Септический шок и дисфункция органов, связанных с

сепсисом у детей 2020г. (Европейское общество

медицины критических состояний European Society of
Intensive Care Medicine (ESICM))

Категория возрастная: дети

Врач: врач-педиатр, врач – детский хирург, врач – анестезиолог-реаниматолог, врач-
неонатолог
Диагнозы по МКБ:
 R57.2 Септический шок

Краткая информация
Определение

В 2005 году Международная консенсусная конференция по педиатрическому сепсису

опубликовала определения и критерии сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока у
детей, основанные на преобладающих в то время взглядах на сепсис у взрослых, с учетом
физиологических факторов возраста и взросления [17].
В 2016 году были опубликованы новые определения и критерии для взрослых пациентов
(Сепсис-3). В них«сепсис», определяется как опасная для жизни дисфункция внутренних
органов, вызванная нарушением регуляции ответа организма на инфекцию, а
«септический шок» - как разновидность сепсиса, в основе которого лежат нарушения
кровообращения и клеточные/метаболические нарушения, связанные с более высоким
риском смертности [18].

Термин «тяжелый сепсис» был заменен этим новым определением сепсиса. Несмотря на
попытки применения положений «Сепсис-3» к детям [19, 20], изменения в определение
детского сепсиса, данное в 2005 году, еще не внесены [21]. Таким образом, большинство
исследований, использованных для определения доказательств для этих руководств,
ссылались на номенклатуру 2005 года, в которой тяжелый сепсис определялся наличием
двух или более обусловленных возрастом критериев синдрома системного
воспалительного ответа (ССВО), подтвержденной или предполагаемой инвазивной
инфекцией и сердечно-сосудистой дисфункцией, острым респираторным дистресс-
синдромом (ОРДС), или двумя или более нарушениями не кардиоваскулярной системы; а
септический шок был определен как разновидность сепсиса с сердечно сосудистой
дисфункцией, включающей гипотензию, лечение вазоактивными препаратами или
нарушение перфузии. Тем не менее, исследования, в которых сепсис определялся как
тяжелая инфекция, приводящая к опасному для жизни нарушению функции органов,
применялись несмотря на то, что используемые в них для определения сепсисакритерии
отличались от обобщенных определений 2005 года.

Применительно к настоящему руководству мы определяем септический шок у детей как

тяжелую инфекцию, ведущую к сердечно-сосудистому нарушению (в том числе
гипотензии, необходимости лечения вазоактивными препаратами или нарушению
перфузии), а «сепсис-ассоциированную органную дисфункцию» у детей - как тяжелую
инфекцию, приводящую к сердечно-сосудистой и/или некардиоваскулярной органной
дисфункции.
Поскольку в настоящее время доступно несколько методов выявления острой органной
дисфункции у детей [17, 19, 20, 22, 23], мы решили не признавать обязательным наличие
конкретного определения или схемы.

Охват пациентов

Участники рабочей группы подразумевали, что данные рекомендации будут применяться

ко всем пациентам, родившимся на 37-й неделе беременности или позже, с рождения до
18 лет, в соответствии с определением Международной консенсусной конференции по
педиатрическому сепсису 2005 года имеющим тяжелый сепсис или септический шок, или
тяжелую инфекцию, приводящую к опасной для жизни дисфункции органов. В эту группу
включены практически все младенцы, дети и подростки с септическим шоком или другой
связанной с сепсисом острой дисфункцией органов.

Для простоты понимания в последующем тексте данного руководства при упоминании

младенцев, детей школьного возраста и подростков мы будем использовать термин
«дети».

Если в руководстве не упоминаются особые ограничения, такие как иммунодефицит, все

рекомендации применимы к детям с септическим шоком и другими связанными с
сепсисом нарушениями функций органов. Несмотря на то, что эти рекомендации не
предназначены для лечения инфекций с ССВО, или без него, если сопутствующая тяжелая
дисфункция органов отсутствует, мы признаем, что сепсис представляет собой спектр
заболеваний, и некоторые дети без выявленной острой дисфункции органов могут
получить пользу от той же терапии, что и дети с обнаруженным нарушением функции
органов.Наконец, признавая, что неонатальный сепсис, особенно у недоношенных детей,
может иметь различные патологические, биологические и терапевтические аспекты,
новорожденные, появившиеся на свет раньше 37-й недели беременности, исключаются из
области применения настоящих руководств. Члены рабочей группы потребовали
включить в сферу действия данных рекомендаций доношенных новорожденных (0-28
дней), родившихся на сроке беременности более или равном 37 неделям, поскольку этих
младенцев можно диагностировать и реанимировать вне палаты или отделения
интенсивной терапии новорожденных.Однако, поскольку рабочей группой не были
рассмотрены конкретно исследования новорожденных с перинатальной инфекцией или
состояниями, которые могут быть связаны с неонатальным сепсисом (например,
персистирующая легочная гипертензия новорожденных), в настоящих рекомендациях не
рассматриваются все аспекты ведения неонатального сепсиса.

Скрининг
Для своевременного выявления септического шока и других связанных с сепсисом
дисфункций органов у детей с острыми заболеваниями мы предлагаем выполнять
систематический скрининг.

Систематический скрининг должен быть адаптирован к пациенту, ресурсам и процедурам,

доступным в каждом учреждении. Частью процесса должны быть оценка эффективности
и рациональности скрининга.

Необходимость систематического скрининга на сепсис у детей обусловлен

предположением о том, что более раннее выявление приведет к более своевременному
началу терапии, что в свою очередь приведет к снижению заболеваемости и/или
смертности. Инструменты скрининга предназначены для повышения надежности и
расширения возможностей медицинских работников в выявлении сепсиса при проведении
быстрого медицинского обследования.Важным компонентом программ улучшения
качества лечения сепсиса (QI)должны быть быстрое распознавание сепсиса посредством
стандартизированного скрининга и лечение пациентов, отнесенных к группе риска
развития сепсиса. Несмотря на то, что остается неясным, какой метод или инструмент
скрининга является оптимальным, мы отметили необходимость наличия адаптированных
к типу пациентов, ресурсам и процессам инструментов скрининга в каждом учреждении.

Инструменты скрининга были успешно включены в несколько исследований,

демонстрирующих, что институционные усилия по повышению качества лечения сепсиса
улучшают исходы [31,32,33,34,35,36,37]. Окончательное решение о необходимости лечения
остается за клиницистом.

Несмотря на то, что в рамках нескольких РКИ была оценена роль алгоритмов
систематического скрининга в выявлении клинического ухудшения у детей в целом [38],
высококачественных исследований по распознаванию детского сепсиса [39] и данных для
выбора какого-либо конкретного инструмента скрининга, недостаточно. Некоторые из
этих немногочисленных сведений были опубликованы в печатных изданиях [40,41,42]
.Одноцентровые исследования показывают, что инструмент скрининга, созданный на
основе данных электронных медицинских карт (ЭМК), может обеспечить высокую
чувствительность и, в сочетании с последовательной клинической оценкой, повышенную
специфичность лечения [43]. Поэтапный подход, объединяющий в себе ЭМК-
предупреждения об отклонении медицинских показателей от нормы с последующей
клинической оценкой, может сократить время распознавания сепсиса в учреждениях,
использующих ЭМК [41]. Примечательно, что не было найдено ни одного исследования
систематического скрининга сепсиса в странах с низким и средним уровнем доходов,
отвечающих критериям PICO.

После внедрения скрининга на сепсис медицинские учреждения должны контролировать

и оценивать свою практику [44]. Устойчивые показатели сбалансированного повышения
качества лечения сепсиса, которые должны быть оценены, включают клиническую
реакцию, эффект привязки, увеличенное и/или несоответствующее назначение
антимикробных препаратов, перегрузку жидкостью, увеличение количества
госпитализаций в ДОИТ и переводов пациентов на более интенсивную терапию, а также
затраты на использование медицинских ресурсов [45].Применение инструментов скрининга
требует регулярной оптимизации чувствительности и специфичности, непрерывной
работы над поддержанием высокой квалификации врачей и их осведомленности обо всех
особенностях инструмента, а также постоянного сбора данных для контроля внедрения и
повышения эффективности использования [42]. Наконец, инструменты скрининга должны
хорошо работать в комплексе с другими, имеющимися или планируемыми к внедрению,
системами раннего выявления заболевания и быстрого реагирования [46, 47], которые также
могут иметь собственные ограничения [38, 48].

Нет рекомендаций по использованию показателей лактата крови для разделения детей с

подозрением на септический шок или другую связанную с сепсисом органную
дисфункцию на пациентов с низким и высоким риском развития септического шока или
сепсиса. Однако, в нашей практике, при наличии такой возможности мы часто измеряем
уровень лактата в крови у детей во время оценки септического шока и других связанных с
сепсисом дисфункций органов.

Уровень лактата в крови является важным косвенным маркером гипоперфузии тканей [49].
Хотя повышенные уровни лактата не являются специфическим сиптомом, они
представляют собой поддающийся количественной оценке суррогатный маркер тканевой
гипоксии и могут быть быстро получены с помощью доступных в различных условиях
экспресс-анализов на месте. В настоящее время уровень лактата в крови у взрослых выше
2 ммоль/л включен в определение септического шока как показатель
клеточной/метаболической дисфункции, а измерение уровня лактата включено в алгоритм
контроля сепсиса Hour-1, с рекомендациями провести повторное измерение лактата, если
первоначальное значение превышает 2 ммоль/л [18, 50, 51].В нескольких обсервационных
исследованиях у детей была продемонстрирована связь повышенного уровня лактата в
крови с неблагоприятными исходами при септическом шоке [11, 52,53,54]. Однако
оптимальный порог для выявления «гиперлактатемии» остается неясным. В проведенном
на базе ДОИТ исследовании смертность детей с артериальной гипотензией, нуждающихся
в вазопрессорах и имеющих уровень лактата более 2 ммоль/л, составила 32,0% по
сравнению с 16,1% при уровне лактата меньше или равном 2 ммоль/л [11].Другие
исследования показали, что уровень лактата выше 4 ммоль/л неизменно связан с
летальным исходом [52]. Хотя на лактат крови могут влиять условия взятия крови
(например, использование жгута), было показано, что полученные показатели лактата как
в венозной, так и в артериальной крови, независимо связаны со смертностью у детей [55].В
одном из проспективных исследований нормализация уровня лактата у детей в течение 2–
4 часов после госпитализации была связана со снижением риска стойкой органной
дисфункции (скорректированный ОР 0,47; 95% ДИ 0,29–0,78) [56]. Однако ни в одном РКИ
не было проверено, влияет ли первоначальное или последовательное измерение лактата
крови непосредственно на оценку состояния и/или лечение детей. В связи с этим, уровень
лактата следует интерпретировать как часть более комплексной оценки клинического
состояния и перфузии.

Необходимо внедрение протокола/руководства для лечения детей с септическим шоком

или другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом .

Доказано, что институциональные протоколы повышают скорость и надежность оказания

помощи детям с септическим шоком или другой дисфункцией органов, связанной с
сепсисом. Исследования сообщили об уменьшении уровня смертности,
продолжительности госпитализации (ПГ), длительности дисфункции органов и развития
нового или прогрессирующего синдрома полиорганной недостаточности [8, 32,33,34, 36,
57,58,59,60,61]
.Большинство этих исследований были сосредоточены на своевременном
предоставлении «комплекса лечебных мероприятий» (т.е., посев крови, инфузионная
терапия и антибиотики). Так, например, анализ 1179 детей с сепсисом в 54 больницах
штата Нью-Йорк показал, что выполнение 1-часового комплекса мер по контролю сепсиса
было связано с более низким скорректированным на риск ОШ внутрибольничной
смертности (0,59; 95% ДИ, 0,38-0,93; p = 0,02) [8]. В недавнем одноцентровом
исследовании комплексное лечение 1380 детей с септическим шоком было связано с
пятикратным снижением смертности (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,07-0,53) [33]. В другом
исследовании внедрение протокола лечения сепсиса привело к значительному
увеличению доли детей, у которых уже на второй день после госпитализации не было
зафиксировано нарушений функций органов (скорректированный ОШ 4,2; 95% ДИ 1,7-
10,4) [34]. Тем не менее, следует отметить, что изученные на сегодняшний день протоколы
содержат переменные составляющие, во многих исследованиях не сообщается о
соблюдении определенных пунктов протоколов, и лишь в нескольких исследованиях
предпринимались попытки скорректировать исходную тяжесть заболевания или другие
показатели пациента, что затрудняет подведение итогов исследования с использованием
подхода GRADE.Таким образом, поскольку имеющиеся данные свидетельствуют о
сильной и последовательной связи между улучшением исходов и соблюдением
протоколов и снижением вариабельности ухода, мы рекомендуем внедрение
протокола/руководства по ведению детей с септическим шоком или другой связанной с
сепсисом органной дисфункцией в качестве наилучшей практики.

Необходимо выполнять посев крови перед началом антибактериальной терапии, если это
не приведет к существенной задержке введения антимикробного препарата .

Посев крови остается наиболее часто используемым методом для выявления бактериемии.
Определение передающегося через кровь патогена может оказывать значительное
клиническое воздействие на тип и продолжительность антибактериальной терапии и
является важным механизмом распознавания резистентных к различным лекарственным
средствам патогенов [62]. Таким образом, при наличии возможности посевы крови следует
выполнять до начала проведения антибактериальной терапии детям с тяжелым сепсисом
или септическим шоком.Хотя ни одно исследование непосредственно не измеряло
влияние выполнения только посевов крови на исход сепсиса у детей, несколько
обсервационных исследований показали, что комплексный подход к первичной
реанимации, включающий ранние посевы крови, приводит к улучшению исходов [8, 31, 33].
Если сбор проб крови для посева может стать причиной задержки начала
антибактериальной терапии, то, с учетом возможных последствий для исходов лечения,
введение антимикробных препаратов пациенту должно иметь приоритетное значение [63].
Однако, поскольку посевы крови могут быть единственным источником информации,
определяющим чувствительность бактерий к антибиотикам, важно приложить все
разумные усилия для сбора посевов крови перед своевременным введением
антибактериальных препаратов. Сбор других, не содержащих кровь, биологических
образцов для выявления патогенов (например, мочи, спинномозговой жидкости,
трахеального аспирата, бронхоальвеолярного лаважа) также должен быть выполнен как
можно скорее. В зависимости от предполагаемого места заражения такие образцы могут
быть более информативны для идентификации патогена, чем посевы крови. Клиницисты
также должны учитывать эпидемиологию детских инфекций в привязке к возрасту, полу и
таким факторам, как сопутствующие заболевания [64, 65]. Определенные паттерны детских
инфекций кровотока, связанные с возрастом и сопутствующими заболеваниями, хорошо
известны, а по результатам недавно проведенного масштабного популяционного
исследования было показано, что примерно один из трех эпизодов бактериемии связан с
дисфункцией органов [65].

К ограничениям, имеющимся у стандартных посевов крови, относятся время,

необходимое для роста и последующего выявления патогенов и их чувствительности к
антибиотикам, а также влияние ранее проведенной терапии на диагностическую
мощность. Появляются новые молекулярные технологии, дающие возможность
проведения более ранней и быстрой микробиологической диагностики. Такие методы
могут позволить идентифицировать ряд патогенов задолго до того, как посев крови
покажет положительный результат [66], и вероятно могут идентифицировать патогены
даже после применения антибактериальной терапии. Однако новые методы молекулярной
диагностики в настоящее время имеют достаточно высокую стоимость, подходят не для
всех патогенов и обладают недостаточной чувствительностью к антибиотикам, а также не
являются общедоступным методом.

Диагностика и лечение сепсиса

Антибактериальная терапия

Детям с септическим шоком необходимо начинать антибактериальную терапию как

можно раньше, в течение 1 часа после выявления заболевания .
Детям с дисфункцией органов, связанной с сепсисом, но без септического шока,
необходимо начинать антибактериальную терапию как можно раньше после
соответствующего обследования, в течение 3 часов после выявления заболевания .

Противомикробные препараты являются основной лекарственной терапией,

непосредственно нацеленной на основную причину сепсиса, и для их быстрой доставки
пациентам с сепсисом есть веское биологическое обоснование [44]. Многие инициативы по
повышению качества лечения сепсиса у детей показали улучшение результатов терапии
при внедрении пакета мер, включающего в себя незамедлительное внутривенное введение
противомикробных препаратов [8,32,33,34,36,57,58,59,60,61]. Два ретроспективных
обсервационных исследования также продемонстрировали связь неотложного начала
проведения антибактериальной терапии со снижением уровня смертности среди детей с
сепсисом. Первое исследование представляло собой анализ 130 детей с сепсисом
(смертность 12%), в том числе 103 (79%) детей с септическим шоком, в котором
нескорректированное ОШ для смертности среди детей при введении противомикробных
препаратов в течение 60 минут после выявления сепсиса составило 0,60 (95% ДИ, 0,13–
2,86) [63]. Во втором исследовании был проведен анализ 1179 детей, в том числе 69% с
септическим шоком. В этом случае выполнение алгоритма контроля сепсиса в течение 1
часа после его выявления было связано со снижением смертности (ОШ 0,59; 95% ДИ,
0,38–0,93; р = 0,02); однако введение только антимикробных препаратов в течение 1 часа
после выявления сепсиса не привело к значительному снижению уровня смертности (ОШ
0,78; 95% ДИ, 0,55–1,12; р = 0,18) [8]. При объединении скорректированных ОШ этих двух
исследований наблюдалось возможное снижение смертности (ОШ 0,77; 95% ДИ, 0,55–
1,08). Другие второстепенные ожидаемые результаты, описанные в литературе, также
были связаны с более коротким периодом, прошедшим до начала антибактериальной
терапии, и включали сокращение продолжительности госпитализации, длительности
дисфункции органов и развития нового или прогрессирующего синдрома полиорганной
недостаточности [8,32,33,34,36,57,58,59,60,61]. Кроме того, косвенные признаки сепсиса у взрослых
обычно подтверждают преимущества начала антибактериальной терапии в максимально
короткие сроки после выявления септического шока [67,68,69,70,71,72]. Таким образом, целью
при лечении детей с септическим шоком должна быть своевременная антибактериальная
терапия, в идеале проводимая в рамках более комплексного алгоритма оказания первой
помощи.

Понятие термина «своевременный» в этом контексте вызывает споры, связанные со

сложностями точного распознавания пациентов с сепсисом и септическим шоком и а
также с необходимостью учитывать сбалансированность показателей улучшения качества
лечения, таких как ненужное использование антимикробных препаратов [44, 73, 74]. Одно
педиатрическое исследование [63] показало градиент доза-ответ, по которому чем
длительнее был период времени между выявлением сепсиса и началом антибактериальной
терапии, тем выше был уровень смертности. Однако, в этом относительно небольшом
исследовании увеличение уровня смертности достигало значительных показателей только
в тех случаях, когда противомикробные препараты вводились более через 3 часа (при
сравнении с введением менее, чем через 3 часа), тогда как смертность пациентов,
получавших противомикробные препараты в течение 1 часа после диагностики, не
отличалась от смертности среди пациентов, получавших противомикробные препараты в
течение 3 часов. Второе, более масштабное педиатрическое исследование
продемонстрировало значительное снижение смертности при введении антимикробных
препаратов в течение 1 часа, но только в рамках алгоритма, включающего посев крови и
болюсное введение жидкости [8]. Таким образом, имеющиеся педиатрические
исследования не дают четкого временного отрезка, после которого риск смертности или
других неблагоприятных исходов увеличивается, а скорее подтверждают, что существует
вероятность возрастающего риска причинения вреда по мере увеличения времени до
начала антибактериальной терапии, в частности более 3 часов. Примечательно, что
преимущество начала антимикробной терапии в течение 1 часа после выявления
заболевания было наиболее заметно в группах с преобладанием пациентов, имеющих
септический шок (по сравнению с пациентами, имеющими сепсис без септического шока)
[8, 63]
.

Основываясь на ограниченных педиатрических данных и косвенных данных

исследований взрослых, члены рабочей группы поддержали мнение о том, что при
лечении детей "с септическим шоком" антибактериальная терапия должна быть начата как
можно скорее, в идеале в течение 1 часа после выявления заболевания. Подозрение на
септический шок обычно может быть основано на клинических данных, быстро
установленных с помощью анамнеза и физикального обследования. Хотя наша
рекомендация в идеале вводить антимикробные препараты в течение 1 часа после
выявления септического шока устанавливает реальную цель, подчеркивающую важность
ранней антибактериальной терапии и помогает клиницистам приоритизировать лечение у
постели больного, эту пороговую точку не следует неправильно истолковывать как
известную биологическую истину. Таким образом, дихотомические временные показатели
качества оказания медицинской помощи детям с сепсисом, хотя и прагматичны и
потенциально полезны для изучения тенденций, могут иметь меньшую ценность, чем
использование непрерывных переменных, таких как средняя продолжительность приема
противомикробных препаратов. Несмотря на очень низкое качество доказательств по этой
теме, мы даем сильную рекомендацию, поскольку группа пришла к выводу о том, что в
большинстве случаев пациенты будут согласны, а врачи должны стремиться начать
антибактериальную терапию как можно раньше после выявления септического шока.

Члены группы признали, что диагностика связанной с сепсисом органной дисфункции у

детей, «не имеющих клинических признаков шока», сопряжена с дополнительными
трудностями, связанными с необходимостью отличить детей с истинным сепсисом от
большого количества детей с подозрением на инфекцию [44]. Принимая во внимание
имеющиеся данные, мы предлагаем начинать антибактериальную терапию как можно
раньше после выявления сепсиса, оставляя до 3 часов на соответствующее
диагностическое обследование пациентов, не имеющих клинических признаков шока, и
пациентов с неясным диагнозом. Однако диагностическая оценка должна быть проведена
довольно оперативно, и если ее результаты подтвердят предполагаемую инфекцию или
септический шок, или другую связанную с сепсисом дисфункцию органов, следует
немедленно назначать пациенту антибактериальную терапию.

После того, как патоген (патогены) и его чувствительность будут определены,

необходимо сузить спектр действия эмпирической антимикробной терапии .
Если патоген не выявлен, целесообразно сузить или прекратить эмпирическую
антимикробную терапию в соответствии с клинической картиной, очагом заражения,
факторами риска инфицированного организма и клиническим улучшением .

Смертность от сепсиса связана с отсрочкой «подходящей» противомикробной терапии, и

поэтому оптимальное лечение сепсиса зависит от точного выбора противомикробных
препаратов для активной борьбы с основными патогенами [50, 63, 70, 75]. «Эмпирическая
терапия» относится к первичному выбору противомикробных препаратов до получения
результатов микробиологических исследований и основана на прогнозируемой
вероятности бактериальных патогенов. Эмпирическая терапия должна охватывать
широкий спектр патогенов, которые могут вызвать инфекцию, с учетом того, что в редких
случаях она может не полностью охватить очень необычные патогены. «Терапия
широкого спектра действия» относится к применению «одно- или мультилекарственной»
антимикробной терапии с активностью, направленно против нескольких групп
бактерий/патогенов. Чтобы повысить эффективность начальной эмпирической терапии в
борьбе с возбудителями, для лечения детей с септическим шоком или ассоциированной с
сепсисом дисфункцией органов рекомендуется терапия широкого спектра действия.

Первоначальный выбор эмпирических противомикробных препаратов должен учитывать

определенный клинический анамнез (например, возраст, очаг инфекции, сопутствующие
заболевания, сопутствующие состояния, имплантированные устройства). Пациенты,
недавно или в настоящее время находящиеся на лечении в больнице, должны получать
эмпирическую терапию с учетом известной инфекции или колонизации бактерий, а также
любого недавнего воздействия антимикробных препаратов.Учреждения здравоохранения
или отдельные регионы должны выбрать наиболее подходящий монотерапевтический
противомикробный препарат первого ряда с учетом анатомического очага инфекции,
возраста, местной эпидемиологии, сопутствующих заболеваний носителя и факторов
риска (например, в Соединенном Королевстве для лечения внебольничного сепсиса
Национальным институтом здравоохранения и улучшения качества медицинской помощи
[NICE] рекомендован цефтриаксон) [16]. При выборе эмпирических антимикробных
препаратов для сложных пациентов, или пациентов, недавно или в настоящее время
находящихся в больнице, также необходимо учитывать основные заболевания,
хроническую органную недостаточность, наличие имплантированных устройств, наличие
иммуносупрессии или другой формы иммунодефицита, недавнюю известную инфекцию
или колонизацию специфическими патогенами и недавний прием противомикробных
препаратов [65, 76, 77]. При наличии возможности необходимо проконсультироваться с
врачом-инфекционистом. В каждом конкретном случае мишенью адресного воздействия в
рамках начальной антимикробной терапии должны стать и другие абактериальные
патогены, предположительно являющиеся причиной инфекции.

Определения эмпирической, прицельной/радикальной, широкого спектра действия и

мультилекарственной антимикробной терапии

Термин Определение Комментарий

Первичная антимикробная
терапия, начатая при
подозрении на инфекцию и
Эмпирическая
при отсутствии
антимикробная терапия
окончательной информации о
микробиологическом
патогене
Антимикробная терапия,
направленная на
Прицельная/радикальная
определенный патоген(ы),
антимикробная терапия
обычно после
микробиологического
Эмпирическая терапия
может состоять из одного
или нескольких препаратов,
но должна иметь широкий
спектр действия.
Эмпирическая
антимикробная терапия
должна основываться на
локальной, региональной
или национальной
эпидемиологии патогенов и
факторах риска для
пациентов.
Прицельная/радикальная
терапия может состоять из
одного или нескольких
препаратов, но ее спектр
действия не должен
 Термин Определение Комментарий
определения патогена выходить за пределы,
необходимые для лечения
конкретного патогена (ов)
после его
микробиологической
идентификации
Антимикробная терапия в
отношении нескольких
Антимикробная терапия
Антимикробная терапия разных групп бактерий или
широкого спектра действия
широкого спектра других патогенов,
может состоять из одного
действия считающихся вероятными
или нескольких препаратов.
причинами клинических
проявлений заболевания
Требуется более одного
антимикробного препарата
чтобы (1) расширить спектр
охвата, включив
дополнительные патогены
(например, ванкомицин для
метициллинрезистентного
золотистого стафилококка);
(2) уменьшить вероятность
Мультилекарственная устойчивости к какому-либо
антимикробная терапия определенному агенту
(например, для пациентов,
имеющих множественную
лекарственную устойчивость
или высокий риск ее
развития); или (3) обеспечить
совместное действие
нескольких факторов для
лечения предполагаемого или
известного патогена.
Сепсис у детей чаще всего обусловлен грамотрицательными или грамположительными
бактериями, хотя относительная распространенность этих патогенов варьируется в
зависимости от возраста, географического региона, местоположения (социум или
больница) появления сепсиса и других факторов пациента.

Инвазивные грибковые инфекции в основном поражают только пациентов с ослабленным

иммунитетом и недоношенных детей. Некоторые специфические условия подвергают
пациентов риску воздействия атипичных или резистентных патогенов, что требует
применения определенных эмпирических схем. Например, пациенты с нейтропенией
подвержены риску развития особенно широкого спектра потенциальных патогенов,
включая резистентные грамотрицательные виды бацилл и кандида, а новорожденные
подвержены риску развития сепсиса, вызванного листерией моноцитогенной и
диссеминированным вирусом простого герпеса (ВПГ). Дети с хроническими
заболеваниями, получающие лечение в условиях стационара, склонны к развитию
сепсиса, вызванного устойчивыми бактериями, такими как метициллинрезистентный
золотистый стафилококк (MRSA) и ванкомицинрезистентные энтерококки. Для широкого
охвата этих потенциальных патогенов при лечении детей, подверженных риску развития
мультирезистентных бактериальных инфекций, может потребоваться включение в
эмпирические схемы применения противомикробных препаратов широкого спектра
действия более одного агента.

Для получения информации о конкретной эмпирической антимикробной терапии

широкого спектра действия читатель может обратиться к опубликованным ресурсам [76, 78]
и помнить о необходимости принимать во внимание анамнез пациента, имеющуюся у
него аллергию, местную эпидемиологию и предполагаемый очаг/источник инфекции.
Однако здесь можно дать общие рекомендации. Для ранее здоровых детей с
внебольничным сепсисом может быть достаточно цефалоспорина третьего поколения
(например, цефтриаксона). Ванкомицин следует добавлять в случае преобладания
устойчивых к цефтриаксону MRSA или пневмококков, а добавление аминогликозида или
замена на карбапенем целесообразны в условиях резистентности грамотрицательных
бактерий к цефтриаксону [79]. Для пациентов с ослабленным иммунитетом или
приобретенным в больнице сепсисом антимикробная терапия должна начинаться с
цефалоспорина третьего или более позднего поколения (например, цефепима),
карбапенема широкого спектра действия (например, меропенема, имипенема/циластатина)
или комбинации ингибиторов пенициллина/β-лактамазы расширенного диапазона
(например, пиперациллин/тазобактам) [78]. Для новорожденных терапия также должна
включать ампициллин при листерии и рассмотрение эмпирического применения
ацикловира при клинической озабоченности относительно ВПГ [76]. Для пациентов с
предполагаемым или подтвержденным внутрибрюшным источником инфекции терапия
должна охватывать широкий спектр желудочно-кишечных патогенов, включая
анаэробные бактерии, и состоять из комбинации пенициллина расширенного
спектра/ингибитора β-лактамазы или карбапенема, либо добавления клиндамицина или
метронидазола. Для пациентов с сепсисом, осложняющим гриппоподобное заболевание во
время сезона гриппа, эмпирическую противовирусную терапию следует начинать до
получения результатов тестирования на респираторный вирус [80, 81]. Пациенты с более
высоким риском развития антибиотикорезистентной инфекции, возникшим из-за
перенесенной инфекции или колонизации, местной эпидемиологической ситуации или
недавнего применения антибиотиков широкого спектра действия, должны получать
индивидуально подобранную схему эмпирической терапии [82]. При подозрении на
синдром токсического шока или некротизирующий фасциит эмпирическое лечение
должно включать клиндамицин или линкомицин для ограничения выработки токсинов и
повышения бактериального клиренса [83]. Наконец, для лечения сепсиса в регионах с
широким распространением риккетсиозных или паразитарных патогенов (например,
малярии), врачам необходимо рассмотреть возможность расширения соответствующего
эмпирического покрытия.

«Прицельная/радикальная терапия» относится к антимикробной схеме лечения,

нацеленной на конкретный патоген(ы) после его микробиологического определения. Как
и в случае эмпирической терапии, прицельная/радикальная терапия может состоять из
одного или нескольких препаратов, но ее спектр действия не должен выходить за
пределы, необходимые для лечения конкретного патогена (ов) после его
микробиологической идентификации [84, 85].

К рискам ненужного продолжения приема антибиотиков широкого спектра действия и

другой противомикробной терапии относятся непосредственные побочные и токсические
эффекты (такие, как нефротоксичность или ототоксичность аминогликозидов),
инфицирование Clostridioides difficile (прежнее название - Clostridium) или патогенными
грибковыми инфекциями, а также развитие резистентности пациента и сообщества в
целом к противомикробным препаратам.Кроме того, излишнее воздействие антибиотиков
в раннем возрасте может привести к изменению микробиома человека. Последствия этого
явления изучены плохо, но подтверждено, что оно связано с отрицательными исходами,
такими как некротический энтероколит у новорожденных.

Поскольку большинство микробиологических культур при наличии патогена

демонстрируют значительный рост в течение 24–36 часов после сбора [86], эмпирическое
лечение должно быть пересмотрено не более чем через 48 часов после его начала. Если
патоген не идентифицирован и бактериальная/грибковая инфекция считается
маловероятной, врачи должны прекратить эмпирическую антимикробную терапию, чтобы
уменьшить ненужное воздействие антибиотиков/противогрибковых препаратов на
пациента. Однако многие дети с клиническим диагнозом септический шок не имеют
отдельно выделенного патогена [5, 6]. Пациенты с отрицательными результатами
бактериальных микробиологических тестов могут иметь ложноотрицательные результаты
из-за предшествующего курса лечения антибиотиками, отсутствия бактериемии
(например, бактериальной пневмонии, несмотря на истинную бактериальную инфекцию)
или сепсиса, связанного с вирусными инфекциями [87]. Таким образом, решение о
продолжении, ограничении или прекращении противомикробной терапии во многих
случаях должно приниматься на основании врачебного заключения с учетом клинической
картины, локализации и типа инфекции, факторов риска пациента и качества
клинического улучшения. Сложные случаи должны обсуждаться со специалистами по
детским инфекционным заболеваниям и/или микробиологамидля назначения
надлежащего лечения вероятных патогенов и своевременного прекращения приема
антибиотиков и других противомикробных препаратов.

Для детей с нормальным иммунитетом, не подверженных высокому риску развития

мультирезистентных патогенов, не рекомендуется рутинное использование в практике
эмпирических множественных противомикробных препаратов, направленных против
одного и того же патогена, для достижения синергизма .

Использование нескольких эмпирических противомикробных препаратов, направленных

против одного и того же патогена, может быть показано для достижения синергизма в
определенных ситуациях, таких как подтвержденный или высоковероятный
стрептококковый сепсис группы В.

Для детей с ослабленным иммунитетом и/или подверженных высокому риску развития

мультирезистентных патогенов, при наличии/подозрении септического шока или другой
связанной с сепсисом дисфункции органов необходимо использование эмпирической
комбинированной лекарственной терапии .

Выбор эмпирического антимикробного режима лечения требует рассмотрения основного

заболевания пациента, предполагаемого анамнеза предшествующих инфекций и
колонизации мультирезистентными организмами, наличия иммуносупрессии и
возможного недавнего применения противомикробных препаратов, а также области
распространения и восприимчивости патогенов [50, 88, 89]. Эмпирическая терапия может
состоять из одного или нескольких препаратов, но должна иметь широкий спектр
действия. Для лечения отдельных пацентов, при наличии резистентности к антибиотикам
или озабоченности относительно определенных типов инфекции, для обеспечения
эмпирического покрытия MRSA или второго грамотрицательного агента (например,
аминогликозида в дополнение к бета-лактаму или цефалоспорину второго/третьего
поколения) может потребоваться добавление гликопептида (например, ванкомицина).
Однако имеющиеся данные не поддерживают регулярное включение в эмпирическую
схему аминогликозида или гликопептида для синергизма или «двойного покрытия» [89 90 91
92 93 94 95 96 97 98 99 100]
.

