Взаимодействие

лекарственных средств
 Взаимодействие лекарственных
средств – это изменение эффективности
и безопасности одного лекарственного
средства при одновременном применении
с другими лекарственными средствами,
ксенобиотиками, пищей,
фитопрепаратами, алкоголем и табаком.
Комбинированное назначение ЛС-
предпосылки
Наличие
нескольких
заболеваний
Недостаточная
эффективность
и безопасность
Самолечение
фармакотерапии
при монотерапии
Кукес В.Г. 1991
 Комбинации лекарственных
средств
РАЦИОНАЛЬНЫЕ
КОМБИНАЦИИ

НЕРАЦИОНАЛЬНЫЕ
КОМБИНАЦИИ

ПОТЕНЦИАЛЬНО
ОПАСНЫЕ
КОМБИНАЦИИ
 Рациональные комбинации
лекарственных средств

ПОВЫШЕНИЕ ПОВЫШЕНИЕ
ЭФФЕКТИВНОСТИ БЕЗОПАСНОСТИ

Комбинация
Комбинация
β2-адреномиметика
ацетилсалициловой
сальбутамола с
кислоты с
эуофиллином
омепразолом снижает
приводит к усилению
риск возникновения
бронхолитического
язвы желудка
эффекта
 Нерациональные комбинации
лекарственных средств

+
Ингибиторы
Аспирин
АПФ

Снижение гипотензивного эффекта у больных АГ

Повышение частоты госпитализаций по поводу

декомпенсации у больных ХСН
 Потенциально опасные комбинации
лекарственных средств
•25% назначаемых •При назначении
комбинаций- потенциально-
потенциально опасные опасных комбинаций в
8% развиваются НЛР

Из них около 80 тыс.

80 тыс. больных погибают по
причине взаимодействия ЛС
Виды взаимодействия ЛС по механизму
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ

•Физико-химические
реакции

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ

•Изменение
концентрации ЛС

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ
•Изменение механизма
действия ЛС на уровне
молекул-мишеней

Кукес В.Г. 2018

Фармацевтическое
взаимодействие
Фармацевтическое взаимодействие (1)

+
Аскорбиновая
Витамин В12
кислота

Разрушение ионами
кобальта
аскорбиновой
кислоты
Фармацевтическое взаимодействие (2)

Гепарин
+ Гентамицин

Образование осадка
Фармакокинетическое
взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие

Всасывание
Метаболизм
Выведение ИЗМЕНЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ЛС
ЛС

+
ЛС1 ИЗМЕНЕНИЕ
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО
ОТВЕТА НА ЛС

Кукес В.Г. 2013

Точки приложения фармакокинетического
взаимодействия
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Ферменты
Транспотреры
ВСАСЫВАНИЕ метаболизма МЕТАБОЛИЗМ
лекарственных
лекарственных
средств
средств

ЛС

ВЫВЕДЕНИЕ

Кукес В.Г. 2013

 Фармакокинетическое
взаимодействие на уровне
всасывания
 Механизмы фармакокинетического
взаимодействия на уровне всасывания
• Образование хелатных соединений
• Изменение рН желудочного содержимого
• Влияние на нормальную микрофлору
кишечника
• Повреждение слизистой кишечника
• Изменение моторики ЖКТ
• Влияние на активность гликопротеина-Р
 Образование хелатных соединений

Препараты
железа + ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Образование
не всасывающихся
Нарушение
Нарушение хелатных соединений Нарушение
Нарушение
всасывания
всасывания всасывания
всасывания
железа
железа антибиотика
антибиотика
Изменение рН желудочного содержимого

БАРБИТУРАТЫ

ЗАЩЕЛАЧИВАНИЕ

Ингибиторы
ИОНИЗИРОВАННЫЕ протонового
БАРБИТУРАТЫ насоса

Блокаторы
Нарушение
Н2-гистаминовых
всасывания
рецепторов

Снижение
снотворного и
противосудорожного действия
 Изменение моторики ЖКТ
Холинолитики
Наркотические Прокинетики
Слабительные ЛС
анальгетики (метоклопрамид,
Эритромицин
Нейролептики домпиридон)

Ускорение
Усиление моторики Угнетение моторики
опорожнения
кишечника кишечника
желудка

ЛС «не успевают»
Усиление всасывания ЛС
всасываться
 ЭНДОТЕЛИЦОИТЫ
ЭНТЕРОЦИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ
БАРЬЕРОВ

ЭПИТЕЛИОЦИТЫ
ПРОКСИМАЛЬНЫХ
ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ
ГЕПАТОЦИТЫ
Субстраты гликопротеина-Р
• Дигоксин • Фексофенадин
• Пропафенон • Ловастатин
• Дилтиазем • Эритромицин
• Спиронолактон • Кларитромицин
• Цитостатики • Левофлоксацин
• Аторвастатин • Интраконазол
• Кетоконазол

