Винай Кумар, Абул К. Аббас, Джон С.

Астер

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ
АНАТОМИЯ
no Роббинсу
УЧЕБНИК

> ■
И* ■

Главный редактор
академик РАЕН Е.А. Коган

Перевод с английского
академика РАЕН Е.А. Коган,
профессора А.Д. Сапаргалиевой

Robbins Basic Pathoiogy, 10th edition

ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА by Vinay Kumar, Abul K. Abbas,
«ГЭОТАР-Медиа» Jon C. Aster
Robbins
BASIC PATHOLOGY
TENTH EDITION

Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath

Alice Hogge and Arthur A. Baer Distinguished Service
Professor of Pathology Biological Sciences Division
and The Pritzker Medical School
University of Chicago
Chicago, Illinois
Abul K. Abbas, MBBS
Distinguished Professor and Chair
Department of Pathology
University of California, San Francisco
San Francisco, California
Jon C. Aster, MD, PhD
Professor of Pathology
Brigham and Women’s Hospital
and Harvard Medical School
Boston, Massachusetts
ARTIST James A. Perkins, MS, MFA

ELSEVIER
 Винай Кумар, Абуя К. Аббас, Джон С. Астер

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ
АНАТОМИЯ
ПО Роббинсу
УЧЕБНИК

Главный редактор издания на русском языке

академик РАЕН Е.А. Коган
Перевод с английского
академика РАЕН ЕА. Коган,
профессора А.Д. Сапаргалиевой

Рекомендовано Учебно-методическим объединением по классическому

университетскому и техническому образованию Российской академии естествознания
в качестве учебника для студентов высших учебных заведений, обучающихся по специальностям
31.05.01 «Лечебное дело», 31.05.02 «Педиатрия», 31.05.03 «Стоматология»
Регистрационный номер рецензии 940 от 27 июля 2021 г.

Москва
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
2022
УДК 616-091(075.8) 01-УЧБ-3811
ББК 52.51я73-1
К90

Рецензенты:
Демура Татьяна Александровна — д-р мед. наук, проф. кафедры патологической анатомии Первого Московского
государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовского Университета), действитель­
ный член РАЕН;
Орлинская Наталия Юрьевна — д-р мед. наук, зав. кафедрой патологической анатомии Приволжского исследова­
тельского медицинского университета.

Кумар, Винай
К90 Патологическая анатомия по Роббинсу: учебник / Винай Кумар, Абул К. Аббас, Джон С. Астер; главк, ред. изд.
на рус. яз. Е. А. Коган; пер. с англ. Е. А. Коган, А. Д. Сапаргалиевой. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. — 1136 с.:
ил. - DOI; 10.33029/9704-6467-0-KRB-2022-1-1036.
ISBN 978-5-9704-6467-0 (рус.)
ISBN 978-0-323-35317-5 (англ.)

Настоящее издание отражает инновационные тенденции развития современной медицины и включает основы молекулярной
патологии физиологических процессов и болезней. Материал дается интегративно на генетическом, молекулярном, субклеточ­
ном, клеточном и органном уровнях. Книга изобилует таблицами и иллюстрациями высочайшего качества, представленными
как макро- и микропрепаратами, так и цветными схемами, выполненными в ЗО-формате, что значительно облегчает обучение.
Учебник рекомендован студентам медицинских вузов 2—3-го курса, ординаторам и врачам-патологоанатомам, а также меди­
цинским работникам общего профиля.

УДК 616-091(075.8)
ББК52.51Я73-1

This edition of Robbins Basic Pathology, 10th edition by Vinay Kumar,

MBBS, MD, FRCPath, Abul K. Abbas, MBBS and Jon C. Aster, MD, PhD is published
by arrangement with Elsevier Inc.
Данное издание книги Robbins Basic Pathology, 10th edition by Vinay Kumar,
MBBS, MD, FRCPath, Abul K. Abbas, MBBS and Jon C. Aster, MD, PhD
опубликовано no лицензии Elsevier Inc.

The translation has been undertaken by GEOTAR-MEDIA PUBLISHING GROUP at its sole responsibility. Practitioners and researchers must
always rely on their own experience and knowledge in evaluating and using any information, methods, compounds or experiments described herein.
Because ofrapid advances in the medical sciences, in particular, independent verification ofdiagnoses and drug dosages should be made. To thefullest
extent ofthe law, no responsibility is assumed by Elsevier, authors, editors or contributors in relation to the translation orfor any injury and/or damage
to persons or property as a matter ofproducts liability, negligence or otherwise, orfrom any use or operation ofany methods, products, instructions, or
ideas contained in the material herein.

Ответственность за качество перевода несет ООО Издательская группа «ТЭОТАР-Медиа». При оценке и использовании любой ин­
формации, методов, препаратов или экспериментов, описанных в настоящем издании, практикующим специалистам и исследователям
следует полагаться прежде всего на их собственный опыт и знания. В частности, по причине быстрого развития медицинской науки
необходимо выполнять независимую верификацию диагнозов и доз лекарственных средств. В полном соответствии с законом Elsevier,
авторы, соавторы и редакторы не несут какой-либо ответственности за качество перевода и за любой вред и/или ущерб, нанесенный
людям или собственности в связи с качеством продукта, халатностью или иными обстоятельствами, равно как и за результаты при­
менения описанных в книге методов, продуктов, инструкций или идей.

© 2018 by Elsevier Inc. АВ rights reserved.

© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2022
ISBN 978-5-9704-6467-0 (рус.) © ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»,
ISBN 978-0-323-35317-5 (англ.) перевод на русский язык, 2022
 Оглавление

Предисловие к изданию на русском языке 6

Предисловие к изданию на английском языке 7
Благодарности _ _____________ 8
Авторский коллектив ___________________ 9
Клинические консультанты^ 10
Список сокращений и условных обозначений 11

ГЛАВА 1. Клетка как основа здоровья и_бо_лезни____________________________ 13

ГЛАВА 2. Повреждение клетки, смерть клетки _^дап7ация_____________ 49
ГЛАВА 3. Воспаление и репарация________________________ 81
ГЛАВА 4. Нарушения кровообращения, тромбоз и шок 131

ГЛАВА 5. Болезни иммунной системы__ 161

ГЛАВА 6. Опухоли_________________________ _____________________________ 245

ГЛАВА 7. Генетические и детские заболевания 313

ГЛАВА 8. Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды

и нарушением питания 379

ГЛАВА 9. Патология инфекционных болезней, общие сведения 431

ГЛАВА 10. Кровеносные сосуды______________________ 457

ГЛАВА 11. Сердце_____________________________ _______ 505

ГЛАВА 12. Гемопоэтичеа^ и_лимфоидная_системь1_______ 559

ГЛАВА 13. Легкие 625

689
ГЛАВА 14. Почки и мочевыводящие пути____________________
ГЛАВА 15. Полость рта и желудочно-кишечный тракт 729

ГЛАВА 16. Печень и желчный пузырь 797

ГЛАВА 17. Поджелудочная железа 845

ГЛАВА 18. Мужская половая система и нижние мочевые пути_ 859

ГЛАВА 19. Женская половая система и молочные железы 887

ГЛАВА 20. Эндокринная система 929

ГЛАВА 21. Болезни костей, суставов, опухоли мягких тканей 987

ГЛАВА 22. Периферическая нервная система и мышечная система 1031

Г ЛАВА 23. Центральная нервная система__ 1047

ГЛАВА 24. Кожа 1097

Предметный указатель 1120

Предисловие к изданию
на русском языке
Учебник патологии Роббинса является зако­
номерным продолжением предыдущих изданий
и раскрывает инновационные тенденции развития
современной медицины. В то же время он име­
ет и свои особенности. Во-первых, в книге пред­
ставлена «клеточная патология Вирхова» с уче­
том достижений последних лет в молекулярной,
клеточной биологии и патологической анатомии.
Продемонстрировано строение и функциони­
рование клеток в нормальных и патологических
условиях. Во-вторых, обновлены и более глубо­
ко представлены в разных главах книги данные,
являющиеся предметом раздела «Молекулярная
патология». Механизмы развития патологических
процессов разбираются с учетом генетических,
эпигенетических, молекулярных и метаболических
перестроек. Таким образом, изложение патологи­
ческих процессов и болезней дается интегратив­
но на молекулярном, субклеточном, клеточном
и органном уровнях. При этом в каждом разделе
приводится клиника процесса. В-третьих, описы­
ваются недавно открытые органеллы клеток (ин-
фламмасомы, микровезикулы, экзосомы и др.).
типы клеточной гибели, механизмы повреждения
клеток, воспаления, опухолевого роста, обсуж­
дается молекулярный профиль и сигнатура наи­
более значимых опухолей, лежащие в основе их
таргетной терапии. В-четвертых, следует отметить
обилие таблиц и высочайший уровень иллюстра­
тивного материала, представленного как макро-
и микропрепаратами, так и цветными схемами,
выполненными в ЗО-формате. В то же время
в учебнике относительно кратко раскрыты класси­
ческая морфология, для изучения которой авторы
отсылают читателя к дополнительной литературе.
Десятое издание патологии Роббинса может
быть рекомендовано для изучения патологической
анатомии студентам-медикам, ординаторам и вра­
чам, стремящимся знать и понимать материаль­
ный субстрат и молекулярные механизмы патоло­
гических процессов и болезней.
Коган Е.А.,
профессор,
доктор медицинских наук,
академик РАЕН
 Предисловие к изданию
на английском языке
Десятое издание — важная веха в жизни нашего
учебника. Это хороший повод оглянуться назад на
истоки книги «Основ патологии», которые лучше
всего характеризует цитата Стэнли Роббинса из пре­
дисловия к первому изданию (1971): «В книгах, как
в человеке, можно увидеть то, что в крупных изда­
ниях содержится много более мелких, которые со­
ставляют его основу. В некотором смысле эта книга
имеет такое же отношение к своему более объемно­
му предшественнику — Патологии по Роббинсу. Она
возникла из понимания дилеммы, стоящей перед со­
временным студентом-медиком. Учебная программа
перестраивается, больше внимания уделяется кли­
ническому опыту, а время на чтение соответственно
сокращается. В содержании этой книги опускаются
крайне редкие болезни, а нечастые или тривиальные
описываются вкратце. При этом мы сочли важным
достаточно полно рассмотреть основные нозологи­
ческие формы». Хотя цели дочерних книг «Патоло­
гии по Роббинсу» остаются верными видению Стэн­
ли Роббинса, это издание было пересмотрено на
основе нескольких дополнительных принципов.
Во-первых, очевидно, что понимание механиз­
мов болезни более чем когда-либо основывается на
прочном базисе фундаментальной науки. Поэтому
мы всегда встраивали соответствующие основы кле­
точной и молекулярной биологии в разделы патофи­
зиологии, В этом издании мы идем еще дальше и в са­
мом начале книги вводим новую главу под названием
«Клетка как основа здоровья и болезни». В этой главе
мы попытались разобрать аспекты клеточной и моле­
кулярной биологии, которые, по нашему мнению, по­
лезны для подготовки читателей к обсуждению кон­
кретных заболеваний. По сути, это курс повьпиения
квалификации по клеточной биологии.
Во-вторых, как преподаватели мы остро осозна­
ем, что студенты-медики теряются в растущих объ­
емах информации о молекулярной основе болезни.
Поэтому мы не стали включать в издание новые «до­
стижения» в лабораторных исследованиях, которые
еще не достигли клинической практики. Так, на­
пример, мы не обсуждали препараты, разработан­
ные для таргетирования раковых мутаций, которые
еще находятся на стадии клинических испытаний, за
исключением тех редких случаев, когда доказатель­
ства их эффективности были близки. Точно так же
при описании генетически гетерогенных нарушений
мы сосредоточились на наиболее распространенных
мутациях, без перечисления всех вовлеченных генов
и полиморфизмов. Таким образом, мы попытались
сбалансировать обсуждение прогресса в науке с по­
требностями студентов на ранних этапах их деятель­
ности. Это требовало от нас изучения каждой гла­
вы так, как будто мы пишем ее заново, и во многих
случаях мы удаляли части текста, присутствовавшие
в предыдушем издании. Мы надеемся, что эти изме­
нения облегчат бремя студентов и что десятое изда­
ние будет рассматриваться как современная, но про­
стая для понимания книга.
В-третьих, поскольку иллюстрации облегчают
понимание таких сложных понятий, как контроль
клеточного цикла и действия раковых генов, ви­
зуальный ряд был значительно пересмотрен, до­
бавлена глубина, таким образом четырехцветные
фигуры видны в трех измерениях.
Наконец, мы привлекли к работе клинических
консультантов, которые помогли нам следить за точ­
ностью и актуальностью клинического содержания.
В качестве дополнительного «инструмента», помога­
ющего студентам сосредоточиться на фундаменталь­
ных основах, мы продолжили использовать рамочки
с кратким изложением главы, которые предназна­
чены для ключевой информации, требующей до­
полнительного осмысления дома. Мы сохранили их,
несмотря на риск увеличения книги на несколько
дополнительных страниц, потому что студенты по­
стоянно говорили нам, что они считают их полезны­
ми. Хотя мы вступили в геномную эру, проверенные
временем инструменты валового и микроскопиче­
ского анализа по-прежнему полезны, а структурные
изменения выделяются в качестве справочного ма­
териала. Сохранен сильный акцент на клинико-па­
тологических корреляциях, подчеркнуто влияние
молекулярной патологии на медицинскую практику.
Мы рады, что нам удалось сделать это без значитель­
ного увеличения объема книги. Мы по-прежнему
твердо верим, что ясность изложения и правильное
использование языка улучшают понимание и облег­
чают процесс обучения. Те, кто знаком с предыду­
щими изданиями, заметят значительную реорганиза­
цию текста во многих главах, которая была призвана
улучшить поток информации и сделать его более
логичным. Мы живем в цифровую эпоху, поэтому
текст будет доступен в Интернете. Кроме того, по
ссылке в электронной версии текста будут доступны
более 100 обновленных и пересмотренных случаев,
разработанных одним из наших авторов (ВК). Мы
надеемся, что эти интерактивные случаи помогут
расширить и придать новый стимул изучению пато­
логии через применение в клинических случаях. Для
нас большая честь редактировать эту книгу, и мы по­
нимаем, какое большое доверие оказывают нам сту­
денты и преподаватели патологии. Мы по-прежнему
остро осознаем свою ответственность и надеемся,
что настоящее издание будет достойно а возможно,
приумножит традиции своих предшественников.
Благодарности
Ни одно крупное начинание такого рода не мо­
жет быть завершено без помощи многих людей.
Мы благодарим авторов различных глав. Многие
из них принимали участие в написании предыду­
щей версии этой книги, так называемого «Боль­
шого Роббинса», их имена перечислены ниже.
Каждому из них отдельное спасибо. Кроме того,
мы очень благодарны нашим клиническим кон­
сультантам за их вклад. Их имена перечислены от­
дельно после имен авторов. Нам посчастливилось
продолжить наше сотрудничество с Джимом Пер­
кинсом — его иллюстрации воплощают в жизнь
абстрактные идеи и проясняют сложные понятия.
Мы приветствуем членов нашего клинического
консультативного совета, которые вычитывают
различные главы на предмет точности и уместно­
сти клинического содержания, их имена перечис­
лены на отдельной странице. Наши помощники,
Трин Ну и Тельма Райт из Чикаго, Ана Нарваес из
Сан-Франциско и Мюриэль Гутас из Бостона, за­
служивают благодарности за координацию задач.
Многие коллеги сделали текст лучше, представив
полезную критику в областях своих интересов.
Среди них доктор Рик Астер, который сообщил
«последние новости» в области наук об изменении
климата. Другие ученые выступали с критикой
различных глав: среди них были доктора Джер­
ри Тернер, Джереми Сигал, Николь Чиприани
и Алекс Галлан из Чикагского университета. Алекс
Галлан рассмотрел и обновил более 100 клини­
ческих случаев, доступных в Интернете. Другие
предоставили нам фотонаходки из своих личных
коллекций, мы отдельно упомянули их имена
в разделе благодарностей. За любые непреднаме­
ренные упущения мы приносим свои извинения.
Многие в издательстве Elsevier заслужили призна­
ние за свою роль в появлении этой книги. Нашему
тексту посчастливилось оказаться в руках Ребек­
ки Грулиоу (директор по разработке контента),
которая была нашим партнером на протяжении
нескольких изданий. Среди тех, кто заслуживает
нашей благодарности, исполнительный контент-
стратег Билл Шмитт, который был нашим другом
и вдохновителем в течение нескольких последних
изданий. Выйдя на заслуженный отдых, он пере­
дал дело Джиму Мерритту, который ранее рабо­
тал над книгами по иммунологии, написанными
одним из наших авторов (АКА). Джим — непре­
взойденный профессионал и без особых усилий
взялся за нашу книгу. Мы особенно благодарны
производственной команде, в частности специ­
алисту по производству книг Клэю Брукеру за
то, что он терпимо относится к нашим «прак­
тически невозможным» требованиям и мирится
с нашими странностями в периоды крайнего ис­
тощения, которые бывают у всех авторов, беру­
щихся за нескончаемые задачи. Мы благодарны
за общую страсть к совершенству всей команде
Elsevier, в том числе Карен Джакомуччи, Брайа­
ну Солсбери, Тиму Сантнеру, Кристине Маккер-
чер и Мелиссе Дарлинг. Мы также благодарим
многочисленных студентов и преподавателей,
разбросанных по всему миру, за вопросы о яс­
ности содержания и выполнении задач конечных
«копирайтеров». Их усилия убедили нас в том,
что книга прочитана ими всерьез. Такие затеи,
как наша, тяжело отражаются на семьях авторов.
Мы благодарим их за терпимость к нашему от­
сутствию, как физическому, так и эмоциональ­
ному. Их безусловные поддержка и любовь стали
нашим благословением и укрепили нас. Спасибо
им, что разделяют с нами веру в то, что наша ра­
бота достойна и полезна. Мы особенно благодар­
ны женам наших авторов Раминдер Кумар, Энн
Аббас и Эрин Мэлоун, которые продолжают ока­
зывать нам постоянную поддержку. И наконец,
мы, редакторы, благодарим друг друга, наше дело
процветает благодаря общему видению качества
в преподавании, несмотря на различия во взгля­
дах и индивидуальных подходах.
 Авторский коллектив

Энтони Чанг (Anthony Chang)

MD, Professor, Department of Pathology, The University of Chicago, Chicago, Illinois
Лора Хендрик Элленсон (Lora Hedrick Ellenson)
MD, Professor and Chief of Gynecologic Pathology, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill
Cornell Medicine-New York Presbyterian, Hospital New York, New York
Джонатан И. Эпштейн (Jonathan I. Epstein)
MD, Professor, Departments of Pathology, Urology, and Oncology, The Johns Hopkins Medical Institutions,
Baltimore, Maryland
Карен M. Франк (Karen M. Frank)
MD, PhD, D(ABMM), Chief of Microbiology Service, Department of Laboratory Medicine, Clinical Center,
National Institutes of Health Bethesda, Maryland
Мэттью П. Фрош (Matthew P. Frosch)
MD, PhD, Lawrence J. Henderson Associate Professor, Department of Pathology Massachusetts General Hos­
pital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
Эндрю Хорвай (Andrew Horvai)
MD, PhD, Clinical Professor Department of Pathology University of CaUfornia, San Francisco, California
Алия H. Хусейн (Aliya N. Husain)
MBBS, Professor Department of Pathology The University of Chicago, Chicago, Illinois
Золтан Джи Ласцик (Zoltan G. Laszik)
MD, PhD, Professor of Pathology University of California, San Francisco, California
Александр Джей Лазар (Alexander J. Lazar)
MD, PhD, Professor Departments of Pathology, Genomic Medicine, and Translational Molecular Pathology
The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas
Сьюзан C. Лестер (Susan C. Lester)
MD, PhD, Assistant Professor and Chief of Breast Pathology Services, Department of Pathology Harvard
Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts
Марк В. Линген (Mark W. Lingen)
DDS, PhD, FRCPath, Professor Department of Pathology The University of Chicago, Chicago, Illinois
Тамара Л. Лотан (Tamara L. Lotan)
MD, Associate Professor of Pathology The Johns Hopkins Hospital Baltimore, Maryland
Анирбан Мэтра (Anirban Maitra)
MBBS, Professor Pathology and Translational Molecular Pathology University of Texas MD Anderson Cancer
Center, Houston, Texas
Александр Дж. МакАдам (Alexander J. McAdam)
MD, PhD. Associate Professor of Pathology Department of Pathology Harvard Medical School, Medical Di­
rector Clinical Microbiology Laboratory Boston Children’s Hospital, Boston, Massachusetts
Ричард H. Митчелл (Richard N. Mitchell)
MD, PhD, Lawrence J. Henderson Professor of Pathology Member of the Harvard/MIT Health Sciences and
Technology Faculty, Department of Pathology Brigham and Women’s Hospital Harvard Medical School, Boston,
Massachusetts
Питер Питель (Peter Pytel)
MD, Professor Department of Pathology University of Chicago, Chicago, Illinois
Нейл Д. Тейз (Neil D. Theise)
MD, Professor Department of Pathology Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York, New York
Жерролд P. Тернер (Jerrold R. Turner)
MD, PhD, Departments of Pathology and Medicine (GI), Brigham and Women’s Hospital Harvard Medical
School, Boston, Massachusetts
Клинические
консультанты

Заболевания молочной железы

Гарольд Дж. Бурстейн (Harold J. Burstein)
MD, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
Заболевания центральной нервной системы
Ванья Дуглас (Vanja Douglas)
MD, University of California, San Francisco, California
Заболевания легких
Хилари Дж. Голдберг (Hilary J. Goldberg)
MD, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Ира Ханан (Ira Hanan)
MD, University of Chicago, Chicago, Illinois
Заболевания мужской половой системы
Кадене Ким (Cadence Kim)
MD, Urologic Associates Philadelphia, Pennsylvania
Заболевания кроветворной
и лимфоидной систем
Анн ЛаКас (Anne LaCase)
MD, Dana Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
Заболевания женских половых путей
Джойс Лиу (Joyce Liu)
MD, MPH, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
Заболевания эндокринной системы
Грэхем МакМахон (Graham McMahon)
MD, MMSC, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
Заболевания почек
Мейон Парк (Meyeon Park)
MD, University of California, San Francisco, California
Заболевания печени
Анна Э. Рутерфорд (Anna Е. Rutherford)
MD, MPH, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
Болезни кровеносных сосудов и болезни сердца
Мэтью Дж.Соррентино (Matthew J. Sorrentino)
MD, University of Chicago, Chicago, Illinois
 Список сокращений и условных
обозначений

— торговое название лекарственного сред­ ЛПС — липополисахариды

ства и/или фармацевтическая субстанция МДС — миелодиспластический синдром
р — лекарственное средство не зарегистри­ мпгн — мембранозно-пролиферативный гломе­
ровано в Российской Федерации рулонефрит
в — лекарственное средство в Российской МРТ — магнитно-резонансная томография
Федерации аннулировано, или срок его МЭН — множественная эндокринная неоплазия
регистрации истек НФ1 — нейрофиброматоз 1-го типа
АДГ — антидиуретический гормон НФ2 — нейрофиброматоз 2-го типа
АДФ — аденозиндифосфат олл — острый лимфобластный лейкоз
АКТГ — адренокортикотропный гормон омл — острый миеолобластный лейкоз
АНА — антинуклеарные антитела орде — острый респираторный дистресс-
АННА — антинейтрофильные цитоплазматиче­ синдром
ские антитела ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 с
АТФ — аденозинтрифосфат псх — первичный склерозирующий холангит
АФК — активные формы кислорода птг — паратиреоидный гормон
АЧТВ — активированное частичное тромбопла­ ПЦР — полимеразная цепная реакция
стиновое время РА — ревматоидный артрит
БКЯ — болезнь Крейтцфельдта—Якоба РНК — рибонуклеиновая кислота
БМК — базальная мембрана клубочков евде — синдром внезапной детской смерти
БЦЖ — бактерии Кальметта—Герена СД1 — сахарный диабет 1-го типа
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека СД2 — сахарный диабет 2-го типа
ВОЗ — Всемирная организация здравоох­ СКВ — системная красная волчанка
ранения соэ — скорость оседания эритроцитов
впг — вирус простого герпеса спид — синдром приобретенного иммуно­
впч — вирус папилломы человека дефицита
ГДФ — гуанозиндифосфат СРБ — С-реактивный белок
глг — гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз ТТГ — тиреотропный гормон
ГТФ — гуанозинтрифосфат ТТН — тромботическая тромбоцитопеническая
две — диссеминированное внутрисосудистое пурпура
свертывание УЗИ — ультразвуковое исследование
дгпж — доброкачественная гиперплазия пред­ ФИО — фактор некроза опухоли
стательной железы хлл — хронический лимфоцитарный лейкоз
ДК — дендритные клетки хмл — хронический миелоидный лейкоз
дкмп — дилатационная кардиомиопатия ХОБЛ — хроническая обструктивная бо-
ДМПП — дефект межпредсердной перегородки лезнь легких
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота цАМФ — циклический аденозинмонофосфат
ЖЕЛ — жизненная емкость легких ЦМВ — цитомегаловирус
жкт — желудочно-кишечный тракт ЦНС — центральная нервная система
ИБС — ишемическая болезнь сердца ЭКГ — электрокардиограмма
ИЛ — интерлейкин ЭР — эндоплазматический ретикулум
итп — иммунная тромбоцитопеническая АРС — антиген-представляющие клетки
пурпура ВТК — тирозинкиназа Брутона
кт — компьютерная томография CDC — Центр по контролю и профилактике за-
КФК — креатинфосфокиназа болеваний
лг — лютеинизируюпхий гормон CIN — цервикальная интраэпителиальная
лмл — лимфома из малых лимфоцитов неоплазия
лпвп — липопротеины высокой плотности сох — циклооксигеназа
лини — липопротеины низкой плотности CTL — цитотоксичныеТ-лимфоциты
лпп — липопротеины промежуточной ЕВУ — вирус Эпштейна-Барр
плотности EGF — эпидермальный фактор роста
12 Список сокращений и условных обозначений

FGF — фактор роста фибробластов LSIL — плоскоклеточные интраэпителиальные

FISH — флуоресцентная гибридизация in situ повреждения низкой степени
GWAS — исследования геномных ассоциаций МНС — главный комплекс гистосовместимости
HGF — фактор роста гепатоцитов ММР — матриксная металлопротеиназа
HIF — гипоксия-индуцибельный фактор MODY — диабет взрослого типа у молодых
HLA — система «человеческого лейкоцитарно­ NK — натуральные киллеры
го антигена» PDGF — тромбоцитарный фактор роста
HSIL — плоскоклеточные интраэпителиальные SNP — однонуклеотидные полиморфизмы
повреждения высокой степени Тз — трийодтиронин
HTLV-1 — Т-лимфотропный вирус человека типа 1 Т4 — тироксин
ICAM-1 — молекула межклеточной адгезии-1 TGF — трансформирующий фактор роста
IFN — интерферон TIMP — тканевые ингибиторы металлопротеиназ
IgA — иммуноглобулин А TLR — ТоП-подобные рецепторы
IgD — иммуноглобулин D TNM [от Tumor — опухоль. Node — узел (лимфа-
IgE — иммуноглобулин Е тический), Metastasis — метастазы] —
IGF — инсулиноподобный фактор роста классификация опухолей
IgG — иммуноглобулин G t-PA — тканевый активатор плазминогена
IgM — иммуноглобулин М VCAM-1. — молекула адгезии сосудистого эн­
iNOS — индуцибельная синтаза оксида азота дотелия-1
KSHV — герпес-вирус саркомы Капоши VEGF — фактор роста эндотелия сосудов
 Клетка как основа здоровья
и болезни

13 Биосинтетический аппарат:
Геном..................................................... Факторы транскрипции ... 36
Некодирующая ДНК........................ 13 эндоплазматический ретикулум Факторы роста и рецепторы 36
Организующая функция гистонов и аппарат Гольджи.............. 27 Внеклеточный матрикс .... 38
в эпигенетической регуляции.... 16 Утилизация продуктов Компоненты внеклеточного
Микро-РНК и длинная некодирую­ жизнедеятельности клетки: 40
матрикса..........................
щая РНК.................................... 17 лизосомы и протеасомы......... 28 Сохранение постоянства
Структура и функции клетки......... 20 Обмен веществ в клетке клеточной популяции........... 42
Цитоплазматическая мембрана: и функции митохондрий................ 30 Пролиферация клеток
защита клетки и контроль Активация клетки............................. 32 и клеточный цикл........ 42
поступления питательных Клеточные сигналы........................ 32 Стволовые клетки.............. 45
веществ..................................... 21 Пути передачи сигналов.............. 33 Заключение.......................... 47
Цитоскелет...................................... 25 Модульные сигнальные белки,
Межклеточные взаимодействия ... 26 «хабы» и узлы.......................... 35

Патология дословно означает изучение страда­ отношение к механизмам развития болезней,

ния (в греческом языке pathos означает страдание,
а logos — исследование). (В современной медици­
не термин «патология» используется как синоним
термина «патологическая анатомия». Создана но­
вая область патологии — «Молекулярная патоло­
гия», которая объединяет изучение проявлений
и механизмов развития патологических процессов
и болезней на клеточном, генетическом и, моле­
кулярном уровнях. — Примеч. ред.) Что касается
современной медицины, то патологическая ана­
томия подразумевает изучение болезни. Рудольф
Вирхов (R. Virchow) был абсолютно прав, утверж­
дая, что болезнь начинается с клетки, но мы толь­
ко сейчас поняли, что изменения, возникающие
на клеточном уровне, обусловлены изменениями
на молекулярном уровне (гены, белки и другие
компоненты), и это влияет на выживание и пове­
дение клеток. Таким образом, основа современной
патологической анатомии — понимание клеточ­
ной и молекулярной патологии, которые приводят
к заболеванию. Важно рассматривать патологию
в контексте нормальной структуры и функции
клетки, что является предметом обсуждения вво­
дной главы.
Абсолютно нереально (да, собственно, и не­
желательно) попытаться вместить всю обширную
и увлекательную биологию клетки в одну главу.
Поэтому вместо обширного обзора мы хотели бы
обсудить основные принципы и последние до­
стижения в области биологии клетки, имеющие
что будет предетавлено во всех остальных главах
учебника.
ГЕНОМ
Секвенирование генома человека в начале
XXI в. можно с полным правом отнести к прин­
ципиальным достижениям биомедицинских наук.
Быстро снижающаяся стоимость секвенирования
и технические возможности анализировать огром­
ные базы данных способны революционизировать
наше понимание здоровья и болезни. В то же вре­
мя функционирование генома человека оказалось
гораздо сложнее и связано не только с расшиф­
ровкой его линейной последовательности. Новые
мощные технологии расширили наше понимание
патогенеза и дали толчок для инновационных раз­
работок в области лечения, что вдохновило ученых
на дальнейшие исследования.
Некодирующая ДНК
Размер гена человека составляет около 3,2 млрд
пар оснований дезоксирибонуклеиновой кислоты
(ДНК). В то же время в геноме содержится при­
мерно 20 000 генов, кодируюпхих белки, что со­
ставляет только 1,5% генома. Белки, кодируемые
этими генами, являются основой клетки и функ­
ционируют как ферменты, структурные элементы
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни
и сигнальные молекулы. Конечно, 20 000 генов не
определяют реальное число кодируемых белков
[многие гены продуцируют разные транскрипты
рибонуклеиновой кислоты (РНК), которые коди­
руют различные изоформы белка], тем не менее
поразительно, что у червей, состоящих из менее
чем 1000 клеток, с геномом в 30 раз меньшим чело­
веческого, насчитывается примерно 20 000 генов,
кодирующих белки. Но более загадочным являет­
ся факт, что многие из этих белков представляют
собой узнаваемые гомологи молекул, которые экс­
прессируются у человека. В таком случае чем чело­
век отличается от червя?
Ответа на этот вопрос пока нет, но, имеются
данные, что различия заключаются в части генома
человека, который не кодирует белки и составляет
98,5% его объема. Функция таких длинных участ­
ков ДНК (которые называют темной материей
генома) оставалась непонятной на протяжение
многих лет. Однако в настоящее время стало ясно,
что более 85% генома человека транскрибирует­
ся, при этом почти 80% связано с регулированием
экспрессии генов. Следовательно, можно сделать
вывод, что, с одной стороны, белки (синтез кото­
рых кодируется геномом. — Примеч. ред.) обеспе­
чивают строительным материалом и регулируют
процессы, необходимые для поддержания клеток,
тканей и организмов, но, с другой — некодирую­
щие области генома обеспечивают «архитектурное
планирование».
Основные классы некодируюшей ДНК, выяв­
ленные в геноме человека, включают (рис. 1.1)
следующее.
• Области промотора и энхансера, которые свя­
зывают факторы, осуществляющие транскрип­
цию белка.
• Места связывания белков, которые «организу­
ют и поддерживают» более сложные хроматино­
вые структуры.
• Некодируюилие регуляторные РНК. Из 80% ге­
нома, связанных с регулирующей функци­
ей, подавляющее большинство осуществляет
транскрибирование РНК — с образованием
микро-РНК и длинных некодирующих РНК
(см. ниже), которые никогда не транскрибируют
белок, но могут регулировать экспрессию гена.
• Мобильные генетические элементы [например,
транспозоны («прыгающие» гены, транспозо­
ны, представляют собой последовательности
ДНК, которые перемещаются из одного места
в геноме в другое. Эти элементы были впер­
вые обнаружены более 50 лет назад генетиком
Барбарой МакКлинток из лаборатории Колд
Спринг Харбор в Нью-Йорке. — Примеч. ред.)}.
Примечательно, что более трети человеческого
генома состоит из так называемых прыгающих
генов. Эти сегменты «путешествуют» по геному
и также участвуют в регуляции генов и органи­
зации хроматина.
• Специальные структурные области ДНК, в том
числе теломеры (концы хромосом) и центроме­
ры («перевязка» хромосомы) (центромер — уча­
сток хромосомы, который связывает сестрин­
ские хроматиды, играет важную роль в процессе
деления клеточного ядра и участвует в контроле
экспрессии генов. Характеризуется специфи­
ческими последовательностью нуклеотидов
и структурой. — Примеч. ped.}.
Важно отметить, что многие генетические вари­
ации {полиморфизмы), связанные с различными за­
болеваниями, расположены в некодирующих белки
участках генома. Таким образом, вариации регу­
ляции генома являются более важным фактором
для развития заболевания, чем структурные изме­
нения специфических белков. Еще один сюрприз,
который преподнесло секвенирование генома,
состоит в том, что ДНК двух человек более чем
на 99,5% идентичны друг другу (а ДНК человека
и шимпанзе идентичны на 99%)! Таким образом,
индивидуальные вариации, включая индивидуаль­
ную восприимчивость к болезням и воздействиям
окружающей среды, закодированы в <0,5% нашей
ДНК (и важно, что эти 0,5% представляют прак­
тически 15 млн комплементарных пар оснований
нуклеиновых кислот).
Две наиболее распространенные формы вариа­
ций ДНК в геноме человека включают однонукле­
отидные полиморфизмы {SNP) и изменения числа
копий {CNV).
• Однонуклеотидные полиморфизмы — это из­
менения в последовательности ДНК в один
нуклеотид. Они почти всегда являются дву­
аллельными (существует только два варианта
в конкретной локации у населения, например
А или Т). Более 6 млн однонуклеотидных по­
лиморфизмов было выявлено у человека, при
этом частота встречаемости у различных групп
населения отличается. Стоит отметить следую­
щие характеристики.
Однонуклеотидные полиморфизмы воз­
никают по всему геному — внутри экзонов,
интронов, в межгенных участках и участках
кодирования.
т Примерно 1% однонуклеотидных полимор­
физмов возникает в участках кодирования,
что соответствует числу изменений, кото­
рые могут возникнуть случайно, поскольку
участки кодирования составляют около 1,5%
генома.
• Однонуклеотидные полиморфизмы, возни­
кающие в некодирующих участках, могут
встречаться в регуляторных элементах ге­
нома и тем самым менять экспрессию генов.
В таких случаях однонуклеотидный поли­
морфизм может непосредственно влиять на
восприимчивость к заболеванию.
5 Однонуклеотидные полиморфизмы могут
иметь «нейтральные» варианты, которые не
оказывают влияния на функцию гена или
фенотип носителя.
> Даже «нейтральные» однонуклеотидные
полиморфизмы могут использоваться в ка-
 Геном

Гетерохроматин Ядрышко Гетерохроматин Эухроматин

(плотный, неактивный) (рассеянный.
Эухроматин \ .--Ядро Нуклеосома
активный)

ДНК

Т ранскрипция

Промотер Эксон Эксон Энхансер Эксон

Пре-
Клетка\ мРНК

Длинное
I Интрон
Интрон Сплайсинг Интрон
Короткое \ плечо q I
плечо р
мРНК 2 I
Теломеры
5'-нетранслирувмая I З'-нетранслируемая
область Открытая рамка область
Центромера считывания
Хромосома I
Транслирование

Белок С

Рис. 1.1. Строение ядерной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). При световой микроскопии генетический материал виден
в ядре как дисперсный транскрипционно активный эухроматин или как плотно упакованный транскрипционно неактивный
гетерохроматин. Хроматин может быть связан с ядерной мембраной, и, следовательно, нарушение целостности ядерной
мембраны повлияет на транскрипцию. Хромосомы (показано на рисунке) можно увидеть только при помощи светового микро­
скопа при делении клетки. Во время митоза хромосомы представляют собой парные хроматиды, связанные центромерами.
Центромеры имеют участки белковых комплексов — кинетохоры (кинетохор — белковая структура на хромосоме, к которой
крепятся волокна веретена деления во время деления клетки. — Примеч. ред.), регулирующие разделение хромосом в мета­
фазе. Теломеры представляют собой повторяющиеся нуклеотидные последовательности, которые ограничивают концы хро­
матид и способствуют репликации хромосом без утраты ДНК на концах хромосом. Хроматиды образуют короткие — «Р» (petite)
плечики и длинные — «Q» (следующая после буквы «Р» в английском алфавите) плечики. Хроматиды имеют полосатый вид,
который зависит от содержания в них ГЦ (гуанина и цитозина); в полосах ГЦ содержится меньше, в промежутках — больше,
при этом гены имеют тенденцию локализоваться в межзонных областях. Отдельные волокна хроматина состоят из цепочек ну­
клеосом, в которых ДНК намотана вокруг октамерных гистоновых ядер и связана с ними посредством ДНК-линкеров. Промото­
ры — это некодирующие участки ДНК, которые инициируют транскрипцию конкретного гена; они находятся на одной и той же
линии и «вверх по течению» (нуклеотиды, расположенные до инициирующего кодона) (килобаза, кб [kilobase, kb; франц, kilo, от
греч. chilioi — тысяча и англ, base — основание] — единица измерения, используемая для выражения длины нуклеиновых кис­
лот. 1 кб = 1000 нуклеотидов в рибонуклеиновой кислоте и одноцепочечной ДНК или пар нуклеотидов в двуцепочечной ДНК. —
Примеч. ред}. Энхансеры — это регуляторные элементы, которые могут модулировать экспрессию генов на расстояниях 100 кб
или более, возвращаясь к промоторам и собирая дополнительные факторы, необходимые для стимулирования экспрессии пре-
мРНК. Интронные последовательности затем сплайсируются из пре-мРНК для получения окончательного сообщения, которое
включает экзоны, транслирующиеся в белок и 3’- и 5’-нетранслируемые области (UTR), обладающие регуляторными функциями.
Помимо энхансера, промотора и последовательности UTR, некодируемые элементы находятся во всем геноме, включая корот­
кие повторы, участки, связывающие регуляторный фактор, некодирующие регуляторные РНК и транспозоны

честве меток в случаях наследования гена, У определенной категории населения. В других

связанного с заболеванием, в результате
близкого расположения. Другими словами,
однонуклеотидные полиморфизмы и при­
чинный генетический фактор определяют
неравновесное сцепление генов.
• Влияние большинства однонуклеотидных
полиморфизмов на восприимчивость к за­
болеваниям незначительно; еще предстоит
установить, насколько выявление таких ва­
риаций (единичных или комбинированных)
полезно с позиций разработки эффектив­
ных методов диагностики заболеваний или
их профилактики.
• Изменение числа копий — это форма генети­
ческой вариации, состоящая из разного числа
больших смежных участков ДНК. Они могут ва­
рьировать от 1000 до миллионов пар оснований.
В некоторых случаях эти локусы (как и однону­
клеотидные полиморфизмы) являются двуал­
лельными и просто дублируются или удаляются
случаях возникают сложные перестройки ге­
номного материала с множественными аллеля­
ми в человеческой популяции. Изменение числа
копий объясняет разницу в последовательности
в несколько миллионов пар оснований между
любыми двумя людьми. По крайней мере 50%
изменений числа копий состоит из последова­
тельностей, кодирующих ген. Таким образом,
изменение числа копий отвечает за фенотипи­
ческое разнообразие людей.
Важно отметить, что изменения в последователь­
ности нуклеотидов в ДНК сами по себе не могут
объяснить разнообразие фенотипов человеческой по­
пуляции. Кроме того, классическое наследование
генов не может объяснить разные фенотипы у од­
нояйцевых близнецов. Вероятно, ответы на эти
головоломки лежат в области эпигенетики, изу­
чающей наследственные изменения в экспрессии
генов, которые не вызваны изменениями в после­
довательности ДНК (см. ниже).
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни

Организующая функция гистонов хроматин существует в двух основных формах

в эпигенетической регуляции
Хотя практически все клетки в организме име­
ют одинаковый генетический состав, диффе­
ренцированные клетки отличаются структурой
и функциями, что связано с определенными про­
граммами экспрессии генов. Такие клеточные
специфические различия в транскрипции и транс­
ляции ДНК регулируются эпигенетическими мо­
дификациями, которые включают ряд изменений,
оказывающих серьезное влияние на экспрессию
генов, в том числе следующие.
• Организация хроматина (рис. 1.2). Геномная
ДНК упакована в нуклеосомы, которые состоят
из 147 базовых пар ДНК-сегментов, обернутых
вокруг центрального ядра, образованного бел­
ками, называемыми гистонами. Нуклеосомы
напоминают бусины, соединенные короткими
ДНК-линкерами. Всю структуру обычно назы­
вают хроматином. Важно отметить, что «обмот­
ка» и упаковка хроматина в любой клетке меня­
ется в зависимости от участка генома. Ядерный
(видимый при гистологическом исследовании):
гетерохроматин — плотный и транскрипцион-
но неактивный и эухроматин — рассеянный
и транскрипционно активный. Только в эух-
роматине происходит экспрессия генов и тем
самым определяет уникальность клетки и ее ак­
тивность. Существует множество механизмов,
которые жестко регулируют состояние хрома­
тина (см. ниже).
• Метилирование ДНК. Высокие уровни метили­
рования ДНК в регуляторных элементах гена
обычно способствуют конденсации хроматина
и подавлению экспрессии генов (транскрип­
ционное «молчание»). Как и при модификации
гистонов (см. ниже), метилирование ДНК регу­
лируется метилтрансферазами, деметилирую­
щими ферментами и метилированными-ДНК-
связывающими белками.
• Гистон-модифицирующие факторы. Нуклеосо­
мы — это высокоподвижные структуры, регули­
руемые массивом ядерных белков и посттранс­
ляционными модификациями.

А
Ядро ДНК
ДНК (1,8 оборота,
около 150 s;
базовых пар)'
л
S
о
Л
о
г Белковая
I сердцевина,
образованная
Z
гистонами
/

Линкерная
ДНК
Линкерный
Линкерная гистон Н1
ДНК

Б Гетерохроматин Эухроматин
(неактивный) (активный)

L ф— Метилирование
at; О— Ацетилирование

Рис. 1.2. Строение хроматина: А — нуклеосомы состоят из октамеров белков гистонов (по две гистоновые субъединицы Н2А.
Н2В, НЗ и Н4), окруженных 1,8 петли 147 базовых пар дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Гистон Н1 находится на 20-80-м
нуклеотидном линкере ДНК между нуклеосомами и влияет на стабильность целостности хроматина. Субъединицы гистонов
положительно заряжены, что позволяет уплотнять отрицательно заряженную ДНК; Б — разматывание петель ДНК (следо­
вательно, открытие доступа к генам, регулирукзщим транскрипцию) осуществляется путем модификации гистонов, например,
путем ацетилирования, метилирования и/или фосфорилирования (так называемые метки). Метки динамично записываются
и стираются. Определенные механизмы, например ацетилирование гистонов, «раскрывают» структуру хроматина, тогда как
другие, например метилирование определенных остатков гистонов, способствуют уплотнению ДНК, приводя к «молчанию» ге­
нов. Сама ДНК также может подвергаться метилированию, то есть модификации, которая связана с инактивацией транскрипции
 • Хроматин-ремоделирующие комплексы могут
преобразовывать ДНК нуклеосомы, откры­
вая (или скрывая) регуляторные элементы
гена, такие как промотеры.
• Хроматиновые комплексы-«писатели» выпол­
няют более чем 70 различных ковалентных
модификаций гистонов, обозначаемых как
метки. К ним относятся метилирование,
ацетилирование и фосфорилирование спец­
ифического аминокислотного остатка гисто­
на. Метилирование лизина и аргинина гисто­
нов выполняется конкретным «пишущим»
ферментом. Метилирование остатков лизина
гистонов может привести к активации или
блокированию транскрипционной актива­
ции в зависимости от того, какой остаток ги­
стона «отмечен». Ацетилирование остатков
лизина в гистонах (регулируется гистон-аце-
тилтрансферазой) способствует разблокиро­
ванию хроматина и увеличению транскрип­
ции; гистон деацетилазы (HDAC) оказывает
обратный эффект, способствуя конденсации
хроматина. Фосфорилирование остатков се­
рина гистонов может как активировать, так
и конденсировать хроматин, увеличивая или
уменьшая транскрипцию соответственно.
• Гистоновые «метки» являются обратимыми
благодаря активности «хроматиновых ласти­
ков». Другие белки функционируют как хро­
матиновые комплексы-«читатели», связыва­
ющие гистоны, которые несут определенные
метки и тем самым способствуют регулиро­
ванию экспрессии гена.
Механизмы, включенные в клеточно-специ­
фическую эпигенетическую регуляцию органи­
зации генома и экспрессии генов, несомненно,
являются крайне сложными. Несмотря на все
сложности, умение манипулировать этими про­
цессами, вероятно, имеет серьезные терапев­
тические преимущества, так как большинство
заболеваний связано с наследственными или
приобретенными эпигенетическими изменения­
ми, например, нарушение регуляции «эпигенома»
играет основную роль в развитии доброкачествен­
ных и злокачественных новообразований (см.
главу 6). Более того, в отличие от генетических
изменений, эпигенетические изменения (напри­
мер, ацетилирование гистонов и метилирование
ДНК) легко обратимы и поэтому поддаются те­
рапевтическому вмешательству. Так, ингибиторы
HDAC (гистон-деацетилазы) и ингибиторы мети­
лирования ДНК в настоящее время используются
для лечения различных форм рака.
Микро-РНК и длинная некодирую­
щая РНК
Другой механизм регуляции генов зависит от
функции некодирующих РНК. Как следует из на­
звания, некодирующие РНК кодируются генами,
Геном
которые транскрибируются, но не транслируются.
I
Хотя существует множество различных семейств
некодирующих РНК, в данной главе обсуждают­
ся только два: мелкие молекулы РНК (микроРНК)
и длинные некодирующие РНК, длина которых пре­
вышает 200 нуклеотидов.
• МикроРНК (miRNA) представляют собой от­
носительно короткие РНК (включающие 22
нуклеотиды), которые блокируют экспрес­
сию генов на посттранскрипционном уровне
и функционируют для распознавания мРНК-
мишеней. Подавление экспрессии генов на пост­
транскрипционном уровне с помощью микроРНК
является основополагающим и эволюционно
закрепленным механизмом генной регуляции,
который присутствует у всех эукариотов (рас­
тений и животных). Даже бактерии пользуются
упрощенной версией этого механизма для за­
щиты от чужеродной ДНК (например, от фагов
и вирусов).
• Геном человека содержит почти 6000 генов,
кодирующих микроРНК, что практически
в 3,5 раза меньше числа генов, кодирующих
белки. Более того, по всей видимости, отдель­
ные микроРНК регулируют множество генов,
кодирующих белки, что позволяет каждой
микроРНК одновременно регулировать целые
программы экспрессии генов. Транскрипция
генов микроРНК способствует появлению пер­
вичной микроРНК (pri-miRNA), которая посте­
пенно преобразуется в небольшие фрагменты за
счет процесса обрезания ферментом Dicer. Это
приводит к генерации зрелых одноцепочечных
микроРНК длиной от 21 до 30 нуклеотидов, ко­
торые вызывают образование мультибелковых
комплексов, называемьк РНК-индуцируемыми
комплексами выключения гена (RNA-
induced silencing complex — RISC, рис, 1.3).
Последующее образование базовых пар между
микроРНК и ее РНК-мишенью позволяет RISC
либо индуцировать расщепление РНК-мишени,
либо подавить ее трансляцию. Таким образом,
РНК-мишень подвергается посттранскрипци­
онному молчанию.
Малые интерферирующие РНК (siRNA) представ­
ляют собой короткие последовательности РНК,
которые могут быть введены в клетки. Они служат
в качестве субстратов для Dicer и взаимодействуют
с комплексом RISC аналогично эндогенным ми­
кроРНК. Синтетические малые интерферирующие
РНК, которые могут метить специфические виды
микроРНК, представляют собой мощный лабора­
торный инструмент для изучения функции генов
(так называемая технология нокдауна). Синтези­
рованные малые интерферирующие РНК также
являются перспективными как терапевтические
средства, подавляющие экспрессию патогенных
генов, например онкогенов, вовлеченных в опухо­
левую трансформацию.
• Длинная некодирующая РНК (IncRNA). Геном че­
ловека содержит очень большое число некоди-
J8 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни

А. Активация гена Рибонуклеобелковый

Ген микроРНК Длинная транскрибирующий комплекс
некодирункцг
РНК
Активация гена

Предшественник
микроРНК
I
Б. Подавление экспрессии гена Длинная некодирующая
Ген-мишень РНК-«ловушка»

Супрессия гена
Первичная i
микроРНК I Экспорт
белка

8. Стимулирование модификация кроматииа

Первичная
Dicer микроРНК Метилирование
Ацетилирование
9

РНК-мишень Г, Сборка белковых комплексов

Воздействие
МикроРНК
на структуру
хроматина
Разворачивание

микроРНК

I t Комплекс
Поликомплекс

Е) RISC Рис. 1.4. Роль длинных некодирующих РНК (IncRNAs): А —

длинные некодирующие РНК (IncRNAs) могут способство­

Неполное
V вать связыванию фактора транскрипции и, таким образом,
Полное
совпадение совпадение
РНК-
мишень
Угнетение Расщепление
трансляции РНК-мишени
Рибосома
Молчание гена
Рис. 1.3. Образование микроРНК (miRNA) и их регулирование
функции гена. Гены микроРНК транскрибируются для обра­
зования первичной микроРНК (pri-miRNA), которая обрабаты­
вается внутри ядра, что приводит к формированию предше­
ственника микроРНК (pre-miRNA), состоящего из одной цепи
РНК с вторичными структурами в виде шпилечной петли, ко­
торые образуют участки двуцепочечной РНК. После того как
этот предшественник РНК покидает ядро с помощью опреде­
ленных белков-транспортеров, цитоплазматический фермент
Dicer «обрезает» предшественника РНК и образуются зрелые
двуцепочечные микроРНК длиной от 21 до 30 нуклеотидов.
Затем микроРНК последовательно разматывается и получен­
ные одиночные нити вставляются в мультибелковый комплекс
RISC. Образование пар оснований между одноцепочечной
микроРНК и ее РНК-мишенью направляет RISC либо для рас­
щепления РНК-мишени, либо для подавления ее трансляции.
В любом случае происходит посттранскрипционное подавле­
ние экспресии гена на уровне инактивации РНК-мишени
способствуют активации гена; Б — и наоборот, длинные
некодирующие РНК могут заранее связывать транскрипци­
онные факторы и тем самым предотвращать транскрипцию
гена; В — модификация гистона и ДНК с помощью ацетилаз
или метилаз (или деацетилазами и деметилазами) может
осуществляться за счет связывания длинных некодиру­
ющих РНК; Г — в других случаях длинная некодирующая
РНК способствует стабилизации вторичных или третичных
структур и/или комплексов, влияющих на общую структуру
хроматина либо активность генов (рисунок адаптирован из
Wang К.С., Chang H.Y. Molecular mechanisms of long noncod­
ing RNAs // Mol Cell. 2011. Vol. 43. P. 904)
рующих РНК — не менее 30 000, что в 10—20 раз
превышает число кодирующих РНК-мишеней.
Длинные некодирующие РНК модулируют
экспрессию генов различными способами
(рис. 1.4): они могут связываться с участками
хроматина, ограничивая доступ РНК полиме­
разы к кодирующим генам в данном участке.
Самый известный пример подавления функ­
ции включает XIST (X chromosome inactivator),
который транскрибируется из Х-хромосомы
и играет важную роль в физиологической
инактивация Х-хромосомы. Молекулы XIST
«окутывают» в виде кокона Х-хромосому, что
приводит к отключению генов. Было установ­
лено, что многие энхансеры содержат сайты
синтеза длинной некодирующей РНК, способ­
ной активировать транскрипцию генных про­
моторов посредством нескольких механизмов

(см. рис. 1.4). Продолжающиеся исследования
способствуют изучению роли длинной неко­
дирующей РНК при таких заболеваниях, как
атеросклероз и злокачественные опухоли.
Редактирование генома
Новые разработки, от которых просто дух за­
хватывает, позволяют осуществлять «редактиро­
вание» генома и знаменуют начало молекулярной
революции. Все началось соверщенно неожидан­
но — после открытия коротких палиндромных
повторов, регулярно расположенных группами
(clustered regularly interspaced short palindromic
repeats CRISPR) и Cas (генов, ассоциированных
с CRISPR) (короткие палиндромные повторы,
регулярно расположенные группами, — особые
локусы в геноме бактерий, архей и эукариотов,
состоящие из прямых повторяющихся последо­
вательностей, разделенные уникальными после­
довательностями — спейсерами. — Примеч. ред.).
Они представляют собой генетически связанные
элементы, которые обеспечивают прокариотам
приобретенный иммунитет к фагам и плазмидам.
Бактерии используют эту систему для отбора ДНК
инфицирующих агентов, который встраивается
в геном хозяина в виде CRISPR. Короткие па­
линдромные повторы транскрибируются и обра­
батываются в последовательность РНК, которая
связывает и направляет нуклеазу Cas9 в фаг, что
приводит к расщеплению нуклеазы и разруще-
нию фага. Редактирование гена повторяет данный
процесс при использовании искусственных РНК-
гидов (gRNA), которые связывают Cas9 и являются
комплементарными к нужной последовательности
ДНК. После направления в нужную последователь ­
ность ДНК с помощью РНК-гида (gRNA), Cas9 ин­
дуцирует двуцепочечные разрывы ДНК.
Восстановление возникщих специфических
участков расщепления может привести к случай­
ным разрущающим мутациям в последователь-
ностях-мищенях (посредством негомологичного
соединения концов — NHEJ-nonhomologous end
joining) или к точному внедрению новых нужных
последовательностей (путем гомологичной реком­
бинации). Как РНК-гид (gRNA), так и фермент
Cas9 могут быть доставлены в клетки с помощью
одной простой созданной плазмиды (рис. 1.5). Од­
нако соверщенство системы (и восторг по поводу
ее генно-инженерного потенциала) заключается
в ее впечатляющей гибкости и специфичности, ко­
торая значительно соверщеннее, чем другие систе­
мы редактирования. Применение системы предпо­
лагает введение специфических мутаций в геном
клеток для моделирования злокачественных опу­
холей и других заболеваний, а также ускоренного
выращивания трансгенных животных из «редак­
тированных» эмбриональных стволовых клеток.
В настоящее время стало возможным выборочно
«исправлять» мутации, которые вызывают на­
следственные заболевания, или просто устранить
Геном
Гомологичная последовательность РНК-гида
Белок
Cas9 ' РНК-'
L гид ;
1
Расщепление
/I I- |
Двухцепочечная
Гу ДНК
Таргетная /
последовательность j
генома
Разрыв двухцепочечной ДНК
Негомологичное
соединение
концов Гомологичная
рекомбинация
ДНК
Вставка/ ДНК-донор
делеция
Редкие мутации ДНК Специфические мутации ДНК
Рис. 1.5. Редактирование гена с помощью регулярно рас­
положенных групп коротких палиндромных повторов
(CRISPR)/Cas9. В бактериях последовательности ДНК, со­
стоящие из CRISPR, транскрибируются в РНК-гиды (gRNAs)
с постоянным участком и переменной последовательно­
стью приблизительно в 20 оснований. Постоянные участки
РНК-гидов (gRNA) связываются с Cas9, позволяя вариа­
бельным участкам образовывать гетеродуплексы с гомо­
логичными последовательностями ДНК-клеток хозяина.
Нуклеаза Cas9 затем расщепляет связанную ДНК, способ­
ствуя разрыву двухцепочечной ДНК. Для осуществления
генного редактирования РНК-гиды (gRNA) разрабатывают­
ся с вариабельными участками, которые являются гомоло­
гичными к нужной последовательности ДНК-мишени. Экс­
прессия РНК-гида и Cas9 в клетках приводит к эфсректив-
ному расщеплению последовательности в ДНК-мишени.
В отсутствие гомологичной ДНК поврежденная ДНК вос­
станавливается с помощью негомологичного соединения
концов (NHEJ), подверженного ошибкам метода, который
часто вводит разрушительные вставки или делеции. И на­
оборот, наличие гомологичной ДНК-«донора» с включени­
ем участка, являющегося мишенью для CRISPR/Cas9, пред­
полагает использование гомологичной рекомбинации ДНК
(HDR) для восстановления разрыва ДНК. Гомологичная ре­
комбинация ДНК менее эсрфективна по сравнению с него­
мологичным соединением концов, но тем не менее она об­
ладает способностью вводить точные изменения в после­
довательности ДНК. Потенциальные области применения
CRISPR/Cas9 в сочетании с гомологичной рекомбинацией
ДНК включают исправление наследственных генетических
дефектов и создание патогенных мутаций
«нежелательные» черты (что вызывает особую тре­
вогу). Как и ожидалось, эти технологии вызвали
бурное обсуждение по вопросам их практического
применения.
20 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни

стояния внутриклеточных органелл (рис. 1.6). Вы­

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ КЛЕТКИ
Жизнеспособность и активность клеток зависят
от целого ряда фундаментальных функций, кото­
рые должны осуществлять все дифференцирован­
ные клетки.
Многие фундаментальные функции направлены
на поддержание гомеостаза в клетке и зависят от со­
полнение определенных функций клетками, вхо­
дящими в определенные компартменты, позволяет
накапливать и изолировать потенциально вредные
разрушительные ферменты или активные продук­
ты обмена в определенных органеллах без риска
повреждения других компонентов клетки. Более
того, такая организация позволяет поддерживать

Относительный объем внутриклеточных органелл (в гепатоците)

Компоненты Общий Количество

Функция
клетки__ объем, % в клетке
Цитозоль ___ 54 1 Метаболизм, транспорт, транспорт белков
Митохондрия 22 1700 Образование энергии, апоптоз
Шероховатый
эндоплазматический 9 1* Синтез мембранных и секреторных белков
ретикулум
Гладкий эндоплазматический
6 1* Модификация белков, сортировка, катаболизм
ретикулум, аппарат Гольджи
Регулирование клетки, размножение,
Ядро 6 1
транскрипция ДНК
Внутриклеточный транспорт и экспорт
Эндосомы 1 200 отработанного материала, поглощение
внеклеточного материала
Лизосомы j ^0 Клеточный катаболизм
Пероксисомы 1 400 Метаболизм длинноцепочечных жирных кислот

Шероховатый
Свободные эндоплазматический
рибосомы ретикулум Ядрышко
I
Аппарат Гольджи 1 Ядро

Лизосома I I
Митохондрион
(Система митохондрий)

Эндосома

Гладкий
Цитоскелет
эндоплазматический
Гцтоплазматическая ретикулум
мембрана
Пероксисома
Центриоли
Микротрубочки

Рис. 1.6. Основные внутриклеточные компоненты. В таблице представлены число органелл в гепатоците и объем, занимаемый
ими внутри клетки. На рисунке показана «география» клетки, однако данный рисунок не в полной мере отражает масштаб
внутриклеточных компонентов. 'Шероховатый и гладкий эндоплазматический ретикулум образуют единую сеть; аппарат
Гольджи представляет собой комплекс из цистерн, соединенных между собой транспортными (пузырьками) везикулами,
(рисунок адаптирован из Weibel E.R., Staubli W., Gnagi H.R., et al. Correlated morphometric and biochemical stodies on the liver cell.
I. Morphometric model, stereologic methods, and normal morphometric data for rat liver // J Celt Biol. 1969. Vol. 42. P. 68.)

уникальный внутриклеточный гомеостаз (напри­
мер, низкий pH или высокий уровень кальция),
что создает оптимальные условия для реализации
активности специализированных ферментов или
путей обмена.
Белки цитоплазматической мембраны и се­
кретируемые белки образуются в шероховатом
эндоплазматическом ретикулуме {ЭР), процесс
упаковки секретируемых белковых продуктов
происходит в аппарате Гольджи. Белки цитозоля
синтезируются на свободных рибосомах. Гладкий
ЭР может быть развитым в некоторых клетках,
например, таких, как клетки гонад и печени, где
он является местом синтеза стероидных гормонов
и липопротеинов, а также местом модификации
гидрофобных соединений (например, лекарствен­
ных препаратов в водорастворимые молекулы для
последующего выведения).
Клетки катаболизируют разнообразные мо­
лекулы, попадающие в них, например, путем эн-
доцитоза, а также собственные белки, включая
белки органелл, которые постоянно разрушаются
и обновляются. Разрушение этих элементов про­
исходит в трех различных участках, выполняющих
в итоге различные функции.
• Протеасомы — это внутриклеточные органеллы,
содержащие сложный белковый аденозинтри­
фосфат (АТФ)-зависимый комплекс, в котором
расщепляются денатурированные белки, а так­
же таргетные цитозольные протеины и пепти­
ды. В некоторых случаях образованные таким
образом пептиды представляют собой молеку­
лы I класса главного комплекса гистосовмести­
мости (МНС), участвующего в поддержании
и регуляции приобретенного иммунитета (см.
главу 5). В других случаях расщепление регу­
ляторных белков или факторов транскрипции
в протеасомах может инициировать либо бло­
кировать клеточные сигнальные пути.
• Лизосомы — это внутриклеточные органеллы,
содержащие ферменты, которые переваривают
различные макромолекулы, в том числе белки,
полисахариды, липиды и нуклеиновые кисло­
ты. В лизосомах происходит разрушение захва­
ченных микробов и поврежденных фрагментов
клеток.
• Пероксисомы — это специализированные кле­
точные органеллы, содержащие каталазу, пе­
роксидазу и другие окислительные ферменты.
Особую роль пероксисомы играют в разруше­
нии длинных цепей жирньк кислот и образова­
нии перекиси водорода в ходе этого процесса.
Внутреннее содержимое органелл клетки, как
и положение самих органелл, регулируется опре­
деленными правилами. С помощью эндосом {ве­
зикул) переработанный материал перемещается
внутрь клетки, вновь синтезированные продук­
ты доставляются в определенные участки клетки,
сразу на поверхность клетки или в конкретные
органеллы. Движение органелл и белков внутри
клетки, как и движение самой клетки, регулирует­
Структура и функции клетки La?
ся цитоскелетом клетки. Кроме того, структурные
белки определяют внутриклеточную организацию,
форму и полярность клетки. Это особенно важно
для эпителия, в котором находится верхний отдел
клетки {апикальная поверхность), нижний отдел
клетки и боковые поверхности клетки {базолате­
ральные поверхности), нередко подвергающиеся
воздействию различных факторов и обладающие
отличными функциями.
Основное количество АТФ, служащего ис­
точником энергии для клеток, образуется в ми­
тохондриях путем окислительного фосфори­
лирования. Более того, митохондрии являются
источником продуктов промежуточного обмена,
необходимых для анаболизма. Также в мито­
хондриях синтезируются отдельные макромоле­
кулы (например, гем) и содержатся важнейшие
регуляторы повреждения клеток, которые могут
инициировать и контролировать гибель клеток
путем апоптоза.
Клеточный цикл и жизнедеятельность клетки
постоянно испытывают необходимость в потреб­
лении энергии и строительных материалах для
синтеза макромолекул. В растущих и делящихся
клетках воспроизводятся все органеллы {органи­
ческий биогенез), а в дальнейшим материал равно­
мерно распределяется между двумя дочерними
клетками {митоз). Притом макромолекулы и ор­
ганеллы имеют определенную продолжитель­
ность жизни (например, митохондрии живут всего
10 дней), и поэтому в клетке существуют механиз­
мы, которые позволяют сначала обнаружить, а по­
том уничтожить «отработанные» компоненты. Их
окончательное разрушение (катаболизм) происхо­
дит в лизосомах.
После такого краткого введения мы можем пе­
рейти к более подробному обсуждению компонен­
тов клетки и их функций.
Цитоплазматическая мембрана:
защита клетки и контроль поступления
питательных веществ
Цитоплазматическая мембрана (и также мем­
браны всех органелл) — это больше, чем просто
липидная оболочка. Скорее всего, они являются
эластическими двуслойными структурами, ко­
торые включают амфипатические фосфолипиды
с гидрофильными «головками», контактирующи­
ми с водной средой, и гидрофобные липидные
«хвосты», взаимодействующие друг с другом и об­
разующие барьер для пассивной диффузии круп­
ных и заряженных молекул (рис. 1.7, А). Двой­
ной слой состоит из различных асимметрично
расположенных фосфолипидов — определенные
мембранные липиды связаны преимущественно
с экстрацеллюлярной или цитозольной (внутрен­
ней) поверхностью. Асимметричное распреде­
ление фосфолипидов играет важную роль в ряде
клеточных процессов.
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни

Белок, связанный
Внеклеточный с гликозилфосфатидил-
Наружная поверхность мембраны инозитолом
белок
Гликолипиды
Фосфатидилхолин Сфингомиелин
{в основном (в основном Липидный в
наружной наружной рафт
поверхности) поверхности) 1

Фосфатидил­ Фосфатидил- Фосфатидил- Холестерин

этаноламин серин инозитол (обе л ? 1'
(в основном (в основном поверхности)
внутренней внутренней
поверхности) поверхности) Трансмембранные белки Цитоплазматический
белок
Цитоплазма Липопротеиновый
комплекс
А Б
Рис. 1.7. Строение цитоплазматической мембраны: А — цитоплазматическая мембрана состоит из двойного слоя фосфоли­
пидов. холестерина и связанных с ними белков. Фосфолипиды внутри мембраны распределены асимметрично; фосфати­
дилхолин и сфингомиелин представлены в большем количестве во внешней оболочке, а фосфатидилсерин (имеющий
отрицательный заряд) и фосфатидилэтаноламин преобладают во внутреннем слое мембраны. Гликолипиды встречаются
только во внешнем слое мембраны, где они участвуют во внеклеточном гликокаликсе. С неслучайным распределением от­
дельных компонентов мембраны (например, холестерина) связано образование мембранных доменов — липидных рафтов;
Б — связанные с мембраной белки проходят сквозь мембрану (однократно или многократно) через а-спиральные гидрофоб­
ные аминокислотные остатки; в зависимости от гидрофобности аминокислотных остатков такие белки могут быть включены
или исключены из липидных рафтов и других мембранных доменов. Цитозольные белки могут связываться с мембраной
посредством посттрансляционных модификаций, например фарнезилирования или добавления пальмитиновой кислоты. Бел­
ки внешней поверхности цитоплазматической мембраны связаны с мембраной посредством гликозил-фосфатидил-инози-
тольных связей. Помимо взаимодействий мембранных белков между собой, они могут также связываться с внеклеточными
и/или внутриклеточными белками и образовывать крупные относительно стабильные комплексы (например, фокальный ад­
гезивный комплекс). Трансмембранные белки могут передавать через мембрану как механические (например, из цитоске­
лета и экстрацеллюлярного матрикса), так и химические сигналы. Следует помнить, что в мембранах различных органелл
существует аналогичная организация липидов и связанных с ними белков

• Фосфатидилинозитол на внутренней клеточной клеток при воспалении и адгезию между спер­

мембране может быть фосфорилирован и ис­
пользуется как электростатический каркас для
внутриклеточных белков. Кроме того, поли­
фосфоинозитиды могут расщепляться фосфо­
липазой С для образования внутриклеточных
вторичных посредников, таких как диацилгли-
церин и инозитол-трифосфат.
• Фосфатидилсерин обычно связан с внутренней
поверхностью мембраны, где он получает отри­
цательный заряд и вовлекается в электростати­
ческие взаимодействия с белками. Но если он
связывается с внешней поверхностью мембра­
ны, что возникает при апоптозе (запрограмми­
рованная смерть клетки), то посылает сигналы
фагоцитам «съешь меня». У некоторых тромбо­
цитов фосфатидилсерин является кофактором
свертываемости крови.
• Гликолипиды и сфингомиелин преимуществен­
но располагаются на внешней поверхности
мембраны. Гликолипиды (и, в частности, ган­
глиозиды со сложными комплексами сахаров
и остатками сиаловых кислот несут отрицатель­
ный заряд) важны для межклеточных взаимо­
действий, для взаимодействий клеткок с вне­
клеточным матриксом, включая мобилизацию
матозоидами и яйцеклеткой.
В цитоплазматической мембране имеются осо­
бые домены — липидные рафты — соединения,
расположенные между обеими сторонами двуслой­
ной мембраны. В результате того что встроенные
в мембрану белки отличаются различной степенью
растворимости в разных липидных доменах, часть
белков накапливается в одних участках мембран
(например, в липидных рафтах) и не накаплива­
ется в других. Такое неслучайное распределение
липидов и мембранных белков влияет как на вза­
имодействия клеток с внеклеточным матриксом,
так и на внутриклеточные сигналы и образование
специализированных участков цитоплазматиче­
ских мембран, выполняющих секреторную или
функцию эндоцитоза.
Цитоплазматическая мембрана представлена раз­
нообразными белками и гликопротеинами, которые
участвуют; в 1) транспорте ионов и продуктов обме­
на; 2) жидкофазном пиноцитозе, рецепторном эндо-
цитозе и 3) во взаимодействии клетки с лигандами,
клеткой с внеклеточным матриксом и между клетка­
ми. Белки взаимодействуют с липидным би-слоем
посредством одного из четырех известных меха­
низмов (рис. 1.7, Б).

