GOODMAN AND GILMAN'S

PHARM/COLOGICAL
Tenth edition

Editors
Joel G. Hardman, Ph.D.
Professor of Pharmacology, Emeritus
Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee
Lee E. Limbird, Ph.D.
Professor of Pharmacology
Associate Vice Chancellor for Research
Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee
Consulting Editor
Alfred Goodman Gilman, M.D., Ph.D., D.Sc. (Hon.)
Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair
in Molecular Neuropharmacology
Regental Professor and Chairman,
Department of Pharmacology
University of Texas Southwestern Medical Center
Dallas, Texas

McGraw-Hill
Medical Publishing Division
New York Chicago San Francisco Lisbon London
Madrid Mexico City Milan New Delhi San Juan
Seoul Singapore Sydney Toronto
КЛИНИЧЕСКАЯ
стшзлотя

по Гудману и Гилману
Книга вторая
Под общей редакцией
А. Г Гилмана
Редакторы
Дж. Хардман и Л. Лимберд
Перевод с английского под общей редакцией
кандидата медицинских наук
Н. Н. Алипова
Редакторы перевода:
Т. В. Мелешенко,
кандидат биологических наук
Д. С.Беневоленский,
Е. М. Макаренко

п р а к т и к а
Москва 2006
ББК 52.8 Медицина — быстро обновляющаяся наука. Идут исследования, накапливается клинический
К 49 опыт, появляются новые лекарственные средства и методы лечения. Авторы и редактор сдела­
ли все возможное, чтобы в книгу вошли самые современные и исчерпывающие сведения. Но в
силу того, что никто не застрахован от ошибок, а медицинская наука непрерывно развивает­
ся, ни авторы, ни редактор, ни другие лица, работавшие над книгой, не могут гарантировать ее
абсолютную безупречность и не берут на себя ответственность за любые ошибки или упуще­
ния, а также за последствия использования приведенных в книге сведений. Мы настоятельно
рекомендуем читателям помимо этой книги обращаться к другим источникам информации.
Назначая лекарственные средства, особенно новые или редко применяемые, внимательно
прочтите инструкцию, вложенную в упаковку.

Редакция благодарит д. м. н. Ж. Ю. Алябьеву, к. б. н. М. А. Слинкина, к. б. н. Е. Р. Тимофееву и

Н. А. Федорову за помощь в работе над книгой.
Консультант к. м. н. У. С. Абдурахманов

Технический редактор Д. В. Прищепа

Художники Е. Р. Гор, О. Л. Лозовская
Корректоры Н. Н. Юдина, Ю. М. Гизатуллина

Лицензия JIP№ 065635 от 19.01.1998

Издательский дом «Практика», 119048, Москва, а/я 421. Тел.: 101-22-04, 203-97-62.
Подписано в печать 11.01.2006. Формат 84x108/16. Тираж 10000 экз. Заказ № 1658.

Отпечатано в ОАО «Типография «Новости»

105005, Москва, ул. Фр. Энгельса, д. 46

Серия «Классика современной медицины» № 5

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей редакцией А. Г. Гилмана, редак­
торы Дж. Хардман и Л. Лимберд. В четырех томах. Пер. с англ. — М.. Практика, 2006. — 336 с.

К 49 «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману» — ведущее ру­

ководство по фармакологии, единственное в своем роде, ибо охва­
тывает все области современной фармакологии — от молекулярной
биологии, генетики, биохимии до физиологии и клинических дис­
циплин. Это и учебник, в котором предельно ясно и сжато излага­
ются основы всех перечисленных дисциплин, и монография с соот­
ветствующей строгостью изложения и цитирования, и практиче­
ское руководство, пригодное для использования у постели больно­
го, и энциклопедия современной фармакологии, написанная веду­
щими учеными, среди которых несколько лауреатов Нобелевской
премии. Один из них — главный редактор книги Альфред Гудман
Гилман. «Клиническая фармакология» переиздается с периодично­
стью раз в пять лет, при этом каждое очередное издание радикально
обновляется. Читателю предлагаются современные концепции, за­
дающие пути развития науки на много лет вперед. «Клиническая
фармакология» — вторая часть дилогии, первой частью которой
служат «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону».

Предназначена для врачей всех специальностей и студентов медицинских институтов.

© 2001 by The McGraw-Hill Companies, Inc.

© Перевод на русский язык и оформление, Издательский дом «Практика», 2006
ISBN (русск.) — 5-89816-063-9 (том 2), 5-89816-069-8 (издание) ISBN 5 8 9 8 1 6 0 6 3 9
ISBN (англ.) — 0-07-135469-7

9 785898 160630 >

 СОДЕРЖАНИЕ

Сокращения и единицы измерения VII 31 Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую

Авторы и переводчики IX систему 622
Предисловие XII 32 Антиангинальные средства 649
Предисловие к первому изданию XIII 33 Гипотензивные средства 671
34 Средства, применяемые при сердечной
Част IV недостаточности 694
35 Антиаритмические средства 718
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
36 Гиполипидемические средства 749
И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Введение 502 Част VI
25 Гистамин, кинины и препараты, подавляющие СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
их действие 502
НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНУЮ СИСТЕМУ
26 Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов 519
27 Нестероидные противовоспалительные средства 37 Средства, применяемые при повышенной кислотности
и препараты, применяемые при подагре 533 желудочного содержимого, рефлюкс-эзофагите
28 Средства, применяемые при бронхиальной астме 566 и язвенной болезни 777
3 8 Прокинетические и противорвотные средства. Средства,
Часть V применяемые при синдроме раздраженной кишки 787
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ВЫДЕЛИТЕЛЬНУЮ 39 Антидиарейные и слабительные средства. Средства,
И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМЫ применяемые при хронических воспалительных
заболеваниях кишечника. Ферменты поджелудочной
29 Диуретики 582 железы и желчные кислоты 798
30 АДГ и препараты, влияющие на реабсорбцию воды
в почках 607 Предметный указатель У-1

V
 СОКРАЩЕНИЯ И ЕДИНИЦЫ ИЗМЕРЕНИЯ

ЛГ лютеинизирующий гормон
Сокращения лдг лактатдегидрогеназа
А аденозин Лей лейцин
АВ атриовентрикулярный Лиз лизин
АД артериальное давление ЛПВП липопротеиды высокой плотности
АДГ антидиуретический гормон ЛПНП липопротеиды низкой плотности
АДФ аденозиндифосфат ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности
АКТГ адренокортикотропный гормон лппп липопротеиды промежуточной плотности
Ала аланин лсд диэтиламид лизергиновой кислоты (lysergic
АлАТ аланинаминотрансфераза acid diethylamide, LSD)
АМФ аденозинмонофосфат ЛФК лечебная физкультура
АПФ ангиотензин-превращающий фермент МАК минимальная альвеолярная концентрация
Apr аргинин МАО моноаминоксидаза
АсАТ аспартатаминотрансфераза МБК минимальная бактерицидная концентрация
Асн аспарагин Мет метионин
Асп аспарагиновая кислота МКБ Международная классификация болезней
АТФ аденозинтрифосфат М-КСФ макрофагальный колониестимулирующий фа­
АХЭ ацетилхолинэстераза ктор
АЧТВ активированное частичное тромбопластино- МНО международное нормализованное отноше­
вое время ние
БЦЖ бацилла Кальметта—Герена МОД минутный объем дыхания
Вал валин МПК минимальная подавляющая концентрация
в/в внутривенно(ный) мРНК матричная РНК (информационная РНК)
вип вазоактивный интестинальный полипептид МРТ магнитно-резонансная томография
ВИЧ вирус иммунодефицита человека МСГ меланоцитостимулирующий гормон
в/м внутримышечно(ный) НАД никотинамидадениндинуклеотид
ВОЗ Всемирная организация здравоохранения НАДФ никотинамидадениндинуклеотидфосфат
впсп возбуждающий постсинаптический потен­ НПВС нестероидные противовоспалительные сред­
циал ства
Г гуанозин ОПН острая почечная недостаточность
Г-6-ФД глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ОПСС общее периферическое сосудистое сопротив­
ГАМК у-аминомасляная кислота ление
ГДФ гуанозиндифосфат оцк объем циркулирующей крови
Гис гистидин пв протромбиновое время
Г-КСФ гранулоцитарный колониестимулирующий п/к подкожно(ный)
фактор Про пролин
Гли глицин птг паратиреоидный гормон
Глн глутамин ПФК площадь под фармакокинетической кривой
Глу глутаминовая кислота РДСВ респираторный дистресс-синдром взрослых
ГМ Г-КоА-редук- гидроксиметилглутарил-кофермент А-редук- РИА радиоиммунологический анализ
таза таза РНК рибонуклеиновая кислота
ГМ-КСФ гранулоцитарно-макрофагальный колоние­ рРНК рибосомная РНК
стимулирующий фактор Сер серин
ГМФ гуанозинмонофосфат СКФ скорость клубочковой фильтрации
ГТФ гуанозинтрифосфат емж спинномозговая жидкость
ДАГ 1,2-диацилглицерин соэ скорость оседания эритроцитов
две диссеминированное внутрисосудистое свер­ спид синдром приобретенного иммунодефицита
тывание стг соматотропный гормон
дат дихлордифенилтрихлорэтан т тимидин
ДЗЛА давление заклинивания легочной артерии ТГФК тетрагидрофолиевая кислота
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота Тир тирозин
ДОФА диоксифенил аланин ТМФ тимидинмонофосфат
дТМФ дезокситимидинмонофосфат ТПСП тормозный постсинаптический потенциал
ЖКТ желудочно-кишечный тракт Тре треонин
ИБС ишемическая болезнь сердца тРНК транспортная РНК
ивл искусственная вентиляция легких Трп триптофан
ИЛ интерлейкин ТТГ тиреотропный гормон
Иле изолейцин ТТФ тимидинтрифосфат
ИМФ инозинмонофосфат ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии
ИФ3 инозитол-1,4,5-трифосфат У уридин
ИФР инсулиноподобный фактор роста УДФ уридиндифосфат
кДНК комплементарная ДНК УЗИ ультразвуковое исследование
КоА кофермент А УМФ уридинмонофосфат
КОМТ катехол-О-метилтрансфераза УТФ уридинтрифосфат
КТ компьютерная томография УФ-А длинноволновое ультрафиолетовое излуче­
КФК креатинфосфокиназа ние (320—400 нм)

VII
УФ-В коротковолновое ультрафиолетовое излуче­ spp. виды (микроорганизмов)
ние (290—320 нм) Tl/2 период полувыведения (полужизни)
УФ-С ультракоротковолновое ультрафиолетовое из­ Т3 трийодтиронин
лучение (100—290 нм) т4 тироксин
ФДА Управление по контролю за качеством пи­ WPW синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта синдром
щевых продуктов и лекарственных средств
(от FDA, Food and Drug Administration)
Фен фенилаланин Единицы измерения
ФИФ2 фосфатид ил инозитол-4,5-дифосфат атм атмосфера
ФНО фактор некроза опухолей В вольт
ФСГ фолликулостимулирующий гормон г грамм
ХГ хорионический гонадотропин Гр грэй (единица поглощенной дозы излучения,
ХОЗЛ хронические обструктивные заболевания лег­ 1 Гр = 100 рад)
ких Гц герц (единица частоты)
ХПН хроническая почечная недостаточность ед единица
ц цитидин кал калория
цАМФ циклический аденозинмонофосфат кг килограмм
цГМФ циклический гуанозинмонофосфат кГц килогерц
ЦЦФ цитидиндифосфат ккал килокалория
Цис цистеин кПа килопаскаль
ЦМФ цитидинмонофосфат л литр
ЦНС центральная нервная система м метр
ЦТФ цитидинтрифосфат МБк мегабеккерель
чдд частота дыхательных движений мВ милливольт
ЧСС частота сердечных сокращений мг миллиграмм
ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота ME международная единица
ЭКГ электрокардиография (электрокардиограмма, мед миллиединица
электрокардиографический) мес месяц
ЭхоКГ эхокардиография мин минута
ЭЭГ электроэнцефалография мкг микрограмм
АМРА а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол- мкед микроединица
пропионовая кислота мКи милликюри
DSM Руководство по диагностике и статистике мкКи микрокюри
психических болезней мкл микролитр
F калибр катетера по «французской» шкале мкм микрометр
(Шаррьера), 1 F = 1/3 мм мкмоль микромоль
f,o2 фракционная концентрация кислорода во МКС микросекунда
вдыхаемой смеси МЛ миллилитр
HLA антигены главного комплекса гистосовмести­ МЛН миллион
мости человека (human leukocyte antigens) млрд миллиард
IgA иммуноглобулины класса А мм миллиметр
IgE иммуноглобулины класса Е ммоль миллимоль
IgG иммуноглобулины класса G мм рт. ст. миллиметр ртутного столба
IgM иммуноглобулины класса М моль моль
Kd константа диссоциации моем миллиосмоль
Ki ингибиторная константа мс миллисекунда
LD50 средняя летальная доза мэкв миллиэквивалент
NMDA N-метил- D-аспартат нг нанограмм (10-9 г)
P(A-a)°2 альвеолярно-артериальная разница парци­ нед неделя
ального давления кислорода нм нанометр (10~9 м)
PaC02 парциальное давление углекислого газа в ар­ нмоль наномоль (10~9 моль)
териальной крови об% объемные проценты
Pao2 парциальное давление кислорода в артери­ пг пикограмм (10-12г)
альной крови пмоль пикомоль (10-12 моль)
PC02 парциальное давление углекислого газа пС пикосименс (10“12 сименс)
pH водородный показатель (pH = -lg[H+]) с секунда
PKa показатель кислотной диссоциации (отри­ см сантиметр
цательный десятичный логарифм констан­ сСт сантистокс
ты диссоциации) сут сутки
P02 парциальное давление кислорода фмоль фемтомоль (10“15 моль)
PUVA псоралены плюс УФ-А ч час
Rh резус
sao2 насыщение гемоглобина кислородом в арте­
риальной крови

VIII
 АВТОРЫ И ПЕРЕВОДЧИКИ

Э. Джексон, Edwin K. Jackson, Ph.D. Professor of Pharmacology

Авторы and Medicine, and Associate Director, Center for Clinical Pharma­
X. Акил, Huda Akil, Ph.D. Codirector and Senior Research Scien­ cology, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pen­
tist, Mental Health Research Institute, and Gardner Quatron Distin­nsylvania [29, 30, 31]
guished Professor of Neuroscience in Psychiatry, University of Mic­ P. Джонс, Roger A. Johns, M.D. Mark C. Rogers Professor and
higan, Ann Arbor, Michigan [гл. 23] Chair, Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine,
Б. Андем, Bradley J. Undem, Ph.D. Professor of Medicine, The The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Ma­
Johns Hopkins University School of Medicine, Johns Hopkins Asth­ ryland [16]
ma and Allergy Center, Baltimore, Maryland [28] Jl. Дрейк, Lynn A. Drake, M.D. Lecturer, Department of Derma­
P. Балдессарини, Ross J. Baldessarini, M.D. Professor of Psychi­ tology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [65]
atry and Neuroscience, Harvard Medical School; Director, Labora­ С. Дэвис, Stephen N. Davis, M.D. Rudolph Kampmeier Profes­
tories for Psychiatric Research, Mailman Research Center; Director, sor of Medicine and Molecular Physiology and Biophysics, and Chi­
Bipolar and Psychiatric Disorders Program, McLean Division of ef, Division of Diabetes and Endocrinology, Vanderbilt University
Massachusetts General Hospital, Belmont, Massachusetts [19, 20] School of Medicine, Nashville, Tennessee [61]
Дж. Беннет, John E. Bennett, M.D. Head, Clinical Mycology Б. Зулленгер, Bruce A. Sullenger, Ph.D. Vice Chair, Department
Section, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [49] of Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Caro­
Т. Берзот, Thomas P. Bersot, M.D., Ph.D. Professor of Medicine, lina [5]
University of California, San Francisco; Associate Investigator, Glads­ П. Калабрези, Paul Calabresi, M.D. Professor and Chair Emeri­
tone Institute of Cardiovascular Disease; Chief, Lipid Clinic, San tus, Department of Medicine, Brown University School of Medicine,
Francisco General Hospital, San Francisco, California [36] Providence, Rhode Island [52]
4. Битти, Charles Beattie, M.D., Ph.D. Professor and Chair, De­ У. Каттералл, William A. Catteral, Ph.D. Professor and Chair,
partment of Anesthesiology, Vanderbilt University School of Medici­ Department of Pharmacology, University of Washington School of
ne, Nashville, Tennessee [13] Medicine, Seattle, Washington [15]
Ф. Блум, Floyd E. Bloom, M.D. Chair, Department of Neu­ Т. Кенакин, Terry P. Kenakin, Ph.D. Principal Research Scien­
ropharmacology, The Scripps Research Institute, La Jolla, Cali­ tist, Glaxo Wellcome Research and Development, Research Triangle
fornia [12] Park, North Carolina [2]
Дж. Блюстоун, Jeffrey A. Bluestone, Ph.D. A.W. and Mary Mar­ Д. Керинс, David M. Kerins, M.D. Assistant Professor of Medi­
garet Clausen Distinguished Professor of Medicine, and Director, cine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennes­
University of California San Francisco Diabetes Center, Metabolic see [32]
Research Unit and Hormone Research Institute, San Francisco, Ca­ К. Клаассен, Curtis D. Klaassen, Ph.D. Professor of Pharmacolo­
lifornia [53] gy and Toxicology, University of Kansas Medical Center, Kansas
Дж. Браун, Joan Heller Brown, Ph.D. Professor of Pharmacolo­ City, Kansas [4, 67, 68]
gy, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, У. Колюччи, Wilson Colucci, M.D. Professor of Medicine and
California [7] Physiology, Boston University School of Medicine, and Chief, Car­
H. Браун, Nancy J. Brown, M.D. Associate Professor of Medicine diovascular Medicine, Boston University Medical Center, Boston,
and Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Na­ Massachusetts [34]
shville, Tennessee [25, 33] Э. Коулстон, Ann M. Coulston, M.S., R.D. Nutrition Consul­
JI. Брейверман, Lewis E. Braverman, M.D. Professor of Medicinetant, Hartner/Coulston Nutrition Associates, Stanford University Me­
and Chief, Section of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition, Bos­ dical School, Woodside, California [63, 64]
ton University Medical Center, Boston, Massachusetts [57] М. Краудер, С. Michael Crowder, M.D., Ph.D. Assistant Profes­
P. Гарсиа-Карбонеро, Rocio Garcia-Carbonero, M.D. Visiting sor, Departments of Anesthesiology and Molecular Biology and Phar­
Fellow, Massachusetts General Hospital and Dana Farber Cancer macology, Washington University School of Medicine, St. Louis,
Institute, Boston, Massachusetts [52] Missouri [14]
X. Гатштейн, Howard B. Gutstein, M.D. Director of Research, А. Кренски, Alan M. Krensky, M.D. Shelagh Galligan Professor
Division of Anesthesiology, Critical and Palliative Care, and Associa­of Pediatrics and Chief, Division of Immunology & Transplantation
te Professor, Departments of Anesthesiology and Molecular Gene­ Biology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, Califor­
tics, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, nia [53]
Texas [23] JI. Лихтенштейн, Lawrence M. Lichtenstein, M.D., Ph.D. Pro­
А. Георг-младший, Alfred L. George, Jr., M.D Professor of Medi­ fessor of Medicine and Director, Division of Clinical Immunology.
cine and Pharmacology, and Director, Division of Genetic Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Director, Johns
Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [5] Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, Maryland [28]
А. Г. Гилман, Alfred Goodman Gilman, M.D., Ph.D., D.Sc. П. Лихтер, Paul R. Lichter, M.D. F. Bruce Fralick Professor of
(Hon.) Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair in Molecular Ophthalmology and Chair, Department of Ophthalmology and Visu­
Neuro-pharmacology, Regental Professor and Chair, Department of al Sciences, University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Center, Ann
Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Arbor, Michigan [66]
Dallas, Texas [Введение к Части I] Д. Лоозе-Митчелл, David S. Loose-Mitchell, Ph.D. Associate
Б. Гоффман, Brian В. Hoffman, M.D. Professor of Medicine, Professor of Integrative Biology and Pharmacology, University of Te­
Stanford University School of Medicine, Geriatrics Research, Edu­ xas Health Science Center at Houston, Houston, Texas [58]
cation and Clinical Center, Veterans Affairs Medical Center, Palo С. Майер, Steven E. Mayer, Ph.D. Professor Emeritus of Pharma­
Alto, California [6,10] cology, University of California San Diego, La Jolla, California [11]
Д. Грэннер, Daryl K. Granner, M.D. Professor of Molecular Phy­ Ф. Майерус, Philip W. Majerus, M.D. Professor of Medicine and
siology and Biophysics, and Director, Vanderbilt Diabetes Center, Biochemistry, Division of Hematology, Washington University Scho­
Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [61] ol of Medicine, St. Louis, Missouri [55]

IX
 Дж. Макнамара, James О. McNamara, M.D. Carl R. Deane Pro­ Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [35,
fessor of Neuroscience in the Departments of Medicine (Neurology), Приложение I]
Neurobiology, and Pharmacology, Duke University Medical Center, К. Роджерс, Christopher S. Rogers, B.S. Graduate Student, De­
Durham, North Carolina [21] partment of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medici­
P. Маркус, Robert Marcus, M.D. Professor of Medicine, Stan­ ne, Nashville, Tennessee [5]
ford University School of Medicine, and Director, Aging Study Unit, Э. Росс, Elliott M. Ross, Ph.D. Professor of Pharmacology, Uni­
Geriatrics Research, Education and Clinical Center, Veterans Affairsversity of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas [2]
Medical Center, Palo Alto, California [62, 63, 64] Э. Сандерс-Буш, Elaine Sanders-Bush, Ph.D. Professor of Phar­
Дж. Михич, S. John Mihic, Ph.D. Associate Professor, Section of macology and Psychiatry, Vanderbilt University School of Medicine,
Neurobiology, College of Natural Sciences, Waggoner Center for Al­ Nashville, Tennessee [11]
cohol and Addiction Research, University of Texas at Austin, Austin, С. Саттер, Steven H. Sutter, M.D. Assistant Professor of Derma­
Texas[17, 18] tology, University of Oklahoma College of Medicine, Oklahoma City,
С. Морой, Sayoko E. Moroi, M.D., Ph.D. Assistant Professor of Oklahoma [65]
Ophthalmology, Department of Ophthalmology and Visual Sciences, Б. Симон, Brett A. Simon, M.D., Ph.D. Associate Professor of
University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Center, Ann Arbor, Mic­ Anesthesiology and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins Uni­
higan [66] versity School of Medicine, Baltimore, Maryland [16]
Я. Морроу, Jason D. Morrow, M.D. F. Tremaine Billings Profes­ П. Снайдер, Peter J. Snyder, M.D. Professor of Medicine, Uni­
sor of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt University School of versity of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsyl­
Medicine, Nashville, Tennessee [26, 27] vania [59]
3. Моуди, Eric J. Moody, M.D. Associate Professor of Anesthesi­ Г. Станчел, George M. Stancel, Ph.D. Dean, Graduate School of
ology and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins University Biomedical Sciences, and Professor of Inte-grative Biology and Phar­
School of Medicine, Baltimore, Maryland [16] macology, University of Texas Health Science Center at Houston,
К. Мэки, Kenneth Mackie, M.D. Associate Professor of Anesthe­ Houston, Texas [58]
siology and of Physiology and Biophysics, University of Washington Ф. Тарази, Frank I. Tarazi, Ph.D. Assistant Professor of Psychiat­
School of Medicine, Seattle, Washington [15] ry and Neuroscience, Harvard Medical School, and Associate Neu­
P. Мэлей, Robert W. Mahley, M.D., Ph.D. Professor of Patholo­ ropharmacologist, Mailman Research Center, McLean Division of
gy and Medicine, University of California, San Francisco, and Direc­ Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [20]
tor, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, San Francisco, Д. Толлефсен, Douglas M. Tollefsen, M.D., Ph.D. Professor of
California [36] Medicine, Division of Hematology, Washington University School of
А. Нис, Alan S. Nies, M.D. Senior Vice President, Clinical Scien­ Medicine, St. Louis, Missouri [55]
ces, Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey [3] Дж. Трейси, James W. Tracy, Ph.D. Professor of Comparative Bi­
4. О’Брайен, Charles P. O’Brien, M.D., Ph.D. Professor and osciences and Pharmacology, Associate Dean for Research and Gra­
Vice Chair, Department of Psychiatry, University of Pennsylvania duate Training, School of Veterinary Medicine, University of Wis­
School of Medicine, and Chief of Psychiatry, Veterans Administrati­ consin, Madison, Wisconsin [40, 41, 42]
on Medical Center, Philadelphia, Pennsylvania [24] К. Туммель, Kenneth E. Thummel, Ph.D. Associate Professor of
Дж. Оутс, John A. Oates, M.D. Thomas F. Frist Sr. Professor of Pharmaceutics, University of Washington School of Pharmacy, Seat­
Medicine and Professor of Pharmacology, Vanderbilt University tle, Washington [Приложение II]
School of Medicine, Nashville, Tennessee [33] П. Тэйлор, Palmer Taylor, Ph.D. Sandra and Monroe Trout Pro­
К. Паркер, Keith L. Parker, M.D., Ph.D. Wilson Distinguished fessor and Chair, Department of Pharmacology, School of Medicine,
Professor of Biomedical Research, Departments of Internal Medici­ University of California San Diego, La Jolla, California [6, 7, 8, 9]
ne and Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Э. Уайетт, Eric L. Wyatt, M.D. Dermatologist in private practice,
Center, Dallas, Texas [56, 60] Oklahoma City, Oklahoma [65]
JI. Пас-Арес, Luiz Paz-Ares, M.D. Department of Medical On­ Г. Ун, Henry Ooi, M.B., M.R.C.P.I. Cardiomyopathy Fellow,
cology, Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid, Spain [52] Section of Cardiology, Boston University Medical Center, Boston,
П. Пашрича, Pankaj J. Pasricha, M.D. Associate Professor of Me­Massachusetts [34]
dicine, Anatomy and Neuroscience; Senior Scientist, Department of Г. Уилкинсон, Grant R. Wilkinson, Ph.D., D.Sc. Professor of
Biomedical Engineering; Chief, Division of Gastroenterology and Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville,
Hepatology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Tennessee [1]
[37, 38, 39] JI. Уэбстер-младший, Leslie T. Webster, Jr., M.D., Sc.D. (Hon.)
У. Петри-младший, William A. Petri Jr., M.D., Ph.D. Professor John H. Hord Professor of Pharmacology, Emeritus, Case Western
of Internal Medicine, Pathology, and Microbiology, Division of In­ Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio [40,41,42]
fectious Diseases, University of Virginia Health Sciences Center, А. Фаруэлл, Alan P. Farwell, M.D. Associate Professor of Medici­
Charlottesville, Virginia [44, 45, 48] ne, Division of Endocrinology, University of Massachusetts Medical
Д. Ранен, David Ryan, M.D. Instructor in Medicine, Harvard Center, Worcester, Massachusetts [57]
Medical School, Boston, Massachusetts [52] М. Флеминг, Michael F. Fleming, M.D., MPH Professor of Fa­
С. Раффанти, Stephen Paul Raffanti, M.D. Associate Professor of mily Medicine, University of Wisconsin Medical School, Madison,
Medicine, Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University Wisconsin [18]
School of Medicine, Nashville, Tennessee [51] Д. Xaac, David W. Haas, M.D. Associate Professor of Medicine,
Дж. Робертс-второй, L. Jackson Roberts, II, M.D. Professor of Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University School of Me­
Pharmacology and Medicine, Vanderbilt University School of Medi­ dicine, Nashville, Tennessee [51]
cine, Nashville, Tennessee [25, 26, 27] Э. Харрис, R. Adron Harris, Ph.D. Professor, Section on Neuro­
Д. Робертсон, David Robertson, M.D. Professor of Medicine, biology, Colleges of Natural Sciences and Pharmacy, and Director,
Pharmacology, and Neurology, and Director, Clinical Research Cen­ Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research, University of
ter, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennes­ Texas at Austin, Austin, Texas [17, 18]
see [32] Ф. Хейден, Frederick G. Hayden, M.D. Stuart S. Richardson Pro­
P.-M. Робертсон, Rose Marie Robertson, M.D. Professor and fessor of Clinical Virology, Professor of Internal Medicine and Patholo­
Vice Chair for Special Projects, Department of Medicine, Vanderbilt gy, and Associate Director, Clinical Microbiology Laboratory, Universi­
University School of Medicine, Nashville, Tennessee [32] ty of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, Virginia [50]
Д. Роден, Dan Roden, M.D., C.M. Professor of Medicine and P. Хиллман, Robert S. Hillman, M.D. Professor of Medicine, Uni­
Pharmacology, and Director, Division of Clinical Pharmacology, versity of Vermont College of Medicine, Burlington, Vermont [54]

X
 В. Хоогерверф, Willemijntje A. Hoogerwerf, M.D. Assistant Pro­ment of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, Mas­
fessor of Medicine, University of Texas Medical Branch, Galveston, sachusetts [22]
Texas[37] С. Яфри, Syed Fazle-Ali Jafri, M.D. Assistant Professor of In­
Б. Чабнер, Bruce A. Chabner, M.D. Chief, Division of Hemato­ ternal Medicine and Clinical Associate Director, Division of Gast­
logy and Oncology, Massachusetts General Hospital, and Professor roenterology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Te­
of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [52] xas [39]
Д. Чарни, Dennis S. Chamey, M.D. Chief, Mood and Anxiety
Disorder Research Program, National Institutes of Mental Health, Переводчики
Bethesda, Maryland [17] H. H. Алипов, К. M. H. [6-----11]
Г. Чэмберс-третий, Henry F. Chambers, III, M.D. Professor of Д. Б. Анискин [19,20]
Medicine, University of California, San Francisco, School of Medi­ Д. С. Беневоленский, к. б. н. [5]
cine, and Chief, Infectious Diseases, San Francisco General Hospi­ К. В. Буров [40,45—47]
tal, San Francisco, California [43,46,47] М. В. Замерград, к. м. н. [14,15,24]
Д. Шен, Danny D. Shen, Ph.D. Professor and Chair, Department B. И. Кандрор, д. м. н. [60,62,63,64]
of Pharmacy, University of Washington School of Pharmacy, Seattle,JI. М. Качалова, к. б. н. [12]
Washington [Приложение II] C. В. Кузнецов [54,55]
Б. Шиммер, Bernard P. Schimmer, Ph.D. Professor of Medical А. В. Лукина [3,22,25,29,31—34,66]
Research and Pharmacology, Banting & Best Department of MedicalТ. В. Мелешенко [1,2, приложение II]
Research, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada [56,60] А. В. Мишарин, к. м. н. [26,30]
Д. Штацдерт, David G. Standaert, M.D., Ph.D. Associate Pro­ А. А. Моисеев [17,23,27,28, 37—39, 52, 58, 59]
fessor of Neurology, Harvard Medical School and Massachusetts Ge­ А. Г. Натрошвили, к. м. н. [13]
neral Hospital, Neurology, Boston, Massachusetts [22] М. А. Несмеянова [67]
Т. Штром, Terry B. Strom, M.D. Professor of Medicine, Harvard E. Н. Образцова, к. м. н. [68]
Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Ю. В. Ольшанская, к. м. н. [53]
Massachusetts [53] А. Н. Охотин [35,43,44,49, 56, 57]
А. Эверс, Alex S. Evers, M.D. Henry Mallinckrodt Professor of Г. Е. Руденская, д. м. н. [18,21]
Anesthesiology and Professor of Molecular Biology and Pharmacology, М. А. Слинкин, к. б. н. [4, 36,41,42, 50, 51]
Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri [14] А. Л. Суханова [48]
JI. Эдвардс, Lauralea Edwards, D.Ph. Pharmaceutical Consul­ Н. А. Тимонина [65]
tant, Mill Creek, Washington [Приложение I] A. В. Тимофеев, к. б. н. [приложение I]
А. Юнг, Anne B. Young, M.D., Ph.D. Julieanne Dorn Profes­ E. Р. Тимофеева, к. б. н. [61]
sor of Neurology, Harvard Medical School, and Chief, Depart­ B. Ю. Халатов, к. м. н. [16]
 ПРЕДИСЛОВИЕ

Десятое издание «Клинической фармакологии по Гуд- не всегда удается, особенно когда мы пытаемся что-то
ману и Гилману» выходит в год шестидесятилетнего написать или чему-то научить. Как сможем мы в буду­
юбилея этой книги. Цели, которые поставили перед со­ щем передать все накопленные знания, сохраняя при
бой Л. Гудман и А. Гилман при написании первого изда­ этом концептуальность и практическую применимость?
ния, продолжают служить руководством к действию и Какими будут через несколько лет пособия по теоретиче­
для авторов всех последующих выпусков книги. Эти це­ ской и практической медицине? Можно лишь с уверен­
ли, четко обрисованные в приведенном ниже предисло­ ностью сказать, что их не заменят базы данных — печат­
вии к первому изданию, таковы: связывать данные фар­ ное слово сохранит свое значение как средство анализа и
макологии с данными смежных наук, постоянно пере­ мышления.
сматривать механизмы действия и клиническое приме­ Ответы на многие из этих вопросов дает сама история
нение препаратов в свете последних научных достиже­ настоящей книги. Часто говорят, что выход в свет ее пер­
ний, особое внимание уделять применению принципов вого издания ознаменовал становление клинической
фармакодинамики в медикаментозной терапии. фармакологии как самостоятельной дисциплины. Столь
Мы чрезвычайно признательны как постоянным, так и высокой похвале книга обязана не систематическому из­
новым авторам настоящего издания за их кропотливый ложению отдельных фактов, а попытке обобщить фарма­
труд по пересмотру и обновлению материала соответству­ кологические знания и применить научные концепции в
ющих глав в свете быстро меняющихся данных современ­ клинической практике. Первые авторы «Клинической
ной фармакологии. Мы благодарны также консультан­ фармакологии» — Луис С. Гудман и Алфред Гилман —
там, чьи ценные замечания помогли значительно улуч­ были выдающимися учеными, блестящими педагогами и
шить излагаемый материал. Мы хотим отметить также са­мудрыми наставниками, но все же многие считают на­
моотверженный труд трех одаренных женщин, без кото­ стоящую книгу их главным достижением. Справедли­
рых выпуск данного издания был бы если не невозможен, вость этого мнения поддерживается и самим фактом то­
то по крайней мере весьма затруднен. Доктор философии го, что «Клиническая фармакология» выдержала уже
Лорелея Эдвардс тщательно проверила все фармацевтиче­10 изданий. Седьмое издание (1985 г.) было посвящено
ские данные и, кроме того, оказала важную помощь на Алфреду Гилману, умершему незадолго до выхода книги
ранних стадиях подготовки книги. Трейси Шилдс проя­ в свет. Восьмое издание (1990 г.) было посвящено Луису
вила редкую скрупулезность в подготовке окончательных Гудману, прекратившему к тому времени свою работу в
вариантов глав и в проверке литературных ссылок. Линн качестве основного редактора книги. Луис Гудман скон­
Хатчинсон взяла на себя административную работу по чался в ноябре 2000 г. Мы навсегда запомним его блестя­
выпуску настоящего издания. Благодаря ее необыкно­ щий ум, высочайшую эрудицию, острый юмор, безупреч­
венным организаторским способностям, удивительно­ ный вкус и способность увлечь и повести за собой.
му умению налаживать контакты с авторами и издателя­ Мы снова посвящаем очередное издание «Клиниче­
ми, высокой эрудиции и неиссякаемому энтузиазму от­ ской фармакологии» Луису Гудману и Алфреду Гилма­
дельные части этой книги были скомпонованы тщательно ну — с благодарностью за их мудрое наставничество и с
и в срок. Мы признательны также сотрудникам издательст­надеждой на то, что цели, поставленные перед первым
ва Мак-Гроу—Хилл Джону Моррису и Кетлин Мак-Кал­ изданием книги, будут достигнуты в этом и последую­
лоу. щих изданиях. Если преемники этих двух выдающихся
Символично само время выхода в свет десятого изда­ ученых будут соблюдать заложенные ими основы, то
ния «Клинической фармакологии» — первого издания в «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману» все­
новом тысячелетии. Мы живем в эпоху революции в био­ гда будет бесценным руководством для врачей и исследо­
логии и медицине, неизбежно сопряженной с невозмож­ вателей.
ностью переработать лавинообразный поток информа­
ции. Мы видим, как нарастает противоречие между зна­ 5 июня 2001г.
нием и мышлением. Мы пытаемся их совместить, но это А. Г. Гилман, Дж. Г. Хардман, Л. Э. Лимберд

XII
 ПРЕДИСЛОВИЕ К ПЕРВОМУ ИЗДАНИЮ

При написании этой книги мы поставили перед собой ратов с точки зрения лечения и профилактики заболева­
три задачи: связать данные фармакологии с данными ний; сами по себе фармакологические данные для него
смежных наук, пересмотреть механизмы действия и кли­ не имеют смысла, если он не сможет применить их на
ническое применение препаратов в свете последних на­ практике. Эта книга написана также и для практикую­
учных достижений, особое внимание уделить примене­ щих врачей, она предоставляет им информацию о по­
нию принципов фармакодинамики в медикаментозной следних достижениях в медикаментозной терапии.
терапии. Несколько слов надо сказать о принципах выбора ци­
Хотя фармакология — это вполне самостоятельная ме­ тируемой литературы. Было бы нелепо, да и просто не­
дицинская наука, она многое заимствует у других теоре­ возможно, попытаться привести источники для всех со­
тических и клинических дисциплин и, в свою очередь, держащихся в книге фактов. Поэтому мы отдавали пред­
щедро делится с ними своими достижениями. Поэтому почтение обзорам, статьям по новым препаратам, а так­
так важно в руководствах по фармакологии представлять же первоисточникам, посвященным наиболее спорным
собственно фармакологические данные в свете достиже­ вопросам. В большинстве случаев приводятся последние
ний других медицинских наук. Далее, в современных по­ статьи, в основном — написанные на английском языке.
собиях по фармакологии важно не только описывать но­ Мы глубоко признательны многим нашим коллегам из
вые препараты, но и постоянно пересматривать механиз­ медицинского факультета Йельского университета за их
мы действия и клиническое применение уже известных щедрую помощь и критические замечания. Особую бла­
средств с точки зрения последних научных данных. Ино­ годарность мы хотели бы выразить профессору Генри
гда это требует отказа от широко распространенных, но Грею Барберу, чьи советы и постоянная поддержка были
устаревших представлений. Наконец, как видно из на­ поистине бесценными.
звания книги, основной упор в ней сделан на клиниче­
ские аспекты фармакологии. В самом деле, для студен- Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, 20 ноября 1940 г.
та-медика важно понимать механизмы действия препа­ Луис С. Гудман, Алфред Гилман

XIII
 ____________________ЧАСТЬ IV_____________________
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Я. Морроу, Дж. Робертс-второй мы ни называли аутакоиды и подобные им вещества,

важно то, что они участвуют в физиологических и пато­
ВВЕДЕНИЕ логических процессах, а значит, есть предпосылки для
создания препаратов, которые воспроизводят, подавля­
ют их действие либо влияют на их синтез и метаболизм.
Вещества, которым посвящен этот раздел, отличаются по
физиологическим и фармакологическим эффектам, но
все они участвуют в реакциях организма на повреждение
тканей. Мы рассмотрим также препараты, которые тор­
мозят выработку этих веществ либо блокируют их дейст­
25 я . Браун, Дж. Робертс-второй
вие. В гл. 25 обсуждаются гистамин и брадикинин. Другой
медиатор воспаления — серотонин (5-гидрокситрипта-
ГИСТАМИН, кинины и
мин) — описан в гл. 11. Эйкозаноиды (простагландины, ПРЕПАРАТЫ, ПОДАВЛЯЮ­
тромбоксаны, лейкотриены) и фактор активации тромбо­ ЩИЕ ИХ ДЕЙСТВИЕ
цитов, которые образуются в ходе гидролиза мембранных
фосфолипидов, рассматриваются в гл. 26. Гл. 27 посвяще­
на НПВС, в том числе тем, что избирательно подавляют В этой главе рассматривается роль гистамина в норме и
индуцируемую циклооксигеназу (циклооксигеназу-2); в при патологии, а также применение НГблокаторов (бло-
основе действия этих препаратов лежит блокада синтеза каторов гистаминовых Н/-рецепторов). Н2-блокаторы, ис­
простагландинов и тромбоксанов. В гл. 28 описывается пользуемые главным образом для лечения язвенной болезни и
лечение бронхиальной астмы, включая новые принципы, профилактики ее рецидивов, подробно описаны в гл. 37. Мы
появившиеся с осознанием ее воспалительной природы. вкратце коснемся функций Н3-рецепторов и обсудим соз­
В этом разделе обсуждаются вещества, которые в нор­ данные недавно Н3-блокаторы и Н3-стимуляторы; ни один
ме присутствуют в организме или могут в нем синтезиро­ из них пока не разрешен ФДА для клинического применения.
ваться. Все они участвуют в гуморальной регуляции, но Вторая часть главы посвящена физиологии и патофи­
их нельзя отнести ни к гормонам, ни к нейромедиаторам. зиологии других медиаторов воспаления — кининов. К на­
Как правило, они быстро разрушаются и действуют па- стоящему времени выявлены два типа кининовых рецепто­
ракринно, поэтому их часто называют гормонами мест­ ров, названные В} и В2, и созданы их избирательные блока-
ного действия. В отличие от истинных гормонов, перено­ торы, которым тоже будет уделено внимание. Еще один
симых к клеткам-мишеням через системный кровоток, медиатор воспаления, серотонин (5-гидрокситриптамин),
эти вещества часто не попадают в кровь, например дей­ обсуждается в гл. 11.
ствуют в пределах воспалительного очага. По этим при­
чинам нам кажется удачным термин аутакоид, от грече­ П г с т а м и н
ских слов autos (сам) и akos (лекарство).
Историческая справка. Истории изучения гистамина (р-амино-
Выделение аутакоидов в отдельную группу по многим
этилимидазола) и ацетилхолина удивительно похожи. Химики,
причинам спорно. Во-первых, в нее не вошли многие синтезировавшие эти вещества, не догадывались об их биоло­
пептиды, вырабатываемые специализированными клет­ гической значимости. Вначале оба вещества считались только
ками некоторых эндокринных желез и экзокринных же­ активными компонентами экстракта спорыньи, вызывавшими
лез ЖКТ, которые в основном действуют на близлежа­ сокращения матки. Позже они были выделены из этого экст­
щие клетки. Обычно их называют паракринными гормо­ ракта, причем было показано, что и гистамин, и ацетилхолин
нами; к ним относится, в частности, соматостатин. Гис­ образуются в спорынье под действием бактерий.
тамин тоже выполняет важные паракринные функции, Изучая свойства гистамина, Дейл и Лейдло (Dale and Laidlaw,
регулируя секрецию соляной кислоты в желудке (гл. 37). 1910, 1911) обнаружили, что он стимулирует сокращение мно­
Во-вторых, многие аутакоиды действуют не только пара- гих гладких мышц и вместе с тем оказывает сильное сосудорас­
кринно, но и переносятся к некоторым клеткам-мише- ширяющее действие. Они обратили внимание на то, что у сен­
ням через системный кровоток, а значит, их вполне мож­ сибилизированных животных сразу после введения инертного в
норме белка появлялись симптомы, напоминающие гистами-
но назвать гормонами. В-третьих, в эту группу не попали
новое отравление. Эти данные нашли объяснение спустя много
многочисленные цитокины, играющие важную роль в лет, когда было открыто, что гистамин содержится в организме
гуморальном и клеточном иммунитете. Они тоже явля­ и высвобождается при аллергических реакциях немедленного
ются медиаторами воспаления и участвуют в местной гу­ типа и при повреждении тканей. Лишь в 1927 г. Бест и сотр.
моральной регуляции. Цитокинам и веществам, влияю­ (Best, 1927) выделили гистамин из очень свежих образцов лег­
щим на их продукцию, посвящена гл. 53. Однако, как бы ких и печени и тем самым доказали, что это естественный ком­

502
понент организма. Вскоре было показано, что он содержится и Гистамин и кинины 503
во многих других тканях, откуда и произошло его название —
гистамин (от греческого histos — ткань). Химические свойства. Гистамин — это гидрофильная молекула,
Между тем Льюис и сотр. накопили много данных о том, что которая состоит из имидазольного кольца и аминогруппы, сое­
вещество, обладающее такими же свойствами, как гистамин диненных двумя метиленовыми группами. Активная форма сти­
(«вещество Н»), выделяется из клеток кожи при повреждении, в мулятора всех гистаминовых рецепторов — монокатионный тау-
том числе при реакции антиген—антитело (Lewis, 1927). К тому томер с атомом водорода у N-1 (заряженная форма молекулы,
времени наличие гистамина в организме подтвердили химиче­ показанной на рис. 25.1), однако взаимодействие с Н и Н -ре-
г 2
скими методами, и уже не составляло труда доказать, что откры­ цепторами имеет свои особенности (Ganellin, в Ganellin and Par­
тое Льюисом «вещество Н» и есть гистамин. Сегодня общеизве­ sons, 1982). Каждый из трех типов рецепторов активируется раз­
стно, что гистамин участвует в аллергических реакциях немед­ ными аналогами гистамина (рис. 25.1). Так, 2-метилгистамин свя­
ленного типа и регулирует секрецию соляной кислоты в желудке.зывается преимущественно с H j-рецепторами, 4(5)-метилгиста-
Совсем недавно установлено, что он регулирует высвобождение мин — с Н -рецепторами (Black et al., 1972), а хиральный аналог
2
медиаторов в ЦНС и периферической нервной системе. гистамина с ограниченной конформационной подвижностью
Подтвердились и старые предположения о том, что действие (Я)-а-метилгистамин — с Н -рецепторами (Arrang et al., 1987).
3
гистамина опосредовано разными рецепторами; очевидно, что
их, по крайней мере, три типа — Hj (Ash and Schild, 1966), H2
(Black et al., 1972) и H3 (Arrang et al., 1983). Первые средства с ан-
Метаболизм гистамина
тигистаминной активностью (например, мепирамин), создан­ Содержание в тканях. Гистамин присутствует в организме боль­
ные в 1940-х гг., избирательно блокировали Hj-рецепторы. шинства животных и входит в состав многих ядов животного
В начале 1970-х гг. появились Н2-блокаторы, и интерес биоло­ происхождения, бактерий, растений. Почти все ткани млеко­
гов и врачей к гистамину вновь усилился (гл. 37). Затем было от­ питающих содержат гистамин в разных концентрациях: от 1 мкг/г
крыто, что Н3-рецепторы находятся на пресинаптических окон­ и менее до 100 мкг/г и более. Так, у человека в СМЖ много гис­
чаниях гистаминергических нейронов и обеспечивают отрица­ тамина, а в плазме и во внеклеточной жидкости — очень мало.
тельную обратную связь, подавляя синтез и секрецию самого Почти во всех тканях основным депо гистамина служат тучные
гистамина. Значимость этих рецепторов в гистаминергических клетки (см. ниже); его концентрация особенно высока в тканях,
нейронах in vivo удалось лучше понять после создания Н3-сти- богатых этими клетками: коже, слизистой бронхов и кишечни­
муляторов и Н3-блокаторов; ни один из них пока не использует­ ка. В некоторых тканях гистамин быстро синтезируется, но поч­
ся в клинике. За последние 15 лет появились Н,-блокаторы вто­ ти сразу разрушается, и его уровень может быть невелик.
рого поколения, не оказывающие седативного эффекта и сразу Синтез и накопление. В тех количествах, которые обычно посту­
нашедшие широкое клиническое применение. пают с пищей или синтезируются в ЖКТ бактериями, гистамин

Рисунок 25.1. Структура гистамина и некоторых Нг, Н2- и Н3-стимуляторов.

504 Глава 25 Физиология и патофизиология гистамина
Роль гистамина в организме чрезвычайно важна. Он со­
быстро метаболизируется и выводится с мочой. В тканях млеко­
питающих гистамин образуется при помощи гистидиндекар-
держится в гранулах тучных клеток и высвобождается
боксилазы. Основное депо гистамина в большинстве тканей — при взаимодействии антигена с IgE, находящимися на
тучные клетки, а в крови — базофилы; здесь он образуется и де­ поверхности этих клеток, играя ведущую роль в аллерги­
понируется в секреторных гранулах. При pH в гранулах около ческих реакциях немедленного типа. С действием гиста­
5,5 молекулы гистамина имеют положительный заряд и связы­ мина на гладкие мышцы бронхов и сосудов связаны мно­
ваются с отрицательно заряженными кислотными группами, гие симптомы аллергии. Ряд лекарственных средств на­
которые входят в состав других компонентов секреторных гра­ прямую стимулируют дегрануляцию тучных клеток, чем
нул, в основном протеаз, гепарина и хондроитинсульфатов (Se- объясняются некоторые побочные эффекты их примене­
rafin and Austen, 1987). Скорость синтеза гистамина в гранулах ния. Гистамин — основной регулятор секреции соляной
низка, поэтому, когда ткань, богатая тучными клетками, лиша­ кислоты в желудке, а недавно стало известно и о том, что
ется запасов гистамина, для их восполнения может понадоби­
он регулирует высвобождение медиаторов в нервной си­
ться несколько недель. Гистамин может синтезироваться также
в клетках эпидермиса, слизистой желудка, нейронах ЦНС и бы­
стеме.
стро обновляющихся клеточных популяциях. В этих клетках Аллергические реакции. Главные клетки-мишени при аллерги­
ческих реакциях немедленного типа — тучные клетки и базофи­
высока скорость его обмена (гистамин почти не депонируется и
постоянно высвобождается), а потому они вносят значитель­ лы (Galli, 1993; Schwartz, 1994). После контакта с антигеном об­
ный вклад в суточную экскрецию с мочой гистамина и его мета­ разуются IgE, которые при помощи высокоаффинных Fc-pe-
болитов. Поскольку гистидиндекарбоксилаза является индуци­ цепторов (FceRI) прикрепляются к поверхности тучных клеток
руемым ферментом, синтез гистамина зависит от различных и базофилов. Каждый такой рецептор состоит из одной а-, од­
физиологических и патологических факторов. ной р- и двух у-цепей; их молекулярная структура известна (Ra-
Катаболизм. У человека есть два основных пути катаболизма ги­ vetch and Kinet, 1991). При повторном контакте антиген соеди­
стамина (рис. 25.2). Наиболее важный — метилирование ими- няется с молекулами IgE, и через Fc-рецепторы IgE в сенсиби­
дазольного кольца под действием содержащейся во многих тка­ лизированных клетках запускается внутриклеточная передача
нях гистамин-Ы-метилтрансферазы с образованием N-метил- сигнала. При атопических заболеваниях IgE образуются, как
гистамина. После этого большая его часть под действием МАО правило, к воздушным аллергенам. В основе атопии лежит на­
превращается в N-метилимидазолуксусную кислоту; реакцию следственная предрасположенность (Cookson et al., 1992; Shira-
подавляют ингибиторы МАО (гл. 19). Второй путь — окислитель­ kawa et al., 1994). Возможно, за ее развитие отвечает ген, кодиру­
ное дезаминирование, катализируемое неспецифическим фер­ ющий р-цепь Fc-рецептора IgE, поэтому особый интерес пред­
ментом диаминоксидазой (гистаминазой), в результате которо­ ставляет изучение механизмов внутриклеточной передачи сиг­
го образуется имидазолуксусная кислота, а затем ее рибозид. нала в тучных клетках и базофилах. Антиген соединяется с IgE,
Эти метаболиты почти не активны и выводятся с мочой. Важно, активируются тирозинкиназы Lyn (входящая в семейство киназ
что о продукции гистамина в организме более достоверно сви­ Src) и Syk, после чего фосфорилируются различные белки; все
детельствует концентрация в моче N-метилгистамина, а не кон­ это происходит в течение 5—15 с после контакта с антигеном
центрация самого гистамина. Дело в том, что уровень последне­ (Scharenberg and Kinet в Symposium, 1994). Из фосфорилируе-
го может возрастать при наличии в мочеполовой системе неко­ мых белков наиболее важны р- и у-субъединицы Fc-рецептора
торых бактерий, способных декарбоксилировать гистидин. Кро­ IgE, а также фосфолипазы Су1 и Су2. Под действием фосфоли-
ме того, метаболизм гистамина, по-видимому, нарушается при паз из фосфолипидов образуется ИФ3, который вызывает выход
2+
мастоцитозе (Roberts and Oates, 1991). И в этом случае уровень Са из внутриклеточных депо, повышая его концентрацию в
его метаболитов служит более чувствительным показателем (Ке- цитоплазме (гл. 2). В результате содержимое секреторных гра­
yzeretal., 1983). нул выделяется путем экзоцитоза. В целом дегрануляция туч­
ных клеток и базофилов происходит так же, как и секреция в
различных эндокринных и экзокринных железах: внешний сти­
мул вызывает повышение внутриклеточной концентрации Са2+,
что и запускает экзоцитоз. Механизм, за счет которого повыше­
ние концентрации Са2+ ведет к слиянию гранул с клеточной
мембраной, до конца не известен, но возможно, связан с акти­
вацией Са2+-кальмодулинзависимых протеинкиназ и протеин-
киназы С.
Стимуляция Fc-рецепторов IgE помимо активации фосфо­
липазы С приводит также к активации фосфолипазы А2, вслед­
ствие чего образуется ряд медиаторов воспаления, в том числе
фактор активации тромбоцитов и метаболиты арахидоновой ки­
слоты. Один из них — лейкотриен D4 — вызывает выраженный
бронхоспазм (гл. 26,28). При некоторых аллергических реакци­
ях образуются кинины (см. ниже). Таким образом, из тучных
клеток выделяется не только гистамин, но и другие медиаторы
воспаления, каждый из которых вносит вклад в развитие типич­
ных симптомов аллергии: бронхоспазма, артериальной гипото­
нии, повышения проницаемости капилляров, отеков (см. ниже).
Медикаментозные воздействия на дегрануляцию тучных клеток.
При аллергических реакциях выделяется множество медиато­
ров воспаления, поэтому препараты, блокирующие действие
только одного из них, неэффективны. Значительные усилия
были направлены на выяснение регуляторных механизмов де­
грануляции тучных клеток и базофилов. Эти клетки действитель­
но имеют рецепторы, способные через соответствующие систе­
мы внутриклеточной передачи сигнала усилить или подавить
выделение медиаторов воспаления, вызванное взаимодействи­ Гистамин и кинины 505
ем антигена с IgE.
Препараты, действующие на М-холинорецепторы или а-ад- мин высвобождается под действием физических факторов. Воз­
ренорецепторы, усиливают выделение медиаторов воспаления, можно, в некоторых случаях это обусловлено специфическим от­
но этот эффект не имеет большого клинического значения. Ад­ ветом тучных клеток, опосредованным прикрепленными к их по­
реналин (в малых дозах) и другие препараты, действующие на верхности IgE. Высвобождение гистамина происходит и при лю­
Р2-адренорецепторы, успешно подавляют дегрануляцию (вто­ бом неспецифическом повреждении. Типичный пример — эрите­
рым посредником служит цАМФ). Тем не менее эффект р-адре- ма и крапивница при механическом раздражении кожи.
ностимуляторов при аллергических заболеваниях (например, Мастоцитоз, миелоидные лейкозы, карциноиды желудка. При
бронхиальной астме) в основном обусловлен расслаблением пигментной крапивнице (форма генерализованного кожного
гладких мышц бронхов (гл. 10, 28). Кромолин подавляет дегра­ мастоцитоза) верхние слои дермы инфильтрированы тучными
нуляцию тучных и других клеток в легких (гл. 28). клетками, из-за чего на коже возникают гиперпигментирован-
Стимуляторы высвобождения гистамина: лекарственные средства, ные высыпания, при механическом раздражении которых об­
пептиды, яды и другие вещества. Многие вещества, в том числе ле­
разуются волдыри. При системном мастоцитозе усиленная про­
карственные средства, непосредственно высвобождают гиста­ лиферация тучных клеток отмечается и во внутренних органах.
мин из тучных клеток без предшествующей сенсибилизации. Симптомы системного мастоцитоза — крапивница, уртикар-
Это часто бывает при в/в введении некоторых веществ, особенно ный дермографизм, зуд, головная боль, слабость, артериальная
органических оснований: амидов, амидинов, четвертичных со­ гипотония, приливы, поражение ЖКТ, в том числе язвенная
лей аммония, пиперидинов, алкалоидов и антибиотиков, произ­ болезнь — связаны с избыточным высвобождением гистамина.
водных пиридина. Таким же свойством обладают тубокурарин, У таких больных дегрануляцию тучных клеток провоцируют
суксаметония хлорид, морфин, рентгеноконтрастные вещества, различные факторы, в том числе физическая нагрузка, волне­
некоторые кровезаменители на основе декстрана. Важно пом­ ние, жара, прием препаратов, которые прямо активируют туч­
нить, что все эти препараты могут стать причиной внезапных ные клетки либо к которым больной сенсибилизирован. При
анафилактоидных реакций. Так, покраснение верхней части ту­ миелоидных лейкозах в крови повышен уровень базофилов, а
ловища и лица, а также артериальная гипотония, возникающие потому резко возрастает и содержание гистамина, что может
после приема ванкомицина, по крайней мере отчасти, обуслов­ привести к постоянному зуду. Карциноиды желудка сами выра­
лены высвобождением гистамина (Levy et al., 1987). батывают гистамин, из-за чего периодически возникают рас­
Некоторые вещества, используемые в экспериментах, спе­ ширение сосудов и приливы, сопровождающиеся появлением
циально предназначены для стимуляции высвобождения гиста­ пятен с четкими границами по всему телу (Roberts et al., 1979).
мина. Их родоначальником служит вещество 48/80 — полимер­ Секреция соляной кислоты в желудке. Гистамин стимулирует
ное основание, представляющее собой смесь низкомолекуляр­ секрецию соляной кислоты в желудке, действуя на Н2-рецепто-
ных полимеров параметокси-М-метилфенэтиламина, самый ак­ ры обкладочных клеток. Вместе с этим усиливается выработка
тивный из которых — гексамер (Lagunoff et al., 1983). пепсина и внутреннего фактора Касла. Секреция соляной кис­
Полипептиды, обладающие свойствами оснований, часто вы­ лоты возрастает и при раздражении блуждающего нерва, а так­
зывают дегрануляцию тучных клеток, причем их активность в же под действием гормона ЖКТ гастрина. Полагают, что в сли­
некоторых пределах возрастает пропорционально числу ос­ зистой желудка есть клетки, содержащие соматостатин, кото­
новных групп. Из этих веществ наиболее активен полимик- рый может тормозить секрецию соляной кислоты, а выделение
син Вив меньшей степени — брадикинин и вещество Р. По­ соматостатина, в свою очередь, блокируется ацетилхолином.
добные полипептиды выделяются при повреждении тканей и Взаимодействие между этими регуляторами до конца не извест­
содержатся в ядах животного происхождения. Таким же обра­ но. Тем не менее очевидно, что гистамин — главный физиоло­
зом могут действовать анафилатоксины — фрагменты компо­ гический стимулятор секреции соляной кислоты в желудке, так
нентов комплемента СЗа и С5а, которые по структуре являются как Н2-блокаторы подавляют секрецию соляной кислоты, вы­
низкомолекулярными пептидами. званную не только действием гистамина, но и гастрина, а также
Через несколько секунд после в/в введения вещества, стиму­ раздражением блуждающего нерва (подробнее см. гл. 37).
лирующего высвобождение гистамина, возникают жжение и зуд, цнс. Имеются убедительные доказательства, что гистамин —
особенно ладоней, лица, волосистой части головы и ушей, но один из медиаторов ЦНС. Содержание гистамина, гистидинде-
вскоре наступает ощущение сильного тепла. Кожа в этих облас­ карбоксилазы, а также ферментов, разрушающих гистамин, не­
тях краснеет, и гиперемия быстро распространяется по всему ту­ одинаково в разных отделах ЦНС. Оно особенно велико в си-
ловищу. Снижается АД, возрастает ЧСС, и, как правило, возни­ наптосомных фракциях гомогенатов головного мозга. Н,-ре­
кает головная боль. Через несколько минут АД нормализуется, а цепторы найдены во всех отделах ЦНС, больше всего их в гипо­
на коже обычно появляется крапивница. Часто развиваются ки­ таламусе. Действуя на центральные Н,-рецепторы, гистамин
шечные колики, тошнота, гиперхлоргидрия, умеренный брон­ поддерживает состояние бодрствования (Monti, 1993), что объ­
хоспазм. При повторных введениях того же вещества эффект ос­ ясняет механизм седативного эффекта Н,-блокаторов. Посред­
лабевает, так как истощаются запасы гистамина в тучных клет­ ством тех же рецепторов гистамин снижает аппетит (Ookuma et
ках. Стимуляторы дегрануляции тучных клеток не освобождают al., 1993). Гистаминергические нейроны могут участвовать в ре­
ткани от гистамина, синтезируемого другими клетками. гуляции водного обмена (чувства жажды и секреции АДГ), тем­
Механизм. Перечисленные вещества повышают внутриклеточ­ пературы тела, а также АД и болевого порога; по-видимому, в
ную концентрацию Са2+ в тучных клетках и базофилах. Одни этом задействованы как Н,-, так и Н2-рецепторы (Hough, 1988).
являются кальциевыми ионофорами и переносят Са2+ в клетку;
другие же (например, анафилатоксины), возможно, действуют Эффекты гистамина: Нг и Н2-рецепторы
как специфические антигены, повышая проницаемость мемб­ Гистамин может действовать на гладкие мышцы и желе­
раны для Са2+. Третьи (например, пептид мастопаран из яда зы местно или системно. Он вызывает сокращение одних
осы) могут в обход мембранных рецепторов напрямую стиму­
гладких мышц (например, мышц бронхов и кишечника)
лировать G-белки, вызывая активацию фосфолипазы С (Higas-
hijima et al., 1988). Стимуляторы дегрануляции тучных клеток,
и выраженное расслабление других (например, мышц
обладающие свойствами оснований (например, вещество 48/80 мелких сосудов). Как уже говорилось, гистамин стиму­
и полимиксин В), вызывают выход Са2+ из внутриклеточных лирует секрецию соляной кислоты в желудке. Кроме то­
депо (Lagunoff et al., 1983). го, он вызывает отеки и раздражает чувствительные нерв­
Физические факторы, стимулирующие высвобождение гистамина.ные окончания. Одни эффекты, например бронхоспазм
При Холодовой, солнечной и холинергической крапивнице гиста­ и сокращение мышц кишечника, опосредованы Н,-ре-
506_______________________________________________ Через образовавшиеся промежутки могут выходить фор­
Глава 25
менные элементы крови, мигрирующие в ткани при ак­
цепторами (Ash and Schild, 1966). Другие же, в частности тивации тучных клеток. Миграция лейкоцитов связана с
секреция соляной кислоты, обусловлены активацией усилением их адгезии. Действуя через Н,-рецепторы, ги­
Н2-рецепторов, а потому подавляются Н2-блокаторами стамин вызывает появление на эндотелиальных клетках
(Black et al., 1972). В-третьих (например, в вазодилата- молекул адгезии — Р-селектина (Gaboury et al., 1995).
ции, которая приводит к снижению АД) задействованы Триада Льюиса. При внутрикожном введении гистамина возни­
оба типа рецепторов. кает триада Льюиса (Lewis, 1927): 1) красное пятно диаметром
Гистаминовое отравление. Установлено, что симптомы несколько миллиметров, которое можно заметить уже через не­
отравления, возникающего после употребления в пищу сколько секунд; примерно за минуту его яркость достигает мак­
симума, 2) ярко красный ободок, который появляется позже и
несвежей рыбы семейств скумбриевых и корифеновых простирается за пределы пятна примерно на 1 см, 3) волдырь,
(например, тунца), связаны с действием гистамина (Mor­ возникающий через 1—2 мин на том же месте, где было пятно.
row et al., 1991). Бактерии, которые содержатся в рыбе, Появление красного пятна обусловлено прямым сосудорасши­
богатой гистидином, декарбоксилируют его, из-за чего ряющим действием гистамина, ободка — аксон-рефлексом, ко­
образуется много гистамина. После употребления такой торый приводит к расширению сосудов опосредованно, а вол­
рыбы возникает сильная тошнота, рвота, головная боль, дыря — повышением проницаемости капилляров.
приливы и обильное потоотделение. Гистаминовое от­ Сужение крупных сосудов. Гистамин вызывает сужение крупных
равление (с головной болью и другими симптомами) сосудов, степень которого неодинакова у животных разных ви­
иногда развивается и после употребления красного вина, дов. Так, у кроликов сужаются не только крупные сосуды, но
даже артериолы, что может нивелировать расширение более
по-видимому, у лиц с замедленным расщеплением гис­ мелких сосудов, вызывая повышение ОПСС и АД.
тамина (Wantke et al., 1994). При гистаминовом отравле­ Прямое действие на сердце. Гистамин изменяет сократимость, а
нии эффективны Н,-блокаторы. также электрические процессы в миокарде. Он увеличивает со­
Сердечно-сосудистая система. Гистамин вызывает рас­ кратимость предсердий и желудочков, усиливая вход Са2+ в кар-
ширение мелких сосудов, что приводит к приливам, сни­ диомиоциты, и повышает ЧСС, ускоряя диастолическую депо­
жению ОПСС и АД. Кроме того, он повышает проницае­ ляризацию в клетках синусового узла. Кроме того, гистамин уг­
мость капилляров. нетает АВ-проведение, повышает автоматизм и может вызвать
Расширение сосудов. Это характерное действие гистамина аритмии, особенно в высоких концентрациях. Замедление
на сосуды, с которым связаны многие из его наиболее АВ-проведения обусловлено активацией Н,-рецепторов, а про­
чие влияния на сердце — активацией Н2-рецепторов. При в/в
важных эффектов. Оно опосредуется Н,- и Н2-рецепто-
введении гистамина его прямое действие на сердце малозамет­
рами, присутствующими почти во всех артериолах. Тем но, так как из-за снижения АД барорефлекторно повышается
не менее артериолы разных сосудистых бассейнов под симпатический тонус.
действием гистамина расширяются в разной степени. Гистаминовый шок. Введение больших доз гистамина или его
Активация любого из двух типов рецепторов может при­ высвобождение при анафилактических реакциях приводит к
вести к максимальному расширению сосудов, но сродст­ быстрому и значительному снижению АД. Расширяются мел­
во Н,- и Н2-рецепторов к гистамину неодинаково, и ре­ кие сосуды, захватывая значительную часть крови, возрастает
акция отличается по механизму и продолжительности. их проницаемость, в результате плазма выходит за пределы со­
Н,-рецепторы обладают более высоким сродством к гис­ судистого русла. Нарушения гемодинамики напоминают шок
тамину; их активация приводит к быстрому и кратковре­ при операции или после травмы: уменьшается эффективный
ОЦК, венозный возврат, резко падает сердечный выброс.
менному расширению сосудов. Напротив, при актива­
Гладкие мышцы внутренних органов. Как правило, гиста­
ции Н2-рецепторов эффект развивается медленнее, но и
мин за счет влияния на Н]-рецепторы вызывает сокра­
длится дольше. Как следствие, Н,-блокаторы эффектив­
щение гладких мышц. Гораздо реже он вызывает их рас­
но подавляют незначительное расширение сосудов при
слабление, которое опосредовано в основном Н2-рецеп-
небольших концентрациях гистамина, но при более вы­
торами. Реакция гладких мышц на гистамин варьирует в
соких концентрациях этого вещества они лишь ослабля­
широких пределах, даже у одного человека (Parsons, в
ют начальную фазу реакции. Н2-рецепторы расположе­
Ganellin and Parsons, 1982). Особенно чувствительны к
ны на гладкомышечных клетках, и расширение сосудов
гистамину гладкие мышцы бронхов морских свинок. При
при их активации опосредуется цАМФ. Н,-рецепторы
бронхиальной астме и некоторых других заболеваниях
расположены на эндотелиальных клетках, и их актива­
легких гистамин вызывает выраженный бронхоспазм уже
ция приводит к образованию веществ с местным сосудо­
в малых дозах, тогда как у здоровых людей чувствитель­
расширяющим действием (см. ниже).
ность к гистамину гораздо меньше. В бронхах человека
Повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного
гистамин действует в основном на Н,-рецепторы, вызы­
русла. Этот классический эффект гистамина приводит к
вая бронхоспазм, однако там есть и Н2-рецепторы, акти­
выходу белков и жидкости из сосудистого русла через
вация которых приводит к расширению бронхов. По этой
стенку мелких сосудов, что сопровождается отеками, по­
причине in vitro Н2-блокаторы несколько усиливают
вышением объема лимфы и содержания в ней белка.
бронхоспазм, вызванный гистамином. При бронхиаль­
Важная роль в повышении проницаемости сосудов при­
ной астме дополнительной причиной бронхоспазма мо­
надлежит Н,-рецепторам; об участии Н2-рецепторов по­
жет быть раздражение афферентных окончаний блужда­
ка не известно.
ющего нерва (Eyre and Chand, в Ganellin and Parsons,
Повышение проницаемости связано прежде всего с
1982; Nadel and Barnes, 1984).
действием гистамина на посткапиллярные венулы. Эн­
У некоторых животных гистамин вызывает сокращение мат­
дотелиальные клетки сокращаются, ослабляются меж­ ки, а у женщин, в том числе беременных, почти нет. Гладкие
клеточные контакты, и увеличивается расстояние между мышцы кишечника в ответ на гистамин обычно сокращаются,
клетками, из-за чего обнажается базальная мембрана, однако разные отделы кишечника могут реагировать неодина­
свободно проницаемая для жидкости и белков плазмы. ково; эффект различается и у разных видов животных. Гиста­
мин почти не действует на мочевой и желчный пузырь, моче­ Гистамин и кинины______________ ______________________ 507
точник, радужку и гладкие мышцы многих других органов.
Экзокринные железы. Как уже говорилось, гистамин регулирует ных бронхиальной астмой и в качестве положительного конт-~
секрецию соляной кислоты в желудке за счет стимуляции Н2-ре- роля при кожных аллергических пробах.
цепторов (гл. 37).
Нервные окончания. Гистамин раздражает чувствительные нерв­Н , - б л о к а т о р ы
ные окончания, и его секреция в эпидермисе вызывает зуд, а в
дерме — боль, иногда вместе с зудом. С действием гистамина на Для каждого из трех типов гистаминовых рецепторов соз­
нервные окончания, в том числе вегетативных нервов (аффе­ даны избирательные блокаторы. Здесь мы рассмотрим
рентных и эфферентных), связаны гиперемия при его внутри- свойства и применение Н,-блокаторов. Н2-блокаторы (на­
кожном введении (см. выше) и непрямое влияние на бронхи и пример, циметидин, ранитидин) широко используются в
другие органы. Действие гистамина на нервные окончания опо­ лечении язвенной болезни желудка и подробно обсужда­
средовано в основном Н,-рецепторами (Rocha e Silva, 1978; Ga­ ются в гл. 37.0 препаратах, действующих на Н3-рецепторы,
nellin and Parsons, 1982).
будет сказано ниже; в клинике они пока не применяются.
Механизм действия. Н,- и Н2-рецепторы относятся к су­ Историческая справка. В 1937 г. Бове и Штауб впервые устано­
персемейству рецепторов, сопряженных с G-белками. При вили, что один из аминов, представляющий собой эфир фено­
стимуляции Н,-рецепторов активируется фосфолипаза С, ла — 2-изопропил-5-метил феноксиэтилдиэтиламин, — блоки­
которая гидролизует фосфолипиды клеточной мембра­ рует действие гистамина. У морских свинок это вещество im
ны с образованием ДАГ и ИФ3; последний вызывает бы­ давляло сокращения гладких мышц, уменьшало симптомы ani
стрый выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума. филактического шока, и они выживали даже после введения 11
ДАГ (и Са2+) активирует протеинкиназу С, а Са2+ — стамина в дозе, в несколько раз превышающей смертельн\ю
Са2+-кальмодулинзависимые протеинкиназы и фосфо- Однако это вещество было слишком токсичным для клиничс
липазу А2 в клетках-мишенях, что приводит к появлению ского применения, и в 1944 г. Бове и сотр. предложили мепира-
мин, который до сих пор остается одним из наиболее избирате­
типичной реакции. Стимуляция Н2-рецепторов сопро­
льных и эффективных Нгблокаторов. Вскоре были созданы
вождается активацией аденилатциклазы и, как следст­ высокоэффективные дифенгидрамин и трипеленамин (Bovet, 1950;
вие, протеинкиназы А. У разных видов животных адено- Ganellin, в Ganellin and Parsons, 1982). Наконец, в 1980-х гг. уда­
зиновые рецепторы могут по-разному взаимодействовать лось создать Н,-блокаторы второго поколения, не оказываю­
с Н,-рецепторами. Так, в ЦНС человека при активации щие седативного действия.
Aj-рецепторов угнетается образование вторых посредни­ Многие средства с антигистаминной активностью применя­
ков, вызванное действием гистамина на Н,-рецепторы. лись в клинике еще в начале 1950-х гг., но все они не препятст­
Возможный механизм заключается во взаимодействии вовали некоторым эффектам гистамина, в частности его дейст­
на уровне G-белков, с которыми сопряжены А,- и Н,-ре­ вию на желудочную секрецию. Блек и сотр. создали препараты,
подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке, что позво­
цепторы (Dickenson and Hill, 1993).
лило лучше понять функции гистамина в организме. Так был
В гладких мышцах крупных сосудов, бронхов и кишечника
создан новый крупный класс препаратов — Н2-блокаторы (ци­
стимуляция Н,-рецепторов вызывает образование ИФ3 с после­
2+
метидин, фамотидин, низатидин и ранитидин; гл. 37).
дующим повышением концентрации Са в цитоплазме, что ак­
тивирует Са2+-кальмодулинзависимую киназу легких цепей ми­
Химические свойства. Все Н,-блокаторы конкурентно и
озина. Фосфорилирование легких цепей миозина с молекуляр­ обратимо подавляют взаимодействие гистамина с Н,-ре­
ной массой 20 ООО ведет к образованию актомиозиновых мости­ цепторами. Подобно гистамину, многие Н,-блокаторы
ков и сокращению. Действие гистамина на чувствительные нерв­ представляют собой замещенные этиламины, -C-C-NI I /
v
ные окончания тоже опосредуют Н|-рецепторы.
Как уже говорилось, сосудорасширяющее действие гистами­ Однако, если в молекуле гистамина первичный этиламин
на связано с активацией Н, -рецепторов эндотелиальных клеток непосредственно связан с единственным ароматическим
и Н2-рецепторов гладкомышечных клеток. При стимуляции кольцом, то в молекулах большинства Н,-блокаторов
Н,-рецепторов возрастает концентрация Са2+ в цитоплазме, ак­ третичный этиламин связан с двумя ароматическими ра­
тивируется фосфолипаза А2 и образуется NO (Palmer et al., 1987). дикалами посредством атома углерода, азота или эфир­
Последняя диффундирует в гладкомышечные клетки, активи­ ной связи; общая формула выглядит так:
рует там растворимую гуанилатциклазу и вызывает накопление
цГМФ. Полагают, что расширение сосудов, опосредованное Ari i i
цГМФ, связано со стимуляцией протеинкиназы G и снижени­ \II/
2+
ем уровня Са в цитоплазме. Кроме того, активация фосфоли-
пазы А2 в эндотелиальных клетках приводит к продукции про-
стагландинов, в основном простациклина (простагландина 12),
который, действуя на гладкомышечные клетки, вносит важный где Аг — ароматический радикал, X — атом азота, углеро­
вклад в сосудорасширяющее действие гистамина в некоторых да или эфирная связь (—С—О—) с этиламином. Иногда
типах сосудов. два ароматических радикала соединены мостиком (как в
Механизм расслабления гладких мышц, опосредованный трициклических производных), или этиламин является
цАМФ, не ясен, но полагают, что при этом снижается концен- частью циклической структуры (рис. 25.3) (Ganellin, в
тация Са2+ в цитоплазме (Taylor et al., 1989). Влияния, опосре­
Ganellin and Parsons, 1982).
дованные цАМФ, на кардиомиоциты, тучные клетки, базофи-
лы и другие клетки мало изучены, но в любом случае последст­ Фармакологические свойства
вия стимуляции Н2-рецепторов должны быть такими же, как и
при стимуляции других рецепторов, активирующих аденилат- Почти все Н,-блокаторы имеют сходные фармакологи­
циклазу (например, p-адренорецепторов). ческие свойства и показания к применению. Их действие
легко предсказать, зная, что они подавляют эффекты ги­
Применение стамина, опосредованные Н,-рецепторами.
В клинике гистамин применяется только с диагностической це­ Гладкие мышцы. Как правило, Н,-блокаторы подавляют
лью. Его используют для оценки реактивности бронхов у боль­ реакцию гладких мышц на гистамин. Предотвращение
508_______________________________________________ можно, это связано с выделением из тучных клеток и
Глава 25
других веществ, особенно простагландина D2, вызываю­
бронхоспазма легко продемонстрировать in vivo и in vitro. щего расширение сосудов (Roberts et al., 1980). При брон­
Например, морские свинки после введения даже относи­ хоспазме Нгблокаторы почти неэффективны (ЬаЫёп et
тельно малых доз гистамина погибают от асфиксии, но al., 1983).
при применении Н,-блокатора они могут выжить и после ЦНС. Н,-блокаторы первого поколения могут оказывать
введения дозы гистамина, в 100 раз превышающей смер­ как возбуждающее, так и угнетающее влияние на ЦНС.
тельную. У этих животных Н,-блокаторы полностью уст­ Иногда больные, принимающие их в обычных дозах, ста­
раняют бронхоспазм и при анафилактических реакциях. новятся беспокойными, нервозными, страдают бессон­
Однако у человека в развитии бронхоспазма помимо гис­ ницей. Возбуждение — характерный признак отравления
тамина участвуют и другие медиаторы воспаления, та­ Н,-блокаторами; оно часто сопровождается судорогами,
кие, как лейкотриены и фактор активации тромбоцитов, особенно у грудных детей. Однако гораздо чаще Н,-бло-
а потому Н,-блокаторы не столь эффективны (гл. 26). каторы в обычных дозах оказывают угнетающее влияние
Н,-блокаторы подавляют сужающее действие гиста­ на ЦНС, которое проявляется угнетением сознания, за­
мина на крупные сосуды и в равной степени — более бы­ торможенностью, сонливостью. Степень этого влияния
строе расширяющее действие на мелкие сосуды, опосре­ отличается у разных препаратов, и даже реакция на один
дованное Н,-рецепторами эндотелиальных клеток. Ос­ и тот же препарат индивидуальна. Седативное действие
таточное расширение сосудов связано с участием ^-ре­ особенно свойственно этаноламинам, например дифен-
цепторов гладкомышечных клеток и устраняется Н2-бло- гидрамину (рис. 25.3).
каторами. В соответствии с изменениями сосудистого Н,-блокаторы второго поколения (например, лората-
тонуса меняется и АД. дин, цетиризин, фексофенадин) в терапевтических дозах
Проницаемость капилляров. Н,-блокаторы препятствуют почти не проникают через гематоэнцефалический барь­
повышению проницаемости капилляров, развитию оте­ ер. При их приеме объективные показатели угнетающего
ка и волдырей. действия на ЦНС (время засыпания, ЭЭГ и данные пси­
Гиперемия и зуд. Возникновение гиперемированного ободка хофизиологического исследования) меняются не боль­
(один из компонентов триады Льюиса) и зуд после внутрикож- ше, чем при приеме плацебо (Simons and Simons, 1994).
ного введения гистамина — два проявления его действия на Из-за седативного эффекта Н,-блокаторы первого поко­
нервные окончания; оба устраняются Нгблокаторами.
ления зачастую плохо переносятся и небезопасны. Соз­
Экзокринные железы. Нгблокаторы не влияют на желудочную
секрецию, но угнетают вызванную гистамином секрецию слюн­
дание препаратов второго поколения, лишенных этого
ных, слезных и других экзокринных желез. Многие Н,-блока- эффекта, стало важным этапом на пути к широкому при­
торы обладают и атропиноподобным действием, а потому могут менению Н,-блокаторов.
подавлять секрецию желез с холинергической иннервацией и Некоторые Нгблокаторы способны предупреждать
уменьшать образование слизи в дыхательных путях. укачивание. Это ценное свойство впервые было отмече­
Аллергические реакции немедленного типа. Гистамин — но при приеме дименгидрината, а затем и дифенгидрами­
один из наиболее активных медиаторов воспаления, вы­ на (активного метаболита дименгидрината), производ­
свобождаемых при аллергических реакциях (см. выше). ных пиперазина и прометазина. Самый эффективный
Однако его вклад в развитие симптомов сильно отлича­ препарат для профилактики укачивания — скополамин
ется в разных тканях и у животных разных видов, из-за (гл. 7), а потому подобное свойство Н,-блокаторов, ско­
чего неодинаков и эффект Н,-блокаторов. Например, у рее всего, обусловлено М-холиноблокирующим дейст­
человека эти препараты полностью устраняют отек и зуд, вием. Это действие наиболее выражено у прометазина
и в меньшей степени — артериальную гипотонию. Воз­ (см. ниже).
М-холиноблокирующее действие. Многие Hj-блокаторы перво­
го поколения подавляют реакции на ацетилхолин, опосредо­
ванные М-холинорецепторами. У некоторых препаратов это
действие выражено настолько, что оно отчетливо проявляется
при использовании в клинике (см. ниже). Препараты второго
поколения на М-холинорецепторы не действуют.
Местноанестезирующее действие. Ряд Нгблокаторов оказыва­
ют местноанестезирующее действие, причем некоторые из них
(особенно прометазин) по эффективности превосходят прока­
ин. Однако это действие наблюдается при концентрациях, в не­
Гистамин и кинины______________ ______________________ 509
сколько раз превышающих те, что требуются для антигиста-
минной активности.
Фармакокинетика. Hj-блокаторы хорошо всасываются из
ЖКТ. Максимальная сывороточная концентрация после
приема внутрь достигается через 2—3 ч, действие обычно
длится 4—6 ч, а у некоторых препаратов гораздо дольше
(табл. 25.1).

Таблица 25.1. Ht-блокаторы3

Препараты Длительность Лекарственные Разовая доза
действия, ч формы (для взрослых)
Препараты первого поколения
Трициклические антидепрессанты — дибензоксепины
Доксепин 6-24 Ж,Т, М 10-150 мг
Этаноламины
Карбиноксамин 3-6 Ж,Т 4—8 мг
Клемастин 12 Ж,Т 1,34—2,68 мг
Дифен гид рамин 4-6 Ж, Т, М, И 25-50 мг
Дименгидринат 4-6 Ж, т, и 50—100 мг
Этилендиамины
Мепирамин 4-6 ж,т, м 25—50 мг
Трипеленамин (гидрохлорид) 4-6 т 25—50 мг, 100 мг (длительного
действия)
Трипеленамин (цитрат) 4-6 ж 37,5-75 мг
Алкиламины
Хлорфенамин 4-6 ж,т, и 4 мг, 8—12 мг (длительного
действия), 5—20 мг (инъекция)
Бромфенирамин 4-6 ж,т, и 4 мг, 8—12 мг (длительного
действия), 5—20 мг (инъекция)
Пиперазины
Гидроксизин (гидрохлорид) 6-24 ж,т, и 25-100 мг
Гидроксизин (памоат) 6-24 ж,т 25—100 мг
Циклизин (гидрохлорид) 4-6 т 50 мг
Циклизин (лактат) 4-6 и 50 мг
Меклозин 12-24 т 12,5-50 мг
Фенотиазины
Прометазин 4-6 ж, т, и, с 12,5—50 мг
Пиперидины
Ципрогептадин6 4-6 ж,т 4 мг
Фениндамин 4-6 т 25 мг
Препараты второго поколения
Алкиламины
Акривастин8 4-6 т 8 мг
Пиперазины
Цетиризинв 12-24 т 5—10 мг
Фталазиноны
Азеластин8 12-24 м 2 дозы аэрозоля в каждую ноздрю
Пиперидины
Левокабастин 6 м Одна капля
Лоратадин 24 ж, т 10 мг
Фексофенадин 12 т 60 мг
Ж — жидкие лекарственные формы для приема внутрь, И — препараты для инъекций, М — лекарственные формы, применяемые местно, С — свечи, T —
твердые лекарственные формы для приема внутрь.
а Подробнее о фенотиазинах см. гл. 20.

6 Препарат обладает также антисеротонинергической активностью.

в Препарат обладает легким седативным эффектом.

510_______________________________________________ ЦНС, или употреблении алкоголя этот эффект усилива­
Глава 25
ется, приводя к нарушению двигательных навыков (Ro-
Крупных исследований в области фармакокинетики ehrs et al., 1993). Другие побочные эффекты, связанные с
Hj-блокаторов проводилось немного. Максимальная сы­ влиянием на ЦНС, — дурнота, шум в ушах, вялость, на­
вороточная концентрация дифенгидрамина после прие­ рушения координации, утомляемость, нечеткость зре­
ма внутрь достигается примерно через 2 ч, затем еще око­ ния, диплопия, эйфория, раздражительность, бессонни­
ло 2 ч концентрация остается почти на том же уровне, а ца, тремор.
потом быстро снижается; Т1/2составляет 4—8 ч. Препарат Следующий по частоте побочный эффект Н,-блокато­
распределяется по всем органам, включая ЦНС, а выво­ ров — желудочно-кишечные нарушения: снижение ап­
дится с мочой в основном в виде метаболитов. Полагают, петита, тошнота, рвота, неприятные ощущения в эпига-
что таким же образом выводятся и другие Нгблокаторы стрии, запор или понос. Для их предупреждения следует
первого поколения (Paton and Webster, 1985). принимать препарат во время еды. В редких случаях
Пока не известно, накапливаются ли Н|-блокаторы в Н,-блокаторы повышают аппетит и вызывают прибавку
коже и слизистых. Тем не менее после приема некоторых в весе. К побочным эффектам некоторых Н,-блокаторов
препаратов длительного действия местная реакция на первого поколения, вероятно связанным с М-холино-
внутрикожное введение гистамина или аллергена подав­ блокирующим действием, относят сухость слизистой рта
ляется в течение 36 ч и более даже при очень низкой сы­ и дыхательных путей (из-за чего иногда возникает ка­
вороточной концентрации препарата. Следовательно, к шель), задержку мочи либо учащенное и болезненное
рекомендуемым дозам нужно подходить индивидуально мочеиспускание. Н,-блокаторы второго поколения ли­
(табл. 25.1) и в некоторых случаях уменьшать кратность шены перечисленных побочных эффектов.
приема. Один из самых мощных блокаторов гистамино- Канцерогенностъ. Согласно результатам одного кратко­
вых рецепторов — трициклический антидепрессант док- срочного исследования, проведенного на нестандартной
сепин (гл. 19) — почти в 800 раз превосходит по активно­ экспериментальной модели, у мышей на фоне некото­
сти дифенгидрамин (Sullivan 1982; Richelson, 1979). Воз­ рых Н,-блокаторов усиливалась пролиферация введен­
можно, именно поэтому доксепин часто помогает боль­ ных им клеток меланомы и фибросаркомы (Brandes et al.,
ным с хронической крапивницей при неэффективности 1994). Однако экспериментальные исследования на стан­
других Н,-блокаторов; его применяют внутрь или местно. дартных моделях и клинические наблюдения не подтвер­
Подобно многим другим препаратам с высокой скоро­ ждают канцерогенность этих препаратов (Food and Drug
стью метаболизма Hj-блокаторы быстрее элиминируют­ Administration, 1994).
ся у детей, чем у взрослых, и особенно медленно — у лиц Прочие побочные эффекты. Лекарственная аллергия воз­
с тяжелыми заболеваниями печени. Н,-блокаторы — од­ можна при приеме Н,-блокаторов внутрь, однако гораз­
ни из многих препаратов, повышающих активность мик- до чаще она наблюдается при местном применении. Так,
росомальных ферментов печени, а потому способных уси­ нередко возникает аллергический контактный дерматит,
ливать и собственный метаболизм (Paton and Webster, встречаются лихорадка и фотосенсибилизация. Гемато­
1985; Simons and Simons, 1988). логические осложнения (лейкопения, агранулоцитоз, ге­
Нгблокатор второго поколения лоратадин быстро вса­ молитическая анемия) очень редки. Сообщалось о тера­
сывается из ЖКТ и под действием микросомальных фер­ тогенных эффектах производных пиперазина, однако об­
ментов печени превращается в активный метаболит (Si­ ширные клинические исследования не выявили какой-
mons and Simons, 1994). Этот процесс может нарушаться либо связи между их приемом и нарушением развития
при одновременном приеме других препаратов, которые плода. Поскольку Н,-блокаторы влияют на результаты
также метаболизируются данными ферментами. Два дру­ кожных аллергических проб, перед проведением послед­
гих Нгблокатора второго поколения, уже снятые с про­ них необходимо заблаговременно прекратить прием та­
изводства, — астемизол и терфенадин — превращаются в ких препаратов.
активные метаболиты при помощи тех же ферментов. При остром отравлении Нгблокаторами наибольшую опас­
Было установлено, что при заболеваниях печени или ность представляет их возбуждающее действие на ЦНС. Возни­
приеме препаратов, подавляющих изоферменты подсе­ кают галлюцинации, возбуждение, атаксия, нарушения коор­
мейства IIIA цитохрома Р450, оба препарата изредка вы­ динации, атетоз, судороги. Клиническая картина — широкие,
зывают угрожающую жизни аритмию — пируэтную тахи­ не реагирующие на свет зрачки, покраснение лица, синусовая
тахикардия, задержка мочи, сухость во рту и лихорадка — силь­
кардию. По этой причине в 1998 г. был снят с производ­
но напоминает отравление атропином. В тяжелых случаях раз­
ства терфенадин, а в 1999 г. — астемизол. Лоратадин, це- вивается глубокая кома и в течение 2—18 ч наступает смерть в
тиризин (активный метаболит гидроксизина), фексофе- результате сердечно-сосудистой недостаточности и угнетения
надин (активный метаболит терфенадина) и азеластин дыхания. Лечение сводится к устранению симптомов и поддер­
не удлиняют реполяризацию и не вызывают пируэтную жанию функций жизненно важных органов.
тахикардию (DuBuske, 1999). Цетиризин, лоратадин и Группы Нгблокаторов. Ниже описываются особенности разли­
фексофенадин хорошо всасываются из ЖКТ и выводят­ чающихся по химической структуре групп Hj-блокаторов. Пред­
ся главным образом в неизмененном виде: первые два ставители каждой группы препаратов приведены в табл. 25.1.
препарата с мочой, а последний — с калом (Brogden and Производные дибензоксепина. Единственный представитель этой
McTavish, 1991; Spencer et al., 1993; Barnes et al., 1993; группы — доксепин — формально относится к трициклическим
антидепрессантам (гл. 19), но обладает и мощным Н]-блокиру­
Russell et al., 1998).
ющим действием. Доксепин может вызвать сонливость и обла­
Побочные эффекты. Самый частый побочный эффект дает М-холиноблокирующим действием. Его лучше переносят
Нг-блокаторов первого поколения — седативное дейст­ больные, страдающие депрессией. Остальные иногда плохо пе­
вие. Иногда оно может быть полезным, но гораздо чаще реносят этот препарат, так как даже в очень низких дозах (на­
нежелательно, так как снижает работоспособность. При пример, 20 мг) он может вызвать дезориентацию и спутанность
одновременном приеме других препаратов, угнетающих сознания.
Этанол амины. Типичный представитель — дифенгидрамин. Эта- Гистамин и кинины______________ ______________________ 511
ноламины обладают выраженным М-холиноблокирующим эф­
фектом и чаще других оказывают седативное действие. При­ ры являются лишь вспомогательным средством. Это касается и
мерно у половины больных, получающих их в обычных дозах, тяжелого отека Квинке, который сопровождается угрожающей
отмечается сонливость. Желудочно-кишечные нарушения встре­ жизни асфиксией.
чаются редко. Нрблокаторами успешно лечат многие аллергические забо­
Этилендиамины. Типичный представитель — пириламин. К этой левания дыхательных путей. При сезонном аллергическом ри­
группе относятся некоторые наиболее избирательные Нрбло- ните и конъюнктивите (поллинозе) они устраняют чихание, на­
каторы. Хотя они довольно слабо действуют на ЦНС, однако сморк, зуд в глазах и носу, першение в горле. Они хорошо помо­
многие при их приеме отмечают сонливость. Часто возникают гают почти всем больным, особенно в начале периода цветения,
желудочно-кишечные нарушения. когда в воздухе еще мало пыльцы. Однако Нрблокаторы менее
Алкиламины. Типичный представитель — хлорфенамин. Это од­ действенны при высокой концентрации аллергенов, длитель­
ни из наиболее мощных Нрблокаторов. Они редко вызывают ном контакте с ними, выраженном отеке слизистой носа. Пока­
сонливость, а потому лучше других подходят для дневного при­ зано, что при аллергическом конъюнктивите и рините эффек­
ема. Тем не менее многие больные все же отмечают седативное тивны Нрблокаторы для местного применения, например лево-
действие. По сравнению с препаратами других групп алкилами­ кабастин (Janssens and Vanden Bussche, 1991). В США этот пре­
ны чаще оказывают возбуждающее действие на ЦНС. парат выпускается в виде глазных капель (гл. 66) и аэрозоля для
Пиперазины первого поколения. Самый первый представитель интраназального введения.
этой группы — хлорциклизин — действует дольше других и доволь­ Н,-блокаторы хорошо помогают и при некоторых аллергиче­
но редко вызывает сонливость. Гидроксизин — препарат длите­ ских заболеваниях кожи, особенно при острой крапивнице; од­
льного действия, широко применяемый при кожных аллерги­ нако зуд они, вероятно, устраняют лучше, чем отек и эритему.
ческих реакциях; его выраженное противозудное действие мо­ При хронической крапивнице эффект меньше, но все же заме­
жет быть связано с сильным угнетающим влиянием на ЦНС. тен у многих больных. В его отсутствие полезно использовать
Циклизин и меклозин используют в основном для профилактики комбинацию Нг и Н2-блокаторов. Как уже говорилось, при
укачивания, хотя существуют и более эффективные препара­ хронической крапивнице, рефрактерной ко многим блокато-
ты — прометазин, дифенгидрамин, дименгидринат, а также ско- рам гистаминовых рецепторов, иногда помогает доксепин. Отек
поламин (см. ниже). Квинке поддается лечению Нрблокаторами, но в тяжелых слу­
Пиперазины второго поколения. Единственный представитель чаях, особенно при угрожающей жизни асфиксии, препарат
этой группы — цетиризин — обладает слабым М-холиноблоки­ выбора — адреналин (гл. 10). Дополнительно можно назначить
рующим действием. Он почти не проникает в ЦНС, но вызыва­ Н, -блокаторы в/в. Их используют и для лечения зуда. Они часто
ет сонливость несколько чаще, чем другие Н,-блокаторы второ­ уменьшают симптомы диффузного нейродермита или контакт­
го поколения. ного дерматита (хотя более эффективно местное применение
Фенотиазины. Типичный представитель — прометазин. Почти глюкокортикоидов), а также помогают при укусах насекомых и
все препараты этой группы блокируют не только Н,-рецепто­ аллергическом контактном дерматите, вызванном растениями
ры, но и М-холинорецепторы. В настоящее время прометазин, рода сумах. Зуд неаллергической природы иногда тоже поддает­
обладающий выраженным седативным эффектом, и многие его ся лечению Нрблокаторами, которые лучше применять местно
производные назначают главным образом в качестве противо- и реже — внутрь. Важно помнить, что местное применение
рвотных средств (гл. 38). Нрблокаторов может осложниться аллергическим контактным
Пиперидины первого поколения. К ним относятся ципрогептадиндерматитом. Доксепин эффективнее других Нрблокаторов по­
и фениндамин. Особенность ципрогептадина состоит в том, что давляет кожные симптомы, вызванные секрецией гистамина, в
он обладает не только антигистаминной, но и антисеротони- частности зуд. Нрблокаторы следует отменять задолго до про­
нергической активностью. Ципрогептадин и фениндамин вы­ ведения кожных аллергических проб, в противном случае резуль­
зывают сонливость и оказывают сильное М-холиноблокирую- таты этих проб будут недостоверны.
щее действие. При сывороточной болезни Нрблокаторы устраняют кра­
Пиперидины второго поколения. Типичный представитель — пивницу и отеки, а лихорадку и артралгию, как правило, нет.
терфенадин. Как говорилось выше, терфенадин и астемизол Нрблокаторы хорошо помогают при многих лекарственных
были сняты с производства, так как изредка вызывали угрожа­ аллергических реакциях, особенно протекающих с зудом, кра­
ющую жизни аритмию — пируэтную тахикардию. Это не свой­ пивницей, отеком Квинке; при интенсивном лечении умень­
ственно современным пиперидинам — лоратадину и фексофе-
шаются и симптомы иммунокомплексных аллергических реак­
надину. Они обладают очень высокой избирательностью к Hj-ре­
ций. Как уже говорилось, при мощном высвобождении гиста­
цепторам и почти не оказывают М-холиноблокирующего дей­
мина основным препаратом служит адреналин, а Нрблокаторы
ствия. Препараты этой группы плохо проникают в ЦНС. Все
являются лишь вспомогательным средством. Иногда перед при­
это объясняет низкий риск побочных эффектов при назначе­
емом препарата, стимулирующего дегрануляцию тучных кле­
нии пиперидинов второго поколения.
ток, достаточно заранее назначить Нрблокаторы, чтобы симп­
Применение томы были выражены гораздо слабее.
Острые респираторные заболевания. Вопреки бытующему мне­
Н,-блокаторам принадлежит важное место в симптома­ нию, Нрблокаторы при этих заболеваниях бесполезны. Хотя
тическом лечении аллергических реакций немедленного Нрблокаторы первого поколения, благодаря слабому М-холи-
типа. Кроме того, некоторые из них оказывают угнетаю­ ноблокирующему действию, уменьшают насморк, но подсуши­
щее влияние на ЦНС, поэтому они используются в каче­ вание слизистой носа может принести больше вреда, чем поль­
стве снотворных и для профилактики укачивания. зы; к тому же они вызывают сонливость.
Аллергические заболевания. Нгблокаторы особенно эффектив­ Укачивание, вестибулярное головокружение и седативный эф­
ны при аллергических реакциях немедленного типа, проявляю­ фект. Скополамин (внутрь, накожно или парентерально) пре­
щихся ринитом, крапивницей и конъюнктивитом. Однако они дупреждает и устраняет укачивание лучше других препаратов,
устраняют лишь симптомы, вызванные секрецией гистамина в но в легких случаях помогают и некоторые Нрблокаторы; их
ходе реакции антител с антигенами. При бронхиальной астме преимущество — меньший риск побочных эффектов. Приме­
Нрблокаторы малоэффективны, а в виде монотерапии беспо­ няют дименгидринат и пиперазины (например, циклизин, мек­
лезны (гл. 28). При анафилактических реакциях, главную роль в лозин). Прометазин (из группы фенотиазинов) более эффекти­
которых играет не гистамин, а другие медиаторы воспаления, вен и обладает противорвотным действием, но вызывает выра­
основой лечения служит адреналин, в то время как Нрблокато- женную сонливость. В идеале любой препарат нужно назначать
512_______________________________________________ Глава 25 В 1987 г. Н3-рецепторы были обнаружены в сердечно-сосу­
дистой системе, причем было показано, что Н3-стимуляторы
примерно за час до предполагаемого укачивания. Прием же по­ тормозят передачу возбуждения на уровне окончаний сосудосу­
сле возникновения тошноты и рвоты, как правило, бесполезен. живающих симпатических волокон и вызывают расширение
Некоторые Нг-блокаторы (особенно дименгидринат и мек- брыжеечных артерий у морских свинок (Ishikawa and Sperelakis,
лозин) часто применяют при синдроме Меньера и других типах 1987). Позже Н3-рецепторы были обнаружены на симпатиче­
вестибулярного головокружения. Для лечения тошноты и рво­ ских нервных окончаниях в подкожной вене ноги человека, где
ты, вызванных противоопухолевой химиотерапией или лучевой Н3-стимуляторы блокировали выделение норадреналина (Мо1-
терапией, из Нгблокаторов используют только прометазин; derings et al., 1992). Кроме того, Н3-рецепторы оказывают отри­
кроме него существуют другие эффективные противорвотные цательное хронотропное действие. По-видимому, в норме их
средства (гл. 38). влияние на высвобождение норадреналина почти не проявля­
Дифенгидрамин применяют при экстрапирамидных нару­ ется, но при повышении симпатического тонуса (например,
шениях, возникших на фоне приема фенотиазинов. Благодаря при ишемии) они подавляют это высвобождение (Imamura et
М-холиноблокирующему действию этот препарат можно на­ al., 1994).
значать и на ранних стадиях лечения болезни Паркинсона В настоящее время исследователи уделяют все больше вни­
(гл. 22), хотя есть более активные М-холиноблокаторы, напри­ мания созданию лигандов Н3-рецепторов. Возможно, Н3-сти-
мер тригексифенидил. муляторы найдут применение в качестве средств, защищающих
Некоторые Нгблокаторы вызывают сонливость, из-за чего слизистую желудка, а также в качестве противовоспалитель­
их стали использовать в качестве снотворных. Они (в основном ных, противосудорожных препаратов, помогут в лечении сеп­
дифенгидрамин) часто входят в состав различных патентован­ тического шока, сердечной недостаточности, инфаркта мио­
ных препаратов от бессонницы, продаваемых без рецепта. Та­ карда. Н3-блокаторы предполагается использовать при ожире­
кие препараты обычно неэффективны в рекомендуемых дозах, нии, когнитивных нарушениях и при синдроме нарушения
хотя у некоторых больных все же возникает сонливость. Гидро­ внимания с гиперактивностью у детей (Leurs et al., 2000). Уже
ксизин и дифенгидрамин обладают седативным и легким анк- создано много мощных и избирательных Н3-стимуляторов и
сиолитическим действием, поэтому их применяют как слабые Н3-блокаторов, но ни один пока не разрешен для применения в
транквилизаторы. клинике.

С т и м у л я т о р ы и б л о к а т о р ы Н 3- р еКцие н
пи н -ы
то
ров При повреждении тканей, аллергии, вирусных инфекци­
Первоначально Н3-рецепторы были описаны как пресинапти- ях и других воспалительных процессах запускается кас­
ческие рецепторы, расположенные на гистаминергических нер­ кад протеолитических реакций, приводящий к образова­
вных окончаниях в ЦНС и обеспечивающие регуляцию образо­ нию в тканях кининов — брадикинина и каллидина (Wac-
вания и высвобождения гистамина по механизму обратной свя­ htfogel et al., 1993). Они действуют местно, вызывая боль,
зи (Arrang et al., 1983). Впоследствии было установлено, что они повышение проницаемости и расширение сосудов, уси­
содержатся во многих тканях и регулируют секрецию не только ливая синтез простагландинов. Таким образом, кинины
гистамина, но и других медиаторов, в том числе ацетилхолина, относятся к медиаторам воспаления.
дофамина, норадреналина, серотонина (Leurs et al., 1998). Н3-ре- За последние несколько лет в этой области были сде­
цепторы, как и другие типы гистаминовых рецепторов, сопря­ ланы интересные открытия. Метаболиты кининов, кото­
жены с G-белками; стимуляция Н3-рецепторов ведет к умень­
рые раньше считали неактивными продуктами распада,
шению входа кальция в клетку. У Н3-стимулятора R-а-метил-
сейчас считают мощными медиаторами воспаления, вы­
гистамина сродство к Н3-рецепторам почти в 1500 раз выше,
чем к Н2-рецепторам, и в 3000 раз выше, чем к Нг-рецепторам зывающими боль. Эти пептиды взаимодействуют с осо­
(Timmerman, 1990). Создание таких высокоизбирательных и быми рецепторами, которые появляются при поврежде­
мощных Н3-стимуляторов явилось важным достижением в изу­ нии тканей. Возможно, эти открытия помогут создать
чении функций Н3-рецепторов. В 1999 г. была определена струк­ новые препараты для лечения хронических воспалитель­
тура Н3-рецепторов (Lovenberg et al., 1999). Это позволит в бли­ ных процессов.
жайшем будущем создать линии генетически измененных жи­ Историческая справка. В 1920— 1930-х гг. Фрей и его сотрудники
вотных для дальнейшего изучения физиологической роли этих Краут и Верле обнаружили в моче вещество, обладающее гипо­
рецепторов. Недавно в головном мозге морских свинок обнару­ тензивным действием, и показали, что оно содержится также в
жена другая изоформа Н3-рецепторов (Tardivel-Lacome et al., слюне, плазме и во многих тканях. Особенно богата им поджелу­
2000). Пока не известно, есть ли она у человека, и различаются дочная железа, поэтому вещество назвали калликреином от древ­
ли функции двух изоформ Н3-рецепторов у морских свинок. негреческого названия железы — kallikrfas. В 1937 г. Верле, Гёт-
Многие из первых Н3-блокаторов (например, импромидин и це и Кепплер установили, что под действием калликреинов из
буримамид) взаимодействовали и с Н2-рецепторами. Первым неактивного плазменного предшественника образуется некое
избирательным Н3-блокатором, применявшимся в эксперимен­ активное вещество. В 1948 г. Верле и Берек назвали это актив­
тах, был тиоперамид (Timmerman, 1990). Этот мощный Н3-бло- ное вещество коллидином и показали, что оно представляет со­
катор широко применяется до сих пор. Созданы и другие препа­ бой полипептид, который отщепляется от глобулина плазмы,
раты: клобенпропит связывается с Н3-рецепторами обратимо, а названного ими каллидиногеном (Werle, 1970).
]Ч-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ) — Интерес к этим открытиям возрос после того, как Роша-э-Си-
необратимо. льва и сотр. в 1949 г. сообщили, что под действием трипсина или
Известно, что через Н3-рецепторы осуществляется регуля­ некоторых змеиных ядов из глобулина плазмы образуется ве­
торное подавление функции многих органов. Н3-стимуляторы щество, которое снижает АД и вызывает медленное сокраще­
вызывают сонливость, препятствуя активации Н|-рецепторов ние кишечника. Из-за низкой скорости этой реакции они на­
ЦНС, отвечающих за поддержание бодрствования (Monti, 1993). звали вещество брадикинином (от греческого bradys — медленно
Стимуляция Н3-рецепторов ослабляет перистальтику подвздош­ и kinein — двигать). В 1960-х гг. Эллиотт и сотр. выделили бра-
ной кишки, вызванную Нг-стимуляторами, а также снижает дикинин, а Буассонна и сотр. синтезировали это вещество.
уровень гистамина (а потому и гастрина) в слизистой желудка Вскоре было установлено, что каллидин представляет собой де­
(Hollande et al., 1993). Н3-стимуляторы препятствуют и брон­ капептид — брадикинин с дополнительным остатком лизина на
хоспазму, вызванному активацией Hj-рецепторов. N-конце. Эти широко распространенные в живой природе ве­
щества образуют группу полипептидов, сходных по химической Гистамин и кинины _______________________ 513
структуре и фармакологическим свойствам. Всю группу приня­
то называть кининами, а каллидин и брадикинин — кининами
плазмы. Калликреин-кининовая система
В 1970 г. Феррейра и сотр. выделили из яда бразильской змеи Синтез и метаболизм кининов. Брадикинин представляет собой
жарараки (Bothrops jararaca) вещество, усиливающее действие нонапептид. Каллидин имеет дополнительный N-концевой ос­
брадикинина (Ferreira et al., 1970). Годом позже из того же яда таток лизина, поэтому его иногда называют лизилбрадикинином
были выделены вещества — ингибиторы АПФ (Ondetti et al., (табл. 25.2). Оба пептида отщепляются от а2-глобулинов, назы­
1971). Позже было показано, что АПФ и кининаза II — один и ваемых кининогенами. Существует два кининогена — высоко- и
тот же фермент (Erdos, 1977). Сегодня ингибиторы АПФ (гл. 31) низкомолекулярный. В образовании кининов участвуют мно­
широко используют при артериальной гипертонии, диабетиче­ гочисленные сериновые протеазы; те из них, при помощи кото­
ской нефропатии, сердечной недостаточности, а также при ле­ рых из кининогенов синтезируются брадикинин и каллидин,
чении больных, перенесших инфаркт миокарда. называют калликреинами (рис. 25.4).
В 1980 г. на основании различий в сродстве к аналогам кини- Калликреины. Плазменный калликреин отщепляет брадикинин
нов были выделены два типа кининовых рецепторов — Bj и В2 от высокомолекулярного кининогена, а тканевой калликреин
(Regoli and ВагаЬё, 1980). В настоящее время выяснена структу­ может действовать как на высокомолекулярный, так и на низ­
ра обоих типов рецепторов. В середине 1980-х гг. были синтези­ комолекулярный кининогены, причем образуется соответст­
рованы блокаторы кининовых рецепторов первого поколения венно брадикинин или каллидин. Плазменный и тканевой кал­
(Vavrekand Stewart, 1985). Препараты второго поколения, изби­ ликреины — разные ферменты, которые отличаются и по меха­
рательно блокирующие оба типа рецепторов, появились в нача­ низму активации (Bhoola et al., 1992). Предшественник плаз­
ле 1990-х гг.; их применение помогло лучше понять функции менного калликреина прекалликреин — это неактивный белок
кининов. Выведение линии мышей с инактивированным геном массой около 88 000, который образует комплекс (в соотноше­
В2-рецепторов (Borkowski et al., 1995) позволило глубже изучить нии 1:1) со своим будущим субстратом — высокомолекулярным
роль брадикинина в сердечно-сосудистой системе. кининогеном. Каскад последующих реакций контролируют на-

Таблица 25.2. Химическая структура (начиная от С-конца) стимуляторов и блокаторов кининовых рецепторов

Рисунок 25.4. Схема образования кининов на поверхности эндотелиальных клеток. Комплекс высокомолекулярного кининогена с
прекалликреином связывается на поверхности эндотелиальных клеток с комплексом, содержащим рецептор глобулярной части
компонента комплемента С lq, цитокератин 1 и рецептор урокиназы. Затем под действием мембраносвязанной цистеиновой про­
теазы (не изображена) из прекалликреина образуется калликреин, который, в свою очередь, расщепляет высокомолекулярный ки-
ниноген; в результате с поверхности эндотелиальных клеток выделяются остаток высокомолекулярного кининогена и брадики­
нин. Видна взаимосвязь между образованием кининов, свертывающей и фибринолитической системами. Крестиками указаны ре­
акции, подавляемые ингибитором С 1-эстеразы (Colman, 1999). ВМК — высокомолекулярный кининоген, оВМК — остаток высо­
комолекулярного кининогена, Про-УК — проурокиназа, РУК — рецептор урокиназы, УК — урокиназа, ЦК — цитокератин 1,
P-Clq — рецептор глобулярной части компонента комплемента С lq.
514 Глава 25gaki et al., 1985). Из высокомолекулярного кининогена под дей­
ствием плазменного или тканевого калликреина могут образо­
холящиеся в плазме ингибиторы протеаз, из них наиболее важнываться соответственно брадикинин или каллидин, а низкомоле­
ингибитор С1-эстеразы и а2-макроглобулин. В экспериментах in кулярный кининоген расщепляется только тканевым каллик­
vitro калликреин-кининовая система активируется после взаи­ реином с образованием каллидина (Nakanishi, 1987). Кинино­
модействия фактора XII (фактора Хагемана) с отрицательно за­ гены не только являются предшественниками брадикинина и
ряженной поверхностью. Фактор XII — это протеаза, которая каллидина, но и ингибируют цистеиновые протеазы, подавля­
участвует как в образовании кининов, так и во внутреннем меха­ ют связывание тромбина, препятствуют адгезии клеток на эн­
низме свертывания крови (гл. 55). Сначала фактор XII самоакти- дотелии и усиливают фибринолиз.
вируется — образуется фактор XI 1а, который активирует прекал-Метаболизм. Декапептид каллидин почти так же активен, как и
ликреин. Важно, что образующийся при этом калликреин, в нонапептид брадикинин. Некоторая часть каллидина превра­
свою очередь, активирует фактор XII, обеспечивая положите­ щается в брадикинин под действием аминопептидазы плазмы,
льную обратную связь (Proud and Kaplan, 1988). In vivo самоак- отщепляющей N-концевой лизин. Однако эта реакция проте­
тивации фактора XII при связывании с поверхностью неповре­ кает медленнее, чем инактивация пептида путем гидролиза у
жденного эндотелия не происходит. Вместо этого комплекс С-конца. Для проявления «классической» активности (опосре­
прекалликреина с высокомолекулярным кининогеном при­ дованной В2-рецепторами) кинин должен содержать не менее
соединяется к белковому рецепторному комплексу (рис. 25.4), девяти аминокислотных остатков (рис. 25.5).
после чего под действием мембраносвязанной цистеиновой Кинины — короткоживущие пептиды с Т,/2 около 15 с. Более
протеазы образуется калликреин. Последний активирует фак­ того, при первом прохождении через легочное сосудистое русло
тор XII и проурокиназу и расщепляет высокомолекулярный ки- могут разрушаться до 80—90% кининов (Ryan, 1982). Поэтому
ниноген (Schmaieretal., 1999; Colman, 1999). сывороточную концентрацию брадикинина измерить трудно.
У человека к семейству тканевых калликреинов относятся К тому же редко удается полностью подавить активность калли­
сам тканевой калликреин (hKl), простатический специфиче­ креинов и кининаз при проведении анализа. По этой причине
ский антиген (hK3) и протеаза, подобная простатическому спе­ измеренные в норме концентрации брадикинина варьируют от
цифическому антигену (hK2). Кининоген расщепляется только фемтомолярных до пикомолярных (Pellacani et al., 1992).
тканевым калликреином. Тканевой калликреин меньше плаз­ В легких и других сосудистых бассейнах кинины разрушают­
менного (его молекулярная масса 29 ООО). Он синтезируется в ся главным образом дипептидилкарбоксипептидазой (кинина-
виде предшественника — прокалликреина — в эпителии и же­ зой II), известной также как АПФ (гл. 31). Она инактивирует
лезистых клетках различных тканей, в том числе слюнных, под­ кинины, отщепляя С-концевой дипептид; подобным образом
желудочной и предстательной желез, дистальных отделов неф- действует и нейтральная эндопептидаза. Меньшей активно­
рона; он образуется также в нейтрофилах. Тканевой калликре­ стью обладает карбоксипептидаза N (аргининкарбоксипепти-
ин действует паракринно (Fukushima et al., 1985; Evans et al., даза, кининаза I), которая отщепляет С-концевой аргинин с об­
1988). Синтез тканевого прокалликреина регулируется разны­ разованием [дез-Арг9]-брадикинина и [дез-Apr10]-каллидина
ми гормонами, например в почках и слюнных железах — альдо- (табл. 25.2). Оба эти метаболита активируют только Вгрецепто-
стероном, а в некоторых других железах — андрогенами. Регу­ ры (Burch and Kyle, 1992; Trifilieff et al., 1993). Описан наследст­
лируется и его секреция; так, при раздражении блуждающего венный дефицит карбоксипептидазы N, который проявляется
нерва усиливается выделение тканевого прокалликреина из под­ отеком Квинке или крапивницей (Mathews et al., 1980). Нако­
желудочной железы (Proud and Kaplan, 1988; Margolius, 1989). нец, аминопептидаза Р отщепляет N-концевой аргинин, после
Тканевой калликреин образуется из прокалликреина путем про- чего брадикинин подвергается расщеплению дипептидилпеп-
теолитического расщепления. Последовательность этих реак­ тидазой IV.
ций у человека пока мало изучена (Bhoola et al., 1992). Кининовые рецепторы. Существуют по крайней мере два типа
Кининогены. Высоко- и низкомолекулярный кининогены, ко­ кининовых рецепторов — В, и В2 (Regoli and ВагаЬё, 1980). Ре­
дируемые одним геном, синтезируются путем альтернативного цепторы, которые традиционно называли брадикининовы-
сплайсинга. Оба кининогена разделены на функциональные ми, сейчас обозначают как В2-рецепторы; они избирательно
домены. Высокомолекулярный кининоген содержит 626 ами­ связывают брадикинин и каллидин (табл. 25.2) и в норме име­
нокислотных остатков и состоит из 6 доменов. Брадикининовая ются почти во всех тканях. В отсутствие воспаления эти ре­
последовательность из 9 аминокислотных остатков представля­ цепторы опосредуют большинство эффектов брадикинина и
ет собой домен D4, который соединяет N-концевую тяжелую каллидина. В,-рецепторы избирательно связываются с С-кон-
цепь (362 аминокислотных остатка), содержащую домены D1— цом дез-Арг9-брадикинина и дез-Арг10-каллидина (табл. 25.2); в
D3, и С-концевую легкую цепь (255 аминокислотных остат­ большинстве тканей их меньше, чем В2-рецепторов. В норме
ков), содержащую домены D5H и D6H. Участок от N-конца до В!-рецепторы есть в гладкомышечных клетках сосудов. Коли­
брадикининовой последовательности в низкомолекулярном чество этих рецепторов возрастает под действием цитокинов,
кининогене имеет то же строение, но легкая цепь низкомолеку­ эндотоксинов и факторов роста, в том числе при воспалении
лярного кининогена короче и содержит один домен D5L (Taka- (Regoli and ВагаЬё, 1980; Dray and Perkins, 1993). При травмах,

Карбоксипептидаза N
Аминопептидаза Р (кининаза I)

I I
Apr—Про—Про—Гли—Фен—Сер—Про—Фен—Apr
ili
Дипептидилпептидаза IV АПФ (кининаза II)
Нейтральная эндопептидаза

Рисунок 25.5. Схема разрушения брадикинина. Брадикинин и каллидин инактивируются в основном АПФ (кининазой II). Ней­
тральная эндопептидаза тоже разрушает связи у С-конца молекулы. Аминопептидаза Р инактивирует брадикинин путем гидролиза
N-концевой связи Apr—Про, после чего он подвергается дальнейшему разрушению дипептидилпептидазой IV. Карбоксипептида­
за N (кининаза I) отщепляет от брадикинина и каллидина С-концевой аргинин с образованием соответственно [дез-Арг9]-бради­
кинина и [дез-Арг10]-каллидина. В отличие от исходных веществ, эти метаболиты активно стимулируют В!-рецепторы, но не дей­
ствуют на В2-рецепторы.
иммунных или воспалительных реакциях могут преобладать эф­ Гистамин и кинины _______________________ 515
фекты, опосредованные В,-рецепторами. Механизмы внутри­
клеточной передачи сигнала от В,-рецепторов изучены хуже, пов, проявляющихся отеком лица и конечностей, отеком
чем от В2-рецепторов.
гортани, болью в животе, происходит избыточная про­
В2-рецептор, как и другие рецепторы, сопряженные с G-бел­
ками, имеет семь трансмембранных доменов. Он активирует
дукция брадикинина и расходуются компоненты калли­
фосфолипазы А2 и С, по-видимому, через взаимодействие с креин-кининовой системы (Proud and Kaplan, 1988). В,-ре-
разными G-белками. В результате взаимодействия В2-рецепто- цепторы клеток, участвующих в воспалении (например,
ра с Gq-белком активируется фосфолипаза С, что ведет к повы­ макрофагов), могут стимулировать образование ИЛ-1 и
шению уровня ИФ3 (вызывает выход кальция из внутриклеточ­ ФНОа (Dray and Perkins, 1993). Показано, что уровень
ных депо, приводя к усилению синтеза и выделения N0) и ДАГ кининов возрастает при многих хронических воспалите­
(активирует протеинкиназу С). Показано, что брадикинин ак­ льных заболеваниях. Кинины могут играть важную роль
тивирует Са2+-зависимые, Са2+-независимые и атипичные изо­ в патогенезе подагры, ДВС-синдрома, хронических вос­
ферменты протеинкиназы С (Tippmer et al., 1994). Стимуляция
палительных заболеваний кишечника, ревматоидного ар­
фосфолипазы А2, опосредованная Gj-белком, приводит к обра­
зованию арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны трита, бронхиальной астмы, риновирусной инфекции.
(Schror, 1992), а из нее, в свою очередь, могут образоваться При хронических воспалительных заболеваниях кинины
мощные медиаторы воспаления и вазодилататор простациклин способствуют изменению структуры костной ткани. Они
(гл. 26). Связывание брадикинина с В2-рецепторами ведет к ин­ усиливают резорбцию костной ткани через В,- и, воз­
тернализации комплекса лиганд—рецептор и десенситизации. можно, В2-рецепторы; активация остеокластов при этом
Действие брадикинина на трахею морской свинки не устра­ может быть опосредована остеобластами (Lerner, 1994).
нялось ни В,-, ни В2-блокаторами, поэтому предположили, что Аллергические заболевания дыхательных путей. Кинины
существуют и В3-рецепторы (Farmer et al., 1989; Farmer and De- участвуют в патогенезе бронхиальной астмы и аллерги­
Siato, 1994). Кроме того, сообщалось об обнаружении В4- и
ческого ринита. Ингаляция или в/в введение кининов
В5-рецепторов в гладкомышечных клетках пищевода опоссума.
Однако в исследованиях с применением более мощных В,- и вызывает бронхоспазм у больных бронхиальной астмой,
В2-блокаторов существование В3-, В4- и В5-рецепторов не под­ но не у здоровых людей. При аллергическом рините ин­
твердилось. Было показано, что бронхоспазм у морских свинок, галяция брадикинина провоцирует чихание и обильные
который связывали с активацией В3-рецепторов, на самом деле водянистые выделения из носа. Бронхоспазм, связан­
может объясняться неизвестными ранее функциями В2-рецеп- ный с действием брадикинина, устраняется М-холиноб-
торов (Regoli et al., 1993). локаторами, а Н,-блокаторы и ингибиторы циклоокси-
Роль кининов в патологии и препараты, геназы неэффективны. Показано, что В2-блокаторы улуч­
шают функцию легких при тяжелой бронхиальной астме.
действующие на калликреин-кининовую Многократное повторение ингаляций брадикинина при­
систему водит к постепенному ослаблению реакции бронхов как
Использование высокоизбирательных блокаторов кини­ на брадикинин, так и на АМФ (Polosa et al., 1992).
новых рецепторов, а также создание линии мышей, ли­ Сердечно-сосудистая система. Предположение о том, что
шенных этих рецепторов, расширили представления о калликреин-кининовая система участвует в регуляции
роли кининов. Особый интерес представляет участие ки­ АД, возникло в 1920-х и 1930-х гг., когда Фрей и Верле
нинов в возникновении боли, острых и хронических вос­ обнаружили в моче вещество, обладающее гипотензив­
палительных процессов, в репродуктивной функции и ным действием, названное калликреином. Впоследствии
деятельности сердечно-сосудистой системы. многие исследователи отмечали, что концентрация кал-
Боль. При попадании на основание вскрытого пузыря на ликреина в моче ниже у людей с повышенным АД. После
коже кинины вызывают сильную жгучую боль. Брадики­ в/в введения брадикинина у животных и людей расширя­
нин раздражает чувствительные нервные окончания и ются сосуды и снижается АД. Расширение сосудов связа­
стимулирует секрецию нейропептидов (например, веще­ но с активацией В2-рецепторов эндотелиальных клеток и
ства Р, нейрокинина А и кальцитониноподобного пепти­ выделением N0, простациклина и малоизученного эн­
да) (Geppetti, 1993). При острой боли действие брадики­ дотелиального гиперполяризующего фактора (Vanhout-
нина опосредовано В2-рецепторами, и ее значительно te, 1989).
уменьшают В2-, но не В,-блокаторы. Боль же при хрони­ Создание избирательных блокаторов кининовых ре­
ческом воспалении, вероятно, связана с увеличением цепторов и выведение линии мышей, лишенных этих ре­
числа Вгрецепторов. цепторов, помогло понять роль брадикинина в регуля­
Воспаление. При введении кининов возникают симпто­ ции АД (Madeddu, 1993; Madeddu et al., 1997). Средний
мы воспаления. Кинины участвуют в различных воспа­ уровень АД у животных с инактивированным геном
лительных заболеваниях, что подтверждается измерени­ В2-рецепторов и у животных, получавших В2-блокаторы,
ем концентрации компонентов калликреин-кининовой остается нормальным. Однако эти животные более чув­
системы, а также действием блокаторов кининовых ре­ ствительны к солевой нагрузке или активации ренин-ан-
цепторов. Находясь в плазме, кинины повышают прони­ гиотензиновой системы, ведущим к резкому повыше­
цаемость сосудов микроциркуляторного русла. У неко­ нию АД. Хотя роль калликреин-кининовой системы в
торых видов животных они так же, как гистамин и серо­ регуляции АД у здоровых людей, по-видимому, невели­
тонин, приводят к нарушению контактов между эндоте­ ка, при артериальной гипертонии эта роль возрастает.
лиальными клетками мелких венул. Наряду с повышени­ Полагают, что активация калликреин-кининовой сис­
ем гидростатического давления это приводит к развитию темы оказывает защитное влияние на сердце. Так, бради­
отека. Отек и раздражение нервных окончаний (см. ни­ кинин повышает устойчивость к ишемии и уменьшает
же) ведут к появлению гиперемии и волдырей у человека реперфузионные повреждения (Linz and Scholkens, 1992).
при внутрикожном введении кининов. При сохранном эндотелии он предупреждает пролифе­
При наследственном отеке Квинке во время присту­ рацию гладкомышечных клеток сосудов. Брадикинин
516_______________________________________________ Глава 25 ших апротинин, риск таких реакций составляет 2,7%,
причем он возрастает, если больной получал апротинин
стимулирует также высвобождение тканевого активато­ в течение последних 6 мес. Во избежание осложнений
ра плазминогена из эндотелия и может подавлять дейст­ перед началом лечения рекомендуют ввести пробную до­
вие тромбина (Brown et al., 1999; Hasan et al., 1996). Такимзу апротинина. Апротинин может влиять на активиро­
образом, брадикинин участвует в естественной защите ванное время свертывания — показатель, обычно испо­
организма от таких сосудистых нарушений, как инфаркт льзуемый при гепаринотерапии. По этой причине у боль­
миокарда и инсульт. ных, которым во время искусственного кровообращения
Кинины могут повышать симпатический тонус, дей­ вводили апротинин, нужно использовать другие показа­
ствуя на центральную или периферическую нервную си­ тели свертывания. В одном кооперированном исследо­
стему (Dominiaketal., 1992; SchwielerandHjemdahl, 1992; вании риск окклюзии венозных шунтов в группе боль­
Madeddu, 1993). Возможно, таким путем кинины в неко­ ных, получавших апротинин, был выше, чем в группе,
торых случаях участвуют в развитии артериальной гипер­ получавшей плацебо; различий в числе инфаркта мио­
тонии, хотя это еще не доказано. карда и смертельных исходов не отмечено.
Почки. В почках кинины действуют паракринно, регули­ Ингибиторы АПФ. Эти препараты широко используют в
руя объем и состав мочи (Saitoh et al., 1995). Калликреин лечении артериальной гипертонии. Они достоверно уме­
выделяют клетки дистальной части дистального извито­ ньшают смертность при диабетической нефропатии, ИБС,
го канальца. Низкомолекулярный кининоген и кинино- дисфункции левого желудочка (в том числе после инфар­
вые рецепторы имеются в клетках собирательных трубо­ кта миокарда). Ингибиторы АПФ блокируют превраще­
чек. Кинины, как и другие вазодилататоры, повышают ние ангиотензина I в ангиотезин II, который является ак­
почечный кровоток. Брадикинин усиливает натрийурез, тивным сосудосуживающим веществом и фактором рос­
подавляя реабсорбцию натрия в корковых отделах соби­ та (гл. 31). Исследования с использованием В2-блокатора
рательных трубочек. Содержание калликреина в почках НОЕ 140 показывают, что многие благоприятные эф­
повышается при приеме минералокортикоидов, ингиби­ фекты ингибиторов АПФ опосредованы брадикинином.
торов АПФ и ингибиторов нейтральной эндопептидазы. Например, при введении НОЕ 140 животным ослабля­
Другие эффекты. Матка крыс особенно чувствительна к дейст­ лось влияние ингибиторов АПФ на АД, размер инфаркта
вию кининов, причем ее сокращение опосредовано стимуляци­ миокарда и устойчивость к ишемии (Linz and Scholkens,
ей В2-рецепторов. Кинины выполняют ряд функций в мужской
1992). У человека В2-блокаторы уменьшают гипотензив­
половой системе: участвуют в сперматогенезе и усиливают, воз­
можно, через В2-рецепторы, подвижность сперматозоидов (Schill ный эффект ингибиторов АПФ (Gainer et al., 1998). Воз­
and Miska, 1992). Кинины обеспечивают расширение легочной можно, ингибиторы АПФ не только замедляют разруше­
артерии, закрытие артериального протока и облитерацию пу­ ние брадикинина, но и препятствуют десенситизации
почных сосудов; все это необходимо для развития нормального В2-рецепторов (Marcic et al., 1999).
кровообращения после рождения ребенка. У некоторых больных при приеме ингибиторов АПФ
Активность калликреин-кининовой системы проявляется во возникает отек Квинке, чаще сразу после начала лече­
многих органах и системах, вызывая образование отеков и сокра­ ния. Этот побочный эффект присущ всем ингибиторам
щение гладких мышц. Брадикинин получил такое название по­
АПФ; полагают, что он связан с подавлением разруше­
тому, что вызывал медленное сокращение изолированной под­
вздошной кишки морских свинок. Кинины могут увеличивать ния кининов под действием АПФ (Slater et al., 1988).
проницаемость гематоэнцефалического барьера, а также вызы­ Отек Квинке чаще возникает у темнокожих, чем у белых.
вают нейрохимические изменения в ЦНС (Inamura et al., 1994).Тяжелые анафилактоидные реакции при приеме инги­
Возможности клинического применения. Брадикинин опо­биторов АПФ могут возникать у больных, которым про­
средует многие эффекты ингибиторов АПФ, широко ис­ водят гемодиализ с использованием полиакрилонитри-
пользуемых для лечения сердечно-сосудистых заболева­ ловых мембран AN69 (Schulman et al., 1993; Verresen et al.,
ний. Неспецифический ингибитор калликреина — апро- 1994). При контакте с отрицательно заряженной поверх­
тинин — применяют при операциях коронарного шунти­ ностью таких мембран активируется фактор XII, усили­
рования, чтобы уменьшить кровопотерю и потребность в вая продукцию кининов, и в то же время ингибиторы
переливании крови. Возможно, В2-стимуляторы помогут АПФ подавляют их разрушение. Более частый побочный
облегчить доставку химиотерапевтических средств через эффект (особенно у женщин) — упорный сухой кашель,
гематоэнцефалический барьер. Как уже говорилось, про­ исчезающий после отмены препарата. Кашель не наблю­
должаются испытания блокаторов кининовых рецепто­ дается при приеме блокаторов АТ,-рецепторов, что ука­
ров при лечении ряда воспалительных заболеваний. зывает на роль брадикинина в этом побочном действии
Ингибиторы калликреина. Апротинин — это природный ингибиторов АПФ.
ингибитор протеаз, получаемый из бычьих легких. Он Предварительные данные свидетельствуют о том, что
подавляет действие многих веществ, участвующих в вос­ брадикинин может вносить вклад и в действие блокато­
палении, фибринолизе, образовании тромбина после ис­ ров АТ, -рецепторов. При их приеме повышается уровень
пользования искусственного кровообращения. К числу ангиотензина II, который активирует АТ2-рецепторы, при­
этих веществ относятся калликреин и плазмин. В несколь­водя к увеличению концентрации брадикинина в почках
ких двойных слепых плацебо-контролируемых испыта­ (Carey et al., 2000). Связаны ли клинические эффекты
ниях введение апротинина во время искусственного кро­ этих препаратов с действием брадикинина, пока не вы­
вообращения снижало потребность в переливании кро­ яснено. В настоящее время проходит испытания новый
ви при коронарном шунтировании (Levy et al., 1995). класс гипотензивных средств, которые ингибируют как
Сначала вводят насыщающую дозу апротинина, а затем АПФ, так и нейтральную эндопептидазу. Поскольку эти
проводят его постоянную инфузию во время операции. препараты подавляют два фермента, разрушающие ки­
Апротинин может вызвать анафилактические или ана- нины, их клиническое действие, вероятно, во многом
филактоидные реакции. У больных, когда-либо получав­ опосредовано брадикинином.
В2-блокаторы. Замена в молекуле брадикинина пролина в поло­ Гистамин и кинины______________ ______________________ 517
жении 7 на ароматическую D-аминокислоту позволила полу­
чить антагонист брадикинина, устойчивый к действию АПФ. Arrang, J.-M., Garbarg, М., and Schwartz, J.-C. Auto-inhibition of
После добавления D-аргинина к N-концу молекулы Т,/2 препа­ brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine recep­
рата еще более увеличился за счет устойчивости к аминопепти- tor. Nature, 1983, 302:832-837.
лазе Р. Тем не менее первые В2-блокаторы были частичными Ash, A.S.F. and Schild, H.O. Receptors mediating some actions of his­
агонистами и in vivo быстро разрушались карбоксипептидазой N tamine. Br. J. Pharmacol., 1966, 27:427-439.
(кининазой I). В начале 1990-х гг. путем замещения на синтети­ Barnes, C.L., McKenzie, C.A., Webster, K.D., and Poinsett-Holmes, K.
ческие аминокислоты в положениях 7 (D-тетрагидроизохино- Cetirizine: a new nonsedating antihistamine. Ann. Pharmacother., 1993,
лин-3-карбоксильную) и 8 (октагидроиндол-2-карбоксильную) 27:464-470.
был создан избирательный В2-блокатор длительного действия — Best, C.H., Dale, H.H., Dudley, J.W., and Thorpe, W.V. The nature of
the vasodilator constituents of certain tissue extract. J. Physiol, (bond.),
НОЕ 140. Замещение в положении 8 защищает препарат от дей­
1927, 62:397-417.
ствия карбоксипептидазы Р. Использование НОЕ 140 позволи­ Black, J.W., Duncan, W.A., Durant, C.J., Ganellin, C.R., and Par­
ло глубже изучить роль брадикинина в норме и при патологии. sons, E.M. Definition and antagonism of histamine H -receptors. Nature,
2
В контролируемом проспективном исследовании проверя­ 1972, 236:385-390.
ли эффективность лечения сепсиса с помощью препарата Borkowski, J.A., Ransom, R.W., Seabrook, G.R., Trumbauer, М.,
СР-0127 — димеризованного с помощью биссукцинимидогек- Chen, H., Hill, R.G., Strader, C.D., and Hess, J.F. Targeted disruption of
сана аналога брадикинина с Цис6 (Fein et al., 1997). В исследова­ a B2 bradykinin receptor gene in mice eliminates bradykinin action in
нии, проведенном на 504 больных с синдромом системной вос­ smooth muscle and neurons. J. Biol. Chem., 1995, 270:13706—13710.
палительной реакции и предполагаемым сепсисом, этот препа­ Brandes, L.J., Warrington, R.C., Arron, R.J., Bogdanovic, R.P., Fang, W.,
рат не влиял на 28-суточную выживаемость. Однако в заранее Queen, G.M., Stein, D.A., Tong, J., Zabomiak, C.L., and LaBella, F.S.
выделенной группе больных, у которых сепсис был вызван гра- Enhanced cancer growth in mice administered daily human-equivalent
мотрицательными бактериями, выживаемость увеличилась. По doses of some H,-antihistamines: predictive in vitro correlates. /. Natl.
данным небольшого предварительного исследования, при оте­ Cancer Inst, 1994, 86:770-775.
ке головного мозга, развившемся после черепно-мозговой трав­ Brown, N.J., Gainer, J.V., Stein, C.M., and Vaughan, D.E. Bradykinin
мы, В2-блокаторы снижают внутричерепное давление. stimulates tissue plasminogen activator release in human vasculature. Hy­
Полагают, что непептидные В2-блокаторы для приема внутрь pertension, 1999, 33:1431—1435.
найдут широкое применение в клинике. Недостатком первого Cloughesy, T.F., Black, K.L., Gobin, Y.P., Farahani, K, Nelson, G.,
из них — WIN-64338 — было М-холиностимулирующее дейст­ Villablanca, P., Kabbinavar, F., Vineula, F., and Wortel, C.H. Intra-arteri-
вие. Недавно в экспериментах на животных показано, что не­ al Cereport (RMP-7) and carboplatin: a dose escalation study for recur­
rent malignant gliomas. Neurosurgery, 1999,44:270—278.
пептидный В2-блокатор FR-173657 уменьшает вызванные бра-
Cookson, W.O., Young, R.P., Sandford, A.J., Moffatt, M.F., Shiraka-
дикинином отеки и артериальную гипотонию.
wa, Т., Sharp, P.A., Faux, J.A., Julier, C., Le Souef, P.N., Nakumura, Y.,
В2-стимуляторы. RMP-7 — аналог брадикинина, который ус­ Lathrop, G.M., and Hopkin, J.M. Maternal inheritance of atopic IgE res­
тойчив к действию пептидаз благодаря восстановленной пеп­ ponsiveness on chromosome 1 lq. Lancet, 1992, 340:381—384.
тидной связи у С-конца (табл. 25.2). Это вещество повышает Dahten, S.-E., Hansson, G., Heqvist, P., Bjorck, Т., Granstrom, E.,
проницаемость гематоэнцефалического барьера; сейчас изуча­ and Dahten, B. Allergen challenge of lung tissue from asthmatics elicits
ется его эффективность с целью облегчения доставки химиоте­ bronchial contraction that correlates with the release of leukotrienes C4,
рапевтических препаратов в ЦНС при первичных опухолях го­ D4, and E4. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1983, 80:1712-1716.
ловного мозга (Cloughesy et al., 1993). Dale, H.H., and Laidlaw, P.P. The physiological action ofb-imidazoly-
lethylamine. J. Physiol, (bond.), 1910,41:318-344.
Перспективы Dale, H.H., and Laidlaw, P.P. Further observations on the action of
p-imidazolylethylamine. J. Physiol. (Lond.), 1911,43:182-195.
В свое время выявление структурно-функциональных Dominiak, P., Simon, М., Blochl, A., and Brenner, P. Changes in pe­
особенностей разных типов гистаминовых рецепторов ripheral sympathetic outflow of pithed spontaneously hypertensive rats af­
помогло создать Н2-блокаторы, которые сегодня широко ter bradykinin and DesArg-bradykinin infusions: influence of converting
enzyme inhibition. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992, 20(suppl 9):S35—
используют в лечении язвенной болезни (гл. 37). Воз­ S38.
можно, изучение функций Н3-рецепторов ЦНС и других Evans, B.A., Yun, Z.X., Close, J.A., Tregear, G.W., Kitamura, N., Na-
органов в норме и при патологии позволит создать но­ kanishi, S., Callen, D.F., Baker, E., Hyland, V.J., Sutherland, G.R., and
вые, более избирательные препараты. Richards, R.I. Structure and chromosomal localization of the renal kallik-
С появлением пептидных и непептидных блокаторов reingene. Biochemistry, 1988, 27:3124-3129.
кининовых рецепторов открылись новые перспективы для Farmer, S.G., Burch, R.M., Meeker, S.A., and Wilkins, D.E. Evidence
for a pulmonary B3 bradykinin receptor. Mol. Pharmacol., 1989, 36:1-8.
дальнейшего изучения роли калликреин-кининовой сис­ Farmer, S.G., and DeSiato, M.A. Effects of a novel nonpeptide brady­
темы в норме и при патологии. Продолжаются клиниче­ kinin B receptor antagonist on intestinal and airway smooth muscle: furt­
2
ские исследования, оценивающие применение В2-стиму- her evidence for the tracheal B3 receptor. Br. J. Pharmacol., 1994, 112:
ляторов для облегчения доставки химиотерапевтических 461-464.
препаратов через гематоэнцефалический барьер. Другие Fein, A.M., Bernard, G.R., Criner, G.J., Fletcher, E.C., Good, J.T. Jr.,
клинические исследования помогут выяснить роль бра­ Knaus, W.A., Levy, H., Matuschak, G.M., Shames, H.M., Taylor, R.W.,
and Rodell, T.C. Treatment of severe systemic inflammatory response syn­
дикинина в защитном действии на сердце ингибиторов drome and sepsis with a novel bradykinin antagonist, deltibant (CP-0127).
АПФ, блокаторов АТ,-рецепторов и препаратов, которые Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. CP-0127
подавляют и АПФ, и нейтральную эндопептидазу. SIRS*and Sepsis Study Group. JAMA, 1997, 277:482-487.
При написании этой главы были использованы фрагменты Ferreira, S.H., Bartelt, D.C., and Greene, L.J. Isolation of bradyki-
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы выража­ nin-potentiating peptides from Bothrops jararaca venom. Biochemistry,
ем благодарность ее авторам, К. Бейбу и У. Серафину. 1970,9:2583-2593.
Food and Drug Administration. FDA reviews antihistamine mouse stu­
Литература dy. FDA TALKPaper, May 17,1994.
Fukushima, D., Kitamura, N., and Nakanishi, S. Nucleotide sequence
Arrang, J.-M. Garbarg М. Lancelot, J.-C., Lecomte, J.-M., Pollard, of
H.,cloned cDNA for human pancreatic kallikrein. Biochemistry, 1985, 24:
Robba, М., Schunack, W., and Schwartz, J.-C. Highly potent and selecti­
8037-8043.
ve ligands for histamine H3-receptors. Nature, 1987, 327:117-123. Gaboury, J. P., Johnston, B., Niu, X.-F., and Kubes, P. Mechanisms un­
518________________________________________________Глава 25 Regoli, D., Jukic, D., Gobeil, F., and Rhaleb, N.E. Receptors for bra­
dykinin and related kinins: a critical analysis. Can. J. Physiol. Pharmacol.,
derlying acute mast cell-induced leukocyte rolling and adhesion in vivo. 1993,71:556-567.
J.
Immunol., 1995, 154:804-813. Richelson, E. Tricyclic antidepressants and histamine HI receptors.
Gainer, J.V., Morrow, J.D., Loveland, A., King, D.J., and Brown, N.J. Mayo Clin. Proc., 1979, 54:669-674.
Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-con-Roberts, L.J. II, Marney, S.R. Jr., and Oates, J.A. Blockade of the flush
verting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects.associated
N. with metastatic gastric carcinoid syndrome by combined hista­
Engl. J. Med., 1998, 339:1285-1292. mine H, and H2 receptor antagonists: Evidence for an important role of H2
Hasan, A.A., Amenta, S., and Schmaier, A.H. Bradykinin and its meta­ receptors in human vasculature. N. Engl. J. Med., 1979, 300:236-238.
bolite, Arg-Pro-Pro-Gly-Phe, are selective inhibitors of a-thrombin-in- Roberts, L.J. II, and Oates, J.A. Biochemical diagnosis of systemic
duced platelet activation. Circulation, 1996, 94:517—528. mast cell disorders. J. Invest. Dermatol., 1991, 96:19S—25S.
Higashijima, Т., Uzu, S., Nakajima, Т., and Ross, E.M. Mastoparan, a Roberts, L.J. II, Sweetman, B.J., Lewis, R.A., Austen, K.F., and
peptide toxin from wasp venom, mimics receptors by activating GTP-bin- Oates, J.A. Marked overproduction of prostaglandin D2 in patients with
mastocytosis. N. Engl. J. Med., 1980, 303:1400-1404.
ding regulatory proteins (G proteins). J. Biol. Chem., 1988,263:6491-6494.
Hollande, F., Bali, J.-P., and Magous, R. Autoregulation of histamineRocha e Silva, М., Beraldo, W.T., and Rosenfeld, G. Bradykinin, a hy­
synthesis through H3 receptors in isolated fundic mucosal cells. Am. J. potensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma glo­
Physiol., 1993, 265:G 1039—G1044. bulin by snake venoms and by trypsin. Am.J. Physiol., 1949,156:261-273.
Imamura, М., Poli, E., Omoniyi, A.T., and Levi, R. Unmasking of acti­ Roehrs, Т., Zwyghuizen-Doorenbos, A., and Roth, T. Sedative effects
and plasma concentrations following single dose of triazolam, diphenhyd­
vated histamine H3 receptors in myocardial ischemia: their role as regula­
ramine, ethanol, and placebo. Sleep, 1993, 16:301-305.
tors of exocytotic norepinephrine release. /. Pharmacol. Exp. Ther., 1994,
271:1259-1266. Russell, Т., Stolz, М., and Weir, S. Pharmacokinetics, pharmacodyna­
lnamura, Т., Nomura, Т., Bartus, R.T., and Black K.L. Intracarotidmics,in­ and tolerance of single- and multiple-dose fexofenadine hydrochlori­
de in healthy male volunteers. Clin. Pharmacol. Ther., 1998, 64:612—621.
fusion of RMP-7, a bradykinin analog: a method for selective drug delive­
ry to brain tumors. J. Neurosurg., 1994, 81:752—758. Saitoh, S., Scicli, A.G., Peterson, E., and Carretero, O.A. Effect of in­
hibiting renal kallikrein on prostaglandin E2, water, and sodium excretion.
Ishikawa, S., and Sperelakis’ N. A novel class (H3) of histamine recep­
tors on perivascular nerve terminals. Nature, 1987, 327:158-160. Hypertension, 1995, 25:1008-1013.
Keyzer, J.J., deMouchy, J.G., van Doormal, J.J., and van Voorst Va­ Schulman, G., Hakim, R., Arias, R., Silverberg, М., Kaplan, A.P., and
der, PC. Improved diagnosis of mastocytosis by measurement of urinary Arbeit, L. Bradykinin generation by dialysis membranes: possible role in
histamine metabolites. N. Engl. J. Med., 1983, 309:1603—1605.. anaphylactic reaction. J. Am. Soc. Nephrol., 1993, 3:1563—1569.
Levy, J.H., Kettlekamp, N., Goertz, P., Hermens, J., and Hirshman, C.A. Serafin, W.E., and Austen, K.F. Mediators of immediate hypersensiti­
Histamine release by vancomycin: a mechanism for hypotension in man. vity reactions. N. Engl. J. Med., 1987, 317:30-34.
Anesthesiology, 1987, 67:122—125. Shirakawa, Т., Li, A., Dubowitz, М., Dekker, J.W., Shaw, A.E., Faux, J.A.,
Ra,B.,
Levy, J.H., Pifarre, R., SchafF, H.V., Horrow, J.C., Albus, R., Spiess, С., Cookson, W.O., and Hopkin, J.M. Association between atopy and
Rosengart, Т.К., Murray, J., Clark, R.E., and Smith, P. A multicenter, variants
do­ of the p subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor.
uble-blind, placebo-controlled trial of aprotinin for reducing blood lossNat. Genet., 1994,7:125-129.
and the requirement for donor-blood transfusion in patients undergoingSimons, F.E., and Simons, K.J. H, receptor antagonist treatment of
repeat coronary artery bypass grafting. Circulation, 1995,92:2236-2244. chronic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 81:975—980.
Lovenberg, T.W., Roland, B.L., Wilson, S.J., Jiang, X., Pyati, J., Hu- Sullivan, T.J. Pharmacologic modulation of the whealing response to
var, A., Jackson, M.R., and Erlander, M.G. Cloning and functional exp­ histamine in human skin: identification of doxepin as a potent in vivo inhi­
ression of the human histamine H3 receptor. Mol. Pharmacol., 1999, bitor.
55: J. Allergy Clin. Immunol., 1982, 69:260—267.
1101-1105. Takagaki, Y., Kitamura, N., and Nakanishi, S. Cloning and sequence
Madeddu, P., Varoni, M.V., Palomba, D., Emanueli, C., Demontis, analysis
M.P., of cDNAs for human high molecular weight and low molecular
Glorioso, N., Dessi-Fulgheri, P., Sarzani, R., and Anania, V. Cardiovas­weight prekininogens. Primary structures of two human prekininogens. J.
Biol. Chem., 1985, 260:8601-8609.
cular phenotype of a mouse strain with disruption of bradykinin B2-recep-
torgene. Circulation, 1997, 96:3570-3578. Tardivel-Lacombe, J., Rouleau, A., Heron, A., Morisset, S., Pillot, C.,
Marcic, B., Deddish, P.A., Jackman, H.L., and Erdos, E.G. Enhance­ Cochois, V., Schwartz, J.C., and Arrang, J.M. Cloning and cerebral exp­
ment of bradykinin and resensitization of its B2 receptor. Hypertension,ression of the guinea pig histamine H3 receptor: evidence for two isoforms.
1999, 33:835-843. Neuroreport, 2000, 11:755-759.
Mathews, K.P., Pan, P.M., Gardner, N.J., and Hugli, T.E. Familial car- Taylor, D.A., Bowman, B.F., and Stull, J.T. Cytoplasmic Ca2+ is a pri­
boxypeptidase N deficiency. Ann. Intern Med., 1980, 93:443-445. mary determinant for myosin phosphorylation in smooth muscle cells. J.
Molderings, G.J., Weissenborn, G., Schlicker, E., Likungu, J., and Biol. Chem., 1989, 264:6207-6213.
Gothert, M. Inhibition of noradrenaline release from the sympathetic Tippmer, S., Quitterer, U., Kolm, V., Faussner, A., Roscher, A., Most-
nerves of the human saphenous vein by presynaptic histamine H3 recep­ haf, L., Mtiller-Esterl, W., and Haring, H. Bradykinin induces transloca­
tors. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1992, 346:46—50. tion of the protein kinase С isoforms a, e, and Eur. J. Biochem., 1994,
225:297-304.
Morrow, J.D., Margolies, G.R., Rowland, J., and Roberts, L.J. II. Evi­
dence that histamine is the causative toxin of scombroid-fish poisoning.Vavrek, R.J., and Stewart, J.M. Competitive antagonists of bradykinin.
N. Engl. J. Med., 1991, 324:716-720. Peptides, 1985, 6:161-164.
Ondetti, M.A., Williams, N.J., Sabo, E.F., Pluscec, J., Weaver, E.R., Verresen, L., Fink, E., Lemke, H.-D., and Vanrenterghem, Y. Bradyki­
and Косу, О. Angiotensin-converting enzyme inhibitors from the venom nin is a mediator of anaphylactoid reactions during hemodialysis with
of Bothropsjararaca. Isolation, elucidation of structure, and synthesis.AN69
Bi­ membranes. Kidney Int., 1994, 45:1497-1503.
ochemistry, 1971, 10:4033—4039. Wantke, F., Gotz, М., and Jarish, R. The red wine provocation test: in­
Ookuma, K., Sakata, Т., Fukagawa, K., Yoshimatsu, H., Kurokawa, tolerance
М., to histamine as a model for food intolerance. Allergy Proc., 1994,
Machidori, H., and Fujimoto, K. Neuronal histamine in the hypothala­ 15:27-32.
mus suppresses food intake in rats. Brain Res., 1993, 628:235-242.
Palmer, R.M., Ferrige, A.G., and Moncada, S. Nitric oxide release ac­Книги и обзорные статьи
counts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Bhoola, K.D., Figueroa C.D., and Worthy, K. Bioregulation of kinins:
Nature, 1987, 327:524-526. kallikreins, kininogens, and kininases. Pharmacol. Rev., 1992, 44:1-80.
Pellacani, A., Brunner, H.R., and Nussberger, J. Antagonizing and me­ Bovet, D. Introduction to antihistamine agents and Antergan derivati­
asurement: approaches to understanding of hemodynamic effects of ki- ves. Ann. N.Y.Acad. ScL, 1950, 50:1089-1126.
nins. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992, 20(suppl 9):S28-S34. Brogden, R.N., and McTavish, D. Acrivastine. A review of its pharma­
Polosa, R., Rajakulasingam, K., Church, M.K., and Holgate, S.T. Re­ cological properties and therapeutic efficacy in allergic rhinitis, urticaria
peated inhalation of bradykinin attenuates adenosine 5'-monophosphate and related disorders. Drugs, 1991, 41:927-940.
(AMP) induced bronchoconstriction in asthmatic airways. Eur. Respir. J., Burch, R.M., and Kyle, D.J. Recent developments in the understan­
1992, 5:700-706. ding of bradykinin receptors. Life Sci., 1992, 50:829-838.
 Carey, R.M., Wang, Z.Q., and Siragy, H.M. Role of the angiotensinЭйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов__________ 519
type 2 receptor in the regulation of blood pressure and renal function. Hy­
pertension, 2000, 35:155—163. Schmaier, А.Н., Rojkjaer, R., and Shariat-Madar, Z. Activation of the
Colman, R. W. Biologic activities of the contact factors in vivo—poten­
plasma kallikrein/kinin system on cells: a revised hypothesis. Thromb. Ha­
tiation of hypotension, inflammation, and fibrinolysis, and inhibitionemost.,
of 1999, 82:226-233.
cell adhesion, angiogenesis and thrombosis. Thromb. Haemost, 1999, 82: Schror, K. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of brady­
1568-1577. kinin and angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Cardiovasc. Phar­
Dickenson, J.M., and Hill, S.J. Interactions between adenosine А,-macol., 1992, 20(suppl 9):S68-S73.
and histamine H,-receptors. Int. J. Biochem., 1994, 26:959—969. Schwartz, L.B. Mast cells: function and contents. Curr. Opin. Immu­
Dray, A., and Perkins, M. Bradykinin and inflammatory pain. Trends nol1994, 6:91-97.
Seurosci., 1993, 16:99—104. Schwieler, J.H., and Hjemdahl, P. Influence of angiotensin-converting
DuBuske, L.M. Second-generation antihistamines: the risk of ventri­ enzyme inhibition on sympathetic neurotransmission: possible roles of
cular arrhythmias. Clin. Ther., 1999,21:281-295. bradykinin and prostaglandins. /. Cardiovasc. Pharmacol, 1992,20(suppl
Erdos, E.G. The angiotensin I converting enzyme. Fed. Proc., 1977,36:9):S39—S46.
1'60-1765. Simons, F.E., and Simons, K.J. The pharmacology and use of Hrre-
Galli, S.J. New concepts about the mast cell. N. Engl. J. Med., 1993,ceptor-antagonist drugs. N. Engl J. Med., 1994, 330:1663—1670.
528:257-265. Slater, E.E., Merrill, D.D., Guess, H.A., Roylance, P.J., Cooper, W.D.,
Ganellin, C.R., and Parsons, M.E. eds., Pharmacology of HistamineInman, Re­ W.H., and Ewan, P.W. Clinical profile of angioedema associated
ceptors. PSG, Bristol, MA, 1982. with angiotensin-converting enzyme inhibition. JAMA, 1988, 260:967-
Geppetti, P. Sensory neuropeptide release by bradykinin: mechanisms 970.
ind pathophysiological implications. Regul. Pept., 1993,47:1-23. Spencer, C.M., Faulds, D., and Peters, D.H. Cetirizine. A reappraisal
Hough, L.B. Cellular localization and possible functions for brain his-
of its pharmacological properties and therapeutic use in selected allergic
3mine: recent progress. Prog. Neurobiol, 1988, 30:469—505. disorders. Drugs, 1993,46:1055—1080.
Janssens, M.M., and Vanden Bussche, G. Levocabastine: an effectiveSymposium. The Role of Basophils and Eosinophils in Human Disea­
topical treatment of allergic rhinoconjunctivitis. Clin. Exp. Allergy, 1991,
se. Proceedings of a meeting. Cabo San Lucas, Mexico, March 10—13,
ZKsuppl 2):29-36. 1994. J. Allergy Clin. Immunol, 1994,94:1103-1326.
Lagunoff, D., Martin, T.W., and Read, G. Agents that release histamine Timmerman, H. Histamine H3 ligands: just pharmacological tools or
from mast cells. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1983, 23:331-351. potential therapeutic agents? J. Med. Chem., 1990, 33:4—11.
Lerner, U.H. Regulation of bone metabolism by the kallikrein-kinin TrifiliefF, A., Da Silva, A., and Gies, J.-P. Kinins and respiratory tract
system, the coagulation cascade, and the acute-phase reactants. Oraldiseases. Eur. Respir. J., 1993, 6:576—587.
Surg. Oral Med. Oral Pathol., 1994, 78:481—493. Vanhoutte, P.M. Endothelium and control of vascular function. State of
Leurs, R., Blandina, P., Tedford, C., and Timmerman, H. Therapeutic the art lecture. Hypertension, 1989, 13:658-667.
potential of histamine H3 receptor agonists and antagonists. Trends Phar­ Wachtfogel, Y.T., DeLa Cadena, R.A., and Colman, R.W. Structural
macol. ScL, 1998, 19:177-183. biology, cellular interactions and pathophysiology of the contact system.
Lewis, T. The Blood Vessels of the Human Skin and Their Responses. Thromb. Res., 1993, 72:1-21.
London, Shaw & Sons, Ltd., 1927. Werle, E. Discovery of the most important kallikreins and kallikrein in­
Lichtenstein, L.M., Kapey-Sobotka, A., and Gleich, G.J. The Role of hibitors. In, Bradykinin, Kallidin and Kallikrein. (Erdos, E.G., ed.) [Han­
Basophils and Eosinophils in Human Disease. Proceedings of a meeting. dbuch der Experimentellen Pharmakologie], Vol. 25. Springer-Verlag, Ber­
Cabo San Lucas, Mexico, March 10—13, 1994. J. Allergy Clin. Immunol. lin, 1970, pp. 1-6.
1994, 94:1103-1326.
Linz, W, and Scholkens, B.A. Role of bradykinin in the cardiac effects
of angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Cardiovasc. Pharmacol.,
1992, 20(suppl 9):S83—S90.
Madeddu, P. Receptor antagonists of bradykinin: a new tool to study 26 Я. Морроу, Дж. Робертс-второй
the cardiovascular effects of endogenous kinins. Pharmacol. Res., 1993,
28:107-128.
Margolius, H.S. Theodore Cooper Memorial Lecture. Kallikreins and
ЭЙКОЗАНОИДЫ И ФАКТОР
kinins. Some unanswered questions about system characteristics and roles АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ
in human disease. Hypertension, 1995, 26:221—229.
Margolius, H.S. Tissue kallikreins and kinins: regulation and roles in
Редкой группе биологически активных веществ уделялось
hypertensive and diabetic diseases. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1989,
29:343-364. так много внимания в последние полвека, как производным
Monti, J.M. Involvement of histamine in the control of the wakingлипидов.
sta­ Из мембранных фосфолипидов образуются две
te. Life ScL, 1993, 53:1331-1338. группы веществ: эйкозаноиды — производные полиненасы-
Nadel, J.A., and Barnes, PJ. Autonomic regulation of the airways.
Annu. Rev. Med., 1984, 35:451-467.
щенных жирных кислот (преимущественно арахидоновой)
Nakanishi, S. Substance P precursor and kininogen: their structures, и модифицированные фосфолипиды. К эйкозаноидам отно­
geneorganizations, and regulation. Physiol. Rev., 1987, 67:1117—1142. сятся простагландины, тромбоксаны илейкотриены, к мо­
Paton, D.M., and Webster, D.R. Clinical pharmacokinetics of H,-re­дифицированным фосфолипидам — фактор активации
ceptor antagonists (the antihistamines). Clin. Pharmacokinet., 1985,тромбоцитов.
10: Эйкозаноиды присутствуют почти во всех
477-497. тканях и жидкостях организма, их продукция увеличива­
Proud, D., and Kaplan, A.P. Kinin formation: mechanisms and roleется in в ответ на различные стимулы, вызывая широкий
inflammatory disorders. Annu. Rev. Immunol., 1988, 6:49—83.
спектр биологических реакций. Наоборот, фактор акти­
Ravetch, J.V., and Kinet, J.P. Fc receptors. Annu. Rev. Immunol., 1991,
9:457-492. вации тромбоцитов, несмотря на широкую распространен­
Regoli, D., and Barabe, J. Pharmacology of bradykinin and relatedностьki­ его предшественников, синтезируется лишь некото­
nins. Pharmacol. Rev., 1980, 32:1—46. рыми клетками, в основном эндотелием, лейкоцитами кро­
Rocha e Silva, M. ed., Histamine II and Anti-Histaminics: Chemistry, ви и Me­
тромбоцитами. Но благодаря широкой распространен­
tabolism and Physiological and Pharmacological Actions. [Handbuchности der Ex-этих клеток фактор активации тромбоцитов дей­
perimentellen Pharmakologie], Vol. 18, Pt. 2. Springer-Verlag, Berlin, 1978.
Ryan, J.W. Processing of the endogenous polypeptides by the lungs.
ствует почти во всех органах и тканях, участвуя в различ­
Annu. Rev. Physiol, 1982,44:241-255. ных физиологических и патологических процессах, таких,
Schill, W.-B., and Miska, W. Possible effects of the kallikrein-kininкак
sys­воспаление, регуляция тонуса гладких мышц, гемостаз,
tem on male reproductive functions. Andrologia, 1992, 24:69-75. роды и секреция в ЖКТ. Некоторые лекарственные средст­
520 Глава 26 ми (гл. 2). Это взаимодействие ведет к прямой активации фосфо-
липаз или к повышению концентрации Са2+ в цитоплазме, что, в
ва, главным образом НПВС, ингибируют синтез эйкозанои- свою очередь, активирует фосфолипазы. Физические стимулы,
дов. В настоящей главе обсуждаются синтез, метаболизм нарушая целость клеточной мембраны, вызывают вход в клетку
Са + и активируют фосфолипазу А2. Фосфолипаза А2 гидроли­
и механизмы действия эйкозаноидов и фактора активации
зует эфирную связь в положении 2 мембранных фосфолипидов
тромбоцитов, а также терапевтическая ценность изби­ (особенно лецитина и фосфатидилэтаноламина), высвобождая
рательных ингибиторов синтеза эйкозаноидов и блокато­ арахидоновую кислоту. Обнаружено несколько изоферментов
ров их рецепторов. Применение этих препаратов в качест­ фосфолипазы А2. Цитозольная фосфолипаза А2 — основная
ве жаропонижающих и противоспалительных средств об­ фосфолипаза, участвующая в рецепторзависимой стимуляции
суждается в гл. 27, а использование в качестве антиагре- высвобождения арахидоновой кислоты и синтеза простаглан­
гантов — в гл. 54. динов (Lin et al., 1992). В некоторых типах клеток важная роль в
высвобождении арахидоновой кислоты принадлежит другим
фосфолипазам (Okazaki et al., 1981; Reddy et al., 1997). Свобод­
Эйкозаноиды ная арахидоновая кислота под действием различных фермент­
Историческая справка. В 1930 г. два американских гинеколога, ных систем, включая циклооксигеназы, липоксигеназы и цито­
Курцрок и Либ, описали сокращение и расслабление изолиро­ хром Р450, быстро превращается в эйкозаноиды.
ванной полоски матки человека под действием человеческой Циклооксигеназный путь. Простагландины и тромбоксаны мож­
спермы. Несколькими годами позже Гольдблатт в Англии и но рассматривать как производные искусственных соедине­
Ульф фон Эйлер в Швеции, независимо друг от друга, сообщи­ ний — простановой и тромбановой кислот соответственно.
ли о том, что сперма, а также секреты семенных пузырьков,
предстательной и бульбоуретральной желез вызывают сокра­
щение гладких мышц и снижают АД. Фон Эйлер установил, что
действующее начало — это жирорастворимая кислота, которую
он назвал простагландином (von Euler, 1973). Понадобилось бо­
лее 20 лет, чтобы показать, что на самом деле открытый фон Эй­
лером «простагландин» — это смесь сходных веществ. Химиче­
ская структура двух из них, простагландина Е, и простагланди-
на FIa, была установлена в 1926 г. Вскоре были описаны и дру­
гие простагландины, все они оказались производными полине-
насыщенных жирных кислот с 20 атомами углерода, и все со­
держали циклопентановое кольцо. Открытие структуры про-
стагландинов показало их родство с незаменимыми жирными
кислотами. В 1964 г. Бергстрем с сотр. и ван Дорп с сотр. незави­
симо друг от друга синтезировали простагландин Е2 из арахидо- Простагландины подразделяются на группы, которые разли­
новой кислоты, используя гомогенат семенных пузырьков ба­ чаются заместителями в циклопентановом кольце и обознача­
рана (Samuelsson, 1972). ются латинскими буквами.
То, что помимо простагландинов имеются и другие биологи­ Простагландины групп D и Е — это гидроксикетоны, а про­
чески активные продукты метаболизма арахидоновой кислоты, стагландины группы Fa — 1,3-диолы (рис. 26.1). Все они — про­
стало понятно после открытия тромбоксана А2 (Hamberg et al., дукты метаболизма циклических эндопероксидов, обозначае­
1975), простациклина (простагландина I2) (Moncada et al., 1976) мых как простагландины G и Н. Простагландины А, В и С — это
и лейкотриенов (Samuelsson, 1983). В 1971 г. Вейн, Смит и Уил­ ненасыщенные кетоны, которые образуются из простагланди­
лис обнаружили, что аспирин и другие НПВС подавляют синтез нов Е неферментативно в процессе экстракции из тканей, их
простагландинов. Это открытие, с одной стороны, позволило присутствие в живом организме сомнительно. Простагландин J2
понять механизм действия этих препаратов, а с другой — дало и родственные соединения возникают в результате удаления
инструмент для изучения физиологической роли простаглан­ гидроксильной группы и образования двойной связи в пяти­
динов (Vane, 1971). членном кольце простагландина D2; достоверных данных о его
Простагландины, лейкотриены и родственные им соединения синтезе in vivo нет. Простациклин (простагландин 12) содержит
называют эйкозаноидами потому, что они синтезируются из не­ две кольцевые структуры: второе кольцо (помимо обычного
заменимых полиненасыщенных жирных кислот с 20 атомами уг­ циклопентанового) возникает благодаря кислородному мости­
лерода (эйкозановых), содержащих три, четыре и пять двойных ку между атомами С-6 и С-9. В отличие от простагландинов,
связей: ^г/с-8,11,14-эйкозатриеновой (дигомо-у-линоленовой), тромбоксаны содержат шестичленное оксановое кольцо. И про­
^г/с-5,8,11,14-эйкозатетраеновой (арахидоновой) (рис. 26.1) и стациклин, и тромбоксаны — продукты метаболизма простаг­
цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой. У человека основной пред­ ландинов G и Н (рис. 26.1). Основные группы простагландинов
шественник эйкозаноидов — арахидоновая кислота. Она посту­ разделяют на подгруппы в соответствии с числом двойных свя­
пает в организм с пищей или образуется из содержащейся в пи­ зей в боковых цепях. Подгруппы обозначают индексами 1, 2
ще линолевой кислоты (г<г/с-9,12-октадекадиеновой кислоты). или 3. В большинстве случаев это отражает происхождение про­
Дг/с-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота в большом коли­ стагландинов из соответствующей жирной кислоты: к первой
честве содержится в рыбьем жире. Арахидоновая кислота встра­ подгруппе относят производные дигомо-у-линоленовой кисло­
ивается в фосфолипиды мембран или другие сложные липиды. ты, ко второй — арахидоновой, к третьей — г<мс-5,8,11,14,17-эй­
Концентрация свободной арахидоновой кислоты в клетке очень козапентаеновой. У млекопитающих преобладают простаглан­
мала, и именно это лимитирует синтез эйкозаноидов. Арахидо­ дины второй подгруппы — производные арахидоновой кисло­
новая кислота высвобождается из клеточных мембран под дей­ ты. В норме простагландины первой и третьей подгрупп синте­
ствием ацилгидролаз, главным образом фосфолипазы А2. Син­ зируются в незначительном количестве.
тез эйкозаноидов находится под жестким контролем, он усили­ Синтез простагландинов происходит поэтапно, под действи­
вается в ответ на различные физические, химические и гормо­ ем комплекса микросомальных ферментов, присутствующего во
нальные стимулы. всех тканях. Первый фермент этого метаболического пути —
Биосинтез. Гормоны и другие биологически активные вещества циклооксигеназа, представленная двумя изоферментами: цик-
стимулируют синтез эйкозаноидов путем взаимодействия с мем­ лооксигеназой-1 и циклооксигеназой-2 (Smith et al., 1996; DuBo-
бранными (вероятно) рецепторами, сопряженными с G-белка­ is et al., 1998). Циклооскигеназа-1 экспрессируется постоянно
почти во всех клетках. Циклооксигеназа-2, напротив, в норме
отсутствует, но ее экспрессия индуцируется различными сыво­
роточными факторами, цитокинами и факторами роста; эту ин­
дукцию подавляют глюкокортикоиды, например дексаметазон.
Циклооксигеназы катализируют две реакции: реакцию син­
теза эндопероксидов, при которой происходят присоединение
кислорода и циклизация свободной жирной кислоты с образо­
ванием циклического эндопероксида простагландина G, и пе-
роксидазную реакцию, при которой простагландин G превра­
щается в простагландин H (Hamberg et al., 1974). Простагланди­
ны G и H — нестабильные соединения, под действием фермен­
тов они превращаются в другие вещества, включая простацик-
лин, тромбоксан А, простагландины групп E, F и D (рис. 26.1)
(Samuelssonetal., 1975; Needlemanetal., 1986; Sigal, 1991). Опи­
саны изомеразы, участвующие в синтезе простагландинов Е2 и
D2, и редуктаза, катализирующая превращение простагланди­
на Н2 в простагландин F2a.
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов 521
Из простагландина Н2 образуются также два других нестаби­
льных высокоактивных соединения (рис. 26.1). Под действием
тромбоксансинтетазы образуется тромбоксан А2, который спон­
танно (Т1/2 = 30 с) превращается в тромбоксан В2 — стабильное,
но неактивное вещество. Под действием простациклинсинтета-
зы образуется простациклин, который спонтанно (Т1/2 = 3 мин)
гидролизуется до неактивного 6-кето-простагландина F,a.
Промежуточные продукты метаболизма свободной арахидо-
новой кислоты — простагландины G2 и Н2 — образуются во всех
тканях, но их дальнейшая судьба зависит от того, какие фер­
менты и в каком соотношении содержатся в конкретной ткани.
Например, в легких и селезенке синтезируется много разных
простагландинов. В тромбоцитах основной фермент, метаболи-
зирующий простагландин Н2, — тромбоксансинтетаза, а в клет­
ках эндотелия — простациклинсинтетаза.

Рисунок 26.1. Метаболизм арахидоновой кислоты и биосинтез эйкозаноидов. Существуют два основных пути метаболизма арахи-
доновой кислоты. Липоксигеназный путь, приводящий к образованию гидропероксиэйкозатетраеновых кислот, гидроэйкозатет-
раеновых кислот и лейкотриенов показан на рис. 26.2. Циклооксигеназный путь приводит к образованию циклических эндопе­
роксидов (простагландины G и Н) и их производных. Циклооксигеназа-1 экспрессируется постоянно. Индукцию циклооксигена-
зы-2 вызывают цитокины, факторы роста и эндотоксин, тогда как глюкокортикоиды препятствуют ее индукции. НПВС (аспирин,
индометацин) блокируют циклооксигеназный, но не липоксигеназный путь, а 5,8,11,14-эйкозатетраиноевая кислота блокирует
оба пути. Дазоксибен — избирательный ингибитор тромбоксансинтетазы. ГПДГ — 15-гидроксипростагландиндегидрогеназа,
ПГ — простагландин, ПП2 — простациклин (простагландин 12), ПГЕ-М — метаболиты простагландинов Е, ПГТ-М — метаболиты
простагландинов F, ПШ-М — метаболиты простагландинов D.
522 Глава 26 синтез лейкотриенов. Фермент 5-липоксигеназа катализирует
две реакции: присоединение кислорода к атому С-5 арахидоно­
Липоксигеназный путь. Липоксигеназы — это семейство цито­ вой кислоты с образованием 5-гидропероксиэйкозатетраено-
зольных ферментов, катализирующих присоединение кислорода вой кислоты и дегидрогенизация последней, которая дает не­
к полиненасыщенным жирным кислотам с образованием соот­ стабильный 5,6-эпоксид, известный как лейкотриен А4 (Pe­
ветствующих гидроперекисей (Samuelsson, 1983; Needleman et ters-Golden, 1998; Borgeat and Samuelsson, 1979). Затем, под дей­
al., 1986; Brash, 1999). Субстратом реакции служат полиненасы- ствием лейкотриен-А^-гидролазы, лейкотриен А4 превращает­
щенные жирные кислоты, содержащие две двойные связи в ся в лейкотриен В4 (5,12-дигидроксиэйкозатетраеновую кисло­
г<ис-положении, разделенные метиленовой группой. Арахидоно­ ту); другой путь метаболизма — присоединение восстановлен­
вая кислота содержит четыре двойные связи и может превраща­ ного глутатиона под действием лейкотриен-С4-синтетазы с об­
ться в разные соединения, в зависимости от места присоедине­ разованием лейкотриена С4 (Murphy et al., 1979). Отщепление
ния гидроперекиси. Такие производные арахидоновой кислоты глутаминовой кислоты от лейкотриена С4 приводит к образова­
называются гидропероксиэйкозатетраеновыми кислотами. Место нию лейкотриена D4, а последующее отщепление глицина —
присоединения гидроперекиси зависит от специфичности ли­ лейкотриена Е4 (Samuelsson, 1983; Piper, 1984; Samuelsson et al.,
поксигеназы, а набор липоксигеназ в различных тканях и орга­ 1987). Лейкотриены C4, D4 и E4 называют цистеиновыми лей-
нах неодинаков (Brash, 1999). Например, тромбоциты содержат котриенами. Теперь известно, что смесь этих лейкотриенов со­
только 12-липоксигеназу и синтезируют 12-гидропероксиэйко- ставляет основу «медленно реагирующей субстанции анафи­
затетраеновую кислоту, тогда как лейкоциты содержат еще и лаксии», впервые описанной еще в 1938 г. (Feldberg and Kella-
5-липоксигеназу и синтезируют 12- и 5-гидропероксиэйкозатет- way, 1938).
раеновые кислоты (рис. 26.2). У людей и лабораторных живот­ Продукты цитохрома Р450. Под действием изоферментов цито­
ных обнаружены и другие липоксигеназы, катализирующие об­ хрома Р450 арахидоновая кислота превращается в различные
разование 8- и 15-гидропероксиэйкозатетраеновых кислот. метаболиты, включая 19- и 20-гидроксиарахидоновые кислоты
Как и простагландины G и Н, гидропероксиэйкозатетраено- и эпоксиэйкозатриеновую кислоту (Fitzpatrick and Murphy, 1988;
вые кислоты нестабильны и подвергаются дальнейшим превра­ Capdevila et al., 2000). Эти вещества активно действуют на сосу­
щениям. Под действием пероксидазы либо спонтанно они пре­ ды, эндокринные железы, почки и глаза, но их физиологиче­
вращаются в соответствующие гидроксиэйкозатетраеновые ки­ ское значение пока не ясно.
слоты. Под действием ферментов 12-гидропероксиэйкозатет- Другие пути метаболизма. Недавно открытое неферментатив­
раеновые кислоты могут превращаться в эпоксиды гидроксиэй- ное превращение арахидоновой кислоты ведет к образованию
козатетраеновых кислот, известные как гепоксилины. Аналогич­ изопростанов (Morrow et al., 1990). Хотя по своей структуре эти
но в лейкоцитах 15-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты соединения сходны с простагландинами, их синтез происходит
превращаются в тригидроксиэйкозатетраеновые кислоты — ли­ путем окисления арахидоновой кислоты свободными радика­
пок си ны. лами без участия циклооксигеназы. В отличие от синтеза про­
Наиболее важная роль принадлежит 5-липоксигеназе, участ­ стагландинов и тромбоксанов, синтез всех известных изопро­
вующей в синтезе лейкотриенов (рис. 26.2) (Samuelsson, 1983; станов полностью происходит в фосфолипидной мембране, от­
Samuelsson et al., 1987; Sigal, 1991). Как и у простагландинов, куда выделяется уже готовое вещество. Соответственно, ни пре­
цифровой индекс указывает на число двойных связей в молеку­ параты, блокирующие метаболизм арахидоновой кислоты, та­
ле. Арахидоновая кислота служит источником для четырех групп кие, как аспирин и другие НПВС, ни препараты, угнетающие
лейкотриенов, а цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота — экспрессию индуцируемой циклооксигеназы-2, такие, как глю-
для пяти. После активации клетки 5-липоксигеназа перемеща­ кокортикоиды, не подавляют синтез изопростанов. Считается,
ется из цитозоля к ядерной оболочке, где связывается с интег­ что изопростаны участвуют в развитии воспаления, нечувстви­
ральным белком ядерной оболочки, так называемым белком — тельного к глюкокортикоидам и НПВС. Изопростаны рассмат­
активатором 5-липоксигеназы, необходимым для синтеза лей­ риваются как маркеры свободнорадикального окисления, и в то
котриенов. Этот белок переносит арахидоновую кислоту на ак­ же время они обладают биологической активностью (Morrow et
тивный центр 5-липоксигеназы (Brash, 1999). Эксперименталь­ al., 1999).
ный препарат МК-886 связывается с этим белком и блокирует В ЦНС арахидоновая кислота соединяется с этаноламином с

Рисунок 26.2. Липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты и структура лейкотриенов. Зилеутон — ингибитор 5-ли­
поксигеназы. БАЛ — белок — активатор 5-липоксигеназы, ГЭТ — гидроксиэйкозатетраеновая кислота, ГПЭТ — гидропероксиэй-
козатетраеновая кислота.
образованием этаноламида арахидоновой кислоты — анандами- Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов__________ 523
да (Devane et al., 1992). В аналогичную реакцию вступают и дру­
гие ненасыщенные жирные кислоты. Связываясь с каннабино- паратов, сочетающих свойства ингибитора тромбоксансинтета­
идными рецепторами, анандамид действует подобно Д9-тетра- зы и блокатора рецепторов тромбоксана.
гидроканнабинолу, вызывая схожие биохимические (ингиби­ Аналоги жирных кислот могут конкурентно ингибировать
рование аденилатциклазы, блокада кальциевых каналов L-ти- циклооксигеназу и липоксигеназу. Один из таких ингибито­
па) и физиологические (анестезия, гипотермия) эффекты. Ве­ ров, 5,8,11,14-эйкозатетраиноевая кислота, представляет собой
роятно, анандамид — эндогенный стимулятор каннабиноид- аналог арахидоновой кислоты, содержащий тройные связи
ных рецепторов (Martin et al., 1999). (рис. 26.1). Важная роль лейкотриенов в развитии воспаления
Ингибиторы синтеза эйкозаноидов. Лекарственные сред­ послужила толчком к созданию избирательных ингибиторов их
ства могут нарушать синтез эйкозаноидов на разных эта­ синтеза и блокаторов их рецепторов. Зилеутон, ингибитор 5-ли­
пах. Ингибирование фосфолипазы А2 уменьшает коли­ поксигеназы, применяют при бронхиальной астме и других вос­
чество свободной жирной кислоты и, соответственно, ее палительных заболеваниях. Кроме того, при бронхиальной аст­
метаболитов. Поскольку фосфолипаза А2 активируется ме применяют блокаторы рецепторов цистеиновых лейкотрие­
нов: зафирлукаст, пранлукаст и монтелукаст (гл. 28).
Са2+ и кальмодулином, то препараты, уменьшающие уро­
Распад эйкозаноидов. Для большинства эйкозаноидов сущест­
вень свободного Са2+, снижают и ее активность. Глюко- вуют эффективные механизмы метаболизма и инактивации. При
кортикоиды также ингибируют фосфолипазу А2, но не в/в введении около 95% простагландина Е инактивируется уже
2
напрямую, а индуцируя синтез белков аннексинов (старое при первом прохождении через сосуды легких. Благодаря тому
название — липокортины), которые уменьшают актив­ что вся венозная кровь проходит через легкие, их сосуды явля­
ность фосфолипазы А2 (Flower, 1990). Кроме того, глю- ются своеобразным фильтром, который инактивирует многие
кокортикоиды подавляют экспрессию циклооксигена- местно действующие вещества, попавшие в венозный крово­
зы-2, но не циклооксигеназы-1 (Masferrer et al., 1994; ток, в том числе и некоторые простагландины. Метаболизм
Smith et al., 1996). Более вероятно, что противовоспали­ простагландинов происходит в два этапа. Первый этап (быст­
рый) осуществляется широко распространенными и специфич­
тельное действие терапевтических доз глюкокортикои-
ными для простагландинов ферментами, при этом простаглан­
дов связано с угнетением экспрессии индуцируемой цик- дины теряют большую часть биологической активности. На
лооксигеназы-2, а не с ингибированием фосфолипазы А2. втором этапе (медленном) продукты первого этапа окисляются
Изначально было обнаружено, что аспирин и другие ферментами, участвующими в |3- и со-окислении большинства
НПВС блокируют синтез простагландинов из арахидо­ жирных кислот. На первом этапе под действием 15-гидроксип-
новой кислоты в гомогенате тканей (Vane, 1971). Эти ростагландиндегидрогеназы происходит окисление ОН-груп-
препараты ингибируют циклооксигеназу и тем самым пы в положении 15 с образованием 15-кетопроизводного, кото­
блокируют синтез простагландинов G2, Н2 и всех их про­ рое под действием Д13-редуктазы восстанавливается до 13,14-ди­
изводных, но не влияют на превращение арахидоновой гидропроизводного. Затем при р- и со-окислении боковых це­
кислоты в лейкотриены. Теоретически ингибирование пей простагландинов образуются основные метаболиты про­
стагландинов Е] иЕ2 — полярные дикарбоновые кислоты, кото­
циклооксигеназы должно приводить к увеличению син­
рые выводятся с мочой (рис. 26.1). Эти реакции происходят в
теза лейкотриенов, поскольку это увеличивает количест­ основном в печени.
во арахидоновой кислоты, доступной липоксигеназам В отличие от простагландина Е2, простагландин D2 превра­
(Piper, 1984). Ингибирование циклооксигеназы — клю­ щается в 9а, 11р-простагландин F2, обладающий значительной
чевой момент для понимания многих лечебных и побоч­ биологической активностью. Его дальнейший метаболизм не
ных эффектов НПВС (гл. 27). отличается от метаболизма других простагландинов (рис. 26.1).
У циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 разная чув­ Наши знания о метаболизме тромбоксана А2 у человека ос­
ствительность к НПВС (Vane et al., 1998; Mamett et al., нованы на данных о метаболизме тромбоксана В2. Хотя в моче
1999). Это наблюдение привело к созданию избиратель­ обнаружено около двадцати различных метаболитов, преобла­
ных ингибиторов циклооксигеназы-2 (гл. 27). Они име­ дают 2,3-динортромбоксан В2 и 11-дегидротромбоксан В2 (Uedel-
ют ряд преимуществ перед неизбирательными НПВС, hovenetal., 1989; рис. 26.1).
Метаболизм простациклина, скорее всего, начинается со спон­
поскольку циклооксигеназа-2 — основной изофермент
танного гидролиза в крови до 6-кетопростагландина Fla. Даль­
циклооксигеназы именно в очагах воспаления, а не в нейший метаболизм этого соединения происходит также, как и
здоровых органах, таких, как ЖКТ. Клинические иссле­ метаболизм простагландинов Е и F (Rosenkranz et al., 1980).
2 2a
дования подтвердили, что ингибиторы циклооксигена­ Метаболизм лейкотриена С4 происходит в легких, почках и
зы-2 обладают противовоспалительным действием, но печени (Denzlinger et al., 1986), где он превращается в лейкотри­
лишены побочных эффектов, присущих неизбиратель­ ен Е4, тем самым теряя активность. Другой путь инактивации
ным НПВС. лейкотриена С4 — окисление атома серы цистеинового остатка
Поскольку некоторые производные простагландина Н2 об­ до сульфоксида. Основной путь инактивации лейкотриена В4 —
ладают противоположным биологическим действием (см. ни­ оэ-окисление боковой цепи.
же, «Фармакологические свойства эйкозаноидов»), возможно,
избирательные ингибиторы ферментов, метаболизирующих Фармакологические свойства эйкозаноидов
простагландин Н2, будут иметь некоторые преимущества (Моп- Ни одна другая группа биологически активных веществ
cada and Vane, 1978). Значительный интерес вызвала разработка не обладает столь широким спектром разнообразных эф­
ингибиторов тромбоксансинтетазы, подавляющих агрегацию фектов, как метаболиты арахидоновой кислоты — эйко­
тромбоцитов и расширяющих сосуды. Однако, хотя эти препа­
заноиды. Описание всех известных свойств этих веществ
раты и блокировали синтез тромбоксанов как in vitro, так и in
vivo, они оказались малоэффективными при лечении широкого
и тем более их искусственных аналогов сделало бы текст
круга заболеваний. Возможно, патогенез этих заболеваний свя­ этой главы крайне громоздким, поэтому мы ограничи­
зан с другими вазоактивными веществами, или блокада синтеза лись описанием наиболее значимых из них.
тромбоксанов приводит к накоплению простагландина Н2, ко­ Сердечно-сосудистая система. Простагландины. На сосу­
торый обладает некоторыми свойствами тромбоксана А2. Разо­ ды человека и большинства животных простагландины
чаровывающие результаты получены и при исследовании пре­ группы Е действуют как сильные вазодилататоры. Их
524 Глава 26 вызывают сокращение артериол, что уменьшает экссуда­
цию плазмы.
точка приложения — артериолы, прекапиллярные сфин­ Кровь. Эйкозаноиды влияют на функцию форменных
ктеры и посткапиллярные венулы; более крупные вены к элементов крови, в чем, в ряде случаев, заключается фи­
ним не чувствительны. Однако описано и сосудосужива­ зиологическая роль этих веществ. Так, простагландины
ющее действие простагландинов группы Е на некоторые и родственные им соединения влияют на тромбоциты. In
сосуды (Bergstrom et al., 1968). vitro простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов
Простагландин D2 также вызывает как вазодилатацию,уже в концентрации 1—10 нмоль/л. Тот факт, что проста­
так и вазоконстрикцию. В большинстве сосудов, вклю­ циклин синтезируется в эндотелии, позволил предполо­
чая сосуды кишечника, сердца и почек, вазодилатация жить, что это вещество контролирует агрегацию тромбо­
отмечена при более низких концентрациях простаглан­ цитов и отвечает за антитромботические свойства непо­
дина D2, чем вазоконстрикция. Исключение составляют врежденного эндотелия (Moncada and Vane, 1978).
сосуды легких, в которых простагландин D2 вызывает толь­ Тромбоксан А2 — основной продукт метаболизма ара­
ко вазоконстрикцию. Реакция на простагландин F2a раз­ хидоновой кислоты в тромбоцитах (Hamberg et al., 1975).
личается у разных животных и в разных органах. У чело­ Это мощный стимулятор дегрануляции и агрегации тром­
века он вызывает выраженное сужение легочных артерий боцитов, играющий важную роль в регуляции сосуди-
и вен (Spannhake et al., 1981; Giles and Leff, 1988). сто-тромбоцитарного гемостаза. Аспирин блокирует те
Введение простагландинов группы E обычно снижает механизмы агрегации тромбоцитов, которые связаны с
АД и увеличивает кровоснабжение большинства орга­ синтезом тромбоксана А2 (гл. 27 и 55; Moncada and Vane,
нов, включая сердце, кишечник и почки. Это особенно 1978).
сильно выражено у некоторых больных артериальной ги­ Лейкотриен В4 — мощный фактор хемотаксиса ней-
пертонией. Введение простагландина F2a повышает АД у трофилов, эозинофилов и моноцитов, тогда как другие
некоторых экспериментальных животных за счет суже­ лейкотриены не обладают таким свойством (Piper, 1984).
ния вен, но не влияет на АД у человека. По активности он сравним с пептидными факторами хе­
Простагландины групп Е и F обычно увеличивают сер­ мотаксиса и фактором активации тромбоцитов. В более
дечный выброс. Они обладают слабым прямым инотроп- высоких концентрациях лейкотриен В4 стимулирует аг­
ным действием на изолированное сердце. Однако в це­ регацию нейтрофилов, их дегрануляцию и образование
лом организме усиление сердечных сокращений и увели­ супероксидных радикалов. Он способствует также при­
чение ЧСС, вероятнее всего, возникают рефлекторно, в креплению нейтрофилов к эндотелию и их проникнове­
ответ на снижение ОПСС. нию через эндотелий. Нанесение лейкотриена В4 на кожу
Циклические эндопероксиды (простагландины G и Н) вызывает накопление нейтрофилов в месте аппликации.
действуют на сосуды по-разному. Их действие складыва­ Простагландины угнетают функцию и пролиферацию
ется из собственной сосудосуживающей активности и лимфоцитов, ослабляя иммунный ответ. Простаглан­
сосудорасширяющего действия простациклина, в кото­ дин Е2 подавляет превращение В-лимфоцитов в плазма­
рый они быстро превращаются. Быстрое превращение тические клетки, секретирующие антитела, что ослабля­
простагландина Н2 в простациклин происходит в легких. ет гуморальный иммунный ответ. Кроме того, он угнета­
В/в ведение простациклина вызывает значительное ет стимулированную митогенами пролиферацию Т-лим-
снижение АД. Он действует приблизительно в 5 раз силь­ фоцитов и выделение цитокинов сенсибилизированны­
нее, чем простагландин Е2. Снижение АД сопровождает­ ми Т-лимфоцитами.
ся рефлекторным увеличением ЧСС. Простациклин рас­ Гладкие мышцы. Простагландины действуют на гладкие
слабляет гладкие мышцы сосудов. Он считается естест­ мышцы не только сосудов, но и других органов. Лейко­
венным регулятором тонуса сосудов, антагонистом вазо­ триены (например, лейкотриен D4) в большинстве слу­
констрикторов. чаев вызывают сокращение гладких мышц.
ТромбоксанЛ2 — сильный вазоконстриктор. Он вызывает Мышцы трахеи и бронхов. Простагландины группы F и проста­
сокращение гладких мышц in vitro (Bhagwat et al., 1985) игландин D2 обычно вызывают сокращение, а простагландины
сужение сосудов как в отдельных органах, так и в орга­ группы Е — расслабление гладких мышц трахеи и бронхов. Хотя
низме в целом. ингаляция аэрозоля простагландинов Е, и Е2 приводит к рас­
Лейкотриены. У человека лейкотриены С4 и D4 снижают ширению бронхов, изредка при этом возникает бронхоспазм.
АД (Feuerstein, 1984; Piper, 1984). Этот эффект частично Циклические эндопероксиды и тромбоксан А2 вызывают со­
кращение гладких мышц бронхов. Простациклин у большинст­
объясняется уменьшением ОЦК и сократимости миокар­
ва животных расширяет бронхи. У человека это действие осо­
да в результате выраженного снижения коронарного кро­ бенно выражено, причем простациклин снимает бронхоспазм,
вотока. Хотя лейкотриены С4 и D4 мало влияют на боль­ вызванный другими веществами.
шинство крупных артерий и вен, уже в наномолярной Лейкотриены С4 и D4 вызывают бронхоспазм у многих жи­
концентрации они вызывают сокращение коронарных вотных, а также у человека (Piper, 1984; Drazen and Austen, 1987).
артерий и конечных отделов легочных артерий (Berko- Они действуют преимущественно на мелкие бронхи, и их дей­
witz et al., 1984). Кроме того, эти вещества способствуют ствие в 1000 раз сильнее, чем действие гистамина, как in vitro,
сужению брыжеечных артериол, а сосуды почек к ним не так и in vivo. Кроме того, они вызывают отек слизистой бронхов
чувствительны. и стимулируют образование бронхиальной слизи.
Лейкотриены обладают выраженным действием на мик-Матка. Простагландины группы F и тромбоксан А2 вызывают
сокращение, а простагландины группы Е — расслабление поло­
роциркуляторное русло. Лейкотриены С4 и D4, действуя сок небеременной матки человека in vitro. Наиболее сильный
на эндотелий посткапиллярных венул, вызывают экссу­ сократительный ответ наблюдается накануне менструации, а
дацию плазмы, причем активность этих веществ более максимальное расслабление — в середине менструального цик­
чем в тысячу раз выше, чем активность гистамина (Feuer­ ла (Bergstrom et al., 1968). Полоски матки, взятые у беременных
stein, 1984; Piper, 1984). В высоких концентрациях они женщин, сокращаются под действием простагландинов груп­
пы F и простагландина Е2 в низкой концентрации, а под дейст­ Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов__________ 525
вием простациклина и простагландина Е2 в высокой концентра­
ции — расслабляются. В/в введение простагландинов Е2 и F2ct бе­Боль. Внутрикожное введение простагландинов группы Е вы­
ременным вызывает дозозависимое увеличение тонуса матки, а зывает боль. Эта боль возникает не сразу и не столь сильна, как
также частоты и силы ее ритмических сокращений. Чувствитель­ при введении брадикинина или гистамина, но длится дольше.
ность матки к простагландинам нарастает к концу беременно­ Простагландины группы Е и простациклин снижают порог бо­
сти, хотя и не так сильно, как чувствительность к окситоцину. левых рецепторов, увеличивая их чувствительность к химиче­
Гладкие мышцы ЖКТ. Простагландины групп Е и F вызывают ским или механическим стимулам. Лейкотриен В4 также повы­
сокращение продольных гладких мышц, взятых из разных уча­ шает болевую чувствительность. Таким образом, синтез этих
стков ЖКТ — от желудка до толстой кишки. Циркулярные же эйкозаноидов при воспалении усиливает боль (Moncada et al.,
мышцы обычно расслабляются под действием простагланди­ 1978). Участие простагландина Е2 и простациклина в воспале­
нов группы Е, но сокращаются под действием простагландинов нии обсуждается в гл. 27.
группы F. Циклические эндопероксиды, тромбоксан А2 и про­ Эндокринная система. К простагландинам чувствитель­
стациклин способствуют сокращению гладких мышц ЖКТ, но ны разные эндокринные железы. У многих видов живот­
в меньшей степени, чем простагландины групп Е и F. Лейко- ных введение простагландина Е2 увеличивает сыворо­
триены вызывают сильное сокращение гладких мышц. Про­
точные концентрации АКТГ, СТГ, пролактина и гонадо­
стагландины ускоряют прохождение кишечного содержимого
по тонкой и толстой кишке. При приеме внутрь простагланди­
тропных гормонов. Кроме того, простагландин Е2 стиму­
нов группы Е отмечаются понос, схваткообразные боли в живо­ лирует синтез стероидных гормонов надпочечниками и
те и дуоденогастральный рефлюкс. Эти же побочные эффекты, выделение инсулина, действует на щитовидную железу
л также тошнота и рвота наблюдаются при использовании про­ подобно ТТГ, а на яичник in vitro — подобно ЛГ, усили­
стагландинов для прерывания беременности. вая секрецию прогестерона желтым телом. При этом in
Секреторная функция ЖКТ. Простагландины группы Е и про­ vivo простагландины, наоборот, у многих видов живот­
стациклин подавляют стимулированную пищей, гистамином и ных угнетают функцию желтого тела; у беременных жен­
гастрином секрецию соляной кислоты в желудке. Уменьшают­ щин такого эффекта нет. Этим свойством обладает преж­
ся объем желудочного сока, его кислотность и содержание пеп­
сина, вероятно, за счет непосредственного действия на секре­
де всего простагландин F2ot, но не только он.
торные клетки. Кроме того, простагландины группы Е и про­ Продукты липоксигеназного пути метаболизма арахи­
стациклин вызывают расширение сосудов слизистой желудка; доновой кислоты также действуют на эндокринные же­
возможно, простациклин участвует в регуляции местного кро­ лезы. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота стимули­
вотока. Простагландины группы Е усиливают секрецию слизи в рует секрецию альдостерона корой надпочечников и час­
желудке и тонкой кишке. Это поддерживает целость слизистой тично опосредует действие ангиотензина II (но не АКТГ)
желудка, что позволяет относить данные простагландины к ци­ на секрецию альдостерона.
топротекторам. Более того, простагландины группы Е и их ана­ Обмен веществ. Простагландины группы Е in vitro подав­
логи препятствуют образованию язв желудка и двенадцатипер­
ляют как базальный липолиз в жировой ткани, так и ли-
стной кишки и ускоряют их заживление (гл. 37). Простагланди­
ны групп Е и F стимулируют секрецию воды и электролитов в
полиз, вызванный катехоламинами и другими липоли-
просвет тонкой кишки. Возможно, именно этим обусловлен во­ тическими гормонами. У многих животных и человека
дянистый стул при приеме внутрь или парентеральном введе­ этот эффект наблюдается также in vivo, хотя и не всегда.
нии простагландинов. Простациклин, напротив, не только сам На обмен углеводов простагландины группы Е действу­
не вызывает понос, но и предотвращает понос, вызванный при­ ют подобно инсулину, а в культуре костной ткани стиму­
емом других простагландинов. лируют освобождение Са2+ подобно ПТГ.
Почки и образование мочи. Влияние простагландинов на Механизм действия эйкозаноидов. Рецепторы проста­
выведение электролитов и воды обусловлено изменени­ гландинов и тромбоксанов. Широкий спектр действия
ем почечного кровотока и прямым действием на почеч­ простагландинов и тромбоксанов связан с существова­
ные канальцы. У собак инфузия простагландина Е2 и нием различных типов рецепторов к ним. Одна из клас­
простациклина в почечные артерии увеличивает почеч­ сификаций рецепторов тромбоцитов и гладких мышц ос­
ный кровоток, выделение воды, натрия и калия, но поч­ нована на эффектах, вызываемых стимуляцией этих ре­
ти не влияет на СКФ (Dunn and Hood, 1977). Тромбо­ цепторов, и на относительной активности природных и
ксан А2 уменьшает почечный кровоток и СКФ, а также искусственных стимуляторов по отношению к разным
участвует в поддержании канальцево-клубочковой об­ рецепторам (табл. 26.1). Приведенная классификация во
ратной связи. Простагландины группы Е подавляют ре­ многом подтверждена исследованиями связывания ли­
абсорбцию воды, вызванную АДГ. Кроме того, у кроли­ гандов, клонированием генов рецепторов, разработкой
ков простагландин Е2 угнетает реабсорбцию хлора в тол­ новых, более избирательных блокаторов и выведением
стом сегменте восходящей части петли Генле. Проста­ мышей с инактивированными генами рецепторов (Cole­
циклин и простагландины Е2 и D2, действуя на юкстагло- man et al., 1994; Austin and Funk, 1999; Narumiya et al.,
мерулярные клетки, вызывают секрецию ренина. 1999). Рецепторы названы по тем простагландинам, к ко­
ЦНС. Несмотря на большое число данных о влиянии торым они обладают наибольшим сродством. Выделяют
простагландинов на ЦНС, их роль в физиологии ЦНС 5 типов рецепторов: DP (простагландин D2), FP (про­
не ясна. стагландин F2), IP (простациклин, простагландин I2), ТР
Введение простагландинов в желудочки головного мозга мо­ (тромбоксан А ) и ЕР (простагландин Е ). На основании
2 2
жет оказывать как стимулирующее, так и угнетающее действие физиологических и генетических данных ЕР-рецепторы
на ЦНС. Частота импульсации отдельных нейронов под дейст­
делятся на подтипы: ЕРЬ ЕР2, ЕР3 и ЕР4 (Coleman et al.,
вием электрофоретически подведенных простагландинов так­
же может как увеличиваться, так и уменьшаться. Вероятно, ли­ 1994; Narumiya et al., 1999). В результате альтернативного
хорадка, возникающая под действием пирогенов, опосредована сплайсинга образуется несколько вариантов ЕР3-рецеп-
синтезом в ЦНС простагландина Е2 (Coceani and Akarsu, 1998). тора с различными механизмами внутриклеточной пере­
Предполагается, что простагландин D2 является одним из ме­ дачи сигнала (Narumiya et al., 1999). Ранее на основании
диаторов сна (Urade et al., 1999). фармакологических данных считалось, что существуют
526 Глава 26 данные, что ряд эйкозаноидов, включая простациклин, 15-дез-
окси-А12,14-простагландин J2 и лейкотриен В4, могут быть эндо­
несколько разных TP-рецепторов, и даже были описаны генными лигандами особых внутриклеточных PPAR-рецепто-
два варианта рецептора, возникающие при альтернатив­ ров (peroxisome proliferator-activated receptors — рецепторов, ак­
тивируемых индукторами пероксисом), которые участвуют в
ном сплайсинге (Raychowdhury et al., 1994). Однако пока
регуляции обмена жиров, а также пролиферации и дифферен-
найден лишь один ген TP-рецептора, и данные, получен­ цировки клеток (Forman et al., 1995; Devchand et al., 1996). Од­
ные при выключении этого гена, подтверждают, что нако сродство простаноидов к внутриклеточным рецепторам
большая часть эффектов тромбоксана А2 опосредована значительно меньше, чем к мембранным. Физиологическое зна­
именно продуктом этого гена. В табл. 26.1 показано так­ чение этого наблюдения до конца не ясно.
же влияние природных простагландинов на тонус глад­ Блокаторы рецепторов. До сих пор не существует высокоактив­
ких мышц и агрегацию тромбоцитов, опосредованное ных избирательных блокаторов простагландиновых и тромбок-
стимуляцией разных типов рецепторов. сановых рецепторов, подходящих для широкого использования
Пути внутриклеточной передачи сигнала. Все обнаруженные нав клинике. Ранее уделялось большое внимание созданию бло­
сегодняшний день рецепторы простагландинов и тромбокса­ каторов TP-рецепторов, предназначенных для лечения заболе­
нов — это рецепторы, сопряженные с G-белками (Coleman et ваний, при которых избыточный синтез тромбоксана А2 вызы­
al., 1994; Narumiya et al., 1999). Как показано в табл. 26.1, дейст­ вает усиленную агрегацию тромбоцитов и спазм сосудов. Так
вие простагландинов и тромбоксанов на тромбоциты и гладкие появились сулыпробан, вапипрост и другие препараты. И хотя
мышцы опосредовано двумя системами вторых посредников: при изучении экспериментальных моделей некоторых заболе­
изменением активности аденилатциклазы (активация или уг­ ваний, таких, как атеросклероз, и в небольших клинических ис­
нетение которой вызывает соответственно увеличение или сни­ следованиях были получены положительные результаты, эти
жение уровня цАМФ) и фосфолипазы С (активация которой препараты были вытеснены другими, более эффективными ле­
приводит к образованию ДАГ и ИФ3 с последующим увеличе­ карственными средствами с другим механизмом действия. Бло­
нием концентрации ионов кальция в цитоплазме). каторы TP-рецепторов используют в экспериментах in vitro;
Хорошо изучено действие простагландинов и тромбоксанов они помогают понять роль тромбоксана А2 во внутриклеточных
на тромбоциты. Стимулируя TP-рецепторы, циклические эн­ процессах.
допероксиды и тромбоксан А2 вызывают агрегацию тромбоци­ Были созданы избирательные блокаторы отдельных подти­
тов, опосредованную активацией фосфолипазы С. При этом пов ЕР-рецепторов: SC 19220, АН 6809 и SC 51089 для ЕР,-ре­
происходит выход ионов кальция из внутриклеточных депо; эти цептора, и АН 23848В для ЕР4-рецептора. Для разработки воз­
можных способов их клинического применения необходимо
ионы стимулируют агрегацию тромбоцитов и дальнейший син­
выяснить роль различных подтипов ЕР-рецепторов в норме и
тез тромбоксана А2. Простациклин через IP-рецепторы активи­
при патологии.
рует тромбоцитарную аденилатциклазу и подавляет агрегацию
Антагонисты лейкотриенов С4 и В4 для приема внутрь при­
тромбоцитов. По-видимому, на этот же рецептор действует и
меняют при бронхиальной астме (гл. 28). Эти препараты, на­
простагландин Е]. Простагландин D2 также активирует адени­
пример монтелукаст и зафирлукаст, блокируют cysLTj-рецеп-
латциклазу, но через DP-рецептор.
тор. При легкой и среднетяжелой бронхиальной астме они вы­
Рецепторы лейкотриенов. Рецепторы лейкотриена В4 и цистеи-
зывают расширение бронхов, уменьшают бронхоспазм, вызван­
новых лейкотриенов С4 и D4 обнаружены в различных тканях и
ный физической нагрузкой или контактом с аллергеном, и уме­
клетках. Существуют как минимум два типа рецепторов цисте-
ньшают необходимость в использовании р2-адреностимулято-
иновых лейкотриенов, их называют cysLTr и cysLТ2-рецепторы
ров (Drazen, 1997). Эти препараты эффективны и при аспири-
(Nicosia et al., 1999). Рецепторы лейкотриенов сопряжены с новой бронхиальной астме.
G-белками; стимуляция этих рецепторов вызывает увеличение
концентрации ионов кальция в цитоплазме. Роль эйкозаноидов в норме и при патологии
Рецепторы других эйкозаноидов. Другие продукты липоксиге-
назного пути и цитохрома Р450 (например, гидроксиэйкозатет-
Поскольку эйкозаноиды могут синтезироваться почти
раеновые кислоты, эпоксиэйкозатетраеновые кислоты, липок- любой клеткой, то вполне справедливо предположение,
сины и гепоксилины) также обладают выраженной биологиче­ что их фармакологическое действие отражает их роль в
ской активностью, и есть данные о существовании особых ре­ норме и при патологии. Это предположение вылилось в
цепторов для некоторых из них. Возможно, некоторые из бессчетное количество гипотез, касающихся практиче­
этих веществ выступают в роли вторых посредников. Есть ски любой из функций живого организма. Дополнитель-

Таблица 26.1. Характеристики простагландиновых и тромбоксановых рецепторов3

аВ таблице представлены основные подтипы простагландиновых и тромбоксановых рецепторов, их биохимические и функциональные характеристики.
Существуют разные варианты ЕР3" и TP-рецепторов (Narumiya et al., 1999; Austin and Funk, 1999).
(+) — стимуляция агрегации тромбоцитов или увеличение тонуса гладких мышц, (—) — угнетение агрегации тромбоцитов или снижение тонуса гладких
мышц. Т— активация, i — ингибирование.
ная информация о биологической роли эйкозаноидов
была получена после создания мышей с инактивирован­
ными генами, отвечающими за биосинтез или действие
эйкозаноидов (Austin and Funk, 1999). Эти работы допол­
нили ранние фармакологические исследования и под­
твердили их результаты.
Тромбоциты. Особый интерес представляют циклические эндо­
пероксиды и тромбоксан А2, вызывающие агрегацию тромбо­
цитов и образование тромба, а также простациклин, обладаю­
щий противоположным действием. Общепризнано, что стиму­
ляторы агрегации тромбоцитов активируют мембранные фос­
фолипазы с последующим образованием арахидоновой кисло­
ты и ее превращением в проагреганты — циклические эндопе­
роксиды и тромбоксан А2. Хотя это не единственный механизм,
вызывающий агрегацию тромбоцитов (например, агрегация под
действием тромбина происходит без высвобождения арахидо­
новой кислоты), тот факт, что аспирин и блокаторы ТР-рецеп-
торов угнетают вторую фазу агрегации тромбоцитов и вызыва­
ют легкое нарушение гемостаза у человека, подтверждает зна­
чимость этого механизма (Hamberg et al., 1974; Patrono, 1994).
Кроме того, выраженная активация синтеза тромбоксана про­
исходит при острых нарушениях коронарного кровообраще­
ния, поэтому аспирин с успехом используют как для вторич­
ной, так и, в ряде случаев, для первичной профилактики острых
нарушений коронарного и мозгового кровообращения (Antipla­
telet Trialists’ Collaboration, 1994; Patrono, 1994).
Образующийся в сосудистой стенке простациклин подавляет
агрегацию тромбоцитов и придает эндотелию антитромботиче-
ские свойства. Таким образом, простациклин и тромбоксан А2
оказывают противоположные эффекты на взаимодействие тром­
боцитов с эндотелием, а также на образование тромбоцитарно-
го и фибринового тромбов (Moncada and Vane, 1978).
Половая система и беременность. Простагландины играют важ­
ную роль в регуляции функции половой системы. Высокое со­
держание простагландинов в сперме человека и их хорошее вса­
сывание во влагалище привело к предположению, что проста­
гландины, всосавшиеся после полового акта, вызывают сокра­
щения шейки и тела матки и маточных труб, ускоряя продвиже­
ние спермы и способствуя оплодотворению. И хотя при некото­
рых формах мужского бесплодия содержание простагландинов
в сперме действительно снижено, эта функция эйкозаноидов
остается неясной.
Во время менструации разрушаются мембраны клеток эндо­
метрия, что ведет к высвобождению арахидоновой кислоты и
усилению синтеза простагландинов. Содержание простаглан­
динов в менструальных выделениях велико. Предполагается,
что простагландины вызывают сокращения матки и гладких
мышц ЖКТ и повышают чувствительность болевых оконча­
ний, участвуя тем самым в развитии симптомов первичной аль-
гоменореи. При этом состоянии НПВС более эффективно уст­
раняют боль, чем наркотические анальгетики.
Способность плодных оболочек синтезировать простаглан­
дины нарастает в течение беременности. Во время родов уро­
вень простагландинов в крови и околоплодных водах повышен,
однако пока не ясно, запускает ли это повышение роды или же
лишь поддерживает сокращения матки, вызванные окситоци-
ном. Как бы то ни было, НПВС продлевают беременность, уве­
личивают длительность самопроизвольных родов и предотвра­
щают преждевременные роды.
Дополнительные сведения о влиянии простагландинов на
репродуктивную функцию, и в частности на родоразрешение,
получены на мышах с инактивированными генами, кодирую­
щими оба изофермента циклооксигеназы, а также ЕР2- и FP-pe-
цепторы. У таких животных отмечались различные нарушения
репродуктивной функции (Austin and Funk, 1999).
У некоторых млекопитающих, не относящихся к приматам,
синтезирующийся в матке простагландин Р2а способствует ин­
волюции желтого тела. Аналоги этого простагландина приме­
няют в ветеринарии для синхронизации менструального цикла
сельскохозяйственных животных, чтобы упростить оплодотво­
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов__________ 527
рение, а также для искусственных абортов на ранних сроках,
перед продажей животного.
Простагландины и их аналоги способствуют расширению
канала шейки матки при родах или искусственных абортах
(см. ниже).
Гладкие мышцы сосудов и легких. Простагландин Е2 и проста­
циклин регулируют тонус сосудов в месте своего синтеза. Про­
стациклин синтезируется в эндотелии при увеличении напря­
жения сдвига, а также под действием других веществ, как сужа­
ющих, так и расширяющих сосуды. Простациклин противодей­
ствует веществам, вызывающим сужение сосудов, поддерживая
кровоток в жизненно важных органах, и частично опосредует
действие сосудорасширяющих веществ. Важность этого влия­
ния на сосуды подчеркивается участием простагландина Е2 и
простациклина в развитии артериальной гипотонии при септи­
ческом шоке. Эти простагландины, по-видимому, участвуют
также в поддержании проходимости артериального протока,
что подтверждают данные о закрытии артериального протока у
новорожденных под действием НПВС (гл. 27; Coceani et al.,
1980). Кроме того, простагландины могут участвовать и в под­
держании плацентарного кровотока.
При контакте легких сенсибилизированного организма с ал­
лергеном в легочной ткани вырабатывается сложная смесь био­
логически активных веществ, основные компоненты которой —
простагландины и лейкотриены. Некоторые из этих веществ
расширяют бронхи (простагландин Е2), тогда как другие сужа­
ют их (простагландины F2ot и D2, тромбоксан А2, лейкотри-
ен С4). Среди этих веществ основная роль в развитии бронхос­
пазма при аллергии принадлежит цистеиновым лейкотриенам
(Piper, 1984). Об этом свидетельствуют неэффективность НПВС
и Нрблокаторов при лечении бронхиальной астмы, тогда как
блокаторы лейкотриеновых рецепторов предотвращают брон­
хоспазм, вызванный аллергеном. Относительно медленный ме­
таболизм лейкотриенов в ткани легких объясняет большую
длительность бронхоспазма после контакта с аллергеном и под­
держивает повышенный тонус бронхов в межприступном пери­
оде (гл. 28).
Почки. Простагландины влияют на почечный кровоток и регу­
лируют образование мочи, действуя как на сосуды, так и на ка­
нальцы почек. Вероятно, простагландины участвуют также в
регуляции секреции ренина. Выработка простагландина Е2 и
простациклина нарастает при снижении почечного кровотока
(например, при возбуждении симпатических нервов или под
действием ангиотензина). В этой ситуации прием НПВС уси­
ливает спазм сосудов почки, вызванный указанными стимула­
ми. Кроме того, простагландин Е2 препятствует стимулирую­
щему действию АДГ на реабсорбцию воды.
При синдроме Бартера увеличен синтез простагландинов.
Для этого редкого заболевания характерны пониженное или
нормальное АД, сниженная чувствительность к ангиотензину,
гиперренинемия, гиперальдостеронизм и повышенное выведе­
ние калия. Экскреция простагландинов с мочой также повыше­
на. Длительный прием НПВС нормализует чувствительность к
ангиотензину, а также уровни ренина и альдостерона. Хотя уро­
вень калия в плазме нарастает, он все же остается пониженным
и продолжаются потери калия с мочой. Пока не ясно, является
ли повышенный синтез простагландинов причиной синдрома
Бартера, или же повышение синтеза — это лишь следствие ка-
кого-то другого нарушения (Clive, 1995).
Воспаление и иммунитет. Простагландины и лейкотриены син­
тезируются под действием механических, термических, хими­
ческих, бактериальных и других факторов и играют важную
роль в развитии воспаления (Moncada et al., 1978; Samuelsson,
1983). Цистеиновые лейкотриены значительно увеличивают
проницаемость сосудов, а лейкотриен В4 действует как мощный
хемоаттрактант для нейтрофилов, что вызывает приток медиа­
торов воспаления и усиливает экссудацию плазмы. Проста­
гландины не влияют напрямую на проницаемость сосудов, но и
528 Глава 26 простона в 3 г геля) и для искусственного аборта во II триместре
беременности (в виде влагалищных свечей, содержащих 20 мг
простагландин Е2, и простациклин увеличивают кровоток в оча­ динопростона).
ге воспаления, способствуя отеку и лейкоцитарной инфильтра­ Исследования показали, что системное или интравагиналь-
ции. Они также усиливают чувствительность болевых оконча­ ное введение аналога простагландина Ej мизопростола в сочета­
ний к брадикинину и другим медиаторам воспаления. Проста­ нии с мифепристоном (Реугоп et al., 1993) или метотрексатом
гландины группы Е тормозят развитие аллергических реакций (Hausknecht, 1995; Christin-Maitre et al., 2000) очень эффектив­
замедленного типа. Кроме того, они угнетают высвобождение но для прерывания беременности на ранних сроках.
гидролаз и других лизосомальных ферментов из нейтрофилов Защита слизистой желудка. Клиническое значение имеет спо­
человека и перитонеальных макрофагов мыши. Противовоспа­ собность некоторых аналогов простагландинов предотвращать
лительное действие ингибиторов циклооксигеназы обсуждает­ образование и вызывать заживление язв желудка. С этой целью
ся в гл. 27. используют мизопростол. Его структурная формула следующая:
Некоторые опухоли у экспериментальных животных и чело­
века (медуллярный рак щитовидной и молочной желез, почеч­
СН2(СН2)5СООСН3
ноклеточный рак) сопровождаются повышением уровней про­
стагландинов как в опухоли, так и в крови, метастазами в кости Н СНз
и гиперкальциемией. Возможно, простагландины группы Е, об­ С=С-СН2-С(СН2)зСНз
ладающие мощным остеолитическим действием, участвуют в
развитии некоторых типов паранеопластической гиперкальци- н он
емии. Показано, что простагландины и гидроксиэйкозатетрае-
новые кислоты способствуют прорастанию в опухоль кровенос­ Мизопростол
ных сосудов и гематогенному метастазированию. В экспери­
ментах на животных ингибиторы циклооксигеназы или тром- Мизопростол в дозах, подавляющих секрецию соляной кис­
боксансинтетазы у животных уменьшали васкуляризацию опу­ лоты, способствует заживлению язв желудка почти так же эф­
холи и подавляли метастазирование. фективно, как и Н2-блокаторы (гл. 37). Однако при лечении язв
Большое внимание уделяется роли простагландинов и инду­ двенадцатиперстной кишки мизопростол не всегда приводил к
цируемой циклооксигеназы-2 в развитии злокачественных но­ уменьшению боли и ускорению заживления. Сейчас этот пре­
вообразований, особенно рака толстой кишки. Многие про­ парат в основном используют в качестве своего рода заместите­
стагландины стимулируют пролиферацию опухолевых клеток льной терапии для профилактики образования язв при длитель­
из толстой кишки, тогда как ингибиторы циклооксигеназы, на­ ном приеме НПВС. По эффективности мизопростол сходен с
оборот, подавляют рост рака толстой кишки у эксперименталь­ ингибитором Н ,К -АТФазы омепразолом. Главное побочное
+ +

ных животных. В больших эпидемиологических исследованиях действие мизопростола — понос; он отмечается достаточно час­
показано, что регулярный прием аспирина сопровождается сни­ то, но переносится легко и не требует отмены препарата. Мизо­
жением заболеваемости раком толстой кишки. Кроме того, у простол быстро всасывается, сывороточная концентрация дос­
больных аденоматозным полипозом толстой кишки ингибито­ тигает максимума через 30 мин. В организме он превращается в
ры циклооксигеназы значительно уменьшают образование по­ активный метаболит — мизопростоловую кислоту с Tj/2 30—
липов (Williams et al., 1999). 60 мин (Monk and Clissold, 1987; Walt, 1992). Мизопростол для
приема внутрь (0,2 мг 4 раза в сутки) применяют для профилак­
Применение тики язв желудка у больных, длительно принимающих НПВС.
Препарат нельзя принимать беременным, поскольку он повы­
Несмотря на большое число проводившихся исследова­ шает тонус матки и может вызвать самопроизвольный аборт.
ний, применение эйкозаноидов и их производных в ка­ Как упоминалось выше, для прерывания беременности мизо­
честве лекарственных средств ограничено. Отчасти это простол применяют отдельно или в комбинации с мифепристо­
связано с выраженным побочным действием, которым ном или метотрексатом.
сопровождается системное введение простагландинов. Импотенция. Аналог простагландина Ej алпростадил применя­
Это не удивительно, поскольку эйкозаноиды обладают ют для лечения импотенции. Если у больного нет заболеваний
широким спектром биологической активности и дейст­ сосудов или повреждения пещеристых тел, инъекция этого пре­
вуют на многие клетки и ткани. Другой фактор, ограни­ парата в пещеристые тела вызывает полную или частичную эрек­
чивающий применение данных препаратов, — короткий цию. Эрекция длится 1—3 ч и достаточна для совершения поло­
вого акта. Эффективность алпростадила выше, чем папаверина.
Т1/2, поэтому для достижения должного эффекта в ряде Алпростадил выпускается в виде стерильного порошка для при­
случаев приходится прибегать к длительному введению. готовления инъекционного раствора путем добавления воды.
Но, несмотря на эти ограничения, некоторые эйкозано­ Поддержание проходимости артериального протока. Артериаль­
иды нашли применение в клинической практике. ный проток новорожденных высокочувствителен к сосудорас­
Искусственный аборт. Как упоминалось выше, действие про­ ширяющему действию простагландина Ej. При некоторых врож­
стагландинов на женскую половую систему представляет осо­ денных пороках сердца у новорожденных необходимо поддер­
бый интерес. Доказано, что на ранних сроках беременности живать проходимость артериального протока. С этой целью до
простагландины вызывают аборт. Однако надежды на то, что проведения хирургического лечения вводят алпростадил. Он вы­
они смогут стать простыми и удобными средствами постимп- сокоэффективен; обычно начинают с дозы 0,05—0,1 мкг/кг/мин
лантационной контрацепции, например в виде влагалищных в/в, которую затем уменьшают до минимальной, достаточной
свечей, не оправдались. Простагландины недостаточно дейст­ для поддержания проходимости артериального протока. При
венны и оказывают побочные эффекты. Вместе с тем их с успе­ этом у 10% новорожденных (особенно с весом при рождении ме­
хом используют при несостоявшемся аборте или пузырном за­ ньше 2 кг) во время инфузии отмечается апноэ.
носе, а также для прерывания беременности во II триместре. Первичная легочная гипертензия. Это редкое заболевание неяс­
Простагландины Е2 или F2a могут вызвать роды при доношен­ ной этиологии, которое чаще поражает молодых, ведет к право­
ной беременности, но чаще их используют для облегчения ро­ желудочковой недостаточности и нередко к смерти. Раньше ле­
дов, поскольку они способствуют расширению канала шейки чение состояло в трансплантации легких или комплекса серд­
матки. це—легкие. Но оказалось, что длительное лечение эпопростено-
Препарат простагландина Е2 динопростон разрешен к приме­ лом (препарат простациклина) значительно улучшает состоя­
нению ФДА для расширения канала шейки матки (в виде геля ние больных, а у многих позволяет отсрочить трансплантацию
для интрацервикального введения, содержащего 0,5 мгдино- или вовсе ее избежать. Препарат вводят через центральный ве­
нозный катетер с помощью носимого дозатора. Среди побоч­
ных эффектов отмечают тошноту, рвоту, головную боль и при­
ливы (McLaughlin et al., 1998).
Фактор активации тромбоцитов
Историческая справка. В 1971 г. Хэнсон показал, что лейкоциты
выделяют некое растворимое вещество, которое вызывает агре­
гацию тромбоцитов. Бенвенист с сотр. подтвердили эти дан­
ные, установив, что оно является полярным липидом, и назвали
его фактором активации тромбоцитов. Одновременно Мюрхэд
описал полярный липид, снижающий АД и синтезируемый ин­
терстициальными клетками мозгового вещества почек. К 1979 г.
стало ясно, что оба липида — одно и то же вещество. Хенехен с
сотр. синтезировали 1-0-алкил-2-ацетил-8п-глицеро-3-фосфо-
холин и установили, что его биологические и химические свой­
ства такие же, как и у фактора активации тромбоцитов (Demo-
poulos et al., 1979). Позднее, когда была установлена структура
фактора активации тромбоцитов и почечного полярного липи­
да, выяснилось, что они представляют собой именно 1-О-ал-
кил-2-ацетил-8п-глицеро-3-фосфохолин (Hanahan et al., 1980;
Polonsky et al., 1980). И хотя это вещество обладает множеством
биологических эффектов, а влияние на тромбоциты — лишь од­
но из них, наиболее признанным его названием стало «фактор
активации тромбоцитов» (Snyder, 1989; Koltaietal., 1991).
Химические свойства. Биосинтез. Как уже говорилось, по хими­
ческой структуре фактор активации тромбоцитов — это 1-О-ал-
кил-2-ацетил-8п-глицеро-3-фосфохолин:
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов 529
фосфолипаза А2, и 1-алкилглицерофосфохолин-ацетилтранс-
фераза — кальцийзависимые ферменты, то кальций также регу­
лирует синтез фактора активации тромбоцитов.
Инактивация фактора агрегации тромбоцитов также проис­
ходит в два этапа (рис. 26.3; Chilton et al., 1983; Stafforini et al.,
1997). Вначале под действием ацетилгидролазы фактора акти­
вации тромбоцитов (фермента, присутствующего как в клетках,
так и в плазме) отщепляется ацетильный остаток и образуется
1-0-алкил-2-лизоглицеро-3-фосфохолин, который под дейст­
вием ацилтрансферазы превращается в 1-0-алкил-2-ацилгли-
церо- 3 -фосфохолин.
Фактор активации тромбоцитов синтезируется тромбоцита­
ми, нейтрофилами, моноцитами, тучными клетками, эозино-
филами, мезангиальными клетками почек, клетками мозгового
вещества почек и эндотелиальными клетками. Как правило,
стимул вызывает выделение фактора активации тромбоцитов и
1-0-алкил-2-лизоглицеро-3-фосфохолина из клетки. Но в не­
которых клетках, например в эндотелиальных, фактор актива­
ции тромбоцитов не секретируется, а действует внутри клетки
(Prescott et al., 1990).
Кроме ферментативного синтеза фактора активации тром­
боцитов схожие с ним вещества образуются и при перекисном
окислении фосфолипидов клеточных мембран (Patel et al., 1992).
По структуре эти вещества отличаются от фактора активации
тромбоцитов тем, что в положении sn-1 находится жирная кис­
лота, соединенная с глицерином эфирной связью, а в положе­
нии sn-2 — короткоцепочечная ацильная группа. Эти вещества
достаточно похожи на фактор активации тромбоцитов, чтобы
стимулировать его рецепторы и воспроизводить его действие.
Они также служат субстратом для ацетилгидролазы фактора ак­
тивации тромбоцитов. Важное отличие между фактором акти­
вации тромбоцитов и схожими с ним веществами состоит в том,
что если синтез первого находится под жестким контролем, то
синтез вторых не регулируется. Роль этих соединений в услови­
ях свободнорадикального окисления еще не ясна.
1-0-алкил-2-ацилглицеро-3-фосфохолин

В отличие от лецитина, имеющего два длинноцепочечных

ацильных остатка, фактор активации тромбоцитов содержит в
положении 1 длинноцепочечный алкильный остаток, присое­
диненный эфирной связью к глицерину, а в положении 2 —
ацетильную группу. Фактор активации тромбоцитов — это не
одно вещество, а целое семейство фосфолипидов, поскольку
его алкильный остаток может содержать 12—18 атомов углеро­
да. В нейтрофилах человека алкильные остатки состоят в основ­
ном из 16—18 атомов углерода, но это число меняется при сти­
муляции клетки.
Как и эйкозаноиды, фактор активации тромбоцитов не запа­
сается в клетке, а синтезируется в ответ на стимул. Основной
предшественник фактора активации тромбоцитов — 1-О-ал-
кил-2-ацилглицеро-З-фосфохолин — липид, который в высо­
кой концентрации содержится в клеточных мембранах многих
типов клеток. Ацильная группа в положении 2 очень часто пред­
ставлена остатком арахидоновой кислоты. Синтез фактора ак­
тивации тромбоцитов происходит в два этапа (рис. 26.3). На
первом этапе после отщепления фосфолипазой А2 жирной кис­
лоты (как правило, арахидоновой) образуется 1-0-алкил-2-ли-
зоглицеро-3-фосфохолин (Chilton et al., 1984). Для некоторых
типов клеток эта реакция — основной источник арахидоновой
кислоты, используемой для синтеза простагландинов и лейко-
триенов. На втором, лимитирующем этапе под действием 1-ал-
килглицерофосфохолин-ацетилтрансферазы происходит пере­
нос ацетильной группы с ацетил-КоА на 1 -О-алкил-2-лизогли-
церо-3-фосфохолин. Синтез фактора активации тромбоцитов
запускается при иммунных реакциях, под действием различных Рисунок 26.3. Синтез и катаболизм фактора активации тромбо­
биологически активных веществ, например факторов хемотак­ цитов. RCOOH — смесь различных жирных кислот, среди кото­
сиса, тромбина, коллагена и других. Кроме того, фактор актива­ рых преобладает арахидоновая; они могут превращаться в эйко-
ции тромбоцитов сам стимулирует свой синтез. Поскольку и заноиды.
530_______________________________________________ Глава 26 Почки. При введении фактора активации тромбоцитов в почеч­
ную артерию снижаются почечный кровоток, СКФ, диурез и
Фармакологические свойства. Сердечно-сосудистая система. натрийурез (Schlondorff and Neuwirth, 1986). Эти изменения свя­
Фактор активации тромбоцитов — сильный вазодилататор, при заны не с образованием агрегатов тромбоцитов, а с прямым
в/в введении он снижает ОПСС и АД. Вазодилатация не связа­ действием на сосуды почек. Фактор активации тромбоцитов
на с действием фактора активации тромбоцитов на симпатиче­ стимулирует также образование простагландинов, которые рас­
скую иннервацию или метаболизм арахидоновой кислоты (Sy- ширяют сосуды почек и тем самым ослабляют его сосудосужи­
bertz et al., 1985). Однако влияние фактора активации тромбо­ вающее действие.
цитов на коронарные артерии осуществляется как прямо, так и Механизмы действия. Фактор активации тромбоцитов действу­
опосредованно. Введение в коронарные артерии небольших ко­ ет через сопряженный с G-белком мембранный рецептор, име­
личеств фактора активации тромбоцитов увеличивает коронар­ ющийся на многих типах клеток (Chao and Olson, 1993), ген это­
ный кровоток за счет выделения содержащихся в тромбоцитах го рецептора клонирован. Даже небольшие изменения в струк­
сосудорасширяющих веществ. При введении высоких доз фак­ туре фактора активации тромбоцитов значительно снижают его
тора активации тромбоцитов коронарный кровоток уменьша­ биологическую активность, а 1-0-алкил-2-лизоглицеро-3-фос-
ется из-за образования в сосудах агрегатов тромбоцитов и уси­ фохолин вовсе лишен биологической активности. Стимуляция
ления синтеза тромбоксана А2 (Sybertz et al., 1985). Схожие ме­ рецептора активирует несколько путей передачи сигнала, вклю­
ханизмы, вероятно, участвуют и в сужении сосудов легких под чая фосфолипазу А2, фосфолипазу С и фосфолипазу D, что
действием фактора активации тромбоцитов. При внутрикож- приводит к образованию ИФ3, ДАГ и арахидоновой кислоты
ном введении возникает сужение сосудов с последующим раз­ (Peplow, 1999). Арахидоновая кислота превращается в про­
витием гиперемии и волдыря. стагландины, тромбоксан А2 или лейкотриены, которые могут
Фактор активации тромбоцитов повышает проницаемость опосредовать действие фактора активации тромбоцитов на дру­
сосудов, способствуя выходу жидкости в ткани (McManus et al., гие клетки.
1981). Он действует подобно гистамину и брадикинину, повы­ Фактор активации тромбоцитов может действовать и внут-
шая проницаемость за счет сокращения клеток эндотелия ве- риклеточно. Яркий пример тому — клетки эндотелия. Фактор
нул, но его эффект в тысячу раз сильнее. активации тромбоцитов синтезируется в них под действием раз­
Тромбоциты. Фактор активации тромбоцитов — мощный сти­ личных стимулов, но не покидает клетку (McIntyre et al., 1986).
мулятор агрегации тромбоцитов in vitro, сопровождающейся Его накопление внутри клетки вызывает адгезию нейтрофилов
выделением тромбоксана А2 и дегрануляцией тромбоцитов; од­ к эндотелию. Вероятно, фактор активации тромбоцитов запус­
нако этот фактор вызывает агрегацию и в отсутствие тромбо­ кает синтез и экспрессию на поверхности клетки молекул адге­
ксана А2 или других проагрегантов. При в/в введении фактора зии, распознающих и связывающих нейтрофилы.
активации тромбоцитов происходит внутрисосудистое образо­ Блокаторы рецепторов фактора активации тромбоцитов. Сущест­
вание агрегатов тромбоцитов и возникает тромбоцитопения. вует много соединений, которые как in vivo, так и in vitro подав­
Лейкоциты. Фактор активации тромбоцитов стимулирует агре­ ляют действие фактора активации тромбоцитов (Koltai et al.,
гацию нейтрофилов, сопровождающуюся выделением лейко­ 1991; Negro Alvarez et al., 1997). Они нарушают связывание фак­
триенов, лизосомальных ферментов и образованием суперок- тора активации тромбоцитов с рецептором, избирательно бло­
сидных радикалов. Поскольку лейкотриен В4 — более сильный кируя его действие. Предполагалось, что эти соединения обла­
индуктор агрегации нейтрофилов, возможно, именно он опо­ дают мощным противовоспалительным действием и найдут при­
средует действие фактора активации тромбоцитов. Фактор ак­ менение при лечении бронхиальной астмы, сепсиса и других
тивации тромбоцитов запускает также агрегацию моноцитов и заболеваний, в патогенезе которых, вероятно, участвует фактор
дегрануляцию эозинофилов. активации тромбоцитов. Проведены исследования двух типов
Фактор активации тромбоцитов служит фактором хемотак­ соединений: 1) природных веществ, таких, как терпены, лигна-
сиса для эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов. Он стимули­ ны и глиотоксины, и 2) различных синтетических соединений,
рует прикрепление нейтрофилов к сосудистой стенке и их вы­ некоторые из которых были аналогами фактора активации тром­
ход в ткани. При в/в введении он вызывает лейкопению, при­ боцитов. В исследованиях экспериментальных моделей сепси­
чем больше всего уменьшается число нейтрофилов. Внутри- са и других заболеваний ряд аналогов фактора активации тром­
кожное введение фактора активации тромбоцитов вызывает на­ боцитов дали обнадеживающие результаты. Однако результаты
копление нейтрофилов и лимфоцитов в месте инъекции, а вды­ клинических исследований оказались обескураживающими: по
хание — эозинофильную инфильтрацию легких. меньшей мере три недавних исследования показали, что синте­
Гладкие мышцы. Фактор активации тромбоцитов вызывает со­ тические препараты TCV-309 и BN 52501 не снижают смерт­
кращение гладких мышц ЖКТ, матки и бронхов. Он также уве­ ность при сепсисе (Heller et al., 1998). Неоднозначные результа­
личивает амплитуду спонтанных сокращений матки, а в покоя­ ты получены и при лечении бронхиальной астмы и псориаза.
щемся миометрии вызывает быстрые фазные сокращения; НПВСПоэтому, несмотря на обнадеживающие результаты экспери­
уменьшают это действие. Фактор активации тромбоцитов не ментов на животных, в клинике блокаторы рецепторов фактора
влияет на гладкие мышцы трахеи, но вызывает сужение мелких активации тромбоцитов сейчас не используются.
бронхов. Считается (хотя и не всеми), что этот эффект опосре­ Роль фактора активации тромбоцитов в норме и при патологии.
дован другими веществами, такими, как лейкотриен С4 или В отличие от эйкозаноидов, фактор активации тромбоцитов
тромбоксан А2. При ингаляции аэрозоля, содержащего фактор синтезируется лишь определенными типами клеток, что, по-ви­
активации тромбоцитов, увеличивается сопротивление дыхате­ димому, ограничивает его участие в физиологических и патоло­
льных путей и их чувствительность к другим веществам, вызы­ гических процессах.
вающим бронхоспазм (Cuss et al., 1986). У человека повышен­ Тромбоциты. Поскольку фактор активации тромбоцитов синте­
ная реактивность бронхов развивается через 3 сут после ингаля­ зируется тромбоцитами и вызывает их агрегацию, предполага­
ции и сохраняется 1—4 нед. Кроме того, фактор активации лось, что он опосредует вызванную тромбином агрегацию тром­
тромбоцитов увеличивает секрецию слизи и проницаемость ле­ боцитов, не блокируемую НПВС. Тем не менее блокаторы ре­
гочных капилляров. Это приводит к накоплению жидкости в цепторов фактора активации тромбоцитов не подавляли вы­
слизистой и подслизистом слое трахеи и бронхов. званную тромбином агрегацию тромбоцитов, хотя в некоторых
Желудок. Фактор активации тромбоцитов вызывает сокраще­ экспериментальных моделях удлиняли время кровотечения и
ние гладких мышц дна желудка. Кроме того, он способствует предотвращали образование тромбов. Таким образом, фактор
образованию язв желудка: при в/в введении на слизистой же­ активации тромбоцитов не является независимым проагреган-
лудка образуются глубокие эрозии, распространяющиеся на том, а участвует в образовании тромба наряду с тромбоксаном А2
подслизистый слой. иАДФ.
Половая система и беременность. Фактор активации тромбоци­ Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов__________ 531
тов влияет на овуляцию, имплантацию эмбриона и роды. Бло-
катор рецепторов фактора активации тромбоцитов гинкголид В давнее обнаружение того факта, что различные подтипы
подавляет разрыв фолликула и овуляцию у экспериментальных связаны с разными патологическими процессами, по­
животных, а введение фактора активации тромбоцитов восста­
зволяет предположить, что избирательные блокаторы и
навливает овуляцию (Abisogun et al., 1989). Оплодотворенная
яйцеклетка начинает продуцировать фактор активации тром­ стимуляторы отдельных подтипов ЕР-рецепторов будут
боцитов. Это усиливает агрегацию тромбоцитов и выделение из полезны как в научных исследованиях, так и в клинике.
них веществ, способствующих имплантации эмбриона. Блокаторы рецепторов других эйкозаноидов (напри­
В околоплодных водах фактор активации тромбоцитов появ­ мер, тромбоксана А2) и фактора активации тромбоцитов
ляется только во время родов. Он может вызывать сокращение не нашли применения в клинике. Возможно, выведение
миометрия как сам по себе, так и опосредованно, стимулируя линий мышей с измененной экспрессией этих рецепто­
выделение простагландина Е2 (и самого фактора активации ров позволит лучше понять их роль в патогенезе заболе­
тромбоцитов) амниотическими клетками. То, что блокаторы ваний человека.
рецепторов фактора активации тромбоцитов увеличивают про­
То, что некоторые эйкозаноиды могут быть стимулято­
должительность родов у экспериментальных животных, под­
тверждает его значимость при родах.
рами определенных внутриклеточных рецепторов, напри­
Воспаление и аллергия. Фактор активации тромбоцитов выраба­ мер рецептора, активируемого индукторами пероксисом,
тывается лейкоцитами и тучными клетками и способствует раз­ расширяет наши представления о биологическом значе­
витию воспаления. Так, его внутрикожное введение усиливает нии этих веществ. Возможно, это открытие послужит толч­
многие воспалительные реакции, включая повышенную про­ ком к созданию новых препаратов, которые позволят
ницаемость капилляров, гипералгезию, отек и нейтрофильную управлять транскрипцией генов и обменом липидов.
инфильтрацию. Некоторые эффекты фактора активации тром­ Помимо разработки антагонистов эйкозаноидов боль­
боцитов указывают на его роль в патогенезе бронхиальной аст­ шой интерес представляет применение самих эйкозано­
мы. Ингаляция фактора активации тромбоцитов вызывает си­ идов и их искусственных аналогов для лечения различ­
льный бронхоспазм, эозинофильную инфильтрацию слизистой
ных заболеваний. В частности, назначение эпопростено-
дыхательных путей, отек трахеи и бронхов, стимулирует секре­
цию слизи. Кроме того, он вызывает длительное повышение ре­
ла в/в при первичной легочной гипертензии существен­
активности бронхов. Сывороточная концентрация фактора ак­ но облегчило течение этого заболевания. К сожалению,
тивации тромбоцитов повышена при экспериментальном ана­ низкая биодоступность и выраженное побочное дейст­
филактическом шоке, а при его введении развиваются многие вие ограничивают клиническое применение эйкозанои­
симптомы этого состояния, что указывает на участие фактора дов. Большое значение может иметь разработка новых
активации тромбоцитов в патогенезе анафилактического шока. препаратов, лишенных указанных недостатков.
У мышей с повышенной экспрессией рецептора фактора акти­ При написании этой главы были использованы фрагменты
вации тромбоцитов увеличены реактивность бронхов и риск соответствующей главы из предыдущего издания. Мы выража­
смертельного исхода при введении эндотоксина (Ishii et al., 1997).ем благодарность ее авторам, У. Кэмпбеллу и П. Галушке.
Однако, как уже говорилось, надежды на использование блока­
торов рецепторов фактора активации тромбоцитов для лечения
воспалительных и аллергических заболеваний не оправдались. Литература
И хотя эти препараты уменьшают бронхоспазм и увеличивают Abisogun, А.О., Braquet, R, and Tsafriri, A. The involvement of plate­
выживаемость при анафилактическом шоке, их эффект в экс­ let activating factor in ovulation. Science, 1989, 243:381—383.
периментальных моделях бронхиальной астмы и воспаления Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of rando­
невелик. У больных бронхиальной астмой блокаторы рецепто­ mised trials of antiplatelet therapy—I: Prevention of death, myocardial in­
ров фактора активации тромбоцитов уменьшают бронхоспазм, farction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories
вызванный аллергеном, но не изменяют ответ на метахолин, of patients. Br. Med. J., 1994, 308:81-106.
физические нагрузки и холодный воздух. Вероятно, другие ве­ Berkowitz, B.A., Zabko-Potapovich, B., Valocik, R., and Gleason, J.G.
щества играют более значимую роль в патогенезе этого заболе­ Effects of the leukotrienes on the vasculature and blood pressure of diffe­
вания. rent species. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1984,229:105-112.
Bhagwat, S.S., Hamann, P.R., Still, W.C., Bunting, S., and Fitzpat­
rick, F. A. Synthesis and structure of the platelet aggregation factor throm­
Перспективы boxane A2. Nature, 1985, 315:511—513.
За последнее десятилетие появилось множество новых Borgeat, P., and Samuelsson, B. Arachidonic acid metabolism in poly­
сведений о роли эйкозаноидов в норме и при патологии. morphonuclear leukocytes: unstable intermediate in formation of dihyd­
roxy acids. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 1979, 76:3213-3217.
Во многом это стало возможно благодаря использова­ Chilton, F.H., Ellis, J.M., Olson, S.C., and Wykle, R.L. 1-O-al-
нию молекулярно-генетических методов. Получение ли­ kyl-2-arachidonoyl-5rt-glycero-3-phosphocholine: a common source of
ний мышей с инактивированными генами, регулирую­ platelet-activating factor and arachidonate in polymorphonuclear leuko­
щими синтез и действие эйкозаноидов, стало инстру­ cytes. J. Biol Chem., 1984, 259:12014-12019.
ментом, дающим точную информацию о роли этих ве­ Chilton, F.H., O’Flaherty, J.T., Ellis, J.M., Swendsen, C.L., and Wyk­
ществ в живом организме. Кроме того, были созданы но­ le, R.L. Metabolic fate of platelet-activating factor in neutrophils. J. Biol.
вые лекарственные средства — антагонисты эйкозанои­ Chem., 1983, 258:6357-6361.
Cuss, F.M., Dixon, C.M.S., and Barnes, P.J. Effects of inhaled platelet
дов: ингибиторы циклооксигеназы-2, ингибиторы син­ activating factor on pulmonary function and bronchial responsiveness in
теза лейкотриенов и блокаторы рецепторов цистеиновых man. Lancet, 1986, 2:189-192.
лейкотриенов. Особенно крупным достижением в лече­ Demopoulos, C.A., Pinckard, R.N., and Hanahan, D.J. Platelet acti­
нии воспалительных заболеваний стало создание инги­ vating factor: evidence for l-0-alkyl-2-acetyl-5«-glyceryl-3-phosphoryl-
биторов циклооксигеназы-2. Сейчас активно изучается choline as the active component (a new class of lipid chemical mediators).
возможность использования этих препаратов в лечении J. Biol Chem., 1979, 254:9355-9358.
Denzlinger, C., Guhlmann, A., Scheuber, P.H., Wilker, D., Ham­
заболеваний, при которых повышена экспрессия цикло­ mer, D.K., and Keppler, D. Metabolism and analysis of cysteinyl leukotri­
оксигеназы-2, например при раке толстой кишки. enes in the monkey. J. Biol Chem., 1986,261:15601-15606.
Изучение структуры подтипов ЕР-рецепторов и не­ Devane, W.A., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R.G., Stevenson, L.A.,
532 Глава 26 Polonsky, J., Tence, М., Varenne, P., Das, B.C., Lunel, J., and Benve-
niste, J. Release of 1-O-alkylglyceryl 3-phosphorylcholine, O-deacetyl
Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., and Mechoulam, platelet-activating
R. factor, from leukocytes: chemical ionization mass
spectrometry of phospholipids. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1980, 77:
Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid
receptor. Science, 1992, 258:1946—1949. 7019-7023.
Devchand, P.R., Keller, H., Peters, J.H., Vazques, М., Gonzales, F.J.,Raychowdhury, M.K., Yukawa, М., Collins, L.J., McGrail, S.J.,
and Wahli, W. The PPAR^ leukotriene B4 pathway to inflammation cont­ Kent, K.C., and Ware, J.A. Alternative splicing produces a divergent cy­
rol. Nature, 1996, 384:39—43. toplasmic tail in the human endothelial thromboxane A2 receptor. J. Biol.
Feldberg, W., and Kellaway, C.H. Liberation of histamine and formati­ Chem., 1994, 269:19256-19261.
on of lysocithin-like substances by cobra venom. J. Physiol., 1938, 94: Reddy, S.T., Winstead, M.V., Tischfield, J.A., and Herschman, H.R.
187-226. Analysis of the secretory phospholipase A2 that mediates prostaglandin
Forman, B.M., Tontonoz, P., Chen, J., Brun, R.P., Speigelman, B.M., production in mast cells. J. Biol. Chem., 1997, 272:13591-13596.
and Evans, R.M. 15-deoxyAi2J4-prostaglandin J2 is a ligand for the adipo­ Rosenkranz, B., Fischer, C., Weimer, K.E., and Frolich, J.C. Metabo­
cyte determination factor PPAR^. Cell, 1995, 83:803—812. lism of prostacyclin and 6-keto-prostaglandin Fla in man. J. Biol. Chem.,
Hamberg, М., Svensson, J., and Samuelsson, B. Thromboxanes: a new 1980, 255:10194-10198.
group of biologically active compounds derived from prostaglandin endo- Sybertz, E.J., Watkins, R.W., Baum, Т., Pula, K, and Rivelli, M. Car­
peroxides. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:2994—2998. diac, coronary, and peripheral vascular effects of acetyl glyceryl ether
Hamberg, М., Svensson, J., Wakabayashi, Т., and Samuelsson, B. phosphorylcholine
Iso­ in the anesthetized dog. J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1985, 232:156-162.
lation and structure of two prostaglandin endoperoxides that cause platelet
aggregation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1974, 71:345—349. Uedelhoven, W.M., Meese, C.O., and Weber, P.C. Analysis of the major
Hanahan, D.J., Demopoulos, C.A., Liehr, J., and Pinckard, R.N. urinary thromboxane metabolites, 2,3-dinorthromboxane B2 and 11-de­
hydrothromboxane
Identification of platelet activating factor isolated from rabbit basophils as B2, by gas chromatography-mass spectrometry and
acetyl glyceryl ether phosphorylcholine. J. Biol. Chem., 1980, 255:5514— gas chromatography-tandem mass spectrometry. J. Chromatogr., 1989,
5516. 497:1-16.
Hausknecht, R.U. Methotrexate and misoprostol to terminate early Vane, J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of acti­
pregnancy. N. Engl. J. Med., 1995, 333:537—540. on for aspirin-like drugs. Nature New Biol., 1971, 231:232-235.
Ishii, S., Nagase, Т., Tashiro, F., Ikuta, K., Sato, S., Waga, I., Kume, K.,
Miyazaki, J., and Shimizu, T. Bronchial hyperactivity, increased endoto­ Книги и обзорные статьи
xin lethality, and melanocytic tumorigenesis in transgenic mice overexp­ Austin, S.С., and Funk, C.D. Insight into prostaglandin, leukotriene,
ressing platelet-activating factor receptor. EMBOJ., 1997, 16:131-142. and other eicosanoid functions using mice with targeted gene disruptions.
Lin, L.L., Lin, A.Y., and Knopf, J.L. Cytosolic phospholipase A2 is co­
Prostaglandins Other Lipid Mediators, 1999, 58:231—252.
upled to hormonally regulated release of arachidonic acid. Proc. Natl. Bergstrom, S., Carlson, L.A., and Weeks, J.R. The prostaglandins: a fa­
Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89:6147-6151. mily of biologically active lipids. Pharmacol. Rev., 1968, 20:1—48.
McIntyre, T.M., Zimmerman, G.A., and Prescott, S.M. Leukotrienes Brash, A.R. Lipoxygenases: occurrence, functions, catalysis, and acqu­
C4 and D4 stimulate human endothelial cells to synthesize platelet-activa­
isition of substrate. J. Biol. Chem., 1999, 274:23679—23682.
ting factor and bind neutrophils. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:Capdevila, J.H., Falck, J.R., and Harris, R.C. Cytochrome P450 and
2204-2208. arachidonic acid bioactivation: molecular and functional properties of the
McLaughlin, V.V., Genthner, D.E., Panella, M.M., and Rich, S. Re­arachidonate monooxygenase. J. Lipid Res., 2000, 41:163-181.
duction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol Chao, W., and Olson, M.S. Platelet-activating factor: receptors and sig­
(prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N. Engl. nal J. transduction. Biochem. J., 1993, 292:617—629.
Med. 1998, 338:273-277. Christin-Matire, S., Bourchard, P., and Spitz, I.M. Drug therapy: me­
McManus, L.M., Pinckard, R.N., Fitzpatrick, F.A., O’Rourke, R.A.,dical termination of pregnancy. N. Engl. J. Med., 2000, 342:946—956.
Crawford, M.H., and Hanahan, D J. Acetyl glyceryl ether phosphorylc­ Clive, D.M. Bartter’s syndrome: the unsolved puzzle. Am. J. Kidney
holine: intravascular alterations following intravenous infusion into theDis., 1995, 25:813-825.
baboon. Lab. Invest., 1981, 45:303—307. Coceani, F., and Akarsu, E.S. Prostaglandin E2 in the pathogenesis of
Masferrer, J.L., Reddy, S.T., Zweifel, B.S., Seibert, K., Needleman,fever:
P., an update. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998, 856:76-82.
Gilbert, R.S., and Herschman, H.R. In vivo glucocorticoids regulate cyc-Coceani, F., Olley, P.M., and Lock, J.E. Prostaglandins, ductus arterio­
looxygenase-2 but not cyclooxygenase-1 in peritoneal macrophages. J. sus, pulmonary circulation: current concepts and clinical potential. Eur. J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 270:1340-1344. Clin. Pharmacol., 1980, 18:75-81.
Moncada, S., Gryglewski, R., Bunting, S., and Vane, J.R. An enzyme Coleman, R.A., Smith, W.L., and Narumiya, S. International Union of
isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an Pharmacology
unstab­ classification of prostanoid receptors: properties, distribu­
le substance that inhibits platelet aggregation. Nature, 1976, 263:663—665.
tion, and structure of the receptors and their subtypes. Pharmacol. Rev.,
Morrow, J.D., Hill, K.E., Burk, R.F., Nammour, T.M., Badr, K., and 1994,46:205-229.
Roberts, L.J. II. A series of prostaglandin F2-like compounds are produ­Drazen, J.M. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists and
ced in vivo in humans by a noncyclooxygenase, free radical-catalyzed5-lipoxygenase inhibitors in the management of asthma. Pharmacothera­
mechanism. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, 87:9383—9387. py, 1997, 17:22S—30S.
Murphy, R.C., Hammarstrom, S., and Samuelsson, B. Leukotriene C:Drazen, J.M., and Austen, K.F. Leukotrienes and airway responses.
a slow-reacting substance from murine mastocytoma cells. Proc. Natl. Am. Rev. Respir. Dis., 1987, 136:985—998.
Acad. Sci. U.S.A., 1979, 76:4275-4279. DuBois, R.N., Abramson, S.B., Crofford, L., Gupta, R.A., Simon, L.S.,
Nicosia, S., Capra, V., Accomazzo, M.R., Ragnuni, D., Ravasi, S., Van de Putte, L.B., and Lipsky, PE. Cyclooxygenase in biology and disea­
Caiani, A., Jommi, L., Saponara, R., Mezzetti, М., and Rovati, G.E. Re­ se. FASEBJ., 1998, 12:1063-1073.
ceptors for cysteinyl-leukotrienes in human cells. Adv. Exp. Med. Biol., Dunn, M.J., and Hood, V.L. Prostaglandins and the kidney. Am. J. Phy­
1999, 447:165-170. siol., 1977, 233:F169—F184.
Okazaki, Т., Sagawa, N., Okita, J.R., Bleasdale, J.E., MacDonald, P.C., Feuerstein, G. Leukotrienes and the cardiovascular system. Prostaglan­
and Johnston, J.M. Diacylglycerol metabolism and arachidonic acid rele­ dins, 1984, 27:781-802.
ase in human fetal membranes and decidua vera. /. Biol. Chem., 1981,256: Fitzpatrick, F.A., and Murphy, R.C. Cytochrome P-450 metabolism of
7316-7321. arachidonic acid: formation and biological actions of‘epoxygenase’-deri-
Patel, K.D., Zimmerman, G.A., Prescott, S.M., and McIntyre, T.M.ved eicosanoids. Pharmacol. Rev., 1988, 40:229-241.
Novel leukocyte agonists are released by endothelial cells exposed to pero­ Flower, R.J. Lipocortin. Prog. Clin. Biol. Res., 1990, 349:11-25.
xide. J. Biol. Chem., 1992, 267:15168-15175. Giles, H., and Leff, P. The biology and pharmacology of PGD2. Pro­
Peyron, R., Aubeny, E., Targosz, V., Silvestre, L., Renault, М., Elkik, F.,
staglandins, 1988, 35:277—300.
Leclerc, P., Ulmann, A., and Baulieu, E.E. Early termination of pregnan­ Heller, A., Koch, T., Schmeck, J., and van Ackem, K. Lipid mediators
cy with mifepristone (RU486) and the orally active prostaglandin misop­ in inflammatory disorders. Drugs, 1998, 55:487-496.
rostol. N. Engl. J. Med., 1993, 328:1509-1513. Koltai, М., Hosford, D., Guinot, P., Esanu, A., and Braquet, P. Plate­
let-activating factor (PAF): a review of its effects, antagonists, and future
НПВС и средства для лечения подагры_______________533
clinical implications. Drugs, 1991,42:9-29, 174-204.
Mamett, L.J., Rowlinson, S.W., Goodwin, D.C., Kalgutkar, A.S., and Heymans Memorial Lecture. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1973,
Lanzo, C.A. Arachidonic acid oxygenation by COX-1 and COX-2: Mecha­ 202(suppl):295—307.
nisms of catalysis and inhibition. J. Biol Chem., 1999, 274:22903—22906. Walt, R.P Misoprostol for the treatment of peptic ulcer and anti-inf­
Martin, B.R., Mechoulam, R., and Razdan, R.K. Discovery and cha­lammatory drug-induced gastroduodenal ulceration. N. Engl. J. Med.,
racterization of endogenous cannabinoids. Life ScL, 1999, 65:573—595. 1992, 327:1575-1580.
Moncada, S., Ferreira, S.H., and Vane, J.R. Pain and inflammatory Williams, C.S., Mann, М., and DuBois, R.N. The role of cyclooxyge­
mediators. In, Inflammation. (Vane, J.R., and Ferreira, S.H., eds.) Hand­nases in inflammation, cancer, and development. Oncogene, 1999, 18:
book of Experimental Pharmacology, Vol. 50-1. Springer-Verlag, Berlin, 7908-7916.
1978, pp. 588-616.
Moncada, S., and Vane, J.R. Pharmacology and endogenous roles of
prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2, and prostacyclin. Phar­
macol Rev., 1978, 30:293-331.

pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic effi­

27
Monk, J.P., and Clissold, S.P. Misoprostol: a preliminary review of its Дж. Робертс-второй, Я. Морроу
cacy in the treatment of peptic ulcer disease. Drugs, 1987, 33:1-30.
Morrow, J.D., Chen, Y., Brame, C.J., Yang, J., Sanchez, S.C., Xu, J., НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВО­
Zackart, W.E., Awad, J.A., and Roberts, L.J. The isoprostanes: unique ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕД­
prostaglandin-like products of free radical-initiated lipid peroxidation.
DrugMetab. Rev., 1999, 31:117-139. СТВА И ПРЕПАРАТЫ, ПРИ­
Narumiya, S., Sugimoto, Y., and Ushikubi, F. Prostanoid receptors:
structures, properties, and functions. Physiol. Rev., 1999, 79:1193-1226.
МЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПОДАГРЕ
Needleman, P., Turk, J., Jakschik, B.A., Morrison, A.R., and Lefko-
with, J.B. Arachidonic acid metabolism. Annu. Rev. Biochem., 1986, 55:
Большинство НПВС, применяемых в настоящее время, ин­
69-102.
Negro Alvarez, J.M., Miralles Lopez, J.C., Ortiz Martinez, J.L., Abel­гибируют циклооксигеназу-1 (конститутивный изофер­
ian Aleman, A., and Rubio del Barrio, R. Platelet-activating factor anta­мент) и циклооксигеназу-2 (изофермент, индуцируемый
gonists. Allergol Immunopathol. (Madr.), 1997,25:249—258. при воспалении), нарушая синтез простагландинов и тром­
Patrono, С. Aspirin as an antiplatelet drug. N. Engl. J. Med., 1994,боксанов.
330: Жаропонижающее, обезболивающее и противо­
1287-1294. воспалительное действие НПВС во многом обеспечивается
Peplow, P.V. Regulation of platelet-activating factor (PAF) activityвлиянием
in на циклооксигеназу-2, тогда как ингибирование
human diseases by phospholipase A2 inhibitors, PAF acetylhydrolases,
PAF receptor antagonists, and free-radical scavengers. Prostaglandins, циклооксигеназы-1 вызывает побочные эффекты, связан­
Leukotrienes, Essential Fatty Acids, 1999, 61:65-82. ные со снижением синтеза простагландинов, — в первую
Peters-Golden, M. Molecular mechanisms of leukotriene synthesis:очередь язву желудка. Ниже мы обсудим возможные пре­
the changing paradigm. Clin. Exp. Allergy, 1998, 28:1059-1065. имущества ингибиторов циклооксигеназы-2. К НПВС от­
Piper, P.J. Formation and actions of leukotrienes. Physiol Rev., 1984,носятся аспирин, необратимо ацетилирующий циклоокси-
64:744-761. геназу, и несколько групп органических кислот, конкури­
Prescott, S.M., Zimmerman, G.A., and McIntyre, T.M. Platelet-acti­
vating factor. /. Biol Chem., 1990, 265:17381—17384.
рующих с арахидоновой кислотой за активный центр фер­
Samuelsson, B. Biosynthesis of prostaglandins. Fed. Proc., 1972, 31: мента, в том числе производные пропионовой кислоты (ибу-
1442-1450. профен, напроксен), индолуксусной кислоты (индомета-
Samuelsson, B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity цин) и оксикамы (пироксикам). Парацетамол имеет очень
reactions and inflammation. Science, 1983, 220:568-575. низкую противовоспалительную активность, однако это
Samuelsson, B., Dahlen, S.E., Lindgren, J.A., Rouzer, C.A., and Ser- хорошее обезболивающее и жаропонижающее средство, ли­
han, C.N. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biolo­
шенное таких побочных эффектов НПВС, как язва желуд­
gical effects. Science, 1987, 237:1171-1176.
Samuelsson, B., Granstrom, E., Green, K., Hamberg, М., and Ham-ка и нарушение агрегации тромбоцитов. Мы остановимся
marstrom, S. Prostaglandins. Annu. Rev. Biochem., 1975,44:669—695. также на препаратах золота, используемых при тяжелом
Schlondorff, D., and Neuwirth, R. Platelet-activating factor and the прогрессирующем ревматоидном артрите, устойчивом к
kidney. Am. J. Physiol, 1986, 251:F1-F11. другому лечению, а также на средствах, применяемых для
Sigal, E. The molecular biology of mammalian arachidonic acid meta­ лечения и профилактики обострений подагрического арт­
bolism. Am. J. Physiol, 1991, 260:L13—L28. рита (колхицин) и для длительного лечения подагры (алло-
Smith, W.L., Garavito, R.M., and DeWitt, D.L. Prostaglandin endo-
peroxide H synthases (cyclooxygenases)-l and -2. J. Biol Chem. 1996,пуринол иурикозурические средства). Кроме того, для борь­
271:33157-33160. бы с воспалением применяют глюкокортикоиды (гл. 60) и
Snyder, D.W., and Fleisch, J.H. Leukotriene receptor antagonists as иммунодепрессанты (гл. 53).
potential therapeutic agents. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 1989, 29:
123-143.
нпвс
Snyder, F. Biochemistry of platelet-activating factor: a unique class of
biologically active phospholipids. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1989, 190:
НПВС — это группа различных по строению веществ
125-135.
Spannhake, E.W., Hyman, A.L., and Kadowitz, P.J. Bronchoactive(хотя большинство из них относится к органическим ки­
слотам) с общими терапевтическими и побочными эф­
metabolites of arachidonic acid and their role in airway function. Prostag­
landins, 1981, 22:1013-1026. фектами. Прототипом НПВС служит аспирин, из-за чего
Stafforini, D.M., McIntyre, T.M., Zimmerman, G.A., and Prescott, их S.M.иногда называют аспириноподобными препаратами.
Platelet-activating factor acetylhydrolases. J. Biol Chem. 1997,272:17895— Механизм действия НПВС изучен достаточно хорошо:
17898. основное значение в их активности придается ингибиро­
Urade, Y., and Hayaishi, O. Prostaglandin D2 and sleep regulation. Bi-
ochim. Biophys. Acta., 1999, 1436:606—615. ванию циклооксигеназы — фермента, синтезирующего
Vane, J.R., Bakhle, Y.S., and Botting, R.M. Cyclooxygenases 1 andпростагландины
2. и ряд близких по структуре веществ.
Annu. Rev. Pharmacol Toxicol, 1998, 38:97—120. Вначале мы обсудим общие свойства НПВС, а затем под­
Von Euler, U.S. Some aspects of the actions of prostaglandins. Theробнее
First остановимся на наиболее важных препаратах.
534_______________________________________________ Глава 27 ней и фиброз. Воспаление служит необходимой защит­
ной реакцией на микроорганизмы и различные повреж­
Историческая справка. Многим народам издавна были известны дения, но зачастую — в первую очередь при определен­
целебные свойства ивовой коры. В середине XVIII века препо­ ных заболеваниях — чрезмерно выраженный и стойкий
добный Эдмунд Стоун представил президенту Лондонского ко­ воспалительный процесс оказывается вредным.
ролевского общества отчет «об исцелении горячки ивовой ко­ Центральная роль в воспалении принадлежит лейкоцитам.
рой». Поскольку ива растет в болотистых местах, «жители кото­ Изначально основное внимание уделялось их миграции из мик-
рых особенно подвержены горячке», Стоун предположил, что роциркуляторного русла в ткани; в последнее время активно
ива обладает лечебным действием в отношении этой болезни. исследуется взаимодействие лейкоцитов, тромбоцитов и эндо­
Действующим веществом ивовой коры оказался горький на телия в очаге воспаления, опосредованное молекулами адгезии,
вкус гликозид, названный салицином (Salix — ива) и в чистом включая Е-, Р- и L-селектины, ICAM-1 (молекула межклеточ­
виде выделенный Леру в 1829 г. Он обладал жаропонижающим ной адгезии 1), VCAM-1 (молекула адгезии клеток сосудов 1) и
действием и при гидролизе давал глюкозу и салициловый спирт интегрины лейкоцитов (Kishimoto and Anderson, Lasky and Ro­
(окисление последнего в салициловую кислоту происходит в sen в Gallinetal., 1992; Bevilacqua and Nelson, 1993; Cronsteinand
организме или может быть получено химическими методами). Weissmann, 1993). Активация клеток эндотелия необходима для
В1875 г. для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающе­ направления лейкоцитов к месту воспаления. Все клетки, уча­
го был применен салицилат натрия; вскоре обнаружилось его ствующие в воспалительной реакции, имеют различные моле­
урикозурическое действие, и препарат начали назначать при кулы адгезии. Например, экспрессия Е-селектина происходит в
подагре. Огромная популярность салицилата натрия побудила основном в эндотелии и усиливается в очаге воспаления. Р-се-
Гоффмана, работавшего в компании «Байер», синтезировать лектин содержится на тромбоцитах и эндотелии, его синтез сти­
ацетилсалициловую кислоту на основе малоизвестных работ мулируют цитокины. В то же время L-селектин (рецептор Р-се-
Герхардта от 1853 г. Она показала хорошую противовоспалите­ лектина) находится на лейкоцитах; при их активации он исчеза­
льную активность, и в 1899 г. Дрезер ввел ее в употребление под ет с мембраны. Адгезия происходит путем связывания поверх­
названием аспирин (от кустарников рода спирея, из которых не­ ностных гликопротеидов и углеводов лейкоцитов с молекулами
когда получали препарат). адгезии на активированном эндотелии. Количество этих моле­
Природные салицилаты вскоре были вытеснены более деше­ кул адгезии возрастает на фоне воспаления. Р-селектин эндоте­
выми синтетическими. К началу XX века уже были известны ос­ лия связывается с L-селектином лейкоцитов, Е-селектин — с
новные лечебные свойства аспирина. В конце XIX века были sCD15 и другими поверхностными гликопротеидами лейкоци­
получены и другие соединения, в той или иной мере обладав­ тов, ICAM-1 эндотелия — с интегринами лейкоцитов. НПВС
шие свойствами аспирина, но сегодня из них используют лишь могут уменьшать синтез или активность тех или иных молекул
парацетамол. Начиная с 1963 г., когда для лечения ревматоид­ адгезии. Но такие свойства найдены лишь у некоторых НПВС,
ного артрита начал применяться индометацин, число НПВС так что нарушение межклеточной адгезии не является общим
все больше возрастало; наконец, недавно появились ингибито­ механизмом действия этих препаратов (Diaz-Gonzalez and San-
ры циклооксигеназы-2 (см. ниже). chez-Madrid, 1998). В любом случае, влияние на молекулы адге­
Механизм действия зии может вносить вклад в противовоспалительный эффект не­
которых НПВС. Разрабатываются новые противовоспалитель­
Хотя было известно, что in vitro НПВС ингибируют разнообраз­ ные препараты — блокаторы молекул адгезии (Kavanaugh et al.,
ные реакции, механизм их обезболивающего, противовоспали­ 1994; Rao et al., 1994; Endemann et al., 1997).
тельного и жаропонижающего действия стал известен лишь в Кроме описанных выше молекул адгезии, привлечение лей­
1971 г., когда Вейн и сотр., а также Смит и Виллис показали, что коцитов к месту повреждения требует согласованного действия
небольшие концентрации аспирина и индометацина подавля­ нескольких групп медиаторов воспаления, включая хемоаттрак-
ют синтез простагландинов (гл. 26). В то время уже появились танты, такие, как компонент комплемента С5а, фактор актива­
данные об участии простагландинов в патогенезе воспаления и ции тромбоцитов, лейкотриен В и цитокины, особенно ИЛ -1 и
4
лихорадки, и нарушение их образования позволило объяснить ФНО (Dinarello, 1992). ИЛ-1 и ФНО выделяются лимфоцита­
эффекты НПВС (Higgs et al. в Symposium, 1983а). Последующие ми, макрофагами и другими клетками и усиливают экспрессию
наблюдения подтвердили эту гипотезу: например, было показа­ различных генов, которые кодируют белки, участвующие в вос­
но, что при повреждении клеток выделяются простагландины, палительной реакции. Это основные медиаторы реакции орга­
что они обнаруживаются в воспалительном экссудате и что низма на бактериальные липополисахариды (эндотоксины) и
НПВС во всех экспериментальных моделях блокируют синтез другие компоненты микроорганизмов. По-видимому, ИЛ-1 и
простагландинов. Однако НПВС обычно не нарушают образо­ ФНО действуют совместно друг с другом, а также с факторами
вание лейкотриенов (других эйкозаноидов, участвующих в вос­ роста (например, ГМ-КСФ) ихемокинами (цитокинами, регу­
палении) и не влияют на синтез множества иных медиаторов лирующими хемотаксис, например ИЛ-8), стимулирующими
воспаления. Выдвинуты гипотезы о дополнительных механиз­ активацию и миграцию нейтрофилов.
мах действия этих препаратов (см. ниже; Abramson and Weis- ИЛ-1 существует в виде двух различных полипептидов
sman, 1989; Vane, 1994). (ИЛ-1а и ИЛ-1(3), которые связываются с одними и теми же
Воспаление. Воспалительная реакция может быть вызва­ мембранными рецепторами, вызывая сходные биологические
на различными факторами, в том числе микроорганиз­ эффекты. Концентрация ИЛ-1 возрастает при воспалительных
мами, ишемией, реакцией антиген—антитело, ожогом и заболеваниях, например при ревматоидном артрите. Известны
другими повреждениями. В каждом случае возникает ха­ рецепторы ИЛ-1 двух типов, экспрессируемые разными клет­
рактерный процесс, лишь незначительно отклоняющий­ ками: тип 1 имеет молекулярную массу 80 ООО, а тип 2 — 68 ООО.
ся от общей схемы. Внешне воспаление проявляется по­ ФНО (изначально названный кахектином из-за способности
краснением, отеком, болезненностью при пальпации и вызывать истощение) также имеет две близкие формы — ФНОа
болью. Морфологически выделяют три периода воспале­ и ФНОр (лимфотоксин), которые связываются с одними и теми
же мембранными рецепторами ФНО типов 1 и 2 с молекуляр­
ния, в основе которых, по-видимому, лежат различные
ными массами соответственно 75 ООО и 55 ООО.
механизмы (Gallinetal., 1992; Kelly et al., 1993): 1) острый ИЛ-1 и ФНО обладают сходным провоспалительным дейст­
период — местное расширение сосудов микроциркуля- вием: они вызывают лихорадку, сонливость, потерю аппетита,
торного русла и повышение их проницаемости, 2) подо- активацию нейтрофилов, Т-, В- и NK-лимфоцитов, индукцию
стрый период — инфильтрация тканей лейкоцитами и циклооксигеназы и липоксигеназы, усиление синтеза молекул
фагоцитами, 3) хронический период — разрушение тка­ адгезии и цитокинов. Кроме того, они способствуют пролифе­
рации фибробластов, выработке коллагеназы и активации ос­
теобластов и остеокластов, что ведет к разрушению тканей и
фиброзу, свойственному хроническому воспалению. ИЛ-1 и
ФИО усиливают экспрессию различных генов, в частности пу­
тем активации факторов транскрипции семейств NFkB и АР-1.
Естественный блокатор рецепторов ИЛ-1, белок с молеку­
лярной массой 17 ООО, конкурирует с ИЛ-1 за связывание с ре­
цептором и подавляет его действие in vitro и in vivo. Тем самым
он предотвращает смерть животных, вызываемую введением
бактерий или эндотоксина (Arend, 1993). При инфекциях и вос­
палительных заболеваниях концентрация блокатора рецепто­
ров ИЛ-1 часто бывает повышена, и баланс между ним и ИЛ-1
может определять выраженность воспалительной реакции. Сей­
час проходят испытания блокатора рецепторов ИЛ-1 и других
антагонистов интерлейкинов в качестве противовоспалитель­
ных средств.
В воспалении участвуют также другие цитокины и факторы
роста (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ). При артритах (например,
при ревматоидном артрите) в синовиальной жидкости возрас­
тает концентрация этих цитокинов, а также медиаторов боли,
таких, как вещество Р. Действие медиаторов воспаления сдер­
живают противовоспалительные цитокины и факторы роста,
включая трансформирующий фактор роста Pj (он усиливает
синтез внеклеточного матрикса и подавляет иммунный ответ),
ИЛ-10 (он снижает активность моноцитов, в том числе выра­
ботку ими цитокинов и простагландина Е2) и интерферон у (он
угнетает кроветворение, тормозит синтез коллагена и выделе­
ние макрофагами коллагеназы).
В качестве медиатора воспаления одним из первых был опи­
сан гистамин. Разработан ряд Нрблокаторов, но они позволя­
ют лишь уменьшить сосудистую проницаемость в раннем пери­
оде воспаления (гл. 25). Брадикинин и серотонин также могут
выступать медиаторами воспаления, однако их антагонисты по­
могают лишь при определенных типах воспаления (гл. 25). Из­
бирательные ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибитор
5-липоксигеназы зилеутон) и блокаторы лейкотриеновых ре­
цепторов (монтелукаст и зафирлукаст) обладают противовос­
палительным действием и используются при бронхиальной ас­
тме (гл. 28). Большое значение придается еще одному липидно­
му медиатору воспаления, фактору активации тромбоцитов;
идет разработка его антагонистов (гл. 26).
Введение небольшого количества простагландинов п/к, в/в
или внутриартериально имитирует воспалительную реакцию.
Простагландин Е2 и простациклин (простагландин 12) вызыва­
ют местное усиление кровотока и покраснение. Это действие
простагландина Е2 иногда сохраняется до 10 ч и не устраняется
сосудосуживающими веществами (норадреналином или ангио-
тензином И). Такие эффекты обычно не свойственны другим
медиаторам воспаления. Но если на сосуды кожи и поверхност­
ные вены простагландины действуют длительно, то расшире­
ние других сосудов под действием простагландинов длится все­
го несколько минут.
Простагландины Ej и Е2 (но не простагландин F2ct) при вве­
дении в заднюю лапу крысы вызывают отек, хотя не ясно, спо­
собны ли они повышать проницаемость посткапиллярных и со­
бирательных венул без участия других медиаторов воспаления
(брадикинина, гистамина, лейкотриена С4). Кроме того, в орга­
низме человека простагландин Е, в значительных количествах
не образуется (к редким исключениям из этого правила отно­
сятся случаи дефицита незаменимых жирных кислот). Едва ли
простагландины напрямую усиливают хемотаксис, хотя они и
способствуют миграции лейкоцитов путем увеличения крово­
тока. Под действием 5-липоксигеназы из арахидоновой кисло­
ты образуется мощный хемоаттрактант, лейкотриен В4 (гл. 26).
НПВС в высоких концентрациях препятствуют миграции лей­
коцитов, но это не связано с ингибированием 5-липоксигеназы
и синтеза лейкотриена В4.
Ревматоидный артрит. Патогенез ревматоидного артрита во
многом не известен; по-видимому, это аутоиммунное заболева­
ние, в первую очередь связанное с активацией Т-лимфоцитов и
НПВС и средства для лечения подагры_______________535
секрецией ими цитокинов — ИЛ-1 и ФНО. Наблюдается также
активация гуморального иммунитета, но в основном образуют­
ся поликлональные IgG к неизвестным антигенам — очевидно,
за счет неспецифической активации В-лимфоцитов, а не реак­
ции на какой-то определенный антиген.
В синовиальной жидкости больных находят многие цитоки­
ны, включая ИЛ-1 и ФНО. Из известных противовоспалитель­
ных средств только глюкокортикоиды подавляют их синтез и
действие (гл. 60). Хотя ИЛ-1 и ФНО в ряде случаев вызывают
выброс простагландинов и тромбоксана НПВС блокируют
лишь пирогенное действие этих цитокинов (см. ниже). В то же
время простагландины оказывают и иммуносупрессивное дей­
ствие, включая подавление функции Т-хелперов и В-лимфоци­
тов и торможение синтеза ИЛ-1. Таким образом, эффектив­
ность НПВС при ревматоидном артрите нельзя объяснить толь­
ко нарушением синтеза простагландинов. Возможно, салици-
латы и некоторые другие НПВС непосредственно препятству­
ют активации и функциям нейтрофилов (возможно, за счет на­
рушения мембранных процессов) независимо от действия на
циклооксигеназу (Abramson and Weissmann, 1989). Более того,
как говорилось выше, некоторые НПВС ингибируют адгезию
лейкоцитов, причем этот эффект, по-видимому, не связан с их
влиянием на синтез простагландинов.
Боль. НПВС относят к слабым анальгетикам, но это не
вполне точно. Эффективность анальгетика зависит от
природы боли и ее интенсивности. Например, при боли в
послеоперационном периоде НПВС иногда помогают
лучше наркотических анальгетиков. НПВС особенно хо­
роши в тех случаях, когда на фоне воспаления повышает­
ся чувствительность болевых рецепторов и они реагиру­
ют на минимальное механическое и химическое воздей­
ствие. Боль при воспалении и повреждении тканей обу­
словлена стимуляцией болевых рецепторов на фоне ги-
пералгезии, во многом связанной с повышенной возбу­
димостью нейронов в спинном мозге — так называемая
центральная сенсибилизация (Konttinen et al., 1994).
Боль при воспалении связана прежде всего с выбросом бра­
дикинина (он образуется из кининогена плазмы) и цитоки­
нов — ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-8. Все они вызывают выделение про­
стагландинов и, вероятно, других медиаторов боли. В возник­
новении боли участвуют также нейропептиды: вещество Р и каль-
цитониноподобный пептид.
Высокие дозы простагландинов Е2 и F2ct, которые раньше
вводили в/м или п/к для прерывания беременности, вызывают
сильную боль в месте инъекции. Введение простагландинов в/в
сопровождается болью по ходу сосуда и головной болью. Повы­
шение чувствительности к механическим и химическим раз­
дражителям связывают со снижением порога возбудимости бо­
левых рецепторов (окончаний нервных волокон группы С).
НПВС не устраняют боль и гипералгезию, вызванные введени­
ем простагландинов, то есть обезболивающий эффект связан
именно с блокадой синтеза этих веществ. Впрочем, есть дан­
ные, что уменьшение боли под действием НПВС может быть
обусловлено и другими механизмами, например снижением бо­
левой чувствительности нейронов (Gebhart and McCormack,
1994; Konttinen et al., 1994).
Лихорадка. Постоянство температуры тела основано на
тонком балансе теплопродукции и теплоотдачи. Гипота­
ламус определяет уровень, на котором поддерживается
температура (Saper and Breder, 1994). При лихорадке этот
уровень повышается, а НПВС нормализуют его. НПВС
не снижают температуру, когда ее повышение вызвано
физической нагрузкой или перегреванием.
Причиной лихорадки могут быть инфекции, травмы,
отторжение трансплантата, опухоли и другие заболева­
ния. Во всех случаях усиливается синтез MJI-ip, ИЛ-6,
536 Глава 27 кируется синтез простагландинов, но, в отличие от цик­
лооксигеназы-1, ацетилированный фермент приобрета­
интерферонов а и р и ФНОа, которые повышают выра­ ет способность образовывать 15-Я-гидроксиэйкозатет-
ботку простагландина Е2 в области преоптических ядер раеновую кислоту (Lecomte et al., 1994; O’Neill et al., 1994).
гипоталамуса и соседних структурах вблизи желудочков 5-липоксигеназа превращает это вещество в 15-эпили-
мозга. Простагландин Е2, стимулируя образование цАМФ,поксин А4, который обладает мощным противовоспали­
заставляет гипоталамус повысить температуру тела пу­ тельным действием и может усиливать эффект аспирина
тем увеличения теплопродукции и уменьшения теплоот­ (Claria and Serhan, 1995; Serhan et al., 1999).
дачи. Подавляя синтез простагландина Е2, НПВС норма­ Тромбоциты особенно чувствительны к аспирину, так
лизуют температуру тела (Dascombe, 1985). Это подтвер­ как они не способны к синтезу белка и, соответственно,
ждается способностью простагландинов (особенно про­ регенерации циклооксигеназы, необратимо ингибируе­
стагландина Е2) вызывать лихорадку при введении в же­ мой аспирином. Однократный прием аспирина ингиби­
лудочки мозга или гипоталамус. Кроме того, лихорад­ рует фермент на все время существования тромбоцита
ка — частый побочный эффект введения простагланди­ ( 8 — 1 1 сут); для угнетения циклооксигеназы тромбоци­
нов, применяемых для прерывания беременности. При тов достаточно суточной дозы 40 мг. Активность даже та­
непосредственном введении простагландинов НПВС не ких небольших доз связана с действием препарата в во­
влияют на температуру тела, однако они предотвращают ротной системе печени, до того как он деацетилируется в
лихорадку на фоне веществ, усиливающих синтез ИЛ-1 и печени до салициловой кислоты. В отличие от аспирина,
других цитокинов, повышающих выработку эндогенных последняя не способна к ацетилированию белков, хотя
простагландинов. также снижает синтез простагландинов in vivo. Пока не
НПВС и синтез простагландинов. Действие НПВС связа­ ясно, связано ли это с прямым действием на циклоокси­
но прежде всего с нарушением синтеза простагландинов, геназу или с ингибированием факторов транскрипции
поэтому мы остановимся на ферментах, участвующих в семейства NFkB (Higgs et al., 1987; Yin et al., 1998).
этом процессе, и особенностях действия различных пре­ Подавляющее большинство НПВС — органические
паратов (см. также гл. 26). Первую реакцию синтеза про­ кислоты (табл. 27.1). В отличие от аспирина, они дейст­
стагландинов катализирует циклооксигеназа (простаглан- вуют как конкурентные ингибиторы циклооксигеназы.
динсинтетаза), превращающая арахидоновую кислоту в Даже набуметон, не являющийся кислотой, in vivo пре­
нестабильные простагландины G2 и Н2. Существуют два вращается в производное уксусной кислоты. Будучи ор­
изофермента — циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2 ганическими кислотами, эти препараты хорошо всасы­
(Vane et al., 1998). Первая — конститутивный изофер­ ваются при приеме внутрь, в значительной степени свя­
мент, содержащийся в большинстве клеток, тогда как зываются с белками плазмы и выделяются путем клубоч­
вторая индуцируется цитокинами и другими медиатора­ ковой фильтрации и канальцевой секреции. Длительность
ми воспаления (Seibert et al., 1997). Однако в некоторых действия обратимых ингибиторов циклооксигеназы за-
отделах почек и головного мозга циклооксигеназа-2 син­
тезируется постоянно (Breder et al., 1995; Harris et al.,
Таблица 27.1. Классификация НПВС
1994). Важно отметить, что в желудке содержится лишь
циклооксигеназа-1, вследствие чего ингибиторы цикло- Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы
оксигеназы-2 намного реже вызывают его поражение Производные салициловой кислоты (салицилаты)
(см. ниже). Аспирин, салицилат натрия, холина салицилат (магниевая
Дальнейшая судьба простагландинов G2 и Н2 зависит соль), салсалат, дифлунизал, сульфасалазин, олсалазин
от того, какие ферменты циклооксигеназного пути со­ Производные парааминофенола
держатся в данной клетке (рис. 26.1). Кроме того, суще­ Парацетамол
ствует еще липоксигеназный путь метаболизма арахидо­ Производные индолуксусной и инденуксусной кислот
новой кислоты, ведущий к образованию лейкотриенов. Индометацин, сулиндак
НПВС ингибируют циклооксигеназу, но не 5-липокси- Производные арилуксусных кислот
геназу, а потому они не влияют на синтез лейкотриенов. Толметин, диклофенак, кеторолак
Глюкокортикоиды подавляют экспрессию циклооксиге­ Производные пропионовой кислоты
назы-2 и, соответственно, образование простагланди­ Ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен,
нов, катализируемое этим изоферментом (Masferrer et al., фенопрофен, оксапрозин
1994а), что и объясняет отчасти их противовоспалитель­ Производные антраниловой кислоты (фенаматы)
Мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота
ное действие.
Производные енолов (оксикамы)
В табл. 27.1 представлена химическая классификация
Пироксикам, мелоксикам
НПВС, их структурные формулы будут приведены в со­
Нафтилалканоны
ответствующих разделах. Разные препараты отличаются
Набуметон
по механизму ингибирования циклооксигеназы.
Ингибиторы циклооксигеназы-2
Аспирин необратимо ингибирует оба изофермента цик­
Производные дифенилфуранона
лооксигеназы, ковалентно связываясь с ними. С этой
Рофекоксиб
важной особенностью аспирина связана длительность
Производные дифенилпиразола
его действия, которая зависит от скорости синтеза цик­
Целекоксиб
лооксигеназы в тканях-мишенях. В циклооксигеназе-1
аспирин ацетилирует Сер530, предотвращая связывание Производные индолуксусной кислоты
Этодолак
арахидоновой кислоты с активным центром фермента и
Сульфонанилиды
образование простагландинов. В циклооксигеназе-2 он
Нимесулид
ацетилирует гомологичный Сер516; при этом также бло­
висит не от скорости ее синтеза, как в случае аспирина, а НПВС и средства для лечения подагры______________ 537
от скорости выведения препарата из организма. НПВС
можно разделить на препараты с коротким (менее 6 ч) и Как анальгетики НПВС значительно уступают опиои-
длинным (более 10 ч) Т1/2 (Brooks and Day, 1991). Важная дам и помогают лишь при слабой и умеренной боли, на­
особенность фармакокинетики аспирина и других НПВС пример зубной. В то же время они лишены свойственно­
состоит в том, что, будучи органическими кислотами, го опиоидам побочного действия на ЦНС, включая угне­
эти препараты накапливаются в очаге воспаления. тение дыхания и развитие физической зависимости.
Большинство НПВС, разработанных до ингибиторов НПВС не влияют на другие виды чувствительности, кро­
циклооксигеназы-2, влияют на оба изофермента (неко­ ме болевой. Они хорошо действуют при хронической бо­
торые более активны в отношении циклооксигеназы-1). ли после операции и боли на фоне воспаления, но обыч­
В связи с этим начался поиск НПВС, действующих преи­ но неэффективны, когда боль связана с поражением ЖКТ
мущественно на циклооксигеназу-2: у таких средств тео­ и мочевых путей.
ретически должна сохраняться противовоспалительная ак­ НПВС снижают температуру тела при лихорадке. Жа­
тивность при меньшем действии на слизистую ЖКТ (Me­ ропонижающее действие ингибиторов циклооксигена­
ade et al., 1993; Mitchell et al., 1993; Massferrer et al., 1994b; зы-2 указывает на преимущественное участие в терморе­
O’Neill et al., 1994). Недавно были получены два таких гуляции именно этого изофермента.
препарата (рофекоксиб и целекоксиб). Выяснилось также, Основное показание к НПВС — воспалительные забо­
что два уже применявшихся препарата, редко вызывав­ левания опорно-двигательного аппарата, включая рев­
ших язву желудка (этодолак и нимесулид), ингибируют матоидный артрит, деформирующий остеоартроз и ан-
главным образом циклооксигеназу-2. Относительная ак­ килозирующий спондилит. Рофекоксиб и целекоксиб
тивность НПВС в отношении изоферментов циклооксиге- при длительном лечении по противовоспалительной ак­
назы подробно описана в литературе (Warner et al., 1999). тивности не уступают другим НПВС, но реже оказывают
Получено достаточно доказательств того, что терапев­ побочное действие на желудок (Simon et al., 1998, 1999;
тические дозы аспирина и других НПВС снижают обра­ Bensen et al., 1999; Emery et al., 1999; Hawkey et al., 2000;
зование простагландинов; показана также четкая зави­ Schnitzeretal., 1999; Ehrichetal., 1999; Laineetal., 1999). В
симость между сродством препарата к циклооксигеназе целом НПВС оказывают лишь симптоматический эф­
и его противовоспалительной активностью (Vane and Bot- фект, устраняя боль и другие симптомы воспаления, но
ting, 1987). Есть несколько исключений из этого правила, не замедляют разрушение суставов и прогрессирование
но они могут объясняться особенностями эксперимен­ болезни.
тов и не отражать картину in vivo. Например, НПВС ино­ Способность НПВС ингибировать синтез простаглан­
гда в разной степени ингибируют циклооксигеназу, со­ динов используется и в других случаях. Поскольку про­
держащуюся в клетках, и очищенный фермент (Mitchell ходимость артериального протока обеспечивают про­
et al., 1993). Однако исследования in vitro не учитывают стагландины, для ускорения его закрытия у новорожден­
связывание препарата с белками плазмы; кроме того, ных применяют индометацин и другие НПВС. В то же
противовоспалительный эффект некоторых НПВС свя­ время прием беременной женщиной неизбирательных
зан не только с действием на циклооксигеназу (Yamamo­ ингибиторов циклооксигеназы может вызвать внутриут­
to et al., 1999; Yin et al., 1998). Тем не менее многие дан­ робное закрытие артериального протока у плода. У ягнят
ные указывают на нарушение синтеза простагландинов сохранение проходимости артериального протока обес­
как на основной механизм действия этих препаратов. печивают оба изофермента циклооксигеназы (Clyman et
Дополнительным доказательством важности этого механиз­ al., 1999). Соответствующих данных для людей пока нет,
ма действия НПВС служит стереоспецифичность изомеров про­ однако ингибиторы циклооксигеназы-2 у беременных на­
изводных арилпропионовых кислот, обладающих хиральным до также применять с осторожностью.
центром у атома С-2: во всех случаях большим сродством к цик­ Выброс простагландинов эндометрием во время мен­
лооксигеназе и одновременно большей противовоспалитель­
струации может вести к схваткообразным болям и дру­
ной активностью обладают flf-изомеры. Другой пример — су-
линдак: сам препарат малоактивен, но in vivo из него образуется
гим симптомам первичной альгоменореи; НПВС успеш­
метаболит с высоким сродством к циклооксигеназе и мощным но помогают этим женщинам (Shapiro, 1988). Согласно
противовоспалительным действием. недавнему клиническому исследованию, при альгомено-
Парацетамол — очень слабое противовоспалительное сред­ рее ингибитор циклооксигеназы-2 рофекоксиб столь же
ство и в то же время слабый ингибитор циклооксигеназы. эффективен, как и напроксен (Morrison et al., 1999). Мож­
По-видимому, он действует на фермент лишь при низкой кон­ но ожидать, что использование ингибиторов циклоокси-
центрации перекисных соединений, например в гипоталамусе геназы-2 у таких больных возрастет.
(Marshall et al., 1987; Hanel and Lands, 1982), тогда как в очагах При системном мастоцитозе основной причиной при­
воспаления лейкоциты создают высокую концентрацию этих ступов артериальной гипотонии служит простагландин D ,
2
веществ.
выделяемый в большом количестве тучными клетками и
расширяющий сосуды. Монотерапия Нрблокаторами
Терапевтическое и побочное действие обычно не помогает, но добавление НПВС позволяет
Терапевтическое действие. Все НПВС, включая ингиби­ предотвратить эти проявления болезни (Roberts et al.,
торы циклооксигеназы-2, оказывают жаропонижающее, 1980; Roberts and Oates, 1991; Metcalf, 1991).
обезболивающее и противовоспалительное действие (Mor­ Простагландин E2 играет роль в патогенезе паранео-
rison et al., 1999; Malmstrom et al., 1999). Исключение со­ пластической гиперкальциемии, и в некоторых случаях
ставляет парацетамол, который почти лишен противо­ концентрацию кальция удается снизить с помощью НПВС
воспалительной активности. Вероятно, это связано с по­ (Brenner et al., 1982; Robertson, 1981).
давлением циклооксигеназы только в головном мозге, Для синдрома Бартера характерны гипокалиемия, ги-
но не в очаге воспаления (см. выше). перренинемия, гиперальдостеронизм, гиперплазия юк-
538_______________________________________________ Глава 27
тить, что ингибиторы циклооксигеназы-2 во многом ли­
шены этого побочного действие. Длительное использова­
стагломерулярного аппарата и устойчивость к сосудосу­ ние неизбирательных ингибиторов повышает риск пер­
живающему действию ангиотензина II; АД при этом ос­ форации ЖКТ и кровотечения примерно втрое (Gabriel
тается нормальным. Часть перечисленных нарушений свя­et al., 1991), но разные препараты в этом отношении си­
зывают с избыточным синтезом простагландинов в поч­ льно отличаются друг от друга (см. ниже). Поражение
ках, и НПВС помогают таким больным (Dunn, 1981). Из­ слизистой желудка связано по крайней мере с двумя об­
редка у грудных детей встречается похожее на синдром стоятельствами. При приеме внутрь НПВС вызывают
Бартера поражение почечных канальцев, сопровождаю­ местное раздражение, из-за чего соляная кислота прони­
щееся лихорадкой, поносом, остеопорозом и гиперкаль- кает обратно в слизистую желудка, повреждая ее. Однако
циемией. Заболевание связано с резким усилением син­ парентеральное введение НПВС также может вести к об­
теза простагландина Е2, и длительное лечение индомета- разованию язвы и кровотечению из-за нарушения синте­
цином устраняет большинство его проявлений (Seyberth за простагландинов, особенно простациклина и простаг­
et al., 1987). ландина Е2, оказывающих на слизистую защитное дейст­
Все большее значение приобретает использование вие (Ivey and Isselbacher в Symposium, 1988а). Эти вещест­
НПВС в качестве средств профилактики рака толстой ва уменьшают секрецию соляной кислоты, повышают
кишки. Согласно эпидемиологическим исследованиям, кровоток в слизистой и способствуют выделению слизи в
регулярное использование аспирина почти в 2 раза сни­ кишечнике; нарушение их синтеза делает слизистую же­
жает риск этого заболевания (Thun et al., 1991; Giovan- лудка более ранимой. Все НПВС (за исключением пара­
nucci et al., 1995), причем достаточно еженедельного при­ цетамола, рофекоксиба и целекоксиба) часто оказывают
ема 4—6 таблеток по 325 мг. Многочисленные исследова­ побочное действие на ЖКТ с различными проявления­
ния были посвящены механизму такого действия аспи­ ми — от легкой диспепсии и изжоги до язвы желудка и
рина. Выяснилось, что НПВС, особенно сулиндак, резко двенадцатиперстной кишки, иногда со смертельным ис­
тормозят образование аденоматозных полипов при се­ ходом. Одновременное назначение мизопростола (анало­
мейном полипозе толстой кишки, а также у мышей с му­ га простагландина Е,) существенно снижает риск этих ос­
тацией гена АРС. Не ясно, какое значение здесь имеют ложнений (Graham et al., 1993). Возможно также, что дей­
эффекты НПВС, не опосредуемые циклооксигеназой ствие НПВС на слизистую ЖКТ усугубляется усиленным
(Wu, 2000). Накапливаются данные, что снижение риска образованием лейкотриенов; определенную роль может
рака толстой кишки связано с ингибированием цикло­ играть и Helicobacter pylori (Borda в Borda and Koff, 1992).
оксигеназы-2, активность которой при этом заболева­ Другие побочные эффекты НПВС, связанные с нару­
нии значительно повышена (Gupta and Dubois, 1998). В шением синтеза простагландинов и тромбоксанов, вклю­
настоящее время проводятся испытания аспирина и ин­ чают подавление агрегации тромбоцитов, перенашива-
гибиторов циклооксигеназы-2 в качестве средств профи­ ние или невынашивание беременности, внутриутробное
лактики спорадического (ненаследственного) рака тол­ закрытие артериального протока и снижение функции
стой кишки. почек.
В высоких дозах никотиновая кислота снижает уровни Тромбоксан А2 стимулирует агрегацию тромбоцитов; нару­
общего холестерина и холестерина ЛПНП, повышая уро­ шая его синтез, НПВС угнетают агрегацию тромбоцитов и по­
вень холестерина ЛПВП (гл. 36). Однако больные плохо вышают время кровотечения. Сильнее всего действует аспи­
переносят этот препарат из-за выраженных приливов. рин, поскольку он, как обсуждалось выше, необратимо ингиби­
Показано, что приливы связаны с выбросом простаглан­ рует циклооксигеназу, и для восстановления агрегации должны
образоваться новые тромбоциты. Это действие аспирина ока­
дина D2 в коже, что можно предотвратить приемом небо­ зывается полезным для профилактики тромбоэмболических ос­
льших доз аспирина (Morrow et al., 1989; Morrow et al., ложнений (гл. 55). Однократный прием целекоксиба (избиратель­
1992). ного ингибитора циклооксигеназы-2) в дозе 400 или 800 мг уме­
Побочные эффекты. Разные НПВС обладают сходным ньшает синтез простациклина примерно на 80%, не влияя на
терапевтическим и побочным действием (табл. 27.2; Вог- образование тромбоксана А2 и агрегацию тромбоцитов (McAdam
da and Koff, 1992). Наиболее распространенное побочное et al., 1999). Похожие данные получены и при использовании
действие — изъязвление слизистой ЖКТ, иногда сопро­ рофекоксиба. По-видимому, основным источником проста­
вождаемое постгеморрагической анемией. Важно заме- циклина в организме служит циклооксигеназа-2. Одна из глав­
ных функций простациклина — угнетение агрегации тромбо­
цитов, поэтому изменение соотношения концентраций проста­
Таблица 27.2. Побочные эффекты НПВС циклина и тромбоксана А2 теоретически может способствовать
Побочный эффект Неизбиратель­ Ингибиторы тромбозам. Пока не ясно, встречается ли это осложнение на
ные ингибито­ циклооксиге­ практике, однако его следует учитывать при выборе НПВС у бо­
ры циклоок­ назы-2 льных с повышенной свертываемостью крови.
сигеназы НПВС продлевают беременность у животных и у человека.
Поражение слизистой Даа Нет Простагландины групп Е и F регулируют сократимость матки, и
желудка за несколько часов до родов их синтез резко усиливается, что
связывают с индукцией циклооксигеназы-2 (Slater et al., 1999).
Нарушение агрегации Даа Нет Считается, что эти вещества играют решающую роль в начале и
тромбоцитов
развитии родовой деятельности. Некоторые НПВС, включая
Нарушение родовой Да Да ингибиторы циклооксигеназы-2, используют для профилакти­
деятельности ки преждевременных родов (Sawdy et al., 1997). Однако, как го­
Нарушение функции почек Да Да ворилось выше, неизбирательные ингибиторы циклооксигена­
зы могут вызывать внутриутробное закрытие артериального про­
Аллергические реакции Даа Не известно тока. По данным исследований на ягнятах, этим действием мо­
а Менее свойственны неацетилированным салицилатам и парацетамолу. гут обладать и избирательные ингибиторы циклооксигеназы.
 НПВС, в том числе ингибиторы циклооксигеназы-2 (Brater, НПВС и средства для лечения подагры__________________ 539
1999), способны нарушать функцию почек. В норме НПВС поч­
ти не влияют на почки, так как в отсутствие гипонатриемии чина заключается в переключении метаболизма арахидоновой
синтез в почках сосудорасширяющих простагландинов, по-ви- кислоты на липоксигеназный путь с образованием большого
димому, незначителен. Однако при ХПН, сердечной недоста­ количества лейкотриенов и других веществ. Доказательств этой
точности, гиповолемии и циррозе печени с асцитом эти препа­ гипотезы пока нет, к тому же она не объясняет, почему при
раты снижают почечный кровоток и СКФ (Clive and Stoff, 1984; бронхиальной астме и других предрасполагающих факторах ос­
Patrono and Dunn, 1987; Oates et al., 1988; Wilson and Carruthers вложнения возникают далеко не у всех больных. Тем не менее,
Borda and Koff, 1992), что может спровоцировать ОПН. На фоне поданным небольшого исследования, ингибитор 5-липоксиге-
перечисленных состояний почечный кровоток в большей сте­ назы зилеутон способен предотвратить перечисленные выше
пени, чем в норме, зависит от сосудорасширяющего действия симптомы (Israel et al., 1993). Непереносимость аспирина — про­
простагландинов, которое противостоит сосудосуживающему тивопоказание ко всем НПВС, так как любое из них может вы­
действию норадреналина и ангиотензина II, выделяющихся в звать угрожающее жизни осложнение, близкое к анафилактиче­
результате прессорных рефлексов. скому шоку.
Кроме снижения почечного кровотока, НПВС вызывают за­ Выбор препарата. Если выбор жаропонижающего или
держку воды и электролитов, ослабляя тормозящее влияние обезболивающего средства обычно несложен, то выбор
простагландинов на реабсорбцию хлора и действие АДГ. У не­
препарата для лечения ревматических болезней весьма за­
которых больных при этом возникают отеки, уменьшается эф­
фективность гипотензивных препаратов (Patrono and Dunn, труднен (Brooks and Day, 1991). Как правило, при артритах
1987; Oates et al., 1988). НПВС способствуют гиперкалиемии за эмпирически назначают тот или иной препарат (на 1 нед
счет нескольких механизмов, включая усиление реабсорбции или более); если он помогает и не вызывает побочных эф­
К+ из-за уменьшенного поступления Na+ в дистальные каналь­ фектов, то лечение продолжают. У одного и того же боль­
цы и угнетение секреции ренина, стимулируемой простаглан- ного эффективность разных НПВС зачастую сильно раз­
динами. Последний механизм отчасти объясняет эффект НПВС личается, даже если они близки по химической структуре
при синдроме Бартера, в патогенезе которого важная роль при­ и относятся к одной группе. Например, одно производное
надлежит простагландинам (см. выше). пропионовой кислоты (например, ибупрофен) может по­
Длительная монотерапия НПВС редко ведет к поражению могать, а другое — нет. Лечение обычно начинают с небо­
почек, но частый прием комбинированных препаратов чреват
льшой дозы, чтобы оценить эффективность и переноси­
анальгетической нефропатией, включающей некроз почечных
мость препарата. Если у больного из-за боли или утренней
сосочков и хронический интерстициальный нефрит (Kincaid-
Smith, 1986). Эти изменения часто развиваются исподволь. Вна­ скованности нарушен сон, препарат назначают однократ­
чале происходит нарушение секреторной и концентрационной но на ночь и в большей дозе. Как правило, для определе­
функции канальцев, при дальнейшем приеме препаратов воз­ ния эффекта достаточно 1 нед. Если лечение помогает, его
можен переход в необратимую ХПН. Женщины страдают чаще продолжают. В дальнейшем по возможности уменьшают
мужчин, причем в анамнезе часто имеются рецидивирующие дозу или отменяют препарат. Побочные эффекты обычно
инфекции мочевых путей. Нередки сопутствующие эмоциона­ появляются в течение первых недель, хотя развитие язвы
льные нарушения и злоупотребление другими препаратами. Не­ желудка возможно и в более поздние сроки. Если одно
смотря на многочисленные клинические и экспериментальные НПВС не помогает, то следует попробовать другое средст­
исследования, механизм поражения почек не ясен. Нефроток- во, поскольку, как указано выше, у одного и того же боль­
сичность комбинированных анальгетиков (таких, как аспи­
ного эффективность даже очень близких по химической
рин/фенацетин/кофеин) связывали с фенацетином, и он был
исключен из состава этих препаратов. В некоторых странах рас­
структуре препаратов может сильно различаться. Прин­
пространенность анальгетической нефропатии в дальнейшем ципам использования НПВС посвящен ряд обзоров
снизалась, в других же, особенно в Австралии, этого не прои­ (Symposium, 1983а; Lewis and Furst, 1987).
зошло. Возможно, речь идет об индивидуальной предрасполо­ При легком артрите бывает достаточно описанной вы­
женности к нефротоксическому действию НПВС (Sandler et ше схемы в сочетании с покоем и физиотерапией. Одна­
al., 1989). Изредка НПВС вызывают острый интерстициальный ко в тяжелых случаях такое лечение может быть неэф­
нефрит. фективным, и требуется более интенсивная терапия ас­
Некоторые люди не переносят аспирин и большинство дру­ пирином или другим препаратом. Желательно избегать
гих НПВС, что проявляется рядом состояний — от вазомотор­ длительного приема нескольких препаратов: едва ли он
ного ринита с обильными водянистыми выделениями, отека
окажет более сильное лечебное действие, зато побочные
Квинке, генерализованной крапивницы и аспириновой брон­
эффекты обычно суммируются.
хиальной астмы до отека гортани, бронхоспазма, приливов, па­
дения АД и шока. При бронхиальной астме, полипах носа и хро­ Выбор НПВС у детей существенно ограничен, следует
нической крапивнице эти состояния возникают в 10—25% слу­ использовать лишь хорошо изученные препараты, в пер­
чаев (у детей реже), даже при приеме низких доз аспирина (ме­ вую очередь аспирин, напроксен и толметин. Однако у
нее 80 мг). Больные системным мастоцитозом также плохо пе­ детей выявлена связь между синдромом Рейе и приемом
реносят аспирин. Несмотря на сходство с аллергическими реак­ аспирина при вирусных инфекциях с лихорадкой, поэто­
циями немедленного типа, эти проявления имеют неиммунный му в таких случаях он противопоказан. Патогенетиче­
характер. Непереносимость аспирина обычно сопровождается ская связь не вполне ясна, однако на нее указывают эпи­
и непереносимостью других НПВС, несмотря на различия в хи­ демиологические данные, поэтому начиная с 1986 г. пре­
мической структуре этих препаратов. Неацетилированные са- дупреждение о риске синдрома Рейе у детей обязательно
лицилаты и парацетамол реже вызывают описанные реакции
включается в список побочных эффектов аспирина и со­
при непереносимости других НПВС, но иногда, особенно в вы­
соких дозах, тоже ведут к тяжелым осложнениям. Аналогичные
держащих его препаратов (Hurwitz, 1989). Использовать
реакции иногда возникают и в ответ на тартразин — желтый аспирин у детей стали намного реже, и синдром Рейе
краситель, добавляемый во многие продукты и напитки. Меха­ сейчас почти не встречается (Belay et al., 1999; Monto,
низм непереносимости НПВС не ясен, однако общим свойст­ 1999). Парацетамол не вызывает это осложнение и может
вом препаратов, вызывающих такие реакции, служит ингиби­ быть использован вместо аспирина в качестве жаропо­
рование циклооксигеназы. Выдвинуто предположение, что при­ нижающего средства у детей.
540 Глава 27 цилатов с небольшими заместителями у бензольного кольца,
продолжается синтез новых веществ из этой группы. Кроме то­
Обычно не рекомендуется назначать НПВС беремен­ го, нашел применение дифлунизал — дифторфенильное произ­
ным. Если эти препараты все же необходимы, наиболее водное салициловой кислоты.
безопасны низкие дозы аспирина. Очень высокие дозы Фармакологические свойства
салицилатов оказывают тератогенное действие у живот­
ных, однако нет оснований говорить о тератогенности Обезболивающее действие. Салицилаты помогают при слабой и
умеренной боли, исходящей из опорно-двигательного аппарата
умеренных доз этих препаратов у человека. В любом слу­ (миалгии, артралгии), и при головной боли, но неэффективны
чае, незадолго до ожидаемого срока родов аспирин и дру­ при поражении внутренних органов. Это наиболее часто при­
гие НПВС отменяют, чтобы избежать замедления родо­ меняемые анальгетики. Салицилаты не вызывают толерантно­
вой деятельности, послеродового кровотечения и внут­ сти и зависимости и менее токсичны, чем опиоиды. Они умень­
риутробного закрытия аортального протока. шают боль за счет периферического действия, хотя, возможно,
Многие НПВС в значительной степени связываются с некоторую роль играет и их прямое влияние на ЦНС.
белками плазмы и могут вытеснять из участков связыва­ Жаропонижающее действие. Умеренные дозы салицилатов бы­
ния другие препараты (в частности, варфарин, производ­ стро снижают температуру тела при лихорадке, но одновремен­
ные сульфанилмочевины и метотрексат). Дозу таких пре­ но повышают потребление кислорода и усиливают обмен ве­
паратов следует снижать, но лучше избегать их одновре­ ществ. Токсические дозы салицилатов повышают температуру
тела, что усиливает потоотделение и усугубляет обезвоживание,
менного назначения с НПВС. Особенно важно взаимо­
наблюдаемое при отравлении салицилатами (см. ниже).
действие НПВС с варфарином, так как почти все НПВС Токсическое действие на нервную систему. В высоких дозах сали­
нарушают агрегацию тромбоцитов. Описано множество цилаты поражают ЦНС, вызывая возбуждение (вплоть до эпи­
других лекарственных взаимодействий НПВС (Brooks andлептических припадков), сменяющееся угнетением. Возможны
Day, 1991). головокружение, звон в ушах, нарушение слуха в области высо­
В тяжелых случаях, когда НПВС плохо переносятся ких частот, делирий, психозы, оглушенность, сопор и кома.
или недостаточно эффективны, прибегают к другим про­ Звон в ушах и снижение слуха при отравлении салицилатами
тивовоспалительным средствам. Препараты золота, гид- вызваны повышением давления эндолимфы или поражением
роксихлорохин и пеницилламин будут описаны в отде­ волосковых клеток, возможно, за счет спазма сосудов в микро-
льном разделе этой главы. Применяют также иммуноде­ циркуляторном русле улитки. Звон в ушах возникает при сыво­
роточной концентрации салициловой кислоты 200—450 мкг/мл,
прессанты (гл. 53) и глюкокортикоиды (гл. 60).
причем существует четкая зависимость между этой концентра­
Наконец, при выборе препарата учитывают стоимость
цией и степенью снижения слуха. Изредка звон в ушах появля­
лечения, так как оно может длиться долгие годы. Если ется при более низкой концентрации. Через 2—3 сут после от­
аспирин — дешевый препарат, то новые неизбиратель­ мены препарата звон в ушах и снижение слуха полностью про­
ные ингибиторы циклооксигеназы и ингибиторы цикло­ ходят.
оксигеназы-2 весьма дороги. Салицилаты вызывают тошноту и рвоту, очевидно, за счет
проникновения из СМЖ в хеморецепторную триггерную зону
Салицилаты в продолговатом мозге. Обычно эти симптомы появляются
при сывороточной концентрации салициловой кислоты около
Несмотря на появление новых препаратов, аспирин ос­ 270 мкг/мл, но они возможны и на фоне более низких концен­
тается наиболее часто применяемым НПВС и стандар­ траций из-за раздражения слизистой желудка.
том для проверки эффективности других препаратов. По Действие на дыхательную систему. Это действие имеет большое
некоторым данным, его потребление в США достигает значение, так как с ним связаны тяжелые нарушения кислот­
10 000—20 000 тонн в год. Именно аспирин обычно при­ но-щелочного равновесия при отравлении салицилатами. Эти
меняют в домашних условиях. Из-за его доступности воз­ препараты стимулируют дыхание как напрямую, так и опосре­
можность злоупотребления и тяжелого побочного дейст­ дованно. Они разобщают окисление и фосфорилирование, а в
высоких дозах повышают потребление кислорода и выделение
вия недооценивается, хотя аспирин — частая причина
С02 (особенно в скелетных мышцах), что стимулирует дыхание.
отравлений у детей, иногда смертельных. Клинической Усиленная альвеолярная вентиляция компенсирует повыше­
фармакологии салицилатов посвящен ряд обзоров (Sym­ ние выработки С0 , и Р С0 не меняется. Вначале это достигает­
2 а 2
posium, 1983а; 1983b) и монографий (Rainsford, 1985а). ся в основном за счет углубления дыхания при небольшом повы­
Химические свойства. Салициловую (о-гидроксибензойную) шении его частоты. При угнетении дыхательного центра барби­
кислоту из-за ее раздражающего действия можно использовать
туратами или опиоидами салицилаты резко повышают РаС02,
только местно, однако были получены различные ее производ­
вызывая дыхательный ацидоз.
ные для системного применения. Выделяют две большие груп­ Салицилаты напрямую стимулируют дыхательный центр в
пы салицилатов — это сложные эфиры салициловой кислоты, продолговатом мозге, вызывая выраженную гипервентиляцию
полученные путем замещения атома водорода в ее карбоксиль­
с увеличением глубины дыхания и особенно ЧДД. При отравле­
ной группе, и сложные эфиры органических кислот, при обра­
нии салицилатами существенно возрастает МОД и наблюдается
зовании которых вместо карбоксильной группы салициловой дыхательный алкалоз. При сывороточной концентрации сали­
кислоты в реакции участвует ее гидроксильная группа. Напри­
циловой кислоты 350 мкг/мл почти всегда наблюдается одыш­
мер, аспирин — сложный эфир салициловой и уксусной кислот.
ка, которая становится резко выраженной при повышении кон­
Кроме того, существуют соли салициловой кислоты. Структур­
центрации до 500 мкг/мл.
ные формулы салицилатов приведены на рис. 27.1. Длительное воздействие высокой концентрации салицило­
Структурно-функциональная зависимость. Действующее начало
вой кислоты угнетает центры продолговатого мозга, в том числе
салицилатов — салициловая кислота. Аспирин имеет ещедыхательный
осо­ и сосудодвигательный, вызывая шок. Поскольку
бые свойства, связанные с его способностью ацетилироватьобразование
бел­ С02 по-прежнему усилено, развивается дыхатель­
ки (см. выше). Заместители у карбоксильной и гидроксильной
ный ацидоз.
групп влияют на активность и токсичность салицилатов. Для
Кислотно-щелочные и электролитные нарушения. В терапевтиче­
активности салицилатов важно наличие гидроксильной группы
ских дозах салицилаты влияют на кислотно-щелочное и элект­
в о/?то-положении. Много внимания уделяется изучению сали­
ролитное равновесие. Вначале возникает дыхательный алкалоз
(см. выше), в ответ на который усиливается выведение почками НПВС и средства для лечения подагры__________________ 541
бикарбоната, а также Na+ и К+. Концентрация бикарбоната в
плазме снижается, и pH крови нормализуется — возникает ком­ лияния с четко ограниченными участками некроза. Кровотече­
пенсированный дыхательный алкалоз. Такое состояние чаще ние чаще всего возникает при использовании медленно раство­
всего наблюдается у взрослых на фоне высоких доз салицила­ ряющихся салицилатов, которые оседают в складках желудка.
тов, усугубляется оно редко. Действие на печень и почки. Гепатотоксическое действие сали­
Описанные нарушения прогрессируют лишь у детей при от­ цилатов обычно проявляется при приеме высоких доз, создаю­
равлении салицилатами и изредка — у взрослых, при приеме щих сывороточную концентрацию салициловой кислоты выше
очень высоких доз. Стадия респираторного алкалоза у детей ча­ 150 мкг/мл, и лишь после нескольких месяцев лечения. В боль­
сто проходит незамеченной, так как при отравлении салицила­ шинстве случаев такое действие наблюдается у больных колла-
тами ребенок, как правило, не сразу попадает к врачу. Обычно генозами. Поражение печени чаще всего протекает бессимп­
при поступлении наблюдается декомпенсированный ацидоз со томно, изредка возникают тяжесть и болезненность в правом
сниженной концентрацией бикарбоната, что соответствует кри­ подреберье. Повышается активность печеночных ферментов,
териям метаболического ацидоза. Однако РаС02 у таких боль­ желтуха не характерна. После отмены препарата функции пече­
ных обычно нормально или несколько повышено; значит, ме­ ни восстанавливаются. Учитывая эти данные, применять сали­
таболический ацидоз сочетается с дыхательным, так как на фо­ цилаты при хронических болезнях печени следует с осторожно­
не угнетающего действия салицилатов на дыхание легкие не стью. Кроме того, как обсуждалось выше, с салицилатами свя­
справляются с выведением избытка С02. Метаболический аци­ зывают тяжелое поражение печени и энцефалопатию при синд­
доз при отравлении салицилатами обсуловлен тремя причина­ роме Рейе.
ми: 1) в токсической концентрации салициловая кислота вы­ Салицилаты способны вызвать задержку воды и электроли­
тесняет 2—3 ммоль/л бикарбоната, 2) угнетение сосудодвигате­ тов. У больных с сердечной недостаточностью, болезнями по­
льного центра высокими дозами салицилатов нарушает перфу­ чек и гиповолемией они иногда вызывают острое поражение
зию почек, вызывая накопление сильных кислот (серной и фос­ почек (см. выше). Длительная монотерапия салицилатами ред­
форной), образующихся при обмене веществ, 3) из-за наруше­ ко сопровождается нефротоксичностью, но постоянное зло­
ния салицилатами углеводного обмена накапливаются органи­ употребление комбинированными анальгетиками, включающи­
ческие кислоты, особенно пировиноградная, молочная и аце- ми салицилаты, чревато некрозом почечных сосочков и интер­
тоуксусная. стициальным нефритом.
Одновременно с кислотно-щелочным равновесием наруша­ Урикозурическое действие. Влияние салицилатов на экскрецию
ется и водно-электролитный баланс. Снижение РаС02 снижает мочевой кислоты сильно зависит от дозы (см. ниже). В низких
реабсорбцию бикарбоната в почечных канальцах и усиливает дозах (1—2 г/сут) аспирин уменьшает эту экскрецию и может
выведение Na+, К+ и воды. Кроме того, вода теряется из-за по­ вызвать гиперурикемию. Средние дозы (2—3 г/сут) обычно не
вышенного потоотделения и одышки, вызываемых салицила­ оказывают какого-либо действия. Высокие дозы (более 5 г/сут)
тами; в итоге быстро возникает обезвоживание. Потери воды усиливают выведение мочевой кислоты, снижая ее концентра­
превышают потери электролитов, поэтому обезвоживание со­ цию в крови. Такие дозы плохо переносятся. Даже небольшие
четается с гипернатриемией. Длительное лечение высокими до­ дозы салицилатов блокируют действие пробенецида и других
зами салицилатов истощает запасы К+ за счет его выведения с урикозурических средств, тормозящих реабсорбцию мочевой
мочой и других факторов. кислоты.
Действие на сердечно-сосудистую систему. В обычных дозах са­ Действие на кровь. У здоровых людей аспирин удлиняет время
лицилаты напрямую почти не влияют на сердечно-сосудистую кровотечения. Например, после однократного приема 0.65 г ас­
систему. Высокие дозы несколько снижают ОПСС за счет пря­ пирина оно остается повышенным примерно в 2 раза в течение
мого действия на гладкие мышцы. В токсических концентраци­ 4—7 сут. Это связано с необратимым ацетилированием цикло­
ях салицилаты снижают АД как напрямую, так и путем угнете­ оксигеназы тромбоцитов и нарушением синтеза тромбоксана А2;
ния сосудодвигательного центра. данные изменения сохраняются до образования новых тромбо­
Высокие дозы салицилата натрия или аспирина (например, цитов из мегакариоцитов.
назначаемые при ревматической атаке) повышают объем плаз­ Аспирин противопоказан при тяжелом поражении печени,
мы примерно на 20% и снижают гематокрит, увеличивая удар­ гипопротромбинемии, дефиците витамина К, а также гемофи­
ный объем и нагрузку на сердце. На фоне миокардита это чреватолии, так как нарушение агрегации тромбоцитов может спрово­
сердечной недостаточностью и отеком легких. Кроме того, высо­ цировать кровотечение. Прием аспирина рекомендуется отме­
кие дозы салицилатов могут вызвать РДСВ, особенно у пожилых,нить за 1 нед до операции. При постоянном приеме непрямых
постоянно принимающих их в течение длительного времени. антикоагулянтов аспирин следует назначать с осторожностью
Действие на ЖКТ. При приеме салицилатов иногда наблюдают­ из-за риска кровотечения из ЖКТ и других источников. С дру­
ся боль в эпигастрии, тошнота и рвота (механизм последних гой стороны, аспирин применяют для профилактики тромбо­
описан выше). Высокие дозы салицилатов могут вызвать язву зов и тромбоэмболии, прежде всего инфаркта миокарда и ише­
желудка, усиление симптомов язвенной болезни (изжоги, дис­ мического инсульта (Willard et al., 1992; Patrono, 1994; гл. 55).
пепсии), желудочно-кишечное кровотечение и эрозивный га­ Обычно салицилаты не влияют на число форменных элемен­
стрит, однако эти осложнения иногда встречаются и на фоне тов крови, гематокрит и концентрацию гемоглобина, но в дозах
низких доз. Чаще всего эти побочные эффекты наблюдаются 3—4 г/сут они резко снижают концентрацию железа в плазме и
при приеме аспирина: неацетилированные салицилаты намно­ укорачивают время жизни эритроцитов. При недостаточности
го слабее действуют на циклооксигеназу, поскольку они лише­ Г-6-ФД аспирин может вызывать легкий гемолиз.
ны способности ацетилировать белки и ингибируют фермент Противовоспалительное действие. Уже около 100 лет салицила­
обратимо. ты сохраняют ведущее положение в качестве препаратов для ле­
Вызванное аспирином желудочное кровотечение иногда бы­ чения ревматических болезней. Они устраняют симптомы рев­
вает безболезненным, и, если его не выявить, может развиться матической атаки и даже улучшают гистологическую картину,
железодефицитная анемия. Прием аспирина в дозе 4—5 г/сут, однако не влияют на поздние изменения, включая поражение
необходимой для создания терапевтической сывороточной кон­ сердца и других внутренних органов. Кроме нарушения синтеза
центрации (120—350 мкг/мл), сопровождается скрытой крово- простагландинов, действие салицилатов при ревматических бо­
потерей 3—8 мл/сут по сравнению с 0,6 мл/сут без лечения (Le­ лезнях может быть обусловлено влиянием на иммунные реак­
onards and Levy, 1973). С помощью гастроскопии у больных, ции и клетки соединительной ткани.
принимающих аспирин, можно выявить язвы и кровоизлияния Поскольку ревматическая атака имеет иммунную природу,
в слизистой желудка; нередко бывают множественные кровоиз­ было исследовано влияние салицилатов на гуморальный имму-
542_______________________________________________ Глава 27 золях, грибковых инфекциях и некоторых зудящих дерматитах.
Метил салицилат (масло грушанки) также раздражает кожу и
нитет. Показано, что они угнетают выработку антител и образо­ слизистые, и его назначают только местно.
вание иммунных комплексов, а также опосредованный антите­ Фармакокинетика. При лечении аспирином и другими салици­
лами выброс гистамина. Кроме того, салицилаты снижают про­ латами следует учитывать особенности фармакокинетики этих
ницаемость капилляров при воспалении. Впрочем, для этого препаратов.
требуются высокие концентрации, и роль описанных механиз­ Всасывание. Салицилаты быстро всасываются при приеме внутрь
мов в лечебном действии салицилатов при ревматических бо­ (частично в желудке, но в основном — в начальном отделе тон­
лезнях остается неясной. кой кишки). Значительная сывороточная концентрация опре­
Наконец, салицилаты изменяют обмен веществ в соедините­ деляется уже через 30 мин, при однократном приеме она дости­
льной ткани, что может иметь значение для их противовоспали­ гает максимума через 1 ч и затем постепенно снижается. Ско­
тельной активности. Так, они влияют на состав, синтез и обмен рость всасывания зависит от многих факторов, особенно от бы­
гликозаминогликанов внеклеточного вещества, которое огра­ строты растворения таблетки, pH вблизи слизистых и времени
ничивает распространение инфекции и воспаления. опорожнения желудка.
Действие на обмен веществ. Салицилаты оказывают многогран­ Салицилаты всасываются путем простой диффузии, главным
ное влияние на обменные процессы, частично обсужденное вы­ образом в неионизированной форме, поэтому скорость всасыва­
ше. Здесь мы остановимся на наиболее важных эффектах; на ния зависит от pH желудочного содержимого. Хотя при увеличе­
фоне стандартных доз они обычно выражены минимально. нии pH растет степень ионизации салицилатов, одновременно
Окислительное фосфорилирование. В дозах, применяемых при повышается их растворимость — соответственно, таблетки рас­
ревматоидном артрите, салицилаты разобщают окисление и творяются быстрее и в целом всасывание ускоряется. Таким об­
фосфорилирование (подобно 2,4-динитрофенолу) и могут по­ разом, скорость всасывания салицилата натрия, аспирина и раз­
давлять различные АТФ-зависимые реакции. В результате по­ личных препаратов с буферными добавками примерно одинако­
вышаются потребление кислорода и выделение С02 (см. выше) ва. Пища замедляет всасывание салицилатов.
и истощаются запасы гликогена в печени; на фоне токсических Из прямой кишки салицилаты всасываются медленнее, чем
доз возникает гипертермия. В токсических дозах салицилаты при приеме внутрь; всасывание неполное и непостоянное, поэ­
угнетают аэробный метаболизм, конкурируя с НАД+ и НАДФ+ тому для создания высокой сывороточной концентрации такой
за различные дегидрогеназы и оксидазы, включая ксантинок- способ введения не рекомендуется.
сидазу. Салициловая кислота, особенно в виде линимента или мази
Углеводный обмен. Высокие дозы салицилатов ведут к гипергли­ на масляной основе, быстро всасывается с неповрежденной ко­
кемии и глюкозурии с истощением запаса гликогена в печени и жи и при нанесении на большие участки кожи способна вызвать
мышцах; частично это объясняется выбросом адреналина. Кро­ отравление. Метил салицилат также быстро всасывается через
ме того, такие дозы тормозят аэробный гликолиз, повышают кожу, но из ЖКТ всасывание происходит медленно, поэтому
активность глюкозо-6-фосфатазы и усиливают секрецию глю- при отравлении метилсалицилатом промывание желудка пока­
кокортикоидов. зано даже через несколько часов после приема препарата.
Белковый обмен. На фоне высоких доз салицилатов отмечаются Распределение. После всасывания салицилаты попадают почти
аминоацидурия и отрицательный азотистый баланс. Очевидно, во все ткани и биологические жидкости, в основном путем про­
здесь играет роль повышение секреции глюкокортикоидов с стой диффузии, скорость которой зависит от pH. Из СМЖ эти
усилением катаболизма белков. препараты медленно выводятся путем насыщаемого активного
Жировой обмен. Салицилаты тормозят липогенез, уменьшая пе­ транспорта через сосудистое сплетение. Салицилаты легко про­
ренос ацетата с ацетил-КоА на жирные кислоты, блокируют ли- никают через плаценту.
полиз, вызываемый адреналином в липоцитах, и вытесняют Объем распределения аспирина и салицилата натрия у здо­
длинноцепочечные жирные кислоты из связи с белками плаз­ ровых людей при обычных дозах составляет около 0,17 л/кг, при
мы. В итоге усиливаются захват и окисление жирных кислот в высоких дозах он возрастает до 0,5 л/кг из-за насыщения участ­
мышцах, печени и других тканях, а в плазме снижаются кон­ ков связывания на белках плазмы. Аспирин всасывается глав­
центрации свободных жирных кислот, фосфолипидов и холе­ ным образом в неизмененном виде, но из-за гидролиза под дей­
стерина. Кроме того, ускоряется окисление кетоновых тел. ствием эстераз печени и слизистой ЖКТ в системный кровоток
Действие на эндокринную систему. Очень высокие дозы салици­ частично попадает в виде салициловой кислоты. За счет гидро­
латов путем влияния на гипоталамус вызывают выброс гормо­ лиза в плазме, печени и энтероцитах он имеет короткий Т]/2;
нов коры надпочечников, а также временно повышают концен­ так, через 30 мин после приема аспирина в дозе 0,65 г лишь 27%
трацию свободных глюкокортикоидов, вытесняя их из связи с всех салицилатов находятся в сыворотке в ацетилированной
белками плазмы. Однако противовоспалительное действие са­ форме. Соответственно, сывороточная концентрация аспири­
лицилатов не связано с этим эффектом. При длительном лече­ на на фоне стандартных доз всегда невелика и редко превышает
нии салицилатами уменьшается захват йода щитовидной желе­ 20 мкг/мл. Метилсалицилат также быстро гидролизуется до са­
зой, одновременно повышается потребление кислорода и кли­ лициловой кислоты, прежде всего в печени.
ренс Т3 и Т4 — очевидно, за счет вытеснения последних из связи В терапевтических концентрациях салициловая кислота на
с транстиретином и тироксинсвязывающим глобулином; кли­ 80—90% связывается с белками плазмы, в основном с альбуми­
ническое значение этих изменений невелико. ном; по мере роста концентрации доля свободного препарата
Действие на беременных и плод. Обычные дозы салицилатов не повышается. Кроме того, свободная фракция повышается при
оказывают тератогенного действия, но у женщин, принимаю­ гипоальбуминемии, характерной для ревматоидного артрита.
щих салицилаты в течение длительного времени, иногда рожда­ Салициловая кислота конкурирует за белки плазмы с различ­
ются дети с резко сниженным весом. Аспирин не следует при­ ными веществами, включая Т4, Т3, билирубин, мочевую кисло­
менять в III триместре беременности, так как он повышает пе­ ту, пенициллины, фенитоин, сульфинпиразон и другие НПВС,
ринатальную смертность, риск анемии, акушерских кровотече­ например напроксен. Аспирин имеет меньшее сродство к бел­
ний и других осложнений родов, а также перенашивания бере­ кам, однако он ацетилирует альбумин по аминогруппам лизи-
менности. Кроме того, НПВС могут вызвать внутриутробное новых остатков, что может влиять на связывание альбумина с
закрытие артериального протока (см. выше). другими препаратами. Кроме того, ацетилированию могут под­
Местное раздражающее действие. Салициловая кислота облада­ вергаться гормоны, ДНК, гемоглобин и другие белки.
ет раздражающим действием на кожу и слизистые, вызывая Элиминация. Салицилаты метаболизируются во многих тканях,
отек, размягчение и отслойку эпителия. Она применяется мест- особенно в печени (в эндоплазматическом ретикулуме и мито­
но в качестве кератолитического средства при бородавках, мо­ хондриях гепатоцитов). Основные метаболиты — салицилуро-
вая кислота (продукт конъюгации с глицином), а также простой НПВС и средства для лечения подагры 543
(фенилглюкуронид) и сложный (ацилглюкуронид) эфиры глю-
куроновой кислоты. Образуется также небольшое количество улучшает состояние больного. Влияние лихорадки на ускоре­
2,5-дигидроксибензойной (гентизиновой), 2,3-дигидроксибен- ние воспалительного процесса и иммунных реакций изучено
зойной и 2,3,5-тригидроксибензойной кислот, а также конъю­ недостаточно; возможно, иногда она играет защитную роль.
гата гентизиновой кислоты с глицином. Устраняя лихорадку и другие симптомы, НПВС подчас смазы­
Салицилаты выводятся с мочой в виде салициловой кислоты вают клиническую картину. В качестве жаропонижающего ас­
< 10%), салицилуровой кислоты (75%), фенилглюкуронида (10%) пирин назначают взрослым по 325—650 мг каждые 4 ч, детям —
и ацилглюкуронида (5%) салициловой кислоты, а также генти­ по 50—75 мг/кг/сут в 4—6 приемов (не более 3,6 г/сут). Почти
зиновой кислоты (менее 1%). Доля свободной салициловой ки­ всегда препарат назначают внутрь, лишь изредка требуется па­
слоты колеблется в широких пределах в зависимости от дозы и рентеральное введение. У грудных детей и при сильной рвоте
pH мочи. При щелочной моче она превышает 30%, при резко назначают ректальные свечи с аспирином.
кислой — падает до 2%. Боль. Салицилаты используют в качестве симптоматического
Аспирин имеет Т1/2 около 15 мин, салициловая кислота — от лечения при различных типах боли — головной боли, альгоме-
2—3 ч при низких дозах до 12 ч при обычных дозах, обеспечива­ норее, невралгии, миалгии. Дозы и способы введения те же, что
ющих противовоспалительное действие. На фоне высоких доз и при лихорадке.
или отравления Т,/2 достигает 15—30 ч. Таким образом, неболь­ Ревматоидный артрит. Хотя аспирин служит своего рода стан­
шое повышение дозы резко увеличивает сывороточную концентра­ дартом, с которым сравнивают прочие средства для лечения
цию салициловой кислоты. Это обстоятельство важно знать, что­ ревматоидного артрита, многие предпочитают назначать дру­
бы избежать отравления. Дозозависимое выведение салицило­ гие НПВС с меньшими побочными эффектами, прежде всего
вой кислоты обусловлено насыщением ее метаболизма в пече­ на ЖКТ. На фоне лечения уменьшается боль (что облегчает
ни, и при высоких дозах доля неизмененной салициловой кис­ проведение ЛФК), улучшаются аппетит и самочувствие, осла­
лоты в моче возрастает. бевает воспаление в суставах и окружающих тканях. Сложнее
Определение сывороточной концентрации салициловой ки­ всего при ревматоидном артрите предотвратить разрушение су­
слоты позволяет следить за эффективностью и безопасностью ставов, поэтому крайне ценен любой препарат, способный уме­
лечения аспирином. Сывороточная концентрация салицило­ ньшить воспаление и отсрочить инвалидизацию. Показано, что
вой кислоты растет при снижении СКФ (на фоне болезней по­ длительное лечение ревматоидного артрита высокими дозами
чек) и нарушении секреции салициловой кислоты в проксима­ салицилатов и других НПВС оказывает выраженное противо­
льных канальцах (при поражении почек или под действием пре­ воспалительное действие. Рекомендуются высокие дозы, как
паратов, конкурирующих за транспортные системы, например при ревматической атаке (4—6 г/сут), однако некоторым боль­
пробенецида). Выведение салициловой кислоты сильно зави­ ным салицилаты помогают и в меньших дозах.
сит от pH мочи: при pH 8 ее почечный клиренс примерно в В большинстве случаев ревматоидного артрита бывает доста­
4 раза больше, чем при pH 6, и намного превышает СКФ. Высо­ точно монотерапии аспирином или другим НПВС. Если это не
кий диурез препятствует, а олигурия способствует канальцевой помогает и болезнь прогрессирует, то приходится назначать бо­
реабсорбции салициловой кислоты. Ее конъюгаты с глицином лее токсичные препараты, так называемые препараты второй
и глюкуроновой кислотой не подвергаются реабсорбции; их линии, к которым относятся глюкокортикоиды и средства ба-
выведение происходит путем клубочковой фильтрации и секре­
ции в проксимальных канальцах и не зависит от pH.
Дифторфенильное производное салициловой кислоты диф-
лунизал (рис. 27.1) почти полностью всасывается при приеме
внутрь, его сывороточная концентрация достигает максимума
через 2—3 ч. Препарат на 99% связывается с белками плазмы.
Дифлунизал выделяется с молоком. Около 90% препарата вы­
водится в виде глюкуронидов, его клиренс зависит от дозы. При
обычных дозах (500—750 мг/сут) Т1/2 составляет 8—12 ч (Davies,
1983; van Winzum et al. в Symposium, 1983a.)

Применение
Существует много показаний для системного назначе­
ния салицилатов, и лишь отдельные — для местного.
Многие показания определены эмпирически, без четко­
го понимания механизма действия. Салицилаты исполь­
зуют при различных воспалительных заболеваниях, вклю­
чая ревматоидный артрит, другие артриты, травмы опор-
но-двигательного аппарата и ревматическую атаку. Ле­
чение главным образом симптоматическое и направлено
на устранение лихорадки, боли и других симптомов вос­
паления.
Системное применение. Для приема внутрь чаще всего использу­
ют аспирин и салицилат натрия; их дозы зависят от заболева­
ния.
Кроме того, применяются салсалат (салицилсалициловая
кислота), который во время и после всасывания гидролизуется
до салициловой кислоты, тиосалицилат натрия (для инъек­
ций), салицилат магния (в таблетках), салицилат холина (сироп
для приема внутрь) и трисалицилат холина (салицилат холина и
магния). Дифлунизал будет описан отдельно (см. ниже). Сульфасалазин
Лихорадка. Жаропонижающие назначают в тех случаях, когда
лихорадка может быть вредна и снижение температуры резко Рисунок 27.1. Строение салицилатов.
544_______________________________________________ Глава 27 Он плохо всасывается при приеме внутрь и гидролизуется до ак­
тивных компонентов бактериями толстой кишки. Препарат эф­
зисной терапии (препараты золота, гидроксихлорохин, пени- фективен при хронических воспалительных заболеваниях ки­
цилламин и иммунодепрессанты, в первую очередь метотрек­ шечника, в основном за счет местного действия месалазина.
сат). В США чаще всего используют метотрексат, в Европе — Сульфасалазин (а с недавних пор и олсалазин) применяют так­
сульфасалазин (Cash and Klippel, 1994). же при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите
Другие показания. Благодаря мощному и стойкому антиагрегант-(Symposium, 1988b; Felsonetal., 1992).
ному действию низких доз аспирина этот препарат применяют
для профилактики и лечения болезней, связанных с усилением Побочные эффекты
агрегации тромбоцитов, включая инфаркт миокарда и тромбоз Мнение о безобидности салицилатов ошибочно. Эти препара­
глубоких вен ног (Patrono, 1994; гл. 55). Высокая эффективность ты широко используются и легко доступны, а поэтому часто,
аспирина связана с избирательной блокадой синтеза тромбокса­ особенно у детей, оказываются причиной отравления, иногда
на А2 в тромбоцитах при сохранении синтеза простациклина в смертельного.
эндотелии (гл. 26 и 55). Оптимальная доза аспирина для профи­ Отравление салицилатами. Смертельная доза зависит от препа­
лактики тромбозов твердо не установлена; наиболее избиратель­ рата и лекарственной формы. Смертельные исходы у взрослых
ное действие на тромбоциты он оказывает в дозе 40—80 мг/сут, отмечались при приеме 10—30 г аспирина или салицилата на­
более высокие дозы нарушают также синтез простациклина. трия, однако намного большие дозы (в одном случае 130 г аспи­
С нарушением равновесия между тромбоксаном А2 и проста- рина) иногда не ведут к смерти. Для метилсалицилата (масла
циклином связывают артериальную гипертонию беременных и грушанки) смертельная доза намного меньше, чем для салици­
преэклампсию (Lubbe, 1987). Назначение аспирина в дозе 60— лата натрия, и у детей может составлять всего 4 мл (4,7 г).
100 мг/сут беременным в группе риска снижает риск артериаль­ Клиническая картина. Симптомы легкого хронического отрав­
ной гипертонии и может предотвратить преэклампсию при по­ ления салицилатами (салицилизма) включают головную боль,
вышенном АД (Imperiale and Petrulis, 1991; Sibai et al., 1993). головокружение, звон в ушах, нарушение слуха, нечеткость зре­
Зависимость эффективности и токсичности салицилатов от их ния, оглушенность, слабость, сонливость, потливость, жажду,
сывороточной концентрации. Оптимальный противовоспалите­ одышку, тошноту, рвоту и иногда понос. При более тяжелом от­
льный эффект достигается при сывороточной концентрации равлении усугубляются неврологические нарушения (вплоть до
салициловой кислоты 150—300 мкг/мл. В нижней части этого эпилептических припадков и комы), появляются сыпь и выра­
диапазона клиренс салицилатов практически постоянен (не­ женные нарушения кислотно-щелочного равновесия. Харак­
смотря на то что скорость метаболизма приближается к макси­ терна лихорадка, особенно у детей; вместе с усиленным потоот­
мальной), так как по мере насыщения участков связывания на делением, рвотой и гипервентиляцией она вызывает обезвожи­
белках плазмы повышается доля свободной салициловой кис­ вание. Часто наблюдаются симптомы поражения ЖКТ, у поло­
лоты, которая подвергается метаболизму и выведению. Таким вины больных с сывороточной концентрацией салициловой
образом, общая сывороточная концентрация салициловой кис­ кислоты более 300 мкг/мл отмечается рвота.
лоты почти линейно зависит от дозы при низких концентраци­ Характерная особенность отравления салицилатами — опи­
ях, но при высокой концентрации системы метаболизма насы­ санные выше кислотно-щелочные и электролитные наруше­
щаются, и небольшое повышение дозы ведет к резкому росту ния. Эти изменения, особенно ацидоз, в большей степени бы­
концентрации. Дозу аспирина важно подбирать индивидуаль­ вают выражены у детей младшего возраста.
но, особенно из-за того, что на фоне концентраций салицило­ Иногда наблюдается повышенная кровоточивость; ее меха­
вой кислоты, необходимых для достаточного противовоспали­ низм и значимость обсуждены выше. У умерших от отравления
тельного эффекта, может проявиться ее побочное действие — салицилатами находят множественные петехии. Изредка раз­
звон в ушах. Этот симптом — надежный признак достижения вивается тромбоцитопеническая пурпура. Возможна гипергли­
терапевтической концентрации у людей с нормальным слухом, кемия, однако у детей младшего возраста, наоборот, тяжелым
но не при тугоухости. Одышка обычно развивается при концен­ осложнением может быть гипогликемия, которую необходимо
трации более 350 мкг/мл; другие признаки отравления, вклю­ исключать при коме, эпилептических припадках и шоке.
чая ацидоз, появляются при концентрации выше 460 мкг/мл. Нередко на первый план выходит тяжелая токсическая энце­
После однократного приема аспирина в дозе 325—650 мг сыво­ фалопатия, причем ее не всегда легко отличить от хореи Сиден-
роточная концентрация салициловой кислоты обычно не пре­ гама. Возбуждение со временем сменяется угнетением вплоть
вышает 60 мкг/мл. до сопора и комы. Присоединяются шок и дыхательная недос­
Другие препараты мало влияют на сывороточную концент­ таточность, иногда наблюдаются агональное дыхание и отек
рацию салицилатов, однако аспирин снижает концентрацию легких. После потери сознания наступает смерть, обычно вслед­
индометацина, напроксена, кетопрофена и фенопрофена, в ча­ ствие дыхательной недостаточности.
стности за счет их вытеснения из связи с белками. Как говори­ У взрослых диагноз обычно ставят поздно, поскольку отрав­
лось выше, аспирин способен усилить побочное действие вар- ление развивается на фоне длительного лечения салицилатами
фарина и метотрексата. Кроме того, аспирин препятствует экс­ и не связано с однократной передозировкой. В таких случаях
креции Na+ под действием спиронолактона и блокирует актив­ характерны РДСВ, общемозговая симптоматика, кислотно-ще­
ный транспорт пенициллинов из СМЖ в кровь. лочные нарушения, кетонемия и удлинение ПВ.
Местное применение. Хронические воспалительные заболевания Отравление метилсалицилатом протекает иначе, чем отрав­
кишечника. Месалазин (5-аминосалициловая кислота) исполь­ ление аспирином. Наблюдаются возбуждение, резкая гипер­
зуют местно, так как при приеме внутрь он плохо всасывается и, вентиляция и лихорадка; выдыхаемый воздух, а также моча и
кроме того, разрушается до попадания в дистальный отдел ки­ рвотные массы имеют характерный запах препарата. Отравле­
шечника. Препарат выпускают в виде свечей и суспензии для нию салициловой кислотой свойственны выраженные симпто­
клизм и назначают при легком и умеренном проктосигмоидите. мы поражения ЖКТ, связанные с ее раздражающим действием;
При болезни Крона и особенно неспецифическом язвенном Лечение. Отравление салицилатами — неотложное состояние,
колите помогают также олсалазин (азодисалицилат натрия, ди­ которое может закончиться смертью даже на фоне лечения. По­
мер 5-аминосалициловой кислоты, содержащий азогруппу) и следнее включает поддержание дыхания и кровообращения,
месалазин, выпускаемый в таблетках с полимерной оболочкой, восстановление кислотно-щелочного равновесия и ускорение
растворяющейся при pH > 7. Эти препараты принимают внутрь, выведения салициловой кислоты. При малейших признаках от­
но они действуют лишь на дистальные отделы кишечника. Су­ равления препарат немедленно отменяют и берут кровь для оп­
льфасалазин (салицилазосульфапиридин) содержит месалазин, ределения электролитов, pH и сывороточной концентрации са­
ковалентно связанный с сульфапиридином (рис. 27.1; гл. 44). лициловой кислоты. Эта концентрация в значительной мере
коррелирует с тяжестью отравления (с учетом его длительно­ НПВС и средства для лечения подагры 545
сти), и ее значение важно учитывать при выборе лечения. По­
скольку при передозировке всасывание салицилатов из ЖКТ чревата смертельным поражением печени. В последние
может длиться несколько часов, необходимо воспрепятство­ годы резко возросло число отравлений парацетамолом с
вать этому процессу. Сейчас для этого обычно используют ак­
целью самоубийства. Заметим также, что многие боль­
тивированный уголь.
ные, а зачастую и врачи плохо осведомлены о его низкой
Лихорадка и обезвоживание непосредственно угрожают жиз­
ни, поэтому лечение начинают с их устранения и поддержания противовоспалительной активности.
функции почек. Сразу приступают к интенсивной инфузион- Историческая справка. Первым производным я-аминофенола
ной терапии; объем и тип вводимых растворов зависят от кис­ был ацетанилид. Его жаропонижающее действие было открыто
лотно-щелочных нарушений. При ацидозе необходимо повы­ случайно; в 1886 г. Кан и Хепп ввели ацетанилид в клиническую
практику под названием антифебрин. Однако он оказался слиш­
сить pH крови, так как ацидоз способствует переходу салицила­
ком токсичным, и внимание было обращено к я-аминофенолу,
тов из плазмы в головной мозг и другие ткани. Бикарбонат на­
предполагаемому продукту окисления ацетанилида in vivo. Ток­
трия вводят в/в со скоростью, необходимой для поддержания
сичность я-аминофенола оказалось такой же, но вскоре удалось
щелочной реакции мочи. Для борьбы с метаболическим ацидо­
получить его новые производные. Одним из лучших оказался
зом требуется также глюкоза, чтобы устранить кетонемию и ги­
фенацетин, появившийся в 1887 г. и широко применявшийся в
погликемию, однако кетонемия исчезает лишь постепенно. При
составе комбинированных анальгетиков, пока не выяснилось,
гипокалиемии в инфузионный раствор добавляют хлорид ка­
что он вызывает анальгетическую нефропатию (см. выше). В
лия, предварительно убедившись в достаточном диурезе. Мо­
США препарат больше не применяется; его описание можно
жет понадобиться переливание плазмы, особенно при шоке.
найти в предыдущих изданиях этой книги.
В случае повышенной кровоточивости назначают компонен­
Парацетамол впервые использовал Меринг в 1893 г., однако
ты крови и витамин К (фитоменадион).
этот препарат получил широкое распространение лишь после
Необходимо также ускорить выведение салицилатов из орга­
1949 г., когда было показано, что он является основным актив­
низма. Проводят ощелачивание мочи; форсированный диурез
ным метаболитом ацетанилида и фенацетина.
не дает дополнительного эффекта. В тяжелых случаях лучшим
Фармакодинамика. По обезболивающему и жаропонижающему
методом для удаления салицилатов из крови и устранения элек­
действию парацетамол мало отличается от аспирина, но обла­
тролитных и кислотно-щелочных нарушений служит гемодиа­ дает лишь слабым противовоспалительным действием. Токсич­
лиз. Он показан при сывороточной концентрации салициловой ность парацетамола во многом связана с определенными мета­
кислоты более 1000 мкг/мл, выраженных кислотно-щелочных болитами, в которые превращается малая часть препарата. Фар­
нарушениях и ухудшении состояния на фоне лечения, а также макологические свойства парацетамола описаны в обзоре Clis-
при сопутствующих заболеваниях, особенно заболеваниях сер­ sold (1986).
дца, легких и почек (Meredith and Vale, 1986). Слабая противовоспалительная активность парацетамола мо­
Непереносимость аспирина. Это состояние обсуждалась выше. жет объясняться его низким сродством к циклооксигеназе в ус­
Оно встречается достаточно редко, однако его необходимо рас­ ловиях высокой концентрации перекисей, наблюдаемой в оча­
познать, так как в противном случае аспирин и многие другие ге воспаления. В то же время жаропонижающую активность
НПВС могут вызвать тяжелые осложнения и даже смерть. Неа- препарата связывают с ингибированием циклооксигеназы в го­
цетилированные салицилаты вызывают это осложнение на­ ловном мозге, где перекисей мало (Marshall et al., 1987; Hanel
много реже, чем аспирин и другие НПВС. Лечение то же, что и and Lands, 1982). Кроме того, парацетамол, в отличие от других
при анафилактических реакциях иной природы; препаратом НПВС, не нарушает активацию нейтрофилов (Abramson and
выбора служит адреналин. Weissmann, 1989).
Однократное и многократное применение парацетамола не
Дифлунизал влияет на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. В от­
Дифлунизал ( м - [ o ' , я'-дифторфенил]-салициловая кислота; личие от салицилатов, препарат не нарушает кислотно-щелоч­
рис. 27.1) не превращается в салициловую кислоту in vivo. В экс­ ное равновесие, не вызывает раздражение желудка, язву желуд­
периментах на животных он показал большую противовоспали­ ка и желудочное кровотечение. Парацетамол не действует на
тельную активность, чем аспирин. Очевидно, это конкурент­ тромбоциты, экскрецию мочевой кислоты, не изменяет время
ный ингибитор циклооксигеназы, но из-за плохого проникно­ кровотечения.
вения в ЦНС он почти лишен жаропонижающего действия. Фармакокинетика. При приеме внутрь парацетамол всасывает­
Дифлунизал применяют в основном как обезболивающее сред­ ся быстро и почти полностью. Его сывороточная концентрация
ство при деформирующем остеоартрозе и травмах опорно-дви- достигает максимума через 30—60 мин; Т1/2 при обычных дозах
гательного аппарата, в этих случаях он в 3—4 раза активнее ас­ составляет около 2 ч. Препарат достаточно равномерно распре­
пирина. Обычно начальная доза составляет 0,5—1 г, а затем деляется в биологических жидкостях. Связывание с белками
принимают по 0,25—0,5 г каждые 8—12 ч. При ревматоидном плазмы колеблется в широких пределах и при остром отравле­
артрите препарат назначают по 0,25—0,5 г 2 раза в сутки, под­ нии составляет лишь 20—50%. На фоне обычных доз в течение
держивающая доза не должна превышать 1,5 г/сут. Дифлунизал первых суток 90—100% парацетамола выводится с мочой, в ос­
не нарушает слух, реже вызывает лихорадку и в меньшей степе­ новном в виде печеночных метаболитов: конъюгатов с глюку-
ни влияет на ЖКТ и агрегацию тромбоцитов, чем аспирин. роновой кислотой (60%), таурином (35%) и цистеином (3%), а
также небольшого количества гидроксилированных и деацети-
лированных метаболитов. У детей способность к образованию
Парацетамол конъюгатов с глюкуроновой кислотой ниже, чем у взрослых.
Парацетамол (ацетаминофен, N-ацетил-я-аминофенол) —Небольшая часть препарата гидроксилируется микросомаль-
активный метаболит фенацетина. Оба препарата были ными ферментами с образованием высокоактивного N-аце-
исходно получены из дегтя. Парацетамол способен заме­ тил-я-бензохинонимина. В норме он связывается с сульфгид-
нить аспирин в качестве жаропонижающего и обезболи­ рильными группами глутатиона, но на фоне высоких доз пара­
цетамола запасы глутатиона в печени истощаются (см. ниже).
вающего средства, но противовоспалительная актив­ Применение. Парацетамол — хорошая замена аспирина в каче­
ность парацетамола невелика. Этот безрецептурный пре­ стве анальгетика или жаропонижающего, особенно при проти­
парат хорошо переносится и лишен многих побочных вопоказаниях к аспирину (например, язвенной болезни) и не­
эффектов аспирина, поэтому его часто используют в до­ желательности антиагрегантного действия. Обычно парацета­
машних условиях. Однако передозировка парацетамола мол назначают в дозе 325—1000 мг внутрь или 650 мг ректально;
546 Глава 27

суточная доза не должна превышать 4 г. У детей разовая доза со­

ставляет 80—480 мг, суточная — не более 2,4 г. Иногда разовую
дозу определяют из расчета 10 мг/кг.
Побочные эффекты. В обычных дозах парацетамол хорошо пере­
носится. Изредка возникают сыпь или другие аллергические ре­
акции. Чаще наблюдаются эритема и крапивница, но возможны
и более тяжелые поражения, в том числе слизистых, сопровож­
даемые лихорадкой. Непереносимость аспирина не влияет на
риск этих реакций. На фоне парацетамола описаны отдельные
случаи нейтропении, тромбоцитопении и панцитопении.
Наиболее тяжелый, порой смертельно опасный побочный
эффект парацетамола — некроз печени, риск и тяжесть которо­
го зависят от дозы (Thomas, 1993); это осложнение рассмотрено
ниже. Возможны также некроз почечных канальцев и гипогли-
кемическая кома. Рисунок 27.2. Риск поражения печени при отравлении параце­
Отравление. Гепатотоксичность высоких доз парацетамола свя­ тамолом. Rumack et al., 1981.
зана с образованием высокоактивного токсичного метаболита
(см. также гл. 4). Основная часть парацетамола образует конъю­ принимают внутрь и вводят в/в (в Европе предпочтение отдают
гаты с глюкуроновой кислотой и таурином, но некоторое коли­ в/в введению). Для приема внутрь ацетилцистеин, имеющий не­
чество окисляется микросомальными ферментами до N-аце- приятный запах и вкус, разводят в воде или безалкогольных на­
тил-я-бензохинонимина, обладающего свойствами сильного питках до 5% концентрации; раствор следует использовать в те­
электрофила. В норме этот метаболит связывается с глутатио- чение 1 ч после приготовления. Ацетилцистеин целесообразно
ном, метаболизируется до меркаптуровой кислоты и выводится применять в течение 36 ч после отравления, однако он наиболее
с мочой. При передозировке парацетамола запасы глутатиона в эффективен в первые 10 ч (Smilkstein et al., 1988). Насыщающая
печени истощаются, что повышает риск окислительного повре­ доза составляет 140 мг/кг внутрь, далее ацетилцистеин назнача­
ждения гепатоцитов (так как глутатион служит антиоксидан­ ют по 70 мг/кг каждые 4 ч, всего 17 доз. Лечение продолжают до
том) и позволяет активным метаболитам парацетамола кова­ достижения безопасной сывороточной концентрации парацета­
лентно связываться с внутриклеточными макромолекулами, на­ мола. Побочные эффекты ацетилцистеина включают сыпь (в том
рушая работу ферментов. числе крапивницу, но это не требует отмены лечения), тошноту,
У взрослых поражение печени возможно при однократном рвоту, понос и анафилактоидные реакции. Инструкции по лече­
приеме 10—15 г парацетамола (150—250 мг/кг), доза 20—25 г нию отравления парацетамолом можно получить по телефону:
бывает смертельной. На фоне алкоголизма эти дозы ниже, 800-525-6115; см. также Smilkstein et al. (1988), Thomas (1993).
опасны даже некоторые терапевтические дозы. Симптомы, на­
блюдаемые в первые 2 сут после отравления, не всегда в полной Индометацин, сулиндак и этодолак
мере отражают его тяжесть. В течение суток появляются тошно­
та, рвота, потеря аппетита, потливость и боль в животе; они мо­ Индометацин — препарат, полученный в результате поиска но­
гут сохраняться неделю и дольше. Признаки поражения печени вых противовоспалительных средств. Его начали применять в
появляются через 2—4 сут. Повышается активность аминотранс- 1963 г. для лечения ревматоидного артрита и других болезней
фераз (иногда очень сильно) и концентрация билирубина в суставов. Хотя этот эффективный препарат широко использу­
плазме, удлиняется ПВ. Без лечения при отравлении парацета­ ют, он часто вызывает побочные эффекты. Попытка снижения
молом тяжелое поражение печени возникает у 10% больных, токсичности при сохранении эффективности препарата приве­
10—20% из них умирают от печеночной недостаточности. Ино­ ла к созданию сулиндака. Истории создания и фармакологии
гда присоединяется ОПН. При биопсии печени находят цент- обоих препаратов посвящен ряд обзоров (Rhymer and Gengos в
ролобулярный некроз с сохранением перипортальных отделов Symposium, 1983а; Shen в Rainsford, 1985а). Этодолак относится
долек. Если больной выживает, в течение нескольких недель к более новым НПВС, одобренным ФДА (Balfour and Buckley,
или месяцев функции печени восстанавливаются. 1991). Индометацин и сулиндак ингибируют оба изофермента
При сывороточной концентрации парацетамола более 300 и циклооксигеназы примерно в одинаковой степени, этодолак же
45 мкг/мл соответственно через 4 и 15 ч после отравления риск относительно избирателен в отношении циклооксигеназы-2.
тяжелого поражения печени (активность АсАТ выше 1000 МЕ/л)
превышает 90%. При концентрациях менее 120 и 30 мкг/мл соот­
Индометацин
ветственно через 4 и 12 ч поражение печени обычно минималь­ Химические свойства. Индометацин представляет собой произ­
ное. С помощью номограммы (рис. 27.2) можно оценить тяжесть водное индолуксусной кислоты. Его структурная формула сле­
поражения печени в зависимости от сывороточной концентра­ дующая:
ции парацетамола и времени, прошедшего с момента приема
препарата (Rumack et al., 1981). Кроме того, тяжесть этого ослож­
нения можно оценить по Т!/2 парацетамола у данного больного:
если Т1/2 более 4 ч, следует ожидать некроз печени, при Т1/2 более
12 ч вероятна печеночная кома.
Решающую роль играет ранняя диагностика. Существуют ме­
тоды быстрого определения сывороточной концентрации пара­
цетамола, но при подозрении на значительную передозировку
не следует дожидаться ответа из лаборатории. Тяжелое отравле­
ние требует интенсивной поддерживающей терапии. Всем бо­
льным промывают желудок, желательно в первые 4 ч после при­
ема парацетамола. Фармакодинамика. Подобно салицилатам, индометацин обла­
Основной антидот парацетамола — ацетилцистеин, соедине­ дает выраженным противовоспалительным, обезболивающим
ние, содержащее сульфгидрильную группу. Его действие связы­ и жаропонижающим действием.
вают с восстановлением запасов глутатиона в печени. Препарат Индометацин оказывает противовоспалительное действие при
ревматоидном артрите, обострениях подагрического артрита и НПВС и средства для лечения подагры_______________547
других артритах. Это более мощный препарат, чем аспирин, но
максимальные переносимые дозы обоих препаратов при ревма­ спондилите и деформирующем остеоартрозе; он также хорошо
тоидном артрите примерно одинаковы по эффективности. Обез­ помогает при обострениях подагрического артрита, хотя и не
боливающее действие индометацина имеет иной механизм, чем обладает урикозурическим действием.
противовоспалительное, и опосредовано как центральными, так Индометацин и другие НПВС с успехом применяют при син­
и периферическими эффектами. Кроме того, препарат обладает дроме Бартера. Часто наступает резкое улучшение, но при отме­
жаропонижающим действием. не препарата возможно столь же быстрое ухудшение, поэтому
Индометацин — мощный неизбирательный ингибитор цик­ требуется постоянное лечение, для которого подбирают наиме­
лооксигеназы. Он также снижает подвижность нейтрофилов и, нее токсичный препарат.
подобно многим другим НПВС, в токсических концентрациях Существуют два важных показания к индометацину в аку­
разобщает окисление и фосфорилирование и угнетает синтез шерстве и неонатологии. Во-первых, его применяют при преж­
гликозаминогликанов. девременных родах в качестве токолитика, во-вторых — при
Фармакокинетика. Индометацин быстро и почти полностью вса­ сердечной недостаточности у новорожденных, обусловленной
сывается из ЖКТ; при приеме натощак его сывороточная кон­ открытым артериальным протоком. В последнем случае индо­
центрация достигает максимума через 1—2 ч, при приеме после метацин вводят в/в, первая доза 0,2 мг/кг, далее дважды по 0,1—
еды это время несколько увеличивается. До конца не известно, 0,2 мг/кг через 12 или 24 ч; закрытие протока происходит более
какая концентрация обеспечивает противовоспалительное дей­ чем у 70% детей. Лечение показано в первую очередь недоно­
ствие, вероятно, она не превышает 1 мкг/мл. При длительном шенным весом 500—1750 г при гемодинамически значимом
лечении средняя сывороточная концентрация составляет около сбросе крови, когда не помогают поддерживающие мероприя­
15 мкг/мл. Препарат на 90% связывается с белками плазмы, в тия. Кроме того, неожиданно выяснилось, что индометацин
тканях он также в основном находится в связанном состоянии. может снижать риск и тяжесть внутрижелудочковых кровоиз­
В СМЖ концентрация индометацина низка, но концентрация в лияний у маловесных новорожденных (Ment et al., 1994). Ос­
синовиальной жидкости сравнивается с сывороточной концен­ новной недостаток индометацина, ограничивающий его при­
трацией через 5 ч после приема. менение у новорожденных, — нефротоксическое действие; при
Основная часть индометацина превращается в неактивные ме­падении диуреза ниже 0,6 мл/кг/ч лечение следует прекратить.
таболиты путем О-деметилирования (около 50%), конъюгации с Индометацин противопоказан при почечной недостаточности,
глюкуроновой кислотой (10%) и N-деацилирования, некоторые энтероколите, тромбоцитопении и гипербилирубинемии.
из них обнаруживаются в плазме. Индометацин и его конъюгиро­Побочные эффекты. На фоне обычных терапевтических доз ин­
ванные метаболиты выводятся с калом (через желчь) и мочой; су­дометацина очень часто (у 35—50% больных) возникают побоч­
ществует кишечно-печеночный кругооборот конъюгатов и, веро­ ные эффекты, их риск обычно зависит от дозы. В 20% случаев
ятно, самого индометацина. Около 10—20% препарата выводитсяпрепарат приходится отменять.
почками в неизмененном виде, в том числе путем канальцевой Симптомы поражения ЖКТ включают снижение аппетита,
секреции. Т1/2 непостоянен (очевидно, за счет кишечно-печеноч­ тошноту и боль в животе. Возможно изъязвление слизистой
ного кругооборота), но в среднем составляет 2,5 ч. (наблюдались как отдельные, так и множественные язвы же­
Лекарственные взаимодействия. Концентрацию индометацина лудка и двенадцатиперстной кишки) с перфорацией и кровоте­
и его неактивных метаболитов повышает пробенецид, очевид­ чением. Скрытая кровопотеря в отсутствие изъязвления может
но, за счет нарушения канальцевой секреции индометацина. привести к анемии. Описаны случаи острого панкреатита. Слу­
Однако не установлено, нужно ли снижать дозу индометацина чается понос, иногда в сочетании с язвами кишечника. Печень
при одновременном назначении с пробенецидом. Урикозури- поражается редко, хотя сообщалось о случаях желтухи и смерти
ческий эффект пробенецида индометацин не уменьшает. Счи­ от токсического гепатита. Чаще всего наблюдается побочное
тается, что индометацин не влияет на действие непрямых анти­ действие на ЦНС — сильная головная боль в лобных отделах
коагулянтов, но их одновременное назначение все же опасно (при длительном лечении она возникает у 25—50% больных),
из-за риска желудочно-кишечного кровотечения. Индомета­ нередки также головокружение, дурнота и оглушенность. Кро­
цин ослабляет натрийуретическое и гипотензивное действие ме того, описаны тяжелая депрессия, психозы, галлюцинации и
фуросемида, а также эффект тиазидных диуретиков, р-адреноб- попытки самоубийства.
локаторов и ингибиторов АПФ. Индометацин вызывает нейтропению, тромбоцитопению и,
Применение. Длительное применение индометацина сопряже­ изредка, апластическую анемию. Подобно другим неизбирате­
но с высоким риском тяжелых побочных эффектов, поэтому его льным ингибиторам циклооксигеназы, он нарушает агрегацию
редко используют в качестве анальгетика или жаропонижаю­ тромбоцитов. При непереносимости аспирина обычно наблю­
щего средства. Однако в некоторых случаях он может помочь дается реакция и на индометацин. Препарат противопоказан
при лихорадке, устойчивой к другим препаратам (например, беременным и кормящим; людям, работающим с механизмами;
при лимфогранулематозе). при психических расстройствах, эпилепсии, болезни Паркин­
Согласно большинству клинических исследований, индомета­ сона, почечной недостаточности и язвах ЖКТ.
цин уменьшает утреннюю скованность, боль, отек и болезнен­
ность при пальпации суставов и повышает силу мышц кисти Сулиндак
(Rhymer and Gengos в Symposium, 1983а). В этом отношении индо­ Химические свойства. По химической структуре сулиндак бли­
метацин показал преимущество перед плацебо и по активности в зок к индометацину:
10—40 раз превосходит аспирин. В целом индометацин помогает
в 2/3 случаев; обычно лечение начинают с дозы 25 мг 2—3 раза в
сутки. Если в течение 2—4 нед на фоне суточной дозы 75—100 мг
улучшение не наступает, следует сменить препарат. Применение
индометацина ограничено его побочными эффектами. Посколь­
ку препарат лучше переносится при приеме на ночь, целесооб­
разно назначать его однократно перед сном в достаточно боль­
шой дозе (до 100 мг), а днем можно использовать другие НПВС с
лучшей переносимостью. Это позволяет улучшить сон, снизить
выраженность и длительность утренней скованности и обеспе­
чить хорошее обезболивание вплоть до середины утра.
Индометацин эффективнее аспирина при анкилозирующем
548 Глава 27 У 5% больных возникают сыпь и зуд. Изредка повышается ак­
тивность печеночных ферментов в плазме.
Сам сулиндак (в виде сульфоксида) почти не обладает проти­
вовоспалительным действием, и его фармакологические свой­ Этодолак
ства определяются превращением в сульфидный метаболит. Этодолак ингибирует циклооксигеназу и проявляет противо­
Фармакодинамика. Сулиндак проявляет обычные свойства воспалительную активность. Он имеет необычайно широкий
НПВС. По активности он более чем в 2 раза уступает индомета- терапевтический диапазон и лишь в высоких дозах вызывает
цину. раздражение слизистой желудка у экспериментальных живот­
Поскольку действие сулиндака связано с его сульфидным ных, что можно объяснить избирательным действием на цикло-
метаболитом, который ингибирует циклооксигеназу более чем оксигеназу-2 (Warner et al., 1999). В связи с этим длительное ле­
в 500 раз сильнее исходного вещества, активность последнего чение не снижает синтез простагландинов в слизистой желудка.
in vitro низка или отсутствует. По сравнению с индометацином При приеме этодолака риск поражения желудка не выше, чем
сулиндак несколько реже вызывает поражение ЖКТ, так как при приеме плацебо, и намного меньше, чем при приеме на-
после приема внутрь слизистая желудка и кишечника не испы­ проксена (Laine et al., 1995). Препарат обладает урикозуриче-
тывает действие высоких концентраций активного вещества. ским действием. Структурная формула этодолака следующая:
Тем не менее сулиндак чаще вызывает симптомы поражения
ЖКТ, чем многие другие НПВС. Еще одна его особенность,
Н
выявленная в некоторых клинических исследованиях, — от­
сутствие влияния на функцию почек и экскрецию простаглан­
динов с мочой; очевидно, это связано со способностью почек
переводить активный сульфидный метаболит сулиндака об­
ратно в сульфоксид (Wilson and Carruthers в Borda and Koff,
1992). Однако препарат все же действует на почки, особенно в
высоких дозах (Waslen et al., 1989; Kulling et al., 1995), и его на­
до применять с осторожностью при почечной недостаточно­
сти, когда поддержание функции почек зависит от синтеза
простагландинов.
Фармакокинетика сулиндака сложна и сильно различается у Фармакокинетика. При приеме внутрь этодолак всасывается
разных видов животных. При приеме внутрь всасывается около быстро и полностью. Препарат примерно на 99% связывается с
90% препарата; сывороточная концентрация сулиндака дости­ белками плазмы. Его Т1/2 составляет около 7 ч. Этодолак мета-
гает максимума через 1—2 ч, а концентрация его сульфидного болизируется в печени, выводится в основном с мочой, но час­
метаболита — примерно через 8 ч после приема. тично и с желчью, вступая при этом в кишечно-печеночный
Помимо образования конъюгатов существуют еще два ос­ кругооборот.
новных пути метаболизма сулиндака. Препарат окисляется в Применение. Однократный прием этодолака (200—400 мг) в по­
сульфоновый метаболит и далее обратимо восстанавливается в слеоперационном периоде обеспечивает обезболивание на 6—
активный сульфидный метаболит; у человека все три соедине­ 8 ч. Он помогает также при деформирующем остеоартрозе и
ния находятся в плазме в сопоставимых концентрациях. Т1/2 су­ ревматоидном артрите. Существует препарат длительного дей­
линдака составляет около 7 ч, его сульфидного метаболита — ствия, применяемый 1 раз в сутки.
18 ч. Сулиндак и его метаболиты в значительной степени связы­ Побочные эффекты. Как говорилось выше, этодолак действует
ваются с белками плазмы и вступают в кишечно-печеночный на желудок слабее, чем неизбирательные ингибиторы циклоок­
кругооборот. сигеназы. Через 1 год лишь около 5% больных прекращают ле­
С мочой выводятся в основном сульфоновый метаболит и его чение из-за побочных эффектов, в том числе сыпи и централь­
конъюгаты (почти 30% дозы), а также сам сулиндак и его конъю­ ного действия.
гаты (около 20%); сульфидный метаболит и его конъюгаты обна­
руживаются лишь в небольших количествах. После приема Фенаматы
внутрь до 25% препарата в виде метаболитов выводятся с калом.
Применение. Сулиндак применяют в основном при ревмато­ Фенаматы — мефенамовая и меклофенамовая кислоты, а
идном артрите, деформирующем остеоартрозе, анкилозирую- также флуфенамовая кислота — это производные N-фе-
щем спондилите и обострениях подагрического артрита. По нилантраниловой кислоты.
обезболивающему и противовоспалительному действию су­ Активность фенаматов была обнаружена еще в 1950-х гг., од­
линдак в дозе 400 мг/сут сопоставим с аспирином, 4 г/сут, ибу- нако они не нашли широкого клинического применения, так
профеном, 1,2 г/сут, и индометацином, 125 мг/сут (Rhymer в как в отсутствие явных преимуществ перед другими НПВС час­
Symposium, 1983а). Обычно взрослым назначают 150—200 мг то оказывают побочные эффекты, например вызывают понос.
2 раза в сутки, однако подбирать дозу следует индивидуально. Мефенамовую кислоту используют как анальгетик при бо­
Чтобы снизить действие на желудок, препарат принимают во лезнях опорно-двигательного аппарата (ревматических заболе­
время еды, хотя это может замедлить его всасывание и снизить ваниях, травмах мягких тканей) и альгоменорее. Эффектив­
сывороточную концентрацию. Подобно индометацину, су­ ность мефенамовой кислоты и меклофенамата натрия в качест­
линдак используют в качестве токолитика. Недавно сулиндак ве противовоспалительных средств проверяли в основном в ко­
стали применять для уменьшения числа и размеров аденома­ ротких клинических исследованиях с участием больных дефор­
тозных полипов при семейном полипозе толстой кишки (Giar- мирующим остеоартрозом и ревматоидным артритом, однако
diello et al., 1993). Возможно, этот эффект частично связан с эти препараты не показали преимуществ перед другими НПВС.
тем, что микрофлора толстой кишки восстанавливает выделя­ Мефенамовая кислота и меклофенамат натрия противопоказа­
емый с желчью сулиндак в активный сульфидный метаболит ны детям и беременным.
(Strong et al., 1985). В США применяют только мефенамовую и меклофенамовую
Побочные эффекты. Сулиндак часто оказывает побочное дейст­ кислоты, в некоторых других странах применяют также флуфе-
вие (хотя и реже, чем индометацин). намовую кислоту. Мефенамовую кислоту назначают только как
У 20% больных наблюдаются реакции со стороны ЖКТ, анальгетик (в частности, при первичной альгоменорее). Мекло­
обычно легкие. Основные жалобы — боль в животе и тошнота. фенамовую кислоту используют для лечения ревматоидного ар­
Побочное действие на ЦНС отмечено в 10% случаев, обычно трита и деформирующего остеоартроза, но начинать лечение с
это сонливость, головокружение, головная боль и тревожность. нее не рекомендуется.
Химические свойства. Структурные формулы мефенамо- НПВС и средства для лечения подагры 549
вой и меклофенамовой кислот следующие:
Фармакокинетика. Толметин быстро и полностью всасывается
при приеме внутрь, его сывороточная концентрация достигает
максимума через 20—60 мин, а Т,/2 составляет около 5 ч. Через
2 ч начинается накопление препарата в синовиальной жидко­
сти, при однократном приеме оно продолжается до 8 ч.
Толметин на 99% связывается с белками плазмы. В течение
24 ч почти весь препарат выводится с мочой, меньшая часть в
неизмененном виде, большая — в виде конъюгатов и других
метаболитов. Основной путь метаболизма толметина — окис­
ление метильной группы у бензольного кольца в карбоксиль­
ную.
Фармакодинамика. Фенаматы оказывают противовоспалитель­ Применение. Толметин (в виде натриевой соли) применяют в
ный, жаропонижающий и обезболивающий эффекты. Лишь ме- США для лечения деформирующего остеоартроза, ревматоид­
зенамовая кислота действует и как центральный, и как перифе­ ного артрита (в том числе ювенильного) и анкилозирующего
рический анальгетик. спондилита. В нескольких исследованиях сравнивали эффек­
Фенаматы ингибируют циклооксигеназу, но, в отличие от тивность толметина (0,8—1,6 г/сут), аспирина (4—4,5 г/сут) и
других НПВС, некоторые из них (особенно меклофенамовая индометацина (100—150 мг/сут) при ревматоидном артрите. В
кислота) выступают и прямыми антагонистами простагланди­ целом препараты оказывали почти одинаковое действие. В рав­
нов. ноэффективных дозах толметин переносился несколько лучше,
Фармакокинетика. При однократном приеме внутрь сыворо­ чем аспирин. Максимальная суточная доза толметина состав­
точная концентрация меклофенамовой кислоты достигает мак­ ляет 2 г, ее дают в несколько приемов вместе с едой, молоком
симума через 0,5—2 ч, а концентрация мефенамовой кислоты — или антацидами для уменьшения боли в эпигастрии. При прие­
через 2—4 ч. Т]/2 обоих препаратов составляет 2—4 ч. Около 50% ме с едой биодоступность и максимальная сывороточная кон­
мефенамовой кислоты выводится с мочой, главным образом в центрация толметина снижаются.
виде конъюгированного 3-гидроксиметильного метаболита, а Побочные эффекты. Эти эффекты проявляются у 25—40% боль­
также 3-карбоксильного метаболита и его конъюгата. Пример­ ных, и в 5—10% случаев толметин приходится отменять. Чаще
но 20% препарата выделяется с калом, в основном в виде сво­ всего наблюдается поражение ЖКТ: боль в эпигастрии (у 15%
бодного 3-карбоксильного метаболита. больных), диспепсия, тошнота и рвота; возможны язвы желудка
Побочные эффекты. Наиболее распространены реакции со сто­ и двенадцатиперстной кишки. Побочное действие на ЦНС (раз­
роны ЖКТ (наблюдаются приблизительно у 25% больных). дражительность, тревожность, бессонница, сонливость, зрите­
Обычно они проявляются диспепсией и неприятными ощуще­ льные расстройства) встречается реже; его риск и тяжесть на­
ниями в эпигастрии; нередко наблюдается понос, иногда он много ниже, чем при приеме индометацина. Звон в ушах, глухота
бывает тяжелым и сочетается со стеатореей и с энтеритом. В от­ и головокружение возникают реже, чем при лечении аспирином.
дельных случаях возникает гемолитическая анемия — опасное
осложнение, возможно, аутоиммунной природы. Кеторолак
Фенаматы противопоказаны при болезнях ЖКТ. Если поя­
Кеторолак — мощный анальгетик, но его противовоспалитель­
вился понос или сыпь, препарат немедленно отменяют. Как
ная активность невелика. Это один из немногих НПВС, приме­
врач, так и больной должны проявлять настороженность в от­
няемых парентерально. Структурная формула кеторолака сле­
ношении симптомов гемолитической анемии.
дующая:

Толметин, кеторолак и диклофенак

Толметин и кеторолак — близкие по строению производные
пирролуксусной кислоты с различными фармакологическими
свойствами. Диклофенак — производное фенилуксусной кисло­
ты, специально разработанное как противовоспалительный пре­
парат. Кеторолак

Толметин Фармакодинамика. Кеторолак ингибирует синтез простаглан­

динов. Он оказывает жаропонижающее, обезболивающее и про­
В качестве противовоспалительного, обезболивающего и жаро­
тивовоспалительное действие, но при воспалении его обезбо­
понижающего средства толметин используется в США с 1976 г.
ливающая активность превосходит противовоспалительную.
По эффективности в рекомендуемых дозах толметин соответст­
В отличие от опиоидов, кеторолак не вызывает толерантности,
вует средним дозам аспирина, но обычно лучше переносится.
Его структурная формула следующая: синдрома отмены и угнетения дыхания. Он проявляет противо­
воспалительные свойства при использовании в виде глазных
капель. Препарат нарушает агрегацию тромбоцитов и способ­
ствует изъязвлению слизистой желудка. Фармакологии кеторо­
лака посвящен обзор Buckley and Brogden, 1990.
Фармакокинетика. Кеторолак быстро всасывается при приеме
внутрь и в/м введении, сывороточная концентрация достигает
максимума через 30—50 мин. Биодоступность при приеме внутрь
Толметин составляет 80%. Кеторолак почти полностью связывается с бел­
ками плазмы. Примерно 90% препарата выводится с мочой как
Фармакодинамика. Толметин — мощное противовоспалитель­ в неизмененном виде (около 10%), так и в виде глюкуронида;
ное средство, он оказывает также жаропонижающее и обезбо­ Т1/2 составляет 4—6 ч. Клиренс кеторолака снижается у пожи­
ливающее действие. Как и большинство других НПВС, толме­ лых и при почечной недостаточности.
тин поражает слизистую желудка и увеличивает время кровоте­ Применение. Кеторолак (в виде соли трометамина) используют
чения. Фармакология тол метина описана в нескольких обзорах для обезболивания в послеоперационном периоде в качестве
(Ehrlich в Symposium, 1983а; Wong в Rainsford, 1985b). альтернативы опиоидам. Его назначают в/м (30—60 мг), в/в
550_______________________________________________ Глава 27 в плазме. Обычно это повышение умеренное и преходящее, но у
отдельных больных (часто на фоне деформирующего остеоарт­
(15—30 мг) или внутрь (5—30 мг). Применение кеторолака в роза) активность возрастает более чем в 3 раза. Другое произ­
акушерской практике нежелательно. Кеторолак назначают лишьводное фенилуксусной кислоты, бромфенак, был снят с произ­
короткими курсами (не более 5 сут), для устранения слабой или водства, так как на фоне лечения этим препаратом были отме­
хронической боли он не подходит. Препарат применяют местно чены отдельные случаи тяжелого необратимого повреждения
при воспалительных заболеваниях глаз, в том числе при аллер­ печени. Соответственно, в первые 8 нед лечения диклофенаком
гическом конъюнктивите. надо следить за активностью аминотрансфераз и при ее стой­
Побочные эффекты. На фоне кеторолака побочные эффекты ком повышении или других симптомах поражения печени от­
(сонливость, головокружение, головная боль, боль в эпигаст- менить препарат. Другие побочные эффекты включают невро­
рии, диспепсия, тошнота, боль в месте инъекции) возникают логические нарушения, сыпь, аллергические реакции, задерж­
примерно в 2 раза чаще, чем на фоне плацебо. ку жидкости, отеки и, изредка, почечную недостаточность. Дик­
лофенак противопоказан детям младшего возраста, беремен­
Диклофенак ным и кормящим.
Диклофенак — противовоспалительный препарат, одобренный
ФДА для лечения различных заболеваний. Подробнее о его фар­ Производные пропионовой кислоты
макологии см. Symposium (1986), Liauw et al., в Lewis and Furst Это группа эффективных и широко используемых НПВС.
(1987). Структурная формула диклофенака следующая:
Их существенное преимущество перед аспирином и ин­
дометацином — лучшая переносимость. Тем не менее
производным пропионовой кислоты свойственны все не­
достатки НПВС. Более того, быстрое увеличение числа
этих препаратов и интенсивная рекламная кампания за­
трудняют врачам выбор как между средствами внутри
данной группы, так и между ними и другими, более изве­
стными НПВС. Подобно некоторым из описанных выше
групп НПВС, производные пропионовой кислоты имеют
Диклофенак намного больше общих свойств, чем различий.
Эти препараты применяют при ревматоидном артрите,
Фармакодинамика. Диклофенак оказывает обезболивающее, жа­ деформирующем остеоартрозе, анкилозирующем спон­
ропонижающее и противовоспалительное действие. Он инги­ дилите и обострениях подагрического артрита, а также в
бирует циклооксигеназу, причем по активности намного пре­
качестве анальгетиков при острых тендинитах, бурситах
восходит индометацин, напроксен и ряд других НПВС. Кроме
того, диклофенак снижает концентрацию свободной арахидо­ и первичной альгоменорее. Формы выпуска и дозы при­
новой кислоты в лейкоцитах (очевидно, за счет подавления ее ведены в табл. 27.3.
высвобождения или захвата). Согласно клиническим исследованиям, эффектив­
Фармакокинетика. Диклофенак быстро и полностью всасывает­ ность производных пропионовой кислоты и аспирина
ся при приеме внутрь, его сывороточная концентрация дости­ при ревматоидном артрите и деформирующем остеоарт­
гает максимума через 2—3 ч. Пища замедляет, но не уменьшает розе одинакова. При ревматоидном артрите отмечается
всасывание. Из-за разрушения при первом прохождении через уменьшение боли, отека суставов и утренней скованно­
печень биодоступность диклофенака составляет лишь около сти; повышается мышечная сила и объем движений в су­
50%. Препарат на 99% связывается с белками плазмы; Т1/2 со­
ставах, улучшается самочувствие. В целом побочное дей­
ставляет 1—2 ч. После приема внутрь диклофенак накапливает­
ся в синовиальной жидкости, поэтому длительность его дейст­
ствие менее выражено, чем у индометацина и аспирина в
вия намного превосходит Т1/2. В печени изоферменты подсе­ высоких дозах, но при хорошей переносимости аспири­
мейства IIC цитохрома Р450 окисляют диклофенак до гидро- на лечение последним обходится дешевле, чем лечение
ксилированных производных (прежде всего 4-гидроксидикло- производными пропионовой кислоты.
фенака), которые после конъюгации с глюкуроновой кислотой Сейчас в США используются ибупрофен, напроксен,
и сульфатом выводятся с мочой (65%) и желчью (35%). флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, оксапрозин, все
Применение. Диклофенак одобрен ФДА для длительного лече­
ния ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза и
анкилозирующего спондилита. Выпускаются препараты корот­ Таблица 27.3. Производные пропионовой кислоты
кого, среднего и длительного действия. Суточная доза обычно Препарат Форма выпуска Стандартные дозы
составляет 100—200 мг, препарат дают в несколько приемов.
Диклофенак также назначают короткими курсами при травмах Ибупрофен Таблетки 400—800 мг 3—4 раза
опорно-двигательного аппарата, болезнях плечевого сустава в сутки
(тендините двуглавой мышцы плеча, бурсите поддельтовидной Напроксен Таблетки, 250—500 мг 2 раза
сумки), боли в послеоперационном периоде, альгоменорее. Со­ суспензия в сутки
здан комбинированный препарат — диклофенак (50 и 75 мг) и
Напроксен, Таблетки 275—550 мг 2 раза
мизопростол (аналог простагландина Еь 200 мкг) в таблетках с
натриевая соль в сутки
оболочкой, растворяющейся в кишечнике (Symposium, 1993а).
Он помогает сохранить эффективность диклофенака, снизив Фенопрофен Таблетки, 300—600 мг 3—4 раза
риск изъязвления ЖКТ. Диклофенак применяется и в виде глаз­ капсулы в сутки
ных капель, например для борьбы с воспалением после удале­ Кетопрофен Капсулы 50—75 мг 3—4 раза
ния катаракты. в сутки
Побочные эффекты. Диклофенак вызывает побочные эффекты
Флурбипрофен Таблетки 50—75 мг 2—4 раза
в 20% случаев; около 2% больных из-за них прекращают лече­ в сутки
ние. Наиболее характерно действие на ЖКТ, вплоть до образо­
вания язв, кровотечения и перфорации стенки кишечника. Оксапрозин Таблетки 600—1200 мг 1 раз
В 15% случаев повышается активность печеночных ферментов в сутки
они описаны ниже. В других странах применяются также НПВС и средства для лечения подагры_______________551
фенбуфен, карпрофен, пирпрофен, индобуфен, тиапрофено-
вая кислота. возможные лекарственные взаимодействия, вызванные
Первым из них появился ибупрофен, и опыт его при­ высокой степенью связывания производных пропионо­
менения больше. В США ибупрофен — безрецептурное вой кислоты с альбумином плазмы. Эти препараты не
средство. Напроксен обладает более длительным Т1/2, усиливают действие пероральных сахаропонижающих
чем большинство других аналогичных препаратов, и его средств и варфарина, но поскольку производные пропи­
можно принимать 2 раза в сутки. Это также безрецептур­ оновой кислоты нарушают агрегацию тромбоцитов и мо­
ное средство. Еще больший Т имеет оксапрозин, бла­
1/2 гут вызвать поражение слизистой ЖКТ, дозу варфарина
годаря чему его принимают 1 раз в сутки. Структурные лучше снизить.
формулы производных пропионовой кислоты приведе­
ны на рис. 27.3. Ибупрофен
Фармакодинамика. Все производные пропионовой кис­ Ибупрофен выпускается в таблетках, содержащих 200—800 мг
лоты весьма близки по фармакодинамике. Все они инги­ препарата; в США без рецепта продаются лишь таблетки по
бируют циклооксигеназу, хотя и существенно отличают­ 200 мг.
Обычная суточная доза составляет 1,2— 1,8 г, но при ревмато­
ся по активности. Например, напроксен примерно в идном артрите и деформирующем остеоартрозе она может дос­
20 раз активнее аспирина, тогда как ибупрофен, фено-
тигать 3,2 г (в несколько приемов). Дозу для поддерживающей
лрофен и аспирин по активности почти одинаковы. Все терапии по возможности снижают. При легкой и умеренной бо­
эти препараты нарушают агрегацию тромбоцитов, повы­ ли, в особенности при первичной альгоменорее, ибупрофен на­
шая время кровотечения; при непереносимости аспири­ значают по 400 мг каждые 4—6 ч. Чтобы уменьшить действие на
на следует ожидать тяжелых реакций на любой из них. ЖКТ, препарат принимают с едой или молоком. Ибупрофену
Некоторые производные пропионовой кислоты, особен­ посвящен ряд обзоров (Kantor, 1979; Adams and Buckler в Sym­
но напроксен, резко угнетают функции лейкоцитов. Раз­ posium, 1983a).
личная активность этих препаратов не имеет большого Фармакокинетика. Ибупрофен быстро всасывается при приеме
внутрь, сывороточная концентрация достигает максимума че­
клинического значения. Все они оказались эффектив­
рез 15—30 мин. TJ/2 составляет около 2 ч.
ными при изучении экспериментальных моделей воспа­ Ибупрофен на 99% связывается с белками плазмы, но при
ления у животных и зарекомендовали себя в клинике как обычных концентрациях значительная часть участков связыва­
хорошие противовоспалительные, обезболивающие и ния остаются свободными. Препарат медленно проникает в си­
жаропонижающие средства. Все препараты этой группы новиальную жидкость и может накапливаться там, в то время
повреждают слизистую желудка, но обычно в меньшей как его сывороточная концентрация снижается. У эксперимен­
степени, чем аспирин. тальных животных ибупрофен и его метаболиты легко проходят
Данных о преимуществах одних производных пропио­ через плаценту.
новой кислоты перед другими почти нет, хотя в неболь­ Ибупрофен быстро выводится, более 90% препарата выде­
ляется с мочой в виде метаболитов (прежде всего гидроксили-
ших клинических исследованиях, сравнивавших эти пре­
рованных и карбоксилированных производных) и их конъюга­
параты, больные сообщали, что напроксен в большей тов.
степени устраняет боль и утреннюю скованность (Hus- Побочные эффекты. Ибупрофен используют у больных, не пе­
kisson в Symposium, 1983а; Hart and Huskisson, 1984). Чтореносящих другие НПВС из-за действия на ЖКТ, однако в 10—
касается побочного действия, то больные лучше перено­ 15% случаев и этот препарат приходится отменять вследствие
сили напроксен, далее следовали ибупрофен и фенопро- побочных эффектов.
фен. Однако предпочтения больных сильно разнились, Побочное действие на ЖКТ отмечается в 5—15% случаев и
как и их оценки наилучшего и наихудшего препаратов. обычно включает боль в эпигастрии, тошноту, изжогу и чувство
Таким образом, заранее невозможно предсказать, какой распирания в животе. Эти явления возникают не так часто, как
препарат лучше подойдет данному больному. Более чем в при приеме аспирина или индометацина.
Реже отмечаются другие побочные эффекты — тромбоцито-
половине случаев лечение ревматоидного артрита тем пения, сыпь, головная боль, головокружение, нечеткость зре­
или иным производным пропионовой кислоты дает хо­ ния; в отдельных случаях наблюдаются амблиопия, задержка
роший симптоматический эффект, поэтому многие вра­ жидкости и отеки. При зрительных нарушениях препарат необ­
чи предпочитают эти препараты аспирину. ходимо отменить. Ибупрофен противопоказан беременным и
Лекарственные взаимодействия. Особое значение имеют кормящим.

Рисунок 27.3. Производные пропионовой кислоты.

552 Глава 27 Побочные эффекты. Примерно у 30% больных возникают дис­
пепсия и другие симптомы поражения ЖКТ, но риск и выра­
женность этих симптомов меньше, чем на фоне аспирина. Уме­
Напроксен
ньшить эти побочные эффекты помогает прием препарата с
Фармакологии и клиническому применению напроксена по­ едой, молоком или антацидами. Кетопрофен способен вызы­
священ ряд обзоров (Segre в Symposium, 1983а; Allison et al. в Ra- вать задержку жидкости, обычно преходящую и бессимптом­
insford, 1985b; Todd and Clissold, 1990). ную, и повышение концентрации креатинина в плазме. Эти яв­
Фармакокинетика. Напроксен полностью всасывается при при­ ления чаще возникают у больных, постоянно получающих диу­
еме внутрь; пища замедляет, но не уменьшает всасывание. Сы­ ретики, и в возрасте старше 60 лет; в таких случаях необходимо
вороточная концентрация достигает максимума через 2—4 ч, а следить за функцией почек.
если использовать натриевую соль напроксена — несколько
быстрее. Одновременный прием бикарбоната натрия ускоряет Флурбипрофен
всасывание, а оксида магния и гидроксида алюминия — замед­ По фармакодинамике, показаниям и побочным эффектам флур­
ляет. Напроксен всасывается и из прямой кишки, но достаточ­ бипрофен близок к другим производным пропионовой кисло­
но медленно. Т]/2 составляет около 14 ч, у пожилых он бывает ты (Smith et al. в Rainsford, 1985b). В Европе его применяют так­
повышен примерно вдвое, что требует снижения дозы. же в качестве антиагреганта. Препарат хорошо всасывается при
Почти все метаболиты напроксена выделяются с мочой. Око­ приеме внутрь, сывороточная концентрация достигает макси­
ло 30% препарата подвергается деметилированию у атома С-6; мума через 1—2 ч; Т, составляет около 6 ч. Основная часть
/2
большая часть напроксена и его метаболитов выводится в виде флурбипрофена подвергается гидроксилированию и конъюга­
глюкуронида и других конъюгатов. ции в печени. Пластырь с флурбипрофеном сейчас проходит
После приема обычных доз почти весь препарат (99%) оказы­ испытания в качестве местного средства при поражениях мяг­
вается связанным с белками плазмы. Напроксен проходит через ких тканей.
плаценту и выделяется с молоком, где его концентрация состав­
ляет около 1% сывороточной. Оксапрозин
Побочные эффекты. Риск побочного действия на ЖКТ (от небо­
Особенность оксапрозина — возможность приема 1 раз в сут­
льшой диспепсии, боли в эпигастрии и изжоги до тошноты,
ки, по другим фармакологическим свойствам, побочным эф­
рвоты и желудочного кровотечения) и ЦНС (от сонливости, го­
фектам и клиническим показаниям он мало отличается от ос­
ловной боли, головокружения и потливости до выраженной
тальных производных пропионовой кислоты (Todd and Brog-
слабости, депрессии и ототоксического действия) при приеме
den, 1986).
напроксена и индометацина примерно одинаков, но напроксен
Оксапрозин хорошо всасывается при приеме внутрь, его
переносится лучше. Реже наблюдаются зуд и другие кожные ре­
сывороточная концентрация достигает максимума через 3—
акции. Отмечены отдельные случаи желтухи, почечной недос­ 6 ч. Препарат метаболизируется в печени и выводится в основ­
таточности, отека Квинке, тромбоцитопении и агранулоцитоза. ном почками. Т составляет 40—60 ч и увеличивается с возра­
1/2
стом.
Фенопрофен
Фармакологии и клиническому применению фенопрофена по­
священ обзор Burt et al. в Symposium, 1983а.
Оксикамы
Фармакокинетика. При приеме внутрь фенопрофен всасывает­ Пироксикам
ся быстро, но не полностью (на 85%). Пища замедляет всасыва­
ние и снижает максимальную сывороточную концентрацию Пироксикам — представитель производных енолов (ок-
препарата, которая обычно достигается через 2 ч. Одновремен­ сикамов), группы препаратов с обезболивающим, жаро­
ное назначение антацидов не влияет на всасывание фенопро­ понижающим и противовоспалительным действием. При
фена. длительном лечении ревматоидного артрита и деформи­
Почти весь препарат (99%) связывается с альбумином плазмы; рующего остеоартроза он помогает не хуже аспирина,
Т\ / 2 составляет около 3 ч. Фенопрофен более чем на 90% подвер­ индометацина и напроксена, но переносится лучше, чем
гается метаболизму и практически полностью выделяется с мо­ первые два. Основное преимущество пироксикама — бо­
чой, в основном в виде равных количеств глюкуронидов исход­
льшой Т1/2, что позволяет принимать его 1 раз в сутки
ного вещества и его 4-гидроксилированного производного.
Побочные эффекты. Наиболее распространенное побочное дей­ (Wiseman в Rainsford, 1985b; Lombardino and Wiseman в
ствие — поражение ЖКТ, около 15% больных жалуются на дис­ Lewis and Furst, 1987). Структурная формула пироксика­
пепсию и боль в эпигастрии. Почти всегда эти явления выраже­ ма следующая:
ны слабее, чем на фоне эквивалентных доз аспирина, и редко
вынуждают к отмене препарата. Иногда наблюдаются также
сыпь и, реже, побочное действие на ЦНС — звон в ушах, голо­
вокружение, слабость, оглушенность и потеря аппетита.

Кетопрофен
По фармакодинамике кетопрофен близок к другим производ­
ным пропионовой кислоты (Harris and Vdvra в Rainsford, 1985b;
Vdvra в Lewis and Furst, 1987). По-видимому, кроме ингибирова­
ния циклооксигеназы он стабилизирует мембраны лизосом и
может действовать как антагонист брадикинина.
Фармакокинетика. Кетопрофен быстро всасывается при приеме
внутрь, сывороточная концентрация достигает максимума че­
рез 1—2 ч. Пища замедляет, но не снижает всасывание. Препа­
рат на 99% связывается с белками плазмы, его Т1/2 составляет
около 2 ч, у пожилых — несколько больше. В печени кетопро­
фен образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой и выделяет­
ся почками. При почечной недостаточности его выведение за­
медляется.
Фармакодинамика. Пироксикам — мощный противовоспалите­
льный препарат; по способности ингибировать синтез проста­
гландинов in vitro он близок к индометацину. Кроме того, неза­
висимо от действия на циклооксигеназу, он нарушает актива­
цию нейтрофилов; обсуждаются и другие механизмы противо­
воспалительного действия, включая ингибирование стромели-
зинов и коллагеназ в суставном хряще (Abramson and Weissman,
1989; Lombardino and Wiseman в Lewis and Furst, 1987). Пиро­
ксикам оказывает обезболивающее и жаропонижающее дейст-
вие у человека и животных. Как и другие НПВС, он иногда вы­ НПВС и средства для лечения подагры 553
зывает эрозии желудка и увеличивает время кровотечения.
Фармакокинетика. Пироксикам полностью всасывается при
приеме внутрь. Его сывороточная концентрация достигает мак­
Другие оксикамы
симума через 2—4 ч. Антациды не влияют на степень и скорость За пределами США применяют либо испытывают и другие ок­
всасывания, пища может замедлять его. Существует кишечно­ сикамы. В частности, для снижения побочного действия на
печеночный кругооборот пироксикама. Данные о Т1/2 неодно­ ЖКТ были разработаны препараты, при метаболизме которых
значны, в среднем он составляет 50 ч. образуется пироксикам (ампироксикам, дроксикам и пивокси-
После всасывания почти весь препарат (99%) связывается с кам). Однако, как и в случае сулиндака, таким путем удалось до­
белками плазмы. При длительном приеме (после 7—12 сут) сред­ стичь лишь частичного устранения побочных эффектов на ЖКТ,
ние концентрации пироксикама в плазме и синовиальной жид­ поскольку пироксикам все равно проникает из крови в желудок
кости выравниваются. Менее 5% препарата выводится почками и ингибирует там циклооксигеназу-1. К другим препаратам из
в неизмененном виде. Основной путь метаболизма — гидрокси- группы оксикамов, применяемым за пределами США, относят­
лирование пиридинового кольца (в основном под действием ся лорноксикам, пироксикама циннамат, судоксикам и тенокси-
изоферментов подсемейства ИС цитохрома Р450). Неактивный кам. По эффективности и побочным эффектам они близки к
метаболит и его глюкуронид составляют около 60% препарата, пироксикаму.
выводимого с мочой и калом.
Применение. Пироксикам разрешен ФДА для лечения ревмато­ Набуметон
идного артрита и деформирующего остеоартроза. Обычная доза
составляет 20 мг/сут, иногда в 2 приема. Так как средняя сыво­ Набуметон — это противовоспалительный препарат, разрешен­
роточная концентрация достигается медленно, эффект стано­ ный ФДА в 1991 г. Его фармакология подробно описана в обзо­
вится максимальным лишь после 2 нед лечения. Другие показа­ ре Friedel et al. (1993). Структурная формула набуметона следу­
ния к пироксикаму—анкилозирующий спондилит, травмы опор- ющая:
но-двигательного аппарата, альгоменорея, боль в послеопера­
ционном периоде и обострения подагрического артрита.
Побочные эффекты. При приеме пироксикама побочные эф­
фекты возникают примерно в 20% случаев, из-за чего 5% боль­
ных прекращают лечение. Чаще всего наблюдается поражение
ЖКТ; риск язвы желудка не превышает 1%. Пироксикам, как и
некоторые другие НПВС, может существенно снижать почеч­
ный клиренс лития.

Мелоксикам Клинические исследования показали высокую активность

набуметона при ревматоидном артрите и деформирующем ос­
Недавно ФДА разрешило применять при деформирую­ теоартрозе в сочетании с относительно умеренными побочны­
щем остеоартрозе другой оксикам — мелоксикам. Его ми эффектами. Кроме того, короткие курсы набуметона хоро­
фармакокинетика подробно описана в статье Turck et al. шо помогают при травмах мягких тканей. Стандартная доза со­
(1996). Структурная формула мелоксикама следующая: ставляет 1 г/сут в 1 прием.
Фармакодинамика. Набуметон слабо ингибирует циклооксиге­
назу in vitro, однако это активный противовоспалительный, жа­
ропонижающий и обезболивающий препарат. У животных он
повреждает слизистую желудка меньше других НПВС.
Фармакокинетика. Набуметон быстро всасывается; в печени он
превращается в один или несколько более активных метаболи­
тов, прежде всего в 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту, мощ­
ный ингибитор циклооксигеназы. Этот метаболит инактивиру­
ется в печени путем О-деметилирования, конъюгируется и вы­
водится из организма с Т1/2 около 24 ч.
Побочные эффекты. При приеме набуметона иногда наблюда­
При деформирующем остеоартрозе мелоксикам назна­
ются нарушение функции кишечника, сыпь, зуд, головная боль,
чают по 7,5 мг 1 раз в сутки, в тяжелых случаях и при рев­головокружение, изжога, звон в ушах. Набуметон реже других
матоидном артрите — по 15 мг 1 раз в сутки. НПВС вызывает изъязвление слизистой ЖКТ (Scott and Palmer,
На основании экспериментов in vitro считали, что мело­ 2000). Отчасти это обусловлено тем, что препарат активируется
ксикам избирательно действует на циклооксигеназу-2. Одна­ лишь после всасывания. Избирательное действие набуметона
ко исследования у человека показали, что препарат ингиби­ на циклооксигеназу-2 маловероятно, так как 6-метокси-2-наф-
рует ее лишь в 10 раз сильнее, чем циклооксигеназу-1, и после тилуксусная кислота, его активный метаболит, не обладает та­
приема внутрь в дозах 7,5 и 15 мг/сут отчасти нарушает синтез ким действием (Patrignani et al., 1994).
тромбоксана А2 в тромбоцитах, осуществляемый циклоокси-
геназой-1 (Panaraetal., 1999). В клинических испытаниях ме­
локсикам реже оказывал побочное действие на ЖКТ, чем не­
Производные пиразолона
избирательные ингибиторы циклооксигеназы. В исследова­ К этой группе относятся фенилбутазон, оксифенбутазон, фена-
нии с эндоскопическим контролем мелоксикам в дозе 7,5 мг/сут зон, аминофеназон и метамизол, использовавшиеся в клинике в
вызывал поражение желудка реже, чем пироксикам (20 мг/сут), течение многих лет. В США они больше не выпускаются (за ис­
но для дозы мелоксикама 15 мг/сут различия не были стати­ ключением глазных капель с феназоном, применяемых для обез­
стически значимыми (Patoia et al., 1996). В целом степень ин­ боливания) в связи с риском необратимого агранулоцитоза.
гибирования циклооксигеназы-1 зависит от дозы мелоксика­ Метамизол был запрещен в США и нескольких странах Европы
ма и от индивидуальных различий в сывороточной концент­ в 1970-х гг. после сообщений о случаях агранулоцитоза, однако
рации препарата. Нужны дальнейшие исследования и клини­ его продолжают применять в некоторых странах Европы, Азии
ческий опыт, чтобы подтвердить эффективность препарата и и Южной Америки. В 1995 г. он был вновь разрешен к примене­
его безопасность в отношении ЖКТ при длительном приме­ нию в Швеции, так как эпидемиологические исследования ука­
нении. зали на крайне низкий риск тяжелых побочных эффектов и
554________________________________________________ Глава 27 изучалось. Поскольку таких данных нет, непереносимость ас­
пирина служит противопоказанием к рофекоксибу.
смерти при приеме метамизола — такой же, как при приеме па­ Применение. Рофекоксиб одобрен ФДА для лечения деформи­
рацетамола, и ниже, чем при приеме аспирина, в основном бла­ рующего остеоартроза, острой боли у взрослых и альгоменореи.
годаря меньшей частоте желудочно-кишечных кровотечений Он уменьшает зубную боль, боль в послеоперационном перио­
(Andrade et al., 1998). Все же метамизол рекомендуют назначать де и при первичной альгоменорее в той же степени, что и неиз­
внутрь лишь при неэффективности других НПВС (Arellano and бирательные ингибиторы циклооксигеназы. Лечение деформи­
Sacristan, 1990). Другие производные пиразолона подробно об­ рующего остеоартроза начинают с дозы 12,5 мг 1 раз в сутки,
суждались в прежних изданиях этой книги. при необходимости дозу повышают до 25 мг/сут. При острой
боли и альгоменорее рофекоксиб назначают по 50 мг/сут, дли­
тельное использование таких доз (более 5 сут) не исследовалось.
Рофекоксиб
Рофекоксиб вошел в клиническую практику в 1999 г. Целекоксиб
Это ингибитор циклооксигеназы-2 и единственное про­
изводное дифенилфуранона, применяемое на сегодняш­ Целекоксиб был разрешен ФДА в 1999 г. Это ингибитор
ний день. Его фармакодинамика, фармакокинетика, кли­ циклооксигеназы-2, единственное применяемое на сего­
ническая эффективность и токсичность подробно описа­ дняшний день производное дифенилпиразола (Davies et
ны в обзоре Scott and Lamb (1999). Структурная формула al., 2000). Структурная формула целекоксиба следующая:
рофекоксиба следующая:

Целекоксиб
Рофекоксиб
Фармакокинетика. При приеме внутрь целекоксиб всасывается
Фармакодинамика. Рофекоксиб обладает противовоспалитель­ не очень быстро, и не известно, в какой степени. Его сыворо­
ным, жаропонижающим и обезболивающим действием, обу­ точная концентрация достигает максимума через 2—4 ч. Большая
часть препарата связывается с белками плазмы. Он выводится с
словленным избирательным ингибированием циклооксигена­
зы-2. В терапевтической концентрации он не влияет на цикло­ мочой и калом, в основном в виде карбоксильного метаболита и
оксигеназу- 1 и функции тромбоцитов. Согласно клиническим глюкуронидов, небольшая часть — в неизмененном виде. Т1/2
составляет около 11ч. При почечной недостаточности сыворо­
исследованиям с эндоскопическим контролем, рофекоксиб (25
точная концентрация целекоксиба снижается, так как его кли­
и 50 мг/сут) вызывает язву желудка существенно реже, чем ибу­
ренс возрастает на 47%. При легкой и умеренной печеночной
профен (2,4 г/сут). Все же нельзя исключить, что на фоне рофе­
недостаточности сывороточная концентрация целекоксиба воз­
коксиба язвы возникают чаще, чем на фоне плацебо. Рофеко­
ксиб не увеличивает кровопотерю с калом по сравнению с пла­ растает соответственно на 40 и 180%. В клинически значимые
цебо. Как и другие ингибиторы циклооксигеназы-2, он сущест­ лекарственные взаимодействия с целекоксибом вступают флу-
венно снижает синтез простагландинов у человека (McAdam et коназол и литий, но не кетоконазол или метотрексат. Метабо­
лизм целекоксиба осуществляет изофермент IIC9 цитохрома
al., 1999; Cullen etal., 1998).
Фармакокинетика. Рофекоксиб быстро всасывается при приемеР450, поэтому назначать другие субстраты и ингибиторы этого
внутрь и в значительной степени связывается с белками плаз­ изофермента надо с осторожностью.
мы. Ферменты цитозоля восстанавливают рофекоксиб до ди­ Применение. По фармакодинамике и побочному действию це­
гидропроизводных, причем его метаболизм достигает максима­ лекоксиб близок к рофекоксибу (см. выше). Целекоксиб разре­
льной скорости уже при стандартных дозах. Т1/2 составляет око­ шен ФДА для лечения деформирующего остеоартроза (200 мг/сут
ло 17 ч. Большая часть препарата выводится с мочой в виде ме­ в 1—2 приема) и ревматоидного артрита (100—200 мг 2 раза в су­
тки).
таболитов, а 14% выделяется с калом в неизмененном виде.
ХПН не влияет на фармакокинетику рофекоксиба, но при тя­
желой почечной недостаточности препарат не назначают, по­ Другие НПВС
скольку его безопасность у таких больных не установлена. Вли­
Сейчас разрабатывается и испытывается множество
яние печеночной недостаточности на метаболизм рофекоксиба
изучено недостаточно. В клинически значимые лекарственные
новых НПВС. Многие из них относятся к описанным
взаимодействия с рофекоксибом вступают рифампицин, ме­ выше группам, однако некоторые имеют принципиаль­
тотрексат и варфарин, но не кетоконазол, преднизон, предни- но иное строение и, возможно, другие механизмы дейст­
золон, пероральные контрацептивы или дигоксин. вия. Два таких препарата — азапропазон и нимесулид.
Побочные эффекты. Пока не известно, остается ли сниженным
риск токсического действия на слизистую желудка и при длите­ Азапропазон
льном применении рофекоксиба. Повышение АД и отеки, свя­ Азапропазон обладает противовоспалительным, обезболиваю­
зываемые с нарушением синтеза простагландинов в почках, щим и жаропонижающим действием, однако он лишь слабо ин­
свойственны как неизбирательным ингибиторам циклооксиге­ гибирует циклооксигеназу. Это мощное урикозурическое сред­
назы, так и рофекоксибу. Поэтому при артериальной гиперто­ ство, хорошо помогающее при подагре. Отчасти противовоспа­
нии и сердечной недостаточности его используют с осторожно­ лительный эффект азапропазона может быть обусловлен нару­
стью. Влияние непереносимости аспирина на риск аллергиче­ шением миграции и дегрануляции нейтрофилов,^ также подав­
ских реакций при приеме ингибиторов циклооксигеназы-2 не лением выработки супероксидных радикалов (Mackin et al.,
1986). В США препарат не применяется. Структурная формула НПВС и средства для лечения подагры 555
азапропазона следующая:
Химические свойства. Во всех основных препаратах этой группы
атом золота связан с серой. Кроме того, некоторые из них со­
держат гидрофильные группы, улучшающие растворимость в
воде. Структурные формулы ауротиоглюкозы, ауротиомалата
натрия и ауранофина следующие:

Азапропазон

Азапропазон применяют при ревматоидном артрите, де­

формирующем остеоартрозе и подагре. Препарат хорошо пе­
реносится, у 3% больных отмечаются слабые побочные реак­
ции со стороны ЖКТ (тошнота, боль в эпигастрии, диспепсия)
и сыпь; действие на ЦНС (головная боль, головокружение) на­
блюдается реже. В целом частота побочных эффектов состав­
ляет 6—10%.
Поскольку азапропазон ингибирует циклооксигеназу, хотя и
слабее других НПВС, следует соблюдать все меры предосто­
рожности, описанные выше.

Нимесулид
Нимесулид относится к сульфонанилидам. Он не разрешен
ФДА, но применяется в Европе (Symposium, 1993b). Структур­
ная формула нимесулида следующая:

Одновалентное золото легко соединяется с серой, хуже — с уг­

леродом и азотом и почти не связывается с кислородом (лишь в
комплексах). Поскольку золото имеет высокое сродство к сере, а
препараты золота ингибируют различные ферменты, лечебное
действие этих препаратов объясняли инактивацией сульфгидри-
льных групп белков. Впрочем, другие соединения, действующие
на данные группы, лишены лечебных свойств препаратов золота.
Нимесулид Фармакодинамика. Препараты золота способны предот­
вратить или приостановить, но не излечить инфекцион­
Нимесулид оказывает противовоспалительное, обезболива­ ный и токсический артрит у экспериментальных живот­
ющее и жаропонижающее действие. Кроме ингибирующего дей­
ных. При других состояниях они проявляют слабое про­
ствия на циклооксигеназу он препятствует активации нейтро-
тивовоспалительное действие и лишь постепенно умень­
филов и проявляет антиоксидантные свойства. Показано, что в
обычных терапевтических дозах нимесулид избирательно инги­ шают симптомы воспаления при ревматоидном артрите.
бирует циклооксигеназу-2 у человека (Cullen et al., 1998). Это Эффекты этих препаратов многообразны, но точный ме­
подтверждается низким риском побочных эффектов, особенно ханизм их действия при ревматоидном артрите не извес­
на ЖКТ (Rainsford, 1999; Bjarnason and Thjodleifsson, 1999). тен. Наиболее правдоподобная гипотеза основана на спо­
собности препаратов золота нарушать созревание и функ­
Препараты золота ции макрофагов и Т-лимфоцитов, подавляя таким обра­
зом иммунный ответ. На фоне лечения часто снижаются
В чистом виде золото применялось веками для снятия титр ревматоидного фактора и концентрации иммуног­
зуда в ладонях. В 1890 г. Роберт Кох обнаружил, что золо­ лобулинов.
то замедляет рост Mycobacterium tuberculosis in vitro, по­ В экспериментах на животных препараты золота за­
сле чего были проведены клинические испытания эф­ держиваются в органах, богатых макрофагами; у больных
фективности золота при артритах, иногда считавшихся ревматоидным артритом они избирательно накаплива­
проявлениями туберкулеза. Лечение золотом (хризоте- ются в лизосомах синовиоцитов типа А и других макро­
рапия) оказалось успешным при хронических артритах и фагов воспаленной синовиальной оболочки. У живот­
получило распространение. В настоящее время препара­ ных ауротиомалат угнетает миграцию и функции макро­
ты золота применяют при ревматоидном артрите, но фагов в воспалительном экссудате, а у больных ревмато­
обычно лишь в случае прогрессирования болезни на фо­ идным артритом препараты золота снижают повышен­
не НПВС. Препараты золота относятся к средствам, с ную фагоцитарную активность моноцитов. Предложены
помощью которых пытаются замедлить прогрессирова­ и другие механизмы действия препаратов золота, но не
ние болезни и достичь ремиссии; иногда их включают в все исследователи считают их доказанными: подавление
средства базисной терапии, хотя, по-видимому, безосно­ синтеза простагландинов, нарушение активации комп­
вательно (Edmonds et al., 1993). Поскольку изменения в лемента, образование сшивок между молекулами колла­
суставах необратимы, ремиссию все чаще стараются по­ гена, а также ингибирование лизосомных и других фер­
лучить в начале заболевания. Можно начать и с препара­ ментов (включая протеинкиназу С) в Т-лимфоцитах.
тов золота; однако, будучи достаточно эффективными, Фармакокинетика. Ауротиоглюкоза и ауротиомалат. Это доста­
они обладают высокой токсичностью (Felson et al., 1992; точно гидрофильные препараты, быстро всасывающиеся после
Cash and Klippel, 1994). в/м введения; их сывороточные концентрации достигают мак-
556___________________________ ___________________ Глава 27 ЖКТ, из-за которых 5% больных прекращают лечение. При­
мерно в половине случаев изменяется характер стула (он стано­
симума через 2—6 ч. При приеме внутрь всасывание непостоян­ вится более частым и менее оформленным), часто наблюдается
ное. Распределение в тканях зависит от препарата, времени, спастическая боль в животе. Ауранофин реже вызывает пораже­
прошедшего после введения, и, вероятно, общей продолжите­ ние почек и протеинурию.
льности лечения. В начале лечения несколько процентов от об­ Описаны также такие тяжелые осложнения, как энцефалит,
щего количества золота в организме находится в крови, где оно нейропатия, гепатит, пневмонит и нитритоподобные реакции.
примерно на 95% связано с альбумином. Постепенно концент­ К счастью, они встречаются редко и обычно лишь в случаях, ко­
рация золота в синовиальной жидкости достигает приблизите­ гда лечение продолжают, несмотря на ранние симптомы ослож­
льно половины от сывороточной. В дальнейшем концентрация нений.
золота в пораженных суставах становится в 10 раз выше, чем в Тактика при осложнениях. При лечении препаратами золота по­
мышцах, костях и жировой клетчатке. Отложения золота появ­ казаны регулярный осмотр кожи и слизистой рта, а также об­
ляются в макрофагах многих тканей, а также в проксимальных щие анализы мочи и крови (включая определение числа тром­
почечных канальцах, семенных канальцах, гепатоцитах и коре боцитов). Во многих клиниках начинают с небольших доз этих
надпочечников. препаратов, а затем дозы постепенно повышают. Избежать по­
Фармакокинетика препаратов золота сложна, она зависит от бочного действия таким путем не удается, но несколько снижа­
продолжительности лечения и доз. Для дозы 50 мг Т1/2 состав­ ется тяжесть ранних осложнений. При появлении симптомов
ляет около 7 сут, при длительном лечении он возрастает, дости­ побочного действия лечение прекращают до их полного исчез­
гая недель и месяцев, что отражает накопление препаратов в новения. В случае сыпи и стоматита назначают глюкокортико-
тканях. При общей дозе 1 г более 60% золота задерживается в иды (внутрь или местно) и Н}-блокаторы. Глюкокортикоиды
организме. После отмены лечения золото продолжает выделя­ используют и при поражении почек.
ться с мочой в течение года, хотя его сывороточная концентра­ В отсутствие тяжелых осложнений инъекции ауротиоглюко-
ция падает до следовых значений (наблюдаемых и в норме) че­ зы или ауротиомалата можно возобновить через 2—3 нед после
рез 40—80 сут. Спустя годы после окончания лечения значите­ исчезновения симптомов побочного действия, при этом дозу
льное количество золота сохраняется в печени и в коже. Препа­ снижают на 25—30% первоначальной. Однако многие врачи из­
раты золота выводятся с мочой (60—90%) и калом (10—40%, бегают повторного назначения препаратов золота. Можно сни­
главным образом с желчью). Выведение золота ускоряют соеди­ зить и дозу ауранофина, но из-за этого препарат нередко оказы­
нения, содержащие сульфгидрильные группы (димеркапрол, пе- вается неэффективным.
ницилламин, ацетилцистеин). В случае тяжелых осложнений или сохранения побочных эф­
Ауранофин относительно гидрофобен и поэтому лучше всасыва­ фектов на фоне перечисленных выше мероприятий показаны
ется при приеме внутрь (примерно на 25%). Средняя сыворо­ глюкокортикоиды и димеркапрол. Последний образует с золо­
точная концентрация препарата, которая устанавливается по­ том комплекс, который затем выводится из организма. Соот­
сле 8—12 нед лечения, пропорциональна дозе. На фоне обыч­ ветственно, димеркапрол может сократить ремиссию, достиг­
ных доз ауранофина (6 мг/сут) эта концентрация обычно быва­ нутую с помощью препаратов золота.
ет ниже, чем при в/м введении других препаратов золота, и по­ Применение. Основное показание к препаратам золота — рев­
сле 6 мес лечения в организме накапливается примерно в 5 раз матоидный артрит. Поскольку эти средства достаточно токсич­
меньше золота, чем после инъекций ауротиомалата или ауроти- ны и, возможно, не столь эффективны (особенно ауранофин), в
оглюкозы. Согласно исследованиям на животных, ауранофин последние годы их стали назначать реже, даже в качестве тера­
связывается с тканями в меньшей степени, чем ауротиомалат. пии второй линии (Cash and Klippel, 1994).
По окончании лечения Т1/2 золота в организме составляет око­ Сейчас препараты золота используют на ранней стадии рев­
ло 80 сут. Ауранофин выделяется в основном с калом. матоидного артрита, когда болезнь прогрессирует на фоне НПВС,
Побочные эффекты. Основные побочные эффекты препаратов ЛФК и ограничения нагрузки. Препараты золота улучшают со­
золота связаны с поражением кожи и слизистых, прежде всего стояние больного и уменьшают симптомы болезни: предотвра­
слизистой рта. Эти явления наблюдаются примерно у 15% боль­ щают (хотя бы на время) дальнейшее разрушение пораженных
ных. Хотя риск осложнений связан с дозой, он слабо зависит от суставов и вовлечение новых, повышают мышечную силу, уме­
сывороточной концентрации. Кожные изменения могут быть ньшают утреннюю скованность, снижают СОЭ, а также кон­
разной тяжести, от эритемы до тяжелой эритродермии. Пора­ центрации гликопротеидов и фибриногена в плазме. К препа­
жение слизистых включает стоматит, фарингит, трахеит, гаст­ ратам золота не следует прибегать при легком течении ревмато­
рит, колит, вагинит; особенно характерен глоссит. Возможна идного артрита; в то же время на поздних стадиях они обычно
серо-голубая пигментация кожи и слизистых (хризиаз), осо­ не помогают.
бенно на открытых участках. Оптимальная схема в/м введения препаратов золота до сих
У 5—10% больных нарушается функция почек. Более чем в пор не определена. В первую неделю обычно вводят пробную
половине случаев препараты золота вызывают легкую преходя­ дозу — 10 мг ауротиоглюкозы или ауротиомалата, во вторую и в
щую протеинурию; риск тяжелой альбуминурии и микрогема­ третью недели — по 25 мг и далее — по 25—50 мг ауротиомалата
турии составляет 1—3%. Как правило, страдают проксималь­ или по 50 мг ауротиоглюкозы еженедельно до общей дозы 1 г.
ные канальцы, но возможно и поражение клубочков — чаще на­ Улучшение может наступить лишь через несколько месяцев.
блюдается мембранозная нефропатия, обычно проходящая по­ Если достигнута ремиссия, лечение продолжают, но уменьша­
сле отмены препарата. ют дозу или увеличивают интервал между введениями.
Препараты золота могут сильно изменять картину крови. Для лечения ревматоидного артрита ауранофин назначают
У1% больных развивается тромбоцитопения. Как правило, она по 3—6 мг/сут внутрь в 1—2 приема, некоторым больным необ­
носит иммунный характер и обусловлена ускоренным разруше­ ходима доза в 9 мг/сут в 3 приема. Повышать дозу до 9 мг можно
нием тромбоцитов, но иногда причиной служит действие пре­ лишь после 6 мес лечения; если еще через 3 мес не наступило
паратов на костный мозг. В любом случае после отмены препа­ улучшение, препарат следует отменить. Оптимальная продол­
рата число тромбоцитов восстанавливается, хотя описаны и жительность лечения не известна, у некоторых больных на фо­
смертельные случаи. Изредка наблюдаются лейкопения, агра- не ауранофина ремиссия сохраняется долгие годы.
нулоцитоз и апластическая анемия; последняя — редкое, но уг­ Препараты золота иногда помогают при ювенильном ревма­
рожающее жизни осложнение. тоидном артрите, палиндромном ревматизме, псориатическом
Ауранофин переносится лучше, чем препараты золота для артрите, синдроме Шегрена, дискоидной красной волчанке и
инъекций, и в меньшей степени влияет на кожу, слизистые и пузырчатке. Одобрение ФДА получило лишь в/м введение пре­
картину крови. В то же время он часто вызывает поражения паратов золота при ювенильном ревматоидном артрите.
Противопоказания. Препараты золота противопоказаны при НПВС и средства для лечения подагры______________ 557
болезнях почек, печени (включая вирусный гепатит в анамнезе)
и крови. Если при лечении препаратами золота возникло тяже­ Существует несколько подходов к лечению подагры.
лое поражение почек или изменение картины крови, то приме­ Урикозурические средства усиливают выведение мочевой
нять их повторно нельзя. Кроме того, ауранофин не назначают кислоты и снижают ее концентрацию в плазме. Колхицин
после развития таких осложнений, как пневмосклероз, некро­ нарушает миграцию гранулоцитов; это токсичный, одна­
тический энтероколит и эритродермия. Препараты золота про­ ко весьма эффективный препарат. Аллопуринол избирате­
тивопоказаны во время беременности и лактации. Из-за дейст­
льно ингибирует последние стадии синтеза мочевой кис­
вия на кроветворение их нельзя использовать вскоре после лу­
чевой терапии. Противопоказано одновременное применение
лоты. Хотя простагландины участвуют в развитии воспа­
других миелотоксичных препаратов — противомалярийных ления и боли, их роль в патогенезе подагры не доказана;
средств, иммунодепрессантов, пеницилламина и метамизола. тем не менее НПВС (кроме салицилатов) облегчают со­
Противопоказаниями к препаратам золота считаются также кра­ стояние больных, а некоторые из этих препаратов оказы­
пивница, экзема и колит. Наконец, эти средства плохо перено­ вают и урикозурическое действие.
сятся пожилыми. НПВС описаны выше, и данный раздел посвящен кол­
хицину, аллопуринолу и урикозурическим средствам.
Другие средства, применяемые при рев­
Колхицин
матоидном артрите
В отличие от других противовоспалительных средств, кол­
Кроме НПВС и препаратов золота при ревматоидном артрите хицин действует в основном лишь при подагре; это хоро­
применяются иммунодепрессанты, включая циклоспорин, аза- ший препарат для лечения и профилактики обострений
тиоприн, лефлуномид и метотрексат (гл. 52 и 53), глюкокорти­подагрического артрита.
коиды (гл. 60), пеницилламин и гидроксихлорохин. За исключени­Историческая справка. Колхицин — алкалоид безвременника
ем глюкокортикоидов, сульфасалазина и, возможно, метотрек­ осеннего (Colchicum autumnale), ядовитые свойства которого
сата, иммунодепрессанты не обладают противовоспалительным описал еще Диоскорид в I веке. Начиная с VI века препараты
и обезболивающим действием. Как правило, улучшение насту­ безвременника рекомендовались как средства при боли в суста­
пает лишь после нескольких недель или месяцев лечения. К вах. Использовать это растение для лечения приступов подагры
этим препаратам прибегают лишь при неэффективности НПВС, начал Шторк в 1763 г., и вскоре его стали добавлять в различные
ЛФК и ограничения нагрузки. «микстуры от подагры», распространяемые шарлатанами. Счи­
Глюкокортикоиды часто приводят к резкому улучшению, но тается, что применять безвременник в США начал Б. Франк­
не останавливают прогрессирование ревматоидного артрита; лин, страдавший подагрой. В 1820 г. П. Пеллетье и Ж. Кавенту
из-за частых осложнений при длительном лечении их применя­ выделили из безвременника колхицин.
ют лишь как дополнительные средства (гл. 60). Иммунодепрес­ Химические свойства. Структурная формула колхицина следую­
санты иногда уменьшают воспаление в суставах, но каждому из щая:
них свойственны свои тяжелые побочные эффекты (гл. 53).
Среди цитостатиков применение при ревматоидном артрите
нашли лишь азатиоприн и метотрексат, назначаемый внутрь в
низких дозах. Последний особенно хорош в качестве терапии
второй линии (Felson et al., 1992). Во многих случаях достаточно
эффективен циклоспорин, но он часто вызывает поражение по­
чек, особенно при одновременном приеме с НПВС (гл. 53; Fa-
uldsetal., 1993).
На ранней стадии и при легком течении ревматоидного арт­
рита вместо препаратов золота с успехом назначают внутрь гид­ Колхицин
роксихлорохин или пеницилламин. Механизм действия этих
веществ не известен. Пеницилламин чаще вызывает тяжелые Взаимосвязь строения и активности колхицина и его анало­
осложнения, включая поражение кожи, изменения картины кро­ гов описана в обзоре Wallace (1961).
ви и аутоиммунные нарушения (гл. 67). Фармакодинамика. Колхицин оказывает противовоспа­
Гидроксихлорохин по токсичности соответствует другим про­ лительное действие главным образом при обострениях
изводным 4-аминохинолина (гл. 40). Особую опасность при подагрического артрита и лишь иногда помогает при арт­
длительном применении представляет необратимое поврежде­ ритах другой этиологии; препарат не уменьшает боль, ес­
ние сетчатки. В обычных дозах (200—400 мг/сут) гидроксихло­ ли она не связана с подагрой.
рохин в меньшей степени откладывается в роговице, чем хлоро- Колхицин блокирует митоз, и его широко применяют
хин; тем не менее перед лечением и затем каждые 3—6 мес пока­
в экспериментальных целях при изучении деления кле­
зан осмотр окулистом.
ток и их функций.
Действие при подагре. Колхицин не влияет на экскрецию
Средства, применяемые при подагре мочевой кислоты и ее концентрацию в плазме. Связыва­
Обострение подагрического артрита связано с воспали­ ясь с тубулином, он нарушает функции митотического
тельной реакцией на кристаллы урата натрия (конечного веретена, а также вызывает деполимеризацию и распад
продукта обмена пуринов у человека), откладывающиеся микротрубочек в гранулоцитах и других подвижных клет­
в суставах. При этом наблюдается инфильтрация сино­ ках. Очевидно, с этим связано торможение миграции гра­
виальной оболочки гранулоцитами, которые фагоцити­ нулоцитов в очаг воспаления и снижение их фагоцитар­
руют эти кристаллы. Из-за выработки молочной кисло­ ной и метаболической активности. В результате умень­
ты синовиоцитами типа А и лейкоцитами падает pH си­ шается выброс молочной кислоты и провоспалительных
новиальной жидкости, что способствует дальнейшему ферментов, наблюдаемый при фагоцитозе, и прерывает­
отложению уратов. Этот процесс происходит на фоне ги- ся порочный круг реакций, ведущий к воспалению.
перурикемии, связанной с усиленным образованием или Нейтрофилы фагоцитируют кристаллы уратов, выде­
со сниженным выведением мочевой кислоты. ляя гликопротеиды, которые, возможно, и провоцируют
558_______________________________________________ Глава 27 няемую лейкоцитозом, иногда с выраженной базофилией. Оче­
видно, это связано с прямым действием на костный мозг. Воз­
обострение подагрического артрита. Введение этих гли­ можны миопатия и нейропатия, особенно при нарушенной
копротеидов в сустав вызывает выраженное воспаление, функции почек. Длительное лечение изредка сопровождается
морфологически неотличимое от такового при введении агранулоцитозом, апластической анемией, миопатией и алопе­
цией; описаны также случаи азооспермии.
кристаллов урата натрия. По-видимому, колхицин пре­ Применение. Колхицин очень хорошо помогает при обострени­
пятствует синтезу гликопротеидов лейкоцитами. ях подагрического артрита; пробное лечение колхицином испо­
Действие на клеточный цикл. Колхицин прекращает де­ льзуют даже для диагностики, хотя этот метод не вполне наде­
ление клеток растений и животных in vitro и in vivo, вы­ жен. Колхицин — стандартное средство для профилактики и
зывая остановку митоза в метафазе за счет нарушения лечения обострений подагрического артрита, однако его в зна­
образования митотического веретена. Прежде всего стра­ чительной мере вытеснили менее токсичные препараты.
дают быстро делящиеся клетки. В высоких концентраци­ Лечение обострений. Если колхицин назначить в первые неско­
ях колхицин полностью блокирует митоз, и многие клет­ лько часов обострения, он помогает более чем в 95% случаев.
ки гибнут. Подобное действие оказывают алкалоиды ро­ Боль, отек и покраснение уменьшаются в течение 12 ч и полно­
зового барвинка (винкристин, винбластин), подофилло- стью проходят за 48—72 ч. Долгие годы препарат назначали
внутрь, но сейчас предпочитают вводить его в/в (Wallace and
токсин и гризеофульвин.
Singer, 1988). Использовалось много схем лечения, но обычно
Другие эффекты. Колхицин препятствует выбросу гиста­ достаточно однократного введения 2 мг колхицина в 10—20 мл
мина тучными клетками, подавляет секрецию инсулина физиологического раствора; общая доза не должна превышать
[3-клетками поджелудочной железы и движение гранул 4 мг. Чтобы избежать кумулятивных побочных эффектов, лече­
меланина в меланофорах. Все эти эффекты обусловлены ние не следует повторять чаще 1 раза в неделю.
нарушением внутриклеточного транспорта гранул с учас­ У пожилых и при болезнях печени, почек, сердца и ЖКТ кол­
тием микротрубочек. Не известно, впрочем, наблюдаются хицин используют с осторожностью. В таких случаях, а также
ли они при терапевтических концентрациях колхицина. при непереносимости и неэффективности колхицина предпоч­
Кроме того, колхицин снижает температуру тела; по­ тительнее индометацин или другие НПВС.
вышает чувствительность к симпатомиметикам и препа­ Профилактика обострений. Колхицин — хорошее средство для
профилактики обострений хронического подагрического арт­
ратам, угнетающим ЦНС; подавляет активность дыхате­
рита, особенно частых. Кроме того, его назначают в первые ме­
льного центра; сужает сосуды и повышает АД за счет сти­ сяцы лечения аллопуринолом и урикозурическими препарата­
муляции сосудодвигательного центра; усиливает мото­ ми, когда возрастает риск обострения.
рику ЖКТ, активируя вегетативную нервную систему Схема лечения зависит от частоты и тяжести обострений.
(однако угнетает ее напрямую); а также вызывает миопа- Иногда достаточно приема 0,5 мг внутрь 2—4 раза в неделю, но
тии и нейропатии. некоторым больным требуется до 1,8 мг/сут. Большую дозу кол­
Фармакокинетика. Колхицин быстро всасывается при приеме хицина принимают при первом приступе суставной боли или
внутрь, его сывороточная концентрация достигает максимума признаках надвигающегося обострения, чтобы прервать его.
через 0,5—2 ч. Большое количество препарата и его метаболи­ Операция резко повышает риск обострения подагрического ар­
тов попадает в кишечник с желчью и кишечным соком; вероят­ трита, снизить этот риск помогает назначение колхицина в
но, поэтому, а также из-за быстроты деления клеток кишечного пред- и послеоперационном периодах (0,5—0,6 мг 3 раза в сутки
эпителия при отравлении колхицином возникает тяжелое пора­ в течение 3 сут).
жение ЖКТ. В почках, печени и селезенке также создается вы­ Ежедневный прием колхицина применяют для профилакти­
сокая концентрация препарата, тогда как в сердце, скелетные ки приступов периодической болезни, а также для профилакти­
мышцы и головной мозг он проникает мало. После однократ­ ки и лечения амилоидоза у этих больных (Zemer et al., 1991).
ного в/в введения колхицин обнаруживается в лейкоцитах и При первичном билиарном циррозе печени колхицин улучшает
моче в течение не менее 9 сут. биохимические показатели функции печени и, возможно, по­
При метаболизме колхицина in vitro образуются несколько вышает выживаемость (Wames, 1991). Кроме того, колхицин
соединений. Большая часть препарата выделяется с калом, но использовали для лечения различных кожных заболеваний,
10—20% в норме выводится с мочой. Эта доля возрастает при включая псориаз и болезнь Бехчета.
печеночной недостаточности, когда нарушаются захват и выве­
дение препарата печенью. Аллопуринол
Побочные эффекты. Токсичность колхицина связана прежде Аллопуринол используют для устранения гиперурике-
всего с действием на быстро делящийся эпителий ЖКТ, осо­
мии, как первичной (при подагре), так и вторичной (при
бенно эпителий тощей кишки. Первые признаки передозиров­
ки колхицина — тошнота, рвота, понос и боль в животе; при их
болезнях крови и химиотерапии). Если урикозурические
появлении препарат сразу же отменяют, чтобы избежать более средства усиливают выведение мочевой кислоты с мо­
тяжелых осложнений. Между приемом препарата и возникно­ чой, то аллопуринол ингибирует конечные реакции ее
вением указанных симптомов проходит несколько часов, при­ синтеза и служит средством патогенетической терапии,
чем срок не зависит от пути введения и дозы. В связи с этим, а поскольку для большинства случаев первичной и вто­
также с индивидуальными особенностями бывает невозможно ричной гиперурикемии характерно избыточное образо­
избежать побочных эффектов во время первого курса лечения. вание мочевой кислоты.
Однако эффект колхицина в одной и той же дозе обычно отно­ Историческая справка. Открытие аллопуринола Хитчингсом,
сительно постоянен, и поэтому при последующих курсах за счет Элион и их сотрудниками — наглядный пример рационального
снижения дозы нередко удается уменьшить побочное действие подхода к разработке лекарственных средств. Изначально он
или вовсе избежать его. Колхицин столь же эффективен при в/в был синтезирован как противоопухолевый препарат (антимета­
введении, в этом случае его действие начинается быстрее, а по­ болит), но оказался неактивным. Однако выяснилось, что алло­
бочные реакции со стороны ЖКТ часто отсутствуют. пуринол служит субстратом и ингибитором ксантиноксидазы,
При остром отравлении колхицином развиваются геморра­ благодаря чему тормозит инактивацию меркаптопурина и сни­
гический гастроэнтерит, тяжелое поражение сосудов и почек, жает концентрацию мочевой кислоты в плазме и ее выведение с
слабость мышц и восходящий паралич. мочой. Вскоре клинические испытания показали эффектив­
Колхицин вызывает преходящую лейкопению, быстро сме­ ность аллопуринола при подагре.
Фармакодинамика. Структурная формула аллопуринола (анало- НПВС и средства для лечения подагры 559
га гипоксантина) следующая:
Аллопуринол и оксипуринол распределяются в водной среде
тканей, за исключением головного мозга, где их концентрация
примерно в 3 раза ниже. Эти вещества не связываются с белка­
ми плазмы. Их терапевтическое и токсическое действия слабо
зависят от сывороточной концентрации.
Лекарственные взаимодействия. Аллопуринол повышает Т1/2
пробенецида, усиливая его урикозурическое действие; в свою
очередь, пробенецид повышает клиренс оксипуринола, вынуж­
дая повышать дозы аллопуринола. Аллопуринол замедляет ме­
Основные фармакологические свойства аллопуринола обу­ таболизм и выведение меркаптопурина и его производного аза-
словлены тем, что сам препарат и его основной метаболит окси- тиоприна, что требует снижения доз последних при одновре­
пуринол (аллоксантин) ингибируют ксантиноксидазу. менном назначении с аллопуринолом. Аллопуринол может на­
Основной путь синтеза мочевой кислоты у человека — окис­ рушать инактивацию в печени различных препаратов, в частно­
ление гипоксантина и ксантина ксантиноксидазой. Аллопури­ сти варфарина. Хотя взаимодействие бывает выражено неоди­
нол также окисляется (до оксипуринола); в низких концентра­ наково и не у всех больных имеет клиническое значение, при
циях он действует как конкурентный ингибитор фермента, при одновременном назначении обоих препаратов рекомендуется
повышении концентрации ингибирование становится некон­ более часто определять ПВ.
курентным. Оксипуринол — неконкурентный ингибитор ксан- При сочетании аллопуринола с ампициллином сыпь возника­
тиноксидазы. Именно образованием этого метаболита и его на­ ет чаще, чем при приеме этих препаратов по отдельности, но это
коплением в тканях во многом обусловлено действие аллопури­ может быть связано как с действием аллопуринола, так и с гипер-
нола. Нарушение синтеза мочевой кислоты снижает ее концен­ урикемией. Сообщалось об аллергических реакциях на аллопу­
трацию в плазме и выделение с мочой, в то же время растет кон­ ринол у больных с почечной недостаточностью, особенно при
центрация более растворимых гипоксантина и ксантина, выво­ одновременном назначении тиазидных диуретиков. Сочетание
димых почками. аллопуринола с теофиллином вызывает накопление активного
В норме мочевая кислота — почти единственный пурин, со­ метаболита последнего, 1-метилксантина; может возрастать сы­
держащийся в моче, тогда как на фоне приема аллопуринола в вороточная концентрация и самого теофиллина (гл. 28).
моче присутствуют также более растворимые гипоксантин и Применение. Аллопуринол назначают внутрь для лечения пер­
ксантин. Благодаря этому содержание мочевой кислоты в плаз­ вичной (при подагре) и вторичной гиперурикемии (при эритре-
ме падает, а ее избыток выводится в виде метаболитов, не вызы­ мии, сублейкемическом миелозе и других болезнях крови).
вающих образование камней в мочевых путях. Снижение кон­ Аллопуринол отменяют при тяжелых побочных эффектах и
центрации мочевой кислоты способствует растворению тофу- сыпи, он противопоказан детям (кроме онкологических боль­
сов, останавливая прогрессирование подагрического артрита. ных и больных с наследственными нарушениями пуринового
На фоне лечения почти не образуются новые уратные камни, обмена) и кормящим.
что предотвращает уратную нефропатию. Более того, на нача­ Показанием к аллопуринолу служит тяжелая подагра, проте­
льных стадиях возможно ее обратное развитие, однако в тяже­ кающая с уратной нефропатией, уратными камнями, почечной
лых случаях аллопуринол, по-видимому, уже не помогает. За недостаточностью, образованием тофусов или гиперурикеми-
счет выхода из тканей избытка мочевой кислоты в первые меся­ ей, не поддающейся лечению урикозурическими средствами.
цы лечения возрастает частота обострений подагрического арт­ Цель лечения — снизить концентрацию мочевой кислоты в
рита, и снизить его помогает одновременное назначение колхи­ плазме ниже 6 мг% (360 мкмоль/л). Нельзя начинать лечение
цина. По мере того как отложения мочевой кислоты в тканях аллопуринолом при обострении подагрического артрита. Бо­
уменьшаются, риск обострения снижается. лее того, вначале назначают небольшие дозы, чтобы не спро­
На фоне аллопуринола отложения ксантина и гипоксантина воцировать обострение. В первые месяцы лечения, а иногда и
в тканях обычно не происходит, так как эти два вещества быст­ дольше, целесообразно профилактически использовать колхи­
ро выводятся почками; их сывороточная концентрация повы­ цин. Показано обильное питье для поддержания диуреза более
шается незначительно и не превосходит порога растворимости. 2 л/сут, желательно небольшое ощелачивание мочи. Начальная
Ксантин составляет около 50% выводимых с мочой пуринов, и суточная доза аллопуринола составляет 100 мг, каждую неделю
хотя его растворимость невелика, ксантиновые камни возника­ ее повышают на 100 мг до максимальной дозы 800 мг/сут. Под­
ют лишь изредка, в случае очень высокой выработки мочевой держивающая доза для взрослых при легком течении подагры —
кислоты до лечения. Предотвратить образование камней позво­ 200—300 мг/сут, при умеренном и тяжелом течении с образова­
ляют ощелачивание мочи и обильное питье. Иногда выделение нием тофусов — 400—600 мг/сут. Дозу более 300 мг разделяют
ксантина и гипоксантина возрастает в меньшей степени, чем на несколько приемов. При почечной недостаточности ее уме­
снижается выделение мочевой кислоты, что объясняется по­ ньшают пропорционально падению СКФ (Hande et al., 1984).
вторным использованием ксантина и гипоксантина для синтеза Аллопуринол используют профилактически при лейкозах,
мочевой кислоты и торможением синтеза пуринов по механиз­ лимфомах и некоторых солидных опухолях, особенно в начале хи­
му отрицательной обратной связи. миотерапии или облучения, чтобы уменьшить гиперурикемию и
Фармакокинетика. Аллопуринол достаточно быстро всасывает­ избежать отложения уратов и образования камней в почках. Доза
ся после приема внутрь, его сывороточная концентрация дос­ составляет 600—800 мг/сут в течение 2—3 сут на фоне обильного
тигает максимума через 60—90 мин. За 48—72 ч около 20% пре­ питья (для детей — 150—300 мг/сут, в зависимости от возраста).
парата (по-видимому, невсосавшаяся часть) выводится с калом. Аллопуринол нарушает инактивацию меркаптопурина и его
Т1/2 аллопуринола составляет 1—2 ч, основной путь метаболиз­ производного азатиоприна ксантиноксидазой, поэтому при од­
ма — превращение в оксипуринол. Менее 10% аллопуринола новременном использовании с аллопуринолом дозы этих пре­
(при длительном лечении — около 30%) выводится с мочой в паратов снижают в 3—4 раза (гл. 52). Однако аллопуринол по­
неизмененном виде. Оксипуринол медленно выделяется с мо­ вышает миелотоксичность и цитостатиков, не метаболизируе-
чой, поскольку значительная часть отфильтровавшегося препа­ мых ксантиноксидазой, особенно циклофосфамида.
рата подвергается канальцевой реабсорбции (блокируемой про- Аллопуринол позволяет предотвратить или устранить ятро-
бенецидом). При нормальной функции почек Т1/2 оксипурино­ генную гиперурикемию (на фоне тиазидных диуретиков и дру­
ла составляет 18—30 ч, в случае почечной недостаточности он гих препаратов), впрочем, встречается она редко. Кроме того,
возрастает пропорционально падению СКФ. его применяют для снижения концентрации мочевой кислоты в
560_______________________________________________ Глава 27 ты путем конкуренции за белок-переносчик апикальной мемб­
раны; это подтверждают исследования на изолированных апи­
плазме у больных с синдромом Леша—Найхана, что помогает кальных мембранах почечного эпителия.
предотвратить осложнения, связанные с гиперурикемией, но В зависимости от дозы урикозурические средства могут вы­
не влияет на прогрессирование психоневрологической симпто­ зывать как усиление, так и снижение экскреции мочевой кис­
матики, свойственной этому заболеванию. лоты, что иногда называют парадоксальным эффектом урикозу-
Побочные эффекты. Как правило, аллопуринол хорошо перено­ рических средств. Снижение экскреции мочевой кислоты обыч­
сится. Наиболее распространенный побочный эффект — ал­ но наблюдается при низких дозах препаратов, высокие же дозы
лергические реакции, которые могут появиться даже после не­ усиливают экскрецию. Данная особенность свойственна не
скольких месяцев и лет лечения. Обычно они проходят в тече­ всем препаратам. У некоторых (например, салицилатов) двух­
ние нескольких суток после отмены препарата. При тяжелых фазное действие наблюдается в диапазоне обычных доз. Пред­
побочных эффектах препарат больше не назначают. ложены два объяснения парадоксального эффекта урикозури-
В первые месяцы лечения иногда учащаются обострения по­ ческих средств, не исключающие друг друга. Во-первых, секре­
дагрического артрита, что может потребовать профилактиче­ ция мочевой кислоты может быть очень чувствительна к низ­
ского назначения колхицина (см. выше). ким концентрациям этих препаратов (в частности, салицила­
Кожные реакции проявляются в основном эритематозной тов), тогда как реабсорбцию ингибируют лишь более высокие
или пятнисто-папулезной сыпью с зудом, но иногда наблюда­ концентрации. Во-вторых, анионные препараты, возможно,
ется крапивница или только зуд. Изредка развивается синдром проникают каким-то способом во внутриклеточную жидкость и
Стивенса—Джонсона (некроз эпидермиса), который может быть усиливают реабсорбцию мочевой кислоты белком-переносчи-
смертельным. Его риск резко снижается после первых 2 мес ле­ ком апикальной мембраны за счет анионного обмена.
чения (Roujeau et al., 1995). Иногда наблюдаются также лихо­ Описаны два пути взаимного ослабления эффекта урикозу-
радка, недомогание и миалгия; при нормальной функции почек рических средств. Во-первых, они могут нарушать секрецию
они возникают у 3% больных, на фоне почечной недостаточно­ друг друга, тем самым ограничивая доступ к месту действия —
сти риск возрастает. За сыпью могут последовать тяжелые ал­ щеточной каемке эпителия. Во-вторых, уменьшение секреции
лергические реакции, поэтому при появлении сыпи препарат мочевой кислоты под действием одного препарата может урав­
отменяют. новешивать снижение ее реабсорбции под действием другого
Такие редкие реакции, как преходящие лейкопения, лейко­ (Fanelli and Weiner, 1979). Два препарата могут почти свести на
цитоз или эозинофилия, также могут вынудить отменить пре­ нет действие друг друга (Yii et al., 1963). В таких случаях один из
парат. Наконец, встречаются гепатомегалия с повышением ак­ препаратов (А) должен обладать выраженным парадоксальным
тивности печеночных ферментов и прогрессирующая почечная эффектом. Препарат Б нарушает секрецию препарата А, подав­
недостаточность. ляя его урикозурическое действие, но не мешая ему задержи­
вать мочевую кислоту, что уравновешивает урикозурическое
действие препарата Б.
Урикозурические средства Урикозурическим действием обладают многие препа­
Урикозурические средства усиливают экскрецию моче­ раты, но лишь несколько из них назначаются с этой це­
вой кислоты. Пожалуй, нет другой группы препаратов, лью. ФДА одобрены пробенецид и сулъфинпиразон, в Ев­
данные о которой были бы столь неоднородны и подчас ропе применяют также бензбромарон. Основное фарма­
противоречивы. Это связано как со сложностью меха­ кологическое действие некоторых препаратов не связано
низмов транспорта мочевой кислоты, так и с видовыми с экскрецией мочевой кислоты, и их урикозурический
различиями этих механизмов и их чувствительности к эффект был обнаружен случайно. По-видимому, все эти
действию препаратов. У птиц, рептилий и некоторых средства — органические кислоты или образуют такие
млекопитающих секреция мочевой кислоты преобладает кислоты в процессе метаболизма. С другой стороны, су­
над реабсорбцией, у других млекопитающих может пре­ ществует множество препаратов и токсинов, вызываю­
обладать как секреция, так и реабсорбция, у третьих, щих задержку мочевой кислоты. Оба класса веществ опи­
включая человека, почти всегда преобладает реабсорб­ саны в обзоре Emmerson (1978).
ция. В последнем случае за реабсорбцию отвечают спе­ Пробенецид
циальные белки-переносчики, поддающиеся ингибиро­
ванию. Наконец, у всех изученных видов преобладающее Историческая справка. Пробенецид — еще один пример рацио­
нального подхода к получению лекарственных средств. В пер­
направление транспорта мочевой кислоты (секреция или вое время после появления пенициллина этот антибиотик це­
реабсорбция) сочетается с менее выраженным обратным нился на вес золота, и его быстрое выведение почками имело
потоком, то есть канальцевый транспорт мочевой кисло­ большое практическое значение. Поэтому начался поиск орга­
ты всегда идет в двух направлениях. В итоге урикозуриче­нических кислот, ингибирующих канальцевую секрецию пени­
ские средства могут повышать экскрецию мочевой кис­ циллина. Первым таким средством стал каринамид. Препарат
лоты у одних видов и уменьшать ее у других, у одного и был эффективен, но из-за быстрой канальцевой секреции его
того же вида эффект также может быть противополож­ приходилось назначать слишком часто. Преодолеть это затруд­
ным в зависимости от дозы; один препарат может как ос­ нение удалось с помощью пробенецида (Beyer et al., 1951).
лаблять, так и усиливать действие другого. Химические свойства. Пробенецид — липофильное производ­
У человека большая часть профильтровавшейся мочевой ки­ ное бензойной кислоты (рКа 3,4). Его структурная формула сле­
слоты реабсорбируется и лишь около 10% выводится. Вначале дующая:
она захватывается из клубочкового фильтрата белком-перенос-
чиком апикальной мембраны эпителия проксимальных кана­
льцев, в обмен на нее выводится другой органический или не­
органический анион. Предполагается, что анионный состав клу­
бочкового фильтрата и внутриклеточной жидкости способству­
ет реабсорбции мочевой кислоты. Далее белок-переносчик ба­
золатеральной мембраны выводит мочевую кислоту из клетки в Фармакодинамика. Канальцевый транспорт органических кис­
обмен на другой анион. Урикозурические средства, находясь в лот. Действие пробенецида в основном заключается в наруше­
просвете канальцев, ингибируют реабсорбцию мочевой кисло­ нии транспорта органических кислот через эпителий, прежде
всего в почечных канальцах, где он препятствует секреции мно­ НПВС и средства для лечения подагры__________________ 561
гих препаратов и их метаболитов. В результате их концентрация
в моче снижается, а в крови — растет. Это повышает эффектив­ креции пенициллинов суточная доза пробенецида у взрослых
ность пенициллинов и других антибиотиков, действующих сис­ должна составлять 2 г (в 4 приема). Начальная доза для детей ве­
темно, однако иногда действие пробенецида может быть неже­ сом до 50 кг составляет 25 мг/кг, поддерживающая — 10 мг/кг
лательным, например при назначении мочевых антисептиков, 4 раза в сутки.
таких, как нитрофурантоин. Если канальцевая секреция того Сочетание с пенициллинами. Назначение пробенецида вместе с
или иного вещества нарушена, его концентрация в моче будет бензилпенициллином повышает сывороточную концентрацию
зависеть от клубочковой фильтрации (и, соответственно, от последнего минимум в 2 раза, но иногда намного больше и под­
степени связывания с белками плазмы) и реабсорбции. Для ка­ держивает ее длительное время. Возможность снижения суточ­
ждого вещества вклад этих факторов различен. ной дозы бензилпенициллина с 1 до 0,5 млн ед не имеет практи­
Мочевая кислота — единственный естественный метаболит, ческого значения; в то же время при инфекциях, малочувстви­
экскреция которого повышается под действием пробенецида. тельных к бензилпенициллину и требующих очень большого
Это связано с нарушением ее реабсорбции (см. выше). Салици­ количества препарата, снижение дозы на 50% и более значите­
латы ослабляют урикозурический эффект пробенецида. льно облегчает лечение. Кроме того, пробенецид позволяет ог­
Кроме того, пробенецид подавляет канальцевую секрецию раничить введение ионов калия (если используется калиевая
метотрексата и активного метаболита клофибрата, но этот эф­ соль бензилпенициллина). Наконец, пробенецид входит в не­
фект не нашел клинического применения. Снижается также которые схемы лечения и профилактики гонореи, требующие
секреция глюкуронидов НПВС (напроксена, кетопрофена и лишь однократного посещения врача (гл. 46).
индометацина), что повышает их сывороточную концентра­
цию. Однако эти глюкурониды — неактивные метаболиты. Про­ Сульфинпиразон
бенецид может занижать экскрецию различных эндогенных и Историческая справка. Хотя фенилбутазон (см. выше) обладает
экзогенных органических кислот, измеряемую с диагностиче­ мощным противовоспалительным и урикозурическим действи­
ской целью. ем, выраженные побочные эффекты затрудняют его длительное
Транспорт моноаминов в СМЖ. Пробенецид подавляет транс­ применение. В связи с этим был получен ряд его производных.
порт 5-гидроксииндолуксусной кислоты и других кислых мета­ Высокую противовоспалительную и урикозурическую актив­
болитов моноаминов из субарахноидального пространства в ность показало вещество, в котором бутильный радикал фенил-
плазму. Может нарушаться и транспорт некоторых лекарствен­ бутазона был заменен фенилтиоэтильным. Выяснилось, что при
ных средств, например бензилпенициллина. окислении этого радикала in vivo образуется сульфоксидный
Секреция в желчных путях. Пробенецид и часть его метаболитовметаболит с сильным урикозурическим действием — сульфин­
выделяется с желчью, поэтому не удивительно, что он нарушает пиразон.
секрецию с желчью других веществ, включая применяемые для Химические свойства. Сульфинпиразон — сильная органиче­
диагностики индоцианин зеленый и сульфобромофталеин, а ская кислота (рКа 2,8), образующая растворимые соли. Его
также назначаемый при туберкулезе рифампицин (в результате структурная формула следующая:
сывороточная концентрация последнего возрастает).
Фармакокинетика. Пробенецид полностью всасывается при при­
еме внутрь, его сывороточная концентрация достигает макси­
мума через 2—4 ч. Т,/2 зависит от дозы и в пределах обычных доз
составляет примерно 5—8 ч. Пробенецид на 85—95% связыва­
ется с альбумином плазмы. Небольшая часть несвязанного пре­
парата подвергается клубочковой фильтрации, основная же
часть активно секретируется в проксимальных канальцах. За
счет липофильности недиссоциированный пробенецид почти
полностью диффундирует обратно в кровь, этому препятствует
лишь резко щелочная моча. Небольшая часть препарата выво­ Сульфинпиразон
дится в виде глюкуронида. Кроме того, образуются гидроксили-
рованные производные, сохраняющие карбоксильную группу и Фармакодинамика. В достаточной дозе сульфинпиразон — мощ­
урикозурическую активность. ный ингибитор канальцевой реабсорбции мочевой кислоты.
Побочные эффекты. Обычно пробенецид переносится хорошо. Однако, как и другие урикозурические средства, в низких дозах
Не менее 2% больных испытывают раздражающее действие он может снижать ее экскрецию. Подобно пробенециду, он
препарата на ЖКТ, при высоких дозах риск этого побочного уменьшает канальцевую секрецию многих других органических
эффекта резко возрастает. При язвенной болезни в анамнезе кислот. Замедляя инактивацию производных сульфанилмоче-
препарат назначают с осторожностью. Частота аллергических вины (пероральных сахаропонижающих средств), сульфинри-
реакций, обычно в виде легкой сыпи, составляет 2—4%. Изред­ разон способен вызвать гипогликемию. Кроме того, он наруша­
ка встречаются более тяжелые аллергические реакции. Очень ет метаболизм варфарина в печени. Урикозурические эффекты
непросто определить причину сыпи при сочетании пеницилли­ сульфинпиразона и пробенецида суммируются, тогда как сали­
нов с пробенецидом. Значительная передозировка пробенеци­ цилаты и сульфинпиразон ослабляют действие друг друга (Yii et
да вызывает возбуждение ЦНС, эпилептические припадки и al., 1963).
смерть от дыхательной недостаточности. Сульфинпиразон лишен противовоспалительного и обезбо­
Применение. Пробенецид предназначен для приема внутрь. ливающего действия фенилбутазона, однако обладает антиаг-
При хроническом подагрическом артрите его назначают по регантными свойствами (гл. 55).
250 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед, далее дозу удваивают. Ино­Фармакокинетика. Сульфинпиразон хорошо всасывается при
гда дозу приходится постепенно доводить до 2 г/сут (в 4 прие­ приеме внутрь. Он прочно связывается с альбумином (на 98—
ма). На фоне лечения показано обильное питье, так как пробе­ 99%) и вытесняет другие анионные препараты с высоким срод­
нецид способствует образованию уратных камней. Из-за этого ством к тому же участку связывания (Sudlow et al., 1975). При
он противопоказан при мочекаменной болезни и избыточном в/в введении Т1/2 составляет около 3 ч, однако при приеме
образовании мочевой кислоты. Кроме того, почти у 20% боль­ внутрь урикозурическое действие сохраняется до 10 ч. Лишь не­
ных монотерапия пробенецидом провоцирует обострение по­ большая часть препарата подвергается клубочковой фильтра­
дагрического артрита, поэтому одновременно назначают кол­ ции; в основном он секретируется в проксимальных канальцах
хицин или НПВС. Для значительного снижения почечной экс­ и почти не диффундирует обратно в кровь. После приема внутрь
562_______________________________________________ Глава 27
около половины препарата выводится с мочой в течение 24 ч,
большая часть (90%) в неизмененном виде, остальное — в виде
гидроксилированного производного, сохраняющего урикозу-
рическую активность.
Побочные эффекты. Раздражающее действие на ЖКТ наблюда­
ется у 10—15% больных, иногда из-за этого приходится отме­
нять препарат. Чтобы уменьшить эти явления, дозу разделяют
на несколько приемов и принимают препарат во время еды.
При язвенной болезни в анамнезе сульфинпиразон назначают с
большой осторожностью. Возможны аллергические реакции
(обычно сыпь с лихорадкой), но их риск ниже, чем на фоне при­
ема пробенецида. В отличие от фенилбутазона, сульфинпира­
зон не вызывает агранулоцитоза, а также задержки ионов и во­
ды. Впрочем, у экспериментальных животных наблюдалось уг­
нетение кроветворения, поэтому при длительном лечении же­
лательно следить за картиной крови.
Применение. Сульфинпиразон назначают внутрь для лечения
хронического подагрического артрита. Начинают со 100—200 мг
2 раза в сутки, через неделю дозу постепенно повышают до дос­
тижения и поддержания нужной концентрации мочевой кисло­
ты в плазме. Суточная доза может составлять 200—800 мг, ее
разделяют на 2—4 приема (по возможности с едой или моло­
ком); показано обильное питье. Более высокие дозы плохо пе­
реносятся и обычно не дают дополнительного урикозурическо-
го эффекта.
Бензбромарон
Бензбромарон — мощное урикозурическое средство, применя­
емое в Европе. Его структурная формула следующая:
Бензбромарон
Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, его сыво­
роточная концентрация достигает максимума примерно через
4 ч. Бензбромарон метаболизируется путем отщепления одного
или двух атомов брома, причем оба дегалогенированных мета­
болита сохраняют урикозурическую активность. Большая часть
препарата выводится с желчью. Аспирин и сульфинпиразон
снижают урикозурическую активность бензбромарона. Пара­
доксального эффекта (задержки мочевой кислоты) не наблюда­
ется. В обычных дозах бензбромарон не влияет на синтез моче­
вой кислоты и, по-видимому, действует только за счет наруше­
ния ее канальцевой реабсорбции.
Бензбромарон — представитель нового класса урикозуриче-
ских средств. Это мощный обратимый ингибитор обмена урата
на другие анионы в проксимальных канальцах (Dan and Koga,
1990). По активности бензбромарон намного превосходит дру­
гие препараты: его суточная доза составляет 40—80 мг (в виде
высокодисперсного порошка) за 1 прием. Он показан при непе­
реносимости или неэффективности других гипоурикемических
средств, а также при почечной недостаточности. Комбинирован­
ные препараты, содержащие бензбромарон и аллопуринол, по
активности превосходят каждое из этих лекарственных средств,
несмотря на то что бензбромарон снижает сывороточную кон­
центрацию оксипуринола, активного метаболита аллопуринола.
Принципы лечения подагры
Пробенецид и сульфинпиразон широко применяют при
хроническом подагрическом артрите для выведения мо­
чевой кислоты из тканей. Примерно у 2/3 больных ско­
рость ее выведения становится больше скорости образо­
вания, и концентрация мочевой кислоты в плазме быст­
ро падает. При длительном лечении суточная экскреция
мочевой кислоты удваивается, что предотвращает появ­
ление новых тофусов и ведет к постепенному уменьше­
нию и даже исчезновению старых. Спадает отек стойко
увеличенных суставов, даже в тяжелых случаях обычно
удается резко снизить боль и во многом восстановить по­
движность в суставе. Если урикозурические средства не­
достаточно эффективны из-за почечной недостаточно­
сти, большую помощь оказывает аллопуринол (см. вы­
ше). В случае уратной нефропатии он обладает дополни­
тельным преимуществом, так как не повышает, а снижает
экскрецию мочевой кислоты. При необходимости алло­
пуринол можно сочетать с урикозурическими средствами.
Ни аллопуринол, ни урикозурические средства не эф­
фективны при обострениях подагрического артрита и не
заменяют противовоспалительные средства. Более того,
в первые месяцы лечения за счет выхода мочевой кисло­
ты из пораженных суставов частота обострений и их тя­
жесть могут возрастать. Поэтому лечение урикозуриче­
скими средствами не начинают на фоне обострения, хотя
продолжать его можно. Чтобы снизить риск обострения,
в начале лечения назначают также небольшие дозы кол­
хицина (0,5—1,8 мг/сут). При обострениях назначают
НПВС, например индометацин или напроксен. Салици­
латы противопоказаны, так как они могут повышать кон­
центрацию мочевой кислоты в плазме и нарушают дейст­
вие пробенецида и сульфинпиразона.
Урикозурические средства принимают постоянно в ми­
нимальной дозе, поддерживающей нужную концентра­
цию мочевой кислоты в плазме. Уменьшить отложение
уратов в почках помогает высокий диурез при щелочной
реакции мочи, так как в кислой среде мочевая кислота
(рКа 5,6) не диссоциирует и ее растворимость очень низ­
ка. В первые недели лечения, когда резко повышается
экскреция мочевой кислоты, эта предосторожность име­
ет большое значение, особенно если раньше у больного
уже выделялись уратные камни или песок. При уратной
нефропатии длительное лечение иногда частично вос­
станавливает функцию почек; аллопуринол позволяет
улучшить прогноз у таких больных.
При обострениях подагрического артрита, как обсуж­
далось выше, используют колхицин или НПВС (кроме
салицилатов). НПВС предпочтительнее ввиду значите­
льной токсичности колхицина. После стихания острого
воспаления проводят обследование для подбора долго­
срочного лечения. Диагноз подагры подтверждают гипер-
урикемия и обнаружение кристаллов урата натрия в си­
новиальной жидкости из воспаленного сустава. В случае
гиперурикемии измеряют экскрецию мочевой кислоты
на фоне диеты с низким содержанием пуринов. У 80—
90% больных экскреция мочевой кислоты не превышает
600 мг/сут, у остальных ее экскретируется больше за счет
избыточного синтеза. В первом случае хорошо помогают
урикозурические средства, во втором предпочтительнее
аллопуринол. При отложении уратов в виде тофусов или
камней в почках, а также при уратной нефропатии пре­
паратом выбора служит аллопуринол. В первые месяцы
лечения для профилактики обострений назначают также
колхицин. При легкой и умеренной гиперурикемии (7—
9 мг%, или 420—530 мкмоль/л) в отсутствие артрита по­
казаны обильное питье, диета с низким содержанием пу­
ринов и ограничение употребления алкоголя.
 Лекарственная гиперурикемия чаще всего бывает вы­ НПВС и средства для лечения подагры__________________ 563
звана диуретиками (гл. 29), однако приступы подагриче­
ского артрита при этом случаются редко. Тяжелую гипер­ ствами и большей избирательностью. Достоинство этой
урикемию могут вызвать химиотерапия или лучевая те­ группы НПВС — высокая безопасность, прежде всего ме­
рапия злокачественных новообразований, обычно в та­ ньшее побочное действие на желудок. Дальнейшие иссле­
ких случаях профилактически назначают аллопуринол и дования должны показать, насколько они безопасны при
обильное питье или инфузионную терапию. длительном применении и какое клиническое значение
имеет их способность резко снижать синтез простацик­
Перспективы лина.
Важно помнить, что воспаление — это совокупность
Симптоматическое лечение НПВС приносит облегчение реакций на микроорганизмы и повреждение тканей, вы­
больному, однако все они обладают побочным действи­ работанная в процессе эволюции и направленная на со­
ем, иногда весьма тяжелым. Эти препараты хороши для хранение жизни. Нарушая их, чрезмерная противовос­
лечения острых воспалительных процессов, но их спо­ палительная терапия может принести больше вреда, чем
собность повлиять на течение хронических воспалитель­ пользы. Не говоря сейчас о выживании, заметим, что
ных заболеваний остается спорной. В то же время средст­ воздействие на важные физиологические процессы, свя­
ва, применяемые при подагре, например аллопуринол, занные с простагландинами, лейкотриенами, молекула­
не только уменьшают симптомы, но и останавливают ми адгезии и цитокинами, чревато нежелательными эф­
прогрессирование болезни. фектами на клеточном, органном и системном уровне.
Успехи в изучении патофизиологии воспаления по­ Соответственно, почти невозможно разработать проти­
зволили начать разработку новых противовоспалитель­ вовоспалительную терапию, лишенную побочного дей­
ных средств, включая: 1) ингибиторы цитокинов, 2) бло­ ствия.
каторы молекул адгезии, 3) ингибиторы фосфолипазы А2, Подробнее о ревматоидном артрите, деформирующем ос­
4) ингибиторы 5-липоксигеназы, 5) блокаторы лейкотри- теоартрозе и подагре см. соответственно в гл. 313, 322 и 344
еновых рецепторов, 6) ингибиторы циклооксигеназы-2. руководства Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed.,
Разрабатываются и испытываются препараты, нару­ McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни
шающие выработку или действие провоспалительных ци­ по Тинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
токинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОа), — антитела и фрагменты При написании этой главы были использованы фрагменты
антител к ним; вещества, препятствующие выделению соответствующей главы из предыдущего издания. Мы выража­
ем благодарность ее автору П. Инзелю.
цитокинов; эндогенные и синтетические блокаторы ре­
цепторов цитокинов (например, белок IL-IRa — блока-
тор рецепторов ИЛ-1). Молекулярное клонирование да­ Литература
ет информацию о структуре рецепторов многих цитоки­ Arellano, F., and Sacristan, J A. Metamizole: reassessment of its thera­
нов и помогает целенаправленно создавать препараты с peutic role. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1990, 38:617-619.
желаемым действием. Так, проходит клинические испы­ Belay, E.D., Bresee, J.S., Holman, R.C., Khan, A.S., Shahriari, A.,
тания тенидап: он действует как ингибитор синтеза ИЛ-1 and Schonberger, L.B. Reye’s syndrome in the United States from 1981
through 1997. N. Engl. J. Med., 1999,340:1377-1382.
и блокатор рецепторов ИЛ-1, хотя, по-видимому, имеет Bensen, W.G., Fiechtner, J.J., McMillen, J.I., Zhao, W.W., Yu, S.S.,
и другие механизмы действия. Изучаются антагонисты Woods, E.M., Hubbard, R.C., Isakson, P.C., Verbuig, K.M., and Geis, G.S.
вещества Р и брадикинина — пептидов, опосредующих Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a
эффекты цитокинов. randomized controlled trial. Mayo Clin. Proc., 1999,74:1095-1105.
Широкие перспективы открывают блокаторы молекул Beyer, K.H., Russo, H.F., Tillson, E.K., Miller, A.K., Verwey, W.F., and
адгезии. Предложены различные препараты, включая Gass, S.R. BENEMID, /?-(di-w-propylsulfamyl)-benzoic acid: its renal
affinity and its elimination. Am. J. Physiol, 1951, 166:625-640.
антитела, пептидц и углеводы, блокирующие молекулы Bjamason, I., and Thjodleifsson, B. Gastrointestinal toxicity of non-ste­
адгезии, и свободные фрагменты рецепторов, связываю­ roidal anti-inflammatory drugs: the effect of nimesulide compared with
щие эти молекулы (Bevilacqua and Nelson, 1993; Rao et al.,naproxen on the human gastrointestinal tract. Rheumatology (Oxford),
1994). 1999, 38(suppl 1):24—32.
Большинство НПВС действуют на циклооксигеназу; Breder, C.D., Dewitt, D., and Kraig, R.P. CHaracterization of inducib­
получены также ингибиторы 5-липоксигеназы, и сейчас le cyclooxygenase in rat brain. /. Comp. Neurol, 1995, 355:296-315.
Brenner, D.E., Harvey, H.A., Lipton, A., and Demers, L. A study of
идет поиск аналогов известных НПВС, которые ингиби­ prostaglandin E2, parathormone, and response to indomethacin in pati­
ровали бы оба эти фермента. Изучаются ингибиторы ли­ ents with hypercalcemia of malignancy. Cancer, 1982,49:556-561.
паз, участвующих в высвобождении арахидоновой кис­ Claria, J., and Serhan, C.N. Aspirin triggers previously undescribed
лоты, а также препараты, направленные на белки, регу­ eicosanoids by human endothelial cell-leukocyte interactions. Proc. Natl
лирующие эти липазы. Цель — получить вещества с ак­ Acad. Sci. U.S.A., 1995,92:9475-9479.
тивностью глюкокортикоидов, но с менее выраженным Clyman, R.I., Hardy, P., Waleh, N., CHen, Y.Q., Mauray, F., Fou-
ron, J.C., and CHemtob, S. Cyclooxygenase-2 plays a significant role in
побочным действием (Bomalaski and Clark, 1993). regulating the tone of the fetal lamb ductus arteriosus. Am. J. Physiol.,
Одно из главных достижений противовоспалительной 1999,276:R913—R921.
терапии — разработка ингибиторов циклооксигеназы-2 Cullen, L., Kelly, L., Connor, S.O., and Fitzgerald, D.J. Selective cyc­
(изофермента, индуцируемого при воспалении). Если с looxygenase-2 inhibition by nimesulide in man. J. Pharmacol Exp. Ther.,
ингибированием циклооксигеназы-1 связывают многие 1998, 287:578-582.
побочные эффекты НПВС, то ингибирование циклоок- Dan, Т., and Koga, H. Uricosurics inhibit urate transporter in rat renal
brush border membrane vesicles. Eur. J. Pharmacol, 1990,187:303-312.
сигеназы-2 опосредует их противовоспалительное дей­ Davies, N.M., McLachlan, A.J., Day, R.O., and Williams, K.M. Clini­
ствие. Кроме ингибиторов циклооксигеназы-2, обсуж­ cal pharmacokinetics and pharmacodynamics of celecoxib: a selective
даемых в этой главе, испытываются препараты второго cyclooxygenase-2 inhibitor. Clin. Pharmacokinet., 2000, 38:225—242.
поколения с улучшенными фармакокинетическими свой­ Diaz-Gonzalez, F., and Sanchez-Madrid, F. Inhibition of leukocyte
564_______________________________________________ Глава 27 Kulling, P.E., Backman, E.A., and Skagius, A.S. Renal impairment af­
ter acute dicofenac, naproxen, and sulindac overdoses. J. Toxicol. Clin.
adhesion: an alternative mechanism for action for anti-inflammatoryToxicol,drugs. 1995, 33:173-177.
Immunol. Today, 1998,19:169-172. Laine, L., Harper, S., Simon, Т., Bath, R., Johanson, J., Schwartz, H.,
Edmonds, J.P., Scott, D.L., Furst, D.E., Brooks, P., and Paulus, H.E. Stern, S., Quan, H., and Bolognese, J. A randomized trial comparing the
Antirheumatic drugs: a proposed new classification. Arthritis Rheum., effect of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of
1993, 36:336-339. ibuprofen on the gastrointestinal mucosa of patients with osteoarthritis.
Rofecoxib Osteoarthritis Endoscopy Study Group. Gastroenterology, 1999,
Ehrich, E.W., Schnitzer, T.J., Mcllwain, H., Levy, R., Wolfe, F., Weis-
man, М., Zeng, Q., Morrison, B., Bolognese, J., Seidenberg, B., and 117:776-783.
Gertz, B.J. Effect of specific COX-2 inhibition in osteoarthritis of the Laine, L., Sloane, R., Ferretti, М., and Cominelli, F. A randomized do­
knee: a 6 week double-blind, placebo-controlled pilot study of rofecoxib.uble-blind comparison of placebo, etodolac, and naproxen on gastroin­
Rofecoxib Osteoarthritis Pilot Study Group. J. Rheumatol., 1999, 26:testinal injury and prostaglandin production. Gastrointest. Endosc., 1995,
2438-2447. 42:428-433.
Emery, P, Zeidler, H., Kvien, Т.К., Guslandi, М., Naudin, R., Stead, H., Lecomte, М., Laneuville, O., Ji, C., DeWitt, D.L., and Smith, W.L.
Verburg, K.M., Isakason, P.C., Hubbard, R.C., and Geis, G.S. Celecoxib Acetylation of human prostaglandin endoperoxide synthase-2 (cyclooxy­
versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: genase-2)
ran­ by aspirin. J. Biol. Chem., 1994, 269:13207—13215.
domised double-blind comparison. Lancet, 1999, 354:2106—2111. Leonards, J.R., Levy, G., and Niemczura, R. Gastrointestinal blood
Endemann, G., Abe, Y., Bryant, C.M., Feng, Y., Smith, C.W., and loss during prolonged aspirin administration. N. Engl. J. Med., 1973, 289:
Liu, D.Y. Novel anti-inflammatory compounds induce shedding of L-se- 1020-1022.
lectin and block primary capture of neutrophils under flow conditions. J. McAdam, B.F., Catella-Lawson, F., Mardini, I.A., Kapoor, S., Law­
Immunol., 1997, 158:4879-4885. son, J.A., and FitzGerald, G.A. Systemic biosynthesis of prostacylcin by
cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibi­
Fanelli, G.M. Jr., and Weiner, I.M. Urate excretion: drug interactions.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 210:186—195. tor of COX-2. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96:272-277.
Felson, D.T., Anderson, J.J., and Meenan, R.F. Use of short-term effi­Mackin, W.M., Rakich, S.М., and Marshall, C.L. Inhibition of rat ne­
utrophil functional responses by azapropazone, an anti-gout drug. Bioc­
cacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis.
A metaanalysis of published clinical trials. Arthritis Rheum., 1992, 35: hem. Pharmcoi, 1986, 35:917-922.
1117-1125. Malmstrom, K., Daniels, S., Kotey, P., Seidenberg, B.C., and Desjar­
Gabriel, S.E., Jaakkimainen, L., and Bombardier, C. Risk for serious dins, P.J. Comparison of rofecoxib and celecoxib, two cyclooxygenase-2
inhibitors, in postoperative dental pain: a randomized, placebo- and acti­
gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflam­
matory drugs. A meta-analysis. Ann. Intern. Med., 1991,115:787-796.ve-comparator-controlled trial. Clin. Ther., 1999, 21:1653—1663.
Giardiello, F.M., Hamilton, S.R., Krush, A.J., Piantadosi, S., Hy- Marshall, P.J., Kulmacz, R.J., and Lands, W.E. Constraints on prostag­
lind, L.M., Celano, P., Booker, S.V., Robinson, C.R., and Offerhaus, Glandin
.J. biosynthesis in tissues. J. Biol. Chem., 1987, 262:3510-3517.
Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adeno­ Masferrer, J.L., Reddy, S.T., Zweifel, B.S., Seibert, K., Needleman, P.,
matous polyposis. N. Engl. J. Med., 1993, 328:1313—1316. Gilbert, R.S., and Herschmann, H.R. In vivo glucocorticoids regulate
Giovannucci, E., Egan, K.M., Hunter, D.J., Stampfer, M.J., Col- cyclooxygenase-2 but not cyclooxygenase-1 in peritoneal macrophages. J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1994a, 270:1340-1344.
ditz, G.A., Willett, W.C., and Speizer, F.E. Aspirin and the risk of colorec­
tal cancer in women. N. Engl. J. Med., 1995, 333:609—614. Masferrer, J.L., Zweifel, B.S., Manning, P.T., Hauser, S.D., Leahy, K.M.,
Graham, D.Y., White, R.H., Moreland, L.W., Schubert, T.T., Katz, Smith,
R., W.G., Isakson, P.C., and Seibert, K. Selective inhibition of indu­
Jaszewski, R., Tindall, E., Triadafilopoulos, G., Stromatt, S.C., and cible cyclooxygenase-2 in vivo is antiinflammatory and nonulcerogenic.
Teoh, L.S. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol inProc. art­ Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1994b, 91:3228-3232.
hritis patients taking NSAIDs. Misoprostol Study Group. Ann. Intern. Meade, E.A., Smith, W.L., and DeWitt, D.L. Differential inhibition of
Med., 1993, 119:257-262. prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspi­
Hande, K.R., Noone, R.M., and Stone, W.J. Severe allopurinol toxici­ rin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. J. Biol. Chem., 1993,
268:6610-6614.
ty. Description and guidelines for prevention in patients with renal insuffi­
ciency. Am. J. Med., 1984, 76:47—56. Ment, L.R., Oh, W., Ehrenkranz, R.A., Philip, A.G., Vohr, B., Allan, W.,
Hanel, A.M., and Lands, W.E. Modification of anti-inflammatory drug Duncan, C.C., Scott, D.T., Taylor, K.J., Katz, K.H., Schneider, K.C.,
effectiveness by ambient lipid peroxides. Biochem. Pharmacol., 1982,and 31: Makuch, R.W. Low-dose indomethacin and prevention of intravent-
3307-3311. ricular hemorrhage: a multicenter randomized trial. Pediatrics, 1994, 93:
Harris, R.C., McKanna, J.A., Akai, Y., Jacobson, H.R., Dubois, R.N., 543-550.
and Breyer, M.D. Cylooxygenase-2 is associated with the macula densaMitchell, of J.A., Akarasereenont, P, Thiemermann, C., Flower, R.J.,
and Vane, J.R. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhi­
rat kidney and increases with salt restriction. /. Clin. Invest., 1994, 94:
2504-2510. bitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc. Natl. Acad. Sci.
Hawkey, C., Laine, L., Simon, Т., Beaulieu, A., Maldonado-Cocco, J., U.S.A., 1993, 90:11693-11697.
Acevedo, E., Shahane, A., Quan, H., Bolognese, J., and Mortensen, E. Morrison, B.W., Daniels, S.E., Kotey, P., Cantu, N., and Seidenberg, B.
Comparison of the effect of rofecoxib (a cyclooxygenase-2 inhibitor), Rofecoxib, a specific cylooxygenase-2 inhibitor, in primary dysmenor­
ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with rhea:
os­ a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol., 1999, 94:504-508.
teoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Morrow, J.D., Awad, J.A., Oates, J.A., and Roberts, L.J. II. Identifica­
Rofecoxib Osteoarthritis Endoscopy Multinational Study Group. Arthritis tion of skin as the major site of prostaglandin D2 release following oral ad­
Rheum., 2000,43:370-377. ministration of niacin in humans. J. Invest. Dermatol., 1992,98:812-815.
Higgs, G.A., Salmon, J.A., Henderson, B., and Vane, J.R. Pharmaco­ Morrow, J.D., Parsons, W.G. III, and Roberts, L.J. II. Release of mar­
kedly increased quantities of prostaglandin D2 in vivo following administ­
kinetics of aspirin and salicylate in relation to inhibition of arachidonate
cyclooxygenase and antiinflammatory activity. Proc. Natl. Acad. Sci.rationU.S.A.,of nicotinic acid. Prostaglandins, 1989, 38:263—274.
1987, 84:1417-1420. O’Neill, G.P., Mancini, J.A., Kargman, S., Yergey, J., Kwan, M.Y., Fal-
gueyret, J.P., Abramovitz, М., Kennedy, B.P., Ouellet, М., Cromlish, W.,
Imperiale, T.F., and Petrulis, A.S. A meta-analysis of low-dose aspirin
for the prevention of pregnancy-induced hypertensive disease. JAMA, Culp, S., Evans, J.F., Ford-Hutchinson, A.W., and Vickers, P.J. Overexp­
1991, 266:260-264. ression of human prostaglandin G/H synthase-1 and -2 by recombinant
vaccine virus: inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs and bi­
Israel, E., Fischer, A.R., Rosenberg, M.A., Lilly, C.M., Callery, J.C.,
Shapiro, J., Cohn, J., Rubin, P., and Drazen, J.M. The pivotal role of osynthesis
5-li- of 15-hydroxyeicosatetraenoic acid. Mol. Pharmacol., 1994,
poxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to 45:245-254.
as­
pirin. Am. Rev. Respir. Dis., 1993, 148:1447-1451. Panara, M.R., Renda, G., Sciulli, M.G., Santini, G., Di Giamberardi-
Kavanaugh, A.F., Davis, L.S., Nichols, L.A., Norris, S.H., Rothlein,no, R.,M.D., Rotondo, M.T., Tacconelli, S., Seta, F., Patrono, С., and Pat-
Scharschmidt, L.A., and Lipsky, P.E. Treatment of refractory rheumatoid rignani, P. Dose-dependent inhibition of platelet cyclooxygenase-1 and
arthritis with a monoclonal antibody to intercellular adhesion molecule 1.
monocyte cyclooxygenase-2 by meloxicam in healthy subjects. J. Phar­
Arthritis Rheum., 1994, 37:992—999. macol. Exp. Ther., 1999, 290:276—280.
 P&toia, L., Santucci, L., Fumo, P., Dionisi, M.S., Dell’Orso, S., Ro- НПВС и средства для лечения подагры__________________ 565
magnoli, М., Sattarinia, A., and Marini, M.G. A 4-week, double-blind,
parallel-group study to compare the gastrointestinal effects of meloxi- Strong, Н.А., Warner, N.J., Renwick, A.G., and George, C.F. Sulindac
cam 7.5 mg, meloxicam 15 mg, piroxicam 20 mg and placebo by means of
metabolism: the importance of an intact colon. Clin. Pharmacol. Ther.,
faecal blood loss, endoscopy and symptom evaluation in healthy volunte­ 1985, 38:387-393.
ers. Br. J. Rheumatol., 1996, 35(suppl 1 ):61—67. Sudlow, G., Birkett, D.J., and Wade, D.N. The characterization of two
Patrignani, P., Panara, M.R., Greco, A., Fusco, O., Natoli, C., Iaco-specific drug binding sites on human serum albumin. Mol. Pharmacol,
belli, S., Cipollone, F., Ganci, A., Creminon, C., and Maclouf, J. Bioche­
1975, 11:824-832.
mical and pharmacological characterization of the cyclooxygenase activi­ Thun, M.J., Namboodiri, M.M., and Heath, C.W. Jr. Aspirin use and
ty of human blood prostaglandin endoperoxide synthases. J. Pharmacol. reduced risk of fatal colon cancer. N. Engl. J. Med., 1991,325:1593-1596.
Exp. Ther., 1994, 271:1705-1712. Vane, J., and Botting, R. Inflammation and the mechanism of action of
Rainsford, K.D. Relationship of nimesulide safety to its pharmacoki­ antiinflammatory drugs. FASEBJ., 1987, 1:89—96.
netics: assessment of adverse reactions. Rheumatology (Oxford), 1999, Wallace, S.L. Colchicine: clinical pharmacology in acute gouty arthri­
38(suppl 1):4—10. tis. Am. J. Med., 1961, 30:439-448.
Rao, B.N., Anderson, M.B., Musser, J.H., Gilbert, J.H., Schaefer, M.E., Warner, T.D., Giuliano, F., Vojnovic, I., Bukasa, A., Mitchell, J.A., and
Foxall, C., and Brandley, B.K. Sialyl Lewis X mimics derived from a Vane, phar­ J.R. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than
macophore search are selectin inhibitors with anti-inflammatory activity.cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a
J. Biol. Chem., 1994, 269:19663-19666. full in vitro analysis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999,96:7563—7568.
Roberts, L.J. II, Sweetman, B.J., Lewis, R.A., Austen, K.F., and Waslen, T.A., McCauley, F.A., and Wilson, T.W. Sulindac does not spa­
Oates, J.A. Increased production of prostaglandin D2 in patients withresys­ renal prostaglandins. Clin. Invest. Med., 1989, 12:77—81.
temic mastocytosis. N. Engl. J. Med., 1980, 303:1400-1404. w Yamamoto, Y., Yin, M.J., Lin, K.M., and Gaynor, R.B. Sulindac inhi­
Roujeau, J.-C., Kelly, J.P., Naidi, L., Rzany, B., Stem, R.S., Anderson,
bits Т.,
activation of the NFkB pathway. J. Biol. Chem., 1999, 274:27307—
Auquier, A., Bastuji-Garin, S., Correia, О., Locati, F., Mockenhaupt, 27314.
М.,
Paoletti, C., Shapiro, S., Shear, N., Schopf, E., and Kaufman, D.W. Me­Yin, M.J., Yamamoto, Y., and Gaynor, R.B. The anti-inflammatory
dication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal agents aspirin and salicylate inhibit the activity of I(kappa)B kinase-beta.
necrolysis. N. Engl. J. Med., 1995, 333:1600—1607. Nature, 1998, 396:77-80.
Rumack, B.H., Peterson, R.C., Koch, G.G., and Amara, I.A. Aceta­ Zemer, D., Livneh, A., Danon, Y.L., Pras, М., and Sohar, E. Long-term
minophen overdose. 662 cases with evaluation of oral acetylcysteine treat­
colchicine treatment in children with familial Mediterranean fever. Arthri­
ment. Arch. Intern. Med., 1981, 141:380—385. tis Rheum., 1991, 34:973-977.
Sandler, D.P., Smith, J.C., Weinberg, C.R., Buckalew, V.M. Jr., Den­
nis, V.W., Blythe, W.B., and Burgess, W.P. Analgesic use and chronicКниги renal и обзорные статьи
disease. N. Engl. J. Med., 1989, 320:1238—1243. Abramson, S.В., and Weissmann, G. The mechanisms of action of
Sawdy, R., Slater, D., Fisk, N., Edmonds, D.K., and Bennet, P. Usenonsteroidal
of a antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 1989, 32:1—9.
cyclo-oxygenase type-2-selective non-steroidal anti-inflammatory drug Andrade, S.E., Martinez, C., and Walker, A.M. Comparative safety
to prevent preterm delivery. Lancet, 1997, 350:265-266. evaluation of non-narcotic analgesics. J. Clin. Epidemiol, 1998,51:1357—
Schnitzer, T.J., Truitt, K., Fleischmann, R., Dalgin, P., Block, J., 1365.
Zeng, Q., Bolognese, J., Seidenberg, B., and Ehrich, E.W. The safety pro­ Arend, W.P. Interleukin-1 receptor antagonist. Adv. Immunol, 1993,
file, tolerability, and effective dose range of rofecoxib in the treatment of
54:167-227.
rheumatoid arthritis. Phase II Rofecoxib Rheumatoid Arthritis Study Balfour, J.A., and Buckley, M.M. Etodolac. A reappraisal of its phar­
Group. Clin. Ther., 1999, 21:1688-1702. macology and therapeutic use in rheumatic diseases and pain states. Drugs,
Scott, D.L., and Palmer, R.H. Safety and efficacy of nabumetone in1991,42:274-299.
os­
teoarthritis: emphasis on gastrointestinal safety. Aliment. Pharmacol. Ther.,
Battistini, B., Botting, R., and Bakhle, Y.S. COX-1 and COX-2: toward
2000, 14:443-452. the development of more selective NSAIDs. Drug News Perspect., 1994,8:
Serhan, C.N., Takano, Т., and Maddox, J.F. Aspirin-triggered 15-epi-li-
501-512.
poxin A4 and stable analogs of lipoxin A4 are potent inhibitors of acuteBevilacqua,
in­ M.P, and Nelson, R.M. Selectins. J. Clin. Invest., 1993,
flammation. Receptors and pathways. Adv. Exp. Med. Biol., 1999, 447: 91:379-387.
133-149. Bomalaski, J.S., and Clark, M.A. Phospholipase A2 and arthritis. Arth­
Seyberth, H.W., Koniger, S.J., Rascher, W., Kuhl, P.G., and Schweer, ritisH.Rheum., 1993, 36:190-198.
Role of prostaglandins in hyperprostaglandin E syndrome and in selected Borda, I.T., and Koff, R.S., eds. NSAIDs: A Profile of Adverse Effects.
renal tubular disorders. Pediatr. Nephrol., 1987,1:491—497. Philadelphia, Hanley & Belfus, 1992.
Sibai, B.M., Caritis, S.N., Thom, E., Klebanoff, М., McNellis, D., Brater, D.C. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal
Rocco, L., Paul, R.H., Romero, R., Witter, F., Rosen, М., Depp, R., and function: focus on cyclooxygenase-2-selective inhibition. Am. J. Med.,
The National Institute of Child Health and Human Development Ne­1999, 107:65S—70S.
twork of Maternal-Fetal Medicine Units. Prevention of preeclampsia with Brooks, P.M., and Day, R.O. Nonsteroidal antiinflammatory drugs—
low-dose aspirin in healthy nulliparous pregnant women. N. Engl. J.differences
Med., and similarities. N. Engl. J. Med., 1991, 324:1716—1725.
1993,329:1213-1218. Buckley, M.M., and Brogden, R.N. Ketorolac. A review of its pharmo-
Simon, L.S., Lanza, F.L., Lipsky, P.E., Hubbard, R.C., Talwalker, S., codynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential.
Schwartz, B.D., Isakson, PC., and Geis, G.S. Preliminary study of theDrugs,sa­ 1990, 39:86-109.
fety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase 1 inhibitor: efficacy Cash, J.M., and Klippel, J.H. Second-line drug therapy for rheumatoid
and safety in two placebo-controlled trials in osteoarthritis and rheumato­
arthritis. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1368-1375.
id arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects. Arthritis
Clissold, S.P. Paracetamol and phenacetin. Drugs, 1986, 32(suppl 4):
Rheum., 1998,41:1591-1602. 46-59.
Simon, L.S., Weaver, A.L., Graham, D.Y., Kivitz, A.J., Lipsky, P.E., Clive, D.M., and Stoff, J.S. Renal syndromes associated with nonstero­
Hubbard, R.C., Isakson, PC., Verburg, K.M., Yu, S.S., Zhao, W.W., and idal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med., 1984, 310:563-572.
Geis, G.S. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of cele­Cronstein, B.N., and Weissmann, G. The adhesion molecules of inf­
coxib in rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. JAMA, lammation.
1999, Arthritis Rheum., 1993, 36:147-157.
282:1921-1928. Dascombe, M.J. The pharmacology of fever. Prog. Neurobiol, 1985,25:
Slater, D.M., Dennes, W.J., Campa, J.S., Poston, L., and Bennett, PR. 327-373.
Expression of cyclo-oxygenase types-1 and -2 in human myometrium Davies, R.O. Review of the animal and clinical pharmacology of diflu-
throughout pregnancy. Mol. Hum. Reprod., 1999, 5:880-884. nisal. Pharmacotherapy, 1983, 3:9S—22S.
Smilkstein, M.J., Knapp, G.L., Kulig, K.W., and Rumack, B.H. Effi­ Dinarello, C.A. Role of interleukin-1 and tumor necrosis factor in sys­
cacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdo­ temic responses to infection and inflammation. In, Inflammation: Basic
se. Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985). N. Engl. J.
Principles and Clinical Correlates, 2nd ed. (Gallin, J.I., Goldstein, I.М.,
Med., 1988,319:1557-1562. and Snyderman, R., eds.)New York, Raven Press, 1992, pp. 211—232.
566________________________________________________ Глава 28 Symposium, (various authors). New perspectives on aspirin therapy.
Proceedings of a symposium co-sponsored by the Aspirin Foundation of
Dunn, M.J. Prostaglandins and Bartter’s syndrome. Kidney Int., 1981, America, Inc., and Tulane University Medical Center. Am. J. Med. 1983b,
19:86-102. 74:1-109.
Emmerson, B.T. Abnormal urate excretion associated with renal andSymposium, (various authors). Inflammatory disease and the role of
systemic disorders, drugs, and toxins. In, Uric Acid. (Kelley, W.N., andVoltaren (diclofenac sodium). Proceedings of a symposium, May 14-15,
Weiner, I.М., eds.) Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 51.1985,Tahiti. Am. J. Med., 1986, 80:1-87.
Berlin, Springer-Verlag, 1978, pp. 287-324. Symposium, (various authors). Nonsteroidal anti-inflammatoiy drug-in­
Faulds, D., Goa, K.L., and Benfjield, P. Cyclosporin. A review of itsduced gastrointestinal damage. Current insights into patient manage­
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic ment. use Proceedings of a symposium. June 13, 1987, Washington, D.C.
in immunoregulatory disorders. Drugs, 1993, 45:953—1040. Am.J. Med., 1988a, 84:1-52.
Friedel, H.A., Langtry, H.D., and Buckley, M.M. Nabumetone. A re­ Symposium, (various authors). Sulfasalazine in rheumatic diseases. J.
appraisal of its pharmacology and therapeutic use in rheumatic diseases.Rheumatol., 1988b, 15(suppl 16): 1-42.
Drugs, 1993,45:131-156. Thomas, S.H. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Pharmacol.
Gallin, J.I., Goldstein, I.M., and Snyderman, R., eds. Inflammation: Ther.,
Ba­ 1993, 60:91-120.
sic Principles and Clinical Correlates, 2nd ed. New York, Raven Press, Todd,
1992. P.A., and Brogden, R.N. Oxaprozin. A preliminary review of its
Gebhart, G.F., and McCormack, K.J. Neuronal plasticity. Implication pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic effi­
for pain therapy. Drugs, 1994,47(suppl 5): 1—47. cacy. Drugs, 1986, 32:291—312.
Gupta, R.A., and DuBois, R.N. Aspirin, NSAIDs, and colon cancer Todd, P. A., and Clissold, S. P. Naproxen. A reappraisal of its pharmaco­
prevention: mechanisms? Gastroenterology, 1998, 114:1095-1098. logy, and therapeutic use in rheumatic diseases and pain states. Drugs,
1990, 40:91-137.
Hart, F.D., and Huskisson, E.C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Current status and rational therapeutic use. Drugs, 1984, 27:232—255.Turck, D., Roth, W., and Busch, U. A review of the clinical pharmaco­
Hurwitz, E.S. Reye’s syndrome. Epidemiol Rev., 1989, 11:249-253.kinetics of meloxicam. Br. J. Rheumatol., 1996, 35(suppl 1): 13—16.
Kantor, T.G. Ibuprofen. Ann. Intern. Med., 1979,91:877-882. Vane, J. Towards a better aspirin. Nature, 1994, 367:215-216.
Kelley, W.N., Harris, E.D. Jr., Ruddy, S., and Sledge, C.B., eds. Text­Vane, J. R., Bakhle, Y.S., and Botting, R.M. Cyclooxygenases 1 and 2.
book of Rheumatology, 4th ed., Philadelphia, W.B. Saunders, 1993. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1998, 38:97-120.
Kincaid-Smith, P. Effects of non-narcotic analgesics on the kidney. Vane, J.R., and Botting, R.M. New insights into the mode of action of
Drugs, 1986, 32(suppl 4): 109—128. anti-inflammatory drugs. Inflamm. Res., 1995,44:1-10.
Konttinen, Y.T., Kemppinen, P., Segerberg, М., Hukkanen, М., Rees,Wallace,
R., S.L., and Singer, J.Z. Review: systemic toxicity associated
Santavirta, S., Sorsa, Т., Pertovaara, A., and Polak, J.M. Peripheral with
and intravenous administration of colchicine—guidelines for use. J. Rhe­
umatol., 1988,15:495-499.
spinal neural mechanisms in arthritis, with particular reference to treat­
ment of inflammation and pain. Arthritis Rheum., 1994, 37:965—982. Warnes, T.W. Colchicine in primary biliary cirrhosis. Aliment. Pharma­
Lewis, A.J., and Furst, D.W., eds. Nonsteroidal Anti-Inflammatorycol. Ther., 1991, 5:321-379.
Drugs: Mechanisms and Clinical Use. New York, Marcel Dekker, 1987.Willard, J.E., Lange, R.A., and Hillis, L.D. The use of aspirin in ische­
Lubbe, W.F. Low-dose aspirin in prevention of toxemia of pregnancy. mic heart disease. N. Engl. J. Med., 1992, 327:175-181.
Does it have a place? Drugs, 1987, 34:515—518. Wu, G.D. A nuclear receptor to prevent colon cancer. N. Engl. J. Med.,
Meredith, T.J., and Vale, J.A. Non-narcotic analgesics. Problems of2000, 342:651-653.
overdosage. Drugs, 1986, 32(suppl 4): 177-205. Yii, T.-F., Dayton, P.G., and Gutman, A.B. Mutual suppression of the
Metcalf, D.D. The treatment of mastocytosis: an overview. J. Invest.uricosuric effects of sulfinpyrazone and salicylate: a study in interactions
Dermatol1991, 96:55S-59S. between drugs. J. Clin. Invest., 1963, 42:1330-1339.
Monto, A.S. The disappearance of Reye’s syndrome—a public health
triumph. N. Engl. J. Med., 1999, 340:1423—1424.
Oates, J.A., FitzGerald, G.A., Branch, R.A., Jackson, E.K., Knapp, H.R.,
and Roberts, L.J. II. Clinical implications of prostaglandin and thrombo­
xane A2 formation. N. Engl. J. Med., 1988, 319:689-698, 761-767. 28 Б. Андем, Л. Лихтенштейн______________
Patrono, С. Aspirin as an antiplatelet drug. N. Engl. J. Med., 1994,330:
1287-1294. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
Patrono, С., and Dunn, M.J. The clinical significance of inhibition of
renal prostaglandin synthesis. Kidney Int., 1987, 32:1—12. ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Rainsford, K.D., ed. Inflammation Mechanisms and Actions of Tradi­
tional Drugs. Vol. I, Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs. Boca
Raton, FL, CRC Press, 1985a. Бронхиальная астма — весьма распространенная болезнь,
Rainsford, K.D., ed. Newer Anti-Inflammatory Drugs. Vol. II, Anti-Inf-
в США она служит причиной 1—3% визитов к врачу и
lammatory and Anti-Rheumatic Drugs. Boca Raton, FL, CRC Press, 500 1985b.000 госпитализаций в год (самая частая причина гос­
Roberts, L.J. II, and Oates, J.A. Biochemical diagnosis of systemicпитализации у детей), ежегодно от ее приступов умирают
mast cell disorders. J. Invest. Dermatol., 1991,96:19S-25S.
Robertson, R.P. Prostaglandins and hypercalcemia of cancer. Med.5000 детей и взрослых. Правильное лечение способно сни­
Clin. North Am., 1981, 65:845-853. зить эти показатели. В 1990-х гг. достигнуты существен­
Saper, C.B., and Breder, C.D. The neurologic basis of fever. N. Engl.ныеJ. успехи в области патофизиологии бронхиальной аст­
Med., 1994, 330:1880-1886. мы. Ее больше не рассматривают просто как обратимую
Scott, L.J., and Lamb, H.M. Rofecoxib. Drugs, 1999, 58:499—505. обструкцию бронхов в результате их «раздражения»: ос­
Seibert, K., Zhang, Y., Leahy, K., Hauser, S., Masferrer, J., and Isak-
новное внимание уделяется воспалению, ведущему к повы­
son, P. Distribution of COX-1 and COX-2 in normal and inflamed tissues.
Adv. Exp. Med. Biol., 1997,400A:167-170. шенной реактивности бронхов и бронхоспазму. Эта кон­
Shapiro, S.S. Treatment of dysmenorrhoea and premenstrual syndrome цепция привела к изменениям рекомендаций по профилак­
with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Drugs, 1988, 36:475—490. тике и лечению. Последние клинические исследования, в ко­
Symposium, (various authors). Arthrotec Investigators Meeting. Drugs,торых противовоспалительные средства сравнивались с
1993a, 45(suppl 1):1—37. бронходилататорами, показали важность патогенетиче­
Symposium, (various authors). Nimesulide: a multifactorial therapeu­ ского подхода; роль бронходилататоров при этом сводится
tic approach to the inflammatory process? A 7-year clinical experience.
Proceedings of an international congress, Berlin, October 1—3, 1992.
главным образом к симптоматическому лечению.
Drugs, 1993b, 46(suppl 1): 1—283. Мы рассмотрим данные, говорящие о ведущей роли вос­
Symposium, (various authors). Anti-Rheumatic Drugs. (Huskisson,паления E.C., в патогенезе бронхиальной астмы. Далее речь пой­
ed.) New York, Praeger Publishers, 1983a. дет о бронходилататорах, включая р2-адреностимулято-
ры и ипратропия бромид (см. также гл. 7 и 10), и о проти­Средства, применяемые при бронхиальной астме 567
вовоспалительных средствах, прежде всего глюкокорти-
коидах(см. также гл. 60). Мы остановимся также на тео- мы — выброс большого числа медиаторов, каждый из ко­
филлине и антагонистах лейкотриенов. В заключение мы торых оказывает несколько мощных эффектов.
обсудим лечение аллергического ринита и ХОЗЛ, так как Медиаторы воспаления вызывают расширение сосудов,
оно во многом напоминает лечение бронхиальной астмы.увеличивают их проницаемость и количество молекул ад­
гезии на эндотелии. Это способствует переходу в ткани
Бронхиальная астма как воспалитель­ лейкоцитов, главным образом лимфоцитов, эозинофилов
и базофилов. Попадая в легкие, они выделяют собственные
ное заболевание
медиаторы, усугубляя воспаление (табл. 28.2). При остром
Изучение биопсий легкого и смывов из бронхов показа­ воспалении источником гистамина и лейкотриенов служат
ло, что сужение дыхательных путей при бронхиальной тучные клетки, при хроническом их выделяют базофилы
астме и во время приступов, и на фоне ремиссии вызвано (вместе с ИЛ-4 и ИЛ-13). Воспалению при бронхиальной
зоспалением. В смывах обнаруживают повышенное чис­ астме свойственна повышенная реактивность бронхов,
ло эозинофилов, базофилов, лимфоцитов и макрофагов. что отличает его от воспаления при других болезнях, на­
Даже при стойкой ремиссии и нормальной функции лег­ пример пневмонии. Хроническое воспаление ведет к
ких содержание лейкоцитов в стенках бронхов оказыва­ отеку бронхов, гипертрофии гладких мышц, слущива-
ется увеличенным, а под действием аллергенов оно еще нию эпителия и усилению реакции бронхов на неспеци­
больше возрастает. фические раздражители — резкие запахи, холодный воз­
По данным сравнения биопсий легкого в норме и при дух, загрязнители атмосферы, гистамин. Может повы-
бронхиальной астме, последняя сопровождается утол­
щением стенки бронхов и увеличением числа базофилов
и других лейкоцитов в паренхиме легких. Причина вос­
паления не вполне ясна. У большинства детей и взрослых
можно четко установить аллерген, который в той или
иной степени его вызывает. Предполагается, что «тлею­
щая» аллергическая реакция поддерживает постоянное
умеренное воспаление без явного бронхоспазма. Эпиде­
миологические исследования установили зависимость
между повышенной концентрацией IgE и распростра­
ненностью бронхиальной астмы (Burrows et al., 1989). IgE
к различным аллергенам связаны с тучными клетками
посредством Fc-рецепторов (рис. 28.1). Когда аллерген
связывает две молекулы IgE, базофилы и тучные клетки
активируются и выделяют различные медиаторы воспа­
ления (путем дегрануляции и синтеза производных ара­
хидоновой кислоты); эти процессы сейчас хорошо изу­
чены (табл. 28.1). Активированные базофилы секретиру-
ют также ряд провоспалительных цитокинов, в том числе
ИЛ-4 и ИЛ-13 (Schroeder and MacGlashan, 1997). Пока не
известно, какие цитокины выделяются в бронхах тучны­
ми клетками. Характерная особенность описанной схе­
568________________________________________________ Глава 28 лятор впрыскивает препарат в резервуар, и больной его
вдыхает. Насадка существенно увеличивает соотношение
шаться парасимпатический тонус, что вызывает допол­ вдыхаемого и проглатываемого препарата, так как огра­
нительное сужение бронхов. ничивает попадание в рот крупных частиц (>10 мкм) и не
Из данной концепции следует, что из-за большого требует от больного четко согласовывать вдох с нажатием
числа медиаторов воспаления препарат, который влияет на ингалятор (Bryant and Shimizu, 1988). Последнее весьма
только на один из них, едва ли принесет ощутимую поль­ важно: согласно многим исследованиям, более 50% боль­
зу. Так, несомненное значение имеет гистамин (Murray ных используют ингалятор неправильно (Epstein et al.,
et al., 1986), однако Н,-блокаторы почти неэффективны 1979; Macfarlane and Lane, 1980), что заметно уменьшает
(Holgate, 1994). В то же время антагонисты лейкотриенов попадание препарата в легкие, но не в ЖКТ.
и блокаторы рецепторов ИЛ-4 оказывают существенный Разработаны два типа устройств для ингаляции аэрозолей —
эффект. Можно предсказать также, что препараты с мно­ ингалятор-дозатор и распылитель ингаляционных растворов
гоплановым действием на воспаление (например, глю­ (небулайзер). Оба образуют частицы различного размера, в том
кокортикоиды) окажутся более полезными, чем средст­ числе в желаемом интервале 1 —5 мкм. При правильном исполь­
зовании они одинаково эффективно обеспечивают доставку
ва, действующие лишь на тонус бронхов.
препарата в легкие, даже при тяжелых приступах бронхиальной
астмы, когда больному трудно сделать глубокий вдох (Turner et
Лечение бронхиальной астмы al., 1988; Benton et al., 1989). Тем не менее в последнем случае
некоторые врачи и многие больные предпочитают распылите­
Аэрозоли ли. Достоинства ингалятора-дозатора — дешевизна и компакт­
Для доставки препаратов в легкие хорошо подходят аэро­ ность, распылитель же не требует согласовывать вдох с нажати­
золи. Теоретически они должны создавать высокую ме­ ем. Кроме того, с помощью распылителя и маски можно прово­
стную концентрацию препарата при ограниченном про­ дить ингаляции у детей младшего возраста и пожилых больных
никновении в кровь, тем самым существенно расширяя с нарушением сознания. Большинство ингаляторов-дозаторов
терапевтический диапазон за счет сведения к минимуму содержат фреоны, что весьма нежелательно. Такие устройства
были разработаны в качестве временной меры до появления бе­
системных побочных эффектов. Основные средства для зопасных пропеллентов — например, в США уже применяются
лечения бронхиальной астмы — (32-адреностимуляторы и ингаляторы-дозаторы сальбутамола, в которых пропеллентом
глюкокортикоиды — при системном применении оказы­ служит тетрафторэтан.
вают выраженное побочное действие. По-видимому, в Альтернатива аэрозолям — порошки для ингаляций, где в ка­
патогенез бронхиальной астмы вовлечены лишь дыхате­ честве носителя используется лактоза или глюкоза. Недостаток
льные пути, поэтому ограничение системного действия метода — для распыления порошка надо создавать при вдыха­
препаратов имеет существенное преимущество. В прин­ нии достаточно высокий поток воздуха; дети, пожилые и боль­
ципе, более 90% больных, способных пользоваться инга­ ные с тяжелым приступом бронхиальной астмы не всегда спо­
собны вдыхать с достаточной силой. Иногда порошки раздра­
лятором, можно лечить с помощью одних лишь аэрозо­
жают дыхательные пути. Работу распылителя может нарушать
лей. Ввиду особенностей ингаляционного пути введения
хранение при высокой влажности или выраженных колебаниях
и его влияния на терапевтический диапазон мы остано­ температуры.
вимся на нем подробнее.
Физико-химическим основам ингаляционного вве­ Бета2-адреностимуляторы
дения лекарственных средств посвящен обзор Taburet История изучения, строение, фармакокинетика и фар­
and Schmit (1994). Фармакокинетика препаратов при та­ макодинамика р -адреностимуляторов описаны в гл. 10.
2
ком способе применения схематично представлена на
рис. 28.2. Для доставки любого вещества в легкие решаю­
щее значение имеет размер его частиц. Частицы крупнее
10 мкм оседают в основном во рту и в ротоглотке, а части­

цы мельче 0,5 мкм достигают альвеол и затем выдыхают­

ся, не задерживаясь в легких. Оптимальный размер час­
тиц составляет 1—5 мкм: при этом они оседают в нижних
дыхательных путях. К сожалению, ни один из применяе­
мых ингаляторов не обеспечивает равномерного образо­
вания частиц в указанных пределах. На распределение
препарата в легких влияет и ряд других факторов, вклю­
чая ЧДД и задержку дыхания после ингаляции: рекомен­
дуется сделать медленный глубокий вдох и задержать ды­
хание на 5—10 с.
Даже в идеальных условиях в легких оседает лишь небо­
льшая часть препарата, обычно 2—10%, остаток же в ос­
новном проглатывается (рис. 28.2). Поэтому, чтобы уме­
ньшить системное действие, препарат должен плохо вса­
сываться из ЖКТ или разрушаться при первом прохожде­
нии через печень. Любые приспособления, которые спо­
собствуют осаждению препарата в легких и ограничивают
его попадание в ЖКТ, расширяют терапевтический диа­
пазон. Например, ингалятор-дозатор имеет вместитель­
ную буферную насадку в виде растяжимого резервуара, Рисунок 28.2. Фармакокинетика аэрозолей. Taburet and Schmit,
находящегося между ингалятором и ртом больного: инга­ 1994.
Ниже мы остановимся лишь на их использовании при Средства, применяемые при бронхиальной астме 569
бронхиальной астме.
Механизм действия. При бронхиальной астме использу­ профилактики. Длительность действия обусловлена об­
ют препараты, избирательно стимулирующие р -адрено- разованием в легких активного метаболита битолтеро-
2

рецепторы. За редким исключением, их доставляют не­ ла — колтерола (Friedel and Brogden, 1988).
посредственно в дыхательные пути за счет ингаляций. Механизм расслабления гладких мышц дыхательных путей и
Большое значение имеет длительность действия р -адре- расширения бронхов для препаратов длительного и короткого
2

