Линолевая кислота

(жирная кислота в составе мембран клеток)

Фосфолипаза А2

Арахидоновая кислота
Неселективные ЦОГ 1 5-липоксигеназа
НПВС
Ингибиторы 5-
липоксигеназы
частная Фармакология | анальгетики

ЦОГ 2
5-НРЕТЕ
Селективные Антагонисты
НПВС (ЦОГ-2) лейкотриеновых
Неопиоидные анальгетики

рецепторов
Простагландин Н2 Лейкотриен А4
Тромбоксан синтаза

Простоциклин Простагландины Тромбоксан Лейкотриены

PGI2 PGE1 PGE2 PGF2α ТХА2 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4
Эпопростенол Алпростадил Динопростон Карбопрост
Анальгетики

Метаболизм арахидоновой кислоты и препараты, влияющие на него.

частная Фармакология | анальгетики

Нестероидные противовоспалительные препараты

Препарат
Ибупрофе
Диклофена
Индометаци
Напроксе
Пироксика
Мелоксика
Кеторола
Сулинда
Аспирин
Механизм действи
Обратимое ингибирование ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 → снижение
синтеза простагландинов

NB! Исключением является аспирин, поскольку он приводит к

необратимому ингибированию ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Эффект
Анальгезирующи
Жаропонижающи
Противовоспалительный (противоревматический
Незначительная антитромбоцитарная функция
Побочные эффект
Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки с риском желудочно-
кишечного кровотечения и перфорации (ингибирование ЦОГ нарушает
выработку защитных простагландинов слизистой оболочки желудка
Риск увеличивается с продолжительностью и дозой лечения
Профилактика: назначение ингибиторов протонной помпы (при
необходимости длительного приема)
Повышенный риск сердечного приступа и инсульта (за исключением
аспирина и напроксена)
Нарушение функции почек: простагландины поддерживают почечный
кровоток, вызывая вазодилатацию приносящих артериол. НПВП
ингибируют продукцию простагландинов, что приводит к гипоперфузии
почек и снижению СКФ
Электролитно-жидкостные нарушения (отеки, гиперкалиемия,
гипонатриемия
Ухудшение гипертони
В редких случаях острая почечная недостаточност
Анальгетическая нефропатия: длительное применение НПВП приводит
к тубулоинтерстициальному нефриту и папиллярному некроз
Апластическая анеми
Псевдоаллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек,
астма)

NB! Риск язвы в 10–15 раз выше при одновременном назначении НПВП и
глюкокортикоидов!

 частная Фармакология | анальгетики

Физиологическое состояние нефрона Нефрон при приеме НПВС и ингибиторов АПФ

Простагландины Ангиотензион II Вазодилатация,
расширяют афферентные суживает эфферентные Вазоконстрикция, индуцируемая
артериолы артериолы индуцируемая НПВС ингибиторами АПФ

Капиллярное
Пространство давление
клубочков
Боумена

Чистое давление
фильтрации
(РGC - PBS) - (πGC - πBS)
Проксимальные
канальца нефрона

Нормальное эффективное Уменьшенное эффективное

фильтрационное давление фильтрационное давление
Метаболизм арахидоновой кислоты и препараты, влияющие на него.
Показани
Острая и хроническая боль (особенно скелетно-мышечная
Ревматоидный артри
Воспалительный артри
Болезнь Кавасак
Острый приступ подагр
Послеоперационная бол
Дисменоре
Головная боль, мигрен
Высокая температур
Индометацин: закрытие открытого артериального проток
Показания для приема аспирина рассмотрены в другой главе.
Противопоказани
Гастродуоденальные язв
Острое кровотечени
Почечная недостаточност
Недавний инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная
недостаточност
Операция: отмена НПВП за 1–3 дня до операции.

NB! НПВП противопоказаны во втором и третьем триместре, так как они

могут вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Кроме
того, они могут подавлять сократительную способность матки.
частная Фармакология | анальгетики

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Препарат
Целекоксиб
Механизм действия

Обратимое селективное ингибирование ЦОГ-2 почти без ингибирования

ЦОГ-1.