• Большинство белков являются трансмембран­
ными {интегралънъши), имеют один или не­
сколько относительно гидрофобных «-спи­
ральных сегментов, проникающих через
двойной липидный слой. Интегральные мем­
бранные белки обычно содержат положительно
заряженные аминокислоты в цитоплазматиче­
ских доменах, которые привязывают белки к от­
рицательно заряженным «головкам» мембран­
ных фосфолипидов.
• Синтезированные в цитозоле белки посту­
пают в ЭР, где подвергаются посттрансля­
ционным модификациям — присоединению
к пренильным группам (например, фарнезил,
связанный с холестерином) или жирным кис­
лотам (например, пальмитиновая или мири­
стиновая кислота), которые встраиваются
в цитозольную поверхность цитоплазматиче­
ской мембраны.
• Прикрепление к мембранам может происхо­
дить с участием гликозилфосфатидилинозита
на внешней поверхности мембраны.
• Внеклеточные белки могут связываться с транс­
мембранными белками посредством некова­
лентных связей, которые помогают прикрепить
их к клетке.
Многие белки цитоплазматической мембраны
функционируют вместе как крупные комплексы;
они могут формироваться под контролем молекул
шаперонов в шероховатом ЭР или посредством
латеральной мембранной диффузии (перемещение
мембранных белков вдоль би-слоя). Латеральная
мембранная диффузия характерна для многих
белковых рецепторов (например, рецепторов
цитокинов), которые в виде димеров и триме­
ров в присутствии лигандов образуют функцио­
нальные сигнальные единицы. Хотя двойной
слой липидов отличается текучестью в преде­
лах двуслойной мембраны, движения в пределах
мембраны ограничены доменами. Эти ограниче­
ния осуществляются или за счет наличия липид­
ных рафтов (см. выше), или (благодаря белкам) за
счет межклеточных плотных контактов, которые
и устанавливают четкие границы; такая стратегия
позволяет сохранять полярность клетки (напри­
мер, верхняя/апикальная по отношению к ниж-
ней/базолатеральной) в пласте эпителиальных
клеток. Кроме того, уникальные домены обра­
зуются при взаимодействии мембранных белков
с молекулами цитоскелета или внеклеточного
матрикса.
Наружная поверхность цитоплазматической
мембраны диффузно усеяна углеводами не толь­
ко в виде комплексов сложных олигосахаридов на
гликопротеинах и гликолипидах, но и в виде поли­
сахаридных цепей, соединенных с интегральными
мембранными протеогликанами. Функции гликока-
ликса связаны с созданием химического и механиче­
ского барьера, а также с участием в формировании
межклеточных и клеточно-матриксных взаимо­
действиях.
Структура и функции клетки
Пассивный мембранный транспорт
Мелкие молекулы с неполярными ковалентны­
ми связями (например, и СО,) легко растворя­
ются в двуслойной липидной мембране и поэтому
быстро по ней перемещаются, как и гидрофобные
молекулы (например, стероидные молекулы —
эстрадиол и витамин D). Практически также легко
проникают через мембрану небольшие молекулы
с полярной ковалентной связью (масса <75 Да; на­
пример вода, этанол и мочевина). Но двуслойная
липидная мембрана становится непреодолимым ба­
рьером для более крупных молекул с полярной ко­
валентной связью и даже для молекул, которые не­
намного больше 75 Да, например глюкозы. Двойная
липидная мембрана также непроницаема для ионов
из-за их заряда и высокой степени гидратации, при
этом вне зависимости от их размера. Далее мы об­
судим особые механизмы, регулирующие транспорт
через цитоплазматическую мембрану.
Белки-носители и каналы
Для каждой крупной молекулы с полярной ко­
валентной связью, проходящей через мембраны
для обеспечения нормального фунщионирования
клетки (для усвоения питательных веществ или
удаления отработанного материала), требуется уни­
кальный белковый комплекс в цитоплазматической
мембране. Низкомолекулярные соединения (ионы
и маленькие молекулы <1000 Да) для этих целей
используют канальные белки и белки-носители (хотя
здесь основное внимание уделяется цитоплазма­
тической мембране, но подобные поры и каналы
необходимы при прохождении и через мембраны
органелл). И каждой проникающей через мембра­
ну молекуле (ионы, сахар, нуклеотид) требуется
собственный исключительно специализированный
транспорт (например, глюкоза, а не галактоза).
• Канальные белки образуют гидрофильные поры,
по которым быстро перемещаются растворен­
ные вещества (обьщно с ограниченными разме­
рами и зарядом; рис. 1.8).
• Белки-носители связывают определенное рас­
творенное вещество и подвергаются серии кон­
формационных изменений для переноса лиган­
да через мембрану; при этом транспортировка
проходит относительно медленно.
В большинстве случаев благодаря градиенту
между внутренней и наружной мембранами дви­
жение растворенных веществ происходит посред­
ством пассивного транспорта (практически все
мембраны имеют разницу электрических потен­
циалов — внутренняя оболочка заряжена отрица­
тельно по отношению к наружной). В ряде случаев
активный транспорт определенных растворимых
веществ осуществляется против градиента бла­
годаря концентрации молекул-носителей (не по
каналам) с использованием энергии, выделяемой
при гидролизе АТФ или связанного ионного гра­
диента. Белки-транспортеры АТФаз, в том числе
известный мультирезистентный белок (MDR), осу-
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни

Носитель Канал Эндоцитоз Экзоцитоз Фагоцитоз Трансцитоз

Г 1
Энергия Кавеоло- Рецепторы Рецептор- Микроб

fr
шосредованный опосредованный

I о
Окаймление
ямка Повторное
Кавеолин |

каймленная Фагосома
везикула^

Ранняя эндосома
(низкий уровень pH)

Фаголизосома
Поздняя'^
эндосома Непереработанный
Везикула, образованная ■остаточный материал
при слиянии лизосомы
с поздней эндосомой

«
•в
Рис. 1.8. Движение маленьких и крупных молекул через мембраны. Двуслойная липидная мембрана проницаема для ми­
кромолекул и/или наиболее гидрофобных молекул и относительно непроницаема — для всех других молекул. Так, для
поступления или выведения заряженных молекул необходимы специфичные трансмембранные транспортные белки; при
поступлении и выведении крупных белков, сложных частиц или целых клеток требуется их захват фрагментами цитоплаз­
матической мембраной. Небольшие заряженные растворимые молекулы перемещаются через мембраны либо по каналам,
либо за счет переносчика; каждой молекуле необходим свой собственный переносчик (транспортер). Каналы позволяют
осуществлять перенос растворенных веществ по их градиенту концентрации. Транспортеры необходимы, когда раство­
ренное вещество перемещается против градиента концентрации. Рецептор-опосредованное и жидкофазное поглощение
материала происходит за счет вакуолей, связанных с плазматической мембраной. В кавеолах происходит эндоцитоз — по­
глощение внеклеточной жидкости, мембранных белков и некоторых рецепторных молекул, осуществляется белком кавеоли-
ном, сконцентрированным внутри липидных рафтов. При пиноцитозе поглощается внеклеточная жидкость и большинство
поверхностных рецептор-лигандных пар за счет образования везикул на месте инвагинаций {ямок}, покрытых клатриновой
оболочкой. После образования и отрыва везикулы клатриновая оболочка быстро диссоциирует, клатрин может использо­
ваться повторно. В ранней и/или поздней эндосоме лиганд может освобождаться от своего рецептора (например, железо,
высвобожденное из трансферрина, связанного с рецептором трансферрина), и повторно использовать рецептор на клеточ­
ной поверхности. Кроме того, рецептор и лиганд внутри эндосом могут сливаться с лизосомами (например, эпидермальный
фактор роста, связанный с его рецептором); после полного разрушения позднего эндосом-лизосомального пузырька воз­
можно образование лизосомы. В специализированных фагоцитах (например, макрофагах или нейтрофилах) при фагоци­
тозе происходит инвагинация цитоплазматической мембраны вокруг крупных частиц (без участия клатрина). В результате
образованные фагосомы со временем сливаются с лизосомами для облегчения деградации интернализованного материала.
Трансцитоз включает трансцеллюлярный эндоцитотический перенос растворенного и/или связанного лиганда с одной по­
верхности клеточной мембраны на другую. Экзоцитоз — это процесс, посредством которого мембранные везикулы слива­
ются с плазматической мембраной и высвобождают содержимое везикул во внеклеточное пространство

ществляют перенос веществ из клетки (например,
химиотерапевтические препараты), формируя по­
лярные насосы, что позволяет опухолевым клет­
кам приобретать устойчивость к лечению.
Мембраны проницаемы для воды, поэтому дви­
жение воды через цитоплазматическую мембра­
ну подчиняется законам осмоса (из области более
низкой концентрации в область более высокой
концентрации). Так, вода покидает клетку, если
концентрация солей вне клетки превышает их со­
держание внутри клетки (гипертоничность), тогда
как гипотоничность способствует активному транс­
порту воды в клетку. Цитоплазма — это компонент
клетки, содержащий заряженные промежуточные
продукты обмена и белки, привлекающие большое
ЧИСЛО противоионов, что способствует повыше­
нию осмолярности внутри клетки. Поэтому, чтобы
предотвратить гидратацию, клетки должны посто­
янно выводить неорганические ионы маленьких
размеров (например, Na’^), как правило, за счет по­
вышения активности мембранных ионообменных
АТФаз. Потеря способности вырабатывать энергию
(при токсическом или ишемическом повреждении
клеток) приводит к осмотическому отеку и даже
разрыву клеток. Эти же транспортные механизмы
регулируют уровень pH внутри клеток и внутри
органелл. Большинство цитоплазматических фер­
ментов проявляет максимальную активность при
pH 7,4, тогда как лизосомальные ферменты лучше
функционируют при pH 5 или ниже.

Рецептор-опосредованное
и жидкофазное поглощение
Процесс поглощения клеткой жидкостей или
макромолекул называется эндоцитозом и проис­
ходит посредством двух основных механизмов
(см. рис. 1.8). Отдельные небольшие молекулы,
в том числе и некоторые витамины, поглощаются
в местах инвагинаций плазматической мембра­
ны, которые называются кавеолами. Поглощение
крупных молекул происходит после связывания
молегсул с конкретными рецепторами клеточной
поверхности (интернализация); процесс происхо­
дит в местах инвагинации мембраны при участии
белков внутриклеточного матрикса клатринов.
Клатрин представляет собой гексамер белков, ко­
торые спонтанно собираются в полигональную
решетку в виде корзинки для реализации процес­
са инвагинации. Чуть позже мы вернемся к этому
вопросу.
Процесс, посредством которого крупные
молекулы выводятся из клеток, называется эк-
зоцитозом. В ходе этого процесса белки, об­
разованные и упакованные в шероховатом ЭР
и аппарате Гольджи, концентрируются в се­
креторных везикулах, которые затем сливаются
с плазматической мембраной и высвобождают
их содержимое.
Трансцитоз представляет собой транспорт вну­
триклеточных пузырьков между апикальной и ба­
золатеральной поверхностями клеток. Этот меха­
низм необходим для перемещения большого числа
интактных белков через эпителиальные барьеры
(например, поглощение антител из материнско­
го молока через эпителий кишечника) или для
быстрого перемещения больших объемов раство­
римых веществ. Усиленный трансцитоз, по всей
видимости, играет роль в повышении сосудистой
проницаемости при опухолях.
Теперь мы вернемся к двум формам эндоцито-
за, о которых упоминали выше.
• Эндоцитоз, опосредованный кавеолами. Кавеола
(«маленькое углубление») представляет со­
бой участки плазматической мембраной в виде
углублений, содержащих липидо- и цАМФ-
(сАМР)-связанные белки, нерецепторные ки­
назы (SRC-семейства) и рецепторы фолата.
Кавеолин является основным структурным бел­
ком кавеол. Процесс интернализации кавеолы
с любой связанной молекулой и поглощение
внеклеточной жидкости называются потоци-
тозом, что означает «клеточное втягивание».
Кавеолы участвуют не только в трансмембран­
ном переносе некоторых молекул (например,
фолата), они также, по всей видимости, регу­
лируют трансмембранный сигнал и/или кле­
точную адгезию посредством интернализации
рецепторов и интегринов. Мутации в кавеоли-
не приводят к развитию дистрофии мышц и на­
рушению проведения электрического импульса
к сердечной мышце.
Структура и функции клетки
• Пиноцитоз и реиептор-опосредованный эндоци-
тоз (см. рис. 1.8). Пиноцитоз («поглощение»)
представляет собой жидкофазный процесс.
Плазматическая мембрана образует ямку (ин­
вагинация) и замыкается с формированием
цитоплазматического пузырька, содержащего
поглощенные частицы; после доставки содер­
жимого эндоцитозные пузырьки опустошают­
ся, мигрируют обратно к цитогшазматической
мембране и могут участвовать в повторном вве­
дении веществ в клетку или выведении веществ
из клетки {экзоцитоз). Эндоцитоз и экзоцитоз
представляют собой сбалансированные и ак­
тивные процессы, поскольку при пиноцитозе
каждый час вовлекается 10—20% объема клетки
и каждую минуту 1-2% площади цитоплазмати­
ческой мембраны. Пиноцитоз и рецептор-опос-
редованный эндоцитоз начинаются с образова­
ния окаймленной ямки, покрытой клатрином,
содержащей лиганд, который должен быть ин-
тернализован. Такая ямка быстро инвагинирует
и замыкается, формируя окаймленный пузырек.
Таким образом, пузырек содержит внеклеточ­
ный материал или макромолекулы, связанные
с рецептором. Везикулы затем быстро теряют
свою оболочку и сливаются с внутриклеточны­
ми структурами с кислым содержимым —ранни­
ми эндосомами, которые постепенно созревают
до поздних эндосом и в конце сливаются с ли­
зосомами.
• Рецептор-опосредованный эндоцитоз является
основным механизмом поглощения некоторых
макромолекул, таких как трансферрин и ли­
попротеины низкой плотности (ЛПНП). Эти
макромолекулы связываются с рецепторами,
расположенными в покрытых клатрином ям­
ках. После связывания со специфическими ре­
цепторами ЛПНП и трансферрин заключаются
в везикулы, которые созревают в ранние и позд­
ние эндосомы. В кислой среде эндосом ЛПНП
и трансферрин высвобождают связанные ли­
ганды (холестерин и железо соответственно),
которые затем выходят в цитозоль, а рецепторы
ЛПНП и трансферрина впоследствии перераба­
тываются в плазматическую мембрану. Дефекты
рецептор-опосредованного транспорта ЛПНП
вызывают развитие семейной гиперхолестери­
немии (см. главу 7).
Цитоскелет
Благодаря цитоскелету клетки обладают це­
лым рядом способностей — сохранять определенную
форму и полярность, образовывать внутриклеточные
органеллы и передвигаться (рис. 1.9). У эукариотов
имеются три основных класса белков цитоскелета.
• Актиновые микрофиламенты — это фибриллы
диаметром от 5 до 9 нм, образованные глобу­
лярным белковым актином (G-актин) — основ­
ным белком микрофиламентов. В мономерной
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни
Микроворсинки<|
V.7-
Плотные
соединения
Актиновые
микрофиламенты ''-el Л
Ленточная
десмосома
Десмосома
Межклеточные
соединения
»Т1
Промежуточные
филаменты
Полудвсмосома
I
Базальная мембрана Интегрин
Рис. 1.9. Компоненты цитоскелета и межклеточные соедине­
ния. Внутриэпителиальная адгезии осуществляется посред­
ством различных взаимодействий поверхностных белков,
в том числе плотных соединений и десмосом. Адгезия
к внеклеточному матриксу происходит с вовлечением кле­
точных интегринов (и связанных с ними белков) в гемидес-
мосомах (полудесмосома). Более подробное описание см.
в тексте
форме G-актин содержит молекулу АТФ. При
полимеризации G-актина образуются длинные
тонкие нити F-актина, которые переплетаются
и образуют двухцепочечные спирали. В мышеч­
ных клетках фибриллярный белок миозин при
взаимодействии с актином образует комплекс,
способный к сокращению при гидролизе АТФ
(основа сокращения мышц). В немышечных
клетках с помощью актин-связывающего бел­
ка F-актина образуются пучки фибрилл и сеть,
позволяющие осуществлять контроль за фор­
мой клеток и их подвижностью.
• Промежуточные филаменты — это нитевидные
фибриллы диаметром 10 нм, представляют собой
большое и разнообразное семейство. К проме­
жуточным филаментам относятся ламины А, В и
С, которые вносят вклад в поддержание формы
ядра. Некоторые типы промежуточных фила­
ментов имеют характерные особенности гисто-
генетической (гистогенез — тканевое происхож­
дение. — Примеч. ред.) экспрессии, что позволяет
определить тканевое и клеточное происхождение
низкодифференцированных опухолей.
• Виментин'. белок мезенхимальных клеток
(фибробласты, эндотелий), фиксирует вну­
три клеточные органеллы.
• Десмин', белок мышечных клеток, образует
структуры, с которыми образуют контакты
актин и миозин.
• Нейрофиламентьг. белок аксонов нейронов,
который придает им упругость и жесткость.
• Глиальные фибриллярный кислый белок', бе­
лок глиальных клеток, сопровождающих
нейроны.
• Цитокератины'. эпителиальные клетки экс­
прессируют более 30 различных вариантов
белков, отличающихся друг от друга фор­
мой экспрессии в разных линиях эпителия
[например, легочный эпителий и эпителий
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)]. Их
можно использовать как гистохимические
маркеры эпителия.
Промежуточные филаменты по форме напо­
минают веревку (полимеризованная форма), что
позволяет повысить прочность клетки при растя­
жении, а клеткам выдержать механическое напря­
жение. Фибриллярные белки ядерной оболочки
играют важную роль для сохранения структуры
ядра и регуляции транскрипции генома, что под­
тверждается на примере редко встречающихся на­
рушений, связанных ламинных мутаций, которые
могут проявляться от определенных форм мышеч­
ной дистрофии до прогерии (ускоренное старе­
ние). Промежуточные филаменты также образуют
основные структурные белки эпидермиса и волос.
• Микротрубочки — это фибриллы толщиной
25 нм, состоящие из нековалентно полимери­
зованных димеров а- и 3-тубулина, располо­
женных в постоянно удлиняющихся или укора­
чивающихся полых трубочках с определенной
полярностью; концы трубочек обычно обозна­
чены как «+» или «—». Как правило, конец «—»
включен в центр организации микротрубочек
{центросома} вблизи ядра, где он связан с пар­
ными центриолями', конец «+» удлиняется или
укорачивается в ответ на различные раздражи­
тели путем добавления либо отделения димеров
тубулина. Микротрубочки вовлечены в выпол­
нение нескольких важных функций клеток.
• Поддерживают связи с «молекулярными мо­
торными» белками, осуществляют внутри­
клеточный транспорт. Кинезины — это по­
лярные филаменты с направленным движе­
нием от минус (-) конца к плюс (+) концу;
тогда как динеины осуществляют транспорт
в обратном направлении — от плюс (+) кон­
ца к минус (-) концу.
• Осуществляют механическую поддержку
при разделении сестринских хроматид во
время митоза.
• Составляют основу первичных ресничек —
одиночных, неподвижных структур ядерных
клетках, участвуют в регуляции пролифера­
ции и дифференцировке.
• Составляют основу подвижных ресни­
чек (например, в бронхиальном эпителии)
и жгутиков сперматозоида.
Межклеточные взаимодействия
Клетки взаимодействуют друг с другом и посыла­
ют друг другу сигналы, формируя соединения, кото­
рые обеспечивают механические связи и позволяют
поверхностным рецепторам распознавать лиганды на

других клетках. Вьщеляют три основных типа кле­
точных соединений (см. рис. 1.9).
• Окклюдиновые соединения {плотные контак­
ты) соединяют соседние клетки друг с другом,
чтобы создать непрерывный барьер, который
ограничивает перемещение ионов и других мо­
лекул между клетками. Внешне плотные кон­
такты напоминают густую сеть макромолеку­
лярных контактов между соседними клетками.
Комплексы, участвующие в межклеточном
взаимодействии, состоят из множества белков,
включая окклюдин и клаудин. Плотные контак­
ты — это высокопрочный барьер для раство­
римых веществ; кроме того, они поддерживают
клеточную полярность, образуя границу между
апикальным и базолатеральным доменами кле­
ток. Немаловажно, что такие соединения (а
также десмосомы, описанные ниже) являются
динамическими структурами, которые могут
подвергаться разборке для упрощения проли­
ферации эпителия или миграции клеток воспа­
ления и вновь образовываться.
• Якорные соединения {десмосомы) прочно со­
единяют клетки и их внутриклеточные цито­
скелеты с другими клетками или-с внеклеточ­
ным матриксом. Существует несколько типов
десмосом: пятнистые десмосомы представляют
собой контакты между двумя клетками не­
большого размера и напоминает «заклепку».
Гемидесмосомы (или полудесмосомы) — это места
соединения клеток с внеклеточным матриксом.
Третий вид ленточные десмосомы (или опо-
ясываюш,ие). Подобные контакты могут иметь
вид широких полос, связывающих клетки между
собой. Межклеточные десмосомальные соеди­
нения образуются с помощью гомотипического
связывания трансмембранных гликопротеинов
{кадгеринов).
• В пятнистых десмосомах кадгерины связаны
с внутриклеточными промежуточными фи­
ламентами, что способствует организации
комплексов из сигнальных белков и рассеи­
вать сигналы на большое число клеток.
• В ленточных десмосомах молекулы транс­
мембранной адгезии связаны с внутрикле­
точными актинными микрофиламентами,
благодаря которым они влияют на измене­
ние формы и/или подвижность клеток.
• В гемидесмосомах трансмембранные связы­
вающие белки называются интегринами. Как
и кадгерины, они прикрепляются к внутри­
клеточным промежуточным филаментам и,
таким образом, функционально связывают
цитоскелет с эндоплазматической мембра­
ной. Фокальные адгезионные комплексы — это
крупные макромолекулярные комплексы,
которые расположены в гемидесмосомах
и включают белки, способные образовывать
внутриклеточные сигналы в стрессовых си­
туациях (кардиомиоциты — при сердечной
патологии).
Структура и функции клетки
• Коммуникационные соединения (щелевидные
контакты) осуществляют прохождение хими­
ческих или электрических сигналов от одной
клетки к другой. Соединения состоят из пло­
ской плотной решетки с порами от 1,5 до 2 нм,
называемыми коннексонами, которые обра­
зованы гексамерами трансмембранных белков
коннексинов. Эти поры позволяют пропускать
ионы, нуклеотиды, сахара, аминокислоты, ви­
тамины и другие малые молекулы; проницае­
мость соединений значительно снижается при
снижении внутриклеточного pH или повыше­
нии внутриклеточной концентрации кальция.
Промежуточные соединения играют огромную
роль в межклеточных связях. Например, щеле­
видные контакты в кардиомиоцитах; кальций
проникает из клетки в клетку через щелевидные
контакты, что позволяет миокарду функциони­
ровать как синцитий (ткань с неполным разгра­
ничением клеток), координируя сокращение
сердца.
Биосинтетический аппарат:
эндоплазматический ретикулум
и аппарат Гольджи
Структурные белки и ферменты клетки постоян­
но обновляются благодаря поддержанию равнове­
сия между постоянным синтезом и внутриклеточной
деградацией. ЭР — это место синтеза всех транс­
мембранных белков и липидов, необходимых для
сборки плазматической мембраны и клеточных
органелл, включая сам ЭР. ЭР также является
местом начального синтеза всех молекул, пред­
назначенных для выведения из клетки. Строение
ЭР напоминает сетчатый лабиринт, состоящий из
сообщающихся между собой ветвящихся трубо­
чек и мешочков, образующих замкнутую систе­
му, которая сообщается с внеклеточной средой.
ЭР состоит из областей, которые отличаются друг
от друга по наличию в них рибосом и строению —
шероховатый ЭР характеризуется наличием рибо­
сом, гладкий ЭР — их отсутствием (см. рис. 1.6).
Шероховатый ЭР', мембраносвязанные рибосо­
мы, расположенные на цитозольной поверхности
шероховатого ЭР, транслируют матричную РНК
в белки, которые транспортируются в просвет ЭР
либо остаются внутри ЭР в виде мембранных бел­
ков. Этот процесс регулируется специфическими
сигнальными последовательностями на N-концах
синтезируемого белка. Белки встраиваются в из­
гибы ЭР и должны правильно свернуться, чтобы
принять функциональную конформацию и об­
разовать более сложные комплексы. Правильное
сворачивание внеклеточных доменов многих бел­
ков происходит с участием дисульфидных связей.
Мутации становятся причиной нарушений фор­
мирования дисульфидных связей, что приводит
к возникновению целого рядя наследственных за­
болеваний, в том числе многих случаев семейной
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни
гиперхолестеринемии (см. главу 6). Кроме того,
N-связанные олигосахариды (сахарные фрагменты,
присоединенные к аспарагиновым остаткам) при­
соединяются к белку в ЭР. Молекулы шаперонов
сохраняют связь с белками, находящимися в ЭР,
до тех пор, пока молекулы белка не завершат все
модификации и не будет достигнута соответствую ­
щая конформация. Если белок неспособен к фол­
дингу [фолдингом белка (укладка белка, от англ,
folding) называют процесс спонтанного сворачива­
ния полипептидной цепи в уникальную третичную
структуру. — Примеч. ред.] или соответствующий
комплекс не образуется, то белок подвергается раз­
рушению внутри ЭР. Более того, при избыточном
накоплении неправильно свернутых белков в слу­
чаях, превышающих возможности «редактирова­
ния» или разрушения таких белков в ЭР, возникает
стресс-реакция ЭР (или развернутый белковый от­
вет), который вызывает гибель клеток путем апоп­
тоза (см. главу 2).
Примером значимости функции редактирова­
ния белков в ЭР служит заболевание кистозный
фиброз {муковисцидоз), который в большинстве
случаев связан с мисфолдингом белка CFTR. При
кистозном фиброзе наиболее распространенная
мутация в гене CFTR приводит к потере одного
аминокислотного остатка (фенилаланина 508),
что в свою очередь вызывает мисфолдинг CFTR,
задержку, а затеми деградацию его в ЭР. Потеря
функции CFTR приводит к нарушению транспор­
та хлора в дыхательном эпителии, образованию
вязкого бронхиального секрета и рецидивирую­
щей инфекции дыхательных путей (см. главу 7).
Аппарат Гольджи. Белки и липиды из шеро­
ховатого ЭР, предназначенные для других орга­
нелл, а также продукты для выведения из клетки
направляются в аппарат Гольджи. Аппарат Голь­
джи образован тесно прилежащими друг к другу
цистернами, в которых происходит постепенная
модификация белков; имеет отделы — цис-отдел
(расположен около ЭР) и трансотдел (находится
вблизи плазматической мембраны). Макромолеку­
лы перемещаются между цистернами внутри мем­
браносвязанных везикул. По мере перемещения
молекул из цис-отдела в трансотдел N-связанный
олигосахарид, первоначально присоединенный
к белкам в ЭР, обрезается и подвергается посте­
пенной модификации. 0-связанные олигосаха­
риды (сахарные фрагменты, связанные с серином
или треонином) также обрезаются. Гликозилиро­
вание белков и липидов в аппарате Гольджи имеет
важное значение для направления молекул в ли­
зосомы (через маннозо-6-фосфатный рецептор);
другие продукты гликозилирования необходимы
для взаимодействий клетками или клеток с вне­
клеточным матриксом либо для элиминации ста­
реющих клеток (например, тромбоцитов и эри­
троцитов). Помимо гликозилирования липидов
и белков^ в цис-отделе аппарата Гольджи белки
возвращаются обратно в ЭР, а в трансотделе аппа­
рата Гольджи белки и липиды направляются в дру­
гие органеллы (в том числе и цитоплазматическую
мембрану) или в секреторные везикулы, предна­
значенные для выведения материала из клетки.
Комплекс Гольджи наиболее развит в секреторных
клетках, например бокаловидных клетках кишеч­
ника, бронхиальном эпителии (секретирующем
большое количество богатого полисахаридами се­
крета) и плазматических секретирующих большие
количества антител.
Гладкий ЭР в большинстве клеток может быть
неодинаковым; мембранные элементы образуют
переходную зону транспортных везикул, перемеща­
ющихся от шероховатого ЭР к аппарату Гольджи.
Однако в клетках, синтезирующих стероидные гор­
моны (например, в гонадах и надпочечниках) или
катаболизирующих липид-растворимые молекулы
(например, в печени), гладкий ЭР особенно выра­
жен. При воздействии различных вредных веществ,
деградация которых происходит в гладком ЭР (на­
пример, метаболическая дезактивация фенобарби­
тала осуществляется системой цитохрома Р-450),
приводит к реактивной гиперплазии гладкого ЭР.
Гладкий ЭР выполняет функцию депонирования
внутриклеточного кальция; высвобождение ионов
кальция из гладкого ЭР в цитозоль может опосре­
довать ряд ответов на внеклеточные сигналы. В по­
перечнополосатых мышцах специализированный
гладкий ЭР {саркоплазматический ретикулум} отве­
чает за циклическое высвобождение и депонирова­
ние ионов кальция, которые регулируют сокраще­
ние и расслабление мышц.
Утилизация продуктов
жизнедеятельности клетки: лизосомы
и протеасомы
Как было отмечено выше, удаление продуктов
жизнедеятельности клетки связано с активностью
лизосом и протеасом (рис. 1.10).
• Лизосомы — это связанные с мембранами ор­
ганеллы, содержащие примерно 40 различных
кислых гидролаз (то есть ферментов, которые
лучше всего функционируют в кислой среде,
pH <5), включая протеазы, нуклеазы, липазы,
гликозидазы, фосфатазы и сульфатазы. Вначале
лизосомальные ферменты синтезируются в ЭР,
а затем присоединяют маннозу-6-фосфат
(М6Р) в аппарате Гольджи. В дальнейшем
МбР-модифицированные белки доставляют­
ся везикулами трансотдела аппарата Гольджи
в лизосомы, которые экспрессируют рецепторы
к М6Р. Другие макромолекулы, направляемые
в лизосомы для разрушения, поступают в них
тремя путями (см. рис. 1.10).
При жидкофазном пиноцитозе и рецептор-
опосредованном эндоцитозе поглощенные
вещества с поверхности цитоплазматиче­
ской мембраны заключаются в раннюю эн­
досому, далее — в позднюю эндосому и в
конечном итоге — в лизосому, содержимое
 Структура и функции клетки

А Деградация материала с участием лизосом

Эндоплазматический
Ядро
Эндоцитоз

Фагоцитоз
Денатурированные
белки Лизосомы

Аутофагия Гетерофагия

т Аутофагосома
Фаголизосома

Экзоцитоз

Б Деградация материала с участием протеасом

Внешние факторы
(возраст, УФ-излучение,
высокая температура, V
Z Цитозоль
активные формы
кислорода)
Множественный
Шапероны Фолдинговый К Стареющий или убиквитин
Возникающие белок денатурированный
пептидные ! белок
V Лигазы
Е,. Е,, Ез
фрагменты
Протеосома пептидов
Свободный убиквитин

метаболизма
Стресс-ответ ЭР’
«I
(например, среда pH)
(развернутый Апоптоз
Генетические мутации
белковый ответ)
Вирусные инфекции

Избыток
Синтез белка

J
Эндоплазматический ретикулум мисфолдингового

V белка f Синтез белка

Рис. 1.10. Утилизация материала в клетке: А — деградация материала с участием лизосом. При гетерофагии (справа) лизо­
сомы сливаются с эндосомами или фагосомами для утилизации их интернализованного содержимого (см. рис. 1.8). Конечные
продукты могут поступать в цитоплазму для питания или выводиться за пределы клетки во внеклеточное пространство
(экзоцитоз). При аутофагии (слева) для утилизации выявляются стареющие органеллы или денатурированные белки; про­
цесс осуществляется в лизосомах — вокруг «ненужного» материала формируется двойная мембрана, которая образуется
из эндоплазматического ретикулума (ЭР), материал аутофагосом метится белками LC3 (белок, ассоциированный с микротру­
бочками 1А/1В-легкая цепь 3). Аутофагоцитарный путь активируется при стрессе клетки, вызванном недостатком питательных
веществ или некоторыми внутриклеточными инфекциями; Б — деградация материала с участием протеасом. Цитоплазма­
тические белки (например, факторы транскрипции или регуляторные белки), стареющие белки или белки, подвергшиеся де­
натурации под действием внешних механических или химических факторов, метятся несколькими молекулами убиквитина
(благодаря активности Е1, Е2 и ЕЗ убиквитиновых лигаз). Такие меченные белки предназначены для утилизации протеасома-
ми, они «разрезаются» молекулами убиквитина на мелкие пептидные фрагменты. Большинство белков после мисфолдинга
в эндоплазматическом ретикулуме вызывают мисфолдинговый протеиновый ответ, что приводит к значительному сокраще­
нию синтеза белка и увеличению синтеза белков-шаперонов, которые участвуют в шаперонозависимом фолдинге. Если не
срабатывает и этот механизм, для того чтобы справиться с мисфолдингом, включается процесс апоптоза

которых постепенно становится более кис­ ется только в поздней эндосоме благодаря
лым. Ранняя эндосома — это первая кислая протеолитическим ферментам; поздние эн­
среда, но серьезное переваривание начина­ досомы созревают в лизосомы.
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни
• Стареющие органеллы и крупные белковые
комплексы поступают в лизосомы посред­
ством процесса, который называется ауто­
фагией. За счет пока не совсем понятных ме­
ханизмов стареющие органеллы окружаются
двойной мембраной, образованной мем­
бранами ЭР; мембрана постепенно расши­
ряется, захватывает различные структуры
и образует аутофагосому, которая затем сли­
вается с лизосомами, и содержимое подвер­
гается разрушению. Помимо переваривания
старых и нефункционирующих клеточных
компонентов, процесс аутофагии важен для
сохранения жизнедеятельности клеток при
истощении. Выдающаяся роль аутофагии
в клеточной биологии была подтверждена
присуждением Нобелевской премии в 2016 г.
Йошинори Ошуми за открытиеим механиз­
мов аутофагии. Тема «Аутофагия» более под­
робно обсуждается в главе 2.
• Фагоцитоз микроорганизмов, крупных
фрагментов внеклеточного матрикса и про­
дуктов жизнедеятельности происходит пре­
жде всего в специализированных фагоцитах
(макрофагах и нейтрофилах). Материал за­
хватывается с образованием фагосомы, кото­
рая впоследствии сливается с лизосомой.
• Протеасомы играют важную роль в утилиза­
ции цитоплазматических белков (см. рис. 1.10);
к последним относятся денатурированные или
неправильно свернутые белки (что напоминает
процессы, происходящие в ЭР). Ко многим (но
не всем) белкам, которые разрушаются в про-
теасомах, ковалентно присоединяется белок
убиквитин,чт1о позволяет протеасомам распоз­
навать некачественные белки. Большое число
молекул убиквитина присоединяется к белко­
вому комплексу, тем самым помечая его, и за­
тем направляют его в протеасомный комплекс,
который имеет форму цилиндра. Во внутреннем
пространстве цилиндра содержится множество
различных протеаз. В протеасомах белки разре­
заются на мелкие фрагменты (длиной 6—12 ами­
нокислот), после чего короткие цепочки повтор­
но утилизируются до одиночных аминокислот
и повторного использования или же представ­
ляются иммунным клеткам в контексте молекул
МНС I класса, являющихся важным компонен­
том иммунного статуса хозяина.
ОБМЕН ВЕЩЕСТВ В КЛЕТКЕ
И ФУНКЦИИ МИТОХОНДРИЙ
Митохондрии произошли от древних прока­
риотов, которых поглотили примитивные эука­
риоты около 1,5 млрд лет назад. Доказательством
такого происхождения митохондрий является на­
личие собственного гена ДНК (кольцевая ДНК,
составляющая около 1% общей клеточной ДНК),
который кодирует примерно 1% всех клеточных
белков и приблизительно 20% белков, участвую­
щих в окислительном фосфорилировании. Хотя ге­
номы митохондрий относительно малы, тем не
менее все этапы — репликации, транскрипции
и трансляции ДНК — проходят на территории
митохондрий. Интересно, что митохондрии на­
поминают современные бактерии; так, например,
белковый синтез в митохондриях инициируется
N-формилметионином, митохондрии чувстви­
тельны к антибактериальным антибиотикам.
Митохондрии — это динамические структуры,
постоянно расщепляются и сливаются с другими
митохондриями; обновление митохондрий предот­
вращает дегенеративные изменения, которые могут
возникнуть в результате генетических нарушений
и повреждений, вызванных свободными радика­
лами кислорода. Обновление митохондрий проис­
ходит быстро, их предполагаемый период полурас­
пада колеблется от 1 до 10 дней и зависит от вида
ткани, особенностей обмена, метаболических по­
требностей и тяжести повреждения. Митохондри­
альная ДНК практически полностью наследуется по
материнской линий, потому что яйцеклетка передает
большинство цитоплазматических органелл в опло­
дотворенную зиготу. Однако, поскольку белковые
составляющие митохондрий происходят как от
ядер ной, так и от митохондриальной генетической
транскрипции, митохондриальная патология может
быть связана с Х-хромосомой, аутосомами и насле­
доваться по материнской линии.
Митохондрии обеспечивают ферментативные
реакции окислительного фосфорилирования (и
таким образом осуществляют относительно эф­
фективное производство энергии за счет окисле­
ния глюкозы и жирных кислот). Они также играют
центральную роль в анаболическом метаболизме
и регуляции апоптоза — запрограммированной ги­
бели клеток (рис. 1.11).
Производство энергии. Каждая митохондрия
имеет двойную специализированную мембрану,
состоящую извнутренней и наружной мембраны.
Внутренняя мембрана содержит ферменты дыха­
тельной цепи, которые расположены на складках
(кристах). Митохондриальный матрикс заполняет
внутреннее пространство митохондрий и содержит
определенные метаболические ферменты — фер­
менты цикла трикарбоновых кислот (цикл Креб­
са). За пределами внутренней мембраны находится
межмембранное пространство, место синтеза АТФ,
которое контактирует с наружной мембраной. На­
ружная мембрана буквально усеяна поринами,
которые обеспечивают высокую проницаемость
для небольших молекул (<5000 Да). [Порины, от
греч. poms — проход, отверстие и лат. -in{e) — суф­
фикс, обозначающий «подобный», или порообра­
зующие белки, впервые обнаружены у бактерий
в наружной оболочке и обычно функционируют
как каналы трансмембранной диффузии. — При­
меч. ред.].Транспорт крупных белковых молекул (и
даже некоторых мелких молекул) требует специ­
альных транспортных белков.
 Обмен веществ в клетке и функции митохондрий

• Липидные, белковые строительные блоки

Метаболиты Промежуточные
(глюкоза, глутамин, Межмембранное продукты цикла
жирные кислоты) пространство трикар^новых кислот- Генерация АТФ
(генерация АТФ) /7^
I
Внутренняя мембрана
(белки дыхательной
цепи)
V 7

Сигналы апоптоза

Наружная
мембрана
4 Митохондрия
'V11
■*( ВАХ/ВАК-комплексы
1 Изменения проницаемости
I наружной мембраны мито-
Матрица ядра хондрий (МОМР - Mitochondrial
(цикл лимонной Н+ ТН+ outer membrane permeabilization)
кислоты ферменты)
2» в Цитохром с
»•в
® \
Повреждение Мембранные
поры Стабилизированная
/ Н* апоптосома
Ишемия,
Токсин
♦атф Каспазный каскад

Гибель клеток Гибель клеток

(некроз) (апоптоз)

Рис. 1.11. Роль митохондрий. Помимо эффективного образования аденозинтрифосфата (АТФ) из углеводов и субстратов жир­
ных кислот, митохондрии играют важную роль в промежуточном метаболизме, который служит источником молекул, ис­
пользующихся для синтеза липидов и белков, кроме того, митохондрии централизованно вовлекаются в «принятие решений»
о жизни и смерти клеток

Основным источником энергии, необходимым ние митохондрий значительно повыщают уровень

для выполнения всех клеточных функций, явля­
ется окислительный метаболизм. В митохондриях
происходит окислительное расщепление богатых
энергией субстратов молекул (например, глюкозы)
до COj, и в этом процессе высокоэнергетические
электроны переносятся от исходной молекулы на
молекулярный кислород и воду. Окисление раз­
личных метаболитов связано с переносом про­
тонов Н* с помощью водородных ионных (про­
тонных) помп через внутреннюю мембрану из
матрикса в межмембранное пространство. В ре­
зультате на внутренней мембране создается элек­
трохимический градиент, который используется
для синтеза АТФ.
Следует отметить, что цепь переноса электро­
нов необязательно связана с образованием АТФ.
Так, в митохондриях клеток бурого жира содер­
жится белок термогенин (UCP1 = расцепляющий
белок 1), который является протонным транспор­
тером: образующаяся энергия преобразуется в теп­
ло и в отличие от окислительного фосфорилиро­
вания энергия не запасается (невосприимчивый
термогенез). Кроме того, митохондрии относятся
к важным источникам активных форм кислорода
(АФК) (активного кислорода, перекиси водорода,
в том числе супероксид аниона и перекиси водо­
рода. — Примеч. ред.), что можно оценить как есте­
ственный (хотя и низкоуровневый) побочный про­
дукт окисления высокоэнергетических субстратов
и переноса электронов. Важно отметить, что ги­
поксия, токсическое повреждение или даже старе­
внутриклеточного окислительного стресса (окис­
лительный стресс ведет к образованию АФК. —
Примеч. ред.).
Промежуточный метаболизм. В чистом виде
в ходе окислительного фосфорилирования обра­
зуется АТФ, «сжигается» глюкоза до СО^ и Н^О,
при этом не остается никаких углеродных фраг­
ментов, которые можно бьио бы использовать
в виде строительных блоков для синтеза липидов
или белков. По этой причине в быстро делящихся
клетках (как в доброкачественных, так и в злока­
чественных опухолях) резко повыщается поглоще­
ние глюкозы и глутамина при снижании продук­
ции АТФ и образовании молочной кислоты даже
в присутствии кислорода. Этот феномен получил
название «эффект Варбурга» (или аэробный гли­
колиз). Глюкоза и глутамин, которые в норме ис­
пользуются в качестве источника углеводов, явля­
ющихся компонентами митохондриального цикла
трикарбоновых кислот (цикл Кребса) ситеза АТФ,
в опухолевых клетках они идут на образование
липидов, нуклеиновых кислот и белков. Иными
словами, в зависимости от потенции роста клетки
митохондриальный метаболизм может использо­
ваться как для поддержания обмена в клетке, так
и клеточного роста. Подобные метаболические
«рещения» принимаются под действием факторов
роста, состояния внутриклеточного обмена и до­
ступа кислорода, а также клеточных сигнальных
путей и рецепторов, которые отвечают на вышепе­
речисленные внешние факторы.
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни
Смерть клетки. Митохондрии похожи на пре­
словутых персонажей повести шотландского пи­
сателя Роберта Стивенсона — доктора Джекила
и мистера Хайда. С одной стороны, они являют­
ся энергетическими станциями, производящими
АТФ, что позволяет клеткам выжить; с другой сто­
роны, они участвуют в уничтожении клеток, под­
вергшихся воздействию отрицательных внешних
факторов, если клетки не смогли приспособиться.
В главе 2 обсуждается роль митохондрий при двух
основных видах смерти (некроз и апоптоз). По­
мимо образования АТФ и продуктов промежуточ­
ного обмена, митохондрии участвуют в регуляции
тонкого равновесия между жизнью клетки и ее
смертью.
АКТИВАЦИЯ КЛЕТКИ
Межклеточные связи играют огромную роль
у многоклеточных организмов. Внеклеточные сиг­
налы определяют судьбу клетки практически на
молекулярном уровне — жить клетке или умереть,
находиться в стадии покоя (вне клеточного цикла)
или активироваться для выполнения определенной
функции. Межклеточные сигналы важны для раз­
вивающегося эмбриона, поддержания архитекто­
ники ткани, приспособления ткани к воздействию
различных неблагоприятных факторов, например
таких, как местное повреждение, или при систем­
ных. Потеря межклеточных связей и «контроля»
над клеточным сообществом приводит к наруше­
нию взаимоотношений клеток, что способствует
неконтролируемому росту (злокачественная опу­
холь) или неадекватной ответной реакции на внеш­
ние раздражители (например, при шоке).
Клеточные сигналы
В каждую клетку постоянно поступает огром­
ное количество сигналов, которые должны быть
интерпретированы и интегрированы в ответы, по­
лезные для организма. Некоторые сигналы спо­
собствуют дифференцировке определенного типа
клеток, другие стимулируют пролиферацию, а тре­
тьи направляют клетку на выполнение узко спе­
циализированной функции. Множественные сиг­
налы, полученные клеткой в одно и то же время,
могут вызвать парадоксальную реакцию. Многие
клетки требуют определенных сигналов только для
того, чтобы продолжать жить; при отсутствии со­
ответствующих экзогенных сигналов они погиба­
ют путем апоптоза.
Все источники сигналов, на которые отвечает
большинство клеток, можно разделить на несколь­
ко групп.
• Патогенные факторы и поврежденные соседние
клетки. Многие клетки отличаются способно­
стью чувствовать и реагировать на поврежде­
ния клеток {сигналы опасности) и на внешние
патогены (например, микробы). Рецепторы,
которые генерируют такие сигналы опасности,
обсуждаются в главах 3 и 5.
• Межклеточные контакты, образующиеся с по­
мощью молекул адгезии и/или щелевидных
контактов. Как уже упоминалось выше, сигналы
между соседними клетками передаются через
гидрофильные каналы, по которым перемеща­
ются небольшие ионы (например, кальций),
различные метаболиты и потенциальные моле­
кулы вторичньгх мессенджеров (внутриклеточ­
ные сигнальные молекулы), такие как цикличе­
ский аденозинмонофосфат (цАМФ).
• Контакты между внеклеточным матриксом
и клеткой осуществляются с помощью интегри-
нов, которые обсуждаются в главе 3 в контексте
прикрепления лейкоцитов к другим клеткам
при воспалении.
• Секретируемые молекулы. К наиболее важным
секретируемым молекулам относятся факторы
роста, которые обсуждаются ниже, цитоки­
ны — медиаторы воспалительной и иммунной
реакций (обсуждаются в главах 3 и 5) и гормо­
ны, которые секретируются эндокринными ор­
ганами и воздействуют на разные типы клеток
(глава 20).
Можно вьщелить разные типы сигнальных пу­
тей на основе пространственных отношений меж­
ду передающей сигнал клеткой и клеткой, прини­
мающей этот сигнал.
• Паракринный сигнал. В нем участвуют клетки,
расположенные в непосредственной близости.
Паракринный сигнал может включать транс­
мембранные «посылающие» молекулы, которые
активируют рецепторы на соседних клетках,
и секретируемые факторы, распространяющие­
ся только на короткие расстояния. В некоторых
случаях сигнал, распространяющийся на корот­
кое расстояние, достигает цели благодаря тес­
ной связи с внеклеточным матриксом.
• Аутокринный сигнал возникает, когда клетка,
на которую направлен сигнал, сама секрети­
рует молекулы и отвечает на него. Такого рода
сигналы способны вовлечь группу клеток, на­
ходящихся в состоянии синхронной диффе­
ренцировки в период развития организма, или
подобный сигнал используется для усиления
действия (положительной обратной связи) либо
ослабления (отрицательной обратной связи) от­
ветной реакции.
• Синаптический сигнал. Активированные нейро­
ны выделяют нейротрансмиттеры в специали­
зированные клеточные переходы {синапсы) для
воздействия на клетки-мишени.
• Эндокринный сигнал. Гормон высвобождается
непосредственно в кровоток и воздействует на
клетки-мишени, находящиеся на расстоянии.
Вне зависимости от природы внеклеточного
стимула (паракринного, синаптического или эндо­
кринного) сигнал передается в клетку через специ­
фический белок-рецеи/иор. Сигнальные моле-
 Активация клетки

кулы — дополнительные небелковые группы ганда позволяет: 1) открывать ионные каналы

(лиганды) образуют с белком комплементарные
структуры (с соответствующими рецепторами)
и инициируют целый каскад внутриклеточных со­
бытий, кульминацией которых становится ожи­
даемая клеточная ответная реакция. Лиганды
характеризуются высокой степенью сродства к ре­
цепторам, а в физиологических концентрациях
связьшают исключительно специфичные рецепто­
ры. Рецепторы могут находиться на поверхности
или внутри клетки (рис, 1.12),
• Внутриклеточные рецепторы включают фак­
торы транскрипции, которые активируются
жирорастворимыми лигандами и легко про­
ходят плазматические мембраны. К таким ли­
гандам относятся витамин D и стероидные
гормоны, которые активируют ядерные рецеп­
торы. В других случаях (из-за небольщих раз­
меров и/или неполярный сигнальный лиганд)
может раствориться в соседней клетке. Так дело
обстоит с оксидом азота (NO), который через
эндотелиальные клетки регулирует внутрисо­
судистое давление. Активированные эндотели­
альные клетки образуют оксид азота, который
затем диффундирует в гладкомыщечные клет­
ки сосудистой стенки. Там он активирует гуа-
нилилциклазу для образования циклического
гуанозинмонофосфата (внутриклеточного вто­
ричного сигнала), вызывающего расслабление
гладкомыщечных клеток.
* Рецепторы на поверхности клеток — это транс­
мембранные белки с внеклеточными доменами,
которые связывают активированные лиганды.
В зависимости от рецептора связывание ли­
(как правило, посредством изменения ионной
проводимости мембран); 2) активировать со­
ответствующий ГТФ-связанный регуляторный
белок (G-белок); 3) активировать эндогенный
или ассоциированный фермент, чаще всего ти­
розинкиназу; 4) инициировать протеолиз, из­
менить связывание белка или стабильность для
активации скрытого транскрипционного фак­
тора. Семейства рецепторов (2) и (3) связаны
с сигнальными путями фактора роста и способ­
ствуют клеточной пролиферации и клеточной
активности, тогда как семейство рецепторов (4)
характерно для нескольких сигнальных путей
(например. Notch, Wnt и Hedgehog), которые
регулируют нормальное развитие организма.
Понятно, что сигналы, посылаемые рецептора­
ми, расположенными на поверхности клеток,
часто повреждаются при врожденной патологии
и злокачественных опухолях.
Пути передачи сигналов
Связывание лиганда с рецептором клеточной
поверхности опосредует сигнал, индуцируя кла­
стеризацию рецептора (перекрестное сшивание
рецепторов) или другие конформационные изме­
нения (см. рис. 1.12). Объединяющим фактором
является то, что все эти изменения меняют фи­
зическое состояние внутриклеточного домена ре­
цептора, что затем способствует развитию допол­
нительных биохимических событий и приводят
к трансдукции сигнала.

Рецептор Тирозин­ Лиганд Notch

с нерецепторной киназный Лиганд Гормон,
тирозинкиназой рецептор рецептора, проникающий Я
сопряженного в ядро
/Лиганд /Лиганд с G-белком 9 LrpS/LrpG Белок Wnt

1
Рецептор,
сопряженный Белок
с Q-белком ’асщепление',
Notch ' £ Frizzled

Вйййа
ЖЕи
(ВЯ
.Киназный
■домен АТФ
d

цАМФ
я
Белок
3
Notch Внутри-
0'^'0 г
Мульти- /
су6ьединичны(|
компрекс _
Рецептор гормона< клеточный В-Катенин
I домен Notch
Нерецепторная
тирозинкиназа (
Транскрипция гена- Транскрипция Транскрипция
А Ядро мишени ядерного гормона гена-мишени Notch

Рис. 1.12. Рецептор-опосредованные сигналы: А — категории сигнальных рецепторов, включая рецепторы, которые использу­
ют нерецепторную тирозинкиназу; рецепторы, использующие тирозинкиназу; ядерные рецепторы, которые при связывании со
своими лигандами могут влиять на транскрипцию генов; несколько вариантов трансмембранных рецепторов, сопряженных
с гетеротримерными G-белками; Notch-рецепторный белок распознает лиганд на отдельной клетке, затем расщепляется
с получением внутриклеточного фрагмента, который может проникать в ядро и влиять на транскрипцию специфических
генов-мишеней; сигнальный путь Wnt/Frizzled, при активации которого высвобождается внутриклеточный р-катенин из бел­
кового комплекса, в нормальных условиях приводящий к его деградации. Высвобожденный р-катенин может затем мигри­
ровать в ядро и действовать как фактор транскрипции. Lrp5/Lrp6, липопротеины низкой плотности, связанные с рецепторами
5 и б, являются высокогомологичными и действуют как корецепторы в сигнальном пути Wnt/Frizzled.
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни

Фактор роста „ ,
i ^’ецептор фактора роста

Фарнезильный
мембранный якорь

и |1 li fl ' ■■
4^^414*
Фосфори- / Активация
лирование / V__ А
ГДФ ГТФ
Мостиковый Активирует
белок
Инактивация ГТ<
гидролизом

Г
Активный RAS
1
Г 1
Фосфоиноэитид-
3-кинвза RAF

Протеинкиназа
В

' Митоген*
' Мишень для } витнвированная
I рапамицина i Л1ротеинкиназа

-♦Активация-*—
транскрипции

Белок МУС
I
Прогрессирование
Б клеточного цикла

Рис. 1.12. {Окончание} Б — сигнальный путь от тирозинкиназного рецептора. Связывание фактора роста (лиганд) вызывает ди­
меризацию рецепторов и аутофосфорилирование тирозиновых остатков. Присоединение адаптерных (или мостиковых) белков
соединяет рецептор с неактивным, связанным с гуанозиндисфосфатом RAS, позволяя превращать гуанозиндифосфат в гуа­
нозинтрифосфат и тем самым способствовать активированию RAS. Активированный RAS взаимодействует и активирует RAF
(также известный как МАРкиназа). Эта киназа затем фосфорилирует митоген-активированную протеинкиназу (МАРК), а акти­
вированная МАРК фосфорилирует другие цитоплазматические белки и факторы ядерной транскрипции, генерируя клеточные
ответы. Активированный RAS также может взаимодействовать с другими компонентами, такими как фосфатидил-З-киназа
(Р13-киназа), которая активирует другие сигнальные системы. Каскад отключается, когда активированный RAS в конечном ито­
ге гидролизует гуанозинтрифосфат в гуанозиндифосфат, преобразуя RAS в его неактивную форму. Мутации в RAS приводят
к задержке гидролиза гуанозинтрифосфата и могут способствовать усилению сигналов, вызывающих пролиферацию клеток.
ГДФ — гуанозиндифосфат; ГТФ — гуанозинтрифосфат

Клеточные рецепторы можно классифицировать форилируют характерные тирозиновые остат­

в зависимости от используемых ими сигнальных ме­
ханизмов и внутриклеточных биохимических путей,
которые они активируют (см. рис. 1.12). Рецептор­
ные сигналы чаще всего приводят к образованию
или модификации биохимических промежуточных
соединений и/или активации ферментов и в ко­
нечном итоге к образованию активных факторов
транскрипции, которые входят в ядро и меняют
экспрессию гена.
• Рецепторы, связанные с киназной активностью.
Фосфорилирование нижестоящих сигнальных
молекул является обычным путем передачи
сигнала. Сигнальная молекула меняет гео­
метрию рецептора на поверхности клеточной
мембраны, рецептор протеинкиназы активирует
внутриклеточные киназы. Эти киназы присо­
единяют заряженные фосфатные остатки к мо-
лекулам-мищеням, то есть запускается каскад
биохимических реакций. Тирозинкиназы фос­
ки, тогда как серин/треонинкиназы прикрепля­
ют фосфаты к определенным остаткам серина
или треонина, а липидкиназы фосфорилируют
липидные субстраты. Для каждого этапа фос­
форилирования существует контррегуляторная
фосфатаза, фермент, который может удалять
фосфатный остаток и таким образом модули­
ровать передачу сигналов; обычно фосфатазы
играют ингибирующую роль в передаче сигнала.
• Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представля­
ют собой интегральные мембранные белки [на­
пример, рецепторы для инсулина, эпидермаль­
ный фактор роста (EGF) и тромбоцитарный
фактор роста (PDGF)]; лиганд-индуцированное
перекрестное сщивание активирует внутрен­
ние тирозинкиназные домены, расположенные
в цитоплазматических хвостах рецепторов.
• Отдельные разновидности рецепторов не имеют
собственной каталитической активности (напри-

мер, иммунные рецепторы, некоторые рецепто­
ры цитокинов и интегринов). Взаимодействуют
с рецепторами после связывания лиганда и фос­
форилируют специфические сайты на рецепто­
ре или других белках. В таких случаях отдель­
ный внутриклеточный белок, известный как
нерецепторная тирозинкиназа, взаимодействует
с рецепторами после связывания лиганда и фос­
форилирует специфические последовательно­
сти в рецепторе или других белках. Клеточный
гомолог трансформирующего белка вируса сар­
комы Руса, называемый SRC, является прото­
типом важного семейства таких нерецепторных
тирозинкиназ {киназы Src-семейства). SRC со­
держит уникальные функциональные области,
называемые Src-гомологическими (SH) доменами.
Домены SH2 обычно связываются с рецептора­
ми, фосфорилированными другой киназой, что
позволяет агрегировать множественные фермен­
ты, тогда как 8НЗ-домены опосредуют межбел­
ковые взаимодействия, часто включающие до­
мены, богатые пролином.
• Рецепторы, связанные с G-белком, представля­
ют собой полипептиды, содержат семь «-спи­
ральных доменов, пронизывающих мембрану,
которые также известны как семиспиральные
рецепторы, или серпентины. В настоящее
время известно более 1500 таких рецепторов.
После связывания лиганда рецепторы переда­
ют сигнал внутриклеточным белкам, связан­
ным с гуанозинтрифосфатом (ГТФ) (G-белок).
Исходно эти G-белки содержат гуанозиндифос­
фат (ГДФ); взаимодействие с комплексом ре­
цептор-лиганд приводит к активации G-белка
посредством обмена ГДФ на ГТФ. Исходящая
передача сигналов обычно включает генерацию
цАМФ и инозит-1,4,5-трифосфата (IP3), по­
следний высвобождает кальций из ЭР.
• Ядерные рецепторы. Липид-растворимые ли­
ганды могут растворяться в клетках, где они
взаимодействуют с внутриклеточными белками
с образованием комплекса рецептор—лиганд,
который непосредственно связывается с ядер-
ной ДНК. В результате такого связывания ак­
тивируется или угнетается транскрипция гена.
• Другие классы рецепторов. Другие рецепторы,
первоначально признанные важными только при
развитии эмбриона и определении судьбы кле­
ток, на самом деле влияют на работу зрелых кле­
ток, и особенно клеток иммунной системы. Такие
сигнальные пути в большей степени зависят от
межбелковых взаимодействий, чем от фермента­
тивной активности при трансдукции сигнала, что
может обеспечить очень точный контроль.
• Рецепторные белки семейства Notch: свя­
зывание лиганда с рецепторами Notch при­
водит к протеолитическому расщеплению
рецептора и последующей ядерной транс­
локации цитоплазматического домена (вну­
триклеточный Notch) с образованием ком­
плекса транскрипции.
Активация клетки
• Белковые лиганды Wnt действуют в сигналь­
ном пути, включающем трансмембранные ре­
цепторы семейства Frizzled, которые регули­
руют внутриклеточные уровни |3-катенина.
В отсутствие белка \Уп13-катенин становится
мишенью убиквитина для разрушения в про-
теасомах. Связывание белка Wnt с Frizzled (и
другими корецепторами) вовлекает другие
белки для участия в разрушении комплекса.
Это стабилизирует |3-катенин, позволяя ему
переместиться в ядро и сформировать транс­
крипционный комплекс.
Модульные сигнальные белки, «хабы»
и узлы
Традиционный прямолинейный взгляд на сиг­
нальные пути не может объяснить всю сложность
течения процессов. Упрощенная трактовка под­
разумевает активацию рецептора с дальнейшим
развитием последовательных биохимических реак­
ций, которые в конечном итоге приводят к измене­
ниям в экспрессии генов и желаемому биологиче­
скому результату. Сегодня все более очевидно, что
любой исходный сигнал вызывает множественные
первичные и вторичные эффекты, каждый из ко­
торых в той или иной степени вносит вклад в фи­
нальный результат. Это в первую очередь касается
сигнальных путей, связанных с ферментативной
активностью, которая меняется в зависимости от
сложных взаимодействий полипептидов. Напри­
мер, фосфорилирование любого белка сопрово­
ждается связыванием с множеством других моле­
кул и приводит к разнообразным результатам.
• Активация фермента (или инактивация).
• Локализация факторов транскрипции в ядре
(или цитоплазме) (см. ниже).
• Активация (или инактивация) факторов транс­
крипции.
• Полимеризация (или деполимеризация) актина.
• Деградация (или стабилизация) белка.
• Активация угнетающих (или стимулирующих)
механизмов.
Адаптерные белки играют ключевую роль в ор­
ганизации внутриклеточных сигнальных путей.
Эти белки функционируют как соединения между
молекулами, которые физически связывают раз­
личные ферменты и способствуют сбору белковых
комплексов. Адаптерами могут быть мембранные
или цитоплазматические белки. Типичный адап­
тер содержит несколько специфических областей
(например, SH2 или SH3), через которые происхо­
дят межбелковые взаимодействия. Влияя на белки,
вовлеченные в сигнальные комплексы, адаптеры
могут направить нисходящие сигналы.
По аналогии с компьютерными сетями межбел­
ковые комплексы можно рассматривать как узлы,
а результаты биохимических реакций, в которых
эти узлы участвуют как «хабы». Тогда трансдукция
сигнала представляет своего рода сетевой феномен;
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни
понимание такой сложной организации относится
к разделу системной биологии, которая представляет
собой союз биологии и вычислительной техники.
Факторы транскрипции
Большинство сигнальных путей в конечном итоге
влияют на функцию клетки путем модуляции транс­
крипции гена за счет активации ядерных факторов
транскрипции. Конформационные изменения фак­
торов транскрипции (например, после фосфорили­
рования) способствуют их перемещению в ядро или
могут выявить специфические ДНК-связывающие
последовательности. Факторы транскрипции мо­
гут приводить к экспрессии относительно ограни­
ченный набор генов или оказывать существенное
влияние на экспрессию генов. Среди факторов
транскрипции, регулирующих экспрессию генов,
необходимых для роста, деления и дифферен­
цировки клеток, имеются МУС и JUN, в то вре­
мя как транскрипционный фактор р53 вызывает
остановку роста клеток. Факторы транскрипции
имеют модульное строение и часто включают до­
мены, которые взаимодействуют с ДНК, и другие
домены, которые взаимодействуют с другими бел­
ками, например компонентами комплекса РНК-
полимеразы, необходимыми для транскрипции.
ДНК-связывающие домены определяют специ­
фическое связывание с короткими последователь­
ностями ДНК. Некоторые участки связывания
факторов транскрипции обнаружены в промото­
рах близко к участку, где начинается транскрип­
ция, но в настоящее время стало понятно, что
большинство факторов транскрипции способно
связываться с ДНК по всему геному, в том числе
с энхансерами, расположенными далеко от регу­
лируемых ими генов. Энхансеры функционируют
в связке с генными промоторами и, следовательно,
как правило, пространственно расположены близ­
ко к генам, которые они регулируют, даже если
с точки зрения геномной последовательности они
могут показаться далеко. Такие находки подчерки­
вают важность организации хроматина в регуля­
ции экспрессии генов как в условиях нормы, так
и при патологических процессах.
• Чтобы транскрипционный фактор индуцировал
транскрипцию, он должен обладать доменами
межбелковых взаимодействий, которые прямо
или косвенно вовлекают гистон-модифицирую­
щие ферменты, комплексы ремоделирования хро­
матина и (что более важно) РНК-полимеразу —
крупный многобелковый ферментативный
комплекс, который отвечает за синтез РНК.
ФАКТОРЫ РОСТА И РЕЦЕПТОРЫ
Гтавная роль факторов роста заключается в сти­
мулировании активности белков, необходимых для
выживания клеток, их роста и деления. Активность
фактора роста осуществляется посредством связы­
вания со специфическими рецепторами, что в ко­
нечном итоге влияет на экспрессию генов и спо­
собствует следующим действиям.
• Вхождению клеток в клеточный цикл.
• Разблокировке клеточного цикла (тем самым
способствуя репликации).
• Препятствию апоптозу.
• Усилению синтеза клеточных компонентов (ну­
клеиновых кислот, белков, липидов, углеводов)
при подготовке к митозу.
Большая часть факторов роста является бел­
ками, которые стимулируют пролиферацию кле­
ток и/или выживание клеток, также важно пом­
нить, что они могут регулировать множество
других клеточных реакций, включая миграцию,
дифференцировку клеток и синтетическую актив­
ность. Отдельные важные факторы роста, имею­
щие непосредственное отношение к регенерации
и заживлению тканей, представлены в табл. 1.1
и подробно обсуждаются в главе 3.
Факторы роста способствуют пролиферации кле­
ток в условиях нормы и при патологических состоя­
ниях, когда необходимо восстановить ткани в очагах
необратимых повреждений. Бесконтрольная проли­
ферация возникает при нарушении активности фак­
тора роста или когда сигнальные пути факторов ро­
ста становятся постоянно активными. Многие гены
сигнальных путей факторов роста являются протоон­
когенами, поэтому мутации, усиливающие функции
таких генов, превращают их в онкогены, которые
вызывают неконтролируемый клеточный рост.
Мы остановимся на отдельных факторах ро­
ста, участвующих в важных пролиферативных
процессах при репарации и регенерации, а также
стимулирующих онкогенез. Представленные здесь
факторы роста вовлекают рецепторы с киназной
активностью, другие факторы роста могут посы­
лать сигналы посредством различных путей, пока­
занных на рис. 1.12.
• EGF и TGF-a. Оба эти фактора относятся к се­
мейству EGF и связываются с одними и теми
же рецепторами, что объясняет их совместный
биологический эффект. EGF и TGF-a проду­
цируются макрофагами и различными эпители­
альными клетками, являются митогенными для
гепатоцитов, фибробластов и множества эпите­
лиальных клеток. «Семейство рецепторов EGF»
включает в себя четыре мембранных рецептора
с тирозинкиназной активностью. В настоящее
время наиболее полно описан EGFR1, так­
же известный как ERB-B1 или просто EGFR.
Мутации EGFR1 и/или его амплификация ча­
сто встречаются в различных злокачественных
опухолях, в том числе раке легких, молочных
желез, опухолях головы и шеи и головного
мозга. Рецептор ERBB2 (также известный как
HER2) сверхэкспрессируется при различных
иммунофенотипах рака молочной железы. При
лечении злокачественных опухолей многие из
этих рецепторов становятся мишенями для ан­
тител и антагонистов малых молекул.
 Факторы роста и рецепторы

Таблица 1.1. Факторы роста, связанные с регенерацией и репарацией тканей

Фактор роста Источник Функции

EGF Активированные макрофаги, эпи­ Митогенный — для кератиноцитов и фибробластов;

телий слюнных желез, керати- стимулирует миграцию кератиноцитов, образова­
ноциты и многие другие клетки ние грануляционной ткани

