Ереванский государственный медицинский университет им.

Мхитара Гераци

ФАРМАКОЛОГИЯ

Методическое пособие
для студентов факультета общей медицины
III курс

(часть IV)

Ереван 2016-2017
 АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ, АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
Антиаллергические средства подразделяются на две группы:
a) Средства, которые применяются для
подавления реакций гиперчувствительности
немедленного типа (ГНТ, анафилаксия).
b) Средства, которые применяются для
лечения тех заболеваний, в патогенезе которых
присутствуют реакции развития гиперчувствительности
замедленного типа (ГЗТ).
Широкое применение для лечения и профилактики ГНТ
имеют антиаллергические средства, которые подавляют различные
стадии развития анафилактических реакций.
Основные стадии развития анафилаксии следующие:
 сенсибилизация – при первом контакте антигенов
с организмом образуются антитела типа иммуноглобулина
Е (IgE), которые фиксируются на мембранах тучных
клеток и базофилов.
 дегрануляция – при повторном контакте
аллергены взаимодействуют с иммуноглобулинами, в
результате чего из гранул тучных клеткок и базофилов
посредством экзоцитоза происходит выброс в кровь ряда
биологически активных веществ – медиаторов
аллергических реакций – гистамина, серотонина,
брадикинина, гепарина, факторов хемотаксиса

3
 нейтрофилов и базофилов, медленно реагирующей
субстанции анафилаксии, простагландинов.
В наибольшем количестве тучные клетки находятся в органах
и тканях сообщающихся с внешней средой – в легких, в коже, в
слизистой носоглотки и кишечника, миндалинах. Именно эти
органы обычно являются «воротами» для экзогенных антигенов и в
них чаще возникают проявления аллергий немедленного типа:
бронхоспазм, ринит, крапивница, ангионевротический отек,
лихорадка, конъюнктивит, спазмы кишечника и желудка. Наиболее
опасным проявлением аллергии является анафилактический шок.
При аллергических реакциях немедленного типа, применяют:
1. Средства, препятствующие секреции
(дегрануляции) медиаторов аллергии.
2. Конкурентные антагонисты медиаторов аллергии
(антигистаминные средства, антисеротониновые, анти-
лейкотриеновые препараты).
3. Функциональные антагонисты медиаторов
аллергии - средства, устраняющие общие проявления
аллергических реакций (прежде всего коллапс, бронхоспазм и
другие спастические явления): адреномиметики,
холинолитики, метилксантины, бронхолитики, спазмолитики.
4. Средства, уменьшающие повреждение тканей –
глюкокортикоиды и НПВС.

4
 1. Лекарства, препятствующие выделению медиаторов
аллергии.
 Cromolin-natrium (Intal)
 Nedocromil-natrium (Tilad)
 Ketotifen (Zaditen)
 Глюкокортикоиды, НПВС.
Процесс дегрануляции тучных клеток-мастоцитов и
базофилов активируется ионами Ca и тормозится внутриклеточным
cAMP.
Препараты этой группы подавляют дегрануляцию
благодаря следующим механизмам:
- препятствуют раскрытию Ca-х каналов и ограничивают
вхождение ионов Ca в клетки.
- блокируют хлорные каналы мембран тучных клеток и
индуцируемое ионами Cl вхождение ионов Ca в тучные клетки.
- повышают содержание внутриклеточного cAMP, понижая
активность фосфодиэстеразы – фермента, разрушающего cAMP.
Cromolin natrium. Предупреждают развитие аллергических
реакциях немедленного типа.
Фармакокинетика. Используют местно (глазные капли, капли
в нос) или ингаляционным способом (в виде порошка или
жидкости). Не подвергается биотрансформации. Максимальный
эффект развивается через 2 часа, действие продолжается около 6
часов. Стойкий терапевтический эффект развивается в течение 2-4
недель.
5
 Побочные действия. Раздражение верхних дыхательных
путей, сухость и першение в горле, кашель, охриплость голоса.
Показания. Профилактика приступов бронхиальной астмы
(при острых приступах не эффективен), воспаления слизистой носа
(аллергический ринит), конъюнктивы и роговицы; пищевая
аллергия (капсулу открывают и растворяют в воде).
Nedocromil-natrium кроме антиаллергического действия
отличается от предыдущего препарата своим выраженным
противовоспалительным действием. Стойкий терапевтический
эффект развивается в течение 5-7 дней.
Ketotifen. Фармакодинамически схож с предыдущими
препаратами. Обладает дополнительным Н1-блокирующим
действием, благодаря чему оказывает седативное действие.
Применяется энтеральным путем.

6
 Гранулы гистамина
Հիստամինի բշտիկներ

Антиген
անտիգեն

ՊարարտПрепараты,
բջիջների դեգրանուլյացիան
предотвращающиеկանխող հիստամին
Гистамин
դեղեր
дегрануляцию тучных клеток

Блокаторы Н1 рецепторов
H1 ընկալիչների պաշարիչներ

H11 рецепторы
Н ընկալիչներ

Органы
օրգաններ

2. Конкурентные антагонисты медиаторов аллергии.

Антигистаминные средства.
Гистамин - биологически активное вещество, относится к
ряду аутокоидов (локальных гормонов), вместе с другими важными
медиаторами регулирует физиологические реакции организма.
Как медиатор ЦНС гистамин принимает участие в работе
вазомоторного, терморегулирующего и рвотного центров, в
осуществлении вестибулярных рефлексов, в мобилизации
симпатоадреналовой системы. Гистамин участвует в регуляции
микроциркуляции крови, трофики и секреции слизистой желудка.

7
 Гистамин является физиологическим иммуномодулятором,
вызывает преимущественно ингибирующее влияние на различные
звенья иммунной системы.
С другой стороны, гистамин (в избыточных количествах)
участвует в формировании многих патологических процессов. Он
является медиатором аллергии немедленного типа, участвует в
формировании воспалительного процесса любой (а не только
аллергической) природы, а также в рецепции боли и зуда.
Гистамин в тканях синтезируется из аминокислоты гистидина
путем декарбоксилирования при участии гистидиндекарбоксилазы.
Образовавшийся гистамин депонируется, а избыток его
инактивируется в основном путем метилирования при участии
метилтрансферазы. Другой путь инактивации это окислительное
дезаминирование с помощью диаминооксидазы (гистаминазы).
В нормальных условиях большая часть гистамина находится в
связанном – физиологически неактивном состоянии. Различают два
вида связанной формы гистамина: лабильную (непрочную) и
стабильную (прочную). Лабильно связанная форма гистамина
имеется практически во всех тканях и органах. Именно эта форма
гистамина с легкостью секретируется под влиянием различных
стимулов и участвует в регулировании физиологических реакций.
Стабильно связанная форма представляет собой комплекс
гистамина с гепарином, полисахаридам, белками. Депонирована в
тучных клетках и базофилах. Эта форма гистамина не участвует в

8
физиологических реакциях и высвобождается лишь при аллергии и
других патологических процессах (стресс, ожоги, травмы, опухоли).
Механизмами высвобождения гистамина являются -
иммунологический (взаимодействие антиген-антитело) и
неиммунологический.
При неиммунологический механизме гистамин
высвобождается под действием различных факторов (либераторов).
Либераторами гистамина являются ферменты (трипсин, плазмин),
яды, лекарства (морфин, тубокурарин), высокомолекулярные
соединения, ожоги, обморожения.
Гистамин оказывает действие, стимулируя
гистаминовые Н1, Н2, Н3, Н4 рецепторы. Участие гистамина в
аллергических и воспалительных процессах реализуется в основном
через Н1 и, частично, через Н2 рецепторы.

9
 Типы, свойства, эффекты активирования различных типов
гистаминовых рецепторов и их антагонисты

Тип Трансдукционные Эффекты связанные Антагонисты

рецеп механизмы с возбуждением рецепторов
торов
Gq - повышение тонуса бронхов Diphenhydramin
- повышение тонуса кишечника Chlorpyramin
↑ ITP3 - снижение тонуса артерий
Mebhidrolin
(инозитол - повышение тонуса вен
1,4,5, три- - расширение мелких артериол, Promethazin
фосфат) паралич прекапиллярных
сфинк- Clemastin
теров, гиперемия капилляров, по-
Loratadin
вышение их проницаемости, экссуда-
↑ DAG ция, развитие отека, гиповолемия, Desloratadin
(диацилглицерол) резкое падение артериального Fexofenadin
давления(коллапс)
Cetirizin
H1 - участие в рецепции боли и зуда
- стимуляция секреции АКТГ,
↑ синтеза NO в
адреналина
эндотелии
-регуляция вестибулярных рефлексов

- повышение секреции НСl и Ranitidin

гастрина Famotidin
- снижение тонуса артерий
Nizatidin
- положительный ино- и
хронотропный
H2
эффекты
- подавление дегрануляции тучных
клеток и базофилов
Gs - расслабление матки
↑ cAMP - уменьшение содержания жирных
кислот
- угнетение цитотоксической
активности Т–лимфоцитов

10
 - снижение продукции фактора
угнетающего миграцию макрофагов
- активация гуморального
иммунитета

H3 Gi - угнетение высвобождения Betahistin

пресина ↓cAMP серотонина, норадреналина,
пт. ацетилхолина, гистамина

При аллергических реакциях немедленного типа

применяются антигистаминные средства, поскольку гистамин
является универсальным медиатором указанных реакций.
Препараты блокируют только не занятые гистамином Н1-рецепторы
и предотвращают развитие эффектов гистамина. Эти лекарства,
имея более низкий аффинитет к рецепторам по сравнению с
гистамином, не могут вытеснить гистамин из связи с рецептором.
На синтез, депонирование, высвобождение, инактивацию
гистамина антигистаминные препараты не действуют.

H1 гистаминолитики подразделяются на три поколения:

Препараты I поколения “седативные”
Diphenhydramin (Dimedrol)
Chlorpyramin (Suprastin)
Mebhidrolin (Diazolin)
Promethazin (Diprazin, Pipolphen)
Clemastin (Tavegil)
Препараты II поколения “неседативные”
Cetirizin (Zirtek)
Loratadin (Claritin)

11
 Terfenadin (Teldan)
Препараты III поколения “неседативные, активные
метаболиты”
Desloratadin (Erius)
Fexofenadin (Telfast)
В основе деления на поколения положены некоторые
фармакодинамические и фармакокинетические особенности.
Фармакодинамика
Антиаллергическое действие гистаминоблокаторов сводится
к тому, что они устраняют или ослабляют вызванные гистамином
спазм гладкой мускулатуры (бронхов, кишечника), сыпь,
понижение АД (частично), увеличение проницаемости капилляров,
отек, зуд, гиперемию, воспаление.
Помимо антиаллергической активности, препараты
характеризуются рядом других свойства.
Препараты I поколения “седативные”
Для димедрола, дипразина и супрастина свойственно
угнетающее влияние на ЦНС, что является результатом блокады
центральных Н1-гистаминовых рецепторов, и проявляется
седативным и снотворным эффектами. Тавегил обладает
незначительным седативным эффектом, а диазолин практически не
влияет на ЦНС. Димедрол, дипразин и супрастин оказывают М–
холинолитическое (атропиноподобное) действие.
Димедрол и дипразин вызывают выраженный
местноанестезирующий эффект. Димедрол обладает ярко
12
выраженной ганглиоблокирующей активностью, в связи с чем
может понижать артериальное давление. Дипразин блокирует
адренорецепторы и также способен снижать давление (особенно
при в/в введении). Димедрол, дипразин супрастин обладают
умеренным спазмолитическим действием. Димедрол оказывает
бронхолитическое действие, подавляет кашлевой рефлекс и
воспаление в слизистых оболочках верхних дыхательных путей,
улучшает вентиляцию легких, регулирует вестибулярные
рефлексы.
Димедрол и дипразин усиливают действие местных
анестетиков, анальгетиков, жаропонижающих средств, М–
холинолитиков. Препараты I поколения потенцируют эффекты
средств, угнетающих ЦНС (транквилизаторов, снотворных и
седативных средств, алкоголя).
Побочные эффекты. Димедрол, дипразин и супрастин
угнетают ЦНС и могут вызвать сонливость, дезориентацию,
головокружение. Препараты I поколения (кроме диазолина) не
рекомендуется назначать пациентам с профессиями, требующими
высокого внимания. М–холинолитическое действие проявляется
сухостью во рту и горле, тахикардией, запором, раздражением
слизистой желудка, дизурическими явлениями, нарушениями
зрения. У детей младшего возраста они, наоборот, иногда вызывают
возбуждение и бессонницу, тремор конечностей.

13
 Сравнительная характеристика по поколениям
Препараты принимают внутрь или вводят внутримышечно,
внутривенно. Подкожно не применяют из-за раздражающего
действия (за исключением тавегила).
Биодоступность препаратов I поколения составляет примерно
40% (феномен первого прохождения). Биодоступность препаратов II
и III поколений 95% и выше.
Объем распределения у препаратов I поколения составляет
около 120- 130л, а у II поколения – около 250л, т.е. последние
лучше проникают в различные органы и ткани (но не в ЦНС,
поскольку не проходят через гемато-энцефалический барьер).
Период полураспада для препаратов I поколения 4-10 часов,
для препаратов II поколения – 24 и более часов. Следовательно,
препараты I поколения назначаются 3-4 раза в день, а препараты II
и III поколений - в день один раз.
К препаратам I поколения толерантность развивается, как
правило, через 5-7 дней.
Препараты II поколения имеют более высокой аффинитет,
чем препараты I поколения. Толерантность развивается значительно
позже.
Редко вызывают развитие осложнений, однако Terfenadin
может способствовать развитию аритмий.
Препараты III поколения
Гистаминолитики III поколения, являсь активными
метаболитами препаратов II поколения, сохраняют все
14
преимущества своих предшественников. Они обладают также
дополнительным мембраностабилизирующим, системным противо-
воспалительным и противоотечным действиями. В отличие от I и II
поколений Desloratadin (Erius) и Fexofenadin(Telfast) подавляют
секрецию медиаторов аллергии. Препаратам этой группы
характерно отсутствие тахифилаксии, они практически не
вызывают осложнений.
Показания к применению. Различные острые аллергические
заболевания и состояния: воспаление слизистой носа (ринит),
конъюнктивит, различные поражения кожи, ангионевротический
отек, системные анафилактические реакции.
Антигистаминные средства, угнетающие ЦНС, применяют с
целью снотворного и седативного действия.
В некоторых случаях они применяют для лечения
вестибулярных нарушений.
Вестибулярные нарушения могут развиться при нарушениях
кровообращения мозга, вестибулярном неврите, лабиринтите,
энцефалите, травме головного мозга, при болезни Меньера, после
нейрохирургических операций. Проявляются нарушениями
равновесия, координации движений, головокружением (vertigo),
тошнотой, рвотой.
Наиболее эффективным препаратом для лечения
вестибулярных расстройств является Betahistin (Betaserc), который
обладает смешанным действием, является Н1-миметикоми и Н3-
литиком.
15
 Н1 рецепторы расположены в stria vascularis внутреннего

уха. Betahistin, возбуждая Н1 рецепторы, вызывает вазодилатацию и

улучшение микроциркуляции, что способствует нормализации
давления эндолимфы в лабиринте и улитке внутреннего уха.
Благодаря другому механизму бетагистин блокирует
пресинаптические Н3 рецепторы в ЦНС и увеличивает секрецию
некоторых нейромедиаторов (серотонина, норадреналина,
ацетилхолина, гистамина), которые и ингибируют активность
вестибулярных ядер. Betahistin блокирует также фермент
диаминооксидазу и предотвращает разрушение эндогенного
гистамина.
Препарат устраняет головокружение, тошноту, рвоту, шум в
ушах, регулирует равновесие, восстанавливает координацию
движений при вестибулярных нарушениях различного генеза.
Бетагистин нельзя комбинировать с антигистаминными
препаратами, во избежание понижения эффективности.
При аллергических реакциях немедленного типа могут
использоваться также блокаторы лейкотриеновых рецепторов
(Zafirlukastum), блокаторы 5-липоксигеназы (Zileuton), блокаторы
серотониновых рецепторов (Cyproheptadinum).
Блокаторы Н2 рецепторов из антигистаминных препапатов
Ranitidin, Famotidin, Nizatidin в основном применяются в качестве
антисекреторных средств с целью понижения кислотности
желудочного сока (язвенная болезнь).

16
 ПРОТИВОЯЗВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Язвенная болезнь (ЯБ) хроническое заболевание с
циклическим течением, характерными чертами которой является
образование язв в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в период
обострения.
Первичным звеном в патогенезе язвенной болезни является
нарушение равновесия между защитными и агрессивными
кислотно-пептическими факторами слизистой желудочно-
кишечного тракта, при котором активируются агрессивные факторы
либо ослабляются защитные факторы.

Факторы агрессии:
а) гиперсекреция соляной кислоты и гастрина, обратная
диффузия Н+ ионов и последующее повреждение
гастродуоденальных тканей.
б) повышение секреции пепсина и пепсиногена.
в) важнейшим фактором язвообразования является наличие
ульцерогенной Helicobacter pylori.

Защитные факторы:
а) секреция слизи.
б) секреция бикарбонатов в субмукозном слое и их диффузия
в просвет. Противодействие слизь-бикарбонатного барьера
обратной диффузии Н+ ионов.
в) регенераторные способности эпителиальных клеток
слизистой желудка, адекватное кровоснабжение.

17
 Механизмы регуляции секреции соляной кислоты
Регуляция секреции желудочных желез осуществляется
нейрокринным, эндокринным и паракринными путями.
Нейрокринная регуляция включает активацию блуждающего
нерва, а также действие гастроинтестинальных пептидов (секретин,
холецистокинин, VIP, GIP, соматостатин, эпидермальный фактор
роста и т.д.) секретирующихся из нервных окончаний.
Эндокринная регуляция осуществляется при участии
гастрина, который образуется в железистом аппарате желудка.
Гастрин стимулирует секрецию HCl.
Паракринная регуляция осуществляется при участии
гистамина, который продуцируется энтерохромафинными (ЭХП,
“гистаминоцитами”) клетками. Гистамин также стимулирует
секрецию HCl.
Апикальная и базолатеральная мембраны париетальных клеток
(ПК) функционально резко отличаются. Процесс секреции соляной
кислоты протекает на апикальной мембране и основан на
трансмембранном переносе протонов. Ионы водорода образуются
при диссоциации угольной кислоты. H2CO3 образуется в ПК при
участии карбоангидразы из CO2 и H2O, затем диссоциирует с
образованием H+ и HCO3-. Последний выходит из клетки и
проходит в кровь.
При помощи протонного переносчика (Н+/К+-АТФаза,
протонная помпа), переносятся ионы H+ в просвет желудка,

18
обмениваясь с ионами K+. Параллельно происходит выход ионов Cl–
Таким образом образуется соляная кислота.

Cl- Cl- Cl -
C
A
K+ K+
- -
HCO3 HCO3
P
H2CO3
H+ H+
Карбоангидраза
Плазма
CO2 H 2O Париетальная
клетка Просвет

P - H+/ K+ ATPase

Активация Н+/К+-АТФазы осуществляется при участии,

расположенных на базолатеральной мембране париетальных клеток
гистаминовых Н2, гастриновых и ацетилхолиновых М1 и М3
рецепторов.

19
 ACh ЭХП
M1
PGE2
Гастрин
ACh Гистамин

M3 - + H2
PGE Гастриновый
Аденилат
+ рецептор
циклаза + рецептор

Ca++ Ca++
ATP cAMP
+ + +

Протеинкиназа
(активированная)
K+ + H+

Париетальнаяклетка
Протоннаяпомпа
Просветжелудка
Солянаякислота

Так, стимуляция M3 рецепторов ацетилхолином приводит к

увеличению проникновения Ca2+ в клетку, активации
протеинкиназы, которая способствует активации протонного
насоса.
M1 мускариновые рецепторы в основном расположены на ЭХП
и их стимуляция приводит к высвобождению гистамина, который
взаимодейтвует с гистаминовыми H2 рецепторами ПК, что приводит
к активации аденилатциклазы, накоплению cAMP, активации
протеинкиназы и, следовательно активации протонной помпы.
Гастриновые рецепторы расположены на ЭХП и париетальных
клетках. Стимуляция этих рецепторов приводит к усилению
высвобождения гистамина из ЭХП, а в ПК – способствует
увеличению входа Ca2+ в клетку и активации протонного насоса.
20
 На базолатеральной мембране париетальных клеток
расположены рецепторы гастроинтестинальных пептидов.

ПРОТИВОЯЗВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ.

Противоязвенные препараты применяют с целью устранения

диспепсических явлений и боли, предотвращения рецидивов и
рубцевания язвы. С этой целью применяются средства, которые
ослабляют факторы агрессии и/или стимулируют факторы защиты.
Классификация противоязвенных препаратов։
1.Антисекреторные препараты.
2.Антациды.
3.Гастропротекторы.
4.Противогеликобактерные средства.
1. Антисекреторные средства:
Классификация антисекреторных средств։
- Блокаторы H2 гистаминовых рецепторов.
- Ингибиторы протонного насоса.
- Холинолитики.

Блокаторы H2 гистаминовых рецепторов

I-е поколение - Cimetidine.

II-е поколение - Ranitidine.
III-е поколение - Famotidine, Nizatidine.
IV-ое поколение - Roxatidine, Loxatidine.

21
 Фармакодинамика. Эти препараты являются конкурентными
антагонистами гистамина, препятствуют соединению гистамина с
H2 рецепторами, нарушая секрецию Н+ в просвет париетальных
клеток желудка.
H2-блокаторы подавляют как базальную, так и стимулирован-
ную (секретин, кофеин, пища) секрецию. В некоторой степени
подавляется также секреция пепсиногена и внутреннего фактора
Касла. Препараты III-IV поколений обладают дополнительным
гастропротективным действием, стимулируя секрецию слизи и
бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в слизистой желудка и
стимулируют репаративные процессы.
Различные поколения H2-блокаторы различаются по
аффинитету к рецепторам, так препараты III-IV-поколений имеют
более высокий аффинитет, могут назначаться в более низких дозах
и, соответственно, обладают меньшим количеством побочных
эффектов.
Фамотидин активнее ранитидина, действует длительнее.
Активность низатидина равноценна ранитидину, однако, он
обладает более высокой биодоступностью. Роксатидин действует в
2 раза мощнее и длительнее ранитидина.
Фармакокинетика. Препараты I-II-поколений выделяются
преимущественно печенью, другие - в неизмененном виде в
основном почками.
Показания к применению:
♦ язвенная болезнь.
22
 ♦ синдром Золлингера-Эллисона (гастринома
панкреаса).
♦ гастро-эзофагеальный рефлюкс.
♦ профилактика стрессовой язвы.
♦ лечение и профилактика гастропатий, возникающих
после применения НВПС.
Побочные эффекты:
Аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения,
провоцирование бронхоспазма.
В высоких дозах – нарушения со стороны сердечно-сосудстой
системы: падение артериального давления, брадикардия, аритмия.
При длительном применении и резком прекращении приема
препарата возможно развитие феномена отмены, который
проявляется резким повышением выработки соляной кислоты и
рецидивом язвенной болезни.
Циметидин, блокируя андрогеновые рецепторы, подавляет
секрецию гонадотропных гормонов и усиливает секрецию
пролактина, что может привести к гинекомастии, нарушению
половой функции, импотенции.

Ингибиторы протонного насоса

Препараты I-гопоколения - Omeprazole, Pantoprazole.
Препараты II-гопоколения - Lansoprazole, Rabeprazole.

23
 Фармакодинамика. Препараты этой группы ингибируют
H+/K+-АТР-азу. Являются пролекарствами, которые активируются
преимущественно в кислой среде. Применяются в виде капсул.
Они из крови проникают в канальца париетальных клеток, где
присутствует самая кислая среда организма, активируясь образуют
метаболиты - сульфенамид и сульфеновую кислоту, которые при
помощи дисульфидных мостиков необратимо блокируют H+/K+-
АТР-азу.
Антисекреторный эффект развивается в течение 1 часа
после приема препарата, длится 24-48 часов. Благодаря
необратимому ингибированию работа насоса восстанавливается
только после синтеза новых молекул протонной помпы.
Эти препараты подавляют базальную и стимулирован-
ную секрецию. Обладают также гастропротективным действием.
Омепразол также избирательно подавляет карбоангидразу
слизистой желудка, что еще более способствует снижению
выработки кислоты. Более того, омепразол и лансопразол
подавляют также H+/K+-АТР-азу Helicobacter pylori, оставляя
антихеликобактерное бактериостатическое действие. Анти-
секреторное действие ингибиторов протонной помпы превышает
действие Н2-блокаторов.

Показания к применению։
● язвенная болезнь.
● синдром Золлингера-Эллисона.
24
 Побочные эффекты
Миалгия, артралгия, периферические отеки, боли в пояснице,
лейкопения, аллергические реакции, функциональные нарушения
печени, компенсаторная гипергастринемия.
Холинолитики
Pirenzepine, Telenzepine, Dicyclomine являются M-
холиноблокаторами, по эффективности уступают другим
противоязвенным препаратам.
2.Антациды
Обладают слабо основными свойствами, нейтрализуют
соляную кислоту, образуя нейтральные соли.
Классификация։
1. Всасывающиеся антациды - Natrii hydrocarbonas,
Calcium carbonas.
2. Невсасывающиеся антациды - Aluminum hydroxide,
Magnesium hydroxide.
3. Комбинированные антациды - Almagel, Maalox,
Phosphalugel, Renny, Gastal.
Нейтрализуют уже находящуюся в просвете желудка соляную
кислоту, не действуя на ее выработку, благодаря чему։
 устраняют боль и диспептические явления.
 инактивируют пепсин.
 препараты, содержащие Аl оказывают адсорбирующее
действие.

25
  уменьшают протеолитическую активность желудочного
сока.
 способствуют рубцеванию язвы.
В настоящее время применяются невсасывающиеся или
комбинированные антациды, которые обладают быстрым, но
кратковременным действием.
Гидроокись магния является наиболее быстрод-
ействующим антацидом, а гидроокись алюминия действует
медленнее гидроокиси магния. По этой причине, комбинация
гидроокиси магния и гидроокиси алюминия предоставляет
возможность для достижения быстрого (в течение нескольких
минут) и достаточно длительного (до 2-3 часов) нейтрализующего
эффекта. Антациды, содержащие гидроокись алюминия, обладают
также гастропротективными свойствами, что обусловлено
повышением содержания простагландинов в стенке желудка,
усилением секреции бикарбонатов, а также увеличением выработки
слизи.
Антациды, обладающие адсорбционной способностью,
ослабляют всасывание многих препаратов (бензодиазепинов, НПВС,
антибиотиков) из желудочно-кишечного тракта, снижая их
биодоступность. Чтобы избежать нежелательного взаимодействия,
антациды следует назначать за 2 часа до или через 2 часа после
приема этих препаратов.
Показания к применению – лечение язвенной болезни, чувства
жжения, боли и других диспептических явлений.
26
 Побочные эффекты։
1. Calcium carbonas и Natrii hydrocarbonas могут
вызвать отрыжку, вспученность живота (вследствие
стимулирования образования CO2), синдром рикошета
(стимулирование продукции HCl и гастрина). Calcium
carbonas вызывает развитие гиперкальцемии и поражения
почек, а Natrii hydrocarbonas - быстро всасывается, может
вызвать развитие алкалоза, а также стимуляции реабсорбции
воды.
2. Антациды, содержащие Al вызывают запор, при
длительном применении уменьшение концентрации фосфора
в крови и его мобилизации из костей.
3. Антациды, содержащие Mg, вызывают понос.

3. Гастропротекторы
De-Nol (висмута трикалия дицитрат).
В кислой среде препарат висмута образует коллоидный
раствор, который избирательно связывается с гликопротеинами
язвенной поверхностии образует плотную защитную пленку.
В результате образуется барьер, который механически
защищает поврежденные поверхности слизистых желудка и 12-
перстной кишки, особенно, от воздействий H+ ионов и пепсина, и
способствует рубцеванию язвы.
Одновременно De-Nol։
 обладает также бактерицидным действием по
отношению к H. Pylori.
27
  стимулирует синтез PGE2, что в свою очередь
стимулирует продукцию бикарбонатов и слизи.
Оставляет преимущественно местное действие.
За 30 мин до и после приема препарата нельзя употреблять
антациды или молоко. Применяется перед едой или после ужина.
Побочные эффекты- редко головная боль, тошнота,
металлический вкус, потемнение языка, окрашивание кала в
черный цвет.
Комбинированный препарат ранитидин-цитрат висмута
называется "Пилорид".
Sucralfate
Препарат гидроксида Al-я, который обладает
гастропротективными, антацидными, адсорбирующими, вяжущими
свойствами. Сукралфат активен в кислой среде. Образует
пастообразный полианион, который обладает выраженным
отрицательным зарядом и высокой вязкостью. Полианион
взаимодействует и связывается с положительно заряженными
белками язвенной и эрозивной поверхностей. Защитный слой
остается устойчивым в течение нескольких часов.
Кроме того, Sucralfate ։
 подавляет обратную диффузию H+-ионов.
 нейтрализует соляную кислоту.
 связывается с пепсином и желчными солями.
 подавляет H. pylori.

28
 Учитывая, что HCl является активатором полимеризации
сукралфата, последний нельзя применят одновременно с
антацидами и антисекреторными средствами.
Сукралфат не всасывается и не оказывает системного
действия.
Misoprostol
PGE1;2 и PGI2 подавляют секрецию соляной кислоты,
повышают секрецию бикарбонатов и слизи, улучшают
микроциркуляцию слизистой, стимулируя регенерацию клеток
слизистой, таким образом оказывая гастропротективное действие.
PGE2 также подавляет секрецию гастрина.
Misoprostol является аналогом PGE1, подавляет как базальную,
так и стимулированную секрецию соляной кислоты. Улучшает
кровоснабжение слизистой, повышают секрецию бикарбонатов и
слизи.
Часто вызывает развитие поноса, что значительно
ограничивает его применение.
Применяется для профилактики и лечения язвенных
осложнений, возникших после применения НПВС. В настоящее
время используется комбинированный препарат Artrotec
(Mizoprostol + Diclofenac).
Carbenoxolon
Этот препарат усиливает выработку слизи, тормозит актив-
ность ферментов, инактивирующих простагландины.

29
Oдновременно подавляет выработку пепсиногена и его
превращение в пепсин.
Побочные эффекты. Имеет стероидную структуру и
мениралокортикоидную активность, которая выражается в
ретенции натрия и воды, развитие отеков, гипертензии.
Спиронолактон устраняет это действие, однако в то же время
снижает терапевтическую эффективность.

4. Антихеликобактерные средства
H. pylori это Грам-отрицательная, анаэробная бактерия.
Обнаружено, что рецептором для H. Pylori служит,
находящийся в эпителиальных клетках желудка фактор
ускоряющий распад (decay-accelerating factor, DAF). Hp
прикрепляется к клеткам, имеющим DAF рецептор и стимулирует
развитие воспаления. H. pylori вырабатывает ряд ферментов –
муциназа, протеаза, уреаза, каталаза.
Уреаза стимулирует гидролиз мочевой кислоты, приводя к
образованию аммиака, который ощелачивает среду в антральном
отделе желудка. В тоже время аммиак, покрывая бактерию,
защищает ее. С другой стороны, вследствии ощелачивания
стимулируется секреция гастрина и, следовательно, секреция
соляной кислоты.
H. pylori увеличивает продукцию IL2 и других цитокинов,
активирует нейтрофилы, способствуя развитию хронического
воспалительного гастрита.

30
 С целью эрадикации H.pylori (полное уничтожение)
применяются։
1. Антибиотики - Clarithromycinum, Azithromycin,
Tetracyclinum, Amoxicillinum.
2. Нитроимидазолы - Metronidazole, Tinidazole.
3. Производные нитрофурана - Furazolidonum.
4. Препараты, подавляющие адгезию H.Pylori - Ecabet.
5. Антихеликобактерная вакцина.

ПРИМЕРЫ ТЕСТОВ
1.Выберите правильную последовательность Н2-блокаторы -
ингибитор протонного насоса - холинолитик - антацид։
а) Maalox - Pirenzepine - Lansoprazole - Ranitidine
б) Cimetidine - Omeprazole - Pirenzepine - Maalox
в) Famotidine - Maalox - Lansoprazole - Pirenzepine
г) Ranitidine - Pirenzepine - Lansoprazole - Maalox

2.Rabeprazole блокирует։
а) внутриклеточную H+/K+-ATP-азу
б) М1 холинорецепторы
в) простагландиновые рецепторы
г) гистаминовые Н2 рецепторы

3.К эффектам Natrii hydrocarbonas относятся։

1. стабильное понижение pH желудка
2. развитие алкалоза

31
 3. нарушение водно-солевого обмена
4. отсуствие развития феномена "рикошета"
а) 1,2 б) 3,4 в) 2,3 г) 1,2,3

4.De-Nol։
1. покрывает язву белым защитным слоем из полимерно-
гликопротеинового комплекса
2. адсорбирует пепсин
3. повышает количество эндогенных Pg-ов
4. стимулирует выработку слизи
а) все б) 2,3,4 в) 1,3,4 г) 1,2,3

Список основных лекарств։

Sucralfate - таблетки 1,0.

Bismuthi subcitratum (De-Nol) - таблетки 120мг.
Omeprazolum - таблетки 0,02.

32
 КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Кардиотоническими препаратами являются лекарства,

которые при сердечной недостаточности повышают сократитель-
ную силу миокарда.
В условиях сердечной недостаточности (СН), вследствие
неполноценной насосной функции миокарда, сердце не в
состоянии обеспечить адекватное кровоснабжение периферических
тканей минутным объемом крови или относительно нормальный
минутный объем и кровоснабжение периферических тканей
обеспечиваются за счет превышающей норму сердечной нагрузки.

Патогенетические пути развития сердечной недостаточности

В 70-75% случаев СН наблюдается нарушение систолической
функции сердца, которая характеризуется резким нарушением
насосной функции сердца, соответственно понижением ударного и
минутного объема (сердечный выброс) сердца.
В 20-25% случаев в основе СН лежит нарушение
диастолической функции желудочков. Этот вид СН развивается в
том случае, когда нарушено диастолическое кровенаполнение
желудочков или расслабление желудочков.
При СН наблюдается нарушение 3-х важных
гемодинамических показателей:
1. снижение сердечного выброса.
2. повышение постнагрузки.
3. повышение преднагрузки.
33
 По этой причине для лечения СН-ти применяют:
 кардиотонические средства (средства с положительным
инотропным эффектом), которые увеличивают сократительную
силу миокарда и сердечный выброс.
 препараты, понижающие пред- и постнагрузку:
мочегонные, вазодилататоры, ингибиторы РААС.
 препараты, регулирующие нейрогуморальные процессы
в организме и предотвращающие процессы ремоделирование сердца
(β-адреноблокаторы, ингибиторы РААС).

Кардиотонические препараты
Классификация кардиотонических препаратов:
1. Сердечные гликозиды (СГ) - Strophanthine, Digoxin,
Corglycon.
2. Симпатомиметики:
 β-адреномиметики - Prenalterol, Xamoterol.
 катеxоламины и иx производные - Dopamine,
Dobutamin.
3. Ингибиторы фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ):
производные бипиридина - Amrinon, Milrinone.
4. Кардиотонические препараты, обладающие смешанным
меxанизмом действия - Vesnarinone.
Требования, предьявляемые к кардиотоническим препаратам:
1. Уменьшение таxикардии.

34
 2. Отсутствие способности повышения потребности
сердечной мышцы в кислороде.
3. Понижение центрального венозного давления
4. Отсутствие влияния на AV проводимость.
5. Эффективность при применении внутрь и длительность
действия.