В недавнем Кокрановском обзоре оценивалась монотерапия бета-лактамом в сравнении с

комбинированными схемами лечения сепсиса бета-лактамом и аминогликозидами. Обзор
включал 69 исследований, в которых приняли участие 7863 пациента, включая
новорожденных и детей [88]. По результатам тех исследований, в которых в группах моно-
и мультилекарственной терапии использовался один и тот же бета-лактам, никакой
разницы в клинических исходах не наблюдалось. В исследованиях, в которых в группах
монотерапии применялся бета-лактам более широкого спектра, чем в группах
мультилекарственной терапии, монотерапия показала возможное преимущество в
уменьшении уровня смертности от всех причин (ОШ, 0,85; 95% ДИ, 0,71-1,01) и
значительное преимущество в сокращении случаев клинической неудачи (ОШ, 0,75; 95%
ДИ, 0,67-0,84) [88]. Кроме того, косвенные показатели взрослых с сепсисом, включая 13
РКИ, сравнивающих эмпирическую моно- и комбинированную антибиотикотерапию,
позволяют предположить, что эмпирическая комбинированная терапия не улучшает
смертность и другие исходы [90]. Таким образом, многие дети с септическим шоком и
другими связанными с сепсисом дисфункциями органов не нуждаются в эмпирической
мультилекарственной терапии. Чтобы гарантировать уместность монотерапии медики
должны регулярно переоценивать эпидемиологию и уровни резистентности [88].

Однако при определенных клинических сценариях может потребоваться проведение

комбинированной антимикробной терапии. Например, для пациентов с высоким риском
развития резистентных грамотрицательных инфекций с сепсисом может быть рассмотрена
комбинация ингибитора бета-лактама/бета-лактамазы (т. е. комбинация
пиперациллин/тазобактам) с аминогликозидом (т. е. гентамицином), но не для достижения
синергизма, а для расширенного охвата терапией как чувствительных, так и резистентных
патогенов до их окончательной идентификации и определения чувствительности
[101,102,103]
. Кроме того, в некоторых условиях может быть уместен синергидный
многокомпонентный режим терапии. Это может происходить даже при
прицельной/радикальной терапии, например, девайс-ассоциированных инфекций,
энтерококкового эндокардита, стафилококкового эндокардита, стрептококкового сепсиса
группы В и карбапенем-резистентных энтеробактериальных инфекций [104, 105].

Педиатрические пациенты с онкологическим заболеванием и реципиенты имеют в

значительной степени подавленный иммунитет и представляют собой популяцию с более
высоким риском колонизации и инфицирования мультирезистентными
микроорганизмами [106, 107].

В руководстве 2017 года по лечению лихорадки и нейтропении (ЛН) у детей с раком и

трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в качестве эмпирической терапии
детей из группы высокого риска с ЛНрекомендована монотерапия антипсевдомонадным
бета-лактамом, цефалоспорином четвертого поколения или карбапенемом [78]. Три РКИ в
области детской ЛН высокого риска, сравнивающие монотерапию с
аминогликозидсодержащей комбинированной терапией, не обнаружили существенных
различий в интенсивности отказов, связанной с инфекцией смертности или общей
летальности [78, 108, 109]. Метаанализ также подтвердил эффективность и безопасность
монотерапии без добавления аминогликозида. Однако в рекомендациях 2017 года по
ведению детей с ЛН при подозрении на наличие у клинически нестабильных пациентов
(например, с септическим шоком) резистентных микроорганизмов действительно
рекомендовалось добавление второго грамотрицательного агента и/или гликопептида [78].
Поэтому для лечения детей с септическим шоком или другой связанной с сепсисом
дисфункции органов, имеющих подавленный иммунитет и/или высокий риск появления
мультирезистентных патогенов, мы предлагаем эмпирическую комбинированную
терапию.

В настоящее время не существует определенных пороговых значений степени

резистентности, способных помочь клиницистам решить, когда при сепсисе или
септическом шоке необходимо добавление гликопептида или второго грамотрицательного
агента. Американские рекомендации по ведению внебольничной пневмонии у взрослых
предлагают в качестве порогового значения резистентности к высокоактивным
макролидам в сообществе, после которого не следует их применять, использовать уровень
25% [110, 111]. Кроме того, текущие руководства Американского общества инфекционистов
рекомендуют использование альтернативного антибиотика для лечения инфекций кожи и
мягких тканей, если локальный уровень устойчивости к клиндамицину превышает 10%
[112]
. Учитывая текущие показатели заболеваемости и смертности пациентов с сепсисом
или септическим шоком, местный или региональный показатель резистентности к
противомикробным препаратам, превышающий 10%, вероятно, является разумным
порогом для добавления второго агента при подозрении на наличие патогена [5, 63].

Необходимо использовать стратегии дозирования антимикробных препаратов, которые

были оптимизированы на основе опубликованных фармакокинетических /
фармакодинамических принципов с учетом специфических свойств лекарственного
препарата .

Сепсис может изменять фармакокинетику и фармакодинамику противомикробных

препаратов. Следовательно, для того, чтобы обеспечить эффективное и своевременное
лечение опасной для жизни инфекции, в то же время, ограничивая побочные действия
лекарств, дозирование противомикробных препаратов должно быть подобрано
индивидуально. Субтерапевтическое дозирование может привести к невозможности
вылечить инфекцию, увеличению продолжительности дисфункции органа и развитию
устойчивости к противомикробным препаратам. Значительная часть пациентов с
сепсисом, включая пациентов с дисфункцией почек и печени и пациентов, получавших
экстракорпоральную терапию, подвержена риску изменения метаболизма и/или
выведения лекарственных веществ [113]. В частности, непрерывная заместительная
почечная терапия (НЗПТ) и экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО)
приводят к значительному изменению выведения из организма антимикробных
препаратов, что требует индивидуального определения лекарственной дозировки [114].
Мониторинг концентрации лекарственного препарата, если таковой доступен, может
помочь в определении индивидуальной дозировки антимикробных препаратов для
достижения максимального эффекта при минимальной токсичности [115].

Примеры измененной из-за сепсиса и септического шока фармакокинетики включают

увеличение объема распределения в результате инфузионной терапии и капиллярной
утечки [116], сокращение выведения из организма антимикробных препаратов в результате
изменения перфузии почек и печени и дисфункции органов [117], а также более высокие
уровни несвязанных препаратов из-за гипоальбуминемии, приводящей к увеличению
клиренса [118].
Дисфункция печени ухудшает метаболизм липофильных антибиотиков и антибиотиков с
высокой степенью связывания с альбумином, что приводит к накоплению лекарств и их
токсичности. При почечной дисфункции выводимые почками зависимые от времени
антибиотики, такие как бета-лактамы, требуют уменьшения частоты приема
лекарственного средства.
Тремя основными определяющими факторами антимикробной эффективности являются:
 1. время, в течение которого концентрация лекарственного средства остается выше
минимальной концентрации, ингибирующей (МИК) возбудитель инфекции (T >
МИК) (время-зависимые антибиотики);
2. отношение максимальной концентрации к МИК (Cmax/MIC) (зависимые от
концентрации антибиотики);
3. отношение площади под кривой "концентрация-время" за 24 ч, деленное на МИК
(AUC24/MIC) (зависимые от концентрации и время-зависимые антибиотики).
К основным классам время-зависимых антибиотиков относятся бета-лактамы
(пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) и линкозамиды
(клиндамицин и линкомицин). При использовании амоксициллин/клавулановой кислоты
опубликованные в настоящее время схемы дозирования для критически больных детей
могут привести к субтерапевтическим концентрациям на раннем периоде сепсиса из-за
увеличения почечного клиренса [119, 120].
В случае пациентов с сепсисом, получавших бета-лактамные антибиотики, использование
непрерывных или продолжительных инфузий с нагрузочными дозами, в отличие от
прерывистого введения, может привести к улучшению результатов [121].
К основным классам зависимых от концентрации антибиотиков относятся
аминогликозиды и метронидазол. В некоторых центрах концентрации лекарственных
средств, измеренные в течение 60 минут до или после введения аминогликозидов,
используются для оценки Cmin и Cmax соответственно и вместе с МИК патогена могут
помочь определить подходящее дозирование антимикробных препаратов [118]. Для
максимального уничтожения бактерий за счет сохранения Cmax/МИК при приеме
зависящих от концентрации антибиотиков может потребоваться изменение частоты
приема препарата.

Примерами зависимых от концентрации и времени антибиотиков являются гликопептиды,

оксазолидиноны, фторхинолоны, полимиксины, даптомицин, азитромицин и тигециклин.
В случае ванкомицина это может означать необходимость более высоких доз, но быть
связано с повышенным риском токсичности. По этой причине для достижения
оптимальных концентраций ванкомицина для некоторых пациентов можно рассматривать
продолжительные инфузии этого препарата [122]. Для зависимых от концентрации и
времени антибиотиков оптимизация дозы означает корректировку интервала дозирования,
а не вводимой дозы [118].

Для деэскалации антибактериальной терапии мы необходимо проводить ежедневное

обследование (например, клиническую, лабораторную оценку) детей с септическим
шоком или связанной с сепсисом дисфункцией органов, получающих антимикробные
препараты.

Эта оценка должна включать в себя обзор текущих показаний для эмпирической
антимикробной терапии после первых 48 часов, составленный на основе
микробиологических результатов и в соответствии с клиническим улучшением и/или
доказательством нормализации инфекции. Данная рекомендация применима к пациентам,
получающим эмпирическую, прицельную и комбинированную терапию.

Неправильное и чрезмерное использование противомикробных препаратов широкого

спектра действия в медицине, сообществе и ветеринарии способствовало возникновению
чрезвычайной ситуации в области здравоохранения во всем мире [123]. Деэскалация
противомикробных препаратов, где это уместно, необходима для минимизации
неблагоприятных последствий чрезмерно длительного введения препарата. На
сегодняшний день исследования улучшения качества лечения сепсиса у взрослых
показали, что безопасная и эффективная деэскалация антимикробных препаратов может
быть достигнута путем ежедневной оценки и обсуждения [124, 125].

Для безопасной деэскалации антимикробной терапии также было предложено

использование нескольких биомаркеров инфицированного организма.

Было показано, что прокальцитонин успешно помогает в определении необходимости

деэскалации у взрослых с тяжелыми инфекциями и сепсисом [126 127 128 129 130] с
сопутствующим уменьшением смертности [131]. Аналогичное сокращение
продолжительности антимикробной терапии с использованием прокальцитонина в
качестве показателя эффективности также было безопасно достигнуто и среди
новорожденных [132]. В Соединенном Королевстве члены комитета NICE пришли к
выводу, что прокальцитониновое тестирование в отделениях неотложной помощи и
реанимационных отделениях дает многообещающие результаты, но в настоящее время
имеется недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать рутинное применение
деэскалации антимикробной терапии под контролем прокальцитонина .

Хотя связь между программами по реализации стратегии рационального использования

антибактериальных препаратов (ASP) снижением резистентности к противомикробным
препаратам еще не доказана, исследования показывают, что применение ASP для детей в
условиях стационара может сократить использование противомикробных препаратов, не
вызывая неблагоприятных исходов у пациентов [123]. Инструментарий рационального
использования антибактериальных препаратов «Start Smart - Then Focus», представленный
Департаментом здравоохранения Англии, предлагает прагматичный подход к «решению о
назначении противомикробных препаратов», включающий пять пунктов:

1. прекращение приема противомикробных препаратов при отсутствии признаков

инфекции;
2. переход с внутривенного введения на пероральный прием противомикробных
препаратов;
3. смена противомикробных препаратов - в идеале на более узкий спектр - или при
необходимости на более широкий;
4. продолжение терапии и документирование даты ее пересмотра или отмены;
5. амбулаторная парентеральная антибактериальная терапия [133].

Деэскалационная антибактериальная терапия должна основываться на здравом

клиническом суждении и быть адаптирована к местной эпидемиологии и выявленным
профилям устойчивости.

Необходимо определять продолжительность антимикробной терапии в соответствии с

очагом инфекции, микробной этиологией, реакцией на лечение и возможностью
получения контроля над источником заражения .

Основными целями антимикробной терапии для больных сепсисом являются быстрое

снижение патогенной нагрузки и предотвращение рецидива. Важными факторами,
определяющими необходимую продолжительность антимикробной терапии, являются
очаг инфекции, возможность дренирования или удаления стойкого очага инфекции, выбор
антимикробной терапии, время клиренса положительных культур, природа патогена и
целостность иммунного ответа организма-хозяина. Нет никаких доказательств того, что
степень тяжести сепсиса является важным фактором, определяющим оптимальную
продолжительность терапии, поскольку тяжесть заболевания, как ожидается, не повлияет
на клиренс инфекции.

В зависимости от очага инфекции оптимальная продолжительность антимикробной

терапии может различаться из-за высокой нагрузки патогенами, плохого проникновения
антимикробных препаратов или наличия трудноразрушаемых микробных биопленок.

Например, для лечения эндокардита, недренированных абсцессов и инфекции протезных

суставов без удаления имплантированного устройства обычно требуется более длительная
терапия [134, 135, 136]. Характеристики патогенного микроорганизма, способные повлиять на
оптимальную продолжительность терапии, включают резистентность или пониженную
восприимчивость к противомикробным препаратам первой линии и способность к
вызыванию глубоко расположенной трудно поддающейся лечению инфекции. Например,
оптимальная продолжительность лечения эндокардита, вызванного метициллин-
чувствительным S. aureus, может быть меньше, чем эндокардита, вызванного MRSA [136].
Аналогично, хотя для лечения неосложненной грамотрицательной бактериемии у не
страдающих иммунодефицитом пациентов достаточно 7-10 дней терапии [137, 138],
неосложненная S. aureus бактериемия требует более длительного курса лечения [139 140
141,142]
. Целостность иммунитета хозяина также может повлиять на клиренс инфекции,
поэтому антимикробная терапия инфекции у нейтропенических детей с онкологией часто
продолжается до полного излечения нейтропении [78].

В проведенном ранее систематическом обзоре оцениваются исследования, описывающие

продолжительность лечения клинически и микробиологически подтвержденных
инфекций у детей, и приведены научно обоснованные клинические рекомендации по
оптимальной продолжительности антимикробной терапии для конкретных состояний [143].
Учитывая отсутствие исследований, посвященных продолжительности антимикробной
терапии именно для педиатрических пациентов с сепсисом, мы ссылаемся на это ранее
опубликованное руководство как на лучшее имеющееся доказательство. Важно отметить,
что нет данных, подтверждающих тот факт, что наличие органной дисфункции или более
высокая тяжесть заболевания на начальном этапе требуют более длительной терапии
конкретных типов инфекции (кроме рассмотрения того, как дисфункция органов может
повлиять на фармакокинетику и фармакодинамику антимикробных препаратов).

Обсервационные исследования показывают, что более длительное воздействие

антибиотиков связано с риском потенциальных побочных эффектов, включая
некротический энтероколит у детей с очень низкой массой тела при рождении [144],
кандидемию у госпитализированных детей [145, 146], развитие резистентности к
противомикробным препаратам [147] и инфекции C. difficile (прежнее название -
Clostridium) [148]. Несколько мета-анализов, РКИ и обсервационных исследований
сравнивали длительную и краткосрочную антибактериальную терапию при серьезных
инфекциях [140, 144, 149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,163,164,165,166,167]. Большинство
исследований указывают на то, что более кратковременные курсы лечения были связаны с
такими же клиническими исходами, что и более продолжительные; к ним относятся
неонатальная бактериемия [158, 163], пиелонефрит [168], неосложненный бактериальный
менингит [154 155 159 160 161 164 165] и пневмония [169, 170]. В противоположность этим инфекциям,
некоторые исследования выявили сценарии, в которых более длительная антимикробная
терапия является более эффективной. Например, в одном из РКИ было указано, что 14-
дневный курс антибиотикотерапии для лечения новорожденных от бактериемииS. aureus
был эффективнее, чем 7-дневный курс [140], а обсервационное исследование показало, что
курс антибиотикотерапии для лечения детей с грамотрицательной бактериемией, без
удаления ранее существовавшего центрального венозного катетера (ЦВК), превышающий
10 дней, по своей эффективности превосходил курс, длившийся 10 дней или меньше [162].

Контроль источника инфекционного процесса

Необходимо проводить экстренное вмешательство по контролю источников

инфекционного процесса как можно скорее после того, как будет диагностирована
инфекция, поддающаяся такому контролю .

Необходимо провести соответствующее диагностическое тестирование для выявления

очага инфекции и микробной этиологии, а также при необходимости обратиться за
консультацией к профильным группам специалистов (например, по инфекционным
заболеваниям, хирургии), чтобы определить приоритетность мероприятий, необходимых
для получения контроля над источником инфекции.

Необходимо удалять устройства внутрисосудистого доступа, которые, как было

подтверждено, являются источником сепсиса или септического шока, сразу после
установки другого устройства сосудистого доступа, а также в зависимости от патогена и
рисков/преимуществ хирургического вмешательства .

Контроль источника инфекции определяется как физические методы, используемые для

контроля или устранения источника инфекции, или для предотвращения распространения
инфекции в кровоток или в соседние ткани [171]. Контроль источника может включать в
себя чрескожное или глубокое дренирование абсцесса, дренирование эмпиемы,
септического сустава или субпериостального абсцесса, удаление инфицированный
имплантированных устройств или ЦВК, или устранение некротической инфекции мягких
тканей. Руководящие принципы SSC для лечения взрослых рекомендуют осуществлять
контроль источника в кратчайшие объективно возможные сроки после оказания первой
помощи, в идеале в течение 6-12 часов с момента постановки диагноза [50]. Дожидаться
клинической стабилизации состояния пациентов перед вмешательством не рекомендуется,
поскольку задержка соответствующего контроля источников может привести к
дальнейшему ухудшению клинического состояния [6]. Хотя контроль источника в качестве
дополнения к антимикробной и другой медикаментозной терапии был лучше всего описан
при абдоминальных инфекциях у взрослых и связан со снижением смертности [172], его
роль при лечении детского сепсиса была менее изучена [173].

Значение контроля источника инфекции у детей была показана при лечении абсцессов
кожи и глубоких тканей и некротического фасциита [173 174 175]. Несмотря на
относительную скудность педиатрических данных, контроль источников является важным
аспектом лечения сепсиса и его выполнение не должно откладываться.

Распространенным, но потенциально предотвратимым источником заражения являются

катетер-ассоциированные инфекции кровотока. Несвоевременное удаление ЦВК у
новорожденных и у пациентов с фунгемией или бактериемией Enterobacteriaceae
увеличивает риск смерти или замедляет выздоровление [176 177 178 179]. Поэтому удаление
ЦВК, являющегося источником инфекции, как правило, оправдано, если только не
существуют причины, оправдывающие задержку выполнения этой процедуры. При
грибковой инфекции требуется немедленное удаление устройств, в то время как в случае
коагулазонегативных видов стафилококков или клинически стабильных пациентов с
инфекцией, вызванной грамотрицательными бациллами, в качестве временной меры часто
можно использовать первоначальное лечение инфекции через ЦВК. Решение об удалении
или сохранении ЦВК, в конечном счете, должно приниматься на основе
предполагаемого/излеченного патогена и факторов организма, таких как иммунный
статус.

Инфузионная терапия

В медицинских центрах, имеющих отделения интенсивной терапии, для первоначальной

реанимации детей с септическим шоком или другой дисфункцией органов, связанной с
сепсисом, мы предлагаем болюсное введение объемом до 40-60 мл/кг (10-20 мл/кг на
болюс) в течение первого часа, титрованное по клиническим маркерам сердечного
выброса и прекращаемое в случае появления симптомов перегрузки жидкостью .
В медицинских центрах, не имеющих отделений интенсивной терапии, при отсутствии
гипотензии не рекомендуется болюсное введение растворов в начале инфузионной
терапии .
В медицинских центрах, не имеющих отделений интенсивной терапии, при наличии
гипотензии мы предлагаем болюсное введениеобъемом до 40 мл/кг (10-20 мл/кг на болюс)
в течение первого часа с титрованием по клиническим маркерам сердечного выброса и
прекращать введение в случае появления симптомов перегрузки жидкостью .

Клинические маркеры сердечного выброса могут включать частоту сердечных

сокращений, кровяное давление, время наполнения капилляров, уровень сознания и
диурез. Во всех случаях необходимость введения жидкости должна быть основана на
частой переоценке клинических маркеров сердечного выброса, регулярном измерении
лактата крови и расширенном мониторинге состояния, при наличии возможности.
Признаки перегрузки жидкостью, которые должны ограничивать проведение дальнейшей
болюсной инфузионной терапии, могут включать клинические симптомы отека легких
или возникшей или прогрессирующей гепатомегалии.

Эффективная жидкостная реанимация при септическом шоке может купировать

гиповолемию, вызванную синдромом утечки капилляров, вазодилатацией и
дегидратацией. Без поддержания необходимого давления заполнения предсердий уровень
сердечного выброса уменьшится, а перфузия органа будет нарушена.

Были опубликованы три РКИ различных стратегий восполнения объема циркулирующей

крови у детей с септическим шоком в условиях доступности расширенной
поддерживающей терапии (например, интубации, искусственной вентиляции легких и
интенсивной терапии) [180 181 182]. В этих исследованиях приняли участие 316 детей.
Полученные результаты не продемонстрировали разницы в уровне смертности в группах
рестриктивной и либеральной инфузионной терапии.

Единственным крупномасштабным РКИ различных стратегий ранней инфузионной

терапии у детей с тяжелой инфекцией в странах с ограниченными ресурсами системы
здравоохранения, в которых расширенная поддерживающая терапия, в том числе
искусственная вентиляция легких, и/или интенсивная терапия ограничены или
недоступны, было исследование FEAST . Исследование FEAST проводилось в Африке в
условиях ограниченных ресурсов без доступа к ДОИТ. Дети в возрасте от 60 дней до 12
лет с тяжелым лихорадочным заболеванием и нарушенной перфузией были разделены на
группу болюсного внутривенного введения 0,9% раствора натрия хлорида или 5%
альбумина в дозе 20 мл/кг и группу без болюсного введения только с применением
поддерживающей жидкости (контрольная группа). Среди 3141 участника исследования
были широко распространены малярия и анемия. В целом, среди детей, получающих
консервативную инфузионную терапию (то есть без болюсной инфузионной терапии,
только поддерживающая жидкость) РКИ продемонстрировала более низкую летальность в
течение 48 часов, чем среди детей, получавших начальную либеральную инфузионную
терапию (то есть болюсная инфузионная терапия в объеме 20 мл/кг с поддерживающей
жидкостью) с ОР 0,72 (95% ДИ, 0,57-0,9). Примечательно, что еще 29 включенных в
исследование детей с тяжелой артериальной гипотензией (систолическое артериальное
давление < 50 мм рт. ст. у детей в возрасте до 12 месяцев, < 60 мм рт. ст. у детей от 1 до 5
лет и < 70 мм рт. ст. у детей старше 5 лет) в соответствии с запланированным протоколом
получали лечение с объемом болюсной жидкости 40 мл/кг без включения контрольную
группу. Еще один ребенок, включенный в контрольную группу, также получал болюс
жидкости 40 мл/кг из-за тяжелой гипотензии.

Детям с септическим шоком, диагностированным по наличию нарушенной перфузии или

гипотензии, при отсутствии признаков перегрузки жидкостью, в медицинских центрах с
доступной поддерживающей и интенсивной терапией члены рабочей группы предлагают
назначать болюсную инфузионную терапию в объеме до 40-60 мл/кг в течение первого
часа оказания помощи.

Жидкостную реанимацию следует титровать по клиническим маркерам сердечного

выброса и прекращать при появлении признаков перегрузки жидкостью. Клинические
маркеры сердечного выброса могут включать частоту сердечных сокращений, наполнение
капилляров и диурез. Хотя ни одно высококачественное РКИ не демонстрирует явного
преимущества этой практики, многочисленные обсервационные исследования сообщали
об улучшении исходов у пациентов при рутинной болюсной инфузионной терапии в
объеме до 40-60 мл/кг в первый час реанимации [8, 32, 33, 36, 184,185,186,187]. Рабочая группа дает
только слабые рекомендации относительно этой стратегии реанимации в медицинских
центрах с возможность проведения интенсивной терапии, поскольку более рестриктивная
стратегия жидкостной реанимации в этих условиях не показала себя менее эффективной, а
в других условиях косвенные данные [183] указывают на вред быстрого болюса жидкости.
Относительно этой рекомендации, члены рабочей группы пришли к выводу, что данные
наблюдений, поддерживающие начальную инфузионную болюсную терапию,
превосходят косвенное предположение о ее вреде, поскольку степень генерализуемости
исследования FEAST на медицинские центры с наличием расширенной поддерживающей
и интенсивной терапии неясна.

Для детей с септическим шоком без признаков перегрузки жидкостью в условиях

ограниченных ресурсов, когда недоступна расширенная поддерживающая и интенсивная
терапия, при отсутствии гипотензии целесообразно не вводить болюсную жидкость при
введении поддерживающих жидкостей в первый час, и предлагает инфузионную
болюсную терапию в объеме до 40 мл/кг (10–20 мл / кг на болюс) в течение первого часа.

Настоятельная рекомендация не применять болюсное введение жидкости при отсутствии

гипотензии была основана на исследовании FEAST, в котором быстрое введение
болюсной жидкости в первый час реанимации увеличивало смертность по сравнению с
использованием только поддерживающих жидкостей.

Поскольку нет достаточных данных для того, чтобы сделать вывод о том, что жидкостная
реанимация неэффективна для детей с септическим шоком и гипотензией, мы предлагаем
осторожное применение инфузионной болюсной терапии для лечения подгруппы детей с
септическим шоком и гипотензией в условиях ограниченных ресурсов. В исследовании
FEAST всем детям с «тяжелой» гипотензией вводили 40 мл/кг болюсной жидкости [183],
поэтому неизвестно, была ли болюсная терапия полезной или вредной для этой
подгруппы детей.Следует также отметить, что дети с гастроэнтеритом были исключены из
FEAST, поскольку по показаниям продолжающаяся дегидратация должна быть
восполнена внутривенной или пероральной регидратацией. Анализ детей с «умеренной»
гипотензией, которые в исследовании FEAST были разделены на группы для получения
болюсной или поддерживающей жидкости, был опубликован после завершения нашего
первоначального систематического обзора, но группа экспертов признала его
потенциально влиятельным [188].В этот анализ были включены только дети с умеренной
гипотензией, поскольку в контрольную (без болюса) группу не были включены дети с
тяжелой гипотензией. Инфузионная болюсная терапия у детей с умеренной гипотензией
не была ни более полезной, ни более вредной, чем терапия только с поддерживающей
жидкостью (ОР смерти = 1,48; 95% ДИ 0,61–3,66; р = 0,41). Хотя дети, которые были
переклассифицированы как отвечающие всем трем критериям шока Всемирной
организации здравоохранения (ВОЗ) (холодные конечности, длительное наполнение
капилляров более 3 секунд и слабый, учащенный пульс [14]), имели 48% смертность в
болюсных группах против 20% смертности в контрольной группе, эта разница не была
статистически значимой (р = 0,07).Эти случаи составляли очень небольшую долю от
общего числа участников исследования FEAST (только 72 пациента [2,3%] имели
умеренную гипотензию и 65 [2%] полностью соответствовали критериям шока ВОЗ), и не
было предоставлено никаких данных о различных характеристиках пациентов между
этими очень небольшими подгруппами для оценки возможных искажений результатов.
Таким образом, до получения дополнительных данных эксперты предлагают осторожное
назначение инфузионной болюсной терапии для подгруппы детей с септическим шоком и
гипотензией в условиях ограниченных ресурсов в качестве слабой рекомендации,
основанной на доказательствах низкого качества.

Хотя для гипотензивного шока в условиях ограниченных ресурсов было включено

предложение использования «до» 40 мл/кг, поскольку этот объем вводился детям с
тяжелой гипотензией в исследовании FEAST, введение жидкости всегда необходимо
титровать по клиническим маркерам сердечного выброса и прекращать при появлении
признаков перегрузки жидкостью. Применительно к этой слабой рекомендации
гипотензия может быть определена как систолическое артериальное давление менее 50 мм
рт. ст. у детей младше 12 месяцев, менее 60 мм рт. ст. у детей в возрасте 1–5 лет и менее
70 мм рт. ст. у детей старше 5 лет [183] или по критериям ВОЗ как "холодные конечности с
длительным наполнением капилляров более 3 секунд и слабым, учащенным пульсом" [14].
Хотя группа экспертов не рассматривала различные подходы к болюсной инфузионной
терапии у детей с гипотензией в условиях ограниченных ресурсов, ВОЗ рекомендует
введение изотонических кристаллоидов из расчета 20 мл/кг в течение 30-60 минут, а затем
дополнительно 10 мл/кг в течение 30 минут, если состояние не улучшилось и не
появились признаки перегрузки жидкостью, сердечной недостаточности или
неврологического ухудшения [14].

Жидкостные болюсы могут вводиться из расчета 10 или 20 мл/кг, в зависимости от

мнения врача. Если первоначальные попытки канюляции периферической вены были
безуспешны, то для облегчения быстрого внутривенного введения жидкости (а также
других методов внутривенной терапии, таких как противомикробные и вазоактивные
препараты), клиницисты должны рассмотреть альтернативные методы сосудистого
доступа. Внутрикостный доступ является быстрым и эффективным способом и
рекомендован алгоритмами расширенной сердечно-легочной реанимации детей и
Международным согласительным комитетом по реанимации.К таким альтернативным
методам, при наличии у врача соответствующей квалификации, относятся установка
периферического внутривенного катетера под ультразвуковым контролем, ЦВК и
катетеризация пупочной вены [189, 190]. Во всех медицинских центрах повторные болюсы
следует вводить только после повторной оценки гемодинамического статуса, в тех
случаях, когда шок все еще не исчез и отсутствуют признаки перегрузки жидкостью.
Хотя инфузионную болюсную терапию следует прекратить при наличии или развитии
признаков перегрузки жидкостью, раннее распознавание перегрузки жидкостью у детей
при клиническом обследовании является сложной задачей. Выявить перегрузку
жидкостью особенно сложно у детей младшего возраста, у которых даже при сильном
отеке легких хрипы часто отсутствуют.Единственными признаками развивающейся
перегрузки жидкостью могут быть ухудшение функции дыхания, особенно его учащение,
рентгенографические признаки отека легких у интубированного пациента или возникшая,
или прогрессирующая, гепатомегалия. При оценке степени перегрузки жидкостью также
может быть эффективно проведение УЗИ «у постели больного», поскольку появляются
доказательства того, что выявленная на УЗИ «полная» нижняя полая вена с
минимальными вариациями в дыхательном цикле указывает на переполненное жидкостью
сосудистое русло [191].

Для первичной реанимации детей с септическим шоком или другой дисфункцией органов,
связанной с сепсисом, необходимо использовать кристаллоиды, а не альбумин .

Несмотря на отсутствие разницы в исходах, данная рекомендация учитывает стоимость и

другие сложности применения альбумина по сравнению с кристаллоидами.

В рамках проведенного в Африке исследования FEAST был обследован 3141 ребенок с

инфекцией и нарушением перфузии. При госпитализации дети были случайным образом
распределены на группы с введением 5% раствора человеческого альбумина, 0,9%
солевых болюсов или без введения болюсов. Хотя в группах альбумина и 0,9% солевого
раствора уровень летальность была выше, чем вгруппа без введения болюса, при
сравнении раствора человеческого альбумина с 0,9% физиологическим раствором (ОР
1,02; 95% ДИ 0,8–1,28) разницы в уровне смертности выявлено не было [183]. Ввиду
отсутствия какой-либо явной пользы от введения альбумина детям с сепсисом, а также
ввиду дополнительных затрат по сравнению с кристаллоидами, проблем доступности и
потенциального риска появления передаваемой через кровь инфекции, мы предлагаем
отказаться от рутинного использования альбумина при первичной жидкостной
реанимации детей с сепсисом.

Для первичной реанимации детей с септическим шоком или другой дисфункцией органов,
связанной с сепсисом необходимо использовать сбалансированные/буферные
кристаллоиды, а не 0,9% физиологический раствор .

Все большее количество данных обсервационных исследований и РКИ взрослых

свидетельствуют о том, что реанимация кристаллоидными жидкостями, содержащими
высокие концентрации хлоридов (например, 0,9% раствор хлорида натрия), чаще связана с
гиперхлоремическим ацидозом, системным воспалением, острым почечным
повреждением (ОПП), коагулопатией и смертностью, чем реанимация более
сбалансированными/буферизованными кристаллоидами (например, лактатом Рингера,
плазмалитом) [192]. Хотя ни в одном педиатрическом РКИ не сравниваются
сбалансированные/буферные кристаллоиды и 0,9% солевой раствор, существуют два
крупных обсервационных исследования детей с сепсисом [193, 194].Они включали в себя в
общей сложности 30 532 ребенка с сепсисом, 2100 из которых в течение первых 72 часов
госпитализации получали только сбалансированные/буферные кристаллоиды, а 28 432
ребенка получали 0,9% солевой раствор . Эти исследования показали, что использование
сбалансированных/буферных кристаллоидов было связано с более низкой смертностью
(ОШ 0,79; 95% ДИ 0,65–0,95), но не с ОПП (ОШ 0,98; 95% ДИ, 0.94–1.02) [193,
194]
.Косвенные данные о взрослых пациентах, в том числе два масштабных РКИ, также
демонстрируют преимущество сбалансированных/буферных кристаллоидов перед 0,9%
солевым раствором, причем наибольшую пользу демонстрируют взрослые пациенты,
получавшие большие объемы жидкости, и пациенты с сепсисом [192, 195]. В совокупности
эти данные подтверждают, что желательные последствия сбалансированных/буферных
кристаллоидов могут перевешивать нежелательные последствия (включая стоимость),
особенно для тех пациентов, которым требуется масштабная жидкостная реанимация.
Таким образом, в ожидании получения дополнительных высококачественных
педиатрических данных, мы предполагаем, что для реанимации детей с септическим
шоком или другой связанной с сепсисом органной дисфункцией без конкретных
показаний для применения альтернативного типа жидкости (например, для пациентов с
гипонатриемией или вероятностью повышения внутричерепного давления 0,9% солевой
раствор может быть предпочтительнее) сбалансированные/буферные кристаллоиды
должны быть предпочтительнее, чем 0,9% солевой раствор.