Трансформирующий фактор Активированные макрофаги, кера- Стимулирует пролиферацию гепатоцитов и многих

роста а (TGF-a) тиноциты, многие другие клетки других эпителиальных клеток

Фактор роста гепатоцитов Фибробласты, стромальные Усиливает пролиферацию гепатоцитов и других

(HGF) (рассеивающий клетки печени, эндотелиальные эпителиальных клеток, двигательную активность
фактор) клетки клеток

Фактор роста эндотелия Мезенхимальные клетки Стимулирует пролиферацию эндотелиальных кле­

сосудов (VEGF) ток, повышает сосудистую проницаемость

Фактор роста тромбоцитов
(PDGF)
Тромбоциты, макрофаги, эндоте­
лиальные клетки, гладкомышеч­
ные клетки, кератиноциты
Хемотаксис — для нейтрофилов, макрофагов,
фибробластов и гладкомышечных клеток; активи­
рует и стимулирует пролиферацию фибробластов,
эндотелиальных и других клеток, стимулирует
синтез белка во внеклеточном матриксе

Факторы роста фибробла­ Макрофаги, тучные клетки, Хемотакис и митогенная функция — для фибро­
стов (FGF), включая кислый эндотелиальные клетки, многие бластов; стимулирует ангиогенез и синтез белка
(FGF-1) и основной (FGF-2) другие типы клеток во внеклеточном матриксе

TGF-P Тромбоциты, Т-лимфоциты, Хемотаксис — для лейкоцитов и фибробластов;

макрофаги, эндотелиальные стимулирует синтез белка во внеклеточном
клетки, кератиноциты, гладко­ матриксе, подавляет острое воспаление
мышечные клетки, фибробласты

Фактор роста кератиноцитов Фибробласты Стимулирует миграцию, пролиферацию и диффе­

(KGF) (то есть FGF-7) ренцировку кератиноцитов

• HGF (также известный как фактор рассеяния)
оказывает митогенное воздействие на гепатоци­
ты и большинство эпителиальных клеток. HGF
действует как фактор, определяющий развитие
во время эмбриогенеза (то есть он влияет на ха­
рактер дифференцировки ткани), способствует
миграции клеток (отсюда его обозначение как
фактор рассеяния) и повышает выживаемость
гепатоцитов. HGF образуют фибробласты
и большинство мезенхимальных ьпгеток, а так­
же эндотелий и другие неэпителиальные клет­
ки печени. Он синтезируется как неактивный
предшественник (npo-HGF), затем активиру­
ется сериновыми протеазами, которые высво­
бождаются в очагах повреждения. Рецептором
HGF является МЕТ, который характеризуется
собственной тирозинкиназной активностью.
Он часто сверхэкспрессируется или подверга­
ется мутации в опухолях, особенно в опухолях
почек и сосочковом раке щитовидной железы.
Не исключено, что применение ингибиторов
МЕТ при лечении опухолей окажется пер­
спективным.
• PDGF представляет целое семейство близко­
родственных белков, каждый из которых состо­
ит из двух цепей (обозначенных парами букв).
Три изоформы PDGF (АА, АВ и ВВ) являют­
ся постоянно активными, тогда как PDGF-
СС и PDGF-DD активируются под действием
протеолитических ферментов. PDGF хранится
в гранулах тромбоцитов и высвобождается при
активации тромбоцитов. Хотя исходно PDGF
изолирован от тромбоцитов (что объясняет на­
звание), он синтезируется и другими клетка­
ми, в том числе активированными макрофага­
ми, эндотелием, гладкомышечными клетками,
а также различными опухолями. Все изоформы
PDGF реализуют свое действие при связыва­
нии с двумя рецепторами клеточной поверх­
ности (PDGFa и Р), которые обладают тиро­
зинкиназной активностью. PDGF вызывает
пролиферацию фибробластов, эндотелиальных
и гладкомышечных клеток и синтез внеклеточ­
ного матрикса, а также хемотаксис этих клеток
(клетки, участвующие в воспалении), что спо­
собствует мобилизации клеток в очаг воспале­
ния и повреждения.
• VEGF, в том числе VEGF-A, -В, -С и -D, и пла­
центарный фактор роста включает семейство го-
модимерных белков. VEGF-A обычно называют
просто VEGF; он является основным фактором,
ответственным за ангиогенез и способствует раз­
витию кровеносных сосудов после повреждений
и в опухолях. Так, VEGF-B и плацентарный фак­
тор роста участвуют в образовании сосудов у эм­
бриона, а VEGF-C и -D стимулируют ангиогенез
и развитие лимфатических сосудов {лимфангио-
генез). VEGF также участвует в поддержании
эндотелиальных клеток, выстилающих зрелые
сосуды. Экспрессия VEGF наиболее высока
в эпителиальных клетках, прилегающих к фене­
стрированному эндотелию (подоциты в почках,
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни
пигментный эпителий — в сетчатке глаза и со­
судистом сплетении мозга). VEGF стимулирует
ангиогенез посредством миграции, пролифера­
ции эндотелиальных клеток (образование капил­
ляров) и образования просвета в сосудах. Кроме
того, VEGF вызывает дилатацию сосудов и по­
вышает сосудистую проницаемость. Абсолютно
ожидаемо, что самым важным стимулом для син­
теза фактора роста эндотелия является гипоксия,
когда при помощи сигнальных путей активиру­
ется гипоксия-индуцибельный фактор (HIF-1).
Другие индукторы VEGF, которые образуются
в очаге воспаления или заживления, включают
PDGF и TGF-a.
VEGF связывается с семейством тирозинки­
назных рецепторов (VEGFR-1, -2 и -3). VEGFR-2
активно экспрессируется в эндотелии и играет
важнейшую роль при ангиогенезе. Антитела про­
тив VEGF используются при лечении некоторых
опухолей — рака почек и толстой кишки, посколь­
ку с опухолевым ангиогенезом связаны распро­
странение и рост раковых клеток. Антитела против
VEGF также используются при лечении некоторых
заболеваний глаза, например «мокрой» формы
возрастной дегенерации желтого пятна (заболева­
ние протекает с избыточным ангиогенезом и вы­
сокой сосудистой проницаемостью, что приводит
к слепоте у взрослого человека); ретинопатии не­
доношенных; диабетического макулярного отека,
обусловленного высокой проницаемостью сосу­
дов. У беременных высокие концентрации раство­
римых форм VEGFR-1 (s-FLT-1) вносят вклад
в развитие преэклампсии (гипертензии и проте­
инурии) путем введения свободного VEGF, кото­
рый необходим для сохранения эндотелия.
• FGF — это семейство факторов роста, состоя­
щее более чем из 20 членов. Лучше всего изу­
чены кислый FGF (aFGF, или FGF-1) и ос­
новной FGF (bFGF, или FGF-2); кроме того,
FGF-7 упоминается как фактор роста кератино-
цитов (KGF). Вьщеленные факторы роста фи­
бробластов связываются с гепарансульфатом во
внеклеточном матриксе, служащем в качестве
резервуара для неактивных факторов, которые
затем могут быть активированы путем про­
теолиза (например, в местах заживления ран).
Факторы роста фибробластов трансдуцируют
сигналы через четыре рецептора тирозинкина­
зы (FGFR1—4). Факторы роста фибробластов
способствуют реакции заживления ран, гема­
топоэза и развития; bFGF выполняет все функ­
ции, необходимые для ангиогенеза.
• TGF-P имеет три изоформы (TGF-|31, TGF-|32
и TGF-РЗ), которые относятся к семейству,
включающему примерно 30 различньк белков,
в том числе костные морфогенетические белки
(BMP), активины, ингибины и ингибирующее
вещество Мюллера. TGF-|31 встречается на­
много чаще других, и его часто называют просто
TGF-|3. Это гомодимерный белок, продуцируе­
мый несколькими типами клеток, включая тром­
боциты, эндотелиальные и мононуклеарные
клетки воспалительного инфильтрата. TGF-P
секретируется как предшественник, который
требует протеолиза для получения биологиче­
ски активного белка. Существует два репепто-
ра TGF-P, обладающих активностью серина/
треонинкиназы, которые индуцируют фосфо­
рилирование нескольких последующих цито­
плазматических транскрипционных факторов,
называемых Smads. Фосфорилированные Smads
образуют гетеродимеры с 8щаб4, что предпола­
гает транслокацию ядра и связывание с другими
ДНК-связывающими белками для активации
или ингибирования транскрипции гена. TGF-Э
вызывает множественные и часто противопо­
ложные эффекты в зависимости от типа ткани
и конкурентньк сигналов. Агенты, отличающи­
еся множественным воздействием, называются
плейотропными, а TGF-|3 является «мстительным
плейотропом». В первую очередьТСГ-|3 вызыва­
ет образование рубцов, стимулируя матричный
синтез за счет снижения активности матриксной
металлопротеиназы (ММР) и повышенной ак­
тивности тканевых (эндогенных) ингибиторов
протеиназ (TIMP). TGF-p также замедляет вос­
палительный процесс, который сопровождает
заживление ран, угнетая пролиферацию лимфо­
цитов и активность других лейкоцитов.
ВНЕКЛЕТОЧНЫЙ МАТРИКС
Внеклеточный матрикс представляет собой сеть
интерстициальных белков, составляющий значи­
тельную часть любой ткани. Клеточные взаимодей­
ствия во внеклеточном матриксе имеют решающее
значение для развития организма и заживления оча­
гов повреждения, а также для поддержания нормаль­
ной структуры ткани (рис. 1.13). Матрикс не только
«заполняет» межклеточное пространство, но также
выполняет несколько ключевых функций.
• Механический каркас для прикрепления и ми­
грации клеток, поддержания их полярности.
• Контроль пролиферации клеток посредством
связывания и представления факторов роста
и сигналов через клеточные рецепторы семей­
ства интегрина. Во внеклеточном матриксе
содержатся многочисленные факторы роста
в неактивном состоянии, которые могут акти­
вироваться в очагах повреждения и воспаления.
• «Каркас» для восстановления тканей. Поскольку
для поддержания нормальной структуры ткани
требуется базальная мембрана и стромальный
каркас, сохранение целостности базальной
мембраны или стромы в паренхиматозных ор­
ганах имеет решающее значение для процесса
регенерации. Иначе говоря, повреждение вне­
клеточного матрикса приводит к нарушению
регенерации и заживления, например, цирроз
печени развивается в исходе различных форм
гепатита из-за коллапса стромы печени.
 Внеклеточный матрикс

Волокна Волокна
ламинина Внеклеточный ламинине
матрикс

Коллаген
Коллаген

5 Фибронектин

Фактор роста роста

Рецептор фактора Рецептор

роста фактора роста

Цитоплазма­ цитоскелетом Цитоплазма­

тические тические
сигнальные пути сигнальные пути
трансдукции трансдукции
Ядро I

Пролиферация, дифференция,
синтез белков, прикрепление,
миграция, изменение формы

Рис. 113. Взаимодействие внеклеточного матрикса и клеточных сигналов, опосредуемых фактором роста. Интегрины кле­
точной поверхности взаимодействуют с цитоскелетом в фокальных адгезионных комплексах (белковые агрегаты, которые
включают в себя линкулин, а-актинин и талин, см. рис. 1.16, В). Это вызывает образование внутриклеточных мессенджеров
или способствует передаче сигналов непосредственно в ядро. Рецепторы клеточной поверхности факторов роста акти­
вируют пути передачи сигнала, которые совпадают с сигналами, опосредованными интегринами. Сигналы, полученные от
компонентов внеклеточного матрикса и факторов роста, могут преобразовываться клетками для ответной реакции в виде
пролиферации, двигательной активности и/или дифференцировки

• Сохранение микроокружения в тканях. Базальная исхождения (например, фибробластами), об­

мембрана представляет собой границу между
эпителием и подлежащей соединительной тка­
нью; она не только поддерживает эпителий,
но также активно функционирует; например,
в почках базальная мембрана формирует часть
аппарата фильтрации.
Внеклеточный матрикс постоянно подвергает­
ся ремоделированию; образование и разрушение
компонентов внеклеточного матрикса сопрово­
ждают морфогенез заживления ран, хронического
фиброза, опухолевого роста и метастазов. Внекле­
точный матрикс существует в двух основных фор­
мах; интерстициальный матрикс и базальная мем­
брана (рис. 1.14),
• Интерстициальный матрикс присутствует
в межклеточном пространстве соединительной
ткани, между эпителиальными клетками и под­
держивающими сосудистыми и гладкомышеч­
ными структурами. Интерстициальный матрикс
синтезируется клетками мезенхимального про­
разуя трехмерный аморфный гель. Его основ­
ными компонентами являются фибриллярные
и нефибриллярные коллагены, а также фибро­
нектин, эластин, протеогликаны, гиалуроновая
кислота и другие элементы (см, ниже),
• Базальная мембрана. Аморфный интерстициаль­
ный матрикс соединительной ткани преобразу­
ются в организованные структуры, окружающие
эпителиальные, эндотелиальные и гладкомы­
шечные клетки, и формирует специализиро­
ванную базальную мембрану. Базальная мембра­
на образуется совместными усилиями эпителия
(находящегося поверх мембраны) и клетками
мезенхимального происхождения (расположен­
ными под мембраной), и формируется плоская
пластинчатая структура, напоминающую сетку
(ее называют «мембраной», хотя структура до­
вольно пористая). Ее основными компонента­
ми являются аморфные нефибриллярный кол­
лаген 4-го типа и ламинин.
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни

,.Ть*--|ЛУ -■'i- 0^1^.,

I ‘
-|—Эпителий

Интегрин

Фибробласт
Базальная мембрана
• Коллаген 4-го типа Интегрин
• Ламинин Эндотелиальные клетки
• Протеогликан
Капилляры _ Адгезивные
гликопротеины

Интегрин —

= ' Фибробласт.

Протеогликан
Интерстициальный матрикс''
Коллаген 4-го типа • Фибриллярные коллагены
• Эластин
■ - Ламинин • Протеогликан Сшитые
и гиалуроновая кислота тройные спирали Протеогликан

Рис. 1.14. Основные компоненты внеклеточного матрикса, в том числе коллагены, протеогликаны и адгезивные гликопроте­
ины. Как эпителиальные, так и клетки мезенхимального происхождения (например, фибробласты) взаимодействуют с вне­
клеточным матриксом через интегрины. Базальные мембраны и интерстициальный внеклеточный матрикс имеют разную
структуру, но общее строение, хотя и в том и в другом присутствуют те же компоненты. Многие компоненты внеклеточного
матрикса (например, эластин, фибриллин, гиалуронан и синдекан) не включены в рисунок

Компоненты внеклеточного матрикса фиците витамина С у детей возникают деформа­

Компоненты внеклеточного матрикса включа­
ют три группы белков (рис. 1.15).
• Волокнистые структурные белки — коллагены
и эластины, которые обеспечивают прочность
при натяжении и сжатии.
• Гели, поглоилрющие воду, — протеогликаны и ги­
алуронан, которые обеспечивают упругость
и «смазку».
• Адгезивные гликопротеины, соединяющие ком­
поненты внеклеточного матрикса друг с другом
и клетками.
Коллагены. Состоят из трех отдельных полипеп-
тидных цепей, переплетенных между собой в трой­
ную спираль, и напоминают канат. В настоящее
время известна структура приблизительно 30 ти­
пов коллагена, и некоторые являются специфиче­
скими для определенных типов клеток и тканей.
• Некоторые типы коллагенов (например, кол­
лагены типов 1, 2, 3 и 4) образуют линейные
фибриллы, которые прочно связываются меж­
цепочечными водородными связями; такие фи­
бриллярные коллагены составляют большую часть
соединительной ткани в костях, сухожилиях,
хрящах, кровеносных сосудах и коже, а также
в рубцах. Прочность растяжения фибриллярных
коллагенов зависит от бокового сшивания трой­
ных спиралей ковалентными связями, что пред­
ставляет собой необьганую посттрансляционную
модификацию, требующую гидроксилирования
лизиновых остатков в коллагене ферментами ли-
зилоксидазы. Лизилоксидаза представляет собой
витамин С-зависимый фермент, поэтому при де­
ции скелета, а у взрослых плохо заживают раны
и отмечается повышенная кровоточивость из-за
«слабой» базальной мембраны. С генетическими
дефектами коллагенов связаны такие заболева­
ния, как несовершенный остеогенез и отдельные
формы синдрома Элерса—Данло (глава 7).
• Нефибриллярные коллагены по-своему вносят
вклад в структуру базальных мембран (коллаген
4-го типа); регулируют диаметр коллагеновых
фибрилл и коллаген-коллагеновых взаимодей­
ствий через так называемые фибрилл-ассоции-
рованные коллагены с прерывистыми тройны­
ми спиралями (например, коллаген 9-го типа
в хрящах); обеспечивают крепление фибрилл
в базальной мембране под многослойным пло­
ским эпителием (коллаген 7-го типа).
Эластин. Способность тканей растягивать­
ся и приобретать исходную структуру после фи­
зического воздействия связана с эластином (см.
рис. 1.15). Эластичность особенно важна для сер­
дечных клапанов и крупных кровеносных сосудов,
которые должны приспосабливаться к постоянно
пульсирующему кровотоку, а также для матки,
кожи и связок. Строение эластических волокон
представлено центральной эластической сердце­
виной, окруженной переплетающейся сетью фи­
бриллина. Нарушения образования фибриллина
приводят к скелетным порокам и слабости стенки
аорты при синдроме Марфана. Фибриллин также
контролирует работу TGF-|3 (глава 7).
Протеогликаны и гиалуронан (рис. 1.15). Про­
теогликаны образуют гели с высокой степенью
гидратации, которые обеспечивают устойчивость
г Внеклеточный матрикс 41

Фибриллярный коллаген и эластин

к
50
нм I Хрондроитин _
сульфат
Гепаран-
сульфат-
протеогликан
в матриксе
1олекула коллагена
ЭОО X 1,5 нм Кератан
сульфат
Гиалуроновая
кислота
Гепаран­
Белковые сульфат
1,5 Свободный
связи
нм bFGF
Комплекс bFGF
и гепарансульфата

Эластическое волокно

«I!
Белковые связи
I
Гиалуроновая кислота
Сердцевинный белок
Na*
1Й
Растяжение 'Расслабление Na+
Na+ Синдекан
Молекула Сульфатированные Рецептор Рецептор
эластина Место сшивки сахара FGF FGF
ззя Сйгг,Na+
Na+ ММ» ■Актиновый
«ггг Цитозоль V- цитоскелет

А Фибриллярный коллаген и эластин Б Протеогликан В Регуляция факторов роста фибробластов,

связанных с внеклеточным матриксом

Рис. 1.15. Компоненты внеклеточного матрикса: А — фибриллярный коллаген и эластическая ткань. Сшитые вместе стержне­
образные молекулы коллагена образуют прочные нерастяжимые коллагеновые фибриллы. Эластин благодаря поперечным
сшивкам образует растяжимые волокна и отличается большим числом гидрофобных сегментов, которые имеют шаровид­
ную конфигурацию в состоянии покоя и приобретают овальную конфигурацию — при растягивании. При растяжении ги­
дрофобные домены разворачиваются, но места сшивания сохраняют целостность молекулы; при устранении гидрофобные
домены возвращают белкам сферическую форму; Б — протеогликановая структура. Отрицательно заряженные сульфатиро­
ванные сахара на «щетинках» протеогликана притягивают натрий и воду для образования вязкого гелеобразного матрикса;
В — регулирование основных функций факторов роста фибробластов (bFGF, FGF-2) внеклеточным матриксом и клеточны­
ми протеогликанами. Гепарансульфат связывает факторы роста фибробластов, секретируемые во внеклеточном матриксе.
Синдекан представляет собой протеогликан клеточной поверхности с трансмембранным белком в центре и внеклеточными
гликозамингликановыми боковыми цепями, которые связывают фактор роста фибробластов и цитоплазматический «хвост»,
взаимодействующие с внутриклеточным актиновым цитоскелетом. Синдекановые боковые цепи связывают фактор роста
фибробластов, высвобождаемый из поврежденного внеклеточного матрикса, что облегчает взаимодействие фактора роста
фибробластов с рецепторами на поверхности клетки

К сжимающим силам; в суставном хряще протео­ Адгезивные гликопротеины и рецепторы адгезии.

гликаны также обеспечивают слой смазки между
соседними костными поверхностями. Протеогли­
каны состоят из длинных полисахаридов, называе­
мых гликозаминогликанами (примерами являются
кератансульфат и хондроитинсульфат), связан­
ных с основным белком; затем они связываются
с длинным полимером гиалуроновой кислоты,
называемым гиалуронаном, в форме, напомина­
ющей щетинки на щетке из пробирки. Высоко­
отрицательно заряженные, плотно упакованные
сульфатированные сахара привлекают катионы (в
основном натрий) и большое количество молекул
воды, образуя вязкую желатиноподобную матрицу.
Помимо обеспечения сжимаемости тканей, проте­
огликаны также служат резервуарами для секрети­
руемых факторов роста (например, FGF и HGF).
Некоторые протеогликаны являются цельными
белками клеточной мембраны, которые играют
роль в пролиферации, миграции и адгезии клеток,
например путем связывания и концентрации фак­
торов роста и хемокинов (см. рис. 1.15).
Это молекулы с различной структурой, по-разному
осуществляющие связывание клеток между собой
и внеклеточным матриксом, связывание ком­
понентов внеклеточного матрикса (рис. 1.16).
К прототипическим адгезивным гликопротеинам
относятся фибронектин (основной компонент
межклеточного матрикса) и ламинин (составля­
ющая основа базальной мембраны). Интегри-
ны представляют собой адгезионные рецепторы,
также известные как молеьсулы адгезии клеток
(САМ); к адгезивным молекулам относятся и чле­
ны семейства иммуноглобулинов — кадгерины
и селектины.
• Фибронектин — крупный (450 кДа) дисульфид-
связанный гетеродимер, который встречается
в тканях и плазме крови; он синтезируется раз­
личными клетками, в том числе фибробласта­
ми, моноцитами и эндотелием. Фибронектины
обладают специфическими доменами, кото­
рые связываются с отдельными компонентами
внеклеточного матрикса (например, коллаге-
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни

HgN Гепаран- NH.'2

I связывающий
— домен — Внеклеточный
А-цепь матрикс
Фибрин-
связывающий
I домен -----

Коллаген-
связывающий I
домен ----- 1 В1-цепь В2-цепь

Интегрин-
Клетки
о связывающий о Место связывающий
О о связывания домен .^Паксилин
ЕС комплекс Талин
коллагена
Винкулин __^Винкулин
Гепаран- , 4-го типа
связывающий , Тензин
домен I

Фибрин- Место
ДИЙ 1I
связывающий J Актин
связывания
ноосЧ, домен 1 поверхност
ПОВ1 ­ а-Актинин
Гног<
ного рецепта
J нейрита
ней) Актин
соон

А
S

Фибронектин
,} Б Ламинин
Место
связывания
поверхностного
протеогликана
гепарана
В
Киназы

Рис. 1.16. Взаимодействия клетки с внеклеточным матриксом: адгезивные гликопротеины и сигналы интегрина: А — фибро­
нектин состоит из дисульфид-связанного димера, включающего несколько отдельных доменов, которые позволяют связы­
ваться с внеклеточным матриксом и интегринами, в последнем случае с помощью комплексов аргинин-глицин-аспарагино-
вой кислоты (RGD); Б — крестообразная молекула ламинина является одним из основных компонентов базальных мембран;
его многодоменная структура позволяет взаимодействиям коллагенов 4-го типа с другими компонентами внеклеточного ма­
трикса и рецепторами клеточной поверхности; В — интегрины и интегрин-опосредованные сигналы в местных адгезионных
комплексах. Каждый а-р-гетеродимерный рецептор интегрина представляет собой трансмембранный димер, который свя­
зывает внеклеточный матрикс и цитоскелет клетки. Он также связан с комплексом связующих молекул (например, винкулин
и талин), которые могут набирать и активировать киназы и в конечном итоге вызывают последующие сигнальные каскады

ном, фибрином, гепарином и протеогликана­ эндотелиальный барьер в очаг воспаления

ми), а также могут прикрепляться к интегри-
нам (рис. 1.16). В заживающих ранах тканевый
и плазменный фибронектин образует каркас
для внеклеточного матрикса, обеспечивает ан­
гиогенез и реэпителизацию.
• Ламинин — гетеротример и самый распростра­
ненный гликопротеин базальной мембраны.
Ламинин имеет большую молекулу (820 кДа)
и крестообразную форму. Ламинин соединя­
ет клетки с компонентами внеклеточного ма­
трикса, такими как коллаген 4-го типа и гепа­
рансульфат (см. рис. 1.16). Помимо содействия
прикреплению к базальной мембране, ламинин
может также регулировать пролиферацию кле­
ток, дифференцировку и подвижность.
• Интегрины — большое семейство трансмем­
бранных гетеродимерных гликопротеинов,
включающих а- и ₽-субъединицы, которые
способствуют присоединению клеток к ком­
понентам внеклеточного матрикса (например,
ламинину и фибронектину) и, таким образом,
функционально и структурно связывают цито­
скелет клетки с внешним миром. Кроме того,
интегрины опосредуют межклеточные взаимо­
действия. Например, на поверхности лейкоци­
тов интегрины необходимы для прочного при­
крепления к эндотелию и продвижения сквозь
(глава 3); они играют важную роль в агрегации
тромбоцитов (глава 4). Интегрины присоединя­
ются к компонентам внеклеточного матрикса
с помощью трипептидного комплекса, кото­
рый включает аргинин-глицин-аспарагиновую
кислоту. И, помимо перечисленных функций,
рецепторы интегрина могут инициировать сиг­
нальные каскады, которые влияют на двига­
тельную активность клеток и пролиферацию, их
форму и дифференцировку (см. рис. 1.16).
СОХРАНЕНИЕ ПОСТОЯНСТВА
КЛЕТОЧНОЙ ПОПУЛЯЦИИ
Пролиферация клеток и клеточный цикл
Клеточная пролиферация имеет основополагаю­
щее значение для развития, поддержания гомеостаза
тканей и замены мертвых или поврежденных клеток.
Ключевым элементом клеточной пролиферации
является точная репликация ДНК, сопровожда­
емая скоординированным синтезом всех других
клеточных компонентов с последующим равным
распределением ДНК и иных клеточных компо­
нентов (например, органелл) в дочерние клетки

Удвоение хромосомы S. г
Проверка на
повреждение ДНК------
(контрольный пункт G,/S) /
Контрольная точка___ _
(рестрикции) \
Удвоение центросомы \
Увеличение массы <
G,
Go
Рис. 1.17. Фазы клеточного цикла. На рисунке показаны фазы клеточного цикла (G^, G,. G^, S и М), местоположение точки ре­
стрикции G, и контрольные точки G/S и G^/M клеточного цикла. Точка рестрикции G, относится к фазе G^, при которой клетка
переходит в клеточный цикл без участия фактора роста, инициирующего деление клеток. Клетки непрерывно обновляющих­
ся тканей, например эпидермис и желудочно-кишечный тракт, могут непрерывно находиться в цикле; стабильные клеточные
популяции, например гепатоциты, находятся в покое, но способны входить в клеточный цикл; постоянные клеточные популя­
ции, например нейроны и кардиомиоциты, утратили способность к делению (модифицированы из Pollard T.D., Earnshaw W.C.
Cell bioology. Philadelphia, 2002. Saunders)
посредством митоза и цитокинеза. Последователь­
ность событий, в результате которых происходит
деление клетки, называется «клеточный цикл».
Клеточный цикл включает несколько периодов;
Gj (пресинтетический рост), S (синтез ДНК),
О^Спремитотический рост) и М (клеточного деле­
ния); клетки, которые не участвуют активно в цик­
ле, находятся в состоянии — состоянии покоя,
(рис. 1.17). Клетки могут перейти в G, из пула по­
коящихся клеток Gq или после завершения митоза.
Каждый новый этап требует завершения предыду­
щего периода и активации определенных факто­
ров (см. далее). Проблемы при удвоении ДНК или
дефицит кофактора приводит к остановке клеточ­
ного цикла на любом этапе.
Клеточный цикл регулируется многочисленными
активаторами и ингибиторами. Регуляция клеточного
цикла осуществляется при помощи ^елк.аъ-циклинов
(название связано с цикличностью их образования
и разрушения) и циклин-зависимых ферментов —
циклин-зависимых киназ (СОК — cyclin-dependent
kinases) (рис. 1.18). Циклин-зависимые киназы
приобретают способность фосфорилировать бел­
ки-мишени (то есть имеют киназную активность)
путем образования комплексов с соответствующи­
ми циклинами. Кратковременное усиление синте­
за конкретного циклина приводит к повышению
киназной активности белка, связанного с циклин-
зависимой киназой; поскольку циклин-зависимая
киназа завершает свой цикл фосфорилирования, то
Сохранение постоянства клеточной популяции
' С □
Проверка на
повреждение ДНК
(контрольный пункт Gj/M)
->
%
I
- >
-r
М Митоз
I
'< г
’ Деление
клетки
и связанный с ним циклин разрушается, и актив­
ность циклин-зависимой киназы снижается. Таким
образом, по мере повышения и снижения уровней
циклина активность ассоциированных циклин-за­
висимых киназ нарастает или убывает.
В настоящее время изучено более 15 цикли-
нов. Циклины D, Е, А и В образуются во время
клеточного цикла последовательно и связываются
с одним или несколькими циклин-зависимыми
киназами. Поэтому клеточный цикл напоминает
эстафету, каждый этап которой регулируется от­
дельным набором циклинов: когда завершает рабо­
ту один набор циклинов, включается следующий.
В клеточный цикл внедрены механизмы кон­
троля, направленные на поиск повреждений
в ДНК или хромосомах. Эти контрольно-пропуск­
ные пункты качества гарантируют то, что клетки
с генетическими дефектами не завершат реплика­
цию. Таким образом, контрольная точка G^-S кон­
тролирует целостность ДНК до начала процесса
передачи клеточных ресурсов для удвоения ДНК.
Позже в ходе клеточного цикла контрольная точ­
ка Gj-M определяет, насколько аккуратно прошло
удвоение ДНК до момента клеточного деления.
При обнаружении повреждений ДНК клеточный
цикл отменяется благодаря активации контроль­
ного пункта и запускается механизм восстановле­
ния ДНК. Если генетические повреждения слиш­
ком сложные для восстановления, то клетки
подвергаются апоптозу или вводятся в состояние.
44 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни

Ингибиторы CDK

р21 р27 р57

^сок Циклин
р19 Е Р21
р18 р27
р15 CDK2 р57
р16

Циклин Циклим
D ; D
t) Z
CDK4 CDK6
I Циклин
А
р21
CDK2 *■
Циклин р27\^
< А
р57 7^
x-GCDK1
\
> «1 I

G2

Циклин
В J

CDK1

Р27
р57 э'
-rW'

Рис. 1.18. Роль циклинов, циклин-зависимых киназ (CDK) и ингибиторов СОК в регулировании клеточного цикла. Заштрихо­
ванные стрелки — это фазы клеточного цикла, в течение которых активны специфические комплексы СОК. На рисунке
показано, как циклин D-CDK4, циклин D-CDK6 и циклин E-CDK2 регулируют переход G^-S путем фосфорилирования белка
Rb (pRb). Циклин A-CDK2 и циклин A-CDK1 активны в S-фазе. Циклин B-CDK1 необходим для перехода G^-M. Два семейства
ингибиторов СОК могут блокировать активность СОК и прогрессирование клеточного цикла. Так называемые ингибиторы
INK4 представлены р16, р15, р18 и р19 и воздействуют на циклин D-CDK4 и циклин D-CDK6. Другое семейство включает три
ингибитора — р21, р27 и р57, которые способны ингибировать все СОК

при котором деление становится невозможным. • Дефектные белки — ингибиторы контрольных

Последнее называется старением и достигается за
счет активации р53-зависимых механизмов (см.
далее).
Ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDKI —
cyclin-dependent kinases отвечают за работу кон­
трольных пунктов в ходе клеточного цикла. Это до­
стигается путем регулирования активности CDK
в комплексе с циклином. Существует несколько раз­
личных CDKJ.
• Одно из семейств CDKI, включающее три белка —
р21 (CDKN1A), р27 (CDKN1B) и р57 (CDKN1C),
ингибирующих множество CDK.
• Другое семейство CDKI оказывает избира­
тельное воздействие на циклин CDK4 и ци­
клин CDK6. Это белки р15 (CDKN2B), р16
(CDKN2A), р 18 (CDKN2C) и р 19 (CDKN2D).
пунктов CDK позволяют клеткам с поврежден­
ной ДНК делиться, поэтому у мутированных до­
черних клеток повышен риск злокачественной
трансформации.
К не менее важным аспектам роста и деления
клеток относится биосинтез других клеточных
компонентов, таких как мембраны и органел­
лы, которые необходимы для образования двух
дочерних клеток. Таким образом, когда сигнал
рецептора фактора роста запускает клеточный
цикл, он также активирует целую серию собы­
тий, способствующих изменениям клеточного
метаболизма и направленых на поддержание
роста. Главным из них является эффект Варбур­
га, упомянутый ранее, который характеризуется
повышенным потреблением глюкозы и глутами-
г
к
на, усиленным гликолизом и (как ни странно)
снижением окислительного фосфорилирования.
Все эти изменения лежат в основе роста опухо­
левых клеток и более подробно рассматриваются
в главе 6.
Стволовые клетки
He все стволовые клетки обладают одинаковыми
способностями. В ходе развития организма только
тотипотентные стволовые клетки способны об­
разовывать все типы дифференцированных тканей;
во взрослом организме стволовые клетки способны
заменять поврежденные клетки и поддерживать их
популяцию в тканях, где они расположены. Поми­
мо этих двух видов, существуют и другие стволо­
вые клетки с различными способностями к диф­
ференцировке в разные клеточные линии. Таким
образом, в зависимости от источника и стадии
развития бывают ограничения воспроизводства
определенных типов клеток, которые могут гене­
рировать популяции стволовых клеток.
В здоровых тканях (без опухолевого роста, деге­
неративных изменений или процесса заживления)
существует равновесие между делением стволовых
клеток, их самообновлением, дифференцировкой
и гибелью зрелых дифференцированных клеток
(рис. 1.19). Примером динамических отнощений
между стволовыми и высокодифференцирован­
ными клетками является многослойный плоский
Деление
Дифференцировка
Стволовые клетки
Клеточная популяция в стабильном состоянии
гибель клеток путем апоптоза
Рис. 1.19. Механизмы регуляции клеточной популяции. Ко­
личество клеток может меняться в сторону увеличения или
уменьшения их образования в зависимости от поступления
стволовых клеток, гибели клеток путем апоптоза и измене­
ния уровня их пролиферации и дифференцировки (модифи­
цировано из McCarthy N.J. и др. Апоптоз в развитии иммун­
ной системы: факторы роста, выбор клона и Ьс1-2, Cancer
Metastasis Rev. 1992. Vol. 11. P. 157)
Сохранение постоянства клеточной популяции
эпителий кожи. Здесь стволовые клетки находятся
среди базальнах эпителиальных клеток, служат ис­
точником образования базальных клеток, которые
по мере дифференцировки мигрируют в верхние
слои эпителиального пласта, перед тем как погиб­
нуть и слущиться.
Стволовые клетки обладают двумя важными
свойствами.
• Самообновление позволяет стволовым клеткам
поддерживать постоянную популяцию клеток-
предшественников на протяжении продолжи­
тельного времени. Оно проявляется асимме­
тричным и симметричным делением.
• При асимметричном делении одна дочерняя
клетка вступает на путь направленной диф­
ференцировки от плюрипотентных стволовых
клеток человека до зрелых соматических кле­
ток, в то время как другая остается недиффе­
ренцированной и сохраняет способность к са­
мообновлению, тогда как при симметричном
делении обе дочерние клетки сохраняют спо­
собность к самообновлению. Асимметричный
тип деления наблюдается на ранних стадиях
эмбриогенеза (когда увеличиваются популяции
стволовых клеток) и в условиях стресса, напри­
мер в костном мозге после химиотерапии.
Хотя в научной литературе существует большой
перечень различных типов стволовых клеток, вы­
деляют два основных типа.
• Эмбриональные стволовые клетки считают­
ся наиболее недифференцированными. Они
присутствуют в клеточной массе бластоциты,
имеют практически безграничные способ­
ности к самообновлению и могут дать начало
к появлению в организме практически любого
типа клеток. Поэтому их называют тотипо­
тентными (рис. 1.20). Эмбриональные ство­
ловые клетки значительные периоды времени
могут сохраняться без дифференцировки, но
при определенных условиях эмбриональные
стволовые клетки дают начало специализиро­
ванным клеткам всех трех зародышевых лист­
ков, включая нейроны, кардиомиоциты, гепа­
тоциты и эндокринные клетки поджелудочной
железы.
• Тканевые стволовые клетки (также называются
стволовыми клетками взрослых) непосредствен­
но связаны с дифференцированными клетками
конкретной ткани. Они обычно скрыты в спе­
циализированных тканевых микроструктурах,
которые называются нишами стволовых кле­
ток. Такие ниши были обнаружены во многих
органах, особенно в костном мозге, где ство­
ловые клетки крови скапливаются в перива­
скулярных нишах. К другим нишам стволовых
клеток относятся область выпуклости воло­
сяных фолликулов, край (лимб) роговицы,
крипты игшечника, канальцы Геринга в пече­
ни и субвентрикулярная зона головного мозга.
Растворимые факторы и другие клетки в нишах
удерживают стволовые клетки в состоянии по-
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни

Тотипотентная Плюрипотентные Мультипотентные Стволовые клетки

стволовые стволовые Дифференцированные клетки
стволовая клетка определенной
клетки клетки клеточной линии ( из эндодермы

из мезодермы

из эктодермы
Зигота Культура
клеток
Бластоцита
(. Эмбриональные стволовые
* клетки (ЭС)

Клетки островков
Лангерганса Гепатоциты

Клетки крови Нейроны

Кардиомиоциты

Рис. 1.20. Эмбриональные стволовые клетки. Зигота, образованная при слиянии сперматозоида и яйцеклетки, деление зиго­
ты на клетки и формирование бластоцисты; внутренняя клеточная масса бластоцисты образует эмбрион. Плюрипотентные
клетки внутренней клеточной массы — это эмбриональные стволовые клетки (ЭС), индуцирующиеся для дифференцировки
в клетки разных линий. В эмбрионе плюрипотентные стволовые клетки асимметрично делятся для образования остаточного
стабильного пула эмбриональных стволовых клеток, которые отличаются меньшими возможностями, и в результате об­
разуются стволовые клетки, формирующие только определенные линии клеток. Эмбриональные стволовые клетки можно
выращивать in vitro и индуцировать для получения клеток всех трех зародышевых листков

коя, пока не появляется необходимость для после введения определенных колониестимулирую­

увеличения числа и дифференцировки пула
клеток-предшественников (рис. 1.21).
Взрослые стволовые клетки имеют ограни­
ченные возможности для дифференцировки. Это
значит, что они способны поддержать ткани с вы­
сокой (например, кожа и ЖКТ) или низкой (на­
пример, эндотелий) интенсивностью клеточного
обновления, но в любой ткани могут появиться
только клетки, из которых эти ткани состоят.
Сегодня лучше всего изучены кроветворные
стволовые клетки. Они непрерывно пополняют все
элементы крови по мере необходимости. Стволовые
клетки гемопоэза можно изолировать из костного
мозга, а также выделить из периферической крови
п,
Волос—J Стволовые клетки кожи
lI'
щих факторов, вызывающих их высвобождение из
ниш костного мозга. Несмотря на малое содержание
в костном мозге, гемопоэтические стволовые клетки
могут быть выделены и действительно очищены до
гомогенности на основе маркеров клеточной поверх­
ности. В клинической практике эти стволовые клет­
ки используют для восстановления костного мозга,
истощенного курсами химиотерапии (например, при
лейкемии), или для того, чтобы нормальные клетки-
предшественники могли «исправить» различные де­
фекты в клетках крови (например, при серповидно­
клеточной анемии, см. главу 12).
Костный мозг и другие ткани (например, жи­
ровая ткань), помимо кроветворных стволовых

4 ,Бокаловидные » ® V
■»
Эпидермис клетки
Каемчатый •* ft
энтероцит
J о*'

- Сальная Эндокринный S
Дерма I железа о
энтероцит
V )
г
Выпуклость Клетки о *
I I
волосяного кишечных 1*
фолликула “крипт
(стволовые JS
Стволовые клетки) /
клетки г
в выпуклости —Клетки ««
Панета •*
6' . : /
«■

, е

А Кожа Б Кишечник В Печень

Рис. 1.21. Ниши стволовых клеток в различных тканях: А — стволовые клетки кожи расположены в области выпуклости во­
лосяного фолликула, в сальных железах и в нижнем слое эпидермиса; Б — стволовые клетки тонкой кишки расположены
вблизи основания крипты кишечника над клетками Панета; В — стволовые клетки печени {овальные клетки) расположены
в канальцах Геринга {толстая стрелка) — структуры паренхимы, соединяющие желчные протоки {тонкая стрелка)
с гепатоцитами. Клетки желчных протоков и канальцы Геринга окрашены с помощью иммуногистохимического красителя
для выявления цитокератина 7 (с разрешения Tania Roskams, MD, University of Leuven, Бельгия)
р
V Сохранение постоянства клеточной популяции
клеток, содержат популяцию мезенхимальных
стволовых клеток. Эти мультипотентные клет­
ки способны дифференцироваться в различные
стромальные клетки, в том числе хондроциты (в
хрящевой ткани), остеоциты (в костной ткани),
адипоциты (в жировой ткани) и миоциты (в мы­
шечной ткани). Поскольку количество этих клеток
можно увеличить, они представляют огромный
потенциал в плане создания стромального строй­
материала, необходимого для регенерации тканей.
Регенеративная медицина
Способность определять, изолировать и переса­
живать стволовые клетки дало начало новой области
медицины — регенеративной медицине. Теорети­
чески дифференцированное потомство эмбрио­
нальных стволовых клеток или стволовых клеток
взрослых можно использовать для восстановления
поврежденных тканей либо для создания целых
органов. В частности, значительное воодушевле­
ние связано с возможностями восстановления по­
вреждений в тканях, обладающих низкой регене­
ративной способностью, например миокард после
инфаркта миокарда или нейроны после инсульта.
К сожалению, несмотря на выдающиеся техниче­
ские достижения в области выделения стволовых
клеток и выращивания их популяции, значитель­
ная часть первоначального энтузиазма поутихла
в связи с серьезными трудностями, возникшими
при пересадке стволовых клеток и их функцио­
нальной интеграции в месте повреждения.
Совсем недавно стало возможным создание
плюрипотентных клеток, имеющих свойства эм­
бриональных стволовых клеток, но из тканей боль­
ного, которому они будут имплантированы. Для
этой цели было определено несколько генов, белки
которых способны перепрограммировать сомати­
ческие клетки для достижения состояния стволо­
вых эмбриональных клеток. Введение таких генов
в дифференцированные клетки (например, фи­
бробласты) вызывает перепрограммирование ядра
соматической клетки таким образом, что клетка
приобретает свойства эмбриональной стволовой
клетки. Эти клетки называются индуцированны­
ми плюрипотентными стволовьши клетками (iPS-
клетки}, они способны регенерировать (рис. 1.22),
самообновляться, хотя и на очень невысоком уров­
не. Поскольку эти клетки получены от больного,
при пересадке ему же их дифференцированного
потомства (например, 3-клеток больного сахарным
диабетом, секретирующих инсулин) не развивается
отторжения, которое произошло бы, если диффе­
ренцированные клетки бьии получены из эмбрио­
нальных стволовых клеток другого донора.
Заключение
Данный обзор по избранным темам биологии
клетки служит лишь основой для дальнейшего об­
суждения патологических состояний, но на протя-
Клетки больного Гены для стволовых клеток
Культура^
клеток ,. '
Индуцированные
плюрипотентные
стволовые клетки
больного (iPS)
Дифференцировка клеток in vitro
_______________ !_______________
MW
Эктодерма Мезодерма Энтодерма
Рис. 1.22. Образование индуцированных плюрипотентных
стволовых клеток (iPS-клеток). Гены, обладающие харак­
теристиками стволовых клеток, вводятся в дифференциро­
ванные клетки больного, что приводит к их перепрограм­
мированию и образованию стволовых клеток, которые дают
начало различным клеточным линиям (модифицировано из
Hochedlinger К., Jaenisch R. Nucleartransplantation, embryonics
temcelLs, and thepotential forcell therapy // N Engl J Med. 2003.
Vol. 349. P. 275-286)
жении всех глав учебника мы будем возвращаться
к вопросам, которые обсуждались в главе 1. Однако
читатель должен понимать, что в этой главе пред­
ставлен краткий обзор, посвященный отдельным
вопросам клеточной и молекулярной биологии, по­
этому более подробную информацию об отдельных
увлекательных темах, рассмотренных здесь, можно
легко найти в других учебниках и монографиях.
Литература
Генетика и эпигенетика
Batista P.J., Chang H.Y. Long noncoding RNAs: cellular
address codes in development and disease H Cell. 2013.
Vol. 152. P. 1298. [Хороший обзор, посвяш,енный биологии
длинной не кодирующей РНК.]
Cech T.R., Steitz J.A. The noncoding RNA revolution trashing
old rules to forge new ones // Cell. 2014. Vol. 157. P. 77. [Бле­
стящий обзор, посвященный роли некодирующей РНК.]
Htibner M.R., Eckersley-Maslin М.А., Spector D.L. Chro­
matin organization and transcriptional regulation // Curr.
Opin. Genet. Dev. 2013. Vol. 23. P. 89. [Интересная дис­
куссия об организации генома, структуре хроматина
и их функциональных взаимосвязях, которые регулиру­
ют разныеядерные белковые факторы транскрипции.]
Jarovcevski М., Akbarian S. Epigenetic mechanisms in neuro­
logic disease // Nat. Med. 2012. Vol. 18. P. 1194. [Глубо­
кий обзор, посвященный организации генома и регуляции
 ГЛАВА 1 Клетка как основа здоровья и болезни
транскрипции. Особое внимание уделяется неврологиче­
ским заболеваниям.}
Meller V.H., Joshi S.S., Deshpande N. Modulation of chro­
matin by noncoding RNA // Annu. Rev. Genet. 2015.
Vol. 49. P. 673. [Хороший обзор, посвященный роли не­
кодирующей РНК в организации ядра.}
Minarovits J., Banati R, Szenthe К. et al. Epigenetic regula­
tion//Adv. ExP. Med. Biol. 2016. Vol. 879. P. 1. [Крат­
кий обзор, посвященный путям, регулирующим струк­
туру хроматина и его доступность.}
Rowley M.J., Corces V.G. The three-dimensional genome:
principles and roles of long-distance interactions // Curr.
Opin. Cell Biol. 2016. Vol. 40. P. 8. [Интересная дискус­
сия о том, какие изменения в трехмерных структурах
влияют на транскрипцию ядра.}
Teperino R., Lempradl А., Pospisilik J.A. Bridging epigeno­
mics and complex disease: the basics // Cell. Mol. Life Sci.
2013. Vol. 70. P. 1609. [Введение в эпигенетические осно­
вы заболеваний человека.}
Функции клетки
Andersson E.R. The role of endocytosis in activating and re­
gulating signal transduction Ц Cell. Mol. Life Sci. 2011.
Vol. 69. P. 1755. [Обзор, посвященный эндоцитозу и его
особой роли в модулировании внутриклеточных сигналов. ]
Choi А.М., Ryter S.W., Levine В. Autophagy in human health
and disease // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 651.
[Блестящий обзор, касающийся физиологических и па­
тофизиологических аспектов аутофагии.}
English A.R., Zurek N., Voeltz G.K. Peripheral ER structure
and function // Curr. Opin. Cell Biol. 2009. Vol. 21. P. 596.
[Обзор структурной и функциональной организации эн­
доплазматического ретикулума и его взаимоотношений
с другими клеточными органеллами.}
Guillot С., Lecuit Т. Mechanics of epithelial tissue homeosta­
sis and morphogenesis // Science. 2013. Vol. 340. P. 1185.
[Обсуждение посвящено внутриклеточным взаимодей­
ствиям и физическим основам сохранения постоянства
внутренней среды.}
Hetz С., Chevet Е., Oakes S.A. Proteostasis control by the
unfolded protein response // Nat. Cell Biol. 2015. Vol. 17.
P. 829. [Статья, в которой обсуждаются механизмы,
посредством которых происходит «редактирование»
эндоплазматического ретикулума и клеточного гомео­
стаза.}
Kaur J., Debnath J. Autophagy at the cross roads of catabolism
and anabolism Ц Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015. Vol. 16.
P. 461. [Блестящий обзор о механизмах и значении кле­
точной аутофагии.}
Simons К., Sampaio J.L. Membrane organization and hpid
rafts !! Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2011. Vol. 3.
P. 1. [Хороший обзор, в котором обсуждаются основные
принципы построения мембранных структур и органи­
зации доменов.}
Wong Е., Cuervo А.М. Integration of clearance mechanisms:
the proteasome and autophagy // Cold Spring Harb.
Perspect. Biol. 2010. Vol. 2. P. 1. [Обзор, посвященный
механизмам внутриклеточного разрушения, с особым
вниманием на уничтожение аберрантных и аномальных
структур.}
Клеточный метаболизм и функции
митохондрий
Andersen J.L., Kombluth S. The tangled circuitry of metabo­
lism and apoptosis // Mol. Cell. 2013. Vol. 49. P. 399.
[Подробный обзор отношений между клеточны.м мета­
болизмом, пролиферацией клеток и их гибелью.}
Dang C.V. Links between metabolism and cancer Ц Genes
Dev. 2012. Vol. 26. P. 877. [Блестящий обзор о функциях
митохондрий в обмене веществ.}
Friedman J.R., Nunnari J. Mitochondrial form and func­
tion // Nature. 2014. Vol. 505. P. 335. [Хороший обзор
о митохондриальной репликации в ответ на поврежде­
ние клеток.}
Tait S.W., Green D.R. Mitochondria and cell death: outer
membrane permeabil izaiion and beyond // Nat. Rev. Mol.
Cell Biol. 201. Vol. 11. P. 621. [Обзорроли митохондрий
в процессе гибели клеток.}
Активация клеток
Duronio R.J., Xiong Y. Signaling pathways that control cell
proliferation // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2013.
Vol. 5. P. 1. [Великолепный глубокий обзор, посвященный
клеточньш сигналам и пролиферации.}
Morrison D.K. МАР kinase pathways // Cold Spring Harb.
Perspect. Biol. 2012. Vol. 4. P. 1. [Обзор, посвященный
митоген-активированному протеинкиназному сигналь­
ному пути.}
Регопа R. Cell signalling: growth factors and tyrosine kinase
receptors //Clin. Transl. Oncol. 2011. Vol. 8. P. 77. [Обзор
посвящен сигнальным путям, но особое внимание уделено
тому, как эти сигнальные пути повреждаются при зло­
качественных опухолях.}
Сохранение популяции клеток
Alvarado A.S., Yamanaka S. Rethinking differentiation: stem
cells, regeneration, and plasticity // Cell. 2014. Vol. 157.
P. 110.
Fuchs E., Chen T. A matter of life and death: self-renewal in
stem cells // EMBO ReP. 2013. Vol. 14. P. 39. [Научный
обзор современной концепции и экспериментальных ис­
следований, способствующих нашему пониманию обнов­
ления стволовых клеток, использования стволовых кле­
ток кожи в качестве парадигмы.}
Li М., Liu G.H., Izpisua-Belmonte J.C. Navigating the epi­
genetic land-scape of pluripotent stem cells // Nat. Rev.
Mol. Cell Biol. 2012. Vol. 13. P. 524. [Подробное обсуж­
дение, посвященное эпигенетической регуляции проли­
ферации стволовых клеток и их последующей диффе­
ренцировке.}
Martello G., Smith А. The nature of embryonic stem cells //
Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2014. Vol. 30. P. 647. [Глу­
бокий обзор о клеточной пластичности и способности
к образованию стволовых клеток.}
 ГЛАВА

Повреждение клетки,
смерть клетки и адаптация

Введение в патологическую ана­ Аутофагия.................................... 60 Воспаление ................................ . . .68

томию ................................................... .49 Механизмы повреждения Основные изменения в клетке
Реакции клетки на стресс и смерти клетки............................. 61 при действии различных
и повреждающие факторы............. 50 Гипоксия и ишемия...................... 62 повреждающих факторов . . . . .68
Причины повреждения клетки ... 50 Ишемически -реперфузионные Адаптация клетки к стрессу .. .. .70
Морфология повреждения клеток повреждения........................ 63 Гипертрофия............................ . . .70
51
и тканей............................................... Оксидативный стресс................ 64 Гиперплазия.............................. .. .71
Обратимые повреждения клетки... 51 Повреждение клетки, вызванное Атрофия.................................... .. .72
Смерть клетки........................ 53 токсинами............................ 66 Метаплазия.............................. . . .73
Некроз...................................... 54 Стресс эндоплазматического Внутриклеточные накопления. .. .74
Апоптоз..................................... 57 ретикулума............................ 66 Кальцинозы ................................. .. .76
Другие формы смерти клетки 60 Повреждение ДНК...................... 68 Старение клетки........................ ...П

ВВЕДЕНИЕ В ПАТОЛОГИЧЕСКУЮ ствуют появлению характерных функциональ­

ных и структурных нарушений, типичных для
АНАТОМИЮ конкретного заболевания. В то время как эти­
ология позволяет ответить на вопрос, почему
Патологическая анатомия подразумевает из­ развивается болезнь, патогенез объясняет, ка­
учение причин заболевания и связанных с ним ким образом развивается заболевание (рис. 2.1).
структурных нарушений, возникающих на клеточ­ Определение этиологии и патогенеза заболева­
ном, тканевом и органном уровне, которые в свою ния важно не только для понимания сути болезни.
очередь предполагают появление клинических
признаков и симптомов заболевания у больного. Нарушение Генетическая патология Нарушение
В ходе изучения патологической анатомии и дру­ иммунного (врожденная и приобретенная) питания
гих медицинских дисциплин студенты неодно­
статуса

Инфекции.—
I
кратно будут сталкиваться с двумя понятиями. Этиология:
-*------- Травма
• Этиология подразумевает изучение причин воз­ причины болезни
Токсины
никновения болезни, включая изучение глу­
бинных причин и модифицирующих факторов,
на которые можно влиять. Сегодня известно, Биохимические Патогенез: Изменения
что большинство часто встречающихся у чело­ изменения механизмы развития болезни структуры
века заболеваний, таких как артериальная ги­
пертензия, сахарный диабет, злокачественные
опухоли, вызваны сочетанием наследственной
Молекулярные, функциональные
генетической предрасположенности и действи­ и морфологические (
ем неблагоприятных факторов окружающей повреждения в клетках 1
и тканях
среды. Понимание влияния генетических фак­
торов и факторов внешней среды, приводящих
к развитию заболевания, является краеуголь­ I
ным камнем современной медицины. Клинические проявления
болезни:
• Патогенез подразумевает механизмы развития симптомы и синдромы
болезни. Патогенез объясняет, каким образом
этиологические факторы вызывают клеточные Рис. 2.1 Этапы развития болезней. Приведены только основ­
и молекулярные изменения, которые способ- ные причины (этиологические факторы)
50 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация
но также лежит в основе подбора рационального
лечения и проведения эффективных профилак­
тических мероприятий. Таким образом, объяснив
причины и механизмы развития заболевания, па­
тологическая анатомия позволяет научно обосно­
вывать клиническую деятельность врача.
Для установления диагноза и оценки лечения па­
тологоанатомы выявляют изменения на органном
и микроскопическом уровнях (морфология) — в клет­
ках и тканях — и сопоставляют их с биохимически­
ми изменениями в жидкостных средах организма
(таких как кровь и моча). Патологоанатомы исполь­
зуют различные современные методы исследования
(молекулярные, микробиологические и иммуноло­
гические) для понимания биохимических, структур­
ных и функциональных изменений, возникающих
в клетках, тканях и органах. Эту главу мы начнем
с обсуждения клеточных повреждений, вызванных
самыми разными причинами — внутренними (на­
пример, генетическими), внешними (например,
факторами внешней среды) и стрессами.
РЕАКЦИИ КЛЕТКИ НА СТРЕСС
И ПОВРЕЖДАЮЩИЕ ФАКТОРЫ
Клетки активно взаимодействуют с окружаю­
щей средой, постоянно корректируя свою структу­
ру и функции в соответствии с меняющимися по­
требностями и внеклеточными стрессами. Клетки
обеспечивают постоянство внутренней среды, тем
самым поддерживая гомеостаз, который предпо­
лагает стремление к сохранению определенных
физиологических стандартов. При возникновении
физиологических стрессов и воздействии патоло­
гических раздражителей клетки адаптируются,
достигая нового устойчивого состояния, сохраняя
жизнеспособность для выполнения функций. Но
если адаптивные способности клетки ограниче­
ны или внешние раздражители оказывают мощ­
ное воздействие, то в клетке возникают повреж­
дения (рис. 2.2). Имеются определенные границы
устойчивости клеток к повреждению, поэтому по­
вреждения в них могут быть обратимыми, и тогда
клетки возвращаются к стабильному состоянию;
однако выраженный или продолжительный стресс
приводит к необратимым повреждениям и гибели
клеток. Гибель клетки — один из самых важных
процессов при развитии патологического процес­
са в любой ткани или органе. Этот процесс воз­
никает в результате воздействия разных причин,
включая ишемию (например, при недостаточно­
сти кровоснабжения), инфекции, действие ток­
синов и иммунные реакции. Гибель клетки — это
еще и естественный процесс, который встречается
в условиях нормы — в ходе эмбриогенеза при раз­
витии органов и для поддержания гомеостаза.
Поскольку повреждение клеток является осно­
вой всех болезней, в этой главе мы сначала обсу­
дим причины, механизмы и последствия различ­
ных форм острого повреждения клеток, включая
Клетка в норме
(гомеостаз)
Повреждающий стимул
Обратимое
повреждение
Тяжелое, прогрессирующее
Необратимое
повреждение
Г 1
СМЕРТЬ
Некроз КЛЕТКИ АПОПТОЗ
Рис. 2.2. Последовательность развития повреждения клет­
ки — от обратимого повреждения до смерти клетки. Некроз
и апоптоз — это два основных вида гибели клетки, и оба
вида подробно рассматриваются ниже
их обратимое повреждение и гибель. Затем рассмо­
трим клеточную адаптацию к стрессу и завершим
главу изучением двух других процессов, которые
влияют на клетки и ткани: отложение аномальных
веществ и старение клеток.
ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ
КЛЕТКИ
Причины повреждения клеток бывают самыми
различными — от тяжелой травмы, полученной,
например, при автомобильной катастрофе, до му­
тации одиночного гена и образования дефектного
фермента, который приводит к специфическому
нарушению обмена веществ. Большинство повреж­
дающих воздействий можно объединить в несколь­
ко категорий.
Гипоксия и ишемия. Гипоксия, являющаяся ре­
зультатом дефицита кислорода, и ишемия, возни­
кающая в результате сниженного кровоснабжения,
относятся к одним из наиболее распространенных
причин повреждения клеток. И гипоксия, и ише­
мия приводят к дефициту кислорода, но при ише­
мии клетка также лишается поступления необходи­
мых питательных веществ и накапливает токсичные
метаболиты. Наиболее распространенной причи­
ной гипоксии является ишемия, вызванная артери­
альной обструкцией, однако недостаток кислорода
также может быть результатом недостаточной ок­
сигенации крови как при различных заболеваниях
легких или в результате снижения способности кро­
ви переносить кислород, так и при любой анемии
и отравлении угарным газом (СО).
Токсичные вещества. Потенциально токсичные
вещества встречаются постоянно в окружающей
Г
г Морфология повреждения клеток и тканей 51

среде, это вещества, загрязняющие атмосферный к биохимическим механизмам повреждения,

воздух, инсектициды, угарный газ, асбест, этанол вызванного различными вредными факторами.
и лекарства. Многие лекарственные препараты мо­
гут стать причиной повреждения клеток или тканей
как при приеме в терапевтических дозах, так и при
МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ
передозировке или неправильном применении (см. КЛЕТОК И ТКАНЕЙ
главу 7). Даже такие безобидные вещества, как глю­
коза, соль, вода и кислород, могут быть токсичными. Хотя разные раздражители повреждают клетки
Инфекционные агенты. Возбудители всех ин­ посредством различных биохимических механиз­
фекций, включая вирусы, бактерии, грибы и про­ мов, в большинстве типов клеток мы наблюдаем
стейшие, повреждают клетки. Механизмы и при­ стереотипную последовательность морфологиче­
чины повреждения клеток инфекционными ских и структурных изменений.
агентами будут обсуждаться в главе 9.
Иммунные реакции. Хотя иммунная система за­ Обратимые повреждения клетки
щищает организм от возбудителей, сами иммунные
реакции могут вызвать повреждение тканей и кле­
Обратимые повреждения — этап, при кото­
ток. Это хорошо видно при аутоиммунных реакциях
ром возможно полное восстановление нарушенной
против собственных тканей, аллергических реакциях
функции и структуры поврежденных клеток, если
на факторы внешней среды, выраженной ответной
действие повреждающего фактора прекращается
реакции на инфекционный агент (см. главу 5). Во
(рис. 2.3).
всех этих случаях иммунные реакции вызывают вос­
палительную реакцию, которая чаще всего и стано­
вится причиной повреждения клеток и тканей.
Генетические факторы. Генетический дефект
может стать причиной выраженных патологиче­ I

ских изменений, например, врожденные пороки, Нормальная

клетка
связанные с синдромом Дауна, или практически
р ■наг-—- ---
незаметных, например, при замене аминокислоты
в гемоглобине S, что приводит к развитию серпо­
видноклеточной анемии (см. главу 7). Генетиче­
Обратимые
ские дефекты могут вызывать повреждение клетки повреждения Восстановление
в результате недостатка функциональных белков,
Отек
таких как ферменты (при врожденных нарушени­ эндоплазма­
ях обмена) в результате накопления мутаций ДНК тического
ретикулума ' J,
или мисфолдинга белка. При невозможности вос­ и митохондрий^ч. I
становления таких дефектов они могут привести
к необратимым изменениям клетки и ее гибели.
Дефицит питательных веществ. Низкокалорий­ Миелиновые^^^* г>Выпячивания
ная пища, недостаток в пищевых продуктах явля­ структуры на поверхности
ются самой распространенной проблемой у людей мембран
с низкими доходами и причиной повреждения
клеток. Дефицит определенных витаминов в про­
Н Повреждающее действие
дуктах питания встречается не только в слабораз­ Разрыв плазматических продолжается
витых странах, но и в странах с высоким уровнем мембран, органелл
жизни (см. глава 8). Как бы ни странно это звуча­ и ядер;
выход
ло, но неправильное питание — главная причина содержимого
ожирения и других заболеваний, таких как сахар­ органелл
ный диабет 2-го типа (СД2) и атеросклероз.