1. Сердечные гликозиды (СГ)

СГ являются безазотистыми соединениями растительного
происxождения, которые повышают сократительную силу миокарда
без увеличения потребности последнего в кислороде.
СГ в народной медицине использовались с 500-1200гг. в
качестве средств вызывающих рвоту, а в 1785г. Уитеринг описал и
обосновал их применение.
В основном СГ получают из Digitalis purpurea (из
листьев наперстянки), Strophanthus kombe (из семян строфанта),
Convallaria majalis (ландыш) и др. растений.

Xимическая структура сердечных гликозидов

СГ состоят из несахаристой части (агликон или генин),
которая представлена в виде циклопентанопергидрофе-
нантренового кольца, к которому присоединено 5-членное
лактоновое кольцо (группа карденолидов) или 6-членное
ненасыщеное лактоновое кольцо (группа буфадиенолидов) и
сахаристой части – гликона. Большинство СГ являются
карденолидами. Сахаристая часть в свою очередь представлена

35
широко распространенными в природе саxарами (D-глюкоза, D-
фруктоза, D-ксилоза, L-рамноза), и из саxаров, вxодящиx в состав
только СГ-ов (D-дигитоксоза, D-цимароза, D-олеандроза). СГ,
содержащие особые саxара в своей структуре, медленнее
подвергаются биотрансформации в печени, следовательно,
обладают более длительным действием. Генином преимущественно
определяется фармакодинамическая активность СГ, а гликоном -
фармакокинетические особенности. Степень поляризации СГ
обусловливается количеством гидроксильныx групп и, соот-
ветственно, степень растворимости СГ в воде или липидах (рис. 1).
Рис. 1: Химическая структура СГ

Классификация СГ
По степени поляризации СГ классифицируются на:
1. Полярные СГ - Strophanthine, Corglycon.
2. СГ с промежуточной полярностью - Digoxin, Celanide.

36
 3. Неполярные СГ - Digitoxin.
Фармакодинамика сердечных гликозидов
Основной мишенью действия СГ является Na+/K+-АТФ-аза, которая
является мембранным переносчиком, расположенным на внешней
поверxности сарколеммы, и называется также натриевым насосом. Этот
белок состоит из α- и β-субъединиц. СГ связываются с
сульфгидрильными группами α-субъединицы, блокируя фосфорили-
рованную форму последней. Повышение уровня внеклеточных ионов K+
приводит к дефосфорилированию этих сульфгидрильных групп, в
результате чего уменьшается эффективность действия СГ. В
терапевтических концентрациях СГ обратимо и на 35% подавляют
фосфорилировнную форму Na+/K+-АТФ-азы.
К фармакологическим сердечным эффектам СГ относятся:
1. положительный инотропный
2. положительный тонотропный
3. отрицательный xронотропный
4. отрицательный дромотропный
5. положительный батмотропный
1. Меxанизм положительного инотропного действия. Как
известно, при каждой деполяризации, ионы Na+ и Ca2+ проникают в
кардиомиоциты. При этом, ионы кальция (т. н. тригеррные ионы
кальция), проникая в клетку через Ca2+ каналы L-типа, стимулируют
рианодиновые рецепторы (RyR) саркоплазматического ретикулума,
усиливая оттуда высвобождение депонированных Ca2+ ионов в
цитоплазму. Такое, Ca2+-стимулированное повышение уровня
37
внутриклеточных ионов Ca2+ достаточного для подавления
последними тропонин-тропомиозинового комплекса, приводящее к
устранению подавляющего действия этого комплекса на
актомиозиновую систему и взаимодействию актина с миозином.
Помимо того, Ca2+-ионы обеспечивают энергию для актомио-
зинового взаимодействия, поскольку стимулируют миозиновую
АТФ-азу.
При реполяризации Ca2+-ионы удаляются из клетки
следующими механизмами:
1. При помощи 3Na+/1Ca2+ переносчика (NCX). Этот
переносчик переносит в клетку три иона Na+, взамен выхода одного
иона Ca2+ из клетки. Этот переносчик не использует энергию АТФ,
работа зависит от внутриклеточной концентрации Na+-ионов. Чем
ниже исходный уровень внутриклеточных Na+-ионов, тем
интенсивнее происходит выведение ионов кальция и, наоборот, при
повышении уровня внутриклеточных Na+-ионов интенсивность
выведения кальциевых ионов падает и, может даже полностью
прекратиться.
2. При помощи Ca2+-АТФ-азы (SERCA2)
саркоплазматического ретикулума, благодаря которой в
саркоплазматическом ретикулуме происходит редепонирование
Ca2+-ионов.
3. При помощи Ca2+-АТФ-азы сарколеммы также ионы
кальция выводятся из клетки.

38
 Кроме этого, восстановление потенциала покоя при реполяризации
осуществляется также и с помощью Na+/K+ -АТФ-азы, которая удаляет из
клетки 3Na+-иона, взамен которых вводит в клетку 2K+-иона. Это
активный процесс и требует затраты энергии АТФ. (рис. 2).
СГ, блокируя Na+/K+-АТФ-азу, уменьшают интенсивность
выведение Na+ из клетки, увеличивают концентрацию Na+ в цитоплазме.
Повышение внутриклеточной концентрации Na+ приводит к
уменьшению интенсивности выведения внутриклеточных ионов-Ca2+
Na+/Ca+-переносчиком. Уменьшение выведения Ca2+ и вход ионов Ca2+
повторяющийся при каждой деполяризации, приводят к накоплению их
в кардиомиоцитаx.
Терапевтические дозы СГ не действуют на Ca2+-зависимую АТФ-
азу сарколеммы и саркоплазмы (рис. 2).
К другим механизмам положительного инотропного действия СГ
относятся:
 стимулирование рианодиновых рецепторовн (RyR)
саркоплазматического ретикулума, что приводит к высвобождению
накопленных в саркоплазме Ca2+-ионов в цитоплазму. Подобным
механизмом обладают лишь липофильные (неполярные) СГ.
 Вызванные СГ конформационные изменения фермента
Na+/K+-АТФ-азы, также присуще только липофильным СГ. В этом случае
также снижается активность фермента Na+/K+-АТФ-азы, путем
нарушения связи последнего с фосфолипидами сарколеммы.

39
 Рис 2. Механизм действия СГ.

3Na+/2K+- 3Na+/1Ca2+ Потециал зависимый

АТП-аза Ca2+канал
переносчик

SERCA2

RyR

Copyright © 2007 by The McGraw‐Hill Companies, Inc. All rights

reserved.
2. Отрицательное xронотропное (уменьшение частоты образования
импульсов в синусовом узле) и дромотропное действия (замедление
передачи импульсов из синусового узла в предсердно-желудочковый
узел).
К механизмам развития отрицательных хронотропного и
дромотропного эффектов относятся:
40
 1. Непосредственное угнетение синусного узла (только
для отрицательного хронотропного эффекта).
2. Стимуляция висцерокардиального рефлекса - в основе
лежит сенситизация барорецепторов (СГ повышают
чувствительность барорецепторов к различным стимулам).
Положительное инотропное действие СГ приводит к усилению
рефлексов с рефлексогенных зон (дуга аорты, каротидный синус). В
результате, импульсы с барорецепторов, стимулируя активность
блуждающего нерва, подавляют активность симпатической нервной
системы.
3. Стимуляция кардиокардиального рефлекса - в основе
лежит сенситизация механо- и хеморецепторов миокарда.
Повышение ударного объема сердца и, следовательно, снижение
конечного диастолического объема желудочков, улучшение
насыщения крови кислородом приводят к опосредованному
механо- и хеморецепторами подавлению симпатического центра и
стимулированию центра блуждающего нерва.
4. Непосредственное стимулирование СГ центра
блуждающего нерва.
5. Усиление холинергической импульсации миокарда,
поскольку СГ в холинергических синапсах стимулируют
высвобождение ацетилхолина.
6. Удлинение эффективного рефрактерного периода
предсердно-желудочкого узла (только для отрицательного
дромотропного эффекта).
41
 Фактически СГ в терапевтических дозах оставляют
преимущественно парасимпатомиметическое действие. Поскольку,
по сравнению с желудочками, предсердия более богаты
холинергической иннервацией, то вышеизложенное действие
превалирует в предсердиях и предсердно-желудочковом узле, и
минимально - в желудочках и системе Пуркинье. Благодаря
отрицательному хронотропному эффекту кардиотоническое
действие СГ не сопровождается повышением потребности миокарда
в кислороде.
В подобных дозах все СГ обладают подобным
кардиотоническим действием, но в то же время различаются по
отрицательному хронотропному действию. Так, полученные из
наперстянки СГ - дигитоксин, дигоксин, целанид обладают
наибольшим отрицательным хронотропным действием.
В условиях отсуствия СН отрицательные хронотропное и
дромотропные действия СГ очень слабо выражены.
3. Положительный тонотропный эффект
Повышение концентрации Ca2+ ионов, а также наблюдаемые
положительные гемодинамические и метаболические сдвиги в
миокарде под действием СГ способствуют повышению напряжения
стенки сердечной мышцы.
Таким образом, благодаря всем вышеуказанным эффектам,
особенно положительному инотропному и отрицательным хроно- и
дромотропному, СГ, увеличивая сократительную силу сердца, не
вызывают тахикардии и, следовательно, повышения потребности
42
сердца в кислороде, что характерно для кардиотонических
препаратов других групп.

4. Положительное батмотропное действие (усиление

возбудимости миокарда).
В терапевтических дозах под действием СГ наблюдается
укорочение длительности потенциала действия, которое
опосредовано повышением уровня внутриклеточных ионов Ca2+.
При передозировке наблюдается более выраженное
повышение уровня внутриклеточных ионов Ca2+, а также снижение
уровня внутриклеточных ионов К+, что приводит к снижению
порога возбудимости в клетках проводящей системы сердца,
колебаниям мембранного потенциала покоя, развитию
постполяризации, формированию эктопических очагов
возбуждения, следовательно к развитию различных нарушений
ритма.
При применении СГ в терапевтических дозах на ЭКГ
регистрируются следующие показания - небольшое удлинение
интервала P-Q и снижение сегмента S-T.
Гемодинамические эффекты СГ
СГ оказывают положительное действие на гемодинамику при
СН:
1. Увеличение МОС (несмотря на исчезновении
таxикардии) за счет увеличения сократительной силы миокарда.
Увеличение сердечного выброса приводит к снижению тонуса

43
симпатической нервной системы, что в свою очередь приводит к
понижению постнагрузки.
2. Понижение постнагрузки, обусловленное нормализа-
цией артериального давления (понижение активности ренин-
ангиотен-альдостероновой системы).
3. Понижение преднагрузки, которое обусловлено сниже-
нием венозного давления и уменьшением объема циркулирующей
крови.
4. Падение давления в сосудаx малого круга кровообраще-
ния.
5. Увеличение скорости кровотока и улучшение
реологическиx свойств крови.
Влияние сердечных гликозидов на другие органы и системы.
СГ действуют на все возбудимые ткани, включая гладкие
мышцы и ЦНС. Ингибирование фермента Na+/K+-АТФ-азы
стимулирует спонтанную активность как нейронов, так и гладких
мышц.
ЦНС. К центральным воздействиям СГ относятся активация
центра блуждающего нерва и зоны xеморецепторов. Очень редко СГ
способны вызывать галлюцинации и нарушения зрения (нарушение
цветового восприятия).
Иногда, из-за стимуляции гипоталамуса или перифери-
ческого действия эстрогенов возможно развитие гинекомастии.

44
 ЖКТ. Со стороны ЖКТ может наблюдаться развитие
анорексии, тошноты, рвоты, диареи. Рвота может быть обусловлена
стимуляцией тригерной зоны ЦНС.
Мочеполовая система. СГ улучшают почечный кровоток
(благодаря положительному инотропному эффекту) и стимулируют
образование мочи, что приводит к уменьшению ОЦК у больныx с
СН и исчезновению периферическиx отеков. Кроме того, СГ
обладают антиальдостеронной активностью, механизмами которой
являются:
 подавление синтеза ренина.
 улучшение кровоснабжения печени, которая активно
нейтрализует альдостерон.
 СГ, обладая структурой, сxожей со структурой
альдостерона, по принципу обратной отрицательной связи
приводят к угнетению выработки альдостерона в коре
надпочечников.
Благодаря антиальдостероновому действию СГ уменьшают
также и выработку антидиуретического гормона, что приводит к
уменьшению реабсорбции натрия и воды, мочегонному действию, а
также к калийсберегающему эффекту.
В случае наличия отеков, не связанныx с СН, применение СГ
не эффективно.
Фармакокинетика сердечных гликозидов
Фармакокинетические особенности сердечных гликозидов
зависят от степени их полярности.
45
 Полярные СГ отличаются от неполярныx СГ по следующим
фармакокинетическим особенностям:
1. не образуют комплексныx соединений с белками
плазмы;
2. обладают быстрым действием;
3. практически не подвергаются кумуляции в организме;
4. плоxо растворимы в липидах, но обладают xорошей
растворимостью в воде;
5. плоxо всасываются из кишечника;
6. в основном экскретируются почками (в то время как
неполярные СГ выводятся в основном с желчью);
7. возможно назначение до 4-х раз в сутки (для
неполярных СГ- 1-2 раза в день);
8. обладают малым объемом распределения (в то время как
для дигоксина обьем распределения составляет 6-8 л/кг);
9. назначаются в основном парентеральным путем
(неполярные СГ назначаются в основном энтерально).
Наличие пищи в желудке затрудняет процесс всасывания
дигоксина и дигитоксина.
В основном, все СГ кумулируются в скелетныx мышцаx, а не в
жировой ткани, следовательно, у истощенныx больныx
концентрация СГ в крови может быть значительно выше.
Дигоксин, в основном выводится почками (клубочковая
фильтрация) в неизмененном виде. С учетом этого факта, больным с
почечной недостаточностью следует уменьшать дозу дигоксина.
46
 Около 10% населения являются носителями кишечной
бактерии Eubacterium lentum, которая может превратить дигоксин в
неактивный метаболит, что обуславливает устойчивость ряда людей
к терапевтическим дозам препарата. По этой причине были
созданы специальные капсулы дигоксина (LANOXICAPS),
обеспечивающие значительно большую биодоступность.

Отравление сердечными гликозидами

Так как СГ обладают узким терапевтическим индексом,
отравление ими встречается довольно часто.

Сердечные признаки отравления

В основе отравления СГ лежит блокирование фермента
Na+/K+-АТФ-азы на 60%, что приводит к развитию гипокалигистии и
гиперкальциемии. Поскольку по сравнению с миокардом, Na+/K+-
АТФ-аза проводящей системы сердца в 2,5 раза более чувствительна
к СГ, то при отравлении СГ примущественно наблюдаются
сердечные проявления, в основном в виде аритмий - желудочковые
экстрасистолии, различные степени предсердно-желудочковой
блокады.
Внесердечные проявляния отравления
Диспепсические явления
1. анорексия.
2. тошнота, рвота.
3. эпигастральные боли спастического характера (повышение
тонуса блуждающего нерва).

47
 4. вероятность развития некроза кишечников из-за спазма
мезентеральных сосудов.
Неврологические проявления:
1. головная боль, мышечная слабость;
2. галлюцинации, судороги;
3. микро- и макропсия, ксантопсия (предметы видятся в
желтом или зеленом цвете).
Лечение отравлений СГ
Прежде всего, необходимо немедленно прервать прием СГ. К
неотложным мероприятиям относятся:
1. применение физических антагонистов (активированный
уголь или холестирамин).
2. устранение сопутствующей гипокалигистии
(применение панангина или поляризированной смеси).
3. устранение гиперкальциемии – в/в введение
комплексобразующих веществ (цитрат натрия, двухнатриевая соль
этилендиаминтетрауксусной кислоты).
4. применение антиаритмических препаратов (лидокаин,
β-адреноблокаторы).
5. химическая дезактивация СГ, находящихся в крови,
применение донаторов сульфгидрильных групп (в/м унитиол или
в/в введение особых Fab-фрагментов антител к дигоксину и
дигитоксину).
6. при неэффективности лекарственного лечения
применяется электроимпульсное лечение.
48
 Показания к применению СГ
1. острая сердечная недостаточность (но не обусловленная
инфарктом миокарда), хроническая систолическая или смешанная
СН. В данном случае акцентируется положительное инотропное
действие СГ.
2. для профилактики сердечной недостаточности, СГ
применяются при тех заболеваниях, течение которых может
осложниться развитием СН (тяжелые пневмонии, отравления
различного генеза, ревмокардиты).
3. наличие пароксизмальных наджелудочковых тахиаритмий,
мерцание, трепетание предсердий (вне зависимости от наличия
СН). В данном случае применяются отрицательное дромо- и
хронотропное действие СГ.
При острой СН предпочтение отдается полярным СГ, а
при хронической СН преимущественно применяются СГ
промежуточной группы.

49
 Негликозидные кардиотонические средства
2. Симпатомиметики
β-адреномиметики - Prenalterol, Xamoterol
В настоящее время не применяются, поскольку значительно
повышают показатели сердечно-сосудистой смертности у больных
ХСН.
Катехоламины и их производные
Dopamine – является эндогенным катехоламином.
Фармакодинамика. Фармакологические и гемодинамические
эффекты дофамина являются дозо-зависимыми. В низких дозах
(2мкг/кг/мин) – дофамин вызывает расширение сосудов, стимулируя
дофаминовые рецепторы гладких мышц - D1>D2, (цАМР–зависимое
расслабление) и пресинаптические D2 рецепторы (снижение
секреции норадреналина и снижение адренергической стимуляции
гладких мышц сосудов). Вышеуказанные дофаминовые рецепторы
преобладают в мезентериальных и почечных артериях, и дофамин в
низких дозах при в/в инфузии улучшает почечный кровоток,
соответственно клубочковую фильтрацию, особенно у тех больных
с СН, которые невосприимчивы к действию мочегонных. Кроме
того, дофамин имеет прямое действие на эпителиальные клетки
почечных канальцев и тем самым стимулирует диурез.
В средних дозах (2-5мкг/кг/мин) дофамин непосредственно
стимулирует β1-адренорецепторы, приводит к повышению силы
сокращений сердца и сердечного выброса. В высоких дозах (5-
15мкг/кг/мин) – стимулирует пресинаптические β2-адрено-
50
рецепторы и повышает секрецию норадреналина, вызывая
тахикардию, вплоть до развития аритмий. Кроме того, в дозе
15мкг/кг/мин и выше стимулирует α1-адренорецепторы, приводит к
сужению периферических артерий и вен, в том числе почечных
сосудов. Подобные высокие дозы редко применяются для лечения
СН, поскольку приводят резкому повышению постнагрузки,
которая усугубляет течение сердечной недостаточности.
Фармакокинетика. Дофамин применяется только в/в. После
в/в инфузии действие сохраняется в течение 10 мин, поскольку
быстро нейтрализуется под действием фермента МАО. Выводится
почками.
Побочные эффекты. Тахикардия (более выражена по
сравнению с добутамином), аритмии, обострение заболеваний
периферических сосудов, тошнота, рвота. В высоких дозах –
желудочные кровотечения; ухудшение периферического
кровообращения, вплоть до развития гангрены. У больных
бронхиальной астмой дофамин повышает частоту развития
приступов астмы.
Применение:
1. Рефрактерная сердечная недостаточность.
2. Кардиогенный шок.
3. Травматический, токсический, постоперационный
и гиповолемический шок.

51
 Dobutamine
Фармакодинамика. Основное клиническое применение
добутамина основано на избирательном β1-агонистическом
действии. При в/в капельном введении добутамина наблюдается
повышение силы сокращения сердца. Кроме того, наблюдается
понижение общего периферического сопротивления и
сопротивления сосудов малого круга кровообращения, улучшение
коронарного и почечного кровотока, стимулирование экскреции
воды и натрия почками.
Фармакокинетика. Период полураспада добутамина
составляет 2-3 мин, в результате быстрой инактивации под
действием МАО. При применении добутамина в течение 2-3 дней к
его действию развивается толерантность.
Побочные эффекты. Тхикардия, аритмии, гипертензия,
загрудинные боли, тошнота, развитие флебита в месте введения.
Применение:
1. острая СН, обусловленная острым инфарктом
миакарда.
2. обострение хронической СН.
3. кардиогенный шок.
4. операции на сердце.
5. кровотечения.
6. сепсис.

3.Ингибиторы фермента фосфодиэстераза

К этой группе лекарств относятся - Amrinon, Milrinone.
52
 Фармакодинамика. Известны семь разновидностей фермента
фосфодиэстеразы. Препараты этой группы угнетают его третью
форму, которая обеспечивает цГМФ-зависимый гидролиз цАМФ.
Угнетение фермента фосфодиэстеразы приводит к накоплению в
клетке цАМФ, который активирует кальциевые каналы сарколеммы
и саркоплазматического ретикулума, и, соответственно, в
миофибриллах увеличивается концентрация ионов кальция.
Производные бипиридинов – амринон и милринон,
практически не влияя на частоту сердечных сокращений,
усиливают силу сокращений сердца, расширяют как резистентные,
так и объемные сосуды, уменьшая тем самым пред- и постнагрузку.
Кроме этого, они усиливают липолиз, угнетают агрегацию
тромбоцитов и продукцию цитокинов. Милринон в 10 раз более
активен, чем амринон.
Фармакокинетика. Вышеуказанные препараты можно
использовать как перорально, так и в/в. Период полувыведения
амринона составляет 2-3 часа, а милринона – 30-60 мин. Однако,
при СН вышеуказаннэ указатели могут удлиняться в 2 раза.
Побочные эффекты. Амринон, в отличие от милринона
обладает более выраженными побочными эффектами, такими как
нарушение ритма, токсическое поражение клеток печени и
костного мозга. В некоторых случаях амринон способен вызывать
тяжелую тромбоцитопению. Кроме этого выяснилось, что
длительное применение препаратов данной группы может

53
повысить показатель смертность, по этой причине не
рекомендуется длительное применение препаратов данной группы.

Показания к применению
1. хроническая сердечная недостаточность, когда
классическое лечение не эффективно.
2. острая сердечная недостаточность.
4. Кардиотонические средства со смешанным механизмом
действия.
Vesnarinone способствует открытию потенциал - зависимых
Na- и Ca-х каналов, в кардиомиоцитах увеличивает длительность
потенциала действия. Он преимущественно угнетает
фосфодиэстеразу-III почек и сердца. Обладает положительным
инотропным эффектом, уменьшает тахикардию, имеет
антиаритмическое и слабое сосудорасширяющее действие.

Новейшие препараты, обладающие положительным

инотропным действием
Istaroxime также блокирует фермент Na+/K+-АТФ-азу, в то же
время способствует обратному захвату ионов Ca2+
саркоплазматическим ретикулумом, благодаря чему по сравнению с
СГ обладает минимальным аротмогенным действием. В настоящее
время Istaroxime находится во второй фазе клинических
экспериментов.

54
 Levosimendan повышает чувствительность тропониновой
системы к ионам Ca2+, а также блокирует фермент фосфодиэстеразу,
оказывая дополнительное сосудорасширяющее действие.
Список применяемых современных препаратов:
Strophanthin - 0,05% - 1мл ампулы для инъекций;
Digoxin - 0.125, 0.25 мг таблетки; 0.05, 0.1, 0.2 мг капсулы; 0,1;
0,25мг/мл для инъекций;
Dobutamine - 12,5 мг/мл, 20мл флаконы;
Dopamine - 40 мг/мл 5мл ампулы;
Milrinone - 1 мг/мл для в/в инъекций; 200 мкг/мл для в/в
капельного введения;
Amrinone - 20мл ампулы для в/в инъекций
Примеры тестов:
1.К кардиотоническим средствам относятся:
1. сердечные гликозиды
2. симпатомиметики
3. АПФ - ингибиторы
4. ингибиторы фосфодиэстераз
а) 1,2,4 б) 2,3,4 в) 1,2 г) все

2.Для амринона характерны:

1. повышение силы сокращения сердца
2. подавление фермента ФДЭ ll
3. понижение пред- и постнагрузки
4. стимулирование липолиза
а) 1,3,4 б) 2,3,4 в) 1,2 г) все

3.Терапевтические дозы сердечных гликозидов угнетают:

а) Na+/К+ – АТФазу
б) Ca2+‐ ые каналы
в) K+ – ые каналы
г) Ca2+ – зависимую АТФ ‐ азу

55
 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
Артериальная гипертензия (АГТ) – это синдром стойкого
повышения артериального давления, когда систолическое давление
превышает 140 мм рт.ст., а диастолическое – 90 мм рт.ст.
По этиологии различают:
 эссенциальную гипертензию (или первичную,
идиосинкратическую гипертоническую болезнь), когда не
известны причины нарушений механизмов, регулирующих
артериальное давление.
 вторичную АГТ, которая является последствием или
проявлением других заболеваний - почек, почечных артерий,
коарктация аорты и т.д.
В зависимости от степени повышения артериального давления
различают:
 легкую АГТ или I-й степени (140-159/90-99),
 умеренную АГТ или II –й степени (160-179/100-109),
 тяжелую АГТ или III –й степени (180-209/110-119),
 злокачественную АГТ или IV-й степени (210 и выше/120
и выше).
Для подобной классификации АГТ основой явились те
симптомы, которые развиваются вследствие высокого давления в
органах-мишенях.
Факторами риска для развития АГТ могут быть:
 генетический фактор (в частности наследственный
дефект механизма транспорта Na+ в стенках сосудов)
56
  возрастной фактор
 пол
 раса
Кроме того, гипертензия может быть обусловлена и образом
жизни, напр.:
 применение большого количества соли и недостаточное
содержание кальция в пище
 ожирение
 курение
 алкоголь;
 недостаточная физическая активность
 стресс.
Коррекция артериального давления имеет чрезвычайно
важное значение, поскольку длительная артериальная гипертензия
сама может стать фактором риска для развития ряда патологий,
таких как:
 почечная недостаточность
 атеросклероз
 коронарная болезнь
 инсульт
 заболевания сетчатки.
Регуляция артериального давления.
Для правильного понимания принципов коррекции
артериального давления, рассмотрим от каких факторов оно зависит
и как регулируется в организме.
57
 Согласно законам физики артериальное давление (АД) равно
произведению минутного объема сердца (МОС) и общего
периферического сосудистого сопротивления (ПС):
АД= МОС х ОПСС
МОС (который в норме составляет 5-6 л/мин) равен
произведению ударного объема (УОС, который в норме составляет
60-100 мл/мин) и частоты сердечных сокращений (ЧСС, которая в
норме составляет 60-90 удар/мин).
МОС = УОС x ЧСС
Как известно, МОС определяется сократимостью сердечной
мышцы и давлением в желудочках, которое зависит от объема
циркулирующей крови, что в свою очередь определяется функцией
почек.
ЧСС подвергается нервной регуляции. Периферическое
сопротивление, которое определяется сосудистым тонусом,
регулируется нервной системой и гуморальными факторами
(РААС, катехоламины, NO, простагландины, эндотелин-1,
тромбоксан A2, брадикинин, АДГ и т.д.).
При кратковременном изменении АД, например, при резком
изменении положения тела, артериальное давление подвергается
нервной регуляции барорефлексом при участии барорецепторов.
При резком повышении АД возбуждаются барорецепторы и, в
результате возбуждения тормозных интернейронов, стимулируется
тормозящее воздействие на сосудодвигательный центр, напряжения
сосудодвигательного центра падает, исходящие от него
58
центральные симпатические нервы блокируются, падает ЧСС,
тонус сосудов и соответственно и артериальное давление. Кроме
того, в результате возбуждения барорецепторов возбуждается центр
Vagus-а и усиливается парасимпатическое воздействие на сердце.
Наоборот, когда давление падает, падает активность
барорецепторов, что приводит к растормаживанию симпатической
активности (рис. 1).

1. барорецепторы
2. Ядра солитарного тракта
Чувствительные
Ствол
волокна
мозга

Тормозной
интернейрон
Артериальное
давление
3. Сосудодвигательный центр
двигательные
волокна

Спинной
мозг 5. Окончание
4. узел
симпат. нерва

6. α или β рецепторы

59
 Рисунок 1. Bertram G. Katzung Basic & Clinical Pharmacology -
10th Ed. (2007).

АД
То ну с Сосудодвиг. центр
б л у жд а ющ его
ЦНС
нер в а
+ Ча сто та со кр а щ ен.
-
ПСНС сер д ца СНС

Со су д истый
МОС АД то ну с

При длительных колебаниях артериального давления

регуляция осуществляется при участии почек. При понижении АД,
когда ослабляется почечная перфузия, во-первых, увеличивается
реабсорбция натрия и воды. Кроме того, понижение давления в
почечных артериолах, а также повышение симпатической
активности, стимулируют выработку ренина, что в свою очередь
увеличивает образование ангиотензина-II. Ангиотензин-II вызывает
сокращение резистентных сосудов и стимулирует синтез
альдостерона в корковом слое надпочечников, увеличивается
реабсорбция натрия и, следовательно, объем циркулирующей
крови.

60
 АД Почечная Ренин
перфуз ия

Альдосте
Реабсорбция
рон А нгиотенз и
Na+ /H2 O

Сосудистый
ОЦК тонус

АД

Таким образом, для понижения артериального давления

потенциальными мишенями фармакологического воздействия
могут быть:
 центральная и вегетативная нервные системы
(понижение симпатического тонуса);
 сердце (понижение сердечного выброса);
 артерии, расширение которых приведет к
понижению постнагрузки;
 вены, расширение которых приведет к понижению
преднагрузки;
 почки (усиление диуреза и подавление РААС).
Классификация антигипертензивных средств:
1. Нейротропные средства:
 АГТС центрального действия, 2-агонисты –
Clonidin, Methyldopa, Guanabenz.
 Симпатолитики - Reserpine, Guanethidine.
 Ганглиоблокаторы – Trimethaphan.
61
  -адреноблокаторы – Propranolol.
 -адреноблокаторы – Prazosin, Terazosin.
2. Вазодилататоры прямого миотропного действия:
 блокаторы Ca-ых каналов (Diltiazem, Nifedipine).
 донаторы NO (Nitroprusside-Na).
 активаторы K-ых каналов (Minoxidil, Diazoxid).
3. Средства, влияющие на водно-солевой обмен.
 Диуретики.
 Средства, влияющие на РААС.

Антигипертензивные средства, понижающие

симпатический тонус
Как известно, симпатический тонус можно подавить на
различных уровнях. Исходя из этого, препараты этой группы по
нейроанатомической локализации и механизму действия
классифицируются на:
 средства центрального действия
 ганглиоблокаторы
 симпатолитики
 адреноблокаторы
К препаратам центрального действия относятся:
 Clonidine(Clopheline)
 Guanfacine
 Guanabenz
 Избирательные агонисты имидазолиновых
реепторов - Moxonidine, Rilmenidine
62
  Methyldopa (Dopegyt).

α2A-агонисты α2A- и I1- I1- агонисты

Methyldopa агонисты Moxonidine
Guanabenz Clonidine Rilmenidine
Guanfacine

Клонидин – является производным имидазолина.

Фармакодинамика. Гипотензивное действие клонидина
обусловлено участием как центральных, так и периферических
механизмов.
К центральным механизмам относятся:
 стимуляция постсинаптических 2-рецепторов ядер
солитарного тракта и имидазолиновых рецепторов, в результате
чего возбуждается тормозной путь, уменьшается тонус
сосудодвигательного центра.
 возбуждение постсинаптических 2 рецепторов гипоталамуса
и уменьшения сосудистого тонуса.
 подавление выработки вазопрессина из задней доли гипофиза.
 возбуждение центра блуждающего нерва и развитие
брадикардии.

К периферическим механизмам относятся:

 стимуляция пресинаптических 2-рецепторов и подавление
высвобождения норадреналина, в результате чего падает АД.
 подавление синтеза ренина в результате понижения тонуса
симпатических нервов и подавление активности РААС.

63
При участии указанных механизмов клофелин вызывает
следующие эффекты:
 расширение артерий и падение периферического сопротивле-
ния (чаще в вертикальном положении);
 уменьшение ЧСС и уменьшение ОЦК (преимущественно в
горизонтальном положении);
 предотвращает гипертрофию левого желудочка и развитие
сердечной недостаточности;
 расширяет мозговые, почечные и коронарные сосуды.
Другие эффекты:
 при введении в/в или в больших дозах стимулирует
сосудистые постсинаптические 1 и 2-рецепторы, вследствие
чего сосуды суживаются, и повышается давление;
 ингибирует -клетки и стимулирует -клетки поджелудоч-
ной железы, в результате чего снижается секреция инсулина и в
крови повышается уровень глюкозы;
 понижает внутриглазное давление;
 являясь липофильным соединением, хорошо проникает в
ЦНС и проявляет ряд центральных эффектов – обезболивающее,
седативное действие и т. д.
Показания к примененю:
 средние и выраженные гипертензии (чаще при сочетании с
диуретиками);
 гипертонический криз;
 открытоугловая глаукома.
64
 Побочные эффекты клофелина:
 сухость во рту, поскольку подавляет секреторную функцию
слюнных желез;
 подавляет выработку желудочного сока;
 подавляет секрецию натрия и воды, вызывает гипокалиемию;
 вызывает сонливость, поэтому нельзя сочетать со
наркотическими, снотворными, психотроными средствами
подавляющего действия и с этиловым спиртом, поскольку
действие указанных средств потенцируется;
 резкое прекращение приема лекарства приводит к развитию
феномена отдачи, в результате интенсивного высвобождения
депонированного норадреналина, что сопровождается
психоэмоциональным возбуждением, резким повышением АД,
тахикардией, головной болью. Для устранения феномена отдачи
применяют резерпин, а для предотвращения указанного
феномена трансдермальную лекарственную форму клофелина в
виде пластыря, что обеспечивает постепенное увеличение
концентрации действующего вещества и при отмене препарата
терапевтическая концентрация препарата в крови сохраняется в
течение нескольких дней.
Гуанфацин в отличие от клофелина обладает большим
сродством к пресинаптическим α2–рецепторам, следовательно,
сильнее понижает сопротивление сосудов. Его можно назначать,
при резистентности к клофелину.