Не рекомендуется использовать крахмалы при экстренной реанимации детей с

септическим шоком или другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом .

Нет исследований, сравнивающих крахмалы с другими жидкостями в лечении детей.

Однако два крупных РКИ показали повышенный риск смертности, коагулопатии и ОПП у
взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком, получающих
гидроксиэтиловый крахмал (ГЭК) . [196, 197]. Мета-анализ также подтвердил риск вреда от
ГЭК [198]. В США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и
медикаментов ограничило использование ГЭК [199], а Европейское агентство по
лекарственным средствам рекомендовало полностью приостановить его использование
[200]
. Поэтому мы настоятельно не рекомендуем использовать ГЭК для лечения детей с
сепсисом.

Не рекомендовано использовать желатин при реанимации детей с септическим шоком

или другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом (слабая рекомендация, низкое
качество доказательств).

В одном РКИ детского септического шока с участием 60 пациентов раствор желатина

сравнивался с 0,9% солевым раствором. Оценки были неопределенными и не показали
разницы в уровне смертности, продолжительности использования вазоактивных
препаратов или развитии ОПП между двумя группами [201] . Ввиду отсутствия каких-либо
данных, указывающих на пользу желатина для детей, мы предлагаем отказаться от его
использования при детском сепсисе.

Контроль показателей гемодинамики

Не рекомендуется использовать выявленные у постели ребенка клинические симптомы

чтобы разделить септический шок у детей на «теплый» или «холодный» .
Необходимо использовать расширенные гемодинамические параметры, в дополнение
к клиническим параментам в реанимации у детей с септическим шоком или другой
дисфункцией органов, связанной с сепсисом.

Расширенный гемодинамический мониторинг может включать сердечный

выброс/сердечный индекс, системное сосудистое сопротивление или насыщение
кислородом центральной венозной крови (Scvo2).

ACCM ранее рекомендовал проведение клинической оценки детей с септическим шоком

для дифференциации «теплого» и «холодного» шока на основе температуры конечностей,
наполнения капилляров, интенсивности пульса, диастолического артериального давления
и пульсового артериального давления. В зависимости от классификации «теплый» или
«холодный» были предложены различные стратегии реанимации (например, жидкости и
вазопрессоры для «теплого» шока и инотропы для «холодного» шока). Однако при
измерении показателей с помощью расширенного мониторинга ряд обсервационных
исследований продемонстрировал очень слабую корреляцию клинических оценок с
сердечным индексом и системным сосудистым сопротивлением [204,205,206,207,208,209].
Действительно, многие дети, у которых при клиническом обследовании был обнаружен
«теплый» шок, имели признаки дисфункции миокарда, что демонстрирует проблему
использования для непосредственной терапии только клинических признаков. Поэтому
мы предлагаем не пытаться проводить эти различия используя только клинические
оценки, хотя это категориальное различие может быть полезно, если для более точной
оценки физиологии пациента доступен расширенный гемодинамический мониторинг.
Примеры расширенного мониторинга включают инвазивный мониторинг артериального
давления с анализом пульсационных контуров, ультразвуковую допплерографию
восходящей или нисходящей грудной аорты (супрастернальная или брюшная
допплерография), ультразвуковое исследование сердца/эхокардиографию [210] или
измерение Scvo2 [190]. Все эти переменные (кроме Scvo2) помимо клинических симптомов
дают дополнительную оценку сердечного индекса и/или индекса системного сосудистого
сопротивления, которые в дальнейшем могут использоваться для направления и
титрования лечения.Также появляются данные о том, что ответ детей, находящихся на
искусственной вентиляции легких, на инфузионную терапию можно предсказать по
изменению пиковой скорости аортального кровотока [211]. В рандомизированном
контролируемом исследовании 90 детей, поступивших в отделение интенсивной терапии в
Египте, выполнение серийной эхокардиографии обеспечило раннее распознавание не
выявленных при клинической оценке септической дисфункции миокарда и гиповолемии,
что привело к более быстрому купированию шока, меньшей перегрузке жидкостью,
меньшей продолжительности пребывания в стационаре и более низкой смертности по
сравнению с группой без проведенной серийной эхокардиографии [210]. При наличии
возможности проведения расширенного гемодинамического мониторинга целесообразно
установить нормальный диапазон таких переменных, как сердечный индекс, индекс
системного сосудистого сопротивления, ударный индекс и Scvo2 .

До недавнего времени руководства для лечения взрослых рекомендовали проведение

ранней целенаправленной терапии (РЦТ) на основе протокола, опубликованного Rivers et
al. [212]. В данной рекомендации описывается использование серии «целей», включая CVP
и Scvo2. Этот подход больше не рекомендуется, поскольку в трех последующих крупных
многоцентровых РКИ не удалось продемонстрировать снижение смертности [213, 214, 215].
Было проведено только одно небольшое РКИ с участием детей, поддерживающее
использование протоколированного подхода, включающего таргетирование Scvo2 более
чем на 70%. Это исследование включало 102 ребенка с рефрактерным септическим шоком
(РСШ) и показало снижение риска смерти (ОР, 0,3; 95% ДИ, 0,13-0,68) при очень высокой
исходной смертности в 39% [26]. Ни в одном высококачественном РКИ не исследовались
другие гемодинамические переменные, которые могли бы служить ориентиром при
лечении детей.

Для руководства реанимацией детей с септическим шоком и другой дисфункцией органов,

связанной с сепсисом, в дополнение к клинической оценке мы предлагаем использовать
динамику изменения уровня лактата в крови .

У детей с повышенным уровнем лактата в крови повторное тестирование, выявляющее

стойкое повышение уровня лактата в крови, может указать на неполное гемодинамическое
восстановление и при необходимости должно стимулировать дальнейшие усилия по
повышению гемодинамической стабильности.

Хотя лактат в крови не является прямым показателем перфузии тканей, повышенный

уровень лактата связан с худшими исходами у детей [11]. Было доступно только одно
педиатрическое обсервационное исследование лактат-контролируемой реанимации,
включавшее 77 детей с сепсисом в отделении неотложной помощи . Это исследование
показало, что нормализация уровня лактата была связана со снижением риска стойкой
органной дисфункции (ОР 0,46; 95% ДИ 0,29–0,73 и скорректированный ОР 0,47; 95% ДИ
0,29–0,78) [56]. Существуют также косвенные данные о сепсисе у взрослых: шесть РКИ
(всего 1007 пациентов) оценивали лактат-контролируемой реанимацию пациентов с
септическим шоком [216,217,218,219,220,221]. Объединенные оценки всех РКИ показали
значительное снижение смертности по сравнению с реанимацией без контроля уровня
лактата (ОР 0,66; 95% ДИ 0,55–0,81). Поэтому, несмотря на недостаток данных для
создания рекомендации по измерению лактата для дифференциации низкого и высокого
риска сепсиса у детей с подозреваемой или подтвержденной инфекцией , мы предлагаем
использовать сведения об уровне лактата в крови в качестве ориентира при реанимации
детей с установленным септическим шоком или другой дисфункцией органов, связанной с
сепсисом.

Вазоактивные препараты

Для детей с септическим шоком целесообразно использовать адреналин, а не дофамин .

Для детей с септическим шоком целесообразно использовать норадреналин, а не дофамин
.

Использование норадреналина для детей с септическим шоком не изучалось, но в

рандомизированном исследовании, сравнивающем норадреналин и солевой раствор при
лечении детей, получающих седативную терапию и искусственную вентиляцию легких,
уровень смертности в группах не отличался (ОР, 0,50; 95% ДИ, 0,10-2,43; но группа
норадреналина показала более высокий уровень диуреза (p = 0,016) и улучшенные
показатели артериального давления (p = 0,04), что свидетельствует о более значительном
улучшении перфузии, чем в группе приема солевого раствора [224]. Данные исследований
взрослых пациентов при приеме норадреналина показывают более низкий уровень
смертности (ОР 0,93; 95% ДИ 0,86–1,00) и более низкую частоту аритмии (ОР 0,48; 95%
ДИ, 0,40–0,58), чем при приеме дофамина, и отсутствие разницы в уровне смертности при
приеме адреналина и приеме норадреналина (ОР 0,96; 95% ДИ 0,77–1,21) [225].

Данных для того, чтобы рекомендовать адреналин или норадреналин в качестве

исходного вазоактивного препарата для детей с РСШ, недостаточно. В ходе опроса членов
нашей группы было выяснено, что адреналин и норадреналин в качестве вазоактивных
препаратов первой линии использовало равное количество врачей с общим
предпочтением адреналина для лечения дисфункции миокарда и низкого сердечного
выброса и норадреналина для повышения системного сосудистого
сопротивления.Поэтому представляется разумным использовать в качестве исходного
вазоактивного агента адреналин либо норадреналин, делая выбор на основании
индивидуальной физиологии пациента, предпочтении врача и местных системных
факторов. В случае доступности ультразвукового исследования сердца/эхокардиографии
или другого расширенного мониторинга выбор вазоактивной терапии должен
определяться в соответствии с индивидуальной физиологией пациента.
Никакие педиатрические данные не позволяют определить, когда шок становится
"рефрактерным к инфузии" и таким образом понять время начала вазоактивных инфузий.
Однако излишняя жидкостная реанимация может привести к перегрузке жидкостью, что
связано с повышенной смертностью у критически больных детей [226].

В настоящее время продолжается исследование, сравнивающее стратегию экономии

жидкости с ранним началом приема вазоактивных препаратов и обычное лечение
(исследование SQUEEZE, ClinicalTrials.gov NCT03080038).До получения дополнительных
данных мы считаем целесообразным начинать вазоактивные инфузии после жидкостной
реанимации объемом 40–60 мл/кг в случае, если у пациента по-прежнему наблюдаются
признаки нарушения перфузии. Если пациент демонстрирует физиологическое улучшение
после каждого болюса жидкости и не имеет признаков перегрузки жидкостью,
одновременно может проводиться дополнительная жидкостная реанимация.

Если центральный венозный доступ затруднен, для того, чтобы избежать задержки
лечения, все вазоактивные агенты, включая норадреналин, могут быть введены
посредством периферического венозного (или, при наличии возможности,
внутрикостного) доступа [227, 228].

Тем не менее, доступ к центральным венам должен быть получен как можно скорее.В
нашей практике 82% членов группы сообщили, что хотя бы иногда вводили начальную
вазоактивную инфузию периферически, если центральный венозный или внутрикостный
доступ был затруднен. Особенно часто это происходило в отделении неотложной помощи
или других учреждениях, не относящихся к ОИТН. При необходимости периферической
инфузии большинство участников предпочитали адреналин или дофамин, а не
норадреналин. Хотя адреналин или норадренали являются предпочтительными
препаратами первой линии, если они недоступны, вазоактивную инфузию первой линии
может заменить периферическое или центральное введение дофамина.

Для детей с септическим шоком, которым требуются высокие дозы катехоламинов,

необходимо либо добавление вазопрессина, либо продолжение титрования катехоламинов
.

Консенсус относительно оптимального порога для начала приема вазопрессина достигнут

не был. Следовательно, это решение должно быть принято в соответствии с
индивидуальными предпочтениями врача.

Агонисты вазопрессиновых рецепторов (вазопрессин или терлипрессин) были изучены в

трех РКИ с участием детей . В одном исследовании детей с сосудорасширяющим шоком
[229]
и в одном исследовании детей с тяжелым заболеванием легких [230] вазопрессин
сравнивали с солевым раствором. Терлипрессин сравнивали с обычным лечением на
примере детей с септическим шоком [231]. При использовании вазопрессина/терлипрессина
уровень смертности (ОР 1,14; 95% ДИ, 0,80–1,62) и ишемических осложнений (ОР 1,56;
95% ДИ 0,41–5,91) были выше.При приеме вазопрессина было зафиксировано меньшее
количество дней без вазоактивности (медиана 25,2 дня для вазопрессина
[межквартильный размах (IQR) 0,0–28,3], медиана 27,5 дней для контрольной группы [IQR,
23,1–28,9]
). В шести РКИ с участием взрослых при приеме вазопрессина реже требовалась
заместительная почечная терапия (ОР 0,74; 95% ДИ 0,51–1,08) [232]. Взвесив преимущества
отказа от заместительной почечной терапии и потенциальный вред от ишемических
событий и незначительной разницы в смертности, мы предполагаем, что детям,
получающим высокие дозы катехоламинов, можно добавлять вазопрессин или титровать
катехоламины.
Вентиляция легких

Нет рекомендаций относительно необходимости интубирования детей с септическим

шоком, рефрактерным к инфузии и устойчивым к катехоламинам. Однако в нашей
практике мы обычно интубируем таких детей при отсутствии у них дыхательной
недостаточности.

: РКИ и/или обсервационные исследования с участием детей, получавших раннюю

интубацию из-за рефрактерного шока без дыхательной недостаточности, отсроченную
интубацию или не получавших интубацию при том же состоянии, отсутствуют, а также
отсутствуют подходящие косвенные доказательства для обоснования официальной
рекомендации.Однако хорошо известно, что высокая метаболическая потребность при
рефрактерном шоке, обычно проявляющаяся прогрессирующей молочнокислой
ацидемией и дисфункцией органов-мишеней, может быть, по крайней мере, частично
смягчена ранней инвазивной механической вентиляцией легких даже при отсутствии
клинических симптомов острого отека легких или дыхательной недостаточности
[235,236,237]
. Кроме того, результаты рентгенографии грудной клетки могут "отставать" от
клинического ухудшения [238, 239], так что у пациентов с рефрактерным шоком и
"отрицательной" рентгенограммой грудной клетки все еще может появиться более явный
ОРДС. Альтернативным инструментом рентгенографии грудной клетки для выявления
легочной патологии может стать УЗИ легких, но его эффективность для определения того,
каким пациентам с сепсисом может помочь ранняя искусственная вентиляция легких, еще
не ясна [240,241,242,243]. По этим причинам 48% членов рабочей группы часто или всегда, а
35% - иногда, интубируют детей с рефрактерным, устойчивым к катехоламинам
септическим шоком даже при отсутствии явной дыхательной недостаточности, а 17%
делают это редко или не делают никогда. Следует отметить, что при интубации
необходимо проявлять осторожность, чтобы избежать обострения гипотонии или
остановки сердца, поскольку лекарства, используемые для анестезии во время интубации
трахеи, так же, как переход от самостоятельного дыхания к использованию вентиляции с
положительным давлением, могут привести к временному ухудшению
гемодинамического состояния пациента.Рабочая группа признает, что в некоторых
условиях инвазивная механическая вентиляция может быть недоступна или невозможна,
или даже вредна. В этих случаях перевод пациента на более интенсивные способы
терапии может спасти ему жизнь.

Не рекомендуется использовать этомидат при интубации детей с септическим шоком или

другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом .

Этомидат представляет собой внутривенное анестезирующее средство короткого

действия, которое используется для анестезии и достижения седативного эффекта при
интубации трахеи у пациентов с нестабильной гемодинамикой. Однако в исследованиях
взрослых пациентов были высказаны опасения по поводу влияния препарата на функцию
надпочечников. РКИ с участием детей в критическом состоянии с сепсисом или без него,
сравнивающих этомидат с другими режимами анестезии/седативных препаратов, не
существует. Существуют два обсервационных исследования, которые проводились с
участием детей. В одном исследовании 1984 года [244] участвовали взрослые и дети с
острыми заболеваниями (44 интубированных этомидатом против 90 интубированных
бензодиазепином и опиоидом).Более позднее исследование [245] включало детей с
менингококковым сепсисом или септическим шоком, среди которых 23 пациента были
интубированы этомидатом, а 37 - любой другой комбинацией седативных средств. Хотя
из-за небольшого размера выборки следует соблюдать осторожность при интерпретации
результатов, в каждом из этих исследований сообщалось о более высокой смертности
после использования этомидата (совокупный ОШ, 4.51; 95% ДИ, 1,82–11,16) Кроме того,
ден Бринкер и др. [245] сообщили о важной связи этомидата с надпочечниковой
недостаточностью, при этом после воздействия этомидата соотношение кортизола и
адренокортикотропного гормона (АКТ) снизилось на 83%.Доступны косвенные данные,
полученные из четырех РКИ с участием врослых пациентов [246 247 248 249]. В самом
масштабном из этих испытаний Jabre et al. [249] сравнивали 234 взрослых в критическом
состоянии, интубированных этомидатом, с 235 пациентами, интубированными в
соотвествии с альтернативным медикаментозным режимом, и обнаружили более высокую
надпочечниковую недостаточность в группе, получавшей этотидат (ОШ 1,79; 95% ДИ,
1,37–2,36).Объединенные шансы для всех четырех исследований взрослых составили 1,89
(95% ДИ, 1,47-2,44), при этом все исследования предполагали значительно повышенный
риск надпочечниковой недостаточности после приема этомидата. Важно отметить, что
этот эффект наблюдался даже после одной дозы этомидата. К сожалению, нет
убедительных доказательств, позволяющих рекомендовать оптимальное средство для
наркоза, альтернативное этомидату, хотя, как правило, доступны кетамин и фентанил,
которые в условиях шока могут обеспечить благоприятные гемодинамические профили.

Необходимо провести исследование неинвазивной искусственной вентиляции легких

(сверхинвазивной искусственной вентиляции легких) у детей с сепсис-индуцированным
детским ОРДС (ДОРДС), не имеющих четких показаний к интубации и реагирующих на
первичную реанимацию .

При проведении неинвазивной искусственной вентиляции легких врачи должны

тщательно и часто оценивать состояние пациента.

Неинвазивная искусственная вентиляция дыхательных путей с непрерывной вентиляцией

с положительным давлением в дыхательных путях или двухуровневым положительным
давлением в дыхательных путях может позволить уменьшить работу дыхания и улучшить
оксигенацию в условиях вызванного сепсисом ДОРДС. Таким образом, можно избежать
интубации для пациентов с сепсисом, у которых на ранней стадии выявлен ДОРДС
умеренной физиологии и нет доказательств прогрессирующей дисфункции органов-
мишеней. Однако ни в одном РКИ с участием детей в критическом состоянии или детей с
сепсис-индуцированным синдромом ДОРДС не сравнивалось влияние неинвазивной
вентиляции и инвазивной искусственной вентиляции на клинические
исходы.Обсервационные исследования проверяли, может ли неинвазивная искусственная
вентиляция уменьшить необходимость в проведении инвазивной, но ни одно из них не
было отдельно посвящено детям с сепсисом [250,251,252,253,254,255,256]. Мы провели метаанализ
трех обсервационных исследований, в которых оценивалась связь неинвазивной
искусственной вентиляции легких со смертностью в общей популяции пациентов ОИТН
[252, 254, 257]
. Используя нескорректированные оценки, объединенные с данными всех трех
исследований, мы обнаружили, что неинвазивная вентиляция связана со снижением риска
смерти (ОР 0,21; 95% ДИ 0,09–0,47) . В единственном проведенном дополнительном РКИ
с участием детей с ослабленным иммунитетом и острой респираторной дисфункцией не
было обнаружено, что ранняя неинвазивная вентиляция снижает интубацию лучше, чем
стандартное лечение. Однако из-за низкого уровня согласия и медленного подбора
испытуемых это исследование было небольшим (42 участника), а непосредственное
влияние на детей с сепсис-индуцированным ДОРДС без четких показаний к интубации,
реагирующих на начальную реанимацию, было неясным [258]. Таким образом,
целесообразно попробовать неинвазивную искусственную вентиляцию легких для
лечения детей с сепсис-индуцированным ДОРДС, не имеющих четких показаний для
интубации. Однако в первую очередь неинвазивная вентиляция должна предназначаться
детям с сепсисом, не реагирующим на начальную реанимацию, не имеющим признаков
продолжающейся или прогрессирующей дисфункции органов-мишеней, при лечении
которых возможно обеспечить проведение тщательного мониторинга и частую повторную
оценку состояния [253, 255, 259]. Эта рекомендация для детей с сепсис-индуцированным
ДОРДС согласуется с рекомендациями PALICC 2015 года [260] и Консенсусной
конференции по детской искусственной вентиляции 2017 года (PEMVECC) [261].

Необходимо использовать высокое положительное давление конца выдоха (ПДКВ) для

детей с сепсис-индуцированным ДОРДС .

Точный уровень высокого ПДКВ у пациентов с ДОРДС не был проверен и определен. В

некоторых РКИ и обсервационных исследованиях при ДОРДС использовалась и
поддерживалась возможность использования протокола ARDS-network PEEPto Fio2, хотя
у детей с септическим шоком неблагоприятные гемодинамические эффекты высокого
уровня PEEP (положительное давление в конце выдоха/ПДКВ) могут быть более
выражены.

PEEPпомогает предотвратить альвеолярный коллапс, восстановить объем легких в конце

выдоха и улучшить среднее давление в дыхательных путях, что помогает повысить
оксигенацию у пациентов с ДОРДС и минимизировать ненужное использование высокого
Fio2. Взрослые пациенты с ОРДС успешно лечились с помощью разумного и четкого
применения соотношения PEEP/Fio2, первоначально реализованного в исследовании
ARDS-network [262]. Это соотношение применялось к включенным в РКИ детям с ДОРДС
[263], но специфичное для детей отношение PEEP/Fio2 определено или подтвержденоне
было. В 2017 году многоцентровое обсервационноеисследование, проведенное
Collaborative Pediatric Critical Care Research Network, показало, что специалисты в области
детской интенсивной терапии почти всегда ограничивают уровень PEEP до 10 см вод.ст.,
независимо от оксигенации и Fio2 [264]. Это контрастирует с рекомендациями PEMVECC
[261]
и PALICC [24] по использованию PEEP выше 15 см вод.ст. для тяжелых пациентов с
ДОРДС. Наша группа рассмотрела несколько обсервационных исследований пациентов с
ДОРДС, опубликованных после 2007 года, каждое из которых включает 12–30% случаев
сепсис-индуцированного ДОРДС [264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276]. В рамках наиболее
масштабного многоцентрового исследования, проведенного Khemani et al. [276],
обследовали 1134 пациентов с ДОРДС, из которых 26% получали лечение при более
низком, по сравнению с протоколом ARDS Network (ARDSnet), уровне PEEP и имели
более высокую смертность, чем пациенты, получавшие лечение в соответствии со
стратегией более высокого PEEP, как рекомендовано протоколом ARDSnet PEEP / Fio2
.После корректировки с учетом сопутствующих заболеваний у педиатрических пациентов,
получавших лечение при уровне PEEP, равном или превышающем рекомендованный в
таблице низкого PEEP/FiO2 протокола ARDSnet, шансы смерти были ниже, чем у детей с
уровнем PEEP ниже рекомендованного таблицей низкого PEEP/FiO2 протокола ARDSnet
(скорректированный ОШ, 0,50; 95% ДИ, 0,31–0,81).Группа пришла к выводу, что при
прогрессирующей гипоксемии могут потребоваться уровни PEEP, превышающие 10 см
вод.ст., причем точное значение «высокого» PEEP тщательно титруется для каждого
пациента, принимая во внимание потенциальные неблагоприятные гемодинамические
эффекты повышения внутригрудного давления у детей с септическим шоком. Таким
образом, хотя оптимальный подход к определению PEEP для детей с ДОРДС еще не
определен, для лечения детей с сепсис-индуцированным ДОРДС, которым
требуетсяуровень Fio2, превышающий 60%, и/или которые имеют продолжающуюся
гипоксемию, имеет смысл осторожное повышение PEEP вместо продолжения терапии с
помощью стратегии низкого или умеренного PEEP на уровне ниже или равном 10 см.
вод.ст.
Нет предположений за или против использования маневра раскрытия альвеол для детей с
сепсис-индуцированным ДОРДС и рефрактерной гипоксемией.

В случае рассмотрения маневра раскрытия альвеол, использование пошагового,

инкрементного и декрементного маневра титрования PEEP предпочтительнее методов
«продленного раздувания», которые не были оптимизированы посредством прямого
тестирования для пациентов с ДОРДС. Переносимость данного маневра всеми
пациентами с ДОРДС должна тщательно контролироваться.

ОРДС характеризуется пониженной эластичностью легких, риском ателектаза и

повышенным внутрилегочным шунтированием крови. Как у детей, так и у взрослых
маневры рекрутирования временно использовались для повышения транспульмонального
давления для рекрутирования легочных единиц с целью улучшения оксигенации и
вентиляции. Большинство маневров рекрутирования включает либо "продленное
раздувание", либо поэтапную инкрементную или декрементную методику титрования
PEEP. Однако многие клиницисты и исследователи по-прежнему обеспокоены тем, что
оптимальная стратегия рекрутирования легких не определена, а необдуманное
выполнение маневров рекрутмента может привести к нарушению гемодинамики [277],
гиперкарбии [278] и/или вызванному ИВЛ повреждению легких [279]. PEMVECC не
рекомендовала использовать маневр раскрытия альвеол для детей, сославшись на общее
отсутствие доказательств в этой области [261]. Напротив, в 2015 году PALICC дала слабую
рекомендацию в пользу маневров рекрутирования с приоритетностью медленного
пошагового инкрементного и декрементного метода PEEP [24].

Существуют два потенциально информативных обсервационных исследования

использования маневров рекрутмента для детей с сепсис-индуцированным ДОРДС [267, 268]
. В первое Boriosi et al. [280] включили 21 ребенка с повреждением легких, из которых 66%
имели сепсис, и использовали дополнительные маневры рекрутмента по PEEP.Пациенты
испытали улучшение оксигенации, измерявшееся как соотношением Pao2 к Fio2 (P/F), так
и альвеолярно-артериальным градиентом кислорода в течение 4 часов после раскрытия.
Во второе исследование Duff et al. [281] включили 32 ребенка и использовали технику
продленного раздувания, что также привело к улучшению оксигенации в течение
последующих 6 часов. Однако ни в одном из исследований не проверялась связь
рекрутмент-маневра с клиническими исходами, такими как количество дней нахождения
на ИВЛ или смертность. Следовательно, несмотря на потенциальную пользу для
некоторых пациентов в сочетании с возможностью причинения вреда [282, 283], недостаток
данных в настоящее время не позволяет нам рекомендовать применение рекрутмент-
маневров для пациентов с сепсис-индуцированным ДОРДС.

Необходимо провести исследование прон-позиции для детей с сепсисом и тяжелым

ДОРДС .

В исследованиях с участием взрослых с ОРДС и детей с ДОРДС особое внимание

уделялось нахождению пациента в прон-позиции не менее 12 часов в день.

Прон-позиция почти одинаково улучшает оксигенацию у взрослых с ОРДС и детей с

ДОРДС. Хотя точные механизмы продолжают выясняться, положение на животе, как
было показано, задействует области коллапсированного, не задействованного легкого с
результирующим улучшением эластичности, уменьшением напряжения и деформации
легких и улучшением их функциональной остаточной емкости [284]. Улучшение аэрации
легких может быть достигнуто при продолжении перфузии, что уменьшает уровень
несоответствия вентиляции и перфузии [285].Самые последние РКИ с участием взрослых
поддерживают использование прон-позиции в качестве потенциально жизненно важной
стратегии контроля заболевания, особенно у пациентов, соответствующих критериям
острого ОРДС (т.е. P/F < 150 мм рт.ст.) [286]. Это преимущество особенно заметно для
пациентов, находящихся в таком положении на протяжении длительных периодов
времени, чаще всего 12-20 часов в день. В двух педиатрических РКИ было рассмотрено
использование прон-позиции для пациентов с ДОРДС [263, 287]. Объединенный анализ этих
двух исследований дал ОР 0,99 (95% ДИ, 0,36-2,69) смертности в прон-позиции по
сравнению с положением лежа на спине для этой же популяции пациентов . Важно
отметить, что в этих исследованиях не сообщалось о серьезных побочных эффектах, хотя
для избегания случайной эндотрахеальной экстубации и пролежнейметодология прон-
позиции была протоколирована в каждом из них с особым вниманием. PALICC [24] не
рекомендовала рутинное использование прон-позиции для пациентов с ДОРДС, но
предложила рассмотреть возможность ее применения при остром ДОРДС. Члены рабочей
группы отметили, что Национальные институты здравоохранения одобрили и
профинансировали международное РКИ прон-позиции при остром ДОРДС
(ClinicalTrials.gov NCT02902055).

Не рекондовано рутинное использование ингаляционного оксида азота (iNO) для всех

детей с сеспис-индуцированным синдромом ДОРДС.
Необходимо использовать iNO в качестве резервной терапии детей с сеспис-
индуцированным ДОРДС и рефрактерной гипоксемией после получения оптимальных
результатов других стратегий оксигенации .

Предполагаемый механизм сепсис-индуцированного ДОРДС включает повреждение

альвеолярного эпителия, повреждение эндотелия сосудов и активацию воспалительных,
фиброзных и коагуляционных каскадов. Таким образом, ДОРДС не является
патологическим процессом, главным образом связанным с легочной артериальной
гипертензией, терапевтической целью терапии iNO, и поэтому не рекомендуется для
рутинного использования для детей с сепсис-ассоциированным ДОРДС. Тем не менее,
многие пациенты с ДОРДС имеют сопутствующие заболевания, которые включают риск
легочной гипертензии (например, хроническое заболевание легких после
преждевременных родов, врожденное заболевание сердца после восстановления или
паллиативного лечения) или такие клинические признаки, как ацидемия и гипоксемия,
увеличивающие артериальное давление в легких.Таким образом, терапия iNO может
рассматриваться для детей с подтвержденной легочной гипертензией или тяжелой
дисфункцией правого желудочка [239, 288]. Такое использование iNO при сепсисе должно
быть сопоставимо с его недоступностью или высокой стоимостью во многих регионах
мира, а также с учетом того, что использование iNO потенциально может рассматриваться
с точки зрения угрозы безопасности пациента, поскольку непреднамеренное и внезапное
прекращение терапии может вызвать быстрый и потенциально опасный для жизни
рецидив легочного гипертонического криза.

Несколько небольших РКИ [289 290 291] и обсервационных исследований описали

значительное улучшение оксигенации после терапии iNO [292]. Многие, но не все, из этих
исследований включают пациентов с сепсисом [290 291 293 294 295 296], и лишь некоторые из них
анализируют более долгосрочные, клинически значимые результаты, такие как
смертность. Кокрановский обзор трех РКИ 2016 года показал, что введение iNO не
способствует снижению смертности (ОР 0,78; 95% ДИ 0,51–1,18) [297].Наш анализ двух
недавних обсервационных исследований, одно из которых проводилось с участием детей,
находящихся на ЭКМО, а другое - детей с тяжелыми формами ДОРДС, соответственно,
предполагает возможное повышение риска смертности [294, 296], в то время как одно РКИ с
участием 55 пациентов с ДОРДС показало сокращение продолжительности искусственной
вентиляции легких у выживших после ДОРДС [291] .В совокупности эти данные не
поддерживают «рутинное» использование iNO для всех детей с сепсис-индуцированным
ДОРДС, но повышают потенциал его эффективности в качестве неотложной терапии для
лечения тяжелых, сепсис-индуцированных ДОРДС с рефрактерной гипоксемией после
применения других стратегий оксигенации. Использование iNO для оказания экстренной
помощи может дать время для реализации преимуществ других методов лечения, таких
как рекрутирование легких, или обеспечения перехода к ЭКМО или другому
вмешательству.Однако при использовании iNO мы согласны с рекомендацией PALICC о
том, что «оценка пользы должна проводиться быстро и последовательно, чтобы
минимизировать токсичность и исключить дальнейшее использование препарата без
получения необходимого эффекта» [24]. Поскольку никаких существенных в этом плане
изменений доказательной базы не произошло, данные рекомендации согласуются с
руководящими принципами 2004 года по применению терапии iNO для новорожденных и
детей, выпущенными Европейским обществом интенсивной терапии детей и
новорожденных [288], руководящими принципами PALICC [24] и Кокрановским обзором
2017 года [292].

Нет достоверных рекомендаций относительно использования высокочастотной

осцилляторной искусственной вентиляции легких (ВЧО ИВЛ) в сравнении с обычной
вентиляцией у детей с сепсис-индуцированным ДОРДС. Однако в нашей практике нет
предпочтений относительно использования или неиспользования ВЧО ИВЛ для
пациентов с тяжелой формой ДОРДС и рефрактерной гипоксией.

ВЧО ИВЛ обеспечивает устойчивое среднее давление в дыхательных путях с помощью

высокочастотной колебательной вентиляции, которая может улучшить оксигенацию у
пациентов с умеренным и тяжелым заболеванием легких, одновременно минимизируя
баротравмы, волютравмы и ателектравмы. Однако наиболее эффективные сроки
применения, оптимальные настройки и идеальная популяция пациентов, которые могут
получить пользу от данной процедуры, еще не установлены. ВЧО ИВЛ не является
общедоступным способом терапии, а ее эффективное применение в медицинских центрах
с небольшим опытом может вызывать затруднения. Несмотря на эти практические
ограничения, как PALICC [24], так и PEMVECC [261] одобрили осторожное использование
ВЧО ИВЛ в качестве альтернативной терапии для пациентов с тяжелым ДОРДС. В нашей
рабочей группе клиницисты, использующие и не использующие ВЧО ИВЛ для пациентов
с тяжелой формой ДОРДС и рефрактерной гипоксией, были распределены практически
поровну.

Применение ВЧО ИВЛ для взрослых пациентов с ОРДС в исследовании OSCILLATE дало
тревожные результаты, связанные с потенциально повышенной смертностью [298], и
нейтральный результат в исследовании OSCAR [299]. Педиатрические данные включают
два обсервационных исследования с контрольной группой без ВЧО ИВЛ и три
рандомизированных исследования. В двух обсервационных исследованиях после
применения ВЧО ИВЛ уровень оксигенации у пациентов был лучше, чем после обычной
вентиляции легких, но при этом наблюдалась незначительная тенденция к увеличению
уровня смертности (Guo et al. [300]: 34,6% против 22,7%; скорректированный ОШ, 2,74;
95% ДИ, 0,52-14,6 и Bateman et al. [301]: 25% против 17%; скорректированный ОШ, 1,28;
95% ДИ, 0,92-1,79).Однако в трех небольших РКИ наблюдалась тенденция к уменьшению
смертности среди пациентов, получавших терапию с помощью ВЧО ИВЛ (объединенный
ОР 0,77; 95% ДИ 0,43–1,36) [302,303,304]. В стадии разработки находится масштабное
многоцентровое международное рандомизированное контролируемое исследование,
сравнивающее ВЧО ИВЛ с традиционной искусственной вентиляцией легких у пациентов
с тяжелой формой ДОРДС, включая детей с сепсисом и без него, которое будет
направлено на решение многих из этих проблем .