ЦОГ-2 содержится в
Клетках, которые опосредуют воспаление и боль (например,
макрофаги, лейкоциты
Сосудистых эндотелиальных клетки (т. е. клетки, контролирующие
вазодилатацию)
Эффект
Болеутоляющий и противовоспалительны
Преимущества по сравнению с неселективными НПВ
Отсутствие антитромбоцитарного эффекта: тромбоциты обладают
только ЦОГ-1 и, следовательно, не являются мишенью для селективных
ингибиторов ЦОГ-2. Это означает, что активность тромбоксана А2
(ТХА2) не прерывается (в норме ТХА2 способствует агрегации
тромбоцитов)
Клетки слизистой оболочки желудка экспрессируют в основном ЦОГ-1,
которая участвует в поддержании здоровья слизистой оболочки
желудка, поэтому побочные эффекты со стороны желудочно-
кишечного тракта минимальны, а риск язвы желудка ниже.
Побочные эффект
Повышенный риск тромбоза, инфаркта миокарда и/или инсульт
Аллергическая реакция на сульфаниламидные препарат
Побочные эффекты со стороны почек у пациентов из группы риск
Ухудшение хронической почечной недостаточност
Ухудшение АГ
Показани
Ревматоидный артрит, остеоартрит, острая боль, неревматоидная боль

в сустава
В качестве альтернативы неселективным НПВП у пациентов с язвенной
болезнью в анамнезе и нарушениями тромбоцитов (например,
тромбастения Гланцмана)
Противопоказани
Тяжелая сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт
миокарда, желудочно-кишечное кровотечени
Аллергия на сульфаниламидные препараты
частная Фармакология | анальгетики

Другие неопиоидные анальгетики

Препарат
Парацетамол
Механизм действи
Обратимо ингибирует циклооксигеназу, преимущественно в ЦНС
Инактивируется периферически.
Эффект
Жаропонижающи
Анальгезирующий

NB! Нет противовоспалительного эффекта.

Побочные эффект
Минимальные побочные эффекты со стороны желудка
Гепатотоксичность из-за передозировки (лекарственный гепатит).

Парацетамоловый гепатит

Минимальная токсическая доза: 7,5 г/день для взрослых.

Патофизиология
Истощение печеночных метаболических путей вызывает повышенное
образование токсического метаболита ацетаминофена, N-ацетил-п-
бензохинонимина (NAPQI)
Глутатион первоначально инактивирует NAPQI, но его запасы в конечном

итоге истощаются, что приводит к накоплению NAPQI

NAPQI → необратимое окислительное повреждение гепатоцитов → некроз
клеток печени

Клинические особенности

Неспецифические симптомы (тошнота, рвота, бледность, вялость) в первые

24 часа после приема внутрь (симптомы могут отсутствовать)

Прогрессирующая печеночная недостаточность (боль в правом подреберье,

увеличение и болезненность печени, отклонения от нормы функциональных
печеночных проб
Если острая печеночная недостаточность не развивается, пациенты обычно

начинают выздоравливать в течение 2 недель после приема.

Тактика

Активированный уголь назначают не более чем через 4 часа после приема

Измерьте уровень ацетаминофена через 4 часа после приема (или
немедленно, если прием внутрь произошел > за 4 часа до осмотра
Антидот: перорально или внутривенно N-ацетилцистеин (NAC) (восполняет
запасы глутатиона в печени)
Лечение печеночной недостаточност
Трансплантация печени в тяжелых случаях

Показани
Лихорадка и бол
Предпочтительный анальгетик/антипиретик во время беременност
При вирусных инфекциях у детей предпочтительнее аспирина,
поскольку он имеет меньший риск развития синдрома Рея.
Противопоказани
Тяжелая печеночная недостаточность

NB! Максимальная суточная доза ацетаминофена - 4 г (взрослые).

частная Фармакология | анальгетики

Опиоидные анальгетики
Опиоиды
Классически используется для описания только синтетических
и полусинтетических веществ с опиоподобными
фармакологическими свойствами (например, героин)
Сегодня понятие используется в более широком смысле для
описания любого (например, природного, синтетического или
полусинтетического) вещества, которое связывается с
опиоидными рецепторами (агонисты, а также антагонисты).

Опиаты: алкалоиды, полученные из опийного мака (например,

морфин)

Классификация

По действию на рецепторы По происхождению

Полные агонисты Эндогенные опиоиды
Морфин, герои β-эндорфи
Метадо Энкефали
Мепериди Динорфи
Кодеи Экзогенные опиоиды
Фентани Опиат
Частичный агонист: Морфи
Бупренорфи Кодеи
Смешанные агонисты/антагонисты Полусинтетические опиоиды
Буторфано Диаморфин (героин
Налбуфи Бупренорфи
Пентазоци Оксикодо
Полные антагонист Синтетические опиоиды
Налоксо Фентани
Налтрексо Метадо
Метилналтрексон Гидроморфон

Опиоидные рецепторы
μ (мю), δ (дельта), κ (каппа
Гептаспиральные трансмембранные рецепторы, связанные с G-белком
(GPCR
Связывание агонистов вызывает снижение синаптической передачи
посредством следующих механизмов
Пресинаптическое торможение: закрытие пресинаптических Са2+-
каналов → гиперполяризация → ↓ выброс ацетилхолина,
норадреналина, серотонина, глутамата, оксида азота и субстанции
Постсинаптическое торможение: открытие постсинаптических К+-
каналов → гиперполяризация
частная Фармакология | анальгетики