65
 Гуанабенз по сравнению с клофелином обладает более
выраженным натрийуретическим эффектом, что обусловлено
подавлением реабсорбции натрия в проксимальном отделе нефрона
и снижением секреции АДГ.
К препаратам центрального механизма действия относится
метилдофа. Он является пролекарством. В организме подвергается
декарбоксилированию с образованием метилдофамина, а окисление
последнего приводит к образованию метилнорадреналина.
Метилнорадреналин осуществляет свое действие несколькими
механизмами:
 стимулирует α2 рецепторы солитарного тракта, в результате
чего ослабляется симпатическое воздействие на сердце, сосуды, и
клубочковый аппарат почек.
 как ложный медиатор вытесняет норадреналин из везикул, в
результате чего норадреналин, подвергаясь действию МАО,
быстро инактивируется, а сам метилнорадреналин устойчив к
МАО.
Метилдофа медленно проникает ЦНС и также медленно
выделяется. Проявляет такие побочные эффекты как депрессия,
паркинсонизм.
Побочные эффекты описанных препаратов в основном
обусловлены α2 эффектами. Поэтому были созданы препараты,
которые избирательно возбуждают только имидазолиновые
рецепторы. Различают 2 типа имидазолиновых рецептора I1 и I2.
Эндогенным лигандом этих рецепторов является агмантин,
66
который является продуктом декарбоксилирования аргинина.
Агмантин обладает сильно выраженным гипотензивным и
гипогликемическим инсулиноподобным действием.
I1 рецепторы в основном расположены в продолговатом мозге,
окончаниях адренергических нервов, надпочечниках, островках
поджелудочной железы. I2 рецепторы связаны с митохондриями, до
конца не исследованы.
Агонистом имидазолиновых рецепторов является моксонидин
и рилменидин. Указанные препараты проявляют высокую
избирательность к имидазолиновым рецепторам:
 подавляют высвобождение норадреналина в продолговатом
мозге
 подавляют активность ренина в крови
 подавляют выработку норадреналина, адреналина,
ангиотензина-II и альдостерона.
У препаратов этой группы побочные эффекты слабо
выражены. Улучшают толерантность по отношению к глюкозе.
Ганглиоблокаторы
Эта группа препаратов в настоящее время особо не
применяется, поскольку они проявляют как симпатоплегическое,
так и парасимпатоплегическое действие, в связи с чем и проявляет
множество побочных эффектов. В результате симпатоплегического
действия развивается ортостатический коллапс, нарушения половых
функций. Результатом парасимпатоплегического действия может
быть запор, задержка мочи, обострение глаукомы и др. Поскольку
67
латентный период действия этих препаратов очень короткий и
действие их кратковременно, иногда их применяют при
гипертонических кризах в условиях стационара (Trimetaphan,
Mekamylamine) и при хирургических вмешательствах для
достижения управляемой гипотензии (Hygronium и Trimetaphan).
Симпатолитики
Препараты этой группы различными путями предотвращают
нормальное физиологическое высвобождение норадреналина из
постганглионарных симпатических нервных окончаний. К ним
относятся Reserpine, Guanethidine и Methyrozine.
Гуанетидин, проникая через мембраны нервных окончаний,
накапливается в везикулах, вытесняя норадреналин, вследствие
чего в нервных окончаниях истощаются запасы норадреналина.
Являясь сильно полярным соединением, лишен центральных
эффектов.
Резерпин истощает запасы норадреналина, нарушая захват и
депонирование биогенных аминов везикулами, поскольку
подавляет везикулярный Mg/ATP-зависимый транспортер.
Истощает запасы норадреналина, серотонина, дофамина. Он
хорошо проникает ЦНС и, истощая запасы норадреналина в ЦНС,
проявляет подавляющее воздействие, что проявляется снотворным
действием или депрессией.
Метирозин представляет собой α-метилтирозин и подавляет
активность тирозинкарбоксилазы, вследствие чего истощаются
запасы норадреналина.
68
 α–адреноблокаторы
Для антигипертензивной терапии применяются как
селективные, так и неселективные α-адреноблокаторы.
Селективные адреноблокаторы, избирательно блокируя α1
рецепторы, вызывают расслабление мышц вен и артерий (намного
выраженнее). К этим препаратам относятся Prazosin, Terazosin,
Doxazosin. Неселективные блокаторы блокируют как α1, так и α2
рецепторы. К ним относятся – Phentolamine, Phenoxybenzamine.
Эти препараты применяются особенно тогда, когда уровень
адреналина в крови очень высок (при феохромоцитоме).
Характерным побочным эффектом α-адреноблокаторов является
рефлекторная тахикардия, для устранения которой их сочетают с
β-адреноблокаторами.
β–адреноблокаторы
Механизмы гипотензивного действия:
 уменьшение сердечного выброса.
 блокада пресинаптических β2-адренорецепторов и
подавление высвобождения норадреналина.
 опосредованное β1-рецепторами подавление
высвобождения ренина и соответственно и активности РААС,
уменьшение периферического сопротивления.
 липофильные β-адреноблокаторы центральным
механизмом подавляют симпатическое воздействие на сердце.
Для лечения артериальной гипертензии предпочтение дается
неселективным β-адреноблокаторам, таким как Propranolol, Nadolol,
69
а также β-блокаторам с α–адреноблокирующей активностью –
Labetalol, Carvedilol.
В условиях АГ кардиоселективные β-блокаторы применяются
только в том случае, когда существуют противопоказания к
применению не селективных β-блокаторов. Кардиоселективные
β-адреноблокаторы имеют ряд преимуществ:
 не суживают сосуды скелетных мышц, соответственно не
ухудшают периферического кровоснабжения;
 не ухудшают коронарный кровоток;
 не влияют на бронхи;
 мало действуют на углеводный обмен;
 отрицательное влияние на жировой обмен выражено слабо.
Показания к применению. Более эффективны при
гиперкинетическом типе гипертензии, когда повышена активность
симпатической нервной системы.

Средства, влияющие на ренин-анготензин-альдостероновую

систему (РААС)
Первым звеном этой системы является образование АТ-I из
ангиотензиногена при участии ренина. Ангиотензиноген –
гликопротеин, содержащий остатки 14 аминокислот, который
образуется в печени.
Ренин, являясь протеазой расщепляет ангиотензиноген,
отрывая от него декапептид АТ-I. Ренин синтезируется в

70
юкстагломерулярном аппарате почек. Синтез ренина
стимулируется следующими механизмами:
 понижение давления в почечных артериолах.
 стимуляция β1-адренорецепторов параклубочкового аппарата.
 понижение концентрации натрия и хлора в клубочковом
фильтрате.
 повышение содержания простациклина и простагландина E2.
Синтез ренина подавляют ангиотензин-II и
натрийуретический гормон.
Ангиотензин-I образуется и накапливается в основном в
легких. Ангиотензин-I биологически инактивен. Его активация
осуществляется при участии ангиотензин превращающего фермента
(АПФ), в результате чего образуется ангиотензин-II. В организме эта
реакция может осуществляться также при участии других
ферментов (напр., эластазы, химазы и др.).
Ангиотензин превращающий фермент – это трансмембранная
эндопептидаза, которая синтезируется в эндотелии сосудов и
секретируется в кровь и другие ткани. АПФ катализирует ряд
превращений:
 образование ангиотензина-II из ангиотензина-I;
 инактивация брадикинина (киназа-II);
 инактивация ряда нейропептидов - энкефалина,
β-эндорфина, субстанции P, нейротензина, а также β-цепи
инсулина.

71
 Ангиотензин-II в основном синтезируется в плазме (80%), а
20% - в тканях. РААС плазмы очень быстро активируется и
оставляет кратковременное воздействие на организм, в то же время
активность тканевой РААС при различных патологиях растет
медленно, приводя к нарастающим необратимым структурным
изменениям тканей.
Часть АТ-II в организме может подвергаться дальнейшему
расщеплению с образованием ангиотензина-III, ангиотензина-IV и
т.д.
Физиологические эффекты АТ-II реализуются при участии
специальных ангиотензиновых рецепторов.
Различают несколько подтипов ангиотензиновых рецепторов
(AT1, AT2, AT3, AT4), которые являясь G-сопряженными рецепторами,
активируют фосфолипазу-C и приводят к образованию диацил-
глицерола (DAG) и инозитолтрифосфата (IP3) из фосфотидили-
нозитолдифосфата. DAG повышает активность протеинкиназы С, а
IP3 стимулирует высвобождение Ca из внутриклеточных депо.
Кроме того, AT1 рецепторы активируют фосфолипазу A2
(способствуют образованию арахидоновой кислоты из
фосфолипидов), повышают проницаемость Ca-каналов, подавляют
аденилатциклазу.
Эффекты АТ-II на сердечно-сосудистую систему в основном
опосредуются AT1 рецепторами. Связывание АТ-II с AT1
рецепторами сопровождается следующими эффектами:

72
 1. миокард – повышение сократимости, гипертро-
фия, инактивация ANP (обладает мощной сосудорасши-
ряющей и натрийуретической активностью);
2. сужение коронарных сосудов;
3. периферические сосуды – сужение, повышение
АД, гиперплазия гладких мышц, гипертрофия;
4. корковый слой надпочечников - высвобождение
альдостерона, что приводит усилению реабсорбции натрия,
увеличение секреции калия в дистальных канальцах
(гипокалемия);
5. мозговой слой надпочечников – высвобождение
катехоламинов;
6. почки – сужение артерий, нарушение фильтрации;
7. дистальные канальца почек – усиление
реабсорбции натрия;
8. юкстагломерулярный аппарат – подавление
высвобождения ренина;
9. гипофиз – высвобождение АДГ (вазопрессина),
усиление реабсорбции воды в собирательных канальцах и
спазм сосудов;
10. гипоталамус – возбуждение центра жажды,
увеличение потребления жидкости;
11. стимулирование симпатических центров;
12. усиление высвобождения норадреналина из
симпатических окончаний.
73
 Роль AT2 рецепторов окончательно невыяснена. AT1 и AT2
рецепторы являются функциональными антагонистами. Выяснено,
что AT2 рецепторы проявляют антипролиферативное,
проапоптотическое и сосудорасширяющее действие. Важнейшей их
функцией является участие в процессе апоптоза. Кроме того, AT2
рецепторы в большом количестве находятся в клетках плода и
вероятно участвуют в процессе дифференциации клеток.
AT3 рецепторы расположены в головном мозгу, их функция не
выяснена.
AT4 рецепторы избирательно связываются с ангиотензином-IV
почек, сердца и головного мозга, регулируют функцию почек;
участвуют в когнитивных процессах и процессах восприятия.
Таким образом, становится очевидно, что для обеспечения
гипотензивного действия возможно подавление РААС на
следующих уровнях:
 подавление синтеза или активности ренина
 подавление активности АПФ
 блокирование AT1 рецепторов.
Синтез ренина подавляют лекарства, действующие на
симпатическую систему – клонидин (подавляет симпатическую
регуляцию синтеза ренина), пропранолол (блокада β1-рецепторов),
метилдофа (подавляет нервную регуляцию синтеза ренина), НПВС
(подавляют циклоксигеназу, тем самым подавляют биосинтез
простагландинов и простациклина, последние стимулируют синтез
ренина). Непосредственно на активность ренина действуют
74
Zankiren, Remikiren, Ciprokiren, Enalkiren, которые обладают
высокой гипотензивной активностью. Однако эти соединения
недостаточно изучены и по этой причине не имеют широкого
применения.
АПФ ингибиторы
Являются конкурентными ингибиторами АПФ.
Классифицируются по химической структуре и
фармакокинетическим свойствам и по продолжительности
действия.
По химической структуре различают:
1. препараты, содержащие сульфгидрильные группы
– Captopril, который под влиянием эндогенных тиолов
превращается в неактивные дисульфидные соединения и
удаляется почками, потому продолжительность его действия
невелика.
2. препараты, содержащие карбоксильную группу –
Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril. Кроме
Lisinopril-а все препараты этой группы представляют собой
пролекарства, подвергаются гидролизу в печени, превращаясь
в активные метаболиты (эналаприлат, квинаприлат и т.д.).
Исключение составляет Lisinopril, который удаляется из
организма без изменений.
3. фосфорилаты – Fosinopril.
4. препараты, содержащие гидроксиламинную
группу – Indapril.
75
 По фармакокинетическим свойствам различают:
1. препараты I–го поколения – метаболизирующиеся,
и поэтому кратковременного действия (6-12 часов) - Captopril.
2. препараты II–го поколения – пролекарства
длительного действия (24 часа) (Enalapril, Quinapril, Ramipril,
Benazepril, Spirapril, Fosinopril).
3. препараты III поколения – неметаболи-
зирующиеся, гидрофильные – Lisinopril.
Фармакодинамика. Ингибируя АПФ, эти препараты
вызывают:
 уменьшение содержания ангиотензина-II, как в
циркулирующей крови, так и тканях, и сосудах.
 понижение уровня норадреналина и адреналина.
 понижение содержания АДГ и альдостерона.
 кумулирование ANP и брадикинина (что в свою очередь
приводит к стимуляции 2-рецепторов эндотелия,
высвобождению простагландина E2, простациклина и NO);
 подавление образования эндотелина в эндотелии.
При участии отмеченных механизмов развиваются следующие
фармакологические эффекты:
 расширение сосудов – расширение вен приводит к
уменьшению преднагрузки, а расширение артерий –
постнагрузки;
 расширение коронарных сосудов, улучшение кровоснабжения
миокарда;
76
 расширение мозговых сосудов, улучшение мозгового
кровоснабжения;
 диуретическое действие (улучшение почечного крово-
снабжения, усиление клубочковой фильтрации).
 регресс гипертрофии миокарда (предотвращают пролифера-
цию соединительной ткани, подавляют синтез протоонкогенов).
 ангиопротективное действие (подавляют гиперплазию,
гипертрофию гладкомышечных клеток).
Показания к применению АПФ ингибиторов։
1. Артеральная гипертензия.
2. Сердечная недостаточность.
3. Дисфункция левого желудочка.
4. Диабетическая нефропатия.
5. Острый инфаркт миокарда.
Побочные эффекты АПФ ингибиторов։
1. гипотензия (эффект первой дозы);
2. головокружение, потеря сознания, рефлекторная
тахикардия, боли в груди (редко – для препаратов третьего
поколения);
3. аллергические реакции (иммунизация,
обусловленная SH-группами);
4. сухой кашель (накопление брадикинина);
5. диспептические явления – нарушения вкуса,
сухость во рту, рвота, боли, запор или понос (SH-группы);
6. нейтропения (SH-группы);
77
 7. протеинурия (из-за наличия SH-групп,
обусловленная стимуляцией клубочковой фильтрации);
8. гиперкалиемия;
9. фетотоксическое действие (нарушение
плацентарного кровоснабжения).

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Это следующая стадия ингибирования РААС. Как было
отмечено, кроме АПФ в синтезе ангиотензина-II участвуют и другие
протеазы (например, в миокарде химаза, нейтрофилах – эластаза),
поэтому ингибирование АПФ не может полностью предотвратить
синтез ангиотензина и устранить его эффект. Поэтому более
эффективным является блокирование ангиотензиновых рецепторов.
В качестве блокаторов AT рецепторов вначале были созданы
структурные аналоги АТ-II, которые конкурентным механизмом
блокировали AT рецепторы. Примером может быть Saralazin,
который является частичным агонистом. Однако, обладая
пептидной структурой, он очень быстро разрушается в организме, и
потому не пригоден для перорального применения. В настоящее
время более широкое применение нашли непептидные блокаторы,
к которым относятся:
1. Losartan
2. Valsartan
3. Irbesartan
4. Candesartan
5. Eprosartan
78
 6. Tasosartan
7. Telmisartan.
Эти препараты избирательно блокируют AT1 рецепторы,
почти не влияя на AT2 рецепторы (следовательно, биологические
эффекты АТ-II, обусловленные AT2 рецепторами будут более
выраженными). Приводят к подавлению следующих биологических
эффектов АТ-II:
 спазм гладких мышц сосудов.
 быструю и медленную прессорную реакцию.
 жажду.
 высвобождение вазопрессина.
 высвобождение альдостерона.
 выброс катехоламинов из надпочечников.
 повышение симпатического тонуса, усиление
норадренергической нервной передачи.
 изменения почечной функции.
 гиперплазия и гипертрофия клеток.
Побочные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов
подобны таковым АПФ блокаторов, за исключением сухого кашля и
ангионевротического отека, поскольку не меняют содержание
брадикинина.
Ингибиторы вазопептидаз.
Вазопептидазы являются мембранными пептидазами (АПФ,
нейтральная эндопептидаза). Нейтральная эндопептидаза участвует
в расщеплении сосудорасширяющих пептидов (ANP, bradikinin,
79
adrenomedulin). К препаратам этой группы относится Omapatrilate.
Проявляет антигипертензивное и кадиопротекторное действие при
участи следующих механизмов:
1. ингибирование нейтральной эндопептидазы;
2. повышение содержания сосудистых пептидов ANP
– A,B,C, Bradykinin, Adrenomedullin;
3. вазодилатация, экскреция Na+, предотвращение
роста клеток;
4. ингибирование АПФ, в результате чего
понижается содержание АТ-II и предотвращается спазм
сосудов, образование альдостерона, реабсорбция Na+,
гипертрофия миокарда и гладких мышц сосудов.

Вазодилататоры
Как известно тонус гладких мышц сосудов регулируется
симпатической иннервацией и множеством сосудорасширяющих и
сосудосуживающих веществ, высвобождаемых из эндотелия, а также
циркулирующих в крови гормонов.
Для сокращения мышц стартовым является повышение
концентрации ионов Ca2+, которые активируя киназу легких цепей
миозина приводят к фосфорилированию миозина, активируя его и
способствуя его взаимодействию с актином, приводят к
сокращению.

80
 В основе механизма действия вазодилататоров лежит:
1. блокада потока кальция через потенциалзависимые
кальциевые каналы;
2. активация калиевых каналов, выход ионов калия,
гиперполяризация мембраны;
3. увеличение содержания EDRF, который стимулируя
циклическую гуанилатциклазу, приводит к повышению
содержания cGMP (предотвращает агонист-зависимое
увеличение Ca2+) и развитию сосудорасширяющего эффекта;
4. увеличение внутриклеточной cAMP, которая инактивирует
киназу легких цепей миозина, облегчая тем самым выход ионов
кальция;
Поэтому вазодилататоры делятся на следующие группы:
 Блокаторы кальциевых каналов (Diltiazem, Nifedipine).
 Доноры NO (Nitroprusside-Na).
 Активаторы K-каналов (Diazoxide, Minoxidil).

Блокаторы кальциевых каналов

Как известно в регуляции функций клеток ионы кальция
выполняют две важные роли:
1. участвуют в формировании мембранного
потенциала
2. выполняют роль вторичного мессенджера,
непосредственно соединяясь с белками и меняя их
функциональную активность.

81
 В сердечно-сосудистой системе ионы кальция выполняют
следующие функции:
 в синусном и атриовентрикулярном узлах
вызывают деполяризацию;
 при их участии в кардиомиоцитах образуется
тропомиозиновый комплекс, создавая возможность для актин-
миозинового взаимодействия, активируют миозиновую АТФ-
азу.
 в гладких мышцах артерий, соединяясь с
кальмодулином, активируют киназу легких цепей миозина,
приводя к образованию фосфорилированных легких цепей
миозина, которые способны соединяться с актином.
Это означает, что ионы кальция:
 вызывают тахикардию.
 облегчают атриовентрикулярную проводимость.
 увеличивают силу сердечных сокращений.
 повышают потребность миокарда в кислороде.
 суживают сосуды.
Вход кальция в миоциты осуществляется из внеклеточного
пространства и саркоплазматического ретикулума, в связи с чем
различают каналы сарколеммы, по которым ионы Ca2+ извне
проникают в клетку и внутриклеточные каналы, через которые
ионы Ca2+ выходят из саркоплазматической сети.

82
 Различают два типа мембранных Ca2+-ых каналов:
 потенциал-зависимые, которые открываются при
деполяризации клеточных мембран;
 рецептор-зависимые, которые открываются при
возбуждении соответствующих рецепторов.
В Ca2+ каналах саркоплазматического ретикулума, для
открытия которых пусковым является повышение внутриклеточ-
ного кальция, расположены 2 типа рецепторов:
 рианодиновые, агонистами которых являются
рианодин и местные анестетики;
 инозитолтрифосфатные.
Каждый кальциевый канал может существовать в 3
циклически повторяющихся состояниях – открытом, закрытом и
неактивном.
Современные блокаторы кальциевых каналов (БКК)
реализуют свое действие при связывании с рецепторами потенциал-
зависимых каналов. Различают 6 типов потенциал-зависимых Ca2+-
каналов, из которых кальциевые каналы L-типа являются мишенью
для широко применяемых в медицине лекарственных средств.
1. L – типа (long-acting, длительно действующие).
Расположены в скелетных мышцах, миокарде и гладких
мышцах (сократимость), синусовом узле (автоматизм),
атриовентрикулярном узле (проводимость), некоторых
железах (высвобождение некоторых гормонов).

83
 2. T – типа (transient - преходящие). Расположены в
синусовом узле (автоматизм), атриовентрикулярном узле
(проводимость), гладких мышцах (сократимость), некоторых
железах (высвобождение некоторых гормонов), регуляция
синтеза белков и пролиферации клеток.
3. N-типа (neuronal – нейрональные). Расположены в
нейронах (высвобождение нейротрансмиттеров).
4. P-типа (в клетках Пуркинье мозжечка).
Расположены в нейронах (высвобождение нейрот-
рансмиттеров).
5. Q-типа. Расположены в нейронах и железах
(высвобождение нейротрансмиттеров и гормонов).
6. R-типа: Расположены в клетках эндотелия
(высвобождение эндотелина-1).
При артериальной гипертензии отмечается:
 увеличение плотности кальциевых каналов L-типа
артерий;
 нарушение депонирования кальция;
 вместе с повышением артериального давления
отмечается тахикардия, спазм сосудов;
 гипертрофия левого желудочка, гипертрофия
прекапиллярных сфинктеров.
Связываясь с каналами, БКК вызывают:
1. значительное изменение продолжительности
открытого состояния каналов;
84
 2. изменение количества действующих каналов;
3. изменение скорости тока ионов Ca2+ по каналам.

В основе антигипертензивного действия БКК лежит:

 уменьшение силы сердечных сокращений и
ударного объема (отрицательное инотропное действие);
 брадикардия (отрицательное хронотропное
действие), уменьшение минутного объема;
 уменьшение общего периферического
сопротивления (за счет блокады Ca2+ каналов сосудов и
уменьшения силы сердечных сокращений);
 усиление почечного кровотока вследствие
расширения приводящих артериол, понижение реабсорбции и
усиление экскреции Na без развития гипокалиемии;
 подавление агрегации тромбоцитов вследствие
понижения содержания тромбоксана и повышения
содержания простациклина;
 антиатеросклеротическое действие.
Кроме того, БКК увеличивают мозговой и коронарный
кровоток, уменьшают гипертрофию левого желудочка, обладают
таже антиаритмическим действием.

По химической структуре БКК делятся на следующие группы:

1. производные дигидропиридина
2. производные фенилалкиламина
3. производные бензотиазепина

85
 4. производные других химических классов.
По локализации действия различают:
 Блокаторы открытых кальциевых каналов
проводящей системы миокарда (verapamil);
 Блокаторы инактивных кальциевых каналов
гладких мышц артерий (дигидропиридины);
 БКК с двойной локализацией действия (diltiazem).
По фармакокинетическим особенностям и выраженности
побочных эффектов различают:
I-поколение, для которого характерны։
 низкая биодоступность;
 колебания концентрации лекарства в плазме,
непредсказуемые эффекты и прекращение действия.
II-поколение, для которого характерны։
 медленное нарастание максимальной концентра-
ции в крови, длительное действие;
 слабо выраженные побочные эффекты.
 слабовыраженные ино-, дромо- и хронотропное
действие (дигидропиридины);
 более высокая тканевая избирательность.

III-поколение, для которого характерно։

 высокая биодоступность;
 предсказуемые эффекты;
 длительное действие.

86
 Группа I поколение II поколение III поколение

Nifedipine GITS
Дигидропиридины Felodipine ЕR Amlodipine
Nifedipine (extended release)
артерии>>сердце
Nimodipine
Nicardipine
Бензотиазепины Diltiazem SR
Diltiazem
артерии>сердце (sustainded release)
Фенилалкиламины
Verapamil Verapamil SR
артерии<сердце

Побочные эффекты БКК։

 обусловленные сосудорасширяющим действием –
головная боль, головокружение, транзиторная гипотензия,
отеки (ступней, локтей). Эти побочные эффекты более
характерны для дигидропиридинов.
 обусловленные отрицательным инотропным,
хронотропным действием – усугубление сердечной
недостаточности (редко), выраженная брадикардия
(Verapamil), обострение ИБС (Nifedipine I-поколения).
 лекарственный паркинсонизм.
застой крови, со стороны ЖКТ – запор, канцерогенное
действие. БКК назначают с предосторожностью с сердечными
гликозидами – верапамил повышает содержание дигоксина и
дигитоксина в крови.

87
  верапамил замедляет элиминацию антиарит-
мических средств.
 H2 блокаторы замедляют метаболизм БКК.
 β-адреноблокаторы замедляют почечный клиренс
БКК, что при их совместном применении может привести к
полной AV блокаде.
Активаторы калиевых каналов
Препараты этой группы способствуют открытию калиевых
каналов, гиперполяризации, что приводит к понижению
содержания кальция внутри клетки и развитию
сосудорасширяющего действия.
Minoxidil – перорально применяемый вазодилататор:
 в печени превращается в активный метаболит –
миноксидил сульфат.
 рефлекторно повышает активность симпатической
нервной системы.
 показан в тех случаях, когда гипертензия
сопровождается тяжелыми поражениями почек.
 применяется вместе с мочегонными средствами и
β-блокаторами.
Побочные эффекты:
 головная боль, головокружения;
 сердцебиение, тахикардия;

88
  гипертрихоз, что нашло применение для создания
препарата, стимулирующего рост волос – Rogaine, в виде
жидкости для местного применения.
Diazoxide - вазодилататор парентерального применения.
Может вызвать рефлекторное повышение симпатического тонуса и
привести к усилению реабсорбции натрия и воды.
Применяется при тех типах гипертензии, которые требуют
неотложного вмешательства. Препарат обычно сочетают с
мочегонными средствами и β-адреноблокаторами.
Побочные эффекты:
 при чрезмерном понижении артериального
давления возможно развитие ишемических инсультов;
 подавление высвобождения инсулина (благодаря
активации калиевых каналов мембран β-клеток). Это свойство
препарата применяется энтеральным путем в качестве
средства для предотвращения гипогликемии.
 задержка натрия и воды в организме.

Доноры - NO
Sodium Nitroprusside (нитропрусид натрия) - вазодилататор
парентерального применения.
Фармакодинамика. Молекула нитропрусида натрия содержит
и NO, и CN группы. В результате неферментативного расщепления
отделяет NO, что приводит к активации гуанилатциклазы и
расслаблению гладких мышц сосудов. С другой стороны, в
эритроцитах в результате метаболизма отделяется CN – цианид,
89
часть которого превращается в NO, а другая часть под влиянием
митохондриального фермента роданазы в присутствии доноров
серы превращается в тиоцианат и выделяется мочой. Препарат
расширяет и вены, и артерии, снижая общее периферическое
сопротивление и приток крови к сердцу.
Действие начинается с 30 секунды и длится до 10 мин.
Побочные эффекты:
 в результате накопления цианида и тиоцианата может
развиться метаболический ацидоз. В этом случае применяют
тиосульфат натрия, как донор серы, что ускоряет выделение
тиоцианатов. С этой целью применяют и оксикобаламин,
который с цианидом образует цианкобаламин. Накопление
тиоцианата проявляется в виде слабости, психоза, мышечных
спазмов.
 Метгемоглобинемия.
Применяется при тех типах гипертензии, которые требуют
неотложного вмешательства.

Вазодилататоры со смешанным действием

Hydralazine перорально применяемый вазодилататор. Для
гидралазина характерны:
 приводит к высвобождению NO;
 блокирует кальциевые каналы;
 расширяет только артериолы;

90
  при резком понижении АД, рефлекторно повышает
активность симпатической нервной системы и усиливает
реабсорбцию натрия и воды;
 очень быстро ацетилируется, имеет очень низкую
биодоступность;
 к нему очень быстро развивается тахифилаксия;
 применяется в сочетании с мочегонными средствами и β-
блокаторами.
Побочные эффекты:
 головная боль, головокружение;
 сердцебиение, тахикардия;
 волчаночный синдром, который сопровождается
артралгией, миалгией, кожной сыпью и лихорадкой, однако
отмеченные явления не сопровождаются поражением почек;
 периферическая нейропатия.
Fenoldopam
Новое средство, применяемое для неотложного понижения
артериального давления.
Фармакодинамика. Является прямым агонистом дофаминовых
D1 рецепторов. Подавляет также высвобождение NA, расширяет
почечные, коронарные, мозговые, брыжеечные сосуды. Кроме того,
стимулирует диурез, натрийурез и тем самым понижает
артериальное давление.

91
 Фармакокинетика. Очень быстро метаболизирует в печени с
образованием коньюгатов и удаляется из организма в течение 10
мин.
Побочные эффекты։
 свойственные вазодилататорам вторичные явления
рефлекторной природы;
 повышает внутриглазное давление.

Препараты, обладающие выраженным сосудорасширяющим

действием приводят к развитию следующих приспособительных
реакций:
 понижение экскреции Na-я, увеличение ОЦК,
повышение артериального давления.
 повышение высвобождения ренина, стимуляция синтеза
ангиотензина II, повышение артериального давления.
 стимуляция симпатической системы, увеличение
ударного объема сердца, увеличение силы сердечных
сокращений, повышение периферического сопротивления,
повышение артериального давления.
В связи с этим вазодилататоры применяют в сочетании с
мочегонными средствами и β-адреноблокаторами.

Диуретики
Мочегонными являются препараты, которые избирательно
действуют на почки, подавляя реабсорбцию Na+ и/или воды, и
увеличивают диурез (мочеобразование).
92
 В зависимости от локализации и механизма действия
различают четыре основные группы мочегонных препаратов:
1. ингибиторы фермента карбоангидразы, действующие на
проксимальные извитые канальца почек – Acetazolamide;
2. петлевые диуретики – Furosemide, Torasemide,
Bumetanide, Ethacrynic acid;
3. тиазиды и нетиазидные диуретики, действующие на
дистальные извитые канальца почек - Hydrochlorothyazide,
Cyclomethiazide, Clopamide, Indapamide;
4. калийсберегающие диуретики, действующие на
конечную часть дистальных канальцев и собирательные
трубочки:
 прямые антагонисты альдостерона – Spironolactone;
 непрямые антагонисты альдостерона – Triamterene,
Amiloride;
5. осмотические мочегонные, которые действуют на всем
протяжении почечных канальцев – Mannitol.

Реабсорбция ионов Na+, K+, Cl- и воды в почечных

канальцах
В проксимальных извитых канальцах почек осуществляется
реабсорбция 70% ионов Na+, K+, Ca2+, Cl-, фосфатов, мочевины,
гидрокарбонатов (при участии фермента карбоангидразы), глюкозы,
аминокислот и других веществ, входящих в состав первичного
фильтрата. Здесь происходит также реабсорбция эквивалентных
93
количеств воды, по этой причине канальцевая жидкость в этом
отделе сохраняет свою изоосмолярность по отношению к плазме.
Этот вид всасывания называется облигатной (обязательной)
реабсорбцией воды и осмотически активных веществ, последняя не
зависит от потребностей организма.
В нисходящем отделе петли Генле осуществляется только
пассивная реабсорбция воды, а в восходящем тонком отделе петли
Генле, проницаемом также только для воды, происходит секреция
воды. Восходящий толстый отдел петли Генле не проницаем для
воды, а проницаем лишь для ионов Na+. Здесь происходит
реабсорбция только ионов Na+ и снижение концентрации
канальцевой жидкости, происходит разбавление последней.
В дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках
осуществляется факультативная реабсорбция ионов Na+ и Cl-, воды,
мочевины, интенсивность которой зависит от потребностей
организма. При этом реабсорбция воды и мочевины в этом отделе
находится под контролем антидиуретического гормона, а
реабсорбция ионов Na+ регулируется альдостероном.
В дистальных канальцах также осуществляется секреция
ионов калия и водорода.
Большинство мочегонных подавляют реабсорбцию ионов Na+,
Ca2+, Cl-, активную реабсорбцию гидрокарбонатов, которая
сопровождается подавлением пассивной реабсорбции воды и
увеличением диуреза.

94
 Ингибиторы фермента карбоангидразы
(действующие на проксимальные извитые канальца почек)
К препаратам этой группы относится Acetazolamide (Diacarb).
Хорошо известно, карбоангидраза обеспечивает реабсорбцию
гидрокарбоната натрия в проксимальных извитых канальцах почек,
обменивая последний на ионы водорода, которые секретируются в
просвет почечных канальцев.
Ацетазоламид ингибирует вышеуказанный обмен, в
результате чего ионы Na+ выводятся из организма, а ионы водорода

95
остаются в интерстициальной ткани почек, что может привести к
развитию метаболического ацидоза.
Ацетазоламид является слабым диуретиком, его действие
усиливается в условиях метаболического алкалоза. Применяется
при хронической сердечной недостаточности, при неэффектив-
ности мочегонных препаратов других групп или при развитии
метаболического алкалоза в результате их передозировки.
Петлевые диуретики
К мочегонным этой группы относятся – Furosemide,
Torasemide, Bumetanide, Etacrinic acid.
Фармакодинамика. Эти препараты подавляют активную
реабсорцию ионов Na+, Cl- в восходящем толстом отделе петли
Генле, приводя к реабсорбции подвергшихся фильтрации 25-30%
ионов Na+. В то же время происходит увеличение секреции ионов K+
и Mg2+ из организма. Кроме того, фуросемид также улучшает
кровоснабжение почек, что также способствует увеличению
диуреза. Может привести к развитию гипергликемии. Фуросемид
обладает умеренным гипотензивным действием.
В отличие от фуросемида этакриновая кислота ингибирует
также реабсорбцию ионов Na+ в проксимальных извитых канальцах
почек.
Фармакокинетика. При в/в введении терапевтический эффект
фуросемида развивается через 3-4 мин. и длится 1-2 часа. При
применении внутрь эффект развивается через 20-30 мин. и длится
3-4 часа. На 60-70% экскретируется почками.
96
 Этакриновая кислота при в/в введении имеет более
длительное действие, составляющее 3-4 часа, а при пероральном
применении лечебный эффект развивается значительно позже –
через 60-90 мин., но длится – 8 часов.
В последние годы было создано производное этакриновой
кислоты – индакринон, который обладает мочегонным и
урикозурическим действием.
Показания к применению:
1. артериальная гипертония.
2. отек легкого.
3. отек мозга.
4. осуществление форсированного диуреза.
5. отравление различными химическими соединениями.
6. гиперкальциемия (только фуросемид, поскольку
последний способствует выведению кальциевых ионов).
7. хроническая сердечная недостаточность

Побочные эффекты
Гипокалиемия, гипомагниемия, гипокалиемический метабо-
лический алкалоз, диспептические явления, ослабление слуха в
некоторых случаях, головная боль, головокружение.

Тиазиды и тиазидоподобные (нетиазидные) диуретики

(действующие на дистальные извитые канальца почек)
В настоящее время из тиазидных диуретиков широко
применяется Hydrochlorthiazide (Dichlothiazide, Hypothiazide),

97
Cyclomethiazide, последний в 50 раз активнее дихлотиазида, а из
нетиазидных мочегонных – Clopamide и Indapamide (Arifone).
Фармакодинамика. Препараты этой группы ингибируют
фермент фосфодиэстеразу в дистальных извитых канальцах,
увеличивают выведение с мочой ионов Na+, K+, Cl-, гидрокарбо-
натов, фосфатов и магния. Кроме того, дихлотиазид подавляет
также выведение ионов кальция почками, а в малых дозах может
также подавлять выведение с мочой молочной кислоты.
Гидрохлортиазид в высоких дозах может способствовать выведению
молочной кислоты.
Индапамид обладает дополнительным прямым сосудорасши-
ряющим действием, которое обусловлено подавлением
проникновения ионов кальция в гладкие мышцы сосудов. Кроме
того, он подавляет также синтез тромбоксана и способствует
синтезу простациклина.
В отличие от петлевых диуретиков действие тиазидов и
тиазидоподобных диуретиков слабее выражено, оно значительно
ослабевает при скорости клубочковой фильтрации равной 40
мл/мин. и нивелируется при скорости в 30 мл/мин.
Фармакокинетика. Применяются энтеральным путем,
диуретический эффект дихлотиазида развивается через 30-60 мин. и
длится 8-12 часов. Длительность действия клопамида составляет 24
часа и более, а период полураспада индапамида составляет 18 часов.
Оба лекарства применяются один раз в день.

98
 Показания к применению:
Дихлотиазид применяется при:
1. артериальной гипертонии.
2. глаукоме.
3. несахарном диабете (механизм невыяснен).
4. гиперкальциурии.
5. хронической сердечной недостаточности.
Клопамид и индапамид преимущественно применяются при
артериальной гипертонии.
Побочные эффекты
Гипокалиемия и гипомагниемия, для профилактики которых
препараты этой группы комбинируются с панангином (K-Mg
Asparaginate).