Необходимо использовать нервно-мышечную блокаду для детей с сепсисом и тяжелой

формой ДОРДС .

Точная продолжительность нервно-мышечной блокады у пациентов с тяжелой формой

ДОРДС на сегодняшний день не определена. Большинство данных РКИ взрослых
пациентов и данных педиатрических наблюдений поддерживают продолжительность
лечения в течение 24–48 часов после начала ОРДС.

Косвенные данные трех РКИ взрослых пациентов [305,306,307] показали, что раннее
использование нервно-мышечных блокаторов (НМБ) в течение 48 часов у взрослых с
тяжелым ОРДС, определяемым как отношение P/F менее 150 мм рт. ст., улучшает 90-
дневную выживаемость и сокращает продолжительность искусственной вентиляции
легких не вызывая мышечную слабость. В многоцентровом двойном слепом РКИ [307] 340
пациентов с ранним тяжелым ОРДС были рандомизированы для получения либо
цисатракурия безилата, либо плацебо после надлежащей седации. После корректировки
исходного уровня P/F, давления плато и упрощенной шкалы оценки физиологических
расстройств в группе цисатракурия отношение рисков смерти через 90 дней составило
0,68 (95% ДИ 0,48–0,98) по сравнению с группой плацебо. Раннее применение НМБ также
было связано со снижением дисфункции системы органов, уменьшением утечки воздуха и
снижением противовоспалительной реакции [308]. По данным мета-анализа, эти результаты
оставались неизменными и в сочетании с более ранними небольшими исследованиями той
же группы ученых.Однако более позднее исследование ROSE, посвященное ранней
нервно-мышечной блокаде у взрослых с умеренным и тяжелым ОРДС, было остановлено
из-за бесполезности на этапе второго промежуточного анализа (с участием 1006
пациентов) с 90-дневной разницей в смертности 42,5% в группе вмешательства и 42,8% в
контрольной группе. В этом исследовании группа вмешательства получала цисатракурий
и глубокую седацию в течение 48 часов. В контрольной группе пациенты получали более
легкую седацию (от 0 до -1 по Ричмондской шкале седации-ажитации). Обе группы
получали вентиляцию с низким дыхательным объемом и стратегией высокого PEEP.
Примечательно, что только 13,8% пациентов, включенных в исследование ROSE, имели в
качестве основного диагноза внелегочный сепсис.

В педиатрии нет проспективных данных относительно применения НМБ при ДОРДС (с

сепсисом или без него), хотя в Нидерландах продолжается педиатрическое исследование
этого вопроса (ClinicalTrials.gov NCT02902055). В одном крупном ретроспективном
исследовании 317 детей с ДОРДС, из которых 23% имели сеспсис-индуцированный
ДОРДС [309], смертность у детей, получавших нейромышечную блокаду была ниже (8,8%
против 17,7%). Однако в основной группе терапии продолжительность искусственной
вентиляции легких была больше, а доля пациентов с нейромышечной слабостью не
оценивалась (Дополнительная таблица 18, Дополнительный цифровой контент 1,
http://links.lww.com/PCC/B139).

Кортикостероиды

Не рекомендуется использовать гидрокортизон внутривенно для лечения детей с

септическим шоком, если жидкостная реанимация и вазопрессорная терапия способны
восстановить стабильность гемодинамики.
Целесообразно использовать гидрокортизон внутривенно или не использовать его, если
адекватная жидкостная реанимация и вазопрессорная терапия не могут восстановить
гемодинамическую стабильность .

потенциальная роль внутривенного введения гидрокортизона в качестве дополнительной

терапии септического шока подтверждается различными ролями кортизола в гомеостазе и
реакции на стресс. Например, кортизол напрямую снижает обратный захват
норадреналина [310], увеличивает чувствительность бета-адренорецепторов в сердце и
увеличивает доступность кальция в клетках миокарда и гладких мышц сосудов [311],
соответственно способствуя сократимости миокарда и вазоконстрикции. Кортизол
помогает подавлять выработку простациклина и эндогенного оксида азота, что приводит к
повышению тонуса сосудов [312], модуляции капиллярной утечки [313] и увеличению бета-
адренорецепторов в сердце [312]. Однако потенциальные побочные эффекты
кортикостероидной терапии включают гипергликемию [314, 315], диффузную нервно-
мышечную слабость, связанную с катаболизмом (включая диафрагму) [316, 317], и
внутрибольничные инфекции [318]. Эти эффекты могут быть недооценены у пациентов в
критическом состоянии, но могут способствовать ухудшению исходов [319].

По крайней мере, одно педиатрическое [320] и несколько [321] интервенционных

исследований у взрослых, посвященных дополнительным кортикостероидам при
септическом шоке, пришли к выводу, что этот класс препаратов ускоряет разрешение
шока. Из четырех высококачественных современных РКИ для взрослых два сообщили о
снижении смертности, а два - нет [322 323 324 325 326]. Недавний метаанализ 42 РКИ с участием
9969 взрослых и 225 детей с сепсисом показал, что кортикостероиды, возможно, приводят
к небольшому снижению краткосрочной смертности (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,84–1,03),
долгосрочной смертности (0,94 ; 95% ДИ, 0,89–1,00), более быстрому разрешению шока и
уменьшению времени пребывания в ОИТ, а также возможно увеличение риска нервно-
мышечной слабости (ОШ 1,21; 95% ДИ 1,01–1,52) [327].Несмотря на рекомендацию слабой
силы лечить сепсис гидрокортизоном, основанную на результатах, отмеченных в общем
метаанализе [328], педиатрические исследования включали в себя небольшое количество
субъектов и сообщали о противоречивых выводах, имели методологические ограничения
и не продемонстрировали сокращение общей смертности [320, 329 330 331] .

В обсервационных когортных исследованиях сообщалось о вреде или отсутствии пользы

гидрокортизона у детей с септическим шоком [5, 332, 333, 334, 335, 336]. Например,
ретроспективный анализ исследования тяжелого сепсиса и дисфункции органов у детей
показал, что исследование активированного протеина C при детском сепсисе gLobal
perspectiVE не выявило различий в смертности, продолжительности искусственной
вентиляции легких и вазоактивно-инотропной поддержки или пребывании в ОИТ среди
193 детей, которые получали, и 284 детей, которые не получали открытые
кортикостероиды [333]. Несмотря на апостериорный анализ, возраст, пол, показатели
детского риска смертности (PRISM) III, исходное количество дисфункциональных
органов и исходные показатели детской общей категории показателей не различались
между группами, получавшими и не получавшими кортикостероиды.

В нескольких исследованиях среди детей и взрослых предпринимались попытки

использовать случайные концентрации кортизола и / или стимулированные
косинтропином сывороточные концентрации кортизола, чтобы определить, каким
пациентам с септическим шоком может помочь терапия гидрокортизоном, но надежные
пороговые значения не были четко определены.

Проблемы связаны с :
 1. вариабельностью самого анализа кортизола;
2. метаболизмом кортизола (11-бета-гидроксистероид дегидрогеназа) во время
сепсиса;
3. концентрацией кортикостероид-связывающего глобулина;
4. множественными тканевыми (например, эластаза, антиглюкокортикоидные
соединения) и клеточными (например, глюкокортикоидный рецептор) факторами.
Следовательно, в настоящее время использование случайных тестов на кортизол
или стимуляцию для определения назначения кортикостероидов детям с
септическим шоком не может быть рекомендовано. Тем не менее, для любого
пациента, у которого есть клинические опасения по поводу первичной
надпочечниковой недостаточности (например, пациента со значительной и
необъяснимой гипогликемией, гипонатриемией и / или гиперкалиемией), следует
провести тест на стимуляцию высокими дозами косинтропина. Интерпретация
должна быть сосредоточена на исходной концентрации АКТГ в сыворотке (выше
нормы, указывающей на первичную надпочечниковую недостаточность) и на 60-
минутной стимулированной концентрации кортизола в сыворотке (<18 мкг / дл
указывает на первичную надпочечниковую недостаточность) [337].
Таким образом, в настоящее время нет высококачественных исследований,
подтверждающих или опровергающих рутинное использование дополнительных
кортикостероидов при детском септическом шоке или других дисфункциях органов,
связанных с сепсисом.

На момент публикации этого руководства проводится рандомизированное

контролируемое исследование, посвященное изучению потенциальных рисков и
преимуществ дополнительного гидрокортизона при вазоактивно-инотропном стойком
септическом шоке у детей. Однако эта неопределенность не относится к детям с
септическим шоком или другой, связанной с сепсисом, дисфункцией органов, которые
также имеют острое или хроническое воздействие кортикостероидов, нарушения системы
гипоталамуса-гипофиза-надпочечников, врожденную гиперплазию надпочечников или
другие эндокринопатии, связанные с кортикостероидами, или недавно лечились
кетоконазолом или этамидатом, которым показано назначение стрессовых доз
гидрокортизона, с оценкой надпочечников или без нее [338].

Гормоны и метаболизм

Не рекомендуется использовать инсулинотерапию для поддержания целевого уровня

глюкозы в крови на уровне 140 мг / дл (7,8 ммоль / л) или ниже.
Нет объективных рекомендаций относительно целевого диапазона глюкозы в крови для
детей с септическим шоком или другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом.
Однако в нашей практике достигнут консенсус в отношении целевых уровней глюкозы в
крови ниже 180 мг / дл (10 ммоль / л), но не было единого мнения о нижнем пределе
целевого диапазона.

Хотя гипергликемия была связана с плохими исходами в многочисленных исследованиях

у детей и взрослых в критическом состоянии, три проспективных многоцентровых РКИ
контроля глюкозы в низком целевом диапазоне (включая 50–80, 70–100, 72–126, 80–110
мг / дл или 2,8–4,4, 3,9–5,6, 4,0–7,0, 4,4–6,1 ммоль / л) не продемонстрировали
клинической пользы у детей [339,340,341] . Одно одноцентровое РКИ действительно показало
существенное улучшение показателей смертности, но был высокий уровень тяжелой
гипогликемии, и когорта с более высоким целевым диапазоном имела значительно более
высокие уровни глюкозы в крови, чем те, которые использовались в других
многоцентровых РКИ [342]. Испытание с участием детей с ожоговыми травмами -
уникальной популяции в ОИТ, не продемонстрировало улучшения показателей
смертности, но обнаружило значительное снижение заболеваемости [343]. Примечательно,
что все испытания включали пациентов с сепсисом, но ни одно не было нацелено
исключительно на них. Метаанализ всех опубликованных проспективных исследований у
детей в целом не показал клинической пользы, но показал значительно более высокий
риск гипогликемии при использовании инсулиновой терапии для поддержания целевого
уровня глюкозы ниже 140 мг / дл (7,8 ммоль / л) [344, 345] . Даже кратковременные эпизоды
тяжелой гипогликемии во время септического шока у детей могут быть фактором риска
неблагоприятных отдаленных результатов развития [346, 347, 348, 349].

Лечение гипергликемии выше или равной 180 мг / дл (≥ 10 ммоль / л) может быть

желательным, так как частота инсулино-индуцированной гипогликемии в исследуемых
педиатрических когортах с целевыми показателями 140–180 мг / дл (7,8–10,0 ммоль / л)
крайне низка. Однако нет прямых сравнений между лечением до менее 180 мг / дл (10,0
ммоль / л) и отсутствием лечения. Следовательно, данные не могут окончательно
определить эту терапевтическую цель. Однако, учитывая, что руководство для взрослых
рекомендует верхний предел 180 мг / дл (10 ммоль / л) и отсутствие вреда,
продемонстрированного в педиатрических испытаниях с этими целями, целесообразно
лечение детей с септическим шоком или другой дисфункцией органов, связанной с
сепсисом с внутривенным введением инсулина с целевым уровнем глюкозы в крови 180
мг / дл (10 ммоль / л). Нижняя цель, то есть концентрация глюкозы, ниже которой
инфузию инсулина следует прекратить, также специально не изучалась, но ее разумно
установить на уровне 140–150 мг / дл (7,8–8,3 ммоль / л) на основе аналогичных
принципов. Согласно опросу, проведенному членами нашей группы, 32,5% всегда или
часто и 17,5% иногда достигают уровня глюкозы между 140 и 180 мг / дл. Независимо от
целевого уровня глюкозы, главной целью инсулинотерапии должно быть предотвращение
гипогликемии.

Нет рекомендаций относительно того, следует ли достичь нормального уровня кальция в

крови у детей с септическим шоком или дисфункцией органов, связанной с сепсисом.
Однако в нашей практике мы часто ориентируемся на нормальный уровень кальция у
детей с септическим шоком, которым требуется вазоактивная инфузионная поддержка.

Кальций играет важную роль почти во всех клеточных процессах, включая сократимость
миокарда и вазомоторный тонус. Таким образом, внутриклеточные и циркулирующие
уровни кальция строго регулируются. Во время септического шока нарушения регуляции
кальция часто возникают у тяжелобольных взрослых и детей. Однако систематический
обзор литературы не обнаружил доказательств в поддержку лечения гипокальциемии при
критическом заболевании у взрослых [350]. Добавки кальция могут фактически усугубить
дисфункцию органов и коррелируют с неблагоприятными исходами у критически
больных взрослых пациентов, получающих ПП [351]. Хотя сообщалось, что
распространенность гипокальциемии у детей в критическом состоянии достигает 75% и
связана с дисфункцией органов [352], ни в одном исследовании у детей с септическим
шоком не изучалось влияние добавок кальция для лечения гипокальциемии. Однако в
нашей практике 65% членов комиссии всегда или часто и 20% иногда достигают
нормального уровня кальция при парентеральном введении кальция у детей с
септическим шоком, которым требуется вазоактивная инфузионная поддержка. Только
15% членов комиссии редко или никогда не достигают нормального уровня кальция.
Не рекомендуется рутинное применение левотироксина у детей с септическим шоком и
другими связанными с сепсисом дисфункциями органов при эутиреоидном состоянии
больного .

У детей в критическом состоянии, как и у взрослых, уменьшаются концентрации

трийодтиронина (Т3) и нормального тироксина (Т4) без компенсаторного повышения
тиреотропного гормона, что типично для состояния «больной эутиреоидом» или
гипотироксинемии при других заболеваниях [353]. Снижение Т3 связано как с увеличением
оборота гормонов щитовидной железы, так и с уменьшением де-йодирования Т4 до Т3 с
перенаправлением метаболизма Т4 в сторону более высоких уровней биологически
неактивного обратного Т3. Величина падения Т3 в течение первых 24 часов заболевания
отражает тяжесть заболевания [354]. Несмотря на теоретическую пользу, было проведено
несколько испытаний заместительной терапии тироидными гормонами у детей в
критическом состоянии и ни одного - у детей с сепсисом. Два проспективных РКИ с
участием детей, перенесших кардиохирургические вмешательства (без сепсиса), не
показали различий в смертности, вазоактивных днях или времени пребывания в ОИТ [355,
356]
. Одно открытое исследование недоношенных новорожденных также не показало
различий в клинических исходах [357]. В итоге, нет ни прямых, ни косвенных данных для
обоснования рекомендации для детей с сепсисом, подтверждающих рекомендацию о
рутинном применении левотироксина у детей с септическим шоком и другими
связанными с сепсисом дисфункциями органов в эутиреоидном состоянии.

Необходимо применять либо жаропонижающую терапию, либо разрешительный подход к

лечению лихорадки у детей с септическим шоком или другой дисфункцией органов,
связанной с сепсисом .

Лихорадка представляет собой сложную физиологическую реакцию, связанную с

сепсисом, и остается неясным, является ли лихорадка благоприятной [358] или вредной [359]
реакцией на инфекцию. Возможные преимущества включают подавление роста некоторых
патогенов и увеличение выработки нейтрофилов и пролиферации лимфоцитов. И
наоборот, лихорадка связана с повышенным уровнем метаболизма (который может иметь
или не иметь пагубные последствия у пациентов с сепсисом) и может нарушать некоторые
компоненты иммунной функции. Лихорадка также может вызывать у пациентов
дискомфорт [360]. Таким образом, предполагаемые преимущества поддержания
нормотермии при лечении лихорадки неясны.

Прямых доказательств за или против использования жаропонижающих средств у детей с

лихорадкой и дисфункцией органов, вызванной сепсисом, не существует. Скорее, группа
должна была рассмотреть косвенные данные, экстраполированные из исследований на
взрослых. Один систематический обзор взрослых пациентов, изучавший использование
жаропонижающих средств и методов физического охлаждения, включал восемь РКИ
(1507 пациентов) и восемь обсервационных исследований (17 432 пациента) [361]. В этом
исследовании основным исходом была 28-дневная смертность с дополнительными
исходами, такими как ранняя смертность (например, смерть на 14-й день или ранее),
частота заражения внутрибольничной инфекцией, частота купирования шока и средние
изменения температуры тела, пульс и минутный объем вентиляции легких. Никаких
различий в 28-дневной смертности отмечено не было. Влияние на раннюю смертность
различалось в рандомизированных (способствовало снижению смертности при
применении жаропонижающих средств) и обсервационных (способствовало повышению
смертности при применении жаропонижающих средств) исследованиях. Хотя
жаропонижающая терапия успешно снижала температуру тела, не было отмечено
никакого влияния на частоту сердечных сокращений, минутный объем вентиляции
легких, купирование шока или приобретение внутрибольничных инфекций. В этом
исследовании не оценивались исходы оценки комфорта пациента. На основании
имеющихся данных мы не можем рекомендовать оптимальный подход к лечению
лихорадки у детей с сепсисом. Тем не менее, целесообразно проводить жаропонижающую
терапию для оптимизации комфорта пациента, снижения метаболической потребности
при определенных клинических сценариях (например, рефрактерный шок, легочная
гипертензия) и для снижения экстремальных температур тела.

Питание

Нет рекомендаций относительно раннего гипокалорийного / трофического энтерального

питания с последующим медленным увеличением до полного энтерального питания по
сравнению с ранним полным энтеральным питанием у детей с септическим шоком или
дисфункцией органов, связанных с сепсисом, без противопоказаний к энтеральному
питанию. Однако в нашей практике предпочтение отдается раннему энтеральному
питанию в течение 48 часов после госпитализации у детей с септическим шоком или
дисфункцией органов, связанных с сепсисом, у которых нет противопоказаний к
энтеральному питанию, и постепенное увеличение энтерального питания до достижения
целевых показателей питания.

В настоящее время нет исследований, посвященных изучению стратегии улучшения

энтерального питания у детей с септическим шоком или другой дисфункцией органов,
связанной с сепсисом. Косвенные данные небольшого РКИ с участием детей в
критическом состоянии сравнивают раннее (6–24 ч) и позднее энтеральное питание (> 24
ч) у 57 и 52 детей соответственно [362]. Раннее энтеральное питание не влияло на
продолжительность пребывания в ОИТ, но наблюдалась тенденция к снижению
смертности в группе раннего кормления (30% при раннем кормлении против 48% при
позднем кормлении; p = 0,07). Имеются также косвенные данные исследования EDEN у
взрослых [363], в котором 200 пациентов были рандомизированы для получения
трофического или полного энтерального питания в течение первых 6 дней. Это
исследование не показало разницы в количестве дней без ИВЛ, смертности через 60 дней
или инфекционных осложнениях, но трофическое энтеральное питание было связано с
меньшей желудочно-кишечной непереносимостью. Поскольку ни одно из этих
исследований не было окончательным, ни в одно из них не изучали детей с септическим
шоком или другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом, комиссия не смогла дать
никаких основанных на доказательствах рекомендаций. Однако было показано, что у
детей в критическом состоянии поэтапный подход к увеличению энтерального питания
сокращает время, необходимое для достижения целей в области питания [364,365,366,367]. В
нашей практике 60% членов группы всегда или часто и 20% иногда начинают раннее
энтеральное питание у детей с септическим шоком или дисфункцией органов, связанных с
сепсисом, у которых нет противопоказаний к энтеральному питанию, в течение 48 часов
после поступления , в то время как 20% членов группы редко или никогда не
придерживаются этой практики.

Целесобразно не отказываться от энтерального питания только на основании приема

вазоактивно-инотропных препаратов .

Энтеральное питание не противопоказано детям с септическим шоком после адекватной

гемодинамической реанимации, которым больше не требуется повышенных доз
вазоактивных агентов или у которых началось прекращение приема вазоактивных
агентов.
Мы рассмотрели косвенные данные трех обсервационных исследований (два
ретроспективных и одно проспективное) в послеоперационной / кардиологической
педиатрической популяции. В этих исследованиях сообщалось, что энтеральное питание
переносилось пациентами, получавшими неэскалационные / уменьшающиеся дозы
вазоактивных препаратов, без усиления побочных эффектов или желудочно-кишечных
осложнений [368, 369, 370]. В другом исследовании 339 детей в критическом состоянии не
было выявлено связи между энтеральным питанием и развитием тяжелых желудочно-
кишечных исходов, таких как рвота, диарея, вздутие живота, кровотечение,
некротический энтероколит или перфорация [368]. Однако в отчете указано, что решение о
начале энтерального питания могло быть обусловлено клиническим состоянием пациента.
В ретроспективном исследовании 52 детей в критическом состоянии использование
вазоактивных препаратов не было связано с увеличением непереносимости пищи или
желудочно-кишечных осложнений [369]. В проспективном обсервационном исследовании
критически больных детей, получавших постпилорическое питание, 44 из 65 пациентов
(67,7%) с шоком и 284 из 461 пациента (61,6%) без шока получали энтеральное питание в
течение 48 часов. Хотя желудочно-кишечные осложнения чаще встречались у детей,
поступивших с шоком, не сообщалось о связи между частотой осложнений со стороны
пищеварительного тракта и ранним (первые 48 часов) или поздним назначением
постпилорического энтерального питания [370]. На основании этих исследований, которые,
хотя и предоставляют косвенные доказательства, но неизменно показывают, что
энтеральное питание не связано с вредом, мы рекомендуем не отказываться от
энтерального питания только потому, что используются вазоактивно-инотропные
препараты. Текущие данные свидетельствуют в поддержку начала энтерального питания у
гемодинамически стабильных пациентов, которые больше не нуждаются в инфузионной
реанимации или увеличении доз вазоактивных агентов.

Целесообразно использовать энтеральное питание в качестве предпочтительного метода

кормления и отмечаем, что парентеральное питание (ПП) может быть отменено в первые
7 дней после поступления в ОИТ у детей с септическим шоком или другой дисфункцией
органа, ассоциированной с сепсисом .

Исследований этого конкретного вопроса питания детей с септическим шоком или другой
дисфункцией органов, связанной с сепсисом, опубликовано не проводилось. Однако в
общей когорте из 1440 критически больных детей, включенных в международное
многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование раннего и позднего
ПП у детей при критическом заболевании [371], отказ от парентерального питания в
течение первой недели в ОИТ, когда энтеральное питание составляло менее 80% от
предписанной цели, клинически предпочтительней, чем дополнительное родительское
питание в течение 24 часов после госпитализации [372]. Вторичный анализ исследования
PEPaNIC показал, что отказ от ПП также был полезен для доношенных новорожденных и
детей, недоедавших при поступлении [373, 374], хотя отказ от парентерального питания
доношенных новорожденных также был связан с повышенным риском тяжелой
гипогликемии [373]. Долгосрочное наблюдение в течение 2 лет после поступления в ОИТ
показало, что отказ от парентерального питания в течение 1 недели не повлиял на
выживаемость, антропометрические показатели или состояние здоровья, но улучшил
определенные области нейрокогнитивного развития [375]. Хотя результаты исследования
PEPaNIC подтвердили результаты РКИ для взрослых, оптимальные сроки
парентерального питания у тяжелобольного ребенка с сепсисом все еще не ясны [371, 376 377
378]
. Наша рекомендация основана на одном испытании, и поэтому доказательства отказа
от приема ПП в первые 7 дней после поступления в ОИТ имеют умеренную
достоверность и должны быть дополнительно изучены с использованием прагматичного
выбора времени приема ПП в первую неделю, особенно у пациентов с тяжелой
недостаточностью питания и новорожденных.

Не рекомендуется применять специальные липидные эмульсии у детей с септическим

шоком или другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом .

В двух РКИ, оценивающих иммуномодулирующие смеси, включая липидные эмульсии, у

детей в критическом состоянии, результаты существенно не различались [379, 380]. Одно
РКИ было прекращено во время промежуточного анализа из-за маловероятной пользы в
группе вмешательства [380]. В другом небольшом РКИ было исследовано использование
энтерального питания с добавлением омега-3 жирных кислот или без них у 120
тяжелобольных детей с сепсисом [381]. Одномерный анализ показал значительную разницу
в медиаторах воспаления и снижение времени пребывания в ОИТ, но эти преимущества
не были очевидны при многомерном анализе. Имеющиеся данные, вместе взятые, хотя и
многообещающие, но их недостаточно для поддержки рутинного приема специальных
липидных эмульсий при детском сепсисе.

Необходимо отказаться от рутинных измерений остаточных объемов желудка (GRV) у

детей с септическим шоком или другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом .

Хотя рутинное измерение GRV является относительно распространенной практикой в

отделениях интенсивной терапии, прямых доказательств в отношении детского сепсиса
нет. В двухцентровом обсервационном когортном исследовании критически больных
детей, поступивших с различными диагнозами, один центр сообщил о рутинном
использовании мониторинга GRV, в то время как другой центр не практиковал измерения
GRV [382]. Центр, который продвигал энтеральное питание без рутинных измерений GRV,
не имел увеличения частоты рвоты, искусственной пневмонии или некротического
энтероколита по сравнению с другими ОИТ . Хотя, вероятно, есть дети, для которых
измерение GRV будет полезно (например, при гастропарезе, омфалоцеле, гастрошизисе),
в настоящее время нет доказательств, подтверждающих пользу рутинных измерений у
всех пациентов, и, если его измерить, GRV недостаточно для диагностики
непереносимости ЭП.

Необходимо вводить энтеральное питание детям с септическим шоком или другой

связанной с сепсисом дисфункцией органов, у которых нет противопоказаний к
энтеральному питанию, через желудочный зонд, а не через зонд для постпилорического
питания .

В трех небольших РКИ сравнивали желудочное и постпилорическое энтеральное питание

у детей с различными диагнозами на искусственной вентиляции легких [383 384 385].
Сообщенные результаты включали более низкую калорийность при желудочном
кормлении и отсроченное начало энтерального питания при постпилорическом кормлении
[383, 384]
. Между желудочным и постпилорическим кормлением в частоте возникновения
связанной с вентилятором пневмонии не было обнаружено существенной разницы [385]. На
основании этих исследований нет четких доказательств того, что постпилорическое
кормление полезно, и есть опасения относительно потенциального вреда из-за
отсроченной оптимизации энтерального питания. Таким образом, мы предполагаем, что
кормление через желудочный зонд является физиологичным и, согласно имеющимся
данным, предпочтительным методом энтерального питания. Постпилорическое кормление
может быть рассмотрено у пациентов, которым желудочное кормление либо
противопоказано (например, имеет высокий риск аспирации), либо не переносится / не
продвигается, и в результате цели в области питания не могут быть достигнуты.
Не рекомендуется рутинное использование прокинетических агентов для лечения
непереносимости пищевых продуктов у детей с септическим шоком или другой
дисфункцией органов, связанной с сепсисом .

Прокинетические агенты, такие как метоклопрамид и эритромицин, часто используются в

отделениях интенсивной терапии, чтобы снизить непереносимость пищи [386]. Косвенные
доказательства по этому вопросу были предоставлены в единственном педиатрическом
рандомизированном контрольном исследовании, которое представляло собой
комбинированное введение энтерального цинка, селена, глутамина и метоклопрамида
внутривенно. У детей в критическом состоянии это комбинированное вмешательство не
смогло снизить развитие сепсиса или частоту внутрибольничной инфекции у
иммунокомпетентных детей, хотя вмешательство, включающее метоклопрамид,
действительно снизило частоту внутрибольничной инфекции и сепсиса у детей с
ослабленным иммунитетом. Однако применение результатов этого исследования к детям,
у которых уже есть сепсис, неясно. Прокинетические агенты также не лишены риска,
поскольку они связаны с удлинением интервала QT и желудочковыми аритмиями [387 388
389]
. Необходимо дальнейшее исследование, чтобы определить, полезны ли
прокинетические агенты у пациентов с сепсисом, особенно у детей с ослабленным
иммунитетом.

Не рекомендуется использовать селен у детей с септическим шоком или другими

нарушениями функции органов, связанных с сепсисом .

Хотя клинические исследования по изучению использования селена среди

новорожденных и взрослых в критическом состоянии были проведены , данных о
добавках селена в качестве возможной дополнительной терапии детского сепсиса нет.
Селен играет ключевую роль в качестве кофактора глутатионпероксидазы, йодтиронин
дейодиназы и тиоредоксина [390]; соответственно, дефицит селена может повлиять на
метаболизм щитовидной железы и реакцию на окислительный стресс во время
критического заболевания. Более того, низкие концентрации селена в сыворотке часто
наблюдаются при критических состояниях [391, 392] и инфекциях [393] и связаны с
показателями окислительного стресса у новорожденных [394] и взрослых [395].

Систематический обзор исследований, посвященных дополнительному применению

селена у недоношенных новорожденных, показал улучшение результатов, включая
снижение частоты сепсиса [396]. Точно так же опубликованный систематический обзор и
метаанализ эффекта парентерального приема селена у взрослых пациентов с сепсисом в
критическом состоянии показал, что это вмешательство снижает риск смертности [397], но
когда метаанализ был обновлен результатами более позднего РКИ, он не выявил разницы
в смертности у тех, кто получал или не получал селен [50]. В интервенционном
исследовании, посвященном изучению потенциальной пользы от приема цинка, селена,
глутамина и метоклопрамида у детей в критическом состоянии, не было отмечено
снижения первичного показателя, а именно времени до первого эпизода
внутрибольничной инфекции / сепсиса [380]. Основываясь на отсутствии интервенционных
исследований, посвященных изучению добавок селена в условиях педиатрического
сепсиса и дисфункций органов, связанных с сепсисом, мы предлагаем не использовать его
как рекомендацию слабой силы.

Не рекомендовано использовать добавки глутамина у детей с септическим шоком или

другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом .
Во время катаболического стресса человеческий организм не может производить
достаточное количество глутамина, и, следовательно, его основная роль в качестве
источника топлива для энтероцитов и иммунных клеток снижается. За последние два
десятилетия было проведено несколько исследований применения глутамина в
отдельности и в различных комбинациях с другими пищевыми добавками в группах
населения с тяжелыми заболеваниями [380,398,399,400,401,402,403,404], включая больных сепсисом
[399,405,406,407]
. Современные исследования не обнаружили, что глутамин в какой-либо
форме (энтеральной или парентеральной) и / или в комбинации с другими элементами
питания значительно снижает заболеваемость или смертность у тяжелобольных
младенцев, детей и взрослых, в том числе с сепсисом [408,409,410] . Однако одноэлементных
исследований, в которых детям с сепсисом и септическим шоком назначали только
глутамин, мало. РКИ, проведенное Jordan et al. [401] рандомизировали детей (49
контрольных; 49 интервенционных) с сепсисом и септическим шоком, которым
требовалось либо стандартное ПП, либо ПП с добавлением глутамина с целью изучения
окислительного стресса и воспалительной реакции. Это исследование поддерживает более
ранние исследования в более широких группах населения, не обнаружившие различий в
ОИТ (p = 0,062), времени нахождения в больнице (p = 0,09) или больничной смертности (p
= 0,31). Доступны два других исследования введения глутамина в сочетании с другими
элементами детям с септическим шоком и тяжелыми заболеваниями [380, 399]. РКИ
Briassoulis et al. [399] обследовали детей с септическим шоком, получавших глутамин в
сочетании с аргинином, антиоксидантами и омега-3 жирными кислотами. Хотя основной
результат изменения цитокинов был обнадеживающим, не было отмечено различий
между группами по выживаемости в больнице (80% против 87%) или времени
нахождения (10,4 ± 2,2 против 11,4 ± 2,5 дней) [15]. Carcillo et al. [380] рандомизировали 283
пациента из восьми отделений интенсивной терапии в контрольную группу, получавшую
смесь из сывороточного протеина, или в группу вмешательства, получавшую смесь с
цинком, селеном, глутамином и метоклопрамидом внутривенно. Не было разницы между
внутрибольничными инфекциями и клиническим сепсисом за 100 дней (p = 0,81),
временем нахождения в ОИТ (p = 0,16) или 28-дневной смертностью (8/139 [5,8%] против
15/145 [10,3%]). Субъекты этого исследования также были разделены на категории по
иммунному статусу с предположением, что иммунный статус может играть роль в
эффективности пищевых добавок, включая глутамин [411]. Однако прямых доказательств
относительно приема глютамина детям с сепсисом не существует. Следовательно, мы
предлагаем не использовать терапию глутамином у детей с септическим шоком или
другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом, до тех пор, пока не станут доступны
дополнительные данные.

Не рекомендуется использовать аргинин для лечения детей с септическим шоком или

другими нарушениями функции органов, связанных с сепсисом .