ностимуляторов: препараты короткого действия приме­ действия одинаков. Однако р2-адренорецепторы имеются не
нимы лишь для симптоматического лечения, тогда как только на гладких мышцах, но и на других клетках. Особенно
препараты длительного действия используют для профи­ интересно, что стимуляция этих рецепторов подавляет актив­
ность клеток воспаления, включая тучные клетки, базофилы,
лактики приступов.
эозинофилы и лимфоциты. В целом, стимуляция р2-адреноре-
Препараты короткого действия. К ним относятся салъбу- цепторов указанных клеток повышает концентрацию цАМФ,
тамол, левалбутерол (R-изомер сальбутамола), орципре- запуская каскад внутриклеточных сигналов, тормозящих вы­
налин, тербуталин и пирбутерол. Их назначают для устра­брос медиаторов воспаления и цитокинов (Lichtenstein and Mar-
нения острого бронхоспазма. Тербуталин, сальбутамол и golis, 1968; Barnes, 1999). Длительное лечение р2-адреностиму-
орципреналин выпускаются также в виде форм для прие­ ляторами часто ведет к десенситизации рецепторов и ослабле­
ма внутрь. Аэрозоли начинают действовать через 1—5 миннию эффекта. Ее скорость и степень зависят от типа клеток. Ре­
и расширяют бронхи на 2—6 ч. При приеме внутрь дейст­ цепторы гладкомышечных клеток относительно устойчивы к
вие этих препаратов длится несколько дольше (напри­ десенситизации, тогда как рецепторы тучных клеток и лимфо­
мер, в случае тербуталина, 4—8 ч). Препараты различа­ цитов быстро утрачивают чувствительность к р2-адреностиму-
ются по соотношению сродства к р2- и р,-адренорецеп- ляторам (Chong and Peachell, 1999; Johnson and Coleman, 1995),
что позволяет объяснить отсутствие убедительных данных о
горам, но все они достаточно избирательно действуют на
противовоспалительной активности этих препаратов.
3 -адренорецепторы.
2
Противовоспалительный эффект от добавления р -адрено- 2
Эффект р2-адреностимуляторов короткого действия при стимуляторов длительного действия к ингаляционным глюко-
эронхиалыюй астме обусловлен непосредственным расслабле­ кортикоидам изучен недостаточно. В одном исследовании при
нием гладких мышц дыхательных путей и расширением послед­ тяжелой бронхиальной астме к глюкокортикоидам добавляли
них. Хотя у человека гладкие мышцы бронхов почти лишены сальметерол или флутиказон, и в первом случае было отмечено
адренергической симпатической иннервации, они содержат бо­ существенное уменьшение числа эозинофилов в стенках брон­
льшое число р2-адренорецепторов. Стимуляция последних со­
хов (Li et al., 1999).
провождается активацией аденилатциклазы и повышением
Продолжительное лечение р2-адреностимуляторами
внутриклеточной концентрации цАМФ; при этом тонус глад­
ких мышц снижается (Johnson and Coleman, 1995). Кроме того, длительного действия улучшает функцию легких, облег­
под действием р2-адреностимуляторов повышается проницае­ чает течение бронхиальной астмы (в том числе ночные
мость калиевых каналов гладких мышц бронхов, что вызывает приступы) и снижает потребность в препаратах короткого
их гиперполяризацию и расслабление. Этот эффект отчасти не­ действия. В то же время воспаление дыхательных путей
зависим от активации аденилатциклазы и накопления цАМФ существенно не уменьшается, поэтому Национальный
(Kume etal., 1994). институт патологии сердца, легких и крови рекомендует
Бета2-адреностимуляторы короткого действия — наиболее при упорном течении болезни сочетать р2-адреностиму-
эффективные средства для расслабления гладких мышц дыха­ ляторы длительного действия с противовоспалительными
тельных путей и устранения бронхоспазма. Это препараты вы­ препаратами. При недостаточной эффективности инга­
бора для быстрого уменьшения инспираторной одышки при ляционных глюкокортикоидов можно повысить их дозы
приступе бронхиальной астмы (Fanta et al., 1986; Rossing et al.,
или добавить препарат из другой группы. Клинические
1980; Nelson, 1995). Препарат выписывается для использования
по мере надобности, но необходимо объяснить больному, что исследования показали преимущество добавления р2-ад-
при приступах его эффект может быть недостаточным. Если реностимуляторов длительного действия по сравнению с
симптомы становятся стойкими, показано повторное обследо­ удвоением дозы глюкокортикоидов у таких больных (Gre­
вание и добавление патогенетического лечения. ening et al., 1994; Woolcock et al., 1996). Имеется комбини­
Препараты длительного действия. Салъметерол — брон- рованный препарат сальметерол/флутиказон.
ходилататор с высокой избирательностью к р -адреноре-
2
Сальметерол не подходит для устранения приступов
цепторам (Cheung et al., 1992; D’Alonzo et al., 1994; Kama- бронхиальной астмы; более того, вместе с ним нужно на­
da et al., 1994). При ингаляции он обеспечивает стойкое значать препарат короткого действия в качестве симптома­
расширение бронхов — более чем на 12 ч. Механизм ле­ тического средства и следить за частотой его использова­
чебного действия сальметерола до конца не установлен. ния. Если больной прибегает к препарату короткого дейст­
Длинная боковая цепь делает сальметерол в 10 ООО раз вия 4 раза и более в течение 2 дней и более подряд, необхо­
липофильнее сальбутамола (Brittain, 1990). От липофи- димо повторное обследование и изменение лечения.
льности зависит распределение препарата в двойном ли­ Побочные эффекты. Благодаря избирательности и местному
пидном слое клеточной мембраны и, таким образом, ско­ применению обычные дозы ингаляционных р2-адреностиму-
рость его диффузии от рецепторов. Менее липофильные ляторов весьма безопасны. Однако часть препарата неизбежно
попадает в системный кровоток, поэтому высокие дозы могут
препараты короткого действия после связывания с ре­ вызвать тахикардию, аритмии и побочные эффекты, обуслов­
цептором быстро удаляются от него за счет перехода в во­ ленные стимуляцией центральных p-адренорецепторов (гл. 10).
дный раствор, тогда как сальметерол задерживается в Эти явления могут приобретать особое значение при тяжелом
мембране и очень медленно покидает окружение рецеп­ течении болезни, когда необоснованно используются чрезмер­
тора. Битолтерол также обладает высокой избирательно­ ные дозы р2-адреностимуляторов короткого действия.
стью к р2-адренорецепторам и достаточно длительным Прием р2-адреностимуляторов внутрь. Этот метод не по­
действием, но из-за быстрого начала действия он приме­ лучил широкого распространения, в основном из-за бо­
няется в США для устранения приступов, а не для их льшего риска таких побочных эффектов, как тремор, бо­
570________________________________________________ Глава 28 много выше, чем у беклометазона. Однако на практике
различия исчезают, и в эквивалентных дозах эти препа­
лезненные мышечные спазмы, тахиаритмии и метаболи­ раты одинаково эффективны. Лишь в немногих исследо­
ческие нарушения (гл. 10). Бета2-адреностимуляторы на­ ваниях напрямую сравнивали терапевтический диапазон
значают внутрь в двух случаях. Во-первых, у детей до ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной
5 лет, которые не могут обращаться с ингалятором-доза­ астме, и явных преимуществ того или иного препарата
тором, короткий курс сальбутамола или орципреналина установлено не было (O’Byrne and Pedersen, 1998).
в виде сиропов вполне безопасен и хорошо помогает при Цель использования глюкокортикоидов — профилак­
приступах бронхоспазма на фоне вирусных инфекций тика, а не устранение приступов бронхиальной астмы.
верхних дыхательных путей. Во-вторых, при тяжелых при­Как и при любой профилактике, большое значение име­
ступах бронхиальной астмы любой аэрозоль, вводимый с ет удобство и переносимость лечения, и эти факторы
помощью ингалятора-дозатора или распылителя, может влияют на выбор препарата. Благодаря высокой актив­
раздражать дыхательные пути, усугубляя кашель и брон­ ности современных глюкокортикоидов их достаточно
хоспазм; таким больным способны помочь сальбутамол, применять по 1—2 вдоха 2 или даже 1 раз в сутки. Более
орципреналин или тербуталин в таблетках. У взрослых удобная схема лучше выполняется больными, что, в свою
побочные эффекты при приеме внутрь возникают чаще, очередь, улучшает результат лечения. Дозу подбирают
чем у детей. эмпирически; она зависит от тяжести болезни, использу­
Стимуляция p-адренорецепторов подавляет выброс ме­ емого препарата и вида ингалятора — именно последний
диаторов воспаления из тучных клеток, но длительное определяет количество препарата, попадающее в легкие
использование р2-адреностимуляторов (внутрь или с по­ (Smaldone, 1997). При подборе дозы надо помнить, что
мощью ингаляций) не снижает реактивность бронхов, максимальное улучшение функции легких может насту­
поэтому необходимы дополнительные методы лечения. пить только после нескольких недель лечения.
Поддерживающее лечение глюкокортикоидами уменьшает
Глюкокортикоиды симптомы бронхиальной астмы и потребность в р2-адрености-
Глюкокортикоиды подробно рассматриваются в гл. 60; муляторах (Laitinen et al., 1992; Haahtela et al., 1994). Улучшение
может наступить уже через 1 нед, но реактивность бронхов про­
здесь речь пойдет лишь об их использовании при брон­ должает Снижаться в течение месяцев (Juniper et al., 1990). Пря­
хиальной астме (см. также Barnes and Pedersen, 1993). мое сравнение регулярных ингаляций р2-адреностимуляторов и
Долгое время при тяжелом течении и приступах брон­ глюкокортикоидов показало преимущество последних (Laiti­
хиальной астмы глюкокортикоиды назначали системно nen et al., 1992). В одном исследовании будесонид (600 мкг 2 раза
(McFadden, 1993; Greenberger, 1992). Разработка аэрозо­ в сутки в течение 2 лет) вызывал стойкое снижение реактивно­
лей существенно повысила безопасность глюкокортико­ сти бронхов (Haahtela et al., 1994). После 2 лет большинство бо­
идов, что позволило использовать их при умеренном те­ льных смогли уменьшить дозу до 200 мкг 2 раза в сутки без сни­
чении болезни (Busse, 1993). Сейчас показанием к ним жения эффекта. При отмене будесонида реактивность бронхов
считается необходимость прибегать к р2-адреностимуля- вновь возрастала и симптомы обычно усиливались, хотя трети
торам по крайней мере 4 раза в неделю (Anonymous, 1991;больных после длительного использования будесонида удалось
полностью отказаться от него, не вызвав ухудшения. Таким об­
Israel and Drazen, 1994; Barnes, 1995).
разом, при очень хорошем эффекте глюкокортикоидов следует
Механизм действия. Патогенез бронхиальной астмы включает
периодически пытаться их отменить.
воспаление дыхательных путей, повышенную реактивность брон­
Системное введение. При тяжелой бронхиальной астме и ее при­
хов и бронхоспазм. Глюкокортикоиды не вызывают расслабле­
ступах глюкокортикоиды назначают системно. При приступах
ния гладких мышц и потому мало помогают при остром брон­
часто используют высокие дозы — 40—60 мг/сут (детям 1—
хоспазме, но весьма успешно подавляют воспаление дыхатель­ 2 мг/кг/сут) преднизона в течение 5 сут (Weinberger, 1987). Ино­
ных путей. Лишь немногие звенья каскада воспалительных ре­ гда требуется еще одна неделя лечения в несколько сниженных
акций не попадают под действие этих препаратов (Schleimer, дозах; как только вновь начинают помогать другие препараты,
1998). Механизм противовоспалительного эффекта глюкокор­ глюкокортикоиды можно отменить. Какое бы то ни было угне­
тикоидов при бронхиальной астме включает подавление выра­ тение функции надпочечников, по-видимому, исчезает через
ботки цитокинов, хемокинов и эйкозаноидов, резкое угнетение 1—2 нед. Более стойкие тяжелые приступы требуют длительного
миграции базофилов, эозинофилов и других лейкоцитов в ле­ лечения с постепенным снижением дозы, чтобы избежать обост­
гочную ткань, а также уменьшение проницаемости сосудов рения и надпочечниковой недостаточности. Раньше при упор­
(Schleimer, 1998). Благодаря мощному и всеобъемлющему про­ ном течении бронхиальной астмы часто применяли преднизон
тивовоспалительному эффекту глюкокортикоиды на сегодняш­ через день. Очевидно, большинству таких больных сейчас лучше
ний день являются самыми эффективными препаратами при назначать ингаляции высоких доз глюкокортикоидов.
бронхиальной астме. Побочные эффекты. Ингаляции. Ингаляционные глюкокорти­
Ингаляции. Эффективность глюкокортикоидов при брон­ коиды пользуются большим успехом, но не следует забывать об
хиальной астме известна уже давно, но их системное ис­ их местных и системных побочных эффектах (табл. 28.3). Лю­
пользование сопровождается выраженным побочным бой препарат при ингаляции частично проглатывается и попа­
действием. Важным шагом стала разработка препаратов дает в системный кровоток за счет всасывания как из легких,
для ингаляционного введения. Это позволило достав­ так и из ЖКТ. Биодоступность новых глюкокортикоидов при
лять глюкокортикоиды непосредственно к месту воспа­ приеме внутрь очень низка из-за разрушения в печени, и они
ления и существенно расширило их терапевтический диа­ попадают в кровоток почти исключительно из легких (Brattsand
and Axelsson, 1997). Лечебный эффект достигает максимума при
пазон за счет уменьшения числа и тяжести побочных эф­
дозе около 1,6 мг/сут, но риск побочных эффектов при более
фектов при сохранении лечебного действия. В настоя­ высоких дозах продолжает нарастать. Встречаются дисфония и,
щее время в США применяются беклометазон, триамци-реже, кандидоз ротоглотки. Буферная насадка на распылитель,
нолону флунизолид, будесонид, флутиказон и мометазон.уменьшающая осаждение препарата в полости рта, и полоска­
Они заметно отличаются по сродству к глюкокортикоид- ние водой рта и глотки после каждой ингаляции существенно
ным рецепторам: у флутиказона и будесонида оно на­ снижают риск кандидоза (Johnson, 1987). Угнетение гипотала-
мо-гипофизарно-надпочечниковой системы практически не оп­
ределяется при дозах менее 0,8 мг/сут и едва ли имеет клиниче­
ское значение при дозах вплоть до 1,6 мг/сут. У женщин проис­
ходит умеренное, но статистически значимое снижение плот­
ности костной ткани, возможно, уже при дозе 0,5 мг/сут (Ip et
al., 1994). Получены данные, что на фоне ингаляции глюкокор­
тикоидов растет концентрация маркеров скорости минераль­
ного обмена костной ткани — остеокальцина в сыворотке и гид-
роксипролина в моче (Pavord and Knox, 1993; Israel and Drazen,
1994). Клиническое значение этих изменений пока не ясно, но
они служат доводом в пользу назначения глюкокортикоидов
лишь при умеренной и тяжелой бронхиальной астме, поскольку
лечение обычно длится долгие годы (Israel and Drazen, 1994).
Так или иначе, небольшой риск побочного действия высоких
доз ингаляционных глюкокортикоидов, по-видимому, не сопо­
ставим с последствиями недостаточно интенсивного лечения
тяжелой бронхиальной астмы (Barnes, 1995).
Системное введение. Побочные эффекты при системном назна­
чении глюкокортикоидов хорошо известны (гл. 60), но корот­
кие курсы (5—10 сут) сопряжены со сравнительно небольшим
риском дозозависимых побочных эффектов — чаще всего встре­
чаются изменение настроения, увеличение аппетита, снижение
эффекта гипогликемической терапии и кандидоз.
Антагонисты лейкотриенов
Историческая справка. Первые работы, посвященные лейко-
триенам, относятся к концу 1930-х гг. (Kellaway and Trethewie,
1940). Изучение реакции на антиген у морских свинок, сенси­
билизированных к яичному альбумину, привело к открытию
вещества, вызывающего отсроченное сокращение гладких мышц.
Авторы назвали его медленно реагирующей субстанцией и при­
шли к выводу, что это вещество образуется только при действии
антигена на сенсибилизированные ткани. В дальнейшем его
переименовали в медленно реагирующую субстанцию анафилак­
сии (Brocklehurst, 1960).
Значение этого вещества при аллергии показали два важных
открытия: в 1973 г. ученые фармацевтической компании «Фи-
Таблица 28.3. Побочные эффекты ингаляционных
глюкокортикоидов
Побочный эффект Риск
Угнетение гипотала- Минимальный при дозе будесонида
мо-гипофизарно- или беклометазона < 1500мкг/сут
надпочечниковой (400 мкг/сут у детей)
системы
Остеопороз Умеренный, но статистически значи­
мые изменения — возможно, уже при
дозе 500 мкг/сут
Нарушение углевод- Низкий, клинически значимые нару-
ного и липидного шения возникают при дозе бекломета-
обмена зона > 1000 мкг/сут
Катаракта Отдельные сообщения, риск не доказан Т, зафирлукаста
/2
Истончение кожи Возрастает с повышением дозы бекло­
метазона в пределах от 400 до
2000 мкг/сут
Геморрагическая Возрастает с повышением дозы бекло-
сыпь метазона в пределах от 400 до
2000 мкг/сут
Дисфония Обычно не имеет клинического значе­
ния
Кандидоз Менее 5%, снижается при использова­
нии буферной насадки
Задержка роста Сложно разделить влияние болезни и
лечения, анализ имеющихся исследо­
ваний не показал заметной задержки
роста
Pavord and Knox (1993); Bames (1995).
Средства, применяемые при бронхиальной астме 571
зоне» получили его антагонист, названный FPL 55712 (Augstein et
al., 1973), а в 1979 г. Б. Самуэльсон и сотр. выяснили, что медлен­
но реагирующая субстанция анафилаксии образуется из арахи­
доновой кислоты под действием 5-липоксигеназы, и назвали ее
цистеиновым лейкотриеном (Murphy et al., 1979; гл. 26). Вскоре
начался интенсивный поиск новых антагонистов лейкотрие­
нов, которые помогали бы при бронхиальной астме. Было из­
брано два направления — подавление синтеза лейкотриенов пу­
тем ингибирования 5-липоксигеназы и устранение эффектов
лейкотриенов за счет блокады их рецепторов. Этот поиск увен­
чался разработкой в 1990-х гг. трех новых препаратов, в настоя­
щее время применяемых в США при бронхиальной астме, —
блокаторов лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста (Krell et
al., 1990) и монтелукаста (Jones et al., 1995) и ингибитора синтеза
лейкотриенов зилеутона (Carter et al., 1991). Их структурные
формулы следующие:
СН 3
Зилеутон
Фармакокинетика. Все три препарата выпускаются в таб­
летках. Зафирлукаст быстро всасывается, его биодоступ­
ность превышает 90%. В терапевтических концентраци­
ях он более чем на 99% связан с белками плазмы. Основ­
ная часть препарата подвергается метаболизму под дей­
ствием изофермента IIC9 цитохрома Р450. По активно­
сти исходное вещество превосходит метаболиты в 10 раз.
1/2'
составляет около 10 ч.
Монтелукаст также быстро всасывается, его биодос­
тупность составляет 60—70%. Степень связывания с бел­
ками также очень высока (99%). Большая часть препара­
та метаболизируется в печени изоферментом IILA4 цито­
хрома Р450, Т составляет 3—6 ч.
1/2
Зилеутон быстро всасывается после приема внутрь, в
его метаболизме участвуют изоферменты цитохрома Р450
и глюкуронилтрансферазы; образующиеся метаболиты
неактивны. Зилеутон — препарат короткого действия,
его Т|/2 составляет около 2,5 ч. Препарат на 93% связыва­
ется с белками плазмы.
Механизм действия. Антагонисты лейкотриенов действу­
ют за счет блокады лейкотриеновых рецепторов или на­
рушения синтеза лейкотриенов. Фармакологические свой­
ства лейкотриенов подробно описаны в гл. 26.
572________________________________________________ Глава 28
Зилеутон по побочным эффектам также мало отличается от
плацебо. Впрочем, у 4—5% больных повышается активность пе­
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Все цистеино- ченочных ферментов, как правило, в первые 2 мес лечения. Зи­
вые лейкотриены (С4, D4 и Е4) — мощные стимуляторы леутон уменьшает клиренс теофиллина, существенно увеличи­
сокращения гладких мышц бронхов. В одинаковой мо­ вая его сывороточную концентрацию. Кроме того, зилеутон
снижает клиренс варфарина.
лярной концентрации лейкотриен D активнее гистамина
4
Применение. Хотя антагонисты лейкотриенов позволяют
примерно в 1000 раз (Dahlen et al., 1980). Сужение бронхов
предотвратить легкие приступы бронхиальной астмы,
под действием лейкотриенов опосредуют CysLT,-рецеп­
официальные рекомендации пока не отводят им опреде­
торы (Buckner et al., 1986; Lynch et al., 1999). Все цистеи-
ленной роли в лечении этой болезни. Большинство ис­
новые лейкотриены стимулируют эти рецепторы, но лей­
пытаний антагонистов лейкотриенов проводилось у бо­
котриены С и D более активны, чем лейкотриен Е4. За-
4 4
льных легкой бронхиальной астмой, не получающих глю­
фирлукаст и монтелукаст — избирательные и высокоаф­
кокортикоиды. В целом испытания показали умеренное,
финные блокаторы CysLT,-pe4enTopoB (Krell et al., 1990;
но статистически значимое улучшение функции легких,
Jones et al., 1995). Пранлукаст — еще один блокатор лей­
уменьшение симптомов и частоты приступов. Зафирлу­
котриеновых рецепторов, он применяется в некоторых
каст снижал риск приступов во всех исследованиях — со­
странах за пределами США. Эффект этих препаратов при
гласно метаанализу, в среднем на 50% (Barnes and Miller,
бронхиальной астме связывают с подавлением вызывае­
2000). Сравнение зафирлукаста и монтелукаста с ингаля­
мого цистеиновыми лейкотриенами спазма гладких мышц
циями низких доз глюкокортикоидов показало, что по­
бронхов.
Значение цистеиновых лейкотриенов при бронхиальной аст­
следние в большей степени улучшают функцию легких и
ме не ограничено действием на гладкие мышцы бронхов: они снижают потребность в р2-адреностимуляторах коротко­
также повышают проницаемость сосудов, усиливают выработ­ го действия (Laitinen et al., 1997; Malmstrom et al., 1999).
ку слизи и миграцию в стенки бронхов базофилов и эозинофи­ В то же время риск приступов на фоне монтелукаста и
лов (Hay et al., 1995). Не известно, какой вклад в действие анта­ глюкокортикоидов был примерно одинаковым. Клини­
гонистов лейкотриенов вносит подавление этих эффектов. Ин­ ческие испытания обнаружили существенные индивиду­
тересно отметить, что у больных бронхиальной астмой зафир- альные различия в чувствительности к антагонистам лей­
лукаст существенно уменьшает миграцию базофилов и лимфо­ котриенов — одним больным они помогали, у других же
цитов в стенки бронхов под действием экспериментального ал­ эффекта не было. В случае эффективности этих препара­
лергена (Calhoun et al., 1998). тов Национальный институт патологии сердца, легких и
Ингибиторы синтеза лейкотриенов. Синтез лейкотрие­ крови признает их как альтернативу ингаляциям низких
нов включает окисление арахидоновой кислоты 5-ли- доз глюкокортикоидов при легкой бронхиальной астме.
поксигеназой. Зилеутон — мощный избирательный ин­ Значение антагонистов лейкотриенов при среднетя­
гибитор 5-липоксигеназы, он нарушает синтез всех про­ желой бронхиальной астме требует дальнейшего изуче­
дуктов липоксигеназного пути метаболизма арахидоно­ ния. В^екоторых исследованиях они позволяли снизить
вой кислоты, то есть не только цистеиновых лейкотрие­ дозы ингаляционных глюкокортикоидов при приступах
нов, но и лейкотриена В4, мощного хемоаттрактанта, и (Lofdahl et al., 1999; Jarvis and Markham, 2000), что пред­
других эйкозаноидов, образующихся из лейкотриена А4 ставляется особенно важным для детей. Антагонисты лей­
(гл. 26). Теоретически лечебное действие ингибиторов котриенов не подходят для быстрого расширения брон­
5-липоксигеназы должно включать как эффекты блока­ хов, и больному следует иметь под рукой р -адрености- 2
торов лейкотриеновых рецепторов, так и эффекты, свя­ муляторы короткого действия. Монтелукаст назначают
занные с нарушением синтеза лейкотриена В и других 1 раз в сутки, зафирлукаст — 2 раза. Зилеутон принимает­
4

продуктов этого метаболического пути. ся 4 раза в сутки; в начале лечения следят за активностью
Не все эффекты цистеиновых лейкотриенов связаны печеночных ферментов, чтобы не пропустить поражение
со стимуляцией CysLT,-рецепторов: например, сокра­ печени. Гепатотоксичность и необходимость частого при­
щение гладких мышц сосудов (Gorenne et al., 1995) и уси­ ема помешали широкому распространению зилеутона,
ление синтеза Р-селектина эндотелием опосредуют дру­ поэтому из антагонистов лейкотриенов сейчас чаще при­
гие типы рецепторов (Pedersen et al., 1997). В идеале, это меняют зафирлукаст и монтелукаст.
должно составлять еще одно преимущество зилеутона
перед зафирлукастом и монтелукастом, так как ингиби­ Кромолин и недокромил
тор 5-липоксигеназы будет нарушать действие лейкотри­ Историческая справка. Химические свойства. Кромолин был син­
енов независимо от рецепторов. Тем не менее клиниче­ тезирован в 1965 г. в ходе попыток усилить бронходилатирую-
ские исследования при бронхиальной астме не показали щее действие келлина — производного бензопирана (хромена),
существенных различий между этими препаратами. выделенного из растения амми зубная (Ammi visnaga; это расте­
Побочные эффекты. Нарушение синтеза и функции лейкотрие­ ние применялось в Древнем Египте в качестве спазмолитика)
нов сопряжено с минимальными побочными эффектами — оче­ (Shapiro and Konig, 1985). В отличие от келлина, кромолин не
видно, из-за их преимущественного образования в месте воспа­ расширял бронхи, но ингибировал вызываемый антигеном
ления. бронхоспазм и выброс гистамина и других медиаторов воспале­
Зафирлукаст и монтелукаст в крупных клинических исследо­ ния из сенсибилизированных тучных клеток крысы. С 1973 г.
ваниях по побочным эффектам не отличались от плацебо. Встре­ кромолин используется в США для лечения бронхиальной аст­
чались единичные случаи эозинофилии и васкулита, напоми­ мы. Первые результаты вызвали разочарование — как теперь
навшего синдром Черджа—Строе. Это осложнение часто сов­ понятно, в основном из-за необоснованных надежд отказаться
падало со снижением дозы принимаемых внутрь глюкокорти­ от приема глюкокортикоидов или снизить их дозы при доста­
коидов, что может говорить о проявлении существовавшей ра­ точно тяжелой бронхиальной астме. В последние годы внима­
нее болезни. Зафирлукаст (но не монтелукаст) способен нару­ ние к кромолину вновь возросло, и он вышел на одно из первых
шать метаболизм варфарина, повышая ПВ, и при одновремен­ мест как средство для лечения легкой и умеренной бронхиаль­
ном назначении необходимо следить за этим показателем. ной астмы. Близкий к нему по строению и свойствам недокро-
 Средства, применяемые при бронхиальной астме________ 573
Кромолин и недокромил по эффективности уступают инга­
ляционным глюкокортикоидам. Так, кромолин (2 мг 4 раза в
сутки) оказался менее эффективен, чем беклометазон (200 мкг
2 раза в сутки; Svendsen et al., 1987). По влиянию на функцию
легких недокромил (4 мг 2 раза в сутки) примерно соответство­
вал беклометазону (200 мкг 2 раза в сутки), но хуже устранял
симптомы, меньше снижал потребность в бронходилататорах и
слабее действовал на реактивность бронхов (Svendsen et al.,
1989). В другом исследовании недокромил (4 мг 4 раза в сутки)
по эффективности соответствовал беклометазону в дозе 100 мкг
4 раза в сутки (Bel et al., 1990). Подробный анализ показал, что
недокромил полезен как дополнительное средство при легкой и
умеренной бронхиальной астме и может заменять теофиллин,
ингаляции и прием внутрь р2"аДРен0СТИМУЛЯТ0Р0В и> возмож­
но, низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов (Brogden
and Sorkin, 1993).
Кромолин и недокромил пробовали добавлять к ингаляци­
онным глюкокортикоидам при среднетяжелой бронхиальной
астме. Несколько исследований показали неэффективность та­
Механизм действия. Описан ряд эффектов кромолина и недо- кого подхода для кромолина (Toogood et al., 1981), но недокро­
кромила, которые могут объяснять их действие при бронхиаль­ мил способен отчасти заменить глюкокортикоиды при необхо­
ной астме — подавление дегрануляции тучных клеток бронхов димости высоких доз последних (Brogden and Sorkin, 1993).
(Pearce et al., 1989), ингибирующее действие на активирован­ Вследствие короткого периода наблюдения эти работы не отве­
ные лейкоциты, полученные из крови больных (Murphy and тили на вопрос о возможности долгосрочного уменьшения доз
Kelly, 1987), нарушение действия хемоаттрактантов на нейтро- глюкокортикоидов. В одном исследовании добавление недо-
филы, эозинофилы и макрофаги (Kay et al., 1987; Moqbel et al., кромила (4 мг 4 раза в сутки в течение 8 нед) к высоким дозам
1988), подавление парасимпатических и кашлевого рефлексов глюкокортикоидов приносило умеренное облегчение (Svendsen
(Hargreaves and Benson, 1995; Fuller et al., 1987) и замедление ми­and Jorgensen, 1991). Из-за низкой активности кромолина его
грации лейкоцитов в стенки дыхательных путей (Hoshino and использование сокращается.
Nakamura, 1997). В целом же механизм действия этих препара­ При системном мастоцитозе с вовлечением ЖКТ, вызван­
тов не известен. ным избыточным количеством тучных клеток в слизистой, по­
Фармакокинетика (Shapiro and Konig, 1985; Murphy and могает прием кромолина внутрь (Horan et al., 1990). Эффект
обусловлен не попаданием препарата в системный кровоток, а
Kelly, 1987). При бронхиальной астме используют ингаля­
местным действием: кромолин всасывается плохо, и улучшение
ции кромолина в виде раствора (с помощью распылителя касается лишь симптомов поражения ЖКТ.
или дозированного аэрозоля) и, за пределами США, в ви­
де порошка в смеси с лактозой (с помощью распылителя Теофиллин
порошков для ингаляций). Действие препарата обуслов­ Это производное метилксантина служит одним из наибо­
лено его оседанием в легких. Всасывается лишь около 1% лее дешевых бронходилататоров, благодаря чему сохраня­
кромолина. Препарат выводится в неизмененном виде с ет свое значение во многих странах. В развитых странах
мочой и желчью, примерно в равном соотношении. Мак­ появление ингаляционных глюкокортикоидов, (3 -адре-
2
симальная сывороточная концентрация достигается черезностимуляторов и антагонистов лейкотриенов сущест­
15 мин после ингаляции, после некоторой задержки начи­венно сузили показания к теофиллину. В США к нему
нается выделение препарата; Т1/2 колеблется от 45 до прибегают главным образом при упорном течении брон­
100 мин. При в/в введении Т1/2 составляет около 20 мин. хиальной астмы, когда не помогают другие средства.
Побочные эффекты. Кромолин и недокромил обычно перено­
Историческая справка. Источники. Теофиллин, кофеин и тео­
сятся хорошо. Побочные эффекты редки (риск менее 0,01%) и
бромин — близкие по строению алкалоиды, содержащиеся в
выражены слабо; к ним относятся бронхоспазм, кашель, уду­
широко распространенных растениях. Более половины людей
шье, отек гортани, отек и боль в суставах, отек Квинке, голов­
пьют чай (он содержит кофеин и небольшое количество тео-
ная боль, сыпь и тошнота (Murphy and Kelly, 1987). Описаны от­
филлина и теобромина), который делают из листьев китайского
дельные случаи анафилактических реакций. Иногда препараты
чайного куста (Thea sinensis); этот кустарник, вначале росший в
оставляют неприятный привкус.
Китае, сейчас культивируют во всем мире. Какао и шоколад го­
Применение. Основное показание к кромолину и недок- товят из семян какао (Theobroma cacao), содержащих теобро­
ромилу — профилактика приступов легкой или умерен­ мин и немного кофеина. Кофе, основной источник кофеина в
ной бронхиальной астмы. Эти препараты не подходят рационе американцев, получают из плодов аравийского кофей­
для устранения бронхоспазма. При ингаляции несколь­ ного дерева (CofFea arabica) и близких видов. Напитки со вкусом
ко раз в сутки кромолин ингибирует как немедленную, колы обычно содержат значительное количество кофеина, так
так и отсроченную бронхоспастическую реакцию на ан­ как готовятся из экстракта семян колы заостренной (Cola acu­
тиген и физическую нагрузку. После 2—3 мес лечения minata) — так называемых орехов гуру, употребляемых абориге­
снижается реактивность бронхов, что отражается в ос­ нами Судана. Кроме того, в эти напитки дополнительно добав­
ляют кофеин (Graham, 1978).
лаблении реакции на гистамин и метахолин (Murphy and
Популярность напитков, содержащих кофеин, основана на
Kelly, 1987; Hoag and McFadden, 1991). В исследованиях давнем представлении об их способности уменьшать сонли­
на животных и клинических исследованиях недокромил вость и усталость, повышать настроение и работоспособность.
в целом превосходит кромолин (Brogden and Sorkin, 1993).Легенда приписывает открытие кофе настоятелю аравийского
Кромолин можно назначать в любом возрасте, недокро­ монастыря, который узнал от пастухов, что козы, поедавшие
мил — с 12 лет. плоды кофейного дерева, прыгали всю ночь вместо сна. Насто­
574 Глава 28 избирательны в отношении А -рецепторов. Мощными
2

блокаторами Р,-рецепторов служат и некоторые трицик-

ятель, которому приходилось молиться ночи напролет, прика­ лические соединения другой структуры (Linden, 1991).
зал пастухам собрать эти плоды и изготовил из них напиток. Механизм действия. Теофиллин ингибирует фосфодиэ-
Исследования первой половины XIX века, в основном посвя­ стеразы — ферменты, гидролизующие цАМФ до АМФ и
щенные кофеину, подтвердили эти данные и установили другие
цГМФ до ГМФ. Ингибирование фосфодиэстераз ведет к
важные фармакологические свойства метилксантинов. Многие
годы эти свойства кофеина использовались в лечебных целях, но
накоплению цАМФ и цГМФ с активацией соответству­
сейчас его во многом вытеснили более эффективные препараты. ющих путей внутриклеточной передачи сигнала. По со­
Впрочем, в последние годы вновь возрос интерес к природным временным данным, фосфодиэстеразы образуют не ме­
метилксантинам и их синтетическим производным, что обуслов­ нее 11 семейств ферментов, кодируемых разными генами
лено изучением внутриклеточного механизма действия этих ве­ (Soderling and Beavo, 2000). Теофиллин и его аналоги дей­
ществ. ствуют на эти ферменты практически неизбирательно.
Химические свойства. Теофиллин (1,3-диметилксантин), кофеин Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы на работу
(1,3,7-триметилксантин) и теобромин (3,7-диметилксантин) — клетки зависит от исходной скорости синтеза цикличе­
производные ксантина, или диоксипурина, предшественника ских нуклеотидов. Эта скорость регулируется действием
мочевой кислоты. Их структурные формулы следующие:
множества эндогенных лигандов на рецепторы, активиру­
ющие аденилатциклазу и гуанилатциклазу (гл. 2). Медиа­
торы типа окиси азота, диффундирующие в клетку, повы­
шают концентрацию цГМФ, напрямую активируя гуани­
латциклазу. Можно считать, что ингибиторы фосфодиэ­
стеразы усиливают действие эндогенных биологически
активных веществ, связанное с повышением концентра­
ции циклических нуклеотидов, из-за чего активность этих
препаратов in vivo часто оказывается выше, чем in vitro.
Теофиллин действует также как блокатор пуриновых
Р,-рецепторов (Fredholm and Persson, 1982). Аденозин
может выступать медиатором воспаления и нейромедиа­
тором, оказывая самые разнообразные эффекты. При
бронхиальной астме особое значение имеет его способ­
ность вызывать бронхоспазм и усиливать выброс медиа­
торов воспаления из тучных клеток при контакте с анти­
геном (Cushley et al., 1984; Peachell et al., 1988). Таким об­
Растворимость метилксантинов в воде низка, но ее рез­ разом, при объяснении механизма действия теофиллина
ко повышает образование комплексов с различными ве­ надо учитывать подавление эффектов аденозина (Feok-
ществами (обычно в соотношении 1:1). Наибольшее зна­ tistovetal., 1998).
чение имеет аминофиллин — комплекс теофиллина и эти-Действие на легкие. Теофиллин вызывает выраженное расслаб­
лендиамина. В составе сложных двойных солей (кофеи­ ление гладких мышц дыхательных путей, поэтому его относят к
на/бензоата натрия) и истинных солей (холина теофилли- бронходилататорам. Очевидно, расширение бронхов вносит
ната) растворимость метилксантинов также возрастает. вклад в симптоматический эффект теофиллина при бронхиаль­
ной астме; имеет значение как блокада Pj -рецепторов, так и ин­
В водном растворе эти препараты диссоциируют, высво­
гибирование фосфодиэстераз. Хотя аденозин не ведет к сокра­
бождая метилксантины. Такие комплексы не следует пу­ щению изолированных гладких мышц бронхов человека, его
тать с производными теофиллина, синтез которых включа­вдыхание вызывает выраженный бронхоспазм у больных брон­
ет образование ковалентных связей, например с 7-(2,3-ди- хиальной астмой (Cushley et al., 1984); устранение этого эффек­
гидроксипропил)-теофиллином (дипрофиллином). та аденозина может иметь значение для бронходилатирующего
Синтезировано и изучено множество метилксантинов; действия теофиллина у некоторых больных. В то же время изо­
особое внимание уделялось двум наиболее известным лированные гладкие мышцы бронхов человека расслабляются
эффектам этих веществ — ингибированию фосфодиэ- при ингибировании фосфодиэстераз типа 3 и 4 (Torphy et al,
стераз (Beavo and Reifsnyder, 1990) и блокаде пуриновых 1993). О важности этого механизма действия теофиллина гово­
Ргрецепторов (аденозиновых рецепторов) (Daly, 1982; рят и результаты исследования его аналога энпрофиллина (3-про-
пилксантина), широко изучавшегося в Западной Европе. Эн-
Linden, 1991). В целом, отсутствие заместителя у N-1 и профиллин — более мощный бронходилататор, чем теофиллин,
его наличие у N-7 снижают оба этих эффекта (по сравне­ но он в значительно меньшей степени блокирует большинство
нию с соответствующим 1,3-диалкилксантином). Так, ак­ подтипов Р]-рецепторов (Pauwels et al., 1985). Впрочем, к по­
тивность природных соединений падает в ряду теофил­ следним данным надо относиться с осторожностью: стимуля­
лин — кофеин — теобромин. У производных теофиллина ция А2В-рецепторов вызывает ряд воспалительных реакций, а
с крупными неполярными заместителями у N-1 и N-3 оба препарата являются мощными блокаторами этих рецепто­
оба эффекта обычно усиливаются (Choi et al., 1988). Вве­ ров (Feoktistov et al., 1998).
дение в 8-е положение ароматической, циклогексильной Кроме того, теофиллин подавляет синтез и секрецию медиа­
или циклопентильной группы резко повышает сродство торов воспаления в различных типах клеток, включая тучные
к Рг-рецепторам, но ослабляет ингибирование фосфоди- клетки и базофилы (Page, 1999). Этот эффект объясняют инги­
бированием фосфодиэстераз, и его в значительной степени
эстераз (Martinson et al., 1987). Хотя ни кофеин, ни тео­ воспроизводят избирательные ингибиторы фосфодиэстераз ти­
филлин не обладают избирательностью к подтипам Pi-ре­ па 4 (Torphy and Undem, 1991). Некоторые считают, что в тера­
цепторов (см. ниже), ряд 1,3-дипропилксантинов с заме­ певтических концентрациях противовоспалительное действие
стителем у С-8 избирательно блокируют А,-рецепторы, теофиллина имеет большее значение, чем прямое расширение
тогда как отдельные производные кофеина достаточно бронхов (Page, 1999).
 Действие теофиллина и других метилксантинов на другие ор­ Средства, применяемые при бронхиальной астме_____ 575
ганы описано в предыдущих изданиях этой книги.
Фармакокинетика. Метилксантины хорошо всасываются после на почти вдвое; курение, рифампицин и пероральные контра­
перорального, ректального и парентерального введения. Вса­ цептивы также в определенной степени повышают этот показа­
сывание из ректальных свечей медленное и ненадежное. Тео­ тель. В то же время его снижают циметидин и некоторые макро-
филлин в растворах и таблетках без оболочки всасывается быст­ лиды (эритромицин). Вопреки отдельным сообщениям, глюко­
ро и полностью. Некоторые (но не все) препараты длительного кортикоиды и субъединичная противогриппозная вакцина су­
действия также всасываются полностью (Hendeles and Weinber­ щественно не влияют на клиренс теофиллина, хотя его могут
ger, 1982). При приеме натощак теофиллина в растворах и таб­ снижать острые вирусные инфекции и интерферон. Цирроз пе­
летках без оболочки максимальная сывороточная концентра­ чени, сердечная недостаточность и отек легких существенно
ция достигается в течение 2 ч; кофеин всасывается быстрее, его увеличивают Т теофиллина — у таких больных он иногда пре­
1/2
максимальная сывороточная концентрация достигается через вышает 60 ч.
1 ч. Созданы многочисленные препараты теофиллина длитель­ У взрослых теофиллин почти не превращается в кофеин, но у
ного действия, предназначенные для приема с интервалами в 8, недоношенных это важный путь его метаболизма (Symposium,
12 и 24 ч. Степень и скорость их всасывания и особенно влияние 1981; Roberts, 1984). Кофеин накапливается в плазме, где его
пищи и времени приема на эти показатели подвержены значи­ концентрация достигает 25% таковой теофиллина, а также по­
тельным индивидуальным колебаниям (Symposium, 1986а), по­ падает в мочу. У таких детей около 50% теофиллина выделяется
этому дозы надо подбирать индивидуально и избегать замены с мочой в неизмененном виде, большая часть остатка выводит­
выбранного препарата его аналогами. ся в виде 1,3-диметилмочевой кислоты, 1-метилмочевой кисло­
Обычно пища замедляет всасывание теофиллина, не влияя ты и кофеина.
на степень всасывания, но при использовании препаратов дли­ Побочные эффекты. Теофиллин намного чаще вызывает
тельного действия может как снижать, так и повышать его био­
смертельные отравления, чем кофеин. Быстрое в/в вве­
доступность. При высоком содержании в пище углеводов и низ­
дение терапевтических доз аминофиллина (500 мг) ино­
ком содержании белков метаболизм и элиминация теофиллина
снижаются, а при высоком содержании белков и низком содер­ гда вызывает внезапную смерть, очевидно, из-за арит­
жании углеводов (особенно это касается мяса, поджаренного на мии. Его надо вводить медленно (за 20—40 мин) во избе­
углях) — наоборот. Лежание и сон после еды также в значитель­ жание таких побочных эффектов, как головная боль, дур­
ной степени снижают скорость и степень всасывания. Все эти нота, сердцебиение, артериальная гипотония и боль за
факторы мешают поддержанию более или менее постоянной грудиной. Другие симптомы отравления включают тахи­
концентрации теофиллина в течение суток. Впрочем, как ока­ кардию, выраженное беспокойство, возбуждение и рво­
залось, лечебное действие теофиллина не требует постоянной ту; они возникают при сывороточной концентрации тео­
концентрации, и основное внимание теперь уделяется поиску филлина более 20 мкг/мл. Возможны парциальные и ге­
схем, создающих максимальную концентрацию ранним утром, нерализованные эпилептические припадки, иногда в от­
когда чаще всего возникают приступы бронхиальной астмы сутствие предшествующих признаков отравления.
(Symposium, 1988а). Как правило, побочные эффекты возникают при повторном
Метилксантины распределяются во всех тканях, проникают назначении теофиллина (в/в или внутрь). Описаны случаи су­
через плаценту и в молоко. Кофеин и теофиллин имеют сход­ дорог и смерти уже при концентрациях 25 мкг/мл, но при кон­
ный объем распределения — обычно 0,4—0,6 л/кг, у недоно­ центрации ниже 40 мкг/мл риск эпилептических припадков не­
шенных этот показатель существенно выше. Теофиллин связы­ велик (Goldberg et al. в Symposium, 1986а). При хроническом от­
вается с белками плазмы в большей степени, чем кофеин; доля равлении теофиллином риск эпилептических припадков, по-ви­
связанных метилксантинов снижается по мере роста их кон­ димому, намного выше, чем при остром. Такая зависимость по­
центрации. При терапевтических концентрациях теофиллин бочных эффектов от длительности приема теофиллина затруд­
связывается с белками примерно на 60%, у новорожденных и няет выявление связи между тяжестью отравления и сыворо­
при циррозе печени степень связывания падает до 40% (Hende­ точной концентрацией препарата (Aitken and Martin, 1987; Ber-
les and Weinberger, 1982). tino and Walker, 1987). Лечение отравлений у больных, длитель­
Элиминация метилксантинов осуществляется прежде всего но принимавших теофиллин, требует особенной осторожности
путем печеночного метаболизма. Менее 15% теофиллина и 5% (Paloucek and Rodvold, 1988). Оно включает профилактическое
кофеина выводится с мочой в неизмененном виде. Т^2 кофеина назначение диазепама, возможно, в сочетании с фенитоином
составляет 3—7 ч, на поздних сроках беременности и при длите­ или фенобарбиталом; фенитоин также удобно назначать вместо
льном использовании пероральных контрацептивов он возрас­ лидокаина при желудочковых аритмиях. Развившиеся эпилеп­
тает примерно вдвое. У недоношенных оба препарата элимини­ тические припадки зачастую не поддаются противосудорожной
руются намного медленнее: Т1/2 кофеина превышает 50 ч> Т1/2 терапии и могут потребовать общей анестезии и других мето­
теофиллина, по разным данным, составляет 20—36 ч. Впрочем, дов, используемых при эпилептическом статусе (Goldberg et al.
последний показатель отражает превращение у недоношенных в Symposium, 1986а).
значительной части теофиллина в кофеин (Symposium, 1981; Широкое применение препаратов длительного действия тре­
Roberts, 1984). бует мероприятий по предотвращению дальнейшего всасывания
Скорость элиминации теофиллина у разных людей сильно теофиллина: назначают активированный уголь и слабитель­
различается, нередко в 4 раза, что обусловлено как генетиче­ ные — сорбитол (Goldberg et al., 1987); кроме того, многократный
скими, так и средовыми факторами (Lesko в Symposium, 1986а). прием активированного угля ускоряет элиминацию теофиллина.
У детей младшего возраста Т1/2 теофиллина в среднем равен Если концентрация теофиллина превышает 100 мкг/мл, необхо­
3,5 ч, у взрослых он обычно составляет 8—9 ч. При терапевтиче­ димы более активные действия, прежде всего гемосорбция на ак­
ских концентрациях элиминация теофиллина обычно подчи­ тивированном угле (Paloucek and Rodvold, 1988).
няется кинетике 1-го порядка (Т1/2 постоянен), но с ростом Психические эффекты. У некоторых людей умеренные дозы ко­
концентрации реакции его метаболизма насыщаются, и элими­ феина вызывают сильную тревожность, страх, панику. Даже у
нация начинает подчиняться кинетике нулевого порядка; Т1/2 тех, кто потребляет небольшое и умеренное количество кофеи­
удлиняется, и токсическая концентрация теофиллина сохраня­ на, его прием в дозе 400 мг и более вызывает напряженность,
ется большее время. тревожность и дисфорию (Griffiths and Woodson в Symposium,
На метаболизм метилксантинов влияют другие препараты и 1988b). У недоношенных, получавших теофиллин для устране­
сопутствующие болезни (Jonkman в Symposium, 1986а). Напри­ ния апноэ, он может вызвать стойкие изменения режима сна и
мер, фенитоин и барбитураты увеличивают клиренс теофилли- бодрствования (Thoman et al., 1985), хотя долгосрочное влияние
576 Глава 28 сопровождаются явной тахикардией. Для получения терапевти­
ческой концентрации используют нагрузочную дозу около
на поведение и умственное развитие еще предстоит оценить 5 мг/кг (в пересчете на основание) и поддерживающую дозу
(Aranda et al. в Symposium, 1986а). Усиливались опасения, что 2 мг/кг каждые 12—24 ч (Roberts, 1984). Раньше кофеин приме­
лечение теофиллином бронхиальной астмы у детей может вести няли реже теофиллина, но сейчас многие педиатры выбирают
к депрессии, повышенной возбудимости и другим поведенче­ именно кофеин, так как при этом схема лечения проще, а эф­
ским нарушениям. Впрочем, у детей, получавших теофиллин, фект более предсказуем. Кроме того, у недоношенных лечение
успеваемость оказалась не хуже, чем у больных бронхиальной теофиллином ведет к накоплению значительного количества
астмой, не получавших его, и чем у здоровых детей (Lindgren et кофеина (см. выше). Терапевтическая концентрация кофеина
al., 1992). Хотя сложно отделить действие теофиллина от по­ несколько выше, но имеющиеся данные говорят об одинаковой
следствий других лечебных мероприятий и самой болезни, мно­ эффективности теофиллина и кофеина. Нагрузочная доза ко­
гие специалисты считают, что в большинстве случаев детям феина составляет 10 мг/кг, поддерживающая — 2,5 мг/кг/сут
лучше назначать другие препараты. (Roberts, 1984).
Применение. Эффективность теофиллина как бронходи- Отрицательное влияние метилксантинов на рост и развитие
детей не обнаружено, но однозначных доказательств тому нет.
лататора доказана, и раньше он считался препаратом вы­
Поэтому лечение прекращают как можно скорее, обычно через
бора при бронхиальной астме. Сейчас его значение уме­ несколько недель.
ньшилось, в основном из-за более высокой эффективно­
сти других средств, узкого терапевтического диапазона и М-холиноблокаторы
необходимости следить за сывороточной концентрацией Использование М-холиноблокаторов (гл. 7) при бронхи­
препарата (Stoloff, 1994; Nasser and Rees, 1993). Препара­ альной астме имеет длинную историю. С появлением
ты теофиллина длительного действия иногда помогают Р -адреностимуляторов эти препараты стали использо­
2
при ночных приступах (Self et al., 1992), но, по-видимо­ вать реже. Интерес к ним возродили новые данные о ро­
му, он уступает другим средствам — ингаляционным глю-ли парасимпатической нервной системы в патогенезе
кокортикоидам и сальметеролу (Meltzer et al., 1992). Не­ бронхоспазма у некоторых больных, а также появление
которые педиатры предпочитают теофиллин глюкокор- ипратропия бромида, четвертичного амина с улучшенны­
тикоидам из-за риска задержки роста на фоне последних. ми фармакологическими свойствами по сравнению с
Однако в большинстве случаев при легкой и умеренной прежними М-холиноблокаторами (см. обзоры Gross,
бронхиальной астме вместо теофиллина можно назна­ 1988; Symposium, 1986b). Препарат может быть особенно
чить кромолин или недокромил, избежав побочных дей­ полезен при психогенных приступах бронхиальной аст­
ствий глюкокортикоидов. Данных об эффективности те­ мы (Neild and Cameron, 1985; Rebuck and Marcus, 1979).
офиллина при остром тяжелом бронхоспазме недоста­ Расширение бронхов под действием ипратропия бро­
точно (Fanta et al., 1986; Rossing et al., 1980). мида идет медленнее и обычно менее выражено, чем на
Обычно начинают с 12—16 мг/кг/сут (максимальная фоне р -адреностимуляторов. У некоторых больных он
2

доза 400 мг/сут) в пересчете на основание в течение не оказывает заметное действие, длящееся до 6 ч. По-види­
менее 3 сут (Weinberger, 1987). Для детей до 1 года доза мому, непостоянство эффекта этого препарата отражает
намного ниже, суточную дозу в мг/кг определяют по фор­ различия в парасимпатическом тонусе и во вкладе реф­
муле (возраст в неделях)/5 + 5. Начало лечения со столь лекторной активации холинергических путей в развитие
низких доз сводит к минимуму ранние побочные эффек­ приступа у разных больных. Соответственно, целесооб­
ты (тошноту, рвоту, беспокойство, бессонницу), при да­ разность назначения ипратропия бромида в каждом слу­
льнейшем приеме они часто проходят. У детей старше чае определяют эмпирически.
1 года и взрослых, не имеющих сердечной и печеночной
Вне приступа сочетание ипратропия бромида и р -ад- 2
недостаточности, это почти исключает подъем сыворо­ реностимуляторов несколько усиливает и продлевает
точной концентрации теофиллина выше 20 мкг/мл. За­ бронходилатирующее действие по сравнению с приме­
тем суточную дозу повышают до 16—20 мг/кг и далее, с нением препаратов в отдельности (Bryant and Rogers,
интервалом не менее 3 сут, до 18—22 мг/кг (максималь­ 1992). При остром бронхоспазме комбинированное ле­
ная доза 800 мг/сут), в зависимости от возраста больного чение эффективнее как монотерапии, так и простого по­
и эффекта. Перед каждым повышением дозы определя­ вышения дозы р -адреностимулятора (Bryant, 1985; Bry­
2
ют сывороточную концентрацию теофиллина. Препара­ ant and Rogers, 1992). Крупное кооперированное клини­
ты длительного действия можно назначать 2 раза в сутки, ческое исследование подтвердило эти данные и показа­
но колебания скорости и степени их всасывания застав­ ло, что эффект наиболее выражен при тяжелом исходном
ляют подбирать дозу индивидуально. нарушении функции легких (Rebuck et al., 1987). Таким
Апноэ недоношенных. У недоношенных нередко возникают дли­ образом, при тяжелом приступе бронхиальной астмы по­
тельные приступы апноэ (> 15 с) в сочетании с брадикардией.
казано сочетание р2-адреностимулятора и ипратропия
Они ведут к периодической гипоксии, опасной повреждением
ЦНС. Приступы часто бывают вызваны тяжелым системным
бромида. Последний выпускается в ингаляторах-дозато­
заболеванием, но во многих случаях их причина остается неиз­ рах и в виде раствора для ингаляций. В США применяет­
вестной. Начиная с работы Kuzemko and Paala (1973) метилк- ся также комбинированный препарат ипратропия бро-
сантины много раз испытывали при апноэ неясной этиологии. мид/сальбутамол, в Западной Европе — ипратропия бро-
Назначение этих препаратов внутрь и в/в устраняет приступы мид/фенотерол в ингаляторах-дозаторах.
апноэ, длящиеся более 20 с, и резко снижает число более корот­
ких приступов (Symposium, 1981; Roberts, 1984; Aranda et al. в Лечение бронхиальной астмы в особых случаях
Symposium, 1986a). Бывает достаточно сывороточной концент­ Дети. Патогенез бронхиальной астмы у детей и взрослых, по-ви­
рации теофиллина 4—8 мкг/мл, но чаще требуется концентра­ димому, сходен (Hill et al., 1992). Опубликованы международ­
ция до 13 мкг/мл (Muttitt et al., 1988). Еще большие концентра­ ные рекомендации (Rachelefsky and Warner, 1993) и подробные
ции позволяют добиться более регулярного дыхания, но уже не обзоры (Van Bever and Stevens, 1992; Moffitt et al., 1994), посвя­
уменьшают частоту приступов апноэ и брадикардии и обычно щенные лечению бронхиальной астмы у детей. В целом, подход
такой же, как и у взрослых, но большее внимание уделяется ис­ Средства, применяемые при бронхиальной астме_____ 577
пользованию недокромила (у детей 12 лет и старше), кромолина
и антагонистов лейкотриенов, чтобы избежать осложнений от (и врачом, и больной) такие осложнения должны стать редко­
лечения глюкокортикоидами (Van Beverand Stevens, 1992). Хотя стью. Согласительная конференция выработала рекомендации
ингаляционные глюкокортикоиды способны замедлять рост по лечению бронхиальной астмы у беременных (NIH, 1993).
ребенка, большой метаанализ показал, что на окончательный В целом тактика та же, что и в отсутствие беременности. Хотя
рост эти препараты не влияют (Allen et al., 1994). Действитель­ большинство препаратов, применяемых при бронхиальной аст­
но, поскольку нелеченная бронхиальная астма сама по себе на­ ме, ФДА относит к категории С (безопасность у беременных не
рушает рост, ее лечение должно способствовать его нормализа­ доказана), некоторые входят в категорию В (кромолин, недок­
ции. Дети, получавшие преднизон внутрь, достигают несколько ромил, тербуталин, антагонисты лейкотриенов); кроме того, на­
меньшего окончательного роста (Allen et al., 1994). Пользовать­ коплен большой опыт использования ингаляционных р2-адре-
ся ингалятором-дозатором достаточно сложно, и его нельзя на­ ностимуляторов и глюкокортикоидов у беременных. Риск, свя­
значать детям до 5 лет — у них применяют распылители ингаля­ занный с отсутствием лечения бронхиальной астмы, по-видимо­
ционных растворов или вводят препараты парентерально. му, перевешивает теоретический риск тератогенного действия.
Неотложная помощь. При тяжелом приступе бронхиальной аст­ Кроме отдельных опытов на животных с системным введе­
мы немедленное улучшение приносят лишь р2-адреностимуля- нием высоких доз, указаний на тератогенное действие р -адре-
2
торы. Несколько клинических исследований показали преиму­ ностимуляторов не получено. Более того, не все исследования
щество ингаляционных р2-адреностимуляторов перед амино- на животных выявляли такой эффект, даже на фоне высоких
филлином в/в в качестве неотложной помощи (Fanta et al., 1986; доз; клинический опыт также свидетельствует об отсутствии
Fanta et al., 1982; Rossing et al., 1980). Добавление аминофилли- неблагоприятного влияния этих препаратов на плод. Таким об­
на к р2-адреностимуляторам не усиливает их действие. В одном разом, при приступе бронхиальной астмы показаны ингаляции
исследовании в/в введение аминофиллина в приемном отделе­ р2-адреностимуляторов для улучшения функции легких матери
нии не уменьшало инспираторную одышку и не улучшало фун­ и профилактики гипоксии плода. В обычных дозах они редко
кцию легких и общее состояние по сравнению с плацебо, одна­ оказывают побочные эффекты и у матери, и у плода. Системное
ко снижало вероятность госпитализации (Wrenn et al., 1991). назначение этих препаратов может вызвать тахикардию у пло­
Однако для того чтобы рекомендовать теофиллин в качестве не­ да, а также тахикардию, гипогликемию и тремор у новорожден­
отложной помощи, нужны дополнительные исследования его ного. Существовало опасение, что неизбирательные адрености-
влияния на частоту госпитализаций (McFadden, 1991). Систем­ муляторы, например адреналин, могут вести к спазму сосудов
ное назначение глюкокортикоидов в приемном отделении сни­ матки за счет стимуляции а-адренорецепторов. На самом деле
жало число госпитализаций — и немедленных, и обусловлен­ применение адреналина при бронхиальной астме, видимо, не
ных ухудшением состояния после выписки (Chapman et al., оказывает существенного побочного действия на мать и плод,
1991). Глюкокортикоиды начинают действовать лишь через 6— но ингаляции р2-адреностимуляторов, по-видимому, помогают
12 ч, как при пероральном, так и при парентеральном введении. лучше и исключают возможность спазма сосудов матки. Бе-
Большинству взрослых и многим детям, которые обратились в та-адреностимуляторы можно назначать и во время лактации.
приемное отделение по поводу приступа бронхиальной астмы, Если беременной приходится ежедневно прибегать к инга­
следует назначить короткий курс глюкокортикоидов, например ляциям р2-адреностимуляторов, для профилактики обостре­
преднизон, 40—60 мг/сут (1 мг/кг) внутрь в течение 5 сут. ния назначают противовоспалительные средства. Безопасны­
Лечение в стационаре. Кроме регулярных ингаляций р2-адрено- ми считаются ингаляции кромолина, так как он крайне плохо
стимуляторов стационарным больным показаны достаточно всасывается из ЖКТ. Опыт применения недокромила у бере­
высокие дозы глюкокортикоидов (McFadden, 1993). Большин­ менных невелик. Ингаляционные глюкокортикоиды также
ство врачей назначают метил пред низол он, 30—120 мг в/в каж­ достаточно безопасны. Наибольший опыт накоплен в отноше­
дые 6 ч. Если больной способен принимать таблетки, использу­ нии беклометазона, из-за чего многие авторы предпочитают
ют преднизон и другие пероральные глюкокортикоиды — они именно его (NIH, 1993). Системное введение высоких доз глю­
хорошо всасываются и не уступают препаратам для в/в введе­ кокортикоидов в нескольких работах вызывало дефекты твер­
ния (Ratto et al., 1988; McFadden, 1993). Оптимальная доза и ча­ дого неба у крысят, однако исследованные дозы существенно
стота введения точно не известны. Согласно анализу 20 клини­ превышали стандартные. Длительное системное назначение
ческих исследований, посвященных этому вопросу (McFadden, глюкокортикоидов у беременных сопровождалось некоторым
1993), 30 мг метилпреднизолона в/в каждые 6 ч столь же эффек­ снижением веса новорожденных. Системное и ингаляционное
тивны, что и более высокие дозы. Если лечебное действие, применение глюкокортикоидов не препятствуют кормлению
по-видимому, достигает максимума при дозе метилпреднизо­ грудью (NIH, 1993).
лона 30—45 мг в/в каждые 6 ч (или 40—60 мг преднизона внутрь Несмотря на долгие годы успешного применения теофил­
каждые 6 ч), то побочные эффекты с повышением дозы продол­ лина у беременных, сейчас его назначают редко, отчасти из-за
жают нарастать. Большинство авторов склоняются к повыше­ невысокой эффективности и узкого терапевтического диапа­
нию дозы в тяжелых случаях, но дозы выше 120 мг метилпред­ зона. Беременность влияет на элиминацию теофиллина, при­
низолона каждые 6 ч уже не рекомендуются. На фоне высоких чем это влияние неоднозначно. Повышение СКФ при бере­
доз глюкокортикоидов назначают Н2-блокаторы для профи­ менности ускоряет экскрецию препарата, но его печеночный
лактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. метаболизм замедляется. В целом в III триместре клиренс тео­
У детей обострения бронхиальной астмы, требующие госпи­ филлина снижается примерно на 30%. Выраженные индиви­
тализации, лечат в целом так же, как и у взрослых, включая сис­ дуальные различия в скорости элиминации теофиллина наря­
темное назначение глюкокортикоидов (1—2 мг/кг/сут в 4 прие­ ду с изменением этого показателя при беременности требуют
ма). Широко практиковавшиеся ранее длительные в/в инфузии регулярного определения сывороточной концентрации пре­
изопреналина не подтвердили свою эффективность. Более того, парата. Если она превышает 20 мкг/мл, возможна тахикардия у
они вызывают повышение активности MB-фракции КФК (Ma­ плода. При концентрации теофиллина у новорожденного бо­
guire et al., 1986) и могут вести к тахиаритмии. Таким образом, в лее 10 мкг/мл (как правило, это соответствует концентрации
настоящее время инфузии изопреналина не рекомендуются. более 12 мкг/мл у матери во время родов) возникают повы­
Беременные и кормящие. Нелеченная бронхиальная астма чре­ шенная возбудимость, рвота и тахикардия. Из-за перечислен­
вата осложнениями беременности и даже смертью матери и ных сложностей и риска тяжелых побочных эффектов теофил­
плода. Бронхиальной астмой страдают до 5% беременных. Ра­ лин следует использовать как препарат резерва, после проти­
ньше это заболевание серьезно осложняло течение беременно­ вовоспалительных средств и р2-адреностимуляторов. Теофил­
сти. С осознанием необходимости профилактического лечения лин не противопоказан при лактации.
578________________________________________________ Глава 28 больным помогает теофиллин (Murciano et al., 1989), хо­
тя при хорошем эффекте р2-адреностимуляторов он не
Лечение аллергического ринита приносит дополнительного улучшения.
Многие больные имеют почти изолированную эмфизе­
Аллергический ринит обусловлен попаданием на слизи­ му легких, без заметного обратимого воспаления и брон­
стую носа аллергенов, вызывающих аллергическую реак­ хоспазма. Тем не менее им зачастую назначают длитель­
цию немедленного типа. Бронхоспазм обычно не возни­ ные курсы бронходилататоров и глюкокортикоидов. В та­
кает, так как частицы аллергена (например, пыльца) ких случаях польза лечения вряд ли превосходит риск по­
слишком велики, чтобы достичь нижних дыхательных пу­ бочных эффектов.
тей. Лечение сезонного аллергического ринита и бронхи­ Недостаточность агантитрипсина. В редких случаях эмфизе­
альной астмы во многом похоже. Весьма эффективны и ма легких обусловлена недостаточностью плазменного ингиби­
безопасны глюкокортикоиды для местного применения тора протеаз — а,-антитрипсина (Crystal, 1990). При этом под
(беклометазон, мометазон, триамцинолон, будесонид, флу- действием эластазы нейтрофилов и других протеаз происходит
низолид, флутиказон) и кромолин, особенно если начать разрушение легочной ткани. Из плазмы человека получен очи­
щенный а!-антитрипсин; его вводят по 60 мг/кг в/в еженедель­
лечение незадолго до сезонного обострения. Глюкокор­
но. Эффективность такого лечения не исследовалась; показано
тикоиды назначают 2 раза в сутки (беклометазон, флуни- лишь, что при этом создается концентрация а,-антитрипсина,
золид) или даже 1 раз в сутки (будесонид, мометазон, флу­ которая считается достаточной для профилактики эмфиземы
тиказон, триамцинолон). Для получения максимального легких у некурящих. Сывороточная концентрация агантитрип-
эффекта кромолин обычно вводят 3—6 раз. Глюкокорти­ сина должна поддерживаться выше 80 мг% (при такой концент­
коиды изредка вызывают кандидоз, избежать его помога­ рации ингибируется эластаза в слое жидкости, покрывающей
ет полоскание рта после введения препарата. Н,-блокато­ легочный эпителий). Выведены трансгенные овцы, выделяю­
ры не действуют при бронхиальной астме, но существен­ щие с молоком человеческий а!-антитрипсин; это безопасный
но уменьшают симптомы аллергического ринита, хотя и и дешевый источник препарата в будущем. Испытания a j -анти­
не устраняют их полностью (гл. 25). При заложенности трипсина при эмфиземе легких у курильщиков не проводились.
Для лечения муковисцидоза выпускается дорназа а (рекомби­
носа помогают сосудосуживающие средства — а-адрено- нантная ДНКаза) в виде раствора для ингаляций. При этом за­
стимуляторы (псевдоэфедрин, фенилэфрин; гл. 10). болевании в мелких бронхах скапливается густой гнойный сек­
Круглогодичный аллергический ринит вызывают та­ рет с большим количеством лейкоцитов, вызывающий обструк­
кие аллергены, как микроклещи, эпидермис животных и цию. Вязкость секрета во многом обусловлена ДНК из ядер по­
т. п. Его лечат в целом так же, как и сезонный, но поско­ гибших клеток. Ингаляции ДНКазы способствуют выведению
льку препараты (например, глюкокортикоиды для мест­ этого секрета и улучшению функции легких (Harris and Wilmott,
ного применения) приходится использовать постоянно, 1994; Wilmott and Fiedler, 1994). В настоящее время препарат ис­
по возможности стремятся устранить аллерген или про­ пытывается при обострениях ХОЗЛ у взрослых, когда гнойный
вести десенсибилизацию. секрет также играет роль в обструкции бронхов.

Перспективы
Лечение ХОЗЛ
В последние 10 лет фармакология бронхиальной астмы
Основной способ профилактики эмфиземы легких и бо­ во многом развивалась благодаря поиску противовоспа­
рьбы с ее прогрессированием — отказ от курения (Fergu­ лительных препаратов, более избирательных и потому
son and Chemiack, 1993). Разработаны препараты, помо­ более безопасных, чем глюкокортикоиды. На разных ста­
гающие бросить курить. В сочетании с поддержкой врача диях изучения находятся антагонисты ряда цитокинов,
и участием в группах взаимопомощи определенный эф­ хемокинов и молекул адгезии, призванные избирательно
фект дают жевательная резинка и пластырь с никотином; подавлять миграцию в дыхательные пути эозинофилов и
уменьшить желание закурить помогает и клонидин. Под­ других лейкоцитов. Другой подход подразумевает изби­
робнее о никотиновой зависимости см. гл. 24. рательное действие на аллергические реакции. При брон­
Медикаментозное лечение развившейся эмфиземы хиальной астме и других болезнях испытывают монокло­
легких и бронхиальной астмы схожа — в основном из-за нальные антитела, блокирующие связывание IgE с ре­
того, что лечению поддаются лишь воспалительный и цепторами тучных клеток и базофилов. Теоретически эти
бронхоспастический компоненты болезни (Ferguson and антитела должны ингибировать аллергические реакции
Chemiack, 1993). При выраженном воспалении с брон­ немедленного типа, предотвращая аллергическое воспа­
хоспазмом и избыточной секрецией слизи помогают ин­ ление в дыхательных путях. Изучаются блокаторы ней-
галяции (32-адреностимуляторов и ипратропия бромида. ропептидных рецепторов (прежде всего нейрокинино-
У больных ХОЗЛ последний обычно вызывает такое же вых), направленные на нейрогенный компонент воспа­
умеренное расширение бронхов, что и максимальные до­ ления. Такие препараты могут также подавлять рефлек­
зы (3 -адреностимуляторов. Как и при бронхиальной аст­ торные реакции бронхов. Еще одно направление проти­
2

ме, длительное использование бронходилататоров оста­ вовоспалительной терапии при бронхиальной астме и
ется спорным; по некоторым данным, это может утяже­ ХОЗЛ — поиск избирательных ингибиторов изофермен­
лить течение болезни (van Schayck et al., 1991). Иногда тов фосфодиэстеразы. Данные о преобладании в лейко­
помогают короткие курсы глюкокортикоидов внутрь, од­ цитах фосфодиэстераз типа 4 привели к разработке ее из­
нако предсказать эффект до начала лечения невозможно. бирательных ингибиторов. Эти средства могут оказывать
Если такое лечение принесло успех, должны помочь и противовоспалительное действие в отсутствие многих по­
ингаляционные глюкокортикоиды. Впрочем, кроме слу­ бочных эффектов, свойственных неизбирательным ин­
чаев острого бронхоспазма, четких указаний на эффек­ гибиторам фосфодиэстераз, например теофиллину.
тивность глюкокортикоидов при ХОЗЛ нет (American Подробнее о бронхиальной астме см. гл. 252 руководства
Thoracic Society, 1987; Dompelingetal., 1993). Некоторым Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill,
New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли Средства, применяемые при бронхиальной астме________ 579
Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
При написании этой главы были использованы фрагменты D’Alonzo, G.E., Nathan, R.A., Henochowicz, S., Morris, R.J., Rat-
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы выража­ ner, P., and Rennard, S.I. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy com­
ем благодарность ее авторам, Т. Раллу и У. Серафину. pared with albuterol in patients with asthma. JAMA, 1994,271:1412-1416.
Dompeling, E., van Schayck, C.P, van Grunsven, P.M., van Herwaar-
Литература den, C.L., Akkermans, R, Molema, J., Folgering, H., and van Weel, C.
Slowing the deterioration of asthma and chronic obstructive pulmonary di­
Aitken, M.L., and Martin, T.R. Life-threatening theophylline toxicity
sease observed during bronchodilator therapy by adding inhaled corticoste­
is not predictable by serum levels. Chest, 1987,91:10-14. roids. A 4-year prospective study. Ann. Intern. Med., 1993, 118:770—778.
Augstein, J., Farmer, J.B., Lee, T.B., Sheard, P., and Tattersall, M.L.Epstein, S.W., Manning, C.P, Ashley, M.J., and Corey, P.N. Survey of
Selective inhibitor of slow reacting substance of anaphylaxis. Nat. Newthe clinical use of pressurized aerosol inhalers. Can. Med. Assoc. J., 1979,
Biol., 1973, 245:215-217. 120:813-816.
Barnes, N.C., and Miller, C.J. Effect of leukotriene receptor antagonistFanta, C.H., Rossing, Т.Н., and McFadden, E.R. Jr. Emergency room
therapy on the risk of asthma exacerbations in patients with mild to treatment
mode­ of asthma. Relationships among therapeutic combinations, se­
rate asthma: an integrated analysis of zafirlukast trials. Thorax, 2000, 55: of obstruction and time course of response. Am. J. Med., 1982, 72:
verity
478-483. 416-422.
Bel, E.H., Timmers, M.C., Hermans, J., Dijkman, J.H., and Sterk, P.J. Fanta, C.H., Rossing, Т.Н., and McFadden, E.R. Jr. reatment of acute
The long-term effects of nedocromil sodium and beclomethasone dipro­ asthma. Is combination therapy with sympathomimetics and methylxant-
pionate on bronchial responsiveness to methacholine in nonatopic asth­ hines indicated? Am. J. Med., 1986,80:5-10.
matic subjects. Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 141:21-28. Feoktistov, I., Polosa, R, Holgate, S.T., and Biaggioni, I. Adenosine A2B
Benton, G., Thomas, R.C., Nickerson, B.G., McQuitty, J.C., and Oki- receptors: a novel therapeutic target in asthma? Trends Pharmacol ScL,
kawa, J. Experience with a metered dose inhaler with a spacer in the1998,pedi­19:148-153.
atric emergency department. Am. J. Dis. Child., 1989, 143:678-681. Fredholm, B.B., and Persson, C.G. Xanthine derivatives as adenosine
Bertino, J.S. Jr., and Walker, J.W. Reassessment of theophylline toxici­
receptor antagonists. Eur. J. Pharmacol, 1982, 81:673-676.
ty. Serum concentrations, clinical course, and treatment. Arch. Intern. Fuller, R.W., Dixon, C.M., Cuss, F.M., and Barnes, PJ. Bradyki-
Med., 1987, 147:757-760. nin-induced bronchoconstriction in humans. Mode of action. Am. Rev.
Brittain, R.T. Approaches to a long-acting, selective beta 2-adrenocep­
Respir. Dis., 1987, 135:176-180.
tor stimulant. Lung, 1990, 168(suppl): 111-114. Goldberg, M.J., Spector, R., Park, G.D., Johnson, G.F., and Ro­
Brocklehurst, W.E. The release of histamine and formation of a slow re­ P. The effect of sorbitol and activated charcoal on serum theophylli­
berts,
acting substance (SRS-A) during anaphylactic shock. J. Physiol., 1960, ne concentrations after slow-release theophylline. Clin. Pharmacol. Ther.,
151:416-435. 1987,41:108-111.
Bryant, D.H., and Rogers, P. Effects of ipratropium bromide nebulizer Gorenne, I., Ortiz, J.L., Labat, C., Abram, Т., Tudhop, S., Cuthbert, N.,
solution with and without preservatives in the treatment of acute and Norman,
stab­ P., Gardiner, P., Morcillo, E., and Brink, C. Antagonism of leu­
le asthma. Chest, 1992, 102:742-747. kotriene responses in human airways by BAY x7195. Eur. J. Pharmacol,
Bryant, E.E., and Shimizu, I. Sample Design, Sampling Variance, 1995,and 275:207-212.
Estimation Procedures for the National Ambulatory Medical Care Survey. Greening, A.P, Ind, P.W., Northfield, М., and Shaw, G. Added salme­
DHHS Publication No. (PHS) 88-1382, Hyattsville, MD., U.S. Dept, of terol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms
Health and Human Services, 1988. on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study.
Buckner, C.K., Krell, R.D., Laravuso, R.B., Coursin, D.B., Bernste­Lancet, 1994, 344:219-224.
in, P.R., and Will, J.A. Pharmacological evidence that human intralobar Haahtela,
air­ Т., Jarvinen, М., Kava, Т., Kiviranta, K., Koskinen, S., Leh-
ways do not contain different receptors that mediate contractions to leukotri­
tonen, K., Nikander, K., Persson, Т., Selroos, O., Sovijarvi, A., Steni-
ene C4 and leukotriene D4. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986,237:558—562. us-Aamiala, B., Svahn, Т., Tammivaara, R., and Laitinen, L.A. Effects of
Burrows, B., Martinez, F.D., Halonen, М., Barbee, R.A., and Cli­ reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asth­
ne, M.G. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reac­
ma. N. Engl J. Med., 1994, 331:700-705.
tivity to allergens. N. Engl. J. Med., 1989, 320:271-277. Hargreaves, M.R., and Benson, M.K. Inhaled sodium cromoglycate in
Calhoun, W.J., Lavins, B.J., Minkwitz, M.C., Evans, R., Gleich, G.J.,
angiotensin-converting enzyme inhibitor cough. Lancet, 1995,345:13—16.
and Cohn, J. Effect of zafirlukast (Accolate) on cellular mediators of inf­Horan, R.F., Sheffer, A.L., and Austen, K.F. Cromolyn sodium in the
lammation: bronchoalveolar lavage fluid findings after segmental antigen
management of systemic mastocytosis. J. Allergy Clin. Immunol., 1990,85:
challenge. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 157:1381—1389. 852-855.
Carter, G.W., Young, PR, Albert, D.H., Bouska, J., Dyer, R., Bell, R.L.,Hoshino, М., and Nakamura, Y. The effect of inhaled sodium cromog­
Summers, J.B., and Brooks, D.W. 5-Lipoxygenase inhibitory activitylycateof on cellular infiltration into the bronchial mucosa and the expression
zileuton. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 256:929—937. of adhesion molecules in asthmatics. Eur. Respir. J., 1997, 10:858—865.
Chapman, K.R., Verbeek, P.R., White, J.G., and Rebuck, A.S. Effect Ip, М., Lam, K., Yam, L., Kung, A., and Ng, M. Decreased bone mi­
of a short course of prednisone in the prevention of early relapse after the density in premenopausal asthma patients receiving long-term inha­
neral
emergency room treatment of acute asthma. N. Engl. J. Med., 1991, 324: led steroids. Chest, 1994, 105:1722-1727.
788-794. Jones, T.R., Labelle, М., Belley, М., Champion, E., Charette, L.,
Cheung, D., Timmers, M.C., Zwinderman, A.H., Bel, E.H., Dijk­ Evans, J., Ford-Hutchinson, A.W., Gauthier, J.Y., Lord, A., Masson, P.,
man, J.H., and Sterk, PJ. Long-term effects of a long-acting p2-adrenore-
McAuliffe, М., McFarlane, C.S., Metters, K.M., Pickett, C., Piechuta, H.,
ceptor agonist, salmeterol, on airway hyperresponsiveness in patients Rochette,
with C., Rodger, I.W., Sawyer, N., Young, R.N., Zamboni, R, and
mild asthma. N. Engl. J. Med., 1992, 327:1198-1203. Abraham, W.M. Pharmacology of montelukast sodium (Singulair), a po­
Choi, O.H., Shamim, M.T., Padgett, W.L., and Daly, J.W. Caffeinetent and and selective leukotriene D4 receptor antagonist. Can. J. Physiol.
theophylline analogues: correlation of behavioral effects with activityPharmacol,
as 1995,73:191-201.
adenosine receptor antagonists and as phosphodiesterase inhibitors. Life Juniper, E.F., Kline, P.A., Vanzeileghem, M.A., Ramsdale, E.H.,
ScL, 1988,43:387-398. O’Byrne, P.M., and Hargreave, F.E. Effect of long-term treatment with an
Chong, L.K., and Peachell, PT. Beta-adrenoceptor reserve in human inhaled corticosteroid (budesonide) on airway hyperresponsiveness and
lung: a comparison between airway smooth muscle and mast cells. Eur. J. asthma in nonsteroid-dependent asthmatics. Am. Rev. Respir. Dis.,
clinical
Pharmacol, 1999, 378:115-122. 1990, 142:832-836.
Cushley, M.J., Tattersfield, A.E., and Holgate, S.T. Adenosine-induced Kamada, A.K., Spahn, J.D., and Blake, K.V. Salmeterol: its place in as­
bronchoconstriction in asthma. Antagonism by inhaled theophylline.thma Am. management. Ann. Pharmacother., 1994, 28:1100—1102.
Rev. Respir. Dis., 1984, 129:380-384. Kay, A.B., Walsh, G.M., Moqbel, R, MacDonald, A.J., Nagakura, Т.,
Dahlen, S.E., Hedqvist, P., Hammarstrom, S., and Samuelsson, B.Carroll,
Le­ M.P., and Richerson, H.B. Disodium cromoglycate inhibits acti­
ukotrienes are potent constrictors of human bronchi. Nature, 1980, 288:vation of human inflammatory cells in vitro. J. Allergy Clin. Immunol,
484-486. 1987, 80:1-8.
580________________________________________________ Глава 28 into human airways during acute antigen challenge. N. Engl. J. Med.,
1986, 315:800-804.
Kellaway, С.Н., and Trethewie, E.R. The liberation of a slow reactingMuttitt, S.C., Tierney, A.J., and Finer, N.N. The dose response of the­
smooth-muscle stimulating substance in anaphylaxis. Q. J. Exp. Physiol., ophylline in the treatment of apnea of prematurity. J. Pediatr., 1988, 112:
1940, 30:121-145. 115-121.
Krell, R.D., Aharony, D., Buckner, C.K., Keith, R.A., Kusner, E.J., Neild, J.E., and Cameron, I.R. Bronchoconstriction in response to
Snyder, D.W., Bernstein, P.R., Matassa, V.G., Yee, Y.K., Brown, F.J.,suggestion: its prevention by an inhaled anticholinergic agent. Br. Med. J.
Hesp, B., and Giles, R.E. The preclinical pharmacology of ICI 204,219. (Clin.
A Res. Ed.), 1985, 290:674.
peptide leukotriene antagonist. Am. Rev. Respir. Dis., 1990,141:978-987. O’Byme, P.M., and Pedersen, S. Measuring efficacy and safety of diffe­
Kume, H., Hall, I.P., Washabau, R.J., Takagi, K., and Kotlikoff, M.I. rent inhaled corticosteroid preparations. J. Allergy Clin. Immunol., 1998,
Beta-adrenergic agonists regulate KCa channels in airway smooth muscle 102:879-886.
by cAMP-dependent and -independent mechanisms. J. Clin. Invest., 1994, Paloucek, F.P., and Rodvold, K.A. Evaluation of theophylline overdo­
93:371-379. ses and toxicities. Ann. Emerg. Med., 1988, 17:135-144.
Kuzemko, J.A., and Paala, J. Apnoeic attacks in the newborn treatedPauwels, R., Van Renterghem, D., Van der Straeten, М., Johannes-
with aminophylline. Arch. Dis. Child., 1973, 48:404-406. son, N., and Persson, C.G. The effect of theophylline and enprofylline on
Laitinen, L.A., Laitinen, A., and Haahtela, T. A comparative studyallergen-induced
of bronchoconstriction. J. Allergy Clin. Immunol., 1985,
the effects of an inhaled corticosteroid, budesonide, and a p2 agonist, 76:583-590.
ter-
butaline, on airway inflammation in newly diagnosed asthma: a randomi­ Peachell, P.T., Columbo, М., Kagey-Sobotka, A., Lichtenstein, L.M.,
and Marone, G. Adenosine potentiates mediator release from human lung
zed, double-blind, parallel-group controlled trial. J. Allergy Clin. Immu­
nol., 1992, 90:32-42. mast cells. Am. Rev. Respir. Dis., 1988, 138:1143—1151.
Laitinen, L.A., Naya, I.P., Binks, S., Harris, A. Comparative efficacy Pedersen,
of K.E., Bochner, B.S., and Undem, B.J. Cysteinyl leukotrie­
zafirlukast and low-dose steroids in asthmatics on pm p2 agonists. Eur. nes induce P-selectin expression in human endothelial cells via a
Respir. J., 1997, 10(suppl4):4195-4205. поп-CysLTl receptor-mediated mechanism. J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1997, 281:655-662.
Li, X., Ward, C., Thien, F., Bish, R., Bamford, Т., Bao, X., Bailey, М.,
Wilson, J.W., and Haydn-Walters, E. An antiinflammatory effect of sal-Ratto, D., Alfaro, C., Sipsey, J., Glovsky, M.M., and Sharma, O.P. Are
meterol, a long-acting beta2 agonist, assessed in airway biopsies and intravenous
bron- corticosteroids required in status asthmaticus? JAMA, 1988,
choalveolar lavage in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999, 160: 260:527-529.
1493-1499. Rebuck, A.S., Chapman, K.R., Abboud, R., Pare, P.D., Kreisman, H.,
Wolkove, N., and Vickerson, F. Nebulized anticholinergic and sympatho­
Lichtenstein, L.M., and Maigolis, S. Histamine release in vitro: inhibiti­
on by catecholamines and methylxanthines. Science, 1968, 161:902-903. mimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in
Lindgren, S., Lokshin, B., Stromquist, A., Weinberger, М., Nassif, the E., emergency room. Am. J. Med., 1987, 82:59-64.
McCubbin, М., and Frasher, R. Does asthma or treatment with theophyl­ Rebuck, A.S., and Marcus, H.I. SCH 1000 in psychogenic asthma.
line limit children’s academic performance? N. Engl. J. Med., 1992, 327: Scand. J. Respir. Dis. Suppl., 1979, 103:186-191.
926-930. Rossing, Т.Н., Fanta, C.H., Goldstein, D.H., Snapper, J.R., and
Lofdahl, C.G., Reiss, T.F., Leff, J.A., Israel, E., Noonan, M.J., Finn,McFadden,
A.F., E.R. Jr. Emergency therapy of asthma: comparison of the
Seidenberg, B.C., Capizzi, Т., Kundu, S., and Godard, P. Randomised, acute effects of parenteral and inhaled sympathomimetics and infused
placebo-controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist,aminophylline. Am. Rev. Respir. Dis., 1980, 122:365-371.
montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients.Svendsen,
Br. U.G., Frolund, L., Madsen, F., and Nielsen, N.H. A com­
Med. J., 1999, 319:87-90. parison of the effects of nedocromil sodium and beclomethasone dipropi­
onate on pulmonary function, symptoms, and bronchial responsiveness in
Lynch, K.R., O’Neill, G.P., Liu, Q., Im, D.S., Sawyer, N., Metters, K.M.,
Coulombe, N., Abramovitz, М., Figueroa, D.J., Zeng, Z., Connolly, B.M., patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1989, 84:224-231.
Bai, C., Austin, C.P., Chateauneuf, A., Stocco, R., Greig, G.M., Karg- Svendsen, U.G., Frolund, L., Madsen, F., Nielsen, N.H., Holste-
man, S., Hooks, S.B., Hosfield, E., Williams, D.L. Jr., Ford-Hutchin- in-Rathlou, N.H., and Weeke, B. A comparison of the effects of sodium
son, A.W., Caskey, C.T., and Evans, J.F. Characterization of the human cromoglycate and beclomethasone dipropionate on pulmonary function
cysteinyl leukotriene CysLTl receptor. Nature, 1999, 399:789-793. and bronchial hyperreactivity in subjects with asthma. J. Allergy Clin. Im­
Macfarlane, J.T., and Lane, D.J. Irregularities in the use of regular munol., 1987, 80:68-74.
aerosol inhalers. Thorax, 1980, 35:477—478. Svendsen, U.G., and Jorgensen, H. Inhaled nedocromil sodium as ad­
ditional treatment to high dose inhaled corticosteroids in the management
Maguire, J.F., Geha, R.S., and Umetsu, D.T. Myocardial specific creati­
ne phosphokinase isoenzyme elevation in children with asthma treated of bronchial
with asthma. Eur. Respir. J., 1991,4:992-999.
intravenous isoproterenol. J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 78:631-636.Thoman, E.B., Davis, D.H., Raye, J.R., Philipps, A.F., Rowe, J.C.,
Malmstrom, K., Rodriguez-Gomez, G., Guerra, J., Villaran, C., Pine­ and Denenberg, V.H. Theophylline affects sleep-wake state development
iro, A., Wei, L.X., Seidenberg, B.C., and Reiss, T.F. Oral montelukast, inin­premature infants. Neuropediatrics, 1985, 16:13—18.
haled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. A randomized, Toogood, J.H., Jennings, B., and Lefcoe, N.M. A clinical trial of com­
controlled trial. Montelukast/Beclomethasone Study Group. Ann. Intern. bined cromolyn/beclomethasone treatment for chronic asthma. J. Allergy
Med., 1999, 130:487-495. Clin. Immunol., 1981, 67:317—324.
Martinson, E.A., Johnson, R.A., and Wells, J.N. Potent adenosine re­Torphy, T.J., Undem, B.J., Cieslinski, L.B., Luttmann, M.A., Ree­
ceptor antagonists that are selective for the A, receptor subtype. Mol.ves, M.L., and Hay, D.W. Identification, characterization, and functional
Pharmacol., 1987, 31:247-252. role of phosphodiesterase isozymes in human airway smooth muscle. J.
Meltzer, E.O., Oigel, H.A., Ellis, E.F., Eigen, H.N., and Hemstreet,Pharmacol.
M.P. Exp. Ther., 1993, 265:1213—1223.
Long-term comparison of three combinations of albuterol, theophylline,Turner, J.R., Corkery, K.J., Eckman, D., Gelb, A.M., Lipavsky, A., and
and beclomethasone in children with chronic asthma. J. Allergy Clin.Sheppard,
Im­ D. Equivalence of continuous flow nebulizer and metered-do-
munol., 1992,90:2-11. se inhaler with reservoir bag for treatment of acute airflow obstruction.
Moqbel, R., Cromwell, O., Walsh, G.M., Wardlaw, A.J., Kurlak, L.,Chest, 1988,93:476-481.
and Kay, A.B. Effects of nedocromil sodium (Tilade) on the activation ofVan Schayck, C.P., Dompeling, E., van Herwaarden, C.L., Folge-
human eosinophils and neutrophils and the release of histamine from ring,
mastH., Verbeek, A.L., vanderHoogen, H.J., and van Weel, C. Broncho-
cells. Allergy, 1988,43:268-276. dilator treatment in moderate asthma or chronic bronchitis: continuous or
Murciano, D., Auclair, M.H., Pariente, R., and Aubier, M. A randomi­ on demand? A randomised controlled study. Br. Med. J., 1991,303:1426—
zed, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic ob­1431.
structive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 1989, 320:1521—1525. Woolcock, A., Lundback, B., Ringdal, N., and Jacques, L.A. Compari­
Murphy, R.C., Hammarstrom, S., and Samuelsson, B. Leukotrieneson C: of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose
a slow-reacting substance from murine mastocytoma cells. Proc. Natl. of inhaled steroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996,153:1481—1488.
Acad. Sci. U.S.A., 1979, 76:4275-4279. Wrenn, K., Slovis, C.M., Murphy, F., and Greenberg, R.S. Aminophyl­
Murray, J.J., Tonnel, A.B., Brash, A.R., Roberts, L.J. II, Gosset, P.,line therapy for acute bronchospastic disease in the emergency room. Ann.
Workman, R., Capron, A., and Oates, J.A. Release of prostaglandin DIntern. 2 Med., 1991, 115:241—247.
Книги и обзорные статьи Средства, применяемые при бронхиальной астме 581
Allen, D.B., Mullen, М., and Mullen, В. A meta-analysis of the effect
of oral and inhaled corticosteroids on growth. J. Allergy Clin. Immunol.,McFadden, E.R. Jr. Methylxanthines in the treatment of asthma: the rise,
1994,93:967-976. the fall, and the possible rise again. Ann. Intern. Med., 1991,115:323—324.
American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of pa­ Moffitt, J.E., Gearhart, J.G., and Yates, A.B. Management of asthma
tients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. in children. Am. Fam. Physician., 1994, 50:1039—1050,1053—1055.
Am. Rev. Respir. Dis., 1987, 136:225—244. Murphy, S., and Kelly, H.W. Cromolyn sodium: a review of mechanisms
Anonymous. Executive summary: guidelines for the diagnosis and and ma­ clinical use in asthma. Druglntell. Clin. Pharm., 1987, 21:22-35.
nagement of asthma. NIH Publication No. 91-3042A. Bethesda, MD, Nasser, S.S., and Rees, P.J. Theophylline. Current thoughts on the risks
NIH1991, pp. 1-44. and benefits of its use in asthma. DrugSaf., 1993, 8:12-18.
Barnes, P.J. Effect of beta-agonists on inflammatory cells. J. Allergy Nelson, H.S. p-Adrenergic bronchodilators. N. Engl. J. Med., 1995,
Clin. Immunol., 1999, 104:S 10—S17. 333:499-506.
NIH. Management of Asthma during Pregnancy. NIH Publication No.
Barnes, P.J. Inhaled glucocorticoids for asthma. N. Engl. J. Med., 1995,
332:868-875. 93-3279, Bethesda, MD, NIH, 1993.
Page, C.P. Recent advances in our understanding of the use of theop­
Barnes, P.J., and Pedersen, S. Efficacy and safety of inhaled corticoste­
hylline in the treatment of asthma. J. Clin. Pharmacol., 1999,39:237—240.
roids in asthma. Report of a workshop held in Eze, France, October 1992.
Am. Rev. Respir. Dis., 1993, 148:S1—S26. Pavord, I., and Knox, A. Pharmacokinetic optimisation of inhaled ste­
roid therapy in asthma. Clin. Pharmacokinet., 1993, 25:126-135.
Beavo, J.A., and Reifsnyder, D.H. Primary sequence of cyclic nucleoti­
de phosphodiesterase isozymes and the design of selective inhibitors. Pearce, F.L., Al-Laith, М., Bosman, L., Brostoff, J., Cunniffe, T.M.,
Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11:150-155. Flint, K.C., Hudspith, B.N., Jaffar, Z.H., Johnson, N.M., Kassessi-
noff, T.A., Lau, H.Y.A., Lee, P.Y., Leung, K.B.P., Liu, W.L., and Ta-
Brattsand, R., and Axelsson, B.I. Basis of airway selectivity of inhaled
glucocorticoids. In, Inhaled Glucocorticoids in Asthma: Mechanisms insh, K.R. Effects of sodium cromoglycate and nedocromil sodium on
and Clinical Actions. (Schleimer, R.P., Busse, W.W., and O’Bryne, P.,histamine secretion from mast cells from various locations. Drugs, 1989,
eds.) New York, Marcel Dekker, 1997, pp. 351—379. 37(suppl 1):37—43.
Brogden, R.N., and Sorkin, E.M. Nedocromil sodium. An updated re­Rachelefsky, G.S., and Warner, J.O. International consensus on the
management of pediatric asthma: a summary statement. Pediatr. Pulmo-
view of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma.
Drugs, 1993,45:693-715. nol, 1993, 15:125-127.
Bryant, D.H. Nebulized ipratropium bromide in the treatment of acute Roberts, R.J. Drug Therapy in Infants: Pharmacologic Principles and
asthma. Chest, 1985, 88:24-29. Clinical Experience. Philadelphia, W.B. Saunders, 1984.
Busse, W.W. What role for inhaled steroids in chronic asthma? Chest,Schleimer, R.P. Glucocorticosteroids: their mechanisms of action and
1993, 104:1565-1571. use in allergic diseases. In, Allergy: Principles and Practice, 5th ed. (Mid­
dleton, Jr., Ellis, E.F., Yunginger, J.W., Reed, C.E., Adkinson, N.F., and
Crystal, R.G. al-Antitiypsin deficiency, emphysema, and liver disease.
Busse, W., eds.) St. Louis, Mosby, 1998, pp. 638-660.
Genetic basis and strategies for therapy./. Clin. Invest., 1990,85:1343—1352.
Schroeder, J.T., and MacGlashan, D.W. Jr. New concepts: the basop­
Daly, J.W. Adenosine receptors: targets for future drugs. J. Med. Chem.,
1982, 25:197-207. hil. J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99:429—433.
Ferguson, G.T., and Cherniack, R.M. Management of chronic ob­ Self, Т.Н., Rumbak, M.J., Kelso, T.M., and Nicholas, R.A. Reasses­
structive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 1993, 328:1017-1022. sment of the role of theophylline in the current therapy for nocturnal asth­
Friedel, H.A., and Brogden, R.N. Bitolterol. A preliminary review ofma.its/. Am. Board Fam. Pract., 1992, 5:281—288.
pharmacological properties and therapeutic efficacy in reversible obstruc­Shapiro, G.G., and Konig, P. Cromolyn sodium: a review. Pharmacot­
tive airways disease. Drugs, 1988, 35:22-41. herapy, 1985, 5:156-170.
Graham, D.M. Caffeine—its identity, dietary sources, intake, and bio­ Smaldone, G.C. Determinants of dose and response to inhaled thera­
logical effects. Nutr. Rev., 1978, 36:97-102. peutic agents in asthma. In, Inhaled Glucocorticoids in Asthma: Mecha­
nisms and Clinical Actions. (Schleimer, R.P., Busse, W.W., and O’Bryne, P.,
Greenberger, P.A. Corticosteroids in asthma. Rationale, use, and prob­
lems. Chest, 1992, 101:418S—421S. eds.) New York, Marcel Dekker, 1997, pp. 447-477.
Gross, N.J. Ipratropium bromide. N. Engl. J. Med., 1988,319:486-494. Soderling, S.H., and Beavo, J.A. Regulation of cAMP and cGMP sig­
Harris, C.E., and Wilmott, R.W. Inhalation-based therapies in thenaling:
tre­ new phosphodiesterases and new functions. Curr. Opin. Cell. Biol.,
atment of cystic fibrosis. Curr. Opin. Pediatr., 1994, 6:234-238. 2000, 12:174-179.
Hay, D.W., Torphy, T.J., and Undem, B.J. Cysteinyl leukotrienes in ast­Stoloff, S.W. The changing role of theophylline in pediatric asthma.
hma: old mediators up to new tricks. Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16: Am. Fam. Physician, 1994, 49:839—844.
304-309. Symposium. Asthma: a nocturnal disease. January 21 to 24,1988, La­
guna Niguel, California. Proceedings. (McFadden, E.R. Jr., ed.) Am. J.
Hendeles, L., and Weinberger, M. Improved efficacy and safety of the­
ophylline in the control of airways hyperreactivity. Pharmacol. Ther.,Med.,
1982,1988a, 85:1-70.
18:91-105. Symposium. Cholinergic pathway in obstructive airways disease. (Ber-
gofsky, E.H., ed.)Am. J. Med., 1986b, 81:1-192.
Hill, М., Szefler, S.J., and Larsen, G.L. Asthma pathogenesis and the
implications for therapy in children. Pediatr. Clin. North Am., 1992, 39:Symposium. Developmental pharmacology of the methylxanthines.
1205-1224. Introduction (Soyka, L.F., ed.) Semin. Perinatoi, 1981, 5:303-304.
Hoag, J.E., and McFadden, E.R. Jr. Long-term effect of cromolyn so­ Symposium. Progress in understanding the relationship between the
dium on nonspecific bomchial hyperresponsiveness: a review. Ann. Aller­adenosine receptor system and actions of methylxanthines. (Carney, J.M.,
gy, 1991, 66:53-63. and Katz, J.L., eds.) Pharmacol. Biochem. Behav., 1988b, 29:407—441.
Holgate, S.T. Antihistamines in the treatment of asthma. Clin. Rev. Al­Symposium. Update on theophylline. (Grant, J.A., and Ellis, E.F.,
lergy., 1994,12:65-78. eds.) J. Allergy Clin. Immunol., 1986a, 78:669—824.
Israel, E., and Drazen, J.M. Treating mild asthma—when are inhaled Taburet, A.-M., and Schmit, B. Pharmacokinetic optimisation of asth­
steroids indicated? N. Engl. J. Med., 1994, 331:737—739. ma treatment. Clin. Pharmacokinet., 1994,26:396—418.
Jarvis, B., and Markham, A. Montelukast: a review of its therapeuticTorphy, T.J., and Undem, B.J. Phosphodiesterase inhibitors: new op­
potential in persistent asthma. Drugs, 2000, 59:891—928. portunities for the treatment of asthma. Thorax, 1991,46:512—523.
Johnson, C.E. Aerosol corticosteroids for the treatment of asthma. Van Bever, H.P., and Stevens, W.J. Pharmacotherapy of childhood ast­
Druglntell. Clin. Pharm., 1987, 21:784—790. hma. An inflammatory disease. Drugs, 1992,44:36-46.
Johnson, М., and Coleman, R.A. Mechanisms of action ofbeta2-adreno- Wasserman, S. I. A review of some recent clinical studies with nedocro­
ceptor agonists. In, Asthma and Rhinitis. (Busse, W.W., and Holgate,mil sodium. /. Allergy Clin. Immunol., 1993,92:210—215.
S.T.,
eds.) Cambridge, Blackwell Scientific Publications, 1995, pp. 1278—1295. Weinberger, M. Pharmacologic management of asthma. J. Adolesc. He­
alth Care., 1987, 8:74-83.
Linden, J. Structure and function of A, adenosine receptors. FASEBJ.,
1991, 5:2668-2676. Wilmott, R.W., and Fiedler, M.A. Recent advances in the treatment
McFadden, E.R. Jr. Dosages of corticosteroids in asthma. Am. Rev.of cystic fibrosis. Pediatr. Clin. North Am., 1994,41:431—451.
Resp. Dis., 1993, 147:1306-1310.
 ___________________________ ЧАСТЬ V____________________________
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ВЫДЕЛИТЕЛЬНУЮ
И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМЫ

29 Э. Джексон Клубочковая фильтрация. В капиллярах клубочков плазма про­

ходит через фильтр, который состоит из трех основных слоев:
ДИУРЕТИКИ пронизанного порами эндотелия, лежащей под ним базальной
мембраны и фильтрационных щелей между ножками подоци-
тов (они покрывают базальную мембрану со стороны капсулы
Диуретики увеличивают объем выделяемой мочи и экскре­ клубочка). Небольшие молекулы растворенных веществ прони­
цию натрия, а потому часто используются для выведения кают в боуменово пространство вместе с фильтрующейся жид­
избытка жидкости из организма при различных заболевани­
костью, а более крупные — задерживаются фильтром. СКФ в
отдельном нефроне (СКФН) зависит от гидростатического дав­
ях, в том числе артериальной гипертонии, сердечной и по­
ления в сосудах (Рс) и капсуле клубочка (Рк), онкотического
чечной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе
давления в сосудах (Пс) и капсуле клубочка (Пк), а также от ко­
печени. В этой главе будут описаны общие принципы работы
эффициента фильтрации (Kf):
почек и механизмы действия диуретиков. Вначале мы рас­
смотрим анатомию и физиологию почек — эти знания нуж­ СКФН = Kf [(Рс - Рк) — (Пс — Пк)]. (29.1)
ны для понимания фармакологии диуретиков. Затем оста­
Если разность Рс — Рк обозначить как АР (градиент гидроста­
новимся на отдельных группах диуретиков: их химическойтического давления между капиллярами и капсулой клубочка) и
структуре, механизме действия, влиянии на почечную экс­
считать Пк близким к нулю (так как в норме фильтруется очень
крецию веществ и основные внутрипочечные функциональ­ мало белка), то:
ные показатели (почечный кровоток, СКФ и др). В конце
главы рассматриваются механизмы образования отековСКФ и Н = Kf (ДР - Пс). (29.2)
принципы применения диуретиков (см. также гл. 33 и 34). Эта формула отражает зависимость СКФ Н от трех основных
показателей, каждый из которых, в свою очередь, подвержен
влиянию многих факторов. Так, Kf зависит от физико-химиче­
Анатомия и физиология почек ских свойств и площади фильтрующей поверхности, а ДР —
Анатомия почек. Около почечных ворот почечная артерия де­ главным образом от среднего АД и тонуса приносящей и выно­
лится на сегментарные артерии, а они, в свою очередь, на меж- сящей артериол. Пс определяется двумя факторами: содержа­
долевые артерии. Последние продолжаются в дуговые артерии, нием белка в поступающей в клубочек артериальной крови и
проходящие вдоль границы между корковым и мозговым веще­ кровотоком в отдельном нефроне (QH)- От кровотока в капил­
ством; от дуговых артерий под прямым углом отходят междоль- лярах клубочка зависит, какая доля плазмы отфильтруется, а
ковые (радиальные) артерии, которые достигают коркового ве­ значит, и то, насколько возрастет концентрация белка в остав­
щества почек и дают начало приносящим артериолам клубочка. шейся плазме (то есть насколько увеличится Пс). По этой при­
Приносящая артериола каждого нефрона отдает множество вет­ чине высокий QH почти не сказывается на Пс, и наоборот, если
вей, образующих почечный клубочек; затем капилляры клубоч­ QH низкий, то Пс по величине может приблизиться к ДР, и тог­
ка сливаются в выносящую артериолу. Выносящие артериолы да фильтрация прекращается (Deen et al., 1972).
клубочков корковых нефронов направляются к поверхности Основы физиологии нефрона. Принцип работы почек заключа­
почек, где делятся на перитубулярные капилляры, которые ок­ ется в следующем: сначала отфильтровывается огромное коли­
ружают канальцы коркового вещества. Выносящие артериолы чество плазмы, затем полезные для организма вещества реаб-
клубочков юкстамедуллярных нефронов спускаются в мозговое сорбируются, а подлежащие выведению — остаются в каналь­
вещество и продолжаются в нисходящие прямые артериолы, а цевой жидкости и дополнительно секретируются в нее. За ми­
они — в капилляры мозгового вещества. Оттуда кровь оттекает нуту образуется примерно 120 мл клубочкового фильтрата, ко­
через восходящие прямые артериолы в дуговые вены, а от пери- торый почти на 99% подвергается реабсорбции с огромными за­
тубулярных капилляров коркового вещества — в междольковые тратами энергии — в результате остается всего 1 мл/мин мочи.
вены, которые, в свою очередь, впадают в дуговые вены. Затем На долю почек приходится только 0,5% массы тела и вместе с
кровь поступает в междолевые и далее в сегментарные вены, ко­ тем 7% общего потребления кислорода.
торые объединяются в почечную вену. От капсулы клубочка начинается проксимальный извитой
Каждая почка содержит около 1 млн структурно-функциона­ каналец, который переходит в проксимальный прямой кана­
льных единиц — нефронов. Нефрон состоит из клубочка, где лец, достигающий мозгового вещества почек. В соответствии с
происходит фильтрация, и канальцев, где происходит реабсорб­ особенностями эпителия в проксимальном канальце выделяют
ция и секреция. По мере изучения физиологии нефрона услож­ сегменты S1, S2 и S3. В норме в проксимальных канальцах реаб-
нялась и номенклатура его отделов, которые делились на все сорбируется около 65% отфильтровавшегося Na+, а поскольку
меньшие отрезки. Поначалу она была основана на расположе­ они высоко проницаемы для воды, реабсорбция происходит
нии отделов по ходу нефрона, но затем большее значение стали изоосмотически.
придавать гистологическим особенностям эпителия, покрыва­ На границе наружной и внутренней полосок наружного моз­
ющего разные отделы. В настоящее время в нефроне выделяют гового вещества морфология канальцевого эпителия резко ме­
14 сегментов (помимо клубочка); их современная номенклатура няется, и он продолжается в тонкий сегмент нисходящей части
с наиболее распространенными вариантами названий пред­ петли Генле. Последний проникает во внутреннее мозговое ве­
ставлена на рис. 29.1. щество, образует шпилькообразный изгиб и переходит в тон­

582
кий сегмент восходящей части петли Генле. На границе между Диуретики 583
наружным и внутренним мозговым веществом начинается тол­
стый сегмент восходящей части петли Генле; в нем различают зом, петлю Генле образуют проксимальный прямой каналец,
мозговой, корковый и постмакулярный отделы. Таким обра­ тонкий сегмент нисходящей части петли Генле, тонкий сегмент

Рисунок 29.1/Строение нефрона и номенклатура его отделов.

584 Глава 29
и три отдела толстого сегмента восходящей части петли Генле.
Тонкий сегмент нисходящей части петли Генле высоко прони­
цаем для воды, но не для NaCl и мочевины. Напротив, тонкий
сегмент восходящей части петли Генле проницаем для NaCl и
мочевины, но не для воды. Толстый сегмент восходящей части
петли Генле непроницаем для воды и мочевины, но в нем ак­
тивно реабсорбируется NaCl (основная доля тех 25% отфильт-
ровавшегося Na+, которые реабсорбируются в петле Генле).
Там, где толстый сегмент восходящей части петли Генле про­
ходит между приносящей и выносящей артериолами, в месте
его контакта с приносящей артериолой располагается плотное
пятно. Оно состоит из специализированных призматических
эпителиальных клеток, которые улавливают изменения содер­
жания NaCl в жидкости, оттекающей из петли Генле. Если кон­
центрация NaCl слишком высока, клетки плотного пятна по­
сылают химические сигналы (возможно, это аденозин) к при­
носящей артериоле того же нефрона, вызывая ее спазм. Как
следствие, снижаются гидростатическое давление и кровоток в
клубочковых капиллярах, а значит, и СКФ (см. выше). Этот ме­
ханизм, называемый канальцево-клубочковой обратной связью,
препятствует чрезмерному выведению соли и воды. Кроме того,
плотное пятно регулирует секрецию ренина юкстагломеруляр-
ными клетками, расположенными поблизости в стенке прино­
сящей артериолы.
Примерно через 0,2 мм после плотного пятна начинается ди­
стальный извитой каналец (постмакулярный отдел толстого сег­
мента восходящей части петли Генле и дистальный извитой ка­
налец называют ранним дистальным отделом). Он, как и тол­
стый сегмент восходящей части петли Генле, непроницаем для
воды, но в нем происходит активная реабсорбция NaCl. Эти
свойства определяют способность почек к выведению гипото-
ничной мочи, а потому толстый сегмент восходящей части пет­
ли Генле и дистальный извитой каналец называют разводящим
отделом нефрона; жидкость в просвете дистальных извитых ка­
нальцев всегда гипотонична. В отличие от толстого сегмента
восходящей части петли Генле, дистальные извитые канальцы
не участвуют в поддержании гипертоничности интерстиция моз­
гового вещества почек, то есть не вносят вклад в работу пово­
ротно-противоточной системы почек (см. ниже).
В системе собирательных трубочек выделяют связующий ка­
налец, а также начальный отдел, корковый отдел и наружный и
внутренний мозговые отделы собственно собирательных трубо­
чек; здесь регулируется состав и объем канальцевой жидкости.
Под влиянием альдостерона происходят окончательные изме­
нения его электролитного состава, а АДГ регулирует проницае­
мость собирательных трубочек для воды (гл. 30).
Дистальные отделы собирательных трубочек проходят через
мозговое вещество почек, интерстициальная жидкость которо­
го гипертонична. В отсутствие АДГ вода в собирательных тру­
бочках не реабсорбируется, что приводит к выделению гипото-
ничной мочи. Под действием же АДГ их проницаемость для во­
ды возрастает. Реабсорбция воды происходит за счет высокого
концентрационного градиента между просветом канальца и ин-
терстицием мозгового вещества.
Именно гипертоничностью мозгового вещества обусловлена
жизненно важная для птиц и млекопитающих способность по­
чек концентрировать мочу. Эта гипертоничность создается пет­
лей Генле за счет, с одной стороны, особенностей ее строения, с
другой — особенностей проницаемости каждого из ее отделов.
Точные механизмы, отвечающие за поддержание гипертонич­
ности мозгового вещества, пока не известны, однако наиболее
обоснованной является гипотеза поворотно-противоточной си­
стемы, высказанная Кокко и Ректором в 1972 г. (Sands and Kok-
ko, 1996). Согласно этой гипотезе, благодаря активной реабсорб­
ции натрия в толстом сегменте восходящей части петли Генле
возрастает концентрация NaCl в интерстиции наружного моз­
гового вещества; при этом эффект активной реабсорбции на­
трия многократно усиливается за счет работы петле Генле как
поворотно-противоточного множителя. Поскольку толстый сег­
мент восходящей части петли Генле непроницаем для воды, ка­
нальцевая жидкость становится менее концентрированной. По
мере того как жидкость проходит по системе собирательных
трубочек, вода реабсорбируется, но только в присутствии АДГ.
Корковый и наружный мозговой отделы собирательных трубо­
чек мало проницаемы для мочевины, из-за чего ее концентра­
ция в канальцевой жидкости возрастает. Однако внутренний
мозговой отдел собирательных трубочек для мочевины прони­
цаем, поэтому она диффундирует в интерстиций внутреннего
мозгового вещества. Тонкий сегмент нисходящей части петли
Генле непроницаем для NaCl и мочевины, но из-за высокой
концентрации мочевины в интерстиции внутреннего мозгового
вещества здесь реабсорбируется вода; при этом концентрация
NaCl в просвете канальца возрастает. Затем канальцевая жид­
кость поступает в тонкий сегмент восходящей части петли Генле,
проницаемый для NaCl, и он диффундирует в интерстиций, спо­
собствуя поддержанию гипертоничности мозгового вещества.
Механизмы канальцевого транспорта. На рис. 29.2 показаны семь
механизмов транспорта через канальцевый эпителий. Мелкие

ятя

Рисунок 29.2. Семь основных видов транспорта осмотически активных веществ через канальцевый эпителий: 1) перенос раство­
ренных веществ с конвекционным потоком воды, 2) простая диффузия жирорастворимых веществ через мембрану, 3) простая
диффузия через ионные каналы, 4) облегченная диффузия — белок-переносчик транспортирует вещество по электрохимическому
градиенту, 5) первичный активный транспорт — белок-переносчик транспортирует вещество против электрохимического гради­
ента за счет энергии, выделяемой при гидролизе АТФ, 6 и 7) вторичный активный транспорт — одно вещество переносится по
электрохимическому градиенту, а другое — против (при котранспорте перенос идет в одном направлении, при контртранспорте —
в противоположных). А, В и С обозначают три разные молекулы.
молекулы могут переноситься с конвекционным потоком воды. Диуретики_____________________________________________ 585
Жирорастворимые вещества способны растворяться в липидах
мембраны и диффундировать через нее по концентрационному При вторичном активном транспорте энергия АТФ затрачива­
градиенту (простая диффузия жирорастворимых веществ). Мно­ ется на создание электрохимического градиента для одного ве­
гие вещества плохо растворяются в жирах, и для их переноса щества, который, в свою очередь, служит источником энергии
требуются встроенные в клеточную мембрану белки. В некото­ для активного транспорта других веществ. Если совместный пе­
рых случаях эти белки образуют каналы, через которые могут ренос идет в одном направлении, его называют котранспортом,
пассивно (также путем простой диффузии) проходить опреде­ а если в противоположных — контртранспортом.
ленные молекулы. В других случаях вещество связывается с Характер транспорта в каждом отделе нефрона (то есть какие
белком-переносчиком, вызывает изменения его конформации, вещества переносятся и в каком направлении) в значительной
после чего проникает через мембрану по концентрационному степени зависит от того, какие в данном отделе имеются пере­
или электрохимическому градиенту (облегченная диффузия). Пе­ носчики и в каком отделе мембраны — апикальном или базола­
ренос веществ против концентрационного или электрохимиче­ теральном — они располагаются. Общая модель трансэпители­
ского градиента осуществляется путем активного (первичного ального переноса в почечных канальцах (рис. 29.3) сводится к
или вторичного) транспорта. При первичном активном транс­ следующему.
порте на изменения конформации белка-переносчика расходу­ Имеющаяся в базолатеральной мембране Ыа+,К+-АТФаза
ется энергия, выделяемая непосредственно при гидролизе АТФ. расщепляет АТФ, при этом Na+ переносится из клеток в интер-

Рисунок 29.3. Схема трансэпителиального переноса в канальцах почек. А — контртранспорт (антипорт), ВК — водные каналы,
ИК — ионные каналы, Н — не проникающие через мембрану (нереабсорбируемые) вещества, О — облегченная диффузия, П —
проникающие через мембрану (реабсорбируемые) вещества, С — котранспорт (симпорт), ТП — трансмембранный или трансэпи­
телиальный потенциал, Na+,K+ — Ыа+,К+-АТФаза, X и Y — переносимые вещества.
586 Глава 29 транспорта органических катионов еще менее специфична; воз­
можно, она включает целое семейство взаимосвязанных транс­
стиций, а К+ — в клетки. В некоторых клетках канальцевого портных механизмов. Эта система осуществляет транспорт мно­
эпителия есть и другие АТФазы, участвующие в переносе отде­ гих лекарственных средств, в молекуле которых атом азота в со­
льных молекул (например, Са2+-АТФаза, Н+-АТФаза), однако ставе аминогруппы имеет положительный заряд при нормаль­
именно Ыа+,К+-АТФаза базолатеральной мембраны играет клю­ ном pH.
чевую роль в транспортных процессах. Транспорт некоторых анионов и катионов. Как правило, СП реаб­
Благодаря электрохимическому градиенту, создаваемому сорбируется вслед за Na+. В тех сегментах нефрона (например,
Ыа+,К+-АТФазой базолатеральной мембраны, Na+ через натри­ проксимальном канальце и толстом сегменте восходящей части
евые каналы апикальной мембраны проникает в клетку. Кроме петли Генле), где плотные контакты высокопроницаемы, СГ
того, энергия электрохимического градиента для Na+ использу­ способен проникать межклеточным путем. Кроме того, он мо­
ется белками апикальной мембраны, осуществляющими ко- жет переноситься через апикальную мембрану путем контрт­
транспорт различных веществ против их концентрационных ранспорта с анионами муравьиной и щавелевой кислот (про­
или электрохимических градиентов (например, глюкозы, неор­ ксимальный каналец), котранспорта с Na+ и К+ (толстый сег­
ганического фосфата, аминокислот). В результате Na+ и пере­ мент восходящей части петли Генле), котранспорта с Na+ (дис­
носимые вместе с ним вещества выходят из просвета канальца в тальный извитой каналец), контртранспорта с HCOj (собирате­
эпителиальные клетки. Точно так же энергия этого градиента льные трубочки). Через базолатеральную мембрану СГ может
используется и для контртранспорта (например, Na+/H+), но в проникать посредством котранспорта с К+ (проксимальный ка­
этом случае вещество переносится в противоположном направ­ налец и толстый сегмент восходящей части петли Генле), контр­
лении, то есть в просвет канальца. транспорта с Na+ и НСО3 (проксимальный каналец), через
Благодаря котранспорту различных веществ с Na+ их кон­ хлорные каналы (толстый сегмент восходящей части петли Ген­
центрации в эпителиальных клетках возрастают. Таким обра­ ле, дистальный извитой каналец, собирательные трубочки).
зом, для них создается градиент, служащий движущей силой
диффузии (простой либо облегченной) либо источником энер­
гии для вторичного активного транспорта в интерстиций. Na+
выходит через базолатеральную мембрану в интерстиций благо­
даря работе №+,К+-АТФазы, а также путем котранспорта или
контртранспорта.
Из-за накопления Na+ и других осмотически активных ве­
ществ осмотическое давление в интерстиции становится неско­
лько выше, чем в эпителиальных клетках. По этой причине туда
выходит вода (если эпителий данного сегмента для нее прони­
цаем). Вода проникает через водные каналы в апикальной и ба­
золатеральной мембранах (чресклеточный путь), а также через
плотные контакты между клетками (межклеточный путь). Вме­
сте с конвекционным потоком воды в интерстиций увлекаются
и некоторые растворенные вещества.
Из-за выхода воды в интерстиций концентрации растворен­
ных веществ в просвете канальца возрастают, и возникает гра­
диент, за счет которого они также переносятся в интерстиций
через межклеточный либо чресклеточный (с помощью всех упо­
мянутых механизмов транспорта) путь. Те же вещества, кото­
рые не способны проникать через эпителий, остаются в просве­
те канальца и экскретируются вместе с соответствующим коли­
чеством воды.
Поскольку в интерстиции накапливается вода, в нем возрас­
тает гидростатическое давление, создавая движущую силу для
конвекционного потока воды в перитубулярные капилляры. Вме­
сте с этим потоком переносятся и растворенные вещества. Как
и в любом капилляре, этот процесс описывается уравнением
фильтрационно-реабсорбционного равновесия (модель Стар­
линга).
Секреция органических анионов и катионов. Одна из важнейших
функций почек — элиминация органических веществ. Эти ве­
щества попадают в почечные канальцы путем клубочковой фи­
льтрации (если они не связаны с белками плазмы) либо каналь­
цевой секреции. В проксимальных канальцах имеются две от­
дельные транспортные системы для органических анионов (ки­
слот) и катионов (оснований) (рис. 29.4). Энергией их обеспе­
чивает Ыа+,К+-АТФаза базолатеральной мембраны; в обеих си­
стемах имеется малоизвестный этап облегченной диффузии.
Недавно удалось клонировать белок, осуществляющий контр­
транспорт а-кетоглутарата и органических анионов у человека;
ранее клоны подобных белков были получены у некоторых ви­
дов животных (Lu et al., 1999). Идеальный субстрат для системы
транспорта органических анионов — это молекула, имеющая Рисунок 29.4. Механизмы секреции органических анионов (А) и ка­
отрицательный или частично отрицательный заряд, который тионов (Б) в проксимальном канальце. Цифрами 1,2,3 обозначены
расположен на расстоянии 6—7 ангстрем от другого отрицате­ первичный, вторичный и третичный активный транспорт. А" — ор­
льного заряда, и гидрофобный участок длиной 8—10 ангстрем. ганический анион (кислота), С+ — органический катион (основа­
Однако в действительности эта система малоспецифична и осу­ ние), аКГ2” — а-кетоглутарат либо анионы других дикарбоновых
ществляет транспорт многих органических анионов. Система кислот.
 Около 80—90% отфильтровавшегося К+ реабсорбируется в Диуретики_____________________________________________ 587
проксимальных канальцах (диффузия, перенос с конвекцион­
ным потоком воды) и толстом сегменте восходящей части петли также, возможно, изменения синтеза натрийуретических
Генле (диффузия), в основном межклеточным путем. Напро­ гормонов (например, предсердного).
тив, в дистальных извитых канальцах и собирательных трубоч­
Традиционно классификация диуретиков основыва­
ках благодаря работе Ыа+,К+-АТФазы происходит его секре­
ция. Регуляция этой секреции, в частности под действием аль-
лась на разных принципах: точке приложения (петлевые
достерона, обеспечивает соответствие выделения К+ с мочой диуретики), химической структуре (тиазидные диурети­
его потреблению с пищей. Положительный трансэпителиаль­ ки), влиянии на экскрецию К+ (калийсберегающие диу­
ный потенциал в толстом сегменте восходящей части петли ретики) и т. д. К настоящему времени хорошо изучены
Генле служит важной движущей силой для реабсорбции К+, а механизмы действия диуретиков, ставшие основой их
отрицательный трансэпителиальный потенциал в собиратель­ современной классификации; мы приводим ее и в этой
ных трубочках — для его секреции. главе.
Около 70% отфильтровавшегося Са2+ реабсорбируется в про­ Диуретики влияют на экскрецию не только Na+, но ча­
ксимальных канальцах путем диффузии, возможно, межкле­ сто и других катионов (К+, Н+, Са2+, Mg2+), анионов (СГ,
точным путем. Еще 25% отфильтровавшегося Са2+ реабсорби- НСО3, Н РО;), мочевой кислоты. Кроме того, они могут
2
руются в толстом сегменте восходящей части петли Генле также
опосредованно влиять на почечный кровоток и СКФ. В
в основном межклеточным путем за счет положительного транс­
эпителиального потенциала, хотя не исключен и активный
табл. 29.1 сравниваются эффекты диуретиков основных
транспорт Са2+. Оставшийся Са2+ реабсорбируется в дисталь­ классов.
ных извитых канальцах и собирательных трубочках чресклеточ-
ным путем; этот процесс регулируется ПТГ (гл. 62). Полагают, Ингибиторы карбоангидразы
что ПТГ увеличивает количество кальциевых каналов в апика­
2+
льной мембране, облегчая пассивный перенос Са в клетки. Родоначальник ингибиторов карбоангидразы — ацета-
Транспорт Са2+ через базолатеральную мембрану осуществля­ золамид. Эти препараты имеют ограниченное примене­
ется посредством Са2+-АТФазы и контртранспорта Na+/Ca2+. ние как диуретики, но они сыграли важную роль в изуче­
Почти 80% неорганического фосфата реабсорбируется в про­
нии физиологии почек.
ксимальных канальцах. Фосфат переносится в эпителиальные
+
Химические свойства. Когда для лечения инфекций начали при­
клетки путем котранспорта с Na . ПТГ ингибирует этот котранс-
менять сульфаниламид, то оказалось, что он вызывает метабо­
порт. Через базолатеральную мембрану фосфат проникает по
лический ацидоз — в то время его посчитали побочным эффек­
электрохимическому градиенту; механизм мало изучен.
том. Исследования in vitro и in vivo показали, что сульфанил­
Только 20—25% Mg2+ подвергается реабсорбции в проксима­ амид ингибирует карбоангидразу. В последующем удалось син­
льных канальцах и 5% — в дистальных извитых канальцах и со­ тезировать его многочисленные аналоги и сравнить их способ­
бирательных трубочках. Большая же часть Mg2+ реабсорбирует­ ность к ингибированию этого фермента; из них наиболее изу­
ся межклеточным путем в толстом сегменте восходящей части чен ацетазоламид. В табл. 29.2 представлена химическая струк­
петли Генле за счет положительного трансэпителиального по­ тура трех ингибиторов карбоангидразы, которые в настоящее
тенциала. Однако Mg2+ может проникать и чресклеточным пу­ время выпускаются в США, — ацетазоламида, диклофенамида,
тем; его перенос через базолатеральную мембрану происходит метазоламида. Молекула каждого из них содержит незамещен­
за счет Mg^-АТФазы или контртранспорта Na+/Mg2+. ную сульфонамидную группу.
Почечные канальцы играют исключительно важную роль в
+
Механизм действия. Эпителий проксимальных каналь­
реабсорбции HCOj и секреции Н (закислении канальцевой
цев богат цинксодержащим ферментом карбоангидра-
жидкости), тем самым участвуя в поддержании кислотно-ще­
лочного равновесия. Эти процессы подробно обсуждаются в зой. Карбоангидраза IV посредством гликозилфосфати-
разделе, посвященном ингибиторам карбоангидразы. дилинозитола прикрепляется к апикальной или базола­
теральной мембране, а карбоангидраза II присутствует в
цитоплазме эпителиальных клеток. В 1941 г. Давенпорт и
Принципы действия диуретиков Вильгельми впервые обнаружили карбоангидразу в поч­
По определению, диуретики — это препараты, которые ках млекопитающих, а дальнейшие исследования выяви­
увеличивают объем выделяемой мочи. Используемые в ли ее ключевую роль в реабсорбции NaHC0 и секреции
3

клинике диуретики повышают также экскрецию Na+ (на-
трийурез) и выводимых вместе с ним анионов, обычно
СГ. Объем внеклеточной жидкости зависит главным об­
разом от содержания NaCl в организме. Диуретики уме­
ньшают это содержание, а значит, и объем внеклеточной
жидкости, что широко используется на практике. Длите­
льное несоответствие между потреблением и выведени­
ем Na+ несовместимо с жизнью. Если в течение долгого
времени потребление Na+ будет превышать натрийурез,
разовьется гиперволемия и отек легких, в обратном слу­
кислот (Магеп, 1967, 1980).
В проксимальных канальцах энергия электрохимиче­
ского градиента для Na+, создаваемого Ыа+,К+-АТФазой
базолатеральной мембраны, используется для контртранс­
порта Na+/H+ через апикальную мембрану (рис. 29.5).
При этом Н+ переносится в просвет канальца и реагирует
там с отфильтровавшимсяНСОз. В результате образуется
угольная кислота, которая под действием карбоангидра­
зы IV быстро распадается на воду и С02. Жирораствори­
мый С0 диффундирует через апикальную мембрану в
2

чае — гиповолемия и шок. При длительном приеме диу­
ретиков возникает стойкий дефицит Na+, однако со вре­
менем его выведению начинают препятствовать почеч­
ные компенсаторные механизмы, которые уравнивают
эпителиальные клетки, где под действием карбоангидра­
зы II реагирует с водой, образуя угольную кислоту. В
норме обратимая реакция образования угольной кисло­
ты из С0 и воды происходит медленно, но карбоангид­
2

выведение Na+ с его потреблением. К ним относят акти­ раза ускоряет как прямую, так и обратную реакцию в ты­
вацию симпатической и ренин-ангиотензиновой сис­ сячи раз (на самом деле уравнение этой реакции выгля­
тем, снижение АД (приводит к уменьшению прессорно- дит как ОН" + С0 <-> НСО3, но поскольку Н20 <-> ОН" +
2

го натрийуреза), гипертрофию клеток канальцевого эпи­ + Н+, аНСОз + Н+ <-> Н С03, то в конечном счете ее мож­
2

телия и повышение образования белков-переносчиков, а но записать как Н20 + С0 <-> Н С03). Контртранспорт
2 2
оо Таблица 29.1. Влияние диуретиков на экскрецию различных веществ и основные показатели функции почек3
Катионы Анионы Мочевая Основные внутрипочечные
кислота функциональные показатели
Na+ К+ Н+б Са2+ Mg2+ сг нсо; Н2РС>4 Одно- Дли- ПК СКФ ФФ ККС
кратный тельный
прием прием
Ингибиторы карбоангидразы (ос­ + ++ — БИ в (+) ++ ++ МД — — — БИ +
новная точка приложения — прокси­
мальные канальцы)
Осмотические средства (основная ++ + МД + ++ + + + + МД + БИ - МД
точка приложения — петля Генле)
Ингибиторы котранспорта ++ ++ + ++ ++ ++ +в +в + В(+) БИ В(-)
Na+-K+-2C1~ (петлевые диуретики);
основная точка приложения — тол­
стый сегмент восходящей части пет­
ли Генле
Ингибиторы котранспорта Na+-Cl~ + ++ + В В(+) + +в +в + БИ В(-) В(-) БИ
(тиазидные диуретики); основная
точка приложения — дистальный
извитой каналец
Блокаторы натриевых каналов по­ + + (+) БИ МД БИ БИ БИ БИ
чечных канальцев (калийсберегаю-
щие диуретики); основная точка
приложения — поздние дистальные
отделы и корковые отделы собира­
тельных трубочек
Блокаторы минералокортикоидных + МД + (+) МД МД БИ БИ БИ БИ
рецепторов (антагонисты альдосте-
рона, калийсберегающие диурети­
ки); основная точка приложения —
поздние дистальные отделы и корко­
вые отделы собирательных трубочек
а Представлены изменения экскреции при однократном введении диуретиков (за исключением мочевой кислоты) в отсутствие значительной гиповолемии, при которой запускается сложная последовательность
приспособительных реакций, ++ — выраженное повышение, + — умеренное повышение, (+) — незначительное повышение,--------------------------- уменьшение, БИ — без изменений, В — вариабельно, В(+) — в разной степе­
ни повышается, В(-) — в разной степени снижается, МД — мало данных. Изменения экскреции катионов и анионов соответствуют абсолютным изменениям экскретируемой фракции. KKC — канальцево­
клубочковая обратная связь, ПК — почечный кровоток, ФФ — фильтрационная фракция.
6 Н+, титруемые кислоты и NHJ.
в Эти эффекты присущи в основном ингибиторам карбоангидразы, однако некоторые ингибиторы котранспорта тоже заметно повышают экскрецию бикарбоната и фосфата (метолазон, буметанид) (Puschett

and Winaver, 1992).

Na+/H+ поддерживает низкую концентрацию Н+ в клет­ Диуретики 589
ке, поэтому угольная кислота самопроизвольно распада­
ется с образованием Н+ и НСО3, и возникает электрохи­ ляет 10 нмоль/л), благодаря чему они почти полностью
мический градиент для переноса НСО3 через базолатера­ подавляют реабсорбцию NaHC0 в проксимальных ка­
3

льную мембрану. Этот градиент используется котранс- нальцах (Cogan et al., 1979). Исследования с высокомоле­
лортом Ыа+-НСОз для переноса NaHC0 в интерстиций. кулярными ингибиторами карбоангидразы, почти не про­
3

Вслед за NaHC0 выходит вода (изоосмотическая реаб­

3 никающими в клетку и действующими только на карбо­
сорбция). По мере выхода воды в просвете канальца по­ ангидразу IV, показали, что в мочегонное действие этих
вышается концентрация СГ, а потому он диффундирует препаратов вносят вклад оба изофермента (Maren et al.,
в интерстиций через межклеточные контакты по кон­ 1997). В проксимальных канальцах много карбоангидра­
центрационному градиенту. зы, и для того, чтобы влияние препаратов на экскрецию
Активность ингибиторов карбоангидразы в отноше­ электролитов стало заметным, нужно ингибировать бо­
нии обоих изоферментов карбоангидразы (II и IV) очень льшую долю фермента. Основная точка приложения ин­
высока (1С5о ацетазоламида, то есть та его концентрация,гибиторов карбоангидразы — проксимальные канальцы.
з которой он на 50% ингибирует карбоангидразу, состав­ Кроме того, они действуют и на уровне собирательных

Таблица 29.2. Ингибиторы карбоангидразы

М — метаболизм, П — почечная экскреция.

трубочек, где карбоангидраза участвует в секреции тит­

руемых кислот (с участием Н+-АТФазы).
Влияние на экскрецию различных веществ. При приеме
ингибиторов карбоангидразы резко возрастает экскре­
ция НСО3 с мочой (до 35% отфильтровавшегося количе­
ства). Наряду с этим в собирательных трубочках тормо­
зится секреция титруемых кислот и ионов аммония, из-за
чего pH мочи достигает примерно 8 и развивается мета­
болический ацидоз. Однако даже при ингибировании
значительной доли карбоангидразы 65% отфильтровав­
шегося НСО3 с мочой не выводятся. Точное объяснение
этому пока не найдено, но полагают, что в более дисталь­
ных отделах нефрона реабсорбция HCOj может происхо­
дить и без участия карбоангидразы. Кроме того, из-за по­
давления вышеописанных транспортных механизмов в
петлю Генле поступает больше Na+ и СГ, где основная их
доля подвергается реабсорбции (особенно СГ и в мень­
шей степени Na+). Таким образом, экскреция СГ почти
не увеличивается, и с мочой в основном выводятся
НСО3, Na+ и К+. Экскретируемая фракция Na+ (доля от
общего количества отфильтровавшегося Na+, выводимая
с мочой) достигает 5%, а К+ — 70%. Повышение экскре­
Рисунок 29.5. Реабсорбция NaHC03 в проксимальном канальце ции К+ обусловлено повышенным поступлением Na+ в
и механизм действия ингибиторов карбоангидразы. А — контр­ дистальные отделы нефрона (см. раздел, посвященный
транспорт (антипорт), ИК — ионные каналы, КА — карбоан- блокаторам натриевых каналов почечных канальцев).
гидраза, С — котранспорт (симпорт), Na+,K+ — Na+,K+-ATOa3a.
Цифры в скобках обозначают стехиометрические соотноше­ Ингибиторы карбоангидразы увеличивают также экск­
ния. рецию фосфата (механизм не известен) и почти не влия­
590________________________________________________ Глава 29 карбоангидразы низка, и с этой целью их назначают ред­
ко. Тем не менее было показано (Knauf and Mutschler,
ют на экскрецию Са2+ и Mg2+. Со временем их влияние на 1997), что сочетание ацетазоламида с диуретиками, по­
почечную экскрецию ослабевает. Возможно, при мета­ давляющими реабсорбцию Na+ в дистальных отделах
болическом ацидозе доля отфильтровавшегося НС03~ нефрона, вызывает выраженный натрийурез у больных с
снижается до такого уровня, при котором для его реаб­ низкой исходной экскретируемой фракцией Na+ (< 0,2%),
сорбции хватает даже скорости некатализируемой реак­ резистентных к монотерапии. Даже в этом случае длите­
ции образования угольной кислоты. льное применение ингибиторов карбоангидразы часто
Влияние на основные внутрипочечные функциональные по­ ограничено из-за развития метаболического ацидоза.
казатели. Подавляя реабсорбцию в проксимальных кана­ Основное показание к ингибиторам карбоангидра­
льцах, ингибиторы карбоангидразы увеличивают посту­ зы — открытоугольная глаукома. Кроме того, их можно
пление осмотически активных веществ к плотному пят­ применять при вторичной глаукоме и приступе закрыто­
ну. Как следствие, активируется механизм канальцево­ угольной глаукомы для снижения внутриглазного давле­
клубочковой обратной связи, повышается тонус прино­ ния перед операцией (гл. 66). Ацетазоламид используют
сящих артериол, и снижаются почечный кровоток и СКФ также при эпилепсии (гл. 21), однако к нему может быст­
(Persson and Wright, 1982). ро развиться толерантность. Ацетазоламид может умень­
Другие эффекты. Карбоангидраза содержится в реснич­ шить симптомы острой горной болезни, но лучше при­
ном теле глаза, слизистой желудка, поджелудочной же­ нять его заранее (Coote, 1991). Он эффективен и при се­
лезе, ЦНС, эритроцитах. Под действием карбоангидразы мейном периодическом параличе (Links et al., 1988). Ме­
ресничных отростков в водянистой влаге образуется бо­ ханизм действия ацетазоламида в последних двух случаях
льшое количество НС03. По этой причине ингибиторы не ясен, но, вероятно, он связан с развитием метаболиче­
карбоангидразы уменьшают скорость образования водя­ ского ацидоза. Наконец, эти препараты можно приме­
нистой влаги и тем самым снижают внутриглазное давле­ нять для устранения метаболического алкалоза, особен­
ние. Ацетазоламид часто вызывает парестезию и сонли­ но если его причина — вызванное диуретиками повыше­
вость, что свидетельствует о его влиянии на ЦНС. Эф­ ние экскреции Н+.
фективность ацетазоламида при эпилепсии отчасти обу­
словлена развитием метаболического ацидоза, но неко­ Осмотические средства
торый вклад вносит и прямое действие на ЦНС. Ингиби­
руя карбоангидразу эритроцитов, эти препараты повы­ Осмотические средства свободно проходят через клубоч­
шают уровень С0 в тканях и снижают — в выдыхаемом ковый фильтр, слабо реабсорбируются в канальцах и от­
2

воздухе. В высоких дозах они тормозят секрецию соля­ носительно неактивны в фармакологическом отношении.
ной кислоты в желудке, но в клинике этот эффект не на­ Для того чтобы значительно увеличить осмоляльность
шел применения. плазмы и канальцевой жидкости, их назначают в высоких
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели при­ дозах. В табл. 29.3 представлена химическая структура вы­
меняемых в клинике ингибиторов карбоангидразы при­ пускаемых в настоящее время осмотических средств —
ведены в табл. 29.2. Все они имеют высокое сродство к глицерина, изосорбида, маннитола и мочевины.
карбоангидразе и при системном введении накаплива­ Механизм действия. Долгое время считали, что осмоти­
ются в тканях, богатых этим ферментом. ческие средства действуют в основном на уровне прокси­
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные взаи­мальных канальцев (Wesson and Anslow, 1948). Они явля­
модействия. Тяжелые побочные эффекты ингибиторов ются осмотически активными веществами и не реабсор­
карбоангидразы встречаются редко. Однако, как и дру­ бируются, а потому полагали, что они препятствуют пе­
гие содержащие сульфонамидную группу препараты, они ремещению воды в интерстиций (по осмотическому гра­
могут вызвать угнетение кроветворения, кожные реак­ диенту), из-за этого концентрация Na+ в просвете кана­
ции, интерстициальный нефрит, а также аллергические льца падает настолько, что прекращается его реабсорб­
реакции. При приеме высоких доз у многих больных воз­ ция. Данную гипотезу подтверждали и результаты пер­
никают сонливость и парестезия. Основные побочные вых исследований с использованием микропункции (Win-
эффекты, противопоказания и лекарственные взаимо­ dhager et al., 1959). Однако в последующем было показа­
действия связаны с ощелачиванием мочи или метаболи­ но, что этот механизм не является основным. Так, после
ческим ацидозом: 1) поступление ионов аммония из мо­ введения маннитола поступление Na+ из проксимальных
чи в системный кровоток опасно развитием печеночной канальцев в петлю Генле увеличивается очень слабо, а
энцефалопатии, поэтому препараты противопоказаны воды — умеренно (Seely and Dirks, 1969). У крыс мочеви­
при циррозе печени, 2) в щелочной моче осаждается фос­ на не влияет на реабсорбцию в проксимальных каналь­
фат кальция, что может приводить к образованию кам­ цах при выраженном осмотическом диурезе (Kauker et
ней, 3) возможно усугубление метаболического или рес­ al., 1970). В то же время после введения маннитола замет­
пираторного ацидоза, в связи с чем ингибиторы карбоан­ но возрастает поступление Na+ и воды из петли Генле в
гидразы противопоказаны при гиперхлоремическом аци­ дистальные канальцы (Seely and Dirks, 1969), а значит,
дозе или тяжелой степени ХОЗЛ, 4) при ощелачивании именно петля Генле служит основной точкой приложе­
мочи снижается эффективность антимикробного сред­ ния осмотических средств.
ства метенамина, применяемого при инфекциях моче­ Выводя воду из клеток, осмотические средства увели­
вых путей, 5) под действием ингибиторов карбоангидра­ чивают объем внеклеточной жидкости, снижают вяз­
зы снижается экскреция слабых органических основа­ кость крови, тормозят секрецию ренина. Как следствие,
ний. возрастает кровоток в почке, в том числе в мозговом ве­
Применение. Ацетазоламид используют в лечении оте­ ществе. С кровью из него вымываются NaCl и мочевина,
ков, однако эффективность монотерапии ингибиторами и осмоляльность мозгового вещества падает. Кроме того,
в условиях ишемии почек эти эффекты осмотических Диуретики 591
средств могут опосредоваться простагландинами (Johns­
ton et al., 1981). Снижение осмоляльности мозгового ве­ Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные
щества приводит к уменьшению реабсорбции воды в тон­ взаимодействия. Осмотические средства распределяются
ком сегменте нисходящей части петли Генле, из-за чего во внеклеточной жидкости и способствуют повышению
снижается концентрация NaCl в канальцевой жидкости, ее осмоляльности. В результате вода выходит из клеток и
поступающей в тонкий сегмент восходящей части петли объем внеклеточной жидкости возрастает. У больных с
Генле. Как следствие, в нем тормозится пассивная реаб­ застоем в малом круге кровообращения это может приве­
сорбция NaCl. Осмотические средства способны замет­ сти к отеку легких. Разведение водой внеклеточной жид­
но тормозить реабсорбцию Mg2+, которая происходит кости может стать причиной относительной гипонатрие-
преимущественно в толстом сегменте восходящей части мии, с которой, вероятно, связаны такие частые побоч­
петли Генле. Таким образом, осмотические средства влия­ные эффекты, как головная боль, тошнота и рвота. С дру­
ют на транспортные процессы и в этом сегменте; меха­ гой стороны, выраженный осмотический диурез опасен
низм не известен. гипернатриемией и гиповолемией. Осмотические сред­
Итак, осмотические средства действуют главным обра­ ства противопоказаны при анурии, связанной с тяжелым
зом на уровне петли Генле, а также на уровне проксималь­поражением почек, а также в случае отсутствия эффекта
ных канальцев. Судя по всему, они задерживают осмоти­ от первой дозы. При в/в введении попадание мочевины в
чески активные вещества в просвете канальцев и снижаютткани может вызвать боль и тромбозы; из-за риска гипер-
осмоляльность интерстиция мозгового вещества. аммониемии она противопоказана при заболеваниях
Влияние на экскрецию различных веществ. Осмотическиепечени. Маннитол и мочевину нельзя назначать также
средства повышают почечную экскрецию почти всех элек­ при внутричерепном кровотечении. Глицерин метабо-
тролитов: Na+, К+, Са2+, Mg2+, СГ, НСО3 и фосфата. лизируется до глюкозы и может приводить к гиперглике­
Влияние на основные внутрипочечные функциональные по­ мии.
казатели. Как уже говорилось, осмотические средства с Применение. ОПН (быстрое снижение СКФ) — это тяже­
помощью различных механизмов увеличивают почеч­ лое и часто смертельное состояние, возникающее у 5%
ный кровоток. Они расширяют приносящие артериолы, стационарных больных. Это состояние может быть обу­
из-за чего возрастает гидростатическое давление в ка­ словлено как поражениями самих почек (ренальная ОПН),
пиллярах клубочков, и увеличивают содержание воды в так и внепочечными причинами (преренальная и пост-
плазме, из-за чего снижается онкотическое давление в ренальная ОПН). Ведущая причина ренальной ОПН —
них. Если бы при этом они не увеличивали и гидростати­ острый канальцевый некроз (поражение канальцевого
ческое давление в капсуле клубочка, все это привело бы к эпителия). У животных предварительное введение ман-
повышению СКФ. В целом, СКФ поверхностных неф- нитола (до развития ишемического повреждения или
ронов возрастает, но это почти не отражается на суммар­ введения нефротоксичного вещества) уменьшает сниже­
ной СКФ. ние СКФ, обусловленное острым канальцевым некро­
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели при­зом. Возможно, маннитол, вызывая осмотический диу­
меняемых в клинике осмотических средств перечислены рез, способствует выведению слущенных эпителиальных
в табл. 29.3. Глицерин и изосорбид можно назначать клеток и снижению концентрации нефротоксичного ве­
внутрь, а маннитол и мочевину — только в/в. щества, а также уменьшает отек канальцевого эпителия.

Таблица 29.3. Осмотические средства

а При почечной недостаточности 6—36 ч.

Ж — выведение с желчью, М — метаболизм, Н — путь элиминации не известен, П — почечная экскреция.

592________________________________________________ Глава 29 сорбции чрезвычайно велика). Малоэффективны и диу­
ретики, действующие на уровне более дистальных отде­
Тем не менее клиническая эффективность профилакти­ лов, так как до них доходит лишь небольшая доля отфи­
ческого введения маннитола пока не известна. Почти все льтровавшегося Na+. Итак, действенность петлевых диу­
опубликованные клинические исследования были некон­ ретиков в толстом сегменте восходящей части петли Ген­
тролируемыми, а в контролируемых исследованиях не ле обусловлена двумя факторами: 1) в норме здесь реаб­
выявлено преимуществ маннитола перед обычными ги­ сорбируется почти 25% отфильтровавшегося Na+, 2) спо­
потоническими растворами (Kellum, 1998). У больных с собность более дистальных отделов нефрона к реабсорб­
легкой и умеренной ХПН 0,45% раствор хлорида натрия ции недостаточна.
эффективнее предупреждает развитие ОПН, вызванной Химические свойства. Петлевые диуретики заметно различают­
введением рентгеноконтрастных веществ, чем маннитол ся друг от друга по химическому строению (табл. 29.4). Фуросе­
или фуросемид (Soloman et al., 1994). Доказана эффек­ мид, буметанид, азосемид, пиретанид, трипамид содержат суль-
тивность введения маннитола для профилактики сниже­ фонамидную группу, а этакриновая кислота является произ­
водным феноксиуксусной кислоты. Музолимин имеет совер­
ния СКФ после операции по поводу механической жел­
шенно иную химическую структуру, а торасемид — производ­
тухи (Dawson, 1965). Профилактическое введение ман­ ное сульфанилмочевины. В настоящее время в США разреше­
нитола при вмешательствах на сосудах и открытых опе­ ны для применения фуросемид, буметанид, этакриновая кисло­
рациях на сердце помогает поддержать диурез, но не пре­ та и торасемид.
дотвращает снижения СКФ. Маннитол увеличивает диу­ Механизм действия. Как уже говорились, петлевые диу­
рез у некоторых больных с подтвержденным острым ка­ ретики действуют в основном на уровне толстого сегмен­
нальцевым некрозом — олигурическая фаза острого ка­ та восходящей части петли Генле. Микропункция диста­
нальцевого некроза у них сменяется диуретической, они льных извитых канальцев показывает, что петлевые диу­
быстрее выздоравливают и реже нуждаются в гемодиали­ ретики увеличивают поступление в эти канальцы осмо­
зе, чем те, кто не получал маннитол (Levinsky and Ber­ тически активных веществ из петли Генле (Dirks and See­
nard, 1988). Пока не ясно, связано ли это с действием ly, 1970). Согласно данным, полученным при микропер­
маннитола, или же у таких больных изначально степень фузии петли Генле in situ (Morgan et al., 1970) и микропер­
повреждения была меньше. При отсутствии эффекта от фузии коркового отдела толстого сегмента восходящей
пробного введения маннитол нельзя вводить повторно. части петли Генле in vitro (Burg et al., 1973), котранспорт
При остром канальцевом некрозе с целью перевода из Na+-K+-2C1" блокируется даже при низких концентраци­
олигурической фазы в диуретическую сегодня гораздо ях фуросемида в перфузате. Некоторые препараты этой
чаще назначают петлевые диуретики. ) группы могут действовать еще и на уровне проксималь­
Маннитол и мочевину используют в лечении гипоос- ных канальцев; значимость этих эффектов пока не ясна.
молярного диализного синдрома. Слишком быстрое вы­ Раньше полагали, что СГ независимо от Na+ перено­
ведение осмотически активных веществ из внеклеточ­ сится через апикальную мембрану при помощи электро-
ной жидкости при гемодиализе и перитонеальном диа­ генного переносчика путем первичного активного транс­
лизе приводит к снижению ее осмоляльности. Как след­ порта. Однако обнаружение в других тканях ингибируе­
ствие, вода устремляется в клетки, приводя, с одной сто­ мого фуросемидом котранспорта Na+-K+-2C1" заставило
роны, к артериальной гипотонии, с другой — к проявле­ предположить, что таким же путем СГ может реабсорби­
ниям отека мозга (головной боли, тошноте, болезнен­ роваться в почках. В 1981 г. Грегер, используя метод мик­
ным спазмам мышц, беспокойству, сонливости, судоро­ роперфузии, исследовал взаимосвязь транспорта Na+ и
гам). Осмотические средства увеличивают осмоляльность СГ в изолированном корковом отделе толстого сегмента
внеклеточной жидкости, и ее объем возвращается к нор­ восходящей части петли Генле кролика. Тщательно уда­
ме (вода выходит из клеток). ляя из перфузата Na+, он показал, что транспорт СГ за­
Повышая осмотическое давление плазмы, осмотиче­ висит от этого катиона. Сегодня признано, что Na+, К+ и
ские средства помогают уменьшить объем воды в глаз­ СГ переносятся из просвета толстого сегмента восходя­
ном яблоке и головном мозге. Все препараты этой груп­ щей части петли Генле в эпителиальные клетки посред­
пы используют при приступах глаукомы, а также для бы­ ством котранспорта Na+-K+-2C1~ (рис. 29.6). Источни­
строго снижения внутриглазного давления до и после ком энергии служит электрохимический градиент для
операции. Маннитол и мочевину применяют также для Na+, создаваемый №+,К+-АТФазой базолатеральной мем­
уменьшения отека и объема головного мозга перед ней­ браны; в результате К+ и СГ переносятся в клетку против
рохирургическими операциями. их электрохимических градиентов. Оттуда К+ возвраща­
ется в просвет канальца через АТФ-зависимые калиевые
Ингибиторы котранспорта Na+-K+-2C1~ каналы апикальной мембраны (Но et al., 1993; Kohda et
al., 1998), а СГ через хлорные каналы базолатеральной
(петлевые диуретики) мембраны выходит в интерстиций. В апикальной мемб­
Все препараты этой группы блокируют котранспорт ране эпителиальных клеток толстого сегмента восходя­
Na+-K+-2C1" в толстом сегменте восходящей части петли щей части петли Генле имеются только калиевые кана­
Генле, из-за чего их часто называют петлевыми диурети­лы, поэтому ее трансмембранный потенциал равен рав­
ками. Примерно 65% отфильтровавшегося Na+ реабсор­ новесному калиевому потенциалу (Ек). Напротив, в ба­
бируется в проксимальных канальцах, но диуретики, ко­ золатеральной мембране есть и калиевые, и хлорные ка­
торые подавляют его реабсорбцию только на этом уров­ налы, поэтому ее трансмембранный потенциал меньше
не, малоэффективны: даже если в канальцевой жидкости (за счет выхода СГ). Таким образом, между мембранами
останется много Na+, то значительная его доля все равно возникает положительный (со стороны просвета каналь­
будет реабсорбироваться в толстом сегменте восходящей ца) трансэпителиальный потенциал, примерно равный
части петли Генле (способность этого сегмента к реаб­ 10 мВ. Он служит движущей силой для выхода катионов
аНе выпускаются в США.
М — метаболизм, МД — мало данных, П — почечная экскреция.

593
594________________________________________________ Глава 29 веществе почек кролика (Payne and Forbush, 1994). Ока­
залось, что этот белок состоит из 1099 аминокислотных
(Na+, Са2+, Mg2+) через межклеточные контакты в интер­ остатков и на 61% гомологичен белку, полученному из
стиций. анальных желез акулы, предположительно имеет 12 транс­
Петлевые диуретики связываются с переносчиком мембранных доменов и длинные N- и С-концевые внут­
Na+-K+-2Cr в толстом сегменте восходящей части петли риклеточные участки. Дальнейшие исследования пока­
Генле (Koenig et al., 1983) и ингибируют его, почти пол­ зали, что существуют две разновидности переносчика
ностью подавляя перенос NaCl в этом отделе нефрона Na+-K+-2C1". Переносчик первого типа, называемый
(Burg et al., 1973). Молекулярный механизм не известен, ENCC2, NKCC2 или BSC1, синтезируется только в поч­
но есть данные о том, что точкой их приложения служат ках, локализуется в апикальной мембране эпителиаль­
участки связывания СГ (Hannafm et al., 1983), располо­ ных клеток толстого сегмента восходящей части петли
женные в трансмембранном домене белка-переносчика Генле; его работу регулирует цАМФ (Obermiiller et al.,
(Isenring and Forbush, 1997). Кроме того, препятствуя воз­ 1996; Kaplan et al., 1996; Nielsen et al., 1998; Plata et al.,
никновению положительного трансэпителиального по­ 1999). Благодаря локализации этого переносчика в апи­
тенциала, петлевые диуретики подавляют реабсорбцию кальной мембране транспорт идет в направлении от про­
Са2+ и Mg2+ в толстом сегменте восходящей части петли света канальцев в интерстиций, то есть в направлении
Генле (как уже говорилось, трансэпителиальный потен­ всасывания. Методом альтернативного сплайсинга мРНК
циал служит основной движущей силой для транспорта выделены 6 изоформ этого белка (Mount et al., 1999). При
этих катионов). мутациях генов, кодирующих этот белок либо белки ка­
Переносчики Na+-K+-2C1" обнаружены во многих эпи­ лиевых каналов апикальной мембраны и хлорных кана­
телиальных тканях, в которых происходит всасывание лов базолатеральной мембраны, возникает синдром Бар­
или секреция. Особенно много подобного белка содер­ тера (врожденный гипокалиемический алкалоз с поте­
жится в анальных железах акулы. С помощью монокло­ рей соли и артериальной гипотонией) (Simon and Lifton,
нальных антител к переносчику Na+-K+-2C1_ из библио­ 1998). Переносчик, называемый ENCC3, NKCC1 или
теки кДНК, полученной из анальных желез акулы, уда­ BSC2, синтезируется во многих тканях, в основном в
лось выделить клон кДНК, кодирующий этот белок (Хи секреторных эпителиальных клетках, располагаясь в их
et al., 1994). Методом молекулярного клонирования бы­ базолатеральной мембране. Благодаря такой локализа­
ло установлено, что он состоит из 1191 аминокислотных ции транспорт идет в направлении от интерстиция к про­
остатков и предположительно содержит 12 трансмемб­ свету выстланной соответствующим эпителием структу­
ранных доменов с длинными внутриклеточными N- и ры, то есть в направлении секреции. Предложена модель
С-концевыми участками. Этот белок осуществляет ко- котранспорта Na+-K+-2C1“, основанная на определен­
транспорт Na+-K+-2C1", который ингибируется бумета- ном порядке связывания ионов (Lytle et al., 1998).
нидом. В последующем этот клон кДНК использовали, Влияние на экскрецию различных веществ. Ингибируя
чтобы клонировать кДНК белка, выполняющего ту же котранспорт Na+-K+-2Cr, петлевые диуретики значите­
функцию в энтероцитах толстой кишки человека, и вы­ льно повышают почечную экскрецию Na+ и СГ (экскре-
делить его. Далее таким же путем был получен клон тируемая фракция Na+ достигает 25%). Они препятству­
кДНК переносчика Na+-K+-2C1" в корковом и мозговом ют возникновению положительного трансэпителиаль­
ного потенциала, из-за чего заметно возрастает экскре­
Тиястыи сегмент восходящей ция Са2+ и Mg2+. Некоторые (фуросемид), но не все (бу-
ти петли Гейле
метанид, пиретанид) петлевые диуретики, имеющие су-
льфонамидную группу, являются слабыми ингибитора­
^Я ми карбоангидразы; они усиливают почечную экскре­
цию НСО3 и фосфата. Механизм, посредством которого
ингибирование карбоангидразы приводит к повышению
Na;:: экскреции фосфата, пока не ясен. Все петлевые диурети­
Т1Я|7 ч< ■ ки повышают экскрецию К+ и титруемых кислот. Отчас­
гч к+ . ти это обусловлено увеличением поступления Na+ в дис­
ill * тальные канальцы (см. раздел, посвященный блокато-
рам натриевых каналов почечных канальцев). При одно­
кратном введении петлевых диуретиков почечная экс­
креция мочевой кислоты возрастает, а при длительном —
снижается. Последнее, возможно, связано с тем, что
из-за гиповолемии транспорт в проксимальных каналь­
цах усиливается и это приводит к увеличению реабсорб­
5 ции мочевой кислоты; не исключена и конкуренция мо­
Са чевой кислоты с диуретиком за системы секреции орга­
Уд
нических анионов в проксимальных канальцах.
Подавляя активную реабсорбцию NaCl в толстом сег­
менте восходящей части петли Генле, петлевые диуретики
Рисунок 29.6. Реабсорбция NaCl в толстом сегменте восходящей блокируют ключевое звено механизма, обеспечивающего
части петли Генле и механизм действия ингибиторов котранс­ поддержание гипертоничности интерстиция мозгового
порта №+-К+-2СГ. ИК — ионные каналы, С — котранспорт
+ + + +
(симпорт), Na ,K — Na ,K -ATOaia. Цифры в скобках обо­ вещества. Как следствие, петлевые диуретики снижают
значают стехиометрические соотношения. Указаны трансмем­ способность почек к концентрированию мочи при дефи­
бранные и трансэпителиальный потенциалы. ците воды. В толстом сегменте восходящей части петли
Генле происходит разведение мочи, поэтому петлевые ди­ Диуретики_____________________________________________ 595
уретики нарушают и способность почек к выведению ги-
потоничной мочи в условиях водного диуреза. рольное применение петлевых диуретиков может привести
Влияние на основные внутрипочечные функциональные по­ к потерям большого количества Na+, что чревато гипонат-
казатели. Если возместить потери жидкости, возникаю­ риемией и уменьшением объема внеклеточной жидкости.
щие при приеме петлевых диуретиков, то почечный кро­ К клиническим проявлениям относят артериальную ги­
воток возрастет, особенно в средних слоях коркового ве­ потонию вплоть до шока, снижение СКФ, тромбоэмбо­
щества (Stein et al., 1972). Эффект этот изменчив. Меха­ лии, а при сопутствующем поражении печени — пече­
низм повышения почечного кровотока до конца не ясен. ночную энцефалопатию. Увеличение поступления Na+ в
Возможно, определенную роль играют простагландины дистальные канальцы, особенно на фоне активации ре-
(Williamson et al., 1974), поэтому именно с подавлением нин-ангиотензиновой системы, приводит к усилению по­
их синтеза может быть связано ослабление мочегонного чечной экскреции К+ и Н+, а затем к гипохлоремическо-
эффекта петлевых диуретиков при приеме НПВС (Brater, му алкалозу. При недостаточном потреблении К+ вероят­
1985). Петлевые диуретики подавляют транспорт NaCl в на гипокалиемия, которая может стать причиной арит­
клетки плотного пятна, и оно перестает улавливать изме­ мий, особенно у больных, принимающих сердечные гли-
нения концентрации NaCl в просвете канальца; в резуль­ козиды. Из-за усиленной экскреции Mg2+ и Са2+ возмож­
тате тормозится канальцево-клубочковая обратная связь. ны дефицит магния (повышает риск аритмий) и гипока-
Таким образом, в отличие от ингибиторов карбоангидра­ льциемия (иногда приводит к тетании).
зы, эти препараты не снижают СКФ. Кроме того, они Ототоксичность проявляется шумом в ушах, снижени­
значительно усиливают секрецию ренина. Это обуслов­ ем слуха вплоть до глухоты, системным головокружени­
лено подавлением транспорта NaCl в клетки плотного ем, чувством заложенности в ухе. Снижение слуха в боль­
пятна, а при гиповолемии — активацией симпатического шинстве случаев обратимо. Ототоксичность чаще возни­
и внутрипочечного барорецепторного механизмов (гл. 31). кает при быстром в/в введении, реже при приеме внутрь.
Полагают, что изменения секреции ренина при приеме Полагают, что этот побочный эффект особенно часто
петлевых диуретиков опосредованы также простаглан- вызывает этакриновая кислота. Кроме того, петлевые ди­
динами, в частности простациклином (Oates et al., 1979). уретики могут вызвать гиперурикемию (иногда приводит
Другие эффекты. Петлевые диуретики могут оказывать к подагре) и гипергликемию (иногда провоцирует разви­
прямое действие на сосуды (Dormans et al., 1996). Они тие сахарного диабета), повысить уровень холестерина
быстро увеличивают емкость венозного русла (особенно ЛПНП и триглицеридов, снизить уровень холестерина
фуросемид) и тем самым снижают преднагрузку левого ЛПВП. К другим побочным эффектам относят сыпь, фо­
желудочка; по этой причине состояние больных с отеком тосенсибилизацию, парестезию, угнетение кроветворе­
легкого улучшается еще до развития выраженного диуре­ ния, расстройства ЖКТ.
за. Этот эффект наблюдается только при сохранных поч­ Петлевые диуретики противопоказаны при выражен­
ках и, возможно, связан с участием простагландинов (Joh­ ном дефиците натрия, гиповолемии, аллергии к препа­
nston et al., 1983). Фуросемид и этакриновая кислота мо­ ратам, содержащим сульфонамидную группу (это отно­
гут ингибировать Ка+,К+-АТФазу, гликолиз, митохонд­ сится, разумеется, только к содержащим эту группу диу­
риальное дыхание, микросомальную Са +-АТФазу, аде- ретикам), при анурии, рефрактерной к обычным дозам
2

нилатциклазу, фосфодиэстеразу, 15-гидроксипроста- петлевых диуретиков.

гландиндегидрогеназу; эти эффекты, однако, в клинике Петлевые диуретики могут взаимодействовать с: 1) ами-
не используют. В высоких дозах петлевые диуретики мо­ ногликозидами (возможна синергичная ототоксичность),
гут подавлять транспорт электролитов во многих тканях 2) антикоагулянтами (возрастает антикоагулянтная ак­
in vitro. Важно помнить, что изменения электролитного тивность), 3) сердечными гликозидами (повышается риск
состава эндолимфы внутреннего уха могут стать причи­ гликозидной интоксикации), 4) литием (возрастает его
ной ототоксичности. сывороточная концентрация), 5) пропранололом (возра­
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели при­ стает его сывороточная концентрация), 6) производны­
меняемых в США петлевых диуретиков приведены в ми сульфанилмочевины (гипергликемия), 7) цисплати-
табл. 29.4. Фуросемид, буметанид, этакриновая кислота ном (повышается риск вызываемой диуретиком ототок­
и торасемид в значительной степени связываются с бел­ сичности,), 8) НПВС (ослабляется мочегонное действие,
ками плазмы, а потому слабо проникают через клубочко­ при высоких дозах салицилатов возрастает риск их пере­
вый фильтр. В то же время они активно секретируются в дозировки), 9) пробенецидом (ослабляется мочегонное
проксимальных канальцах посредством транспорта ор­ действие), 10) тиазидными диуретиками (синергичное
ганических анионов. Так петлевые диуретики попадают мочегонное действие, ведущее к обильному диурезу),
в толстый сегмент восходящей части петли Генле и свя­ 11) амфотерицином В (возрастает риск нефротоксично-
зываются с переносчиком Na+-K+-2C1" в апикальной сти, усугубляются электролитные нарушения).
мембране. Пробенецид конкурирует с фуросемидом за Применение. Основное показание к петлевым диурети­
транспорт органических анионов и тем самым сдвигает кам — отек легких. Быстрое повышение емкости веноз­
вправо его кривую концентрация—эффект (Brater, 1983). ного русла в сочетании с выраженным натрийурезом при­
Недавно ФДА был разрешен торасемид, Т которого бо­ водит к снижению преднагрузки левого желудочка, из-за
1/2

льше, чем у других выпускаемых в США петлевых диуре­ чего уменьшается застой в легких. Кроме того, петлевые
тиков (Brater, 1991; Knauf and Mutschler, 1997). диуретики широко используют при хронической сердеч­
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные ной недостаточности, когда для устранения венозного
взаимодействия. Почти все побочные эффекты петлевых застоя в малом и большом кругах кровообращения нуж­
диуретиков связаны с мочегонным действием и прежде но уменьшить объем внеклеточной жидкости (гл. 34).
всего с водно-электролитными нарушениями. Бесконт­ Диуретики назначают и при артериальной гипертонии
596________________________________________________ Глава 29 того, в корковом веществе почек обнаружены рецепто­
ры, обладающие высоким сродством к тиазидным диуре­
(гл. 33); однако в контролируемых клинических исследо­ тикам (Beaumont et al., 1988), а исследование связывания
ваниях показано, что смертность и частота осложнений тиазидов показало, что они находятся в дистальных из­
снижаются при приеме тиазидных, но не петлевых диу­ витых канальцах (Beaumont et al., 1989). Сегодня очевид­
ретиков. Все же стоит отметить, что петлевые диуретики но, что именно этот отдел нефрона является главной точ­
снижают АД не менее эффективно, чем тиазидные, и при кой приложения тиазидных диуретиков, а проксималь­
этом меньше влияют на липидный профиль (van der Heij- ные канальцы — второстепенной.
den et al., 1998). Массивные отеки при нефротическом На рис. 29.7 изображена современная модель транс­
синдроме часто рефрактерны ко многим препаратам и порта электролитов в дистальных извитых канальцах.
уменьшаются только при приеме петлевых диуретиков. Na+,K+-ATOa3a базолатеральной мембраны, как и в дру­
Эти препараты помогают также при отеках и асците у гих отделах нефрона, создает электрохимический гради­
больных циррозом печени; однако важно помнить о ри­ ент для Na+, и его энергия используется для котранспор­
ске печеночной энцефалопатии и гепаторенального син­ та СГ против градиента через апикальную мембрану в
дрома. Петлевые диуретики можно использовать для фор­ клетки. Затем через хлорные каналы базолатеральной
сированного диуреза при лекарственных отравлениях. мембраны СГ пассивно выходит в интерстиций. Тиазид­
Их назначают и при гиперкальциемии, одновременно ные диуретики ингибируют котранспорт Na+-Cl", воз­
вводя изотонический раствор для предупреждения ги­ можно, конкурируя за участки связывания СГ (Beau­
поволемии. Петлевые диуретики снижают концентри­ mont et al., 1988).
рующую способность почек, поэтому в сочетании с ги­ Использование в качестве тест-системы экспрессии функ­
пертоническим раствором их можно использовать при ционально активного переносчика в ооцитах шпорцевой ля­
угрожающей жизни гипонатриемии. Еще одно показа­ гушки позволило получить из мочевого пузыря зимней камбалы
+
ние — отеки при ХПН. Однако в экспериментах на жи­ клон кДНК, кодирующей белок — переносчик Na -Cl~ (Gamba
et al., 1993). Тиазидные диуретики снижают активность этого
вотных показано, что, активируя ренин-ангиотензино- переносчика, а фуросемид, ацетазоламид, амилорид на нее не
вую систему, петлевые диуретики повышают внутри- влияют. Он предположительно содержит 12 трансмембранных
клубочковое давление, что может усугубить поражение доменов и на 47% гомологичен переносчику Na+-K+-2C1~ в ана­
почек (Lane et al., 1998). Петлевые диуретики пробуют льных железах акулы. В 1994 г. (Gamba et al., 1994) был клониро­
назначать для перевода олигурической стадии ОПН в ван переносчик Na+-CP крысы, а в 1996 г. (Mastroianni et al.,
стадию восстановления диуреза. Тем не менее пока нет 1996) — человека. Этот переносчик, называемый ENCC1 или
данных о том, что они предупреждают острый каналь­ TSC, образуется преимущественно в почках (Chang et al., 1996)
цевый некроз или улучшают прогноз при ОПН (Kellum, и расположен на апикальной мембране клеток дистальных из­
витых канальцев (Bachmann et al., 1995; Obermiiller et al., 1995;
1998). Plotkin et al., 1996); его синтез регулирует альдостерон (Veldzqu-
ez et al., 1996; Kim et al., 1998; Bostonjoglo et al., 1998). Мутации
Ингибиторы котранспорта Na+-Cl~ гена, кодирующего этот белок, приводят к синдрому Гительма-
(тиазидные диуретики) на — одной из форм врожденного гипокалиемического алкало­
за (Simon and Lifton, 1998).
Изначально тиазидные диуретики синтезировали для то­ Влияние на экскрецию различных веществ. Ингибируя ко­
го, чтобы получить препараты, сходные с ингибиторами транспорт Na+-Cl_, тиазидные диуретики повышают эк­
карбоангидразы, но более активные. Оказалось, однако, скрецию Na+ и СГ. Однако эффект их довольно умерен­
что последние повышают в основном почечную экскре­ ный (экскретируемая фракция Na+ не более 5%), так как
цию NaHC03, а первые — NaCl (Beyer, 1958), причем примерно 90% Na+ реабсорбируется еще до попадания в
этот эффект не связан с ингибированием карбоангидра­ дистальные извитые канальцы. Некоторые тиазидные ди­
зы. Хлортиазид был первым препаратом, потеснившим уретики являются слабыми ингибиторами карбоангид­
ртутные диуретики — металлоорганические соединения, разы, из-за чего возрастает экскреция HCOj и фосфата;
которые широко применялись более 30 лет. возможно, это связано с действием таких препаратов на
Химические свойства. Все ингибиторы котранспорта Na+-Cl~ проксимальные канальцы. Тиазидные диуретики, как и
содержат сульфонамидную группу (табл. 29.5), многие из них петлевые, повышают экскрецию К+ и титруемых кислот,
являются аналогами 1,2,4-бензотиадиазин-1,1 -диоксида. Из-за
увеличивая поступление Na+ в дистальные канальцы.
своей химической структуры они и получили название тиазид­
ных диуретиков. В последующем были синтезированы средст­
При однократном введении тиазидных диуретиков экс­
ва, которые сходны с ними по химической структуре и фарма­ креция мочевой кислоты возрастает, а при длительном
кологическим свойствам, но к тиазидам не относятся. Обычно, приеме — снижается (механизмы те же, что и у петлевых
однако, тиазидными диуретиками называют все ингибиторы диуретиков). При однократном введении эффект тиа­
котранспорта Na+-Cl~. зидных диуретиков на экскрецию Са2+ может быть раз­
Механизм действия. В некоторых исследованиях с испо­ личным, но при длительном приеме она снижается. Ме­
льзованием метода расщепленной капли и микроперфу­ ханизм не известен; тиазидные диуретики могут прямо
зии показано, что под действием тиазидных диуретиков усиливать реабсорбцию Са2+ в дистальных извитых кана­
подавляется реабсорбция в проксимальных канальцах. льцах, либо из-за гиповолемии может повышаться реаб­
Однако при свободно-потоковой микропункции после сорбция Са2+ в проксимальных канальцах. Тиазидные
введения тиазидных диуретиков рост поступления осмо­ диуретики могут несколько увеличивать экскрецию Mg2+
тически активных веществ из проксимального канальца (механизмы мало изучены), и все чаще высказываются
в петлю Генле был непостоянным. При помощи микро­ опасения, что при их длительном приеме возможен де­
пункции (Kunau et al., 1975) и микроперфузии in situ убе­ фицит магния, особенно у пожилых (Martin and Milligan,
дительно доказано, что тиазидные диуретики блокируют 1987). Тиазидные диуретики действуют на уровне разво­
транспорт NaCl в дистальных извитых канальцах. Более дящего отдела нефрона, а потому нарушают способность
почек выделять гипотоничную мочу в условиях водного Диуретики 597
диуреза. Однако они не влияют на способность почек
концентрировать мочу при дефиците воды, так как дис­ захват жирных кислот в почках; эти влияния клинически
тальные извитые канальцы не участвуют в поддержании не значимы.
гипертоничности мозгового вещества. Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели при­
Влияние на основные внутрипочечные функциональные по­ меняемых в США тиазидных диуретиков приведены в
казатели. В целом, тиазидные диуретики не влияют на табл. 29.5. Важно отметить, что их Т варьирует в широ­ 1/2

почечный кровоток и могут несколько снижать СКФ, ких пределах. Поскольку тиазидные диуретики содержат
повышая давление в канальцах. Они действуют дисталь- сульфонамидную группу, они представляют собой орга­
нее плотного пятна, а потому почти не влияют на каналь­ нические кислоты, поэтому секретируются в проксима­
цево-клубочковую обратную связь. льных канальцах посредством транспорта органических
Другие эффекты. Тиазидные диуретики способны инги­ анионов. Некоторые препараты (например, пробенецид)
бировать фосфодиэстеразу, митохондриальное дыхание, конкурируют с ними за этот транспорт, а значит, могут

Таблица 29.5. Ингибиторы котранспорта Na+-Cl (тиазидные диуретики)

Ж — выведение с желчью, М — метаболизм, МД — мало данных, H — путь элиминации не известен, П — почечная экскреция.
598________________________________________________ Глава 29 тиков, препаратов витамина D. Эффективность тиазид­
ных диуретиков может снижаться при приеме НПВС и
препятствовать их секреции в проксимальных канальцах анионообменных смол (уменьшают всасывание тиазид­
и тем самым ослаблять мочегонный эффект (тиазидные ных диуретиков). Поскольку тиазидные диуретики още-
диуретики связываются с переносчиком Na+-Cl~ со сто­ лачивают мочу, одновременно с ними не следует назна­
роны просвета канальца). Кроме того, тиазидные диуре­ чать метенамин. Амфотерицин В и глюкокортикоиды по­
тики в разной степени связываются с белками плазмы — вышают риск гипокалиемии при приеме тиазидных диу­
от этого зависит доля препарата, попадающего в каналь­ ретиков.
цы путем фильтрации. Особенно опасно взаимодействие тиазидных диурети­
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные ков с хинидином (Roden, 1993). Удлинение интервала QT
взаимодействия. Тиазидные диуретики изредка вызыва­ при приеме хинидина приводит к псевдоавтоматизму на
ют побочные реакции со стороны ЦНС (головокруже­ фоне ранней последеполяризации, что опасно развити­
ние, головную боль, парестезию, ксантопсию, слабость), ем пируэтной тахикардии (гл. 35). Обычно она прекра­
ЖКТ (снижение аппетита, тошноту, рвоту, кишечную щается спонтанно, но иногда переходит в фибрилляцию
колику, понос, запор, холецистит, панкреатит), кровет­ желудочков. На фоне гипокалиемии, возникающей при
ворения, кожи (фотосенсибилизацию, сыпь). Эти препа­ лечении тиазидными диуретиками, риск пируэтной та­
раты чаще, чем прочие гипотензивные средства ((3-адре- хикардии возрастает. Таким образом, вероятно, во мно­
ноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, гих случаях причиной пируэтной тахикардии у больных,
агадреноблокаторы), вызывают некоторые снижение по­ принимающих хинидин, был дефицит К+, вызванный
тенции (Grimm et al., 1997). Наиболее тяжелые побочные тиазидными диуретиками.
эффекты тиазидных, как и петлевых, диуретиков связа­ Применение. Тиазидные диуретики используют в лече­
ны с водно-электролитными нарушениями. К ним отно­ нии отеков при сердечной недостаточности, циррозе пе­
сят уменьшение объема внеклеточной жидкости, артери­ чени, нефротическом синдроме, ХПН, остром гломеру-
альную гипотонию, гипокалиемию, гипонатриемию, ги- лонефрите. За исключением метолазона и индапамида,
похлоремию, метаболический алкалоз, дефицит магния, почти все тиазидные диуретики неэффективны при СКФ
гиперкальциемию, гиперурикемию. Тиазидные диурети­ менее 30—40 мл/мин.
ки могут вызвать угрожающую жизни гипонатриемию, и Тиазидные диуретики снижают АД при артериальной
у некоторых больных она может снова возникать при по­ гипертонии, увеличивая крутизну кривой давление—на-
вторном назначении этих препаратов после отмены. трийурез (гл. 31; Saito and Kimura, 1996), а потому их ши­
Тиазидные диуретики снижают толерантность к глю­ роко назначают в виде монотерапии или в сочетании с
козе, из-за чего может проявиться сахарный диабет. Ме­ другими средствами (гл. 33). Они дешевы, эффективны,
ханизм до конца не известен, но, предположительно, сни­ хорошо переносятся, имеют мало противопоказаний, их
жается секреция инсулина и нарушается метаболизм глю­принимают один раз в сутки, а подбор дозы не требуется.
козы. Вероятно, что гипергликемия каким-то образом Кроме того, они взаимно усиливают действие других ги­
связана с дефицитом К+, так как она уменьшается, если потензивных средств. Однако если назначать их без пре­
вместе с тиазидными диуретиками принимать препараты паратов калия, возрастает риск внезапной смерти (Hoes
калия (Tannen, 1985). Тиазидные диуретики могут повы­ and Grobbee, 1996); при длительном приеме они могут
шать уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и способствовать развитию почечноклеточного рака (Gros­
триглицеридов. Они противопоказаны при аллергии к sman et al., 1999). Тем не менее в целом тиазидные диуре­
препаратам, содержащим сульфонамидную группу. тики безопасны и при артериальной гипертонии снижа­
Тиазидные диуретики могут ослаблять действие анти­ ют смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений.
коагулянтов, урикозурических средств, производных су- При превышении максимальной эффективной гипотен­
льфанилмочевины, инсулина и усиливать действие диа- зивной дозы возрастает тяжесть побочных эффектов, по­
зоксида, сердечных гликозидов, лития, петлевых диуре- этому при артериальной гипертонии показаны низкие
дозы (Ramsey, 1999). Тиазидные диуретики снижают по­
Дистаяьиыи М8ВИ¥©Й К&НЗДНЭД
чечную экскрецию Са2+, и их иногда используют для пре­
’ерстиций
дупреждения образования кальциевых камней в почках;
они могут быть полезны и в лечении остеопороза (гл. 62).
Кроме того, тиазидные диуретики служат основой лече­
ния нефрогенного несахарного диабета, почти вдвое
уменьшая диурез при этом заболевании; механизм этого
парадоксального эффекта не известен (Grfnbeck et al.,
1998). Тиазидные диуретики могут быть полезны при от­
равлении бромом, так как механизмы экскреции брома,
хлора и других галогенов почти одинаковы.

Блокаторы натриевых каналов почеч­

Рисунок 29.7. Реабсорбция NaCl в дистальных извитых каналь­
цах и механизм действия ингибиторов котранспорта Na+-Cl~.
И К — ионные каналы, С — котранспорт (симпорт), Na+,K+ —
Ыа+,К+-АТФаза. Цифры в скобках обозначают стехиометриче-
ские соотношения.
ных канальцев (калийсберегающие диу­
ретики)
В клинике из этой группы используют только два препа­
рата — триамтерен и амилорид. Они слабо повышают эк­
скрецию NaCl, и обычно их назначают для того, чтобы
уменьшить почечные потери К+, вызываемые другими
диуретиками. Благодаря этому триамтерен, амилорид и Диуретики 599
спиронолактон (см. следующий раздел) часто называют
калийсберегающими диуретиками. эпителиальных тканей (кожа и мочевой пузырь) земно­
Химические свойства. Амилорид — это производное пиразино- водных, где имеются подобные каналы (Garty and Palmer,
илгуанидина, а триамтерен — птеридина (табл. 29.6). Оба пре­ 1997). Кроме того, было проведено немало элекгрофизио-
парата представляют собой органические основания и секрети- логических исследований на изолированных корковых
руются в проксимальных канальцах посредством транспорта отделах собирательных трубочек млекопитающих (O’Neil
органических катионов.
and Boulpaep, 1979). В концентрации менее 1 ммоль/л
Механизм действия. Очевидно, триамтерен и амилорид
амилорид вдвое снижает перенос Na+ через натриевые
действуют сходным образом. Свойства амилорида изуче­ каналы; в одних исследованиях связывание было обра­
ны более подробно. Как показано на рис. 29.8, в апикаль­ тимым, а в других — нет. Важно подчеркнуть, что амило-
ной мембране главных клеток поздних дистальных отде­
лов и корковых отделов собирательных трубочек имеются
натриевые каналы. Через них по электрохимическому
градиенту, создаваемому Na+, К+-АТФазой базолатераль­
ной мембраны, входит Na+. В результате апикальная мем­
брана деполяризуется, а потенциал базолатеральной мем­
браны остается прежним — возникает отрицательный
трансэпителиальный потенциал. Он, в свою очередь, слу­
жит движущей силой для выхода К+ через АТФ-зависи-
мые калиевые каналы апикальной мембраны в просвет
канальца. Ингибиторы карбоангидразы, петлевые и тиа­
зидные диуретики увеличивают поступление Na+ в позд­
ние дистальные отделы и корковые отделы собиратель­
ных трубочек, что часто сопровождается усилением экс­
креции К+ и Н+. Очевидно, механизм этого эффекта сле­
дующий: повышение концентрации Na+ в просвете дис­
тальных извитых канальцев способствует деполяризации
апикальной мембраны, при этом трансэпителиальный
потенциал становится еще более отрицательным и экск­
реция К+ повышается. Помимо главных клеток в корко­
вых отделах собирательных трубочек есть вставочные
клетки типа А, отвечающие за секрецию Н+. Ее осущест­
вляет Н+-АТФаза апикальной мембраны, работа которой
облегчается благодаря отрицательному трансэпителиа­
льному потенциалу. Тем не менее увеличение поступле­
ния Na+ в дистальные отделы нефрона — не единствен­
ный механизм усиления экскреции К+ и Н+ при приеме
Рисунок 29.8. Реабсорбция Na+ в поздних дистальных отделах и
диуретиков. Некоторый вклад вносит и активация ре- корковых отделах собирательных трубочек и механизм дейст­
нин-ангиотензиновой системы; механизм обсуждается в вия блокаторов натриевых каналов почечных канальцев. Реаб­
разделе, посвященном блокаторам минералокортикоид- сорбция СГ (не показана) происходит как межклеточным, так и
ных рецепторов. чресклеточным путем; полагают, что механизмы его транспорта
Убедительно доказано, что амилорид блокирует нат­ видоспецифичны. А — контртранспорт (антипорт), ИК — ион­
ные каналы, КА — карбоангидраза, Na+,K+ — Ыа+,К+-АТФаза.
риевые каналы апикальной мембраны главных клеток Цифры в скобках обозначают стехиометрические соотноше­
поздних дистальных отделов и корковых отделов собира­ ния. Указаны трансмембранные и трансэпителиальный потен­
тельных трубочек. Эти данные получены при изучении циалы.

M — метаболизм (триамтерен превращается в активный метаболит, который выводится почками), П — почечная экскреция.
600 Глава 29 кислоты — может еще больше увеличить этот риск. Три­
амтерен способен также снижать толерантность к глюко­
рид и триамтерен блокируют натриевые каналы каналь­ зе, вызывать фотосенсибилизацию, интерстициальный
цевого эпителия почек, но не влияют на быстрые (потен­ нефрит и камнеобразование в почках. Оба препарата мо­
циалзависимые) натриевые каналы, имеющиеся во мно­ гут влиять на ЦНС, ЖКТ, опорно-двигательную систе­
гих других клетках (например, в нервных и мышечных). му, кожу; возможны гематологические осложнения. Са­
Методом молекулярного клонирования установлено, что чув­ мые частые побочные эффекты амилорида — тошнота,
ствительные к амилориду натриевые каналы (ENaC) состоят из рвота, понос, головная боль, а триамтерена — тошнота,
трех субъединиц — а, р и у (Canessa et al., 1994). Для работы ка­ рвота, болезненные спазмы икроножных мышц, дурнота.
нала достаточно а-субъединицы, но максимальная проницае­ Применение. Амилорид и триамтерен вызывают лишь
мость достигается только в том случае, если имеются все три
слабый натрийурез, из-за чего при отеках или артериаль­
субъединицы, которые вместе образуют гетеротримерный бе­
лок. Изучение ооцитов шпорцевой лягушки, в которых найде­
ной гипертонии их редко назначают в виде монотерапии.
ны данные каналы, показало, что механизмы связывания три- Обычно их сочетают с другими диуретиками, так как они
амтерена и амилорида сходны (Busch et al., 1996). При опреде­ усиливают мочегонное и гипотензивное действие тиа­
ленных мутациях генов, кодирующих р- или у-субъединицу, зидных и петлевых диуретиков. Еще более важно, что их
проницаемость апикальной мембраны для Na+ возрастает, что способность уменьшать экскрецию К+ помогает свести к
проявляется синдромом Лиддла — аутосомно-доминантным минимуму его потери при приеме тиазидных и петлевых
заболеванием, для которого характерна гипорениновая артери­ диуретиков; в итоге уровень К+ в плазме остается норма­
альная гипертония с гиперволемией (Ismailov et al., 1999). льным (Hollenberg and Mickiewicz, 1989). Амилорид и три­
Влияние на экскрецию различных веществ. В поздних дис­ амтерен эффективны при синдроме Лиддла. Показано,
тальных отделах и корковых отделах собирательных тру­ что ингаляции амилорида улучшают функцию ресничек
бочек интенсивность реабсорбции невелика, поэтому мерцательного эпителия и стимулируют восходящий ток
блокада натриевых каналов в этом отделе нефрона при­ слизи у больных с муковисцидозом (Zahaykevich, 1991).
водит к незначительному повышению экскреции Na+ и Причина в том, что амилорид увеличивает содержание
СГ (экскретируемая фракция Na+ достигает примерно воды в секрете дыхательных путей, препятствуя переносу
2%). Из-за уменьшения поступления Na+ в клетку апика­ Na+ в клетки эпителия бронхов. Амилорид подавляет
льная мембрана гиперполяризуется, что приводит к уме­ транспорт Li+ в клетки собирательных трубочек, из-за
ньшению отрицательного трансэпителиального потен­ чего его применяют при нефрогенном несахарном диа­
циала. Поскольку в норме он препятствует реабсорбции бете, вызванном приемом лития.
катионов и способствует их секреции, то выведение с мо­
чой К+, Н+, Са2+ и Mg2+ снижается. На фоне гиповолемии
может возрастать реабсорбция мочевой кислоты в про­ Блокаторы минералокортикоидных ре­
ксимальных канальцах, поэтому при длительном приеме цепторов (антагонисты альдостерона;
амилорида и триамтерена ее экскреция также иногда сни­калийсберегающие диуретики)
жается.
Влияние на основные внутрипочечные функциональные по­ Минералокортикоиды задерживают в организме Na+ и
казатели. Амилорид и триамтерен почти не влияют на воду и увеличивают экскрецию К+ и Н+. В 1957 г. Кагава с
почечный кровоток, СКФ и канальцево-клубочковую об­ сотр. обнаружили, что некоторые спиролактоны подав­
ратную связь. ляют действие минералокортикоидов; вскоре после это­
Другие эффекты. В очень высоких дозах амилорид бло­ го были созданы избирательные блокаторы минерало­
кирует также контртранспорт Na+/H+ и Na+/Ca2+ и кортикоидных рецепторов (Kagawa et al., 1957). Единст­
№+,К+-АТФазу. венный представитель этого класса, разрешенный для
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели ами­ применения в США, — спиронолактон (17-спиролактон)
лорида и триамтерена приведены в табл. 29.6. Амилорид (табл. 29.7).
преимущественно выводится почками в неизмененном Механизм действия. В эпителиальных клетках поздних
виде. Значительная часть триамтерена превращается в дистальных отделов и корковых отделов собирательных
активный метаболит — 4-гидрокситриамтерен, не менее трубочек имеются внутриклеточные минералокортико-
активный, чем исходное вещество. Далее этот метаболит идные рецепторы, обладающие высоким сродством к аль-
выводится с мочой. По этой причине риск побочных эф­ достерону. Вместе с рецепторами стероидных и тиреоид-
фектов триамтерена может возрастать и при заболевани­ ных гормонов, кальцитриола и ретиноидов они относят­
ях печени (снижается метаболизм триамтерена), и при ся к суперсемейству л иганд-чувствительных регуляторов
почечной недостаточности (снижается элиминация ак­ транскрипции (гл. 2). Альдостерон через базолатераль­
тивного метаболита с мочой). ную мембрану проникает в эпителиальную клетку и свя­
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные зывается с этими рецепторами, образовавшийся гор-
взаимодействия. Самый опасный побочный эффект — мон-рецепторный комплекс переносится в ядро и взаи­
гиперкалиемия. Следовательно, амилорид и триамтерен модействует с особыми участками ДНК. В результате по­
противопоказаны при гиперкалиемии, а также высоком вышается синтез так называемых альдостерон-индуциру-
риске ее развития (при почечной недостаточности, прие­ емых белков. Полагают, что они активируют натриевые
ме других калийсберегающих диуретиков, ингибиторов каналы и №+,К+-АТФазу в клеточной мембране, а также
АПФ, препаратов калия). У больных, принимающих ами­ усиливают их синтез и встраивание в мембрану, влияют
лорид и триамтерен, риск гиперкалиемии могут повы­ на проницаемость межклеточных контактов, повышают
шать даже НПВС. Больные циррозом печени из-за дефи­ синтез АТФ в митохондриях (рис. 29.9). Точные меха­
цита фолиевой кислоты подвержены мегалобластной низмы влияния этих белков на транспорт электролитов
анемии, а триамтерен — слабый антагонист фолиевой мало изучены. Известно, однако, что они повышают
проницаемость апикальной мембраны для Na+, а также Диуретики 601
активность №+,К+-АТФазы базолатеральной мембраны.
Как следствие, усиливается транспорт NaCl и возрастает нералокортикоидные рецепторы (Marver et al., 1974), а
отрицательный трансэпителиальный потенциал, способ- комплекс рецептор—спиронолактон не способен усили-
ствующий секреции К+ и Н+. вать синтез альдостерон-индуцируемых белков. Следо-
Спиронолактон конкурирует с альдостероном за ми- вательно, спиронолактон и сходные с ним препараты

Таблица 29.7. Блокаторы минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)

Препарат Структура Биодоступность Т1/2, ч Элиминация
при приеме внутрь
Спиронолактон 1,6 М

Канренон3

М — метаболизм, МД — мало данных.

Рисунок 29.9. Действие альдостерона на поздние дистальные

отделы и корковые отделы собирательных трубочек и механизм
действия антагонистов альдостерона: 1) активация натриевых
каналов клеточной мембраны, 2) встраивание натриевых кана­
лов в мембрану, 3) синтез натриевых каналов, 4) активация мем­
бранной №+,К+-АТФазы, 5) встраивание №+,К+-АТФазы в
мембрану, 6) синтез №+,К+-АТФазы, 7) изменения проницае­
мости плотных контактов, 8) увеличение образования АТФ в
митохондриях. АИБ — альдостерон-индуцируемые белки, Ал —
альдостерон, И К — ионные каналы, МР — минералокортико-
идные рецепторы, Na+,K+ — Ыа+,К+-АТФаза.
602 Глава 29 низме (аденома или двусторонняя гиперплазия надпо­
чечников), рефрактерных отеках на фоне вторичного
блокируют биологические эффекты альдостерона, из-за гиперальдостеронизма (при сердечной недостаточно­
чего их часто называют антагонистами альдостерона. сти, циррозе печени, нефротическом синдроме, тяжелом
Влияние на экскрецию различных веществ. В этом отно­ асците). Спиронолактон — препарат выбора при циррозе
шении спиронолактон очень сходен с блокаторами нат­ печени. Показано (Pitt et al., 1999), что добавление спи­
риевых каналов почечных канальцев (амилоридом и три- ронолактона к стандартной терапии помогает значитель­
амтереном). Однако его клиническая эффективность но снизить смертность и риск осложнений у больных с
пропорциональна уровню альдостерона в организме: чем сердечной недостаточностью III—IV функционального
он выше, тем сильнее спиронолактон влияет на почеч­ класса (гл. 34).
ную экскрецию.
Влияние на основные внутрипочечные функциональные по­ Механизмы образования отеков и прин­
казатели. Спиронолактон почти не влияет на СКФ, по­
чечный кровоток и канальцево-клубочковую обратную
ципы применения диуретиков
связь. Механизмы образования отеков. На рис. 29.10 показаны
Другие эффекты. Сообщают, что в высоких дозах спиро­ сложные взаимосвязи между сердечно-сосудистой сис­
нолактон нарушает синтез стероидов, ингибируя 11(3-, темой, почками, ЦНС (регуляция потребления воды и
18-, 21- и 17а-гидроксилазы; в клинике эти эффекты соли) и различными водными пространствами. Измене­
почти не значимы (гл. 60). ние одного из звеньев этой цепи может отражаться на
Фармакокинетика. Спиронолактон всасывается пример­ всех других. Экскреция Na+ сильно зависит от среднего
но на 65%, активно метаболизируется (в том числе при АД, а потому заметно возрастает даже при небольшом его
первом прохождении через печень), подвергается кишеч­ повышении — это важнейший закон работы почек (Guy­
но-печеночному кругообороту, в значительной степени ton, 1991). Натриевым балансом называют разницу между
связывается с белками плазмы, имеет короткий Т (око­ потреблением Na+ и его выведением с мочой (в меньшей
1/2

ло 1,6 ч). В то же время активный метаболит спиронолак- степени с потом, калом, рвотными массами). Если этот
тона — канренон — имеет Т около 16,5 ч. Канренон и баланс положителен, то концентрация Na+ во внеклеточ­
1/2

канреноат калия не производятся в США, но выпускают­ ной жидкости возрастает, стимулируя потребление воды
ся в других странах. Сам по себе канреноат калия не ак­ (усиливая жажду) и выведение гиперосмолярной мочи
тивен, но в организме превращается в канренон. Для (за счет выделения АДГ). При отрицательном натриевом
действия блокаторов минералокортикоидных рецепто­ балансе происходят противоположные процессы. Кон­
ров, в отличие от всех других диуретиков, не требуется центрация Na+ во внеклеточной жидкости поддержива­
попадание в канальцевую жидкость. ется за счет изменений потребления и выведения воды, а
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные следовательно, объема внеклеточной жидкости. Послед­
взаимодействия. Как и другие калийсберегающие диуре­ няя распределена между различными отделами сосуди­
тики, спиронолактон может вызвать угрожающую жизни стого русла, органами и тканями. Однако лишь та ее
гиперкалиемию; поэтому он противопоказан при гипер­ часть, которая содержится в артериях, растягивает арте­
калиемии и высоком риске ее развития, обусловленных риальное русло, а следовательно, определяет среднее АД
заболеваниями либо приемом других препаратов. У бо­ и воспринимается рецепторами сердечно-сосудистой си­
льных циррозом печени спиронолактон может вызвать стемы и почек. Эта часть называется эффективным арте­
метаболический ацидоз. Салицилаты могут уменьшать риальным объемом. Поскольку от среднего АД зависит
канальцевую секрецию канренона и мочегонное дейст­ экскреция Na+, формируется контур отрицательной об­
вие спиронолакгона, а последний может влиять на кли­ ратной связи (рис. 29.10). Благодаря работе этого конту­
ренс сердечных гликозидов. Молекула спиронолактона ра постоянно поддерживается натриевое равновесие
содержит стероидное ядро, из-за чего он может вызвать (потребление равно выведению).
гинекомастию, импотенцию, снижение полового влече­ Из сказанного следует, что есть три основных фактора,
ния, гирсутизм, огрубление голоса, нарушения менстру­ ведущих к венозному застою и образованию отеков.
ального цикла. Кроме того, при его приеме иногда воз­ 1. Сдвиг вправо кривой давление—натрийурез (напри­
никают понос, гастрит, желудочное кровотечение, язвы мер, при ХПН) вызывает снижение экскреции Na+ при
желудка (они же являются противопоказанием). Влия­ данном среднем АД. При прочих неизменных условиях
ние на ЦНС может проявляться сонливостью, затормо­ это приводит к повышению содержания Na+ в организ­
женностью, атаксией, спутанностью сознания, головной ме, объема внеклеточной жидкости, среднего АД. До­
болью. У некоторых больных возникает сыпь, редко — полнительный объем внеклеточной жидкости распреде­
гематологические осложнения. У больных, длительно ляется в организме в зависимости от состояния сердца и
принимающих спиронолактон, отмечены случаи разви­ фильтрационно-реабсорбционного равновесия в капил­
тия рака молочной железы (механизм не известен); в вы­ лярах; это может предрасполагать к венозному застою и
соких дозах он вызывает злокачественные новообразова­ отекам. Тем не менее в отсутствие других предрасполага­
ния у крыс. Пока не ясно, обладает ли спиронолактон в ющих факторов сдвиг вправо кривой давление—натрий­
терапевтических дозах канцерогенным действием. урез обычно приводит к повышению АД с очень незна­
Применение. Спиронолактон, как и другие калийсбере­ чительным (обычно не поддающимся измерению) уве­
гающие диуретики, часто сочетают с тиазидными или личением объема внеклеточной жидкости. Гайтон с сотр.
петлевыми диуретиками при лечении отеков и артериа­ (Guyton, 1991) описали последовательность: увеличение
льной гипертонии. В результате отеки быстро исчезают, объема внеклеточной жидкости -> повышение сердечно­
а калиевый баланс почти не меняется. Спиронолактон го выброса -> повышение тонуса сосудов -> повышение
показан прежде всего при первичном гиперальдостеро- ОПСС -» повышение среднего АД -> прессорный нат-
рийурез -» уменьшение объема внеклеточной жидкости Диуретики_____________________________________________ 603
и сердечного выброса. Скорее всего, стойкое смещение
вправо кривой давление—натрийурез является необхо­ нефротическом синдроме, тяжелых ожогах, заболева­
димым и достаточным условием длительной артериаль­ ниях печени, приводит к выходу жидкости из крови в
ной гипертонии, но является лишь одним из факторов, интерстиций, из-за чего развиваются генерализован­
предрасполагающих к венозному застою и отекам. ные отеки. Иногда причину отеков выяснить не удается;
2. Повышение потребления соли приводит к тому же эф­возможно, они связаны с неизвестными нарушениями
фекту — повышению среднего АД и предрасположенно­ фильтрационно-реабсорбционного равновесия.
сти к венозному застою и отекам. Тем не менее степень Принципы применения диуретиков. На основании физио­
этого влияния сильно зависит от исходной формы кри­ логических механизмов, представленных на рис. 29.10,
вой давление—натрийурез. можно выделить три главных принципа терапии отеков:
3. Нарушения фильтрационно-реабсорбционного равно­лечение основного заболевания, низкосолевая диета, ди­
весия, от которого во многом зависит распределение вне­ уретики. В идеале нужно устранить причину отеков, од­
клеточной жидкости в организме, могут привести к ее нако это возможно не всегда. Например, нельзя снизить
локальному депонированию. В результате уменьшается повышенное давление в синусоидах печени при циррозе,
эффективный артериальный объем и включаются меха­ а при нефротическом синдроме уменьшить потери белка
низмы, направленные на его восстановление. Механиз­ с мочой, обусловленные необратимым повреждением по­
мы депонирования внеклеточной жидкости в отдельных чечных клубочков. Лучший немедикаментозный метод
органах и тканях различны. Например, при цйррозе пе­ лечения отеков и артериальной гипертонии, о котором
чени повышается объем лимфы в пространствах Диссе, всегда нужно помнить, — низкосолевая диета; к сожале­
из-за чего жидкость пропотевает через глиссонову капсу­ нию, не все больные готовы ее соблюдать.
лу в брюшную полость — возникает асцит. При левоже­ Краеугольным камнем устранения гиперволемии и
лудочковой недостаточности (острой или хронической) отеков, особенно при сердечной недостаточности, асци­
повышается гидростатическое давление в легочных ка­ те, ХПН, нефротическом синдроме, остаются диурети­
пиллярах — возникает отек легких. При хронической пра­ки. При сердечной недостаточности они уменьшают отек
вожелудочковой недостаточности основной объем вне­ легких и венозный застой. При легкой степени бывает
клеточной жидкости депонируется в венозной части со­ достаточно монотерапии, но в других случаях часто при­
судистого русла — возникают венозный застой в печени, ходится дополнительно назначать сердечные гликозиды
селезенке, периферических венах и отеки. Гипопротеи- и (или) ингибиторы АПФ (гл. 34). Периодический прием
немия (особенно гипоальбуминемия), возникающая при диуретиков при асците, обусловленном циррозом пече­

Рисунок 29.10. Связь между функцией почек, потреблением натрия, водным балансом, распределением внеклеточной жидкости и
средним АД. Механизмы образования отеков: 1) сдвиг вправо кривой давление—натрийурез, 2) чрезмерное потребление натрия,
3) депонирование внеклеточной жидкости в брюшной полости (например, при циррозе печени, сопровождающемся повышением
давления в синусоидах) с развитием асцита, 4) депонирование внеклеточной жидкости в легких (например, при левожелудочковой
сердечной недостаточности, сопровождающейся повышением давления в легочных капиллярах) с развитием отека легких, 5) де­
понирование внеклеточной жидкости в венозном русле (например, при правожелудочковой сердечной недостаточности) с разви­
тием венозного застоя, 6) нарушения фильтрационно-реабсорбционного равновесия с выходом жидкости в интерстиций (напри­
мер, гипопротеинемия при нефротическом синдроме, тяжелых ожогах, патологии печени). АДсредн — среднее АД, ОВЖ — общий
объем внеклеточной жидкости, ЭАО — эффективный артериальный объем.
604________________________________________________ Глава 29 Преодолеть рефрактерность к петлевым диуретикам
можно несколькими способами.
ни, помогает обойтись без довольно болезненной проце­ 1. Рекомендовать больному постельный режим (при
дуры — лапароцентеза — или выполнять ее реже, благо­ этом увеличивается почечный кровоток).
даря этому в организме сохраняются запасы белка (при 2. Увеличить дозу.
лапароцентезе они теряются). Диуретики могут умень­ 3. Уменьшить дозу и увеличить кратность приема либо
шить отеки при ХПН, хотя часто таким больным требу­ вводить препарат путем длительных в/в инфузий (Rudy
ются высокие дозы петлевых диуретиков. При нефроти­ et al., 1991; Dormans et al., 1996; Ferguson et al., 1997); так
ческом синдроме диуретики часто малоэффективны. он будет дольше находиться в области точки приложе­
Необходимость назначения диуретиков и схема лече­ ния.
ния (выбор препарата, пути введения, скорость выведе­ 4. Одновременно назначить препараты, действующие
ния жидкости) определяются клинической ситуацией. на разные отделы нефрона (например, петлевой с калий-
При тяжелом отеке легких у больных с острой левожелу­ сберегающим или тиазидным диуретиком). При этом эф­
дочковой сердечной недостаточностью показано немед­ фекты каждого из них обычно усиливаются. Напротив,
ленное в/в введение петлевых диуретиков. Петлевые ди­ нерационально назначать два препарата одного класса.
уретики для приема внутрь или диуретики других клас­ Тиазидные диуретики с выраженным действием на про­
сов в этом случае назначать нельзя. При хронической ксимальные канальцы (например, метолазон) лучше все­
сердечной недостаточности, сопровождающейся незна­ го сочетать с петлевыми.
чительным венозным застоем в малом и большом кругах 5. Посоветовать больному принимать препарат непо­
кровообращения, петлевые диуретики лучше назначить средственно перед едой, тогда концентрация диуретика в
внутрь, осторожно повышая дозу. Во многих случаях оте­ просвете канальца будет высока именно во время наибо­
ки непосредственно не угрожают здоровью. Но даже в льшей солевой нагрузки.
этом случае они доставляют неудобство и неприятны с
эстетической точки зрения, что само по себе может слу­ Перспективы
жить основанием для лечения. В таких случаях нужно
действовать очень осторожно, назначая низкую дозу ди­ Все выпускаемые сегодня диуретики нарушают калие­
уретика с тем, чтобы не нарушить естественную регуля­ вый баланс. Однако в экспериментах на животных бы­
цию электролитного равновесия; не следует пытаться уст­ ло показано, что на фоне блокады пуриновых А,-ре­
ранить отеки полностью или слишком быстро. Брейтер цепторов развивается выраженный натрийурез, но экс­
(Brater, 1998) разработал алгоритмы терапии диуретика­ креция К+ при этом почти не возрастает (Kuan et al.,
ми (выбор препарата, дозы, пути введения, сочетаний 1993). Это подтвердилось и в двух клинических иссле­
препаратов) для больных с отеками при заболеваниях по­ дованиях с применением высокоизбирательного А}-бло­
чек, печени и сердца. катора FK453 (Balakrishnan et al., 1993; van Buren et al..
Во многих случаях отеки не связаны с увеличением по­ 1993). Механизм натрийуреза, вызываемого этими сред­
требления или выведения Na+. Скорее, их причина — на­ ствами, отчасти изучен (Takeda et al., 1993). Эндогенный
рушение фильтрационно-реабсорбционного равновесия. аденозин действует на Агрецепторы, расположенные в
В этом случае, назначая диуретики, важно удержать рав­ проксимальных канальцах, что сопровождается ингиби­
новесие между устранением отеков и гиповолемией. Так, рованием аденилатциклазы. Поскольку цАМФ подавля­
заметное снижение общего объема внеклеточной жидко­ ет котранспорт Ыа+-НСОз в базолатеральной мембране
сти приведет к исчезновению отеков, но вместе с тем проксимальных канальцев, этот котранспорт при сниже­
уменьшится эффективный артериальный объем; это мо­ нии уровня цАМФ возрастает. А,-блокаторы препятст­
жет проявляться артериальной гипотонией, утомляемо­ вуют ингибированию аденилатциклазы, из-за чего воз­
стью, слабостью. растает уровень цАМФ, и котранспорт Ыа+-НСОз блоки­
Если отеки не уменьшаются при приеме диуретика, го­ руется. Кроме того, А,-рецепторы опосредуют канальце-
ворят о рефрактерности к нему. Иногда в таких случаях во-клубочковую обратную связь, и поэтому А,-блокато­
достаточно перейти на более эффективный препарат (на­ ры ее прерывают (Wilcox et al., 1999). Вызываемый А!-бло-
пример, назначить петлевой диуретик вместо тиазидно- каторами натрийурез обусловлен и другими механизма­
го). Однако и к петлевым диуретикам часто возникает ми, в том числе действием на уровне собирательных тру­
рефрактерность, которая связана, вероятно, с нескольки­ бочек; причины же слабого влияния этих средств на по­
ми причинами (Brater, 1985). Например, НПВС подавля­ чечную экскрецию К+ пока не известны. В настоящее
ют опосредованное простагландинами повышение почеч­ время в клинических исследованиях оценивают их эф­
ного кровотока и тем самым ослабляют эффект диурети­ фективность при отеках, обусловленных сердечной недо­
ков. При ХПН из-за снижения почечного кровотока уме­ статочностью.
ньшается доставка диуретиков к месту действия, а накоп­ Недавно удалось клонировать белки, образующие вод­
ление эндогенных органических кислот, конкурирующих ные каналы в проксимальных канальцах (аквапорин-1) и
с петлевыми диуретиками за транспорт в проксимальных собирательных трубочках (аквапорины-2, -3 и -4), и изу­
канальцах, препятствует их секреции. Как следствие, сни­чить их функциональные особенности (Agre et al., 1993;
жается концентрация диуретика в точке приложения. ПриFushimi et al., 1993; Yamamoto and Sasaki, 1998). Это зна­
нефротическом синдроме диуретики связываются с бел­ чительно расширило наши представления о регуляции
ками мочи. При циррозе печени или сердечной недоста­ водного баланса. Специфические ингибиторы аквапо-
точности неэффективность диуретиков может быть связа­ ринов пока еще не созданы, но именно в этом направле­
на с усилением реабсорбции Na+ в проксимальных кана­ нии сейчас ведутся активные исследования. Блокирова­
льцах, из-за чего уменьшается его поступление в более ди­ние водных каналов в проксимальных канальцах приво­
стальные отделы (Knauf and Mutschler, 1997). дит к резкому снижению реабсорбции воды, из-за чего
концентрация Na+ в просвете канальца уменьшается до Диуретики_____________________________________________ 605
такого уровня, при котором прекращается его реабсорб­
ция. Ингибиторы аквапорина-1, вероятно, будут обла­ Fushimi, K., Uchida, S., Hara, Y., Hirata, Y., Marumo, F., and Sasaki, S.
дать выраженным натрийуретическим действием. Инги­ Cloning and expression of apical membrane water channel of rat kidney
collecting tubule. Nature, 1993, 361:549-552.
биторы же аквапоринов-2, -3 и -4 будут подавлять реаб­ Gamba, G., Miyanoshita, A., Lombardi, М., Lytton, J., Lee, W.S., He-
сорбцию воды в собирательных трубочках, а значит, в бо­ diger, M.A., and Hebert, S.C. Molecular cloning, primary structure and
льшей степени увеличивать почечную экскрецию воды, characterization of two members of the mammalian electroneutral sodi-
чем натрия. Таким же действием должны обладать не­ um-(potassium)-chloride cotransporter family expressed in kidney. /.
пептидные блокаторы У2-рецепторов для приема внутрь, Biol. Chem., 1994,269:17713-17722.
так как встраивание в мембрану аквапорина-2 регулиру­ Gamba, G., Saltzberg, S.N., Lombardi, М., Miyanoshita, A., Lytton, J.,
Hediger, M.A., Brenner, B.M., and Hebert, S.C. Primary structure and
ется посредством именно этих рецепторов. В этом на­ functional expression of a cDNA encoding the thiazide-sensitive, electro­
правлении уже достигнуты заметные успехи (гл. 30). Пер­ neutral sodium-chloride cotransporter. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993,
спективы создания высокоэффективных калийсберега- 90:2749-2753.
ющих диуретиков связывают с воздействием на АТФ-за- Greger, R. Chloride reabsorption in the rabbit cortical thick ascending
висимые калиевые каналы апикальной мембраны. limb of the loop of Henle. A sodium-dependent process. Pfltigers Arch.,
1981, 390:38-43.
Grimm, R.H. Jr., Grandits, G.A., Prineas, R.J., McDonald, R.H., Le­
Литература wis, C.E., Flack, J.M., Yunis, C., Svendsen, K., Liebson, PR., Elmer, P.J.,
Bachmann, S., Velazquez, H., Obermuller, N., Reilly, R.F., Moser, and D., Stamler, J., for the TOMHS Research Group. Long-term effects on
and Ellison, D.H. Expression of the thiazide-sensitive Na-Cl cotranspor­ sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic tre­
atment in hypertensive men and women. Treatment of mild hypertension
ter by rabbit distal convoluted tubule cells. J. Clin. Invest., 1995,96:2510—
2514. study (TOMHS). Hypertension, 1997, 29:8-14.
Balakrishnan, V.S., Coles, G.A., and Williams, J.D. A potential role for Grfnbeck, L., Marples, D., Nielsen, S., and Christensen, S. Mecha­
endogenous adenosine in control of human glomerular and tubular func­ nism of antidiuresis caused by bendroflumethiazide in conscious rats with
tion. Am. J. Physiol., 1993, 265:F504-F510. diabetes insipidus. Br. J. Pharmacol., 1998, 123:737—745.
Beaumont, K., Vaughn, D.A., and Fanestil, D.D. Thiazide diuretic Grossman, E., Messerli, F.H., and Goldbourt, U. Does diuretic thera­
drug receptors in rat kidney: identification with [3H] metolazone. Proc. py increase the risk of renal cell carcinoma? Am. J. Cardiol., 1999, 83:
Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1988, 85:2311-2314. 1090-1093.
Beaumont, K., Vaughn, D.A., and Healy, D.P. Thiazide diuretic recep­ Hannafin, J., Kinne-Saffran, E., Friedman, D., and Kinne, R. Presen­
tors: autoradiographic localization in rat kidney with [3H] metolazone. ce J.
of a sodium-potassium chloride cotransport system in the rectal gland
Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 250:414—419. of Squalus acanthias. J. Membr. Biol., 1983, 75:73—83.
Beyer, K. The mechanism of action of chlorothiazide. Ann. N. Y. Acad. Ho, K., Nichols, C.G., Lederer, W.J., Lytton, J., Vassilev, P.M., Kana-
Sci., 1958, 71:363-379. zirska, M.V., and Herbert, S.C. Cloning and expression of an inwardly
Bostonjoglo, М., Reeves, W.B., Reilly, R.F., Velazquez, H., Robertson,rectifying
N., ATP-regulated potassium channel. Nature, 1993, 362:31-38.
Litwack, G., Morsing, P., Drrup, J., Bachmann, S., and Ellison, D.H. 11Hollenberg, N.K., and Mickiewicz, C.W. Postmarketing surveillance in
p-Hydroxysteroid dehydrogenase, mineralcorticoid receptor, and thiazi- 70,898 patients treated with a triamterene/hydrochlorothiazide combina­
de-sensitive Na-Cl cotransporter expression by distal tubules. J. Am.tion Soc.(Maxide).
Ne­ Am. J. Cardiol., 1989, 63:37B-41B.
phrol, 1998,9:1347-1358. Isenring, P., and Forbush, В. III. Ion and bumetanide binding by the
Burg, М., Stoner, L., Cardinal, J., and Green, N. Furosemide effectNa-K-Cl
on cotransporter. J. Biol. Chem., 1997, 272:24556-24562
isolated perfused tubules. Am. J. Physiol., 1973, 225:119-124. Ismailov, I.I., Shlyonsky, V.G., Serpersu, E.H., Fuller, C.M., Cl e-
Busch, A.E., Suessbrich, H., Kunzelmann, K., Hipper, A., Greger, R., ung, H.C., Muccio, D., Berdiev, B.K., and Benos, D.J. Peptide inhibition
Waldegger, S., Mutschler, E., Lindemann, B., and Lang, F. Blockade of of ENaC. Biochemistry, 1999, 38:354-363.
epithelial Na+ channels by triamterenes—underlying mechanisms and Johnston, G.D., Hiatt, W.R., Nies, A.S., Payne, N.A., Murphy, R.C.,
molecular basis. Pfltigers Arch., 1996,432:760—766. and Gerber, J.G. Factors modifying the early nondiuretic vascular effects
of furosemide in man. The possible role of renal prostaglandins. Circ. Res.,
Canessa, C., Schild, L., Buell, G., Thorens, B., Gautschi, I., Horisber-
ger, J.D., and Rossier, B.C. Amiloride-sensitive epithelial Na+ channel 1983,
is 53:630-635.
made of three homologous subunits. Nature, 1994, 367:463—467. Johnston, P.A., Bernard, D.B., Perrin, N.S., and Levinsky, N.G. Pro­
Chang, H., Tashiro, K., Hirai, M., Ikeda, K., Kurokawa, K., and Fuji- staglandins mediate the vasodilatory effect of mannitol in the hypoperfu-
ta, T. Identification of a cDNA encoding a thiazide-sensitive sodium- sed rat kidney. J. Clin. Invest., 1981, 68:127—133.
chloride cotransporter from the human and its mRNA expression in vario­ Kagawa, C.M., Cella, J.A., and van Arman, C.G. Action of new stero­
us tissues. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 223:324-328. ids in blocking effects of aldosterone and deoxycorticosterone on salt. Sci­
Cogan, M.G., Maddox, D.A., Wamock, D.G., Lin, E.T., and Rector, ence, F.C. 1957, 126:1015-1016.
Jr., Effect of acetazolamide on bicarbonate reabsorption in the proximalKaplan, M.R., Plotkin, M.D., Lee, W.S., Xu, Z.C., Lytton, J., and
tubule of the rat. Am. J. Physiol., 1979, 237:F447—F454. Herbert, S.C. Apical localization of the Na-K-Cl cotransporter, rBSCl,
Costanzo, L.S., and Windhager, E.E. Calcium and sodium transport onby rat thick ascending limbs. Kidney Int., 1996,49:40-47.
the distal convoluted tubule of the rat. Am. J. Physiol., 1978, 235:F492-Kauker, M.L., Lassiter, W.E., and Gottschalk, C.W. Micropuncture
F506. study of effects of urea infusion on tubular reabsorption in the rat. Am. J.
Davenport, H.W., and Wilhelmi, A.E. Renal carbonic anhydrase. Proc. Physiol., 1970, 219:45-50.
Soc. Exp. Biol. Med., 1941,48:53-56. Kim, G.H., Masilamani, S., Turner, R., Mitchell, C., Wade, J.B., and
Dawson, J.L. Post-operative renal function in obstructive jaundice:Knepper,
ef­ M.A. The thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter is an aldoste­
fect of a mannitol diuresis. Br. Med. J., 1965, 5127:82-86. rone-induced protein. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:14552—
Deen, W.M., Robertson, C.R., and Brenner, B.M. A model of glome­14557.
rular ultrafiltration in the rat. Am. J. Physiol., 1972, 223:1178-1183. Knauf, H., and Mutschler, E. Sequential nephron blockade breaks re­
sistance
Dirks, J.H., and Seely, J.F. Effect of saline infusions and furosemide on to diuretics in edematous states. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1997,
the dog distal nephron. Am. J. Physiol., 1970, 219:114—121. 29:367-372.
Dormans, T.P.J., van Meyel, J.J.M., Gerlag, P.G.G., Tan, Y., Rus­ Koenig, B., Ricapito, S., and Kinne, R. Chloride transport in the thick
sell, F.G.M., and Smits, P. Diuretic efficacy of high dose furosemide inascending
se­ limb of Henle’s loop: potassium dependence and stoichiometry
vere heart failure: bolus injection versus continuous infusion. J. Am. ofColl.
the NaCl cotransport system in plasma membrane vesicles. Pfltigers
Cardiol., 1996, 28:376-382. Arch., 1983, 399:173-179.
Ferguson, J.A., Sundblad, K.J., Becker, P.K., Gorski, J.C., Rudy, D.W., Kohda, Y., Ding, W., Phan, E., Housini, I., Wang, J., Star, R.A., and
and Brater, D.C. Role of duration of diuretic effect in preventing sodium
Huang, C.L. Localization of the ROMK potassium channel to the apical
retention. Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 62:203-208. membrane of distal nephron in rat kidney. Kidney Int., 1998,54:1214-1223.
606________________________________________________ Глава 29 Rudy, D.W., Voelker, J.R., Greene, P.K., Esparza, F.A., and Brater, D.C
Loop diuretics for chronic renal insufficiency: a continuous infusion is
Kuan, C.J., Herzer, W.A., and Jackson, E.K. Cardiovascular and renal more efficacious than bolus therapy. Ann. Intern. Med., 1991,115:360-366.
effects of blocking A, adenosine receptors. J. Cardiovasc. Pharmacol., Saito, F., and Kimura, G. Antihypertensive mechanism of diuretics ba­
1993,21:822-828. sed on pressure-natriuresis relationship. Hypertension, 1996,27:914—918.
Kunau, R.T. Jr., Weller, D.R., and Webb, H.L. Clarification of the site Seely, J.F., and Dirks, J.H. Micropuncture study of hypertonic manni-
tol diuresis in the proximal and distal tubule of the dog kidney. J. Clin. In­
of action of chlorothiazide in the rat nephron. J. Clin. Invest., 1975, 56:
401-407. vest., 1969,48:2330-2340.
Lane, P.H., Tyler, L.D., and Schmitz, P.G. Chronic administration ofSolomon, R., Werner, C., Mann, D., D’Elia, J., and Silva, P. Effects of
furosemide augments renal weight and glomerular capillary pressuresaline, in mannitol, and furosemide on acute decreases in renal function in­
normal rats. Am. J. Physiol., 1998, 275:F230—F234. duced by radiocontrast agents. N. Engl. J. Med., 1994, 331:1416-1420.
Links, T.P., Zwarts, M.J., and Oosterhuis, H.J. Improvement of muscle Stein, J.H., Mauk, R.C., Boonjarem, S., and Ferris, T.F. Differences in
strength in familial hypokalaemic periodic paralysis with acetazolamide. the effect of furosemide and chlorothiazide on the distribution of renal
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1988, 51:1142-1145. cortical blood flow in the dog. J. Lab. Clin. Med., 1972, 79:995-1003.
+
Lu, R., Chan, B.S., and Schuster, V.L. Cloning of the human kidney Takeda, М., Yoshitomi, K., and Imai, M. Regulation of Na -3HCO:
cotransport
PAH transporter: narrow substate specificity and regulation by protein ki­ in rabbit proximal convoluted tubule via adenosine A, recep­
nase C. Am. J. Physiol., 1999, 276:F295-F303. tor. Am. J. Physiol., 1993, 265:F511 —F519.
Lytle, С., McManus, T.J., and Haas, M. A model ofNa-K-2Cl cotrans­Van Buren, М., Bijlsma, J.A., Boer, P., van Rijn, H.J.М., and Ko-
port based on ordered ion binding and glide symmetry. Am. J. Physiol., omans, H.A. Natriuretic and hypotensive effect of adenosine-1 blockade
1998, 274:C299—C309. in essential hypertension. Hypertension, 1993, 22:728-734.
Maren, Т.Н., Conroy, C.W., Wynns, G.C., and Godman, D.R. Renal Van der Heijden, М., Donders, S.H., Cleophas, T.J., Niemeyer, M.G..
and cerebrospinal fluid formation pharmacology of a high molecular van we­ der Meulen, J., Bernick, PJ., de Planque, B.A., and van der Wall, E.E.
ight carbonic anhydrase inhibitor. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 280: for the BUFUL Study Group. A randomized, placebo-controlled study of
98-104. loop diuretics in patients with essential hypertension: the bumetanide and
Martin, B.J., and Milligan, K. Diuretic-associated hypomagnesemia furosemide
in on lipid profile (BUFUL) clinical study report. J. Clin. Phar­
the elderly. Arch. Intern. Med., 1987, 147:1768—1771. macol., 1998, 38:630—635.
Marver, D., Stewart, J., Funder, J.W., Feldman, D., and Edelman, I.S. Veldzquez, H., Bartiss, A., Bernstein, P., and Ellison, D. H. Adrenal
Renal aldosterone receptors: studies with [3H] aldosterone and the an- steroids stimulate thiazide-sensitive NaCl transport by rat renal distal tu­
bules. Am. J. Physiol, 1996, 270:F211-F219.
ti-mineralocorticoid [3H] spirolactone (SC-26304). Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 1974,71:1431-1435. Wesson, L.G. Jr., and Anslow, W.P Jr., Excretion of sodium and water
Mastroianni, N., De Fusco, М., Zoilo, М., Arrigo, G., Zuffardi, О., during osmotic diuresis in the dog. Am. J. Physiol., 1948, 153:465—474.
Bettinelli, A., Ballabio, A., and Casari, G. Molecular cloning, expressionWilcox, C. S., Welch, W.J., Schreiner, G.F., and Belardinelli, L. Natriu­
pattern, and chromosomal localization of the human Na-Cl thiazide-sen­ retic and diuretic actions of a highly selective A, receptor antagonist. J.
sitive cotransporter (SLC12A3). Genomics, 1996, 35:486—493. Am. Soc. Nephrol, 1999, 10:714-720.
Morgan, Т., Tadokoro, М., Martin, D., and Berliner, R.W. Effect of fu­Williamson, H.E., Bourland, W.A., and Marchand, G.R. Inhibition of
rosemide on Na+ and K+ transport studied by microperfusion of the rat ethacrynic acid induced increase in renal blood flow by indomethacin.
nephron. Am. J. Physiol., 1970, 218:292—297. Prostaglandins, 1974, 8:297—301.
Mount, D.B., Baekgaard, A., Hall, A.E., Plata, C., Xu, J., Beier, D.R.,Windhager, E.E., Whittembury, G., Oken, D.E., Schatzmann, H.J..
Gamba, G., and Hebert, S.C. Isoforms of the Na-K-2C1 cotransponder and
in Solomon, A.K. Single proximal tubules of the Necturus kidney: III.
murine TAL: I. Molecular characterization and intrarenal localization. Dependence of H20 movement on NaCl concentration. Am. J. Physiol.
Am. J. Physiol., 1999, 276:F347-F358. 1959, 197:313-318.
Nielsen, S., Maunsbach, A.B., Ecelbarger, C.A., and Knepper, M.A. Xu, J.C., Lytle, C., Zhu, T.T., Payne, J.A., Benz, E. Jr., and Forbush, B.
III. Molecular cloning and functional expression of the bumetanide-sen-
Ultrastructural localization of the Na-K-2C1 cotransporter in thick ascen­
ding limb and macula densa of rat kidney. Am. J. Physiol., 1998, 275:sitive Na-K-Cl cotransporter. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:
F885-F893. 2201-2205.
Obermiiller, N., Bernstein, P., Veldzquez, H., Reilly, R., Moser, D., El­
lison, D.H., and Bachmann, S. Expression of the thiazide-sensitive Na-Cl Книги и обзорные статьи
cotransporter in rat and human kidney. Am. J. Physiol., 1995, 269:F900— Agre, P., Preston, G.M., Smith, B.L., Jung, J.S., Raina, S., Moon, C..
F910. Guggino, W.B., and Nielsen, S. Aquaporin CHIP: the archetypal molecu­
Obermiiller, N., Kunchaparty, S., Ellison, D.H., and Bachmann, S.lar water channel. Am. J. Physiol, 1993, 265:F463-F476.
Expression of the Na-K-2C1 cotransporter by macula densa and thick as­ Brater, D.C. Pharmacodynamic considerations in the use of diuretics.
cending limb cells of rat and rabbit nephron. J. Clin. Invest., 1996, 98:
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 1983, 23:45—62.
635-640. Brater, D.C. Resistance to loop diuretics: why it happens and what to do
O’Neil, R.G., and Boulpaep, E.L. Effect of amiloride on the apical cell
about it. Drugs, 1985, 30:427-443.
membrane cation channels of a sodium-absorbing, potassium-secretingBrater, D.C. Clinical pharmacology of loop diuretics. Drugs, 1991,41:
renal epithelium. J. Membr. Biol., 1979, 50:365-387. 14-22.
Payne, J.A., and Forbush, В. III. Alternatively spliced isoforms of theBrater, D.C. Diuretic therapy. N. Engl. J. Med., 1998, 339:387-395.
putative renal Na-K-Cl cotransporter are differentially distributed within Coote, J.H. Pharmacological control of altitude sickness. Trends Phar­
the rabbit kidney. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:4544-4548. macol. Sci., 1991, 12:450-455.
Persson, A.E.G., and Wright, F.S. Evidence for feedback mediated re­Dormans, T.P.J., Pickkers, P., Russel, F.G.M., and Smits, P. Vascular
duction of glomerular filtration rate during infusion of acetazolamide. effects of loop diuretics. Cardiovasc. Res., 1996, 32:988—997.
Acta Physiol. Scand., 1982, 114:1—7. Garty, H., and Palmer, L.G. Epithelial sodium channels: function,
Pitt, B., Zannad, F., Remme, W.J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A.,structure, and regulation. Physiol. Rev., 1997, 77:359-396.
Palensky, J., and Wittes, J. for the Randomized Aldactone Evaluation Stu­ Guyton, A.C. Blood pressure control—special role of the kidneys and
dy Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality
body fluids. Science, 1991, 252:1813-1816.
in patients with severe heart failure. N. Engl. J. Med., 1999,341:709—717. Hoes, A.W., and Grobbee, D.E. Diuretics and risk of sudden death in
Plata, C., Mount, D.B., Rubio, V., Hebert, S.C., and Gamba, G. Iso­hypertension—evidence and potential implications. Clin. Exp. Hypertens.,
forms of the Na-K-2C1 cotransporter in murine TAL: II. Functional cha­ 1996, 18:523-535.
racterization and activation by cAMP. Am. J. Physiol., 1999, 276:F359-Kaplan, M.R., Mount, D.B., and Delpire, E. Molecular mechanisms
F366. of NaCl cotransport. Annu. Rev. Physiol., 1996, 58:649-668.
Plotkin, M.D., Kaplan, M.R., Verlander, J.W., Lee, W.S., Brown, D., Kellum, J.A. Use of diuretics in the acute care setting. Kidney Int.
Poch, E., Gullans, S.R., and Hebert, S.C. Localization of the thiazide Suppl., 1998, 66:S67—S70.
sensitive Na-Cl cotransporter, rTSCl, in the rat kidney. Kidney Int., 1996, Knauf, H., and Mutschler, E. Clinical pharmacokinetics and pharma­
50:174-183. codynamics of torasemide. Clin. Pharmacokinet., 1998, 34:1-24.
 Kokko, J.P., and Rector, F.C. Jr., Countercurrent multiplication system
АДГ и препараты, изменяющие его действие_____________ 607
without active transport in inner medulla. Kidney Int., 1972, 2:214-223.
Levinsky, N.G., and Bernard, D.B. Mannitol and loop diuretics in acu­
te renal failure. In, Acute Renal Failure, 2nd ed. (Brenner, B.M., andВведение
La­
zarus, J.M. Jr.,) New York, Churchill Livingstone, 1988, pp. 841—856.
Maren, Т.Н. Carbonic anhydrase: chemistry, physiology, and inhibiti­Иммунохимическими методами АДГ был выявлен даже в
on. Physiol. Rev., 1967,47:595-781. нейронах организмов, у которых впервые в процессе эво­
Maren, Т.Н. Current status of membrane-bound carbonic anhydrase. люции появилась нервная система, например у Hydra at­
Ann. NY Acad. Sci., 1980, 341:246-258. tenuata. Структура АДГ и сходных с ним пептидов уста­
Oates, J.A., Whorton, A.R., Gerkens, J.F., Branch, R.A., Hollifield, J.W.,
новлена у разных видов животных, начиная с беспозво­
and Frolich, J.C. The participation of prostaglandins in the control of re­
nin release. Fed. Proc., 1979, 38:72-74. ночных и заканчивая млекопитающими (табл. 30.1). Счи­
тается,
Puschett, J.B., and Winaver, J. Effects of diuretics on renal function. In, что гены, кодирующие эти пептиды, возникли
Handbook of Physiology. Sec. 8, Vol. 2. (Windhager, E.E. Jr.,) New Yorkболее 700 млн лет назад.
and Oxford, Oxford University Press, 1992, pp. 2335-2404. У наземных животных АДГ выполняет роль регулятора
Ramsay, L.E. Thiazide diuretics in hypertension. Clin. Exp. Hypertens.,
замечательной системы, удерживающей воду в организ­
1999,21:805-814.
ме. АДГ секретируется нейрогипофизом при повышении
Roden, D.M. Torsade de pointes. Clin. Cardiol., 1993, 16:683—686.
Sands, J.M., and Kokko, J.P. Current concepts of the countercurrent осмоляльности плазмы в результате нехватки жидкости,
multiplication system. Kidney Int. Suppl., 1996, 57:S93-S99. а также при таких гемодинамических нарушениях, как
Simon, D.B., and Lifton, R.P. Mutations in Na(K)Cl transporters in гиповолемия
Git- или артериальная гипотония. У земновод­
leman’s and Bartter’s syndromes. Curr. Opin. Cell Biol., 1998, 10:450-454.
ных АДГ действует главным образом на кожу и мочевой
Tannen, R.L. Diuretic-induced hypokalemia. Kidney Int., 1985, 28:пузырь, тогда как у остальных позвоночных, включая че­
988-1000.
ловека, основной мишенью АДГ служат собирательные
Yamamoto, Т., and Sasaki, S. Aquaporins in the kidney: emerging new
aspects. Kidney Int., 1998, 54:1041—1051. трубочки почки. Но во всех случаях АДГ действует оди­
наково: он повышает проницаемость клеточной мембра­
Zahaykevich, A. Amiloride for lung disease in cystic fibrosis. D.I.C.P.,
1991,25:1340-1341. ны для воды, облегчая ее пассивный транспорт по осмо­
тическому градиенту, — будь то через кожу, мочевой пу­
зырь или собирательные трубочки.
В процессе эволюции АДГ приобрел способность дей­
30 Э. Джексон ствовать не только на собирательные трубочки, но и на
другие отделы нефрона, а также оказывать целый ряд
АДГ И ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮ­ других, внепочечных эффектов. АДГ вызывает сужение
ЩИЕ НА РЕАБСОРБЦИЮ ВО­ сосудов, за что он и получил второе название — вазопрес-
син. Кроме того, АДГ служит медиатором в ЦНС и игра­
ДЫ В ПОЧКАХ ет важную роль в регуляции АД, температуры тела, сек­
реции АКТГ и других процессах. АДГ стимулирует также
Поддержание постоянства осмолялъности плазмы оченьвысвобождение эндотелием факторов свертывания и уси­
важно для организма. Оно осуществляется тонкими меха­ ливает агрегацию тромбоцитов, а потому может влиять
низмами, регулирующими потребление воды и ее выделение на гемостаз.
почками, то есть водный баланс. Нарушение работы этих
механизмов в результате наследственных и приобретенных Строение стимуляторов и блокаторов
заболеваний, а также действия лекарственных средств рецепторов АДГ
может вызвать угрожающие жизни изменения осмолялъ­
ности плазмы. В этой главе описаны механизмы регуляции Стимуляторы рецепторов АДГ. В 1954 г. Дю Виньо и сотр.
осмолялъности плазмы, заболевания, вызванные нарушени­ определили строение АДГ и окситоцина и осуществили
ем работы этих механизмов, а также подходы к лечениюих синтез. АДГ и сходные с ним пептиды, встречающие­
нарушений водного баланса. ся в природе, представлены в табл. 30.1. Все они оказа­
лись нонапептидами и содержат в положениях 1 и 6 цис-
В регуляции осмолялъности плазмы ведущая роль принад­
лежит АДГ. Многие нарушения водного баланса, как и ме­ теиновые остатки, связанные друг с другом дисульфид-
дикаментозные способы их лечения, так или иначе связаныным мостиком, необходимым для стимуляции рецепто­
ра. В положениях 5,7 и 9 у всех пептидов находятся соот­
с изменением действия этого гормона. В этой главе мы рас­
смотрим: 1) химическое строение АДГ, стимуляторов и ветственно остатки аспарагина, пролина и глицина, в
блокаторов его рецепторов, 2) физиологию АДГ: вырабаты­положении 8 — основный аминокислотный остаток, а
С-концевая аминокислота амидирована. У всех млеко­
вающие его органы, синтез, транспорт, накопление и регу­
ляцию секреции, 3) фармакологию АДГ, его рецепторы, пу­питающих, кроме свиней, в положении 8 АДГ находится
ти внутриклеточной передачи сигнала, почечные и внепо- остаток аргинина, поэтому АДГ иногда называют не то­
чечные эффекты АДГ, а также лекарственные средства,лько вазопрессином, но и аргинин-вазопрессином. По хи­
изменяющие его действие, 4) болезни, связанные с наруше­мической структуре окситоцин очень похож на АДГ,
нием функции АДГ (несахарный диабет, синдром гиперсек­ можно сказать, что окситоцин — это [Иле3, Лей8]-вазо-
реции АДГ и другие состояния, сопровождающиеся задерж­ прессин. Окситоцин, связываясь с рецепторами на мио-
кой воды), 5) препараты АДГ, области их применения, фар­
эпителиальных клетках молочных желез и гладкомы­
макокинетику, побочные эффекты и противопоказания.шечных клеток матки, вызывает соответственно выделе­
Для лечения нарушений водного баланса применяют и неко­ние молока и сокращение матки. Не удивительно, что,
будучи столь похожи, АДГ и окситоцин (а также стиму­
торые другие препараты; сведения о них включены в разде­
лы, рассказывающие о болезнях, связанных с нарушением ляторы их рецепторов) способны связываться не только
функции АДГ. со своими рецепторами, но и с рецепторами друг друга.
608________________________________________________ Глава 30 щей активности у 1-дезамино-[Вал4, D-Apr8]-вазопрес­
сина (табл. 30.1) почти в 11 000 раз выше, чем у вазопрес­
Поэтому большинство из имеющихся пептидных сти­ сина. Создание избирательных стимуляторов V,-рецеп­
муляторов или блокаторов рецепторов АДГ обладают не­ торов оказалось более сложной задачей, чем повышение
которым сродством и к рецепторам окситоцина и в высо­ избирательности кУ2-рецепторам (Thibonnier, 1990). Од­
ких дозах способны имитировать или блокировать дей­ нако сейчас разработаны несколько препаратов с уме­
ствие последнего (Manning and Sawyer, 1989). ренной избирательностью по отношению к V,-рецепто­
Развитие метода твердофазного синтеза пептидов по­ рам (табл. 30.1).
зволило создать искусственные аналоги АДГ, обладаю­ Рецепторы АДГ, стимуляция которых усиливает выде­
щие более длительным действием и избирательно дейст­ ление АКТГ аденогипофизом, не относятся ни к V,-, ни к
вующие на тот или иной тип рецепторов АДГ (стимуляцияУ2-рецепторам. Однако они связаны с тем же механиз­
У,-рецепторов вызывает сужение сосудов, а У2-рецепто- мом внутриклеточной передачи сигнала, что и V,-рецеп­
ров — усиление реабсорбции воды). В 1976 г. был синте­ торы, а многие аналоги вазопрессина с сосудосуживаю­
зирован десмопрессин, или 1-дезамино-[D-Apr8]-вазо- щей активностью вызывают выделение АКТГ; поэтому
прессин (табл. 30.1) (Zaoral et al., 1976). ДезаминированиеУгрецепторы были разделены на два подтипа — Via-pe-
в положении 1 значительно увеличивает длительность цепторы (сосуды и печень) и У1Ь-рецепторы (кортикот-
действия и антидиуретическую активность препарата без ропные клетки) (Jard et al., 1986). Сейчас синтезированы
усиления его сосудосуживающего действия. Замена L-ap- избирательные стимуляторы как У1а-рецепторов (Thibon­
гинина на D-аргинин резко уменьшает сосудосуживаю­ nier, 1990), так и У1Ь-рецепторов (Schwartz et al., 1991)
щее действие препарата, не влияя на антидиуретиче­ (табл. 30.1).
скую активность. Соотношение антидиуретической и Блокаторы рецепторов АДГ. Эти препараты создавались в
сосудосуживающей активности у десмопрессина почти в надежде, что они окажутся полезными в ряде клиниче­
3000 раз большее, чем у вазопрессина, что делает его пре­ ских ситуаций. Избирательные блокаторы У,а-рецепто-
паратом выбора для лечения центрального несахарного ров могут оказать благотворное действие при увеличении
диабета (Robinson, 1976). Замена Глн4 на валин приводит ОПСС (например, при сердечной недостаточности или
к еще большему усилению антидиуретической активно­ при артериальной гипертонии), избирательные блокато­
сти: соотношение антидиуретической и сосудосуживаю­ ры У2-рецепторов — при избыточной реабсорбции воды

Таблица 30.1. Стимуляторы рецепторов АДГ

аВыпускается в виде лекарственного средства.

Орн — орнитин.
(например, при синдроме гиперсекреции АДГ или при АДГ и препараты, изменяющие его действие_____________ 609
гипонатриемии, связанной со снижением эффективного
ОЦК), а комбинированные блокаторы V,a- и Уз-рецепто­ ды, оказались высокоизбирательными блокаторами V,- и
ров — при сочетании возросшего ОПСС и гипонатрие­ У2-рецепторов (табл. 30.2). Например, [1-(Р-меркапто-
мии разведения (например, при сердечной недостаточ­ Р,Р-циклопентаметиленпроприонат), 2-0-метил-Тир]-ар-
ности). гинин-вазопрессин, или 1-дезамино-(СН2)5-[метил-Тир2]-
Вскоре после успешного синтеза вазопрессина Дю Ви- аргинин-вазопрессин, обладает гораздо более высоким
ньо и сотр. приступили к созданию блокаторов его рецеп­ сродством к VIa-, чем к У1Ь-рецепторам или к У2-рецепто-
торов. К настоящему времени создано множество различ­ рам; он широко используется в физиологических и фар­
ных пептидных и непептидных блокаторов (Manning et al.,макологических исследованиях (Manning and Sawyer,
1993; Ldszl6 et al., 1991). Некоторые структурные аналоги 1989). Другое соединение [1-дезаминопеницилламин,
вазопрессина, включая циклические и линейные пепти­ 2-0-метил-Тир]-вазопрессин, или 1-дезаминопеницил-

Таблица 30.2. Блокаторы рецепторов АДГ

I. Пептидные блокаторы

Б. Избирательные блокаторы У1Ь-рецепторов

SR-121463A VPA-985
Таблица 30.2 (окончание). Блокаторы рецепторов АДГ
С. Избирательные блокаторы У,а- и У2-рецепторов
ОРС-31260 YM-087

5 Блокатор У2-рецепторов у крыс, блокирующее действие у других видов может быть меньше или отсутствовать. При длительном введении может прояв­
лять также свойства стимулятора.