Эффект
Эффекты опиоидов зависят от относительной аффинности связывания
различных опиоидных рецепторов
В основном используются в качестве анальгетиков, но также
используются как седативные, противодиарейные и противокашлевые
средства
Обезболивание достигается в первую очередь с помощью двух
следующих механизмов
Повышение болевого порог
Изменение восприятия боли
Место действия Использование Побочные эффекты опиоидов
μ-опиоидный Сильная Угнетение дыхания, вызванное опиоидами, с ↑ CO2
рецептор анальгези (и, возможно, ↑ ВЧД
Замедление Сильный аддиктивный потенциа
желудочно- Эйфори
кишечного Угнетение ЦНС (усиливается в сочетании с другими
транзита депрессантами ЦНС, такими как алкоголь,
бензодиазепины
Запор (не зависит от толерантности
Отек легки
Миоз (кроме меперидина; переносимость не влияет
Брадикарди
Дисфункция сфинктера Одд
Задержка моч
Стимуляция секреции пролактина и АДГ
δ-опиоидный Обезболивание Угнетение дыхания, вызванное опиоидам
рецептор Развитие лекарственной толерантност
Сильный аддиктивный потенциа
Задержка моч
Стимуляция секреции пролактина (и, возможно,
АДГ)
κ-опиоидный Обезболивани Дисфори
рецептор Седаци Седаци
Замедление Запор, вызванный опиоидам
желудочно- Стимуляция секреции пролактина
кишечного
транзита

NB! При правильной дозировке клинически значимое угнетение дыхания

при лечении хронической боли маловероятно.
NB! В то время как седативный, ортостатический и рвотный эффекты
опиоидов снижаются с развитием толерантности, миоз и запор остаются
неизменными.
Сродство к рецепторам

Сродство к рецептору описывает степень, в которой лиганд связывается с

рецептором-мишенью
Сродство к рецептору не всегда соответствует потенции
В некоторых случаях менее сильнодействующие опиоиды с более
высоким сродством к рецепторам конкурентно ингибируют более
сильнодействующие опиоиды с низким сродством, что делает их
неэффективными.
частная Фармакология | анальгетики

Внутренняя активность

Внутренняя активность определяется как степень, в которой лекарство

активирует рецептор после связывания с ним
Определяет силу функционального ответа (например, обезболивающий
эффект
Если вещества, не обладающие внутренней активностью, обладают
более высоким сродством к рецепторам, чем агонисты, они могут
действовать антагонистически.
Эффект “потолка”

Фармакологический феномен, заключающийся в том, что после

достижения терапевтического предела увеличение дозы больше не
улучшает функциональный ответ, а только побочные эффекты
Полные агонисты опиоидных рецепторов (например, морфин
Нет эффекта “потолка”
Увеличение дозы всегда приводит к усилению функционального ответа
и не имеет пороговой точки
Частичные агонисты опиоидных рецепторов (например,
бупренорфин
Эффект “потолка” есть.

Относительная обезболивающая активност

Анальгетическая активность опиоидов описывается по отношению к
морфину, принятую за 1
Более высокая относительная анальгетическая активность позволяет
при меньших дозах достигать того же обезболивающего эффекта
Значения относительной активности различаются в зависимости от
пути введения.
Характеристика опиоидов для лечения боли

Препарат Обезболивающая Продолжительность Рецепторное Показания

активность обезболивающего взаимодействие
действия
Морфин Перорально: 3–6 часо Полный агонист Сильная острая
Парентерально: 3 3–6 часов и хроническая
боль
Гидроморфон Парентерально: 3–5 часов
Агонист μ- Умеренная или
10 рецепторо сильная острая
Агонист κ- и хроническая
рецепторо боль
Частичный
агонист δ-
рецепторов
Буторфанол Парентерально: 5 3–4 часов
Агонист κ- Сильная боль
рецепторо (например, во
Частичный время родов,
агонист μ- мигрень)
рецепторов
Оксикодон Перорально: 3–6 часов
Агонист μ- Умеренная или
1,5-2
рецепторов сильная острая
и хроническая
боль
частная Фармакология | анальгетики

Характеристика опиоидов для лечения боли (продолжение)