Снижение доступности аргинина при сепсисе может привести к снижению синтеза

эндогенного оксида азота, потере регуляции микроциркуляции и изменению иммунного
ответа [412, 413, 414]. В единственном педиатрическом РКИ по добавлению аргинина детям с
сепсисом [415], 10 детей получали инфузии аргинина и имели усиленное окисление
аргинина и повышенный уровень оксида азота, но о клинических исходах не сообщалось.
Согласно косвенным данным исследований взрослых, РКИ по добавлению L-аргинина
были небольшими и сообщали как о положительном, так и об отрицательном влиянии на
смертность [416, 417, 418, 419, 420]. Одно исследование у взрослых с сепсисом показало снижение
смертности [418], но другие исследования не обнаружили никаких преимуществ или
увеличения смертности у взрослых с сепсисом [416, 419, 420]. Некоторые авторы обнаружили
улучшение вторичных исходов у пациентов с сепсисом, таких как уменьшение
инфекционных осложнений и более короткий период времени нахождения в больнице, но
актуальность этих результатов и их применимость к детям с сепсисом по сравнению с
потенциальным вредом неясны. Следовательно, в отсутствие доказательств, мы
предлагаем не использовать терапию аргинином у детей с дисфункцией органов,
ассоциированной с сепсисом, до тех пор, пока не станут доступны дополнительные
данные.

Не рекомендуется использовать добавки цинка у детей с септическим шоком и другими

нарушениями функции органов, связанных с сепсисом .

Сообщалось об изменениях гомеостаза цинка и взаимосвязи между уровнем цинка и

исходами у критически больных. Преимущества добавок цинка были показаны при
некоторых формах инфекционных заболеваний. Тем не менее, исследований по вопросу
приема добавок цинка у детей с сепсисом не проводилось. Одно РКИ с участием детей в
критическом состоянии, в котором сравнивали ежедневный прием добавок цинка, селена,
глутамина и метоклопрамида и сывороточного протеина, было остановлено во время
промежуточного анализа из-за бесполезности [380]. На основании противоречивых
исследований, рутинный прием цинка в рекомендациях по питанию для взрослых в
критическом состоянии не рекомендуется [421]. Ответить на этот вопрос могут будущие
РКИ, посвященные изучению оптимального времени и дозы цинка у детей с сепсисом и
септическим шоком и его влияния на иммунный ответ и клинические исходы.

Не рекомендуется использовать аскорбиновую кислоту (витамин С) при лечении детей с

септическим шоком или другой дисфункцией органов, связанной с сепсисом .

Аскорбиновая кислота (витамин С) выполняет несколько физиологических функций. Что

наиболее важно при сепсисе, витамин С является антиоксидантом и нейтрализует
активные радикалы кислорода и азота, подавляет активацию противовоспалительных
цитокинов, увеличивает синтез эндогенных вазопрессоров и подавляет репликацию
бактерий [422, 423, 424]. Взрослые с сепсисом часто имеют очень низкий уровень витамина C.
В одном исследовании 88% взрослых с септическим шоком имели гиповитаминоз C [425].
Небольшие исследования у взрослых показывают, что лечение пациентов с сепсисом
витамином С может улучшить дисфункцию органов [426] и снизить смертность [427].
Витамин C также использовался у взрослых с сепсисом в качестве компонента
комбинированной терапии, обычно с тиамином и кортикостероидами [428]. В одном
исследовании сравнивали такое лечение у 47 взрослых пациентов с сепсисом и пациентов
из контрольной группы [429]. Лечение было связано со снижением госпитальной
смертности (OШ, 0,13; 95% ДИ, 0,04–0,48), меньшей продолжительностью
вазопрессорной терапии и улучшением показателей органной дисфункции .

В настоящее время нет данных о применении витамина С у детей в критическом

состоянии или при детском сепсисе. Распространенность низкого уровня витамина С у
детей с сепсисом неизвестна, и ни в одном исследовании при лечении детского сепсиса не
изучалось влияние добавок витамина С, отдельно или в комбинации с другими агентами.

Не рекондуется использовать тиамин для лечения детей с дисфункцией органов,

ассоциированной с сепсисом .

Тиамин - основной фактор клеточного метаболизма. В своей активной форме пирофосфат

тиамина является важным коферментом, используемым для выработки энергии
(аденозинтрифосфата) из глюкозы. Человеческий организм не вырабатывает тиамин, а из-
за короткого периода полураспада и небольших запасов в организме дефицит тиамина
может развиться в течение нескольких дней после тяжелой болезни и неправильного
питания, что приводит к нарушению окислительного и углеводного обмена. Сообщалось о
низких концентрациях тиамина в крови при поступлении детей и взрослых в критическом
состоянии с сепсисом и септическим шоком [430, 431, 432]. Исследование дефицита тиамина у
детей, поступивших в отделения интенсивной терапии, показало, что низкая концентрация
тиамина в крови у детей с тяжелым сепсисом или септическим шоком была связана со
смертностью (OШ 8,40; 95% ДИ 1,38–51,0) [431]. В РКИ с участием 88 взрослых с
септическим шоком не было выявлено различий между лечением тиамином и плацебо в
отношении изменения в уровнях лактата или вторичных исходах смертности, обратном
шоке и времени нахождения в ОИТ [430]. Однако, согласно ретроспективному анализу,
лечение тиамином в подгруппе с дефицитом тиамина при поступлении было связано с
более низким уровнем лактата в течение 24 часов и более низкой смертностью (p = 0,047).
Но необходимы дополнительные доказательства, чтобы рекомендовать использование
добавки тиамина для лечения детей с септическим шоком или другой дисфункцией
органов, связанной с сепсисом. Кроме того, может быть важно, чтобы эти доказательства
были рассмотрены в контексте тиаминового статуса при поступлении в ОИТ.

Не рекомендовано использовать резкое восполнение дефицита витамина D (ДВД) для

лечения септического шока или другой дисфункции органа, связанной с сепсисом .

Систематический обзор и метаанализ 17 исследований с участием 2783 пациентов

показал, что примерно у половины критически больных детей при поступлении в ОИТ
есть ДВД (уровень 25-гидроксивитамина D <50 нмоль / л или <20 нг / мл) [189] . Кроме
того, в этих исследованиях ДВД был связан с более тяжелой болезнью, полиорганной
дисфункцией и смертностью. Шесть из этих исследований были сфокусированы на детях
с сепсисом или отдельно проанализированы [433 434 435 436 437]. В трех исследованиях
сообщалось о большей потребности в вазоактивных агентах у детей с ДВД [433 434 435], хотя
смертность в этих шести исследованиях не была связана с ДВД [433 434 435 436 437] .

Уровни витамина D снижаются при инфузионной терапии, что может затруднить

установление связи с тяжестью заболевания и его осложнениями [434]. Кроме того,
свободный или биодоступный 1,25 (OH) 2D представляет собой активную форму, на
которую влияет уровень белка, связывающего витамин D (VDBP), и генотип VDBP
пациента, который не оценивался и не измерялся в предыдущих исследованиях [438]. Хотя
уровни витамина D являются потенциально изменяемым с помощью добавок фактором
риска, метаанализ быстрой нормализации уровней витамина D приводит к выводу, что
этого лучше всего достичь с помощью нагрузочной терапии, которая учитывает статус
заболевания, определяет исходный уровень витамина D и учитывает вес пациента. [439 440
441]
. Следует избегать нагрузочной дозы, превышающей 300 000 международных единиц,
вне РКИ, оценивающих риск и пользу.

Гипервитаминоз D связан с гиперкальциемией и другими тяжелыми осложнениями [442], а

передозировки витамина D могут быть фатальными [443]. В настоящее время нет данных,
подтверждающих, что быстрая острая коррекция ДВД является эффективным методом
лечения септического шока или улучшает исходы у детей с сепсисом. Кроме того,
измерение уровней 25 (OH) 2D в настоящее время не является стандартным компонентом
лечения сепсиса, а методы точного измерения биодоступности витамина D еще не
получили широкой валидации. Однако, если диагностирован ДВД, восполнение должно
происходить как обычная часть общей комплексной педиатрической помощи в
соответствии с рекомендациями, независимо от наличия сепсиса [444].

Препараты крови
Не рекомендуется переливать эритроциты, если концентрация гемоглобина в крови выше
или равна 7 г/дл у гемодинамически стабилизированных детей с септическим шоком или
другой дисфункцией органа, связанной с сепсисом .

Согласно руководящим принципам Программы по трансфузии и анемии (TAXI) 2018 г.,

для целей переливания эритроцитов понятие «гемодинамически стабилизированный»
определяется как САД более чем на 2 sds ниже нормы для определенного возраста и
отсутствие увеличения количества вазоактивных препаратов как минимум в течение 2
часов.

Нет рекомендаций относительно пороговых значений гемоглобина для тяжелобольных

детей с нестабильным септическим шоком.

: Единственное исследование, оценивающее конкретные пороги переливания эритроцитов

у детей с сепсисом, - это апостериорный анализ подгруппы больных, которым
требовалось переливание в исследовании PICU (TRIPICU) [445]. В это исследование были
включены 137 стабилизированных критически больных детей (САД> 2 sds ниже нормы
для данного возраста и сердечно-сосудистая поддержка не увеличивалась в течение как
минимум 2 часов до включения в группу) с сепсисом и уровнем гемоглобином менее или
равным 9,5 г / дл в течение 7 дней после PICU. Для получения эритроцитов пациенты
были рандомизированы - если гемоглобин снизился до менее 7,0 г / дл (ограничительная
группа) или 9,5 г/дл (либеральная группа). Различий между ограничительной и
либеральной группами в отношении первичной конечной точки нового или
прогрессирующего синдрома полиорганной недостаточности (18,8% против 19,1%) или
смертности (p = 0,44) обнаружено не было. Эти результаты аналогичны результатам
первичного анализа исследования TRIPICU [446], а также результатам у взрослых [447]. В
соответствии с рекомендациями TAXI [448], мы предлагаем не переливать кровь, если у
гемодинамически стабильных детей с сепсисом гемоглобин превышает 7 г / дл.

Для руководства переливанием эритроцитов у детей с нестабильным септическим шоком

недостаточно данных. Два педиатрических РКИ действительно продемонстрировали
снижение смертности, когда переливание красной крови до целевого уровня гемоглобина
более или равного 10 (гематокрит> 30%) было включено в алгоритм EGDT, нацеленный
на Scvo2, но влияние каждого отдельного компонента, включая переливание красной
крови, неясно [190, 449]. В исследовании «Требования к переливанию при септическом
шоке» 998 взрослых пациентов с септическим шоком, находящихся в критическом
состоянии, были рандомизированы по уровню гемоглобина 7 г / дл или 9 г / дл [450]. При
рандомизации все пациенты имели гипотензию (среднее артериальное давление <70 мм
рт.ст.) и / или получали вазопрессоры. Девяностодневная смертность не показала
различий (ОР 0,94; 95% ДИ 0,78–1,09), что позволяет предположить, что ограничительная
стратегия переливания крови у гемодинамически нестабильных септических пациентов
была безопасной . SSC рекомендует проводить переливание эритроцитов взрослым только
тогда, когда концентрация гемоглобина снижается до менее 7,0 г/дл при отсутствии
смягчающих обстоятельств, таких как ишемия миокарда, тяжелая гипоксемия или острое
кровотечение (настоятельная рекомендация, высокое качество доказательств) [50]. Эта
рекомендация также применима для взрослых гемодинамически нестабильных пациентов.
Однако из-за отсутствия педиатрических данных мы не можем дать рекомендации для
тяжелобольных детей с нестабильным септическим шоком.

Не рекомендуется проводить профилактическое переливание тромбоцитов, основываясь

исключительно на уровне тромбоцитов, у детей без кровотечения с септическим шоком
или другой связанной с сепсисом дисфункцией органов и тромбоцитопенией .
Одно обсервационное исследование продемонстрировало связь между назначением
переливания тромбоцитов тяжелобольным детям и худшими клиническими исходами ,
включая более длительное пребывание в ОИТ, прогрессирующую дисфункцию органов и
повышенную смертность [451]. Косвенные доказательства можно найти в
рандомизированном контролируемом исследовании 660 младенцев, родившихся на сроке
менее 34 недель, большинство из которых лечились от сепсиса. В нем сравнивали порог
переливания тромбоцитов 50000 / мм3 (высокий порог) с 25000/мм3 (низкий порог) [452].
Большинство младенцев в группе с высоким или низким порогом крови получили по
крайней мере одно переливание тромбоцитов (90% против 53%). В группе с высоким
порогом нежелательные явления, включая новое сильное кровотечение или смерть,
наблюдались чаще (OР 1,57; 95% ДИ 1,06–2,32).

Хотя имеющиеся данные не подтверждают пороговое значение тромбоцитов, при котором

переливание крови абсолютно показано, риск спонтанного кровотечения может быть
выше при более низком количестве тромбоцитов, например, менее 10–20 000/мм3. Кроме
того, некоторые группы детей с тромбоцитопенией в критическом состоянии могут иметь
относительно высокий риск кровотечения, например, дети с онкологическим диагнозом
или дети, получающие ЭКМО. Поскольку порог, при котором преимущества переливания
тромбоцитов перевешивают риски, неизвестен, клиническая оценка, основанная на
факторах риска кровотечения пациента в дополнение к измеренному уровню
тромбоцитов, должна быть тщательно продумана.

Не рекомендуется проводить профилактическое переливание плазмы детям с

септическим шоком без кровотечения или другими связанными с сепсисом дисфункциями
органов и нарушениями коагуляции .

Профилактическое переливание плазмы относится к ситуациям, в которых наблюдается

отклонение от нормы лабораторных тестов на коагуляцию, но нет активного
кровотечения.

Нет прямых данных, позволяющих рекомендовать переливание плазмы при детском

сепсисе. В одном РКИ оценивается профилактическое переливание плазмы у детей в
критическом состоянии без сепсиса. Pieters et al. [453] для получения плазмы
рандомизировали 81 ребенка в возрасте до 2 лет, которым требуется первичное
восстановление краниосиностоза, используя либо профилактическую (при отсутствии
кровотечения), либо реактивную (при кровотечении) стратегию. Группа
профилактического переливания плазмы получала значительно больший объем плазмы по
сравнению с реактивной группой (29,7 против 16,1 мл / кг; p <0,001). Несмотря на
улучшение показателей коагуляции в профилактической группе, между двумя группами
не было различий в требованиях к переливанию эритроцитов или кровопотере .Кроме
того, опубликованный в 2012 г. мета-анализ, включавший 80 РКИ (в основном с участием
взрослых), показал отсутствие убедительных доказательств пользы профилактического
переливания плазмы по ряду оцениваемых показаний [454]. Обсервационные исследования
у детей в критическом состоянии показали, что переливание плазмы связано с худшими
клиническими исходами [455, 456]. Более того, переливание плазмы часто не позволяет
исправить отклонения в тестах коагуляции у критически больных взрослых и детей [456,
457]
. Поэтому мы не рекомендуем профилактическое переливание плазмы детям с
септическим шоком и другими связанными с сепсисом дисфункциями органов, у которых
отсутствуют кровотечения.

Тем не менее, некоторые группы пациентов могут получить пользу от профилактического

переливания плазмы, например, пациенты с ухудшением показателей свертывания крови с
высоким риском диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии, дети с
сопутствующим раком или дети с сепсисом, получающие экстракорпоральное
жизнеобеспечение.

Плазмоферез, пересадка почек и экстракорпоральная поддержка

Не рекомендуется использовать плазмаферез (PLEX) у детей с септическим шоком или

другой связанной с сепсисом дисфункцией органов без полиорганной недостаточности,
связанной с тромбоцитопенией (TAMOF) .
Не возможно определенно высказаться за или против использования PLEX у детей с
септическим шоком или другой дисфункцией органа, связанной с сепсисом, вместе с
TAMOF.

ТерапевтическийPLEX при септическом шоке или дисфункции органов, ассоциированных

с сепсисом, направлен на нормализацию плазменной среды пациента. В настоящее время
нет крупных РКИ, посвященных оценке PLEX при детском септическом шоке или
дисфункции органов, связанных с сепсисом. Rimmer et al. [458] сделали метаанализ, в
который вошли четыре небольших РКИ по оценке PLEX у взрослых (n = 128) и
педиатрических (n = 66) пациентов с сепсисом и септическим шоком. PLEX был связан со
снижением смертности у взрослых (ОР 0,63; 95% ДИ 0,42–0,96), но не у детей (ОР 0,96;
95% ДИ 0,28–3,38). Однако из-за неоднородности популяции пациентов, критериев
включения, технических возможностей PLEX (фильтрация против центрифугирования) и
типов замещающей жидкости (плазма против альбумина) в этих четырех исследованиях, а
также затрат и потенциальных рисков, PLEX не может быть однозначно рекомендован .
Аналогично, Американское общество афереза указало в своих рекомендациях, что при
сепсисе с полиорганной недостаточностью «оптимальное назначение афереза не было
установлено» [459].

TAMOF представляет собой воспалительный фенотип вызванной сепсисом полиорганной

дисфункции у детей, который клинически может быть идентифицирован по впервые
возникшей тромбоцитопении и развивающейся полиорганной дисфункции [460, 461].
Вскрытие, проведенное у пациентов, умерших от TAMOF, выявило диссеминированные
микрососудистые тромбозы в различных органах [460]. Эти пациенты имели
недостаточную активность дезинтегрина и металлопротеиназы, мотивированную
тромбоспондином типа 1 (ADAMTS-13), повышенную активность фактора фон
Виллебранда (VWF) и наличие сверхвысокого плазменного VWF [460, 462]. Снижение
активности ADAMTS-13 приводит к высоким уровням циркулирующего сверхбольшого
VWF, который вызывает широкую активацию тромбоцитов и тромботическую
микроангиопатию. При сепсисе повышается количество медиаторов воспаления, включая
интерлейкин-6, эластазу гранулоцитов, плазмин, тромбин, бесклеточный гемоглобин,
токсины Шига и аутоантитела иммуноглобулина G, которые могут ингибировать или
инактивировать ADAMTS-13 [463–468]. В трех исследованиях изучали полезность PLEX у
детей с сепсисом и TAMOF [460, 469, 470]. В самом последнем и крупнейшем исследовании (n
= 81) Fortenberry et al. [469] сообщили, что в результате многомерного анализа
(скорректированное ОР, 0,45; 95% ДИ, 0,23–0,90) и взвешивания по шкале склонности
(скорректированное ОР, 0,46; 95% ДИ, 0,22–0,97) PLEX был связан с более низкой 28-
дневной смертностью. В ретроспективном когортном исследовании
TurkishTAMOFNetwork (n = 42), PLEX был связан с более низкой 28-дневной
смертностью по сравнению с группой без применения PLEX (27% против 70%; p = 0,004)
[470]
). В третьем исследовании Nguyen et al. [460] рандомизировали 10 детей, которым
назначали PLEX или стандартную терапию. У 5 пациентов, получавших PLEX,
активность ADAMTS-13 восстановилась, а выживаемость была выше (5/5) по сравнению
со стандартной терапией (1/5; p <0,05). Вместе взятые, эти данные подтверждают
биологическое обоснование использования PLEX в TAMOF, то есть удаления
патологических сверхбольших ингибиторов VWF и ADAMTS-13 и восстановления
активности ADAMTS-13. Такой подход к использованию PLEX аналогичен обоснованию
использования PLEX при тромботической тромбоцитопенической пурпуре [471]. Хотя
группа экспертов и признает потенциальную пользу PLEX, но рекомендует четче
определить полезность PLEX у детей с сепсисом и TAMOF, поэтому рекомендация не
может быть сделана на основе имеющихся данных.

Необходимо использовать заместительную почечную терапию для предотвращения или

лечения перегрузки жидкостью у детей с септическим шоком или другой дисфункцией
органов, связанных с сепсисом, которые не реагируют на ограничение жидкости и
терапию диуретиками .

Заместительная почечная терапия (ЗПТ) все чаще используется в отделениях интенсивной

терапии при почечных и непочечных заболеваниях. Обоснование заместительной
почечной терапии при септическом шоке включает приближающуюся или уже
установленную перегрузку жидкостью после первоначальной реанимации или для
удаления цитокинов, купирования коагулопатии, устранения лактоацидоза, лечения ОПП
или комбинации этих факторов. ЗПТ может быть полезна для лечения установленной
перегрузки жидкостью или для предотвращения дальнейшей перегрузки жидкостью,
позволяя вводить большой объем жидкости для питания, противомикробных и других
лекарств, седативных препаратов и переливаний. Кроме того, некоторые методы
непрерывной очистки крови могут помочь регулировать системное воспаление и
способствовать восстановлению почек [472]. Было показано, что перегрузка жидкостью
вызывает повышенную заболеваемость и смертность в различных отделениях
интенсивной терапии, и имеется документально подтвержденная благоприятная
ассоциация ЗПТ с перегрузкой жидкостью [473].

Однако не существует качественных исследований у детей в критическом состоянии с

сепсисом, чтобы напрямую определить, является ли ЗПТ более полезной по сравнению с
диуретиками и / или ограничением жидкости. Большинство данных поступает из
исследований взрослых, в которых исходы варьировались от смертности во время
пребывания в реанимации до нескольких дней без вентиляции и вазоактивности. Одно
исследование рассматривало временной фактор начала ЗПТ у 27 детей с сепсисом и
полиорганной дисфункцией, демонстрируя, что ЗПТ было связано с выживаемостью при
начале процедуры в течение 48 часов после госпитализации по сравнению с теми
пациентами, которым начали ЗПТ после 48 часов госпитализации (61% против 33%;
р<0,001). Однако время начала ЗПТ оставалось на усмотрение лечащей бригады, что
вызывает опасения по поводу смешения между группами, и у всех пациентов в обеих
группах наблюдалась нормализация функции почек [474] .

Возможные преимущества ЗПТ также должны быть сопоставлены с потенциальными

рисками, включая потребность в инвазивном катетере, стоимость, ограниченную
доступность в некоторых центрах, потребность в опытном враче и медсестре, а также
проблему оптимального выбора времени (например, после реанимации для удаления
жидкости или еще раньше для острого клиренса цитокинов). Таким образом, в качестве
начальной стратегии лечения мы считаем, что целесообразно ограничение жидкости и
использование диуретиков при наличии надвигающейся или установленной перегрузке
жидкостью, при этом ЗПТ используется как вариант второго ряда для предотвращения
или лечения перегрузки жидкостью у детей с септическим шоком или другими
заболеваниями с дисфункцией органов, связанной с сепсисом, которые не реагируют на
ограничение жидкости и терапию диуретиками.

Необходимо отказаться от гемофильтрации в больших объемах (HVHF) по сравнению со

стандартной гемофильтрацией у детей с септическим шоком или другой связанной с
сепсисом дисфункцией органа, получающих заместительную почечную терапию.

HVHF для тяжелобольных пациентов с септическим шоком и ОПН является

привлекательной стратегией для поддержания кислотно-щелочного и жидкостного
гомеостаза или для потенциального иммуномодулирующего эффекта при сепсисе за счет
удаления токсинов и других медиаторов воспаления, особенно цитокинов, которые
способствуют повреждению органов и дисфункции.

У взрослых использование более высоких скоростей потока ЗПТ (> 35 мл / кг / час), хотя
изначально было обнадеживающим, но не показало общего улучшения показателей
смертности в последующих РКИ и метаанализе. В Кокрановском обзоре 2017 года не
было обнаружено значительного преимущества в отношении смертности, тяжести
органной дисфункции, времени лечения или побочных эффектов при высоких скоростях
потока ЗПТ по сравнению со стандартной скоростью гемофильтрации у взрослых в
критическом состоянии [475]. Примечательно, что результаты этого метаанализа
показывают, что было проведено очень мало исследований по изучению использования
ЗПТ у тяжелобольных пациентов с септическим шоком (четыре исследования с участием
201 участника).

В исследовании с участием 155 педиатрических пациентов с тяжелым сепсисом лечение с

помощью высокоскоростного ЗПТ не привело к значительному снижению 28-дневной
смертности по сравнению со стандартным объемом ЗПТ. Кроме того, не было
значительного снижения уровней медиаторов воспаления в плазме или улучшения
гемодинамических показателей. Однако частота гипергликемии была значительно выше в
группе, где применялись большие объемы ЗПТ, чем в группе со стандартными объемами
[476]
.

Необходимо использовать венозную ЭКМО у детей с PARDS, вызванным сепсисом, и

рефрактерной гипоксией .

ЭКМО начала применяться более 40 лет назад для поддержки пациентов с обратимой, но
тяжелой сердечно-сосудистой и / или дыхательной недостаточностью, резистентной к
традиционной медикаментозной терапии. Таким образом, дети с ОРДС, вызванным
опасным для жизни сепсисом, часто рассматриваются как кандидаты на применение
ЭКМО [477], и PALICC одобрила ЭКМО для лечения рефрактерной гипоксии [24].
Использование ЭКМО при детском сепсисе в последнее десятилетие участилось [478, 479];
еще предстоит определить, улучшило ли это выживаемость [480]. На сегодняшний день не
опубликовано ни одного рандомизированного контролируемого исследования,
посвященного изучению влияния ЭКМО на исход детского сепсиса. В отсутствие таких
данных, используя сопоставление оценок предрасположенности, Barbaro et al. [481]
сообщили, что дети с тяжелой формой PARDS, включенные в исследование RESTORE,
имели схожие показатели смертности при поддержке ЭКМО (15/61, 25%) по сравнению с
теми, кто не проходил лечение (18/61, 30%) [482] . В настоящее время ведутся исследования
для определения оптимальной кандидатуры пре-ЭКМО [483], поскольку показатели
почечной, печеночной, неврологической и гематологической дисфункции и, в частности,
наличия инфекций кровотока, по-видимому, лучше определяют риск смерти, чем
традиционные детские шкалы тяжести заболевания, такие как PRISM, Педиатрический
индекс смертности и PELOD. Ясно, что ЭКМО не всегда доступна, и перевод крайне
нестабильных пациентов на более высокие уровни лечения, которые предлагают терапию,
может нести значительный риск. Тем не менее, данные по взрослым и детям
предполагают потенциальную связь с улучшением статистики смертности, особенно при
переводе в крупные центры ЭКМО[484, 485].

Необходимо использовать веноартериальную ЭКМО в качестве спасательной терапии у

детей с септическим шоком, только если они не поддаются лечению всеми другими
методами .

Существует несколько единичных сообщений об использовании веноартериальной ЭКМО

для лечения септического шока у детей. Более поздние сообщения предполагают, что
веноартериальная ЭКМО может быть связана с большей выживаемостью, чем
традиционная терапия, и важную роль могут играть стратегии максимального увеличения
скорости кровотока для устранения шока и полиорганной дисфункции [486, 487]. Однако
вызывают серьезные опасения риски, связанные с этой высокоинвазивной терапией,
такими как кровотечения и тромбоэмболические осложнения.

В самом последнем и крупнейшем отчете о веноартериальной ЭКМО у 44 педиатрических

пациентов с септическим шоком, вторичным по отношению к бактериальной, вирусной
или грибковой инфекции, поступивших в семь отделений интенсивной терапии в пяти
разных странах, сравнивались их исходы с исходами 120 детей с септическим шоком,
получавших традиционную терапию [488]. Для включения в исследование требовалось,
чтобы дети соответствовали трем из четырех критериев тяжелого септического шока в
первые 24 часа пребывания в ОИТ: артериальный pH меньше или равен 7,15,
артериальный лактат больше или равен 4,0 ммоль / л, эксцесс оснований меньше или
равен 10 ммоль / л и остановка сердца в стационаре. Пациенты исключались, если у них
был цианотический врожденный порок сердца, миокардит или остановка сердца вне
больницы. Результаты не показали значительной разницы в выживаемости до выписки из
больницы (50% в когорте веноартериальной ЭКМО против 40% в когорте традиционной
терапии). Выживаемость была значительно выше у пациентов, получавших
высокопоточную ЭКМО (> 150 мл / кг / мин через 4 часа после начала ЭКМО), по
сравнению с детьми, которые получали стандартную ЭКМО или не получали ЭКМО
вообще.

Возможное использование веноартериальной ЭКМО для лечения септического шока

предполагает, что определение септического шока должно быть стандартизировано во
всех учреждениях. Пока не существует универсального определения септического шока у
детей. Одно из опубликованных определений, которые можно применить, предложено
Европейским обществом интенсивной терапии детей и новорожденных [10]. Это
определение септического шока предполагало уровень лактата в крови выше 8 ммоль / л
или повышение лактата на 1 ммоль / л после 6 часов реанимации и высокую вазоактивную
зависимость (оценка вазопрессор-инотроп> 200) или дисфункцию миокарда,
определяемую как возникновение реанимационно-реагирующей остановки сердца при
ОИТ или по результатам ультразвукового исследования сердца с фракцией выброса
левого желудочка менее 25% или сердечным индексом менее 2,2 л / мин / м2.

Иммунолобулины

Не рекомендуется обычное использование иммуноглобулина внутривенно (ВВИГ) у детей

с септическим шоком или другой дисфункцией органа, связанной с сепсисом ).
Хотя обычное использование ВВИГ не рекомендуется, некоторым пациентам такое
лечение может принести пользу.

Предлагаемое обоснование применения ВВИГ при тяжелых инфекциях заключается в

повышении пассивного иммунитета за счет нейтрализации бактериальных токсинов,
содействия опсонизации бактерий и ингибирования пролиферации иммунных клеток и
медиаторов воспаления. Однако ВВИГ имеет значительную вариабельность от партии к
партии, и его истинная биологическая активность не ясна. Нет высококачественных
исследований ВВИГ у детей в критическом состоянии с сепсисом, а небольшие
обсервационные исследования показали противоречивые результаты [489]. РКИ
поликлонального ВВИГ у 100 детей с сепсисом продемонстрировало снижение
смертности (28% против 44%), времени нахождения в отделении интенсивной терапии (6
дней против 9) и меньшее прогрессирование до осложнений (8% против 32%) [490]. Однако
более новое многоцентровое исследование поликлональных ВВИГ у 3493 новорожденных
с подозрением или подтвержденной серьезной инфекцией не обнаружило существенных
различий в смертности или серьезной инвалидности [491]. Были проведены другие
исследования со специфическими моноклональными антителами (например,
моноклональными антителами против эндотоксина у детей с менингококковым
септическим шоком), но в настоящее время нет окончательных данных, подтверждающих
общую пользу поликлонального иммуноглобулина у новорожденных или детей с
септическим шоком. Данные по взрослым пациентам с септическим шоком также не
подтверждают пользу ВВИГ [492], хотя введение поликлональных ВВИГ, обогащенных
иммуноглобулином М и иммуноглобулином А, показало возможную эффективность [493] .

Для пациентов с синдромом токсического шока, особенно со стрептококковой этиологией,

поликлональные ВВИГ могут иметь клиническое применение [494]. Другими
потенциальными педиатрическими группами, которым может быть полезен ВВИГ при
сепсисе, являются люди с некротическим фасциитом (хотя данные у взрослых не
поддерживают его использование [495, 496]), а также группы с первичным гуморальным
иммунодефицитом или иммунодефицитом с зарегистрированными низкими уровнями
иммуноглобулинов.

Профилактика
Не рекомендуется использовать обычную профилактику стрессовых язв у детей в
критическом состоянии с септическим шоком или другой дисфункцией органов,
ассоциированной с сепсисом, за исключением пациентов из группы высокого риска .

Хотя плановая профилактика стрессовых язв не рекомендуется, некоторым пациентам с

высоким риском профилактика стрессовых язв может быть полезна. Исследования
подтвердили пользу профилактики стрессовых язв, когда исходная частота клинически
значимых кровотечений составляет примерно 13%.

Профилактика стрессовой язвы не должна проводиться в плановом порядке детям с

септическим шоком или другой дисфункцией органов, ассоциированной с сепсисом,
поскольку доказательств пользы не имеется [497], и она может повысить риск побочных
эффектов, таких как пневмония или инфекция C. difficile (ранее Clostridium) [498]. Вместо
рутинного, универсального применения профилактики стрессовых язв следует
обследовать отдельных пациентов на предмет наличия факторов риска клинически
значимого желудочно-кишечного кровотечения. К ним относятся полиорганная
дисфункция [499], длительная механическая вентиляция легких (> 48 ч), коагулопатия,
стойкий шок и лечение кортикостероидами и нестероидными противовоспалительными
средствами [500].

Риск желудочно-кишечного кровотечения также снижается за счет защиты слизистой

оболочки. Таким образом, раннее энтеральное питание может быть жизнеспособной
альтернативой фармакологической профилактике стрессовых язв. Метаанализ 1836
взрослых пациентов показал, что при энтеральном питании фармакологическая
профилактика стрессовых язв существенно не изменила риск желудочно-кишечного
кровотечения. Примечательно, что у тех пациентов, которые получали энтеральное
питание и профилактически лечили стрессовые язвы, риск пневмонии был повышен по
сравнению с пациентами, не получавшими профилактику стрессовой язвы (OШ, 2,81; 95%
ДИ, 1,2–6,6) [501] .

Необходимо отказаться от обычной профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ)

(механической или фармакологической) у детей в критическом состоянии с септическим
шоком или дисфункцией других органов, связанных с сепсисом, но потенциальные
преимущества могут перевешивать риски и затраты в конкретных группах населения .

Открытое РКИ низкомолекулярного гепарина для предотвращения тромбоза, связанного с

сердечно-сосудистыми заболеваниями, в отделении интенсивной терапии было
прекращено из-за недостаточного набора участников [502]. У 11 из 78 пациентов (14,1%),
рандомизированных для получения ревипарина, на венограмме был подтвержден ТГВ по
сравнению с 10 из 80 пациентов контрольной группы (12,5%) (OШ 1,15; 95% ДИ 0,42–
3,23). В контрольной группе произошли три неблагоприятных события (сильное
кровотечение или смерть), а летальных исходов из-за венозной тромбоэмболии не было .
Последующий систематический обзор показал, что качество доказательств низкое, а
эффективность низкомолекулярного гепарина в предотвращении тромбоза, связанного с
сердечно-сосудистыми заболеваниями, неизвестна [503]. Важно подчеркнуть, что эти
исследования были специфичны для детей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у
которых мог быть, а мог и не быть сепсис, и что они могут не относиться к общему риску
тромбоэмболии у детей с сепсисом.

Хотя сердечно-сосудистые заболевания представляют собой основной фактор риска ТГВ у

младенцев [504], у детей старшего возраста могут быть и другие факторы риска. Например,
риск ТГВ увеличивается в подростковом возрасте, при ожирении, раке и у лиц с
множественными заболеваниями, особенно с заболеваниями почек и сердца [505, 506]. В
настоящее время неизвестно, могут ли определенные группы детей с высоким риском
сепсиса получить пользу от профилактики ТГВ.