ламин-[метил-Тир2]-аргинин-вазопрессин — мощный ный пептид отщепляется. Образовавшийся проАД Г поступает б

блокатор У1Ь-рецепторов с небольшим сродством к У2-ре- аппарат Гольджи и здесь включается в состав крупных (0,1 —
цепторам; он блокирует также У,а-рецепторы. Препара­ 0,3 мкм) нейросекреторных гранул, окруженных мембраной
тов, блокирующих только У|Ь-рецепторы, в настоящее Молекула проАДГ состоит из АДГ (аминокислотные остатки с
время не существует. Имеющиеся пептидные блокаторы 1-го по 9-й), нейрофизина II (аминокислотные остатки с 13-го
по 105-й) и гликопептида (аминокислотные остатки со 107-ге
малоэффективны при приеме внутрь, а активность пеп­ по 145-й). Между АДГ и нейрофизином II находится трипептил
тидных блокаторов У2-рецепторов неодинакова у разных Гли—Лиз—Apr, а между нейрофизином II и гликопептидом —
видов животных. Кроме того, при длительной инфузии остаток аргинина. В этих участках происходит последующее
У2-блокаторы нередко начинают проявлять свойства сти­ расщепление проАДГ. В нейросекреторных гранулах под дейст­
муляторов (Kinter et al., 1993). Однако в начале 1990-х гг. вием эндо- и экзопептидазы, монооксигеназы и лиазы из про­
были созданы непептидные блокаторы, активные при АДГ образуются АДГ, нейрофизин II и гликопептид (другое на­
приеме внутрь и лишенные стимулирующего действия: звание — копептин). Указанные компоненты препрогормона
ОРС-21268 — избирательный блокатор Угрецепторов играют важную роль в процессинге АДГ. Так, нейрофизин II
(Yamamura et al., 1991) и ОРС-31260 — избирательный связывает АДГ, обеспечивая его транспорт, хранение и прави­
блокатор У1а- и У2-рецепторов (Yamamura et al., 1992). льную модификацию (Breslow, 1993). Изменение аминокислот­
Позже были созданы другие непептидные блокаторы: ной последовательности в сигнальном пептиде или в нейрофи-
зине II нарушает синтез АДГ и вызывает центральный несахар­
SR-49059, SR-121463A, УРА-985 и YM-087 (Mayinger and
ный диабет (Raymond, 1994).
Hensen, 1999) (табл. 30.2). Транспорт, хранение и секреция. Нейросекреторные гранулы бы­
стро транспортируются по аксонам в нейрогипофиз, и вновь
Физиология АДГ синтезированные гормоны оказываются там уже через 30 мин
Анатомия. Система регуляции выведения воды у млекопитаю­ после действия раздражителя. Кроме крупноклеточных нейро­
щих состоит из двух компонентов: с одной стороны, это ЦНС, нов в паравентрикулярном ядре есть и мелкоклеточные, синте­
где происходит синтез, транспорт, хранение и секреция АДГ, а с зирующие как АДГ, так и кортиколиберин. Их аксоны заканчи­
другой — это собирательные трубочки почек, которые под дей­ ваются в наружной зоне срединного возвышения, откуда АДГ
ствием АДГ становятся проницаемыми для воды. Строение и попадает в воротную систему гипофиза, стимулируя выделение
функция собирательных трубочек подробно описаны в гл. 29. АКТГ.
Структуры ЦНС, выделяющие АДГ, образуют гипоталамо-ги- Секреция АДГ зависит от частоты импульсации крупнокле­
пофизарно-нейросекреторную систему, состоящую из нейро­ точных нейронов, максимум секреции отмечается при разряде
секреторных нейронов, тела которых локализованы преимуще­ частотой 12 Гц и длительностью 20 с. При увеличении частоты
ственно в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипо­ или длительности импульсации выделение АДГ уменьшается
таламуса. Аксоны этих клеток проходят в составе паравентри- (по механизму утомления). Поэтому крупноклеточные нейро­
кулярно-гипофизарного и супраоптико-гипофизарного путей ны имеют особый тип активности: периоды импульсации с час­
и заканчиваются в нейрогипофизе. тотой 5—12 Гц длительностью 15—60 с, прерывающиеся перио­
Синтез. АДГ и окситоцин синтезируются в крупноклеточных дами молчания. Такая активность, способствующая секреции
нейронах паравентрикулярного и супраоптического ядер, при­ АДГ, обусловлена особенностями активации и инактивации ион­
чем в одной клетке синтезируется преимущественно или АДГ, ных каналов крупноклеточных нейронов (Leng et al., 1992).
или окситоцин. К настоящему времени синтез АДГ изучен дос­ Синтез АДГ вне ЦНС. Кроме ЦНС АДГ синтезируется в сердце
таточно полно (Archer, 1993). Считается, что синтез АДГ регу­ (Hupfetal., 1999) и надпочечниках (Guillonetal., 1998). В сердце
лируется исключительно на уровне транскрипции его гена (Ro­ повышение напряжения в стенке желудочков приводит к мно­
binson and Fitzsimmons, 1993). В начале образуется препроАДГ, гократному увеличению синтеза АДГ. Источник АДГ в серд­
который у человека состоит из 168 аминокислотных остатков це — стенка коронарных сосудов или периваскулярная соеди­
(рис. ЗОЛ). Во время синтеза сигнальный пептид (аминокислот­ нительная ткань. АДГ может нарушать расслабление желудоч­
ные остатки с 23-го по 1-й) направляет препроАДГ в просвет ков и вызывать спазм коронарных артерий. Вырабатываясь в
шероховатого эндоплазматического ретикулума, где сигналь­ мозговом веществе надпочечников, АДГ стимулирует секре­

610
цию катехоламинов и может способствовать гипертрофии коры АДГ и препараты, изменяющие его действие_____________ 611
надпочечников и усилению синтеза альдостерона.
Регуляция синтеза и секреции АДГ. Основной физиологи­Если осмоляльность ниже этого порога, то АДГ в плазме
ческий стимул для секреции АДГ — повышение осмоля- едва определяется, но при его превышении уровень АДГ
льности плазмы. Секреция АДГ резко возрастает также в плазме резко нарастает прямо пропорционально осмо­
при выраженной артериальной гипотонии или гипово­ ляльности плазмы. Повышение осмоляльности плазмы
лемии. Кроме того, секрецию стимулируют боль, тошно­ на 2% приводит к увеличению концентрации АДГ в 2—
та и гипоксия. Некоторые гормоны и лекарственные сред­ 3 раза. Таким образом, даже небольшой подъем осмоля­
ства также влияют на уровень АДГ. льности плазмы вызывает увеличение секреции АДГ и,
Повышенная осмоляльность плазмы. Зависимость кон­ соответственно, увеличение реабсорбции воды, что про­
центрации АДГ в плазме от осмоляльности плазмы пока­ является нарастанием осмоляльности мочи. Когда осмо­
зана на рис. 30.2, А, а зависимость осмоляльности мочи ляльность плазмы становится выше 290 мосм/кг, возни­
от концентрации АДГ в плазме — на рис. 30.2, Б. Осмоти­ кает резкое чувство жажды. Благодаря секреции АДГ ос­
ческий порог секреции АДГ составляет около 280 мосм/кг. моляльность плазмы нарастает медленнее, жажда возни-

Рисунок 30.2. А. Зависимость концентрации АДГ в плазме от ее осмоляльности. Стрелкой обозначен уровень осмоляльности
плазмы, при котором возникает жажда. Б. Зависимость осмоляльности мочи от концентрации АДГ в плазме. Robertson et al., 1977;
Kovacs and Robertson, 1992.
612________________________________________________ Глава 30 через которые различные химические вещества могут ослаблять
или усиливать секрецию АДГ. Кроме того, гормоны и медиато­
кает не так быстро, и организм способен перенести более ры могут модулировать секрецию АДГ опосредованно, через
длительное лишение воды. Нужно отметить, что при ос­ другие нейроны, связанные с супраоптическим и паравентри-
кулярным ядрами. Из-за большого количества различных влия­
моляльности плазмы выше 290 мосм/кг уровень АДГ мо­ ний результаты у разных исследователей могут сильно различа­
жет превышать 5 пмоль/л, однако уже при этом уровне ться в зависимости от путей введения препарата и эксперимен­
осмоляльность мочи достигает своего наивысшего зна­ тальной модели. Механизм влияния на секрецию АДГ боль­
чения — около 1200 мосм/кг. В такой ситуации борьба с шинства веществ не известен, или данные о нем противоречи­
нарастанием осмоляльности плазмы полностью зависит вы, поэтому роль многих гормонов и медиаторов в регуляции
уже от поступления воды, а не от уменьшения ее потерь. секреции АДГ не ясна.
Ряд структур ЦНС, регулирующих секрецию АДГ в К веществам, стимулирующим секрецию АДГ, относятся аце-
зависимости от осмоляльности плазмы, называют осмо- тилхолин (через N-холинорецепторы), дофамин (через Dr и
02-рецепторы), глутамат, аспартат, холецистокинин, нейропеп­
рецепторным комплексом. Хотя крупноклеточные ней­
тид Y, вещество Р, ВИП, простагландины и ангиотензин II. На­
роны супраоптического и паравентрикулярного ядер против, предсердный натрийуретический гормон, ГАМК и опио-
сами обладают осмочувствительностью, для нормаль­ иды (особенно динорфины через к-рецепторы) подавляют сек­
ной секреции АДГ необходим контроль со стороны ос- рецию АДГ. Среди перечисленных веществ лучше всего изучен
морецепторного комплекса: субфорникального органа ангиотензин II (Phillips, 1987). Он стимулирует крупноклеточ­
и сосудистого органа терминальной пластинки (напря­ ные нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер
мую или через медиальное преоптическое ядро). Ней­ либо напрямую, либо опосредованно, путем стимуляции меди­
роны этих структур либо сами являются осморецепто­ ального преоптического ядра. Кроме того, находящийся в плаз­
ме ангиотензин II стимулирует ангиотензин-чувствительные ней­
рами, либо получают сигналы от других осморецепто­
роны сосудистого органа терминальной пластинки и субфор­
ров. Таким образом, секреция АДГ в ответ на изменение никального органа (структуры, лишенные гематоэнцефаличе-
осмоляльности контролируется целой сетью связанных ского барьера), а через них и секрецию АДГ. Таким образом,
между собой нейронов. секреция АДГ увеличивается под влиянием ангиотензина II.
По-видимому, важная роль в чувствительности ЦНС к образующегося как в плазме, так и в головном мозге. После по­
изменению осмоляльности принадлежит белку водных давления превращения ангиотензина II в ангиотензин III вве­
каналов аквапорину-4. Он проницаем только для воды и дение ангиотензина II больше не стимулирует секрецию АДГ.
локализуется в некоторых структурах осморецепторного Это указывает, что из всех пептидов ренин-ангиотензиновой
комплекса. То, что этот белок расположен на клетках системы ведущая роль в регуляции секреции АДГ принадлежит
ангиотензину III (Zini et al., 1996).
макроглии, а не в нейронах, указывает на важную роль
Лекарственные средства. Многие препараты влияют на осмоля­
взаимодействий между нейронами и глией в осморецеп­ льность мочи. Возможно, эти влияния связаны с усилением или
ции (Wells, 1998). подавлением секреции АДГ (Robertson, 1992). Иногда препарат
Гиповолемия и артериальная гипотония. Другие стимулы для сек­непосредственно воздействует на структуры ЦНС, участвую­
реции АДГ — изменение эффективного ОЦК или АД (Robertson, щие в регуляции секреции АДГ. В других случаях препарат влия­
1992). Снижение этих параметров независимо от их причины ет на секрецию АДГ, изменяя ОЦК, АД, уменьшая боль или
(кровотечение, дефицит натрия, прием диуретиков или гипотен­ тошноту. В большинстве случаев механизм действия не извес­
зивных средств, сердечная недостаточность, цирроз печени с ас­ тен. Секрецию АДГ усиливают винкристин, циклофосфамид.
цитом, надпочечниковая недостаточность) увеличивает уровень трициклические антидепрессанты, никотин, адреналин и вы­
АДГ в плазме. Однако, в отличие от осмотических, гемодинами- сокие дозы морфина. Литий вызывает нефрогенный несахар­
ческие стимулы вызывают экспоненциальное нарастание секре­ ный диабет, что сопровождается повышенной секрецией АДГ
ции АДГ. Так, небольшое (на 5—10%) уменьшение ОЦК или АД Этанол, фенитоин, морфин в низких дозах, глюкокортикоиды.
почти не влияет на уровень АДГ, тогда как значительное (на 20—фторфеназин, галоперидол, прометазин и буторфанол подавля­
30%) уменьшение этих параметров вызывает увеличение уровня ют секрецию АДГ. Карбамазепин стимулирует почечную реаб­
АДГ в 20—30 раз, что превышает уровень, необходимый для мак­сорбцию воды у больных с центральным несахарным диабетом,
симальной реабсорбции воды. АДГ — одно из наиболее сильных хотя и подавляет секрецию АДГ, действуя на ЦНС.
сосудосуживающих веществ, и его выделение в ответ на гипово-
лемию и артериальную гипотонию является попыткой организ­
ма избежать шока. Важно отметить, что гемодинамические сти­
мулы не устраняют реакцию на осмотические стимулы, но, нао­
борот, снижают осмотический порог секреции АДГ, повышая
чувствительность осморецепторов (рис. 30.3).
Регуляция секреции АДГ в ответ на осмотические и гемоди­
намические стимулы осуществляется разными структурами.
Волюморецепторы левого предсердия, левого желудочка и ле­
гочных вен реагируют на изменение эффективного ОЦК (сред­
него давления наполнения), а барорецепторы каротидного си­
нуса и дуги аорты — на АД. По волокнам языкоглоточного и
блуждающего нервов сигналы от волюмо- и барорецепторов пе­
редаются в ядро одиночного пути в стволе мозга, оттуда на груп­
пу А! норадренергических нейронов каудального вентролатера-
льного отдела ствола мозга и, наконец, в супраоптическое и па-
равентрикулярное ядра (Cunningham and Sawchenko, 1991).
Влияние гормонов и медиаторов. Имеется много данных, зачас­ Осмоляльность плазмы, мосм/кг
тую противоречащих друг другу, о влиянии гормонов и медиа­ Рисунок 30.3. Взаимосвязь осмотических и гемодинамических
торов на секрецию АДГ (Renaud and Bourque, 1991). Крупнокле­ стимулов секреции АДГ. Цифры в кружках обозначают, на
точные нейроны, синтезирующие АДГ, несут на поверхности сколько процентов увеличены или снижены ОЦК или АД. Н —
своих тел и отростков множество разнообразных рецепторов, нормальные АД и ОЦК. Robertson, 1992.
Фармакология АДГ АДГ и препараты, изменяющие его действие 613
Рецепторы АДГ. На клетки АДГ действует через два типа трансмембранных доменов. В 1999 г. был синтезирован
рецепторов: V! и У2. В свою очередь, V, -рецепторы делят­ АДГ-подобный пептид с гипотензивным действием, ко­
ся на два подтипа: Vla и Vlb. Наиболее широко распро­ торый не стимулирует ни Vla-, ни Vlb-, ни У2-рецепторы
странены У1а-рецепторы, присутствующие на гладких (Manning et al., 1999). Возможно, он действует на ка­
мышцах сосудов, в надпочечниках, миометрии, мочевом кие-то еще неизвестные рецепторы АДГ, активация ко­
пузыре, на липоцитах, гепатоцитах, тромбоцитах, интер­ торых приводит к расширению сосудов.
стициальных клетках мозгового вещества почки, прямых У!-рецепторы. За прошедшие годы достигнут значительный ус­
артериолах почки, эпителии корковых отделов собирате­ пех в понимании механизмов работы этих рецепторов (Thibon-
льных трубочек, селезенке, яичках и различных отделах nier et al., 1993; Holtzman and Ausiello, 1994). Эти механизмы
ЦНС. У1Ь-рецепторы расположены в аденогипофизе и отображены на рис. 30.4. Связывание АДГ с Vj-рецептором ак­
мозговом веществе надпочечников, а У2-рецепторы — на тивирует сопряженный с ним G-белок, а тот, в свою очередь,
базолатеральной мембране главных клеток собиратель­ стимулирует различные мембранные фосфолипазы. Активация
фосфолипазы Ср, вероятнее всего Gq-белком, приводит к гид­
ных трубочек. В настоящее время описаны фармаколо­
ролизу ФИФ2 с образованием ИФ3 и ДАГ. ИФ3, связываясь со
гические свойства этих рецепторов, клонированы их ге­ своим рецептором на эндоплазматическом ретикулуме, откры­
ны (Morel et al., 1992; Sugimoto et al., 1994; Bimbaumer et вает кальциевые каналы, что приводит к выходу кальция из
al., 1992; Lolait etal., 1992) и определена аминокислотная внутриклеточных депо в цитоплазму. До конца не ясно как, но
последовательность. Рецепторы АДГ относятся к рецеп­ активация V, -рецептора приводит также к увеличению входа
торам, сопряженным с G-белками и состоящим из семи кальция через мембранные кальциевые каналы. Связываясь с

Сужение сосудов

Гликогенолиз

Агрегация тромбоцитов

Секреция АКТГ

Быстрые реакции Пролиферация клеток

Рисунок 30.4. V,-рецептор и его системы вторых посредников (подробнее см. в тексте).«?» обозначает, что механизм действия не известен.
АК — арахидоновая кислота, ПГ — простагландины, ПКС — протеинкиназа С, ФК — фосфатидная кислота, ФЛАз — фосфолипаза А2,
ФЛСр — фосфолипаза Ср, ФЛВ — фосфолипаза D, ФФ — фосфатидатфосфатаза, ЦО — циклооксигеназа, ЭК — эпоксиэйкозатриеновые
кислоты, ЭО — эпоксигеназа, aq, р, у — субъединицы G-белка, АР-1 — факторы транскрипции семейства АР-1 (гетеродимеры, состоящие
из белков семейств Fos и Jun), FOS vi JUN — протоонкогены, кодирующие соответственно белки Fos и Jun, V, — V,-рецептор АДГ.
614 Глава 30
различными внутриклеточными белками, кальций активирует
их, что и определяет клеточный ответ. Стимуляция V,-рецепто­
ров сопровождается и активацией фосфолипазы D, которая
расщепляет другие фосфолипиды с образованием фосфатид-
ной кислоты, из которой в итоге образуется ДАТ. Рецепторы,
сопряженные с G-белками (к которым относится и Vj -рецеп­
тор), активируют фосфолипазу D с помощью кальция, проте-
инкиназы С и малых G-белков, таких, как ARF или Rho. Акти­
вированная ДАГ протеинкиназа С фосфорилирует ряд регуля­
торных белков, определяющих клеточный ответ. Наконец, ак­
тивация фосфолипазы А2 (как мембранной, так и цитозольной)
приводит к отщеплению от фосфолипидов арахидоновой кис­
лоты, которая далее превращается в простагландины и эпокси-
эйкозатриеновые кислоты (гл. 26). Эйкозаноиды, действуя че­
рез соответствующие рецепторы, могут модулировать действие
АДГ. Стимуляция V,-рецепторов вызывает сужение сосудов,
усиливает гликогенолиз, агрегацию тромбоцитов, секрецию
АКТГ и рост гладких мышц сосудов. Действие АДГ на пролифе­
рацию клеток, по-видимому, связано с усилением экспрессии
генов немедленного ответа FOS и JUN. Их продукты, факторы
Рисунок 30.5. У2-рецептор и его системы вторых посредников
(подробнее см. в тексте). ВВА — внутриклеточные везикулы,
содержащие аквапорин-2, as, Р, у — as-, р- и у-субъединицы
Gs-белка, У2 — У2-рецептор АДГ.
транскрипции Fos и Jun, в свою очередь, активируют другие ге­
ны, регулирующие пролиферацию клетки.
У2-рецепторы. Эти рецепторы располагаются на базолатераль­
ной мембране главных клеток собирательных трубочек. Они со­
пряжены с Gs-белком, a-субъединица которого стимулирует
аденилатциклазу (рис. 30.5). Таким образом, связывание АДГ с
У2-рецептором приводит к увеличению внутриклеточного уров­
ня цАМФ, что активирует протеинкиназу A (Snyder et al., 1992).
Протеинкиназа А фосфорилирует белок водных каналов — ак­
вапорин-2, запускает слияние внутриклеточных везикул, в мем­
брану которых встроен аквапорин-2, с апикальной мембраной
главных клеток собирательных трубочек и тормозит возврат ве­
зикул внутрь клетки. При этом аквапорин-2 оказывается преи­
мущественно в апикальной мембране клетки, а не во внутри­
клеточных везикулах (Knepper and Nielsen, 1993; Nielsen et al..
1999). Все это многократно увеличивает проницаемость апика­
льной мембраны для воды.
Аквапорины — это белки водных каналов, посредством ко­
торых вода проходит через клеточную мембрану (Nielsen et al..
1999; Marples et al., 1999). Они состоят из шести трансмембран­
ных доменов, соединенных пятью петлями (их обозначают ла­
тинскими буквами от А до Е). Цитоплазматическая петля В и
внеклеточная петля Е содержат последовательность Асн—
Про—Ала и погружены в мембрану навстречу друг другу так, что
эти последовательности вместе образуют в клеточной мембране
водную пору. Обычно в клеточной мембране аквапорины объе­
диняются в тетрамеры. Сейчас у млекопитающих найдено 9 ак-
вапоринов, и из них 6 присутствуют в почке. Аквапорин-1 лока­
лизован в базолатеральной и апикальной мембранах клеток
проксимальных канальцев и тонкого сегмента нисходящей час­
ти петли Генле. Аквапорин-2 расположен в апикальной мемб­
ране и внутриклеточных везикулах главных клеток собиратель­
ных трубочек, а аквапорин-3 и аквапорин-4 — в базолатераль­
ной мембране этих клеток. Аквапорин-7 локализован на щеточ­
ной каемке эпителия проксимальных прямых канальцев. Аква-
порин-6 обнаружен в почках, но где именно — пока не извест­
но. Фосфорилирование аквапорина-2 протеинкиназой А по
Сер256 индуцирует его встраивание в апикальную мембрану, что
и происходит под действием АДГ (Nishimoto et al., 1999). АДГ
усиливает также экспрессию гена аквапорина-2, увеличивая со­
держание соответствующей мРНК и самого белка (Marples et
al., 1999). Последний эффект опосредован протеинкиназой А.
которая фосфорилирует фактор транскрипции семейства
ATF/CREB. Фосфорилированный фактор транскрипции свя­
зывается с цАМФ-чувствительным регуляторным элементом,
расположенным в 5'-концевой нетранслируемой области гена
аквапорина-2, и увеличивает его транскрипцию. Поэтому при
длительном обезвоживании содержание аквапорина-2 и реаб­
сорбция воды в собирательных трубочках нарастают.
Для максимального концентрирования мочи нужно, чтобы в
интерстиции внутреннего мозгового вещества была создана вы­
сокая концентрация мочевины. Не удивительно поэтому, что
стимуляция У2-рецепторов увеличивает проницаемость соби­
рательных трубочек внутреннего мозгового вещества для моче­
вины до 400%. Это связано с активацией чувствительного к АДГ
переносчика мочевины — белка UT1, вероятно, после фосфо-
рилирования протеинкиназой A (Star et al., 1988; Sands, 1999).
Скорость изменения проницаемости для воды и мочевины в от­
вет на АДГ разная (Nielsen and Knepper, 1993), кроме того, АДГ
не стимулирует встраивание внутриклеточных везикул, несу­
щих UT1, в клеточную мембрану (Inoue et al., 1999).
Кроме увеличения проницаемости собирательных трубочек
для воды и мочевины активация У2-рецепторов вызывает как
быстрое, так и отсроченное увеличение реабсорбции NaCl в тол­
стом сегменте восходящей части петли Генле. Это, в свою оче­
редь, усиливает работу поворотно-противоточной системы, еще
больше увеличивает осмоляльность мозгового вещества почки и
повышает реабсорбцию воды (Knepper et al., 1999). Вероятнее
всего, это связано с нарастанием уровня цАМФ, активацией
протеинкиназы А, что приводит к быстрому ускорению синтеза
переносчика Na+-K+-2CP (Kim et al., 1999). Механизмы влияния
АДГ на увеличение реабсорбции воды суммированы на рис. 30.6.
Действие АДГ на почки. АДГ, связываясь с Уг и У2-ре- АДГ и препараты, изменяющие его действие_____________ 615
цепторами, действует на многие внутрипочечные струк­
туры. Стимуляция У,-рецепторов вызывает сокращение АДГ, чем эффекты, опосредованные Угрецепторами. Ве­
мезангиальных клеток почечного клубочка и гладкомы­ роятно, такое различие в чувствительности к АДГ связа­
шечных клеток прямых и выносящих артериол (Edwards но не с разницей в сродстве У, - и У2-рецепторов к АДГ, а
et al., 1989). Это снижает кровоток во внутреннем мозго­ с неодинаковым усилением сигнала при его внутрикле­
вом веществе и способствует увеличению концентраци­ точной передаче. По крайней мере, полученные метода­
онной способности почки (Franchini and Cowley, 1996) ми генной инженерии У1а- и У2-рецепторы крысы имеют
(рис. 30.6). Кроме того, действие АДГ на Угрецепторы одинаковое сродство к АДГ (Kd соответственно 0,7 и
стимулирует синтез простагландинов интерстициальны­ 0,4 нмоль/л).
ми клетками мозгового вещества. Поскольку простаглан­ Собирательные трубочки играют ключевую роль в со­
дин Е2 ингибирует аденилатциклазу собирательных тру­ хранении воды в организме. В них поступает гипотонич-
бочек, то это может уменьшать опосредованное ^-рецеп­ ная канальцевая жидкость из толстого сегмента восходя­
торами концентрирование мочи (Sonnenberg and Smith, щей части петли Генле и дистального канальца, где реаб­
1988). У,-рецепторы главных клеток собирательных тру­ сорбируется NaCl, но не вода. Если воды в организме до­
бочек (Bumatowska-Hledin and Spielman, 1989) путем ак­ статочно, то осмоляльность плазмы находится в преде­
тивации протеинкиназы С могут и прямо подавлять эф­ лах нормы и уровень АДГ крайне мал, при этом собира­
фекты У2-рецепторов, уменьшая проницаемость собира­ тельные трубочки непроницаемы для воды и, в итоге,
тельных трубочек для воды (Schlondorffand Levine, 1985). моча оказывается разведенной. При обезвоживании ос­
Несомненно, основное действие АДГ, опосредован­ моляльность плазмы нарастает и уровень АДГ повыша­
ное У2-рецепторами, — это повышение проницаемости ется. При этом проницаемость собирательных трубочек
собирательных трубочек для воды, которое возникает при увеличивается, и по осмотическому градиенту вода пере­
концентрации АДГ всего лишь 50 фмоль/л. Таким обра­ мещается из разведенной канальцевой жидкости в ги­
зом, эффекты, опосредованные У2-рецепторами, наблю­ пертонический интерстиций мозгового вещества почки
даются при значительно более низких концентрациях (его осмоляльность возрастает от поверхностных отделов

Рисунок 30.6. Механизм увеличения реабсорбции воды почками под действием АДГ. Белок UT 1 — чувствительный к АДГ перенос­
чик мочевины.
616________________________________________________ Глава 30 Большое число данных, полученных в экспериментах на жи­
вотных, свидетельствует, что АДГ участвует в поддержании АД
к глубоким). В результате у человека осмоляльность мо­ при выраженной артериальной гипотонии или гиповолемии
чи может достигать 1200 мосм/кг, что позволяет значите­ (Ldszlo et al., 1991). Однако в экспериментах на добровольцах
введение блокаторов У j-рецепторов никак не влияло на артери­
льно уменьшить потери воды.
альную гипотонию, развивавшуюся при действии отрицатель­
Кроме того, стимуляция У2-рецепторов усиливает ного давления на нижнюю часть тела, хотя уровень АДГ при
транспорт мочевины в собирательных трубочках внут­ этом был повышен в 5 раз (Hirsch et al., 1993). АДГ увеличивает
реннего мозгового вещества и реабсорбцию NaCl в тол­ ОПСС при сердечной недостаточности, поэтому пептидные
стом сегменте восходящей части петли Генле, что также блокаторы У,-рецепторов улучшают гемодинамику у таких бо­
увеличивает концентрационную способность почек. Сти­ льных (Thibonnier, 1988). В настоящее время достоверных дан­
муляция У2-рецепторов усиливает транспорт Na+ и в со­ ных о роли АДГ в развитии гипертонической болезни нет (Ка-
бирательных трубочках коркового вещества (Schafer and wanoetal., 1997).
Troutman, 1990). Снижение сердечного выброса и уменьшение ЧСС под дей­
ствием АДГ связано со спазмом коронарных артерий, снижени­
Лекарственные средства, изменяющие действие АДГ на ре­
ем коронарного кровотока, с повышением парасимпатического
абсорбцию воды. НПВС (гл. 27), особенно индометацин, и со снижением симпатического тонуса (Laszl6 et al., 1991).
усиливают действие АДГ. Поскольку простагландины ос­ У человека влияние АДГ на коронарный кровоток легко проде­
лабляют вызванную АДГ реабсорбцию воды, а НПВС монстрировать путем введения вазопрессина, особенно боль­
подавляют синтез простагландинов, то снижение синте­ ших доз. Действие АДГ на сердце вызывает не только научный
за простагландинов приводит к усилению эффекта АДГ и интерес. У некоторых больных ИБС даже сравнительно неболь­
увеличивает реабсорбцию воды. Карбамазепин и хлорп- шие дозы вазопрессина, необходимые для лечения несахарного
ропамид также усиливают эффект АДГ, однако меха­ диабета, вызывают приступ стенокардии. Вызванная вазопрес-
низм этого не известен. В редких случаях хлорпропамид сином ишемия миокарда может иметь тяжелые последствия и
даже привести к смерти.
может даже привести к водной интоксикации. ЦНС. В ЦНС, по-видимому, АДГ выполняет роль медиатора и
Многие лекарственные средства подавляют действие нейромодулятора (Gash et al., 1987; Jolles, 1987). Действие АДГ
АДГ. Среди них особое место занимает литий, широко на ЦНС опосредовано преимущественно У,-рецепторами. Воз­
применяющийся для лечения маниакально-депрессив­ можно, АДГ участвует в закреплении приобретенных форм по­
ного психоза. Полиурия, вызванная приемом лития, как ведения (Dantzer and Bluthe, 1993), в том числе сложных социа­
правило (но не всегда), обратима (Ramsey and Сох, 1982). льных отношений (Insel et al., 1993; Young et al., 1998), и возник­
Вероятно, литий ослабляет опосредованную У2-рецепто- новении психических заболеваний (Legros et al., 1993). Однакс
ром активацию аденилатциклазы. Механизм этого за­ физиологическое или патофизиологическое значение этих ре­
зультатов противоречиво, а влияние АДГ на память и приобре­
ключается в подавлении эффекта активирующего адени-
тенные формы поведения может быть связано с его действием
латциклазу Gg-белка (Cogan and Abramow, 1986; Goldberg на внутренние органы. В 1931 г. Кушинг обнаружил, что введе­
et al., 1988) и усилении эффекта ингибирующего адени- ние экстракта нейрогипофиза в боковые желудочки мозга сни­
латциклазу Gj-белка (Yamaki et al., 1991). Кроме того, ли­ жает температуру тела у больных с лихорадкой. Дальнейшие ис­
тий повышает уровень в плазме ПТГ — частичного аго­ следования подтвердили физиологическую роль АДГ как есте­
ниста АДГ (Carney et al., 1996). У большинства больных ственного жаропонижающего фактора (Kasting, 1989; Cridlanc
антибиотик демеклоциклин ослабляет действие АДГ. and Kasting, 1992). Кроме того, АДГ может влиять на централь­
Вероятно, это связано с уменьшением количества цАМФ ные структуры, контролирующие ЧСС, АД, ЧДД и соотноше­
ние фаз сна, однако физиологическое значение этого не ясно
и ослаблением его действия (Singer and Rotenberg, 1973).
Наконец, АДГ, поступающий по аксонам в воротную систему
Внепочечные эффекты АДГ. В ходе эволюции АДГ и схожие с
гипофиза, а затем в аденогипофиз, повышает секрецию АКТГ.
ним пептиды возникли очень рано, и изначально их роль не бы­
Свертывание крови. АДГ и десмопрессин, активируя У2-рецеп-
ла связана с концентрированием мочи. Не удивительно поэто­
торы, вызывают увеличение уровней фактора VIII и фактора
му, что и у млекопитающих АДГ обладает рядом внепочечных
фон Виллебранда в плазме (David, 1993). Скорее всего, это свя­
эффектов.
зано с действием на внепочечные У2-рецепторы и со стимуля­
Сердечно-сосудистая система. АДГ оказывает неоднозначное
цией секреции фактора УIII и фактора фон Виллебранда эндо­
действие на сердечно-сосудистую систему, и роль АДГ при раз­
телием (Bernat et al., 1997). Видимо, в этом участвуют некие про­
личных физиологических ситуациях мало изучена. С одной сто­
межуточные факторы, поскольку при нанесении десмопресси-
роны, через V]-рецепторы АДГ оказывает сильное сосудосужи­
на непосредственно на культуру клеток эндотелия или изолиро­
вающее действие на все резистивные сосуды (Laszlo et al., 1991).
ванный сосуд выделения фактора фон Виллебранда не проис­
Наиболее чувствительны к АДГ сосуды кожи и подкожной
ходит. Предполагается, что десмопрессин стимулирует секре­
клетчатки, скелетных мышц, поджелудочной и щитовидной
цию ИЛ-1 моноцитами, а уже ИЛ-1 приводит к выделению это­
желез, значительной чувствительностью к АДГ обладают также
го фактора (Breit and Green, 1988).
сосуды ЖКТ, головного мозга и коронарные артерии (Liard et
Другие внепочечные эффекты АДГ\ В высоких дозах АДГ приво­
al., 1982). Но, несмотря на это, в организме сосудосуживающее
дит к сокращению гладкомышечных клеток матки (через ре­
действие АДГ выражено слабо и проявляется, только если кон­
цепторы окситоцина) и ЖКТ (через У!-рецепторы). Стимуля­
центрация АДГ становится очень высокой, значительно выше
ция У!-рецепторов тромбоцитов вызывает их агрегацию (Inaba
той, что необходима для максимального концентрирования мо­
et al., 1988), а стимуляция У,-рецепторов гепатоцитов усиливает
чи. В значительной мере этот эффект связан с опосредованным
гликогенолиз (Keppens and de Wulf, 1975). Насколько значимы
Vi-рецепторами ослаблением симпатических влияний на сосу­
эти эффекты для организма — не ясно.
ды и усилением барорефлексов (Abboud et al., 1990). Кроме то­
го, стимуляция У2-рецепторов вызывает расширение некото­
рых сосудов, скорее всего, за счет выделения из эндотелия мощ­ Болезни, связанные с нарушением
ного сосудорасширяющего вещества — окиси азота (Aki et al., функции АДГ
1994). Некоторые исследования указывают на существование
особых рецепторов АДГ, активация которых приводит к расши­ Несахарный диабет. При этом заболевании снижена ре­
рению сосудов (Manning et al., 1999). абсорбция воды вследствие нарушения секреции АДГ
нейрогипофизом (центральный несахарный диабет) или АДГ и препараты, изменяющие его действие_____________ 617
нарушения чувствительности почек к АДГ (нефроген-
ный несахарный диабет). Изредка несахарный диабет хлорпропамид уменьшает полиурию более чем у полови­
возникает из-за необычно быстрого разрушения АДГ ва- ны больных. Если монотерапия хлорпропамидом мало­
зопрессиназами крови (Durr et al., 1987). Во время бере­ эффективна, то добавление тиазидного диуретика (гл. 29)
менности тяжесть как центрального, так и нефрогенного обычно позволяет достичь желаемого результата. Карба-
несахарного диабета может повышаться, поскольку в это мазепин (800—1000 мг/сут, в несколько приемов) или
время активность вазопрессиназ увеличивается, а чувст­ клофибрат (1—2 г/сут, в несколько приемов) также уме­
вительность почек к АДГ снижается. Больные несахар­ ньшают диурез при центральном несахарном диабете.
ным диабетом выделяют много (более 30 мл/кг/сут) раз­ Но поскольку длительный прием этих препаратов иногда
веденной мочи (менее 200 мосм/кг), и если у них не нару­ вызывает тяжелые побочные эффекты, их используют
шено чувство жажды, то пьют много жидкости (поли­ редко. Механизм действия хлорпропамида, карбамазе-
дипсия). В отличие от сахарного диабета, при несахар­ пина и клофибрата не ясен. Эти препараты неэффектив­
ном диабете моча сахара не содержит, а потому безвкус­ ны при нефрогенном несахарном диабете и, значит, дей­
на; отсюда латинское название болезни — diabetes insipi­ ствуют через нормальный У2-рецептор. Поскольку хлор­
dus (insipidus — безвкусный). К счастью, сейчас для по­ пропамид не влияет на секрецию АДГ, а карбамазепин
становки диагноза уже не обязательно пробовать мочу на вообще ее подавляет, то, вероятно, оба препарата дейст­
вкус, как это приходилось делать Виллизию в XVII веке; вуют непосредственно на почки, усиливая опосредован­
достаточно определить, уменьшается ли диурез и нарас­ ную У2-рецептором реабсорбцию воды.
тает ли осмоляльность мочи при лишении больного жид­ Нефрогенный несахарный диабет. Это заболевание быва­
кости. Для дифференциальной диагностики централь­ ет как наследственным (семейным), так и приобретен­
ного и нефрогенного несахарного диабета проводят проб­ ным. Нарушение реабсорбции воды в почках может воз­
ное лечение десмопрессином, который повышает осмо­ никать при гиперкальциемии, гипокалиемии, после уст­
ляльность мочи при центральном несахарном диабете, ранения обструкции мочевых путей, при приеме лития,
но неэффективен при нефрогенном несахарном диабете. демеклоциклина. Нефрогенный сахарный диабет возни­
Несахарный диабет необходимо отличать от первичной кает у каждого третьего больного, принимающего литий.
полидипсии, при которой осмоляльность плазмы сни­ Х-сцепленный наследственный нефрогенный несахар­
жена или находится на нижней границе нормы, тогда какный диабет вызван мутациями гена, кодирующего V2-pe-
при несахарном диабете она повышена или находится на цептор и находящегося в сегменте Xq28. В настоящее
верхней границе нормы. Подробнее о диагностике неса­ время у таких больных выявлено много различных мута­
харного диабета см., например, Vokesand Robertson (1988).ций (миссенс, нонсенс и со сдвигом рамки считывания)
Центральный несахарный диабет. Черепно-мозговые трав­ этого гена (Oksche and Rosenthal, 1998; Morello et al.,
мы и нейрохирургические операции, особенно те, что за­ 2000), в большинстве случаев приводящих к нарушению
трагивают гипоталамус или гипофиз, могут вызвать цен­ синтеза, процессинга и внутриклеточного транспорта
тральный несахарный диабет. Послеоперационное нару­ У2-рецептора. Аутосомно-рецессивный нефрогенный не­
шение секреции АДГ может быть преходящим, постоян­ сахарный диабет связан с инактивирующими мутациями
ным или трехфазным (дефицит, кратковременное улуч­ гена аквапорина-2 (описано более 13 различных мута­
шение, постоянный дефицит) (Seckl and Dunger, 1992). ций), что лишний раз подтверждает ключевую роль этого
Другие причины центрального несахарного диабета — белка в реабсорбции воды под действием АДГ (Deen et
опухоли гипофиза и гипоталамуса, аневризмы, ишеми­ al., 1994).
ческие поражения ЦНС, диссеминированное поражение Главное в лечении нефрогенного несахарного диабе­
головного мозга и нейроинфекции. Кроме того, сущест­ та — достаточное потребление жидкости. Кроме того,
вует наследственная (семейная) форма центрального не­ назначают препараты, уменьшающие полиурию. Амило­
сахарного диабета. Об идиопатической форме говорят, рид (гл. 29) — препарат выбора для лечения нефрогенно­
если причину заболевания найти не удалось. Как прави­ го несахарного диабета, вызванного литием: он блокиру­
ло, наследственный центральный несахарный диабет пе­ ет натриевые каналы, тем самым уменьшая поступление
редается по аутосомно-доминантному типу (ген АДГ на­ лития в клетки собирательных трубочек. При нефроген­
ходится на 20-й хромосоме). Его вызывают точечные му­ ном несахарном диабете тиазидные диуретики обладают
тации в области, кодирующей сигнальный пептид или парадоксальным действием и уменьшают полиурию, по­
нейрофизин II (рис. 30.1), в результате которых наруша­ этому их также используют для лечения. Медикаментоз­
ются синтез, процессинг и транспорт прегормона (Ray­ ное лечение особенно важно для детей грудного возрас­
mond, 1994). Вероятно, продукт мутантного гена подав­ та, у которых выделение мочи может превышать их спо­
ляет синтез АДГ нормальным аллелем. собность к потреблению и всасыванию жидкости. Каким
Для лечения центрального несахарного диабета при­ образом тиазидные диуретики уменьшают диурез при
меняют пептидные аналоги АДГ, чаще всего — десмо- нефрогенном несахарном диабете, точно не известно.
прессин (подробнее об использовании препаратов АДГ в Возможно, действие тиазидных диуретиков связано с
лечении центрального несахарного диабета см. ниже увеличенным выведением натрия и последующим уме­
«Препараты АДГ»). Для больных, которые из-за побоч­ ньшением объема внеклеточной жидкости. Это, в свою
ных эффектов или аллергических реакций плохо перено­ очередь, приводит к компенсаторному увеличению реаб­
сят препараты АДГ, существует альтернативное лечение. сорбции NaCl в проксимальных канальцах, что умень­
Производное сульфанилмочевины хлорпропамид спосо­ шает количество мочи, поступающее в собирательные
бен усиливать действие остаточных количеств АДГ и по­ трубочки. В итоге объем выделяемой свободной воды и
этому лучше помогает больным с частичным централь­ полиурия уменьшаются. Недавние исследования на кры­
ным несахарным диабетом. В дозе 125—500 мг/сут внутрь сах, лишенных АДГ, ставят эту гипотезу под сомнение
618 Глава 30 сти плазмы. Эти симптомы связаны с поступлением во­
ды внутрь клеток, что приводит к отеку головного мозга
(Grfnbeck et al., 1998); в то же время уменьшение поли- Цель лечения — поднять осмоляльность плазмы до нор­
урии под действием диуретиков, видимо, действительно мального уровня. Более подробно диагностика и лечение
коррелирует с усилением натрийуреза, а эффективные синдрома гиперсекреции АДГ описаны в дополнитель­
дозы этих препаратов при несахарном диабете те же, что ной литературе (Kovacs and Robertson, 1992).
и при борьбе с отеками. Применение тиазидных диуре­ Другие состояния, связанные с задержкой воды. При сер­
тиков позволяет уменьшить диурез в 2 раза, а умеренное дечной недостаточности, циррозе печени и нефротиче­
ограничение натрия в рационе усиливает их эффект. ском синдроме нередко снижен эффективный ОЦК. Ги-
Имеется ряд наблюдений об эффективности при неф- поволемия у таких больных нередко усиливается за счет
рогенном несахарном диабете индометацина (Libber et бесконтрольного приема диуретиков. Поскольку гипо-
al., 1986), однако другие НПВС (например, ибупрофен) волемия стимулирует секрецию АДГ, у больных может
действуют слабее. Механизм действия индометацина не развиться гипонатриемия, связанная с задержкой воды е
ясен. Возможно, он уменьшает СКФ, увеличивает кон­ организме. Возможно, создание блокаторов Уз-рецепто­
центрацию растворенных веществ в мозговом веществе ров для приема внутрь и блокаторов водных каналов, об­
или усиливает реабсорбцию канальцевой жидкости в про­ разованных аквапорином-2, откроет новые перспектива
ксимальных канальцах (Seckl and Dunger, 1992). Кроме в лечении не только синдрома гиперсекреции АДГ, но и
того, поскольку простагландины ослабляют вызванную что гораздо важнее, гипонатриемии у больных с сердеч­
АДГ реабсорбцию воды, то у больных с частично сохран­ ной недостаточностью, циррозом печени и нефротиче­
ной функцией У2-рецепторов действие индометацина ским синдромом.
может быть, хотя бы отчасти, связано с усилением дейст­
вия АДГ на главные клетки собирательных трубочек. Препараты АДГ
Синдром гиперсекреции АДГ. При избыточной секреции
АДГ нарушается выведение воды из организма, что со­ Применение. Лишь три пептидных препарата на основ:
провождается гипонатриемией и гипоосмоляльностью АДГ разрешены к применению в США: 1) вазопресси-
плазмы. Симптомы гипоосмоляльности плазмы — сни­ (синтетический АДГ, аргинин-вазопрессин) в виде сте­
жение аппетита, тошнота и рвота, мышечные спазмы, рильного водного раствора для п/к, в/м или интраназа-
судороги, сонливость, кома, возможен смертельный ис­ льного введения, 2) липрессин (лизин-вазопрессин) в ви­
ход. Причины синдрома гиперсекреции АДГ различны де аэрозоля для интраназального введения, 3) десмопрес­
(Zerbe et al., 1980): злокачественные новообразования, син (1-дезамино-8-Б-аргинин-вазопрессин) в виде сте­
заболевания легких и ЦНС (черепно-мозговые травмы, рильного водного раствора для в/в или п/к введения, ка­
нейроинфекции, опухоли), операции под общей анесте­ пель или дозированного аэрозоля для интраназальног:
зией и различные лекарственные средства (например, введения, а также таблеток для приема внутрь. Клиниче­
цисплатин, алкалоиды розового барвинка, циклофосфа- ское применение этих препаратов определяется типо?
мид, хлорпропамид, тиазидные диуретики, фенотиази- рецепторов АДГ, на которые они действуют.
ны, карбамазепин, клофибрат, никотин, трицикличе- Стимуляция Угрецепторов вызывает сокращение глаг-
ские антидепрессанты, наркотические анальгетики). Са­ комышечных клеток ЖКТ и сосудов. Этот эффект испс-
мо по себе повышение уровня АДГ у здоровых людей не льзуют для лечения паралитической кишечной непрохо­
вызывает гипоосмоляльности плазмы, потому что у чело­ димости и метеоризма в послеоперационном периоде ;
века пропадает желание пить и он перестает потреблять для подготовки больного к рентгенологическому иссле­
жидкость. Таким образом, гипоосмоляльность плазмы дованию (с целью очистки просвета кишечника от газа
возникает только при избыточном введении жидкости который может искажать рентгенологическую картину
(внутрь или в/в) на фоне сохраняющейся секреции АДГ. Стимуляция V,-рецепторов приводит к сужению арте­
Для борьбы с гипоосмоляльностью плазмы ограничивают рий брюшной полости, что снижает кровоток и давлени:
потребление жидкости, вводят в/в гипертонический рас­ в сосудах воротной системы печени, уменьшая кровоте­
твор NaCl, назначают петлевые диуретики (они уменьша­ чение из варикозных вен пищевода (Burroughs, 1998). I
ют концентрационную способность почек) и препараты, хотя основной метод лечения кровотечения из варикоз­
ослабляющие действие АДГ на собирательные трубоч­ ных вен пищевода — эндоскопическая склеротерапия.:
ки, — обычно демеклоциклин (см. ниже, «Перспективы»). неотложных случаях до ее проведения применяют стим\ -
Литий также подавляет действие АДГ на собиратель­ ляторы V,-рецепторов. Есть данные, что одновременно:
ные трубочки, но помогает лишь немногим больным, назначение нитроглицерина уменьшает вызываемый ва-
при длительном использовании может вызвать необра­ зопрессином коронароспазм и усиливает его влияние н_
тимое нарушение функции почек и имеет узкий терапев­ портальный кровоток (Gimson et al., 1986). Стимуляторъ
тический диапазон. Поэтому литий назначают только V,-рецепторов иногда применяют при операциях на ор­
больным с симптомами гипонатриемии, которых по ка­ ганах брюшной полости у больных с портальной гипер­
ким-либо причинам нельзя лечить иначе, или при про­ тензией для уменьшения риска кровотечения во врем.'
тивопоказаниях к лечению демеклоциклином (напри­ операции. Наконец, эти же препараты можно использо­
мер, при поражении печени). Важно подчеркнуть, что у вать для сужения сосудов желудка и уменьшения крово­
большинства больных с синдромом гиперсекреции АДГ течения при геморрагическом гастрите (Peterson, 1989
уровень Na+ в плазме сохраняется в пределах 125— Во всех этих случаях следует использовать вазопрессик
132 ммоль/л, при этом проявлений гипоосмоляльности Терлипрессин также хорошо останавливает кровотеченг.:
нет и лечения не требуется. Лечение демеклоциклином из варикозных вен пищевода и имеет меньше побочны
начинают, только когда уровень натрия падает ниже эффектов, чем вазопрессин, но в США он пока не при­
120 ммоль/л и появляются симптомы гипоосмоляльно­ меняется (Soederlund, 1993).
 Стимуляция V2-рецепторов приводит к усилению реаб­АДГ и препараты, изменяющие его действие_____________ 619
сорбции воды в почках и повышению уровня в крови
факторов свертывания. При центральном, но не при преходящую тромбоцитопению. Десмопрессин увеличи­
нефрогенном, несахарном диабете стимуляторы Уз-ре­ вает уровень фактора VIII, и его применяют для лечения
цепторов значительно уменьшают полиурию и полидип­ среднетяжелой формы гемофилии А. При тяжелой фор­
сию. Иногда центральный несахарный диабет бывает ме гемофилии А, при гемофилии В или при наличии ан­
преходящим (например, при травме или операции в об­ тител к фактору VIII этот препарат не применяют. При
ласти гипофиза), но у большинства больных требует по­ болезни фон Виллебранда типа I или при гемофилии А
жизненного лечения. Чаще всего применяют десмопрес- сразу же после установления диагноза или за 1—2 нед до
син, эффективность которого у детей и взрослых, как и предстоящей плановой операции следует определить эф­
малое число побочных эффектов, была доказана во мно­ фективность введения десмопрессина по степени повы­
гих клинических исследованиях (Robinson, 1976; Cobb et шения уровней фактора VIII и фактора фон Виллебран­
al., 1978). Действие одной дозы, введенной интраназаль- да. Десмопрессин широко применяют также при нару­
но, длится 6—20 ч, поэтому большинству больных доста­ шениях гемостаза, вызванных уремией (Mannucci et al.,
точно вводить препарат 2 раза в сутки. Дозы, необходи­ 1983). При почечной недостаточности десмопрессин
мые для поддержания нормального диуреза, широко ва­ уменьшает время кровотечения, увеличивает активность
рьируют, поэтому их подбирают индивидуально. Обыч­ фактора VIII, уровень фактора фон Виллебранда и рис-
но у взрослых при интраназальном введении средняя до­ тоцетин-кофакторную активность. Кроме того, десмо­
за составляет 10—40 мкг/сут в 1—3 приема. Из-за высо­ прессин вызывает появление высокомолекулярных оли­
кой стоимости препарата и опасности развития водной гомеров фактора фон Виллебранда. Десмопрессин эф­
интоксикации следует выбирать такую схему лечения, фективен и при некоторых нарушениях гемостаза, свя­
чтобы доза препарата была минимальной. Подбор дозы занных с печеночной недостаточностью или примене­
начинают с 2,5 мкг; лечение должно быть прежде всего нием ряда лекарственных средств (гепарина, гирудина,
направлено на уменьшение никтурии. Большинству бо­ антиагрегантов). После введения десмопрессина в дозе
льных для уменьшения дневной полиурии необходима та­0,3 мкг/кг в/в уровни фактора VIII и фактора фон Вил­
кая же или большая доза утром, иногда может потребова­ лебранда остаются повышенными более 6 ч. В зависимо­
ться третья доза во второй половине дня. Всасывание пре­ сти от эффекта и степени кровоточивости препарат вво­
парата при интраназальном введении может снижаться дят 1—2 раза в сутки. Вследствие истощения запасов
при хроническом аллергическом рините и других заболе­ фактора VIII и фактора фон Виллебранда действие дес­
ваниях полости носа. В этом случае назначают десмопрес- мопрессина ослабевает в течение нескольких суток, поэ­
син внутрь, увеличив дозу в 10—20 раз, что обеспечивает тому десмопрессин применяют лишь для предопераци­
достаточную сывороточную концентрацию препарата и онной подготовки, борьбы с послеоперационными кро­
уменьшает полиурию (Fjellestad-Paulsen et al., 1993). Дру­вотечениями, при массивном маточном кровотечении и
гой способ лечения центрального несахарного диабета — в других неотложных ситуациях.
введение десмопрессина п/к в дозе 1—2 мкг/сут. Наконец, У2-стимулирующее действие десмопресси­
Для лечения центрального несахарного диабета при­ на используют для лечения первичного ночного недер­
меняют также липрессин в виде аэрозоля для интраназа- жания мочи (Sukhai, 1993). По этим показаниям десмо­
льного введения. Однако его действие непродолжитель­ прессин назначают только интраназально, в качестве
но (4—6 ч), поэтому он менее удобен, чем десмопрессин. монотерапии или в сочетании с поведенческой психо­
Кроме того, липрессин, как и вазопрессин, обладает по­ терапией.
бочным действием, связанным со стимуляцией У]-ре­ Десмопрессин уменьшает головную боль после люм­
цепторов. Тем не менее если десмопрессин неэффекти­ бальной пункции, вероятно, задерживая воду в организ­
вен или его побочное действие слишком выражено, то ме и облегчая восстановление объема СМЖ.
липрессин может стать подходящей заменой. Вазопрес­ Фармакокинетика. При приеме внутрь вазопрессин, ли­
син почти не используется для длительного лечения цен­ прессин и десмопрессин быстро инактивируются трип­
трального несахарного диабета, поскольку его действие сином, который расщепляет пептидную связь между ами­
еще более кратковременно, а стимуляция У,-рецепторов нокислотными остатками в положениях 8 и 9. Из-за инак­
может быть выраженной. Вазопрессин иногда использу­ тивации пептидазами в различных тканях (в основном в
ют вместо десмопрессина для первичной диагностики почках и печени) Т1/2 вазопрессина составляет около 17—
при подозрении на несахарный диабет, а также для уме­ 35 мин. В фармакокинетике десмопрессина выделяют
ньшения полиурии у больных, перенесших операцию две фазы: начальную (Т1/2 6,5—9 мин) и конечную (Т1/2
или черепно-мозговую травму. В этих случаях полиурия 30—117 мин).
обычно преходящая, и препараты длительного действия Побочные эффекты и противопоказания. Большинство
могут вызвать водную интоксикацию. побочных эффектов препаратов АДГ связаны со стиму­
У2-стимулирующее действие десмопрессина исполь­ ляцией Vj-рецепторов гладкомышечных клеток ЖКТ и
зуют не только для лечения несахарного диабета, но и сосудов. Соответственно, эти побочные эффекты более
при некоторых нарушениях гемостаза (Mannucci, 1997; выражены у вазопрессина и липрессина, чем у десмо­
Sutor, 1998). В большинстве случаев болезни фон Вил- прессина. После введения больших доз вазопрессина
лебранда типа I, а иногда также типа IIN десмопрессин из-за спазма кожных артериол часто возникает выражен­
повышает уровень фактора фон Виллебранда и уменьша­ ная бледность лица. Повышение моторики ЖКТ вызы­
ет время кровотечения. При болезни фон Виллебранда вает тошноту, отрыжку, схваткообразные боли в животе
типа Ila, lib и III десмопрессин неэффективен. Приме­ и позывы к дефекации. Однако большее значение имеет
нение десмопрессина при болезни фон Виллебранда ти­ влияние на коронарный кровоток. Вазопрессин и окси­
па lib опасно, потому что может вызвать выраженную тоцин следует назначать только в низких дозах; исклю­
620 Глава 30 прессин станет важным сосудосуживающим средством в
реанимации и интенсивной терапии.
чительную осторожность следует проявлять при назна­
чении этих препаратов больным с сердечно-сосудисты­ Литература
ми заболеваниями, особенно с ИБС. Препараты АДГ мо­
Aki, Y., Tamaki, Т., Kiyomoto, Н., Не, H., Yoshida, H., Iwao, H., and
гут вызывать также аритмии и снижение сердечного вы­ Abe, Y. Nitric oxide may participate in V vasopressin-receptor-mediated
2
броса. При введении больших доз вазопрессина возмо­ renal vasodilation. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1994, 23:331-336.
жен спазм периферических сосудов, вплоть до развития Bemat, A., Hoffmann, Т., Dumas, A., Serradeil-Le Gal, C., Raufaste, D..
гангрены. and Herbert, J.M. V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of
Основной побочный эффект десмопрессина, липрес- hemostatis factors in conscious dogs. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997,282:
сина и вазопрессина, связанный со стимуляцией Уз-ре­ 597-602.
Bimbaumer, М., Seibold, A., Gilbert, S., Ishido, М., Barberis, C., An-
цепторов, — водная интоксикация. НПВС, карбамазе- taramian, A., Brabet, P., and Rosenthal, W. Molecular cloning of the re­
пин и хлорпропамид могут усиливать антидиуретическое ceptor for human antidiuretic hormone. Nature, 1992, 357:333-335.
действие этих препаратов. Десмопрессин, липрессин и Breit, S.N., and Green, I. Modulation of endothelial cell synthesis of
вазопрессин следует с осторожностью применять при за­ von Willebrand factor by mononuclear cell products. Haemostasis, 1988.
болеваниях, при которых быстрое увеличение объема 18:137-145.
внеклеточной жидкости может вызвать ухудшение со­ Bumatowska-Hledin, M.A., and Spielman, W.S. Vasopressin V, recep­
tors on the principal cells of the rabbit cortical collecting tubule. Stimula­
стояния (стенокардия, артериальная гипертония, сер­ tion of cytosolic free calcium and inositol phosphate production via coup­
дечная недостаточность), при ОПН эти препараты про­ ling to a pertussis toxin substrate. J. Clin. Invest., 1989, 83:84-89.
тивопоказаны. Кроме того, они противопоказаны боль­ Carney, S.L., Ray, C., and Gillies, A.H.B. Mechanism of lithium-indu-
ным с усиленным потреблением воды (первичная поли­ ced polyuria in the rat. Kidney Int., 1996, 50:377-383.
дипсия), поскольку способны привести к тяжелой гипо- Cobb, W.E., Spare, S., and Reichlin, S. Neurogenic diabetes insipidus:
натриемии с гипоосмоляльностью плазмы. management with dDAVP (l-desamino-8-D arginine vasopressin). Ann
Intern. Med., 1978, 88:183-188.
Десмопрессин, липрессин и вазопрессин иногда вы­ Cogan, E., andAbramow, M. Inhibition by lithium of the hydroosmotic
зывают аллергические реакции — от крапивницы до ана­ action of vasopressin in the isolated perfused cortical collecting tubule of
филактического шока. При интраназальном введении the rabbit. /. Clin. Invest., 1986, 77:1507-1514.
возможны отек, раздражение и изъязвление слизистой, Cridland, R.A., and Kasting, N.W. A critical role for central vasopressin
насморк, заложенность носа, зуд, образование рубцов. in regulation of fever during bacterial infection. Am. J. Physiol., 1992,263:
R1235—R1240.
Cushing, H. The reaction to posterior pituitary extract (pituitrin) when
Перспективы introduced into the cerebral ventricles. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1931.
17:163-170.
Вероятно, в ближайшее время появятся непептидные Deen, P.M.T., Verdijk, M.A.J., Knoers, N.V.N.M., Wieringa, B., Mon-
блокаторы У2-рецепторов для приема внутрь. Их можно nens, L.A.H., van Os, C.H., and van Oost, B. A. Requirement of human
будет использовать для лечения гипонатриемии разведе­ renal water channel aquaporin-2 for vasopressin-dependent concentrati­
ния, вызванной сердечной недостаточностью, циррозом on of urine. Science, 1994, 264:92-95.
Durr, J.A., Hoggard, J.G., Hunt, J.M., and Schrier, R.W. Diabetes insi­
печени, нефротическим синдромом или синдромом ги­
pidus in pregnancy associated with abnormally high circulating vasopres-
персекреции АДГ (Schrier et al., 1998; Mayinger and Hen- sinase activity. N. Engl. J. Med., 1987, 316:1070-1074.
sen, 1999). Возможно, появятся непептидные препараты Du Vigneaud, V., Gish, D.T., and Katsoyannis, P.G. A synthetic prepa­
для приема внутрь, обладающие свойствами блокаторов ration possessing biological properties associated with arginine vasopres­
У ia- и У2-рецепторов; они смогут применяться при сер­ sin. J. Am. Chem. Soc., 1954,76:4751-4752.
дечной недостаточности, для которой характерны как Edwards, R.M., Trizna, W., and Kinter, L.B. Renal microvascular ef­
гипонатриемия разведения, так и увеличение ОПСС fects of vasopressin and vasopressin antagonists. Am. J. Physiol, 1989,
256:F274—F278.
(Yatsu et al., 1999). Как показано в опытах in vitro, прони­ Franchini, K.G., and Cowley, A.W., Jr. Renal cortical and medullar}
кающие через мембрану непептидные блокаторы У2-ре- blood flow responses during water restriction: role of vasopressin. Am. J.
цепторов способны нормализовать сворачивание белков Physiol, 1996,270:R1257—R1264.
У2-рецепторов при некоторых генетических дефектах, Gimson, A.E.S., Westaby, D., Hegarty, J., Watson, A., and Williams, R.
обеспечивая появление функциональных У2-рецепторов A randomized trial of vasopressin and vasopressin plus nitroglycerin in the
на клеточной мембране. Эффективность подобных пре­ control of acute variceal hemorrhage. Hepatology, 1986, 6:410-413.
Goldberg, H., Clayman, P., and Skorecki, K. Mechanism of Li inhibiti­
паратов при нефрогенном несахарном диабете, сцеплен­ on of vasopressin-sensitive adenylate cyclase in cultured renal epithelial
ном с Х-хромосомой, должна быть проверена в клиниче­ cells. Am. J. Physiol., 1988,255:F995-F1002.
ских исследованиях (Morello et al., 2000). Grmbeck, L., Marples, D., Nielsen, S., and Christensen, S. Mecha­
В настоящее время активно исследуются новые облас­ nism of antidiuresis caused by bendroflumethiazide in conscious rats with
ти применения препаратов АДГ. В ряде случаев при сер­ diabetes insipidus. Br. J. Pharmacol., 1998, 123:737-745.
дечно-легочной реанимации вазопрессин гораздо лучше Hirsch, А. Т., Majzoub, J.A., Ren, C.J., Scales, K.M., and Creager, M.A
Contribution of vasopressin to blood pressure regulation during hypovole­
поддерживает АД, чем адреналин (Chugh et al., 1997). Ва­ mic hypotension in humans. J. Appl. Physiol., 1993, 75:1984-1988.
зопрессин может быть особенно эффективным в борьбе Hupf, H., Grimm, D., Riegger, G.A.J., and Schunkert, H. Evidence
со стойкой артериальной гипотонией после операций с for a vasopressin system in the rat heart. Circ. Res., 1999, 84:365-370.
искусственным кровообращением (Overland and Teply, Inaba, K., Umeda, Y., Yamane, Y., Urakami, М., and Inada, M. Cha­
1998). При септическом шоке уровень АДГ очень низок, racterization of human platelet vasopressin receptor and the relation bet­
и у таких больных вазопрессин оказывает особенно мощ­ ween vasopressin-induced platelet aggregation and vasopressin binding to
ное сосудосуживающее действие (Landry et al., 1997). platelets. Clin. Endocrinol, 1988,29:377—386.
Inoue, Т., Terris, J., Ecelbarger, C.A., Chou, C.-L., Nielsen, S., and
Кроме того, вазопрессин повышает АД в поздней фазе Knepper, M.A. Vasopressin regulates apical targeting of aquaporin-2 but
геморрагического шока, когда другие препараты неэф­ not of UT1 urea transporter in renal collecting duct. Am. J. Physiol., 1999,
фективны (Morales et al., 1999). Возможно, скоро вазо- 276:F559—F566.
 Jard, S., Gaillard, R.C., Guillon, G., Marie, J., Schoenenberg, R, АДГ и препараты, изменяющие его действие_____________ 621
Muller, A.F., Manning, М., and Sawyer, W.H. Vasopressin antagonists al­
low demonstration of a novel type of vasopressin receptor in the rat adeno­
bolism in rabbit cortical collecting tubule cells by prostaglandins. J. Biol.
hypophysis. Mol. Pharmacol., 1986, 30:171—177. Chem., 1988, 263:6155-6160.
Kawano, Y., Matsuoka, H., Nishikimi, Т., Takishita, S., and Omae, T.Star, R.A., Nonoguchi, H., Balaban, R., and Knepper, M.A. Calcium
The role of vasopressin in essential hypertension. Plasma levels and andeffects
cyclic adenosine monophosphate as second messengers for vasopres­
of the V, receptor antagonist OPC-21268 during different dietary sodium sin in the rat inner medullary collecting duct. J. Clin. Invest., 1988, 81:
intakes. Am. J. Hypertens., 1997, 10:1240—1244. 1879-1888.
Keppens, S., and de Wulf, H. The activation of liver glycogen phospho- Sugimoto, Т., Saito, М., Mochizuki, S., Watanabe, Y., Hashimoto, S.,
rylase by vasopressin. FEBS Lett., 1975, 51:29—32. and Kawashima, H. Molecular cloning and functional expression of a
Kim, G.-H., Ecelbarger, C.A., Mitchell, C., Packer, R.K., Wade, J.B.,cDNA encoding the human Vlb vasopressin receptor./. Biol. Chem., 1994,
and Knepper, M.A. Vasopressin increases Na-K-2C1 cotransporter exp­ 269:27088-27092.
ression in thick ascending limb of Henle’s loop. Am. J. Physiol., 1999,276:Yamaki, М., Kusano, E., Tetsuka, Т., Takeda, S., Homma, S., Muraya-
F96-F103. ma, N., and Asano, Y. Cellular mechanism of lithium-induced nephroge­
Knepper, M.A., and Nielsen, S. Kinetic model of water and urea per­ nic diabetes insipidus in rats. Am. J. Physiol., 1991, 261:F505—F511.
meability regulation by vasopressin in collecting duct. Am. J. Physiol., Yamamura, Y., Ogawa, H., Chihara, Т., Kondo, K., Onogawa, Т., Na­
1993, 265:F214—F224. kamura, S., Mori, Т., Tominaga, М., and Yabuuchi, Y. OPC-21268, an
Landry, D.W., Levin, H.R., Gallant, E.M., Ashton, R.C., Jr., Seo, S.,orally effective, nonpeptide vasopressin V, receptor antagonist. Science,
D’Alessandro, D., Oz, M.C., and Oliver, J.A. Vasopressin deficiency con­1991, 252:572-574.
tributes to the vasodilation of septic shock. Circulation, 1997, 95:1122— Yamamura, Y., Ogawa, H., Yamashita, H., Chihara, Т., Miyamoto, H.,
1125. Nakamura, S., Onogawa, Т., Yamashita, Т., Hosokawa, Т., Mori, Т., To­
Liard, J.F., Deriaz, O., Schelling, P, and Thibonnier, M. Cardiac out­
minaga, М., and Yabuuchi, Y. Characterization of a novel aquaretic agent,
put distribution during vasopressin infusion or dehydration in consciousOPC-31260, as an orally effective, nonpeptide vasopression V2 receptor
dogs. Am. J. Physiol., 1982, 243:H663-H669. antagonist. Br. J. Pharmacol., 1992, 105:787-791.
Libber, S., Harrison, H., and Spector, D. Treatment of nephrogenic di­ Yatsu, Т., Tomura, Y., Tahara, A., Wada, K., Kusayama, Т., Tsukada, J.,
abetes insipidus with prostaglandin synthesis inhibitors. /. Pediatr., 1986,
Tokioka, Т., Uchida, W., Inagaki, O., lizumi, Y., Tanaka, A., and Honda, K.
108:305-311. Cardiovascular and renal effects of conivaptan hydrochloride (YM087), a
Lolait, S.J., O’Carroll, A.-M., McBride, O.W., Konig, М., Morel, A.,vasopressin V1A and V2 receptor antagonist, in dogs with pacing-induced
and Brownstein, M.J. Cloning and characterization of a vasopressin V 2 re­
congestive heart failure. Eur. J. Pharmacol., 1999, 376:239—246.
ceptor and possible link to nephrogenic diabetes insipidus. Nature, 1992, Zaoral, М., Kole, J., and Sorm, F. Amino acids and peptides. LXXI.
357:336-339. Synthesis of l-deamino-8-Z)-aminobutyrine-vasopressin, 1-deami-
Mannucci, P.M., Remuzzi, G., Pusineri, F., Lombardi, R., Valsecchi, C.,
no-8-ZMysine vasopressin, and l-deamino-8-Z)-arginine vasopressin.
Mecca, G., and Zimmerman, T.S. Deamino-8-Z)-arginine vasopressinColl. Czech. Chem. Commun., 1967, 32:1250—1257.
shortens the bleeding time in uremia. N. Engl. J. Med., 1983, 308:8—12. Zini, S., Fournie-Zaluski, M.C., Chauvel, E., Roques, B.P, Corvol, P.,
Morales, D., Madigan, J., Cullinane, S., Chen, J., Heath, М., Oz, М.,and Llorens-Cortes, C. Identification of metabolic pathways of brain an­
Oliver, J.A., and Landry, D.W. Reversal by vasopressin of intractablegiotensin
hy­ II and III using specific aminopeptidase inhibitors: predomi­
potension in the late phase of hemorrhagic shock. Circulation, 1999,100:nant role of angiotensin III in the control of vasopressin release. Proc.
226-229. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, 93:11968-11973.
Morel, A., O’Carroll, A.-M., Brownstein, M.J., and Lolait, S.J. Mole­
Книги
cular cloning and expression of a rat Via arginine vasopressin receptor. Na­ и обзорные статьи
ture, 1992, 356:523-526. Abboud, F.M., Floras, J.S., Aylward, P.E., Guo, G.B., Gupta, B.N.,
Morello, J-P, Salahpour, A., Laperriere, A., Bernier, V., Arthus, M-F.,
and Schmid, PG. Role of vasopressin in cardiovascular and blood pressure
Lonergan, М., Petaja-Repo, U., Angers, S., Morin, D., Bichet, D.G., regulation. Blood Vessels, 1990, 27:106—115.
and Bouvier, M. Pharmacological chaperones rescue cell-surface expres­ Archer, R. Neurohypophysial peptide systems: processing machinery,
sion and function of misfolded V2 vasopressin receptor mutants. J. Clin.hydroosmotic regulation, adaptation and evolution. Regul. Pept., 1993,
Invest., 2000, 105:887-895. 45:1-13.
Nielsen, S., and Knepper, M.A. Vasopressin activates collecting duct Breslow, E. Structure and folding properties of neurophysin and its pep­
urea transporters and water channels by distinct physical processes.tide Am.complexes:
J. biological implications. Regul. Pept., 1993, 45:15-19.
Physiol., 1993, 265:F204—F213. Burroughs, A.K. Pharmacological treatment of acute variceal bleeding.
Nishimoto, G., Zelenina, М., Li, D., Yasui, М., Aperia, A., Nielsen, Digestion,
S., 1998, 59:28-36.
and Naim, A.C. Arginine vasopressin stimulates phosphorylation of aqua- Chugh, S.S., Lurie, K.G., and Lindner, K.H. Pressor with promise.
porin-2 in rat renal tissue. Am. J. Physiol., 1999, 276:F254-F259. Using vasopressin in cardiopulmonary arrest. Circulation, 1997,96:2453—
Overand, P. Т., and Teply, J.F. Vasopressin for the treatment of refractory
2454.
hypotension after cardiopulmonary bypass. Anesth. Analg., 1998, 86:1207— Cunningham, E.T. Jr., and Sawchenko, PE. Reflex control of magno-
1209. cellular vasopressin and oxytocin secretion. Trends Neurosci., 1991, 14:
Robinson, A.G. DDAVP in the treatment of central diabetes insipidus. 406-411.
N. Engl. J. Med., 1976, 294:507-511. Dantzer, R., and Bluthe, R.-M. Vasopressin and behavior: from memo­
Schafer, J.A., and Troutman, S.L. cAMP mediates the increase in api­ ry to olfaction. Regul. Pept., 1993, 45:121—125.
cal membrane Na+ conductance produced in rat CCD by vasopressin. Am. David, J.-L. Desmopressin and hemostasis. Regul. Pept., 1993, 45:
J. Physiol., 1990, 259:F823—F831. 311-317.
Schlondorff, D., and Levine, S.D. Inhibition of vasopressin-stimulated Fjellestad-Paulsen, A., Paulsen, O., d’Agay-Abensour, L., Lundin, S.,
water flow in toad bladder by phorbol myristate acetate, dioctanoylglyce-
and Czernichow, P Central diabetes inspidus: oral treatment with
rol, and RHC-80267. Evidence for modulation of action of vasopressinDDAVP.by Regul'. Pept., 1993, 45:303-307.
protein kinase C. J. Clin. Invest., 1985, 76:1071—1078. Gash, D.M., Herman, J.P., and Thomas, G.J. Vasopressin and animal
Schwartz, J., Derdowska, I., Sobocinska, М., and Kupryszewski, G.behavior.
A In, Vasopressin: Principles and Properties. (Gash, D.M., and
potent new synthetic analog of vasopressin with relative agonist specificity
Boer, G.J., eds.) New York, Plenum Press, 1987, pp. 517—547.
for the pituitary. Endocrinology, 1991, 129:1107-1109. Guillon, G., Grazzini, E., Andrez, М., Breton, C., Trueba, М., Serra-
Singer, I., and Rotenberg, D. Demeclocycline-induced nephrogenic deil-LeGal, C., Boccara, G., Derick, S., Chouinard, L., and Gallo-Payet,
diabetes insipidus. In vivo and in vitro studies. Ann. Intern. Med., 1973,79:
N. Vasopressin: a potent autocrine/paracrine regulator of mammal adre­
679-683. nal functions. Endocr. Res., 1998, 24:703—710.
Snyder, H.M., Noland, T.D., and Breyer, M.D. cAMP-dependent pro­ Holtzman, E.J., and Ausiello, D.A. Nephrogenic diabetes insipidus:
tein kinase mediates hydroosmotic effect of vasopressin in collecting causes
duct. revealed. Hosp. Pract., 1994, 29:89—104.
Am. J. Physiol., 1992, 263:C147-C153. Insel, T.R., Winslow, J.T., Williams, J.R., Hastings, N., Shapiro, L.E.,
Sonnenburg, W.K., and Smith, W.L. Regulation of cyclic AMP meta­ and Carter, C.S. The role of neurohypophyseal peptides in the central me­
622________________________________________________ Глава 31 Seckl, J.R., and Dunger, D.B. Diabetes insipidus. Current treatment
recommendations. Drugs, 1992, 44:216-224.
diation of complex social processes—evidence from comparative studies.Soederlund, C. Terlipressin (glypressin) in the treatment of bleeding
Regul. Pept., 1993,45:127-131. esophageal varices. State of the art. Regul Pept., 1993,45:299-302.
Jolles, J. Vasopressin and human behavior. In, Vasopressin: Principles Sukhai, R.N. Enuresis nocturna: long-term use and safety aspects of
and Properties. (Gash, D.M., and Boer, G.J., eds.) New York, Plenumminrin (desmopressin) spray. Regul. Pept., 1993,45:309-310.
Press, 1987, pp. 549-578. Sutor, A.H. Desmopressin (DDAVP) in bleeding disorders of childho­
od. Semin. Thromb. Hemost., 1998, 24:555—566.
Kasting, N.W. Criteria for establishing a physiological role for brain
peptides. A case in point: the role of vasopressin in thermoregulation du­ Thibonnier, M. Vasopressin and blood pressure. Kidney Int. Suppl.,
ring fever and antipyresis. Brain Res. Rev., 1989, 14:143-153. 1988, 25:S52—S56.
Kinter, L.B., Caltabiano, S., and Huffman, W.F. Anomalous antidiure­ Thibonnier, M. Vasopressin agonists and antagonists. Horm. Res., 1990,
tic activity of antidiuretic hormone antagonists. Biochem. Pharmacol., 34:124-128.
1993,45:1731-1737. Thibonnier, М., Bayer, A.L., and Leng, Z. Cytoplasmic and nuclear
Knepper, M.A., Kim, G.-H., Femandez-Llama, P., and Ecelbarger, signaling
C.A. pathways of V,-vascular vasopressin receptors. Regul. Pept., 1993,
Regulation of thick ascending limb transport by vasopressin. J. Am. 45:79-84.
Soc.
Nephrol., 1999, 10:628-634. Vokes, T.J., and Robertson, G.L. Disorders of antidiuretic hormone.
Kovacs, L., and Robertson, G.L. Syndrome of inappropriate antidiure­Endocrinol Metab. Clin. North Am., 1988, 17:281—299.
sis. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 1992, 21:859—875. Wells, T. Vesicular osmometers, vasopressin secretion and aquaporin-4:
a new mechanism for osmoreception? Mol Cell. Endocrinol, 1998, 136:
Laszl6, F.A., Ldszl6, F., Jr., and De Wied, D. Pharmacology and clinical
103-107.
perspectives of vasopressin antagonists. Pharmacol. Rev., 1991,43:73-108.
Legros, J.-J., Ansseau, М., and Timsit-Berthier, M. Neurohypophyseal Young, L.J., Wang, Z., and Insel, T.R. Neuroendocrine bases of mono­
peptides and psychiatric diseases. Regul. Pept., 1993, 45:133-138. gamy. Trends Neurosci., 1998,21:71-75.
Leng, G., Dyball, R.E.J., and Luckman, S.M. Mechanisms of vasop­ Zerbe, R., Stopes, L., and Robertson, G. Vasopressin function in the synd­
ressin secretion. Horm. Res., 1992, 37:33—38. rome of inappropriate antidiuresis. Annu. Rev. Med., 1980, 31:315-327.
Manning, М., Chan, W.Y., and Sawyer, W.H. Design of cyclic and line­
ar peptide antagonists of vasopressin and oxytocin: current status and fu­
ture directions. Regul. Pept., 1993, 45:279—283.
Manning, М., and Sawyer, W.H. Discovery, development, and some
uses of vasopressin and oxytocin antagonists. J. Lab. Clin. Med., 1989,
31 Э. Джексон
114:617-632. [Published erratum in J. Lab. Clin. Med., 1990, 115:530.
(Corrections to structure of vasopressin; headings in Table VII; and hea­ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
ding in text, p. 624.)] НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНО-
Manning, М., Stoev, S, Cheng, L.L., Wo, N.C., and Chan, W.Y. Disco­
very and design of novel vasopressin hypotensive peptide agonists. J. Re- ВУЮ СИСТЕМУ
cept. Signal Transduct. Res., 1999, 19:631—644.
Mannucci, P.M. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding
disorders: the first 20 years. Blood, 1997, 90:2515—2521. В начале 1970-х гг. считалось, что препараты, подавляю­
Marples, D., Frrkiaer, J., and Nielsen, S. Long-term regulation of aqu-
щие ренин-ангиотензиновую систему, могут помочь лишь
aporin in the kidney. Am. J. Physiol., 1999, 276:F331—F339. при гиперрениновой артериальной гипертонии. Однако к
Mayinger, B., and Hensen, J. Nonpeptide vasopressin antagonists:концу a 1970-х гг. появились ингибиторы АПФ — и тогда
new group of hormone blockers entering the scene. Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes, 1999, 107:157-165.
стало ясно, что вмешательства в деятельность ренин-ан-
гиотензиновой
Nielsen, S., Kwon, T.-H., Christensen, B.M., Promeneur, D., Frrkiaer, J., системы таят в себе гораздо больше воз­
and Marples, D. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins.можностей.
J. Ко всеобщему удивлению, эти препараты ока­
Am. Soc. Nephrol., 1999,10:647-663. зались эффективными не только при гиперрениновой, но и
Oksche, A., and Rosenthal, W. The molecular basis of nephrogenicпри dia­ норморениновой артериальной гипертонии. С недавнего
betes insipidus. J. Mol. Med., 1998, 76:326—337. времени ингибиторы АПФ успешно применяются при сер­
Peterson, W.L. Gastrointestinal bleeding. In, Gastrointestinal Disease.
дечной недостаточности, инфаркте миокарда, диабети­
Vol. 1. (Sleisenger, M.H., and Fordtran, J.S., eds.) Philadelphia, W.B. Sa­
unders Co., 1989, pp. 397-427. ческой нефропатии. Предположив, чторенин-ангиотензи-
новая система напрямую участвует в патогенезе некото­
Phillips, M.I. Functions of angiotensin in the central nervous system.
Annu. Rev. Physiol, 1987, 49:413-435. рых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний,
Ramsey, T.A., and Cox, M. Lithium and the kidney: a review. Am. исследователи
J. принялись активно изучать эту систему и
Psychiatry, 1982, 139:443—449. искать всевозможные способы ее подавления. Их усилия
Raymond, J.R. Hereditary and acquired defects in signaling through
the hormone-receptor-G protein complex. Am. J. Physiol, 1994, 266:
оказались не напрасными — за последние годы удалось мно­
F163-F174. гое узнать о физиологии ренин-ангиотензиновой системы и
Renaud, L.P., and Bourque, C.W. Neurophysiology and neuropharma­ методах фармакологического воздействия на нее. В этой
cology of hypothalamic magnocellular neurons secreting vasopressin главе and мы рассмотрим современные представления о физио­
oxytocin. Prog. Neurobiol., 1991, 36:131—169. логии, биохимии и молекулярной биологии ренин-ангиотен-
Robertson, G.L. Regulation of vasopressin secretion. In, The Kidney:зиновой системы, фармакологии действующих на нее пре­
Physiology and Pathophysiology. 2nd ed., Vol. 2. (Seldin, D.W., and Gie-
паратов, об общих принципах применения этих препара­
bisch, G., eds.) New York, Raven Press, 1992, pp. 1595— Г613.
Robertson, G.L., Athar, S., and Shelton, R.L. Osmotic control of va­тов. Подробнее их использование при различных заболева­
sopressin function. In, Disturbances in Body Fluid Osmolality. (Andreo- ниях разбирается в гл. 32, 33, 34.
li, T.E., Grantham, J.J., and Rector, F.C., eds.) Bethesda, MD, American
Physiological Society, 1977, pp. 125-148. Физиология, биохимия и молекулярная
Robinson, A.G., and Fitzsimmons, M.D. Vasopressin homeostasis: co­
биология
ordination of synthesis, storage and release. Regul. Pept., 1993,45:225-230. ренин-ангиотензиновой
системы
Sands, J.M. Regulation of renal urea transporters. J. Am. Soc. Nephrol,
1999, 10:635-646.
Schrier, R.W., Ohara, М., Rogachev, B., Xu, L., and Knotek, M. Aqua­Историческая справка. В 1898 г. Тигерстедт и Бергман обнару­
porin-2 water channels and vasopressin antagonists in edematous disor­ жили, что неочищенный экстракт почки содержит вещество,
ders. Mol. Genet. Metab., 1998, 65:255-263. повышающее АД, и назвали его ренином. Еще за 60 лет до этого
Ричард Брайт в своих работах указывал, что артериальная ги­ Ренин-ангиотензиновая система _______________623
пертония часто возникает при заболеваниях почек. Однако все
эти открытия не вызывали интереса в научных кругах до 1934 г., Ангиотензин II вызывает повышение АД — таким об­
когда Гольдблатт и сотр. показали, что у собак можно вызвать
разом, когда АД снижается, образование ангиотензина II
артериальную гипертонию, пережимая почечные артерии. В
1940 г. Браун-Менендез с сотр. в Аргентине и независимо от них
возвращает его к норме. Механизмы этого действия ан­
Пейдж и Хелмер в США установили, что ренин — это фермент, гиотензина II различны, но все они связаны между со­
который катализирует образование прессорного пептида из бой. Во-первых, ангиотензин II прямо и опосредованно
плазменного белка-предшественника. Первая группа исследо­ повышает ОПСС, участвуя в кратковременной регуля­
вателей назвала этот пептид гипертензином, вторая — ангиото- ции АД. Во-вторых (и это, видимо, более важно), ангио­
нином. Этими терминами пользовались около 20 лет, затем тензин II снижает почечную экскрецию натрия и воды.
прессорный пептид договорились называть ангиотензином, а Это уже один из механизмов долговременной регуляции
плазменный белок-предшественник (субстрат ренина) — анги- АД; благодаря таким механизмам поддерживается отно­
отензиногеном. В середине 1950-х гг. были выявлены две формы сительно постоянное АД, несмотря на изменения по­
ангиотензина: декапептид (ангиотензин I) и образующийся из
требления натрия (Hall et al., 1980). Действие ангиотен­
него под действием АПФ октапептид (ангиотензин II). Оказа­
лось, что ангиотензин II значительно более активен, чем ангио­ зина II на почечную экскрецию, как и его влияние на
тензин I. В 1957 г. ангиотензин II был впервые синтезирован ОПСС, осуществляется при помощи многочисленных
Швицером и Бампесом, и после этого началось его интенсив­ взаимосвязанных механизмов (см. ниже).
ное изучение.
В 1958 г. Гросс предположил, что ренин-ангиотензиновая Компоненты ренин-ангиотензиновой системы
система участвует в регуляции выделения альдостерона. Вскоре
удалось доказать, что важную роль в этой регуляции играют Ренин. Скорость образования ангиотензина II зависит в основ­
почки, а малые дозы синтетического ангиотензина стимулиру­ ном от почечной секреции ренина. Ренин образуется, накапли­
вается и выделяется в почечные артериолы юкстагломеруляр-
ют образование альдостерона у человека. Было также показано,
ными клетками, которые располагаются в стенке приносящих
что при дефиците натрия усиливается секреция ренина (Gross,
1968). Так было установлено, что ренин-ангиотензиновая сис­ артериол (в области входа артериол в почечные клубочки). По­
тема стимулирует синтез и высвобождение альдостерона и уча­ лучены морфологические и функциональные доказательства
того, что ренин выделяется путем экзоцитоза секреторных гра­
ствует в регуляции АД и водно-электролитного баланса.
В начале 1970-х гг. были открыты полипептиды (неактивные нул. Имеются прямые данные (Friis et al., 1999) об экзоцитозе в
при приеме внутрь), одни из которых подавляли образование изолированных юкстагломерулярных клетках.
ангиотензина II, другие блокировали ангиотензиновые рецеп­ Ренин — это аспартатная протеаза, действующая на несколь­
торы. Эксперименты с использованием таких полипептидов ко субстратов. Основной естественный субстрат ренина — ан-
позволили лучше понять физиологию и патофизиологию ре- гиотензиноген, относящийся к а2-глобулинам плазмы. Ренин
нин-ангиотензиновой системы. Эти открытия вдохновили ис­ расщепляет связи между 10-й и 11-й аминокислотами в N-koh-
следователей на создание нового и эффективного класса гипо­ цевой части ангиотензиногена, что приводит к образованию
тензивных препаратов — ингибиторов АПФ для приема внутрь. ангиотензина I. Активная форма ренина — гликопротеид из
В процессе экспериментальных и клинических испытаний ин­ 340 аминокислотных остатков. Изначально он синтезируется в
гибиторов АПФ были выявлены неизвестные ранее механизмы виде препрофермента из 406 аминокислотных остатков, кото­
участия ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе артериа­ рый превращается в проренин — зрелую, но неактивную форму
льной гипертонии, сердечной недостаточности, заболеваний ренина (Imai et al., 1983). Проренин активируется при помощи
сосудов и почечной недостаточности. Это, в свою очередь, дало неизвестного фермента, отщепляющего фрагмент из 43 амино­
толчок к созданию и других классов препаратов, подавляющих кислот в N-концевой части проренина. Подобно другим аспар-
ренин-ангиотензиновую систему. В 1982 г. (Furakawa et al., татным протеазам, молекула ренина состоит из двух долей, раз­
1982) появились сообщения о том, что производные имида- деленных щелью; в последней располагается активный центр
зол-4-уксусной кислоты ослабляют сосудосуживающее дейст­ (Inagami, 1989; Sielecki et al., 1989). Тканеспецифичный промо­
вие ангиотензина II. В последующем было показано, что два та­ тор в 1 -м интроне гена ренина определяет образование в голов­
ких производных — S-8307 и S-8308 — являются избирательны­ ном мозге усеченного изофермента ренина, который не выде­
ми конкурентными блокаторами ангиотензиновых рецепторов. ляется в системный кровоток (Lee-Kirsch et al., 1999).
На их основе был создан лосартан — мощный, высокоизбирате­ Ренин и проренин накапливаются в юкстагломерулярных
льный блокатор ангиотензиновых рецепторов для приема внутрь клетках, затем выделяются в кровоток. Концентрация прорени­
(Carini and Duncia, 1988). Вскоре были синтезированы и другие на в крови примерно в 10 раз выше, чем ренина. Т1/2 ренина в
блокаторы ангиотензиновых рецепторов. крови составляет около 15 мин. Физиологические свойства
пребывающего в крови проренина не известны.
Общие сведения Регуляция секреции ренина (рис. 31.2). Вьщеление ренина из юк­
стагломерулярных клеток регулируется посредством трех ос­
Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль как новных механизмов. Два из них являются внутрипочечными,
в кратковременной, так и в долговременной регуляции третий действует через ЦНС и опосредуется высвобождением
АД. Любые факторы, приводящие к снижению АД, в ча­ норадреналина из симпатических нервных окончаний в почках.
стности уменьшение эффективного ОЦК (например, при Один из внутрипочечных механизмов регуляции секреции
низкосолевой диете, приеме диуретиков, кровопотере, ренина — это так называемый макулярный механизм (от macula
сердечной недостаточности, циррозе печени, нефроти­ densa — плотное пятно) (рис. 31.2, А). Плотное пятно прилежит
ческом синдроме) или уменьшение ОПСС (например, на к юкстагломерулярным клеткам и состоит из специализирован­
фоне приема вазодилататоров), вызывают выделение ре­ ных призматических эпителиальных клеток дистального изви­
того канальца. Эти клетки расположены там, где дистальный
нина из почек.
каналец подходит к сосудистому полюсу клубочка между при­
Как уже говорилось, ренин — это фермент, катализиру­носящей и выносящей артериолами (рис. 29.1). Клетки плотно­
ющий образование ангиотензина I (декапептида) из анги- го пятна улавливают изменения содержания NaCl в просвете
отензиногена. Под действием АПФ ангиотензин I превра­ дистального канальца и при помощи химических сигналов воз­
щается в ангиотензин II (октапептид). Формулы и пути действуют на близлежащие юкстагломерулярные клетки, регу­
образования ангиотензинов приведены на рис. 31.1. лируя секрецию ренина. Повышение переноса NaCl в клетки
624 Глава 31 возрастает в меньшей степени (Beierwaltes, 1997). По-видимо­
му, влияния циклооксигеназы-2 и нейрональной NO-синтазь:
плотного пятна подавляет секрецию ренина, а снижение пере­ на секрецию ренина связаны между собой. Известно, что NC
носа NaCl — наоборот. Роль химических сигналов, с помощью реагирует с супероксидным радикалом с образованием перок-
которых плотное пятно действует на юкстагломерулярные клет­ синитрита, который значительно повышает активность цикло­
ки, выполняют аденозин (Itoh et al., 1985; Weihprecht et al., 1990) оксигеназы-2 (Landino et al., 1996). Предполагают, что клетю
и простагландины (Gerber et al., 1981; Greenberg et al., 1993). плотного пятна стимулируют секрецию ренина следующим об­
Первый выделяется, когда транспорт NaCl в клетки плотного разом: при дефиците натрия в плотном пятне усиливается син­
пятна возрастает, а последние — когда он падает. Взаимодейст­ тез нейрональной NO-синтазы и циклооксигеназы-2; образует­
вуя с пуриновыми Aj-рецепторами, аденозин подавляет секре­ ся больше окиси азота, а значит, и пероксинитрита; перокси-
цию ренина (Jackson, 1991). Простагландины, напротив, ее сти­ нитрит активирует циклооксигеназу-2; усиливается синтез про­
мулируют (Jackson et al., 1982). стагландинов; последние выделяются и взаимодействуют с про-
По-видимому, ключевую роль в макулярном механизме ре­ стагландиновыми рецепторами юкстагломерулярных клеток
гуляции секреции ренина играют индуцируемая циклооксиге­ Возможные механизмы, посредством которых плотное пятно ре­
наза (циклооксигеназа-2) и нейрональная NO-синтаза. В поч­ гулирует высвобождение ренина, представлены на рис. 31.2, Б.
ках млекопитающих гораздо больше конститутивной циклоок­ Изменение переноса NaCl в клетки плотного пятна — ключе­
сигеназы (циклооксигеназы-1), но в плотном пятне образуется вое звено макулярного механизма, причем концентрация СГ н
только циклооксигеназа-2, причем в большей степени на фоне просвете дистального канальца более значима, чем концентра­
длительной низкосолевой диеты (Harris et al., 1994). Избирате­ ция Na+. Перенос NaCl в клетки плотного пятна осуществляет­
льное подавление циклооксигеназы-2 блокирует стимулирую­ ся с помощью переносчика Na+-K+-2CP. Концентрации Na+ г
щее влияние плотного пятна на секрецию ренина (Traynor et al., СГ, при которых скорость переноса равна половине максима­
1999). Нейрональная NO-синтаза также вырабатывается в плот­ льной, составляют 2—3 и 40 мэкв/л соответственно. Так ка*
ном пятне, особенно на фоне низкосолевой диеты (Singh et al., концентрация натрия в области плотного пятна обычно намно­
1996). Избирательное угнетение этого фермента приводит к то­ го больше 2—3 мэкв/л, ее физиологические колебания малс
му, что секреция ренина в ответ на снижение потребления NaCl влияют на секрецию ренина (переносчик полностью насыще:-

L
Рисунок 31.1. Образование ангиотензинов. Сплошными стрелками обозначены классические пути, прерывистыми — менее значи­
мые альтернативные пути. Химическая структура ангиотензинов сходна у человека, лошади, крысы и свиньи; бычий ангиотензин
отличается валином в положении 5 (вместо изолейцина). Приведена N-концевая последовательность человеческого ангиотензи-
ногена.
натрием). Напротив, физиологические колебания концентра­ Ренин-ангиотензиновая система__________ ______________ 625
ции СГ в области плотного пятна сильно влияют на секрецию
ренина (Lorenz et al., 1991). жения в стенке приносящей артериолы. Повышение и сниже­
Второй механизм, регулирующий выделение ренина, назы­ ние давления в сосудах почек может соответственно ослаблять
вают внутрипочечным барорецепторным механизмом (рис. 31.2,и усиливать секрецию почечных простагландинов, которые,
.4). Повышение АД в приносящих артериолах подавляет секре­ по-видимому, участвуют во внутрипочечном барорецепторном
цию ренина, а снижение АД — наоборот. Полагают, что пря­ механизме (Data et al., 1978; Linas, 1984). Действительно, изби­
мым стимулом к выделению ренина служит уменьшение напря­ рательное подавление циклооксигеназы-2 снижает секрецию

Рисунок 31.2. А. Три основных механизма регуляции секреции ренина (подробнее см. в тексте). Б. Возможные механизмы, посред­
ством которых плотное пятно регулирует секрецию ренина. Длительный дефицит натрия приводит к повышению активности ней­
рональной NO-синтазы окиси азота и индуцируемой циклооксигеназы (циклооксигеназы-2) в плотном пятне. Под действием
нейрональной NO-синтазы увеличивается образование окиси азота, реагирующей с супероксидным радикалом с образованием
пероксинитрита — активатора циклооксигеназы-2. Кроме того, снижение транспорта NaCl в клетки плотного пятна приводит к
быстрой непрямой активации циклооксигеназы-2 (повышение транспорта NaCl в клетки плотного пятна — наоборот). Под дейст­
вием циклооксигеназы-2 из арахидоновой кислоты образуются простагландины, которые действуют на простагландиновые ре­
цепторы близлежащих юкстагломерулярных клеток и активируют аденилатциклазу посредством белка Gs. Образуется цАМФ, кото­
рый и усиливает секрецию ренина. При повышении транспорта NaCl в клетках плотного пятна расщепляется АТФ и повышается
уровень аденозина. Аденозин действует на пуриновые А,-рецепторы юкстагломерулярных клеток и угнетает аденилатциклазу по­
средством белка Gj. Таким образом, как при внезапном, так и при постепенном изменении концентрации NaCl в области плотного
пятна к юкстагломерулярным клеткам посылаются сигналы, регулирующие секрецию ренина. АДН — аденин, Адр/НА — адрена­
лин и норадреналин, АК — арахидоновая кислота, АЦ — аденилатциклаза, АН — ангиотензин II, ПГ — простагландины, ПГ12 —
простациклин (простагландин 12), ПГЕ2 — простагландин Е2, ЦО-2 — циклооксигеназа-2.
626________________________________________________ Глава 31 выявлена связь между развитием гипертонической болезни,
уровнем ангиотензиногена в плазме и наличием различных ал­
ренина и АД при реноваскулярной гипертонии (Wang et al., лелей гена ангиотензиногена (Jeunemaitre et al., 1992; Caulfield
1999). Важную роль во внутрипочечном барорецепторном меха­ et al., 1994, 1995). Более того, точечная мутация в 235-м кодоне
низме могут играть также чувствительные к растяжению ион­ этого гена, приводящая к замене метионина на треонин (поли­
ные каналы (Carey et al., 1997). морфизм М235Т), сопровождается повышением уровня ангио­
Третий механизм, симпатический (рис. 31.2, А), опосредован тензиногена в плазме и развитием гипертонической болезни
выделением норадреналина из постганглионарных симпатиче­ (Jeunemaitre et al., 1992; Kunz et al., 1997; Staessen et al., 1999), a
ских окончаний. Активация ргадренорецепторов юкстагломе- также артериальной гипертонии беременных (Ward et al., 1993).
рулярных клеток усиливает секрецию ренина. АПФ (кининаза II; дипептидил карбоксипептидаза). Это
Все три механизма, регулирующие выделение ренина, взаи­ гликопротеид с молекулярной массой около 170 000. Со­
мосвязаны. Повышение секреции ренина усиливает образова­ матический изофермент АПФ человека содержит
ние ангиотензина II; в свою очередь, ангиотензин II стимулиру­
1277 аминокислотных остатков и включает два гомоло­
ет ATj-рецепторы юкстагломерулярных клеток, что приводит к
угнетению секреции ренина. Это короткая петля отрицатель­ гичных домена; у каждого из них имеется каталитиче­
2+
ной обратной связи. С другой стороны, ангиотензин II повышает ский участок и участок связывания Zn (Soubrier et al.,
АД — также через стимуляцию АТх -рецепторов (см. ниже). Уве­ 1988; Bernstein et al., 1989). Кроме того, соматический
личение же АД подавляет секрецию ренина за счет: 1) актива­ изофермент АПФ имеет большой N-концевой внекле­
ции барорецепторов, приводящей к снижению симпатического точный домен, короткий С-концевой внутриклеточный
тонуса вообще и симпатической посылки к почкам — в частно­ домен и гидрофобный участок из 17 аминокислот, с по­
сти, 2) повышения АД в приносящих артериолах, 3) снижения мощью которого фермент прикрепляется к клеточной
реабсорбции NaCl в проксимальных канальцах (прессорный
мембране. Таким образом, АПФ связан с клеточной мем­
натрийурез) и, как следствие, повышения концентрации NaCl в
области плотного пятна. Таким образом, ангиотензин II вызы­ браной, и лишь некоторая его часть под действием секре-
вает повышение АД, что, в свою очередь, подавляет секрецию тазы подвергается протеолизу и поступает в кровь (Ве1-
ренина. Это длинная петля отрицательной обратной связи. dent et al., 1995). АПФ действует не только на ангиотен­
На механизмы регуляции секреции ренина можно воздейст­ зин I; этот фермент отщепляет С-концевой дипептид от
вовать при помощи различных препаратов. Петлевые диурети­ различных субстратов. В первую очередь АПФ действует
ки (гл. 29) стимулируют секрецию ренина, отчасти из-за подав­ на молекулы, у которых в С-концевой аминокислоте име­
ления реабсорбции NaCl в области плотного пятна. НПВС (гл. 27)ется только одна свободная карбоксильная группа, при­
угнетают образование простагландинов, тем самым снижая сек­
чем пролин не должен быть предпоследней аминокисло­
рецию ренина (Frolich et al., 1979). Ингибиторы АПФ, блокато­
ры АТ,-рецепторов и ингибиторы ренина прерывают как ко­
той (именно поэтому АПФ не расщепляет ангиотен­
роткую, так и длинную петлю отрицательной обратной связи и зин II). Брадикинин — один из многочисленных естест­
в результате повышают секрецию ренина. Диуретики и вазоди- венных субстратов АПФ, но при описании калликре-
лататоры усиливают секрецию ренина, снижая АД. Бета-адрено- ин-кининовой системы фермент, который расщепляет
блокаторы и центральные а-адреностимуляторы снижают сек­ брадикинин и другие кинины, обычно называют не АПФ,
рецию ренина, блокируя симпатический механизм ее усиления. а кининазой II. Таким образом, АПФ и кининаза II — это
Ангиотензиноген. Субстратом ренина служит ангиотензино- разные названия одного и того же фермента. В плазме
ген — глобулярный гликопротеид с молекулярной массой ангиотензин I может медленно превращаться в ангио­
55 000—60 ООО, на 13—14% состоящий из углеводных остатков.
В крови имеется также высокомолекулярный (350 000—500 000)
тензин II, однако под действием АПФ, связанного с мем­
ангиотензиноген, который представляет собой комплекс анги- бранами эндотелия, эта реакция in vivo происходит очень
отензиногена с другими белками. Ангиотензин I отщепляется быстро.
от N-конца молекулы ангиотензиногена. Методами молеку­ Ген АПФ кодирует как соматический, так и репродуктивный
лярного клонирования показано, что ангиотензиноген челове­ (тестикулярный) изофермент. Последний обнаруживают толь­
ка содержит 452 аминокислотных остатка и синтезируется в ви­ ко в сперматидах и сперме. Он кодируется второй половиной
де преангиотензиногена, содержащего сигнальную последова­ гена АПФ, управляемой тканеспецифичным промотором. По­
тельность (Kageyama et al., 1984). Ангиотензиноген образуется в казано (Hagaman et al., 1998), что репродуктивный изофермент
основном в печени, хотя кодирующая его мРНК обильно пред­ АПФ участвует в продвижении спермы в маточную трубу и в
ставлена также в жировой ткани, некоторых отделах ЦНС и прикреплении сперматозоидов к прозрачной оболочке яйце­
почках (Campbell and Habener, 1986; Cassis et al., 1988). Ангио­ клетки. Все эти эффекты репродуктивного изофермента АПФ
тензиноген постоянно образуется и выделяется печенью; под­ не опосредованы ангиотензином И.
мечено, что воспалительные процессы, инсулин, эстрогены, В 16-м интроне гена АПФ может выпадать определенная
глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны и ангиотензин II уси­ ДНК-последовательность (287 пар нуклеотидов). Структурный
ливают его синтез (Ben-Ari and Garrison, 1988). Во время бере­ полиморфизм по данному локусу носит название инсерцион-
менности уровень ангиотензиногена в плазме под влиянием эс­ но-делеционного (I/D), с ним связано 47% фенотипических
трогенов повышается в несколько раз. различий концентрации АПФ в сыворотке (Rigat et al., 1990).
Концентрация ангиотензиногена в плазме близка к констан­ Наличие D-аллеля сопровождается более высоким уровнем
те Михаэлиса реакции его превращения в ангиотензин I, ката­ АПФ в крови и сочетается с повышенным риском ИБС (Cambi-
лизируемой ренином (около 1 мкмоль/л). Следовательно, из­ en et al., 1992; Gardemann et al., 1995; Mattu et al., 1995), спазма
менения концентрации ангиотензиногена влияют на синтез ан­ коронарных артерий при пробе с эргометрином (Oike et al.,
гиотензина II, а значит, и на АД. Например, мыши, лишенные 1995), повторного стеноза после баллонной коронарной ангио­
гена ангиотензиногена, имеют низкое АД (Tanimoto et al., 1994); пластики (Amant et al., 1997; Ribichini et al., 1998), нарушения
у трансгенных мышей отмечена положительная зависимость эндотелийзависимой вазодилатации (Butler et al., 1999), гипер­
между числом копий гена ангиотензиногена, концентрацией трофии левого желудочка (Iwaietal., 1994; Schunkertetal., 1994),
ангиотензиногена в плазме и АД (Kim et al., 1995). Пероральные в том числе при длительной физической нагрузке (Montgomery
контрацептивы увеличивают уровень ангиотензиногена в плаз­ et al., 1997), гипертрофии каротидных артерий у больных инсу­
ме и могут вызывать артериальную гипертонию. Концентрация линонезависимым сахарным диабетом (Hosoi et al., 1996), ише­
ангиотензиногена в плазме повышена при гипертонической мического инсульта (Kario et al., 1996), артериальной гиперто­
болезни (Jeunemaitre et al., 1992); в генетических исследованиях нии у мужчин (O’Donnell et al., 1998; Fornage et al., 1998), диабе­
тической нефропатии (Marre et al., 1997), снижения функции Ренин-ангиотензиновая система_________________________627
почек при IgA-нефропатии (Yoshida et al., 1995), стеноза почеч­
ных артерий (Olivieri et al., 1999), тромбоза после артропластики ками в кровь, здесь действует на вырабатываемый печенью ан-
тазобедренного сустава (Philipp et al., 1998). Удивительно, но гиотензиноген и в результате образуется ангиотензин I. По­
D-аллель чаще встречается у долгожителей (Schachter et al., 1994).следний под действием плазменного и связанного с эндотелием
Некоторые авторы объясняют это способностью D-аллеля пре­ легких АПФ превращается в ангиотензин И, который с кровью
дупреждать болезнь Альцгеймера (Kehoe et al., 1999). доставляется к органам-мишеням, где и оказывает свое дейст­
Ангиотензины. При в/в введении ангиотензин I так быстро пре­ вие. Иными словами, основные компоненты ренин-ангиотен­
вращается в ангиотензин И, что их фармакологические эффек­ зиновой системы выбрасываются в кровь, здесь претерпевают
ты трудно различить. Однако на гладкие мышцы, сердце и кору превращения и с кровью же переносятся к тканям — это харак­
надпочечников ангиотензин II действует более чем в 100 раз си­ терные черты систем эндокринной регуляции. Однако недав­
льнее, чем ангиотензин I. Ангиотензин III, который иногда на­ ние исследования показали, что такие представления о ре­
зывают [дез-Асп1] ангиотензин II или ангиотензин (2—8), мо­ нин-ангиотензиновой системе сильно упрощены — многие
жет образовываться из ангиотензина II под действием амино- процессы, связанные с ренин-ангиотензиновой системой, про­
пептидазы или из [дез-Асп1] ангиотензина I под действием АПФ текают не в крови, а в тканях. Оказалось, что существуют как
(рис. 31.1). Ангиотензин III действует подобно ангиотензину И. тканевые системы превращения ангиотензина, так и собствен­
Активность ангиотензина III в отношении секреции альдосте­ ные тканевые ренин-ангиотензиновые системы.
рона такая же, как ангиотензина II; в то же время прессорный Тканевые системы превращения ангиотензина. Как уже говори­
эффект ангиотензина III в 4 раза слабее, а стимулирующее дей­ лось, АПФ преимущественно связан с мембранами эндотелия.
ствие на мозговое вещество надпочечников — в 10 раз слабее, С другой стороны, ренин может захватываться из крови эндоте­
чем у ангиотензина II (Peach, 1977; Bell et al., 1984). лиальными клетками артерий и другими тканями. Таким обра­
Под действием металлоэндопептидаз 3.4.24.15, 3.4.24.11 и зом, как превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, так и
3.4.24.16 (цифры соответствуют Международной классифика­ превращение ангиотензина I (и захваченного из крови, и обра­
ции ферментов) ангиотензин I превращается в ангиотензин зовавшегося местно) в ангиотензин II может происходить преи­
(1 —7), последний может также образоваться из ангиотензина II мущественно в толще или на поверхности эндотелия, а не в кро­
при помощи пролилкарбоксипептидазы (Ferrario et al., 1997). вотоке. Действительно, во многих сосудах местно образуются
Ингибиторы АПФ несколько повышают концентрации ангио­ ангиотензины I и II, причем в самой плазме это образование не­
тензина (1—7) в тканях и плазме, так как под их действием воз­ значительно (Danser et al., 1991, 1994). Иными словами, важ­
растает уровень ангиотензина I и подавляется образование из нейшую роль в образовании ангиотензинов играет захват рени­
него ангиотензина II (рис. 31.1); кроме того, АПФ в значитель­ на эндотелием и эндокардом (Kato et al., 1993; Taddei et al., 1993;
ной степени обеспечивает удаление ангиотензина (1—7) из кро­ Danser et al., 1994). Впрочем, такой точки зрения придержива­
ви (Yamada et al., 1998). Фармакологические свойства ангиотен­ ются не все (Ни et al., 1998).
зина (1—7) иные, чем у ангиотензина II. В отличие от ангиотен­ Собственные тканевые ренин-ангиотензиновые системы. В го­
зина И, ангиотензин (1—7) не вызывает сужение сосудов, не ловном мозге (в частности, в гипофизе), сосудах, сердце, поч­
усиливает секрецию альдостерона и не облегчает адренергиче­ ках, надпочечниках и других органах найдены мРНК ренина,
скую передачу. Ангиотензин (1—7) усиливает секрецию АДГ, ангиотензиногена и АПФ. Культуры клеток этих органов спо­
стимулирует синтез простагландинов, расширяет некоторые собны вырабатывать ренин, ангиотензиноген, АПФ и ангио­
кровеносные сосуды и повышает натрийурез; микроинъекция тензины I, II и III (Phillips et al., 1993; Saavedra, 1992; Dzau, 1993;
этого вещества в отдельные ядра ствола головного мозга приво­ Baker et al., 1992). Таким образом, могут существовать собствен­
дит к снижению АД. Кроме того, ангиотензин (1—7) подавляет ные тканевые ренин-ангиотензиновые системы (паракрин-
пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов (Tallant et al., ные), не связанные с основной ренин-ангиотензиновой систе­
1999). Эффекты ангиотензина (1—7), по-видимому, опосредо­ мой (эндокринной). Их вклад в общую активность ренина и ан­
ваны специфическими рецепторами (Tallant et al., 1997). Есть гиотензинов в крови невелик (Campbell et al., 1991), но есть дан­
мнение (Ferrario et al., 1997), что ангиотензин (1—7) служит ес­ ные, что образование в них ангиотензина II влияет на структуру
тественным «противовесом» для ангиотензина II. Похоже, что и функцию сосудов, сердца и почек. Хотя это предположение
во многих тканях есть рецепторы ангиотензина (3—8), называе­ довольно спорно (Campbell et al., 1991), оно является предметом
мого ангиотензином IV (Swanson et al., 1992). Ангиотензин (3— активного изучения.
8) усиливает экспрессию антиактиватора плазминогена 1 в клет­ Альтернативные пути образования ангиотензинов. В некоторых
ках эндотелия (Kerins et al., 1995) и проксимальных канальцев тканях есть ферменты, превращающие без участия ренина ан­
(Gesualdo et al., 1999). Физиологическая роль ангиотензина (1— гиотензиноген в ангиотензин I (нерениновые протеазы) или
7) и ангиотензина (3—8) остается неясной. сразу в ангиотензин II (например, катепсин G). Есть также фер­
Имеется много данных о связи между структурой ангиотен- менты, которые превращают ангиотензин I в ангиотензин II без
зинов и их фармакологическими свойствами (Samanen and Re- участия АПФ (например, катепсин G, химостатин-чувствитель-
goli, 1994). Полагают, что фенилаланин в положении 8 обуслов­ ный ATII-продуцирующий фермент, сердечная химаза) (Dzau
ливает биологическую активность ангиотензинов, а ароматиче­ et al., 1993). Все больше данных свидетельствуют о том, что хи­
ские группы в положениях 4 и 6, гуанидиновая группа в положе­ маза (вероятно, выделяемая тучными клетками) вносит важный
нии 2 и С-концевая карбоксильная группа участвуют в соедине­ вклад в местное образование ангиотензина II из ангиотензина I,
нии с рецептором. Положение 1 не является ключевым, но за­ особенно в сердце (Wolny et al., 1997; Wei et al., 1999) и почках
мещение в этом положении аспарагиновой кислоты на сарко- (Hollenberg et al., 1998). В то же время этот вклад различен в раз­
зин усиливает связь с рецептором и замедляет гидролиз ангио­ ных органах и у разных видов животных (Akasu et al., 1998).
тензина, защищая его от некоторых аминопептидаз (ангиотен- Ангиотензиновые рецепторы. Действие ангиотензинов осущест­
зиназы А). Такую замену в сочетании с замещением Фен8 на вляется через специфические мембранные рецепторы. Выявле­
аланин или изолейцин используют для получения высокоак­ ны два типа ангиотензиновых рецепторов (Whitebread et al.,
тивных блокаторов ангиотензиновых рецепторов. 1989; Chiu et al., 1989), сегодня их называют AT, и AT2 (Bumpus
Ангиотензиназы. Так называют различные пептидазы, участву­ et al., 1991). ATrрецепторы обладают высоким сродством к ло-
ющие в инактивации ангиотензинов. Все они неспецифичны. сартану (и другим сходным дифениловым производным тетра­
Среди ангиотензиназ выделяют аминопептидазы, эндопепти­ зола), низким сродством к PD-123177 (и другим производным
дазы и карбоксипептидазы. бензилимидазотетрагидропиридинкарбоновой кислоты) и к
Тканевые ренин-ангиотензиновые системы. Всегда считалось, чтоCGP-42112А (пептид). Напротив, АТ2-рецепторы обладают вы­
ренин-ангиотензиновая система — это типичная система эн­ соким сродством к PD-123177 и CGP-42112A и низким — к ло-
докринной регуляции. Полагали, что ренин секретируется поч­ сартану.
628 Глава 31 ной передачи сигнала: высвобождение внутриклеточного и вход
внеклеточного кальция, фосфолипазы, митоген-активируемые
Как АТррецепторы (Sasaki et al., 1991; Murphy et al., 1991), протеинкиназы, Янус-киназы, серин-треониновые киназы, не­
так и АТ2-рецепторы (Mukoyama et al., 1993) входят в суперсе­ рецепторные тирозинкиназы, малые (мономерные) G-белки,
мейство рецепторов, сопряженных с G-белками (гл. 2) и имею­ индуцируемые факторы транскрипции, образование активных
щих семь трансмембранных доменов. АТгрецептор состоит из форм кислорода, факторы, влияющие на эффективность транс­
359 аминокислотных остатков, а АТ2-рецептор — из 363 остат­ ляции (Griendling et al., 1997; Berk, 1999; Inagami, 1999; Blume et
ков. Гомологичных последовательностей у этих двух типов ре­ al., 1999) (рис. 31.3). AT,-рецепторы непосредственно связаны с
цепторов мало. Основные эффекты ангиотензина II опосредова­ гетеротримерными ГТФ-связывающими белками (G-белками;
ны АТ,-рецепторами. Функции АТ2-рецепторов до конца не яс­ гл. 2) — Gq, G,, G,2 и G,3. Эти белки активируют несколько кас­
ны. Полагают, что стимуляция АТ2-рецепторов подавляет про­ кадов вторых посредников, приводящих к образованию много­
лиферацию клеток, усиливает апоптоз и вызывает расширение численных сигнальных молекул. Белок Gq активирует фосфо­
сосудов (Inagamietal., 1999; Ardaillou, 1999; Horiuchietal., 1999). липазу Ср — связанный с мембраной фермент, расщепляющий
АТ2-рецепторы богато представлены в тканях плода, у взрос­ ФИФ2 с образованием ИФ3 и ДАГ. ИФ3 соединяется с рецепто­
лых их гораздо меньше. Некоторые ткани взрослого человека рами кальциевых каналов, что приводит к высвобождению ка­
содержат в основном либо АТГ, либо АТ2-рецепторы, в то же льция из внутриклеточных депо. Кроме того, кальций может
время в других тканях плотность обоих типов примерно одина­ входить в клетку извне через потенциалзависимые кальциевые
ковая. Такие тканевые, а также видовые различия — правило, а каналы. Кальций соединяется с кальмодулином, и комплекс
не исключение (Timmermans et al., 1993). В гене АТ,-рецептора Са2+-кальмодулин активирует многочисленные внутриклеточ­
известен полиморфизм Al 166С (замена аденозина на цитозин в ные ферменты — такие, как Са2+-кальмодулинзависимые про­
1166-м кодоне). У носителей С-аллеля, возможно, чаще наблю­ теинкиназы; это непосредственно приводит к изменениям дея­
даются артериальная гипертония (Kainulainen et al., 1999), ги­ тельности клетки. ДАГ сначала образуется из ФИФ2, а затем его
пертрофическая кардиомиопатия (Osterop et al., 1998), спазм уровень повышается за счет активации фосфолипазы D, кото­
коронарных артерий в пробе с метилэргометрином (Amant et рая гидролизует лецитин с образованием фосфатидной кисло­
al., 1997) и повышенная ригидность аорты (Benetos et al., 1996). ты. Последняя сама по себе влияет на клеточные функции и,
Более того, сочетание С-аллеля гена АТ,-рецептора с D-аллелем кроме того, под действием фосфатидатфосфатазы превращает­
гена АПФ повышает риск ИБС (Tiret et al., 1994; Alvarez et al., ся в ДАГ. Кальций и ДАГ активируют семейство серин-треони-
1998). При преэклампсии выявлены аутоантитела, выступающиеновых киназ, называемых протеинкиназой С. Активация про­
в роли стимуляторов АТ,-рецепторов (Wallukat et al., 1999). теинкиназы С и накопление кальция в клетке приводят к фос-
Внутриклеточная передача сигнала от ATj-рецепторов. АТ,-ре­ форилированию и активации сигнальных молекул, в том числе
цепторы активируют многочисленные системы внутриклеточ­ нерецепторных тирозинкиназ. Последние, в свою очередь, ак­

Рисунок 31.3. Механизмы внутриклеточной передачи сигнала от АТ,-рецепторов. АТ,-рецепторы непосредственно связаны с
G-белками (Gq, Gs, G12 и G13). Эти белки активируют несколько каскадов вторых посредников, приводящих к образованию много­
численных сигнальных молекул. RhoA, ARF, Rac и p21ras — различные типы малых (мономерных) G-белков; ПКА (протеинкина­
за А); ПКС (протеинкиназа С) и Са2+-кальмодулинзависимая протеинкиназа — различные типы серин-треониновых протеинки-
наз; ФЛСр, ФЛСу, ФЛО и ФЛА2 — различные типы фосфолипаз; РАК, Pky2, pp60c src и ppl25FAK — различные типы нерецепторных
тирозинкиназ; ERK1, ERK2, JNK и р38 — различные типы митоген-акгивируемых протеинкиназ; c-Fos, FosB, c-Jun, JunB, JunD,
Krox-20, Krox-24 и c-Myc — семейство индуцируемых факторов транскрипции; рр90гек и p70s6K — киназы рибосомного белка S6
(этот белок связывается с рибосомами и регулирует трансляцию); Jak2 и Тук2 — тирозинкиназы семейства JAK (Янус-киназы);
STAT1 и STAT2 — факторы транскрипции STAT; Oj — супероксидный радикал.
тивируют фосфолипазу Су, приводя к дополнительному обра­ Ренин-ангиотензиновая система_________________________629
зованию ИФ3 и ДАТ. Кроме того, они активируют митоген-ак-
тивируемые протеинкиназы, которые регулируют экспрессию выброса обычно не вносит ощутимого вклада в быструю
генов и трансляцию мРНК. Некоторые митоген-активируемые прессорную реакцию на ангиотензин II.
протеинкиназы активируют фосфолипазу А2 — цитоплазмати­
Ангиотензин II участвует и в долговременной регуля­
ческий фермент, вызывающий образование арахидоновой кис­
лоты из фосфолипидов. В результате повышается синтез биоло­ ции АД. На фоне продолжительного введения малых доз
гически активных веществ: простагландинов, гидроксилиро- ангиотензина II АД постепенно повышается; максима­
ванных эйкозатетраеновых кислот (например, арахидоновой), льный эффект развивается спустя несколько суток (Brown
лейкотриенов, эпоксидов и диолов. Активация ATг-рецепторов et al., 1981). Это медленная прессорная реакция на ангио­
приводит также к изменениям транскрипции. Это влияние опо­ тензин II. По-видимому, она обусловлена таким измене­
средовано Янус-киназами и факторами транскрипции STAT. нием экскреторной функции почек, при котором кривая
Точный механизм сопряжения с рецепторами не известен, но давление—натрийурез (см. ниже) сдвигается вправо. Этот
показано, что Янус-киназы и факторы транскрипции STAT эффект частично связан с повышением образования эн-
связаны с внутриклеточным доменом АТ]-рецептора. В связи с
дотелина-1 (Laursen et al., 1997) и супероксидного ради­
этим стимуляция АТ!-рецептора приводит к образованию мно­
жества индуцируемых факторов транскрипции, которые, в свою
кала (Rajagopalan et al., 1997).
очередь, вызывают синтез белков, регулирующих пролифера­ Наконец, ангиотензин II вызывает существенные мор­
цию клеток и продукцию белков внеклеточного матрикса. В не­ фологические изменения сердца и сосудов, в частности
которых типах клеток активация АТ]-рецепторов снижает уро­ гипертрофию. Значение этого эффекта в патогенезе сер-
вень цАМФ, подавляя аденилатциклазу. Этот эффект опосре­ дечно-сосудистых заболеваний активно изучается.
дован белком Gj. В результате снижается активность протеин­ Итак, ангиотензин II вызывает повышение ОПСС, из­
киназы А, а значит, и степень фосфорилирования ее субстра­ менение функции почек и структурные изменения серд­
тов. ATj-рецепторы стимулируют также связанную с мембра­ ца и сосудов. Все эти три эффекта осуществляются по­
ной НАДФН-оксидазу, которая катализирует образование су- средством множества прямых и косвенных влияний. Их
пероксидного радикала. Последний под действием каталазы пре­
механизмы схематично представлены на рис. 31.4.
вращается в перекись водорода, которая может активировать
митоген-акгивируемые протеинкиназы и усиливать экспрес­ Влияние ангиотензина II на ОПСС. Ангиотензин II ока­
сию белка хемотаксиса моноцитов 1. Значимость каждого из зывает на кровеносные сосуды как прямые, так и опосре­
перечисленных путей передачи сигнала в ответе клетки на анги­дованные влияния.
отензин II различна для разных тканей и разных физиологиче­ Прямой сосудосуживающий эффект. Ангиотензин II су­
ских реакций. Механизмы внутриклеточной передачи сигнала жает прекапиллярные артериолы и в меньшей степени
от AT v-рецепторов подробно изучены; гораздо меньше извест­ посткапиллярные венулы, активируя АТгрецепторы
но о внутриклеточной передаче сигнала от АТ2-рецепторов. К гладкомышечных клеток сосудов. В разных органах дей­
ним относят активацию фосфатаз, открывание калиевых кана­ ствие ангиотензина II на тонус сосудов различно. Его
лов, образование окиси азота, снижение вероятности открыва­
прямой сосудосуживающий эффект сильнее всего выра­
ния кальциевых каналов (Horiuchi et al., 1999). Внутриклеточ­
ные эффекты АТ2-рецепторов в основном опосредованы бел­
жен в почках и, хоть и несколько меньше, в органах
ком Gj. брюшной полости. После введения ангиотензина II кро­
воток во всех этих органах резко уменьшается. Гораздо
слабее сужающее влияние ангиотензина II на сосуды го­
Функции ренин-ангиотензиновой системы
ловного мозга и совсем незначительно — на сосуды лег­
Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль как ких и скелетных мышц. В этих органах кровоток может
в кратковременной, так и в долговременной регуляции даже возрастать, особенно при малом увеличении уровня
АД. Даже при умеренном повышении концентрации ан­ ангиотензина II — подъем АД перевешивает относитель­
гиотензина II в крови АД резко возрастает. Так, ангио­ но слабое местное сужение сосудов. Однако при высокой
тензин II повышает АД примерно в 40 раз сильнее, чем концентрации ангиотензина II в крови мозговой и коро­
норадреналин (в равных молярных концентрациях). По­ нарный кровоток может снижаться.
сле однократного в/в введения ангиотензина II АД под­ Облегчение адренергической передачи. Ангиотензин II сти­
нимается буквально за секунды, быстро достигает мак­ мулирует высвобождение норадреналина из симпатиче­
симального значения и через несколько минут возвра­ ских окончаний, подавляет его обратный захват и усили­
щается к норме. Эта так называемая быстрая прессорная вает реакцию на него сосудов (Jackson et al., 1985). В вы­
реакция на ангиотензин II обусловлена повышением соких концентрациях ангиотензин II непосредственно
ОПСС. Она направлена на поддержание АД при угрозе стимулирует постганглионарные симпатические нейро­
острого его падения (например, при кровопотере или ге­ ны. Облегчающее действие эндогенного ангиотензина II
нерализованном расширении сосудов). Ангиотензин II на адренергическую передачу показано у животных с
непосредственно увеличивает сократимость сердца (по­ реноваскулярной гипертонией (Zimmerman et al., 1987).
вышая вероятность открывания потенциалзависимых ка­ У человека интракоронарное введение ангиотензина II
льциевых каналов кардиомиоцитов) и косвенно увели­ усиливает сужающее влияние симпатических нервов на
чивает ЧСС (повышая симпатический тонус, облегчая коронарные артерии (Saino et al., 1997).
адренергическую передачу и увеличивая секрецию кате­ Центральное действие. Введение малых доз ангиотензи­
холаминов надпочечниками). В то же время при быстром на II в позвоночные артерии приводит к росту АД. Анги­
подъеме АД срабатывает барорефлекс, и в результате сим­отензин II действует на структуры, прилежащие к желу­
патический тонус снижается, а парасимпатический — дочкам мозга и лишенные гематоэнцефалического барь­
повышается. Таким образом, в зависимости от физиоло­ ера (самое заднее поле, субфорникальный орган, терми­
гического состояния ангиотензин II может повышать, нальная пластинка), тем самым повышая симпатический
снижать или не менять сократимость сердца, ЧСС и сер­ тонус. Кроме того, ангиотензин II уменьшает барореф­
дечный выброс. В связи с этим увеличение сердечного лекторное снижение симпатического тонуса. На ЦНС
630________________________________________________ Глава 31 Прямое влияние на проксимальную реабсорбцию натрия. В
очень низких концентрациях ангиотензин II усиливает
действует как циркулирующий в крови, так и образую­ №+/Н+-обмен в проксимальных канальцах, повышая ре­
щийся непосредственно в головном мозге ангиотензин II абсорбцию Na+, СГ и бикарбоната. От уровня ангиотен­
(Saavedra, 1992; Bunnemannetal., 1993). В головном мозге зина II зависит реабсорбция примерно 20—30% бикарбо­
присутствуют все компоненты ренин-ангиотензиновой ната, проходящего через нефрон (Liu and Cogan, 1987).
системы. Более того, наличие иммунореактивного анги­ В высоких концентрациях ангиотензин II, напротив, мо­
отензина во многих отделах ЦНС позволяет предполо­ жет подавлять проксимальную реабсорбцию Na+.
жить, что ангиотензин II служит центральным медиато­ Секреция альдостерона. Ангиотензин II повышает синтез
ром либо нейромодулятором. Ангиотензин II вызывает и высвобождение альдостерона из клубочковой зоны ко­
полидипсию центрального генеза (Fitzsimons, 1980) и ры надпочечников — как прямо, так и косвенно (усили­
усиливает высвобождение АДГ из нейрогипофиза (Ga- вая стимулирующее действие АКТГ и К+). Выброс альдо­
nong, 1984). Эти два эффекта больше выражены при вве­ стерона повышается под действием таких низких кон­
дении ангиотензина II в желудочки мозга, чем при в/в центраций ангиотензина II, в которых он почти не вызы­
введении. вает быструю прессорную реакцию. Альдостерон дейст­
Высвобождение катехоламинов из мозгового вещества вует на дистальные канальцы и собирательные трубочки,
надпочечников. Ангиотензин II усиливает высвобожде­ повышая реабсорбцию Na+ и секрецию К+ и Н+ (гл. 29).
ние катехоламинов из мозгового вещества надпочечни­ При гипонатриемии и гиперкалиемии стимулирующее
ков, вызывая деполяризацию хромаффинных клеток. В влияние ангиотензина II на синтез и секрецию альдосте­
норме этот эффект почти не имеет физиологического рона усиливается, а при гипернатриемии и гипокалие-
значения, но у больных феохромоцитомой введение ан­ мии — наоборот. Эти эффекты частично обусловлены
гиотензина II может привести к резкому и опасному по­ изменением числа ангиотензиновых рецепторов в клет­
вышению АД. ках клубочковой зоны, а также гиперплазией надпочеч­
Влияние ангиотензина II на функцию почек. Ангиотен­ ников при дефиците натрия.
зин II оказывает выраженное влияние на функцию по­ Влияние на внутрипочечную гемодинамику. Ангиотен­
чек — он задерживает натрий и воду, одновременно уси­ зин II уменьшает почечный кровоток за счет прямого су­
ливая выведение калия. Под действием ангиотензина II жающего действия на сосуды почек, а также за счет по­
сдвигается кривая давление—натрийурез (см. ниже). Дей­вышения симпатического тонуса и облегчения адренер­
ствие ангиотензина II на функцию почек столь же слож­ гической передачи. Снижение почечного кровотока су­
но, как и его влияние на ОПСС. щественно влияет на экскреторную функцию почек. Ра-

Рисунок 31.4. Три основных эффекта ангиотензина II.

лиоавтографические исследования и данные флюорес­ Ренин-ангиотензиновая система_________________________631
центной гибридизации in situ говорят о высокой концен­
трации АТ,-рецепторов в прямых артериолах — значит, тоонкогенами FOS и JUN, — соединяются и образуют
уменьшение натрийуреза под действием ангиотензина II фактор транскрипции АР-1. Последний влияет на экс­
может быть частично обусловлено снижением кровотока прессию некоторых генов, кодирующих факторы роста:
з мозговом веществе почек. Ангиотензин II влияет на основный фактор роста фибробластов, тромбоцитарный
СКФ при помощи нескольких механизмов: 1) вызывает фактор роста и трансформирующий фактор роста (3. Кро­
сужение приносящих артериол; в результате снижается ме того, повышается экспрессия генов, кодирующих бел­
знутриклубочковое давление, а значит, и СКФ, 2) вызы­ ки внеклеточного матрикса (коллаген, фибронектин и
вает сокращение мезангиальных клеток, что приводит к тенасцин).
уменьшению площади фильтрационной поверхности и Непрямые эффекты. Ангиотензин II косвенно способст­
также к снижению СКФ, 3) вызывает сокращение выно­ вует структурным изменениям в сердце, так как вызыва­
сящих артериол; в результате повышается внутриклубоч- ет увеличение преднагрузки (вследствие задержки на­
ковое давление, что способствует росту СКФ. Конечный трия и гиперволемии) и посленагрузки (вследствие по­
результат этих разнонаправленных влияний зависит от вышения АД). Постоянное повышение АД приводит так­
физиологического состояния. В норме ангиотензин II же к структурным изменениям сосудов.
несколько уменьшает СКФ, но при снижении давления в Роль ренин-ангиотензиновой системы в поддержании АД
почечной артерии преобладает сужающее действие анги­ при изменениях потребления натрия. АД — важнейший
отензина II на выносящие артериолы, и СКФ повышает­ фактор, влияющий на натрийурез (Guyton, 1990). Это
ся (Hall et al., 1981; Kastner et al, 1984). Именно поэтому влияние можно отобразить графически, построив кри­
блокада ренин-ангиотензиновой системы может вызвать вую зависимости натрийуреза от среднего АД (рис. 31.5) —
ОПН у больных с двусторонним стенозом почечных ар­ так называемую кривую давление—натрийурез. Посколь­
терий или со стенозом артерии единственной почки (Hri- ку выведение натрия должно соответствовать его потреб­
ciketal., 1983). лению, поддерживаемый средний уровень среднего АД
Влияние ангиотензина II на структурные изменения сердца соответствует точке пересечения прямой, отражающей
и сосудов. Некоторые сердечно-сосудистые заболевания потребление натрия, с кривой давление—натрийурез (Gu­
сопровождаются структурными изменениями сердца и yton, 1991) (рис. 31.5). Если бы эта кривая была неизмен­
сосудов, усугубляющими основное заболевание и приво­ ной, то уровень АД сильно зависел бы от потребления
дящими к повышению риска осложнений и смерти. Эти натрия. На самом же деле АД в норме поддерживается на
изменения могут проявляться, с одной стороны, гипер­ постоянном уровне даже при значительных изменениях
трофией (то есть увеличением массы ткани), с другой — потребления натрия — и, как видно из рис. 31.5, боль­
структурной перестройкой (то есть морфологическими шую роль в этом играет ренин-ангиотензиновая система.
изменениями в пределах прежней массы ткани). Типич­ При низком потреблении натрия секреция ренина уси­
ные примеры: 1) увеличение отношения толщины стен­ ливается, и кривая давление—натрийурез под действием
ки к диаметру сосуда (при артериальной гипертонии), ангиотензина II сдвигается вправо. При высоком по­
2) концентрическая гипертрофия сердца (при артериаль­ треблении натрия происходят обратные процессы. Та­
ной гипертонии), 3) эксцентрическая гипертрофия серд­ ким образом, точка пересечения прямой, отражающей
ца и кардиосклероз (при сердечной недостаточности или потребление натрия, с кривой давление—натрийурез в
инфаркте миокарда), 4) утолщение интимы сосуда (при норме всегда соответствует примерно одному и тому же
атеросклерозе или после ангиопластики). Все эти струк­ уровню АД. Если же ренин-ангиотензиновую систему
турные изменения обусловлены усилением миграции и
пролиферации клеток (гиперплазия) и увеличением их
размеров (гипертрофия), а также увеличением объема
внеклеточного матрикса. В этих процессах участвуют
гладкомышечные клетки сосудов, кардиомиоциты и фиб-
робласты. Важную роль в них отводят ренин-ангиотен-
зиновой системе. Так, ангиотензин II1) стимулирует ми­
грацию (Bell and Madri, 1990; Dubey et al., 1995), проли­
ферацию (Daemen et al., 1991) и гипертрофию гладкомы­
шечных клеток сосудов (Itoh et al., 1993), 2) увеличивает
синтез внеклеточного матрикса этими клетками (Scott-
Burden et al., 1990), 3) вызывает гипертрофию кардиоми-
оцитов (Baker et al., 1992), 4) увеличивает синтез внекле­
точного матрикса сердечными фибробластами (Villarreal
et al., 1993; Crawford et al., 1994).
Прямые эффекты. Ангиотензин II непосредственно уси­
ливает миграцию, пролиферацию и гипертрофию глад­ Поддержи­
комышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов и фиб- ваемый
уровень
робластов, а также их способность к синтезу внеклеточ­ Среднее АД
ного матрикса. Этот эффект частично обусловлен индук­
цией экспрессии специфических протоонкогенов. В ку­ Рисунок 31.5. Связь между потреблением натрия, кривой давле­
льтуре клеток ангиотензин II быстро (за минуты) повы­ ние—натрийурез и активностью ренин-ангиотензиновой сис­
шает уровень мРНК, кодирующей протоонкогены FOS, темы. Видны механизмы, обеспечивающие поддержание сред­
него уровня среднего АД в условиях значительных колебаний
JUN, MYCи EGR-X. Fos и Jun — белки, кодируемые про­ потребления натрия. Jackson et al., 1985.
632________________________________________________ Глава 31 новные фармакологические эффекты связаны с подавле­
нием синтеза ангиотензина II. Тем не менее ангиотен­
подавить (например, лекарственными средствами), то зин II — не единственный субстрат АПФ, поэтому инги­
уровень АД будет сильно зависеть от потребления натрия бирование АПФ может вызвать эффекты, не связанные с
(Hall et al., 1980). ангиотензином II. Поскольку ингибиторы АПФ повы­
Другие функции ренин-ангиотензиновой системы. Ренин- шают концентрацию брадикинина, а он стимулирует
ангиотензиновая система необходима для нормального синтез простагландинов, то брадикинин и простаглан­
развития почек, особенно — почечных сосочков (Niimu- дины могут вносить определенный вклад в эффекты ин­
ra et al., 1995). Ангиотензин II обладает выраженным ано-гибиторов АПФ. Сообщают, что блокада кининовых ре­
рексигенным действием, поэтому высокий уровень ан­ цепторов у людей, принимающих ингибиторы АПФ, по­
гиотензина II может вносить существенный вклад в раз­ зволяет избежать резкого снижения АД (Gainer et al.,
витие сердечной кахексии (Brink et al., 1996). 1998). Однако в недавних исследованиях не удалось под­
твердить роль брадикинина в действии ингибиторов АПФ
Средства, влияющие на ренин-ангио- на сердце и сосуды (Davie et al., 1999; Campbell et al., 1999;
Rhaleb et al., 1999). Ингибиторы АПФ в 5 раз повышают
тензиновую систему
сывороточную концентрацию N-ацетил-серил-аспар-
Собственно ангиотензин II имеет ограниченное клини­ тил-лизил-пролина, который тормозит пролиферацию
ческое применение и не используется в США с лечебной кроветворных стволовых клеток (Azizi et al., 1997); отда­
целью. Гораздо больший интерес представляют препара­ ленные последствия этого эффекта не известны. Инги­
ты, подавляющие активность ренин-ангиотензиновой си­ биторы АПФ прерывают короткую и длинную петлю от­
стемы. рицательной обратной связи, участвующей в регуляции
секреции ренина (рис. 31.2, А). Тем самым они усилива­
Ингибиторы АПФ
ют секрецию ренина, а значит, и образование ангиотен­
Историческая справка. В 1960-х гг. Феррейра с сотр. установили, зина I. Поскольку ингибиторы АПФ блокируют превра­
что яд жарараки (Bothrops jararaca) содержит вещества, усили­
щение ангиотензина I в ангиотензин II, ангиотензин I
вающие реакцию на брадикинин. Оказалось, что они представ­
ляют собой семейство пептидов, ингибирующих кининазу II превращается в другие пептиды — такие, как ангиотен­
(фермент, инактивирующий брадикинин). Эрдес с сотр. уста­ зин (1-—7). Пока не ясно, играют ли эти пептиды ка­
новили, что АПФ и кининаза II — это один и тот же фермент. кую-либо роль в эффектах ингибиторов АПФ.
Таким образом, АПФ катализирует, с одной стороны, синтез У здоровых людей и животных с нормальным уровнем
мощного прессорного вещества ангиотензина II, с другой — натрия однократный прием ингибитора АПФ внутрь поч­
расщепление сильнейшего вазодилататора брадикинина. ти не влияет на АД (Atlas et al., 1983); если препарат на­
Следующим этапом стали синтез пептидного ингибитора значают в течение нескольких суток — АД немного сни­
АПФ тепротида (нонапептида) и испытания его на доброволь­ жается. Напротив, при дефиците натрия даже однократ­
цах. При гипертонической болезни он оказался более эффек­
ный прием ингибитора АПФ приводит к значительному
тивным гипотензивным средством, чем пептидные блокаторы
ангиотензиновых рецепторов (например, саралазин, который
снижению АД.
является частичным агонистом этих рецепторов); кроме того, Клиническая фармакология. Сегодня имеется множество
он улучшал состояние больных сердечной недостаточностью. ингибиторов АПФ. По химической структуре их можно
Эти наблюдения побудили к разработке ингибиторов АПФ для разделить на три большие группы: 1) средства, содержа­
приема внутрь. щие сульфгидрильную группу и сходные по структуре с
Первым из препаратов этой группы стал каптоприл каптоприлом (каптоприл, фентиаприл, пивалоприл, зо-
(Cushman et al., 1977). При его разработке исходили из феноприл, алацеприл), 2) средства, содержащие карбо­
эффектов тепротида, механизмов действия АПФ на суб­ ксильную группу и сходные по структуре с эналаприлом
страты и из того известного факта, что карбоксипептида­ (эналаприл, лизиноприл, беназеприл, хинаприл, моэк-
за А (а АПФ — это тоже карбоксипептидаза) ингибирует­ сиприл, рамиприл, спираприл, периндоприл, пентоприл,
ся D-бензилянтарной кислотой. Ондетти, Кушман и сотр. цилазаприл), 3) фосфорсодержащие ингибиторы АПФ,
предположили, что угнетать действие АПФ могут N-сук- сходные по структуре с фозиноприлом. Многие ингиби­
циниламинокислоты, которые по длине соответствуют торы АПФ являются сложными эфирами и в 100—1000 раз
дипептиду, отщепляемому АПФ. Эта гипотеза оказалась менее активны, чем их действующие метаболиты, но у
верной, и в результате были получены мощные конку­ них выше биодоступность при приеме внутрь.
рентные ингибиторы АПФ — меркаптоалкилкарбониль- Сегодня в США для клинического применения одоб­
ные и карбоксиалкилкарбонильные производные (Petril- рено 12 ингибиторов АПФ (11 из них имеются в прода­
lo and Ondetti, 1982). Каптоприл оказался самым актив­ же), их химическое строение приведено на рис. 31.6. Ин­
ным из них (Vane, 1999). гибиторы АПФ различают по трем критериям: 1) актив­
Фармакологические эффекты. Ингибиторы АПФ подав­ ность, 2) исходная форма (предшественник действующе­
ляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II (а го соединения или активное вещество), 3) фармакокине­
также превращение [дез-Асп1] ангиотензина I в ангио­ тика (степень всасывания из ЖКТ, влияние пищи на вса­
тензин III) (рис. 31.1). Следовательно, эти препараты бло­ сывание препарата, Т1/2, распределение в тканях, меха­
кируют действие ангиотензина I (напомним, что ангио­ низмы элиминации).
тензин I практически не обладает собственной активно­ Ни один ингибитор АПФ не имеет существенных пре­
стью и его эффект обусловлен почти исключительно об­ имуществ перед другими представителями этого класса:
разованием ангиотензина II), но не ангиотензина II. Ин­ все они эффективно блокируют превращение ангиотен­
гибиторы АПФ обладают высокой избирательностью зина I в ангиотензин II, имеют сходные показания и про­
действия: они не взаимодействуют напрямую с другими тивопоказания и побочные эффекты. По данным Груп­
компонентами ренин-ангиотензиновой системы, и их ос­ пы по изучению качества жизни при артериальной ги-
лертонии, у каптоприла и эналаприла гипотензивный Ренин-ангиотензиновая система 633
эффект и побочные эффекты сходные, но каптоприл луч­
ше влияет на качество жизни (Testa et al., 1993). Посколь­ингибиторов АПФ, поэтому лечение больных с высоким уров­
ку при артериальной гипертонии лечение обычно по­ нем ренина в плазме (например, при сердечной недостаточ­
жизненное, при выборе гипотензивного препарата этот ности и дефиците натрия) надо начинать с низких доз.
показатель очень важен. Ингибиторы АПФ существенно Каптоприл. Это первый из поступивших в производство
различаются по характеру распределения в тканях. Воз­ ингибиторов АПФ. Его активность довольно высока:
можно, эту особенность можно будет использовать для составляет около 1,7 нмоль/л. Из всех ингибиторов АПФ,
избирательного подавления местных ренин-ангиотензи- содержащих сульфгидрильную группу, только капто­
новых систем в определенных тканях (см. выше), однако прил разрешен для применения в США. При приеме
пока не известно, даст ли это какие-либо новые преиму­ внутрь каптоприл быстро всасывается; биодоступность
щества. составляет около 75%. Максимальная сывороточная кон­
За исключением фозиноприла и спираприла, которые центрация достигается через 1 ч. Каптоприл быстро эли­
з равной мере элиминируются путем печеночного мета- минируется (Т1/2 около 2 ч), преимущественно с мочой
Золизма и почечной экскреции, ингибиторы АПФ в ос­ (40—50% в неизмененном виде, остальное в виде диме­
новном выводятся с мочой. Следовательно, при сниже­ ров каптоприла или его соединений с цистеином, обра­
нии функции почек нарушается выведение большинства зованных с помощью дисульфидных связей). Доза со­
ингибиторов АПФ, и у больных с почечной недостаточ­ ставляет 6,25—150 мг внутрь 2—3 раза в сутки, хотя в бо­
ностью их дозу следует снижать. Повышенная активность льшинстве случаев суточная доза не должна превышать
ренина плазмы увеличивает риск гипотонии при назначении 150 мг. При сердечной недостаточности и артериальной

Рисунок 31.6. Структурные формулы некоторых ингибиторов АПФ. Каптоприл, лизиноприл и эналаприлат — активные соедине­
ния; беназеприл, эналаприл, фозиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл — неактивные или
малоактивные предшественники. Химические группы, обведенные рамками, отщепляются эстеразами и замещаются на атом во­
дорода, и в результате образуются активные вещества (эналаприлат из эналаприла, рамиприлат из рамиприл а и т. д.).
634 Глава 31 вается в тканях (за исключением легких). Доза беназе­
прила составляет 5—80 мг/сут внутрь за 1—2 приема.
гипертонии начинают с 6,25 мг 3 раза в сутки и 25 мг 2 ра­Фозиноприл.Это единственный фосфорсодержащий ин­
за в сутки соответственно. Одновременный прием пищи гибитор АПФ, одобренный для применения в США. Он
уменьшает всасывание каптоприла на 25—30%, поэтому содержит фосфорильную группу, которая соединяется с
препарат следует принимать за 1 ч до еды. активным центром АПФ. Фозиноприл — это неактив­
Эналаприл. Это второй ингибитор АПФ, одобренный в ный предшественник, который под действием печеноч­
США. Он принадлежит к средствам, содержащим кар­ ных эстераз превращается в фозиноприлат. Последний
боксильную группу. Эналаприл — это малоактивный in vitro активнее каптоприла, но менее активен, чем эна­
предшественник, который гидролизуется эстеразами пе­ лаприлат. Фозиноприл медленно и лишь на 36% всасы­
чени с образованием весьма активного (Ki = 0,2 нмоль/л) вается из ЖКТ; при одновременном приеме пищи сни­
метаболита эналаприлата. Последний, как и каптоприл, жается скорость, но не степень его всасывания. Фозино­
содержит остаток пролина, но, в отличие от него, являет­ прил почти полностью превращается в фозиноприлат, а
ся аналогом трипептида (каптоприл — аналог пептида тот, в свою очередь, конъюгируется с глюкуроновой кис­
Ала—Про). Эналаприл быстро всасывается при приеме лотой. В конечном счете фозиноприл на 75% переходит е
внутрь, его биодоступность составляет около 60% (прием фозиноприлат и на 25% — в глюкуронид фозиноприлата
пищи на нее не влияет). Максимальная сывороточная Эти два метаболита выводятся с желчью и мочой. Макси­
концентрация эналаприла достигается через 1 ч, а энала­ мальная сывороточная концентрация фозиноприлата до­
прилата — только через 3—4 ч. Т1/2 эналаприла составля­ стигается примерно через 3 ч после приема. Т,/2 фозино­
ет лишь 1,3 ч, а эналаприлата — около 11 ч благодаря прилата составляет около 11,5 ч, причем при нарушении
прочному соединению с АПФ. Почти весь препарат вы­ функции почек элиминация фозиноприлата страдает
водится почками в виде эналаприла или эналаприлата. мало. Доза фозиноприла составляет 10—80 мг/сут внутрь
Доза эналаприла составляет 2,5—40 мг/сут внутрь (за 1— за 1—2 приема. У больных с дефицитом натрия, гипово-
2 приема), при сердечной недостаточности начинают с лемией и почечной недостаточностью дозу снижают дс
2,5 мг/сут, а при артериальной гипертонии — с 5 мг/сут 5 мг/сут.
(если у больного с артериальной гипертонией имеется Трандолаприл. Примерно 10% исходной дозы трандола-
гиповолемия, дефицит натрия или сердечная недоста­ прила и 70% образовавшегося трандолаприлата в конеч­
точность либо он принимает диуретики, то начальную ном счете попадает в системный кровоток (при одновре­
дозу снижают до 2,5 мг/сут). менном приеме пищи снижается скорость всасывания,
Эналаприлат.Этот препарат не всасывается в ЖКТ, поэ­ но не его степень). Трандолаприлат почти в 8 раз актив­
тому его вводят в/в, когда нельзя использовать препара­ нее трандолаприла. Трандолаприл превращается в тран­
ты для приема внутрь. При артериальной гипертонии на­ долаприлат и неактивные метаболиты (в основном глю­
значают 0,625—1,25 мг в/в в течение 5 мин. Инъекции куронид трандолаприла и продукты дальнейшего мета­
можно повторять каждые 6 ч. болизма трандолаприлата). Продукты метаболизма вы­
Лизиноприл. Это третий из одобренных в США ингибито­ водятся с мочой (на 33%, в основном — трандолаприлат
ров АПФ. По строению лизиноприл похож на эналапри­ и калом (на 66%). Максимальная сывороточная концен­
лат, но содержит лизин вместо аланина и, в отличие от трация трандолаприлата достигается через 4—10 ч после
эналаприла, сам по себе является активным веществом. приема. Кинетика элиминации трандолаприлата носит
In vitro лизиноприл несколько активнее, чем эналапри­ двухфазный характер. Т1/2 первой фазы (в эту фазу эли­
лат. Всасывание лизиноприла из ЖКТ медленное, не­ минируется большая часть препарата), или начальный
полное (примерно на 30%) и подвержено значительным Т1/2, составляет около 10 ч; т1/2 второй фазы (конечный
колебаниям. Прием пищи на его всасывание не влияет. Т1/2), обусловленной медленным отсоединением трандо­
Максимальная сывороточная концентрация достигается лаприлата от тканевого АПФ, больше. Клиренс трандола­
примерно через 7 ч. Лизиноприл не накапливается в тка­ прилата снижается при почечной и печеночной недоста­
нях и выводится почками в неизмененном виде; Т1/2 со­ точности. Доза составляет 1—8 мг/сут внутрь за 1—2 прие­
ставляет около 12 ч. Доза — 5—40 мг/сут внутрь за 1— ма. У больных, принимающих диуретики или страдаю­
2 приема. При сердечной недостаточности начинают с щих почечной недостаточностью, начинают с 0,5 мг.
5 мг/сут, при артериальной гипертонии — с 10 мг/сут. Хинаприл. Это неактивный предшественник, который
При сочетании сердечной недостаточности с дефицитом под действием печеночных эстераз превращается в хина-
натрия или почечной недостаточностью лучше назна­ прилат. Активность последнего in vitro примерно такая
чать 2,5 мг/сут. же, как у беназеприлата. Хинаприл быстро всасывается
Беназеприл.Это неактивный предшественник, который максимальная сывороточная концентрация достигается
под действием печеночных эстераз превращается в бена- через 1 ч после приема. При одновременном приеме пи­
зеприлат. Последний in vitro активнее каптоприла, эна­ щи снижается скорость, но не степень всасывания (60%)
лаприлата и лизиноприла. Беназеприл быстро, но лишь Хинаприл превращается в хинаприлат и неактивные ме­
частично (на 37%) всасывается из ЖКТ; его всасывание таболиты. Хинаприлат выводится с мочой (61%) и калом
незначительно снижается на фоне приема пищи. Беназе­ (37%). Максимальная сывороточная концентрация хи-
прил почти полностью либо превращается в беназепри- наприлата достигается примерно через 2 ч после приема
лат, либо конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Глю- Превращение хинаприла в хинаприлат снижено при пе­
курониды беназеприла и беназеприлата выводятся с мо­ ченочной недостаточности. Начальный Т1/2 хинаприлата
чой и желчью. Максимальные сывороточные концентра­ составляет около 2 ч, конечный (по-видимому, вследст­
ции беназеприла и беназеприлата достигаются соответст­ вие высокого сродства препарата к тканевому АПФ) —
венно через 0,5—1 ч и 1—2 ч после приема. Т1/2 беназепри­около 25 ч. Доза хинаприла составляет 5—80 мг/сут
лата составляет около 10—11 ч. Беназеприлат не накапли­внутрь за 1—2 приема.
Рамиприл. Под действием печеночных эстераз рамиприл Ренин-ангиотензиновая система________________________ 635
превращается в рамиприлат. Активность последнего in
vitro примерно такая же, как беназеприлата и хинаприла-Ингибиторы АПФ снижают АД почти при всех формах
та. Рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (максималь­ артериальной гипертонии, за исключением первичного
ная сывороточная концентрация достигается через 1 ч гиперальдостеронизма. Видимо, имеется корреляция ме­
после приема); степень всасывания составляет 50—60%. жду снижением АД в начале лечения и исходной актив­
При одновременном приеме пищи снижается скорость, ностью ренина и концентрацией ангиотензина II в плаз­
но не степень всасывания. Рамиприл превращается в ра­ ме. Однако через несколько недель после начала приема
миприлат и неактивные метаболиты (глюкурониды ра- ингибиторов АПФ АД уменьшается в большей степени
миприла и рамиприлата, дикетопиперазин и его кисло­ (и у большего процента больных), и этот эффект уже сла­
ту). Все эти продукты выводятся в основном почками. бо зависит от исходной активности ренина плазмы. Дей­
Максимальная сывороточная концентрация рамиприла­ ствие ингибиторов АПФ даже при нормальной активно­
та достигается примерно через 3 ч после приема. Кинети­ сти ренина плазмы может быть объяснено тем, что у не­
ка элиминации рамиприлата носит трехфазный харак­ которых больных артериальной гипертонией усилено
тер. Т1/2 первой фазы (начальный Т1/2) составляет 2—4 ч, местное (тканевое) образование ангиотензина II или по­
второй — 9—18 ч, третьей (конечный Т1/2) — более 50 ч. вышена чувствительность тканей к ангиотензину II.
Такая сложная кинетика обусловлена обширным рас­ Длительное снижение АД у больных артериальной ги­
пределением препарата во всех тканях (первая фаза), вы­ пертонией, получающих ингибиторы АПФ, сопровож­
ведением свободного рамиприлата (вторая фаза) и отсое­ дается сдвигом влево кривой давление—натрийурез
динением рамиприлата от тканевого АПФ (третья фаза). (рис. 31.5) и снижением ОПСС. Реакция разных сосуди­
Доза рамиприла составляет 1,25—20 мг/сут внутрь за 1 — стых бассейнов и их вклад в снижение ОПСС могут силь­
2 приема. но различаться. Лишь для почек свойственна относите­
Моэксиприл. Это неактивный предшественник, который льно постоянная реакция на ингибиторы АПФ — выра­
под действием печеночных эстераз превращается в моэк- женное расширение сосудов и усиление почечного кро­
сиприлат. Моэксиприл всасывается не полностью; его вотока. Это и не удивительно: почечные сосуды особен­
биодоступность (в виде моэксиприлата) составляет око­ но чувствительны к сосудосуживающему действию анги­
ло 13%. Она значительно снижается при одновременном отензина II. Усиление почечного кровотока не сопрово­
приеме пищи, поэтому препарат следует принимать за ждается повышением СКФ, и фильтрационная фракция
1 ч до еды. Максимальная сывороточная концентрация снижается. Это обусловлено тем, что расширяются как
моэксиприлата достигается примерно через 1,5 ч после приносящие, так и выносящие артериолы. В мозговых и
приема; Т1/2 составляет 2—12 ч. Обычная доза — 7,5— коронарных сосудах выражена ауторегуляция кровотока,
30 мг/сут внутрь за 1—2 приема. У больных, принимаю­ и поэтому он обычно сильно не меняется.
щих диуретики или страдающих почечной недостаточ­ Ингибиторы АПФ не только расширяют артериолы,
ностью, дозу уменьшают вдвое. но и повышают податливость крупных артерий. Это спо­
Периндоприл. Это неактивный предшественник, который собствует снижению систолического АД. Функция серд­
под действием печеночных эстераз превращается в пе- ца при неосложненной артериальной гипертонии обыч­
риндоприлат (такому превращению подвергается при­ но изменяется мало, хотя при длительной терапии могут
мерно 30—50% периндоприла, поступившего в кровь). немного возрастать ударный объем и сердечный выброс.
Биодоступность периндоприла при приеме внутрь (75%) Барорефлекс и другие кардиоваскулярные рефлексы не
не меняется при одновременном приеме пищи, но био­ страдают; мало меняется реакция на изменения положе­
доступность периндоприлата при этом снижается при­ ния тела и физическую нагрузку. Удивительно, что даже
мерно на 35%. Периндоприл превращается в периндо- при значительном снижении АД концентрация катехо­
прилат и неактивные метаболиты (глюкурониды перин­ ламинов в плазме и ЧСС лишь слегка повышаются, да и
доприла и периндоприлата, дегидратированный перин­ то не всегда. Это может быть обусловлено изменением
доприл и диастереомеры дегидратированного периндоп­ чувствительности барорецепторов из-за повышения по­
рилата). Эти продукты выводятся в основном почками. датливости артерий и устранением стимулирующего дей­
Максимальная сывороточная концентрация периндо­ ствия ангиотензина II на симпатическую систему.
прилата достигается через 3—7 ч после приема. Кинетика У большинства больных артериальной гипертонией,
элиминации периндоприлата носит двухфазный харак­ принимающих ингибиторы АПФ, немного снижается сек­
тер. Т1/2 первой фазы (в эту фазу элиминируется большая реция альдостерона. Впрочем, ее уровень остается впол­
часть препарата) составляет 3—10 ч; Т1/2 второй фазы, не достаточным, так как сохраняются другие стимулы —
обусловленной медленным отсоединением периндопри­ АКТГ и К+. Для их действия на клубочковую зону коры
лата от тканевого АПФ, равен 30—120 ч. Доза периндо­ надпочечников обычно необходимы очень малые (пер-
прила составляет 2—16 мг/сут внутрь за 1—2 приема. миссивные) концентрации ангиотензина II. В таких кон­
Применение. Сегодня препараты, подавляющие актив­ центрациях он имеется всегда, так как АПФ никогда не
ность ренин-ангиотензиновой системы, играют ведущую блокируется полностью. Гиперкалиемия возможна у бо­
роль в борьбе с основной причиной смертности — сер­ льных, которые дополнительно принимают препараты
дечно-сосудистыми заболеваниями. калия или средства, замедляющие его выведение, а также
Артериальная гипертония (гл. 33). Ингибиторы АПФ ши­при сочетании артериальной гипертонии с почечной не­
роко применяются в качестве гипотензивных средств. достаточностью.
При артериальной гипертонии они снижают ОПСС, а Монотерапия ингибиторами АПФ нормализует АД
также среднее, систолическое и диастолическое АД. Эти примерно у 50% больных с легкой и умеренной артериа­
эффекты легко воспроизводятся у животных с ренова- льной гипертонией. Многие считают их препаратами
скулярной и наследственной артериальной гипертонией. выбора и для больных с тяжелой артериальной гиперто­
636____________________________ сердечной недостаточности, снижают риск внезапной
__________________ Глава 31
смерти и инфаркта миокарда, уменьшают потребность е
нией (за исключением пожилых негров). У 90% больных госпитализации и улучшают качество жизни. Чем тяже­
с легкой и умеренной артериальной гипертонией удается лее дисфункция, тем эффективнее ингибиторы АПФ.
.снизить АД, сочетая ингибиторы АПФ с антагонистами Механизмы, посредством которых ингибиторы АПФ
кальция, p-адреноблокаторами или диуретиками (Zus- снижают частоту осложнений и смертность у больных с
man, 1993). Последние особенно усиливают гипотензив­ систолической дисфункцией левого желудочка, изучены
ный эффект ингибиторов АПФ, повышая зависимость недостаточно. Полагают, что важнейшую роль играет
АД от секреции ренина. положительное влияние этих препаратов на гемодина­
Было бы ошибочным считать, что единственная цель мику. Под действием ингибиторов АПФ снижаются по-
гипотензивной терапии — снижение АД. Гораздо важнее сленагрузка и систолическое напряжение в стенке левого
уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений. Дли­ желудочка, повышаются сердечный выброс, ударная ра­
тельные клинические испытания диуретиков и (3-адре- бота сердца и ударный объем. ЧСС обычно уменьшается.
ноблокаторов показали, что они снижают АД, уменьша­ Иногда после начала лечения АД резко падает, но вскоре
ют риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность. возвращается примерно к исходному уровню. Под дейст­
Однако эти препараты заметно снижают риск инсульта, вием ингибиторов АПФ значительно снижается сопро­
но мало влияют на риск инфаркта миокарда. Возможно, тивление почечных сосудов, а значит, возрастает почеч­
причина кроется в метаболических нарушениях, возни­ ный кровоток.
кающих на фоне приема диуретиков и р-адреноблокато- Из-за улучшения почечной гемодинамики, снижения
ров. Не исключено также, что дело в неспособности этих секреции альдостерона и уменьшения прямого влияния
препаратов вызывать обратное развитие структурных из­ ангиотензина II на почки увеличивается натрийурез. По­
менений сердца и сосудов — для этого требуется влияние степенно из организма выводится лишняя жидкость, при
на эндокринную либо собственные (паракринные) ре- этом уменьшается венозный возврат. Снижению веноз­
нин-ангиотензиновые системы. ного возврата способствует также расширение вен и уве­
По-видимому, ингибиторы АПФ в большей степени личение емкости венозного русла. Последний эффект
снижают риск сердечно-сосудистых осложнений у боль­ несколько необычен, так как ангиотензин II довольно
ных артериальной гипертонией, чем другие гипотензив­ слабо сужает вены. Тем не менее длительное парентера­
ные препараты. В пользу такого предположения свидете­ льное введение ангиотензина II приводит к повышению
льствуют следующие факты: 1) ингибиторы АПФ не вы­ тонуса вен — возможно, за счет центральных и перифе­
зывают метаболические нарушения, 2) они могут вы­ рических влияний на симпатическую нервную систем}
звать обратное развитие гипертрофии левого желудочка (Schwartz and Chatteijee, 1983; Johns and Ayers, 1984). Ин­
у больных артериальной гипертонией (De Castro et al., гибиторы АПФ снижают также давление в легочной ар­
1996), 3) они способны предупреждать постинфарктную терии, ДЗЛА, объем и давление наполнения левого пред­
перестройку левого желудочка, 4) их введение удваивает сердия и левого желудочка. Следовательно, падают пред-
продолжительность жизни крыс с артериальной гипер­ нагрузка и диастолическое напряжение в стенке левогс
тонией (Linz et al., 1997). Однако это преимущество ин­ желудочка. Улучшение гемодинамических показателей
гибиторов АПФ еще нужно подтвердить в клинических повышает переносимость физической нагрузки и снижа­
испытаниях, и такие испытания в настоящий момент ет симпатический тонус (Grassi et al., 1997). Благодаря ау­
проводятся. торегуляции даже при снижении АД мозговой и коро­
Накапливается все больше доказательств того, что ин­ нарный кровоток не страдают (Romankiewicz et al., 1983:
гибиторы АПФ являются препаратами выбора при соче­ Schwartz and Chatteijee, 1983).
тании артериальной гипертонии с сахарным диабетом. При систолической дисфункции левого желудочка ин­
Показано, что у таких больных ингибиторы АПФ улуч­ гибиторы АПФ улучшают его геометрию. При сердечной
шают функцию эндотелия (O’Driscollet al., 1997), атакже недостаточности эти препараты уменьшают дилатацию
снижают риск сердечно-сосудистых осложнений в боль­ левого желудочка и до некоторой степени восстанавли­
шей степени, чем антагонисты кальция (Estacio et al., вают нормальную эллипсоидную форму сердца. Ингиби­
1998; Tatti et al., 1998), диуретики и p-адреноблокаторы торы АПФ могут приводить к обратному развитию струк­
(Hanssonet al., 1999). турной перестройки желудочков, уменьшая пред- и по-
Систолическая дисфункция левого желудочка (гл. 34). Тя­сленагрузку, устраняя стимулирующее действие ангио­
жесть этого состояния может варьировать от незначите­ тензина II на пролиферацию и гипертрофию кардиомио-
льного бессимптомного снижения функции левого же­ цитов и уменьшая кардиосклероз, вызванный альдосте-
лудочка до тяжелой сердечной недостаточности. Сегодня роном.
очевидно, что в отсутствие противопоказаний ингибито­ Эффективность ингибиторов АПФ при систолической
ры АПФ нужно назначать всем больным с систолической дисфункции левого желудочка уже ни у кого не вызывает
дисфункцией левого желудочка независимо от того, есть сомнений. Остается выяснить, оказывают ли они благо­
ли у них симптомы сердечной недостаточности. творное влияние при диастолической дисфункции. Есть
В нескольких крупных проспективных контролируе­ данные о том, что введение эналаприлата в левую коро­
мых исследованиях подтвердилась эффективность инги­ нарную артерию больным с гипертрофией левого желу­
биторов АПФ у больных с систолической дисфункцией дочка значительно улучшает диастолическую функцию
левого желудочка различной степени. Эти исследования (Friedrich et al., 1994; Kyriakidiset al., 1998).
приведены в табл. 31.1 и подробно описываются в гл. 34. Инфаркт миокарда. Несколько крупных проспективных
Их результаты убедительно свидетельствуют о том, что рандомизированных клинических исследований, вклю­
при систолической дисфункции левого желудочка инги­ чавших тысячи больных (табл. 31.1), убедительно пока­
биторы АПФ предупреждают или замедляют развитие зали, что ингибиторы АПФ снижают смертность, если их
637
Таблица 31.1 (окончание). Результаты крупных клинических исследований ингибиторов АПФ в лечении
сердечно-сосудистых заболеваний

ИМ — инфаркт миокарда, CH — сердечная недостаточность, ФК — функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассо­
циации.

назначать в ранние сроки инфаркта миокарда. Ингиби­ (Bretzel, 1997). Ингибиторы АПФ предупреждают не то­
торы АПФ особенно эффективны при инфаркте миокар­ лько диабетическую нефропатию; они могут также за­
да у больных, страдающих артериальной гипертонией медлить развитие ретинопатии при инсулинозависимом
(Borghi et al., 1999) и сахарным диабетом (Zuanetti et al., сахарном диабете (Chaturvedi et al., 1998). Ингибиторы
1997; Gustafsson et al., 1999). В отсутствие противопоказа­АПФ замедляют прогрессирование ХПН и при иных неф­
ний (кардиогенного шока, выраженной артериальной ропатиях (Maschio et al., 1996; GISEN Group, 1997; Rug-
гипотонии) ингибиторы АПФ нужно назначать немед­ genenti et al., 1998, 1999b) и могут остановить снижение
ленно вместе с тромболитиками, аспирином и (3-адрено- СКФ даже при тяжелых поражениях почек (Ruggenenti et
блокаторами (АСЕ Inhibitor Myocardial Infarction Colla­ al., 1999а).
borative Group, 1998). Через несколько недель принима­ Благоприятное действие ингибиторов АПФ на почки
ют решение о дальнейшей терапии ингибиторами АПФ. обусловлено несколькими механизмами. Известно, что
Больные из группы риска (обширный инфаркт миокар­ повышенное внутриклубочковое давление приводит к
да, систолическая дисфункция левого желудочка) долж­ повреждению клубочков. Ингибиторы АПФ уменьшают
ны принимать эти препараты длительно. внутриклубочковое давление, снижая АД и расширяя вы­
Профилактика острых нарушений кровообращения. Инги­ носящие артериолы, уменьшают проницаемость клубоч­
биторы АПФ сдвигают равновесие между свертывающей ковой мембраны для высокомолекулярных веществ; тем
и фибринолитической системами в сторону последней, самым они препятствуют попаданию в мезангий белков,
снижая уровень антиактиватора плазминогена 1 в плазместимулирующих пролиферацию мезангиальных клеток и
(Vaughan et al., 1997; Brown et al., 1999). Они улучшают образование матрикса (эти два процесса приводят к раз­
также функцию эндотелия у больных с ИБС (Mancini et растанию мезангия при диабетической нефропатии). Ан­
al., 1996). Известное исследование HOPE (Heart Outco­ гиотензин II — это фактор роста, поэтому снижение его
mes Prevention Evaluation — Профилактика сердечно-со- уровня в почках также препятствует пролиферации ме­
судистых осложнений) убедительно доказало пользу на­ зангиальных клеток и образованию матрикса.
значения ингибиторов АПФ больным с высоким риском Почечный склеродермический криз.До появления ингиби­
острых нарушений кровообращения (Yusuf et al., 2000). торов АПФ больные с почечным склеродермическим
Так, эти препараты значительно снижали частоту ин­ кризом обычно погибали в течение нескольких недель.
фаркта миокарда, инсульта, смертность у больных без В небольших обсервационных исследованиях показано,
дисфункции левого желудочка, но с поражениями сосу­ что каптоприл значительно улучшает прогноз у таких бо­
дов, сахарным диабетом или другими факторами риска. льных.
Из этого следует, что ингибиторы АПФ нужно широко Побочные эффекты. При длительной терапии ингибито­
применять при наличии факторов риска острых наруше­ рами АПФ не возникает метаболических нарушений.
ний кровообращения. Эти препараты не влияют на концентрацию мочевой ки­
ХПН. Каждый третий случай ХПН обусловлен сахарным слоты и кальция в плазме (Frohlich, 1989) и могут повы­
диабетом. Известное исследование Льюиса с сотр. (Lewis шать чувствительность тканей к инсулину у больных с
et al., 1993) показало, что у больных инсулинозависимым инсулинорезистентностью, снижать уровень холестери­
сахарным диабетом и диабетической нефропатией кап­ на и липопротеидов при нефротическом синдроме. Тя­
топрил предупреждает или замедляет поражение почек. желые побочные эффекты ингибиторов АПФ довольно
Оказалось, что так же влияют и другие ингибиторы АПФ редки (Materson, 1992), обычно больные хорошо перено­
при инсулинозависимом и инсулинонезависимом сахар­ сят эти препараты.
ном диабете независимо от исходной функции почек и Артериальная гипотония.У больных с высокой активно­
АД (Ravid et al., 1993, 1996, 1998; EUCLID Study Group, стью ренина плазмы первый прием ингибитора АПФ мо­
1997). Одновременный прием антагонистов кальция мо­ жет привести к резкому снижению АД. Об этом нужно
жет усиливать благоприятное действие ингибиторов АПФ помнить, назначая ингибиторы АПФ: 1) при дефиците

638
натрия, 2) больным, получавшим комбинированную ги­ Ренин-ангиотензиновая система_________________________639
потензивную терапию, 3) при сердечной недостаточно­
сти. В этих случаях начинают с очень малых доз ингиби­ Отек Квинке. У 0,1—0,2% больных ингибиторы АПФ вы­
торов АПФ либо до начала лечения рекомендуют боль­ зывают отек Квинке — состояние, характеризующееся
ному увеличить потребление поваренной соли и отменя­ быстрым отеком слизистой носа, глотки, голосовой ще­
ют диуретики. ли, гортани, губ и языка. Этот побочный эффект не зави­
Кашель. Около 5—20% больных, принимающих ингиби­ сит от дозы и почти всегда возникает на первой неделе
торы АПФ, жалуются на упорный сухой кашель. Этот по­ лечения, обычно в течение нескольких часов после пер­
бочный эффект обычно не зависит от дозы, чаще возни­ вого приема. В тяжелых случаях развиваются обструкция
кает у женщин, обычно в срок от 1 нед до 6 мес после на­ дыхательных путей и дыхательные нарушения, которые
чала приема, и иногда требует отмены препарата. Причи­ могут закончиться смертью. Хотя механизм отека Квин­
ной кашля может быть накопление в легких брадикинина,ке не известен, по-видимому, основную роль играют на­
вещества Р или простагландинов. Антагонисты тромбо- копление брадикинина, образование аутоантител, подав­
ксана уменьшают кашель, вызванный приемом ингиби­ ление ингибитора С 1-эстеразы. После отмены препарата
торов АПФ (Malini et al., 1997). После отмены препарата отек Квинке проходит за несколько часов; в течение это­
кашель проходит в среднем за 4 сут (Israili and Hall, 1992).го времени необходимы меры по поддержанию проходи­
Гиперкалиемия. У больных с нормальной функцией по­ мости дыхательных путей, при необходимости вводят ад­
чек существенная задержка калия встречается редко, не­ реналин, Нгблокаторы и глюкокортикоиды (Israili and
смотря на некоторое снижение уровня альдостерона. Од­ Hall, 1992). У темнокожих риск отека Квинке при приеме
нако ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию у ингибиторов АПФ в 4,5 раза выше, чем у белых (Brown et
больных с почечной недостаточностью, а также у прини­ al., 1996).
мающих калийсберегающие диуретики, препараты ка­ Нарушения вкуса. Больные, принимающие ингибиторы
лия, (3-адреноблокаторы или НПВС. АПФ, иногда отмечают снижение или потерю вкуса. Этот
ОПН. Ангиотензин II сужает выносящие артериолы и побочный эффект обратим и чаще встречается при прие­
тем самым способствует поддержанию СКФ при сниже­ ме каптоприла.
нии почечного кровотока. Поэтому ингибиторы АПФ Нейтропения. Это редкий, но тяжелый побочный эффект
могут привести к ОПН у больных с двусторонним стено­ ингибиторов АПФ. Нейтропения встречается в основ­
зом почечных артерий, стенозом артерии единственной ном при сочетании артериальной гипертонии с коллаге-
почки, сердечной недостаточностью или гиповолемией, нозами или паренхиматозными заболеваниями почек.
обусловленной поносом или приемом диуретиков. Риск Если концентрация креатинина в сыворотке составляет
ОПН особенно высок у пожилых больных с сердечной не­ 2 мг% и выше, дозу ингибитора АПФ нужно снизить, а
достаточностью. Тем не менее если своевременно и пра­ также предупредить больного о возможных признаках
вильно начать лечение, функция почек полностью вос­ нейтропении (боль в горле, лихорадка).
станавливается почти у всех больных (Wynckel et al., 1998).Глюкозурия. К очень редким и обратимым побочным эф­
Влияние на плод. Ингибиторы АПФ не влияют на плод в фектам ингибиторов АПФ относят глюкозурию в отсут­
периоде органогенеза (I триместр), но их прием во II и в ствие гипергликемии (Cressman et al., 1982). Механизм
III триместрах может привести к маловодию, гипоплазии не известен.
костей свода черепа, гипоплазии легких, внутриутроб­ Гепатотоксическое действие. Это тоже чрезвычайно ред­
ной задержке развития, гибели плода, анурии и смерти кое и обратимое осложнение. Обычно оно проявляется
новорожденного. Все эти осложнения могут быть частич­ холестазом (Hagley et al., 1993). Механизм не известен.
но обусловлены артериальной гипотонией плода. Таким Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
образом, ингибиторы АПФ не противопоказаны женщи­ Антациды могут снижать биодоступность ингибиторов
нам детородного возраста, но как только станет извест­АПФ. Капсаицин может усиливать вызванный ингиби­
но, что женщина беременна, ингибитор АПФ нужно сразу торами АПФ кашель. НПВС, в том числе аспирин (Guaz-
отменить. При необходимости назначают другой гипо­ zi et al., 1998), могут снижать гипотензивный эффект ин­
тензивный препарат. Если ингибиторы АПФ отменить в гибиторов АПФ. Калийсберегающие диуретики и препа­
I триместре беременности, риск отрицательного влия­ раты калия в сочетании с ингибиторами АПФ могут при­
ния на плод сводится к нулю (Brent and Beckman, 1991). водить к гиперкалиемии. Ингибиторы АПФ могут повы­
Сыпь. Ингибиторы АПФ иногда вызывают пятнисто-па- шать сывороточную концентрацию дигоксина и лития и
пулезную сыпь, которая может сопровождаться зудом. усиливать аллергическую реакцию на аллопуринол.
Сыпь исчезает самостоятельно либо после снижения до­
зы ингибитора АПФ или короткого курса Нрблокато­ Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
ров. Этот побочный эффект изначально приписывали Историческая справка. Попытки создания блокаторов ан­
сульфгидрильной группе каптоприла; тем не менее сыпь гиотензиновых рецепторов предпринимались еще в на­
иногда возникает при приеме других ингибиторов АПФ, чале 1970-х гг. Сначала были синтезированы пептидные
хотя и реже. аналоги ангиотензина. Саралазин (аналог ангиотензи­
Протеинурия. У больных, принимающих ингибиторы на II с заменой трех аминокислот) и другие аналоги, по­
АПФ, иногда развивается протеинурия (более 1 г/сут), лученные заменой только одной аминокислоты (первой
но доказать связь протеинурии с приемом ингибиторов на саркозин, восьмой на изолейцин или на другие), были
АПФ довольно трудно. Считается, что протеинурия не довольно мощными блокаторами ангиотензиновых ре­
является противопоказанием к назначению ингибито­ цепторов, но как лекарственные средства они были ма­
ров АПФ — напротив, они показаны при некоторых за­ лоперспективными — все они являлись частичными аго­
болеваниях почек, сопровождающихся протеинурией (на­ нистами ангиотензиновых рецепторов с высокой стиму­
пример, диабетической нефропатии). лирующей активностью и не всасывались из ЖКТ.
640________________________________________________ Глава 31 ФДА для клинического применения. К настоящему времени
ФДА одобрило еще 5 блокаторов ангиотензиновых рецепторов.
Первые попытки создания непептидных блокаторов ангио- Уже синтезированы сотни представителей этого класса с различ­
тензиновых рецепторов были безуспешными. Лишь в начале ной химической структурой (Weinstock and Keenan, 1994). Тем не
1980-х гг. в фирме Takeda Chemical Industries Ltd. был синтезиро­менее в США одобрены только дифениловые производные тетра­
ван ряд производных имидазол-5-уксусной кислоты, уменьшав­ зола и производные тиенилметилакриловой кислоты (рис. 31.8).
ших прессорную реакцию на ангиотензин II у крыс (Furakawa et Все блокаторы ангиотензиновых рецепторов, разрешенные в
al., 1982). Позже оказалось, что два таких производных (S-8307 и США, не являются частичными агонистами. Когда были синте­
S-8308) — это высокоизбирательные, хотя и очень слабые, не­ зированы непептидные стимуляторы АТ!-рецепторов, то оказа­
пептидные блокаторы ангиотензиновых рецепторов, не являю­ лось, что для превращения мощного блокатора в стимулятор дос­
щиеся их частичными агонистами (Wong et al., 1988; Chiu et al., таточно всего одной метиловой группы (Perlman et al., 1997).
1988). Дальнейшая разработка блокаторов ангиотензиновых ре­ Фармакологические эффекты. Современные блокаторы
цепторов — это яркий пример направленного синтеза фармако­ ангиотензиновых рецепторов обладают высоким сродст­
логических препаратов. Сначала при помощи молекулярного вом к АТ,-рецепторам и высокой избирательностью (их
моделирования установили, что в химическую структуру непеп­ сродство в отношении АТ, -рецепторов обычно более чем
тидных блокаторов ангиотензиновых рецепторов нужно вклю­
в 10 ООО раз выше, чем в отношении АТ2-рецепторов).
чить некоторые элементы строения ангиотензина II (рис. 31.7, А).
Далее путем целенаправленного изменения химической струк­ Сродство препаратов к АТ,-рецепторам убывает в следу­
туры (рис. 31.7, Б) удалось создать мощный избирательный не­ ющем порядке: кандесартан > ирбесартан > телмисартан =
пептидный блокатор АТ,-рецепторов для приема внутрь — ло- = валсартан = ЕХР-3174 (активный метаболит лосарта-
сартан (Timmermans et al., 1993). В 1995 г. лосартан был одобрен на) > лосартан (Mimran et al., 1999). Хотя соединение

EXP-6803 ICS0 = 0,12 мкмоль/л EXP-7711 ICS0 = 0,23 мкмоль/л ED° ~(в^вТ= 0 8 шУк^

ED3„ (в/в) = 11 мг/кг EDao (в/в) = 3,7 мг/кг ED* внугрь)’= 0,59 мг/кг
ED30 (внутрь) = 11 МГ/КГ зо \ jг1

Рисунок 31.7. А. Взаимоотношения между соединением S-8308 и ангиотензином И. Указаны пути направленного изменения хими­
ческой структуры для усиления сродства непептидных блокаторов к ангиотензиновым рецепторам. Серым цветом и буквами А—В
выделены сходные участки S-8308 и ангиотензина II. Б. Этапы целенаправленного синтеза лосартана. ED30 — доза, оказывающая
эффект у 30% животных, 1С50 — концентрация вещества, при которой связывание ангиотензина II с рецепторами блокируется (ин­
гибируется) на 50%. Timmermans et al., 1993.
зсех этих препаратов с АТ,-рецепторами носит конку­
рентный характер, подавление реакции на ангиотен­
зин II часто бывает необратимым — в присутствии бло­
каторов ангиотензиновых рецепторов максимальная ре­
акция снижается (гл. 2). Кандесартан сильнее других
препаратов уменьшает максимальную реакцию на анги-
этензин II; ирбесартан, эпросартан, телмисартан и вал-
:артан действуют слабее. Лосартан — это конкурентный
элокатор, но его активный метаболит ЕХР-3174 обладает
чертами неконкурентного блокатора (вызывает необра­
тимую блокаду рецепторов). Такая блокада может быть
Ирбесартан
Лосартан
Телмисартан
Валсартан
Рисунок 31.8. Структурные формулы блокаторов ангиотензиновых рецепторов, одобренных ФДА.
Ренин-ангиотензиновая система 641
обусловлена медленным отсоединением препарата от
АТ,-рецептора. Не исключаются и другие механизмы —
например, блокаторы ангиотензиновых рецепторов мо­
гут вызывать интернализацию рецепторов, или же для
этих препаратов могут существовать альтернативные
участки связывания на АТ,-рецепторах (McConnaughey
et al., 1999). Как бы то ни было, неконкурентные блока­
торы теоретически предпочтительнее — они обеспечива­
ют блокаду рецепторов даже при повышении уровня эн-
Небифениловые производные тетразола
642________________________________________________ Глава 31 70%). Степень связывания этих препаратов с белками
высокая (> 90%).
догенных стимуляторов и при снижении дозы препарата. Валсартан. Максимальная сывороточная концентрация
Остается выяснить, подтвердится ли это теоретическое валсартана достигается примерно через 2—4 ч после при­
преимущество на практике. ема, Т1/2 составляет около 9 ч. При одновременном прие­
Фармакология блокаторов ангиотензиновых рецепто­ ме пищи всасывание препарата значительно снижается.
ров хорошо изучена (Timmermans et al., 1993; Csajka et al.,Валсартан элиминируется преимущественно печенью (пе­
1997). Как in vitro, так и in vivo они обладают мощным и ченочный клиренс составляет около 70% суммарного).
избирательным подавляющим действием на большинст­ Элиминация валсартана снижается при печеночной не­
во эффектов ангиотензина II, в том числе: 1) сокращение достаточности, но не зависит от функции почек. Доза со­
гладких мышц сосудов, 2) быструю прессорную реак­ ставляет 80—320 мг внутрь 1 раз в сутки.
цию, 3) медленную прессорную реакцию, 4) жажду, 5) сек­ Ирбесартан. Максимальная сывороточная концентра­
рецию АДГ, 6) секрецию альдостерона, 7) секрецию ка­ ция ирбесартана достигается примерно через 1,5—2 ч по­
техоламинов надпочечниками, 8) облегчение адренерги­ сле приема, Т1/2 составляет 11—15 ч. Ирбесартан частич­
ческой передачи, 9) повышение симпатического тонуса, но конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Ирбесар­
10) изменение функции почек, 11) гипертрофию и ги­ тан в неизмененном виде и глюкуронид ирбесартана вы­
перплазию клеток. Эти препараты снижают АД у живот­ водятся с мочой (20%) и желчью (80%). Элиминация ир­
ных с реноваскулярной и наследственной артериальной бесартана не зависит от функции почек и не меняется
гипертонией, а также у трансгенных животных с повы­ при легкой и умеренной печеночной недостаточности.
шенной экспрессией ренина. В то же время они малоэф­ Доза составляет 150—300 мг внутрь 1 раз в сутки.
фективны у животных с гипорениновой артериальной Кандесартан. Этот препарат выпускается в виде неак­
гипертонией (например, у крыс с артериальной гиперто­ тивного предшественника, содержащего эфирную груп­
нией, вызванной введением NaCl и 11-дезоксикортико- пу. Во время всасывания из ЖКТ он полностью гидроли­
стерона). зуется и превращается в активную форму. Максимальная
Чрезвычайно важно выяснить, как соотносится кли­ сывороточная концентрация достигается через 3—4 ч по­
ническая эффективность блокаторов ангиотензиновых сле приема, Т,/2 составляет около 9 ч. Кандесартан выво­
рецепторов и ингибиторов АПФ. Хотя и те, и другие по­ дится с мочой (33%) и желчью (67%). Элиминация канде-
давляют ренин-ангиотензиновую систему, между ними сартана замедляется при почечной недостаточности, но
имеются существенные различия. остается неизменной при легкой и умеренной печеноч­
1. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в большейной недостаточности. Кандесартан назначают в дозе 4—
степени препятствуют активации АТгрецепторов. Ин­ 32 мг/сут внутрь за 1—2 приема.
гибиторы АПФ подавляют образование ангиотенспча II Лосартан. Примерно 14% общего количества принятого
из ангиотензина I под действием АПФ, но не влияют на внутрь лосартана превращается в 5-карбоксильный ме­
альтернативные пути образования ангиотензина II. Бло­ таболит (ЕХР-3174). Этот метаболит — более активный
каторы же ангиотензиновых рецепторов устраняют дей­ блокатор АТ,-рецепторов, чем лосартан. Превращение
ствие ангиотензина II на АТ,-рецепторы независимо от лосартана в ЕХР-3174 и неактивные метаболиты осуще­
пути его образования. ствляется при помощи изоферментов IIC9 и IIIA4 цито­
2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов косвенно вы­ хрома Р450. Максимальная сывороточная концентрация
зывают активацию АТ2-рецепторов. Ингибиторы АПФ лосартана достигается примерно через 1 ч, а ЕХР-3174 —
стимулируют секрецию ренина и одновременно подав­ через 3 ч после приема, Т1/2 составляет 2,5 и 6—9 ч соот­
ляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II; в ре­ ветственно. Элиминация лосартана и ЕХР-3174 (сум­
зультате уровень ангиотензина II под их действием не по­ марные клиренсы — 600 и 50 мл/мин соответственно)
вышается. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов тоже осуществляется почками (почечные клиренсы — 75 и
стимулируют секрецию ренина, но при этом концентра­ 25 мл/мин соответственно) и печенью (путем метаболиз­
ция ангиотензина II в крови повышается в несколько ма и выведения с желчью). Элиминация этих веществ на­
раз. Поскольку современные блокаторы ангиотензино­ рушается при печеночной недостаточности, но не зави­
вых рецепторов не блокируют АТ2-рецепторы, повыше­ сит от функции почек. Лосартан назначают в дозе 25—
ние уровня ангиотензина II приводит к стимуляции этих 100 мг/сут внутрь за 1—2 приема.
рецепторов. Телмисартан. Максимальная сывороточная концентра­
3. Ингибиторы АПФ могут в большей степени повышать ция телмисартана достигается примерно через 0,5—1 ч
уровень ангиотензина (1—7), нем блокаторы ангиотензи­после приема, Т1/2 составляет около 24 ч. Телмисартан в
новых рецепторов. Это обусловлено тем, что АПФ участ­ основном выводится с желчью в неизмененном виде. Вы­
вует в метаболизме ангиотензина (1—7). ведение телмисартана нарушается при печеночной недо­
4. Ингибиторы АПФ повышают концентрации многихстаточности и не меняется при почечной недостаточно­
субстратов АПФ, в том числе брадикинина и N-ацетил-се- сти. Обычная доза — 40—80 мг внутрь 1 раз в сутки.
рил-аспартил-лизил-пролина (см. выше). АПФ участвует вЭпросартан. Максимальная сывороточная концентра­
метаболизме многих веществ, и поэтому его блокада при­ ция эпросартана достигается примерно через 1—2 ч по­
водит к повышению концентрации многих субстратов и сле приема, Т1/2 составляет 5—9 ч. Эпросартан частично
снижению концентрации соответствующих продуктов. конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Эпросартан в
Однако клиническое значение всех этих отличий пока не неизмененном виде и глюкуронид эпросартана выводятся
ясно. с мочой и желчью. Элиминация эпросартана замедляет­
Клиническая фармакология. Биодоступность блокаторов ся при почечной и печеночной недостаточности. Обыч­
ангиотензиновых рецепторов при приеме внутрь обычно ная доза — 400—800 мг/сут внутрь за 1—2 приема.
низка (менее 50%, исключение составляет ирбесартан — Применение. Сегодня блокаторы ангиотензиновых ре­
цепторов одобрены только для лечения артериальной ги­ Ренин-ангиотензиновая система_________________________643
пертонии. Их гипотензивный эффект примерно такой
же, как у других гипотензивных препаратов, но с точки рецепторов могут оказывать вредное влияние на плод,
зрения побочных эффектов они сравнимы с плацебо поэтому их не следует принимать во II и в III триместрах
(Mimran et al., 1999). Некоторые блокаторы ангиотензи­ беременности. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
новых рецепторов применяются в виде комбинирован­ с осторожностью назначают в случаях, когда АД и функ­
ных препаратов с гидрохлортиазидом. В настоящее вре­ ция почек в большой степени зависят от активности ре-
мя проходят сравнительные исследования по влиянию нин-ангиотензиновой системы, — у таких больных воз­
блокаторов ангиотензиновых рецепторов и других гипо­ можно развитие артериальной гипотонии, олигурии, на­
тензивных препаратов на частоту сердечно-сосудистых растающей азотемии и ОПН. Блокаторы ангиотензино­
осложнений и смертность. Примером может быть иссле­ вых рецепторов могут вызвать гиперкалиемию у больных
дование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint — Вли­ с заболеваниями почек либо у принимающих препараты
яние лосартана на сердечно-сосудистые осложнения и калия или калийсберегающие диуретики. Блокаторы ан­
смертность), в котором сравнивается влияние лосартана гиотензиновых рецепторов усиливают эффект других ги­
и атенолола на частоту сердечно-сосудистых осложне­ потензивных препаратов. Это, разумеется, полезное свой­
ний и смертность у больных артериальной гипертонией с ство, но нельзя забывать, что оно требует коррекции до­
гипертрофией левого желудочка (Dahlof et al., 1997). зировок всех назначаемых средств.
Больные с сердечной недостаточностью хорошо пере­
носят лосартан. Он повышает переносимость физиче­ Перспективы
ской нагрузки примерно в такой же степени, как энала­
прил (Lang et al., 1997). Более того, лосартан повышает Ингибиторы вазопептидаз
переносимость физической нагрузки и улучшает состоя­ Ингибиторы вазопептидаз подавляют ферменты, расще­
ние при тяжелой сердечной недостаточности, не поддаю­ пляющие сосудорасширяющие пептиды. Представители
щейся лечению большими дозами ингибиторов АПФ одного из классов таких средств одновременно блокиру­
(Hamroff et al., 1999). Исследование ELITE (The Evaluati­ ют АПФ и нейтральную эндопептидазу. Хотя ингибито­
on of Losartan in the Elderly — Испытание лосартана у по­ры АПФ эффективны при гиперрениновой и норморе-
жилых) показало, что у пожилых больных с сердечной ниновой артериальной гипертонии, они гораздо меньше
недостаточностью лосартан улучшает состояние в такой помогают при гипорениновой артериальной гиперто­
же степени, как каптоприл, и в большей степени снижает нии, сопровождающейся гиперволемией. Нейтральная
смертность (Pitt et al., 1997). Однако преимущество ло­ эндопептидаза расщепляет натрийуретические гормоны
сартана с точки зрения снижения смертности не удалось (предсердный, мозговой и С-натрийуретический) и бра­
подтвердить в более крупном испытании ELITE II (Pitt et дикинин. При гиперволемии возрастает секреция нат-
al., 1999). Более того, по некоторым показателям каптоп­ рийуретических гормонов, и в этих условиях подавление
рил оказался даже лучше. Продолжается исследование нейтральной эндопептидазы приводит к значительному
CHARM (Candesartan in Heart Failure-Assessment of Re­ повышению их уровней. Таким образом, при артериаль­
duction in Mortality and morbidity — Влияние кандесарта- ной гипертонии, протекающей с гиперволемией, блока­
на на сердечно-сосудистые осложнения и смертность да нейтральной эндопептидазы должна способствовать
при сердечной недостаточности), в котором сравнивают натрийурезу и снижению АД. Отсюда возникла идея —
эффективность кандесартана и ингибиторов АПФ при соединить в одном препарате ингибитор АПФ и нейтра­
сердечной недостаточности. На сегодняшний день пре­ льной эндопептидазы. Предполагалось, что такие препа­
паратами выбора для лечения сердечной недостаточно­ раты должны снижать АД сильнее и у большего числа бо­
сти считают ингибиторы АПФ, а блокаторы ангиотензи­ льных, чем любые другие гипотензивные средства. Сей­
новых рецепторов рекомендуют назначать только при их час эти предположения проверяются в испытаниях тако­
неэффективности или непереносимости. Продолжается го «двойного» ингибитора (АПФ и нейтральной эндо­
исследование OPTIMAAL (Optimal Therapy in Myocardial пептидазы) — омапатрилата. Разработаны и многие дру­
Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan — Оп­
гие подобные средства. Пока они находятся на стадии
тимальное лечение блокатором ангиотензиновых рецеп­ доклинических или клинических испытаний и, видимо,
торов лосартаном при инфаркте миокарда), в котором скоро займут свое место в лечении артериальной гипер­
сравнивают влияние лосартана и каптоприла на смерт­ тонии. Безусловно, понадобится много исследований,
ность у больных группы риска после инфаркта миокарда чтобы доказать эффективность этих препаратов при сер­
(Dickstein and Kjekshus, 1999). дечной недостаточности, инфаркте миокарда, почечной
Сообщают, что лосартан безопасен и высокоэффекти­ недостаточности, а также у больных с высоким риском
вен при портальной гипертензии у больных с циррозом сердечно-сосудистых осложнений. Предполагается соз­
печени (Schneider et al., 1999) и сохранной функцией по­ дать и другие классы ингибиторов вазопептидаз, кото­
чек. Эффективность блокаторов ангиотензиновых рецеп­ рые будут в разных сочетаниях подавлять АПФ, нейтра­
торов при ХПН, вызванной диабетической нефропатией льную эндопептидазу, эндотелин-превращающий фер­
и иными причинами, пока не известна. мент, ФНОа-превращающий фермент.
Побочные эффекты. Частота случаев отмены препарата,
вызванной побочными эффектами, для блокаторов ан­ Ингибиторы ренина
гиотензиновых рецепторов оказалась не выше, чем для На протяжении последних 20 лет ведутся активные рабо­
плацебо. В отличие от ингибиторов АПФ, блокаторы ан­ ты по созданию ингибиторов ренина. Первые такие пре­
гиотензиновых рецепторов не вызывают кашель, а час­ параты оказались непригодными для клинического при­
тота отека Квинке при их применении гораздо меньше. менения: они плохо всасывались из ЖКТ и быстро раз­
Как и ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рушались либо выводились в желчь при первом прохож­
644________________________________________________ Глава 31 Beldent, V., Michaud, A., Bonnefoy, C., Chauvet, M.-T., and Corvol, P.
Cell surface localization of proteolysis of human endothelial angiotensin
дении через печень. Тем не менее попытки создания ин­ I-converting enzyme. Effect of the amino-terminal domain in the solubi­
lization process. J. Biol. Chem., 1995, 270:28962—28969.
гибиторов ренина продолжаются. Обнадеживают дан­ Bell, J.B.G., Chu, F.W., Tait, J.F., Tait, S.A.S., and Khosla, M. The use
ные использования некоторых аналогов ангиотензино­ of superfusion approach with rat adrenal capsular cells to compare the ste­
гена (Lin and Frishman, 1996). roidogenic potencies of angiotensin analogues, without the effects of pep­
tide degradation. Proc. R. Soc. Lond. В Biol. Sci. 1984, 221:21-30.
Генотерапия артериальной гипертонии Bell, L., and Madri, J.A. Influence of the angiotensin system on endot­
Сегодня врачи не испытывают недостатка в гипотензив­ helial and smooth muscle cell migration. Am. J. Physiol, 1990,137:7-12.
Ben-Ari, E.T., and Garrison, J.C. Regulation of angiotensinogen mRNA
ных средствах — для каждого больного можно подобрать accumulation in rat hepatocytes. Am. J. Physiol, 1988,255:E70-E79.
эффективный препарат либо их комбинацию. Однако Benetos, A., Gautier, S., Ricard, S., Topouchian, J., Asmar, R., Poiri­
артериальная гипертония — это заболевание, которое тре­er, O., Larosa, E., Guize, L., Safar, М., Soubrier, F., and Cambien, F Inf­
бует пожизненного лечения, но зачастую протекает бес­ luence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 recep­
симптомно, поэтому многие больные не желают следо­ tor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hyperten­
вать предписаниям врачей. Следовательно, очередной sive patients. Circulation, 1996, 94:698-703.
Bernstein, K.E., Martin, B.M., Edwards, A.S., and Bernstein, E.A.
прорыв в лечении артериальной гипертонии может быть
Mouse angiotensin-converting enzyme is a protein composed of two ho­
связан с такими методами, при которых достаточно лишь mologous domains. J. Biol Chem., 1989, 264:11945-11951.
однократного вмешательства. Примером может быть ге­ Borghi, C., Bacchelli, S., Esposti, D.D., Bignamini, A., Magnani, B..
нотерапия (гл. 5), направленная на подавление ренин-ан­and Ambrosioni, E. Effects of the administration of an angiotensin-con­
гиотензиновой системы. Пока этот метод находится на verting enzyme inhibitor during the acute phase of myocardial infarction
стадии теоретического и экспериментального изучения. in patients with arterial hypertension. SMILE Study Investigators. Survi­
Изучаются два подхода: мутации гена ангиотензиногена val of Myocardial Infarction Long-term Evaluation. Am. J. Hypertens.,
1999, 12:665-672.
(Jackson, 1992) и создание антисмысловых олигонуклео­ Borghi, C., Marino, P., Zardini, P., Magnani, B., Collatina, S., and
тидов. В экспериментах показано, что блокада экспрес­ Ambrosioni, E. Post acute myocardial infarction. The Fosinopril in Acute
сии АТ,-рецепторов (Iyer et al., 1996) и АПФ при помощи Myocardial Infarction Study (FAMIS). Am. J. Hypertens., 1997, 10:247S-
антисмысловых олигонуклеотидов (Wang et al., 1999), до­ 254S.
ставляемых вирусными векторами, вызывает длительное Brink, М., Wellen, J., and Delafontaine, P. Angiotensin II causes weight
снижение АД у крыс с артериальной гипертонией. loss and decreases circulating insulin-like growth factor I in rats through a
Подробнее об артериальной гипертонии см. гл. 246 руковод­ pressor-independent mechanism. J. Clin. Invest., 1996,97:2509-2516.
Brown, A.J., Casals-Stenzel, J., Gofford, S., Lever, A.F., and Morton, J.J.
ства Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-
Comparison of fast and slow pressor effects of angiotensin II in the cons­
Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинс­
cious rat. Am. J. Physiol., 1981, 241:H381-H388.
ли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002). Brown, N.J., Agirbasli, М., and Vaughan, D.E. Comparative effect of
angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1 re­
Литература ceptor antagonism on plasma fibrinolytic balance in humans. Hypertensi­
on, 1999, 34:285-290.
АСЕ Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indicati­ Brown, N.J., Ray, W.A., Snowden, М., and Griffin, M.R. Black Ameri­
ons for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarcti­
cans have an increased rate of angiotensin converting enzyme inhibi-
on. Systematic overview of individual data from 100,000 patients in rando­
tor-associated angioedema. Clin. Pharmacol. Ther., 1996,60:8—13.
mized trials. Circulation, 1998, 97:2202—2212. Butler, R., Morris, A.D., Burchell, B., and Struthers, A.D. DD angio­
AIRE Study Group. Effect of ramipril on mortality and morbidity of tensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with endot­
survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart fai­ dysfunction in normal humans. Hypertension, 1999,33:1164-1168.
helial
lure. Lancet, 1993, 342:821-828. Cambien, E, Poirier, O., Lecerf, L., Evans, A., Cambou, J.P., Arvei-
Akasu, М., Urata, H., Kinoshita, A., Sasaguri, М., Ideishi, М., andler, D., Luc, G., Bard, J.M., Bara, L., Ricard, S., Tiret, L., Amouyel, P..
Arakawa, K. Differences in tissue angiotensin II-forming pathways by Alhenc-Gelas, F., and Soubrier, F. Deletion polymorphism in the gene for
species and organs in vitro. Hypertension, 1998, 32:514-520. angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial in­
Alvarez, R., Reguero, J.R., Batalla, A., Iglesias-Cubero, G., Cortina, A.,
farction. Nature, 1992, 359:641—644.
Alvarez, V., and Coto, E. Angiotensin-converting enzyme and angioten­Campbell, D.J., Duncan, A.-М., and Wadis, A. Angiotensin-conver­
sin II receptor 1 polymorphisms: association with early coronary disease.
ting enzyme inhibition modifies angiotensin but not kinin peptide levels in
Cardiovasc. Res., 1998,40:375—379. human atrial tissue. Hypertension, 1999, 34:171-175.
Amant, C., Bauters, C., Bodart, J.-C., Lablanche, J.-M., Grollier, G.} Campbell, D.J., and Habener, J.F. Angiotensinogen gene is expressed
Danchin, N., Hamon, М., Richard, E, Helbecque, N., McFadden, E.P.,and differentially regulated in multiple tissues of the rat. /. Clin. Invest..
Amouyel, P., and Bertrand, M.E. D allele of the angiotensin I-converting1986, 78:31-39.
enzyme is a major risk factor for restenosis after coronary stenting. Circu­
Campbell, D.J., Kladis, A., Skinner, S.L., and Whitworth, J.A. Charac­
lation, 1997, 96:56-60. terization of angiotensin peptides in plasma of anephric man. J. Hyper­
Amant, C., Hamon, М., Bauters, C., Richard, F., Helbecque, N., tens., 1991, 9:265-274.
McFadden, E.P., Escudero, X., Lablanche, J.-M., Amouyel, P., and Bert­Carey, R.M., McGrath, H.E., Pentz, E.S., Gomez, R.A., and Bar­
rand, M.E. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is asso­rett, PQ. Biomechanical coupling in renin-releasing cells. J. Clin. Invest.,
ciated with coronary artery vasoconstriction. J. Am. Coll. Cardiol., 1997,
1997,100:1566-1574.
29:486-490. Carini, D., and Duncia, J.V. Angiotensin II receptor blocking imidazo­
Ambrosioni, E., Borghi, C., and Magnani, B. The effect of the angio- les. European Patent Application 0253310,1988.
tensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidi­ Cashin-Hemphill, L., Holmvang, G., Chan, R.C., Pitt, B., Dinsmo-
re, R.E., and Lees, R.S. Angiotensin-converting enzyme inhibition as an-
ty after anterior myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 1995,332:80-85.
Azizi, М., Ezan, E., Nicolet, L., Grognet, J.-M., and Мёпа^, J. Hightiatherosclerotic therapy: no answer yet. QUIET Investigators. QUinapril
plasma level of n-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. A new marker ofIschemic Event Trial. Am. J. Cardiol, 1999, 83:43-47.
chronic angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension, 1997, Cassis, L.A., Saye, J., and Peach, M.J. Location and regulation of rat
30:1015-1019. angiotensinogen messenger RNA. Hypertension, 1988, 11:591-596.
Beierwaltes, W.H. Macula densa stimulation of renin is reversed by se­ Caulfield, М., Lavender, P., Farrall, М., Munroe, P, Lawson, М., Tur­
ner, P., and Clark, A.J.L. Linkage of the angiotensinogen gene to essential
lective inhibition of neuronal nitric oxide synthase. Am. J. Physiol., 1997,
272:R1359—R1364. hypertension. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1629-1633.
 Caulfield, М., Lavender, P., Newell-Price, J., Farrall, М., Kamdar,Ренин-ангиотензиновая
S., система_________________________645
Daniel, H., Lawson, М., De Freitas, P., Fogarty, P., and Clark, AJ.L. Lin­
kage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in
giotensin II-induced migration of rat aortic smooth muscle cell: role of
African Caribbeans. J. Clin. Invest., 1995,96:687—692. cyclic-nucleotides and angiotensin, receptors. J. Clin. Invest., 1995, 96:
Chaturvedi, N., Sjolie, A.K., Stephenson, J.M., Abrahamian, H., Kei- 141-149.
pes, М., Castellarin, A., Rogulja-Pepeonik, Z., and Fuller, J.H. Effect ofErhardt, L., Mac Lean, A., Ilgenfritz, J., Gelperin, K., and Blument-
lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type hal, M. Fosinopril attenuates clinical deterioration and improves exercise
1 diabetes. The EUCLID Study Group. EURODLAB Controlled Trialtolerance of in patients with heart failure. Fosinopril Efficacy/Safety Trial
Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Lancet, 1998, 351:(FEST) Study Group. Eur. Heart J., 1995, 16:1892-1899.
28-31. Estacio, R.O., Jeffers, B.W., Hiatt, W.R., Biggerstaff, S.L., Gifford, N.,
Chiu, A.T., Carini, D.J., Johnson, A.L., McCall, D.E., Price, W.A., and Schrier, R.W. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on
Thoolen, M.J.M., Wong, P.C., Taber, R.I., and Timmermans, P.B.M.W.M. cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes
Non-peptide angiotensin II receptor antagonists: II. Pharmacology ofand hypertension. N. Engl J. Med., 1998, 338:645-652.
S-8308. Eur. J Pharmacol., 1988, 157:13-21. EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisi­
Chiu, A.T., Herblin, W.F., McCall, D.E., Ardecky, R.J., Carini, D.J., nopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and nor-
Duncia, J.V., Pease, L.J., Wong, P.C., Wexler, R.R., Johnson, A.L., and moalbuminuria or microalbuminuria. Lancet, 1997, 349:1787—1792.
Timmermans, P.B.M.W.M. Identification of angiotensin II receptor sub-Fornage, М., Amos, C.I., Kardia, S., Sing, C.F., Turner, S.T., and Boe-
types. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 165:196-203. rwinkle, E. Variation in the region of the angiotensin-converting enzyme
Cohn, J.N., Johnson, G., Ziesche, S., Cobb, F., Francis, G., Tristani, F., influences interindividual differences in blood pressure levels in
gene
Smith, R., Dunkman, W.B., Loeb, H., Wong, М., Bhat, G., Goldman, S., young white males. Circulation, 1998, 97:1773—1779.
Fletcher, R.D., Doherty, J., Hughes, C.V., Carson, P., Cintron, G., Sha- Friedrich, S.P., Lorell, B.H., Rousseau, M.F., Hayashida, W., Hess, O.M.,
betai, R., and Haakenson, C. A comparison of enalapril with hydralazi- Douglas, P.S., Gordon, S., Keighley, C.S., Benedict, C., Krayenbuehl, H.P.,
ne-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failu­
Grossman, W., and Pouleur, H. Intracardiac angiotensin-converting en­
re. N. Engl. J. Med., 1991, 325:303-310. zyme inhibition improves diastolic function in patients with left ventricu­
CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortalitylar in hypertrophy due to aortic stenosis. Circulation, 1994,90:2761-2771.
severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandina­ Friis, U.G., Jensen, B.L., Aas, J.K., and Skftt, O. Direct demonstrati­
vian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N. Engl. J. Med., 1987, on of exocytosis and endocytosis in single mouse juxtaglomerular cells.
316:1429-1435. Circ. Res., 1999,84:929-936.
Crawford, D.C., Chobanian, A.V., and Brecher, P. Angiotensin II indu­ Frolich, J.C., Hollifield, J.W., Michelakis, A.M., Vesper, B.S., Wil­
ces fibronectin expression associated with cardiac fibrosis in the rat. son,
С ire.J.P., Shand, D.G., Seyberth, H.J., Frolich, W.H., and Oates, J.A.
Res., 1994,74:727-739. Reduction of plasma renin activity by inhibition of the fatty acid cyclooxy­
Cressman, M.D., Vidt, D.G., and Acker, C. Renal glycosuria and azo­ genase in human subjects. Independence of sodium retention. Circ. Res.,
temia after enalapril maleate (MK-421). Lancet, 1982, 2:440. 1979,44:781-787.
Cushman, D.W., Cheung, H.S., Sabo, E.F., and Ondetti, M.A. DesignFurakawa, Y., Kishimoto, S., and Nishikawa, K. Hypotensive imidazo­
of potent competitive inhibitors of angiotensin-converting enzyme. Car- le derivatives and hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives. Patents
boxyalkanoyl and mercaptoalkanoyl amino acids. Biochemistry, 1977,issued 16: to Takeda Chemical Industries Ltd. on July 20,1982, and October
5484-5491. 19,1982, respectively. U.S. Patents 4,340,598 and 4,355,040, Japan, Osa­
Daemen, M.J.M.P., Lombardi, D.M., Bosman, F.T., and Schwartz, ka, S.M. 1982.
Angiotensin II induces smooth muscle cell proliferation in the normal and Gainer, J.V., Morrow, J.D., Loveland, A., King, D.J., and Brown, N.J.
injured rat arterial wall. Circ. Res., 1991,68:450-456. Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-
Dahlof, B., Devereux, R., de Faire, U., Fyhrquist, F., Hedner, Т., Ib­ converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects.
sen, H., Julius, S., Kjeldsen, S., Kiistianson, K., Lederballe-Pedersen,N.O., Engl J. Med., 1998, 339:1285-1292.
Lindholm, L.H., Nieminen, M.S., Omvik, P., Oparil, S., and Wedel, H. Gardemann, A., Weiss, Т., Schwartz, O., Eberbach, A., Katz, N., Heh-
The Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) in Hyperten­ rlein, F.W., Tillmanns, H., Waas, W., and Haberbosch, W. Gene polymor­
sion study. Rationale, design, and methods. The LIFE Study Group. Am. phism but not catalytic activity of angiotensin I-converting enzyme is as­
J. Hypertens., 1997, 10:705-713. sociated with coronary artery disease and myocardial infarction in low-
Danser, A.H.J., Sassen, L.M.A., Admiraal, P.J.J., Derkx, F.H.M., Ver- risk patients. Circulation, 1995, 92:2796-2799.
douw, P.D., and Schalekamp, M.A.D.H. Regional production of angio­ Gerber, J.G., Nies, A.S., and Olsen, R.D. Control of canine renin rele­
tensins I and II: contribution of vascular kidney-derived renin. J. Hyper­
ase: macula densa requires prostaglandin synthesis. J. Physiol., 1981,319:
tens., 1991, 9:S234—S235. 419-429.
Danser, A.H.J., van Kats, J.P., Admiraal, P.J.J., Derkx, F.H.M., La- Gesualdo, L., Ranieri, E., Monno, R., Rossiello, M.R., Colucci, М.,
mers, J.M.J., Verdouw, P.D., Saxena, P.R., and Schalekamp, M.A.D.H. Semeraro, N., Grandaliano, G., Schena, F.P., Ursi, М., and Cerullo, G.
Cardiac renin and angiotensins. Uptake from plasma versus in situ synthe­Angiotensin IV stimulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in
sis. Hypertension, 1994, 24:37-48. proximal tubular epithelial cells. Kidney Int., 1999, 56:461—470.
Danser, A.H.J.D., Koning, M.M.G., Admiraal, P.J.J., Sassen, L.M.A.,GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrolo-
Derkx, F.H.M., Verdouw, P.D., and Schalekamp, M.A.D.H. Production gia). Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline
of angiotensins I and II at tissue sites in intact pigs. Am. J. Physiol, 1992,
in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinu­
263:H429—H437. ric, non-diabetic nephropathy. Lancet, 1997, 349:1857-1863.
Data, J.L., Gerber, J.G., Crump, W.J., Frolich, J.C., Hollifield, J.W., Grassi, G., Cattaneo, B.M., Seravalle, G., Lanfranchi, A., Pozzi, М.,
and Nies, A.S. The prostaglandin system. A role in canine baroreceptor Morganti, A., Carugo, S., and Mancia, G. Effects of chronic ACE inhibi­
control of renin release. Circ. Res., 1978,42:454—458. tion on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in
Davie, A.P., Dargie, HJ., and McMurray, J.J.V. Role of bradykininheart in failure. Circulation, 1997,96:1173—1179.
the vasodilator effects of losartan and enalapril in patients with heart failu­
Greenberg, S.G., Lorenz, J.N., He, X.-R., Schnermann, J.B., and
re. Circulation, 1999, 100:268-273. Briggs, J.P. Effect of prostaglandin synthesis inhibition on macula den-
De Castro, S., Pelliccia, F., Cartoni, D., Funaro, S., Melillo, G., Beni, S.,
sa-stimulated renin secretion. Am. J. Physiol, 1993, 265:F578—F583.
Magni, G., Migliau, G., and Fedele, F. Effects of angiotensin-convertingGruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nellTnfarto Miocar-
enzyme inhibition on left ventricular geometric patterns in patients withdico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate sing­
essential hypertension. J. Clin. Pharmacol., 1996, 36:1141—1148. ly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute
Dickstein, K., and Kjekshus, J. Comparison of the effects of losartan myocardial infarction. Lancet, 1994, 343:1115—1122.
and captopril on mortality in patients after acute myocardial infarction:Guazzi, M.D., Campodonico, J., Celeste, F., Guazzi, М., Santambro-
the OPTIMAAL trial design. Optimal Therapy in Myocardial Infarction gio, G., Rossi, М., Trabattoni, D., and Alimento, M. Antihypertensive ef­
with the Angiotensin II Antagonist Losartan. Am. J. Cardiol., 1999, 83: ficacy of angiotensin converting enzyme inhibition and aspirin counterac­
477-481. tion. Clin. Pharmacol Ther., 1998, 63:79—86.
Dubey, R.K., Jackson, E.K., and Liischer, T.F. Nitric oxide inhibits an­ Gustafsson, I., Torp-Pedersen, C., Krber, L., Gustafsson, F., and Hil-
646____________________________ ___________________ Глава 31 Kainulainen, K., Perola, М., Terwilliger, J., Kaprio, J., Koskenvuo, М..
Syvanen, A.-C., Vartiainen, E., Peltonen, L., and Kontula, K. Evidence
debrandt, P. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor tran- for involvement of the type 1 angiotensin II receptor locus in essential hy­
pertension. Hypertension, 1999, 33:844-849.
dolapril on mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricu­
lar dysfunction after acute myocardial infarction. Trace Study Group. J. Kario, K., Kanai, N., Saito, K., Nago, N., Matsuo, Т., and Shimada, K.
Am. Coll. Cardiol1999, 34:83-89. Ischemic stroke and the gene for angiotensin-converting enzyme in Japa­
Hagaman, J.R., Moyer, J.S., Bachman, E.S., Sibony, М., Magyar, P.L., nese hypertensives. Circulation, 1996, 93:1630-1633.
Welch, J.E., Smithies, O., Krege, J.H., and O’Brien, D.A. Angioten­ Kastner, P.R., Hall, J.E., and Guyton, A.C. Control of glomerular filt­
sin-converting enzyme and male fertility Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., ration rate: role of intrarenally formed angiotensin II. Am. J. Physiol,
1998, 95:2552-2557. 1984, 246:F897—F906.
Hall, J.E., Coleman, T.G., Guyton, A.C., Kastner, P.R., and Granger,Kato, J.P. H., Iwai, N., Inui, H., Kimoto, K., Uchiyama, Y., and Inagami, T
Control of glomerular filtration rate by circulating angiotensin II. Am. Regulation
J. of vascular angiotensin release. Hypertension, 1993, 21:446-
Physiol., 1981, 241-.R190—R197. 454.
Hall, J.E., Guyton, A.C., Smith, M.J. Jr., and Coleman, T.G. Blood Kehoe, P.G., Russ, C., Mcllory, S., Williams, H., Holmans, P., Hol­
pressure and renal function during chronic changes in sodium intake: mes,
roleC., Liolitsa, D., Vahidassr, D., Powell, J., McGleenon, B., Liddell, М..
of angiotensin. Am. J. Physiol., 1980, 239:F271—F280. Plomin, R., Dynan, K., Williams, N., Neal, J., Cairns, N.J., Wilcock, G..
Hamroff, G., Katz, S.D., Mancini, D., Blaufarb, I., Bijou, R., Patel, Passmore,
R., P., Lovestone, S., Williams, J., and Owen, M.J. Variation in
Jondeau, G., Olivari, M.-T., Thomas, S., and Le Jemtel, Т.Н. AdditionDCP1, of encoding ACE, is associated with susceptibility to Alzheimer dise­
angiotensin II receptor blockade to maximal angiotensin-converting en­ ase. Nature Genet., 1999, 21:71—72.
zyme inhibition improves exercise capacity in patients with severe conges­ Kerins, D.M., Hao, Q., and Vaughan, D.E. Angiotensin induction of
tive heart failure. Circulation, 1999, 99:990—992. PAI-1 expression in endothelial cells is mediated by the hexapeptide angi­
Hansson, L., Lindholm, L.H., Niskanen, L., Lanke, J., Hedner, Т., otensin IV. J. Clin. Invest., 1995, 96:2515—2520.
Niklason, A., Luomanmaki, K., Dahlof, B., de Faire, U., Morlin, C., Kim, H.-S., Krege, J.H., Kluckman, K.D., Hagaman, J.R, Hodgin, J.B..
Best, C.F., Jennette, J.C., Coffman, T.M., Maeda, N., and Smithies, O.
Karlberg, B.E., Wester, P.O., and Bjorck, J.-E. Effect of angiotensin-con-
verting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardi­ Genetic control of blood pressure and the angiotensinogen locus. Proc.
ovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Preven­ Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995, 92:2735-2739.
tion Project (CAPPP) randomised trial. Lancet, 1999, 353:611—616. Kleber, EX., Niemoller, L., and Doering, W. Impact of converting en­
Harris, R.C., McKanna, J.A., Akai, Y., Jacobson, H.R., Dubois, R.N., zyme inhibition on progression of chronic heart failure: results of the Mu­
and Breyer, M.D. Cyclooxygenase-2 is associated with the macula densa nich Mild Heart Failure Trial. Br. Heart J., 1992, 67:289-296.
Kfber, L., Torp-Pedersen, C., Carlsen, J.E., Bagger, H., Eliasen, P.
of rat kidney and increases with salt restriction. /. Clin. Invest., 1994, 94:
2504-2510. Lyngborg, K., Videbaek, J., Cole, D.S., Auclert, L., Pauly, N.C., Aliopt, E..
Hosoi, М., Nishizawa, Y., Kogawa, K., Kawagishi, Т., Konishi, Т., Ma- Persson, S., and Comm, A.J. A clinical trial of the angiotensin-conver­
ekawa, K., Emoto, М., Fukumoto, S., Shioi, A., Shoji, Т., Inaba, М., ting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfun­
Okuno, Y., and Morii, H. Angiotensin-converting enzyme gene polymor­ ction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation
(TRACE) Study Group. N. Engl. J. Med., 1995, 333:1670-1676.
phism is associated with carotid arterial wall thickness in non insulin-de-
pendent diabetic patients. Circulation, 1996, 94:704-707. Kunz, R., Kreutz, R., Beige, J., Distler, A., and Sharma, A.M. Associa­
Hricik, D.E., Browning, P.J., Kopelman, R., Goorno, W.E., Madi­ tion between the angiotensinogen 235T-variant and essential hypertensi­
as, N.E., and Dzau, V.J. Captopril-induced functional renal insufficiencyon in whites. A systematic review and methodological appraisal. Hyperten­
in patients with bilateral renalartery stenoses or renalartery stenosis sion,
in a1997, 30:1331-1337.
solitary kidney. N. Engl. J. Med., 1983, 308:373-376. Kyriakidis, М., Triposkiadis, F., Demellis, J., Androulakis, A.E., Mel­
Hu, L., Catanzaro, D.F., Pitarresi, T.-M., Laragh, J.H., and Sealey,las,J.E.P., Kelepeshis, G.A., andGialafos, J.E. Effects of cardiac versus circu­
Identical hemodynamic and hormonal responses to 14-day infusions latory of re­ angiotensin-converting enzyme inhibition on left ventricular dias­
tolic function and coronary blood flow in hypertrophic obstructive cardio­
nin or angiotensin II in conscious rats. J. Hypertens., 1998,16:1285-1298.
Imai, Т., Miyazaki, H., Hirose, S., Hori, H., Hayashi, Т., Kageyama, myopathy.
R., Circulation, 1998, 97:1342—1347.
Ohkubo, H., Nakanishi, S., and Murakami, K. Cloning and sequence Landino, L.M., Crews, B.C., Timmons, M.D., Morrow, J.D., and
Mamett, L. J. Peroxynitrite, the coupling product of nitric oxide and supe­
analysis of cDNA for human renin precursor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
1983, 80:7405-7409. roxide, activates prostaglandin biosynthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A..
ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative 1996, 93:15069-15074.
Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, Lang, R.M., Elkayam, U., Yellen, L.G., Krauss, D., McKelvie, R.S..
oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients Vaughan, D.E., Ney, D.E., Makris, L., and Chang, P.I. Comparative ef­
with suspected acute myocardial infarction. Lancet, 1995, 345:669—685. fects of losartan and enalapril on exercise capacity and clinical status in
Itoh, H., Mukoyama, М., Pratt, R.E., Gibbons, G.H., and Dzau, V.J. patients with heart failure. The Losartan Pilot Exercise Study Investiga­
Multiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle tors. cell J. Am. Coll. Cardiol, 1997, 30:983-991.
growth response to angiotensin II. J. Clin. Invest., 1993, 91:2268-2274. Laursen, J.B., Rajagopalan, S., Galis, Z., Tarpey, М., Freeman, B.A..
Itoh, S., Carretero, O.A., and Murray, R.D. Possible role of adenosineand Harrison, D.G. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not
catecholamine-induced hypertension. Circulation, 1997,95:588-593.
in the macula densa mechanism of renin release in rabbits. J. Clin. Invest.,
1985,76:1412-1417. Lee-Kirsch, M.A., Gaudet, F., Cardoso, M.C., and Lindpaintner, K.
Iwai, N., Ohmichi, N., Nakamura, Y., and Kinoshita, M. DD genotype Distinct renin isoforms generated by tissue-specific transcription initiati­
on and alternative splicing. Circ. Res., 1999, 84:240—246.
of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricu­
lar hypertrophy. Circulation, 1994, 90:2622—2628. Lewis, E.J., Hunsicker, L.G., Bain, R.P., and Rohde, R.D. The effect
Iyer, S.N., Lu, D., Katovich, M.J., and Raizada, M.K. Chronic control of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N.
of high blood pressure in the spontaneously hypertensive rat by delivery Engl.ofJ. Med., 1993, 329:1456-1462.
angiotensin type 1 receptor antisense. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 1996, Linas, S.L. Role of prostaglandins in renin secretion in the isolated kid­
93:9960-9965. ney. Am. J. Physiol., 1984, 246:F811-F818.
Jeunemaitre, X., Soubrier, F., Kotelevtsev, Y.V., Lifton, R.P., Willi­ Linz, W., Jessen, Т., Becker, R.H.A., Schiilkens, B.A., and Wiemer, G.
ams, C.S., Charru, A., Hunt, S.C., Hopkins, P.N., Williams, R.R., Lalou- Long-term ACE inhibition doubles lifespan of hypertensive rats. Circula­
el, J.M., and Corvol, P. Molecular basis of human hypertension: role of tion, 1997, 96:3164-3172.
angiotensinogen. Cell, 1992, 71:169—180. Liu, F.-Y., and Cogan, M.G. Angiotensin II: a potent regulator of acidi­
Johns, D.W., Ayers, C.R., and Williams, S.C. Dilation of forearm bloodfication in the rat early proximal convoluted tubule. J. Clin. Invest., 1987.
vessels after angiotensin-converting-enzyme inhibition by captopril in 80:272-275.
hy­
pertensive patients. Hypertension, 1984, 6:545-550. Lorenz, J.N., Weihprecht, H., Schnermann, J., Skftt, O., and Briggs, J.P
Kageyama, R., Ohkubo, H., and Nakanishi, S. Primary structure ofRenin hu­ release from isolated juxtaglomerular apparatus depends on macula
man preangiotensinogen deduced from the cloned cDNA sequence. Bioc­ densa chloride transport. Am. J. Physiol., 1991, 260:F486-F493.
hemistry, 1984, 23:3603—3609. Malini, P.L., Strocchi, E., Zanardi, М., Milani, М., and Ambrosioni, E.
Thromboxane antagonism and cough induced by angiotensin-conver-Ренин-ангиотензиновая система_________________________647
ting-enzyme inhibitor. Lancet, 1997, 350:15—18.
Mancini, G.B.J., Henry, G.C., Macaya, C., O’Neill, В .J., Pucillo, A.L., tality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myo­
Carere, R.G., Wargovich, T.J., Mudra, H., Luscher, T.F., Klibaner, M.I., cardial infarction. N. Engl. J. Med. 1992, 327:669—677.
Haber, H.E., Uprichard, A.C., Pepine, C.J., and Pitt, B. Angiotensin- Philipp, C.S., Dilley, A., Saidi, P., Evatt, B., Austin, H., Zawadsky, J.,
converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vaso­ Harwood, D., Ellingsen, D., Barnhart, E., Phillips, D.J., and Hooper, W.C.
motor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene as
(Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) Study. Circulation, 1996, thrombophilic risk factor after hip arthroplasty. Thromb. Haemost., 1998,
94:258-265. 80:869-873.
Marre, М., Jeunemaitre, X., Gallois, Y., Rodier, М., Chatellier, G., Pitt, B., and Poole-Wilson, P.A. ELITE II (Losartan Heart Failure Sur­
Sert, C., Dusselier, L., Kahal, Z., Chaillous, L., Halimi, S., Muller, A.,vival Study). Angiotensin II receptor blocker vs. ACE inhibitor in severe
Sackmann, H., Bauduceau, B., Bled, F., Passa, P., and Alhenc-Gelas,heart F. failure. Late-breaking clinical trials. Presented at the American He­
Contribution of genetic polymorphism in the renin-angiotensin system arttoAssociation’s 72nd Scientific Session November 7-10,1999.
the development of renal complications in insulin-dependent diabetes. Pitt, B., Segal, R., Martinez, F.A., Meurers, G., Cowley, A.J., Tho­
Genetique de la №phropathie 01аЬё^ие (GENEDIAB) study group. /.mas, I., Deedwania, P.C., Ney, D.E., Snavely, D.B., and Chang, P.I. Ran­
Clin. Invest., 1997, 99:1585-1595. domised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart fai­
Maschio, G., Alberti, D., Janin, G., Locatelli, F., Mann, J.F.E., Moto- lure (Evaluation of Losartan in the Elderly study, ELITE). Lancet, 1997,
lese, М., Ponticelli, С., Ritz, E., and Zucchelli, P. Effect of the angioten-349:747-752.
sin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic Rajagopalan, S., Laursen, J.B., Borthayre, A., Kurz, S., Keiser, J., Ha-
renal insufficiency. The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in leen, S., Giaid, A., and Harrison, D.G. Role for endothelin-1 in angioten­
Progressive Renal Insufficiency Study Group. N. Engl. J. Med., 1996,334: sin II-mediated hypertension. Hypertension, 1997, 30:29-34.
939-945. Ravid, М., Brosh, D., Levi, Z., Bar-Dayan, Y., Ravid, D., and Rach-
Mattu, R.K., Needham, E.W., Galton, D.J., Frangos, E., Clark, A.J.L., mani, R. Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normo­
and Caulfield, M. A DNA variant at the angiotensin-converting enzyme tensive, normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus. A ran­
gene locus associates with coronary artery disease in the Caerphilly Heart domized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 1998,128:982—988.
Study. Circulation, 1995, 91:270—274. Ravid, М., Lang, R., Rachmani, R., and Lishner, M. Long-term re-
Montgomery, H.E., Clarkson, P., Dollery, C.M., Prasad, K., Losi, M.-A., noprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non­
Hemingway, H., Statters, D., Jubb., М., Girvain, М., Varnava, A., insulin-dependent diabetes mellitus. A 7-year follow-up study. Arch. In­
World, М., Deanfield, J., Talmud, P., McEwan, J.R., McKenna, W.J., tern. Med., 1996, 156:286-289.
and Humphries, S. Association of angiotensin-converting enzyme gene Ravid, М., Savin, H., Jutrin, I., Bental, Т., Katz, B., and Lishner, M.
I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response toLong-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition
physical training. Circulation, 1997, 96:741—747. on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic
Mukoyama, М., Nakajima, М., Horiuchi, М., Sasamura, H., Pratt, patients. R.E., Ann. Intern. Med., 1993, 118:577—581.
and Dzau, V.J. Expression cloning of type 2 angiotensin II receptor reveals Rhaleb, N.E., Peng, H., Alfie, M.E., Shesely, E.G., and Carretero, O.A.
a unique class of seven-transmembrane receptors. J. Biol. Chem., 1993, Effect of ACE inhibitor on DOCA-salt- and aortic coarctation-induced
268:24539-24542. hypertension in mice. Do kinin B2 receptors play a role? Hypertension,
Murphy, T.J., Alexander, R.W., Griendling, K.K., Runge, M.S., and1999, 33:329-334.
Bernstein, K.E. Isolation of a cDNA encoding the vascular type-1 angio­Ribichini, F., Steffenino, G., Dellavalle, A., Matullo, G., Colajanni, E.,
tensin II receptor. Nature, 1991, 351:233-236. Camilla, Т., Vado. A., Benetton, G., Uslenghi, E., and Piazza, A. Plasma
Niimura, F., Labosky, P.A., Kakuchi, J., Okubo, S., Yoshida, H., Oika- activity and insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting
wa, Т., Ichiki, Т., Naftilan, A.J., Fogo, A., Inagami, Т., Hogan, B.L.M., enzyme. A major risk factor and a marker of risk for coronary stent reste­
and Ichikawa, I. Gene targeting in mice reveals a requirement for angio­ nosis. Circulation, 1998,97:147-154.
tensin in the development and maintenance of kidney morphology and Rigat, B., Hubert, C., Alhenc-Gelas, F., Cambien, F., Corvol, P., and
growth factor regulation. J. Clin. Invest., 1995, 96:2947-2954. Soubrier, F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-con­
O’Donnell, C.J., Lindpaintner, K., Larson, M.G., Rao, V.S., Ordo- verting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme le­
vas, J.M., Schaefer, E.J., Myers, R.H., and Levy, D. Evidence for associa­ vels. J. Clin. Invest., 1990, 86:1343-1346.
tion and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with Ruggenenti, P., Perna, A., Benini, R., Bertani, Т., Zoccali, C., Maggio-
hypertension and blood pressure in men but not women in the Framing­ re, Q., Salvadori, М., and Remuzzi, G. In chronic nephropathies prolon­
ham Heart Study. Circulation, 1998, 97:1766-1772. ged ACE inhibition can induce remission: dynamics of time-dependent
O’Driscoll, G., Green, D., Rankin, J., Stanton, K., and Taylor, R. Im­ changes in GFR. Investigators of the GISEN Group. Gruppo Italiano Stu-
provement in endothelial function by angiotensin converting enzymedi in­Epidemiologici in Nefrologia. J. Am. Soc. Nephrol., 1999a, 10:997-1006.
hibition in insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 1997,100: Ruggenenti, P., Perna, A., Gherardi, G., Garini, G., Zoccali, C., Sal­
678-684. vadori, М., Scolari, F., Schena, F.P., and Remuzzi, G. Renoprotective
Oike, Y., Hata, A., Ogata, Y., Numata, Y., Shido, K., and Kondo, K.properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-ne-
Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary artery phrotic proteinuria. Lancet, 1999b, 354:359-364.
spasm. Implication in the pathogenesis of myocardial infarction. /. Clin.Ruggenenti, P., Pema, A., Gherardi, G., Gaspari, F., Benini, R., and
Invest., 1995,96:2975-2979. Remuzzi, G. Renal function and requirement for dialysis in chronic ne­
Olivieri, O., Trabetti, E., Grazioli, S., Stranieri, C., Friso, S., Girelli, D.,
phropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo
Russo, C., Pignatti, P.F., Mansueto, G., and Corrocher, R. Genetic poly­ Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Effi­
morphisms of the renin-angiotensin system and atheromatous renal cacy arteryin Nephropathy. Lancet, 1998, 352:1252-1256.
stenosis. Hypertension, 1999, 34:1097—1100. Saino, A, Pomidossi, G., Perondi, R., Valentini, R., Rimini, A., Di Fran­
Osterop, A.P.R.N., Kofflard, M.J.M., Sandkuijl, L.A., ten Cate, F.J., cesco, L., and Mancia, G. Intracoronary angiotensin II potentiates corona­
Krams, R., Schalekamp, M.A.D.H., and Danser, A.H.J. AT, receptor ry sympathetic vasoconstriction in humans. Circulation, 1997,96:148-153.
A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with Sasaki, K., Yamano, Y., Bardhan, S., Iwai, N., Murray, J.J., Hasega-
hypertrophic cardiomyopathy. Hypertension, 1998, 32:825-830. wa, М., Matsuda, Y., and Inagami, T. Cloning and expression of a comp­
Perlman, S., Costa-Neto, C.M., Miyakawa, A.A., Schambye, H.T., lementary DNA encoding a bovine adrenal angiotensin II type-1 receptor.
Hjorth, S.A., Paiva, A.C.M., Rivero, R.A., Greenlee, W.J., and Nature, 1991, 351:230-233.
Schwartz, T.W. Dual agonistic and antagonistic property of nonpeptideSchachter, F., Faure-Delanef, L., Guenot, F., Rouger, H., Froguel, P.,
angiotensin AT, ligands: susceptibility to receptor mutations. Mol. Phar­ Lesueur-Ginot, L., and Cohen, D. Genetic associations with human lon­
macol., 1997,51:301-311. gevity at the APOE and ACE loci. Nature Genet., 1994, 6:29-32.
Pfeffer, M.A., Braunwald, E., Моуё, L.A., Basta, L., Brown, E.J. Jr., Schunkert, H., Hense, H.-W., Holmer, S.R., Stender, М., Perz, S.,
Cuddy, T.E., Davis, B.R., Geltman, E.M., Goldman, S., Flaker, G.C., Keil, U., Lorell, B.H., and Riegger, G.A. Association between a deletion
Klein, М., Lamas, G.A., Packer, М., Rouleau, J., Rouleau, J.L., Ruther­ polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left vent­
ford, J., Wertheimer, J.H., and Hawkins, C.M. Effect of captopril on mor­ ricular hypertrophy. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1634—1638.
648________________________________________________ Глава 31 autoantibodies against the angiotensin AT, receptor. J. Clin. Invest., 1999.
103:945-952.
Scott-Burden, Т., Hahn, A.W.A., Resink, T.J., and Biihler, F.R. Modu­ Wang, H., Katovich, M.J., Gelband, C.H., Reaves, P.Y., Phillips, M.I..
and Raizada, M.K. Sustained inhibition of angiotensin I-converting en­
lation of extracellular matrix by angiotensin II: stimulated glycoconjugate
synthesis and growth in vascular smooth muscle cells. /. Cardiovasc. zymePhar­(ACE) expression and long-term antihypertensive action by viralh
macol., 1990, 16(suppl 4):S36-S41. mediated delivery of ACE antisense cDNA. Circ. Res., 1999,85:614-622.
Sielecki, A.R., Hayakawa, K., Fujinaga, М., Murphy, M.E.P., Fraser,Wang, М., J.-L., Cheng, H.-F., and Harris, R.C. Cyclooxygenase-2 inhibi­
tion decreases renin content and lowers blood pressure in a model of reno­
Muir, A.K., Carilli, C.T., Lewicki, J.A., Baxter, J.D., and James, M.N.G.
Structure of recombinant human renin, a target for cardiovascular-activevascular hypertension. Hypertension, 1999, 34:96-101.
drugs, at 2.5 E resolution. Science, 1989, 243:1346-1351. Ward, K., Hata, A., Jeunemaitre, X., Helin, C., Nelson, L., Namika-
Singh, I., Grams, М., Wang, W.H., Yang, Т., Killen, R, Smart, A., wa, C., Farrington, P.F., Ogasawara, М., Suzumori, K., Tomoda, S., Ber-
Schnermann, J., and Briggs, J.R Coordinate regulation of renal expressi­rebi, S., Sasaki, М., Corvol, P., Lifton, R.P., and Lalouel, J.-M. A mole­
on of nitric oxide synthase, renin, and angiotensinogen mRNA by dietary cular variant of angiotensinogen associated with preeclampsia. Nature Ge­
salt. Am. J; Physiol, 1996, 270:F1027-F1037. net., 1993,4:59-61.
SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients withWei, re­ C.-C., Meng, Q.C., Palmer, R., Hageman, G.R., Durand, J..
duced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. Bradley,
N. W.E., Farrell, D.M., Hankes, G.H., Oparil, S., and DelPIta-
Engl J. Med., 1991, 325:293-302. lia, L. J. Evidence for angiotensin-converting enzyme- and chymase-me-
diated angiotensin II formation in the interstitial fluid space of the dog he­
SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the develop­
art in vivo. Circulation, 1999, 99:2583-2589.
ment of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricu­
lar ejection fractions. N. Engl. J. Med. 1992, 327:685—691. [Published Weihprecht,
er­ H., Lorenz, J., Schnermann, J.N., Skftt, O., and Briggs, J.P
ratum in N. Engl. J. Med., 1992, 329:1768.] Effect of adenosine,-receptor blockade on renin release from rabbit isola­
ted perfused juxtaglomerular apparatus. J. Clin. Invest., 1990, 85:1622—
Soubrier, F., Alhenc-Gelas, F., Hubert, C., Allegrini, J., John, М., Tre-
1628.
gear, G., and Corvol, P. Two putative active centers in human angiotensin
I-converting enzyme revealed by molecular cloning. Proc. Natl Acad. Sci. Whitebread, S., Mele, М., Kamber, B., and de Gasparo, M. Prelimina­
U.S.A., 1988,85:9386-9390. ry biochemial characterization of two angiotensin II receptor subtypes
Staessen, J.A., Kuznetsova, Т., Wang, J.G., Emelianov, D., Vlietinck,Biochem.
R., Biophys. Res. Commun., 1989, 163:284-291.
and Fagard, R. M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardio­Wolny, A., Clozel, J.-P., Rein, J., Могу, P., Vogt, P., Turino, М., Kiows-
vascular renal risk. J. Hypertens., 1999, 17:9-17. ki, W, and Fischli, W. Functional and biochemical analysis of angiotensin
Swanson, G.N., Hanesworth, J.M., Sardinia, M.F., Coleman, J.K.M., II-forming pathways in the human heart. Circ. Res., 1997, 80:219-227.
Wright, J.W., Hall, K.L., Miller-Wing, A.V., Stobb, J.W., Cook, V.I., Har­ Wong, P.C., Chiu, A. Т., Price, W.A., Thoolen, M.J.M.C., Carini, D.J.
ding, E.C., and Harding, J. W. Discovery of a distinct binding site forJohnson,
angi­ A.L., Taber, R.I., and Timmermans, P.B.M.W.M. Nonpeptide
angiotensin II receptor antagonists: I. Pharmacological characterization
otensin II (3-8), a putative angiotensin IV receptor. Regul Pept., 1992,40:
409-419. of 2-n-butyl-4-chloro-l-(2-chlorobenzyl)imidazole-5-acetic acid, sodi­
Swedberg, K., Held, P., Kjekshus, J., Rasmussen, K., Rydёn, L., and um salt (S-8307). J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247:1-7.
Wedel, H. Effects of the early administration of enalapril on mortality in Wynckel, A., Ebikili, B., Melin, J.-P., Randoux, C., Lavaud, S., anc
patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative Chanard,
New J. Long-term follow-up of acute renal failure caused by angio­
Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N. Engl. tensin
J. converting enzyme inhibitors. Am. J. Hypertens., 1998, 11:1080—
Med., 1992, 327:678-684. 1086.
Taddei, S., Virdis, A., Abdel-Haq, B., Giovannetti, R., Duranti, P., Yamada, K., Iyer, S.N., Chappell, M.C., Ganten, D., and Ferrario, C.M
Converting enzyme determines plasma clearance of angiotensin- (1-7)
Arena, A.M., Favilla, S., and Salvetti, A. Indirect evidence for vascular
Hypertension, 1998, 32:496-502.
uptake of circulating renin in hypertensive patients. Hypertension, 1993,
21:852-860. Yoshida, H., Mitarai, Т., Kawamura, Т., Kitajima, Т., Miyazaki, Y., Na-
gasawa, R., Kawaguchi, Y., Kubo, H., Ichikawa, I., and Sakai, O. Role o:
Tallant, E.A., Lu, X., Weiss, R.B., Chappell, M.C., and Ferrario, C.M.
the deletion of polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene
Bovine aortic endothelial cells contain an angiotensin-(l-7) receptor. Hy­
pertension, 1997, 29:388-393. in the progression and therapeutic responsiveness of IgA nephropathy. J
Tanimoto, K., Sugiyama, F., Goto, Y., Ishida, J., Takimoto, E., Yaga-Clin. Invest., 1995,96:2162-2169.
mi, K., Fukamizu, A., and Murakami, K. Angiotensinogen-deficient Yusuf, S., Sleight, P., Pogue, J., Bosch, J., Davies, R., and Dagenais, G
mice with hypotension. J. Biol Chem., 1994, 269:31334—31337. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor ramipril, on cardi­
ovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention
Tatti, P., Pahor, M., Byington, R.P., Di Mauro, P., Guarisco, R., Strol-
Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 2000, 342:145-153
lo, G., and Strollo, F. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipi-
ne Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with [Published
hy­ erratum appears in N. Engl. J. Med., 2000, 342:478.]
pertension and NIDDM. Diabetes Care, 1998,21:597-603. Zimmerman, J.B., Robertson, D., and Jackson, E.K. Angiotensin Il-no-
Testa, M.A., Anderson, R.B., Nackley, J.F., Hollenbeig, N.K., and theradreneigic interactions in renovascular hypertensive rats. J. Clin. Invest.
Quality-Of-Life Hypertension Study Group. Quality of life and antihy­ 1987, 80:443-457.
pertensive therapy in men. A comparison of captopril with enalapril. N.Zuanetti, G., Latini, R., Maggioni, A.P., Franzosi, М., Santoro, L.
Engl. J. Med., 1993, 328:907-913. and Tognoni, G. Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in dia­
Tiret, L., Bonnardeaux, A., Poirier, O., Ricard, S., Marques-Vidal, betic
P., patients with acute myocardial infarction. Data from the GISSI-J
study. Circulation, 1997,96:4239-4245.
Evans, A., Arveiler, D., Luc, G., Kee, F., Ducimetiere, P., Soubrier, F.,
and Cambien, F. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme
and angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myo­ Книги и обзорные статьи
cardial infarction. Lancet, 1994, 344:910-913. Ardaillou, R. Angiotensin II receptors. J. Am. Soc. Nephrol., 1999.
Traynor, T.R., Smart, A., Briggs, J.P., and Schnermann, J. Inhibition of
10(suppl 11):S30—S39.
macula densa-stimulated renin secretion by pharmacological blockade Atlas, of S.A., Niarchos, A. P., and Case, D.B. Inhibitors of the renin-an-
cyclooxygenase-2. Am. J. Physiol., 1999,277:F706-F710. giotensin system. Effects on blood pressure, aldosterone secretion and re­
Vaughan, D.E., Rouleau, J.-L., Ridker, P.M., Arnold, J.M.O., Mena- nal function. Am. J. Nephrol, 1983, 3:118-127.
pace, F.J., and Pfeffer, M.A. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic ba­
Baker, K.M., Booz, G.W., and Dostal, D.E. Cardiac actions of angio­
lance in patients with acute anterior myocardial infarction. HEART Studytensin: II. Role of an intracardiac renin-angiotensin system. Annu. Re\
Investigators. Circulation, 1997,96:442-447. Physiol, 1992, 54:227-241.
Villarreal, F.J., Kim, N.N., Ungab, G.D., Printz, M.P., and Dil- Berk, B.C. Angiotensin II signal transduction in vascular smooth musc­
lmann, W.H. Identification of functional angiotensin II receptors on ratle: pathways activated by specific tyrosine kinases. J. Am. Soc. Nephrol.
cardiac fibroblasts. Circulation, 1993, 88:2849-2861. 1999, 10(suppl 11):S62—S68.
Wallukat, G., Homuth, V., Fischer, Т., Lindschau, C., Horstkamp, B.,Blume, A., Herdegen, Т., and Unger, T. Angiotensin peptides and indu­
Jiipner, A., Baur, E., Nissen, E., Vetter, K., Neichel, D., Dudenhausen, J.W.,
cible transcription factors. J. Mol. Med., 1999, 77:339-357.
Haller, H., and Luft, F.C. Patients with preeclampsia develop agonisticBrent, R.L., and Beckman, D.A. Angiotensin-converting enzyme inhi­
 Антиангинальные средства_____________________________ 649
bitors, an embryopathic class of drugs with unique properties: information
for clinical teratology counselors. Teratology, 1991,43:543—546.
Bretzel, R.G. Effects of antihypertensive drugs on renal function
bitors inin pa­
antihypertensive therapy with focus on quinapril. Am. J. Cardiol,
tients with diabetic nephropathy. Am. J. Hypertens., 1997,10:208S-217S. 1992,69:46C—53C.
Bumpus, EM., Catt, K.J., Chiu, А. Т., DeGasparo, М., Goodfriend, Т.,McConnaughey, M.M., McConnaughey, J.S., and Ingenito, A.J. Prac­
Husain, A., Peach, M.J., Taylor, D.G. Jr., and Timmermans, P.B.M.W.M. tical considerations of the pharmacology of angiotensin receptor blockers.
Nomenclature for angiotensin receptors. A report of the nomenclature /. Clin. Pharmacol, 1999, 39:547-559.
committee of the council for high blood pressure research. Hypertension, Mimran, A., Ribstein, J., and DuCailar, G. Angiotensin II receptor an­
1991, 17:720-721. tagonists and hypertension. Clin. Exp. Hypertens., 1999, 21:847-858.
Bunnemann, B., Fuxe, K., and Ganten, D. The renin-angiotensin sys­Peach, M.J. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanisms
tem in the brain: an update 1993. Regul. Pept., 1993,46:487—509. of action. Physiol Rev., 1977, 57:313—370.
Csajka, C., Buclin, Т., Brunner, H.R., and Biollaz, J. Pharmacokine-
Petrillo, E.W. Jr., and Ondetti, M.A. Angiotensin-converting enzyme
tic-pharmacodynamic profile of angiotensin II receptor antagonists. Clin. medicinal chemistry and biological actions. Med. Res. Rev.,
inhibitors:
Pharmacokinet., 1997, 32:1—29. 1982, 2:1-41.
Dzau, V.J. Vascular renin-angiotensin system and vascular protection. Phillips, M.I., Speakman, E.A., and Kimura, B. Levels of angiotensin
J. Cardiovasc. Pharmacol., 1993, 22(suppl)5:Sl-S9. and molecular biology of the tissue renin angiotensin systems. Regul.
Dzau, V.J., Sasamura, H., and Hein, L. Heterogeneity of angiotensin Pept., 1993,43:1-20.
synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmacolo­ Romankiewicz, J.A., Brogden, R.N., Heel, R.C., Speight, T.M., and
gical implications. J. Hypertens., 1993, 11:S13—S18. Avery, G.S. Captopril: an update review of its pharmacological properties
Ferrario, C.M., Chappell, M.C., Tallant, E.A., Brosnihan, K.B., andand therapeutic efficacy in congestive heart failure. Drugs, 1983,25:6—40.
Diz, D.I. Counterregulatory actions of angiotensin-(l-7). Hypertension, Saavedra, J.M. Brain and pituitary angiotensin. Endocr. Rev., 1992, 13:
1997, 30:535-541. 329-380.
Fitzsimons, J.T. Angiotensin stimulation of the central nervous system.Samanen, J., and Regoli, D. Structure-activity relationships of peptide
Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 1980, 87:117—167. angiotensin II receptor agonists and antagonists. In, Angiotensin II Re­
Frohlich, E.D. Angiotensin converting enzyme inhibitors: present andceptors: Vol. 2. Medicinal Chemistry. (Ruffolo, R.R.Jr., ed.) Ann Arbor,
future. Hypertension, 1989, 13:1125-1130. MI, CRC Press, 1994, pp. 11-97.
Ganong, W.F. The brain renin-angiotensin system. Annu. Rev. Physiol, Schwartz, A.B., and Chatteijee, K. Vasodilator therapy in chronic con­
1984,46:17-31. gestive heart failure. Drugs, 1983, 26:148—173.
Griendling, K.K., Ushio-Fukai, М., Lassegue, B., and Alexander, R.W. Tallant, E.A., Diz, D.I., and Ferrario, C.M. State-of-the-art lecture.
Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle. New concepts. Hy­ Antiproliferative actions of angiotensin-(l-7) in vascular smooth muscle.
pertension, 1997, 29:366—373. Hypertension, 1999, 34:950-957.
Gross, F. The regulation of aldosterone secretion by the renin-angio­ Timmermans, P.B.M.W.M., Wong, P.C., Chiu, A.T., Herblin, W.F.,
tensin system under various conditions. Acta Endocrinol. (Copenh.), 1968,
Benfield, P., Carini, D.J., Lee, R.J., Wexler, R.R., Saye, J.A.М., and
124(suppl):41—64. Smith, R.D. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antago­
Guyton, A.C. Blood pressure control—special role of the kidneys and nists. Pharmacol. Rev., 1993,45:205—251.
body fluids. Science, 1991, 252:1813—1816. Vane, J.R. The history of inhibitors of angiotensin converting enzyme.
Guyton, A.C. The surprising kidney-fluid mechanism for pressure J. con­
Physiol Pharmacol., 1999, 50:489—498.
trol—its infinite gain! Hypertension, 1990, 16:725-730. von Lutterotti, N., Catanzaro, D.F., Sealey, J.E., and Laragh, J.H. Re­
Hagley, M.T., Hulisz, D.T., and Burns, C.M. Hepatotoxicity associated
nin is not synthesized by cardiac and extrarenal vascular tissues. A review
with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Ann. Pharmacother.,of 1993,
experimental evidence. Circulation, 1994, 89:458-470.
27:228-231. Weinstock, J., and Keenan, R.M. Structure-activity relationships of
Hollenbeig, N.K., Fisher, N.D.L., and Price, D.A. Pathways for angio­
nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. In, Angiotensin II Recep­
tensin II generation in intact human tissue. Evidence from comparative tors: Vol. 2. Medicinal Chemistry. (Ruffolo, R.R. Jr., ed.) Ann Arbor, MI,
pharmacological interruption of the renin system. Hypertension, 1998, CRC32: Press, 1994, pp. 161-217.
387-392. Zusman, R.M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: more diffe­
Horiuchi, М., Akishita, М., and Dzau, V.J. Recent progress in angio­rent than alike? Focus on cardiac performance. Am. J. Cardiol, 1993,72:
tensin II type 2 receptor research in the cardiovascular system. Hypertensi­
25H-36H.
on, 1999, 33:613-621.
Inagami, T. Molecular biology and signaling of angiotensin receptors:
an overview. J.Am. Soc. Nephrol, 1999, 10(suppl 11):S2—S7.
Inagami, T. Structure and function of renin. J. Hypertens. Suppl, 1989,
7:S3—S8. 32 Д.Керинс, P.-M. Робертсон, Д.Робертсон
Inamani, Т., Eguchi, S., Numaguchi, K., Motley, E.D., Tang, H., Mat-
sumoto, T., and Yamakawa, T. Cross-talk between angiotensin II receptors АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ
and the tyrosine kinases and phosphatases. J. Am. Soc. Nephrol., 1999,10:
S57-S61. СРЕДСТВА
Israili, Z.H., and Hall, W.D. Cough and angioneurotic edema associa­
ted with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the
literature and pathophysiology. Ann. Intern. Med., 1992, 117:234—242. Здесь мы вкратце рассмотрим патогенез стенокардии —
Jackson, E.K. Adenosine: a physiological brake on renin release. Annu.
самого частого симптома ИБС. Причины ишемии миокар­
Rev. Pharmacol. Toxicol., 1991, 31:1—35. да, проявлением которой и является стенокардия, в целом
Jackson, E.K. Gene therapy for hypertension. Am. J. Hypertens., 1992,
сводятся к несоответствию между потребностью мио­
5:930-932.
карда в кислороде и его доставкой. К основным формам
Jackson, E.K., Branch, R.A., Margolius, H.S., and Oates, J.A. Physio­
ИБС относят стабильную, нестабильную и вазоспастиче­
logical functions of the renal prostaglandin, renin, and kallikrein systems.
In, The Kidney: Physiology and Pathophysiology. (Seldin, D.W., and Gi- скую стенокардию, безболевую ишемию миокарда, инфаркт
ebisch, G.H., eds.) New York, Raven Press, Ltd., 1985, pp. 613-644. миокарда. Чтобы лучше понять принципы действия анти-
Jackson, E.K., Branch, R.A., and Oates, J.A. Participation of prostag­
ангинальных препаратов, нужно знать патогенез перечис­
landins in the control of renin release. In, Prostaglandins and the Cardio­
ленных состояний, в том числе ту роль, которую играют в
vascular System. (Oates, J.A., ed.) New York, Raven Press, Ltd., 1982,
pp. 255-276.
них атеросклеротический стеноз, спазм и тромбоз коро­
Lin, C., and Frishman, W.H. Renin inhibition: a novel therapy for нарных
car­ артерий. Мы коснемся также особенностей стено­
diovascular disease. Am. Heart. J., 1996, 131:1024-1034. кардии, обусловленной вегетативными расстройствами.
Materson, B.J. Adverse effects of angiotensin-converting enzyme inhi­ При ней неэффективны обычные антиангинальные препа­
650________________________________________________ Глава 32 щин, пожилых и больных сахарным диабетом ишемия
зачастую проявляется нетипично.
раты, так как цель лечения — устранить резкие перепады Стенокардия очень распространена — по данным Аме­
перфузионного давления в коронарных артериях. Мы рас­риканской кардиологической ассоциации, в 2001 г. ею
смотрим, как влияют важнейшие антиангинальные препа­ страдали 6,4 млн американцев. Она может оставаться ста­
раты — нитраты, антагонисты кальция, р-адреноблока- бильной на протяжении многих лет или переходить в не­
торы, антиагреганты и антикоагулянты — на потреб­ стабильную форму — приступы усиливаются и учащают­
ность миокарда в кислороде и его доставку. ся, иногда возникают даже в покое. В основе стабильной
В этой главе представлены механизмы действия нитра­ стенокардии лежит атеросклеротический стеноз эпикар-
тов (см. также гл. 34) и способы их применения (под язык, диальных коронарных артерий; при этом волнение, фи­
внутрь, в виде защечных таблеток и в/в), обсуждается зическая нагрузка и другие факторы, повышающие по­
связь этих препаратов с эндогенной окисью азота, привы­требность миокарда в кислороде, приводят к его ише­
кание к ним и их взаимодействие с силденафилом. Антаго­ мии. При вазоспастической стенокардии коронарный
нисты кальция (см. также гл. 33) по-разному действуюткровоток снижается из-за преходящего генерализован­
на гладкие мышцы сосудов и миокард; знание этих эффек­ного или локального спазма коронарных артерий. Ино­
тов важно для понимания ИБС. Бета-адреноблокаторы гда в патогенезе стенокардии участвуют оба механизма —
(см. также гл. 10, 33, 34, 35) увеличивают выживаемостьна фоне атеросклеротического сужения развивается спазм
при ИБС и повышают переносимость нагрузки у больныхпораженных коронарных артерий. Самая частая причи­
стабильной стенокардией. Важную роль влечении ИБС иг­ на нестабильной стенокардии — разрыв атеросклероти­
рают антиагреганты, ведь тромбоз коронарных артерийческой — бляшки с последующей адгезией и агрегацией
основная причина нестабильной стенокардии и инфаркта тромбоцитов. Установлено, что чаще разрываются бляш­
миокарда (см. также гл. 55). Кроме того, мы представимки с тонкой фиброзной покрышкой (Fuster et al., 1996).
препараты, которые пока находятся на этапе исследова­ Ишемия миокарда не всегда сопровождается болью, и
ния, а также перспективы генотерапии ИБС. тогда ее можно выявить только при ЭКГ, ЭхоКГ, сцин-
тиграфии миокарда. У некоторых больных ишемия мио­
Основной симптом ИБС — стенокардия, вызванная карда всегда протекает без боли, но у большинства наря­
преходящей ишемией миокарда. Причина ишемии — не­ ду с безболевыми возникают и болевые приступы. Судя
соответствие между потребностью миокарда в кислороде по всему, их провоцируют одни и те же факторы. Сегодня
и его доставкой. Таким образом (рис. 32.1), к ишемии очевидно, что нельзя судить о суточной ишемической
может привести как увеличение потребности миокарда в нагрузке (общей длительности ишемии за сутки) со слов
кислороде (зависит от ЧСС, напряжения в стенке желу­ больного — у многих она гораздо больше, так как часть
дочков и их сократимости), так и снижение его доставки приступов протекает без боли. Почти во всех исследова­
(зависит прежде всего от коронарного кровотока, но так­ ниях препараты, эффективные при стенокардии напря­
же и от кислородной емкости крови) (Friesinger, Robert­ жения, снижали и частоту приступов безболевой ише­
son, 1985, 1986; Kaplinsky, 1992). Почти у всех больных мии миокарда. По-видимому, p-адреноблокаторы пре­
независимо от провоцирующих факторов стенокардия дупреждают их лучше, чем антагонисты кальция. Пока­
проявляется одинаково. Как при типичной, так и при ва­ зано, что не стоит пытаться полностью устранить безбо-
зоспастической стенокардии обычно возникает ощуще­ левую ишемию миокарда — лечить ее нужно так же, как и
ние тяжести и сдавления за грудиной (реже явная боль) с обычную стенокардию напряжения.
иррадиацией в левое плечо, медиальную поверхность ле­ При вегетативных расстройствах встречается особая
вого предплечья, нижнюю челюсть, эпигастрий. У жен- форма стенокардии, ее причина — нарушения ортоста­
тических реакций (Hines et al., 1981). У таких больных на­
блюдается выраженная ортостатическая гипотония, ко­
торая может привести к значительному снижению пер­
фузионного давления в коронарных артериях и, как след­
ствие, к ишемии миокарда, даже если сами коронарные
артерии не поражены. Эта стенокардия возникает при
вставании и исчезает, когда больной садится или ложит­
ся (при этом повышается АД и перфузионное давление в
коронарных артериях). Поэтому ее легко спутать со сте­
нокардией напряжения; во избежание подобных ошибок
необходимы тщательный сбор анамнеза и измерение АД
до и после вставания. Лечение стенокардии, обусловлен­
ной вегетативными расстройствами, описывается ниже.
Основные антиангинальные препараты — это нитраты
(см. также гл. 34), (3-адреноблокаторы (гл. 10), антагони­
сты кальция (гл. 33). Как при стабильной, так и при не­
Рисунок 32.1. Причины ишемии миокарда. Это состояние обу­
словлено несоответствием между потребностью миокарда в ки­ стабильной стенокардии показаны антиагреганты (гл. 27
слороде и доставкой кислорода. На рисунке представлены ос­ и 55) и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (гл. 36); по­
новные факторы, от которых зависят эти два показателя. В ко­ следние могут снижать риск разрыва атеросклеротиче­
ронарных сосудах артериовенозная разница по кислороду все­ ских бляшек. Все применяемые антиангинальные препа­
гда близка к максимальной; таким образом, ее увеличение не
может существенно увеличить доставку кислорода. Видимо,
раты снижают потребность миокарда в кислороде (уме­
важную роль играет перераспределение коронарного кровото­ ньшая его работу) либо увеличивают доставку кислорода
ка. Ross, 1971. (расширяя коронарные артерии) (рис. 32.1). Одни препа­
 раты повышают коронарный кровоток, другие — снижа­ Антиангинальные средства_____________________________ 651
ют напряжение в стенке левого желудочка, ЧСС или со­
кратимость, а третьи делают и то, и другое. Попытки по­ взрывоопасен. Органические нитраты, нитриты и другие сое­
высить экстракцию кислорода из крови миокардом не­ динения, действие которых опосредовано N0, называют нит-
эффективны. При вазоспастической стенокардии цель ровазодилататорами. В гладкомышечных клетках сосудов N0
лечения — предупредить спазм коронарных артерий, а активирует гуанилатциклазу, концентрация цГМФ повышает­
ся, и сосуды расширяются (Murad, 1986; Molina et al., 1987; Tha-
при нестабильной — уменьшить риск их тромбоза.
dani, 1992). Эндогенная NO образуется в ходе превращения
Все антиангинальные препараты предупреждают или L-аргинина в цитруллин под действием NO-синтазы. Консти­
купируют приступы стенокардии, а р-адреноблокаторы, тутивная и индуцируемая формы NO-синтазы найдены в эндо­
по-видимому, еще и снижают риск внезапной смерти и телиальных, гладкомышечных и других клетках, в том числе в
инфаркта миокарда. Устраняя факторы риска атероскле­ нейронах (Lowenstein et al., 1994). При атеросклерозе снижается
роза, можно замедлить его прогрессирование и даже вы­ экспрессия эндотелиальной NO-синтазы, а значит, и синтез
звать обратное развитие. Доказано, что аспирин, широко NO (Oemaret al., 1998).
назначаемый при ИБС, и гиполипидемические препара­
ты снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений Фармакологические свойства
(Gibbons et al., 1999). Альтернатива медикаментозному Сердечно-сосудистая система. Влияние на гемодинамику.
лечению — коронарное шунтирование и эндоваскуляр- Нитраты вызывают расслабление почти всех гладких
ные вмешательства (баллонная коронарная ангиопласти­ мышц, однако вены более чувствительны к ним, чем ар­
ка, атерэктомия, установка стентов). У некоторых групп териолы. Возможно, причина в том, что гладкомышеч­
больных эти методы повышают выживаемость в большей ные клетки вен содержат больше фермента, превращаю­
степени, чем медикаментозное лечение. В будущем важ­ щего нитроглицерин в NO (Bauer, Fung, 1996). Поэтому
ное место в лечении ИБС может занять генотерапия — после приема низких доз нитратов прежде всего расши­
целенаправленное изменение экспрессии генов в клет­ ряются вены, что приводит к снижению конечно-диа­
ках коронарных артерий и миокарда. столического давления и конечно-диастолического объ­
ема правого и левого желудочков, но почти не влияет на
Нитраты ОПСС. АД может немного снизиться, ЧСС не меняется
или рефлекторно слегка возрастает. До некоторой степе­
Историческая справка. Нитроглицерин был впервые синтезиро­ ни снижаются легочное сосудистое сопротивление и сер­
ван Собреро в 1846 г. Он заметил, что, если поместить на язык дечный выброс. Даже в дозах, не влияющих на АД, нит­
немного этого маслянистого вещества, возникает сильная го­
роглицерин часто вызывает расширение артериол лица и
ловная боль. В 1847 г. Константин Геринг предложил таблетки
шеи и менингеальных артерий; это проявляется соответ­
нитроглицерина для приема под язык. В 1857 г. выдающийся
врач из Эдинбурга Т. Лодер Брайтон дал больному понюхать ва­ ственно приливами и головной болью.
ту, смоченную амилнитритом (было известно, что он расширя­ С повышением дозы нитратов емкость венозного рус­
ет сосуды), после чего приступ стенокардии прошел за 30—60 с. ла еще больше возрастает и начинает уменьшаться ОПСС.
Однако действие амил нитрита оказалось непродолжительным, В результате снижаются систолическое и диастоличе­
а дозу его подобрать было трудно. В последующем Уильям Мар­ ское АД, сердечный выброс — возникают бледность, сла­
релл предположил, что амилнитрит можно заменить нитрогли­ бость, дурнота. Чтобы восстановить АД, рефлекторно
церином, и стал назначать последний под язык для купирова­ возрастает симпатический тонус — развивается тахикар­
ния приступов стенокардии, а также перед физической нагруз­ дия и сужаются артериолы; однако емкость венозного
кой для их профилактики (Murrell, 1879). Постепенно врачи все
русла остается увеличенной. Из-за расширения коронар­
больше убеждались в том, что при помощи нитратов можно бы­
стро и эффективно устранить приступ стенокардии, и их стали ных артерий коронарный кровоток может временно по­
использовать повсеместно. Впоследствии было показано, что выситься, но по мере падения сердечного выброса и АД
окись азота (N0), опосредующая действие нитратов, и эндоте­ он вскоре снижается.
лиальный фактор расслабления сосудов — одно и то же вещест­ При вегетативных расстройствах (чаще мозговых сис­
во (Moncada et al., 1988). Ферчгот, Игнарро и Мьюред установи­ темных дегенерациях и первичной периферической ве­
ли, что N0 играет роль сигнальной молекулы в сердечно-сосу­ гетативной недостаточности) артериальная гипотония,
дистой и других системах, и в 1998 г. получили за это открытие возникающая после приема нитратов, не компенсирует­
Нобелевскую премию. ся рефлекторным повышением симпатического тонуса.
Химические свойства. Органические нитраты — это сложные У таких больных нитраты могут значительно снизить АД
эфиры азотной кислоты, а органические нитриты — сложные
эфиры азотистой кислоты (табл. 32.1). В эфирах азотной (—С—
и перфузионное давление в коронарных артериях, а зна­
—О—N02) и азотистой (—С—О—N0) кислот атом углерода свя­ чит, усугубить стенокардию и вызвать угрожающую жиз­
зан с нитрогруппой через кислород, а в молекулах нитросоеди­ ни артериальную гипотонию. Если коронарные артерии
нений нитрогруппа непосредственно связана с атомом углерода не поражены, то цель лечения при таких вегетативных
(С—N02). Таким образом, глицеринтринитрат не относится к расстройствах — уменьшить ортостатическую гипото­
нитросоединениям, и называть его нитроглицерином неправи­ нию. Рекомендуют принимать флудрокортизон и увели­
льно; тем не менее это название прочно вошло в обиход и счита­ чить потребление поваренной соли (чтобы повысить
ется официальным. Амилнитрит — высоколетучая жидкость, ОЦК), носить эластичные чулки (чтобы предупредить
назначаемая в ингаляциях. Низкомолекулярные органические скопление крови в венах ног), осторожно назначают
нитраты (нитроглицерин) — умеренно летучие маслянистые
внутрь вазопрессорные средства. Вегетативные расстрой­
жидкости, а высокомолекулярные (эритритила тетранитрат,
пентаэритритила тетранитрат, изосорбида динитрат) — твер­ могут сочетаться с атеросклерозом коронарных ар­
ства
дые вещества. Полностью насыщенные нитрогруппами эфиры терий, поэтому перед началом лечения нужно выпол­
жирорастворимы, а их метаболиты с меньшим числом нитрог­ нить коронарную ангиографию.
рупп обладают большей водорастворимостью. В чистом виде Влияние на коронарный кровоток. Для коронарных арте­
(без инертного носителя, например лактозы) нитроглицерин рий ишемия — сильнейший сосудорасширяющий сти­
652________________________________________________ Глава 32 ауторегуляцию в мелких сосудах, на долю которых при­
ходится почти 90% сопротивления коронарных сосудов
мул. Ишемия, возникающая дистальнее атеросклероти­ Реакция на нитроглицерин во многом зависит от диамет­
ческого сужения, приводит к расширению коронарных ра сосуда: если он более 200 мкм, то реакция максималь­
артерий. При тяжелом стенозе максимального расшире­ на, если менее 100 мкм — наоборот (Sellke et al., 1990).
ния артерии хватает только на то, чтобы обеспечить дос­ Введение нитратов больным во время коронарного шун­
таточный кровоток в покое, но не в условиях повышен­ тирования приводило к расширению крупных коронар­
ной потребности миокарда в кислороде. В эксперимен­ ных артерий и повышению притока крови к очагам ише­
тах на животных было показано прямое расширяющее мии по коллатералям (Goldstein et al., 1974). Более того,
действие нитратов на коронарные артерии, поэтому их при коронарной ангиографии было показано, что после
антиангинальный эффект долгое время объясняли по­ приема нитроглицерина под язык эпикардиальные арте­
вышением коронарного кровотока. В 1959 г. Горлин с рии особенно сильно расширяются в участках сужения,
сотр. (Gorlin et al., 1959) поставили эту гипотезу под со­ из-за чего снижается и сопротивление таких участков
мнение: они не выявили повышения коронарного кро­ кровотоку (Brown et al., 1981; Feldman etal., 1981).Врезу-
вотока после приема нитроглицерина у больных в мо­ льтате возрастает приток крови, который механизмы ау­
мент приступа. Полагают, что при ишемии нитраты пе­ торегуляции перераспределяют в пользу очагов ишемии
рераспределяют внутрисердечный кровоток. Благодаря Не менее важно и непрямое действие нитратов — они
этому улучшается перфузия субэндокардиальных отде­ снижают систолическое и диастолическое давление в же­
лов сердца, которые в систолу сдавливаются сильнее дру­ лудочках, тем самым улучшая перфузию субэндокардиа­
гих и потому особенно уязвимы (Horwitz et al., 1971). льных отделов. Нитраты уменьшают потребность мио­
Механизмы этого действия нитратов до конца не изу­ карда в кислороде (см. ниже), и это позволяет перерас­
чены. Большинство авторов придерживаются следующе­ пределить часть коронарного кровотока от здоровых уча­
го мнения: нитраты расширяют крупные эпикардиаль- стков сердца к очагам ишемии; при этом общий коро­
ные артерии или предупреждают их сужение, не нарушаянарный кровоток может и не повышаться. Недавно по-
казано, что нитраты за счет расширения вен могут улуч­ Антиангинальные средства_____________________________ 653
шать микроциркуляцию в миокарде (Darius, 1999). Дале­
ко не все вазодилататоры улучшают перфузию субэндо- эффект нитроглицерина можно воспроизвести при по­
кардиальных отделов. Например, дипиридамолрасширя­ мощи кровопускания, снижающего конечно-диастоли­
ет артериолы неизбирательно, нарушая ауторегуляцию и ческое давление в левом желудочке.
тем самым снижая кровоснабжение ишемизированных После приема нитратов больные могут гораздо дольше
участков (по механизму обкрадывания); поэтому при ише­ выполнять физическую нагрузку. Механизмы этого эф­
мии миокарда он не показан. фекта изучены недостаточно. Известно, что приступ сте­
При вазоспастической стенокардии эффективность нокардии как без приема нитроглицерина, так и на его
нитратов связана в основном с расширением эпикардиа- фоне всегда возникает при одинаковом значении трой­
льных коронарных артерий, особенно в участках спазма. ного произведения (давления в аорте, ЧСС и длительно­
Влияние на потребность миокарда в кислороде.Этот пока­ сти периода изгнания), отражающего потребность мио­
затель зависит главным образом от напряжения в стенке карда в кислороде. Это заставляет предположить, что ни­
левого желудочка, ЧСС и сократимости миокарда. В свою траты снижают именно потребность миокарда в кисло­
очередь, напряжение в стенке левого желудочка зависит роде, не влияя на доставку кислорода к очагам ишемии.
от преднагрузки и посленагрузки. Показателем предна- Однако не исключено, что определенный вклад вносит
грузкислужит конечно-диастолический объем желудоч­ улучшение перфузии субэндокардиальных отделов. При
ка или конечно-диастолическое давление в желудочке, ишемии, вызванной спазмом сосудов, важнейшую роль
растягивающее его стенки перед сокращением. При по­ может играть прямое расширяющее действие нитратов
вышении конечно-диастолического давления и конечно­ на коронарные артерии.
диастолического объема желудочка возрастает и напря­ Купирование приступа стенокардии.Брайтон приписы­
жение в его стенке (последнее по закону Лапласа прямо вал антиангинальный эффект нитратов снижению АД и,
пропорционально давлению и радиусу). Нитраты вызы­ как следствие, уменьшению работы сердца. Как говори­
вают повышение емкости венозного русла, из-за чего лось выше, способность нитратов расширять эпикардиа-
снижаются венозный возврат, конечно-диастолическое льные коронарные артерии, даже в участках атероскле­
давление и конечно-диастолический объем желудочков, ротического сужения, невелика. Большинство доказа­
а значит, и потребность миокарда в кислороде. Сниже­ тельств говорят о том, что при стабильной стенокардии
ние преднагрузки полезно и по другой причине — увели­ нитраты прежде всего уменьшают работу сердца и тем са­
чивается градиент перфузионного давления между суб- мым снижают потребность миокарда в кислороде.
эпикардиальными и субэндокардиальными слоями мио­ Однако в высоких дозах нитраты могут снизить АД на­
карда, и в результате возрастает кровоснабжение субэн- столько, что уменьшается коронарный кровоток. Кроме
докардиальных слоев (Parratt, 1979). Посленагрузка — этотого, в ответ на снижение АД рефлекторно возникает та­
сопротивление, против которого должен сокращаться же­ хикардия и повышается сократимость миокарда, а это, в
лудочек. В отсутствие аортальных пороков посленагруз­ свою очередь, увеличивает потребность миокарда в кис­
ка пропорциональна ОПСС. При снижении ОПСС она лороде и усугубляет ишемию. Иногда после приема нит­
уменьшается, из-за чего снижается и работа желудочка и роглицерина под язык возникают брадикардия и артери­
его потребность в кислороде. альная гипотония; возможно, они обусловлены рефлек­
Нитраты не оказывают ни прямого инотропного, ни сом Бецольда—Яриша (Gibbons et al., 1999).
прямого хронотропного действия. Они снижают предна- Другие органы. Нитраты расслабляют гладкие мышцы почти
грузку и посленагрузку, расширяя вены и в меньшей сте­ всех органов. Они вызывают расширение бронхов независимо
пени артериолы, и тем самым уменьшают потребность от их исходного тонуса. Под действием нитратов снижается то­
нус гладких мышц желчных путей, в том числе желчного пузы­
миокарда в кислороде. Показано, что нитраты могут ока­
ря, желчных протоков и сфинктера Одци. Как in vivo, так и in
зывать положительный лузитропный эффект (повышать vitro нитраты вызывают расслабление органов ЖКТ (в том чис­
скорость диастолического расслабления миокарда), со­ ле пищевода) и снижение их спонтанной двигательной актив­
провождающийся ускорением раннего диастолического ности. In vivo этот эффект может быть недолгим и неполным,
наполнения желудочков (Breisblatt et al., 1988). Эффект но все же он часто бывает достаточным для устранения спазмов
этот, видимо, непрямой; его возможные причины — уст­ органов ЖКТ. Это важно знать, так как боль в груди (как ати­
ранение ишемии или рефлекторное повышение симпа­ пичная, так и сходная со стенокардией) часто бывает обуслов­
тического тонуса. Нитраты повышают уровень цГМФ в лена спазмом желчных путей или эзофагоспазмом, и в таких
тромбоцитах и блокируют их агрегацию (De Caterina et случаях она тоже может устраняться нитратами. Нитраты могут
расслаблять также гладкие мышцы матки и мочеточников, но
al., 1988; Lacoste et al., 1994). В экспериментах на живот­
эти эффекты бывают непредсказуемыми.
ных они подавляли агрегацию тромбоцитов, возникав­ Механизм действия. Из нитритов, нитратов, нитрозосоедине-
шую после повреждения артериальной стенки (Lam et al., ний и других препаратов, содержащих нитрогруппу (включая
1988). Полагают, что это вносит некоторый вклад в их ан- нитропруссид; гл. 33), образуется легко вступающий в реакции
тиангинальное действие. Однако вклад этот, видимо, не­ свободный радикал — NO (Murad, 1986; Molina et al., 1987).
велик, а в некоторых случаях перекрывается влиянием Точные механизмы отщепления нитрогруппы и последующего
нитратов на фармакокинетику гепарина, при котором образования N0 пока не известны (Harrison, Bates, 1993). NO
снижается его антикоагулянтный эффект. активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уров­
После интракоронарного введения нитроглицерина ня цГМФ и активации протеинкиназы G. В гладкомышечных
клетках протеинкиназа G в конечном счете вызывает дефосфо-
больным ИБС приступ стенокардии (вызванный элект­ рилирование легких цепей миозина (Waldman, Murad, 1987); в
рокардиостимуляцией с высоким навязанным ритмом) результате образуется меньше актомиозиновых мостиков и
не купировался, даже когда коронарный кровоток возра­ уменьшается сила сокращения. Таким образом, по своим фар­
стал. В то же время после приема нитроглицерина под макологическим и биохимическим эффектам нитраты оказа­
язык приступ проходил (Ganz, Marcus, 1972). Более того, лись сходными с так называемым эндотелиальным фактором
654________________________________________________ Глава 32 заболевания печени. У животных после введения небо­
льших доз нитратов в воротную вену вазодилатация была
расслабления сосудов. Теперь известно, что этим фактором явля­ слабой либо отсутствовала вовсе. Следовательно, значи­
ется NO (Moncada et al., 1988; Ignarro et al., 1987; Murad, 1996; тельная часть препарата разрушается при первом прохо­
Furchgott, 1996); как уже говорилось, это вещество образуется в ждении через печень (исключение составляет изосорби­
ходе превращения L-аргинина в цитруллин (Moncada and Higgs,
да мононитрат).
1993) и во многих клетках играет роль сигнальной молекулы
(Lowensteinetal., 1994; Vane, 1994). Привыкание
Фармакокинетика Нитраты под язык принимают только при приступе сте­
нокардии или перед физической нагрузкой, волнением.
В печени нитраты подвергаются восстановительному гид­ При таком прерывистом приеме их антиангинальный эф­
ролизу под действием глутатион-зависимой редуктазы фект не ослабевает. Однако при частом или длительном
органических нитратов. Она превращает жирораствори­ приеме нитратов в высоких дозах этот эффект значитель­
мые органические нитраты в неорганический нитрит и но снижается (Anonymous, 1992; Thadani, 1992). Степень
лишенные нитрогруппы водорастворимые метаболиты. привыкания пропорциональна дозе и кратности приема.
Эти метаболиты гораздо менее активны, чем исходные Привыкание к нитратам может быть обусловлено как
вещества, однако при некоторых состояниях они могут нарушением образования N0 из нитритов в гладкомы­
играть достаточно важную роль. Биодоступность и дли­ шечных клетках сосудов, так и внесосудистыми механиз­
тельность действия нитратов при приеме внутрь главным мами (Munzel etal., 1996). Его пытались объяснять по-раз­
образом зависят от степени и скорости биотрансформа­ ному: компенсаторной задержкой жидкости, активацией
ции в печени. Наиболее подробно изучена фармакоки­ нейрогуморальных систем, уменьшением числа сульф-
нетика нитроглицерина и изосорбида динитрата. гидрильных групп в клетке, образованием свободных ра­
Нитроглицерин. Одна молекула нитроглицерина реагирует с дву­дикалов (Thadani, 1992; Rutherford, 1995; Parker and Par­
мя молекулами восстановленного глутатиона с образованием
ker, 1998). У здоровых добровольцев после приема нитра­
1,3- или 1,2-глицериндинитрата и окисленного глутатиона (Ne-
edleman, 1975). При сравнении нитратов по максимальной ско­ тов на протяжении 24 ч были повышенными активность
рости этой реакции было установлено, что эритритила тетра­ ренин-ангиотензиновой системы и уровень норадрена-
нитрат разрушается втрое быстрее, чем нитроглицерин, а изо­ лина в плазме (Parker et al., 1991). Однако клинические
сорбида динитрат и пентаэритритила тетранитрат — в 6— 10 раз.данные о способности ингибиторов АПФ предупреждать
Максимальная сывороточная концентрация нитроглицери­ привыкание к нитратам противоречивы (Dakak et al, 1990;
на после приема под язык достигается через 4 мин. Его Tj/2 со­ Muisan et al., 1993; Parker and Parker 1993; Pizzulli et al.,
ставляет 1—3 мин. Нитроглицерин действует быстрее, если его 1996; Heitzer et al., 1998). Эта способность, равно как и
применять под язык в аэрозоле, а не в таблетках (Ducharme et интерпретация результатов клинических исследований,
al., 1999). Сосудорасширяющее действие метаболитов нитрогли­
может зависеть от дозы и тканевой специфичности пре­
церина, содержащих 2 нитрогруппы, примерно в 10 раз слабее,
парата, а также от предшествующего лечения ингибито­
чем самого нитроглицерина. Их Т1/2 составляет около 40 мин.
Изосорбида динитрат. Основной путь метаболизма изосорбида рами АПФ. Долгое время привыкание связывали с уме­
динитрата — отщепление нитрогрупп с последующим образо­ ньшением числа сульфгидрильных групп, так как имен­
ванием глюкуронидных конъюгатов. После приема под язык но они нужны для того, чтобы из нитратов образовалась
сывороточная концентрация достигает максимальной за 6 мин, N0; однако эффективность доноров сульфгидрильных
после чего быстро снижается (Т1/2 примерно 45 мин). Основные групп не подтвердилась. Совсем недавно появилась дру­
первичные метаболиты — изосорбида 2-мононитрат и изосор­ гая гипотеза: при длительном приеме нитратов в эндоте­
бида 5-мононитрат — элиминируются медленнее (Т1/2 3—6 ч). лии образуется избыток супероксидных радикалов (Mun­
Они вносят значимый вклад в действие изосорбида динитрата. zel et al., 1995b). У больных с сердечной недостаточно­
Изосорбида мононитрат. Этот препарат, представляющий собой стью карведилол (в отличие от метопролола, доксазозина
изосорбида 5-мононитрат, обладает высокой биодоступностью
и плацебо) предупреждал привыкание к нитроглицери­
при приеме внутрь, так как почти не разрушается при первом
прохождении через печень. Его Т1/2 гораздо выше, чем изосор­ ну. Критерием привыкания служили изменения крове­
бида динитрата. Изосорбида мононитрат выпускается в таблет­ наполнения предплечья, оцениваемые при плетизмогра­
ках обычного и длительного действия; в любой из этих форм он фии (Watanabe et al., 1998). Карведилол не только блоки­
действует дольше, чем соответствующие препараты изосорбида рует (3- и а,-адренорецепторы, но и является антиокси­
динитрата. дантом. Полагают, что гидралазин тоже снижает образо­
Связь между сывороточной концентрацией нитратов и их вание супероксидных радикалов в сосудах, тем самым
действием. У животных под общей анестезией в/в введе­ предупреждая привыкание к нитратам (Elkayam et al.,
ние как нитроглицерина, так и нитратов длительного 1998). Привыкание к нитратам сопровождается усилен­
действия (изосорбида динитрата, пентаэритритила тет­ ной реакцией на сосудосуживающие вещества: ангио­
ранитрата, эритритила тетранитрата) вызывало артериа­ тензин II, серотонин и фенилэфрин. Возможно, это обу­
льную гипотонию длительностью 1—4 мин. Сосудорас­ словлено повышенным образованием в сосудах эндоте-
ширяющая активность эритритила тетранитрата у собак лина-1 (Munzel et al., 1995а). Одна из гипотез связывает
составляет примерно 12% активности нитроглицерина, а привыкание к нитратам с компенсаторной задержкой
изосорбида динитрата — 3,5%. Активность нитратов по­ жидкости (иногда это приводит к снижению гематокри-
сле отщепления нитрогрупп резко снижается, и поэтому та). Действительно, больные стенокардией, принимаю­
эффект нитратов коррелирует с концентрацией исход­ щие гидрохлортиазид, дольше переносят физическую
ных соединений. Поскольку отщепление нитрогрупп нагрузку. Однако в тщательно организованных перекре­
происходит быстро, длительность действия нитратов не­ стных исследованиях не удалось доказать, что диуретики
велика. Скорость метаболизма в печени для разных нит­ предупреждают привыкание к нитратам (Parker et al., 1996).
ратов различна. На нее влияют печеночный кровоток и Все эти гипотезы нуждаются в дальнейшем изучении. На
практике часто пользуются простым и эффективным спо­ Антиангинальные средства_____________________________ 655
собом: ежедневно делают перерыв на 8— 12 ч. При стено­
кардии напряжения лучше пропустить вечерний прием вижных больных. Судя по всему, этот побочный эффект
таблетки или удалить на ночь нитроглицериновый плас­ усиливается при употреблении алкоголя. У больных с ве­
тырь (мазь). Если же у больного приступ стенокардии гетативными расстройствами он может возникать после
провоцируется повышением конечно-диастолического приема очень низких доз нитратов. Даже при самых тя­
давления в левом желудочке (возникает почти одновре­ желых ортостатических реакциях достаточно бывает уве­
менно с ортопноэ или ночными приступами сердечной личить венозный возврат, например прилечь. Принято
астмы), то лучше назначить нитраты на ночь, а пере­ считать, что нитраты увеличивают внутриглазное давле­
рыв сделать днем. Чтобы уменьшить привыкание к изо- ние и вызывают глаукому, но, по-видимому, эти опасе­
сорбида динитрату, нужно принимать его 2 раза в сутки ния не обоснованы (Robertson and Stevens, 1977). Изред­
в 7:00 и 12:00 или 3 раза — в 7:00, 12:00 и 17:00 (Parker et ка нитраты вызывают лекарственную сыпь.
al., 1987). К сожалению, привыкание возникает даже к Взаимодействие с силденафилом. Импотенцией страдают
изосорбида мононитрату; его рекомендуют назначать 2 ра­многие мужчины. Многие факторы риска импотенции
за в сутки—в 7:00—8:00 и 14:00—15:00 (Parker, 1993; Tha- и ИБС — например, сахарный диабет, низкий уровень
danietal., 1994). ЛПВП (Feldman et al., 1994) и артериальная гипертония —
По^видимому, прерывистый прием нитратов позволя­ одинаковы. Показано, что импотенцией чаще страдают
ет избежать привыкания, но имеет и свои недостатки. лица с заболеваниями сердца (Johannes et al., 2000). Вслед­
Так, у некоторых больных ночью после удаления нитро­ ствие этого многие больные с импотенцией получают ан­
глицеринового пластыря учащаются приступы стенокар­ тиангинальные препараты (или нуждаются в них, осо­
дии; в таких случаях на ночь назначают другой антианги-бенно при повышении уровня физической активности).
нальный препарат. Кроме того, по окончании действия За последние 10 лет было получено много новых данных
нитратов переносимость физической нагрузки может о механизмах эрекции (Andersson and Wagner, 1995). При
оказаться даже ниже исходной. В 29-дневном исследова­ половом возбуждении из нервных окончаний в пещери­
нии больные, которые получали нитроглицериновые пла­ стых телах выделяется NO (Kim et al., 1991; Rajfer et al.,
стыри, рано утром (до наложения пластыря) хуже пере­ 1992; Burnett et al., 1992). Она вызывает повышение внут­
носили физическую нагрузку, чем те, которым давали риклеточной концентрации цГМФ, что приводит к рас­
пластыри с плацебо; в то же время антиангинальный эф­ слаблению гладких мышц пещеристых тел и артерий по­
фект нитроглицеринового пластыря сохранялся (DeMots, лового члена. Если подавить цГМФ-фосфодиэстеразу
Glasser, 1989). Не ясно, какова клиническая значимость типа 5, то цГМФ не будет разрушаться, а значит, его уро­
этих данных и справедливы ли они для других форм нит­ вень возрастет еще больше (Beavo et al., 1994). Доказано,
роглицерина. Похоже, что привыкание — явление разно­ что блокатор этого фермента силденафил (Boolell et al.,
родное, так как его степень у разных больных сильно от­ 1996) помогает больным с различными формами импо­
личается. тенции (Goldstein et al., 1998).
Резкая отмена нитратов приводит к рикошетной сте­ Основные побочные эффекты силденафила — голов­
нокардии. Особенно опасно прекращать в/в введение ни­ ная боль, приливы, ринит и неприятные ощущения в же­
троглицерина при нестабильной стенокардии. Если не­ лудке после еды, связанные с расслаблением нижнего
льзя на время заменить его другими препаратами, прихо­ пищеводного сфинктера — видимо, обусловлены имен­
дится постепенно увеличивать дозу. Этот подход требует но подавлением цГМФ-фосфодиэстеразы типа 5. Силде­
тщательного изучения. нафил оказывает слабый ингибирующий эффект и на
Особая форма привыкания характерна для лиц, занятых на цГМФ-фосфодиэстеразу типа 6 — изофермент, участву­
производстве взрывчатых веществ (в их состав входит нитро­ ющий в передаче сигнала в фоторецепторах (Beavo et al.,
глицерин). При плохой защите в течение первых нескольких 1994). Именно поэтому силденафил вызывает наруше­
дней работы возникают сильная головная боль, дурнота и сла­ ния зрения, особенно цветового, а окружающее начина­
бость при вставании. Затем эти симптомы уменьшаются (разви­ ет казаться менее ярким (Wallis et al., 1999; Goldstein et al.,
вается привыкание), но головная боль и другие проявления
1998). У мужчин с тяжелой ИБС, не принимающих нит­
вновь возникают через несколько дней после ухода с работы.
Самый тяжелый эффект длительного воздействия органиче­
раты, силденафил оказывал довольно умеренное дейст­
ских нитратов — физическая зависимость. У людей, не имею­ вие на кровяное давление — систолическое, диастоличе­
щих явных поражений сосудов, повышена частота острых нару­ ское и среднее АД, а также систолическое и среднее дав­
шений коронарного кровообращения через 24—72 ч после ухо­ ление в легочной артерии снижались менее чем на 10%
да с работы (Morton, 1977; Parker et al., 1995). В это же время при (Herrmann et al., 2000). Но у здоровых мужчин, предвари­
ангиографии находили спазм коронарных и пальцевых арте­ тельно получавших силденафил, после приема нитрог­
рий, который исчезал после приема нитроглицерина. Таким лицерина под язык систолическое АД снижалось гораздо
образом, в связи с возможной физической зависимостью не сильнее — часто более чем на 25 мм рт. ст. (Webb et al.,
следует резко отменять нитраты после длительного приема. 1999). Как мы уже говорили, действие нитратов опосре­
дуется N0, которая повышает уровень цГМФ. В присут­
Побочные эффекты ствии ингибитора цГМФ-фосфодиэстеразы типа 5 он
Почти все побочные эффекты нитратов связаны с дейст­ возрастет еще больше, что может привести к резкому па­
вием на сердечно-сосудистую систему. Часто возникает дению АД. Именно поэтому силденафил опасен для бо­
головная боль, порой очень сильная. Обычно она прохо­ льных, принимающих нитраты (Cheitlin et al., 1999). В
дит в течение нескольких дней лечения и уменьшается любом случае между приемом силденафила и нитратов
при снижении дозы. Могут возникать преходящее голо­ должно пройти не менее 24 ч. Поэтому, прежде чем на­
вокружение, слабость и другие симптомы ортостатиче­ значить нитраты, нужно спросить у больного, принимал
ской гипотонии вплоть до обморока, чаще у малопод­ ли он силденафил в течение последних 24 ч. Больным с
656________________________________________________ Глава 32 ных предупреждают о том, что если после последователь­
ного приема 3 таблеток за 15 мин приступ не прошел, тс
выраженной артериальной гипотонией, возникшей по­ для исключения инфаркта миокарда и других причин бо­
сле одновременного приема силденафила и нитрата, вво­ ли нужно немедленно обратиться за медицинской помо­
дят жидкость и а-адреностимуляторы (Cheitlin et al., 1999).щью. Объясняют, что нет смысла избегать приема нитро­
Риск побочных эффектов силденафила может возрас­ глицерина при приступе стенокардии. Судя по всему,
ти при одновременном приеме макролидов и имидазо- другие нитраты для приема под язык действуют не доль­
лов, некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, а ше, чем нитроглицерин, ведь их выведение тоже зависит
также на фоне высокоактивной антиретровирусной те­ только от того, как быстро они попадут в печень. Они не
рапии (гл. 51), так как в метаболизме всех перечисленныхэффективнее нитроглицерина, а зачастую стоят дороже.
препаратов участвует изофермент IIIA4 цитохрома Р450 Таблетки для приема внутрь. Если приступы стенокардии воз­
(Hall, Ahmad, 1999). Показано, что силденафил удлиняет никают достаточно часто, то нитраты часто назначают внутрь,
реполяризацию кардиомиоцитов, подавляя быстрый ком­ чтобы эти приступы предупредить. Дозу подбирают таким об­
понент калиевого тока задержанного выпрямления (1Кг) разом, чтобы после первого прохождения через печень сыворо­
точная концентрация нитрата оставалась в пределах терапевти­
(Geelen et al., 2000). Тем не менее показано, что если при­ ческого диапазона. В низких дозах (например, 5—10 мг изосор­
нимать силденафил без нитратов, то риск его тяжелых бида динитрата) нитраты для приема внутрь предупреждают
побочных эффектов не выше, чем при приеме плацебо приступы стенокардии и повышают переносимость физиче­
(Zusman et al., 1999). Если больной в настоящее время не ской нагрузки не в большей степени, чем плацебо. По данным
принимает нитраты, а половой акт не провоцирует у него клинических испытаний, высокие дозы изосорбида динитрата
приступ стенокардии, то можно назначать силденафил. (не менее 20 мг внутрь каждые 4 ч) и нитроглицерина длитель­
Дозу подбирают индивидуально. Нужно предупредить ного действия снижают частоту приступов стенокардии и повы­
больного о том, что риск побочных эффектов возрастет, шают переносимость физической нагрузки. Максимальное
если он примет нитраты раньше чем через 24 ч после действие развивается через 60—90 мин и длится 3—6 ч. Замет­
ный вклад в него могут вносить и менее активные метаболиты
приема силденафила. На это время лучше назначить дру­При длительном приеме внутрь изосорбида динитрата (120—
гие антиангинальные препараты, например р-адрено- 720 мг/сут) в крови постоянно пребывает исходное вещество и
блокаторы (Cheitlin et al., 1999). накапливаются его метаболиты. Однако при таких высоких до­
зах возрастает риск побочных эффектов и привыкания. Значи­
Применение тельного и достаточно длительного (до 4 ч) повышения перено­
Стенокардия. Существует ряд состояний, предрасполага­ симости физической нагрузки можно добиться и с помощью
ющих к стенокардии. Они требуют комплексной про­ препаратов нитроглицерина длительного действия, назначая
граммы лечения, главная цель которой — увеличение их внутрь в высоких дозах (6,5 мг).
Пластыри и мази. С помощью нитроглицериновой мази можнс
продолжительности жизни. К таким состояниям относят
предупредить приступы, повысить переносимость физической
артериальную гипертонию, ожирение, тиреотоксикоз, нагрузки (в том числе добиться уменьшения депрессии сегмен­
аритмии, острую тревожность, сердечную недостаточ­ та ST) на 4 ч и более. Нитроглицериновую мазь (2%) наносят на
ность, анемию. Нужно убедить больного бросить курить кожу (из тюбика выдавливают 2,5—5 см, а затем размазывают
и переедать, затем следует нормализовать его АД и ли­ ровным слоем). Эффект развивается в течение 30—60 мин (хотя
пидный профиль (гл. 33, 36). Всем больным стенокарди­ мазь всасывается по-разному) и длится 4—6 ч. Мазь особенно
ей рекомендуют ежедневно принимать аспирин, а если показана при ночных приступах стенокардии, которые обычно
он противопоказан, то производные тиенопиридина — возникают в течение 3 ч после засыпания. Пластырь представ­
клопидогрель или тиклопидин (гл. 55). Следует избегать ляет собой полимер, смешанный с нитроглицерином и нане­
сенный на липкую основу. Нитроглицерин постепенно всасы­
приема адренергических средств, например сосудосужи­ вается, обеспечивая постоянную сывороточную концентрацию
вающих капель в нос. Стенокардию нельзя лечить аналь­ в течение 24 ч. Действие развивается постепенно, максималь­
гетиками, так как они не устраняют ее причину — ише­ ный эффект достигается за 1—2 ч. Чтобы избежать привыкания,
мию миокарда. В табл. 32.1 представлены основные нит­ ежедневно делают перерыв хотя бы на 8 ч. Как правило, это по­
риты и нитраты. Начало и длительность их действия, могает довольно долго предупреждать приступы стенокардии.
риск привыкания зависят от дозы, кратности и пути вве­ Защечные таблетки. Таблетку прикрепляют к десне под верх­
дения. ней губой над резцами, где она постепенно растворяется. Эф­
Таблетки для приема под язык. Из-за быстрого действия, фект наступает через 2—5 мин, поэтому защечные таблетки
проверенной эффективности и низкой стоимости таб­ подходят для немедленной профилактики приступов стенокар­
дии. Нитроглицерин поступает в кровоток длительно, поэтому
летки нитроглицерина для приема под язык применяют­
переносимость нагрузки остается высокой до 5 ч после приема.
ся наиболее широко. Нитроглицерин начинает действо­ Сердечная недостаточность. При сердечной недостаточности
вать в течение 1—2 мин (например, 0,3 мг нитроглицери­ нитраты назначают, чтобы уменьшить застой в малом круге
на обычно снимают боль в течение 3 мин), но его эффект кровообращения и повысить сердечный выброс (подробнее см.
длится не более 1 ч. Он может хуже всасываться у боль­ гл. 34).
ных с зубными протезами или сухостью слизистой рта. Нестабильная стенокардия. Данное состояние — предмет мно­
Таблетки нужно хранить в плотно закупоренных стек­ гих клинических исследований. К ней относят впервые возник­
лянных емкостях в темном месте при комнатной темпе­ шую стенокардию, прогрессирующую стенокардию и стено­
ратуре. Таблетка должна вызывать легкое жжение под кардию покоя (со стабильной стенокардией в анамнезе или без
нее). На ЭКГ отмечаются подъем или депрессия сегмента ST,
языком, но если такого ощущения нет, это не всегда оз­
различные изменения зубца Т. При трехсосудистом поражении
начает, что препарат утратил свою активность: у некото­ или поражении ствола левой коронарной артерии выживае­
рых больных, чаще пожилых, может быть снижена чувст­ мость повышается после операций по восстановлению перфу­
вительность слизистой рта. Для профилактики присту­ зии (Multicenter Study, 1978). Остальным больным (и всем — пе­
пов препарат принимают перед физической нагрузкой ред коронарной ангиографией), безусловно, показано медика­
или волнением в наименьшей эффективной дозе. Боль­ ментозное лечение. В большинстве случаев нестабильная стено­
кардия обусловлена пристеночным тромбозом в месте разрыва Антиангинальные средства_____________________________ 657
атеросклеротической бляшки. Однако возможны и другие ва­
рианты: у некоторых больных с впервые возникшей стенокар­ Вазоспастическая стенокардия. Крупные коронарные артерии
дией в ее основе лежит прогрессирующий коронарный атероск­ обычно вносят небольшой вклад в общее сопротивление коро­
лероз, а при стенокардии покоя (без предшествующей стено­ нарных сосудов. Однако при вазоспастической стенокардии
кардии напряжения) главную роль иногда играет спазм на фоне именно спазм этих артерий ведет к нарушению коронарного
минимального атеросклеротического поражения. Вероятно, кровотока, ишемии и боли. Предполагались различные причи­
именно из-за этих отличий результаты исследований с разными ны спазма, в том числе повреждение эндотелия (Freisinger, Ro­
критериями включения больных неодинаковы. bertson, 1986). Маловероятно, чтобы его причиной были нару­
При нестабильной стенокардии применяют множество пре­ шения симпатического тонуса (Robertson et al., 1979), а p-адре-
паратов, но лишь некоторые из них достоверно снижают смерт­ ноблокаторы могут даже усугубить приступ (Robertson et al.,
ность. Так, аспирин (см. ниже) улучшает выживаемость, подав­ 1982). По данным аутопсий, у всех больных поражены коронар­
ляя агрегацию тромбоцитов (Kerins and FitzGerald, 1991). Види­ ные артерии. Тем не менее внутрисосудистая агрегация тромбо­
мо, гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) цитов, видимо, также не является причиной спазма, о чем гово­
уменьшает тяжесть стенокардии и предупреждает инфаркт мио­ рит и низкая эффективность аспирина (Robertson et al., 1981).
карда. Эти препараты подробно обсуждаются в гл. 27 и 55. Нит­ Иногда нитраты длительного действия эффективно устраняют
раты используют, чтобы уменьшить спазм сосудов и купировать приступы вазоспастической стенокардии, но гораздо чаще при­
приступ стенокардии. Сперва нитроглицерин вводят в/в, чтобы ходится дополнительно назначать антагонисты кальция. Пока­
быстро создать высокую сывороточную концентрацию. Подби­ зано, что именно антагонисты кальция, а не нитраты снижают
рать дозу легко и довольно безопасно, так как нитроглицерин смертность и риск инфаркта миокарда при вазоспастической
быстро разрушается. По-видимому, в/в введение нитроглице­ стенокардии.
рина эффективно и в случае спазма коронарных артерий, но
некоторым больным дополнительно требуются антагонисты
кальция. Если больной в течение последних 24 ч принял сил­ Антагонисты кальция
денафил, то из-за риска выраженной артериальной гипотонии
нитраты заменяют на другие антиангинальные средства (см. Историческая справка. Проведенные в 1960-х гг. работы Фле-
выше). кенштейна, Годфренда и сотр. позволили предположить, что с
Инфаркт миокарда. Цель лечения инфаркта миокарда — огра­ помощью лекарственных средств можно снижать силу сокра­
щений кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток, блокируя
ничить зону инфаркта и сохранить или восстановить жизнеспо­
поступление в них Са2+. Годфренд с сотр. показали, что дифе-
собную ткань. Тромбоз коронарной артерии — основная при­
чина инфаркта миокарда, поэтому очень важно восстановить ниловые производные пиперазина циннаризин и лидофлазин по­
проходимость артерии при помощи тромболизиса или баллон­ давляют сокращение гладких мышц сосудов, вызванное неко­
ной коронарной ангиопластики (Ryan et al., 1999). Тромболити- торыми стимуляторами, а их действие устраняется повышени­
2+ во внеклеточной жидкости. Исследова­
кам и антиагрегантам посвящена гл. 55. Ограничить зону ин­ ем концентрации Са
фаркта можно, немедленно назначив препарат, снижающий по­ тели назвали эти препараты «антагонистами кальция» (Godfra-
требность миокарда в кислороде. ind and Kaba, 1972; Godfraind et al., 1986).
Ранее считалось, что нитроглицерин при инфаркте миокарда В 1962 г. Хасс и Хартфелдер выявили, что верапамил не толь­
противопоказан, так как способен снизить АД и вызвать реф­ ко расширяет коронарные сосуды, но, в отличие от других вазо-
лекторную тахикардию. В то же время он может быть очень эф­ дилататоров (например, нитроглицерина), обладает отрицате­
фективен, если инфаркт обусловлен длительным спазмом ко­ льным инотропным и хронотропным эффектами. В 1967 г. Фле-
ронарных артерий. Тем не менее до сих пор не получено веских кенштейн предположил, что отрицательный инотропный эф­
доказательств того, что нитраты снижают смертность при ин­ фект объясняется разобщением электромеханического сопря­
2+
фаркте миокарда. Возможно, они в первую очередь показаны жения, обусловленным снижением входа Са в кардиомиоци-
больным, у которых не удалось восстановить перфузию с помо­ ты (Fleckenstein, 1983). Было показано, что аналог верапамила
щью тромболизиса; не исключено, что они способны предупре­ галлопамил и другие препараты, например нифедипин (Kohlhardt
дить постинфарктную перестройку левого желудочка. Эффек­ and Fleckenstein, 1977), блокируют поступление Са2+ через мед­
тивность нитратов при инфаркте миокарда изучалась в двух ленные кальциевые каналы (гл. 35), изменяя фазу плато потен­
крупных исследованиях: GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio циала действия кардиомиоцитов. В последующем выяснилось,
della Sopravivenza nell’Infarto miocardio III — Третье коопериро­ что многие препараты различного химического строения сни­
2+
ванное итальянское исследование выживаемости при инфаркте жают вход Са в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки,
миокарда, 1994 г.) и ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct тем самым подавляя их сокращение.
Survival — Четвертое международное исследование выживаемо­ Химические свойства. Выделяют 5 классов антагонистов каль­
сти при инфаркте миокарда, 1995 г.). В исследовании GISSI-3 ция: фенилалкиламины, дигидропиридины, бензотиазепины,
участвовали 19 394 больных: больным одной группы в течение дифенилпиперазины и диариламинопропиламины. Сегодня в
6 нед назначали пластыри с нитроглицерином (10 мг/сут с 10-ча­ США разрешены 10 антагонистов кальция: верапамил (фенил -
совым перерывом на ночь), другой — плацебо. При этом не уда­ алкиламин), дилтиазем (бензотиазепин), никардипин, нифеди­
лось выявить значимого влияния нитроглицерина на смерт­ пин, исрадипин, амлодипин, фелодипин, нисолдипин и нимодипин
ность, частоту повторных инфарктов, потребность в коронар­ (дигидропиридины) и бепридил (эфир диариламинопропилами-
ном шунтировании и баллонной коронарной ангиопластике, а на). Их формулы представлены в табл. 32.2.
также на функцию почек. У больных, получавших нитроглице­
рин, отмечено лишь небольшое снижение частоты постин- Фармакологические свойства
фарктной стенокардии (20,7 и 19,7% соответственно). В иссле­ Влияние на сердечно-сосудистую систему. Сосуды. Для со­
довании ISIS-4 (ISIS-4 Collaborative Group, 1995) участвовали кращения гладкомышечных клеток сосудов необходим
58 050 больных, часть из которых была разбита на 2 группы. Бо­ Са2+, который может поступать в цитоплазму тремя путя­
льные одной группы каждое утро в течение 28 дней получали
ми. Во-первых, в ответ на деполяризацию мембраны от­
внутрь 60 мг изосорбида мононитрата длительного действия,
другой — плацебо. В этом исследовании нитраты не влияли ни
крываются потенциалзависимые кальциевые каналы, и
2+
на смертность, ни на частоту постинфарктной стенокардии. Та­ Са поступает внутрь клетки по электрохимическому гра­
ким образом, при инфаркте миокарда нитраты, принимаемые диенту. Затем каналы закрываются и могут вновь откры­
внутрь или накожно, безопасны, хорошо переносятся и даже ваться в ответ на раздражение только спустя определен­
могут уменьшить боль, но не повышают выживаемость. ное время. Важно отметить, что деполяризация гладко-
Таблица 32.2. Антагонисты кальция3

658
Таблица 32.2 (окончание). Антагонисты кальция3

а Степень выраженности эффекта приведена в баллах от 0 до 5; «?» означает, что сравнительные количественные исследования по данному параметру не
проводились. Julian, 1987; Taira, 1987.

