form for
the treatment of the first clinical cases. J Biol Chem. 1923; 55: 11-41
19. Paulesco N.C. Pancreina şi procedeul fabricaţiei ei. Brevet de invenţie nr. 6255. 10
aprilie 1922
20. Kraft JR. Hyperinsulinemia. A Merging History with Idiopathic Tinnitus, Vertigo, and
Hearing Loss. International Tinnitus Journal. 1998; 4(2): 127-130
21. Rosenfeld L. Insulin: discovery and controversy. Clin Chem. 2002; 48(12): 2270-88
22. Hegele RA, Maltman GM. Insulin’s centenary: the birth of an idea. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2020; 8(12): 971-77
23. Hegele RA. Insulin affordability. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5: 324
24. Bosnyak Z, Korn M, Bielohuby M, Wohlfart P, Tennagels N. Nearly a Century of Insulin
at Sanofi: Looking Back Over the Decades of Production and Development. Pediatr
Endocrinol Rev. 2020; 17(Suppl 1): 161-69
25. Vereşiu IA, Hâncu N, Roman G. Insulina şi tratamentul cu insulină. Editura Echinox,
Cluj-Napoca, 2004
26. Ionescu-Tîrgovişte C. Tratat de diabet Paulescu. Editura Academiei Române,
Bucureşti, 2004
27. Sandow J, Landgraf W, Becker R, Seipke G. Equivalent Recombinant Human Insulin
Preparations and their Place in Therapy. Eur Endocrinol. 2015; 11(1): 10-16
28. Bergenstal RM, Rosenstock J, Bastyr EJ, Prince MJ, Qu Y, Jacober SJ. Lower glucose
variability and hypoglycemic measured by continuous glucose monitoring with novel
long-acting insulin LY2605541 versus insulin glargine. Diabetes Care. 2014; 37:
659-65
32 ||
29. Novo Nordisk. Fiasp® Full Prescribing Information. 2019. Accesat la http://www.
novo-pi.com/fiasp.pdf. în data de 26 martie 2021
30. Eli Lilly and Company. Lyumjev® Full Prescribing Information. 2020. Accesat la
http://pi.lilly.com/us/lyumjev-uspi.pdf. în data de 26 martie 2021
31. Rosenstock J, Bajaj HS, Janež A, et al. Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes
without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med. 2020; 383(22): 2107-16
32. Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Echinox,
Cluj-Napoca, 2008
33. Shah SN, Joshi SR, Parmar DV. History of insulin. J Assoc Physicians Ind. 1997; 45
(Suppl. 1): 4-9
34. O’Neill S. Update on technologies, medicines and treatments including Libre 3,
Minimed 780G and Glucomen Day continuous glucose monitoring. Diabet Med.
2021; 38(1): e14451
35. Cobelli C, Renard E, Kovatchev B. Artificial pancreas: past, present, future. Diabetes.
2011; 60: 2672-82
36. Ahmed SH, Ewins DL, Bridges J, et al. Do-It-Yourself (DIY) Artificial Pancreas Systems
for Type 1 Diabetes: Perspectives of Two Adult Users, Parent of a User and Healthcare
Professionals. Adv Ther. 2020; 37(9): 3929-41
37. Marshal SM. Celebrating 100 years of insulin. Diabetologia. 2021; 64: 944-46
38. Nuffer W, Trujillo JM, Ellis SL. Technosphere insulin (Afrezza): a new, inhaled prandial
insulin. Ann Pharmacother. 2015: 99-106
39. Drucker JD. Transforming type 1 diabetes: the next wave of innovation. Diabetologia.
2021; 64: 1059-65
40. Jarosinski MA, Dhayalan B, Rege N, Chatterjee D, Weiss MA. ‚Smart’ insulin-delivery
technologies and intrinsic glucose-responsive insulin analogues. Diabetologia. 2021;
64: 1016-29
O nouă cale spre
ECHILIBRUL GLICEMIC
Lyumjev® este o nouă insulină lispro, dezvoltată pentru obținerea unei absorbții
accelerate**, fiind indicată pentru controlul glicemic al adulților cu diabet zaharat.1

Lyumjev® a fost proiectat pentru a fi administrat chiar la începutul mesei,

momentul administrării preferat de pacienții aflați în tratament cu insulină
prandială.2

Lyumjev® are o acțiune prandială care imită îndeaproape controlul glicemic

fiziologic observat la persoanele sănătoase.3

*același dispozitiv de administrare KwikPen® este disponibil pentru gama Humalog®,Humulin®; **conține citrat și
treprostinil; citratul crește permeabilitatea vasculară locală, iar treprostinil determină vasodilatație locală în scopul
accelerării absorbției insulinei lispro; †Hipoglicemia este cea mai frecventă reacție adversă asociată tratamentului cu
insulină.
Referințe: 1. Lyumjev® - RCP, februarie 2021; 2. Datye KA. et al. J Diabetes Sci Technol 2018; 12(2):349-355; 3. Heise T.
et al. Diabetes Obes Metab. 2020;1–10.

Acest material promoțional este destinat specialiștilor în domeniul sănătății.

PP-UR-RO-0039
 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi
informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse
suspectate. Denumirea comercială a medicamentului Lyumjev 100 unități/ml KwikPen soluție injectabilă în stilou
injector preumplut (pen) Compoziția calitativă și cantitativă Fiecare ml conţine insulină lispro* 100 unități (echivalent
cu 3,5 mg). Fiecare stilou injector preumplut (pen) conține insulină lispro 300 unități în 3 ml soluție și eliberează 1–60
unități în trepte de câte 1 unitate într-o singură injecţie. *produsă în culturi de E.coli prin tehnologia ADN recombinant.
Forma farmaceutică Soluţie injectabilă, limpede, incoloră, apoasă. Indicaţii terapeutice Tratamentul diabetului
zaharat la adulţi. Doze şi mod de administrare Doze Lyumjev este o insulină prandială pentru injectare subcutanată
care trebuie administrată cu cel mult două minute înainte de masă, cu opţiunea administrării în interval de maximum 20
de minute după începerea mesei. Mod de administrare Înainte de iniţierea tratamentului cu Lyumjev, pacienţii trebuie
instruiţi cu privire la utilizarea adecvată şi tehnica de injectare. Injecţiile subcutanate Lyumjev trebuie injectat
subcutanat în abdomen, braţ, coapsă sau fese. Contraindicaţii Hipoglicemie. Hipersensibilitate la substanţa activă sau
la oricare dintre excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Hipoglicemia.
Hiperglicemia. Reacţii alergice şi de hipersensibilitate. Tratamentul cu Lyumjev trebuie întrerupt dacă apar reacţii de
hipersensibilitate. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Următoarele substanţe pot reduce
necesarul de insulină: medicamentele antidiabetice (orale sau injectabile), salicilaţii, sulfonamidele, anumite
antidepresive (inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO), inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei), inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei (ECA), antagoniştii receptorilor de angiotensină II sau analogii somatostatinei. Fertilitatea,
sarcina şi alăptarea Lyumjev poate fi utilizat pe durata sarcinii și în perioada alăptării dacă este indicat din punct de
vedere clinic. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Capacitatea pacientului de a se
concentra şi de a reacţiona poate să fie afectată ca urmare a hipoglicemiei. Reacţii adverse Reacţiile adverse cel mai
frecvent raportate: hipoglicemia și reacţii la locul perfuzării. Frecvente Reacţii la locul injectării Reacții alergice Mai puţin
frecvente Lipodistrofie Erupţie cutanată tranzitorie Prurit Edem Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea
reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea
continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze
orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare: Agenţia Naţională a Medicamentului
şi a Dispozitivelor Medicale din România, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti 011478- RO, Tel: + 4 0757
117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro. Supradozaj Supradozajul determină hipoglicemie cu simptomele
aferente care includ stări de nelinişte, confuzie, palpitaţii, transpiraţii, vărsături şi cefalee. Lista excipienţilor Glicerol
Clorură de magneziu hexahidrat Metacresol Citrat de sodiu dihidrat Treprostinil sodic Oxid de zinc Apă pentru preparate
injectabile Acid clorhidric şi hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie
amestecat cu alte tipuri de insulină sau alte medicamente în afara celor menţionate în RCP. Perioada de valabilitate
Înainte de utilizare: 2 ani. După prima utilizare 28 de zile Precauţii speciale pentru păstrare Înainte de utilizare: A se
păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela. Păstrarea după prima utilizare A nu se păstra la temperaturi mai mari
de 30 °C. A nu se congela. Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare Lyumjev soluţie
trebuie să fie transparent şi incolor. A nu se utiliza dacă este tulbure, colorat sau conţine particule sau aglomerări de
particule. Deținătorul Autorizației de punere pe piață Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht,
Olanda. Numerele Autorizațiilor de punere pe piață EU/1/20/1422/001-012; 16-17 Data primei autorizări Data
primei autorizări: 24 martie 2020. Data revizuirii textului februarie 2021. Informaţii detaliate privind acest
medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă
a noi date de siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse
suspectate. Vedeți pct. 4.8 din RCP-ul produsului, pentru mai multe detalii referitoare la modul de
raportare a reacţiilor adverse către autorități.
Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1
Dr. Daniela Stegaru, prof. dr. Cristian Guja
Institutul Național de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice „Prof. dr. N.C. Paulescu” București
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
A
niversăm 100 de ani de la descoperirea insulinei de
compatriotul nostru, prof. dr. Nicolae Paulescu în anul
1921 și, ulterior, obținerea primelor preparate cu efect
terapeutic la om de o echipă de cercetători din Toronto, Canada
(1,2). Introducerea insulinoterapiei în anul 1922 a fost consi-
derată un adevărat miracol, din acest moment mortalitatea la
1 an a pacienților cu DZ tip 1 nou diagnosticat scăzând sub
1%. Descoperirea insulinei este considerată și în prezent una
dintre cele mai mari descoperiri medicale din toate timpurile.
Primele insuline folosite (insuline „convenționale”) erau
extrase din pancreasul de porcine (diferență de un aminoacid
față de secvența insulinei umane) sau de bovine (diferența a
trei aminoacizi). Primele preparate produse în anii ‚20 erau
de asemenea impure (conțineau și alți contaminanți proteici),
antigenice și determinau apariția frecventă a anticorpilor anti-
insulinici. Insulinoterapia modernă își are bazele în descifrarea
secvenței de aminoacizi a insulinei umane, descoperire pentru
care Frederick Sanger a primit premiul Nobel pentru medicină
în anul 1958 (3). Aceasta a dus la cercetările privind obținerea
prin inginerie genetică a insulinei cu secvență identică cu cea a
insulinei umane și, ulterior, a analogilor moderni de insulină.
Preparate insulinice
În cazul pacienților cu DZ tip 1, idealul insulinoterapiei
cu diferite preparate de insulină exogenă ar fi să imite cât mai
bine modelul insulinosecreţiei fiziologice. Aceasta se face în
practică prin folosirea metodei de insulinoterapie „fiziologi-
că”, mai cunoscută drept bazal-bolus. În cadrul ei se combină
administrarea unei insuline cu acțiune prelungită (insulină
bazală) cu mai multe prize de insulină cu acțiune rapidă ce se
injectează înainte de mesele principale ale zilei. Din păcate,
cu toate progresele majore înregistrate în cei 100 de ani de la
descoperirea insulinei, înlocuirea insulinei conform modelu-
lui insulinosecreţiei fiziologice rămâne deocamdată doar un
deziderat (4).
Insuline umane
a) Insulina umană rapidă (regular) a fost prima in-
sulină cu acțiune rapidă obținută prin tehnica ingineriei
genetice. O particularitate a insulinei umane ADN recom-
binat este că are tendința de a forma dimeri și hexameri în
soluție concentrată și în prezența ionilor de zinc, așa cum
se prezintă preparatele insulinice folosite în prezent (5).
Aceasta face ca timpul de absorbție al insulinei regular după
injectarea subcutanată să fie întârziat, fiind necesară mai
întâi disocierea hexamerilor în dimeri și apoi în monomeri.
Profilul farmacocinetic va fi în consecință întârziat, cu de-
butul acțiunii după aproximativ 30 de minute după injectare,
un vârf de acțiune obținut la 2-3 ore și o durată de acțiune
de circa 5-8 ore. Din acest motiv, insulina umană regular nu
poate mima insulinosecreţia fiziologică postprandială, fiind
asociată de regulă cu hiperglicemie postprandial precoce și
risc de hipoglicemie tardivă.
Pentru a compensa aceste neajunsuri, pacienții trebuie să-și
injecteze acest tip de insulină cu 30 de minute înaintea mesei
și să compenseze tendința de scădere a glicemiei observată
după primele 2-3 ore de la injectare prin aport de HC la acest
moment (gustare între mesele principale). Ambele recoman-
dări sunt greu de pus în practică și afectează calitatea vieții
pacienților (5). În plus, variabilitatea semnificativă duce la
impredictibilitatea valorilor glicemice obținute cu aceiași doză
de insulină în condiții similare de glicemie preparandială și
aport HC, cu dificultatea obținerii țintelor propuse de control
glicemic și risc mai mare de hipoglicemie.
b) Insulina NPH este singura insulină umană cu acțiune
prelungită aflată încă în uz clinic în România. A fost dezvoltată
inițial în anul 1936, la acel moment fiind obținută prin dizolva-
rea insulinei regular într-o suspensie cu pH neutru conținând
protamină și zinc. După injectare, suspensia de insulină deter-
mină apariția unui precipitat în țesutul subcutanat, precipitat
din care absorbția se face mult mai lent.
Figura 1. Profilul
farmacocinetic al insulinelor
folosite în România – adaptat
după ADA/EASD 2018 (7)
|| 35
Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1
Dr. Daniela Stegaru, prof. dr. Cristian Guja

Profilul farmacocinetic (Figura 1) este caracterizat prin de-
butul acțiunii la aproximativ 1,5-4 ore după injectare, cu un vârf
de acțiune semnificativ la aproximativ 4-10 ore de la injectare
și o durată de acțiune de regulă de 12 ore, dar care uneori se
poate prelungi chiar și până la 24 de ore. Există o foarte mare
variabilitate intra și interindividuală a profilului de acțiune,
coeficientul de variație fiind estimat a depăși chiar 50% (6).
Insulina NPH a reprezentat un mare progres în epoca respec-
tivă, permițând reducerea numărului de injecții și reprezentând
prima încercare de a mima secreția bazală de insulină a pancrea-
sului. În prezent folosirea insulinei NPH drept insulină bazală
în DZ tip 1 nu mai este recomandată de ghidurile de tratament.
Insuline analog
a) Insuline analog cu acțiune rapidă (analogi prandiali)
– constau în molecule de insulină în care unii aminoacizi au
fost substituiți cu alții, ducând la modificări conformaționale
care limitează tendința acestora de a se agrega în dimeri și
hexameri. Consecința va fi prezența unui număr mai mare de
molecule insulinice sub formă de monomer în țesutul subcu-
tanat la locul de injectare, ceea ce antrenează creșterea vi-
tezei de absorbție și modificarea corespunzătoare a curbei
farmacocinetice.
În prezent sunt disponibili, inclusiv în România, trei ana-
logi rapizi: lispro, aspart și glulizină. Insulina lispro a fost
primul analog insulină (lansat în 1996) și constă din transpo-
ziția (inversarea) aminoacidică Lizină/Prolină din pozițiile 28
și 29 ale lanțului beta. Insulina aspart a fost lansată în 2000
și constă în înlocuirea Prolinei din poziția 28 a lanțului beta
cu Acid Aspartic. Insulina glulisine a fost lansată în 2004 și
constă în înlocuirea Lisinei din poziția 29 a lanțului beta cu
Glutamina, respectiv a Acidului Aspartic din poziția 3 a lan-
țului beta cu Lisină (4).
Pentru toți cei trei analogi rapizi profilul farmacocinetic
(Tabelul 1) este asemănător, cu debutul acțiunii după apro-
ximativ 10-15 min după injectare, un vârf de acțiune după
aproximativ 1-2 ore și respectiv o durată totală de acțiune de
aproximativ 3-5 ore. Avantajele acestor insuline față de insu-
lina umană regular sunt legate nu doar de farmacocinetica mai
apropiată de secreția fiziologică de insulină la momentul me-
selor cu un control mai bun al glicemiilor postprandiale, dar și
de o variabilitate glicemică postprandială mai mică având drept
consecință un risc mai mic de hipoglicemii (8). Dezavantajele
ar fi legate de costul mai mare și, respectiv, beneficiul modest
în ceea ce privește scăderea HbA1c în studiile clinice rando-
mizate comparativ cu insulina umană regular.
Recent a fost dezvoltată o a doua generație de analogi pran-
diali de insulină: Insulina Fast Aspart (FiAsp®, Novo Nordisk)
și insulina lispro-aabc (Lyumjev ®, Eli Lilly). În cazul insulinei
fast apsart, în soluția de insulină se adaugă niacinamidă care
grăbește absorbția insulinei din țesutul s.c. În cazul insulinei
lispro-aabc, în soluția de insulină se adaugă citratul, care crește
permeabilitatea vasculară locală și treprostinil, care induce
vasodilatație în scopul accelerării absorbției insulinei din țe-
sutul s.c. Pentru ambii analogi prandiali de generația a 2-a
efectul se instalează la 5-10 minute de la momentul injectării,
cu vârf de acțiune după aproximativ o oră și o durată totală de
expunere de circa 3 ore. Au avantajul unui control mai bun al
glicemiilor postprandiale.
În viața reală, insulinele rapide analog conferă o flexibilitate
mai mare a stilului de viață, absorbția rapidă permițând admi-
nistrarea strict înainte de mese sau chiar imediat postprandial,
iar durata mai scurtă de acțiune permite eliminarea gustărilor
la ore fixe. În plus, administrarea postprandială este foarte utilă
în cazul copiilor mici la care apetitul capricios nu permite es-
timarea corecta a aportului de HC înainte de începerea mesei.

Tabelul 1. Preparate insulinice folosite în prezent în tratamentul DZ tip 1 (adaptat după 4,9,10,11)
Preparat insulinic Producător Debutul acțiunii (ore) Vârf de acțiune (ore) Durata maximă de acțiune (ore)
Insuline ultrarapide analog
Fast–aspart (Fiasp®) Novo Nordisk 5–10 min 1–1,5 3–4
Fast–lispro (Lyumjev®) Eli Lilly 5–10 min 1–1,5 3–4
Insuline rapide analog
Lispro (Humalog®) Eli Lilly 10–15 min 1–2 3–5
Aspart (Novorapid®) Novo Nordisk 10–15 min 1–2 3–5
Glulisină (Apidra®) Sanofi 10–15 min 1–2 3–5
Insuline lente analog
Glargine (Lantus®) Sanofi 2–4 — până la 24
Glargine U300 (Toujeo®) Sanofi 2–4 — >24
Glargine (Abasaglar®) Eli Lilly 2–4 — până la 24
Detemir (Levemir®) Novo Nordisk 1–2 12h 20–24
Degludec (Tresiba®) Novo Nordisk 0,5–1,5 — >24
Insulină umană rapidă (regular)
Humulin R® (umană) Eli Lilly 0,5 2–3 5–8
Insuman Rapid® (umană) Sanofi 0,5 2–3 5–8
Insuline NPH
Insuman Bazal® (umană) Sanofi 1,5–4 4–10 12–20
Humulin N® (umană) Eli Lilly 1,5–4 4–10 12–20

36 ||

b) Insuline analog cu acțiune prelungită (analogi bazali)
– în cazul acestora, modificările aminoacidice în molecula in-
sulinei au scopul de a uniformiza și întârzia absorbția insulinei
din depozitul injectat s.c., astfel încât durata de acțiune să fie
prelungită până spre 24 de ore, fără un vârf semnificativ de
acțiune ca în cazul insulinelor NPH. În felul acesta, profilul
de acțiune se va apropia în parte de insulinosecreția bazală
fiziologică.
Cei doi analogi de insulină bazală disponibili deocamdată
în România sunt insulina glargine și insulina detemir. Insulina
glargine (Lantus®, Abasaglar ®) a fost primul analog lent de
insulină lansat pe piață (2001). Modificările moleculare con-
stau în înlocuirea Asparaginei din poziția 21 a lanțului alfa cu
Glicină și adăugarea a două reziduuri de Arginină în poziția 30
a lanțului beta. Consecința este generarea unei molecule care
este mai puțin solubilă la pH neutru (fiziologic) și solubilă la
pH acid (aprox. 5) așa cum se găsește în flaconul de insulină.
Prin urmare, după injectarea s.c. insulina glargine precipită
într-un depozit amorf din care moleculele de insulină vor fi
eliberate lent în circulație.
Insulina detemir (Levemir ®) a fost lansată în anul 2005
și cuprinde două modificări moleculare: deleția Treoninei
din poziția 30 a lanțului beta, respectiv acilarea moleculei
de insulină în poziția B29, prin legarea acidului miristic la
gruparea amino a Lizinei. Consecința este tendința crescută
de a forma multimeri de insulină în țesutul subcutanat ceea ce
întârzie absorbția după injectare. În plus, în circulație insulina
detemir se leagă reversibil (prin intermediul acidului miristic)
de albumina plasmatică, disocierea lentă de pe aceasta (pen-
tru traversarea endoteliului vascular) prelungind suplimentar
durata de acțiune (4).
Profilul de acțiune al ambilor analogi bazali este asemănă-
tor, cu debutul acțiunii după aproximativ 1-3 ore de la injectare,
profil de acțiune relativ plat și durată de acțiune de până la 24
de ore în funcție de doza de insulină folosită (durata de acțiune
este mai mică la doze sub 0,3 U/kg și mai lungă la doze peste
0,4 U/kg) (12). Aceasta permite practic administrarea analo-
gului bazal de insulină în priză unică zilnică.
Există unele studii care indică faptul că durata de acțiune a
insulinei detemir la dozele curente folosite la pacienții cu DZ
tip 1 este de sub 20 de ore, ceea ce ar impune administrarea în
două prize zilnice pentru a acoperi necesarul pe 24 de ore, date
contrazise însă de alte studii de clamp. Experiența clinică cu-
rentă indică faptul că există pacienți care pot necesita două pri-
ze de analog bazal indiferent de preparatul insulinic folosit dar
aceste cazuri par a fi mai frecvente în cazul insulinei detemir.
Alte diferențe între cei doi analogi lenți ar fi reprezentate de
variabilitatea intra individuală mai redusă a insulinei detemir și
creșterea ponderală mai redusă a insulinei detemir comparativ
cu NPH și glargine la pacienții cu DZ tip 2. Diferențele sunt
însă minore și nu influențează major practica clinică.
Principalele avantaje ale analogilor bazali de insulină sunt
reprezentate de o frecvență redusă a episoadelor hipoglicemice
(în special hipoglicemii nocturne) comparativ cu insulina NPH
și creșterea ponderală mai redusă (13). Acestea duc la creșterea
complianței la tratament și a probabilității atingerii țintelor
terapeutice, de asemenea crescând calitatea vieții. Ghidurile
actuale de tratament în DZ tip 1 atât la adulți cât și la copii
recomandă folosirea terapiei bazal bolus cu analogi de insulină
acolo unde condițiile economice o permit (10,11).
Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1
Dr. Daniela Stegaru, prof. dr. Cristian Guja
c) A doua generație de analogi insulină cu acțiune pre-
lungită – a fost dezvoltată în ultimii ani din dorința de a ameli-
ora suplimentar proprietățile farmacocinetice prin comparație
cu analogii bazali „clasici”, în special creșterea duratei de acți-
une peste 24 de ore și eliminarea aproape completă a vârfului
de acțiune după injectare. Cei doi reprezentanți ai clasei sunt
insulina degludec (Tresiba®, Novo Nordisk), insulina glargine
U300 (Toujeo®, Sanofi)
Principalele avantaje ale acestor insuline ar fi scăderea
suplimentară a riscului de hipoglicemii (mai ales severe și
nocturne) comparativ cu insulițele bazale analog de primă
generație și, de asemenea, scăderea variabilității glicemice.
În consecință creșterea aderenței la tratament și a posibilității
de a atinge țintele terapeutice (11).
Principiile insulinoterapiei în dz tip 1
Pentru toți pacienții cu DZ tip 1 se recomandă tratament
fiziologic de tip bazal bolus, care se va iniția din momentul
diagnosticului. Există două variante de punere în practică a
terapiei bazal bolus (14):
a) Terapia cu prize multiple de insulină injectat s.c. (se vor
administra 1-2 prize de analog bazal de insulină, de cele mai
multe ori o priză de analog de generația a 2-a administrat în
cursul serii și prize de analog prandial de insulină înainte de
fiecare masă principală).
b) Terapia prin infuzie subcutanată continuă cu ajutorul
unei pompe de insulină cu injectarea de insulină analog prandi-
al continuu sub forma ratei bazale + bolusuri înainte de fiecare
masă principală sau pentru corecția hiperglicemiei. Folosirea
pompei de insulină pare să aducă un avantaj modest de scă-
dere a HbA1c (0,2-0,3%) și a riscului de hipoglicemie severă
comparativ cu insulinoterapia cu prize multiple de insulină.
Nu există însă date certe care să indice ce metodă de tratament
este mai potrivită la un anumit pacient, alegerea făcându-se de
comun acord cu pacientul în funcție de preferințele și abilitățile
acestuia (11).
Doza zilnică totală de insulină este de regulă 0,4-1 U/kg/
zi, mai mică în timpul perioadei de remisiune tranzitorie la
pacienții activi fizic și cei cu forme de LADA și mai mare la
pacienții obezi, insulinorezistenți. În general, aproximativ
jumătate din doza zilnică totală este reprezentată de insulina
bazală (cu variații între 40 și 60%) și jumătate de insulina
prandială (11,15,16). Proporția de insulină prandială poate fi
mai mare la persoanele cu aport mare de glucide în timp ce
proporția de insulină bazală poate fi mai mare la pacienții
cu aport limitat de glucide și în prezența insulinorezistenței.
Inițierea insulinoterapiei la un caz de DZ tip 1 nou descoperit
fără cetoză se va face cu 0,5 UI/kg/zi iar în prezența ceto-
zei de 0,7 UI/kg/zi. Din doza zilnică totală calculată astfel,
jumătate va reprezenta insulina bazală și jumătate insulina
prandială.
Doza de insulină bazală va fi ajustată în funcție de gli-
cemia la culcare, glicemia nocturnă și glicemia bazală. Inițial,
insulina prandială va fi împărțită în mod egal la cele trei mese
principale, ulterior doza de la fiecare masă fiind titrată în func-
ție de ținta glicemică preprandială la masa următoare și de
glicemia postprandială (măsurată la 1-2 ore după începutul
mesei). O variantă rapidă de estimare inițială a cantității de
insulină prandială necesară pentru a acoperi o anumită canti-
tate de glucide alimentare este reprezentată de regula „500”: se
|| 37
Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1
Dr. Daniela Stegaru, prof. dr. Cristian Guja
împarte 500 la doza zilnică totală de insulină pentru a obține
valoarea raportului insulină/glucide (insulin-to-carbohydrate
ratio). Ulterior, se individualizează la fiecare masă în funcție
de atingerea țintelor glicemice postprandiale.
Terapia funcțională cu insulină presupune și administrarea
unor bolusuri de insulină pentru corectarea episoadelor de
hiperglicemie. Pentru calcularea bolusului de corecție trebuie
stabilit factorul de insulinosensibilitate (insulin sensitivity
factor = ISF). Acesta reflectă scăderea glicemică indusă de
injectarea a 1 U insulină prandială. Pentru estimarea inițială
se poate folosi regula „1.800”: se împarte 1.800 la doza zil-
nică totală de insulină pentru a obține valoarea factorului de
insulinosensibilitate.
Pentru atingerea țintelor terapeutice, este obligatorie auto-
monitorizarea glicemică. Aceasta poate fi făcută cu ajutorul
testelor de glicemie pe glucometru ce vor fi efectuate înainte
și, uneori, după mesele principale și gustări, la culcare și noc-
turn, înainte și după efort fizic, ori de câte ori se suspectează
prezența unei hipoglicemii, după tratarea unei hipoglicemii și
înainte de a conduce autovehicule. De regulă, sunt necesare
6-10 testări pe zi. O alternativă este reprezentată în prezent de
folosirea sistemelor de monitorizare glicemică continuă (CGM)
care permit vizualizarea valorilor glicemice în timp real, cu
posibilitatea prevenției episoadelor de hipo/hiperglicemie, scă-
derea variabilității glicemice și a timpului petrecut în țintele
terapeutice. Pacienții trebuie instruiți privind interpretarea
rezultatelor glicemice obținute și ajustarea dozelor de insulină
în funcție de aceste valori.
Educația terapeutică privind calculul glucidelor din ali-
mente și principiile ajustării dozelor de insulină rapidă (raport
insulină/glucide, bolus de corecție, reducerea dozei la efort
fizic, creșterea dozei în cazul afecțiunilor concomitente) este
esențială pentru atingerea unui bun control metabolic. n
38 ||
Bibliografie
1. 1. Paulescu NC. Recerhce sur le role du pancreas dans l’assimilation nutritive. Arch
Int Physiol 1921, 17:85-103
2. 2. Banting FG, Best CH, Collip JB et al. Pancreatic extracts in the treatment of
diabetes mellitus. Can Med Assoc J. 1922; 12:141–46
3. 3. Sanger F, Thompson EOP. The amino-acid sequence in the glycyl chain of insulin.
II. The investigation of peptides from enzymic hydrolysates. Biochem J. 1953;
53:366–74
4. 4. Borgoño CA, Zinman B. Insulins: past, present, and future. Endocrinol Metab Clin
North Am. 2012; 41:1-24
5. 5. Heinemann L, Richter B. Clinical pharmacology of human insulin. Diabetes Care.
1993; 16[Suppl 3]:90–100
6. 6. Heinemann L. Variability of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol
Ther. 2002;4:673-682.
7. 7. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type
2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA)
and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018
Dec;61(12):2461-8.
8. 8. Homko C, Deluzio A, Jimenez C et al. Comparison of insulin aspart and lispro:
pharmacokinetic and metabolic effects. Diabetes Care. 2003; 26:2027–31
9. 9. Ionescu-Tîrgoviște C. Tratamentul insulinic. In: Ionescu-Tîrgoviște C, ed. Tratat de
Diabet Paulescu. București: Editura Academiei Române; 2004a; 1247-64
10. 10. Danne T, Bangstad H-J, Deeb L et al. ISPAD Clinical Practice Consensus
Guidelines 2014. Insulin treatment in children and adolescents with diabetes. Pediatr
Diabetes. 2014;15[Suppl 20]:115-34
11. 11. American Diabetes Association. Pharmacologic approaches to glycemic
treatment. Sec. 9. In Standards of Medical Care in Diabetes - 2021. Diabetes Care.
2021;44(Suppl. 1):S111–S124
12. 12. Heise T, Pieber TR. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An
assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes
Obes Metab. 2007; 9:648-59
13. 13. Rys P, Wojciechowski P, Rogoz-Sitek A, et al. Systematic review and meta-analysis
of randomized clinical trials comparing efficacy and safety outcomes of insulin
glargine with NPH insulin, premixed insulin preparations or with insulin detemir in type
2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2015;52: 649-62
14. 14. Howorka K. Functional insulin treatment: Principles, teaching approach and
practice. 3rd Edition, Springer-Verlag Berlin and Heidelberg GmbH & Co., 2006
15. 15. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Type 1 diabetes in
adults: diagnosis and management
16. 16. Diabetes Canada. 2018 clinical practice guidelines for the prevention and
management of diabetes in Canada. Can J Diabetes. 2018; 42(Suppl 1): S1-S325
 LAGOSA
Silimarină, 150 mg
®
În caz de:
EXCESE
ABUZURI
www.lagosa.ro HEPATOTOXICITATE
Lagosa 150 mg drajeuri este un medicament ce conține silimarină 150 mg sub formă de extract uscat metanolic de
fruct de armurariu 240 mg şi se utilizează în cazul expunerii la substanțe cu risc hepatotoxic. Doza zilnică
recomandată este de 2 drajeuri (300 mg), înghițite cu o cantitate mică de lichid. Nu utilizați Lagosa dacă sunteți
alergic la silimarină, lactoză sau zahăr. A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. Acest medicament
se poate elibera fără prescripție medicală. Se recomandă citirea cu atenție a prospectului sau a informațiilor de pe
ambalaj. Dacă apar manifestări neplăcute, adresați-vă medicului sau farmacistului.
Viza de publicitate nr. 4100/24.03.2021
Locul insulinei în diabetul zaharat tip 2.
Insulinizarea în timp util
Prof. dr. Gabriela Roman
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”,
Centrul de Diabet, Nutriție, Boli metabolice, Cluj-Napoca
A
nul 2021 marchează 100 de ani de la una dintre cele
mai mari descoperiri din istoria medicinei, a științei, a
culturii, cu impact enorm asupra umanității și anume
INSULINA, salvatoare a milioane de vieți, „dătătoare de
speranțe și echilibru pentru milioane de oameni” (1).
Genialul savant român, Nicolae Paulescu, a avut o contri-
buție decisivă, în descoperirea insulinei. Descoperirea aces-
teia reprezintă rodul unor eforturi desfășurate de-a lungul
mai multor decenii, de la sfârșitul secolului XIX și începutul
secolului XX, ale unor „minți luminate, savanți consacrați
sau cercetători pe cale de consacrare” care „au pus fiecare
o cărămidă la dăltuirea ei, în efortul general de a descifra
cauzele enigmaticei boli care era diabetul zaharat”(1). „Pe
acest teren al întâmplărilor, intuiților și eșecurilor experimen-
tale, apare activitatea creatoare a lui Nicolae Paulescu”(1).
Cercetările sale începute în 1899, efectuate cu minuțiozitate
și seriozitate științifică apreciate și în prezent, au culminat
cu publicarea la 31 august 1921, în revista belgiană Archives
Internationales de Physiologie, publicată simultan la Paris și
Liège, a unei sinteze cuprinzătoare intitulată „Recherches sur
le rôle du pancréas dans l’assimilation nutritive”, publicație
considerată ca „certificatul de naștere al pancreinei”, devenită
ulterior insulină.
„Ce este astăzi terapia cu insulină? Terapia cu insulină
este cel mai complex, pretențios și copleșitor tratament din
patologia umană. Nimic nu o depășește! Pentru că insulino-
terapia implică participarea zilnic repetitivă, timp de ani și
decenii, a persoanei tratate, sub observația educatorului, a
medicului, dar și a familiei” (1).
În cei 100 de ani, insulinele și insulinoterapia au fost
obiectul și subiectul unor cercetări extinse ce au vizat efici-
ența, siguranța și optimizarea permanentă a regimurilor de
insulinoterapie.
Istoria naturală și mecanismele patogenetice
ale DZ tip 2
DZ tip 2 este o boală multifactorială, ce rezultă din
combinarea unei predispoziții genetice cu un stil de viață
nesănătos, ceea ce determină acumulare de țesut adipos
ectopic și disfuncțional, asociat de cele mai multe ori cu
stare proinflamatorie și stres oxidativ. DZ tip 2 este o boală
evolutivă, cu alterarea progresivă a funcției beta-celulare,
ceea ce impune o continuă ajustare a intervenției terapeuti-
ce. Disfuncția beta-celulară este mecanismul patologic ma-
jor, la rândul ei aceasta este determinată în timp de factori
genetici și epigenetici, inflamație, alimentație excesivă și
insulinorezistență (2-4). Disfuncția beta-celulară determină
disglicemie de diverse grade, de la valori de prediabet la
hiperglicemii severe.
Recent au fost descrise și alte mecanisme ce contribu-
ie la hiperglicemie: (a) scăderea efectului incretinic și în
40 ||
consecință scăderea secreției de insulină și creșterea secre-
ției de glucagon, (b) creșterea pragului glicemic de excreție
urinară a glucozei, cu creșterea reabsorbției glucozei și re-
ducerea eliminării urinare de glucoză, chiar și în prezența
unor hiperglicemii importante, (c) alterarea microbiomului
intestinal, (d) creșterea tonusului simpatic (4,5).
Procesul de diabetogeneză este continuu, cu un continuum
al riscului metabolic și cardiovascular (CV), precedând cu
mulți ani diagnosticul clinic. Factorii de risc și mecanismele
etiopatogene care induc DZ tip 2 sunt extrem de complexe și
se manifestă în diferite proporții și o succesiune temporală
variată, ceea ce determină o foarte mare heterogenitate cli-
nică, metabolică și terapeutică a DZ tip 2 (2-6).
Analiza genetică, clinică, biochimică și fenotipică a unei
populații ample de adulți cu DZ a evidențiat cinci forme
clinice de diabet, cu caracteristici și implicații terapeutice
distincte (6):
§ Diabet sever, autoimun – 6,49%: debut mai devreme, in-
dice de masă corporală (IMC) mai mic, dezechilibru gli-
cemic, deficit important de insulină, anticorpi anti-GAD
(+), cu cetoacidoză mai frecventă, necesar precoce de
insulină, control glicemic mai greu atins;
§ Diabet cu deficit sever de insulină – 17,5%:
✓ Anticorpi anti-GAD (-), caracteristici similare primu-
lui grup,
✓ Cetoacidoză mai frecventă, necesar precoce de asocieri
medicamentoase și insulină, control glicemic mai greu
atins, risc crescut de retinopatie;
§ Diabet cu insulinorezistență severă – 15,3%:
✓ IMC mare
✓ Frecvent ficat gras non-alcoolic, risc crescut de boală
renală cronică, și nefropatie diabetică;
§ Diabet asociat obezității – 21,6%: fără insulinorezistență
marcată;
§ Diabet asociat vârstei – 39,1%: vârstă înaintată, caracte-
ristici similare Grup 4, alterare metabolică moderată.
Susceptibilitatea genetică a DZ tip 2 este în cea mai mare
parte datorată genelor celulei-beta, plasând-o într-un rol cen-
tral în etiologia bolii. Este posibil ca diversele constelații
specifice defectelor celulei-beta care duc la DZ tip 2 să in-
cludă variații în dezvoltarea masei celulare, în expansiunea
celulelor-beta, în răspunsul reticulului endoplasmic la stresul
oxidativ și în producția și secreția de insulină (5).
Hiperglicemia cronică determină în timp glucotoxicitate
și asociat lipotoxicitate, cu alterarea funcției beta-celulare
și apoptoza acestora (7). Numeroase studii au demonstrat că
hiperglicemia induce disfuncție beta-celulară, ajungând la
pierdere de peste 60% a funcției la valori ale hemoglobinei
glicate A1c (HbA1c) de peste 9%. Durata DZ și a hiperglice-
miei, de peste zece ani, se asociază cu pierdere ireversibilă a
funcției secretorii beta-celulare (8). Considerând aceste date,

controlul glicemic cât mai precoce și utilizarea medicației
ce pune în repaus celula beta se constituie în recomandări
de tratament.
Sumarizând, hiperglicemia, acută sau cronică, durata
mare a DZ, unele fenotipuri asociate cu deficit insulino-secre-
tor important, dar și prezența unor comorbidități, recomandă
insulinoterapia ca intervenție terapeutică optimă, posibil în
asociere cu terapia orală sau cea injectabilă non-insulinică și
obligatoriu alături de optimizarea stilului de viață.
Recomandări de insulinoterapie în DZ tip 2
În DZ tip 2, insulinoterapia este necesară pentru opti-
mizarea controlului glicemic, contribuind astfel la prevenția
complicațiilor cronice, extinderea speranței de viață și asigu-
rarea calității vieții. În general, insulinoterapia temporară sau
permanentă, în monoterapie sau în combinație cu alte clase
terapeutice, este recomandată în cazurile de hiperglicemie
severă, hiperglicemia necontrolată anterior cu alte clase de me-
dicamente și/sau în prezența altor patologii ce necesită control
glicemic rapid sau contraindică alte terapii:
§ cetoacidoză sau stare hiperglicemică hiperosmolară,
§ hiperglicemii severe cu simptomatologie prezentă
§ infecții/boli intercurente
§ în condiții de spitalizare pentru diverse patologii
§ evenimente coronariene sau cerebrale acute
§ complicații cronice
§ boala cronică de rinichi, stadii avansate
§ sarcina
§ preferința pacientului.
Recomandări și ghiduri
Ghidurile actuale recomandă individualizarea intervenției
terapeutice („centrarea pe pacient”) în funcție de caracteris-
ticile fiecăruia: vârstă, durata bolii, comorbidități, complica-
ții, posibilități, aderență și motivație, speranța de viață, risc
de hipoglicemie, medicația anti-hiperglicemiantă anterioară.
Ținând cont de acești parametrii se stabilesc de comun acord
cu pacientul țintele terapeutice și modalitățile de atingere ale
acestora. În aceste condiții, insulinoterapia poate fi introdusă
în orice etapă a bolii (9,10).
Conform ultimelor ghiduri de management al hiperglice-
miei în DZ tip 2, insulinoterapia este recomandată a fi inițiată
la valori ale HbA1c peste 10%, în prezența simptomatologiei
asociate hiperglicemiei (scădere ponderală, polidipsie, poliurie)
sau la valori ale glicemiei peste 300 mg/dl. Posibil că această
valoare a HbA1c se referă la pacienții nou depistați, pentru
că în evoluția bolii, nu trebuie așteptat ca valoarea sa crească
la acest nivel pentru a introduce insulina. Se menționează că
judecata clinică, ce ține cont de aspectele menționate mai sus,
este extrem de importantă (9,10).
Insulinoterapia are cea mai mare putere de reducere a gli-
cemiei, limita fiind apariția hipoglicemiei. Inițierea precoce
a insulinoterapiei trebuie să țină cont de: obiectivul HbA1c (în
general ≤7%), de valoarea inițială a HbA1c (≥9%, sau, dacă
este mai mare cu 1,5-2 puncte procentuale față de valoarea
țintă), de eficiența medicației în reducerea HbA1c (de obicei ≤2
puncte procentuale) și de complexitatea medicației anterioare
(cu cât terapia e mai complexă, cu mai multe clase terapeuti-
ce, cu atât inițierea insulinei se va face la valori mai mici ale
HbA1c, ≥7%) (11,12).
Locul insulinei în diabetul zaharat tip 2. Insulinizarea în timp util
Prof. dr. Gabriela Roman
Inițierea insulinoterapiei
Cu excepția decompensărilor acute, situație în care insuli-
noterapia se administrează în prize multiple sau prin seringă
automată, inițierea insulinoterapiei se face cu insulină bazală
(9). Sunt foarte multe argumente ce susțin această abordare:
§ fiziopatologice – bazat pe principiul „fix fasting first”
(controlează glicemia bazală în primul rând). Analiza
profilelor glicemice realizate prin monitorizare continuă
a glucozei au demonstrat că glicemia bazală are contri-
buția majoritară în determinarea HbA1c pe măsură ce
valoarea acesteia este >7%. La administrarea insulinei
bazale, glicemia bazală este redusă semnificativ, ceea ce
poate atrage și controlul glicemic postprandial, cel puțin
o perioadă (13,14);
§ eficiența în reducerea HbA1c: ca și la celelalte clase de
medicamente, cu cât valoarea HbA1c este mai mare, cu
atât reducerea acesteia este mai mare, dar și la valori
apropiate de 7%, inițierea insulinei bazale poate aduce
beneficii (15-17);
§ ușurința și flexibilitatea administrării: o singură injecție
este mai ușor de acceptat de pacient; de asemenea titrarea
insulinei bazale necesită doar un singur test de glicemie
bazală;
§ posibilitatea de a fi adăugată la medicația anterioară (pen-
tru a reduce riscul de hipoglicemie, sulfonilureicele se vor
întrerupe, sau se va scădea doza, metforminul se va păstra
dacă nu există contraindicații, la fel și medicația non-se-
cretagogă) (17);
§ cu cât inițierea insulinei bazale se face mai repede, la valori
mai mici ale HbA1c, cu atât atingerea țintei glicemice este
mai probabilă, concomitent cu un risc mai mic de hipogli-
cemie și de creștere în greutate, mai ales în cazul analogilor
bazali de insulină (16-20).
O situație aparte o reprezintă DZ tip 2 nou depistat cu hi-
perglicemie severă și simptomatologie prezentă și catabolism,
când recomandările terapeutice sunt pentru insulinoterapie
intensivă (bazal-bolus) sau infuzie subcutanată continuă de
insulină (pompa de insulină) pentru o perioadă de 14-21 zile,
pentru reducerea glucotoxicității și lipotoxicității și punerea în
repaus a celulelor-beta. În aceste condiții sunt descrise chiar re-
misii parțiale de cel puțin 24 de luni, în 42% dintre cazuri (21).
Inerția terapeutică și rezistența psihologică la
insulină
Inerția clinică, sau terapeutică, este definită ca amânarea
sau lipsa inițierii, intensificării sau de-intensificării tratamen-
tului, la timpul potrivit și cu metodele potrivite, conform ghi-
durilor și recomandărilor bazate pe dovezi, la pacienții care
necesită aceste intervenții și care ar beneficia de ele (17,22,23).
În ciuda multelor clase de medicație antidiabetică, o
mare proporție de pacienți au un control glicemic subop-
tim și nu ating țintele terapeutice. Studiile GUIDANCE
(n=7.597) și PANORAMA (n=5.817) au arătat că doar 53,6%,
respectiv 62,6% dintre pacienți au atins ținta terapeutică de
HbA1c≤7% (24,25).
Cauzele posibile sunt: lipsa aderenței pacienților și inerția
terapeutică. Cauzele inerției terapeutice sunt multiple și com-
plexe și includ pacientul, medicul și sistemul medical.
Cel mai frecvent, inerția terapeutică se referă la inițierea
insulinoterapiei, cauzată de: lipsa de experiență, încrederea
|| 41
Locul insulinei în diabetul zaharat tip 2. Insulinizarea în timp util
Prof. dr. Gabriela Roman
Tabelul 1. Farmacocinetica și farmacodinamica
insulinelor bazale (după 31)
Începutul acțiunii Vârf de acțiune Durata acțiunii
Insulina
(ore) (ore) (ore)
umană NPH 1-2 4-6 12-14
glargine U100 1,5 Profil plat 22-24
detemir 3-4 6-8 20-24
glargine U300 1,5 Profil plat
24-32 (perioada
de menținere)
degludec 1 9 42
NPH=Neutral Protamine Hagedorn
și cunoștințele medicului, lipsa de timp pentru educație te-
rapeutică, teama de hipoglicemie, de creștere în greutate.
Deși cu o contribuție mai restrânsă, întârzierea în inițierea
insulinoterapiei ar fi motivată de: rezistența psihologică la
insulină, teama de hipoglicemie, de creștere în greutate sau de
alte reacții adverse, sentimentul de nereușită, lipsa posibilită-
ților de injectare și de monitorizare glicemică a persoanelor cu
diabet. Educația terapeutică a pacienților, explicarea naturii
progresive a bolii și faptul că este posibil ca la un moment
dat insulinoterapia să fie necesară pentru controlul glicemic
optim, prescrierea de regimuri simple de insulinoterapie, pre-
cum și permanenta perfecționare a echipei medicale implicate
în îngrijirea persoanelor cu diabet, sunt metode de reducere
a inerției terapeutice (17).
Doza de inițiere și titrarea insulinei bazale
Inițierea insulinei bazale se face cu o doză de 10 UI sau
de 0,1-0,2 UI/kg, iar locul de administrare recomandat este
treimea externă a coapsei.
Titrarea insulinei bazale pentru atingerea țintei glice-
mice bazale este cel mai important aspect al insulinoterapiei,
pe care se bazează de fapt eficiența și siguranța acesteia.
Se bazează pe principiul „treat-to-target”, adică tratează
(titrează) pentru a atinge ținta.
Scopul titrării este realizarea optimă a control glicemic,
atingerea țintei de glicemie bazală, prin creșterea treptată a
dozei de insulină. În general titrarea se face în primele trei
luni de la inițiere, după care urmează perioada de menținere a
dozei, care poate suferi mici modificări în condiții de hipogli-
cemii, hiperglicemii, modificări ale stilului de viață, activita-
te fizică. O bună titrare și atingerea țintelor glicemice bazale
cât mai repede atrage după sine și o menținere pe termen mai
lung a controlului glicemic și prevenția complicațiilor (26).
Există diverse algoritmuri de titrare a insulinei, în funcție
de tipul de insulină bazală și studiile clinice care au analizat-o,
dar, în principiu, se recomandă algoritmul pe care pacientul îl
agreează și îl poate aplica. Astfel, se recomandă fie creșterea/
scăderea insulinei, pentru atingerea țintei glicemice stabilite,
în marea majoritate a cazurilor de 80-130 mg/dl à jeun.
Pentru insulina Glargine 100 UI, titrarea progresivă este
posibilă cu creșterea zilnică a dozei cu 1 UI, până la atingerea
țintei glicemice, sau cu creșterea cu 2 UI la 3 zile, în funcție
de media glicemiilor bazale din cele trei zile. Pentru insulina
glargine 300 UI se recomandă fie titrarea cu 1 UI zilnic, fie cu
3 UI cel puțin odată pe săptămână dar nu mai frecvent decât
la 3 zile (27,28). La insulina detemir, creșterea dozelor se face
cu 3 UI, la trei zile, în funcție de media glicemiilor bazale din
42 ||
cele trei zile (29). În cazul insulinei degludec, titrarea se face
la 3-4 zile cu 2 UI. În toate cazurile, la apariția hipoglicemiei,
se reduce doza cu 1-2-3 UI.
Pentru a reduce riscul de hipoglicemie, sunt importante atât
selectarea insulinelor bazale cu risc mic, cum sunt analogii de
insulină bazală, mai ales cei de generația a 2-a (glargina 300
UI și degludec 100 UI), cât și evitarea unei titrări agresive.
De menționat că există și situația unei titrări regresive,
atunci când se observă o tendință de reducere „periculoasă”
a glicemiei bazale (<80 mg/dl), când doza de insulină trebuie
redusă (după ameliorarea controlului glicemic, în caz de efort
fizic, boală cronică de rinichi etc.)
Tipuri de insulină bazală
Rolul insulinei bazale este cel de a asigura în primul rând
controlul glicemiei bazale (à jeun) și consecutiv a glicemi-
ilor preprandiale. În acest sens, o insulină bazală „ideală”
ar trebui să aibă o durată de cel puțin 24 de ore, să poată
fi administrată o singură dată pe zi, asigurând aderență și
flexibilitate, să aibă un profil plat de acțiune, fără activitate
de vârf perceptibilă, cu eficacitate predictibilă și cu variabi-
litate zilnică și între zile cât mai redusă, ceea ce determină
de fapt și riscul redus de hipoglicemie (30). În tabelul 1 sunt
prezentate insulinele bazale.
Analogii bazali de insulină au fost creați pentru a se apro-
pia cât mai mult de ceea ce se consideră „ideal”. Avantajele
lor sunt: durata de acțiune, profilul plat, variabilitatea redu-
să, risc mai mic de hipoglicemie, flexibilitate și formularea
în diverse concentrații. Analogii bazali de generația a 2-a
au dovedit că eficiența este similară cu analogii bazali de
primă generație, dar sunt asociați cu un risc și mai mic de
hipoglicemii (mai ales nocturne) și cu o flexibilitate mai
mare. De aceea ar fi de preferat ca aceștia să fie selectați
prioritar (17,32).
Trecerea de pe o insulină bazală pe alta ține cont de durata
de acțiune și concentrația acestora. În general conversia se
face în doze echivalente (1:1), în cazul insulinelor administra-
te o singură dată/zi, și cu 80% din doză în cazul insulinelor
administrate de două ori pe zi. E dovedit faptul că pentru
același efect, insulina glargin 300 UI trebuie ulterior titrată
ajungându-se la o doză cu aproximativ 10-18% mai mare,
decât insulina glargin 100 UI.
Intensificarea insulinoterapiei bazale
În evoluția DZ tip 2, eficiența insulinei bazale în combi-
nație cu terapia orală poate fi limitată, ceea ce impune inten-
sificarea terapiei. Recomandările sunt fie de asociere a unui
agonist de receptor (AR) GLP-1 (glucagon like peptid-1), fie
asociere a insulinei prandiale, în regim bazal-plus și în final
bazal-bolus. Trecerea pe insuline premixate este o altă posibili-
tate, dar aceste tipuri de insulină se asociază cu un risc crescut
de hipoglicemii, de creștere în greutate, lipsa flexibilității.
În majoritatea cazurilor se recomandă asocierea unui AR-
GLP-1 (cu administrare zilnică sau săptămânală), ce are avan-
tajul controlului ponderal, a riscului mai mic de hipoglicemii, și
a protecției cardiovasculare. Combinațiile fixe titrabile analog
bazal + AR-GLP-1 sunt o altă posibilitate, atât de inițiere a tera-
piei injectabile cât și de intensificare a insulinoterapiei bazale.
Intensificarea insulinoterapiei prin regimul bazal-plus se face
prin adăugarea unei injecții de insulină cu acțiune scurtă (de