Литература
1. Fleischmann-Struzek C, Goldfarb DM, Schlattmann P et al (2018) The global burden of
paediatric and neonatal sepsis: a systematic review. Lancet Respir Med 6:223–230

2. Balamuth F, Weiss SL, Neuman MI et al (2014) Pediatric severe sepsis in

U.S. children’s hospitals. Pediatr Crit Care Med 15:798–805

3. Odetola FO, Gebremariam A, Freed GL (2007) Patient and hospital cor- relates of clinical
outcomes and resource utilization in severe pediatric sepsis. Pediatrics 119:487–494
4. Ruth A, McCracken CE, Fortenberry JD et al (2014) Pediatric severe sep- sis: current trends
and outcomes from the Pediatric Health Information Systems database. Pediatr Crit Care Med
15:828–838

5. Weiss SL, Fitzgerald JC, Pappachan J, Sepsis Prevalence, Outcomes, and Therapies
(SPROUT) Study Investigators and Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators
(PALISI) Network et al (2015) Global epidemiol- ogy of pediatric severe sepsis: The sepsis
prevalence, outcomes, and therapies study. Am J Respir Crit Care Med 191:1147–1157

6. Schlapbach LJ, Straney L, Alexander J, ANZICS Paediatric Study Group et al (2015)

mortality related to invasive infections, sepsis, and septic shock in critically ill children in
Australia and New Zealand, 2002–13: a multicentre retrospective cohort study. Lancet Infect Dis
15:46–54

7. Ames SG, Davis BS, Angus DC et al (2018) Hospital variation in risk- adjusted pediatric
sepsis mortality. Pediatr Crit Care Med 19:390–396

8. Evans IVR, Phillips GS, Alpern ER et al (2018) Association between the New York sepsis
care mandate and in-hospital mortality for pediatric sepsis. JAMA 320:358–367

9. Prout AJ, Talisa VB, Carcillo JA et al (2018) Children with chronic disease bear the highest
burden of pediatric sepsis. J Pediatr 199(194–199):e1

10. Morin L, Ray S, Wilson C, ESPNIC Refractory Septic Shock Definition Taskforce the
Infection Systemic Inflammation Sepsis section of ESPNIC et al (2016) Refractory septic shock
in children: a European Society of Paediatric and Neonatal Intensive Care definition. Intensive
Care Med 42:1948–1957

11. Schlapbach LJ, MacLaren G, Festa M, Australian & New Zealand Inten- sive Care Society
(ANZICS) Centre for Outcomes & Resource Evaluation (CORE) and Australian & New Zealand
Intensive Care Society (ANZICS) Paediatric Study Group et al (2017) Prediction of pediatric
sepsis mortality within 1 h of intensive care admission. Intensive Care Med 43:1085–1096

12. Weiss SL, Balamuth F, Hensley J et al (2017) The epidemiology of hospital death following
pediatric severe sepsis: when, why, and how children with sepsis die. Pediatr Crit Care Med
18:823–830

13. Cvetkovic M, Lutman D, Ramnarayan P et al (2015) Timing of death in children referred for
intensive care with severe sepsis: implications for interventional studies. Pediatr Crit Care Med
16:410–417

14. World Health Organization: Guideline (2016) Updates on paediatric emergency triage,
assessment and treatment: care of critically-Ill children. Geneva, Switzerland, World Health
Organization. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK350523/. Accessed 18 Aug 2019

15. Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK et al (2017) The American college of critical care medicine
clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock:
executive summary. Pediatr Crit Care Med 18:884–890

16. NICE. National Institute for Health and Care Excellence (2016) Sepsis: recognition,
diagnosis and early Management (NICE Guideline 51). https://www.nice.org.uk/guidance/ng51.
Accessed 18 Aug 2019
17. Goldstein B, Giroir B, Randolph A, International Consensus Conference on Pediatric Sepsis
(2005) International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ
dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 6:2–8

18. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW et al (2016) The third inter- national consensus
definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA 315:801–810

19. Matics TJ, Sanchez-Pinto LN (2017) Adaptation and validation of a pedi- atric sequential
organ failure assessment score and evaluation of the sepsis-3 definitions in critically ill children.
JAMA Pediatr 171:e172352

20. Schlapbach LJ, Straney L, Bellomo R et al (2018) Prognostic accuracy of age-adapted

SOFA, SIRS, PELOD-2, and qSOFA for in-hospital mortality among children with suspected
infection admitted to the intensive care unit. Intensive Care Med 44:179–188

21. Schlapbach LJ, Kissoon N (2018) Defining pediatric sepsis. JAMA Pediatr 172:312–314

22. Leteurtre S, Duhamel A, Salleron J, Groupe Francophone de Réanima- tion et d’Urgences

Pédiatriques (GFRUP) et al (2013) PELOD-2: an update of the PEdiatric logistic organ
dysfunction score. Crit Care Med 41:1761–1773

23. Proulx F, Gauthier M, Nadeau D et al (1994) Timing and predictors of death in pediatric
patients with multiple organ system failure. Crit Care Med 22:1025–1031

24. Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference Group (2015) Pedi- atric acute
respiratory distress syndrome: consensus recommendations from the pediatric acute lung injury
consensus conference. Pediatr Crit Care Med 16:428–439

25. Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, Cochrane Bias Methods Group; Cochrane Statistical
Methods Group et al (2011) The cochrane col- laboration’s tool for assessing risk of bias in
randomised trials. BMJ 343:d5928

26. Wells G, Shea B, O’Connell D et al (2009) The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing
the quality of nonrandomised studies in meta-anal- yses.
http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm. Accessed 18 Aug 2019

27. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, GRADE Working Group: GRADE et al (2008) An
emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ
336:924–926

28. Neumann I, Brignardello-Petersen R, Wiercioch W et al (2016) The GRADE evidence-to-

decision framework: a report of its testing and application in 15 international guideline panels.
Implement Sci 11:93

29. Alexander PE, Gionfriddo MR, Li SA et al (2016) A number of factors explain why WHO
guideline developers make strong recommenda- tions inconsistent with GRADE guidance. J Clin
Epidemiol 70:111–122

30. Guyatt GH, Schünemann HJ, Djulbegovic B et al (2015) Guideline panels should not
GRADE good practice statements. J Clin Epidemiol 68:597–600
31. Paul R, Melendez E, Stack A et al (2014) Improving adherence to PALS septic shock
guidelines. Pediatrics 133:e1358–e1366

32. Paul R, Neuman MI, Monuteaux MC et al (2012) Adherence to PALS sepsis guidelines and
hospital length of stay. Pediatrics 130:e273–e280

33. Lane RD, Funai T, Reeder R et al (2016) High reliability pediatric septic shock quality
improvement initiative and decreasing mortality. Pediat- rics 138:e20154153

34. Balamuth F, Weiss SL, Fitzgerald JC et al (2016) Protocolized treatment is associated with
decreased organ dysfunction in pediatric severe sepsis. Pediatr Crit Care Med 17:817–822

35. Akcan Arikan A, Williams EA, Graf JM et al (2015) Resuscitation bundle in pediatric shock
decreases acute kidney injury and improves outcomes. J Pediatr 167(1301–1305):e1

36. Cruz AT, Perry AM, Williams EA et al (2011) Implementation of goal- directed therapy for
children with suspected sepsis in the emergency department. Pediatrics 127:e758–e766

37. Scott HF, Deakyne SJ, Woods JM et al (2015) The prevalence and diag- nostic utility of
systemic inflammatory response syndrome vital signs in a pediatric emergency department. Acad
Emerg Med 22:381–389

38. Parshuram CS, Dryden-Palmer K, Farrell C, Canadian Critical Care Trials Group and the
EPOCH Investigators et al (2018) Effect of a pediatric early warning system on all-cause
mortality in hospitalized pediatric patients: The EPOCH randomized clinical trial. JAMA
319:1002–1012

39. Moore LJ, Jones SL, Kreiner LA et al (2009) Validation of a screening tool for the early
identification of sepsis. J Trauma 66:1539–1546

40. Sepanski RJ, Godambe SA, Mangum CD et al (2014) Designing a pediat- ric severe sepsis
screening tool. Front Pediatr 2:56

41. Balamuth F, Alpern ER, Abbadessa MK et al (2017) Improving rec- ognition of pediatric
severe sepsis in the emergency department: contributions of a vital sign-based electronic alert
and bedside clinician identification. Ann Emerg Med 70(759–768):e2

42. Bradshaw C, Goodman I, Rosenberg R et al (2016) Implementation of an inpatient pediatric

sepsis identification pathway. Pediatrics 137:e20144082

43. Balamuth F, Alpern ER, Grundmeier RW et al (2015) Comparison of two sepsis recognition
methods in a pediatric emergency department. Acad Emerg Med 22:1298–1306

44. Schlapbach LJ, Weiss SL, Wolf J (2019) Reducing collateral damage from mandates for time
to antibiotics in pediatric sepsis-primum non nocere. JAMA Pediatr 173:409–410

45. Leigh S, Grant A, Murray N et al (2019) The cost of diagnostic uncer- tainty: a prospective
economic analysis of febrile children attending an NHS emergency department. BMC Med 17:48

46. Duncan H, Hutchison J, Parshuram CS (2006) The pediatric early warn- ing system score: a
severity of illness score to predict urgent medical need in hospitalized children. J Crit Care
21:271–278
47. Chapman SM, Wray J, Oulton K et al (2017) ‘The Score Matters’: wide variations in
predictive performance of 18 paediatric track and trigger systems. Arch Dis Child 102:487–495

48. Lambert V, Matthews A, MacDonell R et al (2017) Paediatric early warn- ing systems for
detecting and responding to clinical deterioration in children: a systematic review. BMJ Open
7:e014497

49. Hernandez G, Bellomo R, Bakker J (2019) The ten pitfalls of lactate clear- ance in sepsis.
Intensive Care Med 45:82–85

50. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W et al (2017) Surviving sepsis campaign: international
guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 43:304–377

51. Levy MM, Evans LE, Rhodes A (2018) The surviving sepsis campaign bundle: 2018 update.
Intensive Care Med 44:925–928

52. Bai Z, Zhu X, Li M et al (2014) Effectiveness of predicting in-hospital mortality in critically

ill children by assessing blood lactate levels at admission. BMC Pediatr 14:83

53. Chen M, Lu X, Hu L et al (2017) Development and validation of a mor- tality risk model for
pediatric sepsis. Medicine (Baltimore) 96:e6923

54. Scott HF, Brou L, Deakyne SJ et al (2017) Association between early lactate levels and 30-
day mortality in clinically suspected sepsis in children. JAMA Pediatr 171:249–255

55. Schlapbach LJ, MacLaren G, Straney L (2017) Venous vs arterial lactate and 30-day
mortality in pediatric sepsis. JAMA Pediatr 171:813

56. Scott HF, Brou L, Deakyne SJ et al (2016) Lactate clearance and normali- zation and
prolonged organ dysfunction in pediatric sepsis. J Pediatr 170(149–155):e1

57. Kortz TB, Axelrod DM, Chisti MJ et al (2017) Clinical outcomes and mor- tality before and
after implementation of a pediatric sepsis protocol in a limited resource setting: a retrospective
cohort study in Bangladesh. PLoS One 12:e0181160

58. Long E, Babl FE, Angley E et al (2016) A prospective quality improve- ment study in the
emergency department targeting paediatric sepsis. Arch Dis Child 101:945–950

59. Workman JK, Ames SG, Reeder RW et al (2016) Treatment of pediatric septic shock with
the surviving sepsis campaign guidelines and PICU patient outcomes. Pediatr Crit Care Med
17:e451–e458

60. Larsen GY, Mecham N, Greenberg R (2011) An emergency department septic shock
protocol and care guideline for children initiated at triage. Pediatrics 127:e1585–e1592

61. Tuuri RE, Gehrig MG, Busch CE et al (2016) “Beat the Shock Clock”: an interprofessional
team improves pediatric septic shock care. Clin Pediatr (Phila) 55:626–638

62. McMullan BJ, Bowen A, Blyth CC et al (2016) Epidemiology and mortal- ity of
Staphylococcus aureus bacteremia in Australian and New Zealand children. JAMA Pediatr
170:979–986
63. Weiss SL, Fitzgerald JC, Balamuth F et al (2014) Delayed antimicrobial therapy increases
mortality and organ dysfunction duration in pediatric sepsis. Crit Care Med 42:2409–2417

64. Martinón-Torres F, Salas A, Rivero-Calle I, EUCLIDS Consortium et al (2018) Life-

threatening infections in children in Europe (the EUCLIDS project): a prospective cohort study.
Lancet Child Adolesc Health 2:404–414

65. Agyeman PKA, Schlapbach LJ, Giannoni E, Swiss Pediatric Sepsis Study et al (2017)
Epidemiology of blood culture-proven bacterial sepsis in children in Switzerland: A population-
based cohort study. Lancet Child Adolesc Health 1:124–133

66. Lucignano B, Ranno S, Liesenfeld O et al (2011) Multiplex PCR allows rapid and accurate
diagnosis of bloodstream infections in newborns and children with suspected sepsis. J Clin
Microbiol 49:2252–2258

67. Rhee C, Filbin MR, Massaro AF, Centers for Disease Control and Preven- tion (CDC)
Prevention Epicenters Program et al (2018) Compliance with the national SEP-1 quality measure
and association with sepsis outcomes: a multicenter retrospective cohort study. Crit Care Med
46:1585–1591

68. Kumar A, Roberts D, Wood KE et al (2006) Duration of hypotension before initiation of

effective antimicrobial therapy is the critical deter- minant of survival in human septic shock.
Crit Care Med 34:1589–1596

69. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G et al (2014) Empiric antibiotic treatment reduces

mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based
performance improvement program. Crit Care Med 42:1749–1755

70. Barie PS, Hydo LJ, Shou J et al (2005) Influence of antibiotic therapy on mortality of critical
surgical illness caused or complicated by infection. Surg Infect (Larchmt) 6:41–54

71. Barochia AV, Cui X, Vitberg D et al (2010) Bundled care for septic shock: an analysis of
clinical trials. Crit Care Med 38:668–678

72. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA et al (2010) Impact of time to antibi- otics on survival
in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated
in the emergency depart- ment. Crit Care Med 38:1045–1053

73. Klompas M, Calandra T, Singer M (2018) Antibiotics for sepsis-finding the equilibrium.
JAMA 320:1433–1434

74. Mi MY, Klompas M, Evans L (2019) Early administration of antibiotics for suspected sepsis.
N Engl J Med 380:593–596

75.Kumar A, Ellis P, Arabi Y, Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock Database

Research Group et al (2009) Initiation of inappropri- ate antimicrobial therapy results in a
fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest 136:1237–1248

76.Kimberlin D, Brady M, Jackson M et al (2018) American Academy of Pediatrics Committee

on Infectious Diseases Red Book 2018. https:// redbook.solutions.aap.org/Book.aspx?bookid
2205. Accessed 18 Aug 2019
77.Sharland M, Butler K, Cant A et al (2016) European Society for Paediatric Infectious
Diseases Manual of Childhood Infections—The Blue Book.
https://global.oup.com/academic/product/manual-of-childhood-infec tions-9780198729228?cc
gb〈 en&. Accessed 18 Aug 201977.

79. Iroh Tam PY, Musicha P, Kawaza K et al (2019) Emerging resistance to empiric
antimicrobial regimens for pediatric bloodstream infections in Malawi (1998-2017). Clin Infect
Dis 69:61–6878. Lehrnbecher T, Robinson P, Fisher B et al (2017) Guideline for the
management of fever and neutropenia in children with cancer and hematopoietic stem-cell
transplantation recipients: 2017 update. J Clin Oncol 35:2082–2094

80. Malosh RE, Martin ET, Heikkinen T et al (2018) Efficacy and safety of oseltamivir in
children: systematic review and individual patient data meta-analysis of randomized controlled
trials. Clin Infect Dis 66:1492–1500

81. Kumar A (2011) Early versus late oseltamivir treatment in severely ill patients with 2009
pandemic influenza A (H1N1): speed is life. J Antimi- crob Chemother 66:959–963

82. Goodman KE, Lessler J, Cosgrove SE, Antibacterial Resistance Leader- ship Group et al
(2016) a clinical decision tree to predict whether a bac- teremic patient is infected with an
extended-spectrum β-lactamase- producing organism. Clin Infect Dis 63:896–903

83. Carapetis JR, Jacoby P, Carville K et al (2014) Effectiveness of clindamy- cin and
intravenous immunoglobulin, and risk of disease in contacts, in invasive group a streptococcal
infections. Clin Infect Dis 59:358–365

84. Guo Y, Gao W, Yang H et al (2016) De-escalation of empiric antibiotics in patients with
severe sepsis or septic shock: a meta-analysis. Heart Lung 45:454–459

85. Hamdy RF, Zaoutis TE, Seo SK (2017) Antifungal stewardship considera- tions for adults
and pediatrics. Virulence 8:658–672

86. Dierig A, Berger C, Agyeman PKA, Swiss Pediatric Sepsis Study et al (2018) Time-to-
positivity of blood cultures in children with sepsis. Front Pediatr 6:222

87. Lin GL, McGinley JP, Drysdale SB et al (2018) Epidemiology and immune pathogenesis of
viral sepsis. Front Immunol 9:214788. Paul M, Dickstein Y, Schlesinger A et al (2013) Beta-
lactam versus beta- lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with
neutropenia. Cochrane Database Syst Rev 6:CD003038

89. Paul M, Lador A, Grozinsky-Glasberg S et al (2014) Beta lactam antibiotic monotherapy

versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combina- tion therapy for sepsis. Cochrane
Database Syst Rev 1:CD003344

90. Sjövall F, Perner A, Hylander Møller M (2017) Empirical mono- versus combination
antibiotic therapy in adult intensive care patients with severe sepsis—a systematic review with
meta-analysis and trial sequen- tial analysis. J Infect 74:331–344

91. Baqui AH, Saha SK, Ahmed AS, Projahnmo Study Group in Bangladesh et al (2015) Safety
and efficacy of alternative antibiotic regimens com- pared with 7 day injectable procaine
benzylpenicillin and gentamicin for outpatient treatment of neonates and young infants with
clinical signs of severe infection when referral is not possible: a randomised, open-label,
equivalence trial. Lancet Glob Health 3:e279–e287

92. Metsvaht T, Ilmoja ML, Parm Ü et al (2010) Comparison of ampicillin plus gentamicin vs.
penicillin plus gentamicin in empiric treatment of neonates at risk of early onset sepsis. Acta
Paediatr 99:665–672

93. Pasha YZ, Ahmadpour-Kacho M, Behmadi R et al (2014) 3-day versus

5-day course of intravenous antibiotics for suspected early onset neo- natal sepsis: a randomized
controlled trial. Iran J Pediatr 24:673–678

94. Ramasamy S, Biswal N, Bethou A et al (2014) Comparison of two empiric antibiotic

regimen in late onset neonatal sepsis—a randomized controlled trial. J Trop Pediatr 60:83–86

95. Taheri PA, Eslamieh H, Salamati P (2011) Is ceftizoxime an appropriate surrogate for
amikacin in neonatal sepsis treatment? A randomized clinical trial. Acta Med Iran 49:499–503

967. Tewari VV, Jain N (2014) Monotherapy with amikacin or piperacillin- tazobactum
empirically in neonates at risk for early-onset sepsis: a randomized controlled trial. J Trop
Pediatr 60:297–302

97. Tshefu A, Lokangaka A, Ngaima S, African Neonatal Sepsis Trial (AFRINEST) group et al
(2015) Simplified antibiotic regimens compared with injectable procaine benzylpenicillin plus
gentamicin for treatment of neonates and young infants with clinical signs of possible serious
bacterial infection when referral is not possible: a randomised, open- label, equivalence trial.
Lancet 385:1767–1776

98. Zaidi AK, Tikmani SS, Warraich HJ et al (2012) Community-based treat- ment of serious
bacterial infections in newborns and young infants: a randomized controlled trial assessing three
antibiotic regimens. Pediatr Infect Dis J 31:667–672

99. Ibrahim SL, Zhang L, Brady TM et al (2015) Low-dose gentamicin for uncomplicated
enterococcus faecalis bacteremia may be nephrotoxic in children. Clin Infect Dis 61:1119–1124

100. Tamma PD, Turnbull AE, Harris AD et al (2013) Less is more: combina- tion antibiotic
therapy for the treatment of gram-negative bacteremia in pediatric patients. JAMA Pediatr
167:903–910

101. Falagas ME, Lourida P, Poulikakos P et al (2014) Antibiotic treatment of infections due to
carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: systematic evaluation of the available evidence.
Antimicrob Agents Chemother 58:654–663

102. Bass SN, Bauer SR, Neuner EA et al (2015) Impact of combination antimicrobial therapy
on mortality risk for critically ill patients with carbapenem-resistant bacteremia. Antimicrob
Agents Chemother 59:3748–3753

103. Chiotos K, Tamma PD, Flett KB et al (2018) Increased 30-day mortality associated with
carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in children. Open Forum Infect Dis 5:ofy222
104. Baltimore RS, Gewitz M, Baddour LM, American Heart Association Rheumatic Fever,
Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the
Young and the Council on Cardiovascular and Stroke Nursing et al (2015) Infective endocarditis

in childhood: 2015 update: A scientific statement from the American Heart Association.
Circulation 132:1487–1515

105. Hanretty AM, Kaur I, Evangelista AT et al (2018) Pharmacokinetics of the meropenem

component of meropenem-vaborbactam in the treat- ment of KPC-producing Klebsiella
pneumoniae bloodstream infection in a pediatric patient. Pharmacotherapy 38:e87–e91

106. Costa Pde O, Atta EH, Silva AR (2015) Infection with multidrug-resistant gram-negative
bacteria in a pediatric oncology intensive care unit: risk factors and outcomes. J Pediatr (Rio J)
91:435–441

107. Shankar K, Radhakrishnan V, Vijayakumar V et al (2018) Prevalence of multi-drug

resistant organisms in stool of paediatric patients with acute leukaemia and correlation with
blood culture positivity: a single institu- tion experience. Pediatr Blood Cancer 65

108. Pereira CA, Petrilli AS, Carlesse FA et al (2009) Cefepime monotherapy is as effective as
ceftriaxone plus amikacin in pediatric patients with

cancer and high-risk febrile neutropenia in a randomized comparison. J Microbiol Immunol

Infect 42:141–147

109. Petrilli AS, Cypriano M, Dantas LS et al (2003) Evaluation of ticarcillin/cla- vulanic acid
versus ceftriaxone plus amikacin for fever and neutropenia in pediatric patients with leukemia
and lymphoma. Braz J Infect Dis 7:111–120

110. Daneman N, Low DE, McGeer A et al (2008) At the threshold: defining clinically
meaningful resistance thresholds for antibiotic choice in community-acquired pneumonia. Clin
Infect Dis 46:1131–1138

111. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Infectious Diseases Society of America;
American Thoracic Society et al (2007) Infectious Diseases Society of America/American
Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in
adults. Clin Infect Dis 44(Suppl 2):S27–S72

112. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Infectious Diseases Society of America et al (2011) Clinical
practice guidelines by the Infectious Diseases Society

of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults

and children. Clin Infect Dis 52:e18–e55

113. Cies JJ, Moore WS 2nd, Enache A et al (2018) β-lactam therapeutic drug management in
the PICU. Crit Care Med 46:272–279

114. Nehus EJ, Mizuno T, Cox S et al (2016) Pharmacokinetics of meropenem in children

receiving continuous renal replacement therapy: validation of clinical trial simulations. J Clin
Pharmacol 56:291–297
115. Guilhaumou R, Benaboud S, Bennis Y et al (2019) Optimization of the treatment with beta-
lactam antibiotics in critically ill patients-

guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (Société Française de
Pharmacologie et Thérapeutique-SFPT) and the French Society of Anaesthesia and Intensive
Care Medicine (Société Française d’Anesthésie et Réanimation-SFAR). Crit Care 23:104

116. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Lipman J, International Society of Anti- Infective
Pharmacology and the Pharmacokinetics and Pharmacody- namics Study Group of the European
Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases et al (2014) Individualised antibiotic
dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis
14:498–509

117. Udy AA, Varghese JM, Altukroni M et al (2012) Subtherapeutic initial β-lactam
concentrations in select critically ill patients: association

between augmented renal clearance and low trough drug concentra- tions. Chest 142:30–39

118. Cotta MO, Roberts JA, Lipman J (2015) Antibiotic dose optimization in critically ill
patients. Med Intensiva 39:563–572

119. De Bleecker JL, Meire VI, Declercq W et al (1999) Immunolocalization of tumor necrosis
factor-alpha and its receptors in inflammatory myopa- thies. Neuromuscul Disord 9:239–246

120. Van Der Heggen T, Dhont E, Peperstraete H et al (2019) Augmented renal clearance: a
common condition in critically ill children. Pediatr Nephrol 34:1099–1106

121. Rizk NA, Kanafani ZA, Tabaja HZ et al (2017) Extended infusion of beta- lactam
antibiotics: optimizing therapy in critically-ill patients in the era of antimicrobial resistance.
Expert Rev Anti Infect Ther 15:645–652

122. Demirjian A, Finkelstein Y, Nava-Ocampo A et al (2013) A randomized controlled trial of

a vancomycin loading dose in children. Pediatr Infect Dis J 32:1217–1223

123. Godbout EJ, Pakyz AL, Markley JD et al (2018) Pediatric antimicrobial stewardship: state
of the art. Curr Infect Dis Rep 20:39

124. Weiss CH, Persell SD, Wunderink RG et al (2012) Empiric antibiotic, mechanical
ventilation, and central venous catheter duration as poten- tial factors mediating the effect of a
checklist prompting intervention on mortality: an exploratory analysis. BMC Health Serv Res
12:198

125. Weiss CH, Moazed F, McEvoy CA et al (2011) Prompting physicians to address a daily
checklist and process of care and clinical outcomes: a single-site study. Am J Respir Crit Care
Med 184:680–686

126. Schuetz P, Briel M, Christ-Crain M et al (2012) Procalcitonin to guide initiation and

duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections: an individual patient data meta-
analysis. Clin Infect Dis 55:651–662
127. Matthaiou DK, Ntani G, Kontogiorgi M et al (2012) An ESICM systematic review and
meta-analysis of procalcitonin-guided antibiotic therapy algorithms in adult critically ill patients.
Intensive Care Med 38:940–949

128. Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM et al (2013) Procalcitonin-guided therapy in intensive

care unit patients with severe sepsis and septic shock—a systematic review and meta-analysis.
Crit Care 17:R291

129. Westwood M, Ramaekers B, Whiting P et al (2015) Procalcitonin testing to guide antibiotic

therapy for the treatment of sepsis in intensive care settings and for suspected bacterial infection
in emergency depart- ment settings: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health
Technol Assess 19:v–xxv, 1–236

10. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM et al (2013) Procalcitonin as a diag- nostic marker for
sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 13:426–435

131. de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A et al (2016) Efficacy and safety of procalcitonin
guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised,
controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis 16:819–827

131. Stocker M, van Herk W, El Helou S, NeoPInS Study Group et al (2017) Procalcitonin-
guided decision making for duration of antibiotic therapy in neonates with suspected early-onset
sepsis: a multicentre, randomised controlled trial (NeoPIns). Lancet 390:871–881

133. Public Health England (2015) Start Smart—Then Focus. United King- dom, Public Health
England. https://www.gov.uk/government/publi cations/antimicrobial-stewardship-start-smart-
then-focus#history. Accessed 18 Aug 2019

134. Bamberger DM (1996) Outcome of medical treatment of bacterial abscesses without

therapeutic drainage: review of cases reported in the literature. Clin Infect Dis 23:592–603

135. Osmon DR, Berbari EF, Berendt AR, Infectious Diseases Society of America et al (2013)
Diagnosis and management of prosthetic joint infection: clinical practice guidelines by the
Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 56:e1–e25

136. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, American Heart Association Com- mittee on
Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease
in the Young, Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and
Anesthesia, and Stroke Council et al (2015) Infective endocarditis in adults: Diagnosis,
antimicrobial therapy, and management of complications: a scientific statement for healthcare
professionals from the American Heart Asso- ciation. Circulation 132:1435–1486

137. Yahav D, Franceschini E, Koppel F, Bacteremia Duration Study Group et al (2019) Seven
versus 14 days of antibiotic therapy for uncom- plicated gram-negative bacteremia: a
noninferiority randomized controlled trial. Clin Infect Dis 69:1091–1098

138. Chotiprasitsakul D, Han JH, Cosgrove SE, Antibacterial Resistance Leadership Group et al
(2018) Comparing the outcomes of adults with Enterobacteriaceae bacteremia receiving short-
course versus

prolonged-course antibiotic therapy in a multicenter, propensity score- matched cohort. Clin

Infect Dis 66:172–177
139. Chong YP, Moon SM, Bang KM et al (2013) Treatment duration for uncomplicated
Staphylococcus aureus bacteremia to prevent relapse: analysis of a prospective observational
cohort study. Antimicrob Agents Chemother 57:1150–1156

140. Chowdhary G, Dutta S, Narang A (2006) Randomized controlled trial of 7-day vs. 14-day
antibiotics for neonatal sepsis. J Trop Pediatr 52:427–432

141. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al (2011) Clinical practice guidelines by the Infectious
Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus
infections in adults and children: executive summary. Clin Infect Dis 52:285–292

142. Berrevoets MAH, Kouijzer IJE, Aarntzen EHJG et al (2017) 18F-FDG PET/ CT optimizes
treatment in Staphylococcus Aureus bacteremia and is associated with reduced mortality. J Nucl
Med 58:1504–1510

143. McMullan BJ, Andresen D, Blyth CC, ANZPID-ASAP group et al (2016) Antibiotic
duration and timing of the switch from intravenous to oral route for bacterial infections in
children: systematic review and guide- lines. Lancet Infect Dis 16:e139–e152

144. Alexander VN, Northrup V, Bizzarro MJ (2011) Antibiotic exposure in the newborn
intensive care unit and the risk of necrotizing enterocolitis. J Pediatr 159:392–397

145. Paganini H, Rodriguez Brieshcke T, Santos P et al (2002) Risk factors for nosocomial
candidaemia: a case–control study in children. J Hosp Infect 50:304–308

146. Zaoutis TE, Prasad PA, Localio AR et al (2010) Risk factors and predictors for candidemia
in pediatric intensive care unit patients: implications for prevention. Clin Infect Dis 51:e38–e45

147. Chatterjee A, Modarai M, Naylor NR et al (2018) Quantifying drivers of antibiotic

resistance in humans: a systematic review. Lancet Infect Dis 18:e368–e378

148. Brown KA, Khanafer N, Daneman N et al (2013) Meta-analysis of antibi- otics and the risk
of community-associated Clostridium difficile infection. Antimicrob Agents Chemother
57:2326–2332

149. Chuang YY, Huang YC, Lee CY et al (2004) Methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus
bacteraemia in neonatal intensive care units: an analysis of 90 episodes. Acta Paediatr 93:786–
790

150. Couto RC, Barbosa JA, Pedrosa TM et al (2007) C-reactive protein- guided approach may
shorten length of antimicrobial treatment of culture-proven late-onset sepsis: an intervention
study. Braz J Infect Dis 11:240–245

151. Dimopoulos G, Matthaiou DK, Karageorgopoulos DE et al (2008) Short- versus long-

course antibacterial therapy for community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Drugs
68:1841–1854

152. Havey TC, Fowler RA, Daneman N (2011) Duration of antibiotic therapy for bacteremia: a
systematic review and meta-analysis. Crit Care 15:R267
153. Hemels MA, van den Hoogen A, Verboon-Maciolek MA et al (2012) Shortening the
antibiotic course for the treatment of neonatal coagu- lase-negative staphylococcal sepsis: fine
with three days? Neonatology 101:101–105

154. Karageorgopoulos DE, Valkimadi PE, Kapaskelis A et al (2009) Short versus long duration
of antibiotic therapy for bacterial meningitis: a meta-analysis of randomised controlled trials in
children. Arch Dis Child 94:607–614

155. Kavaliotis J, Manios SG, Kansouzidou A et al (1989) Treatment of child- hood bacterial
meningitis with ceftriaxone once daily: open, prospec- tive, randomized, comparative study of
short-course versus standard- length therapy. Chemotherapy 35:296–303

156. Lassi ZS, Imdad A, Bhutta ZA (2017) Short-course versus long-course intravenous therapy
with the same antibiotic for severe community- acquired pneumonia in children aged two months
to 59 months. Cochrane Database Syst Rev 10:CD008032

157. Lin TY, Chrane DF, Nelson JD et al (1985) Seven days of ceftriaxone therapy is as
effective as ten days’ treatment for bacterial meningitis. JAMA 253:3559–3563

158. Linder N, Lubin D, Hernandez A et al (2013) Duration of vancomycin treatment for

coagulase-negative Staphylococcus sepsis in very low birth weight infants. Br J Clin Pharmacol
76:58–64

159. Martin E, Hohl P, Guggi T et al (1990) Short course single daily ceftriax- one monotherapy
for acute bacterial meningitis in children: results of a Swiss multicenter study. Part I: Clinical
results. Infection 18:70–77

160. Molyneux E, Nizami SQ, Saha S, CSF 5 Study Group et al (2011) 5 versus 10 days of
treatment with ceftriaxone for bacterial meningitis in children: a double-blind randomised
equivalence study. Lancet 377:1837–1845

161. Onakpoya IJ, Walker AS, Tan PS et al (2018) Overview of systematic reviews assessing the
evidence for shorter versus longer duration antibiotic treatment for bacterial infections in
secondary care. PLoS One 13:e0194858

162. Park SH, Milstone AM, Diener-West M et al (2014) Short versus pro- longed courses of
antibiotic therapy for children with uncomplicated Gram-negative bacteraemia. J Antimicrob
Chemother 69:779–785

163. Rohatgi S, Dewan P, Faridi MMA et al (2017) Seven versus 10 days antibiotic therapy for
culture-proven neonatal sepsis: a randomised controlled trial. J Paediatr Child Health 53:556–
562

164. Roine I, Ledermann W, Foncea LM et al (2000) Randomized trial of four vs. seven days of
ceftriaxone treatment for bacterial meningitis in children with rapid initial recovery. Pediatr
Infect Dis J 19:219–222