659
660 Глава 32 а также замедляют АВ-проведение; последний эффект
используют при наджелудочковых тахикардиях (гл. 35).
мышечных клеток сосудов в основном зависит от посту­ Бепридил блокирует не только медленные кальциевые,
пления Са2+, входящий ток Na+ менее значим (Bolton, но и быстрые натриевые каналы. Он оказывает прямой
1979). Во-вторых, некоторые стимуляторы могут вызы­ отрицательный инотропный эффект, уменьшает ЧСС.
вать сокращение гладкомышечных клеток без предвари­ удлиняет эффективный рефрактерный период АВ-узла и
тельной деполяризации: они вызывают активацию опре­ корригированный интервал QT (QTc). Последний эф­
деленных мембранных рецепторов, в результате проис­ фект может привести к смертельно опасной желудочко­
ходит гидролиз ФИФ2 (мембранного фосфолипида) и вой аритмии — пируэтной тахикардии, особенно на фоне
образуется ИФ3, который вызывает выброс Са2+ из сар- гипокалиемии (гл. 35).
коплазматического ретикулума (Berridge, 1993). Повы­ Гемодинамика. Все антагонисты кальция, используемые
шение внутриклеточной концентрации Са2+, в свою оче­ в клинике, снижают сопротивление коронарных сосудов
редь, способствует входу этого иона через клеточную мем­ и повышают коронарный кровоток. Дигидропиридины
брану (из внеклеточной жидкости). В-третьих, существу­ сильнее, чем верапамил, расширяют сосуды in vivo и in
ют хемочувствительные кальциевые каналы, по которым vitro; дилтиазем еще менее активен. Каждый препарат
Са2+ входит в клетку в результате активации связанных с по-разному влияет на гемодинамику в зависимости от
этими каналами рецепторов. пути введения и состояния левого желудочка.
Поступающий в цитоплазму Са2+ связывается с каль- Гладкие мышцы сосудов гораздо чувствительнее к ни-
модулином. Образующийся Са2+-кальмодулиновый ком­ федипину, чем миокард. При в/в введении или при приеме
плекс активирует киназу легких цепей миозина, что при­ внутрь этот препарат значительно расширяет артерии и
водит к фосфорилированию этих цепей. В результате со­ почти не изменяет тонус вен. Поэтому под действием ни-
здается возможность для образования поперечных мос­ федипина прежде всего снижаются ОПСС и АД. В ответ
тиков между актином и миозином, то есть сокращения на снижение АД повышается симпатический тонус, из-за
гладкой мышцы. Действие антагонистов кальция в ос­ чего возникает тахикардия и усиливается сократимость
новном связано с блокадой потенциалзависимых каль­ миокарда (в частности, отдельных сегментов желудоч­
циевых каналов. Чтобы блокировать другие вышеопи­ ков), умеренно возрастает сердечный выброс (Serruys et
санные пути поступления Са2+, нужны гораздо более вы­ al., 1981; Theroux etal., 1980). Прямой отрицательный ино­
сокие концентрации этих препаратов. Все антагонисты тропный эффект нифедипина проявляется только in vitro.
кальция вызывают расслабление артерий и почти не влия­ Дигидропиридины II поколения — никардипин, ам-
ют на тонус вен, а значит, не меняют преднагрузку. лодипин, исрадипин, фелодипин, нисолдипин и нимо-
Сердце. Механизмы возбуждения и электромеханическо­ дипин — по действию на сердечно-сосудистую систему*
го сопряжения в рабочем миокарде иные, чем в гладко­ во многом напоминают нифедипин, но каждый из них в
мышечных клетках. Кроме входящего кальциевого тока у чем-то его превосходит. Так, никардипин более избирате­
них имеется и входящий натриевый ток (через быстрые льно действует на коронарные артерии (Pepine, Lambert.
натриевые каналы). В рабочих кардиомиоцитах Са2+ сое­ 1988). По данным сравнительных испытаний, никарди­
диняется с тропонином; в результате устраняется блоки­ пин реже, чем нифедипин, вызывает некоторые побоч­
рующий эффект тропомиозина, образуются актомиози- ные эффекты, например головокружение, но обладает
новые мостики и кардиомиоцит сокращается. Посколь­ сходной антиангинальной активностью (DeWood, Wohl-
ку антагонисты кальция блокируют вход этого иона че­ bach, 1990). После приема внутрь или в/в введения ни-
рез мембрану, все они оказывают отрицательный ино- кардипина снижаются систолическое и диастолическое
тропный эффект. Дигидропиридины отличаются тем, АД; уменьшение посленагрузки и рефлекторное повы­
что в большей степени расширяют периферические со­ шение ЧСС и фракции выброса приводят к повышению
суды, приводя к выраженному барорефлекторному по­ сердечного выброса. Полагают, что никардипин может
вышению симпатического тонуса, из-за чего их отрица­ уменьшать степень диастолической дисфункции левого
тельный инотропный эффект нивелируется. Дилтиазем желудочка (Hanet et al., 1990). При стенокардии напря­
подавляет №+/Са2+-обменник митохондрий (Schwartz, жения никардипин снижает частоту приступов и повы­
1992). шает переносимость физической нагрузки (Pepine, Lam­
В клетках синусового и АВ-узлов деполяризация обу­ bert, 1988). Амлодипин медленно всасывается и долго дей­
словлена главным образом входящим кальциевым то­ ствует (Т1/2 35—50 ч), его сывороточная концентрация и
ком. Влияние препарата на автоматизм и АВ-проведение эффект нарастают в течение 7—10 сут лечения. Он рас­
во многом зависит от того, замедляет ли он деинактива­ ширяет периферические и коронарные артерии подобно
цию медленных кальциевых каналов (Henry, 1983). На­ нифедипину. Однако амлодипин в меньшей степени вы­
пример, нифедипин дозозависимо снижает входящий зывает рефлекторную тахикардию — возможно, из-за бо­
ток Са2+, но не влияет на деинактивацию медленных ка­ лее постоянной сывороточной концентрации (van Zwie-
налов (Kohlhardt and Fleckenstein, 1977). Степень блока­ ten and Pfaffendorf, 1993; Taylor, 1994; Lehmann et al.,
ды кальциевых каналов, вызванной нифедипином и дру­ 1993). Полагают, что фелодипин избирательнее, чем ни­
гими дигидропиридинами, почти не меняется при повы­ федипин и амлодипин, действует на сосуды. В дозах, вы­
шении ЧСС. В терапевтических дозах они не угнетают зывающих вазодилатацию, он не оказывает отрицатель­
АВ-проведение. Верапамил, напротив, не только снижа­ ного инотропного эффекта. Как и нифедипин, фелоди­
ет вход кальция через медленные каналы, но и тормозит пин вызывает повышение симпатического тонуса, а зна­
их деинактивацию. При повышении ЧСС верапамил (в чит, и тахикардию (Todd and Faulds, 1992). Исрадипин,
меньшей степени дилтиазем) все сильнее блокирует ка­ как и все дигидропиридины, расширяет перифериче­
льциевые каналы — это явление называют частотозави- ские сосуды, но при этом оказывает и прямой отрицате­
симостью. Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм, льный хронотропный эффект, в результате ЧСС почти
не меняется. Отрицательного инотропного эффекта он Антиангинальные средства_____________________________ 661
не оказывает. Считается, что исрадипин почти не подав­
ляет АВ-проведение, поэтому его можно назначать при ke, 1985). Поданным нескольких клинических исследо­
АВ-блокаде и сочетать с p-адреноблокаторами. В целом, ваний, при приеме внутрь верапамила, нифедипина,
дигидропиридины не обладают отрицательным ино- нисолдипина и никардипина повышается максималь­
тропным эффектом и оказывают лишь слабый отрицате­ ная скорость диастолического наполнения левого желу­
льный хронотропный эффект, поэтому при стабильной дочка (Bonow et al., 1982; Paulus et al., 1983; Rodrigues et
стенокардии они меньше подходят для монотерапии, al., 1987; DEFIANT-II Research Group, 1997). Однако это
чем верапамил, дилтиазем или p-адреноблокаторы. Ни- можно считать лишь косвенным признаком улучшения
солдипин in vitro почти в 1000 раз избирательнее действует расслабления. К тому же в ряде исследований верапамил
на гладкомышечные клетки сосудов, чем на кардиомио- повышал не только максимальную скорость диастоличе­
циты человека (Godfraind et al., 1992). Этот препарат бы­ ского наполнения, но и конечно-диастолическое давле­
стро элиминируется, но недавно созданный нисолдипин ние в левом желудочке (Nishimuraet al., 1993). Расслабле­
длительного действия оказался столь же эффективен при ние желудочков регулируется на разных уровнях (Brutsa-
стенокардии, как амлодипин или дилтиазем (Langtry and ert et al., 1993), поэтому даже один и тот же препарат мо­
Spencer, 1997). Нимодипин обладает высокой липофиль- жет влиять на него по-разному. Рефлекторное повыше­
ностью, поэтому он был разработан как препарат для ние симпатического тонуса приводит к положительному
устранения спазма церебральных артерий. В основном лузитропному эффекту (благодаря накоплению в кардио-
он используется при неврологических нарушениях, свя­ миоцитах цАМФ и последующим внутриклеточным ре­
занных со спазмом церебральных артерий после субарах- акциям), который может даже перевесить прямое отри­
ноидального кровоизлияния. цательное лузитропное действие препарата. Снижение
Показано, что бепридил при стенокардии напряжения посленагрузки также способствует более быстрому рас­
снижает АД и ЧСС, а также улучшает функцию левого же­слаблению. Кроме того, если устранить ишемию, то мо­
лудочка. Однако из-за побочных эффектов (см. ниже) его жет уменьшиться дискинезия одной из стеноклевого же­
назначают только в случае неэффективности всех других лудочка, а значит, улучшится его расслабление. Таким
препаратов (Zusman et al., 1993; Hollingshead et al., 1992). образом, у конкретного больного нельзя заранее пред­
Как и дигидропиридины, верапамил почти не влияет сказать конечный эффект. Следовательно, если антаго­
на тонус вен и расширяет артериолы, хотя и гораздо сла­ нисты кальция назначаются с целью улучшить расслаб­
бее. Однако верапамил оказывает более сильные прямые ление миокарда, то лучше сначала оценить их эффект
отрицательные хронотропный, дромотропный и ино- объективными методами, а затем уже приступать к дли­
тропный эффекты. После в/в введения верапамила из-за тельной терапии.
уменьшения ОПСС снижается АД, но рефлекторная та­ Механизмы действия. Чем выше концентрация Са2+ в цитоплаз­
хикардия подавляется за счет прямого отрицательного ме, тем сильнее сокращаются кардиомиоциты и гладкомышеч­
2+
хронотропного действия. В то же время отрицательный ные клетки сосудов. Ионы Са поступают в цитоплазму из вне­
инотропный эффект верапамила может частично ниве­ клеточной жидкости и из внутриклеточных депо. Вход Са2+ из
внеклеточной жидкости может запускать выброс этого иона из
лироваться из-за снижения посленагрузки и рефлектор­
внутриклеточных депо.
ного повышения симпатического тонуса. Таким обра­ Концентрация Са2+ в цитоплазме может возрастать в ответ на
зом, в отсутствие сердечной недостаточности функция действие различных стимулов. Так, многие гормоны и медиато­
желудочков не пострадает и может даже улучшиться, на­ ры запускают поступление Са2+ в клетку через хемочувствите-
пример благодаря устранению ишемии. Напротив, при льные каналы. При высоких концентрациях К+ во внеклеточ­
сердечной недостаточности в/в введение верапамила мо­ ной жидкости и деполяризующих электрических стимулах воз­
жет усугубить дисфункцию левого желудочка. После при­ растает входящий ток Са2+ через медленные кальциевые каналы
ема верапамила внутрь снижаются ОПСС и АД, но не ме­ (BevanetaL, 1982).
няется ЧСС (Theroux et al., 1980). Верапамил купирует Медленные кальциевые каналы образованы крупной а!-субъ­
приступ стенокардии, вызванной электрокардиостиму­ единицей, формирующей собственно канал, а также более мел­
ляцией с высоким навязанным ритмом, прежде всего из-закими дополнительными субъединицами — а2, Р, у, 5 (Schwartz,
снижения потребности миокарда в кислороде (Rouleau et 1992). Альфа!-субъединица (молекулярная масса — 200 000—
250 000) соединена с комплексом субъединиц а26 (молекуляр­
al., 1983).
ная масса — около 140 000) и внутриклеточной р-субъединицей
После в/в введения дилтиазема ОПСС и АД сначала (молекулярная масса — 55 000—72 000). Каждая а!-субъедини­
значительно снижаются, приводя к рефлекторной тахи­ ца состоит из четырех гомологичных доменов (I, II, III, IV), а
кардии и повышению сердечного выброса. Затем из-за каждый домен — из 6 трансмембранных сегментов (SI—S6).
прямого отрицательного хронотропного действия пре­ Комплекс субъединиц а26 и р-субъединица способны влиять на
парата ЧСС становится даже ниже исходного уровня. свойства а |-субъединицы.
При приеме внутрь дилтиазем вызывает длительное сни­ По проводимости и чувствительности к напряжению выде­
жение ЧСС и среднего АД (Theroux et al., 1980). Верапа­ ляют по меньшей мере три типа медленных кальциевых кана­
мил и дилтиазем одинаково влияют на автоматизм и лов — L-, N- и Т-типов (Schwartz, 1992; Tsien et al., 1988), но не­
АВ-проведение, но отрицательный инотропный эффект давно обнаружены каналы P/Q- и R-типов. К дигидропириди-
нам чувствительны только каналы L-типа. Крупные двухвален­
у дилтиазема выражен меньше.
тные катионы, например Cd2+ и Мп2+, блокируют и другие типы
Влияние антагонистов кальция на скорость диастоли­
кальциевых каналов. Все используемые в клинике антагонисты
ческого расслабления желудочков (лузитропное влияние) кальция взаимодействуют с aj-субъединицей канала L-типа. Фе-
сложное. Показано, что при интракоронарном введении нилалкиламины соединяются с сегментом S6IV домена (IVS6),
некоторые из этих препаратов оказывают прямой отри­ бензотиазепины — с внутриклеточной петлей между III (IIIS) и
цательный лузитропный эффект (Rousseau et al., 1980; IV (IVS) доменами, а дигидропиридины — с сегментом S6 как
Amende et al., 1983; Serruys et al., 1983; Walsh and O’Rour- III (IIIS6), так и IV (IVS6) доменов. Все три участка, с которыми
662_______________________________________________ Глава 32 Верапамил может вызывать брадикардию, временнук
асистолию и прогрессирование сердечной недостаточ­
взаимодействуют антагонисты кальция, влияют друг на друга ности, хотя эти осложнения возникают обычно при егс
по механизму аллостерической регуляции (Hockerman et al., в/в введении, при нарушениях функции синусового узла
1997; Abemethy, Schwartz, 1999). или АВ-проведения либо на фоне (3-адреноблокаторов
Действие некоторых антагонистов кальция на сердце и сосу­ Таким образом, верапамил нельзя вводить в/в больным,
ды представлено в табл. 32.2.
принимающим (3-адреноблокаторы, — при этом возрас­
тает риск АВ-блокады и выраженного угнетения сокра­
Фармакокинетика
тимости желудочков. Не следует назначать верапами."
При приеме внутрь антагонисты кальция почти полно­ или дилтиазем (особенно в/в) при дисфункции желудоч­
стью всасываются, но элиминируются, иногда значите­ ков, патологии синусового узла, нарушениях функции
льно, при первом прохождении через печень. Они начи­ синусового узла или АВ-проведения, артериальной ги­
нают действовать через 30—60 мин после приема внутрь потонии с систолическим АД ниже 90 мм рт. ст. Некото­
(при в/в введении максимальное действие верапамила рые антагонисты кальция могут способствовать повыше­
развивается через 15 мин); исключение составляют ам­ нию сывороточной концентрации дигоксина, но глико-
лодипин, исрадипин и фелодипин — они медленно вса­ зидная интоксикация развивается редко. При гликозид-
сываются и долго действуют. Все антагонисты кальция ной интоксикации верапамил противопоказан, так как
на 70—98% связываются с белками плазмы. Скорость может усугубить АВ-блокаду. Бепридил обладает арит-
элиминации различна, Т1/2 составляет от 1,3 до 64 ч. При могенным действием и может удлинять корригирован­
повторном приеме внутрь из-за насыщения печеночных ный интервал QT (QTc). В частности, на фоне гипокали­
ферментов биодоступность может повыситься, а элими­ емии и брадикардии он может приводить к угрожающей
нация — замедлиться. Те же изменения фармакокинети­ жизни полиморфной желудочковой тахикардии (пируэт­
ки возможны и при циррозе печени, поэтому у таких бо­ ной тахикардии). Возможен агранулоцитоз. Из-за этих
льных дозу нужно снижать. У пожилых антагонисты ка­ тяжелых побочных эффектов бепридил назначают толь­
льция тоже элиминируются медленнее. Дилтиазем в два ко при неэффективности других препаратов и хирурги­
раза активнее расширяет сосуды, чем его главный мета­ ческих методов лечения (Hollingshead et al., 1992).
болит — дезацетилдилтиазем. N-деметилирование вера­ Новейший антагонист кальция мибефрадил блокирует каль­
памила приводит к образованию метаболита норверапа- циевые каналы Т- и L-типов. Каналы Т-типа вносят вклад е
мила (Т1/2 около 10 ч), гораздо менее активного, чем ис­ поддержание сосудистого тонуса (Mishra and Hermsmeyer, 1994)
ходный препарат. Метаболиты дигидропиридинов мало­ Показано, что мибефрадил эффективно снижает частоту и дли­
тельность приступов безболевой ишемии миокарда (Braun et al..
активны или неактивны. Кроме дилтиазема и нифедипи- 1996). Этот препарат был разрешен ФДА для лечения стенокар­
на, все антагонисты кальция представляют собой раце­ дии. Однако в последующем он был снят с производства из-за
мические смеси (Abernethy and Schwartz, 1999). побочных эффектов, обусловленных, по-видимому, ингибиро­
ванием Р-гликопротеида и изофермента IIIA4 цитохрома Р45С
Побочные эффекты (Wandel et al., 2000).
Основные побочные эффекты антагонистов кальция, Недавние обсервационные исследования и метаана­
особенно дигидропиридинов, обусловлены чрезмерным лиз поставили под сомнение отдаленную безопасность
расширением сосудов. Оно может проявляться голово­ антагонистов кальция, особенно нифедипина короткого
кружением, артериальной гипотонией, головной болью, действия (Psaty et al., 1995; Pahor et al., 1995; Furberg et al..
приливами, нарушением чувствительности в пальцах, 1995). Авторы недавнего метаанализа (100 клинических
тошнотой. Некоторых больных беспокоят запоры, оте­ испытаний) сообщили, что, по данным обсервационных
ки, кашель, одышка, иногда развивается отек легких. Бо­ исследований и рандомизированных клинических ис­
льшие дозы нимодипина, назначаемые при субарахнои- пытаний, антагонисты кальция короткого действия, осо­
дальном кровоизлиянии, могут вызвать болезненные мы­ бенно нифедипин, часто вызывают побочные эффекты
шечные судороги. Реже возникают сыпь, бессонница, (Opie et al., 2000). Предполагаемая причина — резкое рас­
немного повышается активность печеночных фермен­ ширение сосудов с последующим рефлекторным повы­
тов. Эти побочные эффекты обычно не требуют лечения шением симпатического тонуса. Другие исследователи в
и проходят со временем или после снижения дозы. В двух ходе анализа опубликованных данных тоже пришли к
исследованиях после приема нифедипина усугублялась выводу, что чаще всего побочные эффекты наблюдались
ишемия миокарда (Schulz et al., 1985; Egstrup and Ander­ именно при монотерапии нифедипином короткого дей­
son, 1993), причем у больных с подтвержденными при ко­ ствия (Stason et al., 1999).
ронарной ангиографии коллатералями. Возможные при­
чины — чрезмерное снижение АД и, как следствие, пер- Применение
фузионного давления в коронарных артериях; расшире­ Вазоспастическая стенокардия. В основе вазоспастической сте­
ние коронарных артерий вне зоны ишемии (в данном нокардии лежит снижение коронарного кровотока, а не повы­
случае мог срабатывать механизм обкрадывания — сосу­ шение потребности миокарда в кислороде. Эффективность ан­
ды в очагах ишемии уже максимально расширены); по­ тагонистов кальция при вазоспастической стенокардии показа­
вышение потребности миокарда в кислороде (вследствие на в контролируемых клинических испытаниях (Antman et al.,
1980; Severi et al., 1980). У таких больных антагонисты кальция
повышения симпатического тонуса и рефлекторной та­
могут уменьшать спазм сосудов, возникающий после введения
хикардии). Исследование монотерапии нисолдипином эргометрина, поэтому их эффект, скорее всего, обусловлен имен­
короткого действия показало, что он не превосходит пла­ но расширением коронарных артерий, а не влиянием на пери­
цебо и даже повышает риск тяжелых побочных эффектов ферическую гемодинамику (Waters et al., 1981).
(Thadani et al., 1991). Это свойство дигидропиридинов Стенокардия напряжения. Антагонисты кальция успешно при­
было названо «проишемическим» (Waters, 1991). меняют при стенокардии напряжения. Полагают, что они рас­
ширяют коронарные артерии и снижают потребность миокарда Антиангинальные средства_____________________________ 663
в кислороде (из-за уменьшения АД, ЧСС и сократимости мио­
карда). Многочисленные плацебо-контролируемые исследова­ Другие заболевания. Антагонисты кальция как антиаритмиче-
ния показали, что эти препараты снижают частоту приступов ские средства обсуждаются в гл. 35, а как гипотензивные — в
стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при физиче­ гл. 33. Продолжаются их испытания в качестве средств, замед­
ской нагрузке. ляющих прогрессирование почечной недостаточности и оказы­
Двойное произведение (систолическое АД, умноженное на вающих защитное влияние на пересаженную почку. Показано,
ЧСС) отражает энергозатраты сердца, а значит, и потребность в что при гипертрофической кардиомиопатии верапамил умень­
кислороде. Антагонисты кальция уменьшают двойное произве­ шает обструкцию выходного отдела левого желудочка и улуч­
дение при данной физической нагрузке, хотя двойное произве­ шает состояние больных. Верапамил используют и для профи­
дение при максимальной переносимой нагрузке не меняется. лактики мигрени. Некоторые данные говорят о том, что дигид­
Это говорит о том, что при стабильной стенокардии они глав­ ропиридины могут подавлять прогрессирование атеросклероза
ным образом снижают потребность миокарда в кислороде, а не легкой степени, хотя и не доказано, что при этом снижается
повышают коронарный кровоток. смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений. Нимоди-
Как уже говорилось, антагонисты кальция (особенно дигид­ пин разрешен для лечения неврологических нарушений, обу­
ропиридины) в некоторых случаях могут усугубить стенокар­ словленных спазмом церебральных сосудов на фоне разрыва
дию, если применяются без p-адреноблокаторов. Этот побоч­ врожденных аневризм внутричерепных артерий. Показано, что
ный эффект меньше выражен при приеме верапамила или дил­ нифедипин, дилтиазем и фелодипин уменьшают симптомы бо­
тиазема, так как они редко вызывают выраженную вазодилата- лезни Рейно.
цию и рефлекторную тахикардию. Доказано, что при стенокар­ Антагонисты кальция in vitro расслабляют миометрий и зна­
дии напряжения комбинация нифедипина с пропранололом чительно уменьшают силу и продолжительность схваток, в том
или амлодипина с любым |3-адреноблокатором эффективнее, числе вызванных окситоцином. Клинические испытания пока­
чем монотерапия антагонистами кальция, — очевидно, из-за зали, что антагонисты кальция эффективны при преждевре­
устранения рефлекторной тахикардии (Bassan et al., 1982; Leh­ менных родах (Murray et al., 1992; Childress and Katz, 1994; Evi­
mann etal., 1993). Комбинация дигидропиридинов с |3-адреноб- dence Report/Technology Assessment, 2000). Показано, что нифе­
локаторами особенно привлекательна, так как первые (в отли­ дипин по меньшей мере столь же эффективно, как и р2-адрено-
чие от верапамила и дилтиазема) не замедляют АВ-проведение блокатор ритодрин, прекращает схватки и реже вызывает по­
и не усиливают отрицательный дромотропный эффект р-адре- бочные эффекты у матери и плода (Koks et al., 1998; Garcia-Ve-
ноблокаторов. Если же вместе с p-адреноблокаторами назна­ lasco and Gonzalez Gonzalez, 1998; Oei et al., 1999; Papatsonis et
чить верапамил или дилтиазем, то тяжесть стенокардии может и al., 2000).
уменьшиться, но возрастет риск АВ-блокады, тяжелой бради-
кардии и дисфункции левого желудочка (Packer, 1989), особен­ Бета-адреноблокаторы
но если его сократимость была снижена еще до начала лечения.
По сравнению с нифедипином амлодипин в меньшей степени В США для клинического применения разрешены мно­
вызывает рефлекторную тахикардию, по-видимому, из-за бо­ гие p-адреноблокаторы (гл. 10). Они успешно снижают
лее постоянной сывороточной концентрации. Исрадипин по­ частоту и тяжесть приступов стенокардии напряжения, а
вышает переносимость нагрузки почти так же, как и нифеди- также повышают выживаемость при инфаркте миокарда.
пин, но меньше влияет на ЧСС, возможно, из-за того, что начи­ Однако при вазоспастической стенокардии эти препара­
нает действовать не сразу. ты не показаны, а если назначить их в виде монотерапии,
Нестабильная стенокардия. При нестабильной стенокардии на­
то состояние больных может даже ухудшиться (Robertson
значают аспирин, нитраты, p-адреноблокаторы и гепарин. Эти
etal., 1982). Видимо, большинство p-адреноблокаторовв
препараты купируют боль и устраняют ишемию. У некоторых
больных значимый вклад в развитие ишемии вносит спазм ко­ равной степени эффективны при стенокардии напряже­
ронарных сосудов (Hugenholtz et al., 1981), поэтому для них мо­ ния (Thadani et al., 1980). Доказано, что тимолол, метоп­
гут быть полезны антагонисты кальция. Однако пока получено ролол, атенолол и пропранолол оказывают кардиопро-
недостаточно данных, которые подтверждали бы положитель­ текторное действие. Эффективность р-адреноблокато-
ное влияние антагонистов кальция на выживаемость и в других ров при стенокардии напряжения приписывают прежде
группах больных нестабильной стенокардией. По данным ран­ всего тому, что они снижают потребность миокарда в ки­
домизированного клинического исследования, нифедипин ко­ слороде как в покое, так и при физической нагрузке. Де­
роткого действия менее эффективен, чем метопролол (Muller et ло в том, что они оказывают отрицательный хронотроп­
al., 1984). До сих пор ни в одном исследовании не подтверждена
ный эффект (особенно при физической нагрузке), отри­
эффективность дигидропиридинов при нестабильной стено­
цательный инотропный эффект и снижают АД (особен­
кардии. В небольшом испытании, включавшем 121 больного,
дилтиазем в/в снижал риск рефрактерной стенокардии и ин­ но систолическое при физической нагрузке). Кроме то­
фаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией в бо­ го, они несколько улучшают кровоснабжение ишемизи­
льшей степени, чем нитроглицерин (Gobel et al., 1995). Из всех рованных участков миокарда. В то же время из-за бради-
препаратов только антиагреганты (прежде всего аспирин) и кардии и снижения сократимости миокарда удлиняется
антикоагулянты достоверно снижают риск сердечно-сосуди- период изгнания левого желудочка и повышается его ко-
стых осложнений и смертность при нестабильной стенокардии нечно-диастолический объем, что, в свою очередь, уве­
(гл. 27 и 55). личивает потребность миокарда в кислороде. Тем не ме­
Инфаркт миокарда. До сих пор не доказано, что антагонисты нее в конечном счете p-адреноблокаторы обычно снижа­
кальция нужно назначать на ранней стадии инфаркта миокар­ ют потребность миокарда в кислороде, особенно при фи­
да или для его вторичной профилактики. В некоторых иссле­
зической нагрузке. Нужно помнить, что при сердечной
дованиях после назначения нифедипина короткого действия в
высоких дозах смертность даже возрастала (Kloner, 1995; Opie
недостаточности сократимость миокарда сильно зависит
andMesserli, 1995; Yusuf, 1995; Furbergetal., 1995). Дилтиазем и от симпатического тонуса и у таких больных р-адрено-
верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у боль­ блокаторы могут усугубить дисфункцию левого желудоч­
ных с впервые возникшим инфарктом без патологических зуб­ ка. Показано, однако, что некоторые р-адреноблокато-
цов Q, которым противопоказаны p-адреноблокаторы (Ryan et ры достоверно снижают смертность при сердечной недо­
al., 1999). статочности (гл. 34).
664_______________________________________________ Глава 32 мых холодом и волнением (Zeiheretal., 1991). Повышенный то­
нус коронарных сосудов может вносить вклад и в развитие по-
стинфарктной стенокардии (Bertrand et al., 1982), стенокардии
Применение
после баллонной коронарной ангиопластики, а возможно, и
Нестабильная стенокардия. Бета-адреноблокаторы эффективно приступов нестабильной стенокардии у той группы больных,
снижают частоту приступов ишемии и риск инфаркта миокарда которым помогают дигидропиридины (Hugenholtz et al., 1981).
(Braunwald et al., 2000). В клинические испытания, оценивающиеПораженные атеросклерозом коронарные артерии иначе реаги­
влияние (3-адреноблокаторов на выживаемость при нестабиль­ руют на многие стимулы (Kaplinsky, 1992; Oemar et al., 1998):
ной стенокардии, включали слишком мало больных, чтобы по их физическую нагрузку и другие воздействия, повышающие сим­
результатам сделать окончательные выводы. Более того, если патический тонус, а также на холинергические средства. В та­
причина ишемии — спазм коронарных артерий, то показаны ни­ ких сосудах сопротивление суженных участков может еще боль­
траты и антагонисты кальция, а монотерапия (3-адреноблокато- ше возрастать при физической нагрузке. Иными словами, на
рами не рекомендуется. При сочетании выраженного атероскле­ фоне атеросклероза коронарных артерий достаточного увели­
ротического сужения и спазма коронарных сосудов к лечению чения коронарного кровотока при физической нагрузке не про­
можно добавить p-адреноблокаторы, если приступ не удалось исходит. Сходные изменения реактивности сосудов наблюда­
купировать антиагрегантами и коронарными вазодилататорами. ются при гиперлипопротеидемии, еще до развития морфологи­
Инфаркт миокарда. Убедительно показано, что |3-адреноблока- ческих проявлений атеросклероза. Именно поэтому препараты,
торы без внутренней симпатомиметической активности снижа­ расширяющие коронарные сосуды (нитраты и антагонисты ка­
ют смертность при инфаркте миокарда. Их следует назначать льция), показаны большинству больных ИБС.
как можно раньше и в отсутствие противопоказаний принимать Комбинированная терапия. Антиангинальные препараты отли­
в течение 2—3 лет (Ryan et al., 1999). чаются по механизму действия, поэтому логично предположить,
что правильно подобранная комбинация позволит уменьшить
Выбор антиангинальной терапии их дозы, повысить эффективность и снизить риск побочных
эффектов. Тем не менее это преимущество не всегда реализует­
При оценке исследований, в которых сравнивались различные ся на практике, а некоторые сочетания даже чреваты тяжелыми
режимы антиангинальной терапии, нужно уделять особое вни­ побочными эффектами.
мание исследуемой группе больных, патогенезу и стадии забо­ Нитраты и p-адреноблокаторы. Сочетание нитратов и р-адре-
левания. Важно помнить и об эффекте плацебо. Эффектив­ ноблокаторов может быть очень эффективным при стенокар­
ность антиангинальной терапии зависит от тяжести стенокар­ дии напряжения. Его преимущество состоит прежде всего в
дии, наличия спазма коронарных артерий, а также факторов, том, что один препарат нивелирует отрицательное действие дру­
влияющих на потребность миокарда в кислороде. Лучше всего гого на потребность миокарда в кислороде. При приеме нитра­
начинать с минимальных доз и постепенно повышать их до тов возможны рефлекторные положительные хронотропный и
наибольшего эффекта. инотропный эффекты, а p-адреноблокаторы могут их устра­
У каждого больного следует выявить факторы, провоцирую­ нить. В свою очередь, под действием нитратов увеличивается
щие приступ стенокардии. Больным с нормальной функцией емкость венозного русла, и это препятствует повышению ко­
левого желудочка, у которых, несмотря на прием нитратов, при нечно-диастолического объема левого желудочка, которое от­
физической нагрузке возникают приступы, часто помогают мечается при приеме p-адреноблокаторов. Кроме того, р-адре-
p-адреноблокаторы (из-за снижения ЧСС и АД). Однако у бо­ ноблокаторы повышают сопротивление коронарных артерий, а
льных с дисфункцией левого желудочка и тяжелой ИБС р-адре- нитраты этому противодействуют
ноблокаторы могут еще больше увеличить конечно-диастоли­ Антагонисты кальция и p-адреноблокаторы. Если стенокардия
ческое давление в левом желудочке и потребность миокарда в не поддается лечению нитратами и p-адреноблокаторами, ино­
кислороде. Специальные комиссии Европейского кардиологи­ гда бывает полезно добавить к лечению антагонисты кальция,
ческого общества (Anonymous, 1997), а также Американской особенно в случае спазма коронарных артерий. Если же боль­
коллегии кардиологов и Американской кардиологической ас­ ной уже получал верапамил или дилтиазем в максимальных до­
социации (Gibbons et al., 1999) разработали рекомендации по зах, ему вряд ли помогут p-адреноблокаторы. Кроме того, воз­
выбору начальной тактики лечения стабильной стенокардии. растает риск выраженной брадикардии, АВ-блокады и сердеч­
В табл. 32.3 приведены общие положения, которые, по мнению ной недостаточности. У больных, получающих только дигидро­
специальной комиссии Американской коллегии кардиологов и пиридины (например, нифедипин) или нитраты, эффектив­
Американской кардиологической ассоциации, следует учиты­ ность лечения зачастую невелика из-за выраженной рефлек­
вать, выбирая между антагонистами кальция и р-адреноблока- торной тахикардии. В таких случаях рекомендуется добавить
торами при лечении стенокардии с различной сопутствующей Р-адреноблокаторы — они помогают снизить ЧСС и АД при
патологией. В недавно проведенном метаанализе опубликован­ физической нагрузке. Показано, что амлодипин более эффек­
ных данных авторы сравнили различные режимы антиангина­ тивен, если сочетать его с p-адреноблокаторами. В исследова­
льной терапии (Heidenreichetal., 1999). Сравнивая р-адрено- нии TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial — Европей­
блокаторы с антагонистами кальция (72 испытания), они уста­ ское исследование суточной ишемической нагрузки при холте-
новили, что p-адреноблокаторы вызывали большее снижение ровском мониторинге ЭКГ) у 608 больных с легкой стенокарди­
числа приступов стенокардии в неделю, однако на развитие ей напряжения сравнивали влияние атенолола, нифедипина дли­
ишемии при физической нагрузке препараты обеих групп влия­ тельного действия и их сочетания на переносимость физиче­
ли одинаково. Если не принимать в расчет нифедипин, то час­ ской нагрузки и суточную ишемическую нагрузку (по данным
тота побочных эффектов антагонистов кальция была такой же, холтеровского мониторинга ЭКГ); различий не выявлено (Fox
как и у p-адреноблокаторов, хотя последние из-за побочных et al., 1996). В двух других исследованиях у больных с более тя­
эффектов отменяли реже. Исходя из результатов исследований, желой стенокардией напряжения атенолол и пропранолол бы­
в которых сравнивалась эффективность нитратов длительного ли эффективнее, чем нифедипин, а сочетание пропранолол а с
действия и антагонистов кальция, с одной стороны, и нитратов нифедипином оказалось лучше, чем монотерапия последним
длительного действия и p-адреноблокаторов — с другой, авторы (Fox et al., 1993). В исследовании IMAGE (International Multi­
не выявили достоверных различий по влиянию на прогноз. center AnGina Exercise — Международное кооперированное ис­
Основная причина вазоспастической стенокардии — нару­ следование стенокардии напряжения) сравнивали эффектив­
шения тонуса коронарных артерий. Возможно, спазм коронар­ ность монотерапии метопрололом и нифедипином длительно­
ных артерий на фоне атеросклеротического сужения играет оп­ го действия, а также сочетания этих препаратов (Savonitto et al.,
ределенную роль в изменчивости порога ишемии при стабиль­ 1996). У больных, получавших комбинированную терапию, ре­
ной стенокардии, а также в развитии приступов, провоцируе­ зультаты были лучше, но переносимость физической нагрузки
прежде всего возросла у тех, кому не помогла монотерапия; этот
эффект был более отчетливым, когда метопролол добавляли к
нифедипину.
Антагонисты кальция и нитраты. При тяжелой стенокардии
напряжения и вазоспастической стенокардии сочетание нитра­
тов и антагонистов кальция может быть эффективнее, чем мо­
нотерапия любым из этих препаратов. Нитраты в основном
снижают преднагрузку, а антагонисты кальция — посленагруз-
ку, поэтому их положительное влияние на потребность миокар­
да в кислороде взаимно усиливается. Тем не менее возможны
чрезмерное расширение артериол и артериальная гипотония.
Комбинация нитратов и нифедипина особенно удачна, если
стенокардия напряжения сочетается с сердечной недостаточ­
Антиангинальные средства 665
ностью, синдромом слабости синусового узла или АВ-блока-
дой; однако такая комбинация может вызвать выраженную та­
хикардию.
Антагонисты кальция, p-адреноблокаторы и нитраты. Если сте­
нокардия напряжения не поддается лечению двумя антианги-
нальными препаратами, иногда можно добавить к ним третий,
но при этом значительно возрастает риск побочных эффектов
(Tolins et al., 1984; Asirvatham et al., 1998). Дигидропиридины и
нитраты расширяют эпикардиальные коронарные артерии, ди­
гидропиридины снижают посленагрузку, нитраты снижают пред­
нагрузку, а (3-адреноблокаторы уменьшают ЧСС и сократи-

Таблица 32.3. Выбор препаратов для лечения стенокардии в зависимости от сопутствующей патологии
Заболевание
Общие заболевания
Артериальная гипертония
Мигрень и некоторые другие виды голов­
ной боли сосудистого происхождения
Бронхиальная астма или ХОЗЛ с бронхо­
спазмом
Тиреотоксикоз
Синдром Рейно
Инсулинозависимый сахарный диабет
Инсулинонезависимый сахарный диабет
Депрессия
Поражения периферических сосудов лег­
кой степени
Поражения периферических сосудов тяже­ Антагонисты кальция
лой степени с ишемией в покое
Нарушения ритма сердца
Синусовая брадикардия
Синусовая тахикардия (не обусловленная
сердечной недостаточностью)
Наджелудочковая тахикардия
АВ-блокада
Мерцательная тахиаритмия (вместе с сер­
дечными гликозидами)
Желудочковые аритмии
Дисфункция левого желудочка
Сердечная недостаточность
Легкая (фракция выброса > 40%)
Средней тяжести или тяжелая (фрак­
ция выброса < 40%)
Пороки сердца
Легкий аортальный стеноз
Аортальная недостаточность
Митральная недостаточность
Митральный стеноз
Гипертрофическая кардиомиопатия
Gibbons et al., 1999.
Рекомендуются Противопоказаны
Бета-адреноблокаторы или антагонисты каль­
ция
Бета-адреноблокаторы или антагонисты каль­
ция
Верапамил или дилтиазем Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Антагонисты кальция длительного действия Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы (особенно если в анам­
незе есть инфаркт миокарда) или антагонисты
кальция длительного действия
Бета-адреноблокаторы или антагонисты каль­
ция длительного действия
Антагонисты кальция длительного действия Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы или антагонисты каль­
ция
Бета-адреноблокаторы
Антагонисты кальция длительного действия Бета-адреноблокаторы,
без отрицательного хронотропного эффекта дилтиазем и верапамил
Бета-адреноблокаторы
Верапамил, дилтиазем или |3-адреноблокаторы
Антагонисты кальция длительного действия Бета-адреноблокаторы,
без отрицательного дромотропного эффекта верапамил и дилтиазем
Верапамил, дилтиазем или p-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Амлодипин или фелодипин, нитраты Верапамил и дилтиазем
Бета-адреноблокаторы
Дигидропиридины длительного действия
Дигидропиридины длительного действия
Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция Нитраты и дигидропиридины
(кроме дигидропиридинов)
666_______________________________________________ Глава 32синтезировать новый белок. Генотерапия (гл. 5) в скором
времени должна занять важное место в лечении ИБС.
мость миокарда. Теоретически такая комбинация должна быть Молсидомин по химическому строению отличается от
эффективной; на практике это бывает, но не всегда. Сочетание нитратов, но имеет сходный механизм действия — рас­
верапамила или дилтиазема с p-адреноблокатором резко повы­ слабление гладкомышечных клеток сосудов тоже опо­
шает риск АВ-блокады и дисфункции левого желудочка, поэто­ средуется N0.
му такое сочетание применяют очень осторожно и только тогда,
когда иных способов лечения нет.
Недавно созданы и новые антагонисты кальция: нит-
рендипин (дигидропиридин), галлопамил (фенилалкил-
амин), флунаризин, триметазидин и ранолазин (пипера­
Антиагреганты и антикоагулянты зины). Первые два препарата — типичные представители
В отличие от перечисленных антиангинальных препара­ своих классов. Пиперазины благоприятно влияют на
тов, аспирин при нестабильной стенокардии достоверно энергообмен в миокарде. Первые исследования показа­
снижает риск инфаркта миокарда и внезапной смерти, а ли, что они оказывают антиангинальный эффект и почти
значит, и общую смертность. Считается, что в низких до­ не влияют на гемодинамику. Первый препарат, блокиру­
зах аспирин снижает риск инфаркта миокарда и у боль­ ющий кальциевые каналы Т-типа, — мибефрадил, был
ных со стабильной стенокардией. Если этот препарат не­ снят с производства из-за нежелательных лекарственных
медленно назначить в дозе 160—325 мг при инфаркте ми­взаимодействий. Однако как антиангинальное средстве
окарда, то смертность достоверно снижается. Возможно, он был вполне эффективен, и поэтому поиски новых
это обусловлено подавлением повышенной агрегации препаратов этой группы продолжаются.
тромбоцитов, возникающей после введения тромболи- Для лечения вазоспастической и стабильной стено­
тиков (Kerins and FitzGerald, 1991). Показано, что гепа­ кардии в качестве прямых коронарных вазодилататороЕ
рин (нефракционированный и низкомолекулярный) по­ предлагались так называемые активаторы калиевых ка­
могает при нестабильной стенокардии и предупреждает налов — кромакалим, пинацидил и никорандил (Hamilton
инфаркт миокарда. Действие прямых ингибиторов тром­ and Weston, 1989; Why and Richardson, 1993; Lablanche e:
бина (например, гирудина, который блокирует тромбин, al., 1993). Показано, что расслабляющее действие на ко­
даже связанный с фибрином) не зависит от присутствия ронарные артериолы никорандила подавляется в присут­
в плазме естественных ингибиторов, например антитром­ ствии блокатора калиевых каналов глибенкламида (Kuko-
бина III. Их эффективность изучается. Метаанализ, в ко­ vetz et al., 1992); следовательно, оно обусловлено откры­
торый вошли исследования GUSTO-IIB (Global Use of ванием калиевых каналов и гиперполяризацией гладко­
Strategies to Open Occluded Coronary Arteries — Испыта­ мышечных клеток сосудов. В то же время никоранди.'
ние нескольких схем тромболизиса при инфаркте мио­ обладает и иным эффектом, сходным с действием нитра­
карда), TIMI-9B (Thrombolisys and Thrombin Inhibition in тов, — он стимулирует гуанилатциклазу, повышая тем
Myocardial Infarction — Тромболитики и антикоагулянты самым внутриклеточную концентрацию цГМФ (прежде
при инфаркте миокарда), OASIS-1 и OASIS-2 (Organiza­ всего в эпикардиальных коронарных артериях, в том чис­
tion to Assess Strategies for Ischemic Syndromes — Тактикале в участках стеноза). Клиническое значение этих дан­
при ишемии миокарда), показал, что у больных с острой ных пока не установлено. В исследованиях с относитель­
ишемией миокарда без подъема сегмента ST, получавшихно небольшой численностью больных антиангинальная
гирудин, риск смерти и инфаркта миокарда (оценивае­ активность никорандила была такой же, как нитратов.
мый на протяжении 35 сут) был ниже, а риск кровотече­ Р-адреноблокаторов (атенолола, метопролола и пропра-
ний выше, чем у тех, кому вводили нефракционирован­ нолола), антагонистов кальция (амлодипина, дилтиазе­
ный гепарин. Эффект в основном отмечался у больных, нема и нифедипина) (Markham et al., 2000). Поскольку пре­
получавших тромболитики (OASIS-2 Investigators, 1999). параты, преимущественно расслабляющие артериолы.
Для оценки эффективности гирудина нужны дальнейшие как правило, при стенокардии недейственны (Anonymo­
исследования. Есть данные, что тромболитики при неста­ us, 1992), эффективность никорандила может быть обу­
бильной стенокардии неэффективны (Anonymous, 1992). словлена стимуляцией гуанилатциклазы.
Блокаторы гликопротеида Ilb/IIIa (абциксимаб, тирофи- Ингибиторы АПФ (гл. 31, 33 и 34) эффективны не то­
бан и эптифибатид) при в/в введении успешно преду­ лько при артериальной гипертонии. Они снижают часто­
преждают осложнения эндоваскулярных вмешательств и ту сердечно-сосудистых осложнений и смертность при
помогают при инфаркте миокарда (Bhatt and Topol, 2000).сердечной недостаточности разной степени тяжести (Cohn
Эти же препараты для приема внутрь неэффективны при et al., 1986; CONSENSUS Trial Study Group, 1987; Pitt.
длительной терапии и могут даже ухудшать прогноз при 1994). Предполагалось, что ингибиторы АПФ могут ока­
ИБС. Возможно, это объясняется неоднородностью груп­ зывать при ИБС благоприятное действие, не связанное с
пы больных с нестабильной стенокардией. гипотензивным эффектом (хотя у больных, не страдаю­
щих артериальной гипертонией, убедительных данных в
Перспективы пользу такого действия пока не получено). Дело в том.
что эти препараты не только снижают АД, а следователь­
В будущем для лечения ИБС предполагается создать две но, и напряжение в стенке желудочков — они могут ос­
группы препаратов. В первую войдут препараты, влияю­ лаблять также сужающее действие ангиотензина II на ко­
щие на деятельность клетки через поверхностные или ронарные артерии и предупреждать постинфарктную пе­
внутриклеточные рецепторы, но не изменяющие экс­ рестройку левого желудочка. Исследование GISSI-3 (см.
прессию генов. Ко второй будут относиться препараты, выше) показало, что лизиноприл снижает смертность при
которые временно или необратимо будут изменять экс­ инфаркте миокарда. Однако при сниженном перфузион-
прессию генов, усиливая или подавляя клеточный син­ ном давлении в коронарных артериях ингибиторы АПФ
тез обычного белка или наделяя клетку способностью могут усугублять ишемию; возможно, именно этим объ­
ясняется ухудшение состояния больных после их прие­ Антиангинальные средства_____________________________ 667
ма, отмеченное в ряде исследований (Vogt et al., 1993). В
исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evalua­ changes in left ventricular contraction/relaxation and coronary sinus blo­
tion — Профилактика сердечно-сосудистых осложнений) od flow. /. Am. Coll. Cardiol., 1983, 2:1141—1145.
Anonymous. Optimizing antianginal therapy: consensus guidelines. Am.
было обнаружено, что рамиприл снижает риск инфаркта J. Cardiol, 1992,70:72G-76G.
миокарда и смертность от иных сердечно-сосудистых на­ Anonymous. Management of stable angina pectoris. Recommendati­
рушений, даже если общепринятых показаний к назна­ ons of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur. Heart.
чению ингибиторов АПФ нет, но больной страдает сосу­ J., 1997, 18:394-413.
дистой патологией либо у него имеется сахарный диабет Antman, E., Muller, J., Goldberg, S., MacAlpin, R, Reubenfire, М.,
и еще один фактор риска ИБС (Yusuf et al., 2000). Tabatznik, B., Liang, C.S., Heupler, F., Achuff, S., Reichek, N., Gelt-
man, E., Kerin N.Z., Neff, R.K., and Braunwald, E. Nifedipine therapy
Не так давно появились данные, что в возникновении иfor coronary-artery spasm. Experience in 127 patients. N. Engl. J. Med.,
развитии атеросклероза, нестабильной стенокардии и ин­ 1980, 302:1269-1273.
фаркта миокарда играет роль воспаление (Libby, 2000; Bassan, М., Weiler-Raveil, D., and Shalev, O. The additive antianginal
Ridker et al., 2000). Продолжаются клинические испыта­ action of oral nifedipine in patients receiving propranolol: magnitude and
ния, оценивающие способность антибиотиков, противо­ duration of effect. Circulation, 1982,66:710—716.
Bauer, J.A., and Fung, H.L. Arterial versus venous metabolism of nit­
воспалительных препаратов и ингибиторов ГМГ-КоА-ре-
roglycerin to nitric oxide: a possible explanation of organic nitrate venose-
дуктазы замедлять атеросклероз и снижать риск сердеч- lectivity. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1996, 28:371—374.
но-сосудистых осложнений. Bertrand, M.E., LaBlanche, J.M., Tilmant, P.Y., Thieuleux, F.A., Del-
Большой интерес вызывают факторы ангиогенеза, forge, M.R., Carre, A.G., Asseman, P., Berzin, B., Libersa, C., and Lau­
стволовые клетки и предшественники эндотелиальных rent, J.M. Frequency of provoked coronary arterial spasm in 1089 conse­
клеток, с помощью которых предполагается вызвать раз­ cutive patients undergoing coronary arteriography. Circulation, 1982, 65:
1299-1306.
растание новых сосудов в очагах ишемии (Asahara et al., Bevan, J.A., Bevan, R.D., Huo, J.J., Owen, M.P., Tayo, EM., and Win-
2000; Isner, 2000; Kalka et al., 2000). Обнадеживают резу­ quist, R.J. Calcium, extrinsic and intrinsic (myogenic) vascular tone. In,
льтаты испытаний фактора роста эндотелия и подобныхInternational Symposium on Calcium Modulators. (Godfraind, Т., Al-
ему веществ на добровольцах (Schumacher et al., 1998; bertini, A., and Paoletti, R., eds.) Amsterdam, Elsevier Biomedical Press,
Hendel et al., 2000). 1982, pp. 125-132.
Трудности в лечении ИБС наводят на мысль о геноте- Bonow, R.O., Leon, M.B., Rosing, D.R., Kent, K.M., Lipson, L.C.,
Bacharach, S.L., Green, M.V., and Epstein, S.E. Effects of verapamil and
рапии. Так, после баллонной коронарной ангиопласти­ propranolol on left ventricular systolic function and diastolic filling in pa­
ки довольно часто (в 30—40% случаев) развивается по­ tients with coronary artery disease: radionuclide angiographic studies at
вторный стеноз, который не поддается медикаментозно­ rest and during exercise. Circulation, 1982, 65:1337—1350.
му лечению. Сегодня изучают пути влияния на реакцию Boolell, М., Gepi-Attee, S., Gingell, J.C., and Allen, M.J. Sildenafil, a
клеток после ангиопластики. Разработаны методики вве­ novel effective oral therapy for male erectile dysfunction. Br. J. Urol,
дения трансгенов при помощи векторов в отдельные уча­ 1996,78:257-261.
Braun, S., van der Wall, E.E., Emanuelsson, H., and Kobrin, I. Effects
стки периферических и коронарных сосудов и венозных of a new calcium antagonist, mibefradil (Ro 40-5967), on silent ischemia
шунтов (Chapman et al., 1992; Lemarchand et al., 1993; Na-in patients with stable chronic angina pectoris: a multicenter placebo-
bel, 1995; Duckers and Nabel, 2000; O’Blenes et al., 2000). В controlled trial. The Mibefradil International Study Group. J. Am. Coll
экспериментах на животных с помощью таких методик Cardiol, 1996, 27:317-322.
действительно удалось заметно снизить вероятность по­ Breisblatt, W.M., Vita, N.A., Armuchastegui, М., Cohen, L.S., and
Zaret, B.L. Usefulness of serial radionuclide monitoring during graded
вторного стеноза (Ohno et al., 1994), и теперь предстоят nitroglycerin infusion for unstable angina pectoris for determining left
соответствующие клинические исследования. У живот­ ventricular function and individualized therapeutic dose. Am. J. Cardiol.,
ных введение гена, кодирующего фактор роста эндоте­ 1988,61:685-690.
лия, позволяет ускорить процессы ангиогенеза (Isner, Brown, B.G., Bolson, E., Petersen, R.B., Pierce, C.D., and Dodge, H.T.
2000); сейчас продолжаются клинические испытания это­ The mechanism of nitroglycerin action: stenosis vasodilatation as a major
го метода лечения. Недавно при изучении механизмов component of the drug response. Circulation, 1981,64:1089—1097.
Brutsaert, D.L., Sys, S.U., and Gillebert, T.C. Diastolic failure: pat­
развития атеросклероза было установлено, что генотера- hophysiology and therapeutic implications. J. Am. Coll. Cardiol, 1993,
пия с помощью ретровирусных векторов восстанавлива­ 22:318-325.
ет уровень апопротеина Е и снижает степень атероскле­ Burnett, A.L, Lowenstein, C.J., Bredt, D.S., Chang, T.S., and Sny­
роза у трансгенных мышей, у которых имеется дефицит der, S.H. Nitric oxide: a physiologic mediator of penile erection. Science,
этого апопротеина (Hasty et аЦ 1999). У этих же мышей с 1992, 257:401-403.
Chapman, G.D., Lim, C.S., Gammon, R.S., Culp, S.C., Desper, J.S.,
инактивированным геном 12/15-липоксигеназы (анало­
Bauman, R.P., Swain, J.L., and Stack, R.S. Gene transfer into coronary
га арахидонат-15-липоксигеназы человека) замедлялось arteries of intact animals with a percutaneous balloon catheter. Circ. Res.,
прогрессирование атеросклероза, что согласуется с ги­ 1992,71:27-33.
потезой о его воспалительной природе (Cyrus et al., 1999). Cohn, J.N., Archibald, D.G., Ziesche, S., Franciosa, J.A., Harston, W.E.,
Научные достижения в этих областях стремительно раз­ Tristani, F.E., Dunkman, W.B., Jacobs, W., Francis, G.S., Flohr, K.H.,
виваются, и, возможно, в будущем генотерапия будет иг­ Goldman, S., Cobb, F.R, Shah, P.M., Saunders, R., Fletcher, R.D.,
Loeb, H.S., Hughes, V.C., and Baker, B. Effect of vasodilator therapy on
рать важную роль в лечении ИБС. mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Admi­
Подробнее об инфаркте миокарда и ИБС см. гл. 243 и 244 ру­ nistration Cooperative Study. N. Engl. J. Med., 1986, 314:1547-1552.
ководства Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed., CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in
McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandi­
по Тинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002). navian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N. Engl. J. Med., 1987,
316:1429-1435.
Литература Cyrus, Т., Witztum, J.L, Rader, D.J., Tangirala, R., Fazio, S., Lin­
ton, M.F., and Funk, C.D. Disruption of the 12/15-lipoxygenase gene di­
Amende, I., Simon, R., Hood, W.P. Jr., Hetzer, R., and Lichtlen, P.R.
minishes atherosclerosis in apo E-deficient mice. J. Clin. Invest., 1999,
Intracoronary nifedipine in human beings: magnitude and time course of
103:1597-1604.
668___________________________ ___________________ Глава 32 Goldstein, I., Lue, T.F., Padma-Nathan, H., Rosen, R.C., Steers, W.D..
and Wicker, PA. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction.
Dakak, N., Makhoul, N., Flugelman, M.Y., Merdler, A., Shehadeh,Sildenafil
H., Study Group. N. Engl. J. Med., 1998, 338:1397-1404.
Schneeweiss, A., Halon, DA., and Lewis, B.S. Failure of captopril to pre­ Goldstein, RE., Stinson, E.B., Scherer, J.L., Seningen, R.P, Grehl, T.M..
vent nitrate tolerance in congestive heart failure secondary to coronary andar­
Epstein, S.E. Intraoperative coronary collateral function in patients
tery disease. Am. J. Cardiol., 1990, 66:608—613. with coronary occlusive disease. Nitroglycerin responsiveness and angiog­
De Caterina, R., Giannessi, D., Mazzone, A., and Bernini, W. Mecha­ raphic correlations. Circulation, 1974, 49:298-308.
Gorlin, R, Brachfield, N., MacLeod, C., and Bopp, P. Effect of nitrog­
nisms for the in vivo antiplatelet effects of isosorbide dinitrate. Eur. Heart.
J., 1988, 9(suppl A):45—49. lycerin on the coronary circulation in patients with coronary disease or in­
creased left ventricular work. Circulation, 1959, 19:705-718.
Deedwania, P.C., and Carbajal, E.V. Role of beta blockade in the treat­
ment of myocardial ischemia. Am. J. Cardiol., 1997,80:23J—28J. Hall, M.C., and Ahmad, S. Interaction between sildenafil and HIV-1
DEFIANT-II Research Group. Doppler flow and echocardiography combination
in therapy. Lancet, 1999, 353:2071-2072.
functional cardiac insufficiency: assessment of nisoldipine therapy. Re­Hanet, C., Rousseau, M.F., van Eyll, C., and Pouleur, H. Effects of ni­
sults of the DEFIANT-II Study. Eur. Heart J., 1997, 18:31-40. cardipine on regional diastolic left ventricular function in patients with
DeMots, H., and Glasser, S.P. Intermittent transdermal nitroglycerin angina pectoris. Circulation, 1990, 81:11148—11154.
therapy in the treatment of chronic stable angina. J. Am. Coll. Cardiol.,Hasty, A.H., Linton, M.F., Brandt, S.J., Babaev, V.R., Gleaves, L.A..
1989, 13:786-795. and Fazio, S. Retroviral gene therapy in ApoE-deficient mice: ApoE exp­
DeWood, M.A., and Wolbach, R.A. Randomized double-blind compa­ ression in the artery wall reduces early foam cell lesion formation. Circula­
tion, 1999,99:2571-2576.
rison of side effects of nicardipine and nifedipine in angina pectoris. The
Nicardipine Investigators Group. Am. Heart J., 1990, 119:468—478. Heidenreich, P.A., McDonald, K.M., Hastie, Т., Fadel, B., Hagan, V..
Ducharme, A., Dupuis, J., McNicoll, S., Harel, F., and Tardif, J.C. Lee, B.K., and Hlatky, M.A. Meta-analysis of trials comparing beta-bloc-
Comparison of nitroglycerin lingual spray and sublingual tablet on time kers,ofcalcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA, 1999,281
onset and duration of brachial artery vasodilation in normal subjects.1927-1936.
Am.
J. Cardiol., 1999, 84:952-954. Heitzer, Т., Just, H., Brockhoff, C., Meinertz, Т., Olschewski, М., and
Egstrup, K., and Andersen, P.E., Jr. Transient myocardial ischemia Munzel,
du­ T. Long-term nitroglycerin treatment is associated with super­
sensitivity to vasoconstrictors in men with stable coronary artery disease:
ring nifedipine therapy in stable angina pectoris, and its relation to coro­
nary collateral flow and comparison with metoprolol. Am. J. Cardiol.,prevention by concomitant treatment with captopril. J. Am. Coll. Cardiol..
1993,71:177-183. 1998, 31:83-88.
Elkayam, U., Canetti, M., Wani, O.R., Karaalp, I.S., and Tummala, P.P. Hendel, R.C., Henry, T.D., Rocha-Singh, K., Isner, J.M., Kereia-
Hydralazine-induced prevention of nitrate tolerance: experimental and kes, D.J., Giordano, F.J., Simons, М., and Bonow, R.O. Effect of intraco­
clinical evidence and potential mechanisms. Am. J. Cardiol., 1998, 81: ronary recombinant human vascular endothelial growth factor on myo­
44A-48A. cardial perfusion: evidence for a dose-dependent effect. Circulation, 2000.
Evidence Report/Technology Assessment: Number 18. Management 101:118-121.
of preterm labor. Summary. AHRQ Publication No. 01-E020, October, Herrmann, H.C., Chang, G., Klugherz, B.D., and Mahoney, P.D. He­
2000. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. Avai­ modynamic effects of sildenafil in men with severe coronary artery disea­
lable at: http://www.ahrq.gov/clinic/pretermsum.htm. Accessed January se. N. Engl. J. Med., 2000, 342:1622-1626.
24, 2001. Hines, S., Houston, М., and Robertson, D. The clinical spectrum of
Feldman, H.A., Goldstein, I., Hatzichristou, D.G., Krane, R.J., andautonomic dysfunction. Am. J. Med., 1981, 70:1091-1096.
McKinlay, J.B. Impotence and its medical and psychological correlates:Horwitz, L.D., Gorlin, R., Taylor, W.J., and Kemp, H.G. Effects of nit­
results of the Massachusetts Male Aging Study./. Urol., 1994,151:54—61. roglycerin on regional myocardial blood flow in coronary artery disease. J.
Feldman, R.L., Pepine, C.J., and Conti, C.R. Magnitude of dilatation Clin. Invest, 1971, 50:1578-1584.
of laige and small coronary arteries of nitroglycerin. Circulation, 1981,64:Hugenholtz, P.G., Michels, H.R., Serruys, P.W., and Brower, RW. Ni­
324-333. fedipine in the treatment of unstable angina, coronary spasm and myocar­
Fox, D.M., Mulcahy, D., Findlay, I., Ford, I., and Dargie, H.J. The dial
To­ ischemia. Am. J. Cardiol., 1981,47:163-173.
tal Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedi­ ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial asses­
sing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium
pine SR and their combination on the exercise test and the total ischaemic
burden in 608 patients with stable angina. The TIBET Study Group.sulphate Eur. in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction.
Heart J., 1996, 17:96-103. Lancet, 1995, 345:669-685.
Furberg, C.D., Psaty, B.M., and Meyer, J.V. Nifedipine. Dose-relatedJohannes, C.B., Araujo, A.B., Feldman, H.A., Derby, C.A., Klein-
man, K.P., and McKinlay, J.B. Incidence of erectile dysfunction in men
increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation,
1995,92:1326-1331. 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts male aging
Furchgott, R.F. The 1996 Albert Lasker Medical Research Awards.study. The J. Urol., 2000, 163:460-463.
discovery of endothelium-derived relaxing factor and its importance in Kalka,
the C.V., Masuda, H., Takahashi, Т., Gordon, R., Tepper, O., Gra-
identification of nitric oxide. JAMA, 1996, 276:1186-1188. vereaux, E., Pieczek, A., Iwaguro, H., Hayahashi, S.I., Isner, J.M., and
Ganz, W., and Marcus, H.S. Failure of intracoronary nitroglycerinAshahara,
to T. Vascular endothelial growth factor (165) gene transfer aug­
alleviate pacing-induced angina. Circulation, 1972,46:880-889. ments circulating endothelial progenitor cells in human subjects. Circ.
Garcia-Velasco, J.A., and Gonzalez Gonzalez, A. A prospective, ran­ Res., 2000, 86:1198-1202.
domized trial of nifedipine vs. ritodrine in threatened preterm labor. Int. Kim,
J. N., Azadzoi, K.M., Goldstein, I., and Saenz de Tejada, I. A nitric
Gynaecol. Obstet., 1998,61:239-244. oxide-like factor mediates nonadrenergic-noncholinergic neurogenic re­
laxation of penile corpus cavernosum smooth muscle. J. Clin. Invest.,
Geelen, P., Drolet, B., Rail, J., Berube, J., Daleau, P., Rousseau, G.,
Cardinal, R., O’Hara, G.E., and Turgeon, J. Sildenafil (Viagra) prolongs 1991,88:112-118.
cardiac repolarization by blocking the rapid component of the delayed Kloner, R.A. Nifedipine in ischemic heart disease. Circulation, 1995,
rectifier potassium current. Circulation, 2000, 102:275—277. 92:1074-1078.
Gobel, E.J., Hautvast, R.W., van Gilst, W.H., Spanjaard, J.N., Hille- Kohlhardt, М., and Fleckenstein, A. Inhibition of the slow inward cur­
ge, H.L., DeJongste, M.J.L., Molhoek, G.P., and Lie, K.I. Randomised, rent by nifedipine in mammalian ventricular myocardium. Naunyn Schmie-
double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceryl trinitrate debergsArch.
for un­ Pharmacol., 1977, 298:267-272.
stable angina pectoris. Lancet, 1995, 346:1653-1657. Koks, C.A., Brolmann, H.A., de Kleine, M.J., and Manger, PA. A ran­
Godfraind, Т., and Kaba, A. The role of calcium in the action of drugsdomized
on comparison of nifedipine and ritodrine for suppression of pre­
vascular smooth muscle. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1972, 196(suppl): term labor. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1998, 77:171—176.
35-49. Kukovetz, W.R., Holzmann, S., and Poch, G. Molecular mechanism of
Godfraind, Т., Salomone, S., Dessy, C., Verhelst, B., Dion, R., and action of nicorandil. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992,20(suppl 3):S1—S7.
Schoevaerts, J.C. Selectivity scale of calcium antagonists in the humanLacoste, L.L., Theroux, P., Lidon, R.M., Colucci, R., and Lam, J.Y.
Antithrombotic properties of transdermal nitroglycerin in stable angina
cardiovascular system based on in vitro studies. J. Cardiovasc. Pharmacol.,
1992,20(suppl 5):S34—S41. pectoris. Am. J. Cardiol., 1994, 73:1058-1062.
 Lam, Y.T., Chesebro, J.H, and Fuster, V. Platelets, vasoconstriction, Антиангинальные средства_____________________________ 669
and nitroglycerin during arterial wall injury. A new antithrombotic role for
an old drug. Circulation, 1988, 78:712-716. Opie, L.H., and Messerli, F.H. Nifedipine and mortality. Grave defects
Lehmann, G., Reiniger, G., Beyerle, A., and Rudolph, W. Pharmaco­ in the dossier. Circulation, 1995, 92:1068—1073.
kinetics and additional anti-ischaemic effectiveness of amlodipine, a on­Opie, L.H., Yusuf, S., and Kubler, W. Current status of safety and effi­
ce-daily calcium antagonist, during acute and long-term therapy of stablecacy of calcium channel blockers in cardiovascular disease: a critical ana­
angina pectoris in patients pre-treated with a beta-blocker. Eur. Heart J., based on 100 studies. Prog. Cardiovasc. Dis., 2000,43:171-196.
lysis
1993, 14:1531-1535. Pahor, М., Gur^lnik, J.M., Corti, M.C., Foley, D.J., Carbonin, P., and
Lemarchand, P., Jones, М., Yamada, I., and Crystal, R.G. In vivo Havlik, R.J. Long-term survival and use of antihypertensive medications
gene transfer and expression in normal uninjured blood vessels usinginrep­ older persons. J. Am. Geriatr. Soc., 1995,44:1191—1197.
lication-deficient recombinant adenovirus vectors. Circ. Res., 1993, 72: Papatsonis, D.N., Kok, J.H., van Geijn, H.P., Blecker, O.P., Ader, H.J.,
1132-1138. and Dekker, G.A. Neonatal effects of nifedipine and ritodrine for preterm
MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarc­ labor. Obstet. Gynecol., 2000, 95:477—481.
tion (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial. Eur.Parker, J.D., Farrell, B., Fenton, Т., Cohanim, М., and Parker, J.O.
Heart J., 1985,6:199-226. Counter-regulatory responses to continuous and intermittent therapy with
Mishra, S.K., and Hermsmeyer, K. Selective inhibition of the T-type nitroglycerin. Circulation, 1991, 84:2336—2345.
2+
Ca channels by Ro 40-5967. Circ. Res., 1994, 75:144-148. Parker, J.D., and Parker, J.O. Effects of therapy with an angioten-
Molina, C., Andresen, J.W., Rapoport, R.M., Waldman, S.A., and sin-converting enzyme inhibitor on hemodynamic and counterregulatory
Murad, F. Effects of in vivo nitroglycerin therapy on endothelium-depen- responses during continuous therapy with nitroglycerin. J. Am. Coll. Car­
dent and independent vascular relaxation and cyclic GMP accumulation diol, 1993,21:1445-1453.
in rat aorta. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1987, 10:371—378. Parker, J.D., Parker, A.B., Farrell, B., and Parker, J.O. Intermittent
Morton, W.E. Occupational habituation to aliphatic nitrates and the transdermal nitroglycerin therapy. Decreased anginal threshold during the
withdrawal hazards of coronary artery disease and hypertension. J. Occup.nitrate-free interval. Circulation, 1995,91:973—978.
Med., 1977, 19:197-200. Parker, J.D., Parker, A.B., Farrell, B., and Parker, J.O. Effects of diuretic
Muisan, M.L., Boni, E., Castellano, М., Beschi, М., Cefis, G., Ceni,therapy
B., on the development of tolerance to nitroglycerin and exercise capa­
Verdecchia, P., Porcellati, C., Pollavini, G., and Agabiti-Rosei, E. Effects
city in patients with chronic stable angina. Circulation, 1996,93:691—696.
of transdermal nitroglycerin in combination with an ACE inhibitor in pa­ Parker, J.O. Eccentric dosing with isosorbide-5-mononitrate in angina
tients with chronic stable angina pectoris. Eur. Heart. J., 1993, 14:1701—
pectoris. Am. J. Cardiol., 1993, 72:871—876.
1708. Parker, J.O., Farrell, B., Lahey, K.A., and Мое, G. Effect of intervals
Muller, J.E., Morrison, J., Stone, P.H., Rude, R.E., Rosner, B., Ro­ between doses on the development of tolerance to isosorbide dinitrate. N.
berts, R., Pearle, D.L., Turi, Z.G., Schneider, J.F., Serfas, D.H., Tate,Engl.
C., J. Med., 1987, 316:1440-1444.
Shceiner, E., Sobel, B.E., Hennekens, C.H., and Braunwald, E. Nifedipi­ Paulus, W.J., Lorell, B.H., Craig, W.E., Wynne, J., Murgo, J.P., and
ne therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a
Grossman, W. Comparison of the effects of nitroprusside and nifedipine
randomized, double-blind, placebo-controlled comparison. Circulation, on diastolic properties in patients with hypertrophic cardiomyopathy: al­
1984, 69:740-747. tered left ventricular loading or improved muscle inactivation? J. Am. Coll.
Multicenter Study. Unstable angina pectoris: National CooperativeCardiol, 1983,2:879-886.
Study Group to Compare Surgical and Medical Therapy. II. In-hospitalPepine, C.J., and Lambert, C.R. Effects of nicardipine on coronary
experience and initial follow-up results in patients with one, two, andblood flow. Am. Heart J., 1988, 116:248-254.
three vessel disease. Am. J. Cardiol., 1978,42:839—848. Pizzulli, L., Hagendorff, A., Zirbes, М., Fehske, W., Ewig, S., Jung, W,
Munzel, Т., Giaid, A., Kurz, S., Stewart, D.J., and Harrison, D.G. Evi­
and Liideritz, B. Influence of captopril on nitroglycerin-mediated vasodi­
dence for a role of endothelin 1 and protein kinase С in nitroglycerin lation
tole­ and development of nitrate tolerance in arterial and venous circula­
rance. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995a, 92:5244—5248. tion. Am. Heart. J., 1996, 131:342-349.
Munzel, Т., Sayegh, H., Freeman, B.A., Tarpey, M.M., and Harri­ Psaty, B.M., Heckbert, S.R., Koepsell, T.D., Siscovick, D.S., Ragunat-
son, D.G. Evidence for enhanced vascular superoxide anion production han, D.S., Weiss, T.E., Rosendaal, F.R., Lemaitre, R.N., Smith, N.L.,
in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross­ Wahl, P.W., Wagner, E.H., and Furbeig, C.D. The risk of myocardial in­
tolerance. J. Clin. Invest., 1995b, 95:187—194. farction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA, 1995,
Murray, C., Haverkamp, A.D., Orleans, М., Berga, S., and Pecht, D. 274:620-625.
Nifedipine for treatment of preterm labor: a historic prospective study. Rajfer, J., Aronson, W.J., Bush, P. A., Dorey, F.J., and Ignarro, L.J. Nit­
Am. J. Obstet. Gynecol., 1992, 167:52-56. ric oxide as a mediator of relaxation of the corpus cavernosum in response
Murrell, W. Nitroglycerin as a remedy for angina pectoris. Lancet,to nonadrenergic, noncholinergic neurotransmission. N. Engl. J. Med.,
1879, 1:80-81. 1992, 326:90-94.
Nishimura, R.A., Schwartz, R.S., Holmes, D.R., Jr., and Tajik, A.J. Ridker, P.M., Hennekens, C.H., Buring, J.E., and Rifai, N. C-reactive
Failure of calcium channel blockers to improve ventricular relaxationprotein
in and other markers of inflammation in the prediction of cardiovas­
humans. J. Am. Coll. Cardiol., 1993, 21:182-188. cular disease in women. N. Engl. J. Med., 2000, 342:836-843.
OASIS-2 Investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) com­ Robertson, D., Robertson, R.M., Nies, A.S., Oates, J.A., and Friesin-
pared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, ger, G.C. Variant angina pectoris: investigation of indexes of sympathetic
and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischa-nervous system function. Am. J. Cardiol, 1979,43:1080—1085.
emia without ST elevation: a randomised trial. Organisation to Assess Robertson, D., and Stevens, R.M. Nitrates and glaucoma. JAMA, 1977,
Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators. Lancet, 237:117.
1999,
353:429-438. Robertson, R.M., Robertson, D., Roberts, L.J., Maas, R.L., FitzGe­
O’Blenes, S.B., Zaidi, S.H., Cheah, A.Y., McIntyre, B., Kaneda, Y., rald, G.A., Friesinger, G.C., and Oates, J.A. Thromboxane A2 in vasoto­
and Rabinovitch, M. Gene transfer of the serine elastase inhibitor elafinnic angina pectoris: evidence from direct measurements and inhibitor tri­
protects against vein graft degeneration. Circulation, 2000, 102:111289- als. N. Engl J. Med., 1981, 304:998-1003.
III295. Robertson, R.M., Wood, A.J.J., Vaughn, W.K., and Robertson, D.
Oei, S.G., Mol, B.W., de Kleine, M.J., and Brolmann, H.A. Nifedipine Exacerbation of vasotonic angina pectoris by propranolol. Circulation,
versus ritodrine for suppression of preterm labor; a meta-analysis. Acta 1982, 65:281-285.
Obstet. Gynecol. Scand., 1999,78:783—788. Rodrigues, E.A., Lahiri, A., and Raftery, E.B. Improvement in left ven­
Oemar, B.S., Tschudi, M.R, Godoy, N., Brovkovich, V., Malinski, Т., tricular diastolic function in patients with stable angina after chronic tre­
and Liischer, T.F. Reduced endothelial nitric oxide synthase expression atment with verapamil and nicardipine. Eur. Heart J., 1987, 8:624-629.
and production in human atherosclerosis. Circulation, 1998, 97:2494— Ross, R.S. Pathophysiology of coronary circulation. Br. Heart J., 1971,
2498. 33:173-184.
Ohno, Т., Gordon, D., San, H., Pompili, V.J., Imperiale, M.J., Na- Rouleau, J.L., Chatteijee, K., Ports, T.A., Doyle, M.B., Hiramatsu, B.,
bel, G.J., and Nabel, E.G. Gene therapy for vascular smooth muscle cell and Parmley, W.W. Mechanism of relief of pacing-induced angina with
proliferation after arterial injury. Science, 1994, 265:781-784. oral verapamil: reduced oxygen demand. Circulation, 1983, 67:94-100.
670_______________________________________________ Глава 32 testing with ergonovine to assess the efficacy of treatment with nifedipine,
diltiazem and verapamil in variant angina. Am. J. Cardiol., 1981,48:123-
Rousseau, M.F., Venter, С., Detry, J.M., Brasseur, L., and Pouleur,130. H.
Webb, D.J., Freestone, S., Allen, M.J., and Muirhead, G.J. Sildenafil
Impaired early left ventricular relaxation in coronary artery disease: effects
of intracoronary nifedipine. Circulation, 1980, 62:764-772. citrate and blood-pressure-lowering drugs: results of drug interaction stu­
Savonitto, S., Ardissiono, D., Egstrup, K., Rasmussen, К., Bae, E.A., dies with an organic nitrate and a calcium antagonist. Am. J. Cardiol..
Omland, Т., Schjelderup-Mathiesen, P.M., Marraccini, P., Wahlqvist,1999, N., 83:21C—28C.
Merlini, A., and Rehnqvist, N. Combination therapy with metoprolol and Yusuf, S. Calcium antagonists in coronary artery disease and hyperten­
nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. sion.
Re­Time for reevaluation? Circulation, 1995, 92:1079—1082.
sults of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study.Yusuf, /. S., Sleight, P., Pogue, J., Bosch, J., Davies, R., and Dagenais, G.
Am. Coll. Cardiol., 1996, 27:311-316. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on car­
diovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention
Schulz, W., Jost, S., Kober, G., and Kaltenbach, M. Relation of antian-
ginal efficacy of nifedipine to degree of coronary arterial narrowing andEvaluation
to Study Investigators. N. EnglJ. Med., 2000, 342:145-153.
presence of coronary collateral vessels. Am. J. Cardiol., 1985, 55:26-32.Zeiher, A.M., Drexler, H., Wollschlager, H., and Just, H. Modulation
Schumacher, B., Pecher, P., von Specht, B.U., and Stegman, T. Induc­ of coronary vasomotor tone in humans. Progressive endothelial dysfuncti­
tion of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth fac­ on with different early stages of coronary atherosclerosis. Circulation.
1991,83:391-401.
tors: first clinical results of a new treatment of coronary heart disease. Cir­
culation, 1998, 97:645-650. Zusman, R.M., Higgins, J., Christensen, D., and Boucher, C.A. Bepri-
Sellke, F.W., Myers, PR, Bates, J.N., and Harrison, D.G. Influencedil of improves left ventricular performance in patients with angina pectoris.
J. Cardiovasc. Pharmacol., 1993, 22:474—480.
vessel size on the sensitivity of porcine coronary microvessels to nitrogly­
cerin. Am. J. Physiol., 1990, 258:H515—H520.
Serruys, P.W., Brower, R.W., ten Katen, H.J., Bom, A.H., and Hugen- Книги и обзорные статьи
holtz, P.G. Regional wall motion from radiopaque markers after intrave­ Abernethy, D.R., and Schwartz, J.B. Calcium-antagonist drugs. N
nous and intracoronary injections of nifedipine. Circulation, 1981, 63:Engl. J. Med., 1999, 341:1447-1457.
584-591. American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update
Serruys, P.W., Hooghoudt, T.E., Reiger, J.H., Slager, C., Brower, R.W.,
Available at: http://www.americanheart.org/statistics/index.html. Acces­
sed January 24, 2001.
and Hugenholtz, P.G. Influence of intracoronary nifedipine on left ventri­
cular function, coronary vasomotility, and myocardial oxygen consumpti­ Andersson, K.E., and Wagner, G. Physiology of penile erection. Physi­
on. Br. Heart. J., 1983, 49:427-441. ol. Rev., 1995, 75:191-236.
Severi, S., Davies, G., Maseri, A., Marzullo, P., and L’Abbate, A. Asahara, Т., Kalka, C., and Isner, J.M. Stem cell therapy and gene tran­
Long-term prognosis of ‘variant’ angina with medical treatment. Am.sfer J. for regeneration. Gene Ther., 2000, 7:451—457.
Cardiol., 1980,46:226-232. Asirvatham, S., Sebastian, C., and Thadani, U. Choosing the most ap­
Stason, W.B., Schmid, C.H., Niedzwiecki, D., Whiting, G.W., Cau- propriate treatment for stable angina. Safety considerations. Drug Saf.
1998, 19:23-44.
bet, J.F., Cory, D., Luo, D., Ross, S.D., and Chalmers, T.C. Safety of nife­
dipine in angina pectoris: a meta-analysis. Hypertension, 1999,33:24-31. Beavo, J.A., Conti, М., and Heaslip, R.J. Multiple cyclic nucleotide
Thadani, U., Davidson, C., Singleton, W., and Taylor, S.H. Compari­ phosphodiesterases. Mol. Pharmacol., 1994,46:399—405.
son of five beta-adrenoreceptor antagonists with different ancillary pro­Berridge, M. Inositol trisphosphate and calcium signalling. Nature.
perties during sustained twice daily therapy in angina pectoris. Am. 1993,
J. 361:315-325.
Med., 1980,68:243-250. Bhatt, D.L., and Topol, E.J. Current role of platelet glycoprotein Ilb/IIIa
Thadani, U., Maranda, C.R., Amsterdam, E., Spaccavento, L., Fried­ inhibitors in acute coronary syndromes. JAMA, 2000, 284:1549—1558.
man, R.G., Chernoff, R., Zellner, S., Gorwit, J., and Hinderaker, PH. Bolton, T.B. Mechanisms of action of transmitters and other substances
Lack of pharmacologic tolerance and rebound angina pectoris duringon smooth muscle. Physiol. Rev., 1979, 59:606-718.
twi­
ce-daily therapy with isosorbide-5-mononitrate. Лия. Intern. Med., 1994, Braunwald, E., Antman, E.M., Beasley, J.W., Califf, R.M., Cheit-
120:353-359. lin, M.D., Hochman, J.S., Jones, R.H., Kereiakes, D., Kupersmith, J..
Thadani, U., Zellner, S.R., Glasser, S., Bittar, N., Montoro, R., Mil­Levin, T.N., Pepine, C.J., Schaeffer, J.W., Smith, E.E. Ill, Steward, D.E..
ler, A.B., Chaitman, B., Schulman, P., Stahl, A., DiBianco, R., Bray, Theroux,
J., P., Alpert, J.S., Eagle, K.A., Faxon, D.P., Fuster, V., Gardner, T.J..
Means, W.E., Morledge, J., and coinvestigators. Double-blind, dose-res- Gregoratos, G., Russell, R.O., and Smith, S.C., Jr. ACC/AHA guidelines
ponse, placebo-controlled multicenter study of nisoldipine. A new se­ for the management of patients with unstable angina and non-ST-seg-
cond-generation calcium channel blocker in angina pectoris. Circulation, ment elevation myocardial infarction. A report of the American College of
1991, 84:2398-2408. Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guideli­
Theroux, P., Waters, D.D., Debaisieux, J.C., Szlachcic, J., Mizgala,nesH.F.,(Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). J.
and Bourassa, M.G. Hemodynamic effects of calcium ion antagonistsAm. af­ Coll. Cardiol., 2000, 36:970-1062.
ter acute myocardial infarction. Clin. Invest. Med., 1980, 3:81—85. Cheitlin, M.D., Hutter, A.M., Brindis, R.G., Ganz, P., Kaul, S., Rus­
Tolins, М., Weir, E.K., Chesler, E., and Pierpont, G.L. ‘Maximal’ drugsell, R.O., Jr., and Zusman, R.M. ACC/AHA expert consensus docu­
therapy is not necessarily optimal in chronic angina pectoris. J. Am. ment.
Coll. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease.
Cardiol., 1984, 3:1051-1057. American College of Cardiology/American Heart Association. J. Am.
Tsien, R.W., Lipscombe, D., Madison, D.V., Bley, K.R., and Fox, A.P. Coll. Cardiol., 1999, 33:273-282.
Multiple types of neuronal calcium channels and their selective modulati­ Childress, C.H., and Katz, V.L. Nifedipine and its indications in ob­
on. Trends Neurosci., 1988, 11:431-438. stetrics and gynecology. Obstet. Gynecol., 1994, 83:616—624.
Wallis, R.M., Corbin, J.D., Francis, S.H., and Ellis, P. Tissue distribu­ Darius, H. Role of nitrates for the therapy of coronary artery disease pa­
tion of phosphodiestase families and the effects of sildenafil on tissuetients
cyc­ in the years beyond 2000. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1999,34(suppl
lic nucleotides, platelet function, and the contractile responses of trabecu­
2):S15—S20.
lae cameae and aortic rings in vitro. Am. J. Cardiol., 1999, 83:3C—12C.Duckers, H.J., and Nabel, E.G. Prospects for genetic therapy of cardi­
Walsh, R.A., and O’Rourke, R.A. Direct and indirect effects of calciumovascular disease. Med. Clin. North Am., 2000, 84:199-213.
entry blocking agents on isovolumic left ventricular relaxation in conscio­ Fleckenstein, A. History of calcium antagonists. Circ. Res., 1983, 52:
us dogs. J. Clin. Invest., 1985,75:1426—1434. 13-116.
Wandel, C., Kim, R.B., Guengerich, F.P., and Wood, A.J. Mibefradil is Fox, K.M., Mulcahy, D., and Purcell, H. Unstable and stable angina.
a P-glycoprotein substrate and a potent inhibitor of both P-glycoprotein Eur. Heart. J., 1993, 14(suppl F):15—17.
and CYP3A in vitro. Drug Metab. Dispos., 2000, 28:895-898. Friesinger, G.C., and Robertson, R.M. Hemodynamics in stable angi­
Watanabe, H., Kakihana, М., Ohtsuka, S., and Sugshita, Y. Randomi­ na pectoris. In, Angina Pectoris, 2nd ed. (Julian, D.G., ed.) New York,
zed, double-blind, placebo-controlled study of carvedilol on the preventi­
Churchill-Livingstone, 1985, pp. 25-37.
on of nitrate tolerance in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll.Friesinger, G.C., and Robertson, R.M. Vasospastic angina: a continu­
Cardiol., 1998, 32:1194-1200. ing search for mechanism(s). J. Am. Coll. Cardiol., 1986,7:30-31.
Waters, D.D., Theroux, P., Szlachcic, J., and Dauwe, F. Provocative Fuster, V., Badimon, J., Chesebro, J.H., and Fallon, J.T. Plaque ruptu­
re, thrombosis, and therapeutic implications. Haemostasis, 1996,26(suppl Гипотензивные средства________________________________ 671
4):269—284.
Gibbons, R.J., Chatteijee, K., Daley, J., Douglas, J.S., Fihn, S.D., Parratt, J.R. Nitroglycerin—the first one hundred years: new facts about
Gardin, J.M., Grunwald, M.A., Levy, D., Lytle, B.W., O’Rourke, R.A.,an old drug. J. Pharm. Pharmacol., 1979, 31:801—809.
Schafer, W.R, Williams, S.V., Ritchie, J.L., Cheitlin, M.D., Eagle, K.A., Pitt, B. Blockade of the renin-angiotensin system. Effect on mortality
Gardner, T.J., Garson, A. Jr., Russell, R.O., Ryan, T.J., and Smith, S.C.,
in patients with left ventricular systolic dysfunction. Cardiol. Clin., 1994,
Jr. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients 12:101-114.
with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiolo­ Rutherford, J.D. Nitrate tolerance in angina therapy. How to avoid it.
gy/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. /. Drugs,Am. 1995,49:196-199.
Coll. Cardiol., 1999, 33:2092-2197. Ryan, T.J., Antman, E.M., Brooks, N.H., Califf, R.M., Hillis, L.D.,
Godfraind, Т., Miller, R., and Wibo, M. Calcium antagonism and cal­ Hiratzka, L.F., Rapaport, E., Riegel, B., Russell, R.O., Smith, E.E. Ill,
cium entry blockade. Pharmacol. Rev., 1986, 38:321-416. and Weaver, W.D. 1999 update. ACC/AHA guidelines for the manage­
Hamilton, T.C., and Weston, A.H. Cromokalim, nicorandil and pina- ment of patients with acute myocardial infarction. A report of the Ameri­
cidil: novel drugs which open potassium channels in smooth muscle. can Gen.College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Pharmacol., 1989,20:1-9. Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial
Harrison, D.G., and Bates, J.N. The nitrovasodilators. New ideas abo­ Infarction). Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/nov96/
ut old drugs. Circulation, 1993, 87:1461—1467. 1999/index.htm and http://www.americanheart.oig/scientific/statements/
Henry, P.D. Mechanisms of action of calcium antagonists in cardiac 1999/AM I/edits. Accessed January 24, 2001.
and smooth muscle. In, Calcium Channel Blocking Agents in the Treat­Schwartz, A. Molecular and cellular aspects of calcium channel anta­
ment of Cardiovascular Disorders. (Stone, P.H., and Antman, E.M., eds.) gonism. Am. J. Cardiol., 1992, 70:6F—8F.
Mount Kisco, NY, Futura, 1983, pp. 107—154. Taira, N. Differences in cardiovascular profile among calcium antago­
Hockerman, G.H., Peterson, B.Z., Johnson, B.D., and Catterall, W.A. nists. Am. J. Cardiol, 1987, 59:24В—29B.
Molecular determinants of drug binding and action on L-type calcium Taylor, S.H. Usefulness of amlodipine for angina pectoris. Am. J. Cardi­
channels. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1997, 37:361—396. ol, 1994, 73:28A—33A.
Hollingshead, L.M., Faulds, D., and Fitton, A. Bepridil. AreviewofitsThadani, U. Role of nitrates in angina pectoris. Am. J. Cardiol, 1992,
pharmacological properties and therapeutic use in stable angina pectoris.70:43В—53B.
Drugs, 1992,44:835-857. Todd, P.A., and Faulds, D. Felodipine. A review of the pharmacology
Ignarro, L.J., Buga, G.M., Wood, K.S., Byms, R.E., and Chaudhuri,and G. therapeutic uses of the extended release formulation in cardiovascular
Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery disorders. Drugs, 1992,44:251—277.
and vein is nitric oxide. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1987, 84:9265- Vane, J.R. The Croonian Lecture, 1993. The endothelium: maestro of
9269. the blood circulation. Philos. Trans. R. Soc. bond. В Biol. Sci., 1994, 343:
Isner, J.M. Mechanism of angiogenesis and prospects for angiogenic 225-246.
therapy. FASEBJ., 2000, 14:D12. van Zwieten, P.A., and Pfaffendorf, M. Similarities and differences bet­
Julian, D.G. Symposium—concluding remarks. Am. J. Cardiol., 1987, ween calcium antagonists: pharmacological aspects. J. Hypertens. Suppl.,
59:37J. 1993, 11:S3—Sll.
Kaplinsky, E. Management of angina pectoris. Modem concepts. Drugs, Vogt, М., Motz, W., and Strauer, B.E. ACE-inhibitors in coronary arte­
1992,43(suppl 1):9—14. ry disease? Basic Res. Cardiol., 1993, 88(suppl 1):43—64.
Kerins, D.M., and FitzGerald, G.A. The current role of platelet-activeWaldman, S.A., and Murad, F. Cyclic GMP synthesis and function.
drugs in ischaemic heart disease. Drugs, 1991,41:665—671. Pharmacol. Rev., 1987, 39:163—196.
Lablanche, J.M., Bauters, C., McFadden, E.P., Quandalle, P., and Waters, D. Proischemic complications of dihydroperidine calcium chan­
Bertrand, M.E. Potassium channel activators in vasospastic angina. nel Eur.blockers. Circulation, 1991, 84:2598—2600.
Heart J., 1993, 14(suppl B):22—24. Why, H.J., and Richardson, P.J. A potassium channel opener as mono­
Langtry, H.D., and Spencer, C.M. Nisoldipine coat-core. A review of its
therapy in chronic stable angina pectoris: comparison with placebo. Eur.
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy Heartin J., 1993, 14(suppl B):25-29.
the management of ischaemic heart disease. Drugs, 1997,53:867-884. Zusman, R.M., Morales, A., Glasser, D.B., and Osterloh, I.H. Overall
Libby, P. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis:cardiovascular
inf­ profile of sildenafil citrate. Am. J. Cardiol, 1999, 83:35C—
lammation, thrombosis, and stabilization. Am. J. Cardiol., 2000,86:3J—8J.44C.
Lowenstein, C.J., Dinerman, J.L., and Snyder, S.H. Nitric oxide: a
physiologic messenger. Ann. Intern. Med., 1994, 120:227-237.
Markham, A., Plosker, G.L., and Goa, K.L. Nicorandil. An updated
review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardiopro­
tective effects. Drugs, 2000, 60:955-974.
Moncada, S., and Higgs, A. Mechanisms of disease: The X-argini- 33 Дж. Оутс, H. Браун
ne-nitric oxide pathway. N. Engl. J. Med., 1993, 329:2002-2012.
Moncada, S., Radomski, M.W., and Palmer, R.M. Endothelium-derived ГИПОТЕНЗИВНЫЕ
relaxing factor. Identification as nitric oxide and role in the control of vascu­
lar tone and platelet function. Biochem. Pharmacol., 1988, 37:2495-2501. СРЕДСТВА
Munzel, Т., Kurz, S., Heitzer, Т., and Harrison, D.G. New insights into
mechanisms underlying nitrate tolerance. Am. J. Cardiol., 1996,77:24C—
30C. Артериальное давление зависит от сердечного выброса и от
Murad, F. Cyclic guanosine monophosphate as a mediator of vasodila­ ОПСС. Следовательно, гипотензивные препараты должны
tion. J. Clin. Invest., 1986, 78:1—5.
влиять на сердечный выброс, ОПСС либо на то и другое. Сер­
Murad, F. The 1996 Albert Lasker Medical Research Awards. Signal
transduction using nitric oxide and cyclic guanosine monophosphate.дечный выброс можно уменьшить, снижая сократимость
JAMA, 1996, 276:1189-1192. миокарда или венозный возврат. Лекарственным средст­
вам, действующим на /3-адренорецепторы, ренин-ангиотен-
Nabel, E.G. Gene therapy for cardiovascular disease. Circulation, 1995,
91:541-548. зиновую систему, кальциевые каналы и водно-солевой обмен,
Needleman, P. Biotransformation of organic nitrates. In, Organic Nit­ посвящены гл. 9,10,29,31,32 и 34. Здесь мы лишь кратко ос­
rates. (Needleman, P., ed.) Handbuch der Experimentellen Pharmakolo­ тановимся на тех свойствах данных средств, которые име­
gie. Vol 40. Berlin, Springer-Verlag, 1975, pp. 57-96.
Packer, M. Drug therapy. Combined beta-adrenergic and calcium-ent- наибольшее значение для лечения артериальной гиперто­
ют
ry blockade in angina pectoris. N. Engl. J. Med., 1989, 320:709-718. нии; основное же внимание будет уделено прочим гипотен­
зивным препаратам. Мы рассмотрим также общие принци­
Parker, J.D., and Parker, J.O. Nitrate therapy for stable angina pectoris.
N. Engl. J. Med., 1998, 338:520-531. пы лечения артериальной гипертонии.
672_______________________________________________ Значительно снижается и частота ишемических инсу­
Глава 33
льтов. Более того, согласно недавним клиническим ис­
Артериальная гипертония — самое распространенное пытаниям, диастолическое АД лучше снижать даже до
сердечно-сосудистое заболевание. У 43 млн взрослых аме­ 85 мм рт. ст. (а не до 90 мм рт. ст., как считалось ранее), осо­
риканцев АД превышает 140/90 мм рт. ст. бенно у больных сахарным диабетом (Hansson et al., 1998).
Из-за высокого АД развиваются патологические изме­ При диастолическом АД 85—94 мм рт. ст. обычно на­
нения сосудов и гипертрофия левого желудочка. Как чинают с немедикаментозного лечения. Уже при таком
следствие, артериальная гипертония является главной уровне АД достоверно повышается риск сердечно-сосу­
причиной инсульта, важнейшим фактором риска ИБС дистых осложнений, поэтому больному нужно не только
(в том числе инфаркта миокарда и внезапной смерти), дать соответствующие рекомендации, но и тщательно
играет основную роль в развитии сердечной и почечной наблюдать за ним. Врач должен регулярно контролиро­
недостаточности, расслаивающей аневризмы аорты и вать АД и помогать больному изменить образ жизни, как
ряда других состояний. того требует немедикаментозное лечение артериальной
Под артериальной гипертонией традиционно понима­ гипертонии.
ют АД > 140/90 мм рт. ст. Используя этот порог, можно Классификация гипотензивных препаратов основана
выделить группу людей, которые подвержены сердеч­ на механизме действия (табл. 33.1). АД зависит от сердеч­
но-сосудистым заболеваниям, обусловленным артериа­ ного выброса и ОПСС, поэтому снизить его можно вли­
льной гипертонией, а потому требуют особого внимания. янием на любой из этих показателей или сразу на оба.
Однако нужно помнить, что в идеале у взрослых АД не Сердечный выброс можно уменьшить, снижая сократи­
должно превышать 120/80 мм рт. ст., тогда риск сердеч- мость миокарда либо венозный возврат. Последнего же
но-сосудистых заболеваний (в том числе смертельных) можно добиться, снижая тонус вен или ОЦК (путем из­
минимален; этот риск постепенно возрастает с повыше­ менения почечной экскреции). Лекарственные средства
нием как систолического, так и диастолического АД. Во могут уменьшать ОПСС либо за счет прямого расслабле­
многих клинических испытаниях для оценки тяжести ар­ ния гладких мышц артериол, либо путем снижения сим­
териальной гипертонии используют уровень диастоли­ патического сосудосуживающего тонуса.
ческого АД, но и уровень систолического АД не менее ва­ Зная изменения гемодинамики, возникающие при дли­
жен; при одном и том же диастолическом АД риск сер­ тельном приеме того или иного препарата (табл. 33.2).
дечно-сосудистых осложнений выше в случае большего можно подобрать такое сочетание, когда один препарат
систолического АД. У пожилых прогноз в большей сте­ будет усиливать гипотензивное действие другого. Как пра-
пени зависит именно от систолического, а не от диасто­
лического АД. Таблица 33.1. Классификация гипотензивных препаратов
Артериальная гипертония очень тяжелой степени (АД >по механизму действия
> 210/120 мм рт. ст.) у некоторых больных приобретает
Диуретики (гл. 29)
злокачественный характер. При этом в артериолах мол­
ниеносно развивается повреждение эндотелия, ведущее 1. Тиазидные (гидрохлортиазид, хлорталидон и т. д.)
к выраженной пролиферации интимы и ее утолщению. 2. Петлевые (фуросемид, буметанид, торасемид,
Возникает быстропрогрессирующее сужение мелких со­ этакриновая кислота)
судов почек, головного мозга и сетчатки, что проявляет­ 3. Калийсберегающие (амилорид, триамтерен,
ся соответственно почечной недостаточностью, гипер­ спиронолактон)
тонической энцефалопатией и гипертонической ретино­ Средства, блокирующие симпатоадреналовую систему
патией (кровоизлияния в сетчатку, экссудаты на глазном (гл. 9, 10, 34)
дне и отек дисков зрительных нервов). Возможно пора­
1. Центральные а2-адреностимуляторы (метилдофа,
жение других органов. Тяжелое повреждение эндотелия клонидин, гуанабенз, гуанфацин)
может привести к микроангиопатической гемолитиче­
2. Симпатолитики (гуанадрел, резерпин)
ской анемии. Злокачественная артериальная гипертония
служит показанием к экстренной госпитализации, в от­ 3. Бета-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол и т. д.)
сутствие лечения больные быстро умирают. 4. Альфа-адреноблокаторы (празозин, теразозин,
При одном и том же уровне АД поражение органов- доксазозин, феноксибензамин, фентоламин)
мишеней ухудшает прогноз. Так, гипертоническая рети­ 5. Блокаторы а,- и p-адренорецепторов (лабеталол,
нопатия значительно ухудшает ближайший прогноз. Ги­ карведилол)
пертрофия же левого желудочка (ее можно выявить при
Вазодилататоры (гл. 34)
ЭКГ, но точнее при ЭхоКГ) ухудшает долгосрочный про­
гноз, повышая риск внезапной смерти. Заболеваемость, 1. Артериолярные (гидралазин, миноксидил, диазоксид,
фенолдопам)
инвалидность и смертность от сердечно-сосудистых за­
болеваний гораздо выше среди тех больных артериаль­ 2. Смешанного действия (нитропруссид натрия)
ной гипертонией, которые курят и имеют высокий уро­ Антагонисты кальция (гл. 32, 34, 35) (верапамил, дилтиазем,
вень ЛПНП. нимодипин, фелодипин, никардипин, исрадипин,
Во многих контролируемых испытаниях доказано, что амлодипин)
у больных с диастолическим АД 95 мм рт. ст. и выше ме­ Ингибиторы АПФ (гл. 31, 32) (каптоприл, эналаприл,
дикаментозное лечение помогает снизить заболевае­ лизиноприл, хинаприл, рамиприл, беназеприл, фозиноприл,
мость сердечно-сосудистыми заболеваниями, инвалид­ моэксиприл, периндоприл, трандолаприл)
ность и смертность от них. Эффективная гипотензивная Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (гл. 31, 34)
терапия почти полностью предупреждает геморрагиче­ (лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан, телмисар-
тан, эпросартан)
ский инсульт, сердечную и почечную недостаточность.
вило, нецелесообразно применять препараты со сходны­
ми механизмами действия и гемодинамическими эффек­
тами. Напротив, сочетание препаратов разных групп ча­
сто позволяет снизить АД до желаемого уровня и избе­
жать дозозависимых побочных эффектов.
Диуретики
Артериальную гипертонию издавна лечили низкосоле­
вой диетой. В 1950-х гг., когда были разработаны тиазид­
ные диуретики для приема внутрь, появились и медика­
ментозные методы воздействия на натриевый баланс
(гл. 29). Эти и другие диуретики не только сами по себе
снижают АД, но и усиливают действие почти всех оста­
льных гипотензивных препаратов.
Точный механизм гипотензивного действия диуретиков до
конца не известен. Сначала они уменьшают объем внеклеточ­
ной жидкости и сердечный выброс. Однако при длительном
приеме основной вклад в их гипотензивное действие вносит па­
дение ОПСС; сердечный выброс возвращается к исходному
уровню, а объем внеклеточной жидкости остается несколько
сниженным. Некоторые исследователи полагают, что диурети­
ки оказывают прямое действие на гладкомышечные клетки со­
судов, которое не зависит от способности усиливать натрий­
урез. Однако многие факты говорят, что это не так. Во-первых,
у людей с нефункционирующими почками и у животных, ли­
шенных обеих почек, при приеме диуретиков АД не снижается
(Bennett et al., 1977). Во-вторых, на фоне высокого потребления
поваренной соли или инфузии солевых растворов (но не декст-
ранов) с целью возмещения почечных потерь натрия, возника­
ющих при приеме диуретиков, гипотензивный эффект послед­
них нивелируется. В-третьих, при эффективном лечении ОЦК
уменьшается примерно на 5% исходного, а активность ренина
плазмы остается высокой, что говорит о стойком снижении со­
держания натрия в организме (Shah et al., 1978). В-четвертых,
диуретики in vitro не расслабляют гладкомышечные клетки со­
судов. В-пятых, на фоне низкосолевой диеты ОПСС снижается
так же, как и при приеме диуретиков (Freis, 1983).
К механизмам, которые могут отвечать за уменьшение ОПСС
при стойком, хотя и небольшом снижении содержания Na+ в
организме, относят: 1) уменьшение объема межклеточной жид­
кости, 2) уменьшение концентрации натрия в гладкомышечных
клетках сосудов (что приводит ко вторичному снижению внут­
риклеточной концентрации кальция и, как следствие, к сниже­
Таблица 33.2. Гемодинамические эффекты, возникающие при длительном приеме гипотензивных препаратов
t — повышение, i — снижение, -t — повышение или без изменений, -i — снижение или без изменений, <-> — без изменений.
BCA — внутренняя симпатомиметическая активность.
Гипотензивные средства________________________________ 673
нию силы сокращений клеток), 3) изменение сродства мемб­
ранных рецепторов к сосудосуживающим гормонам и реакции
на активацию этих рецепторов (Insel, Motulsky, 1984).
Тиазидные диуретики
Из всех гипотензивных препаратов в США наиболее ши­
роко применяют тиазидные диуретики. Вслед за откры­
тием первого тиазидного диуретика — хлортиазида —
было создано множество препаратов для приема внутрь,
имеющих сульфонамидную группу и блокирующих ко­
транспорт Na+-Cl~. Некоторые из них не являются собст­
венно тиазидами, но сходны с ними по строению и меха­
низму действия, из-за чего их тоже причисляют к этой
группе. Один из таких препаратов — хлорталидон — ши­
роко применяется в лечении артериальной гипертонии.
Все тиазидные диуретики действуют одинаково, поэтому
обычно они взаимозаменяемы, нужно лишь подобрать
эквивалентную дозу (гл. 29).
Принципы назначения тиазидных диуретиков при артери­
альной гипертонии. Для монотерапии следует использо­
вать только низкие дозы тиазидных диуретиков. Доказа­
но, что при длительном лечении артериальной гиперто­
нии их нужно сочетать с калийсберегающими диурети­
ками.
У многих больных удается снизить АД до желаемого
уровня, назначая всего 12,5 мг хлорталидона или гидро-
хлортиазида в сутки. С этой дозы следует начинать у бо­
льшинства пожилых больных, у которых не требуется
быстро снижать АД. Более того, при монотерапии мак­
симальная суточная доза гидрохлортиазида или хлорта­
лидона, как правило, не должна превышать 25 мг (или
эквивалентную дозу другого диуретика). При повыше­
нии дозы возрастает и диурез, однако доказано, что более
высокие дозы для монотерапии не нужны и, возможно,
небезопасны.
По данным крупного исследования, в котором сравнивали
эффективность гидрохлортиазида в суточных дозах 25 и 50 мг у
пожилых, с повышением дозы не наблюдалось большего сни­
жения АД (MRC Working Party, 1987). В контролируемых испы­
таниях гипотензивной терапии у пожилых (SHEP Cooperative
674______________________________ Глава 33 Ценным подспорьем для таких больных является низко­
солевая диета, она же помогает снизить дозу диуретиков.
Research Group, 1991; Dahlof et al., 1991; MRC Working Party, Обычно рекомендуют ограничить потребление натрия
1992) заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и до 2 г/сут (большинство больных не могут ограничить его
смертность от них были наименьшими, когда суточная доза гид- еще сильнее). Почечная экскреция калия зависит от ко­
рохлортиазида или хлорталидона не превышала 25 мг; если же
личества натрия, достигающего дистальных канальцев,
таким образом не удавалось снизить АД до желаемого уровня,
то дополнительно назначали другой препарат. В исследовании
поэтому при низком потреблении натрия риск гипока­
«случай—контроль» (Siscovick et al., 1994) обнаружено, что с лиемии и алкалоза минимален. Если СКФ падает ниже
увеличением суточной дозы гидрохлортиазида более 25 мг учас­ 30 мл/мин, то при дальнейшем ее снижении соответст­
тились случаи внезапной смерти. Эти данные подтверждают ги­ венно уменьшаются мочегонный и гипотензивный эф­
потезу, возникшую после ретроспективного анализа Исследо­ фекты тиазидных диуретиков (исключение составляет
вания комплексной профилактики ИБС (Multiple Risk Factor метолазон).
Intervention Trial Research Group, 1982): при более высоких до­ Как правило, после назначения тиазидных диуретиков
зах диуретиков возрастает смертность от сердечно-сосудистых АД снижается в течение 2—4 нед, хотя у небольшого чис­
заболеваний. Не следует назначать более 25 мг гидрохлортиази­ ла больных максимального гипотензивного эффекта не
да или хлорталидона и по другой причине — побочные эффекты
удается добиться (без изменения дозы) даже в течение
тиазидных диуретиков (в том числе влияние на обмен) в той или
иной степени дозозависимы. Таким образом, имеющиеся дан­ 12 нед. Следовательно, дозу следует повышать не ранее
ные клинических испытаний свидетельствуют о том, что если чем через 2—4 нед. Тиазидные диуретики снижают АД
при приеме гидрохлортиазида или хлорталидона в суточной дозе прежде всего у больных с низкой активностью ренина
25 мг не удается снизить АД до желаемого уровня, то нужно доба­плазмы, но обычно и у всех остальных. Их гипотензив­
вить к лечению другой препарат, а не повышать дозу диуретика. ный эффект у конкретного больного нельзя предсказать
При артериальной гипертонии тиазидные диуретики, заранее, исходя из длительности и тяжести артериальной
как правило, следует назначать вместе с калийсберегаю- гипертонии; подмечено, однако, что при тяжелой арте­
щими диуретиками. Почечные потери калия, вызывае­ риальной гипертонии монотерапия диуретиками, как пра­
мые тиазидными диуретиками, можно уменьшить при вило, неэффективна. Тиазидные диуретики могут усили­
помощи препаратов, которые блокируют натриевые ка­ вать действие других гипотензивных препаратов, поэто­
налы поздних дистальных отделов и корковых отделов му их часто и успешно сочетают. Преимущество диуре­
собирательных трубочек (амилорид, триамтерен) либо тиков — уменьшение задержки натрия и воды, часто воз­
подавляют действие альдостерона (спиронолактон). Ка­ никающей при приеме вазодилататоров и некоторых
лийсодержащие препараты для приема внутрь в обычных средств, блокирующих симпатоадреналовую систему.
дозах менее эффективны. По данным клинических ис­ Побочные эффекты. Побочное действие диуретиков (см.
пытаний, тиазидные диуретики предпочтительно соче­ также гл. 29) иногда служит причиной отказа от этих пре­
тать с амилоридом. Лучшие результаты по снижению ча­ паратов. Чаще всего больные жалуются на импотенцию,
стоты сердечно-сосудистых осложнений и смертельных поэтому врач должен регулярно спрашивать у больного,
исходов были получены в двух крупных клинических ис­ принимающего тиазидные диуретики, не нарушилась ли
пытаниях (Dahlof et al., 1991; MRC Working Party, 1992), вполовая функция. Гиперурикемия, вызываемая этими
которых гидрохлортиазид сочетали именно с амилори­ препаратами, может привести к подагре. При возникно­
дом (из расчета 10:1). вении любого из осложнений следует заменить тиазид-
Ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых ре­ ный диуретик другим препаратом. Болезненные мышеч­
цепторов до некоторой степени уменьшают почечные ные спазмы — дозозависимый побочный эффект. Неко­
потери К+, возникающие при приеме тиазидных диуре­ торые изменения выявляются только при помощи лабо­
тиков. Это нужно учитывать, когда из-за недостаточной раторных исследований; однако они могут быть важны
эффективности монотерапии диуретиками требуется до­ как косвенные показатели отрицательного влияния тиа­
бавить к лечению еще один препарат. Мочегонное и ги­ зидных диуретиков на заболеваемость и смертность от
потензивное действие ингибиторов АПФ (или блокато­ сердечно-сосудистых заболеваний.
ров ангиотензиновых рецепторов) и диуретиков при их Косвенными показателями влияния лекарственных средств
сочетании значительно усиливается, поэтому начинают на прогноз того или иного заболевания служат факторы, связь
с низких доз каждого препарата. Нужно очень осторожно которых с этим прогнозом выявлена в эпидемиологических ис­
сочетать ингибиторы АПФ (или блокаторы ангиотензи­ следованиях. Например, снижение систолического АД при ги­
потензивной терапии — достоверный косвенный показатель
новых рецепторов) с калийсберегающими диуретиками
уменьшения риска инсульта (SHEP Cooperative Research Group,
и препаратами калия — у некоторых больных возможна 1991). Однако возможны и обратные примеры. Так, по данным
тяжелая гиперкалиемия. эпидемиологических исследований, частая желудочковая экст-
Как уже говорилось, для монотерапии рекомендуются расистолия сопряжена с высоким риском внезапной смерти,
низкие дозы тиазидных диуретиков, но при тяжелой ар­ из-за чего предположили, что этот показатель можно использо­
териальной гипертонии, рефрактерной к трем и более вать для оценки влияния антиаритмических средств на риск
препаратам, могут понадобиться и более высокие дозы. внезапной смерти. При применении энкаинида и флекаинида
Действительно, средства, блокирующие симпатоадрена- частота желудочковых экстрасистол снижалась, однако при
ловую систему, и вазодилататоры могут со временем ут­ этом участились случаи внезапной смерти (CAST Investigators,
ратить эффективность, так как усиливают зависимость 1989). Таким образом, косвенные показатели далеко не всегда
соотносятся с прогнозом. Следовательно, влияние препарата
АД от объема жидкости в организме. Поэтому в случае на косвенный показатель нельзя считать убедительным доказа­
неэффективности трех и более гипотензивных препара­ тельством; скорее, это основа для гипотез, которые нужно про­
тов из разных групп, назначаемых одновременно и в дос­ верять в контролируемых клинических испытаниях. Однако до
таточных дозах, можно назначить гидрохлортиазид в до­ их проведения следует все же учитывать косвенные показатели
зе 50 мг/сут (или другой диуретик в эквивалентной дозе). при назначении и подборе дозы того или иного препарата.
 Влияние диуретиков на некоторые из таких косвенных Гипотензивные средства________________________________ 675
показателей заслуживает особого внимания. Гипокалие-
мия, вызываемая тиазидными диуретиками, дозозависи­ Тиазидные диуретики повышают уровень гликозили-
ма в широком диапазоне доз. Ее выраженность различна, рованного гемоглобина у больных сахарным диабетом
у некоторых она может быть значительной. В той или (Gall et al., 1992). При сахарном диабете их нельзя счи­
иной степени она развивается при длительном приеме тать препаратами выбора для монотерапии и по другой
даже малых доз тиазидных диуретиков. причине — в данном случае предпочтительны ингиби­
Полагают, что при гипокалиемии возрастает риск двух торы АПФ, замедляющие прогрессирование диабетиче­
типов желудочковых аритмий. Одна из них — пируэтная ской нефропатии.
тахикардия — является побочным эффектом многих пре­ Все тиазидные диуретики проникают через плаценту,
паратов (например, хинидина). Ее причина — наруше­ но у них не выявлено побочного действия на плод. Одна­
ния реполяризации желудочков, вероятность которых го­ ко если лечение начинают во время беременности, то
раздо выше при приеме препаратов, приводящих к гипо­ возможна преходящая гиповолемия, из-за которой мо­
калиемии (гл. 35). Следовательно, тиазидные диуретики жет снизиться плацентарный кровоток. Тиазидные диу­
нельзя назначать вместе с препаратами, способными вы­ ретики выводятся с молоком, а потому противопоказаны
звать пируэтную тахикардию. кормящим женщинам.
Гипокалиемия особенно опасна тем, что в условиях Тиазидные диуретики как препараты первого ряда при ар­
ишемии миокарда способствует возникновению фибрил­ териальной гипертонии. Один из наиболее спорных во­
ляции желудочков — ведущей причины внезапной смер­ просов в лечении артериальной гипертонии — можно ли
ти. Фибрилляция желудочков вносит основной вклад и в считать тиазидные диуретики препаратами первого ряда
смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на фоне и применять их в виде монотерапии (Joint National Com­
гипотензивной терапии. В экспериментах на животных mittee, 1997; Tobian et al., 1994). Точно ответить на него
показано, что при гипокалиемии в ишемизированном поможет крупное исследование ALLHAT (Antihyperten­
миокарде снижается порог фибрилляции желудочков, sive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack
вызванной электрическим током, а также возрастает риск Trial — Исследование гипотензивной и гиполипидеми-
спонтанной фибрилляции желудочков (Curtis and Hearse, ческой терапии для предупреждения сердечно-сосуди­
1989; Yano et al., 1989). В исследовании «случай—конт­ стых осложнений), проводимое Национальным инсти­
роль» выявлено, что частота внезапной смерти у больных тутом здоровья. В нем сравнивают эффективность раз­
артериальной гипертонией возрастает с повышением до­ личных гипотензивных средств (в том числе тиазидных
зы тиазидных диуретиков и, напротив, снижается при до­ диуретиков) в виде монотерапии и как препаратов пер­
полнительном назначении калийсберегающего диуретикавого ряда. Сегодня же нужно исходить из имеющихся
(Siscovick et al., 1994). В одном контролируемом клиниче­ данных, которые следует рассматривать как ориентиро­
ском испытании частота внезапной смерти у больных, вочные, но не бесспорные. Их можно разделить на две
принимавших в сутки 50 мг гидрохлортиазида, была го­ основные группы.
раздо выше, чем у тех, кто получал p-адреноблокатор ме- 1. Как мы уже говорили, тиазидные диуретики оказывают
топролол (MRC Working Party, 1992). Продолжаются кон­ метаболические эффекты: повышают уровень ЛПНП, вызыва­
тролируемые клинические испытания, в которых диуре­ ют гипокалиемию, нарушают толерантность к глюкозе (ухуд­
тики сравнивают с другими гипотензивными препарата­ шают течение сахарного диабета). По способности вызывать
обратное развитие гипертрофии левого желудочка они уступа­
ми по влиянию на смертность от сердечно-сосудистых на­
ют другим препаратам. В исследовании «случай—контроль» по­
рушений. Последние данные в отношении риска внезап­ казано, что с повышением дозы тиазидных диуретиков растет и
ной смерти говорят о том, что при монотерапии нельзя частота внезапной смерти, что подтверждает опасность вызы­
превышать суточную дозу гидрохлортиазида в 25 мг (или ваемой ими гипокалиемии (Siscovick et al., 1994).
эквивалентную дозу другого препарата), причем его нуж­ 2. Интересные данные получены в клинических испытаниях,
но сочетать с калийсберегающим диуретиком. оценивающих пользу гипотензивной терапии. До 1991 г. в них
Тиазидные диуретики увеличивают уровень ЛПНП и участвовали преимущественно больные среднего возраста, у
отношение уровней ЛПНП и ЛПВП. В эпидемиологиче­ которых на фоне гипотензивной терапии значительно снижа­
ских исследованиях и испытаниях гиполипидемических лась частота инсульта и в гораздо меньшей степени — заболева­
препаратов показано, что с увеличением уровня ЛПНП емость и смертность от ИБС. Длительные проспективные об­
сервационные исследования показали, что при снижении диа­
возрастает риск ИБС. Таким образом, уровень ЛПНП
столического АД на 5—6 мм рт. ст. риск инсульта должен умень­
считают косвенным показателем риска заболеваемости и шиться на 35—40%. И действительно, по данным метаанализа
смертности от ИБС. Однако пока не ясно, действительно 14 контролируемых испытаний гипотензивной терапии, после
ли увеличение отношения уровней ЛПНП и ЛПВП, на­ такого снижения диастолического АД частота инсультов (в том
блюдаемое при приеме тиазидных диуретиков, повыша­ числе смертельных) уменьшилась на 42% (р < 0,0002) (Collins et
ет риск ИБС. До завершения испытаний, сравнивающих al., 1990). Обсервационные исследования предсказывали, что
гипотензивные препараты по влиянию на прогноз, эти при снижении диастолического АД на 5—6 мм рт. ст. риск ИБС
изменения липидного профиля стоит учитывать, но не (в том числе смертельных нарушений коронарного кровообра­
следует использовать для окончательных рекомендаций. щения) уменьшится на 20—25%. Однако в клинических испы­
В эпидемиологических исследованиях показано, что таниях после такого снижения АД общая частота ИБС умень­
при артериальной гипертонии гипертрофия левого желу­ шилась всего на 14% (р < 0,01). На фоне лечения частота смерте­
льных инсультов снизилась на 45% (р < 0,0001), в то время как
дочка повышает смертность от сердечно-сосудистых за­ смертность от ИБС — всего на 11% (недостоверно). Таким об­
болеваний. По способности вызывать обратное развитие разом, при оценке результатов оказалось, что ожидаемого сни­
гипертрофии левого желудочка тиазидные диуретики ус­ жения заболеваемости ИБС и, особенно, смертности от нее не
тупают другим гипотензивным препаратам (например, наблюдается. В этих испытаниях в основном использовали диу­
ингибиторам АПФ) (Dahlof et al., 1992). ретики, и это послужило поводом к самым разнообразным вы­
676_______________________________________________ Глава 33 фекты (Schrijver and Weinberger, 1979). Спиронолактон реко­
мендуется при гиперурикемии с клиническими проявлениями,
водам — например, что побочные эффекты этих препаратов мо­ гипокалиемии, нарушении толерантности к глюкозе, является
гут приводить к повышению риска ИБС (в том числе внезапной препаратом выбора при первичном гиперальдостеронизме
смерти). Эти данные были получены в исследованиях, вклю­ В отличие от тиазидных диуретиков, спиронолактон не влияет
чавших преимущественно больных среднего возраста; почти на концентрации кальция и глюкозы в плазме. Влияние спиро-
все они принимали гидрохлортиазид или хлорталидон в суточ­ нолактона на липидный профиль мало изучено, но, по некото­
ной дозе до 50 мг без калийсберегающего диуретика. рым данным, уровни триглицеридов, холестерина ЛПНП и об­
После упомянутого метаанализа были проведены еще два ис­ щего холестерина меняются меньше, чем при приеме тиазид­
следования, в которых участвовали пожилые больные, прини­ ных диуретиков. Однако спиронолактон может снижать кон­
мавшие гидрохлортиазид в суточной дозе 25 мг с калийсберега- центрацию холестерина ЛПВП (Falch and Schreiner, 1983). Дру­
ющим диуретиком амилоридом. В этих двух испытаниях смерт­ гие калийсберегающие диуретики — триамтерен и амилорид —
ность от ИБС снизилась на 50% (Dahlof et al., 1991) и 40% (MRC назначают в основном для того, чтобы уменьшить почечные по­
Working Party, 1992). В более позднем испытании на фоне прие­ тери К+ и усилить гипотензивное действие тиазидных диурети­
ма диуретиков частота инсульта и инфаркта миокарда снизи­ ков (DeCarvalho et al., 1980; Multicenter Diuretic Cooperative Stu­
лась достоверно, а при приеме p-адреноблокатора атенолола — dy Group, 1981). Применять их нужно осторожно, часто измеряя
недостоверно. уровень К+ в плазме у больных, предрасположенных к гиперка­
На основании всех этих данных тиазидные диуретики лиемии. Назначая спиронолактон, амилорид или триамтерен.
можно считать препаратами выбора при артериальной нужно предупредить больного о том, что при одновременно?.:
употреблении калийсодержащих заменителей поваренной соли
гипертонии у пожилых (65 лет и старше), но только в су­ возможна гиперкалиемия. Почечная недостаточность — отно­
точной дозе 12,5—25 мг гидрохлортиазида (или эквива­ сительное противопоказание к калийсберегающим диуретикам
лентной дозе другого препарата) и обязательно в сочета­
нии с калийсберегающим диуретиком. В клинических Лекарственные взаимодействия
испытаниях доказаны высокая эффективность и безо­ Диуретики часто используют в сочетании с другими гипотен­
пасность этой схемы лечения; к тому же диуретики, как зивными средствами, так как они усиливают действие друг дру­
правило, хорошо снижают АД именно у пожилых. га. Как уже говорилось, при одновременном назначении диуре­
У больных моложе 65 лет к выбору гипотензивного тика с хинидином или другими препаратами, способными вы­
препарата нужно подходить индивидуально. Первые кли­ звать пируэтную тахикардию, ее риск значительно возрастает
нические испытания, в которых больные моложе 65 лет Тиазидные и петлевые диуретики усиливают почечную экскре­
получали высокие дозы тиазидных диуретиков (без ка­ цию К+ и Mg2+, а потому могут вызвать аритмии на фоне приема
лийсберегающего диуретика), не подтвердили, но и не сердечных гликозидов. Кортикостероиды могут усугубить ги-
покалиемию, вызванную тиазидными диуретиками. Все диуре­
опровергли эффективность этих препаратов. Выбирая
тики способны замедлять выведение лития, приводя к увеличе­
препарат для конкретного больного, нужно учитывать нию его сывороточной концентрации и, возможно, к литиевоп
несколько факторов. При сахарном диабете ингибиторы интоксикации (Amdisen, 1982). НПВС (гл. 27) ослабляют гипо­
АПФ замедляют снижение функции почек, поэтому в тензивное действие диуретиков. Пока не известно, связано ли
данном случае препаратами выбора являются именно они,это с задержкой Na+ (из-за блокады натрийуретического дейст­
к тому же диуретики ухудшают течение этого заболева­ вия диуретиков) или с подавлением синтеза простагландинов е
ния, снижая толерантность к глюкозе. Диуретики усту­ сосудах (Webster, 1985). Недавние исследования говорят о том
пают другим препаратам (особенно ингибиторам АПФ) что НПВС, ингибирующие только циклооксигеназу-2, скорее
по способности вызывать обратное развитие гипертро­ всего, влияют на синтез и функцию простагландинов в почка.\
точно так же, как и остальные препараты этой группы. НПВС
фии левого желудочка. У больных белой расы моложе
P-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ снижают сывороточ­
65 лет с высокой или нормальной активностью ренина ную концентрацию альдостерона и могут усиливать задержку
плазмы ингибиторы АПФ или p-адреноблокаторы, как К+ при приеме калийсберегающих диуретиков.
правило, предпочтительнее диуретиков.

Другие диуретики Средства, блокирующие симпатоадре-

У больных артериальной гипертонией с нормальной функцией
наловую систему
почек тиазидные диуретики более эффективны, чем петлевые В 1940 г. было продемонстрировано, что двустороннее
диуретики (например, фуросемид и буметанид) (Ram et al., 1981). иссечение грудных отделов симпатических стволов при­
Это, скорее всего, обусловлено кратковременностью действия водит к снижению АД. Это побудило к поиску эффектив­
петлевых диуретиков, из-за чего при их однократном приеме не
ных средств, блокирующих симпатоадреналовую систе­
обеспечивается достаточный натрийурез на протяжении суток.
Более того, способность петлевых диуретиков быстро и значи­ му. Первые препараты вызывали выраженную ортоста­
тельно увеличивать натрийурез нежелательна при артериаль­ тическую гипотонию, нарушения половой функции, по­
ной гипертонии. При их двукратном приеме быстро возникаю­ нос, задержку жидкости, ослабляющую их гипотензив­
щий диурез может быть чрезмерным, а побочные эффекты — ное действие. Создание более совершенных препаратов
тяжелее, чем у тиазидных диуретиков, которые действуют мед­ этой группы, а также их сочетаний с диуретиками и вазо-
леннее и слабее. Петлевые диуретики вызывают гиперкальциу- дилататорами позволило преодолеть многие из перечис­
рию, а тиазидные — гипокальциурию. В остальном они почти ленных побочных эффектов. Классификация средств, бло­
одинаково влияют на метаболизм, приводя к гипокалиемии, кирующих симпатоадреналовую систему, представлена в
гиперурикемии, нарушая толерантность к глюкозе и, возмож­ табл. 33.1.
но, ухудшая липидный профиль. Петлевые диуретики показа­
ны в случае выраженных отеков, возникших при приеме вазо-
Метилдофа
дилататоров (например, миноксидила) или на фоне азотемии.
Спиронолактон в суточной дозе до 100 мг по гипотензивному Это гипотензивное средство центрального действия. Ме­
действию эквивалентен гидрохлортиазиду (Jeunemaitre et al., тилдофа представляет собой препарат-предшественник,
1988), при более высоких дозах чаще развиваются побочные эф­ который в организме превращается в активный метаболит.
 Метилдофа (а-метил-3,4-диокси-/-фенилаланин) —
аналог ДОФА — в адренергических нейронах под дей­
ствием декарбоксилазы ароматических L-аминоксилот
превращается в а-метилдофамин, а он, в свою очередь,
в а-метилнорадреналин (рис. 33.1). Последний заме­
щает норадреналин в синаптических пузырьках адре­
нергических нейронов, поэтому при возбуждении вме­
сто норадреналина из них выделяется а-метилнорад­
реналин.
Норадреналин и а-метилнорадреналин обладают оди­
наковым сосудосуживающим действием, поэтому после
такой замены реакция сосудов на возбуждение симпати­
ческих нервов не меняется. Скорее всего, гипотензив­
ный эффект а-метилнорадреналина обусловлен центра­
льным действием, сопровождающимся снижением сим­
патического тонуса. Полагают, что а-метилнорадрена­
лин стимулирует а2-адренорецепторы ствола мозга, тем
самым подавляя импульсацию к периферическому отде­
лу симпатической системы.
Имеется много данных о том, что гипотензивный эффект ме-
тилдофы обусловлен действием активного метаболита на уров­
не головного мозга (Bobik et al., 1988; Granata et al., 1986; Reid,
1986). В экспериментах на животных после непосредственного
введения в головной мозг ингибиторов декарбоксилазы арома­
тических L-аминокислот гипотензивный эффект метилдофы
подавлялся; если же эти препараты не попадали в ЦНС, то эф­
фект метилдофы не менялся. Ингибиторы дофамин-р-моноок-
сигеназы и препараты, препятствующие стимуляции централь­
ных а-адренорецепторов, также устраняли гипотензивное дей­
ствие метилдофы. Малые дозы метилдофы после приема внутрь
не вызывали снижения АД, а после введения в позвоночную ар­
терию — наоборот. У крыс микроинъекция а-метилнорадрена­
лина в ростральный вентролатеральный отдел продолговатого
мозга приводила к снижению АД, но если его вводили на фоне
блокады а-адренорецепторов, то АД не снижалось. Полагают,
что а-метилнорадреналин вызывает торможение нейронов этой
области, отвечающих за поддержание симпатического тонуса, в
том числе барорефлекторной природы. Выраженное снижение
симпатического тонуса, опосредованное стимуляцией центра­
льных а-адренорецепторов, может быть обусловлено тем, что
а-метилнорадреналин накапливается в больших количествах,
чем замещаемый им норадреналин. Дело в том, что а-метилнор­
адреналин не является субстратом МАО — фермента, играюще­
го основную роль в разрушении норадреналина в головном моз­
ге. Возможно, а-метилнорадреналин оказывает тормозное дей­
ствие не только на ростральный вентролатеральный отдел про­
долговатого мозга, но и на другие отделы ЦНС (например, ядро
одиночного пути).
Фармакологические свойства. У молодых больных с неос­
ложненной артериальной гипертонией метилдофа сни­
Рисунок 33.1. Метаболизм метилдофы в адренергических ней­
ронах. В синаптических пузырьках норадреналин замещается
на а-метилнорадреналин.
Гипотензивные средства________________________________ 677
жает ОПСС, почти не влияя на сердечный выброс и ЧСС.
У пожилых наблюдается дилатация вен, из-за чего сни­
жается преднагрузка, а потому уменьшаются ЧСС, удар­
ный объем и, следовательно, сердечный выброс. Макси­
мальный гипотензивный эффект после приема внутрь
или в/в введения развивается через 6—8 ч. Метилдофа
снижает АД в положении стоя сильнее, чем в положении
лежа, однако реже вызывает ортостатическую гипото­
нию, чем симпатолитики и ганглиоблокаторы. Это обу­
словлено тем, что метилдофа ослабляет, но не устраняет
барорефлекторную вазоконстрикцию. По этой причине
препарат хорошо переносится во время общей анесте­
зии. При выраженной артериальной гипотонии помогает
введение жидкости. На фоне приема метилдофы функция
почек и почечный кровоток не меняются.
Концентрация норадреналина в плазме уменьшается
параллельно АД, что отражает снижение симпатическо­
го тонуса. Снижается также секреция ренина, но это не
главное в гипотензивном действии метилдофы. При дли­
тельном приеме препарата в организме постепенно за­
держиваются натрий и вода, из-за чего ослабляется его
гипотензивный эффект. В таких случаях нужно дополни­
тельно назначить диуретик. Любопытно, что лечение ме-
тилдофой в течение 12 нед может вызвать обратное раз­
витие гипертрофии левого желудочка без какой-либо яв­
ной связи с изменениями АД (Fouad et al., 1982).
Фармакокинетика. Метилдофа в головном мозге превра­
щается в активный метаболит, поэтому сывороточная
концентрация метилдофы не совсем соответствует фи­
зиологическим эффектам (в отличие от многих других
препаратов). После приема внутрь метилдофа всасыва­
ется путем активного транспорта с помощью переносчи­
ка аминокислот. Максимальная сывороточная концент­
рация достигается за 2—3 ч. Объем распределения препа­
рата составляет всего 0,4 л/кг, Т1/2 — около 2 ч. Транспорт
метилдофы в ЦНС, по-видимому, тоже является актив­
ным (Bobik et al., 1986). Метилдофа элиминируется с мо­
чой на 50—70% в виде сульфатных конъюгатов и на 25% в
неизмененном виде. Оставшаяся часть приходится на дру­
гие метаболиты, включая метилдофамин, метилнорадре-
налин и продукты О-метилирования этих катехоламинов
(Campbell et al., 1985). При почечной недостаточности
Т,/2 метилдофы увеличивается до 4—6 ч.
Метилдофа быстро всасывается и элиминируется, од­
нако даже после в/в введения максимальный эффект
развивается лишь через 6—8 ч; длительность действия
обычно составляет около 24 ч, поэтому метилдофу доста­
точно назначать 1—2 раза в сутки (Wright et al., 1982). Не­
соответствие между сывороточной концентрацией и фи­
зиологическими эффектами, скорее всего, объясняется
тем, что для транспорта метилдофы в ЦНС, превраще­
ния в активный метаболит и накопления последнего в
центральных адренергических нейронах требуется вре­
мя. При почечной недостаточности гипотензивное дей­
ствие метилдофы усиливается, но не известно, связано
ли это с нарушением элиминации или с повышением
транспорта в ЦНС.
Побочные эффекты. Действуя на а2-адренорецепторы
ствола головного мозга, активные метаболиты метилдо­
фы не только снижают АД, но и тормозят восходящую
активирующую ретикулярную систему. Из-за этого ме­
тилдофа оказывает седативное действие, которое обыч­
678_______________________________________________ чивать суточную дозу выше 2 г нецелесообразно. Если назна­
Глава 33
чить препарат только на ночь, его седативный эффект будет ми­
но со временем проходит. У некоторых больных сохраня­ нимальным, однако для некоторых больных однократного при­
ется утомляемость, иногда развивается депрессия. Ме- ема недостаточно. Для в/в введения используют этиловый эфир
метилдофы метилдофата гидрохлорид в виде инфузий по 250—
тилдофа тормозит слюноотделительные центры продол­
500 мг 4 раза в сутки. Скорость деэтерификации у разных боль­
говатого мозга (также через стимуляцию а2-адреноре- ных различается, и в некоторых случаях после в/в введения в
цепторов), поэтому возможна сухость во рту. К другим кровоток попадает меньше препарата, чем после приема той же
центральным побочным эффектам относят снижение дозы внутрь.
полового влечения, паркинсонизм, гиперпролактине-
мию (вплоть до гинекомастии и галактореи). При синд­ Клонидин, гуанабенз и гуанфацин
роме слабости синусового узла и синдроме каротидного Фармакология центральных а -адреностимуляторов кло-
2
синуса метилдофа может вызвать тяжелую брадикар- нидина, гуанабенза и гуанфацина подробно обсуждается
дию и даже остановку синусового узла. в гл. 10. Эти препараты стимулируют а2А-адренорецепто-
Некоторые побочные эффекты метилдофы не связаны ры ствола головного мозга, тем самым снижая симпати­
с основным механизмом действия. Гепатотоксичность, ческий тонус (Sattler and van Zwieten, 1967; Langer et al..
иногда в сочетании с лихорадкой, — редкий, но довольно 1980; MacMillan et al., 1996). Снижение концентрации
тяжелый побочный эффект. Об этом эффекте нужно по­ норадреналина в плазме прямо соотносится с гипотен­
мнить при появлении симптомов гепатита (тошноты, по­ зивным эффектом данных препаратов (Goldstein et al..
тери аппетита); кроме того, следует оценивать биохими­ 1985; Sorkin and Heel, 1986). У больных с повреждением
ческие показатели функции печени (активность у-глута- верхнешейного отдела спинного мозга АД после приема
милтрансферазы или АлАТ) примерно через 3 нед и по­ клонидина не снижается (Reid et al., 1977). В дозах, пре­
вторно через 3 мес от начала лечения. Не известно, как вышающих те, что требуются для стимуляции централь­
часто метилдофа вызывает гепатит, но примерно у 5% ных а -адренорецепторов, центральные а -адрености-
2А 2
больных отмечается преходящее повышение активности муляторы начинают действовать на а -адренорецепто-
2В
АлАТ. Функция печени обычно восстанавливается после ры гладкомышечных клеток сосудов (Link et al., 1996:
немедленной отмены препарата, но если назначить его MacMillan et al., 1996). Именно поэтому при передози­
повторно, то она снова нарушается; сообщают о неско­ ровке данных препаратов сначала развивается вазоконст-
льких случаях смертельного некроза печени. Гепатит мо­ рикция; полагают, что по той же причине они не оказыва­
жет возникнуть и после длительного приема метилдофы, ют гипотензивного действия в высоких дозах (Frisk-Но1-
но обычно он развивается в течение первых 3 мес. Ме­ mbergetal., 1984; Frisk-Holmberg and Wibell, 1986).
тилдофа не рекомендуется при наличии заболеваний пе­ Фармакологические свойства. Центральные а -адрено-
2
чени. стимуляторы снижают АД, влияя как на сердечный вы­
Метилдофа может вызвать гемолитическую анемию. брос, так и на ОПСС. В положении лежа, когда симпати­
По крайней мере у 20% больных, принимающих этот ческая посылка к сосудам невелика, они главным обра­
препарат, через год становится положительной проба зом снижают ЧСС и ударный объем. Однако в положе­
Кумбса, обусловленная образованием аутоантител к ан­ нии стоя, когда симпатический тонус возрастает, цент­
тигенам системы Rh. Положительная проба Кумбса не ральные а -адреностимуляторы снижают ОПСС. Из-за
2
является показанием к отмене метилдофы, но у 1—5% та­ расширения вен снижается венозный возврат, поэтому в
ких больных развивается гемолитическая анемия, и тог­ той или иной степени всегда развивается ортостатиче­
да нужно немедленно прекратить прием препарата. Про­ ская гипотония, но в отсутствие гиповолемии она, как
ба Кумбса может оставаться положительной еще год по­ правило, не выражена. Симпатические рефлексы не ис­
сле отмены метилдофы, а гемолитическая анемия обыч­ чезают, но ослабляются, и повышение симпатического
но проходит в течение нескольких недель. В тяжелых тонуса в ответ на прием артериолярных вазодилататоров
случаях показаны глюкокортикоиды. К еще более ред­ (например, гидралазина и миноксидила) не столь значи­
ким побочным эффектам относят лейкопению, тромбо- тельно. Однако центральные а -адреностимуляторы не
2
цитопению, аплазию эритроидного ростка, волчаночный влияют на гемодинамические реакции, связанные с фи­
синдром, миокардит, фиброз забрюшинного простран­ зической нагрузкой, поэтому артериальная гипотония
ства, панкреатит, понос, синдром нарушенного всасыва­ при физической нагрузке обычно не возникает. Умень­
ния, гранулемы кожи, сыпь, сходную с красным плоским шение симпатических влияний на сердце ведет к сниже­
лишаем. нию частоты и силы сердечных сокращений. Почечный
Применение. В сочетании с диуретиком метилдофа эф­ кровоток и СКФ не меняются. Секреция ренина часто
фективно снижает АД. Обычно этот препарат хорошо снижена, но может возрастать при гиповолемии или в
переносят больные, страдающие ИБС или диастоличе­ положении стоя; однако зависимости между гипотен­
ской дисфункцией миокарда; у них препарат вызывает зивным эффектом центральных а2-адреностимуляторов
обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Од­ и активностью ренина плазмы не выявлено. При приеме
нако из-за частых побочных эффектов, в том числе им­ этих препаратов могут задерживаться соль и вода, поэто­
мунологических нарушений и токсического влияния на му в случае необходимости дополнительно назначают ди­
некоторые органы, метилдофа не является препаратом уретик. Центральные а2-адреностимуляторы не влияют
первого ряда для монотерапии, хотя в некоторых случа­ на липидный профиль либо немного снижают уровни
ях метилдофа особенно показана. Так, она служит пре­ общего холестерина, триглицеридов и холестерина JIПНП
паратом выбора при артериальной гипертонии бере­ (Lardinois and Neuman, 1988).
менных, будучи эффективной и безопасной для матери После первых же испытаний гуанабенз привлек к себе вни­
и плода. мание исследователей, так как в экспериментах на животных
Обычно начинают с 250 мг метилдофы 2 раза в сутки; увели­ усиливал натрийурез. Однако данные испытаний у доброволь­
цев оказались разноречивы. При длительном приеме гуанабен- Гипотензивные средства________________________________ 679
за вес обычно снижается мало, при этом не возникает клиниче­
ски значимых изменений водно-солевого обмена. Это застав­ тот же препарат, который больной принимает постоян­
ляет предположить, что задержка натрия, наблюдаемая при при­ но, что позволяет снизить АД в течение 2 ч. Для более бы­
еме метилдофы и гуанадрела, не характерна для гуанабенза. Тем
строго эффекта используют нитропруссид натрия или
не менее диуретики и гуанабенз усиливают гипотензивный эф­
фект друг друга. Если назначить гуанабенз после солевой на­
препарат, блокирующий а- и p-адренорецепторы. Нель­
грузки, он немедленно усиливает натрийурез и за неделю снова зя назначать p-адреноблокаторы без а-адреноблокато-
устанавливается натриевый баланс. Полагают, что этот быст­ ров: уровень адреналина в крови у таких больных повы­
рый эффект обусловлен уменьшением симпатической посылки шен, и стимуляция а-адренорецепторов на фоне забло­
к почкам и последующим снижением реабсорбции натрия в кированных p-адренорецепторов приводит к сужению
проксимальных канальцах (Gehr et al., 1986). Показано, что гуа­ артериол и еще большему подъему АД.
набенз в некоторых ситуациях вызывает водный диурез, что мо­ Сообщают, что у больных, которые вечером накануне опера­
жет быть связано с подавлением секреции АДГ и его действия ции прекращали принимать клонидин, во время или после опе­
на почки (Strandhoy, 1985). Кроме того, гуанабенз стимулирует рации развивалась рикошетная гипертония. Поэтому, если бо­
а2-адренорецепторы почек, из-за чего может снижаться накоп­ льной получает центральный а2-адреностимулятор, перед пла­
ление цАМФ, опосредованное АДГ (Gellai and Edwards, 1988). новой операцией нужно заменить его другим препаратом или
Побочные эффекты. Побочное действие центральных утром в день операции дать клонидин (внутрь или в виде плас­
а2-адреностимуляторов редко угрожают жизни, но часто тыря). При планировании гипотензивной терапии всегда сле­
плохо переносятся и приводят к отказу от приема. По дует оценить вероятность самовольной отмены препаратов, и
если эта вероятность высока, то центральные а2-адреностиму-
крайней мере у 50% больных при лечении клонидином и
ляторы назначать не стоит.
гуанабензом и у 25% больных при лечении гуанфацином Нежелательные взаимодействия центральных а2-адрености-
возникают сонливость и сухость во рту (Wilson et al., муляторов с другими препаратами редки. Диуретики усиливают
1986). Через несколько недель эти эффекты могут умень­ их гипотензивный эффект, и это вполне предсказуемо. Трицик-
шиться, однако почти каждый десятый больной отказы­ лические антидепрессанты могут ослаблять гипотензивное дей­
вается от центральных а2-адреностимуляторов из-за со­ ствие клонидина; механизм не известен.
храняющейся сонливости и сухости во рту, а также из-за При передозировке центральных а2-адреностимуляторов раз­
снижения потенции, тошноты или дурноты. Сухость во вивается угнетение сознания, временно повышается АД, затем
развивается артериальная гипотония, брадикардия и угнетение
рту может сопровождаться сухостью слизистых носа и
дыхания. Последнее сопровождается миозом, что напоминает
глаз, припуханием и болезненностью околоушных же­ отравление опиоидами. Проводят мероприятия по поддержа­
лез. При применении пластырей с клонидином сухость нию дыхания, при брадикардии показаны атропин или симпа-
во рту и сонливость возникают реже, чем при приеме томиметики, назначают инфузионную терапию, при необходи­
внутрь (возможно, максимальная сывороточная концен­ мости — дофамин или добутамин.
трация не достигает столь высоких значений). К более Применение. При артериальной гипертонии централь­
редким побочным действиям на ЦНС относят красоч­ ные а2-адреностимуляторы обычно сочетают с диурети­
ные и кошмарные сновидения, беспокойство и депрес­ ками, но их можно применять и в виде монотерапии; все
сию. Из-за снижения симпатических влияний на сердце препараты этой группы одинаково эффективны (Holmes
при синдроме слабости синусового узла возможна выра­ et al., 1983). Из-за сильного влияния на ЦНС их нельзя
женная брадикардия и даже остановка синусового узла, а считать препаратами выбора — как в виде монотерапии,
при нарушениях АВ-проведения или одновременном так и при сочетании с диуретиками. Они значительно ос­
приеме средств с отрицательным дромотропным дейст­ лабляют рефлекторное повышение симпатического то­
вием — АВ-блокада. Примерно в 15—20% случаев плас­ нуса, возникающее при приеме вазодилататоров, а пото­
тыри с клонидином вызывают контактный дерматит. му центральные а2-адреностимуляторы можно назначать
После внезапной отмены клонидина и других центра­ с этой целью вместо p-адреноблокаторов. Синдром ри­
льных а2-адреностимуляторов возможен синдром рико­ кошета встречается, как правило, у больных, принимаю­
шета, проявляющийся головной болью, тревогой, тремо­ щих высокие дозы клонидина, поэтому даже при тяже­
ром, болью в животе, потливостью и тахикардией. АД лой артериальной гипертонии не следует назначать в сут­
может превысить тот уровень, который отмечался еще до ки более 0,3 мг этого препарата.
начала лечения, хотя рикошетная артериальная гиперто­ Супрессивную пробу с клонидином используют при
ния бывает не всегда. Перечисленные симптомы обычно подозрении на феохромоцитому. Диагноз подтверждает­
возникают через 18—36 ч после отмены клонидина. Они ся, если через 3 ч после приема внутрь 0,3 мг клонидина
обусловлены перевозбуждением симпатической систе­ концентрация норадреналина в плазме не становится
мы, что подтверждается повышением концентрации ка­ ниже 500 пг/мл. При сомнительных результатах измере­
техоламинов в моче и плазме. Частота синдрома рикоше­ ния концентрации норадреналина в плазме можно при­
та точно не известна, но он редко встречается при суточ­ бегнуть к модификации этой пробы: больному на ночь
ной дозе клонидина до 0,3 мг и гораздо чаще (и тяжелее дают 0,3 мг клонидина, а утром после сна измеряют вы­
протекает) — при более высоких дозах. Сообщают, что деление норадреналина и адреналина с мочой (MacDou-
синдром рикошета присущ всем препаратам этой груп­ gall et al., 1988). Другие возможности применения цент­
пы, но менее выражен после отмены гуанфацина, воз­ ральных а2-адреностимуляторов обсуждаются в гл. 10,14
можно, из-за большего Т1/2. После отмены пластыря с и 24.
клонидином тоже встречается рикошетная артериальная
гипертония (Metz et al., 1987). Гуанадрел
Лечение синдрома рикошета зависит от того, насколь­ Этот препарат блокирует выделение норадреналина из
ко быстро нужно снизить АД. В отсутствие гипертониче­ окончаний постганглионарных симпатических нейро­
ской энцефалопатии можно назначить в обычной дозе нов. Он содержит гуанидиновую группу, являющуюся
680 Глава 33 ет задержку жидкости, а потому при дисфункции левого желу­
дочка иногда может вызвать сердечную недостаточность. На­
сильным основанием, и имеет следующую структурную рушения половой функции обычно проявляются замедленной
или ретроградной эякуляцией. Возможен понос.
формулу:
Гуанадрел переносится в адренергические нейроны благода­
ря активному транспорту биогенных аминов, поэтому препара­
ты, нарушающие обратный захват норадреналина, подавляют
его действие. К ним относятся трициклические антидепрессан­
ты, кокаин, хлорпромазин, эфедрин, фенилпропаноламин и
амфетамины.
Применение. Существует много препаратов, которые снижают
АД, не вызывая ортостатическую гипотонию, поэтому гуанад­
рел в виде монотерапии не используют. Как правило, его добав­
Механизм действия. Гуанадрел действует исключительно на ляют к лечению только в случае неэффективности двух и более
уровне окончаний симпатических постганглионарных нейро­ препаратов. Обычно начинают с 10 мг/сут; риск побочных эф­
нов. Он переносится в эти окончания благодаря активному фектов минимален, если суточная доза не выше 20 мг.
транспорту биогенных аминов, то есть при помощи того же пе­
реносчика, который отвечает за обратный захват норадренали- Резерпин
на (гл. 6). Затем гуанадрел накапливается в синаптических пу­
Это алкалоид из корней раувольфии (Rauwolfla serpentina) —
зырьках, вытесняя из них норадреналин. При длительном прие­
вьющегося кустарника, который произрастает в Индии. Лечеб­
ме гуанадрел действует как ложный медиатор, выделяясь в ответ
ные свойства корней этого растения упоминаются еще в Аюр-
на стимулы, которые в норме вызывают высвобождение нор-
веде. Первое современное описание использования корней ра­
адреналина; однако, в отличие от норадреналина, гуанадрел не
увольфии при артериальной гипертонии и психозах встречается
активирует адренорецепторы. Это, по-видимому, главный ме­
в индийской литературе в 1931 г. (Sen and Bose, 1931). Однако e
ханизм его симпатолитического действия.
западной медицине алкалоиды раувольфии нашли применение
После в/в введения гуанадрела вытесненный им норадрена­
только с середины 1950-х гг. Резерпин был первым средством,
лин может выделиться в количестве, достаточном для повыше­
влияющим на симпатическую систему человека, и именно с
ния АД. Однако после приема внутрь этого не происходит, так
этого препарата началась современная эра медикаментозного
как норадреналин выделяется из синаптических пузырьков мед­
лечения артериальной гипертонии. Структурная формула ре­
ленно и разрушается МАО, не успевая покинуть нервные окон­
зерпина следующая:
чания. Тем не менее из-за возможного выброса норадреналина
гуанадрел противопоказан при феохромоцитоме.
На фоне приема гуанадрела повышается чувствительность
эффекторных клеток к норадреналину. Механизм этого явле­
ния такой же, как и при хирургической десимпатизации.
Фармакологические свойства. Как терапевтические, так и по­
бочные эффекты гуанадрела обусловлены блокадой симпатиче­
ской иннервации. Его гипотензивное действие объясняется
снижением ОПСС в связи с подавлением рефлекторного суже­
ния артериол. Именно поэтому, когда симпатический тонус не­
велик (в положении лежа), АД снижается незначительно, но в
тех ситуациях, когда в поддержании АД участвует рефлекторное
повышение симпатического тонуса (например, после встава­
ния, при физической нагрузке или гиповолемии), АД может
снизиться гораздо сильнее. Почечный кровоток и СКФ неско­ Резерпин
лько уменьшаются, но без клинических проявлений; секреция
ренина не страдает. ОЦК часто возрастает, из-за чего гипотен­ Механизм действия. Резерпин прочно связывается с синаптиче­
зивный эффект гуанадрела ослабляется; в таких случаях к лече­ скими пузырьками центральных и периферических адренерги­
нию нужно добавить диуретик. ческих нейронов и надолго задерживается в окончаниях (Giac-
Фармакокинетика. Гуанадрел быстро всасывается, максималь­ hetti and Shore, 1978). Как следствие, синаптические пузырьки
ная сывороточная концентрация после приема внутрь достига­ теряют способность депонировать норадреналин и дофамин.
ется за 1—2 ч. Транспорт и накопление в синаптических пузы­ Катехоламины сразу попадают в цитоплазму нейрона, где раз­
рьках требуют времени, поэтому максимальный гипотензив­ рушаются МАО, поэтому при деполяризации из нервных окон­
ный эффект развивается не ранее чем через 4—5 ч. Установле­ чаний почти не выделяется активный медиатор. То же происхо­
но, что конечный Т1/2 свободного гуанадрела составляет 5— дит и с депонированием серотонина (5-гидрокситриптамина).
10 ч; но очевидно, что гуанадрел, который находится в синапти­ Истощение запасов биогенных аминов, вызываемое резерпи­
ческих пузырьках, элиминируется дольше. Именно этим и оп­ ном, соответствует степени блокирования адренергической пе­
ределяется длительность действия гуанадрела; судя по всему, он редачи и снижения АД. Чтобы после отмены препарата адре­
сохраняется в пузырьках не менее 10 ч. Гуанадрел назначают нергическая передача восстановилась, должны образоваться
2 раза в сутки. новые синаптические пузырьки; этот процесс занимает дни и
Гуанадрел элиминируется путем почечной экскреции и пе­ даже недели. Резерпин истощает запасы биогенных аминов как
ченочного метаболизма. Его элиминация нарушается при по­ в периферических адренергических нейронах, так и в ЦНС, по­
чечной недостаточности. Так, при СКФ около 13 мл/мин сум­ этому его гипотензивный эффект может быть связан и с тем, и с
марный клиренс гуанадрела снижается в 4—5 раз. другим. Многие побочные эффекты резерпина обусловлены его
Побочные эффекты. Как уже говорилось, все побочные эффек­ центральным действием.
ты гуанадрела обусловлены блокадой симпатической иннерва­ Фармакологические свойства. При длительном приеме резерпи­
ции. В связи с подавлением рефлекторного повышения симпа­ на снижается как сердечный выброс, так и ОПСС. Возможна
тического тонуса возможна выраженная артериальная гипото­ ортостатическая гипертония, но обычно без клинических про­
ния при вставании, физической нагрузке, употреблении алко­ явлений. Уменьшаются ЧСС и секреция ренина. Задерживают­
голя или в жаркую погоду. Общая слабость и усталость отчасти ся соль и вода, что часто ослабляет гипотензивный эффект ре­
объясняются ортостатической гипотонией. Гуанадрел вызыва­ зерпина.
Фармакокинетика. О фармакокинетике резерпина известно не­ Гипотензивные средства 681
много, так как точных методов определения низких концентра­
ций препарата или его метаболитов пока не существует. Резер­ Бета-адреноблокаторы
пин, связанный с изолированными синаптическими пузырька­
ми, невозможно удалить при помощи диализа, что говорит о не­ До первых испытаний p-адреноблокаторов никто не ожи­
обратимости этой связи. Следовательно, сывороточная кон­ дал, что они будут обладать гипотензивным действием.
центрация препарата, скорее всего, не соответствует его кон­ Однако оказалось, что пронеталол (этот препарат не на­
центрации в точке приложения. В организме резерпин метабо- шел клинического применения) снижает АД у больных
лизируется полностью. стенокардией и сопутствующей артериальной гипертони­
Побочные эффекты. Большая часть побочных эффектов резер­ ей. Впоследствии гипотензивный эффект был выявлен у
пина связана с влиянием на ЦНС. Чаще всего возникает сонли­ пропранолола и остальных p-адреноблокаторов. Их фар­
вость, больные не могут сосредоточиться, выполнять сложные макология подробно обсуждается в гл. 10. Здесь же мы
задания. Самый тяжелый, хотя и редкий, побочный эффект — рассмотрим лишь те особенности p-адреноблокаторов,
психотическая форма депрессии, которая может привести к су­
которые важны в лечении артериальной гипертонии.
ицидальным попыткам. Депрессия обычно начинается испод­
воль на протяжении многих недель или месяцев, поэтому ее не
Механизм действия. Блокада Р-адренорецепторов влияет
всегда связывают с приемом препарата. Резерпин нужно отме­ на гемодинамику посредством многих механизмов, в том
нить при первых признаках депрессии и никогда не назначать числе за счет снижения сократимости миокарда и сер­
больным с депрессией в анамнезе. Депрессия может длиться дечного выброса. Важно отметить, что на фоне блокады
еще несколько месяцев после отмены резерпина. По-видимо­ Р-адренорецепторов уменьшается секреция ренина, а зна­
му, она реже встречается при суточной дозе менее 0,25 мг. Дру­ чит, и образование ангиотензина II. Имеется много дан­
гие побочные эффекты — заложенность носа и обострение яз­ ных о том, что важный вклад в гипотензивный эффект
венной болезни — редко встречаются при приеме внутрь малых P-адреноблокаторов вносит сочетание прямого действия
доз резерпина. на сердце и снижения уровня ангиотензина II — гормо­
Применение. В известном кооперированном исследовании на, оказывающего множественные эффекты на гемоди­
Управления по делам ветеранов, доказавшем необходимость намику и стимулирующего образование альдостерона.
гипотензивной терапии, в качестве симпатолитика использо­
Однако очевидно, что многие эффекты р-адреноблока-
вали именно резерпин (Veterans Administration Cooperative
Study Group on Antihypertensive Agents, 1967, 1970). Однако с
торов, особенно в высоких дозах, не зависят от секреции
появлением более эффективных и безопасных препаратов его ренина. Снижение АД, не связанное с изменением сек­
стали применять гораздо реже из-за выраженного влияния на реции ренина, пробовали объяснять по-разному: нару­
ЦНС. Тем не менее, по данным сравнительных исследований, шением регуляции симпатического тонуса на уровне
больные переносили сочетание диуретика с низкими дозами ЦНС, изменением чувствительности барорецепторов,
резерпина по крайней мере так же хорошо, как и сочетание ди­ нарушением адренергической передачи и повышением
уретика с пропранололом или метилдофой. Основное преиму­ продукции простациклина. Все p-адреноблокаторы —
щество резерпина — он гораздо дешевле других гипотензив­ эффективные гипотензивные препараты, а d-пропрано-
ных препаратов. Его назначают один раз в сутки вместе с диу­ лол, почти лишенный p-адреноблокирующей активно­
ретиком; максимальный эффект достигается в течение неско­ сти, на АД не влияет. Это доказывает, что гипотензив­
льких недель. При монотерапии суточная доза не должна пре­
ный эффект препаратов этой группы определяется имен­
вышать 0,25 мг, а в комбинации с диуретиком часто бывает до­
статочно 0,05 мг.
но их p-адреноблокирующим действием.
Фармакологические свойства. Бета-адреноблокаторы раз­
Метирозин личаются по жирорастворимости, избирательности по от­
ношению к ргадренорецепторам, наличию внутренней
Метирозин, или (-)-а-метил-Х-тирозин (структурная формула
симпатомиметической активности и хинидиноподобно-
приведена ниже), ингибирует тирозингидроксилазу. Этот фер­
мент катализирует превращение тирозина в ДОФА, то есть ли­ го (мембраностабилизирующего, местноанестезирующе­
митирующую реакцию синтеза катехоламинов (гл. 6). При фео- го) действия, но обладают одинаковым гипотензивным
хромоцитоме метирозин в дозе 1—4 г/сут снижает продукцию эффектом. Препараты без внутренней симпатомимети­
катехоламинов на 35—80%. Максимальное ее снижение дости­ ческой активности сначала вызывают уменьшение сер­
гается через несколько дней; эффект можно оценить, измеряя дечного выброса и рефлекторное повышение ОПСС; АД
выделение катехоламинов и их метаболитов с мочой. при этом не меняется. Для стойкого снижения АД необ­
ходимо, чтобы ОПСС в течение нескольких часов или
дней вернулось к исходному уровню. Именно отсрочен­
ное снижение ОПСС на фоне постоянно уменьшенного
сердечного выброса обусловливает гипотензивный эф­
фект этих препаратов (van den Meiracker et al., 1988). Пре­
параты с внутренней симпатомиметической активно­
стью меньше влияют на ЧСС и сердечный выброс в по­
кое, поэтому степень снижения АД зависит только от то­
Метирозин сочетают с феноксибензамином и другими а-ад- го, насколько уменьшилось ОПСС по сравнению с ис­
реноблокаторами при лечении злокачественной феохромоци- ходным уровнем (возможно, из-за стимуляции сосуди­
томы и при подготовке к ее резекции (Brogden et al., 1981). Ме­ стых Ь -адренорецепторов и расширения артериол).
2
тирозин повышает риск кристаллурии, во избежание этого су­
Почти все p-адреноблокаторы довольно быстро сни­
точный диурез должен превышать 2 л. К другим побочным эф­
фектам относят ортостатическую гипотонию, сонливость, экс-
жают почечный кровоток, но функция почек даже при
трапирамидные нарушения, понос, тревожность, психические длительном приеме страдает редко. Тем не менее воз­
расстройства. Чтобы заметно снизить продукцию катехолами­ можно стойкое небольшое снижение почечного крово­
нов, но при этом не вызвать побочные эффекты, дозу метирози- тока и СКФ, особенно при лечении неизбирательными
на нужно повышать очень осторожно. р-адреноблокаторами.
682_______________________________________________ Глава 33 Альфа^адреноблокаторы
Создание лекарственных средств, избирательно блоки­
Побочные эффекты (см. также гл. 10). Бета-адреноблока-
рующих а,-адренорецепторы и не влияющих на а2-адре-
торы не следует назначать при бронхиальной астме, син­
норецепторы, положило начало новому классу гипотен­
дроме слабости синусового узла или нарушениях АВ-про­
зивных препаратов. Фармакология а,-адреноблокатороь
ведения. Они не являются препаратами первого ряда при
подробно обсуждается в гл. 10. Из них при артериальной
сочетании артериальной гипертонии с сердечной недос­
гипертонии используют празозин, теразозин и доксазо-
таточностью, так как снижают сократимость миокарда и
зин. Кроме того, сейчас на стадии исследования нахо­
одновременно повышают ОПСС. При сердечной недос­
дятся кетансерин, индорамин и урапидил; их гипотен­
таточности к длительной гипотензивной терапии можно
зивный эффект может быть обусловлен главным образом
добавить p-адреноблокаторы, но только после тщатель­
а!-адреноблокирующим действием (Cubeddu, 1988).
ного обследования и лечения препаратами, снижающи­
Фармакологические свойства. Сначала а,-адреноблока-
ми ОПСС. Бета-адреноблокаторы не следует назначать
торы снижают сопротивление артериол и емкость веноз­
больным инсулинозависимым сахарным диабетом.
ного русла, что приводит к рефлекторному повышению
Бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиме-
симпатического тонуса, а это, в свою очередь, к увеличе­
тической активности концентрацию триглицеридов в
нию ЧСС и активности ренина плазмы. При длительном
плазме повышают, а холестерина ЛПВП — снижают, но
лечении расширение сосудов сохраняется, а сердечный
не влияют на общий уровень холестерина. Препараты с
выброс, ЧСС и активность ренина плазмы возвращаются
внутренней симпатомиметической активностью почти не
к норме. Почечный кровоток при приеме агадренобло-
меняют липидный профиль или даже повышают уровень
каторов не меняется. Они вызывают ортостатическую
холестерина ЛПВП. Отдаленные последствия этих эф­
гипотонию — чем меньше ОЦК, тем сильнее она выра­
фектов не известны.
жена. У многих больных при длительном приеме а,-ад-
После внезапной отмены некоторых р-адреноблока-
реноблокаторов развивается задержка соли и воды, из-за
торов возникает синдром рикошета, по своим проявле­
чего проявления ортостатической гипотонии уменьша­
ниям сходный с последствиями перевозбуждения симпа­
ются. Эти препараты несколько снижают уровни тригли­
тической системы; при этом может усугубиться ИБС. У
церидов, общего холестерина и холестерина Л ПНП и по­
больных артериальной гипертонией возможна рикошет­
вышают уровень холестерина ЛПВП. Благоприятное вли­
ная гипертония (Houston and Hodge, 1988). Таким обра­
яние на липидный профиль сохраняется даже при соче­
зом, отменять p-адреноблокаторы следует только при
тании с тиазидными диуретиками, однако его отдален­
тщательном наблюдении, постепенно снижая дозу в те­
ные последствия не известны.
чение 10—14 сут до полной отмены.
Побочные эффекты. При артериальной гипертонии мо­
НПВС, например индометацин, могут ослаблять ги­
нотерапия доксазозином повышает риск сердечной не­
потензивный эффект пропранолола и, возможно, других
достаточности. Судя по всему, этот побочный эффект
P-адреноблокаторов. Это может быть связано с подавле­
присущ всем а,-адреноблокаторам.
нием синтеза простациклина в сосудах или с задержкой
Назначая агадреноблокаторы больным артериальной
натрия (Beckmann et al., 1988).
гипертонией, нужно помнить о так называемом эффекте
В присутствии неизбирательного р-адреноблокатора
первой дозы: выраженной ортостатической гипотонии,
адреналин может вызвать тяжелую артериальную гипер­
возникающей в течение 90 мин после приема первой до­
тонию и брадикардию. Повышение АД объясняется сти­
зы или при быстром наращивании дозы. Она развивается
муляцией а-адренорецепторов на фоне заблокирован­
почти у половины больных и особенно вероятна у тех.
ных сосудистых р2-адренорецепторов, а брадикардия —
кто до этого принимал диуретики или р-адреноблокато-
рефлекторным повышением парасимпатического тону­
ры. После приема нескольких доз препарата выражен­
са. Парадоксальное повышение АД в ответ на прием р-ад-
ность ортостатической гипотонии постепенно уменьша­
реноблокаторов наблюдается при гипогликемии и фео-
ется.
хромоцитоме, а также после отмены клонидина или на
Применение. Как уже говорилось, агадреноблокаторы
фоне введения адреналина.
повышают риск сердечной недостаточности, а потому не
Применение. Бета-адреноблокаторы эффективны при ар­
рекомендуются для монотерапии при артериальной ги­
териальной гипертонии любой степени тяжести. Они
пертонии. Их часто сочетают с p-адреноблокаторами
значительно различаются по фармакокинетике, но ги­
(P-адреноблокаторы усиливают эффект агадреноблока-
потензивное действие у всех этих препаратов достаточ­
торов), а также с диуретиками и другими гипотензивны­
но длительное для того, чтобы их можно было прини­
ми препаратами. Альфагадреноблокаторы не являются
мать 2 раза в сутки. Бета-адреноблокаторы менее эф­
препаратами выбора при феохромоцитоме, так как со­
фективны у пожилых и темнокожих, хотя бывают иск­
храняется сосудосуживающее действие адреналина, обу­
лючения. Обычно эти средства не вызывают задержки
словленное стимуляцией незаблокированных а2-адре-
соли и воды, а потому нет необходимости назначать ди­
норецепторов сосудов.
уретики для того, чтобы предупредить развитие отеков
или привыкания. Однако диуретики и р-адреноблока- Блокаторы а - и p-адренорецепторов
г
торы усиливают гипотензивное действие друг друга. При
неэффективности двух препаратов рекомендуется соче­ Лабеталол (гл. 10) представляет собой смесь четырех оптиче­
ских изомеров в равных количествах. Один из них — агадрено-
тание p-адреноблокатора, диуретика и вазодилататора.
блокатор (сходный с празозином), второй — неизбирательный
Когда в качестве последнего используют миноксидил, Р-адреноблокатор с внутренней симпатомиметической актив­
удается стабилизировать АД у большинства больных, ностью (сходный с пиндололом), два других неактивны. Изо­
даже если все другие схемы лечения оказались неэф­ мер с p-адреноблокирующим действием пытались применить в
фективными. качестве отдельного препарата — дилевалола (Lund-Johansen,
1988). Обладая а,-адреноблокирующим действием и внутрен­ Гипотензивные средства 683
ней симпатомиметической активностью в отношении р2-адре-
норецепторов, лабеталол уменьшает ОПСС и тем самым сни­ Фармакологические свойства. Гидралазин действует в ос­
жает АД. Сердечный выброс в покое не уменьшается. Благодаря новном на сердечно-сосудистую систему. Его гипотен­
aj-адреноблокирующему действию лабеталол при в/в введении
зивный эффект обусловлен избирательным снижением
снижает АД довольно быстро, поэтому его используют при ги­
пертонических кризах. Эффективность и побочное действие ОПСС в коронарном, мозговом и почечном сосудистых
лабеталола при длительном приеме соответствуют его аг и бассейнах и в меньшей степени — в коже и мышцах. Так
Р-адреноблокирующей активности; вместе с тем он имеет недо­ как препарат расширяет преимущественно артериолы, а
статки, присущие комбинированным препаратам. не вены, ортостатическая гипотония встречается не час­
Карведилол (гл. 10) — это (3-адреноблокатор, обладающий и то; он в равной степени снижает АД как в положении ле­
агадреноблокирующей активностью (его (3-адреноблокирую- жа, так и в положении стоя. Гидралазин уменьшает ле­
щее действие в 10 раз сильнее); он разрешен для лечения гипер­ гочное сосудистое сопротивление, однако при значите­
тонической болезни и сердечной недостаточности. В печени льном повышении сердечного выброса возможна небо­
карведилол при участии изофермента IID6 цитохрома Р450
льшая легочная гипертензия. Трудно предсказать зара­
подвергается окислительному метаболизму, а затем конъюга­
ции с глюкуроновой кислотой. Показано, что в сочетании с ди­
нее, насколько повысится сердечный выброс у конкрет­
уретиками и ингибиторами АПФ карведилол снижает смерт­ ного больного, однако в случае необходимости его мож­
ность больных с систолической дисфункцией и сердечной не­ но снизить, используя p-адреноблокаторы.
достаточностью I—III классов (по классификации Нью-Йорк­ Фармакокинетика. Гидралазин подвергается ацетилиро-
ской кардиологической ассоциации). Его не следует назначать ванию в кишечнике и печени. Скорость этой реакции за­
при декомпенсированной сердечной недостаточности, когда на­ висит от активности ацетилирующих ферментов, кото­
сосная функция сердца сильно зависит от симпатического то­ рая определяется генетически: примерно у половины аме­
нуса. Отдаленная эффективность и побочные эффекты карве- риканцев она высокая, у остальных — низкая. После аце-
дилола, как и лабеталола, соответствуют аг и р-адреноблоки- тилирования препарат уже не оказывает физиологиче­
рующей активности. Кроме того, есть сообщения о небольшом
ских эффектов, поэтому больным с высокой активно­
обратимом поражении печени при приеме карведилола.
стью ацетилирующих ферментов требуются более высо­
кие дозы. Гидралазин хорошо всасывается в ЖКТ, но его
Вазодилататоры биодоступность низка (16% при высокой активности аце­
Гйдралазин тилирующих ферментов, 35% — при низкой). Т,/2 гидра­
лазина составляет 1 ч, клиренс — около 50 мл/мин/кг.
В США гидралазин был одним из первых поступивших в Поскольку клиренс гидралазина выше, чем печеночный
производство гипотензивных препаратов для приема кровоток, он должен подвергаться еще и внепеченочно-
внутрь; однако поначалу его использовали редко из-за му метаболизму. Гидралазин быстро связывается с <х-ке-
рефлекторной тахикардии и привыкания. Как только уда­токислотами крови, образуя гидразоны, в том числе ос­
лось лучше понять механизм компенсаторных реакций, новной плазменный метаболит — гидразон гидралазина
возникающих при приеме артериолярных вазодилатато- и пировиноградной кислоты. Этот метаболит имеет бо­
ров, гидралазин стали сочетать с симпатолитиками и ди­ льший Т , чем гидралазин, но, похоже, не очень акти­
1/2
уретиками, и это оказалось более успешным. Было син­ вен (Reece et al., 1985). Активность ацетилирующих фер­
тезировано много фталазинов, но из них сосудорасши­ ментов сильно влияет на биодоступность гидралазина,
ряющим действием обладают только 1- и 4-гидразино- но не на его элиминацию: последняя (скорее всего, из-за
фталазины (Reece, 1981). Ни один из известных аналогов высокого печеночного клиренса) главным образом зави­
не имеет преимуществ перед гидралазином (1-гидрази- сит от печеночного кровотока.
нофталазином). Его структурная формула следующая: Максимальная сывороточная концентрация и макси­
мальный гипотензивный эффект гидралазина достига­
ются в течение 30—120 мин после приема внутрь. Как
уже говорилось, Т1/2 гидралазина составляет 1 ч, но его
действие может длиться до 12 ч; пока этому несоответст­
вию не найдено четкого объяснения.
Побочные эффекты. Побочное действие гидралазина
Г идралазин можно разделить на две группы. К первой следует отнес­
ти эффекты, прямо связанные с его влиянием на гемоди­
Механизм действия. Гидралазин оказывает прямое рас­ намику: головную боль, тошноту, приливы, артериаль­
слабляющее действие на гладкие мышцы артериол. Мо­ ную гипотонию, сердцебиение, тахикардию, дурноту и
лекулярный механизм не известен. Он не расширяет стенокардию. Последняя обусловлена повышением по­
крупные артерии (например, эпикардиальные коронар­ требности миокарда в кислороде из-за барорефлекгор-
ные артерии) и не действует на вены. Расширение арте­ ного повышения симпатического тонуса. Кроме того,
риол сопровождается выраженным повышением симпа­ гидралазин не расширяет эпикардиальные коронарные
тического тонуса, что приводит к возрастанию силы и артерии, действуя только на артериолы, а потому может
частоты сокращений миокарда, активности ренина плаз­ усугубить ишемию по механизму обкрадывания. После
мы и к задержке жидкости; все это сильно ослабляет ги­ парентерального введения гидралазина больным ИБС
потензивный эффект гидралазина. Помимо барорефлек­ возможна тяжелая ишемия вплоть до инфаркта миокар­
торного повышения симпатического тонуса гидралазин да. По этой причине вводить гидралазин парентерально
может стимулировать выделение норадреналина из сим­ противопоказано при ИБС и нежелательно — при арте­
патических нервных окончаний и прямо усиливать со­ риальной гипертонии больным старше 40 лет. Кроме то­
кратимость миокарда (Azuma et al., 1987). го, при монотерапии гидралазином возможна задержка
684_______________________________________________ нужно назначать осторожно, так как гидралазин может
Глава 33
связываться с ДНК и оказывать мутагенное действие, в
соли и воды, что приводит к повышению сердечного вы­ том числе в мутационном тесте Эймса (Williams et al..
броса, а со временем — к сердечной недостаточности. 1980). Беременным при гипертонических кризах гидра­
Эти побочные эффекты раньше наблюдались довольно лазин вводят парентерально, однако больным, которые в
часто, так как при ослаблении гипотензивного эффекта силу возраста подвержены ИБС, такое введение не реко­
суточную дозу гидралазина часто увеличивали до 400— мендуется. Препарат нельзя применять для быстрого сни­
1000 мг. Гидралазин лучше переносится в сочетании с жения АД при расслаивающей аневризме аорты или вы­
P-адреноблокаторами и диуретиками, хотя побочные эф­ раженной ИБС.
фекты (например, головная боль) все еще часто встреча­
ются и могут потребовать его отмены. Миноксидил
Вторая группа побочных эффектов обусловлена имму­ Открытие гипотензивного действия миноксидила в 1965 г.
нологическими реакциями. Самый частый из таких по­ было значительным достижением в лечении артериаль­
бочных эффектов — волчаночный синдром. Гидралазин ной гипертонии, так как он оказался эффективным у бо­
может также вызвать гемолитическую анемию, васкулит, льных с наиболее тяжелыми и рефрактерными формами
быстропрогрессирующий гломерулонефрит и состояние, этого заболевания. Структурная формула миноксидила
напоминающее сывороточную болезнь. Механизм этих следующая:
аутоиммунных реакций не известен, однако показано,
что гидралазин тормозит метилирование ДНК и способ­
ствует образованию Т-лимфоцитов против собственных
антигенов (Cornacchia et al., 1988).
Волчаночный синдром обычно возникает не ранее чем через
6 мес постоянного приема гидралазина; риск его зависит от по­
ла, расы, активности ацетилирующих ферментов и дозы препа­
рата (Perry, 1973). В одном исследовании волчаночный синдром
через 3 года лечения возник у 10,4% больных, принимавших в Миноксидил
сутки 200 мг гидралазина, у 5,4% больных, принимавших 100 мг,
и не отмечался у тех, кто принимал 50 мг (Cameron and Ramsay, Механизм действия. Миноксидил in vitro не активен, но
1984). Этот синдром в 4 раза чаще встречается у женщин, чем у под действием печеночной сульфотрансферазы из него
мужчин, и чаще у белых, чем у темнокожих. Тест на антинукле- образуется активный метаболит — миноксидила сульфат
арные антитела быстрее становится положительным у больных (McCall et al., 1983). Это не основной путь метаболизма
с низкой активностью ацетилирующих ферментов, следовате­ миноксидила. Миноксидила сульфат, в отличие от ис­
льно, появление антител связано с самим препаратом или его ходного препарата, расслабляет гладкомышечные сосу­
неацетилированным метаболитом. Тем не менее у большинства дистые клетки in vitro. Механизм этого действия состоит
больных с положительным тестом на антинуклеарные антитела
в том, что миноксидила сульфат открывает АТФ-зависи-
волчаночный синдром все же не возникает, поэтому до разви­
тия его клинических проявлений гидралазин отменять не нуж­ мые калиевые каналы, что приводит к усилению выходя­
но. Проявления, как правило, такие же, как и при любом лекар­ щего тока калия, гиперполяризации и расслаблению глад­
ственном волчаночном синдроме: артралгия, артрит и лихорад­ ких мышц (Leblanc et al., 1989).
ка. Возможны плеврит и перикардит; перикардиальный выпот Фармакологические свойства. Миноксидил расширяет
иногда приводит к тампонаде сердца. В большинстве случаев артериолы и не влияет на вены, что сближает его с гидра-
достаточно отменить гидралазин, но иногда даже после этого лазином и диазоксидом. Он повышает приток крови к
симптомы сохраняются. В таких случаях показаны глюкокор­ коже, скелетным мышцам, ЖКТ и сердцу сильнее, чем к
тикоиды.
ЦНС. Значительное усиление притока крови к сердцу
При приеме гидралазина может возникать дефицит пири-
доксина, проявляющийся нейропатией. Возможно, причина в может быть обусловлено метаболическими факторами,
том, что гидралазин соединяется с пиридоксином, образуя гид- причина которых — рефлекторное повышение сократи­
разон. При суточной дозе до 200 мг этот побочный эффект мости миокарда и сердечного выброса. Сердечный вы­
встречается очень редко. брос может возрастать в 3—4 раза. Изменение сердечного
Применение. Гидралазин обычно не применяют в виде выброса главным образом зависит от влияния минокси­
монотерапии для длительного лечения артериальной ги­ дила на ОПСС и последующего увеличения венозного
пертонии, так как из-за задержки жидкости и повыше­ возврата. Как показывает изучение других вазодилатато-
ния сердечного выброса его гипотензивный эффект неу­ ров, увеличение венозного возврата может быть обуслов­
стойчив. Кроме того, препарат нужно назначать особен­ лено тем, что миноксидил расширяет преимущественно
но осторожно пожилым и больным ИБС — он может артериолы в сосудистых бассейнах с быстрым венозным
провоцировать ишемию миокарда. Обычная доза внутрь —оттоком (Ogilvie, 1985). Рефлекторное усиление сократи­
25—100 мг 2 раза в сутки. Двукратный прием по крайней мости миокарда тоже играет роль в повышении сердеч­
мере так же эффективен, как и четырехкратный, незави­ ного выброса, хотя и не основную.
симо от активности ацетилирующих ферментов. Во из­ Действие миноксидила на почки сложное. Он расши­
бежание волчаночного синдрома суточная доза гидрала­ ряет почечные сосуды, но из-за его гипотензивного эф­
зина не должна превышать 200 мг. У лиц с низкой актив­ фекта почечный кровоток может снизиться. Тем не ме­
ностью ацетилирующих ферментов такие дозы гидрала­ нее у большинства больных артериальной гипертонией
зина из-за более высокой биодоступности оказывают бо­ миноксидил улучшает функцию почек, особенно если
льший эффект, чем у лиц с высокой активностью ацети­ причиной нарушений было высокое АД (Mitchell et al.,
лирующих ферментов. 1980). Миноксидил очень активно стимулирует секре­
Гидралазин широко используют при артериальной ги­ цию ренина; этот эффект обусловлен как усилением
пертонии у беременных. Однако на ранних сроках его симпатической посылки к почкам, так и активацией
внутрипочечных механизмов регуляции секреции ре­ Гипотензивные средства 685
нина.
Фармакокинетика. Миноксидил хорошо всасывается в дается и при нормальной функции этих органов. Неболь­
ЖКТ. После приема внутрь максимальная сывороточная шой бессимптомный перикардиальный выпот не требует
концентрация достигается через 1 ч, но максимальный отмены миноксидила, однако во избежание тампонады
гипотензивный эффект развивается позже — возможно, сердца нужно тщательно наблюдать за больным. После
из-за медленного образования активного метаболита. отмены препарата выпот обычно исчезает, но при повтор­
Всосавшийся препарат примерно на 20% элиминируется ном назначении появляется вновь (Reichgott, 1981).
с мочой в неизмененном виде, основной же путь элими­ У больных, принимающих миноксидил, на ЭКГ часто
нации — печеночный метаболизм. Главный метаболит наблюдаются сглаженные или инвертированные зубцы Т.
миноксидила — глюкуронид — менее активен, чем ми­ Они не связаны с ишемией миокарда и появляются при
ноксидил, но медленнее элиминируется. Степень био­ приеме любых препаратов, увеличивающих калиевый
трансформации миноксидила в активный метаболит — ток. Эти препараты ускоряют реполяризацию миокарда,
миноксидила сульфат — у человека не изучалась. Т1/2 ми­ укорачивают рефрактерный период, а один из них — пи-
ноксидила составляет 3—4 ч, но действует он в течение нацидил — снижает порог фибрилляции желудочков и
24 ч, а иногда и дольше. Это несоответствие связывают с повышает риск спонтанной фибрилляции на фоне ише­
тем, что миноксидил длительно находится в гладкомы­ мии миокарда (Chi et al., 1990). Влияние миноксидила на
шечных клетках сосудов. Однако, не зная фармакокине­ рефрактерный период и риск фибрилляции желудочков
тику его активного метаболита, нельзя точно объяснить, в ишемизированном миокарде не изучалось.
почему миноксидил действует так долго. Гипертрихоз встречается у всех больных, длительно
Побочные эффекты. Побочное действие миноксидила принимающих миноксидил; возможно, он обусловлен
предсказуемы, их можно разделить на три большие груп­ открыванием калиевых каналов. Волосы усиленно рас­
пы: задержка соли и воды, влияние на гемодинамику, ги­ тут на лице, спине, руках и ногах, что особенно беспоко­
пертрихоз. ит женщин. Их нужно часто сбривать или пользоваться
Задержка соли и воды связана с усиленной реабсорб­ депиляториями. Сейчас с целью лечения андрогенетиче-
цией в проксимальных канальцах, а она, в свою очередь, ской алопеции выпускается миноксидил для местного
со снижением перфузионного давления в почках и с реф­ применения. У некоторых больных он может заметно
лекторной стимуляцией а-адренорецепторов почечных влиять на гемодинамику (Leenen et al., 1988).
канальцев. Подобное уменьшение натрийуреза наблю­ Другие побочные эффекты встречаются редко. К ним
дается и при приеме других артериолярных вазодилата- относят сыпь, синдром Стивенса—Джонсона, наруше­
торов (например, диазоксида и гидралазина). При прие­ ние толерантности к глюкозе, пузыри с серозно-гемор­
ме миноксидила повышается секреция ренина и альдо­ рагическим содержимым, появление антинуклеарных ан­
стерона, но это не главный механизм задержки соли и во­ тител, тромбоцитопению.
ды. Задержку воды обычно устраняют при помощи диу­ Применение. Миноксидил рекомендуется при тяжелой
ретиков. Если тиазидные диуретики недостаточно эф­ артериальной гипертонии, рефрактерной к другим гипо­
фективны, рекомендуются петлевые диуретики (особен­ тензивным препаратам (Campese, 1981). Его успешно при­
но при почечной недостаточности любой степени). меняют как у взрослых, так и у детей. Миноксидил не
Миноксидил вызывает барорефлекторное повыше­ следует использовать в виде монотерапии. Во избежание
ние симпатического тонуса, а потому влияет на сердце задержки жидкости его сочетают с диуретиком, а чтобы
так же, как и гидралазин — повышает ЧСС, сократи­ уменьшить рефлекторные изменения гемодинамики — с
мость миокарда и его потребность в кислороде. Следо­ препаратом, снижающим активность симпатоадренало-
вательно, у больных ИБС миноксидил может спровоци­ вой системы (как правило, с адреноблокатором). Пре­
ровать ишемию миокарда. Симпатическое влияние на парат обычно назначают 1—2 раза в сутки, но иногда
сердце можно ослабить при помощи р-адреноблокато- приходится увеличивать кратность приема. Можно на­
ров. Кроме того, P-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ чать с суточной дозы 1,25 мг в 1—2 приема и постепенно
препятствуют рефлекторному повышению секреции ре­ повышать ее до 40 мг.
нина, тем самым усиливая гипотензивный эффект ми­
ноксидила. Нитропруссид натрия
Повышение сердечного выброса, вызываемое мино- Это вещество известно с 1850 г., а его гипотензивное дей­
ксидилом, особенно опасно для больных с гипертрофией ствие у человека было описано уже в 1929 г. Однако лишь
и диастолической дисфункцией левого желудочка. Из-за в середине 1950-х гг. было показано, что нитропруссид
низкой податливости затруднено наполнение желудочка натрия эффективно, быстро и безопасно снижает АД при
при увеличении преднагрузки, а значит, повышается ко­ тяжелой артериальной гипертонии. В последующем бы­
нечно-диастолическое давление в левом желудочке. Воз­ ло установлено, что нитропруссид натрия улучшает функ­
можно, именно этим объясняется повышение давления в цию сердца при левожелудочковой недостаточности
легочной артерии, наблюдаемое у больных артериальной (гл. 34). Его структурная формула следующая:
гипертонией при приеме миноксидила (или гидралази­
на); дополнительный вклад вносит задержка соли и во­
ды. У таких больных миноксидил может привести к раз­
витию сердечной недостаточности; при помощи диуре­
тиков можно снизить ее риск, но не предупредить полно­
стью. Перикардиальный выпот — редкое, но тяжелое ос­
ложнение. Он гораздо чаще возникает у больных с сер­
дечной и почечной недостаточностью, но иногда наблю­
686___________________________ вводить нитропруссид натрия в высоких дозах, то нако­
___________________ Глава 33
пление цианида можно предупредить, назначая одно­
Механизм действия. Нитропруссид натрия — это вазоди- временно тиосульфат натрия; эффективность нитро­
лататор. В сосудах он превращается в активный метабо­ пруссида натрия при этом не меняется (Schulz, 1984)
лит — N0; сосудорасширяющий эффект последней опо­ Риск интоксикации тиоцианатом возрастает, если ин-
средован активацией гуанилатциклазы и образованием фузия длится более 24—48 ч, особенно при наличии по­
цГМФ (Murad, 1986). В образовании N0 из нитропрус - чечной недостаточности. Эта интоксикация может про­
сида натрия и нитроглицерина участвуют разные фер­ являться снижением аппетита, тошнотой, усталостью,
менты. Возможно, именно поэтому нитроглицерин и дезориентацией и психозом. При длительной инфузии
нитропруссид натрия отличаются по действию на разные нитропруссида натрия нужно следить за сывороточной
сосудистые бассейны, а привыкание часто развивается к концентрацией тиоцианата — она не должна превышать
нитроглицерину и никогда — к нитропруссиду натрия 0,1 мг/мл. Изредка накопление тиоцианата может при­
(Kowaluk et al., 1992). водить к гипотиреозу, так как он подавляет захват йода
Фармакологические свойства. Нитропруссид натрия рас­ щитовидной железой. У больных с почечной недоста­
ширяет артериолы и венулы, поэтому изменения гемо­ точностью избыток тиоцианата можно удалить при по­
динамики складываются из депонирования крови в ве­ мощи гемодиализа.
нозном русле и снижения сопротивления артериол. Бла­ Нитропруссид натрия может усилить гипоксемию \
годаря расширению венул препарат сильнее снижает АД больных с ХОЗЛ, подавляя гипоксическую вазоконст-
в положении стоя. При нормальной функции левого же­ рикцию легочных сосудов, усиливая тем самым неравно­
лудочка снижение преднагрузки влияет на сердечный вы­мерность вентиляционно-перфузионного отношения. По­
брос больше, чем снижение посленагрузки, поэтому сер­ сле резкого прекращения инфузии возможна рикошет­
дечный выброс при введении нитропруссида натрия не­ ная артериальная гипертония (Packer et al., 1979); ее при­
сколько уменьшается. Напротив, при тяжелой дисфунк­ чиной может быть стойкое повышение активности рени­
ции левого желудочка и нарушении его диастолического на плазмы.
растяжения основную роль играет снижение послена­ Применение. Нитропруссид натрия применяют главным
грузки, которое приводит к повышению сердечного вы­ образом при тяжелых гипертонических кризах, однакс
броса (гл. 34). он может быть полезен во многих ситуациях, когда нуж­
Нитропруссид натрия не оказывает избирательного но быстро снизить преднагрузку или посленагрузку сер­
действия на те или иные сосудистые бассейны, поэтому дца. Так, его используют для снижения АД при расслаи­
он почти не влияет на распределение кровотока. Как вании аорты, для повышения сердечного выброса при
правило, почечный кровоток и СКФ не меняются, а ак­ сердечной недостаточности (гл. 34), а также для сниже­
тивность ренина плазмы возрастает. В отличие от мино­ ния потребности миокарда в кислороде при инфаркте
ксидила, гидралазина, диазоксида и других артериоляр- миокарда. Кроме того, для управляемой артериальной
ных вазодилататоров, нитропруссид натрия обычно вы­ гипотонии во время общей анестезии (чтобы уменьшить
зывает только умеренное повышение ЧСС и в целом сни­ кровотечение при операции) чаще всего используют
жает потребность миокарда в кислороде. именно нитропруссид натрия. При расслаивании аорть:
Фармакокинетика. Нитропруссид натрия разрушается в вместе с нитропруссидом натрия нужно обязательно на­
сильных щелочных растворах и на свету. Препарат на­ значить p-адреноблокатор. Дело в том, что при быстром
значают только в виде в/в инфузий. Он начинает дейст­ снижении АД рефлекторно повышается сократимость
вовать в течение 30 с; максимальный гипотензивный эф­ миокарда и, как следствие, скорость нарастания давле­
фект наблюдается в течение 2 мин, а после прекращения ния в аорте, приводя к ее дальнейшему расслаиванию.
инфузии эффект исчезает в течение 3 мин. Нитропруссид натрия выпускается во флаконах по 50 мг. Со­
Метаболизм нитропруссида в гладкомышечных клет­ держимое флакона растворяют в 2—3 мл 5% глюкозы, а затем —
ках начинается с его восстановления, после чего образу­ в 250—1000 мл 5% глюкозы, получая раствор с концентрацией
ется цианид, а затем NO (Bates et al., 1991; Ivankovich et 50—200 мкг/мл. Нитропруссид натрия разрушается на свету,
поэтому нужно использовать только свежеприготовленный
al., 1978). В печени цианид под действием тиосульфат-
раствор и сразу заворачивать флакон в непрозрачную обертку.
сульфидтрансферазы превращается в тиоцианат, кото­ Способ применения — инфузия с помощью дозатора, во время
рый элиминируется почти исключительно почками. При которой за больным тщательно наблюдают. При артериальной
нормальной функции почек Т1/2 тиоцианата составляет гипертонии нитропруссид натрия вводят, как правило, со ско­
3 сут, но при почечной недостаточности он может увели­ ростью 0,25—1,5 мкг/кг/мин, а больным с нормальным АД для
чиваться. управляемой артериальной гипотонии (во время общей анесте­
Побочные эффекты. Немедленные побочные эффекты зии) — быстрее. При длительной инфузии со скоростью выше
нитропруссида натрия обусловлены чрезмерным рас­ 5 мкг/кг/мин возможна интоксикация цианидом или тиоциа­
ширением сосудов с последующей артериальной гипо­ натом. Больным, получающим другие гипотензивные препа­
тонией. Этого обычно можно избежать, если тщательно раты, обычно требуются более низкие дозы. Если при инфузии
со скоростью 10 мкг/кг/мин не удалось снизить АД за 10 мин.
следить за уровнем АД и использовать для инфузии ав­ то во избежание побочных эффектов нужно уменьшить ско­
томатические дозаторы. Реже возникают побочные эф­ рость введения.
фекты, связанные с избыточным образованием циани­
да и тиоцианата. Накопление цианида, приводящее к Диазоксид
тяжелому лактацидозу, обычно наблюдается при скоро­ Это средство применяют при тяжелых гипертонических кризах,
сти инфузии выше 5 мкг/кг/мин (но иногда и около если нитропруссид натрия (основной препарат) вводить нельзя
2 мкг/кг/мин). Лимитирующим фактором в метаболиз­ из-за отсутствия дозатора или невозможности тщательного на­
ме цианида служит, видимо, уровень серосодержащих блюдения за уровнем АД. По строению диазоксид сходен с тиа­
веществ (прежде всего тиосульфата). Если необходимо зидными диуретиками, но не обладает мочегонным действием.
очевидно, из-за отсутствия сульфонамидной группы. Структур- Гипотензивные средства 687
ная формула диазоксида следующая:
сахаропонижающие препараты. Описана тяжелая гиперглике­
мия с гиперосмолярной комой. Резкое снижение АД может при­
вести к ишемии головного мозга. Диазоксид расслабляет глад­
кие мышцы матки и может прекратить схватки, когда его при­
меняют для снижения АД при эклампсии. Изредка возникают
расстройства ЖКТ, приливы, боль и воспаление при затекании
препарата в окружающие ткани, нарушения восприятия вкуса и
запахов, обильное слюноотделение и одышка.
Диазоксид
Антагонисты кальция
Механизм действия и фармакологические свойства. Диазоксид
Фармакология антагонистов кальция подробно описана
вызывает гиперполяризацию гладкомышечных клеток артерий,
открывая АТФ-зависимые калиевые каналы; в результате глад­ в гл. 32; их применение при сердечной недостаточности
кие мышцы расслабляются (Standen et al., 1989). Диазоксид in обсуждается в гл. 34, а при аритмиях — в гл. 35. Антагони­
vivo действует только на артериолы, почти не влияя на тонус сты кальция играют важную роль в лечении артериаль­
вен; расширение артериол приводит к выраженному повыше­ ной гипертонии. Стойкая артериальная гипертония обу­
нию симпатического тонуса. Из-за повышения частоты и силы словлена повышением ОПСС, что и послужило предпо­
сердечных сокращений сердечный выброс может возрасти сылкой к использованию этих препаратов. Сокращение
вдвое. Быстрая задержка соли и воды, скорее всего, связана с гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентра­
увеличением симпатической посылки к почкам и изменениями ции Са2+ в цитоплазме, поэтому, если подавить транс­
внутрипочечной гемодинамики (как и при приеме других арте-
мембранный вход Са2+, количество Са2+ в цитоплазме
риолярных вазодилататоров). Диазоксид повышает коронар­
ный кровоток. Мозговой и почечный кровоток благодаря меха­
уменьшится. Все антагонисты кальция снижают АД, рас­
низмам ауторегуляции не меняются. При приеме диазоксида слабляя гладкие мышцы артериол и тем самым уменьшая
возрастает секреция ренина и, как следствие, концентрация ан­ ОПСС (Lehmann et al., 1983). Вслед за этим наступает ба­
гиотензина И. Таким образом, целый ряд факторов (повыше­ рорефлекторное повышение симпатического тонуса.
ние сердечного выброса, задержка соли ц воды, увеличение При приеме дигидропиридинов из-за усиления симпа­
концентрации ангиотензина И) ослабляют гипотензивный эф­ тических влияний на синусовый узел развивается легкая
фект диазоксида. или умеренная тахикардия, но при приеме верапамила
Фармакокинетика. Диазоксид хорошо всасывается после прие­ или дилтиазема она почти не встречается (эти препараты
ма внутрь, однако при тяжелой артериальной гипертонии его обладают еще и прямым отрицательным хронотропным
вводят только в/в. Он на 20—50% элиминируется почками, ос­
эффектом). Повышение симпатических влияний на серд­
тальная часть превращается в печени в 3-гидроксиметильные и
3-карбоксильные производные (Pruitt et al., 1974). Т,/2 состав­
це в известной мере компенсирует отрицательный ино­
ляет 20—60 ч, но гипотензивный эффект может длиться как 4 ч, тропный эффект таких антагонистов кальция, как вера­
так и 20 ч. Из-за резкого повышения секреции ренина АД может памил, дилтиазем и нифедипин. Эта компенсаторная ре­
снижаться не сразу. акция может иметь большое значение, и о ней всегда сле­
Основное показание к диазоксиду — гипертонический криз. дует помнить, назначая совместно с антагонистами каль­
При струйном в/в введении АД снижается в течение 30 с, мак­ ция p-адреноблокаторы — например, тем больным, у ко­
симальный эффект достигается за 3—5 мин. Раньше рекомен­ торых может развиться сердечная недостаточность при
довали вводить в/в струйно 300 мг диазоксида, но это опасно повышении АД. Рефлекторное повышение симпатиче­
выраженной артериальной гипотонией с возможным наруше­ ского тонуса снижает и гипотензивный эффект антаго­
нием мозгового и коронарного кровотока. Риск артериальной
нистов кальция. Именно поэтому при ослаблении реф­
гипотонии можно значительно уменьшить, вводя в/в струйно
50— 150 мг каждые 5— 15 мин, пока не удастся снизить АД до же­ лекторной вазоконстрикции (например, у пожилых или
лаемого уровня (Wilson and Vidt, 1978). Диазоксид можно также на фоне приема а-адреноблокаторов) гипотензивный эф­
вводить путем медленной (15—30 мг/мин) в/в инфузии (Garrett фект антагонистов кальция возрастает, вплоть до чрез­
and Kaplan, 1982). Его гипотензивный эффект усиливается на мерного падения АД.
фоне p-адреноблокаторов. Диазоксид не следует применять для Для того чтобы разобраться в эффектах антагонистов
снижения АД при коарктации аорты, артериовенозных свищах, кальция, недостаточно знать их действие в условиях здо­
расслаивании аорты, отеке легких и ИБС. рового сердца. Не менее важно знать, какие влияния они
Побочные эффекты. Самые частые побочные эффекты диазо­ оказывают при сердечной патологии, в частности при
ксида — ишемия миокарда, задержка соли и воды, гиперглике­
ИБС, сердечной недостаточности (частых спутниках ар­
мия. Диазоксид может спровоцировать или усугубить ишемию
миокарда. Это обусловлено рефлекторным повышением сим­ териальной гипертонии) и гипертрофии левого желудоч­
патической посылки к сердцу и феноменом обкрадывания ка (одном из факторов риска внезапной смерти у боль­
(приток крови к неишемизированным участкам возрастает, и ных артериальной гипертонией). Расширяя перифериче­
при этом страдают отделы, которые кровоснабжаются сужен­ ские сосуды, антагонисты кальция могут увеличить ве­
ными сосудами). Задержки жидкости можно избежать, ограни­ нозный возврат, что приводит к повышению сердечного
чивая потребление воды и соли. Обычно не рекомендуется со­ выброса (за исключением препаратов с выраженным от­
четать диазоксид с диуретиками, так как при гипертонических рицательным инотропным действием, например верапа­
кризах часто развивается гиповолемия. Гипергликемия объяс­ мила и дилтиазема). Этот эффект выражен меньше, чем
няется тем, что диазоксид может подавлять секрецию инсулина
при приеме миноксидила или гидралазина, но все же его
в р-клетках островков поджелудочной железы. Судя по всему,
этот эффект опосредован открыванием АТФ-зависимых калие­
необходимо учитывать у больных с диастолической дис­
вых каналов (Zunkler et al., 1988). Диазоксид не влияет на чувст­ функцией, обусловленной гипертонической гипертро­
вительность периферических тканей к инсулину, поэтому ги­ фической кардиомиопатией. У таких больных повышен
пергликемия главным образом опасна для больных инсулино­ риск левожелудочковой недостаточности. Показано, что
независимым сахарным диабетом, принимающих пероральные антагонисты кальция не улучшают диастолическую функ­
688_______________________________________________ рацией. Отеки обычно не связаны с задержкой воды;
Глава 33
скорее всего, их причина — повышение гидростатиче­
цию желудочка. По данным первых исследований (без ского давления в венах ног, обусловленное расширением
применения инвазивных методов), под действием анта­ прекапиллярных артериол и рефлекторным сужением
гонистов кальция у больных артериальной гипертонией посткапиллярных венул. Антагонисты кальция тормозят
возрастает скорость раннего диастолического наполне­ сокращение нижнего пищеводного сфинктера и могут
ния левого желудочка. Однако инвазивные методы пока­ вызвать желудочно-пищеводный рефлюкс. Частый по­
зали, что ускорение раннего диастолического наполне­ бочный эффект верапамила — запор; другие антагони­
ния под действием верапамила сочетается с нежелатель­ сты кальция вызывают его реже. Дилтиазем и верапамил
ным с точки зрения диастолической функции повышени­ оказывают отрицательный хронотропный эффект, что
ем конечно-диастолического давления в левом желудоч­ может привести к брадикардии и даже к остановке сину­
ке (Nishimura et al., 1993). сового узла, особенно при синдроме слабости синусово­
Таким образом, при диастолической дисфункции анта­ го узла; этот эффект усиливается при одновременном
гонисты кальция не только не улучшают, но могут даже приеме p-адреноблокаторов.
ухудшить гемодинамику. Нужно учитывать и их отдален­ Для быстрого снижения АД нифедипин внутрь больше
ное влияние на гипертрофию левого желудочка — основ­ не назначают. После приема под язык максимальная сы­
ную причину диастолической дисфункции. Обзор всех вороточная концентрация достигается не быстрее, чем
проведенных исследований показал, что антагонисты ка­ после приема внутрь. Более того, по некоторым данным,
льция вызывают обратное развитие гипертрофии левого если повышение АД не сопровождается признаками по­
желудочка в большей стерени, чем диуретики, но в мень­ ражения органов-мишеней, то его не нужно быстро сни­
шей степени, чем ингибиторы АПФ и метилдофа (Dalhof жать. При гипертоническом кризе в/в вводят препараты
et al., 1993). На основании всех этих данных можно заклю­короткого действия. Нифедипин не является препара­
чить, что при артериальной гипертонии с гипертрофией том выбора при отеке легких, возникшем на фоне арте­
левого желудочка антагонисты кальция, скорее всего, не риальной гипертонии: нитропруссид натрия снижает ко-
являются препаратами выбора для монотерапии, а также нечно-диастолическое давление в левом желудочке си­
для сочетания с другими препаратами. льнее, чем нифедипин в эквивалентной (с точки зрения
Монотерапия антагонистами кальция в равной степенигипотензивного эффекта) дозе (Aroney et al., 1991). Вдо­
эффективна при легкой и умеренной артериальной ги­ бавок эффект нитропруссида натрия удобнее регулиро­
пертонии. По данным сравнительных исследований, ан­ вать. Обычные (не пролонгированные) препараты нифе­
тагонисты кальция снижают АД по крайней мере столь жедипина и препараты других дигидропиридинов коротко­
эффективно, как p-адреноблокаторы и диуретики (Doyle, го действия при артериальной гипертонии применять не
1983; Inouyeetal., 1984). следует, так как между приемами возникают резкие пе­
Безопасность некоторых антагонистов кальция при репады АД с рефлекторным повышением симпатическо­
артериальной гипертонии и сопутствующей ИБС сегод­ го тонуса.
ня ставится под сомнение. Дигидропиридины, а также Тем не менее антагонисты кальция — это универсаль­
верапамил и дилтиазем не улучшают общую выживае­ ные препараты, эффективность которых доказана во всех
мость после инфаркта миокарда. Данные, свидетельст­ группах больных (Kiowski et al., 1985). Возможно, они
вующие о том, что дилтиазем может улучшать выживае­ особенно действенны при гипорениновой артериальной
мость больных с нормальной систолической функцией гипертонии. По сравнению с другими препаратами они
левого желудочка, нельзя считать достоверными, поско­ чаще помогают пожилым и темнокожим, то есть тем бо­
льку эту подгруппу выделили уже после завершения ис­ льным, у которых часто снижена активность ренина плаз­
следования (Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Re­ мы. Установлено, что дигидропиридины длительного
search Group, 1988). Бета-адреноблокаторы и ингибито­ действия снижают смертность от сердечно-сосудистых
ры АПФ, напротив, достоверно повышают выживаемость заболеваний у пожилых (Staessen et al., 1997). Эффектив­
после инфаркта миокарда. Следовательно, у больных ар­ ность антагонистов кальция возрастает при одновремен­
териальной гипертонией, перенесших инфаркт миокар­ ном приеме ингибиторов АПФ, метилдофы или (3-адре-
да, антагонисты кальция нельзя считать средствами пер­ ноблокаторов. Для сочетания с p-адреноблокатором нуж­
вого и даже второго ряда. но подобрать антагонист кальция с относительно изби­
Доказано, что при сочетании артериальной гиперто­ рательным действием на сосуды (амлодипин, исрадипин,
нии с сахарным диабетом препаратами выбора являются никардипин). Диуретики тоже могут повышать эффек­
ингибиторы АПФ (Estacio et al., 1998), если же их недос­ тивность антагонистов кальция, но данных об этом пока
таточно, то можно добавить к лечению антагонисты ка­ недостаточно.
льция. Антагонисты кальция способны взаимодействовать с
Антагонисты кальция различаются по побочным эф­ другими препаратами. Верапамил блокирует Р-глико-
фектам, но эти эффекты очень редко приводят к отказу протеид — переносчик, участвующий в почечном и пече­
от приема. Дигидропиридины чаще других вызывают по­ ночном метаболизме дигоксина. Поэтому верапамил по­
бочные эффекты, связанные с чрезмерным расширени­ давляет элиминацию дигоксина и других препаратов, ко­
ем сосудов. Примерно у 10% больных, получающих обыч­ торые элиминируются с участием Р-гликопротеида (гл. 1)
ные препараты нифедипина, возникают головная боль, (Pedersen et al., 1981). В сочетании с хинидином антаго­
приливы, дурнота, отеки. Дурнота и приливы гораздо ре­ нисты кальция могут вызвать выраженную артериаль­
же встречаются при приеме препаратов нифедипина ную гипотонию, особенно у больных гипертрофической
длительного действия, а также тех дигидропиридинов, кардиомиопатией.
которые обладают большим Т ] / 2 и поэтому характеризу­ Антагонисты кальция не следует применять при синд­
ются относительно постоянной сывороточной концент­ роме слабости синусового узла или нарушениях АВ-про-
ведения, тяжелой сердечной недостаточности. В то же Гипотензивные средства________________________________ 689
время эти препараты, как правило, безопасны при брон­
хиальной астме, гиперлипопротеидемии, сахарном диа­ ингибитор АПФ, больного нужно тщательно предупре­
бете, почечной недостаточности. В отличие от р-адрено- дить о том, что при появлении любого признака отека
блокаторов, антагонисты кальция не влияют на перено­ Квинке нужно прекратить прием препарата. Ингибито­
симость физической нагрузки, липидный профиль, уро­ ры АПФ противопоказаны во время беременности, о чем
вень мочевой кислоты и электролитов в плазме. следует предупреждать женщин детородного возраста.
У большинства больных, принимающих ингибиторы
Ингибиторы АПФ АПФ, СКФ почти не меняется. Однако при реноваску-
лярной гипертонии СКФ поддерживается благодаря то­
Ангиотензин II — важный гормон, регулирующий деяте­ му, что ангиотензин II повышает сопротивление выно­
льность сердечно-сосудистой системы (гл. 31). Появле­ сящих артериол. Следовательно, при двустороннем сте­
ние ингибиторов АПФ для приема внутрь — средств, по­ нозе почечных артерий или стенозе артерии единствен­
зволяющих снижать содержание ангиотензина II в кро­ ной почки ингибиторы АПФ уменьшают фильтрацион­
ви, — стало крупным достижением в лечении артериаль­ ную фракцию и вызывают значимое снижение СКФ.
ной гипертонии. Первым ингибитором АПФ, разрабо­ Ингибиторы АПФ в той или иной степени снижают
танным для лечения артериальной гипертонии, был кап­ АД у большинства больных артериальной гипертонией.
топрил, но сегодня уже применяются и многие другие: После приема первой дозы препарата АД в некоторых
эналаприл, лизиноприл, хинаприл, рамиприл, беназе­ случаях резко снижается; вероятность этой реакции за­
прил, моэксиприл, фозиноприл, трандолаприл и перин­ висит от исходной активности ренина плазмы. Таким об­
доприл. Эти препараты высокоэффективны, достаточно разом, следует начинать с низких доз. Впоследствии на
безопасны и хорошо переносятся больными. фоне лечения АД обычно снижается постепенно, у боль­
Видимо, ингибиторы АПФ особенно показаны при са­ шинства больных максимальный эффект развивается не
харном диабете, так как тормозят развитие диабетиче­ ранее чем через неделю. При длительном приеме инги­
ской нефропатии. Выявлено, что они замедляют про­ биторов АПФ степень снижения АД мало зависит от ис­
грессирование и других хронических заболеваний почек, ходной активности ренина плазмы. Эти препараты эф­
например фокально-сегментарного гломерулосклероза фективны у белых молодого и среднего возраста, а у по­
(причем многие из таких больных страдают и артериаль­ жилых темнокожих — наоборот; однако это можно прео­
ной гипертонией). По-видимому, у больных артериаль­ долеть, дополнительно назначая низкие дозы диурети­
ной гипертонией с гипертрофией левого желудочка пре­ ков. Подробнее об ингибиторах АПФ см. гл. 31.
паратами первого ряда являются именно ингибиторы
АПФ. Они рекомендуются и при сочетании артериаль­ Блокаторы ангиотензиновых
ной гипертонии с ИБС. Показано, что лечение ингиби­
торами АПФ на ранних сроках инфаркта миокарда по­
рецепторов
зволяет улучшить функцию левого желудочка, снизить Важная роль ангиотензина II в регуляции деятельности
риск осложнений и смертность (гл. 34). сердечно-сосудистой системы послужила предпосылкой
Подавление продукции ангиотензина II отражается и к созданию и другого класса препаратов — блокаторов
на секреции некоторых других гормонов, что не менее ангиотензиновых рецепторов. Сегодня для лечения арте­
важно в лечении артериальной гипертонии. Так, в при­ риальной гипертонии используют лосартан, кандесар­
сутствии ингибиторов АПФ тормозится секреция альдо­ тан, ирбесартан, валсартан, телмисартан и эпросартан.
стерона; этот гормон выделяется при снижении содер­ Препятствуя действию ангиотензина II на рецепторы,
жания натрия в организме, а значит, противодействует эти препараты вызывают расслабление гладких мышц и
натрийуретическому эффекту диуретиков. Поэтому ин­ расширение сосудов, усиливают диурез и натрийурез,
гибиторы АПФ усиливают эффект диуретиков. В свою снижают ОЦК, тормозят гипертрофию клеток. Теорети­
очередь, диуретики даже в очень низких дозах могут зна­ чески блокаторы ангиотензиновых рецепторов должны
чительно усиливать гипотензивное действие ингибито­ быть лишены некоторых недостатков ингибиторов АПФ,
ров АПФ, а при назначении высоких доз диуретиков с так как последние подавляют не только образование ан­
ингибиторами АПФ в некоторых случаях возможна вы­ гиотензина II из ангиотензина I, но и опосредованное
раженная артериальная гипотония и гипонатриемия. АПФ разрушение брадикинина и вещества Р. Блокато­
Снижение секреции альдостерона, вызываемое инги­ ры ангиотензиновых рецепторов, в отличие от ингиби­
биторами АПФ, отражается на калиевом обмене. Уро­ торов АПФ, не вызывают кашель; отек Квинке встреча­
вень калия в плазме немного повышается, что не очень ется редко.
значимо при монотерапии ингибиторами АПФ у боль­ Клонированы два типа ангиотензиновых рецепторов,
ных с нормальной функцией почек. Однако при почеч­ названные АТ, иАТ2. Первые находятся преимуществен­
ной недостаточности возможна выраженная гиперкали- но в сосудах и миокарде, а также в головном мозге, поч­
емия. Более того, ее риск возрастает, если вместе с инги­ ках и клубочковой зоне коркового вещества надпочечни­
биторами АПФ назначают и другие препараты, вызыва­ ков, в которой секретируется альдостерон (гл. 31). Вто­
ющие задержку калия: калийсберегающие диуретики рые найдены в мозговом веществе надпочечников, поч­
(амилорид, триамтерен, спиронолактон), НПВС, препа­ ках, ЦНС, а также могут играть роль в ангиогенезе (Hori-
раты калия или p-адреноблокаторы. uchi et al., 1999). Через АТ,-рецепторы осуществляется
Назначая при артериальной гипертонии ингибиторы регуляция секреции ренина по механизму отрицатель­
АПФ, следует помнить о некоторых мерах предосторож­ ной обратной связи, и при блокаде этих рецепторов уро­
ности. Отек Квинке — редкий, но серьезный, а иногда вень ренина, а значит, и ангиотензина II возрастает. Как
даже смертельный побочный эффект. Поэтому, назначая следствие, усиливается активация незаблокированных
690_______________________________________________ Глава 33 Немедикаментозное лечение артериаль­
АТ2-рецепторов, но клиническая значимость этого до ной гипертонии
конца не известна (по последним данным, подавляется При диастолическом АД 90—95 мм рт. ст. обычно реко­
рост и пролиферация клеток). мендуют начинать с немедикаментозного лечения; в слу­
Побочные эффекты. Мы рассмотрим побочные эффекты чае же более выраженной артериальной гипертонии оно
блокаторов ангиотензиновых рецепторов в сравнении с повышает эффективность гипотензивных препаратов.
ингибиторами АПФ. Побочные эффекты ингибиторов Эпидемиологические данные подтверждают, что неме­
АПФ можно разделить на две большие группы: связанныедикаментозное лечение снижает риск сердечно-сосуди­
и не связанные со снижением уровня ангиотензина II. стых осложнений даже у людей с диастолическим АД
Побочные эффекты первой группы присущи и блока- 85—90 мм рт. ст. Известно, что больные лучше соблюда­
торам ангиотензиновых рецепторов. К ним относят арте­ ют предписания врача, если проводимое лечение не от­
риальную гипотонию, гиперкалиемию, снижение функ­ ражается на качестве жизни; в то же время все известные
ции почек (при двустороннем стенозе почечных артерий препараты вызывают побочные эффекты. Небольшое по­
или стенозе артерии единственной почки). Артериаль­ вышение физической активности или изменения режи­
ная гипотония более вероятна у тех больных, у которых ма питания часто помогают снизить АД до желаемого
АД сильно зависит от уровня ангиотензина II: при гипо­ уровня и избежать сложностей медикаментозного лече­
волемии (например, на фоне приема диуретиков), рено- ния. Немедикаментозные методы позволяют больным
васкулярной гипертонии, сердечной недостаточности, играть более активную роль в собственном лечении. По­
циррозе печени. В таких случаях нужно начинать с низ­ худание, низкосолевая диета, ограничение потребления
ких доз и следить за изменениями ОЦК. Гиперкалиемия алкоголя сами по себе снижают АД, а также повышают
возникает только при сочетании с другими факторами, эффективность гипотензивных препаратов. Полезны ре­
нарушающими калиевый обмен, — почечной недоста­ гулярные динамические нагрузки.
точностью или приемом препаратов, содержащих калий Курение само по себе не вызывает артериальную ги­
или уменьшающих его экскрецию. пертонию. Тем не менее среди курильщиков чаще встре­
В отличие от ингибиторов АПФ, блокаторы ангиотен­ чается злокачественная артериальная гипертония (Isles
зиновых рецепторов не вызывают кашель. Сообщают об et al., 1979), кроме того, курение — главный фактор риска
отеке Квинке, но не ясно, выше ли его частота у больных, ИБС. Это достаточно веские причины для того, чтобы
принимающих эти препараты, чем у населения в целом. каждый больной артериальной гипертонией пытался бро­
Описано нарушение функции печени. сить курить. При употреблении кофеина могут повыси­
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов не следует на­ ться уровень норадреналина в плазме и АД, однако со
значать во II или в III триместрах беременности; их луч­ временем эти эффекты ослабевают и не приводят к арте­
ше отменить, как только установлена беременность. риальной гипертонии. Сообщают, что АД снижается при
В экспериментах на животных эти препараты в достаточ­ увеличении потребления кальция. Механизм до конца не
ных концентрациях выделялись с молоком. Хотя не из­ известен, но, скорее всего, связан с подавлением секре­
вестно, справедливы ли эти данные в отношении челове­ ции паратиреоидного гормона. Тем не менее в ряде ис­
ка, все же не следует назначать блокаторы ангиотензино­ следований препараты кальция не снижали АД у боль­
вых рецепторов кормящим женщинам. ных артериальной гипертонией. Возможно, у некоторых
Применение. Видимо, в достаточных дозах блокаторы ан­ таких больных АД действительно снижается при высо­
гиотензиновых рецепторов при артериальной гиперто­ ком потреблении кальция, но их не так легко выявить.
нии не менее эффективны, чем ингибиторы АПФ. Оче­ На сегодняшний день все же не рекомендуют назначать
видно, они тоже действуют слабее у больных с низкой ак­ препараты кальция для снижения АД (Kaplan, 1988).
тивностью ренина плазмы (например, темнокожих). Похудание. Ожирение и артериальная гипертония тесно взаи­
Максимальный гипотензивный эффект блокаторов ан­ мосвязаны: чем больше степень ожирения, тем вероятнее арте­
гиотензиновых рецепторов обычно развивается не ранее риальная гипертония. У больных с избыточной массой тела АД
чем через 3—6 нед. Если с их помощью не удается сни­ при похудании может снижаться даже без перехода на низкосо­
зить АД до желаемого уровня, то можно добавить гидро- левую диету (Maxwell et al., 1984). Пока не известно, каким об­
разом ожирение приводит к артериальной гипертонии. Воз­
хлортиазид или другой диуретик в низких дозах. В неско­ можно, при ожирении из-за повышенной секреции инсулина
льких контролируемых двойных слепых испытаниях, усиливается реабсорбция натрия в почечных канальцах и возра­
включавших больных легкой и умеренной артериальной стает объем внеклеточной жидкости. Кроме того, при ожире­
гипертонией, при неэффективности гидрохлортиазида к нии повышается симпатический тонус; при похудании же —
лечению добавляли блокатор ангиотензиновых рецепто­ наоборот. Многим очень трудно похудеть; рекомендуется соче­
ров, и это помогало значительно снизить АД. Тем боль­ тать аэробные физические упражнения с диетой.
ным, у которых АД сильно зависит от уровня ангиотен­ Низкосолевая диета. О том, что ограничение потребления пова­
зина II (например, больным с гиповолемией, развившей­ ренной соли приводит к снижению АД у большинства больных
ся на фоне лечения диуретиками), рекомендуются более артериальной гипертонией, знали еще до создания гипотензив­
низкие дозы. ных препаратов (Kempner, 1948). Однако многие больные не
могут резко ограничить потребление поваренной соли. Неско­
Продолжаются клинические испытания, оцениваю­
лько исследований показывают, что при ограничении потреб­
щие эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов ан­ ления поваренной соли примерно до 5 г (2 г Na+) в сутки систо­
гиотензиновых рецепторов при диабетической нефропа­ лическое и диастолическое АД в среднем снижаются на 12 и
тии, ИБС, дисфункции левого желудочка (Pitt et al., 1999а).
6 мм рт. ст. соответственно. Чем выше исходное АД, тем дейст­
У ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых ре­ веннее низкосолевая диета. Кроме того, она особенно эффек­
цепторов разные механизмы действия, а потому может тивна у больных старше 40 лет (Grobbee and Hofman, 1986). Этот
различаться и эффективность. метод помогает не всем, но он безвреден, и с него всегда можно
начинать при легкой артериальной гипертонии. Кроме того, на Гипотензивные средства________________________________ 691
фоне низкосолевой диеты возрастает эффективность некото­
рых гипотензивных препаратов. риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность.
Ограничение употребления алкоголя. Причиной повышения АД Национальным институтом патологии сердца, легких и
может быть употребление алкоголя, однако не известно, каким
крови (Davis et al., 1996) проводится исследование
для этого должно быть его количество (MacMahon et al., 1984).
Злоупотребление алкоголем увеличивает риск инсульта, но не
ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to
риск ИБС (Kagan et al, 1985). Доказано, что в малых количест­ prevent Heart Attack Trial — Испытание гипотензивной и
вах алкоголь даже снижает риск ИБС. Механизм повышения гиполипидемической терапии для предупреждения сер­
АД под действием этанола пока не известен, но определенную дечно-сосудистых осложнений). В нем участвуют боль­
роль может играть усиление входа кальция в гладкомышечные ные старше 55 лет, имеющие высокий риск сердечно-со­
клетки сосудов. Лица, злоупотребляющие алкоголем, часто не судистых осложнений; сравнивают тиазидный диуретик
соблюдают предписания врача по приему гипотензивных препа­ (хлорталидон), ингибитор АПФ (лизиноприл), антаго­
ратов. Всем больным артериальной гипертонией рекомендуется нист кальция (амлодипин) и сц-адреноблокатор (докса-
ограничить употребление алкоголя до 30 мл этанола в сутки. зозин). Одновременно в той же группе оценивают эф­
Физические упражнения. У мужчин при повышении физической
фективность гиполипидемического препарата — права-
активности снижается риск сердечно-сосудистых заболеваний
статина. В исследовании LIFE (Losartan Intervention for
(Paffenbarger et al., 1986). Не известно, обусловлено ли это гипо­
тензивным действием физических упражнений. При недоста­ Endpoint Reduction in Hypertension — Влияние лосартана
точной активности вероятность артериальной гипертонии воз­ на прогноз при артериальной гипертонии) сравнивают
растает (Blair et al., 1984). Физические упражнения не всегда при­влияние блокатора ангиотензиновых рецепторов лосар­
водят к значимым изменениям АД, однако в тщательно контро­ тана и p-адреноблокатора атенолола на риск сердечно­
лируемых испытаниях показано, что при регулярных динамиче­ сосудистых осложнений и смертность у больных 55—
ских нагрузках как систолическое, так и диастолическое АД сни­ 88 лет, страдающих артериальной гипертонией и имею­
жаются примерно на 10 мм рт. ст. (Nelson et al., 1986). Механизм щих гипертрофию левого желудочка (Dahlof et al., 1998).
гипотензивного действия физических упражнений до конца не В исследовании AASK (The African-American Study of
известен, но обнаружены некоторые гемодинамические и гумо­ Kidney Disease — Исследование болезней почек у темно­
ральные изменения. Так, при регулярных динамических нагруз­
кожих) оценивают эффективность трех режимов гипо­
ках снижаются ОЦК и уровень катехоламинов в плазме, возрас­
тает концентрация предсердного натрийуретического гормона. тензивной терапии по влиянию на прогрессирование ги­
Физические нагрузки могут снижать АД даже у тех больных, ко­ пертонического нефросклероза у темнокожих и выясня­
торые не худеют и не уменьшают потребление поваренной соли. ют, до какого уровня у них следует снижать АД (Wright et
Психическая релаксация. У животных длительное психическое al., 1996).
напряжение может вызвать стойкую артериальную гиперто­ Подробнее об артериальной гипертонии см. гл. 246 руководст­
нию, поэтому предположили, что психическая релаксация по­ ва Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill,
может снизить АД у некоторых больных. Это подтверждено в New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли
ряде исследований, хотя в целом психическая релаксация влия­ Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
ет на АД довольно умеренно и не всегда (Jacob et al., 1986). Кро­
ме того, трудно оценить отдаленную эффективность этого ме­
тода, возможно, из-за того, что необходимым условием являет­
Литература
ся точное соблюдение всех предписаний врача. Поэтому метод Aroney, C.N., Semigran, M .J., Dec, G.W., Boucher, С.А., and Fi-
можно рекомендовать только немногим желающим с легкой ар­ fer, M.A. Left ventricular diastolic function in patients with left ventricu­
териальной гипертонией; за ними нужно наблюдать и при необ­ lar systolic dysfunction due to coronary artery disease and effect of nicar­
ходимости перейти к медикаментозному лечению. dipine. Am. J. Cardiol., 1991, 67:823-829.
Повышение потребления калия. У больных артериальной гипер­ Azuma, J., Sawamura, A., Harada, H., Awata, N., Kishimoto, S., and
тонией обнаружена прямая зависимость между АД и содержани­ Sperelakis, N. Mechanism of direct cardiostimulating actions of hydrala­
ем в организме натрия и обратная зависимость — между АД и со­zine. Eur. J. Pharmacol., 1987, 135:137-144.
держанием калия (Lever et al., 1981). Кроме того, у некоторых бо­ Bates, J.N., Baker, M.T., Guerra, R. Jr., and Harrison, D.G. Nitric oxi­
льных снижено потребление калия с пищей, а значит, его сыво­ de generation from nitroprusside by vascular tissue. Evidence that reducti­
on of the nitroprusside anion and cyanide loss are required. Biochem.
роточная концентрация и выведение с мочой. При высоком по­
Pharmacol, 1991,42:S157—S165.
треблении калия АД может снизиться за счет усиления экскре­
Beckmann, M.L., Gerber, J.G., Byyny, R.L., LoVerde, М., and Nies, A.S.
ции натрия, подавления секреции ренина, расширения артериол Propranolol increases prostacyclin synthesis in patients with essential hy­
+ +
(возможно, в связи с повышением активности № ,К -АТФазы pertension. Hypertension, 1988, 12:582—588.
и со снижением внутриклеточной концентрации кальция) и ос­ Bennett, W.M., McDonald, W.J., Kuehnel, E., Hartnett, M.N., and
лабления реакции на эндогенные сосудосуживающие вещества. Porter, G.A. Do diuretics have antihypertensive properties independent of
У крыс с артериальной гипертонией препараты калия снижают natriuresis? Clin. Pharmacol. Ther., 1977, 22:499-504.
АД и риск инсульта независимо от исходного уровня АД (Tobian, Blair, S.N., Goodyear, N.N., Gibbons, L.W., and Cooper, K.H. Physi­
1986). У больных легкой артериальной гипертонией при приеме cal fitness and incidence of hypertension in healthy normotensive men
+
внутрь препаратов калия (48 ммоль К в сутки) снижается как си­and women. JAMA, 1984, 252:487—490.
столическое, так и диастолическое АД (Siani et al., 1987). Препа­ Bobik, A., Jennings, G., Jackman, G., Oddie, C., and Komer, P. Evi­
раты калия могут также снижать риск желудочковой экстрасис- dence for a predominantly central hypotensive effect of alpha-methyldopa
толии и инсульта (Khaw and Barrett-Connor, 1987). Все это гово­ in humans. Hypertension, 1986, 8:16—23.
рит о целесообразности диеты со сниженным содержанием на­ Bobik, A., Oddie C., Scott P., Mill, G., and Komer, P. Relationships
трия и повышенным — калия. Однако не следует увеличивать between the cardiovascular effects of a-methyldopa and its metabolism in
потребление калия, если больной принимает ингибиторы АПФ. pontomedullary noradrenergic neurons of the rabbit. J. Cardiovasc. Phar­
macol, 1988, 11:529-537.
Cameron, H.A., and Ramsay, L.E. The lupus syndrome induced by
Перспективы hydralazine: a common complication with low dose treatment. Br. Med. J.
[Clin. Res. Ed.], 1984, 289:410-412.
Сейчас продолжаются клинические испытания, в кото­ Campbell, N.R., Sundaram, R.S., Werness, P.G., Van Loon, J., and
рых сравнивают влияние гипотензивных препаратов на Weinshilboum, R.M. Sulfate and methyldopa metabolism: metabolite
692_______________________________________________ Глава 33 Gellai, М., and Edwards, R.M. Mechanism of a2-adrenoceptor ago­
nist-induced diuresis. Am. J. Physiol., 1988, 255:F317-F323.
patterns and platelet phenol sulfotransferase activity. Clin. Pharmacol.Giachetti, A., and Shore, P.A. The reserpine receptor. Life Sci., 1978,
Ther., 1985, 37:308-315. 23:89-92.
CAST Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecai- Goldstein, D.S., Levinson, P.D., Zimlichman, R., Pitterman, A.,
nide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after Stull, R., and Keiser, H.R. Clonidine suppression testing in essential hy­
myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) pertension. Ann. Intern. Med., 1985, 102:42—49.
Investigators. N. Engl. J. Med., 1989, 321:406-412. Granata, A.R., Numao, Y., Kumada, М., and Reis, D.J. Al noradre­
Chi, L., Uprichard, A.C., and Lucchesi B.R. Profibrillatory actions nergic
of neurons tonically inhibit sympathoexcitatory neurons of С1 area in
pinacidil in a conscious canine model of sudden coronary death. J. Cardi­rat brainstem. Brain Res., 1986, 377:127-146.
ovasc. Pharmacol., 1990, 15:452—464. Hansson, L., Zanchetti, A., Carruthers, S.G., Dahlof, B., Elmfeldt, D.,
Collins, R., Peto, R., MacMahon S., Hebert, P., Fiebach, N.H., Eber- Julius, S., Menard, J., Rahn, K.H., Wedel, H., and Westerling, S. Effects
lein, K.A., Godwin, J., Qizilbash, N., Taylor, J.O., and Hennekens, C.H. of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with
Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2, Short-term hypertension:
re­ principal results of the Hypertension Optimal Treatment
ductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their (HOT)
epi­ randomised trial. HOT Study Group. Lancet, 1998, 351:1755—
demiological context. Lancet, 1990, 335:827-838. 1762.
Cornacchia, E., Golbus, J., Maybaum, J., Strahler, J., Hanash, S., and Horiuchi, М., Akishita, М., and Dzau, V.J. Recent prpgress in angio­
Richardson, B. Hydralazine and procainamide inhibit T cell DNAmethy- tensin II type 2 receptor research in the cardiovascular system. Hypertensi­
lation and induce autoreactivity. J. Immunol., 1988, 140:2197-2200. on, 1999, 33:613-621.
Curtis, M.J., and Hearse, D.J. Ischaemia-induced and reperfusion-in-Inouye, I.K., Massie, B.M., Benowitz, N., Simpson, P., and Loge, D.
duced arrhythmias differ in their sensitivity to potassium: implications Antihypertensive
for therapy with diltiazem and comparison with hydrochlo­
mechanisms of initiation and maintenance of ventricular fibrillation.rothiazide.
J. Am. J. Cardiol., 1984, 53:1588-1592.
Mol. Cell. Cardiol., 1989, 21:21-40. Isles, C., Brown, J.J., Cumming, A.M., Lever, A.F., McAreavey, D.,
Robertson, J.I., Hawthorne, V.M., Stewart, G.M., Robertson, J.W., and
Dahlof, B., Devereux, R.B., Julius, S., Kjeldsen, S.E., Beevers, G., de
Wapshaw, J. Excess smoking in malignant-phase hypertension. Br. Med.
Faire, U., Fyhrquist, F., Hedner, Т., Ibsen, H., Kristianson, K., Lederbal-
le-Pedersen, O., Lindholm, L.H., Nieminen, M.S., Omvik, P., Oparil, J., S., 1979, 1:579-581.
and Wedel, H. Characteristics of 9194 patients with left ventricular hypert­ Jacob, R.G., Shapiro, A.R, Reeves, R.A., Johnsen, A.M., McDo­
rophy: the LIFE study. Losartan Intervention For Endpoint Reduction nald,
in R.H., and Coburn, PC. Relaxation therapy for hypertension. Com­
Hypertension. Hypertension, 1998, 32:989—997. parison of effects with concomitant placebo, diuretic, and p-blocker.
Dahlof, B., Lindholm, L.H., Hansson, L., Schersten, B., Ekbom, Т.,Arch. Intern. Med., 1986, 146:2335-2340.
and Wester, P.O. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Pati­ Jeunemaitre, X., Charru, A., Chatellier, G., Degoulet, P., Julien, J.,
ents with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet, 1991, 338:1281- Plouin, P.-F., Corvol, P., and Menard, J. Long-term metabolic effects of
1285. spironolactone and thiazides combined with potassium-sparing agents for
Dahlof, B., Pennert K., and Hansson, L. Reversal of left ventricular treatment
hy­ of essential hypertension. Am. J. Cardiol., 1988,62:1072-1077.
pertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studi­ Joint National Committee. The sixth report of the Joint National Com­
es. Am. J. Hypertens., 1992, 5:95-110. mittee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood
Davis, B.R., Cutler, J.A., Gordon, D.J., Furberg, C.D., Wright, J.T.pressure.
Jr., Arch. Intern. Med., 1997, 157:2413-2446.
Cushman, W.C., Grimm, R.H., LaRosa, J., Whelton, P.K., Perry, H.M., Kagan, A., Popper, J.S., Rhoads, G.G., and Yano, K. Dietary and other
Alderman, M.H., Ford, C.E., Oparil, S., Francis, C., Proschan, М., Pre- risk factors for stroke in Hawaiian Japanese men. Stroke, 1985,16:390—396.
ssel, S., Black, H.R., and Hawkins, C.M. Rationale and design for the An­ Kempner, W. Treatment of hypertensive vascular disease with rice diet.
tihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Am.Tri­
J. Med., 1948, 4:545-577.
al (ALLHAT). ALLHAT Research Group. Am. J. Hypertens., 1996, 9: Khaw, K.-T., and Barrett-Connor, E. Dietary potassium and stroke as­
342-360. sociated mortality. A 12 year prospective population study. N. Engl. J.
DeCarvalho, J.G., Emery, A.C., Jr., and Frohlich, E.D. Spironolacto­ Med., 1987, 316:235-240.
ne and triamterene in volume-dependent essential hypertension. Clin. Kowaluk, E.A., Seth, P., and Fung, H.L. Metabolic activation of sodi­
Pharmacol. Ther., 1980, 27:53-56. um nitroprusside to nitric oxide in vascular smooth muscle. J. Pharmacol.
Estacio, R.O., Jeffers, B.W., Hiatt, W.R., Biggerstaff, S.L., Gifford,Exp.
N., Ther., 1992, 262:916-922.
and Schrier, R.W. The effect of nisoldipine as compared with enalapril Leblanc,
on N., Wilde, D.W., Keef, K.D., and Hume, J.R. Electrophysio-
cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes logical mechanisms of minoxidil sulfate-induced vasodilation of rabbit
and hypertension. N. Engl. J. Med., 1998, 338:645-652. portal vein. Circ. Res., 1989, 65:1102-1111.
Falch, D.K., and Schreiner, A. The effect of spironolactone on lipid, Leenen, F.H., Smith, D.L., and Unger, W.P. Topical minoxidil: cardiac
glucose and uric acid levels in blood during long-term administrationeffects
to in bald man. Br. J. Clin. Pharmacol, 1988, 26:481—485.
hypertensives. Acta Med.Scand., 1983, 213:27-30. Lever, A.F., Beretta-Piccoli, C., Brown, J.J., Davies, D.L., Fraser, R.,
Fouad, F.M., Nakashima, Y., Tarazi, R.C., and Salcedo, E.E. Reversal and Robertson, J.I. Sodium and potassium in essential hypertension. Br.
of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated withMed. met- J. [Clin. Res. Ed.], 1981, 283:463-468.
hyldopa. Lack of association with blood pressure control. Am. J. Cardiol., Link, R.E., Desai, K., Hein, L., Stevens, M.E., Chruscinski, A., Berns­
1982,49:795-801. tein, D., Barsh, G.S., and Kobilka, B.K. Cardiovascular regulation in
Frisk-Holmberg, М., Paalzow, L., and Wibell, L. Relationship between mice lacking a2-adrenergic receptor subtypes b and c. Science, 1996,273:
803-805.
the cardiovascular effects and steady-state kinetics of clonidine in hyper­
tension. Demonstration of a therapeutic window in man. Eur. J. Clin. McCall, J.M., Aiken, J.W., Chidester, C.G., DuCharme, D.W., and
Pharmacol., 1984,26:309-313. Wendling, M.G. Pyrimidine and triazine 3-oxide sulfates: a new family of
Frisk-Holmberg, М., and Wibell, L. Concentration-dependent bloodvasodilators. J. Med. Chem., 1983, 26:1791-1793.
pressure effects ofguanfacine. Clin. Pharmacol. Ther., 1986,39:169—172. Macdougall, I.C., Isles, C.G., Stewart, H., Inglis, G.C., Finlayson, J.,
Gall, M.A., Rossing, P., Skftt, P., Hommel, E., Mathiesen, E.R., Ger- Thomson, I., Lees, K.R., McMillan, N.C., Morley, P., and Ball, S.G.
des, L.U., Lauritzen, М., Vrlund, A., Fdrgeman, O., Beck-Nielsen, H.,Overnight clonidine suppression test in the diagnosis and exclusion of
and Parving, H.H. Placebo-controlled comparison of captopril, metopro- pheochromocytoma. Am. J. Med., 1988, 84:993-1000.
lol, and hydrochlorothiazide therapy in non-insulin-dependent diabetic MacMahon, S.W., Blacket, R.B., Macdonald, G.J., and Hall, W. Obe­
patients with primary hypertension. Am. J. Hypertens., 1992, 5:257—265. sity, alcohol consumption and blood pressure in Australian men and wo­
Garrett, B.N., and Kaplan, N.M. Efficacy of slow infusion of diazoxidemen. The National Heart Foundation of Australia Risk Factor Prevalence
in the treatment of severe hypertension without organ hypoperfusion. Study.
Am. J. Hypertens., 1984,2:85-91.
Heart J., 1982, 103:390-394. MacMillan, L.B., Hein, L., Smith, M.S., Piascik, M.T., and Lim-
Gehr, М., MacCarthy, E.P., and Goldberg, M. Guanabenz: a centrally bird, L.E. Central hypotensive effects of the a2A-adrenergic receptor sub-
acting, natriuretic antihypertensive drug. Kidney Int., 1986, 29:1203— type. Science, 1996, 273:801-803.
1208. Maxwell, M.H., Kushiro, Т., Domfeld, L.P., Tuck, M.L., and Waks, A.U.
BP changes in obese hypertensive subjects during rapid weight loss. Гипотензивные
Com­ средства________________________________ 693
parison of restricted v. unchanged salt intake. Arch. Intern. Med., 1984,
144:1581-1584. Schrijver, G., and Weinberger, M.H. Hydrochlorothiazide and spirono­
Medical Research Council Working Party. Comparison of the antihy­ lactone in hypertension. Clin. Pharmacol. Ther., 1979, 25:33-42.
pertensive efficacy and adverse reactions to two doses of bendrofluazideSen, G., and Bose, K.C. Rauwolfla serpentina, a new Indian drug for in­
and hydrochlorothiazide and the effect of potassium supplementationsanity on and high blood pressure. Indian Med. World, 1931, 2:194—201.
the hypotensive action of bendrofluazide: substudies of the Medical Rese­ Shah, S., Khatri, I., and Freis, E.D. Mechanism of antihypertensive ef­
arch Council’s trials of treatment of mild hypertension: Medical Research
fect of thiazide diuretics. Am. Heart J., 1978, 95:611-618.
Council Working Party. J. Clin. Pharmacol1987, 27:271-277. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihy­
Medical Research Council Working Party. Medical Research Council pertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hyperten­
trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC
sion. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program
Working Party. Br. Med. J., 1992, 304:405-412. (SHEP). JAMA, 1991, 265:3255-3264.
Metz, S., Klein, C., and Morton, N. Rebound hypertension after disconti­Siani, A., Strazzullo, P., Russo, L., Guglielmi, S., Iacoviello, L., Ferra­
nuation of transdermal clonidine therapy. Am. J. Med., 1987,82:17-19. ra, L.A., and Mancini, M. Controlled trial of long-term oral potassium
Mitchell, H.C., Graham, R.M., and Pettinger, W.A. Renal functionsupplements
du­ in patients with mild hypertension. Br. Med. J. [Clin. Res.
ring long-term treatment of hypertension with minoxidil: comparisonEd.], of 1987, 294:1453-1456.
benign and malignant hypertension. Ann. Intern. Med., 1980,93:676-681. Siscovick, D.S., Raghunathan, T.E., Psaty, B.M., Koepsell, T.D., Wic-
Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effectklund, K.G., Lin, X., Cobb, L., Rautaharju, P.M., Copass, M.K., and
of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N.
Wagner, E.H. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary
Engl. J. Med., 1988, 319:385-392. cardiac arrest. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1852-1857.
Multicenter Diuretic Cooperative Study Group. Multiclinic compari­ Staessen, J.A., Fagard, R., Thijs, L., Celis, H., Arabidze, G.G., Birken-
son of amiloride, hydrochlorothiazide, and hydrochlorothiazide plus ami-hager, W.H., Bulpitt, C.J., de Leeuw, P.W., Dollery, C.T., Fletcher, A.E.,
loride in essential hypertension. Arch. Intern. Med., 1981, 141:482—486.Forette, F., Leonetti, G., Nachev, C., O’Brien, E.T., Rosenfeld, J., Rodi-
Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Multiplecio, riskJ.L., Tuomilehto, J., and Zanchetti, A. Randomised double-blind
factor intervention trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA,
comparison of placebo and active treatment for older patients with isola­
1982, 248:1465-1477. ted systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur)
Murad, F. Cyclic guanosine monophosphate as a mediator of vasodila­ Trial Investigators. Lancet, 1997, 350:757-764.
tion. J. Clin. Invest., 1986, 78:1—5. Standen, N.B., Quayle, J.M., Davies, N.W., Brayden, J.E., Huang, Y.,
Nelson, L., Jennings, G.L., Esler, M.D., and Komer, PI. Effect of and Nelson, M.T. Hyperpolarizing vasodilators activate ATP-sensitive K+'
changing levels of physical activity on blood-pressure and haemodyna- channels in arterial smooth muscle. Science, 1989, 245:177-180.
mics in essential hypertension. Lancet, 1986, 2:473—476. Tobian, L. High potassium diets markedly protect against stroke deaths
Nishimura, R.A., Schwartz, R.S., Holmes, D.R. Jr., Tajik, A.J. Failure
and kidney disease in hypertensive rats, a possible legacy from prehistoric
of calcium channel blockers to improve ventricular relaxation in humans.times. Can. J. Physiol. Pharmacol., 1986, 64:840—848.
J.Am. Coll. Cardiol., 1993, 21:182-188. Tobian, L., Brunner, H.R., Cohn J.N., Gavras, H., Laragh J.H., Ma-
Ogilvie, R.I. Comparative effects of vasodilator drugs on flow distributi­
terson, B.J., and Weber, M.A. Modern strategies to prevent coronary se­
on and venous return. Can. J. Physiol. Pharmacol., 1985, 63:1345-1355. quelae and stroke in hypertensive patients differ from the JNC V Consen­
Packer, М., Meller, J., Medina, N., Gorlin, R., and Herman, M.V. Re­ sus Guidelines. Am. J. Hypertens., 1994, 7:859-872.
bound hemodynamic events after the abrupt withdrawal of nitroprusside van den Meiracker, A.H., Man in’t Veld, A.J., van Eck, H.J., Booms-
in patients with severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med., 1979, ma,
301:F., and Schalekamp, M.A. Hemodynamic and hormonal adaptations
1193-1197. to (3-adrenoceptor blockade. A 24-hour study of acebutolol, atenolol, pin­
Paffenbarger, R.S. Jr., Hyde, R.T., Wing, A.L., and Hsieh, C.-C. Physi­
dolol, and propranolol in hypertensive patients. Circulation, 1988, 78:
cal activity, all-cause mortality, and longevity of college alumni. N. Engl. J.
957-968.
Med., 1986,314:605-613. Veterans Administration Cooperative Study Group on Hypertensive
Pedersen, K.E., Dorph-Pedersen, A., Hvidt, S., Klitgaard, N.A., and Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in pati­
Nielsen-Kudsk, F. Digoxin-verapamil interaction. Clin. Pharmacol. Ther.,ents with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 mm Hg.
1981, 30:311-316. JAMA, 1967,202:1028-1034.
Pitt, B., Poole-Wilson, P., Segal, R., Martinez, F.A., Dickstein, K., Veterans Administration Cooperative Study Group on Hypertensive
Camm, A.J., Konstam, M.A., Riegger, G., Winger, G.H., Neaton, J., Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. II. Results in
Sharma, D., and Thiyagarajan, B. Effects of losartan versus captoprilpatients
on with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mm Hg.
mortality in patients with symptomatic heart failure: rationale, design,JAMA, 1970,213:1143-1152.
and baseline characteristics of patients in the Losartan Heart Failure Sur­Williams, G.M., Mazue, G., McQueen, C.A., and Shimada, T. Geno-
vival Study—ELITE II. J. Card. Fail., 1999a, 5:146-154. toxicity of the antihypertensive drugs hydralazine and dihydralazine. Sci­
Pitt, B., Zannad, F., Remme, W.J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A.,
ence, 1980, 210:329-330.
Palensky, J., and Wittes, J. The effect of spironolactone on morbidity and Wilson, D.J., and Vidt, D.G. Control of severe hypertension with pulse
mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone doses of diazoxide. Clin. Pharmacol. Ther., 1978, 23:135-140.
Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 1999b, 341:709-717. Wilson, M.F., Haring, О., Lewin, A., Bedsole, G., Stepansky, W., Fil-
Pruitt, A.W., Faraj, B.A., and Dayton, PG. Metabolism of diazoxidelingim, J., Hall, D., Roginsky, М., McMahon, F.G., Jagger, P., and Stra­
in man and experimental animals. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1974, 188: uss, M. Comparison of guanfacine versus clonidine for efficacy, safety and
248-256. occurrence of withdrawal syndrome in step-2 treatment of mild to mode­
Ram, C.V., Garrett, B.N., and Kaplan, N.M. Moderate sodium restric­ rate essential hypertension. Am. J. Cardiol., 1986, 57:43E-49E.
tion and various diuretics in the treatment of hypertension. Arch. Intern. Wright, J.M., Orozco-Gonzalez, М., Polak, G., and Dollery, C.T. Du­
Med., 1981,141:1015-1019. ration of effect of single daily dose methyldopa therapy. Br. J. Clin. Phar­
Reece, P.A., Stafford, I., Prager, R.H., Walker, G.J., and Zacest, R.macol., 1982, 13:847-854.
Synthesis, formulation, and clinical pharmacological evaluation of hydra­ Wright, J.T. Jr., Kusek, J.W., Toto, R.D., Lee, J.Y., Agodoa, L.Y.,
lazine pyruvic acid hydrazone in two healthy volunteers. J. Pharm. Sci.,Kirk, K.A., Randall, O.S., and Glassock, R. Design and baseline charac­
1985, 74:193-196. teristics of participants in the African-American Study of Kidney Disease
Reichgott, M.J. Minoxidil and pericardial effusion: an idiosyncraticandre­ Hypertension (AASK) Pilot Study. Control. Clin. Trials, 1996,17:3S—
action. Clin. Pharmacol. Ther., 1981, 30:64-70. 16S.
Reid, J.L., Wing, L.M., Mathias, C.J., Frankel, H.L., and Neill, E. The Yano, K., Hirata, М., Matsumoto, Y., Hano, O., Mori, М., Ahmed, R.,
central hypotensive effect of clonidine. Studies in tetraplegic subjects.
Mitsuoka, Т., and Hashiba, K. Effects of chronic hypokalemia on ventri­
Clin. Pharmacol. Ther., 1977, 21:375-381. cular vulnerability during acute myocardial ischemia in the dog. Jpn. He­
Sattler, R.W., and van Zwieten, P.A. Acute hypotensive action of art J., 1989, 30:205-217.
2-(2,6-dichlorophenylamino)-2-imidazoline hydrochloride (St 155) after Zunkler, B.J., Lenzen, S., Manner, K., Panten, U., andTrube, G. Con-
infusion into the cat’s vertebral artery. Eur. J. Pharmacol., 1967,2:9-13.
centration-dependent effects of tolbutamide, meglitinide, glipizide, gli-
694 Глава 34
34 Г Уи, У. Колюччи
benclamide and diazoxide on ATP-regulated K+ currents in pancreatic
В-cells. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1988, 337:225—230. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
Книги и обзорные статьи ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТА­
Amdisen, A. Lithium and drug interactions. Drugs, 1982,24:133-139. ТОЧНОСТИ
Brogden, R.N., Heel, R.C., Speight, T.M., and Avery, G.S. a-Met-
hyl-/?-tyrosine: a review of its pharmacology and clinical use. Drugs, 1981,
21:81-89. На долю сердечной недостаточности — одного из самых
Campese, V.M. Minoxidil: a review of its pharmacological properties распространенных синдромов во врачебной практике — в
and therapeutic use. Drugs, 1981, 22:257—278. развитых странах приходится едва ли не наибольшее число
Cubeddu, L.X. New a,-adrenergic receptor antagonists for the treat­
смертельных исходов и случаев инвалидности. Только в США
ment of hypertension: role of vascular alpha receptors in the control of pe­
ripheral resistance. Am. Heart J., 1988, 116:133—162. ею страдают более 4,6млн людей, и ежегодно сотни тысяч
Doyle, A.E. Comparison of beta-adrenoceptor blockers and calciumиз них умирают от этого заболевания (American Heart
antagonists in hypertension. Hypertension, 1983, 5:11103-11108. Association, 1999). Риск смертельного исхода при сердечной
Freis, E.D. How diuretics lower blood pressure. Am. Heart J., 1983, недостаточности не меньше, чем при основных злокачест­
106:185-187. венных новообразованиях. Пятилетняя выживаемость боль­
Grobbee, D.E., and Hofman, A. Does sodium restriction lower blood ных с впервые выявленной сердечной недостаточностью в
pressure? Br. Med. J. [Clin. Res. Ed.], 1986, 293:27—29.
Holmes, B., Brogden, R.N., Heel, R.C., Speight, T.M., and Avery, G.S. среднем составляет всего 35%. За последние 20лет удалось
Guanabenz. A review of its pharmacodynamic properties and therapeutic лучше понять патогенез сердечной недостаточности и соз­
efficacy in hypertension. Drugs, 1983,26:212-229. дать новые препараты для ее лечения, благодаря чему сего­
Houston, M.C., and Hodge, R. Beta-adrenergic blocker withdrawalдня врачи могут эффективнее устранять симптомы и за­
syndromes in hypertension and other cardiovascular diseases. Am. Heart медлять прогрессирование этого заболевания.
J., 1988, 116:515-523. Здесь мы рассмотрим медикаментозное лечение сердеч­
Insel, P.A., and Motulsky, H.J. A hypothesis linking intracellular sodi­
um, membrane receptors, and hypertension. Life Sci., 1984, 34:1009— недостаточности, обусловленной систолической и диа­
ной
1013. столической дисфункцией желудочков (то есть систоличе­
Ivankovich, A.D., Miletich, D.J., and Tinker, J.H. Sodium nitroprussi-ской и диастолической сердечной недостаточности). Сис­
de: metabolism and general considerations. Int. Anesthesiol. Clin., 1978,толическая дисфункция (например, при дилатационной и
16:1-29. ишемической кардиомиопатиях) характеризуется дила-
Kaplan, N.M. Calcium and potassium in the treatment of essentialтацией hy­ желудочков. При диастолической дисфункции (на­
pertension. Semin. Nephrol., 1988, 8:176—184.
Kiowski, W., Biihler, F.R., Fadayomi, M.O., Erne, P., Muller, F.B., пример, при стойкой артериальной гипертонии, клапанных
Hulth6n, U.L., and Bolli, P. Age, race, blood pressure and renin: predic­стенозах, гипертрофической кардиомиопатии) объем же­
tors for antihypertensive treatment with calcium antagonists. Am. J.лудочков
Car­ обычно мал, а их стенки утолщены и плохо подат­
diol, 1985, 56:81H—85H. ливы. На самом же деле у многих больных нарушения гемо­
Langer, S.Z., Cavero, I., and Massingham, R. Recent developmentsдинамики
in обусловлены сочетанием систолической и диа­
noradrenergic neurotransmission and its relevance to the mechanismстолической
of дисфункции. Таким образом, при лечении нуж­
action of certain antihypertensive agents. Hypertension, 1980,2:372-382.
Lardinois, C.K., and Neuman, S.L. The effects of antihypertensiveно исходить из особенностей патогенеза сердечной недос­
agents on serum lipids and lipoproteins. Arch. Intern. Med., 1988, 148: таточности у данного больного.
1280-1288. Фармакология многих препаратов подробно рассматри­
Lehmann, H.-U., Hochrein, H., Witt, E., and Mies, H.W. Hemodyna­ вается в других главах, и здесь мы коснемся лишь тех их
mic effects of calcium antagonists. Review. Hypertension, 1983, 5:1166— особенностей, которые важны в лечении сердечной недос­
1173. таточности. Сегодня первостепенное место в нем занима­
Lund-Johansen, P. Hemodynamic effects of (3-blocking compounds
possessing vasodilating activity: a review of labetalol, prizidilol, and ют
dile- ингибиторы АПФ (гл. 31) и fi-адреноблокаторы (гл. 10),
valol. J. Cardiovasc. Pharmacol, 1988, ll(suppl 2):S12-S17. и им будет уделено особое внимание.
Perry, H.M. Jr. Late toxicity to hydralazine resembling systemic lupus
erythematosus or rheumatoid arthritis. Am. J. Med., 1973, 54:58-72.
Reece, P.A. Hydralazine and related compounds: chemistry, metabo­
Цели лечения
lism, and mode of action. Med. Res. Rev., 1981, 1:73—96. Устранение симптомов. Основная цель лечения сердеч­
Reid, J.L. Alpha-adrenergic receptors and blood pressure control. Am.
ной недостаточности — устранить симптомы, возникаю­
J. Cardiol, 1986, 57:6E-12E.
Schulz, V. Clinical pharmacokinetics of nitroprusside, cyanide, thio- щие из-за гемодинамических нарушений. Увеличение
sulphate and thiocyanate. Clin. Pharmacokinet., 1984, 9:239—251. ОЦК и диастолического давления в желудочках приво­
Sorkin, E.M., and Heel, R.C. Guanfacine. A review of its pharmacody­ дит к венозному застою в большом и малом кругах крово­
namic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the обращения. Застой в малом круге проявляется одышкой
treatment of hypertension. Drugs, 1986, 31:301-336. при физической нагрузке и ортопноэ. Из-за снижения
Strandhoy, J.W. Role of alpha-2 receptors in the regulation of renal fun­
сердечного выброса возникает утомляемость, снижается
ction. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1985, 7(suppl 8):S28-S33.
Webster, J. Interactions of NSAIDs with diuretics and (3-blockers переносимость
mec­ физической нагрузки.
hanisms and clinical implications. Drugs, 1985, 30:32—41. Для устранения симптомов нужно прежде всего улуч­
шить гемодинамику, для чего используют препараты,
повышающие сердечный выброс либо уменьшающие
диастолическое давление в желудочках (за счет сниже­
ния венозного возврата). Стационарное лечение тяже­
лой сердечной недостаточности включает в/в введение
диуретиков, инотропных средств ((3-адреностимулято-
ров или ингибиторов фосфодиэстеразы) и вазодилатато-
ров (нитропруссида натрия или нитроглицерина). В ам­ Лечение сердечной недостаточности_____________________ 695
булаторных же условиях, где не требуется неотложная
помощь, используют црепараты для приема внутрь: диу­ также вызывает увеличение напряжения в стенке желу­
ретики, сердечные гликозиды, вазодилататоры (напри­ дочков. Кроме того, некоторые гормоны и медиаторы
мер, ингибиторы АПФ). (например, норадреналин и ангиотензин II) могут прямо
Влияние на перестройку желудочков. Даже после прекра­действовать на миокард и вызывать перестройку желу­
щения повреждающих воздействий на сердце дисфунк­ дочков, усиливая апоптоз кардиомиоцитов, нарушая эк­
ция миокарда часто прогрессирует. Это обусловлено пе­ спрессию генов и меняя состав внеклеточного матрикса
рестройкой желудочков, усугубляющей нарушения их (Colucci and Braunwald, 2000).
структуры и функции (Cohn, 1995). Таким образом, вто­ Установлено, что препараты, снижающие напряжение
рая цель терапии — замедлить или предупредить про­ в стенке желудочков (например, вазодилататоры) либо
грессирование этой перестройки. подавляющие активность ренин-ангиотензиновой (на­
Дисфункция миокарда приводит к увеличению ОЦК и пример, ингибиторы АПФ) или симпатической системы
активации ряда нейрогуморальных систем, особенно (например, p-адреноблокаторы), замедляют прогресси­
симпатической и ренин-ангиотензиновой. Эти компен­ рование перестройки желудочков. Именно поэтому они
саторные реакции, сложившиеся в ходе эволюции, по­ служат основой длительной терапии сердечной недоста­
могают поддерживать кровоснабжение жизненно важ­ точности. Одни из этих препаратов быстро улучшают ге­
ных органов за счет увеличения преднагрузки левого же­ модинамику и уменьшают симптомы (вазодилататоры,
лудочка и тонуса артерий, усиления сократимости мио­ ингибиторы АПФ). Другие же ф-адреноблокаторы) на
карда. Однако со временем они начинают способство­ некоторое время могут ухудшить гемодинамику, что от­
вать прогрессированию дисфункции миокарда. По мере разится и на состоянии больных. На рис. 34.1 представ­
увеличения ОЦК повышается диастолическое давление лен патогенез сердечной недостаточности и точки при­
в желудочках, из-за чего возрастает и напряжение в их ложения основных препаратов.
стенке. Активация упомянутых нейрогуморальных сис­ Медикаментозное лечение сердечной недостаточно­
тем приводит к повышению тонуса артерий и вен, что сти будет изложено ниже в виде двух разделов. Первый