preferat analog rapid) la masa principală, inițial 4 UI sau 10%
din doza de insulină bazală. Ulterior, în funcție de necesar se
pot adăuga încă 1-2 injecții prandiale (9-17).
Deși în ultimii ani oferta terapeutică pentru controlul hi-
perglicemiei în DZ tip 2 a fost mult diversificată, iar noile clase
de medicamente (AR-GLP-1 și inhibitorii SGLT2) au certe
beneficii de protecție cardiovasculară și renală, insulinotera-
pia rămâne în continuare un important instrument de control
glicemic în DZ tip 2.
Inițierea precoce a insulinei, utilizarea preparatelor moder-
ne, a analogilor bazali și cu acțiune rapidă și scurtă, educația
terapeutică a pacienților pentru o titrare optimă și auto-mo-
nitorizare sunt aspecte importante ale managementului clinic
eficient al persoanelor cu DZ tip 2. n
Bibliografie
1. N. Hâncu, Gabriela Roman, Cornelia Bala. CENTENARUL DESCOPERIRII INSULINEI
„1921-2021“, 2021. Ed. Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca. ISBN: 978-606-17-1774-3
2. Schwartz SS., Epstein S., Barbara E. Corkey, et al. The Time Is Right for a New
Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell–Centric
Classification Schema. Diabetes Care. Feb 2016, 39 (2) 179-86
3. Gabriela Roman. Diabetul zaharat. În D. Zdrenghea, Dana Pop, F. Mitu (ed) Cardiologie
preventivă și recuperare cardiovasculară, pag87-97. Editura CLUSIUM, Cluj-Napoca,
2020, ISBN: 978-973-555-621-1
4. Rachfal AW, Grant SFA, Schwartz SS. The Diabetes Syndrome - A Collection of
Conditions with Common, Interrelated Pathophysiologic Mechanisms. Int J Gen Med.
2021 Mar 18;14: 923-936
5. Christensen A.A., Gannon M. The Beta Cell in Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep. 2019,
19: 81
6. Ahlqvist E., Storm P., Käräjämäki A., et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes
and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(5):361-69
7. Kaiser N., Leibowitz G., Nesher R. Glucotoxicity and beta-cell failure in type 2
diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003 Jan;16(1):5-22
8. Wysham C, Shubrook J. Beta-cell failure in type 2 diabetes: mechanisms, markers,
and clinical implications. Postgrad Med. 2020 Nov;132(8):676-686
9. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:
Standards of Medical Care in Diabetes. 2021. Diabetes Care. 2021;44 (Suppl. 1):
S111–S124
10. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2
diabetes. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the
European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41:
2669–2701
11. Esposito K, Chiodini P, Bellastella G, et al. Proportion of patients at HbA1c target
<7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review
of 218 randomized controlled trials with 78 945 patients. Diabetes Obes Metab.
2012;14(3): 228-33
12. Hirsch IB, Gaudiani LM. Using Insulin to Treat Poorly Controlled Type 2 Diabetes in
2020. JAMA. 2020;323(23):2419–20
13. Riddle M, Umpierrez G, DiGenio A, Zhou R, Rosenstock J. Contributions of basal and
postprandial hyperglycemia over a wide range of A1C levels before and after treatment
intensification in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011 Dec;34(12):2508-14
14. Hanefeld, M., Koehler, C., Hoffmann, C., Wilhelm, K., Kamke, W. and Gerstein,
H. Effect of targeting normal fasting glucose levels with basal insulin glargine on
Locul insulinei în diabetul zaharat tip 2. Insulinizarea în timp util
Prof. dr. Gabriela Roman
glycaemic variability and risk of hypoglycaemia: a randomized, controlled study in
patients with early Type 2 diabetes. Diabetic Medicine. 2010, 27: 175-180
15. Lovre D., Fonseca V. Benefits of timely basal insulin control in patients with type 2
diabetes. Journal of Diabetes and its Complications. 2015, 29 (2): 295-301
16. Riddle M.C., Vlajnic A., Zhou R., Rosenstock J. Baseline HbA1c predicts attainment
of 7.0% HbA1c target with structured titration of insulin glargine in type 2 diabetes: a
patient‐level analysis of 12 studies. Diabetes Obes Metab. 2013, 15: 819-825
17. Hâncu N, Janez A, Lalic N, et al. Expert Opinion: A Call for Basal Insulin Titration in
Patients with Type 2 Diabetes in Daily Practice: Southeast European Perspective.
Diabetes Ther. 2021 Mar 15:1–15
18. Rosenstock J, Fonseca V, Schinzel S, et al. Reduced risk of hypoglycemia with
once-daily glargine versus twice-daily NPH and number needed to harm with NPH
to demonstrate the risk of one additional hypoglycemic event in type 2 diabetes:
Evidence from a long-term controlled trial. Journal of Diabetes and its Complications.
2014 Sep-Oct;28(5):742-49
19. Dailey GE, Gao L, Aurand L, Garg SK. Impact of diabetes duration on hypoglycaemia
in patients with type 2 diabetes treated with insulin glargine or NPH insulin. Diabetes
Obes Metab. 2013 Dec;15(12):1085-92
20. Holman RR, Farmer AJ., Davies MJ. et al. Three-Year Efficacy of Complex Insulin
Regimens in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2009; 361:1736-47
21. Kramer K.C., Zinman B., Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type
2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Diabetes &
Endocrinology. 2013, 1 (1):28–34
22. Khunti K., Gomes MB., Pocock S., et al. Therapeutic inertia in the treatment of
hyperglycaemia in patients with type 2 diabetes: A systematic review. Diabetes Obes
Metab. 2018 Feb;20(2): 427-37
23. Giugliano D., Maiorino MI., Bellastella G., Esposito K. Clinical inertia, reverse clinical
inertia, and medication non-adherence in type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2019
May;42(5):495-503
24. Stone M.A., Charpentier G., Doggen K., et al. Quality of care of people with type
2 diabetes in eight European Countries: findings from the guideline adherence to
enhance care (GUIDANCE) study. Diabetes Care. 2013;36: 2628–2638
25. de Pablos-Velasco P., Parhofer K.G., Bradley C., et al. Current level of glycaemic
control and its associated factors in patients with type 2 diabetes across Europe:
data from the PANORAMA study. Clin Endocrinol (Oxf ). 2014; 80:47–56
26. Mauricio D., Meneghini L., Seufert J., et al. Glycaemic control and hypoglycaemia
burden in patients with type 2 diabetes initiating basal insulin in Europe and the USA.
Diabetes Obes Metab. 2017 Aug;19(8):1155-64
27. Yale J.F., Berard L., Groleau M., et al. TITRATION: A Randomized Study to Assess 2
Treatment Algorithms with New Insulin Glargine 300 units/mL. Can J Diabetes. 2017
Oct;41(5): 478-84
28. Strange P. Treat-to-target insulin titration algorithms when initiating long or
intermediate acting insulin in type 2 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2007;1(4):540-
48
29. Meneghini L., Koenen C., Weng W., Selam J.L. The usage of a simplified self-titration
dosing guideline (303 Algorithm) for insulin detemir in patients with type 2 diabetes-
-results of the randomized, controlled PREDICTIVE 303 study. Diabetes Obes Metab.
2007 Nov;9(6):902-13
30. Bolli G.B. Long-term intervention studies using insulin in patients with type 1
diabetes. Endocr Pract. 2006 Jan-Feb;12 Suppl 1:80-4
31. Lefever E., Vliebergh J., Mathieu C. Improving the treatment of patients with diabetes
using insulin analogues: current findings and future directions. Expert Opin Drug Saf.
2021 Feb;20(2):155-169
32. Mathieu C., Gillard P., Benhalima K. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus:
getting better all the time. Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-99
33. Laviola L., Porcellati F., Bruttomesso D., et al. Comparative Effectiveness of Switching
From First Generation Basal Insulin to Glargine 300 U/ml or Degludec 100 U/ml in
Type 1 Diabetes: The RESTORE-1 Study. Diabetes Ther (2021) 12:509–25
|| 43
Insulinoterapia și categoriile speciale
de persoane cu diabet zaharat
Dr. Anca Cerghizan
Centrul de Diabet, Nutriție, Boli metabolice Cluj-Napoca
D
iabetul zaharat (DZ) afectează o proporție mare a
persoanelor vârstnice. Datele epidemiologice arată
că după 65 de ani una din patru persoane are DZ tip
2 (1,2). Persoanele vârstnice cu DZ au în general mai multe
afecțiuni cronice concomitente, risc mai mare de îmbol-
năvire și o rată mai mare de mortalitate. De asemenea, în
comparație cu vârstnicii fără diabet, acestea au un risc mai
mare pentru sindroamele geriatrice – disfuncție cognitivă,
polimedicație, accidentare etc. Din aceste motive, aborda-
rea DZ tip 2 trebuie realizată diferit la această categorie
de pacienți, iar insulinoterapia trebuie realizată în baza
principiului de precauție.
Particularități de abordare a dz tip 2 la vârstnici
A. Adaptarea obiectivelor glicemice în baza comorbidi-
tăților prezente precum și a speranței de viață (1,3).
B. În alegerea tipului de insulină/schemei de insulinote-
rapie trebuie ținut cont de faptul că persoanele vârstnice cu
diabet au un risc mai mare de hipoglicemie – în principal,
din cauza modificărilor fiziologice renale și hepatice – îm-
bătrânirii renale și hepatice, care inf luențează farmacoci-
netica și farmacodinamica medicației antihiperglicemiante
(4). Consecințele hipoglicemiilor la vârstnici sunt negative,
cu impact asupra calității vieții și se asociază cu un risc
crescut de evenimente cardiovasculare, evenimente micro-
vasculare și deces (1,5,6). Ghidurile recomandă evitarea
hipoglicemiilor la pacienții vârstnici cu DZ, acesta fiind
unul dintre principalele obiective terapeutice la această
categorie (1,2,3).
C. Afectarea cognitivă este mai frecventă după vârsta
de 65 de ani, iar persoanele cu DZ, în special la cei cu o
durată mai lungă de evoluție a bolii, au o incidență mai
mare a acestui tip de afecțiuni (ex.: depresie, demență, boala
Alzheimer) decât vârstnicii fără disglicemie (3). În cazul
prezenței unor astfel de afecțiuni este importantă simpli-
ficarea schemei terapeutice. De asemenea, devine și mai
importantă implicarea familiei, a unor persoane apropiate
în managementul diabetului. Evaluarea statusului funcți-
onal (fizic și/sau cognitiv) precum și evaluarea capacității
de auto-îngrijire trebuie realizate anual, sau mai des, la
nevoie (1,2).
Aspecte practice
Insulinoterapia la vârstnici reprezintă o provocare, din ca-
uza aspectelor descrise mai sus. Cel mai des întâlnite probleme
în practică sunt (7):
§ Tulburările de acuitate vizuală;
§ Diminuarea manualității;
§ Tulburările de memorie;
§ Capacitate diminuată de înțelegere și acumulare de cu-
noștințe noi;
§ Aspectele sociale.
44 ||
Recomandări
Insulinoterapia la vârstnici trebuie adaptată abilităților
individuale și capacității de automonitorizare și administrare
(1,2,3).
§ Sunt recomandate schemele simplificate de insulinoterapie,
insulinoterapia bazală cu administrare unică zilnică este
de preferat.
§ În cazul în care sunt necesare regimuri combinate sunt de
preferat schemele bazal plus, care minimizează riscul de
hipoglicemii al insulinelor prandiale.
§ Sunt recomandate insulinele de tip analog, atât în insuli-
noterapia bazală cât și în cea prandială, acestea prezentând
un risc semnificativ mai mic de hipoglicemie.
§ Este de evitat utilizarea împreună cu insulina a medicației
cu potențial hipoglicemiant: sulfonilureice sau glinide.
§ Schemele terapeutice trebuie reevaluate la fiecare consul-
tație și adaptate contextului medical, familial și social.
Insulinoterapia în sarcină
Prevalența diabetului zaharat în sarcină a crescut în ultimii
ani, în contextul epidemiei mondiale de obezitate.
Asocierea între diabet și sarcină poate apărea în două
situații:
§ Apariția sarcinii la o persoană cu DZ diagnosticat anterior
– tip 1 sau tip 2,
§ Diagnosticarea DZ pe parcursul sarcinii – tip 1, 2 sau diabet
gestațional.
Numărul de cazuri de DZ tip 1 sau tip 2 în sarcină, precum
și cele de diabet gestațional continuă să fie în creștere (1).
Hiperglicemia determină un risc crescut pentru complicații
materne, dar și fetale. De aceea, un echilibru glicemic optim
și strict este obligatoriu în sarcină la femeile cu DZ – indiferent
de tipul de diabet.
Obiectivele glicemice în sarcină sunt mai ambițioase decât
cele general recomandate la persoanele cu DZ (1):
§ HbA1c <6%, dacă poate fi menținută fără hipoglicemii,
dacă nu, un obiectiv mai relaxat, HbA1c <7% este accep-
tabil (valoarea HbA1c în sarcină poate fi influențată de
turnoverul hematiilor, fiziologic modificat pe parcursul
sarcinii);
§ Glicemii bazale sub 95 mg/dl;
§ Glicemii postprandiale sub 140 mg/dl la o oră, respectiv
sub 120 mg/dl la două ore postprandial.
Aspecte practice
Singura opțiune terapeutică sigură la femeile cu diabet și
sarcină este insulinoterapia (1,2). Modificările fiziologice im-
plică modificarea necesarului de insulină pe parcursul sarcinii,
de aceea este de o mare importanță auto-monitorizarea zilnică
pentru surprinderea momentelor de modificare a necesarului
de insulină, de adaptare a dozei/dozelor cu scopul menținerii
glicemiilor în obiective. În general necesarul de insulină este
 Insulinoterapia și categoriile speciale de persoane cu diabet zaharat
mai mic în primele două trimestre ale sarcinii. Ulterior necesa-
rul de insulină crește, uneori ajungând să fie dublu în ultimul
trimestru. În contrast, imediat după naștere, 2-3 zile, necesarul
de insulină scade mult (7). Insulina exogenă nu traversează ba-
riera placentară, așadar ea va influența doar glicemia maternă.
Recomandări
În cazul în care diagnosticul de DZ tip 1 sau 2, este anterior
sarcinii, se recomandă ca sarcina să fie planificată, și anterior
concepției, să existe cel puțin două valori în ținte ale HbA1c.
În sarcină, este necesară o insulinoterapie corect condusă (1,7):
§ bazal bolus de tip intensiv în cazul DZ tip 1;
§ o schemă adaptată – bazal/bazal plus/bazal bolus în DZ tip
2, adică 1-4 injecții pe zi.
Nu există diferențe de eficiență glicemică între regimul cu
injecții multiple de insulină și utilizarea pompei de insulină în
sarcină (1). În cazul diabetului gestațional, dacă prin măsuri-
le de optimizare a stilului de viață nu se pot atinge/menține
obiectivele terapeutice glicemice, se recomandă inițierea in-
sulinoterapiei bazale, bolus, sau regimuri combinate – în baza
caracteristicilor individuale ale pacientei.
Insulinoterapia perioperatorie
Modificările perioperatorii ale terapiei antihiperglicemi-
ante sunt esențiale pentru asigurarea evoluției favorabile
postoperatorii. Managementul perioperator al persoanelor cu
diabet zaharat trebuie să țină cont atât de specificul actului
operator cât și de complicațiile/co-morbiditățile pacientului cu
DZ. Obiectivul general este reducerea riscului de complicații
perioperatorii.
Asigurarea controlului glicemic atât înainte de intervenția
chirurgicală, în timpul intervenției, cât și după intervenție,
depinde de:
§ controlul glicemic anterior;
§ terapia antihiperglicemiantă;
§ tipul operației (8).
Insulinoterapia este cea mai recomandată metodă de con-
trol glicemic în cazul intervențiilor chirurgicale, pentru că
asigură cea mai mare flexibilitate (1,2,7,8).
Aspecte practice
În DZ tip 2 controlat prin Terapie Medicală Nutrițională
(TNM) și terapie orală și în cazul intervențiilor minore, în
general se întrerupe terapia orală în ziua intervenției și se reia
în ziua următoare, însă există anumite excepții:
§ datorită riscului de hipoglicemie, sulfonilureicele cu durată
lungă de acțiune – glibenclamidul, trebuie oprite 2-3 zile
înainte;
§ din cauza riscului de injurie renală acută, metforminul
trebuie oprit cu 1-2 zile înainte dacă se administrează și
substanță de contrast.
Dr. Anca Cerghizan
La această categorie de pacienți în cea mai mare parte
a cazurilor nu este nevoie de insulinoterapie.
În DZ tip 1, sau tip 2 necontrolat prin TNM și terapie
orală, precum și cel insulinotratat, sau în cazul intervenți-
ilor majore chirurgicale, cu 1-2 zile înaintea intervențiilor
se recomandă intensificarea automonitorizării și controlul
glicemic strict prin adaptarea dozelor de insulină – inclusiv
inițierea insulinoterapiei acolo unde este cazul.
Pe parcursul internării administrarea insulinei cu scopul
de a evita fluctuațiile glicemice, poate fi realizată subcu-
tanat sau de preferat – intravenos – având în vedere că în
cazul intervențiilor chirurgicale majore este inf luențată
capacitatea de alimentare a pacientului. Administrarea
subcutanată presupune utilizarea preparatelor bazale și/
sau rapide și se recomandă a fi folosită atunci când pacientul
se poate alimenta. Administrarea intravenoasă presupune
utilizarea insulinelor rapide – umane sau analog, separat
(bolusuri sau infuzie continuă) sau în amestec cu glucoză
sau ser în perfuzii.
Recomandări
Insulinoterapia perioperatorie trebuie realizată în cola-
borare cu un medic diabetolog și trebuie inițiată în cazul
unor valori glicemice persistent crescute peste 180 mg/dl,
cu scopul de a reduce și menține apoi valorile între 140 și
180 mg/dl (1,9). În anumite situații, pot exista și obiective
mai ambițioase, de 110-140 mg/dl, dacă pot fi menținute
fără risc de hipoglicemie (1). Insulina trebuie administrată
în spital în baza unor protocoale terapeutice clare, validate,
care să permită adaptarea dozelor de insulină la fluctuați-
ile glicemice și care să conducă la obținerea echilibrului
glicemic (1,7,8). n
Bibliografie
1. Standards of Medical Care in Diabetes 2021, January 2021 Volume 44, Supplement 1
2. ADA EASD Consensus Report, M Davies et al, Diabetes Care, 4 oct 2018; https://doi.
org/10.2337/dci18-0033
3. AJ Sinclair et al, Diabetes in old age, Fourth Edition, Wiley-Blackwell, 2017
4. Lipska KJ, Ross JS, Wang Y, et al. National Trends in US Hospital Admissions for
Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011.
JAMA Intern Med. 2014;174(7):1116–1124
5. Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, Andersen M, Davies MJ. Clinical inertia in people
with type 2 diabetes: a retrospective cohort study of more than 80,000 people.
Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):3411-7
6. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L, Woodward M, Ninomiya
T, Neal B, MacMahon S, Grobbee DE, Kengne AP, Marre M, Heller S; ADVANCE
Collaborative Group. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N
Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1410-8
7. IA Vereșiu în Farmacoterapia Diabetului Zaharat, N Hâncu și col, Editura Echinox, 2002
8. G Roman, IA Vereșiu, G Roman, N Hâncu. Insulina și tratamentul cu insulină, Editura
Echinox, 2004
9. RS Mazze et al. Staged Diabetes Management, Third Edition, Wiley, 2012
|| 45
Neuropatia diabetică autonomă în
diabetul zaharat
Asist. univ. dr. Andra Nica1, prof. dr. Gabriela Radulian1,2
1. Universitatea de Medicina și Farmacie „Carol Davila”
2. Institutul National de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice „N.C. Paulescu” București
N
europatia diabetică autonomă este una din complicațiile
cronice ale diabetului zaharat care apare după o evoluție
îndelungată a acestei patologii și se poate manifesta la
nivel cardiovascular, gastrointestinal, genito-urinar și ocular.
Afectarea conștientizării hipoglicemiei reprezintă o reducere
a capacității de a recunoaște nivelurile scăzute ale glicemiei,
care, în mod obișnuit, presupune o terapie adecvată. Așa numita,
hipoglicemie unawareness, care este una din complicațiile frec-
vente în diabetul zaharat de tip 1 (DZ1), însă există și în rândul
pacienților cu diabet zaharat de tip 2 (DZ2). Apare la aproxima-
tiv 25% dintre pacienții cu DZ1 și are fiziopatologie complexă
care poate duce la consecințe grave, potențial letale în rândul
pacienților cu DZ, în special la cei cu comorbidități asociate.
De aproape 100 de ani, insulina reprezintă terapia funda-
mentală pentru DZ tip 1, însă există și numeroși pacienți cu
DZ tip 2 care au nevoie de acest tratament. Prin suprimarea ce-
togenezei, insulina diminuează riscul dezvoltării cetoacidozei
diabetice, o complicație acută a diabetului care pune viața în
pericol. Studiul de control al diabetului și complicațiilor aces-
tuia (Diabetes Control and Complications Trial – DCCT) și cel
privind epidemiologia DZ au recomandat în continuare utili-
zarea insulinoterapiei intensive pentru a preveni sau a întârzia
dezvoltarea complicațiilor cronice micro- și macrovasculare.
Pe baza recomandărilor recente, impactul acestui control
glicemic pe termen scurt conferă beneficii metabolice durabi-
le, timp de cel puțin 30 de ani (1-5). Cu toate acestea, terapia
intensivă cu insulină are un preț, pe care toți pacienții care își
doresc un control metabolic optim îl plătesc la un moment dat.
Hipoglicemia
Tratamentul intensiv cu insulină crește aproape invariabil
incidența hipoglicemiei severe, care este asociată cu alterarea
statusului mental, uneori ajungandu-se până la comă, aritmii
cardiace și chiar moarte (6,7-10). Hipoglicemia este definită
de nivelul glucozei serice <70 mg/dl, deoarece aceste niveluri
declanșează fiziologia normală a răspunsurilor contrareglatorii
la hipoglicemie (10,11). Actualizarea recentă a definițiilor hi-
poglicemiei include, de asemenea, glicemii <54 mg/dl care se
asociază cu o rată crescută a mortalității, disfuncție cognitivă,
care apare în special la pacienții care și-au pierdut capacitatea
de a percepe debutul hipoglicemiei. DCCT a definit hipogli-
cemia severă ca un episod ce necesită asistență din partea altei
persoane pentru recuperare.
Hipoglicemia iatrogenă nu este caracteristică doar paci-
enților cu DZ tip 1, utilizarea sulfonilureelor, cât și terapia cu
insulină la pacienții cu DZ tip 2, pot determina un risc crescut
de apariție a episoadelor de hipoglicemie. Există însă dezbateri
intense cu privire la faptul că, evenimentele hipoglicemice
severe la pacienții cu DZ tip 2, reprezintă într-adevăr o cauză a
apariției evenimentelor cardiovasculare și de mortalitate după
un episod de hipoglicemie severă (13-16).
46 ||
Hipoglicemia unawareness este un subiect important și de
actualitate, pentru că reprezintă o barieră în atingerea unui con-
trol glicemic optim. Pacienții care nu pot resimți un episod hi-
poglicemic, pot rata adesea ocazia de a-și corecta hipoglicemia
în timp util (17). În mod obișnuit, la acești pacienți este eviden-
țiată atenuarea sau pierderea mecanismelor simpato-adrenale,
ceea ce limitează recuperarea endogenă a glucoreglării după
hipoglicemie (18). Astfel, în cazul persoanelor cu DZ tip 1, care
și-au pierdut deja capacitatea de a reduce secreția de insulină
endogenă și de a crește producția de glucagon ca mecanisme
de contrareglare, conștientizarea deficitară a hipoglicemiei
și răspunsul adrenomedular afectat au ca rezultat o pierdere
semnificativă a mecanismelor de apărare pentru evitarea unei
hipoglicemii severe (19).
Hipoglicemia unawareness este asociată cu un risc de
aproximativ șase ori mai mare, de a dezvolta hipoglicemie
severă. Din cauza acestui risc, pacienții și furnizorii de asis-
tență medicală sunt deseori reticenți în practică atunci când
recomandă control strict al valorilor glicemiei pentru a atinge
țintele glicemice propuse (19).
S-a dovedit că aproximativ 25-40% dintre pacienții cu DZ
tip 1 suferă de hipoglicemie unawareness, prevalența rămâ-
nând stabilă în ultimele două decenii (20). Această valoare
este cu siguranță subestimată, pacienții care declară că au
conștientizat un episod de hipoglicemie, nu recunosc hipo-
glicemia confirmată de sistemele de monitorizare continuă a
glicemiei (CGM). În schimb, populația care suferă de DZ tip
2, are o prevalență a hipoglicemiei unawareness care variază
de la aproximativ 6% la 17% la pacienții insulinotratați, fiind
asociată și cu un risc crescut de 9 până la 17 ori de apariție a
episoadelor de hipoglicemie severă (21,22).
O cauză majoră a hipoglicemiei unawareness și a răspun-
surilor adrenomedulare defectuoase la un episod de hipoglice-
mie este prezența episoadelor de hipoglicemie recurente, care,
ca parte a unui ciclu vicios, perpetuează aceste condiții (23).
Există, de asemenea, dovezi că hipoglicemia unawareness
poate fi indusă de somn, stres psihologic și alcool. Încă nu s-a
stabilit cert, dacă exercițiul fizic și blocantele beta-adrenergice
au efecte dăunătoare sau benefice asupra stării de conștienti-
zare a hipoglicemiei (24,25,26). Mecanismele care favorizează
apariția hipoglicemiei unawareness rămân a fi elucidate.
Studiile anterioare au evaluat relația dintre hipoglicemia
unawareness și distrugerea medularei suprarenale, precum
și relația dintre această afecțiune și prezența neuropatiei au-
tonome cardiovasculare. Unele studii s-au concentrat asupra
detectării glucozei din creier și asupra modului în care aceasta
este modificată de hipoglicemia anterioară. În concordanță cu
această detecție a glucozei la nivelul sistemul nervos central,
studii recente au implicat utilizarea combustibililor alterna-
tivi – ex. lactatul (27) sau acizi monocarboxilici – și modi-
ficări ale semnalizării neurotransmițătorului din creier – ex.

GABAergic, glutaminergic și opioidergic – ca fiind cauzele
probabile ale hipoglicemiei unawareness și ale afectării răs-
punsului simpatoadrenal la hipoglicemie (28,29).
Deoarece aceste răspunsuri modificate pot fi cauzate de
episoade de hipoglicemie recurente, este evident că o reducere
a incidenței hipoglicemiei ar fi benefică pentru a îmbunătăți
conștientizarea hipoglicemiei și răspunsurile adrenomedulare.
În sprijinul acestei noțiuni, studiile au arătat că evitarea strictă
a hipoglicemiei cu monitorizare riguroasă și modificări com-
portamentale, pot contribui la îmbunătățirea conștientizării
hipoglicemiei, în doar două săptămâni. În plus, instruirea pen-
tru conștientizarea hipoglicemiei, educația pentru optimizarea
titrării dozelor de insulină și programele motivaționale de evita-
re a hipoglicemiei s-au dovedit, de asemenea, că îmbunătățesc
conștientizarea hipoglicemiei.
Neuropatia autonomă cardiovasculară
Între hipoglicemie și neuropatia autonomă cardiovasculară
exista câteva legături dovedite prin mai multe studii efectuate.
Neuropatia autonomă cardiovasculară este definită ca afectarea
controlului autonom al sistemului cardiovascular secundar
diabetului după excluderea altor cauze (30). Deși este de mul-
te ori trecută cu vederea în practica clinică, ea reprezintă o
complicatie cronică majoră care a fost asociată cu o creștere
semnificativă a mortalității atât la pacienții cu diabet zaharat
de tip 1, cât și la pacienții cu DZ tip 2 (31,32,33,34).
În pofida asocierii dintre neuropatia autonomă cardiovas-
culară și creșterea ratei mortalității, în prezent, nu există o
terapie eficientă care să prevină sau să amelioreze această afec-
țiune în afară de controlul glicemic și tratamentul simptomatic
(35,36). Rolul disfuncției autonome ca factor de risc pentru
episoadele de hipoglicemie unawareness a fost studiat pe larg.
Particular pentru hipoglicemia unawareness este pierderea
simptomelor simpatice, de exemplu, palpitațiile, tremorul și
anxietatea, dar și răspunsul la hipoglicemie. A fost demonstrat
că disfuncția autonomă, inclusiv neuropatia autonoma cardio-
vasculară, poate contribui direct la dezvoltarea hipoglicemiei
unawareness.
Cu toate acestea, dovezi mai recente au arătat că, la unii
pacienți, conștientizarea deficitară a hipoglicemiei, poate fi
indusă de un singur episod de hipoglicemie (23). Acest lucru
sugerează că, deși disfuncția autonomă și neuropatia auto-
nomă cardiovasculară ar putea avea un impact suplimentar
asupra riscului și consecințelor hipoglicemiei unawareness,
este puțin probabil să fie principalul mecanism care implică
dezvoltarea sa.
Cu toate acestea, asocierile dintre hipoglicemie și neu-
ropatie autonomă cardiovasculară, în special, sunt destul de
complexe și sunt studii în desfașurare care confirmă această
legătură. Există numeroase dovezi că neuropatia autonomă
este asociată în mod independent cu hipoglicemia la pacienții
cu diabet (16,37). Mai multe studii au arătat, de asemenea că,
hipoglicemia poate determina reducerea variabilității ritmului
cardiac și a sensibilității baroreflexe atât la pacienții cu diabet,
cât și la persoanele sănătoase, care ar putea dura multe ore după
restabilirea euglicemiei (38,39).
În plus, a fost raportat că variabilitatea glicemică crescută,
în special cu predominanța stresului indus de hipoglicemie,
a fost asociată cu scăderea variabilității ritmului cardiac la
pacienții cu DZ tip 1. Aceste date susțin un potențial rol al
Neuropatia diabetică autonomă în diabetul zaharat
Asist. univ. dr. Andra Nica, prof. dr. Gabriela Radulian
hipoglicemiei în dezvoltarea neuropatiei autonome cardiovas-
culare și pierderea mecanismelor de protecție cardio-vagale
care, ar putea avea un impact direct asupra activității electrice
cardiace și, astfel, în cele din urmă crește riscul de aritmii
cardiace la acești pacienţii (37,38,40-42).
Interacțiuni neuropatie-hipoglicemie
Dovezile experimentale au raportat că hipoglicemia ar
putea duce la degenerescența axonală a nervului periferic,
posibil prin modificări ale absorbției de glucoză, epuizarea
substraturilor energetice și modificări ale metabolismului ce-
lulei Schwann care afectează în special fibrele mielinizate mari
însă, mecanismele exacte sunt încă neclare (43). De asemenea,
nu se știe încă dacă aceste modificări sunt permanente sau pot
fi reversibile.
Un alt exemplu al interacțiunilor complexe dintre hipo-
glicemie, neuropatia autonomă cardiovasculară și neuropatia
periferică este neuropatia indusă de tratament. Aceasta este
o afecțiune descrisă la pacienții care au prezentat o scădere
rapidă a nivelului de glucoză din sânge după utilizarea insuli-
nei, a medicamentelor hipoglicemiante orale sau chiar a dietei
numai pentru a controla hiperglicemia și se manifestă adesea
ca o durere tipică neuropatiei senzoriale și autonomă, de cele
mai multe ori cu debut zgomotos (44,45).
Asociația Americană a Diabetului (ADA) recomandă efec-
tuarea screeningului pentru neuropatia autonomă cardiovas-
culară la pacienții care asociază complicații cronice, cum ar
fi nefropatia, neuropatia periferică, retinopatia și bolile car-
diovasculare, precum și la pacienții care experimentează hipo-
glicemii unawerness, cu variabilitate importantă a glicemiei,
înainte de ajustarea dozei de insulină și/sau perioperator (46).
Simptomele neuropatiei autonome cardiovasculare sunt
mai puțin răspândite în prezent la pacienții cu diabet, majori-
tatea pacienților cu neuropatia autonomă cardiovasculară fiind
complet asimptomatici (42). Slăbiciunea, senzația de amețeală,
palpitațiile, sincopa care apare la trecerea în ortostatism sau
intoleranța la efort sunt de obicei asociate cu neuropatia auto-
nomă cardiovasculară avansată (4,35).
Semnele clinice, cum ar fi tahicardia de repaus (>100
bpm) și hipotensiunea ortostatică (o scădere a tensiunii arte-
riale sistolice >20 mmHg) sunt ușor de documentat la o sim-
plă consultație și în general, sunt prezente în cazurile avan-
sate ale neuropatiei autonome cardiovasculare (30,46,47).
O scădere a variabilității ritmului cardiac este semnul cel
mai precoce al neuropatiei autonome cardiovasculare și
poate fi evaluată prin efectuarea unei electrocardiograme pe
parcursul a 1-2 minute de respirație profundă și calcularea
indicilor de variabilitate a ritmului cardiac (48). Cu toate
acestea, având în vedere că atât simptomele, cât și semnele
descrise sunt nespecifice, este necesar un diagnostic dife-
rențial atent pentru a exclude alte cauze medicale comune
(de exemplu, hipertiroidism, anemie, deshidratare, insufi-
ciență suprarenală, aritmii) sau efecte ale medicamentelor
(antihipertensive, diuretice).
Testele reflexelor cardiovasculare care evaluează modi-
ficările ritmului cardiac și ale tensiunii arteriale, ca răspuns
la mai multe manevre fiziologice simple, precum respirația
profundă, manevra Valsalva sau trecerea în ortostatism, rămân
standardul de aur pentru testarea autonomă în practica clinică,
deși acestea sunt mai scumpe (46).
|| 47
Neuropatia diabetică autonomă în diabetul zaharat
Asist. univ. dr. Andra Nica, prof. dr. Gabriela Radulian
Evaluarea răspunsului la hipoglicemie
Există mai multe variante care permit evaluarea conștien-
tizării hipoglicemiei și a răspunsurilor hormonale la hipoglice-
mie. Una dintre acestea este reprezentată de tehnica clampului
hipoglicemic hiperinsulinemic, care reprezintă standardul de
aur al evaluării conștientizării hipoglicemiei.
Acest instrument validat evaluează starea de conștienti-
zare a hipoglicemiei prin înregistrarea simptomelor specifice
episoadelor de hipoglicemie, la intervale specificate, pentru a
determina la ce nivel al glicemiei, sunt experimentate simpto-
mele de hipoglicemie. Informațiile analizate includ: dificultăți
de gândire, confuzie, tremor, greață, oboseală, somnolență,
senzație de foame iminentă, transpirații, cefalee, dificultăți de
vorbire, stare de nervozitate, anxietate, amețeală, slăbiciune
și vedere încețoșată.
În general, se acceptă faptul că persoanele care nu dezvoltă
simptome semnificative specifice unui episod de hipoglicemie
în jurul valorilor glicemiei de 50-54 mg/dL suferă de afectarea
conștientizării hipoglicemiei.
Există și alte metode care includ evaluarea nivelurilor de
epinefrină și a altor hormoni de contrareglare (norepinefrină,
glucagon, cortizol, hormon de creștere) în timpul diferitelor
etape ale hipoglicemiei. În ambulatoriu, au fost dezvoltate și
utilizate pe scară largă metode de evaluare a conștientizării
hipoglicemiei bazate pe chestionare.
Unul dintre aceste chestionare este chestionarul Gold,
care solicită persoanelor să raporteze experiența lor în detec-
tarea evenimentelor hipoglicemice cu scoruri care variază de
la 1 (întotdeauna conștient) la 7 (niciodată conștient) pe o scară
de tip Likert. În contrast, chestionarul Clarke cuprinde opt în-
trebări care evaluează experiențele anterioare de hipoglicemie,
cum ar fi istoricul episoadelor severe de hipoglicemie și nivelu-
rile glicemiei de la care pacienții încep să detecteze simptome
hipoglicemice și generează un scor (0-7) pe baza răspunsurilor.
Scorurile ≥4 indică prezența episoadelor de hipoglicemie ne-
conștientizată, iar scorul ≤2 indică o conștientizare normală
atât pentru chestionarele Gold, cât și pentru Clark.
Chestionarul Pedersen-Bjergaard le solicită pacienților
să raporteze dacă recunosc simptomele în timpul evenimentelor
hipoglicemice și, pe baza răspunsului, starea de conștientizare
a hipoglicemiei este clasificată ca „normală”, „conștientizare
afectată”, „neconștientizare” și „nedeterminată” (20).
Toate aceste chestionare au fost validate anterior pe baza
asocierii lor cu episoade de hipoglicemie severă și au multi-
ple beneficii: se pot utiliza pe scară largă, sunt neinvazive și
prezintă costuri minime. Evaluările auto-raportate de con-
știentizare a hipoglicemiei au avantajul de a raporta direct
experiențele pacienților în viața reală, comparativ cu condițiile
de spitalizare în cazul clampurilor hipoglicemice (49).
Monitorizare glicemică
Automonitorizarea glicemică frecventă la pacineții care
experimentează episode de hipoglicemie unawerness, a îmbu-
nătățit semnificativ controlul metabolic și a permis ameliorarea
calității vieții pacienților cu DZ. Evitarea apariției episoadelor
de hipoglicemie se poate realiza doar prin corelarea dozei de
insulină cu cantitatea de carbohidrați ingerată, glicemia pre-
prandială și anticiparea efortului fizic.
Din fericire, în ultima perioadă, tehnologia a avansat foarte
mult și au fost dezvoltate sistemele de monitorizare continuă a
48 ||
glicemiei. Acestea măsoară concentrația de glucoză interstiți-
ală subcutanată pentru a estima nivelul de glucoză din sânge.
Ele transmit valorile și tendința glicemiei pacienților în timp
real (50). CGM-urile pot genera, de asemenea, alarme sonore
sau vibrații în cazul în care se detectează valori scăzute sau
ridicate de glucoză, pe baza setărilor personalizate de către
pacienți sau furnizorii de asistență medicală, pentru a alerta
pacienții cu privire la evenimente hipo- sau hiperglicemice.
Pe baza capacității lor de a îmbunătăți hemoglobina glicată
(HbA1c) și reducerea riscului de complicații grave glicemice,
CGM-urile sunt în prezent considerate standardul de aur pentru
îngrijirea pentru pacienților cu DZ tip 1 (51-53,54-56). Interesul
și disponibilitatea CGM-urilor care sunt integrate pompelor de
insulină augmentate de senzori este, de asemenea, în expan-
siune rapidă (57). Pentru pacienții cu DZ tip 2, apar date care
arată rolurile benefice ale tehnologiei CGM pentru controlul
glucozei, controlul greutății și respectarea stilului de viață (58).
Hipoglicemiile se întâlnesc frecvent la pacienţii cu DZ şi
sunt un „preţ pe care îl plătesc” pentru a fi mai bine echilibraţi.
Pacienţii cu DZ trebuie educaţi să evite factorii de risc pentru
producerea hipoglicemiilor, să recunoască primele simptome şi
să trateze de urgenţă hipoglicemia. De asemenea, anturajul paci-
enţilor cu DZ trebuie să cunoască măsurile de prim-ajutor care
trebuie aplicate în situaţia unui episod de hipoglicemie severă.
Din fericire sistemele de monitorizare continuă a glucozei sunt
instrumente care ajută la prevenirea episoadelor de hipoglicemie
severă și a consecințelor acestora la pacienții cu DZ (59). n
Bibliografie
1. Nathan DM. The diabetes control and complications trial/ epidemiology of diabetes
interventions and complications study at 30 years: overview. Diabetes Care. 2014;
37: 9–16
2. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/ Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (EDIC) Study Research GroupIntensive diabetes
treatment and cardiovascular outcomes in type 1 diabetes: the DCCT/ EDIC study
30-year follow-up. Diabetes Care. 2016; 39: 686– 93
3. Martin CL, Albers JW, Pop-Busui R. Neuropathy and related findings in the diabetes
control and complications trial/ epidemiology of diabetes interventions and
complications study. Diabetes Care. 2014; 37: 31–38
4. deBoer IH. Kidney disease and related findings in the diabetes control and
complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study.
Diabetes Care. 2014; 37: 24–30
5. Aiello LP. Diabetic retinopathy and other ocular findings in the diabetes control and
complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study.
Diabetes Care. 2014; 37: 17–23
6. Gubitosi-Klug RA, Braffett BH, White NH, et al. Risk of severe hypoglycemia in type
1 diabetes over 30 years of follow-up in the DCCT/EDIC Study. Diabetes Care. 2017;
40: 1010–16
7. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a
workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes
Care. 2013; 36: 1384–95
8. Amiel SA, Aschner P, Childs B. Minimizing hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care.
2015; 38: 1583–91
9. McCoy RG, Van Houten HK, Ziegenfuss JY, et al. Increased mortality of patients with
diabetes reporting severe hypoglycemia. Diabetes Care. 2012; 35: 1897–01
10. Lung TW, Petrie D, Herman WH, et al. Severe hypoglycemia and mortality after
cardiovascular events for type 1 diabetic patients in Sweden. Diabetes Care. 2014;
37: 2974–81
11. Agiostratidou G, Anhalt H, Ball D, et al. Standardizing Clinically Meaningful Outcome
Measures Beyond HbA1c for Type 1 Diabetes: A Consensus Report of the American
Association of Clinical Endocrinologists, the American Association of Diabetes
Educators, the American Diabetes Association, the Endocrine Society, JDRF
International, The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, the Pediatric
Endocrine Society, and the T1D Exchange. Diabetes Care. 2017; 40: 1622–30
12. Glycemic Targets. Standards of medical care in diabetes— 2020. Diabetes Care.
2020; 43(Supplement 1): S66–S76

13. Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM, et al. The association between symptomatic,
severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective
epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340: b4909
14. Lee AK, Warren B, Lee CJ, et al. The association of severe hypoglycemia with incident
cardiovascular events and mortality in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care.
2018; 41: 104-11
15. Zinman B, Marso SP, Christiansen E, et al. Hypoglycemia, cardiovascular outcomes,
and death: the LEADER experience. Diabetes Care. 2018; 41: 1783–71
16. Davis SN, Duckworth W, Emanuele N, et al. Effects of severe hypoglycemia on
cardiovascular outcomes and death in the veterans affairs diabetes trial. Diabetes
Care. 2019; 42: 157–163
17. Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes 2008; 57: 3169–3176
18. Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. N
Engl J Med. 2013; 369: 362–72
19. Smith CB, Choudhary P, Pernet A, et al. Hypoglycemia unawareness is associated
with reduced adherence to therapeutic decisions in patients with type 1 diabetes.
Evidence from a clinical audit. Diabetes Care. 2009; 32: 1196–98
20. Geddes J, Schopman JE, Zammitt NN, et al. Prevalence of impaired awareness of
hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes. Diabet Med. 2008; 25: 501–04
21. Schopman JE, Geddes J, Frier BM. Prevalence of impaired awareness of
hypoglycaemia and frequency of hypoglycaemia in insulin-treated type 2 diabetes.
Diabetes Res Clin Pract. 2010; 87: 64–68
22. Alkhatatbeh MJ, Abdalqader NA, Alqudah MAY. Impaired awareness of hypoglycaemia
in insulin treated type 2 diabetes mellitus. Curr Diabetes Rev. 2019; 15: 407–13
23. Davis SN, Mann S, Galassetti P, et al. Effects of differing durations of antecedent
hypoglycemia on counterregulatory responses to subsequent hypoglycemia in normal
humans. Diabetes. 2000; 49: 1897–03
24. Potashner D, Brown RE, Li A, et al. Paradoxical rise in hypoglycemia symptoms
with development of hyperglycemia during high-intensity interval training in type 1
diabetes. Diabetes Care. 2019; 42: 2011–14
25. Ramanathan R, Cryer PE. Adrenergic mediation of hypoglycemia-associated
autonomic failure. Diabetes. 2011; 60: 602–06
26. Farhat R, Su G, Sejling AS, et al. Carvedilol prevents counterregulatory failure and
impaired hypoglycaemia awareness in non-diabetic recurrently hypoglycaemic rats.
Diabetologia. 2019; 676–86
27. Chan O, Sherwin R. Influence of VMH fuel sensing on hypoglycemic responses. Trends
Endocrinol Metab. 2013; 24: 616–24
28. Hedrington MS, Tate DB, Younk LM, et al. Effects of antecedent GABA A receptor
activation on counterregulatory responses to exercise in healthy man. Diabetes.
2015; 64: 3253–61
29. Vele S, Milman S, Shamoon H, et al. Opioid receptor blockade improves
hypoglycemia-associated autonomic failure in type 1 diabetes mellitus. J Clin
Endocrinol Metab. 2011; 96: 3424–31
30. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in
diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab
Res Rev. 2011; 27: 639–53
31. Pop-Busui R, Braffett BH, Zinman B, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy
and cardiovascular outcomes in the diabetes control and complications trial/
epidemiology of diabetes interventions and complications (DCCT/EDIC) study.
Diabetes Care. 2017; 40: 94–100
32. Soedamah-Muthu SS, Chaturvedi N, Witte DR, et al. Relationship between risk
factors and mortality in type 1 diabetic patients in Europe: the EURODIAB Prospective
Complications Study (PCS). Diabetes Care. 2008; 31: 1360– 66
33. Pop-Busui R, Evans GW, Gerstein HC, et al. Effects of cardiac autonomic dysfunction
on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)
trial. Diabetes Care. 2010; 33: 1578–84
34. Beijers HJ, Ferreira I, Bravenboer B, et al. Microalbuminuria and cardiovascular
autonomic dysfunction are independently associated with cardiovascular mortality:
evidence for distinct pathways: the Hoorn Study. Diabetes Care. 2009; 32: 1698–03
35. Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, et al. Effects of prior intensive insulin therapy on
cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes
Neuropatia diabetică autonomă în diabetul zaharat
Asist. univ. dr. Andra Nica, prof. dr. Gabriela Radulian
Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications study (DCCT/EDIC). Circulation. 2009; 119: 2886–93
36. Pop-Busui R. What do we know and we do not know about cardiovascular autonomic
neuropathyin diabetes. J Cardiovasc Transl Res. 2012; 5: 463–78
37. Jaiswal M, McKeon K, Comment N, et al. Association between impaired
cardiovascular autonomic function and hypoglycemia in patients with type 1
diabetes. Diabetes Care. 2014; 37: 2616–21
38. Rao AD, Bonyhay I, Dankwa J, et al. Baroreflex sensitivity impairment during
hypoglycemia: implications for cardiovascular control. Diabetes. 2016; 65: 209–15
39. Adler GK, Bonyhay I, Failing H, et al. Antecedent hypoglycemia impairs autonomic
cardiovascular function: implications for rigorous glycemic control. Diabetes. 2009;
58: 360–66
40. Limberg JK, Farni KE, Taylor JL, et al. Autonomic control during acute hypoglycemia in
type 1 diabetes mellitus. Clin Auton Res. 2014; 24: 275–83
41. Ang L, Dillon B, Mizokami-Stout K, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy: A
silent killer with long reach. Auton Neurosci. 2020; 225: 102646
42. Jensen VF, Molck AM, Bogh IB, et al. Effect of insulin- induced hypoglycaemia on
the peripheral nervous system: focus on adaptive mechanisms, pathogenesis and
histopathological changes. J Neuroendocrinol. 2014; 26: 482–96
43. Gibbons CH, Freeman R. Treatment-induced neuropathy of diabetes: an acute,
iatrogenic complication of diabetes. Brain. 2014; 138: 43–52
44. Gibbons CH, Freeman R. Treatment-induced diabetic neuropathy: a reversible painful
autonomic neuropathy. Ann Neurol. 2010; 67: 534–41
45. Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, et al. Diabetic neuropathy: a position
statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017; 40: 136–54
46. Ang L, Cowdin N, Mizokami-Stout K, et al. Update on the management of diabetic
neuropathy. Diabetes Spectr. 2018; 31: 224–33
47. Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective.
Diabetes Care. 2010; 33: 434–41
48. Graveling AJ, Frier BM. Impaired awareness of hypoglycaemia: a review. Diabetes
Metab. 2010;36(Suppl 3): S64–S74
49. Rodbard D. Continuous glucose monitoring: a review of recent studies demonstrating
improved glycemic outcomes. Diabetes Technol Ther. 2017; 19(S3): S25–S37
50. Tamborlane WV, Beck RW, Bode BW, et al. Continuous glucose monitoring and
intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359: 1464–76
51. Beck RW, Riddlesworth T, Ruedy K, et al. Effect of continuous glucose monitoring on
glycemic control in adults with type 1 diabetes using insulin injections: the DIAMOND
randomized clinical trial. JAMA. 2017; 317: 371– 78
52. Lind M, Polonsky W, Hirsch IB, et al. Continuous glucose monitoring vs conventional
therapy for glycemic control in adults with type 1 diabetes treated with multiple daily
insulin injections: The GOLD randomized clinical trial. JAMA. 2017; 317: 379–87
53. Peters AL, Ahmann AJ, Battelino T, et al. Diabetes technology—continuous
subcutaneous insulin infusion therapy and continuous glucose monitoring in adults:
an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101:
3922–37
54. Fonseca VA, Grunberger G, Anhalt H, et al. Continuous glucose monitoring: a
consensus conference of the american association of clinical endocrinologists and
american college of endocrinology. Endocr Pract. 2016; 22: 1008–21
55. Diabetes technology: Standards of Medical Care in Diabetes—2020. Diabetes Care.
2020; 43(Supplement 1): S77–S88
56. Kravarusic J, Aleppo G. Diabetes technology use in adults with type 1 and type 2
diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2020; 49: 37–55
57. Beck RW, Riddlesworth TD, Ruedy K, et al. Continuous glucose monitoring versus
usual care in patients with type 2 diabetes receiving multiple daily insulin injections:
a randomized trial. Ann Intern Med. 2017; 167: 365–74
58. Taylor PJ, Thompson CH, Brinkworth GD. Effectiveness and acceptability of
continuous glucose monitoring for type 2 diabetes management: a narrative review. J
Diabetes Investig. 2018; 9: 713–25
59. G. Radulian. Diabetul zaharat în practica medicală, Editura Universitară “Carol
Davila”, București 2019
|| 49
Minimizarea riscului hipoglicemic
postinsulinoterapie
Conf. dr. Simona Georgian Popa
Universitatea de Medicină și Farmacie Craiova
Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova
I
nsulina rămâne un medicament salvator al vieții pentru per-
soanele cu diabet zaharat (DZ) tip 1 și o opțiune terapeutică
esențială în managementul pacienților cu DZ tip 2, dar in-
sulina este, de asemenea, un potențial medicament letal atunci
când este dozat necorespunzător.
Hipoglicemia reprezintă unul dintre factorii limitativi
în obținerea și menținerea obiectivelor glicemice la pacien-
ții cu diabet, fiind frecvent asociată cu terapia cu insulină.
Minimizarea riscului de hipoglicemie și asigurarea unui con-
trol glicemic optim constituie un deziderat al managementului
diabetului și este pe cale să devină realitate prin progresele
semnificative înregistrate atât în domeniul implementării pro-
gramelor de educație terapeutică centrate pe pacient, cât și în
materie de monitorizare glicemică continuă și cuantificare cât
mai precisă a variabilității glicemice, dar în special în domeniul
dezvoltării unor tehnologii revoluționare de obținere a insulinei
„inteligente” și, respectiv, de administrare a insulinei (1-4).
Educație terapeutică centrată pe pacient
Educația terapeutică, motivarea și monitorizarea periodică
sunt elemente esențiale necesare pentru obținerea și menținerea
unui control glicemic optim și, în special pentru evitarea hipogli-
cemiei la pacienții insulinotratați. Planul de educație terapeutică
pentru pacienții în tratament cu insuline prandiale ar trebui să
includă o prezentare clară a profilului de acțiune a insulinei, astfel
încât pacientul să poată înțelege necesitatea respectării unui orar
adecvat al administrării insulinei. Pacienții care au în schemele
de tratament insulină bazală sau premixată trebuie să înțeleagă
durata acțiunii insulinei și să învețe cum să adapteze doza la ne-
voile variate de insulină, de exemplu, atunci când fac exerciții.
La persoanele care utilizează pompe de insulină, trebuie
acordată o atenție specifică utilizării diferitelor profiluri bazale
și bolusuri pentru a permite adaptarea profilului de acțiune al
insulinei la conținutul meselor (de exemplu, bogat în proteine
și grăsimi vs. carbohidrați) sau la exercițiul fizic planificat (de
exemplu, rate temporare bazale) (5).
Chiar dacă progresul înregistrat în cazul sistemelor de ad-
ministrare automată a insulinei printr-o combinație de infuzie
continuă subcutanată de insulină cu sisteme de monitorizare gli-
cemică, reduce sarcina acestor calcule ale dozelor de insulină,
educația terapeutică, precum și motivarea și sprijinul persoanei
care necesită tratament de insulină de echipa medicală, vor rămâne
importante.
Programul de educație terapeutică ce vizează pacienții in-
sulinotratați trebuie să includă informații referitoare la factorii
precipitanți ai hipoglicemiei, pentru ca pacientul să îi poată iden-
tifica si controla la timp pentru a preveni hipoglicemia, semnele
și simptomele caracteristice hipoglicemiei pentru ca pacientul să
le poată recunoaște și corecta înainte de instalarea hipoglicemiei
severe, cât și informații referitoare la măsurile de corectare a
hipoglicemiei. Familia și prietenii pacientului trebuie incluși în
50 ||
programul de educație terapeutică deoarece există posibilitatea ca
pacientul să nu sesizeze semnele și simptomele de hipoglicemie
sau să nu poată interveni terapeutic în cazul hipoglicemiei severe.
Factori precipitanți ai hipoglicemiei
§ Erori de administrare:
✓ Inversarea insulinelor prandiale cu cele bazale;
✓ Expunere, imediat după administrarea insulinei, la tem-
peraturi ridicate ce determină creșterea vitezei de absorb-
ție a insulinei;
✓ Injectare accidentală a insulinei într-un vas de sânge ce
poate fi suspectată dacă după extragerea acului din piele
apare sânge;
✓ Administrarea accidentală, deliberată în scop suicidal
sau rău intenționată.
§ Doze prea mari in raport cu necesarul.
§ Clearance redus al insulinei exogene: boală cronică de
rinichi.
§ Sensibilitate la insulină crescută (scăderea rapidă a necesa-
rului de insulină):
✓ Postpartum;
✓ Neanticiparea scăderii necesarului de insulină în perioa-
da de recuperare după infecții sau afecțiuni acute medi-
cale sau chirurgicale, după scădere ponderală, în perioada
de reducere bruscă a dozei de corticosteroizi;
✓ După scăderea glucotoxicității și lipotoxicității la paci-
enții cu diabet zaharat recent diagnosticat;
✓ Remisie tranzitorie a diabetului („lună de miere”): perioa-
dă de 1-12 luni după diagnosticul diabetului de tip 1, când
pancreasul eliberează ultimele rezerve de insulină.
§ Insulinoterapia intensivă în sine (obiective glicemice/HbA1c
prea mici). Hipoglicemia în acest caz este prețul plătit pentru
menținerea unui control metabolic optim.
§ Aport exogen de glucoză redus:
✓ Aport de hidrați de carbon inadecvat cantitativ (ingeră o
cantitate insuficientă de hidrați de carbon la o masă,
vărsături);
✓ Lipsa de sincronizare dintre administrarea insulinei și in-
gestia de hidrați de carbon (interval prea mare între ingestia
de hidrați de carbon și administrarea insulinei);
✓ Întreruperea neașteptată a alimentațiilor orale, enterale
sau parenterale.
§ Ingestie de alcool, în special dacă se asociază cu efort fizic
crescut (ex. petreceri unde se dansează). Alcoolul poate de-
termina hipoglicemie prin inhibarea gluconeogenezei hepa-
tice. Etanolul nu inhibă însă glicogenoliza, de aceea nu de-
termină hipoglicemii la cei care au ingerat o cantitate
importantă de hidrați de carbon anterior cu 12-24 ore înain-
tea consumului de alcool. Alcoolul determină modificarea
răspunsului hormonal contrareglator (întârzie răspunsul
glucagonului și catecolaminelor la hipoglicemie și inhibă

răspunsul cortizolului și hormonului de creștere la hipogli-
cemie), contribuind astfel la apariția hipoglicemiei à jeun.
Ingestia acută de alcool poate determina hipoglicemie severă
asimptomatică prin diminuarea aprecierii simptomelor și a
răspunsului hormonal contrareglator.
§ Utilizare crescută a glucozei – în caz de efort fizic neprevă-
zut asociat cu administrarea insulinei într-o zonă implicată
în desfășurarea efortului. Riscul de hipoglicemie poate fi
imediat în cazul exercițiilor fizice intense, cu durată scurtă
(prin consumul crescut de glucoză la nivel muscular) sau
întârziat în cazul exercițiului fizic prelungit (prin depleţia
glicogenului muscular și hepatic) dacă nu se ingeră hidrați
de carbon sau nu se ajustează dozele de insulină.
§ Hipoglicemii recurente, hipoglicemii nocturne, hipoglicemii
severe sau nerecunoscute frecvente în antecedente. Copiii
mici și persoanele în vârstă cu insulnoterapie sunt considerați
vulnerabili la hipoglicemie din cauza capacității reduse de
a recunoaște și raporta simptomele hipoglicemice și de a
comunica în mod eficient nevoile lor.
Educația și instruirea pacienților cu sisteme de monitorizare
glicemică continuă sau a celor cu pompe de insulină augmentate
cu sisteme de monitorizare glicemică continuă ar trebui să utili-
zeze programe standardizate cu monitorizare periodică pentru
a îmbunătăți aderența și a facilita utilizarea adecvată a datelor
și a terapiilor antidiabetice.
Monitorizarea glicemică continuă
Determinarea hemoglobinei glicate (HbA1c) și automoni-
torizarea glicemică reprezintă metode tradiționale de evaluare
a controlului glicemic, însă acestea nu reflectă variabilitatea
glicemică și nu permit identificarea frecvenței și severității
episoadelor hipoglicemice și a excursiilor glicemice postpran-
diale, corelate atât cu complicațiile microvasculare, cât și cu
cele macrovasculare (6).
O problemă clinică majoră este hipoglicemia asimptoma-
tică, caracterizată de lipsa semnelor și simptomelor de hipo-
glicemie în condițiile în care valoarea glicemiei este scăzută,
ceea ce conferă pacientului tratat cu insulină, un risc crescut
de hipoglicemie severă în care funcția cognitivă este afectată
și afectează, de exemplu, abilitățile de șofat sau alte capacități
intelectuale, fără ca persoana să fie conștientă de limitări.
Frecvența acestor episoade hipoglicemice asimptomatice a fost
evidențiată prin utilizarea sistemelor de monitorizare continuă
glicemică (SMCG) (7).
Monitorizarea continuă a glucozei (MCG), prin utiliza-
rea SMCG abordează multe dintre limitările inerente asociate
testării HbA1c și auto-monitorizării glicemice. MCG oferă
informații în timp real numerice și grafice despre nivelul curent
al glicemiei, trendul glicemic și direcția/rata de schimbare a
glicemiei. Dispozitivele de MCG cu alerte/alarme programabile
care avertizează utilizatorii asupra riscului de hipo/hiperglice-
mie iminente oferă avantaje suplimentare de siguranță. Pentru
persoanele cu diabet, monitorizarea continuă a glicemiei este
esențială pentru atingerea și menținerea obiectivelor glicemice.
MCG este metoda preferată de evaluare continuă a echili-
brului glicemic și facilitează monitorizarea timpului petrecut cu
control glicemic optim (TIR, time in range), permițând cuanti-
ficarea intervalelor de hipoglicemie și respectiv hiperglicemie
(6,8-10). Integrarea acestei metode de evaluare în managementul
diabetului, poate fi utilă pentru adaptarea tratamentului.
Minimizarea riscului hipoglicemic postinsulinoterapie
Conf. dr. Simona Georgian Popa
Figura 1. Interpretarea TIR pe înregistrările MCG (imaginea din partea
stângă ilustrează obiectivele glicemice la pacienții cu diabet; imaginea
din partea dreaptă reprezintă o înregistrare MCG la un pacient cu
diabet, care evidențiază importanța cuantificării atât a intervalului
glicemic optim, cât și a intervalelor hipoglicemice pentru o evaluare
adecvată a controlului glicemic).
TIR reprezintă intervalul de timp petrecut de o persoană
în intervalul glicemic optim definit ca valori glicemice între
70 mg/dl și 180 mg/dl (8,9). MCG permite cuantificarea hi-
poglicemiei ca procent de timp petrecut cu valori glicemice
<70 mg/dl (3,9 mmol/l) și, respectiv <54 mg/dl (3,0 mmol/l).
Obiectivele glicemice bazate pe MCG pentru persoanele cu
diabet sunt prezentate în figura 1 (6). Cuantificarea TIR este
utilă, însă pentru o evaluare adecvată a controlului glicemic
este necesar să se cuantifice intervalele de timp cu valori gli-
cemice sub și peste țintă, utilizând câteva praguri de severitate
pentru fiecare nivel (11).
Exemplul din figura 1 evidențiază faptul că dacă ar fi utilizat
numai TIR pentru evaluarea controlului glicemic s-ar putea
considera că pacientul este echilibrat glicemic, având TIR ≥70%,
însă, conform raportului din figura 1, pacientul petrece un pro-
centaj mare de timp cu valori glicemice <70 mg/dl (20.6%),
expunând pacientul la un risc crescut de hipoglicemii severe
sau asimptomatice și la consecințele negative ale hipoglicemiei.
Evaluarea adecvată a controlului glicemic trebuie să inclu-
dă dozarea HbA1c și cuantificarea, pe înregistrările MCG, a
TIR și a intervalelor hipoglicemice și respectiv hiperglcemice,
pentru a fi utilă în ajustarea terapiei la toți pacienții cu DZ tip
1 și pacienții cu DZ tip 2 cu insulinoterapie intensivă.
Strategii de obținere a insulinei „inteligente”
Cea mai mare provocare a tipurilor de insulină actuale este
riscul de hipoglicemie cauzat de lipsa mecanismului de feedback
glicemie/acțiune insulină exogenă. Minimizarea riscului de hipo-
glicemie presupune obținerea unei insuline „inteligente” al cărei
profil de acțiune să fie cât mai fiziologic, acțiunea insulinei să
fie modulată de nivelul glicemiei, insulina să aibă un grad înalt
de hepatoselectivitate, astfel eliberarea acesteia să fie direct în
|| 51
Minimizarea riscului hipoglicemic postinsulinoterapie
Conf. dr. Simona Georgian Popa
circulația portală pentru a exercita efecte metabolice predominant
la nivel hepatic, iar administrarea insulinei să fie non-injectabilă.
Integrarea insulinoterapiei cu mecanisme de feedback, con-
cepute fie la nivelul moleculei de insulină sau a receptorului de
insulină, fie la nivelul celulei beta pancreatice sau a dispozitivu-
lui de administrare a insulinei, reprezintă o frontieră actuală a
inovației, cu obiectivul general de creștere a timpului petrecut cu
control glicemic optim și reducerea episoadelor de hiperglicemie
sau hipoglicemie (1,12,13). Scopul principal al strategiilor de
obținere a insulinei „perfecte” este de a imita profilul fiziologic
al secreției de insulină de la nivelul celulelor beta pancreatice.
Celulele beta oferă o secreție variabilă de insulină bazală,
cu scopul de a controla producția hepatică de glucoză în peri-
oada interprandială. Interacțiunea complexă între mecanismele
implicate în detectarea oscilațiilor nivelului glucozei în celulele
beta și mecanismele neuronale de control al secreției de insulină
beta-celulare, permit adaptarea secreției bazale de insulină la
nevoile organismului. Astfel, în condițiile reducerii nivelului
glicemiei secundar scăderii aportului endogen sau exogen de
glucoză sau creșterii consumului periferic de glucoză, secreția
de insulină este supresată, în timp ce secreția hormonilor de
contrareglare, în special glucagon, va fi stimulată pentru a evita
hipoglicemia. În perioada postprandială, semnalele de feedback
de la nivelul creierului și intestinului, împreună cu creșterea
nivelului glicemiei, induc stimularea secreției prandiale de insu-
lină, ducând la creșterea captării, utilizării și depozitării glucozei
în ficat, mușchi și țesut adipos (14,15).
Astfel noile strategii de obținere a analogilor de insulină
glucozo-responsivi (a căror acțiune este modulată de nivelul
glicemiei) și a sistemelor „inteligente” de administrare a insu-
linei încearcă să optimizeze TIR și, la fel ca celulele beta en-
dogene, astfel de sisteme ar trebui să ofere activitate insulinică
proporțională cu statusul metabolic. În consecință, conceptul
de gluco-responsivitate a insulinei a atras atenția comunității
de cercetare și finanțatorii deopotrivă (15-18).
Tipurile de insulină glucozo-responsivă pot fi clasificate
în general ca:
§ Sisteme mecanice
Sistemele mecanice bazate pe algoritmi (sisteme closed-lo-
op - „pancreas artificial”) sunt compuse din pompă de insulină
cuplată cu sistem de monitorizare continuă a glucozei care
furnizează în timp real concentrația interstițială a glucozei și
un algoritm de control care stabilește doza adecvată de insu-
lină care trebuie administrată în funcție de evoluția profilului
glicemic (19-22). Deși aceste sisteme promit să îmbunătățească
controlul glicemic pe 24 de ore, există un decalaj de aproxima-
tiv 20 de minute între modificările nivelului glucozei intersti-
țiale măsurată de SMCG și modificările nivelului glucozei din
sânge, complicând prezicerea tendințelor glicemice ulterioare.
Predicția fiabilă este importantă, deoarece un analog de insu-
lină cu acțiune rapidă, odată injectat, poate necesita 20-40 de
minute pentru absorbție și, odată intrat în fluxul sanguin, poate
exercita efecte biologice care durează 3-4 ore (1). Acuratețea
algoritmilor predictivi actuali poate fi îmbunătățită prin dez-
voltarea analogilor de insulină cu acțiune „ultra-rapidă” cum
ar fi Fiasp (Novo Nordisk), lispro ultrarapid (URLi; cunoscut
sub numele de Lyumjev în Europa; Eli Lilly) (23-25). Progresul
SMCG, împreună cu titrarea automatizată a insulinei în timp
real și calculatoarele de bolus pot contribui la minimizarea
riscului de hipoglicemie la pacienții cu diabet.
52 ||
Pompele bihormonale. Pentru a preveni sau trata hipogli-
cemia mai eficient, pompele bihormonale au fost dezvoltate
pentru a furniza fie insulină, fie glucagon (26,27). Algoritmii
cu doi hormoni declanșează administrarea de glucagon pe baza
trendului înregistrat de SMCG care prezice un risc iminent de
hipoglicemie, menținând astfel nivelul glicemiei în interval
optim, mai eficient decât pompele convenționale de insulină
cuplate cu SMCG (28).
Pompe reîncărcabile implantatabile cu administrarea
insulinei intraperitoneal. Ultra-miniaturizarea senzorilor și
precizia îmbunătățită a pompelor au încurajat reconsiderarea
administrării intraperitoneale a insulinei prin pompe reîncăr-
cabile implantabile care permit un profil de acțiune ultra-rapidă
a insulinei și acțiune imediată la nivel hepatic prin absorbția
insulinei direct în circulația portală (29,30). Aceste avantaje au
stimulat interesul pentru obținerea unor noi analogi de insulină
compatibili cu administrarea intraperitoneală, cu debut al ac-
țiunii mai rapid, durată de acțiune mai scurtă și stabilitate mai
mare în comparație cu insulina existentă în prezent pe piață. În
ciuda avantajelor teoretice de mai sus și a comodității implantă-
rii intraperitoneale a rezervoarelor de insulină pe termen lung
(până la trei luni), ocluzia cateterului rămâne o preocupare care
a limitat fezabilitatea unor astfel de sisteme (31).
§ Analogii insulinici glucozo-responsivi intrinseci (sau
unimoleculari) definesc o nouă clasă de analogi în care
hormonul modificat în sine conferă activitate sau biodis-
ponibilitate dependentă de nivelul glucozei. Tehnologiile
candidate s-au bazat pe sechestrarea insulinei active în
spațiul subcutanat sau în fluxul sanguin (complexe inacti-
ve) cu eliberare sau activare crescută numai în timpul
hiperglicemiei.
§ Tehnologii bazate pe polimeri care implică încapsularea
insulinei într-o matrice polimerică, compatibilă cu admi-
nistrarea subcutanată, și integrarea directă a componentelor
sensibile la glucoză în sistemele de livrare (32,33). Matricea
detectează concentrația de glucoză și eliberează o cantitate
proporțională de insulină. Trei clase de compuși sensibili
la glucoză au permis un astfel de feedback:
✓ proteine care leagă glucoza, o clasă care include lectine,
cum ar fi concanavalina A. Acest complex a fost con-
ceput pentru a sechestra insulina în țesutul subcutanat
în timpul normoglicemiei și eliberarea acesteia în timpul
hiperglicemiei prin competiție cu moleculele de glucoză.
Imunogenitatea și mitogenitatea concanavalinei A ar
putea limita aplicabilitatea clinică (34);
✓ glucozoxidază, o enzimă care catalizează oxidarea glu-
cozei în acid gluconic cu eliberarea unui proton (prin
urmare scăderea pH-ului);
✓ acidul fenilboronic, care formează legături esterice re-
versibile cu moleculele de glucoză (35).
Principala limitare a utilizării matricei polimerice este
reprezentată de posibilitatea degradării matricei, crescând,
astfel, riscul apariției unor episoade hipoglicemice severe din
cauza supra-livrării bolusului de insulină conținut în matricea
polimerică (36-38).
Centenarul descoperirii insulinei marchează un moment
de inovație continuă în domeniul tehnologiilor de obținere și
administrare a insulinei care să permită minimizarea și chiar
anularea riscului de hipoglicemie la pacienții cu diabet, în con-
dițiile obținerii și menținerii unui control glicemic optim. n