165. Singhi P, Kaushal M, Singhi S et al (2002) Seven days vs. 10 days ceftriax- one therapy in
bacterial meningitis. J Trop Pediatr 48:273–279

166. Tsai MH, Huang YC, Chiu CH et al (2007) Nontyphoidal Salmonella bac- teremia in
previously healthy children: analysis of 199 episodes. Pediatr Infect Dis J 26:909–913
167. Yen MH, Huang YC, Chiu CH et al (2002) Duration of antimicrobial therapy for non-
typhoid Salmonella bacteremia in healthy children. J Microbiol Immunol Infect 35:94–98

168. Jernelius H, Zbornik J, Bauer CA (1988) One or three weeks’ treatment of acute
pyelonephritis? A double-blind comparison, using a fixed combination of pivampicillin plus
pivmecillinam. Acta Med Scand 223:469–477

169. Pakistan Multicentre Amoxycillin Short Course Therapy (MASCOT) pneumonia study
group (2002) Clinical efficacy of 3 days versus 5 days of oral amoxicillin for treatment of
childhood pneumonia: a multicentre double-blind trial. Lancet 360:835–841

170. Agarwal G, Awasthi S, Kabra SK, ISCAP Study Group et al (2004) Three day versus five
day treatment with amoxicillin for non-severe pneumo- nia in young children: a multicentre
randomised controlled trial. BMJ 328:791

171. Lagunes L, Encina B, Ramirez-Estrada S (2016) Current understanding in source control

management in septic shock patients: a review. Ann Transl Med 4:330

172. Martínez ML, Ferrer R, Torrents E, Edusepsis Study Group et al (2017) Impact of source
control in patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 45:11–19

173.Fustes-Morales A, Gutierrez-Castrellon P, Duran-Mckinster C et al (2002) Necrotizing

fasciitis: report of 39 pediatric cases. Arch Dermatol 138:893–899

175. Endorf FW, Garrison MM, Klein MB et al (2012) Characteristics, therapies, and outcome of
children with necrotizing soft tissue infections. Pediatr Infect Dis J 31:221–223lu M, Yildiz RV,
Alper B et al (2007) Necrotizing fascii- tis in children: diagnostic and therapeutic aspects. J
Pediatr Surg 42:1892–1897

176. Nazemi KJ, Buescher ES, Kelly RE Jr et al (2003) Central venous catheter removal versus
in situ treatment in neonates with enterobacteriaceae bacteremia. Pediatrics 111:e269–e274

177. Vasudevan C, Oddie SJ, McGuire W (2016) Early removal versus expectant management
of central venous catheters in neonates with bloodstream infection. Cochrane Database Syst Rev
4:CD008436

178. Rodriguez D, Park BJ, Almirante B, Barcelona Candidemia Project Study Group et al
(2007) Impact of early central venous catheter removal

on outcome in patients with candidaemia. Clin Microbiol Infect 13:788–793

179. Smith PB, Benjamin DK Jr, Cotten CM et al (2008) Is an increased dwell time of a
peripherally inserted catheter associated with an increased

risk of bloodstream infection in infants? Infect Control Hosp Epidemiol 29:749–753

175. Santhanam I, Sangareddi S, Venkataraman S et al (2008) A prospective randomized

controlled study of two fluid regimens in the initial man- agement of septic shock in the
emergency department. Pediatr Emerg Care 24:647–655
176. Sankar J, Ismail J, Sankar MJ et al (2017) Fluid bolus over 15–20 versus 5–10 minutes each
in the first hour of resuscitation in children with septic shock: a randomized controlled trial.
Pediatr Crit Care Med 18:e435–e445

177. Inwald DP, Canter R, Woolfall K, PERUKI (Paediatric Emergency Research in the UK and
Ireland) and PICS SG (Paediatric Intensive Care Society Study Group) et al (2019) Restricted
fluid bolus volume in early

septic shock: Results of the fluids in shock pilot trial. Arch Dis Child 104:426–431

178. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, FEAST Trial Group et al (2011) Mortality after fluid
bolus in African children with severe infection. N Engl J Med 364:2483–2495

179. Carcillo JA, Davis AL, Zaritsky A (1991) Role of early fluid resuscitation in pediatric
septic shock. JAMA 266:1242–1245

180. Han YY, Carcillo JA, Dragotta MA et al (2003) Early reversal of pediatric- neonatal septic
shock by community physicians is associated with improved outcome. Pediatrics 112:793–799

181. Carcillo JA, Kuch BA, Han YY et al (2009) Mortality and functional morbidity after use of
PALS/APLS by community physicians. Pediatrics 124:500–508

182. van Paridon BM, Sheppard C, Garcia GG et al (2015) Timing of antibiot- ics, volume, and
vasoactive infusions in children with sepsis admitted to intensive care. Crit Care 19:293

183. Houston KA, George EC, Maitland K (2018) Implications for paediatric shock management
in resource-limited settings: a perspective from the FEAST trial. Crit Care 22:119

184. Voigt J, Waltzman M, Lottenberg L (2012) Intraosseous vascular access for in-hospital
emergency use: a systematic clinical review of the litera- ture and analysis. Pediatr Emerg Care
28:185–199

185. de Oliveira CF, de Oliveira DS, Gottschald AF et al (2008) ACCM/PALS haemodynamic

support guidelines for paediatric septic shock: an outcomes comparison with and without
monitoring central venous oxygen saturation. Intensive Care Med 34:1065–1075

186. Arya B, Kerstein D, Leu CS et al (2016) Echocardiographic assessment of right atrial

pressure in a pediatric and young adult population. Pediatr Cardiol 37:558–567

187. Semler MW, Self WH, Wanderer JP, SMART Investigators and the Prag- matic Critical
Care Research Group et al (2018) Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults. N
Engl J Med 378:829–839

188. Weiss SL, Keele L, Balamuth F et al (2017) Crystalloid fluid choice and clinical outcomes
in pediatric sepsis: a matched retrospective cohort study. J Pediatr 182(304–310):e10

189. Emrath ET, Fortenberry JD, Travers C et al (2017) Resuscitation with balanced fluids is
associated with improved survival in pediatric severe sepsis. Crit Care Med 45:1177–1183

190. Self WH, Semler MW, Wanderer JP, SALT-ED Investigators et al (2018) bal- anced
crystalloids versus saline in noncritically ill adults. N Engl J Med 378:819–828
191. Perner A, Haase N, Guttormsen AB et al, 6S Trial Group, Scandinavian Critical Care Trials
Group (2012) Hydroxyethyl starch 130/042 versus ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J
Med 367:124–134

192. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, CHEST Investigators; Australian and New Zealand
Intensive Care Society Clinical Trials Group et al (2012) Hydroxyethyl starch or saline for fluid
resuscitation in intensive care. N Engl J Med 367:1901–1911

193. Zarychanski R, Abou-Setta AM, Turgeon AF et al (2013) Association of hydroxyethyl

starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring
volume resuscitation: a system- atic review and meta-analysis. JAMA 309:678–688

194. McIntyre L (2012) Hydroxyethyl starch for fluid resuscitation. https://criti

calcarecanada.com/presentations/2012/hydroxyethyl_starch_for_fluid

_resuscitation.pdf. Accessed 18 Aug 2019

195. European Medicines Agency (2018) Hydroxyethyl-starch solutions for infusion to be

suspended—CMDh endorses PRAC recommenda-tion.

ions-infusion-be-suspended-cmdh-endorses-prac-recommendation. Accessed 18 Aug 2019

196. Upadhyay M, Singhi S, Murlidharan J et al (2005) Randomized evalua- tion of fluid

resuscitation with crystalloid (saline) and colloid (polymer from degraded gelatin in saline) in
pediatric septic shock. Indian Pediatr 42:223–231

197. Lamontagne F, Day AG, Meade MO et al (2018) Pooled analysis of higher versus lower
blood pressure targets for vasopressor therapy septic and vasodilatory shock. Intensive Care Med
44:12–21

198. Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK et al (2017) American College of Critical Care Medicine
clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock. Crit
Care Med 45:1061–1093

199. Tibby SM, Hatherill M, Marsh MJ et al (1997) Clinicians’ abilities to estimate cardiac
index in ventilated children and infants. Arch Dis Child 77:516–518

200. Brierley J, Peters MJ (2008) Distinct hemodynamic patterns of septic shock at presentation
to pediatric intensive care. Pediatrics 122:752–759

201. Egan JR, Festa M, Cole AD et al (2005) Clinical assessment of cardiac performance in
infants and children following cardiac surgery. Intensive Care Med 31:568–573

202. Ranjit S, Kissoon N (2013) Bedside echocardiography is useful in assess- ing children with
fluid and inotrope resistant septic shock. Indian J Crit Care Med 17:224–230

182. Ranjit S, Aram G, Kissoon N et al (2014) Multimodal monitoring for hemodynamic

categorization and management of pediatric septic shock: a pilot observational study. Pediatr Crit
Care Med 15:e17–e26
203. Razavi A, Newth CJL, Khemani RG et al (2017) Cardiac output and systemic vascular
resistance: clinical assessment compared with a noninvasive objective measurement in children
with shock. J Crit Care 39:6–10

204. El-Nawawy AA, Abdelmohsen AM, Hassouna HM (2018) Role of echo- cardiography in
reducing shock reversal time in pediatric septic shock: a randomized controlled trial. J Pediatr
(Rio J) 94:31–39

205. Gan H, Cannesson M, Chandler JR et al (2013) Predicting fluid respon- siveness in

children: a systematic review. Anesth Analg 117:1380–1392

206. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Early Goal-Directed Therapy Collabora- tive Group et al
(2001) Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J
Med 345:1368–1377

207. Peake SL, Delaney A, Bailey M, ARISE Investigators, ANZICS Clinical Trials Group et al
(2014) Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 371:1496–
1506

208. Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, ProCESS Investigators et al (2014) A randomized trial
of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 370:1683–1693

209. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, ProMISe Trial Investigators et al (2015) Trial of
early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med 372:1301–1311

210. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, LACTATE study group

et al (2010) Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label,
randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 182:752–761

211. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, Emergency Medicine Shock Research Network
(EMShockNet) Investigators et al (2010) Lactate clearance vs central venous oxygen saturation
as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial. JAMA 303:739–746

212. Tian HH, Han SS, Lv CJ, et al (2012) The effect of early goal lactate clearance rate on the
outcome of septic shock patients with severe pneumonia. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi
Xue 24:42–45

213. Yu B, Tian HY, Hu ZJ, et al (2013) Comparison of the effect of fluid resus- citation as
guided either by lactate clearance rate or by central venous oxygen saturation in patients with
sepsis. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 25:578–583

144. Lyu X, Xu Q, Cai G et al (2015) Efficacies of fluid resuscitation as guided by lactate

clearance rate and central venous oxygen saturation in patients with septic shock. Zhonghua Yi
Xue Za Zhi 95:496–500

215. Zhou X, Liu D, Su L et al (2017) Use of stepwise lactate kinetics-oriented hemodynamic

therapy could improve the clinical outcomes of patients with sepsis-associated hyperlactatemia.
Crit Care 21:33
216. Ventura AM, Shieh HH, Bousso A et al (2015) Double-blind prospective randomized
controlled trial of dopamine versus epinephrine as first-line vasoactive drugs in pediatric septic
shock. Crit Care Med 43:2292–2302

217. Ramaswamy KN, Singhi S, Jayashree M et al (2016) Double-blind randomized clinical trial
comparing dopamine and epinephrine in pediatric fluid-refractory hypotensive septic shock.
Pediatr Crit Care Med 17:e502–e512

218. Piva J, Alquati T, Garcia PC et al (1992) Norepinephrine infusion increases urine output in
children under sedative and analgesic infu- sion. Rev Assoc Med Bras 2014(60):208–215

219. Avni T, Lador A, Lev S et al (2015) Vasopressors for the treatment of sep- tic shock:
systematic review and meta-analysis. PLoS One 10:e0129305

220. Arikan AA, Zappitelli M, Goldstein SL et al (2012) Fluid overload is asso- ciated with
impaired oxygenation and morbidity in critically ill children. Pediatr Crit Care Med 13:253–258

221. Lampin ME, Rousseaux J, Botte A et al (2012) Noradrenaline use for sep- tic shock in
children: doses, routes of administration and complications. Acta Paediatr 101:e426–e430

222. Patregnani JT, Sochet AA, Klugman D (2017) Short-term peripheral vasoactive infusions in
pediatrics: where is the harm? Pediatr Crit Care Med 18:e378–e381

223. Choong K, Bohn D, Fraser DD, Canadian Critical Care Trials Group et al (2009)
Vasopressin in pediatric vasodilatory shock: a multicenter rand- omized controlled trial. Am J
Respir Crit Care Med 180:632–639

224. Baldasso E, Ramos Garcia PC, Piva JP et al (2007) Hemodynamic and metabolic effects of
vasopressin infusion in children with shock. J Pediatr (Rio J) 83:S137–S145

225. Yildizdas D, Yapicioglu H, Celik U et al (2008) Terlipressin as a rescue therapy for

catecholamine-resistant septic shock in children. Intensive Care Med 34:511–517

226. McIntyre WF, Um KJ, Alhazzani W et al (2018) Association of vasopressin plus

catecholamine vasopressors vs catecholamines alone with atrial fibrillation in patients with
distributive shock: a systematic review and meta-analysis. JAMA 319:1889–1900

227. Papoff P, Caresta E, Versacci P et al (2012) Beneficial effects of levosi- mendan in infants
with sepsis-associated cardiac dysfunction: report of 2 cases. Pediatr Emerg Care 28:1062–1065

228. Rich N, West N, McMaster P et al (2003) Milrinone in meningococcal sepsis. Pediatr Crit
Care Med 4:394–395

229. Pham T, Brochard LJ, Slutsky AS (2017) Mechanical ventilation: state of the art. Mayo
Clin Proc 92:1382–1400

230. Aubier M, Viires N, Syllie G et al (1982) Respiratory muscle contribution to lactic acidosis
in low cardiac output. Am Rev Respir Dis 126:648–652

231. Cheifetz IM (2003) Invasive and noninvasive pediatric mechanical ventilation. Respir Care
48:442–453
232. Ghuman AK, Newth CJ, Khemani RG (2012) The association between the end tidal
alveolar dead space fraction and mortality in pediatric acute hypoxemic respiratory failure.
Pediatr Crit Care Med 13:11–15

233. Khemani RG, Smith L, Lopez-Fernandez YM, Pediatric Acute Respiratory Distress
syndrome Incidence and Epidemiology (PARDIE) Investigators; Pediatric Acute Lung Injury
and Sepsis Investigators (PALISI) Network et al (2019) Paediatric acute respiratory distress
syndrome incidence and epidemiology (PARDIE): an international, observational study. Lancet
Respir Med 7:115–128

234. Volpicelli G, Elbarbary M, Blaivas M, International Liaison Committee on Lung

Ultrasound (ILC-LUS) for International Consensus Conference on Lung Ultrasound (ICC-LUS)
et al (2012) International evidence-based recommendations for point-of-care lung ultrasound.
Intensive Care Med 38:577–591

235. Riviello ED, Kiviri W, Twagirumugabe T et al (2016) Hospital incidence and outcomes of
the acute respiratory distress syndrome using the Kigali modification of the berlin definition. Am
J Respir Crit Care Med 193:52–59

236. De Luca D, van Kaam AH, Tingay DG et al (2017) The montreux defini- tion of neonatal
ARDS: biological and clinical background behind the description of a new entity. Lancet Respir
Med 5:657–666

237. See KC, Ong V, Tan YL et al (2018) Chest radiography versus lung ultrasound for
identification of acute respiratory distress syndrome: a retrospective observational study. Crit
Care 22:203

238. Watt I, Ledingham IM (1984) Mortality amongst multiple trauma patients admitted to an
intensive therapy unit. Anaesthesia 39:973–981

239. den Brinker M, Joosten KF, Liem O et al (2005) Adrenal insufficiency in meningococcal
sepsis: bioavailable cortisol levels and impact of

interleukin-6 levels and intubation with etomidate on adrenal function and mortality. J Clin
Endocrinol Metab 90:5110–5117

240. Absalom A, Pledger D, Kong A (1999) Adrenocortical function in critically ill patients 24 h
after a single dose of etomidate. Anaesthesia 54:861–867

241. Schenarts CL, Burton JH, Riker RR (2001) Adrenocortical dysfunction fol- lowing
etomidate induction in emergency department patients. Acad Emerg Med 8:1–7

242. Hildreth AN, Mejia VA, Maxwell RA et al (2008) Adrenal suppression following a single
dose of etomidate for rapid sequence induction: a prospective randomized study. J Trauma
65:573–579

243. Jabre P, Combes X, Lapostolle F, KETASED Collaborative Study Group et al (2009)

Etomidate versus ketamine for rapid sequence intubation in acutely ill patients: a multicentre
randomised controlled trial. Lancet 374:293–300
244. Muñoz-Bonet JI, Flor-Macián EM, Brines J et al (2010) Predictive factors for the outcome
of noninvasive ventilation in pediatric acute respira- tory failure. Pediatr Crit Care Med 11:675–
680

245. James CS, Hallewell CP, James DP et al (2011) Predicting the success of non-invasive
ventilation in preventing intubation and re-intubation in the paediatric intensive care unit.
Intensive Care Med 37:1994–2001

246. Wolfler A, Calderini E, Iannella E, Network of Pediatric Intensive Care Unit Study Group
et al (2015) Evolution of noninvasive mechanical ventilation use: A cohort study among Italian
PICUs. Pediatr Crit Care Med 16:418–427

247. Abadesso C, Nunes P, Silvestre C et al (2012) Non-invasive ventilation in acute respiratory

failure in children. Pediatr Rep 4:e16

248. Dohna-Schwake C, Stehling F, Tschiedel E et al (2011) Non-invasive ventilation on a

pediatric intensive care unit: feasibility, efficacy, and predictors of success. Pediatr Pulmonol
46:1114–1120

249. Piastra M, De Luca D, Marzano L et al (2011) The number of failing organs predicts non-
invasive ventilation failure in children with ALI/ ARDS. Intensive Care Med 37:1510–1516

250. Yaman A, Kendirli T, Ödek Ç et al (2016) Efficacy of noninvasive mechanical ventilation

in prevention of intubation and reintubation in the pediatric intensive care unit. J Crit Care
32:175–181

251. Pancera CF, Hayashi M, Fregnani JH et al (2008) Noninvasive ventila- tion in

immunocompromised pediatric patients: eight years of expe- rience in a pediatric oncology
intensive care unit. J Pediatr Hematol Oncol 30:533–538

252. Peters MJ, Agbeko R, Davis P, SCARF Study Investigators and the Pediatric Intensive Care
Society Study Group (PICS-SG) et al (2018) Randomized study of early continuous positive
airways pressure in acute respiratory failure in children with impaired immunity (SCARF)
ISRCTN82853500. Pediatr Crit Care Med 19:939–948

253. Piastra M, De Luca D, Pietrini D et al (2009) Noninvasive pressure- support ventilation in

immunocompromised children with ARDS: a feasibility study. Intensive Care Med 35:1420–
1427

254. Essouri S, Carroll C, Pediatric Acute Lung Injury Consensus Confer- ence Group (2015)
Noninvasive support and ventilation for pediatric acute respiratory distress syndrome:
proceedings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med
16:S102–S110

255. Kneyber MCJ, de Luca D, Calderini E, Section Respiratory Failure of the European Society
for Paediatric and Neonatal Intensive Care et al (2017) Recommendations for mechanical
ventilation of critically

ill children from the Paediatric Mechanical Ventilation Consensus Conference (PEMVECC).
Intensive Care Med 43:1764–1780
256. Brower RG, Matthay MA, Morris A, Acute Respiratory Distress Syn- drome Network et al
(2000) Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute
lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 342:1301–1308

257. Curley MA, Hibberd PL, Fineman LD et al (2005) Effect of prone positioning on clinical
outcomes in children with acute lung injury: a randomized controlled trial. JAMA 294:229–237

258. Newth CJL, Sward KA, Khemani RG, Eunice Kennedy Shriver National Institute for Child
Health and Human Development Collabora-tive Pediatric Critical Care Research Network
(CPCCRN) et al (2017) Variability in usual care mechanical ventilation for pediatric acute

respiratory distress syndrome: time for a decision support protocol? Pediatr Crit Care Med
18:e521–e529

259. Erickson S, Schibler A, Numa A, Paediatric Study Group; Australian and New Zealand
Intensive Care Society et al (2007) Acute lung injury in pediatric intensive care in Australia and
New Zealand: a prospective, multicenter, observational study. Pediatr Crit Care Med 8:317–323

260. Flori HR, Glidden DV, Rutherford GW et al (2005) Pediatric acute lung injury: prospective
evaluation of risk factors associated with mortality. Am J Respir Crit Care Med 171:995–1001

261. Parvathaneni K, Belani S, Leung D et al (2017) Evaluating the per- formance of the
pediatric acute lung injury consensus conference definition of acute respiratory distress
syndrome. Pediatr Crit Care Med 18:17–25

262. Miller MP, Sagy M (2008) Pressure characteristics of mechanical ventila- tion and
incidence of pneumothorax before and after the implemen- tation of protective lung strategies in
the management of pediatric patients with severe ARDS. Chest 134:969–973

263. Santschi M, Jouvet P, Leclerc F, PALIVE Investigators; Pediatric Acute Lung Injury and
Sepsis Investigators Network (PALISI); European Society of Pediatric and Neonatal Intensive
Care (ESPNIC) et al (2010) Acute lung injury in children: Therapeutic practice and feasibility of
interna- tional clinical trials. Pediatr Crit Care Med 11:681–689

264. Khemani RG, Markovitz BP, Curley MAQ (2009) Characteristics of children intubated and
mechanically ventilated in 16 PICUs. Chest 136:765–771

265. López-Fernández Y, Azagra AM, de la Oliva P, Pediatric Acute Lung Injury Epidemiology
and Natural History (PED-ALIEN) Network et al (2012) Pediatric Acute Lung Injury
Epidemiology and Natural History study: Incidence and outcome of the acute respiratory distress
syndrome in children. Crit Care Med 40:3238–3245

266. Ingaramo OA, Ngo T, Khemani RG et al (2014) Impact of positive end- expiratory pressure
on cardiac index measured by ultrasound cardiac output monitor. Pediatr Crit Care Med 15:15–
20

267. Guo F, Hao L, Zhen Q et al (2016) Multicenter study on the prognosis associated with
respiratory support for children with acute hypoxic respiratory failure. Exp Ther Med 12:3227–
3232

268. Yehya N, Thomas NJ (2017) Disassociating lung mechanics and oxy- genation in pediatric
acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 45:1232–1239
269. Yehya N, Thomas NJ, Khemani RG (2018) Risk stratification using oxygenation in the first
24 hours of pediatric acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 46:619–624

270. Khemani RG, Parvathaneni K, Yehya N et al (2018) Positive end-expira- tory pressure
lower than the ARDS network protocol is associated with higher pediatric acute respiratory
distress syndrome mortality. Am J Respir Crit Care Med 198:77–89

271. Halbertsma FJ, Vaneker M, Pickkers P et al (2010) A single recruitment maneuver in

ventilated critically ill children can translocate pulmonary cytokines into the circulation. J Crit
Care 25:10–15

272. Wolf GK, Gómez-Laberge C, Kheir JN et al (2012) Reversal of dependent lung collapse
predicts response to lung recruitment in children with early acute lung injury. Pediatr Crit Care
Med 13:509–515

273. Goligher EC, Hodgson CL, Adhikari NKJ et al (2017) Lung recruitment maneuvers for
adult patients with acute respiratory distress syn- drome. A systematic review and meta-analysis.
Ann Am Thorac Soc 14:S304–S311

274. Boriosi JP, Sapru A, Hanson JH et al (2011) Efficacy and safety of lung recruitment in
pediatric patients with acute lung injury. Pediatr Crit Care Med 12:431–436

275. Duff JP, Rosychuk RJ, Joffe AR (2007) The safety and efficacy of sustained inflations as a
lung recruitment maneuver in pediatric intensive care unit patients. Intensive Care Med 33:1778–
1786

276. Cavalcanti AB, Suzumura EA, Laranjeira LN, Writing Group for the Alveo- lar
Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial (ART) Investigators et al (2017)
Effect of lung recruitment and titrated positive end-expiratory pressure (PEEP) vs low PEEP on
mortality in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized clinical trial. JAMA
318:1335–1345

277. Kang H, Yang H, Tong Z (2019) Recruitment manoeuvres for adults with acute respiratory
distress syndrome receiving mechanical ventilation: a systematic review and meta-analysis. J
Crit Care 50:1–10

278. Santini A, Protti A, Langer T et al (2015) Prone position ameliorates lung elastance and
increases functional residual capacity independently from lung recruitment. Intensive Care Med
Exp 3:55

279. Sud S, Friedrich JO, Adhikari NK et al (2014) Effect of prone positioning during
mechanical ventilation on mortality among patients with acute respiratory distress syndrome: a
systematic review and meta-analysis. CMAJ 186:E381–E390

280. Sud S, Friedrich JO, Taccone P et al (2010) Prone ventilation reduces mortality in patients
with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis.
Intensive Care Med 36:585–599

281. Kornecki A, Frndova H, Coates AL et al (2001) 4A randomized trial of prolonged prone

positioning in children with acute respiratory failure. Chest 119:211–218
282. Macrae DJ, Field D, Mercier JC et al (2004) Inhaled nitric oxide therapy in neonates and
children: reaching a European consensus. Intensive Care Med 30:372–380

283. Day RW, Lynch JM, White KS et al (1996) Acute response to inhaled nitric oxide in
newborns with respiratory failure and pulmonary hyper- tension. Pediatrics 98:698–705

284. Dobyns EL, Cornfield DN, Anas NG et al (1999) Multicenter randomized controlled trial of
the effects of inhaled nitric oxide therapy on gas exchange in children with acute hypoxemic
respiratory failure. J Pediatr 134:406–412

285. Bronicki RA, Fortenberry J, Schreiber M et al (2015) Multicenter randomized controlled

trial of inhaled nitric oxide for pediatric acute respiratory distress syndrome. J Pediatr 166(365–
369):e1

286. Karam O, Gebistorf F, Wetterslev J et al (2017) The effect of inhaled nitric oxide in acute
respiratory distress syndrome in children and adults: a cochrane systematic review with trial
sequential analysis. Anaesthesia 72:106–117

287. Fioretto JR, de Moraes MA, Bonatto RC et al (2004) Acute and sustained effects of early
administration of inhaled nitric oxide to children with acute respiratory distress syndrome.
Pediatr Crit Care Med 5:469–474

288. Tadphale SD, Rettiganti M, Gossett JM et al (2016) Is administration of nitric oxide during
extracorporeal membrane oxygenation associated with improved patient survival? Pediatr Crit
Care Med 17:1080–1087

289. Dowell JC, Thomas NJ, Yehya N (2017) Association of response to inhaled nitric oxide and
duration of mechanical ventilation in

pediatric acute respiratory distress syndrome. Pediatr Crit Care Med 18:1019–1026

300. Bhalla AK, Yehya N, Mack WJ et al (2018) The association between inhaled nitric oxide
treatment and ICU mortality and 28-day ventilator-free days in pediatric acute respiratory
distress syndrome. Crit Care Med 46:1803–1810

301. Gebistorf F, Karam O, Wetterslev J et al (2016) Inhaled nitric oxide for acute respiratory
distress syndrome (ARDS) in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 66:CD002787

302. Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, OSCILLATE Trial Investigators; Canadian Critical
Care Trials Group et al (2013) High-frequency oscillation in early acute respiratory distress
syndrome. N Engl J Med 368:795–805

303. Young D, Lamb SE, Shah S et al (2013) OSCAR Study Group: high- frequency oscillation
for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 368:806–813

304. Guo YX, Wang ZN, Li YT et al (2016) High-frequency oscillatory venti- lation is an
effective treatment for severe pediatric acute respiratory distress syndrome with refractory
hypoxemia. Ther Clin Risk Manag 12:1563–1571

305. Bateman ST, Borasino S, Asaro LA, RESTORE Study Investigators et al (2016) Early high-
frequency oscillatory ventilation in pediatric acute respiratory failure. A propensity score
analysis. Am J Respir Crit Care Med 193:495–503
306. Arnold JH, Hanson JH, Toro-Figuero LO et al (1994) Prospective, ran- domized
comparison of high-frequency oscillatory ventilation and conventional mechanical ventilation in
pediatric respiratory failure. Crit Care Med 22:1530–1539

307. Samransamruajkit R, Prapphal N, Deelodegenavong J et al (2005) Plasma soluble

intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in pedi- atric ARDS during high frequency
oscillatory ventilation: a predictor of mortality. Asian Pac J Allergy Immunol 23:181–188

308. Samransamruajkit R, Rassameehirun C, Pongsanon K et al (2016) A comparison of clinical

efficacy between high frequency oscillatory ventilation and conventional ventilation with lung
volume recruit- ment in pediatric acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled
trial. Indian J Crit Care Med 20:72–77

309. Gainnier M, Roch A, Forel JM et al (2004) Effect of neuromuscular blocking agents on gas
exchange in patients presenting with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 32:113–
119

310. Forel JM, Roch A, Marin V et al (2006) Neuromuscular blocking agents decrease
inflammatory response in patients presenting with acute respiratory distress syndrome. Crit Care
Med 34:2749–2757

311. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, ACURASYS Study Investigators et al (2010)

Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 363:1107–
1116

312. Wilsterman MEF, de Jager P, Blokpoel R et al (2016) Short-term effects of neuromuscular

blockade on global and regional lung mechanics, oxygenation and ventilation in pediatric acute
hypoxemic respiratory failure. Ann Intensive Care 6:103

313. Da Silva PS, Neto HM, de Aguiar VE et al (2010) Impact of sustained neuromuscular
blockade on outcome of mechanically ventilated children. Pediatr Int 52:438–443

314. Wehling M (1997) Specific, nongenomic actions of steroid hormones. Annu Rev Physiol
59:365–393

315. Seri I, Evans J (2001) Controversies in the diagnosis and management of hypotension in the
newborn infant. Curr Opin Pediatr 13:116–123

316. Munck A, Mendel DB, Smith LI et al (1990) Glucocorticoid receptors and actions. Am Rev
Respir Dis 141:S2–10

317. Sasidharan P (1998) Role of corticosteroids in neonatal blood pres- sure homeostasis. Clin
Perinatol 25(723–740):xi

318. Yung M, Wilkins B, Norton L, Paediatric Study Group; Australian and New Zealand
Intensive Care Society et al (2008) Glucose control, organ failure, and mortality in pediatric
intensive care. Pediatr Crit Care Med 9:147–152

319. Kwon S, Hermayer KL, Hermayer K (2013) Glucocorticoid-induced hyperglycemia. Am J

Med Sci 345:274–277
320. Milan G, Romanello V, Pescatore F et al (2015) Regulation of autophagy and the ubiquitin-
proteasome system by the FoxO tran- scriptional network during muscle atrophy. Nat Commun
6:6670

321. Steiner SJ, Noe JD, Denne SC (2011) Corticosteroids increase protein breakdown and loss
in newly diagnosed pediatric crohn disease. Pediatr Res 70:484–488

322. Costello JM, Graham DA, Morrow DF et al (2009) Risk factors for central line-associated
bloodstream infection in a pediatric cardiac intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 10:453–
459

323. Waljee AK, Rogers MA, Lin P et al (2017) Short term use of oral corticosteroids and
related harms among adults in the United States: population based cohort study. BMJ 357:j1415

324. El-Nawawy A, Khater D, Omar H et al (2017) Evaluation of early corticosteroid therapy in

management of pediatric septic shock in pediatric intensive care patients: a randomized clinical
study. Pediatr Infect Dis J 36:155–159

325. Rygård SL, Butler E, Granholm A et al (2018) Low-dose corticoster- oids for adult patients
with septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive
Care Med 44:1003–1016

326. Annane D, Sébille V, Charpentier C et al (2002) Effect of treatment with low doses of
hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288:862–
871

327. Sprung CL, Annane D, Keh D, CORTICUS Study Group et al (2008) Hydrocortisone
therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 358:111–124

328. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, CRICS-TRIGGERSEP Network et al (2018)

Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med 378:809–818

329. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, ADRENAL Trial Investigators and the Australian-New
Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group

et al (2018) Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med
378:797–808

330. Yehya N, Vogiatzi MG, Thomas NJ et al (2016) Cortisol correlates with severity of illness
and poorly reflects adrenal function in pediatric acute respiratory distress syndrome. J Pediatr
177(212–218):e1

331. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC et al (2018) Corticoster- oids in sepsis: an
updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 46:1411–1420

332. Lamontagne F, Rochwerg B, Lytvyn L et al (2018) Corticosteroid therapy for sepsis: a

clinical practice guideline. BMJ 362:k3284

333. Slusher T, Gbadero D, Howard C et al (1996) Randomized, placebo- controlled, double

blinded trial of dexamethasone in African children with sepsis. Pediatr Infect Dis J 15:579–583
334. Valoor HT, Singhi S, Jayashree M (2009) Low-dose hydrocortisone in pediatric septic
shock: an exploratory study in a third world setting. Pediatr Crit Care Med 10:121–125

335. Menon K, McNally D, O’Hearn K, Canadian Critical Care Trials Group et al (2017) A
randomized controlled trial of corticosteroids in pediatric septic shock: A pilot feasibility study.
Pediatr Crit Care Med 18:505–512

336. Markovitz BP, Goodman DM, Watson RS et al (2005) A retrospective cohort study of
prognostic factors associated with outcome in pedi- atric severe sepsis: what is the role of
steroids? Pediatr Crit Care Med 6:270–274

337. Zimmerman JJ, Williams MD (2011) Adjunctive corticosteroid therapy in pediatric severe
sepsis: observations from the RESOLVE study. Pediatr Crit Care Med 12:2–8

338. Atkinson SJ, Cvijanovich NZ, Thomas NJ et al (2014) Corticosteroids and pediatric septic
shock outcomes: a risk stratified analysis. PLoS One 9:e112702

339. Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N et al (2015) Developing a clinically feasible
personalized medicine approach to pediatric septic shock. Am J Respir Crit Care Med 191:309–
315