е
Воспаление
Физические факторы. Травмы, высокая или
низкая температура, облучение, электрошок и рез­ У/
кие перепады атмосферного давления — это все f
факторы, которые неблагоприятно воздействуют J '
на клетки (см. главу 8).
Старение. Старение клеток приводит к сни­
жению их способности реагировать на стресс и в >» Некроз
/
конечном итоге к их гибели и смерти организма. Аморфные депозиты в митохондриях
Механизмы, лежащие в основе старения клетки,
Рис. 2.3. Обратимые повреждения клетки и некроз. На ри­
рассматриваются в конце этой главы.
сунке приведены изменения в клетке, характерные для об­
После такого введения мы переходим к обсуж­ ратимых повреждений и смерти клетки. Некроз может раз­
дению этапов прогрессирования и морфологиче­ виться и в исходе обратимого повреждения при продолжа­
ских проявлений повреждения клеток, а затем — ющемся действии повреждающего агента
52 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация
При обратимом повреждении происходит набу­
хание и отек клеток и внутриклеточных органелл
вследствие прекращения работы ионных помп
в цитоплазматической мембране, приводящего
к нарущениям водно-электролитного гомеостаза.
Некоторые формы обратимого повреждения кле­
ток могут приводить к накоплению в них дегене-
рированных органелл и липидов.
«■I МОРФОЛОГИЯ
Двумя основными морфологическими проявлениями
обратимого повреждения клеток служат внутриклеточ­
ный отек и жировая дистрофия.
Внутриклеточный отек (рис. 2.4, Б) — это частое
проявление повреждения клетки, связанного с повыще-
нием проницаемости плазматических мембран. Бывает
сложно оценить отек при световой микроскопии, но зато
он хорощо виден на органном уровне. Если в отек во­
влекается больщое число клеток, то орган становится
бледным (что связано со сдавлением капилляров), повы-
щается тургор ткани и увеличивается масса органа. При
микроскопическом исследовании в цитоплазме клеток
видны мелкие прозрачные вакуоли; они представляют
собой перерастянутые и деформированные фрагменты
ЭР. Такая форма повреждения иногда называется ги­
дропической или вакуольной дистрофией.
Жировая дистрофия сопровождается накоплением
триглицеридов в цитоплазме в виде жировых вакуолей.
Этот процесс преимущественно развивается в органах,
вовлеченных в жировой обмен, таких как печень (более
подробно жировая дистрофия обсуждается в главе 16).
Цитоплазма поврежденных клеток может приоб­
ретать красноватый цвет (эозинофилия), который ста­
новится более выраженным по мере прогрессирования
повреждения и развития некроза (см. далее). Другие
внутриклеточные изменения, связанные с повреждением
клетки (см. рис. 2.3), включают: 1) повреждения цитоплаз­
матической мембраны, например образование пузырь­
ков и выпучиваний на поверхности клетки, деформация
микроворсинок и потеря межклеточных связей; 2) изме­
нения митохондрий, например отек и отложение фос­
*Л ч
<• ‘■ft»
' ^Т-Ч!
(
Г. В '
Рис. 2.4. Морфологические изменения, характеризующие обратимые и необратимые повреждения клетки (некроз): А — не­
измененные эпителиальные клетки почечных канальцев; Б — ранние (обратимые) ищемические повреждения эпителия
в виде образования выпячиваний на поверхности клеток, выраженной эозинофилии цитоплазмы и отека отдельных кле­
ток; В — некроз (необратимое повреждение) эпителиальных клеток в виде потери ядер, фрагментации клеток, нарущения
целостности цитоплазмы (препарат предоставлен Dr. Neal Pinckard, М.А. Venkatachalam, Медицинский центр. Университет
Техаса, Сан-Антонио)
фолипидных аморфных депозитов; 3) растяжение ЭР
с отделением рибосом и разобщением полисом; 4) по­
вреждение ядер с конденсацией хроматина. Цитоплаз­
ма может содержать фосфолипидные массы, так назы­
ваемые миелиновые структуры, которые образуются из
компонентов поврежденных клеточных мембран.
В раде случаев потенциальные повреждающие
агенты вызывают определенные изменения в кле­
точных органеллах, таких как ЭР. Гладкий ЭР
участвует в метаболизме различных химических
веществ, и в клетках, подверженньгх воздействию
этих химических веществ, возникает гипертрофия
ЭР как ответная реакция (адаптация), которая мо­
жет иметь серьезные «функциональные» послед­
ствия. Например, многие лекарственные препара­
ты, в том числе и барбитураты, которые в недавнем
пропшом использовались как седативные сред­
ства и все еще используются для лечения некото-
рьгх форм эпилепсии, метаболизируются в печени
в гладком ЭР с помощью системы цитохрома Р-450
(оксидаза со смещанной функцией). Длительное
употребление барбитуратов вызывает привыкание,
что проявляется в необходимости увеличения дозы
препарата для достижения такого же эффекта. Эта
адаптация связана с гипертрофией (увеличением
объема) гладкого ЭР гепатоцитов с последующим
усилением ферментативной активности Р-450.
Р-450 опосредованные модификации иногда при­
водят к детоксикации лекарственных препаратов,
но в ряде случаев превращают их в опасное токсич­
ное вещество; одним из таких примеров является
четыреххлористый углерод (СС1^), который будет
обсуждаться ниже. Клетки, адаптированные к од­
ному препарату, способны активно метаболизиро­
вать другие химические соединения той же систе­
мой. Иначе говоря, если пациенты, получающие
фенобарбитал по поводу эпилепсии, увеличивают
потребление алкоголя, то в крови происходит по-
г 'W
'1
г.
, .. ч
-я
*
■
• .<
е=
в
& А
 Морфология повреждения клеток и тканей 53

нижение концентрации противосудорожного пре­
парата до субтерапевтического уровня (недостаточ­
ного для лечебного эффекта) из-за гипертрофии
гладкого ЭР в ответ на алкоголь.
При продолжительном или чрезмерном воз­
действии повреждающего фактора клетки про­
ходят через «точку невозврата» и погибают. Кли­
ническое понимание этой «переходной точки»
очевидно: если возможно определить изменения
на биохимическом и молекулярном уровнях, ко­
торые являются предикторами смерти клетки,
то можно разработать стратегию для предотвра­
щения перехода обратимых повреждений клетки
в необратимые. И хотя пока нет четких морфоло­
гических или биохимических признаков необра­
тимости, «переходный процесс» характеризуется
тремя последовательными явлениями: неспособ­
ностью восстановления митохондриальной функции
(окислительное фосфорилирование и образование
АТФ) даже после прекращения действия факто­
ра, вызвавшего первоначальное повреждение; на-
рушением структуры и функций клеточной и вну­
триклеточных мембран и нарушением структурной
целостности ДПК и хроматина. Ниже мы подробно
остановимся на повреждении лизосомальных мем­
бран, которое приводит к ферментативному рас­
творению поврежденной клетки, что и является
кульминацией некроза.
которые вызывают смерть (речь идет о «само­
убийстве» клетки за счет включения ей гене­
тической программы гибели. — Примеч. ред.).
Поскольку этим видом гибели клеток можно
управлять с помощью лекарственных препа­
ратов или генетических механизмов, данный
вид смерти клетки получил название програм­
мируемой. К морфологическим проявлениям
программируемой смерти клеток относится
апоптоз (см. табл. 2.1). В некоторых случаях при
программируемой смерти клеток определяются
признаки и некроза, и апоптоза — такое явле­
ние называется «некроптоз». Открытие этих ра­
нее не признаваемых форм клеточной смерти,
регулируемых определенными генами и сиг­
нальными путями, показало, что гибель клеток
может быть контролируемым процессом. Идея
регулируемой гибели клеток повышает шансы
терапевтического воздействия на конкретные
молекулярные пути для предотвращения их ги­
бели при патологических процессах. Апоптоз —
это процесс, при котором устраняются клетки
с различными внутренними аномалиями, что
позволяет освободиться от фрагментов погиб­
ших клеток без развития воспалительной реак­
ции. Эта «чистая» форма самоубийства клетки
возникает и при патологических процессах,
когда ДНК или внутриклеточные белки по-

Смерть клетки Таблица 2.1. Признаки некроза и апоптоза

Признак Некроз Апоптоз

Хйбель поврежденных клеток происходит по раз­
ным механизмам и зависит от природы повреждаю­ Размер клетки Клетка увеличе­ Клетка уменьшена
на (отек) (сморщивание)
щего фактора и степени его выраженности.
• Тяжелые повреждения, такие как прекращение Ядро Пикноз — кари- Фрагментация на
поступления кислорода в клетку, недостаточное орексис — отдельные части,
поступление питательных веществ или действие кариолизис величина которых
токсинов, становятся причиной быстрой и не­ соответствует раз­
контролируемой формы смерти, которая была мерам нуклеосом
названа «смерть клетки вследствие несчастного Цитоплазма­ Разрушена Сохранена; нару­
случая» (имеется в виду смерть клетки вслед­ тическая шенная ориен­
ствие ее «убийства» повреждающим факто­ мембрана тация липидов
ром. — Примеч. ред.). Морфологическим прояв­ в липопротеидных
лением гибели клетки вследствие ее «убийства» комплексах
является некроз (греч. Necros — «смерть») Внутрикле­ Ферментативное Сохранены; форми­
(табл. 2.1). Некроз — это основной путь гибели точные переваривание; руются апоптоти-
клеток при многих часто встречающихся по­ структуры повышение ческие тельца
вреждениях, таких как ишемия, действие ток­ проницаемости
синов, различные инфекции и травмы. Некроз внутриклеточ­
ных мембран
традиционно считается неизбежным финалом
тяжелых повреждений и, как полагают, не ре­ Демаркацион- Типично Отсутствует
гулируется сигналами или биохимическими ме­ ное воспа­
ханизмами; другими словами, некроз возникает ление
случайно из-за тяжелых повреждений, что не Роль в усло­ Патологическая Чаще физиологиче­
позволяет клетке восстановиться в связи с раз­ виях нормы (кульминация ская как механизм
рушением большинства ее компонентов. и при пато­ необратимого утилизации клеток;
• При менее тяжелых повреждениях клетки или логических повреждения может быть пато­
в тех случаях, когда клетки должны быть уда­ процессах клетки) логической в слу­
лены по ходу физиологических процессов, они чаях повреждения
ДНК или белка
активируют определенные молекулярные пути.
54 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация
Обратимые ' Необратимые
повреждени!^ повреждения Ультраструк-
турные Изменения
клетки клетки
изменения на световом
Функция Смерть I уровне
J. _
га
Изменения,
га видимые
о
глазом
о.
Продолжительность воздействия
Рис. 2.5. Связь между функцией клетки, гибелью клетки
и морфологическими изменениями в поврежденной клетке.
Обратите внимание на то, как у клетки быстро нарушается
функция после воздействия повреждающего фактора, и она
по-прежнему сохраняет жизнеспособность при потенци­
ально обратимом повреждении; при продолжительном воз­
действии повреждающего фактора наступают необратимые
изменения и гибель клетки. Отметим также, что гибели клет­
ки обычно предшествуют морфологические изменения, вы­
являемые вначале на ультраструктурном уровне, потом на
светооптическом, и только позже они становятся видимыми
невооруженным глазом
вреждены и не способны восстановиться либо
клетка утратила регуляторные факторы, необхо­
димые для выживания. Но в отличие от некроза,
который всегда является признаком патологиче­
ского процесса, апоптоз происходит и в здоровых
тканях. Он необходим для элиминации «ненуж­
ных» клеток в ходе физиологического развития
и для поддержания постоянства их количества,
а это значит, что апоптоз не обязательно связан
с патологическим повреждением клеток. Эти
типы физиологической гибели клеток называют
запрограммированной гибелью.
Важно отметить, что функция клетки бывает
потеряна задолго до того, как произойдет ее ги­
бель, и морфологические признаки повреждения
(или гибель) появятся значительно позднее потери
функции и жизнеспособности (рис. 2.5). Напри­
мер, кардиомиоциты прекращают сокращаться
через 1—2 мин после ищемии, но погибают только
после 20—30 мин ищемии. Морфологические при­
знаки гибели кардиомиоцитов можно выявить че­
рез 2—3 ч с помощью электронной микроскопии,
а при световой микроскопии они становятся вид­
ны лищь спустя 6—12 ч.
Некроз
Некроз — форма гибели клеток, при которой
клеточные мембраны разрушаются, лизосомальные
ферменты высвобождаются и в итоге «переварива­
ют» клетку (см. рис. 2.3) (следует подчеркнуть, что
некроз — это смерть клеток, тканей и даже целых
органов в живом организме, при которой в клетках
происходит разрущение мембран лизосом, высво­
бождение лизосомальных ферментов и переварива­
ние клеточных структур за счет аутолиза. — Примеч.
ред.). Некроз вызывает местную реакцию — воспа­
ление, вызываемое высвобождением из погибщих
клеток активных веществ и направленное на удале­
ние фрагментов погибших клеток и запуска следую­
щего процесса — заживления (глава 3). Ферменты,
участвующие в переваривании погибших клеток,
высвобождаются из лизосом погибших клеток или
из лейкоцитов (этот процесс называется гетероли­
зом. — Примеч. ред.), вовлекаемых в воспалитель­
ную реакцию. Некроз часто является кульминацией
необратимых повреждений клеток.
Биохимические механизмы некроза варьируют
в зависимости от различных повреждающих сти­
мулов. Эти механизмы включают нарушение син­
теза АТФ из-за уменьшения поступления кисло­
рода или повреждения митохондрий; повреждение
клеточных мембран, в том числе цитоплазмати­
ческой мембраны и лизосомальных мембран, что
приводит к высвобождению содержимого клетки,
включая ферменты; необратимые повреждения
внутриклеточных жиров, белков и нуклеиновых
кислот, вызванные АФК; и др. Эти биохимические
механизмы будут обсуждаться ниже, сразу после
рассмотрения некоторых причин некроза.
МОРФОЛОГИЯ
Некроз характеризуется изменениями цитоплазмы
и ядра поврежденной клетки (см. рис. 2.3 и 2.4, В).
* Изменения цитоплазмы. Некротизированные клет­
ки отличаются выраженной эозинофилией (то есть ин­
тенсивно окрашиваются эозином в розовый цвет при
окраске гемотоксилином и эозином), что связано с уси­
ленным связыванием эозина с денатурированными ци­
топлазматическими белками и отчасти с уменьшением
РНК в цитоплазме. По сравнению с живыми поврежден­
ная клетка может выглядеть стекловидной и гомогенной
из-за исчезновения гликогена в цитоплазме. При полном
ферментативном переваривании органелл цитоплазма
становится вакуолизированной и напоминает изъеден­
ную молью поверхность (изменения цитоплазмы при
некрозе можно охарактеризовать как цитоплазмолизис,
цитоплазмокоагуляцию и цитоплазморексис — распад
на глыбки. — Примеч. ред.]. При электронной микро­
скопии некротизированные клетки характеризуются на­
рушением целостности цитоплазматической мембраны
и мембран органелл, значительным расширением ми­
тохондрий и отложением внутри митохондрий крупных
аморфных телец, разрушением лизосом и появлением
внутри клетки миелиновых фигур.
* Изменения ядра. Связаны с разрушением ДНК и хро­
матина и происходят по одному из трех сценариев. Пик-
ноз характеризуется сморщиванием ядра и усилением
базофилии при окрашивании гематоксилином и эози­
ном (темно-синий цвет); ДНК конденсируется в плотную
сморщенную массу. Пикнотическое ядро подвергается
фрагментации — кариорексису. В отличие от карио-
рексиса при кариолизисе могут сохраняться контуры
ядра, что связано с высокой активностью дезоксирибо-

нуклеазы (ДНКаза). Через 1-2 дня ядро погибшей клет­
ки исчезает полностью.
• Исход некроза. Некротизированные клетки некоторое
время сохраняются или перевариваются лизосомаль­
ными ферментами и исчезают. Погибшие клетки могут
полностью замещаться миелиновыми фигурами, кото­
рые либо захватываются фагоцитами, либо превраща­
ются в жирные кислоты. Такие жирные кислоты легко
связываются с солями кальция, что в результате приво­
дит к кальцинированию погибших клеток (исходы не­
кроза могут быть благоприятными и выражаться в виде
организации очага некроза, инкапсуляции, петрифика­
ции, оссификации. К неблагоприятным исходам можно
отнести гнойное расплавление. — Примеч. ред.).
Морфологические признаки некроза
Тяжелые патологические состояния могут со­
провождаться возникновением массивных очагов
некроза в тканях, даже с вовлечением в некроти­
ческий процесс целого органа. Это бывает связано
с продолжительной ишемией, инфекциями и неко­
торыми воспалительными реакциями. Существуют
различные клинико-морфологические формы не­
кроза, которые морфологически отличаются друг от
друга, и нередко по виду некроза можно предполо­
жить причину его развития. Хотя термины, исполь­
зуемые при описании некроза, не всегда отражают
основные механизмы его развития, тем не менее
они широко используются в повседневной практи­
ке, понятны патологоанатомам и клиницистам.
МОРФОЛОГИЯ
Большинство видов некроза имеет характерные ма­
кроскопические особенности; исключением является фи­
бриноидный некроз, который можно выявить только при
гистологическом исследовании.
■ Коагуляционный некроз — форма некроза, при кото­
рой контуры предсуществующей ткани сохраняются по
крайней мере в течение нескольких дней после ее гибе­
ли (рис. 2.6). Пораженные ткани приобретают плотную
Рис. 2.6. Коагуляционный некроз: А — инфаркт почки имеет клиновидную форму {желтый) и характеризуется четкими
очертаниями (белый инфаркт с геморрагическим венчиком. — Примеч. ред.); Б — микроскопическая картина границы ин-
фаркта: сохраненная ткань почки (N) и некротизированные клетки в зоне инфаркта (/). Некротизированные клетки сохраняют
очертания, но в них отсутствуют ядра; отмечается воспалительная инфильтрация (трудноразличимая при этом увеличении)
Морфология повреждения клеток и тканей 55
консистенцию. Предполагается, что повреждение вы­
зывает денатурацию не только структурных белков, но
и ферментов, которые предотвращают расплавление
(протеолиз) погибших клеток; в результате эозинофиль­
ные безъядерные массы могут сохраняться на протяже­
нии многих дней и даже недель. Лейкоциты приходят
в зону некроза и погибшие клетки перевариваются
под действием лизосомальных ферментов лейкоцитов.
Продукты внутриклеточного распада удаляются благо­
даря фагоцитозу. Коагуляционный некроз характерен
для инфарктов (зоны ишемического некроза), которые
возникают в солидных органах, за исключением голов­
ного мозга.
* Колликвационный (влажный) некроз наблюдается
при очаговой бактериальной или иногда грибковой ин­
фекции, так как возбудители стимулируют накопление
клеток воспаления, а ферменты лейкоцитов «перевари­
вают» (расплавляют) ткань. По непонятным причинам
гибель клеток, связанная с гипоксическим поражением
центральной нервной системы (ЦНС), часто проявляет­
ся колликвационным некрозом (рис. 2.7). Вне зависимо­
сти от патогенеза колликвационного некроза погибшие
клетки полностью «перевариваются» и ткань превра­
щается в жидкую вязкую массу. Со временем «перева­
ренная» ткань удаляется фагоцитами. Если колликваци­
онный некроз развился в исходе острого воспаления,
связанного с бактериальной инфекцией, то в зоне не­
кроза обнаруживается желтоватая сливкообразная суб­
станция, называемая гноем (см. главу 3).
• Гангрена — несамостоятельная форма некроза, хотя
термин широко используется в клинической практике
(гангрена — некроз тканей, соприкасающихся с внеш­
ней средой. При этом из железа гемоглобина и серово­
дорода воздуха образуется сульфид железа, окрашива­
ющий некротические ткани в черный цвет. — Примеч.
ред.). Гангрена обычно возникает в связи с нарушением
кровоснабжения, например, в нижних конечностях (как
правило, на стопах), при этом чаще развивается коа­
гуляция тканей (сухая гангрена. — Примеч. ред.). При­
соединение бактериальной инфекции модифицирует
коагуляцию некротических тканей в колликвационный
некроз (что вызывает развитие так называемой влаж­
ной гангрены).
1 л ч -’г,-
I»’
гг?'
.V
ЧТ7. • .7'•т»
А I
V
л.
i.
Г• .«h
ч.
, /;
•' л "к
■«•г
т’
***
f,
«7 •'Л\
-л
'.Ч v i\
/
л
!>*
т л»
56 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация
л
л <
’ »
■ ■i* :
1 »■
i
. '' V
-'V'
*
Рис. 2.7. Колликвационный (влажный) некроз. Инфаркт го­
ловного мозга с зоной расплавления
• Казеозный некроз чаще всего встречается в очагах ту­
беркулезной инфекции. Термин «казеозный» означает
«творожистый», то есть напоминающий по внешнему
виду сыр. Некроз имеет вид крошащейся желто-белой
зоны (рис. 2.8) (творожистый вид некротических масс
обусловлен большим количеством липидов в их со­
ставе, образующихся из погибших макрофагов, кото­
рые накапливают липиды в цитоплазме под действи­
ем микобактерии туберкулеза. — Примеч. ред.). При
микроскопическом исследовании некроз представлен
фрагментированными или лизированными клетками,
имеет аморфный зернистый вид и при окраске гемо-
токсилином и эозином интенсивно окрашивается в ро­
зовый цвет. В отличие от коагуляционного некроза при
казеозном некрозе структура предсуществующей ткани
полностью нарушена и контуры клеток не прослежива­
ются. Зона казеозного некроза, как правило, окружена
макрофагами и другими клетками воспаления; эти из­
менения характерны для продуктивного воспаления,
которое называется гранулематозным (с образованием
гранулем) (см. главу 3).
ч.
» лению их в циркулирующую кровь, что дает возмож­
Рис. 2.8. Казеозный некроз. Туберкулез легкого с обширным
очагом казеозного некроза, содержащего желто-белые рас­
падающиеся массы (напоминающие творог)
'-Ч.
Рис. 2.9. Жировой некроз при остром панкреатите. Участки
белого цвета, напоминающие восковидные (стеариновые)
пятна, представляют собой очаги жирового некроза (жиро­
вое омыление) в брыжейке
• Жировой некроз представляет собой очаги некроза
жировой ткани, что связано с высвобождением активи­
рованных панкреатических липаз из ткани поджелудоч­
ной железы. Этот вид некроза встречается при острой
хирургической патологии, известной как острый пан­
креатит (см. главу 17). При остром панкреатите фер­
менты, секретируемые ацинарными клетками поджелу­
дочной железы, разрушают мембраны жировых клеток,
а липазы расщепляют сложные эфиры триглицеридов,
содержащиеся в жировых клетках. Высвобождающиеся
жирные кислоты соединяются с кальцием и образуются
видимые невооруженным глазом жировые некрозы,
похожие на стеариновые пятна — меловые белые мас­
сы (жировое омыление), которые позволяют хирургу
и патологоанатому определить характер повреждения
(рис. 2.9). При гистологическом исследовании участки
некроза включают фокусы, сохранившие контуры пред­
существующей ткани (некротизированная жировая
ткань) с базофильными (темно-синими) отложениями
солей кальция, окруженные зоной воспаления.
• фибриноидный некроз — особая форма некроза.
Обычно фибриноидный некроз возникает при иммун­
ной патологии в результате отложения в стенках арте­
рий комплексов антигенов и антител. Депозиты иммун­
ных комплексов вместе с фибрином, образующимся из
фибриногена крови, формируют ярко-розовые (при
окраске гематоксилином и эозином) аморфные массы,
называемые патологоанатом амифибриноидом (то есть
«похожий на фибрин») (рис. 2.10). Болезни с иммунны­
ми нарушениями (например, узелковый полиартериит),
при которых встречается этот тип некроза, представле­
ны в главе 5.
Повреждение клеточной мембраны приводит
к высвобождению внутриклеточных белков и поступ­
ность клиницистам по результатам биохимических
анализов крови определить степень выраженности
некроза. Например, миокард содержит уникаль­
ную изоформу фермента креатинин-киназы и со­
кратительный белок — тропонин; эпителиальные
клетБЗ! желчных протоков содержат изоформу ще­
лочной фосфатазы; гепатоциты — трансаминазу.
Необратимые повреждения и гибель клеток в тка­
нях приводят к повышению уровней этих белков
[ Морфология повреждения клеток и тканей 57

в сыворотке крови. Измерение уровня ферментов

в сыворотке крови используется в клинической
практике для оценки степени повреждения тканей.

Апоптоз

Апоптоз — форма гибели клеток, при которой

mJ
Рис. 2.10. Фибриноидный некроз в стенке артерии у боль­
ного узелковым полиартериитом. Некроз в стенке артерии
ярко-розового цвета располагается циркулярно и содержит
белки, воспалительный инфильтрат в стенке сосуда и пери­
васкулярной ткани (Окраска гематоксилином и эозином)
клетки активируют ферменты, способные разрушить
собственную вдерную ДНК и ядерные и цитоплазма­
тические белки (рис. 2.11). Фрагменты апоптотиче-
ской клетки в виде апоптозных телец отторгают­
ся, что придает ей специфический вид, который
и определил собственно название — «апоптоз»
(«листопад»). Клеточная мембрана клетки при
апоптозе сохраняет свою целостность, но мем­
брана подвергается фрагментации с образованием
апоптозных телец, которые быстро поглощаются
фагоцитами. Гибель клеток и их фрагментация
сопровождаются минимальным просачиванием
внутриклеточного содержимого, поэтому не вы­
зывают ответной воспалительной реакции. Этим
апоптоз отличается от некроза (см. табл. 2.1).

Причины апоптоза
Апоптоз возникает в условиях нормы и явля­
Нормальная
й- клетка ется способом удаления потенциально опасных
для организма клеток или клеток, неспособных
к выполнению своей функции (табл. 2.2). Апоп­
тоз развивается и при патологических состояниях,
особенно когда повреждаются ДНК клетки или
внутриклеточные белки; в таких ситуациях по­
Конденсация врежденные клетки уничтожаются.
хроматина
Таблица 2.2. Физиологические и патологические состояния,
сопровождающиеся апоптозом
Выпячивания
мембраны
Состояния Механизм апоптоза
Физиологические

В ходе эмбриогенеза Потеря сигналов фактора

роста (предполагаемый
механизм)
Фрагментация
Восстановление клеток Потеря сигналов фактора
клетки
в пролиферирующих тка­ роста (предполагаемый
л; нях (например, кишечный механизм)
эпителий, лимфоциты
■3^. в костном мозге и тимусе)
Апоптоз
Апоптоти-_
ческоетелце ,
и Гормонозависимая инво­
люция тканей (например,
Снижение уровня гормо­
нов приводит к сниже­
эндометрия) нию сигналов выживания
J-
Снижение числа лейкоцитов Потеря сигналов выжи­
Фагоцитоз апоптоти- в конце иммунных и вос­ вания как стимула для
Фагоцит ческих клеток и
фрагментов палительных реакций активации лейкоцитов

Устранение потенциально Точное распознавание

опасных аутореактивных собственных антигенов
лимфоцитов индуцирует апоптоз
посредством как мито­
Рис 2.11. Апоптоз. На рисунке приведены изменения в клет­
хондриального пути, так
ке при апоптозе. Сравните их с изменениями, которые воз­
и рецептор-зависимого
никают при гибели клеток (некрозе), представленными на
сигнального пути
рис. 2.3
5S ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация
Окончание табл. 2.2
Состояния Механизм апоптоза
Патологические
Повреждение ДНК Активация проапоптоти-
ческих белков с помо­
щью ВНЗ-белков
Накопление неправильно Активация проапоптоти-
свернутых белков ческих белков только
ВНЗ-белками, возможна
прямая активация каспаз
Инфекции, особенно вирус­ Активация митохондри­
ные ального пути вирусными
белками.
Уничтожение инфициро­
ванных клеток цитоток­
сичными Т-лимфоцита­
ми, которые активируют
каспазы
• Апоптоз в физиологических процессах. Нор­
мальное развитие организма сопровождается
гибелью определенных клеток и появлением
новых. В зрелом организме гормонозависимые
органы и ткани с высокой пролиферативной
активностью подвергаются циклическим из­
менениям — пролиферации и потере клеток,
связанными с уровнем факторов роста. В этих
случаях гибель клеток всегда происходит по­
средством апоптоза, что гарантирует удаление
«отработанных» клеток без потенциальной
опасности для организма. В иммунной системе
посредством апоптоза устраняются лейкоциты
в конце иммунной реакции и аутореактивные
лимфоциты (до или после созревания) для
предотвращения реакций против собственных
тканей.
• Апоптоз при патологических состояниях. По­
средством апоптоза уничтожаются повреж­
денные клетки, не способные к регенерации,
например клетки с тяжелыми повреждениями
ДНК после облучения и действия цитотоксич­
ных препаратов. Кроме того, причиной апоп­
тоза может стать накопление мисфолдинговых
белков; механизмы, лежащие в основе этого
варианта смерти клеток, и его значения при
заболеваниях будут обсуждаться ниже в кон­
тексте стресса ЭР. Некоторые инфекционные
агенты, в частности вирусы, также вызывают
гибель инфицированных клеток посредством
апоптоза.
Механизмы апоптоза
Апоптоз регулируется биохимическими сигналь­
ными путями, контролирующими равновесие между
про- и анти- апоптотическими белками и благодаря
активации ферментов, известных как каспазы. Ка­
спазы относятся к классу цистеиновых протеаз,
которые расщепляют белки после остатков аспара­
гиновой кислоты. Существует два принципиально
разных пути активации каспаз: митохондриаль­
ный и рецептор-зависимый сигнальный путь ги­
бели клетки (рис. 2.12). Хотя эти пути могут пере­
секаться, в целом они происходят при различных
условиях, вовлекают разные молекулы и выполня­
ют различные функции при физиологических со­
стояниях и при патологии. Конечным результатом
апоптотической гибели клеток является фагоцитоз
апоптотических тел.
• Митохондриальный (внутренний) путь встре­
чается как при физиологических, так и патоло­
гических состояниях. Митохондрии содержат
несколько белков, способных вызвать апоп­
тоз, в том числе цитохром С, и нейтрализо­
вать внутриклеточные ингибиторы апоптоза.
Выбор между выживанием и гибелью клетки
связан с проницаемостью мембран митохон­
дрии, что контролируется семейством Вс1-2,
включающим более 20 белков. При отсутствии
в клетках факторов роста и других сигналов
роста или в случаях, когда клетки подвергают­
ся воздействию, вызывающему повреждение
ДНК, активируется целый ряд белков. Такие
белки входят в семейство Вс1-2, и их называ­
ют «белками ВНЗ» (так как они содержат три
ВН-домена). Белки ВНЗ, в свою очередь, ак­
тивируют два проапоптотических члена семей­
ства — Вах и Вак, которые встраиваются в на­
ружную мембрану митохондрий и формируют
каналы, по которым на поверхность митохон­
дрий поступают цитохром С и другие митохон­
дриальные белки. Эти белки также подавляют
анти-апоптотические молекулы Вс1-2 и Вс1-х^
(см. далее), способствуя высвобождению мито­
хондриальных белков. Цитохром С в цитоплаз­
ме клетки вместе с некоторыми ко-факторами
активируют каспазу-9. Другие митохондри­
альные белки (физиологические ингибиторы
апоптоза), которые оказались во внутрикле­
точном пространстве, блокируют действия
антагонистов каспазы. В результате активации
каспазного каскада происходит фрагментация
ядра и образование апоптозных телец.
• Рецептор-зависимый сигнальный (внешний)
путь гибели клетки. Многие клетки образуют
на своей поверхности молекулы, называе­
мые рецепторами смерти, которые запускают
апоптоз. Большинство из них относятся к се­
мейству рецепторов фактора некроза опухоли
(ФНО) и содержат «домен смерти», названный
так из-за его способности взаимодействовать
с другими белками, вовлекаемыми в гибель
клетки. К рецепторам, воспринимающим
сигнал апоптоза, относятся рецептор ФНО
1-го типа и Fas-рецепторы (CD95). ЛигандРа8
(FasL) — это мембранный белок, экспресси­
руемый главным образом на активированных
Т-клетках. Когда Т-клетки распознают мише­
ни, экспрессирующие Fas, молекулы Fas пере­
крестно реагируют с FasL и связывают адаптер-
 Морфология повреждения клеток и тканей 59

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЙ РЕЦЕПТОР-ЗАВИСИМЫЙ
(ВНУТРЕННИЙ)ПУТЬ (ВНЕШНИЙ) ПУТЬ
Г
Повреждение клетки
1 г
Гй
Д
Рецепторно-лигантные взаимодействия
• Рецептор Fas
• Стимуляция
фактора роста
Л- Рецептор TNF
• Повреждение ДНК Митохондрия
(облучение, токсины, Адаптерные белки
свободные радикалы)
• Нарушение
Цитохром
сворачивания
белка
Эффекторы с и другие ____ ,• Активация V
семейства Вс1-2 (Вах, Вак) про-апоптотические каспазы
(ЭР-стресс)
/ X
Z
белки
Регуляторы
ВНЗ-
(Вс1-2, Bcl-xJ
белки
О
Активация Разрушение
Q эндонуклеазы цитоскелету
Фрагментация
П
О

Лиганты для рецепторов

фагоцитов

Апоптотическое тельце

Рис. 2.12. Механизм развития апоптоза. Два пути апоптоза, отличающиеся друг от друга началом и регуляцией. Оба пути
достигают кульминации при активации каспаз. При митохондриальном пути нарушается равновесие белков семейства Вс1-2
(внутриклеточного белкового фактора), регулирующих проницаемость мембран. В митохондриальном пути ВНЗ-белки, явля­
ющиеся членами семейства Вс1-2, воспринимают отсутствие сигналов, определяющих выживание клетки, а также поврежде­
ния ДНК или белка. ВНЗ-белки активируют эффекторные молекулы, которые увеличивают проницаемость митохондриальной
мембраны и различные вещества, а такие вещества, как цитохром С, высвобождаются в цитозоль и активируют каспазы.
Активированные каспазы приводят к тяжелым повреждениям — фрагментации структур и гибели клетки. При рецептор-за-
висимом сигнальном пути гибели клетки сигнал от рецепторов цитоплазматической мембраны вызывает накопление адап­
терных белков и формирование «сигнального комплекса, индуцирующего смерть», что способствует активации каспаз и в
итоге приводит к тому же результату — к гибели клетки

ные белки через «домен смерти». Это приводит
к привлечению и активации каспазы-8. Затем
они рекрутируют и активируют каспазу-8, ко­
торая в свою очередь активирует нижестоящие
каспазы. Путь рецептора смерти участвует
в элиминации аутореактивных лимфоцитов
и в уничтожении клеток-мишеней некоторы­
ми цитотоксичнымиТ-лимфоцитами, которые
экспрессируют FasL.
В любом из этих путей активация каспазы-9
или каспазы-8 приводит к их расщеплению, ак­
тивации других каспаз по нисходящему пути, ко­
торые расщепляют многочисленные мишени, и в
конечном итоге активируют ферменты, разрушаю­
щие ядра клеток и ядерные белки. Конечным ре­
зультатом является характерная для апоптоза кле­
точная фрагментация.
• Клиренс апоптотических клеток. Апоптотические
клетки «привлекают» фагоциты, посылая им
сигналы «съешь меня», которые распознаются
тканевыми макрофагами. Например, в нормаль­
ных клетках фосфатидилсерин присутствует на
внутренней стороне цитоплазматической мем­
браны, но в апоптотических клетках этот фос­
фолипид «перемещается» на наружную створку,
где он распознается, и апоптотические клетиг
фагоцитируются макрофагами ткани. Клетки,
которые умирают путем апоптоза, также вы­
деляют растворимые факторы, рекрутирующие
фагоциты. Изменения цитоплазматической
мембраны и секретируемые белки способству­
ют быстрому клиренсу мертвых клеток, прежде
чем разрушается мембрана апоптозных телец
с высвобождением их содержимого (что может
вызвать воспаление). Было показано, что мно­
гочисленные рецепторы макрофагов участвуют
в связывании и поглощении апоптотических
клеток. Фагоцитоз апоптотических клеток на­
столько эффективен, что мертвые клетки исче­
зают, не оставляя следов, а воспаление практи­
чески отсутствует.
«■й МОРФОЛОГИЯ
в окрашенных гематоксилином и эозином препа­
ратах, в ядрах апоптотических клеток видны различ­
ные стадии конденсации и агрегации хроматина с их
сморщиванием и развитием кариорексиса (рис. 2.13); на
молекулярном уровне этот процесс проявляется фраг­
ментацией ДНК на очень мелкие частицы. Клетки быстро
сморщиваются, выпячивая цитоплазмы и апоптозные
тельца, которые содержат фрагменты цитоплазмы с ор­
ганеллами (см. рис. 2.13). Так как эти фрагменты быстро
60 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация
к сти связанным с воспалительными реакциями,
•1
1
.f *
I
9 Аутофагия
Рис. 2.13. Морфологические признаки апоптоза. Апоптотиче-
ские клетки (некоторые отмечены стрелками} в эпителии
кишечных крипт (в некоторых случаях сама подготовка
к колоноскопии может стать причиной апоптоза эпителиаль­
ных клеток, чем можно объяснить наличие погибших клеток
в биопсийном материале). Обратите внимание на фрагмен­
тированные ядра с конденсированным хроматином и смор­
щенные клетки (препарат предоставлен Dr. Sanjay Kakar,
кафедра морфологии. Калифорнийский университет Сан­
Франциско, Сан-Франциско, штат Калифорния)
удаляются и фагоцитируются, они не вызывают вос­
палительной ответной реакции, и даже «выраженный»
апоптоз бывает очень сложно найти при световой ми­
кроскопии.
Другие формы смерти клетки
Помимо некроза и апоптоза, имеются две дру­
гие формы гибели клеток, которым присущи не­
которые особенности. Хотя значение этих форм
при патологических состояниях еще предстоит по­
нять, в настоящее время они являются предметом
серьезных исследований и поэтому имеет смысл
обсудить основные положения.
• Некроптоз. Эта форма гибели клеток иници­
ируется вовлечением рецепторов ФНО и дру­
гих неустановленных триггеров. В отличие от
«внешнего» пути апоптоза при некроптозе ак­
тивируются взаимодействующие с рецептором
протеинкиназы, которые инициируют серию
событий, приводящих к лизису клетки, как при
некрозе. Название «некроптоз» подразумевает
наличие признаков некроза и апоптоза. При
некоторых инфекциях клетки погибают таким
путем, и было выдвинуто предположение, что
основная роль принадлежит ишемическим по­
вреждениям и другим механизмам, в особенно­
при которых вырабатывается цитокин ФНО.
Тем не менее, когда и почему происходит не­
кроптоз и насколько он важен при заболеваниях
у человека, не совсем понятно.
• Пироптоз. Эта форма гибели клеток связана
с активацией цитозольного белкового комплек­
са, называемого инфламмасомами (см. главу 5).
Конечным результатом активации инфламма-
сом является активация каспаз, часть из кото­
рых индуцирует выработку цитокинов, вызыва­
ющих воспаление с повышением температуры,
а другие вызывают апоптоз. Таким образом,
возникает сочетание апоптоза и воспаления.
Название «пироптоз» происходит из этого со­
четания — апоптоза и лихорадки (с греч. pyro
означает «огонь»). Считается, что пироптоз —
это один из механизмов, с помощью которого
некоторые микробы убивают инфицированные
клетки. Роль пироптоза при других патологиче­
ских состояниях неизвестна.
Аутофагия («самопоедание») относится к лизосо­
мальному типу переваривания собственных компо­
нентов клетки. Этот механизм выживания клетки
включается в случае нарушения поступления пи­
тательных веществ извне. Например, для поддер­
жания систем жизнеобеспечения при голодании
клетка начинает поедать себя и утилизирует со­
держимое для сохранения питательных веществ
и энергии. В ходе этого процесса внутриклеточные
органеллы и фрагменты внутриклеточного ма­
трикса вначале поглощаются в пределах аутофа­
гической вакуоли, которая образуется из свобод­
ных от рибосом областей ЭР (рис. 2.14). Вакуоль
сливается с лизосомами для образования аутофа-
голизосомы, в которой лизосомальные ферменты
переваривают компоненты клетки. В некоторых
случаях аутофагия может встречаться при атрофии
тканей (см. ниже) и в этих ситуациях представляет
адаптивную реакцию, которая позволяет клеткам
выживать в неблагоприятных условиях. Конечно,
голодающая клетка не может поддерживать себя
только за счет внутренних ресурсов, и аутофагия
в конце концов приводит к апоптозу.
Выраженная аутофагия встречается при ише­
мических повреждениях и некоторых видах
миопатий. Полиморфизм генов, вовлеченных
в аутофагию, связывают с воспалительными за­
болеваниями кишечника, но прямой связи между
аутофагией и воспалением кишечника не выявле­
но. Роль аутофагии при злокачественных опухолях
обсуждается в главе 6. Таким образом, до настоя-

Истощение питательных веществ
о.о!.
I
Сигнал с
к аутофагии
Оо*^
Клеточные
органеллы
Образование аутофагальных вакуолей
Рис. 2.14. Аутофагия. Клеточные стрессы, такие как недостаток питательных веществ, активируют гены аутофагии, иниции­
рующие образование мембраносвязанных везикул, содержащих органеллы и сливающихся с лизосомами, в которых проис­
ходит их переваривание, а продукты используются для снабжения клетки питательными веществами. Тот же самый процесс
может вызвать апоптоз с помощью механизмов, которые хорошо изучены недостаточно
щего времени недооценен по заслугам механизм
аутофагии в развитии болезней человека, который,
возможно, играет более важную роль.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ____________________________
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ
ПОВРЕЖДЕНИИ И СМЕРТЬ КЛЕТКИ
• Обратимые повреждения клетки; внутриклеточный отек,
жировая дистрофия, образование выпячиваний на ци­
топлазматической мембране, потеря микроворсинок,
набухание митохондрий, растяжение ЭР, эозинофилия (в
результате уменьшения цитоплазматической РНК).
• Некроз; смерть клетки путем ее «убийства» поврежда­
ющими факторами, проявляется выраженной эозино­
филией цитоплазмы; сморщиванием, фрагментацией
и растворением ядра и цитоплазмы; разрывами клеточ­
ного ядра мембраны и мембран органелл; появлением
миелиновых фигур; излитием внутриклеточного содер­
жимого и перевариванием его ферментами.
• Клинико-морфологические типы некроза: коагуляцион­
ный некроз, колликвационный некроз, гангрена, казеоз­
ный некроз, жировой некроз и фибриноидный некроз.
■ Апоптоз (самоубийство клетки. — Примеч. ред.} — регу­
лируемый механизм смерти клетки, который служит для
уничтожения нежелательных и неспособных к восста­
новлению поврежденных клеток, не вызывает ответной
воспалительной реакции со стороны организма; харак­
теризуется ферментативным разрушением белков и ДНК,
инициируется каспазами; осуществляется путем распоз­
навания и удалением погибших клеток фагоцитами.
• Апоптоз протекает двумя основными путями.
- Митохондриальный (внутренний) путь запускается
при повреждении ДНК и накоплении мисфолдинго­
вых белков (стресс ЭР); связан с выходом проапопто-
тических белков из митохондрий в цитоплазму, где
они вызывают активацию каспаз; подавляется анти-
апоптотическими белками семейства Вс1, которые за­
пускаются сигналами, включая факторы роста.
Рецептор-зависимый сигнальный путь (внешний
путь) ответствен за устранение аутореактивных лим­
фоцитов и повреждение цитотоксичными Т-клетками;
активируется при воздействии на рецепторы гибели
клетки (белки семейства рецептора ФНО).
• Два других вида гибели клеток — некроптоз (как следу­
ет из названия, включает признаки некроза и апоптоза,
регулируется особыми сигнальными путями) и пироп­
тоз, который вызывает высвобождение провоспали-
тельных цитокинов и может вызвать апоптоз.
Механизмы повреждения и смерти клетки 61
;1
да о Лизосома
"О-
I
Ферментативное
Слияние вакуоли переваривание
с лизосомами содержимого I
Используется
как источник питания
• Аутофагия — это адаптация к недостатку питатель­
ных веществ, при которой клетки переваривают соб­
ственные органеллы, перерабатывают их для сохра­
нения целостности и получения энергии. Если стресс
выраженный, то клетка гибнет в конце концов путем
апоптоза.
МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ
И СМЕРТИ КЛЕТКИ
Перед обсуждением отдельных механизмов по­
вреждения клеток и их гибели необходимо обра­
тить внимание на некоторые основные положения.
• Клеточная реакция на повреждение зависит от
типа, продолжительности и степени повреждения.
Таким образом, низкие дозы токсичных веществ
или непродолжительная ишемия приводит
к повреждению, которое может быть обратимо,
тогда как высокие дозы токсичных веществ или
длительная ишемия завершается необратимыми
повреждениями и смертью клетки.
• Исход повреждения клетки зависит от ее типа,
статуса, адаптационных и генетических особен­
ностей. Один и тот же повреждающий фактор
может привести к различным последствиям,
действуя на разные клетки; например, попе­
речнополосатая мышца нижних конечностей
«переносит» 2—3-часовую ишемию, сохраняя
свою структуру, тогда как сердечная мышца по­
гибает уже через 20-30 мин от начала ишемии.
Состояние обмена веществ в клетке (или ее гор­
мональный статус) также играет важную роль;
например, гепатоцит с нормальным уровнем
гликогена переносит ишемию гораздо лучше,
чем гепатоцит с критическим уровнем глико­
гена, в результате расходования всего энергети­
ческого запаса. Наследственно-обусловленный
обмен веществ вносит определенный вклад
в характер клеточной реакции в ответ на по­
вреждение. Например, при действии одинако­
вой дозы токсичного вещества распад (катабо­
лизм) токсинов в организме у разных людей,
унаследовавших одни варианты генов, коди­
рующих цитохром Р-450, будет проходить по­
62 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация

Гипоксия, Разнообразные Мутации, тресс Радиация Инфекции,

ишемия повреждающие стимулы клетки, инфекции и другие факторы иммунная патология

♦АТФ активны
Активные Накопление Повреждение
♦ формы неправильно
ДНК
Воспаление
;ислоро;
кислорода свернутых белков
J

♦Энерго­ Повреждение жиров, i Эндоплазма­ Ядро

зависимые белков, тический
функции нуклеиновых кислот ретикулум (ЭР) Токсические молекулы
L J
т
Повреждение клетки Апоптоз Апоптоз Некроз или
I апоптоз
Некроз
Рис. 2.15. Основные биохимические механизмы и локализация повреждения в клетке. Обратите внимание, что причины и ме­
ханизмы некроза, и апоптоза выделены как независимые, но они могут сочетаться, например, при гибели клеток, связанной
с ишемией, окислительным стрессом или действием ионизирующего излучения. АТФ — аденозинтрифосфат

разному и приведет к разным исходам. В на­ рилирования аденозиндифосфата (АДФ) при

стоящее время проделана огромная работа для
понимания роли генетических полиморфизмов
ответной реакции на воздействие различных ле­
карственных препаратов и токсичных веществ.
Область науки, посвященная изучению таких
взаимодействий, называют фармакогеномикой.
И действительно, генетические вариации ока­
зывают влияние на предрасположенность ко
многим заболеваниям и ответную реакцию ор­
ганизма на лекарственные препараты. Именно
понимание генетических особенностей каждого
отдельного больного для определения тактики
лечения лежит в основе «персонализированной
медицины».
Повреждения клетки связаны с функциональ­
ными и биохимическими нарушениями в одном или
нескольких клеточных компонентах (рис. 2.15).
Как мы обсудим более подробно позже, различ­
ные внешние повреждения и эндогенные на­
рушения обычно влияют на разные клеточные
органеллы и биохимические пути. Например,
лишение тканей кислорода и питательных ве­
ществ (как при гипоксии и ишемии) в первую
очередь нарушает энергозависимые клеточные
функции, что приводит к некрозу, тогда как
повреждение белков и ДНК вызывает апоптоз.
Однако следует подчеркнуть, что один и тот же
вредный агент может запускать множественные
и перекрывающиеся биохимические пути. По­
этому неудивительно, что оказалось трудно пре­
дотвратить повреждение клеток путем нацелива­
ния на отдельный путь.
Гипоксия И ишемия
Дефицит кислорода приводит к нарушению ра­
боты множества энергетически зависимых метабо­
лических путей и является частой причиной гибели
клеток путем некроза. Большая часть клеточной
АТФ образуется в ходе окислительного фосфо­
окислении кислорода в электрон-транспортной
цепи митохондрий. Высокоэнергетический фос­
фат в форме АТФ участвует практически во всех
внутриклеточных процессах, включая мембран­
ный транспорт, синтез белков, липогенез, и ре­
акциях ацилирования-реацилирования. Предпо­
лагается, что клетки здорового человека сжигают
от 50 до 75 кг АТФ ежедневно! Поэтому неудиви­
тельно, что клетки, испытывающие кислородное
голодание, подвергаются риску потерять мно­
гие важные функции. В клинической практике
именно кислородное голодание становится од­
ной из самых частых причин повреждения кле­
ток и некроза.
Клетки в состоянии гипоксии если сразу не по­
гибают, то включают компенсаторные механизмы,
которые индуцируются транскрипционным фак­
тором HIF-1. HIF-1 имитирует синтез нескольких
белков, которые помогают клетке выживать в ги­
поксических условиях. Некоторые из этих белков,
например сосудистый эндотелиальный фактор
роста (VEGF), стимулируют рост новых сосудов
и таким образом способствуют увеличению кро­
вотока и поступлению кислорода. Другие белки,
индуцированные HIF-1, вызывают адаптивные
изменения клеточного метаболизма, усиливая по­
глощение глюкозы, стимулируя гликолиз и по­
давляя митохондриальное окислительное фосфо­
рилирование. Фосфорилирование АТФ возможно
и в отсутствие кислорода при окислении глюкозы,
циркулирующей или полученной при гидролизе
внутриклеточного гликогена. Понятно, что ткани
с более высокой гликолитической способностью
(например, печень и поперечнополосатые мыш­
цы) смогут легче пережить снижение уровня кис­
лорода и окислительного фосфорилирования, чем
ткани с ограниченной гликолитической способно­
стью (например, головной мозг). И хотя это пока­
жется нелогичным, но активно пролиферирующие
здоровые клетки и клетки злокачественных опухо-

лей предпочитают аэробный гликолиз для произ­
водства большей части собственной энергии (это
явление называется эффектом Варбурга). Причина
заключается в том, что, хотя при гликолизе син­
тезируется меньше АТФ, чем при окислительном
фосфорилировании, образующиеся в результате
гликолиза и цикла Кребса метаболиты являются
предшественниками для синтеза клеточных ком­
понентов (например, белков, липидов и нуклеи­
новых кислот), так необходимых для роста и деле­
ния клеток. В клетках злокачественных опухолей
часто меняется характер обмена, более подробно
эти аспекты обсуждаются в главе 6.
Постоянные или тяжелые гипоксия и ишемия
в конечном итоге нарушают процесс образования
АТФ и приводят к его истощению в клетках. Дефи­
цит АТФ оказывает серьезное влияние на многие
важные клеточные системы (рис. 2.16).
• Снижение активности энергозависимого натрие­
вого насоса цитоплазматической мембраны при­
водит к внутриклеточному накоплению натрия
и потере калия. В итоге развиваются внутрикле­
точный отек и расширение цистерн ЭР.
• Компенсаторное увеличение анаэробного гли­
колиза для поддержания источников энергии
клетки приводит к быстрому истощению вну­
триклеточных запасов гликогена, накоплению
молочной кислоты, что приводит к снижению
внутриклеточного pH и понижению активности
многих клеточных ферментов.
* Продолжительное или прогрессирующее исто­
щение АТФ приводит к разрушению структур
белок-синтезирующего аппарата, что проявля­
ется отделением рибосом от шероховатого ЭР
и распадом полисом на моносомы с последую­
щим снижением синтеза белка.
Ишемия
Митохондрия
t Окислительное фосфорилирование
I
♦ АТФ
-Г
Г 1
♦ Na+ насос t Анаэробный гликолиз Отделение
I▼ г
i
1
рибосом
t Поступление Са2+
НгОи Na+
1 I
|Гликоген 1 Молочная-» |рН
I
♦ Синтез
»Истечение К+ кислота белка
I с разрушенными митохондриями, что не может
Отек ЭР
Отек клетки
Потеря микроворсин
Образование выпячиваний
цитоплазматической мембраны
Рис. 2.16. Функциональные и морфологические послед­
ствия кислородного голодания (гипоксии) и ишемии. ЭР —
эндоплазматический ретикулум
Механизмы повреждения и смерти клетки 63
• Также высказано предположение, что гипок­
сия сама по себе способствует накоплению
АФК. Насколько обосновано это предположе­
ние, является предметом научных споров; тем
не менее существует достаточно доказательств
того, что гипоксия предрасполагает к АФК-
индуцированному повреждению клетки в ус­
ловиях восстановления кровотока (и доставки
кислорода); это явление называется «реперфу­
зионное повреждение» (см. ниже).
• В самом конце возникают необратимые по­
вреждения митохондриальных и лизосомальных
мембран, что приводит к развитию некроза.
Повреждение мембран происходит на самом
последнем этапе повреждения клетки вне за­
висимости от механизмов, и будет обсуждается
ниже. Хотя некроз — основная форма смерти
клеток, связанной с гипоксией, но считает­
ся, что апоптоз, развивающийся по митохон­
дриальному пути, также вносит свой посиль­
ный вклад.
Функциональные последствия гипоксии и ише­
мии напрямую зависят от тяжести и длительности
кислородного голодания. Так, миокард перестает
сокращаться через 60 с после закрытия просвета
коронарной артерии. Если гипоксия продолжа­
ется, то истощение АТФ приводит к дальнейшим
изменениям, последовательность которых описана
ранее и представлена на рис. 2.3.
Ишемически-реперфузионные
повреждения
При определенных условиях восстановление
кровоснабжения в ишемизированных, но сохраняю­
щих свою жизнеспособность тканях приводит, как
ни парадоксально это звучит, к повреждению кле­
ток. Эти повреждения могут носить обратимый
характер при восстановлении кровотока. Эти так
называемые ишемически-реперфузионные по­
вреждения являются важным с клинической точ­
ки зрения состоянием, потому что вносят вклад
в повреждение ткани, особенно при ишемии ми­
окарда или мозга.
Существует несколько механизмов, которые
повреждают клетки в результате реперфузии.
• Новые повреждения возникают при восстанов­
лении кровообращения и поступлении кисло­
рода в ткани, что обусловлено усиленным об­
разованием свободных радикалов кислорода
(более подробно см. ниже). Некоторые свобод­
ные радикалы кислорода образуются в клетках
обеспечить полного восстановления снабжения
кислородом, в то же время антиоксидантные
защитные механизмы клетки могут оказаться
поврежденными из-за ишемии, и в результате
клетка лишается механизмов, препятствующих
накоплению свободных радикалов. Свободные
радикалы кислорода, образующиеся также лей-
64 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация
коцитами воспалительного инфильтрата, также
вносят свой вклад в повреждение и без того по­
страдавших клеток.
• Воспаление, развивающееся в ответ на ише­
мическое повреждение, усиливается при вос­
становлении кровообращения из-за активно­
го притока лейкоцитов и плазменных белков.
Продукты обмена активированных лейкоцитов
могут вызвать дополнительное повреждение
ткани (см. главу 3). Активация системы компле­
мента также вносит вклад в реперфузионное по­
вреждение. Белки системы комплемента могут
связываться в поврежденных тканях с антите­
лами, и последующая активация системы ком­
племента приводит к образованию продуктов,
которые усугубляют повреждение клетки и вос­
паление.
Оксидативный стресс
Оксидативный стресс — повреждение клеток,
вызванное АФК, которые относятся к группе моле­
кул, известных как свободные радикалы. Поврежде­
ние клеток, обусловленное свободными радикала­
ми, возникает в различных ситуациях, включая так
называемую ишемию-реперфузию (обсуждается
ниже), повреждающее действие химическими ве­
ществами; облучение; гипоксию; старение клетки;
повреждение ткани, связанное с влиянием клеток,
участвующих в воспалении. Во всех этих ситуаци­
ях смерть клетки может протекать по типу некро­
за, апоптоза или по смешанному типу (некроптоз).
Свободные радикалы — это химические со­
единения с единственным непарным электроном
на внешней орбите. Подобные химические со­
стояния чрезвычайно нестабильны, поэтому сво­
бодные радикалы легко вступают в реакцию с не­
органическими и органическими веществами.
Когда свободные радикалы образуются в клетках,
они атакуют нуклеиновые кислоты, клеточные
белки и жиры. Кроме того, свободные радикалы
г
Облучение,
ИГг ¥ Патологическое воздействие iI
токсины, Образование активных
репер­ J радикалов кислорода
фузионные
повреждения 'L 02 =
Супероксид
Н2О2
Перекись
Гидроксильный/ //
водорода
II Л.
7
Превращение! Разрушение
Н2О2 глутатионом
в SOD I каталазой до Н2О
и
I Удаление свободных радикалов^
Рис. 2.17. Роль активных форм кислорода в повреждении клетки: образование активных радикалов и их удаление из клетки.
Образование молекул активных радикалов кислорода увеличивается при воздействии различных повреждающих факторов.
Свободные радикалы инактивируются спонтанно или с помощью ферментативных систем. Избыточное образование свобод­
ных радикалов или их неэффективное удаление приводит к накоплению свободных радикалов в клетках, что становится
причиной повреждения клеточных мембран (липидов, белков) и ДНК, повреждения клетки. СОД — супероксиддисмутаза
вызывают реакции, в ходе которых молекулы, ре­
агирующие со свободными радикалами, сами пре­
вращаются в свободные радикалы, таким образом,
продолжают эту цепь повреждений.
Образование и удаление активных
форм кислорода
Накопление АФК определяется темпами их об­
разования и удаления (рис. 2.17). АФК образуются
двумя основными способами.
• АФК образуются в клетках при окислительно­
восстановительных реакциях в небольших коли­
чествах во время клеточного дыхания и про­
изводства энергии в митохондриях. В ходе
этого процесса молекулярный кислород после­
довательно восстанавливается в митохондриях
за счет четырех электронов; в результате обра­
зуется вода. Данная реакция несовершенна, так
как кислород полностью не восстанавливается
и в клетке появляется небольшое количество
невероятно активных, но короткоживущих
токсичных медиаторов. Медиаторы включа­
ют супероксид (супероксидный радикал) —
который спонтанно превращается в перекись
водорода (H^Oj) в результате действия фермен­
та супероксиддисмутаза. Перекись водорода
более стабильна по сравнению с 0^ и обладает
способностью проникать через биологические
мембраны. В присутствии металлов, таких как
Fe^"^, перекись водорода превращается в реак­
тивный гидроксильный радикал • ОН, который
используется для разрушения органических ве­
ществ (реакция Фентона). Основные свойства
и повреждающие действия АФК приведены
в табл. 2.3.
• АФК образуются в фагоцитирующих лейкоцитах,
в основном в нейтрофилах и макрофагах, и яв­
ляются «оружием» для уничтожения микробов
и других веществ в ходе воспаления и защитных
реакций организма (см. главу 3). АФК образу­
ются в фагосомах и фаголизосомах лейкоцитов
Повреждение
Окисление
липидов мембран
> -он
: I
: • Изменение = => Разрывы
радикал ./// формы белков вторичных
I
Повреждение
и третичных связей
*> Мутации ТХХВЯ
ДНК

Таблица 2.3. Основные свободные радикалы, принимающие участие в повреждении клеток
Свободные радикалы Механизмы образования
Супероксид анион Неполное восстановление
(Оа) во время митохондриального
окислительного фосфорилиро­
вания; при помощи фагоцитар­
ной оксидазы в лейкоцитах
Перекись водорода Образуется преимущественно
(НРг) из супероксида под действи­
ем супероксиддисмутазы
Гидроксильный ради­ Образуется из Н^О, Н^О^ и
кал (ЮН) при различных химических
реакциях
Пероксинитрит Взаимодействие
(ONOO) и NO, опосредованного
NO-синтазой
в ходе процесса, который похож на митохон­
дриальное дыхание и называется респираторным
взрывом (или оксидативным взрывом). В ходе
этого процесса фермент мембраны фагосомы
катализирует образование супероксида, кото­
рый превращается в Н^О^. H,Oj в свою очередь
превращается в исключительно активное со­
единение — гипохлорит (основной компонент
бытового отбеливателя) с помощью фермента
миелопероксидазы, который находится в лей­
коцитах. Роль АФК в воспалении описана
в главе 3.
• Оксид азота (NO) — другой активный ради­
кал — образуется в макрофагах и лейкоцитах.
Он реагирует с О/ и образует активное соедине­
ние — пероксинитрит, который также вызывает
повреждение клетки.
Образование свободных радикалов усиливается
в нескольких ситуациях.
• Под действием лучистой энергии (например,
ультрафиолетовое облучение, рентгеновские
лучи). Ионизирующая радиация способствует
гидролизу воды с образованием гидроксильно­
го радикала ОН и свободного радикала водоро­
да (-ОН).
• При ферментативном метаболизме экзогенных
химических веществ (например, под действием
четыреххлористого углерода; см. далее).
• При воспалении, когда свободные радикалы
кислорода образуются в лейкоцитах (см. главу 3).
• При реперфузионном повреждении (см. выше).
Клетки создали множество механизмов для уда­
ления свободных радикалов и уменьшения поврежда­
ющего действия. Свободные радикалы исходно не­
стабильны и распадаются спонтанно. Существуют
неферментативные и ферментативные системы,
которые участвуют в дезактивации свободных ра­
дикалов (см. рис. 2.17).
• Уровень распада супероксида увеличивается
в разы при действии супероксиддисмутазы.
Механизмы повреждения и смерти клетки 65
Механизмы выведения Патологическое действие
Преобразуется в Н,О. Прямое повреждающее действие
и OjC помощью супер­ на липиды (перекисное окисле­
оксиддисмутазы ние), белки и ДНК
Преобразуется в Н^О Может преобразовываться в сво­
и Oj с помощью ката­ бодный радикал водорода (ЮН)
лазы, глутатионперок­ и OCl-, которые уничтожают
сидазы микробы и клетки
Преобразуется в Н^О Прямое повреждающее действие
с помощью глутатион­ на липиды (перекисное окисле­
пероксидазы ние), белки и ДНК
Преобразуется в нитрит Прямое повреждающее действие
с помощью фермен­ на липиды (перекисное окисле­
тов в митохондриях ние), белки и ДНК
и цитозоле
• Глутатионпероксидаза — это семейство фермен­
тов, основная функция которых заключается
в защите от воздействия свободных радикалов,
тем самым они направлены на предотвращение
повреждения клеток. Из этого семейства фер­
ментов чаще всего встречается глутатионперок­
сидаза 1, которая обнаруживается в цитоплазме
всех клеток. Она катализирует распад перекиси
водорода следующим образом; 2GSH (глутати­
он) + HjOj -*0880 + 2Н2О. Внутриклеточное
соотношение окисленного глутатиона (G88G)
к восстановленному глутатиону (G8H) соответ­
ствует повышению активности фермента и, та­
ким образом, — способности клетки разрушать
свободные радикалы.
• Каталаза, присутствующая в пероксисомах, ка­
тализирует расщепление перекиси водорода до
воды (2Н2О2 0/1 2Н.0). Это один из самых ак­
тивных известных ферментов, способный рас­
щепить миллионы молекул H,Oj в 1 с.
• Эндогенные или экзогенные антиоксиданты
(например, витамины Е, А, С и Р-каротин) мо­
гут либо блокировать образование свободных
радикалов, либо нейтрализовать свободные ра­
дикалы сразу после их образования.
Повреждения клеток, вызванные
активными формами кислорода
АФК приводят к повреждению различных компо­
нентов клетки (см. рис. 2.17).
• Перекисное окисление липидов мембран. Двойные
валентные связи в полиненасыщенных жирных
кислотах, входящих в состав мембран, служат
мишенью для АФК. В ходе реакции между жир­
ными кислотами и свободными радикалами
происходит образование пероксидов, которые
также являются нестабильными химически-ак-
тивными веществами, и последующая цепная
реакция приводит к синтезу новых свободных
66 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация
радикалов. Повреждение цитоплазматических,
митохондриальных и лизосомальных мембран
также может привести к катастрофическим
последствиям (как это уже обсуждалось выше
в контексте ишемии и гипоксии).
• Сшивание и другие изменения белков. Свободные
радикалы способствуют перекрестному сши­
ванию белков, что приводит к разрушению
или утрате ими ферментативной активности.
Реакции свободных радикалов могут также на­
прямую вызывать полипептидную фрагмента­
цию цепей. Поврежденные белки не подверга­
ются фолдингу, что приводит к нарушенному
белковому ответу (см. ниже).
• Повреждение ДНК. Взаимодействие свободных
радикалов с тиминовыми основаниями в ядер­
ной и митохондриальной ДНК вызывают по­
вреждение ДНК. Такие повреждения ДНК были
обнаружены в клетках при апоптозе, старении
и злокачественной трансформации.
• Активные радикалы кислорода играют важную
роль при повреждении клетки и уничтожении
микроорганизмов; при низких концентрациях
они принимают участие в различных сигналь­
ных путях, то есть в физиологических реакциях.
Таким образом, активные радикалы кислорода
образуются в условиях нормы, но, для того что­
бы избежать повреждений, их концентрация
внутри клетки должна находиться под жестким
контролем здоровых клеток.
Повреждение клетки, вызванное
токсинами
Токсичные вещества, включая химические ве­
щества, поллютанты и соединения, продуцируемые
инфекционными агентами, вызывают повреждение
клеток и в итоге приводят к их гибели и развитию не­
кроза. Разнообразные токсины вызывают повреж­
дение клетки, которое проходит по одному из двух
механизмов.
• Токсины прямого действия. Некоторые токсич­
ные вещества воздействуют на клетку непо­
средственно за счет связывания с ключевым
молекулярным компонентом или клеточ­
ной органеллой. Например, при отравлении
двухлористой ртутью, что может произойти
при отравлении морепродуктами (см. гла­
ву 8), ртуть связывается с сульфгидрильными
группами различных белков клеточной мем­
браны, вызывая угнетение активного транс­
порта через мембраны (с затратой энергии,
образующейся при гидролизе АТФ) и увели­
чение проницаемости мембраны. Различные
противоопухолевые химиотерапевтические
препараты таьсже приводят к повреждению
опухолевых клеток благодаря прямому цито­
токсическому воздействию. В таких случаях
самое тяжелое повреждение возникает в тех
клетках, которые используют, поглощают.
выделяют или накапливают такие вещества.
Кроме того, к токсичным веществам с пря­
мым действием относятся токсины, образу­
емые микроорганизмами (см. главу 9). Они
повреждают определенные структуры клетки-
хозяина, которые отвечают за синтез белка
или транспорт ионов.
• Токсины непрямого действия. Многие токсич­
ные химические вещества исходно не являются
биологически активными, и поэтому им требу­
ется преобразование в реактивные токсичные
метаболиты, которые затем воздействуют на
клетки-мишени. Такие изменения происходят
при участии цитохрома Р-450 в гладком ЭР пе­
чени и других органов. Хотя метаболиты мо­
гут вызывать повреждение мембран и клеток,
напрямую ковалентно связываясь с белками
и липидами, самый серьезный механизм по­
вреждения клетки предполагает образование
свободных радикалов. Например, четырех­
хлористый углерод (СС1^) когда-то широко ис­
пользовался при химической чистке одежды,
но в настоящее время запрещен. Повреждение
клеток, вызванное СС1^, считается типичным
примером химического повреждения клетки.
СС1^ превращается в токсичный свободный
радикал СС1.3 ’ в основном в печени, и этот
свободный радикал является причиной по­
вреждения клетки, так как он вызывает пере­
кисное окисление липидов мембран. Менее
чем за 30 мин действия СС1^ начинается раз­
рушение ЭР мембран со снижением белкового
синтеза ферментов и плазматических белков
в печени; в течение 2 ч отмечается отек глад­
кого ЭР и отделение рибосом от гладкого ЭР.
Наблюдается снижение транспорта липидов
из гепатоцитов вследствие их неспособности
синтезировать апопротеин, необходимый для
образования комплексов с триглицеридами,
и, таким образом, нарушается процесс обра­
зования липопротеинов. В результате при от­
равлении CCl^ развивается жировая дистрофия
печени. Повреждение митохондрий с последу­
ющим истощением депо АТФ приводит к нару­
шению транспорта ионов и нарастающему уве­
личению объема клетки; цитоплазматические
мембраны клеток повреждаются вновь альде­
гидами жирных кислот, которые образуются
в ходе перекисного окислении липидов в ЭР.
В итоге усиливается приток кальция в клетку
и клетка погибает.
Стресс эндоплазматического
ретикулума
Накопление в клетках мисфолдинговых бел­
ков лишает клетки энергетических источников
и вызывает их гибель путем апоптоза. При нор­
мальном синтезе белков белки-шапероны в ЭР
контролируют фолдинг вновь синтезированных

Умеренный стресс ЭР
Мисфолдинговые белки
Просвет ЭР
Мембрана ЭР
В
Элемент сигнальной системы
мисфолдинговых белков Сигнал
(например, IRE1)
Цитозоль
f
Усиленный
синтез белков-
Снижение
синтеза
“П
Усиленный
распад
шаперонов белка белка
L I J
I
Снижение количества мисфолдинговых белков
Адаптивная реакция
на мисфолдинговые белки
Рис. 2.18. Реакция мисфолдинговых белков и стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР). Присутствие мисфолдинговых
белков в ЭР обнаруживается с помощью специальных сенсоров, расположенных на мембране ЭР, таких как киназа IRE-1,
образующая олигомеры, которые активируются при фосфолирировании. Этот механизм защищает клетку от неблагоприят­
ных последствий, связанных с мисфолдинговыми белками. Если объем мисфолдинговых белков превышает коррекционные
возможности клетки, которые направлены на восстановление белкового равновесия в цитоплазме, то активируется мито­
хондриальный путь апоптоза, что вызывает гибель клетки. Этот процесс определяется как «терминальный ответ на мисфол­
динговые белки»
белков. При нарушенном фолдинге и неправиль­
ном сворачивании к белкам присоединяются мо­
лекулы убиквитина и, таким образом, эти белки
становятся мишенями для протеолиза. Если же
мисфолдинговые или неправильно свернутые
белки накапливаются в ЭР, то развивается за­
щитная клеточная реакция, которая называется
реакцией несвернутых белков (рис. 2.18). Такая
приспособительная ответная реакция активиру­
ет сигнальные пути, которые усиливают обра­
зование шаперонов и задерживают трансляцию
белков, уменьшая число неправильно свернутых
белков в клетках. В случаях когда неправильно
свернутые белки накапливаются в огромном ко­
личестве и приспособительные механизмы клетки
не справляются, в клетке происходит активация
каспаз, что завершается апоптозом по митохон­
дриальному (внутреннему) пути.
Причинами внутриклеточного накопления мис­
фолдинговых белков являются повреждения, с ко­
торыми связан усиленный синтез неправильно
свернутых белков или замедление процессов их
элиминации. Эти повреждения связаны с мута­
циями генов, которые приводят к накоплению
развернутых и неправильно свернутых белков;
со старением и, соответственно, снижением спо­
собности исправлять неправильное складывание
белков; с инфекциями, особенно вирусными, ког­
да в клетках синтезируется большое количество
вирусных белков — гораздо больше, чем клетка
Механизмы повреждения и смерти клетки 67
Выраженный стресс ЭР
Сигнал
г
Активация ВИЗ
1
Активация
белков “ каспаз
Терминальная реакция
несвернутых белков: апоптоз
может «выдержать»; с повышенным потреблени­
ем секреторных белков, таких как инсулин при
инсулинорезистентных состояниях; и с измене­
ниями внутриклеточного pH и окислительно-вос­
становительного потенциала. В настоящее время
наличие неправильно свернутых белков — основ­
ной признак клеточной патологии при целом ряде
нейродегенеративных заболеваний (см. главу 23).
Снижение уровня глюкозы и кислорода в тканях
при ишемии и гипоксии также может привести
к мисфолдингу белков.
Мисфолдинг белка в клетках может стать причи­
ной заболевания из-за дефицита жизненно важного
белка или в результате апоптоза (табл. 2.4).
• Неправильно свернутые белки часто теряют
свою активность и быстро разрушаются, оба
этих состояния сопровождаются потерей функ­
ций. Если теряется важная функция, то воз­
никает повреждение клетки. Один из наиболее
ярких примеров — кистозный фиброз (муко­
висцидоз), связанный с наследуемыми мутаци­
ями мембранных транспортных белков, кото­
рые препятствуют нормальному сворачиванию
белков.
• Смерть клеток из-за мисфолдинга белка явля­
ется признаком ряда заболеваний, в том числе
нейродегенеративных повреждений при болез­
нях Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона,
и может лежать в основе диабета 2-го типа
(см. табл. 2.4).
68 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация

Таблица 2.4. Заболевания, связанные с неправильно свернутыми белками

Белок, вовлеченный
Заболевания Патогенез
в процесс
Болезни, вызванные мутантными белками, которые разрушаются, что приводит к дефициту белков

Муковисцидоз Трансмембранный регулятор Утрата CFTR приводит к нарушению транспорта ионов

муковисцидоза (CFTR) хлора

Семейная гиперхолестери­ ЛПНП-рецептор Утрата ЛПНП-рецептора приводит к гиперхолестерине­

немия мии

Болезнь Тея-Сакса Гексоаминидаза А Отсутствие лизосомального фермента приводит к нако­

плению ганглеозидов в нейронах

Болезни, вызванные мисфолдинговыми белками, которые приводят к гибели клеток, вследствие стресса ЭР

Пигментный ретинит Родопсин Мисфолдинг родопсина является причиной потери

фоторецепторов и гибели клеток, что приводит к сле­
поте

Болезнь Крейтцфельдта- Прионы Мисфолдинг белка PrPsc вызывает гибель нейронов

Якоба

Болезнь Альцгеймера Предшественник р-амилоида Мисфолдинг АРР приводит к накоплению амилоида

(АРР) в нейронах и апоптозу

Болезни, вызванные мисфолдингом белков и гибелью клеток из-за стресса ЭР либо в результате функциональной
недостаточности белков

Дефицит а-1-антитрипсина а-1-антитрипсин Накопление нефункционирующих белков в гепатоцитах

вызывает апоптоз; снижение ферментативной актив­
ности ткани легких вызывает разрушение эластиче­
ских структур, что приводит к развитию эмфиземы

Примечание. В таблице приведены заболевания, при которых мисфолдинг белков рассматривается как основная причина нарушения
функций и повреждения клеток и тканей.