Bibliografie
1. Jarosinski MA, Dhayalan B, Rege N, Chatterjee D, Weiss MA. ‚Smart’ insulin-delivery
technologies and intrinsic glucose-responsive insulin analogues. Diabetologia. 2021
May;64(5):1016-1029. doi: 10.1007/s00125-021-05422-6
2. Grant AK, Golden L. Technological Advancements in the Management of Type 2
Diabetes. Curr Diab Rep. 2019 Dec 20;19(12):163. doi: 10.1007/s11892-019-1278-3
3. Zimmerman C, Albanese-O’Neill A, Haller MJ. Advances in Type 1 Diabetes Technology
Over the Last Decade. Eur Endocrinol. 2019 Aug;15(2):70-76. doi: 10.17925/
EE.2019.15.2.70
4. Mathieu C. Minimising hypoglycaemia in the real world: the challenge of insulin.
Diabetologia. 2021 May;64(5):978-984. doi: 10.1007/s00125-020-05354-7
5. Ehrmann D, Kulzer B, Schipfer M, Lippmann-Grob B, Haak T, Hermanns N. Efficacy of
an Education Program for People With Diabetes and Insulin Pump Treatment (INPUT):
Results From a Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2453-
62. doi: 10.2337/dc18-0917
6. Danne T, Nimri R, Battelino T, Bergenstal RM, Close KL, DeVries JH, Garg S,
Heinemann L, Hirsch I, Amiel SA, Beck R, Bosi E, Buckingham B, Cobelli C, Dassau E,
Doyle FJ 3rd, Heller S, Hovorka R, Jia W, Jones T, Kordonouri O, Kovatchev B, Kowalski
A, Laffel L, Maahs D, Murphy HR, Nørgaard K, Parkin CG, Renard E, Saboo B, Scharf
M, Tamborlane WV, Weinzimer SA, Phillip M. International Consensus on Use of
Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017 Dec;40(12):1631-1640. doi:
10.2337/dc17-1600
7. Charleer S, De Block C, Van Huffel L, Broos B, Fieuws S, Nobels F, Mathieu C, Gillard
P. Quality of Life and Glucose Control After 1 Year of Nationwide Reimbursement of
Intermittently Scanned Continuous Glucose Monitoring in Adults Living With Type 1
Diabetes (FUTURE): A Prospective Observational Real-World Cohort Study. Diabetes
Care. 2020 Feb;43(2):389-397. doi: 10.2337/dc19-1610
8. Beck RW, Bergenstal RM, Riddlesworth TD, Kollman C, Li Z, Brown AS, Close KL.
Validation of Time in Range as an Outcome Measure for Diabetes Clinical Trials.
Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):400-405. doi: 10.2337/dc18-1444
9. Battelino T, Danne T, Bergenstal RM, Amiel SA, Beck R, Biester T, Bosi E, Buckingham
BA, Cefalu WT, Close KL, Cobelli C, Dassau E, DeVries JH, Donaghue KC, Dovc K, Doyle
FJ 3rd, Garg S, Grunberger G, Heller S, Heinemann L, Hirsch IB, Hovorka R, Jia W,
Kordonouri O, Kovatchev B, Kowalski A, Laffel L, Levine B, Mayorov A, Mathieu C, Murphy
HR, Nimri R, Nørgaard K, Parkin CG, Renard E, Rodbard D, Saboo B, Schatz D, Stoner K,
Urakami T, Weinzimer SA, Phillip M. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring
Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in
Range. Diabetes Care. 2019 Aug;42(8):1593-1603. doi: 10.2337/dci19-0028
10. Diabetes Care 2019; 42 (1): S187-S193. https://doi.org/10.2337/dc19-in01
11. Rodbard D. Interpretation of continuous glucose monitoring data: glycemic variability
and quality of glycemic control. Diabetes Technol Ther. 2009 Jun;11 Suppl 1:S55-67.
doi: 10.1089/dia.2008.0132
12. Bakh NA, Cortinas AB, Weiss MA, Langer RS, Anderson DG, Gu Z, Dutta S, Strano MS.
Glucose-responsive insulin by molecular and physical design. Nat Chem. 2017 Sep
22;9(10):937-943. doi: 10.1038/nchem.2857
13. Martyn-Nemeth P, Quinn L, Penckofer S, Park C, Hofer V, Burke L. Fear of
hypoglycemia: Influence on glycemic variability and self-management behavior in
young adults with type 1 diabetes. J Diabetes Complications. 2017 Apr;31(4):735-
741. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2016.12.015
14. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet. 2014 Jan
4;383(9911):69-82. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60591-7
15. Zaykov AN, Mayer JP, DiMarchi RD. Pursuit of a perfect insulin. Nat Rev Drug Discov.
2016 Jun;15(6):425-39. doi: 10.1038/nrd.2015.36
16. Disotuar MM, Chen D, Lin NP, Chou DH. Glucose-Responsive Insulin Through
Bioconjugation Approaches. J Diabetes Sci Technol. 2020 Mar;14(2):198-203. doi:
10.1177/1932296819854105
17. Hoeg-Jensen T. Review: Glucose-sensitive insulin. Mol Metab. 2021 Apr;46:101107.
doi: 10.1016/j.molmet.2020.101107
18. NIDDK. Advances and emerging opportunities in diabetes research: a Strategic
Planning report of the Diabetes Mellitus Interagency Coordinating Committee. 2011.
www.niddk.nih.gov/about-niddk/strategic-plans-reports/advancesemerging-
opportunities-diabetes-research-strategic-planningreport. Accesat pe 31 martie 2021
19. Nimri R, Battelino T, Laffel LM, Slover RH, Schatz D, Weinzimer SA, Dovc K, Danne T,
Phillip M; NextDREAM Consortium. Insulin dose optimization using an automated
artificial intelligence-based decision support system in youths with type 1 diabetes.
Nat Med. 2020 Sep;26(9):1380-1384. doi: 10.1038/s41591-020-1045-7
20. Thabit H, Hovorka R. Coming of age: the artificial pancreas for type 1 diabetes.
Diabetologia. 2016 Sep;59(9):1795-805. doi: 10.1007/s00125-016-4022-4
Minimizarea riscului hipoglicemic postinsulinoterapie
Conf. dr. Simona Georgian Popa
21. ,Garg SK, Weinzimer SA, Tamborlane WV, Buckingham BA, Bode BW, Bailey TS, Brazg
RL, Ilany J, Slover RH, Anderson SM, Bergenstal RM, Grosman B, Roy A, Cordero TL,
Shin J, Lee SW, Kaufman FR. Glucose Outcomes with the In-Home Use of a Hybrid
Closed-Loop Insulin Delivery System in Adolescents and Adults with Type 1 Diabetes.
Diabetes Technol Ther. 2017 Mar;19(3):155-163. doi: 10.1089/dia.2016.0421
22. Hanaire H, Franc S, Borot S, Penfornis A, Benhamou PY, Schaepelynck P, Renard
E, Guerci B, Jeandidier N, Simon C, Hannaert P, Xhaard I, Doron M, Huneker E,
Charpentier G, Reznik Y. Efficacy of the Diabeloop closed-loop system to improve
glycaemic control in patients with type 1 diabetes exposed to gastronomic dinners or
to sustained physical exercise. Diabetes Obes Metab. 2020 Mar;22(3):324-334. doi:
10.1111/dom.13898
23. Majdpour D, Yale J-F, Legault L, Garfield N, Tsoukas M, Haidar A, El Fathi A. 10-novel
fully automated Fiasp-plus-pramlintide artificial pancreas for type 1 diabetes:
randomized controlled trial. Can J Diabetes.2020;44(7):S4–S5. https://doi.
org/10.1016/j.jcjd.2020.08.014
24. Linnebjerg H, Zhang Q, LaBell E, Dellva MA, Coutant DE, Hövelmann U, Plum-Mörschel
L, Herbrand T, Leohr J. Pharmacokinetics and Glucodynamics of Ultra Rapid Lispro
(URLi) versus Humalog® (Lispro) in Younger Adults and Elderly Patients with Type
1 Diabetes Mellitus: A Randomised Controlled Trial. Clin Pharmacokinet. 2020
Dec;59(12):1589-1599. doi: 10.1007/s40262-020-00903-0
25. Blevins T, Zhang Q, Frias JP, Jinnouchi H, Chang AM; PRONTO-T2D Investigators.
Randomized Double-Blind Clinical Trial Comparing Ultra Rapid Lispro With Lispro in a
Basal-Bolus Regimen in Patients With Type 2 Diabetes: PRONTO-T2D. Diabetes Care.
2020 Dec;43(12):2991-2998. doi: 10.2337/dc19-2550
26. Haidar A. Insulin-and-Glucagon Artificial Pancreas Versus Insulin-Alone Artificial
Pancreas: A Short Review. Diabetes Spectr. 2019 Aug;32(3):215-221. doi: 10.2337/
ds18-0097
27. Castle JR, El Youssef J, Wilson LM, Reddy R, Resalat N, Branigan D, Ramsey K,
Leitschuh J, Rajhbeharrysingh U, Senf B, Sugerman SM, Gabo V, Jacobs PG.
Randomized Outpatient Trial of Single- and Dual-Hormone Closed-Loop Systems That
Adapt to Exercise Using Wearable Sensors. Diabetes Care. 2018 Jul;41(7):1471-1477.
doi: 10.2337/dc18-0228
28. El-Khatib FH, Balliro C, Hillard MA, Magyar KL, Ekhlaspour L, Sinha M, Mondesir D,
Esmaeili A, Hartigan C, Thompson MJ, Malkani S, Lock JP, Harlan DM, Clinton P, Frank
E, Wilson DM, DeSalvo D, Norlander L, Ly T, Buckingham BA, Diner J, Dezube M, Young
LA, Goley A, Kirkman MS, Buse JB, Zheng H, Selagamsetty RR, Damiano ER, Russell
SJ. Home use of a bihormonal bionic pancreas versus insulin pump therapy in adults
with type 1 diabetes: a multicentre randomised crossover trial. Lancet. 2017 Jan
28;389(10067):369-380. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32567-3
29. Schade DS, Eaton RP, Friedman NM, Spencer WJ. Normalization of plasma insulin
profiles with intraperitoneal insulin infusion in diabetic man. Diabetologia. 1980
Jul;19(1):35-9. doi: 10.1007/BF00258308
30. Bally L, Thabit H, Hovorka R. Finding the right route for insulin delivery - an overview of
implantable pump therapy. Expert Opin Drug Deliv. 2017 Sep;14(9):1103-1111. doi:
10.1080/17425247.2017.1267138
31. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE,
Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner
TW, Kirkman MS, Morgan NA. Implantable insulin pump vs multiple-dose insulin for
non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized clinical trial. Department
of Veterans Affairs Implantable Insulin Pump Study Group. JAMA. 1996 Oct 23-
30;276(16):1322-7
32. Wang J, Wang Z, Yu J, Kahkoska AR, Buse JB, Gu Z. Glucose-Responsive
Insulin and Delivery Systems: Innovation and Translation. Adv Mater. 2020
Apr;32(13):e1902004. doi: 10.1002/adma.201902004
33. Shen D, Yu H, Wang L, Khan A, Haq F, Chen X, Huang Q, Teng L. Recent progress in
design and preparation of glucose-responsive insulin delivery systems. J Control
Release. 2020 May 10;321:236-258. doi: 10.1016/j.jconrel.2020.02.014
34. Ballerstadt R, Evans C, McNichols R, Gowda A. Concanavalin A for in vivo glucose
sensing: a biotoxicity review. Biosens Bioelectron. 2006 Aug 15;22(2):275-84. doi:
10.1016/j.bios.2006.01.008
35. Norrild JC, Eggert H. Evidence for mono-and bisdentate boronate complexes of glucose
in the furanose form. Application of 1JC-C coupling constants as a structural probe. J
Am Chem Soc. 1995;117(5):1479–84. https://doi.org/10.1021/ja00110a003
36. Gu Z, Dang TT, Ma M, Tang BC, Cheng H, Jiang S, Dong Y, Zhang Y, Anderson DG.
Glucose-responsive microgels integrated with enzyme nanocapsules for closed-loop
insulin delivery. ACS Nano. 2013 Aug 27;7(8):6758-66. doi: 10.1021/nn401617u
37. Yesilyurt V, Webber MJ, Appel EA, Godwin C, Langer R, Anderson DG. Injectable Self-
Healing Glucose-Responsive Hydrogels with pH-Regulated Mechanical Properties.
Adv Mater. 2016 Jan 6;28(1):86-91. doi: 10.1002/adma.201502902
38. Taylor MJ, Chauhan KP, Sahota TS. Gels for constant and smart delivery of insulin. Brit
J Diabetes. 2020;20(1):41–51. https://doi.org/10.15277/bjd.2020.248
|| 53
Stilul de viață și diabetul zaharat tip 2
Dr. Anca Hâncu
Clinica Nutriscience
C
alitatea vieții, prin atingerea țintelor terapeutice în diabetul
zaharat (DZ) tip 2 are la bază educația pentru auto-îngrijire
și adoptarea unui stil de viață sănătos. În viața persoanei
cu DZ există câteva etape critice în care promovarea stilului de
viață sănătos se va face cu hotărâre în vederea învățării deprin-
derilor sănătoase: la diagnosticul bolii, anual, dacă nu se ating
țintele glicemice, când apar complicațiile (1).
Studii remarcabile au marcat conceptul de prevenție a DZ prin
intervenția asupra stilului de viață. Este o referință istorică deja
studiul multicentric Diabetes Prevention Program (DPP), care
arată o scădere a incidenței diabetului zaharat cu 58% prin inter-
venția asupra stilului de viață, față de 31% doar prin tratament cu
metformin (2).Ceva mai nou, studiul LookAhead care după 9,6 ani
de studiu, a dovedit un efect semnificativ mai bun al intervenției
de lifestyle (ILI) în DZ tip 2 însă fără dovezi asupra rezultatelor
cardiovasculare. Beneficiile ILI includ ameliorarea biomarkerilor
metabolismului glicemic, scăderea incidenței apneei în somn,
scăderea cazurilor de steatoză hepatică, ameliorarea senzitivității
la insulină, dar și scăderea necesarului medicației antidiabetice
iar la final ameliorarea calității vieții pacienților (3).
Stilul de viață sănătos atenuează riscul cardiovascular asociat
DZ tip 2, așa cum dovedește în premieră mondială un studiu
prospectiv suedez care a urmărit un grup de 41.463 de gemeni
(4). Cuantificarea stilului de viață s-a făcut prin patru parametri:
starea de nefumător, alcool consumat cu moderație sau deloc,
statusul normoponderal, activitatea fizică regulată. S-au alcătuit
trei grupuri, unul numit nefavorabil, cu doar un factor pozitiv sau
fără nici unul; unul intermediar, cu doi sau trei și favorabil, cu toți
cei patru factori prezenți. Analiza stratificată pe pacienții cu DZ
tip 2 arată scăderea cu 32% a riscului cardiovascular la cei cu un
stil de viață intermediar, respectiv cu 56% la cei cu un stil de viață
sănătos. Interacțiunile stil de viață- boală cardiacă – DZ tip 2 sunt
aditive și multiplicative. Acest studiu pe scară largă, național, a
relevat atenuarea riscului cardiovascular asociat diabetului zaharat
prin intervenția complexă asupra stilului de viață. Stilul de viață
sănătos trebuie să fie baza prevenției și tratamentului DZ tip 2
și înseamnă terapia medicală nutrițională specifică, activitatea
fizică, somnul regulat, absența fumatului (1).
Terapia medicală nutrițională (TMN) la persoana cu DZ tip
2 are următoarele obiective (1):
1. Adoptarea modelelor alimentare sănătoase care să cuprin-
dă alimente valoroase nutritiv în vederea atingerii greutății
optime, a nivelului glicemic, a tensiunii arteriale și valorilor
lipidelor;
2. Personalizarea modelului alimentar, în funcție de preferin-
țele culturale, dar și a propriilor cunoștințe despre sănătate.
Accesibilitatea alimentelor sănătoase trebuie luată în consi-
derare, dar și sezonalitatea și planificarea financiară;
3. Menținerea plăcerii de a mânca, care este de fapt marea pro-
vocare a intervenției nutriționale corecte. Mesajele pe care
echipa multidisciplinară le va oferi pacientului vor elimina
prejudecățile referitor la alegeri alimentare, limitând categorii
alimentare doar pe baza evidenței științifice;
4. Persoana cu diabet trebuie să primească setul de informații
necesar pentru a crea un model alimentar sănătos, fără a se
concentra pe nutrienți sau alimente singulare.
54 ||
Modele alimentare
Cele mai spectaculoase dovezi în gestionarea DZ tip 2 le
are Modelul mediteraneean, dar și alte modele bazate pe plante
câștigă teren. De asemenea modelele nordic sau Diet to Stop
Hypertension DASH pot fi folosite. Important este că evidența
științifică actuală nu fixează limite clare pentru macronutri-
enți, proporția acestora rămâne flexibilă și alegerea va ține
cont de țintele metabolice, dar nu se vor neglija preferințele
personale pentru maximizarea aderenței.
Balanța energetică
La pacienții obezi sau supraponderali, se recomandă atinge-
rea și menținerea unei scăderi în greutate de 5%, atât în prediabet
cât și în diabet, astfel că, nivelul energetic va fi personalizat în
funcție de statusul ponderal al pacientului, normocaloric la nor-
moponderali, respectiv hipocaloric la persoanele cu obezitate.
Distribuția macronutrienților va respecta proporția pentru po-
pulația generală, detaliată mai jos. Orarul meselor cuprinde trei
mese pe zi plus minus două gustări, masa principală a zilei fiind
masa de prânz (5). Persoanele care lucrează în ture sunt expuse
riscului de insulinorezistență și obezitate, și prin dezechilibrarea
orarului meselor (5).
Carbohidrații
Proporția ideală a carbohidraților în DZ tip 2 nu este stabili-
tă, fiind cuprinsă între 45 și 55% din totalul energetic zilnic (6).
Dar nu numai cantitatea totală de carbohidrați este relevantă, ci
și calitatea acestora, caracterizată fiind prin indexul glicemic și
încărcătura glicemică. Limitată până de curând la beneficiul în
diabet zaharat și prevenția acestuia, utilizarea carbohidraților
cu index glicemic și încărcătură glicemică redusă se dovedește
utilă și în prevenția cardiovasculară (7).
Un studiu publicat de câteva zile în The New England
Journal of Medicine (NEJM) care a analizat 137.851 de par-
ticipanți cu vârsta cuprinsă între 35 și 70 de ani timp de 9,5
ani, a arătat că o dietă cu index glicemic ridicat se asociază cu
creșterea riscului evenimentelor cardiovasculare majore sau
deces atât la cei cu boală cardiovasculară pre-existentă, cât și
la cei fără (8). Interesant însă, indicele glicemic nu s-a asociat
semnificativ cu evenimentele cardiovasculare în corelație cu
nivelul activității fizice, statusul de fumător sau medicația
antihipertensivă.
Un model alimentar cu index glicemic scăzut este aso-
ciat cu niveluri glicemice postprandiale mai mici, nivelurile
colesterolului seric reduse și scăderea proteinei C precum și
scăderea tensiunii arteriale (8,9). Modelul cu index glicemic
scăzut se corelează cu incidența redusă a diabetului și bolilor
cardiovasculare, condiții care pot crește riscul deceselor și de
altă cauză, mai ales deces prin infecție cu SARS-CoV-2 (10).
Pentru persoanele cu DZ tip 2, ADA (American Diabetes
Association), în 2021, recomandă înlocuirea băuturilor cu za-
hăr, inclusiv sucuri de fructe, cu apă, nu doar pentru menținerea
controlului glicemic, ci și pentru controlul greutății, scăderea
incidenței ficatului gras nonalcoolic și a bolilor cardiovas-
culare. De asemenea ,alimente valoroase nutritiv trebuie să
înlocuiască pe cele cu zahăr adăugat.

Proteinele
Din aportul caloric pentru pacientul cu DZ tip 2 proteinele vor
reprezenta 15-20% sau 1-1,5 g/kgc, individualizat pe baza modelu-
lui alimentar actual (11,12). Se recomandă proteine de calitate atât
din surse animale, cât și vegetale. Creșterea sațietății este observată
la niveluri ridicate ale proteinelor (20-30%) și poate constitui un
model de succes, așa cum arată anumite studii (13). Acest nivel va
fi însă restricționat la pacienții cu afectare renală (14).
Academia de nutriție și dietetică și Fundația Națională a ri-
nichiului au colaborat la elaborarea unui nou ghid de practică
clinică, care recomandă aportul zilnic de proteine prin dietă la un
nivel de 0,6-0,8 g/kgc/zi la pacienții cu boală cronică de rinichi
stadiile 3-5 și diabet zaharat în vederea optimizării controlului
glicemic, dar și a obținerii unui status nutrițional corespunzător
(15). Ghidul ADA 2021 este mai permisiv, precizând că regimuri
alimentare hipoproteice cu <0,8g/kgc/zi de proteine au fost reco-
mandate la cei cu rata filtrării glomerulare scăzută prin nefropatie
diabetică, precizând totuși că evidențele recente limitează această
recomandare pentru că nu aduce beneficii în managementul glice-
miei, nu previne riscul cardiovascular sau declinul funcției renale,
însă poate duce la creșterea riscului de malnutriție (16,17). Astfel,
nivelul de proteine nu va fi redus la mai puțin de 0,8g/kgc (1).
Subiectul rămâne în dezbatere – în 21 martie 2021, Kalathar Zadeh
împreună cu alți autori susțin din nou recomandările ghidului din
septembrie (18). Practic, judecata clinică va adapta recomandarea
potrivită fiecărui pacient (15).
Grăsimile
Reguli clare referitor la proporția grăsimilor nu sunt stabi-
lite, însă calitatea este mult discutată. Grăsimile saturate vor fi
înlocuite cu cele polinesaturate, așa cum sugerează o publicație
recentă din februarie 2021 care analizează cinci studii prospec-
tive a 22.591 de participanți cu DZ tip 2 care au fost urmăriți
9,8 ani, evidențiind scăderea incidenței bolii cardiovasculare
prin înlocuirea grăsimilor saturate cu cele polinesaturate (19).
Astfel, grăsimile saturate ar trebui menținute la un nivel de <7%
la pacienții cu hipercolesterolemie, iar grăsimile trans din surse
artificiale ar trebui evitate complet (1). Nu se recomandă supli-
mentarea cu acizi grași omega 3, dovezile fiind neconcludente
în prevenția bolii cardiovasculare (20).
Micronutrienți
Un nivel optim al micronutrienților este recomandat și
persoanelor cu DZ tip 2, dar fără aport extern de suplimente,
cu excepția deficiențelor dovedite prin analize biochimice.
Regula aportului de sodiu <2.300 mg/zi pentru populația
generală este valabilă și în cazul pacienților cu diabet zaharat.
Îndulcitorii fără valoare nutritivă pot avea rolul de a scădea canti-
tatea totală de calorii și aportul de carbohidrați, însă doar dacă în-
locuiesc zahărul sau alți îndulcitori calorici și nu sunt compensați
cu aport caloric din alte surse alimentare, astfel că sunt acceptați
pe termen scurt, însă este descurajată folosirea pe termen lung (1).
Evitarea alimentelor procesate și ultraprocesate este impor-
tantă. Se recomandă alimente proaspete, mâncare gătită și minim
procesată. Un studiu prospectiv efectuat pe 104.707 participanți
cu vârsta medie de 42,7 ani, urmăriți timp de 14,5 ani, a eva-
luat și consumul de alimente procesate, pe baza chestionarului
alimentar pe 24 h (21). S-a asociat un risc crescut de DZ tip 2
consumului de alimente ultraprocesate, evidențiat prin creșterea
cu zece unități în proporția alimentelor ultraprocesate din dietă.
Stilul de viață și diabetul zaharat tip 2
Dr. Anca Hâncu
Alimente funcționale
Alimentele cu ingrediente active biologic, care se asociază cu
beneficii pentru sănătate, pot favoriza prevenția dar și manage-
mentul corect al diabetului zaharat. Consumul acestor alimente va
fi asociat cu creșterea senzitivității la insulină, creșterea activității
antioxidante, antiinflamatorii și scăderea nivelului colesterolului.
Ca model alimentar care conține alimente funcționale, cel medi-
teraneean este cel mai reușit. Fructele, vegetalele, peștele gras,
uleiul de măsline, sunt exemple de alimente funcționale, prin
conținutul de nutraceutice: polifenoli, flavonoide, steroli și acizi
grași nesaturați. Beneficiile relevante asupra scăderii glicemiei și
ameliorării profilului metabolic se asociază consumului de ceai
verde, cafea, ceai negru. Mai mult, asocierea activității fizice
consumului de alimente funcționale poate potența beneficiile de
protecție din punct de vedere metabolic și cardiovascular.
Rolul dietei mediteraneene în prevenția primară și manage-
mentul DZ tip 2 a fost dovedit prin studiul Predimed (22). Modelul
pesco-mediteraneean cu intermitent fasting este descris destul de
recent și, spre deosebire de modelul clasic mediteraneean favori-
zează sursele acvatice de proteine animale și alternează perioade
de post intermitent cu perioade de alimentație normală. Se aso-
ciază cu perioade de restricție alimentară de 8-12 ore și autorii îl
propun pentru beneficiile de protecție cardiovasculară (23).
Crononutriția
În afară de cantitatea și calitatea alimentelor, timpul mesei
este un determinant cheie al sănătății metabolice. Intervenția
nutrițională va include specific și detalierea intervalului orar
recomandat pentru mese, cu specificarea faptului că masa prin-
cipală a zilei este masa de prânz (24,25). Este de menționat riscul
tulburărilor metabolice al persoanelor care lucrează în ture, dar
și al celor care mănâncă pe toată durata zilei, inclusiv seara târ-
ziu. Insulinorezistența este asociată scurtării duratei somnului,
dar și alimentației târzii în noapte (25).
Activitatea fizică
Toate tipurile de mișcare a corpului care includ consumul
caloric poartă denumirea de activitate fizică și constituie o parte
importantă a planului de management al diabetului zaharat. Însă
când mișcarea este structurată, specifică, destinată creșterii an-
trenamentului se numește exercițiu fizic. Beneficiile exercițiului
fizic în DZ tip 2 sunt clare: ameliorarea HbA1C, a senzitivității la
insulină, scăderea sau menținerea greutății, menținerea tonusului
cardiorespirator, încetinirea declinului mobilității. Sedentarismul
crește riscul dezvoltării DZ tip 2 cu 50-80% (26).
Ce recomandă ghidul ADA din 2021? 150 de minute mini-
mum de activitate fizică moderată sau intensă de tip aerobic pe
săptămână, iar zilele de pauză să nu depășească două zile conse-
cutiv. Persoanele tinere, cu grad ridicat de antrenament, pot des-
fășura doar 75 de minute/săptămână, cu condiția ca acest training
să fie intens. Se recomandă, de asemenea, sesiuni de rezistență de
2-3 ori pe săptămână, alternativ, nu consecutiv. Sedentarismul are
efecte detrimentale și asupra persoanei cu DZ tip 2 .Perioadele de
stat/sedentarism trebuie întrerupte la fiecare 30 de minute. Pentru
pacienții vârstnici vor fi potrivite sesiunile de flexibilitate și echi-
libru – yoga poate fi inclusă, prin beneficiile pe care le aduce în
creșterea flexibilității, tonusului muscular, echilibrului.
Activități fizice precum înot, grădinărit, plimbare, dans, sunt
utile și plăcute și vor fi recomandate în funcție de gradul de an-
trenament, dar și de preferințe, pentru a mări aderența. Exercițiul
|| 55
Stilul de viață și diabetul zaharat tip 2
Dr. Anca Hâncu
ideal este cel zilnic, de intensitate măcar moderată, plus 15 minute
de rezistență și exerciții ușoare de cupare a sedentarismului la
fiecare 30 de minute.
Frecvența și tipul activității fizice
Activitatea fizică de tip aerobic va avea ca țintă 30 min/zi la
început. Ghidul Organizației Mondiale a Sănătăți (OMS) precizea-
ză însă utilitatea chiar și a perioadelor mici de activitate fizică, de
sub 10 minute, astfel că și renunțarea la lift și urcarea/coborârea
scărilor vor conta (27). Practicarea zilnică a exercițiului fizic este
factor cheie în scăderea insulinorezistenței (28,29).
Studii clinice au evidențiat dovezi semnificative referitor la
scăderea HbA1C la adulții vârstnici cu DZ tip 2, beneficiul fiind
aditiv pentru exercițiile de rezistență cu cele de tip aerobic (30).
Hipoglicemia
La pacienții cu DZ tip 2 aflați sub tratament cu insulină sau
secretagogi, activitatea fizică poate produce hipoglicemie dacă nu
este ajustat consumul carbohidraților. Dacă anterior exercițiului se
observă glicemie <90 mg/dl, va fi necesară ingestia de carbohidrați.
Activitatea fizică crește și senzitivitatea la insulină, acesta fiind de
fapt beneficiul major, dar în contextul tratamentului cu insulină
sau secretagogi poate duce la hipoglicemie. Pentru pacienții cu
DZ tip 2 care nu sunt tratați cu insulină sau secretagogi, practica
de rutină nu include măsuri speciale de prevenție a hipoglicemiei.
Complicațiile microvasculare vor necesita măsuri specifice.
La retinopatia diabetică proliferativă sau nonproliferativă severă,
exercițiile de rezistență sau cele aerobe intense sunt contraindicate,
pentru a evita dezlipirea de retină (31). Consultul oftalmologului
va fi necesar în vederea stabilirii intensității adecvate a activității
fizice. Neuropatia diabetică periferică, de asemenea, va modifica
recomandările pentru activitatea fizică. Anumite tipuri de exerciții
pot determina leziuni, infecții, distrucții articulare tip Charcot, în
contextul scăderii sensibilității dureroase și a creșterii pragului
durerii. Astfel, gradul neuropatiei va fi evaluat corect înaintea
începerii activității fizice. Mersul pe jos, la intensitate moderată,
cu încălțămintea potrivită, nu va crește riscul ulcerelor membrelor
inferioare sau al reulcerărilor, așa cum arată studiile, la cei cu
neuropatie diabetică periferică (32).Persoanele diagnosticate cu
neuropatie diabetică autonomă vor necesita un consult cardiologic
preliminar începerii activității fizice, în vederea prevenirii ischemi-
ei miocardice sau chiar a decesului de cauză cardiovasculară (33).
Boala cronică de rinichi nu necesită restricții specifice, activi-
tatea fizică nu accelerează scăderea ratei filtrării glomerulare (31).
Este de menționat însă că activitatea fizică poate crește excreția
urinară de albumină. Sedentarismul prelungit contribuie la insu-
linorezistență, chiar și în cazul aportului caloric redus și crește
riscul dezvoltării DZ tip 2 cu 50-80% (34,35).
Care sunt efectele exercițiului fizic în DZ tip 2? Ameliorarea
controlului glicemic, scăderea rezistentei la insulină, reducerea
țesutului adipos visceral, dar se extind și la scăderea tensiunii arte-
riale, ameliorarea profilului lipidic și scăderea greutății (36,37,38).
Fumatul
Riscul persoanelor cu DZ tip 2 de a dezvolta boli cardio-
vasculare, precum și alte comorbidități crește semnificativ prin
fumat (39). Cu toate acestea, întreruperea fumatului este însoțită
de creștere în greutate, factor de risc independent pentru boli
cardiovasculare. După abandonarea fumatului se observă în
primul an o medie de 4 kg în plus (39).
56 ||
Mai multe studii anterioare au făcut legătura între surplu-
sul în greutate asociat opririi fumatului și riscul de a dezvolta
DZ tip 2. În 2020, s-au publicat în The Lancet rezultatele unui
studiu care a analizat populații cu DZ din două studii pros-
pective americane Nurses Health Study (1976-2014) și Health
Professionals Follow-up study (1986-2014). S-au evaluat inci-
dența bolii cardiovasculare și mortalitatea specifică de orice
cauză la cei care au renunțat recent la fumat, respectiv la cei
care au renunțat de mult. Concluziile rezultate din analiza celor
două studii arată scăderea riscului total al bolii cardiovascu-
lare, bolilor coronariene sau decesului prematur la pacienții
cu diabet zaharat, la cei care nu au crescut în greutate după
întreruperea fumatului.
Creșterea în greutate după oprirea fumatului scade asocie-
rea inversă cu incidența bolii cardiovasculare, chiar dacă pentru
ex-fumătorii care au crescut în greutate scade mortalitatea de orice
cauză precum și cea specifică. Acest studiu subliniază importanța
menținerii greutății după abandonarea fumatului în vederea ma-
ximizării beneficiilor acestei decizii. Fumatul este chiar factor de
risc pentru apariția DZ tip 2 (1).
Persoanele cu DZ tip 2 care fumează sau se expun fumatului
pasiv au risc crescut de complicații microvasculare, înrăutățirea
controlului glicemic sau chiar deces prematur prin creșterea ris-
cului cardiovascular (1). Așa cum arată CDC (Center for Disease
Control), e-țigaretele nu vor fi folosite ca metodă de a întrerupe
fumatul, de asemenea nici în scop recreațional (40).
Încetarea fumatului este de importanță covârșitoare la per-
soanele cu DZ tip 2. Ghidul ADA din 2021 are recomandare de
grad A referitor la oprirea folosirii oricărui fel de țigarete, produse
cu tabac sau e-țigarete. În condițiile identificării oricărui fel de
fumat, convențional sau nu, consilierea anti-fumat sau alte for-
me de tratament vor face parte din metodele uzuale ale îngrijirii
persoanei cu DZ tip 2. Astfel, întreruperea fumatului trebuie să
devină parte a programului de educație în diabet.
Alcoolul
Consumul de alcool este permis în cantități moderate pentru
persoana cu DZ tip 2, la fel ca la persoanele sănătoase, fără a
avea un rol detrimental asupra controlului glicemiei pe termen
lung. Exact ca pentru populația generală, o porție de băutură la
femei/două la bărbați pe zi, dar nu zilnic. Porția este 150 ml vin
sau 250 ml bere sau 30 ml tărie. Riscurile apar însă la persoanele
cu tratament insulinic sau secretagogi de insulină, la care pot
să apară hipoglicemie/hipoglicemie întârziată/hiperglicemie la
consum crescut și creștere în greutate (1). Astfel, este indicată
monitorizarea glicemiei după consumul de alcool la această cate-
gorie de pacienți. Îndulcitori noncalorici sunt permiși pacientului
cu DZ tip 2, pe termen scurt, dar se recomandă descurajarea
utilizării lor pe termen lung (1).
Somnul
Un somn odihnitor de 7-9 ore pe noapte este definiția unui
somn sănătos. Însă, cu o prevalență ridicată apar insomnia, sin-
dromul de apnee în somn, care determină scurtarea duratei som-
nului. În ultimii 40 de ani s-a observat o creștere de 21,6% a pre-
valenței scurtării duratei somnului la adulții americani. Printre
cauzele scurtării duratei somnului sunt insomnia sau sindromul
de apnee în somn. Două metaanalize importante asociază durata
scăzută a somnului cu dezvoltarea diabetului zaharat, arătând o
creștere cu 30% a riscului de diabet zaharat (43).

Restricția de somn contribuie și se asociază diverselor efecte
adverse metabolice. Experimental, s-a observat scăderea senziti-
vității la insulină, creșterea insulinorezistenței, hemoglobinei A1c,
prin scurtarea somnului (41). Legătura dintre DZ tip 2 și scurtarea
duratei somnului poate fi mediată prin alimentație. 16 studii trans-
versale au observat aport energetic ridicat, cu creșterea grăsimilor
totale și scăderea calității dietei la persoanele cu durata somnului
sub șapte ore (42). De asemenea, se descriu tulburări ale compor-
tamentului alimentar, cu snack-uri frecvente, „hiperpalatabile” și
dense energetic, în special noaptea. Impactul de moment al acestor
tulburări de somn este mic, însă dacă se cronicizează va contribui
la creșterea riscului de obezitate, cu toate comorbiditățile asociate.
Există mai multe mecanisme ce mediază asocierea duratei
somnului cu aportul alimentar, incluzând diferențele hormonilor
grelină și leptină, reglatori ai apetitului, extinderea orelor de ali-
mentație, alterarea orelor de masă. Astfel, promovarea strategiilor
stilului de viață sănătos trebuie să includă și recomandarea unui
somn odihnitor de 7-9 ore, ca fiind un factor adițional în manage-
mentul sănătății și al greutății.
Igiena orală corespunzătoare și controlul stomatologic regulat
ar trebui să facă parte din viața pacientului cu DZ tip 2, prevalența
cariilor dentare fiind foarte ridicată (89,9%) (6).
Principiile mindfulness, adică armonizarea dintre minte, corp,
gânduri și emoții, atingerea echilibrului emoțional și a unei gândiri
pozitive sunt esențiale pentru orice pacient cu boală cronică, mai
ales cu DZ tip 2. Persoana cu DZ tip 2, destul de vulnerabilă prin
posibilitatea apariției complicațiilor în timp, va avea nevoie de o
gândire pozitivă, de motivație și susținere emoțională pentru a
prelua conducerea față în față cu această boală, în primul rând
prin abordarea unui stil de viață sănătos. n
Bibliografie
1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes (2021). The
Journal of Clinical and applied research and education. Diabetes Care. January 2021,
vol 44, suppl 1
2. Research Group From the Diabetes Prevention Program Coordinating Center,
Biostatistics Center, George Washington University, Rockville, Maryland (2002). The
Diabetes Prevention Program (DPP): Description of lifestyle intervention. Diabetes Care.
December, 2002; 25(12): 2165–71
3. Pi-Sunyer X, (2014). The Look AHEAD Trial: A Review and Discussion Of Its Outcomes.
Curr Nutr Rep. 2014, 3(4): 387–91
4. Yang R., Xu H., Pedersen N.L., Li X., Yu J., Bao C., Qi X., Xu W. A healthy lifestyle mitigates
the risk of heart disease related to type 2 diabetes: a prospective nested case–control
study in a nationwide Swedish twin cohort. Diabetologia. 2021. 64:530-39
5. Pe´rez-Martinez P., Mikhailidis D.P. et al. Lifestyle recommendations for the prevention
and management of metabolic syndrome: an international panel recommendation.
Nutrition Reviews. 2017, Vol. 75(5):307–26
6. Hâncu A. Mihălțan F. (2020) Medicina stilului de viață și bolile cronice, prevenție dar și
tratament, Editura medicală, 2020
7. Jenkins D.J.A., Dehghan M., (2021) Glycemic Index, Glycemic Load and Cardiovascular
Disease and Mortality. The New England Journal of Medicine. Feb 24, 2021
8. Augustin LSA, Kendall CWC et al. Glycemic index, glycemic load and glycemic response:
an international scientific consensus summit from the International Carbohydrate
Quality Consortium (ICQC). Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015; 25: 795-815
9. Salmeron J, Manson JE et al. Dietary fiber, glycemic load, and risk of non-insulin-
dependent diabetes mellitus in women. JAMA. 1997; 277: 472-7
10. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with
COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020; 395: 1054-62
11. Wheeler ML, Dunbar SA et al. Macronutrients, food groups and eating patterns in
the management of diabetes: a systematic review of the literature; Diabetes Care,
2012;35;434-45
12. Tuttle KR, Bakris GL et al. (2014) Diabetic Kidney disease: a report from an ADA
Consensus Conference. Diabetes Care. 2014.37:2864-83
13. Ley SH, Handy O, Mohan V et al. (2014) Prevention and management of type 2 diabetes:
dietary components and nutritional strategies. The Lancet. 2014; 383: 1999-2007
Stilul de viață și diabetul zaharat tip 2
Dr. Anca Hâncu
14. Maria Moța, Cornelia Bala, Eugen Moța, Gabriela Roman. Dieta pacientului cu diabet
zaharat și boală cronică de rinichi , editura medical universitară “ Iuliu Hațieganu”, ISBN
978-973-693-864-1, Cluj Napoca, 2018
15. Kidney Disease outcomes quality initiative, National Kidney Foundation, KDOQI Clinical
practice guideline for nutrition in CKD: 2020 update. AJKD. September 2020, Vol 76,
Iss 3, Suppl 1
16. Pan Y, Guo LL, Jin HM. Low protein diet for diabetic nephropathy: a meta-analysis of
randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2008; 88:660-66
17. Robertson L, Waugh N. et al. Protein restriction for diabetic renal disease. Cochrane
Database Syst Rev. 2007; 4: CD002181
18. Brandon M., Kistler, RD, Moore L.W., Kalantar-Zadeh K. The International Society of
RenalNutrition and Metabolism Commentary on the National Kidney Foundation and
Academy of Nutrition and Dietetics KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition
in ChronicKidney Disease. Journal of Renal Nutrition. Vol 31, No 2 (March), 2021:116-20
19. Schwab U., Reynolds A.N. et al. Dietary fat intakes and cardiovascular disease risk in
adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. European Journal
of Nutrition. February 2021, online ahead of print
20. Cosentino F, Grant PJ et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular
diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019:1-69. 2019
21. Srour B., Léopold K. Fezeu et al. Ultraprocessed Food Consumption and Risk of Type 2
Diabetes Among Participants of the NutriNet-Santé Prospective Cohort. JAMA Intern
Med. February 2021;180(2):283-91
22. Georgoulis M., Kontogianni M.D.et al. Mediterranean Diet and Diabetes: Prevention and
Treatment. Nutrients. 6, 2021, 1406-23
23. O’Keefe JH, Torres-Acosta Noel et al. A Pesco- Mediterranean Diet With Intermittent
Fasting. JACC Review Topic of the Week. 2020;76:12
24. Pérez-Martínez P, Mikhailidis DP. Lifestyle recommendations for the prevention and
management of metabolic syndrome: an international panel recommendation. J. Nutr
Rev. 2017 May 1;75(5):307-26
25. Hawley J.A, Sassone-Corsi P. et al. Chrono-nutrition for the prevention and treatment of
obesity and type 2 diabetes: from mice to men. Diabetologia. 2020, 63:2253–59
26. Powell KE, King AC et al. (2018) The Scientific Foundation for the Physical Activity
Guidelines for Americans, 2nd Edition. J Phys Act Health. 2018;1-11
27. WHO guidelines on physical activity and sedentary behaviour 2020, ISBN 978-92-4-
001512-8 (electronic version)
28. Jelleyman C, Yates T et al. The effects of high intensity interval training on glucose
regulation and insulin resistance: a meta-analysis. Obes Rev. 2015: 16: 942-61
29. Little JP, Gilen JB et al. Low volume high intensity interval training reduces
hyperglycemia and increases muscle mitochondrial capacity in patients with type 2
diabetes. J Appl Physiol, 2011; 111; 1554-60
30. Colberg SR, Sigal R et al. American College of Sports Medicine, American Diabetes
Association. Exercise and type 2 diabetes The American College of Sports Medicine
and the American Diabetes Association: joint position statement executive summary
Diabetes Care 2010; 33; 2692-96
31. Colberg SR. Exercise and diabetes: A clinical’s Guide to Prescribing Physical Activity 1st
ed. American Diabetes Association 2013
32. Lemaster JW, Relber GE et al. Daily weight bearing activity does not increase the risk of
diabetic foot ulcers. Med Sci Sports Exercise. 2003;35: 1093-99
33. Pop Bușui R, Evans GW et al. Action to control cardiovascular risk in Diabetes study
Group. Effects of cardiac autonomic disfunction on mortality risk in the action to control
cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care. 2010; 33:1578-84
34. Stephens BR, Granados K et al. Effects of 1 day of inactivity on insulin action in healthy
men and women: interaction with energy intake. Metabolism. 2011; 60: 941–49
35. Lee I-M, Shiroma EJ et al. Effect of physical inactivity on major non-communicable
diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy. The Lancet.
2012; 380:219-29
36. Ekinci EL, Clarke S et al. Dietary salt intake and mortality in patients with type 2
diabetes. Diabetes Care. 2011; 34:703-09
37. Allen RW, Schwartzman E et al.Cinnamon use in type 2 diabetes: an updated
systematic review and meta-analysis. Ann Fam Med. 2013; 11: 452-59
38. Mitri J, Pittas AG. (2014) Vitamin D and diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am.
2014;43: 205-32
39. Liu G., Yang H. , Zong G, Pan A. Smoking cessation and weight change in relation to
cardiovascular disease incidence and mortality in people with type 2 diabetes: a
population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020, Published Online,
January 7, 2020
40. Centers for Disease Control and Prevention. Outbreak of lung injury associated with
e-cigarette use, or vaping products. Accesed 27 October 2020, available from https ://
www.cdc.gov/tobacco /basic_ information/e-cigarettes/severe-lung-disease.html
41. Cappuccio FP, D’Elia L et al. Quantity and quality of sleep and incidence of type 2
diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2010; 33:414–20
42. Hassan S Dashti, Frank AJL et al. Short Sleep Duration and Dietary Intake:
Epidemiologic Evidence, Mechanisms, and Health Implications et al, American Society
for Nutrition. Adv Nutr. 2015; 6:648–59
|| 57
Noua paradigmă a nutriției
Prof. dr. Mariana Graur
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași
H
ipocrate spunea despre nutriție: „Voi folosi acele regi-
muri alimentare care vor aduce beneficii pacienţilor
mei, după toată priceperea şi judecata mea şi nu le voi
face vreun rău sau injustiţie”. și avea dreptate când spunea că
nutriția trebuie să-ți fie medicament, când recomanda mișcarea
și chiar atunci când a prevăzut beneficiile microbiotei.
Este reconfortant și stimulativ să știi că astăzi poți sprijini
sau reconfirma cu argumente științifice ce a zis „părintele”
medicinei, „Asclepiad” pionier al raționamentului. Nu are im-
portanță că cele 60 de tratate grecești supraviețuitoare, numite
„corpusul hipocratic” sunt anonime, scrise probabil de erudi-
ții greci de-a lungul mai multor secole. Este dorința noastră
umană de a avea drept fondator o figură înțeleaptă, pionier al
raționalității, cu înalte standarde morale. Chiar dacă este o
figură idealizată, vrem să credem că așa trebuie să fie medicii
și medicina, adică să tindă către perfecțiune.
Nutriția și dieta
Nutriția este definită ca:
§ Dietă sănătoasă și echilibrată care oferă energia și nutrienții
de care organismal are nevoie spre a-și păstra starea de
sănătate – Medical Dictionary (MedlinePlus);
§ Procesul de a căuta/a lua alimente și de a le folosi pentru
creștere, metabolism și reparare; etapele nutriționale sunt
ingestia, digestia, absorbția, transportul, asimilarea și ex-
creția – Davis CP. Definition of nutrition;
§ Procesul biochimic și fiziologic prin care un organism
folosește alimentele pentru a-și susține viața; include in-
gestia, absorbția, asimilarea, biosinteza, catabolismul și
excreția – Enciclopedia Britanică.
Dieta este:
§ Suma alimentelor consumate de o persoană sau de un alt
organism – Oxford Dictionary;
§ Mâncare și băutură furnizate sau consumate în mod regulat
(alimentație obișnuită);
§ Tipul și cantitatea de alimente prescrise unei persoane din-
tr-un motiv special;
§ Un regim de a mânca și a bea puțin pentru a reduce greu-
tatea cuiva – Merriam-Webster Dictionary;
§ Mâncarea și băutura consumate de obicei sau băute de o
persoană sau grup;
§ Un plan alimentar în care cineva mănâncă mai puține ali-
mente sau anumite tipuri de alimente, pentru că vrea să
slăbească sau din motive medicale – Cambridge Dictionary.
În mod curent nutriția și dieta sunt noțiuni care ar trebui
să se suprapună. Cuvântul dietă implică adesea utilizarea unui
aport specific sau o calitate anume de nutrienți din motive de
sănătate sau de control al greutății (cele două fiind adesea
înrudite) ceea ce nu trebuie să o îndepărteze de o alimentație
sănătoasă sau echilibrată, sau să fie o povară.
Alimentația tradițională – „vechile modalități” de a mân-
ca – nu sunt diete. Dietele tradiționale sunt un mod delicios și
plăcut de a aduce bucuria mâncării sănătoase pe tot parcursul
vieții. Fiecare cultură și fiecare persoană are anumite preferințe
alimentare. Acest lucru se poate datora gusturilor personale
58 ||
sau motivelor etice/religioase/culturale. Obiceiurile și alegerile
legate de o dietă joacă un rol semnificativ în calitatea vieții,
sănătate și longevitate. Dietele tradiționale subliniază aspectele
comunitare ale mâncării, cum ar fi prepararea meselor acasă
și savurarea mâncării în compania prietenilor și a familiei, ca
sprijin mai larg pentru o viață sănătoasă și fericită.
Nutriția completă necesită ingestia și absorbția de elemente
pe care organismul nu le poate produce (vitamine, minerale,
aminoacizi esențiali și acizi grași esențiali), precum și ener-
gie alimentară sub formă de carbohidrați, proteine și grăsimi.
Nutriția/dieta se poate referi la un individ, o familie sau o
colectivitate. Studiile demonstrează în mod repetat beneficiile
pentru sănătate a dietelor tradiționale și privesc nutriția dintr-o
perspectivă mai holistică (1).
Istoria nutriției
Termenul „nutriție” semnifică și știința care studiază pro-
cesul fiziologiei nutriției (se poate numi știință nutrițională sau
știința nutriției). Este o știință grea, care trebuie să incorporeze
cunoștințe de fiziologie, biofizică, biochimie și alte științe de
bază pentru a înțelege mecanismele, căile metabolice și răs-
punsurile acestora la lipsa sau excesul alimentar (2). Știința
nutrițională nu a făcut mari progrese de la anticii greci până la
sfârșitul secolului XVIII, când a putut aplica metode din „re-
voluţia chimiei”. Primul studiu clinic controlat, intervențional a
fost făcut în 1746 de James Lind, pe marinari bolnavi de scorbut:
12 marinari, cu o severitate similară a bolii, au fost împărțiti în
perechi și, timp de două săptămâni, fiecărei perechi i s-a oferit
unul dintre tratamentele recomandate pentru această afecțiune.
Perechea care a primit lămâi și portocale a fost aproape în tota-
litate vindecată, după numai șase zile. Totuși, mulți ani nu s-a
găsit explicația vindecării, deoarece atât fructele cât și sucul de
lămâi și portocale nu se puteau păstra timp îndelungat atunci
pe vas (pentru a fi utilizate ca alimentație preventivă) și s-a
presupus greșit că acidul citric este leacul (3).
În acea epocă se încerca înţelegerea cauzelor/modurilor
de transmitere a bolilor și percepţia asupra capacităţii de a
prezice, controla şi gestiona viaţa. A crescut rolul „experților”
și s-a început cunoașterea în amănunt a macronutrienților și
echilibrului energetic. Curând s-a demonstrat totuși că nu este
suficientă atingerea necesarului caloric, fără a ține cont de
surse. A rămas celebru experimentul lui François Magendie de
la începutul secolului XIX, care a hrănit câini cu câte un singur
aliment considerat hrănitor („proeminent nutritiv”) și care
acoperea nevoile energetice. Fie că a fost vorba de zahăr, ulei
de măsline sau unt, invariabil animalele au murit după o lună.
Concluzia sa, valabilă și azi, a fost că „diversitatea și mul-
titudinea alimentelor reprezintă o regulă importantă de igienă;
care, în plus, ne este indicată de instinctele noastre”(4). Persistau
atunci bolile de deficit cum era pelagra, scorbutul, beri-beri,
gușa, xeroftalmia, rahitismul sau anemiile nutriționale.
În prima jumătate a secolului XX s-au descoperit și descris
rolul vitaminelor și mineralelor și s-a stabilit noțiunea de aport
zilnic recomandat. Numele de vitamină se atribuie lui Casimir
Funk, care în 1913, a constatat că unele alimente conțin o „amină