Препарат О безболивающая Продолжительность Рецепторное Показания

активность обезболивающего взаимодействие
действия
Кодеин Перорально: 0,1 4–6 часов
Полный агонист Боль от легкой
Парентерально: до умеренной
0,08–0,1
Трамадол Перорально: 0,25
4–6 часов
Агонист μ- Препарат
рецепторов
выбора для
лечения
умеренной
хронической
боли
Меперидин Перорально: 0, 2–4 часа
Полный агонист Сильная боль
Парентерально: во время родов
0,13
Пентазоцин Парентерально: 3–6 часов
Агонист κ- От умеренной
0,2–0,33 рецепторо до сильной
Агонист сигма- боли
рецептор
Частичный
агонист/слабый
антагонист μ-
рецепторов
Метадон Перорально: 7,75 4–8 часов
Полный агонист Хроническая
боль
Бупренорфин Парентерально: 4–8 часов
Частичный μ- Хроническая
3 агонист бол
Сублингвально: Сублингвальное
4 введение:
Местно используется
(трансдермально): для
100–115 поддерживаю-
щей терапии и
для подавления
синдрома
отмены.
Фентанил Парентерально: 1–1,5 часов
Полный агонист Анестезиологи
85
Лечение

хронической
боли (например,
в виде
пластыря с
фентанилом)

Налбуфин Парентерально 3–6 часов

Агонист κ- От умеренной
(внутримышечно): рецептор до сильной
0,7–0,8 Частичный боли
агонист/
антагонист μ-
рецептора

NB! Для антагонизации бупренорфина требуются высокие дозы налоксона

или налтрексона из-за его очень высокого сродства к рецепторам.
частная Фармакология | анальгетики

Лечение кашл
Декстрометорфан:
Синтетический аналог кодеина, используемый для подавления кашля
Слабый агонист опиоидных рецепторов и антагонист рецепторов
NMD
Аддиктивный потенциал низкий.

NB! Ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина

увеличивает риск серотонинового синдрома при применении с другими
серотонинергическими препаратами.

2. Кодеин: принимается перорально

Лечение диареи

1. Лоперамид:
Агонист μ-рецепторо
Не может пройти через гематоэнцефалический барьер (низкий
потенциал из-за отсутствия центральных опиоидных эффектов
Ингибирует пропульсивную перистальтику, повышает тонус сфинктера
и подавляет секрецию кишечной жидкости
Побочные эффекты включают запор, рвоту и тошноту.

2. Дифеноксила
Тормозит пропульсивную перистальтик
Доступен только в виде комбинированного препарата с атропином для
предотвращения неправильного использования
В высоких дозах может вызывать центральные эффекты и
токсичность.
Противопоказания к использованию опиоидов

Абсолютные
Заболевания дыхательной систем
Острая или тяжелая бронхиальная астм
Хронический бронхи
Эмфизем
Интоксикации алкоголем, седативными препаратам
Желудочно-кишечные заболевани
Паралитическая кишечная непроходимост
Воспалительное заболевание кишечник
Психиатрические состояни
Сопутствующее употребление психоактивных веществ, которое может
привести к опасным для жизни лекарственным взаимодействиям
Гиперчувствительность: истинная аллергическая реакция на опиоиды
и/или соединения.
Относительны
Беременность и кормление грудь
Почечная недостаточност
Отказ печен
Параллельное использование СИОЗ
Острый панкреатит, поражение желчевыводящих путей
частная Фармакология | анальгетики

Антагонисты опиоидных рецепторо

Связываются с опиоидными рецепторами, не активируя их.
Антагонисты с высоким сродством к опиоидным рецепторам могут
быть использованы в качестве антидотов при острой опиоидной
интоксикации благодаря их способности вытеснять опиоиды из
рецепторов.
Налоксон Налтрексон
Способы введения Перорально, внутримышечно, Перорально, внутримышечно
внутривенно, подкожн
Интраназально (в виде спрея)
Фармакология Быстрое действи Длительный период полувыведения
Короткий период (4–10 часов)
полувыведения (в среднем 60 Долгая дозозависимая
минут; колеблется от 30 до 90 продолжительность действия: 24–
минут) 72 часа.
Показания Острая опиоидная интоксикация Профилактика опиоидного
(особенно эффективна для рецидива после острой
купирования нарушений ЦНС и дезинтоксикаци
угнетения дыхания) Расстройство, связанное с
употреблением алкогол
Отказ от курени
Контроль веса (в сочетании с
бупропионом)

Антагонисты μ-опиоидных рецепторов периферического действия

Механизм действия: антагонизм μ-опиоидных рецепторов вне ЦНС

(например, в желудочно-кишечном тракте).

Показания: устранение побочных эффектов опиоидов, таких как запор

или зуд
Метилналтрексон: четвертичное аммониевое производное налтрексона
с ограниченной способностью проникать через гематоэнцефалический
барьер
Налоксего
Алвимопа
Налдемедин