Диуретики, действующие на конечную часть дистальных

канальцев и собирательные трубочки
Мочегонные этой группы являются калийсберегающими.
Преимущественно применяются Spironolactone (Aldactone,
Veroshpiron), Triamterene и Amiloride.
Фармакодинамика. Триамтерен и амилорид, являясь
непрямыми антагонистами альдостерона, блокируют Na+-каналы в
собирательных трубочках почек и подавляют реабсорбцию Na+
ионов. Одновременно подавляется также секреция ионов K+,
вследствие чего на фоне повышения диуреза не развивается
гипокалиемия.

99
 Спиронолактон, являясь антагонистом альдостерона,
блокирует альдостероновые рецепторы, расположенные
внутриклеточно в собирательных трубочках почек и увеличивает
выведение из организма ионов натрия, хлора и эквивалентных
количеств воды. Уменьшается также секреция ионов калия.
Фармакокинетика. Препараты этой группы применяются
энтеральным путем. Длительность действия триамтерена составляет
6-8 часов, а амилорида – 24 часа. Спиронолактон в организме
превращается в активный метаболит – канреном, период
полураспада которого составляет 16 часов, в то время как период
полураспада спиронолактона составляет 10 мин. Мочегонное
действие спиронолактона развивается медленно в течение 2-5 дней.

Показания к применению
Препараты этой группы являются слабыми мочегонными и в
основном применяются с диуретиками из других групп.
1. хроническая сердечная недостаточность.
2. гипокалиемия (обусловленная применением мочегон-
ных из других групп).
3. артериальная гипертония.
4. отеки различной этиологии (комбинированное
лечение).
Побочные эффекты
К специфическим побочным эффектам относятся
гиперкалиемия, азотемия, мышечные спазмы нижних конечностей,
гинекомастия (спиронолактон).
100
 Осмотические мочегонные
(действуют на всем протяжении почечных канальцев).
К осмотическим мочегонным относятся маннитол, мочевина,
40%-й раствор глюкозы.
Фармакодинамика. Эти препараты преимущественно
действуют на проксимальные извитые канальца почек, в основе их
действия лежит повышение концентрации осмотически активных
веществ в канальцевой жидкости и плазме крови, в результате чего
здесь происходит подавление обязательной реабсорбции
осмотически активных веществ, чему сопутствует увеличение
количества канальцевой жидкости и подавление факультативной
реабсорбции воды в дистальных и собирательных трубочках. Этот
процесс называется осмотическим диурезом. Препараты этой
группы не действуют на кислотно-основное равновесие организма.
Маннитол в отличие от мочевины не проникает через клеточ-
ные мембраны и тканевые барьеры (напр., гематоэнцефалический).
Показания к применению. Отек мозга, отравление
различными химическими веществами. Мочевина в основном
применяется при глаукоме, с целью понижения внутриглазного
давления.

Примеры тестов:
1.Все нижеизложеннэ утверждения характерны для
Нитропруссида натрия, КРОМЕ:
а)развитие метгемоглобинемии как побочного эффекта
б)непосредственное активирование аденилатциклазы
101
 в)кратковременное действие (до 10 минут)
г)расширение и вен, и артерий
2.Для ингибиторов ангиотензин превращающего ферента
характерны:
1.расширение только артериол
2.улучшение кровоснабжения миокарда
3.гипокалиемия
4.сухой кашель
а)все б)2,4 в)3,4 г)2,3,4
3.Выберите правильное сочетание препарат-побочный эффект:
1.Sodium Nitroprusside-метаболический ацидоз
2.Diazoxide-гипогликемия
3.Minoxidil-гипертрихоз
4.Fenoldopam-снижение внутриглазного давления
а)1,3 б)2,4 в)1,3,4 г)2,3,4
4.К ИАПФ первого поколения относится:
а) Enalapril
б) Captopril
в) Ramipril
г) Lisinopril
5.Все нижеизложенные эффекты характерны для Clonidin,
КРОМЕ:
а)развитие гипертрофии левого желудочка
б)снижение периферического сопротивления
в)снижение частоты сердечных сокращений
102
 г)подавление секреции ренина
6.К возможным антигипертензивным механизмам кальциевых
блокаторов относятся:
1.угнетение агрегации тромбоцитов
2.брадикардия
3.уменьшение гипертрофии левого желудочка
4.антиатеросклеротическое действие
а)все б)1,4 г)1,2,3 д)1,3,4
7.К всем возможным показаниям к применению Minoxidil
относятся:
1.артериальная гипертония
2.стимулирование роста волос у мужчин
3.тахикардия
4.предотвращение гипергликемии
а)1,4 б)все г)1,2 д)1,2,4
8.Все нижеизложенные эффекты характерны для Telmisartan,
КРОМЕ:
а)как побочный эффект может вызвать развитие
ангионевротического отека
б)подавляет жажду
в)предотвращает быструю и медленную прессорную реакции
г)подавляет гиперплазию и гипертрофию клеток
9.К побочным эффектам Mecamylamine относятся:
1.нарушение половой функции
2.диарея
103
 3.обострение глаукомы
4.ортостатический коллапс
а)2,4 б)все в)1,2 г)1,3,4
10.Наиболее частым побочным эффектом неизбирательных
альфа-адреноблокаторов авляется:
а)гипогликемия
б)рефлекторная тахикардия
в)метаболический ацидоз
г)атерогенное действие

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
104
 Антиангинальные средства применяются для лечения
ишемической болезни сердца (коронарной болезни).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) характеризуется
несоответствием между потребностью миокарда в кислороде и
коронарным кровообращением.
Факторы, обуславливающие потребность миокарда в
кислороде:
 сократимость миокарда
 частота сердечных сокращений (ЧСС)
 напряжение стенок миокарда в конце диастолы
(преднагрузка) и максимальное напряжение последних во
время систолы (постнагрузка).
Факторы, определяющие коронарное кровоснабжение:
1. перфузионное давление – обеспечивает коронарный
кровоток и представляет собой разницу между давлениями в
аорте и коронарном синусе (внутрисердечное давление). Чем
выше внутрисердечное давление (напр., во время преднагрузки),
тем ниже перфузионное давление и тем хуже коронарный
кровоток.
2. диаметр и сопротивляемость коронарных сосудов,
которые в свою очередь зависят от внешних (приводят к
пассивным изменениям диаметра и сопротивляемости
коронарных сосудов) и внутренних факторов (приводят к
активным изменениям диаметра и сопротивляемости
коронарных сосудов) и вязкости крови.
105
 2.1 к внешним факторам относится так называемое
внесосудистое миокардиальное сдавливание сосудов (сужение
коронарных сосудов, обусловленное сокращением миокарда во
время систолы), которому особенно подвергаются
интрамуральные коронарные сосуды. В этих сосудах
кровообращение практически прекращается во время систолы.
Таким образом 67-90% кровоснабжения миокарда
осуществляется во время диастолы, особенно в начале диастолы,
когда миокард полностью находится в расслабленном
состоянии. От такого систолического сдавливания особенно
страдают субэндокардиальные сосуды (рис. 1):

Рис. 1. Внесосудистое миокардиальное сдавливание

коронарных сосудов:

106
 2.2 к внутренним факторам относятся местные
ауторегуляторные механизмы, регулирующие диаметр сосудов
(при изменениях значений pO2 и/или pCO2); нейрональные
(активирование α-адренорецепторов приводит к сужению
коронарных сосудов, а стимулирование β2-адренорецепторов – к
их расширению) и гуморальные факторы (напр., простациклин и
эндотелиальный релаксирующий фактор).
3. проходимость коронарных сосудов (наличие
атеросклеротических бляшек и/или тромбов в коронарных
сосудах).
Различают следующие формы ИБС:
1. Внезапная коронарная смерть.
2. Стенокардия.
2.1. Стенокардия напряжения.

107
 2.2. Спонтанная стенокардия или стенокардия
Принцметала.
3. Инфаркт миокарда.
4. Постинфарктный кардиосклероз.
5. Нарушения ритма сердца.
6. Сердечная недостаточность.
Основным фактором возникновения приступа при
стенокардии напряжения является повышение потребности
миокарда в кислороде на пике физического или эмоционального
напряжения. При этом коронарные сосуды не в состоянии
расшириться и обеспечить адекватный кровоток, вследствии
поражения их атеросклерозом.
При спонтанной стенокардии основным фактором
развития приступа является спазм интактного или
атеросклерозированного сосуда.
Исходя из вышеперечисленного основной целью лечения
ИБС является восстановление равновесия между потребностью
миокарда в кислороде и его кровоснабжением. Это возможно
осуществить путем:
 улучшение кровоснабжения миокарда.
 снижения потребности миокарда в кислороде.
 одновременного увеличения кровоснабжения и
снижения потребности миокарда в кислороде.
Лекарственная терапия стенокардии преследует
следующие две цели:
108
 1. купирование приступа стенокардии.
2. предотвращение приступа, которое предполагает
длительное лечение пациентов.

Классификация антиангинальных средств

1. Средства, снижающие потребность миокарда в кислороде и
увеличивающие его кровоснабжение:
 Органические нитраты.
 Блокаторы Ca2+ каналов L – типа.
 Активаторы K+ - каналов.
2. Средства, преимущественно снижающие потребность
миокарда в кислороде:
 β-адреноблокаторы.
 Брадикардические средства.
3. Средства, преимущественно улучшающие кровоснабжение
миокарда:
 Миотропные спазмолитические средства.
 Средства, рефлекторно устраняющие коронароспазм.
Средства, использующиеся в комплексном лечении, но не
являющиеся антиангинальными препаратами:
 кардиопротекторы
 антиагреганты
 антикоагулянты
 фибринолитики
 гиполипидемические средства – статины.

109
 1. Средства, снижающие потребность миокарда
в кислороде и увеличивающие доставку
кислорода
Органические нитраты
Впервые нитроглицерин был синтезирован в 1846г. Аксанио
Собреро. Он обнаружил, что маленькие дозы нитроглицерина при
сублингвальном применении вызывают развитие головных болей.
Спустя год Константин Геринг определил терапевтические дозы
нитроглицерина и получил таблетки нитроглицерина. В настоящее
время используются три группы органических нитратов:
1. Nitroglycerin.
2. Препараты изосорбида динитрата – Isomak,
Isodinit, Cardicet.
3. Препараты изосорбида-5-мононитрата – Olicard,
Monochincve, Mono Rom retard
С практической точки зрения органические нитраты более
целесообразно классифицировать по длительности их действия.
 нитраты кратковременного действия (до 1 ч).
 средней продолжительности действия (1-6 ч).
 длительного действия (6-24 ч).

Фармакодинамика:

110
 Гемодинамические эффекты нитратов схожи с таковыми
эффектами эндотелиального релаксирующего фактора – NO. В
эндотелии артериол и венул NO образуется в процессе метаболизма
L – аргинина при участии NO – синтетазы.
Известны два вида NO синтетазы – структурная
(конститутивная, эндотелиальная) и индуцируемая. Структурная
форма является эндотелиальным Ca2+-кальмодулинзависимым
ферментом, который содержится также в тромбоцитах, нейронах и
характеризуется низкой активностью.
Индуцируемая форма NO-синтетазы образуется под
действием иммунных и провоспалительных факторов (Υ- интер-
ферон, интерлейкин-1).
В нормальных условиях в артериях NO образуется в больших
количествах по сравнению с венулами, однако гуанилатциклаза
венул обладает намного большей чувствительностью к NO.

Клеточный механизм действия нитратов

Нитраты при участии SH-групп глутатион-S-трансферазы
эндотелия восстанавливаются до нитритной формы, а далее в ряде
последовательных реакций образуется реактивный свободный
радикал NO, который являясь липофильным соединением, быстро
проникает в гладкие мышцы, где активирует цитоплазматическую
гуанилатциклазу. В итоге увеличивается количество цГМФ,
который активируя ряд специальных протеинкиназ способствует
уменьшению скорости фосфорилирования легких цепей миозина,
предотвращая образование актомиозинового взаимодействия. В
111
результате развивается расслабление гладких мышц. Кроме того,
повышенное содержание цГМФ может ограничить проникновение
Ca2+ в клетку. Кроме сосудорасширяющего действия, NO активирует
синтез простациклина и PgE, которые также обладают
сосудорасширяющим и антиагрегантным действием. Период
полураспада NO составляет 6-30 сек.
Системные эффекты органических нитратов
Сердечно-сосудистая система
К механизмам антиангинального действия нитратаов
относятся:
1. Снижение преднагрузки. В низких дозах нитраты
преимущественно расширяют вены. Расширение вен
способствует увеличинию их емкостных свойств, что
приводит к снижению венозного возврата. В итоге
уменьшается преднагрузка, что способствует уменьшению
конечного диастолического давления желудочков и силы
сокращения сердца, что способствует снижению напряжения
стенки и, следовательно, уменьшению потребности миокарда
в кислороде. Кроме того, в результате уменьшения конечного
диастолического давления улучшается субэндокардиальное
кровообращение.
2. Уменьшение постнагрузки. В средних
терапевтических дозах нитраты способны расширять
артериолы и, тем самым, приводят к снижению общего
периферического сосудистого сопротивления (постнагрузки).
112
 Наиболее выражено снижение систолического давления, что
также способствует снижению силы сокращения сердца и,
следовательно, уменьшению потребности миокарда в
кислороде.
3. Расширение коронарных сосудов. Ацидоз,
развивающийся при ишемии миокарда, приводит к
компенсаторному расширению коронарных сосудов, в то
время как пораженные атеросклерозом сосуды не в состоянии
расширяться. Нитраты преимущественно расширяют крупные
эпикардильные сосуды, в результате чего в сосудах,
пораженных средней степенью атеросклероза, ток крови
преодолевает суженный участок, достигая ишемизированного
участка миокарда и улучшая его кровоснабжение. Кроме того,
нитраты устраняют также спазм коронарных сосудов, и,
следовательно, могут применяться для лечения
вазоспастической стенокардии (рис. 2).

Рис. 2. Действие органических нитратов на коронарный кровоток

113
 4. Улучшение коллатеральное кровообращение как
прямым, так и непрямым механизмами. Нитраты
непосредственно действуют на коллатеральные сосуды,
увеличивая количество функционирующих коллатералей.
Кроме того, нитраты вызывая уменьшение внутри-
желудочкового давления и обьема, а также снижение
напряжения стенок миокарда, косвенным путем понижают
наружные давление на коллатеральные сосуды.
5. Антиагрегантное действие. Нитраты, увеличивая
содержание цГМФ в тормбоцитах, подавляют агрегацию
тромбоцитов, предотвращает тромбообразованию в просвете
коронарных сосудов.
Гладкие мышцы

114
 Органические нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов,
пищевода, желчных путей, желчного пузыря, сфинктера Одди,
мочевыводящих путей, матки.
Фармакокинетика
Органические нитраты в основном отличаются друг от друга
по своим фармакокинетическим свойствам, а механизм действия
одинаков для всех.
Препараты нитроглицерина
Nitroglycerin, как и его депо препараты (сустак форте, нитронг
форте), при пероральном применении имеют незначительное
антиангинальное действие. Это обусловлено тем что,
нитроглицерин являясь липофильным веществом, при энтеральном
применении целиком и полностью всасывается из желудочно-
кишечного тракта и нейтрализуется на 80-90% под воздействием
нитратредуктазы печени.
По этой причине таблетки нитроглицерина в основном
применяются сублингвально с целью купирования приступа
стенокардии. Период полувыведения сублингвальных форм
препаратов нитроглицерина составляет 1-3мин, а препаратов
длительность действия – 15-20мин.
Депо–препараты нитроглицерина имею более высокую
биодоступность и длительное действие (до 6 часов).
В настоящее время применяются также другие лекарственные
формы нитроглицерина – щечные полимерные пластинки
(накладываются на десневую поверхность верхней челюсти), спреи,
115
мази и пластыри, которые имеют более продолжительное действие
и могут использоваться для профилактики развития приступов
стенокардии.
Нитроглицерин также применяется в/в.
Препараты изосорбида динитрата - Isomak, Isodinit, Cardicet
имеют широкое применение. При применении внутрь полностью
всасываются из ЖКТ, но биодоступность составляет 10-20%.
Биотрансформация осуществляется в печени с образованием
изосорбид-5-мононитрата, биодоступность которого составляет 90%
и изосорбид-2-мононитрата, который по сравнению с предыдущим
менее активный. Длительность действия различных препаратов
изосорбида динитрата колеблется от 3-6ч. В настоящее время
широкое применение получили также две ретардные формы (с
медленным высвобождением и длительным действием) изосорбида
динитрата – Isomak retard, Cardicet retard.
Препараты изосорбида-5-мононитрата - Olicard, Monochincve,
Mono Rom retard являются самыми эффективными средствами для
лечения ИБС, поскольку изосорбид-5-мононитрат не
метаболизируется в печени, поэтому имеет высокую
биодоступность (90%) и длительность действия (до 24 часов).
Побочные эффекты:
1. Головная боль, которая обусловлена расширением
вен головного мозга и повышением их проницаемости, что
способствует повышению внутричерепного давления. Это
побочное действие можно облегчить назначением -
116
валидола, кофеина и анальгетиков. К этому побочному
эффекту развивается толерантность.
2. Тахикардия, которая возникает как
компенсаторная реакция в ответ на понижение АД,
является дозозависимой. При выраженной тахикардии
приступ стенокардии может повториться и/или
усугубиться (повышается потребность миокарда в
кислороде).
3. Ортостатическая гипотензия, часто развивается у
тех людей, которые принимают нитраты в вертикальном
положении.
4. Парадоксальная реакция на введение нитратов,
которая проявляется учащением приступов стенокардии,
усугублением ишемии миокарда.
5. Лекарственная зависимость.
6. Феномен рикошета. Внезапное прекращение
лечения нитратами может привести к резкому ухудшению
течения ИБС, вплоть до развития инфаркта миокарда.
Нитраты длительного действия и препараты изосорбид-5-
мононитрата реже вызывают данный феномен.
7. Толерантность (перекрестная). При системати-
ческом применении нитратов развивается толерантность.
Наиболее часто к развитию толерантности приводят
нитраты с кратковременным действием и средней
длительностью действия. Если при развитии
117
 толерантности прекращают введение нитратов,
клиническая эффективность последних может
восстановиться в течение 3-5 дней. Перекрестная
толерантность развивается ко всем препаратам
органических нитратов. Толерантность в отношение
изосорбид-5-мононитрата развивается более медленно.
Толерантность к нитратам может развиться на клеточном и
системном уровнях. Клеточными механизмами развития
толерантности являются:
 уменьшение восстановленной формы
глутатиона в эндотелии, так как при образовании NO из
NO2 происходит окисление сульфгидрильных групп
глутатиона с образованием дисульфидных групп. Это
вид толерантности называется “истинной сосудистой”
толерантностью.
 активирование фосфодиэстеразы и
повышение инактивации цГМФ.

Системными механизмами развития толерантности являются:

 Рефлекторная активация СНС, и, следовательно,
увеличение количества вазоконстрикторных веществ
(катехоламины, ренин, ангиотензин ll).
 Ухудшение почечного кровотока, что
способствует увеличению циркулирующего обьема крови.

118
 Для предотвращения развития толерантности к нитратам
необходимо осуществить правильное дозирование нитратов – в
течение дня необходим перерыв между двумя дозами до 10-12
часов и необходимо одновременное применение донаторов
сульфгидрильных групп: N-ацетилцистеина, метионина, некоторых
ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (каптоприл,
периндоприл).
Показания к применению:
1. Стенокардия.
2. Хроническая срдечная недостаточность или
острая левожелудочковая недостаточность, в условиях
отсутствия артериальной гипотонии.
3. Острый инфаркт миокарда левого желудочка, если
нет выраженного падения давления, преимущество отдается
в/в введению нитроглицерина.
4. Хирургические вмешательства на сердце (напр.,
пластика коронарных сосудов).
5. Желчная колика.
6. Спазм пищевода, даже сублингвальное введение
нитроглицерина может облегчить боль.
Показателями эффективности лечения нитратами являются:
легкая головная боль, учащение частоты сердечных сокращений на
7-10 ударов, снижение артериального давления на 10-15%,
уменьшение частоты и длительности приступов стенокардии,
увеличение толерантности к физической нагрузке.
119
 Molsidomin (Sidnopharm)
Молсидомин является производным сиднонимина.
Фармакодинамика. Молекула молсидомина содержит
функционально активную группу NO. Гемодинамические эффекты
схожи с таковыми нитратов.
Фармакокинетика. Применяется энтеральным путем
(длительность действия составляет 12 часов), а также в/в путем.

Показания к применению:
1. облегчение и профилактика приступов
стенокардии (таблетки сублингвально).
2. хроническая сердечная недостаточность.
3. гипертензия в малом круге кровообращения.
Побочные эффекты: головная боль, гипотензия, которые по
сравнению с нитратами, выражены меньше. Толерантность не
характерна.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов, обладающие
антиангинальным действием, блокируют потенциал-зависимые
калциевые каналы Lm типа, находящиеся в сердце, гладких мышцах
артериол и крупных артерий.
К механизмам антиангинального действия блокаторов
кальциевых каналов относятся:
1. уменьшение потребности сердца в кислороде, что
обусловлено снижением силы и частоты сердечных

120
сокращений (БКК группы фенилалкиламинов и
бензотиазепинов), уменьшением преднагрузки (только
нифедипин) и постнагрузки (все группы).
2. увеличение кровоснабжения сердца за счет
расширения коронарных сосудов, устранения их спазма и
улучшения функции коллатеральных сосудов.
3. кардиопротективное действие, так как
уменьшается активирующее действие ионов кальция на
лизосомальные протеолитические ферменты и АТФ-азу.
4. антиагрегантное и антиатеросклеротическое
действие развивается лишь при применении БКК в высоких
дозах. Верапамил и дилтиазем в тромбоцитах нарушают
кинетику кальциевых ионов, блокируют фосфодиэстеразу, а
также подавляют образование тромбоксана A2, стимулируют
синтез простациклина в эндотелии сосудов. Нифедипин в
тромбоцитах подавляет также фосфолипазу A2, нарушая
секрецию арахидоновой кислоты, выступает в качестве
антагониста тромбоксановых рецепторов. Антиатеросклероти-
ческое действие БКК обусловлено торможением накопления
холестерина в макрофагах, ингибированием перекисного
окисления липидов и стимулированием образования
липопротеинов высокой плотности. Наибольшим
антиатеросклеротическим действием обладают Amlodipine,
Isradipine и Lacidipine.

121
 Побочные эффекты (см. отдел АГТС):
Производные дигидропиридина, особенно нифедипин
короткого действия могут вызвать резкое падение артериального
давления, что может усилить ишемию миокарда, особенно у
больных с выраженным атеросклеротическим поражением
коронарных сосудов. В этом случае может возникнуть синдром
“коронарного обкрадывания” (рис. 3), который возникает в
результате расширения здоровых сосудов в неишемизированной
зоне, что приводит к еще большему ухудшению кровоснабжения
ишемизированной зоны, так как пораженные атеросклерозом
сосуды не в состояниии расширяться под действием БКК, кроме
того в условиях ишемии они уже и так максимально расширены.
Кроме развития синдрома коронарного обкрадывания, нифедипин,
резко снижая артериальное давление, способствует рефлекторной
стимуляции СНС, приводя к тахикардии. Последняя в свою очередь
повышает потребность миокарда в кислороде, что усугубляет
ишемию.

Рис. 3. Синдром обкрадывания

122
 Индуцированная
Нормальные расширением Синдром
артериолы артериол ишемия обкрадывания
Нитраты

Показания к применению блокаторов кальциевых каналов:

1. вазоспастическая стенокардия – желательно
применять препараты длительного действия, так как
приступы вазоспастической стенокардии часто возникают в
ночное время или под утро.
2. стабильная стенокардия напряжения.
3. нестабильная стенокардия при вазоспастическом
варианте. В этом случае применение нифедипина не
желательно, в связи с опасностью развития «синдрома
обкрадывания».
4. вторичная легочная гипертензия, особенно
эффективен нифедипин.
5. острый инфаркт миокарда (кроме нифедипина)
123
 6. болезнь Рейно (нифедипин).

Активаторы калиевых каналов

Новейшие активаторы калиевых каналов, такие как Nikorandil,
Pinacidil, Cromocalim.
Фармакодинамика.
Эти препараты активируют АТФ-зависимые калиевые каналы,
в результате чего калиевые ионы выходят из клетки и развивается
гиперполяризация в клетках проводящей системы, миокарда и
гладких мышц. Гиперполяризация сопровождается закрытием
потенциал-зависимых кальциевых каналов и уменьшению входа
кальциевых ионов в клетку.
К антиангинальным механизмам активаторов калиевых
каналов относятся:
 расширение коронарных сосудов и увеличение
коронарного кровотока.
 расширение периферических артерий и вен,
уменьшение пред- и постнагрузки.
 никорандил является также донатором NO и
эффективно расширяет вены и артериолы (увеличение
цГМФ). Никорандил расширяет как эпикардиальные, так и
глубокие резистентные коронарные сосуды, подавляет
агрегацию тромбоцитов.
Фармакокинетика. Никорандил можно использовать
сублингвально и внутрь. При сублингвальном применении

124
гемодинамические эффекты проявляются через 30мин. Период
полувыведения составляет 1 час.
Побочные эффекты. Головная боль, головокружение,
гипотензия, сердцебиение, усугубление некоторых видов аритмий,
диспептические явления.
Показания к применению. Стенокардия, артериальная
гипертензия.

2. Средства, уменьшающие потребность

миокарда в кислороде β-адреноблокаторы
В лечении ИБС β-адреноблокаторы занимают важное место,
так как эффективно снижают частоту возникновения приступов
стенокардии, повышают толерантность больных к физической
нагрузке, снижают потребность больных в принятии нитратов.
Механизмами антиангинального действия β-адренобло-
каторов являются:
1. уменьшение частоты сердечных сокращений как в
состоянии покоя, так и при физической нагрузке.
2. удлинение диастолы и времени кровоснабжения
миокарда.
3. снижение силы сокращения сердца.
4. подавление синтеза ренина, что приводит к
снижению тонуса периферических сосудов и, соответственно,
к снижению постнагрузки.

125
 5. снижение артерильного давления (снижение
постнагрузки).
6. угнетение липолиза в жировой ткани, что
способствует снижению окисления жирных кислот в
миокарде, этот процесс требует большее количество
кислорода, чем окисление глюкозы.
В ишемизированной зоне миокарда β-адреноблокаторы
улучшают кровоснабжение. Известно, что в зоне ишемии
коронарные сосуды паралитически расширены (влияние
повышенного содержания CO2 и ионов H+, аденозина), а сужение
коронарных сосудов здоровых участков миокарда (неселективные
β-адреноблокаторы) способствует перераспределению коронарного
кровотока в сторону ишемизированной зоны (рис. 3).
Побочные эффекты (см. отделы АГТС, АНС):
1. неселективные β-адреноблокаторы, блокируя
β2–адренорецепторы коронарных сосудов, могут ухудшить
течение вазоспастической стенокардии.
2. β-адреноблокаторы, увеличивая конечный
диастолический обьем и удлиняя время сердечного выброса,
могут увеличить потребность миокарда в кислороде и,
соответственно, ухудшить течение стенокардии. Поэтому при
лечении ИБС желательно сочетание β-адреноблокаторов с
другими антиангинальными препаратами, напр., с нитратами
или БКК.
Показания к применению β-адреноблокаторов при ИБС:
126
 1. стабильная стенокардия напряжения.
2. нестабильная стенокардия (в комбинации с
другими антиангинальными средствами);
3. острый инфаркт миокарда, при отсутствии
симптомов сердечной недостаточности (комбинированное
лечение);
4. постинфарктный кардиосклероз.
При вазоспастической стенокардии β-адреноблокаторы
противопоказаны.

Брадикардические средства
К этой группе относятся Alinidin, Falipamil и новейший
препарат Ivabradin (Coraxan).
Ivabradin (Coraxan)
Фармакодинамика. Брадикардическое действие ивабрадина
обусловлено угнетением тока Na+-K+ ионов в синусном узле
(блокада так называемых If каналов, которые называются
“чудесными” каналами, активирующимися в фазе гипер-
поляризации потенциала действия). Через открытые If каналы
ивабрадин проникает внутрь и изнутри блокирует каналы, что
проявляется замедлением медленной диастолической
деполяризации, угнетением автоматизма синусного узла и
брадикардией. В итоге удлиняется диастола, что способствует
удлинению времени кровоснабжения миокарда (особенно в
субэндокардиальных участках). Кроме того, брадикардия сама
приводит к снижению потребности в кислороде. Ивабрадин не
127
имеет прямого действия на коронарные сосуды. Кроме того,
отсутствует действие на сократимость сердца. Не блокирует β-
адренорецепторы и кальциевые каналы.
Показаниями к применению являются все формыИБС и
хроническая сердечная недостаточность.
Побочными эффектами являются преходящие нарушения
зрения. Феномен рикошета не характерен.

3. Средства, преимущественно увеличивающие

доставку кислорода
Средства миотропного действия, расширяющие коронарные
сосуды
К этой группе относятся Dipiridamol (Curantil), в основе
действия которого лежит нарушение обратного захвата аденозина и
угнетение аденозиндезаминазы. В итоге в миокарде увеличивается
количество аденозина, который обладает сильным
сосудорасширяющим действием (в основном расширяет мелкие
резистивные сосуды). Кроме того, он обладает антиагрегантным
действием.
Необходимо отметить, что при атеросклеротическом
поражении коронарных сосудов дипиридамол по сравнению с
другими антиангинальными средствами может ухудшить крово-
снабжение в ишемической зоне (синдром обкрадывания, рис. 3).
Средства, которые рефлекторно устраняют спазм
коронарных сосудов

128
 Validol – представляет собой 25-30% раствор ментола в
ментиловом эфире изовалериановой кислоты. В качестве
антиангинального средства проявляет низкую эффективность. В
основном применяется на начальных стадиях стенокардии для
купирования легких приступов. Во время приступа стенокардии
несколько капель валидола накапывают на кусочек сахара и
применяют с/л или же просто применяют сублингвальные таблетки
и капсулы валидола. Посредством раздражения рецепторов полости
рта, рефлекторно ослабляется спазм коронарных сосудов, в
результате чего улучшается коронарное кровоснабжение. Если боль
не проходит через 2-3 мин., то валидол нужно заменить с/л
таблетками нитроглицерина.

Кардиопротективные средства
Trimetasidin (Preductal) непосредственно улучшает
энергетический баланс кардиомиоцитов в очаге ишемии, без
существенного влияния на гемодинамику. Триметазидин в
условиях ишемии предотвращает развитие дефицита АТФ в
кардиомиоцитах, так как угнетает 3-кетоацил CoA тиолазу, что
приводит к ингибированию бета-окисления жирных кислот. Это
способствует активации окисления глюкозы, что требует меньшей
затраты кислорода, таким образом образование энергии протекает
со сравнительно меньшей затратой кислорода, в то время как
энергия, добываемая при окислении жирных кислот требует
намного больше кислорода. Препарат устраняет внутриклеточный

129
ацидоз и проявляет антиоксидантное действие, так как стимулирует
глутатионпероксидазу, которая ингибирует ПОЛ.
Фармакокинетика. Назначают два раза в день, во время еды.
Показания - все проявления ИБС.
К кардиопротекторным новейшим препаратам относится
Ranolazine (Ranexa), который кроме того, что угнетает 3 - кетоацил
CoA тиолазу, подавляет также поздний ток натриевых ионов, в
результате чего уменьшается вход ионов кальция в клетку.
Meldonium (Cardionate) в миокарде блокирует фермент
гамабутиробетаингидроксилазу и подавляет синтез карнитина, в
результате чего увеличивается образование гама-бутиробетаина,
который обладает сосудорасширяющим действием. Кардионат
также подавляет перенос в клетку длинноцепочечных жирных
кислот, предотвращая накопление в клетке активных
ненасыщенных жирных кислот. В результате нормализуется
метаболизм миокарда, транспорт АТФ, одновременно активируется
гликолиз.
Phosphocreatine (Neoton) – синтетическое производное
фосфокреатинина, является внутриклеточным соединением,
обеспечивающим миокард механической энергией. Неотон
проявляет противоишемическое, противоаритмическое и
антиоксидантное действие. Более того, препарат проявляет также
антиагрегантное дйствие, так как подавляет адгезию тромбоцитов.

Список применяемых лекарств

130
 Isosorbide dinitrate – 5.0, 20, 30, 40 мг таблетки; 5, 10 мг
таблетки, 2.5, 5 мг с/л таблетки;
Isosorbide mononitrate – 10, 20 мг таблетки; extended-release 30,
60, 120 мг таблетки;
Nitroglycerin – 0.3, 0.4, 0.6 мг с/л таблетки; 10мл. амп.(1мг/мл)
внутривенно (концентрат для разбавления)
Amlodipine – 2.5, 5, 10 мг таблетки;
Diltiazem 30, 60, 90, 120 мг таблетки;
Nifedipine - 10, 20 мг капсулы;
Verapamil - 40, 80, 120 мг таблетки;

Примеры тестов:
1.Органические нитраты:
а)преимущественно снижают потребность миокарда в
кислороде, не влияют на кровоснабжение миокарда
б)повышают кровоснабжение миокарда и не влияют на
потребность миокарда в кислороде
в)снижают потребность миокарда в кислороде повышают
кровоснабжение миокарда
г)непосредственно повышают сократимость миокарда
2.Молекулярный механизм действия нитратов включает все
механизмы, кроме:
а)образования NO
б)активирования цитозольной гуанилатциклазы
в)повышения уровня сGMP

131
 г)активирования киназы легких цепей миозина
3.Активаторы калиевых каналов вызывают расслабление
гладких мышц сосудов, поскольку:
а)открывают K+-каналы и увеличивают отток ионов-K+,
вызывают гиперполяризацию,
тормозят вход ионов Ca2+
б)закрывают K+-каналы и уменьшают отток ионов-K+,
вызывают гиперполяризацию,
тормозят вход ионов Ca2+
в)подавляют активность цитозольной гуанилатциклазы
г)подавляют активность цитозольной аденилатциклазы
4.Показаниями к применению нитроглицерина являются:
1.все виды стенокардии
2.синдром Рейно
3.хроническая сердечна янедостаточность, которая не
сопровождается выраженной гипотензией
4.левожелудочковый острый инфаркт миокарда
а)1,2,3 б)1,3,4 в)1,2,4 г)все

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ГЕМОСТАЗ И ТРОМБОЗ

В организме действует налаженная система гемостаза, которая
сохраняет жидкое состояние крови в интактных сосудах, свободное
132
от кровяных сгустков, а при повреждении стенки сосуда
предупреждает возникновение кровотечений, быстро вызывая
образование местных тромбов.
Тромбоз – это патологическое состояние, характеризующееся
чрезмерной активностью физиологических механизмов гемостаза,
которое может завершиться тромбообразованием в просвете сосуда.
Важную роль также играет фибринолиз (растворение фибрина),
который осуществляется параллельно с коагуляционным каскадом.
В зависимости от состояния организма физиологическое равновесие
между процессами гемостаза и фибринолиза может нарушиться с
преобладанием одного над другим, вызывая соответственно
кровотечение или тромбообразование в просвете сосуда.
В последовательном процессе гемостаза участвуют
кровеносные сосуды, форменные элементы крови и плазменные
ферменты.
Гемостаз включает следующие последовательные основные
процессы։

1. Вазоконстрикция. Спазм сосуда, возникающий сразу же

после повреждения, является немедленным гемостатическим
ответом, который с одной стороны включает нейрогуморальные
факторы (рефлекторная симпатическая стимуляция), а с другой –
высвобождение эндотелина из оголенного и активированного
эндотелия, что ограничивает первоначальную потерю крови и
подготавливает к дальнейшим процессам.