vitală” (5). S-au stabilit strategii nutriționale pentru prevenția/
combaterea bolilor cu deficit de micronutrienți. S-a dezvoltat
o industrie a vitaminelor de sinteză/multivitamine, a alimente-
lor fortificate, a suplimentelor alimentare. Comercializarea sau
utilizarea acestora pentru a proteja împotriva deficienței a avut
succes, mai ales în țările bogate. Din păcate s-a stabilit și un
model reducționist de cercetare științifică bazat pe abordarea
nutrienților unici/singulari, identificarea și izolarea elementu-
lui implicat, evaluarea efectului său fiziologic și cuantificarea
nivelului optim de aport pentru a preveni boala. Ghidurile de
alimentație, în mod similar, erau axate pe nutrienți unici.
După cel de-Al Doilea Război Mondial s-au accentuat de-
calajele între țările cu venituri mari și cele sărace/în curs de
dezvoltare. Dacă la primele au început să apară boli cronice de
pletoră, în ultimele au rămas predominante subnutriția și bolile
de deficit. Pentru acestea au mai continuat proiecte (nesustena-
bile științific astăzi) ca oferirea de alimente colorigene și care
să acopere „protein gap”. Pornind de la dorința de a produce
mai multe alimente de bază, dense energetic, s-au subvenționat
unele culturi agricole (grâu, orez și porumb) sau ferme (de vite)
și industrii (de fortificare a alimentelor sau chiar a formulelor
pentru sugari) (6). S-a produs un dezechilibru nutrițional prin
consumul mai ales a alimentelor ieftine.
Prevenție prin nutriție
Nutriția deficitară este un factor cheie și un factor de risc
pentru boli. Cu toate acestea, a existat un eșec global de a
aborda acest lucru la nivel populațional. Extinderea cercetării
deficitului de nutrienți unici s-a extins în abordarea bolilor
cronice netransmisibile. Aceasta a dus la incriminarea lipi-
delor în geneza bolilor cardiovasculare (BCV) și decenii de
recomandare a dietelor „low-fat”. O dietă cu puține grăsimi
este însă automat bogată în glucide, surplusul transformân-
du-se în triglceride de deposit (cauză a obezității). S-a pornit
de la ipoteza că schimbări în alimentaţie pot reduce BCV prin
reducerea colesterolului. Părea un lucru „prudent” de făcut:
exista o ipoteză puternică în ceea ce priveşte cauza și nu se
credea că va face rău, deci erau riscuri puţine prin aplicarea ei
(7). S-a ajuns astfel la nutriționism („concentrarea pe nutrienţi,
care distrage atenţia de la alţi factori de calitate asociaţi cu
sănătatea din alimente, mai ales cu producţia şi procesarea”)
și la reducționism („ignorarea interacţiunilor și contextelor
complexe, ca şi a faptului că întregul poate fi mai mult decât
suma părţilor”) (8). Într-o societate care nu investise în educația
nutrițională a populațiilor s-a implementat ușor „perceperea
mâncarii ca o întelegere ştiinţifică a sănătății, scăzând sau
ignorându-i valoarea umană, simbolică și hedonică” (7).
Cultura codifică regulile pentru o dietă înțeleaptă cu o serie
complexă de tabuuri, ritualuri, rețete și tradiții. Mâncarea este
sursă de plăcere, rezistenţă şi securitate ontologică. Giddens
spunea: „Mâncarea este o cale tangibilă şi intangibilă prin care
indivizii şi comunităţile creează și menţin realităţi comune care
oferă răspunsuri la întrebări ontologice despre existenţă, sens
și identitate comună. Mâncarea nu e singura cale de a obţine
securitatea ontologică, dar este una deosebit de intimă” (9).
În acea perioadă două acte importante fuseseră deja emise
și plasau sănătatea într-un context social:
§ definiția sănătății dată de Organizația Mondială a Sănătății
(OMS);
§ declarația universală a drepturilor omului.
Noua paradigmă a nutriției
Prof. dr. Mariana Graur
Definiția sănătății
Din 1948 folosim definiția sănătății propusă de OMS ca fiind
„o stare de bunăstare fizică, mentală și socială completă, nu doar
absența infirmității sau a bolii”. Această definiție a constituit
un pas înainte în realizarea sănătății, extinzând preocupările
de la caracteristicile fizice ale bolii (medicale) la considerații
psihologice/comportamentale și la analiza factorilor din mediu
socio-economic și cultural. Definiția OMS a provocat organiza-
țiile profesionale, academice, politice și comunitare să colabore-
ze și să aloce resurse pentru a contribui la atingerea obiectivului
înalt al bunăstării universale. În 1986, OMS a adus clarificări
suplimentare: „Sănătatea este o resursă pentru viața de zi cu zi,
nu obiectivul de a trăi. Sănătatea este un concept pozitiv care
pune accentul pe resursele sociale și personale, precum și pe
capacitățile fizice” (10). Sănătatea este o aspirație motivantă
pentru un stil de viață sanogen, pentru o viață plină cu sens și
scop, program la care putem contribui cu toții (11).
În 2009 în revista The Lancet se propune o nouă definiție
a sănătății ca fiind „capacitatea unui corp de a se adapta la
noi amenințări și infirmități” ceea ce înseamnă că înțelegerea
și conștientizarea bolilor face posibilă scăderea sau absența
patologiei (12).
Dreptul la sănătate (dreptul la cel mai înalt standard de
sănătate fizică și mentală) nu presupune în sine dreptul de a fi
sănătos, pe care statul să-l garanteze. Un spectru larg de factori
socio-economici datorită cărora persoanele pot duce o viață
sănătoasă se extinde asupra alimentației, locuinței, accesului
la apă potabilă și sanitație adecvată, condiții de muncă sigu-
re și sănătoase, mediu înconjurător sănătos. O stare bună de
sănătate e influențată de mulți factori ce sunt uneori în afara
controlului statului.
Pentru promovarea și menținerea sănătății nutriționale a
populației este necesar să se identifice interacțiunile alimente-
lor cu sistemele biologice, culturale, sociale și de mediu. Astăzi,
bazat pe știința nutrițională, practica alimentației populației
trebuie să ia în considerare toate aceste influiențe asupra mo-
dului în care comunitățile locale, naționale și globale accesează
și folosesc alimentele pentru o nutriție optimă. Un aliment
poate fi considerat sigur când are valoare nutritivă intrinsecă
(cantitate și calitate a macro- și microelementelor), biodispo-
nibilitate ridicată și inocuitate (este salubru).
Securitatea alimentară este parte a securităţii globale, adică
un drept fundamental al omului alături de dreptul la sănătate.
Securitatea alimentară cuprinde atât siguranța alimentară, nutri-
ția sănătoasă, cât și un set mai larg de preocupări legate de dis-
ponibilitatea, accesul, utilizarea și stabilitatea alimentelor (13).
Securitate alimentară
Asigurarea aprovizionării populaţiei cu produse alimentare
de bază şi de calitate rezultate din gestionarea raţională a resur-
selor interne prin politici specifice, intră în obligaţiile fiecărui
stat. „Securitatea alimentară există atunci când toţi oamenii,
în orice moment, au acces fizic și economic la alimente sigure
şi nutritive care îndeplinesc necesităţile de hrană ale organis-
mului uman, pentru a duce o viaţă sănătoasă şi activă” (14).
Se cunoștea, de asemenea, la mijlocul secolului trecut, că
nutriția nu are numai o componentă fiziologică – homeostatică
– ci și una non-homeostatică (comportamentală, hedonică sau
de recompensă). „Comportamentul alimentar este un termen
larg care cuprinde alegerea alimentelor și motivele acestei
|| 59
Noua paradigmă a nutriției
Prof. dr. Mariana Graur
alegeri, practicile de hrănire, modelul alimentar și problemele
legate de alimentație, cum ar fi obezitatea, tulburările alimen-
tare și tulburările de hrănire” (15). Procesele și recompensele
hedonice sunt factori importanți pentru deciziile noastre și
sunt suficient de puternici pentru a ignora nevoile homeostatice
(16). Oamenii mănâncă alimente (nu compuși organici), care
trebuie să le aducă plăcere.
Bolile și afecțiunile cronice netransmisibile afectează azi
milioane de oameni din întreaga lume și au fost identificate în
studiul Global Burden of Disease 2017 ca fiind responsabile
de 73% din decesele lumii (17).
Bolile cronice și dieta
Principalii factori de risc pentru bolile cronice includ:
fumatul, consumul dăunător de alcool, dieta nesănătoasă, in-
activitatea fizică și poluarea aerului (18). Alți factori de risc
care contribuie la povara bolilor cronice netransmisibile și a
stării de sănătate precară includ factori de risc metabolici (de
exemplu, supraponderea și obezitatea, hipertensiunea arterială,
hiperglicemia). Bolile cronice sunt agravate de factorii de la
nivelul întregului sistem – determinanții sociali ai sănătății –
precum inegalitatea și sărăcia (19).
Astăzi, una din trei persoane suferă de cel puțin o formă de
malnutriție (subnutriție, deficit de micronutrienți, supraponde-
ralitate sau obezitate), iar bolile cronice netransmisibile legate
de dietă sunt endemice. Uneia din zece persoane la nivel global
nu îi este asigurată securitatea alimentară. Cauzele principale
și factorii care contribuie la insecuritatea alimentară și la mal-
nutriție sunt complexe și multidimensionale (20).
Impactul malnutriției poate avea loc la nivel de individual,
familial, national sau global și este multiplu medical, econo-
mic și social, este grav și durabil de aceea se numește povara
malnutriției. Dubla povară a malnutriției este coexistența atât
a subnutriției, cât și a supraalimentării la o persoană sau po-
pulație pe viață (21). Se înțelege prin aceasta că subnutriția
maternă sau în copilăria timpurie contribuie la o înclinație spre
supraalimentare în viața adultă (22). Viața copiilor subnutriți,
fie cu hipotrofia staturală („stunting”), hipotrofie ponderală
(wasting) sau cu deficiențe de micronutrienți este însoțită de o
capacitate redusă de a rezista la boli, de a studia și de a progresa
pe tot parcursul vieții.
Supraponderea/obezitatea se asociază cu boli cronice ne-
transmisibile legate de nutriție. Deficiențele de micronutrienți
pot apărea și în cazul persoanelor obeze (23). În aceeași familie
pot fi membri cu diferite stări de nutriție sau la același individ,
pe parcursul vieții sau concomitent pot coexista obezitatea cu
deficite de micronutrienți (anemia prin carență alimentară de
fier) și sau cu sarcopenia.
De-a lungul vieții, un individ se poate afla în diverse stări
de malnutriție, în funcție de factorii endogeni și de mediu
(exogeni) la care este expus. Toate formele de malnutriție pe
parcursul vieții sau generațiilor impun sarcini metabolice spo-
rite asupra capacității homeostatice limitate (21)
Noua realitate nutrițională trebuie abordată din mai multe
perspective pentru a cuprinde și multiplele manifestări ale
malnutriției. Dubla povara a malnutriției atrage o dublă sarci-
nă de abordare (istorică și biologică) și de rezolvare (politici
și programe). Dubla povară a malnutriției își are sorgintea
nu numai în tranziția nutrițională ci și în cea demografică și
epidemiologică. Tranziția nutrițională care încearcă să explice
60 ||
epidemia de obezitate poate fi relaționată cu biologia și mediul
obezogen (alimentar, economic și socio-cultural) (24).
Astăzi știm că cercetarea nutrițională nu se mai bazează pe
nutrienți unici, ci pe modele alimentare (pattern-uri dietetice),
care dau o imagine integrată a efectelor alimentației asupra
sănătății. Pattern-ul alimentar își exercită efectele asupra sănă-
tății într-un mod sinergic sau chiar concomitent cu alți factori
și putem vorbi în final de rolul unui astfel de tipar alimentar în
stilul de viață sanogen. Un pattern alimentar sănătos își arată
beneficiile și eficacitatea asupra longevității, calității vieții și
prevenirii mai multor boli cronice (25). În populație nu trebuie
implementată nevoia de nutrienți valoroși (care poate duce la
ideia de alimente minune), ci să dezvoltăm instrumente pentru
promovarea și prescripția unui model alimentar sănătos (26).
Nutriția trebuie să îmbrățișeze natura interdisciplinară a
misiunii sale și să lucreze în amonte de problemele nutriționale
imediate (27). Proiectarea și implementarea strategiilor de
educație nutrițională sunt obligatorii. Sănătatea/bunăstarea
și înlăturarea foametei sunt doar două dintre obiectivele de
dezvoltare durabilă ale Națiunilor Unite pentru 2030, dar și
celelalte abordează indicatori extrem de relevanți pentru nu-
triție. Acestea se referă la reducerea sărăciei, a inechității și a
inegalității, creșterea accesului la educație, muncă productivă
și servicii de sănătate, îmbunătățirea salubrizării și a accesului
la apă curată (28). „Astăzi, mai mult ca oricând, lumea noastră
(...) are nevoie de o etică reînnoită, etica drepturilor universale,
astfel încât fiecare ființă umană să aibă aceeași oportunitate
de a-și atinge întregul potențial” (29).
În sfera nutriției trebuie să se regăsească promovarea și
menținerea sănătății nutriționale a populațiilor. Practica sănă-
tății populaționale prin nutriție trebuie să se bazeze pe toate
cuceririle științifice anterioare, dar să ia în considerare influ-
ențele culturale, politice, economice și de mediu asupra mo-
dului în care familiile, comunitățile locale, naționale și globale
accesează și folosesc alimentele pentru o nutriție optimă. n
Bibliografie
1. Iriti M, Varoni EM, Vitalini S. Healthy Diets and Modifiable Risk Factors for Non
Communicable Diseases —The European Perspective. Foods 2020;9:940 – 944
2. Kohlmeier M. Nutrition is a hard science (Editorial). BMJ Nutrition, Prevention &
Health 2018;0:1-2
3. Carpenter KJ. The History of Scurvy and Vitamin C, pag 52-54. Cambridge University
Press, New York. 1986. ISBN: 0-521-34773-4
4. Magendie F. An Elementary Compendium of Physiology 1831, John Carfrae & Son,
Edinburgh, 4th edition. ASIN: B000TCAVO4
5. Eijkman C. Nobel Lecture: the Nobel Prize in Physiology or Medicine. 1929. https://
www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/ laureates/1929/eijkman-lecture.html
6. Fletcher RJ, Bell IP, Lambert JP. Public health aspects of food fortification: a question
of balance. Proc Nutr Soc 2004;63:605-614
7. Mayes CR, Thompson DB. What Should We Eat? Biopolitics, Ethics, and Nutritional
Scientism. J Bioeth Inq. 2015;12(4):587-599
8. Scrinis D. Nutritionism. The Science and Politics of Dietary Advice. Columbia
University Press 2013. ISBN: 9780231527149
9. Giddens A. The Consequences of Modernity. Cambridge 1990, ISBN
9780804718912
10. WHO: https://www.who.int/teams/health-promotion/enhanced-wellbeing/first-
global-conference
11. Bickenbach J. WHO’s Definition of Health: Philosophical Analysis. In: Schramme T.,
Edwards S. (eds) Handbook of the Philosophy of Medicine. Springer, Dordrecht 2015,
ISBN 978-94-017-8706-2
12. Lancet (Editorial) What is health? The ability to adapt. Lancet 2009 ;373:781
13. Walls H, Baker P, Chirwa E, Hawkins B. Food security, food safety & healthy nutrition:
are they compatible? Global Food Security 2019;21: 69–71

14. Shaw D.J. World Food Summit, 1996.pp 347-360 In: World Food Security. Palgrave
Macmillan, London 2007
15. LaCaille L. Eating Behavior. In: Gellman M.D., Turner J.R. (eds) Encyclopedia of
Behavioral Medicine. Springer, New York, 2013
16. Alonso-Alonso M, Woods SC, Pelchat M, Grigson PS, Stice E, Farooqi S, et al.
Food reward system: current perspectives and future research needs. Nutr Rev.
2015;73(5):296-307
17. Roth GA, Abate D, Abate KH, Abay SM, Abbafati C, Abbasi N, et al. Global, regional,
and national age sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries
and territories: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.
Lancet. 2018;392(10159): 1736-1788
18. WHO. Fa c t S h e e t: Noncommunicable Diseases. Geneva (CHE): WHO; 2018. Available
from: www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/ noncommunicable-diseases
19. Marmot M, Bell R. Social determinants and noncommunicable diseases: Time for
integrated action. BMJ. 2019;364:l251
20. FAO, IFAD, UNICEF, WFP, WHO. The State of Food Security and Nutrition in the World
2020. Transforming food systems for affordable healthy diets. Rome. ISBN: 978-92-
5-132901-6
21. Wells JC, Sawaya AL, Wibaek R, Mwangome M, Poullas MS, Yajnik CS, Demaio A. The
double burden of malnutrition: aetiological pathways and consequences for health.
Lancet 2020; 395: 75–88
Noua paradigmă a nutriției
Prof. dr. Mariana Graur
22. Duque-Guimaraes DE, Ozanne SE. Nutritional programming of insulin resistance:
causes and consequences. TEM 2013;889:1-11
23. Kaidar-Person O, Person B, Szomstein S, Rosenthal RJ. Nutritional deficiencies in
morbidly obese patients: a new form of malnutrition? Part A: vitamins. Obes Surg,
2008;18(7): 870–876
24. Popkin BM. The nutrition transition: an overview of world patterns of change. Nutr Rev.
2004;62(7 Pt 2):S140-143
25. Lucas T, Horton R. The 21st-century great food transformation lancet 2019; 393 :
386-387
26. Bellisle F. Why should we study human food intake behaviour? Nutr Metab Cardiovasc
Dis 2003.13(4),189-193
27. Frenk J, Chen L, Bhutta ZA, Cohen J, Crisp N, Evans T, et al. Health professionals
for a new century: transforming education to strengthen health systems in an
interdependent world. Lancet. 2010 ;376(9756):1923-58
28. UN (A/RES/70/1) Resolution adopted by General Assembly on 25 september 2015
Transforming our world: the 2030 Agenda for Sustainable Development . 15-16301
(E)
29. Frenk J, Gomez-Dantes O. The triple burden. Disease in developing nations. Harvard
Int Rev. 2011;33(3):36-40
Riscul cardiovascular în diabetul
zaharat tip 2
Prof. dr. Bogdan Timar, asist. univ. dr. Adina Braha
Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” din Timișoara
Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu” Timișoara
D
iabetul zaharat (DZ), afecțiune cu o prevalență în conti-
nuă creștere, are un impact major atât asupra mortalită-
ții, cât și asupra morbidității, a calității vieții pacienților,
dar și asupra sistemelor de sănătate. Majoritatea dizabilităților
și mortalității premature în cazul pacienților cu DZ este legată
de boli cardiovasculare, în special boli macrovasculare (cum
ar fi bolile coronariene și accident vascular cerebral), dar și
de bolile microvasculare (cum ar fi retinopatia, nefropatia și
neuropatia).
În 2019, aproximativ 4,2 milioane de decese au fost
cauzate de DZ și de complicațiile acestuia, iar costurile aso-
ciate acestei afecțiuni sunt de aproximativ 760 de miliarde
de dolari pe an, doar la nivelul Statelor Unite ale Americii.
Costurile globale ale diabetului, inclusiv scăderea econo-
mică și creșterea cheltuielilor cu asistența medicală sunt
substanțiale și se preconizează că vor crește în continua-
re. Aceste efecte nefaste ale DZ se datorează, în parte, și
diagnosticării tardive, aproximativ 50% dintre pacienți
neștiind că au această afecțiune (1).
Prin urmare, strategiile de reducere a gravității bo-
lii au continuat să se concentreze pe reducerea riscului
cardiovascular (RCV). Recent, o serie de studii clinice la
scară largă au evaluat abordări pentru gestionarea RCV la
pacienții cu DZ tip 2.
Conform Societății Europene de Cardiologie (ESC),
pacienții cu DZ tip 2 sub 50 de ani, cu o durată a bolii mai
scurtă de zece ani, fără alți factori de risc, prezintă un RCV
cel puțin moderat. Pacienții cu o durată de evoluție a DZ de
cel puțin zece ani, cu alți factori de risc, dar fără afectare
de organ țintă, sunt încadrați la RCV înalt, pe când cei care
prezintă și boală cardiovasculară documentată, cu cel puțin
trei factori majori de risc precum vârsta, hipertensiunea
arterială, dislipidemia, fumatul sau obezitatea, cu o afectare
de organ țintă au un RCV foarte înalt (2). Conform ghidu-
lui ESC – European Association for the Study of Diabetes
(EASD) –, afectarea de organ țintă este definită prin pro-
teinurie, rată de filtrare glomerulară scăzută <30 ml/mi-
nut/1,73m 2 , retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, iar
factorii de risc majori sunt vârsta, hipertensiunea arterială
(HTA), dislipidemia, fumatul, obezitatea (2).
Majoritatea persoanelor cu DZ tip 2 prezintă insuli-
norezistență moderată sau severă, care este asociată cu
multipli factori de risc cardiovasculari: obezitatea, disli-
pidemia, hipertensiunea arterială, disfuncția endotelială,
hipercoagulabilitate. Acest cumul de disfuncții metabolice
este cunoscut ca sindrom metabolic și reprezintă un factor
principal pentru riscul cardiovascular crescut la pacienții cu
DZ tip 2. Totodată, mecanismele moleculare responsabile
pentru rezistența la insulină contribuie direct la patogene-
za aterosclerozei, independent de dereglările metabolice
asociate (3,4).
62 ||
Astfel, persoanele cu obezitate fără DZ, dar cu sindrom
metabolic comportă un RCV la fel de crescut precum paci-
enții cu DZ tip 2, confirmând ipoteza că hiperglicemia nu
este factorul de risc major pentru boală cardiovasculară (5).
În consecință, nu este surprinzător faptul că reducerea valo-
rilor tensiunii arteriale (TA) și ameliorarea profilului lipidic
determină o reducere mai importantă a riscului cardiovas-
cular decât reducerea glicemiei în DZ tip 2. O intervenție
multifactorială asupra factorilor de risc cardiovasculari s-a
demonstrat eficace pe reducerea evenimentelor cardiovas-
culare și a mortalității în DZ tip 2 (6).
Prevenția complicațiilor
Cel mai mare beneficiu al reducerii valorilor glicemice
în DZ tip 2 constă în prevenția pe termen lung a complica-
țiilor microvasculare și mai puțin a celor macrovasculare.
Hiperglicemia este factorul de risc major pentru complica-
țiile microangiopate la pacienții cu DZ tip 2. S-a demonstrat
că prezența în sine a DZ dublează sau chiar triplează riscul
dezvoltării bolii cardiovasculare aterosclerotice (ASCVD)
(infarct miocardic, accident vascular cerebral sau boală ar-
terială periferică), iar creșterea nivelului hemoglobinei A1c
(HbA1c) duce la creșterea mortalității de orice cauză și a
mortalității cardiovasculare, odată cu creșterea riscului de
infarct miocardic fatal sau non-fatal, de accident vascular
cerebral fatal sau non-fatal și a amputațiilor la nivelul mem-
brelor inferioare (7).
Studiile clinice au demonstrat că reducerea HbA1c în DZ
tip 2 are un efect modest sau chiar absent pe reducerea RCV.
În contrast, controlul factorilor de risc cardiovasculari tradi-
ționali precum, tensiunea arterială sau colesterolul, duc la o
reducere marcată a riscului cardiovascular și mortalitatea la
pacienții cu DZ tip 2. Există numeroase evidențe științifice
care susțin eficacitatea controlului individual al factorilor
de risc cardiovasculari pentru a preveni sau întârzia apariția
bolii cardiovasculare aterosclerotice la persoanele cu diabet.
Mai mult decât atât, beneficii majore se observă când mana-
gementul se adresează mai multor factori de risc simultan.
Conform acestei noi paradigme de tratament agresiv al fac-
torilor de risc cardiovasculari la pacienții cu DZ, în ultima
decadă s-a observat că riscul de a dezvolta boală coronariană
la zece ani, precum și morbiditatea și mortalitatea au scăzut
semnificativ la pacienții adulți cu diabet zaharat din Statele
Unite ale Americii (8,9,10).
Rezultatele studiilor ACORD BP și SPRINT au sugerat
faptul că pacienții cu DZ beneficiază de un control strict al
TA mai ales atunci când aceștia prezintă un RCV înalt. Din
acest motiv, American Diabetes Association (ADA) reco-
mandă ca ținta terapeutică pentru TA să fie ˂130/80 mmHg
în rândul pacienților cu DZ, obținută în condiții de siguranță,
fără apariția efectelor adverse (11,12,13). Această abordare

este în concordanță cu ghidurile elaborate de American
College of Cardiology/American Heart Association (ACC/
AHA), care recomandă o țintă a TA ˂130/80 mmHg pentru
toți pacienții, indiferent dacă au sau nu DZ (14).
În ceea ce privește dislipidemia, lipoproteinele LDLc re-
prezintă principala țintă terapeutică, acestea asociindu-se cu
reducerea apariției evenimentelor majore vasculare cu 23%
și a mortalității generale cu 9% pentru o reducere a valorilor
cu 40 mg/dl (15,16). Țintele lipidice pentru pacienții cu DZ
tip 2 sau factori de risc pentru DZ tip 2 conform ghidurilor
ESC/EASD, ESC – Employment and Support Allowance
(ESA) – din 2019, sunt individualizate în funcție de RCV
prezent. Pacienților cu risc foarte înalt, în prevenția primară
sau secundară se recomandă de bază a LDLc cu ≥50% și
o țintă a LDLc <55 mg/dl, iar la pacienții cu ASCVD ce
au al doilea eveniment cardiovascular în următorii 2 ani,
pe doza maxim tolerată de statină, chiar o valoare a LDLc
<40mg/dl. În cazul pacienților cu risc cardiovascular înalt
se recomandă ca LDLc să fie redusă cu ≥50% din valoarea
inițială, respectiv LDLc <70 mg/dl. Pacienții tineri cu vârsta
<50 de ani cu DZ tip 2 sub 10 ani și fără alți factori de risc
au ca țintă LDLc sub 100mg/dl (17,18).
Deziderate în tratamentul DZ
În aceeași ordine de idei, moleculele antidiabetice
precum insulina, sulfonilureicele și inhibitorii dipepti-
dil-peptidaza-4 (DPP-4), care reduc glicemia fără efect
asupra insulinorezistenței sau a altor dezechilibre metabo-
lice asociate cu aceasta, nu reduc riscul cardiovascular
sau mortalitatea în DZ tip 2 (19,20,21-23). Contrar, piogli-
tazona, care ameliorează sensibilitatea la insulină și alte
componente ale sindromului metabolic precum tensiunea
arterială, lipidele și disfuncția endotelială, determină un
efect favorabil în ceea ce privește RCV în DZ tip 2, dinco-
lo de controlul glicemic (24,25,26). În studiul PROactive
pioglitazona a redus obiectivul compozit MACE (deces de
cauză cardiovasculară, infarct miocardic nonfatal, accident
vascular cerebral nonfatal), iar în studiul IRIS pioglitazona
a redus incidența accidentului vascular cerebral recurent și
a infarctului miocardic cu 24% la indivizii cu insulinore-
zistență fără DZ care au suferit accident vascular cerebral
tranzitoriu sau infarct (25).
Rezultatele unor studii precum ACCORD, ADVANCE,
VADT, efectuate pe pacienți cu o durată lungă de evoluție a
DZ tip 2 și boală vasculară sau multiplii factori de risc, au
eșuat în a demonstra o reducere semnificativă a evenimen-
telor macrovasculare la aceștia (27,28,29). Mai mult decât
atât, unele tratamente pot fi dăunătoare pacienților și pot
fi responsabile pentru efecte adverse semnificative precum
hipoglicemia sau creșterea in greutate. Aceste observa-
ții au condus la schimbarea dezideratului în tratamentul
diabetului zaharat de la „the lower the better” în ceea ce
privește nivelul glicemiei, la scopul de a atinge valori gli-
cemice optime, dar cu evitarea hipoglicemiilor și, ulterior,
a creșterii ponderale, cu individualizarea consecutivă a
țintelor terapeutice.
Începând cu anul 2008, mai multe studii clinice cu
obiective cardiovasculare au urmărit efectul antidiabeti-
celor orale noi din punct de vedere a siguranței cardiovascu-
lare, pentru a-și păstra sau obține avizul de comercializare.
Riscul cardiovascular în diabetul zaharat tip 2
Prof. dr. Bogdan Timar, asist. univ. dr. Adina Braha
Aceste studii de non-inferioritate au analizat molecule
precum inhibitorii de DPP-4, agoniștii de receptor gluca-
gon-like peptid-1 (GLP-1) și inhibitorii de cotransportor
sodiu-glucoză-2 (SGLT-2) versus placebo la pacienții cu DZ
tip 2, pentru a dovedi siguranța cardiovasculară. Studiile
clinice precum SAVOR (Saxagliptin), TECOS (Sitagliptin),
EXAMINE (Alogliptin), ELIXA (Lixisenatida) și EXSCEL
(Exenatide) au confirmat siguranța cardiovasculară la pa-
cienții cu DZ tip 2 (21,23,30-32). În schimb, două studii
clinice cu inhibitori SGLT-2, EMPA-REG OUTCOME
(Empaglif lozin) și CANVAS (Canaglif lozin) au raportat
o reducere semnificativă a incidenței evenimentelor car-
diovasculare, beneficii datorate reducerii evenimentelor
asociate insuficienței cardiace prin diferite mecanisme:
hemodinamice, metabolice sau altele (33-35).
Ghidul din anul 2019 al ESC realizat în colaborare cu
EASD recomandă, în cazul pacienților cu DZ tip 2 fără trata-
ment anterior, inițierea, chiar în monoterapie, a unui agonist
de receptor GLP-1 sau a unui inhibitor SGLT-2 la pacienții
cu boală cardiovasculară aterosclerotică sau la cei cu RCV
înalt sau foarte înalt, adică pacienți cu afectare de organ
țintă sau cu multipli factori de risc cardiovascular (36).
Similar, ghidul din anul 2020 al ADA recomandă după
optimizarea stilului de viață alături de metformin, medi-
cație protectoare cardiovasculară, independent de valoarea
HbA1c, de ținta individualizată a acestui parametru și de
utilizarea metforminului (37). În cazul pacienților cu diabet
zaharat, boală cardiovasculară aterosclerotică dovedită sau
cu indicatori de risc crescut precum vârsta ≥55 ani cu ste-
noze coronariene, carotidiene sau arteriale periferice >50%
sau cu hipertrofie ventriculară stângă se recomandă fie
un agonist de GLP-1, fie un inhibitor SGLT-2 cu beneficii
cardiovasculare dovedite, iar aceste clase se pot asocia dacă
nivelul hemoglobinei A1c nu este în țintă.
În concluzie, obiectivele principale ale managemen-
tului DZ tip 2 constau într-un control glicemic optim, cu
molecule care au dovedit siguranță cardiovasculară pentru
a preveni complicațiile microvasculare și macrovasculare,
respectiv normalizarea factorilor de risc CVD pentru a
reduce evenimentele CV și mortalitatea CV. n
Bibliografie
1. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N, et al. Global and
regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045:
Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9. Diabetes Res
Clin Pract. 2019;157:107843
2. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC
Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in
collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-23
3. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new
paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58(4):773-95
4. DeFronzo RA. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the
missing links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia. 2010;53(7):1270-87
5. Obunai K, Jani S, Dangas GD. Cardiovascular morbidity and mortality of the metabolic
syndrome. Med Clin North Am. 2007;91(6):1169-84
6. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial
intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J
Med. 2003;348(5):383-93
7. Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H. Mortality and causes of death in
the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia. 2001;44
Suppl 2:S14-21
8. Ali MK, Bullard KM, Saaddine JB, Cowie CC, Imperatore G, Gregg EW. Achievement of
goals in U.S. diabetes care, 1999-2010. N Engl J Med. 2013;368(17):1613-24
|| 63
Riscul cardiovascular în diabetul zaharat tip 2
Prof. dr. Bogdan Timar, asist. univ. dr. Adina Braha
9. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R, et al. Primary prevention
of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement
from the American Heart Association and the American Diabetes Association.
Diabetes Care. 2007;30(1):162-72
10. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial
intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(6):580-91
11. Cushman WC, Grimm RH, Cutler JA, Evans GW, Capes S, Corson MA, et al. Rationale
and design for the blood pressure intervention of the Action to Control Cardiovascular
Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol. 2007;99(12A):44i-55i
12. Widimský J. [The SPRINT Research. A Randomized Trial of Intensive versus Standard
Blood-Pressure Control]. Vnitr Lek. 2016;62(1):44-7
13. Association AD. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management:. Diabetes Care.
2020;43(Suppl 1):S111-S34
14. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, et
al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline
for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in
Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association
Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018;71(19):e127-e248
15. Fox CS, Golden SH, Anderson C, Bray GA, Burke LE, de Boer IH, et al. Update on
Prevention of Cardiovascular Disease in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus in Light
of Recent Evidence: A Scientific Statement From the American Heart Association and
the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2015;38(9):1777
16. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al. Efficacy of
cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials
of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;371(9607):117-25
17. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/
EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce
cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88
18. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC
Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed
in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and
cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the
European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal.
2019;41(2):255-23
19. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, Jung H, Maggioni AP, et al. Basal insulin and
cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367(4):319-28
20. Simpson SH, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Eurich DT, Johnson JA. Dose-response relation
between sulfonylurea drugs and mortality in type 2 diabetes mellitus: a population-
based cohort study. CMAJ. 2006;174(2):169-74
21. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al. Effect
of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2015;373(3):232-42
22. Scirica BM, Bhatt Dl Fau - Braunwald E, Braunwald E Fau - Steg PG, Steg Pg Fau -
Davidson J, Davidson J Fau - Hirshberg B, Hirshberg B Fau - Ohman P, et al. Saxagliptin
and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. (1533-4406
(Electronic))
64 ||
23. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, et al. Alogliptin
after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2013;369(14):1327-35
24. Eldor R, DeFronzo RA, Abdul-Ghani M. In vivo actions of peroxisome proliferator-
activated receptors: glycemic control, insulin sensitivity, and insulin secretion.
Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S162-74
25. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al.
Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med.
2016;374(14):1321-31
26. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK,
et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes
in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular
Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279-89
27. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of
intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-59
28. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood
glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;358(24):2560-72
29. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose
control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2009;360(2):129-39
30. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al.
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N
Engl J Med. 2013;369(14):1317-26
31. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, et al. Lixisenatide
in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. New England Journal
of Medicine. 2015;373(23):2247-57
32. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, et al. Effects
of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J
Med. 2017;377(13):1228-39
33. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin,
Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of
Medicine. 2015;373(22):2117-28
34. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al.
Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2017;377(7):644-57
35. Wanner C, Marx N. SGLT2 inhibitors: the future for treatment of type 2 diabetes
mellitus and other chronic diseases. Diabetologia. 2018;61(10):2134-9
36. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, et al.
Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the
American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of
Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018;61(12):2461-98
37. Introduction: <em>Standards of Medical Care in Diabetes—2020</em>. Diabetes
Care. 2020;43(Supplement 1):S1
Ținte terapeutice în diabetul zaharat
Prof. dr. Doina Catrinoiu
Universitatea Ovidius Constanța, Facultatea de Medicină,
Centrul Clinic de Diabet Nutriție și Boli metabolice Constanța
H
iperglicemia definește diabetul zaharat (DZ), iar contro-
lul glicemic este fundamental pentru gestionarea acestei
afecțiuni. Studiul DCCT (The Diabetes Control and
Complications Trial), prospectiv, controlat, randomizat privind
controlul glicemic intensiv la pacienții cu DZ tip1, a arătat că
echilibrul metabolic se asociază cu scăderea semnificativă a
riscului de apariție și progresie a complicațiilor microvascu-
lare (retinopatie, boala cronică renală, neuropatie și arterio-
patie) (1). Urmărirea cohortelor DCCT în studiul EDIC (The
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) a
demonstrat persistența protecției microvasculare în următoare-
le două decenii, chiar dacă separarea glicemică între cele două
grupe de tratament, cel intensiv și cel standard a dispărut (2).
Acest fenomen, denumit memorie metabolică, impune trata-
ment intensiv pentru atingerea țintelor stabilite individual cât
mai aproape de debutul diabetului.
Pe de altă parte, rezultatele studiilor ACCORD (Action
to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), și VADT
(Veterans Affairs Diabetes Trial) sugerează că este nece-
sară evaluarea corectă și prudentă în stabilirea țintelor și a
strategiilor terapeutice la persoanele cu DZ tip 2 cu evoluție
de lungă durată, cu sau fără risc semnificativ de boli car-
diovasculare (BCV) (3). Nu există dovezi privind faptul că
un control glicemic strâns conferă protecție cardiovasculară
și renală, dar studiile recente cu obiectiv cardiovascular
demonstrează că unele terapii, agoniștii receptorilor de tip
peptidă 1 (GLP-1) glucagon și inhibitorii cotransportorului
de sodiu-glucoză 2 (SGLT2) oferă beneficii cardiovasculare
importante, fără risc de hipoglicemie (4,5).
Controlul glicemic în diabetul zaharat este evaluat
prin măsurarea HbA1c, monitorizarea continuă a glucozei
(CGM) și auto-monitorizarea glicemiei (SMBG).
Monitorizarea glicemică
HbA1c reflectă glicemia medie pe o perioadă de apro-
ximativ trei luni și în afară de folosirea ca instrument de
apreciere a controlului glicemic, are o valoare predictivă
pentru complicațiile cronice din diabetul zaharat (6). Se
recomandă efectuarea acestui test în momentul stabilirii
diagnosticului, periodic la vizitele de evaluare și pentru a
aprecia necesitatea intensificării terapiei. Alegerea țintelor
și frecvența testării HbA1C vor fi stabilite de medicul curat,
în funcție de particularitățile fiecărui pacient, vârsta, vechi-
mea diabetului, schema terapeutică, riscul de hipoglicemie,
prezența sau absența complicațiilor.
HbA1c este utilizată cel mai frecvent în studiile clinice
pentru aprecierea gradului controlului metabolic. Este ne-
cesară evaluarea periodică, de cel puțin două ori pe an, la
pacienții care îndeplinesc obiectivele tratamentului și care
au un control glicemic in țintele stabilite. Pacienții in afara
țintelor glicemice, care impun ajustări ale tratamentului, ne-
cesită o testare mai frecventă, pentru atingerea obiectivelor
propuse cât mai repede, pentru a diminua riscul complica-
țiilor cardiovasculare (7).
66 ||
HbA1c reprezintă măsurarea indirectă a glicemiei medii
și prezintă unele limitări. De aceea ar trebui ca HbA1c să
nu fie unicul mijloc de evaluare, ci ar trebui interpretată
într-un context alături de alte evaluări, autocontrolul și mo-
nitorizarea continuă. Variabilitatea glicemică intraindivi-
duală poate genera valori fals scăzute ale HbA1c, în cazul
hipoglicemilor frecvente.
Un obiectiv potrivit pentru majoritatea pacienților este
HbA1c <7% (53 mmol/mol) fără hipoglicemie semnifica-
tivă. Obiective mai ambițioase de <6,5% pot fi considera-
te, individualizat, la anume categorii de pacienți, dar fără
creșterea riscului de hipoglicemie sau prezența efecte ad-
verse. Obiectivul mai relaxat, <8%, chiar <9%, este potri-
vit pentru vârstnici, persoane cu speranță scăzută de viată
din cauza unor afecțiuni grave și pacienți cu risc mare de
hipoglicemie.
Monitorizarea glicemică continuă (CGM)
CGM joacă un rol important în evaluarea eficacității
și siguranței tratamentului cu insulină în diabetul de tip 1,
sau tip 2 cu regimuri de insulinoterapie intensivă și la cei
care prezintă risc crescut de hipoglicemie. În ultimii ani,
CGM a apărut ca o metodă complementară de evaluare in
diabetul zaharat insulinotratat și determină îmbunătățirea
semnificativă a echilibrului glicemic.
Consensul internațional cu privire la TIR (time in range),
timpul petrecut în intervalul acceptat, oferă indicații speci-
fice privind gradul controlului metabolic, și impune luarea
măsurilor necesare in interpretarea și îngrijirea pacienților
(8). Valoarea standardizată pentru TIR este de 70-180 mg/dl
este o măsură utilă a controlului glicemic și se corelează cu
valorile HbA1c și cu riscul de complicații (16-20). Timpul
sub țintă (TBR time below range <70 și <54 mg/dL) și tim-
pul peste țintă TAR (time above range >180 mg/dL) sunt
parametri utili pentru reevaluarea regimului de tratament.
Alte măsurători utile sunt adoptate pentru a evalua cât
mai corect deciziile terapeutice. Acestea sunt reprezentate
de indicatorul de gestionare a glucozei (GMI) și variabili-
tatea glicemică (CV%) și împreună cu celelalte valori CGM
ajută la elaborarea unui plan personalizat de management al
diabetului. Gradul dezechilibrului metabolic este de aseme-
nea important, motive pentru care s-au ales două nivele de
TAR (time above range), >180mg/dl și >240mg/dl, pentru
care s-au stabilit limite de timp. Se consideră că este ne-
cesară menținerea sistemului de monitorizare cel puțin 14
zile, iar valorile sunt standardizate, permițând aprecierea
gradului de control metabolic (Tabelul 1).
Automonitorizarea glicemică
Automonitorizarea reprezintă un mod facil de evaluare
a evoluției glicemice, ce are ca obiectiv ajustarea terapiei de
către pacientul insulinotratat în scopul obținerii unui control
metabolic optim. Evaluarea glicemiilor pre- sau postprandi-
ale este importantă în aprecierea controlului glicemic.(10).

Tabelul 1. Valorile standardizate CGM
(Adaptat dupa Battelino et al) (9)
Menţinerea sistemului de monitorizare Recomandat 14 zile
Timpul în care sistemul CGM este activ (procent) Recomandat 70% din14 zile
Media glicemiilor
Variabilitate glicemică (%CV) Tinta≤36%
TAR% înregistrări valori şi timp, >250mg/dl Nivel 2 de hiperglicemie
TAR% înregistrări valori sş timp, 181-250mg/dl Nivel 1 de hiperglicemie
TIR% înregistrări valori şi timp, 70-180mg/dl ≥70%
TBR% înregistrări valori şi timp, 54-69mg/dl Nivel 1 de hipoglicemie
TBR% înregistrări valori şi timp, 54mg/dl Nivel 2 de hipoglicemie
CGM – monitorizare continuă glicemică, CV – Variabilitate glicemică, TAR – Timpul peste țintă,
TIR – Timpul petrecut în intervalul acceptat, TBR – Timpul sub țintă
Tabelul 2. Ţintele glicemiilor pre şi postprandiale
Recomandări privind valorile glicemiilor pre și posprandiale la persoanele cu DZ
Glucoza plasmatică capilară preprandială 80-130 mg/dl
Glucoza plasmatică capilară postprandială <180 mg/dl
Valorile ridicate ale glucozei la 2 ore la testul de toleranță
la glucoză pe cale orală au fost asociate cu un risc cardio-
vascular crescut, independent de valoarea glicemiei bazale,
hiperglicemia postprandială fiind considerată triggerul pen-
tru apariția unui endoteliul disfuncțional, dar HbA1c este
considerată principalul predictor al riscului de apariție al
complicațiilor cardiovasculare. Studiile de referință, DCCT
și UKPDS, s-au bazat în special pe determinarea glicemiilor
preprandiale (2). Testarea postprandială este recomandată
la pacienții cu glicemii preprandiale în țintă, dar cu valori
crescute ale HbA1c (Tabelul 2).
În cazurile în care este necesară intensificarea terapiei
cu insulină rapidă, măsurarea glucozei plasmatice post-
prandiale la 1-2 ore după începerea mesei este utilă pentru
decizia de alegere a mesei înaintea căreia se va introduce
insulina și numărul de unități administrate.
Managementul lipidelor
Bolile cardiovasculare (BCV) reprezintă o povară atât
pentru individ cât și pentru societate, iar prevenția lor poate
fi eficientă cu masuri intensive, luate precoce. Profilul li-
pidic modificat, în special lipoproteinele cu densitate mică
(LDL-colesterol) reprezintă un factor de risc cardiovascular
major. S-a dovedit că există terapii hipolipemiante care pot
scădea riscul cardiovascular, totuși multe persoane rămân
la risc crescut din cauza slabei aderențe, a utilizării nea-
decvate a terapiilor existente și/sau răspunsului individual
la tratament.
Țintele lipidice recomandate în aceste ghiduri sunt mai
mici decât în recomandările ghidurilor precedente pentru
pacienții aflați la risc înalt (diabet zaharat cu durată mai
mare de zece ani, fără afectare de organe-țintă și încă un
factor de risc adițional) sau foarte înalt, în care sunt incluși
pacienții diabetici cu evoluție îndelungată (peste 20 de ani),
cu afectare de organe-țintă sau cu boală cardiovasculară
definită, ca și pentru pacienții considerați la risc extrem de
înalt (Ghidul ACC/AHA de management al colesterolului),
Ținte terapeutice în diabetul zaharat
Prof. dr. Doina Catrinoiu
cu boală polivasculară și evenimente aterotrombotice re-
curente (11). Este de remarcat că marea parte a pacienților
diabetici (boală de peste zece ani, cu sau fără afectare de
organe-țintă sau boală cardiovasculară) se încadrează în
grupul de risc înalt și foarte înalt, la risc moderat fiind
pacienții tineri, cu diabet cu evoluție sub zece ani, fără
afectare de organe-țintă.
Au fost definite strategii terapeutice pentru atingerea
acestor ținte în reducerea LDL-colesterolului, care rămâne
obiectivul principal al tratamentului antidislipidemic, in-
cluzând statine în doze mari, asocierea statine-ezetimib și
pentru pacienții cu risc extrem de înalt, asocierea de PCSK9
inhibitori (12).
Ghidul ESC/EADS recomandă reducerea LDL-c sub 100
mg/dl pentru pacienții cu risc moderat, sub 70 mg/dl pentru
pacienții cu risc înalt și sub 55 mg/dl pentru pacienții cu risc
foarte înalt. Ghidul ESC de management al dislipidemiei re-
comandă aceleași ținte terapeutice pentru LDL-c, dar pentru
pacienții cu risc foarte înalt și evenimente recurente atero-
trombotice recomandă reducerea LDL-c sub 40 mg/dl (13).
Aceste recomandări privind țintele terapeutice pentru
LDL-c și strategiile medicamentoase – incluzând statine
potente în doză maximă tolerată, asocierea cu ezetimib și
pentru pacienții cu risc foarte înalt, PCSK9 inhibitori – sunt
în toate ghidurile europene menționate ca recomandări de
clasa I și se bazează pe studii clinice majore publicate în
ultimii ani, care au testat aceste asocieri terapeutice (12).
Reducerea LDL-c reprezintă principala țintă terapeutică,
asociindu-se cu reducerea riscului cardiovascular atât în DZ
tip 2, cât și în DZ tip 1. Reducerea LDL-c cu 40 mg/dl duce
la o scădere cu 23% a evenimentelor majore vasculare și cu
9% a mortalității generale (13).
În ceea ce privește HDL-c, este acceptat rolul lui de
protecție cardiovasculară, dar în prezent nu există ținte bine
stabilite in ghidurile actuale. Non-HDL-c poate fi folosit ca
obiectiv secundar, în special la pacientul ce poate fi încadrat
în sindromul metabolic.
Societățile științifice implicate în elaborarea ghidurilor
terapeutice pentru pacientul cu diabet zaharat. Societatea
Europeană de Cardiologie (ESC), Asociația Europeană
pentru Studiul Diabetului (EASD) și Societatea Europeană
de Ateroscleroză (EAS), au stabilit criteriile de încadrare
într-o anumită categorie de risc, în funcție de care se alege
strategia terapeutică optimă, ce poate oferi pacienților cu
DZ protectie maximă (14). Se iau în considerare vârsta,
durata diabetului, factorii de risc sau prezența bolii car-
diovasculare, cu afectarea sau nu a organelor țintă. Astfel
au fost identificate trei clase de risc: risc moderat, înalt și
foarte înalt (15). Țintele terapeutice în funcție de riscul
cardiovascular sunt evidențiate în tabelul 3.
Controlul tensiunii arteriale
Hipertensiunea arterială este caracterizată prin valori
ale tensiunii arteriale ≥140/90 mmHg și este frecventă la
pacienții cu diabet de tip 1 sau de tip 2. Asocierea diabetului
cu hipertensiunea arterială reprezintă risc major atât pen-
tru boală cardiacă aterosclerotică (ASCVD), cât și pentru
complicațiile microvasculare. O serie de studii au arătat
că terapia antihipertensivă reduce evenimentele ASCVD,
insuficiența cardiacă și complicațiile microvasculare (16).
|| 67
Ținte terapeutice în diabetul zaharat
Prof. dr. Doina Catrinoiu

Tabelul 3. Ţinte lipidice si categorii de risc la pacientul cu DZ tip 2 ESC/EASD (Ghid de management al
diabetului zaharat, 2020, elaborat de Societatea Română de Diabet Nutriție și Boli Metabolice) (15)

Tabelul 4. Definirea HTA in funcţie de valorile de certitudine, evidențiază așa-numita „hipertensiune de

tensionale halat alb”, hipertensiune mascată sau alte particularități
Categorii TAS mmHg TAD mmHg individuale și este utilă pentru a monitoriza tratamentul
TA in cabinet ≥140 ≥90 antihipertensiv (17).
TA in ambulatoriu Individualizarea țintelor terapeutice este esențială.
Media diurnă ≥135 ≥85 Tensiunea arterială sistolică (SBP) <140 mmHg și tensiunea
Media nocturnă ≥120 ≥70 arterială diastolică (DBP) <90 mmHg sunt recomandate la
Media pe 24 de ore ≥130 ≥80 toți pacienții hipertensivi cu vârsta <60 de ani. La pacienții
Media TA la domiciliu ≥ 135 ≥85 cu vârsta >60 de ani cu SBP≥160 mmHg, se recomandă re-
TA – tensiunea arterială; TAS – tensiunea arteriala sistolică; TAD – tensiunea arteriala diastolică ducerea SBP la valori între 150 și 140 mmHg. La pacienții
cu stare generală bună, cu vârsta <80 de ani, se poate lua în
considerare o țintă <140 mmHg dacă tratamentul este bine
Screeningul hipertensiunii arteriale este important pen- tolerat. Pentru anumite categorii de pacienți poate fi luată
tru intervenția terapeutică precoce și susținută. Tensiunea în considerare o țintă a SBP <120 mmHg, dacă este bine
arterială trebuie măsurată la fiecare vizită, iar la cei la care tolerată și prezintă un risc cardiovascular ridicat sau foarte
se decelează valori tensionale crescute (≥140/90 mmHg), ridicat. La pacienții vârstnici, fragili, țintele trebuie relaxa-
diagnosticul trebuie confirmat prin măsurători repetate în te, iar valorile tensionale și tratamentului trebuie monitori-
diferite momente ale zilei, dar obligatoriu și în zile diferite. zate cu atenție. O țintă mai mică de <130/80 mmHg poate
Auto-monitorizarea și monitorizarea ambulatorie a tensiunii fi stabilită la pacienții tineri cu risc crescut de complicații
arteriale pe o perioada de 24 de ore ajută la diagnosticul și la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.