Рисунок 34.1. Патогенез сердечной недостаточности и точки приложения основных препаратов. Сердечная недостаточность со­
провождается компенсаторной активацией нейрогуморальных систем, в том числе симпатической и ренин-ангиотензиновой.
Сначала это помогает поддерживать кровоснабжение органов и тканей за счет повышения преднагрузки желудочков и сосудистого
тонуса, но со временем начинает способствовать прогрессированию сердечной недостаточности. Повышение посленагрузки же­
лудочков, вызванное их дилатацией и повышением ОПСС, приводит к ухудшению систолической функции. Кроме того, повыше­
ние посленагрузки и прямое действие ангиотензина II и норадреналина на миокард желудочков вызывает их перестройку с нарас­
тающей дилатацией и со снижением сократимости. На рисунке представлены некоторые механизмы, которые, судя по всему, иг­
рают важную роль в патогенезе сердечной недостаточности, а также точки приложения препаратов с доказанной клинической эф­
фективностью.
696_______________________________________________ Глава 34 нейшее повышение сердечного выброса со временем
становится невозможным, возникают застой в легких и
посвящен препаратам для приема внутрь, используемым отеки.
в амбулаторном лечении. Второй — препаратам для в/в Диуретики уменьшают объем внеклеточной жидкости
введения, которые в основном применяют в стационар­ и диастолическое давление в желудочках. Тем не менее
ных условиях. они почти не снижают сердечный выброс, особенно при
тяжелой сердечной недостаточности, сопровождающей­
Препараты для приема внутрь, исполь­ ся повышением конечно-диастолического давления в
зуемые в амбулаторном лечении левом желудочке. Он заметно уменьшается только в слу­
чае развития стойкого и выраженного натрийуреза, при­
Диуретики водящего к быстрому уменьшению ОЦК. Важно отме­
В последние десятилетия препаратам этой группы (осо­ тить, что диуретики эффективно устраняют симптомы
бенно с появлением петлевых диуретиков) принадлежит застоя и улучшают переносимость физической нагрузки,
ведущая роль в устранении симптомов застоя, присущих но не повышают выживаемость больных с сердечной не­
сердечной недостаточности. Подробнее диуретики обсу­ достаточностью (исключение составляет спиронолактон
ждаются в гл. 29, здесь же мы рассмотрим только те их в низких дозах). Более того, монотерапия диуретиками,
свойства, которые значимы в лечении сердечной недос­ приводя к гиповолемии, может вызвать выраженную ак­
таточности. Различные гемодинамические, гормональ­ тивацию нейрогуморальных систем, что, по-видимому,
ные и вегетативные изменения, возникающие при сни­ способствует прогрессированию сердечной недостаточ­
жении насосной функции сердца, прежде всего отража­ ности. По этой причине, скорее всего, не следует назна­
ются на работе почек. Конечный результат всех этих из­ чать диуретики при легкой сердечной недостаточности
менений — задержка натрия и воды, увеличение объема без признаков задержки жидкости.
внеклеточной жидкости. Повышение конечно-диасто­ Низкосолевая диета. Всем больным с дисфункцией желу­
лического давления в левом желудочке приводит к сдви­ дочков независимо от того, проявляется ли она клиниче­
гу показателей функции сердца вверх по кривой Стар­ ски, рекомендуют низкосолевую диету. Большинство
линга, что некоторое время позволяет поддерживать сер­ больных переносят ограничение потребления поварен­
дечный выброс, достаточный для кровоснабжения орга­ ной соли до 2—3 г/сут. Более жесткие ограничения обыч­
нов (рис. 34.2). Однако желудочек растягивается все си­ но не требуются, а во многих случаях могут быть даже
льнее, растет напряжение в его стенке, из-за чего даль- вредны, так как при одновременном приеме петлевых
диуретиков возрастает риск гипонатриемии, гипокалие­
мии и гипохлоремического метаболического алкалоза.
Кроме того, из-за снижения аппетита может уменьшить­
ся безжировая масса тела.
Петлевые диуретики. Из петлевых диуретиков для лече­
ния сердечной недостаточности разрешены фуросемид,
буметанид и торасемид. Этакриновая кислота ототок-
сична, поэтому ее следует назначать только при интер­
стициальном нефрите, вызванном перечисленными пре­
паратами, либо в случае аллергии к сульфаниламидам.
Петлевые диуретики подавляют котранспорт Na+-K+-2CP,
осуществляемый особым белком-переносчиком (Gamba et al.,
1994), в апикальной мембране эпителиальных клеток толстого
сегмента восходящей части петли Генле. В результате снижает­
ся реабсорбция натрия, уменьшается осмотическое давление в
интерстициальной ткани мозгового вещества почек и, как след­
ствие, реабсорбция воды в собирательных трубочках (гл. 29).
Петлевые диуретики доставляются к месту действия благодаря
секреции в проксимальных канальцах, и поэтому их эффектив­
ность зависит от интенсивности этой секреции и величины по­
чечного кровотока. У больных с сердечной недостаточностью
Рисунок 34.2. Влияние медикаментозного лечения на гемодина­ они могут способствовать гипонатриемии. Кроме того, из-за
мику при сердечной недостаточности. Приведены кривые Стар­ увеличенного поступления натрия и жидкости в дистальные от­
линга, отражающие взаимосвязь между преднагрузкой (в данномделы нефрона заметно возрастает секреция калия — особенно
случае — конечно-диастолическим давлением в желудочке) и при повышении уровня альдостерона, характерном для сердеч­
производительностью сердца (в данном случае — ударным объе­
мом) в норме (верхняя сплошная кривая) и при систолической сер­ной недостаточности.
дечной недостаточности (нижняя сплошная кривая). Видно, что Биодоступность фуросемида при приеме внутрь колеблется
инотропные средства (сердечные гликозиды, добутамин) вызы­ от 40 до 70%, поэтому, прежде чем сделать вывод о его неэффек­
вают смещение кривой Старлинга вверх (пунктирные кривые), а тивности, нужно попробовать увеличить дозу. Биодоступность
значит, повышают производительность сердца при том же ко­ буметанида и торасемида после приема внутрь гораздо более
нечно-диастолическом давлении. Вазодилататоры (ингибиторы предсказуема и составляет более 80%, однако эти препараты
АПФ, нитропруссид натрия) также вызывают смещение кривой стоят гораздо дороже. Фуросемид и буметанид — препараты ко­
Старлинга вверх и одновременно снижают конечно-диастоличе-
роткого действия. После того как снижается уровень диуретика
ское давление. Диуретики уменьшают симптомы застоя, снижая
конечно-диастолическое давление, но не вызывают смещение в просвете почечных канальцев, во всех отделах нефрона усили­
кривой Старлинга. Сочетание нескольких препаратов часто по­ вается задержка натрия, и это может препятствовать его выве­
зволяет добиться желаемого эффекта. КДД — конечно-диасто- дению. Чтобы добиться отрицательнЬго натриевого баланса у
лическое давление, УО — ударный объем. больных с сердечной недостаточностью и поддерживать это со­
стояние, диуретики часто приходится назначать в двойной или Лечение сердечной недостаточности_____________________ 697
даже большей суточной дозе. Такую тактику лечения можно ис­
пользовать в амбулаторных условиях, однако надо следить завия поступило достаточное количество препарата. При приеме
уровнем электролитов в сыворотке и динамикой веса (для этого
внутрь рефрактерность может быть связана также с отеком
больного просят ежедневно измерять вес). стенки кишечника и нарушением его моторики, со снижением
Тиазидные диуретики. Сегодня известно, что основная кровотока в органах пищеварения. Все это может приводить к
точка приложения тиазидных диуретиков — котранспорт замедлению всасывания, а потому для развития максимального
Na+-Cl" (гл. 29) в эпителии дистальных извитых каналь­ эффекта диуретика после приема внутрь потребуется больше
цев. Монотерапия тиазидными диуретиками обычно по­ времени (степень всасывания обычно не меняется).
могает устранить задержку жидкости только при относи­ В табл. 34.1 перечислены наиболее частые причины рефрак­
терности к диуретикам. Не редко по одним лишь клиническим
тельно легкой сердечной недостаточности. Дело в том, данным трудно определить, с чем она связана: со снижением
что, действуя лишь на уровне дистальных отделов нефро­ ОЦК после активной терапии диуретиками и вазодилататорами
на, они не препятствуют быстрому компенсаторному уси­ или со снижением сердечного выброса и АД вследствие сердеч­
лению реабсорбции натрия и воды в более проксималь­ ной недостаточности. Однако если клиренс мочевины снизил­
ных отделах. Тиазидные диуретики неэффективны при ся больше, чем клиренс креатинина (повысилось соотношение
СКФ менее 30 мл/мин. Тем не менее при сочетании тиа­ азота мочевины крови и креатинина), то более вероятно сниже­
зидных и петлевых диуретиков эффект превышает сумму ние ОЦК. Иногда прибегают к определению ДЗЛА. Вазодила­
эффектов каждого из них в отдельности (потенцирова­ таторы, обычно используемые при сердечной недостаточности
ние). Это особенно ценно при развитии рефрактерности для снижения посленагрузки, хотя и повышают сердечный вы­
брос, но могут уменьшать почечный кровоток и тем самым сни­
к петлевым диуретикам (см. ниже). жать эффективность диуретиков.
Калийсберегающие диуретики. К калийсберегающим диу­ У больных с атеросклеротическим стенозом почечных арте­
ретикам (гл. 29) относят препараты, блокирующие нат­ рий на фоне приема вазодилататоров почечное перфузионное
риевые каналы апикальной мембраны эпителия дисталь­ давление может снизиться настолько, что уменьшится СКФ.
ных отделов дистальных извитых канальцев и корковых Подобным недостатком должны обладать ингибиторы АПФ и
отделов собирательных трубочек (амилорид, триамтерен), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (гл. 31). Однако благо­
и антагонисты альдостерона (спиронолактон, канренон). даря уникальной роли ангиотензина II в работе почек эти пре­
Сами по себе они обладают слабым мочегонным дейст­ параты могут в одних случаях усиливать действие диуретиков
посредством механизмов, не связанных с расширением сосу­
вием; их используют, чтобы усилить эффект других диу­
дов, а в других — ослаблять его, снижая фильтрационное давле­
ретиков и уменьшить почечные потери калия и магния. ние в клубочках до уровня, при котором резко уменьшается
Доказано (см. ниже), что спиронолактон в низких дозах СКФ. Последнее обычно бывает, когда почечное перфузион­
может повышать выживаемость при выраженной сер­ ное давление исходно снижено из-за стеноза почечных артерий
дечной недостаточности; судя по всему, механизм этого или уменьшения сердечного выброса; при этом высокий тонус
не связан с его мочегонным действием (Pitt et al., 1999). выносящих артериол, необходимый для поддержания клубоч­
Применение. Как правило, при сердечной недостаточно­ ковой фильтрации, обусловлен именно действием ангиотензи­
сти для достижения нормоволемии петлевые диуретики на И. В таких случаях СКФ под действием ингибиторов АПФ
нужно назначать длительно. У больных с признаками за­ значительно уменьшается; однако следует помнить, что неко­
торое снижение СКФ в начале приема этих средств наблюдает­
держки жидкости обычно начинают с 40 мг фуросемида
ся у многих больных.
1—2 раза в сутки, затем дозу повышают до развития дос­ Если причина рефрактерности к диуретикам — недостаточ­
таточного диуреза (суточное снижение веса должно со­ ная насосная функция сердца, то такая рефрактерность обычно
ставить 0,5—1,5 кг). При выраженной почечной или сер­ устраняется при повышении сердечного выброса на фоне ино-
дечной недостаточности часто приходится начинать с тропных средств (например, добутамина) или вазодилататоров.
более высоких доз. Нужно регулярно оценивать уровень В остальных случаях при рефрактерности к петлевым диурети­
электролитов в сыворотке и показатели функции почек, кам у больных, получающих общепринятое лечение, нужно по­
особенно на фоне почечной недостаточности, а также высить кратность их введения и сильнее ограничить потребле­
при необходимости быстрого увеличения диуреза у тяже­ ние поваренной соли. При неэффективности этих мер к петле­
вым диуретикам добавляют тиазидные (например, гидрохлор-
лых больных. Как только задержка жидкости будет уст­
ранена, дозу диуретика снижают до минимальной, кото­
рая требуется для поддержания нормоволемии. Однако Таблица 34.1. Причины рефрактерности к диуретикам при
еще до этого на первый план могут выйти электролитные сердечной недостаточности
нарушения или нарастающая азотемия. Возможна гипо- Несоблюдение режима приема препаратов и избыточное
калиемия; ее устраняют при помощи препаратов калия потребление поваренной соли
или калийсберегающих диуретиков. В целом дозу диуре­ Снижение кровотока в почках и СКФ:
тиков следует снижать только в случае прогрессирования Выраженная гиповолемия и артериальная гипотония из-за
азотемии или почечной недостаточности, а также ухуд­ активного лечения диуретиками или вазодилататорами
шения состояния больного. Снижение сердечного выброса из-за прогрессирующей
Рефрактерность к диуретикам. Часто при сердечной недостаточ­ сердечной недостаточности, аритмий и других заболеваний
сердца
ности эффективность диуретиков может оказаться сниженной.
На фоне длительного приема петлевых диуретиков компенса­ Снижение фильтрационного давления в клубочках после
начала приема (или повышения дозы) ингибиторов АПФ
торно возрастает реабсорбция натрия в дистальных отделах
нефрона, из-за чего уменьшаются натрийурез и диурез. Более Прием НПВС
того, сразу после приема препарата реабсорбция натрия может Поражения почек (атероэмболия, стеноз почечной артерии,
подавляться, а по окончании его действия (до следующего при­ лекарственный интерстициальный нефрит, обструкция
мочевых путей)
ема) — усиливаться, и в результате конечный эффект будет не­
велик. Больным с почечной недостаточностью диуретики обыч­ Нарушение всасывания диуретиков из-за отека стенки ки­
шечника и снижения кровоснабжения внутренних органов
но нужно назначать в более высоких дозах, чтобы к месту дейст­
698 Глава 34 ности от прогрессирующей сердечной недостаточности
и частоты внезапной смерти; важно, что наряду с этим
тиазид или метолазон), что часто оказывается успешным (Elli­ спиронолактон почти не оказывал мочегонного дейст­
son, 1991). Тем не менее сочетать их нужно осторожно, посколь­ вия. Частота госпитализаций по поводу сердечной недо­
ку возможен слишком сильный диурез, чреватый гиповолеми-
статочности также статистически значимо снизилась на
ей и гипокалиемией. Можно сочетать петлевые диуретики и со
спиронолактоном. Подробнее о рефрактерности к диуретикам
30%. В целом больные хорошо переносили лечение.
можно узнать из обзора (Ellison, 1999). У 10% мужчин, получавших спиронолактон, развилась
Влияние диуретиков на обмен. Побочные эффекты диуре­ гинекомастия, но его отмена потребовалась менее чем у
тиков обсуждаются в гл. 29 и недавних обзорах (Brater, 2% больных. Тяжелая гиперкалиемия при приеме спиро­
1998). При сердечной недостаточности наиболее опасны нолактона наблюдалась всего лишь у 2% больных; значи­
электролитные нарушения, в том числе гипонатриемия, мого влияния на функцию почек не отмечено.
гипокалиемия и гипохлоремический метаболический ал­ Данные исследования RALES показывают, что спиронолак­
калоз. Клиническая значимость и даже само существова­ тон дополняет действие ингибиторов АПФ и эффективен при
сердечной недостаточности III—IV функционального класса.
ние выраженного дефицита магния при длительном при­ Однако у больных с выраженной почечной недостаточностью
еме диуретиков остаются спорными (Bigger, 1994; Davies его следует использовать осторожно. Начинать нужно с суточ­
and Fraser, 1993). Гипокалиемию и почечные потери маг­ ной дозы 12,5—25 мг; более высокие дозы опасны гиперкалие-
ния можно уменьшить, назначая КС1 внутрь или калий- мией, особенно у больных, принимающих ингибиторы АПФ.
сберегающий диуретик. После начала лечения следует измерять уровень калия и других
электролитов в сыворотке. Важно учитывать возможные взаи­
Антагонисты альдостерона модействия с другими лекарственными средствами (например,
При сердечной недостаточности всегда значительно по­ препаратами калия, ингибиторами АПФ), а также наличие за­
вышается активность ренин-ангиотензиновой системы, болеваний, которые могут сопровождаться повышением уров­
из-за чего концентрация альдостерона в плазме может ня калия в сыворотке (например, почечной недостаточности).
возрастать почти в 20 раз. Как уже говорилось, в виде мо­ Вазодилататоры
нотерапии спиронолактон при сердечной недостаточно­
сти почти не увеличивает диурез. Однако альдостерон не Существует несколько групп препаратов с сосудорасши­
только вызывает задержку натрия, но и оказывает ряд дру­ ряющим действием, которые могут уменьшать симпто­
гих физиологических эффектов (табл. 34.2), поэтому по­ мы сердечной недостаточности (табл. 34.3). Однако, по
лагают, что подавление его действия само по себе может данным проспективных контролируемых испытаний, вы­
быть полезным при сердечной недостаточности. Роль аль­ живаемость повышают только изосорбида динитрат в со­
достерона и применение спиронолакгона при сердечной четании с гидралазином и ингибиторы АПФ. Некоторые
недостаточности обсуждается в обзоре Struthers (199^). препараты (например, агадреноблокаторы) не влияют
Применение. В исследовании RALES (Randomized Aldac- на выживаемость, другие же (например, эпопростенол,
tone Evaluation Study — Контролируемое исследование флозеквинан), по-видимому, ухудшают долгосрочный
спиронолактона при сердечной недостаточности) участ­ прогноз. Фармакология большинства вазодилататоров,
вовали больные с сердечной недостаточностью III—IV обсуждаемых в этой главе, подробнее описана в гл. 32,33.
функционального класса. Одна группа в дополнение к Предпосылкой к широкому использованию вазодила­
обычной терапии, включавшей ингибитор АПФ, прини­ таторов послужили сообщения об эффективности в/в вве­
мала спиронолактон (большинство в дозе 25 мг/сут, не­ дения фентоламина и нитропруссида натрия больным с
многие — 50 мг/сут), другая — плацебо (Pitt, 1999). Боль­ тяжелой сердечной недостаточностью. В 1977 г. Кон и
ные с уровнем креатинина сыворотки выше 2,5 мг% Франчоза представили доказательства их эффективно­
(221 мкмоль/л) не включались в исследование. В группе, сти (Cohn and Franciosa, 1977). Клинические испытания
принимавшей спиронолактон, риск смерти статистиче­ ингибиторов АПФ, проведенные за последующие 10 лет,
ски значимо снизился на 30% за счет уменьшения смерт- доказали, что эти препараты хорошо переносятся и уме­
ньшают симптомы сердечной недостаточности. В двух
Таблица 34.2. Возможные механизмы участия контролируемых проспективных испытаниях изосорби­
альдостерона в патогенезе сердечной недостаточности да динитрат в сочетании с гидралазином (Cohn et al.,
Механизм Патофизиологические послед- 1986) и эналаприл (CONSENSUS, 1987) снижали смерт­
ность при сердечной недостаточности. Это подтверди­
лось и в последующих клинических испытаниях; более
Задержка соли и воды Отеки, повышение диастоличе­
ского давления в желудочках того, доказано, что ингибиторы АПФ нужно назначать и
больным с бессимптомной дисфункцией левого желу­
Выведение калия и магния Аритмии и повышение риска
внезапной смерти
дочка (см. ниже).
Принципы лечения вазодилататорами. Принципы использова­
Снижение захвата норадре­ Усиление влияния норадрена­ ния вазодилататоров при сердечной недостаточности подробно
налина в миокарде лина на перестройку желудоч­ описаны в работах, посвященных физиологии и заболеваниям
ков и на аритмии сердечно-сосудистой системы (например, Smith et al., 1997). В
Снижение чувствительно­ Снижение парасимпатического целом при сердечной недостаточности возникают те же гемоди-
сти барорефлекса тонуса и повышение риска вне­ намические изменения, что и в ответ на снижение АД при гипо­
запной смерти волемии: тахикардия, повышение тонуса артерий и вен, цент­
Фиброз миокарда, проли­ Перестройка и дисфункция же­ рализация гемодинамики (перераспределение кровотока от ко­
ферация фибробластов лудочков жи, мышц, ЖКТ и почек к головному мозгу и сердцу). Эти меха­
низмы, сложившиеся в ходе эволюции, дозволяют организму
Изменение экспрессии на­ Повышение возбудимости кар­ выжить при обезвоживании или кровотечении, однако при хро­
триевых каналов диомиоцитов
нической сердечной недостаточности они усугубляют имею­
щиеся нарушения. Именно для того, чтобы преодолеть их, ле­ Лечение сердечной недостаточности 699
чение во многом направлено на снижение преднагрузки и по­
сленагрузки. Эти принципы верны в отношении не только ле- сердца смещаются вверх по кривой Старлинга); кроме того,
вожелудочко^ой, но и правожелудочковой недостаточности, увеличивается ЧСС. По мере же прогрессирования сердечной
хотя конкретные методы различаются. недостаточности повышение конечно-диастолического давле­
Принято выделять артериолярные и венозные вазодилатато­ ния в желудочке все меньше сказывается на ударном объеме
ры, однако почти все они действуют и на артериальное, и на ве­ (уплощенная кривая Старлинга); вместе с тем растет давление в
нозное русло. Вазодилататоры различаются по действию на от­ венах малого и большого круга кровообращения, вызывая сим­
дельные артериальные бассейны. Это важно, например, для под­ птомы застоя. Повышается напряжение в стенке желудочка, и
держания почечного кровотока и эффективности диуретиков и снижается коронарный кровоток в диастолу, из-за чего ухудша­
отчасти может объяснять преимущества некоторых вазодилата­ ется энергетический баланс миокарда. Препараты, снижающие
торов при сердечной недостаточности. диастолическое давление в желудочках путем уменьшения ОЦК
Снижение преднагрузки. Принцип снижения преднагрузки на­ (диуретики) либо увеличения емкости венозного русла (веноз­
глядно иллюстрируют кривые Старлинга (рис. 34.2). В началь­ ные вазодилататоры), уменьшают застой в малом круге и могут
ной стадии сердечной недостаточности снижение сократимо­ улучшить метаболические процессы в миокарде, почти не влияя
сти желудочка компенсируется за счет того, что повышение на ударный объем и сердечный выброс. При этом не только от­
преднагрузки (конечно-диастолического объема и давления) четливо уменьшаются симптомы, связанные с систолической
приводит к нарастанию ударного объема (показатели функции дисфункцией желудочков, но и могут облегчиться проявления
сниженной податливости желудочков (то есть диастолической
дисфункции) независимо от того, является ли их причиной
Таблица 34.3. Вазодилататоры, используемые в лечении
ишемия или органическое поражение. Однако часто при гипер­
сердечной недостаточности
трофии желудочка и резком снижении его податливости (на­
пример, из-за аортального стеноза) для поддержания достаточ­
ного ударного объема требуется высокое конечно-диастоличе-
ское давление. У таких больных при сильном снижении предна­
грузки сердечный выброс может заметно уменьшиться.
Снижение посленагрузки. Еще Кон и Франчоза в 1977 г. указыва­
ли на важность дилатации артерий для улучшения функции
сердца. Посленагрузка — это сумма сил, препятствующих опо­
рожнению желудочка в систолу; она зависит от импеданса вы­
носящего тракта левого желудочка и аорты (в том числе от со­
противления в области аортального клапана), ОПСС, желудоч­
ково-артериального сопряжения (зависящего, в частности, от
частотных характеристик отраженных волн во время систолы
желудочков) и от конечно-диастолического объема (так как от
него, по закону Лапласа, зависит напряжение в стенке желудоч­
ка). Гипертрофия желудочка — компенсаторный механизм,
обеспечивающий снижение напряжения в его стенке, благода­
ря чему при повышении посленагрузки (например, при аорта­
льном стенозе) поддерживается систолическая функция. Как
показано на рис. 34.3, если при сердечной недостаточности

Посленагрузка

Рисунок 34.3. Взаимосвязь между посленагрузкой и ударным

От + до +++ — выраженность эффекта.
объемом при систолической дисфункции. Повышение после­
нагрузки в норме мало отражается на ударном объеме, что на­
глядно иллюстрируется довольно пологой кривой. Напротив,
при систолической дисфункции повышение посленагрузки час­
то сопровождается снижением ударного объема. По мере нарас­
тания систолической дисфункции кривая становится все круче.
Поэтому в случае тяжелой дисфункции ударный объем при
приеме артериолярных вазодилататоров может значительно воз­
растать из-за снижения ОПСС (основной составляющей после­
нагрузки). Этого повышения может быть достаточно для того,
чтобы компенсировать снижение ОПСС и тем самым предупре­
дить падение АД. УО — ударный объем. Cohn and Franciosa, 1977.
700_______________________________________________ Глава 34АПФ подавляют образование ангиотензина II и альдостерона,
снижают симпатический тонус и повышают эффективность ди­
снизить посленагрузку (путем операции, внутриаортальной бал­ уретиков. Тем не менее при длительном приеме ингибиторов
лонной контрпульсации, приема вазодилататоров), то систоли­ АПФ уровень ангиотензина II часто возвращается к исходному
ческая функция улучшается. Кроме того, при снижении после­ (Juillerat et al., 1990). Это объясняют существованием дополни­
нагрузки возрастает эффективный ударный объем, а также уме­ тельных путей образования ангиотензина II (например, под дей­
ньшаются симптомы митральной недостаточности, которая ча­ ствием тканевой протеазы — химазы). Однако несмотря на то
сто бывает при тяжелой сердечной недостаточности, обуслов­ что ингибиторы АПФ и не способны стойко подавлять продук­
ленной систолической дисфункцией (даже в отсутствие пора­ цию ангиотензина II, они эффективны при длительной тера­
жения митрального клапана). пии. Следовательно, существуют и другие механизмы их дейст­
Подавление ренин-ангиотензиновой системы. Ренин-ан- вия при сердечной недостаточности. АПФ — это тот же фер­
гиотензиновая система (гл. 31) занимает центральное мент, что и кининаза II, разрушающая брадикинин и другие ки­
нины. Брадикинин стимулирует образование N0, цГМФ и со­
место в патогенезе сердечной недостаточности. Под
судорасширяющих простагландинов, что приводит к расшире­
действием образуемого в почках ренина ангиотензино­ нию сосудов и препятствует пролиферации кардиомиоцитов и
ген превращается в ангиотензин I (декапептид), а по­ гладкомышечных клеток сосудов, опосредованной ангиотензи-
следний благодаря АПФ — в ангиотензин II (окгапеп- ном II. Полагают, что повышение уровня брадикинина может
тид) (рис. 34.4). Ангиотензин II оказывает мощное сужа­ играть важную роль во влияниях ингибиторов АПФ на гемоди­
ющее действие на артериолы, а также вызывает задержкунамику и перестройку желудочков.
натрия и воды посредством влияний на внутрипочечную Ингибиторы АПФ вызывают расширение артериол и вен;
гемодинамику и секрецию альдостерона надпочечника­ уменьшаются ОПСС и легочное сосудистое сопротивление.
ми. Кроме того, он стимулирует высвобождение катехо­ Среднее АД может остаться прежним или снизиться, но даже
при артериальной гипотонии ЧСС обычно не возрастает, воз­
ламинов, повышает риск аритмий, способствует гипер­
можно, из-за уменьшения симпатического тонуса. Снижение
плазии сосудов и гипертрофии миокарда, а также усили­ посленагрузки левого желудочка приводит к повышению сер­
вает апоптоз кардиомиоцитов. Все перечисленные эф­ дечного выброса благодаря увеличению ударного объема и фрак­
фекты ангиотензина II важны в патогенезе сердечной не­ ции выброса. Из-за расширения вен снижаются конечно-диа­
достаточности (в частности, перестройке желудочков). столические объемы и давления в обоих желудочках.
Показано, что при сердечной недостаточности ингибиторы Подавить активность ренин-ангиотензиновой системы мож-

Рисунок 34.4. Ренин-ангиотензиновая система. Ангиотензин II образуется из ангиотензина I при помощи АПФ. Большинство из­
вестных эффектов ангиотензина II опосредованы ангиотензиновыми АТ,-рецепторами. Полагают, что АТ2-рецепторы нивелиру­
ют последствия активации ATi-рецепторов. Независимые от АПФ пути образования ангиотензина II и, возможно, неполное по­
давление тканевого АПФ могут объяснить, почему у больных, принимающих ингибиторы АПФ, сохраняется продукция ангиотен­
зина II. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов более полно подавляют ренин-ангиотензиновую систему. уШФ и кининаза II
представляют собой один и тот же фермент, поэтому его ингибирование приводит к повышению уровня брадикинина и соответст­
вующим физиологическим эффектам, в том числе секреции N0 и простациклина. Полагают, что брадикинин опосредует многие
важные эффекты ингибиторов АПФ.
но и другим способом — блокировать ангиотензиновые рецеп­ Лечение сердечной недостаточности_____________________ 701
торы. Почти все известные эффекты ангиотензина II, в том чис­
ле участие в патогенезе сердечной недостаточности, опосредо­ гиперкалиемии достаточно назначить диету с низким содержа­
ваны AT j-рецептарами. В сердце и сосудах представлены также нием калия, однако иногда приходится снижать дозу препарата.
и АТ2-рецепторы; вероятно, они уравновешивают эффекты сти­ Ингибиторы АПФ могут вызывать упорный кашель, предполо­
муляции АТ!-рецепторов. В отличие от ингибиторов АПФ, бло­ жительно связанный с действием брадикинина; он часто прохо­
каторы ангиотензиновых рецепторов устраняют действие анги­ дит после замены на блокатор ангиотензиновых рецепторов.
отензина II на АТ ] -рецепторы независимо от пути его образова­ Влияние ингибиторов АПФ на выживаемость. Во многих плаце-
ния. Более того, благодаря механизму отрицательной обратной бо-контролируемых испытаниях показано, что ингибиторы
связи при блокаде АТ!-рецепторов уровень ангиотензина II АПФ улучшают выживаемость при систолической сердечной
возрастает, из-за чего активнее стимулируются АТ2-рецепторы; недостаточности независимо от ее этиологии и степени тяже­
возможно, это тоже вносит вклад в действие блокаторов ангио­ сти. В исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandina­
тензиновых рецепторов. С другой стороны, они не способны vian Enalapril Survival Study — Кооперированное северосканди­
подавлять разрушение брадикинина. Еще предстоит оценить навское исследование влияния эналаприла на выживаемость
значимость каждого из описанных механизмов действия и вы­ при сердечной недостаточности) (CONSENSUS, 1987) у боль­
яснить, не лучше ли сочетать ингибиторы АПФ с блокаторами ных с тяжелой сердечной недостаточностью, принимавших эна­
ангиотензиновых рецепторов (возможно, так удастся более пол­ лаприл в течение 6 мес, риск смерти от любых причин снизился
но подавить ренин-ангиотензиновую систему и одновременно на 40% (по сравнению с группой, принимавшей плацебо). В ис­
снизить разрушение брадикинина). следовании SOLVD (Studies On Left Ventricular Dysfunction —
Ингибиторы АПФ. Первый из этих препаратов для прие­Исследование дисфункции левого желудочка) участвовали бо­
ма внутрь — каптоприл — был создан в 1977 г. Сегодня вльные с легкой и умеренной сердечной недостаточностью и
США для лечения сердечной недостаточности ФДА раз­ фракцией выброса левого желудочка менее 35% (SOLVD Inves­
решены еще пять представителей этой группы — энала­ tigators, 1991). В группе больных, принимавших эналаприл,
прил, рамиприл, лизиноприл, хинаприл и фозиноприл. В риск на­ смерти от любых причин снизился на 16% (по сравнению с
стоящее время ингибиторы АПФ рекомендуются при сер­ группой, принимавшей плацебо). Во втором исследовании
V-HeFT II (Veterans Administration Cooperative Vasodilator—He­
дечной недостаточности любой степени тяжести и даже art Failure Trial — Лечение сердечной недостаточности в госпи­
при бессимптомной дисфункции левого желудочка. талях инвалидов) (Cohn et al., 1991) у больных с легкой и уме­
Лечение начинают с малых доз (например, 6,25 мг кап­ ренной сердечной недостаточностью при лечении эналаприлом
топрила или 5 мг лизиноприла), так как у некоторых боль­выживаемость не намного, но статистически значимо увеличи­
ных может резко снизиться АД, особенно на фоне гипово­ лась, а при приеме изосорбида динитрата в сочетании с гидра-
лемии. Выраженную артериальную гипотонию обычно лазином — нет. В менее крупно** контролируемом испытании
можно устранить путем возмещения ОЦК, однако при яв­ сравнивали изосорбида динитрат в сочетании с гидралазином и
ной сердечной недостаточности это может привести к каптоприл у больных с умеренной и тяжелой сердечной недос­
ухудшению. Дозу ингибитора АПФ обычно постепенно таточностью, при приеме последнего выживаемость статисти­
чески значимо повысилась (Fonarow et al., 1992).
повышают в течение нескольких дней (в стационаре) или
Эти исследования доказали, что ингибиторы АПФ отчетливо
недель (в амбулаторных условиях), тщательно контроли­ улучшают выживаемость при явной сердечной недостаточно­
руя АД, уровни электролитов и креатинина в сыворотке. сти. В исследовании SOLVD оценивали еще и влияние ингиби­
Четкой взаимосвязи между дозой и отдаленной клинической торов АПФ на выживаемость при бессимптомной систоличе­
эффективностью ингибиторов АПФ не выявлено. В нескольких ской дисфункции левого желудочка (SOLVD Investigators, 1992).
крупных проспективных испытаниях, доказавших их благопри­ Хотя при приеме эналаприла не выявлено статистически значи­
ятное влияние на долгосрочный прогноз, использовали следу­ мого снижения смертности, но статистически значимо (на 29%)
ющие дозы: 50 мг каптоприла 3 раза в сутки (Pfeffer et al., 1992), снизилась суммарная вероятность прогрессирования в явную
10 мг эналаприла 2 раза в сутки (SOLVD Investigators, 1991; Cohnсердечную недостаточность и смерти от любых причин.
et al., 1991), 10 мг лизиноприла 1 раз в сутки (GISSI-3 Investiga­ Ингибиторы АПФ способны предупреждать развитие явной
tors, 1994), 5 мг рамиприла 2 раза в сутки (AIRE Study Investiga­ сердечной недостаточности, а также снижать смертность у бо­
tors, 1993). Оптимальную дозу ингибитора АПФ определяли в
льных, перенесших инфаркт миокарда. В исследование SAVE
исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril
(Survival And Ventricular Enlargement — Выживаемость при ди-
and Survival — Влияние лизиноприла на выживаемость при сер­
латации левого желудочка) (Pfeffer et al., 1992) были включены
дечной недостаточности) (Packer, 1999). Высокие дозы лизино­
больные в остром периоде переднего инфаркта миокарда с
прила (32,5—35 мг) снижали суммарную вероятность смерти от
фракцией выброса до 40%. Через 12 мес в группе больных, при­
любых причин и частоту госпитализаций по любым поводам в
нимавших каптоприл, риск смерти снизился на 19%, а вероят­
большей степени, чем низкие дозы (2,5—5 мг). На основании
ность прогрессирования в тяжелую сердечную недостаточность —
имеющихся данных начальную дозу ингибитора АПФ нужно
на 37%. Исследования SOLVD (Konstam et al., 1992) и SAVE (St.
постепенно повышать до той, эффективность которой доказана
John Sutton et al., 1994) показали, что при дилатации левого же­
в крупных испытаниях. При необходимости можно повышать
лудочка эналаприл, в отличие от плацебо, заметно уменьшает
ее и дальше, если больной хорошо переносит лечение.
При сердечной недостаточности со сниженным почечным его конечно-диастолический и конечно-систолический объе­
кровотоком ингибиторы АПФ (в отличие от других вазодилата­ мы (а каптоприл предупреждает их увеличение); кроме того, оба
торов) могут нарушать поддержание фильтрационного давле­ препарата повышают фракцию выброса. В исследовании AIRE
ния в клубочках, так как избирательно влияют на тонус вынося­ (Acute Infarction Ramipril Efficacy trial — Испытание рамиприла
щих артериол. В этом случае нужно уменьшить дозу или доба­ при инфаркте миокарда; AIRE Investigators, 1993), проводимом
вить другой вазодилататор (либо назначить его вместо ингиби­ по тем же критериям, что и SAVE, при приеме рамиприла риск
тора АПФ). Резкое ухудшение функции почек сразу после нача­ смерти статистически значимо снизился на 27%. Эти исследо­
ла лечения бывает обусловлено двусторонним стенозом почеч­ вания подтвердили безопасность и эффективность терапии ин­
ных артерий; в этом случае нужно сразу заменить ингибитор гибиторами АПФ, начатой сразу после инфаркта миокарда не­
АПФ другим вазодилататором. Так же поступают и при разви­ зависимо от наличия признаков дисфункции левого желудочка.
тии отека Квинке. Уровень калия в сыворотке часто немного Блокаторы ангиотензиновых рецепторов. В настоящее вре­
повышается; изредка развивается выраженная гиперкалиемия, мя 6 блокаторов ангиотензиновых рецепторов (для прие­
особенно у больных с почечной недостаточностью. При легкой ма внутрь) разрешены для лечения артериальной гипер­
702_______________________________________________ Глава 34 N0 или активные S-нитрозотиолы. Роль отдельных фер­
ментов и кофакторов, необходимых для обмена нитра­
тонии, но ни один из них — для лечения сердечной недо­ тов, до конца не известна, однако, по-видимому, она не­
статочности. Эти препараты подробно обсуждаются в одинакова в сосудистых бассейнах разных органов и да­
гл. 31 и обзоре (Burnier and Brunner, 2000). же на разных уровнях сосудистой сети одного и того же
При сердечной недостаточности блокаторы ангиотензино­ органа (Kelly and Smith, 1996).
вых рецепторов влияют на гемодинамику так же, как и ингиби­ Нитраты. Эти препараты эффективно снижают предна-
торы АПФ; однако об их влиянии на долгосрочный прогноз грузку при острой и хронической сердечной недостаточ­
(смертность и частоту госпитализаций) известно гораздо мень­
ности и довольно безопасны. Наиболее широко исполь­
ше. Целью исследования ELITE (Evaluation of Losartan in the El­
derly — Испытание лосартана у пожилых) было оценить влия­
зуют нитроглицерин (раствор для в/в введения, мазь, таб­
ние блокатора ангиотензиновых рецепторов лосартана на функ­ летки для приема под язык, пластыри и аэрозоль) и изо-
цию почек у пожилых с сердечной недостаточностью (Pitt et al., сорбида динитрат. В обычных дозах нитраты действуют в
1997). Одна группа больных принимала ингибитор АПФ капто­ основном на вены, приводя к снижению преднагрузки.
прил (50 мг 3 раза в сутки), другая — лосартан (50 мг 1 раз в сут­ Они могут вызвать также снижение ОПСС и легочного
ки). В результате между группами не выявили статистически сосудистого сопротивления (особенно в высоких дозах),
значимых различий по влиянию на функцию почек, но неожи­ но этот эффект более слабый и менее предсказуемый,
данно среди больных, принимавших лосартан, отметили сни­ чем у нитропруссида натрия. Нитраты относительно из­
жение риска смерти и вероятности госпитализаций по поводу бирательно расширяют эпикардиальные коронарные
сердечной недостаточности. В более крупном Втором испыта­
артерии, а потому могут улучшать систолическую и диа­
нии лосартана у пожилых (ELITE II) вновь сравнивали лосар­
тан и каптоприл, но уже по влиянию на выживаемость (Pitt et
столическую функцию желудочков, повышая коронар­
al., 2000). Однако в этом исследовании между двумя группами ный кровоток у больных с ишемией миокарда.
не было выявлено статистически значимых различий по влия­ Показано, что при длительном приеме изосорбида ди­
нию на прогноз. Тем не менее лосартан лучше переносился и ре­ нитрат уменьшает симптомы у больных с сердечной не­
же вызывал побочные эффекты, чем каптоприл. Таким образом, достаточностью и повышает переносимость физической
это исследование не подтвердило, что блокаторы ангиотензино­ нагрузки в большей степени, чем плацебо. Однако нит­
вых рецепторов лучше влияют на прогноз, чем ингибиторы раты мало влияют на ОПСС, и к ним часто возникает
АПФ. Однако не известно, являлись ли используемые дозы пре­ привыкание, поэтому их не следует использовать в виде
паратов эквивалентными, и, возможно, доза лосартана была
монотерапии. В ряде небольших исследований показа­
слишком мала, чтобы полностью блокировать AT г-рецепторы.
Итак, в настоящее время имеется гораздо больше данных об но, что при приеме изосорбида динитрата в сочетании с
эффективности ингибиторов АПФ, поэтому при сердечной не­ другими вазодилататорами (например, гидралазином)
достаточности их считают препаратами первого ряда. Тем не гемодинамика улучшается стойко и в большей степени,
менее разумно назначать блокаторы ангиотензиновых рецепто­ чем при монотерапии любым из этих препаратов. Важно,
ров больным, которые плохо переносят ингибиторы АПФ. Про­ что, по данным исследования V-HeFT I, у больных с лег­
должаются крупные исследования, которые должны более точ­ кой и умеренной сердечной недостаточностью, одновре­
но определить роль ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотен­ менно принимавших дигоксин и диуретики, при приеме
зиновых рецепторов в лечении сердечной недостаточности.
изосорбида динитрата (20 мг 4 раза в сутки) в сочетании с
Возможно, эти препараты, подавляющие ренин-ангиотензи-
новую систему на разных уровнях, способны усиливать эффек­ гидралазином риск смерти от любых причин снижался
ты друг друга. Предварительные результаты свидетельствуют о сильнее, чем при приеме плацебо или а,-адреноблокато-
том, что при одновременном приеме блокатора ангиотензино­ ра празозина (Cohn et al., 1986).
вых рецепторов кандесартана и ингибитора АПФ эналаприла Если ежедневно не делать перерыв хотя бы на 6—8 ч, то при
благоприятное влияние на гемодинамику, активность нейрогу- длительном приеме к нитратам, как правило, развивается при­
моральных систем и перестройку желудочков выражено силь­ выкание. Когда лучше удалить нитроглицериновый пластырь
нее, чем у каждого препарата в отдельности (McKelvie et al., или пропустить прием таблетки изосорбида динитрата, опреде­
1999). Однако прежде чем широко использовать комбиниро­ ляют индивидуально. Например, при частых ортопноэ или ноч­
ванную терапию, нужны более точные данные. ных приступах сердечной астмы нитраты обязательно нужно
Нитровазодилататоры. Это одни из наиболее старых и ши­назначить на ночь, а перерыв сделать днем. Привыкание к нит­
роко применяемых сосудорасширяющих средств (гл. 32), ратам можно предупредить, назначая внутрь препараты, содер­
жащие сульфгидрильные группы (например, ацетилцистеин)
однако только в последние 15 лет стал известен меха­
(Mehra et al., 1994). С этой целью можно использовать и гидрала­
низм, посредством которого они активируют гуанилат- зин, являющийся сильным антиоксидантом. Он уменьшает про­
циклазу и расслабляют гладкомышечные клетки сосу­ дукцию супероксидного радикала (быстро реагирующего с N0),
дов. Эти препараты воспроизводят действие N0 — внут­ благодаря чему уровень N0 не снижается (Gogia et al., 1995).
риклеточного и паракринного сигнального вещества, ко­ Гидралазин. Сосудорасширяющий эффект гидралазина
торое образуется при превращении аргинина в цитрул- не опосредуется ни одним из известных медиаторов, и
лин под действием целого семейства ферментов, называ­ механизм его действия на гладкомышечные клетки сосу­
емого NO-синтазами. NO-синтазы обнаружены в эндо­ дов пока не ясен. Это эффективное гипотензивное сред­
телии и гладкомышечных клетках сосудов, а также во ство (гл. 33), особенно в сочетании с препаратами, ослаб­
многих других клетках. Пока не ясно, почему некоторые ляющими рефлекторное повышение симпатического то­
сосудистые бассейны больще чувствительны к одним нуса и задержку натрия и воды. При сердечной недоста­
(например, эпикардиальные коронарные артерии к нит­ точности гидралазин уменьшает посленагрузку желудоч­
роглицерину) и меньше — к другим нитровазодилатато- ков, снижая ОПСС и легочное сосудистое сопротивле­
рам. Нитропруссид натрия сразу превращается в N0 под ние. Вследствие этого возрастает эффективный ударный
действием восстановителей (например, глутатиона), а ни­ объем, снижается систолическое^напряжение в стенках
троглицерин и другие органические нитраты подверга­ желудочков, а в случае митральной недостаточности уме­
ются более сложному ферментативному превращению в ньшается регургитация. Полагают, что гидралазин ока­
зывает и умеренное прямое положительное инотропное Лечение сердечной недостаточности_____________________ 703
действие, не связанное с уменьшением посленагрузки.
Он почти не влияет на емкость венозного русла, а потому на оценивали именно среди таких больных; однако, по предва­
наиболее эффективен в сочетании с венозными вазоди­ рительным результатам, амлодипин не влиял на выживаемость,
хотя и был довольно безопасен. В исследовании V-HeFT III по­
лататорами (например, нитратами). Важно отметить, что
казано, что фелодипин тоже не влияет ни на выживаемость, ни
гидралазин снижает сосудистое сопротивление в почках на переносимость физической нагрузки (Cohn et al., 1997). Бо­
и повышает почечный кровоток сильнее, чем почти все льшинство антагонистов кальция действуют на потенциалзави­
другие вазодилататоры (за исключением ингибиторов симые каналы L-типа, а мибефрадил — на каналы Т-типа. Этот
АПФ). Следовательно, его можно использовать при пло­ препарат, похоже, не обладает значимым отрицательным ино­
хой переносимости ингибиторов АПФ у больных с сер­ тропным эффектом, но при его приеме смертность возрастала
дечной недостаточностью, имеющих нарушения функ­ (возможно, по причине взаимодействия с другими препарата­
ции почек. ми), из-за чего он был снят с производства.
По данным исследования V-HeFT И, изосорбида динитрат в Исходя из имеющихся клинических данных, антагонисты ка­
сочетании с гидралазином (300 мг/сут) снижал частоту смерте­ льция нельзя считать препаратами первого рада при сердечной
льных исходов у больных с сердечной недостаточностью в ме­ недостаточности. Однако в некоторых случаях, когда необходи­
ньшей степени, чем эналаприл (Cohn et al., 1991), хотя в иссле­ мо сильнее снизить посленагрузку (например, у больных с сопут­
довании V-HeFT I эта комбинация повышала выживаемость ствующей артериальной гипертонией), а также при плохой пере­
больше, чем плацебо или агадреноблокатор празозин (Cohn et носимости других вазодилататоров (ингибиторов АПФ, блока­
al., 1986). Действительно, многие вазодилататоры, часть из ко­ торов ангиотензиновых рецепторов, гидралазина) или противо­
торых обладают еще и прямым инотропным эффектом, при показаниях к ним можно назначить амлодипин или фелодипин.
сердечной недостаточности повышают смертность (милринон, В то же время антагонисты кальция, по-видимому, эффек­
флозеквинан, эпопростенол). Гидралазин (в сочетании с нит­ тивны при диастолической сердечной недостаточности (напри­
ратами или без них) может дополнительно улучшать гемодина­ мер, в случае артериальной гипертонии или гипертрофической
мику у больных с тяжелой сердечной недостаточностью, кото­ кардиомиопатии). Верапамил и дилтиазем уменьшают ЧСС,
рые уже получают ингибиторы АПФ, дигоксин и диуретики в тем самым увеличивая время диастолического наполнения, а
обычных дозах (Cohn, 1994). потому способны улучшать расслабление желудочков и сни­
Гидралазин часто вызывает побочные эффекты, которые мо­ жать в них конечно-диастолическое давление. Антагонисты ка­
гут потребовать снижения дозы или отмены. В исследовании льция можно использовать и для неотложного лечения сердеч­
V-HeFT 120% больных (Cohn et al., 1986) предъявляли жалобы, ной недостаточности, возникшей вследствие наджелудочковых
которые, вероятно, были связаны с действием гидралазина, хо­ тахикардий, если нет тяжелой систолической дисфункции же­
тя самые частые из них — головная боль и дурнота — могли так­ лудочков и исключено наличие дополнительных проводящих
же объясняться и одновременным приемом нитратов. Как пра­ путей (синдром WPW).
вило, они уменьшались со временем или после снижения дозы. Другие вазодилататоры. Препараты, представленные в
Полагают, что при сердечной недостаточности биодоступность табл. 34.3, могут значительно снижать преднагрузку и
гидралазина при приеме внутрь и его элиминация почти не ме­ посленагрузку, уменьшать симптомы сердечной недос­
няются, если только нет выраженного застоя в печени или сни­ таточности, однако ни один из них не улучшает выжива­
жения печеночного кровотока. Обычно начинают с 10—25 мг емость. Следовательно, они показаны лишь в случае пло­
3 раза в сутки, и если больной хорошо переносит лечение, то в хой переносимости либо неэффективности препаратов
случае необходимости дозу в течение нескольких дней повыша­ первого ряда. При рефрактерной острой или хрониче­
ют до 100 мг 3 раза в сутки. В/в введение гидралазина почти не ской декомпенсированной сердечной недостаточности
имеет преимуществ перед приемом внутрь, и им пользуются то­ самым лучшим методом, позволяющим быстро снизить
лько в неотложных ситуациях у беременных, которым относи­
посленагрузку левого желудочка и прямо увеличить сер­
тельно противопоказаны почти все прочие вазодилататоры.
Антагонисты кальция. Эти препараты — эффективные артерио- дечный выброс, часто служит внутриаортальная баллон­
лярные вазодилататоры, широко используемые в лечении арте­ ная контрпульсация.
риальной гипертонии (гл. 33). Теоретически они должны помо­
гать и при сердечной недостаточности, однако данные клини­
Бета-адреноблокаторы
ческих испытаний оказались неутешительными. Так, антаго­ Фармакология p-адреноблокаторов подробно обсужда­
нисты кальция первого поколения (верапамил, дилтиазем, ни­ ется в гл. 10. Поначалу их использование при сердечной
федипин) не вызывали стойкого уменьшения симптомов у бо­ недостаточности основывалось на результатах неболь­
льных с систолической сердечной недостаточностью. Более то­ ших клинических испытаний, хотя, по данным клиниче­
го, они могут даже ухудшать состояние и повышать смертность
ских наблюдений и экспериментов на животных, эти пре­
при систолической дисфункции, в том числе при ишемической
кардиомиопатии (Elkayam et al., 1993). Причина не известна,
параты оказывают отрицательный инотропный эффект
но, возможно, связана с отрицательным инотропным эффек­ и тем самым ухудшают функцию желудочков. В 1970-х гг.
том либо рефлекторными нейрогуморальными влияниями. Ам­ шведским коллективом во главе с Ваагштейном было по­
лодипин и фелодипин — дигидропиридины второго поколе­ казано, что у больных с идиопатической дилатационной
ния — избирательнее действуют на сосуды и оказывают более кардиомиопатией, которые в течение нескольких меся­
слабое отрицательное инотропное действие, чем дигидропири­ цев принимали P-адреноблокаторы (в основном мето-
дины первого поколения. В исследование PRAISE (Prospective пролол, обладающий относительной избирательностью
Randomized Amlodipine Survival Evaluation — Проспективное по отношению к ргадренорецепторам), уменьшились
контролируемое исследование влияния амлодипина на выжи­ симптомы сердечной недостаточности, улучшились пе­
ваемость при сердечной недостаточности) были включены
реносимость физической нагрузки и некоторые показа­
1153 больных с тяжелой сердечной недостаточностью; одна
группа принимала амлодипин (до 10 мг/сут), другая — плацебо тели функции желудочков (Swedberg, 1993). В течение
(Packer et al., 1996а). В группе принимавших амлодипин снизи­ последующих 10 лет эти первоначальные наблюдения
лась смертность, причем наилучшие результаты отмечены в были подтверждены в большинстве посвященных дан­
подгруппе больных с неишемической кардиомиопатией. Поэ­ ному вопросу небольших клинических испытаний (Bris­
тому в следующем исследовании PRAISE II влияние амлодипи- tow, 2000). Все они включали слишком мало больных,
704_______________________________________________ Глава 34 шей плацебо, трансплантация сердца потребовалась 19 боль­
ным, а из принимавших метопролол — только двоим. Статисти­
чтобы достоверно доказать уменьшение симптомов, по­ чески значимо увеличилась фракция выброса левого желудоч­
вышение переносимости физической нагрузки или сни­ ка, улучшились переносимость физической нагрузки и качест­
жение смертности, однако отмечено статистически зна­ во жизни, уменьшилась тяжесть сердечной недостаточности
(Waagstein et al., 1993; Andersson et al., 1994). В исследовании
чимое повышение фракции выброса левого желудочка CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol — Испытание бисопро-
(результаты одного такого испытания представлены на лола при сердечной недостаточности) оценивали эффектив­
рис. 34.5). Последовательные измерения показали, что ность р! -адреноблокатора бисопролола у 641 больного с дилата­
сразу после начала приема p-адреноблокатора систоли­ ционной кардиомиопатией, в том числе ишемической. В это?.:
ческая функция ухудшается, проявляясь снижением фрак­иследовании тоже не удалось показать снижение общей смерт­
ции выброса. Однако на фоне лечения в течение 2—4 мес ности (CIBIS Investigators, 1994), однако уменьшились симпто­
систолическая функция постепенно восстанавливается, мы сердечной недостаточности и возросла переносимость фи­
а затем даже превышает исходный уровень (Hall et al., зической нагрузки.
1995). Это нельзя объяснить прямым гемодинамическим Карведилол. Это неизбирательный p-адреноблокатор, обладаю­
щий также и агадреноблокирующим действием. В Американ­
действием (3-адреноблокаторов, поэтому улучшение сис­ ское исследование карведилола при сердечной недостаточно­
толической функции при их длительном приеме стали сти были включены 1094 больных с дилатационной кардиомио­
связывать с тем, что за счет блокады Р-адренорецепторов патией, в том числе ишемической, и фракцией выброса менег
устраняется неблагоприятное влияние норадреналина на 35%. Одна группа больных принимала карведилол (дозу повы­
миокард (Eichhom and Bristow, 1996). шали до 25 мг 2 раза в сутки), другая — плацебо (Packer et al.
Первые испытания, оценивающие влияние p-адреноблокаторов на 1996b). Все больные лечились в амбулаторных условиях, прини­
прогноз. В кооперированное проспективное контролируемое мали ингибитор АПФ, 85% из них имели II, остальные — IK
исследование MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy — функциональный класс. В группе, получавшей карведилол, рис*
Испытание метопролола при дилатационной кардиомиопатии) смерти от любых причин снизился на 65% независимо от возра­
(Waagstein et al., 1993) были включены 383 больных с сердечной ста, пола, фракции выброса и этиологии сердечной недостаточ­
недостаточностью II—III функционального класса, вызванной ности (за счет снижения риска смерти от прогрессирующей сер­
идиопатической дилатационной кардиомиопатией (исключа­ дечной недостаточности и в меньшей степени — риска внезап­
лись больные с признаками ИБС или острого миокардита); все ной смерти). Часть больных разделили на 3 группы в зависимо­
они получали общепринятую терапию (в том числе ингибиторы сти от дозы карведилола (6,25,12,5 и 25 мг 2 раза в сутки); пока­
АПФ). Одна группа больных дополнительно принимала плаце­ зано, что повышение выживаемости и фракции выброса прям:
бо, другая — метопролол; начинали с суточной дозы 10 мг и в те­ зависит от дозы (рис. 34.6) (Bristow et al., 1996). При приеме кар-
чение 6 нед постепенно повышали ее примерно до 100 мг. За ведилола уменьшились симптомы сердечной недостаточности
12 мес между плацебо и метопролол ом не было выявлено разли­ (со слов врачей и самих больных), вероятность госпитализации
чий по влиянию на риск смерти. Однако в группе, принимав­ снизилась на 27%, однако переносимость физической нагрузк
(оценивали при ходьбе в течение 6 мин) не улучшилась. Важн:
отметить, что в этом иследовании влияние карведилола на про­
грессирование сердечной недостаточности изучали у больных.

Рисунок 34.5. Динамика изменений фракции выброса левого же­

лудочка при приеме метопролола у больных с сердечной недос­
таточностью. При тяжелой дисфункции левого желудочка прием
низких доз метопролола сначала вызывал снижение фракции Карведилол
выброса (1-е сутки). Однако со временем, несмотря на повыше­
ние дозы метопролола до терапевтической, фракция выброса Рисунок 34.6. Дозозависимое влияние карведилола на фракцик
возвращалась к исходному уровню (1 -й месяц) и за последующиевыброса левого желудочка. В Американском испытании карве­
3 мес даже значительно превысила его. У больных, получающих дилола при сердечной недостаточности одни больные принима­
общепринятое лечение, фракция выброса менялась незначи­ ли плацебо, а другие — карведилол в обычной (25 мг 2 раза в су­
тельно. Улучшение систолической функции левого желудочка тки) или низкой (12,5 или 6,25 мг 2 раза в сутки) дозе. Спустя
между 2-м и 4-м месяцем лечения достоверно наблюдается при 6 мес фракция выброса левого желудочка увеличилась у боль­
приеме многих p-адреноблокаторов, используемых при сердеч­ ных, принимающих карведилол в разных дозах, по сравнению;
ной недостаточности. Таким образом, их прямой гемодинамиче- контрольной группой. Важно, что степень повышения фрак­
ский эффект при сердечной недостаточности — подавление со­ ции выброса прямо зависела от дозы карведилола. Эти данные
кратимости миокарда, но при долговременной терапии улучше­ подтверждают необходимость постепенного повышения дозь:
ние функции желудочков с этим эффектом не связано и, скорее p-адреноблокаторов до должной или максимальной переноси­
всего, отражает благоприятное влияние на обменные и клеточ­ мой дозы. ДФВ — изменение фракции выброса левого желудоч­
ные процессы в миокарде. Hall et al., 1995. ка, %. Bristow, 1996.
довольно высокой исходной переносимостью физической на­ Лечение сердечной недостаточности_____________________ 705
грузки и легкой сердечной недостаточностью (в основном
II функционального класса) (Colucci et al., 1996). Критерием Применение. Результаты контролируемых испытаний,
прогрессирования сердечной недостаточности была суммарная включавших более 15 000 больных, убедительно доказы­
вероятность смерти от сердечной недостаточности, госпитали­
вают, что p-адреноблокаторы уменьшают симптомы, сни­
зации по поводу этого заболевания и необходимости назначе­
ния других препаратов; при приеме карведилола этот показа­ жают потребность в госпитализации и смертность при
тель снизился на 48%. легкой и умеренной сердечной недостаточности. Таким
В Австралийско-Новозеландское иследование карведилола образом, сегодня их рекомендуют широко назначать бо­
при сердечной недостаточности были включены 415 больных с льным со II—III функциональным классом и с фракцией
легкой сердечной недостаточностью, вызванной ишемической выброса менее 35% в дополнение к общепринятому ле­
кардиомиопатией. В течение 18—24 мес суммарная частота чению (диуретику и ингибитору АПФ). Однако все же
смертельных исходов от любых причин и госпитализации по следует учитывать, что почти во всех клинических испы­
любым поводам снизилась на 26% (Australia/New Zealand Heart таниях участвовали больные с легкой или умеренной
Failure Research Collaborative Group, 1997). На основании резу­
сердечной недостаточностью. Следовательно, роль Р-ад-
льтатов этих ислбдований карведилол в 1997 г. был разрешен
ФДА для лечения сердечной недостаточности II—III функцио­
реноблокаторов в лечении тяжелой сердечной недоста­
нального класса с фракцией выброса менее 35%. точности, в том числе после недавней декомпенсации,
Бисопролол. После CIBIS I (см. выше) было проведено исследо­ пока не ясна. Она не изучалась и у больных с бессимптом­
вание CIBIS II, включавшее 2647 больных с умеренной и тяже­ ной дисфункцией левого желудочка. Наконец, хотя благо­
лой сердечной недостаточностью, обусловленной дилатацион- приятное действие этих препаратов, скорее всего, связано
ной кардиомиопатией, в том числе ишемической (CIBIS II In­ с блокадой p-адренорецепторов, нельзя утверждать, что
vestigators, 1999). В группе больных, принимавших бисопролол, все они действуют одинаково. Как уже говорилось в гл. 10,
риск смерти от любых причин снизился на 32%: в основном P-адреноблокаторы заметно отличаются по избиратель­
из-за снижения риска внезапной смерти (на 44%) и в меньшей ности к разным подтипам p-адренорецепторов, способ­
степени — смерти из-за декомпенсации сердечной недостаточ­
ности (на 26%). При приеме бисопролола выживаемость улуч­
ности вызывать прямое или опосредованное рецепторами
шалась независимо от этиологии сердечной недостаточности, расширение сосудов и другим свойствам (например, ан-
сопровождаясь снижением частоты госпитализаций по поводу тиоксидантным). Все эти различия могут влиять на эф­
этого состояния примерно на 36%. фективность и применимость конкретного препарата.
Метопролол. В исследование MERIT-HF (Metoprolol Randomi­ Так как p-адреноблокаторы способны ухудшать функ­
zed Intervention Trial in Congestive Heart Failure — Контролируе­цию желудочков и усугублять симптомы сердечной недо­
мое испытание метопролола при сердечной недостаточности) статочности, нужно помнить о некоторых мерах предос­
был включен 3991 больной с сердечной недостаточностью II— торожности. Во-первых, следует начинать с очень низ­
IV функционального класса и фракцией выброса менее 40%. ких доз, обычно менее одной десятой от обычной. Во-вто­
Одна группа больных принимала метопролол (в суточной дозе
рых, дозу нужно повышать очень медленно (на протяже­
200 мг), другая — плацебо (MERIT-HF Study Group, 1999). В
группе, принимавшей метопролол, общая смертность снизи­ нии нескольких недель) под тщательным наблюдением.
лась на 34% благодаря тому, что частота случаев внезапной смер­Быстрое наращивание доз p-адреноблокаторов приемле­
ти уменьшилась на 41 %, а смертельных исходов от декомпенси- мо при артериальной гипертонии и ИБС, но у многих бо­
рованной сердечной недостаточности — на 49%. Как и в Амери­ льных сердечной недостаточностью чревато декомпен­
канском исследовании карведилола при сердечной недостаточ­ сацией, которой можно избежать при более медленном
ности и в CIBIS II, благоприятное влияние на выживаемость не повышении дозы. Даже при приеме p-адреноблокаторов
зависело от возраста, фракции выброса и этиологии сердечной в низких дозах могут нарастать симптомы застоя; в таких
недостаточности.
случаях повышают дозу диуретика. В-третьих, хотя р-ад-
Механизм действия. Пока до конца не известно, с чем связано
благоприятное действие p-адреноблокаторов при сердечной не­
реноблокаторы, по некоторым данным, могут неплохо
достаточности. Сначала его объясняли ресенситизацией р-адре- переноситься и быть эффективными и при тяжелой сер­
норецепторов, однако похоже, что она не столь значима, так как дечной недостаточности, здесь нужна особая осторож­
некоторые p-адреноблокаторы с доказанной эффективностью ность. В-четвертых, почти нет данных об использовании
(например, карведилол) почти не вызывают ее. Согласно досто­ P-адреноблокаторов после недавней декомпенсации сер­
верным данным крупных испытаний, p-адреноблокаторы уме­ дечной недостаточности. Скорее всего, это небезопасно,
ньшают частоту внезапной смерти, возможно, за счет снижения и в настоящее время не рекомендуется назначать р-адре-
риска угрожающих жизни желудочковых аритмий. Таким обра­ ноблокаторы, пока после стабилизации состояния не
зом, их эффективность можно объяснить и антиаритмическим
пройдет несколько дней или недель.
действием. Другие достоверные данные говорят о благоприят­
ном влиянии этих препаратов на структуру и функцию левого Сердечные гликозиды
желудочка, которое заключается в уменьшении степени дилата-
ции и повышении фракции выброса. Следовательно, Р-адрено- Все сердечные гликозиды имеют сходное строение —
блокаторы предупреждают перестройку желудочков, возможно, стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом в
вмешиваясь в ее патогенез на молекулярном и клеточном уров­ положении 17 и одним (или более) углеводным остатком
нях. Это подтверждается и тем, что при стимуляции р-адреноре- в положении 3 (рис. 34.7). Существуют два препарата для
цепторов может усиливаться апоптоз кардиомиоцитов (Commu­ приема внутрь — дигоксин и дигитоксин, но сегодня в
nal et al, 1998), а чрезмерная экспрессия ргадренорецепторов в клинике широко применяется только первый из них. По
миокарде у мышей сопровождается развитием дилатационной
химической структуре дигитоксин отличается от дигок­
кардиомиопатии (Bisognano et al., 2000). Кроме того, р-адрено-
блокаторы могут препятствовать перестройке желудочков, влияя
сина лишь отсутствием гидроксильной группы в положе­
на экспрессию генов и обновление внеклеточного матрикса. По­ нии 12, из-за чего он менее водорастворим, и это отража­
лагают, что они могут улучшать также энергетический баланс ется на его фармакокинетике. Сердечные гликозиды ис­
миокарда (Eichhom et al., 1994) и подавлять свободнорадикаль­ пользуют как лекарственные средства уже более 200 лет.
ное окисление (Sawyer and Colucci, 2000). Раньше полагали, что их благоприятное действие при
706 лено, что сердечные гликозиды влияют также на симпа­
Глава 34
тический тонус, и это может быть не менее важным.
сердечной недостаточности связано с инотропным дей­ Механизмы действия. Подавление Na+ ,К+ -АТФазы. Все
ствием и со снижением частоты желудочковых сокраще­ сердечные гликозиды активно, высокоизбирательно и
ний при мерцательной аритмии. Однако сейчас установ- обратимо подавляют мембранную №+,К+-АТФазу, сое­
диняясь с определенным участком внеклеточного доме­
на ее а-субъединицы. Присоединяясь к Na+,K+-ATOa3e
преимущественно после того, как фосфорилируется р-ас-
партат, входящий в состав цитоплазматического домена
а-субъединицы, сердечные гликозиды стабилизируют
Na+,K+-ATOa3y в этой так называемой Е2Р-конформа-
ции. Внеклеточный К+ способствует дефосфорилирова-
нию указанного домена (это начальный этап активногс
транспорта К+ в клетку), из-за чего снижается сродстве
последнего к сердечным гликозидам. Отчасти поэтом:-
некоторые их токсические эффекты нивелируются npi:
повышении внеклеточного уровня К+. Механизм дейст­
вия сердечных гликозидов на Na+,K+-ATOa3y подробно
описан в обзоре Eisner and Smith (1992).
Инотропное действие. Во время деполяризации, предше­
ствующей каждому сокращению, в кардиомиоцит входят
Na+ и Са2+ (рис. 34.8). Са2+ входит в клетку через каналь:
L-типа, вызывая выделение Са2+ из внутриклеточного
депо — саркоплазматического ретикулума. Чем больше

( [Na+]0= 140 ммоль/л, [К+]0 = 4 ммоль/л ^

Рисунок 34.8. Транспорт Na+ и Са2+ в кардиомиоците. При деполяризации мембраны Na+ и Са2+ входят в кардиомиоцит и, действ\ -
на кальциевые каналы (Ж), вызывают выделение большого количества Са2+ из внутриклеточного депо — саркоплазматическог:
ретикулума. Повышается уровень Са2+ в цитоплазме, активируется тропонин С, что приводит к образованию актомиозиновк
мостиков и последующему укорочению саркомера. Электрохимический градиент для Na+ обеспечивается активным транспорто1
этого иона из клетки, осуществляемым мембранной №+,К+-АТФазой (Г). Основная часть выделившегося в цитоплазму Са2+ ак­
тивно закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум при помощи Са2+-АТФазы (Е,), где соединяется с кальсеквестри-
ном, а оставшееся количество удаляется из клетки при помощи сарколеммальной Са2+-АТФазы (Е2) или №+/Са2+-обменника (Е
Д). Последний обменивает 3 иона Na+ на один ион Са2+, используя для выведения Са2+ электрохимический градиент для Na+. Ви^-
но, что направление транспорта катионов может быстро меняться во время деполяризации, когда временно меняется и направле­
ние электрического трансмембранного градиента. Бета-адреностимуляторы и ингибиторы фосфодиэстеразы повышают содержа­
ние цАМФ в клетке, что приводит к активации протеинкиназы А, которая повышает сократимость и скорость расслабления за сче-
фосфорилирования эффекторных белков, в том числе фосфоламбана и а-субъединицы кальциевых каналов L-типа. СПР — сарко
плазматический ретикулум, ФЛ — фосфоламбан, [К+]0—внеклеточная концентрация калия, [К+]* —внутриклеточная концентрата
калия, [Na+]0—внеклеточная концентрация натрия, [Na+]j — внутриклеточная концентрация натрия. Smith et al., 1992.
Са2+ в цитоплазме, тем сильнее сокращение. Во время Лечение сердечной недостаточности_____________________ 707
реполяризации и расслабления кардиомиоцитов Са2+
закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум Прямое влияние сердечных гликозидов на чувствительность
Са2+-АТФазой, а также выводится из клетки Na+/Ca2+-o6- барорефлекса с рецепторов синокаротидной зоны было показа­
менником и Са2+-АТФазой сарколеммы. но на изолированных барорецепторах животных, у которых в
Важно, что способность №+/Са2+-обменника выводить эксперименте вызывали сердечную недостаточность (Wang et
Са2+ зависит от концентрации Na+ в клетке. Сердечные al., 1990). Кроме того, в 1989 г. Фергюсон с сотр. обнаружили,
что у больных с умеренной и выраженной сердечной недоста­
гликозиды, подавляя мембранную №+,К+-АТФазу, на­ точностью после инфузии сердечного гликозида десланозида
+
рушают активное выведение Na и приводят к его накоп­ возрастали кровенаполнение предплечья и сердечный индекс,
лению в цитоплазме. Как следствие, снижается транс­ снижалась ЧСС; вместе с тем отчетливо уменьшалась симпати­
мембранный электрохимический градиент для Na+, от ческая посылка к скелетным мышцам, которая является пока­
которого зависит выведение Са2+ в фазу реполяризации. зателем симпатического тонуса (Ferguson et al, 1989). Это, ско­
Поэтому в саркоплазматический ретикулум закачивает­ рее всего, не связано с инотропным действием десланозида, так
ся больше Са2+, и при последующей деполяризации его как добутамин (адреностимулятор, который в той же степени
уровень в цитоплазме будет еще выше — в результате по­ повышает сердечный выброс) не уменьшал симпатическую по­
вышается сократимость миокарда. сылку к мышцам. Подавление активации нейрогуморальных
Влияние на автоматизм и проводимость (см. также гл. 35).систем может вносить важный вклад в действие сердечных гли­
Влияние сердечных гликозидов на проводимость в пред­ козидов при сердечной недостаточности.
сердиях и желудочках, а также на автоматизм различных Фармакокинетика. При нормальной (или близкой к нор­
водителей ритма неодинаково; оно складывается из пря­ мальной) функции почек Т1/2 дигоксина составляет 36—
мых и непрямых (опосредованных нервной системой) 48 ч. Следовательно, больным с нормальной или слегка
эффектов. В пределах терапевтического диапазона (1— нарушенной функцией почек его можно назначать один
2 нг/мл) дигоксин обычно уменьшает автоматизм клеток раз в сутки, что обычно позволяет за неделю достичь ста­
синусового и АВ-узла и повышает их максимальный диа­ ционарной сывороточной концентрации. В основном
столический потенциал, что обусловлено повышением дигоксин элиминируется в неизмененном виде, причем
парасимпатического и снижением симпатического то­ его клиренс зависит от СКФ. При тяжелой сердечной не­
нуса. Удлиняется также эффективный рефрактерный пе­ достаточности лечение вазодилататорами и адрености-
риод АВ-узла и снижается скорость АВ-проведения. В муляторами может привести к повышению сердечного
более высоких концентрациях сердечные гликозиды мо­ выброса и почечного кровотока, а значит, и к увеличе­
гут вызвать синусовую брадикардию или остановку си­ нию почечного клиренса дигоксина, из-за чего нужно
нусового узла, а также замедлить АВ-проведение вплоть увеличивать его дозу. Из-за большого объема распреде­
до АВ-блокады. Кроме того, в таких концентрациях они ления (4—7 л/кг) дигоксин плохо удаляется путем пери­
могут вызвать повышение симпатического тонуса и пря­ тонеального диализа или гемодиализа. Препарат глав­
мо увеличивать автоматизм, что опасно наджелудочко- ным образом накапливается в скелетных мышцах, а не в
выми и желудочковыми аритмиями. Из-за повышения жировой ткани, поэтому дозу нужно пересчитывать на
симпатического тонуса и уровня Са2+ в клетке возрастает безжировую массу тела. Дигоксин применяют также у
скорость спонтанной диастолической деполяризации, а новорожденных и грудных детей, которым для достиже­
также вероятность поздних последеполяризаций, кото­ ния сходного эффекта нужны более высокие дозы, чем
рые могут достигать порогового потенциала, приводя к детям более старшего возраста и взрослым (хотя всасы­
возникновению повторного возбуждения. Неоднород­ вание и почечный клиренс у них такие же). Дигоксин
ное повышение автоматизма в сочетании со снижением проникает через плаценту, и его концентрации в крови
проводимости в системе Гиса—Пуркинье и в рабочем матери и в пупочной вене одинаковы.
миокарде желудочков способствует развитию аритмий, в Биодоступность дигоксина в таблетках в среднем со­
том числе желудочковой тахикардии и фибрилляции же­ ставляет 70—80%. Однако примерно у 10% людей в ки­
лудочков. шечнике имеется бактерия Eubacterium lentum, которая
Влияние на симпатический тонус. Повышение симпати­ может превращать дигоксин в неактивные метаболиты;
ческого тонуса — одна из физиологических реакций, этим иногда объясняется рефрактерность к обычным до­
возникающих тогда, когда сердечный выброс не может зам дигоксина, принимаемым внутрь. Капсулы с жид­
обеспечить метаболические потребности органов и тка­ ким содержимым обладают большей биодоступностью,
ней (например, при сердечной недостаточности). Отчас­ чем таблетки, что следует учитывать при замене одной
ти оно обусловлено снижением чувствительности баро­ лекарственной формы на другую. Дигоксин можно вво­
рефлекса, в результате чего уменьшается барорефлек­ дить и в/в. При в/м введении он всасывается непредска­
торное подавление симпатического тонуса (Ferguson et зуемо и вызывает неприятные ощущения в месте инъек­
al., 1989). Полагают, что снижение чувствительности ба­ ции, поэтому этот способ не рекомендуется. Одновре­
рорефлекса служит и одной из причин стойкого повыше­ менный прием других препаратов (табл. 34.4) и некото­
ния уровня норадреналина, ренина и АДГ в плазме, а рые заболевания могут сказываться на фармакокинетике
также других показателей активации нейрогуморальных и фармакодинамике дигоксина, что может в одних слу­
систем, присущей сердечной недостаточности. Высокий чаях увеличить риск гликозидной интоксикации, а в дру­
симпатический тонус сначала помогает поддерживать АД гих — потребовать повышения дозы. Например, при
и сердечный выброс благодаря увеличению силы и час­ ХПН снижается объем распределения дигоксина, поэто­
тоты сердечных сокращений, ОПСС и задержке соли и му нужно уменьшить дозу. Изменения кислотно-щелоч­
воды. Однако в дальнейшем эти последствия перевозбу­ ного равновесия, некоторые поражения сердца и элект­
ждения симпатической системы способствуют прогрес­ ролитные нарушения, особенно гипокалиемия, также мо­
сированию сердечной недостаточности. гут повышать риск гликозидной интоксикации.
708_______________________________________________ симптомы сердечной недостаточности, в отличие от тех, кто
Глава 34
продолжал принимать дигоксин. После отмены дигоксина ста­
Применение. Уже почти 100 лет спорят о целесообразно­ тистически значимо снижалась также переносимость физиче­
сти назначения сердечных гликозидов при сердечной не­ ской нагрузки (оценивали по максимальной дистанции ходьбы
на тредмиле), несмотря на то что больные продолжали прини­
достаточности с сохраненным синусовым ритмом. Не­
мать прочие препараты.
смотря на широкое применение дигоксина, до 1990-х гг. Затем было проведено более крупное исследование DIG (Di­
не было данных контролируемых испытаний о его эф­ goxin Investigators’ Group — Влияние дигоксина на выживае­
фективности и безопасности. мость при сердечной недостаточности) (The Digitalis Investigati­
Последствия отмены дигоксина оценивали в исследовании on Group, 1997). В это контролируемое двойное слепое исследо­
PROVED (Prospective Randomized study Of Ventricular failure and вание были включены 6800 больных в основном с сердечной не­
Efficacy of Digoxin — Проспективное контролируемое испыта­ достаточностью II—III функционального класса и фракцией
ние дигоксина при сердечной недостаточности) (Uretsky et al., выброса левого желудочка менее 45%. В дополнение к обычной
1993) и RADIANCE (Randomized Assessment of Digoxin on Inhi­ терапии, включающей ингибиторы АПФ, одна группа больных
bition of Angiotensin Converting Enzyme — Контролируемое ис­ принимала дигоксин, другая — плацебо. В первой группе сни­
пытание дигоксина и ингибиторов АПФ при сердечной недос­ зилась частота смертельных исходов, связанных с прогрессиро­
таточности) (Packer et al., 1993). В них были включены больные ванием сердечной недостаточности, но в то же время несколько
с сердечной недостаточностью II—III функционального клас­ возросла частота смертельных исходов, вызванных другими
са, фракцией выброса левого желудочка менее 35%, синусовым сердечными заболеваниями (возможно, аритмиями). В целом
ритмом и со стабильным состоянием на фоне терапии ингиби­ между двумя группами не было выявлено различий по смертно­
торами АПФ и диуретиками (либо только диуретиками) и ди- сти (рис. 34.9). Однако больные, принимавшие дигоксин, реже
гоксином. После отмены дигоксина в группе больных, которые нуждались в госпитализации по поводу прогрессирующей сер­
начали принимать плацебо, статистически значимо нарастали дечной недостаточности. Это благоприятное действие наблю­

Таблица 34.4. Лекарственные взаимодействия дигоксина

а Количественные данные приблизительны, в случае необходимости следует контролировать сывороточную концентрацию.

далось у больных с разными значениями фракции выброса, но Лечение сердечной недостаточности_____________________ 709
особенно проявлялось при более тяжелой сердечной недоста­
точности. Любопытно, что в предварительном небольшом ис­ того, анализ дополнительно выделенных подгрупп в исследова­
следовании, включавшем больных с нормальной фракцией вы­ нии DIG (The Digitalis Investigation Group, 1997) показал, что
броса (предположительно имеющих диастолическую дисфунк­ при повышении сывороточной концентрации дигоксина (даже
цию), при приеме дигоксина отмечен сходный эффект. На ос­ в пределах терапевтического диапазона) возрастает риск смер­
новании этих данных дигоксин при сердечной недостаточности ти. По мнению многих авторов, сывороточная концентрация
рекомендуется назначать больным с мерцательной аритмией, а дигоксина не должна превышать 1 нг/мл.
также тем больным с сохраненным синусовым ритмом, у кото­ Часто начинают с суточной дозы 0,125—0,25 мг (в зависимо­
рых неэффективны ингибиторы АПФ и p-адреноблокаторы. сти от безжировой массы тела и СКФ), после чего через неделю
Подбор дозы и слежение за сывороточной концентрацией дигокси­ измеряют сывороточную концентрацию (к этому времени дол­
на, Большинство исследований доказывают, что наибольшее жно быть достигнуто стационарное состояние). Кровь для ана­
повышение сократимости (судя по показателям функции желу­ лиза берут не ранее чем через 6 ч после приема дигоксина. По­
дочков) наблюдается при сывороточной концентрации диго­ стоянно контролировать сывороточную концентрацию необхо­
ксина около 1,4 нг/мл, или 1,8 нмоль/л (Kelly and Smith, 1992а). димо только при развитии выраженной почечной недостаточ­
Дигоксин может влиять на активность нейрогуморальных сис­ ности или добавлении препарата, значительно изменяющего
тем и в более низких сывороточных концентрациях (0,5— фармакокинетику дигоксина (например, амиодарона). Быстрая
1 нг/мл); повышение концентрации не приводит к еще больше­ дигитализация (внутрь или в/в) достаточно безопасна, но при­
му подавлению деятельности нейрогуморальных систем и не меняется редко, так как для лечения неотложных состояний су­
отражается на клинической эффективности дигоксина. Более ществуют более безопасные и более эффективные инотропные
средства.
Гликозидная интоксикация. За последние 20 лет частота и
А тяжесть гликозидной интоксикации значительно умень­
шились. Отчасти это связано с появлением новых препа­
ратов для лечения наджелудочковых аритмий и сердеч­
ной недостаточности, лучшим пониманием фармакоки­
нетики дигоксина и его взаимодействий с другими пре­
паратами, со слежением за сывороточной концентраци­
ей. Тем не менее при дифференциальной диагностике
аритмий, неврологических нарушений и расстройств
ЖКТ у больных, принимающих сердечные гликозиды,
всегда нужно помнить о гликозидной интоксикации
(табл. 34.5).
Важно как можно раньше распознать нарушения ритма
и проводимости. Наиболее часто встречаются АВ-узловая
или желудочковая экстрасистолия, АВ-блокада 1-й степе­
ни, выраженное снижение частоты сокращений желудоч­
Месяцы ков при мерцательной аритмии, ускоренный АВ-узловой
ритм. В этих случаях, как правило, достаточно снизить до­
Б >s зу и контролировать сывороточную концентрацию дигок­
сина. Синусовую брадикардию, остановку синусового уз­
ла, синоатриальную блокаду, АВ-блокаду 2-й и 3-й степе­
ни обычно устраняют атропином, но может понадобиться
и временная элекгрокардиостимуляция. Препараты ка­
лия показаны при повышении автоматизма АВ-узла или
миокарда желудочков (даже при нормальном уровне К+ в
сыворотке), если нет выраженной АБ-блокады. Лидокаин
или фенитоин, которые почти не влияют на АВ-проведе-

Таблица 34.5. Проявления гликозидной интоксикации

Психические
Спутанность сознания, утомляемость, оглушенность, недо­
могание, дурнота, ночные кошмары
Зрительные
Нечеткость зрения или ксантопсия (предметы кажутся ок­
Рисунок 34.9. Влияние дигоксина на смертность и частоту гос­ рашенными в желтый цвет), появление ореола вокруг све­
питализаций по поводу сердечной недостаточности в Испыта­ тящихся объектов
нии дигоксина при сердечной недостаточности (DIG). В нем ЖКТ
участвовали 6800 больных с сердечной недостаточностью II— Снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе
III функционального класса и фракцией выброса левого желу­ Дыхательные
дочка менее 45%. В дополнение к стандартной терапии (вклю­
Усиление вентиляторной реакции на гипоксию
чавшей ингибиторы АПФ) одни больные получали дигоксин,
другие — плацебо. Между двумя группами не выявлено разли­ Аритмии
чий по влиянию на выживаемость (А). Однако больные, прини­ Предсердная и желудочковая экстрасистолия
мавшие дигоксин, реже нуждались в госпитализации по поводу Нарушения проводимости
прогрессирующей сердечной недостаточности (Б). Digoxin Нарушения синоатриального и АВ-проведения
Investigation Group, 1997.
710_______________________________________________ Глава 34 можно применять у больных с тяжелой сердечной недостаточ­
ностью, которым предстоит трансплантация сердца, а также \
ние, можно использовать при опасных желудочковых тех, кому не показано дальнейшее лечение в стационаре. Ино­
аритмиях, угрожающих нарушениями гемодинамики. тропные средства для в/в введения, используемые в стационар­
ных условиях, обсуждаются ниже.
Электрическая кардиоверсия у больных с гликозидной
интоксикацией повышает риск тяжелых аритмий, поэто­ Антикоагулянты и антиагреганты
му ее следует применять только в крайних случаях.
У больных с сердечной недостаточностью инсульты и
Лнтидигоксин. Сегодня для лечения интоксикации ди-
иные тромбоэмболические осложнения встречаются до­
гоксином или дигитоксином существует эффективный
стоверно чаще, чем у здоровых. Однако их абсолютная
антидот — антидигоксин, представляющий собой Fab-
частота не столь уж высока, а ретроспективный анализ
фрагменты антител барана к дигоксину. Дозу рассчиты­
показывает, что данные об эффективности антикоагу ­
вают на основании общей принятой дозы дигоксина или
лянтов у больных с сохраненным синусовым ритмом раз­
его общего содержания в организме (табл. 34.6); антиди­
норечивы. Варфарин (гл. 55) показан больным с эмболи­
гоксин вводят в/в в физиологическом растворе в течение
ями в анамнезе, мерцательной аритмией, тромбозом ле­
30—60 мин. Подробнее о лечении сердечными гликози-
вого желудочка и, возможно, его тяжелой дисфункцией и
дами и гликозидной интоксикации см. в обзоре Kelly and
выраженной дилатацией обоих желудочков.
Smith (1992b).
Аспирин эффективно снижает частоту острых нару­
Длительное лечение инотропными средствами шений кровообращения у больных ИБС, однако есть
опасения, что он способен ослаблять действие ингиби­
Существуют инотропные средства для приема внутрь,
торов АПФ (Nguyen et al., 1997; Al-Khadra et al., 1998»
некоторые из них обладают также и сосудорасширяю­
Возможно, аспирин подавляет продукцию простаглан­
щим действием. Многие инотропные средства отчетливо
динов, опосредованную брадикинином. В результате об­
улучшают гемодинамику, могут устранять симптомы сер­
разуется меньше сосудорасширяющих простагландиноз
дечной недостаточности и улучшать переносимость фи­
и, вероятно, других веществ, оказывающих благотворное
зической нагрузки, однако данные по их влиянию на вы­
действие при сердечной недостаточности, что и ослабля­
живаемость при длительном приеме оказались неутеши­
ет эффект ингибиторов АПФ. Эта гипотеза подтвержда­
тельными. Стимулятор дофаминовых рецепторов ибопа-
ется данными о том, что при одновременном приеме ас­
мин и ингибиторы фосфодиэстеразы милринон, амринон,
пирина может уменьшаться сосудорасширяющий эф­
веснаринон и пимобендан (последний представляет собой
фект эналаприла (Hall et al., 1992). Более того, в недавне1
производное бензимидазола, который обладает способ­
исследовании у больных с сердечной недостаточность*:
ностью повышать чувствительность сократительных эле­
при приеме аспирина смертность и частота осложнение
ментов кардиомиоцитов к кальцию) увеличивают смерт­
была выше, чем у тех, кто принимал плацебо или варфа­
ность, повышая риск аритмий (Hampton et al., 1997; Pac­
рин (Cleland, 1999). Пока не будут получены более убеди­
ker etal., 1991; Cohn etal., 1998). Таким образом, улучше­
тельные данные, больным с сердечной недостаточно­
ние гемодинамики не всегда благоприятно отражается на
стью нужно назначать аспирин только при наличии яб-
выживаемости. Итак, единственным инотропным сред­
ных показаний (например, подтвержденная или предпо­
ством для приема внутрь при сердечной недостаточности
лагаемая ИБС).
остается дигоксин.
У больных с рефрактерной декомпенсированной сердечной Существуют и другие антиагреганты, которые, судя п:
недостаточностью в амбулаторных условиях оценивали влия­ всему, не влияют на метаболизм простагландинов. Эт:
ния добутамина и милринона в виде дробных инъекций либо блокаторы пуриновых рецепторов — тиклопидин и кло~
непрерывной инфузии (через центральный венозный катетер пидогрель. Показано, что они предупреждают острые на­
при помощи носимого или стационарного дозатора). Не дока­ рушения кровообращения, но пока мало данных по и
зано, что длительное в/в введение инотропных средств повы­ использованию при сердечной недостаточности.
шает качество и продолжительность жизни. Более того, есть
опасения, что такая терапия может даже ускорить смерть (Ghe- Антиаритмические препараты
orghiade, 2000). В амбулаторных условиях инотропные средства
Внезапная смерть — как правило, обусловленная жел> -
дочковыми тахиаритмиями, — вносит весомый вклад з
Таблица 34.6. Расчет дозы антидигоксина
общую смертность при сердечной недостаточности. С
Доза антидигоксина должна быть стехиометрически эквива­ другой стороны, при этой патологии желудочковые арит­
лентной общему содержанию дигоксина в организме мии встречаются довольно часто, но обычно протекаю-
I. Расчет общего содержания дигоксина в организме: бессимптомно. Антиаритмические препараты, устраняй
А. При остром отравлении: желудочковые аритмии, могут повышать смертность, чтс
Содержание дигоксина (мг) = [Принятое внутрь количество вероятно, связано с их аритмогенным и отрицательны'
(мг)] х [Средняя биодоступность таблеток (0,8 для дигокси- инотропным эффектами (Echt et al., 1991) (гл. 35). Таки1
на)].
образом, не следует широко назначать антиаритмиче­
Б. При явной или предполагаемой интоксикации на фоне
длительного приема:
ские препараты при желудочковых аритмиях у больных:
Содержание дигоксина (мг) = [Сывороточная концентрация сердечной недостаточностью.
(нг/мл или мкг/л)] х [Объем распределения (5,6 л/кг)] х По-видимому, исключением является амиодарон (гл. 35) —
х [Вес (кг)] / 1000. антиаритмический препарат, обладающий также и |3-адренос-
локирующим эффектом, с которым отчасти может быть связан:
II. Расчет дозы антидигоксина: его благоприятное действие при сердечной недостаточности
Доза антидигоксина (мг) = [Молекулярная масса антидигок­ Данные первых испытаний показали, что амиодарон улучшае-
сина (50 000)] х [Общее содержание дигоксина в организме выживаемость таких больных (Doval et al., 1994), однако в более
(мг)] / [Молекулярная масса дигоксина (781)].
поздних испытаниях это не подтвердилось (Singh et al., 1995
Buxton et al., 1999). В исследовании MUSTT (Multicenter Unsus­ Лечение сердечной недостаточности_____________________ 711
tained Tachycardia Trial — Кооперированное исследование неу­
стойчивых желудочковых тахикардий) были включены боль­ большом кругах кровообращения. Больные часто жалу­
ные с сердечной недостаточностью и бессимптомной неустой­ ются на утомляемость, поскольку снижаются возможно­
чивой желудочковой тахикардией, у которых при электрофизи- сти повышения сердечного выброса, а значит, и крово­
ологическом исследовании сердца индуцировали устойчивую снабжения скелетных мышц при физической нагрузке.
желудочковую тахикардию. Больные одной группы принимали
Следовательно, стационарное лечение обычно сводится
амиодарон, и им же имплантировали дефибриллятор, а больным
другой группы не назначали никаких антиаритмических средств. устранению застоя при помощи диуретиков или веноз­
к
В первой группе выживаемость была выше, чем во второй, однаконых вазодилататоров. Кроме того, нужно улучшить функ­
это было связано главным образом с имплантацией дефибрилля­ цию желудочков и повысить сердечный выброс, снижая
тора, а не с приемом амиодарона (Buxton et al., 1999). посленагрузку и усиливая сократимость миокарда. По
Таким образом, исходя из имеющихся данных, не следует возможности нужно выявить и устранить провоцирую­
широко применять амиодарон для устранения желудочковых щие факторы (лихорадку, инфекцию), а также причину
аритмий при сердечной недостаточности. Если они угрожают сердечной недостаточности (ишемию, поражение кла­
жизни, предпочтение следует отдать имплантируемому дефиб­ панов).
риллятору, а амиодарон назначать только в его отсутствие. Од­
нако у больных с дисфункцией желудочков амиодарон успешно Диуретики
предупреждает пароксизмы мерцательной аритмии и другие над-
Как уже говорилось, главная цель применения диуретиков —
желудочковые аритмии.
вывести избыток жидкости. При декомпенсированной сердеч­
Рекомендации по лечению сердечной ной недостаточности обычно рекомендуют начинать с в/в вве­
дения петлевых диуретиков. После такого введения диурез раз­
недостаточности в амбулаторных условиях вивается быстрее и более предсказуем, чем после приема внутрь.
Чем больше препаратов появляется для лечения сердеч­ Дело в том, что скорость и степень всасывания диуретиков в
ной недостаточности, тем сложнее лечить таких боль­ ЖКТ могут снижаться, особенно при выраженной задержке
ных. Множество руководств по лечению этого состояния жидкости. Петлевые диуретики можно вводить дробно (до же­
уже опубликованы ведущими обществами. Основные по­ лаемого эффекта) или путем непрерывной инфузии. При по­
ложения самых последних рекомендаций (Heart Failure следнем способе введения та же суточная доза обеспечивает бо­
лее стойкий и длительный натрийурез, так как в просвете по­
Society of America, 1999) представлены на рис. 34.10.
чечных канальцев постоянно поддерживается высокий уровень
диуретика. Кроме того, непрерывная инфузия помогает сни­
Препараты для в/в введения, исполь­ зить риск ототоксического действия, связанного с резкими пе­
зуемые в стационарных условиях репадами сывороточной концентрации петлевых диуретиков,
неизбежными при дробном введении (Lahav et al., 1992). Обыч­
Общие положения. Самые частые причины госпитализа­ но сначала струйно вводят 40 мг фуросемида, а затем начинают
ции больных с сердечной недостаточностью — нараста­ его инфузию со скоростью 10 мг/ч (при необходимости ско­
ющая одышка и отеки из-за венозного застоя в малом и рость повышают). Если из-за снижения почечного кровотока

Рисунок 34.10. Рекомендации по медика­

ментозному лечению сердечной недоста­
точности в амбулаторных условиях. По­
является все больше препаратов, а потому
важно определить, опираясь на данные
клинических испытаний, как лучше их ис­
пользовать. Представленные рекоменда­
ции по медикаментозному лечению сис­
толической дисфункции левого желудоч­
ка разработаны Американским общест­
вом по изучению сердечной недостаточ­
ности. Светло-серыми прямоугольника­
ми обозначены группы больных, кото­
рым следует широко назначать препарат.
Темно-серыми — группы, которым пре­
парат назначают по показаниям. Heart
Failure Society of America, 1999.
712_______________________________________________ Глава 34
диуретики малоэффективны, то с целью повышения сердечно­
го выброса коротким курсом назначают адреностимуляторы или
ингибиторы фосфодиэстеразы. Альтернативный подход (см. вы­
ше, «Рефрактерность к диуретикам») — в/в введение низких доз
дофамина (менее 2 мкг/кг/мин в пересчете на безжировую мас­
су тела); это приводит к избирательной стимуляции дофамино­
вых рецепторов, вызывая повышение именно почечного крово­
тока. При более высоких дозах вероятно генерализованное су­
жение артериол и вен, обусловленное стимуляцией а-адрено­
рецепторов.
Вазодилататоры для в/в введения
Нитропруссид натрия. Это мощный вазодилататор, зна­
чительно снижающий ОПСС и венозный возврат. Он на­
чинает действовать в течение 2—5 мин и быстро метабо-
лизируется до цианида и N0, поэтому быстрое повыше­
ние дозы позволяет получить желаемый и хорошо конт­
ролируемый гемодинамический эффект. По этим при­
чинам нитропруссид натрия широко применяют в неот­
ложном лечении гипертонических кризов (гл. 33) и ост­
рой либо быстро декомпенсировавшейся сердечной не­
достаточности.
Нитропруссид натрия снижает диастолическое давление в
желудочках, прямо уменьшая тонус вен, а значит, и венозный
возврат. Он оказывает многочисленные влияния на различные
сосудистые бассейны, благодаря чему является одним из наи­
более эффективных препаратов, снижающих посленагрузку
(рис. 34.11). Нитропруссид натрия уменьшает ОПСС, повы­
шает податливость стенки аорты и в оптимальной дозе улуч­
шает желудочково-артериальное сопряжение. Как следствие,
уменьшается посленагрузка левого желудочка и возрастает сер­
дечный выброс. Кроме того, нитропруссид натрия расширяет
Изменение ОПСС, %
Рисунок 34.11. Влияние добутамина, милринона и нитропрус-
сида натрия на сократимость левого желудочка и ОПСС. Добу-
тамин, милринон и нитропруссид натрия вводят в/в при тяже­
лой сердечной недостаточности. Сократимость левого желу­
дочка оценивают по максимальной скорости прироста давле­
ния в левом желудочке (+dP/dt). Добутамин и милринон повы­
шают сократимость левого желудочка за счет прямого положи­
тельного инотропного действия. Они снижают также ОПСС,
что свидетельствует об их сосудорасширяющем действии. Од­
нако при том же повышении сократимости милринон снижает
ОПСС в большей степени. «Чистый» вазодилататор нитропрус­
сид натрия снижает ОПСС, но не влияет на сократимость. Со-
luccietal., 1986.
легочные артериолы и уменьшает посленагрузку правого же­
лудочка. Одновременно уменьшая преднагрузку и посленаг­
рузку, он улучшает энергетический баланс миокарда за счет
снижения напряжения в стенках желудочков (если только АД
не снизится в такой степени, что уменьшится коронарный
кровоток или заметно повысится симпатический тонус). Если
быстро прекратить инфузию, функция желудочков может вре­
менно ухудшиться из-за рикошетного повышения ОПСС (ве­
роятно, оно связано с активацией нейрогуморальных систем).
Нитропруссид натрия особенно эффективен при сердечной
недостаточности, обусловленной митральной недостаточно­
стью или дефектом межжелудочковой перегородки.
Самый частый побочный эффект нитропруссида натрия, как
и многих других вазодилататоров, — артериальная гипотония.
После начала инфузии у больных с тяжелой сердечной недоста­
точностью за счет повышения сердечного выброса может воз­
расти почечный кровоток, а значит, увеличиться СКФ и эффек­
тивность диуретиков; впрочем, этот эффект может нивелирова­
ться из-за генерализованного расширения сосудов и децентра­
лизации гемодинамики. При метаболизме нитропруссида на­
трия сначала образуется цианид, который быстро превращается
в печени в тиоцианат, а тот, в свою очередь, элиминируется
почками. Интоксикация тиоцианатом или цианидом встреча­
ется довольно редко, но возможна при почечной и печеночной
недостаточности либо после длительных инфузий нитропрус­
сида натрия в высоких дозах. Обычно она проявляется болью е
животе, возникающей без видимых причин, нарушениями соз­
нания, судорогами, лактацидозом. Другое редкое осложнение
длительных инфузий нитропруссида натрия в высоких дозах —
метгемоглобинемия.
Нитроглицерин. Этот препарат, как и нитропруссид на­
трия, является мощным вазодилататором (см. выше и
гл. 32). В отличие от нитропруссида натрия, он избирате­
льнее действует на вены, особенно в малых дозах. Пс
этой причине нитроглицерин в/в вводят чаще всего при
острой сердечной недостаточности, когда нужно быстрс
снизить преднагрузку. В более высоких дозах нитрогли­
церин снижает также ОПСС и легочное сосудистое со­
противление, а значит, посленагрузку. Его применение
ограничено из-за возникновения головной боли и при­
выкания; последнее, впрочем, преодолевается путем по­
вышения дозы (скорости инфузии). Для в/в введения ис­
пользуют спиртовой раствор нитроглицерина, поэтом}
при высокой скорости инфузии в крови может накапли­
ваться этанол.
Бета-адреностимуляторы и стимуляторы
дофаминовых рецепторов
Дофамин и добутамин — инотропные средства, чаще все­
го применяемые в неотложном лечении декомпенсиро-
ванной сердечной недостаточности. В некоторых случа­
ях используют изопреналин, адреналин и норадреналин.
но в целом их роль невелика. Фармакология этих и дру­
гих адреностимуляторов изложена в гл. 10.
Добутамин. Используемый в клинике препарат является
рг и р2-адреностимулятором и представляет собой раце­
мическую смесь: /-добутамин стимулирует также и агад-
ренорецепторы, в то время как d-добутамин, напротив,
блокирует их. При введении обычных доз развивается
инотропный эффект, так как преобладает р,-адрености-
мулирующее действие на миокард. Похоже, что в сосудах
а,-адреностимулирующее действие /-добутамина ниве­
лируется противоположным действием d-добутамина, а
также стимуляцией р2-адренорецепторов. Таким обра­
зом, конечный эффект добутамина — повышение удар­
ного объема за счет инотропного действия. При введе-
нии доз, повышающих сердечный выброс, ЧСС возрас­
тает незначительно. Как правило, добутамин умеренно
снижает ОПСС и конечно-диастолическое давление
(рис. 34. Щ. Важно отметить, что независимо от дозы он
не стимулирует дофаминовые рецепторы. Следователь­
но, при его введении почечный кровоток возрастает то­
лько благодаря повышению сердечного выброса.
Непрерывные (в течение нескольких дней) инфузии добута-
мина обычно хорошо переносятся, хотя при длительной тера­
пии может развиться привыкание. Начальная скорость инфу-
Лечение сердечной недостаточности_____________________ 713
зии обычно составляет 2—3 мкг/кг/мин (без насыщающей до­
зы), затем ее постепенно повышают, ориентируясь на симпто­
мы, гемодинамику и эффект диуретиков. АД может повышать­
ся, не меняться или снижаться (в зависимости от того, как соот­
носятся влияния на сосудистый тонус и сердечный выброс).
Благодаря улучшению функции сердца рефлекторно снижается
симпатический тонус, из-за чего часто уменьшается и ЧСС. Во
время инфузии добутамина, в том числе в сочетании с другими
вазодилататорами или диуретиками, желательно контролиро-

Рисунок 34.12. Гемодинамические эффекты добутамина и до- 90

фамина при сердечной недостаточности. Скорость инфузии до­

фамина и добутамина (указана в мкг/кг/мин) увеличивали, пре­
вышая обычную скорость инфузии при тяжелой сердечной не­
достаточности. Добутамин повышает сердечный выброс за счет тх
повышения ударного объема (не изображено). Это сопровожда- | до
ется умеренным снижением ДЗЛА и ОПСС, отражающим пря- Q-
мое расширение сосудов, которое обусловлено стимуляцией о
Р2-адренорецепторов и рефлекторным снижением симпатиче- т
ского тонуса из-за улучшения сердечной функции. При скоро­
сти инфузии более 2—4 мкг/кг/мин дофамин оказывает мощ­
ное сосудосуживающее действие, о чем говорит повышение 70
ОПСС. Из-за сужения вен и ухудшения функции левого желу­
дочка, связанного с повышением посленагрузки, после введе­
ния дофамина увеличивается и ДЗЛА. Stevenson and Colucci, зо
1996.
714________________________________________________Глава 34 и снижению посленагрузки левого желудочка возрастает
сердечный выброс. Этим сочетанным действием объяс­
вать ДЗЛА и сердечный выброс (путем катетеризации легочной няется то, что милринон повышает сердечный выброс
артерии). Основные побочные эффекты — выраженная тахи­ при том же снижении АД в большей степени, чем «чис­
кардия и аритмии — могут потребовать снижения дозы. При
тый» вазодилататор нитропруссид натрия. С другой сто­
развитии привыкания нужно перейти на в/в введение ингиби­
торов фосфодиэстеразы (например, милринона). Если больной
роны, вызываемое милриноном расширение сосудов при
принимает p-адреноблокатор, то для развития достаточного том же повышении сердечного выброса сильнее, чем у
эффекта добутамина нужно, чтобы первый полностью метабо- добутамина (Colucci et al., 1986) (рис. 34.11).
лизировался. Милринон и амринон эффективны в виде монотерапии, но
Дофамин. Этот препарат представляет собой эндогенный гораздо чаще их сочетают с другими препаратами (для приема
катехоламин. Его применяют главным образом при сис­ внутрь или в/в введения) в виде короткого курса у больных с тя­
желой сердечной недостаточностью, вызванной систолической
толической дисфункции желудочков у больных с шоком,
дисфункцией левого или правого желудочка. После введения
вызванным сердечной недостаточностью, кровопотерей,
насыщающей дозы проводят непрерывную инфузию. Так, ам­
обезвоживанием или передозировкой вазодилататоров. ринон обычно сначала вводят струйно в дозе 0,75 мг/кг за 2—
Физиологические эффекты дофамина, в том числе гемо- 3 мин, а затем со скоростью 2—20 мкг/кг/мин. Милринон при­
динамические, дозозависимы (рис. 34.12). В низких дозах мерно в 10 раз активнее, чем амринон. Насыщающая доза мил­
(2 мкг/кг/мин и менее в пересчете на безжировую массу ринона обычно составляет 50 мкг/кг, а скорость инфузии —
тела) дофамин, прямо стимулируя сосудистые D,- и 0,25—1 мкг/кг/мин. У здоровых людей Т,/2 амринона и милри­
02-рецепторы, довольно избирательно расширяет сосу­ нона составляют 2—3 ч и 30—60 мин соответственно, а у боль­
ды почек и других внутренних органов. Это помогает по­ ных с тяжелой сердечной недостаточностью — примерно вдвое
высить почечный кровоток и СКФ у больных, рефрак­ больше. Значимая тромбоцитопения наблюдается в 10% случа­
терных к диуретикам, либо у тех, у кого из-за недостаточ­ ев при введении амринона и гораздо реже при введении милри­
нона. Милринон избирательнее других подавляет разрушение
ного почечного кровотока начала снижаться СКФ. Кро­
цАМФ, имеет более короткий Т,/2 и реже вызывает побочные
ме того, дофамин повышает натрийурез за счет прямого эффекты, а потому средй всех ингибиторов фосфодиэстеразы
действия на канальцевый эпителий. служит препаратом выбора для неотложного лечения тяжелой
В средних дозах (2—5 мкг/кг/мин) дофамин прямо стимули­ сердечной недостаточности.
рует p-адренорецепторы миокарда и вызывает выделение нор­
адреналина из сосудистых адренергических окончаний. При Общие рекомендации по использованию
введении высоких доз (5—15 мкг/кг/мин) активируются а-ад-
препаратов для в/в введения
ренорецепторы, приводя к генерализованному сужению арте­
Как правило, при выраженном застое в легких нужно на­
риол и вен. Это может препятствовать чрезмерному падению
чинать с в/в введения диуретиков, чтобы устранить застой
АД, но в других случаях еще сильнее подавить систолическую
в большом и малом кругах кровообращения (рис. 34.13).
функцию желудочков из-за увеличения посленагрузки. Даже
при введении средних доз у некоторых больных может возрас­
Дополнительно внутрь или в/в назначают нитраты, что
тать ОПСС. Тахикардия сильнее выражена при введении до­
помогает быстро уменьшить симптомы застоя в легких за
фамина, чем добутамина, и может провоцировать ишемию усчет расширения вен. Для повышения сердечного вы­
больных ИБС. Нужно подчеркнуть, что все дозы приводятся в
броса можно использовать различные препараты; при их
пересчете на безжировую, а не на общую массу тела. Необъяс­
выборе можно ориентироваться на АД, а в идеале — оце­
нимая тахикардия и впервые возникшие аритмии у больных,
получающих вместе с другими препаратами дофамин в «по­нить ОПСС путем катетеризации легочной артерии и из­
мерения сердечного выброса.
чечной» дозе, должны навести на мысль о слишком высокой
скорости инфузии. У больных с высоким АД можно эффективно снизить
посленагрузку при помощи нитропруссида натрия. Он
Ингибиторы фосфодиэстеразы может быть очень полезен и в случаях, когда высокое
Эти препараты воспроизводят действие аденилатцикла- ОПСС сочетается с низким АД. С другой стороны, если
зы, подавляя разрушение цАМФ. Повышение уровня ОПСС не повышено, то снижение посленагрузки может
цАМФ приводит к росту сократимости миокарда, рас­ привести к выраженной артериальной гипотонии. Таким
ширению артериол и вен. Еще более 30 лет назад уста­ больным часто лучше назначать инотропные средства
новлено, что теофиллин и кофеин подавляют разрушение (например, добутамин). Милринон, оказывающий как
как цГМФ, так и цАМФ. Однако в дозах, оказывающих инотропное, так и сосудорасширяющее действие, может
заметное гемодинамическое действие, они часто вызыва­ быть предпочтителен для некоторых больных, которые
ют побочные эффекты. В 1980-х гг. были созданы амри- не переносят «чистый» вазодилататор, и способен устра­
нон, милринон и другие ингибиторы фосфодиэстеразы, нить застой в легких эффективнее, чем добутамин. Если
которые избирательно подавляют разрушение цАМФ. же конечно-диастолическое давление в левом желудочке
Амринон и милринон. В виде препаратов для в/в введенияповышено незначительно, то введение добутамина по­
эти средства разрешены к использованию для коротких могает избежать чрезмерного снижения преднагрузки
курсов при декомпенсированной сердечной недостаточ­ (возможного при введении вазодилататоров).
ности. Оба препарата относятся к производным дипири- При тяжелой сердечной недостаточности, рефрактер­
дила и относительно избирательно подавляют цГМФ-ин- ной к общепринятому лечению, или же при нарастаю­
гибируемую цАМФ-фосфодиэстеразу. Они прямо повы­ щей почечной недостаточности на фоне сохраняющих­
шают сократимость миокарда и ускоряют его расслабле­ ся признаков повышенного конечно-диастолического
ние. Кроме того, они расширяют и артериолы, и вены, давления в желудочках необходима катетеризация ле­
вызывая снижение ОПСС и легочного сосудистого со­ гочной артерии. После этого целенаправленно подби­
противления, а также диастолического давления в желу­ рают препарат и его дозу, постоянно оценивая состоя­
дочках. Благодаря повышению сократимости миокарда ние больного и гемодинамику. Посленагрузку и конеч­
но-диастолическое давление в желудочке нужно сни­ Лечение сердечной недостаточности_____________________ 715
зить, а сердечный выброс — повысить до уровня, обес­
печивающего достаточное кровоснабжение жизненно сигнальные системы. Показано, что короткий курс бло­
важных органов. каторов эндотелиновых рецепторов благоприятно сказы­
вается на гемодинамике больных сердечной недостаточ­
Перспективы ностью; оценивают и их влияние на долгосрочный про­
гноз. Известно, что антагонисты провоспалительного ци-
С момента выхода в свет предыдущего издания этой кни­
токина ФНОа безопасны и эффективны при заболева­
ги медикаментозное лечение сердечной недостаточно­
ниях воспалительной природы (в частности, ревматоид­
сти во многом изменилось. Достоверные данные круп­
ных контролируемых испытаний доказывают, что веду­ ного артрита); сейчас изучают возможности их примене­
щая роль в амбулаторном лечении сердечной недоста­ ния при сердечной недостаточности. Натрийуретиче-
точности принадлежит p-адреноблокаторам и ингибито­ ские гормоны — это эндогенные вещества, расширяющие
рам АПФ. Сердечные гликозиды хотя и не влияют на вы­ сосуды и подавляющие активность ренин-ангиотензи­
живаемость, но уменьшают симптомы и потребность в новой системы. Несиритид—рекомбинантный мозговой
госпитализации по поводу сердечной недостаточности. натрийуретический гормон — при кратковременной ин­
Новое применение нашел и старый препарат спироно­ фузии расширяет сосуды и может быть ценным в стацио­
лактон, который рекомендуют добавлять при тяжелой нарном лечении сердечной недостаточности. Омапатри-
сердечной недостаточности. лат — ингибитор нейтральной эндопептидазы для прие­
Тем не менее, несмотря на все достижения в медика­ ма внутрь, подавляющий АПФ и разрушение натрийуре-
ментозном лечении сердечной недостаточности, смерт­ тических гормонов. Показано, что он улучшает состоя­
ность от нее остается высокой. Следовательно, все уси­ ние больных с сердечной недостаточностью. Эффектив­
лия должны быть направлены на профилактику, в том ность и безопасность этих и многих других препаратов
числе на активное выявление факторов риска сердеч­ еще предстоит оценить в контролируемых испытаниях.
но-сосудистых заболеваний. Разработке новых препара­ Подробнее о функции сердца в норме и при сердечной не­
достаточности см. гл. 232 и 233 руководства Harrison’s Princip­
тов, способных повышать выживаемость, способствует
les of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill, New York, 1998
глубокое изучение клеточных и молекулярных процес­ (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону»,
сов, лежащих в основе нарушений сократимости мио­ М., «Практика», 2002).
карда и гемодинамики, а также активации нейрогумора­ При написании этой главы были использованы фрагменты
льных систем. Наиболее перспективными считаются пре­ соответствующей главы из предыдущего издания. Мы выража­
параты, которые подавляют либо активируют различные ем благодарность ее авторам, Р. Келли и Т. Смиту.

Г емодиализ

Рисунок 34.13. Принципы стационарного лечения декомпенсированной сердечной недостаточности. Характерна задержка жидко­
сти, поэтому часто начинают с в/в введения петлевых диуретиков (струйно или путем инфузии). В случае неэффективности добав­
ляют тиазидные диуретики (например, метолазон) или проводят инфузию дофамина в низких дозах. Венозные вазодилататоры
(например, нитроглицерин) могут быстро устранить застой в легких. Рефрактерность к диуретикам и другие последствия сниже­
ния кровотока во внутренних органах можно устранить при помощи инотропных средств (например, добутамина или милринона)
или вазодилататоров, снижающих посленагрузку левого желудочка (например, нитропруссида натрия или милринона). Во многих
случаях лучше ориентироваться на конечно-диастолическое давление в правом и левом желудочках и ОПСС, хотя довольно часто
удается обойтись и без инвазивного мониторинга.
716____________________________ ___________________ Глава 34 Communal, C., Singh, K., Pimentel, D.R., and Colucci, W.S. Norepi­
nephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activati­
on of the p-adrenergic pathway. Circulation, 1998, 98:1329— 1334.
Литература CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in
severe
Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandi­
ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardialnavian
infarc­ Enalapril Survival Group (CONSENSUS). N. Engl. J. Med., 1987,
tion with clinical evidence of heart failure. Lancet, 1993, 342:821-828.316:1429-1435.
Al-Khadra, A.S., Salem, D.N., Rand, W.M., Udelson, J.E., Smith, J .J., Davies, D.L., and Fraser, R. Do diuretics cause magnesium deficiency?
and Konstam, M.A. Antiplatelet agents and survival: a cohort analysis Br. J. Clin. Pharmacol., 1993, 36:1-10.
from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial. J. Am.The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality
Coll. Cardiol., 1998, 31:419-425. and morbidity in patients with heart failure. N. Engl. J. Med., 1997, 336:
525-533.
American Heart Association. 2000 Heart and Stroke Statistical Update,
Dallas, A.H.A., 1999. Doval, H.C., Nui, D.R., Grencelli, H.O., Perrone, S.V., Bortman, G.R.,
Andersson, B., Hamm, C., Persson, S., Wikstrom, G., Sinagra, G., and Curiel, R. Randomised trial of low-dose amiodarone in severe con­
Hjalmarson, A., and Waagstein, F. Improved exercise hemodynamic gestivesta­ heart failure. Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia
tus in dilated cardiomyopathy after beta-adrenergic blockade treatment.Cordiaca
J. en Argentina. Lancet, 1994, 344:493—498.
Am. Coll. Cardiol., 1994, 23:1397-1404. Echt, D.S., Liebson, PR., Mitchell, L.B., Peters, R.W., Obias-Man-
Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. no, D., Barker, A.H., Arensbeig, D., Baker, A., Friedman, L., Greene, H.L.,
Huther, M.L., and Richardson, D.W. Mortality and morbidity in patients
Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with conges­
receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Sup­
tive heart failure due to ischemic heart disease. Lancet, 1997,349:375-380.
Bisognano, J.D., Weinberger, H.D., Bohlmeyer, T.J., Pende, A., Ray- pression Trial. N. Engl. J. Med., 1991, 324:781-788.
nolds, M.V., Sastravaha, A., Roden, R., Asano, K., Blaxall, B.C., Wu, S.C.,Eichhom, E.J., Heesch, C.M., Barnett, J.H., Alvarez, L.G., Fass, S.М.,
Communal, C., Singh, K., Colucci, W, Bristow, M.R., and Port, D.J. Grayburn, P.A., Hatfield, B.A., Marcoux, L.G., and Malloy, C.R. Effect
Myocardial-directed overexpression of the human beta,-adrenergic re­ of metoprolol on myocardial function and energetics in patients with no­
ceptor in transgenic mice. J. Mol. Cell. Cardiol., 2000, 32:817—830. nischemic dilated cardiomyopathy: a randomized, double-blind, place-
Bristow, M.R., Gilbert, E.M., Abraham, W.T., Adams, K.F., Fow­ bo-controlled study. J. Am. Coll. Cardiol,, 1994, 24:1310-1320.
ler, M.B., Hershberger, R.E., Kubo, S.H., Narahara, K.A., Ingersoll, H.,Ellison, D.H. The physiologic basis of diuretic synergism: its role in tre­
Krueger, S., Young, S., and Shusterman, N. Carvedilol produces dose-re-ating diuretic resistance. Ann. Intern. Med., 1991, 114:886—894.
lated improvements in left ventricular function and survival in subjectsElkayam, U., Shotan, A., Mehra, A., and Ostrzega, E. Calcium chan­
with chronic heart failure. MOCHA Investigators. Circulation, 1996,nel 94: blockers in heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 1993, 22:139A-144A.
2807-2816. Ferguson, D.W., Berg, W.J., Sanders, J.S., Roach, P.J., Kempf, J.S.,
Buxton, A.E., Lee, K.L., Fisher, J.D., Josephson, M.E., Prystows- and Kienzle, M.G. Sympathoinhibitory responses to digitalis glycosides in
ky, E.N., and Hafley, G. A randomized study of the prevention of suddenheart failure patients. Direct evidence from sympathetic neural recor­
death in patients with coronary artery disease. Multicenter Unsustaineddings. Circulation, 1989, 80:65—77.
Tachycardia Trial Investigators. N. Engl. J. Med., 1999, 341:1882—1890. Fonarow, G.C., CHelimsky-Fallick, C., Stevenson L.W., Luu, М., Ha­
Cl BIS Investigators and Committees. A randomized trial of p-blockade
milton, M.A., Moriguchi, J.D., Tillisch, J.H., Walden, J.A., and Albane-
in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). se,
Cir­E. Effect of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensin-con­
culation, 1994, 90:1765-1773. verting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart
The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomi­failure: the Hy-C trial. J. Am. Coll. Cardiol., 1992, 19:842-850.
zed trial. CIBIS-II Investigators and Committee. Lancet, 1999,355:9-13.Gamba, G., Miyanoshita, A., Lombardi, М., Lytton, J., Lee, W.-S.,
Cleland, J.G.F. The WASH study. Presented at the XXIst CongressHediger,of the M.A., and Hebert, S.C. Molecular cloning, primary structure,
European Society of Cardiology. Barcelona, Spain: Aug. 28-Sept. 1,1999.and characterization of two members of the mammalian electroneutral
Cohn, J.N., Archibald, D.G., Ziesche, S., Franciosa, J.A., Harston, W.E.,
sodium-(potassium)-chloride cotransporter family expressed in kidney. J.
Tristani, F.E., Dunkman, W.B., Jacobs, W., Francis, G.S., Flohr, K.H., Biol. Chem., 1994, 269:17713-17722.
Goldman, S., Cobb, F.R., Shah, P.M., Saunders, R., Fletcher, R.D., Gogia, H., Mehra, A., Parikh, S., Raman, М., Ajit-Uppal, J., John­
Loeb, H.S., Hughes, V.C., and Baker, B. Effect of vasodilator therapyson,on J.V., and Elkayam, U. Prevention of tolerance to hemodynamic ef­
mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Admi­
fects of nitrates with concomitant use of hydralazine in patients with chro­
nistration Cooperative Study. N. Engl. J. Med., 1986, 314:1547-1552.nic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 1995,26:1575—1580.
Cohn, J.N., Goldstein, S.O., Greenberg, B.H., Lorell, B.H., Bour-
Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nelPinfarto Miocar-
ge, R.C., Jaski, B.E., Gottlieb, S.O., McGrew, F. Ill, DeMets, D.L., and
dico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate sing­
White, B.G. A dose-dependent increase in mortality with vesnarinone
ly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute
among patients with severe heart failure. Vesnarinone Trial Investigators.
myocardial infarction. Lancet, 1994, 343:1115—1122.
N. Engl. J. Med., 1998, 339:1810-1816.
Hall, D., Zeitler, H., and Rudolph, W. Counteraction of the vasodilator
Cohn, J.N., Johnson, G., Ziesche, S., Cobb, F., Francis, G., Tristani, F.,
Smith, R., Dunkman, W.B., Loeb, H., Wong, М., Bhat, G., Goldman, S., effects of enalapril by aspirin in severe heart failure. J. Am. Coll. Cardiol.,
Fletcher, R.D., Doherty, J., Hughes, C.V., Carson, P., Cintron, G., Sha-1992, 20:1549-1555.
betai, R., and Haakenson, C. A comparison of enalapril with hydralazi-Hall, S.A., Cigarroa, C.G., Marcoux, L., Risser, R.C., Grayburn, P.A.,
and Eichhorn, E.J. Time course of improvement in left ventricular functi­
ne-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failu­
re. N. Engl. J. Med., 1991, 325:303-310. on, mass and geometry in patients with congestive heart failure treated
Cohn, J.N., Ziesche, S., Smith, R., Anand, I., Dunkman, W.B., Loeb, withH.,beta-adrenergic blockade. J. Am. Coll. Cardiol., 1995,25:1154-1161.
Cintron, G., Boden, W., Baruch, L., Rochin, P., and Loss, L. Effect oftheHampton, J.R., van Veldhuisen, D.J., Kleber, F.X., Cowley, A.J., Ar-
calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy dia, in pa­A., Block, P., Cortina, A., Cserhalmi, L., Follath, F., Jensen, G., Kay-
anakis, J., Lie, K.I., Mancia, G., and Skene, A.M. Randomised study of
tients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III. Vaso-
dilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation, 1997,96:effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart fai­
856-863. lure. Second Prospective Randomised Study of Ibopamine on Mortality
Colucci, W.S., Wright, R.F., Jaski, B.E., Fifer, M.A., and Braun- and Efficacy (PRIME II) Investigators. Lancet, 1997, 349:971-977.
wald, E. Milrinone and dobutamine in severe heart failure: differing he­Heart Failure Society of America (HFSA) practice guidelines. HFSA
modynamic effects and individual patient responsiveness. Circulation, guidelines for management of patients with heart failure caused by left
1986, 73(suppl III): 175—183. ventricular systolic dysfunction—pharmacological approaches. J. Card.
Colucci, W.S., Packer, М., Bristow, M.R., Gilbert, E.M., Cohn, J.N.,Fail., 1999,5:357-382.
Fowler, M.B., Krueger, S.K., Hershberger, R., Uretsky, B.F., Bowers, J.A., Juillerat, L., Nussbeiger, J., Menard, J., Mooser, V., CHristen, Y., Wae-
Sackner-Bemstein, J.D., Young, S.T., Holcslaw, T.L., and Lukas, M.A. ber, B., Graf, P., and Brunner, H.R. Determinants of angiotensin II genera­
Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptomstionofduring converting enzyme inhibition. Hypertension, 1990,16:564—572.
heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. Circulation, Kelly, R.A., and Smith, T.W. Use and misuse of digitalis blood levels.
1996,94:2800-2806. Heart Dis. Stroke, 1992a, 1:117-122.
 Kelly, R.A., and Smith, T.W. Recognition and management of digitalisЛечение сердечной недостаточности_____________________ 717
toxicity. Am. J. Cardiol., 1992b, 69:1086—1196.
Konstam, M.A., Rousseau, M.F., Kronenberg, M.W., Udelson, J.E.,mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone
Melin, J., Stewart, D., Dolan, N., Edens, T.R., Ahn, S., Kinan, D., Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 1999, 341:709-717.
Howe, D.M., Kilcoyne, L., Metherall, J., Benedict, C., Yusuf, S., and St. John Sutton, М., Pfeffer, M.A., Plappert, Т., Rouleau, J.-L.,
Pouleur, H. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor ena­Moye, L.A., Dagenais, G.R., Lamas, G.A., KJein, М., Sussex, B., Gold­
lapril on the long-term progression of left ventricular dysfunction in pa­
man, S., Menapace, F.J. Jr., Parker, J.O., Lewis, S., Sestier, F., Gordon, D.F.,
tients with heart failure. SOLVD Investigators. Circulation, 1992, 86:McEwan, P., Bernstein, V., and Braunwald, E. Quantitative two-dimensi­
431-438. onal echocardiographic measurements are major predictors of adverse
Lahav, М., Regev, A., Ra’anani, P., and Theodor, E. Intermittent admi­
cardiovascular events after acute myocardial infarction. The protective ef­
nistration of furosemide vs continuous infusion preceded by a loadingfects of captopril. Circulation, 1994, 89:68—75.
dose for congestive heart failure. CHest, 1992, 102:725—731. Sawyer, D.B., and Colucci, W.S. Mitochondrial oxidative stress in heart
McKelvie, R.S., Yusuf, S., Pericak, D., Avezum, A., Bums, R.J., Pro-failure: ‘oxygen wastage’ revisited. Circ. Res., 2000, 86:119—120.
bstfield, J., Tsuyuki, R.T., White, М., Rouleau, J., Latini, R., Maggioni, Singh,
A., S.N., Fletcher, R.D., Fisher, S.G., Singh, B.N., Lewis, H.D.,
Young, J., and Pogue, J. Comparison of candesartan, enalapril, and their
Deedwania, P.C., Massie, B.M., Colling, C., and Lazzeri, D. Amiodarone
combination in congestive heart failure: randomized evaluation of stra­in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular ar­
tegies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The rhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart
RESOVLD Pilot Study Investigators. Circulation, 1999, 100:1056— Failure. N. Engl. J. Med., 1995, 33:77-82.
1064. Smith, T.W., Braunwald, E., and Kelly, R.A. The management of heart
Mehra, A., Shotan, A., Ostrzega, E., Hsueh, W., Vasquez-Johnson,failure.
J., In, Heart Disease, 4th ed. (Braunwald, E., ed.) Philadelphia, Sa­
and Elkayam, U. Potentiation of isosorbide dinitrate effects with N-ace-
unders, 1992, pp. 464-519.
tylcysteine in patients with chronic heart failure. Circulation, 1994, 89:SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with re­
2595-2600.
duced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N.
MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic he­
Engl. J. Med., 1991, 325:293-302.
art failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Conges­ SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the develop­
tive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet, 1999, 353:2001-2007.
ment of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricu­
Nguyen, K.N., Aursnes, I., and Kjekshus, J. Interaction between ena­
lar ejection fractions. N. Engl. J. Med., 1992,327:685—691. [Published er­
lapril and aspirin on mortality after acute myocardial infarction: subgroup
ratum in N. Engl. J. Med., 1992, 329:1768.]
analysis of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study
Uretsky, B.F., Young, J.B., Shahidi, F.E., Yellen, L.G., Harrison, M.C.,
II. Am. J. Cardiol., 1997, 79:115-119.
and Jolly, M.K. Randomized study assessing the effect of digoxin withdra­
Packer, М., Bristow, M.R., Cohn, J.N., Colucci, W.S., Fowler, M.B.,
wal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: re­
Gilbert, E.M., and Shusterman, N.H. The effect of carvedilol on morbidi­
sults of the PROVED trial. PROVED Investigative Group. J. Am. Coll.
ty and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol He­
Cardiol., 1993, 22:955-962.
art Failure Study Group. N. Engl. J. Med., 1996b, 334:1349-1355.
Waagstein, F., Bristow, M.R., Swedberg, K, Camerini, F., Fowler, M.B.,
Packer, М., Carver, J.R., Rodeheffer, R.J., Ivanhoe, R.J., DiBianco, R.,
Silver, M.A., Gilbert, E.M., Johnson, M.R., Goss, F.G., and Hjalmarson, A.
Zeldis, S.M., Hendrix, G.H., Bommer, W.J., Elkayam, U., Kukin, M.L.,
Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy.
Mallis, G.I., Sollano, J.A., Shannon, J., Tandon, P.K., and DeMets, D.L.
Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Lan­
Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure.
cet, 1993, 342:1441-1446.
PROMISE Study Research Group. N. Engl. J. Med., 1991, 325:1468—
Wang, W., CHen, J.-S., and Zucker, I.H. Carotid sinus baroreceptor
1475.
sensitivity in experimental heart failure. Circulation, 1990, 81:1959—
Packer, М., Gheorghiade, М., Young, J.B., Costantini, P.J., Adams, K.F.,
1966.
Cody, R.J., Smith, L.K., Van Voorhees, L., Gourley, L.A., and Jolly, M.K.
Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with
angiotensin-converting-enzyme inhibitors. RADIANCE Study. N. Engl.
Книги и обзорные статьи
J. Med., 1993, 329:1-7. Bigger, J.T. Jr. Diuretic therapy, hypertension, and cardiac arrest. N.
Packer, М., O’Connor, C.M., Ghali, J.K, Pressler, M.L., Carson, P.E.,Engl. J. Med., 1994, 330:1899-1900.
Belkin, R.N., Miller, A.B., Neuberg, G.W., Frid, D., Wertheimer, J.H., Brater, D.C. Diuretic therapy. N. Engl. J. Med., 1998, 339:387—395.
Cropp, A.B., and DeMets, D.L. Effect of amlodipine on morbidity and Bristow, M.R. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart fai­
mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlo­ lure. Circulation, 2000, 101:558-569.
dipine Survival Evaluation Study Group. N. Engl. J. Med., 1996a, 335: Cohn, J.N., and Franciosa, J.A. Vasodilator therapy of cardiac failure.
1107-1114. N. Engl. J. Med., 1977, 297:27-31, 254-258.
Packer, М., Poole-Wilson, P.A., Armstrong, P.W., Cleland, J.G., Horo­Bumier, М., Brunner, H.R. Angiotensin II receptor antagonists. Lan­
witz, J.D., Massie, B.M., Ryd£n, L., Thygesen, K, and Uretsky, B.F. cet, 2000, 355:637-645.
Comparative effects of low and high doses of the angiotensin convertingCohn, J.N. Treatment of infarct related heart failure: vasodilators other
than ACE inhibitors. Cardiovasc. Drugs Ther., 1994, 8:119—122.
enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart
failure. ATLAS Study Group. Circulation, 1999, 100:2312-2318. Cohn, J.N. Structural basis for heart failure. Ventricular remodeling
Pfeffer, M.A., Braunwald, E., Moye, L.A., Basta, L., Brown, E.J. Jr.,and its pharmacological inhibition. Circulation, 1995,91:2504—2507.
Cuddy, T.E., Davis, B.R., Geltman, E.M., Goldman, S., Flaker, G.C., Colucci, W.S., and Braunwald, E. Pathophysiology of heart failure. In,
Klein, М., Lamas, G.A., Packer, М., Rouleau, J., Rouleau, J.L., Ruther­ Heart Disease, 6th ed. (Braunwald, E., ed.) Philadelphia, Saunders, 2000,
in press.
ford, J., Wertheimer, J.H., and Hawkins, C.M. Effect of captopril on mor­
Eichhorn, E.J., and Bristow, M.R. Medical therapy can improve the bi­
tality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myo­
cardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement ological
trial. properties of the chronically failing heart. A new era in the treat­
The SAVE Investigatore. N. Engl. J. Med., 1992, 327:669-677. ment of heart failure. Circulation, 1996, 94:2285-2296.
Pitt, B., Poole-Wilson, P.A., Segal, R., Martinez, F.A., Dickstein, K., Eisner, D.A., and Smith, T.W. The Na-K pump and its effectors in
Camm, A.J., Konstam, M.A., Riegger, G., Winger, G.H., Neaton, J., cardiac muscle. In, The Heart and Cardiovascular System: Scientific
Sharma, D., and Thiyagarajan, B. Effect of losartan compared with cap­ Foundations, 2nd ed. (Fozzard, H.A., Haber, E., Jennings, R.B.,
topril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised
Katz, A.M., and Morgan, H.E., eds.) New York, Raven Press, 1991,
trial—the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet, 2000, pp. 863-902.
355:1582-1587. Ellison, D.H. Diuretic resistance: physiology and therapeutics. Semin.
Pitt, B., Segal, R, Martinez, F.A., Meurers, G., Cowley, A.J., Thomas, I.,
Nephrol., 1999, 19:581-597.
Deedwania, P.C., Ney, D.E., Snavely, D.B., and CHang, P.I. Randomised Gheoighiade, М., Cody, R.J., Francis, G.S., McKenna, W.J., Young, J.B.,
trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure.
andLan­
Bonow, R.O. Current medical therapy for advanced heart failure. He­
cet, 1997, 349:747-752. art Lung, 2000, 29:16—32.
Pitt, B., Zannad, F., Remme, W.J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A.,Kelly, R.A., and Smith, T.W. Nitric oxide and nitrovasodilators: simila­
Palensky, J., and Wittes, J. The effect of spironolactone on morbidityrities,
and differences, and interactions. Am. J. Cardiol., 1996, 77:2C-7C.
718 Глава 35 вения отдельных ионных токов и влияние на них антиаритми­
ческих средств могут быть сегодня объяснены на клеточном и
Smith, T.W., Kelly, R.A., Stevenson, L.W., Braunwald, E. Management молекулярном уровнях (Fozzard and Amsdorf, 1991; Snyders et
al., 1991; Priori et al., 1999). Однако в формировании потенциала
of heart failure. In, Heart Disease, 5th ed. (Braunwald, E., ed.) Philadelp­
hia, Saunders, 1997, pp. 492-514. действия принимают участие множество токов, и изменение
Stevenson, L.W., Colucci, W.S. Management of patients hospitalized каждого из них почти всегда влечет за собой изменение других.
with heart failure. In, Cardiovascular Therapeutics: A Companion toБольшинство
Bra- антиаритмических средств действуют сразу на
unwald’s Heart Disease (Smith, T.W., ed.) Philadelphia, Saunders, 1996,несколько ионных токов, а многие из них обладают еще и до­
pp. 199-209. полнительным действием, например влияют на сократимость
Struthers, A.D. Why does spironolactone improve mortality over and миокарда или вегетативную иннервацию. Таким образом, анти­
above an ACE inhibitor in chronic heart failure? Br. J. Clin. Pharmacol.,
аритмические средства обычно обладают множественным дей­
1999,47:479-482. ствием и могут быть как полезны, так и вредны для конкретного
Swedberg, K. Initial experience with beta blockers in dilated cardiomy­
больного (Roden, 1994; Priori et al., 1999).
opathy. Am. J. Cardiol., 1993, 71:30C—38C.
Потенциал покоя
Потенциал покоя рабочих кардиомиоцитов составляет от -80
до —90 мВ. При этом как электрический, так и концентрацион­
35 Д. Роден ный градиенты для Na+ направлены внутрь клетки, но посколь­
ку натриевые каналы при потенциале покоя закрыты, вход Na+
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ в клетку невозможен. Наоборот, калиевые каналы аномального
выпрямления Kir при отрицательном мембранном потенциале
СРЕДСТВА открыты, и К+ может свободно проходить через мембрану
(рис. 35.1). Для каждого иона существует равновесный потен­
циал (Ех), при котором электрический и концентрационный
Кардиомиоциты периодически деполяризуются, генерируяградиенты уравновешиваются, и суммарный поток иона через
потенциалы действия. Форма и продолжительность каж­ мембрану равен нулю. Ех может быть вычислен в соответствии с
дого потенциала действия определяются работой множе­уравнением Нернста, которое в физиологических условиях при­
нимает следующий вид:
ства ионных каналов, представляющих собой белковые ком­
плексы в мембранах кардиомиоцитов. Многие гены, ответ­
Е =-61 lg (Mj/Mo), (35.1)
ственные за синтез образующих эти каналы белков, на се­х
годняшний день идентифицированы. Таким образом, рабо­ где [х]0 и [x]j — концентрации иона снаружи и внутри клетки со­
та сердца обеспечивается высоко координированной элек-ответственно.
трофизиологической активностью множества генных про­В сердце [К]0 = 4 ммоль/л, [K]j = 140 ммоль/л, и равновесный
+
дуктов большого числа кардиомиоцитов. Работа ионныхпотенциал для К составляет -94 мВ. Это значит, что при мемб­
ранном потенциале —94 мВ, близком к потенциалу покоя, дви­
каналов может нарушаться, например при ишемии мио­
жущая сила для ионов К+ равна нулю. Если [К]0 повышается до
карда, избыточной симпатической стимуляции или рубцо­ 10 ммоль/л, что может происходить при таких состояниях, как
вых изменениях, и тогда возникают аритмии. Существую­ почечная недостаточность или ишемия миокарда, Ек повыша­
щие антиаритмические средства подавляют аритмии, бло­ ется до —70 мВ. При этом К+ начнет выходить из клетки по кон­
кируя отдельные виды ионных каналов или влияя на вегета­
центрационному градиенту. Полученные в эксперименте вели­
тивную иннервацию. чины потенциала покоя при разных [К]0 почти совпадают с рас-
Одни аритмии протекают бессимптомно, другие — при­
водят к угрожающим жизни состояниям. Патогенез арит­
мий изучен в основном на клеточных и животных моделях.
Механизмы некоторых аритмий известны и у человека, в
этих случаях лечение может быть направлено именно на
эти механизмы. Когда же о патогенезе можно лишь дога­
дываться, лечение выбирается эмпирически. Антиаритми­
ческие средства применяются как для купирования арит­
мий, так и для их профилактики. Однако известно, что ан­
тиаритмические средства не только предотвращают арит­
мии, но и вызывают их, особенно при длительном примене­
нии. Поэтому перед тем, как назначить антиаритмиче-
скую терапию, следует исключить провоцирующие арит­
мию факторы, точно установить вид аритмии и ее воз­
можные механизмы, убедиться, что лечение принесет боль­
ному пользу и свести к минимуму риск побочных эффектов.
В этой главе рассматриваются основы электрофизиоло­
гии сердца, патогенез аритмий, общие принципы действия
антиаритмических средств, после чего разбираются от­
дельные препараты.
Рисунок 35.1. Электрические и концентрационные градиенты
Основы электрофизиологии сердца для Na+ и К+ в состоянии покоя. Калиевые каналы аномального
выпрямления К1Г открыты (слева); К+ свободно движется через
Потенциал действия возникает в результате тока ионов через мембрану, и мембранный потенциал приближается к Ек. На­
клеточную мембрану; при этом ионы переносятся не непосред­ против, Na+ не может войти в клетку, несмотря на значитель­
ственно через липидный бислой, а через специализированные ную движущую силу, поскольку быстрые натриевые каналы в
белковые комплексы — ионные каналы. Механизмы возникно­ состоянии покоя закрыты (справа).
считанными значениями Ек (рис. 35.2). Это говорит о том, что в Антиаритмические средства 719
состоянии покоя мембрана кардиомиоцитов проницаема для
К+ (за счет открытых калиевых каналов аномального выпрям­ зи с технической сложностью прямого измерения натриевого
ления Kir) и что потенциал покоя определяется в основном вне­ тока для его оценки обычно используют крутизну переднего
клеточной концентрацией К+. фронта потенциала действия (dV/dTmax или Vmax, рис. 35.3). Ра­
ньше считалось, что инактивированные каналы могут открыть­
Ионные механизмы потенциала действия ся только после восстановления исходной конформации, ха­
При потенциале покоя быстрые натриевые каналы закрыты. рактерной для состояния покоя. Однако изучение свойств оди­
Пороговая деполяризация мембраны кардиомиоцита вызывает ночных ионных каналов несколько изменило эти представле­
специфическое изменение конформации этих каналов — акти­ ния. Так, оказалось, что в некоторых клетках часть быстрых на­
вацию, или открывание; в результате по ним начинают посту­ триевых каналов остаются открытыми в фазу плато потенциала
пать до 107 ионов Na+ в секунду, смещая мембранный потенци­ действия (рис. 35.3). Кроме того, выяснилось, что генетический
ал по направлению к ENa (+65 мВ). Вход Na+ продолжается все­ дефект участка быстрого натриевого канала, ответственного за
го лишь около миллисекунды, после чего быстрые натриевые инактивацию, является причиной врожденного удлинения ин­
каналы быстро претерпевают иное изменение конформации — тервала QT — группы заболеваний, при которых нарушается ре­
инактивируются. Таким образом, быстрые натриевые каналы поляризация и высок риск опасных аритмий (Roden and Spoo­
могут пребывать в трех состояниях — закрытом (состоянии по­ ner, 1999). Тем не менее в большинстве кардиомиоцитов при ре­
коя), открытом (активированном) и инактивированном. В свя- поляризации быстрые натриевые каналы переходят из состоя­
ния инактивации в состояние покоя (деинактивируются), и то­
лько после этого они вновь способны открыться. Зависимость
между состоянием быстрых натриевых каналов и мембранным
потенциалом, как будет видно дальше, в значительной мере оп­
ределяет такие свойства сердечной ткани, как проводимость и
рефрактерность.
Вход Na+ и вызванная им деполяризация приводят к откры­
ванию (иногда с последующей инактивацией) ряда других ка­
налов (рис. 35.3). Например, в субэпикардиальных кардиомио-
цитах желудочков и в клетках системы Гиса—Пуркинье деполя­
ризация приводит к открыванию так называемых каналов крат­
ковременного выходящего тока. Эти каналы пропускают калий, а
поскольку в конце фазы 0 трансмембранный потенциал поло-
жительнее Ек, через эти каналы течет выходящий калиевый ток
(кратковременный выходящий ток, 1то). В некоторых клетках
он участвует в формировании ранней быстрой реполяризации
Рисунок 35.2. Зависимость рассчитанного Ек (пунктирная линия) (фаза
и 1). Эти калиевые каналы, подобно быстрым натриевым,
измеренного мембранного потенциала (сплошная линия) от вне­ быстро инактивируются. В фазу 2 (плато) открываются кальци­
клеточной концентрации К+ (масштаб по оси концентрации К+ ло­евые каналы, при этом входящий деполяризующий кальциевый
гарифмический). При значениях [К+]о более 4 ммоль/л оба графикаток уравновешивается выходящим реполяризующим калиевым
совпадают, что говорит о том, что потенциал покоя определяется током задержанного выпрямления (1к). Постепенно 1к возрас­
внеклеточной концентрацией К+. тает, в то время как кальциевый ток убывает (за счет инактива-

Рисунок 35.3. Потенциал действия некой условной клетки про­

водящей системы и образующие его токи. Величины токов при­
ведены без масштаба; натриевый ток в фазу 0 более чем в 50 раз
превышает все остальные, а в фазу плато он мал. Многие токи,
видимо, делятся на подтипы, каждый из которых обеспечивает­
ся отдельным каналом. Кратковременный выходящий ток со­
стоит из двух компонентов: 1Т01 (калиевый ток, блокируемый
4-аминопиридином — распространенным экспериментальным
препаратом) и 1Т02 (у некоторых видов, вероятно, хлорный ток).
Компоненты калиевого тока задержанного выпрямления раз­
личаются по времени активации (медленный IKs, быстрый 1Кг и
сверхбыстрый IKur). В фазу плато (фаза 2) появляется потенци­
алзависимый, но времянезависимый ток; он переносится либо
С1~ (1С1), либо К+ (1Кр, от р — plateau, то есть плато). Для боль­
шинства токов, за исключением 1Т02, клонированы гены, коди­
рующие белки соответствующих ионных каналов. Пунктиром
обозначена спонтанная диастолическая деполяризация в клет­
ках — водителях ритма, обусловленная пейсмекерным током If.
Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European
Society of Cardiology, 1991.
720________________________________________________ Глава 35
ции кальциевых каналов). В результате через несколько сотен
миллисекунд после начала потенциала действия происходит
реполяризация (фаза 3). Нарушения реполяризации, вызван­
ные мутацией генов калиевых каналов, лежат в основе некото­
рых форм врожденного удлинения интервала QT (Roden and
Spooner, 1999). Открытие разных видов калиевых каналов по­
зволило определить точки приложения некоторых антиаритми-
ческих средств. Многие антиаритмические средства, увеличи­
вающие продолжительность потенциала действия, блокируют
подтип калиевых каналов, ответственный за быстрый компо­
нент тока задержанного выпрямления (1Кг)-
Потенциалы действия разных отделов сердца
Выше была описана общая схема возникновения потенциала
действия. В то же время в разных отделах сердца потенциалы
действия имеют свои особенности (рис. 35.4), обусловленные,
видимо, различиями в экспрессии генов ионных каналов. Так, в
субэндокардиальных кардиомиоцитах желудочков слабо выра­
жен кратковременный выходящий ток, а клеткам системы Ги-
са—Пуркинье (а у некоторых видов и средних слоев миокарда)
свойственен очень длинный потенциал действия (Antzelevitch
et al., 1991). В клетках предсердий потенциал действия, наобо­
рот, очень короткий, возможно, потому, что там хорошо выра­
жен 1то и существует еще дополнительный калиевый ток, акти­
вируемый ацетилхолином; благодаря этому току при возбужде-
Рисунок 35.4. Распространение возбу­
ждения по сердцу. Показаны потен­
циалы действия в разных отделах серд­
ца. Деполяризованная ткань обозна­
чена серым, а соответствующая дан­
ному моменту возбуждения сердца
часть ЭКГ — черным.
нии парасимпатических нервов потенциалы действия предсер­ Антиаритмические средства_____________________________ 721
дий становятся еще короче. В клетках синусового и АВ-узла бы­
стрый натриевый ток весьма незначителен; кроме того, в этих
клетках, так же как и в клетках системы Гиса—Пуркинье, на­ Возбуждение сердца и ЭКГ
блюдается спонтанная диастолическая деполяризация, кото­ В норме источником возбуждения сердца является синусовый
рая, достигая порога, приводит к возникновению потенциала узел. Дальнейшее распространение возбуждения зависит от двух
действия. Это и лежит в основе автоматизма. Потенциалы дей­ факторов: амплитуды и крутизны переднего фронта потенциа­
ствия с наибольшей частотой возникают в синусовом узле, и ла действия (обычно зависящей от тока Na+) и особенностей
именно поэтому он служит ведущим водителем ритма. В основе межклеточных взаимодействий. Кардиомиоциты имеют вытя­
спонтанной диастолической деполяризации лежит пейсмекер- нутую форму, и их концы соединены друг с другом щелевыми
ный ток, обусловленный ионами Na+ и К+. контактами; поперечные контакты между боковыми поверхно­
стями кардиомиоцитов встречаются намного реже. Поэтому воз­
Ионные каналы буждение распространяется вдоль волокон в 2—3 раза быстрее,
Современные методы электрофизиологии и молекулярной био­ чем поперек; эта так называемая анизотропия миокарда может
логии позволяют исследовать свойства одиночных ионных ка­ способствовать возникновению некоторых аритмий (Priori et
налов. Понимание того, что в основе потенциала действия ле­ al., 1999). После выхода из синусового узла возбуждение быстро
жит активность многих таких каналов, имеет большое значе­ охватывает предсердия — на ЭКГ появляется зубец Р (рис. 35.4).
ние — антиаритмические средства могут избирательно действо­ Из предсердий в желудочки импульс проходит через АВ-узел.
вать на отдельные типы каналов. Для многих каналов обнару­ Здесь его проведение замедлено, поскольку передний фронт
жены модулирующие их функцию белки. Кроме каналов, обес­ потенциала действия в клетках АВ-узла образован кальциевым
печивающих нормальную работу кардиомиоцита, открыты ка­ током, который значительно слабее и медленнее, чем быстрый
налы, проявляющие себя лишь в патологических условиях. натриевый ток в предсердиях, желудочках и системе Гиса—Пур­
Выяснилось, что токи 1то и 1к обусловлены несколькими кинье. Задержка импульса в АВ-узле обеспечивает наполнение
подтипами ионных каналов (рис. 35.3; Tseng and Hoffman, 1989; желудочков во время систолы предсердий. После выхода из
Sanguinetti and Jurkiewicz, 1990). Оказалось также, что гиперпо­ АВ-узла возбуждение распространяется по системе Гиса—Пур­
ляризация, вызываемая ацетилхолином, опосредована откры­ кинье, в клетках которой входящий натриевый ток максимален.
ванием калиевых каналов, представляющих собой гетероолиго­ Высокая скорость проведения в системе Гиса—Пуркинье (до
меры нескольких белков (Krapivinsky et al., 1995). В некоторых 0,75 м/с) обеспечивает координированное сокращение миокар­
кардиомиоцитах кроме обычных кальциевых каналов (медлен­ да желудочков. Охват возбуждением миокарда желудочков (в
ные каналы, или каналы L-типа) были обнаружены кальциевые направлении от эндокарда к эпикарду) на ЭКГ отражается ком­
каналы Т-типа, открывающиеся при более отрицательных зна­ плексом QRS. Реполяризация желудочков проявляется зуб­
чениях мембранного потенциала (Bean, 1985). Эти каналы мо­ цом Т. По ЭКГ можно ориентировочно судить о некоторых
гут вносить определенный вклад в автоматизм некоторых кле­ процессах, происходящих на клеточном уровне (рис. 35.4): 1) по
ток — водителей ритма, а также играть важную роль в патогене­ частоте сердечных сокращений можно судить об автоматизме
зе артериальной гипертонии и других заболеваний. Блокатор синусового узла, 2) продолжительность интервала PQ отражает
этих каналов мибефрадил появился в начале 1990-х гг. в качест­ задержку проведения в АВ-узле, 3) ширина комплекса QRS го­
ве гипотензивного средства, но не нашел применения в связи с ворит о скорости внутрижелудочкового проведения, 4) интер­
большим количеством лекарственных взаимодействий. У мно­ вал QT примерно соответствует продолжительности желудоч­
гих животных были обнаружены реполяризующие хлорные то­ кового потенциала действия.
ки (IC|) (Hume and Harvey, 1991); некоторые из этих токов выяв­
ляются только в особых условиях, например при адренергиче­ Рефрактерность
ской стимуляции. Некоторые калиевые каналы закрыты, когда Он начала фазы 0 и до конца фазы 2 потенциала действия кар­
внутриклеточная концентрация АТФ нормальна, и открыва­ диомиоцит находится в состоянии абсолютной рефрактерно­
ются лишь при ее снижении. Возможно, эти каналы обеспечива­ сти — никакой раздражитель в этот период не способен вызвать
ют реполяризацию в условиях измененного метаболизма, напри­ возбуждение, поскольку большинство быстрых натриевых ка­
мер при ишемии миокарда (Weiss etal., 1991; Wilde and Janse, 1994).
налов инактивированы. После полного завершения реполяри­
зации все быстрые натриевые каналы деинактивируются, и по­
Поддержание ионных градиентов роговые раздражители вызывают обычный потенциал дейст­
С каждым потенциалом действия в кардиомиоцит входят ионы вия. В то же время амплитуда и крутизна переднего фронта по­
натрия и выходят ионы калия; ионные градиенты при этом уме­ тенциала действия, возникающего в ответ на раздражение кар­
ньшаются. Для поддержания ионных градиентов в клетках ра­ диомиоцита в фазу 3 (в это время сердце находится в состоянии
ботает Na+,K+-ATOa3a. Она переносит ионы через мембрану, относительной рефрактерности), зависит от доли деинактиви-
причем перенос трех ионов натрия наружу сопровождается пе­ рованных быстрых натриевых каналов (рис. 35.5, ^4), которая, в
реносом двух ионов калия внутрь (в результате неравномерного свою очередь, определяется величиной мембранного потенциа­
переноса Na+ и К+ возникает самостоятельный, хотя и незначи­ ла в момент нанесения раздражения. Таким образом, для кар­
тельный, выходящий ток). диомиоцитов предсердий, желудочков и системы Гиса—Пур­
Концентрация Са2+ в кардиомиоцитах в состоянии покоя кинье, где передний фронт потенциала действия формируется
очень мала (<100 нмоль/л). Вход кальция в кардиомиоциты во за счет быстрого натриевого тока (так называемые быстрые по­
время потенциала действия служит сигналом для высвобожде­ тенциалы действия), характерна потенциалзависимая рефрак­
ния кальция из саркоплазматического ретикулума. Возникаю­ терность. Для описания электрофизиологических свойств сер­
щее при этом повышение концентрации Са2+ вызывает сокра­ дца и влияний на эти свойства фармакологических препаратов
щение миофибрилл. Поддержание низкой концентрации каль­ применяют также понятие эффективного рефрактерного перио­
ция обеспечивается работой Са2+-АТФазы саркоплазматиче­ да. В течение этого периода возбуждение может возникать, но
ского ретикулума и Na+/Ca2+-обменника сарколеммы (удаляю­ не способно распространяться по сердцу. Как уже говорилось,
щего один ион Са2+ в обмен на три иона Na+). Первоначальный проводимость определяется, с одной стороны, амплитудой и
вход Са2+, запускающий освобождение Са2+ из саркоплазмати­ крутизной переднего фронта потенциала действия, с другой —
ческого ретикулума, происходит через кальциевые каналы сар­ особенностями межклеточных взаимодействий. Межклеточные
колеммы, а также благодаря работе №+/Са2+-обменника: в этом контакты кардиомиоцитов обеспечивают быстрое распростра­
случае Na+, входящий в клетку во время фазы 0 потенциала дей­ нение возбуждения по миокарду, благодаря чему оно в электри­
ствия, выводится в обмен на Са2+ (рис. 35.3). ческом отношении ведет себя как функциональный синцитий.
722________________________________________________ Глава 35 рых натриевых каналов — в патологических условиях в резуль­
тате длительной деполяризации (например, при повышении
Однако если связи клетки слишком обширны и ей необходимо [К]0), под действием лекарственных средств (рис. 35.5, Б) и пр.
обеспечивать деполяризацию сразу большого числа соседних
клеток, проведение возбуждения может блокироваться. Патогенез аритмий
Иная картина наблюдается в кардиомиоцитах с медленными
потенциалами действия, передний фронт которых формирует­ В основе аритмий лежат нарушения автоматизма и проводимо­
ся за счет кальциевого тока (рис. 35.5, В). Такие потенциалы сти. Некоторые их них сопровождаются уменьшением частоты
действия в норме свойственны клеткам синусового и АВ-узла, сокращений сердца в целом (например, снижение автоматиз­
но при подавлении натриевого тока могут возникать и в других ма) или желудочков (замедление или нарушение проведения
кардиомиоцитах. Деинактивация медленных кальциевых кана­ импульса от предсердий к желудочкам, обычно при поражениях
лов происходит гораздо медленнее, чем быстрых натриевых ка­ АВ-узла или системы Гиса—Пуркинье). Эти нарушения могут
налов; поэтому даже после полной реполяризации возбуди­ возникать под действием лекарственных средств (табл. 35.1)
мость клетки в течение некоторого времени снижена. Раздра­ или при органическом поражении проводящей системы; в по­
житель, нанесенный в этот момент, вызовет меньший кальцие­ следнем случае бывает необходима установка электрокардио­
вый ток и потенциал действия, который будет распространять­ стимулятора.
ся медленно и с затуханием. Чем позже наносится раздражи­ Другие аритмии сопровождаются повышением частоты сер­
тель, тем больше будут кальциевый ток и скорость проведения. дечных сокращений. При них часто применяют антиаритмиче­
Итак, ткани с медленными потенциалами действия характери­ ские средства. Существует три основных механизма, лежащих в
зуются времязависимой рефрактерностью; скорость проведения основе таких аритмий: повышение автоматизма, псевдоавтома­
возбуждения у них мала и зависит от времени нанесения оче­ тизм (триггерная активность) и повторный вход возбуждения.
редного раздражителя. Напротив, в тканях с быстрыми потен­
циалами действия скорость проведения постоянна, пока раз­ Повышение автоматизма
дражитель не попадает на эффективный рефрактерный пери­ Повышение автоматизма возникает в клетках синусового узла,
од — тогда возбуждение не проводится вообще (закон «все или АВ-узла и системы Гиса—Пуркинье, которым свойственна
ничего»). Медленное проведение вносит заметный вклад в воз­ спонтанная диастолическая деполяризация — медленная депо­
никновение аритмий по механизму повторного входа возбуж­ ляризация в фазу 4. Стимуляция p-адренорецепторов, гипокали-
дения (см. ниже). Оно может возникать при инактивации быст- емия и механическое растяжение кардиомиоцитов увеличивают
скорость спонтанной диастолической деполяризации и тем са­
мым — частоту самопроизвольных разрядов. Ацетилхолин, нао­
борот, снижает эту частоту, уменьшая скорость спонтанной диа­
столической деполяризации и вызывая гиперполяризацию кле­
ток (то есть смещая максимальный диастолический потенциал в
отрицательную сторону). Автоматизм может возникать и в тех
клетках, которым в норме он не свойственен; к такому патологи­
ческому автоматизму может приводить, например, деполяриза­
ция кардиомиоцитов желудочков при ишемии. Распространение
возбуждения из очага повышенного или патологического авто­
матизма приводит к возникновению аритмии.

Б В Псевдоавтоматизм
В некоторых патологических условиях за нормальным потен­
циалом действия может следовать (или накладываться на него)
так называемая последеполяризация (рис. 35.6). Если она дости­
гает порогового уровня, то возникает внеочередной потенциал
действия (или несколько потенциалов действия), который мо­
жет распространяться по сердцу. Это явление называют триг­
герной активностью, или псевдоавтоматизмом, поскольку, в от­
личие от истинного автоматизма, возбуждение возникает не са­
мопроизвольно, а вызвано предшествующим потенциалом дей­
ствия. Выделяют два типа последеполяризации: позднюю и ран­
нюю. Поздняя деполяризация (рис. 35.6, А) возникает в фазу 4
потенциала действия в условиях повышенной внутриклеточ­
Рисунок 35.5. Различия в реакции на ранний повторный раздра­ ной концентрации кальция (при ишемии, чрезмерной адренер­
житель между тканями с быстрыми и медленными потенциала­ гической стимуляции, гликозидной интоксикации). У кардио­
ми действия. А. Очень ранние повторные раздражители (толстая миоцитов in vitro величина поздней последеполяризации возра­
черная стрелка) не вызывают возбуждения в ткани с быстрыми
стает при увеличении частоты стимуляции; аритмии, в основе
потенциалами действия, поскольку большая часть быстрых на­
триевых каналов инактивирована. По мере реполяризации про­ которых, как считается, лежит поздняя последеполяризация,
исходит потенциалзависимая деинактивация быстрых натрие­ также склонны возникать на фоне более частых ритмов (Rosen
вых каналов, и более поздние раздражители (серые стрелки) and Reder, 1981). Ранняя последеполяризация возникает на фо­
вызывают потенциалы действия со все более крутым передним не значительного удлинения потенциала действия. При этом
фронтом. Б. Зависимость между мембранным потенциалом и фаза 3 потенциала действия прерывается ранней последеполя-
долей деинактивированных быстрых натриевых каналов (чер­ ризацией (рис. 35.6, Б). Ранняя последеполяризация как in vit­
ная кривая). Пунктирная линия соответствует 25% деинактива­ ro, так и in vivo чаще возникает при брадикардии, низкой вне­
ции быстрых натриевых каналов. Большинство блокаторов бы­ клеточной концентрации К+ и под действием лекарственных
стрых натриевых каналов сдвигают эту кривую влево (серая
кривая). В. В тканях с медленными потенциалами действия раз­ средств (в том числе антиаритмических), увеличивающих про­
дражители, нанесенные даже после полной реполяризации, вы­ должительность потенциала действия. Токи, формирующие
зывают потенциалы действия сниженной амплитуды и крутиз­ раннюю последеполяризацию, пока не установлены — хотя
ны, так как деинактивация происходит с задержкой (времяза- очевидно, что она должна быть обусловлена преобладанием
висимая деинактивация). входящих токов в фазу 3. Вероятность триггерной активности
Таблица 35.1. Лекарственные аритмии

Аритмия Препарат Вероятный механизм Лечение3 Особые проявления

Синусовая Сердечные гликозиды Повышение парасимпа- Антидигоксин Возможна предсердная

брадикардия тического тонуса Временная электрокар- тахикардия
АВ-блокада диостимуляция

Синусовая Верапамил Блокада кальциевых Препараты кальция

брадикардия Дилтиазем каналов Временная электрокар­
АВ-блокада диостимуляция

Синусовая Бета-адреноблокаторы Устранение адренерги­ Изопреналин

брадикардия Клонидин ческих влияний Временная элекгрокар­
АВ-блокада Метилдофа диостимуляция

Синусовая Отмена Увеличение числа Бета-адреноблокаторы Артериальная гиперто­

тахикардия Р-адреноблокаторов p-адренорецепторов ния, возможна стено­
Другие тахикардии при длительном приеме кардия
p-адреноблокаторов; в
результате при отмене
усиливается действие
адренергических факто­
ров на эти рецепторы

Повышение частоты Хинидин Замедление внутрипред- Средства с отрицатель­ При высокой частоте
желудочковых Флекаинид сердного проведения ным дромотропным желудочковых сокраще­
сокращений при Пропафенон при повышенном действием (антагонисты ний часто расширяется
трепетании (хинидин) или неизме­ кальция и р-адрено- комплекс QRS
предсердий ненном АВ-проведении блокаторы)

Повышение частоты Сердечные гликозиды Укорочение периода Прокаинамид в/в Частота желудочковых
желудочковых Верапамил рефрактерности в до­ Электрическая кардио­ сокращений может пре­
сокращений при полнительных пучках версия вышать 300 мин-1
мерцательной проведения
аритмии у больных
с синдромом WPW

Политопная Теофиллин Повышение внутрикле­ Отмена теофиллина Часто при хронических

предсердная точной концентрации Верапамил (?) заболеваниях легких
тахикардия Са2+ и поздняя последе-
поляризация (?)

Пируэтная Хинидин Псевдоавтоматизм на Электрокардиостимуля­ Часто возникает на фоне

тахикардия Соталол фоне ранней последепо- ция гипокалиемии и бради-
Изопреналин ляризации Изопреналин кардии
Прокаинамид Сульфат магния Дозозависимость (за ис­
Дизопирамид ключением хинидина)
Дофетилид
Ибутилид
Некоторые препараты,
не влияющие непосред­
ственно на ионные кана­
лы кардиомиоцитов
(см. «Принципы анти-
аритмической терапии»)
Амиодарон (редко)

Рецидивирующая Флекаинид Замедление проведения В некоторых случаях Чаще всего при рубцо­
или рефрактерная Пропафенон в контуре повторного эффективно струйное вом изменении миокар­
желудочковая Хинидин (реже) входа возбуждения в/в вливание Na+ да
тахикардия

Предсердная Сердечные гликозиды Псевдоавтоматизм на Антидигоксин Экстрасистолы в сочета­

тахикардия фоне поздней последе- нии с нарушением рабо­
с АВ-блокадой; поляризации (возможно ты синусового и АВ-узла
желудочковая также повышение пара­
бигеминия и др. симпатического тонуса)

Фибрилляция Ошибочное назначение Тяжелая артериальная Дефибрилляция Интерпретация желу­

желудочков верапамила в/в гипотония, ишемия дочковой тахикардии
миокарда как пароксизмальной
наджелудочковой и
ошибочное назначение
верапамила в/в
а Во всех случаях в первую очередь необходимо отменить препарат, способный быть причиной аритмии.

723
724 Глава 35 Дополнительный
путь проведения
на фоне ранней последеполяризации увеличивается при стиму­
ляции а- и |3-адренорецепторов. Потенциалы действия, возни­
кающие на фоне ранней последеполяризации, по-видимому,
образованы натриевыми и кальциевыми токами. При значите­
льном удлинении реполяризации может возникать полиморф­
ная желудочковая тахикардия с длинными интервалами QT
(пируэтная тахикардия). Считается, что она обусловлена псев­
доавтоматизмом на фоне ранней последеполяризации (Roden
and Hoffman, 1985; Jackman et al., 1988). Как уже говорилось,
врожденное удлинение интервала QT, при котором часто воз­
никает пируэтная тахикардия, вызвано мутацией генов калие­
вых каналов, отвечающих за токи 1Кг и IKs и обеспечивающих
реполяризацию, и быстрых натриевых каналов (Roden and Spo­
oner, 1999).

Рисунок 35.7. Реципрокная тахикардия при синдроме WPW.

Эта тахикардия запускается предсердной экстрасистолой, ко­
торая блокируется в дополнительном пути проведения (1) и с
задержкой проводится через АВ-узел и систему Гиса—Пурки­
нье. К тому моменту, когда возбуждение достигает дополни­
тельного пути со стороны желудочков, он уже выходит из со­
стояния рефрактерности и проводит возбуждение обратно на
предсердия (2), после чего возбуждение может переходить опять
на желудочки через АВ-узел; в результате формируется контур
повторного входа возбуждения. Эта тахикардия купируется пре­
паратами с отрицательным дромотропным действием. Для про­
филактики пароксизмов аритмии назначают препараты, подав­
ляющие предсердные экстрасистолы или изменяющие элек­
Рисунок 35.6. Последеполяризация и триггерная активность. трофизиологические свойства контура повторного входа возбу­
А. Поздняя последеполяризация возникает после полной репо­ ждения (например, увеличивающие рефрактерность АВ-узла).
ляризации. Если поздняя последеполяризация достигает поро­ Существуют и немедикаментозные методы (разрушение допол­
га, возникает потенциал действия — триггерная активность нительного пути проведения). См. также рис. 35.9, В.
(черная стрелка). Б. Ранняя последеполяризация прерывает ре­
поляризацию. В некоторых условиях на ее фоне может возник­
нуть триггерная активность (черная стрелка). тахикардия с участием дополнительных путей проведения кли­
нически очень схожи и объединены понятием пароксизмальной
Повторный вход возбуждения наджелудочковой тахикардии. Методом немедикаментозного
Анатомический контур повторного входа возбуждения. Механизмлечения этих аритмий является катетерная деструкция допол­
повторного входа возбуждения были описан в 1900-х гг. По­ нительных путей проведения. Операция малоинвазивна и из­
вторный вход возбуждения возникает при наличии двух парал­ бавляет больных от необходимости длительного приема анти­
лельных путей проведения между двумя участками сердца, об­ аритмических средств.
ладающими разными электрофизиологическими свойствами. Функциональный контур повторного входа возбуждения. Повтор­
Естественной моделью контура повторного входа является син­ ный вход возбуждения может возникать и без анатомического
дром WPW, описанный в 1930-х гг. При этом синдроме между контура (рис. 35.8). Например, экспериментальный инфаркт
предсердиями и желудочками имеется дополнительный путь миокарда у собак вызывает реципрокную желудочковую тахи­
проведения (рис. 35.7). Возбуждение, возникающее в синусо­ кардию, в основе которой лежит нарушение проводимости меж­
вом узле, может переходить на желудочки через АВ-узел или же клеточных контактов; при этом в формировании контура име­
через дополнительный пучок. Электрофизиологические свой­ ют значение не только рубцовые изменения, но и разница в
ства этих двух путей проведения отличаются: в дополнительном проводимости вдоль и поперек мышечных волокон (Wit et al.,
пучке формируются быстрые потенциалы действия, а в АВ-уз­ 1990). Замедление проведения в каком-либо участке миокарда в
ле — медленные. Если в такой ситуации возникает ранняя пред­ результате ишемии или других факторов может приводить к то­
сердная экстрасистола, она не проводится по дополнительному му, что возбуждение выходит из этого участка, когда остальной
пучку, поскольку тот находится в состоянии рефрактерности, миокард уже вновь возбудим; при этом может возникать фиб­
но проходит, хотя и медленно, через АВ-узел. Распространяясь рилляция. Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) и
по системе Гиса—Пуркинье на желудочки, возбуждение дости­ желудочков — крайние случаи аритмий с функциональным
гает желудочковой части дополнительного пучка, который к контуром повторного входа возбуждения: кардиомиоциты воз­
этому времени уже выходит из периода рефрактерности. Важно буждаются сразу после того, как реполяризация достигает уров­
отметить, что вероятность того, что дополнительный пучок ус­ ня, достаточного для возникновения потенциала действия. При
пеет выйти из периода рефрактерности, увеличивается при за­ этом возбуждение носит хаотический характер и координиро­
медлении проведения в АВ-узле. После того как возбуждение ванного сокращения миокарда не происходит.
повторно входит в предсердия, оно может заново возбуждать
желудочки через АВ-узел и т. д. (рис. 35.7). Таким образом, по­ Диагностика и лечение аритмий
вторный вход возбуждения этого типа возникает при наличии: Основной метод диагностики аритмий — ЭКГ. В некоторых
1) анатомического контура повторного входа, 2) разницы в реф­ случаях применяется электрофизиологическое исследование:
рактерности в разных частях контура (негомогенности по реф­ при этом через катетер регистрируется электрическая актив­
рактерности), 3) задержки проведения в одном из путей конту­ ность разных отделов сердца при искусственной стимуляции. В
ра. Подобные анатомические контуры возникают в АВ-узле при табл. 35.2 перечислены наиболее распространенные аритмии,
АВ-узловой реципрокной аритмии и в предсердиях при их тре­ их патогенез, методы купирования и профилактики. ЭКГ при
петании. АВ-узловая реципрокная тахикардия и реципрокная некоторых аритмиях приведена на рис. 35.9. Для купирования
фибрилляции желудочков через грудную клетку пропускают Антиаритмические средства 725
мощный разряд постоянного электрического тока (электриче-
ская дефибрилляция). Электрический ток применяется для не- еле фибрилляции желудочков, теперь имплантируют дефиб-
медленного восстановления ритма и при менее тяжелых арит- рилляторы, которые сами распознают фибрилляцию желудоч-
миях. Это так называемая электрическая кардиоверсия, которую ков и подают разряд электрического тока. Для того чтобы реже
проводят под в/в анестезией. Больным, реанимированным по- приходилось прибегать к электрической дефибрилляции, па-

Рисунок 35.8. Два типа контуров повторного входа возбуждения. Передний фронт волны возбуждения обозначен крупной черной
стрелкой. В случае анатомического контура (слева) повторный вход возбуждения происходит по фиксированному пути (например,
как на рис. 35.7). Черным цветом обозначена ткань в состоянии абсолютной рефрактерности, серым — в состоянии относительной
рефрактерности (рис. 35.5, А), штриховкой — вышедшая из состояния рефрактерности (так называемый возбудимый сегмент). При
функциональном контуре (справо) анатомически стабильного контура, так же как и возбудимого сегмента, нет. Вместо этого вол­
на возбуждения порождает участок невозбудимой ткани, вокруг которого и происходит ее циркуляция. В отличие от анатомически
обусловленных контуров, такие контуры могут смещаться, и в сердце их может образовываться много.

Таблица 35.2. Патогенетическое лечение аритмий

Аритмия Механизм Лечение3 Профилактика3

Одиночные предсердные, Не известен Не требуется Не требуется

АВ-узловые и желудочковые
экстрасистолы

Мерцательная аритмия Множество функциональных Снижение частоты желудоч­ Снижение частоты желудоч­
контуров повторного входа. ковых сокращений: средства ковых сокращений: средства
Непрерывное поступление с отрицательным дромотроп- с отрицательным дромотроп­
импульсов к АВ-узлу, в резуль­ ным действием6. ным действием6.
тате — неправильный, обычно Восстановление синусового Поддержание синусового рит­
частый желудочковый ритм ритма: электрическая кардио­ ма: блокаторы калиевых кана­
версия лов, блокаторы быстрых на­
триевых каналов с тВ0ССТ > 1 с
Трепетание предсердий Стабильный контур повторно­ Такое же, как при мерцатель­ Такая же, как при мерцатель­
го входа в правом предсердии. ной аритмии ной аритмии.
Желудочковый ритм обычно Особенно важны средства с
неправильный и частый отрицательным дромотроп­
ным действием во избежание
увеличения частоты желудоч­
ковых сокращений.
В отдельных случаях — кате-
терная деструкция8
Предсердная тахикардия Повышенный автоматизм, Такое же, как при мерцатель­ Такая же, как при мерцатель­
псевдоавтоматизм на фоне ной аритмии ной аритмии.
поздней последеполяризации, Катетерная деструкция
контур повторного входа
возбуждения в предсердиях
АВ-узловая реципрокная Контур повторного входа Аденозин Средства с отрицательным
тахикардия (пароксизмальная возбуждения в пределах Другие средства с отрицатель­ дромотропным действием
наджелудочковая тахикардия) АВ-узла или поблизости от ным дромотропным действием. Флекаинид
него
Реже: средства, повышающие Пропафенон
парасимпатический тонус Катетерная деструкция
(сердечные гликозиды,
эдрофоний, фенилэфрин)
Таблица 35.2 (окончание). Патогенетическое лечение аритмий
Аритмия Механизм Лечение3 Профилактика3

Аритмии при синдроме WPW:

Пароксизмальная наджелу- Анатомический контур по­ Такое же, как при АВ-узловой Блокаторы калиевых каналов
дочковая тахикардия вторного входа возбуждения реципрокной тахикардии Блокаторы быстрых натрие­
с участием дополнительных (рис. 35.7) вых каналов с твосст > 1 с
пучков проведения
Катетерная деструкция
Мерцательная аритмия с Очень высокая частота желу­ Электрическая кардиоверсия Катетерная деструкция
проведением по дополни­ дочковых сокращений из-за Прокаинамид Блокаторы калиевых каналов
тельным пучкам проведения всех импульсов
Блокаторы быстрых натрие­
с предсердий на желудочки
вых каналов с тв0ССТ > 1 с
Средства с отрицательным
дромотропным действием мо­
гут привести к ухудшению
Желудочковая тахикардия в Контур повторного входа Лидокаин Имплантируемый дефибрилля-
отдаленном периоде после возбуждения вокруг рубца Амиодарон торг
инфаркта миокарда в миокарде Прокаинамид Амиодарон
Бретилия тозилат Блокаторы калиевых каналов
Электрическая кардиоверсия Блокаторы быстрых натрие­
вых каналов

Желудочковая тахикардия без Поздняя последеполяризация Аденозинд Верапамил

органического поражения в результате повышения сим­ Верапамилд Бета-адреноблокаторы
сердца патического тонуса Бета-адреноблокаторыд
Электрическая кардиоверсия

Фибрилляция желудочков Множество контуров повтор­ Электрическая дефибрилляцияИмплантируемый дефибрилля­

ного входа возбуждения Лидокаин тор
Амиодарон Амиодарон
Прокаинамид Блокаторы калиевых каналов
Бретилия тозилат Блокаторы быстрых натрие­
вых каналов

Пируэтная тахикардия, Триггерная активность на фо­ Электрокардиостимуляция Бета-адреноблокаторы

на фоне врожденного не ранней последеполяриза­ Сульфат магния Электрокардиостимуляция
удлинения интервала QT ции Изопреналин
или приобретенная (часто
лекарственная)
Методы выбора выделены курсивом.
3 Для купирования приступа препараты вводятся в/в, для профилактики назначаются внутрь.
6 К средствам с отрицательным дромотропным действием относятся аденозин, антагонисты кальция, p-адреноблокаторы и сердечные гликозиды (отрица­

тельное дромотропное действие последних обусловлено повышением парасимпатического тонуса).

в При катетерной деструкции с помощью электрофизиологического исследования определяют структуры, ответственные за поддержание аритмии, и затем

их разрушают, обычно с помощью радиочастотных импульсов через внутрисердечный катетер.

г Имплантируемые дефибрилляторы — это устройства, распознающие желудочковые тахикардии и фибрилляцию желудочков и в зависимости от ситуации

навязывающие ритм или проводящие дефибрилляцию.

д Поскольку эти препараты могут быть опасны при реципрокных аритмиях, их применение для купирования пароксизмов возможно только при точно ус­

тановленном диагнозе.

раллельно с этими устройствами иногда применяют антиарит­ва могут подавлять как пусковой механизм, так и повтор­
мические средства. ный вход возбуждения; бывают, однако, ситуации, когда
препарат блокирует пусковой механизм, но поддержива­
Механизмы действия антиаритмиче- ет аритмию за счет стабилизации контура повторного
ских средств входа (см. ниже).
Антиаритмические средства могут снижать частоту по­
Многие эффекты антиаритмических средств, в том числе тенциалов действия в очагах автоматизма, влияя на один
и те, которые лежат в основе их антиаритмического дей­ из четырех факторов (рис. 35.10): максимальный диасто­
ствия, могут быть изучены в опытах на животных и на лический потенциал, скорость спонтанной диастоличе­
препаратах in vitro. В то же время их влияния на аритмииской деполяризации, порог возбуждения (то есть крити­
у человека гораздо сложнее. Во-первых, сами эти средст­ ческий уровень мембранного потенциала, при котором
ва оказывают в организме множество разных эффектов. возникает потенциал действия) и длительность потенци­
Во-вторых, механизмы аритмии в каждом конкретном ала действия. Блокаторы быстрых натриевых каналов и
случае далеко не всегда известны, и более того, их может кальциевых каналов (антагонисты кальция) обычно при­
быть несколько. Так, при наличии контура повторного водят к сдвигу в положительную сторону порога возбуж­
входа возбуждения реципрокная аритмия может запус­ дения, аденозин и ацетилхолин — к сдвигу в отрицатель­
каться в результате триггерной активности или патологи­ ную сторону максимального диастолического потенциа­
ческого автоматизма. При этом антиаритмические средст­ ла (гиперполяризации), блокаторы калиевых каналов уд-

726
 Антиаритмические средства 727
линяют потенциал действия, а p-адреноблокаторы (гл. 10)
снижают скорость спонтанной диастолической деполя­
ризации.
Подавление аритмий, вызванных ранней и поздней
деполяризацией, может осуществляться двумя способа­
ми: подавлением самой последеполяризации или подав­
лением входящего тока (натриевого или кальциевого),
лежащего в основе триггерного потенциала действия.
Так, аритмии при гликозидной интоксикации, связан­
ные с поздней последеполяризацией, могут подавляться
верапамилом (который препятствует поздней последе­
поляризации) или хинидином (который блокирует быст­
рые натриевые каналы и тем самым повышает порог воз­
буждения). При аритмиях, предположительно вызван­
ных ранней последеполяризацией, также применяются
два подхода (табл. 35.1 и 35.2). Ранняя последеполяриза-

Рисунок 35.9. Нарушения ритма на ЭКГ. А. Нормальная ЭКГ.

Б. Желудочковая экстрасистола (отмечена стрелкой). В. Парок­
сизмальная наджелудочковая тахикардия (с участием дополни­
тельных путей проведения или АВ-узловая). Г. Мерцательная
аритмия. Отсутствуют зубцы Р, ритм неправильный (здесь —
медленный). Между комплексами QRS видны низкоамплитуд­
ные волны f (обозначены стрелкой), отражающие фибрилля­
цию предсердий. Д. Трепетание предсердий. Возбуждение цир­
кулирует по предсердиям с более низкой, чем при мерцатель­
ной аритмии, частотой (здесь с частотой около 250 мин-1). При
этом на ЭКГ видны волны F и нерегулярные комплексы QRS.
Е. Трепетание предсердий с АВ-проведением 1:1. Такое прове­
дение может возникать под действием препаратов, замедляю­
щих частоту трепетания. Ж. Мономорфная желудочковая тахи­
кардия. Комплексы QRS расширены, но одинаковы и регуляр­
ны, ЧСС около 180 мин-1. 3. Пируэтная тахикардия. Характер­
ны удлинение интервала QT (здесь > 600 мс, обозначено стрел­
кой) и полиморфная желудочковая тахикардия (все комплексы
разные). И. Фибрилляция желудочков. На ЭКГ беспорядочные
волны.
Рисунок 35.10. Четыре способа снижения частоты потенциалов
действия в очагах автоматизма.
728 Глава 35

ция подавляется при укорочении потенциала действия;

этого можно добиться увеличением ЧСС путем инфузии
изопреналина или электрокардиостимуляции. Для по­
давления триггерной активности на фоне ранней после­
деполяризации используется Mg2+. Механизм его дейст­
вия не ясен, но известно, что он не ускоряет реполяриза­
цию кардиомиоцитов in vitro и не укорачивает интервал
QT. У больных с врожденным удлинением интервала QT
пируэтная тахикардия провоцируется адренергической
стимуляцией; для ее профилактики используют р-адре-
ноблокаторы, препятствующие триггерной активности,
и электрокардиостимуляцию, подавляющую саму после-
деполяризацию.
При наличии анатомического контура повторного вхо­
да антиаритмические средства могут препятствовать рас­
пространению по нему возбуждения. Проведение нару­
шается в «слабом звене» контура. В приведенном приме­
ре с реципрокной аритмией при синдроме WPW слабым
звеном будет АВ-узел; в этом случае будут эффективны
препараты, замедляющие АВ-проведение или увеличи­
вающие рефрактерность АВ-узла, например антагони­
сты кальция, p-адреноблокаторы и сердечные гликози­
ды. Напротив, при функциональном контуре повторного
входа возбуждения замедление проведения может приве­
сти к изменению пути повторного входа, но не к прекра­
щению циркуляции возбуждения. Более того, препара­
Рисунок 35.11. Два способа продления рефрактерности в клет­
ты, замедляющие проведение, обычно способствуют раз­ ках с быстрыми потенциалами действия. Момент времени, ко­
витию реципрокных аритмий, поэтому более правиль­ гда количество быстрых натриевых каналов в результате деи­
ный подход при этих аритмиях — увеличение периода нактивации становится достаточным для повторного возбужде­
рефрактерности (Task Force, 1991). В кардиомиоцитах с ния (условно 25%, рис. 35.5, Б), обозначен черным кружком
(без препарата) и серым ромбом (на фоне препарата). А. Блока­
быстрыми потенциалами действия период рефрактерно­ торы быстрых натриевых каналов сдвигают влево кривую по­
сти увеличивается при задержке деинактивации быстрых тенциалзависимости этих каналов (рис. 35.5, Б) и тем самым за­
натриевых каналов. Блокаторы быстрых натриевых ка­ держивают момент, когда деинактивируются 25% каналов, про­
налов смещают в сторону отрицательных значений кри­ длевая при этом рефрактерность. Если время восстановления
канала достаточно велико, то рефрактерность в тканях с быст­
вую потенциалзависимости инактивации этих каналов рыми потенциалами действия может продолжаться уже после
(рис. 35.5, Б) и тем самым продлевают период рефрактер­ полной реполяризации (постреполяризационная рефрактер­
ности (рис. 35.11). Препараты, удлиняющие потенциал ность). Б. Препараты, удлиняющие потенциал действия, соот­
действия (например, за счет блокады калиевых каналов), ветственно задерживают и момент деинактивации достаточного
количества быстрых натриевых каналов (хотя прямого действия
также продлевают период рефрактерности (рис. 35.11; эти препараты на быстрые натриевые каналы не оказывают).
Singh, 1993). В клетках с медленными потенциалами дей­АЭРП — изменение эффективного рефрактерного периода.
ствия рефрактерность увеличивается при блокаде каль­
циевых каналов. Препараты, влияющие на межклеточ­
ные контакты, также могут увеличивать рефрактерность; фобный путь). Поэтому на конформационную избирате­
в патологических условиях таким свойством, возможно, льность влияют гидрофильность препарата и его молеку­
обладает амиодарон (Levine et al., 1998). Ускорение за­ лярная масса. Лучше всего конформационная избирате­
медленного проведения также может подавлять реци- льность изучена для блокаторов быстрых натриевых ка­
прокные аритмии; таким действием в определенных экс­ налов. Большая часть антиаритмических средств из этой
периментальных условиях обладает лидокаин (Amsdorf группы блокирует каналы в открытом и инактивирован­
and Bigger, 1972). ном состоянии и почти не связывается с каналами в за­
крытом состоянии. Таким образом, во время потенциала
Конформационная избирательность действия эти средства связываются с быстрыми натрие­
Для того чтобы блокаторы ионных каналов могли ока­ выми каналами и блокируют их, а при потенциале покоя
зать свое действие, они должны связаться с определен­ постепенно диссоциируют. Блокада канала может про­
ными участками канала. Большое значение имеет тот исходить как за счет связывания препарата в области по­
факт, что сродство этих препаратов к участкам связыва­ ры, так и за счет действия на другие участки канала (ал-
ния зависит от конформации канала, то есть от его состо­ лостерический эффект). Как показано на рис. 35.12, для
яния (закрытого, открытого или инактивированного, см. блокаторов быстрых натриевых каналов большую роль
выше) (Hille, 1977; Hondeghemand Katzung, 1984; Snyders играет скорость диссоциации комплекса канал—препа­
et al., 1991). Это явление называется конформационной рат. Когда ЧСС повышается, диастола укорачивается и
избирательностью. Считается, что препараты проника­ диссоциация успевает произойти в меньшей мере, бло­
ют к участкам связывания либо через пору канала (гид­ када при этом усиливается. Диссоциация снижается так­
рофильный путь), либо через липидный бислой (гидро- же при постоянной деполяризации кардиомиоцитов, на-
Рисунок 35.12. Восстановление быстрых натриевых каналов после блокады по окончании потенциала действия. Степень блокады
быстрых натриевых каналов в значительной мере зависит от хвосст. Поскольку препараты связываются с открытыми и (или) инакти­
вированными каналами, степень блокады изменяется в ходе цикла возбуждения кардиомиоцита. Из средней кривой видно, что
повышение постоянной времени восстановления (тВ0Сст) увеличивает степень блокады. У разных препаратов тв0ССТ разная, кроме то­
го, она снижается при деполяризации. На правой кривой показано, что с увеличением ЧСС, сопровождающимся относительным
укорочением фазы покоя, степень блокады также увеличивается. Roden et al., 1993.

пример при ишемии (Chen etal., 1975). Это объясняет тот ской точки зрения было бы удобнее сначала классифи­
факт, что действие блокаторов быстрых натриевых кана­ цировать аритмии в зависимости от их механизмов, а за­
лов (угнетение натриевого тока и замедление проведе­ тем уже прицельно воздействовать на те или иные из
ния) более выражено в ишемизированной ткани. Неко­ этих механизмов с помощью антиаритмических средств
торые препараты обладают более высоким сродством к (табл. 35.2; Task Force, 1991).
инактивированным каналам по сравнению с открыты­ Блокаторы быстрых натриевых каналов. Степень блокады
ми. Например, удлинение потенциала действия и, соот­ быстрых натриевых каналов очень сильно зависит от
ветственно, увеличение доли инактивированных быст­ ЧСС и мембранного потенциала, а также от физико-хи­
рых натриевых каналов может усиливать действие таких мических свойств препарата, определяющих его тВ0ССТ
препаратов, как лидокаин и амиодарон, связывающихся (рис. 35.12). Здесь мы будем рассматривать эффекты, на­
преимущественно с инактивированными каналами (Ноп- блюдающиеся при достаточной блокаде быстрых натри­
deghem and Katzung, 1984). евых каналов — либо при действии препаратов с малой
Процесс восстановления каналов после блокады опи­ Твосст (например, лидокаина) на фоне ишемии и высокой
сывается экспонентой и характеризуется постоянной ЧСС, либо при действии препаратов с большой тВ0ССТ (на­
времени восстановления (тВ0ССТ), равной времени, за ко­ пример, флекаинида) при любой ЧСС и любом состоя­
торое восстанавливается примерно 63% каналов (Court­ нии миокарда. Блокада быстрых натриевых каналов при­
ney, 1987). У некоторых препаратов, например у лидока- водит к увеличению порога возбуждения — для возник­
ина, тВ0ССТ очень мала («1 с), то есть каналы восстанавли­ новения потенциала действия становится необходима
ваются очень быстро и существенная их блокада возни­ большая деполяризация. Это свойство, возможно, лежит
кает только при высокой ЧСС, особенно в ишемизиро­ в основе увеличения порога элекгрокардиостимуляции и
ванном миокарде. Напротив, у таких препаратов, как дефибрилляции под действием блокаторов быстрых нат­
флекаинид, тВ0ССТ очень велика (> 10 с), и степень блокадыриевых каналов (Echt et al., 1989), о чем необходимо пом­
каналов остается примерно одинаковой как в систолу, нить при их назначении больным с электрокардиостиму­
так и в диастолу — даже при нормальной ЧСС и в отсут­ ляторами или имплантированными дефибрилляторами.
ствие ишемии. Конформационная избирательность ха­ Блокаторы быстрых натриевых каналов замедляют про­
рактерна также для блокаторов кальциевых и калиевых ведение в тканях с быстрыми потенциалами действия и
каналов, но ее клиническое значение не известно. увеличивают ширину комплекса QRS. Обычные дозы фле­
каинида увеличивают ширину комплекса QRS примерно
Классификация антиаритмических средств на четверть или более при нормальной ЧСС, тогда как
Классификация препаратов по электрофизиологическим под действием лидокаина расширение комплекса QRS
свойствам подразумевает, что их антиаритмическое дей­ происходит только при значительной тахикардии. Пре­
ствие вытекает из их электрофизиологического эффекта параты с большой тВ0ССТ (> 10 с, например флекаинид)
(Vaughan Williams, 1992). Это отчасти справедливо, и по­ увеличивают также продолжительность интервала PQ;
этому такая классификация имеет право на существова­ не известно, происходит ли это за счет частичной блока­
ние. Однако по мере того, как антиаритмические средст­ ды кальциевых каналов (см. ниже) или же за счет сниже­
ва все подробнее изучаются на разных моделях in vitro и ния проводимости в тканях с быстрыми потенциалами
in vivo, становится ясно, что препараты со схожим элект­ действия в окрестностях АВ-узла. Кроме того, действие
рофизиологическим действием могут обладать разными этих препаратов на интервал PQ может объясняться и их
фармакологическими свойствами; поэтому препараты влиянием на вегетативную иннервацию сердца. Напри­
из одного электрофизиологического класса (табл. 35.3) мер, хинидин сокращает интервал PQ в основном за счет
клинически могут быть весьма различны. С клиниче­ своего ваголитического действия. Продолжительность
729
730__________________________ ________________Глава 35 Некоторые блокаторы быстрых натриевых каналов удли­
няют потенциал действия, но посредством других меха-
потенциала действия в результате блокады быстрых нат- низмов, в основном за счет блокады калиевых каналов
риевых каналов уменьшается или остается неизменной, (табл. 35.3).

Таблица 35.3. Фармакологические свойства антиаритмических средств

Знаком S отмечены клинически значимые эффекты.

Знаком * отмечены эффекты, клиническая значимость которых менее очевидна.
И — блокада в инактивированном состоянии, О — блокада в открытом состоянии.
а Эти показатели зависят от экспериментальных условий, в частности от температуры и вида животных. Приведенные значения т
В0ССТ взяты из Courtney
(1987), за исключением морацизина, у которого тв0ССТ несколько меньше, чем у флекаинида (Lee and Rosen, 1991). Сведения о конформационной избира­
тельности взяты из Snyders et al. (1991).
6 Препарат представляет собой рацемическую смесь; оба изомера близки по фармакологическим свойствам.

в Препарат представляет собой рацемическую смесь; изомеры обладают разными фармакологическими свойствами (см. текст).

Препараты приведены в соответствии с традиционной классификацией (I — блокаторы быстрых натриевых каналов, II — p-адреноблокаторы, III — препа­
раты, удлиняющие потенциал действия, в основном за счет блокады калиевых каналов, IV — антагонисты кальция). Однако следует помнить, что многие
препараты обладают несколькими механизмами действия. Препараты I класса подразделяются на подклассы в зависимости от постоянной времени вос­
становления канала после блокады (твоссх) в физиологических условиях: подкласс lb — хвосст < 1 с, подкласс 1а — твосст 1—10 с, подкласс 1с — тВ0ССТ > 10 с.
Следует отметить, что эти значения могут значительно изменяться при изменении потенциала покоя. Препараты разных классов и подклассов различа­
ются по характерным изменениям ЭКГ, побочным эффектам и по эффективности при определенных аритмиях.
 Блокаторы быстрых натриевых каналов увеличивают Антиаритмические средства_____________________________ 731
порог возбуждения (рис. 35.10, Б), тем самым снижая ав­
томатизм и подавляя триггерную активность на фоне торые блокаторы быстрых натриевых каналов (прокаин­
ранней и поздней последеполяризации. Многие блока­ амид, хинидин) усугубляют блокаду нервно-мышечной
торы быстрых натриевых каналов, кроме того, снижают передачи, вызванную тубокурарином (гл. 9).
скорость спонтанной диастолической деполяризации Средства, удлиняющие потенциал действия. Большинство
(рис. 35.10, А). При наличии анатомического контура по­ таких препаратов удлиняют потенциал действия за счет
вторного входа возбуждения блокаторы быстрых натрие­ блокады калиевых каналов, хотя этому может способст­
вых каналов могут прекращать циркуляцию волны воз­ вовать и усиление входящего натриевого тока (напри­
буждения за счет снижения проводимости. Впрочем, как мер, оно может обусловливать удлинение интервала QT
было сказано выше, снижение проводимости может и под действием ибутилида). Блокада калиевых каналов
благоприятствовать повторному входу возбуждения. Кро­ удлиняет потенциал действия, снижая нормальный ав­
ме того, при блокаде быстрых натриевых каналов их деи­ томатизм (рис. 35.10, Г). Удлинение потенциала дейст­
нактивация происходит при более отрицательных значе­ вия (на ЭКГ оно проявляется увеличением интервала
ниях мембранного потенциала (рис. 35.5, Б), что продле­ QT) приводит к увеличению продолжительности реф­
вает рефрактерность. Таким образом, действие того или рактерного периода (рис. 35.11) и тем самым — к подав­
иного препарата на реципрокную аритмию определяется лению реципрокных аритмий (Task Force, 1991; Singh,
соотношением между двумя эффектами — снижением 1993). Есть данные о том, что блокаторы калиевых кана­
проводимости и увеличением рефрактерности в контуре лов уменьшают негомогенность по рефрактерности (см.
повторного входа. По данным большинства исследова­ выше), что также приводит к устранению таких аритмий.
ний, блокаторы быстрых натриевых каналов предотвра­ В экспериментах на животных блокада калиевых кана­
щают пароксизмы реципрокной желудочковой тахикар­ лов оказывает ряд благоприятных эффектов: снижает
дии у 20—40% больных. Сочетание препаратов с боль­ порог дефибрилляции, предупреждает развитие фибрил­
шой и малой тВ0ССТ (например, мексилетина и хинидина) ляции желудочков при ишемии миокарда, увеличивает
может быть эффективнее и безопаснее монотерапии эти­ сократимость (Echt etal., 1989; Roden, 1993). Кроме того,
ми препаратами — даже в тех случаях, когда ни один из большинство блокаторов калиевых каналов взаимодей­
них по отдельности не действует. Препараты с малой ствуют с другими каналами (например, амиодарон и хи­
Твосст (лидокаин, мексилетин, токаинид, фенитоин) не­ нидин) или p-адренорецепторами (соталол). Амиодарон
эффективны при мерцательной аритмии и трепетании и соталол по меньшей мере столь же эффективны при
предсердий, тогда какхинидин, флекаинид, пропафенон предсердных и желудочковых аритмиях, как и блокаторы
и подобные препараты могут быть полезны у некоторых быстрых натриевых каналов. В последнее время появи­
из этих больных. Антиаритмическое действие последних лись препараты, эффект которых сводится только к уд­
частично обусловлено блокадой калиевых каналов. линению потенциала действия — дофетилид и ибутилид
Аритмогенное действие и другие побочные эффекты. Сни­ (Murray, 1998; Torp-Pedersen etal., 1999).
жение скорости проведения в потенциальном или уже Аритмогенное действие. При брадикардии удлинение по­
существующем контуре повторного входа под действием тенциала действия приводит к псевдоавтоматизму на фо­
блокаторов быстрых натриевых каналов может ухудшать не ранней последеполяризации in vitro и к пируэтной та­
течение аритмий или приводить к их возникновению хикардии (табл. 35.1, рис. 35.9, 3). У больных с мерцате­
(табл. 35.1). Так, при реципрокной желудочковой тахи­ льной аритмией пируэтная тахикардия может возникать
кардии у больных с инфарктом миокарда блокаторы бы­ при снижении ЧСС после восстановления ритма. Арит­
стрых натриевых каналов могут увеличивать частоту и могенное действие препаратов, удлиняющих потенциал
тяжесть эпизодов аритмии, поскольку замедление про­ действия, по неизвестным причинам значительно чаще
ведения благоприятствует циркуляции волны возбужде­ проявляется у женщин (Makkar et al., 1993).
ния по контуру повторного входа. В таких случаях арит­ Антагонисты кальция. Эффекты блокады кальциевых ка­
мии иногда трудно поддаются лечению (есть данные об налов проявляются в основном в тканях с медленными
эффективности струйного в/в вливания гипертониче­ потенциалами действия, то есть в синусовом и АВ-узле.
ского раствора бикарбоната натрия) и могут привести к Дигидропиридины (например, нифедипин), применяю­
смерти. Возможны и побочные эффекты иного рода. На­ щиеся при стенокардии и артериальной гипертонии
пример, при трепетании предсердий блокада быстрых (гл. 32 и 33), действуют в основном на кальциевые кана­
натриевых каналов замедляет внутрипредсердное прове­ лы гладкомышечных клеток сосудов; на сердце они ока­
дение и тем самым снижает частоту трепетания. Однако зывают непрямое действие за счет повышения симпати­
при этом АВ-узел начинает пропускать больше импуль­ ческого тонуса (вызывая, например, тахикардию). На ка­
сов, и частота сокращений желудочков повышается льциевые каналы кардиомиоцитов в обычных дозах дей­
(рис. 35.9, Ди Е). Можно привести такой пример: под ствуют только верапамил, дилтиазем и бепридил. Эти
действием блокаторов быстрых натриевых каналов тре­ препараты уменьшают ЧСС (рис. 35.10, А), хотя при зна­
петание предсердий с частотой 300 в 1 мин и АВ-проведе- чительном снижении АД возможна рефлекторная тахи­
нием 2:1 или 4:1 (соответственно, с частотой сокращений кардия. Они вызывают замедление АВ-проведения (на
желудочков 150 или 75 в 1 мин) может перейти в трепета­ ЭКГ — увеличение интервала PQ) и увеличение рефрак­
ние с частотой 220 в 1 мин, но с АВ-проведением 1:1 (при терности АВ-узла, что может приводить к АВ-блокаде.
этом частота сокращений желудочков также составит 220 Благодаря этому антагонисты кальция применяют при
в 1 мин). Подобное действие особенно часто оказывает реципрокных аритмиях с вовлечением АВ-узла, напри­
хинидин, поскольку он еще и улучшает АВ-проводимость мер при реципрокной тахикардии с участием дополните­
за счет своих ваголитических свойств. Этот побочный льных путей проведения (рис. 35.7).
эффект описан и для флекаинида и пропафенона. Неко­ Антагонисты кальция используются для снижения ча­
732________________________________________________ Глава 35 гут оказывать антиаритмическое действие за счет сниже­
ния ЧСС, уменьшения внутриклеточной концентрации
стоты сокращений желудочков при мерцательной арит­ кальция и подавления триггерной активности. Вызван­
мии и трепетании предсердий. Некоторые редкие формы ная адреналином гипокалиемия, видимо, обусловлена
желудочковой тахикардии, в основе которых, видимо, активацией р2-рецепторов и подавляется неизбиратель­
лежит поздняя последеполяризация, также поддаются ными p-адреноблокаторами, например пропранололом
терапии верапамилом (Sung et al., 1983). В отличие от (гл. 10). При острой ишемии p-адреноблокаторы увели­
P-адреноблокаторов, антагонисты кальция не снижают чивают порог фибрилляции желудочков (Anderson et al.,
смертность после инфаркта миокарда (Singh, 1990). Беп­ 1983). Благодаря всем этим свойствам постоянный при­
ридил — единственный антагонист кальция, удлиняю­ ем p-адреноблокаторов снижает смертность при инфар­
щий потенциал действия, — обладает антиаритмическим кте миокарда, хотя точные механизмы этого действия не
действием при желудочковых и наджелудочковых тахи­ известны. Снижение смертности в отдаленном периоде
кардиях. Однако высокий риск пируэтной тахикардии после инфаркта миокарда подтверждено клиническими
ограничивает его применение. испытаниями для пропранолола, тимолола и метопроло-
Верапамил и дилтиазем. Верапамил представляет собой ла (Singh, 1990). Для атенолола и метопролола показано
рацемическую смесь /- и d-верапамила. Более активен снижение смертности в течение первой недели инфаркта
/-верапамил, но при приеме внутрь он в большей мере миокарда.
подвергается метаболизму при первом прохождении че­ Бета-адреноблокаторы, так же как антагонисты каль­
рез печень. Поэтому одна и та же доза верапамила силь­ ция и сердечные гликозиды, замедляют АВ-проведение
нее удлиняет интервал PQ при в/в введении, чем при (и удлиняют интервал PQ) и продлевают рефрактерность
приеме внутрь, в последнем случае в крови преобладает АВ-узла. Поэтому p-адреноблокаторы купируют реци-
d-форма (Echizen et al., 1985). Дилтиазем также метабо- прокные аритмии с участием АВ-узла и снижают частоту
лизируется при первом прохождении через печень. Ме­ желудочковых сокращений при мерцательной аритмии и
таболиты обоих препаратов обладают некоторой актив­ трепетании предсердий. У многих, хотя и не у всех, боль­
ностью. Побочные эффекты верапамила и дилтиазема ных с врожденным удлинением интервала QT (впрочем,
определяются в основном сердечной патологией и со­ как и у многих других больных) аритмии провоцируются
путствующим медикаментозным лечением. Их сыворо­ физической нагрузкой и волнением; в этих случаях так­
точные концентрации во время лечения обычно не конт­ же применяются p-адреноблокаторы (Schwartz et al., 2000;
ролируют. При приеме дигоксина оба препарата могут Roden and Spooner, 1999). Кроме того, есть данные о том,
увеличивать его концентрацию, хотя выраженность это­ что p-адреноблокаторы могут предотвращать аритмии,
го действия может быть различной; при мерцательной вызванные блокаторами быстрых натриевых каналов;
аритмии сочетание этих препаратов с дигоксином может частично это может быть обусловлено снижением ЧСС,
вести к чрезмерному снижению частоты желудочковых поскольку при этом уменьшается степень блокады про­
сокращений. ведения, вызванной блокаторами быстрых натриевых
Основным побочным эффектом верапамила и дилтиа­ каналов (Myerburg et al., 1989). Побочные эффекты р-ад-
зема при в/в (особенно струйном) введении является ар­ реноблокаторов включают утомляемость, бронхоспазм,
териальная гипотония. Тяжелая артериальная гипотонияимпотенцию, депрессию, усугубление сердечной недос­
часто возникает, когда антагонисты кальция назначают­ таточности, ухудшение симптоматики при заболеваниях
ся при желудочковой тахикардии (при которой они не­ периферических сосудов и подавление симптомов над­
эффективны), ошибочно интерпретированной как над­ вигающейся гипогликемии у больных сахарным диабе­
желудочковая тахикардия с широкими комплексами QRS том (гл. 10). При аритмиях, вызванных избыточной адре­
(Stewart et al., 1986). Кроме того, артериальная гипотониянергической стимуляцией (например, при феохромоци-
часто развивается у больных, принимающих другие сосу­ томе, резкой отмене клонидина), p-адреноблокаторы те­
дорасширяющие средства (в том числе хинидин), и при оретически могут приводить к преобладанию активации
дисфункции левого желудочка, которая под действием а-адренорецепторов и, как следствие, — к значительно­
этих препаратов может значительно усугубиться. Могут му повышению АД и аритмиям. Поэтому при этих состо­
возникать также выраженная синусовая брадикардия и яниях необходимо назначать одновременно а- и р-адре-
АВ-блокада, особенно при наличии предрасполагающих ноблокаторы. Внезапная отмена p-адреноблокаторов по­
факторов, таких, как прием p-адреноблокаторов. При сле длительного их приема может приводить к резкому
приеме внутрь побочные эффекты выражены слабее. Ве­ повышению АД, усугублению стенокардии и аритмиям
рапамил при приеме внутрь иногда вызывает запор. (гл. 33).
Бета-адреноблокаторы. Стимуляция р-адренорецепто- Отдельные p-адреноблокаторы. При общем сходстве ан-
ров увеличивает кальциевый ток и замедляет его инакти­ тиаритмического действия разных p-адреноблокаторов
вацию, усиливает реполяризующие токи К+ и СГ (Sangu- многим из них присущи свои особенности. Так, некото­
inetti et al., 1991; Hume and Harvey, 1991), увеличивает рые препараты, например пропранолол, в высоких дозах
пейсмекерный ток (тем самым ускоряя синусовый ритм; блокируют быстрые натриевые каналы in vitro (Davis and
DiFrancesco, 1993), а в патологических условиях может Temte, 1968), но клиническое значение этого так называ­
вызвать раннюю и позднюю последеполяризации и свя­ емого хинидиноподобного (мембраностабилизирующего,
занные с ними аритмии. Кроме того, выброс адреналина местноанестезирующего) действия не ясно. Препараты с
при таких стрессовых ситуациях, как инфаркт миокарда внутренней симпатомиметической активностью могут об­
или сердечно-легочная реанимация, может снижать сы­ ладать меньшим антиаритмическим действием, по край­
вороточную концентрацию К+, особенно у больных, по­ ней мере теоретически (Singh, 1990). Ацебутолол подав­
стоянно принимающих диуретики (Brown et al., 1983). ляет желудочковую экстрасистолию так же эффективно,
Бета-адреноблокаторы, подавляя все эти эффекты, мо­ как и хинидин, хотя есть мнение, что это состояние вооб­
ще не требует лечения. Соталол (см. ниже) более эффек­ Антиаритмические средства_____________________________ 733
тивен при многих аритмиях, чем другие р-адреноблокато-
ры, возможно, из-за того, что он блокирует также калие­ миокарда или синусовой тахикардии могут вызывать значи­
вые каналы. Избирательный ргадреноблокатор эсмолол тельное снижение проводимости (поскольку тВ0ССТ этих препа­
(Frishman et al., 1988) метаболизируется эстеразами эрит­ ратов достаточно велика), что приводит к смертельным реци-
роцитов, и поэтому у него очень короткий Т,/2 (9 мин). В прокным желудочковым тахикардиям (Ruskin, 1989; Ranger et
al., 1989; Akiyama et al., 1991). Исследование CAST позволило
ходе метаболизма эсмолола в нетоксических концентра­
сделать очень важный вывод: аритмии нужно лечить только тог­
циях образуется метанол. В/в инфузия эсмолола приме­ да, когда польза для больного очевидна. Безусловно, необходи­
няется для быстрой блокады p-адренорецепторов (напри­ мо купировать аритмии, сопровождающиеся нарушениями ге­
мер, для снижения частоты желудочковых сокращений модинамики или другими важными симптомами. Однако при
при мерцательной аритмии с высоким АВ-проведени- длительной медикаментозной профилактике аритмий риск ос­
ем). Побочные эффекты при введении эсмолола если и ложнений может перевешивать пользу (Roden, 1994). Из всех
возникают, то прекращаются почти сразу же после его антиаритмических средств только для p-адреноблокаторов и в
отмены. При в/в введении большинства р-адреноблока- меньшей степени для амиодарона (Connolly, 1999) доказано
торов может временно повыситься АД за счет преоблада­ снижение смертности при длительном лечении.
ния активации а-адренорецепторов, однако в/в введе­ Проявления аритмий. Иногда аритмии протекают бессимптом­
но; в этом случае лечение обычно не требуется. В других случаях
ние эсмолола чаще приводит к снижению АД.
они могут приводить к предобморочным состояниям, обморо­
кам и даже остановке кровообращения. Единственным прояв­
Принципы антиаритмической терапии лением аритмии могут быть ощущения перебоев в работе серд­
ца, которые одних больных почти не беспокоят, а для других
Препараты, влияющие на электрофизиологические свой­ могут быть просто непереносимыми. Неправильный ритм мо­
ства сердца, часто обладают очень небольшим терапев­ жет быть результатом периодически возникающих экстрасис­
тическим диапазоном. Многие антиаритмические сред­ тол или же постоянных аритмий, например мерцательной арит­
ства сами способны вызывать аритмии, зачастую трудно мии (рис. 35.9, Г). Наконец, аритмии могут снижать сердечный
поддающиеся лечению и даже смертельные. При некото­ выброс и вызывать соответствующие симптомы, самые частые
рых аритмиях применяют такие немедикаментозные ме­ из которых — одышка в покое и при физической нагрузке. Ино­
тоды, как элекгрокардиостимуляция, электрическая кар­ гда постоянная тахикардия может приводить и к более тяжелой
диоверсия и дефибрилляция, катетерная деструкция оп­ сердечной недостаточности, которая проходит или значитель­
ределенных участков сердца (Morady, 1999). Кроме того, но облегчается при лечении аритмии.
Выбор способа лечения. Установи i ь цель лечения особенно важ­
не всегда при аритмиях вообще требуется лечение. Ниже
но, когда имеется несколько вариантов терапии. Например, у
приводятся основные принципы лечения аритмий. больного с мерцательной аритмией существует три возможно­
сти: 1) снизить частоту желудочковых сокращений путем назна­
1. Выявление и устранение провоцирующих чения средств с отрицательным дромотропным действием —
факторов сердечных гликозидов, верапамила, дилтиазема или р-адрено-
Аритмии часто возникают в результате гипоксии, электролит­ блокаторов (табл. 35.1), 2) восстановить и пытаться удержать
ных нарушений (особенно гипокалиемии), ишемии миокарда, синусовый ритм такими препаратами, как хинидин, флекаинид
а также при приеме некоторых лекарственных средств. Кроме или амиодарон, 3) отказаться от лечения, что может быть обос­
антиаритмических средств и сердечных гликозидов аритмии новано в случае, если аритмия действительно бессимптомна.
могут провоцироваться и другими препаратами (табл. 35.1). На­ Кроме того, при мерцательной аритмии, даже бессимптомной,
пример, теофиллин — частая причина политопной предсерд­ показаны антикоагулянты, снижающие риск тромбоэмболиче­
ной тахикардии, которая иногда проходит после снижения до­ ских осложнений (Singer, 1996; гл. 55).
зы препарата. Пируэтная тахикардия может возникать при при­ Кроме клинических проявлений аритмии при выборе тера­
еме не только средств, удлиняющих потенциал действия, но и пии учитывают тяжесть органического поражения сердца, ин­
ряда препаратов, которые, как считается, не влияют на ионные тервал QT до приема лекарств, сопутствующие нарушения про­
каналы кардиомиоцитов; сюда относятся Н,-блокаторы терфе­ ведения, а также внесердечную патологию (табл. 35.4). При мер­
надин и астемизол (гл. 25), антибиотик эритромицин (гл. 47), цательной аритмии на фоне синдрома WPW частота желудоч­
антипротозойное средство пентамидин (гл. 41), некоторые ней­ ковых сокращений может быть очень высока, при этом реакция
ролептики, особенно тиоридазин (гл. 20), и некоторые трицик- на препараты с отрицательным дромотропным действием (сер­
лические антидепрессанты (гл. 19). дечные гликозиды и антагонисты кальция) может быть пара­
доксальной — с еще большим учащением ритма. Описаны слу­
2. Определение цели лечения чаи, когда медикаментозное лечение в подобных обстоятельст­
Все ли аритмии надо лечить? Нарушения сердечного ритма мо­ вах приводило к смерти.
гут быть обнаружены при целом ряде обследований. Однако До начала лечения необходимо определить, насколько часто
сам факт обнаружения таких нарушений еще не говорит о необ­ и закономерно возникает аритмия, — иначе будет трудно по­
ходимости их устранения. Это было доказано в исследовании нять, действительно ли лечение приводит к урежению (либо,
CAST (Cardiac Arrhythmias Suppression Trial — Антиаритмиче- напротив, к учащению) ее приступов. Для этого производится
ская терапия после инфаркта миокарда). Известно, что у боль­ длительная запись ЭКГ или электрофизиологическое исследо­
ных, перенесших инфаркт миокарда, частая желудочковая экс- вание, при котором оценивается реакция сердца на электриче­
трасистолия — признак повышенного риска внезапной смерти скую стимуляцию. Кроме того, не всегда нужно добиваться пол­
от фибрилляции желудочков. В исследовании CAST больным ного излечения — например, при значительном укорочении па­
назначался либо один из блокаторов быстрых натриевых кана­ роксизмов мерцательной аритмии больной может их не ощу­
лов, подавлявший у них желудочковую экстрасистолию (энкаи- щать, даже если они и не исчезают полностью.
нид или флекаинид), либо плацебо. Результаты оказались нео­
жиданными: смертность в группе, получавшей лечение, в 2— 3. Снижение риска побочных эффектов
3 раза превышала смертность в контрольной группе (CAST In­ Аритмогенное действие антиаритмических средств. Это действие
vestigators, 1989). Причины этого до конца не известны, но есть порой приводит к смертельно опасным аритмиям. Описаны не­
данные, что на фоне приема этих препаратов приступы ишемии сколько различных лекарственных аритмий (табл. 35.1). Необ­
734________________________________________________ Глава 35 болеваниях. Например, дизопирамид особенно часто вызывает
шок у больных с сердечной недостаточностью. Побочные реак­
ходимо быстро их распознавать, поскольку дальнейший прием ции иногда трудно отличить от обострения существующего за­
препарата может усугублять ситуацию, тогда как его отмена, на­ болевания. Так, амиодарон вызывает пневмосклероз. У боль­
оборот, часто приводит к излечению. Кроме того, возможно на­ ных с уже имеющимися заболеваниями легких это осложнение
значение препаратов, направленных на подавление механиз­ может быть крайне тяжелым и даже смертельным, а заметить
мов этих аритмий. Перед началом лечения очень важно устано­ его труднее — поэтому лучше вообще не назначать им амиода­
вить точный диагноз. Так, назначение верапамила при желу­ рон. Противопоказания к антиаритмическим средствам пере­
дочковой тахикардии не только бесполезно, но и может приво­ числены в табл. 35.4.
дить к шоку (Stewart et al., 1986).
Слежение за сывороточной концентрацией препарата. Некоторые4. Электрические процессы в сердце как
побочные эффекты антиаритмических средств обусловлены «движущаяся мишень»
чрезмерным повышением их сывороточной концентрации. В Электрофизиологические свойства сердца значительно изме­
таких случаях слежение за сывороточной концентрацией пре­ няются под действием таких факторов, как влияния вегетатив­
парата и поддержание ее в терапевтическом диапазоне значите­ ных нервов, ишемия или растяжение миокарда. Например, ише­
льно снижает риск побочных эффектов. Однако тяжелые по­ мия миокарда повышает внеклеточную концентрацию К+, что
бочные реакции часто возникают и при терапевтических кон­ приводит к снижению потенциала покоя, инактивации быст­
центрациях, например при взаимодействии с другими лекарст­ рых натриевых каналов, уменьшению быстрого натриевого то­
венными средствами, электролитных нарушениях, ишемии ми­ ка и в результате — к снижению проводимости (Weiss et al.,
окарда и других заболеваниях сердца (Ruskin, 1989; Morganroth 1991). Кроме того, при ишемии образуются такие метаболиты,
et al., 1986; Roden, 1994). Образование неопределяемых актив­ как л изолецитин, также влияющие на работу ионных каналов
ных метаболитов, преимущественная элиминация одного из (DaTorre et al., 1991). Уменьшение концентрации АТФ при ише­
изомеров (имеющих разную фармакологическую активность) и мии приводит к активации особых ингибируемых АТФ калие­
нарушение связывания препарата или одного из его изомеров с вых каналов, неактивных в нормальных условиях (Wilde and
белками плазмы могут затруднять интерпретацию данных из­ Janse, 1994). Таким образом, ишемия миокарда воздействует на
мерения сывороточной концентрации препарата (гл. 1). потенциал покоя, внутриклеточную концентрацию кальция,
Противопоказания. Чтобы снизить риск побочных реакций, сле­ проведение возбуждения и реполяризацию. Любой из этих фак­
дует избегать определенных препаратов при определенных за- торов может вызвать аритмию или повлиять на действие анти­
аритмических средств.
Таблица 35.4. Противопоказания к назначению
антиаритмических средств___________________________ Отдельные антиаритмические средства
Состояния Абсолютно или относитель­ Основные сведения о механизмах действия и фармакоки­
но противопоказанные пре­ нетике рассматриваемых здесь антиаритмических средств
параты приведены в табл. 35.3 и 35.5. Антагонистам кальция и
Кардиологические Р-адреноблокаторам посвящены соответственно гл. 32 и
Сердечная недостаточность Дизопирамид, флекаинид 10. Препараты рассматриваются в алфавитном порядке.
Аденозин. Этот природный нуклеозид применяют в/в
Дисфункция синусового или Сердечные гликозиды, ве- струйно для купирования реципрокных наджелудочко-
АВ-узла рапамил, дилтиазем, р-ад-
реноблокаторы, амиодарон вых тахикардий (Lerman and Belardinelli, 1991). Редко
встречающиеся желудочковые тахикардии у больных без
Синдром WPW (риск очень вы- Сердечные гликозиды, ве-
сокой частоты желудочковых рапамил, дилтиазем другой сердечной патологии считаются обусловленными
сокращений при развитии мер­ поздней последеполяризацией и также поддаются лече­
цательной аритмии) нию аденозином. Кроме того, аденозин используется для
Поражения системы Гиса— Блокаторы быстрых натрие- создания управляемой артериальной гипотонии во вре­
Пуркинье вых каналов, амиодарон мя хирургических вмешательств и в диагностике пораже­
Аортальный стеноз, гипертро- Бретилия тозилат
ния коронарных артерий. В/в введение АТФ оказывает
фическая кардиомиопатия действие, подобное аденозину.
Инфаркт миокарда в анамнезе Флекаинид
Удлинение интервала QT Хинидин, прокаинамид, ди­
зопирамид, соталол, дофе-
тилид, ибутилид
Пересаженное сердце Аденозин
Внесердечные
Понос Хинидин
Простатизм, глаукома Дизопирамид
Артрит Длительный прием прокаин-
амида
Заболевания легких Амиодарон
Тремор Мексилетин, токаинид
Механизм действия. Аденозин действует через пурино­
вые Р,-рецепторы (аденозиновые рецепторы), сопря­
Запор Верапамил женные с G-белком. Аденозин открывает холинозависи-
Бронхиальная астма, заболева- Бета-адреноблокаторы, мые калиевые каналы в кардиомиоцитах предсердий, си­
ния периферических сосудов, пропафенон нусового и АВ-узла, что приводит к укорочению потен­
гипогликемия циала действия, гиперполяризации и снижению частоты
Ъ tL
u> Таблица 35.5 (окончание). Фармакокинетика и дозы антиаритмических средств

*— вероятно, не имеет существенного клинического значения.

а Частота введения препарата, при которой достигается нужный клинический эффект и сводится к минимуму риск побочных эффектов, определяется не только Т]/2 (гл. 3). Некоторые препараты, например ве­
рапамил и пропранолол, несмотря на небольшой Т1/2, можно вводить достаточно редко. Кроме того, для многих лекарственных средств (например, прокаинамида, дизопирамида, верапамила, дилтиазема и
пропранолола) существуют препараты длительного действия (с медленным высвобождением в ЖКТ), что также позволяет снизить частоту приемов.
6 Терапевтический диапазон ограничен снизу минимальной терапевтической, а сверху минимальной токсической концентрацией. Тем не менее многие препараты могут вызывать побочные реакции даже в тера­

певтических концентрациях. В тех случаях, когда нижняя граница терапевтического диапазона точно не определена, указана только его верхняя граница. Кроме того, интерпретация данных о концентрациях
многих препаратов в крови затрудняется из-за образования активных метаболитов (гл. 1 и 3).
в Дозы приведены для взрослых среднего телосложения; более низкие дозы реже вызывают побочные реакции. При почечной или печеночной недостаточности поддерживающие дозы могут быть ниже. Насы­

щающие дозы нужны только для достижения быстрого терапевтического эффекта (например, при назначении лидокаина, верапамила, аденозина) или когда Т)/2 очень велик (у амиодарона).
г Дозы для препаратов длительного действия.
д Препарат применяется только в специализированных учреждениях (см. текст).
разрядов клеток — водителей ритма (рис. 35.10, В). КромеАнтиаритмические средства_____________________________ 737
того, аденозин подавляет электрофизиологическое дей­
ствие внутриклеточного цАМФ, уровень которого повы­
шается в ответ на адренергическую стимуляцию. Поско­
льку аденозин при этом уменьшает кальциевый ток, его
антиаритмический эффект может быть обусловлен уве­
личением рефрактерности АВ-узла и подавлением позд­
ней последеполяризации, возникающей в ответ на адре­
нергические воздействия.
В/в струйное введение аденозина временно снижает
частоту разрядов синусового узла и скорость проведения
в АВ-узле, а также увеличивает рефрактерность АВ-узла.
Кроме того, было показано, что струйное введение аде­
нозина может вызвать кратковременное повышение сим­
патического тонуса за счет взаимодействия с барорецеп­
торами каротидного синуса (Biaggioni et al., 1991); про­ рона внутрь после инфаркта миокарда (Amiodarone Trials
должительная инфузия аденозина ведет к артериальной Meta-Analysis Investigators, 1997). Тем не менее широкого
гипотонии. применения у этой группы больных амиодарон не на­
Побочные эффекты. Важное преимущество аденозина — шел, возможно, из-за боязни длительных побочных эф­
кратковременность побочных реакций из-за высокой фектов.
скорости элиминации. Преходящая асистолия (< 5 с) яв­ I
ляется скорее целью лечения, чем побочной реакцией. (СН2)3СН3 ^k/0(CH2)2N(C2H5)2
В большинстве случаев при обычных дозах (6—12 мг в/в)
возникают одышка и ощущение тяжести в груди. В ред­ OQ^-OC,
ких случаях струйное введение аденозина вызывает мер­
цательную аритмию (возможно, из-за неоднородного Амиодарон
укорочения потенциалов действия в разных кардиомио­
цитах предсердий) и бронхоспазм. Механизм действия. Изучение амиодарона in vitro за­
Фармакокинетика. Т1/2 аденозина составляет несколько труднено его гидрофобностью, заставляющей использо­
секунд. Элиминация происходит за счет захвата клетка­ вать неполярные растворители, такие, как диметилсуль-
ми (в том числе эндотелиальными), опосредованного пе­ фоксид. Предполагается, что действие амиодарона обу­
реносчиком, и последующего разложения аденозиндеза- словлено его влиянием на липидное окружение ионных
миназой. Аденозин, возможно, единственный препарат, каналов (Herbette et al., 1988). Амиодарон сравнительно
требующий быстрого струйного введения, причем жела­ кратковременно (тВ0ССТ около 1,6 с) блокирует инактиви­
тельно в центральную вену; при медленном введении рованные быстрые натриевые каналы; уменьшает каль­
препарат элиминируется, не успев достичь сердца. циевый ток, кратковременный выходящий ток, калие­
Действие аденозина усиливается на фоне дипирида- вые токи аномального и задержанного выпрямления; об­
мола, который угнетает захват аденозина, а также после ладает неконкурентным адреноблокирующим действи­
трансплантации сердца по механизму повышения чувст­ ем. Он подавляет патологический автоматизм и в боль­
вительности денервированных структур. Метилксанти­ шинстве кардиомиоцитов удлиняет потенциал действия.
ны (гл. 28), в том числе теофиллин и кофеин, блокируют Амиодарон снижает скорость проведения возбуждения
Р,-рецепторы, поэтому при приеме этих веществ в соста­ за счет блокады быстрых натриевых каналов, а также за
ве лекарственных средств или напитков дозу аденозина счет плохо изученного влияния на межклеточные кон­
необходимо увеличить. такты, которое может играть важную роль в патологиче­
Амиодарон. Этот препарат обладает множеством фарма­ ских условиях (Levine et al., 1988). При длительном прие­
кологических эффектов, но пока нет данных о том, как ме амиодарона часто увеличиваются продолжительность
они связаны с его антиаритмическим действием (Mason, интервалов PQ и QT и ширина комплекса QRS, возника­
1987). Амиодарон — структурный аналог тиреоидных гор­ет синусовая брадикардия. Амиодарон удлиняет период
монов, и часть его антиаритмических и побочных эф­ рефрактерности во всех кардиомиоцитах, что может
фектов может быть обусловлена связыванием с их внут­ быть обусловлено блокадой быстрых натриевых каналов,
риклеточными рецепторами. Амиодарон высоко жиро­ задержкой реполяризации за счет блокады калиевых ка­
растворим, он накапливается во многих тканях и очень налов и нарушением проведения через межклеточные
медленно выводится; поэтому и побочные эффекты мо­ контакты.
гут сохраняться очень долго. В США амиодарон для при­ Побочные эффекты. При в/в введении часто возникает
ема внутрь разрешен для профилактики рецидивирую­ артериальная гипотония из-за вазодилатации и сниже­
щей желудочковой тахикардии или фибрилляции желу­ ния сердечного выброса; возможно, это действие частич­
дочков, устойчивых к другим препаратам. В контролиру­ но обусловлено растворителем. При длительном приме­
емых клинических испытаниях было показано, что ами­ нении возможно снижение сократимости, однако возни­
одарон при приеме внутрь позволяет поддерживать си­ кает оно редко. При назначении амиодарона внутрь сна­
нусовый ритм у больных с мерцательной аритмией (Con­ чала необходимо добиться насыщения. Это занимает не­
nolly, 1999). Кроме того, в США разрешено в/в введение сколько недель, в течение которых назначают достаточ­
амиодарона при желудочковой тахикардии и фибрилля­ но высокие дозы. Побочные эффекты при этом наблюда­
ции желудочков (Kowey et al., 1995). Есть данные об уме­ ются редко, хотя те же дозы при более длительном при­
ренном снижении смертности при назначении амиода- менении могут вызвать значительные побочные реак­
ции; в отдельных случаях возникает тошнота, исчезаю­
щая при снижении суточной дозы.
При длительной терапии выраженность побочных эф­
фектов зависит как от ежедневной поддерживающей до­
зы, так и от общей дозы (то есть продолжительности ле­
чения). Видимо, это связано с накоплением препарата в
тканях. Наиболее тяжелая реакция при длительном при­
еме амиодарона — пневмосклероз, который может быст­
738 Глава 35 ди изученных механизмов — ингибирование двух изо­
ферментов цитохрома Р450 (IIIA4 и IIC9) и Р-гликопро-
рентгенография и исследование функции внешнего ды­ теида (гл. 1). При приеме одновременно с амиодароном
хания помогают выявить пневмосклероз на ранних ста­ некоторых других антиаритмических средств (флекаи-
диях, тогда как слежение за сывороточной концентраци­ нида, прокаинамида, хинидина), варфарина и дигоксина
ей амиодарона в этом отношении бесполезно. При небо­ их дозы обычно снижают.
льших дозах, например 200 мг/сут и ниже (при мерцате­ Бретилия тозилат. Это четвертичное аммониевое основа­
льной аритмии) пневмосклероз возникает крайне редко. ние, удлиняющее потенциал действия и препятствующее
Другие побочные реакции при длительном применении —обратному захвату норадреналина окончаниями симпа­
микроотложения в роговице (обычно без зрительных на­ тических нейронов; и то, и другое может препятствовать
рушений), нарушение функции печени, гипотиреоз, ти­ возникновению аритмий (Heissenbuttel and Bigger, 1979).
реотоксикоз, поражения нервов и мышц (чаще всего ней­ Бретилия тозилат применяется при дефибрилляции (пе­
ропатия или слабость проксимальных групп мышц) и ред разрядом) и для профилактики фибрилляции желу­
фотосенсибилизация. При тяжелых реакциях препарат дочков. Насыщающие и поддерживающие дозы приве­
отменяют, назначают поддерживающую терапию, вклю­ дены в табл. 35.5.
чая глюкокортикоиды. Если побочные эффекты выра­
жены незначительно, а лечение амиодароном необходи­
мо, достаточно уменьшения дозы. Заметное удлинение
интервала QT и брадикардия возникают достаточно час­
то, однако пируэтная тахикардия и другие тахиаритмии
СН3
развиваются редко.
Фармакокинетика. Биодоступность амиодарона состав­ Бретилия тозилат
ляет около 30%, вероятно, за счет неполного всасывания.
Низкую биодоступность необходимо учитывать при рас­ Механизм действия. Бретилия тозилат удлиняет потен­
чете доз при переходе от в/в введения к приему внутрь. циал действия в волокнах Пуркинье. В клетках, перенес­
Препарат преимущественно накапливается в липидах; ших ишемию, где потенциал действия и так удлинен,
по некоторым данным, соотношение концентраций пре­ этот эффект выражен слабее. Таким образом, бретилия
парата в сердце и плазме больше 20:1, а в жировой ткани тозилат уравнивает время реполяризации в разных час­
и плазме — больше 300:1. тях миокарда (то есть снижает негомогенность по репо­
Увеличение рефрактерности, использующееся в каче­ ляризации), а это должно препятствовать возникнове­
стве показателя эффекта амиодарона, наступает через не­нию контуров повторного входа (Cardinal and Sasyniuk,
сколько недель после начала терапии. Амиодарон мета- 1978). Механизмы удлинения потенциала действия не
болизируется в печени с участием изофермента IIIA4 ци­ установлены; вероятно, это происходит за счет блокады
тохрома Р450, образующийся при этом дезэтиламиода- калиевых каналов. На быстрые натриевые каналы брети­
рон близок по активности к амиодарону. При отмене лия тозилат влияет только в очень высоких концентра­
амиодарона после нескольких лет лечения его сыворо­ циях и не оказывает прямого действия на автоматизм. У
точная концентрация снижается крайне медленно, с Т,/2 человека и животных бретилия тозилат увеличивает вы­
от недель до месяцев. Пути выведения амиодарона и дез­ свобождение норадреналина из симпатических оконча­
этил амиодарона не изучены. ний, а затем препятствует его обратному захвату.
Считается, что терапевтическая сывороточная кон­ Побочные эффекты. Освобождение норадреналина из
центрация амиодарона составляет 0,5—2 мкг/мл. Однако симпатических окончаний может приводить к повыше­
действенность препарата зависит в такой же степени от нию АД и возникновению аритмий, но поскольку брети­
продолжительности лечения, как и от сывороточной кон­ лия тозилат назначается тяжелым больным с нестабиль­
центрации, и поэтому увеличение сывороточной кон­ ной гемодинамикой, это действие обычно остается неза­
центрации не позволяет судить о вероятности побочных меченным. Тем не менее бретилия тозилат лучше не на­
эффектов (Dusman et al., 1990). Накопление амиодарона значать в случаях, когда в связи с риском аритмий неже­
в тканях происходит медленно, поэтому обычно исполь­ лательно усиление симпатических влияний, например
зуют высокую насыщающую дозу (от 800 до 1600 мг/сут при гликозидной интоксикации. Напротив, артериаль­
внутрь) в течение нескольких недель, после чего перехо­ ная гипотония (за счет нарушения обратного захвата нор­
дят на поддерживающую дозу. Последняя зависит от вы­ адреналина) — довольно частый побочный эффект бре­
раженности побочных реакций и вида аритмии. При уг­ тилия тозилата. При ее возникновении необходима ин-
рожающих жизни аритмиях поддерживающая доза выше фузионная терапия. Поскольку бретилия тозилат при­
300 мг/сут, если не возникает значимых побочных эф­ водит к фармакологической десимпатизации, назначе­
фектов. В случаях же, когда возникновение аритмии не ние обычных доз катехоламинов, например дофамина,
представляет серьезной опасности, например при мер­ может вызвать значительный подъем АД. Бретилия то­
цательной аритмии, поддерживающая доза не превосхо­ зилат должен очень осторожно назначаться в тех случа­
дит 200 мг/сут. Элиминация амиодарона происходит оченьях, когда может быть опасным его сосудорасширяющее
медленно, поэтому достаточно приема 1 раз в сутки; про­ действие: при аортальном стенозе, стенозе сонных арте­
пуск одной или двух доз обычно не приводит к возникно­ рий, гипертрофической кардиомиопатии. Пируэтная та­
вению аритмии. хикардия на фоне лечения бретилия тозилатом обычно
У больных с печеночной, почечной и сердечной недо­ не возникает.
статочностью дозу амиодарона снижать не надо. В то же Фармакокинетика. Бретилия тозилат выводится почка­
время амиодарон значительно подавляет печеночную и ми в неизмененном виде, в печени почти не метаболизи-
почечную элиминацию многих других препаратов. Сре­ руется. При почечной недостаточности скорость инфу-
зии рекомендуют снижать, хотя побочные эффекты, обу­ Антиаритмические средства 739
словленные накоплением бретилия тозилата, у таких бо­
льных не описаны. У собак при в/в введении между дос­ виде. При почечной недостаточности дозу снижают. При
тижением максимальной сывороточной концентрации одновременном приеме с препаратами, индуцирующи­
бретилия тозилата и максимальным удлинением периода ми микросомальные ферменты печени (например, с фе-
рефрактерности в кардиомиоцитах желудочков проходит нитоином), может потребоваться увеличение дозы дизо-
около 2 ч (Anderson et al., 1980). Это позволяет предполо­ пирамида.
жить, что фармакологическое действие бретилия тозила­ Дофетилид. Это мощный и высокоизбирательный блока­
та начинается только после его распределения в тканях. тор быстрого компонента калиевого тока задержанного
Формы для приема внутрь не нашли применения в выпрямления (1Кг). В силу своей избирательности он не
связи с выраженной артериальной гипотонией и низкой вызывает внесердечных побочных реакций. Дофетилид
биодоступностью (около 35%). Артериальной гипото­ назначается для поддержания синусового ритма при мер­
нии, вызванной бретилия тозилатом, можно избежать цательной аритмии. В исследовании DIAMOND (Danish
одновременным назначением трициклических антиде­ Investigations of Arrhythmia and Mortality On Dofetilide —
прессантов, например протриптилина, которые устра­ Датское исследование влияния дофетилида на аритмии и
няют действие бретилия тозилата на обратный захват смертность; Torp-Pedersen et al., 1999) было показано,
норадреналина (Woosley et al., 1982). В небольшом ко­ что дофетилид не влияет на смертность при тяжелой сер­
личестве исследований показано, что при совместном дечной недостаточности и после инфаркта миокарда.
назначении с трициклическими антидепрессантами ан- Дофетилид в настоящее время используется только спе­
тиаритмическое действие бретилия тозилата сохраня­ циально обученным персоналом в отдельных медицин­
ется. ских учреждениях.
Дизопирамид. Этот препарат (Morady et al., 1982) по сво­
им электрофизиологическим свойствам очень близок к
хинидину, но вызывает другие побочные реакции. Дизо­
пирамид применяют для поддержания синусового ритма
при мерцательной аритмии и трепетании предсердий и
предотвращения желудочковой тахикардии и фибрилля­
ции желудочков. Препарат представляет собой рацеми­
ческую смесь /- и d-дизопирамида.

Побочные эффекты. В клинических испытаниях дофети­

лид вызывал пируэтную тахикардию у 1—3% больных,
несмотря на строгие отборочные критерии (например,
отсутствие гипокалиемии) и постоянный контроль ин­
тервала QT. Частота пируэтной тахикардии при более
широком применении дофетилида, выпущенного на ры­
нок лишь в 2000 г., не известна. Другие побочные реак­
Дизопирамид ции возникают не чаще, чем при приеме плацебо.
Фармакокинетика. Дофетилид в основном выводится в
Механизм действия и побочные реакции. По своему элект-неизмененном виде почками. При легкой и среднетя­
рофизиологическому действию in vitro d-дизопирамид желой почечной недостаточности для снижения риска
близок к хинидину (Mirro et al., 1981). У /-дизопирамида пируэтной тахикардии дозы корректируют в соответст­
блокирующее действие на быстрые натриевые каналы вии с СКФ. Дофетилид не назначают при тяжелой по­
такое же, но он не удлиняет потенциал действия. Дизо­ чечной недостаточности и вместе с препаратами, подав­
пирамид (рацемат), в отличие от хинидина, не блокирует ляющими транспорт катионов в почках. Кроме того, до­
а-адренорецепторы. В то же время он оказывает выра­ фетилид подвергается незначительному метаболизму в
женное М-холиноблокирующее действие, вызывая соот­ печени.
ветствующие побочные реакции: обострение глаукомы, Ибутилид. Этот препарат (Murray, 1998) подавляет быст­
запор, сухость во рту и задержку мочи. Последняя чаще рый компонент калиевого тока задержанного выпрямле­
возникает у мужчин при простатизме, но возможна и у ния (1Кг), а в некоторых экспериментальных моделях еще
женщин. Сердечные побочные эффекты дизопирамида и усиливает медленный натриевый ток. И то, и другое
включают снижение сократимости, которое может при­ может лежать в основе удлинения потенциала действия.
водить к сердечной недостаточности (Podrid et al., 1980), Ибутилид назначают в/в (1 мг в течение 10 мин) для бы­
и пируэтную тахикардию. строго восстановления синусового ритма при мерцатель­
Фармакокинетика. Дизопирамид хорошо всасывается ной аритмии и трепетании предсердий. При трепетании
при приеме внутрь. Доля дизопирамида, связанного с предсердий ибутилид эффективен в 50—70% случаев, то­
белками плазмы, уменьшается при увеличении общей гда как при мерцательной аритмии — лишь в 30—50%.
концентрации препарата, поэтому при небольшом уве­ Лечение наиболее успешно в первые несколько дней от
личении общего количества препарата концентрация сво­ начала пароксизма, а затем эффективность его быстро
бодного дизопирамида может увеличиваться значитель­ снижается. Главный побочный эффект — пируэтная та­
но (Lima et al., 1981). Дизопирамид частично метаболи- хикардия, развивающаяся у 6% больных и в трети случаев
зируется в печени с образованием малоактивных метабо­ требующая экстренной кардиоверсии. Ибутилид не на­
литов, а частично выводится почками в неизмененном значают внутрь, поскольку он подвергается значитель-
740 Глава 35 Побочные эффекты. При быстром в/в введении больших
доз лидокаина могут возникать эпилептические припад­
ному метаболизму при первом прохождении через пе­ ки. Если же сывороточная концентрация лидокаина мед­
чень. Т|/2 ибутилида — 2—12 ч (в среднем 6 ч). ленно нарастает до токсического уровня (при длитель­
ном лечении), то чаще развиваются тремор, дизартрия и
нарушения сознания. Ранний признак лидокаиновой ин­
токсикации — нистагм.
Фармакокинетика. Лидокаин хорошо всасывается, но
подвергается значительному, хотя и непостоянному, ме­
таболизму при первом прохождении через печень (Thom­
pson et al., 1973). В связи в этим его не назначают внутрь.
В принципе, поддержание терапевтических концентра­
Лидокаин. Этот местный анестетик обладает антиарит- ций возможно при регулярных в/м инъекциях, но пред­
мическими свойствами, и его применяют для купирова­ почитают в/в путь введения (табл. 35.5). При метаболиз­
ния желудочковых аритмий. Раньше лидокаин вводили ме лидокаина образуются глицил(н)ксилидид и моно-
всем больным с подозрением на инфаркт миокарда, и это этилглицил(н)ксилидид, обладающие меньшей актив­
приводило к снижению риска фибрилляции желудочков ностью в отношении быстрых натриевых каналов. Гли-
(Lie et al., 1974). Однако, как выяснилось, при этом по­ цил(н)ксилидид и лидокаин конкурируют за участки свя­
вышалась смертность (Hine et al., 1989) — возможно, по­ зывания на быстрых натриевых каналах, что может при­
тому, что лидокаин усугубляет АВ-блокаду и, изредка, водить к снижению активности лидокаина при в/в инфу­
сердечную недостаточность. Поэтому в настоящее время зии, сопровождающейся накоплением глицил(н)ксили-
от обязательного введения лидокаина при подозрении на дида (Bennett et al., 1988). С другой стороны, при инфу­
инфаркт миокарда отказались. зии, продолжающейся более 24 ч, снижается элимина­
ция лидокаина, видимо, за счет конкуренции между ли-
докаином и его метаболитами за ферменты печени (Le-
Lorieretal., 1977; Suzuki etal., 1984).
Сывороточная концентрация лидокаина после введе­
ния снижается биэкспоненциально, поэтому его фарма­
кокинетика описывается многокамерной моделью (гл. 1).
После однократного в/в введения концентрация лидока­
Лидокаин ина быстро снижается (Т1/2 около 8 мин), что отражает
распределение препарата в тканях. Окончательный Т1/2,
Механизм действия. Лидокаин блокирует как открытые, составляющий обычно 100—120 мин, отражает печеноч­
так и инактивированные быстрые натриевые каналы. На ный метаболизм лидокаина. Эффект лидокаина зависит
изолированных кардиомиоцитах показано, что он увели­ от его сывороточной концентрации. Поэтому при струй­
чивает вероятность перехода быстрого натриевого кана­ ном введении лидокаина аритмия может прекращаться,
ла в инактивированное состояние (Balser et al., 1996). но затем возобновляться по мере распределения препа­
У лидокаина тВ0ССТ очень мала, поэтому действие его наи­ рата в тканях и падения его сывороточной концентра­
более выражено в деполяризованных клетках (например, ции. Чтобы этого избежать, применяют следующую схе­
при ишемии) и при высокой ЧСС. При предсердных му. Сначала вводят 3—4 мг/кг в/в в течение 20—30 мин
аритмиях лидокаин неэффективен — возможно, потому, (например, 100 мг, затем 3 раза по 50 мг каждые 8 мин).
что предсердные потенциалы действия коротки, и быст­ Далее проводят инфузию со скоростью 1—4 мг/мин; та­
рые натриевые каналы относительно малую часть време­ кая скорость введения соответствует скорости печеноч­
ни находятся в инактивированном состоянии (Hondeg- ного метаболизма. Сывороточная концентрация лидока­
hem and Katzung, 1984). В некоторых исследованиях ли­ ина достигает стационарного уровня через 8—10 ч инфу­
докаин повышал ток через калиевые каналы аномально­ зии. Если скорость поддерживающей инфузии слишком
го выпрямления Kir, но клиническое значение этого фак­ мала, аритмия может рецидивировать через несколько
та не выяснено. Лидокаин гиперполяризует волокна Пур­ часов после начала успешной, казалось бы, терапии. С
кинье, деполяризованные в результате низкой внекле­ другой стороны, слишком быстрая инфузия может при­
точной концентрации К+ или растяжения (Arnsdorf and вести к побочным реакциям. Для выбора правильной
Bigger, 1972); возникающее при этом повышение скоро­ поддерживающей дозы измеряют сывороточную кон­
сти проведения может подавлять реципрокные аритмии. центрацию лидокаина после предполагаемого достиже­
Лидокаин подавляет автоматизм за счет снижения ско­ ния стационарного состояния.
рости спонтанной диастолической деполяризации и уве­ При сердечной недостаточности объем распределения
личения порога возбуждения. Продолжительность по­ лидокаина снижается, поэтому насыщающую дозу уме­
тенциала действия не изменяется или несколько умень­ ньшают (Thompson et al., 1973). Поскольку элиминация
шается; последний эффект, возможно, обусловлен бло­ лидокаина также снижается, необходимо уменьшить и
кадой небольшой популяции быстрых натриевых кана­ поддерживающие дозы. Кроме того, элиминация лидо­
лов с поздней инактивацией. Интервал PQ и комплекс каина уменьшается при заболеваниях печени (Thompson
QRS обычно не изменяются, а интервал QT может неско­ et al., 1973), приеме циметидина и (З-адреноблокаторов, а
лько укорачиваться. Лидокаин почти не влияет на гемо­ также при продолжительной инфузии лидокаина (Nies et
динамику, хотя известны редкие случаи усугубления сер­ al., 1976; LeLorieret al., 1977; Feelyetal., 1982). В этих ус­
дечной недостаточности, особенно у больных с выра­ ловиях необходимо регулярное измерение сывороточ­
женной дисфункцией левого желудочка. ной концентрации лидокаина и поддержание ее в тера-
певтическом диапазоне (1,5—5 мкг/мл). Лидокаин свя­ Антиаритмические средства 741
зывается с белком острой фазы воспаления кислым
а,-гликопротеидом. При инфаркте миокарда и других бочных реакций. Лабораторные эксперименты и отдель­
заболеваниях концентрация этого белка увеличивается, ные клинические случаи свидетельствуют о том, что мек­
что приводит к снижению доли свободного препарата. силетин предотвращает пируэтную тахикардию при вро­
Видимо, именно поэтому при инфаркте миокарда для жденном удлинении интервала QT, связанном с наруше­
достижения антиаритмического действия иногда требу­ нием инактивации быстрых натриевых каналов (Shimizu
ются более высокие дозы, причем больные хорошо их пе­ and Antzelevitch, 1997).
реносят (Alderman etal., 1974; Kessler etal., 1984). Морацизин. Это производное фенотиазина представляет
Магния сульфат. Сообщалось, что в/в введение 1—2 г собой блокатор быстрых натриевых каналов и использу­
сульфата магния предотвращает рецидивы пируэтной ется для длительного лечения желудочковых аритмий
тахикардии, даже при нормальном уровне магния в сы­ (Clyne et al., 1992). В контролируемом исследовании
воротке (Tzivoni et al., 1988). Однако этот эффект не был CAST II морацизин увеличивал смертность в остром пе­
проверен в контролируемых испытаниях. Механизм дей­ риоде инфаркта миокарда и не увеличивал выживаемость
ствия магния не известен. Поскольку он не укорачивает на более отдаленных сроках (Cardiac Arrhythmia Suppres­
интервал QT, возможно влияние на входящие токи (на­ sion Trial II Investigators, 1992). Морацизин подвергается
пример, кальциевый), лежащие в основе триггерной ак­ значительному метаболизму при первом прохождении
тивности на фоне ранней последеполяризации (Jack­ через печень. Его Т,/2 составляет около 2 ч, но антиарит­
man et al., 1988; Roden, 1991b). Кроме того, магний ус­ мическое действие продолжается намного дольше, веро­
пешно применялся при аритмиях, вызванных глико­ ятно, за счет активных метаболитов.
зидной интоксикацией (Seller, 1971). Крупные плаце-
бо-контролируемые испытания, в которых проверялось
влияние в/в введения сульфата магния на исход инфар­
кта миокарда, не привели к однозначным выводам (Wo­
ods and Fletcher, 1994; ISIS-4 Collaborative Group, 1995).
Магний назначают внутрь для профилактики гипомаг-
ниемии, но данных за то, что длительный прием магния
внутрь оказывает непосредственное антиаритмическое
действие, нет.
Мексилетин и токаинид. Это производные лидокаина,
Прокаинамид. Это производное местного анестетика
специально разработанные для приема внутрь (при их
прокаина. По электрофизиологическим свойствам про­
синтезе добивались того, чтобы они в меньшей степени
каинамид близок к хинидину, но, в отличие от хинидина,
метаболизировались при первом прохождении через пе­
не обладает ваголитическим и а-адреноблокирующим
чень; Roden and Woosley, 1986b; Campbell, 1987). Ихэлек-
действием. При в/в введении он переносится лучше, чем
трофизиологические эффекты такие же, как у лидокаи­
хинидин, и применяется для купирования многих желу­
на. Основные дозозависимые побочные эффекты — тре­
дочковых и наджелудочковых тахикардий. Напротив, при
мор и тошнота; при приеме препаратов с едой они менее
длительном приеме внутрь часто возникают побочные
выражены. Токаинид применяется редко, поскольку вы­
реакции.
зывает аплазию костного мозга и пневмосклероз, спо­
собные привести к смерти.