Далее в этой главе мы остановимся на мисфол­
динговых белках, которые могут накапливаться
и вне клеток, например, при амилоидозе.
Повреждение ДНК
Облучение или действие химиотерапевтических
препаратов приводит к образованию внутри клетки
АФК и возникновению мутаций, что может стать
причиной повреждения ДНК; тяжелое поврежде­
ние ДНК способствует гибели клетки путем апоп­
тоза. Повреждение ДНК определяется внутри­
клеточными «сторожевыми» белками, которые
передают сигналы и вызывают накопление белка
р53. Белок р53 первым делом прерывает клеточ­
ный цикл (в фазе Gj) для восстановления ДНК
перед удвоением молекулы (см. главу 6). Одна­
ко если повреждения компонентов клетки носят
распространенный характер и восстановление
невозможно, то р53 запускает апоптоз, главным
образом стимулируя белки, которые активируют
Вах и Вак, тем самым способствуя синтезу про­
апоптотических белков — членов семейства Вс1-
2. При мутации р53 или отсутствии р53 (как при
некоторых злокачественных опухолях) клетки
с поврежденной ДНК, которые должны были по­
гибнуть, продолжают функционировать. В таких
клетках повреждение ДНК вызывает мутации или
перестройку ДНК (например, транслокации), что
в свою очередь становится причиной развития
опухолей (см. главу 6).
Воспаление
Основными причинами повреждения клеток
и тканей являются воспалительные реакции, вы­
званные патогенными микроорганизмами, не­
кротизированными клетками и нарушенным им­
мунным ответом, например, при аутоиммунных
заболеваниях и аллергических реакциях. Во всех
этих случаях клетки воспаления, включая нейтро­
филы, макрофаги, лимфоциты и другие лейкоци­
ты, выделяют продукты, которые в ходе эволюции
были созданы для уничтожения патогенных микро­
организмов, но которые также способны повредить
ткани хозяина. Такие патологические иммунные
реакции квалифицируются как реакции гиперчув­
ствительности. Механизмы гиперчувствительных
реакций и их значение для организма обсуждаются
в главе 5.
Основные изменения в клетке при
действии различных повреждающих
факторов
в предьщущих разделах мы рассмотрели меха­
низмы повреждения клеток в соответствии с на-

чальной причиной и выделили основные пути по­
вреждения, которые запускаются при различных
патофизиологических ситуациях. Но некоторые
виды повреждений клеток возникают вне зависи­
мости от причины, то есть при различных пато­
логических состояниях. Два вида этих изменений
представлены ниже.
Дисфункция митохондрий
Митохондрии можно рассматривать как «ма­
ленькие энергетические станции», которые про­
изводят энергию в виде АТФ. Неудивительно,
что митохондрии также играют ключевую роль
при повреждении и гибели клеток (рис. 2.19). Из­
менения в митохондриях возникают при некрозе
и апоптозе. Они могут быть связаны с нарушением
следующих биохимических реакций.
• Прекращение окислительного фосфорилирова­
ния приводит к прогрессирующему истощению
АТФ и некрозу клетки.
• Нарушение окислительного фосфорилирова­
ния вызывает образование АФК, которые также
повреждают клетки.
• Повреждение митохондрий часто связано с об­
разованием каналов в мембранах митохондрий,
называемых митохондриальными порами.
Открытие этих пор приводит к отеку и измене­
нию pH, что способствует усугублению окисли­
тельного фосфорилирования.
• Митохондрия также содержит несколько белков,
которые при попадании в цитоплазму передают
информацию клетке о внутренних повреждениях
и также активируют механизмы апоптоза.
Нарушение проницаемости мембран
Повышеьше проницаемости мембран в конеч­
ном итоге приводит к повреждению мембран, этот
феномен постоянно встречается в большинстве
поврежденных клеток. Самым тяжелым повреж­
дением клетки становится разрушение мембран
митохондрий, цитоплазматической мембраны
и мембран лизосом. И, как было отмечено ранее,
повышение проницаемости клеточных мембран
или мембран лизосом не является признаком
апоптоза.
• Повреждение мембран митохондрий. Как обсуж­
далось ранее, повреждение мембран митохон­
дрий приводит к снижению синтеза АТФ и вле­
чет за собой серьезные последствия, вплоть до
некроза клетки.
• Повреждение цитоплазматической мембраны
приводит к нарушению осмотического равно­
весия, повьпиению проницаемости и выходу
жидкости, ионов и внутриклеточного содержи­
мого. Клетки могут терять жизненно важные
компоненты, необходимые для восстановления
АТФ, и тем самым еще больше истощают запа­
сы энергии.
• Повреждение мембран лизосом приводит к про­
никновению лизосомальных ферментов в ци­
топлазму клетки и активации кислых гидролаз.
Механизмы повреждения и смерти клетки 69
4 Сигналы выживания
♦ Поступление О2
токсины ДНК,
облучение повреждение белков
т
f Проапоптотические белки
I Антиапоптотические белки
Повреждение митохондрий или
нарушение функции митохондрий
i
I 1
4 Синтез I Синтез • Высвобождение
АТФ ROS
белков
I__ __ I
т
Возникновение множественных
из митохондрий
повреждений в клетках
I Апоптоз
Некроз
Рис. 2.19. Роль митохондрий в повреждении и гибели клет­
ки. В митохондриях возникают различные повреждения, ко­
торые приводят к некрозу клетки или апоптозу. Механизм
апоптоза описан более подробно ниже. АТФ — аденозин­
трифосфат; ROS — активные формы кислорода
Активация этих ферментов вызывает фермен­
тативное переваривание компонентов клетки
и гибель клетки путем некроза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК
• Самые разные причины вызывают повреждение и ги­
бель клеток посредством различных механизмов.
• Гипоксия и ишемия приводят к истощению АТФ и нару­
шению энергетического обмена, что в первую очередь
вызывает обратимые повреждения, но если поврежде­
ния необратимы, то возникает некроз.
• При реперфузионных повреждениях восстановление
кровотока вызывает тяжелые повреждения за счет уси­
ленного образования АФК и воспаления.
• Окислительный стресс означает накопление АФК, что
приводит к повреждению цитоплазматических липи­
дов, белков и ДНК, и может быть связан с разнообраз­
ными причинами.
• Мисфолдинговые белки истощают внутриклеточные
белки, накопление мисфолдинговых белков в клетках
приводит к апоптозу.
• Повреждение ДНК (например, при облучении) может
вызвать апоптоз, если ДНК не репарируется.
• Воспаление, развивающееся в ответ на повреждение
клеток, вызывает дополнительное повреждение под
действием продуктов, выделяемых лейкоцитами воспа­
лительного инфильтрата.
Мы завершили обсуждение вопросов повреж­
дения и смерти клетки. Как уже было сказано, эти
процессы являются основной причиной многих
заболеваний. Заканчиваем эту главу кратким об­
зором трех других процессов: адаптации клетки
к стрессам; внутриклеточных скоплений различ­
ных веществ и внеклеточных отложений кальция;
старения.
70 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация

■* **.

- 4
..1^

Рис. 2.20. Физиологическая гипертрофия матки при беременности: А — макропрепараты небеременной матки (справа)
и беременной матки (слева). Беременная матка была удалена из-за кровотечения, возникшего после родов; Б — мелкие
веретенообразные гладкомышечные клетки в небеременной матке. Сравните эти клетки с крупными гипертрофированными
гладкомышечными клетками (В) беременной матки (фотографии Б и В сделаны при одном и том же увеличении)

АДАПТАЦИЯ КЛЕТКИ К СТРЕССУ ся одновременно, и оба процесса сопровождаются

Процессы адаптации характеризуются как об­
ратимые изменения в ответ на внешние раздражи­
тели, включающие изменения размера, массы, фе­
нотипа, метаболической активности или функций
клеток. Физиологическая адаптация подразумевает
ответную реакцию клеток на физиологическую сти­
муляцию гормонами или эндогенными химически­
ми медиаторами (например, увеличение молочной
железы и матки во время беременности под влия­
нием гормонов). Патологическая адаптация являет­
ся ответом на стресс, позволяющий клеткам менять
структуру и функции и таким образом уклоняться
от повреждения, расплачиваясь потерей нормаль­
ной функции, например развитием плоскоклеточ­
ной метаплазии эпителия бронхов у курильщиков.
Физиологическая и патологическая адаптация мо­
жет принимать различные формы.
Гипертрофия
1Ьпертрофия — это увеличение размеров клеток,
приводящее к увеличению размеров органа. В отличие
от гипертрофии гиперплазия (обсуждается ниже)
характеризуется также увеличением объема ткани
или органа, но за счет увеличения количества диф­
ференцированных клеток в связи с их пролифера­
цией и последующей дифференцировкой. Иными
словами, при гипертрофии в чистом виде количе­
ство не меггяется, но сами клетки увеличиваются
в размерах за счет увеличения числа внутриклеточ­
ных структур и органелл (это называется внутри­
клеточной гиперплазией. — Примеч. ред.). Гипер­
плазия — это ответная реакция клеток, способных
к делению, тогда как гипертрофия характерна для
клеток с ограниченными способностями к деле­
нию. Гипертрофия и гиперплазия могут развивать­
увеличением размеров {гипертрофией) органа.
Гипертрофия может быть физиологической и па­
тологической, и обе развиваются в ответ на повы­
шенную функциональную нагрузку или гормональ­
ную стимуляцию.
• Например, значительное увеличение матки
в период беременности возникает в результате
стимулирующего влияния эстрогена на мио­
метрий и проявляется в виде гладкомышечной
гипертрофии и гладкомышечной гиперплазии
(рис. 2.20). В отличие от матки поперечнополо­
сатая мускулатура и сердечная мышца отвечают
на повышенную нагрузку только гипертрофией,
что связано с ограниченными возможностями
клеток тканей взрослого человека к делению.
Поэтому рельефная мускулатура атлетов обу­
словлена только гипертрофией отдельных групп
скелетных мышц.
• Примером патологической гипертрофии явля­
ется гипертрофия сердца, которая встречается
при артериальной гипертензии или при патоло­
гии клапанов аорты (рис. 2.21). Разница между
здоровыми, адаптированными и необратимо
поврежденными кардиомиоцитами хорошо
видна при различных типах стресса. Миокард,
подверженный постоянно увеличивающейся
физической нагрузке, например при артериаль­
ной гипертензии или суженном клапане, под­
вергается гипертрофии для создания требуемого
более мощного сокращения. С другой стороны,
если происходит снижение кровотока (ишемия)
в миокарде из-за закрытия коронарной артерии,
то в кардиомиоцитах возникают повреждения.
Механизмы, приводящие к гипертрофии мио­
карда, вовлекают как минимум два типа сигналов:
механические, такие как растяжение, и медиатор­
ные, обусловленные воздействием различных ме­
диаторов, стимулирующих увеличение размеров
 Адаптация клетки к стрессу 71

Нормальный миоцит
Ишемия,
ведущая к клеточному
повреждению

Адаптация: Обратимо поврежденный

ответ на повышенную миоцит
нагрузку

Приспособившийся
миоцит
(гипертрофия)

Рис. 2.21. Клетки в условиях нормы, адаптации, при обратимом и необратимом повреждении. Клетка при адаптации — ее ги­
пертрофия; клетка в состоянии обратимого повреждения — при ишемии; клетка в состоянии необратимого повреждения —
при ишемическом коагуляционном некрозе. Например, при гипертрофии миокарда (слева внизу) стенка левого желудочка
утолщена до 2 см (в норме толщина стенки левого желудочка составляет 1-1,5 см). При обратимых изменениях миокард на
органном или тканевом уровне не меняется, тогда как на клеточном уровне обратимые изменения проявляются отеком ци­
топлазмы или жировой дистрофией. На рисунке (справа внизу) виден некроз, охватывающий всю толщу заднебоковой стенки
левого желудочка. Зона острого инфаркта миокарда имеет светлую окраску. Все три поперечных среза миокарда окрашены
хлористым трифенилтетразолием — реактивом, содержащим ферменты, которые окрашивают жизнеспособный миокард
в пурпурный (вишневый) цвет. Отсутствие окраски в очаге некроза миокарда

клеток, таких как факторы роста и адренергические
гормоны. Эти стимулы активируют работу сигналь­
ных путей и индуцируют многие гены, которые,
в свою очередь, стимулируют синтез многочис­
ленных клеточных белков, включая факторы роста
и внутриклеточные белковые структуры. В резуль­
тате усиленный синтез миофиламентов значитель­
но повышает функциональную активность клетки,
что позволяет удовлетворять увеличивающуюся по­
требность в ее работе. По-видимому, у взрослого
человека существует механизм переключения син­
теза сократительных белков, который по структуре
соответствует эмбриональным или неонатальным
формам. Например, при мышечной гипертрофии
тяжелая цепь а-миозина замещается (3-формой тя­
желой цепи миозина, которая характеризуется мед­
ленным и энергоемким сокращением.
Адаптация к стрессу, например гипертрофия, мо­
жет прогрессировать до тяжелых повреждений кле­
ток, если стресс не прекращается (вьщеляют стадии
гипертрофии миокарда: аварийную, стойкой ком­
пенсации и декомпенсации. Именно в стадию де­
компенсации развивается повреждение мышечных
волокон в виде жировой дистрофии. — Примеч.
ред.). Какова бы ни была причина гипертрофии,
существует предел возможностей, после которого
даже увеличение мышечной массы не в состоянии
компенсировать повышенную нагрузку. Когда этот
процесс происходит в сердце, в кардиомиоцитах
наблюдаются дегенеративные изменения и наи­
более значимые из них — это фрагментация и по­
теря миофибриллярных сократительных элемен­
тов. Почему возникают дегенеративные изменения
в гипертрофированных клетках, не совсем понят­
но. Возможно, существует порог кровоснабжения
гипертрофированных мышечных волокон, или
ограничено число митохондрий, синтезирующих
АТФ, или возникает предел биосинтетических ме­
ханизмов, обеспечивающих клетку сократительны­
ми белками и другими компонентами цитоскелета.
В исходе дегенеративных изменений желудочки
сердца расширяются (дилатация полостей сердца)
и развивается сердечная недостаточность.
Гиперплазия
Пшерплазия — это увеличение объема органа или
тканей за счет увеличения числа клеток, связанное
с активной пролиферацией дифференцированных кле­
ток или (в отдельных случаях) с пролиферацией ме­
нее дифференцированных клеток-предшественников
72 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация

с сохранением способности к дифференцировке. Как возникаюшей в ответ на гормональную стимуля­

было отмечено выше, гиперплазия возникает, если
клеточная популяция способна к делению. Гипер­
плазия может сочетаться с гипертрофией и часто
развивается в ответ на одни и те же раздражители.
Выделяют гиперплазию физиологическую и пато­
логическую; в обоих случаях пролиферация клеток
возникает под воздействием факторов роста, кото­
рые синтезируются разными типами клеток.
• Сушествует два типа физиологической гипер­
плазии: 1) гормональная гиперплазия, напри­
мер пролиферация железистого эпителия мо­
лочной железы в период полового созревания
и во время беременности; и 2) компенсаторная
гиперплазия, когда происходит рост ткани после
резекции части или целого органа. Например,
при частичной резекции печени митотическая
аьггивность оставшихся клеток наблюдается уже
спустя 12 ч, и в итоге масса печени восстанавли­
вается до нормальных показателей. Стимулами
для гиперплазии гепатоцитов в этих услови­
ях становятся полипептидные факторы роста,
синтезируемые оставшимися гепатоцитами
и стромальными элементами ткани печени (см.
главу 3). После восстановления массы печени
процесс клеточной пролиферации тормозится
ингибиторами роста.
• Большинство форм патологической гиперплазии
вызвано чрезмерной гормональной стимуляцией
или стимуляцией факторами роста. Например,
после завершения нормального менструально­
го цикла возникает пролиферация эндометрия,
которая стимулируется гормонами гипофиза
и эстрогенами яичников и угнетается прогесте­
роном. Нарушение этого равновесия приводит
к повышению уровня эстрогенов и развивается
гиперплазия эндометрия, которая становится
самой частой причиной аномального менстру­
ального кровотечения. Доброкачественная гито
другой пример патологической гиперплазии,
цию андрогенами. Гиперплазия может возникать
при стимуляции факторами роста, например при
ряде вирусных инфекций на коже образуются
бородавки или на слизистых оболочках возника­
ют опухолеподобные образования в результате
гиперплазия эпителия. В таких ситуациях фак­
торы роста кодируются генами вирусов или ин­
фицированных клеток-хозяев.
Важно отметить, что во всех подобных ситуациях
гиперпластический процесс находится под контро­
лем (кроме того, при гиперплазии пролиферация
клеток всегда сопровождается их созреванием. —
Примеч. ред.)', если инициирующие сигналы стихают,
то гиперплазия исчезает. Именно эта регулируемая
ответная реакция позволяет отличить патологиче­
скую гиперплазию от злокачественной опухоли, при
которой механизмы регуляции клеточным ростом не
работают и становятся неэффективными (см. гла­
ву 6). Однако в очаге патологической гиперплазии
может возникнуть злокачественная трансформация
клеток. Например, больные с гиперплазией эндоме­
трия имеют повьппенный риск развития эндометри­
ального рака (см. главу 19).
Атрофия
Атрофия — это уменьшение размеров клеток в ре­
зультате утраты внутриклеточных структур (кроме
того, отмечаются атрофические процессы за счет
убьии специализированных клеток путем апопто­
за. Примером может служить атрофия слизистой
желудка при хронческом атрофическом гастри­
те. — Примеч. ред.). Вовлечение в патологический
процесс значительного количества клеток стано­
вится причиной уменьшения размеров ткани или
органа, то есть ткань или орган подвергаются атро­
фии (рис. 2.22). Несмотря на значительное сниже-

Рис. 2.22. Атрофия головного мозга: А — неизмененный головной мозг молодого человека; Б — атрофия головного мозга
82-летнего мужчины, страдавшего атеросклерозом. Атрофия головного мозга при старении происходит вследствие сниже­
ния кровоснабжения. Обратите внимание, что атрофия головного мозга сопровождается сужением извилин и расширением
борозд. На каждом макропрепарате сняты мягкие мозговые оболочки с полушарий для лучшего обзора поверхности мозга

ние функции, атрофированные клетки сохраняют
свою жизнеспособность.
Причины атрофии включают уменьшение фи­
зической нагрузки (например, иммобилизация ко­
нечности при переломе), нарушение иннервации,
уменьшение кровоснабжения, голодание, утрату
гормональной стимуляции и старение (сенильная
атрофия). Хотя некоторые из этих причин явля­
ются физиологическими (например, снижение
гормональной стимуляции в менопаузе), а дру­
гие — патологическими (например, нарушение
иннервации), основные изменения, возникающие
в клетках, носят одинаковый характер. Эти изме­
нения проявляются значительным уменьшением
размеров клеток при сохранении жизнеспособно­
сти; таким образом достигается равновесие между
уменьшением размера клеток и уменьшением кро­
воснабжения и питания.
В основе развития атрофических процессов ле­
жит сочетание снижения синтеза белков и усиление
процессов их деградации в клетках.
• Уменьшение синтеза белков связано со сниже­
нием метаболической активности.
• Деградация клеточных белков происходит глав­
ным образом убиквитин-протеасомным путем,
что предполагает деградацию белков и пепти­
дов с аномальной структурой. Дефицит пита­
тельных веществ и их недоиспользование могут
привести к активации лигаз убиквитина. Лигазы
убиквитина являются ключевыми факторами
в убиквитиновом протеолитическом каскаде —
они прикрепляются к белкам, которые подверг­
нутся последующей деградации в протеасомах.
С убиквитин-зависимым протеасомным путем
связывают ускоренный протеолиз при различ­
ных катаболических состояниях, включая рако­
вую кахексию.
* Довольно часто атрофия сопровождается ауто­
фагией, что характеризуется увеличением чис­
ла аутофагальных вакуолей. Аутофагия, или
«самопожирание», подразумевает процесс, при
котором «голодающая» клетка поглощает соб­
ственные внутриклеточные структуры для са­
мосохранения.
Метаплазия
Метаплазия — обратимый процесс, при котором
один тип зрелых клеток (эпителиальных или мезен­
химальных) замещается другим (в пределах одного
зародышевого листка. — Примеч. ред.). Этот тип
клеточной адаптации проявляется замещением
более чувствительных к стрессу клеток другими
типами клеток, более приспособленных к воздей­
ствию неблагоприятных факторов. По-видимому,
метаплазия развивается в результате генетическо­
го «перепрограммирования» тканевых стволовых
клеток, а не за счет превращения одного типа диф­
ференцированных клеток в другой под влиянием
транскрипционных факторов.
Адаптация клетки к стрессу 73
)
4^> ♦ t «1
-5 1
Базальная Обычный Плоскоклеточная
мембрана столбчатый метаплазия
эпителий
А
%
Б
Рис. 2.23. Метаплазия нормального призматического эпи­
телия (слева) в плоский эпителий (справа) в стенке бронха:
схематичное изображение (А); гистологическая картина (Б)
Примером метаплазии эпителия является пло­
скоклеточная метаплазия респираторного эпителия
в бронхах и трахее у курильщиков (рис. 2.23).Нор­
мальные реснитчатые призматические эпителиаль­
ные клетки трахеи и бронхов замещаются много­
слойным плоским эпителием на отдельных участках
(очаговая метаплазия) или на всем протяжении
(диффузная метаплазия). «Прочный» стратифици­
рованный многослойный плоский эпителий сохра-
1гяется под воздействием сигаретного дыма, тогда
как «хрупкий» специализированный реснитчатый
эпителий погибает. Хотя метаплазированный пло­
ский эпителий имеет огромные преимущества для
выживания, он не выполняет защитных функций,
которые характерны для реснитчатого эпителия,
например, секреторная функция и клиренс отсут­
ствуют у плоскоклеточного эпителия. Поэтому эпи­
телиальная метаплазия — это палка о двух концах.
Плоскоклеточная метаплазия эпителия дыхатель­
ных путей может возникнуть при дефиците витами­
на А, так как витамин А необходим для нормальной
дифференцировки эпителия.
Метаплазия не всегда развивается только в од­
ном направлении — от призматического эпителия
к плоскому; при хроническом желудочном реф­
люксе неороговевающий многослойный плоский
эпителий в нижнем отделе пищевода нередко под­
вергается метапластической трансформации, пре­
вращаясь в призматический желудочный или ки­
шечный эпителий. Метаплазия может встречаться
и в мезенхимальных клетках, но в подобных ситуа­
циях ее проявление можно объяснить как приспо­
собительную реакцию, а не как ответную реакцию
на повреждение. Например, метапластическая
кость иногда образуется в мягких тканях, и осо­
бенно в фокусах дистрофии или некроза.
74 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация

Постоянные патологические стимулы вызывают

метапластические изменения и могут способствовать I
злокачественной трансформации эпителия. Установ­
Нарушение
лено, что при раке легкого очаги плоскоклеточной обмена
веществ
метаплазии респираторного эпителия часто со­ '1 ill’
седствуют с плоскоклеточным раком. В настоящее
время доказано, что курение вначале приводит
к плоскоклеточной метаплазии, а затем рак разви­
вается из фокусов метаплазии.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ___________________________ Клетка в норме Жировая дистрофия печени

АДАПТАЦИЯ КЛЕТОК К СТРЕССУ

• Гипертрофия; увеличение массы органа за счет увели­ ♦
V
чения размеров клеток и в ответ на усиленную физиче­ Мутация белка (9
скую нагрузку; под воздействием факторов роста при Мисфолдинг « * ■«
белков,
стрессовых ситуациях; встречается в тканях с ограни­
- нарушение ;
ченными способностями к делению. ‘ механизмов i
• Гиперплазия; увеличение размеров и массы органов
и тканей за счет увеличения числа клеток в ответ на
стимуляцию гормонами и факторами роста; возникает
в тканях, способных к делению или содержащих в из­ I
J
I -X
бытке тканевые стволовые клетки.
• Атрофия; уменьшение размеров клетки и органа в ре­ Накопление аномальных
зультате снижения поступления питательных веществ белков
или бездействия клеток; связана со снижением синте­
тических процессов, усилением ферментативного рас­
пада внутриклеточных органелл и аутофагией.
• Метаплазия: изменение фенотипа дифференцирован­ !/J
ных клеток в ответ на хроническое раздражение, поз­
воляющее клеткам лучше приспособиться к стрессу;
■
®
Отсутствие
• •

обычно возникает в результате изменения дифферен­

цировки тканевых стволовых клеток; может привести
фермента
’Я К ®
к снижению функции или повышает риск злокачествен­
ной трансформации.
.бложкые
ам(11)«4»чия д
А
Раст^эримы0
(Х)ас1ИНФ*<ия
& CjIOXHbld _
О' в-

Фермент

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ Болезни накопления:

накопление эндогенного
НАКОПЛЕНИЯ материала

в некоторых ситуациях в клетке может на­

капливаться избыточное количество различных / <1
веществ, как безвредных, так и вызывающих ее Г I 'JI
Поглощение
повреждения разной степени выраженности. Ве­ неперевари-
щества могут накапливаться в цитоплазме, в орга­ ваемых

неллах (как правило, в лизосомах) или в ядре; они

1

if
частиц
I''!
могут синтезироваться самими клетками или без
их участия. Существует четыре основных пути для 1^* / •>
патологического внутриклеточного накопления
веществ. • i'
Основные механизмы аномального внутри­ Накопление экзогенного
клеточного накопления включают неадекватную вещества

элиминацию и разрушение эндогенного вещества,
усиленный синтез, а также отложение экзогенного
материала (рис. 2.24). Некоторые примеры каж­
дого из перечисленных механизмов представле­
ны ниже.
Жировая дистрофия, или стеатоза, проявляется
избыточным накоплением триглицеридов в па­
ренхиматозных клетках. Этот процесс чаще всего
встречается в печени, так как данный орган вовле­
чен в жировой обмен, но также может возникать
Рис. 2.24. Механизм внутриклеточного накопления: 1) нару­
шение обмена веществ, например, при жировой дистрофии
печени; 2) мутации, вызвавшие мисфолдинг белков и нару­
шения транспорта, что привело к внутриклеточному нако­
плению поврежденных молекул; 3) отсутствие ферментов,
ответственных за разрушение определенных соединений,
вызывает накопление веществ в лизосомах, например, при
болезнях накопления; 4) неспособность разрушить фаго­
цитированные частицы неорганической природы (непере-
вариваемые частицы), например при накоплении угольного
пигмента
I
в сердце, скелетной мускулатуре, почках и других
органах. Причиной стеатоза бывают токсины, бел­
ковая недостаточность, сахарный диабет, ожире­
ние и гипоксия. Потребление алкоголя и сахарный
диабет в сочетании с ожирением являются самыми
частыми причинами жировой дистрофии печени
(жировой гепатоз) в высокоразвитых странах. Этот
процесс более подробно обсуждается в главе 16.
Холестерин и его эфиры. Обмен холестерина
в клетке находится под строгим контролем и ис­
пользуется в норме для образования клеточных
мембран (для которых холестерин — основной
компонент), при этом внутриклеточные запасы
холестерина отсутствуют. Тем не менее при раз­
личных патологических состояниях происходит
избыточное накопление липидов (триглицеридов,
холестерина и его эфиров) в фагоцитах за счет уве­
личенного захвата или нарушенного катаболизма.
И здесь самым важным заболеванием является
атеросклероз, при котором происходит избыточ­
ное накопление липидов и нарушение их утилиза­
ции. Роль липидов и отложения холестерина в па­
тогенезе атеросклероза обсуждается в главе 10.
Белки. Морфологически видимые скопления
белка в цитоплазме клеток встречаются гораздо
реже по сравнению с липидами. Скопления бел­
ка возникают при усиленном поступлении белка
в клетку (инфильтрация) или избыточном синте­
зе. Например, в почках альбумин в минимальных
количествах фильтруется через гломерулярный
фильтр клубочка и обычно реабсорбируется путем
пиноцитоза в проксимальных извитых канальцах.
Однако при тяжелых повреждениях гломерулярно­
го фильтра (при нефротическом синдроме) наблю­
дается усиленная реабсорбция белка. И вакуоли,
и гранулярные включения, содержащие белок, вы­
являются на гистологичесюгх препаратах в виде ва-
куолярных структур и розовых гиалиновых капель
в цитоплазме (гиалино-капельная и гидропиче­
ская дистрофия эпителия проксимальных извитых
канальцев. — Примеч. ред.). Данный процесс (на
ранних стадиях. — Примеч. ред.) обратим при сти­
хании протеинурии — капельки белка перераба­
тываются и исчезают. Другой пример: избыточное
накопление вновь синтезированных иммуноглобу­
линов, которые могут появляться в шероховатом
ЭР в некоторых плазматических клетках и фор­
мировать округлые эозинофильные тельца Рус­
селя. Примеры накопления белков обсуждаются
в других главах учебника («алкогольный гиалин»
печени — в главе 16, нейрофибриллярные бляшки
нейронов — в главе 23).
Гликоген. Избыточное накопление гликоге­
на внутри клетки связано с нарушением обме­
на глюкозы или гликогена. При неконтролиру­
емом сахарном диабете гликоген накапливается
в эпителии почечных канальцев, кардиомиоцитах
и Р-клетках островков Лангерганса. Гликоген так­
же накапливается в клетках при генетических за­
болеваниях накопления гликогена или гликогено-
зах (см. главу 7).
Внутриклеточные накопления 75
Пигменты — это окрашенные вещества, кото­
рые могут быть экзогенными, то есть поступаю­
щими из окружающей среды (угольный пигмент),
и эндогенными, то есть синтезируемыми непо­
средственно в организме (хромопротеиды — липо­
фусцин, меланини некоторые производные гемо­
глобина. — Примеч. ред.).
Из экзогенных пигментов чаще всего встречает­
ся угольный пигмент, который является компонен­
том загрязняющих атмосферный воздух выбросов.
Угольный пигмент при вдыхании загрязненного
воздуха поглощается альвеолярными макрофагами
и транспортируется по лимфатическим путям к ре­
гионарным трахеобронхиальным лимфатическим
узлам. Скопления пигмента придают черную окра­
ску дренирующим лимфатическим узлам и ткани
легкого {антракоз) (см. главу 13).
• Липофусцин, или «пигмент старения», — это не­
растворимый коричневато-желтый мелкозер­
нистый внутриклеточный пигмент, который
накапливается в различных тканях (особен­
но в сердце, печени и головном мозге), и рас­
сматривается в качестве маркера старения или
атрофии. Липофусцин представляет собой
комплекс липидов и белков, который форми­
руется при перекисном окислении полинена-
сыщенных жирных кислот внутриклеточных
мембран свободными радикалами. Накопление
липофусцина не вызывает гибели клетки, но
является признаком имевших ранее поврежде­
ний свободными радикалами. Накопления ко­
ричневого пигмента липофусцина (рис. 2.25) (в
сочетании с атрофией органов. — Примеч. ред.)
придают органам характерный вид, получив­
ший название бурой атрофии.
• Меланин — эндогенный коричнево-черный
пигмент, синтезируется меланоцитами, рас­
положенными в эпидермисе, и осуществляет
защиту от ультрафиолетового облучения. Хотя
меланоциты служат единственным источником
Рис. 2.25. Нежные гранулы липофусцина расположены
в кардиомиоцитах {стрелки указывают на отложения ли­
пофусцина)
76 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация
4* ■
■■
A
Рис. 2.26. Гемосидерин в виде гранул откладывается в клетках печени: А — при окраске гематоксилином и эозином вы­
является золотисто-коричневый пигмент в виде многочисленных зерен; Б — отложение железосодержащего пигмента под­
тверждается окраской на гемосидерин при образовании берлинской лазури
меланина, соседние базальные кератиноциты
кожи могут накапливать пигмент (например,
в веснушках), а также его накапливают ма­
крофаги дермы (называются меланофагами. —
Примеч. ред.).
• Гемосидерин — железосодержащий пигмент,
который является производным гемоглобина,
имеет золотисто-желтый или коричневый цвет
и накапливается в тканях при местном или
системном избыточном распаде гемоглобина
и синтезе железа. Обычно железо сохраняется
в клетках и во внеклеточном матриксе в свя­
занном состоянии с белком апоферритином,
образуя мицеллы ферритина. Гемосидерин
имеет вид крупных скоплений мицелл фер­
ритина и легко обнаруживается при световой
и электронной микроскопии; железо выявля­
ется при гистохимической реакции с образова­
нием берлинской лазури (рис. 2.26). Хотя ге­
мосидерин накапливается при патологических
процессах, в небольших количествах пигмент
может присутствовать в норме: в мононукле-
арных фагоцитах костного мозга, селезенке
и печени (в местах разрушения старых эритро­
цитов). Избыточное отложение гемосидерина
называется «гемосидероз», и наиболее выра­
женное накопление железа встречается при
наследственных гемохроматозах, представлен­
ных в главе 16 (гемосидерин, образующийся
при распаде эритроцитов — гемолизе, мало­
токсичен и может вызывать склероз в тканях.
Гемосидерин, образующийся в результате по­
вышенного захвата железа организмом при ге­
мохроматозе, является токсичным и вызывает
повреждение тканей. — Примеч. ред.).
КАЛЬЦИНОЗЫ
Кальциноз встречается часто, наблюдается при
различных заболеваниях и возникает в результате
патологического отложения солей кальция вместе
с отложениями в небольших количествах железа,
магния и других минералов. Существует два вари­
анта отложения кальция в тканях.
• Дистрофический кальциноз {обызвествление)
развивается при нормальных показателях сы­
вороточной концентрации кальция, встречает­
ся в зонах некроза и дистрофии тканей любого
типа. Он практически неизбежен при атеро­
склерозе (см. главу 10). Хотя дистрофический
кальциноз может быть случайной находкой,
указывающей на незначительное клеточное по­
вреждение, которое когда-то имело место, он
также бывает причиной нарушения функции
органа. Например, кальциноз сердечных клапа­
нов (при ревматизме или атеросклерозе) приво­
дит к выраженному нарушению функции кла­
панов. Дистрофический кальциноз аортальных
клапанов становится причиной аортального
стеноза у лиц пожилого возраста (см. главу 11).
• Дистрофический кальциноз начинается с вне­
клеточного отложения кристаллического фос­
фата кальция в мембраносвязанных везикулах,
которые образуются из разрушенных клеток.
Внеклеточный кальций концентрируется в ве­
зикулах за счет сродства с мембранными фосфо­
липидами, тогда как фосфаты накапливаются
под действием мембраносвязанных фосфатаз.
Затем кристаллический кальций формирует
крупные депозиты.
• Метастатический кальциноз сопровождается
гиперкальциемией и может развиваться в нор­
мальных тканях. Основными причинами ги-
перкальцемии являются: 1) повышение секре­
ции паратиреоидного гормона {ПТГ) вследствие
роста первичных опухолей паращитовидной
железы или в результате синтеза белка, связан­
ного с ПТГ, синтезируемого некоторыми злока­
чественными опухолями; 2) разрушение костей
или при очаговом эффекте обновления костной
ткани (например, при болезни Педжета костей),
при иммобилизации либо опухолях в результа­
те рассасывания кости при миеломной болезни.

лейкозах или метастазах в кости; 3) нарушения
обмена витамина D, в том числе интоксикация
витамином D и саркоидоз (при котором макро­
фаги активируют предшественников витами­
на D); 4) почечная недостаточность в результате
задержки фосфата в организме и развития вто­
ричного гиперпаратиреоза.
МОРФОЛОГИЯ
Вне зависимости от локализации отложения солей
кальция в тканях и органах макроскопически имеют вид
белесоватых зерен или глыбок и часто выглядят как
песчинки. Дистрофический кальциноз часто встречается
при туберкулезе в зонах зажившего казеозного некроза.
Иногда лимфатический узел при туберкулезном лимфа­
дените превращается в рентгеноконтрастный камень.
При гистологическом исследовании кальцинаты обна­
руживаются как внутриклеточно, так и/или внеклеточно
в виде базофильных (темно-синих) отложений. Со вре­
менем в зонах кальциноза может образоваться метапла­
стическая кость.
Метастатический кальциноз возникает во всех тка­
нях и органах, но преимущественно поражается интер­
стициальная ткань — сосуды, почки, легкие и слизистая
оболочка желудка. Морфологические проявления при
метастатическом кальцинозе напоминают дистрофи­
ческий кальциноз. Хотя отложения кальция могут не
сопровождаться клиническими проявлениями, тем не
менее кальцинаты в легких, которые обнаруживаются
при рентгенологическом исследовании, вызывают нару­
шения дыхания, а массивные отложения солей кальция
в почках (нефрокальциноз) могут привести к нарушению
функции почек.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Избыточное отложение веществ в клетках и тканях яв­
ляется результатом их массивного поступления (инфиль­
трации), нарушения транспортных систем или катаболиче­
ских процессов.
• Накопление липидов.
- Жировая дистрофия: накопление свободных тригли­
церидов в клетках в результате избыточного посту­
пления или нарушения транспорта (часто при нару­
шении синтеза транспортных белков); эти нарушения
носят обратимый характер.
Отложения холестерина; возникают в результате на­
рушения катаболических процессов и избыточного
поступления; встречаются в макрофагах и гладкомы­
шечных клетках стенок сосудов при атеросклерозе.
• Накопление белков: реабсорбция белков в почечных
канальцах; иммуноглобулинов — в плазматических
клетках.
• Отложение гликогена: в макрофагах больных с наруше­
нием обмена лизосомальных ферментов, разрушающих
гликоген (гликогеновые болезни).
■ Отложение пигментов: обычно неперевариваемые пиг­
менты — угольный пигмент, липофусцин (продукт раз­
рушения при окислении жирных кислот) или железо
(при избытке железа, например при гемосидерозе).
• Кальциноз.
- Дистрофический кальциноз: отложение кальция
в местах повреждения клеток и некроза.
— Метастатический кальциноз: отложение кальция
в нормальных тканях, связанное с гиперкальцемией
(обычно в результате избытка ПТГ).
Старение клетки 77
СТАРЕНИЕ КЛЕТКИ
Старение организма связано со старением его
клеток. Хотя этот процесс оценивается, как прави­
ло, по внешним проявлениям, тем не менее старе­
ние имеет серьезные последствия для организма,
так как именно возраст является самым важным
независимым фактором риска для развития боль­
шинства хронических заболеваний, таких как
злокачественные опухоли, болезнь Альцгеймера
и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Возможно,
одним из самых важных открытий современности,
касающихся старения клетки, стало понимание
факта, что это не просто следствие «исчерпания
потенциала», но процесс, регулируемый опреде­
ленными генами и сигналами, которые эволюци­
онно развивались у всех живых организмов — от
дрожжей до млекопитающих.
Старение клеток — это результат прогрессивного
укорочения продолжительности жизни и их функци­
ональных возможностей. Имеется целый ряд меха­
низмов, вносящих посильный вклад в процесс ста­
рения клеток (рис. 2.27).
• Накопление мутаций в ДНК. Различные метабо­
лические повреждения могут со временем стать
причиной повреждений ядерной и митохон­
дриальной ДНК. Активные радикалы кислоро­
да, образованные под воздействием токсинов
или облучения, также вносят свой вклад и спо­
собствуют повреждению ДНК, связанному со
старением клетки. Хотя большая часть повреж­
дений ДНК восстанавливается ферментами
ее репарации, некоторые из них сохраняют­
ся и накапливаются по мере старения клетки.
Накопление мутаций в ядерной и митохондри­
альной ДНК в конечном счете ставит под угро­
зу как функциональную активность клеток, так
и их выживание.
• Замедление скорости деления клетки. Любая
клетка (не включая стволовые) обладает огра­
ниченными возможностями самообновления,
и после определенного числа делений перехо­
дит в состояние, известное какрепликационное
старение (когда деление клетки прекращается).
Старение организма связывают с прогресси­
рованием репликативного старения клеток.
Клетки детей обладают способностью прохо­
дить через большее число делений, чем клетки
пожилых людей. Клетки больных синдромом
Вернера (редкое заболевание, характеризующе­
еся преждевременным старением) отличаются
резким укорочением продолжительности жиз­
ни in vitro.
Репликативное старение возникает в стареющих
клетках в результате прогрессирующего укорочения
теломер, что приводит к прекращению клеточного
цикла. Теломеры — это короткие повторяющиеся
сегменты ДНК, которые находятся на концах ли­
нейных хромосом; имеют большое значение для
обеспечения полной репликации концов хромо-
78 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация

Патогенные факторы
окружающей среды Укорочение Нарушение Ограничение
и нарушение метаболизма теломер обмена белков калорийности
Свободные
радикалы кислорода?
1 Сигнал инсулина/IGF

Накопление I Деление I Белки, I TOR

мутации в ДНК клетки повреждение
белков
Восстановление Измененные
поврежденной ДНК сиртуины

Снижение функции клетки, Снижение функции

потеря клетки Потеря клетки клетки
L J
I
f Восстановление ДНК
Старение клетки
Замедление процессов старения _ f Обмен белков

Рис. 2.27. Механизмы, способствующие и замедляющие клеточное старение. Повреждение ДНК, репликативное ста­
рение, снижение синтеза белка и наличие неправильно свернутых белков являются одними из наиболее известных
механизмов старения клеток. Некоторые внешние факторы, такие как ограничение калорий, замедляют процессы ста­
рения, активируя сигнальные пути и факторы транскрипции. IGF — инсулиноподобный фактор роста, TOR — мишень
для рапамицина

сом и для их защиты от слияния и разрушения. этических стволовых клеток), преждевременное

Когда соматические клетки делятся, небольшой
участок теломеры не копируется, и в результате
теломеры укорачиваются. По мере укорочения те­
ломер концы хромосом не могут быть защищены
и воспринимаются как поврежденная ДНК, кото­
рая отправляет сигнал о прекращении клеточного
цикла. Длина теломер сохраняется при присоеди­
нении нуклеотида, который регулируется фермен­
том, называемым теломеразой. Теломераза — это
специальный комплекс, состоящий из РНК и бел­
ков, который использует собственную РНК в ка­
честве шаблона для добавления нуклеотид к концу
хромосом. Высокая активность теломеразы отме­
чается в половых клетках и небольшое количество
обнаруживается в стволовых клетках, но большин­
ство соматических клеток лишенотеломеразной
активности (рис. 2.28). Таким образом, по мере
взросления соматических клеток их теломеры уко­
рачиваются и клетки выходят из клеточного цикла,
что приводит к завершению процесса самообнов­
ления. Установлено, что у «бессмертных» раковых
клеток теломераза повторно аьггивируется и длина
теломер не меняется, поэтому опухолевые клетки
обладают высокой пролиферативной активно­
стью. Более подробно мы обсудим эти особенно­
сти в главе 6. Укорочение теломер также может
снижать способность стволовых клеток к восста­
новлению, что вносит определенный вклад в про­
цессы старения клеток. Несмотря на полученные
данные, которые весьма заманчивы с точки зрения
объяснения механизмов старения, прямой взаи­
мосвязи старения клеток, активности теломераз
с длиной теломеров все еще не установлено.
Изменения в теломерах встречаются при мно­
гих заболеваниях, таких как апластическая анемия
и другие цитопении (предположительно связан­
ные с недостаточностью костномозговых гемопо­
поседение волос, пигментация кожи и ногтей, фи­
броз легких и печени и др. Эти дефекты включают
в группу «теломеропатии».
• Нарушение обмена белков. Со временем клеткам
все сложнее поддерживать обмен белков на вы­
соком уровне в связи с нарастающим снижением
их синтеза, вызванного замедлением трансляци­
ей белков и сбоем в работе шаперонов (которые
поддерживают нормальный фолдинг белков),
протеасом (которые разрушают мисфолдинго-
вые белки) и ферментов для восстановления
белков. Снижение синтеза внутриклеточных
белков может привести к неблагоприятным по­
следствиям, касающимся вьгживания клеток, их
деления и функционирования. Кроме того, из­
быточное накопление мисфолдинговьгх белков
вызывает нарушение белковой функции и спо­
собствует развитию апоптоза.
• Большой интерес представляют биохимические
сигнальные пути, которые участвуют в процессе
старения, и не только в связи с их очевидным
потенциалом с точки зрения лечения старения
(поиск «эликсира молодости»), но и потому, что
изучение этих путей поможет установить меха­
низмы, вызывающие старение. Установлено,
что ограничение калорий замедляет процесс
старения и продлевает жизнь у всех тестируе­
мых видов — от мух до мышей. И в настоящее
время верят, что ограничение калорий меня­
ет сигнальные пути, влияющие на старение
(см. рис. 2.27). Среди биохимических факторов,
связанных со снижением калорий, основную
роль в замедлении процессов старения играет
уменьшение активности сигнала рецепторов
инсулиноподобного фактора роста (IGF-1),
что связано с активацией киназ и изменением
факторов транскрипции. Снижение активно-
 Старение клетки 79

Увеличение возраста

Повторы TTAGGG Повторные деления с

клетки

Теломеры Истощение теломер

I
1 Реактивация
Ответное повреждение ДНК теломеразы
Рак
Пролиферация дефектных клеток
5’'воловые

%
клетки
1
о.
о
S
ч% Старение
1
Истощение стволовых клеток
о
’аковые
с зрелых клеток и клеток предшественников
о клетки
I-
(С
I
S
J
5
Физиологическое* *«
старение
I
Нарушение функций ткани (старение)

Увеличение возраста
Б Повторные деления клетки
Рис 2 28 Роль теломер и теломеразы в репликативном старении клеток: А — механизмы и следствия истощения теломер.
По мере увеличения числа клеточных делений происходит постепенное уменьшение длины теломер, что вызывает старение
и потерю пулов стволовых клеток; Б — укорочение теломер характерно для соматических клеток. Стволовые клетки со­
держат активную теломеразу и, следовательно, способны к большему количеству циклов репликации. Для раковых клеток
характерна высокая активность теломеразы и, таким образом, они могут поддерживать длину теломеров

сти сигналов рецепторов IGF-1 вызывает за­
медление скорости роста клеток, их обмена и,
возможно, уменьшение числа ошибок при ре­
пликации ДНК, лучшее восстановление ДНК
и улучшение белкового обмена. Ограничение • ЗАКЛЮЧЕНИЕ
калорий также укрепляет иммунитет. А все это
замедляет старение.
* Хроническое воспаление. По мере старения в ор­
ганизме накапливаются поврежденные клет­
ки, жиры и другие эндогенные вещества, спо­
собные активировать воспаление (см. главу 5).
Воспаление в свою очередь способствует воз­
никновению хронических заболеваний, таких
как атеросклероз и сахарный диабет 2-го типа
(СД2). Нитокины, высвобождаемые при вос­
палительных реакциях, сами по себе могут вы­
зывать изменения в клетках, которые усугубля­
ют старение, а хронические нарушения обмена
процесс старения ускоряют.
Клинические и эпидемиологические иссле­
дования показали, что физическая активность и,
как упоминалось выше, ограничение калорий за­
медляют процессы старения, тогда как стрессы,
возможно, вызванные усиленным синтезом глю­
кокортикоидов, ускоряют старение. К большому
сожалению, еще только предстоит открытие точ­
ных механизмов, лежащих в основе процессов ста­
рения, а пока мы все остаемся один на один с раз­
рушительными последствиями старости.
СТАРЕНИЕ КЛЕТОК
• Результаты сочетанного прогрессирующего поврежде­
ния клеток включают следующее.
• Накопление повреждений ДНК и мутаций.
• Репликативное старение: снижение способности клет­
ки к воспроизведению, что связано с укорочением те­
ломерных концов хромосом (теломеров).
• Дефекты белкового обмена; потеря нормальных белков
и накопление мисфолдинговых белков.
• Старение усугубляется хроническими заболеваниями,
особенно сопровождающимися хроническим воспале­
нием или стрессом; старение замедляется при ограни­
чении калорий и повышении физической активности.
Читателю должно быть очевидно, что пред­
ставленные в этой главе различные варианты по­
вреждений клеток и приспособительных механиз­
мов включают огромный спектр — от обратимых
и необратимых острых повреждений, растянутых
по времени приспособительных процессов с изме­
нением размеров клеток, характера роста и изме-
80 ГЛАВА 2 Повреждение клетки, смерть клетки и адаптация
нением функций до (в значительной степени) не­
избежных последствий, связанных со старением.
Многочисленные ссылки на источники рекомен­
дуемой для чтения научной литературы в конце
этой главы приведены для понимания, что любое
заболевание возникает из-за нарушений структуры
и функции клеток.
Литература
Calado R.T., Young N.S. Telomere diseases // N. Engl. J.
Med. 2009. Vol. 361. P. 2353. [Блестящий обзор, по­
священный базовым биологическим свойствам теломер
и роли повреждения теломер в развитии злокачествен­
ных опухолей, в процессе старения и при других патоло­
гических состояниях.}
Chipuk J.E., Moldoveanu Т., Llambl Е et al. The BCL-2
family reunion // Mol. Cell. 2010. Vol. 37. P. 299. [Обзор
литературы, посвященный биохимическим свойствам
и биологии семейства рецепторов BCL-2, участвующих
в регуляции апоптоза.}
ChoiA.M.K., RyterS., Levine В. Autophagy in human health
and disease // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 7. [Вели­
колепный обзор о механизмах и роли аутофагии.}
Comad М., Angeli J.P.F., Vandenabeele Р. et al. Regulated ne­
crosis: disease relevance and therapeutic opportunities //
Nat. Rev. Drug Discov. 2016. Vol. 15. P. 348. [Обзор со­
временной литературы о вариантах путей гибели клеток
и возможных методах их терапевтического контроля.}
Dong Z., Sarkumar Р., Weinberg J.M. et al. Calcium in cell
injury and death//Annu. Rev. Pathol. 2006. Vol. 1. P. 405.
[Современный обзор литературы о связях между ионами
кальция и повреждением клеток.}
Frey N., Olson E.N. Cardiac hypertrophy: the good, the bad,
and the ugly // Annu. Rev. Physiol. 2003. Vol. 65. P. 45.
[Блестящее обсуждение механизмов развития мышеч­
ной гипертрофии, включая гипертрофию миокарда.}
Hotchkiss R.S., Strasser А., McDurm J.E. et al. Cell death //
N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1570. [Прекрасный
обзор современной литературы, посвященный основным
путям гибели клеток (некроз, апоптоз и смерть клет­
ки, связанная аутофагией), их клиническое значение
и таргетная терапия.}
Kenyon C.J. The genetics of ageing // Nature. 2010. Vol. 464.
P. 504. [Блестящий обзор современной литературы о ге­
нах, влияющих на процессы старения. В обзоре обсуж­
даются статьи, включающие генетические синдромы
человека и исследования с мутантными эксперимен­
тальными моделями.}
Lambeth J.D., Neish A.S. Nox enzymes and new thinking on
reactive oxygen: a double-edged sword revisited // Annu.
Rev. Pathol. 2014. Vol. 9. P. 119. [Обсуждение, посвя­
щенное активным формам кислорода и их роли в физио­
логических процессах и при повреждении.}
Lopez-Otin С., Blasco М.А., Partridge L. et al. The hallmarks
of aging // Cell. 2013. Vol. 153. P. 1194 [Глубокий обзор
современной литературы, в котором представлены де­
вять признаков старения и основные направления науч­
ных исследований.}
Marquez ЕС., Volovik Y., Cohen Е. The roles of cellular and
organismal aging in the development of late-onset mala­
dies //Annu. Rev. Pathol. 2015. Vol. 10. P. 1. [Обзор, по­
священный различньш вариантам клеточного старения,
которые способствуют развитию хронических заболе­
ваний.}
McKirmeU LW., Rudnicki М.А. Molecular mechanisms of
muscle atrophy // Cell. 2004. Vol. 119. P. 907. [Обсужде­
ние механизмов, приводящих к атрофии клетки.}
Nathan С., Cunningham-Bussel А. Beyond oxidative stress:
an immunologist’s guide to reactive oxygen species // Nat.
Rev. Immunol. 2013. Vol. 13. P. 349. [Блестящий обзор
современной литературы, посвященный продукции, ка­
таболизму активных форм кислорода и их роли в разви­
тии воспалительных реакций.}
Newgard С.В., Sharpless N.E. Coming of age: molecular dri­
vers of aging and therapeutic opportunities // J. Clin. In­
vest. 2013. Vol. 3. P. 946. [Обзор, посвященный молеку­
лярным основам процесса старения.}
Oakes S.A., Papa ER. The role of endoplasmic reticulum stress
in human pathology // Annu. Rev. Pathol. 2015. Vol. 10.
P. 173. [Современный обзор, посвященный синтезу и рас­
паду «неправильных» белков и значению неправильных
белков в повреждении клеток.}
Tosh D., Slack J.M. How cells change their phenotype // Nat.
Rev. Mol. Cell Biol. 2002. Vol. 3. P, 187. [Обзор, посвя­
щенный метаплазии, роли стволовых клеток и генети­
ческого программирования.}
Vanden Berghe Т., Linkermann А., Jouan-Lanhouet S. et al.
Regulated necrosis: the expanding network of non-apop-
totic cell death pathways // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014.
Vol. 15. P. 135. [Обзор современной литературы, посвя­
щенный различным вариантам смерти.}
 Воспаление и репарация

Общее представление о воспалении; Медиаторы воспаления........ 98 Морфологические признаки .... 111

определение и основные признаки ... 81 Вазоактивные амины: гистамин
Причины воспаления...................... 84 и серотонин.......................... 99
Распознавание микробов Производные арахидоновой
и поврежденных клеток.................. 84 кислоты................................ .99
Острое воспаление........................... 85 Цитокины и хемокины................ 102
Сосудистые реакции при остром Система комплемента................ 104
воспалении ............................... 85 Другие медиаторы воспаления .... 106
Мобилизация лейкоцитов в очаг Морфологические признаки
воспаления ............................... 88 острого воспаления................ 107
Фагоцитоз и клиренс поврежда­ Серозное воспаление............ 108
ющего фактора....................... 93 Фибринозное воспаление.... 108
Повреждение ткани, вызванное Гнойное воспаление, абсцесс 108
медиаторами лейкоцитов..... 97 Язвы....................................... 109
Другие функции активированных Исходы острого воспаления 109
лейкоцитов............................... 97 Хроническое воспаление ... 111
Механизмы, завершающие острое Причины хронического
97
воспаление ...............................
воспаления ..................... 111
Клетки и медиаторы хроничес­
кого воспаления .................. 112
Системные проявления
воспаления...................................... 117
Репарация тканей......................... 119
Общее представление о репара­
ции тканей................ 119
Регенерация клеток и тканей .... 120
Регенерация печени...................... 121
Репарация с образованием
рубца ........................................ 122
Факторы, влияющие на репара­
цию ткани ............................. 126
Клинические примеры нарушения
процессов репарации и рубце­
вания ....................................... 126

ОБЩЕЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ возможные угрозы. В очаге воспаления накапли­

О ВОСПАЛЕНИИ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ
И ОСНОВНЫЕ ПРИЗНАКИ
Воспаление — это ответная сосудистая (сосудис­
то-мезенхимальная. — Примеч. ред.) реакция на
внедрение чужеродных агентов и повреждение тка­
ни с участием клеток и молекул организма-хозяи­
на, поступающих из крови для элиминации агентов,
вызвавших воспаление. Хотя в общемедицинском
и широком понимании воспаление рассматрива­
ется как вредная для организма реакция, на самом
деле это — защитный ответ, необходимый для вы­
живания. Он служит для защиты хозяина как от
первопричины повреждения клеток (например,
микробов, токсинов), так и от последствий по­
вреждения (например, омертвевших клеток и тка­
ней). Компоненты защиты включают лейкоциты,
антитела и белки комплемента (рис. 3.1). Обычно
большинство из них циркулирует в крови изо­
лированно, поэтому не повреждает нормальные
ткани, но в случае необходимости может быстро
накапливаться в любом участке организма. Не­
которые клетки, участвующие в воспалительных
реакциях, расположены в тканях, где они вы­
полняют сторожевые функции, предупреждая
ваются лейкоциты и белки плазмы крови в ответ
на воздействие чужеродных агентов, таких как
микробы, поврежденные или мертвые ткани, ко­
торые активируют рекрутированные лейкоциты
и молекулы, участвующие в дальнейшем в элими­
нации патогенных агентов. Без воспалительной
реакции инфекции останутся без контроля, раны
никогда не заживут.
Стандартная воспалительная реакция включает
ряд последовательных стадий:
• распознавание патогенного агента;
• рекрутирование (мобилизацию) лейкоцитов
и белков плазмы крови в месте расположения
патогенного агента;
• активацию лейкоцитов и белков плазмы кро­
ви для разрушения и элиминации патогенного
агента;
• контроль и управление завершением воспали­
тельной реакции;
• репарацию поврежденной ткани.
Принято выделять два типа воспаления — острое
и хроническое (табл. 3.1). Как правило, острая от­
ветная реакция на инфекцию или повреждение
ткани называется острым воспалением. Обычно
оно развивается через несколько минут или ча­
сов и продолжается несколько часов или дней.
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация

Острое воспаление характеризуется образовани­

% • Микробы Некротическая ткань
ем экссудата, включающего белки плазмы крови
S' »• в
(воспалительный отек), и миграцией лейкоцитов,
он 'в
преимущественно нейтрофилов (синоним — поли­
0 морфноядерные лейкоциты). Когда острое воспа­
Узнавание ление достигает конечной цели и устраняются па­
Ф
О
*к тканевыми
CQ О­ макрофагами тогенные агенты, воспалительная реакция стихает
ф О и другими и поврежденная ткань восстанавливается. Но если
II! ■Макрофаг Дендритная клетка
сигнальными
Тучная клетка. клвТКЭМИ
J
Медиаторы (амины, цитокины)
первоначальная ответная реакция оказалась недо­
статочной для элиминации патогенных факторов,
9 то реаьщия переходит в затяжную форму, которая
Мобилизация к- называется хроническим воспалением. Как будет
лейкоцитов рассказано далее, хроническое воспаление может
развиваться вслед за острым воспалением или воз­
I
никать de novo. Хроническое воспаление имеет бо­
Расширение лее длительную продолжительность, характеризу­
просвета Нейтрофил Моноцит
ется значительным разрущением тканей, участием
о« сосудов,
повышение лимфоцитов и макрофагов, пролиферацией крове­
Ф со сосудистой носных сосудов и фиброзом.
с: о проницаемости
Воспаление развивается под действием клеточ­
S
CD
1Г«^ ш
Отек
Макрофаг
Удаление
микробов,
погибшей
ных медиаторов, образующихся клетками организма
в ответ на повреждение. Когда микробные агенты
проникают в ткань или ткань повреждается по
V ткани другим причинам, присутствие инфекционного
Цитокины, I
агента либо очага повреждения оказывает влияние
факторы роста

Фибробласты
‘I на резидентные клетки, находящиеся в ткани, пре­
жде всего на макрофаги, дендритные клетки (ДК),
тучные клетки и др. Эти клетки секретируют мо­
лекулы (цитокины и особые медиаторы), которые
Белки внеклеточного матрикса и клетки участвуют в регуляции последующего воспали­
1
Восстановление
тельного ответа. В воспалительной реакции при­
нимают также участие медиаторы плазменного
ткани происхождения, взаимодействующие с микробами
или продуктами поврежденной ткани. Некоторые
Рис. 3.1. Последовательность развития воспалительной ре­ из этих медиаторов способствуют повыщению
акции. Тканевые макрофаги и другие клетки распознают проницаемости, выходу плазмы и мобилизации
микробные агенты и поврежденные клетки, высвобождают лейкоцитов в направлении расположения пато­
медиаторы, которые запускают сосудистые и клеточные
генных агентов. Кроме того, медиаторы акти­
реакции воспалительного процесса. Белки плазмы крови на
вируют рекрутированные лейкоциты, усиливая
рисунке не показаны
их способности разрущать и удалять патогенные
агенты. Понимание роли химических медиаторов
важно, потому что больщинство противовоспали­
Таблица 3.1. Характеристика острого и хронического тельных препаратов направлено на нейтрализацию
воспаления определенных медиаторов. Более подробно мы
обсудим медиаторы воспаления сразу после того,
Характерис­ Хроническое вос­ как рассмотрим основные этапы воспалительных
Острое воспаление
тика паление
реакций.
Начало Быстрое: от несколь­ Медленное: измеря­ К клиническим проявлениям воспаления, кото­
ких минут до ется днями рые часто называют его кардинальными признака­
нескольких часов ми, относятся повышение температуры (color), по­
Клеточный В основном нейтро­ Моноциты/макрофа-
краснение (rubor) и припухлость (tumor), боль (dolor)
инфильтрат филы ги и лимфоциты и нарушение функции (functiolaesa). Первые четыре
признака воспаления были описаны более чем
Поврежде­ В основном умерен­ Нередко достаточно 2000 лет назад римским ученым-энциклопедистом
ние ткани, ное повреждение тяжелое, с про­
Цельсом, который написал знаменитый трактат
фиброз и ограниченный грессирующим
течением фиброза
о медицине (De Mediciпа). Пятый признак вос­
характер фиброза
паления был добавлен в конце XIX в. Рудольфом
Местные Выраженные Менее выраженные Вирховым, известным как «отец современной па­
и систем­ тологической анатомии». Все эти признаки вос­
ные про­ паления обусловлены сосудистыми реакциями,
явления
миграцией и активацией лейкоцитов.
 Общее представление о воспалении: определение и основные признаки
В некоторых ситуациях обычная защитная вос­
палительная реакция может стать причиной забо­
левания, а нанесенный ею ущерб бывает основным
признаком болезни. В частности, воспалительные
реакции при инфекциях часто сопровождаются
локальным повреждением тканей и связанными
с ними проявлениями и симптомами (например,
болью и функциональными нарушениями). Но по
мере стихания воспаления исчезают и локальные
проявления, приводя к очень незначительным из­
менениям. С другой стороны, существует ряд за­
болеваний, при которых воспалительные реакции
направлены против собственных тканей (напри­
мер, при аутоиммунных заболеваниях), или вос­
паление возникает в ответ на обычно безвредные
вещества окружающей среды, вызывая иммунный
ответ (например, при аллергических реакциях),
или чрезмерно продолжительны (например, при
инфекциях, вызванных бактериями, которые не
поддаются уничтожению).
Воспалительные реакции лежат в основе рас­
пространенных хронических заболеваний, та­
ких как ревматоидный артрит (РА), атеросклероз
и идиопатический фиброз легких, а также опасных
для жизни реакций гиперчувствительности к ле­
карствам и токсинам, в ответ на укусы насекомых,
(табл. 3.2). По этой причине наши аптеки напол­
нены противовоспалительными препаратами, ко­
торые в идеале должны контролировать неблаго­
приятные последствия воспаления и не мешать его
благотворному результату. В реальности воспале­
ние может развиваться при различных заболевани­
ях, которые в первую очередь имеют метаболиче­
скую, дегенеративную или генетическую природу,
например СД2, болезнь Альцгеймера и злокаче­
ственные опухоли. Из этого следует, что противо­
Таблица 3.2. Болезни с повреждением тканей, вызванных
воспалительной реакцией
Клетки и молекулы,
Болезни
вовлеченные в повреждение
Острые
ОРДС Нейтрофилы
Бронхиальная астма Эозинофилы, антитела IgE
Гломерулонефриты Антитела и комплемент; нейтро­
филы, моноциты
Септический шок Цитокины
Хронические
Артриты Лимфоциты, макрофаги, антитела?
Бронхиальная астма Эозинофилы, антитела IgE
Атеросклероз Макрофаги, лимфоциты
Идиопатический Макрофаги, фибробласты
фиброз легких
Примечание. IgE — иммуноглобулин Е; ОРДС — острый респира­
торный дистресс-синдром.
воспалительным препаратам отведена более суще­
ственная роль, чем та, которую они выполняют
в настоящее время. Биологическая суть воспале­
ния довольно сложная, что стало причиной недо­
понимания сути процесса и широкого обсуждения
околонаучной прессой «вредных» последствий
воспаления с навешиванием мелодраматических
ярлыков типа «тихий убийца».
Приведены отдельные заболевания, при кото­
рых воспалительная реакция играет главную роль
при повреждении тканей. Некоторые заболевания,
например бронхиальная астма, могут протекать
как острое воспаление или хроническое заболе­
вание с приступами обострения. Эти заболевания
и их патогенез обсуждаются в соответствующих
главах.
Не только выраженная воспалительная реакция
может быть причиной серьезного заболевания, но
и дефекты компонентов воспаления становятся
причинами тяжелой патологии. Слабая ответная
воспалительная реакция, которая обычно прояв­
ляется повышенной чувствительностью к инфек­
циям, чаще всего связана с уменьшением числа
лейкоцитов при инфильтрации костного мозга
опухолевыми клетками, подавлении кроветворных
ростков химиопрепаратами или при отторжении
трансплантированного костного мозга. Напом­
ним, что лейкоциты — это клетки воспалитель­
ного ответа и происходят из предшественников,
живущих в костном мозге, следовательно, любые
изменения функций костного мозга приведут
к уменьшению генерации зрелых лейкоцитов. На­
следственные генетические нарушения функции
лейкоцитов относятся к редкой патологии, но они
дают ценную информацию о механизмах ответ­
ных реакций лейкоцитов. Эти состояния описаны
в главе 5 в контексте иммуннодефицитных забо­
леваний.
Воспалительная реакция завершается только тог­
да, когда устранен патогенный агент. Реакция зати­
хает, потому что разрушаются и исчезают в очаге
воспаления медиаторы и лейкоциты, у которых
к тому же при выходе в ткани очень короткая про­
должительность жизни. Кроме того, происходит
активация противовоспалительных механизмов,
которые контролируют воспалительную реакцию
и предотвращают от чрезмерных повреждений
ткани хозяина. После того как воспаление до­
стигло своей цели по устранению инициальных
агентов, начинаются процессы репарации (восста­
новления. — Примеч. ред.) тканей. Репарация тка­
ней включает целый ряд стадий, направленных на
восстановление поврежденной ткани. В ходе это­
го процесса поврежденные структуры заменяются
путем регенерации выживших клеток и заполнения
дефектов соединительной тканью (рубцевание). [В
отечественной литературе выделяют два вида ре­
парации тканей — полную и неполную. Полная
репарация (реституция) происходит при полном
восстановлении ткани. Неполная репарация (суб­
ституция) — при восстановлении тканей с замеще-
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
нием поврежденной ткани рубцом. Вид репарации
зависит от силы повреждения и вида ткани, в ко­
тором развивается. — Примеч. ред.].
В этой главе представлены причины воспа­
ления и факторы, стимулирующие воспаление;
последовательность событий, сопровождающих
острое воспаление, а также медиаторы и морфо­
логические признаки острого воспаления. В гла­
ве также обсуждаются хроническое воспаление
и процессов репарации тканей.
ПРИЧИНЫ ВОСПАЛЕНИЯ
Воспалительные реакции могут вызывать раз­
личные причины.
• Инфекционные агенты (бактериальные, вирус­
ные, грибковые, паразитарные) и микробные
токсины — это самые частые и поэтому наибо­
лее важные в клиническом плане причины вос­
паления. Разные инфекционные агенты вызы­
вают различные воспалительные реакции — от
незначительного острого воспаления, с которым
связано небольшое повреждение с последующим
выздоровлением, до тяжелых системных воспа­
лительных реакций со смертельным исходом или
продолжительными хроническими воспалитель­
ными реакциями, вызывающими обширные по­
вреждения ткани. Морфологические изменения
при этих состояниях позволяют судить об этио­
логии и будут обсуждаться в этой главе далее.
• Некроз ткани сопровождается воспалительной
реакцией вне зависимости от его причины,
в том числе ишемии (при снижении тока крови
и как следствие — развитии инфаркта миокар­
да), травмы и действия физических и химических
факторов (термические воздействия, например
ожоги или обморожения и радиация; действие
химических веществ в экологически неблаго­
приятных районах).
• Инородные тела (занозы; фрагменты, загрязня­
ющие рану; хирургический шовный материал)
вызывают воспаление сами по себе или в ре­
зультате размозжения тканей либо попадания
микроорганизмов. Даже некоторые эндоген­
ные вещества становятся причиной воспаления
при значительном отложении в тканях; к таким
веществам относятся кристаллы уратов (при
подагре) и кристаллы холестерина (при атеро­
склерозе).
• Иммунные реакции (также называются ре­
акциями гиперчувствителъности или повы­
шенной чувствительности) — это реакции,
которые развиваются в ответ на экзогенные
или эндогенные воздействия. Такие иммун­
ные реакции направлены против собствен­
ных антигенов, что приводит к развитию
аутоиммунных заболеваний или вызывает раз­
витие неадекватных реакций против веществ
окружающей среды, таких как аллергены или
микроорганизмы. Воспаление является основ-
ной причиной повреждения тканей при забо­
леваниях с иммунным патогенезом (глава 5).
Поскольку патогенные стимулы экзогенной
или эндогенной природы при иммунном вос­
палении сложно устранить, эти реакции име­
ют тенденцию к персистенции и трудно под­
даются лечению; часто вызывают хронизацию
воспаленияи являются основными причинами
заболеваемости и смертности.
РАСПОЗНАВАНИЕ МИКРОБОВ
И ПОВРЕЖДЕННЫХ КЛЕТОК
Первая стадия воспалительной ответной реак­
ции — это распознавание микроорганизмов и омерт­
вевшей ткани с помощью клеточных рецепторов или
циркулирующих белков крови. Клетки и рецепторы
распознают патогенные агенты и обеспечивают за­
щитный приспособительный механизм многокле­
точного организма в ответ на действие микробов
окружающей среды, при этом реакции, которые
они запускают, необходимы для выживания ор­
ганизма.
• Клеточные рецепторы, распознающие микроорга­
низмы. Фагоциты, ДК (эпителиальные клетки
и все ткани, обладающие способностью захва­
тывать микроорганизмы) и другие клетки экс­
прессируют рецепторы, которые распознают
инфекционные патогены. Самые яркие пред­
ставители такого рода рецепторов принадлежат
семейству ТоН-подобных рецепторов (TLR —
Tolllike receptors), их название произошло от
структуры «Толл», обнаруженной у мухи-дрозо­
филы (см. главу 5). TLR расположены на кле­
точных мембранах и в эндосомах, поэтому они
способны обнаружить нефагоцитированные
микроорганизмы, расположенные вне клетки,
и фагоцитированные — внутри клетки. Другие
микробные рецепторы находятся в цитоплазме
клеток. TLR распознают продукты жизнедея­
тельности, общие для многих микробов, часто
называемые патоген-ассоциированными моле­
кулярными структурами. Распознавание микро­
организмов рецепторами приводит к продукции
и экспрессии огромного числа мембранных
белков. Эти белки включают медиаторы воспа­
ления, противовирусные цитокины вызывают
активацию лимфоцитов и даже потенциальный
иммунный ответ. Мы вернемся к TLR в главе 5,
когда будем обсуждать врожденный иммунитет
и механизмы защиты против инфекций.
• Рецепторы, распознающие поврежденные клетки.
Все клетки обладают цитоплазматическими ре­
цепторами, способными узнавать вещества, вы­
деляемые поврежденными клетками, и поэтому
их называют молекулами, распознающими по­
вреждение (DAMPs). К этим молекулам отно­
сятся соли мочевой кислоты (продукты распада
ДНК), АТФ (образующийся при повреждении
митохондрий), сниженные концентрации вну-
 триклеточного К* (в результате потери ионов
из-за повреждения цитоплазматической мем­
браны), ДНК (при попадании в цитоплазму),
и т.д. Эти рецепторы активируют цитоплазма­
тический комплекс {инфламмасому), состоя­
щий из разнообразных белков, индуцирующий
выработку цитокина интерлейкина-1 (ИЛ-1).
ИЛ-1 осуществляет мобилизацию лейкоци­
тов и таким образом способствует развитию
воспалительной реакции (обсуждается ниже).
Мутации, усиливающие функции цитоплаз­
матических рецепторов, являются причиной
редких заболеваний, известных как аутовоспа­
лительные; для них характерно спонтанно воз­
никающее воспаление, а антагонисты ИЛ-1 —
наиболее эффективные средства лечения этих
состояний. Активация инфламмасом проис­
ходит при воспалительных реакциях в ответ на
отложение кристаллов мочевой кислоты (при
подагре), кристаллов холестерина (при ате­
росклерозе), свободных жирных кислот (при
метаболическом синдроме и СД2, связанным
с ожирением), отложение амилоида в ткани
мозга (при болезни Альцгеймера). Все эти па­
тологические состояния обсуждаются в соот­
ветствующих главах.
• Циркулирующие белки крови. Некоторые белки
плазмы крови распознают микробы, способны
разрушать переносимые кровью микроорганиз­
мы и стимулировать воспалительную реакцию
в очагах инфекции. Система комплемента обла­
дает противомикробной активностью и влияет
на образование медиаторов воспаления (обсуж­
дается ниже). Циркулирующий в крови белок —
маннозасвязывающий лектин распознает ми­
кробные сахара и способствует перевариванию
микробов и активации системы комплемента.
Другие белки — коллектины {«собиратели») —
также связываются с микробами и стимулируют
их фагопитоз.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ОСНОВНЫЕ ПРИЗНАКИ ВОСПАЛЕНИЯ И ЕГО
ПРИЧИНЫ
• Воспаление — это защитная реакция организма в ответ
на внедрение чужеродных агентов или некротизиро­
ванную ткань; сама воспалительная реакция способна
стать причиной повреждения ткани.
• Основными компонентами воспаления являются сосу­
дистая и клеточная реакции; оба вида реакции активи­
руются медиаторами воспаления, которые имеют кле­
точное и плазменное происхождение.
• Стадии воспалительной реакции проще запомнить,
если использовать правило пяти «Р»: 1) распознавание
патогенного агента; 2) рекрутирование (мобилизация)
лейкоцитов; 3) разрушение патогенного агента; 4) ре­
гуляция (контроль) воспалительной реакции; 5) раз­
решение воспалительного процесса (восстановление
целостности ткани).
■ Причинами воспаления могут стать инфекции, некроз
ткани, инородные тела, травмы и иммунные реакции.
Острое воспаление
• Эпителиальные клетки, тканевые макрофаги и ДК, лей­
коциты и другие клетки экспрессируют рецепторы,
которые распознают микробы и погибшие клетки. Цир­
■
кулирующие белки взаимодействуют с проникающими
в кровь микробами.
• Исход острого воспаления развивается по двум сце­
нариям — либо патогенный фактор устраняется с по­
следующим стиханием воспалительной реакции и вос­
становлением поврежденной ткани; либо патогенный
фактор персистирует с последующим развитием хрони­
ческого воспаления.
ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
Острое воспаление включает три главных ком­
понента; 1) расширение просвета мелких сосудов,
что приводит к усилению кровотока; 2) повыше­
ние сосудистой проницаемости сосудов микро-
циркуляторного русла, что способствует выходу
белков плазмы крови и лейкоцитов за пределы
сосудов; 3) миграция лейкоцитов из микроцирку-
ляторного русла, накопление их в очаге повреж­
дения и активация для уничтожения патогенного
фактора (см. рис. 3.1). Как только появляются
патогенные агенты, например инфекционный
(бактерия), или погибшие клетки, тканевые фа­
гоциты пытаются их уничтожить. В это же время
фагоциты и другие сторожевые клетки тканей
распознают присутствие чужеродного (патоло­
гического) материала и реагируют на него, вы­
свобождая растворимые молекулы, которые ста­
новятся посредниками в воспалительном ответе.
Некоторые из этих медиаторов воздействуют на
сосуды микроциркуляторного русла, располо­
женные в непосредственной близости от пато­
генного агента, тем самым способствуя притоку
плазмы и мобилизации циркулирующих лейко­
цитов к месту расположения агента.
Сосудистые реакции при остром
воспалении
К основным проявлениям сосудистых реакций
при остром воспалении относятся изменения скоро­
сти тока крови по сосудам и повышение сосудистой
проницаемости. Обе эти реакции усиливают выход
белков плазмы крови и лейкоцитов за пределы сосу­
дов в очаг инфекции или зону повреждения. Выход
жидкости, белков и клеток крови из просвета со­
суда в интерстициальную ткань или полости тела
называют экссудатом (рис. 3.2). Экссудат — это
внесосудистая жидкость с высокой концентрацией
белка, содержащая фрагменты погибших клеток.
Образование экссудата означает повышение про­
ницаемости мелких кровеносных сосудов, что, как
правило, происходит при воспалительной реак­
ции. Экссудат необходимо отличать от транссуда­
та — жидкости, которая характеризуется низким
содержанием белков, отсутствием или единичны­
ми клетками и низким удельным весом. Обычно
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация

г идростатическое
давление t_____

о
о 6
Г1
в е
о
Коллоидно-осмотическое

Q о о о? в
давление

А. Норма
' а
о® S Оо
.в
' о Белки плазмы
е 9 о в в 9 а
J Жидкая часть крови и белки
не выходят за пределы сосуда
Ф
% V ©

г
в
о О
к о
Расширение межэндотелиальных
—. щелей
“я
I
q
Б. Экссудат
О С)
с
о
(высокое содержание белка, j о" о о ©
о
“W— Расширение о
о о о о о ш
может содержать некоторое ! о fl ©
; просвета сосудов
число лейкоцитов и эритроцитов)^ _

а It
t
е о п 9 о О Выход жидкой части крови и белков
9
за пределы сосуда

в. Транссудат
(низкое содержание белков, 1 I ■г
несколько клеток)
Повышение О
у- 4-5 о О Снижение коллоидно-осмотического
I 0 а О
О . |) давления (снижение синтеза белка,
гидростатического давления 9 о
.1 например, при заболеваниях печени)
(венозный застой, 1
г-.-
например, при застойной
сердечной недостаточности) т 7 Выход жидкой части крови
за пределы сосуда

Рис. 3.2. Образование экссудата и транссудата: А — нормальное гидростатическое давление (синяя стрелка) составляет
около 32 мм рт.ст. на артериальном конце капиллярного русла и 12 мм рт.ст. на венозном конце; среднее коллоидно-осмоти­
ческое давление тканей составляет приблизительно 25 мм рт.ст. (зеленая стрелка), что равно среднему капиллярному дав­
лению. Следовательно, чистый поток жидкости через сосудистое русло практически равен нулю; Б — экссудат образуется
при воспалении, потому что проницаемость сосудов увеличивается в результате ретракции эндотелиальных клеток, созда­
вая пространства, через которые могут проходить жидкость и белки; В — транссудат образуется, когда жидкость вытекает
из-за повышенного гидростатического или пониженного осмотического давления

транссудат накапливается в результате нарушения В результате усиливается кровоток, что стано­

осмотического или гидростатического равнове­ вится причиной появления тепла и покрасне­
сия в сосудах при неизмененной проницаемости ния (эритема) в месте воспаления.
(см. главу 4). Накопление транссудата в интерсти- • Расширенные сосуды микроциркуляторного
ции или полостях тела приводит к отеку (накопле­ русла быстро становятся проницаемыми, и бел­
ние экссудата в полостях характерно для воспале­ ковая часть крови начинает просачиваться через
ния предсуществующих полостей тела. — Примеч. стенку сосудов в окружающую ткань (экссудат).
ред.}. Гной, или гнойный экссудат, — это воспали­ • Потеря жидкой части крови и расширение про­
тельный экссудат, в котором содержится много светов сосудов приводят к замедлению крово­
лейкоцитов (в основном нейтрофилов), а также тока, концентрации эритроцитов в просвете
лизированные фрагменты погибших клеток и во мелких кровеносных сосудов и повышению вяз­
многих случаях — микробы. кости крови. Эти изменения становятся причи­
ной стаза и закупорки просвета мелких сосудов
Изменения скорости кровотока медленно движущимися эритроцитами, что при
и калибра сосудов гистологическом исследовании оценивается
как застой крови, а макроскопическим прояв­
Изменения скорости кровотока и калибра сосу­ лением становится покраснение {эритема) по­
дов возникают очень рано, практически сразу по­ раженного участка ткани.
сле повреждения, и включают следующее. • По мере развития стаза лейкоциты (в основном
• Расширение сосудов индуцируется действием нейтрофилы) концентрируются вдоль эндо­
нескольких медиаторов, в частности гистами­ телиальной выстилки сосудов. Одновременно
на, на гладкую мускулатуру сосудов. Это одно происходит активация эндотелиальных клеток
из самых ранних проявлений острого воспале­ медиаторами, образующимися в очагах ин­
ния, которому может предшествовать преходя­ фекционного пораженияи повреждения ткани,
щая вазоконстрикция. Вазодилатация сначала которые в большом количестве экспрессируют
включает артериолы, а затем приводит к откры­ молекулы адгезии. Лейкоциты прилипают к эн­
тию новых капиллярных пластов в этой области. дотелию и вскоре после этого начинают мигри-
 Острое воспаление

ровать через стенку сосудов в интерстициаль­
ную ткань, проходя через многоступенчатый
процесс миграции, описанный ниже.
Повышение сосудистой
проницаемости
Существует целый ряд механизмов, ответствен­
ных за повышение сосудистой проницаемости при
остром воспалении (рис. 3.3).
• Сокращение эндотелиальных клеток приво­
дит к расширению межэндотелиальных щелей
в посткапиллярных венулах, что является ос­
новным механизмом повышения сосудистой
проницаемости. Это происходит под действием
гистамина, брадикинина и других медиаторов,
возникает быстро после воздействия медиато­
ра (в течение15—30 мин) и обычно продолжа­
ется недолго. Таким образом, это немедленная
реакция, которая отличается от отсроченных
и продолжительных по времени реакций эн­
дотелиальных клеток, возникающих в ответ на
повреждение (обсуждаются ниже). В основном
быстрое повышение сосудистой проницаемости
развивается в посткапиллярных венулах.
• Повреждения эндотелия проявляются некро­
зом эндотелиальных клеток и их отслоением.
Эндотелиальные клетки непосредственно по­
вреждаются при т5Ежелых состояниях, таких как
обширные ожоги или генерализованные ин­
фекции. Лейкоциты, которые прилипают к эн­
дотелиальным клеткам при краевом стоянии во
время воспаления, также вызывают их повреж-
А НОРМА
а
Лейкоциты
Белки плазмы------- о
дение. В большинстве случаев сосудистая про­
ницаемость повышается сразу после поврежде­
ния и сохраняется в течение нескольких часов,
пока в просвете поврежденных сосудов не обра­
зуются тромбы или пока не восстановится про­
свет сосудов.
• Усиленный перенос цитоплазматической жид­
кости и белков внутри эндотелиальных клеток
называется трансцитозом. Этот процесс под­
твержден на экспериментальных моделях и осу­
ществляется по внутриклеточным каналам,
которые открываются в ответ на воздействие
некоторых медиаторов, таких как VEGF. VEGF
способствует повышению сосудистой прони­
цаемости, но его роль при остром воспалении
у человека не совсем понятна.
Хотя эти механизмы повышенной сосудистой
проницаемости описаны отдельно, вероятнее все­
го, что все они в разной степени вносят вклад в от­
ветные реакции на большинство раздражителей.
Например, на разных стадиях термического ожога
повышение сосудистой проницаемости связано
и с ретракцией эндотелия, вызванной медиатора­
ми воспаления, и с прямым, и лейкоцит-зависи-
мым повреждением эндотелия.
Ответная реакция лимфатических
сосудов и лимфатических узлов
Помимо кровеносных сосудов, в развитии
воспалительной ответной реакции принимают
участие лимфатические сосуды. Лимфатические
сосуды и узлы выполняют роль фильтров для
Просвет сосуда внесосудистой жидкости. Через лимфатические
сосуды дренируется небольшой объем внесо­
о
о о

Эндотелий —
9

с
о
о
Оо о о
о
fl судистой жидкости, которая в условиях нормы
просачивается из капилляров. При воспалении
скорость лимфотока увеличивается, что помога­
ет дренировать (удалять) отечную жидкость, на­
капливающуюся из-за повышеннной сосудистой
Ткань проницаемости. Помимо жидкости, в лимфу по­
падают лейкоциты, фрагменты разрушенных кле­
Б СОКРАЩЕНИЕ
ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ о О о ток и микроорганизмы. Как и кровеносные сосу­
О о
КЛЕТОК 9 ды, лимфатические сосуды пролиферируют при
9 9

• Индуцируется гистамином
другими медиаторами
• Развивается быстро,
продолжается несколько
минут о
о
О воспалении, что связано с повышенной функ­
циональной нагрузкой на них. В лимфатических
сосудах может развиться вторичное воспаление
о

о
А
о
о

о о
о
о
{лимфангит), как и воспаление в регионарных
лимфатических узлах {лимфаденит). Размеры
лимфатических узлов, вовлеченных в воспаление,
В ПОВРЕЖДЕНИЕ о
увеличиваются из-за повышенной клеточности.
а ■о
ЭНДОТЕЛИЯ о Эти изменения определяются понятием «реактив­
о о о
• Вызвано ожогами, о
о
ный» или «воспалительный лимфаденит» (см. гла­
некоторыми микробными
токсинами
• Развивается быстро,
Rfc’
о
f» ву 12). В клинической практике наличие красных
полосок на коже возле раны считается абсолют­
продолжается от ным признаком инфицирования раны. Эти поло­
нескольких часов до о о О
4 ° ски тянутся по ходу воспаленных лимфатических
нескольких дней о
сосудов и являются признаком лимфангита либо
О о о
сопровождаются увеличением и болезненностью
Рис. 3.3. Основные механизмы повышения сосудистой про­ регионарных лимфатических узлов, что указывает
ницаемости при воспалении, особенности и причины на лимфаденит.
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация

фаги реагируют медленнее. Основные функции

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СОСУДИСТЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ОСТРОМ ВОСПАЛЕНИИ
• Сосуды расширяются под действием таких медиаторов
воспаления, как гистамин (описан ниже), что является
причиной эритемы и стаза крови.
• Повышенная сосудистая проницаемость индуцируется
гистамином, кининами и другими медиаторами, кото­
рые способствуют образованию щелей между эндоте­
лиальными клетками, в результате или прямого, или
лейкоцит-обусловленного повреждения эндотелия
и усиленного просачивания жидкости через эндотелий.
• В результате повышения сосудистой проницаемости
белки плазмы, лейкоциты, медиаторы воспаления про­
никают в очаг инфекции или повреждения ткани. Выход
жидкой части крови из кровеносных сосудов (экссуда­
ция) приводит к развитию отека.
• Лимфатические сосуды и узлы также вовлекаются в вос­
паление, что часто вызывает покраснение и припухлость.
Мобилизация лейкоцитов в очаг
воспаления
Мобилизованные в очаг воспаления лейкоциты
выполняют основную функцию по устранению па­
тогенных агентов. Самыми важными лейкоцитами
при воспалении являются только те, что способ-
ны к фагоцитозу нейтрофилы и макрофаги.
Нейтрофилы образуются в костном мозге и бы­
стро мобилизуются в очаг воспаления. Макро­
этих клеток отличаются на молекулярном уровне
крайне важными признаками — в нейтрофилах
происходит перестройка цитоскелета и синтез
ферментов для усиления промежуточных реак­
ций, тогда как в макрофагах, которые являются
долгоживущими, ответные реакции развиваются
медленно, но они более продолжительные по вре­
мени и часто связаны с новой точкой транскрип­
ции гена (табл. 3.3). Более подробно макрофаги
обсуждаются ниже, в контексте хронического
воспаления. Эти лейкоциты поглощают и унич­
тожают бактерии и инфекционные агенты, не­
кротические ткани и инородные тела. Макрофа­
ги также вырабатывают факторы роста, которые
участвуют в репарации тканей. Цена, которую
платит организм за защитную активность лейко­
цитов, заключается в том, что при сильной акти­
вации лейкоциты могут вызывать повреждение
тканей и продлевать воспаление, поскольку про­
дукты лейкоцитов, разрущающие микробы и по­
могающие «очистить» ткани от некротических
масс, могут также вызывать «побочные повреж­
дения» нормальных тканей хозяина. В результате
системной активации воспаления, которая может
произойти при инвазии бактерий в кровоток, раз­
вивается системный воспалительный ответ с воз­
можным летальным исходом.
В табл. 3.3 представлены основные различия
между нейтрофилами и макрофагами. Реакции,

Таблица 3.3. Свойства нейтрофилов и макрофагов

Показатель Нейтрофиллы Макрофаги

Источник HSC костного мозга HSC костного мозга.

Многие тканевые макрофаги: стволовые клетки
желточного мешка или печень плода

Продолжительность жизни 1-2 дня Макрофаги в очагах воспаления: дни или недели.
Тканевые макрофаги: годы

Ответная реакция на сти­ Быстрая, кратковременная, в основ­ Более продолжительная, медленная, часто зависит
мулы ном — дегрануляция и фермента­ от транскрипции нового гена
тивная активность

Активные радикалы кис­ Быстро индуцируются сборкой фаго- Менее выражена

лорода цитарной оксидазы (респираторный
взрыв)

Оксид азота Уровень низкий или отсутствует Продукция индуцируется после активации транс­
крипции iNOS

Дегрануляция Основной вид ответной реакции; инду- Невыраженная

цируется перестройкой цитоскелета

Продукция цитокина Уровень низкий или отсутствует Основной вид функциональной активности, требует­
ся транскрипционная активация генов цитокинов

Формирование NET Быстро образуются за счет экструзии Нет

ядерного содержимого

Секреция лизосомальных Выраженная Менее выраженная

ферментов

Примечание. HSC — гемопоэтические стволовые клетки; iNOS — индуцибельная синтаза оксида азота; NET — нейтрофильные внеклеточ­
ные ловушки.
 Острое воспаление

обобщенные в данной таблице, разбираются далее Прикрепление лейкоцитов

в тексте. Обратите внимание, что два типа клеток
имеют много общих черт, таких как фагоцитоз,
способность мигрировать через кровеносные со­
суды в ткани и хемотаксис.
Путь лейкоцитов из просвета сосуда в интерсти-
ций является многоступенчатым процессом и осу­
ществляется под контролем молекул клеточной адге­
зии и цитокинов, в норме лейкоциты циркулируют
в крови, но при воспалении они должны остано­
виться и попасть в очаг воспаления, захватить
патогенный агент или фрагменты поврежденной
ткани, которые, как правило, находятся за преде­
лами сосудов. Этот процесс можно разделить на
фазы, включающие вначале адгезию лейкоцитов
к эндотелию в очаге воспаления, затем миграцию
лейкоцитов через стенгсу сосуда и направленное
движение клеток к патогенному агенту. Различные
молекулы играют важную роль на каждом из этих
этапов (рис. 3.4).
к эндотелиальным клеткам
При движении крови из капилляров к постка­
пиллярным венулам циркулирующие в крови клет­
ки могут оказаться рядом со стенкой сосуда из-за
ламинарности потока клеток крови. Эритроциты,
обладая маленькими размерами, движутся быстрее,
чем лейкоциты, и, как следствие, располагаются
в центре осевого цилиндра (потока клеток крови
по центральной оси). Лейкоциты выталкиваются из
осевого цилиндра к сосудистой стенке, но движение
крови предохраняет клетки от контакта с эндотели­
ем. При замедлении тока крови в раннюю фазу вос­
паления (стаз) меняется гемодинамическое состоя­
ние (уменьшается напряжение сосудистой стенки),
что способствует периферическому расположению
лейкоцитов — вдоль эндотелиальных клеток. Этот
процесс перераспределения лейкоцитов называется
маргинацией (краевое стояние лейкоцитов). Нахо-

Вращение
< 'L Активация интегриновых
___ взаимодействий
Мне хемокинами

Г Модифицированный гликопротеин
Лейкоцит Sialyl-Lewis X
Стабильное
прикрепление

|| Интегрин Миграция
(с низкой аффинностью) через
эндотелий
Интегрин
(с высокой аффинностью)
1
Р-селектин
Е-селектин

РЕСАМ-1
7 (CD31)

(ICAM-1)

Цитокины
(TNF, IL-1) Хемокины "

Макроф: Фибрин и фибронектин

с микробами Микробы (внеклеточный матрикс)

Рис. 3.4. Многоступенчатый процесс миграции лейкоцитов через стенку кровеносных сосудов. Лейкоциты вначале перекаты­
ваются, затем активируются и «прилипают» к эндотелию, после этого мигрируют через эндотелиальные клетки; проникают
сквозь базальную мембрану и передвигаются к хемоаттрактантам, образующимся в очаге повреждения. Различные молеку­
лы играют ведущую роль на разных этапах процесса: селектины — при роллинге лейкоцитов; хемокины (обычно изобража­
ются в соединении с протеогликанами) — при активации нейтрофилов для повыщения функции интегринов; интегрины —
для обеспечения прочного крепления к поверхности; РЕСАМ-1 (Platelet endothelial cell adhesion molecule-1) (CD31) — при
проникновении сквозь базальную мембрану. ICAM-1 — молекула межклеточной адгезии-1; iL-1 — интерлейкин-1; РЕСАМ-1 —
молекула адгезии эндотелия и тромбоцитов; TNF — фактор некроза опухоли
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
дясь в непосредственной близости со стенкой сосу­
да, лейкоциты способны обнаруживать изменения
в эндотелии и реагировать на них. Если эндотели­
альные клетки активируются местными цитокина­
ми и другими медиаторами, то образуют молекулы
адгезии, к которым легко «прилипают» лейкоциты.
Лейкоциты перекатываются по поверхности эндо­
телиальных клеток, периодически то прилипая, то
отлипая от эндотелиальных клеток. Этот процесс
называется «роллинг». Но в какой-то точке лейко­
циты останавливаются, потому что прочно прили­
пают (напоминая гальку на дне речки, которой не
мешает течение воды).
Прилипание лейкоцитов к поверхности эндо­
телиальных клеток происходит с помощью ком­
плементарных адгезивных молекул на клетках двух
типов, экспрессия которых усиливается цитокина­
ми. В ответ на микробы и другие патогенные аген­
ты в тканях вырабатываются цитокины, что явля­
ется гарантией мобилизации лейкоцитов в тканях
в ответ на патогенные стимулы. Существует два
главных семейства молекул, которые участвуют
в адгезии и миграции лейкоцитов, — селектины
и интегрины (табл. 3.4). Эти молекулы экспресси­
руются на лейкоцитах и эндотелиальных клетках,
как и их лиганды.
• С помощью селектинов происходит начальное
слабое связывание между лейкоцитами и эндо­
телием. Селектины — это рецепторы, которые
Таблица 3.4. Эндотелиальные и лейкоцитарные молекулы адгезии
Семейство Молекулы Клетки
Селектины L-селектин Нейтрофилы, моноциты,
(CD62L) Т-лимфоциты (наивные и клетки
центральной памяти),
В-клетки (наивные)
Е-селектин Эндотелий, активированный цито­
(CD62E) кинами (ИЛ-1, ФНО)
Р-селектин Эндотелий, активированный цито­
(CD62P) кинами (ФНО, ИЛ-1), гистамином
или тромбином; тромбоциты
Интегрины LFA-1 Нейтрофилы, моноциты,
(CDllaCDlS) Т-лимфоциты (наивные, клетки
эффекторной памяти)
МАС-1 Моноциты, ДК
(CDllbCDlS)
VLA-4 Моноциты, Т-лимфоциты (наивные,
(CD49aCD29) клетки эффекторной памяти)
VLA-4 Моноциты, Т-лимфоциты памяти,
(CD49aCD29) выбирающие для рециркуляции
кишечник
1g CD31 Эндотелиальные клетки, лейкоциты
Примечание. CLA — кожный лимфоцитарный антиген-1; GlyCAM-1 — молекула межклеточной адгезии 1-го типа (молекула эндотелиаль­
ных клеток); HEV — венула с высоким эндотелием; ICAM — молекула межклеточной адгезии; 1g — иммуноглобулин; ИЛ-1 — интерлейкин-1;
MAdCAM-1 — молекула адгезии клеток слизистой оболочки-1; PSGL-1 — Р-селектин, гликопротеин лиганд-1; ФНО — фактор некроза опу­
холи; УСАМ — молекула адгезии сосудистого эндотелия.
образуются на поверхности лейкоцитов и эн­
дотелиальных клеток и несут внеклеточный
домен для связывания сахаров (поэтому «лек­
тин» является частью названия «селектинов»).
Семейство селектинов включает три предста­
вителя: Е-селектин (CD62E), присутствую­
щий на эндотелиальных клетках; Р-селектин
(CD62P) — на эндотелии и тромбоцитах;
и L-селектин (CD62L) — на поверхности боль­
шинства лейкоцитов. Лиганды селектинов — это
сиализированные олигосахариды (например, си-
алил Льюис X на лейкоцитах), связывающие му­
циноподобные гликопротеины. Обычно уровень
экспрессии эндотелиальных селектинов очень
низкий, но после стимуляции цитокинами и дру­
гими медиаторами экспрессия эндотелиальных
селектинов резко возрастает. Поэтому «связы­
вание» лейкоцитов в основном ограничено эн­
дотелиальными клетками — в очагах инфекции
или повреждения тканей (там, где медиаторы
вырабатываются). Например, в неактивирован­
ном эндотелиалии Р-селектин обнаруживается
во внутриклеточных тельцах Вейбеля—Паладе,
тогда как под воздействием медиаторов (таких
как гистамин или тромбин) в течение несколь­
ких минут появляется Р-селектин на поверх­
ности клетки. Практически таким же образом
появляется Е-селектин, который не экспресси­
руется на нормальном эндотелии и обнаружива-
Лиганды
Sialyl-Lewis X/PNAd на GlyCAM-1, CD34, MAdCAM-1,
и др. экспессируются на эндотелии (HEV)
Sialyl-Lewis X (CLA) на гликопротеинах; экспрес­
сируются на нейтрофилах, моноцитах,Т-
лимфоцитах (клетки эффекторной памяти)
Sialyl-Lewis X на PSGL-1 и других гликопротеинах;
экспрессируются на нейтрофилах, моноцитах,
Т-лимфоцитах (клетки эффекторной памяти)
ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); активируются на
активированном эндотелии
ICAM-1 (CD54), iCAM-2 (CD102); активируются на
активированном эндотелии
VCAM-1 (CD106); экспрессируются на эндотелии
(активируются на активированном эндотелии)
VCAM-1 (CD106), MAdCAM-1; экспрессируются на
эндотелии в кишечнике и лимфоидной ткани
кишечника
CD31 (гомотипические взаимодействия)

ется только после стимуляции ИЛ-1 и ФНО ци­
токинами, которые вырабатываются тканевыми
макрофагами, ДК, тучными клетками и самими
эндотелиальными клетками после столкновения
с микроорганизмами и омертвевшими тканями.
(Эти и другие цитокины описаны более подроб­
но ниже.) Лейкоциты экспрессируют L-селектин
на кончиках микроворсинок, а также лиганды
для Е- и Р-селектинов, которые связываются
с комплементарными молекулами на поверхно­
сти эндотелиальных клеток. Это низкоаффин­
ные взаимодействия, быстро образующиеся
и легко разрушающиеся током крови. В резуль­
тате «связанные» лейкоциты приклеиваются,
отклеиваются и снова приклеиваются и как бы
перекатываются вдоль эндотелиальной поверх­
ности. Эти слабые селектин-опосредованные
взаимодействия замедляют движение лейкоци­
тов, что позволяет клеткам распознать допол­
нительные адгезивные молекулы на эндотелии.
■ Прочное прикрепление лейкоцитов к поверх­
ности эндотелиальных клеток осуществляется
семейством белков на поверхности лейкоцитов,
называемых интегрииами. Интегрины — это
трансмембранные гетеродимерные клеточные
рецепторы, которые регулируют адгезию лейко­
цитов к эндотелию и адгезию различных клеток
к внеклеточному матриксу. Интегрины обыч­
но экспрессированы на цитоплазматических
мембранах лейкоцитов и не прикрепляются
к лигандам, пока лейкоциты не активируются
хемокинами. Хемокины — это хемотактические
цитокины, секретируются многими клетками
в очагах воспаления, связываются с протеогли­
канами эндотелиальных клеток и выявляются
в высоких концентрациях на эндотелиальной
поверхности. Когда перекатывающийся лей­
коцит взаимодействует с хемокинами, клетки
активируются и их клеточные рецепторы (инте­
грины) меняют конфигурацию, сближаясь друг
с другом, образуя прочную высокоаффинную
связь. В это же самое время другие цитокины,
в частности ФНО и ИЛ-1, активируют эндо­
телиальные клетки для усиления экспрессии
лигандов для интегринов. Эти лиганды вклю­
чают внутриклеточную молекулу адгезии-1
(ICAM-1), которая связывает интегрины LFA-1
(CDlla/CD18) и Мас-1 (CDllb/CD18), и мо­
лекулу адгезии сосудистого эндотелия-1
(VCAM-1), которая связывает интегрин VLA-4
(см. табл. 3.4). Сочетание усиленной экспрессии
лигандовинтегрина под действием цитокинов
на эндотелиальной поверхности с повышением
аффинности интегринов лейкоцитов приводит
к образованию плотных интегрин-опосредо-
ванных контактов и прикреплению лейкоцитов
к эндотелиальным клеткам в очаге воспаления.
Лейкоциты прекращают перекатываться, сигна­
лы лигандовинтегрина приводят к изменениям
цитоскелета, что задерживает движение лейко­
цитов и прочно прикрепляет их к эндотелию.
Острое воспаление
Самым убедительным доказательством значимо­
сти адгезивных молекул лейкоцитов является нали­
чие генетических дефектов в этих молекулах, кото­
рые приводят к рецидивирующим бактериальным
инфекциям из-за недостаточной адгезии лейкоци­
тов и, как следствие, нарушения процесса воспа­
ления. Состояния, связанные с недостаточностью
адгезии лейкоцитов, представлены в главе 5.
Миграция лейкоцитов через
эндотелиальный барьер
После прикрепления к поверхности эндотелия
лейкоциты мигрируют через стенку сосудов, под­
вергаются деформации, проникая в межэндотели­
альные щели. Такой выход лейкоцитов за пределы
сосуда называется трансмиграцией и встречает­
ся в основном в посткапиллярных венулах — на
участках максимальной ретракции эндотелиаль­
ных клеток. Миграция лейкоцитов инициирует­
ся хемокинами, которые продуцируются в тканях
за пределами сосудов и стимулируют движение
лейкоцитов вдоль градиента повышающейся кон­
центрации хемоаттрактантов (веществ, вызываю­
щих движение лейкоцитов). Кроме того, тромбо­
цитарно-лейкоцитарная адгезивная молекула-1
(РЕСАМ-1 или CD31) экспрессируется на по­
верхности лейкоцитов и эндотелиальных клеток
и регулирует прохождение лейкоцитов через эн­
дотелиальные клетки. После прохождения через
эндотелий лейкоциты преодолевают базальную
мембрану, возможно, благодаря секреции коллаге­
назы и выходят за переделы сосуда в окружающую
ткань. Как правило, стенка сосуда сохраняет свою
целостность во время миграции лейкоцита.
Хемотаксис лейкоцитов
После выхода лейкоцитов из сосудистого русла
клетки начинают двигаться в ткани по направле­
нию к очагу повреждения; этот процесс называет­
ся хемотаксисом и определяется как передвижение
по химическому градиенту. Любые экзогенные
и эндогенные вещества могут выступать в качестве
хемотаксических, включая:
• продукты жизнедеятельности бактерий, особен­
но пептиды с N-концевым формилметионином;
• цитокины и особенно представители семейства
хемокинов;
• компоненты системы комплемента, преимуще­
ственно С5а;
• продукты метаболизма арахидоновой кислоты
по липоксигеназному пути и в первую очередь
лейкотриен В4 (LTB4).
Эти хемоаттрактанты продуцируются клетка­
ми организма в ответ на внедрение инфекционных
агентов, повреждение ткани и развитие иммунных
реакций. Они связываются с рецепторами, распо­
ложенными на поверхности лейкоцитов (трансмем­
бранные белки G), которые запускают «конвейер»
по сборке сократительных элементов для цитоскеле­
та лейкоцита, необходимых для движения. Лейкоци-
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
-•■L-T'V
В®
nJ
1
I
л-..
А В
Рис. 3.5. Характер лейкоцитарного инфильтрата при воспалительных реакциях. На микрофотографии показана воспалитель­
ная реакция в миокарде при ишемическом некрозе (инфаркт миокарда); А — нейтрофильный инфильтрат на ранней стадии;
Б — мононуклеарный инфильтрат на более поздних стадиях; В — динамика развития отека и клеточного инфильтрата. Для
простоты восприятия показаны острый отек, быстрая ответная реакция, хотя бывает и вторая волна отека и инфильтрация
нейтрофилами может продолжаться гораздо дольше
ТЫ передвигаются, сначала вытягивая псевдоподию,
а затем псевдоподия подтягивает клетку за собой, так
же как в автомобиле с передним приводом передние
колеса тянут машину вперед. Конечным результатом
является то, что лейкоциты мигрируют в направле­
нии воспалительного стимула, в то место, где про­
дуцируются хемоаттрактанты.
Характер лейкоцитарной инфильтрации раз­
личается в зависимости от длительности воспали­
тельного процесса и вида патогенного стимула. При
большинстве форм острого воспаления в воспа­
лительном инфильтрате нейтрофилы преобладают
в первые 6—24 ч и затем постепенно заменяются
макрофагами моноцитарного происхождения в те­
чение 24—48 ч (рис. 3.5). Существует несколько
причин для доминирования нейтрофилов на ран­
них этапах: в крови их больше, чем других лейко­
цитов; они быстрее реагируют на хемокины; они
прочнее прикрепляются к адгезивным молекулам,
которые быстро индуцируются на эндотелиальных
клетках, например Р- и Е-селектины. После попа­
дания в ткани нейтрофилы живут недолго — все­
го 24—48 ч, так как подвергаются апоптозу и исче­
зают. Макрофаги не только живут дольше, но могут
пролиферировать, а при хроническом воспалении
накапливаются в тканях и становятся одной из
основных клеток воспалительного инфильтрата.
Однако существуют и исключения из этой стерео­
типной схемы клеточной инфильтрации. При не­
которых инфекциях, например вызываемых бак­
териями Pseudomonas, в клеточном инфильтрате
преобладают нейтрофилы на протяжении несколь­
ких дней; при вирусных инфекциях лимфоциты
могут быть первыми клетками; при некоторых ре­
акциях гиперчувствительности преобладают акти­
вированные лимфоциты, макрофаги и плазмати­
ческие клетки (что отражает иммунный ответ); при
аллергических реакциях преобладающими в ин­
фильтрате клетками могут быть эозинофилы.
Моноциты/
Отек Нейтрофилы макрофаги
t *7 ч*.
1 2 3
Количество дней -
Понимание молекулярных механизмов мо­
билизации и миграции лейкоцитов определило
большое число потенциальных терапевтических
мишеней для ведения больных с патологическим
воспалением. Агенты, блокирующие ФНО, один из
важных цитокинов при мобилизации лейкоцитов,
стали наиболее успешными лекарственными пре­
паратами, когда-либо разработанными для лечения
хронических воспалительных заболеваний, и ан­
тагонисты интегринов лейкоцитов одобрены для
лечения воспалительных заболеваний, проходят
клинические испытания и полностью оправда­
ли ожидания в плане лечения воспалительных
процессов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
МОБИЛИЗАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ
• Лейкоциты мобилизуются из кровяного русла в ткань,
в очаг, где находятся инфекционные агенты или по­
врежденные ткани, мигрируют туда и активируются для
выполнения своих функций.
• Мобилизация лейкоцитов — это многоступенчатый
процесс, состоящий из неплотного прикрепления лей­
коцита к эндотелиальным клеткам, перекатывания по
поверхности эндотелиальных клеток (процессы регу­
лируются селектинами), прочной фиксации к эндоте­
лиальной поверхности (процесс регулируется интегри-
нами) и миграции через щели между эндотелиальными
клетками.
• Различные цитокины стимулируют экспрессию селекти-
нов и лигандовинтегрина на эндотелиальной поверхно­
сти (ФНО, ИЛ-1), повышают прочность связи (авидность)
интегринов для их лигандов (хемокины) и способствуют
направленному движению лейкоцитов (также хемоки­
ны). Многие из этих цитокинов продуцируются ткане­
выми макрофагами и другими клетками в ответ на пато­
генные агенты или повреждение ткани.
• Нейтрофилы преобладают в инфильтрате на ранней
фазе воспалительной реакции и позже заменяются ма­
крофагами.
s Микроб --
9
Острое воспаление

Пептиды
N-формил-
метионил
Хемокины
1 Жировые
медиаторы
Липополи-
сахариды
(ЛПС)
“I
-9
I
ТоН-

рецепторы
Цитокины
подобные (например. IFNy)

9
Распознавание
◄t G-белок-
связанный
рецептор
CD14 Рецептор
цитокина Рецептор
микробов, фагоцита
медиаторов
i? SijJRfiSn «

и
С JL

Ответная Цитоскелетные изменения,

7
Продукция
7* 4
Продукция активных Фагоцитоз
преобразование сигнала медиаторов радикалов кислорода микробов
реакция
(например, метаболиты (АРК); лизосомальных внутри фагосом
клетки
Л арахидоновой ферментов
|Г кислоты, цитокины) 1 JI
Усиление Хемотаксис
интегринной Антимикробная активность
авид{«ости лейкоцитов
Результат
Л
V V 4
Уничтожение
Адгезия к эндотелию - Миграция Усиление
адгезия лейкоцитов лейкоцитов воспалительной микробов
к эндотелию в ткани реакции

Рис. З.б. Активация лейкоцитов. Разные типы рецепторов на поверхности лейкоцитов распознают различные химические со­
единения на поверхности других клеток (лигандов). После стимуляции рецепторы лейкоцитов инициируют реакции, которые
помогают клеткам выполнять функции. На рисунке изображены только некоторые рецепторы (детали обсуждаются в тексте).
Вначале LPS связывается с циркулирующим белком, связывающим LPS (не показан). IFNy — интерферон у

Фагоцитоз и клиренс повреждающего активации фагоцитов и стимуляторами активации

фактора
Распознавание микроорганизмов или погиб­
ших тканей вызывает у лейкоцитов ряд реакций,
которые в совокупности называются активацией
лейкоцитов (рис. 3.6). После мобилизации лей­
коцитов (особенно нейтрофилов и моноцитов)
в очаге инфекции или участке повреждения тка­
ни они должны активироваться для выполнения
своих функций. Это имеет смысл, потому что мы
хотим, чтобы защитники организма постоянно
патрулировали в тканях, однако было бы рас­
точительно постоянно поддерживать лейкоци­
ты на высоком уровне готовности и расходовать
энергию до того, как она потребуется. Главными
реакциями, которые наиболее важны для унич­
тожения микроорганизмов и других патогенов,
являются фагоцитоз и внутриклеточное убий­
ство и переваривание. Существует также не­
сколько других защитных реакций, нивелирую­
щих вредные последствия.
Фагоцитоз
Фагоцитоз включает три последовательных эта­
па: 1) узнавание и прикрепление частиц, которые
будут поглощаться лейкоцитом; 2) обволакивание
с последующим формированием фагоцитарной ваку­
оли; 3) уничтожение или разрушение поглощенного
материала (рис. 3.7). Все этапы запускаются после
являются микробы, погибшие клетки и различные
медиаторы.
Распознавание с помощью рецепторов фагоцитов.
Лейкоциты связывают и поглощают большинство
микробов и погибших клеток с помощью специ­
альных рецепторов, расположенных на их поверх­
ности (рецепторы маннозы, скавенжер-рецепто-
ры и рецепторы различных опсонинов). Рецептор
маннозы макрофагов представляет собой лектин,
который связывает терминальные остатки ман­
нозы и фукозы гликопротеинов и гликолипидов.
Эти сахара, как правило, являются частью моле­
кул, входящих в состав стенки микробов, тогда как
гликопротеины и гликолипиды млекопитающих
включают терминальную сиаловую кислоту или
N-ацетилгалактозамин. Следовательно, рецептор
маннозы распознает микробы, а не клетки хозяи­
на. Скавенжер-рецепторы связывают и поглощают
фрагменты ЛПНП и различные микробы. Эффек­
тивность фагоцитоза значительно повышается,
когда микробы опсонизируются (покрываются)
специфическими белками (опсонинами), для ко­
торых фагоциты экспрессируют высокоаффинные
рецепторы. Основными опсонинами являются ан­
титела против иммуноглобулина G (IgG), продукт
распада СЗЬ при активации комплемента и неко­
торые плазменные лектины, в частности манно­
зосвязывающий лектин, которые распознаются
специфическими рецепторами на поверхности
лейкоцитов.
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация

1.РАСПОЗНАВАНИЕ И ПРИКРЕПЛЕНИЕ
Микробы связываются
с рецепторами фагоциту Лизосома
А
с ферментами

Слияние фагосомы
с лизосомой
Рецептор
фагоцита

Разрушение микробов
2. ЗАХВАТ лизосомальными ферментами
Мембрана фагосомы Фаголизосома в фаголизосоме
4
окружает микроб
Фагосома с захваченным
3. УНИЧТОЖЕНИЕ И РАЗРУШЕНИЕ
микробом

игин

Фагоци­
тарная '
оксидаза |

Рис. 3.7. Фагоцитоз и внутриклеточное разрушение микробов: А — фагоцитоз частицы (например, бактерии) включает
связывание с рецепторами на мембране лейкоцита, поглощение и слияние фагоцитарных вакуолей с лизосомами. За
этим следует разрушение поглощенных частиц в фаголизосомах лизосомными ферментами и активными радикалами
кислорода и азота; Б — в активированных фагоцитах цитоплазматические компоненты фермента оксидазы собирают­
ся в мембране фагосомы с образованием активного фермента, который катализирует превращение кислорода в су­
пероксид (О/) и HjOj. Миелопероксидаза, присутствующая в гранулах нейтрофилов, превращает в гипохлорит;
В — микробицидные активные формы кислорода (ROS) и окись азота (NO) убивают поглощенные микробы. Во время
фагоцитоза содержимое гранул может высвобождаться во внеклеточные ткани (не показано). iNOS — индуцибельная
NO-синтаза

Захват. После того как частица связывается
с рецепторами фагоцитов, вокруг нее происхо­
дит инвагинация цитоплазмы (псевдоподия), за­
тем плазматическая мембрана сжимается, образуя
цитозольный пузырек (фагосому), в который за­
ключена частица. В дальнейшем фагасома сли­
вается с лизосомами, что приводит к выделению
лизосомального содержимого в фаголизосому
(см. рис. 3.7). Во время этого процесса фагоцит
также может высвобождать некоторое количество
гранул во внеклеточное пространство, тем самым
повреждая соседние нормальные клетки.
Разрушение захваченных микробов
и фрагментов погибших клеток
Уничтожение микробов и разрушение захвачен­
ных фрагментов в цитоплазме лейкоцита осущест­
вляется с помощью АФК (активных радикалов
кислорода), активных радикалов азота, синтезиро­
ванных в основном из оксида азота (NO) и лизо­
сомальных ферментов (см. рис. 3.7). Это послед­
ний этап уничтожения инфекционных агентов
и мертвых клеток. Наиболее эффективное унич­
тожение и разрушение микробов и погибших
клеток в нейтрофилах и макрофагах происходит
после их активации. Механизмы уничтожения
реализуются в лизосомах, в которых заключен
фагоцитированный материал. Таким образом,
в фагосомах изолируются потенциальные пато­
генные агенты для того, чтобы сохранить другие
структуры фагоцита, пока они выполняют свою
обычную работу.
АФК {ROS). Образование радикалов кисло­
рода происходит в результате активации лейко­
цитарной НАДФ-оксидазы (фагоцитарная окси­
даза), которая окисляет НАДФ (редуцированный
никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат)
и превращает кислород в супероксид радикал
анион (Oj’) (см.рис. 3.7, Б). В нейтрофилах эта

окислительная реакция тесно связана с фаго­
цитозом и называется респираторным взрывом.
Фагоцитарная оксидаза представляет собой
ферментный комплекс, состоящий по меньшей
мере из семи белков. В покоящихся нейтрофилах
различные компоненты фермента расположены
в плазматической мембране и цитоплазме. В от­
вет на активацию раздражителей компоненты
цитозольного белка перемещаются в мембрану
фагосомы, где они собираются и образуют функ­
циональный комплекс ферментов. Таким об­
разом, АФК образуются внутри фаголизосомы
и воздействовуют на поглощенные частицы, не
повреждая jcneTKy-хозяина. Полученный таким
образом Oj’ затем превращается в перекись во­
дорода (HjOj), в основном путем спонтанной
дисмутации — процесса одновременного окис­
ления и восстановления. Однако HjOj не спосо­
бен эффективно убивать микробы, но лизосомы
нейтрофилов {азурофилъные гранулы) содержат
фермент миелопероксидазу. Миелопероксидаза
в присутствии перекиси водорода (H^Oj) окисля­
ет анион хлорида (С1) до гипохлорида (NaOCl),
который является активным ингредиентом быто­
вых отбеливателей. Последний обладает мощны­
ми антимикробными свойствами и уничтожает
микробы путем галогенирования (при котором
галогенид ковалентно связан с клеточными ком­
понентами) или путем окисления белков и жи­
ров (перекисное окисление липидов). Система
Н^О^-миелопероксидаза-галогенид — наиболее
эффективная бактерицидная система нейтрофи­
лов. Тем не менее с наследственным дефицитом
миелопероксидазы связана лишь умеренная вос­
приимчивость к инфекции, что подтверждйет
наличие и других бактерицидных механизмов
в лейкоцитах. Н^О, превращается в гидроксиль­
ный радикал (ОН*), который также обладает
мощным разрушающим действием. Как обсуж­
далось в главе 2, эти свободные радикалы кис­
лорода связываются и модифицируют клеточные
липиды, белки и нуклеиновые кислоты и таким
образом разрушают микробные клетки.
Лейкоциты способны высвобождать АФК во
внеклеточное пространство под воздействием ми­
кробов, хемокинов и комплексов антиген-анти­
тело. Эти радикалы сопричастны к повреждению
соседних с очагом воспаления тканей, которое со­
провождает воспаление.
Плазма крови, тканевая жидкость и клет­
ки-хозяева содержат антиоксиданты и обладают
антиоксидантными свойствами, защищающими
от потенциально «вредных» активных радикалов
кислорода. Антиоксиданты обсуждаются в главе 2,
к ним относятся: 1) фермент супероксид дисмута­
за, который обнаруживается или может быть ак­
тивирован в разных клетках; 2) фермент каталаза
осуществляет детоксикацию Н^О^; и 3) фермент
глутатионпероксидаза — еще один мощный де-
токсикатор HjOj. Роль свободных радикалов кис­
лорода в любой воспалительной реакции зависит
Острое воспаление
от равновесия между продукцией и инактивацией
этих метаболитов клетками и тканями.
Генетические дефекты, приводящие к гене­
рации активных радикалов кислорода, являются
причиной иммунодефицитных заболеваний, отно­
сящихся к хронической гранулематозной болезни,
обсуждаемой в главе 5.
Оксид азота (или окись азота) представляет со­
бой растворимый газ и образуется из аргинина под
действием фермента синтазы оксида азота (NOS),
принимая участие в уничтожении микробов. Су­
ществует три изоформы NOS, которые присутству­
ют в тканях в различных концентрациях: эндотели­
альная (eNOS) образуется в основном в эндотелии;
нейрональная (nNOS) экспрессируется нейронами
и не играет существенной роли при воспалении;
индуцибельная (iNOS) образуется в макрофагах
и эндотелиальных клетках воспалительными ци­
токинами и медиаторами, в основном ИЛ-1, ФНО
и интерферон у (IFNy), а также бактериальными
эндотоксинами. Индуцибельная NOS ответствен­
на за продукцию оксида азота при воспалительных
реакциях, присутствует в других клетках, включая
гепатоциты, кардиомиоциты и эпителий бронхов.
В макрофагах оксид азота взаимодействует вместе
с супероксидом (О/), что приводит к образованию
высокоактивного свободного радикала перекиси
нитрита (ONOO*). Эти азот-содержащие свобод­
ные радикалы, как и свободные радикалы кис­
лорода, атакуют и разрушают липиды мембран,
белки, нуклеиновые кислоты микробов и клеток
хозяина.
Оксид азота, выделяемый эндотелиальными
клетками, помимо микробицидной функции, вы­
зывает расслабление гладкомышечных клеток
сосудистой стенки и тем самым способствует ва­
зодилатации. Не совсем понятно, какую роль это
свойство оксида азота играет в сосудистых реакци­
ях при остром воспалении.
Ферменты гранул фагоцитов и другие белки.
Нейтрофилы и моноциты содержат гранулы, запол­
ненные ферментами и антимикробными белками, ко­
торые разрушают, уничтожают микробы и мертвые
клетки и могут внести вклад в повреждение тканей
хозяина. Эти гранулы относятся к активно секре­
торным, поэтому отличаются от классических
лизосом. Нейтрофилы имеют два основных типа
гранул. Меленькие специфические гранулы (или
вторичные) содержат лизоцим, коллагеназу, же­
латиназу, лактоферрин, активатор плазминогена,
гистаминазу и щелочную фосфатазу. Крупные азу-
рофильные гранулы (или первичные) содержат ми­
елопероксидазу, бактерицидные факторы (такие
как дефензины), кислые гидролазы и различные
нейтральные протеазы (эластаза, катепсин G, не­
специфические коллагеназы, протеиназа 3). Фа­
гоцитарные вакуоли, содержащие захваченный
материал, могут сливаться с этими гранулами (и
с лизосомами, как было описано ранее), и про­
глоченный материал разрушается. Кроме того, оба
типа гранул также подвергаются экзоцитозу (де-
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация

грануляции), что приводит к внеклеточному вы­ Нейтрофильные внеклеточные

свобождению содержимого гранул.
Различные ферменты гранул фагоцитов вы­
полняют разные функции. Кислые протеазы раз­
рушают бактерии и фрагменты клеток внутри
фаголизосом, кислый pH которых зависит от ра­
боты мембранных протонных насосов. Нейтраль­
ные протеазы способны расщеплять различные
внеклеточные компоненты разрушенных тканей
в очаге воспаления, такие как коллаген, фрагмен­
ты базальных мембран, фибрин, эластин и хрящ.
Нейтрофильная эластаза «борется» с инфеьщион-
ными агентами, разрушая факторы вирулентности
бактерий. Макрофаги также содержат кислые ги­
дролазы, коллагеназу, эластазу, фосфолипазу и ак­
тиватор плазминогена.
Лейкоцитарная инфильтрация, возникающая
в самом начале острого воспаления из-за разру­
шительного воздействия ферментов гранул фаго­
цитов, может усиливать воспалительный процесс
и приводить к повреждению ткани. Как правило,
эти «вредные» протеазы находятся под контро­
лем системы антипротеаз плазмы крови и тка­
невых жидкостей. Главным среди них является
al-антитрипсин — основной ингибитор нейтро­
фильной эластазы. Дефицит этих ингибиторов мо­
жет привести к устойчивому воздействию протеаз
лейкоцитов, как это бывает у больных с дефици­
том а1-антитрипсина (см. главу 13).
ловушки
Нейтрофильные ловушки (NET, НФЛ) — это
внеклеточные фибриллярные сети в очате инфек­
ции, в которых обеспечивается высокая концен­
трация антимикробных веществ, предотвращая
распространение микроорганизмов путем за­
хвата их волокнами сети. «Ловушки» образуются
нейтрофилами в ответ на патогенные агенты (в
основном бактерии и грибы) и медиаторы вос­
паления (хемокины, цитокины, белки системы
комплемента и активные радикалы кислорода).
Нейтрофильные внеклеточные ловушки состо­
ят из упругой сети ядерного хроматина, которая
связывает и собирает гранулярные белки, на­
пример антимикробные пептиды и ферменты
(рис. 3.8). Нейтрофильные ловушки обеспечи­
вают дополнительный механизм уничтожения
микробов без фагоцитоза. В ходе этого процес­
са нейтрофилы теряют ядра, что приводит к их
гибели. Иногда процесс называют NETos, опре­
деляя его как отдельную форму гибели активи­
рованных нейтрофилов. Нейтрофильные «ло­
вушки» были обнаружены в крови при сепсисе.
Ядерный хроматин в нейтрофильных ловушках
включает гистоны и ДНК, которые могут быть
источником ядерных антигенов при системных
аутоиммунных заболеваниях [в частности, при

Б
Рис. 3.8. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: А — нормальные нейтрофилы с ядром, окрашенным в красный цвет,
и цитоплазмой, окрашенной в зеленый цвет; Б — высвобождение ядерного материала из нейтрофилов (обратите внимание,
что два нейтрофила потеряли ядра) и формирование внеклеточных ловушек; В — электронная микрография бактерии (ста­
филококка), захваченного в «ловушку» (из Brinkmann V., Zychlinsky А. Beneficial suicide: why neutrophils die to make NETs // Nat.
Rev. Microbiol. 2007. Vol. 5. P. 577, c разрешения авторов)
г
системной красной волчанке(СКВ)], направлен­
ных против собственной ДНК и нуклеопротеи­
нов (см. главу 5).
Повреждение ткани, вызванное
медиаторами лейкоцитов
Важным фактором повреждения нормальных
клеток и тканей при целом ряде состояний являются
лейкоциты.
• В ходе защитной реакции организма в ответ на
внедрение инфекционных агентов могут по­
вреждаться ткани, находящиеся в непосред­
ственной близости от очага воспаления. При
ряде инфекционных заболеваний, которые
даже в настоящее время сложно искоренить
(туберкулез и некоторые вирусные инфекции,
например вирусный гепатит) продолжительная
ответная реакция организма бывает более раз­
рушительной, чем воздействие самого микро­
организма.
• В случаях когда ответная воспалительная ре­
акция направлена против собственных тка­
ней, как при некоторых аутоиммунных забо­
леваниях.
• В случаях когда развиваются гиперергические
реакции на повреждающие факторы окружаю­
щей среды, как это происходит при аллергиче­
ских заболеваниях, например при бронхиальной
астме или побочном действии лекарственных
препаратов.
Лейкоциты повреждают ткани путем секреции
молекул, вызывающих повреждение. Лейкоциты
высвобождают потенциально токсичное содержи­
мое гранул во внеклеточную среду посредством
нескольких механизмов. Контролируемая се­
креция содержимого гранул после дегрануляции
является нормальной реакцией активированных
лейкоцитов. Если фагоциты сталкиваются с суб­
станциями, которые сложно поглотить [напри­
мер, иммунные комплексы, откладывающиеся на
неподвижных плоских поверхностях — базальной
мембране клубочков (БМК)] или невозможно
окружить и поглотить («незавершенный фагоци­
тоз»), это вызывает выраженную активацию и со­
провождается высвобождением значительного
количества гранулированных ферментов во вне­
клеточное пространство. Некоторые захваченные
фагоцитами вещества, такие как ураты или кри­
сталлы кварца, могут повредить мембраны фаго-
лизом и стать причиной высвобождения их со­
держимого.
Другие функции активированных
лейкоцитов
Помимо уничтожения микробов и мертвых
клеток, активированные лейкоциты принимают
участие в защите организма и другими способами.
Острое воспаление
Важно помнить, что эти клетки, особенно макро­
фаги, продуцируют цитокины, способные усили­
вать или ограничивать воспалительные реакции,
факторы роста, стимулирующие пролиферацию
эндотелиальных клеток, фибробластов и синтез
коллагена, а также ферменты — для ремодели­
рования соединительной ткани. Благодаря своей
высокой активности макрофаги играют централь­
ную роль при хроническом воспалении и восста­
новлении ткани после стихания воспаления. Эти
функции макрофагов обсуждаются в данной гла­
ве далее.
При обсуждении острого воспаления мы под­
черкнули важность нейтрофилов и макрофагов.
Тем не менее некоторые Т-лимфоциты, которые
являются одними из основных клеток приобре­
тенного иммунитета, также вносят вклад в раз­
витие острого воспаления. Самыми важными из
этих рогеток являются лимфоциты, продуциру­
ющие цитокин ИЛ-17 (так называемые клетки
ТН17), которые более подробно обсуждаются
в главе 5. ИЛ-17 индуцирует секрецию хемоки-
нов, которые мобилизуют другие лейкоциты.
В отсутствие эффективной ответной реакции
ИЛ-17 больные становятся восприимчивыми
к грибковым и бактериальным инфекциям, у них
развиваются «холодные абсцессы» кожи, которые
характеризуются отсутствием такого классиче­
ского признака острого воспаления, как повыше­
ние температуры и красноты.
Механизмы, завершающие острое
воспаление
Мощная система защиты организма способна
вызвать повреждение тканей и поэтому она нуж­
дается в жестком контроле, чтобы свести ущерб
к минимуму. Отчасти воспаление стихает сразу
после удаления патогенных агентов только по­
тому, что пока патологический стимул действу­
ет, сохраняется выброс медиаторов небольшими
порциями с коротким периодами полураспада
и их разрушением. Нейтрофилы также имеют ко­
роткий период жизни в тканях и после выхода
из крови погибают путем апоптоза в течение не­
скольких часов или суток. Кроме того, по мере
развития воспаления сам процесс стимулирует
различные стоп-сигналы, активно способству­
ющие стиханию воспалительной реакции. Эти
активные механизмы переключают метаболизм
арахидоновой кислоты с провоспалительных лей­
котриенов к противовоспалительным липокси-
нам (описано ниже) и высвобождению противо­
воспалительных цитокинов (TGF-P и ИЛ-10)
из макрофагов и других клеток. Другими кон­
трольными механизмами, изученными в услови­
ях эксперимента, являются нервные импульсы
(вызывающие высвобождение ацетилхолина в си­
наптическую щель), угнетающие выработку ФНО
в макрофагах.
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация

Д ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таблица 3.5. Основные медиаторы воспаления

АКТИВАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ И УНИЧТОЖЕНИЕ Основной

Медиатор Действия
ПОВРЕЖДАЮЩИХ ФАКТОРОВ источник
И ПОВРЕЖДЕННЫХ ТКАНЕЙ
Гистамин Тучные клетки, Расширение сосудов,
• Лейкоциты могут удалять микроорганизмы и мертвые базофилы, повышение сосудистой
клетки посредством фагоцитоза с дальнейшим разру­ тромбоциты проницаемости, актива­
шением их в фаголизосомах. ция эндотелия
• Разрушение поглощенного материала осуществляется
Простаглан­ Тучные клетки, Расширение сосудов,
свободными радикалами (активными радикалами кис­
дины лейкоциты боль, жар/лихорадка
лорода, оксидом азота), образованными в активирован­
ных лейкоцитах, и лизосомальными ферментами. Цитокины Макрофаги, Местные: активация эндо­
• Нейтрофилы способны путем экструзии собственного (ФНО, эндотелиаль­ телия (экспрессия моле­
хроматина формировать внеклеточные сети (ловушки), ИЛ-1, ИЛ-б) ные клетки, кул адгезии). Системные:
которые захватывают и уничтожают микробы. тучные клетки жар/лихорадка, мета­
• Ферменты гранул нейтрофилов могут высвобождаться болические нарушения,
во внеклеточную среду. гипотензия (шок)
• Механизмы, направленные на уничтожение микробов
и погибших клеток (физиологическая роль воспаления), Хемокины Лейкоциты, акти- Хемотаксис, активация
способны приводить к повреждениюи нормальные тка­ вированные лейкоцитов
ни (патологические последствия воспаления). макрос|заги
• Противовоспалительные медиаторы останавливают
Фактор Макрофаги, Расширение сосудов,
острую воспалительную реакцию, когда в ней нет не­ эндотелиаль­ повышение сосудистой
активации
обходимости. тромбо­ ные клетки,Т- проницаемости, адгезия
цитов лимфоциты, лейкоцитов, хемотаксис,
тучные клетки, дегрануляция, «окисли­
МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ другие клетки тельный» взрыв

Медиаторами воспаления являются вещества, Комплемент Плазма крови Хемотаксис и активация

которые инициируют и регулируют воспалительные
реакции. Хотя заинтересованные студенты, уви­
дев бесконечный перечень медиаторов воспале­
ния, могут испугаться, однако полезно знать, что
эта накопленная информация использовалась для
создания огромного арсенала противовоспали­
Кинины
тельных препаратов, которые ежедневно исполь­
зуются и включают знакомые названия — ацетил­
салициловая кислота (Аспирин*) и парацетамол
(Ацетаминофен*®). К самым важным медиаторам
острого воспаления относятся вазоактивные ами­
ны, группа активных липидных веществ (проста­
гландины и лейкотриены), цитокины (в том числе
хемокины) и продукты активации комплемента
(табл. 3.5). В этой главе мы остановимся на роли
медиаторов воспаления, а затем обсудим отдель­
ные наиболее важные молекулы.
• Медиаторы могут синтезироваться клетками
в очаге воспаления или образовываться из неак­
тивных предшественников, которые циркулиру­
ют в крови и активируются в очаге воспаления.
Медиаторы, синтезированные клетками в очаге
воспаления (клеточные медиаторы. — Примеч.
ред.), быстро высвобождаются из внутриклеточ­
ных гранул сразу после активации клеток (на­
пример, амины) или синтезируются de novo (на­
пример, простагландины, лейкотриены) в ответ
на стимулы. Основными клетками, продуцирую­
щими медиаторы острого воспаления, являются
тканевые макрофаги, ДК и тучные клетки, одна­
ко тромбоциты, нейтрофилы, эндотелиальные
клетки и большинство эпителиальных клеток
тоже могут принимать участиев выработке не­
которых медиаторов. Следовательно, клеточные
(образуется лейкоцитов, прямое
уничтожение мишеней
в печени)
(мембраноатакующий
комплекс), расширение
сосудов (стимуляция
тучных клеток)
Плазма крови Повышение сосудистой
(образуется проницаемости, сокра­
в печени) щение гладкомышеч­
ных клеток
медиаторы — это наиболее важные медиаторы
для реализации реакций против повреждаю­
щих агентов в тканях. Медиаторы, находящиеся
в плазме (белки комплемента, кинины) (плаз­
менные медиаторы. — Примеч. ред.), циркули­
руют в своей неактивной форме и обычно под­
вергаются протеолитическому расщеплению,
после чего они приобретают свои биологиче­
ские свойства. Большинство из них синтезиру­
ются в печени, они эффективны против цир­
кулирующих в крови микробов, а также могут
быть мобилизованы в ткани.
• Активные медиаторы образуются в ответ на воздей­
ствие различных молекул, которые стимулируют
воспаление, в том числе продукты жизнедеятельно­
сти микробов и вещества, выделяемые некротизи­
рованными тканями. Многие из этих сигналов за­
пускают определенные рецепторы и сигнальные
пути, как отмечено вьппе. Стандартное правило
при инициации воспаления, вызванного ми­
кробными факторами или некротизированной
тканью, гласит: воспаление возникает только
тогда и только там, где имеется необходимость.