340. Menon K, McNally JD, Choong K, Canadian Critical Care Trials Group STRIPES
Investigators et al (2015) A cohort study of pediatric shock: Frequency of corticosteriod use and
association with clinical outcomes. Shock 44:402–409

341. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W et al (2016) Diagnosis and treatment of primary adrenal
insufficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 101:364–
389

342. Broersen LH, Pereira AM, Jørgensen JO et al (2015) Adrenal insufficiency in

corticosteroids use: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 100:2171–
2180

343. Agus MS, Steil GM, Wypij D, SPECS Study Investigators et al (2012) Tight glycemic
control versus standard care after pediatric cardiac surgery. N Engl J Med 367:1208–1219

344. Agus MSD, Wypij D, Nadkarni VM (2017) Tight glycemic control in criti- cally ill
children. N Engl J Med 376:e48

345. Macrae D, Grieve R, Allen E, CHiP Investigators et al (2014) A rand- omized trial of
hyperglycemic control in pediatric intensive care. N Engl J Med 370:107–118

346. Vlasselaers D, Milants I, Desmet L et al (2009) Intensive insulin therapy for patients in
paediatric intensive care: a prospective, randomised controlled study. Lancet 373:547–556

347. Jeschke MG, Kulp GA, Kraft R et al (2010) Intensive insulin therapy in severely burned
pediatric patients: a prospective randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 182:351–359

348. Chen L, Li T, Fang F et al (2018) Tight glycemic control in critically ill pediatric patients: a
systematic review and meta-analysis. Crit Care 22:57
349. Zhao Y, Wu Y, Xiang B (2018) Tight glycemic control in critically ill pedi- atric patients: a
meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Pediatr Res 84:22–27

350. McKinlay CJD, Alsweiler JM, Anstice NS, Children With Hypoglycemia and Their Later
Development (CHYLD) Study Team et al (2017) Associa- tion of neonatal glycemia with
neurodevelopmental outcomes at

4.5 years. JAMA Pediatr 171:972–983

351. Mesotten D, Gielen M, Sterken C et al (2012) Neurocognitive develop- ment of children 4

years after critical illness and treatment with tight glucose control: a randomized controlled trial.
JAMA 308:1641–1650

352. Sadhwani A, Asaro LA, Goldberg C et al (2016) Impact of tight glycemic control on
neurodevelopmental outcomes at 1 year of age for children with congenital heart disease: a
randomized controlled trial. J Pediatr 174(193–198):e2

353. Faustino EVS, Hirshberg EL, Asaro LA, Heart and lung failure-pediatric insulin titration
(HALF-PINT) study investigators et al (2019) Short- term adverse outcomes associated with
hypoglycemia in critically ill children. Crit Care Med 47:706–714

354. Forsythe RM, Wessel CB, Billiar TR et al (2008) Parenteral calcium for intensive care unit
patients. Cochrane Database Syst Rev CD006163

355. Dotson B, Larabell P, Patel JU et al (2016) Calcium administration is associated with

adverse outcomes in critically ill patients receiving parenteral nutrition: results from a natural
experiment created by a calcium gluconate shortage. Pharmacotherapy 36:1185–1190

356. Dias CR, Leite HP, Nogueira PC et al (2013) Ionized hypocalcemia is an early event and is
associated with organ dysfunction in children admit- ted to the intensive care unit. J Crit Care
28:810–815

357. Hebbar K, Rigby MR, Felner EI et al (2009) Neuroendocrine dysfunction in pediatric

critical illness. Pediatr Crit Care Med 10:35–40

358. Shih JL, Agus MS (2009) Thyroid function in the critically ill newborn and child. Curr
Opin Pediatr 21:536–540

359. Marwali EM, Boom CE, Sakidjan I et al (2013) Oral triiodothyronine normalizes
triiodothyronine levels after surgery for pediatric congenital heart disease*. Pediatr Crit Care
Med 14:701–708

360. Marwali EM, Boom CE, Budiwardhana N et al (2017) Oral triiodothyro- nine for infants
and children undergoing cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 104:688–695

361. Smith LM, Leake RD, Berman N et al (2000) Postnatal thyroxine sup- plementation in
infants less than 32 weeks’ gestation: effects on pulmonary morbidity. J Perinatol 20:427–431

362. Lee BH, Inui D, Suh GY, Fever and Antipyretic in Critically ill patients Eval- uation
(FACE) Study Group et al (2012) Association of body temperature and antipyretic treatments
with mortality of critically ill patients with and without sepsis: Multi-centered prospective
observational study. Crit Care 16:R33
363. Walter EJ, Hanna-Jumma S, Carraretto M et al (2016) The pathophysi- ological basis and
consequences of fever. Crit Care 20:200

364. Sullivan JE, Farrar HC, Section on clinical pharmacology and therapeu- tics, committee on
drugs (2011) Fever and antipyretic use in children. Pediatrics 127:580–587

365. Drewry AM, Ablordeppey EA, Murray ET et al (2017) Antipyretic therapy in critically ill
septic patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 45:806–813

366. Prakash V, Parameswaran N, Biswal N (2016) Early versus late enteral feeding in critically
ill children: a randomized controlled trial. Inten- sive Care Med 42:481–482

367. Rice TW, Mogan S, Hays MA et al (2011) Randomized trial of initial trophic versus full-
energy enteral nutrition in mechanically ventilated patients with acute respiratory failure. Crit
Care Med 39:967–974

368. Meyer R, Harrison S, Sargent S et al (2009) The impact of enteral feed- ing protocols on
nutritional support in critically ill children. J Hum Nutr Diet 22:428–436

369. Petrillo-Albarano T, Pettignano R, Asfaw M et al (2006) Use of a feed- ing protocol to

improve nutritional support through early, aggres- sive, enteral nutrition in the pediatric intensive
care unit. Pediatr Crit Care Med 7:340–344

370. Yoshimura S, Miyazu M, Yoshizawa S et al (2015) Efficacy of an enteral feeding protocol

for providing nutritional support after paediatric cardiac surgery. Anaesth Intensive Care
43:587–593

371. Hamilton S, McAleer DM, Ariagno K et al (2014) A stepwise enteral nutrition algorithm
for critically ill children helps achieve nutrient delivery goals*. Pediatr Crit Care Med 15:583–
589

372. Panchal AK, Manzi J, Connolly S et al (2016) Safety of enteral feedings in critically ill
children receiving vasoactive agents. JPEN J Parenter Enteral Nutr 40:236–241

373. King W, Petrillo T, Pettignano R (2004) Enteral nutrition and cardiovas- cular medications
in the pediatric intensive care unit. JPEN J Parenter Enteral Nutr 28:334–338

374. López-Herce J, Santiago MJ, Sánchez C et al (2008) Risk factors for gastrointestinal
complications in critically ill children with transpy- loric enteral nutrition. Eur J Clin Nutr
62:395–400

375. Arabi YM, Aldawood AS, Haddad SH, PermiT Trial Group et al (2015) Permissive
underfeeding or standard enteral feeding in critically ill adults. N Engl J Med 372:2398–2408

376. Fivez T, Kerklaan D, Mesotten D et al (2016) Early versus late paren- teral nutrition in
critically ill children. N Engl J Med 374:1111–1122

377. van Puffelen E, Vanhorebeek I, Joosten KFM et al (2018) Early versus late parenteral
nutrition in critically ill, term neonates: a preplanned secondary subgroup analysis of the
PEPaNIC multicentre, ran- domised controlled trial. Lancet Child Adolesc Health 2:505–515
378. van Puffelen E, Hulst JM, Vanhorebeek I et al (2018) Outcomes of delaying parenteral
nutrition for 1 week vs initiation within 24 hours among undernourished children in pediatric
intensive care: a suba- nalysis of the PEPaNIC randomized clinical trial. JAMA Netw Open
1:e182668

379. Verstraete S, Verbruggen SC, Hordijk JA et al (2019) Long-term developmental effects of

withholding parenteral nutrition for 1 week in the paediatric intensive care unit: a 2-year follow-
up of the PEP- aNIC international, randomised, controlled trial. Lancet Respir Med 7:141–153

380. Doig GS, Simpson F, Sweetman EA, Early PN Investigators of the ANZICS Clinical Trials
Group et al (2013) Early parenteral nutrition in critically

ill patients with short-term relative contraindications to early enteral nutrition: a randomized
controlled trial. JAMA 309:2130–2138

381. Casaer MP, Mesotten D, Hermans G et al (2011) Early versus late paren- teral nutrition in
critically ill adults. N Engl J Med 365:506–517

382. Singer P, Anbar R, Cohen J et al (2011) The tight calorie control study (TICACOS): a
prospective, randomized, controlled pilot study of nutri- tional support in critically ill patients.
Intensive Care Med 37:601–609

383. Briassoulis G, Filippou O, Hatzi E et al (2005) Early enteral administra- tion of

immunonutrition in critically ill children: results of a blinded randomized controlled clinical trial.
Nutrition 21:799–807

384. Carcillo JA, Dean JM, Holubkov R, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
Health and Human Development (NICHD) Collabora- tive Pediatric Critical Care Research
Network (CPCCRN) et al (2012)

The randomized comparative pediatric critical illness stress-induced immune suppression

(CRISIS) prevention trial. Pediatr Crit Care Med 13:165–173

385. Al-Biltagi MA, Abo-Elezz AA, Abd-Elhafez MA et al (2017) Beneficial effects of omega-3
supplement to the enteral feeding in children with mild to moderate sepsis. J Intensive Care Med
32:212–217

386. Tume LN, Bickerdike A, Latten L et al (2017) Routine gastric residual volume
measurement and energy target achievement in the PICU: a comparison study. Eur J Pediatr
176:1637–1644

387. Meert KL, Daphtary KM, Metheny NA (2004) Gastric vs small-bowel feeding in critically
ill children receiving mechanical ventilation: a randomized controlled trial. Chest 126:872–878

388. Kamat P, Favaloro-Sabatier J, Rogers K et al (2008) Use of methylene blue

spectrophotometry to detect subclinical aspiration in enterally fed intubated pediatric patients.
Pediatr Crit Care Med 9:299–303

389. Sönmez Düzkaya D, Yildiz S (2016) Effect of two different feeding meth- ods on
preventing ventilator associated pneumonia in the paediatric intensive care unit (PICU): a
randomised controlled study. Aust Crit Care 29:139–145
390. Lewis K, Alqahtani Z, Mcintyre L et al (2016) The efficacy and safety of prokinetic agents
in critically ill patients receiving enteral nutrition:

a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care 20:259

391. Yap YG, Camm AJ (2003) Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart
89:1363–1372

392. Freeman BD, Dixon DJ, Coopersmith CM et al (2008) Pharmacoepide- miology of QT-
interval prolonging drug administration in critically ill patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf
17:971–981

393. Ray WA, Murray KT, Meredith S et al (2004) Oral erythromycin and the risk of sudden
death from cardiac causes. N Engl J Med 351:1089–1096

394. Stadtman TC (1996) Selenocysteine. Annu Rev Biochem 65:83–100

395. Iglesias SB, Leite HP, Paes AT et al (2014) Low plasma selenium concen- trations in
critically ill children: the interaction effect between inflam- mation and selenium deficiency. Crit
Care 18:R101

396. Loui A, Raab A, Braetter P et al (2008) Selenium status in term and pre- term infants during
the first months of life. Eur J Clin Nutr 62:349–355

397. Sammalkorpi K, Valtonen V, Alfthan G et al (1988) Serum selenium in acute infections.

Infection 16:222–224

398. Asci A, Surmeli-Onay O, Erkekoglu P et al (2015) Oxidant and anti- oxidant status in
neonatal proven and clinical sepsis according to selenium status. Pediatr Int 57:1131–1137

399. Mertens K, Lowes DA, Webster NR et al (2015) Low zinc and selenium concentrations in
sepsis are associated with oxidative damage and inflammation. Br J Anaesth 114:990–999

400. Darlow BA, Austin NC (2003) Selenium supplementation to prevent short-term morbidity
in preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev CD003312

401. Alhazzani W, Almasoud A, Jaeschke R et al (2013) Small bowel feeding and risk of
pneumonia in adult critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized
trials. Crit Care 17:R127

402. Barbosa E, Moreira EA, Goes JE et al (1999) Pilot study with a glutamine- supplemented
enteral formula in critically ill infants. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 54:21–24

403. Briassoulis G, Filippou O, Kanariou M et al (2005) Comparative effects of early

randomized immune or non-immune-enhancing enteral nutrition on cytokine production in
children with septic shock. Intensive Care Med 31:851–858

404. Heyland D, Muscedere J, Wischmeyer PE, Canadian Critical Care Trials Group et al (2013)
A randomized trial of glutamine and antioxidants in critically ill patients. N Engl J Med
368:1489–1497
405. Jordan I, Balaguer M, Esteban ME et al (2016) Glutamine effects on heat shock protein 70
and interleukines 6 and 10: randomized trial of glutamine supplementation versus standard
parenteral nutrition in critically ill children. Clin Nutr 35:34–40

406. Novak F, Heyland DK, Avenell A et al (2002) Glutamine supplementation in serious

illness: a systematic review of the evidence. Crit Care Med 30:2022–2029

407. van Zanten AR, Sztark F, Kaisers UX et al (2014) High-protein enteral nutrition enriched
with immune-modulating nutrients vs standard high-protein enteral nutrition and nosocomial
infections in the ICU: a randomized clinical trial. JAMA 312:514–524

408. Wernerman J, Kirketeig T, Andersson B, Scandinavian Critical Care Trials Group et al

(2011) Scandinavian glutamine trial: a pragmatic multi- centre randomised clinical trial of
intensive care unit patients. Acta Anaesthesiol Scand 55:812–818

409. Beale RJ, Sherry T, Lei K et al (2008) Early enteral supplementation with key
pharmaconutrients improves sequential organ failure assessment score in critically ill patients
with sepsis: outcome of a randomized, controlled, double-blind trial. Crit Care Med 36:131–144

410. Fuentes-Orozco C, Anaya-Prado R, González-Ojeda A et al (2004)

L-alanyl-l-glutamine-supplemented parenteral nutrition improves infectious morbidity in

secondary peritonitis. Clin Nutr 23:13–21

411. Koksal GM, Erbabacan E, Tunali Y et al (2014) The effects of intra- venous, enteral and
combined administration of glutamine on malnutrition in sepsis: a randomized clinical trial. Asia
Pac J Clin Nutr 23:34–40

412. Bollhalder L, Pfeil AM, Tomonaga Y et al (2013) A systematic literature review and meta-
analysis of randomized clinical trials of parenteral glutamine supplementation. Clin Nutr
32:213–223

413. Tao KM, Li XQ, Yang LQ et al (2014) Glutamine supplementation for critically ill adults.
Cochrane Database Syst Rev 9:CD010050

414. Tubman TR, Thompson SW, McGuire W (2008) Glutamine supple- mentation to prevent
morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 1:CD001457.

415. Carcillo JA, Dean JM, Holubkov R, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
Health and Human Development (NICHD) Collabo- rative Pediatric Critical Care Research
Network (CPCCRN) et al (2017) Interaction between 2 nutraceutical treatments and host
immune status in the pediatric critical illness stress-induced immune sup- pression comparative
effectiveness trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr 41:1325–1335

416. Barbul A, Uliyargoli A (2007) Use of exogenous arginine in multiple organ dysfunction
syndrome and sepsis. Crit Care Med 35:S564–S567

417. Bertolini G, Iapichino G, Radrizzani D et al (2003) Early enteral immunonutrition in

patients with severe sepsis: results of an interim analysis of a randomized multicentre clinical
trial. Intensive Care Med 29:834–840
418. Suchner U, Kuhn KS, Fürst P (2000) The scientific basis of immunonutri- tion. Proc Nutr
Soc 59:553–563

419. Argaman Z, Young VR, Noviski N et al (2003) Arginine and nitric oxide metabolism in
critically ill septic pediatric patients. Crit Care Med 31:591–597

420. Bower RH, Cerra FB, Bershadsky B et al (1995) Early enteral administra- tion of a formula
(impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in intensive care unit patients:
results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial. Crit Care Med 23:436–449

421. Caparrós T, Lopez J, Grau T (2001) Early enteral nutrition in critically ill patients with a
high-protein diet enriched with arginine, fiber, and antioxidants compared with a standard high-
protein diet. The effect on nosocomial infections and outcome. JPEN J Parenter Enteral Nutr
25:299–308

422. Galbán C, Montejo JC, Mesejo A et al (2000) An immune-enhancing enteral diet reduces
mortality rate and episodes of bacteremia in septic intensive care unit patients. Crit Care Med
28:643–648

423. Santora R, Kozar RA (2010) Molecular mechanisms of pharmaconutri- ents. J Surg Res
161:288–294

424. Kieft H, Roos AN, van Drunen JD et al (2005) Clinical outcome of immu- nonutrition in a
heterogeneous intensive care population. Intensive Care Med 31:524–532

425. Taylor BE, McClave SA, Martindale RG et al, Society of Critical Care Medi- cine,
American Society of Parenteral and Enteral Nutrition (2016) Guide- lines for the provision and
assessment of nutrition support therapy in the adult critically ill patient: Society of Critical Care
Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.). Crit
Care Med 44:390–438

426. Langlois P, Lamontagne F (2019) Vitamin C for the critically ill: Is the evidence strong
enough? Nutrition 60:185–190

427. Marik PE (2018) Vitamin C for the treatment of sepsis: the scientific rationale. Pharmacol
Ther 189:63–70

428. Teng J, Pourmand A, Mazer-Amirshahi M (2018) Vitamin C: the next step in sepsis
management? J Crit Care 43:230–234

429. Carr AC, Rosengrave PC, Bayer S et al (2017) Hypovitaminosis C and vitamin C
deficiency in critically ill patients despite recommended enteral and parenteral intakes. Crit Care
21:300

430. Fowler AA 3rd, Syed AA, Knowlson S, Medical Respiratory Intensive Care Unit Nursing et
al (2014) Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl
Med 12:32

431. Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M et al (2016) Effect of high-dose ascorbic acid on
vasopressor’s requirement in septic shock. J Res Pharm Pract 5:94–100
432. Moskowitz A, Andersen LW, Huang DT et al (2018) Ascorbic acid, cor- ticosteroids, and
thiamine in sepsis: a review of the biologic rationale and the present state of clinical evaluation.
Crit Care 22:283

433. Marik PE, Khangoora V, Rivera R et al (2017) Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for
the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before–after study. Chest
151:1229–1238

435. Donnino MW, Andersen LW, Chase M, Center for Resuscitation Science Research Group
et al (2016) Randomized, double-blind, placebo- controlled trial of thiamine as a metabolic
resuscitator in septic shock: a pilot study. Crit Care Med 44:360–367

436. Lima LF, Leite HP, Taddei JA (2011) Low blood thiamine concentrations in children upon
admission to the intensive care unit: risk factors and prognostic significance. Am J Clin Nutr
93:57–61

437. Costa NA, Gut AL, de Souza Dorna M et al (2014) Serum thiamine concentration and
oxidative stress as predictors of mortality in patients with septic shock. J Crit Care 29:249–252

438. McNally JD, Menon K, Chakraborty P, Canadian Critical Care Trials Group et al (2012)
The association of vitamin D status with pediatric critical illness. Pediatrics 130:429–436

439. Madden K, Feldman HA, Smith EM et al (2012) Vitamin D deficiency in critically ill
children. Pediatrics 130:421–428

440. Sankar J, Lotha W, Ismail J et al (2016) Vitamin D deficiency and length of pediatric
intensive care unit stay: a prospective observational study. Ann Intensive Care 6:3

441. Ponnarmeni S, Kumar Angurana S, Singhi S et al (2016) Vitamin D deficiency in critically

ill children with sepsis. Paediatr Int Child Health 36:15–21

442. Onwuneme C, Carroll A, Doherty D et al (2015) Inadequate vitamin D levels are associated
with culture positive sepsis and poor outcomes in paediatric intensive care. Acta Paediatr
104:e433–e438

443. Madden K, Feldman HA, Chun RF et al (2015) Critically ill children have low vitamin D-
binding protein, influencing bioavailability of vitamin D. Ann Am Thorac Soc 12:1654–1661

444. McNally JD, Iliriani K, Pojsupap S et al (2015) Rapid normalization of vitamin D levels: a
meta-analysis. Pediatrics 135:e152–e166

445. McNally D, Amrein K, O’Hearn K, Canadian Critical Care Trials Group et al (2017) Study
protocol for a phase II dose evaluation randomized

controlled trial of cholecalciferol in critically ill children with vitamin D deficiency (VITdAL-
PICU study). Pilot Feasibility Stud 3:70

446. McNally JD (2016) Vitamin D deficiency in pediatric critical illness: time to move on from
observational studies? Rev Chil Pediatr 87:439–441

447. Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M, Łukaszkiewicz J et al (2018) Vitamin

D toxicity-a clinical perspective. Front Endocrinol (Lausanne) 9:550
448. Narsaria P, Sankar J, Lodha R (2016) Fatal outcome of accidental vitamin D overdose.
Indian J Pediatr 83:1040

182. Misra M, Pacaud D, Petryk A, Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins
Pediatric Endocrine Society et al (2008) Vitamin D defi- ciency in children and its management:
review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 122:398–417

449. Karam O, Tucci M, Ducruet T, Canadian Critical Care Trials Group; PALISI Network et al
(2011) Red blood cell transfusion thresholds in pediatric patients with sepsis. Pediatr Crit Care
Med 12:512–518

450. Lacroix J, Hébert PC, Hutchison JS, TRIPICU Investigators; Canadian Criti- cal Care Trials
Group; Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investiga- tors Network et al (2007) Transfusion
strategies for patients in pediatric intensive care units. N Engl J Med 356:1609–1619

451. Hébert PC, Wells G, Blajchman MA et al (1999) A multicenter, rand- omized, controlled
clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion requirements in Critical
Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 340:409–417

452. Muszynski JA, Guzzetta NA, Hall MW, Pediatric Critical Care Transfusion and Anemia
Expertise Initiative (TAXI); Pediatric Critical Care Blood Research Network (Blood Net), and
the Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators (PALISI) Network et al (2018)
Recommendations on RBC transfusions for critically ill children with nonhemorrhagic shock
from the pediatric critical care transfusion and anemia expertise initia- tive. Pediatr Crit Care
Med 19:S121–S126

453. Sankar J, Sankar MJ, Suresh CP et al (2014) Early goal-directed therapy in pediatric septic
shock: comparison of outcomes “with” and “without” intermittent superior venacaval oxygen
saturation monitoring: a pro- spective cohort study. Pediatr Crit Care Med 15:e157–e167

454. Holst LB, Haase N, Wetterslev J, TRISS Trial Group; Scandinavian Critical Care Trials
Group et al (2014) Lower versus higher hemoglobin thresh- old for transfusion in septic shock.
N Engl J Med 371:1381–1391

455. Du Pont-Thibodeau G, Tucci M, Robitaille N et al (2016) Platelet transfu- sions in pediatric

intensive care. Pediatr Crit Care Med 17:e420–e429

456. Curley A, Stanworth SJ, Willoughby K, PlaNeT2 MATISSE Collabora- tors et al (2019)
Randomized trial of platelet-transfusion thresholds in neonates. N Engl J Med 380:242–251

457. Pieters BJ, Conley L, Weiford J et al (2015) Prophylactic versus reactive transfusion of
thawed plasma in patients undergoing surgical repair of craniosynostosis: a randomized clinical
trial. Paediatr Anaesth 25:279–287

458. Yang L, Stanworth S, Hopewell S et al (2012) Is fresh-frozen plasma clinically effective?

An update of a systematic review of randomized controlled trials. Transfusion 52:1673–1686

459. Church GD, Matthay MA, Liu K et al (2009) Blood product transfusions and clinical
outcomes in pediatric patients with acute lung injury. Pediatr Crit Care Med 10:297–302
460. Karam O, Lacroix J, Robitaille N et al (2013) Association between plasma transfusions and
clinical outcome in critically ill children: a prospective observational study. Vox Sang 104:342–
349

461. Abdel-Wahab OI, Healy B, Dzik WH (2006) Effect of fresh-frozen plasma transfusion on
prothrombin time and bleeding in patients with mild coagulation abnormalities. Transfusion
46:1279–1285

462. Rimmer E, Houston BL, Kumar A et al (2014) The efficacy and safety of plasma exchange
in patients with sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 18:699

463. Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N et al (2016) Guidelines on the use of therapeutic

apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the
American Society for Apheresis: the seventh special issue. J Clin Apher 31:149–162

464. Nguyen TC, Han YY, Kiss JE et al (2008) Intensive plasma exchange increases a
disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs-13 activity and reverses organ
dysfunction in children with thrombocytopenia-associated multiple organ failure. Crit Care Med
36:2878–2887

465. Carcillo JA, Berg RA, Wessel D, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
Health and Human Development Collaborative Pediatric Criti- cal Care Research Network et al
(2019) A multicenter network assess- ment of three inflammation phenotypes in pediatric sepsis-
induced multiple organ failure. Pediatr Crit Care Med 20:1137–1146

466. Nguyen TC, Liu A, Liu L et al (2007) Acquired ADAMTS-13 deficiency in pediatric
patients with severe sepsis. Haematologica 92:121–124

467. Bernardo A, Ball C, Nolasco L et al (2004) Effects of inflammatory cytokines on the release
and cleavage of the endothelial cell- derived ultralarge von Willebrand factor multimers under
flow. Blood 104:100–106

468. Ono T, Mimuro J, Madoiwa S et al (2006) Severe secondary deficiency of von Willebrand
factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated
intravascular coagulation: its correlation with development of renal failure. Blood 107:528–534

469. Crawley JT, Lam JK, Rance JB et al (2005) Proteolytic inactivation of ADAMTS13 by
thrombin and plasmin. Blood 105:1085–1093

470. Studt JD, Kremer Hovinga JA, Antoine G et al (2005) Fatal congenital thrombotic
thrombocytopenic purpura with apparent ADAMTS13 inhibitor: in vitro inhibition of
ADAMTS13 activity by hemoglobin. Blood 105:542–544

471. Nolasco LH, Turner NA, Bernardo A et al (2005) Hemolytic uremic syndrome-associated
Shiga toxins promote endothelial-cell secretion and impair ADAMTS13 cleavage of unusually
large von Willebrand fac- tor multimers. Blood 106:4199–4209

472. Tsai HM, Lian EC (1998) Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute
thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 339:1585–1594

473. Fortenberry JD, Nguyen T, Grunwell JR, Thrombocytopenia-Associated Multiple Organ

Failure (TAMOF) Network Study Group et al (2019) Therapeutic plasma exchange in children
with thrombocytopenia- associated multiple organ failure: The Thrombocytopenia-Associated
Multiple Organ Failure Network prospective experience. Crit Care Med 47:e173–e181

474. Sevketoglu E, Yildizdas D, Horoz OO et al (2014) Use of therapeutic plasma exchange in

children with thrombocytopenia-associated multi- ple organ failure in the Turkish
thrombocytopenia-associated multiple organ failure network. Pediatr Crit Care Med 15:e354–
e359

475. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA et al (1991) Comparison of plasma exchange with
plasma infusion in the treatment of thrombotic throm- bocytopenic purpura. Canadian Apheresis
Study Group. N Engl J Med 325:393–397

476. Guo XH, Sun YF, Han SZ et al (2017) Continuous blood purification in children with
severe sepsis. J Biol Regul Homeost Agents 31:389–394

477. Sutherland SM, Zappitelli M, Alexander SR et al (2010) Fluid overload and mortality in
children receiving continuous renal replacement therapy: the prospective pediatric continuous
renal replacement therapy registry. Am J Kidney Dis 55:316–325

478. Gulla KM, Sachdev A, Gupta D et al (2015) Continuous renal replace- ment therapy in
children with severe sepsis and multiorgan dys- function—a pilot study on timing of initiation.
Indian J Crit Care Med 19:613–617

479. Borthwick EM, Hill CJ, Rabindranath KS et al (2017) High-volume haemofiltration for
sepsis in adults. Cochrane Database Syst Rev 1:CD008075

480. Miao H, Wang F, Xiong X et al (2018) Clinical benefits of high-volume hemofiltration in

critically ill pediatric patients with severe sepsis: a Retrospective Cohort Study. Blood Purif
45:18–27

481. Nasr VG, Raman L, Barbaro RP et al (2019) Highlights from the extracorporeal life support
organization registry: 2006–2017. ASAIO J 65:537–544

482. Maclaren G, Butt W, Best D et al (2007) Extracorporeal membrane oxygenation for

refractory septic shock in children: one institution’s experience. Pediatr Crit Care Med 8:447–
451

483. Ruth A, McCracken CE, Fortenberry JD et al (2015) Extracorporeal thera- pies in pediatric
severe sepsis: findings from the pediatric health-care information system. Crit Care 19:397

484. Skinner SC, Iocono JA, Ballard HO et al (2012) Improved survival in venovenous vs
venoarterial extracorporeal membrane oxygenation for pediatric noncardiac sepsis patients: a
study of the Extracorporeal Life Support Organization registry. J Pediatr Surg 47:63–67

485. Barbaro RP, Xu Y, Borasino S, RESTORE Study Investigators et al (2018) Does

extracorporeal membrane oxygenation improve survival in pedi- atric acute respiratory failure?
Am J Respir Crit Care Med 197:1177–1186

486. Curley MA, Wypij D, Watson RS, RESTORE Study Investigators and the Pediatric Acute
Lung Injury and Sepsis Investigators Network et al (2015) Protocolized sedation vs usual care in
pediatric patients
mechanically ventilated for acute respiratory failure: a randomized clini- cal trial. JAMA
313:379–389

487. Bailly DK, Reeder RW, Winder M, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
Health and Human Development (NICHD) Collabora- tive Pediatric Critical Care Research
Network (CPCCRN) et al (2019) Development of the pediatric extracorporeal membrane
oxygenation prediction model for risk-adjusting mortality. Pediatr Crit Care Med 20:426–434

488. Jen HC, Shew SB (2010) Hospital readmissions and survival after non- neonatal pediatric
ECMO. Pediatrics 125:1217–1223

489. Barbaro RP, Odetola FO, Kidwell KM et al (2015) Association of hospital- level volume of
extracorporeal membrane oxygenation cases and mor- tality. Analysis of the extracorporeal life
support organization registry. Am J Respir Crit Care Med 191:894–901

490. MacLaren G, Butt W, Best D et al (2011) Central extracorporeal mem- brane oxygenation
for refractory pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med 12:133–136

491. Bréchot N, Luyt CE, Schmidt M et al (2013) Venoarterial extracorporeal membrane

oxygenation support for refractory cardiovascular dysfunc- tion during severe bacterial septic
shock. Crit Care Med 41:1616–1626

492. Oberender F, Ganeshalingham A, Fortenberry JD et al (2018) Venoarte- rial extracorporeal

membrane oxygenation versus conventional ther- apy in severe pediatric septic shock. Pediatr
Crit Care Med 19:965–972

493. Ohlsson A, Lacy JB (2013) Intravenous immunoglobulin for suspected or proven infection
in neonates. Cochrane Database Syst Rev CD001239

494. El-Nawawy A, El-Kinany H, Hamdy El-Sayed M et al (2005) Intrave- nous polyclonal

immunoglobulin administration to sepsis syndrome patients: a prospective study in a pediatric
intensive care unit. J Trop Pediatr 51:271–278

495. Brocklehurst P, Farrell B, King A et al (2011) INIS Collaborative Group: treatment of

neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med 365:1201–1211

496. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF et al (2013) Intravenous immuno- globulin for
treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev CD001090

497. Berlot G, Vassallo MC, Busetto N et al (2018) Effects of the timing of administration of
IgM- and IgA-enriched intravenous polyclonal immu- noglobulins on the outcome of septic
shock patients. Ann Intensive Care 8:122

498. Parks T, Wilson C, Curtis N et al (2018) Polyspecific intravenous immu- noglobulin in

clindamycin-treated patients with streptococcal toxic shock syndrome: a systematic review and
meta-analysis. Clin Infect Dis 67:1434–1436

499. Kadri SS, Swihart BJ, Bonne SL et al (2017) Impact of intravenous immunoglobulin on
survival in necrotizing fasciitis with vasopressor- dependent shock: a propensity score-matched
analysis from 130 US hospitals. Clin Infect Dis 64:877–885
500. Madsen MB, Lange T, Hjortrup PB et al (2016) Immunoglobulin for necrotising soft tissue
infections (INSTINCT): protocol for a randomised trial. Dan Med J 63:A5250

501. Reveiz L, Guerrero-Lozano R, Camacho A et al (2010) Stress ulcer, gas- tritis, and
gastrointestinal bleeding prophylaxis in critically ill pediatric patients: a systematic review.
Pediatr Crit Care Med 11:124–132

502. Jimenez J, Drees M, Loveridge-Lenza B et al (2015) Exposure to gastric acid-suppression

therapy is associated with health care- and

community-associated Clostridium difficile infection in children. J Pedi- atr Gastroenterol Nutr

61:208–211

503. Cook D, Heyland D, Griffith L et al (1999) Risk factors for clinically important upper
gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care
Trials Group. Crit Care Med 27:2812–2817

504. Duerksen DR (2003) Stress-related mucosal disease in critically ill patients. Best Pract Res
Clin Gastroenterol 17:327–344

505. Marik PE, Vasu T, Hirani A et al (2010) Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: a
systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 38:2222–2228

506. Massicotte P, Julian JA, Gent M, PROTEKT Study Group et al (2003) An open-label
randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous
line-related thrombotic

complications in children: The PROTEKT trial. Thromb Res 109:101–108

507. Brandao LR, Shah N, Shah PS (2014) Low molecular weight heparin for prevention of
central venous catheterization-related thrombosis in children. Cochrane Database Syst Rev
CD005982

508. van Ommen CH, Heijboer H, Büller HR et al (2001) Venous thromboem- bolism in
childhood: a prospective two-year registry in The Nether- lands. J Pediatr 139:676–681

509. Raffini L, Huang YS, Witmer C et al (2009) Dramatic increase in venous thromboembolism
in children’s hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics 124:1001–1008

510. Takemoto CM, Sohi S, Desai K et al (2014) Hospital-associated venous thromboembolism

in children: incidence and clinical characteristics. J Pediatr 164:332–338