Механизм действия. Прокаинамид относится к блокато-

рам быстрых натриевых каналов со средней тВ0ССТ. Он свя­
зывается с каналами в открытом состоянии. Кроме того,
он увеличивает продолжительность потенциала дейст­
вия почти во всех кардиомиоцитах, возможно, за счет по­
давления выходящих калиевых токов. Прокаинамид сни­
жает автоматизм, продлевает рефрактерный период и за­
медляет проведение. Основной метаболит прокаинами-
да — N-ацетилпрокаинамид — столь же эффективно уд­
линяет потенциал действия, но не блокирует быстрые
натриевые каналы (Dangman and Hoffman, 1981). При
длительном приеме прокаинамида периоды рефрактер­
Мексилетин метаболизируется микросомальными фер­ ности кардиомиоцитов и интервал QT постепенно нара­
ментами печени, индуцируемыми такими препаратами, стают; это может быть, по крайней мере частично, обу­
как фенитоин. Токаинид выводится почками, поэтому словлено тем, что сывороточная концентрация N-аце-
его дозу снижают при почечной недостаточности. Оба тилпрокаинамида становится больше, чем самого прока­
средства используют при желудочковых тахикардиях; со­ инамида. Что же касается снижения проводимости и рас­
четание этих препаратов с хинидином и соталолом по­ ширения комплекса QRS, то это эффекты самого прока­
зволяет повысить эффективность и снизить число по­ инамида. Отрицательное инотропное действие прока-
742________________________________________________ Глава 35 мическую смесь. Активность изомеров пропафенона в
отношении быстрых натриевых каналов не различается,
инамида незначительно, но в высоких концентрациях он но ^/-пропафенон блокирует p-адренорецепторы in vitro;
может вызвать артериальную гипотонию — возможно, за это действие in vivo проявляется лишь у некоторых боль­
счет ганглнеблокирующего действия. ных и зависит от скорости метаболизма (см. ниже). Про­
Побочные эффекты. Основные побочные реакции — ар­ пафенон удлиняет интервал PQ и увеличивает ширину
териальная гипотония и снижение проводимости — комплекса QRS. Препарат назначают внутрь для поддер­
возникают при высоких сывороточных концентрациях жания синусового ритма при наджелудочковых тахикар­
( > 1 0 мкг/мл), особенно при в/в введении. При приеме диях, в том числе и при мерцательной аритмии; кроме
внутрь часто возникает дозозависимая тошнота, видимо, того, он может применяться при желудочковых аритми­
частично обусловленная высокой сывороточной концен­ ях, хотя, как и другие блокаторы быстрых натриевых ка­
трацией N-ацетилпрокаинамида. Кроме того, при увели­ налов, с умеренным успехом.
чении сывороточной концентрации N-ацетилпрокаина-
мида, особенно выше 30 мкг/мл, может развиваться пи­ СН2-СН2-СО
руэтная тахикардия. Очень редко (в 0,2% случаев) прока­ Ж^О-СН2-СНОН-СН2
инамид вызывает аплазию костного мозга, способную
привести к смерти; механизм ее возникновения не извес­ (QjJ NH-C3H7
тен, но эта побочная реакция не дозозависима.
При длительном лечении у большинства больных по­ Пропафенон
являются лабораторные признаки лекарственного вол-
чаночного синдрома, например увеличение титра анти- Побочные эффекты пропафенона включают увеличе­
нуклеарных антител (Woosley et al., 1978). Само по себе ние частоты желудочковых сокращений при мерцатель­
появление антинуклеарных антител — не повод для от­ ной аритмии, повышение частоты и тяжести пароксиз­
мены препарата, но у 25—50% больных в конце концов мов реципрокной желудочковой тахикардии, усугубле­
развивается волчаночный синдром, ранние признаки ко­ ние сердечной недостаточности, а также эффекты, свя­
торого — боль в мелких суставах и сыпь. Могут возникать занные с p-адреноблокирующим действием, такие, как
и более тяжелые симптомы, такие, как перикардит и там­ синусовая брадикардия и бронхоспазм (гл. 10).
понада сердца; поражение почек наблюдается редко. Фармакокинетика. Пропафенон хорошо всасывается.
Фармакокинетика. Элиминация прокаинамида проис­ Элиминация осуществляется путем печеночного мета­
ходит быстро (как печенью, так и в неизмененном виде болизма и почечной экскреции. У большинства людей
почками), Т1/2 составляет 3—4 ч. В печени метаболизм пропафенон подвергается значительному метаболизму
протекает в основном путем N-ацетилирования N-аце- при первом прохождении через печень с образованием
тилтрансферазой (гл. 1) с образованием N-ацетилпрока­ 5-гидроксипропафенона, обладающего таким же, как и
инамида. Последний выводится почками (Т1/2 6—10 ч), в пропафенон, действием на быстрые натриевые каналы,
незначительном количестве может вновь образовывать но значительно менее выраженной р-адреноблокирую-
прокаинамид. В связи с быстрым выведением прокаин­ щей активностью. За образование этого метаболита отве­
амида и его метаболита обычно применяют препараты чает изофермент IID6 цитохрома Р450 (гл. 1). Примерно
длительного действия. При почечной недостаточности у 7% белых и темнокожих этот изофермент неактивен;
сывороточные концентрации прокаинамида и N-аце­ сывороточная концентрация пропафенона при данной
тилпрокаинамида повышаются и могут достигать токси­ дозе у них выше, и значительно чаще возникают побоч­
ческого уровня (Drayer et al., 1977). В этих случаях необ­ ные реакции, в том числе связанные с блокадой р-адре-
ходимо снижение доз или кратности приема, а также сле­ норецепторов. При увеличении концентрации пропафе­
жение за сывороточной концентрацией как прокаин­ нона изофермент IID6 насыщается, и дальнейшее увели­
амида, так и N-ацетилпрокаинамида. Ориентироваться чение дозы пропафенона может привести к резкому скач­
на суммарную концентрацию прокаинамида и N-аце- ку сывороточной концентрации. Кроме того, сыворо­
тилпрокаинамида нельзя, поскольку они обладают раз­ точная концентрация пропафенона может повышаться
ной фармакологической активностью. при угнетении изофермента IID6 некоторыми препара­
Волчаночный синдром развивается чаще и быстрее у тами, например хинидином и флуоксетином. При сыво­
лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов роточной концентрации пропафенона выше 1 мкг/мл он
(Woosley et al., 1978). Кроме того, волчаночный синдром, оказывает p-адреноблокирующее действие, что проявля­
вызванный прокаинамидом, быстро проходит при заме­ ется, в частности, снижением ЧСС при нагрузке (Lee et
не его N-ацетилпрокаинамидом. Эти факты, а также экс­ al., 1990; Morike and Roden, 1994). Другой метаболит про­
перименты на животных указывают на то, что причина пафенона, N-дезал кил пропафенон, образуется без учас­
волчаночного синдрома — сам прокаинамид (или про­ тия микросомальных ферментов печени и обладает ме­
дукты его окисления), а не N-ацетилпрокаинамид. Это ньшей активностью в отношении как быстрых натрие­
говорит о перспективности изучения N-ацетилпрокаин­ вых каналов, так и Р-адренорецепторов. При умеренной
амида и его производных как антиаритмических средств и тяжелой печеночной недостаточности дозу пропафе­
(Roden, 1993). нона необходимо снижать до 20—30% обычной, а также
Пропафенон. Это блокатор быстрых натриевых каналов с следить за сывороточной концентрацией препарата. Не
большой тв0ССТ (Funck-Brentano et al., 1990). По некото­ ясно, нужно ли снижать дозу пропафенона при почечной
рым данным, пропафенон, как и флекаинид, блокирует недостаточности.
также калиевые каналы. Основное действие пропафено- Сердечные гликозиды. Механизм действия. Сердечные
на — замедление проведения в тканях с быстрыми потен­ гликозиды обладают положительным инотропным дей­
циалами действия. Препарат представляет собой раце­ ствием и широко применяются при сердечной недоста­
точности (гл. 34). Положительное инотропное действие Антиаритмические средства_____________________________ 743
обусловлено увеличением внутриклеточной концент­
рации кальция (Smith, 1988), но с этим же связаны и комплекса синусового происхождения), двунаправлен­
аритмии при гликозидной интоксикации. Сердечные ная желудочковая тахикардия (бывает очень редко), та­
гликозиды увеличивают скорость спонтанной диасто­ хикардия из АВ-соединения и АВ-блокада разных степе­
лической деполяризации (то есть повышают частоту ней. При тяжелой интоксикации (обычно при попытках
разрядов клеток — водителей ритма), особенно при низ­ самоубийства) возникает значительная гиперкалиемия
кой внеклеточной концентрации К+. Кроме того, сер­ за счет подавления Na+,K+-ATOa3bi и выраженная бра­
дечные гликозиды повышают парасимпатический то­ дикардия, устойчивая даже к элекгрокардиостимуляции.
нус, что ведет к снижению кальциевого тока и актива­ Высокая сывороточная концентрация сердечных гли­
ции холинозависимого калиевого тока в предсердиях, козидов повышает риск фибрилляции желудочков при
синусовом и АВ-узле. Возникающие при этом электро- электрической кардиоверсии, однако при терапевтиче­
физиологические эффекты включают укорочение пред­ ских концентрациях электрическая кардиоверсия безо­
сердных потенциалов действия, гиперполяризацию си­ пасна.
нусового и АВ-узла, ведущую к снижению автоматизма При легкой гликозидной интоксикации достаточно
синусового узла, замедлению проведения в АВ-узле и снижения дозы и слежения за ЭКГ до разрешения симп­
увеличению его рефрактерного периода. Благодаря по­ томов интоксикации. При синусовой брадикардии и
следнему свойству сердечные гликозиды применяют при АВ-блокаде кратковременное действие оказывает в/в
реципрокных аритмиях с вовлечением АВ-узла и для введение атропина. При некоторых тахикардиях может
снижения частоты желудочковых сокращений при мер­ быть эффективен Mg2+ (Seller, 1971). При опасных арит­
цательной аритмии. Особенно удобны сердечные гли­ миях используют антидигоксин — Fab-фрагменты анти­
козиды при мерцательной аритмии: ей часто сопутству­ тел к дигоксину, которые связывают дигоксин и диги­
ет сердечная недостаточность, которая может усилива­ токсин и значительно увеличивают их выведение почка­
ться при назначении других препаратов с отрицатель­ ми (гл. 34). Сывороточная концентрация сердечных гли­
ным дромотропным действием, таких, как антагонисты козидов при этом заметно возрастает, но за счет связан­
кальция и p-адреноблокаторы. Однако при тяжелой сер­ ного и потому неактивного препарата. При тяжелом на­
дечной недостаточности симпатический тонус обычно рушении функции синусового или АВ-узла может потре­
значительно повышен, и при этом сердечные гликози­ боваться электрокардиостимуляция. Кроме антидигок-
ды незначительно снижают частоту желудочковых со­ сина при гликозидной интоксикации используют лидо-
кращений; впрочем, иногда даже умеренное ее умень­ каин, фенитоин и препараты калия; последние следует
шение может заметно облегчить сердечную недостаточ­ назначать с осторожностью, поскольку они могут усили­
ность. При других состояниях, сопровождающихся по­ вать АВ-блокаду. Сердечные гликозиды обладают пря­
вышением симпатического тонуса и увеличением АВ-про- мым сосудосуживающим действием и при в/в введении
водимости (например, при хронических заболеваниях могут приводить к серьезным последствиям у больных с
легких и тиреотоксикозе), сердечные гликозиды также выраженным атеросклерозом; описаны нарушения ме­
могут оказывать лишь незначительное влияние на час­ зентериального и коронарного кровообращения.
тоту желудочковых сокращений. При тиреотоксикозе, Фармакокинетика. В США наиболее широко использу­
кроме того, ускоряется выведение дигоксина. При по­ ется дигоксин, для постоянного лечения применяется
вышении симпатического тонуса и гипоксии может уси­ также дигитоксин. Биодоступность дигоксина в таблет­
ливаться влияние сердечных гликозидов на автоматизм ках составляет 75%, в капсулах — более 90%. У некоторых
и позднюю последеполяризацию, при этом увеличива­ больных дигоксин метаболизируется кишечной микро­
ется риск побочных эффектов. На ЭКГ действие глико­ флорой, что значительно снижает его биодоступность.
зидов отражается удлинением интервала PQ и неспеци­ В этих случаях назначают более высокие дозы, но следует
фическими изменениями сегмента ST, механизм кото­ помнить, что назначение антибиотиков, угнетающих мик­
рых не изучен. рофлору (в частности, эритромицина и тетрациклинов),
Побочные эффекты. Гликозидная интоксикация встре­ может вызвать у таких больных гликозидную интоксика­
чается достаточно часто (см. также гл. 34). Обычные ее цию. Кроме того, указанные средства могут подавлять
проявления — аритмии, тошнота, психические наруше­ функцию Р-гликопротеида в почках (см. ниже), что так­
ния, нечеткость зрения, ксантопсия. Эти симптомы ино­ же может вести к гликозидной интоксикации. В крови
гда сначала остаются незамеченными, поскольку возни­ дигоксин на 20—30% связывается с белками плазмы. Ди­
кают у тяжелых больных, принимающих множество дру­ гоксин назначают как в/в, так и внутрь. Насыщение ди-
гих препаратов. Аритмии, вызванные гликозидной ин­ гоксином органов-мишеней происходит достаточно мед­
токсикацией, чаще возникают при увеличении сыворо­ ленно, поэтому проявления его эффектов (например, уд­
точной концентрации сердечных гликозидов, гипоксии линение интервала PQ или снижение частоты желудоч­
(например, у легочных больных), а также при гипокалие­ ковых сокращений при мерцательной аритмии) можно
мии, гипомагниемии и гиперкальциемии. При глико­ обнаружить лишь через несколько часов даже после в/в
зидной интоксикации могут возникать любые аритмии, введения. Насыщающая доза дигоксина, при которой не
но некоторые встречаются особенно часто. О гликозид­ возникает гликозидной интоксикации, составляет 1—
ной интоксикации необходимо думать при тахикардиях, 1,5 мг/сут внутрь. При длительном лечении дигоксином
вызванных поздней последеполяризацией и возникаю­ бывает полезным измерять сывороточную концентра­
щих одновременно с нарушениями функции синусового цию дигоксина и подбирать такую поддерживающую до­
и АВ-узла. В типичном случае это предсердная тахикар­ зу (обычно 0,125—0,375 мг/сут внутрь), чтобы эта кон­
дия с АВ-блокадой, но могут встречаться и желудочковая центрация составляла 0,5—2 нг/мл (табл. 35.5). Некото­
бигеминия (желудочковая экстрасистола после каждого рым больным требуются большие дозы, и, хотя нередко
744____________________________
они хорошо переносятся, риск побочных реакций при
таких дозах возрастает.
___________________ Глава 35 вороточной концентрацией дигитоксина. При приеме
хинидина гликозидная интоксикация возникает насто­
лько часто, что, назначая хинидин, дозу дигоксина сни­
жают обязательно. Другие средства, повышающие сыво­
роточную концентрацию дигоксина, включают верапа­
мил, дилтиазем, амиодарон, циклоспорин, итраконазол,
пропафенон, флекаинид и спиронолактон. Эти препара­
ты повышают уровень дигоксина не столь предсказуемо,
поэтому при их назначении измерять сывороточную кон­
центрацию дигоксина и корректировать его дозу можно
лишь в случае необходимости. Для выведения дигоксина
большое значение имеет перенос при помощи Р-глико-
протеида. Нарушение этого переноса, возможно, играет
роль в снижении элиминации дигоксина под действием
хинидина и других препаратов (Fromm et al., 1999). При­
ем некоторых лекарственных средств (например, диу­
ретиков, амфотерицина В и глюкокортикоидов) может
приводить к гипокалиемии, на фоне которой вызван­
ные гликозидной интоксикацией аритмии могут усу­
губляться.
Соталол. Это неизбирательный p-адреноблокатор, кото­
рый способен также удлинять потенциал действия за счет
подавления калиевого тока задержанного выпрямления,
а возможно, и других калиевых токов (Hohnloser and Wo­
osley, 1994). Соталол применяется в виде рацемической
смеси: /-соталол значительно более активен в отношении
Р-адренорецепторов, но оба изомера примерно одинако­
во блокируют калиевые каналы.

ОН
I
CHCH2NHCH(CH3)2

Соталол

В США соталол разрешен к применению при сочета­

нии желудочковых тахиаритмий и мерцательной арит­
мии или трепетания предсердий. При желудочковых
аритмиях он не уступает большинству блокаторов быст­
рых натриевых каналов (Mason, 1993).
Соталол удлиняет потенциал действия во всех кардио­
миоцитах, что сопровождается увеличением интервала
QT. Соталол снижает автоматизм, замедляет АВ-прове-
дение и удлиняет период рефрактерности АВ-узла за счет
Т1/2 дигоксина обычно составляет около 36 ч, поэтому блокады как калиевых каналов, так и Р-адренорецепто­
поддерживающую дозу назначают раз в сутки. Примерно ров. При этом он не оказывает действия на проводимость
на 80% препарат выводится почками в неизмененном ви­ в тканях с быстрыми потенциалами действия. In vitro со­
де. При почечной недостаточности и гипотиреозе дозы талол вызывает раннюю последеполяризацию и триггер­
снижают и следят за сывороточной концентрацией ди­ ную активность (Strauss et al., 1970), а в клинике может
гоксина. Дигитоксин элиминируется преимущественно вызывать пируэтную тахикардию, особенно при гипока­
путем печеночного метаболизма и может использоваться лиемии. Эта побочная реакция соталол а, в противопо­
у больных с нарушением функции почек. Элиминация ложность хинидиновой пируэтной тахикардии, дозоза­
дигитоксина повышается под действием таких препара­ висима и является основным осложнением его передози­
тов, как фенитоин и рифампицин, индуцирующих фер­ ровки. Впрочем, иногда пируэтная тахикардия возника­
менты печеночного метаболизма (гл. 1). Т1/2 дигитоксина ет и при низких дозах, но чаще это происходит у больных
составляет около 7 сут, а терапевтический диапазон — с почечной недостаточностью, поскольку соталол выво­
10—30 нг/мл. Дигитоксин в значительной степени свя­ дится в неизмененном виде почками. Остальные побоч­
зывается с белками плазмы. ные эффекты соталола связаны с его р-адреноблокирую-
Хинидин увеличивает сывороточную концентрацию щим действием (гл. 10).
дигоксина за счет снижения элиминации и объема рас­ Фенитоин. Это противосудорожное средство (гл. 21), об­
пределения; после назначения хинидина концентрация ладающее способностью блокировать инактивирован­
дигоксина стабилизируется на новом уровне за 4—5 Т1/2, ные быстрые натриевые каналы кардиомиоцитов. Фени­
то есть примерно за неделю (Leashey et al., 1978). Похо­ тоин применялся для купирования и профилактики же­
жие данные получены и при длительном слежении за сы­ лудочковых аритмий, а также при гликозидной интокси­
кации (Atkinson and Davison, 1974). Он блокирует быст­ Антиаритмические средства_____________________________ 745
рые натриевые каналы с малой тв0ССТ и незначительно уве­
личивает ширину комплекса QRS при длительном при­ (Ikeda et al., 1985). Флекаинид не вызывает ни раннюю
менении. Фенитоин подвергается значительному, но на­ последеполяризацию in vitro, ни пируэтную тахикардию.
сыщаемому метаболизму при первом прохождении через В предсердиях флекаинид удлиняет потенциал действия.
печень; поэтому небольшое увеличение дозы может при­ Этот эффект наиболее выражен при высокой ЧСС, что
водить к резкому увеличению сывороточной концентра­ особенно важно для подавления аритмий (хинидин, на­
ции и побочным реакциям (Richens, 1979). Значительная против, в большей мере удлиняет потенциал действия
часть фенитоина связывается с белками плазмы, но сте­ при низкой ЧСС; Wang et al., 1990). Флекаинид увеличи­
пень связывания может быть разной. Например, при не­ вает продолжительность интервалов PQ и QT и ширину
которых заболеваниях почек доля связанного фенитоина комплекса QRS даже при нормальной ЧСС.
снижается с 90 до 80%, а концентрация свободного пре­ Побочные эффекты. У большинства больных флекаинид
парата при этом удваивается. Чтобы не допустить побоч­ вызывает незначительные жалобы, среди которых чаще
ных эффектов, необходимо измерять концентрацию сво­ всего встречается нечеткость зрения (дозозависимый по­
бодного, а не общего фенитоина. В токсических концен­ бочный эффект). При дисфункции левого желудочка фле­
трациях фенитоин вызывает центральные нарушения — каинид может усугублять сердечную недостаточность.
атаксию, нистагм, спутанность сознания. При длитель­ Наиболее серьезное побочное действие — способность
ном применении возможна гиперплазия десен. Описаны усиливать и вызывать опасные для жизни аритмии. К
тяжелые осложнения со стороны кожи и костного мозга. ним относятся увеличение частоты желудочковых сокра­
При в/в введении в некоторых случаях возникала арте­ щений при трепетании предсердий и учащение парок­
риальная гипотония и фибрилляция желудочков. Фени­ сизмов реципрокной желудочковой тахикардии; как уже
тоин индуцирует микросомальные ферменты печени, говорилось, флекаинид увеличивает смертность у боль­
усиливая метаболизм многих препаратов, в том числе хи- ных, перенесших инфаркт миокарда (Morganroth et al.,
нидина, мексилетина, дигитоксина, эстрогенов, теофил­ 1986; Crijnsetal., 1988; CAST Investigators, 1989; Ranger et
лина и витамина D (Richens, 1979). al., 1989). Видимо, все эти реакции связаны с блокадой
быстрых натриевых каналов. Кроме того, флекаинид мо­
жет усугублять АВ-блокаду.
Фармакокинетика. Флекаинид хорошо всасывается. Его
Т1/2 снижается при подкислении мочи (10 ч) и повыша­
ется при ощелачивании (17 ч), но в любом случае оста­
ется достаточно долгим, чтобы можно было назначать
препарат 2 раза в сутки (табл. 35.5). Препарат частично
Фенитоин выводится почками в неизмененном виде, а частично
метаболизируется в печени с образованием неактивных
Флекаинид. Это блокатор быстрых натриевых каналов с метаболитов. Активность изофермента IID6 цитохрома
очень большой тВ0ССТ (Roden and Woosley, 1986а). В иссле­ Р450, осуществляющего метаболизм флекаинида, мо­
довании CAST флекаинид увеличивал смертность после жет значительно различаться у разных людей (Gross et
инфаркта миокарда (CAST Investigators, 1989). Тем не ме­al., 1989). Впрочем, даже при врожденном отсутствии
нее он разрешен к применению для поддержания сину­ активного изофермента IID6 или ингибировании его
сового ритма при наджелудочковых тахикардиях, вклю­ такими препаратами, как хинидин и флуоксетин, фле­
чая мерцательную аритмию, в отсутствие органического каинид достаточно быстро выводится почками и не на­
поражения сердца (Anderson et al., 1989; Henthom et al., капливается. При сочетании почечной недостаточно­
1991). Энкаинид, обладающий похожим действием, уже сти и отсутствия активного изофермента IID6 флекаи­
не применяется. нид может накапливаться, и его сывороточная концент­
рация может достигать токсического уровня. Флекаи­
нид представляет собой рацемическую смесь, но его d-
и /-изомеры обладают одинаковыми электрофизиоло-
гическими и фармакокинетическими свойствами (Кго-
emer et al., 1989). По некоторым данным, для снижения
риска побочных реакций сывороточную концентрацию
флекаинида необходимо поддерживать на уровне ниже
Флекаинид 1000 нг/мл, но при предрасположенности побочные ре­
акции могут возникать и при терапевтических концент­
рациях.
Механизм действия. Флекаинид in vitro блокирует быст­ Хинидин. Еще в XVIII веке хинной коркой лечили «упор­
рый натриевый ток и быстрый компонент калиевого тока ные сердцебиения» (Levy and Azoulay, 1994). В начале
задержанного выпрямления (1Кг) в одинаковых концент­ XX века из хинной коры было выделено вещество, обла­
рациях — 1—2 мкмоль/л (Ikeda et al., 1985; Follmer and дающее наибольшей антиаритмической активностью.
Colatsky, 1990). Кроме того, in vitro он блокирует также Им оказался хинидин, диастереомер противомалярий­
кальциевые каналы. Флекаинид укорачивает потенциал ного препарата хинина. С 1920-х гг. хинидин стал испо­
действия в волокнах Пуркинье (вероятно, за счет подав­ льзоваться как антиаритмическое средство (Wencke­
ления позднего натриевого тока), но удлиняет потенциал bach, 1923). Хинидин применяется для поддержания си­
действия в кардиомиоцитах желудочков, видимо, за счет нусового ритма при мерцательной аритмии и трепета­
подавления калиевого тока задержанного выпрямления нии предсердий, а также для профилактики желудочко-
746 Глава 35 логические реакции. Чаще всего возникает тромбоцито-
пения; она может быть тяжелой, но быстро проходит при
вой тахикардии и фибрилляции желудочков (Grace and отмене препарата. Реже наблюдаются гепатит, угнетение
Camm, 1998). кроветворения и волчаночный синдром. Все эти реакции
не зависят от сывороточной концентрации хинидина.
При приеме хинидина могут возникать симптомы от­
равления хинином, в частности головная боль и шум в
ушах. В отличие от других побочных реакций, эти симп­
томы наблюдаются при высокой сывороточной концен­
трации хинидина и исчезают при ее снижении.
Кардиологические побочные эффекты. По разным дан­
ным, у 2—8% больных, получающих хинидин, значите­
льно удлиняется интервал QT и развивается пируэтная
тахикардия. В отличие от пируэтной тахикардии, вызы­
ваемой соталолом, N-ацетилпрокаинамидом и другими
препаратами, хинидиновая пируэтная тахикардия воз­
Механизм действия. Хинидин подавляет быстрый натри­ никает при терапевтических или даже субтерапевтиче-
евый ток и многие калиевые токи. Он блокирует быстрые ских сывороточных концентрациях хинидина (Jackman
натриевые каналы в открытом состоянии со средней тВ0ССТet al., 1988; Roden, 1991). Причины такой индивидуаль­
(около 3 с); как следствие, он в терапевтических концен­ ной реакции на хинидин не известны.
трациях на 10—20% расширяет комплекс QRS. Кроме то­ В высоких концентрациях хинидин может вызвать зна­
го, хинидин удлиняет интервал QT (обычно до 25%, хотя чительную блокаду быстрых натриевых каналов и, как
выраженность этого эффекта варьирует). Уже при кон­ следствие, желудочковую тахикардию. Раньше, когда для
центрации 1 мкмоль/л хинидин подавляет быстрый нат­ восстановления синусового ритма при мерцательной
риевый ток и быстрый компонент калиевого тока задер­ аритмии применялись высокие дозы хинидина, желу­
жанного выпрямления (1Кг). При более высоких концен­ дочковая тахикардия возникала весьма часто. Но сейчас
трациях хинидин подавляет медленный компонент ка­ этот метод ушел в прошлое, а вместе с ним и хинидино­
лиевого тока задержанного выпрямления (IKs), ток через вая желудочковая тахикардия.
калиевые каналы аномального выпрямления, кратковре­ Хинидин может усугублять сердечную недостаточность
менный выходящий ток, а также медленный кальциевый и нарушения проводимости. Однако большинство боль­
ток (каналы L-типа). ных с сердечной недостаточностью хорошо переносят
Блокируя быстрые натриевые каналы, хинидин увели­ хинидин, возможно, благодаря его сосудорасширяюще­
чивает порог возбуждения и снижает автоматизм. Блока­ му действию.
да калиевых каналов приводит к увеличению продолжи­ Фармакокинетика. Хинидин хорошо всасывается при
тельности потенциала действия в большинстве кардио­ приеме внутрь. Примерно на 80% он связывается с бел­
миоцитов. Это действие наиболее выражено при низкой ками плазмы, в том числе с альбумином и, как и лидока­
ЧСС. В некоторых кардиомиоцитах, например в волок­ ин, с кислым а,-гликопротеидом. В связи с этим при ря­
нах Пуркинье и средних слоях миокарда, хинидин устой­ де острых состояний (в частности, при инфаркте мио­
чиво подавляет раннюю последеполяризацию при низ­ карда) дозы хинидина увеличивают (Kessler et al., 1984).
кой ЧСС, особенно при низкой внеклеточной концент­ Большая часть хинидина подвергается окислительному
рации К+ (Roden and Hoffman, 1985). Хинидин продлева­ метаболизму в печени, и около 20% в неизмененном виде
ет период рефрактерности в большинстве кардиомиоци­ выводится почками. Один из метаболитов хинидина —
тов, вероятно, в результате как удлинения потенциала 3-гидроксихинидин — обладает сравнимой с ним актив­
действия, так и блокады быстрых натриевых каналов. ностью в отношении быстрых натриевых каналов и удли­
У интактных животных и у человека хинидин блокиру­ нения потенциала действия. Этот метаболит переносит­
ет а-адренорецепторы и оказывает ваголитическое дей­ ся больными в тех же или даже более высоких сывороточ­
ствие. Поэтому в/в введение хинидина вызывает выра­ ных концентрациях (в свободном виде), что и хинидин.
женную артериальную гипотонию и синусовую тахикар­ Другие метаболиты присутствуют в меньшем количест­
дию. Хинидин замедляет АВ-проведение, но ваголити­ ве, и активность их значительно ниже; видимо, они не
ческое действие маскирует этот эффект, поэтому удли­ имеют клинического значения.
нение интервала PQ может быть выражено в разной сте­ Дозы, необходимые для достижения терапевтической
пени. Более того, при предсердных тахикардиях, напри­ сывороточной концентрации (2—5 мкг/мл), значитель­
мер при трепетании предсердий, ваголитическое дейст­ но варьируют. Отчасти это связано с методами измере­
вие может улучшать АВ-проведение, увеличивая тем са­ ния сывороточной концентрации хинидина, поскольку
мым частоту желудочковых сокращений (табл. 35.1). при некоторых из них определяются и его метаболиты.
Внесердечные побочные эффекты. Самый частый побоч­ При почечной и сердечной недостаточности элимина­
ный эффект (у 30—50% больных) — понос. Механизм его ция хинидина почти не изменяется, поэтому дозы у этих
не известен. Обычно он возникает в первые дни лечения, больных примерно те же.
но может появляться и позже. При незначительном по­ Лекарственные взаимодействия. Хинидин значительно
носе и необходимости приема хинидина можно назна­ ингибирует изофермент IID6 цитохрома Р450. Поэтому
чить антидиарейные средства. Длительный понос может он взаимодействует с препаратами, метаболизируемыми
вести к гипокалиемии, которая повышает вероятность с участием этого изофермента; при этом, с одной сторо­
хинидиновой пируэтной тахикардии. ны, накапливаются сами эти препараты, с другой — не
Хинидин может вызывать многочисленные иммуно­ образуются их метаболиты. Так, на фоне приема хиниди-
на нарушается образование морфина из кодеина (осуще­ Антиаритмические средства_____________________________ 747
ствляемое изоферментом IID6), что снижает обезболи­
вающее действие кодеина. Наоборот, снижение метабо­ do, A.L., Bhandari, A.K., Hawkinson, R.W., and Pritchett, E.L. Preventi­
лизма пропафенона приводит к его накоплению и усиле­ on of symptomatic recurrences of paroxysmal atrial fibrillation in patients
нию блокады Р-адренорецепторов. Хинидин замедляет initially tolerating antiarrhythmic therapy. A multicenter, double-blind,
crossover study of flecainide and placebo with transtelephonic monito­
также элиминацию дигоксина и дигитоксина, что связы­ ring. Flecainide Supraventricular Tachycardia Study Group. Circulation,
вают с нарушением транспорта, опосредованного Р-гли- 1989, 80:1557-1570.
копротеидом (Fromm et al., 1999). Это необходимо учи­ Anderson, J.L., Patterson, E., Conlon, М., Pasyk, S., Pitt, B., and Luc-
тывать при назначении хинидина больным с мерцатель­ chesi, B.R. Kinetics of antifibrillatory effects of bretylium: correlation
ной аритмией, поскольку многие из них принимают ди- with myocardial drug concentrations. Am. J. Cardiol., 1980,46:583—592.
Anderson, J.L., Rodier, H.E., and Green, L.S. Comparative effects of
гоксин (Leahey et al., 1978).
beta-adrenergic blocking drugs on experimental ventricular fibrillation
Метаболизм хинидина усиливается такими препарата­ threshold. Am. J. Cardiol., 1983, 51:1196—1202.
ми, как фенобарбитал и фенитоин (Data et al., 1976). На Antzelevitch, C., Sicouri, S., Litovsky, S.H., Lukas, A., Krishnan, S.C.,
фоне приема этих препаратов для достижения терапев­ Di Diego, J.M., Gintant, G.A., and Liu, D.W. Heterogeneity within the
тических концентраций могут понадобиться очень высо­ ventricular wall: electrophysiology and pharmacology of epicardial, endo­
кие дозы хинидина. Необходимо помнить, что при отме­ cardial, and M cells. Circ. Res., 1991,69:1427—1449.
не этих препаратов концентрация хинидина в плазме мо­ Arnsdorf, M.F., and Bigger, J.T. Jr. Effect of lidocaine hydrochloride on
membrane conductance in mammalian cardiac Purkinje fibers. J. Clin.
жет резко возрасти, поэтому необходимо вовремя сни­ Invest., 1972, 51:2252-2263.
зить его дозу. Циметидин и верапамил также увеличива­ Balser, J.R., Nuss, H.B., Orias, D.W., Johns, D.C., Marban, E., Toma-
ют сывороточную концентрацию хинидина, но весьма selli, G.F., and Lawrence, J.H. Local anesthetics as effectors of allosteric
умеренно. gating. Lidocaine effects on inactivation-deficient rat skeletal muscle Na
channels. J. Clin. Invest., 1996,98:2874—2886.
Bean, B.P., Two kinds of calcium channels in canine atrial cells. Diffe­
Перспективы rences in kinetics, selectivity, and pharmacology. J. Gen. Physiol., 1985,
Расширение представлений об электрической активности 86:1-30.
сердца в норме и при патологии, а также клинические ис­ Bennett, P.B., Woosley, R.L., and Hondeghem, L.M. Competition bet­
ween lidocaine and one of its metabolites, glycylxylidide, for cardiac sodi­
пытания, показавшие опасность необоснованного при­ um channels. Circulation, 1988, 78:692-700.
менения антиаритмических средств, существенно изме­ Biaggioni, I., Killian, T.J., Mosqueda-Garcia, R., Robertson, R.M.,
нили подходы к лечению аритмий. Во многих случаях на and Robertson, D. Adenosine increases sympathetic nerve traffic in hu­
смену длительному приему антиаритмических средств со mans. Circulation, 1991, 83:1668-1675.
всеми присущими ему осложнениями приходят немеди­ Brown, M.J., Brown, D.C., and Murphy, M.B. Hypokalemia from
каментозные методы лечения. Широкое распространение beta2-receptor stimulation by circulating epinephrine. N. Engl. J. Med.,
получил метод катетерной деструкции очагов патологиче­ 1983, 309:1414-1419.
Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. Effect of the an­
ского автоматизма и контуров повторного входа возбуж­ tiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. N.
дения. При высоком риске опасных для жизни аритмий, Engl. J. Med., 1992, 327:227-233.
например у больных, перенесших фибрилляцию желу­ Cardinal, R., and Sasyniuk, B.I. Electrophysiological effects of bretyli­
дочков, применяют имплантируемые дефибрилляторы. um tosylate on subendocardial Purkinje fibers from infarcted canine he­
Среди рассмотренных препаратов только Р-адреноблока- arts. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1978,204:159-174.
CAST Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecai­
торы (и, в меньшей мере, амиодарон) снижают риск вне­
nide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after
запной смерти. Напротив, блокаторы ионных каналов myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 1989, 321:406-412.
могут эффективно купировать аритмии, но при длитель­ Chen, C.M., Gettes, L.S., and Katzung, B.G. Effect of lidocaine and qu-
ном приеме не снижают или даже повышают их риск. Ис­ inidine on steady-state characteristics and recovery kinetics of (dV/dt)max
следования на генетическом, молекулярном и клеточном in guinea pig ventricular myocardium. Circ. Res., 1975, 37:20-29.
уровнях постоянно расширяют наше понимание наруше­ Crijns, H.J., van Gelder, I.C., and Lie, K.I. Supraventricular tachycar­
ний ритма сердца. Возможно, эти исследования приведут dia mimicking ventricular tachycardia during flecainide treatment. Am. J.
Cardiol., 1988,62:1303-1306.
к разработке новых препаратов, специфически действую­ Dangman, K.H., and Hoffman, B.F. In vivo and in vitro antiarrhythmic
щих на механизмы тех или иных аритмий. and arrhythmogenic effects of 7V-acetyl procainamide. J. Pharmacol. Exp.
Подробнее о нарушениях ритма сердца см. гл. 230 и 231 ру­ Ther., 1981,217:851-862.
ководства Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed., Data, J.L., Wilkinson, G.R., and Nies, A.S. Interaction of quinidine
McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болез­ with anticonvulsant drugs. N. Engl. J. Med., 1976, 294:699-702.
ни по Тинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002). DaTorre, S.D., Creer, M.H., Pogwizd, S.M., and Corr, P.B. Amphipat-
hic lipid metabolites and their relation to arrhythmogenesis in the ische­
Литература mic heart. J. Mol. Cell Cardiol., 1991, 23(Suppl 1): 11-22.
Davis, L.D., and Temte, J.V. Effects of propranolol on the transmemb­
Akiyama, Т., Pawitan, Y., Greenberg, H., Kuo, C.S., and Reynolds-Ha-
rane potentials of ventricular muscle in Purkinje fibers of the dog. Circ.
ertle, R.A. Increased risk of death and cardiac arrest from encainide Res.,
and 1968, 22:661-677.
flecainide in patients after non-Q-wave acute myocardial infarction in the
Drayer, D.E., Lowenthal, D.T., Woosley, R.L., Nies, A.S., Schwartz, A.,
Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. The CAST Investigators. Am.and J. Reidenberg, M.M. Cumulation of ЛГ-acetylprocainamide, an active
Cardiol., 1991,68:1551-1555. metabolite of procainamide, in patients with impaired renal function.
Alderman, E.L., Kerber, R.E., and Harrison, D.C. Evaluation oflido-Clin. Pharmacol. Ther., 1977, 22:63—69.
caine resistance in man using intermittent large-dose infusion techniques.
Dusman, R.E., Stanton, M.S., Miles, W.M., Klein, L.S., Zipes, D.P.,
Am. J. Cardiol., 1974, 34:342-349. Fineberg, N.S., and Heger, J.J. Clinical features of amiodarone-induced
Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic
pulmonary toxicity. Circulation, 1990, 82:51—59.
amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in conges­ Echizen, H., Vogelgesang, B., and Eichelbaum, M. Effects of ^/-vera­
tive heart failure—meta-analysis of individual data from 6500 patients in on atrioventricular conduction in relation to its stereoselective
pamil
randomised trials. Lancet, 1997, 350:1417—1424. first-pass metabolism. Clin. Pharmacol. Ther., 1985, 38:71-76.
Anderson, J.L., Gilbert, E.M., Alpert, B.L., Henthorn, R.W., Wal­ Echt, D.S., Black, J.N., Barbey, J.T., Coxe, D.R., and Cato, E. Evalua­
748________________________________________________ Глава 35 seau, A., and Solignac, A. Pharmacokinetics of lidocaine after prolonged
intravenous infusions in uncomplicated myocardial infarction. Ann. In­
tion of antiarrhythmic drugs on defibrillation energy requirements intern. Med., 1977, 87:700-706.
dogs: sodium channel block and action potential prolongation. Circulati­ Lerman, B.B., and Belardinelli, L. Cardiac electrophysiology of ade­
on, 1989, 79:1106-1117. nosine: basic and clinical concepts. Circulation, 1991, 83:1499—1509.
Feely, J., Wilkinson, G.R., McAllister, C.B., and Wood, A.J. IncreasedLevine, J.H., Moore, E.N., Kadish, A.H., Weisman, H.F., Balke, C.W.,
toxicity and reduced clearance of lidocaine by cimetidine. Ann. Intern. Hanich, R.F., and Spear, J.F. Mechanisms of depressed conduction from
Med., 1982,96:592-594. long-term amiodarone therapy in canine myocardium. Circulation, 1988,
78:684-691.
Follmer, C.H., and Colatsky, T.J. Block of delayed rectifier potassium
current, IK, by flecainide and E-4031 in cat ventricular myocytes. Circula­Lie, K.I., Wellens, H.J., van Capelle, F.J., and Durrer, D. Lidocaine in
tion, 1990, 82:289-293. the prevention of primary ventricular fibrillation. A double-blind, rando­
Fromm, M.F., Kim, R.B., Stein, C.M., Wilkinson, G.R., and Ro­ mized study of 212 consecutive patients. N. Engl. J. Med., 1974, 291:
den, D.M. Inhibition of P-glycoprotein-mediated drug transport: a unify­1324-1326.
ing mechanism to explain the interaction between digoxin and quinidine. Lima, J.J., Boudoulas, H., and Blanford, M. Concentration-depen-
Circulation, 1999, 99:552-557. dence of disopyramide binding to plasma protein and its influence on ki­
Gross, A.S., Mikus, G., Fischer, C., Hertrampf, R, Gundert-Remy, U., netics and dynamics. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1981, 219:741-747.
and Eichelbaum, M. Stereoselective disposition of flecainide in relationMakkar,
to R.R., Fromm, B.S., Steinman, R.T., Meissner, M.D., and
sparteine/debrisoquine metaboliser phenotype. Br. J. Clin. Pharmacol., Lehmann, M.H. Female gender as a risk factor for torsades de pointes as­
1989, 28:555-566. sociated with cardiovascular drugs. J.A.M.A., 1993, 270:2590-2597.
Heissenbuttel, R.H., and Bigger, J.T. Jr. Bretylium tosylate: a newlyMason, J.W. A comparison of seven antiarrhythmic drugs in patients
available antiarrhythmic drug for ventricular arrhythmias. Ann. Intern. with ventricular tachyarrhythmias. Electrophysiologic Study versus Elect­
Med., 1979,90:229-238. rocardiographic Monitoring Investigators. N. Engl. J. Med., 1993, 329:
Henthorn, R.W., Waldo, A.L., Anderson, J.L., Gilbert, E.M., Al- 452-458.
pert, B.L., Bhandari, A.K., Hawkinson, R.W., and Pritchett, E.L. Flecai­Mirro, M.J., Watanabe, A.M., and Bailey, J.C. Electrophysiological ef­
nide acetate prevents recurrence of symptomatic paroxysmal supraventri­ fects of the optical isomers of disopyramide and quinidine in the dog. De­
cular tachycardia. The Flecainide Supraventricular Tachycardia Study pendence on stereochemistry. Circ. Res., 1981,48:867—874.
Group. Circulation, 1991, 83:119—125. Morganroth, J., Anderson, J.L., and Gentzkow, G.D. Classification by
Herbette, L.G., Trumbore, М., Chester, D.W., and Katz, A.M. Possible type of ventricular arrhythmia predicts frequency of adverse cardiac events
molecular basis for the pharmacokinetics and pharmacodynamics of from threeflecainide. J. Am. Coll. Cardiol., 1986, 8:607-615.
membrane-active drugs: propranolol, nimodipine and amiodarone. J. Morike, K.E., and Roden, D.M. Quinidine-enhanced beta-blockade
Mol. Cell Cardiol., 1988,20:373-378. during treatment with propafenone in extensive metabolizer human sub­
Hille, B. Local anesthetics: hydrophilic and hydrophobic pathwaysjects.
for Clin. Pharmacol. Ther., 1994, 55:28—34.
the drug-receptor reaction. /. Gen. Physiol., 1977,69:497-515. Myerburg, R.J., Kessler, K.M., Сох, M.M., Huikuri, H., Terracall, E.,
Hine, L.K., Laird, N., Hewitt, P., and Chalmers, T.C. Meta-analytic Interian, A. Jr., Fernandez, P., and Castellanos, A. Reversal of proarrhyth-
mic effects of flecainide acetate and encainide hydrochloride by propra­
evidence against prophylactic use of lidocaine in acute myocardial infarc­
tion. Arch. Intern. Med., 1989, 149:2694—2698. nolol. Circulation, 1989, 80:1571—1579.
Hume, J.R., and Harvey, R.D. Chloride conductance pathways in he­Nies, A.S., Shand, D.G., and Wilkinson, G.R. Altered hepatic blood
art. Am. J. Physiol., 1991, 261:C399-C412. flow and drug disposition. Clin. Pharmacokinet., 1976, 1:135—155.
Ikeda, N., Singh, B.N., Davis, L.D., and Hauswirth, O. Effects of fle­ Podrid, P.J., Schoeneberger, A., and Lown, B. Congestive heart failure
caused by oral disopyramide. N. Engl. J. Med., 1980, 302:614-617.
cainide on the electrophysiologic properties of isolated canine and rabbit
myocardial fibers. J. Am. Coll. Cardiol., 1985, 5:303—310. Ranger, S., Talajic, М., Lemery, R, Roy, D., and Nattel, S. Amplifica­
tion of flecainide-induced ventricular conduction slowing by exercise. A
ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial asses­
sing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium potentially significant clinical consequence of use-dependent sodium chan­
sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. nel blockade. Circulation., 1989, 79:1000-1006.
ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Richens, A. Clinical pharmacokinetics of phenytoin. Clin. Pharmaco­
Group. Lancet, 1995, 345:669-685. kinet., 1979,4:153-169.
Kessler, K.M., Kissane, B., Cassidy, J., Pefkaros, K.C., Kozlovskis, P.,Roden, D.M., and Hoffman, B.F. Action potential prolongation and
Hamburg, C., and Myerburg, R.J. Dynamic variability of binding of anti­ induction of abnormal automaticity by low quinidine concentrations in
arrhythmic drugs during the evolution of acute myocardial infarction. canine
Cir­ Purkinje fibers. Relationship to potassium and cycle length. Circ.
culation, 1984, 70:472—478. Res., 1985, 56:857-867.
Kowey, P.R., Levine, J.H., Herre, J.M., Pacifico, A., Lindsay, B.D., Rosen, M.R., and Reder, R.F. Does triggered activity have a role in the
Plumb, V.J., Janosik, D.L., Kopelman, H.A., and Scheinman, M.M. genesis of cardiac arrhythmias? Ann. Intern. Med., 1981,94:794—801.
Randomized, double-blind comparison of intravenous amiodarone and bre­ Ruskin, J.N. The cardiac arrhythmia suppression trial (CAST). N. Engl.
tylium in the treatment of patients with recurrent, hemodynamicallyJ.destabi­
Med., 1989, 321:386-388.
lizing ventricular tachycardia or fibrillation. The Intravenous Amiodarone Sanguinetti, M.C., and Jurkiewicz, N.K. Two components of cardiac
Multicenter Investigators Group. Circulation., 1995,92:3255-3263. delayed rectifier K+ current: differential sensitivity to block by class III an­
Krapivinsky, G., Gordon, E.A., Wickman, K., Velimirovic, B., Krapi- tiarrhythmic agents. /. Gen. Physiol., 1990,96:195-215.
vinsky, L., and Clapham, D.E. The G protein-gated atrial K+ channel Sanguinetti, M.C., Jurkiewicz, N.K., Scott, A., and Siegl, P.K. Isopro­
terenol antagonizes prolongation of refractory period by the class III anti­
Ikaoi is a heteromultimer of two inwardly rectifying K+-channel proteins.
Nature, 1995, 374:135-141. arrhythmic agent E-4031 in guinea pig myocytes. Mechanism of action.
Kroemer, H.K., Turgeon, J., Parker, R.A., and Roden, D.M. Flecaini­ Circ. Res., 1991,68:77-84.
de enantiomers: disposition in human subjects and electrophysiologic ac­ Seller, R.H. The role of magnesium in digitalis toxicity. Am. Heart J.,
tions in vitro. Clin. Pharmacol. Ther., 1989,46:584-590. 1971,82:551-556.
Leahey, E.B. Jr., Reiffel, J.A., Drusin, R.E., Heissenbuttel, R.H., Lo- Shimizu, W, and Antzelevitch, C. Sodium channel block with mexile-
tine is effective in reducing dispersion of repolarization and preventing
vejoy, W.P., and Bigger, J.T. Jr., Interaction between quinidine and digo­
xin. J.A.M.A., 1978, 240:533-534. torsade des pointes in LQT2 and LQT3 models of the long-QT syndrome.
Lee, J.H., and Rosen, M.R. Use-dependent actions and effects on Circulation, 1997, 96:2038-2047.
transmembrane action potentials of flecainide, encainide, and ethmozine Singer, D.E. Anticoagulation for atrial fibrillation: epidemiology infor­
in canine Purkinje fibers. /. Cardiovasc. Pharmacol., 1991, 18:285-292. ming a difficult clinical decision. Proc. Assoc. Am. Physicians, 1996, 108:
29-36.
Lee, J.T., Kroemer, H.K., Silberstein, D.J., Funck-Brentano, C., Line-
berry, M.D., Wood, A.J., Roden, D.M., and Woosley, R.L. The role of ge­Stewart, R.B., Bardy, G.H., and Greene, H.L. Wide complex tachycar­
netically determined polymorphic drug metabolism in the beta-blockade dia: misdiagnosis and outcome after emergent therapy. Ann. Intern. Med.,
produced by propafenone. N. Engl. J. Med., 1990, 322:1764-1768. 1986, 104:766-771.
LeLorier, J., Grenon, D., Latour, Y., СаШё, G., Dumont, G., Bros- Strauss, H.C., Bigger, J.T. Jr., and Hoffman, B.F. Electrophysiological
and beta-receptor blocking effects of MJ 1999 on dog and rabbit cardiac Гиполипидемические средства__________________________ 749
tissue. Circ. Res., 1970, 26:661—678.
Sung, R.J., Shapiro, W.A., Shen, E.N., Morady, F., and Davis, J. Ef­ Jackman, W.M., Friday, K.J., Anderson, J.L., Aliot, E.M., Clark, М., and
fects of verapamil on ventricular tachycardias possibly caused by reentry,Lazzara, R. The long QT syndromes: a critical review, new clinical observati­
automaticity, and triggered activity. J. Clin. Invest., 1983, 72:350-360. ons and a unifying hypothesis. Prog. Cardiovasc. Dis., 1988, 31:115—172.
Suzuki, Т., Fujita, S., and Kawai, R. Precursor-metabolite interactionLevy, S., and Azoulay, S. Stories about the origin of quinquina and qui­
in the metabolism of lidocaine. /. Pharm. Sci., 1984,73:136-138. nidine. J. Cardiovasc. Electrophysiol., 1994, 5:635-636.
Thompson, P.D., Melmon, K.L., Richardson, J.A., Cohn, K., Steinb- Mason, J.W. Amiodarone. N. Engl. J. Med., 1987, 316:455—466.
runn, W., Cudihee, R., and Rowland, M. Lidocaine pharmacokinetics inMorady, F. Radio-frequency ablation as treatment for cardiac arrhyth­
advanced heart failure, liver disease and renal failure in humans. Ann. In­N. Engl. J. Med., 1999, 340:534-544.
mias.
tern. Med., 1973, 78:499-508. Morady, F., Scheinman, M.M., and Desai, J. Disopyramide. Ann. In­
Torp-Pedersen, C., Moller, М., Bloch-Thomsen, P.E., Kober, L., San- tern. Med., 1982, 96:337-343.
doe, E., Egstrup, K., Agner, E., Carlsen, J., Videbaek, J., Marchant, B., Murray,
and K.T. Ibutilide. Circulation, 1998, 97:493—497.
Camm, A.J. Dofetilide in patients with congestive heart failure and leftPriori,ven­ S.G., Barhanin, J., Hauer, R.N., Haverkamp, W., Jongsma, H.J.,
tricular dysfunction. Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on A.G., McKenna, W.J., Roden, D.M., Rudy, Y., Schwartz, K.,
Kleber,
Dofetilide Study Group. N. Engl. J. Med., 1999, 341:857-865. Schwartz, P.J., Towbin, J.A., and Wilde, A. Genetic and molecular basis of
Tseng, G.N., and Hoffman, B.F. Two components of transient outward cardiac arrhythmias; impact on clinical management. Study group on
current in canine ventricular myocytes. Circ. Res., 1989,64:633-647. molecular basis of arrhythmias of the Working Group on Arrhythmias of
Tzivoni, D., Banai, S., Schuger, C., Benhorin, J., Keren, A., Gottlieb,theS.,
European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 1999,20:174-195.
and Stern, S. Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate.Roden, D.M. Current status of class III antiarrhythmic drug therapy.
Circulation, 1988, 77:392-397. Am. J. Cardiol., 1993, 72:44B-49B.
Wang, Z.G., Pelletier, L.C., Talajic, М., and Nattel, S. Effects of flecai­
Roden, D.M. Long QT syndrome and torsades de pointes: basic and
nide and quinidine on human atrial action potentials. Role of rate-depen- clinical aspects. In, Cardiac Pacing and Electrophysiology (El-Sherif, N.,
dence and comparison with guinea pig, rabbit, and dog tissues. Circulati­ and Samet, P. eds.)Philadelphia, W.B. Saunders, 1991, pp. 265-284.
on, 1990, 82:274-283. Roden, D.M. Risks and benefits of antiarrhythmic therapy. N. Engl. J.
Weiss, J.N., Nademanee, K., Stevenson, W.G., and Singh, B. Ventricu­ Med., 1994, 331:785-791.
lar arrhythmias in ischemic heart disease. Ann. Intern. Med., 1991, 114: Roden, D.M., Echt, D.S., Lee, J.T, and Murray, K.T. Clinical Pharma­
784-797. cology of antiarrhythmic agents. In, Sudden Cardiac Death. (Joseph-
Wenckebach, K.F. Cinchona derivates in the treatment of heart disor­ son, M.E., ed.)London, Blackwell Scientific, 1993, pp. 182-185.
der. J.A.M.A., 1923, 81:472-474. Roden, D.M., and Spooner, P.M. Inherited long QT syndromes: a pa­
Wilde, A. A., and Janse, M.J. Electrophysiological effects of ATP sensi­
radigm for understanding arrhythmogenesis. J. Cardiovasc. Electrophysi­
tive potassium channel modulation: implications for arrhythmogenesis. ol., 1999, 10:1664-1683.
Cardiovasc. Res., 1994, 28:16—24. Roden, D.M., and Woosley, R.L. Drug therapy. Flecainide. N. Engl. J.
Wit, A.L., Dillon, S.M., Coromilas, J., Saltman, A.E., and Waldecker, B. 1986a, 315:36-41.
Med.,
Anisotropic reentry in the epicardial border zone of myocardial infarcts.Roden, D.M., and Woosley, R.L. Drug therapy. Tocainide. N. Engl. J.
Ann. N.Y. Acad. Sci., 1990, 591:86-108. Med., 1986b, 315:41-45.
Woods, K.L., and Fletcher, S. Long-term outcome after intravenous Schwartz, P.J., Priori, S.G., and Napolitano, C. Long QT syndrome.
magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: the second In, Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. 3rd ed. (Zipes, D.P.,
Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet, and Jalife, J., eds.)Philadelphia, W.B. Saunders, 2000, pp. 615—640.
1994, 343:816-819. Singh, B.N. Advantages of beta blockers versus antiarrhythmic agents
Woosley, R.L., Drayer, D.E., Reidenberg, M.M., Nies, A.S., Carr, K., and calcium antagonists in secondary prevention after myocardial infarc­
and Oates, J.A. Effect of acetylator phenotype on the rate at which procai­
tion. Am. J. Cardiol., 1990, 66:9C—20C.
namide induces antinuclear antibodies and the lupus syndrome. N. Engl. Singh, B.N. Arrhythmia control by prolonging repolarization: the concept
J. Med., 1978, 298:1157-1159. and its potential therapeutic impact. Eur. Heart J., 1993,14(suppl H): 14-23.
Woosley, R.L., Reele, S.B., Roden, D.M., Nies, A.S., and Oates, J.A. Smith, T.W. Digitalis. Mechanisms of action and clinical use. N. Engl.
Pharmacologic reversal of hypotensive effect complicating antiarrhythmic J. Med., 1988, 318:358-365.
therapy with bretylium. Clin. Pharmacol. Ther., 1982, 32:313-321. Snyders, D.J., Hondeghem, L.M., and Bennett, P.B. Mechanisms of
drug-channel interaction. In, The Heart and Cardiovascular System: Scienti­
Книги и обзорные статьи fic Foundations. (Fozzard, H.A., Haber, E., Jennings, R.B., Katz, A.M., and
Atkinson, A.J. Jr., and Davison, R. Diphenylhydantoin as an antiar­ Moigan, H.E., eds.)New York, Raven Press, 1991, pp. 2165-2193.
rhythmic drug. Annu. Rev. Med., 1974,25:99—113. Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European So­
Campbell, R.W. Mexiletine. N. Engl. J. Med., 1987, 316:29-34. ciety of Cardiology. The Sicilian Gambit: a new approach to the classifica­
Clyne, C.A., Estes, N.A. Ill, and Wang, P.J. Moricizine. N. Engl. J.tion of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic
Med., 1992, 327:255-260. mechanisms. Circulation, 1991, 84:1831—1851.
Courtney, K.R. Progress and prospects for optimum antiarrhythmic Vaughan Williams, E.M. Classifying antiarrhythmic actions: by facts or
drug design. Cardiovasc. Drugs Ther., 1987, 1:117—123. speculation. /. Clin. Pharmacol., 1992, 32:964-977.
Connolly, S.J. Evidence-based analysis of amiodarone efficacy and sa­
fety. Circulation, 1999, 100:2025-2034.
DiFrancesco, D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu. Rev.
Physiol., 1993, 55:455-472.
Fozzard, H.A., and Amsdorf, M.F. Cardiac electrophysiology In, The
36 P. Мэлей, Т. Берзот
Heart and Cardiovascular System: Scientific Foundations. (Fozzard, H.A.,
Haber, E., Jennings, R.B., Katz, A.M., and Morgan, H.E., eds.)New York, ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ
Raven Press, 1991, pp. 63-98. СРЕДСТВА
Frishman, W.H., Murthy, S., and Strom, J.A. Ultra-short-acting be­
ta-adrenergic blockers. Med. Clin. North Am., 1988, 72:359-372.
Funck-Brentano, C., Kroemer, H.K., Lee, J.T., and Roden, D.M. Pro­ Гиперлипопротеидемия — основная причина атеросклероза
pafenone. N. Engl. J. Med., 1990, 322:518-525. и связанных с ним заболеваний, в частности ИБС, ишеми­
Grace, A.A., and Camm, J. Quinidine. N. Engl. J. Med., 1998,338:35-45. ческого инсульта и поражения периферических сосудов.
Hohnloser, S.H., and Woosley, R.L. Sotalol. N. Engl. J. Med., 1994,
331:31-38. В настоящей главе рассматривается метаболизм липопро-
Hondeghem, L.M., and Katzung, B.G. Antiarrhythmic agents: the теидов в норме, патогенез гиперлипопротеидемии и атеро­
modulated receptor mechanism of action of sodium and calcium chan­ склероза, а также применение лекарственных средств для
nel-blocking drugs. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1984, 24:387—423. лечения гиперлипопротеидемии. Обсуждаются препараты
750________________________________________________ Глава 36 лестерина ЛПВП вызывают несколько факторов, изме­
няющих концентрации разных липопротеидов в плазме.
разных групп: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (наиболееК этим факторам относятся: образ жизни и привычки че­
эффективны и лучше переносятся), анионообменные смолы, ловека (включая характер питания и физической нагруз­
никотиновая кислота (ниацин, витамин РР) и производные ки), генетические особенности (например, мутация од­
фиброевой кислоты. В конце главы кратко обсуждаютсяного из генов, регулирующих уровень липопротеидов) и
принципиально новые препараты, которые пока проходят заболевания, при которых может изменяться метаболизм
доклинические или клинические испытания. липопротеидов (например, сахарный диабет). Чтобы по­
нять роль всех этих факторов, необходимо познакомить­
В США распространенность сосудистых нарушений, ся с метаболизмом липопротеидов. Подробнее этот во­
вызванных атеросклерозом, снижается. Тем не менее прос освещается в других источниках (Breslow, 1994; Gins­
ИБС, ишемический инсульт и атеросклероз перифери­ berg and Goldberg, 1998; Mahley et al., 1998).
ческих артерий по-прежнему остаются основной причи­
ной смерти среди лиц среднего возраста и пожилых. Ос­ Липопротеиды плазмы
новной фактор риска атеросклероза — это гиперлипоп-
ротеидемия (повышенная концентрация в плазме липи­ Липопротеиды — это макромолекулярные комплексы, в
дов, и прежде всего — холестерина), которая в развитых состав которых входят липиды и особые белки, извест­
странах чаще всего возникает из-за генетических нару­ ные как апопротеины. Липидные компоненты могут
шений и потребления пищи, богатой насыщенными жир­ включать свободный и этерифицированный холестерин,
ными кислотами и холестерином. триглицериды и фосфолипиды. Роль апопротеинов очень
Сейчас разработан ряд гиполипидемических средств, велика: они стабилизируют структуру липопротеидов,
снижающих уровень холестерина в плазме. Их эффектив­ некоторые из апопротеинов принимают участие во взаи­
ность исследовали в контролируемых испытаниях с учас­ модействии с рецепторами липопротеидов или служат
тием больных с высоким уровнем холестерина, обуслов­ кофакторами в ферментативных реакциях, регулирую­
ленным главным образом повышением уровня ЛПНП. щих метаболизм липопротеидов. В сферических части­
Эти испытания показали, что на фоне приема гиполипи­ цах липопротеидов большая часть гидрофобных липидов
демических средств в умеренных дозах смертность от (эфиров холестерина и триглицеридов) расположена
ИБС снижается на 30—40%, как и риск нелетальных ос­ внутри, в то время как более полярные, гидрофильные
ложнений (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group,компоненты (апопротеины, фосфолипиды и неэтерифи-
цированный холестерин) находятся на поверхности. В
1994; Shepherd et al., 1995; The Long-Term Intervention with
табл. 36.1 перечислены основные классы липопротеидов
Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group, 1998).
Поданным клинических испытаний, больным из груп­ и приведены некоторые свойства этих веществ.
пы риска, у которых снижен уровень холестерина ЛПВП В табл. 36.2 приведены сведения об апопротеинах, роль
в плазме, гиполипидемическая терапия показана даже в которых в метаболизме липопротеидов плазмы хорошо
том случае, когда уровень холестерина ЛПНП не выхо­ изучена. К ним относятся апопротеины AI, AII, AIV,
дит за верхнюю границу нормы (The Expert Panel, 1993). В100, В48, CI, CII, CIII, Е и (а). Липид-связывающие
У больных с низким уровнем холестерина ЛПВП и со участки всех апопротеинов (кроме апопротеина(а)) со­
средним уровнем холестерина ЛПНП гиполипидемиче­ держат особые структурные элементы, называемые ам-
ская терапия снижает риск осложнений ИБС на 20—35% фифильными спиралями, которые взаимодействуют как
(Downs etal., 1998; Rubins etal., 1999). ВСША уровеньхо- с полярными гидрофильными липидами (например, с
лестерина ЛПВП понижен у 40% больных ИБС. Отсюда поверхностными фосфолипидами), так и с водной сре­
ясно, насколько важно распространить и на них реко­ дой плазмы, в которой находятся липопротеиды. Функ­
мендации по проведению гиполипидемической тера­ циональные различия апопротеинов определяются раз­
пии, даже при нормальном уровне холестерина ЛПНП личиями в участках, не связанных с липидами.
(Rubins et al., 1995). Хиломикроны. Эти частицы образуются из триглицеридов и эфи­
Выраженная гипертриглицеридемия (концентрация ров холестерина в эпителиальных клетках тонкой кишки. Суб­
триглицеридов в плазме выше 1000 мг%) требует лечения стратом для синтеза эфиров холестерина служат жирные кисло­
для предотвращения панкреатита. Но даже умеренное ты, моноглицериды и холестерин, всасываемые этими клетка­
повышение уровня триглицеридов (150—400 мг%) — тре­ ми из просвета кишки. Синтез триглицеридов регулируется диа-
цилглицерол-ацилтрансферазой, имеющейся во многих тканях
вожный симптом, поскольку оно может быть частью син­
(Farese et al., 2000). Триглицериды синтезируются в эндоплаз-
дрома множественных метаболических нарушений, для матическом ретикулуме и затем с помощью микросомального
которого характерны также инсулинорезистентность, белка — переносчика триглицеридов доставляются к месту син­
ожирение, артериальная гипертония и резко повышен­ теза хиломикронов, куда поступает и вновь синтезированный
ный риск ИБС. Для атерогенной дислипопротеидемии у апопротеин В48. В этерификации холестерина, поступающего с
лиц с этим синдромом характерны: умеренная гипертри­ пищей, принимают участие два изофермента ацил-КоА-холе-
глицеридемия, пониженный уровень холестерина ЛПВП стерин-ацилтрансферазы. Один из них (ацил-КоА-холесте-
и образование мелких, плотных ЛПНП со сниженным рин-ацилтрансфераза-2) обнаружен в кишечнике и печени, где
содержанием липидов (Reaven, 1995; Grundy, 1998а). свободный внутриклеточный холестерин этерифицируется пе­
ред сборкой липопротеидов, богатых триглицеридами, — хило­
Множественные метаболические нарушения — не ред­
микронов в кишечнике и ЛПОНП в печени. Ацил-КоА-холе-
кость при ИБС, поэтому при обнаружении умеренной стерин-ацилтрансфераза-2 регулирует всасывание холестерина
гипертриглицеридемии (даже при нормальном уровне в кишечнике, и подавление активности этого изофермента мог­
общего холестерина) следует выяснить ее причину (Nati­ ло бы способствовать снижению уровня холестерина в плазме
onal Cholesterol Education Program Expert Panel, 2001). (Cases et al., 1998). Другой изофермент (ацил-КоА-холесте-
Гиперлипопротеидемию, а также снижение уровня хо­ рин-ацилтрансфераза-1) присутствует в макрофагах (включая
ксантомные клетки), клетках коры надпочечников и сальных
желез. Хотя он необходим для этерификации холестерина и
способствует образованию ксантомных клеток, мыши с инак­
тивированным геном этого фермента подвержены атероскле­
розу не меньше, чем нормальные мыши (Accad et al., 2000).
Хиломикроны — самые большие липопротеиды. Высокое
Таблица 36.1. Липопротеиды
ЛХАТ — лецитинхолестерин-ацилтрансфераза.
Гиполипидемические средства 751
содержание в них жира (98—99%), из которого около 85% при­
ходится на триглицериды, объясняет их плавучесть: из всех ли­
попротеидов только они всплывают на поверхность плазмы, ос­
тавленной в пробирке на 12 ч без перемешивания. Отношение
752 Глава 36 лекарственных средств, способствующих усилению катаболиз­
ма хиломикронов, пока не существует. Единственное исключе­
триглицеридов к холестерину в хил омикронах составляет 10 и ние — лечение инсулином при инсулинозависимом сахарном
более. У лиц с нормальным уровнем липопротеидов хиломик­ диабете (инсулин обладает пермиссивным действием на актив­
роны присутствуют в плазме в течение 3—6 ч после приема жир­ ность липопротеидлипазы).
ной пищи. После голодания в течение 10—12 ч хиломикронов в Остаточные компоненты хиломикронов. После удаления боль­
плазме не остается. шей части триглицеридов, опосредованного липопротеидлипа-
Некоторые из апопротеинов, входящих в состав хиломикро­ зой, остаточные компоненты хиломикронов, все еще содержа­
нов, синтезируются в эпителиальных клетках кишечника (В48, щие холестерин, отделяются от поверхности эндотелия и быст­
AI и AIV), а другие (E, Cl, CII и CIII) поступают из ЛПВП после ро (в течение нескольких минут) удаляются из кровотока пече­
выхода хиломикронов в лимфу и плазму (табл. 36.2). Кроме апо­ нью (рис. 36.1). В этом многоступенчатом процессе принимает
протеина В48 в липопротеидах может присутствовать и другая участие апопротеин Е (Mahley and Ji, 1999). На первом этапе он
изоформа апопротеина В — В100. Апопротеин В48 синтезиру­ взаимодействует с расположенным на поверхности гепатоци-
ется только в кишечном эпителии и присутствует только в хило- тов гепарансульфатом, и триглицериды остаточных компонен­
микронах. Апопротеин В100 синтезируется в печени и присут­ тов хиломикронов расщепляются под действием триацилгли-
ствует в ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП (последние два образуются в цероллипазы печени. Затем апопротеин Е связывается с рецеп­
ходе катаболизма ЛПОНП). Название «апопротеин В48» связа­ тором ЛПНП или белком, подобным рецептору ЛПНП (оба
но с тем, что его молекулярная масса составляет 48% таковой расположены на поверхности гепатоцитов): тем самым обеспе­
апопротеина В100. Аминокислотные последовательности апо­ чивается захват остаточных компонентов гепатоцитами (Krie-
протеина В48 (2152 аминокислотных остатка) и начального уча­ ger and Herz, 1994). Помимо апопротеина Е белок, подобный
стка апопротеина В100 (4536 аминокислотных остатков) иден­ рецептору ЛПНП, связывает триацилглицероллипазу печени и
тичны. В апопротеине В48 отсутствует участок, обеспечиваю­ липопротеидлипазу, а также ряд лигандов, не участвующих в
щий связывание апопротеина В100 с рецептором ЛПНП, поэ­ метаболизме липидов. Роль белка, подобного рецептору ЛПНП,
тому апопротеин В48 выполняет в основном функции струк­ в метаболизме липопротеидов важна, поскольку он служит до­
турного белка хиломикронов. Укорочение последовательности полнительным рецептором, обеспечивающим захват обогащен­
в апопротеине В48 обусловлено тем, что в эпителиальных клет­ ных апопротеином Е остаточных компонентов хиломикронов и
ках кишечника происходит преждевременная остановка транс­ ЛППП. Взаимодействие этого белка с апопротеином Е липопро­
ляции мРНК апопротеина В100 (Innerarity et al., 1996). теидов облегчается в присутствии гепарансульфатов клеточной
Хиломикроны попадают в плазму через грудной лимфатиче­ поверхности (Mahley and Huang, 1999). При очень редком наслед­
ский проток, а их катаболизм начинается на апикальной поверх­ ственном дефиците триацилглицероллипазы или дефекте апоп­
ности капилляров тех тканей, где синтезируется липопротеид- ротеина Е блокируется удаление остаточных компонентов хило­
липаза — фермент, расщепляющий триглицериды (рис. 36.1). микронов и ЛППП из плазмы, что проявляется семейной дисбе-
К таким тканям относятся жировая ткань, скелетные мышцы и талипопротеидемией (гиперлипопротеидемией типа III), для ко­
миокард, а также ткань молочных желез у кормящих женщин. торой характерно увеличение уровня липопротеидов, обогащен­
После расщепления триглицеридов образовавшиеся жирные ных триглицеридами и холестерином (Mahley and Rail, 2001).
кислоты захватываются и утилизируются окружающими тканя­ Остаточные компоненты хиломикронов не служат предше­
ми. Липопротеидлипазе в качестве кофактора необходим апо­ ственниками ЛПНП. Но во время расщепления триглицеридов
протеин СИ. При дефекте липопротеидлипазы или апопротеи­ липопротеидлипазой с поверхности хиломикронов в плазму ос­
на CII триглицериды хиломикронов не расщепляются, что уже вобождаются фосфолипиды и апопротеин AI. Это один из меха­
в детском или даже младенческом возрасте приводит к тяжелой низмов образования незрелых ЛПВП (см. ниже).
гипертриглицеридемии и панкреатиту. Согласно недавно полу­ ЛПОНП. Эти липопротеиды образуются в печени при усиле­
ченным данным, липопротеидлипаза может способствовать нии синтеза триглицеридов в ответ на повышение уровня сво­
развитию атеросклероза; это влияние может быть обусловлено бодных жирных кислот, поступивших с пищей или синтезиро­
изменением метаболизма атерогенных липопротеидов, их за­ ванных в печени. ЛПОНП представляют собой достаточно круп­
хвата печенью и стенкой артерий, а также развитием дислипо- ные частицы (диаметр 40—100 нм), способные вызвать помут­
протеидемии при инсулинорезистентности (Mead et al., 1999). нение плазмы. Однако, в отличие от хиломикронов, они не
Снижения уровня хиломикронов в плазме можно добиться всплывают на поверхность плазмы, оставленной в пробирке на
лишь за счет уменьшения потребления жирной пищи. Никаких 12 ч без перемешивания.

Рисунок 36.1. Обмен липопротеидов. Из хиломикронов в

результате гидролиза триглицеридов под действием ли­
попротеидлипазы образуются остаточные компоненты
хиломикронов, которые быстро захватываются печенью.
Высвобождаемые при этом свободные жирные кислоты
поступают в мышцы, где используются в качестве источ­
ника энергии, или захватываются жировой тканью, об­
разуя запасы. ЛПЛ — липопротеидлипаза, СЖК — сво­
бодные жирные кислоты, ТАГЛ — триацилглицеролли-
паза.
 Для образования ЛПОНП требуются апопротеины ВЮО, Е, Гиполипидемические средства__________________________ 753
CI, CII и CIII, которые постоянно синтезируются в печени
(табл. 36.2). В отсутствие триглицеридов ЛПОНП не образуют­ пидами. Например, апопротеин Е2 связывается с рецептором
ся, и вновь образованный апопротеин ВЮО разрушается в гепа- ЛПНП гораздо хуже, чем апопротеины Е3 и Е4, поэтому у гомо­
тоцитах. Триглицериды синтезируются в эндоплазматическом зигот по гену APOE2 возникает особая форма семейной дисбе-
ретикулуме, а микросомальный белок — переносчик триглице­ талипопротеидемии (гиперлипопротеидемия типа III), при ко­
ридов доставляет их (а также другие липиды) в тот участок эндо- торой остаточные компоненты хиломикронов и ЛППП мед­
плазматического ретикулума, где имеется апопротеин ВЮО, не­ леннее захватываются печенью. Апопротеины Е2 и Е3 преиму­
обходимый для образования незрелых ЛПОНП. Еще в печени в щественно связываются с фосфолипидами ЛПВП, а апопроте­
ЛПОНП в небольших количествах встраиваются апопротеи­ ин Е4 — с триглицеридами ЛПОНП.
ны Е и С, однако основная часть этих апопротеинов переходит ЛПНП. Эти частицы, образующиеся из ЛППП, имеют Т1/2,
на ЛПОНП из ЛПВП уже после секреции ЛПОНП в плазму. равный 1,5—2 сут, поэтому их концентрация в плазме выше,
Микросомальный белок — переносчик триглицеридов не­ чем концентрации ЛПОНП и ЛППП. В отсутствие гипертри­
обходим для доставки триглицеридов к апопротеинам ВЮО и гл ицеридемии около 70% холестерина плазмы входит в состав
В48 в печени и в кишечнике соответственно. При дефекте этого ЛПНП. Почти все ЛПНП удаляются из плазмы с помощью ре­
белка печень перестает синтезировать ЛПОНП и из плазмы ис­ цепторов ЛПНП, и лишь небольшая часть — без участия рецеп­
чезают липопротеиды, в состав которых входит апопротеин В100 торов (Brown and Goldstein, 1986). При нарушении функции
(ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП), а в кишечнике прекращается син­ или дефиците рецепторов ЛПНП возникает семейная гиперхо-
тез хил омикронов (содержащих апопротеин В48), что вызывает лестеринемия (гиперлипопротеидемия типа II), при которой
наследственное заболевание, известное как абеталипопротеи- резко повышается концентрация ЛПНП в плазме (Brown and
демия (Gregg and Wetterau, 1994). Goldstein, 1986; Hobbs et al., 1992). Связывание ЛПНП с рецеп­
Как и хиломикроны, ЛПОНП плазмы катаболизируются в торами происходит при участии апопротеина ВЮО (единствен­
стенках капилляров при участии липопротеидлипазы (рис. 36.1). ного апопротеина ЛПНП). При семейном дефекте апопротеи­
Когда процесс расщепления триглицеридов близок к заверше­ на ВЮО происходят замены аминокислот в С-концевом участке
нию, остаточные компоненты ЛПОНП (обычно называемые (в положениях с 3000 по 3700) апопротеина ВЮО, что препятст­
ЛППП) высвобождаются из эндотелия в кровоток. Мелкие вует нормальному связыванию с рецептором и вызывает гипер-
ЛПОНП и ЛППП, содержащие апопротеин ВЮО, выводятся из липопротеидемию (Innerarity et al., 1990; Pullinger et al., 1995).
плазмы с Т1/2 менее 30 мин. Около 40—60% из них с помощью Благодаря высокому содержанию рецепторов ЛПНП в пече­
входящих в их состав апопротеинов ВЮО и Е связываются с ре­ ни через нее выводится около 75% ЛПНП плазмы (Dietschy et
цептором ЛПНП или белком, подобным рецептору ЛПНП, и al., 1993). Изменение синтеза рецептора ЛПНП в печени — наи­
захватываются печенью. Из оставшейся части ЛППП под дей­ более эффективный способ изменить уровни ЛПНП и холесте­
ствием липопротеидлипазы и триацилглицероллипазы печени рина в плазме. Так, Т4 и эстрогены повышают синтез рецептора
полностью удаляются триглицериды, апопротеины С и Е, в ре­ ЛПНП, поэтому под действием этих гормонов снижается уровень
зультате чего образуются ЛПНП. Таково происхождение почти холестерина ЛПНП (Windier et al., 1980; Wiseman et al., 1993).
всех ЛПНП плазмы. Наиболее эффективные пути лечения гиперлипопротеиде-
Апопротеин Е играет важнейшую роль в метаболизме липо­ мии также связаны с усилением синтеза рецептора ЛПНП
протеидов, богатых триглицеридами (хиломикронов и их оста­ (Bilheimeretal., 1983; Woollett and Dietschy, 1994). Это касает­
точных компонентов, ЛПОНП и ЛППП). Он принимает учас­ ся как медикаментозного лечения (с применением ингибито­
тие в связывании и захвате таких липопротеидов клетками, а ров ГМГ-КоА-редуктазы), так и соблюдения диеты с ограни­
также в перераспределении липидов между клетками (Mahley ченным потреблением насыщенных жирных кислот и холесте­
and Rail, 2000; Mahley, 1988; Mahley and Huang, 1999). В образце рина. Изменение синтеза рецептора ЛПНП — часть сложного
плазмы, взятой натощак, около половины апопротеина Е вхо­ процесса регуляции уровня свободного холестерина внутри клет­
дит в состав липопротеидов, богатых триглицеридами, а остав­ ки, в котором принимают участие факторы транскрипции, име­
шаяся часть — в состав ЛПВП. От апопротеина Е зависит мета­ нуемые SREBP (белки, связывающиеся со стерол-чувствитель-
болизм содержащих его липопротеидов, поскольку этот белок ными регуляторными элементами) (Brown and Goldstein, 1998).
опосредует связывание липопротеидов с гепарансульфатом на Эти факторы опосредуют усиление синтеза рецептора ЛПНП в
поверхности клеток (особенно гепатоцитов), а также с рецепто­ ответ на уменьшение концентрации холестерина в клетке.
ром ЛПНП и белком, сходным с рецептором ЛПНП (Mahley ЛПНП становятся атерогенными в результате окисления (Ste­
and Ji, 1999). inberg, 1997), после чего они захватываются скэвенджер-рецеп-
Около 75% апопротеина Е плазмы синтезируется в печени, а торами макрофагов. Это приводит к формированию ксантом-
оставшаяся часть — в других тканях. Так, довольно много апо­ ных клеток в местах поражения артерии. В процессе участвуют
протеина Е синтезируется в головном мозге (в основном в астро- по меньшей мере два скэвенджер-рецептора — AI/II и CD36. В
цитах), несколько меньше — в макрофагах, где он, вероятно, уча­экспериментах на трансгенных мышах показано, что при инак­
ствует в процессе накопления холестерина. В экспериментах на тивации гена любого из них окисленные ЛПНП медленнее уда­
трансгенных мышах показано, что при усиленном синтезе апо­ ляются из плазмы. Экспрессия этих рецепторов регулируется
протеина Е в макрофагах подавляется атерогенез, вызванный ги-по-разному. По-видимому, скэвенджер-рецептор AI/II более
перхолестеринемией (Bellosta et al., 1995; Hasty et al., 1999). важен на раннем этапе атерогенеза, а скэвенджер-рецептор
Известно три основных аллеля гена апопротеина Е, обозна­ CD36 — на этапе образования ксантомных клеток (Nakata et al.,
чаемые АРОЕ2, АРОЕЗиАРОЕ4 (или s2, еЗ и е4) и кодирующие 1999; Dhaliwaland Steinbrecher, 1999).
соответственно изоформы апопротеина Е — Е2, Е3 и Е4. Их рас­ ЛПВП. Метаболизм ЛПВП сложен из-за множества механиз­
пространенность составляет соответственно 8, 77 и 15%. Таким мов, участвующих в их синтезе и последующих модификациях в
образом, имеются три гомозиготных (Е2/2, ЕЗ/З и Е4/4) и три плазме (Breslow, 1994; Segrest et al., 2000; Tall et al., 2000). Основ­
гетерозиготных фенотипа (Е2/3, Е2/4 и ЕЗ/4). Приблизительно ной апопротеин ЛПВП — это апопротеин AI. Для определения
60% людей гомозиготны по аллелю APOE3. риска ИБС большее прогностическое значение имеет концент­
Изоформы апопротеина Е отличаются точечными заменами рация апопротеина AI, а не уровень холестерина ЛПВП в плаз­
аминокислот (Mahley and Rail, 2000; Mahley, 1988). Так, у апо­ ме (Maciejko et al., 1983).
протеина Е2 в положении 158 находится цистеин, а у апопроте­ Для нормального образования ЛПВП требуется синтез апо­
ина Е3 — аргинин. Цистеин в положении 112 апопротеина Е3 у протеина AI. Различные мутации гена APOA1 вызывают дефи­
апопротеина Е4 заменен на аргинин. Эти замены влияют на свя­ цит ЛПВП, клинически проявляющийся по-разному и часто
зывание апопротеинов Е2, Е3 и Е4 как с рецепторами, так и с ли­ усиливающий атерогенез (Assmann et al., 2001). Напротив, уси­
754______________________________ _________________ Глава 36 образованные неполярные эфиры холестерина перемещаются
внутрь дисковидной частицы ЛПВП. По мере накопления эфи­
ленная экспрессия этого гена у трансгенных мышей при экспе­ ров холестерина частицы приобретают сферическую форму и
риментальном атерогенезе оказывала защитное действие (Plump становятся менее плотными. Такие сферические частицы, име­
etal., 1994). нуемые ЛПВП3, укрупняются при дальнейшем поступлении в
Зрелые ЛПВП с помощью ультрацентрифугирования можно них свободного холестерина и образования его эфиров. Таким
разделить на две фракции: более крупные и богатые холестери­ образом из ЛПВП3 образуются более крупные и менее плотные
ном ЛПВП2 (плотность 1,063—1,125 г/мл; диаметр 7—10 нм) и лпвп2.
более мелкие ЛПВП3 (плотность 1,125—1,21 г/мл; диаметр 5— При увеличении содержания эфиров холестерина в ЛПВП2
7 нм). Кроме того, зрелые ЛПВП плазмы можно разделить на начинается их обмен на триглицериды других липопротеидов
два подкласса в зависимости от содержания основных апопро- (хиломикронов, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП). В этом процессе
теинов — AI и АН (Duriez and Fruchart, 1999). Зрелые ЛПВП об­ принимает участие белок — переносчик эфиров холестерина; у
ладают а-подвижностью при электрофорезе. Некоторые из них человека он обеспечивает удаление из ЛПВП около 70% холе­
содержат только апопротеин AI (ЛПВП-AI), другие же содер­ стерина. Дальнейший метаболизм холестерина зависит от того,
жат апопротеины AI и AII (Л ПВП-А1/АИ). Обычно эти два типа в какой из липопротеидов он поступил. Триглицериды, посту­
липопротеидов разделяют иммуноэлектрофорезом и количест­ пившие в ЛПВП2, гидролизуются в печени триацилглицерол-
венно характеризуют по содержанию апопротеина AI (Duriez липазой, в результате чего вновь образуются небольшие сфери­
and Fruchart, 1999). ЛПВП-AI крупнее, чем ЛПВП-AI/AII, и ческие частицы ЛПВП3, которые возвращаются в кровоток и
представляют собой преимущественно ЛПВП2. Более мелкие захватывают свободный холестерин из тканей, в которых он на­
ЛПВП-AI/AII представляют собой главным образом ЛПВП3. ходится в избытке.
У больных ИБС с пониженным уровнем холестерина ЛПВП На активность триацилглицероллипазы печени влияют раз­
снижен уровень ЛПВП-AI, но уровень ЛПВП-AI/AII остает­ ные факторы. Так, андрогены усиливают, а эстрогены умень­
ся в норме (Duriez and Fruchart, 1999). Отсюда следует, что шают экспрессию гена триацилглицероллипазы (HafFner et al.,
ЛПВП-AI/AII не обладают антиатерогенным эффектом. Более 1983; Brinton, 1996). Усиление активности этого фермента под
того, трансгенные мыши с повышенным синтезом апопротеина действием андрогенов объясняет, почему у мужчин средний
АН более подвержены атеросклерозу (Schultz et al., 1993). Дефи­ уровень холестерина ЛПВП ниже, чем у женщин. Эстрогены
цит апопротеина AII у человека, по-видимому, не вызывает ни­ снижают активность триацилглицероллипазы, но их влияние
каких нарушений (Deeb et al., 1990). на уровень холестерина ЛПВП у женщин значительно меньше,
Большая часть ЛПВП плазмы образуется из незрелых диско­ чем влияние андрогенов на этот уровень у мужчин. У больных с
видных ЛПВП, содержащих апопротеин AI и фосфолипиды и пониженным уровнем холестерина ЛПВП часто повышена ак­
иногда называемых пре-р,-ЛПВП в соответствии с их подвиж­ тивность триацилглицероллипазы; вероятно, она играет ключе­
ностью при электрофорезе. Незрелые ЛПВП синтезируются в вую роль в регуляции уровня холестерина ЛПВП.
печени и в кишечнике. Кроме того, они появляется после вы­ ЛПВП оказывают защитное действие и снижают риск ИБС,
свобождения поверхностных фосфолипидов и апопротеина AI поэтому чем выше их уровень в плазме, тем лучше. По-видимо­
из хиломикронов и ЛПОНП в ходе расщепления триглицери­ му, защитное действие ЛПВП обусловлено их участием в обрат­
дов этих липопротеидов. В переносе фосфолипидов к ЛПВП ном транспорте холестерина — процессе, в результате которого
большую роль играет белок — переносчик фосфолипидов (Tall избыточный холестерин удаляется из клеток и выводится пече­
et al., 2000). нью. Кроме того, благодаря антиоксидантной активности арил-
Затем дисковидные незрелые ЛПВП захватывают свободный эстеразы (фермента, связанного с ЛПВП) они могут подавлять
(неэтерифицированный) холестерин из клеточных мембран, в окисление ЛПНП.
частности из макрофагов артериальной стенки. В этом процес­ Липопротеид(а). По своему составу липопротеид(а) сходен с
се принимает участие скэвенджер-рецептор BI, с которым апо­ ЛПНП, но содержит дополнительный апопротеин — апопроте-
протеин AI ЛПВП связывается таким образом, что обеспечива­ ин(а) (Berg, 1994). Этот белок связан не с липидами, а с апопро­
теином В100 (по крайней мере одной дисульфид ной связью).
ется перенос свободного холестерина как к ЛПВП, так и из них
По своей структуре он родственен плазминогену. Апопроте-
(Williams et al., 1999). Этот рецептор облегчает удаление избы­
ин(а) препятствует фибринолизу тромбов на поверхности бляш­
точного свободного холестерина из клеток, например из ксан-
ки, чем может объясняться его атерогенность.
томных клеток артериальной стенки (Williams et al., 1999). В пе­
чени скэвенджер-рецептор BI облегчает захват эфиров холесте­
рина из ЛПВП без интернализации и распада липопротеидов. Пшерлипопротеидемия и атеросклероз
Трансгенные мыши с повышенным образованием скэвенд- Несмотря на неуклонное снижение смертности от по­
жер-рецептора BI менее подвержены атеросклерозу, в то время
следствий атеросклероза за последние 35 лет, из 2,3 млн
как при инактивации соответствующего гена атерогенез резко
человек, умерших в США в 1997 г., 30% умерли от ИБС.
усиливается (Krieger and Kozarsky, 1999). У человека выявлен
белок CLA-1, гомологичный скэвенджер-рецептору BI (Dhali- ишемического инсульта и атеросклероза периферических
wal and Steinbrecher, 1999). Изменение синтеза белка CLA-1 мо­ артерий. Среди погибших от последствий атеросклероза
жет открыть новые возможности для лечения атеросклероза около 70% умерли от ИБС; 85% из них были старше
(Krieger, 1999). 65 лет, а среди более молодых 80% погибли в результате
Перенос свободного холестерина из клеток на ЛПВП проис­ первого острого нарушения коронарного кровообраще­
ходит при участии мембранного белка ABC-1, относящегося к ния. У 50% мужчин и у 63% женщин, умерших в результа­
классу ABC-переносчиков (Young and Fielding, 1999; Oram and те внезапной сердечной смерти, болезнь протекала бес­
Vaughan, 2000). При нарушении функции белка ABC-1 поступ­ симптомно (American Heart Association, 1999).
ление холестерина в ЛПВП резко уменьшается, и незрелые Эти статистические данные иллюстрируют, насколь­
ЛПВП с малым содержанием холестерина быстро подвергаются
ко важно выявлять и устранять факторы риска ИБС.
метаболизму. Наследственный дефект белка АВС-1 вызывает
танджирскую болезнь (семейную анальфалипопротеидемию),
Основные из них — это повышенный уровень холестери­
при которой уровень ЛПВП в плазме очень низок, а холестерин на ЛПНП, пониженный уровень холестерина ЛПВП, ку­
накапливается в печени, селезенке, небных миндалинах и пе­ рение, артериальная гипертония, инсулинонезависимый
риферических нервах. сахарный диабет, пожилой возраст и ранняя ИБС (в воз­
Свободный холестерин после захвата незрелыми ЛПВП эте- расте до 55 лет для мужчин и до 65 лет для женщин) у род­
рифицируется лецитинхолестерин-ацилтрансферазой, и вновь ственников первой степени. Устранение факторов риска
имеет первостепенное значение для предотвращения ран­Гиполипидемические средства__________________________ 755
ней ИБС. На основании обсервационных исследований
можно заключить, что 85% избыточного риска ранней Study Group, 1998). В обоих исследованиях исходные средние
ИБС (то есть увеличения риска по сравнению с таковым уровни холестерина ЛПНП и ЛПВП (139 и 39 мг% в первом; 150
у лиц из контрольной группы) обусловлено именно уст­ и 36 мг% во втором) были ниже, чем в исследовании 4S. При ле­
ранимыми факторами риска (Stamler et al., 1986; Wilson etчении правастатином уровни холестерина ЛПНП снижались на
25% (CARE) и 28% (LIPID), смертность от ИБС уменьшалась на
al., 1998). Более того, такие исследования показали, что 24% (LIPID), а риск нелетального инфаркта миокарда — на 29%
при уровне общего холестерина ниже 160 мг% риск ИБС (LIPID) и 28% (CARE).
заметно снижается даже на фоне других факторов риска Эти три исследования показали, что гиполипидемическая
(Grundy et al., 1998). Столь важная роль гиперхолестери- терапия эффективна у больных ИБС с исходным уровнем холе­
немии в атерогенезе и определила почти повсеместное стерина ЛПНП выше 130 мг%. Эффективность такой терапии в
распространение гипотезы о влиянии потребления холе­ случае исходного уровня холестерина ЛПНП 100—130 мг% в
стерина на ИБС (Thompson and Barter, 1999). этих исследованиях доказать не удалось (Grundy, 1998b). Одна­
Положения этой гипотезы состоят в следующем: повы­ ко позднее было проведено исследование VA HIT (Veterans Af­
fairs High Density Lipoprotein Intervention Trial — Исследование
шенный уровень холестерина в крови вызывает ИБС; пи­
изменения уровня ЛПВП, проведенное Министерством по де­
ща, богатая животными жирами (насыщенными жирны­ лам ветеранов), из которого следовало, что лечение гемфибро-
ми кислотами) и холестерином, способствует повышению зилом эффективно при ИБС и исходном уровне холестерина
этого уровня; снижение этого уровня уменьшает риск ЛПНП выше 104 мг% (Rubins et al., 1999). На основании резуль­
ИБС. Зависимость между потреблением холестерина, его татов всех четырех исследований можно сделать вывод о том, что
уровнем в плазме и ИБС была признана около 50 лет на­ гиполипидемическая терапия эффективна в случае ИБС и исход­
зад. Тем не менее для доказательства того факта, что сни­ного уровня холестерина ЛПНП выше 100 мг%, а цель лечения
жение уровня холестерина безопасно и действительно пре­должна состоять в том, чтобы этот уровень стал ниже 100 мг%.
дотвращает ИБС, потребовались широкие эпидемиоло­ Была также изучена эффективность профилактического сни­
жения уровня липидов у лиц, у которых в начале исследования
гические исследования и клинические испытания.
не было признаков поражения сосудов (первичная профилак­
Эпидемиологические исследования. В результате эпидемиологи­
тика). Так, в исследовании WOSCOPS (West of Scotland Corona­
ческих исследований установлено, что действительно сущест­
ry Prevention Study — Запад но-Шотландское испытание права-
вует связь между избыточным потреблением насыщенных жир­
статина) (Shepherd et al., 1995) доказана эффективность назна­
ных кислот и повышенным уровнем холестерина. Уменьшение
чения правастатина мужчинам с исходным уровнем холестери­
потребления насыщенных жирных кислот и холестерина — ос­
на ЛПНП выше 155 мг%. В этом исследовании исходный уро­
нова всех подходов к борьбе с гиперлипопротеидемией среди
вень холестерина ЛПНП составлял в среднем 192 мг%, а холе­
населения в целом (National Cholesterol Education Program, 1990).
стерина ЛПВП — 44 мг%. В результате лечения средний уровень
Доказано также, что чем выше уровень холестерина, тем выше
холестерина ЛПНП понизился до 142 мг% (на 26% исходного),
риск ИБС (Stamler et al., 1986).
что привело к снижению на 31 % смертности от ИБС и риска не­
Клинические испытания. Эффективность лечения, направлен­
летального инфаркта миокарда.
ного на снижение уровня холестерина, начали исследовать в
Изучение профилактического действия ингибиторов ГМГ-
1960-х гг. Однако достоверно ее установили только после появ­
КоА-редуктазы у лиц без признаков поражения сосудов было
ления мощных гиполипидемических средств — ингибиторов
проведено также в исследовании AFCAPS/TexCAPS (Air For­
ГМГ-КоА-редуктазы, называемых также статинами (Illingworth
ce/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study — Профилак­
and Durrington, 1999). В нескольких важных испытаниях, про­
тика атеросклероза коронарных сосудов в Военно-воздушных
веденных в 1970—1980-х гг., было показано, что снижение уров­
силах и штате Техас) (Downs et al., 1998). В этом исследовании
ня холестерина в среднем на 10% приводило к снижению на
принимали участие мужчины и женщины, исходный уровень
20% риска нелетальных осложнений ИБС. Однако масштаб этих
холестерина ЛПНП у которых был лишь умеренно повышен­
испытаний не позволил сделать вывод о влиянии снижения
ным (в среднем 156 мг%), а основными факторами риска были
уровня холестерина на смертность (Lipid Research Clinics Pro­
возраст (старше 45 лет для мужчин и старше 55 лет для женщин)
gram, 1984a; Committee of Principal Investigators, 1984; Frick etal.,
и пониженный уровень холестерина ЛПВП (в среднем 37 мг%).
1987; Durrington and Illingworth, 1998). Более того, увеличение
Ловастатин снижал уровень холестерина ЛПНП на 26%, в резу­
смертности от внесердечных заболеваний, выявленное в ходе
льтате чего риск инфаркта миокарда (в том числе с летальным
испытаний, вызвало сомнения в безопасности такого лечения
исходом) и нестабильной стенокардии уменьшился на 37%.
(Wysowski and Gross, 1990).
В названных исследованиях доказана как эффективность про­
В 1994 г. было проведено исследование 4S (Scandinavian Sim­
филактики поражения сосудов, так и безопасность гиполипи-
vastatin Survival Study — Скандинавское исследование влияния
демической терапии (по крайней мере в течение 5 лет). На осно­
симвастатина на выживаемость), в ходе которого впервые пока­
вании результатов этих исследований Национальная образова­
зано, что снижение уровня холестерина на фоне лечения симва-
тельная программа по гиперхолестеринемии (США) в 2001 г.
статином приводит к уменьшению смертности среди больных
приняла новые рекомендации по лечению дислипопротеиде-
ИБС с нормальным уровнем холестерина ЛПВП и высоким ис­
мий.
ходным уровнем холестерина ЛПНП (188 мг%). При лечении
симвастатином уровень холестерина ЛПНП снижался на 35%,
Национальная образовательная программа по
смертность от ИБС — на 42%, риск нелетальных осложнений
ИБС — на 40%, а общая смертность — на 30%. Смертность от гиперхолестеринемии: рекомендации по
внесердечных заболеваний при лечении симвастатином не уве­ лечению дислипопротеидемий
личивалась (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994). В настоящее время Национальная образовательная про­
С целью дальнейшего изучения эффективности и безопасно­
грамма по гиперхолестеринемии дает два типа рекоменда­
сти лечения ИБС ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы были про­
ведены исследования CARE (Cholesterol and Recurrent Events — ций в отношении лиц с нарушениями обмена липидов.
Холестерин и повторные проявления ИБС) и LIPID (Long-Term Рекомендации первого типа касаются населения в целом
Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease — Длительное и направлены на снижение концентрации холестерина в
лечение правастатином при ИБС) (Sacks et al., 1996; The Long- плазме за счет правильного питания: снизить долю жиров
Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) в общей калорийности пищи до 30%, а насыщенных жир­
756________________________________________________ Глава 36 ных, либо аневризма брюшной аорты, либо сахарный
диабет, либо риск развития ИБС в ближайшие 10 лет
ных кислот — до 10% и ниже; потреблять холестерин в ко­превышает 20%) начинать гиполипидемическую тера­
личестве не более 300 мг/сут; избавиться от лишнего веса пию следует немедленно. В отсутствие ИБС или эквива­
(National Cholesterol Education Program, 1990). Второй типлента ИБС больным советуют вести правильный образ
рекомендаций приведен в отчете Национальной образо­ жизни (диета, физические упражнения, избавление от
вательной программы по гиперхолестеринемии 2001 г. и лишнего веса) в течение 3—6 мес перед началом медика­
касается лечения больных. Согласно этим рекомендаци­ ментозного лечения.
ям, главная цель лечения — снижение уровня холестерина
ЛПНП (National Cholesterol Education Program Expert Pa­ Таблица 36.4. Факторы риска ИБСа
nel, 2001). Лицам старше 20 лет показано определение Возраст
полного липидного профиля (общий холестерин, холе­ Мужчины: > 45 лет, женщины: > 55 лет
стерин ЛПНП и ЛПВП, триглицериды), а не только уров­
Ранняя ИБС в семейном анамнезе
ней общего холестерина и холестерина ЛПВП. Определе­
Первое проявление ИБС у родственников первой степени:
ние уровней триглицеридов и холестерина ЛПНП прово­ у мужчин в возрасте до 55 лет, у женщин в возрасте до
дят через 12 ч после еды, причем холестерин ЛПНП 65 лет
(в мг%) вычисляют по формуле: холестерин ЛПНП = Курение
= общий холестерин — холестерин ЛПВП — триглице­ Артериальная гипертония
риды/5. Выделяют несколько диапазонов уровней липи­ АД более 140/90 мм рт. ст. или применение гипотензивных
дов (табл. 36.3). Если уровни общего холестерина, холе­ средств (независимо от АД)
стерина ЛПНП и триглицеридов находятся в нижнем диа­Низкий уровень холестерина ЛПВП
пазоне, а уровень холестерина ЛПВП — высокий, то реко­ Менее 40 мг% для мужчин и менее 50 мг% для женщин
мендации сводятся к поддержанию нормального липид­ Ожирение6
ного профиля за счет правильного питания и физических Индекс массы тела более 25 кг/м2; окружность талии более
упражнений. При назначении лечения следует учитывать 100 см (для мужчин) или 90 см (для женщин)
и другие факторы риска ИБС (табл. 36.4). При высоких а Сахарный диабет считают эквивалентом ИБС; по этой причине гиперли-
попротеидемию при сахарном диабете лечат так же, как при сердечно-со-
уровнях общего холестерина, холестерина ЛПНП или судистых заболеваниях (American Diabetes Association, 1999).
триглицеридов, а также при низком уровне холестерина 6 С 1998 г. ожирение снова считается фактором риска атеросклероза, хотя
ЛПВП решение о лечении принимают с учетом имею­ его и не включили в список факторов риска, утвержденный Националь­
щихся факторов риска (табл. 36.4) и уровня холестерина ной образовательной программой по гиперхолестеринемии от 2001 г.
(Pi-Sunyeretal., 1998).
ЛПНП (табл. 36.5).
Всем больным рекомендуют потреблять меньше насы­
щенных жирных кислот и холестерина. При ИБС или так Таблица 36.5. Профилактика и лечение гиперлипопротеи-
называемом эквиваленте ИБС (у больного имеется ате­ демии в зависимости от уровней холестерина ЛПНП у
росклероз периферических артерий, в частности сон- взрослых (Рекомендации Национальной образовательной
программы по гиперхолестеринемии от 2001 г.)______________
Уровень, при ко- Желаемый
Таблица 36.3. Градация уровней липидов в плазме, мг%а тором следует уровень,
Общий холестерин начинать лече- мг%
ние, мг%
<200 Желаемый
Изменение образа жизни
200-239 Вблизи верхней границы нормы
ИБС нет; имеется не более > 160 < 160
>240 Высокий одного фактора риска ИБС
Холестерин ЛПВП ИБС нет; имеются по > 130 < 130
крайней мере два фактора
<40 Низкий (для женщин низкий уровень —
риска ИБС
менее 50 мг%)
ИБС или эквивалент ИБС > 100 < 160
>60 Высокий
Медикаментозное лечение
Холестерин ЛПНП
ИБС нет; имеется не более > 190 < 160
< 100 Оптимальный
одного фактора риска ИБС
100-129 Вблизи оптимального
ИБС нет; имеются по крайней мере два фактора риска
130-159 Вблизи верхней границы нормы ИБС
160-189 Высокий Риск ИБС в ближайшие >160 <130
10 лет менее 10%а
>190 Очень высокий
Риск ИБС в ближайшие >130 <130
Триглицериды 10 лет 10—20%а
< 150 Нормальный ИБС или эквивалент ИБС > 1006 < 100
150-199 Вблизи верхней границы нормы Эквивалент ИБС — атеросклероз периферических артерий (в том числе
сонных), аневризма брюшной аорты, риск заболеть ИБС в ближайшие
200-499 Высокий 10 лет более 20%, сахарный диабет.
а Риск заболеть в ближайшие 10 лет рассчитывают по Фреймингемским
>500 Очень высокий
таблицам для оценки степени риска.
а Рекомендации Национальной образовательной программы по гиперхоле­ 6 Некоторые специалисты полагают, что при наличии ИБС медикаментоз­

стеринемии от 2001 г. ное лечение следует начинать при уровне холестерина ЛПНП > 130 мг%.
 Прежде чем принимать решение о медикаментозном Гиполипидемические средства 757
лечении, следует исключить вторичную дислипопротеи-
демию (табл. 36.6). Как правило, это можно сделать на тенсивной гиполипидемической терапией (за счет вос­
основании лекарственного анамнеза и определения в становления функции эндотелиальных клеток и реак­
сыворотке уровней креатинина, биохимических показа­ тивности сосудов, а также повышения стабильности ате­
телей функции печени, глюкозы (натощак) и ТТГ. Ино­ росклеротической бляшки).
гда лечение заболевания, вызвавшего вторичную дисли- Атеросклеротические бляшки с большим количеством
попротеидемию, столь эффективно, что необходимость атероматозных масс, высоким содержанием макрофагов и
в назначении гиполипидемических средств отпадает. тонкой фиброзной покрышкой (Brown et al., 1993; Gutste-
in and Fuster, 1999) склонны к разрывам с образованием
Оценка риска по критериям, выработанным на тромбов. Имеются указания на то, что интенсивная гипо-
основании Фреймингемского исследования липидемическая терапия изменяет строение бляшки, в
Как Национальная образовательная программа по ги­ результате чего количество атероматозных масс и макро­
перхолестеринемии, так и Европейское общество атеро­ фагов уменьшается, а фиброзная покрышка утолщается за
склероза в своих рекомендациях используют таблицы, счет увеличения содержания в ней коллагена и гладкомы­
разработанные для определения рисков в ходе Фреймин­ шечных клеток. Повышение стабильности бляшки может
гемского исследования (Wood et al., 1998). Цель такого быть напрямую связано с уменьшением уровня холесте­
подхода — подобрать лечение для больных без клиниче­ рина ЛПНП, а может быть опосредовано другими факто­
ских проявлений атеросклероза, только на основе имею­ рами (см. ниже).
щихся факторов риска. Статус высокого риска, или эк­
вивалента ИБС, присваивают лицам, для которых веро­
Показания к гиполипидемической терапии
ятность развития ИБС в ближайшие 10 лет составляет После проведения крупных клинических испытаний
более 20%. В таблицах, по которым рассчитывают абсо­ взгляд на лечение гиперлипопротеидемии значительно
лютный риск, не учитываются такие факторы, как ран­ изменился.
няя ИБС в семейном анамнезе и ожирение. В связи с Пол. Гиполипидемическая терапия действенна у лиц обо­
этим расчетные риски могут быть сильно занижены, а его пола, хотя исследования CARE и AFCAPS/TexCAPS
назначенное лечение — неадекватным. При ожирении и указывают на то, что у женщин она более эффективна.
неблагоприятном семейном анамнезе следует назначать Согласно рекомендациям Американской кардиологиче­
более интенсивное лечение, чем рекомендует таблица. ской ассоциации и Американской коллегии кардиоло­
гов, для снижения уровней липидов женщинам после
Пшолипидемические средства и стабильность менопаузы в качестве препаратов первого ряда следует
атеросклеротической бляшки назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, а не замес­
Благодаря появлению более эффективных гиполипиде­ тительную гормональную терапию. Показано, что у по­
мических средств и более глубокому пониманию атеро- жилых женщин с ИБС начало заместительной гормона­
генеза удалось доказать, что эффекты интенсивной ги- льной терапии сопровождалось некоторым увеличением
полипидемической терапии объясняются не только уме­ риска сердечно-сосудистых осложнений (Hulley et al.,
ньшением отложений липидов в артериальной стенке. 1998; Mosca et al., 1999).
Хотя диаметр пораженной коронарной артерии, изме­ Возраст. Фактором риска атеросклероза считается воз­
ренный ангиографически, при интенсивной гиполипи- раст более 45 лет для мужчин и более 55 лет для женщин.
демической терапии увеличивается лишь незначитель­ Клинические испытания показали, что лечение ингиби­
но, риск острых нарушений коронарного кровообраще­ торами ГМГ-КоА-редуктазы у лиц старше 65 лет так же
ния резко уменьшается (Brown et al., 1993). Около 70% эффективно, как у более молодых. В отсутствие противо­
случаев таких нарушений обусловлены поражениями, показаний пожилой возраст сам по себе не является ос­
при которых диаметр артерии уменьшается менее чем на нованием для отказа от медикаментозного лечения.
60%. Многие из этих случаев можно предотвратить ин- Атеросклероз сосудов головного мозга. По результатам бо­
льшинства исследований, риск ишемического инсульта
при атеросклерозе сосудов головного мозга увеличива­
Таблица 36.6. Причины вторичной дислипопротеидемии ется с ростом уровня холестерина в плазме. В клиниче­
Причина Липидный профиль ских испытаниях показано, что лечение ингибиторами
ГМГ-КоА-редуктазы уменьшает риск инсультов и пре­
Сахарный диабет Триглицериды > холестерин;
низкий уровень холестерина ходящей ишемии мозга как при ИБС, так и в ее отсутст­
ЛПВП вие (Hebert et al., 1997).
Нефротический синдром Триглицериды > холестерин
Атеросклероз периферических артерий. Доказана эффек­
(как правило) тивность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при таких
поражениях.
Алкоголизм Триглицериды > холестерин
Артериальная гипертония и курение. Гиполипидемиче-
Применение пероральных Триглицериды > холестерин ская терапия при артериальной гипертонии и у курящих
контрацептивов
снижает риск осложнений ИБС в той же степени, что и в
Применение эстрогенов Триглицериды > холестерин отсутствие этих факторов.
Избыток глюкокортикоидов Триглицериды > холестерин Инсулинонезависимый сахарный диабет. Эффективность
интенсивной гиполипидемической терапии при инсули­
Гипотиреоз Холестерин > триглицериды
нонезависимом сахарном диабете очень высока (см. ниже,
Холестатические заболевания Холестерин > триглицериды «Лечение инсулинонезависимого сахарного диабета»).
печени
ИБС и восстановление перфузии. При выявлении ИБС не­
758________________________________________________ Глава 36 ние, что рекомендации Национальной образовательной про­
граммы по гиперхолестеринемии от 1993 г. несколько устарели
обходимо сразу начать гиполипидемическую терапию, в отношении лиц из группы риска, у которых ИБС не выявлена
стремясь снизить уровень холестерина ЛПНП ниже (Downs et al., 1998). По мнению авторов, проводивших исследо­
вание, таким лицам помимо диеты, регулярных физических уп­
100 мг%. Выполнение врачебных предписаний легче кон­ ражнений и устранения факторов риска требуется также меди­
тролировать, если лечение начато в стационаре (Fonarow каментозное лечение, что способствует снижению риска перво­
and Gawlinski, 2000). Пока точно не установлено, как ле­ го инфаркта миокарда и внезапной смерти. В особенности это
чение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы влияет на по­ касается людей старшей возрастной группы (мужчин старше
вторный стеноз после баллонной коронарной ангиопла­ 45 лет и женщин старше 55 лет), у которых уровень холестерина
стики. Тем не менее испытания по программе Национа­ ЛПВП ниже 50 мг%, а уровень холестерина ЛПНП выше 130 мг%.
льного института патологии сердца, легких и крови по­ Однако анализ дополнительно выделенных на основании рас­
казали, что лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы пределения исходного уровня холестерина ЛПВП подгрупп в
исследовании AFCAPS/TexCAPS показал, что медикаментоз­
улучшает долговременный прогноз после коронарного ное лечение было эффективно лишь у лиц с уровнем холестери­
шунтирования, причем прогноз тем лучше, чем ниже уро­ на ЛПВП ниже 40 мг%. Следовательно, при таких же, как в этом
вень холестерина ЛПНП (The Post Coronary Artery Bypassисследовании, факторах риска и уровне холестерина ЛПВП вы­
Graft Trial Investigators, 1997). ше 40 мг% такое лечение, возможно, экономически нецелесо­
образно. В соответствии с рекомендациями Национальной об­
Пределы снижения уровня холестерина разовательной программы по гиперхолестеринемии от 2001 г., в
Существуют ли пороговые значения, ниже которых уровни хо­ подобных случаях в отсутствие ИБС назначать ингибиторы
лестерина (как общего, так и ЛПНП) нельзя уменьшать без ГМГ-КоА-редуктазы следует лишь тем лицам, у которых уро­
вредных последствий для здоровья? Первые обсервационные вень холестерина ЛПНП выше 160 мг%. При этом следует учесть,
исследования дали противоречивые результаты. Имелись ука­ что в качестве верхней границы нормы для холестерина ЛПНП
зания на то, что в США и в странах Западной Европы при низ­ в исследовании AFCAPS/TexCAPS принимался уровень 110 мг%,
ких уровнях холестерина выше смертность от внесердечных за­ а в рекомендациях — 130 мг%.
болеваний, включая хронические заболевания легких и печени, С появлением более эффективных гиполипидемических
различные злокачественные новообразования и геморрагиче­ средств и их комбинаций станет возможным еще сильнее сни­
ский инсульт. Впоследствии, однако, было показано, что низ­ жать уровень липидов. Пока не ясно, однако, приведет ли это к
кий уровень холестерина — не причина, а следствие внесердеч­ дальнейшему снижению риска сердечно-сосудистых осложне­
ных заболеваний (Law et al., 1994). Возможно, исключение со­ ний (рис. 36.2). Многие исследователи отвечают на этот вопрос
ставляет геморрагический инсульт. Согласно результатам иссле­ положительно. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы постепенно
дования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial — Испы­ дешевеют, и появляется возможность проводить интенсивную
тание комплексной профилактики ИБС), у больных артериаль­ гиполипидемическую терапию в отношении все более широких
ной гипертонией с уровнем общего холестерина ниже 160 мг% слоев населения.
риск геморрагического инсульта был выше, но зато намного ре­
же встречалась ИБС (Neaton et al., 1992). В проведенном в Китае
исследовании низкий уровень холестерина (как правило, ниже
160 мг%) не увеличивал риск геморрагического инсульта или
других внесердечных заболеваний (Chen et al., 1991).
Показательно, что при таких редких наследственных забо­
леваниях, как абеталипопротеидемия и семейная гипобетали-
попротеидемия, для которых характерен очень низкий уро­
вень общего холестерина, риск ИБС также снижен и нет повы­
шения смертности от внесердечных заболеваний (Welty et al.,
1998). При гомозиготной форме этих заболеваний уровень об­
щего холестерина ниже 50 мг%, а уровень триглицеридов ниже
25 мг%.
У лиц, потребляющих очень мало жирной пищи (на жиры
приходится менее 5% калорийности), и у вегетарианцев, вообще
не потребляющих животные жиры, уровень общего холестерина
обычно не превышает 150 мг%. Тем не менее смертность от вне­ Снижение уровня холестерина в плазме, мг%
сердечных заболеваний у них не повышена (Appleby et al., 1999).
Таким образом, вредных последствий от снижения уровня Рисунок 36.2. Зависимость уменьшения риска осложнений ИБС
общего холестерина не выявлено; следовательно, противопока­ от снижения уровня холестерина (по данным клинических ис­
заний для интенсивной гиполипидемической терапии, по-ви­ следований). Станет ли возможным с появлением новых, более
димому, нет. Вполне вероятно, что вскоре, с появлением более мощных гиполипидемических средств снизить этот риск на 50%
эффективных гиполипидемических средств появится возмож­ и более в пятилетних исследованиях? AFCAPS/TexCAPS — Air
ность изучить все преимущества и недостатки уменьшения уров­ Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (Профи­
лактика атеросклероза коронарных сосудов в Военно-воздуш­
ня общего холестерина ниже 150 мг%.
ных силах и штате Техас), CARE — Cholesterol and Recurrent
Events (Холестерин и повторные проявления ИБС), LIPID —
Интенсивная гиполипидемическая терапия Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (Дли­
Несмотря на впечатляющие результаты испытаний ингибиторов тельное лечение правастатином при ИБС), LRC — Lipid Research
ГМГ-КоА-редуктазы (снижение риска сердечно-сосудистых ос­ Clinics Coronary Primary Prevention Trial (Испытание холестира-
ложнений на 25—40% по сравнению с контрольной группой), мина в отделениях нарушений липидного обмена в США),
POSCH — Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias
даже на фоне гиполипидемической терапии риск сердечно-со-
(Испытание хирургического лечения гиперхолестеринемии),
судистых осложнений остается весьма высоким. В связи с этим 4S — Scandinavian Simvastatin Survival Study (Скандинавское ис­
появилось мнение о том, что гиполипидемическая терапия дол­ следование влияния симвастатина на смертность), WOSCOPS —
жна быть более интенсивной (Grundy, 1998b). На основании ис­ West of Scotland Coronary Prevention Study (Западно-Шотланд-
следования AFCAPS/TexCAPS было высказано предположе­ ское испытание правастатина). Thompson and Barter, 1999.
Лечение инсулинонезависимого сахарного Гиполипидемические средства 759
диабета
шение физической активности. Кроме того, с целью
Сахарный диабет — это независимый фактор риска ате­
коррекции повышенных уровней холестерина ЛПНП и
росклероза. Среди лиц, страдающих сахарным диабетом, триглицеридов, а также пониженного уровня холесте­
риск ИБС в 2—4 раза выше, чем среди населения в це­ рина ЛПВП назначают медикаментозное лечение.
лом, а смертность от осложнений ИБС в течение 6 лет бо­
льше на 100% (Grundy et al., 1999). Нормализация уровня Лечение гипертриглицеридемии
глюкозы важна, но почти не влияет на заболеваемость В соответствии с рекомендациями Национальной образо­
ИБС. Риск атеросклероза при диабетической дислипо- вательной программы по гиперхолестеринемии от 2001 г.,
протеидемии можно снизить за счет строгого соблюде­ высокий уровень триглицеридов (более 150 мг%) — фак­
ния диеты, избавления от лишнего веса и интенсивного тор риска ИБС. Лечение зависит от степени повышения
медикаментозного лечения (в большинстве случаев). уровня триглицеридов (табл. 36.3). При гипертриглице­
Диабетическая дислипопротеидемия обычно характе­ ридемии важно избавиться от лишнего веса, повысить
ризуется высоким уровнем триглицеридов, низким уров­ физическую активность и ограничить потребление спирт­
нем холестерина ЛПВП и умеренным повышением уров­ ного. В зависимости от факторов риска и стадии ИБС
ней общего холестерина и холестерина ЛПНП. В соот­ стремятся достигнуть определенного уровня холестери­
ветствии с последними рекомендациями Американской на ЛПНП (табл. 36.5). Если после достижения этого
кардиологической ассоциации и Американской диабе­ уровня уровень триглицеридов остается выше 200 мг%,
тической ассоциации, дислипопротеидемии при сахар­ увеличивают дозу ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или
ном диабете и при ИБС следует лечить сходным образом никотиновой кислоты. Может понадобиться и комбини­
(Grundy et al., 1999). Те же положения включены в пере­ рованное лечение (ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы в со­
смотренный вариант рекомендаций Национальной об­ четании с никотиновой кислотой или с производным
разовательной программы по гиперхолестеринемии от фиброевой кислоты), которое, однако, следует приме­
2001 г. Сообщалось, что риск осложнений ИБС одинаков нять осторожно из-за риска миопатии (см. ниже, «Ком­
для больных сахарным диабетом без выявленной ИБС и бинации ингибиторов ГМГ-КоА-редукгазы с другими ги-
для лиц с выявленной ИБС, но не страдающих сахарным полипидемическими средствами»).
диабетом (Haffner et al., 1998). Всем больным сахарным
диабетом рекомендуют поэтому снижать уровень холе­ Лечение больных с низким уровнем
стерина ЛПНП до 100 мг% и ниже, даже если ранее у них холестерина ЛПВП
ИБС никак не проявлялась. В соответствии с рекоменда­ Самый распространенный фактор риска ранней ИБС —
цией Американской диабетической ассоциации, препа­ низкий уровень холестерина ЛПВП. В одном исследова­
ратами первого ряда при диабетической дислипопротеи­ нии, включавшем 321 больного мужского пола с ангио­
демии должны быть ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы графически подтвержденной ИБС, примерно у 60% бо­
(Grundy etal., 1999). льных уровень холестерина ЛПВП был ниже 35 мг%, и
В клинических испытаниях симвастатина, праваста- лишь у 25% он был выше 160 мг% (Genest et al., 1991).
тина и ловастатина показано, что эффективность гипо­ В другом исследовании, в котором принимали участие
липидемической терапии при сахарном диабете даже бо­ 8500 пожилых мужчин с ИБС, у 38% больных уровень хо­
льше, чем в других группах обследованных. Например, в лестерина ЛПВП был ниже 35 мг% (Rubins et al., 1995).
исследованиях 4S, CARE, AFCAPS/TexCAPS и LIPID
риск осложнений ИБС среди больных сахарным диабе­
Таблица 36.7. Критерии синдрома множественных
том уменьшался на 55,25,43 и 19% соответственно. В не­ метаболических нарушений
давно завершенном исследовании «Лечение атероскле­
роза на фоне сахарного диабета» (Diabetes Atherosclerosis Критерий Пороговые значения
Intervention Study), длившемся 3 года, доказана высокая Ожирение по мужскому типу3
эффективность фенофибрата при инсулинонезависимом Мужчины
сахарном диабете. Ангиографически показано, что ско­
рость прогрессирования очаговых стенозов коронарных Женщины
артерий снижается на 40% (р = 0,029) (Diabetes Atherosc­ Триглицериды
lerosis Intervention Study Investigators, 2001). Холестерин ЛПВП
Синдром множественных метаболических Мужчины
нарушений Женщины
В рекомендациях Национальной образовательной про­ АД
граммы по гиперхолестеринемии от 2001 г. отмечен повы­ Уровень глюкозы натощак
шенный риск ИБС у лиц, у которых имеется инсулиноре- Инсулинорезистентности и синдрому множественных метаболических
зистентность, но сахарный диабет еще не проявляется нарушений сопутствуют лишний вес и ожирение. Однако ожирение по
клинически (так называемый синдром множественных ме­мужскому типу при синдроме множественных метаболических наруше­
ний наблюдается чаще, чем увеличенный индекс массы тела, поэтому ре­
таболических нарушений). При этом синдроме существуют комендуется простое измерение окружности талии.
пять факторов риска ИБС (табл. 36.7). Согласно рекомен­ б У мужчин синдром множественных метаболических нарушений может
дациям Национальной образовательной программы по присутствовать даже в том случае, когда окружность талии увеличена не­
значительно (например, 94—102 см). У таких больных инсулинорези-
гиперхолестеринемии, данный синдром диагностируют стентность во многом обусловлена генетически, но изменение образа
при наличии трех и более факторов риска. Самое важное жизни может оказаться столь же благотворным, как и для мужчин, ок­
для этих больных — избавление от лишнего веса и повы­ ружность талии у которых увеличена гораздо больше.
760______________________________ жению уровня холестерина ЛПНП до желаемой границы
_________________ Глава 36
(ее устанавливают в зависимости от факторов риска и
Поданным Фреймингемского исследования, лица с «нор­ стадии ИБС; табл. 36.5) и уменьшению уровня холесте­
мальным» уровнем общего холестерина (ниже 200 мг%) и рина ЛПОНП (последний показатель оценивают как
низким уровнем холестерина ЛПВП (менее 40 мг%) под­ 20% уровня триглицеридов) ниже 30 мг%. Желательно,
вержены такому же риску ИБС, как и лица с более высо­ чтобы при этом отношение общего холестерина к холе­
ким уровнем общего холестерина (230—260 мг%), у кото­ стерину ЛПВП снизилось как минимум до 4. В случае ес­
рых выше уровень холестерина ЛПВП (40—49 мг%) (Cas­ ли это отношение остается выше 4,5, риск атеросклероза
telli etal., 1986). сохраняется даже при достижении желаемых уровней хо­
В случае низкого уровня холестерина ЛПВП риск ИБС лестерина ЛПНП и ЛПОНП.
целесообразно оценивать по отношению общего холе­
стерина к холестерину ЛПВП. По данным Фреймингем­ Вшолипидемические средства
ского исследования, в идеальном случае это отношение
не должно превышать 3,5; если оно больше 4,5, то риск Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
ИБС повышен (Castelli, 1994). В США у мужчин из груп­
Из всех препаратов для лечения гиперлипопротеидемий
пы риска это отношение обычно равно примерно 4,5.
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (другое название —
Люди с низким уровнем холестерина ЛПВП могут иметь
статины) наиболее эффективны и переносятся лучше
близкие к нормальным уровни общего холестерина и хо­
других. Они конкурентно ингибируют ГМГ-КоА-редук-
лестерина ЛПНП и рассматриваться как здоровые, хотя
тазу — фермент, катализирующий лимитирующую ран­
из-за низкого уровня холестерина ЛПВП они относятся
нюю стадию синтеза холестерина. В высоких дозах наи­
к группе риска, так как отношение общего холестерина к
более эффективные из этих средств (например, аторва-
холестерину ЛПВП у них повышено (например, при уров­
статин и симвастатин) могут снижать уровень триглице­
не общего холестерина 180 мг% и холестерина ЛПВП
ридов, обусловленный повышенным уровнем ЛПОНП.
30 мг% это отношение равно 6). По-видимому, в случае Некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы назначают
низкого уровня холестерина ЛПВП желаемый уровень об­
с целью повышения уровня холестерина ЛПВП, но кли­
щего холестерина должен быть значительно ниже 200 мг%. ническая значимость этого эффекта пока не доказана.
Это тем более важно, что на фоне низкого уровня холе­
Симвастатин, правастатин и ловастатин изучены в пя­
стерина ЛПВП часто несколько повышен уровень три­ ти крупных контролируемых клинических исследовани­
глицеридов, что может указывать на повышенные кон­
ях. Показано, что эти препараты эффективны и безопас­
центрации атерогенных липопротеидов — остаточных ны; они снижают риск летальных и нелетальных ослож­
компонентов хиломикронов и ЛППП (Grundy, 1998а).
нений ИБС, риск инсульта и общую смертность (Scandi­
Особенно показательны исследования AFCAPS/ navian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Shepherd et
TexCAPS (первичная профилактика ИБС) и VA HIT (вто­
al., 1995; Sacks etal., 1996; Downs etal., 1998; The Long-Term
ричная профилактика ИБС), в которых принимали учас­
Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID)
тие больные со средним или с низким уровнем холесте­
Study Group, 1998). Во всех пяти исследованиях риск по­
рина ЛПНП, низким уровнем холестерина ЛПВП и вы­
бочных эффектов был одинаков как у получавших пла­
соким отношением общего холестерина к холестерину
цебо, так и у принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-ре-
ЛПВП. В результате гиполипидемической терапии риск
дуктазы. К побочным эффектам относили внесердечные
осложнений ИБС в обоих исследованиях уменьшился
заболевания и изменения двух лабораторных показате­
(табл. 36.8) (Downs et al., 1998; Rubins et al., 1999). С уче­
лей — активности аминотрансфераз и КФК (показате­
том этих результатов в рекомендациях Национальной
лей, наиболее часто измеряемых у больных, которые при­
образовательной программы по гиперхолестеринемии от
нимают ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы).
2001 г. показания к гиполипидемической терапии были Историческая справка. Вещества, оказавшиеся впоследствии ин­
распространены на некоторых больных с подобным ли­ гибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, были впервые выделены из
пидным профилем. плесневого гриба Penicillium citrinium, причем было показано,
В соответствии с этими рекомендациями, при низком что они подавляют синтез холестерина (Endo et al., 1976). Вскоре
уровне холестерина ЛПВП особое внимание уделяют сни­ было обнаружено их ингибирующее действие на ГМГ-КоА-ре-

Таблица 36.8. Эффекты гиполипидемической терапии при низком уровне холестерина ЛПВП и нормальном уровне
холестерина ЛПНП
Показатель AFCAPS/TexCAPS VAHIT
(ловастатин, 30 мг один раз в сутки) (гемфиброзил, 600 мг два раза в сутки)
Исходный уровень Во время лечения Исходный уровень Во время лечения
Общий холестерин, мг% 228 184 175 170
Холестерин ЛПНП, мг% 156 115 111 115
Холестерин ЛПВП, мг% 37 39 32 35
Триглицериды, мг% 163 143 161 122
Отношение общего холестерина к холе­ 6,3 4,8 5,5 4,9
стерину ЛПВП
Снижение риска осложнений ИБС, % 37 22
AFCAPS/TexCAPS и VA HIT — названия клинических исследований (см. текст).
дуктазу (Brown et al., 1978). Первым таким ингибитором, изу­ Гиполипидемические средства 761
ченным в клинических исследованиях, был компактин, назван­
ный впоследствии мевастатином; на его примере впервые быладигидроксигептановую кислоту, структурно сходную с проме­
показана эффективность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы как жуточным продуктом реакции, катализируемой ГМГ-КоА-ре-
гиполипидемических средств у человека (Yamamoto et al., 1984). дуктазой (рис. 36.3).
Однако первым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, разрешен­ Из-за структурного сходства с ГМГ-КоА ингибиторы ГМГ-
ным для клинического применения ФДА (в 1987 г.), стал лова- КоА-редуктазы конкурируют с этим веществом за активный
статин (ранее известный как мевинолин), выделенный учены­ центр фермента. Для церивастатина составляет 0,01 нмоль/л
ми компании «Мерк» из Aspergillus terreus (Alberts et al., 1980; (BischofFet al., 1997). Значения Kj для всех других статинов ле­
Bilheimer et al., 1983). В настоящее время для клинического при­ жат в наномолярном диапазоне. ГМГ-КоА на три порядка
менения разрешены еще 5 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. выше, чем Kj статинов. Ловастатин и симвастатин содержат
Два из них (правастатин и симвастатин) — это химически мо­ лактонное кольцо, которое раскрывается при метаболизме в пе­
дифицированные производные ловастатина (рис. 36.3), осталь­ чени с образованием активных производных, содержащих гид-
ные три (аторвастатин, флувастатин и церивастатин) — срав­ роксикислоты. Из-за наличия лактонного кольца эти препара­
нительно новые синтетические соединения. Разрабатываются и ты менее растворимы в воде, чем другие ингибиторы ГМГ-
другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. КоА-редуктазы, что, однако, не имеет клинического значения.
Химические свойства. На рис. 36.3 приведены структурные фор­ У правастатина (в активной форме — кислота), флувастатина и
мулы мевастатина и шести препаратов, применяемых в США. церивастатина (натриевые соли) и аторвастатина (кальциевая
Там же показана реакция превращения ГМГ-КоА в мевалоно- соль) лактонное кольцо открыто, и поэтому все они представ­
вую кислоту, катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой. Указанные ляют собой активные препараты.
препараты конкурентно ингибируют этот фермент, поскольку Механизм действия. Основное действие ингибиторов ГМГ-КоА-
имеют боковую группу, по структуре сходную с ГМГ-КоА. Ме- редуктазы — снижение уровня ЛПНП. Поскольку эти препара­
вастатин, ловастатин, симвастатин и правастатин — метаболи­ ты содержат группу, сходную с мевалоновой кислотой (продукт
ты грибов, и у них имеется характерное для таких соединений реакции, катализируемой ГМГ-КоА-редуктазой), они подавля­
гексагидронафталиновое кольцо. Ловастатин отличается от ме­ ют активность этого фермента по механизму ингибирования
вастатина лишь наличием метильной группы у атома С-3. У ин­ конечным продуктом (Alberts et al., 1980).
гибиторов ГМГ-КоА-редуктазы различают два основных типа Подавление образования холестерина в печени приводит к
боковых цепей. Цепи первого типа содержат эфиры метил мас­ повышению экспрессии гена рецептора ЛПНП. В результате
ляной (ловастатин и правастатин) или диметилмасляной (сим­ снижения уровня свободного холестерина в гепатоцитах фак­
вастатин) кислот. Синтетические соединения флувастатин, тор транскрипции SREBP отщепляется протеазой от клеточной
аторвастатин и церивастатин в составе боковой цепи содержат мембраны и переносится в ядро, где связывается со стерол-чув-

Мевастатин Ловастатин Симвастатин Правастатин

Флувастатин Аторвастатин Церивастатин

Рисунок 36.3. Структурные формулы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и схема реакции, катализируемой ГМГ-КоА-редуктазой.
762________________________________________________ Глава 36 тина. Установлено также, что для всех ингибиторов ГМГ-КоА-
редуктазы эффект линейно зависит от логарифма дозы: при
ствительным элементом гена рецептора ЛПНП. В результате увеличении дозы в два раза уровень холестерина ЛПНП снижа­
усиливается транскрипция гена и возрастает синтез рецептора ется примерно на 6% исходной величины (Pedersen and Tobert,
ЛПНП (Brown and Goldstein, 1998). Кроме того, снижается ско­ 1996; Jones et al., 1998). Максимальное снижение концентрации
рость расщепления рецепторов ЛПНП (Brown et al., 1978). холестерина в плазме достигается через 7—10 сут.
Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на поверх­ В табл. 36.9 приведены дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редук-
ности гепатоцитов ускоряется удаление ЛПНП из плазмы (Bil- тазы, необходимые для снижения уровня холестерина ЛПНП
heimer et al., 1983), в результате чего снижается уровень холесте­ на 20—55%. Величина относительного (в процентах) уменьше­
рина ЛПНП. ния этого уровня не зависит от его исходного значения, но зави­
По некоторым данным, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы сит от дозы препарата. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы эф­
могут также снижать уровень ЛПНП путем увеличения скоро­ фективны почти у всех больных с повышенным уровнем холе­
сти удаления предшественников ЛПНП (ЛПОНП и ЛППП) и стерина ЛПНП. Исключение составляет гомозиготная форма
уменьшения синтеза ЛПОНП в печени (Grundy and Vega, 1985; семейной гиперхолестеринемии, когда оба аллеля гена рецеп­
Arad et al., 1990; Aguilar-Salinas et al., 1998). Поскольку ЛПОНП тора ЛПНП кодируют дефектный белок. У таких больных эф­
и ЛППП содержат апопротеин Е, а рецептор ЛПНП распознает фективность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы гораздо ниже.
этот апопротеин (наряду с апопротеином В100), то увеличение Эффект ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в этом случае обу­
словлен уменьшением синтеза ЛПОНП в печени вследствие
под действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы числа рецеп­
подавления синтеза холестерина (Raal et al., 1997,2000). На уро­
торов ЛПНП приводит к более эффективному удалению из кро­
вень апопротеина(а) ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не влия­
вотока ЛПОНП и ЛППП (Gaw et al., 1993). Уменьшение син­
ют (Kostner et al., 1989).
теза ЛПОНП в печени может быть обусловлено подавлением
Дополнительные механизмы действия. Хотя уменьшение риска
синтеза холестерина — важного компонента ЛПОНП (Thomp­
ИБС при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы связано
son et al., 1996). Вероятно, именно по этой причине ингибиторы
главным образом с улучшением липидного профиля, в том чис­
ГМГ-КоА-редуктазы вызывают снижение уровня триглицери­
ле со снижением уровня холестерина ЛПНП (Thompson and
дов (Ginsberg, 1998). Этим же, по-видимому, объясняется сни­
Barter, 1999) (рис. 36.2), выявлены и иные кардиопротекторные
жение уровня холестерина ЛПНП примерно на 25% на фоне
эффекты этих препаратов (Davignon and Laaksonen, 1999), в ос­
приема аторвастатина или симвастатина (в дозе 80 мг/сут) при новном в экспериментах in vitro и ex vivo. Механизмы этих эф­
гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии (Raal et фектов пока не установлены. Не известно также, все ли такие
al., 1997, 2000). эффекты свойственны любому ингибитору ГМГ-КоА-редукта­
Влияние на уровень триглицеридов. При исходном уровне три­ зы или уникальны для каждого препарата, а также имеют ли по­
глицеридов выше 250 мг% его относительное снижение под добные эффекты клиническое значение. Пока эти вопросы ос­
действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может быть столь таются без ответа, дополнительное кардиопротективное дейст­
же значительным, как и снижение уровня холестерина ЛПНП вие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не должно влиять на вы­
(Stein et al., 1998). Так, у больных с гипертриглицерид^мией бор препарата. Тем не менее не исключено, что такое действие
наиболее эффективные ингибиторы ГМГ-КоА-редукгазы (сим­ играет важную роль и заслуживает более подробного рассмот­
вастатин и аторвастатин) в максимальной дозе (80 мг/сут) сни­ рения.
жают уровень холестерина ЛПНП и уровень триглицеридов (на­ Влияние на функцию эндотелия. Немало данных свидетельству­
тощак) на 35—45% (Bakker-Arkema et al., 1996; Ose et al., 2000). ют как о роли эндотелия в сосудосуживающих и сосудорасши­
При исходном уровне триглицеридов менее 250 мг% его сниже­ ряющих регуляторных эффектах, так и о непосредственном
ние под действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (незави­ влиянии гиперлипопротеидемии на эти процессы. Так, при ги­
симо от дозы и препарата) не превышает 25% (Stein et al., 1998). перлипопротеидемии и атеросклерозе коронарных артерий по­
Снижения уровня триглицеридов на 35—45% можно достичь и давляется сосудорасширяющее действие ацетилхолина на ко­
при применении обычных доз никотиновой кислоты или про­ ронарные артерии (Treasure et al., 1995), а ингибиторы ГМГ-
изводных фиброевой кислоты (см. ниже), хотя для снижения КоА-редуктазы восстанавливают эту реакцию. Сосудорасши­
уровня холестерина ЛПНП эти препараты менее эффективны, ряющее действие ацетилхолина опосредовано N0, которая
чем симвастатин и аторвастатин в дозе 80 мг/сут. синтезируется в эндотелиальных клетках при участии NO-син­
Влияние на уровень холестерина ЛПВП. В большинстве испыта­ тазы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы стабилизируют мРНК
ний ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы целенаправленно иск­ NO-синтазы, что приводит к усилению синтеза NO (Laufs et al.,
лючали больных с низким уровнем холестерина ЛПВП. У боль­ 1998). Уже через мес^ц лечения ингибиторами ГМГ-КоА-ре­
ных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП и нормальным дуктазы функция эндотелия восстанавливается (O’Driscoll et
уровнем холестерина ЛПВП (40—50 мг% для мужчин и 50— al., 1997); впрочем, сходные результаты получены и после одно­
60 мг% для женщин) наблюдалось повышение уровня холесте­ кратного удаления ЛПНП из плазмы в ходе плазмафереза (Та-
рина ЛПВП на 5—10% (независимо от препарата и дозы). По mai et al., 1997). У приматов, которых кормили пищей с высо­
предварительным данным, при пониженном уровне холестери­ ким содержанием холестерина, восстановление функции эндо-
на ЛПВП (менее 35 мг%) разные ингибиторы ГМГ-КоА-редук-
тазы могут влиять на этот уровень по-разному. Так, симваста­
Таблица 36.9. Дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,
тин в максимальной дозе 80 мг/сут повышает уровни холесте­
требуемые для снижения уровня холестерина ЛПНП на
рина ЛПВП и апопротеина AI сильнее, чем аторвастатин в срав­
нимой дозе (Crouse et al., 1999; Crouse et al., 2000). Для подтвер­ заданную величину от исходного, мг
ждения этих эффектов и доказательства их клинической значи­
мости требуются дополнительные испытания с участием боль­
ных с пониженным уровнем холестерина ЛПВП.
Влияние на уровень холестерина ЛПНП. Ингибиторы ГМГ-КоА-
редуктазы снижают уровень холестерина ЛПНП на 20—55% (в
зависимости от препарата и дозы). В крупных испытаниях, в ко­
торых ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы сравнивали между со­
бой, установлены эквивалентные дозы: 5 мг симвастатина «
15 мг ловастатина « 15 мг правастатина « 40 мг флувастатина
(Pedersen and Tobert, 1996); 20 мг симвастатина « 10 мг аторва­
статина (Jones et al., 1998; Crouse et al., 1999)« 0,4 мг цериваста-
телия под действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не бы­ Гиполипидемические средства_______________________ 763
ло связано с изменением концентрации холестерина в плазме
(Williams etal., 1998). веламом на 8—16% эффективнее, чем монотерапия эти­
Влияние на стабильность атеросклеротической бляшки. Как уже
ми ингибиторами. Никотиновая кислота также увеличи­
говорилось, разрыв атеросклеротической бляшки и последую­
щий тромбоз более опасны, чем обусловленный этой бляшкой
вает эффективность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,
стеноз артерии (Gutstein and Fuster, 1999). Ингибиторы ГМГ- но в этом случае доза ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы
КоА-редуктазы могут повышать стабильность бляшки несколь­ не должна превышать 25% максимальной (то есть не бо­
кими путями. Показано, что у кроликов ингибиторы ГМГ-КоА- лее 20 мг/сут для симвастатина или аторвастатина) —
редуктазы подавляют инфильтрацию артериальной стенки мо­ иначе увеличивается риск миопатии (Guyton and Capuz-
ноцитами (Bustos et al., 1998), a in vitro подавляют секрецию zi, 1998). При гипертриглицеридемии и высоком уровне
матриксных металлопротеиназ макрофагами (Bellosta et al., холестерина ЛПНП особенно эффективны комбинации
1998). Поскольку эти металлопротеиназы разрушают компо­ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиб-
ненты внеклеточного матрикса и тем самым ослабляют фиброз­
ную покрышку бляшки, уменьшение их секреции делает бляш­
роевой кислоты (клофибрат, гемфиброзил или фенофиб-
ку более стабильной. рат; см. ниже). Хотя риск миопатии в этом случае также
По-видимому, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы изменяют возрастает, опасность невелика даже в случае максима­
также число клеток в артериальной стенке за счет подавления льной дозы производных фиброевой кислоты, если доза
деления гладкомышечных клеток и усиления апоптоза (Corsini ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы не превышает 25% мак­
et al., 1998). Вопрос о клинической значимости этих эффектов симальной (Tikkanen, 1996; Athyros et al., 1997). Комби­
пока не решен. С одной стороны, они препятствуют пролифе­ нации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с анионооб­
рации клеток и повторному стенозу, с другой — ослабляют фиб­ менными смолами и никотиновой кислотой позволяют
розную покрышку атеросклеротической бляшки. Интересно,
снизить уровень холестерина ЛПНП на 70% (Malloy et
что подавление клеточного деления и усиление апоптоза под
действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы было использо­ al., 1987).
вано в экспериментах по предотвращению канцерогенеза у жи­ Фармакокинетика. Почти все ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
вотных. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, снижая содержание применяются в виде активных p-гидроксикислот. Исключение
мевалоновой кислоты, 'подавляют биосинтез изопреноидных составляют ловастатин и симвастатин, которые содержат лак;
липидов и пренилирование белков, что в ряде случаев подавля­ тонное кольцо и гидролизуются до соответствующих р-гидро-
ет развитие злокачественных новообразований (Davignon and ксикислот только в печени. При первом прохождении через пе­
Laaksonen, 1999). чень все ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы подвергаются ин­
Влияние на воспалительные процессы. Накапливается все больше тенсивному метаболизму, и в крови остается лишь 5—20% вве­
данных о роли воспалительных процессов в атерогенезе (Ross, денной дозы. Большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы
1999). Предполагают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ока­ и их активных метаболитов (Р-гидроксикислот) на 95% связаны
зывают противовоспалительное действие (Rossen, 1997). В рет­ с белками плазмы; исключение составляет правастатин. После
роспективном исследовании образцов крови, собранных в ходе приема внутрь максимальные сывороточные концентрации ин­
исследования CARE, обнаружено, что повышение уровня С-ре- гибиторов ГМГ-КоА-редуктазы достигаются через 1—4 ч. При­
активного белка — фактор риска атеросклероза и что при лече­ мерно на 70% метаболиты выводятся с желчью (Corsini et al.,
нии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы уровень этого белка и 1999).
риск атеросклероза снижаются независимо от снижения уровня Около 30% ловастатина и до 85% симвастатина всасываются
холестерина (Ridker et al., 1998). Пока не ясно, служит ли в дан­ в кишечнике; затем они активируются в печени. Основной путь
ном случае С-реактивный белок лишь маркером воспаления выведения — с желчью.
или сам по себе участвует в патогенезе атеросклероза. Правастатин — натриевая соль активной р-гидроксикисло-
Влияние на окисление липопротеидов. Окисление ЛПНП, по-ви­ ты. После приема внутрь он всасывается на 34%. Значительная
димому, играет ключевую роль в захвате холестерина липопро­ часть препарата подвергается метаболизму при первом прохож­
теидов макрофагами и в других процессах, в том числе в цито- дении через печень. В крови около 50% правастатина связано с
токсическом действии на эндотелиальные клетки (Steinberg, белками плазмы. Метаболиты правастатина почти не подавля­
1997). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают чувствитель­ ют активность ГМГ-КоА-редуктазы. Правастатин не претерпе­
ность липопротеидов к окислению как in vitro, так и ex vivo (К1е- вает существенного метаболизма и выводится главным образом
inveld et al., 1993; Hussein et al., 1997b). Более того, показано, что с желчью, хотя до 20% дозы может выводиться через почки
аторвастатин стабилизирует или даже повышает антиоксидант- (Quion and Jones, 1994; Corsini etal., 1999).
ную активность в плазме арилэстеразы — фермента, связанного Флувастатин — также натриевая соль активной р-гидрокси-
с ЛПВП (Aviram et al., 1998). кислоты. Он всасывается почти полностью. Значительная часть
Влияние на свертывание крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редукта- флувастатина (50—80%) подвергается метаболизму с образова­
зы подавляют агрегацию тромбоцитов (Hussein et al., 1997а). In нием неактивных продуктов; с желчью выводится более 90%
vitro эти препараты снижают отложение тромбоцитарных тром­ препарата (Corsini et al., 1999). Флувастатин — единственный из
бов на стенках свиной аорты (Lacoste et al., 1995). Кроме того, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у которого происходит на­
разные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы неодинаково влияют сыщение реакций метаболизма при первом прохождении через
на уровень фибриногена, хотя клиническая значимость этого печень, поэтому только его максимальная сывороточная кон­
эффекта пока не ясна (Rosenson and Tangney, 1998). Вообще, центрация достигает микромолярных величин. Тем не менее
увеличение концентрации фибриногена в плазме — фактор ри­ пока не ясно, как это сказывается на эффективности препарата,
ска ИБС (Ernst and Resch, 1993), однако пока не известно, уча­ поскольку флувастатин и его метаболиты выводятся быстрее
ствует ли фибриноген в патогенезе этого заболевания. всех других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (Dain et al., 1993;
Комбинации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с другими Corsini etal., 1999).
гиполипидемическими средствами. В сочетании с анионо­ Аторвастатин выпускается в виде кальциевой соли. В резу­
льтате интенсивного метаболизма в печени из него образуются
обменными смолами холестирамином и колестиполом (см. продукты, гидроксилированные в орто- и пара-положении, ко­
ниже) ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают уро­ торые на 70% и определяют ингибирующее действие препарата
вень холестерина ЛПНП на 20—30% сильнее, чем сами на ГМГ-КоА-редуктазу. Аторвастатин и его метаболиты выво­
по себе (Tikkanen, 1996). По предварительным данным, дятся главным образом с желчью. Т1/2 аторвастатина составляет
комбинации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с колесе- около 20 ч. но ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы устраняет­
764______________________________ Глава 36 вастатина микросомальные ферменты печени почти не участ­
вуют (Corsini et al., 1999). Поскольку правастатин и флувастатин
ся медленнее (с Т1/2, равным 30 ч). Все другие ингибиторы ГМГ- в наименьшей степени подвержены метаболизму с участием
КоА-редуктазы имеют Т1/2, равный 1—4 ч. Эффективность атор- изофермента IIIA4, применение их комбинаций с другими пре­
вастатина несколько выше, чем других ингибиторов ГМГ- паратами, провоцирующими миопатию, может быть не столь
КоА-редуктазы, но пока не доказано, связано ли это с его за­ рискованным. Тем не менее при лечении обоими препаратами
медленной элиминацией (Christians et al., 1998; Corsini et al., отмечались случаи миопатии. По этой причине при назначении
1999). любого из ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы вместе с другими
Церивастатин — натриевая соль активной p-гидроксикис- препаратами, провоцирующими миопатию, следует тщательно
лоты. Он всасывается более чем на 98%. В печени из цериваста- сопоставить пользу и риск лечения.
тина образуются два основных и два дополнительных активных Миопатия проявляется усталостью и сильной миалгией, ко­
метаболита. Около 70% этих продуктов выводятся с желчью, а торая начинается с рук и бедер, а затем переходит на все тело
оставшаяся часть — с мочой (Corsini et al., 1999). (как при гриппе). Симптомы усиливаются по мере продолже­
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Гепато- ния приема препаратов, вызывающих миопатию. Отмечались
токсичность. По данным исследований,,проведенных уже по­ случаи миоглобинурии и почечной недостаточности (Pogson et
сле внедрения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в практику, al., 1999). При миопатии активность КФК в плазме обычно воз­
примерно у 1% больных, получавших эти препараты, актив­ растает в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы, поэ­
ность аминотрансфераз по крайней мере в 3 раза превышает тому при подозрении на миопатию следует прежде всего опре­
верхнюю границу нормы. Риск этого побочного эффекта, по-ви­ делить активность КФК (больные нередко жалуются на миал-
димому, возрастает с увеличением дозы. Однако в плацебо- гию, которая не связана с миопатией). При подозрении на мио­
контролируемых испытаниях, в которых применяли симваста­ патию лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и любыми
тин, ловастатин и правастатин в дозах 20—40 мг/сут, частота другими препаратами, вызывающими это осложнение, следует
трехкратного повышения активности аминотрансфераз среди прекратить — даже если нет возможности подтвердить диагноз
больных, принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, до­ измерением активности КФК. Следует также исключить рабдо­
стоверно не отличалась от таковой среди принимавших плаце­ миолиз и следить за функцией почек.
бо (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Shepherd Поскольку при монотерапии миопатия развивается редко,
et al., 1995; Sacks et al., 1996; Downs et al., 1998; The Long-Term активность КФК определяют лишь в тех случаях, когда ингиби­
Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study торы ГМГ-КоА-редуктазы применяются в сочетании с препа­
Group, 1998). Серьезные нарушения функции печени хотя и ратами, вызывающими миопатию. Однако одного лишь перио­
случаются, но очень редко (Nakad et al., 1999). Тем не менее из дического определения активности КФК для своевременного
соображений безопасности рекомендуется измерять активность выявления миопатии недостаточно, так как последняя может
АлАТ перед началом лечения, через 3—6 мес после начала лече­ развиться внезапно, порой даже через месяцы и годы после на­
ния и после увеличения дозы. Если активность АлАТ не выхо­ чала лечения. Общее правило состоит в том, что для уменьше­
дит за границы нормы, следующее измерение проводят не ранее ния риска миопатии при комбинированной терапии ингибито­
чем через 6—12 мес. ры ГМГ-КоА-редуктазы применяют в дозе, не превышающей
Миопатия. Единственный побочный эффект ингибиторов ГМГ- 25% максимальной (Christians et al., 1998).
КоА-редуктазы, имеющий клиническую значимость, — это ми­ Поначалу считали, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы мо­
опатия. Рабдомиолиз и миопатия свойственны всем ингибито­ гут вызывать катаракту, но уже в первых наблюдениях за боль­
рам ГМГ-КоА-редуктазы (Pogson et al., 1999; Physicians’ Desk ными, принимавшими ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ка­
Reference, 2001). Однако риск миопатии при приеме только ин­ кого-либо отрицательного действия на глаза выявлено не было
гибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в отсутствие других препара­ (Bradford et al., 1991). Высказывалось также предположение о
тов, увеличивающих риск миопатии) невелик — менее 0,1%. том, что гидрофобные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут
Известно еще два класса гиполипидемических средств, вызы­ проникать в ЦНС. Однако концентрации в СМЖ даже наибо­
вающих миопатию, — производные фиброевой кислоты (гем- лее гидрофобных препаратов (ловастатина и симвастатина)
фиброзил, клофибрат и фенофибрат) и никотиновая кислота оказались очень низкими, возможно, из-за значительного свя­
(см. ниже). В случае применения ингибиторов ГМГ-КоА-ре- зывания с белками плазмы. Различия в гидрофобности ингиби­
дуктазы в сочетании с этими препаратами миопатия, по-види- торов ГМГ-КоА-редуктазы, по-видимому, не имеют клиниче­
мому, возникает в результате фармакодинамического взаимо­ ского значения.
действия — активного подавления синтеза стеролов в скелет­ Безопасность применения статинов во время беременности не
ных мышцах (Christians et al., 1998). Риск миопатии возрастает доказана. Женщинам, планирующим беременность, принимать
также в случае приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы одно­ ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не рекомендуется. В случае
временно с препаратами, которые, как и эти ингибиторы, мета- приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы женщинам в дето­
болизируются при участии изофермента IIIA4 цитохрома Р450. родном возрасте следует прибегать к высокоэффективным ме­
К ним относятся некоторые антибиотики из группы макроли- тодам контрацепции. Кормящим матерям также следует избе­
дов (например, эритромицин), противогрибковые средства — гать приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
производные имидазола и триазола (например, итраконазол), Применение. Рекомендуемые начальные дозы для всех
циклоспорин, нефазодон (антидепрессант из группы фенилпи- ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы невысоки и позволя­
перазинов) и ингибиторы протеазы ВИЧ (Christians et al., 1998; ют снизить уровень холестерина ЛПНП на 20—30%. По
Fichtenbaum et al., 2000; Dresser et al., 2000). На фоне приема данным ряда исследований, больные в большинстве
этих препаратов сывороточные концентрации ингибиторов ГМГ- случаев предпочитают принимать препарат в той же до­
КоА-редуктазы и их активных метаболитов возрастают (Christi­ зе, и уровень холестерина ЛПНП не снижается до жела­
ans et al., 1998). Аторвастатин, церивастатин, ловастатин и сим­ емого. В связи с этим разумно начинать лечение с дозы,
вастатин метаболизируются в основном при участии изофер­
при которой достигается желаемый для данного боль­
мента IIIA4; в метаболизме церивастатина может также прини­
мать участие изофермент IIC8. Из-за высокого риска миопатии
ного уровень холестерина ЛПНП. Например, при ис­
комбинацию гемфиброзила и церивастатина применять не сле­ ходном уровне холестерина ЛПНП 150 мг% и желаемом
дует (Physicians’ Desk Reference, 2001). Флувастатин метаболи- уровне 100 мг% холестерин ЛПНП требуется снизить на
зируется в основном при участии изофермента IIC9 (на 50— 33%. Соответствующую дозу можно найти, пользуясь
80%) с образованием неактивных продуктов и в меньшей степе­ табл. 36.9.
ни при участии изоферментов IIC8 и IIIA4. В метаболизме пра- Для ловастатина начальная доза, рекомендованная про­
изводителем, составляет 20 мг/сут; препарат действует Гиполипидемические средства__________________________ 765
несколько эффективнее, если его принимать за ужином,
а не перед сном. Если больному принимать препарат за Анионообменные смолы
ужином неудобно, лучше сделать это перед сном, чем не
Анионообменные смолы холестирамин и колестипол —
принимать вовсе. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с
одни из наиболее старых гиполипидемических средств.
коротким Т1/2 (менее 4 ч) следует принимать вечером, по­
По-видимому, они и самые безопасные, поскольку вооб­
скольку холестерин синтезируется в печени наиболее ак­
ще не всасываются в кишечнике (West et al., 1980; Groot
тивно между полуночью и 2 ч утра. Дозу можно увеличи­
et al., 1983). По этой причине пока только эти гиполипи­
вать каждые 3—6 нед до максимальной (80 мг/сут). В дозе
демические препараты назначают в возрасте от 11 до
80 мг/сут ловастатин действует несколько эффективнее
20 лет, хотя имеется все больше данных, свидетельствую­
(на 2—3%), если его принимать 2 раза в сутки.
щих о том, что лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редук-
Одобренная ФДА начальная доза симвастатина для бо­
льшинства больных составляет 20 мг/сут в один прием тазы в этом возрасте также безопасно (National Choleste­
перед сном. Однако, если уровень холестерина ЛПНП rol Education Program, 1991; Stein et al., 1999). В силу вы­
требуется снизить на 45%, начальную дозу следует повы­ сокой эффективности монотерапии ингибиторами ГМГ-
сить до 40 мг/сут. Максимальная доза составляет 80 мг/сутКоА-редуктазы анионообменные смолы чаще всего при­
в один прием перед сном. На фоне приема циклоспори­ меняют в качестве дополнительного средства, если на
на, производных фиброевой кислоты или никотино­ фоне ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы холестерин ЛПНП
вой кислоты доза симвастатина не должна превышать не снижается до желаемого уровня. При таком сочетании
20 мг/сут. холестирамин и колестипол назначают в дозах ниже мак­
Лечение правастатином начинают с дозы 10—20 мг/сут симальных. Их максимальные дозы могут снизить уро­
и в случае необходимости увеличивают дозу до 40 мг/сут. вень холестерина ЛПНП на 25%, но в этом случае часто
Препарат принимают перед сном. Поскольку праваста­ возникают побочные реакции со стороны ЖКТ (метео­
тин — p-гидроксикислота (натриевая соль), то анионо­ ризм и запоры). Недавно появилась еще одна анионооб­
обменные смолы связывают его и препятствуют всасыва­ менная смола, колесевелам: она представляет собой обез­
нию. На практике это обычно несущественно, поскольку воженный гель и выпускается в форме таблеток. Колесе­
смолы принимают перед едой, а правастатин — перед велам в максимальной дозе снижает уровень холестерина
сном. ЛПНП на 18%. Эффективность и безопасность колесеве-
Начальная доза флувастатина составляет 20—40 мг/сут,лама у детей и беременных не изучены.
а максимальная — 80 мг/сут. Как и правастатин, он пред­ Холестирамин применяли в Исследовании первичной
ставляет собой p-гидроксикислоту (натриевую соль), и профилактики ИБС (Coronary Primary Prevention Tri­
его следует принимать перед сном (через несколько ча­ al) — одном из первых испытаний, в которых было пока­
сов после приема анионообменных смол). зано, что снижение уровня холестерина ЛПНП приводит
Аторвастатин выводится очень медленно, поэтому его к уменьшению риска осложнений ИБС (Lipid Research
можно принимать в любое время суток. Начальная доза Clinics Program, 1984a; Lipid Research Clinics Program,
составляет 10 мг/сут, а максимальная — 80 мг/сут. 1984b). При лечении холестирамином уровни обшего хо­
Церивастатин выпускают в таблетках, содержащих 0,2, лестерина и холестерина ЛПНП снижались на 13 и 20%
0,3, 0,4 или 0,8 мг препарата. Его следует принимать пе­ соответственно (за счет диеты эти уровни удается сни­
ред сном через несколько часов после приема анионооб­ зить лишь на 5 и 8%). Поскольку риск осложнений ИБС
менных смол. Максимальная доза, разрешенная ФДА, (в том числе летальных) снижался на 19%, можно заклю­
составляет 0,8 мг/сут. чить, что снижение уровня общего холестерина на 1%
При выборе ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы нужно приводит к уменьшению риска осложнений ИБС по край­
учитывать эффективность препарата и его стоимость. ней мере на 2%.
Основной вопрос — может ли данный ингибитор сни­ Химические свойства (рис. 36.4). Холестирамин — это сополи­
зить уровень холестерина ЛПНП до желаемого для боль­ мер стирола и дивинилбензола, несущий положительно заря­
ного? На втором месте стоит вопрос о цене. Наконец, женные четвертичные амины — триметилбензиламмониевые
следует учитывать и соображения безопасности, особен­ группы. Колестипол представляет собой сополимер диэтилен -
но на начальном этапе лечения у молодых. Клинические триамина и 1-хлоро-2,3-эпоксипропана, в котором часть тре­
тичных аминогрупп протонированы. Холестирамин и коле­
испытания трех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ло- стипол выпускаются в форме хлоридов и представляют собой
вастатина, симвастатина и правастатина) длительностью нерастворимые в воде гигроскопичные порошки. Колесеве­
5 лет и более, включавшие участие тысячи больных, пол­ лам — это полиаллиламин гидрохлорид, сшитый эпихлоргид-
ностью подтвердили их безопасность. Лечение ингиби­ рином и алкилированный с помощью 1-бромдекана и (6-бром -
торами ГМГ-КоА-редуктазы почти всегда пожизненное. гексил)-триметиламмонийбромида. Препарат представляет со­
Как уже говорилось, перед началом лечения определяют бой гидрофобный гель, нерастворимый в воде.
активность АлАТ и через 3—6 мес измерение повторяют; Механизм действия. Благодаря высокой плотности положите­
если этот показатель остается в границах нормы, в следу­ льных зарядов анионообменные смолы связывают отрицатель­
ющий раз его определяют через 6—12 мес. Активность но заряженные желчные кислоты. Из-за большой молекуляр­
КФК оценивают только в случае одновременного прие­ ной массы смолы не всасываются в кишечнике, и связанные с
ними желчные кислоты выводятся с калом. Это приводит к рез­
ма препаратов, увеличивающих риск миопатии. Однако
кому уменьшению содержания желчных кислот в печени (в
даже если такое обследование проводят каждые 3—4 мес норме 95% этих кислот повторно всасываются в кишечнике), в
и уровень КФК остается в пределах нормы или повыша­ результате чего усиливается их синтез. Одновременно в печени
ется незначительно, нельзя полностью исключить разви­ уменьшается содержание холестерина, что усиливает синтез ре­
тие миопатии через месяцы или годы после начала ком­ цепторов ЛПНП, как и под действием ингибиторов ГМГ-КоА-
бинированной терапии. редуктазы (Bilheimer et al., 1983). Вследствие увеличения числа
766 Глава 36 уровня холестерина ЛПНП на 12—18% (Casdorph, 1975; Hun-
ninghake et al., 1981). В максимальных дозах (24 г/сут для холе­
рецепторов ЛПНП в печени ускоряется выведение ЛПНП и па­ стирамина и 30 г/сут для колестипола) анионообменные смолы
дает уровень холестерина ЛПНП, но этот эффект частично могут снизить уровень холестерина ЛПНП на 25%, но в таких
компенсируется усилением синтеза холестерина, обусловлен­ дозах они оказывают побочное действие на ЖКТ и большинст­
ным повышением активности ГМГ-КоА-редуктазы (Shepherd вом больных плохо переносятся. Максимально низкий для дан­
etal., 1980; Reihr^retal., 1990). Ингибиторы ГМГ-КоА-редукта- ной дозы уровень холестерина ЛПНП достигается через 1—
зы увеличивают эффективность анионообменных смол. Усиле­ 2 нед после начала лечения. Исходно нормальный уровень три­
ние синтеза желчных кислот сопровождается и повышенным глицеридов может временно повыситься, но затем возвращает­
синтезом в печени триглицеридов, что нежелательно при ги- ся к норме. Уровень холестерина ЛПВП возрастает на 4—5%
пертриглицеридемии, особенно при исходном уровне тригли­ (Witztum et al., 1979). Комбинации анионообменных смол с ин­
церидов более 250 мг%: у таких больных прием анионообмен­ гибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или с никотиновой кислотой
ных смол может привести к резкому увеличению уровня триг­ могут снизить холестерин ЛПНП на 40—60% (Kane et al., 1981;
лицеридов. По данным недавно проведенного исследования, Illingworth etal., 1981; Davignonand Pearson, 1998). Колесевелам
прием колесевелама не вызывает значительного повышения в дозах 3—3,75 г/сут дозозависимо снижает уровень холестери­
уровня триглицеридов, но исходный их уровень у участников на ЛПНП на 9-19%.
этого исследования был нормальным (Davidson et al., 1999). По Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Так как
этой причине при назначении колесевелама для снижения анионообменные смолы не всасываются, они вполне безопас­
уровня холестерина ЛПНП больным с гипертриглицеридемией ны (West et al., 1980). Поскольку эти препараты выпускаются в
следует регулярно (каждые 1—2 нед) определять уровень три­ форме хлоридов, при их применении были описаны редкие слу­
глицеридов натощак до тех пор, пока последний не стабилизи­ чаи гиперхлоремического ацидоза. При тяжелой гипертригли-
руется. Возможно, таким больным вообще не следует назначать церидемии холестирамин и колестипол противопоказаны, по­
колесевелам, пока не появятся данные о его безопасности. скольку они повышают уровень триглицеридов (Crouse, 1987).
Влияние на уровни липопротеидов. Степень снижения уровня хо­Как уже говорилось, данных о влиянии колесевелама на уро­
лестерина ЛПНП зависит от дозы. Холестирамин в дозе 8— вень триглицеридов пока недостаточно.
12 г/сут и колестипол в дозе 10—15 г/сут вызывают снижение Холестирамин и колестипол — это порошки, которые разво­
дят в воде и принимают в виде суспензии. Некоторые больные
жалуютсд на неприятное ощущение песка на зубах, которое, од­
нако, легко переносится. Колестипол выпускают также в таб­
летках. Таблетки не вызывают неприятных ощущений во рту,
но это не избавляет от побочного действия на ЖКТ. Колесеве­
лам выпускают в виде твердых капсул, которые при набухании в
воде становятся мягким гелем и почти не вызывают раздраже­
ния слизистой ЖКТ.
Больные, принимающие холестирамин и колестипол, часто
жалуются на метеоризм и диспепсию. Однако это побочное
действие можно существенно ослабить, если готовить суспен­
зию препарата за несколько часов до приема. Например, для
приема вечером суспензию можно готовить с утра, а для приема
утром — накануне вечером; суспензию хранят в холодильнике.
Могут наблюдаться запоры, для предотвращения которых сле­
дует пить больше воды и, в случае необходимости, принимать
слабительные (например, семя подорожника). Описаны случаи
калового завала. По данным ограниченных шестинедельных
испытаний, в которых принимали участие 106 человек, колесе­
велам гораздо реже вызывает диспепсию, метеоризм и запоры,
чем холестирамин и колестипол (Davidson et al., 1999).
Холестирамин и колестипол способны связывать множест­
во лекарственных средств и нарушать их всасывание. К числу
таких препаратов относятся некоторые тиазидные диуретики,
пропранолол, левотироксин, некоторые сердечные гликозиды,
непрямые антикоагулянты и некоторые ингибиторы ГМГ-
КоА-редуктазы (Farmer and Gotto, 1994). Влияние холестира­
мина и колестипола на всасывание большинства препаратов не
изучено. По этой причине другие препараты рекомендуется
принимать либо за 1 ч до, либо через 3—4 ч после приема холе­
стирамина и колестипола. Колесевелам, по-видимому, не влия­
ет на всасывание жирорастворимых витаминов и таких препа­
ратов, как дигоксин, ловастатин, варфарин, метопролол, хини­
дин и вальпроевая кислота. Однако при одновременном приеме
колесевелама и верапамила длительного действия максималь­
ная сывороточная концентрация и ПФК верапамила снижа­
лись на 31 и 11% соответственно. Поскольку влияние колесеве­
лама на всасывание других препаратов не изучено, их лучше
принимать либо за 1 ч до, либо через 3—4 ч после приема коле­
севелама.
Применение. Холестирамин продают в пакетиках по 4 г
Рисунок 36.4. Структурные формулы холестирамина, колести-
пола и колесевелама. А — первичные амины, Б — перекрест­ или в больших упаковках, снабженных мерной ложкой
но-связанные амины, В — четвертичные алкиламины, Г — де- на 4 г. Для улучшения вкусовых качеств в препарат до­
циламины, Д — полимерная сетка. бавлены ароматизаторы. В «легкие» препараты вместо
сахарозы добавлены заменители сахара. Колестипол вы­ Гиполипидемические средства__________________________ 767
пускают в больших упаковках, в пакетиках по 5 г или в
таблетках, содержащих 1 г препарата. болизм хиломикронов и триглицеридов ЛПОНП. На фоне
Порошки холестирамина (4 г на дозу) и колестипола приема никотиновой кислоты повышается уровень холестери­
на ЛПВП, что связано с подавлением захвата апопротеина AI
(5 г на дозу) либо разводят в жидкости (воде или соке) и
ЛПВП печенью, а не с усилением синтеза ЛПВП (Blum et al.,
пьют в виде густой суспензии, либо смешивают с дробле­ 1977). Поскольку выведение эфиров холестерина из ЛПВП не
ным льдом в миксере. Больному следует объяснить, что подавляется, возрастание сывороточной концентрации апо­
он сам может выбрать тот или иной способ приема. В су­ протеина AI приводит к усилению обратного транспорта холе­
хом виде анионообменные смолы принимать нельзя. Луч­ стерина (Jin et al., 1997).
ше всего их принимать перед завтраком и ужином, сна­ Влияние на содержание липопротеидов. При приеме никотино­
чала по одной мерной ложке или пакетику 2 раза в сутки. вой кислоты (2—6 г/сут) уровни триглицеридов снижаются на
Через несколько недель в случае необходимости и хоро­ 35—50%, причем максимальный эффект достигается через 4—
шей переносимости дозу можно увеличить. По данным 7 сут (Figge et al., 1988). В дозе 4,5—6 г/сут она может вызвать
снижение уровня холестерина ЛПНП на 25%, но для достиже­
большинства испытаний, больные очень редко прини­
ния максимального эффекта требуется 3—6 нед. Уровень холе­
мают больше двух доз 2 раза в сутки. стерина ЛПВП повышается, но при низком исходном уровне хо­
Колесевелам выпускают в таблетках, содержащих по лестерина ЛПВП (менее 35 мг%) в среднем лишь на 15—30%, тог­
0,625 г препарата. В начале лечения принимают по 3 таб­ да как при нормальном исходном уровне холестерина ЛПВП эф­
летки 2 раза в сутки или 6 таблеток за один прием. Препа­фект может быть сильнее (Vega and Grundy, 1994). Никотиновая
рат принимают во время еды и запивают водой. Макси­ кислота в сочетании с анионообменными смолами может сни­
мальная суточная доза — 7 таблеток (4,375 г/сут). жать уровень холестерина ЛПНП на 40—60% (Malloy et al., 1987).
Фармакокинетика. Чистая никотиновая кислота в дозе более
Никотиновая кислота 1 г/сут, применяемой для лечения гиперлипопротеидемии, вса­
сывается почти полностью. Максимальная сывороточная кон­
Никотиновая кислота (ниацин, витамин РР, пиридин-
центрация (до 0,24 ммоль/л) достигается через 30—60 мин. По­
3-карбоновая кислота) — одно из самых старых и уни­ скольку препарат быстро выводится (Т1/2 около 60 мин), его
версальных гиполипидемических средств: она оказывает нужно принимать 2 или 3 раза в сутки. При снижении дозы
положительный эффект почти на все показатели липид­ большая часть никотиновой кислоты захватывается печенью; с
ного обмена (Altschul et al., 1955; Knopp, 1998). Никоти­ мочой выводится лишь ее основной метаболит — никотинуро-
новая кислота — это водорастворимый витамин груп­ вая кислота. При увеличении дозы возрастает доля препарата,
пы В; в организме она превращается в НАД (гл. 63). При­ выводимого с мочой в неизмененном виде (Iwaki et al., 1996).
ем внутрь никотинамида может заменить никотиновую Побочные эффекты. Применение никотиновой кислоты
кислоту как витамин, но не оказывает никакого эффекта ограничено из-за ее побочных эффектов — приливов и
на уровни липидов. В качестве гиполипидемического диспепсии. Помимо приливов кожные проявления вклю­
средства никотиновую кислоту принимают в более высо­ чают зуд на лице и верхней части туловища, сыпь и acant­
ких дозах, чем нужно для удовлетворения потребности в hosis nigricans. Приливы и зуд обусловлены действием
ней как в витамине. Никотиновая кислота сильнее повы­ простагландинов (Stem et al., 1991). Тяжелее всего при­
шает уровень холестерина ЛПВП (на 30—40%), чем дру­ ливы протекают в начале лечения и при увеличении до­
гие препараты. Кроме того, она снижает уровень тригли­ зы. Через 1—2 нед лечения постоянными дозами они
церидов на 35—45% (в этом отношении она соответству­ обычно пропадают, но пропуск одного или двух приемов
ет производным фиброевой кислоты и наиболее эффек­ может привести к их возобновлению. Интенсивность при­
тивным ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы), а уровень ливов можно уменьшить, если начинать лечение с низ­
холестерина ЛПНП — на 20—30% (Knopp et al., 1985; Ve­ кой дозы (100—250 мг 2 раза в сутки) и принимать препа­
ga and Grundy, 1994; Martin-Jadraque etal., 1996). Никоти­рат после завтрака или ужина; кроме того, как правило,
новая кислота — единственное гиполипидемическое помогает ежедневный прием аспирина. Напротив, риск
средство, которое значительно, примерно на 40%, сни­ приливов возрастает, если препарат запивают алкоголь­
жает уровень липопротеида(а) (Carlson etal., 1989). Впро­ ными или горячими напитками (кофе, чаем). В случае
чем, если другие показатели липидного обмена нормали­ сухости кожи, возникающей довольно часто, применяют
зуются, то повышенный уровень липопротеида(а) не ока­ увлажняющие средства, а при acanthosis nigricans — лось­
зывает вредного эффекта (Maher et al., 1995). Из других оны и кремы, содержащие салициловую кислоту. Прием
препаратов уровень липопротеида(а) значительно сни­ препарата после еды снижает риск диспепсии и более ред­
жают только эстрогены и неомицин (Gurakar et al., 1985; ких побочных эффектов (тошноты, рвоты и поноса). При
Espeland et al., 1998; Shlipak et al., 2000). Тем не менее рядязвенной болезни в анамнезе (даже отдаленном) никоти­
побочных эффектов никотиновой кислоты ограничива­ новую кислоту не принимают во избежание рецидивов.
ют ее применение (см. ниже, «Побочные эффекты»). Самые распространенные из серьезных побочных эф­
Механизм действия. Никотиновая кислота оказывает разнооб­ фектов никотиновой кислоты — это гепатотоксичность,
разные эффекты на обмен липидов. В жировой ткани она по­ проявляющаяся повышением активности аминотранс-
давляет липолиз триглицеридов под действием гормон-чувст- фераз, и гипергликемия. Сильным гепатотоксическим
вительной липазы, в результате чего уменьшается транспорт действием обладают как обычный препарат, так и препа­
свободных жирных кислот в печень, где тормозится синтез
рат длительного действия, разработанный для ослабле­
триглицеридов (Grundy et al., 1981). Кроме того, никотиновая
кислота подавляет как синтез, так и этерификацию жирных ки­
ния приливов и зуда. В последнем случае возможно даже
слот, что также приводит к подавлению синтеза триглицеридов развитие острого некроза печени (Christensen et al., 1961;
в печени и ускоряет распад апопротеина В (Jin et al., 1999). В ре­ Mullin et al., 1989; McKenney et al., 1994; Tatft et al., 1998).
зультате в печени образуется меньше ЛПОНП, а значит, снижа­ Новый препарат длительного действия (Ниаспан), по-ви­
ется уровень ЛПНП. В присутствии никотиновой кислоты по­ димому, менее гепатотоксичен (Capuzzi et al., 1998), что
вышается активность липопротеидлипазы, что ускоряет мета­ может быть связано просто с более редким приемом —
768________________________________________________ Глава 36 лоты и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы связан с рис­
ком миопатии, доза ингибитора не должна превышать
всего 1 раз в сутки (Guyton et al., 1998). Риск приливов и 25% максимальной. Кроме того, больного следует преду­
зуда при применении этого препарата такой же, как и в предить о возможной миопатии, проявляющейся генера­
случае обычной лекарственной формы. На фоне приема лизованной миалгией. Даже периодическое определение
препарата длительного действия поражение печени мо­ активности КФК на фоне приема никотиновой кислоты
жет возникнуть в любой момент, но тяжелые осложне­ и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не всегда позволяет
ния, как правило, развиваются при приеме одномомент­ своевременно выявить тяжелую миопатию, причем это
но более 2 г безрецептурного препарата длительного дей­ осложнение может развиться через несколько лет после
ствия. Симптомы поражения печени — усталость и сла­ начала лечения.
бость. Обычно в плазме повышается активность амино­ Никотиновая кислота длительного действия эффек­
трансфераз, снижается концентрация альбумина и зна­ тивна в дозе до 2 г/сут. Прием такого препарата (в осо­
чительно снижаются концентрации всех липидов. Поэ­ бенности в дозе выше 2 г/сут) сопряжен с риском гепато-
тому при одновременном снижении уровней холесте­ токсичности, которая может развиться как вскоре, так и
рина ЛПНП и ЛПВП на фоне приема никотиновой кис­ через несколько лет после начала лечения (Knopp et al.,
лоты следует прежде всего исключить гепатотоксическое 1985). Частота гепатотоксичности не известна, посколь­
действие препарата. ку препарат продается без рецепта и соответствующих
На фоне сахарного диабета вызванная никотиновой исследований не проводили. Однако из-за риска тяжело­
кислотой инсулинорезистентность может привести к тя­ го поражения печени препараты длительного действия в
желой гипергликемии, поэтому таким больным назна­ большинстве случаев назначать не рекомендуется, в том
чать никотиновую кислоту не рекомендуется (Knopp et числе и тем больным, которые в течение многих лет без
al., 1985; Henkinetal., 1991; Schwartz, 1993). Кроме того, вредных последствий принимали обычный препарат и
использование никотиновой кислоты при сахарном диа­ хотели бы перейти на более удобный препарат длитель­
бете часто вынуждает менять режим инсулинотерапии. ного действия (Mullin et al., 1989).
Если препарат все же назначают при сахарном диабете
или подозрении на это заболевание, необходимо по край­ Производные фиброевой кислоты
ней мере 1 раз в неделю проверять концентрацию глюко­ Историческая справка. В 1962 г. появилось сообщение о том, что
зы в плазме до тех пор, пока не станет ясно, что этот по­ этилхлорфеноксиизомасляная кислота снижает концентрацию
казатель стабилен. Никотиновая кислота повышает так­ липидов у крыс (Thorp and Waring, 1962). В 1967 г. ФДА разре­
же уровень мочевой кислоты в плазме и провоцирует шила применять в США эфир этого соединения (клофибрат), и
на протяжении ряда лет именно его чаще всего назначали в ка­
приступы подагры, поэтому наличие подагры в анамне­
честве гиполипидемического средства. Однако с 1978 г., Koria
зе — относительное противопоказание к применению были опубликованы результаты испытаний, проведенных ВОЗ.
этого препарата. К более редким побочным эффектам клофибрат стали использовать гораздо реже. По данным этих
относятся преходящие токсические амблиопия и маку- испытаний, лечение клофибратом, несмотря на снижение уров­
лопатия. Отмечались случаи предсердных тахиаритмий, ня холестерина на 9%, не снижает риск летальных сердечно-со­
включая мерцательную аритмию (в основном у пожи­ судистых осложнений, хотя риск нелетального инфаркта мио­
лых). В терапевтических дозах никотиновая кислота вызы­ карда уменьшается (Committee of Principal Investigators, 1978). В
вает пороки развития плода у экспериментальных живот­ целом же среди больных, принимавших клофибрат, достоверно
ных, поэтому ее нельзя применять во время беременности. возрастала смертность по разным причинам (в том числе из-за
желчнокаменной болезни). Интерпретация этих результатов
Применение. Никотиновая кислота показана при гипер-
осложняется тем, что при расчете рисков учитывались только
триглицеридемии и повышенном уровне холестерина больные, принимавшие клофибрат в течение всего периода ис­
ЛПНП. Препарат особенно эффективен в случае гипер- пытания. Позднее было показано, что среди больных, прекра­
триглицеридемии на фоне низкого уровня холестерина тивших прием препарата, смертность от внесердечных заболе­
ЛПВП. Никотиновая кислота выпускается в двух лекар­ ваний не возрастала (Heady et al., 1992). С 1978 г. клофибрат
ственных формах: таблетки короткого действия, которые почти перестали применять, хотя в США его продолжают выпу­
растворяются вскоре после приема внутрь, и препарат скать наряду с двумя другими производными фиброевой кисло­
длительного действия, из которого никотиновая кислота ты — гемфиброзилом и фенофибратом.
высвобождается в течение 6—8 ч. В двух дальнейших исследованиях, Хельсинкском проспек­
тивном исследовании эффективности первичной профилактики
Препарат короткого действия продается без рецепта, в
ИБС (Helsinki Heart Study) и VA HIT, при приеме гемфиброзила
таблетках по 50—500 мг. Для снижения выраженности продемонстрировано уменьшение риска осложнений ИБС (в
приливов и зуда лечение лучше начинать с низкой дозы том числе со смертельным исходом) без повышения общей забо­
(например, 100 мг в 2 приема после завтрака и ужина). леваемости и смертности (Frick et al., 1987; Rubins et al., 1999).
Каждые 7 сут дозу можно увеличивать на 100—200 мг/сут Химические свойства. Клофибрат — первое из производных
вплоть до 1,5—2 г/сут. Через 2—4 нед приема никотино­ фиброевой кислоты, разрешенное в качестве гиполипидемиче­
вой кислоты в этой дозе следует измерить активность ского средства. Он представляет собой этиловый эфир я-хлоро-
аминотрансфераз, а также концентрации альбумина, феноксиизомасляной кислоты. Гемфиброзил — это фенокси-
глюкозы (натощак) и мочевой кислоты в плазме. Следует пентановая кислота, не содержащая, в отличие от других произ­
также определить липидный профиль, после чего в слу­ водных фиброевой кислоты, галогенов. В европейских и неко­
торых других странах разработаны и применяются некоторые
чае необходимости дозу можно еще увеличить до дости­
другие производные фиброевой кислоты (фенофибрат, беза-
жения желаемого эффекта. Во время приема постоянной фибрат и ципрофибрат) (рис. 36.5).
дозы никотиновой кислоты каждые 3—6 мес следует про­ Механизм действия. Несмотря на обширные клинические ис­
водить биохимический анализ крови, чтобы убедиться в пытания, до сих пор в точности не известно, каким образом про­
отсутствии токсического действия. изводные фиброевой кислоты повышают уровень ЛПВП и сни­
Поскольку одновременный прием никотиновой кис­ жают уровни других липопротеидов (Grundy and Vega, 1987; Illin­
gworth, 1991). Последние данные указывают на то, что многие из Гиполипидемические средства 769
этих эффектов опосредованы взаимодействием с PPAR-рецеп-
торами (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors — рецепторы, рофибрата). Возможно, падение уровня холестерина ЛПНП обу­
активируемые индукторами пероксисом) (Kersten et al., 2000), словлено изменением содержания холестерина и триглицери­
регулирующими транскрипцию генов. Выявлены три типа дов в ЛПНП, опосредованным белком — переносчиком эфи­
PPAR-рецепторов: а, р и у. Производные фиброевой кислоты свя­ ров холестерина, что приводит к увеличению сродства ЛПНП к
зываются с PPARa-рецепторами, которые содержатся главным своему рецептору (Eisenberg et al., 1984). Имеются также указа­
образом в печени и бурой жировой ткани (в меньшей степени — вния на то, что обусловленное PPARa-рецепторами усиление
почках, сердце и скелетных мышцах). Активация PPARa-рецеп- синтеза белка SREBP-1 (белка, связывающегося со стерол-чув-
торов приводит к усилению окисления жирных кислот и синте­ ствительным регуляторным элементом) в печени вызывает уве­
за липопротеидлипазы, а также к подавлению синтеза апопро­ личение синтеза рецепторов ЛПНП (Kersten et al., 2000). Нако­
теина CIII. Увеличение активности липопротеидлипазы сопро­ нец, гемфиброзил снижает концентрацию в плазме небольших,
вождается ускорением элиминации липопротеидов, богатых плотных и легкоокисляющихся ЛПНП (Yuan et al., 1994).
триглицеридами, а снижение синтеза апопротеина CIII, ин­ Большинство производных фиброевой кислоты препятству­
гибирующего липолиз, и опосредованное рецепторами выведе­ ют формированию тромба на атеросклеротической бляшке, по­
ние липопротеидов вызывает ускорение элиминации ЛПОНП. давляя свертывание крови и усиливая фибринолиз. Это благо­
С другой стороны, производные фиброевой кислоты через творное действие, не связанное с гиполипидемической актив­
PPARa-рецепторы усиливают синтез апопротеинов AI и АН ностью, также может снижать риск сердечно-сосудистых ос­
(Staels and Auwerx, 1998), в результате чего повышается уровень ложнений (Watts and Dimmitt, 1999).
ЛПВП. Влияние на уровни липопротеидов. Это влияние зависит от ис­
При лечении гемфиброзилом уровень холестерина ЛПНП у ходного липидного профиля, наследственных факторов (на­
многих больных возрастает, особенно на фоне гипертриглице- пример, генетически обусловленной гиперлипопротеидемии),
ридемии. Однако у других больных уровень холестерина ЛПНП факторов окружающей среды и конкретного препарата.
не меняется или падает: чаще всего это происходит на фоне Наибольший эффект производные фиброевой кислоты ока­
нормального уровня триглицеридов или на фоне приема препа­ зывают при семейной дисбеталипопротеидемии (Mahley and
ратов второго поколения (фенофибрата, безафибрата или цип- Rail, 2001). В этом случае уровни триглицеридов и холестерина
резко снижаются, а ксантомы (плоские на ладонях и бугорча­
то-эруптивные) могут полностью исчезнуть. Ослабевают также
такие симптомы, как стенокардия и перемежающаяся хромота
(Kuoetal., 1988).
При умеренной гипертриглицеридемии (уровень триглице­
ридов менее 400 мг%) производные фиброевой кислоты спо­
собны снизить уровень триглицеридов на 50%, а уровень холе­
Клофибрат стерина ЛПВП поднять на 15%. При этом уровень холестерина
ЛПНП может не измениться или даже увеличиться. Препараты
второго поколения (фенофибрат, безафибрат или ципрофиб­
рат) снижают уровень ЛПОНП примерно в той же степени, что
и гемфиброзил, но чаще снижают и уровень ЛПНП (на 15—
20%). При более выраженной гипертриглицеридемии (уровень
триглицеридов 400—1000 мг%) происходит такое же снижение
уровня триглицеридов, но часто наблюдается увеличение уров­
Гемфиброзил ня ЛПНП на 10—30%. При нормальном уровне триглицеридов
у больных с гетерозиготной формой семейной гиперхолестери­
немии гемфиброзил обычно мало изменяет уровень ЛПНП, хо­
тя другие производные фиброевой кислоты могут в ряде случаев
снижать этот уровень на 20%.
Производные фиброевой кислоты обычно считаются препа­
ратами выбора при выраженной гипертриглицеридемии и ги­
перхиломикронемии. Основное лечение состоит в отказе от ал­
коголя и жирной пищи, а производные фиброевой кислоты до­
Фенофибрат полняют его, ускоряя выведение триглицеридов и снижая их
синтез в печени. Так, у больных с гиперхиломикронемией под­
держивающая терапия производными фиброевой кислоты в
сочетании с диетой с низким содержанием жиров часто позво­
ляет поддерживать уровень триглицеридов существенно ниже
1000 мг% и тем самым избегать приступов панкреатита.
Гемфиброзил применяли в Хельсинкском проспективном
исследовании эффективности первичной профилактики ИБС,
Ципрофибрат в котором принимал участие 4081 больной мужского пола с ги-
перлипопротеидемией; участники в течение 5 лет принимали
плацебо или гемфиброзил (Frick et al., 1987). Среди принимав­
ших гемфиброзил уровень общего холестерина снизился на
10%, уровень холестерина ЛПНП — на 11%, а уровень тригли­
церидов — на 35%. В то же время уровень холестерина ЛПВП
повысился на 11%. В целом риск сердечно-сосудистых ослож­
нений (в том числе со смертельным исходом) снизился на 34%,
Безафибрат
а общая смертность не изменилась. Риск желчнокаменной бо­
лезни и злокачественных новообразований не увеличился. Ана­
Рисунок 36.5. Структурные формулы производных фиброевой лиз дополнительно выделенных подгрупп показал, что наибо­
кислоты. льший эффект гемфиброзил оказывал у больных с самым высо­
770________________________________________________ Глава 36 ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При гиперлипопротеиде­
мии на фоне почечной недостаточности гемфиброзил приме­
ким уровнем ЛПОНП (или ЛПОНП и ЛПНП), а также с самым няют с осторожностью и в умеренных дозах. Детям и беремен­
низким уровнем холестерина ЛПВП (менее 35 мг%). Не исклю­ ным производные фиброевой кислоты не назначают.
чено, что эффект гемфиброзила частично опосредован влияни­ Применение. Клофибрат принимают внутрь, обычная до­
ем на функцию тромбоцитов, синтез факторов свертывания и за составляет 2 г/сут в несколько приемов. Хотя этот пре­
размер частиц ЛПНП. В недавно проведенном исследовании по парат сейчас почти не применяют, он может оказаться
вторичной профилактике гемфиброзил на 22% снижал риск ос­ полезным в случае непереносимости гемфиброзила и фе­
ложнений ИБС (в том числе летальных), хотя и не влиял на уро­ нофибрата. Гемфиброзил обычно принимают по 600 мг
вень холестерина ЛПНП; возможно, определенную роль в бла­ 2 раза в сутки за 30 мин до завтрака и ужина. Фенофибрат
готворном действии препарата играло то, что на 6% повысился выпускают в капсулах по 67, 134 и 200 мг.
уровень холестерина ЛПВП (Rubins et al., 1999).
Производные фиброевой кислоты — препараты выбо­
Фармакокинетика. Все производные фиброевой кислоты быст­
ро и эффективно (более чем на 90%) всасываются после приема ра при семейной дисбеталипопротеидемии и при тяже­
во время еды и несколько хуже — при приеме натощак. Эфир­ лой гипертриглицеридемии (уровень триглицеридов вы­
ная связь быстро гидролизуется, и максимальная сывороточная ше 1000 мг%), сопровождающейся высоким риском пан­
концентрация препарата достигается за 1—4 ч. В крови произ­ креатита. По данным исследования VA HIT, эти препа­
водные фиброевой кислоты более чем на 95% связаны с белка­ раты показаны и при семейной смешанной гиперлипо­
ми (почти исключительно с альбумином). Значения Tj/2 для протеидемии, когда на фоне низкого уровня холестерина
разных препаратов неодинаковы и составляют от 1,1 ч для гем­ ЛПВП повышается главным образом уровень ЛПОНП.
фиброзила до 20 ч для фенофибрата (Miller and Spence, 1998). При назначении таким больным производных фиброе­
Производные фиброевой кислоты распределяются во всех тка­
вой кислоты следует контролировать уровень ЛПНП: ес­
нях, причем их концентрации в печени, почках и кишечнике
ли он повышается, иногда дополнительно назначают
выше, чем в плазме. Гемфиброзил проникает через плаценту.
Выводятся производные фиброевой кислоты главным образом низкие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Суще­
в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой; после приема ствует и другой подход: сначала назначают ингибитор
внутрь 60—90% дозы выводится с мочой, и небольшая часть — с ГМГ-КоА-редуктазы и только затем — для снижения
калом. При почечной недостаточности элиминация этих пре­ уровня ЛПОНП — дополнительно назначают гемфибро­
паратов замедляется. Хотя гемфиброзила это касается в мень­ зил, 600 мг 1—2 раза в сутки. При использовании комби­
шей степени, чем других (Evans et al., 1987), любые производ­ наций препаратов необходимо помнить об опасности
ные фиброевой кислоты при почечной недостаточности проти­ миопатии.
вопоказаны. Подробнее с медикаментозным лечением гиперлипо­
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Обычно
протеидемии и других дислипопротеидемий можно оз­
производные фиброевой кислоты хорошо переносятся (Miller
and Spence, 1998). В 5—10% случаев отмечаются побочные эф­
накомиться, например, в обзоре Durrington and Illing­
фекты, которые чаще всего не требуют отмены препарата. У 5% worth (1998).
больных возникают желудочно-кишечные нарушения. Реже на­
блюдаются сыпь, крапивница, алопеция, миалгия, слабость, го­ Перспективы
ловная боль, импотенция и анемия. Сообщалось также о незна­
чительном повышении активности аминотрансфераз и сниже­ Новые гиполипидемические средства
нии активности щелочной фосфатазы. Клофибрат, безафибрат
и фенофибрат усиливают действие непрямых антикоагулянтов, Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Разрабатываются бо­
в частности вытесняя их из комплекса с альбумином. По этой лее мощные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые
причине в начале лечения производными фиброевой кислоты могут снижать уровень холестерина ЛПНП на 65% и бо­
желательно следить за ПВ и уменьшить дозу антикоагулянта. лее. Возможно, некоторые из новых препаратов будут
При приеме клофибрата, гемфиброзила и фенофибрата ино­ более эффективно снижать уровень триглицеридов и по­
гда возникает миопатия. При одновременном приеме гемфиб­ вышать уровень холестерина ЛПВП. По данным предва­
розила и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в высоких дозах ее рительных клинических испытаний, новый ингибитор
риск доходит до 5%. Больных, принимающих эту комбинацию ГМГ-КоА-редуктазы ZD-4522 снижает уровень холесте­
препаратов, следует предупредить о возможных симптомах ми­ рина ЛПНП на 65% (Olsson et al., 2000).
опатии и каждые 3 мес измерять у них активность КФК, пока
Ингибиторы микросомального белка — переносчика три­
эта активность не станет стабильной. У больных, одновременно
принимавших гемфиброзил и церивастатин, отмечались случаи глицеридов. Этот белок переносит триглицериды и другие
рабдомиолиза, поэтому производные фиброевой кислоты в неполярные липиды на апопротеины в ходе синтеза липо­
комбинации с церивастатином желательно вообще не приме­ протеидов в кишечнике и в печени. Кроме того, он необ­
нять (Guyton et al., 1999; Alexandridis et al., 2000). ходим для синтеза и секреции хиломикронов и ЛПОНП.
Все производные фиброевой кислоты способствуют образо­ Доставка ингибитора этого белка в печень теоретически
ванию желчных камней. По данным исследования «Медика­ должна привести к подавлению синтеза ЛПОНП, а сле­
ментозное лечение ИБС» (Coronary Drug Project) и испытаний довательно, к снижению концентрации в плазме тригли­
ВОЗ, при лечении клофибратом риск желчнокаменной болезни церидов и ЛПНП (образующихся из ЛПОНП). Сейчас
действительно увеличивался. Однако в Хельсинкском проспек­ проводятся клинические испытания одного из таких ин­
тивном исследовании эффективности первичной профилакти­ гибиторов — BMS-201038 (Wetterau et al., 1998).
ки ИБС и в исследовании VA HIT, где применяли гемфиброзил,
Ингибиторы всасывания холестерина. Эзетимиб — новый
этот риск достоверно не изменялся. Подобный побочный эф­
препарат (производное азетидиона), который подавляет
фект фенофибрата в плацебо-контролируемых клинических
испытаниях не оценивался. всасывание холестерина и тем самым снижает как его об­
Относительными противопоказаниями к применению про­ щую концентрацию, так и уровень холестерина ЛПНП
изводных фиброевой кислоты считаются почечная недостаточ­ (van Heek et al., 2000). Активная форма этого препарата
ность и нарушение функции печени. При нарушении функции образуется в кишечнике и представляет собой легкоус­
почек эти препараты нежелательно применять в комбинации с вояемый конъюгат с глюкуроновой кислотой. Выводит­
ся этот метаболит с желчью. За счет кишечно-печеноч­ Гиполипидемические средства__________________________ 771
ного кругооборота Т1/2 активного метаболита у человека со­
ставляет 22 ч, и препарат достаточно принимать 1 раз в сут­Alberts, A.W., Chen, J., Kuron, G., Hunt, V., Huff, J., Hoffman, C.,
ки (Zhu et al., 2000). В максимальной эффективной дозе Rothrock, J., Lopez, М., Joshua, H., Harris, E., Patchett, A., Monag­
(10 мг/сут) эзетимиб снижает уровень холестерина ЛПНП han, R., Currie, S., Stapley, E., Albers-Schonberg, G., Hensens, O., Hirs-
hfield, J., Hoogsteen, K., Liesch, J., and Springer, J. Mevinolin: a highly
на 19% (Lipka et al., 2000), что эквивалентно трехкратномуpotent competitive inhibitor of hydroxymethyl-glutaryl-coenzyme A re­
удвоению исходной дозы ингибитора ГМ Г-КоА-редуктазыductase and a cholesterol-lowering agent. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
(каждое удвоение дозы ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы 1980,77:3957-3961.
снижает уровень холестерина ЛПНП на 6%) (Pedersen Alexandridis, G., Pappas, G.A., and Elisaf, M.S. Rhabdomyolysis due
and Tobert, 1996). Комбинация симвастатина (в началь­ to combination therapy with cerivastatin and gemfibrozil. Am. J. Med.,
ной дозе 20 мг/сут) и эзетимиба (10 мг/сут) снижает уро­ 2000, 109:261-262.
Altschul, R., Hoffer, A., and Stephen, J.D. Influence of nicotinic acid
вень холестерина ЛПНП на 52% (Kosoglou et al., 2000), то on serum cholesterol in man. Arch. Biochem. Biophys., 1955,54:558—559.
есть оказывает такой же эффект, как и монотерапия сим- American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults
вастатином в дозе 80 мг/сут. Поскольку при использова­ with diabetes. Diabetes Care, 1999,22(suppl 1):S56-S59.
нии ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в начальной дозе American Heart Association. 2000 Heart and Stroke Statistical Update.
миопатия почти никогда не возникает, комбинации этих Dallas, American Heart Association, 1999.
Appleby, P.N., Thorogood, М., Mann, J.I., and Key, T.J.A. The Oxford
ингибиторов с эзетимибом с точки зрения безопасности
Vegetarian Study: an overview Am. J. Clin. Nutr., 1999, 70(3 suppl.):
могут оказаться предпочтительнее, чем монотерапия ин­ 525S-531S.
гибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. По предварительным Arad, Y., Ramakrishnan, R., and Ginsberg, H.N. Lovastatin therapy
данным, опасных взаимодействий между эзетимибом и reduces low density lipoprotein apoB levels in subjects with combined hy-
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы нет, но эти данные perlipidemia by reducing the production of apoB-containing lipoproteins:
нуждаются в дальнейшем подтверждении. implications for the pathophysiology of apoB production. J. Lipid Res.,
Ингибиторы ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы. По­ 1990, 31:567-582.
Athyros, V.G., Papageoigiou, A.A., Hatzikonstandinou, H.A., Didange-
ка препараты этого класса не производятся. Однако тот los, T.P., Carina, M.V., Kranitsas, D.F., and Kontopoulos, A.G. Safety and
факт, что существуют по крайней мере два изофермента efficacy of long-term statin-fibrate combinations in patients with refractory
ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы с разным рас­ familial combined hyperlipidemia. Am. J. Cardiol., 1997,80:608-613.
пределением в тканях, наводит на мысль, что можно раз­ Aviram, М., Rosenblat, М., Bisgaier, C.L., and Newton, R.S. Atorvasta-
работать ингибитор, который будет специфически по­ tin and gemfibrozil metabolites, but not the parent drugs, are potent antio­
давлять усвоение холестерина из пищи. xidants against lipoprotein oxidation. Atherosclerosis, 1998, 138:271-280.
Bakker-Arkema, R.G., Davidson, M.H., Goldstein, R.J., Davig-
В ряде тканей, в том числе в макрофагах, присутствует non, J., Isaacsohn, J.L., Weiss, S.R., Keilson, L.M., Brown, W.V., Mil­
ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза-1 (Chang et al., ler, V.T., Shurzinske, L.J., and Black, D.M. Efficacy and safety of a new
1993). Разработан ингибитор этого фермента — авасимиб.HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertrigly­
У кроликов, получавших богатую холестерином пищу, ceridemia. JAMA, 1996, 275:128-133.
авасимиб снижал содержание макрофагов и эфиров холе­ Bellosta, S., Mahley, R.W., Sanan, D.A., Murata, J., Newland, D.L.,
стерина в местах поражений сосудов, подавлял развитие Taylor, J.M., and Pitas, R.E. Macrophage-specific expression of human
apolipoprotein E reduces atherosclerosis in hypercholesterolemic apoli-
атеросклеротических бляшек и способствовал их стаби­ poprotein E-null mice. J. Clin. Invest., 1995, 96:2170—2179.
лизации (Bocan et al., 2000). У карликовых свиней аваси­ Bellosta, S., Via, D., Canavesi, М., Pfister, P., Fumagalli, R., Paoletti, R.,
миб снижал уровни триглицеридов и холестерина ЛПНП and Bernini, F. HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion
в плазме на 50%; вместе с тем содержание триглицеридов by macrophages. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998, 18:1671—1678.
в печени возрастало в 2—7 раз в зависимости от дозы (Bur­ Bilheimer, D.W., Grundy, S.М., Brown, M.S., and Goldstein, J.L. Me­
nett et al., 1999). Интересно, что мыши с инактивирован­ vinolin and colestipol stimulate receptor-mediated clearance of low den­
ным геном, кодирующим ацил-КоА-холестерин-ацилтранс-sity lipoprotein from plasma in familial hypercholesterolemia heterozygo­
tes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1983, 80:4124-4128.
феразу-1, столь же подвержены атеросклерозу, что и мы­ Bischoff, H., Angerbauer, R., Bender, J., Bischoff, E., Faggiotto, A.,
ши с нормальным геном (Accad et al., 2000). Petzinna, D., Pfitzner, J., Porter, M.C., Schmidt, D., and Thomas, G.
Ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза-2 содержит­ Cerivastatin: pharmacology of a novel synthetic and highly active
ся в печени и кишечнике. По-видимому, этот изофер­ HMG-CoA reductase inhibitor. Atherosclerosis, 1997, 135:119-130.
мент участвует в образовании эфиров холестерина, необ­ Blum, C.B., Levy, R.I., Eisenberg, S., Hall, М. Ill, Goebel, R.H., and
ходимых для синтеза ЛПОНП и хиломикронов (Cases et Berman, M. High density lipoprotein metabolism in man. J. Clin. Invest.,
1977, 60:795-807.
al., 1998). Полагают, что ингибитор этого изофермента Bocan, T.M.A., Krause, B.R., Rosebury, W.S., Mueller, S.B., Lu, X.,
мог бы снизить концентрации липидов в плазме. Dagle, C., Major, Т., Lathia, C., and Lee, H. The ACAT inhibitor avasi-
Подробнее о гиперлипопротеидемии и других нарушениях mibe reduces macrophages and matrix metalloproteinase expression in at­
липидного обмена см. гл. 75, 242 и 341 руководства Harrison’s herosclerotic lesions of hypercholesterolemic rabbits. Arterioscler. Thromb.
Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill, New York, Vase. Biol., 2000, 20:70-79.
1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисо­ Bradford, R.H., Shear, C.L., Chremos, A.N., Dujovne, C., Downton, М.,
ну», М., «Практика», 2002). Franklin, F.A., Gould, A.L., Hesney, М., Higgins, J., Hurley, D.P., Lan-
gendorfer, A., Nash, D.T., Pool, J.L., and Schnaper, H. Expanded Clini­
Литература cal Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study results. I. Efficacy in modi­
fying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with
Accad, М., Smith, S.J., Newland, D.L., Sanan, D.A., King, L.E. Jr.,moderate hypercholesterolemia. Arch. Intern. Med., 1991, 151:43—49.
Linton, M.E, Fazio, S., and Farese, R.V. Jr. Massive xanthomatosis andBrinton, E.A. Oral estrogen replacement therapy in postmenopausal
altered composition of atherosclerotic lesions in hyperlipidemic mice women
lac­ selectively raises levels and production rates of lipoprotein А-I and
king acyl CoA:cholesterol acyltransferase 1. J. Clin. Invest., 2000, 105:
lowers hepatic lipase activity without lowering the fractional catabolic
711-719. rate. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1996, 16:431—440.
Aguilar-Salinas, С A., Barrett, H., and Schonfeld, G. Metabolic modesBrown, B.G., Zhao, X.-Q., Sacco, D.E., and Albers, J.J. Lipid lowering
of action of the statins in the hyperlipoproteinemias. Atherosclerosis,and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption
1998,
141:203-207. and clinical events in coronary disease. Circulation, 1993,87:1781—1791.
772________________________________________________ Глава 36 Davidson, M.H., Dillon, M.A., Gordon, B., Jones, P., Samuels, J.,
Weiss, S., Isaacsohn, J., Toth, P., and Burke, S.K. Colesevelam hydroch­
Brown, M.S., Faust, J.R., and Goldstein, J.L. Induction of 3-hydro­loride (Cholestagel): a new, potent bile acid sequestrant associated with a
xy- 3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in human fibroblasts low incidence of gastrointestinal side effects. Arch. Intern. Med., 1999,
incubated with compactin (ML-236B), a competitive inhibitor of the re­ 159:1893-1900.
ductase. J. Biol Chem., 1978, 253:1121-1128. Davignon, J., and Laaksonen, R. Low-density lipoprotein-indepen­
Brown, M.S., and Goldstein, J.L. A receptor-mediated pathway fordent effects of statins. Curr. Opin. Lipidol., 1999, 10:543—559.
cholesterol homeostasis. Science, 1986, 232:34—47. Davignon, J., and Pearson, T.A. Beyond LDL-cholesterol: can further
Burnett, J.R., Wilcox, L.J., Telford, D.E., Kleinstiver, S.J., Bar­ reductions in CAD risk be achieved by considering triglycerides? Can. J.
rett, P.H.R., Newton, R.S., and Huff, M.W. Inhibition of AC AT by avasi- Cardiol., 1998, 14(suppl B):2B.
mibe decreases both VLDL and LDL apolipoprotein В production in mi­Deeb, S.S., Takata, K., Peng, R.L., Kajiyama, G., and Albers, J.J. A
niature pigs. /. Lipid Res., 1999,40:1317—1327. splice-junction mutation responsible for familial apolipoprotein A-11 de­
Bustos, C., Hemdndez-Presa, M.A., Ortego, М., ТиЛбп, J., Ortega,ficiency.L., Am. J. Hum. Genet., 1990,46:822-827.
Рёгег, F., Digz, Her ndndez, G., and Egido, J. HMG-CoA reductase in­ Dhaliwal, B.S., and Steinbrecher, U.P. Scavenger receptors and oxidi­
hibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbitzed mo­low density lipoproteins. Clin. Chim. Acta, 1999, 286:191-205.
del of atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol, 1998, 32:2057—2064. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fe-
Capuzzi, D.M., Guyton, J.R., Morgan, J.M., Goldberg, A.C., Kreis- nofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: The
berg, R.A., Brusco, O.A., and Brody, J. Efficacy and safety of an exten- Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet,
ded-release niacin (Niaspan): a long-term study. Am. J. Cardiol, 1998,82: 2001, 357:905-910.
74U-81U. Dietschy, J.M., Turley, S.D., and Spady, D.K. Role of liver in the main­
Carlson, L.A., Hamsten, A., and Asplund, A. Pronounced lowering tenance of of cholesterol and low density lipoprotein homeostasis in diffe­
serum levels of lipoprotein Lp(a) in hyperlipidaemic subjects treated rent withanimal species, including humans. J. Lipid Res., 1993, 34:1637—
nicotinic acid. J. Intern. Med., 1989, 226:271—276. 1659.
Casdorph, H.R. The single dose method of administering cholestyra­ Downs, J.R., Clearfield, М., Weis, S., Whitney, E., Shapiro, D.R., Be-
mine. Angiology, 1975, 26:671-682. ere, P.A., Langendorfer, A., Stein, E.A., Kruyer, W., and Gotto, A.M. Jr.
Cases, S., Novak, S., Zheng, Y.-W., Myers, H.M., Lear, S.R., Sande,PrimaryE., prevention of acute coronary events with lovastatin in men and
Welch, C.B., Lusis, A.J., Spencer, T.A., Krause, B.R., Erickson, S.K., womenand with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS.
Farese, R.V. Jr. ACAT-2, a second mammalian acyl-CoA:cholesterol acylt- JAMA, 1998, 279:1615-1622.
ransferase. Its cloning, expression, and characterization. J. Biol Chem.,Dresser, G.K., Spence, J.D., and Bailey, D.G. Pharmacokinetic-phar-
1998, 273:26755-26764. macodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450
3A4 inhibition.
Castelli, W.P., Garrison, R.J., Wilson, P.W.F., Abbott, R.D., Kalousdian, S., Clin. Pharmacokinet., 2000, 38:41—57.
and Kannel, W.B. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cho­ Duriez, P., and Fruchart, J.C. High-density lipoprotein subclasses and
lesterol levels. The Framingham Study. JAMA, 1986, 256:2835-2838.apolipoprotein A-I. Clin. Chim. Acta, 1999, 286:97-114.
Chang, C.C.Y., Huh, H.Y., Cadigan, K.M., and Chang, T.Y. MolecularEisenbeig, S., Gavish, D., Oschry, Y., Fainaru, М., and Deckelbaum, R.J.
cloning and functional expression of human acyl-coenzyme A:cholesterol Abnormalities in very low, low and high density lipoproteins in hypertrig­
acyltransferase cDNA in mutant Chinese hamster ovary cells. J. Biol. lyceridemia. Reversal toward normal with bezafibrate treatment. J. Clin.
Chem., 1993, 268:20747-20755. Invest., 1984, 74:470-482.
Chen, Z., Peto, R., Collins, R., MacMahon, S., Lu, J., and Li, W. Se­ Endo, A., Kuroda, М., and Tsujita, Y. ML-236A, ML-236B, and
rum cholesterol concentration and coronary heart disease in population ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium
with low cholesterol concentrations. BMJ, 1991, 303:276—282. citrinum. J. Antibiot. (Tokyo), 1976, 29:1346-1348.
Christensen, N.A., Achor, R.W.P., Beige, K.G., and Mason, H.L. Ni­ Espeland, M.A., Marcovina, S.М., Miller, V., Wood, P.D., Wasilaus-
cotinic acid treatment of hypercholesteremia. Comparison of plain and kas, C., Sherwin, R., Schrott, H., and Bush, T.L. Effect of postmenopau­
sustained-action preparations and report of two cases of jaundice. JAMA, sal hormone therapy on lipoprotein(a) concentration. PEPI Investigators.
1961, 177:76-80. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions. Circulation, 1998,97:
Christians, U., Jacobsen, W., and Floren, L.C. Metabolism and drug 979-986.
interactions of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibi­ Evans, J.R., Forland, S.C., and Cutler, R.E. The effect of renal functi­
on on the pharmacokinetics of gemfibrozil. J. Clin. Pharmacol., 1987,27:
tors in transplant patients: are the statins mechanistically similar? Phar­
macol. Ther., 1998,80:1—34. 994-1000.
Committee of Principal Investigators. A co-operative trial in the prima­ The Expert Panel. Summary of the second report of the National Cho­
ry prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Report from lesterol
the Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evalua­
Committee of Principal Investigators. Br. Heart J., 1978,40:1069—1118. tion, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treat­
Committee of Principal Investigators. WHO cooperative trial on pri­ ment Panel II). JAMA, 1993, 269:3015-3023.
mary prevention of ischaemic heart disease with clofibrate to lower serum Farese, R.V. Jr., Cases, S., and Smith, S.J. Triglyceride synthesis: in­
cholesterol: final mortality follow-up. Report of the Committee of Princi­sights from the cloning of diacylglycerol acyltransferase. Curr. Opin. Lipi­
pal Investigators. Lancet, 1984, 2:600-604. dol, 2000, 11:229-234.
Corsini, A., Bellosta, S., Baetta, R., Fumagalli, R., Paoletti, R., and Fichtenbaum, C., Gerber, J., Rosenkranz, S., Segal, Y., Blaschke, Т.,
Bernini, F. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic Aberg, J., Royal, М., Burning, W., Lamb, K., Ferguson, E., Alston, B.,
properties of statins. Pharmacol. Ther., 1999, 84:413-428. and Aweeka, F., and the ACTG A5047 Team. Pharmacokinetic interacti­
Corsini, A., Pazzucconi, F., Arnaboldi, L., Pfister, P., Fumagalli, R.,ons between protease inhibitors and selected HMG-CoA reductase inhi­
Paoletti, R., and Sirtori, C.R. Direct effects of statins on the vascularbitors.
wall. 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San
J. Cardiovasc. Pharmacol, 1998, 31:773-778. Francisco, 2000. Available at: http://www. retroconference.org/2000/ab-
Crouse, J.R. III. Hypertriglyceridemia: a contraindication to the use stracts/lb6.htm.
of Accessed January 15, 2001.
bile acid binding resins. Am. J. Med., 1987, 83:243-248. Fonarow, G.C., and Gawlinski, A. Rationale and design of the Cardiac
Hospitalization Atherosclerosis Management Program at the University
Crouse, J.R. Ill, Frolich, J., Ose, L., Mercuri, М., and Tobert, J.A. Ef­
of California Los Angeles. Am. J. Cardiol., 2000, 85:10A-17A.
fects of high doses of simvastatin and atorvastatin on high-density lipopro­
tein cholesterol and apolipoprotein A-I. Am. J. Cardiol, 1999, 83:1476—Frick, M.H., Elo, О., Haapa, K., Heinonen, O.P., Heinsalmi, P., Helo, P.,
1477. Huttunen, J.K., Kaitaniemi, P., Koskinen, P., Manninen, V., Maenpaa, H.,
Malkonen, М., Manttari, М., Norola, S., Pasternack, A., Pikkarainen, J.,
Crouse, J.R. Ill, Kastelein, J., Isaacsohn, J., Corsetti, L., Liu, М., Me­
lino, М., Mercuri, L.M., O’Grady, L., and Ose, L. Alarge, 36-week study Romo, М., Sjoblom, Т., and Nikkila, E.A. Helsinki Heart Study: prima-
of the HDL-C raising effects and safety of simvastatin versus atorvastatin.
ry-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipide-
Atherosclerosis, 2000, 151:8-9 (abstr.). mia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of corona­
Dain, J.G., Fu, E., Gorski, J., Nicoletti, J., and Scallen, T.J. Biotrans­
ry heart disease. N. Engl J. Med., 1987, 317:1237-1245.
formation of fluvastatin sodium in humans. Drug Metab. Dispos., 1993,21: Gaw, A., Packard, C.J., Murray, E.F., Lindsay, G.M., Griffin, B.A.,
567-572. Caslake, M.J., Vallance, B.D., Lorimer, A.R., and Shepherd, J. Effects of
simvastatin on apoB metabolism and LDL subfraction distribution. Arte­ Гиполипидемические средства__________________________ 773
rioscler. Thromb., 1993, 13:170-189.
Genest, J.J., McNamara, J.R., Salem, D.N., and Schaefer, E.J. Preva­Hussein, О., Rosenblat, М., Schlezinger, S., Keidar, S., and Aviram, M.
lence of risk factors in men with premature coronary artery disease. Am. J. platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with
Reduced
Cardiol., 1991,67:1185-1189. altered platelet lipid composition and drug binding to the platelets. Br. J.
Ginsberg, H.N. Effects of statins on triglyceride metabolism. Am. J. Clin. Pharmacol., 1997a, 44:77—84.
Cardiol., 1998, 81:32B-35B. Hussein, O., Schlezinger, S., Rosenblat, М., Keidar, S., and Aviram, M.
Gregg, R.E., and Wetterau, J.R. The molecular basis of abetalipoprote-
Reduced susceptibility of low density lipoprotein (LDL) to lipid peroxida­
inemia. Curr. Opin. Lipidol., 1994, 5:81-86. tion after fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolemic
Groot, P.H., Dijkhuis-Stoffelsma, R, Grose, W.E, Ambagtsheer, J.J., effect of the drug and its binding to the LDL. Arteriosclerosis, 1997b, 128:
and Fernandes, J. The effects of colestipol hydrochloride on serum lipop­
11-18.
rotein lipid and apolipoprotein В and A-1 concentrations in children hete­ Illingworth, D.R., Phillipson, B.E., Rapp, J.H., and Connor, W.E. Co­
rozygous for familial hypercholesterolemia. Acta Paediatr. Scand., 1983,lestipol plus nicotinic acid in treatment of heterozygous familial hyperc-
72:81-85. holesterolaemia. Lancet, 1981, 1:296-298.
Grundy, S.М., Balady, G.J., Criqui, M.H., Fletcher, G., Greenland, P., Innerarity, T.L., Вогёп, J., Yamanaka, S., and Olofsson, S.-O. Biosynt­
Hiratzka, L.F., Houston-Miller, N., Kris-Etherton, P., Krumholz, H.M., hesis of apolipoprotein B48-containing lipoproteins. Regulation by novel
LaRosa, J., Ockene, I.S., Pearson, T.A., Reed, J., Washington, R., andpost-transcriptional mechanisms. J. Biol. Chem., 1996,271:2353-2356.
Smith, S.C. Primary prevention of coronary heart disease: guidance from Innerarity, T.L., Mahley, R.W., Weisgraber, K.H., Bersot, T.P., Kra-
Framingham: a statement for healthcare professionals from the AHAuss, TaskR.M., Vega, G.L., Grundy, S.М., Friedl, W., Davignon, J., and
Force on Risk Reduction. American Heart Association. Circulation, 1998, McCarthy, B.J. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation of
97:1876-1887. apolipoprotein В that causes hypercholesterolemia. J. Lipid Res., 1990,
Grundy, S.М., Benjamin, I.J., Burke, G.L., Chait, A., Eckel, R.H., 31:1337-1349.
Howard, B.V., Mitch, W., Smith, S.C. Jr., and Sowers, J.R. Diabetes and Iwaki, М., Ogiso, Т., Hayashi, H., Tanino, Т., and Benet, L.Z. Acute
cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals fromdose-dependent
the disposition studies of nicotinic acid in rats. Drug Metab.
American Heart Association. Circulation, 1999, 100:1134-1146. Dispos., 1996, 24:773-779.
Grundy, S.М., Мок, H.Y.I., Zech, L., and Berman, M. Influence of ni­Jin, F.Y., Kamanna, VS., and Kashyap, M.L. Niacin decreases removal
cotinic acid on metabolism of cholesterol and triglycerides in man. J.ofhigh-density
Li­ lipoprotein apolipoprotein А-I but not cholesterol ester by
pid Res., 1981,22:24-36. Hep G2 cells. Implication for reverse cholesterol transport. Arterioscler.
Grundy, S.М., and Vega, G.L. Influence of mevinolin on metabolism of
Thromb. Vase. Biol., 1997, 17:2020-2028.
low density lipoproteins in primary moderate hypercholesterolemia. J. Jin, Li­ F.Y., Kamanna, VS., and Kashyap, M.L. Niacin accelerates intra­
pid Res., 1985, 26:1464-1475. cellular apoB degradation by inhibiting triacylglycerol synthesis in human
Grundy, S.M., and Vega, G.L. Fibric acids: effects on lipids and lipop­
hepatoblastoma (HepG2) cells. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1999,19:
rotein metabolism. Am. J. Med., 1987, 83:9-20. 1051-1059.
Gurakar, A., Hoeg, J.M., Kostner, G., Papadopoulos, N.M., and Bre­ Jones, P., Kafonek, S., Laurora, I., and Hunninghake, D. Comparative
wer, H.B. Jr., Levels of lipoprotein Lp(a) decline with neomycin and nia­
dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovasta­
cin treatment. Atherosclerosis, 1985, 57:293—301. tin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES
Gutstein, D.E., and Fuster, V. Pathophysiology and clinical significan­
study). Am. J. Cardiol., 1998, 81:582—587.
ce of atherosclerotic plaque rupture. Cardiovasc. Res., 1999,41:323-333.Kane, J.P., Malloy, M.J., Tun, P., Phillips, N.R., Freedman, D.D., Wil­
Guyton, J.R., and Capuzzi, D.M. Treatment of hyperlipidemia withliams, M.L., Rowe, J.S., and Havel, R.J. Normalization of low-density li­
combined niacin-statin regimens. Am. J. Cardiol., 1998, 82:82U-84U.poprotein levels in heterozygous familial hypercholesterolemia with a
Guyton, J.R., Dujovne, C.A., and Illingworth, D.R. Dual hepatic me­ combined drug regimen. N. Engl. J. Med., 1981, 304:251—258.
tabolism of cerivastatin—clarifications. Am. J. Cardiol., 1999, 84:497. Kersten, S., Desveigne, B., and Wahli, W. Roles of PPARs in health and
Guyton, J.R, Goldberg, A.C., Kreisberg, R.A., Sprecher, D.L., Super- disease. Nature, 2000,405:421—424.
ko, H.R., and O’Connor, C.M. Effectiveness of once-nightly dosing of ex-Kleinveld, H.A., Demacker, P.N.M., De Haan, A.F.J., and Stalenho-
tended-release niacin alone and in combination for hypercholesterole­ef, A.F.H. Decreased in vitro oxidizability of low-density lipoprotein in
mia. Am. J. Cardiol., 1998, 82:737-743. hypercholesterolaemic patients treated with 3-hydroxy-3-methylgluta-
Haffner, S.M., Kushwaha, R.S., Foster, D.M., Applebaum-Bowden,ryl-CoA D., reductase inhibitors. Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23:289—295.
and Hazzard, W.R. Studies on the metabolic mechanism of reduced high Knopp, R.H. Clinical profiles of plain versus sustained-release niacin
density lipoproteins during anabolic steroid therapy. Metabolism, 1983, (Niaspan) and the physiologic rationale for nighttime dosing. Am. J. Car­
32:413-420. diol., 1998, 82:24U—28U.
Haffner, S.М., Lehto, S., Ronnemaa, Т., Pyorala, K., and Laakso, M. Knopp, R.H., Ginsberg, J., Albers, J.J., Hoff, C., Ogilvie, J.T., War-
Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes andG.R., Burrows, E., Retzlaff, B., and Poole, M. Contrasting effects of
nick,
in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction.unmodified
N. and time-release forms of niacin on lipoproteins in hyperlipi-
Engl. J. Med., 1998, 339:229-234. demic subjects: clues to mechanism of action of niacin. Metabolism, 1985,
Hasty, A.H., Linton, M.F., Brandt, S.J., Babaev, V.R., Gleaves, L.A.,34:642-650.
and Fazio, S. Retroviral gene therapy in apoE-deficient mice: apoE exp­Kosoglou, Т., Meyer, I., Musiol, B., Mellars, L., Statkevich, P., Mil­
ression in the artery wall reduces early foam cell lesion formation. Circula­
ler, M.F., Soni, P.P., and Affrime, M.B. Pharmacodynamic interaction
tion, 1999, 99:2571-2576. between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and
Heady, J.A., Morris, J.N., and Oliver, M.F. WHO clofibrate/choleste- simvastatin. Atherosclerosis, 2000, 151:135 (abstr.).
rol trial: clarifications. Lancet, 1992, 340:1405-1406. Kostner, G.M., Gavish, D., Leopold, B., Bolzano, K, Weintraub, M.S.,
Henkin, Y., Oberman, A., Hurst, D.C., and Segrest, J.P. Niacin revisi­
and Breslow, J.L. HMG CoA reductase inhibitors lower LDL cholesterol
ted: clinical observations on an important but underutilized drug. Am. J.
without reducing Lp(a) levels. Circulation, 1989,80:1313-1319.
Med., 1991, 91:239-246. Krieger, М., and Herz, J. Structures and functions of multiligand lipop­
Hobbs, H.H., Brown, M.S., and Goldstein, J.L. Molecular genetics rotein
of receptors: macrophage scavenger receptors and LDL receptor-re-
the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum. Mutat., lated protein (LRP). Annu. Rev. Biochem., 1994,63:601—637.
1992, 1:445-466. Krieger, М., and Kozarsky, K. Influence of the HDL receptor SR-BI on
Hulley, S., Grady, D., Bush, Т., Furberg, C., Herrington, D., Riggs,atherosclerosis.
B., Curr. Opin. Lipidol., 1999, 10:491—497.
and Vittinghoff, E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secon­ Kuo, P.T., Wilson, A.C., Kostis, J.B., Moreyra, A.B., and Dodge, H.T.
dary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.Treatment
He­ of type III hyperlipoproteinemia with gemfibrozil to retard
art and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. progression of coronary artery disease. Am. Heart J., 1988, 116:85—90.
JAMA, 1998, 280:605-613. Lacoste, L., Lam, J.Y.T., Hung, J., Letchacovski, G., Solymoss, C.B.,
Hunninghake, D.B., Probstfield, J.L., Crow, L.O., and Isaacson, S.O. and Waters, D. Hyperlipidemia and coronary disease. Correction of the
Effect of colestipol and clofibrate on plasma lipid and lipoproteins in increased
type thrombogenic potential with cholesterol reduction. Circulation,
Ila hyperlipoproteinemia. Metabolism, 1981, 30:605-609. 1995, 92:3172-3177.
774________________________________________________ Глава 36 (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J. Am. Med. As­
soc., 2001, 285:2486-2497.
Laufs, U., La Fata, V., Plutzky, J., and Liao, J.K. Upregulation of en­
dothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors. Circu­ Neaton, J.D., Blackburn, H., Jacobs, D., Kuller, L., Lee, D.J., Sher-
lation, 1998, 97:1129-1135. win, R., Shih, J., Stamler, J., and Wentworth, D. Serum cholesterol level
Law, M.R., Thompson, S.G., and Wald, N.J. Assessing possible ha­and mortality findings for men screened in the Multiple Risk Factor Inter­
zards of reducing serum cholesterol. BMJ, 1994, 308:373—379. vention Trial. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group.
Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Arch. Intern. Med., 1992, 152:1490—1500.
Primary Prevention Trial results: I. Reduction in incidence of coronaryO’Driscoll, G., Green, D., and Taylor, R.R. Simvastatin, an HMG-co-
heart disease. JAMA, 1984a, 251:351-364. enzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1
Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary month. Circulation, 1997, 95:1126-1131.
Olsson, A.G., Pears, J.S., McKellar, J., Caplan, R.J., and Raza, A.
Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in inci­
dence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA, 1984b, Pharmacodynamics of new HMG-CoA reductase inhibitor ZD4522 in
251:365-374. patients with primary hypercholesterolaemia. Atherosclerosis, 2000, 151:
39 (abstr.).
Lipka, L.J., LeBeaut, A.P., Veltri, E.P., Mellars, L.E., Bays, H.L., and
Moore, P.B. Reduction of LDL-cholesterol and elevation of HDL-cho- Oram, J.F., and Vaughan, A.M. ABCA1-mediated transport of cellular
lesterol in subjects with primary hypercholesterolemia by SCH 58235: cholesterol
po­ and phospholipids to HDL apolipoproteins. Curr. Opin. Lipi-
dol.,im9 11:253-260.
oled analysis of two phase II studies. J. Am. Coll. Cardiol., 2000, 35(suppl
A):257A (abstr.). Ose, L., Davidson, M.H., Stein, E.A., Kastelein, J.J. P., Scott, R.S.,
The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Hunninghake, D.B., Campodonico, S., Insull, W., Escobar, I.D.,
(LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and deathSchrott,with H.G., Stepanavage, M.E., Wu, М., Tate, A.C., Melino, M.R.,
pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range Mercuri,
of М., and Mitchel, Y.B. Lipid-altering efficacy and safety of sim­
initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 1998, 339:1349-1357. vastatin 80 mg/day: long-term experience in a large group of patients with
Maciejko, J.J., Holmes, D.R., Kottke, B.A., Zinsmeister, A.R., hypercholesterolemia. World Wide Expanded Dose Simvastatin Study
Dinh, D.M., and Mao, S.J.T. Apolipoprotein A-I as a marker of an- Group. Clin. Cardiol., 2000, 23:39-46.
gio-graphically assessed coronary-artery disease. N. Engl. J. Med., 1983, Pedersen, T.R., and Tobert, J.A. Benefits and risks of HMG-CoA re­
309:385-389. ductase inhibitors in the prevention of coronary heart disease: a reapprai­
sal. DrugSaf, 1996, 14:11-24.
Maher, V.M., Brown, B.G., Marcovina, S.M., Hillger, L.A., Zhao, X.-Q.,
and Albers, J.J. Effects of lowering elevated LDL cholesterol on the cardi­Physicians’ Desk Reference, 54th ed. Montvale, NJ, Medical Econo­
ovascular risk oflipoprotein(a). JAMA, 1995, 274:1771—1774. mics Company, 2000, p. 2022.
Mahley, R.W., and Ji, Z.S. Remnant lipoprotein metabolism: key path­ Physicians’ Desk Reference, 55th ed. Montvale, NJ, Medical Econo­
mics Company, 2001, pp. 843-846.
ways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipopro­
tein E. J. Lipid Res., 1999,40:1-16. Pi-Sunyer, F.X., Becker, D.M., Bouchard, C., Carleton, R.A., Col-
Malloy, M.J., Kane, J.P., Kunitake, S.T., and Tun, P. Complementarityditz, G.A., Dietz, W.H., Foreyt, J.P., Garrison, R.J., Grundy, S.М., Han­
sen, B.C., Higgins, М., Hill, J.O., Howard, B.V., Klesges, R.C., Kucz-
of colestipol, niacin, and lovastatin in treatment of severe familial hyperc­
holesterolemia. Ann. Intern. Med., 1987, 107:616-623. marski, R.J., Kumanyika, S., Legako, R.D., Prewitt, T.E., Rocchini, A.P.,
Martin-Jadraque, R., Tato, F., Mostaza, J.M., Vega, G.L., and Grun­ Smith, P.L., Snetselaar, L.G., Sowers, J.R., Weintraub, М., William­
son, D.F., and Wilson, G.T. Clinical Guidelines on the Identification,
dy, S.M. Effectiveness of low-dose crystalline nicotinic acid in men with
Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. The Evi­
low high-density lipoprotein cholesterol levels. Arch. Intern. Med., 1996,
156:1081-1088. dence Report. Bethesda, MD, NIH Publ. No. 98-4083, U.S. Department
McKenney, J.M., Proctor, J.D., Harris, S., and Chinchili, V.M. A com­of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes
of Health, 1998, pp. 58-59.
parison of the efficacy and toxic effects of sustained- vs immediate-release
niacin in hypercholesterolemic patients. JAMA, 1994, 271:672-677. Plump, A.S., Scott, C.J., and Breslow, J.L. Human apolipoprotein A-I
Mead, J.R., Cryer, A., and Ramji, D.P. Lipoprotein lipase, a key rolegene
in expression increases high density lipoprotein and suppresses atheros­
atherosclerosis? FEBS Lett., 1999,462:1—6. clerosis in the apolipoprotein E-deficient mouse. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 1994,91:9607-9611.
Miller, D.B., and Spence, J.D. Clinical pharmacokinetics of fibric acid
derivatives (fibrates). Clin. Pharmacokinet., 1998, 34:155-162. Pogson, G.W., Kindred, L.H., and Carper, B.G. Rhabdomyolysis and
Mosca, L., Grundy, S.M., Judelson, D., King, K., Limacher, М., Opa­ renal failure associated with cerivastatin-gemfibrozil combination thera­
py. Am. J. Cardiol., 1999, 83:1146.
ril, S., Pasternak, R., Pearson, T.A., Redbeig, R.F., Smith, S.C. Jr., Wins­
ton, М., and Zinberg, S. Guide to preventive cardiology for women. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of
AHA/ACC Scientific Statement Consensus panel statement. Circulation, aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and
1999, 99:2480-2484. low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coro­
Mullin, G.E., Greenson, J.K., and Mitchell, M.C. Fulminant hepatic nary-artery bypass grafts. N. Engl. J. Med., 1997, 336:153-162.
failure after ingestion of sustained-release nicotinic acid. Ann. Intern. Pullinger, C.R., Hennessy, L.K., Chatterton, J.E., Liu, W., Love, J.A.,
Med., 1989, 111:253-255. Mendel, C.M., Frost, P.H., Malloy, M.J., Schumaker, V.N., and Kane, J.P.
Nakad, A., Bataille, L., Hamoir, V., Sempoux, C., and Horsmans, Y. Familial ligand-defective apolipoprotein B. Identification of a new muta­
Atorvastatin-induced acute hepatitis with absence of cross-toxicity withtion that decreases LDL receptor binding affinity. J. Clin. Invest., 1995,
simvastatin. Lancet, 1999, 353:1763-1764. 95:1225-1234.
Nakata, A., Nakagawa, Y., Nishida, М., Nozaki, S., Miyagawa, J.I., Quion, J.A.V., and Jones, P.H. Clinical pharmacokinetics of pravasta­
Nakagawa, Т., Tamura, R., Matsumoto, K., Kameda-Takemura, K., Yamas- tin. Clin. Pharmacokinet., 1994, 27:94-103.
hita, S., and Matsuzawa, Y. CD36, a novel receptor for oxidized low-den- Raal, F.J., Pappu, A.S., Illingworth, D.R., Pilcher, G.J., Marais, A.D.,
sity lipoproteins, is highly expressed on lipid-laden macrophages in hu­Firth, J.C., Kotze, M.K., Heinonen, T.M., and Black, D.M. Inhibition of
man atherosclerotic aorta. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1999, 19: cholesterol synthesis by atorvastatin in homozygous familial hypercholes­
1333-1339. terolemia. Atherosclerosis, 2000, 150:421-428.
National Cholesterol Education Program. Report of the Expert PanelRaal, F.J., Pilcher, G.J., Illingworth, D.R., Pappu, A.S., Stein, E.A.,
on Population Strategies for Blood Cholesterol Reduction. Bethesda, Laskarzewski, P., Mitchel, Y.B., and Melino, M.R. Expanded-dose sim­
MD, NIH Publi. No. 90-3046, U.S. Department of Health & Human vastatin is effective in homozygous familial hypercholesterolaemia. Athe­
Services, 1990. rosclerosis, 1997, 135:249-256.
National Cholesterol Education Program. Report of the Expert PanelReihn£r, E., Rudling, M., Stf lg, D,, Berglund, L., Ewerth, S.,
on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Bethesda, MD, Bjrkhem, I., Einarsson, K., and Angelin, B. Influence of pravastatin, a
NIH Publi. No. 91-2732, U.S. Department of Health and Human Servi­ specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cho­
ces, 1991. lesterol. N. Engl. J. Med., 1990, 323:224-228.
National Cholesterol Education Program Expert Panel. Executive sum­ Ridker, P.M., Rifai, N., Pfeffer, M.A., Sacks, F.M., Moye, L.A., Gold­
mary of the third report of the National Cholesterol Education Program man, S., Flaker, G.C., and Braunwald, E. Inflammation, pravastatin, and
the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with ave­
Гиполипидемические средства__________________________ 775
rage cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Inves­
tigators. Circulation, 1998, 98:839-844. acid-induced hepatic dysfunction on serum low-density lipoprotein cho­
Rosenson, R.S., and Tangney, C.C. Antiatherothrombotic properties of
lesterol and lecithin cholesteryl acyl transferase. Am. J. Cardiol., 1998,81:
statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA, 1998,279:
805-807.
1643-1650. Thompson, G.R., Naoumova, R.P., and Watts, G.F. Role of cholesterol
Rubins, H.B., Robins, S.J., Collins, D., Fye, C.L., Anderson, J.W., in regulating apolipoprotein В secretion by the liver. J. Lipid Res., 1996,
Elam, M.B., Faas, F.H., Linares, E., Schaefer, E.J., Schectman, G., 37:439-447.
Wilt, T.J., and Wittes, J. Gemfibrozil for the secondary prevention of co­Thorp, J.M., and Waring, W.S. Modification of metabolism and distri­
ronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein bution of lipids by ethyl chlorophenoxyisobutyrate. Nature, 1962, 194:
cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol In­ 948-949.
tervention Trial Study Group. N. Engl. J. Med., 1999, 341:410—418. Tikkanen, M.J. Statins: within-group comparisons, statin escape and
Rubins, H.B., Robins, S.J., Collins, D., Iranmanesh, A., Wilt, T.J., combination therapy. Curr. Opin. Lipidol., 1996, 7:385-388.
Mann, D., Mayo-Smith, М., Faas, F.H., Elam, M.B., Rutan, G.H., An­ Treasure, C.B., Klein, J.L., Weintraub, W.S., Talley, J.D., Stillabo-
derson, J.W., Kashyap, M.L., and Schectman, G. Distribution of lipids in M.E., Kosinski, A.S., Zhang, J., Boccuzzi, S.J., Cedarholm, J.C.,
wer,
8,500 men with coronary artery disease. Department of Veterans Affairs HDL
and Alexander, R.W. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on
Intervention Trial Study Group. Am. J. Cardiol, 1995, 75:1196—1201. the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N.
Sacks, F.M., Pfeffer, M.A., Moye, L.A., Rouleau, J.L., Rutherford, J.D.,
Engl. J. Med., 1995, 332:481-487.
Cole, T.G., Brown, L., Wamica, J.W., Arnold, J.M.O., Wun, C.-C., Da­ van Heek, М., Farley, C., Compton, D.S., Hoos, L., Alton, K.B., Sy-
vis, B.R., and Braunwald, E. The effect of pravastatin on coronary events
bertz, E.J., and Davis, H.R. Jr. Comparison of the activity and disposition
after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.of the novel cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, and its glucuro-
Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N. Engl. J. Med., nide, SCH60663. Br. J. Pharmacol., 2000, 129:1748-1754.
1996,335:1001-1009. Vega, G.L., and Grundy, S.M. Lipoprotein responses to treatment with
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of
lovastatin, gemfibrozil, and nicotinic acid in normolipidemic patients
cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the with hypoalphalipoproteinemia. Arch. Intern. Med., 1994, 154:73—82.
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344:1383— Welty, F.K., Lahoz, C., Tucker, K.L., Ordovas, J.M., Wilson, P.W., and
1389. Schaefer, E.J. Frequency of apoB and apoE gene mutations as causes of
Schultz, J.R., Verstuyft, J.G., Gong, E.L., Nichols, A.V., and Rubin,hypobetalipoproteinemia
E.M. in the Framingham offspring population. Arte­
Protein composition determines the anti-atherogenic properties of HDL rioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998, 18:1745-1751.
in transgenic mice. Nature, 1993, 365:762-764. West, R.J., Lloyd, J.K., and Leonard, J.V. Long-term follow-up of chil­
Schwartz, M.L. Severe reversible hyperglycemia as a consequence dren of with familial hypercholesterolaemia treated with cholestyramine.
niacin therapy. Arch. Intern. Med., 1993, 153:2050-2052. Lancet, 1980, 2:873-875.
Segrest, J.P., Li, L., Anantharamaiah, G.M., Harvey, S.C., Liadaki, K.N.,
Wetterau, J.R., Gregg, R.E., Harrity, T.W., Arbeeny, C., Cap, М., Con­
and Zannis, V. Structure and function of apolipoprotein А-I and high-den­
nolly, F., Chu, C.-H., George, R.J., Gordon, D.A., Jamil, H., Jolibo-
sity lipoprotein. Curr. Opin. Lipidol., 2000, 11:105—115. is, K.G., Kunselman, L.K., Lan, S.-J., Maccagnan, T.J., Ricci, B., Yan, М.,
Shepherd, J., Cobbe, S.M., Ford, I., Isles, C.G., Lorimer, A.R., Mac-Young, D., Chen, Y., Fryszman, O.M., Logan, J.V.H., Musial, C.L.,
Farlane, P.W., McKillop, J.H., and Packard, C.J. Prevention of coronary Poss, M.A., Robi, J.A., Simpkins, L.M., Slusarchyk, W.A., Sulsky, R, Ta-
heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West unk,ofP., Magnin, D.R., Tino, J.A., Lawrence, R.M., Dickson, J.K. Jr.,
Scotland Coronary Prevention Study Group. N. Engl. J. Med., 1995,333: and Biller, S. A. An MTP inhibitor that normalizes atherogenic lipoprotein
1301-1307. levels in WHHL rabbits. Science, 1998, 282:751—754.
Shepherd, J., Packard, C.J., Bicker, S., Lawrie, T.D., and Morgan, H.G. Williams, D.L., Connelly, M.A., Temel, R.E., Swarnakar, S., Phil­
Cholestyramine promotes receptor-mediated low-density-lipoprotein lips, ca­ M.C., de la Llera-Moya, М., and Rothblat, G.H. Scavenger receptor
tabolism. N. Engl. J. Med., 1980, 302:1219-1222. BI and cholesterol trafficking. Curr. Opin. Lipidol., 1999, 10:329—339.
Shlipak, M.G., Simon, J.A., Vittinghoff, E., Lin, F., Barrett-Connor, E.,
Williams, J.K., Sukhova, G.K., Herrington, D.M., and Libby, P. Pra­
Knopp, R.H., Levy, R.I., and Hulley, S.B. Estrogen and progestin, lipop­vastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of
rotein^), and the risk of recurrent coronary heart disease events after me­
atherosclerotic monkeys. J. Am. Coll. Cardiol., 1998, 31:684-691.
nopause. JAMA, 2000, 283:1845-1852. Wilson, P.W.F., D’Agostino, R.B., Levy, D., Belanger, A.M., Silbers-
Staels, B., and Auwerx, J. Regulation of apo А-I gene expression by fib- H., and Kannel, W.B. Prediction of coronary heart disease using
hatz,
rates. Atherosclerosis, 1998, 137:S 19—S23. risk-factor categories. Circulation, 1998, 97:1837-1847.
Stamler, J., Wentworth, D., and Neaton, J.D. Is relationship betweenWindier, E.E., Kovanen, P.T., Chao, Y.-S., Brown, M.S., Havel, R.J.,
serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease
and Goldstein, J.L. The estradiol-stimulated lipoprotein receptor of rat li­
continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of thever. A binding site that mediates the uptake of rat lipoproteins containing
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA, 1986, 256: apoproteins В and E. J. Biol. Chem., 1980, 255:10464—10471.
2823-2828. Wiseman, S.A., Powell, J.T., Humphries, S.E., and Press, M. The mag­
Stein, E.A., Illingworth, D.R., Kwiterovich, P.O. Jr., Liacouras, C.A.,
nitude of the hypercholesterolemia of hypothyroidism is associated with
Siimes, M.A., Jacobson, M.S., Brewster, T.G., Hopkins, P., Davidson,variation
М., in the low density lipoprotein receptor gene. J. Clin. Endocrinol.
Graham, K., Arensman, F., Knopp, R.H., DuJovne, C., Williams, C.L., Metab., 1993, 77:108-112.
Isaacsohn, J.L., Jacobsen, C.A., Laskarzewski, P.M., Ames, S., and Gor-Witztum, J.L., Schonfeld, G., Weidman, S.W., Giese, W.E., and Dilling­
mley, G.J. Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with ham,
hete­ M.A. Bile sequestrant therapy alters the compositions of low-density
rozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. and high-density lipoproteins. Metabolism, 1979,28:221—229.
JAMA, 1999, 281:137-144. Wood, D., De Backer, G., Faergeman, O., Graham, I., Mancia, G.,
Stein, E.A., Lane, М., and Laskarzewski, P. Comparison of statinsand in Pyorala, K. Prevention of coronary heart disease in clinical practice.
hypertriglyceridemia. Am. J. Cardiol., 1998, 81:66B-69B. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other
Steinberg, D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological
Societies on coronary prevention. Eur. Heart J., 1998, 19:1434-1503.
significance. J. Biol. Chem., 1997, 272:20963-20966. Woollett, L.A., and Dietschy, J.M. Effect of long-chain fatty acids on
Stem, R.H., Spence, J.D., Freeman, D.J., and Parbtani, A. Tolerance low-density-lipoprotein-cholesterol metabolism. Am. J. Clin. Nutr., 1994,
to nicotinic acid flushing. Clin. Pharmacol. Ther., 1991, 50:66-70. 60:991S—996S.
Tall, A.R., Jiang, X.-C., Luo, Y., and Silver, D. 1999 George Lyman Wysowski, D.K., and Gross, T.P. Deaths due to accidents and violence
Duff memorial lecture: lipid transfer proteins, HDL metabolism, andin at-two recent trials of cholesterol-lowering drugs. Arch. Intern. Med.,
herogenesis. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2000, 20:1185-1188. 1990, 150:2169-2172.
Tamai, O., Matsuoka, H., Itabe, H., Wada, Y., Kohno, K., and Imaizu- Yamamoto, A., Yamamura, Т., Yokoyama, S., Sudo, H., and Matsuza-
mi, T. Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodila­ wa, Y. Combined drug therapy—cholestyramine and compactin—for fa­
tation in hypercholesterolemic humans. Circulation, 1997, 95:76-82. milial hypercholesterolemia. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 1984,
Tatri, F., Vega, G.L., and Grundy, S.M. Effects of crystalline nicotinic
22:493-497.
776________________________________________________ Глава 36 Grundy, S.M. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia, and the
metabolic syndrome. Am. J. Cardiol., 1998a, 81:18B—25B.
Young, S.G., and Fielding, CJ. The ABCs of cholesterol efflux. Nat. Grundy, S.M. Statin trials and goals of cholesterol-lowering therapy.
Genet., 1999, 22:316-318. Circulation, 1998b, 97:1436-1439.
Yuan, J., Tsai, M.Y., and Hunninghake, D.B. Changes in compositionHebert, P.R., Gaziano, J.M., Chan, K.S., and Hennekens, C.H. Cho­
and distribution of LDL subspecies in hypertriglyceridemic and hyperc- lesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An
holesterolemic patients during gemfibrozil therapy. Atherosclerosis, 1994,overview of randomized trials. JAMA, 1997, 278:313-321.
110 :1 -11 . Illingworth, D.R. Fibric acid derivatives. In, Drug Treatment ofHyper-
lipidemia. (Rifkind, B.M., ed.) New York, Marcel Dekker, 1991, pp.
Zhu, Y., Statkevich, P., Schuessler, D., Maxwell, S.E., Patrick, J., Ko-
soglou, Т., and Batra, V. Pharmacokinetics of ezetimibe in rats, dogs 103-138.
and
humans. AAPSPharm. Sci., 2000,2(suppl). Available at: http://www.phar- Illingworth, D.R., and Durrington, P.N. Dyslipidemia and atheroscle­
msci.org/scientificjournals/pharmsci/am abstracts/2000/1101 .html. Ac­ rosis: how much more evidence do we need? Curr. Opin. Lipidoi, 1999,
cessed February 14, 2001. 10:383-386.
Krieger, M. Charting the fate of the ‘good cholesterol’: identification
Книги и обзорные статьи and characterization of the high-density lipoprotein receptor SR-BI. Annu.
Rev. Biochem., 1999,68:523—558.
Assmann, G., von Eckardstein, A., and Brewer, H.B. Jr. Familial ana­ Mahley, R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with ex­
lphalipoproteinemia: Tangier disease. In, The Metabolic and Molecular panding role in cell biology. Science, 1988, 240:622-630.
Bases of Inherited Disease, 8th ed. Vol. 2. (Scriver, C.R., Beaudet, A.L.,Mahley, R.W., and Huang, Y. Apolipoprotein E: from atherosclerosis to
Sly, W.S., Valle, D., Childs, B., Kinzler, K.W., and Vogelstein, B., eds.)Alzheimer’s disease and beyond. Curr. Opin. Lipidoi, 1999, 10:207-217.
New York, McGraw-Hill, 2001, pp. 2937-2960. Mahley, R.W., and Rail, S.C. Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid
Berg, K. Lp(a) lipoprotein: an overview. Chem. Phys. Lipids, 1994,transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 2000, 1:507—537.
67/68:9-16. Mahley, R.W., and Rail, S.C. Jr. Type III hyperlipoproteinemia (dysbeta-
Breslow, J.L. Insights into lipoprotein metabolism from studies in lipoproteinemia):
tran­ the role of apolipoprotein E in normal and abnormal li­
sgenic mice. Annu. Rev. Physiol., 1994, 56:797—810. poprotein metabolism. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Brown, M.S., and Goldstein, J.L. Sterol regulatory element bindingDisease, 8th ed. Vol. 2. (Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.S., Valle, D.,
proteins (SREBPs): controllers of lipid synthesis and cellular uptake.Childs, B., Kinzler, K.W., and Vogelstein, B., eds.)New York, McGraw-Hill,
Nutr. Rev., 1998, 56:S1-S3. 2001, pp. 2835-2862.
Castelli, W.P. The folly of questioning the benefits of cholesterol reduc­Mahley, R.W., Weisgraber, K.H., and Farese, R.V. Jr. Disorders of lipid
tion. Am. Fam. Physician, 1994,49:567—574. metabolism. In, Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. (Wilson, J.D.,
Durrington, P.N., and Illingworth, R. Lipid-lowering drugs: who gets Foster, D.W., Kronenberg, H.M., and Larsen, PR., eds.)Philadelphia,
what? Curr. Opin. Lipidoi, 1998,9:289—294. Saunders, 1998, pp. 1099-1153.
Ernst, E., and Resch, K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor:Reaven,
a G.M. Pathophysiology of insulin resistance in human disease.
meta-analysis and review of the literature. Ann. Intern. Med., 1993, 118: Physiol. Rev., 1995, 75:473—486.
956-963. Ross, R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N. Engl. J. Med.,
Farmer, J.A., and Gotto, A.M. Jr. Antihyperlipidaemic agents. Drug in­ 340:115-126.
1999,
teractions of clinical significance. DrugSaf., 1994, 11:301—309. Rossen, R.D. HMG-CoA reductase inhibitors: a new class of anti-inf­
Figge, H.L., Figge, J., Souney, P.F., Mutnick, A.H., and Sacks, F. Ni­ lammatory drugs? J. Am. Coll. Cardiol., 1997, 30:1218—1219.
cotinic acid: a review of its clinical use in the treatment of lipid disorders.
Thompson, G.R., and Barter, P.J. Clinical lipidology at the end of the
Pharmacotherapy, 1988, 8:287—294. millennium. Curr. Opin. Lipidoi, 1999, 10:521-526.
Ginsberg, H.N., and Goldberg, I.J. Disorders of lipoprotein metabo­ Watts, G.F., and Dimmitt, S.B. Fibrates, dyslipoproteinaemia and car­
lism. In, Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed. (Fauci, diovascular
A.S., disease. Curr. Opin. Lipidoi, 1999, 10:561-574.
Braunwald, E., Isselbacher, K.J., Wilson, J.D., Martin, J.B., Kasper, K.L.,
Hauser, S.L., and Longo, D.L., eds.)McGraw-Hill, New York, 1998,
pp. 2138-2149.
 _______________________________________ ЧАСТЬ VI_______________________________________
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНУЮ СИСТЕМУ

Э / В. Хоогерверф, П. Пашрича Соответственно гастрин и гистамин. Общим конечным путем

всех этих влияний служит выделение ионов Н+ обкладочными
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ клетками, расположенными в дне и теле желудка (рис. 37.1). На
базолатеральной мембране этих клеток располагаются рецепто­
ПРИ ПОВЫШЕННОЙ ки­ ры ацетилхолина (М3-холинорецепторы), гистамина (Н2-ре-
слотности ЖЕЛУДОЧНОГО цепторы) и гастрина (холецистокининовые ССКв-рецепторы).
Их основные внутриклеточные посредники — цАМФ (для гис­
СОДЕРЖИМОГО, РЕФЛЮКС- тамина) и ионы Са2+ (для гастрина и ацетилхолина) — в итоге
активируют Н+,К+-АТФазу («протонный насос»). Этот белок,
ЭЗОФАГИТЕ И ЯЗВЕННОЙ состоящий из двух субъединиц (большой а и малой (5), создает
БОЛЕЗНИ максимальный градиент ионов, описанный у позвоночных: pH
внутри обкладочных клеток составляет около 7,3, а в их каналь­
цах достигает 0,8.
Соляная кислота и активируемый ею пепсин играют клю­ Основные структуры ЦНС, отвечающие за стимуляцию желу­
чевую роль в патогенезе ряда заболеваний, включая реф- дочной секреции, — это заднее ядро блуждающего нерва, гипо­
таламус и ядро одиночного пути. Считается, что именно нервны­
люкс-эзофагит, язвенную болезнь, лекарственные и стрес­ ми влияниями обусловлено повышение секреции соляной кис­
совые язвы, синдром Золлингера—Эллисона и неязвеннуюлоты в ответ на вид, запах, вкус или мысли о пище (мозговая фаза
диспепсию. Очевидно, симптомы этих болезней в большин­ желудочной секреции). Волокна от заднего ядра блуждающего
стве случаев обусловлены повреждающим действием соля­ нерва достигают желудка в составе соответствующих нервов и
ной кислоты, поэтому лечение основано на снижении ки­образуют синапсы на постганглионарных интрамуральных ней­
слотности желудочного содержимого, хотя оно обычно и ронах. не Ацетилхолин, выделяемый этими нейронами, непосред­
влияет на причину болезни. ственно стимулирует секрецию соляной кислоты путем актива­
Язвенная болезнь известна с античных времен. Вероятно, ции М3-холинорецепторов обкладочных клеток. Кроме того,
первое ее описание вырезано на колоннах храма Асклепия ацетилхолин
в влияет на обкладочные клетки за счет стимуляции
энтерохромаффиноподобных клеток дна желудка, выделяющих
Эпидавре (IV век до н. э.): «Мужчина с язвой в желудке... по­
гистамин, и G-клеток антрального отдела, выделяющих гастрин.
грузившись в сон, увидел, что бог приказывает своим учени­Ключевую роль в регуляции секреции соляной кислоты иг­
кам схватить и держать его, чтобы разрезать желудок.рает Он гистамин, действующий на Н2-рецепторы обкладочных
побежал, но был пойман и привязан к дверному кольцу. Затем клеток. Стимулы, вызывающие выделение гистамина, разнооб­
Асклепий раскрыл его желудок, вырезал язву, зашил рануразны.и Как уже говорилось, гистамин представляет собой пара-
развязал путы». Многие знаменитости страдали от диспеп­ кринный фактор: выделяясь энтерохромаффиноподобными
сии и язвенной болезни, в том числе римский император клетками, он диффундирует к ближайшим обкладочным клет­
Марк Аврелий, по мнению некоторых историков умершийкам от(обычно эти клетки находятся непосредственно рядом с эн­
прободной язвы (его врачом был не кто иной, как Гален). терохромаффиноподобными). Возможно, гистамин играет роль
конечного эффектора всех сигналов, стимулирующих секре­
В VII веке Павел из Эгины открыл способ лечения язвы путем
цию соляной кислоты; как бы то ни было, его ключевую роль в
нейтрализации соляной кислоты, начав использовать смесь этом процессе убедительно доказывает эффективность Н2-бло-
самосской и лемносской глин и молока и предвосхитив появ­ каторов. Энтерохромаффиноподобные клетки — единствен­
ление антацидов в середине XXвека (Smith and Rivers, 1953).ный источник гистамина в желудке.
Достигнуты большие успехи в изучении патогенеза и ле­ Гастрин содержится главным образом в G-клетках антраль­
чении язвенной болезни; к последним важнейшим достиже­ ного отдела желудка. Его секрецию также вызывают многие
ниям следует отнести открытие Helicobacter pylori и инги­ факторы, в том числе центральные влияния, местные влияния
биторов Н+,1С-АТФазы. Установлено, что уничтожение(растяжение желудка) и некоторые компоненты пищи. Гастрин
микроба ускоряет заживление язвы и в большинстве случа­ вызывает секрецию соляной кислоты в основном опосредован­
но, стимулируя выброс гистамина; определенное значение имеет
ев предотвращает рецидив. Ингибиторы Н+ ,1С-АТФазы
и прямое действие на обкладочные клетки.
почти полностью подавляют секрецию соляной кислоты, Соматостатин, содержащийся в d-клетках антрального отде­
благодаря чему они стали препаратами выбора для лечения ла, способен подавлять секрецию гастрина по паракринному
эрозивного эзофагита и язвенной болезни. Конечно, и в этой механизму, однако его роль в торможении секреции соляной
области медицины остаются нерешенные вопросы, но мож­ кислоты до конца не установлена. Есть данные, что при инфек­
но говорить, что основные трудности уже позади. ции, вызванной Helicobacter pylori, уменьшается число d-кле-
ток, что может вести к гиперсекреции гастрина.
Защита желудка от соляной кислоты. Механизмов этой защиты
Физиология секреции соляной кислоты несколько: к ним относятся плотные контакты между клетками
Секреция соляной кислоты — сложный и непрерывный про­ эпителия, покрывающий эти клетки слой слизи, выделение в
цесс, подверженный как нервной, так и гуморальной (эндок­ этот слой бикарбоната, образование в слизистой желудка про­
ринной и паракринной) регуляции. Передатчиком нервных стагландинов. Простагландины Е2 и 12 (простациклин) подав­
влияний служит ацетилхолин, эндокринных и паракринных — ляют секрецию соляной кислоты, действуя на ЕР3-рецепторы

777
778_______________________________________________ Глава 37 слабыми основаниями, накапливаются в секреторных
канальцах, в кислой среде которых происходит актива­
обкладочных клеток (см. ниже). Кроме того, простагландины уси­ ция препаратов с образованием сульфенамидов и суль-
ливают кровоток в слизистой, секрецию слизи и бикарбоната. феновых кислот (рис. 37.2). Благодаря сродству к сульф-
гидрильным группам эти метаболиты ковалентно связы­
Лекарственные средства ваются с остатками цистеина, входящими во внеклеточ­
На рис. 37.1 представлены точки приложения препара­ ный домен Н+,К+-АТФазы. Так, связывание с Цис813 вы­
тов, используемых при болезнях, сопряженных с повре­ зывает необратимую инактивацию Н+,К+-АТФазы и пре­
ждающим действием соляной кислоты. Основное значе­ кращает секрецию ионов Н+. Лечебные дозы ингибито­
ние в настоящее время имеют ингибиторы Н+,К+-АТФа- ров Н+,К+-АТФазы (например, омепразол, 20 мг/сут в
зы и Н2-блокаторы. течение 1 нед) подавляют секрецию соляной кислоты бо­
лее чем на 95%. Секреция возобновляется лишь после
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы встраивания в мембрану новых молекул Н+,К+-АТФазы.
Строение и фармакодинамика. Ингибиторы Н+,К+-АТФа- Кроме того, омепразол избирательно ингибирует карбо-
зы (омепразол, лансопразол, рабепразол и пантопразол) — ангидразу слизистой желудка, что также способствует
наиболее активные блокаторы секреции соляной кисло­ снижению кислотности желудочного содержимого.
ты и наиболее эффективные средства для лечения язвен­ Фармакокинетика. При низком pH ингибиторы Н+,К+-АТФазы
ной болезни, в последнее десятилетие нашедшие широ­ разрушаются, и поэтому их выпускают в кислотоустойчивой
кое применение во всем мире. Это производные а-пири- оболочке — в таблетках (пантопразол и рабепразол) или грану­
динилметилсульфинилбензимидазола с различными за­ лах, покрытых желатиновой капсулой (омепразол и лансопра­
зол). Гранулы растворяются только в щелочной среде кишечни­
местителями в пиридиновом и бензимидазольном фраг­
ка, что предотвращает разрушение препарата в кислой среде пи­
ментах, близкие по фармакологическим свойствам. Все щевода и желудка. Ингибиторы Н+,К+-АТФазы быстро всасыва­
препараты этой группы являются неактивными предше­ ются, в значительной степени связываются с белками плазмы и
ственниками, активирующимися в кислой среде. Они окисляются микросомальными ферментами печени, особенно
попадают через кровь в обкладочные клетки и, будучи изоферментами IIC19 и IIIA4 цитохрома Р450. Их метаболиты

:
Рисунок 37.1. Физиология и фармакология желудочной секреции. Представлены взаимоотношения между энтерохромаффинопо-
добными клетками, выделяющими гистамин, обкладочными клетками, образующими соляную кислоту, и эпителием, который
вырабатывает слизь и ионы бикарбоната, обеспечивая защиту слизистой. Черными стрелками обозначены стимулирующие (+) и
тормозные (—) регуляторные влияния; пунктирными стрелками — действие препаратов, имитирующее или усиливающее физио­
логические эффекты; серыми линиями с крестиками — блокирующее действие препаратов. Названия препаратов, применяемых
для лечения язвенной болезни, набраны полужирным. 1 — преганглионарные парасимпатические нейроны, 2 — постганглионар-
ные парасимпатические нейроны. АХ — ацетилхолин, ПГЕ2 — простагландин Е2, ПГ12 — простациклин, ЭХП — энтерохромаффи-
ноподобная клетка, ССКВ — рецепторы гастрина (холецистокининовые ССКв-рецепторы), ЕР3 — ЕР3-рецепторы, Н — гистаминовые
рецепторы, М — М-холинорецепторы, N — N-холинорецепторы.
выводятся с мочой и калом в виде сульфатов. Т1/2 ингибиторов Лечение рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни 779
Н+,К+-АТФазы составляет 1—2 ч, но продолжительность дейст­
вия намного дольше (см. ниже). ХПН и цирроз печени не ведут к для подавления желудочной секреции. Эффективность инги­
накоплению препаратов при приеме 1 раз в сутки. Однако при биторов Н+,К+-АТФазы в подобных случаях требует дальней­
тяжелом поражении печени элиминация лансопразола сущест­ шего изучения; вероятно, они окажутся не хуже Н2-блокаторов
венно замедляется, что может потребовать снижения дозы. или превзойдут их.
Необходимость приема внутрь затрудняет назначение ин­ Поскольку ингибиторы Н+,К+-АТФазы активируются в кис­
гибиторов Н+,К+-АТФазы тяжелым больным с нарушенным лой среде, их нужно принимать перед едой или вместе с едой,
глотанием. В таких случаях прибегают к в/в введению Н2-бло- так как пища стимулирует выработку соляной кислоты. Совме­
каторов, но с появлением инъекционных форм ингибиторов стное назначение препаратов, снижающих кислотность (на­
Н+,К+-АТФазы положение может измениться. Первой из таких пример, Н2-блокаторов), ослабляет действие ингибиторов
форм, одобренных в США, стал инъекционный препарат пан- Н+,К+-АТФазы. Поскольку не все молекулы Н+,К+-АТФазы и
топразола, сравнительно более устойчивого в кислой среде. обкладочные клетки работают одновременно, максимальный
При однократном в/в введении в дозе 80 мг он снижает секре­ эффект достигается лишь после нескольких приемов препара­
цию соляной кислоты на 80—90% в течение часа и действует до та. При назначении 1 раз в сутки для постоянного уровня инги­
21 ч. Таким образом, в/в введение таких препаратов 1 раз в сут­ бирования (около 70% Н+,К+-АТФазы) требуется 2—5 сут
ки (в дозах, сходных с пероральными) может быть достаточным (Sachs, 2000). Ускорить этот процесс позволяет более частый

Лансопразол Омепразол Рабепразол Пантопразол

ОСН3

Комплекс фермент—ингибитор

Рисунок 37.2. Ингибиторы Н+,К+-АТФазы.А. Химическое строение. Б. Активация омепразола в кислой среде канальцев обкладоч­
ных клеток (другие препараты активируются также). Сульфенамиды ковалентно связываются с сульфгидрильными группами вне­
клеточного домена Н+,К+-АТФазы и ингибируют его.
780 Глава 37

прием препарата — 2 раза в сутки. Поскольку активные метабо­

литы связываются с Н+,К+-АТФазой необратимо, действие ин­
гибиторов Н+,К+-АТФазы длится не менее 1 —2 сут, пока не об­
разуются новые молекулы этого белка, и мало зависит от их Т1/2.
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Ингибито­
ры Н+,К+-АТФазы угнетают микросомальные ферменты пече­
ни, замедляя метаболизм бензодиазепинов, варфарина, фе-
нитоина и многих других препаратов. Описаны осложнения
при одновременном назначении дисульфирама. Побочные эф­
фекты ингибиторов Н+,К+-АТФазы минимальны: возможны
тошнота, боль в животе, запор, метеоризм и понос, изредка
встречаются подострая миопатия, артралгия, сыпь и голов­
ная боль.
Длительное лечение омепразолом нарушает всасывание ви­
тамина В12, но не ясно, возникает ли клинически значимый де­
фицит этого витамина. В 5—10% случаев существенно повыша­
ется сывороточная концентрация гастрина (> 500 нг/л). Гаст­
рин служит фактором роста для эпителия, и существует опасе­
ние, что гипергастринемия способна стимулировать рост раз­
личных опухолей ЖКТ. У крыс, длительно получавших ингиби­
торы Н+,К+-АТФазы, возникала стойкая гипергастринемия с
гиперплазией энтерохромаффиноподобных клеток и карцино-
идами желудка, что вызвало тревогу по поводу возможности
аналогичных осложнений у людей. Риск гиперплазии энтеро­
хромаффиноподобных клеток на фоне длительного приема ин­
гибиторов Н+,К+-АТФазы и ее клиническое значение остаются
предметом дискуссии. Эти препараты применяются уже более
15 лет, и новых данных, серьезно ставящих под сомнение их бе­
зопасность, пока не появилось (Klinkenberg-Knol et al., 1994;
Kuipers and Meuwissen, 2000). Таким образом, нет оснований
следить за концентрацией гастрина у больных, получающих ин­
гибиторы Н+,К+-АТФазы, и отменять эти препараты при ее по­
вышении. Заметим, что гипергастринемия может вести к рико­ CH2N(CH3)2
шетной гиперхлоргидрии после отмены лечения.
Данных о тератогенном действии ингибиторов Н+,К+-АТФа-
зы в I триместре беременности не получено, и все же назначать Низатидин
их беременным следует с осторожностью.
Рисунок 37.3. Гистамин и Н -блокаторы.
2
Применение (подробнее см. ниже). Ингибиторы Н+,К+-
АТФазы назначают главным образом для лечения реф-
люкс-эзофагита (при неэффективности Н2-блокаторов и щего нерва). Соответственно, они лучше подходят для
подавления ночной секреции. Заметим, что заживление
осложнениях) и язвенной болезни, а также при синдроме
язвы двенадцатиперстной кишки больше зависит как раз
Золлингера—Эллисона.
от ночной секреции, и таким больным достаточно назна­
Н2-блокаторы чить Н2-блокатор 1 раз в сутки на ночь (после ужина). У
некоторых больных рефлюкс-эзофагитом, получающих
С открытия Н2-блокаторов Блэком в 1970 г. начался со­ ингибиторы Н+,К+-АТФазы, сохраняется ночная секре­
временный этап медикаментозного лечения язвенной ция соляной кислоты, и в этих случаях может помочь до­
болезни, до этого заключавшегося главным образом в бавление Н -блокатора на ночь.
2
нейтрализации соляной кислоты в просвете желудка Фармакокинетика (табл. 37.1 и Приложение II). Н2-блокаторы
(Black, 1993; Feldman and Burton, 1990a, b). Благодаря ис­быстро всасываются после приема внутрь; максимальная сыво-
ключительной безопасности Н2-блокаторы в итоге стали
продаваться без рецепта. Впрочем, постепенно их вытес­
няют еще более эффективные, хотя и более дорогие ин­ Таблица 37.1. Сравнительная характеристика Н2-блокато-
гибиторы Н+,К+-АТФазы. ров
Строение и фармакодинамика. В США применяются че­
тыре Н2-блокатора: циметидин, ранитидин, фамотидин и
низатидин (рис. 37.3). Различия в их строении влияют на
лекарственные взаимодействия и побочные эффекты, но
мало отражаются на эффективности. Н2-блокаторы уме­
ньшают секрецию соляной кислоты, конкурируя с гиста­
мином за Н2-рецепторы базолатеральной мембраны об­
кладочных клеток.
Н2-блокаторы угнетают прежде всего базальную секре­
цию соляной кислоты, но существенно снижают и сти­
мулированную секрецию (в ответ на прием пищи, введе­
ние гастрина, гипогликемию или раздражение блуждаю­ Wolfe and Sachs, 2000.
роточная концентрация достигается через 1—3 ч. В отличие от
ингибиторов Н+,К+-АТФазы, они мало связываются с белками
плазмы и лишь на 10—35% метаболизируются в печени. Исход­
ные вещества и их метаболиты выводятся почками путем клу­
бочковой фильтрации и канальцевой секреции. При снижен­
ной СКФ дозы Н2-блокаторов следует уменьшать (рис. 37.4).
Гемодиализ и перитонеальный диализ удаляют лишь очень не­
большую часть этих препаратов. Болезни печени сами по себе
не требуют снижения доз, но это необходимо в тяжелых случа­
ях, когда одновременно нарушается функция почек.
Н2-блокаторы применяются внутрь, в/в и в/м. В/в введение
быстро создает терапевтическую сывороточную концентрацию,
которая сохраняется несколько часов (4—5 ч для циметидина,
6—8 ч для ранитидина и 10—12 ч для фамотидина). Н2-блокато-
ры можно вводить струйно или путем длительной инфузии
(табл. 37.2).
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Риск по­
бочных эффектов не превышает 3%, обычно они незначитель­
ные (понос, головная боль, сонливость, утомляемость, миал-
гия, запор). Реже, в основном на фоне в/в введения, возникают
более тяжелые осложнения со стороны ЦНС (оглушенность,
делирий, галлюцинации, дизартрия, сильная головная боль).
Циметидин блокирует андрогеновые рецепторы и нарушает
гидроксилирование эстрадиола цитохромом Р450, что может
вызывать гинекомастию у мужчин и галакторею у женщин;
описаны случаи олигозооспермии и обратимой импотенции.
Обычно эти явления возникают при длительном лечении высо­
кими дозами циметидина. Возможно угнетение кроветворения,
в том числе тромбоцитопения. Н2-блокаторы проникают через
плаценту и выводятся с молоком. Сведений о тератогенных
свойствах Н2-блокаторов нет, но при беременности их надо ис­
пользовать с осторожностью. Все препараты, снижающие кис­
лотность желудочного содержимого, могут нарушать всасыва­
ние Н2-блокаторов, уменьшая их биодоступность (см. ниже).
Лекарственные взаимодействия свойственны главным обра­
зом циметидину, поэтому предпочтение часто отдают его ана­
логам. Циметидин сильнее других Н2-блокаторов ингибирует
цитохром Р450 (табл. 37.1), из-за чего может нарушать метабо-
Рисунок 37.4. Влияние СКФ на клиренс циметидина и коррек­
ция его дозы при почечной недостаточности. Atkinson and Craig, ляет 20—40 мин.
1990.
Таблица 37.2. В/в введение Н2-блокаторов
Лечение рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни_________ 781
лизм и повышать сывороточные концентрации препаратов, вы­
ступающих субстратами цитохрома Р450, включая варфарин,
фенитоин, некоторые p-адреноблокаторы, хинидин, кофеин,
трициклические антидепрессанты, теофиллин, хлордиазепок-
сид, карбамазепин, метронидазол, антагонисты кальция и про­
изводные сульфанилмочевины. Циметидин ингибирует кана­
льцевую секрецию прокаинамида, повышая сывороточную кон­
центрацию этого препарата и его активного метаболита N-аце-
тилпрокаинамида. Особая осторожность нужна при сочетании
циметидина с другими препаратами, метаболизм которых он
может нарушать, а также при его назначении пожилым со сни­
женной СКФ.
Применение (подробнее см. ниже). Основные показания
к Н2-блокаторам — язвенная болезнь, неосложненный
рефлюкс-эзофагит и профилактика стрессовых язв
Препараты простагландинов
Строение и фармакодинамика. Основные простагланди­
ны, синтезируемые слизистой желудка, — это Е2 и 12
(простациклин). Связываясь с ЕР3-рецепторами обкла-
дочных клеток, они снижают активность аденилатцик­
лазы и концентрацию цАМФ, благодаря чему подавляют
секрецию соляной кислоты (гл. 26). Простагландин Е2
защищает слизистую желудка также за счет повышения
секреции слизи и бикарбоната и усиления кровотока,
но основное значение придают снижению кислотности
(Wolfe et al., 1999). Хотя у животных простагландин Е2
может оказывать защитное действие в дозах, недостаточ­
ных для подавления секреции, у человека подобный эф­
фект не подтвержден. Поскольку НПВС ингибируют
синтез простагландинов, синтетические аналоги послед­
них — логичный способ уменьшить повреждающее дей­
ствие НПВС на слизистую желудка. Мизопростол (15-де-
зокси-16-гидрокси-16-метилпростагландин Е,) — син­
тетический аналог простагландина Е, с метоксигруппой
у С-1 (она повышает активность и длительность дейст­
вия), гидроксигруппой у С-16 вместо С-15 и добавлени­
ем метильной группы (что повышает активность препа­
рата при приеме внутрь и длительность действия, а также
ослабляет побочные эффекты). Мизопростол вызывает
дозозависимое подавление желудочной секреции; 100—
200 мкг снижают базальную секрецию соляной кислоты
на 85—95%, а секрецию во время еды — на 75—85%.
Фармакокинетика. Мизопростол быстро всасывается, при пер­
вом прохождении через печень большая его часть гидролизуется
до мизопростоловой кислоты, основного активного метаболита.
Отчасти этот процесс может протекать в обкладочных клетках.
Угнетение желудочной секреции начинается через 30 мин после
однократного приема препарата, достигает пика через 1—1,5 ч и
длится до 3 ч. Пища и антациды замедляют всасывание мизо-
простола; при этом максимальная сывороточная концентрация
мизопростоловой кислоты становится меньше и достигается
позже. Эта кислота выводится в основном с мочой, Ту2 состав­
Побочные эффекты. Это в первую очередь понос, возникающий
примерно у 30% больных и иногда сопровождаемый спастиче­
ской болью в животе. Риск поноса зависит от дозы; этот побоч­
ный эффект возникает примерно через 2 нед от начала лечения
и нередко самостоятельно проходит в течение 1 нед. Иногда по­
нос бывает достаточно тяжелым и требует отмены лечения. Воз­
можны обострения хронических воспалительных заболеваний
кишечника (гл. 39), поэтому таким больным препарат противо­
показан. Мизопростол противопоказан при беременности, так как
повышает сократимость матки и может вызвать самопроизво­
льный аборт.
782_______________________________________________ Глава 37 ральфат нельзя сочетать с антацидами, содержащими алюми­
ний. Обволакивая слизистую желудка, сукральфат может нару­
Применение. Мизопростол одобрен ФДА для предотвра­ шать всасывание и снижать биодоступность других препаратов,
щения повреждающего действия НПВС на слизистую включая фенитоин, дигоксин, циметидин, кетоконазол и фтор-
желудка. хинолоны, поэтому его назначают хотя бы через 2 ч после прие­
ма перечисленных препаратов.
Сукральфат
Антациды
Строение и фармакодинамика. Повреждающее действие
Эти традиционные средства редко входят в современные схемы
соляной кислоты усугубляется пепсином, который гид­
лечения, так как существуют более эффективные и удобные
ролизует белки слизистой, способствуя появлению эро­ препараты. Однако больные в ряде случаев продолжают прибе­
зий и язв. Действие пепсина блокируют сульфаты поли­ гать к антацидам, поэтому врач должен быть знаком с их фарма­
сахаридов. Сукральфат (октасульфат сахарозы с включе­ кологией. Эффективность антацида зависит от скорости его
нием гидроксида алюминия) в кислой среде (pH < 4) по- растворения, гидрофильности, концентрации оснований, фи­
лимеризуется, образуя вязкий липкий гель, обволакива­ зиологических свойств катиона и присутствия пищи в желудке
ющий эпителий и, в особенности, участки изъязвления (табл. 37.3). Бикарбонат натрия NaHC03 весьма гидрофилен и
слизистой. При однократном приеме препарат действует быстро всасывается, создавая лишь алкалоз и гипернатриемию.
6 ч. Кроме защиты слизистой от пепсина, он может ока­ Карбонат кальция СаС03 способен быстро (в зависимости от
зывать дополнительные эффекты, включая стимуляцию размера и структуры частиц) нейтрализовать соляную кислоту,
но вместе с тем вызывает метеоризм, отрыжку и изжогу. Сочета­
синтеза простагландинов и эпидермального фактора ро­ ние гидроксидов магния и алюминия обеспечивает достаточно
ста. Сукральфат связывает желчные кислоты, и некото­ быструю и стойкую нейтрализацию кислоты. Магалдрат (основ­
рые назначают его при эзофагите и гастрите, патогенез ный сульфат магния—алюминия) в кислой среде желудка быстро
которых связывают с рефлюксом желчи (впрочем, само разлагается на Mg(OH)2 и А1(ОН)3, которые благодаря плохому
существование таких болезней остается спорным). В по­ всасыванию дают стойкий буферный эффект при сбалансиро­
следние годы значение сукральфата заметно снизилось. ванном влиянии на моторику кишечника. Во многие антациды
Его по-прежнему можно использовать для профилакти­ добавляют поверхностно-активное вещество симетикон — пено-
ки стрессовых язв (см. ниже): возможно, это сопряжено с гаситель, уменьшающий желудочно-пищеводный рефлюкс.
меньшим риском больничной пневмонии, чем подавле­ Пища сама по себе приблизительно на 1 ч повышает pH при­
мерно до 5 и продлевает действие антацидов на 2 ч. Ощелачива­
ние секреции соляной кислоты, способствующее росту
ние желудочного содержимого усиливает моторику желудка за
бактерий в желудке. счет выброса гастрина. Ионы А13+ расслабляют гладкие мышцы
Так как сукральфат активируется в кислой среде, его на­желудка, замедляя его опорожнение и вызывая запор, тогда как
значают натощак, за 1 ч до еды; в течение 30 мин до и после
ионы Mg2+ оказывают обратное действие. Сочетание Mg(OH)2
приема сукральфата не следует принимать антациды. и А1(ОН)3 почти не влияет на опорожнение желудка и моторику
Побочные эффекты. Чаще всего возникает запор (у 2% боль­ кишечника. СаС03 способен усиливать секрецию и выпадать в
ных). Небольшое количество алюминия может всасываться, по­ осадок, поэтому его влияние на моторику ЖКТ непредсказуе­
этому при ХПН, когда повышен риск отравления алюминием, мо. Выделение С02 при распаде карбоната и бикарбоната вызы­
сукральфат назначают с осторожностью. У таких больных сук­ вает отрыжку, возможны тошнота, метеоризм и повышенное

Таблица 37.3. Сравнительная характеристика антацидов

Препарат Состав 1 таблетки или 5 мл суспензии, мг Количество
нейтрализуе­
А1(ОН)3 Mg(OH)2 СаС03 Симетикон мой кислоты,
ммоль
Таблетки
Алюминия гидроксид/магния гидро­ 400 400 — 30 21
ксид/ симетикон
Кальция карбонат — — 600 - 11
Магния гидроксид/кальция карбонат - 150 350 — 12
Магалдрат/симетикон Магалдрат, 1080 — 20 30
Магния гидроксид/кальция карбонат — 110 550 — 14
Кальция карбонат — — 750 — 15
Суспензии
Алюминия гидроксид/магния гидро- 400 400 0 30 24
ксид/симетикон
Алюминия гидроксид/магния гидро­ 500 450 0 40 28
ксид/сим ети кон
Алюминия гидроксид/магния гидро­ 600 300 0 0 28
ксид
Магния гидроксид 0 400 0 0 14
Алюминия гидроксид/магния гидро- 400 400 0 40 25
ксид/симетикон
Магалдрат/симетикон Магалдрат, 1080 40 30
отхождение газов. Отрыжка может усугубить желудочно-пище­ Лечение рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни_________ 783
водный рефлюкс.
Антациды покидают пустой желудок примерно за 30 мин, словленных повреждающим действием соляной кисло­
степень их всасывания различна: у препаратов алюминия, каль­
ты. Кроме того, в сочетании с антибиотиками эти средст­
ция и магния она ниже, у NaHC03 — выше. При нормальной
функции почек небольшое накопление А13+ и Mg2+ не опасно,
ва используются для уничтожения Helicobacter pylori (см.
но в условиях почечной недостаточности алюминий усугубляет ниже). Для успешного лечения необходимо поддержи­
остеопороз, энцефалопатию и проксимальную миопатию. Ио­ вать pH желудочного содержимого выше определенного
ны Са2+ всасываются примерно на 15%; в норме это вызывает уровня, причем уровень этот при разных заболеваниях
лишь преходящую гиперкальциемию, но при ХПН прием даже различен (рис. 37.5) (подробнее см. ниже; см. также De-
3—4 г СаС03 в сутки небезопасен. Всасывание NaHC03 сопро­ Vault, 1999; Richardson etal, 1998; Sachs, 1997; Lew, 1999;
вождается алкалозом. Другие антациды также могут вызывать Welage and Berardi, 2000; Wolfe and Sachs, 2000).
алкалоз, так как из-за нейтрализации ими соляной кислоты
собственный бикарбонат не расходуется и всасывается. При Рефлюкс-эзофагит
нормальной функции почек все эти нарушения кислотно-ще-
Рефлюкс-эзофагит весьма распространен в США: у каждого
лочного равновесия обычно преходящи и не имеют клиниче­
пятого взрослого хотя бы 1 раз в неделю возникает изжога или
ского значения. В прошлом при язвенной болезни использова­
регургитация желудочного содержимого. В большинстве случа­
ли высокие дозы NaHC03 и СаС03 в сочетании с молоком или
ев это не сопровождается значительным повреждением слизи­
сливками, и часто развивался синдром Бернетта, обусловлен­
стой пищевода, но иногда возникает тяжелый эзофагит, веду­
ный всасыванием ионов Са2+ и HCOj. Он включал гиперкаль­
щий к стриктурам и цилиндроклеточной метаплазии (замеще­
циемию, снижение секреции ПТГ, задержку фосфата, отложе­
ние плоского эпителия более или менее дифференцированным
ние солей кальция в почках и почечную недостаточность. В со­
временной практике молочные продукты для лечения язвенной железистым), которая в отдельных случаях переходит в адено­
болезни почти не используются. карциному. Заболеваемость рефлюкс-эзофагитом и аденокар­
Повышая pH желудочного содержимого и мочи, антациды циномой пищевода в последние десятилетия росла, особенно
влияют на растворение, всасывание, биодоступность и почеч­ среди белых мужчин; очевидно, существует связь между этими
ную экскрецию многих препаратов. Mg(OH)2 и А1(ОН)3 спо­ болезнями (Lagergren et al., 1999). Накапливаются данные о со­
собны адсорбировать другие препараты, образуя нераствори­ четании рефлюкс-эзофагита и болезней дыхательной системы,
мые невсасывающиеся комплексы. Если биодоступность не ме­ таких, как хронический ларингит и бронхиальная астма, однако
няется, замедление всасывания препарата при его регулярном причинно-следственная связь остается спорной. Наконец, на­
приеме не играет важной роли. Все же одновременного приема до помнить, что рефлюкс-эзофагит — хроническое заболева­
лучше избегать; предотвратить большинство лекарственных ние, требующее длительного лечения (DeVault, 1999).
взаимодействий позволяет назначение антацидов за 2 ч до или Причина рефлюкс-эзофагита заключается прежде всего в на­
через 2 ч после других препаратов. рушении моторики ЖКТ (гл. 38), но симптомы связаны с по­
вреждающим действием кислоты и пепсина на слизистую пи­
Прочие препараты щевода. Соответственно, лечение основано на подавлении же­
лудочной секреции. Традиционные прокинетические средства
Средства, снижающие секрецию соляной кислоты. М-холино-
помогают мало. Большие надежды связывают с разработкой но­
блокаторы пирензепин и телензепин (гл. 7) снижают базальную
вых, более специфичных препаратов (гл. 38).
секрецию соляной кислоты на 40—50%; несколько десятилетий
Лечение обострений. Лечение рефлюкс-эзофагита направлено
их применяли при язвенной болезни в ряде стран за пределами
на устранение симптомов и заживление слизистой. В обоих от-
США. Считается, что они блокируют Мгхолинорецепторы, на­
рушая вегетативную стимуляцию желудочной секреции (сами : □ Без лечения :
обкладочные клетки содержат М3-холинорецепторы). Из-за не­
высокой эффективности и выраженного побочного М-холи- Время поддержания Я Нгблокаторы ■ ■..................... •
ноблокирующего действия эти препараты уже почти не исполь­ требуемого pH» ч/сут □ Ингибиторы НМС-АТФазы
зуются. Сейчас идут испытания блокаторов ССКв-рецепторов. 24 --------------
Цитопротекторы. Ребамипид (2-(4-хлорбензоиламино)-3- [2( 1Н) -
хинолинон-4-ил]-пропионовую кислоту) используют при яз­
венной болезни в некоторых странах Азии. Его действие обу­
словлено усилением синтеза простагландинов в слизистой и
связыванием активных форм кислорода. Экабет (12-сульфоде-
гидроабиетат натрия) способствует выработке простагланди­
на Ё2 и простациклина, препарат применяют в основном в Япо­
нии. Карбеноксолон (препарат корня солодки, производное гли-
циризиновой кислоты) обладает умеренной эффективностью и
долгое время использовался в Европе. Механизм его действия
до конца не ясен, возможно, препарат влияет на состав и коли1
чество слизи. К сожалению, это стероид со значительной мине-
ралокортикоидной активностью, что ограничивает его приме­
нение. Препараты висмута (гл. 39) по эффективности при яз­
венной болезни соответствуют циметидину. Их действие вклю­
чает связывание с дном язвы, стимуляцию выработки слизи и
бикарбоната, а также антибактериальный эффект, из-за чего Рисунок 37.5. Эффективность Н2-блокаторов и ингибиторов
они входят во многие схемы для уничтожения Helicobacter pylo­ Н+,К+-АТФазы в поддержании требуемого уровня pH желудоч­
ri (см. ниже). Впрочем, есть более эффективные препараты, и ного содержимого при язве двенадцатиперстной кишки (pH > 3),
препараты висмута редко назначают в виде монотерапии. рефлюкс-эзофагите (pH > 4) и антибиотикотерапии инфекции
Helicobacter pylori (pH > 5). Для достижения терапевтического
эффекта достаточно поддерживать pH выше указанного уровня
Лечение отдельных заболеваний в течение 18 ч в сутки (на рисунке — пунктир). Н2-блокаторы
назначали 2 раза в сутки, а ингибиторы Н+,К+-АТФазы — 1 раз в
Средства, снижающие кислотность желудочного содер­ сутки; двукратный прием последних более эффективен. Wolfe
жимого, показали эффективность при раде болезней, обу­ and Sachs, 2000.
784_______________________________________________ Поддерживающее лечение. Рефлюкс-эзофагит — хроническое
Глава 37
заболевание с частыми рецидивами при отмене лечения, поэ­
ношениях ингибиторы Н+,К+-АТФазы имеют явное преиму­ тому применяется поддерживающая терапия, основанная на
щество перед Н2-блокаторами. Вероятность заживления через 4 подавлении желудочной секреции. Здесь также иногда реко­
и 8 нед на фоне первых составляет соответственно 80 и 90%, на мендуют поэтапный подход со снижением доз ингибиторов
фоне вторых — 50 и 75%. Более того, высокая эффективность Н+,К+-АТФазы или переходом на Н2-блокаторы. Впрочем, не­
ингибиторов Н+,К+-АТФазы позволяет назначать их в качестве редко отменить ингибиторы Н+,К+-АТФазы не удается. Неско­
пробного лечения при подозрении на рефлюкс-эзофагит. Так, лько исследований показали, что эти препараты лучше Н2-бло-
при боли в груди после исключения ИБС на 12 нед назначают каторов поддерживают ремиссию рефлюкс-эзофагита (На1-
омепразол и лишь при его неэффективности проводят дорого­ lerbacketal., 1994; Vigneri et al., 1995).
стоящее обследование (Fass et al., 1998). Ввиду разнообразия Лечение осложнений. При стриктуре пищевода лучше помогают
проявлений рефлюкс-эзофагита необходим индивидуальный ингибиторы Н+,К+-АТФазы; более того, есть данные, что на их
выбор лечения в зависимости от тяжести болезни (рис. 37.6). фоне реже приходится прибегать к дилатации пищевода (Marks
Вообще, дозу в каждом случае определяют, ориентируясь на et al., 1994). Цилиндроклеточная метаплазия — более стойкое яв­
эффект лечения. Полное подавление секреции соляной кисло­ ление, подавление желудочной секреции и фундопликация едва
ты с суточной пищеводной рН-метрией показано лишь при ос­ ли вызывают ее обратное развитие. Изучается целесообразность
ложнениях, в том числе при цилиндроклеточной метаплазии.
Схемы лечения рефлюкс-эзофагита представлены в табл. 37.4.
В легких случаях бывает достаточно приема Н2-блокаторов на
ночь, но обычно их назначают 2—4 раза в сутки. При тяжелой Таблица 37.4. Медикаментозное лечение рефлюкс-
изжоге и внепищеводных проявлениях болезни назначают ин­ эзофагита
гибиторы Н+,К+-АТФазы 2 раза в сутки. Впрочем, у здоровых Н2-блокаторы
людей при этом может сохраняться ночная секреция соляной В отсутствие эрозий пищевода
кислоты, подавить которую позволяет добавление Н2-блокато- Циметидин, 400 мг 2 раза в сутки
ра на ночь (Peghini et al., 1998). Клиническое значение этого фе­
Ранитидин или низатидин, 150 мг 2 раза в сутки
номена у больных рефлюкс-эзофагитом, которым плохо помо­
гают стандартные дозы ингибиторов Н+,К+-АТФазы, требует Фамотидин, 20 мг 2 раза в сутки
дальнейшего изучения. Лечение подбирают индивидуально, целесообразен при­
Распространенный подход к лечению рефлюкс-эзофагита, ем препарата между завтраком и обедом и после ужина
поощряемый страховыми компаниями, состоит в поэтапной При эрозиях пищевода
терапии: начинают с Н2-блокаторов и переходят на ингибиторы Циметидин, 400 мг 4 раза в сутки
Н+,К+-АТФазы лишь при их неэффективности. Такая тактика Ранитидин или низатидин, 150 мг 4 раза в сутки
выглядит логичной, но может вести к затягиванию лечения и в Фамотидин, 40 мг 2 раза в сутки
итоге к обратному результату из-за дополнительных затрат. Ингибиторы Н+,К+-АТФазы
Антациды сейчас рекомендуются лишь при нечастой слабо Независимо от наличия эрозий
выраженной изжоге. Однако их использование укоренилось в Омепразол, 20 мг 1—2 раза в сутки
массовом сознании, и редкий больной рефлюкс-эзофагитом
Лансопразол, 30 мг 1—2 раза в сутки
обращается к врачу, не перепробовав несколько антацидов. Ле­
Рабепразол, 20 мг 1—2 раза в сутки
чение рефлюкс-эзофагита редко сводится к применению про-
кинетических средств, особенно после появления данных о не­ Пантопразол, 40 мг 1—2 раза в сутки
безопасности цизаприда (гл. 38). Их добавление к препаратам, Принимают перед завтраком, при необходимости добав­
подавляющим желудочную секрецию, также едва ли оправдано ляют второй прием перед ужином
(Vignerietal., 1995). Wolfe and Sachs, 2000.