133
 2. Первичный или сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.
Субэндотелиальная основа, обнажающаяся при повреждении,
способствует адгезии и активации тромбоцитов. Тромбоциты
видоизменяются, дегранулируются и переносятся к поврежденному
участку эндотелия. При участии высвобожденных факторов
развивается агрегация тромбоцитов, которая заканчивается
образованием "первичной гемостатической пробки", последняя
играет ведущую роль в остановке кровотечения из сосудов мелкого
диаметра.
3. Вторичный гемостаз (коагуляционный каскад).
Осуществляется благодаря участию тканевого фактора,
активированных тромбоцитов, эндотелиальных клеток и
провоцирует начало коагуляционного каскада. Важным моментом
каскада является активирование тромбина, что стимулирует
образование фибрина из фибриногена. Фибрин полимеризуется
вблизи места повреждения, вызывая образование "вторичной
гемостатической пробки".
4. Фибринолиз. Осуществляется благодаря участию
естественных антикоагуляционных и тромболитических факторов,
которые ограничивают процесс гемостаза в месте повреждения
сосуда. К указанным факторам относятся – тканевой активатор
плазминогена (t-PA), который активирует фибринолиз,
тромбомодуллин (рецептор тромбина, тромбо-
модулин+тромбиновый комплекс, инактивируя тромбин,
предотвращает образование фибрина из фибриногена), проста-
134
циклин (PGI2, сосудорасширяющий и антиагрегационный фактор) и
гепариноподобные молекулы (антикоагуляционный фактор).

Первичный или сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Адгезия и агрегация тромбоцитов
Адгезия – это прилипание тромбоцитов к обнажившемуся
коллагену поврежденного эндотелия. Стабилизация
образовавшегося соединения тромбоцит-коллаген осуществляется
при участии факта фон Виллебранда (vWF) (синтезируется в
эндотелии и активированных тормбоцитах). vWF – гликопротеид,
который соединяясь с Ib рецепторами (GPIb), фиксирует
тромбоциты к поверхности эндотелия.
В процессе активации тромбоцитов высвобождаются, так
называемые внутренние факторы активации: АДФ, коллаген,
адреналин, которые активируют мембранную фосфолипазу А2
(PLA2) и, как следствие, каскад арахидоновой кислоты (АК). В
результате дегрануляции из тромбоцитов высвобождаются
тромбоксан (TxA2), серотонин, Ca2+ и другие соединения, которые
способствуют активации тромбоцитов и процессу агрегации. В
конечном итоге в месте повреждения формируется агрегат, внутри
которого тромбоциты соединяются друг с другом посредством
фибриногена, соединяющегося с их GP IIb/IIIa рецепторами.
Фактически взаимодействие vWF/GPIb важно для процесса адгезии,
а взаимодействие фибриноген:GPIIb/IIIa – для процесса агрегации.
Агрегация приводит к формированию первичной гемостатической
пробки.
135
 Одновременно происходит активирование коагуляционного
каскада. Эндотелиальный тканевой фактор считается важным
звеном начальной фазы коагуляционного каскада. На мембране
активированных тромбоцитов осуществляются многие реакции
коагуляционного каскада, в том числе образование протромбина из
тромбина. На первичной гемостатической пробке образуется
фибрин, который обматывает псевдоподии видоизмененных
тромбоцитов и сокращаясь, формирует плотную, нерастворимую
вторичную гемостатическую пробку.
Вторичный или коагуляционный гемостаз
Коагуляция – это переход крови из жидкого состояния в
желеобразное с образованием тромба.
Факторы коагуляционного каскада присуствуют в крови в
виде неактивных прекурзоров, протеолитических ферментов или
кофакторов. Они активируются в процессе протеолиза. Активация
незначительных количеств фактора провоцирует образование
вблизи огромного количества подобных факторов путем удваивания
(каскад). Предполагается, что этот ускоренный ферментативный
каскад действует под контролем особых ингибиторов, которые
прекращают свертывание крови. Антитромбин-III – важнейший
ингибитор протеаз, который нейтрализует ряд факторов
коагуляционного каскада. Распространение тромба также
ограничивается эндотелием.
Главные реакции коагуляционного каскада протекают на
фосфолипидных поверхностях активированных тромбоцитов,
136
лейкоцитов и эндотелиальных клеток. Эта поверхность образует
комплексы с ферментом (активированный фактор свертывания),
субстратом (проферментативная форма следующего фактора
свертывания) и кофактором.
Вторичный гемостаз протекает с участием факторов
свертывания и включает внешний, внутренний и общие пути.

Внутренний путь (все необходимые компоненты находятся в

крови) обеспечивает образование на обнаженной субэндотелиаль-
ной поверхности комплекса из XII фактора (фактор Хагемана),
высокомолекулярного кининогена и прекалликреина. В результате
XII фактор постепенно превращается в активную протеазу (XIIа
фактор), которая в свою очередь превращает прекалликреин в
калликреин, а XI фактор (протромбопластин) – в активную форму
(XIа фактор). Под действием XI фактора активируется IX фактор с
образованием IXа фактора (антигемофильный глобулин В),
последний взаимодействует с Са2+ и фактором VIII
(антигемофильный глобулин А), образуя комплекс, который затем
активирует X фактор (фактор Стюарта-Прауэра).

Вторичный гемостаз.

137
 Внешний путь (in vitro путь) провоцируется тканевым
фактором (фактором III, тканевым тромбопластином), который
активируется при повреждении клеток и является рецептором для
VII фактора (проконвертин). В результате VII фактор активируется с
образованием комплекса VIIa фактор + III фактор. В присутствии
Са2+ этот комплекс активирует X фактор с образованием Xа фактора.
Общий путь. Xа фактор, V фактор (проакцелерин), в
присутствии Са2+ и фосфолипидов превращают протромбин в
тромбин. Тромбин участвует в следующих процессах:
1. Образование фибрина из фибриногена.
2. Активация V, VIII и XIII факторов.
3. Активация и дегрануляция тромбоцитов.
Вначале образуется желеобразный фибрин-мономер, затем в
присуствии кальция – превращается в растворимый фибрин-

138
полимер, который под действием XIIIa фактора (фибрин
стабилизирующий фактор) превращается в нерастворимый фибрин-
полимер. В сетке фибрина удерживаются клетки крови,
формируется тромб, который препятствует кровопотере. Через
некоторое время, он начинает уплотнятся, освобождается от плазмы
(ретракция сгустка). В этом процессе участвуют тромбостенин
(сократительный белок тромбоцитов) и кальций. В результате
ретракции тромб более прочно закрывает просвет поврежденного
сосуда, приближая края раны друг к другу.
Параллельно ретракции тромба происходит ферментативное
расщепление образованного фибрина – фибринолиз, в результате
которого восстанавливается проходимость просвета сосуда.
Классификация средств влияющие на гемостаз
Развитие фармакологии в этой сфере было направлено на
предотвращение тромбообразования и/или растворение
образовавшегося тромба.
 Антитромбозные средства (антиагреганты).
 Антикоагулянты.
 Тромболитические средства (фибринолитики).
Иногда применяются также гемостатические средства, с
целью сдерживания антикоагулянтных эффектов или подавления
эндогенного фибринолиза.

Антитромботические средства (антиагреганты)

139
 Средства, применяемые для профилактики и лечения
тромбоза, блокируют действие факторов способствующих агрегации
тромбоцитов, либо активируют эндогенные антиагрегационные
факторы.
Факторы, активирующие и ингибирующие
агрегацию тромбоцитов

Стимулирующие факторы Ингибирующие факторы

Тромбоксан (ТхА2) Простациклин (PgI2)

АДФ Аденозин

Коллаген сАМФ

Тромбин NO

Норадреналин PgD2

Адреналин Гепарин

Серотонин

ФАТ (фактор активации

тромбоцитов)

Классификация антитромботических средств (антиагрегантов)

140
 Ингибиторы циклооксигеназы (COX) Aspirin, Indobufen,
Triflusal

Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) Cilostazol, Dipyridamol,

Pentoxifylline

Блокаторы АДФ (ADP)-рецепторов Clopidogrel, Ticlopidine

Блокаторы фибриногеновых GP IIb/IIIa Abciximab, Eptifibatide,

рецепторов Tirofiban

Агонисты простагландинов (PGI2) Epoprostenol, Beraprost

Антагонисты TxA2 Ridogrel, Dasoxyben,

Pirmagrel, Daltroban

Клиническое применение противотромбозных препаратов:

1. острый инфаркт миокарда или высокий риск инфаркта.
2. нестабильная стенокардия (клопидогрел + аспирин).
3. пластические операции на коронарных артериях
(абциксимаб + аспирин).
4. преходящие ишемические приступы (дипиридамол +
аспирин)
5. фибрилляции предсердий, при противопоказании
пероральных антикоагулянтов.

1. Ингибиторы циклооксигеназы (COX-1)

Aspirin необратимо блокирует фермент циклооксигеназу
(COX-1), в результате чего нарушает синтез TxA2 в тромбоцитах, с
чем и связан механизм антиагрегантного действия аспирина.
Необратимость действия обусловлена тем, что тромбоциты лишены
141
ядра, что не позволяет восстановить активность COX-1 в течение
7-10 дней, до образования новых тромбоцитов. В то же время в
эндотелии нарушается также синтез PgI2, что нежелательно.
Однако, поскольку чувствительность COX-1 тромбоцитов к
аспирину намного выше, чем COX-1 эндотелия, по этой причине
аспирин в малых дозах проявляет преимущественно
антиагрегантный эффект, так как действует только на
тромбоцитарную COX-1. Поэтому для более избирательного
влияния на тромбоциты, в целях получения только
антиагрегантного эффекта, аспирин используется в малых дозах (50-
125 мг/сут).
Ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты по
циклооксигеназному пути способствует сдвигу метаболизма в
сторону липооксигеназного пути. Аспирин также является
антагонистом витамина К, нарушает в печени активацию витамин К
- зависимых факторов свертываемости крови (II, VII, IX, X).
Triflusal
- избирательно, обратимо блокирует COX-1 тромбоцитов
и не действует на COX эндотелия.
- ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивает содержание
цАМФ.
- увеличивает содержание NO.
- при биотрансформации образует активный метаболит,
также обладающий антиагрегантным действием.
Indobufen - обратимо ингибирует COX-1 тромбоцитов.
142
 2. Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE).
Dipiridamol – препарат с сосудорасширяющим и
антиагрегационным действием. Механизмами действия являются։
 повышение содержания внутриклеточной
цАМФ, что обусловлено подавлением фермента PDE,
повышением концентрации аденозина в крови и
активности фермента аденилатциклазы в тромбоцитах.
 стимулирование высвобождения PGI2 из
эндотелия.
Обладая слабо выраженным антиагрегационным действием,
обычно комбинируется с непрямыми антикоагулянтами (варфарин)
или с аспирином (напр., при протезировании клапанов сердца с
целью предотвращения тромбоэмболических осложнений).
Дипиридамол, являясь сосудорасширяющим средством, при
атеросклерозе коронарных сосудов может спровоцировать приступ
стенокардии ("синдром обкрадывания").
Pentoxiffylline
 блокирует PDE, повышая количество цАМФ.
 стимулирует высвобождение PgI2 из эндотелия.
 увеличивает количество t-PA.
 уменьшает количество фибриногена.
 улучшает реологические свойства крови
(повышает эластичность эритроцитов).

143
  блокирует сосудистые А1 аденозиновые
рецепторы, в результате преобладает сосудорасширяющий
эффект А2 рецепторов.
Cilostazol – также блокирует PDE, расширяет сосуды и
подавляет агрегацию тромбоцитов. Применяется с лечебной целью
при перемежающейся хромоте.
3. Блокаторы АДФ рецепторов.
Данные средства являются производными тиенопиридина,
блокируя P2Y-рецепторы АДФ, в результате чего устраняют АДФ-
индуцированную агрегацию тромбоцитов, вызывают
антитромботический эффект in vivo и in vitro. Также активируют
синтез цАМФ, подавляя агрегацию тромбоцитов.
Ticlopidine – помимо перечисленных механизмов также
улучшает реологические свойства крови, тормозит пролиферацию
гладкомышечных клеток в интиме сосудов. Его действие
развивается спустя 24-48 часов после приема внутрь, достигается
максимума через 3-5 дней и сохраняется еще в течение 3 дней после
прекращения терапии.
Clopidogrel – является пролекарством, превосходит
тиклопидин по антиагрегантной активности в 6 раз, при участии 1А
цитохрома Р-450 печени преобразуется в активный метаболит,
который необратимо блокирует АДФ рецепторы. Действие
отмечается уже спустя 2 часа после приема, максимальное действие
развивается через 4-7 дней и сохраняется на протяжении 7-10 дней.

144
В отличие от тиклопидина клопидогрел реже вызывает побочные
эффекты.
Эти препараты эффективнее аспирина для профилактики
вторичного тромбообразования после инфаркта миокарда или
ишемического инсульта и способствуют потенцированию
антиагрегантного эффекта, тем самым снижая процент смертности.

4. Блокаторы фибриногеновых GP IIb/IIIa рецепторов

Экспрессия GP IIb/IIIa рецепторов возникает в результате
воздействия многих внешних и внутренних факторов агрегации
тромбоцитов. Данные средства, блокируя GP IIb/IIIa рецепторы
тромбоцитов и нарушая последующее связывание с этими
рецепторами активаторов адгезии и агрегации тромбоцитов
(фибриногена, фибронектина, фактора Виллебранда), и проявляют
сильный антиагрегантный эффект.
Abciximab - представляет собой химерное моноклональное
антитело для GP IIb/IIIa рецепторов. Необратимо и быстро
блокирует рецепторы GP IIb/IIIa на тромбоцитах. Используется при
пластических операциях на коронарных сосудах.
Eptifibatide, Tirofiban – синтетические пептиды, обратимо
блокируют GP IIb/IIIa рецепторы. Для них характерен быстрый и
короткий антиагрегантный эффект, а также отсутствие
иммуногенности. Используются в основном для профилактики
вторичного тромбообразования при инфаркте миокарда,
коронарной ангиопластики, стенокардии. Могут использоваться в
комплексной терапии с аспирином или гепарином.
145
 5. Агонисты простагландинов (PGI2).
Epoprostenol – нестабильный синтетический простациклин.
При в/в введении стимулирует PGI2 рецепторы сосудов и
тромбоцитов, вызывая расширение и антиагрегационный эффект.
Препарат не получил широкого применения из-за очень короткого
периода полувыведения. Используется при проведении
гемодиализа для уменьшения адгезии тромбоцитов, также при
гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении.
6. Антагонисты тромбоксана (ТхА2).
TxA2 является мощным фактором агрегации тромбоцитов и
вазоконстрикции, высвобождается из тромбоцитов, связывается с
соответствующими рецепторами. Его рецепторы связаны с Gq
протеином, активируют фермент PLС, с образованием
инозитолтрифосфата (ITP3) и диацилглицерола (DAG),
увеличивающих количество Ca2+, способствуя агрегации.
Dasoxyben, Pirmagrel – избирательно блокируют синтез TxA2,
однако способствуют накоплению циклических эндопероксидов
(PgH2), действующих как агонисты TxA2-рецепторов и снижающих
эффективность этих препаратов, что ограничивает их клиническое
применение.
Daltroban - блокирует TxA2-рецепторы и не влияют на синтез
простагландинов. Не получил широкого применения из-за низкой
эффективности, кратковременного действия или значительных
побочных эффектов.

146
 Ridogrel - одновременно блокирует Tx-синтазу и рецепторы
TxA2. Находится в экспериментальном периоде.
Антикоагулянты
Эти средства подавляют вторичный или коагуляционный
гемостаз и соответственно нарушают образование фибринного
тромба в просвете сосуда. Антикоагулянты делятся на две группы:
1. Прямые антикоагулянты – инактивируют цирку-
лирующие в крови факторы свертываемости и поэтому
действуют как in vivo, так и in vitro (группы гепарина и
гирудина).
2. Непрямые антикоагулянты – являются
антагонистами витамина К, нарушают витамина К-зависимую
активацию ряда факторов в печени и поэтому действуют
только в условиях in vivo.
Классификация антикоагулянтов
Антагонисты витамина К Warfarin

Группа гепарина  Нефракционные Heparin

 Низкомолекулярные Dalteparin
Tinzaparin
Enoxaparin
Прямые ингибиторы Lepirudin
тромбина Bivalirudin
Argatroban
Dabigatran
(Pradaxa)
Прямые ингибиторы Ха Rivaroxaban
фактора (Xarelto)

147
 1. Антагонисты витамина К
Warfarin является непрямым антикоагулянтом, природного
происхождения (клевер), синтетическим производным антикоагулянта

дикумарола, антагонист витамина К. Витамин К в организме

существует в трех формах – эпоксидной (неактивная), хиноновой и
гидрохиноновой (активные). Превращение форм друг в друга
происходит постоянно. В момент перехода гидрохиноновой формы
в эпоксидную активируется специальная карбоксилаза, которая
приводит к конечной стадии активирования синтезированных в
печени протеаз – II, VII, IX, X и протеинов S и С. Варфарин
блокируют эпоксидредуктазу и нарушают переход неактивной
эпоксидной формы витамина К в активную-гидрохиноновую
форму. В отсутствие гидрохиноновой формы не происходит
активирования II, VII, IX, X факторов и протеинов S и С, не смотря
на сохраненный синтез.
Антикоагуляционный механизм действия варфарина

карбоксилазаа

148
 Непрямые антикоагулянты не действуют на циркулирующие
в крови факторы свертывания. Антикоагулянтный эффект
варфарина проявляется спустя несколько дней. Этот срок
необходим для инактивирования циркулируюших в крови II, VII, IX
и X факторов.
Клиническое применение. Используется при окончании
лечения антикоагулянтами. Назначается также для профилактики
тромбозов.
Фармакокинетика. Варфарин назначается внутрь,
биодоступность равна 100%. Достигает максимальной плазменной
концентрации через 0,5-1ч, на 99% связывается с протеинами
плазмы, период полураспада равен 36ч. Гидроксилируется в печени
цитохромом Р-450.
Взаимодействия с другими препаратами. При назначении
варфарина строго нужно учитывать возможности взаимодействия с
другими препаратами.
- средства, образующие сильную связь с белками плазмы
могут привести к увеличению концентрации варфарина.
- средства, подвергающиеся биотрансформации цитохромом
Р-450, могут конкурировать за этот фермент, приводя к изменению
плазменных концентраций лекарства.
Так, существуют препараты, снижающие эффективность
варфарина (Cholestiramine, Barbiturates, Carbamazepine, Phenytoin,
Rifampin, Vit. K) и наоборот, препараты повышающие

149
эффективность варфарина (Chloral hydrate, Amiodarone, Clopidogrel,
Ethanol, Fluconazole, Fluoxetine, Metronidazole, Testosterone и т.д.).
Побочные эффекты
1. Кровотечения – лечение должно проводиться под
контролем свертываемости крови, а при уже развившемся
кровотечении проводят быструю инфузию свежезамороженной
плазмы, содержащей II, VII, IX и X факторы.
2. Парадоксальные некрозы мягких тканей, что обусловлено
тромбозом капилляров. Это объясняется быстрым снижением
уровня антикоагулянтов – протеинов С и S, у больных с их
наследственным дефицитом. В неотложных случаях для получения
соответствующего антикоагулянтного эффекта и во избежание
некрозов одновременно с варфарином назначают гепарин.
Противопоказания – беременность, так как варфарин
проникает через плацентарный барьер и может вызвать
кровотечение у плода. Описаны пороки развития костей у
новорожденных, матери которых во время беременности
принимали варфарин.

2. Группа гепарина
Heparin является прямым антикоагулянтом,
мукополисахаридом. Депонирован в гранулах тучных клеток вместе
с гистамином. Несет на поверхности сильный отрицательный заряд.
В клинике используется высокомолекулярный или не
фракционный гепарин (10-16 кД) и низкомолекулярные или

150
фракционные гепарины (Enoxaparin, Tinzaparin, Dalteparin), с
молекулярной массой в 2,5-8 кД.
Meханизм действия гепарина:
Гепарин является кофактором циркулирующего в крови
физиологического антикоагулянта - антитромбина III (АТ-III).
Связываясь своим отрицательным пентасахаридным центром с
катионным центром AT-III, гепарин вызывает его
конформационные изменения. В результате чего происходит
активация AT-III и облегчается в 1000-2000 раз его связывание с
сериновыми протеазами – факторами свертываемости (XIIa, XIa, Xa,
IXa и IIа), в результате чего эти факторы, а также калликреин,
инактивируются. Фактически гепарин нарушает внутренний и
общий пути коагуляционного гемостаза. Кроме того, он
инактивирует также тромбин (IIa), чему способствует большой
размер молекулы гепарина. Для инактивирования тромбина
гепарин одновременно должен катализировать две реакции (Xa +
АТ-III) и (тромбин + АТ-III), а низкомолекулярные с легкостью
инактивируют Xa фактор и практически не действуют на тромбин
из-за маленького размера молекулы.
Показания к применению:
1. Heparin (не фракционный) в/в или п/к применяется для
лечения острого коронарного синдрома, обычно в
комбинировании антитромботическими средствами.
Например, с аспирином, для ограничения границ инфаркта
миокарда. Учитывая высокий риск кровотечений, в этом
151
 случае необходимо провести мониторинг свертывания
крови.
2. фракционные гепарины (Enoxaparin, Tinzaparin, Dalteparin)
используются используются для лечения и профилактики
тромбоза глубоких вен. Поскольку низкомолекулярные
гепарины обладают более широким терапевтическим
индексом, чем нефракционный гепарин, то нет
необходимости в мониторинге свертывания крови.
3. профилактика венозных тромбозов и эмболий у больных
мерцательной аритмией и перенесших операции по поводу
протезирования клапанов сердца.
4. проведение экстракорпорального гемодиализа и
гемосорбции.
5. больные с нестабильной стенокардией.
Отменять гепарин необходимом постепенно, продолжая
лечение непрямыми антикоагулянтами, прием которых необходим
на протяжении последующих 3-4 недель. Обычно высокомоле-
кулярный гепарин используется в острой фазе в условиях стацио-
нара, под обязательным контролем сверываемости крови. Низко-
молекулярные гепарины могут применятся как для кратковремен-
ного курса лечения, так и длительно, поскольку они обеспечивают
постоянный и прогнозируемый антикоагулянтный эффект.
Фармакокинетика
Фракционные гепарины обладают 100% биодоступностью при
в/м и п/к введении, в то время как биодоступность не фракционного
152
гепарина составляет 30%. Нефракционный гепарин действует сразу
после в/в введения и до 60 мин после п/к введения. Фракционные
гепарины имеют более длительное действие - при п/к введении
применяются 1-2 раза в день, а нефракционные – 4-6 раз.
Фракционные гепарины проникают через плацентарный барьер и в
грудное молоко. Беременным назначают высокомолекулярный
гепарин, который не проходит через плацентарный барьер.
Побочные эффекты
Гепарин обладает низким терапевтическим индексом и может
вызвать:
1. Кровотечения - для устранения вводят антагонист
гепарина – протамина сульфат.
2. Тромбоз – приводит к тромбоэмболии
коронарных, почечных, легочных и др. сосудов. Обусловлен
гепарин-индуцированной агрегацией тромбоцитов и
тромбоцитопенией. Различают транзиторную тромбоцитопе-
нию (I типа, неиммунная), которая исчезает без каких-либо
дополнительных вмешательств и тяжелую тромбоцитопению
(II типа, иммунная), которая обусловлена образованием
антител класса IgG и IgM к комплексу
гепарин/тромбоцитарный фактор-IV. Развитие тромбо-
цитопении I типа обусловлено неиммунной агрегацией
тромбоцитов под воздействием гепарина и является
транзиторным. При тромбоцитопении II типа, которая
развивается позднее, развивается дегрануляция тромбоцитов и
153
 образуются пародоксальные тромбы в коронарных, легочных
и других артериях, развиваются тяжелые осложнения и
возможен летальный исход. Низкомолекулярные гепарины
реже вызывают подобный эффект, так как не способствуют
образованию антител.
3. Остеопороз со самопроизвольными переломами
возникает как правило при длительном лечении гепарином
(через 6 мес. и позже).
4. Реакции гиперчувствительности.
5. Гипоальдостеронизм (гиперкалиемия).
3. Прямые ингибиторы тромбина
Являются AT-III-независимыми, прямыми ингибиторы
тромбина. Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный
или/и каталитический центр.
Lepirudin – рекомбинантный полипептид, получают из
Hirudin-a (белок, содержащийся в слюне пиявок Hirudo
medicinalis). Последний является прототипом группы прямых
ингибиторов тромбина. Лепирудин эффективно, избирательно и
необратимо ингибирует как свободный, так и связанный с
фибрином тромбин. Устраняет все эффекты тромбина –
превращение фибриногена в фибрин, активацию V, VIII, XIII
факторов, агрегацию тромбоцитов. Эффект развивается быстро,
длится кратковременно, но при патологии почек возможна
кумуляция и пролонгирование действия. Относительно безопасен
при патологиях печени. Редко вызывает образование антител.
154
Пременяется преимущественно при тромбоцитопении, вызванной
гепарином.
Bivalirudin – синтетический полипептид, по действию похож
на Лепирудин. Применяется при ангиографии и пластических
операциях коронарных сосудов. По сравнению с гепарином реже
вызывает развитие кровотечений.
Argatroban – обратимо связывается только с каталитическим
центром тромбина и ингибирует все его прокоагулянтные и
протромботические функции. Антикоагулянтный эффект возникает
с первых же секунд после начала инфузии. Является
альтернативным препаратом при гепарин-индуцированной
тромбоцитопении. Экскретируется печенью, поэтому можно
назначать пациентам с заболеваниями почек.
Dabigatran (Pradaxa) – новый представитель группы,
прямойингибитор тромбина. По сравнению с предыдущими
препаратами обладает преимуществом – является перорально
применяемым антикоагулянтом, эффект развивается быстро,
предсказуем, нет нужды в контроле свертывания.
4. Прямые ингибиторы Xa фактора.
Rivaroxaban (Xarelto) – первый прямой ингибитор Xa фактора
для приема внутрь. Эффект развивается через 4 часа после приема,
длительность до 12ч, а длительность ингибирования Xa фактора -
24ч. Назначается 10мг в день 1 раз. Активность превосходит низко-
молекулярные гепарины, а по безопасности не отличается от них.

155
 Применяется как профилактическое средство при венозном
тромбоэмболизме, а также при развернутых ортопедических
хирургических вмешательствах на нижних конечностях (напр.,
тазобедренное эндопротезирование).

Противопоказания к применению антикоагулянтов

1. Заболевания, в ходе которых высока частота
возникновения кровотечений:
 Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки.
 Гематурия, мочекаменная болезнь.
 Геморрагические диатезы.

2. Беременность.
3. Тяжелые функциональные поражения печени и
почек.
Фибринолитики
При активации коагуляционного гемостаза одновременно
отмечается активирование фибринолитической системы -
плазминогена под влиянием ряда эндогенных активаторов (tPA,
урокиназы, калликреина). Фибринолитики активируют
физиологическую систему фибринолиза, катализируют образование
плазмина из предшественника – плазминогена. Фибринолитики
разрушают уже сформировавшийся тромб, открывая просвет сосуда
и предотвращая развитие некроза тканей.
Плазминоген расположен внутри тромба, на поверхности
фибриновых нитей. Активаторы плазмина проникают внутрь

156
тромба и видоизменяют неактивный плазминоген в плазмин
(сериновая протеаза), который разрушает фибрин. Действие
плазмина ограничивается участком тромба, а в циркулирующей
крови он инактивируется инактиватором плазмина (PAI-1 и т.д.).
Поскольку фибринолитики лизируют как патогенные, так и
физиологические (гемостатические) тромбы, то неизбежно развитие
осложнений в виде кровотечений.
Streptokinase – протеин, вырабатываемый β-гемолитическими
стрептококками. Образует комплекс с плазминогеном в результате
чего возникают конформационные изменения последнего, с
открытием активного протеолитического центра, последний делает
возможным образование плазмина из плазминогена.

Ограничения:
1. будучи чужеродным белком вызывает антигенные
реакции при повторных применениях.
2. Имеет неспецифическое действие и может
привести к системному фибринолизу.
Показания:
1. Инфаркт миокарда с повышением ST-сегмента.
2. Угрожающая жизни легочная эмболия.
Назначают в/в и в/а, действие начинается через 30-60
мин, Т1/2=30 мин, применяется в виде длительной инфузии.
Особенно эффективна при свежих тромбах (около 3 дней). Вызывает
развитие энд- и экзотромболиза.

157
 Streptodecase – является пролонгированным препаратом
стрептокиназы, эффект сохраняется 48-72 часа после однократного
введения.
Urokinase – получают из культур клеток почек чековека
(лишена антигенных свойств). Антитромботический эффект
наступает быстрее, чем при применении стрептокиназы.
Активирует эндотромболизис и экзотромболизис. Вводят в/в
капельно.
t-PA, Alteplaze – рекомбинантный активатор тканевого
плазминогена, представляет собой сериновую протеазу клеток
эндотелия человека (лишен антигенных свойств). t-PA
избирательно связывается с новообразованными тромбами. После
в/в введения находится в плазме в неактивной форме до момента
связывания с фибрином, что позволяет ему действовать только
внутри патологическогo тромба (эндотромболизис).
Показания:
1. Инфаркт миокарда с повышением ST-сегмента.
2. Легочная эмболия.
3. Ишемический инсульт.
Ограничения – опасность системного фибринолиза,
кровотечения.
Противопоказания – геморрагический инсульт.
Гемостатики
Etamsylate (Dicynon) преимущественно активирует
процессысосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
158
 увеличивает количество тромбоцитов.
 ослабляет действие простациклина.
 снижает проницаемость сосудов за счет
антигиалуронидазной активности.
 стимулирует образование тканевого тромбопластина.
Этамзилат вводят в/м, в/в, перорально.
Применение:
1. Паренхиматозные и капиллярные кровотечения.
2. Кишечные кровотечения.
3. Тромбоцитопеническая пурпура, проявляющаяся
кожно-геморрагическим синдромом.
Thrombin и Fibrinogen являются естественными
компонентами свертывания крови, получают из донорской
крови. Активируют преимущественно коагуляционный
гемостаз.
Тромбин назначают местно, ингаляционно и
энтерально. Фибрин назначают местно и в/в капельно.

Применение:
 местно при поверхностных кровотечениях.
 энтерально при желудочных кровотечениях.
 ингаляционно при легочных кровотечениях.
Побочные эффекты – необходимо исключить попадание
тромбина в кровотоке, поскольку он вызывает
распространенное свертывание.

159
 Препараты витамина К
Vit. K активирует факторы коагуляционного гемостаза.
Различают vit. K1 (филлохинон, растительного происхожде-
ния) и vit. K2 (менахинон, животного и бактериального происхож-
дения).
Vikasol является водорастворимым синтетическим
производным vit. K (vit.K3). В печени из него образуются витамины
К1 и К2, которые и обуславливают его эффект. По этой причине
действие Vikasol-a развивается медленно. Назначается энтерально,
в/в, в/м.
Препараты Vit. K действуют только в условиях in vivo.

Антифибринолитики
Aprotinin – природный полипептид, является серин-
протеазным ингибитором плазмина, t-PA. Подавляя фибринолиз,
способствует стабилизации кровяного сгустка. При операциях на
сердце уменьшает количество осложнений, связаных с
кровотечением. Однако, по последним кардиохирургическим
данным может вызывать развитие постоперационной острой
почечной недостаточности.
εAminocaproic acid, Tranexamic Acid – производные
аминокислоты лизина, повышают чувствительность тромбоцитов к
стимуляторам агрегации. Применяются при ангиопластике сердца и
угрожающих жизни кровотечениях. Риск развития почечной
недостаточности низкий.

160
 Список основных препаратов:
Aspirin - 25, 500 мг таблетки;
Abciximab - 2 мг/мл для в/в введения;
Aminocaproic acid - 500мг таблетки; 250мг/мл сироп, 250 мг/мл
для в/в введения;
Clopidogrel (Plavix) - 75 мг таблетки;
Heparin sodium - 1000, 2000, 2500, 5000, 10,000, 20,000, 40,000
ЕД/мл раствор для иньекций;
Lepirudin - 50 мг порошок для в/в введения;
Ticlopidine (Ticlid) - 250 мг таблетки;
Urokinase - 250,000 IU раствор для инфузии;
Warfarin - 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7.5, 10 мг таблетки.
Примеры тестов։
1.Активность тромбина угнетают:
1. синкумар
2. высокомолекулярный гепарин
3. неодикумарин
4. лепирудин
5. фраксипарин
а)все б)1,2,4,5 в)2,3,4, г)2,4
2.В основе антиагрегантного действия аспирина лежит:
а) угнетение циклооксигеназы
б) угнетение липооксигеназы
в) блокада тромбоксановых рецепторов
г) блокада ADP-рецепторов
161
 д) активация антитромбина III
3.Низкомолекулярные или фракционные гепарины II
поколения отличаются от высокомолекулярного гепарина
следующими свойствами, КРОМЕ։
а) проникают через плацентарный барьер
б) имеют более высокую биодоступность
в) плохо связываются с белками крови
г) действуют более длительно
д) чаще вызывают кровотечения
4.Фибринолитики:
а) являются кофактором антитромбина III и угнетают IIa, IXa,
Xa, XIa, XIIa факторы
б) являются антагонистами витамина K
в) угнетают циклооксигеназу тромбоцитов
г) активируют физиологическую систему фибринолиза,
способствуют образованию плазмина из плазминогена
д) блокируют ADP-рецепторы
5. Побочными эффектами гепарина являются все, КРОМЕ։
а) кровотечения
б) тромбоцитопении
в) локальная или диффузная алопеция
г) ретромбозы
д) атерогенное действие

162
 Антибактериальные средства.
Антибактериальные средства подразделяются на две основные группы:
1. Антибактериальные средства, которые не имеют особой
специфичности действия. К таким средствам относятся:
 антисептики
 дезинфектанты
2. Химиотерапевтические средства, которые обладают особой
специфичностью действия, т.е. активны в отношении
определенных микроорганизмов. К этой группе относятся:
 антибиотики
 сульфаниламиды
 хинолоны и т.д.
Дезинфицирующее средство (de – устранение, infectio - инфекция), как
правило представляет собой химическое соединение, обладающее
бактерицидным действием в отношении вегетативных форм большинства
патогенных микроорганизмов (в том числе и вирусов). В основном используется
для дезинфекции окружающей среды и предметов (медицинских инструментов,
аппаратуры, предметов ухода за больными и др.).
Антисептик (anti - против, septicas – гнилостный), как правило
представляет собой дезинфицирующее средство, обладающее меньшей
токсичностью в отношении макроорганизма и проявляющее преимущественно
бактерицидное действие в отношении микроорганизмов в условиях как in vitro,
так и in vivo. Антисептическое средство в основном применяется для
дезинфекции кожи и слизистых оболочек и орошения полостей.
Разделение средств на дезинфицирующие и антисептики является
условным, так как одно и то же вещество в определенной концентрации может
1
применяться как антисептик, а в более высокой концентрации – как
дезинфицирующее средство.
Химиотерапевтические средства отличаются от антисептических и
дезинфицирующих средств по следующим свойствам:

Антисептики и дезинфицирующие Химиотерапевтические

средства средства
Избирательность Неизбирательное (действуют как на Избирательное в
действия микроорганизм, так и на клетки терапевтической
макроорганизма) концентрации оказывает
повреждающее действие
только на клетки
микроорганизма)
Спектр действия Широкий (активны почти в Сравнительно узкий
отношении всех патогенных (действуют на некоторые
микроорганизмов). По группы микроорганизмов)
чувствительности микроорганизмы
можно расположить следующим
образом: грамположительные >
грамотрицательные >
микобактерии. Мало эффективны в
отношении спор, в отношении
вирусов активны лишь некоторые
антисептики.
Характер Преимущественно бактерицидное Бактерицидное и
действия бактериостатическое
Механизм Неспецифический (в основном Специфический
действия вызывают денатурацию белков,
большую роль играет также
нарушение проницаемости
плазматической мембраны и
ингибирование ферментов,
необходимых для
жизнедеятельности
микроорганизмов)
Антимикробноя Низкая Высокая
активность (1:100 -1:10000) (1:1000000 и больше)

2
Применение В основном местно В основном для получения
резорбтивного действия
Токсичность Высокая Низкая
Появление Редко Часто
резистентных
форм
микроорганизмов

Химиотерапевтические антибактериальные препараты.