68 ||

Tabelul 5. Valorile tensionale de la care se iniţiază terapia, în funcţie de vârstă şi comorbidităţi (18)
Beneficiul reducerii tensiunii arteriale s-a corelat cu
riscul cardiovascular absolut în studiul SPRINT și de ase-
menea în numeroase alte studiile clinice efectuate la pacienți
cu niveluri ridicate ale tensiunii arteriale (17). Extrapolarea
acestor studii sugerează că pacienții cu diabet pot avea mai
multe șanse să beneficieze de un control intensiv al tensiunii
arteriale atunci când prezintă un risc cardiovascular ridicat.
Putem să țintim o tensiunea arterială <130/80 mmHg la
pacienții cu diabet zaharat cu boli cardiovasculare docu-
mentate (în special accident vascular cerebral), sau cu risc
ASCVD pe 10 ani ≥15%, dacă aceste ținte pot fi atinse în
siguranță. Această abordare este în concordanță cu liniile di-
rectoare ale Colegiului American de Cardiologie/American
Heart Association, care susțin o țintă a tensiunii arteriale
<130/80 mmHg pentru toți pacienții, cu sau fără diabet (18).
Excesul ponderal
Intervenția asupra stilului de viață, inclusiv pierderea în
greutate, creșterea activității fizice și terapia de nutriție me-
dicală, permite unor pacienți să reducă factorii de risc asociați
ASCVD. Intervenția nutrițională trebuie adaptată în funcție de
vârsta fiecărui pacient, tipul de diabet, tratamentul farmacolo-
gic, nivelul lipidelor și condițiile medicale. Recomandările ar
trebui să se concentreze pe aplicarea unei diete în stil meditera-
neean sau a abordării dietetice menite să scadă hipertensiunea
(dieta DASH), reducerea aportului de grăsimi saturate și trans
și creșterea sterolilor din plante, a acizilor grași Omega 3 și a
fibrelor. Controlul glicemic poate aduce beneficii in ceea ce
privește profilul, în special la pacienții cu trigliceride foarte
ridicate și un control glicemic slab (19).
Studiile clinice au adus dovezi importante că manage-
mentul obezității poate întârzia progresia de la prediabet la
diabetul de tip 2 și aduce beneficii importante in evoluția
diabetului de tip 2 (20). La pacienții cu DZ tip 2 cu supra-
ponderalitate sau obezitate, s-a demonstrat că pierderea
în greutate, chiar modestă dar susținută, ajută la controlul
glicemic și scade riscul de complicații cardiovasculare.
În România, primele date privind prevalența obezității
au fost furnizate de studiul PREDATORR, care a arătat o
prevalență a obezității de 31,9% (21). Controlul obezității
reprezintă un obiectiv important în managementul DZ tip
2. Precocitatea intervenției este esențială, determinând di-
minuarea insulinorezistenței și conservarea funcției beta
celulare.
Ținte terapeutice în diabetul zaharat
Prof. dr. Doina Catrinoiu
O scăderea ponderală minimă de 3-5% va determina
beneficii clinice considerabile, care vor fi cu atât mai im-
portante cu cât scăderea ponderală este mai importantă.
Țintele ponderale trebuie individualizate, iar în cazuri bine
stabilite ele pot fi mai ambițioase, dacă beneficiile justifică
aceste alegeri și pot fi obținute in siguranță.
Obiectivele recomandate de ghidurile actuale privind scă-
derea în greutate la pacienții cu DZ tip 2 sunt următoarele (22):
§ scăderea în greutate cu >5% și menținerea acesteia pe ter-
men lung;
§ în situații particulare se pot utiliza strategii nutriționale
menite sa inducă scădere ponderală >5% (10% sau chiar
15%) pe termen scurt (trei luni), sub supraveghere medicală
și monitorizare atentă;
§ prezența insuficienței cardiace sau a afecțiunilor oncolo-
gice asociate diabetului impune monitorizare atentă cu
măsuri de menținere a greutății; în aceste situații pierderea
în greutate se asociază cu prognostic nefast;
§ creșterile sau pierderile semnificative și inexplicabile în
greutate, vor fi monitorizate și evaluate mai frecvent, pen-
tru a identifica alte cauze cu impact ponderal important;
§ urmărirea curbei ponderale poate oferi informații privind
stratificarea riscurilor și opțiunile de tratament.
Măsurarea înălțimii și greutății și calculul IMC (indice
de masă corporală) se va face la vizitele anuale sau mai
frecvent în funcție de particularitățile individuale. La pa-
cienții cu probleme de greutate se ia în considerare alegerea
terapiilor hipoglicemiante cu impact important pe greutate,
agoniști de receptor GLP1 și inhibitori ai SGLT2.
Diabetul este o afecțiune metabolică complexă, ce nece-
sită pentru îngrijire o echipă medicală multidisciplinară și
strategii multifactoriale pentru reducerea riscurilor legate
complicațiile microvasculare și macrovasculare, dincolo de
controlul glicemic. Educația privind stilul de viață și mana-
gementul terapeutic este absolut necesară pentru atingerea
obiectivelor metabolice, lipidice, tensionale și ponderale
și necesită implicarea pacientului pentru autogestionarea
diabetului (23). n
Bibliografie
1. Nathan DM, Genuth S, Lachin J, et al.; Diabetes Control and Complications Trial
Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and
progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N
Engl J Med 1993;329:977–86
|| 69
Ținte terapeutice în diabetul zaharat
Prof. dr. Doina Catrinoiu
2. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (EDIC) Research Group; Lachin JM, White NH,
Hainsworth DP, Sun W, Cleary PA, et al. Effect of intensive diabetes therapy on the
progression of diabetic retinopathy in patients with type 1 diabetes: 18 years of
follow-up in the DCCT/EDIC. Diabetes. 2015;64:631–42
3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al.; VADT Investigators. Glucose control
and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2009;360:129-39
4. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al.; Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl
J Med. 2008;358:2545–59
5. E. Braunwald / Progress in Cardiovascular Diseases 2019;62(4):298-302; 2. Lovre
D et al. Endocrinol Metab Clin North Am 2018; 47(11): 237-257. 3. Rosano GMC et
al. 2017, Card Fail Rev. 2017 Apr; 3(1): 52–55 4. Pimental M et al. Arq Bras Cardiol.
2014;103(4):348–57
6. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes—2021;American Diabetes
Association Diabetes Care. 2021 Jan; 44 (Supplement 1): S73-S84.https://doi.
org/10.2337/dc21-S006
7. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care
in Diabetes—2021American Diabetes Association; Diabetes Care. 2021 Jan;
44(Supplement 1): S125-S150.https://doi.org/10.2337/dc21-S010
8. Michael Dansinger; How Does a Continuous Glucose Monitor Work?
Diabetes; December 01, 2019
9. Tadej Battelino; Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data
Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in
Range; Diabetes Care. 2019 Jun; dci190028.https://doi.org/10.2337/dci19-0028
10. Romesh Khardori What are the desired goals of glucose values in type 2 diabetes
mellitus (DM) and how should treatment change accordingly? Updated: Mar 30,
2021 Diabetes&Endocrinology
11. Francois Mach; Ghidul Societății Europene de Cardiologie (ESC)/ Societății Europene
de Ateroscleroză (EAS) pentru diagnosticul și tratamentul dislipidemiilor 2019:
modificările lipidice în vederea reducerii riscului cardiovascular; Romanian Journal of
Cardiology. Vol. 30, No. 2, 2020
12. Jia-Ling Lin, Appropriate Use of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9
70 ||
(PCSK9) Inhibitors for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Comparison of
Recommendations from Different Guidelines or Consensus Around the World; Acta
Cardiol Sin. 2020 Sep; 36(5): 403–408
13. The Task Force for the management of dyslipidaemias of ESC and EAS:2019 ESC/EAS
Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modifications to reduce the
cardiovascular risk. Eur Heart J. 2019
14. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-
diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur
Heart J. 2020; 41: 255-323
15. Ghid de management al diabetului zaharat; elaborat de Societatea Română de Diabet
Nutriție și Boli Metabolice;2020. 72-102
16. Writing Committee Members. 2019ACC/AHA Guideline on Primary Prevention on
Cardiovascular Disease. JACC 2019
17. JM Drazen; A SPRINT to the Finish; November 26, 2015. N Engl J Med. 2015;
373:2174-75
18. Sandeep R. 2020 Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for
Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes: A Report of the
American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee; JACC
19. American Diabetes Association. 8. Obesity management for the treatment of type
2 diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes – 2019. Diabetes Care. 2019;
42(Suppl.1): S81-S89
20. Look AHEAD Research Group; Wing RR, Bolin P, Brancati FL, et al. Cardiovascular
effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med .
2013;369:145–54
21. Popa S, Mota M, Popa A, et al. Prevalence of overweight/obesity, abdominal obesity
and metabolic syndrome and atypical cardiometabolic phenotypes in the adult
Romanian population: PREDATORR study. J Endocrinol Invest. 2016; 39(9): 1045-
1053
22. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Diabetes Prevention Program
Research Group. N Engl J Med. 2002; 346(6): 393-403
23. Leitner DR, Fruhbeck G, Yumuk V, et al. Obesity and type 2 diabetes: two diseases
with a need for combined treatment strategies: EASO can lead the way. Obes Facts
.2017; 10: 483-92
 Diabetul zaharat și insuficiența
cardiacă în 2021
Î
ntr-un interviu publicat în revista SWISS MED în anul 2004,
prof. dr. Thomas Lüscher, redactor șef al European Heart
Journal, caracteriza insuficiența cardiacă (IC) și diabetul
zaharat (DZ) ca cele mai mari probleme cardiovasculare ale
următoarelor câteva decade, din două motive: îmbătrânirea
progresivă a populației în societatea modernă și creșterea obe-
zității la nivel populațional la care asistăm și astăzi, la aproape
două decenii de la acest interviu.
Epidemiologie
Date care provin din Framingham Heart Study au arătat,
încă de acum peste treizeci de ani, că IC este de două ori mai
frecventă la bărbații cu diabet și de cinci ori mai frecventă la
femeile cu diabet și că această asociere este și mai puternică
la persoanele cu vârsta ≤65 de ani (1). Riscul populațional de
a dezvolta IC atribuit diabetului în cohorta Framingham a fost
de 12% la femei, respectiv 6% la bărbați (2).
Prevalența raportată a IC la pacienții cu diabet este între 9
și 22%, depinzând de vârstă, durata diabetului, comorbidități
(3). O parte importantă din cazurile de IC rămân nediagnos-
ticate – 28% dintre pacienții necunoscuți anterior cu IC aveau
acest diagnostic atunci când s-a efectuat o evaluare sistematică
(4). Date similare, pe loturi mai mici, au fost raportate și în
România. Diagnosticul de IC era prezent la 5,7% dintre paci-
enții cu DZ, prevalența dublându-se după evaluarea sistematică
a semnelor, simptomelor și modificărilor electrocardiografice
sugestive pentru boală coronariană sau hipertrofie ventriculară
stângă (5).
Date de prevalență a IC la pacienții cu diabet provin și din
studiile recente de outcome cardiovascular, în care între 10 și
28% dintre subiecții încluși erau diagnosticați cu IC înainte de
includere (6). IC se situează pe locul al doilea după arteriopatia
aterosclerotică de membre inferioare ca primă manifestare a
bolii cardiovasculare la pacienții cu diabet, într-o proporție
de 14% (7).
Tabelul 1. Interpretarea nivelurilor peptizilor
natriuretici (pg/ml) – reprodus din (12)
NT-proBNP
<50 de ani 50-75 >75 de ani
Dispnee acută
IC improbabilă <300
Zona gri 300-450 300-900 300-1.800
IC probabilă >450 >900 >1.800
Dispnee cronică
IC improbabilă <125
Zona gri 125-600
IC probabilă >600
IC = insuficiență cardiacă
Prof. dr. Cornelia Bala
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Centrul de Diabet, Nutriție, Boli metabolice Cluj-Napoca
Etiopatogeneza IC la pacienții cu DZ
Într-o recentă sistematizare a factorilor implicați în patoge-
neza IC din diabet propusă de Standl și colab. se descrie impli-
carea unui „octet de rău augur” ce include boala coronariană
ischemică, hipertensiunea arterială, cardiomiopatia, cardione-
uropatia, microangiopatia, expansiunea fluidelor, hiperfiltrarea
renală și hiperstimularea sistemului nervos simpatic (SNS) (8).
Un interes particular îl suscită existența unei cardiomiopa-
tii specifice, un concept care rămâne încă în dezbaterea lumii
științifice din punctul de vedere al importanței pe care îl joa-
că în determinismul IC, dincolo de factorii de risc convențio-
nali. În recentul document de poziție al Societății Europene de
Cardiologie referitor la asocierea între diabetul zaharat și IC, se
reiterează faptul că boala coronariană și hipertensiunea arterială
sunt contributori majori în apariția IC la pacienții cu diabet, dar
că există și o contribuție a unei afectări miocardice structurale
și funcționale ca efect direct al prezenței diabetului zaharat prin
disglicemie și insulinorezistență/hiperinsulinemie (9).
Aceste modificări structurale și funcționale ale miocardului
conturează existența a două fenotipuri ale cardiomiopatiei legate
de diabet: disfuncția diastolică a ventriculului stâng și IC cu
fracție de ejecție (FE) păstrată, respectiv IC cu FE redusă. Cea
din urmă este asociată în principal cu prezența bolii coronariene,
care este de două ori mai frecventă la pacienții cu diabet și are o
mortalitate de 2-4 ori mai mare. Boala coronariană la pacienții
cu diabet este de obicei difuză, cu afectare multivasculară și
poate conduce la infarct miocardic silențios (10).
Diagnosticul și clasificarea IC
Stabilirea diagnosticului de IC la pacienții cu DZ parcurge
aceleași etape de evaluare ca și la pacienții fără DZ începând
de la identificarea semnelor și simptomelor sugestive, determi-
narea peptizilor natriuretici (dacă sunt disponibili) și ecocar-
diografia (11). Interpretarea nivelurilor peptizilor natriuretici
este prezentată în tabelul 1.
Clasificarea IC se poate face după mai multe criterii, dar cel
mai important și cu relevanță în alegerea strategiei terapeutice
este fracția de ejecție (FE) a ventriculului stâng (VS). În funcție
de FE, se definesc trei tipuri de IC: cu FE redusă, intermediară
proBNP și păstrată (tabelul 2).
Într-o foarte recentă revizuire a definiției și clasificării IC
la care au aderat societățile americane, europene și japoneze,
<100 se propune includerea a încă unei categorii denumită IC cu FE
100-400
ameliorată definită ca FEVS≤40% inițial, cu o creștere ≥10
puncte și cu o a doua valoare >40% (13).
>400
Scoruri de risc pentru IC
<35
Diagnosticul IC la pacienții cu DZ este limitat în practi-
35-150
că din cauza nespecificității simptomelor care sunt frecvent
>150 atribuie altor cauze, în special obezității, dar și accesului
relativ limitat la determinarea peptizilor natriuretici și la
|| 73
Diabetul zaharat și insuficiența cardiacă în 2021
Prof. dr. Cornelia Bala

Tabelul 2. Definiţia IC cu FE păstrată, intermediară sau redusă – reprodus din (11)

Tipul IC IC cu FE redusă IC cu FE intermediară IC cu FE păstrată
1 Simptome±semnea Simptome±semnea Simptome±semnea
2 FEVS <40% FEVS 40-49% FEVS ≥50%
Criteriu

1. Nivele crescute de peptizi natriureticib 1. Nivele crescute de peptizi natriureticib

2. Cel puţin încă un criteriu: 2. Cel puţin încă un criteriu:
3 —
a. modificări structurale semnificative (hipertrofia VS sau dilatarea AS) a. modificări structurale semnificative (hipertrofia VS sau dilatarea AS)
b. disfuncţie diastolică b. disfuncţie diastolică

Figura 1. Propunere de
algoritm de screening și
diagnostic al IC la pacienții
cu DZ – colaborare medic
diabetolog și cardiolog (15).

ecocardiografie. Din acest motiv, au fost propuse mai multe
scoruri de risc, care să ajute clinicianul în prioritizarea cazu-
rilor care necesită evaluare cardiologică. Unul dintre aceste
scoruri este Scorul TRS-HFDM , prezentat în tabelul 3.
Într-o încercare de integrare a scorurilor de risc și a va-
lorilor peptizilor natriuretici, în figura 1 este prezentată o
propunere de algoritm pentru optimizarea diagnosticului de
insuficiență cardiacă la pacienții cu diabet.
Medicația cardiospecifică
Principalele intervenții recomandate pentru prevenirea IC
și a deceselor înainte de apariția simptomelor la pacienții cu
sau fără diabet zaharat sunt (10):
§ Măsuri generale:
✓ Tratamentul hipertensiunii arteriale;
✓ Tratamentul cu statine este recomandat la pacienții cu
risc crescut de BCI cu/fără disfuncție sistolică de VS;
✓ Consiliere și tratament pentru încetarea fumatului și re-
ducerea consumului de alcool sunt recomandate pentru
persoanele ce fumează sau consumă alcool excesiv;
✓ Tratarea altor factori de risc ce pot duce la instalarea IC
(obezitate, disglicemie) pentru a preveni sau întârzia
apariția IC;
§ Recomandări pentru medicații/dispozitive cu efect do-
vedit în prevenție:
✓ Empagliflozina trebuie luată în considerare la pacienții
cu DZ tip 2 pentru a preveni sau întârzia instalarea IC
și a prelungi viața;
✓ Canagliflozina și dapagliflozina trebuie de asemenea luate
în considerare la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și boală
cardiovasculară constituită sau cu risc CV crescut pentru a
preveni sau întârzia instalarea IC și spitalizările pentru IC;
Tabelul 3. Scorul TRS-HFDM ( TIMI Risk Score for
Heart Failure in Diabetes) (adaptat după 14)
Factor de risc Punctaj
Istoric anterior de IC 2
Fibrilaţie atrială 1
Boală coronariană 1
RFGe <60 ml/min/1,73 m² 1
Raport albumină-creatinină urinară
>300 mg/g 2
30-300 mg/g 1
Interpretare
0-1 p – risc scăzut/intermediar; 2 p – risc crescut; ≥3 p – risc foarte crescut
IC, insuficiență cardiacă; RFGe, rata de filtrare glomerurală estimată
✓ Inhibitorii enzimei de conversie al angiotensinei (IECA)
sunt recomandați la pacienți cu disfuncție sistolică
asimptomatică de VS și istoric de infarct miocardic;
✓ IECA sunt recomandați la pacienți cu disfuncție sistolică
asimptomatică de VS fără istoric de infarct miocardic
în antecedente;
✓ IECA ar trebui luați în considerare la pacienți cu BCI
stabilă chiar dacă nu prezintă disfuncție sistolică;
✓ Betablocantele sunt recomandate la pacienții cu disfunc-
ție de VS asimptomatică și istoric de infarct miocardic;
✓ Defibrilatorul implantabil este recomandat la pacienții
cu disfuncție sistolică asimptomatică VS (FE ≤30%) de
origine ischemică, care au cel puțin 40 de zile de la un
infarct miocardic și la cei cardiomiopatie dilatativă no-
nischemică asimptomatică (FE ≤30%), sub tratament
medicamentos optim pentru a preveni moartea subită și
a prelungi viața.

74 ||

Tratamentul farmacologic al IC a fost recent revizuit în
ceea ce privește IC cu FE redusă. Recomandările anterioare
includeau o strategie în trepte (10,16):
§ Treapta 1 – IECA și beta-bocante (în doza maxim-tolerată
dovedită eficientă în studii) la pacienții care nu tolerează/
au contraindicații la IECA, se vor administra bolcanți de
receptor de angiotensină (BRA);
§ Treapta 2 – Antagonist de receptor de mineralocorticoizi
(în doză maxim-tolerată dovedită eficientă în studii);
§ Treapta 3
✓ Combinație de inhibitor de receptor de angiotensină și
neprilizină (sacubitril/valsartan) care înlocuiește IECA
sau BRA (când aceștia sunt tolerați);
✓ Terapie de resincronizare cardiacă – se va lua în consi-
derare la pacienții în ritm sinusal și QRS ≥130 ms;
✓ Ivabradina – la pacienții în ritm sinusal cu FC ≥70/min;
§ Treapta 4 – pacienții cu simptome refractare la tratamen-
tele anterioare: Digoxin sau hidralazină-ISDN sau defibri-
lator cardiac implantabil sau transplant cardiac.
La clasele terapeutice de mai sus se vor asocia diuretice în cazul
pacienților simptomatici și/sau cu semne de congestie. Folosirea
diureticelor trebuie adaptată statusului clinic al pacientului.
Recomandările actuale au reevaluat acestă strategie, astfel
încât se are în vedere o terapie de bază cu inhibitor de recep-
tor de angiotensină și neprilizină (preferabil)/IECA/BRA și
un betablocant și un diuretic la care să se adauge, în funcție
de caracteristicile pacientului și cu posibilitatea de a fi in-
ter-schimbate între ele, următoarele terapii:
§ antagoniștii de receptor de mineralocorticoizi;
§ inhibitorii cotransportorului de glucoză-sodiu 2 (iSGLT2),
la pacienți cu IC cu și fără DZ;
§ hidralazină-ISDN;
§ ivabradină.
În ceea ce privește IC cu FE intermediară și păstrată, ghi-
durile recunosc limitarea evidențelor legate de terapii care
și-au dovedit eficacitatea și recomandă în primu rând tratarea
corectă a comorbidităților (DZ, HTA, tulburări de ritm etc.)
la care se adaugă următoarele:
§ La pacienții în ritm sinusal, există evidențe că nebivololul,
digoxinul, spironolactona și candesartanul ar putea reduce
riscul pentru spitalizări.
§ La pacienții cu fibrilație atrială, betablocantele nu par să
fie eficiente în reducerea spitalizărilor pentru IC, iar di-
goxinul nu a fost studiat. La acești pacienți este recomandat
și tratamentul anticoagulant pentru prevenirea evenimen-
telor tromboembolice.
Prevenția și controlul insuficienței cardiace
Tratamentul antihiperglicemiant la pacienții cu DZ și IC
va urmări atingerea țintelor terapeutice individualizate, cu
luarea în considerare a unor ținte mai puțin stricte la pacienții
cu speranță de viață redusă, cum sunt și cei cu IC refractară.
Medicațiile antihiperglicemiante se clasifică în funcție de efec-
tele asupra IC astfel (9):
§ Medicații antihiperglicemiante asociate cu risc crescut pentru
insuficiența cardiacă – tiazolidindionele și saxagliptina;
§ Medicații antihiperglicemiante care ar putea crește riscul
de insuficiență cardiacă – insulina și sulfonilureicele.
Datele provin în special din studii observaționale, nefiind
confirmate în trialurile clinice randomizate;
Diabetul zaharat și insuficiența cardiacă în 2021
Prof. dr. Cornelia Bala
§ Medicații antihiperglicemiante care ar putea fi sigure în
IC – metforminul și agoniștii de receptori de GP-1;
§ Medicații antihiperglicemiante cu rol dovedit în prevenția
și controlul insuficienței cardiace – iSGLT2 (inhibitorii co-
transportorului sodiu-glucoză de tip 2).
Din aceste motive, cele mai recente ghiduri de tratament
în DZ tip 2 recomandă utilizarea iSGLT2 la pacienții cu IC, în
particular la cei cu FE<45%, cu sau fără metformin și indiferent
de nivelul hemoglobinei glicate (HbA1c) (17).
Mecanismele prin care iSGLT2 au efecte favorabile asupra
IC sunt multiple și pot fi sistematizate astfel (18):
§ Mecanisme hemodinamice: diureză osmotică și natriureză
– scad supraîncărcarea volemică și congestia/retenția
hidrică;
§ Mecanisme cardiace directe:
✓ inhibarea sodium/hydrogen exchanger-1 (NHE-1);
✓ inhibarea activității Ca++/calmodulin dependent kinase
(CaMKII);
✓ creștere a fosforilării proteinelor reglatoare a miofilamen-
telor și modificări epigenetice (posibil);
§ Alte mecanisme:
✓ atenuează suprastimularea SNS;
✓ metabolism cardiac – favorizată utilizarea acizilor grași li-
beri și a corpilor cetonici în detrimentul carbohidraților;
✓ stimularea producției de eritropoetină la nivel renal, ceea
ce conduce la creșterea ofertei de oxigen la nivel tisular;
✓ scad stresul oxidativ și inflamația.
§ Efecte indirecte: reducerea HbA1c, a TA, greutății și scă-
derea rigidității arteriale
Măsuri non-farmacologice în prevenția și controlul IC
Măsurile farmacologice pentru IC, în cazul pacienților cu
DZ, trebuie să fie dublate de măsuri non-farmacologice printre
care menționăm:
§ organizarea sistemului de îngrijire și accesul la o echipă
multidisciplinară;
§ măsuri de intervenție asupra stilului de viață – intervenții
nutriționale, încurajarea activități fizice, abandonarea fu-
matului, evitarea consumului excesiv de alcool, igiena som-
nului, suport psihosocial etc.;
§ plan de îngrijire după externare, monitorizarea pe termen
lung:
✓ pacienții stabili pot fi urmăriți la nivelul medicinei pri-
mare cu monitorizarea evoluției, a eficienței tratamentelor
și a aderenței;
✓ telemedicina poate fi utilizată pentru monitorizarea de
la distanță cu dispozitive implantabile de măsurare a pa-
rametrilor hemodinamici (la pacienții care rămân simp-
tomatici, pentru prevenirea decompensărilor și
spitalizărilor);
✓ monitorizarea parametrilor măsurați prin dispozitivele
implantabile (pacienți cu simptomatici, cu FE sub 35%)
pentru ameliorarea evoluției clinice;
§ implementarea recomandărilor pentru OSV, aderență la te-
rapii și dispozitive, plan de monitorizare – prin educația
terapeutică;
§ îngrijiri paliative – la pacienții cu speranță de viață redusă,
la care accentul se va pune pe tratamentul simptomelor,
suport psihologic, suportul familiei, eventual suspendarea
(la cerere) a dispozitivelor implantabile.
|| 75
Diabetul zaharat și insuficiența cardiacă în 2021
Prof. dr. Cornelia Bala

Tabelul 4. Beneficiile inhibitorilor SGLT2 asupra Bibliografie

prognosticului IC la pacienţii cu diabet (sinteză a 1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study.
JAMA. 1979;241:2035-38
datelor din literatură) 2. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive
Populații incluse Outcome RRR heart failure. JAMA. 1996;275:1557–62

Studii clinice randomizate (vs. placebo) 3. Zhou L, Deng W, Zhou L, et al. Prevalence, incidence and risk factors of chronic heart
failure in the type 2 diabetic population: systematic review. Curr Diabetes Rev. 2009
Cohorte mixte de pacienți Mortalitate CV 11% Aug;5(3):171-84. doi: 10.2174/157339909788920938. PMID: 19689252
cu DZ2 şi BCV/FRCV multipli Spitalizări IC 30% 4. Boonman-de Winter LJ, Rutten FH, Cramer MJ, et al. High prevalence of previously
unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes.
Mortalitate CV+ Diabetologia. 2012 Aug;55(8):2154-62. doi: 10.1007/s00125-012-2579-0
29%
§ Subgrup cu IC preexistentă Spitalizări IC 5. Bala C, Rusu A, Nita C et al. Screening for heart failure in individuals with diabetes: a
Spitalizări IC 32% cross-sectional study. Mædica A Journal of Clinical Medicine.2007. 2 (3), 182
Mortalitate CV+ 6. Giugliano D, Meier JJ, Esposito K. Heart failure and type 2 diabetes: From cardiovascular
21% outcome trials, with hope. Diabetes Obes Metab. 2019;21(5):1081-87
§ Subgrup fără IC preexistentă Spitalizări IC
Spitalizări IC 29% 7. Shah AD, Langenberg C, Rapsomaniki E, et al. Type 2 diabetes and incidence of
cardiovascular diseases: a cohort study in 1·9 million people. Lancet Diabetes
Mortalitate CV 18% Endocrinol. 2015;3(2):105–13
DZ2 şi IC cu FE redusă
Spitalizări IC 30% 8. Standl E, Schnell O, McGuire DK. Heart failure considerations of antihyperglycemic
medications for type 2 diabetes. Circ Res. 2016;118:1831
Studii observaţionale (vs. alte medicaţii antihiperglicemiante)
9. Seferovic PM, Petrie MC, Filippatos GS et al. Type 2 diabetes mellitus and heart
Mortalitate CV 24-47% failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European
Cohorte mixte de pacienți cu DZ2 Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018;20(5):853-72
Spitalizări IC 36%
10. Seferovic PM, Paulus WJ. Clinical diabetic cardiomyopathy: a two‐faced disease with
restrictive and dilated phenotypes. Eur Heart J. 2015;36:1718–1727, 1727a–1727c

Era pre- și post inhibitori de SGLT2
Prezența DZ la pacienții cu IC crește semnificativ rata
mortalității generale, indiferent de fenotipul IC, acest fapt
fiind confirmat practic în toate studiile care au examinat
rata mortalității în IC. Excesul de mortalitate se situează
între 22% și 300% în funcție de tipul de pacienți incluși –
studii populaționale sau grupuri urmărite în clinici dedicate
pentru IC.
Utilizarea clasei inhibitorilor SGLT2 are potențialul de a
ameliora semnificativ prognosticul pacienților cu diabet și IC,
precum și de a preveni apariția cazurilor noi de IC la pacienții
cu diabet, așa cum a fost demonstrat de analizele pe subgru-
puri cu și fără IC la înrolare în studiile clinice EMPA-REG,
CANVAS și DECLARE și de analiza subgrupului cu diabet și
IC cu FE redusă din studiul DAPA-HF. O sumarizare a acestor
beneficii este prezentată în tabelul 4. La datele provenite din
studii clinice randomizate se adaugă și cele raportate în studii
de viață reală pentru toți cei trei reprezentanți importanți ai
clasei inhibitorilor SGLT2 și care demonstrează o reducere no-
tabilă atât a mortalității cardiovasculare, cât și a spitalizărilor/
episoadelor de agravare a IC. n
11. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al, ESC Scientific Document Group. 2016 ESC
Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The
Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the
European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the
Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;27:2129–2200
12. Ibrahim NE, Januzzi Jr. JL Established and Emerging Roles of Biomarkers in Heart
Failure. Circ Research. 2018;123:614–29
13. Bozkurt B, Coats AJ, Tsutsui H, et al. Universal Definition and Classification of Heart
Failure: A Report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association
of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing
Committee of the Universal Definition of Heart Failure. J Card Fail. 2021 Mar 1:S1071-
9164(21)00050-6. doi: 10.1016/j.cardfail.2021.01.022
14. Berg DD, Wiviott SD, Scirica BM et al. Heart Failure Risk Stratification and Efficacy of
Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.
Circulation. 2019;140:1569–77
15. Bala C. Diabetul zaharat și insuficiența cardiacă. Editura Medicală Universitară „Iuliu
Hațieganu”, Cluj-Napoca, 2020
16. Writing Committee, Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, et al. 2021 Update to the 2017
ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment:
Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A
Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am
Coll Cardiol. 2021 Feb 16;77(6):772-810. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.022
17. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:
Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care Jan. 2021, 44
(Supplement 1) S111-S124; DOI: 10.2337/dc21-S009
18. Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose
Cotransporter 2 Inhibitors J Am Coll Cardiol. 2020;75:422-34

76 ||
 Diabetul zaharat și obezitatea –
ce este nou?
D
iabetul zaharat (DZ) și obezitatea reprezintă două afecți-
uni cronice cu impact deosebit asupra stării de sănătate, cu
evoluție progresivă, care se pot asocia cu diverse comor-
bidități și în evoluția cărora pot apărea complicații invalidante
pentru fiecare pacient iar costurile asociate cu îngrijirea acestora
au crescut cu aproximativ 26% în decurs de cinci ani (1). Cele
două patologii metabolice reprezintă o provocare pentru sisteme-
le de sănătate publică atât la nivel mondial, cât și la nivel național.
Datele Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) publicate
în 2017 menționau la nivel mondial o prevalență a supraponderii
în rândul populației adulte de 36% și a obezității de 13% (2),
cu o creștere alarmantă a cazurilor de obezitate severă. Datele
epidemiologice pentru Europa sunt la fel de alarmante, peste
50% dintre persoane fiind cu exces ponderal reprezentat de
suprapondere sau obezitate (3).
Obezitatea, o boală cronică
În România, conform datelor raportate de studiul
PREDATORR, prevalența obezității este de 31,90% în popu-
lația generală, respectiv 73,90% pentru obezitatea abdominală.
Prevalența diabetului zaharat (DZ) este de 11,6%, iar obezitatea
per se și cea abdominală sunt printre factorii de risc mai frecvent
asociați cu alterarea metabolismului glucidic (4,5).
Obezitatea reprezintă o afecțiune cu origine complexă și
evoluție cronică, cu recăderi frecvente, ce presupune o povară
substanțială resimțită la nivel individual, social și economic (6).
Menținerea scăderii ponderale pe termen lung este extrem de pro-
vocatoare pentru pacient și echipa de îngrijire, datorită adaptărilor
metabolice și a dificultății aderenței pe termen lung la intervențiile
legate de stil de viață, fiind adeseori martori la recâștig ponderal
după perioade variabile de scădere ponderală (7,8).
Datele epidemiologice arată că majoritatea pacienților cu DZ
pot fi încadrați în categoria de DZ tip 2, insulinorezistența fiind
unul dintre mecanismele fiziopatogenice incriminate în apariția
hiperglicemiei. Deși obezitatea este o boală cronică recunoscută
ca fiind un contributor major la epidemia de diabet, dar și un
factor de risc important pentru alte patologii cronice, prevalența
ei a crescut progresiv de-a lungul timpului. Țesutul adipos acu-
mulat în exces, dar și prezența unui țesut adipos disfuncțional,
sunt elemente ce vor contribui la creșterea riscului de apariție a
comorbidităților și complicațiilor specifice, cu reducerea calității
vieții acestor pacienți și reducerea speranței de viață. Prezența
depozitelor ectopice de țesut adipos și eliberarea de adipocito-
kine sunt mecanisme ce contribuie la riscul cardiometabolic
crescut, riscul de apariție al anumitor tipuri de cancere, al sin-
dromului de apnee în somn sau al afectării hepatice de diverse
grade de severitate (9).
În acest context, devine evident faptul că managementul
obezității reprezintă un pas esențial în prevenția și tratamen-
tul DZ tip 2. Datele acumulate în ultima perioadă aduc dovezi
puternice conform cărora tratamentul obezității poate preveni
Conf. dr. Laura Mihalache
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași
Spitalul Clinic Județean de Urgențe „Sf. Spiridon” Iași
progresia de la prediabet la diabet și este o etapă importantă în
tratamentul DZ tip 2 (10,11). La pacienții cu suprapondere sau
obezitate și DZ tip 2, scăderea ponderală susținută contribuie
la îmbunătățirea controlului glicemic și la reducerea necesa-
rului de medicație specifică (12,13,14). Aceste efecte benefice
ale controlului ponderal apar dacă măsurile terapeutice sunt
implementate precoce în evoluția naturală a bolii, atunci când
insulinorezistența asociată obezității determină disfuncție be-
ta-celulară reversibilă, cu păstrarea capacității insulinosecretorii
a celulei beta pancreatice.
Strategii terapeutice
În strategia de management a fiecărui pacient cu diabet și
obezitate, se va avea în vedere evaluarea comprehensivă a tuturor
aspectelor clinice și anamnestice, a comorbidităților și compli-
cațiilor posibil asociate. În ultima perioadă se pune din ce în ce
mai mult accent pe evaluarea anumitor comportamente speci-
fice ale stilului de viață, comportament alimentar, activitatea
fizică desfășurată, igiena somnului, dar și evaluarea dorinței și
motivației pacientului pentru schimbare, așteptările personale,
toate acestea fiind elemente importante în stabilirea planului de
management individualizat.
Un aspect primordial al managementului este ameliorarea
statusului metabolic al acestor pacienți iar în anumite situații
scăderea ponderală per-se nu este considerată prioritară, fiind
mai important, de exemplu, stabilitatea ponderală sau prevenția
recâștigului ponderal (15). Pe tot parcursul planului de îngrijire,
este necesar utilizarea unui limbaj potrivit, fără a judeca sau
eticheta pacienții, asigurarea confidențialității și intimității per-
soanei atunci când se realizează evaluarea, concomitent cu evi-
tarea/lupta împotriva stigmatizării acestora și restabilirea stării
de bine, a stimei față de propria persoană și a calității vieții (16).
Strategiile terapeutice în vederea controlului ponderal vor fi
stabilite individualizat, în funcție de dorințele pacientului, valoa-
rea indicelui de masă corporală (IMC), scopurile propuse, capa-
citățile individuale. Posibilitățile terapeutice actuale includ trata-
mentul nutrițional, activitatea fizică, terapia comportamentală,
tratamentul farmacologic, precum și cel chirurgical. Tratamentul
nutrițional, activitatea fizică și terapia comportamentală sunt
mijloace terapeutice ce trebuie implementate în fiecare etapă a
evaluării și diagnosticării supraponderii sau obezității, în timp ce
tratamentul farmacologic și metodele chirurgicale vor fi propuse
doar în cazuri selectate, asociat tratamentului nefarmacologic.
Obținerea controlului ponderal
Scăderea ponderală de 5% este valoarea limită în vederea
obținerii beneficiilor clinice la pacienții cu diabet și exces ponderal
(16). Beneficiile sunt cu atât mai mari cu cât scăderea pondera-
lă este mai importantă și ținte ponderale mai ambițioase pot fi
stabilite în cazuri individualizate, dacă acestea pot fi atinse în
condiții de siguranță. Este demonstrat faptul că pentru fiecare 1 kg
|| 77
Diabetul zaharat și obezitatea – ce este nou?
Conf. dr. Laura Mihalache
scădere ponderală se obține o reducere cu 0,1% a valorii HbA1c, cu
reducerea concomitentă a necesarului de medicație antidiabetică
specifică (13). Studiul Look AHEAD a demonstrat fezabilitatea
scăderii ponderale și menținerii noii greutăți obținute la pacienții
cu DZ tip 2, precum și beneficiile controlului ponderal asupra
altor componente metabolice: reducerea necesarului de medicație
necesară obținerii controlului glicemic, al tensiunii arteriale și
lipidic, îmbunătățirea mobilității și a capacităților fizice, precum
și creșterea calității vieții pacienților (17,18,19).
Obținerea controlului ponderal este una din prioritățile aces-
tor pacienți, iar menținerea noii greutăți obținute pe termen
lung poate reprezenta o adevărată provocare, fiind recomandate
intervenții nutriționale sistematizate în programe de educație
terapeutică structurate în minim 16 sesiuni în șase luni, cu accent
pe recomandările nutriționale, de activitate fizică și strategii
comportamentale cu scopul de a obține un deficit de aport caloric
de 500-750 kcal/zi (în majoritatea cazurilor, aportul caloric fiind
de 1.200-1.500 kcal/zi pentru femei, 1.500-1.800 kcal/zi pentru
bărbați) (16). În situații speciale, atent selecționate și doar sub
supraveghere medicală se pot utiliza strategii nutriționale sever
hipocalorice (diete cu ≤800 kcal/zi) cu scopul scăderii ponderale
>5% (10% sau chiar 15%) pe termen scurt – trei luni (16).
Metaanalize recente au arătat că dieta mediteraneeană, cea
vegetariană și dieta de tip DASH (Dietary Approaches to Stop
Hypertension) au exercitat beneficii suplimentare în ceea ce
privește controlul ponderal comparativ cu alte tipuri de modele
alimentare, sugerând că un alt element important este calitatea
dietei, mai ales în rândul persoanelor cu risc cardiovascular
crescut (20). Datele din literatură arată însă că toate intervențiile
comportamentale ce determină crearea unui deficit de aport
energetic se însoțesc de scădere ponderală, indiferent de compo-
ziția în macronutrienți, atât timp cât recomandările nutriționale
țin cont de preferințele și necesitățile nutriționale ale pacientu-
lui, de posibilitatea menținerii lor pe termen lung (21,22,23). În
acest sens, este important de a evalua factorii socio-economici
care pot influența alegerile alimentare, accesul la alimentele
recomandate, precum și alte aspecte ale vieții sociale precum
disponibilitatea și siguranța unor spații deschise în vederea
desfășurării activităților fizice, expunerea la factori de mediu
pro-risc, accesul la îngrijirea medicală, contextul social (24).
Terapie farmacologică
Medicația specifică antiobezitate asociată terapiei comporta-
mentale poate aduce beneficii suplimentare în vederea atingerii
și menținerii noii greutăți dar și a comportamentelor sănătoase.
În strategia terapeutică a obezității la pacientul cu DZ tip 2 sunt
mai multe aspecte ce trebuie luate în considerare. Din punctul
de vedere al medicației antihiperglicemiante, alegerea agentu-
lui terapeutic utilizat în vederea obținerii controlului glicemic
optim se va face în funcție și de efectele ponderale ale acestuia.
Conform algoritmului terapeutic actual, medicamentul de primă
linie în tratamentul DZ tip 2 este metforminul. Ulterior, la acesta
se pot asocia diverse alte molecule, cu efecte ponderale diferi-
te. Astfel, antidiabetice asociate cu grade variabile de scădere
ponderală sunt agoniștii de receptor de GLP-1 (glucagon like
peptide-1), inhibitorii de SGLT2 (sodium/glucose cotranspor-
ter-2), inhibitori de a-glucozidază. Inhibitorii de DPP4 (dipep-
tidil peptidază 4) sunt neutri din punct de vedere ponderal, iar
insulino-secretagogele, tiazolidindionele și insulina se asociază
frecvent cu un grad variabil de câștig ponderal (25).
78 ||
Familia de inhibitori de SGLT2 determină creșterea gluco-
zuriei prin inhibarea resorbției glucozei la nivel renal, ceea ce se
asociază cu pierdere calorică. Numeroase studii au demonstrat
efectul lor antihiperglicemic, concomitent cu efecte protective
la nivel cardiovascular și renal, însă mecanismul lor unic de ac-
țiune le conferă avantaje și din punctul de vedere al controlului
ponderal la pacienții cu diabet (26).
Scăderea ponderală asociată utilizării inhibitorilor de SGLT2
la pacienții cu DZ tip 2 în studiile clinice este de aproximativ
1,5-2 kg, efect obținut după patru săptămâni de tratament (27).
Magnitudinea efectului ponderal este însă mai redusă decât
cea așteptată dacă ținem cont de deficitul energetic creat de
prezența glucozuriei, lucru care ar putea fi explicat de existența
unei hiperfagii compensatorii, așa cum a fost demonstrat într-un
studiu experimental (28). Se discută de posibilitatea obținerii
unor efecte aditive prin asocierea tratamentului cu inhibitori de
SGLT2 cu dietele hipocalorice și/sau medicamente ce modulează
apetitul, existând date relativ puține în acest sens (studii de fază
II care au analizat asocierea canagliflozin cu phentermine, și da-
pagliflozin cu exenatid cu administrare săptămânală la pacienți
cu exces ponderal, fără diabet) (29,30). Concomitent, la fiecare
pacient cu DZ tip 2 trebuie reevaluată medicația concomitentă
și, pe cât posibil, minimalizată medicația pentru care există
dovezi că determină câștig ponderal sau, eventual, asigurate
alternative terapeutice (31).
Din punctul de vedere al medicației specifice pentru con-
trolul ponderal, la nivel internațional au fost aprobate mai multe
molecule/combinații în managementul ponderal, ca adjuvant al
tratamentului comportamental (16,32). Medicația de scădere
ponderală poate fi utilizată la anumiți pacienți cu DZ tip 2 și
IMC ≥27 kg/m2, în funcție de dorința și motivația individuală
de scădere în greutate, după evaluarea beneficiilor comparativ
cu riscurile asociate. Medicația aprobată în tratamentul obe-
zității are o eficiență moderată din punct de vedere ponderal,
determinând o scădere în greutate de 3-8% suplimentar față de
tratamentul nonfarmacologic (33-35).
Tratamentul pe termen scurt (trei-șase luni) nu se însoțește
de efecte benefice durabile, iar unii agenți farmacologici prezintă
profile de siguranță discutabile (33-36). Eficiența și siguranța
medicației pentru management ponderal trebuie evaluate cel
puțin lunar în primele trei luni de tratament. Scopul tratamen-
tului este reprezentat de scădere ponderală de 5% la trei luni de
tratament. Dacă, la evaluările periodice, scăderea ponderală este
insuficientă sau dacă apar evenimente legate de siguranță sau to-
lerabilitate oricând pe parcursul tratamentului, medicația trebuie
imediat întreruptă și asigurate metode terapeutice alternative.
Liraglutid este un agonist de receptor (Rc) de GLP-1 aprobat
pentru tratamentul obezității iar administrat în doza de 3 mg/zi
alături de terapia comportamentală determină o scădere supli-
mentară în greutate de 3-5% (37,38). Inițial, studiile efectuate au
evaluat eficacitatea liraglutid ca tratament la pacienții cu diabet
iar rezultatele au demonstrat îmbunătățirea controlului glicemic
concomitent cu scădere ponderală semnificativă. Ca urmare,
utilizarea liraglutid a fost aprobată în tratamentul diabetului, și
abia ulterior a fost evaluat ca terapie a obezității în programul
de studii SCALE. Au fost incluși pacienți cu diferite caracteris-
tici clinice, iar rezultatele au arătat efecte ponderale favorabile
atât la persoane cu diabet, cât și la persoane cu prediabet sau
nediabetice, înregistrându-se concomitent reducerea riscului de
apariție a diabetului zaharat de tip 2, îmbunătățirea parametrilor

cardiometabolici, reducerea riscului de deces de orice cauză și
a celui de cauză cardiovasculară (39).
Semaglutid este un alt agonist de Rc de GLP-1 cu acțiune
lungă iar administrarea subcutanată săptămânală în doza ma-
ximă de 1 mg/săptămână a fost aprobată în tratamentul DZ tip
2, determinând suplimentar scădere ponderală de aproximativ
6% la aproximativ 1 an de tratament (40,41). Suplimentar, pentru
semaglutid există și posibilitatea administrării orale. Programul
de studii PIONEER a demonstrat superioritatea semaglutid cu
administrare orală față de alți agenți antidiabetici în ceea ce pri-
vește scăderea ponderală obținută, comparativ cu canagliflozin
în doză de 25 mg (la 52 de săptămâni de tratament), compa-
rativ cu liraglutid cu administrare s.c. (la 26 de săptămâni de
tratament) și comparativ cu saxagliptin (la 52 de săptămâni de
tratament) (42-44).
Dovezi științifice
Studii preclinice dar și cele realizate pe subiecți umani suge-
rează că scăderea ponderală obținută cu semaglutid este secundară
efectelor de agonist de Rc GLP-1, ce mediază efecte directe și
indirecte asupra ariilor cerebrale implicate în reglarea apetitului,
inclusiv de la nivelul hipotalamusului, cu reducerea senzației de
foame și a „poftelor alimentare”, creșterea senzației de sațietate,
îmbunătățirea controlului prizelor alimentare, ceea ce determină
reducerea aportului energetic cu aproximativ 35% (45,46). Toate
aceste date rezultate din studii clinice au determinat un entuziasm
deosebit al lumii medicale cu privire la utilizarea semaglutid în tra-
tamentul obezității și, în acest sens, a fost conceput programul de
studii de fază III STEP (Semaglutide Treatment Effect for People
with obesity), pentru a evalua efectul semaglutid în doza de 2,4 mg
săptămânal în tratamentul supraponderii și obezității, din punctul
de vedere al eficacității, dar și al profilului de siguranță și tolera-
bilității (47). Această doză, care este mai mare decât cea aprobată
în tratamentul DZ tip 2, a fost stabilită pe baza rezultatelor unui
studiu de fază II în care o scădere ponderală mai importantă a
fost obținută cu 0,4 mg/zi (ceea ce corespunde unei doze de 2,8
mg/săptămână) comparativ cu terapia medicală aprobată (48).
Trialul STEP 2 este singurul care a inclus pacienți cu exces
ponderal și DZ tip 2, care au fost randomizați în trei loturi și au
primit fie semaglutid în doza de 2,4 mg/săptămână, fie 1 mg/
săptămână (doza aprobată în tratamentul DZ), fie placebo, ală-
turi de sfaturi legate de optimizarea stilului de viață, timp de 68
de săptămâni. La sfârșitul studiului, scăderea ponderală medie
a fost mai importantă în lotul cu semaglutid 2,4 mg/săptămână
comparativ cu lotul placebo (-9,6% vs. -3,4%), diferența dintre
cele două scheme terapeutice fiind de -6,2% (95% CI: -7,3 – -5,2;
p<0,0001). Un număr mai mare de pacienți din lotul cu semaglu-
tid 2,4 mg/săptămână au atins scăderea ponderală de minim 5%
comparativ cu placebo (68,8% vs. 28,5%; odds ratio – raport de
cote de 4,88, 95% CI: 3,58-6,64; p p<0,0001). În ceea ce privește
profilul de siguranță și tolerabilitate, evenimentele adverse au
fost reprezentate de cele gastrointestinale, în majoritatea cazu-
rilor fiind de intensitate ușoară sau moderată (49).
Rezultatele obținute sunt extrem de promițătoare, dovedind
faptul că, la adulți cu suprapondere sau obezitate și DZ tip 2, tra-
tamentul cu semaglutid 2,4 mg săptămânal determină o scădere
ponderală mai importantă și semnificativă clinic comparativ cu
placebo. Aceste rezultate au dus la creșterea entuziasmului cu
privire la posibilitatea utilizării noilor agenți farmacologici în
tratamentul obezității, care să ofere scăderea ponderală dorită
Diabetul zaharat și obezitatea – ce este nou?
Conf. dr. Laura Mihalache
și ameliorarea parametrilor metabolici în condiții de siguranță
și cu o tolerabilitate bună.
Au fost deja publicate în acest an și rezultatele studiilor STEP
1, 3 și 4, care au inclus pacienți cu suprapondere și obezitate
fără DZ, iar rezultatele sunt extrem de importante din punct de
vedere clinic. În studiul STEP 1 s-a demonstrat că tratamentul
cu semaglutid 2,4 mg săptămânal determină o scădere ponderală
mai importantă, semnificativă clinic, comparativ cu placebo
(14,9% vs. 2,4%, p<0,001), o proporție semnificativ mai mare
de pacienți atingând scăderea ponderală țintă de minimum 5%,
10% și 15% (p<0,001 pentru toate comparațiile) și cu ameliorarea
mai importantă a factorilor de risc cardiometabolic asociați (50).
În studiul STEP 3, tratamentul cu semaglutid 2,4 mg/săptă-
mână a fost asociat unui program intensiv de terapie comporta-
mentală iar la finalul celor 68 de săptămâni, scăderea ponderală
medie a fost de 16% pentru lotul cu semaglutid vs 5,7% pentru
lotul placebo (p<0,001) și un număr mai mare de participanți
din lotul cu semaglutid au pierdut minim 5%, 10% sau 15% din
greutate vs. lotul placebo (pentru toate comparațiile p<0,001).
În acest studiu, scăderea ponderală mai importantă din lotul cu
semaglutid a fost însoțită de îmbunătățirea în mai mare măsură
a valorii circumferinței abdominale, tensiunii arteriale, nivelului
HbA1c, al proteinei C reactive și a unor parametri lipidici (51).
În studiul STEP 4 s-a demonstrat durabilitatea efectului
ponderal al tratamentului cu semaglutid. Participanții au primit
tratament cu semaglutid titrat până la doza de menținere de 2,4
mg/săptămână asociat intervențiilor legate de stil de viață timp
de 20 de săptămâni (timp în care au înregistrat scădere ponderală
medie de 10,6%), iar ulterior au fost randomizați în două loturi:
un lot a continuat tratamentul cu semaglutid, iar cel de-al doilea
a primit placebo. După randomizare, evoluțiile ponderale au fost
total diferite în cele două loturi: cei ce au continuat tratamentul
cu semaglutid au înregistrat o scădere ponderală suplimentară
de 7,9%, în timp ce pacienții randomizați în lotul placebo au
înregistrat creștere ponderală de 6,9%, diferența fiind semnifi-
cativă statistic (p<0,001).
Lotul de pacienți care a continuat tratamentul cu semaglu-
tid a înregistrat și alte efecte benefice: reducerea circumferinței
abdominale și a tensiunii arteriale (p<0,001) (52). Mai mult
chiar, în lotul de pacienți care au continuat semaglutid până la
68 de săptămâni, 64% au înregistrat scădere ponderală de mi-
nim 15% față de greutatea la intrarea în studiu, țintă ponderală
care nu a fost atinsă prin nici un alt agent farmaceutic aprobat
până în prezent, iar 40% dintre participanți au pierdut minim
20% din greutatea inițială, apropiindu-se foarte mult de nivelul
de scădere ponderală obținut prin gastrectomie longitudinală
laparoscopică (53,54).
Scăderea ponderală determinată de liraglutid 3 mg/zi a fost
de mai mică amplitudine comparativ cu semaglutid, iar sta-
bilitatea ponderală a fost atinsă mai devreme (la 20 sau 40 de
săptămâni vs. 60-68 de săptămâni) (55,56). Trialul STEP 5 este
un studiu ce are ca scop evaluarea eficacității și a profilului de
siguranță și tolerabilitate a tratamentului cu semaglutid 2,4 mg
săptămânal la pacienții cu suprapondere și obezitate pe termen
lung, fiind propusă o perioadă de urmărire de doi ani, data pentru
finalizarea completării datelor fiind 23 martie 2021 (57).
Programul de studii STEP oferă, deci, la ora actuală cele mai
recente date cu privire la utilizarea unui agent farmacologic în
tratamentul supraponderii și obezității, aducând argumente fa-
vorabile obținerii controlului ponderal cu ajutorul semaglutid la
|| 79
Diabetul zaharat și obezitatea – ce este nou?
Conf. dr. Laura Mihalache
pacienți cu suprapondere sau obezitate, cu sau fără DZ tip 2 atât
din punct de vedere al eficacității, cât și din punctul de vedere
al siguranței și profilului de tolerabilitate. Se deschid deci noi
orizonturi cu privire la posibile scheme terapeutice dovedit a fi
eficiente, aplicabile în practica clinică, care să ofere pe lângă
scăderea ponderală dorită, durabilitatea acestui efect, conco-
mitent cu ameliorarea parametrilor metabolici și a factorilor
de risc cardiovascular asociați frecvent pacienților cu DZ tip 2,
determinând astfel îmbunătățirea stării de sănătate și a calității
vieții pacienților cu diabet și obezitate.
O metaanaliză recentă a comparat eficiența și siguranța
agoniștilor Rc GLP-1 cu inhibitorii SGLT2 în tratamentul pa-
cienților cu DZ tip 2 și obezitate, care nu au obținut controlul
glicemic dorit cu metformin, iar rezultatele au arătat superio-
ritatea agoniștilor Rc GLP-1 vs. inhibitori de SGLT2 la această
categorie de pacienți în atingerea controlului glicemic (evaluat
prin valoarea glicemiei à jeun, glicemiei postprandiale și a
HbA1c), și superioritatea semaglutid din punct de vedere a
scăderii ponderale (58).
Chirurgia metabolică
Din punctul de vedere al tratamentului chirurgical, trebuie
menționat faptul că anumite intervenții realizate la nivelul
tubului digestiv promovează scădere ponderală importantă și
durabilă în timp, precum și îmbunătățirea controlului glicemic.
Având în vedere amplitudinea și rapiditatea efectului interven-
ției chirurgicale asupra homeostaziei glicemice, în ultimii ani
au fost propuse anumite proceduri chirurgicale în algoritmul
terapeutic al pacienților cu DZ tip 2, fiind denumite în acest
context proceduri de chirurgie metabolică (59). Chirurgia
metabolică oferă un control glicemic superior (chiar și la 15
ani postoperator), dar și reducerea altor factori de risc cardio-
vascular la pacienții cu DZ tip 2 și obezitate, comparativ cu
metodele nechirurgicale (60,61). Există date care arată întâr-
zierea/prevenția apariției diabetului, remisiunea sa (30-63% la
1-5 ani), reducerea incidenței complicațiilor microvasculare și
îmbunătățirea calității vieții (59,62,63,64,65,66).
Chirurgia metabolică este recomandată la ora actuală ca
opțiune terapeutică la pacienții cu DZ tip 2 și IMC ≥40 kg/
m2 și la adulți cu IMC de 35-39,9 kg/m2 care nu ating scădere
ponderală durabilă și îmbunătățirea comorbidităților cu metode
nechirurgicale corect utilizate (16). Mai mult, ea poate fi luată în
considerare ca opțiune terapeutică la adulți cu DZ tip 2 și IMC
de 30-34,9 kg/m2 care nu ating scădere ponderală durabilă și
îmbunătățirea comorbidităților cu metode nechirurgicale corect
utilizate (16).
Intervențiile de chirurgie metabolică trebuie efectuate în
centre cu echipe multidisciplinare, cu experiență în domeniul
metabolic și chirurgical, care să stabilească, în urma evalu-
ării preoperatorii, indicațiile și, eventual, contraindicațiile
intervenției chirurgicale la nivel individual. Ratele de morbi-
mortalitate post chirurgie metabolică sunt mici, comparabile
cu cele pentru alte intervenții chirurgicale elective frecvent
efectuate (67,68).
Pandemia actuală a modificat prioritățile sistemelor de
sănătate publică la nivel mondial. Datele publicate aduc dovezi
solide conform cărora pacientul cu DZ și obezitate reprezintă
un pacient cu risc crescut de a dezvolta forme severe de infecție
cu SARS-CoV-2, de a necesita spitalizare și scheme terape-
utice complexe cu consecințe inclusiv la nivel metabolic, și
80 ||
chiar de a necesita spitalizare în secțiile de terapie intensivă,
fiind cu risc mare de mortalitate (69). În acest context, devine
prioritară stabilirea și implementarea unor strategii eficiente
de prevenție și tratament, atât în cazul excesului ponderal cât
și al diabetului.
S-au înregistrat deci progrese notabile în ceea ce privește
managementul pacientului cu diabet și obezitate, au fost acumu-
late dovezi din ce în ce mai numeroase cu privire la mecanismele
intime de acțiune ale anumitor molecule aprobate în tratamentul
diabetului zaharat de tip 2, dovedindu-se pentru unele dintre ele
și acțiune favorabilă din punct de vedere ponderal. Chirurgia
metabolică rămâne o strategie terapeutică de ales la pacienții
cu DZ tip 2 și obezitate severă, dar și la cei ce nu ating țintele
terapeutice cu metode nechirurgicale corect utilizate, însă ac-
cesibilitatea pacienților la centre specializate este deocamdată
limitată. Noile date ce derivă din studiile clinice recente eviden-
țiază noi agenți farmacologici eficienți din punct de vedere al
obținerii controlului glicemic și ponderal, cu profil de siguranță
și tolerabilitate extrem de favorabil, ce vor lărgi aria actuală de
alternative terapeutice. n
Bibliografie
1. American Diabetes Association. Improving Care and Promoting Health in Populations:
Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diab Care, 2021;44(suppl.1):S7-S14
2. World Health Organization. Obesity and overweight. https://www.who.int/news-
room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
3. World Health Organization. Regional Office for Europe. Obesity. http://www.euro.who.
int/en/health-topics/noncommunicable-diseases/obesity
4. Popa S, Mota M, Popa A, et al. Prevalence of overweight/obesity, abdominal obesity
and metabolic syndrome and atypical cardiometabolic phenotypes in the adult
Romanian population: PREDATORR study. J Endocrinol Invest, 2016; 39(9): 1045-53
5. Mota M, Popa SG, Mota E, et al. Prevalence of diabetes mellitus and prediabetes in
the adult Romanian population: PREDATORR study. J Diabetes, 2016; 8(3): 336-44
6. Frühbeck G, Busetto L, Dicker D, et al. The ABCD of obesity: an EASO position
statement on a diagnostic term with clinical and scientific implications. Obes Facts,
2019;12(2):131-36
7. Leibel RL, Seeley RJ, Darsow T, et al. Biologic responses to weight loss and weight
regain: report from an American Diabetes Association research symposium.
Diabetes, 2015;64(7):2299-09
8. Lemstra M, Bird Y, Nwankwo C, et al. Weight loss interventions adherence and factors
promoting adherence: a meta-analysis. Patient Prefer Adherence, 2016;10:1547-59
9. Bray GA, Heisel WE, Afshin A, et al. The Science of Obesity Management: An
Endocrine Society Scientific Statement. Endocr Rev, 2018;39:79-132
10. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Diabetes Prevention Program
Research Group. New Engl J Med, 2002;346(6):393-03
11. Leitner DR, Fruhbeck G, Yumuk V, et al. Obesity and type 2 diabetes: two diseases
with a need for combined treatment strategies: EASO can lead the way. Obes Facts,
2017;10:483-92
12. Goldstein DJ. Beneficial health effects of modest weight loss. Int J Obes Relat Metab
Disord, 1992;16: 97-415
13. Gummesson A, Nyman E, Knutsson M, Karpefors M. Effect of weight reduction on
glycated haemoglobin in weight loss trials in patients with type 2 diabetes. Diabetes
Obes Metab, 2017;0:1-11
14. Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, et al. Primary care-led weight management for
remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial.
Lancet, 2018;391:541-51
15. Schutz DD, Busetto L, Dicker D, et al. European practical and patients-centred
guidelines for adult obesity management in primary care. Obes Facts, 2019;12:40-66
16. American Diabetes Association. Obesity management for the treatment of
type 2 diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care
2021;44(suppl.1):S100-S110.
17. Look-AHEAD Research Group. Eight-year weight losses with an intensive lifestyle
intervention: the Look AHEAD study. Obesity (Silver Spring), 2014;22:5-13
18. Wilding JPH. The importance of weight management in type 2 diabetes mellitus. Int J
Clin Pract, 2014;68:682-91
19. Baum A, Scarpa J, Bruzelius E, et al. Targeting weight loss interventions to reduce
cardiovascular complications of type 2 diabetes: a machine learning-based posy-hoc