Тяжесть рефлюкс-эзофагита Медикаментозное лечение*

Стадия I
Периодическая изжога (не более 3 раз в неделю), Изменение образа жизни (диета, смена положения
часто бывает провоцирующий фактор, нередко в кровати, похудание), при необходимости —
это не основная жалоба; других симптомов нет антациды или Н2-блокаторы

Стадия II
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы более эффективны,
Частая изжога (более 3 раз в неделю),
чем Н2-блокаторы
возможен эзофагит

Стадия III
Постоянная изжога, немедленный рецидив после
отмены лечения, осложнения (стриктура, Ингибиторы Н+,К+-АТФазы 1—2 раза в сутки
цилиндроклеточная метаплазия)

Рисунок 37.6. Рекомендации по лечению рефлюкс-эзофагита. Wolfe and Sachs, 2000.

* Включены только препараты, снижающие секрецию соляной кислоты, и антациды.
назначения ингибиторов Н+,К+-АТФазы после деструкции уча­ Лечение рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни_________ 785
стков метаплазии. По-видимому, эти препараты иногда эффек­
тивны и при внепищеводных проявлениях болезни (таких, как ной кишки и быстрее вызывают ее заживление (McFarland et al.,
бронхиальная астма и ларингит), но обычно их нужно назначать 1990).
чаще и в более высоких дозах, чем для устранения изжоги. Желудочно-кишечное кровотечение. Подавление секреции соля­
ной кислоты уже много лет используется при кровотечениях из
Язвенная болезнь верхних отделов ЖКТ и сейчас применяется почти всегда. Лече­
Патогенез язвенной болезни удобно рассматривать в свете ние призвано ускорить заживление язвы, вызвавшей кровотече­
дисбаланса между защитными (бикарбонат, слизь, простаг­ ние; кроме того, высокий pH способствует образованию тромба
ландины, окись азота, факторы роста и другие пептиды) и по­ и замедляет его растворение (Peterson and Cook, 1998). По дан­
вреждающими факторами (соляная кислота и пепсин). При ным отдельных работ, омепразол улучшает результаты лечения в
язве двенадцатиперстной кишки секреция кислоты (особенно некоторых группах больных с язвенным кровотечением (Khuroo
ночная) выше, чем в норме. Хотя при язве желудка секреция в et al., 1997). Несмотря на эти данные и результаты метаанализа,
норме или даже снижена, в отсутствие кислоты язв почти не целесообразность эмпирического назначения препаратов, сни­
бывает («нет кислоты — нет язвы»). У этих больных даже небо­ жающих секрецию соляной кислоты, не доказана. Хотя ингиби­
льшое количество кислоты повреждает слизистую, очевидно, торы Н+,К+-АТФазы, по-видимому, эффективнее Н2-блокато-
за счет ослабления защитных механизмов и сниженного син­ ров, благодаря возможности в/в введения последние применяют
теза бикарбоната. Helicobacter pylori, НПВС и глюкокортико­ шире. Недавнее появление ингибиторов Н+,К+-АТФазы для в/в
иды влияют на соотношение защитных и повреждающих фак­ введения должно изменить это положение.
торов, создавая предрасположенность к язве. До 80—90% язв Профилактика рецидивов. С установлением важной роли Heli­
возникает на фоне колонизации желудка Helicobacter pylori. cobacter pylori в патогенезе большинства случаев язвенной бо­
Инфекция нарушает синтез соматостатина в 5-клетках, что ос­ лезни (см. ниже) усилия по профилактике рецидивов сосредо­
лабляет их тормозное влияние на выработку гастрина, повы­ точились на уничтожении этого микроба. Популярную в про­
шая секрецию соляной кислоты в желудке и снижая секрецию шлом профилактику препаратами, снижающими секрецию со­
бикарбоната в двенадцатиперстной кишке. Другой фактор ри­ ляной кислоты, сейчас используют лишь в отсутствие Helico­
ска — прием НПВС: до 60% язв, особенно осложненных кро­ bacter pylori и иногда при угрожающих жизни осложнениях яз­
вотечением, развивается на фоне этих препаратов. Прямое по­ венной болезни.
вреждающее действие НПВС, находящихся в просвете желуд­ Уничтожение Helicobacter pylori. С этой грамотрицательной па­
ка, не имеет здесь большого значения: язву способны вызвать лочкой связывают развитие гастрита и, в последующем, язвен­
даже очень низкие дозы аспирина (10 мг) и парентеральное ной болезни, рака и В-клеточной лимфомы желудка (Veldhuy-
введение НПВС. Они действуют системно, причем решаю­ zen and Lee, 1999). Ввиду решающей роли Helicobacter pylori в
щую роль играет ингибирование в слизистой желудка цикло­ большинстве случаев язвы желудка и двенадцатиперстной киш­
оксигеназы-1 (конститутивной формы фермента) с подавле­ ки уничтожение микроба стало стандартным методом лечения
нием синтеза простагландина Е2 и простациклина, обладаю­ (Graham, 1997; Chiba et al., 2000). Такая тактика почти всегда
щих защитным эффектом. предотвращает рецидив (если больной не получает НПВС).
Антациды издавна используются при язвенной болезни и Уничтожение Helicobacter pylori показано и при MALT-лимфо-
приносят определенный успех, но лечение неудобно из-за не­ ме желудка, поскольку это часто приводит к ремиссии.
обходимости их частого приема, а также сопряжено с рядом по­ Однако уничтожить микроб не так просто, и при выборе ле­
бочных эффектов (см. выше). Основу лечения язвенной болез­ чения надо учитывать ряд обстоятельств (табл. 37.6; Graham,
ни сейчас составляют препараты, подавляющие секрецию со­ 2000). Во-первых, монотерапия любым антибиотиком неэф­
ляной кислоты (табл. 37.5). фективна и ведет к лекарственной устойчивости. Во-вторых,
Лечение неосложненной язвенной болезни. Очень хорошо помо­ ингибиторы Н+,К+-АТФазы и Н2-блокаторы усиливают дейст­
гают ингибиторы Н+,К+-АТФазы и Н2-блокаторы, хотя первые вие антибиотиков, активность которых зависит от pH (амокси-
несколько раньше устраняют симптомы язвы двенадцатиперст- циллина и кларитромицина). В-третьих, 10—14 сут лечения эф­
фективнее более коротких курсов; в США обычно отдают пред­
почтение 14-дневным схемам. Все большее внимание уделяется
Таблица 37.5. Современные рекомендации по лечению лекарственной устойчивости, препятствующей уничтожению
язвенной болезни Helicobacter pylori. Ее механизмы многообразны и имеют раз­
Лечение обострений ное клиническое значение. Устойчивость к кларитромицину
Н2-блокаторы (1 раз в сутки на ночь) вызвана мутациями генов рибосомных белков, в результате чего
антибиотик утрачивает способность связываться с рибосомами.
Циметидин, 800 мг
Ранитидин или низатидин, 300 мг
Фамотидин, 40 мг Таблица 37.6. Оптимальные схемы для уничтожения
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы (1 раз в сутки перед завтраком) Helicobacter pylori
Омепразол, 20 мг Трехкомпонентные схемы
Лансопразол, 30 мг Ингибитор Н+,К+-АТФазы или ранитидина висмута цит­
Рабепразол, 20 мг рат, 400 мг (принимаются 2 раза в сутки)3 плюс 2 из сле­
Поддерживающее лечение (см. также табл. 37.6) дующих антибактериальных препаратов:
Н2-блокаторы (1 раз в сутки на ночь) Амоксициллин, 1 г; или кларитромицин, 500 мг; или мет-
Циметидин, 400 мг ронидазол, 500 мг (принимаются 2 раза в сутки)
Ранитидин или низатидин, 150 мг Четырехкомпонентная схема
Фамотидин, 20 мг Ингибитор Н+,К+-АТФазы, 2 раза в сутки
+ +
Ингибиторы Н ,К -АТФазы — см. выше Тетрациклин, 500 мг 4 раза в сутки
Профилактика лекарственных язв (у принимающих НПВС) Висмута субсалицилат или субцитрат, 4 раза в сутки
Мизопростол Метронидазол, 500 мг 3 раза в сутки
Не менее 200 мкг 3 раза в сутки аВ отсутствие лекарственной устойчивости эффективность схем с этими
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы — см. выше препаратами одинакова, в противном случае некоторым преимуществом
могут обладать схемы с ранитидина висмута цитратом.
Wolfe and Sachs, 2000. Graham, 2000.
786_______________________________________ ,_______ Глава 37 лудочная секреция ведет к тяжелым язвам и другим осложнени­
ям. Препаратами выбора служат ингибиторы Н+,К+-АТФазы;
Эта устойчивость возникает по принципу «все или ничего». С их назначают в двойных дозах, цель лечения — снизить секре­
другой стороны, устойчивость к метронидазолу бывает выраже­ цию соляной кислоты до 1—10 ммоль/ч.
на в большей или меньшей степени; она связана с несколькими
различными мутациями. Впрочем, несмотря на устойчивость in Неязвенная диспепсия
vitro, 14-дневная четырехкомпонентная терапия обычно дости­ Этот диагноз ставят при симптомах язвенной болезни в отсутст­
гает цели (Huang and Hunt, 1999). вие явного поражения слизистой (American Gastroenterological
Необходимость уничтожения Helicobacter pylori при реф- Association position statement, 1998). Патогенез неязвенной дис­
люкс-эзофагите не доказана. Предлагалось проводить такое ле­ пепсии не ясен, она может возникать при гастрите (на фоне He­
чение во всех случаях из-за опасения, что подавление желудоч­ licobacter pylori или в отсутствие инфекции) и использовании
ной секреции на фоне колонизации желудка этим микробом НПВС. Обычно назначают препараты, снижающие секрецию
приведет к атрофическому гастриту. Впрочем, степень риска соляной кислоты, хотя их эффективность не доказана. Неяз­
атрофического гастрита не известна, а уничтожение микроба венную диспепсию лучше рассматривать как местное проявле­
при язвенной болезни иногда усугубляет рефлюкс-эзофагит — ние висцеральной гипералгезии, свойственной синдрому раз­
по-видимому, за счет усиления секреции соляной кислоты по­ драженной кишки (гл. 38).
сле стихания воспаления, вызванного Helicobacter pylori (O’Con­
nor, 1999). Перспективы
Helicobacter pylori едва ли играет существенную роль в разви­
тии лекарственных язв, хотя в таких случаях обычно проводят В медикаментозном лечении язвенной болезни достиг­
антибактериальную терапию (Hawkey et al., 1998b). Подобным нуты впечатляющие успехи, в первую очередь благодаря
же образом антибактериальные средства не приносят облегче­ разработке ингибиторов Н+,К+-АТФазы и открытию He­
ния при неязвенной диспепсии, хотя и часто назначаются та­
licobacter pylori. Косвенное значение имело также появ­
ким больным (Talley et al., 1999).
ление ингибиторов циклооксигеназы-2 — препаратов,
Лекарственные язвы применение которых вместо обычных НПВС может су­
При длительном приеме НПВС риск язвы (в том числе пробод­ щественно снизить частоту лекарственных язв. Поиск
ной) и желудочно-кишечного кровотечения составляет 2—4% новых препаратов будет посвящен отдельным клиниче­
(La Corte et al., 1999; Wolfe etal., 1999). В идеале обычные НПВС ским ситуациям — таким, как язвенное кровотечение.
следует по возможности отменить или заменить ингибиторами Многого следует ожидать от изучения патогенеза реф­
циклооксигеназы-2 (гл. 27). Впрочем, даже без отмены НПВС люкс-эзофагита: в итоге могут быть найдены методы ме­
язву можно заживить путем подавления секреции соляной кис­ дикаментозной коррекции недостаточности нижнего пи­
лоты, хотя требуются более высокие дозы и длительное лечение щеводного сфинктера, что позволит отказаться от длите­
(8 нед и более). Ингибиторы Н+,К+-АТФазы превосходят Н2-бло- льного лечения средствами, подавляющими секрецию
каторы и мизопростол по частоте заживления язвы (соответст­
соляной кислоты.
венно 80—90 и 60—75% случаев) и по способности предотвра­
Подробнее о рефлюкс-эзофагите и язвенной болезни см.
тить рецидив на фоне НПВС (язва желудка возникает соответ­
гл. 283 и 284 руководства Harrison’s Principles of Internal Medici­
ственно у 5 и 13% больных, язва двенадцатиперстной кишки — у
ne, 14th ed., McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутрен­
0,5—3 и 4—10% больных; Hawkey et al., 1998а; Lanza, 1998;
ние болезни по Тинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
Yeomans et al., 1998).
При написании этой главы были использованы фрагменты
Стрессовые язвы соответствующей главы из предыдущего издания. Мы выража­
ем благодарность ее автору, Л. Брунтону.
Стрессовые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки обыч­
но возникают на фоне тяжелых заболеваний (в том числе ЦНС)
и травм (ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis,Литература
1999). В отличие от язвенной болезни, патогенез стрессовых язв American Gastroenterological Association medical position statement:
наряду с действием кислоты включает ишемию слизистой. Пре­ evaluation of dyspepsia. Gastroenterology, 1998, 114:579-581.
дотвратить активацию пепсина и повреждение слизистой по­ ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP
зволяет повышение pH в желудке до 5 и выше, для чего подходят Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Direc­
любые препараты, подавляющие желудочную секрецию, а так­ tors on November 14,1998. Am. J. Health Syst. Pharm., 1999,56:347-379.
же антациды (Cook et al., 1998). Многие больные со стрессовы­ Black, J. Reflections on the analytical pharmacology of histamine ^-re­
ми язвами не могут принимать препараты внутрь, и сейчас ceptor antagonists. Gastroenterology, 1993, 105:963—968.
предпочтение отдают в/в введению Н2-блокаторов: показано, Cook, D., Guyatt, G., Marshall, J., Leasa, D., Fuller, H., Hall, R., Pe­
что эти препараты снижают риск желудочно-кишечного крово­ ters, S., Rutledge, F., Griffith, L., McLellan, A., Wood, G., and Kirby, A. A.
течения при стрессовых язвах. Вероятно, в/в введение ингиби­ comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastro­
торов Н+,К+-АТФазы окажется не менее эффективным. Повы­ intestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian
шение pH способствует росту бактерий в желудке, что может Critical Care Trials Group. N. Engl. J. Med., 1998, 338:791-797.
увеличивать риск пневмонии; эти опасения привели к исполь­ Cook, D.J., Reeve, B.K., Guyatt, G.H., Heyland, D.K., Griffith, L.E.,
зованию сукральфата (его вводят по назогастральному зонду). Buckingham, L., and Tryba, M. Stress ulcer prophylaxis in critically ill pa­
Препарат позволяет предотвратить кровотечение, но приме­ tients. Resolving discordant meta-analyses. JAMA, 1996,275:308-314.
нять его неудобно. В посвященном этому вопросу метаанализе Fass, R., Fennerty, M.B., Ofman, J.J., Gralnek, I.М., Johnson, C., Ca-
было показано, что Н2-блокаторы и сукральфат снижают риск maigo, E., and Sampliner, R. E. The clinical and economic value of a short
клинически значимого кровотечения по сравнению с плацебо course of omeprazole in patients with noncardiac chest pain. Gastroente­
rology, 1998, 115:42-49.
или отсутствием лечения; на фоне сукральфата несколько реже
Hallerback, B., Unge, P., Carling, L., Edwin, B., Glise, H., Havu, N.,
возникала больничная пневмония, но дальнейшие исследова­
Lyrenas, E., and Lundberg, K. Omeprazole or ranitidine in long-term tre­
ния не подтвердили этого (Cook et al., 1996). atment of reflux esophagitis. The Scandinavian Clinics for United Rese­
arch Group. Gastroenterology, 1994, 107:1305—1311.
Синдром Золлингера—Эллисона Hawkey, C.J., Karrasch, J.A., Szczepanski, L., Walker, D.G., Bar-
Этот синдром обусловлен гастриномой: выделяемый ею гаст­ kun, A., Swannell, A.J., and Yeomans, N. Omeprazole compared with mi­
рин усиливает секрецию соляной кислоты. Нерегулируемая же­ soprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs.
Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management Прокинетические и противорвотные средства____________ 787
(OMNIUM) Study Group. N. Engl. J. Med., 1998a, 338:727-734.
Hawkey, C.J., Tulassay, Z., Szczepanski, L., van Rensburg, C.J., Filipo-Graham, D.Y. Helicobacter pylori infection in the pathogenesis of duo­
wicz-Sosnowska, A., Lanas, A., Wason, C.M., Peacock, R.A., and Gil- denal ulcer and gastric cancer: a model. Gastroenterology, 1997, 113:
lon, K.R. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in
1983-1991.
patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs study. Graham, D.Y. Therapy of Helicobacter pylori: current status and issues.
Helicobacter Eradication for Lesion Prevention. Lancet, 1998b, 352:1016—Gastroenterology, 2000, 118:S2—S8.
1021. La Corte, R., Caselli, М., Castellino, G., Bajocchi, G., and Trotta, F.
Huang, J., and Hunt, R.H. The importance of clarithromycin dose in Prophylaxis and treatment of NSAID-induced gastroduodenal disorders.
the management of Helicobacter pylori infection: a meta-analysis of triple
DrugSaf., 1999, 20:527-543.
therapies with proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxicillin orLew, E.A. Review article: pharmacokinetic concerns in the selection of
metronidazole. Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13:719-729. anti-ulcer therapy. Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13(suppl 5): 11-16.
Khuroo, M.S., Yattoo, G.N., Javid, G., Khan, B.A., Shah, A.A., Gul- O’Connor, H.J. Review article: Helicobacter pylori and gastro-oesopha-
zar, G.M., and Sodi, J.S. A comparison of omeprazole and placebo forgeal reflux disease—clinical implications and management. Aliment. Phar­
bleeding peptic ulcer. N. Engl. J. Med., 1997,336:1054-1058. macol. Ther., 1999, 13:117-127.
Klinkenberg-Knol, E.C., Festen, H.P., Jansen, J.B., Lamers, C.B., Richardson, P., Hawkey, C.J., and Stack, W.A. Proton pump inhibitors.
Nelis, F., Snel, P., Liickers, A., Dekkers C.P, Havu, N., and Meeuwis-Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs,
sen, S.G. Long-term treatment with omeprazole for refractory esophagi­ 1998, 56:307-335.
tis: efficacy and safety. Ann. Intern. Med., 1994, 121:161-167. Sachs, G. Molecular targets in therapy of acid-related disorders. In,
Kuipers, E.J., and Meuwissen, S.G. The efficacy and safety of long-term
Therapy of Digestive Disorders: A Companion to Sleisenger and Fordt-
omeprazole treatment for gastroesophageal reflux disease. Gastroenterolo­
ran’s Gastrointestinal and Liver Disease. (Wolfe, M.M., ed.)Philadelphia,
gy, 2000, 118:795-798. Saunders, 2000, p. 72.
Lageigren, J., Bergstrom, R., Lindgren, A., and Nyren, O. Symptoma­Sachs, G. Proton pump inhibitors and acid-related diseases. Pharma­
tic gastroesophageal reflux disease as a risk factor for esophageal adeno­
cotherapy, 1997, 17:22—37.
carcinoma. N. Engl. J. Med., 1999, 340:825-831. Smith, L.A., and Rivers, A.B. History. In, Peptic Ulcer: Pain Patterns,
Lanza, F.L. A guideline for the treatment and prevention ofNSAID-in­ Diagnosis and Medical Treatment. New York, Appleton-Century-Crofts,
duced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters 1953, pp. 1-10.
of the American College of Gastroenterology. Am. J. Gastroenterol., 1998, Veldhuyzen van zanten, S.J., and Lee, A. The role of Helicobacter pylori
93:2037-2046. infection in duodenal and gastric ulcer. Curr. Top. Microbiol. Immunol.,
McFarland, R.J., Bateson, M.C., Green J.R., O’Donoghue, D.P., Dron-
1999, 241:47-56.
field, M.W., Keeling, P.W., Burke, G.J., Dickinson, R.J., Shreeve, D.R.,
Welage, L.S., and Berardi, R.R. Evaluation of omeprazole, lansoprazo­
and Peers, E.M. Omeprazole provides quicker symptom relief and duode­
le, pantoprazole, and rabeprazole in the treatment of acid-related disea­
nal ulcer healing than ranitidine. Gastroenterology, 1990,98:278—283.
ses. /. Am. Pharm. Assoc. (Wash.), 2000,40:52-62.
Marks, R.D., Richter, J.E., Rizzo, J., Koehler, R.E., Spinney, J.G.,
Wolfe, M.M., Lichtenstein, D.R., and Singh, G. Gastrointestinal toxi­
Mills, T.P., and Champion, G. Omeprazole versus H2-receptor antago­
city of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med., 1999, 340:
nists in treating patients with peptic stricture and esophagitis. Gastroente­
1888-1899.
rology, 1994, 106:907-915.
Wolfe, M.M., and Sachs, G. Acid suppression: optimizing therapy for
Peghini, P.L., Katz, P.O., and Castell, D.O. Ranitidine controls noctur­
gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-
nal gastric acid breakthrough on omeprazole: a controlled study in normal
related erosive syndrome. Gastroenterology, 2000, 118:S9—S31.
subjects. Gastroenterology, 1998, 115:1335—1339.
Peterson, W.L., and Cook, D.J. Antisecretory therapy for bleeding pep­
tic ulcer. JAMA, 1998, 280:877-878.
Talley, N .J., Vakil, N., Ballard, E.D. II, and Fennerty, M.B. Absence of

sia. N. Engl. J. Med., 1999, 341:1106-1111. 38

benefit of eradicating Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspep­
П. Пашрича
Vigneri, S., Termini, R., Leandro, G., Badalamenti, S., Pantalena, М.,
Savarino, V., Di Mario, F., Battaglia, G., Mela, G.S., Pilotto, A., Pleba- ПРОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ПРО­
ni, М., and Davi, G. A comparison of five maintenance therapies for ref­
lux esophagitis. N. Engl. J. Med., 1995, 333:1106-1110.
ТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА.
Yeomans N., Tulassay, Z., Juhdsz, L., Ricz, I., Howard, J.M., van Ren­ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
sburg, C.J., Swannenell, A.J., and Hawkey, C.J. A comparison of omepra­
zole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antinflamma- ПРИ СИНДРОМЕ РАЗДРА­
tory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for
NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N.
ЖЕННОЙ КИШКИ
Engl. J. Med., 1998, 338:719-726.
С годами я все больше убеждаюсь, что... половину наших не­
Книги и обзорные статьи счастий вызывают небольшие заминки в пищеварении — засо­
Atkinson, A.J. Jr., and Craig, R.M. Therapy of peptic ulcer disease.рение
In, какого-нибудь протока, давление пищи в неподходящем
Peptic Ulcer Disease. Mechanisms of Management. (Molinoff, P.B., месте, раздражение двенадцатиперстной кишки или приврат­
ed.)Rutherford, NJ, Healthpress Publishing Group, 1990, pp. 83-112.ника.
Chiba, N., Thomson, A.B., and Sinclair, P. From bench to bedside to Сидней Смит, 1771—1845
bug: an update of clinically relevant advances in the care of persons with
Helicobacter pylori-associated diseases. Can. J. Gastroenterol., 2000, 14:
188-198. Глава посвящена неоднородной группе расстройств, иногда
(и порою неоправданно) называемых нарушениями мотори­
De Vault, K.R. Overview of medical therapy for gastroesophageal reflux
disease. Gastroenterol. Clin. North Am., 1999, 28:831—845. ки ЖКТ и включающих как собственно болезни (ахалазия
Feldman, М., and Burton, M.E. Histamine2-receptor antagonists. Stan­кардии), так и синдромы (атония желудка, диспепсия, син­
dard therapy for acid-peptic disease. First part. N. Engl. J. Med., 1990a,
дром раздраженной кишки). Часто обследование не выявля­
323:1672-1680. ет явных структурных отклонений, и тогда говорят о
Feldman, М., and Burton, M.E. Histamine2-receptor antagonists. Stan­
функциональном
dard therapy for acid-peptic disease. Second part. N. Engl. J. Med., 1990b,
расстройстве кишечника (термин, часто
323:1749-1755. применяемый для многих из этих нарушений). Однако та­
кое определение может носить лишь временный характер:
Graham, D.Y. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori: implications
for therapy. Gastroenterology, 1998, 115:1272-1277. по мере совершенствования диагностических возможно­
788 Глава 38 другой тип моторной активности. Он включает частые (12—
15 мин-1) сокращения, которые распространяются вдоль корот-
стей могут быть обнаружены едва уловимые структурные кого отрезка кишки (пропульсивные сокращения, или периста­
дефекты, лежащие в основе таких расстройств. Более то­ льтика, см. ниже) или происходят неравномерно, не распро­
страняются и способствуют перемешиванию кишечного содер­
го, хотя эти расстройства традиционно объясняли нару­
жимого (непропульсивные сокращения). Энтеральная нервная
шением (усилением или ослаблением) моторики ЖКТ, ста­ система не только формирует оба этих типа моторной активно­
новится понятно, что многие из них в действительности сти, но и модулирует их в соответствии с сигналами от органов
вызваны нарушениями афферентации от органов ЖКТ. В ЖКТ и от ЦНС. Нейроны этой системы образуют два сплете­
целом эта группа болезней изучена плохо, и их лечение оста­ ния — межмышечное (Ауэрбаха) между слоями циркулярных и
ется одним из нерешенных вопросов фармакологии ЖКТ. продольных мышц и подслизистое (Мейсснера). Межмышеч­
Кроме того, в главе описаны противорвотные средства. ное сплетение регулирует моторику, подслизистое — секрецию,
В области их применения достигнуты значительно большие транспорт жидкости и микроциркуляцию.
успехи благодаря новым достижениям в изучении нейрофи­ Рассмотрим на примере перистальтики упрощенную модель
работы межмышечного сплетения. Перистальтику можно счи­
зиологии тошноты и рвоты.
тать рефлексом, возникающим в ответ на попадание пищевого
комка в данный отрезок кишки. Этот рефлекс состоит из двух
Моторика ЖКТ компонентов: возбуждающего (вызывающего сокращение цир­
Моторика и секреция ЖКТ — непрерывные процессы, подвер­ кулярных мышц проксимальнее комка) и тормозного (вызыва­
женные сложной регуляции, в которой участвуют сами гладкие ющего расслабление мышц дистальнее комка). Возникает гра­
мышцы, местные нейроны (энтеральная нервная система) и диент давления, под действием которого пищевой комок про­
ЦНС (посредством вегетативных нервов и гуморальных меха­ двигается вперед. Рефлекторная дуга включает чувствительный
низмов; Kunze and Furness, 1999). Впрочем, большинство функ­ нейрон, вставочные и двигательные нейроны (рис. 38.1). Пище­
ций ЖКТ автономны и почти полностью контролируются энте­ вой комок активирует чувствительные волокна в слизистой, за­
ральной нервной системой. Различают два основных типа авто­ тем импульс распространяется на вставочные нейроны и далее
номной моторной активности ЖКТ, лучше всего представлен­ на двигательные нейроны, обеспечивающие согласованное со­
ных в кишечнике. Во-первых, это мигрирующий моторный комп­кращение и расслабление гладких мышц. Двигательные нейро­
лекс (этот термин применяют, когда речь идет о сокращениях ны получают сигналы от вставочных нейронов выше- и ниже­
кишечника; соответствующую форму биоэлектрической актив­ лежащих отрезков кишки. Основным медиатором возбуждаю­
ности называют мигрирующим миоэлектрическим комплексом) — щих двигательных нейронов служит ацетилхолин (могут иметь
постоянные сокращения, которые выполняют функцию опо­ значение и выделяемые одновременно с ним тахикинины), тор­
рожнения кишечника между приемами пищи. Комплекс вклю­ мозных — окись азота N0; важную роль могут играть также
чает 4 последовательные фазы. Наиболее характерна III фаза: АТФ, ВИП и полипептид ADCYAP1 (Adenylate cyclase-activa­
группа ритмичных сокращений, охватывающих короткий отре­ ting polypeptide 1).
зок кишки на 6—10 мин и далее распространяющихся в диста­ Последние работы говорят о более сложных взаимодействи­
льном направлении. Все 4 фазы длятся 80—110 мин, после чего ях нервной системы и гладких мышц ЖКТ. Накапливаются
комплекс повторяется. При непрерывном кормлении живот­ данные о важной роли так называемых интерстициальных кле­
ных идет постоянное чередование таких комплексов, но при пе­ ток Кахаля. Эти клетки находятся в мышечной оболочке и реа­
риодическом приеме пищи, в том числе у людей, их сменяет гируют на различные медиаторы, включая N0, ацетилхолин и

Рисунок 38.1. Интрамуральные нейронные контуры, отвечающие за перистальтику. Раздражение слизистой вызывает выброс се­
ротонина из энтерохромаффинных клеток (8). Он возбуждает чувствительный нейрон (1), который образует синапсы с прокси­
мальными (2) и дистальными (3) вставочными нейронами. Вставочные нейроны активируют возбуждающие (6) и тормозные (5)
двигательные нейроны, под действием которых проксимальный отрезок кишки сокращается, а дистальный — расслабляется. Рас­
пространение мигрирующего моторного комплекса обеспечивает дополнительная цепь вставочных нейронов (4). Показан также
чувствительный нейрон подслизистого сплетения (7). Kunze and Furness, 1999.
вещество Р. Не исключено, что клетки Кахаля передают или Прокинетические и противорвотные средства____________ 789
модулируют идущие к гладким мышцам нервные сигналы, од­
нако механизм этого пока не известен. лизации моторики, так как вызывала некоординирован­
ное усиление сократимости всех участков кишечника,
Регуляция сокращений гладких мышц ЖКТ мало способствуя пассажу по ЖКТ. Современные про­
Тонус гладких мышц зависит от внутриклеточной концентра­ кинетические средства усиливают выброс ацетилхолина
ции Са2+. Существуют 2 способа регуляции этой концентрации.
в нервно-мышечных синапсах, сохраняя нормальный
Первый представляет собой типичное электромеханическое
ритм и согласованность сокращений различных участ­
сопряжение: при деполяризации мембраны (во время потенци­
ала действия или медленных волн) открываются потенциалза­ ков ЖКТ, необходимые для продвижения кишечного со­
висимые кальциевые каналы, и Са + входит в клетку. Напротив, держимого.
гиперполяризация мембраны ведет к расслаблению гладких
мышц из-за торможения (снижения частоты или полного по­ Холинергические средства
давления потенциалов действия) и закрывания этих каналов. М-холиностимуляторы. Действие ацетилхолина на гладкие мыш­
Второй способ, характерный для гладких мышц, связан с дейст­ цы опосредуют главным образом два типа М-холинорецепто-
вием гуморальных факторов (в частности, медиаторов) на соот­ ров — М2 и М3 (гл. 7); соотношение между плотностями этих ре­
ветствующие рецепторы гладкомышечных клеток. При этом цепторов равно 4:1. Их активация ведет к образованию ИФ3,
внутриклеточная концентрация кальция и тонус этих клеток который вызывает высвобождение Са2+ из саркоплазматиче­
могут меняться без соответствующих изменений мембранного ского ретикулума. Сам ацетилхолин не используют, так как он
потенциала. Действие гуморальных факторов бывает как акти­ активирует все холинорецепторы (М- и N-) и быстро гидроли­
вирующим, так и тормозным. В первом случае обычно стимули­ зуется холинэстеразами. Изменение его структуры позволило
руются рецепторы, сопряженные с G-белками; при этом акти­ получить карбахол и бетанехол — М-холиностимуляторы, ус­
вируется фосфолипаза С, что ведет к образованию ДАГ и ИФ3. тойчивые к холинэстеразам. Бетанехол, широко применявший­
Последний действует на рецепторы саркоплазматического ре­ ся в прошлом, сейчас имеет в гастроэнтерологии лишь истори­
тикулума, вызывая выброс Са2+. В свою очередь, ДАГ активиру­ ческое значение. При сомнительной эффективности (см. вы­
ет протеинкиназу С, которая фосфорилирует ряд ключевых бел­ ше) он обладал выраженным побочным действием за счет сти­
ков, регулирующих мышечный тонус, включая ионные каналы. муляции М-холинорецепторов ЖКТ и других органов, усили­
Тормозное действие обычно опосредовано протеинкиназами А вая моторику и секрецию ЖКТ и вызывая понос, боль в животе,
и G (их активируют соответственно цАМФ и цГМФ), которые слюнотечение, а также брадикардию, приливы и нарушение
фосфорилируют соответствующие конечные эффекторные бел­ зрения.
ки (в том числе ионные каналы); в результате внутриклеточная Ингибиторы АХЭ. Эти средства блокируют гидролиз ацетилхо­
концентрация Са2+ снижается. Так, N0 вызывает расслабление лина (гл. 8), вызывая его накопление в синапсах. Неостигмин
гладких мышц путем активации гуанилатциклазы, образования показал эффективность при некоторых болезнях ЖКТ, особен­
цГМФ и открывания нескольких типов калиевых каналов. но при псевдообструкции толстой кишки и паралитической ки­
шечной непроходимости (Ponec et al., 1999).
Прокинетические средства Блокаторы дофаминовых рецепторов
Это группа неоднородных по строению и активности ЖКТ содержит значительное количество дофамина, ко­
препаратов, которые усиливают координированную мо­ торый угнетает моторику, в частности снижает тонус
торику ЖКТ и ускоряют тем самым пассаж кишечного нижнего пищеводного сфинктера и давление в желудке.
содержимого (Reynolds and Putnam, 1992; Tonini, 1996; Это связывают с активацией 02-рецепторов и подавле­
табл. 38.1). Основным активирующим медиатором для нием выброса ацетилхолина из двигательных нейронов
гладких мышц служит ацетилхолин, выделяемый двига­ межмышечного сплетения (рис. 38.2). Большие надежды
тельными нейронами межмышечного сплетения, но бо­ возлагали на применение в качестве прокинетических
льшинство прокинетических средств действуют на дру­ средств блокаторов дофаминовых рецепторов, препятст­
гие участки рефлекторной дуги: рецепторы двигатель­ вующих действию дофамина на интрамуральные двига­
ных нейронов, чувствительные и вставочные нейроны тельные нейроны. Ожидалось также, что за счет блокады
(рис. 38.2). Прямая активация М-холинорецепторов глад­ 02-рецепторов хеморецепторной триггерной зоны эти
ких мышц (гл. 7) оказалась не лучшим подходом к норма­ препараты будут подавлять тошноту. Традиционно к бло-

Таблица 38.1. Прокинетические средства

Группа
Холинергические средства
Блокаторы дофаминовых
рецепторов
Средства, действующие на
серотониновые рецепторы
Аналоги мотилина
а Больше не применяется.
6 Незначительный эффект.
Подгруппа Некоторые препараты Механизм действия
Производные холина Бетанехол Стимуляция М-холинорецепто­
ров
Ингибиторы АХЭ Неостигмин Увеличение количества ацетил­
холина
Производные бензимидазола Домперидон Блокада 02-рецепторов
Замещенные бензамиды Цизаприд3, рензаприд, Стимуляция 5-НТ4-рецепторов,
закоприд, экабапид блокада 5-НТ3-рецепторова
Метоклопрамид Стимуляция 5-НТ4-рецепторов,
блокада 02-рецепторовб
Макролиды Эритромицин Стимуляция мотилиновых ре­
цепторов
790_______________________________________________ зы в нейронах. До недавних пор цизаприд был одним из наибо­
Глава 38
лее популярных прокинетических средств и назначался при це­
каторам дофаминовых рецепторов относили метокло- лом ряде болезней, прежде всего рефлюкс-эзофагите и атонии
прамид и домперидон. Однако оказалось, что действие ме-желудка. Его эффективность объясняли повышением тонуса
нижнего пищеводного сфинктера, ускорением опорожнения
токлопрамида связано в первую очередь со стимуляцией
желудка (со снижением давления в нем) и, возможно, улучше­
5-НТ3-рецепторов, а блокада 02-рецепторов играет не­ нием перистальтики пищевода. В нескольких испытаниях ци­
значительную роль (см. ниже). В то же время домпери­ заприд по эффективности при рефлюкс-эзофагите соответст­
дон, по-видимому, действует в основном как блокатор вовал Н2-блокаторам ранитидину и циметидину, но в целом мо­
дофаминовых рецепторов. В США препарат не разре­ нотерапию прокинетическими средствами лишь изредка счита­
шен, но с умеренным успехом используется в других ют достаточной при этой болезни (гл. 37). В тяжелых случаях
странах (Barone, 1999). Хотя домперидон плохо проника­ прокинетические средства можно добавлять к Н2-блокаторам,
ет через гематоэнцефалический барьер и не вызывает эк- но появление ингибиторов Н+,К+-АТФазы сделало такую ком­
страпирамидных расстройств, он способен влиять на от­ бинацию ненужной. Одно из основных показаний к прокине-
делы ЦНС, лишенные этого барьера: рвотный центр, тическим средствам — задержка опорожнения желудка. Усили­
вая согласованные сокращения антрального отдела желудка и
центр терморегуляции и аденогипофиз (где дофамин по­ двенадцатиперстной кишки, цизаприд ускоряет продвижение
давляет секрецию пролактина). В качестве прокинетиче- жидкой и твердой пищи и уменьшает симптомы атонии желуд­
ских средств испытываются и другие блокаторы D2-pe- ка, обусловленной самыми разными причинами. Впрочем, как
цепторов; неплохие результаты показал левосулъпирид, и метоклопрамид (см. ниже), цизаприд редко нормализует опо­
/-изомер нейролептика сульпирида. рожнение желудка и обычно лишь отчасти облегчает состояние
больного. Эффективность цизаприда при других функциональ­
Препараты, действующие на серотониновые ных расстройствах ЖКТ (например, неязвенной диспепсии) не
рецепторы доказана, хотя он часто назначался в таких случаях. Не известна
Серотонин — крайне важное для ЖКТ вещество. Он со­ и целесообразность применения цизаприда при паралитиче­
ской кишечной непроходимости, псевдообструкции кишечни­
держится в энтерохромаффинных клетках слизистой и ка и хронических запорах, хотя в эксперименте препарат и дей­
нейронах межмышечного сплетения и регулирует секре­ ствует на тонкую и толстую кишку.
цию и моторику (гл. 11). В слизистой серотонин действу­ В США цизаприд уже почти не применяется — лишь в ис­
ет как паракринный фактор: раздражая нервные оконча­ следовательских целях при неэффективности других препара­
ния, он запускает перистальтику в ответ на местное раз­ тов и после тщательного обследования, включая ЭКГ. Основ­
дражение (рис. 38.1). В межмышечном сплетении серо­ ной причиной изъятия цизаприда из свободной продажи стали
тонин выступает как медиатор, его эффекты сложны и опасные побочные реакции со стороны сердца (Tonini et al.,
опосредованы различными рецепторами и механизма­ 1999). Показано, что препарат избирательно блокирует быст­
ми внутриклеточной передачи. Основную роль играют рый компонент калиевого тока задержанного выпрямления,
удлиняя потенциал действия. На фоне цизаприда отмечены
5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы, которые находятся соответ­
случаи удлинения интервала QT, угрожающих жизни арит­
ственно на тормозных и возбуждающих вставочных ней­
мий и смерти от желудочковой тахикардии (в том числе пиру­
ронах, образующих синапсы на холинергических двига­ этной) и фибрилляции желудочков, особенно при сочетании
тельных нейронах (рис. 38.2). Таким образом, блокада с ингибиторами изофермента IIIA4 цитохрома Р450 — антиби­
5-НТ3-рецепторов и стимуляция 5-НТ4-рецепторов дол­ отиками (эритромицином, кларитромицином, тролеандоми-
жна повышать активность двигательных нейронов. Счи­ цином), антидепрессантами (нефазодоном), противогрибко­
тается, что большинство современных прокинетических выми средствами (флуконазолом, итраконазолом и кетокона-
средств, включая цизаприд и метоклопрамид, действуют золом) и ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавиром и рито-
в первую очередь как стимуляторы 5-НТ -рецепторов (Bri- навиром).
4
ejeretal., 1995). Метоклопрамид. Строение и фармакодинамика. Меток­
Цизаприд. Это замещенный пиперидилбензамид. Он стимули­ лопрамид и другие замещенные бензамиды — производ­
рует 5-НТ4-рецепторы и повышает активность аденилатцикла- ные парааминобензойной кислоты, по строению близ-

Рисунок 38.2. Точки приложения прокинетиче­

ских средств. В центре изображен холинергиче-
ский двигательный нейрон, стимулирующий со­
кращение гладких мышц. Его активность регули­
руют другие нейроны: нитрергические и дофами-
нергические ее подавляют, холинергические —
усиливают. На них, в свою очередь, также дейст­
вуют различные медиаторы, например серотонин.
Бетанехол имитирует действие ацетилхолина на
М-холинорецепторы гладких мышц. Другие пре­
параты действуют опосредованно, модулируя ак­
тивность двигательных нейронов и связанных с
ними нейронов. Так, основные эффекты цизап­
рида и метоклопрамида связывают со стимуля­
цией 5-НТ4-рецепторов вставочных холинергиче­
ских нейронов. Домперидон (а также метоклопра­
мид) блокирует 02-рецепторы, устраняя тормоз­
ное действие дофамина на двигательные нейроны
и таким образом активируя их. Аналогичное след­
ствие должна иметь блокада 5-НТ3-рецепторов, но
этот механизм едва ли играет существенную роль в
действии прокинетических средств.
кие к прокаинамиду. Структурная формула метоклопра- Прокинетические и противорвотные средства_______791
мида следующая:
бы 15 мин за 30 мин до цитостатиков и далее каждые 2—
3 ч по мере надобности, возможна также длительная в/в
инфузия (3 мг/кг до цитостатиков и далее со скоростью
0,5 мг/кг/ч в течение 8 ч). При атонии желудка у детей
метоклопрамид назначают по 0,1—0,2 мг/кг за 30 мин до
H2N ОСНз
v
еды и на ночь.
Побочные эффекты. Изредка метоклопрамид вызывает
экстрапирамидные нарушения, подобно фенотиазинам
Метоклопрамид (гл. 20). Дистония (обычно возникает внезапно после в/в
введения) и паркинсонизм (развивается после несколь­
Метоклопрамид — одно из первых прокинетических ких недель лечения), как правило, поддаются лечению
средств. Он усиливает координированные сокращения Нрблокаторами и М-холиноблокаторами и проходят по­
гладких мышц, ускоряя пассаж кишечного содержимого. сле отмены препарата. Длительный (в течение месяцев
Препарат действует прежде всего на верхние отделы или лет) прием метоклопрамида может вести к поздним
ЖКТ: повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера нейролептическим гиперкинезам, иногда необратимым.
и стимулирует моторику антрального отдела желудка и Экстрапирамидные нарушения чаще возникают у детей
тонкой кишки. In vitro он влияет и на толстую кишку, но и молодых, особенно на фоне высоких доз. Подобно дом -
этот эффект не имеет клинического значения. перидону и другим блокаторам 02-рецепторов, мето­
Механизм действия метоклопрамида сложен (рис. 38.2). Вооб­ клопрамид изредка вызывает галакторею. Описаны слу­
ще, прокинетические средства усиливают выброс ацетилхоли­ чаи метгемоглобинемии при лечении метоклопрамидом
на из нейронов межмышечного сплетения за счет различных новорожденных, в том числе недоношенных.
механизмов, включая подавление тормозных вставочных ней­
Другие препараты. Блокатор 5-НТ3-рецепторов ондансетрон,
ронов путем блокады 5-НТ3-рецепторов и активацию возбуж­
широко применяемое противорвотное средство (см. ниже),
дающих нейронов путем стимуляции 5-НТ4-рецепторов. Кроме
немного стимулирует моторику желудка и может замедлять
того, метоклопрамид, в отличие от цизаприда, блокирует цен­
пассаж по толстой кишке, очевидно, за счет повышения ее то­
тральные и периферические дофаминовые рецепторы. Дейст­
нуса (Wilde and Markham, 1996). Впрочем, клиническое значе­
вие на первые отвечает за противорвотный эффект, а действие
ние этих эффектов невелико, и как прокинетическое средство
на вторые дополнительно стимулирует моторику за счет устра­
ондансетрон почти не применяется. Большие надежды связы­
нения опосредованного 02-рецепторами ингибирующего дей­
вают с новыми мощными стимуляторами 5-НТ4-рецепторов —
ствия дофамина на холинергические двигательные нейронытегасеродом и прукалопридом, относительно избирательно дей­
(рис. 38.2). ствующими на толстую кишку. Прукалоприд — производное
Фармакокинетика. Метоклопрамид быстро всасывается после
бензофурана, избирательный стимулятор 5-НТ4-рецепторов,
приема внутрь. В печени образуются его сульфаты и глюкуро­
облегчающий холинергическую передачу. Он усиливает мото­
ниды, выводимые в основном почками; Т^2 составляет 4—6 ч.
рику толстой кишки у животных и, по предварительным дан­
Максимальная сывороточная концентрация достигается при­
ным, ускоряет пассаж по толстой кишке у людей (Bouras et al.,
мерно через 1 ч после однократного приема, действие препарата
1999). Тегасерод — производное аминогуанидининдола, изби­
длится 1—2 ч. рательный частичный агонист 5-НТ4-рецепторов (Scot and Per­
Применение. Раньше метоклопрамид применялся при ry, 1999). Кроме действия на толстую кишку он снижает висце­
рефлюкс-эзофагите: принося симптоматический эффект, ральную чувствительность (см. ниже), благодаря чему может
он не всегда ускорял заживление и существенно уступал помогать при синдроме раздраженной кишки с преобладани­
современным средствам для подавления желудочной сек­ ем запоров.
реции (ингибиторам Н+,К+-АТФазы и даже Н2-блокато-
рам). Более частое показание к метоклопрамиду — ато­ Мотилин и макролиды
ния желудка, в этом случае препарат умеренно стимули­ Строение и фармакодинамика. Мотилин — гормон из 22 амино­
рует его опорожнение. Премедикацию метоклопрами- кислот, его выделяют М-клетки ЖКТ и некоторые энтерохром-
дом в/м используют при некоторых лечебных и диагнос­ аффинные клетки проксимального отдела тонкой кишки. Кон­
центрация мотилина колеблется при прохождении мигрирую­
тических мероприятиях — установке длинного кишеч­
щего моторного комплекса; он отвечает за усиление и, возмож­
ного зонда и рентгеноконтрастном исследовании ЖКТ. но, даже запуск III фазы комплекса (см. выше). Мотилин суще­
Хотя препарат использовался при атонии кишечника в ственно усиливает моторику верхних отделов ЖКТ, и гладко­
послеоперационном периоде, его эффективность при на­ мышечные клетки содержат его рецепторы. Интерес к мотили-
рушениях моторики тонкой кишки ограничена. В целом ну возрос, когда выяснилось, что его действие имитируется
метоклопрамид помогает главным образом при тошноте эритромицином, часто вызывающим побочные реакции со сто­
и рвоте, часто сопровождающих расстройства моторики роны ЖКТ (Otterson and Sama, 1990; Reynolds and Putnam, 1992;
ЖКТ. Это действие связано с блокадой Б2-рецепторов Faure et al., 2000). Последующие работы показали, что эритро­
хеморецепторной триггерной зоны (см. ниже). Мето­ мицин способен запускать у собак III фазу мигрирующего мо­
клопрамид назначают и при упорной икоте, хотя его эф­ торного комплекса и усиливать сократимость гладких мышц.
В той или иной степени эти свойства присущи и другим макро-
фективность сомнительна.
лидам (гл. 47) — олеандомицину, азитромицину и кларитромици-
Метоклопрамид выпускается в таблетках и в виде рас­ ну. Эритромицин может усиливать моторику и за счет неизвест­
творов для приема внутрь, в/м и в/в введения. Внутрь ме­ ных механизмов, возможно, связанных с облегчением холинер-
токлопрамид обычно назначают по 10—20 мг 3 раза в сут­ гической передачи (Coulie et al., 1998).
ки за 30 мин до еды. Действие препарата начинается че­ Эритромицин влияет на моторику верхних отделов ЖКТ, по­
рез 30—60 мин. При сильной тошноте первые 10 мг вво­ вышая тонус нижнего пищеводного сфинктера и усиливая мо­
дят в/м или в/в (действие начинается соответственно че­ торику желудка и тонкой кишки; в то же время его действие на
рез 10—15 и 1—3 мин). В сочетании с химиотерапией ме­ моторику толстой кишки минимально или отсутствует.
токлопрамид вводят в/в в дозе 1—2 мг/кг в течение хотя
792_______________________________________________ Глава 38 ры серотониновых рецепторов) уже проходят испытания; на
эти средства возлагают большие надежды.
Применение. Лучше всего описано использование эритромици­ Лечение не всегда направлено на нервную регуляцию мото­
на при атонии желудка на фоне сахарного диабета: у таких боль­ рики ЖКТ, например при рефлюкс-эзофагите. Патогенез этого
ных препарат на время улучшает опорожнение желудка. Сокра­ заболевания изучен плохо: очевидно, имеют значение наруше­
щения желудка при этом бывают слишком сильными и ведут к ния в структурах, препятствующих рефлюксу желудочного со­
поступлению в тонкую кишку плохо переваренной пищи, но держимого, — нижнем пищеводном сфинктере и, возможно,
этот эффект можно использовать для очистки желудка от непе- ножках диафрагмы. Вне глотания наблюдаются эпизоды длите­
ревариваемых остатков, например безоаров. Описаны случаи льного расслабления сфинктера, по-видимому, они и играют
успешного применения эритромицина для улучшения мотори­ решающую роль в развитии рефлюкса у большинства больных.
ки тонкой кишки при склеродермии, кишечной непроходимо­ В то же время низкое давление сфинктера само по себе не имеет
сти и псевдообструкции. Однако его применение ограничивают значения, если оно не падает ниже 10 мм рт. ст. Появлению
быстрое развитие толерантности (очевидно, из-за уменьшения рефлюкса способствуют и анатомические дефекты, в частности
числа рецепторов) и нежелательное в данном случае антибакте­ грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, а также замедлен­
риальное действие. Изучаются синтетические аналоги эритро­ ное опорожнение и растяжение желудка и застой в пищеводе
мицина, лишенные последнего свойства, а также пептидные из-за нарушения перистальтики. Таким образом, основная при­
аналоги мотилина; возможно, это направление окажется пер­ чина рефлюкс-эзофагита — нарушение моторики ЖКТ, а не ги­
спективным. персекреция соляной кислоты. Однако повреждение пищевода
Для стимуляции моторики желудка эритромицин назначают в итоге вызывает кислота, и наилучшим лечением остается по­
в/в в дозе 3 мг/кг или внутрь по 200—250 мг каждые 8 ч. Для сти­давление желудочной секреции (гл. 37). Метоклопрамид и ци­
муляции тонкой кишки лучше помогают меньшие дозы (40 мг заприд мало помогают при рефлюкс-эзофагите. Изучаются но­
в/в), а обычные дозы могут даже угнетать моторику (Medhus et вые препараты, которые предотвращают эпизоды расслабления
al., 2000; DiBaise and Quigley, 1999). нижнего пищеводного сфинктера: блокаторы холецистокини­
новых ССКА-рецепторов (локсиглумид), агонисты ГАМ К (бак-
Прочие препараты, влияющие на моторику лофен) и ингибиторы NO-синтазы.
ЖКТ В то же время в некоторых случаях прибегают к препаратам,
угнетающим моторику ЖКТ. Так, ахалазия кардии обусловлена
Октреотид (гл. 39 и 56) — длительно действующий аналог со-
нарушением расслабления нижнего пищеводного сфинктера,
матостатина. Его влияние на моторику ЖКТ неоднозначно и
что резко нарушает глотание и затрудняет пассаж пищи. Вре­
включает угнетение моторики антрального отдела желудка и
менное облегчение таким больным часто приносят спазмоли­
снижение тонуса толстой кишки (Camilleri, 1996). В то же вре­
тики — нитраты и антагонисты кальция (гл. 32). В последнее
мя в тонкой кишке октреотид способен вызвать III фазу миг­
время начали применять ботулотоксин А (гл. 9), его вводят в
рирующего моторного комплекса, которая длится дольше и
сфинктер через эндоскоп в дозе 80—200 ед. Блокируя выброс
состоит из более быстрых сокращений, чем в норме. Октрео­
ацетилхолина из нервных окончаний, препарат вызывает парез
тид ускоряет выведение из желудка смешанной пищи, но за­
сфинктера и существенно улучшает опорожнение пищевода и
медляет пассаж по тонкой кишке и увеличивает время, за ко­
состояние больного (Pasricha et al., 1995). Впрочем, через неско­
торое пища достигает слепой кишки. Все это ограничивает
лько месяцев действие препарата ослабевает, и требуются по­
применение октреотида как прокинетического средства, хотя
вторные инъекции. Ботулотоксин А находит применение и при
он помогает некоторым больным с дисфункцией тонкой киш­
других болезнях ЖКТ, например при трещине заднего прохода
ки при склеродермии. Пожалуй, лучше всего октреотид дейст­
(Hoogerwerf and Pasricha, 1999).
вует при демпинг-синдроме, который иногда осложняет пило-
Кроме нитратов и антагонистов кальция сократимость глад­
ропластику и другие операции на желудке: препарат тормозит
ких мышц снижают и другие спазмолитики, в том числе М-хо-
стимулируемый быстрым опорожнением желудка выброс гор­
линоблокаторы, часто применяемые при синдроме раздражен­
монов, вызывающих местные и системные проявления этого
ной кишки (см. ниже).
синдрома.
Подходы к медикаментозному лечению расстройств мотори­
Холецистокинин выделяется в кишечнике под действием
ки ЖКТ обобщены в табл. 38.2.
пищи и замедляет опорожнение желудка. Локсиглумид — блока-
тор холецистокининовых ССКА-рецепторов; препарат ускоря­
ет опорожнение желудка и проходит испытания при атонии же­ Противорвотные средства
лудка.
Тошнота и рвота
Лечение отдельных заболеваний Рвоту и обычно сопутствующую ей тошноту рассматри­
вают как защитный рефлекс, призванный очистить же­
Нарушения моторики ЖКТ — неоднородная группа синдромов
лудок и кишечник от токсичных веществ и прекратить
со сложным и слабо изученным патогенезом (McCallum, 1999;
Pandolfino et al., 2000). В эту группу по традиции включали син­ их всасывание. Рвота — сложный процесс, включаю­
дром раздраженной кишки (см. ниже) и эзофагоспазм, в разви­ щий подготовительный этап (расслабление желудка и
тии которых основную роль играет расстройство не моторики, а антиперистальтику), натуживание (ритмичные сокра­
висцеральной чувствительности. Хотя эти болезни приносят щения диафрагмы, межреберных мышц и мышц живота
много страданий, в их лечении достигнуты лишь отдельные ус­ при замкнутой голосовой щели) и собственно рвоту
пехи и препаратов, приносящих существенное облегчение, (мощные сокращения мышц живота и расслабление
почти нет. Лечение, как правило, остается симптоматическим и верхнего пищеводного сфинктера). Все это сопровож­
подбирается эмпирически. Прокинетические средства — ме­ дается вегетативными реакциями, включая слюнотече­
токлопрамид и цизаприд — едва ли существенно влияют на
ние, дрожь и вазомоторные изменения. При длитель­
опорожнение желудка при его атонии и лишь незначительно
ной рвоте могут развиваться психические нарушения —
уменьшают симптомы (Koch, 1999; Sturm etal., 1999). Хрониче­
ские запоры (гл. 39) — другой пример нарушения моторики сонливость, депрессия, аутизм. Рвоту регулирует рвот­
ЖКТ, и их лечение также в основном симптоматическое. Несо­ ный центр в латеральной ретикулярной формации ство­
мненно, прогресс в изучении физиологии и патофизиологии ла мозга рядом с хеморецепторной триггерной зоной в
ЖКТ приведет к разработке более специфичных и эффектив­ самом заднем поле (area postrema) на дне IV желудочка,
ных препаратов. Некоторые из них (например, новые блокато­ а также ядро одиночного пути блуждающего нерва. От-
Таблица 38.2. Подходы к медикаментозному лечению расстройств моторики ЖКТ
Заболевание Механизмы действия препаратов Применяемые Исследуемые препараты
препараты
Ахалазия кардии Снижение амплитуды сокращений и Антагонисты кальция Аргинин
Эзофагоспазм (или) тонуса нижнего пищеводного Нитраты
Щелкающий пищевод (высо­ сфинктера Ботулотоксин А
коамплитудные перистальти­
ческие сокращения пищевода)
Рефлюкс-эзофагит Неспецифический: повышение ам­ Метоклопрамид Домперидон
плитуды сокращений и (или) тонуса Цизаприд Блокаторы 5-НТ3-рецепторов
нижнего пищеводного сфинктера Стимуляторы 5-НТ4-рецепто-
ров
Специфический: урежение эпизодов Блокаторы холецистокинино-
расслабления нижнего пищеводного вых ССКд-рецепторов
сфинктера Ингибиторы NO-синтазы
Стимуляторы ГАМ Кв-рецеп­
торов
Атония желудка Неспецифический: стимуляция опо­ Метоклопрамид Блокаторы холецистокинино-
рожнения желудка Цизаприд вых ССКА-рецепторов
Эритромицин Стимуляторы опиатных ре­
цепторов
Специфический: стимуляция фазы III Эритромицин Аналоги мотилина
мигрирующего моторного комплекса
Синдром раздраженной киш­ Ослабление перистальтики толстой М-холиноблокаторы
ки кишки Прямые спазмолитики
Запор Усиление перистальтики толстой Цизаприд Мизопростол
Псевдообструкция кишеч­ кишки Эритромицин Блокаторы 5-НТ3-рецепторов
ника Неостигмин Стимуляторы 5-НТ4-рецепто-
ров (прукалоприд, тегасерод)
Pandolfino et al., 2000.

сутствие гематоэнцефалического барьера позволяет триг­ (табл. 38.5). Структурные формулы этих препаратов следую­
герной зоне улавливать появление в крови или СМЖ щие:
токсичных веществ, после чего эта зона посылает импу­
льсы в рвотный центр, куда поступают также импульсы
из ЖКТ (по блуждающему нерву через ядро одиночного
пути и, в меньшей степени, по чревным нервам). Кроме
того, связи со рвотным центром образуют кора больших
полушарий и вестибулярный аппарат, что имеет значе­
ние в патогенезе соответственно рефлекторной рвоты и
рвоты при укачивании. Из рвотного центра импульсы
идут к сосудодвигательному и дыхательному центрам,
слюноотделительным ядрам и, через соответствующие
пути, к скелетным и гладким мышцам, участвующим в
рвотном рефлексе. Триггерная зона содержит много
5-НТ3-рецепторов, 02-рецепторов и опиатных рецепто­
ров, ядро одиночного пути — опиатные и Н,-рецепто-
ры, М-холинорецепторы, а также 5-НТ3-рецепторы. В
рвотном рефлексе участвует множество медиаторов
(Andrews etal., 1998; Rizk and Hesketh, 1999); их исследо­
вание легло в основу рационального подхода к лечению
тошноты и рвоты (рис. 38.3, табл. 38.3 и 38.4; ASHP The­
Доласетрон
rapeutic Guidelines, 1999; Mazzottaetal., 1998).

Блокаторы 5-НТ3-рецепторов
Строение и фармакодинамика. Первым препаратом этой группы
стал ондансетрон, появившийся в начале 1990-х гг. С тех пор бло­
каторы 5-НТ3-рецепторов заняли ведущее место среди средств,
применяемых при рвоте на фоне химиотерапии (Gregory and Et-
tinger, 1998; Hesketh, 2000). Аналоги ондансетрона — гранисет-
рон, доласетрон и применяемый в некоторых странах за преде­
лами США трописетрон — отличаются главным образом по
строению, сродству к 5-НТ3-рецепторам и фармакокинетике

793
794_______________________________________________ Глава, 38 ния органов верхней части брюшной полости; все препа­
раты одинаково эффективны. Они действуют также при
Пока не ясно, служат ли основной точкой приложения этих рвоте беременных, хуже — при рвоте в послеоперацион­
препаратов центральные или периферические структуры. ном периоде и не помогают при укачивании.
5-НТ3-рецепторы можно найти на разных уровнях дуги рвотно­ Эти препараты выпускаются в таблетках и растворе
го рефлекса, включая хеморецепторную триггерную зону, ядро
для в/в введения, ондансетрон — также в виде раствора
одиночного пути и идущие к нему волокна блуждающего нерва.
Под действием цитостатиков энтерохромаффинные клетки тон­ для приема внутрь. При химиотерапии их вводят в/в од­
кой кишки выделяют серотонин, который активирует 5-НТ3-ре- нократно (табл. 38.5) в течение 15 мин (инфузию начина­
цепторы чувствительных волокон блуждающего нерва, прово­ ют за 30 мин до цитостатиков) или 2—3 раза (также за
цируя рвоту. В эксперименте ваготомия предотвращает рвоту,
вызываемую цисплатином. Однако противорвотный эффект мо­ Таблица 38.3. Противорвотные средства
жет обеспечивать и действие на ядро одиночного пути и триг­
герную зону: в этих структурах плотность 5-НТ3-рецепторов Группа Примеры Основные
выше, чем в каких-либо других отделах ЦНС. показания
Фармакокинетика. Различия в Т1/2 блокаторов 5-НТ3-рецепто- Блокаторы Ондансетрон Рвота на фоне
ров (табл. 38.5) не имеют большого практического значения: 5-НТ3-рецепторова химиотерапии
противорвотное действие сохраняется и после исчезновения
Блокаторы Метоклопрамид3’6 Рвота на фоне
препарата из крови, что говорит о длительном взаимодействии с 02-рецепторов химиотерапии
Прометазин®
рецепторами. Все эти препараты можно назначать 1 раз в сутки.
Блокаторы 5-НТ3-рецепторов хорошо всасываются из ЖКТ. Н,-блокаторы Циклизин Рвота при укачива­
Большая часть ондансетрона окисляется цитохромом Р450 в пе­ нии
чени, затем образуются глюкурониды и сульфаты продуктов М -хол инобл окато- Скополамин Рвота при укачива­
окисления. При печеночной недостаточности клиренс ондан­ ры нии
сетрона падает, и дозу несколько снижают. Небольшое умень­
шение клиренса ондансетрона бывает и у пожилых, но снижать Блокаторы Исследуются Рвота на фоне
NK,-рецепторов химиотерапии
дозу у них не следует. Гранисетрон также преимущественно ме- (отсроченная)
таболизируется в печени (под действием изоферментов подсе­
мейства IIIA цитохрома Р450); его метаболизм ингибируется Стимуляторы Дронабинол Рвота на фоне
кетоконазол ом. Из доласетрона в плазме под действием карбо- каннабиноидных химиотерапии
нилредуктазы образуется активный метаболит гидроксидоласе- рецепторов
трон, часть которого затем окисляется в печени под действием а Наиболее эффективные препараты при тошноте и рвоте на фоне химио­
изоферментов IID6 и IIIA4 цитохрома Р450, а примерно 1/3 вы­ терапии — блокаторы 5-НТ3-рецепторов и метоклопрамид. Их часто со­
четают с другими препаратами, чтобы усилить действие и уменьшить по­
водится с мочой в неизмененном виде.
бочные эффекты.
Применение. Блокаторы 5-НТ3-рецепторов лучше всего 6 В меньшей степени действует на периферические 5-НТ -рецепторы.
3
помогают при рвоте на фоне химиотерапии или облуче­ в В меньшей степени действует на H,-рецепторы и М-холинорецепторы.

Рисунок 38.3. Патофизиология тошноты и рвоты и точки приложения противорвотных средств. Рвотный центр получает множест­
во импульсов с периферии, вызывающие их вещества обозначены курсивом. Рецепторы, участвующие в передаче этих импульсов,
набраны жирным шрифтом. Некоторые из них могут опосредовать передачу сигнала в рвотном центре.
30 мин до цитостатиков и далее с различными интервала­Прокинетические и противорвотные средства 795
ми). Кроме того, препараты можно вводить в/м и прини­
мать внутрь. рапии фенотиазины уступают метоклопрамиду и ондан-
Побочные эффекты. Блокаторы 5-НТ3-рецепторов в целом пе­ сетрону, однако их действие на Н,-рецепторы и М-холи-
реносятся очень хорошо; возможны запор или понос, головная норецепторы имеет значение при других видах тошноты
боль, дурнота. В эксперименте эти препараты вызывали небо­ и рвоты, например при укачивании.
льшие изменения ЭКГ, в большинстве случаев, по-видимому, Долгие годы стандартным препаратом при рвоте на
не имеющие клинического значения.
фоне химиотерапии оставался метоклопрамид. Его дей­
ствие связывали с блокадой Б2-рецепторов в хеморецеп-
Блокаторы 02-рецепторов торной триггерной зоне, позже был найден дополните­
Фенотиазины (прохлорперазин, тиэтилперазин и хлорпро- льный механизм — блокада 5-НТ3-рецепторов (см. вы­
мазин; гл. 20) — одни из наиболее распространенных про- ше). Вклад в действие препарата может вносить и стиму­
тиворвотных средств. Их действие сложно, но в первую ляция моторики ЖКТ. Домперидон — еще один блокатор
очередь оно включает блокаду 02-рецепторов в хеморе- 02-рецепторов с противорвотным действием и прокине-
цепторной триггерной зоне. При рвоте на фоне химиоте- тическое средство. Его основное преимущество перед

Ткблица 38.4. Средства, применяемые при рвоте на фоне химиотерапии

Препараты
Препарат Начальная доза
Выраженные тошнота и рвота (показано сочетание противорвотных средств)
Дексаметазон 20 мг в/в
Метоклопрамид 3 мг/кг в/в, 2 раза с интервалом 2 ч
Дифенгидрамин 25—50 мг в/в, 2 раза с интервалом 2 ч
Лоразепам 1—2 мг в/в
Г Дексаметазон 20 мг в/в
[ Ондансетрон 32 мг/сут в/в в несколько приемов
Умеренные тошнота и рвота (монотерапия противорвотными средствами)
Прохлорперазин 5—10 мг внутрь или в/в, 25 мг ректально
Тиэтилперазин 10 мг внутрь, в/м или ректально
Дексаметазон 10—20 мг в/в
Ондансетрон 8 мг внутрь или в/в
Дронабинол____________________________________________________10 мг внутрь___________________________
Комбинации препаратов для повышения эффективности
Основные препараты Дополнительные препараты
Блокаторы 5-НТ3-рецепторов Глюкокортикоиды, фенотиазины, бутирофеноны
Метоклопрамид Глюкокортикоиды ± М-холиноблокаторы
Фенотиазины или бутирофеноны Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды Бензодиазепины
Дронабинол_____________________ Глюкокортикоиды_______________________________
Комбинации препаратов для уменьшения побочных эффектов
Основные препараты Дополнительные препараты
Метоклопрамид Н,-блокаторы, глюкокортикоиды, бензодиазепины
Фенотиазины или бутирофеноны Н,-блокаторы
Дронабинол Фенотиазины
Grunberg and Hasbeth, 1993.

Ткблица 38.5. Свойства 5-НТ3-блокаторов

Препарат Строение Механизм действия Т|/2» 4 Дозы для в/в
введения, мг/кг
Ондансетрон Производное карбазола Блокада 5-НТ3-рецепторов и, в мень- 3—4 0,15
шей степени, 5-НТ4-рецепторов
Гранисетрон Производное индазола Блокада 5-НТ3-рецепторов 5-9 0,01
Доласетрон (активный метабо- Производное индола Блокада 5-НТ3-рецепторов 7-9 0,6-3
лит — гидроксидоласетрон)
796_______________________________________________ Глава 38 ние (приподнятое настроение, веселость), а также пара­
ноидное состояние и нарушения мышления. Резкая от­
метоклопрамидом — плохое проникновение в головной мена может вести к абстинентному синдрому с раздра­
мозг и отсутствие побочного действия на ЦНС. Впрочем, жительностью, беспокойством и бессонницей. Из-за вы­
домперидон не получил одобрения ФДА. сокого сродства к белкам крови дронабинол способен
вытеснять другие связывающиеся с ними препараты, и
Нгблокаторы их дозы следует снижать. При алкоголизме или наркома­
Нрблокаторы (циклизин, гидроксизин, прометазин и дифенгид­ нии в анамнезе дронабинол назначают с крайней осто­
рамин; гл. 25) применяются главным образом при рвоте в после­ рожностью, так как велик риск злоупотребления.
операционном периоде и при укачивании (Kovac, 2000). Они
действуют на вестибулярные волокна и ствол мозга, циклизин Глюкокортикоиды и НПВС
оказывает также М-холиноблокирующий эффект, который бы­ Глюкокортикоиды (например, дексаметазон; табл. 38.4)
вает полезен при опухолях органов брюшной полости. бывают полезным дополнением к противорвотным сред­
М-холиноблокаторы ствам у онкологических больных; действие этих препа­
ратов связывают с уменьшением воспаления вокруг опу­
Чаще всего используют скополамин (гл. 7): в пластыре он содер­
холи и подавлением синтеза простагландинов. Подоб­
жится в виде основания, реже применяется раствор скополами-
на гидробромида. Основное показание к скополамину — про­ ным же образом объясняется противорвотный эффект
филактика и устранение рвоты при укачивании; кроме того, НПВС при лучевой терапии (подробнее см. гл. 27 и 60).
препарат проявляет определенную активность при тошноте и
рвоте в послеоперационном периоде. Рвота при химиотерапии Бензодиазепины
обычно не поддается лечению М-холиноблокаторами. Бензодиазепины (например, лоразепам и алпразолам;
гл. 17) обладают лишь слабым противорвотным эффек­
Дронабинол том, но благодаря седативному, анксиолитическому и
Дронабинол (5-9-тетрагидроканнабинол, см*, формулу) — при­ амнестическому действию они помогают при рефлек­
родный каннабинол, его синтезируют или выделяют из коноп­ торной тошноте и рвоте.
ли посевной, Cannabis sativa. Механизм действия дронабинола
не ясен, предполагается стимуляция каннабиноидных СВгре- Блокаторы NKj-рецепторов
цепторов в нейронах рвотного центра и прилежащих отделов
ЦНС. Структурная формула дронабинола следующая: Тошнота и рвота на фоне цисплатина (гл. 52) бывают двух ви­
дов: ранние, возникающие в течение 24 ч почти у всех больных,
и отсроченные, наблюдаемые на 2—5-е сутки лечения лишь в
некоторых случаях. Блокаторы 5-НТ3-рецепторов недостаточ­
но помогают при отсроченной рвоте, и их сочетают с дексамета-
зоном или используют метоклопрамид с дексаметазоном (Kris
et al., 1998). Противорвотным действием обладают и блокаторы
N К,-рецепторов (рецепторов вещества Р; Rupniak and Kramer,
1999). Недавнее исследование показало, что небелковый блока­
тор NK|-рецепторов позволяет предотвратить отсроченную
тошноту на фоне цисплатина (Navari et al., 1999). Вещество P
Дронабинол относится к тахикининам (нейрокининам) и содержится в чув­
ствительных волокнах блуждающего нерва, идущих к ядру оди­
Фармакокинетика. Дронабинол очень липофилен и быстро вса­ ночного пути и хеморецепторной триггерной зоне. Таким обра­
сывается при приеме внутрь. Его действие начинается через 1 ч, зом, нейрокининовые рецепторы — перспективная точка при­
максимальная сывороточная концентрация достигается через ложения новых противорвотных средств.
2—4 ч. Из-за разрушения при первом прохождении через пе­
чень биодоступность дронабинола составляет лишь 10—20%. Синдром раздраженной кишки
В печени образуются как неактивные метаболиты, так и актив­
ные — прежде всего 11-гидрокси-5-9-тетрагидроканнабинол. Синдромом раздраженной кишки страдают до 15% насе­
В основном они выводятся с желчью и калом, и лишь 10— ления США. Хотя эта болезнь и не смертельна, лечить ее
15% — с мочой. Дронабинол и его метаболиты более чем на 95% крайне сложно. Больные предъявляют разнообразные жа­
связываются с белками плазмы. За счет большого объема рас­ лобы, наиболее характерны периодическая боль в животе
пределения дронабинола его метаболиты можно обнаружить
в сочетании с нарушением стула (Drossman et al., 1997).
даже через несколько недель после однократного приема.
Патогенез этой болезни не ясен, по-видимому, она обуслов­
Применение. Дронабинол помогает предотвратить рвоту лена сочетанием различных нарушений моторики ЖКТ и вис­
на фоне химиотерапии при неэффективности других церальной чувствительности, часто на фоне аффективных рас­
средств. Кроме того, он улучшает аппетит и используется стройств. Так как при синдроме раздраженной кишки наруше­
при снижении аппетита у больных СПИДом. В качестве на функция кишечника (возможны понос, запор и их чередова­
противорвотного средства дронабинол назначают в дозе ние), этот синдром было принято рассматривать как расстрой­
5 мг/м2 за 1—3 ч до химиотерапии и далее 3—5 раз каждыество моторики ЖКТ. Однако нарушения моторики зачастую
2—4 ч. При необходимости дозу можно постепенно по­ лишь незначительны и не позволяют объяснить все проявления
вышать до 15 мг/м2. При нарушении аппетита обычно болезни. В последние годы большое значение уделялось патоге­
незу боли при этом синдроме, и обнаружено изолированное
помогает прием дронабинола, 2,5 мг перед завтраком и
усиление висцеральной чувствительности (при нормальной со­
обедом, переносится доза до 10 мг 2 раза в сутки. матической) как к патологическим, так и к физиологическим
Побочные эффекты. Действие дронабинола на ЦНС мно­ раздражителям. Причины этого, по-видимому, многообразны;
гогранно и включает выраженный симпатомиметический согласно распространенной гипотезе, преходящее поврежде­
эффект с гиперемией конъюнктив и тахикардией. Воз­ ние внутренних органов на фоне наследственной предрасполо­
можны свойственное марихуане наркотическое опьяне­ женности ведет к стойкой сенситизации ноцицептивных путей.
Сейчас эту гипотезу распространяют на другие функциональ­ Прокинетические и противорвотные средства____________ 797
ные расстройства ЖКТ, проявляющиеся необъяснимой болью,
такие, как эзофагоспазм и неязвенная диспепсия. Все эти бо­ обладанием поносов у женщин (но не у мужчин) и в феврале
лезни, ранее объяснявшиеся нарушением моторики, могут быть 2000 г. получил одобрение ФДА. Однако в ноябре 2000 г. произво­
проявлениями недавно описанного синдрома висцеральной дитель прекратил поставки препарата из-за случаев тяжелого за­
гипералгезии (Mayer and Gebhart, 1994). пора и ишемического колита, приведших к нескольким смертям.
Многим больным помогают просто доверительные отноше­ Буспирон и суматриптан — стимуляторы 5-НТ]-рецепторов
ния с врачом и его советы, а также щадящая диета и увеличение (гл. 11), снижающие чувствительность желудка и толстой киш­
приема клетчатки. Явные психические расстройства требуют ки к растяжению; они проходят клинические испытания. Кло­
соответствующего лечения. Все же у значительной части боль­ нидин и другие а2-адреностимуляторы (гл. 10) также способны
ных сохраняются выраженные симптомы, и обычно делается увеличить растяжимость желудка и кишечника, уменьшая боль
попытка медикаментозного лечения. Однако его эффективность при их растяжении. Миансерин (гл. 19) — антидепрессант, бло­
весьма ограничена, что отчасти обусловлено недостаточностью кирующий 5-НТ3- и а2-адренорецепторы; он тоже может помо­
знаний о патогенезе этой болезни. гать при синдроме раздраженной кишки. Аналог соматостатина
Подходы к медикаментозному лечению синдрома раз­ октреотид (см. выше) у здоровых добровольцев избирательно
драженной кишки отражают многогранность этой болез­ блокирует импульсы, идущие к спинному мозгу от ЖКТ; пока­
ни. Лечение кишечных расстройств (запора или поноса) зано, что октреотид ослабляет боль при растяжении прямой
симптоматическое и неспецифичное. В легких случаях кишки у больных синдромом раздраженной кишки (Hasler et
al., 1994). Федотозин — новый избирательный стимулятор пери­
обычно начинают с увеличения количества клетчатки в
ферических опиатных к-рецепторов с некоторой активностью
рационе: она связывает воду и может помочь и при запо­ при синдроме раздраженной кишки и неязвенной диспепсии
ре, и при поносе (гл. 39). Для уменьшения приступов бо­ (Read et al., 1997). Поскольку таким больным требуется длите­
ли используют спазмолитики, уменьшающие сократи­ льное лечение, отсутствие центрального действия весьма важ­
мость гладких мышц ЖКТ, — М-холиноблокаторы, ан­ но. Исследуются также блокатор холецистокининовых ССКА-ре-
тагонисты кальция и стимуляторы периферических опи­ цепторов локсиглумид и стимуляторы 5-НТ4-рецепторов прука-
атных рецепторов. Применение большинства из них ос­ лоприд и тегасерод (см. выше). Эффективность аналога гонадо-
новано на многолетней практике, но клинические испы­ либерина лейпрорелина (гл. 56) не доказана.
тания проводились лишь изредка и часто не выявляли
преимуществ препарата перед плацебо. Впрочем, мета­ Перспективы
анализ 26 испытаний подтвердил определенную эффек­ Разработка блокаторов 5-НТ3-рецепторов резко повыси­
тивность ряда препаратов (Poynard et al., 1994). ла эффективность лечения тошноты и рвоты, особенно
В последние годы возросло внимание к воздействию на фоне химиотерапии. В то же время лечение функцио­
на повышенную висцеральную чувствительность (Mayer нальных расстройств ЖКТ остается наиболее сложной
et al., 1999). Причина висцеральной гипералгезии при проблемой гастроэнтерологии. Эти нарушения удивите­
синдроме раздраженной кишки не ясна, возможно, оп­ льно распространены и зачастую плохо поддаются лече­
ределенную роль играет серотонин (как известно, он нию. Понимание ключевой роли серотонина и других
участвует в сенситизации ноцицептивных нейронов при медиаторов привело к созданию достаточно эффектив­
воспалении). Данные о роли серотониновых рецепторов ных прокинетических средств и обезболивающих, но это
в регуляции моторики ЖКТ (см. выше) послужили толч­ лишь небольшая часть задачи. Энтеральная нервная сис­
ком к использованию их блокаторов при синдроме раз­ тема и системы висцеральной чувствительности очень
драженной кишки (Maxton et al., 1996; Scarpignato and сложны и плохо изучены, и для рационального подхода к
Pelosini, 1999). В этом отношении оказались полезны и разработке новых препаратов нужны значительно более
антидепрессанты (гл. 19), которые независимо от основ­ глубокие исследования. К счастью, научные учреждения
ного эффекта действуют также как нейромодуляторы и и фармацевтические компании уделяют все большее вни­
анальгетики. Наиболее изучены трициклические анти­ мание этому вопросу. Быстро накапливаются данные о
депрессанты. Все шире применяются ингибиторы обрат­ путях соматической и висцеральной болевой чувствите­
ного захвата серотонина, хотя контролируемых испыта­ льности, и в будущем лечение синдрома раздраженной
ний этих препаратов при синдроме раздраженной кишки кишки и неязвенной диспепсии обязательно будет вклю­
и не проводилось. По-видимому, они все же уступают чать анальгетики, действующие на эти пути. Поиск по-на­
трициклическим антидепрессантам при нейропатиче­ стоящему эффективных прокинетических средств более
ской боли и хронической боли неясной этиологии (Jack­
сложен, так как патогенез нарушений моторики в насто­
son et al., 2000).
ящее время почти не изучен.
Алосетрон — мощный высокоизбирательный блокатор 5-НТ3-
Подробнее об обсуждаемых здесь болезнях ЖКТ см. гл. 41,
рецепторов, он действует на рецепторы чувствительных воло­
283 и 284 руководства Harrison’s Principles of Internal Medicine,
кон блуждающего нерва у животных и блокирует вазомоторную
14th ed., McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние
реакцию при растяжении толстой кишки. При синдроме раз­
болезни по Тинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
драженной кишки (но не у здоровых добровольцев) он повыша­
При написании этой главы были использованы фрагменты
ет растяжимость прямой кишки и болевой порог, а также замед­
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы выража­
ляет пассаж по толстой кишке. Известно, что серотонин стиму­
ем благодарность ее автору, Л. Брунтону.
лирует моторику и секрецию ЖКТ и, возможно, участвует в пе­
редаче болевых импульсов, однако механизм действия и точка
приложения алосетрона до конца не ясны; более того, действие Литература
других высокоизбирательных блокаторов 5-НТ3-рецепторов на Bouras, Е.Р., Camilleri, М., Burton, D.D., and McKinzie, S. Selective
висцеральную чувствительность неоднозначно. Так, гранисет- stimulation of colonic transit by the benzofuran 5HT4 agonist, prucalopri-
рон снижает болевой порог при растяжении органов ЖКТ у жи­ de, in healthy humans. Gut, 1999,44:682-686.
вотных и человека, но ондансетрон лишен этого эффекта. Ало­ Coulie, B., Tack, J., Peeters, Т., and Janssens, J. Involvement of two dif­
сетрон показал умеренную эффективность в отношении общих ferent pathways in the motor effects of erythromycin on the gastric antrum
симптомов и поноса при синдроме раздраженной кишки с пре­ in humans. Gut, 1998,43:395-400.
798_______________________________________________ Глава 39 Maxton, D.G., Morris, J., and Whorwell, P.J. Selective 5-hydroxytryp-
tamine antagonism: a role in irritable bowel syndrome and funtional dys­
DiBaise, J.K., and Quigley, E.M. Efficacy of prolonged administrationpepsia? Aliment. Pharmacol. Ther., 1996, 10:595—599.
of intravenous erythromycin in an ambulatory setting as treatment of seve­ Mayer, E.A., and Gebhart, G.F. Basic and clinical aspects of visceral
hyperalgesia. Gastroenterology, 1994, 107:271—293.
re gastroparesis: one center’s experience. J. Clin. Gastroenterol., 1999,28:
13-134. Mayer, E.A., Lembo, Т., and Chang, L. Approaches to the modulation
of abdominal pain. Can.J. Gastroenterol., 1999, 13(suppl A):65A—70A.
Faure, С., Wolff, V.P., and Navarro, J. Effect of meal and intravenous
erythromycin on manometric and electrogastrographic measurements of Mazzotta, P., Gupta, A., Maltepe, C., Koren, G., Magee, L. Pharma­
gastric motor and electrical activity. Dig. Dis. Sci., 2000,45:525-528. cologic treatment of nausea and vomiting during pregnancy. Can. Fam.
Grunberg, S.J., and Hesketh, P.M. Control of chemotherapy-induced Physician, 1998,44:1455-1457.
emesis. N. Engl. J. Med., 1993, 329:1790-1796. McCallum, R.W., Pharmacologic modulation of motility. Yale J. Biol.
Hasler, W.L., Soudah, H.C., and Owyang, C. Somatostatin analog in­ Med., 1999, 72:173-180.
hibits afferent response to rectal distention in diarrhea-predominant irri­Otterson, M.F., and Sarna, S.K. Gastrointestinal motor effects of eryt­
table bowel patients. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268:1206—1211. hromycin. Am. J. Physiol., 1990, 259:G355-G363.
Hoogerwerf, W.A., and Pasricha, P.J. Botulinum toxin for spastic gast­ Pandolfmo, J.E., Howden, C.W., and Kahrilas, P.J. Motility-modifying
rointestinal disorders. BaillieresBestPract. Res. Clin. Gastroenterol., agents
1999, and management of disorders of gastrointestinal motility. Gastroen­
13:131-143. terology, 2000, 118:S32—S47.
Jackson, J.L., O’Malley, P.G., Tomkins, G., Balden, E., Santoro, J., Reynolds, J.C., and Putnam, P.E. Prokinetic agents. Gastroenterol.
and Kroenke, K. Treatment of functional gastrointestinal disorders with Clin.an­
North Am., 1992,21:567-596.
tidepressant medications: a meta-analysis. Am. J. Med., 2000, 108:65-72. Rizk, A.N., and Hesketh, P.J. Antiemetics for cancer chemothera-
Medhus, A.W., Bondi, J., Gaustad, P., and Husebye, E. Low-dose int­ py-induced nausea and vomiting. A review of agents in development.
ravenous erythromycin: effects on postprandial and fasting motility of jDrugs
the R.D.) 1999, 2:229-235.
small bowel. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14:233—240. Rupniak, N.M., and Kramer, M.S. Discovery of the antidepressant and
anti-emetic efficacy of substance P receptor (NK1) antagonists. Trends
Navari, R.M., Reinhardt, R.R., Gralla, R.J., Kris, M.G., Hesketh, P.J.,
Khojasteh, A., Kindler, H., Grote, Т.Н., Penergrass, K, Grunberg, S.М., Pharmacol. Sci., 1999, 20:485—490.
Carides, A.D., and Gertz, B.J. Reduction of cisplatin-induced emesis byScarpignato,
a C., and Pelosini, I. Management of irritable bowel synd­
selective neurokinin-1-receptor antagonist. L-754,030 Antiemetic Trials rome: novel approaches to the pharmacology of gut motility. Can. J. Gast­
Group. N. Engl. J. Med., 1999, 340:190-195. roenterol., 1999, 13(suppl A):50A-65A.
Pasricha, P.J., Ravich, W.J., Hendrix, T.R., Sostre, S., Jones, B., and Scott, L.J., and Perry, C.M. Tegaserod. Drugs, 1999, 58:491—496.
Kalloo, A.N. Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of acha­ Sturm, A., Holtmann, G., Goebell, H., and Gerken, G. Prokinetics in
lasia. N. Engl. J. Med., 1995, 332:774-778. patients with gastroparesis: a systematic analysis. Digestion, 1999,60:422-
Ponec, R.J., Saunders, M.D., and Kimmey, M.B. Neostigmine for the 427.
treatment of acute colonic pseudo-obstruction. N. Engl. J. Med., 1999, Tonini, M. Recent advances in the pharmacology of gastrointestinal
341:137-141. prokinetics. Pharmacol. Res., 1996, 33:217—226.
Poynard, Т., Naveau, S., Могу, В., and Chaput, J.C. Meta-analysis ofTonini, М., De Ponti, F., Di Nucci, A., and Crema, F. Review article:
smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. cardiac
Ali­ adverse effects of gastrointestinal prokinetics. Aliment. Pharmacol.
ment. Pharmacol. Ther., 1994, 8:499—510. Ther., 1999, 13:1585-1591.
Read, N.W., Abitbol, J.L., Bardhan, K.D., Whonvell, P.J., and Fraitag, Wilde,
B. M.I., and Markham, A. Ondansetron. A review of its pharmaco­
Efficacy and safety of the peripheral kappa agonist fedotozine versuslogypla­and preliminary clinical findings in novel applications. Drugs, 1996,
cebo in the treatment of functional dyspepsia. Gut, 1997,41:664-668. 52:773-794.

Книги и обзорные статьи

Andrews, P.L., Naylor, R.J., and Joss, R.A. Neuropharmacology of

sies. Support Care Cancer, 1998,6:197—203.

39
emesis and its relevance to anti-emetic therapy. Consensus and controver­ С. Яфри, П. Пашрича
ASHP Therapeutic Guidelines on the Pharmacologic Management of
Nausea and Vomiting in Adult and Pediatric Patients Receiving Chemot­ АНТИДИАРЕЙНЫЕ И СЛАБИ­
herapy or Radiation Therapy or Undergoing Surgery. Am. J. Health Syst. ТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА. СРЕД­
Pharm., 1999, 56:729-764.
Barone, J.A. Domperidone: a peripherally acting dopamine2-receptor СТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ
antagonist. Ann. Pharmacother., 1999, 33:429—440.
Briejer, M.R., Akkermans, L.M., and Schuurkes, J.A. Gastrointestinal ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИ­
prokinetic benzamides: the pharmacology underlying stimulation of mo­ ТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
tility. Pharmacol. Rev., 1995,47:631—651.
Camilleri, M. Effects of somatostatin analogues on human gastrointes­ КИШЕЧНИКА. ФЕРМЕНТЫ
tinal motility. Digestion, 1996, 57(suppl 1):90—92.
Drossman, D.A., Whitehead, W.E., and Camilleri, M. Irritable bowel ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
syndrome: a technical review for practice guideline development. Gastro­ И ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ
enterology, 1997, 112:2120-2137.
Gregory, R.E., and Ettinger, D.S. 5-HT3 receptor antagonists for the
prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. A comparison Понос и запор —распространенные нарушения, от которых
of their pharmacology and clinical efficacy. Drugs, 1998, 55:173—189.люди страдали издревле. Неудивительно, что средства от
Hesketh, P.J. Comparative review of 5-HT3 receptor antagonists in the
treatment of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer
этих расстройств занимают особое место в древней лите­
Invest., 2000, 18:163-173. ратуре. Есть свидетельства, что уже около 3000г. до н. э.
Koch, K.L. Diabetic gastropathy: gastric neuromuscular dysfunction шумерские
in врачи использовали при поносе опий, тогда же в
Индии и Китае начали применять алкалоид берберин, полу­
diabetes mellitus: a review of symptoms, pathophysiology, and treatment.
Dig. Dis. Sci., 1999,44:1061-1075. чаемый из барбариса. Семена клещевины, источник касто­
Kovac, A.L. Prevention and treatment of postoperative nausea andрового
vo­ масла, были известны в Древнем Египте как средст­
miting. Drugs, 2000, 59:213—243.
во от
Kris, M.G., Roila, F., De Mulder, P.H., and Marty, M. Delayed emesis fol­
запора. Ивсе же, несмотря на тысячелетнюю исто­
lowing anticancer chemotherapy. Support Care Cancer, 1998,6:228—232. рию, медикаментозное лечение этих расстройств остает­
ся эмпирическим, особенно в случае запора, так как на­
Kunze, W.A., and Furness, J.B. The enteric nervous system and regula­
tion of intestinal motility. Annu. Rev. Physiol., 1999,61:117—142. стоящие прокинетические средства до сих пор не найдены.
Определенные успехи достигнуты в лечении болезней, со­ Антидиарейные и слабительные средства 799
провождаемых поносом, в частности неспецифического яз­
усиление моторики ЖКТ с ускорением прохождения пищи по
венного колита и болезни Крона, изучение патогенеза кото­
рых позволило разработать рациональный подход к лече­кишечнику. В большинстве случаев одновременно нарушается
нию. Глава посвящена прежде всего препаратам для лече­несколько процессов, что ведет к увеличению объема и массы
кала, а также содержания в нем воды.
ния поноса, запора и хронических воспалительных заболева­
Знание причин поноса позволяет выработать оптимальную
ний кишечника. Речь пойдет также о препаратах, приме­ лечебную тактику. В большинстве случаев внезапно начавший­
няемых при болезнях печени и желчных путей (желчные ки­ся понос прекращается самопроизвольно и не требует обследо­
слоты) и болезнях поджелудочной железы (ферменты). вания и лечения. В тяжелых случаях опасность могут представ­
лять обезвоживание и электролитные нарушения, особенно у
Водно-электролитный баланс в ЖКТ детей и пожилых; основу лечения таких больных составляет пи­
тье для восполнения потерь воды и электролитов. Эти меропри­
Объем и консистенция кала зависят прежде всего от содержа­ ятия особенно важны в развивающихся странах, где таким об­
ния в нем воды (в норме 70—85% массы). Этот показатель отра­ разом ежегодно предотвращается гибель тысяч людей. Дело в
жает соотношение между притоком жидкости в просвет ЖКТ том, что при остром поносе в тонкой кишке, как правило, не на­
(с пищей и пищеварительными соками) и ее всасыванием. рушается котранспорт электролитов, питательных веществ и
Функция ЖКТ заключается во всасывании воды, электролитов воды. Всасывание ионов Na+ и СГ сопряжено со всасыванием
и питательных веществ, при этом небольшое количество жид­ глюкозы, затем в том же направлении перемещается вода. Та­
кости должно оставаться для выведения непереваренных остат­ ким образом, сбалансированная смесь глюкозы и электролитов
ков путем дефекации. В норме в тонкую кишку ежедневно по­ в объеме, соответствующем потерям жидкости, позволяет предо­
ступает 8—9 л жидкости (рис. 39.1). Всасывание электролитов и твратить обезвоживание. Лучше всего подходят рекомендо­
питательных веществ (в первую очередь углеводов и аминокис­ ванные ВОЗ растворы для пероральной регидратации; другие
лот) создает осмотический градиент, благодаря которому в тон­
смеси и домашние средства могут быть плохо сбалансированы
кой кишке всасывание воды преобладает над секрецией, и че­
(табл. 39.1).
рез илеоцекальный клапан проходит лишь 1—1,5 л воды. Боль­ Медикаментозное лечение показано лишь при тяжелом и
шая ее часть всасывается в толстой кишке, и с калом выводится хроническом поносе (Schiller, 1995). Неспецифические антиди­
лишь около 100 мл/сут. арейные средства обычно не влияют на причину болезни и
В норме тонкая и толстая кишка способны всосать даже предназначены лишь для симптоматического лечения при не-
большее количество жидкости — соответственно около 16 и 4—
5 л. Под влиянием нейрогуморальных факторов, микробов и ле­
карственных средств всасывание и секреция жидкости кишеч­ Таблица 39.1. Средства для пероральной регидратации при
ным эпителием могут меняться. Имеют значение и нарушения
поносе3
моторики, так как степень всасывания зависит от времени про­
хождения пищи по ЖКТ. Когда способность толстой кишки к
всасыванию жидкости оказывается недостаточной, возникает
понос. С другой стороны, избыточное всасывание ведет к запо­
ру из-за уменьшения объема кала. Запор бывает и при нормаль­
ном объеме кала — при нарушении дефекации за счет структур­
ных или функциональных изменений прямой кишки.

Понос
Под поносом, или диареей (от греческого diarrhoia — протека­
ние), в обиходе понимают частый жидкий стул. Более строгое
определение поноса — это избыточное, более 200 мл/сут для
здорового взрослого, выделение жидкости с калом. Поскольку
количество кала зависит прежде всего от содержания в нем во­
ды, понос, как правило, возникает при нарушении водно-элек­
тролитного баланса в кишечнике. Возможные механизмы раз­
вития поноса — повышение осмотического давления в просвете
кишки (что вызывает задержку воды), усиление секреции воды аВсе концентрации в ммоль/л (в скобках — в г/л).
и электролитов, экссудация из слизистой белка и жидкости и Когшап, 1994.

Рисунок 39.1. Водно-электролит­

ный баланс в кишечнике. Из 9 л во­
ды, попадающей ежедневно в тон­
кую кишку, 2 л поступают с пищей,
а 7 л составляют слюна, желудоч­
ный сок, панкреатический сок и
желчь. Всасывающая способность
толстой кишки составляет 4—
5 л/сут. Подробнее см. Sellin, 1993.
800_______________________________________________ Глава 39чество висмута и салицилата (250—300 мг), ее принима­
ют до 8 раз в сутки. Препарат очень хорошо переносится,
тяжелом остром поносе. Многие из них угнетают моторику, и но может вызывать каловый завал у грудных детей и тя­
их следует избегать при остром поносе, вызванном энтероинва- желых больных. Кроме того, в кишечнике образуется
зивными микробами. В подобных случаях лечение смазывает черный сульфид висмута, вызывающий потемнение ка­
клиническую картину и замедляет выведение микробов, повы­
шая риск бактериемии и местных осложнений, таких, как ток­
ла, иногда принимаемое за мелену. Из-за взаимодейст­
сический мегаколон. вия препарата с сульфидами, выделяемыми микрофло­
рой рта, темнеет язык. Антибактериальные свойства пре­
Средства, действующие в просвете кишечника паратов висмута используются для уничтожения Helico­
Средства, увеличивающие объем кишечного содержимого. Это ад­bacter pylori (гл. 37).
сорбирующие воду гидрофильные коллоидные вещества: семя
подорожника, поликарбофил и кармеллоза. Обычно их использу­Средства, угнетающие моторику и секрецию
ют при запоре (см. ниже), но иногда они помогают при легком ЖКТ
хроническом поносе на фоне синдрома раздраженной кишки.
Опиоиды. Эти средства по-прежнему широко применя­
Причина этого эффекта не ясна; возможно, играет роль повы­
шение вязкости кишечного содержимого и ощущение менее ют при поносе. Их действие связано главным образом со
жидкого стула. Некоторые препараты могут также связывать стимуляцией ц- и 8-рецепторов нервов, энтероцитов и
бактериальные токсины и желчные кислоты. Каолин (белая гли­ гладких мышц ЖКТ (гл. 23) и включает регуляцию мото­
на, водный алюмосиликат) и аттапулгит (алюмосиликат маг-' рики (через ц-рецепторы), секреции (через 6-рецепторы)
ния) связывают большое количество воды, а также токсины. и всасывания (через оба типа рецепторов). Обычно на­
Смесь каолина и пектина (растительного полисахарида) — ши­ значают дифеноксилат, дифеноксин или лоперамид, кото­
роко применяемое безрецептурное средство, хорошо помогаю­ рые действуют в основном на периферические ц-рецеп­
щее при легком поносе.
торы, слабо проникая в ЦНС, и поэтому предпочтитель­
Холестирамин. Это анионообменная смола, связывающая
нее других опиоидов.
желчные кислоты и некоторые бактериальные токсины.
Лоперамид. Это производное пиперидина, назначаемое
Холестирамин помогает при хологенном поносе (напри­
внутрь в качестве антидиарейного средства (Daugherty,
мер, после резекции дистального отдела подвздошной
1990). По активности лоперамид превосходит морфин в
кишки, когда нарушается кишечно-печеночный круго­
40—50 раз и при этом слабо проникает в ЦНС. Лопера­
оборот желчных кислот, и их избыток поступает в тол­
мид замедляет прохождение пищи по тонкой кишке и в
стую кишку, стимулируя секрецию воды и электроли­
целом по ЖКТ и повышает тонус сфинктеров заднего
тов). Обширная резекция (более 100 см) вызывает исто­
прохода, что помогает некоторым больным, страдающим
щение запасов желчных кислот и стеаторею, поскольку
недержанием кала. Кроме того, препарат уменьшает сек­
нарушается образование мицелл, необходимых для вса­
рецию, вызванную холерным токсином и некоторыми
сывания жиров. У таких больных холестирамин только
усиливает понос. Раньше его назначали при легком по­ токсинами Escherichia coli.
носе на фоне лечения антибиотиками и легком псевдо­ Благодаря высоким эффективности и безопасности ло­
мембранозном колите, однако применять холестирамин перамид отнесен к безрецептурным препаратам. Его вы­
при инфекционном поносе не следует из-за замедленно­ пускают в капсулах, растворе для приема внутрь и таб­
го выведения микробов из кишечника. Холестирамин летках для разжевывания. Действие начинается вскоре
связывает витамины и другие препараты (гл. 36), и ин­ после приема препарата внутрь, максимальная сыворо­
тервал между их приемом и приемом холестирамина дол­ точная концентрация достигается через 3—5 ч. Большая
жен составлять несколько часов. При подозрении на хо- часть препарата метаболизируется в печени, Т,/2 состав­
логенный понос возможно пробное лечение холестира- ляет около 11 ч. Обычно начальная доза для взрослых —
мином (9 г 4 раза в сутки, затем дозу снижают для дости­ 4 мг; далее дают 2 мг после каждого неоформленного сту­
жения желаемой частоты стула). ла до максимальной дозы 16 мг/сут. Максимальная су­
Препараты висмута. Эти средства применяют при раз­ точная доза для детей 2—5 лет — 3 мг, для детей 6—8 лет —
личных болезнях ЖКТ уже несколько столетий, хотя ме­ 4 мг, для детей 9— 12 лет — 6 мг. Детям до 2 лет лоперамид
ханизм их действия остается неясным. Висмута субсали- противопоказан.
цилат — безрецептурное средство, используемое в 60% Лоперамид помогает при диарее путешественников
американских семей, обычно в виде препарата Пеп- (один или в сочетании с антимикробными препаратами,
то-бисмол (смесь кристаллов субсалицилата трехвалент­ включая фторхинолоны, триметоприм и триметоприм/сул ь -
ного висмута с алюмосиликатом магния). В кислой среде фаметоксазол). Если после 48 ч лечения острый понос не
желудка он разлагается соляной кислотой до оксихлори- уменьшился, лоперамид отменяют. Препарат применя­
да висмута и салициловой кислоты. Последняя всасыва­ ют также как дополнительное средство почти при всех
ется в желудке и тонкой кишке, тогда как 99% висмута формах хронического поноса. По эффективности лопе­
выводится с калом. рамид превосходит дифеноксилат (см. ниже). Побочные
Препараты висмута угнетают секрецию, оказывают эффекты очень редки. Вероятность злоупотребления не­
противовоспалительное и антимикробное действие, мо­ велика, однако передозировка чревата угнетением ЦНС
гут уменьшать тошноту и боль в животе. Возможно, до­ и паралитической кишечной непроходимостью. Дети,
полнительное действие оказывает добавляемый к субса- по-видимому, более чувствительны к угнетающему дей­
лицилату висмута алюмосиликат магния. Наилучшие ре­ ствию лоперамида на ЦНС. При тяжелом колите его на­
зультаты препарат показал при лечении и профилактике значают с большой осторожностью или отменяют, чтобы
диареи путешественников, но может помогать и при дру­ не вызвать токсический мегаколон.
гих видах острого поноса. Рекомендуемая доза суспензии Лоперамида N-оксид — экспериментальный препарат;
висмута субсалицилата содержит примерно равное коли­ восстанавливаясь в просвете кишечника, он образует ло-
перамид, лишь в небольшой степени попадающий в сис­ Антидиарейные и слабительные средства________________ 801
темный кровоток.
Дифеноксилат и дифеноксин (дифеноксиловая кислота). Т,/2 октреотида больше, чем у соматостатина (соответ­
Это производные пиперидина, по строению близкие к ственно 1—2 ч и 1—2 мин), и октреотид можно вводить
петидину. Дифеноксин — активный метаболит дифен- п/к или в/в струйно. Обычно начинают с 50—100 мкг п/к
оксилата. Оба препарата несколько активнее морфина. 2—3 раза в сутки, в зависимости от эффекта и биохими­
Они хорошо всасываются при приеме внутрь, максима­ ческих показателей дозу можно повысить до 500 мкг 3 ра­
льная сывороточная концентрация достигается через за в сутки. Для лечения поноса при карциноидном синд­
1—2 ч. Дифеноксилат быстро деэтерифицируется, пре­ роме и ВИПоме разработан препарат октреотида длите­
вращаясь в дифеноксин, Т1/2 которого составляет около льного действия (октреотида ацетат в рассасывающихся
12 ч. В высоких дозах (40—60 мг/сут) оба вещества дей­ микросферах), применяемый также при акромегалии.
ствуют на ЦНС, поэтому существует риск злоупотреб­ Его вводят в/м по 20 мг 1 раз в месяц. Побочное действие
ления и возникновения зависимости. Чтобы воспре­ зависит от продолжительности лечения. В начале лече­
пятствовать злоупотреблению и снизить риск передози­ ния иногда наблюдаются преходящая тошнота, метео­
ровки, эти препараты комбинируют с низкими (ниже ризм, боль в месте инъекции. В дальнейшем возможно
терапевтических) дозами атропина. Таблетки содержат образование камней в желчном пузыре, гипо- или гипер­
25 мкг атропина и 2,5 мгдифеноксилата или 1 мгдифен- гликемия. В Европе применяется другой аналог сомато­
оксина. Обычно начальная доза составляет 2 таблетки и статина длительного действия, ланреотид (не разрешен
затем по таблетке каждые 3—4 ч. Злоупотребление и пе­ ФДА). Проходит испытания еще один препарат этой
редозировка могут вести к запору и, на фоне колита, к группы — вапреотид.
токсическому мегаколону. Высокие дозы оказывают дей­ Кровотечение из варикозных вен. С 1960-х гг. для останов­
ствие на ЦНС, проявляется также М-холиноблокирую- ки такого кровотечения применяли сосудосуживающие
щий эффект атропина (сухость во рту, нечеткость зре­ препараты. Обычно назначали вазопрессин, но из-за вы­
ния; гл. 7). раженного побочного действия (включая спазм коронар­
Для лечения поноса раньше применяли также кодеин и пре­ ных и периферических артерий, выброс фактора VIII и
параты опия — парегорик (камфорная настойка опия, содержа­ тканевого активатора плазминогена) его применяют все
щая 0,4 мг/мл морфина) и дезодорированную настойку опия реже. Соматостатин и октреотид снижают кровоток в пе­
(10 мг/мл морфина). При назначении и выдаче в аптеке эти на­ чени и непарной вене, а также давление заклинивания
стойки иногда путали, из-за чего бывали случаи опасной пере­ печеночной вены. Эти препараты сужают артериолы
дозировки. Эти препараты вышли из употребления из-за риска
внутренних органов за счет прямого действия на гладкие
зависимости и действия на ЦНС.
Рацекадотрил — представитель новой группы препаратов
мышцы сосудов и подавления выброса пептидов, под­
(Matheson and Noble, 2000). Он ингибирует энкефалиназу, по­ держивающих усиленный кровоток в воротной системе
вышая концентрацию энкефалинов, что ведет к стимуляции ц- печени. Действие октреотида может быть опосредовано
и 5-рецепторов и антидиарейному эффекту. В отличие от лопе- и вегетативной нервной системой. Октреотид и сомато­
рамида, он не замедляет прохождение пищи по тонкой и тол­ статин способны остановить кровотечение и снижают
стой кишке и может относительно специфично подавлять сек­ смертность от кровотечений; по эффективности они со­
рецию в ЖКТ. поставимы с эндоскопическими методами лечения и бал­
Ал ьфа2 - ад реностимул яторы. Эти средства усиливают вса­ лонной тампонадой. Их основное преимущество перед
сывание, подавляют секрецию воды и электролитов и за­ вазопрессином — высокая безопасность. Из-за неболь­
медляют прохождение пищи по кишечнику, действуя на шого Т1/2 соматостатин вводят только путем в/в инфузии
различных уровнях, включая нейроны ЖКТ и энтероци- (250 мкг струйно и далее 250 мкг/ч). Лечение октреоти-
ты (DiJoseph et al., 1984). Особым показанием к этим пре­ дом обычно начинают, пока больной с кровотечением из
паратам может быть хронический понос на фоне сахар­ варикозных вен ожидает эндоскопии: вводят 100 мкг в/в
ного диабета, так как при диабетической нейропатии по­ струйно и назначают инфузию 25—50 мкг/ч в течение
ражаются адренергические окончания. Назначают кло- 48 ч. Некоторые врачи вводят октреотид еще в течение
нидин, начиная с 0,1 мг 2 раза в сутки внутрь. Более по­ 72 ч, 100 мкг п/к каждые 6—8 ч, до повторного эндоско­
стоянную сывороточную концентрацию препарата соз­ пического вмешательства.
дает пластырь (его меняют 2 раза в неделю). Препарат Другие препараты. Антагонисты кальция (верапамил, нифедипин;
бывает полезен и при поносе после отмены наркотиче­ гл. 32) ослабляют моторику ЖКТ и могут способствовать всасы­
ских анальгетиков. Побочные эффекты, такие, как арте­ ванию воды и электролитов; известно, что частый побочный
эффект этих препаратов — запор. Впрочем, из-за влияния на
риальная гипотония, депрессия и ощущение слабости,
АД и наличия других препаратов антагонисты кальция почти не
ограничивают применение препарата. используют при поносе.
Октреотид. Это аналог соматостатина, представляющий Берберин — растительный алкалоид (по химической струк­
собой октапептид (гл. 38 и 56). Октреотид помогает при туре — производное изохинолина), антидиарейная активность
тяжелом секреторном поносе на фоне гормонально-ак­ которого обусловлена антимикробным действием, а также уг­
тивных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы (Beglin- нетением секреции и моторики ЖКТ. Впрочем, его эффектив­
ger and Drewe, 1999). Действие препарата связывают с уг­ ность изучена недостаточно. Алосетрон, блокатор 5-НТ3-ре-
нетением секреции гормонов, а не со стимуляцией вса­ цепторов, применяют у женщин при синдроме раздраженной
сывания. Октреотид помогает также при демпинг-синд­ кишки с выраженным поносом (гл. 38). Блокаторы хлорных
каналов подавляют секрецию in vitro, но не показали антидиа-
роме, обычно возникающем после операций на желудке
рейной активности in vivo и слишком токсичны для клиниче­
и обусловленном быстрым опорожнением желудка. С ского применения. Секрецию подавляют также ингибиторы
некоторым успехом препарат применяли и при других кальмодулина, включая хлорпромазин. Новый препарат из этой
видах секреторного поноса — на фоне химиотерапии, группы, залдарид, может быть полезен при диарее путешест­
ВИЧ-инфекции и сахарного диабета (Fried, 1999). венников.
802_______________________________________________ Глава 39 ние физической нагрузки и устранение неблагоприят­
ных эмоциональных и социальных факторов. Препара­
Запор ты, вызывающие запор, по возможности заменяют дру­
гими или снижают дозы. Если все эти мероприятия не
Основные функции толстой кишки — уплотнение, удержание и действуют или затруднены из-за пожилого возраста и ос­
своевременное выведение кала. Их выполнение зависит от ха­
лабленного состояния больного, используют слабитель­
рактера кишечного содержимого и сохранности всасывающей
и сократительной способностей кишки. Дать определение за­
ные, увеличивающие объем кишечного содержимого.
пору (лат. constipatio — набивание) непросто: обычно говорят Раздражающие слабительные назначают в минимальных
об урежении стула (менее 3 раз в неделю при обычном рацио­ дозах и на возможно меньший срок, чтобы избежать зло­
не), но при этом не учитываются затруднение дефекации и из­ употребления. Кроме зависимости, они могут вызвать
менение консистенции кала при нормальной частоте стула. Бо­ потерю воды и электролитов, при выраженном падении
льные понимают под запором как урежение стула, так и затруд­ ОЦК может возникнуть вторичный гиперальдостеронизм.
ненную и замедленную дефекацию, уплотнение и уменьшение Описаны случаи стеатореи и экссудативной энтеропатии
объема кала и чувство неполного опорожнения прямой кишки. с гипоальбуминемией, а также избыточная потеря каль­
По данным опроса, 25% населения США страдают запорами, ция с калом, ведущая к остеомаляции позвоночника.
чаще женщины и пожилые. Запор не считают тяжелой болез­
Кроме лечения запора слабительные назначают перед
нью, но изредка он приводит к таким серьезным осложнениям,
как инфекции мочевых путей и выпадение прямой кишки. Ка­
операциями, рентгенологическими и эндоскопически­
ловые завалы у пожилых, особенно в домах престарелых, могут ми исследованиями, для которых толстая кишка должна
сопровождаться загрязнением кожи и белья и пролежнем стен­ быть пустой. Наконец, слабительные помогают размяг­
ки кишки. чать стул при геморрое, синдроме раздраженной кишки
Существует множество устранимых причин запора, включая и дивертикулезе.
недостаток клетчатки в пище, лекарственные средства, эндо­
кринные и неврологические нарушения, системные заболева­ Слабительные
ния. Но у большинства больных причину хронического запора
установить не удается, и его обычно пытаются связать с замед­ Слабительные (лат. laxantia, cathartica) можно разде­
лением прохождения содержимого по толстой кишке из-за на­ лить на средства, способствующие опорожнению пря­
рушения ее моторики или, реже, с изолированным нарушением мой кишки (laxantia), и средства, выводящие неоформ­
дефекации из-за нервно-мышечных нарушений в прямой киш­ ленное кишечное содержимое из всей толстой кишки
ке. Впрочем, ввиду недостатка данных по патофизиологии хро­ (cathartica). Большинство слабительных оказывают пер­
нического запора эта классификация оставляет желать лучшего вое действие, и лишь некоторые — второе (но в низких
и, как правило, не помогает в выборе лечения. Моторика тол­ дозах они также используются для опорожнения прямой
стой кишки включает непропульсивные сокращения, которые
кишки).
перемешивают кишечное содержимое, способствуя всасыва­
нию воды, и перистальтику, которая перемещает кишечное со­ Механизм действия. Принято выделять 3 механизма дей­
держимое в дистальном направлении. Перемешивание проис­ ствия слабительных: 1) задержку жидкости в просвете
ходит примерно так же, как и в тонкой кишке: за счет быстрых и кишки за счет гидрофильности или осмотического дей­
медленных сокращений без продвижения кишечного содержи­ ствия, 2) уменьшение всасывания жидкости путем по­
мого, которым соответствуют короткие и длинные разряды на давления транспорта воды и электролитов в толстой и
электромиограмме. В толстой кишке различают два типа пери­ тонкой кишке, 3) влияние на моторику — подавление не­
стальтики: 1) перистальтические волны, которые сопряжены с пропульсивных сокращений или стимуляция перисталь­
длинными разрядами на электромиограмме и перемещают ки­ тики. На этом основана классификация слабительных
шечное содержимое в соседний отрезок кишки, и 2) перисталь­
(табл. 39.2). Их действие на моторику и секрецию приве­
тические броски, которые распространяются в дистальном на­
правлении на большие расстояния, продвигая кишечное содер­
дено в табл. 39.3. Большее практическое значение, одна­
жимое из правых отделов кишки в левые; они возникают 1— ко, имеет классификация слабительных по их эффекту в
2 раза в сутки. При запоре иногда наблюдается увеличение чис­ стандартных дозах (табл. 39.4).
ла коротких разрядов, сопровождающееся замедлением прохо­ Классификация, приведенная в табл. 39.2, может быть пере­
ждения пищи по кишечнику. Таким образом, запор может быть смотрена, так как последние работы говорят о значительном
следствием различных нарушений моторики: как ослабления
перистальтических бросков, так и усиления непропульсивных Таблица 39.2. Классификация слабительных
сокращений. Зачастую не известно, какое нарушение преобла­
1. Слабительные, действующие в просвете кишечника
дает в каждом конкретном случае, поэтому лечение остается
эмпирическим и обычно неспецифичным. A. Гидрофильные коллоидные вещества, увеличивающие
объем кишечного содержимого (отруби, семя подорожни­
Многим людям свойственно предвзятое мнение о ра­ ка)
боте кишечника. Если их не устраивает частота, количе­ Б. Осмотические слабительные (невсасывающиеся неорга­
ство или консистенция своего стула, они начинают при­ нические соли, моно- и дисахариды)
нимать слабительные. Кроме того, слабительными зло­ B. Увлажняющие (поверхностно-активные вещества) и раз­
употребляют для снижения веса, часто их используют бо­ мягчающие слабительные (докузаты, вазелиновое масло)
льные нервной анорексией. В США 18% взрослых при­ 2. Раздражающие слабительные (стимулируют секрецию и
нимают слабительные по крайней мере 1 раз в месяц, при моторику ЖКТ)
этом почти у трети из них запора в действительности нет. Дифенилметаны (бисакодил)
Ежегодно в США запор становится причиной 2,5 млн ви­ Антрагликозиды (сенна и кора крушины)
зитов к врачу, а на слабительные тратится около 1 млрд Касторовое масло
долларов. 3. Прокинетические средства (действуют в основном на мо­
Зачастую справиться с запором позволяют диета, бога­ торику ЖКТ)
Стимуляторы 5-НТ4-рецепторов
тая клетчаткой (20—30 г/сут), обильное питье и форми­
Блокаторы опиатных рецепторов
рование режима дефекации. Помогают также увеличе­
перекрывании в механизмах действия между указанными груп­ Антидиарейные и слабительные средства________________ 803
пами слабительных. Изучение биологически активных веществ
(в частности, фактора активации тромбоцитов и окиси азота
участвующих в трофике эпителия, 2) увеличение количе­
N0) указывает на более сложные механизмы действия слабите­
ства бактерий. Ферментация клетчатки обычно умень­
льных, чем представлялось ранее (Izzo et al., 1998). Фактор ак­
шает количество воды в кишечном содержимом, но рост
тивации тромбоцитов — фосфолипидный медиатор воспале­
ния, стимулирующий моторику ЖКТ и секрецию в толстой бактерий увеличивает его объем, тогда как жирные кис­
лоты могут усиливать моторику толстой кишки. С другой
кишке. N0 может усиливать секрецию за счет выработки про­
стороны, сохранившаяся клетчатка вбирает воду, увели­
стагландинов и цГМФ. Кроме того, N0 способна угнетать не-
пропульсивные сокращения толстой кишки, вызывая послаб­ чивая объем кишечного содержимого. Суммарный эф­
фект зависит от состава клетчатки (табл. 39.5); в целом
ляющее действие. Вещества, нарушающие образование или ак­
тивность NO-синтазы, препятствуют действию касторового мас­
при запоре лучше помогает нерастворимая, устойчивая к
ла, коры крушины, бисакодила (но не сенны) и сульфата маг­
ферментации клетчатка (например, лигнин).
ния. Многие слабительные, как осмотические, так и раздража­Отруби остаются при получении муки из зерна, они
ющие, усиливают активность NO-синтазы и образование фак­содержат более 40% клетчатки. Пшеничные отруби бога­
тора активации тромбоцитов в ЖКТ (Izzo et al., 1998).
ты лигнином и больше всего увеличивают объем кишеч­
Клетчатка ного содержимого. В овощах и во фруктах много пекти­
нов и гемицеллюлозы, которые лучше подвергаются фер­
Объем и консистенция кала и содержание в нем воды во
ментации и слабее влияют на скорость прохождения пи­
многом зависят от количества клетчатки в рационе. Клет­
щи по ЖКТ. Семя подорожника входит в состав многих
чатка устойчива к действию пищеварительных фермен­
средств от запора, в частности выпускаемых в виде ва­
тов и поступает в толстую кишку почти в неизмененном
фель. Оно содержит гидрофильную слизь, которая разру­
виде. В зависимости от состава и растворимости она в
шается бактериями толстой кишки, способствуя их про­
той или иной степени подвергается ферментации микро­
лиферации. Обычная доза составляет 2,5—4 г (1—3 чай­
флорой толстой кишки, что имеет два важных последст­
ные ложки в 250 мл фруктового сока). Выпускается так­
вия: 1) образование короткоцепочечных жирных кислот,
же полусинтетическая клетчатка, например метилцеллю-
лоза и поликарбофил. Она устойчива к ферментации и
Таблица 39.3. Влияние некоторых слабительных на увеличивает объем кишечного содержимого за счет аб­
функции кишечника сорбции воды.
Противопоказания для клетчатки — кишечная непро­
ходимость, мегаколон и мегаректум. Каловые завалы сле­
дует устранять до назначения клетчатки. Основное по­
бочное действие клетчатки — метеоризм и боль в животе,
со временем они обычно уменьшаются. Из поликарбо-
фила выделяются ионы Са2+, поэтому он противопока­
зан при диете с ограничением кальция и при приеме тет­
рациклина. Вместо сахара в слабительные может входить

Таблица 39.5. Свойства разных видов клетчатки

t — усиление эффекта, I — ослабление эффекта. Kreek, 1994.

Таблица 39.4. Сравнительная характеристика основных слабительных

а Выраженность и скорость послабляющего действия увеличиваются с повышением дозы.

804_______________________________________________ Глава 39 н н онон
аспартам, и такие препараты противопоказаны при фе-
нилкетонурии. Описана аллергия к семени подорожника.
Осмотические слабительные
Солевые слабительные. Эти средства содержат катионы
магния или фосфатные анионы (сульфат, гидроксид и
цитрат магния и фосфат натрия). Их послабляющее дей­
ствие связывают с осмотическим эффектом — задержкой
воды, которая стимулирует перистальтику. Впрочем, мо­
гут иметь значение и другие механизмы, в том числе вы­
работка медиаторов воспаления (см. выше). Предполага­ I I I I
НОСН2-С-С-С-С-СН2ОН
ется, что препараты магния стимулируют выброс холе- I I I I
цистокинина, который вызывает накопление воды и ононн н
электролитов в просвете кишки, а также стимулирует Маннитол
моторику. Каждые 0,5 ммоль Mg2+ повышают массу кала
примерно на 7 г. Обычная доза этих слабительных содер­ Н2С-ОН
жит 20—60 ммоль Mg2+ и в течение 6 ч вызывает стул объ­ I
емом 300—600 мл. Сильный горький вкус некоторых пре­
нс-он
I
паратов магния может вызвать рвоту, для смягчения вку­ н2с-он
са используют соки цитрусовых. Глицерин
Фосфаты всасываются в большей степени, чем ионы
магния, и для послабляющего действия необходимо их Лактулоза, сорбитол и маннитол — невсасываемые мо-
принимать в больших дозах. Обычно назначают внутрь но- и дисахариды. В кишечнике они гидролизуются до
раствор фосфата натрия, содержащий 1,8 г гидрофосфа­ органических кислот, которые закисляют кишечное со­
та и 4,8 г дигидрофосфата натрия на 10 мл. Средняя доза держимое и создают осмотический градиент. По этому
для взрослых — 20—30 мл с большим количеством воды. градиенту поступает вода, стимулируя перистальтику.
В большинстве случаев солевые слабительные перено­ Сорбитол и лактулоза одинаковы по эффективности при
сятся хорошо, однако их следует избегать или назначать с запоре, вызванном опиоидами и винкристином, при за­
осторожностью при почечной недостаточности, болез­ поре у пожилых и при идиопатическом хроническом за­
нях сердца, электролитных нарушениях и в сочетании с поре. Эти препараты выпускают в виде 70% раствора, ко­
диуретиками. У таких больных надо исключать развитие торый назначают по 15—30 мл на ночь, при необходимо­
гипермагниемии, гиперфосфатемии, гиперкалиемии, ги- сти дозу увеличивают до 60 мл/сут в несколько приемов.
пернатриемии и гипокальциемии. Фосфат натрия мож­ Стул может появиться лишь через 24—48 ч. В первые дни
но вводить и в клизме (при этом меняется вид слизистой лечения часто наблюдаются метеоризм и усиленное от-
прямой кишки). хождение газов, в дальнейшем эти явления уменьшают­
Неперевариваемые моно- и дисахариды и спирты. К этим ся. Некоторым больным не нравится сладкий вкус рас­
средствам относятся глицерин, лактулоза, сорбитол, ман­ творов, в таких случаях их разводят водой или фрукто­
нитол; их формулы приведены ниже. Глицерин — трех­ вым соком.
атомный спирт, при приеме внутрь он всасывается, но Кроме лечения запора, лактулозу используют при пе­
при введении в прямую кишку вбирает воду и смазывает ченочной энцефалопатии. У больных с тяжелой пече­
слизистую. Задержка воды стимулирует перистальтику, ночной недостаточностью нарушается инактивация ам­
и обычно менее чем через 1 ч возникает стул. Препарат на­миака, который образуется в толстой кишке при разло­
значают только ректально — в свечах по 2—3 г и в виде жении мочевины бактериями. Вызываемое лактулозой
клизмы с 5—15 мл 80% раствора. Возможны неприятные снижение pH нарушает всасывание аммиака, переводя
ощущения в заднем проходе, жжение, местная гиперемия его в полярные ионы аммония. Вместе с ускорением про­
с небольшим кровотечением. Некоторые свечи содержат хождения пищи по толстой кишке это существенно сни­
стеарат натрия, вызывающий местное раздражение. жает концентрацию аммиака в крови. Дозу лактулозы
(обычно 20—30 г 3—4 раза в сутки) подбирают таким об­
разом, чтобы вызвать в течение дня 2—3-кратный стул
мягкой консистенции с pH 5—5,5.
Полиэтиленгликоль/элеюролиты. Длинноцепочечный по-
лиэтиленгликоль плохо всасывается и благодаря большой
осмотической активности задерживает воду. Чтобы избе­
жать потери ионов через стенку кишечника, к нему добав­
ляют изотонический раствор сульфата натрия, бикарбо­
ната натрия, хлорида натрия и хлорида калия. В высокой
дозе (4 л раствора за 3—4 ч) препарат широко используют
для опорожнения толстой кишки перед диагностически­
ми процедурами, меньшие дозы (250—500 мл/сут) нахо­
дят все большее применение при запорах, устойчивых к
другим средствам. Начат выпуск полиэтиленгликоля-3350
в порошке, его обычная доза при запоре — 17 г/сут в
225 мл воды.

Увлажняющие и размягчающие слабительные

Докузаты (диоктилсульфосукцинаты) — поверхностно­
активные анионы; снижая поверхностное натяжение,
они облегчают смешивание каловых масс с водой и жи­
рами. Это размягчает кал и способствует дефекации. Вме­
сте с тем докузаты стимулируют секрецию воды и элект­
карственных формах. Несмотря на широкое примене­ Антидиарейные и слабительные средства________________ 805
ние, их эффективность в большинстве случаев сомните­
льна. колистной (Cassia angustifolia), она содержит гликозиды
Вазелиновое масло — смесь алифатических углеводородов, диреинантрона — сеннозиды А и В. Кора крушины содер­
получаемых из вазелина. Оно не переваривается и плохо всасы­жит гликозиды барбалоин и хризалоин, первый имеется
вается. Его прием в течение 2—3 дней размягчает каловые мас­также в алоэ. Ревень — еще одно растение, образующее
сы и может препятствовать всасыванию из них воды. Побочные
антрагликозиды и применяемое в качестве слабительно­
эффекты вазелинового масла не позволяют применять его регу­
лярно. К ним относятся нарушение всасывания липофильных го. Антрагликозиды можно получать и искусственно, од­
веществ, возникновение реакции на инородное тело в слизи­ нако синтетический агл икон дантрон был снят с произ­
стой кишечника и других тканях, вытекание масла из заднего водства из-за канцерогенного действия.
прохода. Изредка вазелиновое масло вызывает аспирационную Антрагликозиды стимулируют перистальтические бро­
пневмонию, поэтому его нельзя принимать на ночь. ски и секрецию воды и электролитов. Эти препараты
плохо всасываются в тонкой кишке и активируются в
Раздражающие слабительные толстой, поэтому их действие начинается лишь через 6—
Непосредственное воздействие этих препаратов на энте- 12 ч после приема. Активные вещества частично всасы­
роциты, нейроны ЖКТ и гладкие мышцы только начи­ ваются в толстой кишке и выделяются с желчью, со слю­
нают изучать (см. выше). Очевидно, они вызывают небо­ ной, с мочой и молоком.
льшое воспаление в тонкой и толстой кишке, способст­ Последствия длительного приема антрагликозидов до конца
вуя накоплению воды и электролитов и усиливая мото­ не ясны (Muller-Lissner, 1993). После 4—9 мес лечения иногда
рику. Эти эффекты опосредованы, в частности, простаг- возникает меланоз толстой кишки. При гистологическом ис­
ландинами и N0, вызывающими образование соответст­ следовании у таких больных в собственной пластинке слизи­
венно цАМФ и цГМФ и, возможно, ингибированием стой находят макрофаги с пигментом. Его происхождение не
известно. Это может быть продукт распада клеток или остаток
Ыа+,К+-АТФазы. К раздражающим слабительным отно­
самих препаратов. В любом случае, гиперпигментация безвред­
сят дифенилметаны, антрагликозиды и касторовое масло. на и после отмены лечения исчезает. У людей (обычно жен­
Дифенилметаны. К этой группе относятся схожие по фар­ щин), годами злоупотребляющих слабительными, описано бо­
макологическим свойствам бисакодил и фенолфталеин. лее тяжелое осложнение — атония толстой кишки. В типичных
Фенолфталеин, когда-то один из самых частых компо­ случаях наблюдаются ее дилатация, отсутствие гаустр, исчезно­
нентов слабительных, запрещен ФДА из-за возможного вение нейронов межмышечного сплетения и атрофия мышеч­
канцерогенного действия. Оксифенизатин, также при­ ной оболочки. Четкая связь между этим осложнением и антраг-
менявшийся в прошлом, снят с производства ввиду гепа- ликозидами не установлена, но после их отмены толстая кишка
тотоксичности. Дозы дифенилметанов, помогающие раз­ отчасти восстанавливается. Так или иначе, длительное приме­
ным больным, могут отличаться в 4—8 раз, поэтому стан­ нение антрагликозидов противопоказано.
Касторовое масло. Это старинное домашнее средство получают
дартная доза иногда оказывается недостаточной, а ино­ из семян клещевины (Ricinus communis). Оно содержит два из­
гда вызывает боль в животе и секреторный понос. Биса­ вестных токсических вещества — крайне ядовитый белок рицин
кодил выпускается в кислотоустойчивой оболочке. Его и триглицерид рициноловой кислоты (основная часть). В тонкой
назначают 1 раз в сутки — взрослым по 10—15 мг, детям кишке липазы расщепляют последний на глицерин и рицино-
от 6 до 12 лет по 5—10 мг. Препарат активируется путем ловую кислоту, активное вещество. Последняя действует в ос­
гидролиза в кишечнике, и его действие обычно начина­ новном на тонкую кишку, стимулируя секрецию воды и элект­
ется спустя не менее 6 ч. Поэтому бисакодил часто при­ ролитов и ускоряя прохождение пищи по кишечнику. Уже 4 мл
нимают на ночь, чтобы утром вызвать стул. Однако свечи касторового масла, принятого натощак, через 1—3 ч оказывают
действуют намного быстрее — через 30—60 мин. Из-за послабляющее действие. Для опорожнения кишечника у взрос­
лых используют более высокую дозу — 15—60 мл. Из-за непри­
побочного действия бисакодил нельзя принимать более
ятного вкуса и токсического действия на слизистую и нейроны
10 сут подряд. ЖКТ касторовое масло сейчас назначают редко.
Большая часть бисакодила выделяется с калом, около
5% всасывается и выводится с мочой в виде глюкурони- Прокинетические и другие средства
да. Передозировка ведет к поносу с потерей воды и элек­
Многие из описанных выше препаратов стимулируют моторику
тролитов. Дифенилметаны способны повреждать слизи­ ЖКТ, но их действие неспецифичное или непрямое. В то же
стую, вызывая энтероколит. Чтобы избежать активации время прокинетические средства действуют на особые рецепто­
препарата в желудке, что сопровождается раздражением ры, вовлеченные в регуляцию моторики. Впрочем, современ­
слизистой и болью в животе, не следует разламывать или ные средства из этой группы мало подходят для лечения запо­
разжевывать таблетки, в течение часа до и после их прие­ ров. Большие надежды возлагают на новые препараты, особен­
ма нельзя пить молоко и принимать антациды. но на более активные стимуляторы 5-НТ4-рецепторов (гл. 38).
Антрагликозиды. К ним относятся издавна применяемые Слабительным действием обладает и мизопростол — синтетиче­
слабительные растительного происхождения (из алоэ, ский аналог простагландинов, применяемый для профилакти­
крушины и сенны). После отщепления сахара эти препа­ ки изъязвления ЖКТ на фоне приема НПВС (гл. 37). Простаг­
ландины стимулируют моторику толстой кишки, особенно ее
раты превращаются в активные агликоны (в частности, левой половины, поэтому высокие дозы мизопростола вызыва­
реин и франгулин), состоящие из трициклического ант­ ют понос. Этот эффект может быть использован для лечения за­
раценового ядра с гидроксильными, карбоксильными и поров, устойчивых к другим средствам.
метильными группами. Агликоны раздражают слизи­
стую рта, но при хранении и высушивании они превра­ Клизмы
щаются в менее активные димеры (диантроны) и антра­ Клизмы широко используются в немедицинских целях. Их при­
гликозиды. Микрофлора толстой кишки вновь активи­ меняют также для опорожнения сигмовидной и прямой кишки
рует антрагликозиды. Сенну получают из сушеных листь­ перед диагностическими процедурами, обычно вместе со сла­
ев и стручков кассии остролистной (Cassia acutifolia) и уз­ бительными. Растяжение толстой кишки независимо от причи­
806_______________________________________________ ной, направленной против неизвестного микроба, или же неу­
Глава 39
местной, если антиген безвреден. В итоге развиваются секре­
ны в большинстве случаев вызывает позыв к дефекации. Подхо­ торный понос, изъязвление, экссудативная энтеропатия, кро­
дят почти любые клизмы, в том числе с физиологическим рас­ вотечение и синдром нарушенного всасывания. Иммунный от­
твором. Иногда к клизме добавляют вещества с осмотическим вет вызывает воспалительную реакцию, в которой участвуют,
или раздражающим действием, однако их эффективность и бе­ усиливая ее, ряд биологически активных веществ, прежде всего
зопасность как следует не изучены. Частые клизмы с простой цитокины, свободные радикалы и эйкозаноиды, например про­
водой или гипотоническими растворами могут вызвать гипо­ дукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кисло­
натриемию, а клизмы с фосфатом натрия — гипокальциемию. ты лейкотриен В4.
Медикаментозное лечение хронических воспалитель­
Средства для лечения хронических вос­ ных заболеваний кишечника затруднено из-за неизвест­
ной природы провоцирующего фактора, длительного те­
палительных заболеваний кишечника чения с чередованием обострений и ремиссий, а также
Хронические воспалительные заболевания кишечника — группа необходимости учитывать влияние на фармакокинетику
болезней неизвестной этиологии, поражающих преимущест­ препаратов генетических особенностей больного, его воз­
венно тонкую и толстую кишку. Основные и достаточно хоро­ раста и тяжести болезни (Sands, 2000). Важно заметить,
шо изученные формы — неспецифический язвенный колит и бо­ что лечение может преследовать различные цели — уме­
лезнь Крона, более редки и менее исследованы лимфоцитарный и
ньшение симптомов, достижение ремиссии (при обост­
коллагеновый колиты. Хотя проявления болезни Крона и неспе­
цифического язвенного колита во многом перекрываются, эти
рении), профилактику рецидива (путем поддерживаю­
болезни все же различают по ряду клинических и морфологиче­ щей терапии), заживление свищей и предотвращение не­
ских признаков. Неспецифический язвенный колит ограничен обходимости в экстренной операции (табл. 39.6). Дос­
толстой кишкой и включает хроническое поверхностное воспа­ тигнуть всех этих целей с помощью монотерапии невоз­
ление, всегда поражающее дистальные отделы кишки и распро­ можно.
страняющееся проксимально на то или иное расстояние. Бо­
лезнь Крона может затрагивать толстую и тонкую кишку и, ре­ 5-аминосалицилаты
же, другие отделы ЖКТ; воспаление местное, однако оно во­ Прототип этих препаратов, сульфасалазин, — одно из
влекает все слои кишечной стенки, что чревато тяжелыми ос­ первых средств для лечения хронических воспалитель­
ложнениями, включая абсцессы и свищи.
ных заболеваний кишечника (Allgayer, 1992). По химиче­
Понимание патогенеза хронических воспалительных заболе­
ваний кишечника очень важно для рационального лечения. Хо­ ской структуре он представляет собой месалазин (5-ами-
тя патогенез до конца и не изучен, считается, что воспаление и носалициловая кислота) и сульфапиридин, соединенные
повреждение кишечника связаны с каскадом реакций, запуска­ N=N связью. В толстой кишке бактериальные азоредук-
емых неким антигеном или антигенами на фоне генетической тазы расщепляют сульфасалазин (рис. 39.2). Лечебный
предрасположенности. Реакция на антиген может быть защит­ эффект связывают прежде всего с месалазином, сульфа-
пиридин едва ли приносит какую-либо пользу, но вызы­ Антидиарейные и слабительные средства 807
вает большинство побочных эффектов.
Месалазин ингибирует циклооксигеназу и 5-липокси- го действия зависят от активности ацетилирующих ферментов:
геназу (при хронических воспалительных заболеваниях чем ацетилирование быстрее, тем ниже этот риск. В то же время
кишечника последняя имеет большее значение), снижая месалазин всасывается лишь на 25% (всосавшийся препарат аце-
концентрацию лейкотриена В4 и 5-гидроксиэйкозатет- тилируется в слизистой кишки и в печени и выводится с мочой),
а основная часть выводится с калом. Из-за этого концентрация
раеновой кислоты. Кроме того, он может связывать сво­
месалазина в просвете кишки очень высока (около 1,5 мг/мл
бодные радикалы, угнетать хемотаксис нейтрофилов и при суточной дозе 3 г).
макрофагов, подавляя фагоцитоз, а также снижать выра­ Сульфасалазин вызывает побочные эффекты у 10—45%
ботку цитокинов и антител лимфоцитами крови и мак­ больных неспецифическим язвенным колитом. Многие
рофагами ЖКТ (табл. 39.7). из этих эффектов определяются сывороточной концент­
При легком и умеренном неспецифическом язвенном рацией сульфапиридина и поэтому зависят как от дозы
колите прием внутрь сульфасалазина позволяет достичь сульфасалазина, так и от активности ацетилирующих
ремиссии у 60—80% больных. Во избежание побочного ферментов. Иногда наблюдаются головная боль, недо­
действия обычно начинают с дозы 500 мг 2 раза в сутки, могание, лихорадка, тошнота, рвота, тяжесть в эпигаст­
затем ее увеличивают до 4 г/сут в 4 приема во время еды. рии, понос; появление побочных эффектов можно час­
Максимальная доза составляет 6 г/сут, но она увеличива­ тично предотвратить путем постепенного повышения
ет риск побочных эффектов. Эффективность сульфаса­ дозы. Встречаются мегалобластная анемия и олигозоос-
лазина в тяжелых случаях изучена хуже, хотя его часто пермия — очевидно, из-за нарушения всасывания фоли­
назначают вместе с глюкокортикоидами для системного евой кислоты, поэтому некоторые врачи одновременно с
применения. Независимо от исходной тяжести болезни, сульфасалазином назначают фолиевую кислоту. К ал­
после достижения ремиссии сульфасалазин предотвра­ лергическим реакциям, не зависящим от сывороточной
щает возникновение рецидивов. концентрации сульфапиридина, относятся артралгия,
При болезни Крона сульфасалазин гораздо менее эф­ гемолиз, аплазия эритроидного ростка, агранулоцитоз,
фективен и сейчас применяется редко, уступив место но­ тромбоцитопения и различные поражения кожи — сыпь,
вым 5-аминосалицилатам (см. ниже). крапивница, синюшная окраска. Наиболее тяжелые, но
Приблизительно 20—30% сульфасалазина всасывается в тон­
редкие осложнения включают синдромы Лайелла и Сти­
кой кишке, большая часть этого количества захватывается пе­
ченью и выводится с желчью в неизмененном виде, остальное венса-Джонсона, волчаночный синдром, панкреатит, эо­
(около 10%) выделяется с мочой, также в неизмененном виде. зинофильную пневмонию, бронхоспазм, фиброзирую-
Около 70% препарата достигает толстой кишки, где при полном щий альвеолит и поражение нервной системы.
расщеплении бактериальными ферментами из 1 г сульфасала­ Связь большинства побочных эффектов сульфасала­
зина образуется 400 мг месалазина. Далее липофильный суль- зина с почти бесполезным сульфапиридином побудила к
фапиридин быстро всасывается и метаболизируется в печени, разработке новых 5-аминосалицилатов. В их структуре
включая гидроксилирование и ацетилирование; метаболиты была сохранена N=N связь, играющая важную роль, по­
конъюгируются с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой. скольку она предотвращает всасывание препарата в на-
Сывороточная концентрация сульфапиридина и риск побочно-

Таблица 39.7. Влияние месалазина in vitro на эпителий

толстой кишки человека и изолированные лимфоциты
крови3
Эйкозаноиды
i синтеза лейкотриена В4
i/<-> синтеза простагландина Е2
Цитокины
i стимулируемой интерфероном у экспрессии HLA-DR и t
проницаемости клеточных мембран
i связывания интерферона у с эпителием толстой кишки
i синтеза и секреции ИЛ-ip
i синтеза ИЛ-2, a-цепи его рецепторов и концентрации
мРНКИЛ-2
Синтез ИЛ-6 не меняется
1/<г> синтеза ФНОа
Свободные радикалы
i синтеза супероксидных анионов (Oj)
i перекисного окисления мембранных липидов
i синтеза анионов гипохлорита
i апоптоза под действием пероксинитрита
а Данные получены на биоптатах толстой кишки у больных с обострением
хронических воспалительных заболеваний кишечника и у здоровых лю­
дей, а также на культурах клеток эпителия толстой кишки (линий HT29,
НТ29:19АиТ84).
Т — повышение, I — значительное снижение, <-> — отсутствие эффекта по
сравнению с контролем.
Рисунок 39.2. Строение сульфасалазина и его аналогов. Prakash and Markham, 1999.
808_______________________________________________ Глава 39 язвенного колита, вызывая ремиссию у 75—90% больных (ча­
ще, чем при местном применении гидрокортизона). Клизмы с
чальных отделах тонкой кишки, обеспечивая его высо­ месалазином (4 г в 60 мл) делают на ночь минимум на 8 ч; свечи
кую концентрацию в просвете толстой кишки. Достичь (по 500 мг) ставят 2—3 раза в сутки; желательно, чтобы свеча ос­
тавалась в прямой кишке не менее 3 ч. Эффект наступает через
этого удалось и без включения сульфаниламидного фраг­
3—21 сут, но обычный курс длится 3—6 нед. По достижении ре­
мента (табл. 39.8). При лечении неспецифического яз­ миссии переходят на поддерживающее лечение в меньших дозах.
венного колита в фазах обострения и ремиссии новые Эффективность препаратов 4-аминосалициловой (параами-
препараты месалазина для приема внутрь по эффектив­ носалициловой) кислоты для местного применения испытыва­
ности сопоставимы с сульфасалазином. Обычная доза ли при дистальной форме неспецифического язвенного колита,
при обострении составляет 800 мг 3 раза в сутки для таб­ но они не вошли в широкое употребление. По-видимому, эти
леток, покрытых оболочкой, и 1 г 4 раза в сутки для кап­ средства действуют иначе, чем 5-аминосалицилаты, прежде
сул длительного действия. Для поддерживающей тера­ всего связывая свободные радикалы.
пии при ремиссии дозы ниже, например 800 мг 2 раза в
Глюкокортикоиды
сутки для таблеток, покрытых оболочкой. Эти препараты
несколько превосходят сульфасалазин по эффективно­ Многогранное противовоспалительное действие глюко­
сти при обострениях болезни Крона и позволяют добить­ кортикоидов хорошо изучено (гл. 60). Начиная с 1955 г.,
ся ремиссии у 45% больных, но при болезни Крона испо­ когда Трулав и Витт впервые доказали их эффективность
льзуются более высокие дозы, чем при неспецифиче­ при неспецифическом язвенном колите, эти препараты
ском язвенном колите (Camma et al., 1997). Новые 5-ами- служат основой лечения тяжелых обострений хрониче­
носалицилаты могут быть полезны и для профилактики ских воспалительных заболеваний кишечника. Глюко­
обострений болезни Крона, особенно после операции. кортикоиды вызывают ремиссию у 90% больных неспе­
Препараты месалазина обычно хорошо переносятся, цифическим язвенным колитом. Обычно назначают пред­
побочные эффекты относительно редки и не опасны. Ча­ низон внутрь. Стандартная доза — 40 мг 1 раз в сутки; по­
ще всего наблюдаются головная боль, диспепсия и сыпь. вышение дозы не увеличивает эффективность лечения. У
Понос чаще (в 10—20% случаев) возникает при приеме большинства больных в течение 5 сут наступает заметное
олсалазина, очевидно, из-за стимуляции секреции хлори­ улучшение, но иногда ремиссия достигается в течение
дов и воды в тонкой кишке. Более опасно поражение по­ 6 нед. В более тяжелых случаях прибегают к в/в введению
чек; это осложнение возникает редко, и роль препарата в глюкокортикоидов. При болезни Крона глюкокортико­
его патогенезе не доказана, однако больные с заболева­ иды помогают в 60—90% случаев, но назначать их надо с
ниями почек требуют тщательного наблюдения. Сульфа­ большей осторожностью, так как причиной симптомов
салазин и его метаболиты проникают через плаценту, но, могут быть фиброз или стриктура (и одной лишь проти­
очевидно, не оказывают вредного влияния на плод. По-ви­вовоспалительной терапии окажется недостаточно), или
димому, новые препараты безопасны при беременности, же местные осложнения (например, абсцесс, при кото­
хотя их исследовали не так подробно. В любом случае по­ ром назначение глюкокортикоидов чревато сепсисом).
бочное действие препаратов для плода менее опасно, чем Если воспаление ограничено прямой кишкой (прок­
нелеченное обострение хронического воспалительного тит) и левой половиной ободочной кишки, то помогают
заболевания кишечника у матери. клизмы с глюкокортикоидами. Используют гидрокорти­
Препараты 5-аминосалицилатов для местного применения — зон в виде клизм (100 мг в 60 мл), обычно назначают по
свечи и суспензии для клизм — помогают при обострении соот­ 1 клизме (60 мл) на ночь в течение 2—3 нед. При правиль­
ветственно проктита и дистальной формы неспецифического ном введении препарат достигает нисходящей и даже по­

Таблица 39.8. Препараты месалазина, не содержащие сульфаниламидов

а Препараты на основе акриловой смолы: эудражит S — метакриловая и метилметакриловая кислоты в соотношении 1:2, эудражит L — в соотношении 1:1.
Prakash and Markham, 1999.
перечной ободочной кишки. Облегчение обычно насту­ Антидиарейные и слабительные средства________________ 809
пает через 3—7 сут. Препарат всасывается хуже, чем при
приеме внутрь, но все же в значительной степени — на тивовоспалительной активностью (гл. 52). Он начинает
50—75%. Гидрокортизон выпускается также в виде 10% действовать быстрее, чем меркаптопурин и азатиоприн.
ректальной пены (1 доза содержит 80 мг препарата), ее Метотрексат помогает при болезни Крона со стероидной
наносят 1—2 раза в сутки при поражении самых дисталь­ зависимостью (когда состояние больного не позволяет
ных отделов прямой кишки, когда больному сложно удер­ отменить стероиды), но не при неспецифическом язвен­
живать жидкость. ном колите (Feagan et al., 1995). Обычно доза, применяе­
Разработаны новые синтетические глюкокортикоиды, дей­ мая в клинических испытаниях, составляет 15—25 мг в/м
ствие которых ограничено просветом кишки (Lofberg, 1995). 1 раз в неделю.
Так, преднизолона метасульфобензоат, тиксокортола пивалат, Циклоспорин. Это ингибитор кальциневрина, резко сни­
флутиказон и беклометазон при местном применении плохо
жающий активность факторов транскрипции, которые
всасываются или разрушаются при первом прохождении через
печень. За пределами США применяют также будесонид: при
регулируют синтез медиаторов воспаления (гл. 53). Луч­
дистальном колите — в клизмах, а при болезни Крона — в виде ше всего он помогает при тяжелых обострениях неспеци­
капсул, медленно рассасывающихся в подвздошной кишке (Gre­ фического язвенного колита, плохо поддающихся лече­
enberg et al., 1994). По действию на пораженные участки он в нию глюкокортикоидами (Kornbluth et al., 1997). Препа­
200 раз превосходит гидрокортизон, но биодоступность будесо­ рат вводят путем длительной в/в инфузии (4 мг/кг/сут).
нида при приеме внутрь составляет лишь 10—20%. В печени Он вызывает ремиссию в 80% случаев, позволяя избе­
всосавшийся будесонид быстро превращается в малоактивные жать экстренной резекции толстой кишки, но не влияет
метаболиты. Можно надеяться, что новые препараты позволят на риск рецидива и не подходит для поддерживающего
избежать свойственных глюкокортикоидам побочных эффек­
лечения. Таким образом, циклоспорин рассматривают
тов (гл. 60), но улучшить ближайшие и отдаленные результаты
лечения с их помощью не удастся.
как временное средство, позволяющее выполнить опера­
цию в плановом порядке или перейти к длительному ле­
Иммунодепрессанты чению азатиоприном или меркаптопурином. Необходи­
Производные тиогуанина. Меркаптопурин. и азатиопринмо регулярно определять концентрацию препарата в кро­
(гл. 52 и 53) применяют как препараты второго ряда в тя­ ви с помощью РИА и поддерживать ее в терапевтическом
желых случаях хронических воспалительных заболева­ диапазоне — 300—400 нг в 1 мл цельной крови.
ний кишечника, а также при устойчивости к глюкокор­ Клинические испытания проходят и другие иммуно­
тикоидам или при стероидной зависимости (Pearson et депрессанты, включая такролимус и микофеноловую кис­
al., 1995). Сам азатиоприн не активен, но в организме он лоту {т. 53).
превращается в меркаптопурин, поэтому эти препараты
взаимозаменяемы. Меркаптопурин, азатиоприн и их ак­
Антибактериальные средства
тивный метаболит тиогуанин подавляют пролиферацию Хотя бактериям отводится значительное место в патогенезе хро­
лимфоцитов, но могут оказывать и дополнительное про­ нических воспалительных заболеваний кишечника, особенно
болезни Крона, результаты антибактериальной терапии изуче­
тивовоспалительное действие, например угнетая актив­ ны недостаточно. По-видимому, при неспецифическом язвен­
ность NK-лимфоцитов. ном колите она помогает мало и оправдана лишь как дополни­
Применение иммунодепрессантов при хронических тельное средство в тяжелых случаях, устойчивых к лечению.
воспалительных заболеваниях кишечника ограничено В то же время при легком и умеренном течении болезни Крона,
медленным началом лечебного эффекта — иногда он раз­ особенно с поражением толстой кишки, показана эффектив­
вивается лишь через 3—6 мес. Ранние работы с коротким ность ципрофлоксацина (гл. 44) и метронидазола (гл. 41). Воз­
периодом наблюдения не подтвердили эффективность можно, эти препараты оказывают и иммуносупрессивное дей­
иммунодепрессантов, но более поздние исследования и ствие. Другие показания к антибактериальной терапии при бо­
метаанализы свидетельствуют о долгосрочном эффекте, лезни Крона — парапроктит, избыточный рост бактерий, а так­
включая уменьшение потребности в глюкокортикоидах же хирургическое лечение абсцессов и свищей.
и поддержание ремиссии как при неспецифическом яз­ Иммуномодуляторы
венном колите, так и при болезни Крона. Стандартная
суточная доза азатиоприна составляет 2—2,5 мг/кг, мер- Решающую роль в патогенезе воспаления придают
каптопурина — 1,5 мг/кг. Попытки ускорить действие ФНОа — цитокину, который выделяют моноциты, мак­
этих препаратов путем в/в введения нагрузочных доз ока­ рофаги и Т-лимфоциты. Соответственно, большое вни­
зались безуспешными. мание уделяется разработке препаратов, нарушающих
Основное побочное действие меркаптопурина и азатиопри­ действие ФНОа. Инфликсимаб — гуманизированные ан­
на — угнетение кроветворения, поэтому необходимо следить за титела (на 25% мышиные, на 75% человеческие), кото­
картиной крови, особенно в начале лечения. Эффективность и рые связывают и инактивируют ФНОа. Препарат одоб­
безопасность лечения четко связаны с сывороточной концент­ рен ФДА при умеренной и тяжелой болезни Крона. При­
рацией тиогуанина, зависящей от дозы меркаптопурина или мерно в 70% случаев помогает однократное введение.
азатиоприна и генетически детерминированной активности ти- Многократное введение может быть использовано в ка­
опурин-8-метилтрансферазы. Впрочем, целесообразность ге-
честве поддерживающей терапии (Rutgeerts et al., 1999),
нотипирования и измерения концентрации тиогуанина пока не
доказана. Риск долгосрочных осложнений — оппортунистиче­
хотя эффективность и безопасность этого подхода еще
ских инфекций и лимфомы — не установлен. Ввиду тератоген­ требуют подтверждения. Возможно, основная ценность
ного действия у лабораторных животных эти препараты лучше инфликсимаба — это ускорение заживления свищей при
не назначать женщинам (и, по-видимому, мужчинам), плани­ болезни Крона, когда выбор средств лечения весьма ог­
рующим иметь детей. раничен (Present et al., 1999).
Метотрексат. Это ингибитор дигидрофолатредуктазы, Инфликсимаб вводят в/в, в отсутствие свищей — од­
цитостатик с выраженной иммуносупрессивной и про­ нократно в дозе 5 мг/кг, при наличии свища введение по­
810_______________________________________________ Глава 39
эти препараты противопоказаны из-за риска токсического ме-
гаколона. Холестирамин (см. выше) помогает при хологенном
вторяют через 2 и 6 нед. Ранних побочных эффектов не­ поносе после резекции дистальных отделов подвздошной киш­
много. Несколько повышается риск острых респиратор­ ки. М-холиноблокаторы (клидиний, дицикловерин, настойка бел­
ладонны и др.; гл. 7) уменьшают боль и спазмы в животе и импе­
ных заболеваний; отмечены аллергические реакции за­
ративные позывы к дефекации. Как и антидиарейные средства,
медленного типа. Иногда при лечении инфликсимабом они противопоказаны в тяжелых случаях и при подозрении на
образуются антинуклеарные антитела, но риск клиниче­ кишечную непроходимость. Наконец, важно отличать симпто­
ски явных осложнений, например волчаночного синдро­ мы обострения хронических воспалительных заболеваний ки­
ма, не известен. Высказывались опасения, что инфлик- шечника от возможных проявлений сопутствующих функцио­
симаб способствует развитию лимфом, но, как и в случае нальных расстройств.
меркаптопурина и азатиоприна, риск этого осложнения
при длительном лечении не установлен. Прочие средства
Многие аспекты применения инфликсимаба при хро­
нических воспалительных заболеваниях кишечника тре­ Желчные кислоты
буют дальнейшего изучения. В любом случае инфликси- Желчные кислоты и их конъюгаты — неотъемлемая составная
маб — первый многообещающий препарат нового поко­ часть желчи. Это стероиды, синтезируемые в печени из холесте­
ления, разработанный для лечения этих болезней. рина. Желчные кислоты обеспечивают ток желчи, облегчают
CDP-571 — гуманизированные антитела к ФНОа, по­ эмульгирование и всасывание жиров и жирорастворимых вита­
минов, ингибируют синтез холестерина по механизму обратной
казавшие краткосрочную эффективность при обостре­
связи и, будучи водорастворимыми производными холестери­
ниях болезни Крона. Теоретическое преимущество гума­ на, способствуют его выведению через кишечник. Желчные ки­
низированных антител — снижение риска аллергических слоты вступают в кишечно-печеночный кругооборот: на 95%
реакций. они подвергаются реабсорбции, главным образом в дистальной
части подвздошной кишки, попадают в печень и вновь выводят­
Экспериментальные препараты ся с желчью. Желчные кислоты на 95% состоят из холевой, дезок-
В последнее время идет разработка более эффективных и безо­ сихолевой и хенодезоксихолевой кислот (рис. 39.3); имеется также
пасных методов лечения хронических воспалительных заболе­ примесь урсодезоксихолевой и литохолевой кислот. Большая
ваний кишечника (Sands, 1999b). Некоторые из этих методов часть желчных кислот конъюгированы с глицином и таурином.
основаны на понимании патогенеза воспаления, другие же но­ Микрофлора толстой кишки деконъюгирует первичные желч­
сят эмпирический характер, но тем не менее подают надежды. ные кислоты (холевую и хенодезоксихолевую) и дегидроксили-
Большое внимание уделяется иммуномодуляторам (табл. 39.9), рует их до вторичных желчных кислот (в основном дезоксихо-
показавшим многообещающие результаты в ранних клиниче­ левой и литохолевой), которые всасываются и циркулируют
ских испытаниях (Ehrenpreis et al., 1999; Pullan et al., 1994; Sandsвместе с первичными.
et al., 1999; Sands, 1999; Targan et al., 1997; van Deventer et al., Высушенную желчь гималайского медведя издавна
1997; van Dullemen et al., 1995). применяли в Китае при болезнях печени. В состав этого
средства входит урсодезоксихолевая кислота — гидрофи­
Симптоматическое лечение льная дегидроксилированная желчная кислота (вторич­
Кроме противовоспалительной терапии облегчить состояние ная), составляющая 1—3% всех желчных кислот челове­
больного помогают анальгетики, М-холиноблокаторы и антиди-ка; это эпимер хенодезоксихолевой кислоты (первичной),
арейные средства. Их назначают индивидуально, в зависимости
возникающий под действием бактерий. Как урсодезок­
от жалоб, в дополнение к противовоспалительным средствам.
При необходимости используют препараты железа, фолиевую сихолевая, так и хенодезоксихолевая кислоты влияют на
кислоту, цианокобаламин. В легких случаях назначают лопера- соотношение желчных кислот, уменьшают секрецию ли­
мид или дифеноксилат (см. выше), чтобы уменьшить частоту пидов в желчь и содержание в ней холестерина, тем са­
стула и императивные позывы к дефекации. В тяжелых случаях мым снижая литогенность желчи (Broughton, 1994). Ур-

Таблица 39.9. Новые и экспериментальные препараты для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника
 Антидиарейные и слабительные средства 811
гое важное показание к этим препаратам — профилакти­
ка истощения при муковисцидозе, который вызывает
недостаточность экзокринной функции железы.
Препараты. Основные ферменты, входящие в эти препа­
раты, — панкрелипаза и панкреатин (протеаза). Сущест­
вуют две формы выпуска ферментов: без оболочки и в
кислотоустойчивой оболочке (она защищает панкрели-
пазу от инактивирующего действия соляной кислоты же­
лудка), и врачу важно знать различия между этими пре­
паратами (табл. 39.10).
Заместительная терапия. Нарушение всасывания жиров
(стеаторея) и расщепления белков наблюдается при сни­
жении синтеза пищеварительных ферментов поджелу­
дочной железы более чем на 90%. Прием 30 000 ед панк-
релипазы (около 10% нормального количества) позволя­
ет устранить возникающие при этом понос и нарушение
всасывания, для чего ферменты должны поступать в две­
надцатиперстную кишку вместе с едой и еще в течение
Рисунок 39.3. Основные желчные кислоты. 4 ч. Современные препараты содержат до 20 000 ед пан-
крелипазы и 75 000 ед панкреатина (табл. 39.11). Отсут-
содезоксихолевая кислота препятствует также гибели ге-
патоцитов и модулирует иммунные реакции, что отчасти Таблица 39.10. Сравнение двух форм выпуска ферментов
объясняет ее эффективность при болезнях печени, со­ поджелудочной железы3
провождаемых холестазом.
Вначале желчные кислоты были использованы для рас­
творения желчных камней — при этом должен функцио­
нировать желчный пузырь, чтобы в него могла попасть
желчь измененного состава, а камни должны состоять из
кристаллов моногидрата холестерина. Камни крупнее
15 мм в диаметре обычно не поддаются такому лечению,
так как у них слишком мало отношение площади поверх­
ности к объему. В связи с этим общая эффективность желч­
ных кислот оказалась низкой: полный курс лечения помо­
гает лишь в 40—60% случаев, а полное растворение камней
достигается еще в 2—3 раза реже. По-видимому, сочетаниеа
Основные компоненты этих препаратов — панкрелипаза и панкреатин
хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислот помо­ (табл. 39.11).
гает лучше, чем каждая из них в отдельности. Для моноте­
рапии ввиду более высокой эффективности и безопасно­ Таблица 39.11. Препараты ферментов поджелудочной
сти предпочтительнее урсодезоксихолевая кислота. железы
Урсодезоксихолевая кислота улучшает некоторые био­
Торговое название Панкрелипаза, Панкреатин,
химические и иммунологические показатели при пер­ ед ед
вичном билиарном циррозе печени — это хроническая
прогрессирующая болезнь, сопровождаемая холестазом,
наиболее распространенная среди женщин среднего и
пожилого возраста. Длительное лечение (13—15 мг/кг/сут
в 2 приема) меняет состав и концентрацию желчных кис­
лот в крови: достигается оптимальная доля урсодезокси­
холевой кислоты среди желчных кислот крови (около
60%), а также снижается концентрация первичных желч­
ных кислот в желчи. Препарат испытывался и при холе-
стазе другой этиологии, включая первичный склерози-
рующий холангит и муковисцидоз, но в целом показал
меньшую эффективность.
Ферменты поджелудочной железы
Хронический панкреатит — тяжелая болезнь, проявляю­
щаяся недостаточностью экзокринной и эндокринной
функции поджелудочной железы и болью, вызванной вос­
палением. Болезнь неизлечима, и лечение направлено на
нормализацию пищеварения и уменьшение боли. В обо­
их случаях основными препаратами служат ферменты
поджелудочной железы (Forsmark and Toskes, 2000). Дру­ Forsmark and Toskes, 2000.
812_______________________________________________ Глава 39 рения желчных камней, но улучшение оттока желчи под
действием некоторых препаратов может быть полезным
ствие панкреатической амилазы не имеет значения, при холестазе. Наконец, ферменты поджелудочной же­
так как этот фермент образуется и в других органах (на­ лезы лишь отчасти уменьшают боль при хроническом
пример, в слюнных железах). При лечении препарата­ панкреатите; для разработки более эффективных мето­
ми без оболочки одновременно назначают ингибиторы дов, очевидно, необходимо подробное изучение проис­
Н+,К+-АТФазы для подавления желудочной секреции. хождения боли при этом заболевании.
Лечение боли. Боль — характерный симптом хроническо­ Подробнее о поносе, запоре, хронических воспалительных
го панкреатита. Обезболивающий эффект ферментов ос­ заболеваниях кишечника, болезнях желчных путей и поджелу­
нован на отрицательной обратной связи: их поступление дочной железы см. гл. 42, 286, 302 и 304 руководства Harrison’s
в двенадцатиперстную кишку тормозит секреторную ак­ Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill, New York,
1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисо­
тивность поджелудочной железы. Основной стимулятор
ну», М., «Практика», 2002).
секреции — холецистокинин. Выброс холецистокинина При написании этой главы были использованы фрагменты
в двенадцатиперстной кишке запускается холецистоки- соответствующей главы из предыдущего издания. Мы выража­
нин-высвобождающим пептидом, который в норме раз­ ем благодарность ее автору, Л. Брунтону.
рушается трипсином, поступающим из поджелудочной
железы. При хроническом панкреатите недостаточность Литература
трипсина ведет к сохранению этого пептида и усиленно­
Ehrenpreis, E.D., Kane, S.V., Cohen, L.B., Cohen, R.D., and Hanau-
му выбросу холецистокинина. Считается, что боль связа­
er, S.В. Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn’s disease:
на с постоянной стимуляцией секреции и повышением an open-label trial. Gastroenterology, 1999, 117:1271—1277.
давления в протоках железы. Устранить это явление по­ Feagan, B.G., Rochon, J., Fedorak, R.N., Irvine, E.J., Wild, G., Sut­
зволяет доставка панкреатина в двенадцатиперстную herland, L., Steinhart, A.H., Greenberg, G.R., Gillies, R., Hopkins, М.,
кишку, для чего лучше подходят препараты без оболоч­ Hanauer, S.B., and McDonald, J.W.D., Methotrexate for the treatment of
ки. Результаты клинических испытаний согласуются с Crohn’s disease. The North American Crohn’s Study Group Investiga­
приведенной гипотезой: панкреатин без оболочки (но не tors. N. Engl. J. Med., 1995, 332:292-297.
Greenberg, G.R., Feagan, B.G., Martin, F., Sutherland, L.R., Thom­
препараты в кислотоустойчивой оболочке) показал уме­ son, A.B., Williams, C.N., Nilsson, L.G., and Persson, T. Oral budesoni­
ренную эффективность при боли. de for active Crohn’s disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Stu­
Ферменты поджелудочной железы обычно очень хоро­ dy Group. N. Engl. J. Med., 1994, 331:836-841.
шо переносятся. Если возникает аллергия к свиному бел­ Pearson, D.C., May, G.R., Fick, G.H., and Sutherland, L.R. Azathi-
ку, то переходят на бычьи ферменты. При муковисцидозе oprine and 6-mercaptopurine in Crohn’s disease. A meta-analysis. Ann.
может развиться гиперурикозурия, описано нарушение Intern. Med., 1995, 123:132-142.
всасывания фолиевой кислоты и железа. Выпускавшиеся Present, D.H., Rutgeerts, P., Targan, S., Hanauer, S.B., Mayer, L., van
Hogezand, R.A., Podolsky, D.K., Sands, B.E., Braakman, Т., DeWoo-
раньше препараты с более высоким содержанием панкре- dy, K.L., Schaible, T.F., and van Deventer, S.J. Infliximab for the treat­
липазы были сняты с производства, когда появились со­ ment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N. Engl. J. Med., 1999,
общения, что их применение повышает риск стриктур 340:1398-1405.
толстой кишки у больных муковисцидозом. Pullan, R.D., Rhodes, J., Ganesh, S., Mani, V., Morris, J.S., Willi­
Октреотид (см. выше и гл. 38) способен уменьшить ams, G.T., Newcombe, R.G., Russell, M.A.H., Feyerabend, C., Tho­
стойкую боль при хроническом панкреатите — очевид­ mas, G.A.O., and Sawe, U. Transdermal nicotine for active ulcerative co­
но, за счет подавления секреции поджелудочной железы litis. N. Engl. J. Med., 1994, 330:811-815.
Rutgeerts, P., D’Haens, G., Targan, S., Vasiliauskas, E., Hanauer, S.B.,
и независимого действия на висцеральную чувствитель­ Present, D.H., Mayer, L., Van Hogezand, R.A., Braakman, Т., DeWoo-
ность (Jenkins and Berein, 1995; Uhl et al., 1999). Возмож­ dy, K.L., Schaible, T.F., and van Deventer, S.J. Efficacy and safety of ret­
но, в будущем будут использовать блокаторы холецисто- reatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to mainta­
кининовых рецепторов. in remission in Crohn’s disease. Gastroenterology, 1999, 117:761—769.
Sands, B.E., Bank, S., Sninsky, C.A., Robinson, М., Katz, S., Single­
ton, J.W., Miner, P.B., Safdi, M.A., Galandiuk, S., Hanauer, S.B., Vari-
Перспективы lek, G.W., Buchman, A.L., Rodgers, V.D., Salzberg, B., Cai, B., Loewy, J.,
DeBruin, M.F., Rogge, H., Shapiro, М., and Schwertschlag, U.S. Preli­
Накапливаются новые данные по патогенезу поноса, minary evaluation of safety and activity of recombinant human interleukin
особенно при хронических воспалительных заболевани­ 11 in patients with active Crohn’s disease. Gastroenterology, 1999a, 117:
ях толстой кишки. Эти данные и основанный на них ра­ 58-64.
циональный подход к поиску новых препаратов позво­ Taigan, S.R., Hanauer, S.B., van Deventer, S.J., Mayer, L., Present, D.H.,

лили разработать новые методы лечения. В будущем ме­ Braakman, Т., De Woody, K.L., Schaible, T.F., and Rutgeerts, P.J. A short­
дикаментозное лечение сможет устранить большинство term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor
a for Crohn’s disease. Crohn’s Disease cA2 Study Group. N. Engl. J.
симптомов этих болезней, хотя остаются нерешенными Med., 1997,337:1029-1035.
такие важные вопросы, как долгосрочная безопасность van Deventer, S.J., Elson, C.O., and Fedorak, R.N. Multiple doses of
иммуномодуляторов и профилактика фиброза и злока­ intravenous interleukin 10 in steroid-refractory Crohn’s disease. Crohn’s
чественных новообразований на фоне хронического вос­ Disease Study Group. Gastroenterology, 1997, 113:383-389.
паления. Успехи в лечении запора не столь велики: это van Dullemen, H.M., van Deventer, S.J., Hommes, D.W., Bijl, H.A.,
отражает недостаточную изученность моторики толстой Jansen, J., Tytgat, G.N., and Woody, J. Treatment of Crohn’s disease with
anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2). Gastro­
кишки в норме и при патологии, и, несмотря на разра­ enterology, 1995, 109:129—135.
ботку более эффективных слабительных, специфической
терапии для большинства сложных случаев пока нет. Ле­ Книги и обзорные статьи
чение других болезней, описанных в настоящей главе, Allgayer, Н. Sulfasalazine and 5-ASA compounds. Gastroenterol. Clin.
также оставляет желать лучшего. Лапароскопическая хо- North Am., 1992, 21:643-658.
лецистэктомия снизила интерес к средствам для раство­ Beglinger, C., and Drewe, J. Somatostatin and octreotide: physiological
 Антидиарейные и слабительные средства________________ 813
background and pharmacological application. Digestion, 1999, 60(suppl
2):2—8.
Broughton, G. II. Chenodeoxycholate: the bile acid. The drug. A revi­rin for severe ulcerative colitis: a user’s guide. Am. J. Gastroenterol., 1997.
ew. Am. J. Med. Sci., 1994, 307:54-63. 92:1424-1428.
Camma, C., Giuta, М., Rosselli, М., and Cottone, M. Mesalamine in Kreek, M.J. Constipation syndromes. In, A Pharmacologic Approach
the maintenance treatment of Crohn’s disease: a meta-analysis adjusted to Gastrointestinal Disorders. (Lewis, J.H., ed.) Baltimore, Williams &
for confounding variables. Gastroenterology, 1997, 113:1465-1473. Wilkins, 1994, pp. 179-208.
Daugherty, L.M. Loperamide hydrochloride. Am. Pharm., 1990, NS30: Lofberg, R. New steroids for inflammatoiy bowel disease. Inflamm. Bo­
45-48. wel. Dis., 1995,1:135-141.
DiJoseph, J.F., Taylor, J.A., and Mir, G.N. Alpha-2 receptors in the Matheson, A.J., and Noble, S. Racecadotril. Drugs, 2000,59:829—835.
gastrointestinal system: a new therapeutic approach. Life Sci., 1984, 35: Muller-Lissner, S.A. Adverse effects of laxatives: fact and fiction. Phar­
1031-1042. macology, 1993,47(suppl 1): 138-145.
Forsmark, C.E., and Toskes, P.P. Treatment of chronic pancreatitis. Prakash,
In, A., and Markham, A. Oral delayed release mesalazine: a revi­
Therapy of Digestive Disorders: A Companion to Sleisenger and Fordt- ew of its use in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Drugs, 1999, 57:
ran’s Gastrointestinal and Liver Disease. (Wolfe, M.M., and Cohen, S., 383-408.
eds.) Philadelphia, Saunders, 2000, pp. 235—245. Sands, B.E. Novel therapies for inflammatory bowel disease. Gastroen­
Fried, M. Octreotide in the treatment of refractory diarrhea. Digestion,
terol. Clin. North Am., 1999b, 28:323-351.
1999,60(suppl 2):42—46. Sands, B.E. Therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterology'.
Izzo, A.A., Gaginella, T.S., Mascolo, N., and Capasso, F. Recent fin­2000, 118:S68-S82.
Schiller, L.R. Review article: anti-diarrhoeal pharmacology and thera­
dings on the mode of action of laxatives: the role of platelet activating fac­
tor and nitric oxide. Trends Pharmacol. Sci., 1998, 19:403—405. peutics. Aliment. Pharmacol. Ther., 1995, 9:87-106.
Jenkins, S.A., and Berein, A. Review article: the relative effectiveness Sellin,
of J.H. Intestinal elecrocyte absorption and secretion. In, Gastro­
intestinal Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management,5th ed. (Slei­
somatostatin and octreotide therapy in pancreatic disease. Aliment. Phar­
macol. Ther., 1995,9:349—361. senger, M.H., and Fordtran, J.S., eds.) Philadelphia, Saunders, 1993, pp.
Korman, L.Y. Secretory and miscellaneous noninfectious diarrhea.954-976.
In,
A Pharmacologic Approach to Gastrointestinal Disorders. (Lewis, J.H., Uhl, W., Anghelacopoulos, S.E., Friess, H., and Buchler, M.W. The
ed.) Baltimore, Williams & Wilkins, 1994, pp. 281-291. role of octreotide and somatostatin in acute and chronic pancreatitis. Di­
gestion, 1999,60(suppl 2):23—31.
Kornbluth, A., Present, D.H., Lichtiger, S., and Hanauer, S. Cyclospo­
 ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ

А
Абеталипопротеидемия 753, 758 миногликозиды, лекарственные взаи­ при гипертрофической кардиомио­
Абциксимаб 666 модействия 595 патии 663
АДГ Аминофеназон 553 при инфаркте миокарда 663
в ЦНС 616 Аминофиллин 574, 575, 577 при мигрени 663
действие лекарственных средств 612, Амиодарон 737—738 при нарушениях мозгового крово­
616 дозы 735 обращения 663
действие на ЖКТ, матку, агрегацию лекарственные взаимодействия 708, 744 при нарушениях ритма сердца 731—
тромбоцитов и гликогенолиз 616 механизм действия 730 732
действие на почки 615—616 побочные эффекты 723 при почечной недостаточности 663
действие на свертывание крови 616 применение при преждевременных родах 663
действие на сердечно-сосудистую сис­ при нарушениях ритма сердца 726, при сердечной недостаточности
тему 616 734 687-688, 703
препараты 618—620 при сердечной недостаточности при стенокардии 662—663, 664—666
регуляция синтеза и секреции 611— 710-711 фармакокинетика 662
612 фармакокинетика 735 химические свойства 657
рецепторы 613—616, 618—619 Амлодипин 660, 662, 663, 664, 665, 688, эффекты 657—661
блокаторы 608—610 699, 703 Антациды 782—783
стимуляторы 607—608 структура 658 лекарственные взаимодействия 639,708
синдром гиперсекреции 618 эффекты 658 Антиаритмические средства
синтез 610 Амоксициллин, для уничтожения антагонисты кальция 731—732
структура 607 Helicobacter pylori 785 p-адреноблокаторы 732—733
хранение и секреция 610 Ампироксикам 553 блокаторы быстрых натриевых кана­
эволюция 607 Ампициллин, лекарственные взаимо­ лов 729-731
Аденозин 734—737 действия 559 блокаторы калиевых каналов 731
дозы 735 Амринон 699, 710, 714 классификация 729—733
фармакокинетика 735 Амфотерицин В, лекарственные взаимо­ конформационная избирательность
Азапропазон 554—555 действия 595,598, 744 728-729
Азатиоприн Анандамид 523 механизмы действия 726—733
лекарственные взаимодействия 559 Анафилактический шок 531, 620 побочные эффекты 731
при ревматоидном артрите 557 Анафилатоксины 505 Антидигоксин 710, 723, 743
при хронических воспалительных за­ Ангиотензиназы 627 Антикоагулянты непрямые, лекарствен­
болеваниях кишечника 806, 809 Ангиотензиновые рецепторы 627—629 ные взаимодействия 766
Азеластин 509, 510 АТ,-рецепторы 627—628 Апротинин 516
Азосемид 592, 593 передача сигнала 628—629 АПФ 626-627
Аквапорины 604—605, 612, 614, 617 АТ2-рецепторы 628 ген 626—627
Акривастин 509 передача сигнала 629 механизм действия 626
Акромегалия 801 блокаторы 639—643, 689—690 синтез и секреция 626
АКТГ, секреция история изучения 623, 639—640 структура 626
влияние АДГ 608, 610 побочные эффекты 643 Аргинин-конопрессин 608
влияние простагландинов 525 применение 642—643, 701—702 Артериальная гипертония
Активаторы калиевых каналов 666 эффекты 640—642 генотерапия 644
Алацеприл 632 локализация 627—628 злокачественная 672
Аликафорсен 810 передача сигнала 628—629 лечение
Аллергические реакции немедленного Ангиотензиноген 626 а-адреноблокаторы 682
типа 504 история изучения 623 антагонисты кальция 687—689
Аллергический ринит 578 концентрация в плазме 626 p-адреноблокаторы 681 —682
Аллопуринол 558—560 синтез и секреция 626, 627 блокаторы а,- и (3-адренорецепто-
лекарственные взаимодействия 639 структура 626 ров 682—683
Алопеция 685 Ангиотензины 627 блокаторы ангиотензиновых рецеп­
Алосетрон 797, 801 история изучения 623 торов 689—690
Алпростадил 528 механизм действия 623 вазодилататоры 683—687
Альдостерон регуляция секреции АДГ 612 диуретики 673—676
в патогенезе сердечной недостаточно­ синтез 623, 627 ингибиторы АПФ 635—636, 689
сти 698 структура 623 немедикаментозное 690—691
механизм действия 600—602 эффекты 627, 629—632 принципы 672—673
регуляция секреции 630 Аннексины 523 средства, блокирующие симпатоад­
Альфа-адреноблокаторы, при артери­ Антагонисты кальция 657—663 реналовую систему 676—681
альной гипертонии 682 группы 657 определение 672
Альфа, -антитрипсина недостаточность история изучения 657 прогноз 672
578 лекарственные взаимодействия 781 распространенность 672
Амил нитрит 651, 652 механизм действия 661 —662 Аспирин
Амилорид 598—600 побочные эффекты 662, 688 лекарственные взаимодействия 544
при артериальной гипертонии 674 применение механизм действия 536
при нефрогенном несахарном диабете при болезни Рейно 663 непереносимость 539, 545
617 при гипертонической болезни 687— побочные эффекты
при сердечной недостаточности 697 689 на ЖКТ 541

У-1
Предметный указатель У-2
урикозурический 541 Бетанехол 789 ВОЗ раствор 799
применение Бецольда—Яриша рефлекс 653 Волчанка дискоидная красная 556
в качестве антиагреганта 544 Бисакодил 803, 805 Волчаночный синдром
при ревматоидном артрите 543 Бисопролол 704, 705 гидралазин 684
при сердечной недостаточности 710 Битолтерол 569 инфликсимаб 810
при стенокардии 666 Боль 535 метилдофа 678
у беременных 542 калликреин-кининовая система 515 прокаинамид 742
Аспирин/фенацетин/кофеин 539 эйкозаноиды 525 сульфасалазин 807
Астемизол 510 Бородавки 542 хинидин 746
Атенолол, при ИБС 663, 664 Брадикинин Волюморецепторы 612
Атеросклероз роль в действии блокаторов АТ,-ре­ Воспаление 534—535
патогенез 757 цепторов 516 калликреин-кининовая система 515
распространенность 754 роль в действии ингибиторов АПФ Галлопамил 657, 666
Атония желудка 793 516, 632,700 Галоперидол, побочные эффекты 612
Аттапулгит 800 Бретилия тозилат 726, 730, 734, 735, Гастрин 777
Аутакоиды 502 738-739 Гастринома 786
Ахалазия кардии 793 Бромфенирамин 509 Гастрит
Ацебутолол 732 Бронхиальная астма 566—579 атрофический 786
Ацетазоламид лечение 568—577 геморрагический 618
лекарственные взаимодействия 590 антагонисты лейкотриенов 571—572 лечение 782
механизм действия 587—589 р2-адреностимуляторы 568—570 патогенез 785
побочные эффекты 590 глюкокортикоиды 570—571 эрозивный 541
применение ингаляции 568 Гемофилии 619
в офтальмологии 590 кромолин и недокромил 572—573 Гемфиброзил 768—770
при горной болезни 590 стационарное 577 лекарственные взаимодействия 764
при метаболическом алкалозе 590 теофиллин 573—576 Гепарин
при отеках 590 М-холиноблокаторы 576 при стенокардии 666
при семейном периодическом пара­ неотложная помощь 577 при хронических воспалительных за­
личе 590 патогенез 567—568 болеваниях кишечника 810
структура 587, 589 у беременных и кормящих 577 Геторейд 799
фармакокинетика 589, 590 у детей 576—577 Гидралазин
химические свойства 587 Будесонид 570, 571, 578, 809 механизм действия 683
эффекты 589—590 Буметанид 592, 593, 594, 595, 696-697 побочные эффекты 683—684, 703
Ацетанилид 545 Буримамид 512 применение
Ацетилцистеин 546, 556, 702 Буспирон, при синдроме раздраженной при артериальной гипертонии 684
Баклофен 792 кишки 797 при привыкании к нитратам 654
Балсалазид 808 Буторфанол 612 при сердечной недостаточности
Барорецепторы 612 Вазелиновое масло 805 637, 698, 702-703
Бартера синдром 527, 537—538, 594 Вазопрессин 618—620 у беременных 684
Безафибрат 768, 769, 770 Вазотоцины 608 структура 683
Беклометазон 570, 571, 577, 578, 809 Валсартан 640—641, 642, 689 фармакокинетика 683
Белки SREBP 753, 761-762, 769 Ванкомицин, побочные эффекты 505 эффекты 683
Белок—переносчик триглицеридов мик- Вапипрост 526 Гидрокортизон, при хронических воспа­
росомальный 750, 752—753 Вапреотид 801 лительных заболеваниях кишечни­
ингибиторы 770 Варфарин, лекарственные взаимодейст­ ка 808-809
Белок—переносчик эфиров холестерина вия 544, 551,781 Гидроксизин 509, 511, 512, 796
754 Вегетативная нервная система 788—789 Гидроксихлорохин 544, 557
Беназеприл 634, 689 Верапамил Гидрофлуметиазид 597
структура 633 дозы и пути введения 735 Г идрохлортиазид
Бендрофлуметиазид 597 история изучения 657 побочные эффекты 675
Бензбромарон 562 лекарственные взаимодействия 663, при артериальной гипертонии 673—
Бепридил 658, 660, 661, 662, 708, 731, 732 666, 688, 708, 744, 747, 766 674, 676, 690
Берберин 801 механизм действия 660, 730 при ИБС 654
Беременность, прерывание, простаглан­ побочные эффекты 660, 662, 732, 801 структура 597
дины 528 применение фармакокинетика 597
Бернетта синдром 783 при гипертрофической кардиомио- Гиперальдостеронизм 537, 602, 635, 676,
Бета-адреноблокаторы патии 663 802
лекарственные взаимодействия 682, при инфаркте миокарда 663 Г иперлипопротеидемия
708 при мигрени 663 определение 750
механизм действия 681 при нарушениях ритма сердца 665, принципы лечения 755—760
побочные эффекты 682 723, 726, 732, 733,734,735 причины 750
применение при сердечной недостаточности 665 Гиперпролактинемия лекарственная 678
при артериальной гипертонии 681— при стенокардии 665 Гипертриглицеридемия 750, 759, 762,
682 структура 658 763, 766, 768, 769,770
при нарушениях ритма сердца 732— фармакокинетика 662, 735 Гиперхиломикронемия 769
733 эффекты 658, 661 Гиперхолестеринемия семейная 753, 762
при сердечной недостаточности Веснаринон 710 Гипобеталипопротеидемия семейная 758
703-705 Вещество Р 535 Гиполипидемические средства
при стенокардии 663—666 Винкристин 612 ингибиторы ацил-КоА-холесте-
эффекты 681 Висмут 783, 785, 800 рин-ацилтрансферазы 771
Бета-адреностимуляторы, при бронхи­ Витамин D, лекарственные взаимодей­ ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
альной астме 568—570 ствия 598, 745 760-765
У-3
история изучения 760—761
клинические испытания 755
лекарственные взаимодействия 766
механизм действия 761—762
побочные эффекты 764
применение 763, 764—765
у беременных 764
фармакокинетика 763—764
химические свойства 761
экспериментальные 770
эффекты 762—763
ингибиторы микросомального белка —
переносчика триглицеридов 770
интенсивная гиполипидемическая те­
рапия 758
клинические испытания 755
показания 750, 755—757
при сахарном диабете 759
Гипоосмолярный диализный синдром
592
Гипоталамус, секреция АДГ и окситоци-
на 610-612
Г ипотиреоз
вызванный амиодароном 738
вызванный нитропруссидом натрия
686
дислипопротеидемия 757
дозы дигоксина 744
Гирсутизм 602
Гирудин 619
при стенокардии 666
Гистамин 502—507
в ЦНС 505
высвобождение 504—505
история изучения 502—503
катаболизм 504
отравление 506
при бронхиальной астме 567—568
применение
в диагностике бронхиальной астмы
507
при кожных аллергических пробах
507
рецепторы
Н,-рецепторы 507
Н2-рецепторы 507
Н3-рецепторы 512
синтез и накопление 503—504
содержание в тканях 503
химические свойства 503
шок 506
эффекты 567
воспаление и аллергия 504—505
гладкие мышцы внутренних орга­
нов 506—507
желудочная секреция 505, 777
нервные окончания 507
сердечно-сосудистая система 506
Гладкие мышцы, физиология 657—660
Глицерин
в качестве осмотического диуретика
590-592
в качестве слабительного 804
Гломерулонефрит 598, 684
Глюкокортикоиды
лекарственные взаимодействия 598
побочные эффекты 571
применение
при бронхиальной астме 570—571
при неспецифическом язвенном
колите и болезни Крона 808—
809
Предметный указатель
Гранисетрон 793—795, 797 при сердечной недостаточности
Гризеофульвин 558 696-697
Гуанабенз 672, 678—679 побочные эффекты 698
Гуанадрел 679—680 применение
Гуанфацин 672, 678—679 при отеках 603—604
Дексаметазон, при тошноте и рвоте 795, при сердечной недостаточности
796 711-712
Демеклоциклин рефрактерность 697—698
побочные эффекты 616, 617 тиазидные 596—598
при синдроме гиперсекреции АДГ 618 лекарственные взаимодействия 595,
Десланозид 707 766
Десмопрессин 618—620 побочные эффекты 618, 674—675
действие на свертывание крови 616 при артериальной гипертонии 673—
структура 608 676
Дефибрилляция электрическая 725 при несахарном диабете 617
Диабет несахарный 616—618 при сердечной недостаточности 697
вызванный литием 600 у беременных и кормящих 675
нефрогенный 617—618 дозы и пути введения 509
лечение 598 побочные эффекты 508, 511
центральный 610, 612, 617 применение
лечение 608 при бессоннице 512
Диазоксид 598, 686—687 при лекарственных экстрапирамид-
Диарея путешественников 800, 801 ных нарушениях 512
Дигитоксин 705, 710, 735, 743, 744, 745, при паркинсонизме 512
747 при рвоте 795, 796
Дигоксин при укачивании 508
дозы 735 фармакокинетика 509, 510
лекарственные взаимодействия 639, Дифеноксилат/атропин 801
708, 744,747 Дифлунизал 540, 543, 545
при сердечной недостаточности 708— Добутамин, при сердечной недостаточ­
709 ности 712—714
структура 744 Доксазозин 682, 699
фармакокинетика 707, 735, 743—744 Доксепин
Дизопирамид 708, 723, 730, 734, 735, 739 дозы и пути введения 509
Диклофенак 549, 550 механизм действия 510
Диклофенамид 587, 589 побочные эффекты 510
Дилтиазем при хронической крапивнице 510, 511
лекарственные взаимодействия 663, фармакокинетика 509
666, 708,744 Докузаты 803, 804
механизм действия 660, 730 Доласетрон 793—795
побочные эффекты 662, 688, 732 Домперидон 789—790, 793, 795
применение Дорназа а 578
при болезни Рейно 663 Дофамин, при сердечной недостаточно­
при инфаркте миокарда 663 сти 714
при нарушениях ритма сердца 662, Дофетилид 730, 735
665, 723, 732, 733,734,735 Дроксикам 553
при стенокардии 665 Дронабинол 794, 795, 796
структура 658 Желчные кислоты 810—811
эффекты 658, 661, 662 ЖКТ
Дименгидринат всасывание 799
дозы и пути введения 509 желудочная секреция 777—778, 781
фармакокинетика 509 моторика 788—789
Димеркапрол 556 лечение нарушений 792
Динопростон 528 Запор 802
Дипиридамол 653, 737 клизмы 805—806
Дисбеталипопротеидемия семейная 752, Зафирлукаст
753 механизм действия 526, 572
Дислипопротеидемия вторичная 757 побочные эффекты 572
диабетическая 759 при бронхиальной астме 572
Диспепсия неязвенная 786 структура 571
Дисульфирам, лекарственные взаимо­ фармакокинетика 571
действия 780 Зилеутон 522, 539, 572
Диуретики побочные эффекты 572
ингибиторы карбоангидразы 587— при бронхиальной астме 572
590 структура 571
калийсберегающие 598—602 фармакокинетика 571
при сердечной недостаточности 697 Золлингера—Эллисона синдром 786
классификация 587 Золота препараты 555—557
лекарственные взаимодействия 676 Зофеноприл 632, 637
осмотические средства 590—592 Ибопамин 710
петлевые 592—596 ИБС 757
лекарственные взаимодействия 598 лечение 664—666
Предметный указатель У-4
генотерапия 667 амиодарон 737 при несахарном диабете 617
факторы риска 754—755, 756 антагонисты кальция 663, 688 Карбахол 789
формы 649 аспирин 666 Карбеноксолон 783
эквивалент 756 p-адреноблокаторы 664, 732 Карбиноксамин 509
Ибупрофен 550, 551 гепарин 666 Карведилол 699
И бутил ид 723, 730, 734, 735, 739-740 гирудин 666 побочные эффекты 683
Изопреналин ингибиторы АПФ 636—638, 701 применение
побочные эффекты 723 лидокаин 740 при привыкании к нитроглицерину
применение нитраты 657 654
при аритмиях 726 нитропруссид натрия 686 при сердечной недостаточности
при бронхиальной астме 577 гиполипидемические средства 755, 683, 704-705
при сердечной недостаточности 699 758,768 фармакокинетика 683
Изопростаны 522 Инфликсимаб 806, 809—810 Кардиоверсия электрическая 725
Изосорбид 590—592 Ионные каналы Кардиомиопатия
Изосорбида динитрат 651, 652, 654, 655, быстрые натриевые 719 гипертрофическая 694
656, 698, 699, 702 калиевые 721 антагонисты кальция 663, 665, 687—
Изосорбида мононитрат 652, 654, 655 аномального выпрямления 718—719 688
Иммунодепрессанты, при хронических кратковременного выходящего тока бретилия тозилат 734
воспалительных заболеваниях ки­ 719 нитраты 665
шечника 809 медленные кальциевые 661—662, дилатационная, p-адреноблокаторы
Импромидин 512 719-720, 721 703-705
Ингаляционная терапия натриевые, чувствительные к амило- ишемическая 694
ингалятор-дозатор 568 риду 599—600 антагонисты кальция 703
при бронхиальной астме 568 Ипратропия бромид, при бронхиальной p-адреноблокаторы 703—705
распылитель ингаляционных раство­ астме 576 Кармеллоза 800
ров 568 Ипратропия бромид/сальбутамол 576 Карпрофен 551
Ингибиторы АПФ Ипратропия бромид/фенотерол 576 Карциноид 505, 801
группы 632—633 Ирбесартан 640—641, 642, 689 Касла фактор 505
история изучения 632 Исрадипин 658, 660—661, 662, 663, 688 Касторовое масло 805
лекарственные взаимодействия 639 Итраконазол, лекарственные взаимо­ Кахаля интерстициальные клетки 788
механизм действия 632 действия 744, 764,790 Квинке отек
побочные эффекты 638—639 Ишемия миокарда безболевая 650 аспирин 539
применение 635—638 Калликреин-кининовая система 512—517 блокаторы ангиотензиновых рецепто­
при артериальной гипертонии 635— аллергический ринит 515 ров 643
636 боль 515 ингибиторы АПФ 516, 639, 689, 701
при ИБС 666-667 бронхиальная астма 515 кромолин и недокромил 573
при инфаркте миокарда 636—638, воспаление 515 лечение 511
701 гематоэнцефалический барьер 516 напроксен 552
при почечном склеродермическом история изучения 512—513 наследственный 514, 515
кризе 638 калликреины 513—514 Келлин 572
при сердечной недостаточности кининовые рецепторы 514—515 Кетансерин 682
636,701 кининогены 514 Кетоконазол, лекарственные взаимодей­
при ХПН 638 кишечник 516 ствия 782, 790, 794
профилактика острых нарушений половая система 516 Кетопрофен 550, 552
кровообращения 638 почки 516 лекарственные взаимодействия 544, 561
у беременных 639 сердечно-сосудистая система 515—516 Кеторолак 549—550
эффекты 632 синтез и метаболизм кининов 513, 514 Кинины, определение 512—513
Ингибиторы вазопептидаз 643 В2-блокаторы 517 Кларитромицин
Ингибиторы протеазы ВИЧ, лекарст­ В2-стимуляторы 517 лекарственные взаимодействия 790
венные взаимодействия 790 Кальций, экскреция 587 применение, для стимуляции мотори­
Индапамид 597, 598 Кальцитониноподобный пептид 535 ки ЖКТ 791
Индинавир, лекарственные взаимодей­ Кандесартан 640—641, 642, 643, 689, 702 Клемастин 509
ствия 790 Кандидоз Клетчатка 803
Индобуфен 551 лекарственный 571, 578 при запоре 803—804
Индометацин 546—547 ротоглотки 570 Клобенпропит 512
лекарственные взаимодействия 544, Канреноат калия 601, 602 Клонидин
561,682 Канренон 601, 602, 697 пластыри 679
применение Каолин/пектин 708, 800 побочные эффекты 679
для ускорения закрытия артериаль­ Капсаицин, лекарственные взаимодей­ применение
ного протока 537 ствия 639 при артериальной гипертонии 678—
при нефрогенном несахарном диа­ Каптоприл 632, 633—634, 637 679
бете 618 история изучения 632 при поносе на фоне диабетической
усиление действия АДГ 616 лекарственные взаимодействия 708 вегетативной нейропатии 801
Инсулин, лекарственные взаимодейст­ побочные эффекты 639 супрессивная проба 679
вия 598 при диабетической нефропатии 638 Клопидогрель 656, 710
Интегрины 534, 810 при почечном склеродермическом Клофибрат 768—770
Интерлейкины кризе 638 лекарственные взаимодействия 561
при боли 535 при сердечной недостаточности 701 побочные эффекты 618
при воспалении 534—535 структура 633 при несахарном диабете 617
при лихорадке 535—536 Карбамазепин Кодеин, лекарственные взаимодействия
Инфалит 799 лекарственные взаимодействия 781 747
Инфаркт миокарда побочные эффекты 618 Колесевелам 763, 765—767
У-5 Предметный указатель

Колестипол 765—767 механизм действия 729, 730, 740 Метилэргометрин, проба 628
дозы 766—767 побочные эффекты 740 Метирозин 681
лекарственные взаимодействия 766 применение Метоклопрамид 790—791
механизм действия 765—766 при гликозидной интоксикации 709 механизм действия 789—790, 791, 803
побочные эффекты 766 при инфаркте миокарда 740 побочные эффекты 791
препараты 766—767 при нарушениях ритма сердца 726, применение 791, 792, 793, 794, 795—
при гиперлипопротеидемии 763, 765— 740-741 796
767 структура 740 структура 790—791
химические свойства 765 фармакокинетика 735, 740—741 фармакокинетика 791
Колит Лидофлазин 657 Метолазон 597, 598, 674, 698
коллагеновый 806 Лизин-конопрессин 608 Метопролол, при стенокардии 663
лимфоцитарный 806 Лизиноприл 634, 637, 666, 689, 701 Метотрексат
Колтерол 569 структура 633 лекарственные взаимодействия 540,
Колхицин 557—558 Лимфома 544, 554, 561
Компактин 761 аллопуринол 559 применение
Контрацептивы В-клеточная желудка 785 для прерывания беременности 528
пероральные MALT-лимфома желудка 785 при болезни Крона 806, 809
лекарственные взаимодействия 575 Липопротеидлипаза 751, 752, 753, 769 при ревматоидном артрите 557
побочные эффекты 626, 757 дефект 752 Метронидазол
постимплантационные 528 Липопротеиды плазмы лекарственные взаимодействия 781
Кора крушины 803, 805 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы применение
Кортикол иберин 610 761-762 при хронических воспалительных
Кофеин липидный профиль 756 заболеваниях кишечника 806,
источники 573—574 липопротеид(а) 754 809
лекарственные взаимодействия 781 ЛПВП 753-754 уничтожение Helicobacter pylori 785
побочные эффекты 575—576 ЛПНП 753 Миансерин 797
при апноэ недоношенных 576 ЛПОНП 752-753 Мибефрадил 662, 666, 703, 721
структура 574 ЛППП 751,752, 753, 762 Мигрень 663, 665
фармакокинетика 575 метаболизм 750—754 Мигрирующий миоэлектрический ком­
химические свойства 574 тиазидные диуретики 675 плекс 788
Крапивница хиломикроны 750—752 Мигрирующий моторный комплекс 788
пигментная 505 остаточные компоненты 752 Мизопростол 528, 538, 550, 781—782,
солнечная 505 Липрессин 608, 618—620 785,786,793,805
холинергическая 505 Литий Микофенол овая кислота 809
холодовая 505 лекарственные взаимодействия 595, Милринон 699, 703, 710, 712, 714
хроническая 510, 511 598,639 Миноксидил 684—685
Кривая давления—натрийуреза 631 побочные эффекты 616 Мифепристон 528
Кромакалим 666 Лихорадка 535—536 Множественных метаболических нару­
Кромолин 572—573, 577, 578 Локсиглумид 792, 797 шений синдром 759
Лабеталол, при артериальной гиперто­ Лоперамид 800—801 Молекулы адгезии 534
нии 682—683 Лоратадин 508, 509, 510, 511 Молсидомин 666
Лайелла синдром 807 Лорноксикам 553 Мометазон 570, 578
Лактулоза 803, 804 Лосартан 627, 640-641, 642, 643, 689, 702 Монтелукаст
Ланреотид 801 Лузитропный эффект 653, 661 механизм действия 526, 572
Лансопразол 778—780, 784, 785 Магалдрат 782 побочные эффекты 572
Левалбутерол 569 Магния соли 803 при бронхиальной астме 572
Левокабастин 509, 511 при нарушениях ритма сердца 741 структура 571
Левосульпирид 790 Маннитол 590—592, 804 фармакокинетика 571
Левотироксин, лекарственные взаимо­ Мастопаран 505 Морацизин 730, 735, 741
действия 708, 766 Мастоцитоз 504, 505, 537, 539, 573 Мотилин 791—792
Лейкоз Мевинолин 761 Мочевина
аллопуринол 559 Меклозин 509, 511,512 в качестве осмотического диуретика
гистамин 505 Мексилетин 730, 731, 734, 735, 741, 745 590-592
Лейкотриены Мелоксикам 553 переносчик 614
антагонисты 571—572 Мепирамин Моэксиприл 633, 635, 689
группы 522 дозы и пути введения 509 Музолимин 592, 593
история изучения 571 фармакокинетика 509 Муковисцидоз 812
рецепторы 526 Меркаптопурин лечение 578, 600
блокаторы 526 лекарственные взаимодействия 558, профилактика истощения 811
синтез 522 559 Набуметон 553
эффекты 567 при хронических воспалительных за­ Налоксон, как слабительное 803
боль 525 болеваниях кишечника 806, 809 Напроксен 550, 552
воспаление и аллергия 527—528 Месалазин 544, 806—807, 808 лекарственные взаимодействия 544,
дыхательные пути 524, 527 Метазоламид 587, 589 561
ЖКТ 525 Метамизол 553—554, 557 Наркотические анальгетики, побочные
кровь 524 Метенамин 590, 598 эффекты 618
сердечно-сосудистая система 524 Метиклотиазид 597 Нарушения ритма сердца 722—726
Лейпрорелин 797 Метилдофа 676—678 АВ-узловые экстрасистолы 725
Лефлуномид 557 Метилпреднизолон, при бронхиальной диагностика 724—726
Лиддла синдром 600 астме 577 желудочковая тахикардия 723, 726
Лидокаин 740—741 Метилсалицилат 542, 544 желудочковые экстрасистолы 725
дозы 735 Метилцеллюлоза 803 лекарственные 723
Предметный указатель
мерцательная аритмия 723, 724, 725, Нитроглицерин
726
наджелудочковая тахикардия 725
пароксизмальная 724
патогенез 722—724
предсердная тахикардия 723, 725
предсердные экстрасистолы 725
принципы лечения 724—726, 733—734
синусовая брадикардия 723
синусовая тахикардия 723
трепетание предсердий 723, 725
фибрилляция желудочков 723, 724,
726
Натрийуретические гормоны 715
Недержание кала 800
Недержание мочи, лечение, десмопрес­
син 619
Недокромил 572—573, 577
Нейрогипофиз 610—612
Нейролептики
бутирофеноны 795
фенотиазины
побочные эффекты 618
при рвоте 795
Нейрофизин 610, 611, 617
Неомицин 708, 767
Нервная анорексия 802
Нернста уравнение 718
Несиритид 715
Нефазодон
лекарственные взаимодействия 764,
790
побочные эффекты 764
Нефрит интерстициальный 539, 541,
590, 600, 696,697
Нефропатия анальгетическая 539
Низатидин 780—781
структура 780
Никардипин 660, 661, 688
структура 659
эффекты 659
Никорандил 666
Никотин, при хронических воспали­
тельных заболеваниях кишечника
810
Никотиновая кислота 767—768
влияние на содержание липопротеи­
дов 767
механизм действия 767
побочные эффекты 767—768
при гиперлипопротеидемии 763, 767—
768
у беременных 768
фармакокинетика 767
Нимесулид 555
Нимодипин 659, 660—661, 662, 663
Нисолдипин 659, 660—661, 662
Нитраты 651—657
история изучения 651
лекарственные взаимодействия 655—
656
механизм действия 653—654
побочные эффекты 655—656
привыкание 654—655
применение
при инфаркте миокарда 657
при сердечной недостаточности 702
при стенокардии 656, 664—666
фармакокинетика 654
химические свойства 651
эффекты 651—653
Нитрендипин 666, 708
история изучения 651
лекарственные взаимодействия 655
механизм действия 651—653
привыкание 654—655
применение
при инфаркте миокарда 657
при сердечной недостаточности
702,712
при стенокардии 656
пути введения
аэрозоль под язык 652
в/в 652, 657
защечные таблетки 652, 656
капсулы длительного действия 652
пластыри и мази 652, 656
таблетки для приема под язык 656
структура 651
фармакокинетика 654
химические свойства 651
Нитропруссид натрия
история изучения 685
механизм действия 686, 702
побочные эффекты 686, 712
применение
при гипертонической болезни 686,
688
при отмене клонидина 679
при сердечной недостаточности 712
структура 685
фармакокинетика 686
эффекты 686
Нифедипин 660
лекарственные взаимодействия 708
механизм действия 660
побочные эффекты 662, 663, 688, 801
применение
при болезни Рейно 663
при гипертонической болезни 688
при преждевременных родах 663
при сердечной недостаточности 699
при стенокардии 663, 664—665
структура 659
эффекты 659, 661
НПВС
история изучения 534
лекарственные взаимодействия 595
механизм действия 534, 536—537
непереносимость 539
побочные эффекты 538—539
применение 537—538
выбор препарата 539—540
для профилактики рака толстой
кишки 538
для ускорения закрытия артериаль­
ного протока 537
при альгоменорее 537
при боли 537
при воспалительных заболеваниях
опорно-двигательного аппара­
та 537
при лихорадке 537
при паранеопластической гипер-
кальциемии 537
при синдроме Бартера 537—538
при системном мастоцитозе 537
у беременных 540
у детей 539
Оксапрозин 550, 552
Окситоцин
побочные эффекты 619
рецепторы 608
У-6
секреция 610
структура 607
Оксифенбутазон 553
Октреотид
ацетат в рассасывающихся микросфе­
рах 801
при демпинг-синдроме 801
при карциноидном синдроме 801
при кровотечении из варикозных вен
801
при нарушениях моторики ЖКТ 792
при поносе на фоне гормонально-ак­
тивных опухолей 801
при синдроме раздраженной кишки
797
при хроническом панкреатите 812
Олеандомицин 791
Олсалазин 544, 808
Омапатрилат 715
Омепразол 708, 778—780, 784, 785
Ондансетрон 791, 793—795
Опий 801
ОПН, определение и типы 591
Орципреналин 569, 570
Осмоляльность плазмы, регуляция 611—
612
Осморецепторный комплекс 612
Остеокальцин 571
Остеопороз, вызванный глюкокорти-
коидами 571
Отеки 602—603
лечение 603—604
Отек легких 595
Отруби 708, 803
Панкреатин 811—812
Панкреатит хронический 811—812
Панкрелипаза 811—812
Пантопразол 778—780, 784
Парацетамол 545—546
механизм действия 537
Парегорик 801
Педиалит 799
Пеницилламин, при ревматоидном арт­
рите 557
Пенициллины, лекарственные взаимо­
действия 544
Пентаэритритила тетранитрат 651, 654
Пентоприл 632
Пептид подглоточного ганглия саранчи
608
Перестройка желудочка 695, 700
(3-адреноблокаторы 705
ингибиторы АПФ 636, 695, 702
нитраты 657
Периндоприл 635, 689
структура 633
Пивалоприл 632
Пивоксикам 553
Пимобендан 710
Пинацидил 666, 685
Пирбутерол 569
Пирензепин 783
Пиретанид 592, 593, 594
Пириламин 511
Пироксикам 552—553
Пироксикама циннамат 553
Пирпрофен 551
Пируэтная тахикардия 726
патогенез 724
причины
амиодарон 723
астемизол 510
У-7
бепридил 660
блокаторы калиевых каналов 731
дизопирамид 723, 739
дофетилид 723, 739
ибутилид 723, 739
нейролептики 733
пентамидин 733
прокаинамид 723, 742
соталол 723, 744
терфенадин 510
тиазидные диуретики 598, 675
тиоридазин 733
трициклические антидепрессанты
733
хинидин 598, 675, 723, 746
цизаприд 790
эритромицин 733
профилактика
Р-адреноблокаторы 728
мексилетин 741
сульфат магния 741
электрокардиостимуляция 728
Пневмонит лекарственный, препараты
золота 556
Пневмония эозинофильная 807
Подагра 557—563
Поджелудочной железы рак 801
Подорожника семя 800, 803
Подофиллотоксин 558
Поликарбофил 800, 803
Полимиксин В 505
Политиазид 597
Понос 799—801
лечение 800—801
определение 799
Посленагрузка сердца 653, 699—700
Почки
анатомия 582—587
отделы нефрона 582—584
канальце во-клубочковая обратная
связь 584
канальцевый транспорт 584—587
калий 587
кальций 587
котранспорт Na+-Cl_ 596
котранспорт Na+-K+-2Cr 592—594
магний 587
основные механизмы 584—586
секреция органических анионов и
катионов 586
фосфат 587
хлор 586, 592-594
клубочковая фильтрация 582
петля Генле 582—584
плотное пятно 584
Празозин 699
Пранл укает 572
Преднагрузка сердца 653, 699
Преднизолона метасульфобензоат 809
Преднизон
при бронхиальной астме 570, 577
при неспецифическом язвенном ко­
лите и болезни Крона 808
Пробенецид 560—561
лекарственные взаимодействия 541,
547, 559, 561,595, 597
Прокаинамид 741—742
лекарственные взаимодействия 738,
781
механизм действия 730, 741—742
побочные эффекты 731, 742
структура 741
Предметный указатель
фармакокинетика 736, 742 Ранитидин 780—781
Прокинетические средства 789—792, структура 780
802, 805 Ранолазин 666
Прометазин Рацекадотрил 801
дозы и пути введения 509 Рвотный центр 792—793
побочные эффекты 612 Ребамипид 783
применение Ревень 805
в качестве противорвотного средст­ Ревматическая атака 541—542
ва 511, 512, 794, 796 Ревматоидный артрит 535, 543—544
при укачивании 508, 511—512 лечение 556, 557
фармакокинетика 509 Резерпин 680—681
Пропафенон 730, 736 история изучения 680
лекарственные взаимодействия 708, механизм действия 672, 680
744 побочные эффекты 681
механизм действия 731, 742 применение 681
побочные эффекты 731, 742 структура 680
структура 742 фармакокинетика 681
фармакокинетика 742 Резол 799
Пропранолол Рейе синдром 539
лекарственные взаимодействия 595, Ренин 623—626
766 ингибиторы 643—644
при стенокардии 663 история изучения 622
фармакокинетика 736 механизм действия 623
Простагландины регуляция секреции 623—626
группы 520 синтез и секреция 623
история изучения 520 Ренин-ангиотензиновая система 622—
механизм действия 525—526 632
применение 528—529 история изучения 622—623
при злокачественных новообразо­ при сердечной недостаточности 700—
ваниях 528 701
рецепторы 525—526 тканевая 627
блокаторы 526 функции 629—632
синтез 520-521,536-537 Рефлюкс-эзофагит 783—785
влияние НПВС 536—537 Рецепторы
химические свойства 520 каннабиноидные 523
эффекты 567 нейрокининовые 796
боль 525, 535 PPAR 526, 769
воспаление и аллергия 527—528 Ритонавир, лекарственные взаимодейст­
дыхательные пути 524, 527 вия 790
ЖКТ 525 Рофекоксиб 537, 538, 554
кровь 524, 527 Рыбий жир 520, 810
лихорадка 535—536 Салицилат магния 543
обмен веществ 525 Салицилат натрия 536, 543
половая система 524—525, 527 Салицилат холина 543
почки 525, 527 Салицилаты 540—545
сердечно-сосудистая система 523— лекарственные взаимодействия 541,
524,527 602
ЦНС 525 отравление 540—541, 544—545
эндокринная система 525 побочные эффекты 540—541
Простатизм 734, 739 гематологические 541
Простатический специфический анти­ дыхательные 540
ген 514 звон в ушах 544
Противоопухолевые средства кислотно-щелочные и электролит­
алкалоиды розового барвинка 618 ные нарушения 540—541
рвота 795 метаболические 542
Противорвотные средства 792—796 на ЖКТ 541
Протриптилин, профилактика артери­ на печень и почки 541
альной гипотонии, вызванной бре­ на сердечно-сосудистую систему
тилия тозилатом 739 541
Прохлорперазин 795 тошнота и рвота 540
Прукалоприд 791, 793 урикозурический 541
Псевдомембранозный колит, холестира­ центральные 540
мин 800 эндокринные 542
Псевдообструкция кишечника 793 применение 543—544
Псевдоэфедрин 578 при альгоменорее 543
ПТГ, влияние лития 616 при боли 540, 543
Пузырчатка 556 при воспалительных заболеваниях
Рабепразол 778—780, 784, 785 541-542
Раздраженной кишки синдром 793, при лихорадке 540, 543
796-797 при ревматоидном артрите 543—544
Рамиприл 635, 637, 667, 689, 701 у беременных 542
структура 633 фармакокинетика 542—543, 544
Предметный указатель У-8

химические свойства 540 в ЖКТ 777 азатиоприн 809

эффекты 540—542
Салициловая кислота 542, 767
Салицин 534
Салсалат 536, 543
Сальбутамол
лекарственные взаимодействия 708
при бронхиальной астме 569—570
Сальметерол 569
Сальметерол/флутиказон 569
Селектины 506, 534, 572
Сенна 803, 805
Сепсис 517
Сердечная недостаточность, лечение
амринон и милринон 714
антиаритмические препараты 710—
711
антикоагулянты и антиагреганты 710
блокаторы ангиотензиновых рецепто­
ров 701-702
вазодилататоры 698—703, 712
диуретики 696—698, 711—712
дофамин и добутамин 712—714
ингибиторы АПФ 636, 701
инотропные средства 710
низкосолевая диета 696
нитраты 702
принципы 694—696, 711, 714—715
Сердечные гликозиды 705—710
интоксикация 709—710, 743
лекарственные взаимодействия 595,
598, 766
механизм действия 706—707, 742—743
побочные эффекты 743
применение
при нарушениях ритма сердца 742—
744
при сердечной недостаточности
708-709
структура 705—706
фармакокинетика 707, 743—744
Сердце
повторный вход возбуждения 724, 728
последеполяризация 722—724, 727—
728
псевдоавтоматизм 722—724
рефрактерность 721—722
абсолютная 721
времязависимая 722
относительная 721
потенциалзависимая 721
эффективный рефрактерный пери­
од 721-722
электрофизиология 660, 706—707,
718-722
Серотонин в ЖКТ 790
Серотониновые рецепторы, 5-НТ3-бло-
каторы 793—795
Силденафил, лекарственные взаимодей­
ствия 655—656
Симетикон 782
Синдром WPW 723, 724, 726, 728, 733,
734
Скэвенджер-рецепторы 753, 754
Слабительные 802—805
классификация 802—803
механизмы действия 802—803
осмотические 804
раздражающие 805
солевые 804
увлажняющие и размягчающие 804
Соматостатин
при кровотечении из варикозных вен Р2-адреностимуляторы 577
801 меркаптопурин 809
Сорбитол 575, 804 салицилаты 540
Соталол Тербуталин 569, 570, 577
механизм действия 744 Терлипрессин 618
побочные эффекты 723, 734, 744 Терфенадин 510, 511
при нарушениях ритма сердца 744 Тетрациклин
структура 744 лекарственные взаимодействия 708
фармакокинетика 736 применение 785
Спираприл 632, 633 Тиапрофеновая кислота 551
Спиронолактон 600—602 Тиклопидин 656, 710
лекарственные взаимодействия 544, Тиксокортола пивалат 809
744 Тимолол, при стенокардии 663
при артериальной гипертонии 674, 676 Тиоперамид 512
при сердечной недостаточности 697, Тиоридазин, побочные эффекты 733
698 Тиосалицилат натрия 543
Старлинга кривая 696, 699 Тиоцианат 686
Стенокардия Тиреотоксикоз
вазоспастическая 650, 657, 662, 664 вызванный амиодароном 738
лечение 656-657, 662-663, 664-666 сердечные гликозиды 743
напряжения 662—663 Тирофибан 666
нестабильная 650, 656—657, 663 Тиэтилперазин 795
патогенез 650 Токаинид 730, 731, 734, 736, 741
при вегетативных расстройствах 650 Толметин 549
распространенность 650 Торасемид 592, 593, 595, 696—697
стабильная 650 Трандолаприл 634, 637, 689
Стивенса—Джонсона синдром структура 633
аллопуринол 560 Транспорт через биологические барьеры
миноксидил 685 584-585
сульфасалазин 807 активный
Сублейкемический миелоз 559 вторичный 585
Субфорникальный орган 612 первичный 585
Судоксикам 553 конвекционный 585
Сукральфат 782, 786 контртранспорт 585
Сулиндак 547—548 котранспорт 585
Сульпирид 790 облегченная диффузия 585
Сультробан 526 простая диффузия 585
Сульфанилмочевины производные, ле­ Триада Льюиса 506
карственные взаимодействия 595, Триамтерен 598—600
598 при артериальной гипертонии 674
Сульфасалазин 544, 708, 806—808 при сердечной недостаточности 697
Сульфинпиразон 561—562 Триамцинолон
Суматриптан 797 при аллергическом рините 578
Такролимус, при хронических воспали­ при бронхиальной астме 570
тельных заболеваниях кишечника Триацилглицероллипаза 751,752,753,754
809 Триметазидин 666
Тал ид ом ид 810 Трипамид 592, 593
Танджирская болезнь 754 Трипеленамин 509
Тегасерод 791, 793 Трисалицилат холина 543
Телензепин 783 Трихлорметиазид 597
Телмисартан 640—641, 642, 689 Трициклические антидепрессанты
Теноксикам 553 лекарственные взаимодействия 781
Теобромин 573, 574 побочные эффекты 618
Теофиллин Тролеандомицин 790
история изучения 573—574 Тромбоксаны
лекарственные взаимодействия 559, механизм действия 525—526
737, 745, 781 рецепторы 525—526
механизм действия 574 блокаторы 526
побочные эффекты 575—576, 723, 733 синтез 521
применение химические свойства 520
при апноэ недоношенных 576 эффекты
при бронхиальной астме 576, 577 дыхательные пути 527
при ХОЗЛ 578 ЖКТ 525
у беременных и кормящих 577 кровь 527
структура 574 сердечно-сосудистая система 524
фармакокинетика 575 Трописетрон 793
химические свойства 574 Урикозурические средства 560
эффекты 574—575 Урсодезоксихолевая кислота 810—811
Тепротид 632 Фактор активации тромбоцитов 529—
Теразозин 682 531,803
Тератогенное действие эффекты 567
У-9 Предметный указатель

Фактор роста эндотелия 667 Хинетазон 597 Щелкающий пищевод 793

Фамотидин 780—781 Хинидин 745—747 Эзетимиб 770—771
фармакокинетика 780—781 история изучения 745—746 Эзофагоспазм 793
Фексофенадин 508, 509, 510, 511 лекарственные взаимодействия 598, Эйкозаноиды
Фелодипин 660, 662, 663, 665, 703 688, 708, 738, 742, 744, 745, 746- история изучения 520
структура 659 747, 781 катаболизм 523
эффекты 659 механизм действия 727, 730, 731, 746 механизм действия 525—526
Феназон 553 побочные эффекты 675, 731, 732, 746 определение 519, 520
Фенаматы 548—549 структура 746 при злокачественных новообразова­
Фенбуфен 551 фармакокинетика 736, 746 ниях 528
Фенилбутазон 553 Хинин, лекарственные взаимодействия применение 528—529
Фенилпропаноламин 680 708 синтез 520—523
Фенилэфрин 578, 654, 725 Хлордиазепоксид 781 липоксигеназный путь 522
Фенипрессин 608 Хлорпропамид циклооксигеназный путь 520—521
Фенирамин 508 лекарственные взаимодействия 620 эффекты
Фенитоин побочные эффекты 616, 618 боль 525
лекарственные взаимодействия 745, при несахарном диабете 617 воспаление и аллергия 527—528
747,781 Хлорталидон 597, 673, 674 дыхательные пути 524, 527
побочные эффекты 745 Хлортиазид 596, 597 ЖКТ 525
при нарушениях ритма сердца 744— Хлорфенамин 509, 511 кровь 524, 527
745 Хлорциклизин 511 обмен веществ 525
фармакокинетика 736, 745 ХОЗЛ, лечение 578 половая система 524—525, 527
Фенобарбитал, лекарственные взаимо­ Холестирамин 765—767 почки 525, 527
действия 747 дозы 766—767 сердечно-сосудистая система 523—
Феноксибензамин 681 лекарственные взаимодействия 708,766 524, 527
Фенолфталеин 805 механизм действия 765—766 ЦНС 525
Фенопрофен 550, 552 побочные эффекты 766 эндокринная система 525
лекарственные взаимодействия 544 препараты 766—767 ЭКГ 721
Фенофибрат 768—770 при гиперлипопротеидемии 763, 765— Эналаприл 634, 637
при инсулинонезависимом сахарном 767 при сердечной недостаточности 701
диабете 759 при поносе 800 Эналаприлат 634, 637
Фентиаприл 632 химические свойства 765 структура 633
Феохромоцитома 630, 679, 680, 681 Холецистокинин Эндотелины 629, 654
Фитоменадион 545 в ЖКТ 777, 792, 804,812 блокаторы эндотелиновых рецепторов
Флекаинид 730, 734, 736 влияние на секрецию АДГ 612 715
лекарственные взаимодействия 708, рецепторы 777 Энкаинид 674, 733, 745
738, 744 блокаторы 792, 793, 797 Энцефалит лекарственный 556
механизм действия 729, 745 Холина салицилат 536 Эозинофильный нейротоксин 567
побочные эффекты 731, 745 ХПН, ингибиторы АПФ 638 Эпопростенол 528, 698, 703
структура 745 Хронические воспалительные заболева­ Эпросартан 641, 642, 689
фармакокинетика 745 ния кишечника 806—810 Эптифибатид 666
Флозеквинан 698, 703 Целекоксиб 537, 538, 554 Эргометрин, проба 626
Флудрокортизон 651 Цетиризин 508, 509, 510, 511 Эритема 505, 546, 556
Флуконазол, лекарственные взаимодей­ Цизаприд 789, 790, 792, 803 Эритремия 559
ствия 554, 790 Циклизин 508, 509, 511, 794, 796 Эритритила тетранитрат 651, 652, 654
Флунаризин 666 Циклооксигеназа 520—521, 523, 536 Эритродермия, препараты золота 556
Флунизолид 570, 578 Циклоспорин Эритромицин
Флуоксетин, лекарственные взаимодей­ лекарственные взаимодействия 708, лекарственные взаимодействия 575,
ствия 742, 745 744, 764,765 708, 790
Флурбипрофен 550, 552 применение применение, для стимуляции мотори­
Флутиказон 569, 570, 578, 809 при ревматоидном артрите 557 ки ЖКТ 791-792
ФНО при хронических воспалительных Эсмолол 733, 736
при боли 535 заболеваниях кишечника 806, Этакриновая кислота 592, 593, 595, 696
при воспалении 534—535 809 Этодолак 548
при лихорадке 535—536 Циклофосфамид Язвенная болезнь
Фозиноприл 633, 634, 638, 689, 701 лекарственные взаимодействия 559 желудочно-кишечное кровотечение
Фон Виллебранда болезнь 619 побочные эффекты 612, 618 785
Фосфат 587 Циметидин история изучения 777
Фотосенсибилизация 510, 595, 598, 600, лекарственные взаимодействия 575, лечение 778—783, 785—786
738 740, 747, 781 антациды 782—783
Фреймингемское исследование 757 побочные эффекты 781 ингибиторы Н+,К+-АТФазы 778—
Фторфеназин, побочные эффекты 612 структура 780 780
Фуросемид 592—596 эффекты 780 препараты простагландинов 781—
лекарственные взаимодействия 547 Циннаризин 657 782
при сердечной недостаточности 696— Ципрогептадин 509, 511 сукральфат 782
697,711 Ципрофибрат 768, 769 уничтожение Helicobacter pylori
структура 593 Ципрофлоксацин, при хронических вос­ 785-786
фармакокинетика 593 палительных заболеваниях кишеч­ цитопротекторы 783
Хеморецепторная триггерная зона 792— ника 809 Н2-блокаторы 780—781
793 Цисплатин М-холиноблокаторы 783
Хинаприл 634, 637, 638, 689, 701 лекарственные взаимодействия 595 патогенез 785
структура 633 побочные эффекты 618, 796 профилактика рецидивов 785
Предметный указатель
Язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки
лекарственные 786
стрессовые 786
АВС-переносчики 754
Н,-блокаторы 507—512
второго поколения 508
группы 510—511
история изучения 507
побочные эффекты 510
применение 511—512
при аллергических заболеваниях
511
при бессоннице 512
при острых респираторных заболе­
ваниях 511
при рвоте 512
при укачивании 511—512
фармакокинетика 509—510
химические свойства 507
эффекты
аллергические реакции 508
гладкие мышцы внутренних орга­
нов 507—508
местноанестезирующий 509
проницаемость капилляров 508
ЦНС 508
экзокринные железы 508
У-10
М-холиноблокирующий 509
Н2-блокаторы 780—781
Н3-блокаторы 512
Н3-стимуляторы 512
Helicobacter pylori 785—786
ICAM-1 534
М-холиноблокаторы, при бронхиальной
астме 576
М-холиностимуляторы, при нарушени­
ях моторики ЖКТ 789
УСАМ-1 534