Антибиотики.
Антибиотики – синтезированные микроорганизмами или полученные
синтетическим путем средства, которые в очень низких концентрациях могут
оказывать бактерицидное или бактериостатическое действие. Антибиотики могут
быть получены из грибков, бактерий, актиномицетов и др.
Классификация антибиотиков:
По химическому строению:
1. β-лактамы – пенициллины, цефалоспорины, монобактамы,
карбапенемы;
2. производные нитробензена – Chloramphenicol;
3. аминогликозиды - Streptomycin, Gentamicin;
4. макролиды - Erythromycin, Roxythromycin;
5. циклические полипептиды - Polymyxin – B, Bacitracin;
6. тетрациклины - Oxytetracycline, Doxycycline;
7. линкозамиды - Clindamycin, Lincomycin;
8. гликопептиды – Vancomycin;
По механизму действия:
1. ингибирующие синтез клеточной стенки – β-лактамы,
Vancomycin, Bacitracin.
3
 2. нарушающие целостность и функцию цитоплазматической
мембраны – циклические полипептиды.
3. угнетающие синтез белка - тетрациклины, макролиды.
4. угнетающие синтез нуклеиновых кислот - рифамицины.

По характеру действия:
1. бактерицидные – антибиотики, ингибирующие синтез и
функцию клеточной стенки;
2. бактериостатические – угнетающие синтез белка, нуклеиновых
кислот и др.
Как правило, некоторые бактериостатические антибиотики в высоких
концентрациях могут оказывать бактерицидный эффект (эритромицин).
К различиям между бактерицидными и бактериостатическими
антибиотиками относятся:

4
  Эффективность при лечении бактерицидными
антибиотиками проявляется в первые дни применения, а
бактериостатическими - через 3 – 4 дня;
 Лечение бактерицидными антибиотиками должно
проводиться не менее 7 дней, а бактериостатическими - 10 – 14 дней;
 В отличие от бактериостатических антибиотиков,
бактерицидные антибиотики могут вызвать эндотоксический шок
если возбудителем заболевания являются Гр “-” бактерии;
 Бактерицидным антибиотикам более характерен такой
побочный эффект как суперинфекция;
 Бактерицидные антибиотики в основном назначаются
больным со сниженным иммунитетом, а бактериостатические - при
заболеваниях легкой и средней тяжести;
 После прекращения лечения бактериостатическими
антибиотиками возможно развитие рецидива (возврата) заболевания.
По спектру действия:
1. антибиотики широкого спектра действия, которые активны как в
отношении Гр ”+”, так и в отношении Гр “-” бактерий, например
цефалоспорины.
2. Антибиотики узкого спектра действия, которые в свою очередь
подразделяются на:
 Действующие преимущественно на Гр ”+” бактерии,
например естественные пенициллины;
 Действующие преимущественно на Гр ”-” бактерии,
например циклические полипептиды;

5
  Обладающие активностью преимущественно в отношении
патогенных грибков, например полиены.
По терапевтическому индексу:
1. Антибиотики, имеющие широкий терапевтический индекс
(природные пенициллины);
2. Антибиотики, имеющие узкий терапевтический индекс
(аминогликозиды, тетрациклины);
3. Антибиотики, имеющие очень узкий терапевтический индекс
(ванкомицин).
Терапевтический индекс – это отношение токсической дозы антибиотика к
той дозе, в которой он оказывает бактерицидное или бактериостатическое
действие. Чем больше значение индекса, тем безопаснее антибиотик.
По скорости развития вторичной резистентности к антибиотику:
1. Антибиотики, в отношении которых резистентность развивается
медленно (пенициллины, цефалоспорины и др.)
2. Антибиотики, в отношении которых резистентность развивается
быстро – (макролиды и др.).
К принципам рациональной антибиотикотерапии относятся:
1. Правильный выбор антибиотика: Антибиотики являются этиотропными
препаратами, которые имеют специфичность действия. Вот почему
очень важно определить вид патогенного микроорганизма - возбудителя
заболевания. С этой целью необходимо осуществить забор
инфицированного материала (мазок, выделения, соскоб) и произвести
посев. Бактериологическое исследование поможет выявить вид
патогенного микроорганизма, степень обсеменения и чувствительность
данного микроба к антибиотикам в чистой колонии. Однако
6
 бактериологическое исследование длится как минимум 4-5 дней, в
некоторых случаях определить возбудителя заболевания не удается.
Поэтому очень часто антибиотик назначают, исходя из наличия
предполагаемого возбудителя, исходя из следующих факторов:
 окрашивание мазка по Граму и его микроскопическое
исследование;
 клинической картины заболевания;
 возраста больного;
 эпидемиологического состояния;.
 сезонности заболевания;
 предшествующего лечения, которое могло привести к
изменению микрофлоры.
2. Поддержание необходимой средней терапевтической концентрации
(СТК) антибиотика в тканях и жидких средах макроорганизма в течение
всего курса лечения. СТК необходима для достижения бактерицидного и
бактериостатического эффекта. Иногда используются ударные дозы
антибиотиков (в тяжелых случаях), которые в несколько раз превосходят
средние терапевтические.
СТК можно поддерживать, основываясь на следующие
фармакокинетические особенности антибиотика:
 Биодоступность, что является главной предпосылкой для
выбора оптимального пути введения антибиотика;
 скорость выведения антибиотика, от которой зависит
частота введения антибиотика;
 взаимодействие с препаратами из других групп, которое
может происходить на фармакокинетическом уровне (например
7
 антацидные препараты уменьшают скорость всасывания
тетрациклинов) и на физикохимическом уровне (в одном шприце
антибиотики пенициллинового ряда не совместимы с витаминами
группы в или аскорбиновой кислотой).
3. Оценка особых групп больных или состояний (возраст, функциональное
состояние почек, печени, беременность, особенности инфицированного
очага, состояние иммунной системы, генетические особенности).
4. Повышение эффективности действия антибиотиков, что можно
осуществить следующими путями:
 Раннее начало лечения, поскольку в начальных стадиях
заболевания микробы находятся в стадии интенсивного
размножения и наиболее чувствительны к
химиотерапевтическим препаратам;
 Правильный выбор антибиотика, учитывая его спектр и
характер действия (бактрицидный или бактериостатический).
Так, если известен возбудитель, то предпочтительнее назначать
антибиотик с узким спектром действия, если же проводится
эмпирическое лечение, то предпочтение дается антибиотику с
широким спектром действия.
 Выбор оптимального пути введения, учитывая, что не все
антибиотики полностю всасываются из желудочно-кишечного
тракта;
 Комбинированное лечение различными антибиотиками,
основной целью которого является:
 Развитие синергизма;

8
  Уменьшение побочных эффектов, так как при
комбинировании антибиотиков можно снизить их дозы и
уменьшить риск возникновения побочных эффектов;
 Замедление или предотвращение развития вторичной
резистентности;
 Расширение спектра антимикробного действия, что
особенно применимо при лечении смешанных или очень
тяжелых форм инфекционных заболеваний,
 Клинико-лабораторное бактериологическое подтверждение
выздоровления, после которого только можно отменить
антибиотикотерапию.
Побочные эффекты антибиотиков.
Побочные эффекты антибиотиков подразделяются на две большие группы:
специфические и неспецифические. К неспецифическим побочным эффектам
относятся:
1. аллергические реакции;
2. местное раздражающее действие, которое проявляется например
при в/м введении возникновением инфильтрата и абсцесса на месте
введения, а при в/в введении – развитием тромбофлебитов. подобные
побочные эффекты больше характерны эритромицину, тетрациклинам,
некоторым цефалоспоринам;
3. суперинфекция (дисбактериоз) – представляет собой
возникновение новой инфекции на фоне проводимой антибиотикотерапии.
Причинами является нарушение нормальной микрофлоры макроорганизма
под воздействием антибиотиков. Унетение сапрофитной флоры и, как
следствие этого – активирование нечувствительной к соответствующему
9
антибиотику условно-патогенной микрофлоры наиболее характерно для
антибиотиков широкого спектра действия. Суперинфекциюя может
располагаться в органах дыхательной, желудочно-кишечной и половой
систем, а также в коже.
К наиболее часто встречаемым возбудителям суперинфекции
относятся:
 Clostridium difficle, которая вызывает развитие
псевдомембранозного колита;
 Proteus, который может вызвать воспаление мочевых путей,
энтериты;
 Резистентные штаммы Staphylococci, часто способствующие
энтеритам;
 Candida albicans, которая часто является причиной диареи и
вульвовагинитов.
Для предотвращения суперинфекций необходимо использовать
антибиотики узкого спектра действия и не следует назначать антибиотики
при вирусных инфекциях (если отсутствуют осложнения).
4. Гиповитаминоз. Как известно нормальная микрофлора
кишечника участвует в синтезе витаминов группы В, поэтому длительное
использование антибиотиков широкого спектра действия может привести к
состоянию гиповитаминоза;
5. Лекарственная резистентность, т.е. микроб становится
устойчивым к действию антибиотика. Явление, когда микроб приобретает
резистентность в отношении двух или более антибиотиков из разных групп
называется мультирезистентностью. Резистентность к определенному
антибиотику одной группы может распространяться и на другие
10
 антибиотики в пределах данной группы. Это явление получило название
перекрестной резистентности. Различают два основных вида резистентности
- естественная (первичная) и приобретенная (вторичная).
Под природной первичной резистентностью подразумевают явление когда
бактерия изначально не чувствительна к определенным антибиотикам.
Например, возбудитель туберкулеза устойчив в отношении антибиотиков
тетрациклинового ряда. Устойчивость такого характера не представляет никакого
клинического значения.
При приобретенной вторичной резистентности в популяции
микроорганизма, чувствительного к данному антибиотику появляются
устойчивые микробы, никак не реагирующие на этот антибиотик. Развитие этого
вида резистентности зависит как от микроба, так и от антибиотика. В основе этого
явления лежат возникновение мутаций или передача генетического материала.
Мутация или хромосомный тип вторичной резистентности – это стойкие,
наследуемые генетические изменения, которые возникают самопроизвольно и
спонтанно, и не обусловлены антибиотиком. Мутация может быть в виде
одноэтапной или быстрой резистентности (“стрептомициновый вид
резистентности”) в случае которой мутация одного гена приводит к развитию
выраженной резистентности к антибиотику (возбудители туберкулеза - к
стрептомицину) и многоэтапной или медленной резистентностью, в основе
которой лежит модификация многочисленных генов (пенициллиновая
резистентность).
Передача генетического материала или плазмидный тип вторичной
резистентности подразумевает передачу генетического материала от одного
микроба к другому. Такая передача информации осуществляется следующими
механизмами:
11
  коньюгация – половое взаимодействие микробных клеток
внутри популяции или с микробами других популяций (в основном Гр “-“)
во время которого осуществляется передача хромосомной или
внехромосомной информации (плазмиды) от одной микробной клетки к
другой при помощи плазматического мостика - «пили». Плазмиды содержат
фактор резистентности - R - фактор (resistance – резистентность) и этот
фактор может передаваться другому микробу в том случае, если тот
содержит RTF - фактор (фактор передачи резистентности (resistance transfer
factor)). Благодаря этому механизму даже непатогенные микробы могут
передавать патогенным микробам R - фактор. Этот механизм встречается
наиболее часто.
 трансдукция - передача R – фактора при помощи бактериофага.
 трансформация – процесс, во время которого устойчивый
микроорганизм выделяет во внешнюю среду ДНК, несущую информацию
устойчивости, которая может быть захвачена другим чувствительным
микробом. Редко встречается.
Метициллинрезистентный тип вторичной резистентности (MRSA). Связан с
развитием конформационных изменений соответствующего
пенициллинсвязывающего белка.
К механизмам, обуславливающим вторичную резистентность
микроорганизмов к антибиотику относятся:
1. Потеря чувствительности клеточных мишеней - биомолекул
микроба к соответствующему антибиотику. То есть в клетке микроба
изменениям подвергается мишень для связывания антибиотика, в
результате чего антибиотик не может узнать и связаться со своей мишенью

12
на микробной клетке и соответственно оказать свое действие. Примером
может служить модификация пенициллинсвязывающего белка.
2. Синтез ферментов, разрушающих антибиотик, к таким ферментам
относятся, например:
 β–лактамазы, которые вырабатываются, например, стафилококками.
Эти ферменты нейтрализуют β – лактамное кольцо, входящее в
структуру антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового
ряда. Причем эти ферменты либо могут синтезироваться в небольшом
количестве и располагаются в периплазматическом пространстве
микроба, способствуя разрушению антибиотика сразу же после его
проникновения в микроб, либо ферменты в большом количестве
выделяются во внешнюю среду, где они разрушают антибиотик еще
до его проникновения в микробную клетку.
 Ацетилтрансфераза, которая разрушают хлорамфеникол и
вырабатывается со стороны, напр., E. coli.
3. Нарушение входа антибиотика в микробную клетку. Многие
гидрофильные антибиотики проникают в микробную клетку через
специальные каналы, которые называются поринами, или же
транспортируются внутрь клетки посредством специальных транспортных
белков. У устойчивых микроорганизмов порины и транспортные системы
могут подвергаться изменениям, в результате чего антибиотик больше не
может проникнуть в клетку и связаться со своей мишенью. Примером
может служить модификация поринов, обеспечивающих транспорт
аминогликозидов у ряда устойчивых к их действию микробов.
4. Приобретение механизма, обеспечивающего активное выведение
антибиотика из микробной клетки. В этом случае в мембране микроба
13
 увеличивается содержание мембранных насосов, которые начинают
активно выкачивать антибиотик из микробной клетки. В итоге в микробной
клетке уменьшается терапевтическая концентрация антибиотика,
необходимая для получения соответствующего бактерицидного или
бактериостатического эффекта, хотя СТК в тканях и жидких средах
организма может сохраняться. Этот механизм имеет большое клиническое
значение, так как при помощи одного и того же насоса могут выводится
антибиотики различных групп, в результате чего такие микробы становятся
мультирезистентными.
Специфические побочные эффекты не свойственны всем антибиотикам и
характерны лишь их отдельным группам. Примером может служить
ототоксичное действие аминогликозидов или поражение костной ткани
антибиотиками тетрациклинового ряда.

14
 β – лактамные антибиотики.
Пенициллины.
Некоторые пенициллины получают из плесневых грибков
(Penicillium) и называются биосинтетическими. Кроме того, также
получают ряд полусинтетических пенициллинов путем химической
модификации 6-аминопенициллиновой кислоты, которая является
структурной основой биосинтетических пенициллинов.
Классификация пенициллинов:
l. Биосинтетические пенициллины.
1. Только для парентерального применения (неустойчивы в кислой
среде желудка):
 короткого действия - Penicillin G (Benzyl penicillin);
 длительного действия - Bicillin-1, Bicillin-5;
2. Только для энтерального применения (устойчивы в кислой среде
желудка):
- Phenoxymethyl penicillin (penicillin V).
ll. Полусинтетические пенициллины:
1. Устойчивые к действию β-лактамазы (пенициллиназы):
изоксазолпенициллины – Oxacillin, Nafcillin;
2. Чувствительные к действию β-лактамазы (пенициллиназы):
 аминопенициллины, имеющие широкий спектр действия –
Ampicillin, Amoxicillin;
 с широким спектром действия, включающим синегнойную
палочку и -карбоксипенициллины – Carbenicllin, Carbenicillin
indanyl sodium, Carfecillin, Ticarcillin;

1
  с широким спектром действия, включающим синегнойную
палочку и Klebsiela - уреидопенициллины – Azlocillin,
Mezlocillin, Piperacillin.
3. Пенициллины, комбинированные с избирательными ингибиторами
бета-лактамаз - Amoxiclav, Unazin, Tazocin.
Фармакодинамика.
Пенициллины нарушают синтез клеточной стенки микробной клетки.
Структура бактериальной клетки включает снаружи
цитоплазматическую мембрану, клеточную стенку, последняя
представлена пептидогликаном, и наружней мембраны (капсулы), наличие
последней характерно для Гр “-” бактерий. Пептидогликан микробной
клетки представляет собой поперечно сшитый сложный полимер, который
состоит из полисахаридов, полипептидов. Он представлен более толстым
слоем у Гр “+” бактерий. Полисахарид содержит различные аминокислоты,
N – ацетилмурамовую кислоту и N – ацетилглюкозамин. К N –
ацетилмурамовой кислоте присоединен пептид, состоящий из четырех
аминокислот (пептид Парка). Конечным остатком этого пептида служит D
- аланин - D – аланин дипептид.
Синтез клеточной стенки протекает в три этапа. На первом этапе из
аминокислот и сахаров в цитоплазме микроба синтезируются мономеры
муреина, после чего во время второго этапа осуществляется
полимеризация данных мономеров муреина, что способствует
образованию полимеров пептидогликана в цитоплазматической мембране
микроба. На третьем этапе уже вне клетки происходит перекрестное
сшивание полимеров пептидогликана, что осуществляется при помощи

2
транспептидаз. Только после перекрестного сшивания клеточная стенка
становится прочной и полноценной.

В основе действия пенициллинов лежит наличие в их структуре 4-

членного лактамного кольца, которое представляет собой структурный
аналог дипептида D-аланин – D-аланин, входящего в состав пептида
Парка. Пенициллины угнетают третий этап синтеза клеточной стенки, т.е.
поперечное сшивание полимеров пептидогликана, катализируемое
транспептидазами. Происходит это потому что пенициллины, являясь
структурными аналогоми дипептида D-аланин – D-аланин, ошибочно
выбираются транспептидазами микроба как субстрат для построения
клеточной стенки. Связываясь ковалентной связью с транспептидазами
микроба, пенициллины способствуют их ацетилированию, в результате
чего в растущей цепи пептидогликана появляются несшитые участки, что
способствует ослаблению клеточной стенки. Так как внутренняя среда
микроба гиперосмотична, ослабление клеточной стенки приводит к их
набуханию, что впоследствие заканчивается их “взрывом”. Так

3
осуществляется бактерицидное действие пенициллинов. Наиболее
активно синтез клеточной стенки протекает в период размножения
микробов, именно этим обьясняется наивысшая активность пенициллинов
в этой стадии развития микробов.
Вышеотмеченные транспептидазы, являясь мишенью для связывания
пенициллинов, называются пенициллин связывающими протеинами.
Кроме того, пенициллины угнетают также синтез адгезинов-белков,
покрывающих микроб как волоски и обеспечивающих его связывание с
клетками макроорганизма. Только фиксированная таким образом
микробная клетка способна к размножению.

I. Биосинтетические пенициллины.
В настоящее время наиболее широкое применение получил
бензилпенициллин, который выпускается в виде различных солей.
4
 Спектр действия. Бензилпенициллин обладает узким спектром
действия. Он в основном активен в отношение Гр “+” бактерий, к числу
которых относятся Гр “+” кокки (не продуцирующие пенициллиназу),
некоторые Гр “-” диплококки (гонококк, менингококк), коринебактерии
дифтерии, возбудитель газовой гангрены и столбняка (клостридии),
возбудитель сифилиса – бледная спирохета.
Фармакокинетика. Кроме Phenoxymethyl penicillin (penicillin V) все
соли бензилпенициллина применяются парентерально, так как они очень
быстро инактивируются в кислой среде желудка, а также под воздействием
β-лактамаз, синтезируемых микрофлорой кишечника.
Бензилпенициллины очень плохо проникают через гемато-
энцефалический барьер.
Натриевая соль бензилпенициллина (Penicillin G) может
применяться в/м, в/в, эндолюмбально и т.д. При в/м введении средняя
терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 3 - 4 часов.
Поэтому кратность введения должна быть 4 – 6 раз в сутки.
Бициллины являются пролонгированными препаратами
бензилпенициллина.
Bicillin-1 применяется только для в/м иньекций 1 раз в неделю.
Bicillin-5 представляет собой сочетание новокаиновой соли
бензилпенициллина и Bicillin–1 –в соотношении 1: 4. Назначается 1 раз в 2
недели.
Phenoxymethyl penicillin (penicillin V) представляет собой
кислотоустойчивый биосинтетический пенициллин. Биодоступность
составляет 30 – 60% и зависит от наличия пищи в желудке и
индивидуальных колебаний pH желудочного сока. Связывается с белками
5
плазмы крови на 80% и свободная фракция составляет всего 20%. Поэтому
действие развивается не сразу. В связи с этим в случае инфекций с
тяжелым течением, не рекомендуется проводить монотерапию данным
препаратом.
II. Полусинтетические пенициллины.
Полусинтетические пенициллины получаются путем химической
модификации 6-аминопенициллиновой кислоты. При создании
полусинтетических пенициллинов, ставилось целью создать такие
препараты, которые должны быть:
1. устойчивы к действию пенициллиназ (β-лактамаз).
2. кислотоустойчивыми, что дает возможность для их энтерального
применения;
3. иметь широкий спектр действия.
1. Устойчивые к действию β-лактамазы антибиотики.
Изоксазолпенициллины.
К полусинтетическим пенициллинам с узким спектром действия
относятся - Oxacillin, Nafcillin. Эти препараты обладают следующими
преимуществами:
 особенно активны в отношении стафилококков, синтезирующих
пенициллиназу, устойчивых к действию бензилпенициллина (не
активны в отношение метициллинрезистентных штаммов Staph.
Аureus - MRSA);
 кислотоустойчивы, поэтому могут применяются энтерально.
Спектр действия схож с спектром действия бензилпенициллина.
Оксациллин очень плохо проникает через гемато-энцефалический барьер,
применяется 4 - 6 раз в сутки. Нафциллин имеет более выраженную
6
антибактериальную активность, проникает через гемато-энцефалический
барьер, может применяться как энтерально, так и парентерально.
2. Чувствительные к действию β-лактамазы антибиотики.
Аминопенициллины.
К полусинтетическим пенициллинам широкого спектра, но не
активным в отношении синегнойной палочки относятся - Ampicillin,
Amoxicillin. Они активны как в отношение Гр “+” так и в отношении Гр “-”
бактерий (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечная
палочка и др.). По своему действию на Гр “+” бактерии они уступают
бензилпенициллину и превосходят Оксациллин. Чувствительны по
отношению к пенициллиназе, следовательно, не активны в отношении
стафилококков, продуцирующих пенициллиназу.
Ампициллин кислотоустойчив, из желудочно-кишечного тракта
всасывается медленно и не полностью (биодоступность составляет 40%).
Лучше оксациллина проникает через гемато-энцефалический барьер.
Назначается 3-4 раз в день.
Ампиокс представляет собой комбинацию ампициллина и
оксациллина.
Амоксициллин по своему спектру и активности похож на
ампициллин, полностью всасывается из кишечника. Используется только
энтерально.
Всем полусинтетическим пенициллинам, также изоксазол- и
аминопенициллинам, характерно медленное развитие вторичной
резистентности.

7
 Карбоксипенициллины.
Имеют широкий спектр действия, активны также в отношении и
синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa). К этой группе относится
Carbenicllin, Carfecillin, Ticarcillin. Активны в отношении всех видов
протея. Ticarcillin наиболее активен в отношении синегнойной палочки.
Разрушается в кислой среде желудка, поэтому преимущественно
применяется в/м, в/в. Плохо проникают через гемато-энцефалический
барьер, подвергается экскреции посредством мочи. Длительность действия
составляет 4 – 6 часов.
Только Carbenicillin indanyl sodium является кислотоустойчивым и
может применяться энтерально.
Уреидопенициллины.
Имеют широкий спектр действия, активны также в отношении и
синегнойной палочки и Klebsiela - Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin.
По степени активности в отношении синегнойной палочки
препараты можно расположить следующим образом: Piperacillin =
Azlocillin > Mezlocillin = Ticarcillin > Carbenicillin.
К фармакокинетическим особенностям уреидопенициллинов
относятся:
 кислотонеустойчивы и применяются только парентерально;
 выделяются посредством почек и желчи;
 назначают 3 раза в день.
Карбокси- и уреидопенициллинам характерно быстрое развитие
вторичной резистентности.

8
 3. Пенициллины, комбинированные с избирательными ингибиторами
бета-лактамаз.
После открытия β-лактамаз были синтезированы избирательные
ингибиторы β- лактамаз, к числу которых относятся Clavulanic acid,
Sulbactam, Tazobactam. Обычно эти ингибиторы комбинируют с
некоторыми антибиотиками пенициллинового ряда.
Augmentin (Amoxiclav) (амоксициллин + клавулановая кислота).
Клавулановая кислота необратимо ингибирует β-лактамазы ll-Vl типа.
Обладает низкой антибактериальной активностью и суицидальным
механизмом блокирует β-лактамазы. Клавулановая кислота неэффективна
в отношении β-лактамаз l типа, продуцируемых со стороны некоторых
энтеробактерий.
К другим комбинированным препаратам относятся Unazin
(ампициллин + сульбактам), Tazocin (пиперациллин + тазобактам).
Побочное действие пенициллинов:
Антибиотики пенициллинового ряда (кроме карбокси- и
уреидопенициллинов, которэ обладают узким терапевтическим индексом)
имеют широкий терапевтический индекс, поэтому их можно применять в
сравнительно высоких дозах.
Всем пенициллинам характерны следующие побочные эффекты:
1. Аллергические реакции (немедленного или замедленного типа),
если имеется аллергическая реакция в отношении хотя бы одного
антибиотика пенициллинового ряда, необходимо избегать
назначения других антибиотиков из данного ряда.
2. Нейротоксичное действие (в высоких терапевтических дозах), что
может проявляться галлюцинациями, бредом, нарушением
9
 регуляции артериального давления, вплоть до возникновения
судорог. Это действие обусловлено антагонизмом пенициллинов в
отношении ГАМК.
3. Дисбактериоз кишечника.
4. Псевдомембранозный колит, который наиболее характерен
ампициллину.
К специфическим побочным эффектам Бициллинов относятся:
1. Образование инфильтратов в месте введения препарата.
2. Сосудистые осложнения - синдром Онэ (в случае, если антибиотик
случайно вводится в/а, развивается ишемия соответствующей
конечности, вплоть до гангрены), синдром Николау (при в/в
введении антибиотика – эмболия легочных или мозговых сосудов).
Карбокси- и уреидопенициллинам наиболее характерны следующие
побочные эффекты:
1. Острый интерстициальный нефрит.
2. Тромбоцито-, лейко-, нейтропении, эозинофилия.
3. Гипокалиемия, гипокалигистия, гипернатриемия.
4. Быстрое развитие вторично резистентностйи, к основным
механизмам которой относятся:
 Выработка пенициллиназ (β-лактамаз);
 Изменение структуры пенициллинсвязывающих белков, примером
служит метициллинустойчивый Staph. Aureus (MRSA), входяюие в
его состав пенициллинсвязывающие белки имеют низкое сродство к
β-лактамным антибиотикам;
 Структурные изменения поринов Гр “-” бактерий, после чего
антибиотик не может проникать по ним в клетку.
10
 Показания к применению пенициллинов.
Природные пенициллины:
1. стрептококковые инфекции (фарингит, отит, скарлатина, ревматизм);
2. пневмококковые инфекции;
3. сифилис;
4. дифтерия;
5. столбняк и газовая гангрена.
Изоксазолпенициллины.
Инфекций, возбудителем которых является продуцирующие
пенициллиназу стафилококки (когда бензилпенициллин не эффективен).
Ампициллин.
 инфекции желудочно-кишечного тракта и желчных путей.
 инфекции мочеполового тракта (включая гонорею),
Карбокси- и уреидопенициллины.
Инфекций, возбудителем которых является синегнойная палочка,
протей, кишечная палочка (пиелонефрит, пневмония, перитонит).
Augmentin - при следующих инфекциях, обусловленных бета-
лактамаз продуциирующими возбудителями:
 инфекции дыхательной и мочеполовой систем.
 бактериальные поражения кожи, костей, суставов, мягких
тканей.
 септические состояния.

Комбинирование пенициллинов с другими препаратами:

С точки зрения фармакодинамики пенициллины несовместимы с
бактериостатическими антибиотиками и полимиксинами. Желательно
11
сочетать пенициллины с аминогликозидами, цефалоспоринами,
монобактамами.
С точки зрения фармакокинетики пенициллины несовместимы с
фуросемидом, глюкокортикоидами, так как они способствуют выведению
пенициллинов из организма.

Цефалоспорины.
Цефалоспорины, как и пенициллины, в своей структуре также
содержат β-лактамное кольцо.
Фармакодинамика. Являются бактерицидными антибиотиками. Как и
пенициллины, связываясь с транспептидазой, тем самым ингибируют
третий этап синтеза клеточной стенки - перекрестное сшивание полимеров
пептидогликана. В отличие от пенициллинов, цефалоспорины
связываются с другими участками транспептидазы, имеют более высокий
аффинитете к ПСБ, поэтому цефалоспорины отличаются от пенициллинов
по спектру действия.
Цефалоспорины условно подразделяются на 5 поколений. Общими
свойствами этих 5 поколений являются:
 одинаковый механизм действия;
 широкий спектр действия;
 устойчивость к действию β-лактамаз стафилококков;
 возникновение перекрестных аллергических реакций к
другим β-лактамам;
 медленное развитие вторичной резистентности.

12
 Цефалоспорины первого поколения.
Классификация:
1. Применяющиеся только парентеральным путем - Cephalothin,
Cefazolin (Kefzol), Cephaloridine;
2. Применяющиеся энтеральным путем - Cephalexin, Cephtadine,
Cefadroxil;
3. Применяющиеся и энтеральным, и парентеральным путем –
Cepharadin.
Спектр действия. Цефалоспорины первого поколения особенно
эффективны в отношении Гр “+” кокков. По отношению к ним
чувствительны также некоторые Гр “-” бактерии - Escherichia coli,
Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, неактивны по отношению к
синегнойной палочке.
Фармакокинетика. Препараты, использующиеся энтеральным путем
хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (50 – 90%). Средняя
терапевтическая концентрация сохраняется 3 – 4 часа. Не проникают через
гемато-энцефалический барьер. Экскретируются почками, посредством
канальцевой секреции.
Cefazolin (Kefzol) особенно активен в отношение стафилококков,
продуцирующих β–лактамазы, Klebsiella, Escherichia coli. Имеет больший
период полувыведения, так как медленно выводятся почками. Назначается
в день два раза.

Цефалоспорины второго поколения.

Классификация:
1. Применяющиеся только парентеральным путем - Cefuroxime
(Zinacef), Cefoxitin, Cefamandol;
13
 2. Применяющиеся энтеральным путем - Cefaclor, Cefuroxime axetil.
Спектр действия. В отличие от цефалоспоринов первого поколения,
менее активны в отношении Гр “+” кокков и устойчивы в отношении β–
лактамаз, вырабатываемых Гр “-” бактериями.
Фармакокинетика. В крови средняя терапевтическая концентрация
сохраняется в течении 6 – 8 часов. Не проникают через гемато-
энцефалический барьер. Выделяются посредством почек путем
клубочковой фильтрации.

Цефалоспорины третьего поколения.

Классификация:
1. Применяющиеся только парентеральным путем - Cefotaxime,
Ceftriaxone, Ceftizoxime, Ceftazidime, Cefoperazone;
2. Применяющиеся энтеральным путем – Cefixime.
Спектр действия. Цефалоспоринам этого поколения характерен более
широкий спшектр действия, включающий синегнойную палочку. По
сравнению с цефалоспоринами второго поколения у них более слабое
действие на Гр “+” кокки. Ceftazidime, Cefoperazone, Cefotaxime наиболее
активны в отношение Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика. Хорошо проникают в различные ткани (особенно
в костную ткань), хорошо проникают через гемато-энцефалический барьер
(кроме Cefoperazone, Cefixime). Средняя терапевтическая концентрация
сохраняется 12 – 24 часов. Поэтому назначают 1 – 2 раз в сутки. Выделение
из организма осуществляется посредством почек и печени, поэтому при
почечной недостаточности дозы цефалоспоринов не корректируются.

14
 Цефалоспорины четвертого поколения.
Применяются только парентерально - Cefepime, Cefpirome.
Спектр действия. По сравнению с предыдущим поколением имеют
более широкий спектр действия, более эффективны в отношение Гр “+”
кокков, обладают выраженной активностью в отношение синегнойной
палочки и Гр “-” бактерий, включая и те штаммы, которые вырабатывают
β-лактамазы. Цефалоспорины четвертого поколения активны также в
отношение "мультирезистентных" микроорганизмов. Это обусловлено тем,
что антибиотики этой группы лучше проникают через мембрану, имеют
более высокое сродство к пенициллинсвязывающим протеинам и в
периплазматическом пространстве создают более высокие концентрации.
Фармакокинетика. Очень хорошо проникают в различные ткани, в
том числе и через плацентарный барьер, и в грудное молоко. Через гемато-
энцефалический барьер проникают только при воспалении мозговых
оболочек. Средняя терапевтическая концентрация сохраняется в крови 3 –
12 часа, поэтому назначают 2 – 3 раза в день. Выводятся преимущественно
почками, посредством клубочковой фильтрации, в не измененном виде.
Цефалоспорины пятого поколения.
Применяются только парентерально - Ceftobiprole (Zevtera).
В отличие от цефалоспоринов предыдущего поколения, обладает
более широким спектром действия и проявляет очень высокий аффинитет
к нижеизложенным пенициллинсвязывающим белкам (PBP) ряда
"мультирезистентных" микроорганизмов:
 2a подвид (PBP2a) метициллинрезистентного Staphylococcus aureus
(MRSA).

 2b подвид (PBP2b) Streptococcus pneumoniae.

15
  2x подвид (PBP2x) S. Pneumoniae.

 5-й подвид (PBP5) Enterococcus faecalis.

Активен также в отношении синегнойной палочки.

Фармакокинетика. Применяется только в виде в/в инфузии, с разовой
дозой в 500мг через каждые 8 часов. Является пролекарством, быстро
активируется в плазме крови при участии не специфичных эстераз плазмы.
В настоящее время существуют цефалоспорины, комбинированные со
специфическими ингибиторами β-лактамаз, к которым относится
сулперазон (цефоперазон + сульбактам).