analysis of heterogeneous treatment effects in the Look AHEAD trial. Lancet Diabetes
Endocrinol, 2017;5:808-15
20. Bray GA, Ryan DH. Evidence-based weight loss interventions: Individualized
treatment options to maximize patients outcomes. Diabetes Obes Metab,
2021;23(suppl.1):50-62
21. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al.; American College of Cardiology/American
heart Association Task Force on Practice Guidelines; Obesity Society. 2013 AHA/
ACC /TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a
report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines and the Obesity Society. Circulation, 2014;129(suppl
1):S102-S138
22. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ, et al. Comparison of weight-loss diets with different
compositions of fat, protein, and carbohydrates. New Engl J Med, 2009;360:859-73
23. De Souza RJ, Bray GA, Carey VJ, et al. Effects of 4 weight-loss diets differing in fat,
protein, and carbohydrate on fat mass, lean mass, visceral adipose tissue, and
hepatic fat: results from the POUNDS LOST trial. Am J Clin Nutr, 2021;95:614-25
24. Hill-Briggs F, Adler NE, Berkowitz SA, et al. Social determinants of health and
diabetes: a scientific review. Diab Care, 2020;44(1):258-79
25. van Gaal L, Scheen A. Weight management in type 2 diabetes: current and emerging
approach to treatment. Diab Care, 2015;38:1161-72
26. Tsilingiris D, Liatis S, Dalamaga M, et al. The fight against obesity escalates: new
drugs on the horizon and metabolic implications. Curr Obes Rep, 2020;9(2):136-49
27. Shyangdan DS, Uthman OA, Waugh N. SGLT-2 receptor inhibitors for treating patients
with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and network met-analysis. BMJ
Open, 2016;6(2):e009417
28. Devenny JJ, Godonis HE, Harvey SJ, et al. Weight loss induced by chronic dapagliflozin
treatment is attenuated by compensatory hyperphagia in diet-induced obese (DIO)
rats. Obesity, 2012;20(8):1645-52
29. Hollander P, Bays HE, Rosenstock J, et al. Coadministration of canagliflozin and
phentermine for weight management in overweight and obese individuals without
diabetes: a randomized clinical trial. Diab Care, 2017;40(5):632-39
30. Lundkvist P, Sjostrom CD, Amini S, et al. Dapagliflozin once-daily and exenatide
once-weekly dual therapy: a 24-week randomized, placebo-controlled, phase II study
examining effects on body weight and prediabetes in obese adults without diabetes.
Diabetes Obes Metab, 2017;19(1):49-60
31. Domecq JP, Prutsky G, Leppin A, et al. Clinical review: drugs commonly associated
with weight change: a systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab,
2015;100:363-70
32. Kahan S, Fujioka K. Obesity pharmacotherapy in patients with type 2 diabetes.
Diabetes Spectr, 2017; 30: 250-57
33. Bray GA, Frühbeck G, Ryan DH, et al. Management of obesity. Lancet,
2016;387(10031):1947-56
34. Bessesen DH, Van Gaal LF. Progress and challenges in anti-obesity pharmacotherapy.
Lancet Diabetes Endocrinol, 2018;6(3):237-48
35. Khera R, Murad MH, Chandar AK, et al. Association of pharmacology treatments for
obesity with weight loss and adverse events: a systematic review and meta-analysis.
JAMA, 2016;315(22):2424-34
36. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical
Practice Guidelines. American Association of Clinical Endocrinologists and American
College of Endocrinology comprehensive clinical practice guidelines for medical care
of patients with obesity. Endocr Pract, 2016;22(suppl 3):1-203
37. Wadden TA, Walsh OA, Berkowitz RI, et al. Intensive behavioral therapy for obesity
combined with liraglutide 3.0 mg: a randomized controlled trial. Obesity (Silver
Spring), 2019;27(1):75-86
38. Wadden TA, Tronieri JS, Sugimoto D, et al. Liraglutide 3.0 mg and intensive behavioral
therapy (IBT) for obesity in primary care: the SCALE IBT randomized controlled trial.
Obesity (Silver Spring), 2020;28(3):529-36
39. Alruwaili H, Dehestani B, le Roux CW. Clinical impact of liragutide as a treatment of
obesity. Clin Pharmacol, 2021;13:53-60
40. Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and safety of once-weekly
semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-
week, open-label, randomized clinical trial. Diab Care, 2018;41(2):258-66
41. Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide
versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidindiones, or both,
in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a,
randomized trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017;5(5):341-54
42. Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, et al. Oral semaglutide versus empagliflozin
in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin: the PIONEER 2 trial. Diab
Care, 2019;42(12):2272-81
43. Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide
and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomized, double-blind, phase 3a
trial. Lancet, 2019;394(10192):39-50
44. Pieber TR, Bode B, Mertens A, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with
flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a
Diabetul zaharat și obezitatea – ce este nou?
Conf. dr. Laura Mihalache
multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol,
2019;7(7):528-39
45. Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutide lowers body weight in rodents
via distributed neural pathways. JCI Insight, 2020;5(6):e133429
46. Friedrichsen M, Breitschaft A, Tadayon S, et al. The effect of semaglutide 2.4 mg once
weekly on energy intake, appetite, control of eating, and gastric emptying in adults
with obesity. Diabetes Obes Metab, 2021;23(3)754-62
47. Kushner RF, Calanna S, Davies M, et al. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of
Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity, 2020;28:1050-1061
48. O’Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, et al. Efficacy and safety of semaglutide
compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a
randomized, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2
trial. Lancet, 2018;392(10148):637-49
49. Davies M, Faerch L, Jeppesen OK, et al. Semaglutide 2.4 mg once a week in adults
with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomized, double-blind,
double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2021;397(10278):P971-
84
50. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. The STEP 1 Study Group. Once-weekly
semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med, 2021;384(11):989
51. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, et al. Effect of subcutaneous semaglutide vs
placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with
overweight or obesity. The STEP 3 randomized clinical trial. JAMA, 2021;e211831
52. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. For the STEP 4 Investigators. Effect
of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on weight Loss
Maintenance in Adults With Overweight or obesity. The STEP 4 Randomized Clinical
Trial. JAMA, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.3224
53. Arterburn DE, Telem DA, Kushner RF, et al. Benefits and risks of bariatric surgery in
adults: a review. JAMA, 2020;324(9):879-87.
54. Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, et al. Bariatric surgery versus intensive medical
therapy in obese patients with diabetes. N Engl J Med, 2012;366(17):1567-76
55. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-
1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight
management. N Engl J Med, 2015;373(1):11-22
56. Wadden TA, Hollander P, Klein S, et al. NN8022-1923 Investigators. Weight
maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-
induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond),
2013;37(11):1443-51
57. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03693430, accesat 9 aprilie 2021
58. Ding L, Sun B, Xiao X. Comparing the efficacy and safety of Glucagon-like Peptide 1
Receptor Agonists with Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for obese type 2
diabetes patients uncontrolled on metformin: a systematic review and meta-analysis
of randomized clinical trials. Int J Endocrinol, 2020;1626484
59. Rubino F, Nathan DM, Eckel RH, et al. Delegates of the 2nd Diabetes Surgery Summit.
Metabolic surgery in the treatment algorithm for type 2 diabetes: a joint statement by
international diabetes organizations. Diab Care, 2016;39:861-77
60. Purnell JQ, Wolfe BM. Bariatric/Metabolic surgery for diabetes: lessons from the past
and present. Diab Care, 2019;42:186-88
61. Johnston BC, Kanters S, Bandayrel K, et al. Comparison of weight loss among
named diet programs in overweight and obese adults: a meta-analysis. JAMA,
2014;312:923-33
62. Booth H, Khan O, Prevost T, et al. Incidence of type 2 diabetes after bariatric surgery:
population-based matched cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014;2:963-
68
63. Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, et al. Association of bariatric surgery with
long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular
complications. JAMA, 2014;311(22):2297-04
64. O’Brien R, Johnson E, Haneuse S, et al. Microvascular outcomes in patients with
diabetes after bariatric surgery versus usual care: a matched cohort study. Ann Intern
Med , 2018;169:300-10
65. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Bariatric-metabolic surgery versus
conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes: 5 year
follow-up of an open-label, single-center, randomised controlled trial. Lancet,
2015;386:964-973
66. Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al. STAMPEDE Investigators. Bariatric surgery
versus intensive medical therapy for diabetes – 3 year outcomes. N Engl J Med,
2014;370:2002-13
67. Arterburn DE, Courcoulas AP. Bariatric surgery for obesity and metabolic conditions in
adults. BMJ, 2014;349:g3961
68. Aminian A, Brethauer SA, Kirwan JP, et al. How safe is metabolic/diabetes surgery?
Diabetes Obes Metab, 2015;17:198-201
69. Cefalu WT, Rodgers GP. COVID-19 and metabolic diseases: a heightened awareness
of health inequities and a renewed focus for research priorities. Cell Metab,
2021;33(3):473-78
|| 81
Diabetul zaharat și boala ficatului
gras non-alcoolic
Dr. Georgiana Diana Cazac1, conf. dr. Cristina-Mihaela Lăcătușu1,2, conf. dr. Bogdan-Mircea Mihai1,2
1. Spitalul Clinic Județean de Urgențe „Sf. Spiridon“ Iași, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice
2. Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa“ Iași
D
iabetul zaharat (DZ) și boala ficatului gras non-alcoolic
(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) sunt boli
metabolice cronice care de obicei coexistă și care nu
determină inițial modificări evidente, însă odată cu trecerea
timpului pot duce la complicații metabolice diverse.
NAFLD este caracterizată prin acumularea hepatică ex-
cesivă de lipide cauzată de obezitatea abdominală și insulino-
rezistență. NAFLD include un spectru de condiții patologice
progresive care are ca punct de plecare simpla steatoză și poate
evolua către steatohepatită non-alcoolică (non-alcoholic ste-
atohepatitis, NASH), ciroză sau chiar carcinom hepatocelu-
lar (hepatocellular carcinoma, HCC). Asocierea DZ tip 2 cu
NAFLD crește riscul de dezvoltare a complicațiilor micro- și
macrovasculare ale DZ (1).
NAFLD se definește prin prezența steatozei care intere-
sează peste 5% din totalul hepatocitelor (documentată histolo-
gic prin puncție biopsie hepatică sau imagistic prin ecografie
abdominală), absența consumului semnificativ de alcool și
absența altor cauze de steatoză cum ar fi medicamentele (cor-
ticosteroizi, amiodarona, metotrexat, tamoxifen), infecția cu
virus hepatitic C, infecția HIV, boli autoimune, boli hepatice
ereditare sau hipotiroidia (2).
Epidemiologie
NAFLD are o prevalență crescută, mai ales la pacienții cu
obezitate și la cei cu DZ tip 2, prevalență care continuă să pre-
zinte o creștere marcată determinată de stilul de viață nesănătos
actual. Prevalența NAFLD este proporțională cu creșterea ratei
obezității. Dacă în populația generală prevalența NAFLD este
de aproximativ 25%, la persoanele cu DZ tip 2 ea crește până la
50-75%, în funcție de etnie. Pe de altă parte, prevalența DZ la
pacienții cu NAFLD este mai mare față de populația generală (2).
NAFLD este un predictor și un factor de risc pentru dezvoltarea
DZ, crescând riscul de morbiditate și mortalitate asociat acestuia
odată cu apariția celorlalte manifestări extrahepatice.
În mod particular, NAFLD are o prevalență crescută și la
pacienții cu DZ tip 1. Evoluția îndelungată a DZ duce la un risc
cardiovascular crescut, iar creșterea prevalenței obezității și
în rândul celor cu DZ tip 1 contribuie, de asemenea, la apa-
riția steatozei hepatice (3). Ciroza secundară steatohepatitei
non-alcoolice reprezintă cauza principală de hepatocarcinom
și ocupă locul al doilea ca indicație de transplant hepatic în
Statele Unite ale Americii (4).
Screening și diagnostic
Strategia de screening pentru cele două comorbidități in-
clude identificarea factorilor de risc metabolic (hipertensiune
arterială, dislipidemie, obezitate), măsurarea indicilor antropo-
metrici și urmărirea testelor de laborator (valoarea glicemiei à
jeun, testul oral de toleranță la glucoză, HbA1c, profilul lipidic
complet, calculul indexului HOMA-IR – Homeostatic Model
82 ||
Assessment for Insulin Resistance, rata de filtrare glomerula-
ră, raportul albumină-creatinină urinar și markerii tiroidieni)
pentru limitarea progresiei bolii (5).
Odată ce ficatul a evoluat spre stadiul de ciroză, este nece-
sar screeningul complicațiilor asociate acesteia și minimizarea
riscului de decompensare hepatică (1). Trebuie luat în conside-
rare faptul că pacienții cu NAFLD au risc crescut de apariție a
carcinomului hepatocelular, dar și de neoplazii extrahepatice,
necesitând și screeningul acestor afecțiuni conform ultimelor
recomandări (5).
„Standardul de aur” în diagnosticul NAFLD este reprezen-
tat de biopsia hepatică, la care se identifică modificări histo-
patologice de steatoză macroveziculară. Biopsia este indicată
pacienților cu NAFLD cu risc crescut de NASH și/sau fibroză
avansată și pacienților cu suspiciune de NAFLD la care nu
pot fi excluse alte etiologii ale steatozei fără o biopsie hepati-
că (6). Caracterizarea histologică a NASH constă în apariția
următoarelor leziuni: steatoza macroveziculară, balonizarea
hepatocitară, leziunile de necroinflamație, corpii Mallory cu
sau fără fibroză asociată (7). Există două scoruri validate pen-
tru diagnosticul NASH: scorul NAS (NAFLD Activity Score)
și Steatosis Activity Fibrosis. Scorul NAS reprezintă suma
aritmetică a gradului de steatoză, balonizare și inflamație lo-
bulară și este utilizat în monitorizarea tratamentului. Steatosis
Activity Fibrosis include în plus față de NAS stadializarea
fibrozei, urmărind fiecare componentă a sa, adică S (0-3), A
(0-4) și F (0-4) (6,7).
Având în vedere caracterul invaziv al biopsiei hepatice, au
fost dezvoltate alte metode non-invazive de diagnostic ima-
gistic sau metode care folosesc biomarkeri care pot detecta
steatoza sau fibroza.
Testele non-invazive oferă o bună alternativă la diagnos-
ticul și stadializarea fibrozei. Acestea includ scoruri clinice,
biomarkeri serici și evaluarea elastografică a ficatului (6).
În stadiul incipient de steatoză hepatică nu există mani-
festări clinice, iar testele funcționale hepatice pot fi în limite
normale. Modificarea valorilor transaminazelor se asociază cu
creșterea indicelui de masă corporală (IMC) și a circumferinței
abdominale, a nivelului trigliceridelor și cu o valoare scăzută
a HDL-colesterolului (8).
Biomarkerii serici au rolul de a aprecia gradul de steatoză,
de a detecta prezența sau extensia unei leziuni tisulare carac-
teristice NASH, de a identifica și cuantifica fibroza hepatică
în corelație cu datele imagistice. Printre cele mai cunoscute
modele de predicție pentru evaluarea steatozei hepatice se nu-
mără SteatoTest, Indicele de grăsime hepatică ( fatty liver index,
FLI), Scorul NAFLD de grăsime hepatică (NAFLD Liver Fat
Score, NLFS) și Indicele de steatoză Framingham (Framingham
Steatosis Index, FSI). Pentru evaluarea NASH și a fibrozei pot fi
utilizate NashTest, ActiTest, FibroTest, indicele fibrozei-4 (FIB-
4) și Scorul NAFLD de fibroză (NAFLD fibrosis score, NFS) (2).

Dr. Georgiana Diana Cazac, conf. dr. Cristina-Mihaela Lăcătușu, conf. dr. Bogdan-Mircea Mihai
Pacienții cu risc înalt de fibroză pot beneficia de testul
FibroMeterV2G, care oferă informații mai precise decât FIB-
4 și testele NFS (9). Precizia acestor teste poate fi influențată
de vârsta înaintată, obezitate, DZ. Recent, s-a dezvoltat și
validat scorul de fibroză Hepamet, care utilizează ca variabile
sexul pacientului, vârsta, insulinorezistența măsurată prin
HOMA-IR, prezența DZ, valorile transaminazei glutami-
ce oxaloacetice (TGO), albumina și numărul de trombocite
recoltate la momentul biopsiei hepatice. Acest scor prezintă
un beneficiu net superior în recunoașterea pacienților cu fi-
broză avansată care necesită biopsie hepatică în comparație
cu FIB-4 și NFS (10).
Modalitățile imagistice de apreciere a steatozei hepatice
disponibile la momentul actual sunt reprezentate de ultraso-
nografie, computer tomografie (CT), rezonanță magnetică,
spectroscopie prin rezonanță magnetică (magnetic resonan-
ce spectroscopy, MRS) și elastografia tranzitorie (VCTE sau
Fibroscan®) cu parametru de atenuare controlată (CAP).
Ultrasonografia se af lă în prima linie ca modalitate de
screening a steatozei la pacienții cu DZ. Creșterea depozi-
telor de lipide la nivelul ficatului este evidențiată ecografic
atunci când steatoza depășește 30% din parenchimul fica-
tului, care este vizualizat ca fiind hiperecogen. Limitările
acestei metode constau în imposibilitatea detectării ste-
atozei în fază incipientă și faptul că obezitatea morbidă
împiedică evaluarea (2).
Examinarea computer tomografică (CT) devine destul
de fiabilă atunci când există peste 30% steatoză macrove-
ziculară, prin evaluarea atenuării hepatice comparativ cu
cea splenică (6).
În prezent, imagistica prin rezonanță magnetică este stan-
dardul de aur pentru diagnosticul și cuantificarea steatozei
hepatice și deține o precizie excelentă pentru detectarea mo-
dificărilor în dinamică ale acesteia (2,6). Cel mai frecvent
este utilizată în studii clinice, fiind o metodă foarte bună de
a aprecia răspunsul la tratament; din păcate, utilizarea acestei
metode este limitată de costurile sale ridicate (6).
Elastografia tranzitorie (Fibroscan®) este o tehnică de
diagnostic ultrasonografic fiabilă și accesibilă care folosește
măsurarea rigidității hepatice drept marker al fibrozei, fiind
limitată de obezitate, inflamație acută sau ascită. Elastografia
prin rezonanță magnetică (magnetic resonance elastography,
MRE) deține o specificitate și o sensibilitate crescută pentru
detectarea și gradarea fibrozei avansate, având ca și avantaj
posibilitatea utilizării și la pacienții obezi (6).
Patogeneză
Pacienții cu NAFLD cu risc crescut de fibroză sunt cei
care prezintă cel puțin două dintre caracteristicile următoare:
IMC >30 kg/m 2, vârsta >50 de ani sau istoric familial de ciro-
ză hepatică; tot cu risc crescut de fibroză sunt considerați acei
pacienți care îndeplinesc oricare dintre următoarele condiții:
cel puțin două trăsături ale sindromului metabolic, valoarea
TGP persistent peste 20 U/L, NFS (NAFLD Fibrosis Score)
≥-1,455 sau FIB4 (Fibrosis-4 index) ≥1,3 (6). Stratificarea
riscului la pacienții cu NAFLD va ușura decizia de continuare
a investigațiilor imagistice prin elastografie tranzitorie/ RME
sau prin biopsie hepatică pentru un mai bun management al
patologiilor asociate. NAFLD reprezintă expresia hepatică a
sindromului metabolic (SM) (11).
Diabetul zaharat și boala ficatului gras non-alcoolic
Determinanții progresiei în NAFLD sunt legați de com-
portamentul alimentar și stilul de viață (consum de fructoză,
acizi grași saturați, consum excesiv de carbohidrați determi-
nând lipogeneză de novo), metaboliții legați de microbiom,
factorii genetici cum ar fi PNPLA3 (patatin-like phospholipase
domain-containing protein 3), TM6SF2 (transmembrane 6 su-
perfamily member 2) și comorbiditățile (obezitatea, sindromul
metabolic, insulinorezistența, DZ tip 2, dislipidemia, hipopi-
tuitarismul) (12,13).
NAFLD face parte dintr-o patologie multisistemică de-
terminată de insulinorezistență (IR), care afectează un număr
mare de organe extrahepatice (14). Cele mai comune mani-
festări extrahepatice care se întâlnesc în NAFLD sunt bolile
cardiovasculare, DZ, sindromul metabolic, neoplaziile extra-
hepatice, sindromul de apnee în somn, boala renală cronică,
hipotiroidismul, boala ovarelor polichistice și psoriazisul (5).
Între DZ tip 2 și NAFLD există o relație bidirecțională.
Prezența NAFLD duce la creșterea incidenței DZ tip 2, ac-
celerând evoluția complicațiilor cronice la acești pacienți, în
timp ce DZ 2 crește probabilitatea de progresie a ficatului gras
către NASH, caracterizată prin inflamație și ulterior fibroză,
care poate evolua spre ciroză hepatică sau chiar hepatocarci-
nom, formându-se un cerc vicios de dezechilibre metabolice
și hepatice (1,13).
Insulinorezistența
Mecanismele de apariție a steatozei hepatice sunt inițiate
de factorii de mediu prin alimentația actuală bogată în lipide
și carbohidrați cu indice glicemic crescut, la care se adaugă
sedentarismul, care pe fondul predispoziției genetice determină
procese complexe care duc la insulinorezistență (IR).
Insulinorezistența constituie o caracteristică comună a
NAFLD și a DZ tip 2. IR reprezintă o scădere în capacitatea
insulinei de a suprima producția hepatică de glucoză și de a
introduce glucoza în țesuturile țintă (ficat, mușchi scheletic
și țesut adipos).
Acumularea de lipide la nivel hepatic este asociată cu
niveluri crescute de acizi grași liberi (AGL), colesterol și
metaboliți lipidici care duc la stres oxidativ, stres al reticu-
lului endoplasmatic și disfuncție mitocondrială, toate acestea
suprimând sensibilitatea hepatică la insulină și promovând
lipogeneza (6). Infiltrația grasă a hepatocitelor este un factor
de risc pentru apariția insulinorezistenței, prediabetului și a
DZ tip 2 (15).
În condiții fiziologice, la nivelul țesutului adipos insulina
determină esterificarea și depozitarea acizilor grași în pică-
turi lipidice și inhibă lipoliza. În caz de insulinorezistență,
insulina nu mai inhibă lipoliza și apare creșterea secundară
a influxului hepatic de AGL circulanți, cu creșterea conse-
cutivă a producerii de trigliceride (TG) la nivel hepatocitar,
ducând la IR hepatică. Se mai produce diminuarea depozitelor
hepatice de glicogen, stimularea gluconeogenezei (GNG)
cu hiperglicemie și creșterea lipogenezei hepatice de novo
prin dezvoltarea hiperinsulinemiei ca răspuns la rezistența
la insulină. În NAFLD, doar 60% din conținutul hepatic de
TG are ca sursă AGL circulanți, 26% provenind din lipoge-
neza de novo și 14% din dietă (1,7). Efectul principal constă
în creșterea cantităţii de lipide intrahepatice și accentuarea
sintezei de TG sub formă de lipoproteine cu densitate foarte
joasă (VLDL).
|| 83
Diabetul zaharat și boala ficatului gras non-alcoolic
Dr. Georgiana Diana Cazac, conf. dr. Cristina-Mihaela Lăcătușu, conf. dr. Bogdan-Mircea Mihai
Lipogeneza de novo constituie procesul prin care hidrații
de carbon sunt convertiți în lipide și contribuie la acumularea
lipidică în ficat (1). Hiperinsulinemia și hiperglicemia favori-
zează sinteza acizilor grași liberi (16).
GNG reprezintă generarea de glucoză din produși neglu-
cidici; acest proces este amplificat la pacienții cu NAFLD.
Încărcarea intrahepatică cu glucoză și cu piruvat rezultat din
glicoliză crește producerea de acetil coenzima A (acetil-CoA)
și proporția de acetil-CoA convertită în malonil coenzima A
pentru lipogeneza de novo, în loc să permită intrarea acesteia
în ciclul acidului citric. Toate aceste mecanisme contribuie la
dezvoltarea steatozei hepatice (1).
În steatoza hepatică intervin și alți hormoni intestinali și
adipokine care sunt implicate în metabolismul lipidic și glu-
cidic și care au rol în reglarea apetitului și sațietății, precum
grelina, selenoproteina P, leptina, adiponectina și irisina (17).
Ficatul produce hormoni importanți sau precursori hormo-
nali precum IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1), angiotensi-
na, trombopoetina sau hepcidina. FGF21 (Fibroblast Growth
Factor 21) este un hormon produs de țesutul adipos alb cu rol
în reglarea metabolismului glucidic și lipidic. Nivelurile FGF21
sunt crescute în NAFLD și sunt proporționale cu cantitatea de
trigliceride de la nivel hepatic (12).
Stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială și citokinele cir-
culante sunt mecanismele inflamatorii implicate în evoluția de
la NAFLD la NASH, iar fibroza apare prin eșecul hepatocitelor
de a se regenera (12).
Disbioza intestinală
Pe fondul unei predispoziții genetice, factori de mediu re-
prezentați de alimentația occidentală bogată în calorii, grăsimi
saturate, carbohidrați cu index glicemic crescut, băuturi îndul-
cite cu zahăr sau un aport crescut de fructoză duc la creștere în
greutate, obezitate și NAFLD. Pe lângă stilul de viață nesănă-
tos și sedentarism, s-a dovedit faptul că un consum ridicat de
fructoză este steatogen prin favorizarea disbiozei intestinale,
putând crește riscul de NASH și fibroză avansată (18).
În patogeneza NAFLD intervine și axa intestin-ficat, care
include microbiomul intestinal. Mecanismele implicate constau în
circuitul enterohepatic al acizilor biliari, creșterea permeabilității
intestinale, inflamația sistemică, alterarea imunității, precum și
metaboliții produși de microbiom. Printre cel mai frecvent întâlniți
metaboliți se numără metabolitul colinei, fosfolipidele, acizii grași
cu lanț scurt, etanolul și 3-(4-hidroxifenil) lactatul (19).
Microbiota intestinală joacă un rol important în producerea
de trigliceride. Disbioza intestinală poate scădea pH-ul intestinal
(<7) și poate crește producerea de acizi biliari secundari. Aceste
două componente favorizează degradarea fosfatidilcolinei de
către bacteriile intestinale precum C. bifermentans și E. coli,
care exprimă fosfolipază C. În acest fel, crește producția de
trigliceride, apare inflamație hepatică și se acumulează grăsimi
la nivelul ficatului, ducând la insulinorezistență (20).
În comparație cu persoanele sănătoase, s-a arătat că pacien-
ții cu NAFLD prezintă o permeabilitate intestinală crescută și
o proliferare bacteriană mai mare la nivelul intestinului subțire
(endotoxemie) (21). Endotoxemia poate apărea sub formă de
lipopolizaharide care intră în circulația portală și afectează
răspunsul imun, cu activarea cascadei inflamatorii și acțiune
asupra semnalului insulinic, obezității, steatozei hepatice și
progresiei spre NASH (21,22).
84 ||
Așadar, acumularea intrahepatică de lipide are un rol impor-
tant în apariția insulinorezistenței și a DZ tip 2. Lipotoxicitatea,
inflamația, adipokinele și modificările microbiomului au ca
rezultat apoptoza celulară și fibroza (12).
Tratament
Având în vedere că nu există încă medicamente autorizate
pentru terapia NAFLD, baza tratamentului constă în înce-
tinirea vitezei de progresie a manifestărilor extrahepatice;
măsurile terapeutice sunt adresate mai mult sindromului me-
tabolic și sunt reprezentate de optimizarea stilului de viață,
incluzând scăderea ponderală, activitate fizică regulată și
măsuri dietetice (5).
Este probabil ca pacienții să dezvolte fenotipul NASH prin
mecanisme multiple, astfel încât tratamentul optim al NASH
ar trebui să fie unul personalizat odată ce se înțeleg mecanis-
mele care stau la baza apariției afecțiunii la fiecare pacient.
Tratamentul NAFLD va scădea riscul de dezvoltare a DZ
sau riscul de apariție și agravare a complicațiilor metabolice
și cardiovasculare, dacă acesta există deja.
Optimizarea stilului de viață vizează scăderea ponderală,
reducerea consumului de grăsimi saturate, creșterea acti-
vității fizice la persoanele supraponderale sau obeze, toate
acestea determinând reducerea steatozei hepatice și regresia
NASH. Ghidurile recomandă o scădere în greutate de 7-10%
pentru a ameliora evoluția NAFLD (19). O scădere ponderală
de peste 10% poate duce chiar la regresia fibrozei hepatice (5).
Activitatea fizică susținută, atât sub formă de exerciții aerobe,
cât și de antrenamente de rezistență, este eficientă pentru
reducerea steatozei hepatice (18). Pe lângă acestea, exercițiul
fizic poate ameliora modificările microbiotei intestinale.
Intervenția nutrițională contribuie la ameliorarea
NAFLD prin modularea axei intestin-ficat, fie că se are
sau nu în vedere scăderea ponderală. Primul pas este re-
prezentat de restricția calorică și evitarea elementelor care
favorizează NAFLD, precum alimentele procesate, băuturile
îndulcite cu zahăr și aportul crescut de fructoză (19). Dieta
mediteraneeană ameliorează parametrii cardiometabolici
și reduce greutatea. Mai multe studii au arătat că dieta me-
diteraneeană cu conținut scăzut de carbohidrați diminuă
depozitele grăsoase hepatice mai mult decât o dietă săracă
în grăsimi (5). Grăsimile mononesaturate reduc IR și ame-
liorează NAFLD.
Cafeaua se pare că are proprietăți protective împotriva
inflamației hepatice prin antioxidanții pe care îi conține (21).
O analiză sistematică a 15 studii care au evaluat efectele
scăderii ponderale asupra NAFLD după o intervenție chi-
rurgicală bariatrică a arătat o diminuare a IMC între 19,1%
și 41,8%. Proporția pacienților cu ameliorare sau rezoluție a
steatozei a fost de 91,6%, urmată de 81,3% pentru steatohepa-
tită și 65,5% pentru fibroză. Proporția pacienților cu rezoluție
completă a NASH a fost de 69,5% (23).
Probioticele s-au dovedit benefice, deoarece s-a demon-
strat că îmbunătățesc funcția barierei intestinale, reduc en-
dotoxemia și reduc activarea TLR4 (Toll Like Receptor-4),
ducând la ameliorarea NAFLD. Un studiu de mici dimensiuni
a arătat după 6 luni de administrare a unui cocktail de probi-
otice o reducere semnificativă a conținutului de trigliceride
intrahepatice observate prin spectroscopie prin rezonanță
magnetică. Sunt luate în discuție și prebioticele, sinbioticele,

Dr. Georgiana Diana Cazac, conf. dr. Cristina-Mihaela Lăcătușu, conf. dr. Bogdan-Mircea Mihai
polifenolii, transplantul de materii fecale, care au arătat be-
neficii în studiile pe animale (19).
Silimarina a fost utilizată pentru prevenirea fibrozei hepa-
tice datorită acțiunilor sale antifibrotice și antiinflamatorii. Pe
lângă aceste proprietăți, studiile in vitro au arătat ameliorarea
funcției hepatice în NAFLD (22).
Se pare că administrarea de insulină exogenă la pacienții cu
DZ tip 2 poate fi benefică asupra steatozei hepatice, fiind cea
mai eficace pentru obținerea controlului glicemic indiferent
de stadiul afectării hepatice. Cu toate că insulina promovea-
ză lipogeneza și scade oxidarea lipidică in vitro, reducerea
steatozei este realizată prin ameliorarea insulinosensibilității
hepatice și reducerea GNG (1).
Numeroase studii au investigat efectele medicamentelor
antidiabetice non-insulinice asupra steatozei hepatice. Deși
metforminul reprezintă prima linie de tratament în manage-
mentul DZ tip 2, efectul său de scădere a rezistenței la insulină
este slab în NASH, posibil din cauza incapacității de a restabili
nivelul de adiponectină pe termen scurt (18).
Vitamina E este un antioxidant care ameliorează steatoza
hepatică, dar nu și fibroza la persoanele fără DZ. Din cauza
riscului cardiovascular crescut care există la pacienții cu DZ,
vitamina E nu este recomandată la persoanele cu DZ tip 2 și
NAFLD (22).
Tiazolidindionele acționează ca agonist al receptorului
PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ), îm-
bunătățind sensibilitatea la insulină. În toate studiile în care
s-a administrat tratament cu pioglitazonă s-a remarcat o creș-
tere semnificativă a nivelului de adiponectină (80-178%) și
ameliorarea steatozei (4). În ciuda problemelor de siguranță
și tolerabilitate, pioglitazona poate fi utilizată pentru anumiți
pacienți cu NASH, în special la cei cu DZ tip 2, unde medi-
camentul este deja aprobat (18). Studiul PIVENS a comparat
pioglitazona în doză mică cu vitamina E și placebo timp de 2
ani la pacienți fără DZ. Pioglitazona a ameliorat toate caracte-
risticile histologice, cu excepția fibrozei, și a obținut rezoluția
NASH mai frecvent decât placebo. Vitamina E (800 UI/zi) a
demonstrat o îmbunătățire a steatozei, inflamației și a indus
rezoluția NASH la 36% din pacienții (față de 21% în brațul
placebo) (18).
Elafibranor este un medicament care acționează prin ac-
tivarea duală a PPAR-α și PPAR-δ și care a dovedit îmbu-
nătățirea histologiei ficatului; este în continuare evaluat în
studiul RESOLVE-IT. Dintre medicamentele care acționează
pe PPAR-α și PPAR-γ, saroglitazar continuă să fie evaluat în
NASH, rezultatele preliminare arătând ameliorarea funcției
hepatice și a steatozei, însă cu riscul creșterii ponderale la
16 săptămâni. Agonistul pan-PPAR lanifibranor este evaluat
într-un studiu în desfășurare (24).
Agoniștii de receptor de GLP-1 (AR GLP-1, glucagon-like
peptide-1 receptor agonist) sunt o clasă de preparate non-in-
sulinice aprobați pentru tratamentul DZ tip 2. Exenatida,
liraglutida, dulaglutida și semaglutida au fost studiate la
pacienții cu NAFLD, cu unele rezultate de reducere a infla-
mației hepatice și a fibrozei. AR GLP-1 stimulează secreția
de insulină, încetinesc evacuarea gastrică, reduc apetitul
și greutatea corporală. Cu toate acestea, încă nu sunt reco-
mandați în prezent pentru tratamentul NAFLD la pacienții
cu DZ tip 2 din cauza datelor limitate (22,23). În DZ tip 2 și
NAFLD, liraglutida și semaglutida au avut efecte similare
Diabetul zaharat și boala ficatului gras non-alcoolic
metforminului, dar superioare gliclazidului, reducând ste-
atoza hepatică, greutatea corporală, nivelul HbA1c și ame-
liorând funcția hepatică (4). Efecte sinergice se pot obține
combinând acțiunea pe receptorii GLP-1 cu cea pe receptorii
pentru GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)
și pentru glucagon (24).
O metaanaliză ce a inclus șapte studii clinice randomizate
cu empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin sau ipragliflo-
zin, a evaluat efectul asupra NAFLD la persoane aflate deja
în tratament cu acestea de aproximativ 6 luni pentru DZ tip 2.
Comparativ cu placebo, inhibitorii de SGLT-2 (sodium-glucose
co-transporter-2) precum empagliflozin, canagliflozin sau
ipragliflozin au demonstrat ameliorarea discretă a steatozei,
scădere ponderală (2-3 kg) și reducerea HbA1c. În schimb, un
studiu cu dapagliflozin versus placebo nu a arătat reduceri
semnificative ale steatozei hepatice, în ciuda scăderii în gre-
utate și obținerii controlului glicemic (25).
Cenicriviroc (CVC) este un antagonist al receptorilor de
chemokine tip 2 și 5 (CCR2/CCR5) care a arătat potențial
antiinflamator și antifibrotic la modelele animale. Studiul
CENTAUR a demonstrat ameliorarea histologică a fibrozei
la pacienții cu NASH după administrarea de CVC timp de
un an (23).
FGF21 este un potențial agent terapeutic care în studiile pe
șoareci a determinat îmbunătățirea insulinosensibilității, a gre-
utății corporale, a profilului lipidic și chiar un efect modulator
asupra mecanismelor proinflamatorii ce cauzează NASH (12).
Acidul obeticolic, agonist de receptor farnesoid X, ameli-
orează insulinorezistența în DZ tip 2. În trialul FLINT, fază
IIb, acidul obeticolic administrat pacienților cu NASH timp
de 72 de săptămâni a ameliorat leziunile de NASH și fibroză.
Dezavantajul acestuia este dat de efectele adverse, reprezentate
de prurit și creșterea nivelului de LDL-colesterol (18).
Dintre medicamentele aprobate în terapia obezității, or-
listatul, inhibitor reversibil al lipazei pancreatice și gastrice,
a avut rezultate mixte în NASH, dar în general a demonstrat
un efect benefic la subiecții care au pierdut ≥5% din greutatea
corporală (22,23). Lorcaserina este un agonist de receptor de
serotonină 2c care determină scădere ponderală și ameliorează
controlul glicemic; necesită însă studii suplimentare pentru
stabilirea eficacității ca tratament pentru NAFLD la pacienții
cu DZ tip 2 (23).
Deși acizii grași omega-3 polinesaturați și ezetimibul au
arătat efecte benefice asupra NASH în studiile pe animale,
diverșii agenți hipolipemianți (statine, ezetimib, fibrați, ni-
acină, colesevelam sau acizi omega-3 polinesaturați) nu au
demonstrat nici o ameliorare a steatozei hepatice la pacienții cu
NAFLD (23). Utilizarea statinelor în NAFLD este sigură, fără
risc crescut de hepatotoxicitate, chiar cu o posibilă reducere a
valorilor transaminazelor (18).
Acidul ursodeoxicolic (AUDC) este un acid biliar care
poate reduce stresul oxidativ și are proprietăți antiapoptotice.
AUDC a fost investigat în mai multe studii clinice randomi-
zate, în doze diferite și timp de până la 2 ani, în care a arătat
ameliorarea transaminazelor și a steatozei hepatice la pacienții
cu NAFLD, fără modificări histologice în NASH (23).
Ultima soluție în stadiile avansate ale bolii o reprezintă
transplantul hepatic, deși riscul de recurență a leziunilor pe
ficatul transplantat rămâne crescut dacă nu au fost înlăturați
factorii ce au determinat injuria hepatică (18).
|| 85
Diabetul zaharat și boala ficatului gras non-alcoolic
Dr. Georgiana Diana Cazac, conf. dr. Cristina-Mihaela Lăcătușu, conf. dr. Bogdan-Mircea Mihai
Heterogenitatea MAFLD
Ca urmare a cercetărilor recente în domeniul fiziopatolo-
giei NAFLD și pentru a ușura stratificarea riscului și mana-
gementul acestei afecțiuni, s-a sugerat introducerea unui nou
acronim, MAFLD (Metabolic dysfunction Associated Fatty
Liver Disease), care subliniază factorii de risc relevanți pentru
această patologie (5).
Factorii multipli care pot influența heterogenitatea MAFLD
sunt reprezentați de vârstă, sex, etnicitate, obiceiuri alimentare,
consumul de etanol, fumatul, statusul hormonal, predispoziția
genetică, factorii epigenetici, microbiomul intestinal și statusul
metabolic (14,26).
Prin termenul MAFLD se propune includerea disfuncțiilor
metabolice în patogeneza bolii, fără obligativitatea excluderii
altor etiologii ale bolii hepatice precum consumul excesiv de
alcool sau hepatita virală (26). MAFLD include patologiile co-
mune ce trebuie tratate și care prezintă mai multe subfenotipuri,
cu predominanța unui factor determinant. Heterogenitatea
MAFLD va determina necesitatea unei fenotipări detaliate,
care poate îndruma spre dezvoltarea unor noi terapii eficien-
te pentru fiecare pacient în parte, în funcție de subfenotipul
dominant (26).
Concluzionând, NAFLD este strâns legată de DZ tip 2,
mecanismul patologic central fiind insulinorezistența, care
reprezintă ținta principală în strategia terapeutică.
NAFLD are o prevalență mult mai mare la pacienții cu DZ
tip 2 decât în populația generală; incidența ambelor afecțiuni
metabolice este într-o continuă creștere la nivel mondial. DZ tip
2 este un factor de risc pentru apariția NASH și a fibrozei; pe
de altă parte, NAFLD favorizează apariția complicațiilor vas-
culare ale DZ și duce la creșterea mortalității. Managementul
pacienților cu DZ trebuie să cuprindă și o evaluare a severității
NAFLD și a riscului cardiometabolic (2). Dezvoltarea conti-
nuă a metodelor imagistice și de predicție prin intermediul
biomarkerilor va duce la o evaluare precisă a bolii ficatului
gras, sperându-se ca în viitor aceste metode să fie aplicate în
îngrijirea clinică de rutină. În ciuda progreselor în înțelegerea
patogenezei NAFLD, singura opțiune de tratament aprobată
este optimizarea stilului de viață. Studiile randomizate în des-
fășurare vor aduce noi dovezi și vor completa informațiile care
să permită tratamentul individualizat al pacienților cu NAFLD
și DZ tip 2 (23). n
Bibliografie
1. Hazlehurst J, Woods C, Marjot T, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes.
Metabolism. 2016; 65(8): 1096-08
2. Lee Y, Cho Y, Lee B, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in diabetes. Part I:
epidemiology and diagnosis. Diabetes Metab J. 2019; 43(1): 31-45
3. de Vries M, Westerink J, Kaasjager K, de Valk H. Prevalence of nonalcoholic fatty liver
disease (NAFLD) in patients with type 1 diabetes mellitus: a systematic review and
meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(12): 3842-53
4. Athyros V, Polyzos S, Kountouras J, et al. Non-alcoholic fatty liver disease treatment
in patients with type 2 diabetes mellitus; new kids on the block. Curr Vasc Pharmacol.
2020; 18(2): 172-81
86 ||
5. Wijarnpreecha K, Aby E, Ahmed A, et al. Evaluation and management of extrahepatic
manifestations of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Mol Hepatol. 2020; doi:
10.3350/cmh.2020.0239. Online ahead of print
6. Cotter T, Rinella M. Nonalcoholic fatty liver disease 2020: the state of the disease.
Gastroenterology. 2020; 158(7): 1851-64
7. Pais R, Ratziu V. Ficatul gras nonalcoolic. În: Şerban V, editor. Tratat român de boli
metabolice, vol.1. Editura Brumar, 2010. 505-17
8. American Diabetes Association. 4. Comprehensive medical evaluation and
assessment of comorbidities: Standards of Medical Care in Diabetes – 2021.
Diabetes Care. 2020; 44 (Suppl. 1): S40-S52
9. Guillaume M, Moal V, Delabaudiere C, et al. Direct comparison of the specialised
blood fibrosis tests FibroMeterV2G and Enhanced Liver Fibrosis score in patients with
non-alcoholic fatty liver disease from tertiary care centres. Aliment Pharmacol Ther.
2019; 50(11-12): 1214-22
10. Ampuero J, Pais R, Aller R, et al. Development and validation of Hepamet fibrosis
scoring system – a simple, noninvasive test to identify patients with nonalcoholic
fatty liver disease with advanced fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020; 18(1):
216-25
11. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a
joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on
Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American
Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society;
and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009; 120(16):
1640-45
12. Gariani K, Jornayvaz F. Pathophysiology of NASH in endocrine diseases. Endocr
Connect. 2021; 10(2): R52-R65
13. Maher J, Schattenberg J. Nonalcoholic fatty liver disease in 2020. Gastroenterology.
2020; 158(7): 1849-50
14. Kuchay M, Misra A. From non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) to metabolic-
associated fatty liver disease (MAFLD): A journey over 40 years. Diabetes Metab
Syndr Clin Res Rev. 2020; 14(4): 695-96
15. Fujii H, Kawada N. The role of insulin resistance and diabetes in nonalcoholic fatty
liver disease. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 3863. doi: 10.3390/ijms2111386.
16. Dewidar B, Kahl S, Pafili K, et al. Metabolic liver disease in diabetes – from
mechanisms to clinical trials. Metabolism. 2020; 111: 154299. doi: 10.1016/j.
metabol.2020.154299
17. Argo C, Henry Z, Caldwell S. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. In: Schiff ER, Maddrey
WC, Reddy KR, editors. Schiff’s Diseases of the Liver, 12th edition. Wiley-Blackwell,
2017. 867-908
18. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic
fatty liver disease. Obesity Facts. 2016; 9(2): 65-90
19. Aron-Wisnewsky J, Warmbrunn M, Nieuwdorp M, Clément K. Nonalcoholic fatty liver
disease: modulating gut microbiota to improve severity? Gastroenterology. 2020;
158(7): 1881-98
20. Scorletti E, Byrne C. Extrahepatic diseases and NAFLD: The triangular relationship
between NAFLD, type 2 diabetes and dysbiosis. Dig Dis. 2016; 34 (Suppl. 1): 11-18
21. Caturano A, Acierno C, Nevola R. et al. Non-alcoholic fatty liver disease: from
pathogenesis to clinical impact. Processes. 2021; 9(1): 135. doi:10.3390/
pr9010135
22. Marušić M, Paić M, Knobloch M, Liberati Pršo A. NAFLD, insulin resistance, and
diabetes mellitus type 2. Can J Gastroenterol Hepatol. 2021; 6613827. doi:
10.1155/2021/6613827
23. Kim K, Lee B, Kim Y, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes. Part II:
treatment. Diabetes Metab J. 2019; 43(2): 127-43
24. Neuschwander-Tetri B. Therapeutic landscape for NAFLD in 2020. Gastroenterology.
2020; 158(7): 1984-98
25. Mantovani A, Byrne C, Scorletti E. Efficacy and safety of anti-hyperglycaemic drugs in
patients with non-alcoholic fatty liver disease with or without diabetes: an updated
systematic review of randomized controlled trials. Diabetes Metab. 2020; 46(6):
427-41
26. Eslam M, Sanyal A, George J, et al. MAFLD: A consensus-driven proposed
nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2020;
158(7): 1999-2014
 Diabetul zaharat și sănătatea osului
Prof. dr. Amorin Remus Popa1,2, dr. Cosmin Vesa1
D
iabetul zaharat (DZ) este o afecțiune asociată cu redu-
cerea calității osose și cu un risc mai crescut de fracturi,
aceste complicații fiind frecvent neglijate în această
patologie (1). Asocierea dintre diabetul zaharat și un risc cres-
cut de fractură de șold a fost demonstrată în două metaanalize
care au inclus 7.832.213 pacienți, riscul relativ comparativ
cu populația generală a fost de 5,76-6,3 ori mai mare pentru
persoanele care suferă de DZ tip 1 și de 1,34-1,7 ori mai mare
pentru persoanele care suferă de DZ tip 2 (2,3).
Numeroase studii au investigat relația dintre densitatea mi-
nerală osoasă și DZ tip 1. Femeile în premenopauza cu DZ tip 1,
au avut o denistate minerală osoasă la nivelul colului femural,
șoldului și densitatea minerală osoasă totală semnificativ mai
mică comparativ cu femeile în premenopauză fără DZ tip 1 (4).
Alte studii au identificat, de asemenea, o densitate minerală
osoasă mai mică în DZ tip 1 comparativ cu populația generală
(5). Asocierea dintre scăderea densitatății minerale osoae și DZ
tip 1 a fost identificată ca apărand din primele etape ale apariției
bolii. Un alt studiu a demonstrat că și copiii diagnosticați recent
cu DZ tip 1 au densitate minerală osoasă semnificativ mai scăzu-
tă a coloanei vertebrale (LS) comparativ cu copiii fără această
afecțiune, după ajustare în funcție de vârsta, înălțime și status
pubertal (6). În DZ tip 2, cel mai adesea asociat cu un indice de
masă corporală (IMC) crescut, densitatea osoasă este crescută
(7). Însă, în ciuda densității osoase crescute, studiile au arătat
că riscul de fractură este mai mare la pacienții cu diabet zaharat
de tip 2 decât în populația
​​ generală (8).
Osul și diabetul zaharat
Indivizii cu DZ tip 1 au o funcție diminuată sau absentă a
celulelor β pancreatice și de asemenea, au un nivel scăzut de
factor de creștere insulinic 1 (IGF-1). Din cauza nivelurilor
scăzute de insulină și IGF-1, diferențierea celulelor stem me-
zenchimale în osteoblaste este suprimată și activitatea oste-
oblastelor este diminuată (9). Aceste modificări la pacienții cu
diabet zaharat de tip 1 inhibă dezvoltarea scheletală la vârste
fragede, ceea ce duce la o acumulare redusă a masei osoase
maxime (10-14).
Hiperglicemia este implicată în apariția tuturor complicații-
lor diabetului zaharat. Excesul de glucoză generează o producție
ridicată de produși finali de glicozilare avansată (15). Produșii
finali ai glicozilării avansate se formează ca o consecință a gli-
cării proteinelor și lipidelor. S-a demonstrat că aceștia induc
apoptoza celulelor stem mezenchimale și previn formarea oste-
oblastelor (16). Osteocalcina este o proteină care este inhibată de
excesul de glucoză, în consecință formarea osoasă este redusă
(17). Nivelurile crescute de glucoză afectează toate etapele de
maturare a osteoblastelor, s-a demonstrat în studiile efectuate pe
șoareci că osteocalcina, factorii de creștere endotelială vasculară,
matricea metalopeptidază-13 (MMP-13) și gliceraldehidă-3-fo-
sfat dehidrogenază (GAPDH) au nivele scăzute (18). Șoarecii
cu diabet zaharat indus cu streptozotocină au avut o expresie
scăzută a IGF-1, a receptorilor pentru insulină și pentru IGF-1
ceea ce duce la inhibarea maturizării osoase (19).
1. Facultatea de Medicină și Farmacie, Universitatea din Oradea
2. Spitalul Clinic Județean de Urgență din Oradea
La pacienții cu DZ tip 2, efectele negative asupra arhi-
tecturii osoase și a masei osoase apar în stadiile tardive din
cauza insulinopeniei, glicemiei crescute, dezvoltării produșilor
finali de glicozilare avansată, complicațiilor microvasculare
și inflamației cronice (20). La pacienții cu DZ tip 2 din cauza
hiperinsulinemiei există o puternică stimulare a receptorului
IGF-1, demonstrându-se că insulina are capacitatea de a inter-
acționa cu receptorul IGF-1. Acest lucru va duce la creșterea
densității minerale osoase (21,22).
Hiperinsulinemia ar putea duce în timp prin interacțiunea
cu receptorul IGF-1 la divizarea și diferențierea osteoblaste-
lor. Hiperinsulinemia poate duce, de asemenea, la creșterea
adipogenezei la nivelul celulelor stem ale măduvei osoase
prin activarea CCAAT/proteina de legare a amplificatorului
α (C/EBPα) și a receptorului activat al proliferatorului pero-
xizomului (PPAR) -γ (23).
Excesul de glucoză este responsabil pentru glicozilarea
colagenului care poate afecta proprietățile materialului osos.
Pentosidina este unul dintre cei mai frecvenți produși finali de
glicozilare avansată prezenți în os și nivelul acesteia a fost sem-
nificativ statistic mai mare la pacienții cu diabet zaharat de tip
2 comparativ cu persoanele sănătoase (24,25). Diferențierea și
activitatea osteoclastelor s-au dovedit a fi inhibate de produșii
finali de glicozilare avansată. Studiile in vitro au demonstrat că
colagenul modificat prin prezența excesivă a glucozei inhibă
diferențierea osteoblastelor și funcția acestora (26,27). Este
important pentru aceasta să rezumăm că insulina are acțiune
directă asupra reglării activității osteoblastelor prin activarea
receptorului de suprafață pentru insulină de pe membrana
osteoblastelor, în timp ce IGF-1 modulează activitatea pe care
insulina o exercită asupra receptorului (28).
Hiperglicemia în DZ tip 2 exercită acțiuni directe și in-
directe asupra funcției osteoblaste. Se știe că hiperglicemia
influențează expresia genelor și metabolismul și, prin urmare,
activitatea osteoblastelor este deteriorată, ducând la o calitate
redusă a materialului osos (29). Hiperglicemia este un fac-
tor cunoscut care crește nivelul citokinelor pro-inflamatorii,
cum ar fi TNF-α, IL-1, IL-6, Il-8, crescând în același timp
expresia activatorului receptorului ligandului factor kappa-Β
(RANKL), un element care determină apoptoza osteoblastelor
și activează osteoclastele (30). Factorii inflamatori sunt cres-
cuți în primele faze ale DZ tip 1, iar citokinele pot fi respon-
sabile de acumularea redusă a osului (31).
Date epidemiologice
Într-un studiu efectuat pe pacienți cu diabet zaharat strati-
ficați în funcție de HbA1c, riscul de spitalizare din cauza frac-
turilor a fost evaluat pe o perioadă de 20 de ani, pacienții cu
HbA1c ≥ 8% aveau un risc cu 63% mai mare de spitalizare din
cauza fracturilor, comparativ cu pacienții cu HbA1c <8% (32).
Un studiu efectuat în Olanda a raportat, de asemenea, că paci-
enții cu diabet zaharat de tip 2 și HbA1c peste 7,5% au avut un
risc cu 62% mai mare de fracturi comparativ cu cei cu HbA1c
sub 7,5% după ajustarea în funcție de densitatea osoasă (33).
|| 87
Diabetul zaharat și sănătatea osului
Prof. dr. Amorin Remus Popa, dr. Cosmin Vesa
Un nivel al HbA1c peste 6,5% a fost asociat cu un risc semni-
ficativ de fracturi non-craniene la pacienții cu diabet zaharat,
comparativ cu pacienții non-diabetici din studiul NHANES, în
timp ce pacienții cu prediabet nu au avut un risc crescut (34).
Programul național de îngrijire a diabetului din Taiwan
a demonstrat că există o relație proporțională directă între
nivelul HbA1c și riscul de fracturi la pacienții de tip 2 diabet
zaharat cu vârsta peste 65 de ani (35). În studiul THIN efectuat
pe pacienți cu diabet zaharat de tip 1, fiecare creștere de 1%
a HbA1c a fost asociată cu o creștere a riscului de 5% pentru
fracturi și creșterea riscului de 11% pentru femei. Neuropatia
și retinopatia diabetică au fost identificate ca factori de risc în
acest studiu pentru bărbați, în timp ce pentru femei, neuropatia
diabetică a fost identificată ca factor de risc (36).
Tratamentul antidiabetic și sănătatea osoasă
Metforminul este cel mai prescris antidiabetic oral în DZ
tip 2, iar date dintr-un studiu au arătat că administrarea aces-
tuia poate avea efecte benefice asupra riscului de fractură (37).
Metforminul poate induce activitate osteoblastică la nivelul
celulelor stem mezenchimale prin creșterea activității fosfa-
tazei alcaline și formarea de noduli mineralizați, efect care se
face prin calea de semnalizare LKB1/AMPK (38). În celulele
stem mezenchimale derivate din măduva osoasă la rozătoare,
metforminul a stimulat activitatea osteoblastică și a inhibat
osteoclastogeneza (39,40). De asemenea, metforminul a fost
asociat într-un studiu cu scăderea resorbției osoase (41). Astfel
toate dovezile susțin că metforminul este un factor care pro-
movează osteogeneza și creșterea masei osoase.
Tiazolidindionele au fost asociate cu un risc crescut de
fractură osoasă la femeile cu diabet zaharat de tip 2 (42,43).
Mecanismele implicate în creșterea riscului de fracturi constau
în faptul că tiazolidindionele activează receptorii activați cu
proliferatorul peroxizomului (PPAR) și acest lucru promovează
adipogeneza. Celulele stem mezenchimale se pot diferenția fie
în adipocite, fie în osteoblaste, iar activarea PPARγ determină
transformare către adipocite (44). Pacienții tratați cu insulină
și sulfoniluree prezintă un risc crescut de fractură, probabil
din cauza incidenței mai mari a hipoglicemiei și a riscului
crescut de căderi (45).
Agoniștii receptorilor GLP-1 determină pierderea în greu-
tate și nu cresc riscul de hipoglicemie, un studiu a demonstrat
că metabolismul calciului nu este influențat de administrarea
exenatidei în diabet zaharat (46,47). O meta-analiză a demonstrat
că agoniștii receptorului de GLP-1 nu influențează riscul de că-
deri (48). Inhibitorii de DPP-4 nu au oferit nicio protecție în ceea
ce privește riscul de fractură, totuși s-a demonstrat că pot oferi
protecție cardiovasculară prin mobilizarea celulelor stem hema-
topoietice (49,50). Inhibitorii SGLT-2 cresc celulele progenitoare
pro-vasculare în măduva osoasă și acesta poate fi un mecanism
de protecție cardiovasculară, totuși nu există dovezi că acestea
influențează riscul de fractură osoasă (51).
Prezența diabetului zaharat reduce semnificativ densitatea
minerală osoasă și crește riscul de fracturi. Insulinopenia și
statusul proinflamator sunt principalii factori care contribuie
la creșterea acestui risc în diabetul zaharat de tip 1 iar hiper-
glicemia și generarea de produși finali de glicozilare avansată
sunt factorii patogenetici principali în DZ tip 2. Medicația
antidiabetică poate afecta sănătatea oaselor și trebuie luată în
considerare la stabilirea unui plan terapeutic.
88 ||
Bibliografie
1. Janghorbani M., Feskanich D., Willett W.C., Hu F. Prospective study of diabetes and
risk of hip fracture: the Nurses’ Health Study. Diabetes Care. 2006;29:1573–1578.
doi: 10.2337/dc06-0440
2. Janghorbani M., Van Dam R.M., Willett W.C., Hu F.B. Systematic review of type 1 and
type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am. J. Epidemiol. 2007;166:495–505.
doi: 10.1093/aje/kwm106
3. Fan Y., Wei F., Lang Y., Liu Y. Diabetes mellitus and risk of hip fractures: a meta-
analysis. Osteoporos. Int. 2016;27:219–228. doi: 10.1007/s00198-015-3279-7
4. Strotmeyer ES, Cauley JA, Orchard TJ, Steenkiste AR, Dorman JS. Middle-aged
premenopausal women with type 1 diabetes have lower bone mineral density
and calcaneal quantitative ultrasound than nondiabetic women. Diabetes Care.
2006;29(2):306–311. doi: 10.2337/diacare.29.02.06.dc05-1353
5. Kayath MJ, Dib SA, Vieira JH. Prevalence and magnitude of osteopenia associated
with insulin-dependent diabetes mellitus. J Diabetes Complicat. 1994;8(2):97–104.
doi: 10.1016/1056-8727(94)90058-2
6. Gunczler P, Lanes R, Paoli M, Martinis R, Villaroel O, Weisinger J. Decreased bone
mineral density and bone formation markers shortly after diagnosis of clinical type 1
diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14(5):525–528. doi: 10.1515/
JPEM.2001.14.5.525
7. Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, Anderson JJ. Effects of weight and body mass index
on bone mineral density in men and women: the Framingham study. J Bone Miner Res.
1993;8(5):567–573. doi: 10.1002/jbmr.5650080507
8. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, Cauley JA, Tabor HK, Schreiner PJ, Jamal
SA, Black DIABET ZAHARAT, Cummings SR. Older women with diabetes have an
increased risk of fracture: a prospective study. The Journal of clinical endocrinology &
metabolism. 2001;86(1):32–38. doi: 10.1210/jcem.86.1.7139
9. Crane J.L., Zhao L., Frye J.S., Xian L., Qiu T., Cao X. IGF-1 Signaling is Essential
for Differentiation of Mesenchymal Stem Cells for Peak Bone Mass. Bone
Res. 2013;1:186–194. doi: 10.4248/BR201302007
10. Hough F.S., Pierroz D.D., Cooper C., Ferrari S.L., IOF CSA Bone and Diabetes Working
Group MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Mechanisms and evaluation of bone
fragility in type 1 diabetes mellitus. Eur. J. Endocrinol. 2016;174:R127–R138. doi:
10.1530/EJE-15-0820
11. Weber D.R., Gordon R.J., Kelley J.C., Leonard M.B., Willi S.M., Hatch-Stein J., Kelly A.,
Kosacci O., Kucheruk O., Kaafarani M., et al. Poor glycemic control is associated with
impaired bone accrual in the year following a diagnosis of type 1 diabetes. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2019 doi: 10.1210/jc.2019-00035
12. Shah V.N., Joshee P., Sippl R., Pyle L., Vigers T., Carpenter R.D., Kohrt W., Snell-
Bergeon J.K. Type 1 diabetes onset at young age is associated with compromised
bone quality. Bone. 2019;123:260–264. doi: 10.1016/j.bone.2019.03.039
13. Fuusager G.B., Christesen H.T., Milandt N., Schou A.J. Glycemic control and bone
mineral density in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr. Diabetes.
2019;20:629–636. doi: 10.1111/pedi.12861
14. Gil-Díaz M.C., Raynor J., O’Brien K.O., Schwartz G.J., Weber D.R. Systematic review:
associations of calcium intake, vitamin D intake, and physical activity with skeletal
outcomes in people with Type 1 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2019 doi: 10.1007/
s00592-019-01334-5
15. Santana RB, Xu L, Chase HB, Amar S, Graves DT, Trackman PC. A role for advanced
glycation end products in diminished bone healing in type 1 diabetes. Diabetes.
2003 Jun;52(6):1502-10. doi: 10.2337/diabetes.52.6.1502. PMID: 12765963
16. Yamagishi S, Nakamura K, Inoue H. Possible participation of advanced glycation end
products in the pathogenesis of osteoporosis in diabetic patients. Med Hypotheses.
2005;65(6):1013-5. doi: 10.1016/j.mehy.2005.07.017. PMID: 16146671
17. Inaba M., Terada M., Koyama H., Yoshida O., Ishimura E., Kawagishi T., et al. (1995)
Influence of high glucose on 1,25-dihydroxyvitamin D3-induced effect on human
osteoblast-like MG-63 cells. J Bone Miner Res 10: 1050–56
18. Botolin S, McCabe LR. Chronic hyperglycemia modulates osteoblast gene expression
through osmotic and non-osmotic pathways. J Cell Biochem. 2006 Oct 1;99(2):411-
24. doi: 10.1002/jcb.20842. PMID: 16619259
19. Lu H, Kraut D, Gerstenfeld LC, Graves DT. Diabetes interferes with the bone formation
by affecting the expression of transcription factors that regulate osteoblast
differentiation. Endocrinology. 2003 Jan;144(1):346-52. doi: 10.1210/en.2002-
220072. PMID: 12488363
20. Napoli N., Chandran M., Pierroz D.D., Abrahamsen B., Schwartz A.V., Ferrari S.L., IOF
Bone and Diabetes Working Group Mechanisms of diabetes mellitus-induced bone
fragility. Nat. Rev. Endocrinol. 2017;13:208–219. doi: 10.1038/nrendo.2016.15
21. Langlois JA, Rosen CJ, Visser M, Hannan MT, Harris T, Wilson PW, Kiel DP. Association
between insulin-like growth factor I and bone mineral density in older women and
men: the Framingham Heart Study. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Dec;83(12):4257-
62. doi: 10.1210/jcem.83.12.5308. PMID: 9851760
22. Zhao G, Monier-Faugere MC, Langub MC, Geng Z, Nakayama T, Pike JW, Chernausek
SD, Rosen CJ, Donahue LR, Malluche HH, Fagin JA, Clemens TL. Targeted
overexpression of insulin-like growth factor I to osteoblasts of transgenic mice:

increased trabecular bone volume without increased osteoblast proliferation.
Endocrinology. 2000 Jul;141(7):2674-82. doi: 10.1210/endo.141.7.7585. PMID:
10875273
23. Piccinin MA, Khan ZA. Pathophysiological role of enhanced bone marrow
adipogenesis in diabetic complications. Adipocyte. 2014 Dec 10;3(4):263-72. doi:
10.4161/adip.32215. PMID: 26317050; PMCID: PMC4550679
24. Yang D.H., Chiang T.I., Chang I.C., Lin F.H., Wei C.C., Cheng Y.W. Increased levels
of circulating advanced glycation end-products in menopausal women with
osteoporosis. Int J Med Sci. 2014;11: 453–60
25. Kerkeni M., Saidi A., Bouzidi H., Ben Yahya S., Hammami M. Elevated serum levels
of AGEs, sRAGE, and pentosidine in Tunisian patients with severity of diabetic
retinopathy. Microvasc Res. 2012;84: 378–83
26. Sanguineti R., Storace D., Monacelli F., Federici A., Odetti P. Pentosidine effects on
human osteoblasts in vitro. Ann N Y Acad Sci. 2008;1126: 166–72
27. Katayama Y., Akatsu T., Yamamoto M., Kugai N., Nagata N. Role of nonenzymatic
glycosylation of type I collagen in diabetic osteopenia. J Bone Miner Res. 1996;
11:931–37
28. Fulzele K., DiGirolamo D.J., Liu Z., Xu J., Messina J.L., Clemens T.L. Disruption of the
insulin-like growth factor type 1 receptor in osteoblasts enhances insulin signaling
and action. J. Biol. Chem. 2007;282:25649–25658. doi: 10.1074/jbc.M700651200
29. García-Hernández A., Arzate H., Gil-Chavarría I., Rojo R., Moreno-Fierros L. High
glucose concentrations alter the biomineralization process in human osteoblastic
cells. Bone. 2012;50:276–288. doi: 10.1016/j.bone.2011.10.032
30. Lechleitner M., Koch T., Herold M., Dzien A., Hoppichler F. Tumour necrosis factor-
alpha plasma level in patients with type 1 diabetes mellitus and its association with
glycaemic control and cardiovascular risk factors. J. Intern. Med. 2000;248:67–76.
doi: 10.1046/j.1365-2796.2000.00705.x
31. Coe L.M., Irwin R., Lippner D., McCabe L.R. The bone marrow microenvironment
contributes to type I diabetes induced osteoblast death. J. Cell. Physiol.
2011;226:477–483. doi: 10.1002/jcp.22357
32. Schneider AL, Williams EK, Brancati FL, Blecker S, Coresh J, Selvin E. Diabetes and
risk of fracture-related hospitalization. Diabetes Care. 2013;36(5):1153–1158. doi:
10.2337/dc12-1168
33. Oei L, Zillikens MC, Dehghan A, Buitendijk GH, Castaño-Betancourt MC, Estrada K,
Stolk L, Oei EH, van Meurs JB, Janssen JA. High bone mineral density and fracture risk
in type 2 diabetes as skeletal complications of inadequate glucose control. Diabetes
Care. 2013;36(6):1619–1628. doi: 10.2337/dc12-1188
34. Looker AC, Eberhardt MS, Saydah SH. Diabetes and fracture risk in older US adults.
Bone. 2016;82:9–15. doi: 10.1016/j.bone.2014.12.008
35. Li CI, Liu CS, Lin WY, Meng NH, Chen CC, Yang SY, Chen HJ, Lin CC, Li TC. Glycated
hemoglobin level and risk of hip fracture in older people with type 2 diabetes:
a competing risk analysis of Taiwan diabetes cohort study. J Bone Miner Res.
2015;30(7):1338–1346. doi: 10.1002/jbmr.2462
36. Weber DR, Haynes K, Leonard MB, Willi SM, Denburg MR. Type 1 diabetes is
associated with an increased risk of fracture across the life span: a population-
based cohort study using the health improvement network (THIN) Diabetes Care.
2015;38(10):1913–1920. doi: 10.2337/dc15-0783
37. Montagnani A., Gonnelli S. Antidiabetic therapy effects on bone metabolism and
fracture risk. Diabetes Obes. Metab. 2013;15:784–791. doi: 10.1111/dom.12077
38. Wang P., Ma T., Guo D., Hu K., Shu Y., Xu H.H.K., Schneider A. Metformin induces
osteoblastic differentiation of human induced pluripotent stem cell-derived
mesenchymal stem cells. J. Tissue Eng. Regen. Med. 2018;12:437–446. doi:
Diabetul zaharat și sănătatea osului
Prof. dr. Amorin Remus Popa, dr. Cosmin Vesa
10.1002/term.2470
39. Son H.-J., Lee J., Lee S.-Y., Kim E.-K., Park M.-J., Kim K.-W., Park S.-H., Cho M.-L.
Metformin attenuates experimental autoimmune arthritis through reciprocal
regulation of Th17/Treg balance and osteoclastogenesis. Mediat. Inflamm.
2014;2014:973986. doi: 10.1155/2014/973986
40. Lee Y.-S., Kim Y.-S., Lee S.-Y., Kim G.-H., Kim B.-J., Lee S.-H., Lee K.-U., Kim G.-S., Kim
S.-W., Koh J.-M. AMP kinase acts as a negative regulator of RANKL in the differentiation
of osteoclasts. Bone. 2010;47:926–937. doi: 10.1016/j.bone.2010.08.001
41. Zinman B., Haffner S.M., Herman W.H., Holman R.R., Lachin J.M., Kravitz B.G., Paul
G., Jones N.P., Aftring R.P., Viberti G., et al. Effect of rosiglitazone, metformin, and
glyburide on bone biomarkers in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2010;95:134–142. doi: 10.1210/jc.2009-0572
42. Zhu Z-N, Jiang Y-F, Ding T. Risk of fracture with thiazolidinediones: an updated meta-
analysis of randomized clinical trials. Bone. 2014;68:115–123. doi: 10.1016/j.
bone.2014.08.010
43. Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures
in type 2 diabetes: a meta-analysis. Can Med Assoc J. 2009;180(1):32–39. doi:
10.1503/cmaj.080486
44. Kawai M, Rosen CJ. PPARγ: a circadian transcription factor in adipogenesis and
osteogenesis. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(11):629. doi: 10.1038/nrendo.2010.155
45. Lapane KL, Yang S, Brown MJ, Jawahar R, Pagliasotti C, Rajpathak S. Sulfonylureas
and risk of falls and fractures: a systematic review. Drugs Aging. 2013;30(7):527–
547. doi: 10.1007/s40266-013-0081-0
46. Palermo A., D’Onofrio L., Eastell R., Schwartz A.V., Pozzilli P., Napoli N. Oral anti-
diabetic drugs and fracture risk, cut to the bone: safe or dangerous? A narrative
review. Osteoporos
47. Bunck M.C., Eliasson B., Cornér A., Heine R.J., Shaginian R.M., Taskinen M.-R., Yki-
Järvinen H., Smith U., Diamant M. Exenatide treatment did not affect bone mineral
density despite body weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes
Obes. Metab. 2011; 13:374–377. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01355.x
48. Mabilleau G., Mieczkowska A., Chappard D. Use of glucagon-like peptide-1 receptor
agonists and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. J.
Diabetes. 2014; 6:260–266. doi: 10.1111/1753-0407.12102
49. Zheng S.L., Roddick A.J., Aghar-Jaffar R., Shun-Shin M.J., Francis D., Oliver N.,
Meeran K. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors,
Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-
Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018; 319:1580–1591. doi:
10.1001/jama.2018.3024
50. Poncina N., Albiero M., Menegazzo L., Cappellari R., Avogaro A., Fadini G.P. The
dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin improves function of circulating pro-
angiogenic cells from type 2 diabetic patients. Cardiovasc. Diabetol. 2014;13:92.
doi: 10.1186/1475-2840-13-92
51. Zelniker T.A., Wiviott S.D., Raz I., Im K., Goodrich E.L., Bonaca M.P., Mosenzon O.,
Kato E.T., Cahn A., Furtado R.H.M., et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary
prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic
review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019; 393:31–
39. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32590-X
|| 89
Piciorul diabetic
Conf. dr. Ioan Andrei Vereșiu
Președinte de onoare al Federației Române de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice
Membru de onoare al Asociației de Podiatrie
Î
ntr-un articol publicat în The New England Journal of
Medicine în 1934, Elliott P. Joslin, „părintele” diabetologiei
moderne, remarca faptul că după descoperirea insulinei
mortalitatea prin gangrenă diabetică a crescut de la 5,1%, în
„era preinsulinică”, la 12,6%, iar mortalitatea prin comă di-
abetică a scăzut de la 60% la 5%. În același articol Elliott P.
Joslin făcea și afirmația istorică: „It has been forced upon me
that diabetic gangrene is not heaven-sent but earth born” prin
care atrăgea atenția asupra faptului că gangrena diabetică nu
face parte din istoria naturală a diabetului, ci este o complicație
care poate fi prevenită (1).
Piciorul diabetic, deși este o sintagmă relativ recent intrată
în vocabularul diabetologiei (primul simpozion internațional
cu acest titlu a avut loc în 1991 în Olanda), cuprinde un număr
mare de complicații cronice ale diabetului, cum sunt: neuro-
patia diabetică (somatică și vegetativă), arteriopatia cronică
obliterantă a membrelor inferioare, deformările picioarelor
și limitarea mobilității articulare și infecțiile de țesuturi moi,
pentru care un echilibru glicemic optim, inclusiv tratamentul
cu insulină atunci când este necesar, rămâne unul dintre cele
mai importante mijloace de prevenție.
Ar putea fi o ironie a sorții faptul că Hans Christian
Hagedorn, „inventatorul” insulinei NPH și cel care în 1923
a fondat, alături de August Krogh (principalul susținător al
cuplului Banting și Best pentru acordarea premiului Nobel
pentru descoperirea insulinei), Nordisk Insulin Laboratorium,
a suferit o amputație majoră de membru inferior pentru gan-
grenă diabetică (2).
Nu în ultimul rând, trebuie menționat faptul că prof. dr.
Gheorghe S. Băcanu a publicat în 1973 la editura Facla din
Timișoara una dintre primele monografii din literatura mon-
dială dedicată exclusiv gangrenei diabetice.
Conceptul de picior diabetic
Abordarea multiplelor complicații ale diabetului zaharat
(DZ) la nivelul membrelor inferioare care pot provoca ulcerații
și amputații, sub denumirea de „picior diabetic” (cu varianta
„sindromul piciorului diabetic”), s-a impus ca o necesitate din
punctul de vedere al interpretării etiopatogenezei, a abordării
terapeutice și nu în ultimul rând din punct de vedere didactic.
Sintagma „picior diabetic” nu este un diagnostic ci un concept
care facilitează înțelegerea modului în care interacțiunea mai
multor factori cauzali, intrinseci (ex. neuropatia, arteriopatia,
deformările picioarelor) și extrinseci (traumatismele), pot duce
la distrucții tisulare (ulcerații) care, din cauza alterării procesului
de cicatrizare și a infecției, să necesite efectuarea de amputații.
În primele decenii ale secolului XX, problematica leziuni-
lor picioarelor la pacienții cu diabet era tratată în manuale sub
titlul „gangrena diabetică”, care se manifesta fie prin formă
„uscată”, mai ales la pacienții vârstnici și foarte dureroasă, fie
„gangrenă umedă”, mai frecventă la tinerii la care infecțiile
extensive complicau ulcerații până atunci nedureroase („mal
perforant du pied”). De cele mai multe ori însă, soluția pentru
ambele situații era amputația înaltă.
90 ||
Un progres important l-a reprezentat efectuarea în 1941
a primei amputații „în rază” (amputația unui deget și a arti-
culației metatarso-falangiene infectate, fără a se ține cont de
criterii anatomice foarte precise, sub forma unei felii de tort)
la un pacient tânăr la King’s College Hospital. Această tehnică
s-a aplicat la insistențele lui R.D. Lawerence, cel care avea
să devină primul președinte al British Diabetes Association.
Evoluția favorabilă a cazului a surprins chiar și echipa opera-
torie, inaugurându-se astfel strategia intervențiilor chirurgicale
menite să conserve maximum posibil din funcțiile piciorului.
Deceniile următoare au fost marcate de introducerea și
diversificarea antibioterapiei, introducerea și perfecționarea
tehnicilor de explorare angiologică invazivă și non-invazivă
(inclusiv a microcirculației), de perfecționarea tehnicilor de
explorare a biomecanicii piciorului (măsurarea presiunilor
plantare) și mai ales de contribuțiile majore la înțelegerea
mecanismelor de producere și a strategiilor de prevenire a
ulcerațiilor.
Importanța problematicii picioarelor la pacienții cu diabet
este subliniată și de celebra Declarație de la Saint Vincent
(Italia) din octombrie 1989 (semnată inclusiv de reprezentanții
țării noastre), care a inclus printre cele cinci obiective majore
pentru diabetologia europeană, reducerea la jumătate a ampu-
tațiilor de membre inferioare datorate gangrenei diabetice. De
asemenea, anul 2005 a fost declarat de Federația Internațională
de Diabet ca „anul piciorului diabetic”, iar Ziua Mondială a
Diabetului Zaharat din acel an (14 noiembrie) a avut ca deviză
„Puneți piciorul pe primul loc – Preveniți amputațiile!”.
Cauze concomitente
Ulcerațiile picioarelor au ajuns la ora actuală una dintre
cele mai frecvente complicații ale diabetului zaharat, prin fap-
tul că între 15 și 25% dintre pacienții cu diabet au un astfel de
episod pe parcursul vieții. Riscul pentru amputații este 10-20
de ori mai mare la pacienții cu DZ decât la cei fără DZ și de
2-3 ori mai mare la pacienții cu diabet și cu istoric de ulcerații
comparativ cu cei fără ulcerații în antecedente, 80% dintre
amputații fiind precedate de ulcerații (3). Este de remarcat
și faptul că mai mult de 50% dintre pacienții cu ulcerații ale
picioarelor au semne de infecție la prima examinare. Mai multe
studii au arătat că rata de vindecare a ulcerațiilor, chiar în
centre specializate, este de 50-60% la 20 de săptămâni și de
aproximativ 75% la un an.
Dacă implicarea neuropatiei periferice, a arteriopatiei cronice
obliterante și a infecției a fost și este unanim acceptată, tot la fel
de evidentă a devenit și constatarea conform căreia fiecare dintre
acești factori, nu poate juca rolul de „factor suficient”, motiv pen-
tru care s-a dovedit foarte utilă preluarea conceptului de „cauze
concomitente”, introdus în 1986 de Rothman în epidemiologie
(4). Conform acestui concept, cauzele mai sus enumerate sunt
necesare, însă pentru producerea ulcerației este absolut necesară
prezența a cel puțin două dintre ele și de cele mai multe ori este
necesară și implicarea factorilor așa-ziși „minori” (traumatisme
habituale, deformări ale picioarelor) (Figura 1).
 Piciorul diabetic
Conf. dr. Ioan Andrei Vereșiu

Figura 1. Conceptul cauzelor

concomitente în calea spre
ulcerație

DIABET ZAHARAT

Traumă
Neuropatie Boală vasculară

MOTORIE SENZITIVĂ AUTONOMĂ MICROVASCULAR MACROVASCULAR

Slăbiciune Anhidroză STRUCTURAL STRUCTURAL

Atrofie Piele uscată Îngroșare membrană Ateroscleroză
Pierderea
bazală vase capilare
sensibilității
protectoare Îngustare
Deformare FUNCȚIONAL Ocluzie
Șunt arterio-venos
Stress Scăderea tonusului simpatic
(Afectarea reglării Ischemie
fluxului sanguin)
Presiune plantară crescută

Formare calus

Charcot Scădere flux

Deformare Structurală sanguin capilar
Cheiroartropatie
ISCHEMIE
ULCERAȚIA PICIORULUI DIABETIC
Anemie
Deficite nutriționale

Răspuns alterat
la INFECȚIE

AMPUTAȚIE
Figura 2. Etiopatogeneza ulcerațiilor și amputațiilor (5)

|| 91
Piciorul diabetic
Conf. dr. Ioan Andrei Vereșiu

2.2 Date epidemiologice

DZ de p 2 În anul 2011 am făcut o prima evaluare a amputațiilor de mem-
3.8 bre inferioare la pacienții cu DZ, folosind datele acumulate în baza
5.4
de date DRG a Institutului Național de Sănătate Publică (ceea ce
DZ de p 1 s-a dovedit mult mai complicat – și costisitor – decât am crezut).
Am adunat datele din perioada 2006-2010, constatând o creștere
18.3
Traumă/accident continuă (și alarmantă) a numărului acestora (Figura 4) (7).
53.2 În anul 2019 am repetat evaluarea (cu sprijinul Asociației
de Podiatrie) și am constat aceeași tendință de creștere a nu-
PAD alte eologii mărului de amputații (Figura 5). Rata anuală a amputațiilor
8.1 la pacienții cu DZ, în țara noastră, calculată pentru anul 2010
7 Cancer/tumori a fost de 22 la 100.000, mult mai mare decât a multor țări din
care OECD (Organisation for Economic Co-operation and
Development) a colectat date (8).
Figura 3. Cauzele de amputații ale membrelor inferioare (6) Într-un studiu al Societății de Neuropatie Diabetică s-a
efectuat o evaluare a epidemiologiei ulcerațiilor de membre
6000 inferioare, pe baza unui chestionar, aplicat la peste 25.000 de
5474
4778 pacienți cu DZ din țara noastră (9). Am constatat că 13,4%
5000 4641 +39.71% dintre aceștia au declarat prezența ulcerațiilor active sau în
3898 4111
4000 antecedente, ceea ce ne situează pe unul dintre locurile din
prima treime a clasamentului în comparație cu alte țări.
3000 Nu în ultimul rând, costurile îngrijirii piciorului diabetic,
2000 inclusiv costurile directe și indirecte ale ulcerațiilor și amputa-
țiilor de membre inferioare sunt o reală povară pentru bugetele
1000 de sănătate publică. Într-un studiu efectuat în SUA s-a constatat
0 faptul că costurile directe anuale ale îngrijirii problemelor
2006 2007 2008 2009 2010 picioarelor la pacienții cu diabet depășesc costurile a cinci
dintre cele mai frecvente cancere (cancerul de sân, colorectal,
Figura 4. Tendința multianuală a amputațiilor de membre inferioare la pulmonar, de prostată și leucemiile) (10). Evaluând costurile de
pacienții cu diabet în România (2006-2010) spitalizare a pacienților cu diabet zaharat și cu ulcerații și/sau
amputații în comparație cu un grup de control, am constatat
10000 că acestea sunt cu 40% mai mari (11).
8957
8519
8234
8000 7184
7605
Bibliografie
1. Joslin E.P. The Menace of Diabetic Gangrene. N Engl J Med.1934; 211:16-20
6000 5474 2. De Leiva-Pérez A, Brugués-Brugués E, de Leiva-Hidalgo A. From pancreatic extracts
4641 4778 to artificial pancreas: history, science controversies about the discovery of the
3918 4111 pancreatic antidiabetic hormone. Avances en Diabetologia. 2010; 26, 5:373-82
4000 3. Armstrong DG, Boulton AJM, Bus SA. Diabetic Foot Ulcers and Their Recurrence. N
Engl J Med. 2017;376:2367-75
2000 4. Boulton AJM. The Pathway to Ulceration. Aetiopathogenesis, în „The Foot în
Diabetes“ eds, A.J.M. Boulton, H.Coonor, P. Cavanagh, John Wiley&Sons Ltd.,
Chichester, 1994, 37-48
0 5. Frykberg RG, Zgonis T, Armstrong DG, Driver VR et al. Diabetic Foot Disorders. A
2006 2007 2008 2009 2010 2015 2016 2017 2018 2019 Clinical Practice Guideline. The Journal of Foot&Ankle Surgery. 2006; 45, 5

Figura 5. Numărul total de amputații asociate diabetului zaharat în
țara noastră în perioadele 2006-2010 și 2015-2019
Acest concept are consecințe practice de mare valoare,
pune într-o altă lumină elemente până acum subestimate pre-
cum deformările picioarelor și „traumele minore” și, în al doi-
lea rând, validează aserțiunea conform căreia eliminarea uneia
dintre cauze poate opri evoluția spre ulcerație. Piciorul diabetic
are o etiopatogeneză complexă, care face obligatorie aborda-
rea multidisciplinară și trebuie să includă medicul de familie,
diabetologul, neurologul, angiologul, chirurgul, infecționistul
ortopedul și, nu în cele din urmă, podiatrul (Figura 2) (5).
Ulcerațiile și amputațiile membrelor inferioare la pacienții
cu DZ reprezintă o problemă majoră de sănătate publică. Mai
multe studii au relevat faptul că, la ora actuală, diabetul a devenit
prima cauză de amputație a membrelor inferioare (Figura 3) (6).
6. Lazzarini, P.A., Clark, D. & Derhy, P.H. What are the major causes of lower limb
amputations în a major Australian teaching hospital? The Queensland Diabetic Foot
Innovation Project, 2006 – 2007. J Foot Ankle Res.2011. 4, O24
7. Veresiu IA, Iancu S, Bondor IC. Trends în Diabetes-Relaterd Lower Extremities
Amputations în Romania - A Five Year Nationwide Evaliation. Diabetes Research and
Clinical Practice, 2015, 10.1016/j.diabres
8. Carinci F, Massi Benedetti M, Klazinga NS, Uccioli L. Lower extremity amputation
rates în people with diabetes as an indicator of health systems performance. A
critical appraisal of the data collection 2000-2011 by the Organization for Economic
Cooperation and Development (OECD). Acta Diabetol. 2016; 53 (5) :825-32
9. Bondor IC, Veresiu IA, Florea B, Vinik EJ, Vinik AI, Gavan NA. Epidemiology of diabetic
foot ulcers and amputations în Romania: results of a cross-sectional quality of life
questionnaire based survey. Journal of Diabetes Research. 2016. Volume 2016,
Article ID 5439521
10. Neal R. Barshes et al; The system of care for the diabetic foot: objectives, outcomes,
and opportunities, Diabet Foot Ankle. 2013 Oct 10. doi: 10.3402/dfa.v4i0.21847
11. Sima ID, Bondor CI, Vereșiu IA, Gâvan NA, Borzan CM. Hospitalization Costs of Lower
Limb Ulcerations and Amputations în Patients with Diabetes în Romania. Int J Environ
Res Public Health. 2021 Feb 24;18(5):2230. doi: 10.3390/ijerph18052230

92 ||
Aderență și inerție terapeutică –
optimizarea tratamentului antidiabetic
Dr. Cristina Bica1, conf. dr. Anca Pantea Stoian1,2
1. Institutul Național de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice „Prof. dr. N.C. Paulescu”
2. Departamentul de Diabet Nutriție și Boli Metabolice, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
D
iabetul zaharat (DZ) este o boală cronică, caracteri-
zată prin niveluri crescute ale glicemiei, cauzate de
incapacitatea pancreasului de a produce insulină, sau
imposibilității organismului de a folosi insulina secretată
(1). Hiperglicemia susținută de-a lungul timpului determi-
nă afectarea organelor țintă: ochi, rinichi, inimă, vase de
sânge și nervi (2).
Prin caracterul cronic, prin prevalența sa, cât și prin
morbiditatea și mortalitatea asociate, DZ constituie o po-
vară semnificativă asupra sistemului medical, fiind o reală
problemă de sănătate publică.
Controlul diabetului presupune în primul rând conștien-
tizarea bolii de către pacient și schimbarea stilului de viață,
alături de intervenția medical-nutrițională, terapia farmaco-
logică hipoglicemiantă și terapia indicată comorbidităților
asociate (hipertensiune arterială, boală cardiovasculară
aterosclerotică, dislipidemie, obezitate etc.) (3).
Epidemiologie
Conform International Diabetes Federation (IDF), în
anul 2019 aproximativ 463 de milioane de persoane au
fost diagnosticate cu DZ, majoritatea (79%) provenind din
țările aflate în curs de dezvoltare (1). Incidența și prevalența
DZ au crescut alarmant în ultimele decenii, astfel că până
în 2045 se preconizează că prevalența diabetului zaharat
va atinge valoarea de 700 de milioane (1,2). Însă dincolo
de aceste cifre, jumătate dintre pacienții cu diabet rămân
nediagnosticați, în absența unui program de screening.
Numeroase studii au demonstrat că un control glicemic
bun duce la reducerea riscului de apariție a complicații-
lor micro- și macrovasculare asociate diabetului zaharat.
Studiul DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)
– multicentric, prospectiv, randomizat – a urmărit efectele
controlului glicemic intensiv la pacienți cu diabet zaharat
tip 1 și a demonstrat scăderea riscului de apariție a compli-
cațiilor microvasculare la lotul de studiu (4). Studiul EDIC
(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)
a urmărit pentru aproximativ 9 ani pacienții din studiul
DCCT și a demonstrat continuarea protecției în ceea ce pri-
vește complicațiile microvasculare la lotul de pacienți supuși
controlului glicemic intensiv, chiar și după încetarea studiului
inițial, precum și scăderea riscului de complicații macrovas-
culare (infarct miocardic non fatal, accident vascular non fatal
și deces de cauză cardiovasculară) (3).
UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)
– un studiu clinic randomizat, care a inclus 5.102 pacienti cu
DZ tip 2, a demonstrat că un control glicemic bun încă de la
diagnostic s-a asociat cu diminuarea riscului de complicații
microvasculare (retinopatie, nefropatie) (5).
O metaanaliză care a inclus studiile UKPDS, ACCORD
(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), VADT
94 ||
(Veterans Affairs Diabetes Trial), ADVANCE (Action in
Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR
Controllled Evaluation) a demonstrat că un control glicemic
intensiv duce la scăderea riscului de apariție a complicațiilor
macrovasculare la pacienții cu diabet zaharat tip 2 (6).
În acest context, ghidurile internaționale propun ree-
valuarea pacientului cu diabet zaharat la 3-6 luni și inten-
sificarea schemei terapeutice atunci când nu sunt atinse
țintele stabilite individualizat fiecărui pacient (7). Cu toate
acestea, controlul metabolic la pacienții cu DZ este adesea
inadecvat.
Inerție terapeutică și aderență la tratament
Inerția terapeutică este definită ca eșecul inițierii unei
terapii, sau intensificarea/dezintensificarea când este ne-
cesară, și a fost studiată de peste 20 ani, nelimitându-se
doar la pacienții cu diabet (8).
OMS (Organizația Mondială a Sănătății) a definit ade-
rența pacienților la terapia de lungă durată ca fiind măsura
în care comportamentul unei persoane, în ceea ce privește:
tratamentul medicamentos, dieta și/sau schimbările de stil
de viață corespunde recomandărilor personalului medical
(9). Se impune nevoia clarificării diferenței dintre compli-
anța și aderența, aceasta din urmă presupunând acordul
pacientului la recomandările primite.
În ciuda introducerii noilor clase terapeutice cu bene-
ficii cardiovasculare dovedite în studii clinice, controlul
glicemic rămâne suboptimal la majoritatea pacienților cu
DZ. Unul dintre aspectele ce interferă cu aderența pacien-
tului la recomandările primite este tocmai caracterul cronic
al diabetului zaharat.
OMS consideră boala cronică acea boală care are una
sau mai multe din următoarele caracteristici: este perma-
nentă, determină o dizabilitate persistentă, are la bază
modificări fiziopatologice ireversibile, necesită pregătirea
specială a pacientului pentru reabilitare, sau e de așteptat
să necesite o perioadă lungă de supraveghere, observație
sau îngrijire (9).
Cauzele non-aderenței și inerției terapeutice
Inerția terapeutică este o problemă majoră în DZ tip 2
în mod special, dar este întâlnită și la pacienții cu DZ tip 1,
iar depășirea ei este un factor cheie în îngrijirea pacientului
diabetic pe termen lung (10). Au fost descriși trei factori
majori care influențează inerția terapeutică: aspecte legate
de pacient, de medic, sau de sistemul de sănătate (11).
Adesea, pacienții neagă diagnosticul, nu conștienti-
zează caracterul progresiv al bolii, nu sunt conștienți de
implicațiile unui control glicemic slab, au prea multe medi-
camente, nu își pot permite achiziția tuturor prescripțiilor
sau nu au o relație bazată pe încredere cu medicul curant.
 Aderență și inerție terapeutică – optimizarea tratamentului antidiabetic
De partea doctorului, sunt incriminate mai multe motive:
lipsa timpului, o atitudine mai degrabă reactivă decât pro-
activă, subestimarea nevoilor pacientului, dificultăți în a
urmări ghidurile pe măsură ce apar, lipsa informațiilor
despre clasele noi de medicamente, grija aderenței paci-
enților la noile clase introduse, uneori chiar și lipsa de
încredere în noile terapii. Nu in ultimul rând, sistemul de
sănătate poate contribui la inerția terapeutică prin: lipsa
ghidurilor, a planificării vizitelor, a registrelor de pacienți
precum și prin incapacitatea de coordonare a unor echipe
multidisciplinare, vitale în conduita terapeutică eficientă
a pacientului cu DZ (11).
Aderența nu ar trebui privită ca o problemă unifacto-
rială, ci mai degrabă ca un concept multidimensional care
implică toți participanții la procesul terapeutic. În ceea ce
privește substratul ce stă la baza aderenței pacientului la
recomandările personalului medical, acesta cuprinde cinci
factori ce pot inf luența comportamentul bolnavului față
de boală: sistemul medical, aspectele socio-economice,
aspectele privind tratamentul, condițiile ce țin de pacient,
agenții ce țin de boală, așa cum se poate observa în Figura
1. Consecințele non-aderenței și inerției terapeutice sunt
multiple și se oglindesc la nivelul: pacientului, medicului,
sistemului de sănătate.
Potrivit datelor OMS, aderența pacienților la tratamen-
tul bolilor cronice este îndeplinită în doar jumătate dintre
cazuri în țările dezvoltate și chiar mai puțin în cele în curs
de dezvoltare (9). ADA (Asociația Americană de Diabet)
propune o abordare centrată pe pacient, în care acesta este
implicat activ în buna conduită terapeutică a diabetului,
alături de o echipă multidisciplinară (diabetolog, medic
de familie, dietetician, asistentă, psiholog, farmacist), în
loc să urmeze pasiv recomandările rigide ale medicului
curant (12).
Pacientul cu DZ este nevoit să acorde atenție multiple-
lor aspecte ce țin de controlul bolii: monitorizarea glice-
miei, administrarea insulinei sau a antidiabeticelor orale,
administrarea medicamentelor prescrise comorbidităților
Dr. Cristina Bica, conf. dr. Anca Pantea Stoian
Figura 1. Cele cinci
dimensiuni ale aderenței,
conform OMS (9)
asociate, dietă, activitate fizică, îngrijirea piciorului di-
abetic (13). Aderența poate urmări trei etape succesive:
acceptare, implementare, persistență. Identificarea fazei
în care pacientul întâmpină dificultăți vine in ajutorul me-
dicului pentru a asigura o mai bună adaptare a pacientului
la indicațiile terapeutice primite (14).
În ceea ce privește monitorizarea glicemiei, datele va-
riază în funcție de tipul diabetului, astfel că la pacienții cu
DZ tip 1 datele arată o aderență de 26% la adolescenți și
40% la adulți, în timp ce la pacienții cu DZ tip 2 tratați cu
antidiabetice orale, care necesită monitorizarea mai puțin
frecventă a profilului glicemic decât pacienții insulino-
necesitanți, aderența nu depășește o treime din populația
studiată (15,16).
Rezultatele legate de aderența la dieta recomandată pa-
cientului cu DZ sunt variate, o importanță deosebită având
și amprenta culturală a populațiilor studiate. Cercetări rea-
lizate în SUA și Cuba au evidențiat o aderență de 25-30%,
în timp ce analiza unei populații din Finlanda a demonstrat
o aderență de 70% la recomandările dietetice (17,18).
Un studiu cross-secțional realizat în România în anul
2011 a evidențiat că cea mai bună corelație cu un bun con-
trol glicemic, interpretat prin valoarea HbA1c, a avut ade-
rența la dieta recomandată de medicul curant: p= 0,021 (19).
Pentru a cuantifica aderența pacienților, cercetătorii au
elaborat mai multe chestionare. Unul din ele este chestio-
narul SDSCA (Summary of Diabetes Self-Care Activities),
care include întrebări legate de: dietă, exercițiu fizic, moni-
torizarea glicemiei, îngrijirea piciorului și statutul de fumă-
tor, în ultimele șapte zile, cu răspunsuri care se încadrează
pe o scară de la 0 la 7 (sau 0/1 în cazul fumatului) (20).
Pacienții cu DZ asociază rate crescute ale depresiei,
care le impactează în mod negativ aderența la tratament
prin multiple mecanisme. Pe de-o parte, depresia afectează
diverse căi neuroendocrine și metabolismul glucidic, iar pe
de altă parte, atitudinea și emoțiile pacienților cu diabet
și depresie impactează aderența acestora la recomandările
de auto-îngrijire (21).
|| 95
Aderență și inerție terapeutică – optimizarea tratamentului antidiabetic
Dr. Cristina Bica, conf. dr. Anca Pantea Stoian
Figura 2. Optimizarea îngrijirii pacienților cu DZ.
Cercetările au evidențiat corelația dintre durata diabe-
tului și aderență. Pacienții vârstnici, cu o durată lungă a di-
agnosticului, au o prevalență mai mare a depresiei, ceea ce
îi împiedică să respecte întocmai recomandările medicului
curant (22). Din punctul de vedere al influenței sistemului
de sănătate asupra aderenței au fost raportate: lipsa resursei
financiare și de timp pentru intervenția medical-nutrițională,
lipsa unui sistem integrat de programare a pacienților la vizi-
tele recomandate de specialiștii medicali, lipsa continuității
serviciilor medicale acordate de același profesionist (9). Pe de
altă parte, studiile au demonstrat eficacitatea intervențiilor
ce își propun creșterea aderenței și recuperarea investițiilor
în sistemele de ameliorare a aderenței (23).
Literatura medicală de specialitate cuprinde date variate
despre impactul contextului socio-economic asupra aderenței.
Un studiu publicat în Jurnalul Indian de Pediatrie a evidențiat
o corelație pozitivă între controlul glicemic (interpretat prin
intermediul HbA1c), rezidența urbană și nivelul de educație al
mamei (în cazul copiilor și adolescenților cu diabet zaharat),
fără să identifice corelații între HbA1c și venitul familiei (24).
În schimb, statusul economic precar poate duce la incapacitatea
de monitorizare corectă a glicemiei, de a urma o dietă sănă-
toasă, de a primi servicii medicale potrivite sau chiar de achi-
ziționare a terapiei medicamentoase în statele unde prescripția
medicului curant nu este compensată de sistemul de asigurare,
conform unor studii mai recente (25). Aspectele culturale pot
juca un rol important în cazul populațiilor imigrante, care vor
avea o aderență scăzută și din cauza barierelor lingvistice, cre-
dințelor religioase sau suportului social și medical limitat (26).
Cercetările asupra suportului familial sunt contrastante,
în măsura în care familia poate aduce un beneficiu în ceea ce
privește aderența la tratament prin acceptare, suport fizic și
emoțional, sau poate avea un impact negativ, în cazul necon-
cordanței dietei cu restul familiei, apariției sentimentului de
vinovăție și a dorinței de izolare a pacientului (27).
96 ||
Studiile au demonstrat corelația dintre aderență și cali-
tatea vieții cu statusul marital, pacienții cu partener de viață
fiind mai implicați în managementul bolii (23,24). Cu cât
schema terapeutică este mai complexă – polifarmacia –, cu
atât crește riscul scăderii aderenței la tratament. De aseme-
nea, frecvența administrării medicației are un rol important,
aceasta fiind invers proporțională cu aderența, astfel că cele
mai bune rezultate în ceea ce privește aderența pe termen
scurt și deopotrivă lung au fost obținute în cazul medicației
administrate într-o singură doză pe zi (29).
Totodată, pacienții pot fi reticenți în fața claselor noi de
medicamente, în condițiile în care profesionistul medical
nu îi acordă informații complete cu privire la beneficiile,
dar și posibilele efecte adverse ale terapiei nou prescrise.
Durata bolii are de asemenea un rol însemnat, aceasta fiind
invers-proporțională cu aderența, pacienții cu diabet de mai
mult de 10 ani nemaifiind la fel de implicați în managemen-
tul bolii din punctul de vedere al dietei, exercițiului fizic
sau respectării programului de insulinoterapie (9).
Din punctul de vedere al medicului, apar diverse impe-
dimente ce interferă cu atingerea țintelor terapeutice: lipsa
comunicării interdisciplinare, limitările impuse de comor-
bidități, lipsa strategiilor de implementare a indicațiilor din
ghidurile de specialitate, teama de a nu încărca pacientul
cu informații de specialitate, anxietatea introducerii unei
clase terapeutice noi, burnout (30).
Nu în ultimul rând, pandemia de COVID-19 a avut un
impact semnificativ asupra aderenței pacienților cu boli
cronice, astfel că bolnavii nu au mai putut beneficia de vi-
zitele medicale la specialist la intervalele de timp potrivite
statusului bolii, nefiind evaluați corespunzător, nu au primit
medicația potrivită (31); pacienții cu diabet zaharat tip 2,
majoritatea vârstnici au beneficiat mai dificil de teleme-
dicină și astfel au avut un acces mai sinuos la serviciile
medicale de specialitate.
 Aderență și inerție terapeutică – optimizarea tratamentului antidiabetic
Intervenții pentru limitarea inerției terapeutice
Majoritatea intervențiilor menite să amelioreze ade-
rența, prin îmbunătățirea controlului glicemic și reducerea
riscului complicațiilor acute sau cronice presupun reluarea
noțiunilor de autoîngrijire, precum și suport psihologic și
comportamental (9).
Ghidul ADA 2021 propune șase niveluri de optimizare
a îngrijirii pacienților cu boli cronice (Figura 2):
1. Tranzitul sistemului de livrare a serviciilor medicale
din reactiv către proactiv, cu programarea vizitelor
pacientului conform recomandărilor;
2. Suportul pacienților pentru implementarea programelor
de autoîngrijire;
3. Suportul decizional luat pe baza ghidurilor și a medi-
cinei bazate pe dovezi;
4. Registre ce cuprind informațiile pacientului;
5. Resurse comunitare și politici de implementare a unui
stil de viață sănătos;
6. Sisteme de sănătate orientate spre calitate și eficacitate (32).
Un studiu efectuat asupra acestui model pe o durată de 5
ani, ce a înrolat peste 5.000 de pacienți a evidențiat reducerea
cu 55,6% a riscului cardiovascular, cu 11,6 % a complicațiilor
microvasculare, cu 66,1% a mortalității, precum și o scădere a
costurilor sistemului de sănătate cu aproximativ 7.000 de dolari
per pacient, în condițiile reducerii internărilor de urgență și a
spitalizărilor (33,34).
Pacienții incluși în programe de suport de stil de viață,
în care au fost reluate noțiunile de stil de viață, metode ce le
permit setarea propriilor ținte de tratament și atingerea aces-
tora, au avut rezultate mai bune în ceea ce privește controlul
metabolic și aderența la tratament (35). De asemenea, abordări
precum TexT-MED care a presupus trimiterea unor SMS-uri de
trei ori pe zi de-a lungul a trei săptămâni cu informații despre
dietă, motivație, alarme pentru medicație, linkuri cu resurse
si instrumente utile pacientului cu diabet zaharat, au adus be-
neficii în ceea ce privește implicarea bolnavilor în tratarea și
supravegherea bolii (36).
Rezultate bune au fost obținute și în cazul implicării mem-
brilor familiei în cadrul unor sesiuni de terapie comportamen-
tală, destinate găsirii unor metode mai bune de comunicare cu
pacientul cu diabet, depășirii barierelor legate de tratament și
stil de viață, eliminării stigmei intrafamiliale (30). Este ne-
cesar să se acorde mai multă atenție prevenției depresiei și
tratamentului acesteia atunci când este diagnosticată, având
în vedere impactul major pe care această condiție îl are asupra
implementării măsurilor primite de la specialistul medical.
Nu este de trecut cu vedere polipragmazia pacienților
vârstnici, unde farmacocinetica și farmacodinamica medica-
mentelor multiple ale acestora pot interacționa și pot influența
aderența pacientului. La acestea se adaugă deficitele cognitive
și funcționale ale pacientului vârstnic, care pot împiedica pro-
cesul de autoîngrjire și administrare a medicamentelor prescri-
se. În această situație, o soluție utilă este colaborarea strânsă
între medic, pacient, familie și farmacist, pentru asigurarea
minimizării riscurilor și îmbunătățirea aderenței (37).
În prezent, există numeroase aplicații mobile ce vor a veni
în sprijinul pacientului cu diabet cu secțiuni legate de dietă,
monitorizarea glicemiei, exercițiu fizic, mementouri legate
de tratament, însă acestea nu sunt recunoscute de autorită-
țile abilitate și deci nu sunt recomandate în mod oficial. De
Dr. Cristina Bica, conf. dr. Anca Pantea Stoian
asemenea, ele nu sunt mereu la îndemâna pacientului vârstnic,
cu dificultăți în a mânui tehnologia (38).
Atât pacienții, cât și medicii cad pradă anxietății și lipsei
de certitudine în fața unor noi tratamente, atingerea unor ținte
provocatoare sau demontarea unor bariere culturale sau sociale.
Metodele propuse pentru combaterea non-aderenței și inerției
terapeutice în cazul medicilor și farmaciștilor presupun: intro-
ducerea a noi programe de pregătire, care să livreze tehnici
practice de control al epuizării și emoțiilor, ghiduri unitare de
practică pentru limitarea confuziei și a variabilității terapiei
recomandate (30).
Costurile tratării complicațiilor sunt mult mai mari decât
costurile necesare implementării unui bun control metabolic.
Dacă sistemele de sănătate ar beneficia de programe de îm-
bunătățire a aderenței, acest lucru s-ar oglindi în avantaje la
nivelul pacientului, al societății, precum și într-o mai eficientă
utilizare a resurselor economice.
Ameliorarea aderenței
OMS propune următoarele metode ce sunt în măsură
să amelioreze aderența din punctul de vedere al sistemelor
de sănătate: adaptarea duratei vizitei medicale la nevoile
pacientului, astfel încât să permită medicului să-i prezinte
acestuia noțiunile de autoîngrijire și să primească feedback;
rambursarea serviciilor de consultanță de stil de viață; pro-
gramarea vizitelor medicale viitoare la același specialist
(dovedindu-se că această continuitate crește aderența); o
platformă care să faciliteze colaborarea medicală inter-
disciplinară; comunicarea prin intermediul apelurilor sau
a mesajelor telefonice cu pacientul cu privire la conduita
terapeutică a diabetului (9).
În concluzie, rolul aderenței și inerției terapeutice este
insuficient considerat în practica medicală. Implementarea
unor metode de ameliorare a aderenței și de limitare a in-
erției terapeutice duce la obținerea controlului metabolic
și la atingerea țintelor terapeutice. Se pune din ce în ce mai
mult accent pe rolul de partener al pacientului în manan-
gementul diabetului zaharat, pe responsabilizarea acestuia
(„empowerment”) și pe principiul deciziilor asumate activ
„shared decision making”. Studiile susțin importanța im-
plementării programelor destinate îmbunătățirii aderenței
pe multiple paliere, începând cu pacientul cu diabet zaharat
și continuând cu sistemul medical, profesioniștii din sănă-
tate, mediul social și familial.
Atingerea aderenței aduce cu sine beneficii atât pentru pa-
cient, prin scăderea riscului de a dezvolta complicațiile micro-
și macrovasculare și prin îmbunătățirea calității vieții, dar și
pentru medicul curant – satisfacția eforturilor de aplicare a
medicinei bazate pe dovezi neîntârziind să apară. Totodată,
implementarea programelor menite să amelioreze aderența
s-au dovedit a crește eficacitatea sistemului de sănătate, re-
ducând costurile de îngrijire și tratament pe termen lung.
Având în vedere povara considerabilă a diabetului za-
harat, este dificil de crezut că asemenea demersuri pot fi
puse toate doar în sarcina pacientului, astfel că cele mai
promițătoare rezultate le are o abordare multifațetată, în
care fiecare participant în îngrijirea acestei patologii își ia
în serios rolul și este dispus să aplice noi strategii pentru
atingerea scopului final – optimizarea terapiei hipoglicemi-
ante în diabetul zaharat. n
|| 97
Aderență și inerție terapeutică – optimizarea tratamentului antidiabetic
Dr. Cristina Bica, conf. dr. Anca Pantea Stoian
Bibliografie
1. What is diabetes [Internet]. [cited 2021 Apr 5]. Available from: https://idf.org/
aboutdiabetes/what-is-diabetes.html
2. Diabetes [Internet]. [cited 2021 Apr 5]. Available from: https://www.who.int/health-
topics/diabetes
3. Association AD. 4. Comprehensive medical evaluation and assessment of
comorbidities: Standards of medical care in diabetes−2021. Diabetes Care
[Internet]. 2021 Jan 1 [cited 2021 Apr 5];44(Supplement 1):S40–52. Available from:
https://doi.org/10.2337/dc21-S004
4. Blood Glucose Control Studies for Type 1 Diabetes: DCCT and EDIC | NIDDK
[Internet]. [cited 2021 Apr 5]. Available from: https://www.niddk.nih.gov/about-
niddk/research-areas/diabetes/blood-glucose-control-studies-type-1-diabetes-
dcct-edic
5. King P, Peacock I, Donnelly R. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical
and therapeutic implications for type 2 diabetes. 1999
6. Glucose Control and Cardiovascular Disease in Type-2 Diabetes: A Meta-Analysis
[Internet]. [cited 2021 Apr 5]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
articles/PMC3058557/
7. Association AD. Glycemic targets: Standards of medical care in diabetes−2021.
Diabetes Care [Internet]. 2021 Jan 1 [cited 2021 Apr 5];44(Supplement 1):S73–84.
Available from: https://doi.org/10.2337/dc21-S006
8. Reach G, Pechtner V, Gentilella R, Corcos A, Ceriello A. Clinical inertia and its impact
on treatment intensification in people with type 2 diabetes mellitus. Vol. 43, Diabetes
and Metabolism. Elsevier Masson SAS; 2017. p. 501–11
9. Evidence for action World Health Organization 2003
10. Khunti K, Gomes MB, Pocock S, Shestakova M V., Pintat S, Fenici P, et al. Therapeutic
inertia in the treatment of hyperglycaemia in patients with type 2 diabetes: A
systematic review. Diabetes, Obes Metab [Internet]. 2018 Feb 1 [cited 2021 Apr
7];20(2):427–37. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/
dom.13088
11. Okemah J, Peng J, Quiñones M. Addressing Clinical Inertia in Type 2 Diabetes Mellitus:
A Review [Internet]. Vol. 35, Advances in Therapy. Springer Healthcare; 2018 [cited
2021 Apr 7]. p. 1735–45. Available from: /pmc/articles/PMC6223992/
12. Association AD. 4. Comprehensive medical evaluation and assessment of
comorbidities: Standards of medical care in diabetes−2021. Diabetes Care
[Internet]. 2021 Jan 1 [cited 2021 Apr 6];44(Supplement 1):S40–52. Available from:
https://doi.org/10.2337/dc21-S004
13. Glasgow RE, McCaul KD, Schafer LC. Self-care behaviors and glycemic control in
type I diabetes. J Chronic Dis [Internet]. 1987 [cited 2021 Apr 6];40(5):399–412.
Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3549758/
14. Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance with antihypertensive therapy.
In: Clinical and Experimental Hypertension [Internet]. Marcel Dekker Inc.; 1999
[cited 2021 Apr 6]. p. 973–85. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.
gov/10423118/
15. Wing RR, Lamparski DM, Zaslow S, Betschart J, Siminerio L, Becker D. Frequency and
accuracy of self-monitoring of blood glucose in children: Relationship to glycemic
control. Diabetes Care [Internet]. 1985 May 1 [cited 2021 Apr 6];8(3):214–8.
Available from: https://care.diabetesjournals.org/content/8/3/214
16. Karter AJ, Ferrara A, Darbinian JA, Ackerson LM, Selby J V. Self-monitoring of blood
glucose: Language and financial barriers in a managed care population with diabetes.
Diabetes Care [Internet]. 2000 [cited 2021 Apr 6];23(4):477–83. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10857938/
17. Wing RR, Koeske R, New A, Lamparski D, Becker D. Behavioral skills in self-monitoring
of blood glucose: Relationship to accuracy. Diabetes Care [Internet]. 1986 Jul 1
[cited 2021 Apr 6];9(4):330–3. Available from: https://care.diabetesjournals.org/
content/9/4/330
18. Toljamo M, Hentinen M. Adherence to self-care and social support. J Clin Nurs
[Internet]. 2001 [cited 2021 Apr 6];10(5):618–27. Available from: https://pubmed.
ncbi.nlm.nih.gov/11822512/
19. Corina-Aurelia Zugravu A.et al. Diabetics’ Adherence to Medical Treatment/
Self- Monitoring Program- A Pilot Study. Int J Collab Res Intern Med Public Heal.
2014;6(10):276–85.
20. (No Title) [Internet]. [cited 2021 Apr 6]. Available from: https://care.diabetesjournals.
org/content/diacare/23/7/943.full.pdf
98 ||
21. Rustad JK, Musselman DL, Nemeroff CB. The relationship of depression and diabetes:
Pathophysiological and treatment implications. Vol. 36, Psychoneuroendocrinology.
Pergamon; 2011. p. 1276–86
22. Almeida OP, McCaul K, Hankey GJ, Yeap BB, Golledge J, Norman PE, et al. Duration
of diabetes and its association with depression in later life: The Health in Men Study
(HIMS). Maturitas [Internet]. 2016 Apr 1 [cited 2021 Apr 7];86:3–9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.01.003
23. Holman H, Lorig K. Patient Self-Management: A Key to Effectiveness and Efficiency in
Care of Chronic Disease. Vol. 119, Public Health Reports
24. Mangla P, Gupta S, Chopra A, Bhatia V, Vishwakarma R, Asthana P. Influence of
Socio-Economic and Cultural Factors on Type 1 Diabetes Management: Report from a
Tertiary Care Multidisciplinary Diabetes Management Center in India. Indian J Pediatr
[Internet]. 2020 Jul 1 [cited 2021 Apr 6];87(7):520–5. Available from: https://link.
springer.com/article/10.1007/s12098-020-03227-w
25. Gonzalez-Zacarias AA, Mavarez-Martinez A, Arias-Morales CE, Stoicea N, Rogers
B. Impact of Demographic, Socioeconomic, and Psychological Factors on Glycemic
Self-Management in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus. Front Public Heal [Internet].
2016 Sep 12 [cited 2021 Apr 6];4:195. Available from: www.frontiersin.org
26. hu J, Amirehsani K, Wallace DC, Letvak S. Perceptions of Barriers in Managing
Diabetes: Perspectives of Hispanic Immigrant Patients and Family Members.
Diabetes Educ [Internet]. 2013 Jul 2 [cited 2021 Apr 6];39(4):494–503. Available
from: http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0145721713486200
27. Miller TA, DiMatteo MR. Importance of family/social support and impact on
adherence to diabetic therapy. Diabetes, Metab Syndr Obes Targets Ther.
2013;6:421–6
28. Trief PM, Wade MJ, Britton KD, Weinstock RS. A prospective analysis of marital
relationship factors and quality of life in diabetes. Diabetes Care [Internet]. 2002 Jul
1 [cited 2021 Apr 6];25(7):1154–8. Available from: https://care.diabetesjournals.
org/content/25/7/1154
29. Coleman CI, Limone B, Sobieraj DM, Lee S, Roberts MS, Kaur R, et al. Dosing
frequency and medication adherence in chronic disease. Vol. 18, Journal of Managed
Care Pharmacy. Academy of Managed Care Pharmacy (AMCP); 2012. p. 527–39
30. Rushforth B, McCrorie C, Glidewell L, Midgley E, Foy R. Barriers to effective
management of type 2 diabetes in primary care: Qualitative systematic review. Br J
Gen Pract. 2016;66(643):e114–27
31. Kretchy IA, Asiedu-Danso M, Kretchy JP. Medication management and adherence
during the COVID-19 pandemic: Perspectives and experiences from low-and middle-
income countries. Res Soc Adm Pharm [Internet]. 2021;17(1):2023–6. Available
from: https://doi.org/10.1016/j.sapharm.2020.04.007
32. Association AD. Improving care and promoting health in populations: Standards of
medical care in diabetes−2021. Diabetes Care [Internet]. 2021 Jan 1 [cited 2021 Apr
7];44(Supplement 1):S7–14. Available from: https://doi.org/10.2337/dc21-s001
33. Wan EYF, Fung CSC, Jiao FF, Yu EYT, Chin WY, Fong DYT, et al. Five-year effectiveness
of the multidisciplinary risk assessment and management programme-diabetes
mellitus (RAMP-DM) on diabetes-related complications and health service
usesd a population-based and propensity- matched cohort study. Diabetes Care
[Internet]. 2018 Jan 1 [cited 2021 Apr 7];41(1):49–59. Available from: http://care.
diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc17-0426/-/DC1
34. Jiao FF, Cheung Fung CS, Fai Wan EY, Chun Chan AK, McGhee SM, Ping Kwok
RL, et al. Five-Year cost-effectiveness of the multidisciplinary risk assessment
and management programme–Diabetes mellitus (RAMP- DM). Diabetes Care
[Internet]. 2018 Feb 1 [cited 2021 Apr 7];41(2):250–7. Available from: http://care.
diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc17-1149/-/DC1.http://www.
diabetesjournals.org/content/diabetes-core-update-podcasts
35. Wolever RQ, Dreusicke M, Fikkan J, Hawkins T V., Yeung S, Wakefield J, et al.
Integrative health coaching for patients with type 2 diabetes: A randomized clinical
trial. Diabetes Educ [Internet]. 2010 Jul [cited 2021 Apr 7];36(4):629–39. Available
from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20534872/
36. Arora S, Peters AL, Agy C, Menchine M. A mobile health intervention for inner city
patients with poorly controlled diabetes: Proof-of-concept of the TExT-MED Program.
Diabetes Technol Ther [Internet]. 2012 Jun 1 [cited 2021 Apr 7];14(6):492–6.
Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524591/
37. Johnson MJ. Adherent and nonadherent medication-taking in elderly hypertensive
patients. Clin Nurs Res [Internet]. 1999 Nov 25 [cited 2021 Apr 7];8(4):318–35.
Available from: http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/10547739922158331
38. Thiele I, Tan I. Tools for Improving Adherence to Treatment in Diabetes
 Trulicity oferă
EFICACITATE REDUTABILĂ,
PROTECȚIE CARDIOVASCULARĂ ȘI
ADMINISTRARE SIMPLĂ.