Marzolini et al., 2004

Ингибиторы гликопротеина-Р
• Карведилол • Кларитромицин
• Амиодарон • Эритромицин
• Хинидин • Кетоконазол
• Верапамил • Интраконазол
• Спиронолактон • Циклоспорин
• Никардипин • Флуоксетин
• Пропафенон • Пароксетин
• Аторвастатин • Пентазоцин
Marzolini et al., 2004
Взаимодействие дигоксина с хинидином на
уровне гликопротеина-Р

ХИНИДИН
ИНГИБИРОВАНИЕ ВЕРАПАМИЛ
СПИРОНОЛАКТОН

Повышение
концентрации ДИГОКСИН
дигоксина Энтероцит

Дигиталисная
интоксикация
Индукторы гликопротеина-Р

• Морфин
• Зверобой
продырявленный
• Рифампин
• Ретиноиды
• Дексаметазон

Marzolini et al., 2014

 Фармакокинетическое
взаимодействие на уровне
метаболизма
(биотрансформации) ЛС
 Изменение активности цитохрома Р-450
под действием ЛС
ЛС-ИНДУКТОР ЛС-ИНГИБИТОР

Повышение Снижение
активности CYP активности CYP

Снижение Повышение
концентрации концентрации
ЛС ЛС-субстрата CYP
Недостаточная
НЛР
эффективность
ЛС
ЛС
Кукес В.Г. 2011
Характеристика CYP3A4
• Локализуется в печени и кишечнике

• Участвует в метаболизме 34%

известных ЛС в том числе:
- Антагонисты кальция
- Большинство бензодиазепинов
- Статины
- Циклоспорин
- Антигистаминные ЛС
Кукес В.Г. 2011
Ингибиторы CYP3A4
• Кетоконазол
• Интраконазол Индукторы CYP3A4
• Флуконазол • Карбамазепин
• Циметидин • Рифампин
• Эритромицин • Рифабутин
• Кларитромицин • Ритонавир
• Сок грейпфрута • Зверобой
продырявленный
Кукес В.Г. 2011
Механизм взаимодействия верапамила с
флуконазолом и с карбамазепином
ФЛУКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР КАРБАМАЗЕПИН-ИНДУКТОР
CYP3A4 CYP3A4

УГНЕТЕНИЕ УСИЛЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
ВЕРАПАМИЛА ВЕРАПАМИЛА

ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ
ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ

ОТСУТСТВИЕ
ГИПОТОНИЯ
КЛИНИЧЕСКОГО
БРАДИКАРДИЯ
ЭФФЕКТА

Кукес В.Г. и соавт. 2012

 Фармакокинетическое
взаимодействие на уровне
распределения
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на
уровне с связи с белками плазмы крови
Данный вид взаимодействия имеет клиническое значение в
случаях, когда ЛС обладает следующими свойствами
Малый объем Связь с белками плазмы
распределения крови более чем
менее 35 л на 90%

9л ВАРФАРИН 99%

35 л ФЕНИТОИН 90%

10 л ТОЛБУТАМИД 96%
 Фармакокинетическое
взаимодействие на уровне
выведения
 Фармакокинетическое взаимодействие
ЛС на уровне выведения

КЛУБОЧКОВАЯ
ФИЛЬТРАЦИЯ
В ПОЧКАХ

КАНАЛЬЦЕВАЯ
РЕАБСОРБЦИЯ
В ПОЧКАХ
АКТИВНАЯ
СЕКРЕЦИЯ
В ПОЧКАХ
И ПЕЧЕНИ
Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция
которых угнетается при изменениях рН мочи

Снижение рН Повышение рН

Амфетамин Амнокислоты
Имипрамин Барбитураты
Кодеин Налидиксовая кислота
Морфин Нитрофурантоин
Новокаин Салицилаты
Хинин Сульфаниламиды
Хлорохин Фенилбутазон
Цефалоридин
 Транспортеры лекарственных
средств, участвующие в их секреции

ГЛИКОПРОТЕИН-Р

•Почки
ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
АНИОНОВ
(ОАТР-С, ОАТ-1)
•Печень
•Почки
ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
КАТИОНОВ
(ОСТ-1)
•Почки
Кукес В.Г. и соавт. 2014
Фармакодинамическое
взаимодействие
 «Направления» фармакодинамического
взаимодействия