Побочные эффекты.
Цефалоспорины первого поколения имеют обладают самой большой
терапевтической широтой (кроме цефалотина и цефалоридина).
1. Аллергические реакции, в том числе и перекрестные.
2. Болезненность в/м иньекций, при в/в введении возможно развитие
флебитов, а при пероральном введении возможны диспепсические
нарушения.
3. Нейротоксическое действие (нистагм, нарушения поведения,
галлюцинации, судороги), которое является следствием антагонизма
с системой ГАМК.
4. Гепатотоксическое действие проявляется повышением активности
печеночных ферментов (аминотрансферазы, лактатдегидрогеназы,
щелочные фосфатазы), развитием ложной картины холелитиаза.
После прекращения приема цефалоспоринов эти явления исчезают.
Однако при наличии желче-каменной болезни, может отмечаться

16
 обострение заболевания, что может привести к возникновению
осложнений.
5. Гематотоксическое действие (тромбоцитопения, нейтропения,
коагулопатия), обычно развивается при использовании высоких доз.
Причиной кровотечений является ингибирование эпоксидредуктазы
цефалоспоринами второго и третьего поколений (угнетение
образования активной формы витамина К).
6. Нефротоксическое действие, особенно характерно цефалоспоринам
первого поколения, которые экскретируются путем канальцевой
секреции. При этом в результате действия монооксигеназной
системы в эпителии канальцев нефрона могут образовываться
эпоксиды, которые повреждают клеточные мембраны
проксимальных канальцев.
7. Псевдо-мембранозный колит, наиболее характерен для Ceftobiprole
(Zevtera).
8. Антабусоподобное действие (уменьшение активности ацетальдегид
дегидрогеназы). Это означает, что в процессе лечения
цефалоспоринами опасно использование алкоголя, так как он может
способствовать покраснению лица, тахикардии, рвоте, диарее.
Показания к применению.
1. Инфекционные поражения дыхательных путей (пневмония, плеврит,
абсцесс легкого), а также в тех случаях, когда возбудителем возбудителем
является устойчивый к бензилпенициллину стафилококк.
Внутрибольничные инфекции, обусловленные мультирезистентными
возбудителями, при этом препаратом выбора является Ceftobiprole
(Zevtera).
17
2. Бактериальный менингит. Препаратами выбора являются
цефалоспорины третьего и четвертого поколений.
3. Инфекционные заболевания новорожденных.
4. Инфекционные заболевания котей, суставов, кожи и мягких тканей.
Желательно применять цефалоспорины третьего и четвертого поколения.
5. Инфекции почек и мочевых путей. Желательно применять
цефалоспорины второго, третьего и четвертого поколения.
6. Гонорея. Препаратом выбора является цефтриаксон.
7. Внутрибольничные, мультирезистентные инфекции различной
локализации, в том числе и септицемия - цефалоспорины четвертого
поколения.
8. Инфекции кожи и мягких тканей, обусловленные MRSA -
цефалоспорины пятого поколения.
Карбапенемы.
Карбапенемы также являются β – лактамными антибиотиками.
Классификация:
1. Первое поколение – Imipenem.
2. Второе поколение - Meropenem.
3. Третее поколение - Biapenem, Ertapenem, Doripenem.
4. Четвертое поколение, применяется внутрь - Faropenem.
Фармакодинамика. Механизм действия похож на таковой
пенициллинов и цефалоспоринов – они угнетают третий этап синтеза
клеточной стенки. От бета-лактамных антибиотиков отличаются
следующими свойствами:
1. Намного быстрее проникают через мембрану бактерий, так как имея
меньший диаметр, молекулы для проникновения в клетку
18
 используют не только мембранные порины, но и другие
специальные белки D2.
2. Имеют более сильный аффинитет к пенициллинсвязывающим
белкам, в том числе устойчивых к другим бета-лактамным
антибиотикам.
3. Обладают выраженным последействием, которое длится 7 – 10 часов,
во время которого оставшиеся в живых бактерии не в состоянии
размножаться, и под воздействием иммунологических факторов
макроорганизма быстро уничтожаются.
4. Угнетают процесс синтеза и высвобождения эндотоксинов со
стороны Гр “-” бактерий.
Спектр действия.
Антибиотики этой группы являются бактерицидными и обладают
ультрашироким спектром. Активны в отношении как аэробных, так и
анаэробных Гр “+”, так и Гр “-” бактерий. Спектр действия этих
антибиотиков эквивалентен спектру, получаемому при комбинировании
четырех антибактериальных препаратов, таких как цефалоспорины
третьего поколения + аминогликозиды + метронидазол + ампициллин.
Исключение составляет Ertapenem, который не активен по отношению к
синегноной палочке.
Фрмакокинетика. Все карбапенемы применяются только
парентерально – в/м, в/в. Исключением является Faropenem, который
применяется только энтерально. Плохо связывается с белками плазмы
крови, имеют большой обьем распределения. Хорошо проникают через
гемато-энцефалический барьер (за исключением Faropenem).

19
 В щеточной кайме тубулярного эпителия в проксимальных канальцах
имипенем при участии фермента дегидропептидазы 1 метаболизируется с
образованием нефротоксичных метаболитов. Поэтому имипенем
используется комбинированно вместе с ингибитором дегидропептидазы 1
– циластатином, с коммерческими названиями Tienam, Primaxin.
Карбапенемы других поколений не превращаются в почках в
нефротоксические метаболиты.
Экскреция карбапенемов осуществляется преимущественно почками.
Побочные эффекты.
Несмотря на ультраширокий спектр действия, карбапенемы
являются малотоксичными антибиотиками и приводят лишь к следующим
побочным эффектам:
1. Аллергические реакции, редко – перекрестного типа.
2. Развитие суперифекции (кандидоз).
3. В 1% случаев окрашивание мочи в красный цвет.
4. Нефротоксическое действие (имипенем).
5. При почечной недостаточности передозировка может способствовать
возникновению судорог.
Показания к применению.
Карбапенемы являются резервными антибиотиками, которые
применяются только для эмпирического лечения тяжелых инфекций.
1. Интраабдоминальная “хирургическая” инфекция, аэробно-
анаэробного характера. Препаратами выбора являются Meropenem,
Biapenem, Ertapenem.
2. Гинекологические инфекции (после родов и кесарева сечения),
предварительно необходимо исключить хламидиоз.
20
 3. Менингит, за исключением Faropenem.
4. Инфекции нижних дыхательных путей. При острых синуситах,
хронических бронхитах препаратом выбора является Faropenem, а
при внутрибольничных и ассоциированных с искусственной
вентиляцией легких пневмониях – Doripenem.
5. Осложненная инфекция мочевых путей.
6. Инфекции новорожденных.
7. Осложненные инфекции костей, суставов, кожи, мягких тканей.
8. Сепсис.
9. Инфекции, сопровождающиеся нейтропенией.
Вторичная резистентность развивается очень медленно.

Монобактамы.
В настоящее время вся группа представлена только одним
антибиотиком – Aztreonam-ом.
Фармакодинамика. Механизм действия похож на таковой других β-
лактамных антибиотиков. Является бактерицидным антибиотиком.
Спектр действия узкий, в основном активен в отношение Гр”-”
бактерий, в том числе микроорганизмов, синтезирующих бета-лактамазу.
Не действует на анаэробы и Гр “+” бактерии.
Фармакокинетика. Азтреонам применяется только парентерально -
в/м и в/в. При в/м введении биодоступность составляет 100%. Очень
хорошо проникает в различные ткани и органы, в том числе через
плацентарный барьер и в грудное молоко. Через гемато-энцефалический
барьер проникает только при воспалении мозговых оболочек. Назначается

21
3 – 4 раза в сутки. Экскреция осуществляется посредством мочи в
неизменном виде.
Показания к применению. Является резервным антибиотиком.
Применяется с целью лечения сепсиса, перитонита, осложненных
инфекций мочевыводящих путей, менингита, вызванных Гр”-” аэробными
бактериями. С целью расширения спектра действия часто комбинируется с
другими антибиотиками.
Побочное действие. Азтреонам обладает низкой токсичностью, к
редким побочным эффектам относятся:
1. аллергические реакции, редко перекрестные.
2. нарушения свертываемости крови (уменьшение протромбинового
индекса).
3. Гепатит, желтуха, повышение в крови активности печеночных
ферментов (АЛТ, АСТ).
4. очень редко - псевдомембранозный колит.
Со стороны микроорганизмов вторичная резистентность развивается
медленно и редко. Имеется перекрестная резистентность с
аминогликозидами.

22
 Макролиды.

Макролиды в структуре своей молекулы содержат

макроциклическое, лактонное кольцо. Различают три поколения
макролидов:
I поколение - Erythromycin, Oleandomycin;
II поколение - Roxithromycin, Spiramycin, Clarithromycin;
IIIпоколение – Azithromycin (Sumamed).
В основе данной классификации лежит спектр действия,
фармакокинетические особенности и побочные действия.
Фармакодинамика. Макролиды, обратимо связываясь с 50-S-
субьединицами рибосом, ингибируют синтез белка в микробной клетке
(особенно синтез белков, имеющих большой размер пептидной цепочки).
В этом случае в основном нарушается процесс транслокации аминокислот
и образование инициирующих комлексов. Влияние усиливается в
условиях высоких значений pH. Являются бактериостатическими
антибиотиками. Имеют также иммуномодулирующее действие, особенно
в отношении макрофагов, активируют процесс их хемотаксиса. Некоторые
макролиды (эритромицин, кларитромицин) обладают также
противовоспалительной активностью, что обусловлено их
антиоксидантным действием.

Макролиды

1
 Спектр действия широкий, включает Гр “+” кокки, спирохеты,
возбудители дифтерии и коклюша. Активны также в отношении
следующих внутриклеточных возбудителей: хламидии, уреаплазмы,
микоплазмы, легионеллы, риккетсии. причем вышеперечисленны
микроорганизмы очень чувствительны к макролидам, последние в этом
случае оставляют бактерицидный эффект. Макролиды второго и третьего
поколений имеют более широкий спектр действия. Так, кларитромицин и
азитромицин, активны в отношении Helicobacter Pylori, а рокситромицин –
в отношении возбудителя токсоплазмоза.
Фармакокинетика. Макролиды применяются преимущественно
энтеральным путем, некоторые применяются также в/в (эритромицина
фосфат, кларитромицин). П/к или в/м не применяются из-за
болезненности иньекций и возникновения в месте введения поражений
воспалительного характера. При энтеральном введении биодоступность
составляет 30 – 70%. Все макролиды можно принимать вне зависимости от
приема пищи, кроме эритромицина. Таблетки рекомендуется запивать
минеральной водой. Макролиды на 60 - 70% не прочно связываются с
белками плазмы крови, однако по отношению к данным белкам обладают
низким аффинитетом, быстро освобождаясь от связи с последними, с
легкостью проникают в различные ткани, в том числе аденоиды,
миндалины, внутреннее и среднее ухо, различные серозные полости.
Азитромицин обладает наибольшим объемом распределения, который
равен 30л/кг. Макролиды накапливаются в фагоцитарных клетках, где их
концентрация может в 13-20 раз превышать их концентрацию во
внеклеточном пространстве. По этой причине эффективны также в
отношении внутриклеточных возбудителей. Макролиды хорошо
проникают также через плацентарный барьер. Так как макролиды
являются малотоксичными антибиотиками, их можно при необходимости
назначать при беременности. Проникают также в грудное молоко, поэтому
при их назначении необходимо отказаться от кормления грудью.
Макролиды очень плохо проникают через гемато-энцефалический барьер.
Кратность назначения макролидов зависит от поколения:
 1 поколение – до 4 раза в сутки.
 2 поколение - 2-3 раза в сутки.
2
  3 поколение – 1 раз в сутки. Период полувыведения у Azithromycin-а
составляет 50 часов. Поэтому средний курс лечения составляет три
дня.
Экскреция макролидов в основном осуществляется посредством желчи.
Показания к применению:
1. Нетяжелые формы тонзиллитов, отитов, бронхитов, лимфангит,
мастит и др. Показаны в тех случаях, когда пенициллины и
цефалоспорины не эффективны или у больного имеется к ним
непереносимость.
2. Коклюш и дифтерия.
3. Хламидиальный коньюктивит и пневмония, в том числе у
новорожденных.
4. Пневмония, возбудителем которой являются микоплазмы,
легионеллы, моракселлы.
5. Первичный сифилис и гонорея.
6. Холецистит, энтерит, колиты.
7. Инфекции мочевых путей.
8. Токсоплазмоз - рокситромицин.
9. Язвенная болезнь - кларитромицин, реже применяется –
азитромицин.
Побочные эффекты. Макролиды являются малотоксичными
антибиотиками. К возможным побочным эффектам относятся
диспепсические явления, стоматит, гингивит, холестаз. Редко - нарушения
сердечного ритма, связанные с удлинением интервала Q – T. При в/в
введении возможно возникновение временной глухоты.
Вторичная резистентность развивается очень быстро, поэтому курс
лечения макролидами должен быть коротким (максимум 7 дней).
Резистентность носит перекрестный характер. К механизмам развития
резистентности относятся:
 Развитие активных механизмов удаления макролидов из
бактериальной клетки (efflux pump).
 Выработка эстераз энтеробактериями, которая разрушает макролиды.
 Изменение 50-S-субьединицы рибосом путем метилирования, под
действием фермента метил-трансферазы.
3
 Макролиды нового поколения.
Кетолиды.
Кетолиды получаются путем структурной модификации
эритромицина, благодаря чему они приобрели наиболее широкий спектр
действия. Активны в отношении макролид-устойчивых бактерий,
поскольку одновременно связываются с 50S и 30S субъединицами
рибосом. Подавляют также образование новых рибосом.
Кетолидам также характерно очень медленное развитие вторичной
резистентности, поскольку в этом случае не действует efflux pump
механизм развития резистентности.
В настоящее время широкое применение нашел антибиотик
Telithromycin, под торговым названием Ketek. Cethromycin и Solithromycin
пока находятся на этапе клинических испытаний.
Тетрациклины.
Классификация:
 Естественные тетрациклины - Oxytetracycline, Tetracycline.
 Полусинтетические тетрациклины - Methacycline (Rondomycine),
Doxycycline (Unidox), Minocycline, Demeclocycline.
Фармакодинамика. Тетрациклины проникают в бактериальную
клетку через порины Гр “-” бактерий или благодаря АТФ-зависимым
транспортным системам (активный транспорт) и накапливаются внутри
клетки. Наиболее липофильные тетрациклины (доксициклин,
миноциклин) проникают также за счет пассивной диффузии.
Обратимо связываясь с 30-S субьединицами рибосом, тетрациклины
угнетают синтез белков в бактериальной клетке. В основном ингибируют
связывание т-РНК с рибосомами, в результате чего предотвращают
присоединение новых аминокислот в строящуюся пептидную цепочку.
Кроме того, связываясь с ионами Mg2+ и Ca2+, образуют хелатные
соединения, которые ингибируют различные ферментные системы. Более
активны в отношении микроорганизмов, находящихся в стадии
размножения. Являются бактериостатическими микроорганизмами.

4
 Тетрациклины

Спектр действия широкий. Активны в отношении Гр “+” Гр “-”

кокков, спирохет, бациллярной и амебной дизентерии, возбудителей
брюшного тифа дизентерии, внутриклеточных возбудителей - риккетсий,
хламидий, уреоплазмы. Кроме того эффективны в отношении
возбудителей таких опасных инфекциях, как чума, туляремия, бруцеллез,
холера, бореллиоз, сибирская язва. Доксициклин активен также в
отношении Helicobacter Pylori.
Фармакокинетика. Все тетрациклины применяются энтеральным
путем, а окситетрациклин – местно. Тетрациклин можно вводить также
в/м, а доксициклин – в/в путем. При энтеральном применении
биодоступность естественных тетрациклинов составляет 50%.
Антибиотики этой группы наиболее хорошо всасываются при их приеме
через 1-1,5 часа до или 3 часа после еды, так как они образуют
нерастворимые комплексы входящих в состав пищи железом, алюминием,
магнием. Тетрациклины нельзя запивать молоком, так как он также
образует нерастворимые комплексы с ионами кальция, входящими в состав
молока. Биодоступность полусинтетических тетрациклинов при их
энтеральном применении составляет 100%. Способность к
комплексообразованию у антибиотиков этой группы меньше.
Полусинтетические тетрациклины хорошо связываются с белками
плазмы крови. Все тетрациклины хорошо проникают в различные ткани и
серозные полости (плевральную, синовиальную и асцитическую
жидкостих). Хорошо проникают также через плацентарный барьер (нельзя
применять во время беременности), а также в грудное молоко
5
(концентрация в молоке соответствует концентрации в плазме крови
матери), поэтому в этот период необходимо отказаться от грудного
вскармливания. Хорошо проникают в клетки, поэтому они активны также в
отношении внутриклеточных возбудителей. Все тетрациклины плохо
проникают через гемато-энцефалический барьер (даже при менингитах).
Исключение составляет миноциклин. Наиболее длительно действующими
тетрациклинами являются доксициклин и миноциклин, которые
назначаются 1 раз в день.
Показания к применению.
1. Особо опасные инфекции: холера, чума, сибирская язва, бруцеллез,
туляремия, бореллиоз.
2. Риккетсиозы (сыпной тиф, Ку-лихорадка).
3. Остеомиелит, инфекционные артриты (в том числе и гонококковые).
4. Хламидиоз, реактивные артриты и болезнь Рейтера (уретро-окуло-
синовиальный синдром).
5. Микоплазменная пневмония.
6. Урогенитальная инфекция, вызванная хламидиями, микоплазмами,
трепонемой, гонококком.
7. Инфекции кожи и мягких тканей, антибиотиком выбора является
миноциклин.
8. Бессимптомный и инвазионный (кишечный) амебиаз.
9. Язвенная болезнь желудка (доксициклин).
Побочные эффекты. Тетрациклины являются токсичными
антибиотиками, не имеют избирательного действия и нарушают деление
клеток как микроорганизмов, так и макроорганизмов.
1. Прежде всего повреждаются быстроделящиеся клетки, что
проявляется угнетением кроветворения (тромбоцитопения,
лейкопения, анемия), сперматогенеза, а также нарушением деления
клеток слизистой кишечника, эпителиальных клеток кожи
(диспепсии, эрозии, язвы, стоматит, глоссит, мальабсорбция,
дерматит, фотосенсибилизация). Метациклин не вызывает
фотосенсибилизацию.

6
 2. Катаболическое действие. Проявляется нарушением синтеза белков
(гипотрофия, снижение резистентности к инфекциям, нарушение
нервно-мышечной передачи).
3. Гепатотоксическое действие.
4. Синдром Фанкони, который развивается при применении
просроченных тетрациклинов.
5. Нарушение развития костей и зубов. У детей может наблюдаться
синдром “тетрациклиновых зубов”, который характеризуется
прорезыванием зубов после двух лет, желтой окраской зубов
(тетрациклиновые зубы). Таким зубам характерна неправильная
форма, расположение, склонность к кариесу.
6. Быстрое в/в введение доксициклина может способствовать развитию
сердечной недостаточности и коллапса. Причиной является быстрое
связывание ионов кальция крови.
7. Повышение внутричерепного давления и явления менингизма у детей
раннего возраста.
8. Вестибулярная ототоксичность, которая больше характерна
миноциклину.
9. Несахарный диабет, демеклоциклин является антагонистом
антидиуретического гормона и угнетает процесс концентрирования
мочи.
10. Тератогенное действие.
11. Дисбактериоз, кандидоз, псевдомембранозный колит.
Вторичная резистентность развивается довольно медленно и носит
перекрестный характер. К механизмам относятся:
 уменьшение проницаемости мембраны бактерий в отношении
тетрациклинов) или же у микроорганизма появляются
специальные насосы (efflux pump), которые начинают
выкачивать антибиотики из клетки.
 синтеза белка, ингибирующего связь тетрациклина с
рибосомами.
 более редко - в результате синтеза фермента, разрушающего
тетрациклин.

7
 Хлорамфеникол (левомицетин).
Хлорамфеникол синтезируется со стороны грибков Streptomyces
venezuelae. Получается как из культуральной жидкости, так и
синтетическим путем.
В настоящее время применяются следующие препараты
левомицетина – левомицетин-основание, левомицетин-стеарат,
левомицетин-пальмитат, левомицетин-сукцинат.
Фармакодинамика. Левомицетин проникает в организм как
пассивным путем, так и путем облегченной диффузии. Соединяясь с 50–S–
субьединицами рибосом, угнетает пептидилтрансферазу, в результате чего
нарушается образование пептидных связей, и соответственно - синтез
белка микроорганизма. В больших количествах может угнетать также
клетки костного мозга человека. Фармакологическое действие
бактериостатическое.

Хлорамфеникол

8
 Спектр действия: Хлорамфеникол является антибиотиком очень
широкого спектра действия. Активен в отношении Гр”+”и Гр “-” бактерий,
энтеробактерий некоторых внутриклеточных возбудителей - риккетсии,
хламидии, возбудителей особо опасных инфекций – туляремии и
бруцеллеза. Проявляет бактерицидное действие в отношении
гемофильной палочки типа §b¦, некоторых штаммов пневмококков и
менингококков.
Фармакокинетика. Левомицетин-основание, левомицетин-стеарат и
левомицетин-пальмитат назначают энтеральным путем, а левомицетин-
сукцинат – в/в и более редко – в/м. левомицетин-основание можно
назначать также в виде ректальных суппозиториев.
Из кишечника левомицетин-основание очень хорошо всасывается,
биодоступность составляет 90%, однако данный препарат имеет очень
горький вкус и может вызвать рвоту. В то же время левомицетин-стеарата и
левомицетин-пальмитата не имеют горького вкуса, но их всасывание
осуществляется после гидролиза эфиров под влиянием липаз
поджелудочной железы. Левомицетин-сукцинат первоначально не
активен и плохо проникает в различные ткани, так как является
водорастворимым препаратом. Под влиянием гидролаз почек, легких,
печени превращается в левомицетин-основание и только после этого
оказывает фармакологический эффект.
Время достижения максимальной концентрации хлорамфеникола в
крови (через 1 час) одинаково как при энтеральном, так и парентеральном
введении, более того при энтеральном применении эта величина может
быть даже больше. Это обусловлено медленным превращением
левомицетин-сукцината в левомицетин-основание, что обусловлено
9
активностью гидролаз, кроме того около 60% дозы введенного
водорастворимого левомицетин-сукцината быстро удаляется почками в
неизмененном состоянии.
Поэтому предпочтительнее назначать препарат энтеральным путем,
кроме тех случаев, когда энтеральный путь применения невозможен
(неукротимая рвота, судороги, например при менингите).
Хорошо связывается связывается с белками плазмы крови.
Левомицетин-основание хорошо проникает в различные ткани (в том
числе и через гемато-энцефалический и плацентарный барьеры, поэтому
противопоказан беременным) и серозные полости (плевральную,
синовиальную, перитонеальную), грудное молоко.. Преимущественно
распределяется внутриклеточно, поэтому эффективен при
внутриклеточных инфекциях. Концентрация в тканях может превышать
таковую в плазме (кроме хрусталика). Концентрация левомицетин-
основания в спиномозговой жидкости бывает наиболее высокой при
применении энтеральным путем.
Левомицетин-основание преимущественно метаболизируется в
печени, путем глюкуронирования, в результате чего образуется
неактивный, водорастворимый метаболит, который в основном
экскретируется почками. Только 10% активного основания выводится с
мочой в неизмененном виде, создавая в ней достаточную
противомикробную концентрацию.
Левомицетин-основание применяется 4 раза в день.
Показания к применению.
1. Бактериальный менингит (гемофильный, менингококковый,
пневмококковый) абсцесс мозга.
10
 2. Системный сальмонеллез (тифоидная лихорадка).
3. Риккетсиозы.
4. Внутриглазная инфекция.
5. Иерсиниоз.
6. Реактивный артрит, болезнь Рейтера.
7. Дизентерия, бруцеллез, туляремия.
Побочные эффекты. Левомицетин является очень токсичным
антибиотиком, имеет маленький терапевтический индекс. Поэтому
считается резервным антибиотиком. К его побочным эффектам относятся:
1. Аллергические реакции.
2. Миелотоксическое действие. Через 3- 5 дней после приема
левомицетина может произойти угнетение эритроцитарного ростка
кроветворения, что может привести к анемии. Через 10 – 14 дней
может возникнуть угнетение гранулоцитарного и
мегакариоцитарного ростков кроветворения, что сопровождается
лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией. После
прекращения приема препарата явления угнетения костного мозга
исчезают в течение 2-3 недель, поскольку эти явления являются
обратимыми и дозо- и время-зависимыми. Однако с частотой 1: 24
000 - 1: 40000 встречаются люди с особой генетической
предрасположенностью к образованию опасных токсических
метаболитов из левомицетина. У них левомицетин в любой дозе,
введенный даже однократно, начиная с первых дней лечения или
через 2-5 недель, а иногда через 3-6 месяцев после прекращения
приема может вызвать развитие тяжелых необратимых
миелотоксических поражених - тотальную гипопластическую
11
 анемию, агранулоцитоз, которые впоследствии с большой частотой
приводят к развитию лейкемии. По этой причине в течение лечения
хлоралфениколом необходимо осуществлять продолжительный
гематологический контроль и нельзя назначать левомицетин
пациентам, имеющим недостаточную функцию костного мозга.
3. Острый лекарственных гемолиз – обусловлен дефицитом глюкозо-6-
фосфатдегидрогеназы.
4. Негемолитическая анемия обусловлена дефицитом
уридиндифосфоглюкуроновой трансферазы.
5. Железо-дефицитная анемия – результат ингибирования
левомицетином фермента феррохелатазы. Этот фермент способствует
включению железа в структуру гема.
6. “Серый” коллапс возникает у недоношенных новорожденных,
новорожденных и детей первых 2-3. Механизм возникновения
данного осложнения – нарушение синтеза и функционирования
дыхательных ферментов в митохондриях преимущественно
миокарда. Возможен летальный исход.
7. Периферические невриты.
8. Диспепсические явления и аноректальный синдром (при
использовании левомицетина в виде суппозиториев).
9. Синдром Яриша-Герксгеймера - эндотоксический шок.
10. Замедление заживления ран.
11. Алопеция.
12. Дисбактериоз.

12
 Вторичная резистентность развивается медленно и не носит
перекрестный характер. К механизмам развития относятся:
 Синтезез фермента ацетилтрансферазы, которая способствует
ацетилированию хлорамфеникола. В результате ацетил-
хлорамфеникол не может соединиться с соответствующей
субьединицей рибосом.
 Уменьшение проницаемости мембраны микроба к
хлорамфениколу.

Аминогликозиды.

Классификация:
 1 поколение - Streptomycin, Neomycin, Minomyci, Kanamycin.
 2 поколение - Gentamicin (Garamicin).
 3 поколение - Tobramycin, Amikacin, Sisomicin.
 4 поколение – Isepamycin.
В основе классификации лежит спектр действия и особенности
развития вторичной резистентности.
Все аминогликозидные антибиотики имеют следующие общие
черты:
1. являются бактерицидными антибиотиками и более активны в
щелочной среде рН.
2. нарушают синтез белка в микробной клетке.
3. активны в отношении аэробных Гр «-» бактерий, однако у отдельных
представителей имеются особенности в спектре действия.
4. являются водорастворимыми сульфатными солями, растворы
которых месяцами могут оставаться стабильными.
13
 5. в растворе находятся в ионизированном состоянии, поэтому при
применении энтеральным путем не всасываются, распределяются в
основном во внеклеточном пространстве и не проникают через
гемато-энцефалический барьер.
6. экскретируются посредством мочи в неизменном виде путем
клубочковой фильтрации.
7. обладают узким терапевтический индекс.
8. между ними возможно развитие частичной перекрестной
резистентности, нечувствительный к одному аминогликозиду
микроб может быть чувствительным к другим аминогликозидам.
Фармакодинамика. Проникновение аминогликозидов в организм
является многоэтапным процессом. Вначале проникают через порины
наружной мембраны Гр«-» бактерий, проникновение через
цитоплазматическую мембрану является активным процессом и требует
затраты кислорода. Фактически в анаэробных условиях аминогликозиды
не эффективны, поэтому они не действуют на анаэробные
микроорганизмы. Процесс проникновения быстрее протекает в щелочной
среде. Аминогликозиды, необратимо связываясь с 30S – субьединицами
рибосом, а стрептомицин – с S12. Причем, необходимо отметить, что
аминогликозиды вызывают функциональное повреждение рибосом и
нарушают синтез белка следующими механизмами:
 нарушение транскрипции мРНК (иРНК), в результате чего в
структуре белков появляются неправильные аминокислоты, что
приводит к образованию нефункциональных и даже токсичных
белков. В этом случае нарушается также синтез белков, входящих в

14
 состав цитоплазматической мембраны (соответственно также
структура и функция цитоплазматической мембраны).
 нарушение образования пептидов,
 разрыв полисом и образование нефункциональных моносом.
Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие.

Неправильная
аминокислота

Нарушение
транскрипции мРНК

Аминогликозиды

Спектр действия широкий. Активны в отношении Гр «-»

энтеробактерий, Гр «+» кокков (в основном стафилококков).
Стрептомицин, канамицин активны в отношении возбудителей
туберкулеза, туляремии и чумы. Неомицин и все аминогликозиды второго,
третьего и четвертого поколений активны также в отношении Pseudomonas
aeruginosa.
Изепамицин, являясь аминогликозидом четвертого поколения,
активен также в отношении ацинетобактерий, цитобактерий, листерий,
нокардий, морганел.
Фармакокинетика. В основном применяются парентеральным путем -
в/м, в/в в в виде инфузий (30-60 мин) – струйно медленно или капельно
или местно в виде мазей, эндотрахеально и редко также энтерально, так

15
как плохо всасываются из кишечника. Обьем распределения составляет
0,15 – 0,3 л/кг, т.е. в основном распределяются в плазме крови или во
внеклеточном пространстве, поэтому в случае отравлений, обусловленных
передозировкой, проведение гемодиализа является эффективным. Не
проникают в клетки, следовательно не эффективны при внутриклеточных
инфекциях. Плохо проникают через гемато-энцефалический барьер и в
материнское молоко. Однако аминогликозиды с легкостью проникают в
ткани, имеющие обильное кровоснабжение и интенсивный метаболизм -
плацентарный барьер, внутреннее ухо и почки.
Время полуэлиминации аминогликозидов из внутреннего уха и
почек может доходить до 350 часов. По этой причине повторный курс
лечения аминогликозидами следует назначать минимум с 4 недельным
интервалом.
Аминогликозиды не подвергаются биотрансформации, в основном
выводятся почками в неизмененном виде.
Показания к применению.
Абсолютные показания к назначению:
1. Осложненные инфекции респираторного тракта.
2. Осложненные внутрибрюшные инфекции (перитонит, абсцесс в
брюшной полости).
3. Осложненные инфекции мочевых путей (острый пиелонефрит,
уросепсис, карбункул почек). Для повышения эффективности
аминогликозидов, можно подщелачивать мочу.
4. Септицемия, эндокардит (особенно стафилококковой этиологии).
5. Менингиты. В этом случае аминогликозиды вводят эндолюмбально.
6. Остеомиелит.
16
 7. Бессимптомный амебиаз (только мономицин).
8. Туберкулез, туляремия, чума, бруцелез (стрептомицин, канамицин).
9. Конъюнктивит.
10. Пиодермия.
Относительные показания к применению:
1. Санация кишечника перед операциями в области брюшной полости,
а также кишечных инфекций, вызванные энтеробактериями
(особенно неомицин).
2. Инфекционные заболевания у больных с поражением печени, так
как аминогликозиды не подвергаются биотрансформации в печени.
3. Наличие аллергических реакций к β-лактамным антибиотикам.
Побочные эффекты:
1. Аллергические реакции.
2. Ототоксическое действие. Аминогликозиды накапливаются в
волосковых клетках кортиевого органа, приводя к дегенеративным
изменениям слухового нерва. Стрептомицин и гентамицин в первую
очередь вызывают вестибулярные расстройства (изменение походки),
другие аминогликозиды - кохлеарные расстройства (глухоту, а у
детей до 1 года глухонемоту). Для профилактики ототоксического
действия можно одновременно назначить кокарбоксилазу,
аденозинтрифосфорную кислоту.
3. Нефротоксическое действие, развитие обратимого
интерстициального нефрита. Это осложнение носит обратимый
характер.
Рассмотрим факторы, способствующие возникновению
ототоксичности и нефротоксичности:
17
  Длительное превышение терапевтической концентрации
аминогликозида в плазме крови (даже незначительное).
 Различные заболевания почек, способствующие накоплению
аминогликозидов.
 Одновременное назначение других препаратов, имеющих
ототоксическое и нефротоксическое действие.
4. Нервно-мышечный блок (курареподобный эффект), который
проявляется расслаблением диафрагмы и другой дыхательной
мускулатуры. Это обусловлено тем, что аминогликозиды нарушают
также синтез N-холинорецепторов, кроме того снижают их
чувствительность к ацетилхолину.
5. Нарушение всасывающей функции кишечника и развитие синдрома
мальабсорбции.
6. Полиневриты.
7. Флебиты.
Наиболее выраженным нефро- и ототоксическим, а также
курареподобным действием обладает Неомицин. Поэтому применяется
только внутрь (энтериты, санация кишечника) и местно (пиодермия,
конъюнктивит).
Скорость развития вторичной резистентности колеблется у различных
поколений.
К механизмом развития резистентности относятся:
1. синтез бактериями ферментов, разрушающих аминогликозиды -
ацетилтрансферазы, фосфотрансферазы, нуклеотидилтрансферазы.
Каждый из этих ферментов представлен 4-6 типами или
модификациями. Аминогликозиды первого поколения
18
чувствительну к воздействию 15 ферментов, второго поколения – 10
ферментов, а третьего и четвертого поколений – только 3 ферментов.
Поэтому, если аминогликозиды третьего поколения оказались
неэффективны, то препараты второго и тем более первого поколения
не могут оказаться эффективными. Быстрее всего развивается
“стрептомициновый” тип вторичной резистентности. Даже могут
образоваться стрептомицин-зависимые формы бактерий, для роста и
размножения которых необходим стрептомицин.
2. структурные изменения соответствующей рибосомальной
мишени.
3. изменения транспорных систем, переносящих аминогликозиды
через мембрану микроба - уменьшение проницаемости поринов.
4. Исключениями являются неомицин и гентамицин, по
отношению к которым вторичная резистентность развивается
медленно.

19
 Растущая пептидная цепь Хлорамфеникол 50S
Подавление
пептидилтрансферсазы

Макролиды 50S
Нарушение
транслокации

Аминогликозиды 30S Тетрациклины 30S

Нарушение Блокирование соединения
транскрипции иРНК тРНК с рибосомой

Антибиотики, подавляющие синтез белков

Циклические полипептиды (полимиксины).

С химической точки зрения полимиксины относятся к циклическим
полипептидам. К этой группе препаратов относятся - Polymyxin M,
Colistin, Bacitracin, Tyrothricin, Polymyxin, Daptomycin.
В основном применяется Polymyxin M.
Фармакодинамика. Обладают выраженным аффинитетом к
фосфолипидам цитоплазматической мембраны Гр “-” бактерий.
Располагаются между фосфолипидами цитоплазматической мембраны и
белками Гр “-” бактерий, вызывая разрыв мембраны или образование
ложных пор, вследствие чего внутреннее содержимое начинает вытекать
из клетки. Являются бактерицидными антибиотиками, активны только в
Polymyxin M
отношении бактерии, расположенные во внеклеточном пространстве.

20
 Клеточная
стенка

Цитоплазматическая
мембрана

Спектр действия узкий и распространяется только Гр “-” бактерии, в

том числе энтеробактерии (кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы),
синегнойную палочку.
Фармакокинетика. Рolymyxin M назначают энтерально и местно. Из
желудочно-кишечного тракта всасывается плохо и в кишечнике создает
высокую концентрацию. Не применяется парентерально, так как оказывает
выраженное нейро- и нефротоксическое действие.
Показания к применению.
1. Энтероколиты, возбудителем которых являются синегнойная
палочка, кишечная палочка, шигеллы.
2. Санация кишечника перед хирургическими операциями,
3. Местно – при различных гнойных поражениях кожи.
Побочное действие:
1. Суперинфекция.
21
 2. При проникновении в системный кровоток (возможно
незначительное всасывание из кишечника и с поверхности
поврежденной кожи) наблюдаются нефро-, нейротоксические
действия, нервно-мышечный блок.
Вторичная резистентность развивается очень медленно, отсутствует
перекрестная резистентность.
Даптомицин активен в отношении Гр “+” бактерий, включая MRSA.
Применяется только в/в. Является резервным антибиотиком.