Reducere Administrare
semnificativă simplă2
a HbA1c1

Efect durabil1

Acest material este destinat specialiștilor din domeniul sănătății.

PP-DG-RO-0840
Referințe: 1. Trulicity RCP, Februarie 2021; 2. Trulicity Instrucțiuni de utilizare, 3.Matfin G, et Al. Safe and Effective Use of the Once
Weekly Dulaglutide Single-Dose Pen in Injection-Naïve Patients With Type 2 Diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2015;9(5):1071-1079.
Denumirea comercială a medicamentului Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen)
preumplut Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Trulicity 3 mg soluţie
injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Trulicity 4,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen)
preumplut Compoziţia calitativă şi cantitativă Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 0,75 mg
dulaglutid* în 0,5 ml soluție/1,5 mg dulaglutid* în 0,5 ml soluție/3 mg dulaglutid* în 0,5 ml soluție 4,5 mg
dulaglutid* în 0,5 ml soluție *produs în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN
recombinant. Forma farmaceutică Soluţie injectabilă. Soluţie limpede, incoloră. Indicaţii terapeutice
Diabet zaharat tip 2 Trulicity este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat tip 2 insuficient
controlat, ca adjuvant la regimul alimentar și exerciții fizice: ca monoterapie când utilizarea
tratamentului cu metformin este considerată inadecvată, din cauza absenţei tolerabilităţii sau a
prezenţei contraindicaţiilor; ca terapie adăugată la alte medicamente hipoglicemiante. Doze şi mod de
administrare Monoterapie Doza recomandată este de 0,75 mg o dată pe săptămână. Terapie adăugată
Doza recomandată este de 1,5 mg, administrată o dată pe săptămână. Trulicity se administrează prin
injectare subcutanată la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului. Contraindicaţii Hipersensibilitate la
substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trasabilitate Diabet zaharat tip 1 sau cetoacidoză Afecţiuni gastrointestinale severe Deshidratare
Pancreatită acută Hipoglicemie Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Dulaglutid întârzie evacuarea gastrică şi are potenţialul de a influenţa rata de absorbţie a
medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Dulaglutid nu
este recomandat în timpul sarcinii. Dulaglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Trulicity nu are nicio influenţă sau are o influență
neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacţii adverse Foarte
frecvente Hipoglicemie, greaţă, diaree, vărsături, dureri abdominale. Raportarea reacţiilor adverse
suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea
continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi
să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare: Agenţia
Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti
011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro. Supradozaj În studiile
clinice, efectele supradozajului cu dulaglutid au inclus tulburări gastrointestinale şi hipoglicemie. Lista
excipienţilor Citrat de sodiu Acid citric Manitol Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile
Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu
alte medicamente. Perioada de valabilitate 2 ani Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la
frigider (2ºC – 8ºC). A nu se congela. Natura şi conţinutul ambalajului Seringă din sticlă (tip I)
încorporată într-un pen. Ambalaj multiplu a 12 (3 cutii a câte 4) preumplute. Precauţii speciale pentru
eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material
rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Instrucţiuni de utilizare Penul
preumplut este pentru utilizare unică. Instrucţiunile referitoare la utilizarea penului, inclusiv prospectul,
trebuie respectate cu atenţie. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Eli Lilly Nederland B.V.,
Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda. Numerele APP: EU/1/14/956/001-008; 011-016.
Data primei autorizări: 21 Noiembrie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 august 2019
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 august 2019 Data revizuirii textului: Februarie 2021.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei
Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu
 Prevenția diabetului zaharat
Conf. dr. Magdalena Moroșanu2, conf. dr. Andreea Moroșanu1,2
S
fârșitul mileniului trecut și începutul acestuia mar-
chează trecerea pe prim-plan în întreaga lume a pato-
logiei metabolice și a celei derivate din aceasta, boala
cardiovasculară. Strategiile de prevenție trebuie să se bazeze
pe programe structurate adaptate diferențiat fie tipului 1, fie
tipului 2 de diabet.
Prevenția diabetului zaharat tip 1
Diabetul zaharat tip 1 (DZ1) este o boală autoimună, care se
caracterizează prin distrugerea selectivă a celulelor beta pancre-
atice, în care rolul determinant îl are interacțiunea dintre sus-
ceptibilitatea genetică și factorii de mediu în primii ani de viață.
Cheia prevenției în DZ1 este cunoașterea factorilor predictivi:
genetici, infecțioși, alimentari, umorali. Aceștia pot interacționa
și determina creșterea riscului de dezvoltare al bolii
Factorii genetici
Nu există un model genetic bine definit pentru DZ1. Din
unele studii reiese că până la 50% din risc ar putea fi re-
prezentat de predispoziția genetică, rudele au risc crescut
(15-20%) de a dezvolta DZ1, iar în populația generală riscul
este de 0,4% (1-4).
Complexul HLA (antigen leucocitar uman) reprezintă o
componentă importantă a riscului pentru dezvoltarea DZ1
(aproximativ 50%). Combinații de haplotipuri precum sunt
DR4 – DQ8 sau DR3 – DQ2 cresc riscul patogenezei DZ1,
pe când combinația DRB1 – DQA1 sau DQB1 nu cresc riscul
pentru DZ1. Haplotipul DR2 este considerat factor de protec-
ție pentru evoluția spre DZ1 (5).
HLA influențează modul de prezentare al antigenului,
intervenind astfel în procesul imun. Participă atât ca factor
etiologic, cât și în patogenia DZ1, fapt reflectat în etapele
apariției autoanticorpilor insulari. Autoanticorpii anti-insu-
lină (IAA) apar la copiii de vârsta până la 6 ani cu haplotip
DR4 – DQ8, iar anti-GAD 65 (decarboxilaza acidului glu-
tamic) apar la purtătorii DR3 – DR2 (6). Doar 10% dintre
cei cu susceptibilitate genetică conferită de HLA dezvoltă
DZ1 (7). Un alt grup de studii (PTPN22, PTPRK THEMIS)
a dovedit că și alte gene (non-HLA) pot influența dezvolta-
rea DZ1, asemănător altor boli autoimune, de exemplu, gene
care codifică pre-proinsulina, tirozinfofataza, subunitatea
receptorului IL-2 alfa (8,9).
În scopul identificării efectelor combinate ale diverse-
lor gene s-au propus scoruri genetice. A fost validat scorul
T1GRS (Type 1 Genetic Risk Score), care evaluează riscul de
dezvoltare a DZ1, precum și progresia procesului autoimun la
persoanele cu risc (10). Prin scorul T1GRS se includ atât gene
HLA, cât și gene non-HLA, adică polimorfisme genetice,
care pot diferenția DZ1 de DZ2 (11). De asemenea, T1GRS
a fost utilizat pentru a vedea dacă este util în diferențierea
ratei de progresie a autoimunității împotriva celulelor beta
și dezvoltarea clinică a DZ. (12). T1GRS ar putea să prezică
mai mult de 10% din riscul DZ1 pre-simptomatic la copiii
fără rude de gradul 1 afectate (13).
1. Universitatea „Dunărea de Jos”, Galați
2. Clinica Diamed Obesiy SRL, Galați
Infecțiile
Sunt factorii cel mai mult studiați și îndeosebi infecțiile
virale în copilărie, în largi studii epidemiologice, serologice și
histologice. Infecțiile specifice și nespecifice pot afecta celulele
beta pancreatice (14).
Studiul Diabetes Prediction and Prevention (DIPP) a dovedit
o relație între enterovirusuri și apariția primului autoanticorp
(15). Studii serologice efectuate în copilăria timpurie au arătat o
legătură între virusurile Coxsachie B (CVB), un anume serotip
CVB4 și DZ1 (16,17). Este controversat însă, rolul infecției cu
rubeolă prin faptul că în sindromul congenital de rubeolă ar fi o
formă atipică de DZ1 fără elemente de autoimunitate a insulelor.
În studiul TEDDY s-a observat o relație între infecțiile respira-
torii la copiii mici și riscul crescut de autoimunitate a insulelor
pancreatice, proces mai frecvent observat la copii între 6-9 luni,
ulterior riscul scade (18). Toate aceste studii au adus informații
prețioase, dar în continuare sunt necesare dovezi mai clare des-
pre rolul infecțiilor virale la copii și adolescenți.
Dieta
Rolul alimentației în dezvoltarea și evoluția DZ1 nu este pe
deplin cunoscut. Proteinele din laptele de vacă au fost incrimi-
nate ca factori declanșatori la cei cu risc genetic. Se presupune
că albumina serică bovină (peptid cu 17 aminoacizi) ar reac-
ționa încrucișat cu o proteină de suprafață a celulei beta. În
studiul Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY)
s-a arătat că doar subiecții cu risc HLA scăzut/moderat au avut
risc de a dezvolta autoimunitate împotriva celulei beta. Alte
studii nu au găsit nici o diferență între consumul laptelui de
vacă și ingestia formulelor hidrolizate (19-23).
Influența vitaminei D în patogenia DZ1 este subiectul unor
rezultate contradictorii obținute din studii clinice. Dovezi ale
beneficiului vitaminei D în prevenția bolilor autoimune susțin
influența acesteia asupra sistemului imun înnăscut (macrofagele
și celulele dendritice) și adaptativ (limfocitele B și T). Unele
studii au dovedit că suplimentarea cu calcitriol aduce beneficii în
anumite boli autoimune (24). Sunt dovezi că celulele sistemului
imunitar au receptori pentru vitamina D, astfel că ar putea să
influențeze funcționalitatea acestora.(25). Alte dovezi confirmă
activitatea vitaminei D de inhibare a citokinelor pro-inflamatorii
și de creștere a celor antiinflamatorii (26). În ceea ce privește
DZ1, se sugerează că suplimentarea cu vitamina D ar reduce
nivelul seric al anticorpilor și ar întârzia distrugerea celulelor
beta pancreatice numai în stadiile precoce ale bolii (27). Date
mai recente sugerează că asocierea vitaminei D cu omega-3 și
reducerea acidului arahidonic, caracteristici ale dietei meditera-
neene, ar putea avea efecte benefice atât în sarcină, cât și ulterior
la debutul bolii (28). În schimb studiul DIPP arată că nu este o
legătură între concentrația vitaminei D (măsurată în cordonul
ombilical) și autoimunitatea insulelor pancreatice (29). În con-
secință, probabil că la dezvoltarea autoimunității pancreatice
contribuie o combinație complexă de factori din viața fetală și
timpuriu după naștere, cunoașterea acestora ar putea deschide
perspectiva unei bune strategii de prevenție a DZ1.
|| 101
Prevenția diabetului zaharat
Conf. dr. Magdalena Moroșanu, conf. dr. Andreea Moroșanu
Biomarkerii serologici
Evaluează autoimunitatea pancreatică, disfuncția beta ce-
lulară, moartea celulelor beta. Autoanticorpii împotriva celu-
lelor beta și combinațiile acestora constituie principalii factori
predictivi în evoluția DZ1. Se cunosc următoarele tipuri de
autoanticorpi: autoanticorpi împotriva insulinei (IAA), anti-an-
tigen asociat insulinomului 2 (IA-2), anti-GAD (decarboxilaza
acidului glutamic), anti-transportorului de Zn8 (ZnT8), anti-
corpi anti-celule insulare (ICA) (30).
Toți acești anticorpi apar de obicei după vârsta de 6 luni,
au un maximum în jurul vârstei de 3 ani, (31,32), apoi riscul
evoluției autoimunității scade. Riscul dezvoltării maximale al
unuia sau mai multor autoanticorpi este cel mai important în
patogenia și evoluția DZ1. Nivelurile serice ale autoanticorpilor
influențează riscul de progresie al bolii. Atât pozitivitatea, cât
și titrul autoanticorpilor nu au semnificație prognostică.(33,34).
Standardul de aur este reprezentat însă de autoanticorpii
anti-insulari (ICA) pentru stratificarea riscului de manifestare
clinică al bolii. Combinarea factorilor cunoscuți cu a celor
descoperiți prin cercetările în curs va aduce noi perspective
în acest domeniu.
Prevenția
Strategiile de predicție au ca obiectiv reducerea dezvoltării
autoimunității la cei cu factori de risc pentru DZ1, în scopul
opririi evoluției naturale a bolii. Sunt trei niveluri ale prevenției:
§ primară – are ca țintă persoane cu risc crescut de a dezvolta
DZ1, și are scopul prevenirii formării autoanticorpilor îm-
potriva autoantigenelor insulare;
§ secundară – la persoane cu autoanticorpi multipli anti-in-
sulari, în scopul opririi proceselor de autoimunitate și evi-
tarea instalării formei clinice de boală;
§ terțiară – prevenția complicațiilor atunci când boala se
manifestă clinic (35).
Prevenția primară
Programele de prevenție primară trebuie să fie activate
la începutul vieții, atunci când procesul de autoimunitate al
celulelor beta are debut timpuriu după naștere.
În curs de derulare, studiul POInT – de prevenție primară
– multicentric european, are ca obiectiv reducerea dezvoltării
DZ1 la copii cu vârste între 4-7 luni și 3 ani, prin administrarea
insulinei orale în scopul reducerii autoanticorpilor anti-celule
beta. Se bazează pe principiul toleranței imunologice prin ad-
ministrarea de antigeni (36,37).
În perioadă de explorare este administrarea de vaccinuri
împotriva virusurilor implicate în patogenia DZ1. În curs de
dezvoltare sunt și vaccinurile care produc toleranță imună la
antigenele celulelor beta (38,39).
Neotopii (clasă de peptide legate de sistemul HLA, care
reprezintă determinanții antigenici ai neoantigenelor tumorale)
sunt recunoscuți de sistemul imunitar ca țintă pentru celulele T,
având posibilitatea de a induce răspunsul imun. Astfel, neotopii
ar putea fi o țintă antigenică alternativă pentru vaccinurile
tolerogene pentru DZ1.
Rolul microbiomului intestinal este important atât în educa-
rea, cât și în maturizarea sistemului imunitar la sugar. Studiul
TEDDY a dovedit că microbiomul, prin contribuția sa la inte-
gritatea epiteliului intestinal, poate să influențeze, prin efectele
antiinflamatorii, activitatea celulelor T reglatoare (40,41).
102 ||
Markerii metabolici
§ Monitorizarea continuă a glicemiei (CGM) încă nu și-a
confirmat valoarea predictivă.
§ Testul de toleranță orală la glucoză (TTGO) oferă markeri
metabolici predictivi cu precizie la progresia spre DZ1 la
persoanele cu risc (42,43).
Intervenții imune care să întârzie scăderea funcției se-
cretoare a celulelor beta sunt realizate prin administrarea de
anticorpi monoclonali (44). Un medicament promițător este
teplizumab, un anticorp monoclonal anti-CD3, care a dovedit,
într-un studiu de fază 2, întârzierea semnificativă, cu doi ani, a
debutului clinic al DZ1 la rudele cu risc crescut, non-diabetice
ale pacienților diabetici, care au prezenți cel puțin doi autoan-
ticorpi și TTGO anormal la intrarea în studiu (45). Cu toate
acestea nu sunt dovezi clare pentru utilizarea medicamentului
în prevenția secundară.
Prevenția secundară
Programele de prevenție secundară se aplică persoanelor
cu autoanticorpi multipli, cel puțin doi pozitivi, cu sau fără
obiectivarea disfuncției celulare beta. Autoanticorpii anti-insu-
lari sunt relevanți pentru predicția manifestării clinice a DZ1.
O predicție puternică pentru progresia spre manifestarea
clinică a bolii realizează o asociere a trei factori: titrul de au-
toanticorpi, vârsta de debut, combinația acestora.
Noi abordări imunoterapeutice cu dovezi din studii clinice
au fost propuse în prevenția DZ1: ciclosporină + methotrexat,
rituximab, teplizumab, otelixizumab, abatacept, transplant
autolog de celule stem hematopoetice (54), alefacept (55),
alfa-1-antitripsină, anakinra (antagonist IL-1R), etanercept
(antagonist TNF-alfa), sitagliptin + lanzoprazol, verapamil
(46-62). Toate rezultatele acestor studii oferă noi abordări
promițătoare pentru vindecarea bolii în viitor. De asemenea,
suplimentarea cu vitamina D a fost propusă pentru încetini-
rea progresiei bolii și pentru prelungirea duratei remisiunii
parțiale („luna de miere”).
Prevenția terțiară
Doar 50% dintre persoanele cu DZ1 nu trec prin remisiu-
nea parțială, astfel că restul au risc mai crescut și precoce de
a dezvolta complicații cronice. Următoarele criterii au o mare
putere predictivă (73%) pentru cei care nu vor evolua cu faza
de remisiune tranzitorie: vârsta sub 5 ani, sex feminin, autoan-
ticorpi prezenți, bicarbonatul seric <15 mg/dl. Astfel e necesară
identificarea unor noi strategii pentru a obține un bun control
metabolic în vederea întârzierii evoluției spre complicații.
Prevenția terțiară are ca obiectiv principal strategiile de
conservare a masei celulare beta și/sau prelungirea fazei de
remisiune după debutul DZ1, deoarece aceasta scade rapid
în primii ani de evoluție a bolii, scădere datorată procesului
autoimun. Administrarea de anti-timocit-globulină asociată
cu GCSF (Granulocyt-Colony-Stimulation Factor) a dovedit
putere de conservare a masei celulare beta (63,64).
Patogenie complexă
DZ1 este o boală autoimună mediată de celulele T, carac-
terizată prin distrugerea selectivă a celulelor beta pancreatice.
Patogenia DZ1 este foarte complexă, indusă multifactorial:
§ factorii genetici sunt cunoscuți și relevanți pentru apariția
DZ1;

§ agregarea familială subliniază predispoziția moștenită, do-
vedită prin confirmarea haplotipurilor HLA DR/DQ (DR3/
DQ2 și DR4/DQ8). Însă există și un haplotip protectiv DQB1.
Sunt implicate și gene non-HLA în moștenirea poligenică.
Deoarece rata de concordanță a implicării factorului gene-
tic în determinismul DZ1 nu s-a dovedit a fi 100%, reiese că
există și alți factori patogenici, precum sunt factorii de mediu,
iar definirea acestora are rol foarte important în predicția și
prevenirea DZ1.
Factorii de risc pentru progresia DZ1 spre complicații sunt:
pozitivitatea mai multor autoanticorpi, rolul infecțiilor, alimen-
tația și factori încă necunoscuți în totalitate.
Sunt în continuare necesare dovezi pentru noi strategii de
reducerea progresiei bolii spre complicații cronice.
Pentru succesul acțiunilor de prevenție ar fi necesare două
condiții:
§ cunoașterea bazei genetice și modalitatea în care defectele
genetice intervin în interacțiunea dintre antigenele celulelor
beta și celulele sistemului imun (limfocitele T);
§ descoperirea factorului declanșator al interacțiunii dintre
celulele beta și sistemul imun, precum și modalitatea de
intervenție în acest proces (65).
Prevenția diabetului zaharat tip 2
În etapa istorică actuală, precum în orice perioadă de până
acum din istoria omenirii, evoluția stării de sănătate sau de
boală este determinată de stilul de viață.
Magnitudinea fenomenului universal sub forma pande-
miei obezității, sugestiv denumită „Globezitate”, se reflectă
în preocuparea organizațiilor internaționale pentru evaluarea
dimensiunilor problemei. Datorită rolului major al obezității în
patogenia diabetului zaharat tip 2 (DZ2) s-a adoptat termenul
„Diabesity” (66,67).
Progresele rapide înregistrate în orice domeniu au deter-
minat modificări importante ale stilului de viață, atât în ceea
ce privește alimentația, cât și activitatea fizică. În ultimele
decade alimentația hipercalorică și obiceiurile alimentare ne-
sănătoase cu referință la distribuția meselor, supraalimentația
prin marea disponibilitate a alimentelor înalt palatabile și cu
densitate energetică mare, precum grăsimile și dulciurile, sunt
principalii contributori la creșterea în greutate. De asemenea,
reducerea activității fizice prin tehnologizarea multor ocupații
este al doilea factor important în determinismul acumulări-
lor energetice sub formă de țesut gras și a patologiei asociate
creșterii în greutate.
Prin rolul major în patologia metabolică și cardiovasculară,
obezitatea a devenit o prioritate mondială în domeniul sănătății
publice. Se știe că DZ2 provine din obezitate în 90% din cazuri.
Importanța prevenției DZ2 decurge din evoluția dramatică a
acestei patologii în ultimele decade, iar previziunile sunt, de
asemenea, sumbre.
Parcursul prevenției în DZ2 necesită mai multe etape:
§ cunoaștere – 1) clasificare, 2) patogenia bolii cu referire la
susceptibilitatea genetică 3) factorii de mediu;
§ niveluri de intervenție: primar, secundar, terțiar;
§ prevenția propriu-zisă.
Nivelul primar de intervenție se adresează întregii populații
și mediilor socio-economic și politic, cunoașterea factorilor
de risc pentru DZ2, influențarea stilului de viață, prevenirea
stadiilor precoce ale bolii.
Prevenția diabetului zaharat
Conf. dr. Magdalena Moroșanu, conf. dr. Andreea Moroșanu
Factorii de risc în dezvoltarea DZ2 sunt: vârsta ≥25 ani,
supraponderea (IMC ≥25 kg/m 2), istoricul familial de diabet,
sedentarismul, rasa/etnia (ex. caucazian, afro-american, indi-
an-american etc.), tulburările de glicoreglare (IGT sau IFG)
în antecedente, diabetul gestațional sau nașterea de feți ma-
crosomi (≥4.000 g), HTA la adulți, dislipidemia, sindromul
ovarului polichistic, istoricul de boală vasculară.
Studii de prevenție a DZ2
Intervenție non-farmacologică
Intervenție intensivă de modificare a stilului de viață prin
alimentație și activitate fizică.
Diabetes Prevention Program (DPP) a avut drept criterii
de selecție: ITG, vârsta medie – 50,6 ani, IMC mediu 34 kg/‌m2,
durata – 2,8 ani și ca obiective: 1) scădere în greutate cu cel
puțin 7% și menținerea acesteia, cu recomandarea de a slă-
bi cu 1-2 kg/săptămână și restricție calorică cu 500-1.000 de
calorii/zi; 2) minimum 150 de minute de activitate fizică pe
săptămână. Acest obiectiv și-a propus o cheltuială energetică
de aproximativ 700 de calorii/săptămână, ceea ce ar însemna
150 de minute de activitate fizică moderată, echivalentă ca
intensitate cu mersul rapid. Intervenție: control + stil de viață
+ Metformin. Deși s-a obținut o scădere modestă în greutate
la cei cu program intensiv de schimbare a stilului de viață
timp de 3 ani s-a redus incidența DZ2 cu 58% (68-71). Tot în
DPP s-a obținut o reducere a evoluției spre DZ2 cu 44% numai
respectând activitatea fizică, chiar fără scădere în greutate (72).
Studiul Malmӧ – Suedia. Criterii de selecție: IGT și DZ2
nou descoperit, durata – 5 ani. Intervenție: modificarea stilu-
lui de viață (diată + activitate fizică). Rezultate: toleranța la
glucoză s-a normalizat la 50% dintre cazuri (72).
Diabetes Prevention Study (DPS) – Finlanda. Criterii
de selecție: bărbați supraponderali cu IGT, durata de 4 ani.
Obiective: modificarea stilului de viață prin dietă și activi-
tate fizică. Rezultate: incidența diabetului a fost de 11% la
persoanele cu stil de viață modificat față de 23% în grupul
de control (73).
Studiul Da Qing – China. A inclus persoane cu IGT și o
perioadă de urmărire de 6 ani. Intervenția a fost: dietă; efort
fizic; dietă + efort fizic; control. Rezultate: progresia de la
IGT la DZ2 a fost de 43,8% la cei tratați cu dietă, 41,1% la cei
cu efort fizic, 46% la cei cu dietă + efort fizic și de 67,7% la
grupul de control (74).
Intervenție farmacologică
Modificarea stilului de viață și terapie farmacologică.
Diabetes Prevention Program a avut aceleași criterii de in-
cludere, cărora li s-a adăugat terapia cu Metformin. La cei cu
modificarea stilului de viață s-a obținut reducerea incidenței
DZ2 cu 58%, pe când terapia numai cu Metformin a scăzut
incidența DZ2 cu 31%.
Early Diabetes Intervention Trial (EDIT). Criterii: vâr-
sta între 39-70 de ani, intervenție: Metformin + Acarboză,
Acarboză + placebo, Metformin + placebo, placebo + placebo.
Rezultatele au avut semnificație redusă.
XENDOS (Xenical In The Prevention Of Diabetes In Obese
Patients). Rezultatele au fost modeste în reducerea incidenței
DZ2 comparativ cu placebo, iar costurile au fost ridicate (75).
Studiul STOP NIDDM a folosit ca agent farmacologic preven-
tiv acarboza. S-a obținut o reducere a riscului de DZ2 cu 24% (76).
|| 103
Prevenția diabetului zaharat
Conf. dr. Magdalena Moroșanu, conf. dr. Andreea Moroșanu
Chirurgia bariatrică. Numeroase studii au adus dovezi
de reducere a riscului de diabet cu 86% după 2 ani și cu 75%
după 10 ani de la intervenția chirurgicală. De asemenea au
fost raportate cazuri de remisiune a DZ2, care era în evoluție.
Obiectivul cheie în toate aceste studii a fost schimbarea
stilului de viață (scăderea aportului caloric și lipidic, precum și
creșterea activității fizice). Indicatorii de eficiență au fost scă-
derea în greutate și statusul toleranței la glucoză (77). Studiile
de prevenție au adus dovezi clare de întârziere a progresiei DZ2
prin modificarea stilului de viață.
Recomandări pentru screening
Asociația Americană a Diabetului (ADA) actualizează
anual ,,Standardele de îngrijire medicală în diabet“, pri-
vind recomandări pentru componentele îngrijirii diabetu-
lui. Recomandările ADA pentru screening în scopul depis-
tării prediabetului și/sau a DZ2 încă nediagnosticat (78).
Persoanele selecționate pentru screening vor fi acelea care
întrunesc unul sau mai mulți factori de risc menționați mai
sus pentru adulți. Pentru copii, factorii de risc vor ține cont
de greutatea corporală (IMC > percentila 85 pentru vârstă și
sex), la care se adaugă cel puțin încă doi alți factori de risc:
istoric familial de DZ2, istoric matern de DZ2 sau diabet
gestațional, semne de insulinorezistență sau afecțiuni asociate
cu acest status.
ADA recomandă:
§ monitorizarea anuală a celor cu prediabet;
§ testarea persoanelor cu risc crescut pentru prediabet prin
două cartegorii de teste: 1) TTGO (testul de toleranță la
glucoză oral), care poate să evidențieze fie scăderea tole-
ranței la glucoză, fie alterarea glicemiei bazale; 2) HbA1c,
care are ca valori de referință intervalul 5,7-6,4%.
Interpretarea HbA1c ar putea fi neconcordantă cu realitatea
în contextul unor hemoglobinopatii nediagnosticate, situ-
ații in care hemoglobina are afinități modificate sau afec-
țiuni cu tulburări ale duratei de viață a hematiilor (78).
Schimbarea stilului de viață
Persoanelor cu prediabet li se recomandă programe de
scădere în greutate cu 7% din greutatea inițială și menținerea
acesteia, precum și creșterea activității fizice de intensitate
moderată (ex.: mersul pe jos grăbit) cu durată de 150 de minute
pe săptămână.
O mare varietate de modele alimentare poate contribui la
scăderea în greutatea, cu condiția să fie adaptate la preferin-
țele persoanelor cu prediabet și astfel să asigure aderența la
program pe o durată lungă de timp.
Mai pot fi utile programele asistate de tehnologie, validate,
de asemenea adaptate preferințelor pacientului (78).
Programele de optimizare a stilului de viață și-au probat
eficiența în prevenția DZ2. Astfel DPP a dovedit că printr-o
intervenție intensivă asupra stilului de viață s-ar putea reduce
riscul de diabet cu 58% după 3 ani de monitorizare (1). Alte
trei mari studii de intervenție asupra stilului de viață au arătat o
scădere a riscului de progresie spre DZ2: Da Qing – reducerea
progresiei cu 39% la 30 de ani, DPS finlandez – reducere cu
43% la 7 ani și în DPPOS (persoane din DPP urmărite 15 ani)
– reducere de 34% la 10 ani și 27% la 15 ani (2,5,7). Problema
costurilor trebuie avută în vedere in cazul unor astfel de pro-
grame extinse de prevenție.
104 ||
DPP a abordat un program individual de tratament
diferit de acela al abordării de grup, în scopul de a in-
terveni mai precoce, înainte de a dezvolta DZ2 și pentru
ca pacienții să nu-și piardă interesul pentru colaborare.
Tematica programului DPP a fost diversă și extinsă pe mai
multe domenii: reducerea caloriilor, activitate fizică, au-
to-monitorizare, menținerea comportamentelor sănătoase
ale stilului de viață, provocări motivaționale, psihologice,
sociale (69).
Consilierea nutrițională a constat în reducerea calorică
și a consumului de grăsimi. Distribuția macronutrienților ar
trebui să se bazeze pe evaluarea individualizată a modelelor
alimentare curente, cu recomandarea unui plan alimentar:
mediteraneean, vegetarian cu unele produse animale, DASH
(când se asociază hipertensiunea arterială). Calitatea generală
a alimentelor consumate evaluată prin indicele de alimentație
sănătoasă, scorul DASH, se recomandă a se baza pe cereale
integrale, leguminoase, fructe și legume, alimente minim
procesate (79,80).
Activitatea fizică moderată precum mersul rapid sau
orice altă activitate de intensitate moderată a dovedit efec-
te benefice la cei cu prediabet (81). În plus, sunt dovezi că
îmbunătățește sensibilitatea la insulină și reduce obezitatea
abdominală) (82). Toate acestea sunt argumente pentru a
recomanda activitatea fizică tuturor persoanelor cu factori
de risc pentru DZ2. Tot în favoarea recomandărilor pentru
activitate fizică, sunt dovezi mai recente că separarea tim-
pului prelungit de sedentarism, s-a corelat cu un nivel mai
scăzut al glicemiilor postprandiale (83-85).
Recomandări ADA pentru intervențiile
farmacologice
Studiile de prevenție au arătat că Metforminul are cea
mai puternică bază de dovezi și a demonstrat siguranță pe
termen lung ca terapie farmacologică în prevenția DZ2. Pe
baza dovezilor din DPP, Metforminul trebuie recomandat
persoanelor cu risc crescut, de exemplu, diabet gestațional
în antecedente, IMC ≥35 kg/m 2. De asemenea, atunci când se
evaluează costurile programelor de prevenție, Metforminul
asigură un cost mai redus.
Prediabetul asociază un risc cardiovascular crescut, de
aceea se recomandă screeningul factorilor de risc modifica-
bili pentru bolile cardiovasculare (HTA, dislipidemie), care
necesită tratament corect și monitorizare. Renunțarea la fu-
mat este un alt obiectiv în programul de prevenție secundară.
Intervențiile de optimizare a stilului de viață la persoanele
cu risc de DZ2, în scopul scăderii în greutate au dovedit
reducerea factorilor de risc cardiovascular (studiile DPPOS
și Da Qing), în aceste studii fiind analizați acești factori pe
termen lung.
În ceea ce privește difuzarea informațiilor pentru preve-
nirea diabetului, acestea trebuie să fie incluse în programe
de screening structurate, care să fie accesibile tuturor per-
soanelor cu risc de a dezvolta DZ2. Programele asistate de
tehnologie pot furniza prin intermediul telefonului aplicații
web sub forma unor programe bine structurate și pot con-
stitui o opțiune convenabilă și confortabilă pentru anumite
categorii de persoane cu risc de diabet (86). Programele largi
de prevenție ale diabetului zaharat presupun costuri ridicate,
iar problema finanțării este dificilă.

În România s-a promulgat Legea nr. 249 din 13 noiembrie
2020 privind prevenția și depistarea precoce a diabetului. În
Capitolul II este detaliat Programul național de prevenție a dia-
betului. În cuprinsul celor 7 articole sunt precizate și dezvoltate
principalele obiective primare și secundare ale programului,
nivelurile la care trebuie să se desfășoare activitățile de pre-
venție, criteriile și metodologia de lucru, echipele de lucru și
responsabilitățile fiecărui sector, serviciile furnizate, implica-
rea instituțiilor statului în acest program: Ministerul Sănătății,
Casa Națională de Sănătate, Ministerul Educației și Cercetării.
Rămâne sensibilă și dificilă problema finanțării programului
de prevenție a diabetului. Tot în cadrul programului de pre-
venție sunt incluse activitățile de evaluare și monitorizare ale
desfășurării etapelor programului.
În concluzie, programele intervenționale intensive au dove-
dit că modificarea stilului de viață a determinat cele mai con-
cludente rezultate, prin adoptarea unei alimentații sănătoase și
activitate fizică moderată, având ca obiectiv final scăderea în
greutate, acesta fiind principalul factor de risc pentru DZ2. n
Bibliografie
1. Cerolsaletti K, Hao W, Greenbaum CJ. Genetics coming of age in type 1diabetes.
Diabetes Care. (2019) 42:189–91. doi: 10.2337/dci18-0039
2. Redondo MJ, Steck AK, Pugliese A. Genetics of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes.
(2018) 19:346–53. doi: 10.1111/pedi.12597
3. Pociot F, Lernmark Å. Genetic risk factors for type 1 diabetes. Lancet. (2016)
387:2331–9. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30582-7
4. Metcalfe KA, Hitman GA, Rowe RE, Hawa M, Huang X, Stewart T, et al. Concordance
for type 1 diabetes in identical twins is affected by insulin genotype. Diabetes Care.
(2001) 24:838–42. doi: 10.2337/diacare.24.5.8385
5. Noble JA, Valdes AM, Cook M, Klitz W, Thomson G, Erlich HA. The role of HLA class II
genes in insulin-dependent diabetes mellitus: molecular analysis of 180 Caucasian,
multiplex families. Am J Hum Genet. (1996) 59:1134–48
6. Krischer JP, Lynch KF, Lernmark Å, Hagopian WA, Rewers MJ, She JX, et al. Genetic
and environmental interactions modify the risk of diabetes-related autoimmunity by
6 years of age: the TEDDY study. Diabetes Care. (2017) 40:1194–202. doi: 10.2337/
dc17-0238
7. Craig Me, Kim KW, Isaacs SR, Penno MA, Hamilton-Williams EE, Couper JJ, et al.
Early-life factors contributing to type 1 diabetes. Diabetologia. (2019) 62:1823–34.
doi: 10.1007/s00125-019-4942-x
8. Pociot F, Akolkar B, Concannon P, Erlich HA, Julier C, Morahan G, et al. Genetics of type
1 diabetes: what’s next? Diabetes. (2010) 59:1561–71. doi: 10.2337/db10-0076
9. Inshaw JRJ, Walker NM, Wallace C, Bottolo L, Todd JA. The chromosome 6q22.33
region is associated with age at diagnosis of type 1 diabetes and disease risk in those
diagnosed under 5 years of age. Diabetologia. (2018) 61:147–57. doi: 10.1007/
s00125-017-4440-y
10. Oram RA, Patel K, Hill A, Shields B, McDonald TJ, Jones A, et al. A type 1 diabetes
genetic risk score can aid discrimination between type 1 and type 2 diabetes in young
adults. Diabetes Care. (2016) 39:337–44. doi: 10.2337/dc15-1111
11. Patel KA, Oram RA, Flanagan SE, De Franco E, Colclough K, Shepherd M, et al. Type
1 diabetes genetic risk score: a novel tool to discriminate monogenic and type 1
diabetes. Diabetes. (2016) 65:2094–99. doi: 10.2337/db15-1690
12. Redondo MJ, Geyer S, Steck AK, Sharp S, Wentworth JM, Weedon MN, et al. A
type 1 diabetes genetic risk score predicts progression of islet autoimmunity
and development of type 1 diabetes in individuals at risk. Diabetes Care. (2018)
41:1887–94. doi: 10.2337/dc18-0087
13. Bonifacio E, Beyerlein A, Hippich M, Winkler C, Vehik K, Weedon MN, et al. Genetic
scores to stratify risk of developing multiple islet autoantibodies and type 1 diabetes:
a prospective study in children. PLoS Med. (2018) 15:e1002548. doi: 10.1371/
journal.pmed.1002548
14. Kondrashova A, Hyöty H. Role of viruses and other microbes in the
pathogenesis of type 1 diabetes. Int Rev Immunol. (2014) 33:284–95. doi:
10.3109/08830185.2014.889130
15. Lönnrot M, Salminen K, Knip M, Savola K, Kulmala P, Leinikki P, et al. Enterovirus
RNA in serum is a risk factor for beta-cell autoimmunity and clinical type 1 diabetes:
a prospective study. Childhood diabetes in Finland (DiMe) study group. J Med Virol.
(2000) 61:214–20. doi: 10.1002/(SICI)1096-9071(200006)61:2<214::AID-
JMV7>3.0.CO;2-9
Prevenția diabetului zaharat
Conf. dr. Magdalena Moroșanu, conf. dr. Andreea Moroșanu
16. Gamble DR, Taylor KW, Cumming H. Coxsackie viruses and diabetes mellitus. Br Med
J. (1973) 4:260–2. doi: 10.1136/bmj.4.5887.260
17. Gamble DR, Kinsley ML, FitzGerald MG, Bolton R, Taylor KW. Viral antibodies in
diabetes mellitus. Br Med J. (1969) 3:627–30. doi: 10.1136/bmj.3.5671.627
18. Lönnrot M, Lynch KF, Elding Larsson H, Lernmark Å, Rewers MJ, Törn C, et al.
Respiratory infections are temporally associated with initiation of type 1 diabetes
autoimmunity: the TEDDY study. Diabetologia. (2017) 60:1931–40. doi: 10.1007/
s00125-017-4365-5
19. Martin JM, Trink B, Daneman D, Dosch HM, Robinson B. Milk proteins in the
etiology of insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Med. (1991) 23:447–52. doi:
10.3109/07853899109148088
20. Karjalainen J, Martin JM, Knip M, Ilonen J, Robinson BH, Savilahti E, et al. A bovine
albumin peptide as a possible trigger of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J
Med. (1992) 327:302–7. doi: 10.1056/NEJM199207303270502
21. Lamb MM, Miller M, Seifert JA, Frederiksen B, Kroehl M, Rewers M, et al. The effect of
childhood cow’s milk intake and HLA-DR genotype on risk of islet autoimmunity and
type 1 diabetes: the diabetes autoimmunity study in the young. Pediatr Diabetes.
(2015) 16:31–8. doi: 10.1111/pedi.12115
22. Knip M, Akerblom HK, Becker D, Dosch HM, Dupre J, Fraser W, et al. Hydrolyzed infant
formula and early β-cell autoimmunity: a randomized clinical trial. JAMA. (2014)
311:2279–87. doi: 10.1001/jama.2014.5610
23. Writing Group for the TRIGR Study Group, Knip M, Åkerblom HK, Al Taji E, Becker D,
Bruining J, et al. Effect of hydrolyzed infant formula vs conventional formula on risk of
type 1 diabetes: the TRIGR randomized clinical trial. JAMA. (2018) 319:38–48. doi:
10.1001/jama.2017.19826
24. Rosen Y, Daich J, Soliman I, Brathwaite EJ, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity.
Scand J Rheumatol. (2016) 45:439–47. doi: 10.3109/03009742.2016.1151072
25. Colotta F, Jansson B, Bonelli F. Modulation of inflammatory and immune responses
by vitamin D. J. Autoimmun. (2017) 85:78–97. doi: 10.1016/j.jaut.2017.07.007
26. Barragan M, Good M, Kolls J.K. Regulation of dendritic cell function by vitamin D.
Nutrients. (2015) 7:8127–51. doi: 10.3390/nu7095383
27. Dankers W, Colin EM, van Hamburg JP, Lubberts E. Vitamin D in autoimmunity:
molecular mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. (2017) 7:697. doi:
10.3389/fimmu.2016.00697
28. Cadario F, Pozzi E, Rizzollo S, Stracuzzi M, Beux S, Giorgis A, et al. Vitamin D and ω-3
supplementations in mediterranean diet during the 1st year of overt type 1diabetes: a
cohort study. Nutrients. (2019) 11:2158. doi: 10.3390/nu11092158
29. Mäkinen M, Löyttyniemi E, Koskinen M, Vähä-Mäkilä M, Siljander H, Nurmio M,
et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations at birth in children screened
for HLA-DQB1 conferred risk for type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. (2019)
104:2277–85. doi: 10.1210/jc.2018-02094
30. Couper JJ, Haller MJ, Ziegler AG, Knip M, Ludvigsson J, Craig ME, et al. ISPAD clinical
practice consensus guidelines 2014. Phases of type 1 diabetes in children and
adolescents. Pediatr Diabetes. (2014) 15:18–25. doi: 10.1111/pedi.12188
31. Krischer JP, Lynch KF, Schatz DA, Ilonen J, Lernmark Å, Hagopian WA, et al. The 6 year
incidence of diabetes-associated autoantibodies in genetically at-risk children: the
TEDDY study. Diabetologia. (2015) 58:980–7. doi: 10.1007/s00125-015-3514-y
32. Parikka V, Näntö-Salonen K, Saarinen M, Simell T, Ilonen J, Hyöty H, et al. Early
seroconversion and rapidly increasing autoantibody concentrations predict
prepubertal manifestation of type 1 diabetes in children at genetic risk. Diabetologia.
(2012) 55:1926–36. doi: 10.1007/s00125-012-2523-3
33. Knip M, Korhonen S, Kulmala P, Veijola R, Reunanen A, Raitakari OT, et al. Prediction
of type 1 diabetes in the general population. Diabetes Care. (2010) 33:1206–12. doi:
10.2337/dc09-1040
34. Bonifacio E. Predicting type 1 diabetes using biomarkers. Diabetes Care. (2015)
38:989–96. doi: 10.2337/dc15-0101
35. Michels A, Zhang L, Khadra A, Kushner JA, Redondo MJ, Pietropaolo M. Prediction
and prevention of type 1 diabetes: update on success of prediction and struggles at
prevention. Pediatr Diabetes. (2015) 16:465–84. doi: 10.1111/pedi.12299
36. Bonifacio E, Ziegler AG, Klingensmith G, Schober E, Bingley PJ, Rottenkolber M, et al.
Effects of high- dose oral insulin on immune responses in children at high risk for type
1 diabetes: the pre-POINT randomized clinical trial. JAMA. (2015) 313:1541–9. doi:
10.1001/jama.2015.2928
37. Ziegler AG, Nepom GT. Prediction and pathogenesis in type 1 diabetes. Immunity.
(2010) 32:468–78. doi: 10.1016/j.immuni.2010.03.018
38. Roep BO, Peakman M. Antigen targets of type 1 diabetes autoimmunity. Cold Spring
Harb Perspect Med. (2012) 2:a007781. doi: 10.1101/cshperspect.a007781
39. Clemente-Casares X, Tsai S, Huang C, Santamaria P. Antigen-specific therapeutic
approaches in type 1 diabetes. Cold Spring Harb Perspect Med. (2012) 2:a007773.
doi: 10.1101/cshperspect.a007773
40. Stewart CJ, Ajami NJ, O’Brien JL, Hutchinson DS, Smith DP, Wong MC, et al. Temporal
development of the gut microbiome Erin early childhood from the TEDDY study.
Nature. (2018) 562:583–8. doi: 10.1038/s41586-018-0617-x
|| 105
Prevenția diabetului zaharat
Conf. dr. Magdalena Moroșanu, conf. dr. Andreea Moroșanu
41. Vatanen T, Franzosa EA, Schwager R, Tripathi S, Arthur TD, Vehik K, et al. The human
gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature. (2018)
562:589–94. doi: 10.1038/s41586-018-0620-2
42. Xu P, Beam CA, Cuthbertson D, Sosenko JM, Skyler JS, Krischer JP, et al. Prognostic
accuracy of immunologic and metabolic markers for type 1 diabetes in a high-risk
population: receiver operating characteristic analysis. Diabetes Care. (2012)
35:1975–80. doi: 10.2337/dc12-0183
43. Steck AK, Dong F, Frohnert BI, Waugh K, Hoffman M, Norris JM, et al. Predicting
progression to diabetes in islet autoantibody positive children. J Autoimmun. (2018)
90:59–63. doi: 10.1016/j.jaut.2018.01.006
44. Atkinson MA, Roep BO, Posgai A, Wheeler DCS, Peakman M. The challenge of
modulating β-cell autoimmunity in type 1 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol.
(2019) 7:52–64. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30112-8
45. Herold KC, Bundy BN, Long SA, Bluestone JA, DiMeglio LA, Dufort MJ. An anti-CD3
antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes. N Eng J Med. (2019)
381:603–13. doi: 10.1056/NEJMoa1902226
46. Sobel DO, Henzke A, Abbassi V. Cyclosporin and methotrexate therapy induces
remission in type 1 diabetes mellitus. ActaDiabetol. (2010) 47:243–50. doi:
10.1007/s00592-010-0188-2
47. Pescovitz MD, Greenbaum CJ, Bundy B, Becker DJ, Gitelman SE, Goland R, et al.
B-Lymphocyte depletion with rituximab and beta-cell function: two-year results.
Diabetes Care. (2014) 37:453–9. doi: 10.2337/dc13-0626
48. Hagopian W, Ferry RJ Jr, Sherry N, Carlin D, Bonvini E, Johnson S, et al. Teplizumab
preserves C- peptide in recent-onset type 1 diabetes: two-year results from the
randomized, placebo-controlled Protege trial. Diabetes. (2013) 62:3901–8. doi:
10.2337/db13-0236
49. Sherry N, Hagopian W, Ludvigsson J, Jain SM, Wahlen J, Ferry RJ Jr, et al. Teplizumab
for treatment of type 1 diabetes (Protégé study): 1-year results from a randomised,
placebo-controlled trial. Lancet. (2011) 378:487–97. doi: 10.1016/S0140-
6736(11)60931-8
50. Keymeulen B, Walter M, Mathieu C, Kaufman L, Gorus F, Hilbrands R, et al. Four-year
metabolic outcome of a randomised controlled CD3-antibody trial in recent-onset
type 1 diabetic patients depends on their age and baseline residual beta cell mass.
Diabetologia. (2010) 53:614–23. doi: 10.1007/s00125-009-1644-9
51. Ambery P, Donner TW, Biswas N, Donaldson J, Parkin J, Dayan CM. Efficacy and safety
of low-dose otelixizumab anti-CD3 monoclonal antibody in preserving C-peptide
secretion in adolescent type 1 diabetes: DEFEND-2, a randomized, placebo-
controlled, double- blind, multi-centre study. Diabet Med. (2014) 31:399–402. doi:
10.1111/dme.1236
52. Orban T, Bundy B, Becker DJ, DiMeglio L, Gitelman SE, Goland R, et al. Costimulation
modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a
randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. (2011) 378:412–9. doi:
10.1016/S0140-6736(11)60886-6
53. Orban T, Beam CA, Xu P, Moore K, Jiang Q, Deng J, et al. Reduction in CD4 central
memory T-cell subset in costimulation modulator abatacept-treated patients with
recent-onset type 1 diabetes is associated with slower C-peptide decline. Diabetes.
(2014) 63:3449–57. doi: 10.2337/db14-0047
54. Malmegrim KC, de Azevedo JT, Arruda LC, Abreu JR, Couri CE, de Oliveira GL, et
al. Immunological balance is associated with clinical outcome after autologous
hematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetes. Front Immunol. (2017)
8:167. doi: 10.3389/fimmu.2017.00167
55. Rigby MR, DiMeglio LA, Rendell MS, Felner EI, Dostou JM, Gitelman SE, et al.
Targeting of memory T cells with alefacept in new-onset type 1 diabetes (T1DAL
study): 12 month results of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase
2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. (2013) 1:284–94. doi: 10.1016/S2213-
8587(13)70111-6
56. Weir GC, Ehlers MR, Harris KM, Kanaparthi S, Long A, Phippard D, et al. Alpha-1
antitrypsin treatment of new-onset type 1 diabetes: an open-label,phase I clinical
trial (RETAIN) to assess safety and pharmacokinetics. Pediatr Diabetes. (2018)
19:945–54. doi: 10.1111/pedi.12660
57. Fleixo-Lima G, Ventura H, Medini M, Bar L, Strauss P, Lewis EC. Mechanistic evidence
in support of alpha1-antitrypsin as a therapeutic approach for type 1 diabetes. J
Diabetes Sci Technol. (2014) 8:1193–203. doi: 10.1177/1932296814547096
58. Moran A, Bundy B, Becker DJ, DiMeglio L, Gitelman SE, Goland R, et al. Interleukin-1
antagonism in type 1 diabetes of recent onset: two multicentre, randomised, double-
blind, placebo- controlled trials. Lancet. (2013) 381:1905–15. doi: 10.1016/S0140-
6736(13)60023-9
59. Cabrera SM, Wang X, Chen YG, Jia S, Kaldunski ML, Greenbaum CJ, et al. Interleukin-1
antagonism moderates the inflammatory state associated with type 1 diabetes
during clinical trials conducted at disease onset. Eur J Immunol. (2016) 46:1030–46.
doi: 10.1002/eji.201546005
60. Mastrandrea L, Yu J, Behrens T, Buchlis J, Albini C, Fourtner S, et al. Etanercept
treatment in children with new-onset type 1 diabetes: pilot randomized, placebo-
controlled, double-blind study. Diabetes Care. (2009) 32:1244–9. doi: 10.2337/
dc09-0054
106 ||
61. Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A. Combination therapy
with sitagliptin and lansoprazole in patients with recent-onset type 1 diabetes
(REPAIR-T1D): 12-month results of a multicentre, randomised, placebo-controlled,
phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. (2014) 2:710–8. doi: 10.1016/S2213-
8587(14)70115-9
62. Ovalle F, Grimes T, Xu G, Patel AJ, Grayson TB, Thielen LA, et al. Verapamil and
beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes. Nat Med. (2018)
24:1108–12. doi: 10.1038/s41591-018-0089-4
63. Haller MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, Michels AW, Perry DJ, Schultz AE, et al.
Antithymocyte globulin plus G-CSF combination therapy leads to sustained
immunomodulatory and metabolic effects in a subset of responders with established
type 1 diabetes. Diabetes. (2016) 65:3765–75. doi: 10.2337/db16-0823
64. Gitelman SE, Gottlieb PA, Felner EI, Willi SM, Fisher LK, Moran A, et al. Anti-
thymocyte globulin therapy for patients with recent-onset type 1 diabetes: 2 year
results of a randomised trial. Diabetologia. (2016) 59:1153–61. doi: 10.1007/
s00125-016-3917-4
65. C.I.Tîrgoviște. Prevenirea T1DM în Tratat de Diabet Paulescu, Ed Acad Rom, 2004:
1187-1189
66. Eberwin D. Globesity: a crisis of growing proportions. Diabetes Voice, 2003; 48(1):30
67. Kumar N, Puri N. Marotta F, Dhewa T, Calabro S, Punya M, Carter J. Diabesity: an
epidemic with its causes, prevention and control with special focus on dietary regime.
Functional Foods in Health and Disease. 2017; 7 (1): 1-16
68. The Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group: Reduction in the incidence
of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 2002; 346,
393-403
69. The Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group: Description of lifestyle
intervention, Diabetes Care 2002; 25: 2165-2171
70. The Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group: Design and methods for a
clinical trialin the prevention of type 2 diabetes. Diab Care 1999; 22: 623-534
71. The Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group: Baseline characteristics of
the randomized cohort. Diab Care 2000; 56: 1619-1629
72. Hamman RF, Wing RR, Edelstein SL et al. Effect of weight loss lifestyle intervention on
risk of diabetes. Diabetes Care 2006: 29:2102-2107
73. Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2 diabetesmellitus by diet and physical
exercise. Diabetologia, 1991; 34: 891-898
74. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG. Finnish Diabetes Prevention Study Group:
Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with
impaired glucose tolerance. N Engl J Med, 2001; 344:1343-1350
75. Torgerson et col., Xenical In The Prevention Of Diabetes In Obese Patients. Diabetes
Care, 2004; 27:155-161
76. Burke JP, Williams K.A population perspective on diabetes prevention: whom should
we target for preventing weight gain? Diabetes Care, 2003; 26: 1899-1904
77. Tîrgoviște CI. Prevenirea T2DM în Tratat De Diabet Paulescu, Ed Acad Rom, 2004:
1189-1193
78. American Diabetes Association. Prevention or Delay of Type 2 Diabetes: Standards
of Medical Care in Diabetes – 2021, Diabetes Care 2021 Jan, 44 (Supplement 1):
S34-S39
79. Qian F, Liu G, Hu FB, Bhupathiraju SN, Sun Q. Association between plant-based
patterns and risk of diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA Inter Med
2019; 179: 1335-1344
80. Ley SH, Hamdy O, Mohan V. Hu FB. Prevention and management of type 2 diabates:
dietary components and nutritional strategies. Lancet 2014; 383:1999-2007
81. Knowler WC, Barett-Connor E, Fowler SF. Diabetes Prevention Program Research
Group: Reduction in incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or
metformin. N Engl, J Med, 2002; 346:393-403
82. Fedewa MV, Gist NH, Evans EM, Dishman RK. Exercise and insuluin resistance in
youth: a meta-analisis. Pediatrics 2014; 133: e163 - e174
83. Davis CL, Pollock NC, Waller JL et al. Exercise dose and diabetes risk in overweight
and obese children: a randomized controlled trial: JAMA 2012; 308:1102-1112
84. Throp AA, Kingwell BA, Sethi P, Hammond L, Owen N, Dunstan DW. Alternating bouts
sitting and standing attenuate postprandial glucose responses. Med Sci Sports
Exerc 2014; 46:2053-2061
85. Healy GN, Dunstan DW, Salmon J et al. Breaks in sedentary time: beneficial
associations with metabolic risk. Diabetes Care 2008; 31: 661- 666
86. Grock S, Ku J-H, Kim J, Moin T. A review of technology-assisted interventions for
diabetes prevention. Curr Diab Rep 2017; 17:107
 •
•
• • •
• •
• • •
• •
•
•

•
•
•