СИНЕРГИЗМ АНТАГОНИЗМ

•Сенситизирующее •Физический
действие •Химический
•Аддитивное действие •Физиологический
•Суммация •Рецепторный
•Потенцирование
Антагонизм – взаимодействие ЛС,
приводящее к ослаблению или
устранению фармакологических
эффектов (всех или отдельных) одного
или обоих ЛС. Например, снижение НПВС
эффективности антигипертензивных ЛС.
Cинергизм - однонаправленное
действие двух или более ЛС,
обеспечивающее более сильный
фармакологический эффект, чем у
каждого ЛС в отдельности, в
результате чего могут усиливаться
основные и/или побочные эффекты.
 Фармакодинамическое
взаимодействие
ПРЯМОЕ КОСВЕННОЕ
фармакодинамическое фармакодинамическое
взаимодействие взаимодействие
Оба ЛС действуют Реализуется с
на один и тот же включением разных
биосубстрат биосубстратов.
(рецепторы, Осуществляется на
ионные каналы, уровне эффекторных
ферменты), системы клеток, органов и
вторичных посредников, функциональных
транспортные систем
медиаторные системы
Виды синергизма:
*сенситизирующее – усиление ф/эффекта одного ЛС
другим ЛС, самостоятельно не вызывающим этого
фармакологического эффекта;
* аддитивное – комбинация ЛС сильнее, чем действие
одного из компонентов, но меньше предполагаемого
эффекта от их суммы; *суммация действия – эффект
комбинации ЛС по выраженности равен сумме
эффективности каждого из компонентов;
* потенцирование – результат комбинации ЛС по
выраженности больше суммы эффектов каждого
компонента.
Виды антагонизма

Физический – определяется физическими свойствами ЛС и

возникает в результате их физического взаимодействия:
адсорбция одного ЛС на поверхности другого, в результате чего
образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы.
Химический – так же как и при физическом взаимодействии, в
результате химической реакции между ЛС образуются неактивные
соединения или комплексы.
Физиологический или функциональный - антагонизм развивается
при введении двух ЛС , вызывающих разнонаправленное действие
на один и тот же вид физиологических эффектов.
Рецепторный – связан с взаимодействием различных ЛС на один и
тот же рецептор. При этом ЛС оказывают разнонаправленные
эффекты.
 Прямое фармакодинамическое
взаимодействие
Взаимодействие
Взаимодействие Взаимодействие
на уровне
на уровне на уровне систем
транспортных
специфических вторичных
медиаторных
молекул-мишеней посредников
систем

Комбинация
Комбинация
сальбутамола с
Применение ингибитора МАО
эуфиллином
добутамина с флуоксетином
приводит
при передозировке приводит к
к усилению
β-блокаторов «серотониновому»
бронхолитического
синдрому
эффекта
 Косвенное фармакодинамическое
взаимодействие
Взаимодействие
Взаимодействие Взаимодействие
на уровне
на уровне на уровне систем
эффекторных
эффекторных эффекторных
функциональных
клеток органов
систем

Применение Усиление Усиление

верапамила для гематотоксично- гипотензивного
устранения сти при действия при
тахикардии, комбинации комбинации
ваызванной левомицетина ингибитора АПФ
сальбутамолом и анальгина и диуретика
Примеры ЛС, обладающих органотоксичностью:

- гепатотоксичность: алкоголь, гризеофульвин, фенитоин,

изониазид, фенацетин, интраконазол, хлорамфеникол,
метотрексат, меркаптопурин, оксациллин, парацитамол,
фенотиазины, рифампицин, тетрациклины, флуконазол,
хлоралгидрат;
- нефротоксичность: аминогликозиды, фенилбутазон,
гризеофульвин, фенацетины, сульфаниламиды, фуросемид,
цефалоспорины;
- оттотоксичность: аминогликозиды, фуросемид,
этакриновая кислота;
- гематотоксичность: производные пиразолона, тиамазол,
хлорамфеникол, тиклопидин, цитостатики, фенотиазины;

- ульцерогенность: глюкокортикоиды, НПВС, резерпин .

 Факторы риска взаимодействия ЛС

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

УЗКАЯ
СОПУТСТВУЮЩИЕ
ТЕРПАВТИЧЕСКАЯ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
ШИРОТА

ПОЛИПРАГМАЗИЯ «КРАЙНИЙ» ВОЗРАСТ

Контрольные вопросы
1. Дайте определение взаимодействия ЛС.
2. Виды комбинированного взаимодействия ЛС
3. По механизму взаимодействия ЛС выделяют:
4. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне
всасывания ЛС–
метаболизма ЛС –
распределения ЛС –
выведения ЛС.
5. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС:
синергизм (виды) –
антагонизм (виды) -
6. Факторы риска лекарственного взаимодействия.
БЛАГОДАРЮ
ЗА ВНИМАНИЕ!