Линкозамиды.

К антибиотикам этой группы относится природный антибиотик –

Lincomycin и его полусинтетическое производное - Clindamycin.
Фармакодинамика. Угнетают синтез белка в бактериальной клетке,
связываясь с 50S и 23S субъединицами рибосом, приводят к раннему
отщеплению от рибосомы пептидил-тРНК комплекса. Являются
бактериостатическими антибиотиками.

22
 Спектр действия. Активен в отношении Гр ”+” (Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus aureus) и анаэробных микроорганизмов
(Bacteroides fragilis). К их действию устойчивы аэробные Гр ”-” бактерии.
Фармакокинетика. Clindamycin хорошо всасывается из желудочно-
кишечного тракта, хорошо проникает в скелетные мышцы, костную ткань
и суставы, но не проникает через гемато-энцефалический барьер,
накапливается в найтрофилах и базофилах.
Показания к применению.
Являются резервными антибиотиками.
1. при наличии аллергии к пенициллинам или для лечения
инфекций, возбудителем которых являются Гр ”+” бактерии
устойчивые к пенициллину (пневмонии, остеомиелит,
суставные инфекции, в стоматологической практике).
2. анэробные или смешанные инфекции, возбудителем которых
является Bacteroides fragilis (абсцессов в брюшной полости, в
области таза, в легких).
Побочные эффекты.
1. Угнетение кроветворения – лейкопения, тромбоцитопения.
2. Псевдомембранозный колит, возбудителем которого является
Clostridium difficle.
Вторичная резистентность развивается очень быстро и носит
перекрестный характер с макролидами. По этой причине являются
резервными антибиотиками.

23
 Гликопептиды.
К этой группе антибиотиков относится Vancomycin.
Фармакодинамика. Ванкомицин ингибирует синтез клеточной
стенки бактерий. Соединяясь с дипептидными остатками мономеров
пептидогликана, нарушают их полимеризацию. Ванкомицин нарушает
также проницаемость мембраны бактерии и действует на синтез РНК.
Является бактерицидным антибиотиком.

Спектр действия. Активны в отношении Гр “+” кокков (в том числе

MRSA), включая аэробы и анаэробы (в том числе Clostridium difficle).
Фармакокинетика. Ванкомицин плохо всасывается из желудочно-
кишечного тракта, поэтому применяется в/в. При в/в введении имеет
большой обьем распределения, хорошо проникает в различные ткани и
полости, в том числе через гемато-энцефалический барьер, особенно при
менингитах. Экскретируется почками путем клубочковой фильтрации в
неизмененном виде.
24
 Показания к применению. Инфекции, возбудителем которых
является устойчивые к действию пенициллина Гр ”+” кокки (в том числе
MRSA), энтероколиты, псевдомембранозный колит.
Побочные действия. Ванкомицин обладает очень узким
терапевтическим индексом, что ограничивает его применение. К
побочным эффектам относятся:
1. Ототоксическое действие, необратимое повреждение слухового
нерва, приводящее к необратимой глухоте.
2. Нефротоксическое действие.
3. “Синдром красного человека”, который развивается при быстром в/в
введении ванкомицина, в связи с усилением высвобождения
гистамина наблюдается выраженное покраснение тела и
эритематозная сыпь.
4. При быстром в/в введении может наблюдаться падение
артериального давления. (высвобождение гистамина).
5. Нейтропения, тромбоцитопения.
Новейшим антибиотиком этой группы является Teicoplanin.
Отличительными свойствамми является лишь активность в отношении Гр
”+” бактерий (в том числе MRSA), длинный период полу-распада (40-60
часов), более низкая токсичность.

Рифамицины.
Полусинтетическим производным рифамицинов является Rifampicin,
который можно использовать энтеральным путем.

25
 Фармакодинамика. Рифампицин ингибирует синтез РНК на уровне
ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Является бактериостатическим
антибиотиком.

Спектр действия широкий. Активен в отношении рïзличных Гр ”+” и

Гр ”-” , хламидий, возбудителя сибирской язвы, туберкулеза и лепри,
гемофильная палочка типа “b”.
Фармакокинетика. Рифампицин назначают энтеральным и
парентеральным путем. При применении энтерально назначают за 1 – 1,5
часа до еды, биодоступность составляет 70%, на 80 - 90% непрочно
связывается с белками плазмы крови.

Рифампицин очень хорошо проникает в различные ткани, через гемато-

энцефалический и плацентарный барьер. Практически не проникает в
грудное молоко. Назначают 2 – 3 раза в день. Биотрансформация
осуществляется в печени, в результате которой образуются
дезацетилированый метаболит, также обладающий антибактериальной

26
активностью. Экскретируется посредством желчи в том числе и в
неизменном виде. До 60% может экскретироваться почками в неизменном
виде. При длительном использовании рифампицина происходит
ускорение его биотрансформации (фармакокинетическая толерантность).
Показания к применению:
1. Туберкулез, лепра,
2. Инфекции дыхательных путей и легких, вызванные
полирезистентными штаммами стафилококков и гемофильной
палочкой.
3. Менингит (вызванный гемофильной палочкой или менингококком).
4. Ликвидация носительства гемофильной палочки и менингококков.
5. Инфекция желчевыводящих путей.
6. Инфекция мочевыводящих путей.
7. Остеомиелит.
8. Эндокардит.
Побочные эффекты. Рифампицин обладает широким
терапевтическим индексом, к побочным эффектам относятся:
1. Аллергические реакции.
2. Дисфункция печени, проявляющаяся повышением активности
печеночных трансаминаз, билирубина, мочевой кислоты в крови.
3. Миопатия (атрофия мышечных волокон).
4. Редко – гемолитическая анемия, тромбоцитопения,
5. Окрашивание мокроты, слез (в том числе и контактных линз), мочи в
красный цвет.
Вторичная резистентность к рифампицину развивается очень
быстро. Поэтому рифампицин является резервным антибиотиком.
27
 Фузидиевая кислота.
Фармакодинамика. Ингибирует синтез белка в бактериальной клетке
и является бактериостатическим антибиотиком. Имеет узкий спектр
действия, в основном активна в отношении Гр ”+” бактерий (в том числе
MRSA), анаэробов (в том числе Clostridium difficle).
Фармакокинетика. Применяется энтерально, парентерально (в/в) и
местно. При использовании энтеральным путем хорошо всасывается. В
довольно больших количествах может накапливаться в костной ткани.
Плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, но хорошо
приникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Подвергается
биотрансформации в печени и экскретируется посредством желчи.
Показания к применению.
1. Инфекции кожи и мягких тканей, пневмонии, остеомиелит,
эндокардит, сепсис, вызванные устойчивыми к действию
пенициллина стафилококками (в том числе MRSA).
Побочные эффекты. Кожная сыпь, желтуха.

Антибиотики для местного применения

Мупироцин (бактробан). Ингибирует синтез белка в бактериальной
клетке. В маленьких концентрациях оказывает бактериостатическое, а в
больших – бактерицидное действие.
Применяется в виде мазей для нанесения на поверхность кожи и
интраназально с целью лечения инфекций, возбудителем которых
являются β-гемолитический стрептококк и стафилококк (в том числе
MRSA).

28
 Примеры тестов:

1. Правильный выбор антибиотика можно осуществить исходя из:

1. предполагаемой микрофлоры
2. клинической картины заболевания
3. биодоступности антибиотика
4. сезонности заболевания
5. способности антибиотика связываться с альбуминами плазмы крови
а) 1, 3, 5 б) все в) 1, 2, 4 г) 2, 3, 5
2. К характерным специфическим побочным действиям антибиотиков
относятся:
1. суперинфекции
2. витаминная недостаточность
3. аллергические реакции
4. ототоксическое действие
5. поражение костной ткани
а) 1, 2, 4 б) все в) 4, 5 г) 2, 3, 5

3.Биосинтетическим пенициллинам характерно:

1. устойчивость к β–лактамазам
2. высокая активность по отношению к Грам-отрицательным коккам
3. преимущественное применение парентеральным путем
4. показаниями к применению являются – дифтерия, столбняк и газовая
гангрена
5. показаниями к применению являются – инфекции, обусловленные
синегнойной палочкой
а) 1,3,5 б) 2,3,4 в) 3,4 г) все д) 1,2,4

4. Все нижеизложенное характерно для Carbenicillin (пиопен), КРОМЕ:

а) аналогичный с ампициллином спектр действия
б) отсутствие активности к протеям
в) применение парентеральным путем
г) плохое проникновение через гемато-энцефалический барьер
д) длительность действия 4 – 6 часов

5. Изоксазолпенициллинам характерны:
1. активность в отношении стафилококков, устойчивых к
бензилпенициллину
29
2. широкий спектр действия
3. кислотоустойчивость
4. активность в отношении синегнойной палочки
5. к основным представителям относятся ампициллин, амоксициллин
а) 1,2,3,5 б) 2,4 в) 1,2,4, г) все д) 1,3

6. Комбинированным препаратом амоксициллина и клавулановой кислоты

является:
а) суммамед
б) фузидиевая кислота
в) бициллин -5
г) тазобактам
д) аугментин

7. Первому поколению цефалоспоринов характерно:

1. высокая активность к Грам-положительным бактериям
2. высокая активность к бактероидам
3. сохранение терапевтической концентрации в течение 3 – 4 часов
4. плохое проникновение через гемато-энцефалический барьер
5. высокая активность при лечении инфекций мочевых путей
а) 1, 3,4 б) 2,3,5 в) 3,5 г) все д) 1,2,3

8. Третьему поколению цефалоспоринов характерно:

1. активность в отношении синегнойной палочки
2. хорошое проникновение через гемато-энцефалический барьер
3. сохранение терапевтической концентрации в течение 12 – 24 часов
4. выведение посредством печени
5. активность преимущественно к Грам-положительным бактериям
а) все б) 2,3 в) 1,3,4 г) 1,2,3

9.Второму поколению цефалоспоринов характерно:

1. нефротоксическое действие
2. по сравнению с первым поколением низкая активность к Грам-
положительным бактериям
3. подавление фермента эпоксиредуктазы
4. хорошое проникновение через гемато-энцефалический барьер
5. выведение почками
а) все б )1,4,5 г) 2,3,5 д) 2,4,5
30
10.Aztreonam характерно:
а) быстрое развитие вторичной резистентности
б) активность преимущественно по отношению к Грам-положительным
бактериям
в) хорошо проникает в разные органы и ткани
г) высокая токсичность
д) подавление ДНК-зависимой РНК полимеразы

11. Карбапенемом является:

а) Biciliin -1
б) Aztreonam
в) Cefepime
г) Diltiazem
д) Meropenem

12. К механизмам действия аминогликозидов относятся:

1. необратимое связывание с 30S – субъединицей рибосом
2. функциональное повреждение рибосом
3. нарушение транскрипции мРНК
4. разрыв полисом
5. подавление ДНК-зависимой РНК полимеразы
а)1,2,4 б) 2,3,4,5 в) 1,2,3,4 г) все д) 1, 4

13. Аминогликозидом четвертого поколения является:

а) Streptomycin
б) Neomycin
в) Gentamicin
г) Amikacin
д) Isepamycin

14. Стрептомицин:
1. активен по отношению к возбудителям туляремии и чумы
2. приводит к быстрому развитию вторичной резистентности
3. плохо всасываются из кишечника
4. в основном применяется для лечения туберкулеза
5. дозируется в единицах

31
а) 2,4,5 б) все в) 3,5 г)1,3

15. Выберите тот препарат, который обладает бактерицидным действием,

механизмом действия является подавление синтеза белка, спектр действия
широкий:
а) изепамицин
б) бензилпенициллин
в) тетрациклины
г) ампициллин
д) азтреонам

16. Спектр действия макролидов включает все, КРОМЕ:

а) туберкулез и все микобактерии
б) Грам-положительные палочки
в) Грам-отрицательные кокобактерии
г) нейсерии
д) Грам-положительные кокки

17. Макролидам характерны:

1. необратимое связывание с 50S – субъединицей рибосом
2. преимущественное применение парентеральным путем
3. высокая токсичность
4. быстрое развитие втроичной резистентности
5. широкий объем распределения
а) 1,2,3 б) 2,3 в) 3,5 г) все д) 4,5

18. Показаниями к применению макролидов являются:

1. коклюш
2. дифтерия
3. микоплазменная пневмония
4. первичный сифилис
5. холецистит
а) 1,3,4,5 б) все г) 2,3,4 д) 2,4,

19. Природным тетрациклином является:

а) Methacycline
б) Tetracycline
в) Dօxycycline
32
г) Minօcycline
д) Demeclօcycline

20. Тетрациклинам характерны:

1. обратимое связывание с 30S – субъединицей рибосом
2. нарушение связывания тРНК с рибосомой
3. широкий спектр действия
4. образование невсасывающихся комплексов с компонентами пищи
(железо, кальций, алюминий)
5. высокая токсичность
а) 1,2,4 б) 2,3,4 в) 1,2 г) все д) 3,5

21. Данный антибиотик подавляет синтез белка в бактериальной клетке,

имеет широкий спектр действия, к побочным действиям относится
поражение костной ткани:
а) левомицетин-сукцинат
б) метациклин
в) эритромицин
г) гентамицин
д) аугментин

22. Показаниями к применению хлорамфеникола являются все, КРОМЕ:

а) бактериальный менингит
б) тифоидная лихорадка
в) инфекции верхних дыхательных путей, обусловленные Грам-
отрицательными кокками
г) йерсиниоз
д) бруцеллез

23. Vancօmycin:
1. является гликопептидным антибиотиком
2. подавляет ДНК-зависимую РНК полимеразу
3. применяется преимущественно в/в путем
4. к побочным явлениям относится синдром “красного человека”
5. применяется для лечения псевдо-мембранозных колитов
а) 1,3,4,5 б) 2,5 в) 2,4 г) все

33
Основной список антибиотиков.

Benzylpenicillinum natrium – во флаконах по 250000, 500000 7 1000000 ЕД

(перед употреблением растворяют), в/м, в/в, эндолюмбально (5000-10000
ЕД), как ушные капли и капли в нос (растворы, 1мл которых содержит
10000 –100000 ЕД).

Bicillinum-5 - во флаконах по 1500000 ЕД в/м, после растворения, 1 раз в 4

недели.

Amoxicillinum - таблетки и капсулы 0,25-0,5.

Cefalexinum - капсулы 0,25-0,5гр.

Erythromycinum – таблетки 0,1 и 0,25, мазь, которая содержит 0,01 в 1гр.

Laevomycetinum - таблетки 0,25 и 0,5, капсулы 0,25, 0,25% 10 мл глазные

капли.

Kanamycini sulfas - во флаконах по 0,5 и 1,0գ в/м, после растворения, 5-10

мл 5% раствор в ампулах для в/в капельного введения 200мл 5% после
разбавления в физ. растворе или глюкозе.

Rifampicinum - капсулы 0,05 и 0,15.

34
 Синтетические антимикробные средства.
Средства этой группы получают синтетическим путем. К ним относятся
сульфаниламиды, хинолоны, нитрофураны, нитроимидазолы.
Синтетические антимикробные средства используются в случае
неэффективности антибиотиков, при их непереносимости или резистентности к
ним, с целью комбинации с антибиотиками для расширения спектра действия и
повышения эффективности.
Сульфаниламиды.
Классификация:
1. Сульфаниламиды, применяющиеся для резорбтивного действия :
 Короткого действия - Sulfazine, Sulfadimezin, Ethazol, Urosulfan.
 Длительного действия - Sulfapiridazine, Sulfadimetoxine,
Sulfamonometoxine.
 Сверхдлительного действия - Sulfalen, Sulfadoxine.
 Препараты, комбинированные с триметопримом – Cotrimoxazole (Bactrim,
Biseptol), Lidaprim, Sulfatone.
2. Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника - Phthalazole.
3. Сульфаниламиды для местного применения - Sulfacil–sodium, Silver
sulfazine.
Фармакодинамика. Сульфаниламиды в бактериальной клетке подавляют
синтез фолиевой кислоты, которая необходима для синтеза белков и
нуклеиновых кислот, а также роста и размножения бактерий.

1
 Большинство микроорганизмы могут использовать только собственную,
самостоятельно синтезированную фолиевую кислоту, синтез которой
осуществляется следующим образом:
1. Парааминобензойная кислота (ПАБК) с дигидроптеридином под
действием дигидроптероат синтетаза образует дигидроптероевую кислоту.
2. Дигидроптероевая кислота соединяясь глутаминовой кислотой, образует
дигидрофолиевую кислоту.
3. Дигидрофолиевая кислота восстанавливается при участии
дигидрофолатредуктазы, превращаясь в активную форму –
тетрагидрофолат.

1. Сульфаниламиды являются структурным аналогом парааминобензойной

кислоты, поэтому микроорганизмы для синтеза фолиевой кислоты могут
ошибочно использовать вместо парааминобензойной кислоты

2
 сульфаниламид, что приводит к образованию неполноценной фолиевой
кислоты.
2. Сульфаниламиды конкурентным механизмом ингибируют
дигидроптероатсинтетазу.
Благодаря вышеуказанным механизмам сульфаниламиды проявляют
бактериостатического действия.
3. Триметоприм ингибирует дигидрофолатредуктазу. Поэтому у
сульфаниламидов, комбинированных с триметопримом, спектр действия
более широкий и включает также те бактерии, которые для своей
жизнедеятельности могут использовать также готовую фолиевую кислоту.
В этом случае отмечается бактерицидный эффект.
Спектр действия широкий:
1. Патогенные кокки, энтеробактерии, холерный вибрион, возбудитель
газовой гангрены, сибирской язвы, дифтерии.
2. Длительно действующие активны также в отношении хламидий,
токсоплазмы, малярийного плазмодия.
3. Сульфаниламиды, комбинированные с триметопримом влияют также на
пневмоцисты, гемофильные палочки, легионеллы и актиномицеты.

Сульфаниламиды резорбтивного действия.

Фармакокинетика. В основном применяются энтерально. Кроме того
Sulfacyl sodium, Ethazol, Sulfalen можно применять в/в, Ethazol, Sulfalen в/м.
Препараты, комбинированные с триметопримом можно вводить энтерально, в/в
и в/м.

3
 Сульфаниламиды хорошо всасываются из тонкого кишечника, обладают
высокой биодоступностью (70 – 90%). Хорошо связываются с белками плазмы
крови (стрептоцид и сульфацил натриум плохо связываются), имеют очень
высокое сродство к белкам крови и могут вытеснять другие средства тем самым
увеличивая в плазме крови свободную фракцию последних. Сульфаниламиды,
особенно длительного и сверхдлительного действия, хорошо проникают в
легкие, аденоиды, миндалины, среднее и внутреннее ухо, плевральную,
синовиальную и асцитическую жидкости. Очень хорошо проникают через
плацентарный барьер и в грудное молоко. Хорошо проникают через гемато-
энцефалический барьер, лучше всех проникает сульфапиридазин, а хуже всех –
сульфадиметоксин. В гнойном и некротическом очагах эффективность
сульфаниламидов существенно ниже, так как в таких очагах содержится большое
количество парааминобензойной кислоты.
Средства короткого действия в эпителии желудочно-кишечного тракта,
печени и почках подвергаются ацетилированию (кроме Ethazol, Urosulfan), в
результате чего образуются метаболиты, которые в кислой среде могут
кристаллизироваться с образованием осадка, повреждающего эпителий
канальцев почек и слизистую кишечника. Для уменьшения этого побочного
эффекта данные препараты необходимо запивать щелочными напитками
(минеральная вода).
Средства длительного и сверхдлительного действия в печени
подвергаются глюкуронированию. Занимая ферменты печени, участвующие в
глюкуронидации, могут нарушить глюкуронирование других лекарств и
эндогенных веществ (например билирубина).

4
 Экскреция сульфаниламидов короткого действия в неизменной (Ethazol,
Urosulfan) или в ацетилированной форме осуществляется главным образом через
почки путем клубочковой фильтрации. Применяются 3 – 6 раз в сутки.
Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия почти
полностью реабсорбируются, в связи с чем длительно остаются в плазме. Период
их полуэлиминации из крови составляет 36 – 48 часов. Выводятся в неизменном
виде или в виде метаболитов посредством печени. Причем сульфален,
сульфапиридазин и сульфадиметоксин в достаточно большом количестве
находятся в желчи в активном состоянии. Применяются 1–2 в день. Более того,
бактериостатические концентрации сульфалена могут сохраняться в плазме
крови до 1 недели.
Показания к применению.
1. Отит и инфекционные заболевания дыхательных путей –фарингит,
ангина, бронхит, бронхоэктатическая болезнь.
2. Инфекции желчевыводящих путей, в основном применяются сульфален,
сульфапиридазин, сульфадиметоксин.
3. Инфекции мочевых путей, в этом случае препаратом выбора является
уросульфан, так как в неизменном виде выводится почками и создает в
моче высокие концентрации. Показаны также сульфаниламиды
длительного и сверхдлительного действия.
4. Хламидиоз, микоплазмоз, инфекции, возбудителями которых являются
нокардии и малярийный плазмодий. Препаратами выбора являются
сульфапиридазин, сульфамонометоксин и препараты, комбинированные с
триметопримом.

5
5. Менингококковый менингит, препаратом выбора является
сульфапиридазин.
Препараты, комбинированые с триметопримом:
1. Дизентерия, особенно при резистентности к антибиотикам.
2. Пневмоцистная пневмония.
3. Уросепсис, острый пиелонефрит.
Побочные эффекты:
1. Аллергические реакции, крапивница, фотосенсибилизация кожи.
2. Нефротоксическое действие. В основном характерно сульфаниламидам
короткого действия (исключение составляют Ethazol, Urosulfan).
3. Метгемоглобинемия. Хареактерно для детей первого года жизни, так как у
них имеется фетальный гемоглобин и низкая активность
восстанавливающих ферментов (метгемоглобинредуктазы,
глутатионредуктазы).
4. Гипербилирубинемия. В раннем детском возрасте могут приводить к
развитию билирубиновой энцефалопатии.
5. Синдром “красной волчанки”, развивается как идиосинкрастическая
реакция по причине генетической недостаточности ацетилтрансферазы.
6. Невриты.
Препараты, комбинированые с триметопримом:
 Признаки дефицита фолиевой кислоты:
 нейтро -, лейко-, тромбоцитопении, мегалобластная анемия.
 диспепсические явления.
 гипотрофия.

6
  нарушения сперматогенеза.
 Тератогенное действие.
Вторичная резистентность к сульфаниламидам развивается достаточно
быстро.
Механизмы бактериальной резистентности:
1. Усиление выработки парааминобензойной кислоты со стороны бактерий.
2. Уменьшение чувствительности дигидрофолатредуктазы к
сульфаниламидам.
3. Приобретение альтернативного пути синтеза фолиевой кислоты.

Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника.

В основном используется фталазол, который незначительно всасывается из
кишечника (5%), поэтому в просвете кишечника создает высокие концентрации.
Антибактериальное действие начинается проявляться с высвобождением
фталевой кислоты /от N4/ и с освобождением аминогруппы. В итоге действует
высвобождающийся при этом норсульфазол. Принимать фталазол необходимо
каждые 4 – 6 часа.
Показания к применению. Фталазол используется для лечения кишечных
инфекций: бактериальной дизентерии, энтероколита, колита, а также с целью
профилактики кишечных инфекций в постоперационном периоде. Учитывая,
что бактерии локализованы не только в просвете, но и в стенке кишечника,
фталазол целесообразнее использовать с хорошо всасывающимися
сульфаниламидами (этазол, сульфадимезин). Часто фталазол используют с
антибиотиками тетрациклинового ряда.

7
 Побочные эффекты. Фталазол является малотоксичным препаратом и
побочные эффекты встречаются очень редко. В результате бактериостатического
действия в отношении кишечной палочки может возникнуть нарушение синтеза
витаминов группы B и как следствие этого – гиповитаминоз. Целесообразнее
назначать фталазол с витаминами группы B.
Для лечения кишечных инфекций используются также другие
сульфаниламиды данной группы, такие как сульгин, фтазин.

Сульфаниламиды для местного применения.

Сульфацил-натрия. В основном используется для лечения и
профилактики инфекционных заболеваний глаз (поражения глаз гонорейной
этиологии у новорожденных и взрослых, коньюктивиты, блефариты, язвы
роговицы и др.). С этой целью используются водные растворы сульфацил-
натрия, который имеет удовлетворительную активность и не оказывает
раздражающего действия.
Применяются также для лечения гнойных поражений кожи и мягких
тканей. В этом случае препарат применяется только после предварительной
обработки и промывания раны.
Серебряная соль сульфазина (сульфаргин) в структуре своей молекулы
содержит атом серебра. Препарат преимущественно используется местно для
лечения ожоговых ран. Высвобождающееся из сульфаргина серебро, оказывая
бактерицидное действие, усиливает антибактерильную активность сульфазина и
способствует регенерации ран.

8
 Примеры тестов:
1. Механизмом действия сульфадимезина является:
а) повышение проницаемости цитоплазматической мембраны
б) подавление третьей фазы синтеза клеточной стенки
в) подавление ДНК-гиразы
г) конкурирование с парааминобензойной кислотой
д) подавление фермента дигидрофолатредуктазы

2. Побочными эффектами сульфаниламидов являются:

1. нефротоксическое действие
2. метгемоглобинемия
3. ототоксическое действие
4. сонливость
5. тератогенное действие
а) 3,4,5 б) 2,3,4 в)1,3,4 г) 1,2,5

3. К резорбтивным сульфаниламидам сверхдлительного действия относятся:

а) Sulfadimetoxine, Ethazole
б) Sulfamonometoxine, Phthalazole
в) Cotrimoxazole, Sulfadimezin
г) Sulfalen, Sulfadoxine

9
 Список основных лекарств:
Sufacylum-natrium - 5мл 30% раствор в ампулах и флаконах для в/м введения,
1,5мл 20% и 30% раствор в виде глазных капель.
Urosulfanum - таблетки 0,5.
Sulfadimezinum - таблетки 0,5.
Bactrimum – комбинированные таблетки, которые содержат 400мг
сульфаметоксазола и 80мг триметоприма.

10
 Хинолоны.
Хинолоны также являются синтетическими антибактериальными
препаратами. Ингибируют топоизомеразу II, а некоторые также топоизомеразу
IV фермента ДНК-гиразы бактерий и нарушают репликацию РНК. Оказывают
бактерицидное действие.
Исходя из спектра действия, скорости развития вторичной резистентности,
фармакокинетических свойств, побочных эффектов и показаний к применению
различают четыре поколения хинолонов (по Qvintilliani R.):

1. Хинолоны первого поколения не содержащие фтор - Nalidixic acid (Negram),

Pipemidic acid (Palin), Oxolinic acid (Gramurin).
2. “Грам-отрицательные фторхинолоны” второго поколения - Ciprofloxacin,
Оfloxacin, Norfloxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin.
3. “Респираторные фторхинолоны” третьего поколения - Levofloxacin,
Sparfloxacin, Tosufloxacin.
4. “Респираторные+антианаэробные фторхинолоны” четвертого поколения -
Moxifloxacin, Gatifloxacin (Zymar).

Хинолоны первого поколения.

К хинолонам этого поколения относятся кислота налидиксовая, кислота
оксолиновая, пипемидиевая кислота и др.
Фармакодинамика. Ингибируют ДНК-гиразу бактерий, что приводит к
нарушению синтеза ДНК.

1
 Фармакологическое действие бактерицидное.
Спектр действия узкий. Преимущественно активны в отношении Гр ”-”
микроорганизмов, включая энтеробактерии (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы,
клебсиеллы).
Фармакокинетика. Преимущественно используются энтерально. Хорошо
всасываются из желудочно-кишечного тракта. Хинолоны этого поколения
являются пролекарствами и только после их гидроксилирования, протекающего
в печени превращаются активные формы (например, гидроксиналидиксовая
кислота). Активные метаболиты плохо проникают в различные ткани и жидкие
среды организма. Экскретируются в основном почками. Назначают 4 раза в день.

Показания к применению. В основном применяются для лечения

инфекций мочевыводящих путей. В этом случае желательно подкислять мочу.
Налидиксовая кислота применяется также при энтеритах, возбудителями
которых являются устойчивые к действию ампициллина шигеллы.
Побочные эффекты.
1. аллергические реакции (сыпь, крапивница), фотодерматозы.
2. бессонница.
3. кратковременные зрительные нарушения преходящего характера
(снижение остроты зрения, светобоязнь).
4. гепатотоксичность.
Вторичная резистентность также развивается очень быстро. К мерханизмам
относятся приобретение бактериями малочувствительной к действию хинолонов
ДНК-гиразы и уменьшение бактериальной проницаемости в отношении
хинолонов.
2
 Фторхинолоны.
По количеству атомов фтора, включенных в структуру хинолонов,
различают – монофторхинолоны, дифторхинолоны, трифторхинолоны .
Фармакодинамика. Фторхинолоны имеют уникальный механизм действия:
ингибируют ДНК-гиразу (топоизомеразу второго типа). Этот фермент
обепечивает:

 разрыв связей в молекуле ДНК с образованием свободных концов.

 раскручивание нитей ДНК для считывания информации.

 сшивку разрезанных концов ДНК и окончательную ее ”укладку”.

3
 Кроме вышеотмеченного механизма, некоторые фторхинолоны
(офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин) могут ингибировать также
работу топоизомеразы четвертого типа, обеспечивающей:
 синтез белков SOS системы, защищающих микробную клетку от
воздействия на нее неблагоприятных факторов внешней среды.
 образование филаментных форм у палочковидных бактерий, что является
обязательным условием для деления клеток.
Фармакологическое действие бактерицидное. Особенно активны в
отношении быстро делящихся микроорганизмов. Кроме того, фторхинолоны
подавляют индукцию экзотоксинов микроорганизмами, по этой причине
проявляют выраженный постантибиотический эффект (5 – 11часов).

4
 Спектр действия. Фторхинолоны обладают ультрашироким спектром.
Чувствительность различных микроорганизмов в отношении к фторхинолонам
представлена в таблице:

Микроорганизмы, Микроорганизмы, Микроорганизмы,

имеющие высокую имеющие среднюю имеющие низкую
чувствительность к чувствительность к чувствительность к
фторхинолонам фторхинолонам фторхинолонам

E.coli Pseudomonas aeruginosa Strep. Pyogenes

K. pmeumoniae Staph. Aureus (включая Strp. Faecalis
Enterobacter MRSA) Strep. Pneumonia
Salmnella typhi Staph. Epidermidis Mycoplasma, Chlamydia
Другие сальмонеллы Legionella, Brucella Mycobact. Kansasi
Shigella Listeria Mycobact. avium
Proteus Mycobact. tuberculosis
Neisseria gonorrhea
N. meningitis
H. influenza
Yersinia enterocolitica
Vibrio cholerae

Необходимо также отметить, что спарфлоксацин по своей активности

более активен в отношении Гр ”+” кокков, хламидий, микобактерий туберкулеза
и лепры.
5
 Фармакокинетика. Все фторхинолоны можно назначать энтерально, также
местно (глазные и ушные капли, капли в нос, мази). Кроме спарфлоксацина
почти все фторхинолоны можно использовать в/в. Однако возможа
фотодеструкция растворов этих препаратов. Поэтому их надо готовить еx
tempore и при их введении обеспечить защиту от света.
При применении внутрь биодоступность высокая, колеблется в пределах
60 - 100%. Нельзя разжевывать таблетки фторхинолонов, запивать их молоком
или йогуртом, принимать одновременно антациды, сукралфат и препараты,
содержащие железо, так как все это значительно снижает их биодоступность.
На 40% и более связываются с белками плазмы крови. Очень хорошо
проникают в различные ткани, жидкие среды организма, клетки, через
плацентарный барьер, грудное молоко. Офлоксацин, ципрофлоксацин,
пефлоксацин в достаточной терапевтической концентрации проникают через
гемато-энцефалический барьер. Обьем распределения фторхинолонов
составляет 90 – 300л, поэтому они также называются ”системными” хинолонам.
Биотрансформация осуществляется в основном в печени, а экскреция –
посредством желчи и мочи. Исключение составляет офлоксацин и
ломефлоксацин, которые выделяются преимущественно через мочу в
неизменном виде. Применяются 1-2 раза в день.
Показания к применению. Фторхинолоны являются антибиотиками
глубокого резервными, поэтому применяются лишь в тех случаях, когда
антибиотики не эффективны.
Фторхинолоны являются средствами выбора в следующих случаях:

6
 1. Тяжелая гнойная хирургическая инфекция, вызванная полирезистентной
флорой, а также инфекции мочевыводящих путей.
2. Эмпирическое лечение сепсиса, менингита, перитонита, остеомиелита.
3. Длительная терапия хронических бактериальных инфекций (туберкулез,
муковисцидоз и др.).
Побочные эффекты. Фторхинолоны малотоксичные средства. К
возможным побочным эффектам относятся:
1. аллергические реакции, в основном в виде кожной сыпи,
фотосенсибилизация, более редко – фотодерматоз.
2. бессонница, изменение настроения, дезориентация.
3. очень редко анемия, тромбоцитопения.
4. транзиторные артралгии.
5. очень редко может возникнуть нарушение функций печени (повышение
уровня трансаминаз в крови), почек (интерстициальный нефрит,
транзиторная кристаллурия).
6. эпифора (слезящиеся глаза).
7. суперифекции – дисбактериоз (кандидоз, псевдомембранозный колит).
Вторичная резистентность также развивается очень медленно. Однако, если
она возникает, то она распространяется и на хинолоны первого и второго
поколений, а также на различные антибиотики (тетрациклины, хлорамфеникол,
β-лактамы и др). По этой причине фторхинолоны считаются препаратами
глубокого резерва.

7
 Преимущества фторхинолонов по сравнению с антибиотиками:
1. Ультраширокий спектр действия, включающий M.tuberculosis.
2. Активность по отношению к внутриклеточным бактериям.
3. Быстрое развитие бактерицидного эффекта (в течение нескольких часов).
4. Подавление индукции экзотоксинов и постантибиотическое действие (5-
11 часов).
5. Высокая биодоступность – 60-100%.
6. Создают высокую концентрацию в крови, тканях и клетках.
7. Низкая токсичность.
8. Высокая избирательность действия.

Примеры тестов:
1. Выберите утверждения, характерные для хинолонов первого поколения:
1. действуют преимущественно на Грам-положительные микроорганизмы
2. фармакологическое действие бактерицидное
3. вторичная рерзистентность развивается быстро
8
4. проявляют бактериостатическое действие
5. действуют преимущественно на Грам-отрицательные микроорганизмы
а) 2,3,5 б) 1,2,3 в) 3,4,5 г) 1,2,5

2. Фторхинолоны отличаются от хинолонов первого и второго поколений по всем

пунктам, КРОМЕ:
а) ингибируют топоизомеразу второго и четвертого типа
б) обладасют большим объемом распределения
в) фармакологическое действие бактерицидное
г) спектр действия очень широкий
д) резистентность развивается медленно и носит перекрестный характер

3. К побочным эффектам фторхинолонов относятся все, КРОМЕ:

а) аллергические реакции
б) фотосенсибилизация
в) редко – функциональные нарушения печени и почек
г) ототоксичность
д) суперинфекции

Список основных лекарств:

Ciprofloxacin (Ciprobay) - таблетки 0,25, во флаконах по 50–100մլ (2мг/мл)
для в/в применения.