• Действие большинства медиаторов непродол­
жительное. Они быстро распадаются и инак­
тивируются ферментами, или удаляются, или
подавляются ингибиторами. Таким образом, су­
ществует система сдерживания и противовесов,
которая регулирует действия медиаторов. Эти
механизмы контроля и регулирования обсужда­
ются для каждого класса медиаторов.
• Один медиатор может стимулировать высвобож­
дение других медиаторов. Например, продукты
активации комплемента стимулируют высво­
бождение гистамина, а цитокин ФНО действу­
ет на эндотелиальные клетки, стимулируя вы­
работку другого цитокина — ИЛ-1 и многих
хемокинов. Вторичные медиаторы могут воз­
действовать, как первоначальные медиато­
ры, также могут проявлять разную активность
и даже противоположное воздействие, обеспе­
чивая, таким образом, механизмы для усиле­
ния действия медиатора, а в некоторых случаях
и противодействие первичному медиатору.
Вазоактивные амины: гистамин
и серотонин
Два основных вазоактивных амина (называются
так потому, что оказывают важное воздействие на
кровеносные сосуды) — это гистамин и серотонин.
Они хранятся в предварительно подготовленном
виде в цитоплазме клеток и являются одними из
первых медиаторов, которые высвобождаются при
остром воспалении. К богатейшему источнику ги­
стамина относятся тучные клетки, которые в нор­
ме присутствуют в соединительной ткани, вокруг
сосудов. Гистамин также обнаружен в базофиль­
ных лейкоцитах и тромбоцитах. Гистамин содер­
жится в гранулах тучных клеток и высвобождается
при дегрануляции в ответ на различные стимулы:
1) физические повреждения, такие как травма, ги­
пертермическое повреждение или посредством не­
известного механизма; 2) связывание антител туч­
ными клетками, что лежит в основе немедленных
гиперергических реакций (аллергических) (см.
главу 5); 3) компоненты комплемента, называемые
анафилотоксинами (СЗа и С5а). Антитела и про­
дукты комплемента связываются со специфиче­
скими рецепторами на тучных клетках и запуска­
ют сигнальные пути, которые вызывают быструю
дегрануляцию. Нейропептиды (например, суб­
станция Р) и цитокины (ИЛ-1, ИЛ-8) также могут
стать триггерами для высвобождения гистамина.
1йстамин вызывает расширение артериол и повы­
шает проницаемость венул. Гистамин считается ос­
новным медиатором острого повышения сосуди­
стой проницаемости, вызывая образование щелей
между эндотелиальными клетками в посткапил­
лярных венулах, как уже обсуждалось ранее. Его
вазоактивные эффекты опосредуются главным об­
разом через связывание с рецепторами, называе­
мыми Hj-рецепторами, на эндотелиальных клетках
Медиаторы воспаления
сосудов микроциркуляторного русла. Антигиста­
минные препараты, которые обычно используются
при лечении некоторых воспалительных реакций,
таких как аллергические, являются антагонистами
рецептора Н,, связывают и блокируют рецептор.
Гистамин также вызывает сокращение некоторых
гладких мышц, но лейкотриены, описанные ниже,
обладают более мощным действием, способным
вызвать спазм гладких мышц бронхов, например
при бронхиальной астме.
Серотонин (5-гидрокситриптамин) — еще один
вазоактивный медиатор, который содержится
в гранулах тромбоцитов и в некоторых нейроэн­
докринных клетках ЖКТ, а также в тучных клет­
ках грызунов, но не людей. Серотонин выполняет
роль нейротрансмиттера в ЖКТ. Он также являет­
ся вазоконстриктором, но значение этой функции
при воспалении непонятно.
Производные арахидоновой кислоты
Липидные медиаторы — простагландины и лей­
котриены образуются из арахидоновой кислоты, они
присутствуют среди мембранных фосфолипидов и
стимулируют сосудистые и клеточные реакции при
остром воспалении. Арахидоновая кислота пред­
ставляет собой полиненасыщенную жирную кис­
лоту с 20 углеродными остатками, образуется из
пищевых источников или при превращении жир­
ных кислот в линолевую кислоту. Большая часть
клеточной арахидоновой кислоты этерифициру-
ется и встраивается в мембранные фосфолипиды.
В ответ на механические, химические, физические
стимулы или медиаторы воспаления (например,
СЗа) происходит высвобождение арахидоновой
кислоты из мембран за счет активации клеточ­
ных фосфолипаз, в основном фосфолипазы А^.
После высвобождения из мембран арахидоновая
кислота быстро превращается в биологически ак­
тивные медиаторы. Эти медиаторы также называ­
ют эйкозаноидами (потому что они происходят из
жирных кислот с 20 углеродными атомами; гре­
ческое с,лоъо«эйкоза» означает число 20); медиа­
торы синтезируются двумя основными классами
ферментов: циклооксигеназами (которые произ­
водят простагландины) и липоксигеназами (ко­
торые продуцируют лейкотриены и липоксины)
(рис. 3.9). Эйкозаноиды связываются с рецептора­
ми, сопряженными с G-белком, на многих типах
клеток и практически выступают в качестве по­
средников на каждом этапе воспаления (табл. 3.6).
Простагландины
Простагландины образуются тучными клетками,
макрофагами, эндотелиальными и многими другими
типами клеток и участвуют в сосудистых и систем­
ных реакциях воспаления. Простагландины обра­
зуются в ответ на патогенные стимулы под дей­
ствием двух циклооксигеназ, которые называются
СОХ-1 и СОХ-2. СОХ-1 продуцируется в ответ на
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация

Фосфолипиды
клеточной меморань!
Стероиды
Фосфолипазы

СООН
. -zCHg

Арахидоновая кислота
i Другие
HPETEs HETEs
Ингибиторы липоксигеназы
СОХ-1 и СОХ-2, I Ингибиторы
индометацин '• I 1 липоксигеназы
1 Циклооксигеназ^ 5-Липоксигеназа^'

'Г'
Простагладин Сг (PGG2) 5-НРЕТЕ 5-НЕТЕ
I
Простагладин Нг (РСНг)
i
Хемотаксис

Простоциклин Антагонист
PGI2 Лейкотриен А4 (LTA4)------ ►Лейкотриен В4 рецептора
лейкотриена
Вызывает
расширение
сосудов,угнетает
агрегацию Лейкотриен С4 (LTC4)
тромбоцитов
I
Лейкотриен D4 (LTD4)
Бронхоспазм,
усиление
сосудистой
Тромбоксан Аг
ТХАг
I
Лейкотриен Е4 (LTE4) _
проницаемости

Вызывает
1 сокращение
сосудов, способст­
вует агрегации
тромбоцитов 12-липоксиназа

Простогландин Рг
Простогландин Ег Липоксин А4 (LXA4)
"Липоксин В4 (LXB4)

Вызывает
расширение Торможение
сосудов, усиливает воспаления
сосудистую
проницаемость
$
L --

Рис. 3.9. Образование производных арахидоновой кислоты и их роль в воспалении. Используемые для лечения антаго­
нисты разных ферментов и рецепторов отмечены красным. Хотя антагонисты рецепторов лейкотриена подавляют все
действия лейкотриенов, они используются при лечении бронхиальной астмы (как показано на рисунке). СОХ-1, СОХ-2 —
циклооксигеназа 1 и циклооксигеназа 2; НЕТЕ — гидроксизтокситетраеновая кислота; НРЕТЕ — гидропероксиэтоксите-
траеновая кислота

воспалительные раздражители, а также конститу­

Таблица 3.6. Основные действия метаболитов тивно экспрессируется в большинстве тканей, где
арахидоновой кислоты при воспалении он может выполнять гомеостатическую функцию
(например, регуляция электролитного баланса
Действие Эйкозаноид почками и предохранение эпителия ЖКТ). На­
Расширение сосудов Простагландин PGI2 (простаци­ против, СОХ-2 индуцируется воспалительными
клин), PGE1, PGE2, PGD2 стимулами и таким образом генерирует PG, ко­
торые участвуют в воспалительных реакциях, но
Сужение сосудов Тромбоксан А2, лейкотриены
С4, 04, Е4
он обнаруживается в низких концентрациях или
вовсе отсутствует в большинстве нормальных
Повышение сосуди­ Лейкотриены С4, D4, Е4 тканей.
стой проницаемости Название простагландинов связано с их
Хемотаксис, адгезия Лейкотриен В4
структурными признаками, и для обозначе­
лейкоцитов ния используются заглавные буквы (например,
PGD, PGE, PGF, PGG и PGH) и подстрочные
Сокращение гладко­ PGC4, PGD4, PGE4 цифры (например, 1,2), указываюп1ие на число
мышечных клеток двойных связей в соединении. К наиболее важ-

ным простагландинам при воспалении относятся
PGEj, PGDj, PCF.^, PG I, (простациклин) и ТХА^
(тромбоксан Aj), каждый из которых образует­
ся под действием специфического фермента на
определенном промежутке ферментативного
пути. Некоторые из этих ферментов представле­
ны в тканях в небольшом количестве и их функ­
ции ограничены.
• PGDj — это основной простагландин, кото­
рый вырабатывается тучными клетками; PGEj
(более широко распространен по сравнению
с другими простагландинами) вызывает вазо­
дилатацию и повышает проницаемость постка­
пиллярных венул, тем самым усиливая экссуда­
цию и отек. Кроме того, PGD^ также является
хемоаттрактантом для нейтрофилов.
• Тромбоциты содержат фермент тромбоксан-
синтазу, которая отвечает за синтез ТХА^, ос­
новного тромбоцитарного эйкозаноида. ТХА^
вызывает агрегацию тромбоцитов и выражен­
ный спазм сосудов, а следовательно, способ­
ствует тромбозу.
• Эндотелиальные клетки содержат простаци-
клинсинтазу, которая ответственна за образо­
вание простациклина (PGI^) и его стабильного
конечного продукта PGFj^. Простациклин рас­
ширяет сосуды, мощно подавляет агрегацию
тромбоцитов и таким образом служит для пре­
дотвращения образования тромба в нормаль­
ных эндотелиальных клетках. Нарушение ба­
ланса между тромбоксаном и простациклином
приводит к тромбозу коронарных и мозговых
артерий (см. главу 4).
• Помимо местного воздействия, простаглан­
дины вовлечены в патогенез двух характерных
системных проявлений воспаления — боли
и лихорадки/жара. PGE^ повышает чувстви­
тельность кожи к болевым раздражителям
и становится причиной повышения темпера­
туры тела при инфекционных заболеваниях
(см. ниже).
Лейкотриены
Лейкотриены образуются в лейкоцитах и туч­
ных клетках под действием липооксигеназы, уча­
ствуют в сосудистыхи гладкомышечных реакциях
и имобилизации лейкоцитов. Синтез лейкотрие­
нов включает несколько этапов, на первом про­
исходит образование лейкотриена (LTA^), что
способствует появлению LTB^ или LTC^. LTB 4
продуцируется нейтрофилами и некоторыми ма­
крофагами, представляет собой мощный хемотак­
сический фактор и активатор нейтрофилов, вы­
зывающий агрегацию и их адгезию на эндотелии
венул, образование АФК и высвобождение лизо­
сомальных ферментов. Цистеинил-содержащий
лейкотриен ЕТС^ и его метаболиты, LTD^ и ЕТЕ^,
вырабатываются главным образом в тучных клет­
ках и вызывают выраженный спазм сосудов,
бронхоспазм (что важно при астме) и повышение
проницаемости венул.
Медиаторы воспаления
Липоксины
Липоксины также образуются из арахидоновой
кислоты под действием липооксигеназы, но в отли­
чие от простагландинов и лейкотриенов липоксины
подавляют воспаление, угнетая процесс мобилизации
лейкоцитов. Они подавляют хемотаксис нейтрофи­
лов и их адгезию к эндотелию. Липоксины также
необычны тем, что для биосинтеза этих медиато­
ров необходимы две клеточные популяции, что
называется трансклеточным синтезом. Лейкоци­
ты, в частности нейтрофилы, продуцируют интер­
медиаты для синтеза липоксинов, которые затем
попадают в тромбоциты в результате лейкоцитар­
но-тромбоцитарного взаимодействия, где и пре­
вращаются в липоксины.
Фармакологическое подавление
простагландинов и лейкотриенов
Важная роль эйкозаноидов в воспалительном
процессе бьиа доказана благодаря использованию
в клинической практике лекарственных препара­
тов, способных блокировать синтез эйкозаноидов
и таким образом останавливать процесс воспале­
ния. Эти противовоспалительные препараты пред­
ставлены ниже.
• К ингибиторам циклооксигеназы относятся аце­
тилсалициловая кислота (Аспирин*) и другие
нестероидные противовоспалительные пре­
параты, такие как ибупрофен. Они подавляют
СОХ-1 и СОХ-2 и блокируют синтез всех про­
стагландинов (их эффект направлен на снятие
боли и снижение температурной реакции).
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин*) ока­
зывает лечебный эффект за счет необратимой
инактивации циклооксигеназ. Селективные
ингибиторы СОХ-2 представляют новый
класс этих препаратов и блокируют СОХ-2
в 200—300 раз мощнее, чем СОХ-1. Большой
интерес к СОХ-2 в качестве терапевтиче­
ской мишени был связан с ответственностью
СОХ-1 за выработку простагландинов, уча­
ствующих в воспалении и физиологических
процессах (например, защита эпителия желуд­
ка от кислотно-индуцированных поврежде­
ний), тогда как СОХ-2 отвечает за выработьсу
простагландинов, которые вовлекаются толь­
ко при воспалении. И если эта идея верна, то
тогда селективные ингибиторы СОХ-2 должны
быть противовоспалительными и без токсиче­
ских эффектов неселективных ингибиторов,
таких как развитие язвы желудка. Однако эти
различия не являются абсолютными, так как
СОХ-2, по-видимому, играет определенную
роль и в нормальном гомеостазе. Кроме того,
селективные ингибиторы СОХ-2 могут увели­
чивать риск сердечно-сосудистых и церебро­
васкулярных заболеваний, возможно, потому,
что они снижают выработку эндотелиальных
клеток простациклина (PGI^), который предот­
вращает тромбоз, и не влияют на продукцию
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация

Таблица 3.7. Цитокины, участвующие в воспалении

Цитокин Основной источник Действия при воспалении

При остром воспалении

ФНО Макрофаги, тучные клетки, Стимулирует экспрессию молекул эндотелиальной адгезии

Т-лимфоциты и секрецию других цитокинов; системное воздействие

ИЛ-1 Макрофаги, эндотелиальные клетки, Похож на ФНО; значительная роль в патогенезе лихо­
некоторые эпителиальные клетки радки

ил-6 Макрофаги, другие клетки Системное воздействие (острая фаза)

Хемокины Тучные клетки, лейкоциты Повышение сосудистой проницаемости, хемотаксис,

адгезия лейкоцитов и их активация

Фактор активации Макрофаги, эндотелиальные Мобилизация лейкоцитов в очаг воспаления; миграция

тромбоцитов клетки,Т-лимфоциты, тучные клеток
и другие клетки

ИЛ-17 Т-лимфоциты Мобилизация нейтрофилов и моноцитов

При хроническом воспалении

ИЛ-12 ДК, макрофаги Повышенная продукция интерферона (IFNy)

IFNy Т-лимфоциты, NK-клетки Активация макрофагов (повышенная способность унич­

тожать микробы и опухолевые клетки)

ИЛ-17 Т-лимфоциты Мобилизация нейтрофилов и моноцитов

Примечание. В таблице приведены наиболее важные цитокины, участвующие в воспалительных реакциях. Существует множество других
цитокинов, играющих меньшую роль при воспалении. Цитокины, вовлеченные в острое воспаление, участвуют и в хроническом воспале­
нии. В частности, все цитокины, перечисленные в таблице при остром воспалении, также могут внести вклад при хронических воспали­
тельных реакциях. IFNy — интерферон у; NK— натуральные киллеры; ФНО — фактор некроза опухоли.

тромбоцитами ТХА^, опосредованную СОХ-1, Цитокины и хемокины

что вызывает агрегацию тромбоцитов. Таким
образом, избирательное ингибирование СОХ-
2 может способствовать сосудистому тромбо­
зу, особенно в сочетании с другими фактора­
ми, которые увеличивают риск тромбоза. Тем
не менее эти препараты используются у лиц,
не имеющих факторов риска сердечно-сосу ­
дистых заболеваний, а также в случаях,когда
польза от препаратов превышает их риски.
• Ингибиторы липооксигеназы. Нестероидные
противовоспалительные препараты не воздей­
ствуют на 5-липооксигеназу, в связи с чем было
разработано много новых ингибиторов этого
ферментативного пути. Фармакологические
средства, которые ингибируют выработку лей­
котриена (например, зилеутон#'), используются
при лечении бронхиальной астмы.
• Глюкокортикоиды — это противовоспалитель­
ные препараты широкого спектра действия,
которые снижают транскрипцию генов, коди­
рующих СОХ-2, фосфолипазу А^, провоспали-
тельные цитокины (например, ИЛ-1 и ФНО)
и iNOS.
• Антагонисты лейкотриеновых рецепторов бло­
кируют рецепторы лейкотриенов и предотвра­
щают действие лейкотриенов. Эти препараты
(например, монтелукаст) применяют при брон­
хиальной астме.
Цитокины представляют собой белки, секрети­
руемые различными типами клеток (в основном ак­
тивированными лимфоцитами, макрофагами, ДК,
а также эндотелиальными, эпителиальными клетка­
ми и клетками соединительной ткани), контролиру­
ющие и регулирующие иммунные и воспалительные
реакции. В соответствии с принятым положением
факторы роста, которые воздействуют на эпите­
лиальные и мезенхимальные клетки, не входят
в группу цитокинов. Общие свойства и функции
цитокинов обсуждаются в главе 5. В данном раз­
деле мы рассматриваем цитокины, участвующие
в остром воспалении (табл. 3.7).
Фактор некроза опухолей
и интерлейкин-1
ФНО и ИЛ-1 играют основную роль в мобили­
зации лейкоцитов, способствуя адгезии лейкоцитов
к эндотелию и их миграции через стенку сосудов.
Активированные макрофаги и ДК в основном об­
разуют эти цитокины; ФНО также синтезируется
Т-лимфоцитами и тучными клетками, а некоторые
эпителиальные клетки продуцируют ИЛ-1. Секре­
ция ФНО и ИЛ-1 стимулируется продуктами жиз­
недеятельности микробов, инородными телами,
некротизированными клетками и другими пато-
 Медиаторы воспаления

генными агентами. Продукция ФНО индуцирует­
ся сигналами через TLR и другие молекулы-сенсо ­
ры микробов; синтез ИЛ-1 стимулируется теми же
сигналами, но биологически активная форма ци­
токина связана с активацией инфламмасом (опи­
санных ранее).
ФНО и ИЛ-1 вносят вклад в развитие местных
и системных воспалительных реакций (рис. .3.10).
Наиболее важная роль этих цитокинов в воспале­
нии заключается в следующем.
• Активация эндотелиальных клеток. ФНО и ИЛ-1
воздействуют на эндотелий и вызывают спектр
изменений, называемых «активация эндо­
телия». Эти изменения включают повышен­
ную экспрессию молекул адгезии эндотелия,
в основном Е- и Р-селектинов и лигандов для
интегринов лейкоцитов; повышение продук­
ции различных медиаторов, в том числе других
цитокинов, хемокинов и эйкозаноидов; усиле­
ние прокоагулянтной активности эндотелия.
• Активация лейкоцитов и других клеток. ФНО
усиливает реакцию нейтрофилов на такие раз­
дражители, как бактериальный эндотоксин,
и стимулирует бактерицидную активность ма­
крофагов. ИЛ-1 активирует синтез коллагена
фибробластами и стимулирует пролиферацию
синовиальных и мезенхимальных клеток. ИЛ-1
и ИЛ-6 также стимулируют образование под­
класса CD4+ хелперных Т-лимфоцитов, называ­
емых ИЛ-17, как представлено ниже и в главе 5.
• Системный острофазный воспалительный от­
вет. ИЛ-1 и ФНО (а также ИЛ-6) индуцируют
системные реакции острой фазы воспаления.
вызванные тяжелой инфекцией или массив­
ной травмой, в том числе жар/лихорадку (пред­
ставлено ниже в этой главе). Кроме того, эти
медиаторы участвуют в патогенезе синдрома
системного воспалительного ответа, возника­
ющего при диссеминированной бактериальной
инфекции (сепсис) и других тяжелых состояни­
ях, которые обсуждаются ниже.
• ФНО регулирует энергетический обмен, сти­
мулируя расщепление жиров и белков и по­
давляя аппетит. Из этого следует, что по­
стоянное производство ФНО вносит вклад
в развитие кахексии, состояния, характеризу­
ющегося потерей массы тела, атрофией мышц
и анорексией, которая возникает при некото­
рых хронических инфекциях и злокачествен­
ных опухолях.
Как уже упоминалось ранее, антагонисты ФНО
стали невероятно эффективными при лечении хро­
нических воспалительных заболеваний, в частности
РА, псориаза и некоторых воспалительных заболе­
ваний толстой кишки. Одним из осложнений этой
терапии является повышенная восприимчивость
к микобактериальной инфекции, что связано со
снижением способности макрофагов уничтожать
внутриклеточные микробы. Хотя во многом дей­
ствия ФНО и ИЛ-1 совпадают, но антагонисты
ИЛ-1 не столь эффективны по причинам, кото­
рые остаются непонятными. Кроме того, блоки­
рование любого из цитокинов не влияет на исход
сепсиса, возможно, потому, что другие цитокины
вносят вклад в развитие этой тяжелой системной
воспалительной реакции.

ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ СИСТЕМНЫЕ ЗАЩИТНЫЕ СИСТЕМНЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ

РЕАКЦИИ РЕАКЦИИ
|ФНО. Мозг Сердце
!Фнок. 1 Повышение

1
; ИЛ-Т ‘ сосудистой ФНО, ФНО--.._
проницаемости ил-1,
ил-6

[Усиление экспрессии
■ молекул адгезии
■''У
Г Температура Уменьшение
- выброса
9’ Печень Эндотелиальные клетки.
Эндотелиальные клетки I ИЛ-1,
» 9
51 ИЛ-6
кровеносные сосуды
ил-1, |ФНО
Лейкоциты хемокины

ИЛ-1, ИЛ-6, Острофазные

хемокины белки
Тромб Повышение
ФНО.'' Активация %X •9•*
е сосудистой
ил-1 X э 9 ФНО, Костный мозг проницаемости
ил-1,' Различные ткани
ИЛ-6,
Скелетная'
Фно; мышца
I Хемокины I ил-1
Tcell
----- :---- . Другой 9,
ИЛ-1, ИЛ-17|^ ТИП • 9 9 \. Образование 1
ИЛ-6 клетки *9 9 лейкоцитов
Устойчивость
к инсулину
Рис. 3.10. Основные функции цитокинов при остром воспалении
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
Хемокины
Хемокины — это семейство белков с небольшой
молекулярной массой (8-10 кДа), которые действу­
ют как хемоаттрактанты для различных подтипов
лейкоцитов. В настоящее время идентифицирова­
но почти 40 различных хемокинов и 20 различных
рецепторов хемокинов. Классификация хемоки­
нов основана на расположении остатков цистеина
(С) в белке и включает четыре основные группы.
• Хемокины С-Х-С имеют один аминокислотный
остаток, разделяющий первые два из четырех
консервативных цистеинов. Эти хемокины дей­
ствуют преимущественно на нейтрофилы. ИЛ-8
(теперь называется CXCL8) является типичным
представителем для этой группы. Его секрети­
руют активированные макрофаги, эндотели­
альные клетки и клетки других типов, и ИЛ-8
вызывает активацию и хемотаксис нейтрофи­
лов, но его активность ограничена в отношении
моноцитов и эозинофилов. К наиболее важным
индукторам ИЛ-8 относятся продукты жизнеде­
ятельности микробов и цитокины (в основном
ИЛ-1ИФНО).
• Хемокины С-С имеют первые два консерватив­
ных остатка цистеина и включают белок хемоат­
трактанта моноцита 1 (МСР-1) и макрофагаль­
ный воспалительный белок-1а (М1Р-1а). Обе
молекулы вызывают хемотаксис моноцитов,
эозинофилов, базофилов и лимфоцитов. Хотя
большинство хемокинов этой группы перекры­
вают действия друг друга, только эотаксин мо­
билизует эозинофилы.
• Хемокинам С не хватает первого и третьего из
четырех консервативных цистеинов. Хемокины
С (например, лимфотактин, XCL1) относитель­
но специфичны для лимфоцитов.
• Хемокины СХ^С содержат три аминокис­
лоты между первыми двумя цистеинами.
Единственный известный представитель этой
группы называется «фракталкин» (CX^CLl).
Этот хемокин существует в двух формах: в виде
белка, образующегося на поверхности эндоте­
лиальных клеток под воздействием воспали­
тельных цитокинов, что способствует мощной
адгезии моноцитов и Т-лимфоцитов, и в виде
растворимой формы, образующейся при про­
теолизе мембраносвязанного белка, который
обладает выраженной активностью хемоаттрак­
танта для тех моноцитов и Т-лимфоцитов.
Хемокины опосредуют свою активность, связы­
ваясь с рецепторами, сопряженными с G-белками.
Эти рецепторы обычно проявляют специфичность
перекрывающихся лигандов, а лейкоциты обычно
экспрессируют множественные рецепторы. В гла­
ве 5 обсуждаются некоторые хемокиновые ре­
цепторы (CXCR4, CCR5), которые действуют как
корецепторы гликопротеина вирусной оболочки
вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и таким
образом участвуют в прикреплении и проникнове­
нии вируса внутрь клетки.
Хемокины связываются с протеогликанами и в
высоких концентрациях выявляются на поверх­
ности эндотелиальных клеток и во внеклеточном
матриксе. Они выполняют две основные функции.
• Острое воспаление. Большинство хемокинов
стимулируют прикрепление лейкоцитов к эн­
дотелию посредством повышения аффинности
лейкоцитарных интегринов, а также выступают
в качестве хемоаттрактантов, тем самым на­
правляя лейкоциты в очаг инфекции или по­
вреждения ткани. Поскольку они регулируют
воспалительную реакцию, их иногда называют
воспалительными хемокинами. Продукция хемо­
кинов индуцируется микробами и другими па­
тогенными стимулами.
• Поддержание структурной целостности тканей.
Некоторые хемокины вырабатываются стро­
мальными клетками тканей и их иногда назы­
вают гомеостатическими хемокинами. Они отве­
чают за распределение различных типов клеток
в разных анатомических областях, например Т-
и В-лимфоцитов в отдельных областях селезен­
ки и лимфатических узлов (см. главу 5).
Хотя роль хемокинов в воспалении хорошо из­
учена, тем не менее оказалось довольно трудной
задачей разработать антагонисты хемокинов, ко­
торые способны подавить воспаление, возможно,
из-за функционального разнообразия этих белков.
Другие цитокины при остром
воспалении
Количество цитокинов, вовлеченных в вос­
паление, огромно и постоянно увеличивается.
Помимо обсужденных выше цитокинов, интерес
представляют еще два цитокина — это ИЛ-6, вы­
рабатываемый макрофагами и другими клетками,
которые участвуют в местных и системных воспа­
лительных реакциях, и ИЛ-17, вырабатываемый
главным образом Т-лимфоцитами и способству­
ющий мобилизации нейтрофилов. В клинической
практике блокаторы рецептора ИЛ-6 используют­
ся для лечения РА, и антагонисты ИЛ-17 очень
эффективны при лечении псориаза и других вос­
палительных заболеваний. IFN типа 1 обладают
в основном функцией подавлять репликацию ви­
руса, а также участвуют в развитии некоторых си­
стемных проявлений воспаления. Цитокины игра­
ют важную роль при хроническом воспалении;
они представлены ниже в этой главе.
Система комплемента
Система комплемента представлена белками
плазмы крови и их мембранными рецепторами, ко­
торые защищают хозяина от микробов, а также уча­
ствуют в патологических воспалительных реакциях.
Имеется более 20 компонентов комплемента, не­
которые из них пронумерованы от С1 до С9. Бел­
ки комплемента являются важными факторами
иммунной системы (врожденного и приобретен-
I
Альтернативный
путь
Микроб
Классический
путь
Оседание СЗЬ
Антитело
на микробе
Лектиновый
путь «
Лектин,
связывающий
маннозу
Рис. 3.11. Активация и функции системы комплемента. Активация комплемента вне зависимости от пути приводит к рас­
щеплению Cj. Функции системы комплемента опосредуются продуктами распада СЗ и других белков комплемента, а также
терминальными компонентами комплекса мембранной атаки (МАС)
ного иммунитета), направленного на защиту от
микробных патогенов. В процессе активации ком­
племента образуются продукты расщепления бел­
ков комплемента, которые вызывают повыщение
сосудистой проницаемости, хемотаксис и опсони­
зацию. Активация системы комплемента и функ­
ции представлены на рис. 3.11.
В плазме крови белки комплемента находятся
в неактивной форме, и многие из них во время ак­
тивации превращаются в протеолитические фер­
менты, которые расщепляют другие белки ком­
племента, образуя таким образом ферментативный
каскад. Критическим этапом активации компле­
мента является протеолиз третьего (и самого круп­
ного) компонента СЗ. Расщепление СЗ происходит
по одному из трех путей.
• Классический путь запускается посредством
фиксации С1 (первого компонента комплемен­
та) к антителу [иммуноглобулин М (IgM) или
IgG], который связан с антигеном.
• Альтернативный путь запускается микробными
поверхностными молекулами (например, эндо­
токсином или полисахаридами), комплексами
полисахаридов и другими веществами в отсут­
ствие антител.
• Лектиновый путь, на котором плазменный лек­
тин, связывающий маннозу, связывается с угле­
водами на микробах и напрямую активирует С1.
Все три пути приводят к формированию фермен­
та СЗ-конвертазы, который расщепляет белок СЗ
на два функционально отличающихся друг от друга
фрагмента — СЗа и СЗЬ. СЗа высвобождается, а СЗЬ
остается ковалентно связанным с клеткой или мо­
лекулой, где активируется комплемент. Затем СЗЬ
взаимодействует с комплексом СЗ-конвертазы,
Медиаторы воспаления
ЭФФЕКТОРНЫЕ ФУНКЦИИ
С5а, СЗа: Воспаление
I
Мобилизация Разрушение
и активация микробов
лейкоцитов лейкоцитами
СЗа [5 СЗЬ: Фагоцитоз
I
Распознавание связанного СЗЬ Фагоцитоз
рецептором фагоцита СЗЬ микроба
МАС:
Лизис микроба
Формирование
комплекса мембранной
V ■
атаки (МАС)
чтобы сформировать С5-конвертазу, которая рас­
щепляет С^ с высвобождением С5а и оставляет С5Ь
прикрепленным к поверхности клетки. С5Ь связы­
вает поздние компоненты (С6—С9), кульминацией
агрегации компонентов является образование ком­
плекса мембранной атаки (МАС), включающего
нескольких молекул С9. Ферментативная актив­
ность белков комплемента выражена настолько,
что миллионы молекул СЗЬ могут откладываться на
поверхности микроба в течение 2 или 3 мин!
Система комплемента выполняет три основные
функции (см. рис. 3.11).
• Воспаление. С5а и в меньшей степени СЗа и С4а
относятся к продуктам расщепления соответ­
ствующих компонентов комплемента, которые
стимулируют высвобождение гистамина из
тучных клеток и соответственно повышают со­
судистую проницаемость и расширяют сосуды.
Эти продукты называются анафилотоксинами,
потому что их действие аналогично действию
медиаторов тучных клеток, вызывающих ана­
филаксию (см. главу 5). СЗа также является хе­
мотаксическим фактором для нейтрофилов,
моноцитов, эозинофилов и базофилов. СЗа ак­
тивирует липооксигенезный путь арахидоновой
кислоты в нейтрофилах и моноцитах, что вы­
зывает высвобождение клеточных медиаторов
воспаления.
• Опсонизация и фагоцитоз. СЗЬ и его неактивный
протеолитический продукт 1СЗЬ при фиксации
к стенке микроба действуют как опсонины,
способствуют фагоцитозу их нейтрофилами
и макрофагами, которые образуют на своей по­
верхности рецепторы для этих фрагментов ком­
племента.
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
• Лизис клеток. Комплекс мембранной атаки
(МАС) «высверливает» отверстия в клеточной
мембране, что делает клетки проницаемыми для
воды и ионов и способствует их осмотической
гибели (лизису). Эта функция комплемента важ­
на главным образом для уничтожения микро­
бов с тонкими стенками, например бактерий
Neisseria. Следовательно, дефицит поздних ком­
понентов комплемента предрасполагает к ин­
фицированию менингококками и гонококками
(представители рода Neisseria). У больных с де­
фицитом комплемента эти микробы могут вы­
зывать тяжелые диссеминированные инфекции.
Активация комплемента строго контролирует­
ся клеточными и циркулирующими регуляторными
белками. Различные регуляторные белки угнетают
продукцию активных компонентов комплемента
и удаляют фрагменты, оседающие на клетки. Эти
регуляторы экспрессируются на нормальных клет­
ках, предотвращая таким образом повреждение
здоровых тканей в участках активации компле­
мента. Регуляторные системы могут нарушиться
при чрезмерной активации системы комплемента,
например, при аутоиммунных заболеваниях, при
которых у больных вырабатываются антитела про­
тив своих собственных клеточных и тканевых ан­
тигенов, фиксирующие комплемент (см. главу 5).
К самым важным регуляторным белкам относятся
следующие.
• С1-ингибитор блокирует активацию С1 (пер­
вый белок классического пути комплемента).
Наследственная недостаточность этого белка
является причиной наследственного ангионе­
вротического отека.
• Фактор ускорения распада (DAF) и CD59 — это
два белка, которые связаны с гликозилфосфа-
тидилинозитолом (GPI-AP) цитоплазматиче­
ских мембран. DAF предотвращает образование
СЗ-конвертаз, а CD59 ингибирует образование
МАС. При приобретенном недостатке глико-
зилфосфатидилинозитол-связанных белков
возникает пароксизмальная ночная гемоглоби­
нурия, которая характеризуется комплемент-
опосредованным гемолизом эритроцитов
(эритроциты более чувствительны к лизису по
сравнению с ядерными клетками) (см. главу 12).
• Другие регуляторные белки, контролирующие
функции комплемента, расщепляют путем про­
теолиза активные компоненты комплемента.
Например, фактор комплемента Н является
белком плазмы крови и действует, как кофак­
тор протеолиза СЗ-конвертазы; недостаток это­
го фактора приводит к избыточной активации
комплемента. Мутации фактора комплемента
Н вызывают заболевание почек — гемолити­
ко-уремический синдром (см. главу 14), а также
спонтанное повышение проницаемости сосудов
при макулярной дегенерации сетчатки глаза.
Существует ряд механизмов, посредством кото­
рых система комплемента вносит вклад в патогенез
заболеваний. Активация комплемента антителами
или осаждение комплексов антиген—антитело на
клетках и тканях хозяина является важным меха­
низмом повреждения клеток и тканей (см. главу 5).
Наследственная недостаточность белков компле­
мента вызывает повышенную восприимчивость
к инфекциям, и, как упоминалось ранее, дефицит
регуляторных белков также становится причиной
различных заболеваний.
Другие медиаторы воспаления
Фактор активации тромбоцитов
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) явля­
ется фосфолипидным медиатором, который был
открыт как фактор, вызывающий агрегацию тром­
боцитов. Но также известно, что фактор облада­
ет широким спектром действий при воспалении.
ФАТ образуется из фосфолипидов нейтрофилов,
моноцитов, базофилов, эндотелиальных клеток
и тромбоцитов (а также других клеток) при акти­
вации фосфолипазы Aj. ФАТ вызывает спазм со­
судов и бронхоспазм; в низких концентрациях —
расширение сосудов и повышение сосудистой
проницаемости. Клинические испытания антаго­
нистов ФАТ при различных воспалительных со­
стояниях сильно разочаровали исследователей.
Продукты коагуляции
Исследования, проведенные более 50 лет на­
зад, показали, что сдерживание (ингибирование)
процесса свертывания крови уменьшает воспа­
лительную реакцию на некоторые микробы, что
привело к идее о тесной связи коагуляции и воспа­
ления. Эта концепция бьша подтверждена откры­
тием рецепторов, активируемых протеазой (PAR),
которые взаимодействуют с тромбином (протеа­
зой, расщепляющей фибриноген с образованием
фибринового сгустка). PAR экспрессируются на
лейкоцитах, что заставляет высказать предположе­
ние об их значении при воспалении, но при этом
наиболее понятна роль PAR в тромбоцитах, где он
выполняет роль рецепторов тромбина. В тромбо­
цитах происходит активация PAR под действием
тромбина, что является мощным триггером агре­
гации тромбоцитов при образовании кровяного
сгустка (см. главу 4). И на самом деле очень трудно
отделить процесс свертывания крови и воспале­
ния, потому что практически любое повреждение
тканей сопровождается свертыванием крови и вы­
зывает воспаление, а воспаление становится при­
чиной изменений в эндотелиальных клетках, что
повышает вероятность патологического сверты­
вания крови (тромбоз, см. главу 4). Тем не менее
пока не установлено, какие продукты коагуляции
являются основными стимулами при воспалении.
Кинины
Кинины представляют собой вазоактивные
пептиды, образующиеся из белков плазмы кро-

ВИ, называемых кининогенами, под действием
специфических протеаз — калликреинов. Фер­
мент калликреин расщепляет высокомолекуляр­
ный кининоген (предшественник плазменного
гликопротеина) для образования брадикинина.
Брадикинин повышает сосудистую проницаемость,
сокращение гладкомышечных клеток, расширение
кровеносных сосудов и вызывает боль при введении
в кожу. Действие брадикинина аналогично дей­
ствиям гистамина, оно кратковременное, потому
что брадикинин быстро инактивируется фермен­
том кининазой. Брадикинин был выявлен в ка­
честве посредника при некоторых аллергических
реакциях, например анафилаксии.
Нейропептиды
Нейропептиды секретируются сенсорными нер­
вами и различными лейкоцитами, могут играть роль
в инициации и регуляции воспалительных реакций.
Пептиды — это маленькие белковые молекулы (в
том числе болевая субстанция Р и нейрокинин А),
которые вырабатываются центральной и перифери­
ческой нервной системой. Нервные волокна, содер­
жащие субстанцию Р, наиболее развиты в легких
и ЖКТ. Субстанция Р выполняет много биологиче­
ских функций, включая передачу болевых сигналов,
регуляцию артериального давления, стимуляцию
секреции гормонов эндокринными клетками и по­
вышение сосудистой проницаемости.
Когда сэр Thomas Lewis выявил роль гистамина
в воспалении, то полагали, что одного этого меди­
атора более чем достаточно. Сегодня мы букваль­
но тонем в их количестве! Тем не менее из всего
многообразия только несколько являются наибо­
лее важными при остром воспалении in vivo (при­
ведены в табл. 3.8). Данный перечень составлен на
Таблица 3.8. Роль медиаторов при воспалении
Реакция на
Основные медиаторы
воспаление
Расширение Гистамин.
сосудов Простагландины
Повышение сосу­ Гистамин.
дистой проница­ СЗа и С5а (высвобождение вазоак­
емости тивных аминов тучными и други­
ми клетками).
Лейкотриены С^, D^, Е,"4
Хемотаксис, ФНО, ил-1.
мобилизация Хемокины.
лейкоцитов СЗа, С5а.
и активация Лейкотриен В,4
Жар/лихорадка ИЛ-1, ФНО.
Простагландины
Боль Простагландины.
Брадикинин
Повреждение Лизосомальные ферменты лейко­
ткани цитов.
АФК
Морфологические признаки острого воспаления
основе противовоспалительного действия антаго­
нистов к молекулам медиаторов, что подчеркивает
важность фундаментальной биологии для меди­
цинской практики. Невероятное число медиато­
ров и разнообразие их действий гарантирует, что
организм защищен надежно и защиту не так про­
сто сломать.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ДЕЙСТВИЕ ОСНОВНЫХ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ
• Вазоактивные амины, в основном гистамин: расши­
рение сосудов и повышение сосудистой проницае­
мости.
• Производные арахидоновой кислоты (простагланди­
ны и лейкотриены); вовлечены в сосудистые реакции,
хемотаксис лейкоцитов и другие реакции воспаления;
антагонистическое действие осуществляют липоксины
(подавляют воспаление).
• Цитокины: белки, образующиеся многими клетками;
отличаются кратковременным действием; оказывают
разнообразные воздействия, главным образом — на
мобилизацию и миграцию лейкоцитов; ключевые ци­
токины острого воспаления — это ФНО, ИЛ-1 и хемо­
кины.
• Белки системы комплемента: активация системы ком­
племента микроорганизмами или антителами приводит
к образованию множества продуктов распада, которые
способствуют хемотаксису лейкоцитов, опсонизации,
фагоцитозу микроорганизмов и других частиц, уничто­
жению клеток.
• Кинины; образуются при протеолитическом расщепле­
нии предшественников, регулируют сосудистые реак­
ции и болевые ощущения.
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ
Морфологическими признаками острых воспали­
тельных реакций являются расширение мелких крове­
носных сосудов и накопление лейкоцитов и жидкости
в ткани за пределами сосудов. Сосудистые и кле­
точные реакции объясняют признаки и симптомы
воспалительного ответа. Увеличение притока крови
к поврежденному участку и повышение сосудистой
проницаемости приводят к накоплению жидкости,
богатой белками плазмы крови {edema'), и вызыва­
ют покраснение {rubor), повышение температуры
{calor) и отек {tumor), которые сопровождают острое
воспаление. Лейкоциты, которые мобилизуются
и активируются патогенным агентом и эндогенны­
ми медиаторами, могут высвобождать в прилежа­
щие ткани токсичные метаболиты и протеазы, при­
водя к повреждению тканей и нарушению функции
{functiolaesa). При повреждении и частично в ре­
зультате высвобождения простагландинов, нейро­
пептидов и цитокинов один из местных симпто­
мов — боль {dolor).
Хотя эти общие проявления характерны для
большинства видов острого воспаления, но на них
часто накладываются «специфические» морфоло-
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
гические признаки, связанные со степенью выра­
женности и характером реакций, причинами, вы­
звавшими воспаление, и особенностями тканей,
в котором воспаление развилось. Крайне важно
распознавать признаки воспаления на органном
и гистологическом уровне, потому что они не­
редко позволяют получить ценную информацию
о первопричине.
Серозное воспаление
Серозное воспаление характеризуется образо­
ванием экссудата с низким содержанием белков
и клеток; возникает в результате повреждения
на эпителиальных поверхностях или в полостях
тела (брюшной, плевральной или полости пери­
карда). Как правило, экссудат при серозном вос­
палении не инфицирован и содержит единичные
лейкоциты (которые могут способствовать раз­
витию гнойного воспаления, как будет представ­
лено ниже). В полостях тела жидкость образу­
ется из плазмы крови (в результате повышения
сосудистой проницаемости) или в результате
секреции мезотелиальными клетками (при мест­
ном раздражении); скопление жидкости в поло­
стях называется выпотом (выпоты при воспале­
нии нужно отличать от транссудата, который не
связан с воспалением; транссудат возникает из-
за замедления оттока крови при сердечной недо­
статочности или снижении концентрации бел­
ка в плазме при некоторых заболеваниях почек
и печени). Ярким примером накопления сероз­
ного экссудата в участке повреждения эпидер­
миса является пузырек на коже при ожоге или
вирусной инфекции (рис. 3.12).
J Абсцесс — это очаговое гнойное воспаление, воз­
Рис. 3.12. Серозное воспаление. При малом увеличении на
поперечном срезе виден пузырь на коже — зпидермис от­
слаивается от дермы за счет очагового скопления серозно­
го выпота
Фибринозное воспаление
Фибринозное воспаление (характеризуется раз­
витием фибринозного экссудата. — Примеч. ред.)
развивается вследствие выраженного повышения
сосудистой проницаемости или при местном воз­
действии прокоагулянтных факторов в результате
повышения сосудистой проницаемости, что ста­
новится причиной выхода из плазмы крупномо­
лекулярных белков, в том числе фибриногена,
из которого в тканях образуется фибрин, от­
кладывающийся во внеклеточном пространстве
в поврежденных тканях. Фибринозный экссудат
возникает при воспалении в оболочках головно­
го мозга, в перикарде (рис. 3.13, А), плевре. При
гистологическом исследовании фибрин име­
ет вид переплетающихся между собой розовых
нитей или аморфных масс (рис. 3,13, Б). Фи­
бринозный экссудат в дальнейшем рассасыва­
ется за счет фибринолиза макрофагов, которые
удаляют продукты распада. При неполном рас­
сасывании фибрина возникает проникновение
фибробластов и кровеносных сосудов в экссудат
и, следовательно, образуется фиброзная ткань.
Превращение фибринозного экссудата в фи­
брозную ткань в перикарде вызывает фиброзное
утолщение перикарда, образование спаек между
эпикардом и эндокардом и полную облитерацию
полости перикарда [фибринозное воспаление
развивается на слизистых и серозных оболочках,
а также в легких. В зависимости от глубины не­
кроза поврежденных тканей оно подразделяется
на крупозное (поверхностный некроз) и дифте-
ритическое (глубокий некроз). Примерами мо­
гут служить крупозное воспаление в перикарде
при уремии, в легких при лобарной пневмонии;
дифтеритическое воспаление зева при дифтерии
и дифтеритический колит при дизентерии —
Примеч. 7?ед.].
Гнойное воспаление, абсцесс
Гнойное воспаление характеризуется образо­
ванием гнойного экссудата, или гноя, состояпгего
из нейтрофилов, погибших лизированных клеток
и белковой жидкости. Самой частой причиной
гнойного воспаления становятся микроорга­
низмы, вызывающие коагуляционный некроз
в тканях, например стафилококки; эти бакте­
рии называются пиогенными (образующими
гной). Наиболее ярким примером острого гной­
ного воспаления является острый аппендицит.
никающее при попадании в ткань пиогенных
бактерий (рис. 3.14). В абсцессах имеется цен­
тральная зона, представленная погибшими лей­
коцитами и погибшей тканью. Как правило,
некротический центр окружен зоной сохранив­
шихся нейтрофилов, а к этой области прилега­
ет зона расширенных сосудов и пролифериру­
ющих фибробластов (что указывает на попытку
восстановления поврежденной ткани) (разли­
чают острый абсцесс, отграниченный зоной
серозного воспаления, и хронический абсцесс
с формированием ограничивающей пиогенной
 Исходы острого воспаления

к А
Л’ ,Ч. г-
/•i Se^-'■.■■:

egr'
'■irit е;

I л
у Jb' ЙГ
' -v • ; V

Ус
I’’ г» ’ Qi

Рис. 3.13.Фибринозный перикардит: А — отложения фибрина на поверхности перикарда; Б — фибрин откладывается в виде
розовой сетки (F) на поверхности перикарда (Р)

Рис. 3.14. Гнойное воспаление: А — множественные бактериальные абсцессы в легком (стрелки) при бронхопневмонии; Б —
абсцессы содержат нейтрофилы и погибшие клетки (детрит); вокруг абсцесса расположены полнокровные сосуды

мембраной, построенной из сосудов, грануля­ так как проблемы с микроциркуляцией предрас­

ционной и фиброзной ткани. — Примеч. ред.).
Со временем абсцесс может полностью заме­
щаться соединительной тканью с образованием
рубца. Хронические абсцессы (например, легко­
го) и острый абсцесс мозга требуют хирургиче­
ского вмешательства для дренирования полости
абсцесса.
Язвы
Язвы — это локальный глубокий дефект на по­
верхности органа или ткани, который развивается
в результате некроза ткани с воспалительной ре­
акцией (рис. 3.15). Изъязвление возникает толь­
ко в случаях, когда некроз в ткани и последу­
ющее воспаление развиваются на поверхности
или в непосредственной близости от нее. Как
правило, язвы возникают на слизистой рта, же­
лудка, кишечника или мочеполовых путей и на
коже нижних конечностей у пожилых людей
при хронической сердечной недостаточности.
полагают к развитию обширных некрозов в тка­
нях, испытывающих дефицит кислорода. Острое
и хроническое воспаление нередко развивает­
ся одновременно в пептических язвах желудка,
двенадцатиперстной кишки и диабетических яз­
вах на нижних конечностях. В острой фазе воспа­
ления возникает интенсивная инфильтрация по­
лиморфноядерными лейкоцитами и расширение
сосудов в краях язвенного дефекта. При хрони-
зации язвы в краях и на дне дефекта отмечаются
пролиферация фибробластов, рубцевание; нака­
пливаются лимфоциты, макрофаги и плазматиче­
ские клетки.
ИСХОДЫ ОСТРОГО
ВОСПАЛЕНИЯ
Хотя многие факторы могут влиять на течение
процесса воспаления, в том числе характер и выра­
женность повреждения, локализацию поражения,
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация

Ip '-т

L>i IS’

к|(

f' ■
г
л ,с
А.
Рис. 3.15. Морфология язвы: А — хроническая язва двенадцатиперстной кишки; Б — при малом увеличении язва
двенадцатиперстной кишки имеет вид кратерообразной ниши, дно которой покрыто воспалительным экссудатом

а также ответные реакция организма, исход острого
воспаления предполагает развитие событий по одно­
му из трех сценариев (рис. 3.16).
• Полное разрешение. В идеальных условиях
все воспалительные реакции, после того как
патогенный фактор устранен, должны завер­
шиться стиханием воспалительной реакции
и восстановлением поврежденной ткани до
нормы. Это называется разрешением и встре­
чается в случаях, если повреждение ограниче­
но по площади или непродолжительно по вре­
мени, если повреждение минимальное, или
если поврежденные паренхиматозные клетки
способны к регенерации. Разрешение вклю­
чает удаление фрагментов погибших клеток
и микробов макрофагами и обратное всасы­
вание жидкой части экссудата лимфатической
системой.
• Заживление путем организации (фиброза). Этот
исход развивается при значительной площади
повреждения ткани, а также когда в воспаление
вовлекаются ткани с ограниченными способно­
стями к восстановлению, кроме того, возника­
ет в исходе фибринозного воспаления в тканях
и серозных полостях (плевре, брюшине). Во
всех таких ситуациях соединительная ткань за­
мещает зону повреждения или экссудат и пре­
вращает ее в массив фиброзной ткани.

ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ РАЗРЕШЕНИЕ

• Сосудистые изменения • Прекращение действия повреждающего фактора
• Мобилизация нейтрофилов • Прекращение действия медиаторов и клеток
• Медиаторы острого воспаления
• Восстановление поврежденной ткани
• Восстановление функции
л»

Ч?'
• Инфаркт
• Бактериальные инфекции Л*
• Токсины *•»
•Травма Образования гноя (абсцесс)

"J--;

Прогрессирование Заживление
Заживление

V»'
► ПОВРЕЖДЕНИИ

а Заживление

• Вирусные инфекции
• Хронические инфекции
Фиброз
• Постоянная травма
• Потеря функции
• Аутоиммунные
заболевания ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
• Ангиогенез
• Мононуклеарная инфильтрация
• Фиброз (рубец)

Рис. 3.16. Исходы острого воспаления: разрешение, заживление путем организации, переход в хроническое воспаление. При­
ведены компоненты различных видов воспаления и их исходы

• Переход в хроническое воспаление. Хроническое
воспаление развивается в исходе острого, в тех
случаях, когда острое воспаление не может за­
кончиться при персистенции патогенного фак­
тора или в результате нарушения нормального
процесса заживления.
ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
Хроническое воспаление — продолжающее­
ся недели, месяцы, при котором воспаление, по­
вреждение ткани (экссудация. — Примеч. ред.}
и заживление происходят одновременно в раз­
ных сочетаниях. Хроническое воспаление, как
было отмечено ранее, может развиваться в ис­
ходе острого воспаления или возникнуть само­
стоятельно, протекая как незаметный, а иногда
как прогрессирующий процесс, но без каких-
либо признаков предшествующего острого вос­
паления.
Причины хронического воспаления
Хроническое воспаление возникает при следу­
ющих условиях.
• Персистирующие инфекции, вызванные ми­
кроорганизмами, которые трудно поддаются
иррадиации, включая микобактерии и не­
которые вирусы, грибки и паразиты. Эти
микроорганизмы нередко вызывают имму­
нопатологические реакции — гиперчувстви-
телъность замедленного типа (см. главу 5).
Воспалительный ответ иногда принимает
специфический характер в виде гранулематоз­
ного воспаления (обсуждается ниже). В других
случаях неразрешившееся острое воспале­
ние переходит в хроническое, например, при
острых бактериальных пневмониях, которые
могут прогрессировать и осложняться хрони­
ческими абсцессами легких.
• Иммунопатологические реакции. Болезни
с иммунным патогенезом на основе гиперер-
гических реакций. Хроническое воспаление
играет важную роль в патогенезе группы за­
болеваний, которые вызваны чрезмерной
и неадекватной реакцией иммунной системы
(см. главу 5). При аутоиммунных заболеваниях
собственные антигены вызывают иммунную
реакцию, которая приводит к хроническому
воспалению и повреждению тканей; примера­
ми таких заболеваний являются РА и рассеян­
ный склероз. При аллергических заболеваниях
хроническое воспаление становится результа­
том чрезмерного иммунного ответа на совер­
шенно обычные вещества окружающей среды,
пример таких заболеваний — бронхиальная
астма. Поскольку аутоиммунные и аллергиче­
ские реакции возникают против собственных
антигенов или антигенов, которые, как пра­
Хроническое воспаление
вило, безвредны, эти реакции не выполня­
ют никакой защитной функции и вызывают
только патологические изменения. При таких
заболевания можно видеть морфологические
признаки, характерные как для острого, так
и для хронического воспаления из-за чере­
дования обострений и ремиссий. На поздних
стадиях заболевания могут преобладать скле­
ротические изменения.
• Длительное воздействие потенциально токсич­
ных агентов как экзогенного, так и эндоген­
ного происхождения. Примером может быть
вдыхание неразрушающихся частиц, в част­
ности микрокристаллов кварца, являющихся
причиной хронического заболевания легких
(силикоз) (см. главу 13). Атеросклероз (см.
главу 10) — заболевание, при котором хрони­
ческий воспалительный процесс захватыва­
ет стенки артерий и, как полагают, частично
связан с повышенной продукцией и отложе­
нием в тканях эндогенного холестерина и дру­
гих липидов.
• Хроническому воспалению приписывается
важная роль в патогенезе целого ряда заболе­
ваний, которые обычно не рассматриваются
как воспалительные процессы. К ним отно­
сятся нейродегенеративные заболевания (на­
пример, болезнь Альцгеймера, атеросклероз,
метаболический синдром и связанный с ним
диабет 2-го типа), некоторые формы рака
(развивающиеся в исходе воспалительных
реакций, способствующих развитию злокаче­
ственной опухоли). Роль воспаления при этих
состояниях обсуждается в соответствующих
главах.
Морфологические признаки
В отличие от острого воспаления, которое ха­
рактеризуется выраженными сосудистыми реак­
циями, отеком и преимущественно нейтрофиль­
ной инфильтрацией, при хроническом воспалении
возникают следующие процессы.
• Инфильтрация мононуклеарными клетками,
которые включают макрофаги, лимфоциты
и плазматические клетки (рис. 3.17).
• Разрушение ткани, вызванное персистирова­
нием патогенного агента или продуктами жиз­
недеятельности клеток воспаления (первичное
и вторичное повреждение. — Примеч. ред.}.
• Заживление путем склерозирования за счет
процессов ангиогенеза (пролиферация ком­
понентов стенки капилляров с образованием
новых сосудов капиллярного типа) с после­
дующим разрастанием соединительной тка­
ни на месте поврежденной ткани развитием
фиброза.
Поскольку ангиогенез и фиброз также являют­
ся компонентами заживления ран и восстановле­
ния тканей, они обсуждаются позже, в контексте
заживления тканей.
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
7 '•
ti
»
.5^’
Ж* •*ъ
Л1. АЧ
А- ‘И
4 f:
?
л -'
4’ >
, •4
чЙ’
* С'.
if
м ■*
Б хг;*'!
Рис. 3.17. Виды воспаления: А — при хроническом воспале­
нии в легких представлены все три характерных гистологи­
ческих признака: 1) скопление клеток хронического воспа­
ления (*), 2) разрушение паренхимы (на месте нормальных
альвеол появляются альвеолы, выстланные кубическим
эпителием) {стрелки), и 3) разрастание соединительной тка­
ни (фиброз, стрелки)’, Б — при остром воспалении в легких
(острая бронхопневмония) нейтрофилы заполняют просветы
альвеол и кровеносные сосуды полнокровны
Клетки и медиаторы хронического
воспаления
Сочетание лейкоцитарной инфильтрации,
разрушения тканей и фиброза определяет хрони­
ческое воспаление как результат сложных взаи­
модействий различных популяций клеток с секре­
тируемыми ими медиаторами.
Роль макрофагов
Доминирующими клетками при большинстве хро­
нических воспалительных реакций являются макро­
фаги; они вносят вклад в воспалительную реакцию,
образуя цитокины и факторы роста, которые воздей­
ствуют на различные клетки, уничтожают чужерод­
ные агенты и активируют другие клетки, в частности
Т-лимфоциты. Макрофаги — это профессиональ­
ные фагоциты, выполняющие роль фильтров для
плотных частиц, микробов и стареющих клеток.
Они также принимают участие как эффекторные
клетки в формировании клеточных и гуморальных
иммунных реакций, которые участвуют в унич­
тожении микробов (см. главу 5). Кроме того, они
выполняют многие другие функции в воспалении
и при репарации поврежденных тканей. В данном
разделе мы рассмотрим основные свойства макро­
фагов, включая их развитие и функции.
Макрофаги — клетки тканей, образующиеся
из гемопоэтических стволовых клеток костного
мозга и прогениторных клеток зародышевого жел­
точного мешка и печени плода на ранних этапах
эмбриогенеза (рис. 3.18). Циркулирующие клетки
этой линии известны как моноциты. Тканевые или
оседлые макрофаги обычно диффузно рассеяны
в тканях, но особенно ими богаты печень (где их
называют клетками Купфера), селезенка и лимфа­
тические узлы (где они называются синусовыми
гистиоцитами), ЦНС (микроглиальные клетки)
и легкие (альвеолярные макрофаги). Все вместе
эти клетки составляют мононуклеарную фагоцитар­
ную систему, также известную под старым назва­
нием «ретикулоэндотелиальная система».
При воспалительных реакциях моноциты ак­
тивно образуются из предшественников в костном
мозге, поступают в кровь и затем мигрируют в раз­
личные ткани, где трансформируются в макро­
фаги. Проникновение моноцитов крови в ткани
регулируется молекулами адгезии и хемокинами,
то есть теми же факторами, что и миграция ней­
трофилов. Период полураспада моноцитов кро­
ви составляет примерно 24 ч, тогда как тканевые
макрофаги живут дольше — от нескольких меся­
цев до нескольких лет. Таким образом, макрофаги
часто начинают доминировать в воспалительном
инфильтрате в течение 48 ч от начала заболевания.
Макрофаги, которые находятся в тканях в устой­
чивом состоянии (в отсутствие повреждений или
воспаления), например микроглия, клетки Куп­
фера и альвеолярные макрофаги, возникающие
из прогениторных клеток желточного мешка или
печени плода на ранних этапах эмбриогенеза, за­
селяют эти ткани, остаются там в течение длитель­
ного периода и пополняются в основном за счет
пролиферации местных клеток.
Существует два основных пути активации ма­
крофагов: классический и альтернативный путь
(рис. 3.19). Какой из этих двух путей выбирает
макрофаг, зависит от природы активирующих
сигналов.
• Классический путь активации макрофагов за­
пускается продуктами жизнедеятельности
микроорганизмов, такими как эндотоксин,
которые воздействуют на TLR и другие ре­
цепторы, а также сигнальными молекулами от
Т-лимфоцитов, один из наиболее важных из
которых — интерферон у (IFNy). Макрофаги,
активированные классическим путем (также
называемые Ml), образуют оксид азота, АФК
и лизосомальные ферменты, каждый из кото­
рых усиливает способность макрофагов унич­
тожать поглощенные организмы, они также
способны секретировать цитокины, которые
стимулируют воспалительную реакцию. Эти
 Хроническое воспаление

Костный мозг Гемопоэтическая Моноцит крови

стволовая клетка

1 Активированный макрофаг
при воспалении
Макрофаги в коже и ЖКТ

Местные тканевые макрофаги

Печень\-
и

Клетки-предшественники
<? (купферовские клетки,
альвеолярные макрофаги,
микроглия и т.д.)

в желточном мешке и печени

А

3
Б Моноцит Активированный макрофаг

Рис. 3.18. Созревание мононуклеарных фагоцитов: А — в ходе воспаления большинство тканевых макрофагов образуется
из гемопоэтических клеток-предшественников. Некоторые долгоживущие местные тканевые макрофаги возникают из эм­
бриональных предшественников, которые закладываются на ранних стадиях развития; Б — морфология моноцита и акти­
вированного макрофага

макрофаги имеют значение в защите организ­ • Альтернативный путь активации макрофагов за­
ма от микроорганизмов, а также при многих пускается цитокинами (такими как ИЛ-4 и ИЛ-
хронических воспалительных реакциях. 13), выделяемыми Т-лимфоцитами, тучными
клетками и эозинофилами. Эти макрофаги (так­
же называемые М2) не представляют серьезной
МАКРОФАГ, МАКРОФАГ, угрозы для микробов, и их основной функцией
АКТИВИРОВАННЫЙ АКТИВИРОВАННЫЙ
ПО АЛЬТЕРНАТИВНОМУ
является восстановление ткани. Они являются
ПО КЛАССИЧЕСКОМУ
ПУТИ (М1) ПУТИ (М2) источником факторов роста, которые способ­
. Микробы.
. ■интерферон ИЛ-13 ствуют ангиогенезу, активации фибробластов
(IFNy) ИЛ-4
и синтезу коллагена.
Кажется вполне правдоподобным, что в ответ на
Моноцит
большинство патогенных агентов вначале происхо­
I
Активные формы
I
ИЛ-10,
дит активация макрофагов по классическому пути
с целью уничтожения микроорганизмов и затем
кислорода, оксид TGF-P следует альтернативная активация, которая иници­
азота, лизосомальные
ферменты

I
ИЛ-1 ИЛ-12,
'иЛ-23, I ирует восстановление ткани. Однако это положение
недостаточно подтверждено при большинстве вос­
хемокины Проти воспали­
тельное действие, палительных реакций. Кроме того, хотя концепция
Воздействие репарация ткани,
на микробы: фиброз макрофагов Ml и М2 позволяет расширить пред­
фагоцитоз и ставление о гетерогенности макрофагов, в настоя­
уничтожение щее время открыты множества других субпопуля­
бактерий
и грибов Воспаление ций, и подтипы макрофагов Ml и М2 не являются
жестко детерминированными и стабильными.
Рис 3.19. Активация макрофагов по классическому и аль­ Продукты, образующиеся в активированных ма­
тернативному пути. Различные стимулы активируют моно- крофагах и секретируемые ими, способны не только
циты/макрофаги для образования функционально отличных уничтожать патогенные агенты, такие как микробы,
популяций. Активация макрофагов по классическому пути и инициировать процесс репарации, но они также
связана с воздействием продуктов жизнедеятельности ми­ ответственны за большую часть повреждений, воз­
кробов и цитокинов, и особенно интерферона у (IFNy). Эти
никающих в тканях при хроническом воспалении.
макрофаги способны фагоцитировать, разрушать микробы,
омертвевшие ткани и усиливать воспалительную реакцию.
Некоторым функциям макрофагов отводится цен­
Активация макрофагов по альтернативного пути происхо­ тральная роль в развитии, персистировании хро­
дит под действием других цитокинов, и эти макрофаги игра­ нического воспаления и сопровождающего его по­
ют важную роль в процессе заживления вреждения тканей.
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
• Макрофаги секретируют медиаторы воспаления,
такие как цитокины (ФНО, ИЛ-1, хемокины
и др.) и эйкозаноиды. В результате эти клет­
ки играют центральную роль при инициации
и развитии воспалительных реакций.
• Макрофаги представляют антигены Т-лимфо­
цитам и отвечают на сигналы Т-клеток и таким
образом формируют обратные связи, которые
играют важную роль в защите против многих
микроорганизмов с помощью клеточных им­
мунных реакций. Эти взаимоотношения более
подробно обсуждаются ниже в разделе о роли
лимфоцитов в хроническом воспалении и в
главе 5, где рассматривается клеточный им­
мунитет.
Впечатляющий арсенал медиаторов воспале­
ния в макрофагах делает их мощными союзника­
ми в борьбе организма с патогенными агентами,
но это же оружие может привести к значительным
разрушениям тканей в случаях чрезмерной актива­
ции макрофагов. Именно способность макрофагов
разрушать ткани — один из признаков хрониче­
ского воспаления.
При элиминации фактора, вызвавшего вос­
паление и уменьшение воспалительной реакции,
макрофаги погибают или уходят по лимфатиче­
ским сосудам в лимфатические узлы. Тем не менее
для хронического воспаления характерно скопле­
ние макрофагов в очагах воспаления, что связано
с продолжающейся мобилизацией этих клеток из
крови и местной пролиферацией.
Роль лимфоцитов
Лимфоциты активируются под влиянием ин­
фекционных агентов и антигенов окружающей
среды. Хотя основной функцией В-лимфоцитов
является формирование приобретенного иммуни­
тета, обеспечивающего защиту от инфекционных
агентов (см. главу 5), эти клетки часто участвуют
в развитии хронического воспаления, причем при
их активации воспаление приобретает персисти­
рующий характер и становится тяжелым. Ниже
представлены некоторые из наиболее тяжелых
хронических форм воспалительных реакций, та­
ких как гранулематозное воспаление, которое свя­
зано с реакцией лимфоцитов. Лимфоциты могут
доминировать в клеточной популяции при хрони­
ческом воспалении, аутоиммунных заболеваниях
и других заболеваниях, обусловленных гиперчув­
ствительностью .
Благодаря своей способности секретировать
цитокины CD4* Т-лимфоциты участвуют в разви­
тии воспаления и влияют на характер воспалитель­
ной реакции. Т-клетки значительно усиливают
раннюю воспалительную реакцию, которая ин­
дуцируется распознаванием микробов и мертвых
клеток по механизмам врожденного иммунного
ответа. Существует три подгруппы CD4+ Т-клеток
(Thl, Th2, Thl7. — Примеч. ред.), которые секре­
тируют разные цитокины и вызывают различные
виды воспаления.
• Клетки Thl выделяют цитокин интерферон
(IFNy), который активирует макрофаги по
классическому пути.
• Клетки Th2 выделяют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, ко­
торые мобилизуют и активируют эозинофилы
и ответственны за альтернативный путь актива­
ции макрофагов.
• Клетки Th 17 выделяют ИЛ-17 и другие цито­
кины, которые способствуют секреции хемоки­
нов, отвечающих за мобилизацию нейтрофилов
и моноцитов в очаг воспаления.
БСлетьси Thl и Thl7 участвуют в защите от раз­
нообразных типов бактерий и вирусов, а также во­
влечены в воспалительный ответ при аутоиммун­
ных заболеваниях. БСлетки Тд2 играют важную роль
в защите организма от гельминтов и при аллерги­
ческом воспалении. Эти подтипы Т-лимфоцитов
и их функции подробно описаны в главе 5.
Т- и В-лифоциты мигрируют к месту вос­
паления, пользуясь адгезивными молекулами
и хемокинами, которые мобилизуют лейкоци­
ты. В тканях В-лимфоциты могут превращаться
в плазматические клетки, которые выделяют анти­
тела; Т-лимфоциты (CD4*) активируются для се­
креции цитокинов.
Лимфоциты и макрофаги взаимодействуют
друг с другом по принципу прямой и обратной
связи, и эти взаимодействия играют важную
роль в поддержании хронического воспаления
(рис. 3.20). Макрофаги «представляют» антиге­
ны Т-лимфоцитам, экспрессируют мембранные
молекулы (называемые костимуляторами), ак­
тивирующие Т-лимфоциты и образуют цитоки­
ны (ИЛ-12 и др.), которые также стимулируют
ответные реакции Т-лимфоцитов (см. главу 5).
Активированные Т-лимфоциты в свою очередь
синтезируют цитокины, мобилизующие и ак­
тивирующие макрофаги, а также способствуют
«представлению» большего числа антигенов и се­
креции цитокинов. В результате возникает цикл
«клеточных реакций», поддерживающих хрониче­
ское воспаление.
Активированные В-лимфоциты и продуцирую­
щие антитела плазматические клетки часто присут­
ствуют в очагах хронического воспаления. Анти­
тела могут иметь специфический характер и быть
направлены против персистирующего чужеродно­
го агента или антигенов собственных тканей. Тем
не менее специфичность и даже значимость анти­
тел при большинстве хронических воспалительных
заболеваний не до конца понятны.
При хроническом воспалении, сопровождаю­
щемся накоплением лимфоцитов и плазматиче­
ских клеток в тканях, формируются лимфоидные
структуры, напоминающие по строению лимфо­
идные фолликулы лимфатических узлов. Их на­
зывают третичными лимфоидными органами;
этот тип лимфоидного органогенеза часто встре­
чается в синовиальных оболочках при длительно
текущем РА, в щитовидной железе — при тирео­
идите Хашимото и в слизистой оболочке желуд-
I
I.
i
I
Хроническое воспаление

Т-клетка Цитокины
(например, ИЛ-12,
ИЛ-6, ИЛ-23)

Активированный
Т-лимфоцит Активированный
(Тн1,Тн17) макрофаг
Представляет
антиген к
Т-клеткам ФНО
ил-17,
ИЛ-1,
ФНО
хемокины

Мобилизация
Мобилизация Другие лейкоцитов,
Другие
лейкоцитов, воспалительные воспаление
воспалительные
воспаление медиаторы Классический медиаторы
путь
активации
макрофага
Макрофаг

Рис. 3.20. Взаимодействие макрофагов с лимфоцитами при хроническом воспалении. Активированные Т-лимфоциты про­
дуцируют цитокины, которые стимулируют движение макрофагов в очаг воспаления [фактор некроза опухоли (ФНО), интер­
лейкин-17 (ИЛ-17), хемокины] и др., которые активируют макрофаги [интерферон у (IFNy)]. Активированные макрофаги в свою
очередь стимулируют Т-клетки, представляя антигены и цитокины, такие как интерлейкин-12 (ИЛ-12)

ка — при инфицировании Helicobacter pylori. Было мер, эотаксином), производными лейкоцитов

предположено, что образование лимфоидных и эпителиальных клеток. Гранулы эозинофи­
структур в нелимфоидных органах может уси­ лов содержат эозинофильный катионный белок,
лить иммунную реакцию, но пока значение этих который высокотоксичен для паразитов, но
структур не установлено. также вызывает некроз эпителиальных клеток
хозяина. Поэтому эозинофилы играют важную
Другие клетки при хроническом роль в борьбе с паразитарными инфекциями,
воспалении но помимо этого они вносят существенный
вклад в повреждение тканей при таких иммун­
Другие типы клеток тоже могут играть роль при ных реакциях, как аллергия (см. главу 5).
хроническом воспалении, но это зависит от влия­ • Тучные клетки рассеяны по соединительной
ния конкретного патогенного агента.
ткани и участвуют в остром и хроническом вос­
• Эозинофилы в огромном количестве при­ палении. Тучные клетки возникают из предше­
сутствуют в тканях при иммунных реакциях, ственников в костном мозге. Они имеют много
обусловленных IgE, или при паразитарных
общего с циркулирующими базофилами, но не
инфекциях (рис. 3.21). Мобилизация эози­ происходят от базофилов, а являются клетками,
нофилов стимулируется молекулами адгезии живущими в тканях, и, следовательно, играют
(подобными тем, что используют нейтрофи­
более значительную роль, чем базофилы, при
лы) и определенными хемокинами (напри-
развитии в тканях воспалительных реакций.
Тучные клетки (и базофилы) экспрессируют
I на своей поверхности рецептор FceRI, который
л взаимодействует с Fc-фрагментом антитела
«л IgE. При гиперчувствительности немедленного
I типа IgE, связанный через Fc-рецепторы с туч­
4 if. i ными клетками и находящийся на их поверх­
Ш' ности, распознает и соединяется с антигеном,
.0^0 • . что вызывает дегрануляцию тучных клеток с
rv <• . «Л выделением гистамина и простагландинов (см.
Я[ л главу 5). Этот тип реакции возникает при ал­
»
:■ '^4в.« г»*
rj
4
лергических реакциях на продукты питания, яд
насекомых или лекарственные препараты, ино­
гда с катастрофическими последствиями (на­
пример, анафилактический шок). Кроме того,
тучные клетки присутствуют при хроническом
Рис. 3.21. Значительное скопление эозинофилов в очаге вос­ воспалении, синтезируют цитокины, а значит,
паления могут поддерживать воспалительные реакции.
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
• Хотя нейтрофилы являются признаком остро­
го воспаления, при многих формах хрони­
ческого воспаления, продолжающихся не­
сколько месяцев, наблюдается выраженная
нейтрофильная инфильтрация, что связано
с персистенцией микроорганизмов или опре­
деленными цитокинами и медиаторами, вы­
деляемыми макрофагами и Т-лимфоцитами.
При хронической бактериальной инфекции
костей (остеомиелит) нейтрофильный экссу­
дат может сохраняться в течение многих меся­
цев. Кроме того, нейтрофилы играют важную
роль в хроническом повреждении легких, вы­
званным курением и другими раздражителя­
ми (см. главу 13). Наличие нейтрофильной
инфильтрации при хроническом воспалении
называют острым воспалением в зоне хрониче­
ского воспаления.
Гранулематозное воспаление
Гранулематозное воспаление представляет со­
бой форму хронического и характеризуется ско­
плением активированных макрофагов, часто в со­
четании с Т-лимфоцитами и иногда с центральным
некрозом. У активированных макрофагов может
развиваться обильная цитоплазма, что прида­
ет сходство с эпителиальными клетками, поэто­
му такие макрофаги называются эпителиоидными
клетками. Некоторые активированные макрофаги
способны сливаться и образовывать многоядер­
ные гигантские клетки. Формирование грануле­
мы — это попытка клеток удержать патогенный
агент, который не поддается уничтожению. И при
такой попытке часто возникает мощная активация
Т-лимфоцитов, приводящая к активации макро­
фагов, что может стать причиной повреждения
нормальных тканей.
Существует два типа гранулем, которые отлича­
ются друг от друга по патогенезу.
• Иммунные гранулемы возникают под действием
различных факторов, способных индуцировать
продолжительный иммунный ответ, опосредо­
ванный Т-лимфоцитами. Этот тип иммунной
реакции приводит к формированию гранулем,
в случаях когда патогенный агент трудно под­
дается уничтожению (например, персистен­
ции микроорганизмов или аутоантигены).
Макрофаги активируют Т-лимфоциты и об­
разуются цитокины: ИЛ-2 активирует другие
Т-лимфоциты, удлиняя ответную реакцию,
а IFN активирует макрофаги.
• Гранулемы инородных тел развиваются в ответ
на относительно инертные инородные веще­
ства в отсутствие Т-клеточноопосредованных
иммунных реакций. Обычно гранулемы ино­
родного тела образуются вокруг таких матери­
алов, как тальк (что связано с внутривенным
введением наркотиков), щовный материал или
другие волокна, достаточно крупные для ма­
крофагов и поэтому не способные переварить
захваченный материал. Макрофаги и гигант­
ские клетки инородных тел окружают инород­
ное тело. Инородный материал легко выявить
в центре гранулем при исследовании в поля­
ризованном свете из-за преломления кристал­
лов (здесь описана морфология неиммунной
гранулемы — гранулемы инородных тел. —
Примеч. ред.}.
Ь МОРФОЛОГИЯ
При рутинной окраске гематоксилином и эозином
(рис. 3.22) активированные макрофаги в гранулеме от­
личаются зернистой розовой цитоплазмой, отсутствием
у цитоплазматической мембраны четких границ и на­
зываются эпителиоидными клетками. Эпителиоидные
клетки окружены валом лимфоцитов. Старые гранулемы
могут быть окружены фибробластами и зрелой соедини­
тельной тканью. Часто, но не обязательно в гранулемах
встречаются многоядерные гигантские клетки с диаме­
тром до 40-50 мкм (гигантские клетки Лангханса). Эти
клетки имеют массивную цитоплазму и многочисленные
ядра. В центре гранулем, особенно вызванных опреде­
ленным инфекционным агентом (классическим примером
является Mycobacterium tuberculosis), часто встречают­
ся зоны некроза. При макроскопическом исследовании
такой некроз в гранулеме имеет вид зернистой творо­
жистой массы и поэтому называется казеозным не­
крозом. Под микроскопом зона некроза представляет
собой эозинофильную аморфную неструктурированную
зернистую ткань с полностью разрушенными клеточны­
ми структурами. В гранулемах при болезни Крона, сар­
коидозе и гранулеме инородных тел зона некроза обыч­
но отсутствует, поэтому такие гранулемы называются
неказеозными. Заживление гранулем сопровождается
развитием фиброза, который может быть выраженным
(здесь описана морфология иммунных гранулем. —
Примеч. ред.).
Гранулемы возникают при определенных
патологических состояниях и поэтому распоз­
навание признаков гранулематозного воспале­
ния является крайне важным, так как некото­
рые из них представляют серьезную опасность
для жизни больного (табл. 3.9). В условиях на­
пряженного клеточного иммунного ответа на
И
Z
1,.'
ГЛ’
л
г >>>?■«
.V’ I
) ■
I г**.
‘v.
7
Рис. 3.22. Классическая туберкулезная гранулема, в центре
которой расположена зона казеозного некроза, окруженная
многочисленными эпителиоидными клетками, гигантскими
клеткамии лимфоцитами
 Системные проявления воспаления

Таблица 3.9. Примеры гранулематозных болезней

Заболевание Причина Тканевая реакция

Туберкулез Mycobacterium Казеофициркющаяся гранулема (туберкул): активированные макро­

tuberculosis фаги (эпителиоидные клетки) окружены лимфоцитами, гистио­
цитами, одиночными гигантскими клетками Лангханса; в центре
гранулемы казеозный некроз; при окраске по Цилю-Нильсену
выявляются кислотоустойчивые бактерии

Лепра Mycobacterium leprae Кислотоустойчивые бактерии в макрофагах (при окраске по Цилю-

Нильсену выявляется неказеозная гранулема)

Сифилис Treponema pallidum Гумма; размер гранулемы — от микроскопических очагов до круп­

ных, видимых невооруженным глазом; окружена частоколом из
макрофагов (инфильтрация плазматическими клетками, лимфоци­
тами и фибробластами. — Примеч. ред.)', центр гранулемы — зона
казеозного некроза с сохранением контуров предсуществующей
ткани (характерно наличие продуктивных аскулитов. — Примеч.
ред.)', возбудителя сложно выявить в ткани

Болезнь кошачьих Г рамотрицательные Округлая или звездчатой формы гранулема с центральным некро­
царапин бактерии зом и нейтрофилами; гигантские клетки нетипичны

Саркоидоз Неизвестная этиология Неказеофицирующаяся гранулема [с большим числом активиро­

ванных макрофагов (эпителиоидных клеток), клеток Лангханса
и лимфоцитов. — Примеч. ред.]

Болезнь Крона Иммунные реакции Периодические неказеозные гранулемы в стенке кишки с плотным
(воспалительное к кишечным бактериям, хроническим воспалительным инфильтратом (и гранулемами сар-
заболевание тол­ возможно к собствен­ коидного типа. — Примеч. ред.)
стой кишки) ным антигенам

определенные микроорганизмы (например, шегося острого воспаления или быть хроническим

Л/, tuberculosis. Treponema pallidum или грибы) ци­
токины Т-лимфоцитов вызывают хроническую
активацию макрофагов и образование гранулемы.
Кроме того, гранулемы могут развиваться при
некоторых иммуноопосредованных воспалитель­
ных заболеваниях, особенно при болезни Крона
(воспалительное заболевание кишечника) и при
заболевании неизвестной этиологии — саркои­
дозе. туберкулез — это один из вариантов грануле­
матозной болезни, вызванной инфекцией, поэтому
с ним всегда следует проводить дифференциальную
диагностику при выявлении гранулем. При тубер­
кулезе гранулема называется туберкулом (бугор­
ком). Морфологические признаки при различных
гранулематозных болезнях могут значительно
отличаться (см. табл. 3.9), но всегда необходи­
мо выявить этиологический фактор с помощью
специальных красителей на микроорганизмы
(например, кислотоустойчивых красителей на
туберкулезные палочки), культуры тканей (на­
пример, при туберкулезе и грибковых заболева­
ниях), молекулярных методов [например, поли­
меразная цепная реакция (ПЦР) при туберкулезе]
и серологически.х исследований (например, при
сифилисе).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
■ Хроническое воспаление — это пролонгированный
ответ организма хозяина на постоянные раздражи­
тели, которое может быть результатом неразрешив-
с самого начала,
• Хроническое воспаление вызывается микроорганиз­
мами, которые не подвергаются разрушению, а также
иммунными ответными реакциями на собственные
антигены, факторами внешней среды, которые не могут
разрушаться в организме (например, кремний), и не­
которыми токсичными веществами, что лежит в основе
многих заболеваний.
• Хроническое воспаление характеризуется одновре­
менным сочетанием в очаге воспаления признаков экс­
судации, пролиферации (повреждения ткани, репара­
ции и иммунных реакций. — Примеч. ред.).
• Клеточный инфильтрат при хроническом воспалении
состоит из макрофагов, лимфоцитов, плазматических
клеток и других лейкоцитов.
• Хроническое воспаление возникает под действием ци­
токинов, образованных макрофагами и лимфоцитами
(особенно Т-лимфоцитами); взаимодействие этих кле­
ток усиливает и удлиняет воспалительную реакцию.
• Гранулематозное воспаление представляет собой
морфологически специфический вариант хрониче­
ского воспаления; индуцируется активированными
Т-лимфоцитами и макрофагами в ответ на патогенный
агент, устойчивый к уничтожению.
СИСТЕМНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
ВОСПАЛЕНИЯ
Даже очаговое воспаление сопровождается
системными реакциями, связанными с выделе­
нием цитокинов, которые в совокупности назы­
ваются «ответ острой фазы». Любой, кто перенес
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
бактериальную или вирусную инфекцию (напри­
мер, грипп), знаком с системными проявлениями
острого воспаления. Эти изменения возникают
в ответ на цитокины, которые вырабатываются под
действием бактерий (липосахарады), РН-вирусов
и других факторов. Цитокины ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6
являются важными медиаторами острой фазы вос­
паления; другие цитокины, в особенности интер­
фероны 1-го типа, также вносят вклад в развитие
реакции.
Острофазная реакция включает целый ряд кли­
нических и патологических проявлений.
• Температурная реакция связана с повышени­
ем температуры тела, как правило, на 1—4 °C
и относится к одним из самых ярких прояв­
лений острофазной реакции, особенно если
воспаление вызвано инфекцией. Температура
тела поднимается под действием пирогенов,
которые стимулируют синтез простагланди­
нов эндотелиальными клетками и периваску­
лярными клетками в гипоталамусе. Продукты
жизнедеятельности бактерий, такие как липо­
полисахариды (ЛПС) (называемые экзогенными
пирогенами) стимулируют лейкоциты для вы­
свобождения цитокинов ИЛ-1 и ФНО {эндо­
генные пирогены), что приводит к повышению
уровня ферментов (циклооксигеназ), которые
превращают арахидоновую кислоту в про­
стагландины. В гипоталамусе простагланди­
ны, особенно PGEj, стимулируют продукцию
нейромедиаторов, способных «перезагрузить»
температурный порог на более высокий уро­
вень. Нестероидные противовоспалительные
препараты, включая ацетилсалициловую кис­
лоту (Аспирин*), снижают температуру за счет
угнетения циклооксигеназы и таким образом
блокируют синтез простагландинов. До насто­
ящего времени остается открытым вопрос, за­
чем повышается температура.
• Острофазные белки плазмы крови синтезируют­
ся в печени, и их уровень может повышаться
в сотни раз в ответ на воспалительные стиму­
лы. Хорошо изучены три острофазных белка:
С-реактивный белок (СРБ), фибриноген и сы­
вороточный предшественник амилоида А (SAA).
Синтез этих белков в гепатоцитах стимулирует­
ся цитокинами, особенно ИЛ-6. Многие остро­
фазные белки, такие как СРБ и сывороточный
амилоид А, связываются со стенками микробов
и действуют в качестве опсонинов, фиксируя
комплемент и таким образом способствуя унич­
тожению микробов. Фибриноген связывается
с эритроцитами и способствует образованию
«столбиков» из эритроцитов гораздо быстрее по
сравнению с несвязанными. На этом принципе
основано измерение скорости оседания эритро­
цитов (СОЭ) это самый простой лабораторный
тест, отражающий системную воспалительную
реакцию. Острофазовые белки благотворно
влияют при остром воспалении, но их длитель­
ная продукция (особенно SAA) при хрониче­
ском воспалении может в некоторых случаях
привести к вторичному амилоидозу (см. главу 5).
Повышение уровня СРБ служит маркером ин­
фаркта миокарда у больных с ИБС. Принято
считать, что воспаление в атеросклеротических
бляшках коронарных артерий предрасполагает
к тромбозу с последующим развитием инфарк­
та. Также имеется острофазный пептид геп-
сидин, регулирующий высвобождение железа.
Длительное повышение концентрации гепсиди-
на в плазме снижает доступность железа и ста­
новится причиной анемии при хроническом
воспалении (см. главу 12) (в клинической прак­
тике для диагностики острофазного системного
воспалительного ответа используют определе­
ние кальцитонина и просептина, содержание
которых повышается в сыворотке крови. —
Примеч. ред.).
• Лейкоцитоз — общий признак воспалительной
реакции, и особенно при бактериальной ин­
фекции. Число лейкоцитов может повышаться
до 15 000-20 000 клеток/мкл, но в отдельных
случаях достигает и более высокого уровня —
40 000—100 000 клеток/мкл. Такое чрезмерное
повышение лейкоцитов называют лейкемоид-
ной реакцией, потому что эти показатели на­
поминают лейкоз (и требуют дифференциаль­
ной диагностики). В самом начале лейкоцитоз
связан с усиленным поступлением клеток из
костного мозга (постмитотического резервного
пула) под действием цитокинов, включая ФНО
и ИЛ-1, поэтому в крови повышается число не­
зрелых нейтрофилов, что означает «сдвиг вле­
во». Продолжающееся воспаление оказывает
влияние на продукцию колониестимулирую­
щих факторов, которые усиливают образова­
ние лейкоцитов в костном мозге, тем самым
компенсируя их гибель в ходе воспаления (в
главе 12 также см. обсуждение лейкоцитоза).
Большинство бактериальных инфекций со­
провождается повышением числа нейтрофи­
лов в крови, что называется нейтрофилией.
При вирусных инфекциях инфекционном
мононуклеозе, инфекционном паратите (свин­
ка) и краснухе повышается число лимфоцитов
крови {лимфоцитоз). При некоторых аллерги­
ческих состояниях и паразитарных инфекциях
отмечается увеличение эозинофилов, что назы­
вается эозинофилией. Для некоторых инфекций
(брюшной тиф и вирусные инфекции, а также
инфекции, вызванные риккетсиями и простей­
шими) характерно снижение числа циркулиру­
ющих лейкоцитов {лейкопения).
• Другие проявления острофазной реакции вклю­
чают сердцебиение и повышение артериального
давления; уменьшение потоотделения (в резуль­
тате перенаправления потока крови с поверх­
ности тела в глубокие отделы для уменьшения
потери тепла кожей); озноб; снижение аппети­
та; сонливость и недомогание, что, вероятно,
связано с действием цитокинов на клетки мозга.

При тяжелых бактериальных инфекциях
(сепсис) продукты жизнедеятельности бактерий
в огромном количестве попадают в кровь и сти­
мулируют образование невероятного количества
цитокинов, в основном ФНО и ИЛ-1. Высокий
уровень цитокинов в крови вызывают распро­
страненные повреждения, такие как диссемини­
рованное внутрисосудистое свертывание (ДВС)
крови, гипотензивный шок и метаболические
нарушения, включая резистентность к инсули­
ну и гипергликемию. Эта клиническая триада
известна как септический шок и более подробно
обсуждается в главе 4. Синдром, похожий на сеп­
тический шок, может возникнуть как осложнение
неинфекционной патологии — при обширных
ожогах и травмах, панкреатите и других тяжелых
состояниях. В совокупности эти реакции получи­
ли название «синдром системного воспалительного
ответа».
В следующем разделе мы рассмотрим процессы
восстановления ткани, которые являются ответ­
ной тканевой реакцией на разрушение вследствие
воспаления или по каким-то другим причинам.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СИСТЕМНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ
• Повышение температуры; цитокины (ФНО, ИЛ-1) стиму­
лируют образование простагландинов в гипоталамусе.
• Продукция острофазных белков (СРВ и др.); синтез
острофазных белков стимулируют цитокины (ИЛ-6
и др.) в печени.
• Лейкоцитоз: цитокины (колониестимулирующие факто­
ры) стимулируют образование лейкоцитов из клеток-
предшественников в костном мозге.
• При тяжелых инфекциях, септическом шоке снижает­
ся артериальное давление, развивается ДВС-синдром,
возникают нарушения обмена, что связано с высоким
уровнем ФНО и других цитокинов.
РЕПАРАЦИЯ ТКАНЕЙ
Общее представление о репарации
тканей
Важным условием для выживания любого ор­
ганизма является способность к репарации, то
есть к восстановлению тканей после поврежде­
ния, обусловленного действием токсичных фак­
торов и воспаления. И действительно, ответная
воспалительная реакция на микроорганизмы
и поврежденные ткани — не просто способ унич­
тожения этих опасных для организма факторов,
кроме того, она позволяет запустить процессы
репарации (заживления). Восстановление повреж­
денной ткани протекает в виде двух типов реакций:
регенерации за счет пролиферации сохранившихся
клеток и созревания тканевых стволовых клеток
и также за счет формирования рубца и соединитель­
ной ткани (рис. 3.23).
Репарация тканей
Норма
Гм U '
о
Г 1
Незначительное, Тяжелое повреждение
поверхностное повреждение
I I
Ct 0
О г о о О
РЕГЕНЕРАЦИЯ ОБРАЗОВАНИЕ РУБЦА
I I
0
о о г
Рис. 3.23. Механизмы заживления ткани: регенерация и фор­
мирование рубца. После незначительного повреждения, ког­
да повреждается эпителий, но без вовлечения подлежащих
тканей заживление происходит путем регенерации. При бо­
лее глубоком повреждении, когда происходит вовлечение
соединительной ткани, формируется рубец
• Регенерация (регенерация происходит постоян­
но в нормальных тканях и поддерживает тка­
невой гомеостаз. При регенерации, развившей­
ся в ответ на повреждение, используют термин
«репарация». При этом механизмы пролифе­
рации и дифференцировки клеток при регене­
рации и репарации одни и те же. — Примеч.
ред.). Некоторые ткани способны полностью
восстанавливать поврежденные участки до
нормального состояния — этот процесс на­
зывается полной регенерацией. Полная регене­
рация происходит за счет пролиферации не­
поврежденных дифференцированных клеток,
сохранивших способность к делению, напри­
мер, быстро делящиеся эпителиальные клет­
ки кожи, кишечника и некоторых паренхима­
тозных органов, в частности печени. В других
случаях тканевые стволовые клетки вносят
вклад в восстановление поврежденных тканей.
Однако у низших животных, таких как сала­
мандры и рыбы, регенерировать могут целые
конечности, у млекопитающих регенерацион­
ная способность к восстановлению повреж­
денных ткани и органов ограничена, и только
отдельные компоненты в большинстве тканей
способны к полному восстановлению.
• Образование рубца. Если поврежденная ткань
не способна к полному восстановлению или
ткани серьезно пострадали, то восстановление
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
происходит путем замещения поврежденной
ткани соединительной (фиброз), в результа­
те образуется рубец (неполная репарация. —
Примеч. ред.). Хотя рубец не выполняет
функцию погибших клеток, но он позволяет
сохранить структурную целостность органа,
благодаря чему поврежденная ткань продолжа­
ет функционировать. Термин «фиброз» исполь­
зуется для обозначения массивных отложений
коллагена, которые могут быть в легких, пече­
ни, почках и других органах в исходе хрони­
ческого воспаления, или в миокарде — после
массивного ишемического некроза (инфар­
кта). Если фиброз развивается в ткани в ис­
ходе воспаления или повреждения тканей, то
процесс называется организацией (например,
организация пневмонии).
Вне зависимости от типа повреждения ткани
и регенерация, и образование рубца вносят вклад,
правда, каждый по-своему, в окончательное вос­
становление. Оба процесса включают пролифера­
цию различных клеток и тесные взаимодействия
клеток с внеклеточным матриксом. В следующем
разделе мы обсудим основные механизмы кле­
точной пролиферации и регенерации, главные
признаки регенерации и заживления с образо­
ванием рубца. В заключение рассмотрим зажив­
ление раны на коже и фиброз (рубцевание) па­
ренхиматозных органов как примеры процесса
заживления.
Регенерация клеток и тканей
Регенерация поврежденных клеток и тканей со­
провождается клеточной пролиферацией с их после­
дующей дифференцировкой. Эти процессы связаны
с секрецией факторов роста и в большой степени за­
висят от целостности внеклеточного матрикса, а так­
же от образования зрелых клеток из стволовых кле­
ток. Прежде чем мы остановимся на примерах
заживления ткани путем регенерации, давайте
обсудим основные принципы пролиферации кле­
ток в ходе данного процесса. Основные принципы
клеточной пролиферации изложены в главе 1.
Пролиферация клеток: стимулы
и механизмы контроля
Существует несколько типов клеток, которые
пролиферируют при заживлении, — это клетки,
сохранившиеся в поврежденной ткани (они пы­
таются восстановить структуру ткани), эндотели­
альные клетки сосудов (участвуют в образовании
новых сосудов для улучшения питания ткани, что
необходимо для заживления) и фибробласты (ис­
точник образования фиброзной ткани и формиро­
вания рубца, заполняющего дефект).
Способность тканей к самовосстановлению
значительно зависит от пролиферативной спо­
собности их клеток. В некоторьпс тканях (иногда
их называют «непрерывно обновляющиеся») клетки
постоянно обновляются за счет тканевых стволо­
вых клеток и быстро пролиферирующих незрелых
предшественников. К таким тканям относятся
гемопоэтические клетки костного мозга и боль­
шинство клеток покровного эпителия, например
базальные клетки многослойного плоского эпи­
телия кожи, полости рта, влагалища и шейки мат­
ки; кубический эпителий дренирующих протоков
экзокринных органов (например, слюнных желез,
поджелудочной железы, желчевыводящих путей);
призматический эпителий ЖКТ, матки и маточ­
ных труб; переходный эпителий мочевыводящих
путей. Эти ткани относительно легко восстанав­
ливаются после повреждения при сохранении пула
стволовых клеток.
В других тканях (их называют «стабильные»)
клетки не пролиферируют, потому что в норме
находятся в покое (Gg стадия клеточного цикла),
но сохраняют способность к пролиферации при
повреждении или потере тканевой массы. К этим
тканям относятся паренхиматозные органы, такие
как печень, почки и поджелудочная железа. Кроме
того, к стабильным тканям относятся эндотели­
альные клетки, фибробласты и гладкомышечные
клетки, которые не делятся, но в ответ на факторы
роста они способны пролиферировать, что особен­
но важно при заживлении раны.
Некоторые ткани (их еще называют «неизмен­
ные», «неделящиеся») состоят из дифференциро­
ванных клеток, утративших способность делиться,
например большинство нейронов и кардиомиоци­
тов. Повреждение этих тканей необратимо, и ре­
генерация завершается образованием рубца, по­
тому что нейроны и кардиомиоциты не способны
к регенерации. Скелетную мышцу обычно отно­
сят к неделящимся тканям, но клетки-сателлиты,
прикрепленные к мембране симпласта, обеспе­
чивают некоторую регенераторную способность
этой ткани.
Клеточная пролиферация контролируется сиг­
налами, поступающими от факторов роста и вне­
клеточного матрикса. Существуют различные
факторы роста; некоторые факторы роста воз­
действуют на несколько типов клеток, другие —
только на определенный тип клеток (см. главу 1).
Факторы роста обычно выделяются клетками
в непосредственной близи от места повреждения.
Самым важным источником факторов роста яв­
ляются макрофаги, которые активируются при
повреждении ткани, кроме того, эпителиальные
клетки и клетки стромы продуцируют некоторые
факторы роста. Несколько факторов роста свя­
зываются с белками внеклеточного матрикса и в
высоких концентрациях накапливаются в очаге
повреждения. Все факторы роста активируют сиг­
нальные пути, которые вызывают экспрессию ге­
нов, что приводит к делению клетки, и поддержи­
вают биосинтез молекул и органелл, необходимых
для клеточного деления (см. главу 1). Помимо от­
ветной реакции на факторы роста клетки исполь­
зуют интегрины для связывания с белками экс-

трсаиеллюлярного матрикса; кроме того, сигналы
интегринов могут стимулировать пролиферацию
клеток.
Процесс регенерации, помимо пролиферации
сохранившихся клеток, дополняется созревани­
ем зрелых клеток, развивающихся из стволовых.
В главе 1 представлены основные типы стволо­
вых клеток. У взрослых к самым важным стволо­
вым клеткам, участвующим в регенерации после
повреждения, относятся тканевые. Эти стволо­
вые клетки живут в специализированных нишах,
и считается, что при повреждении ткани сигналы
запускают эти ниши, активируют стволовые клет­
ки, находящиеся в фазе покоя, способствуют про­
лиферации и дифференцировке в зрелые клетки,
за счет которых поврежденная ткань восстанав­
ливается.
Механизмы тканевой репарации
Значение хронического воспаления в восста­
новлении поврежденных тканей зависит от типа
ткани и степени повреждения.
• В эпителиальной выстилке кишечника или
кожи поврежденные клетки быстро замеща­
ются благодаря пролиферации сохранившихся
клеток и дифференцировке тканевых стволовых
клеток, но только в случаях, если сохранена ба­
зальная мембрана. Сохранившиеся клетки про­
дуцируют факторы роста, которые вовлекаются
в процесс регенерации. Вновь образованные
клетки мигрируют в очаг повреждения, запол­
няя дефект, и таким образом ткань восстанав­
ливается (см. рис. 3.23).
• Репарация ткани развивается в паренхиматоз­
ных органах, клетки которых способны к про­
лиферации, но с определенными ограничени­
ями. за исключением печени. Ограниченные
репаративные способности демонстрируют под­
желудочная железа, надпочечники, щитовидная
железа и легкие. Удаление одной почки вызыва­
ет компенсаторные реакции в оставшейся поч­
ке в виде гипертрофии и гиперплазии эпителия
проксимальных канальцев. Механизмы, лежа­
щие в основе этих реакций, до конца не понят­
ны, но, похоже, они связаны с местной продук­
цией факторов роста и взаимодействием клеток
с внеклеточным матриксом. Невероятная ре­
генерационная способность печени сделала ее
незаменимой моделью для изучения процесса
репарации (см. ниже).
Полное восстановление тканевой архитектони­
ки возможно только при сохранении структур, на­
пример, после частичной хирургической резекции
печени. В случаях когда при воспалении повреж­
дается вся ткань, регенерация будет носить неза­
вершенный характер, и в финале образуется рубец.
Так, при абсцессе печени происходит массивное
разрушение ткани с коллапсом ретикулярной
стромы, что приводит к образованию рубца, даже
если оставшиеся клетки печени сохраняют способ­
ность к регенерации.
Репарация тканей
Регенерация печени
Печень человека обладает невероятной регене­
раторной способностью, что проявляется, например,
ее ростом после частичной гепатэктомии по поводу
удаления опухоли или трансплантации печени от
живого донора. Мифологический образ регенера­
ции печени — это восстановление печени у Про­
метея. Олимпийский бог Зевс послал орла к Про­
метею в качестве наказания за кражу огня. Орел
каждый день клевал печень Прометея, и каждый
вечер печень восстанавливалась. Реальность, ко­
нечно, менее драматичная, но тоже впечатляет.
Регенерация печени проходит за счет двух ос­
новных механизмов: пролиферации сохранившихся
гепатоцитов и пролиферации клеток-предшествен­
ников. Какой механизм будет преобладать, зависит
от характера повреждения.
• Пролиферация гепатоцитов после частичной ге­
патэктомии. За счет пролиферации сохранив­
шихся гепатоцитов может восстановиться до
90% человеческой печени. Деление гепатоцитов
стимулируют цитокины (ФНО и ИЛ-6), выраба­
тываемые купферовскими клетками, и факторы
роста, которые образуются различными типами
клеток (например, HGF).
• Регенерация печени из клеток-предшественников.
При снижении пролиферативной способности
гепатоцитов, например в исходе хронического
воспаления, клетки-предшественники печени
вносят вклад в восстановление органа. У грызунов
клетки-предшественники из-за формы ядер на­
зываются овальными клетками. Некоторые из этих
клеток-предшественников располагаются в спе­
циализированных нишах {каналы Геринга), где
желчные канальцы соединяются с более крупны­
ми желчевыводящими протоками. Пролиферация
клеток-предшественников и их дифференциров­
ка в зрелые гепатоциты управляется сигналами,
что в настоящее время является предметом повы­
шенного интереса исследователей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
РЕПАРАЦИЯ ТКАНЕЙ
• Различные ткани состоят из постоянно делящихся кле­
ток (эпителий, гематопоэтические ткани), стабильных
клеток, способных к пролиферации (большинство па­
ренхиматозных органов) и неделящихся клеток (ней­
роны, скелетная мускулатура и миокард). Регенераци­
онная способность ткани зависит от пролиферативного
потенциала составляющих ее клеток.
• Пролиферация клеток контролируется клеточным ци­
клом и стимулируется факторами роста и взаимодей­
ствиями клеток с внеклеточным матриксом.
• Регенерация печени — это классический пример вос­
становления ткани путем регенерации. Процесс «заво­
дят» цитокины и факторы роста, которые образуются
в ответ на повреждение печени. В различных случаях
регенерация может проходить за счет пролиферации
сохранившихся гепатоцитов или путем репопуляции из
клеток-пред шествен ников.
122 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
Репарация с образованием рубца
Если одной регенерации недостаточно для за­
живления ткани, то оно происходит путем раз­
растания соединительной ткани на месте по­
врежденных клеток, что приводит к образованию
рубца или к сочетанию регенерации отдельных
сохранившихся клеток с рубцеванием (неполная
репарация. — Примеч..ред.). Как обсуждалось ра­
нее, рубец может сформироваться при тяжелых об­
ширных дефектах ткани или в исходе хронических
заболеваний, сопровождающихся поражением па­
ренхиматозных клеток и эпителия, соединитель­
ной ткани либо при повреждении клеток, потеряв­
ших способность к делению. В отличие от полной
репарации, которая предполагает восстановление
компонентов ткани, рубцевание можно рассма­
тривать как биологическую «заплатку», а не как
восстановление ткани. Термин «рубец» чаще всего
используется в связи с заживлением ран на коже,
но его можно использовать шире, например, при
описании коллагеновых волокон на месте погиб­
шей ткани в сердце после инфаркта миокарда.
Этапы формирования рубца
Заживление ткани путем разрастания соеди­
нительной ткани состоит из нескольких последо­
вательных этапов, следующих за повреждением
(рис, 3.24).
• Через несколько минут после повреждения об­
разуется гемостатическая пробка из тромбоци­
тов (см. главу 4), благодаря которой прекраща­
ется кровотечение, что обеспечивает основу для
инфильтрации воспалительными клетками.
• Воспаление. Этот этап включает стандартный
набор острых и хронических воспалительных
реакций. Продукты расщепления активации
комплемента, хемокины, высвобождаемые из
Фибробласт /' Эпителиальные
г клетки грануляционная',
Макрофаг ( J.
Нейтрофил I ткань
Капилляр
А Б
Рис. 3.24. Стадии заживления путем рубцевания: заживление глубокой раны на коже. Это пример заживления вторичным
натяжением: А — гемостатическая «пробка» и воспаление; Б — пролиферация эпителиальных клеток, образование грану­
ляционной ткани за счет пролиферации сосудов и фибробластов; В — ремоделирование коллагеновых волокон при форми­
ровании рубца
активированных тромбоцитов, и другие меди­
аторы, продуцируемые в месте повреждения,
функционируют как хемотактические агенты
для мобилизации нейтрофилов, а затем и моно­
цитов в течение следующих 6—48 ч. Как было
отмечено ранее, эти клетки воспаления унич­
тожают патогенные агенты, например микро­
бы, которые могли проникнуть в рану, и очи­
щают рану от фрагментов погибших клеток.
Макрофаги являются главными игроками в про­
цессе репарации: макрофаги Ml уничтожают
микробы и некротические ткани, регулируя
процесс воспаления по принципу положитель­
ной обратной связи, а макрофаги М2 проду­
цируют факторы роста, которые стимулируют
пролиферацию различных типов клеток в сле­
дующем этапе репарации. Как только исчезают
патогенные агенты и некротические ткани, вос­
паление заканчивается; каким образом гасится
этот «воспалительный пожар» в большинстве
случаев, до сих пор остается непонятным.
• Пролиферация клеток. На следующем этапе,
который занимает до 10 дней, происходят про­
лиферация и миграция некоторых типов кле­
ток — эпителиальных, эндотелиальных, других
сосудистых клеток и фибробластов. Эти клетки
заполняют очищенную рану. Каждый вид кле­
ток выполняет уникальные функции (на этой
стадии образуется молодая соединительная
ткань, которая в ранах называется грануляци­
онной. — Примеч. ред.).
■» Эпителиальные клетки отвечают на местные
факторы роста и мигрируют в рану, чтобы
закрыть ее.
* Эндотелиальные и другие сосудистые клет­
ки пролиферируют и образуют новые кро­
веносные сосуды; этот процесс называется
«ангиогенез». Более подробно ангиогенез бу­
дет представлен ниже, в связи с важностью
Волокнистый рубец "
„ \
Вновь образованные сосуды
В
 Репарация тканей

этого процесса как в физиологических про­ Ангиогенез характеризуется образованием но­

цессах, так при многих патологических со­ вых сосудов из уже существующих и включает сле­
стояниях. дующие стадии (рис. 3.25):
• Фибробласты пролиферируют и мигрируют • расширение сосудов в ответ на действие оксида
в участок повреждения, синтезируют колла­ азота и увеличение проницаемости сосудов под
геновые волокна, из которых в дальнейшем действием VEGF;
формируется рубец. • отделение перицитов от наружной поверхности
• Сочетание пролиферирующих фибробла­ сосудистой базальной мембраны и разрушение
стов, рыхлой соединительной ткани, вновь базальной мембраны для формирования сосу­
образованных кровеносных сосудов и кле­ дистого ростка;
ток хронического воспаления способствует • миграция эндотелиальных клеток к очагу по­
образованию уникального типа ткани, не­ вреждения ткани;
обходимого для заживления ран, — «грану­ • пролиферация эндотелиальных клеток в непо­
ляционной ткани». Термин «грануляционная средственной близости от мигрирующих клеток;
ткань» связан с внешним видом — розовая, • ремоделирование капиллярных «трубочек»;
мягкая с зернистой поверхностью, которая • мобилизация периэндотелиальных клеток (пе­
видна под струпом (названа так Рудольфом рицитов — для капилляров и гладкомышечных
Вирховым. — Примеч. ред.). клеток — для более крупных сосудов) для фор­
• Ремоделирование. Соединительная ткань, обра­ мирования зрелых сосудов;
зованная фибробластами, подвергается реорга­ • угнетение пролиферации эндотелиальных
низации с появлением стабильного фиброзного клеток, миграции и отложений базальной
рубца. Этот процесс начинается через 2—3 нед мембраны.
после повреждения и может продолжаться Высказывается предположение, что пред­
в течение нескольких месяцев или даже лет шественники эндотелиальных клеток находятся
(см. рис. 3.24).
Примером заживления ран кожи является за-
живленйе чистого, неинфицированного хирур­ Неизмененный Расширение сосуда
гического разреза, соединенного хирургически­ сосуд (VEGF)
£г
ми швами. Этот процесс называется «заживление •У I I Эндотелиальная
I, * клетка, направля­
первичным натяжением» {первичное сращение)
и включает регенерацию эпителия и образование I *5
I
1 Ангиогенные lii
№ ющая рост «вар
хушка" (VEGF,
сигналы Notch)
факторы
небольшого рубца. При обширных ранах происхо­
дит заживление вторичным натяжением {вторичное Перицит
О Отслоение перицита
сращение), что предполагает сочетание регенера­
I
,<Ц/ *1 . 4^
I
(ангиопоэтин)

ции и рубцевания. Поскольку фундаментальные ;тт— Базальная 1(;

м мембрана м
Разрушение базальной
процессы лежат в основе этих типов заживления ► мембраны (ММП)
Эндотелий
ран и представляют собой непрерывный процесс
от регенерации до рубцевания, то при обсуждении
ключевых моментов заживления ткани мы не бу­
'1?
y'L, Мобилизация
перицитов
1 4 I
дем рассматривать эти типы заживления отдельно. Л ■1. Внеклеточный
матрикс

Ангиогенез
Ангиогенез — это процесс формирования новых
j т I

кровеносных сосудов капиллярного типа из уже

существующих. Ангиогенез играет важную роль
I
i/i;
Удлинение сосудистой «почки
ь
в репарации тканей после повреждения, развитии
коллатерального кровообращения в зонах ише­ 'i- s'l\
мии. Кроме того, ангиогенез способствует росту, лЛ Образование
НОВЫХ сосудов
а следовательно, и увеличению размеров опухоли,
усиливая кровоснабжение по сравнению с исход­
ным. В течение последних лет была проделана
огромная работа для понимания механизмов, ле­ < I if
жащих в основе ангиогенеза. В настоящее время
внедрены методы лечения, направленные либо
на поддержание процесса ангиогенеза (например,
улучшение кровотока сердца при атеросклерозе
Рис. 3.25. Ангиогенез. В процессе заживления ангиогенез
коронарных артерий), либо на его угнетение (для
происходит в основном за счет вновь образованных сосу­
предотвращения опухолевого роста) или блоки­ дов. На рисунке показаны этапы этого процесса и основные
рование патологического роста сосудов (при экс­ структуры, вовлеченные в него. Вновь сформированный со­
судативной форме макулярной дегенерации сет­ суд соединяется сдругим сосудом (не показан) для образо­
чатки глаза). вания нового сосудистого ложа
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
в костном мозге и поэтому могут быть мобилизо­
ваны для образования новых сосудов. Тем не ме­
нее эти клетки играют минимальную роль в ангио­
генезе при заживлении большинства ран.
В процесс ангиогенеза вовлекаются несколько
сигнальных путей, что предполагает тесные меж­
клеточные взаимодействия, а также взаимодей­
ствия белков внеклеточного матрикса с тканевыми
белками.
Факторы роста, участвующие в ангиогенезе
• Факторы роста. Семейство VEGF, в основном
VEGF-A (см. главу 1), стимулирует оба про­
цесса — миграцию и пролиферацию эндоте­
лиальных клеток и таким образом инициируя
образование сосудистых «почек» при ангиоге­
незе. Кроме того, способствует расширению
сосудов, стимулируя образование оксида азота,
и также вносит вклад в формирование просвета
сосудов. Семейство FGF, в основном FGF-2,
стимулирует пролиферацию эндотелиальных
клеток. Оно также способствует миграции ма­
крофагов и фибробластов в зону повреждения
и стимулирует миграцию эпителиальных кле­
ток для закрытия кожных ран. Стабилизация
вновь образованных сосудов происходит за
счет мобилизации перицитов и гладкомышеч­
ных клеток и с помощью разрастания соедини­
тельной ткани. Разнообразные факторы роста,
в том числе PDGF и TGF-p, участвуют в про­
цессе стабилизации: PDGF мобилизует глад­
комышечные клетки, а TGF-P подавляет раз­
множение эндотелиальных клеток и миграцию
и способствует образованию белков внеклеточ­
ного матрикса.
• Сигнальный путь Notch. Посредством передачи
сигналов Notch регулирует реакцию эндотели­
альных клеток на VEGF — образование сосуди­
стых почек и появление ответвлений в сосудах,
тем самым обеспечивая необходимые временные
интервалы для вновь образованных сосудов с це­
лью эффективного снабжения кровью участка
заживления.
• Белки внеклеточного матрикса участвуют в об­
разования сосудистых почек при ангиогенезе,
в основном благодаря взаимодействию эндо­
телиальных клеток с рецепторами интегрина
и формируя каркас для роста сосудов.
• Ферменты внеклеточного матрикса, например
ММР, разрушают внеклеточный матрикс, что
позволяет ремоделировать и расширять сосуди­
стую сеть.
Вновь образованные сосуды отличают­
ся повышенной проницаемостью, что связано
с незавершенными соединениями между эн­
дотелиальными клетками и с тем, что VEGF,
стимулирующие ангиогенез, усиливают сосуди­
стую проницаемость. Такая сосудистая проница­
емость обусловлена отечностью, которая может
сохраняться в заживающей ране довольно долго,
даже после разрешения острой воспалительной
реакции.
Активация фибробластов
и разрастание соединительной ткани
Разрастание соединительной ткани в исходе вос­
паления включает два этапа: 1) миграцию и пролифе­
рацию фибробластов в зону повреждения; 2) синтез
внеклеточного матрикса этими клетками и его депо­
нирование. Мобилизация и созревание фибробла­
стов для образования белков соединительной тка­
ни связаны с действием цитокинов и различных
факторов роста, включая PDGF, FGF-2 (описаны
выше) и TGF-p. Основным источником этих фак­
торов являются клетки воспаления, и особенно
активированные макрофаги (М2), которые нака­
пливаются в очаге.
В ответ на цитокины и факторы роста фибро­
бласты проникают в рану из краев и мигрируют
в центр. Некоторые из этих клеток могут диффе­
ренцироваться в миофибробласты, которые со­
держат актин (характерный для гладкомышечных
клеток), обладают высокой сократительной актив­
ностью, что способствует сокращению краев раны
за счет стягивания их к центру. Активированные
фибробласты и миофибробласты отличаются по­
вышенной синтетической активностью, проду­
цируют белки соединительной ткани, в основном
коллаген, который является главным компонен­
том полностью сформированного рубца.
TGF-P — наиболее важный цитокин для синте­
за и отложения белков соединительной ткани. Его
образуют большинство клеток грануляционной
ткани, в том числе активированные макрофаги.
Уровень TGF-3 в тканях в первую очередь регули­
руется не транскрипцией гена, а посттранскрип­
ционной активацией латентной формы TGF-P,
скоростью секреции активной молекулы и фак­
торами внеклеточного матрикса, в частности ин­
тегринами, которые усиливают или уменьшают
активность TGF-p. Кроме того, микрофибриллы,
состоящие из фибриллина, также регулируют био­
доступность TGF-P (см. главу 6).
TGF-P стимулирует миграцию и пролифера­
цию фибробластов, усиливает синтез коллагена
и фибронектина, подавляет разрушение коллаге­
на, угнетая активность металлопротеиназ. TGF-P
участвует не только в формировании рубца после
повреждения, но и в развитии фиброза легких,
печени и почек, возникающего в исходе хрони­
ческого BocnaneHHH.TGF-P оказывает противо­
воспалительное действие, ограничивая и оста­
навливая воспалительную реакцию, подавляет
пролиферацию лимфоцитов и активность других
лейкоцитов.
По мере заживления уменьшается число проли­
ферирующих фибробластов и вновь образованных
сосудов и, по-видимому, постепенно меняется фе­
нотип фибробластов на более синтетический, что
приводит к усиленному отложению внеклеточного
матрикса. Синтез коллагена необходим дляповы-
шения механической прочности зоны заживле­
ния. Процесс синтеза коллагена фибробластами
L
! Репарация тканей
начинается рано при заживлении раны (на 3-5-е
сутки) и продолжается на протяжении нескольких
недель, что зависит от размера раны. Однако, как
много коллагена отложится, зависит не только от
усиленного синтеза, но также и от угнетения про­
цесса разрушения коллагена (обсуждается ниже).
По мере созревания рубца отмечается уменьше­
ние числа сосудов, что в конечном итоге приводит
к превращению богатой сосудами грануляционной
ткани в бледный бессосудистый рубец.
Ремоделирование соединительной
ткани
После образования рубца он подвергается ремо­
делированию, то есть сжатию и уплотнению. Проч­
ность рубцовой ткани возрастает за счет образо­
вания поперечных связей между коллагеновыми
волокнами и увеличения их размера. Кроме того,
коллаген 3-го типа замещается на более упругий
коллаген 1-го типа. Рубцы никогда не достигают
прочности нормальной ткани, их прочность по­
вышается в течение 3 мес и более, достигая до 70—
80% прочности нормальной кожи. Сокращение
размеров раны первоначально происходит благо­
даря миофибробластам, а затем — перекрестным
связям коллагеновых волокон.
Со временем соединительная ткань разрушает­
ся и рубец уменьшается. Разрушение коллагенов
и других компонентов внеклеточного матрикса
осуществляет семейство ММР, активность которых
зависит от ионов цинка. ММР образуют различ­
ные типы клеток (фибробласты, макрофаги, ней­
трофилы, синовиальные и некоторые эпителиаль­
ные клетюг), а их синтез и секреция регулируются
факторами роста, цитокинами и другими агентами.
ММР включают интерстициальные коллагеназы,
расщепляющие фибриллярный коллаген (ММР-1,
-2 и -3); желатиназы (ММР-2 и -9), которые раз­
рушают аморфный коллаген и фибронектин; стро­
мелизины (ММР-3, -10 и -И), которые разруша­
Рис. 3.26. Образование грануляционной ткани; А — грануляционная ткань с многочисленными кровеносными сосудами,
отеком и рыхлым внеклеточным матриксом, содержащим единичные клетки воспаления. Коллаген окрашен в синий цвет
трихромом, виден незрелый коллаген; Б — в зрелом рубце при окраске трихромом выявляются плотный коллаген (окрашен
в синий цвет) и единичные сосуды с щелевидным просветом
ют различные элементы внеклеточного матрикса,
в том числе протеогликаны, ламинин, фибронек­
тин и аморфный коллаген. Нейтрофильная эласта­
за, катепсин G, плазмин и другие сывороточные
протеиназы способны разрушать внеклеточный
матрикс, но они не представляют особой важно­
сти при ремоделировании рубца, как ММР (Matrix
Metalloproteinases). Кроме того, активированные
ММР довольно быстро угнетаются специфически­
ми TIMP, которые образуются в основном мезенхи­
мальными клетками. Таким образом, размеры и со­
став рубцовой ткани определяет равновесие между
металлопротеиназами (ММР) и TIMP.
m МОРФОЛОГИЯ
• Грануляционная ткань характеризуется пролифе­
рацией фибробластов и новых тонкостенных сосудов
в рыхлом внеклеточном матриксе, нередко с приме­
сью клеток воспаления, главным образом макрофагов
(рис. 3.26, А). Эта ткань постепенно заполняет участок
повреждения; объем образованной грануляционной
ткани зависит от размеров раны и степени выраженно­
сти воспаления.
* Рубец и фиброзная ткань состоят в основном из не­
активных веретенообразных фибробластов, плотного
коллагена, фрагментов эластической ткани и других
компонентов внеклеточного матрикса (рис. 3.26, Б).
Патологоанатомы часто используют специальные ме­
тоды окраски для идентификации различных белковых
составляющих рубца и фиброзной ткани. Трихромная
окраска по Массону позволяет выявить волокна колла­
гена, а окраска на эластическую ткань идентифицирует
тонкие волокна эластина, который является основным
компонентом эластической ткани (трихром на самом
деле включает три красителя, которые окрашивают эри­
троциты в оранжевый цвет, мышечную ткань — в крас­
ный и коллагеновые волокна — в синий, отсюда и его
название). К белкам внеклеточного матрикса, который
является компонентом соединительнотканной стромы
неизмененных органов и присутствует в незрелых руб­
цах, относится ретикулин. В состав ретикулина входит
коллаген 3-го типа, и его тоже можно выявить в тканях
с помощью специальных красителей.
1Z6. ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
РЕПАРАЦИЯ ТКАНИ ПУТЕМ ФОРМИРОВАНИЯ РУБЦА
• Заживление может проходить за счет замещения очага
поражения соединительной тканью и формирования
рубца в тех случаях, когда поврежденная ткань не обла­
дает способностями к регенерации или в случаях тяже­
лого повреждения структуры ткани и, соответственно,
потери способности поддерживать регенерацию.
• Основные этапы репарации ткани с формированием
рубца (неполной) включают образование кровяного
сгустка, воспаление, ангиогенез, образование грануля­
ционной ткани, миграцию и пролиферацию фибробла­
стов, синтез коллагена и ремоделирование соедини­
тельной ткани.
• Восстановление за счет разрастания соединительной
ткани начинается с формирования грануляционной
и приводит к образованию фиброзной ткани.
• Макрофаги играют основную роль в организации про­
цесса заживления, так как они уничтожают патогенные
агенты, продуцируют цитокины и факторы роста, кото­
рые стимулируют пролиферацию всех клеток, участву­
ющих в заживлении.
• TGF-p — это мощный фиброгенный агент; накопление
внеклеточного матрикса определяется динамическим
равновесием между ММР, которые разрушают внекле­
точный матрикс, и TIMP.
Факторы, влияющие на репарацию ткани
На заживление ткани влияют различные фак­
торы, которые могут значительно ухудшать про­
цессы ее восстановления. Факторы, тормозящие
репарацию тканей, могут быть внешними (напри­
мер, инфекция) или внутренними, связанными
с поврежденной тканью, а также системными или
местными.
• Инфекция — это одна из самых важных причин,
тормозящих заживление. Инфекция удлиняет
процесс воспаления и потенциально усиливает
повреждение ткани.
• Сахарный диабет — эндокринное заболевание
с нарушением обмена веществ, которое ставит
под угрозу процесс заживления по многим при­
чинам (см. главу 24) и является важной систем­
ной причиной патологического заживления ран.
• Питание играет огромную роль в репарации тка­
ней; дефицит белка в продуктах питания и не­
достаток витамина С подавляют синтез колла­
гена и замедляют заживление.
• Глюкокортикоиды (стероиды) обладают проти­
вовоспалительным действием, но их назначе­
ние может привести к снижению прочности
заживающей раны из-за угнетения образования
TGF-3 и подавления процесса фиброзирова­
ния. В ряде случаев противовоспалительное
действие глюкокортикоидов оказывает благо­
приятный эффект. Например, при инфекциях
роговицы глюкокортикоиды иногда назначают
(наряду с антибиотиками) для снижения ри­
ска ее помутнения, что связано с отложением
коллагена.
• Механические факторы, такие как сдавление
или натяжение, могут привести к расхождению
краев раны.
• Нарушение кровоснабжения вследствие артерио­
склероза, сахарного диабета или венозного за­
стоя (например, при варикозном расширении
вен) тормозит процесс заживления.
• Инородаые тела, например металлические пред­
меты, фрагменты стекла и даже кости, препят­
ствуют заживлению.
• Тип повреждения и степень выраженности по­
вреждения оказывают влияние на последующее
заживление. Полное восстановление наблюда­
ется только в тканях, состоящих из стабильных
и непрерывно обновляющихся клеток; повреж­
дение тканей, состоящих из клеток, потерявших
способность к регенерации, неизбежно приве­
дет к образованию рубца, как, например, зажив­
ление после перенесенного инфаркта миокарда.
• Локализация повреждения и особенности строения
ткани также имеют значение. Например, воспа­
ление в полостях тела (плевральной, брюшной
или в полости сустава) сопровождается скопле­
нием экссудата. Небольшое количество экссу­
дата рассасывается под действием протеолити­
ческих ферментов лейкоцитов, в результате чего
воспаление разрешается и восстанавливается
нормальная структура ткани. Однако при мас­
сивных скоплениях экссудата, когда он не мо­
жет полностью рассосаться, происходит орга­
низация экссудата (замещение соединительной
тканью. — Примеч. ред.у. грануляционная ткань
врастает в экссудат и в дальнейшем формирует­
ся фиброзная ткань.
Клинические примеры нарушения
процессов репарации и рубцевания
Осложнения при заживлении тканей могут
возникать на любом этапе процесса, включая на­
рушения формирования рубца, избыточное обра­
зование клеточных и волокнистых компонентов
и образование контрактур.
Нарушение заживления: хронические
язвы
Они встречаются постоянно в клинической
практике вследствие воздействия местных и си­
стемных факторов. Ниже приведены наиболее рас­
пространенные случаи.
• Венозные язвы на нижних конечностях
(рис. 3.27, А) чаще всего возникают у лиц пожи­
лого возраста в результате хронической веноз­
ной гипертензии, которая может быть вызвана
варикозным расширением вен или хронической
сердечной недостаточностью. Характерно отло­
жение железосодержащего пигмента (гемосиде­
рина), что связано с разрушением эритроцитов
и хроническим воспалением. Из-за недостатка
в крови кислорода эти язвы не заживают годами.
 Репарация тканей

Ж.
mJ*

''-«I
' л.
i’
И 4 1 1Р ^9^

- ;»?'■ ■ ‘ :К- i
ш
'Ж
л
г
■-'■Л. !• •4.
Рис. 3.27. Заживление хронических язв. Внешний вид язв на коже: А — венозная трофическая язва; Б — артериальная тро­
фическая язва с обширным некрозом тканей; В — трофическая язва при сахарном диабете; Г — пролежень; Д-Е — гистоло­
гические признаки диабетической язвы (Д — кратер язвы; Е — хроническое воспаление и грануляционная ткань) (Eming S.A.,
Martin Р., Tomic-Canic М. Wound repairand regeneration; mechanisms, signaling, and translation // Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6. N 265)

• Артериальные язвы (рис. 3.27, Б) развиваются В некоторых случаях нарушение заживления

у лиц с атеросклерозом периферических арте­
рий, и особенно связанным с сахарным диабе­
том. Ишемия приводит к атрофии тканей, а за­
тем — к некрозу кожи и подлежащих тканей.
Эти язвы бывают довольно болезненными.
• Пролежни (рис. 3.27, В) — это участки омертвле­
ния кожи и подлежащих тканей, возникающие
в результате длительного давления в определен­
ной области тела, например, у неподвижно ле­
жащих пожилых больных с многочисленными
заболеваниями. Образование пролежней связа­
но с механическим давлением и местным нару­
шением кровообращения.
• Диабетические язвы (рис. 3.27, Г) возникают
на нижних конечностях, особенно на стопах.
Некроз тканей и нарушение процессов зажив­
ления возникают в результате поражения мел­
ких сосудов и приводят к ишемии, невропа­
тии, системным метаболическим нарушениям
и присоединению вторичных инфекций. При
гистологическом исследовании эти пораже­
ния характеризуются изъязвлением эпителия
(рис. 3.27, Д) и обширной грануляционной тка­
нью в подлежащей дерме (рис. 3.27, Е).
может привести к расхождению (разрыву) краев
раны. Хотя это состояние встречается редко, но
чаще всего возникает после операций на органах
брюшной полости и связано с повышением вну-
трибрюшного давления, например, при рвоте,
кашле или запоре.
Избыточное рубцевание
Избыточное образование компонентов колла­
гена в ходе процесса заживления может привести
к образованию гипертрофического рубца или келои­
да. Накопление большого числа коллагена может
стать причиной формирования гипертрофического
рубца. В большинстве случаев рубцы быстро ра­
стут, включают огромное число миофибробластов
и имеют тенденцию к регрессии в течение несколь­
ких месяцев (рис. 3.28, А). Гипертрофические руб­
цы обычно развиваются после термического или
травматического повреждения, которое затрагива­
ет глубокие слои дермы. Если рубцовая ткань рас­
тет за пределы первоначальной раны и не регрес­
сирует, она называется келоидом (рис. 3.28, Б).
Некоторые пациенты предрасположены к образо­
ванию келоидов, особенно афроамериканцы.
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация

только раневой поверхности, но и окружающих

тканей. Контрактуры особенно часто встречаются
на ладонях, подошвах и передней стенке грудной
клетки. Они обычно возникают после тяжелых
ожогов и могут привести к нарушениям подвиж­
ности суставов.
Фиброз в паренхиматозных органах
Термин «фиброз» используется для обозначения
чрезмерного отложения коллагена и других компо­
нентов внеклеточного матрикса в соединительной
ткани. Как было отмечено выше, термины «рубец»
и «фиброз» могут взаимно заменяться, но фиброз
обычно относится к отложению коллагена при
хронических заболеваниях. Основные механиз­
мы фиброза схожи с механизмами формирования
рубцовой ткани. Фиброз — это патологический
процесс, вызванный постоянным действием па­
тогенных раздражителей, таких как хронические
инфекции и иммунологические реакции. Обычно
фиброз ассоциируется с потерей ткани (рис. 3.29),
что приводит к нарушению функций органов и их
недостаточности.
Как уже обсуждалось выше, основным цито­
кином, вовлеченным в фиброз, является транс-

Эпителий t J

Повреждение ткани,
•В потеря эпителиальной
выстилки
Рис. 3.28. Клинические примеры избыточного синтеза кол­ РЕГЕНЕРАЦИЯ
лагена и формирования грубого рубца; А — грубый рубец;
Б — келлоид; В — микроскопические признаки келоида.
Ограниченное Повторяющиеся
Обратите внимание на разрастание плотной соединитель­ повреждения или
повреждение
ной ткани в дерме (А-Б предоставлено Eming S.A., Margin Р., тяжелое повреждение
Tomic-Canic М. Wound repair and regeneration: mechanisms, а л
signaling, and translation // Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6, N 265. I
P. 2)
Воспаление
Избыточное образование грануляционной тка­ Макрофаги
ни — это еще одна проблема при заживлении ран, Т-лимфоциты
характеризуется образованием чрезмерного коли­ и другие в
лимфоциты
чества грануляционной ткани, которая выступает
за пределы раны и препятствует закрытию раны
эпителием (результат этого процесса был назван Цитокины TGF-P
диким мясом). Избыточную грануляционную ткань (например, ИЛ-1) ММР
удаляют хирургическим путем — прижиганием
или иссечением для восстановления непрерывно­ Мобилизация
фибробластов
го эпителиального слоя. В редких случаях после и дифференцировка
иссечения рубцовой ткани возникает чрезмерная Миофибробласты ;
пролиферация фибробластов и других элементов Внеклеточный мартикс i
соединительной ткани, что в результате может
привести к повторению того, что было до опера­
ции. Такие образования называются «десмоиды» ФИБРОЗ
или «агрессивные фиброматозы» и находятся они
Рис. 3.29. Механизмы фиброза. Продолжающееся повреж­
в промежуточной зоне между доброкачественными
дение ткани приводит к развитию хронического воспаления
и опухолями низкой степени злокачественности. и нарушению структуры ткани. Цитокины, продуцируемые
Уменьшение размеров раневой поверхности макрофагами и другими лейкоцитами, стимулируют мигра­
является важной частью нормального процесса цию и пролиферацию фибробластов, миофибробластов, от­
заживления. Усиление этого процесса приводит ложение коллагена и других белков внеклеточного матрик­
к контрактуре и сопровождается деформацией не са. В итоге фиброзная ткань замещает нормальную ткань

формирующий ростовой фактор (TGF-P). Ме­
ханизмы, посредством которых происходит
усиление активности TGF-p при фиброзе, точно
не известны, но гибель клеток путем некроза или
апоптоза и продукция АФК, похоже, являются
важными триггерами, вне зависимости от ткани.
Клетки, которые вырабатывают коллаген в от­
вет на стимуляцию TGF-3, могут различаться
в разных тканях. Основной источник коллагена
в большинстве органов (легкие и почки) — мио­
фибробласты, но при циррозе печени основными
производителями коллагена становятся звездча­
тые клетки.
Фиброз развивается при различных хрони­
ческих заболеваниях, таких как цирроз печени,
системный склероз (склеродермия), фиброзные
заболевания легких (идиопатический легочный
фиброз, пневмокониоз и фиброз легких, связан­
ный с лекарственными препаратами или облуче­
нием), терминальная стадия почечной недоста­
точности и облитерирующий (констриктивный)
перикардит. Эти состояния обсуждаются в со­
ответствующих главах учебника. Поскольку фи­
броз считается основной причиной заболеваний
и смерти при перечисленных выше состояниях,
существует огромный интерес к разработке анти-
фиброзных препаратов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЗАЖИВЛЕНИЕ КОЖНОЙ РАНЫ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ ЗАЖИВЛЕНИЯ
’ Основными этапами заживления кожной раны явля­
ются воспаление, образование грануляционной ткани
и ремоделирование внеклеточного матрикса.
• Кожная рана может заживать первичным или вторич­
ным натяжением; при вторичном натяжении образуется
более грубый рубец и происходит более выраженное
сокращение раневой поверхности.
• Множество факторов задерживают заживление раны,
особенно инфекции и сахарный диабет; тип повреж­
дения, размеры раны и локализация повреждения —
важные факторы, оказывающие влияние на процесс
заживления.
• Избыточное образование внеклеточного матрикса при­
водит к образованию келоидов на коже.
• Постоянная стимуляция синтеза коллагена при хрони­
ческом воспалении приводит к развитию фиброза и по­
тере ткани, что вызывает нарушение функций органов.
Литература
Alitalo К. The lymphatic vasculature in disease // Nat. Med.
2011. Vol. 17. P. 1371-1380. [Глубокий обзор современной
литературы, посвященный строению лимфатических
сосудов, их роли при иммунных и воспалительных реак­
циях и значению в развитии воспалительных заболева­
ниях, опухолей и других состояний.]
Dennis Е.А., Norris Р.С. Eicosanoid storm in infection and
inflammation//Nat. Rev. Immunol. 2015. Vol. 15. P. 511.
[Обзор про- и антиингибирующих свойств эйкозанои­
дов.]
Duffield J.S., LupherM., Thannickal V.J. et al. Host responses
in tissue repair and fibrosis // Annu. Rev. Pathol. 2013.
Репарация тканей
Vol. 8. Р. 241. [Обзор современной литературы, посвя­
щенный клеточным механизмам фиброза и роли иммун­
ной системы в развитии фибробластических реакций
в ответ на хронические инфекции.]
Eming S.A., Martin Р., Tomic-Canic М. Wound repair and
regeneration: mechanisms, signaling, and translation //
Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6. P. 265sr6. [Обзор совре­
менной литературы, в котором обсуждаются ответ­
ные реакции организма, способствующие заживлению
ткани после повреждения.]
Flannagan R.S., Jaumouill V, Grinstein S. The cell biology of
phagocytosis //Annu. Rev. Pathol. 2012. Vol. 7. P. 61—98.
[Обсуждение, посвященное клеточным рецепторам, во­
влекаемым в фагоцитоз, биохимическим механизмам
контроля процесса, а также биологии и функции фаго­
сом.]
Friedman S.L., Sheppard D., Dufeld J.S. et al. Therapy for
fibrotic diseases: nearing the starting Une // Sci. Transl.
Med. 2013. Vol. 5. P. 167srl. [Великолепный обзор ли­
тературы, посвященный обсуждению современных кон­
цепций патогенеза фиброза, в котором подчеркивается
роль различных популяций клеток и внеклеточного ма­
трикса, а также возможность использования получен­
ных знаний для разработки новых методов лечения.]
Gabay С., Lamacchia С., Pahner G. IL-1 pathways in inflam­
mation and human diseases // Nat. Rev. Rheumatol. 2010.
Vol. 6. P. 232. [Отличный обзор, посвященный биологиче­
ским свойствам интерлейкина-1 и таргетной терапии,
направленной на этот цитокин при воспалительных за­
болеваниях.]
Hubmacher D., Apte S.S. The biology of the extracellular
matrix: novel insights // Curr. Opin. Rheumatol. 2013.
Vol. 25. P. 65—70. [Обобщающий обзор современной ли­
тературы, посвященный структурным и биохимических
компонентах экстрацеллюлярного матрикса.]
KaUiolias G.D., Ivashkiv L.B. TNF biology, pathogenic
mechanisms and emerging therapeutic strategies // Nat.
Rev. Rheumatol. 2016. Vol. 12. P. 49. [Блестящий обзор,
посвященный обсуждению фактора некроза опухоли
[TNF) и его сигнальных путей, а также клинических
возможностей использования его ингибиторов.]
Khanapure S.P., Garvey D.S., Janero D.R. et al. Eicosanoids
in inflammation: biosynthesis, pharmacology, and thera­
peutic frontiers // Curr. ToP. Med. Chern. 1. P. 311.
[Краткий обзор, посвященный свойствам этого важно­
го класса воспалительных медиаторов.]
Kolaczkowska Е., Kubes Р. Neutrophil recruitment and func­
tion in health and inflammation // Nat. Rev. Immunol.
2013. Vol. 13. P. 159—175. [Отличный обзор, посвящен­
ный развитию нейтрофилов в онтогенезе, их функции
и роли при различных типах воспалительных реакций.]
Корр J.L., Grompe М., Sander М. Stem ceU versus plasticity
in fiver and pancreas regeneration // Nat. CeU Biol. 2016.
Vol. 18. P. 238. [Отличный обзор, посвященный роли па­
ренхиматозных и стволовых клеток в процессе регене­
рации органа.]
Mayadas T.N., CuUere X., Lowell С.А. The multifaceted func­
tions of neutrophils // Annu. Rev. Pathol. 2014. Vol. 9.
P. 181. [Блестящий обзор современной литературы
о биологической сути нейтрофилов.]
McAnuUy R.J. Fibroblasts and myobroblasts: their source,
function, and role in disease // Int. J. Biochem. CeU Biol.
2007. Vol. 39. P. 666. [Обсуждение, посвященное двум
главным типам стромальных клеток и их роли при за­
живлении ткани и развитии фиброза.]
 ГЛАВА 3 Воспаление и репарация
Nathan С., Ding А. Nonresolving inflammation // Cell. 2010.
Vol. 140. P. 871. [Обзор современной литературы, в ко­
тором обсуждаются аномалии, приводящие к развитию
хронического воспаления.]
Okin D., Medzhitov R. Evolution of inflammatory diseases //
Curr. Biol. 2012. Vol. 22. P. R733—R740. [Интересное
концептуальное обсуждение равновесия между высокой
потенциальной платой, «выгодой» при развитии ответ­
ной воспалительной реакции и тем, как это равновесие
может быть нарушено под воздействием окружающей
среды, что объясняет связь между воспалением и многи­
ми заболеваниями современности.]
Page-McCaw А., Ewald A.J., Werb Z. Matrix metalloprotein­
ases and the regulation of tissue remodelling // Nat. Rev.
Mol. Cell Biol. 2007. Vol. 8. P. 221. [Обзор, посвященный
роли матричных модифицированных металлопротеаз
при заживлении ткани.]
Ricklin D., Lambris J.D. Complement in immune and inflam­
matory disorders // J. Immunol. 2013. Vol. 190. P. 3831—
3838, 3839—3847. [Две статьи, посвященные биохимиче­
ским характеристикам и биологической сути системы
комплемента, а также разработке лекарственных пре­
паратов для изменения активности комплемента при
воспалении.]
Rock K.L., Latz Е., Ontiveros F. et al. The sterile inflam­
matory response // Annu. Rev. Immunol. 2010. Vol. 28.
P. 321—342. [Блестящее обсуждение, посвященное им­
мунной системе, способной «узнавать» некротизиро­
ванные и другие неинфекционные патогенные клетки.]
Romito А., Cobellis G. Pluripotent stem cells: current un­
derstanding and future directions // Stem Cells Int. 2016.
Vol. 2016. Article ID 9451492. [Глубокое обсуждение,
посвященное эндогенным и индуцированным плюрипо­
тентным стволовым клеткам.]
Schmidt S., Moser М., Sperandio М. The molecular basis of
leukocyte recruitment and its deficiencies // Mol. Immu­
nol. 2013. Vol. 55. P. 49—58. [Обзор, посвященный меха­
низмам рекрутинга лейкоцитов и адгезии.]
Sica А., Mantovani А. Macrophage plasticity and polarization:
in vivo Veritas // J. Clin. Invest. 2012. Vol. 122. P. 787—
795. [Отличный обзор, в котором подробно обсуждают­
ся субпопуляции макрофагов, их роль при воспалении,
инфекционных процессах, злокачественных опухолях
и нарушении обмена веществ.]
Stappenbeck T.S., Miyoshi Н. The role of stromal stem cells
in tissue regeneration and wound repair // Science. 2009.
Vol. 324. P. 1666. [Блестящий обзор, посвященный роли
тканевых стволовых клеток при заживлении.]
Steams-Kurosawa D.J., Osuchowski M.R, Valentine С. et al.
The pathogenesis of sepsis // Annu. Rev. Pathol. 2011.
Vol. 6. P. 19. [Обсуждение современных концепций ме­
ханизмов патогенеза при сепсисе и септическом шоке.]
WeltiJ., Loges S., DimmelerS. etal. Recent molecular discove­
ries in angiogenesis and antiangiogenic therapies in can­
cer // J. CUn. Invest. 2013. Vol. 123. P. 3190. [Обзор по­
следних достижений в области стимуляции и контроля
ангиогенеза, а также разработки таргетной терапии.]
Zlotnik А., Yoshie О. The chemokine superfamily revisited //
Immunity. 2012. Vol. 36. P. 705—716. [Обзор, посвящен­
ный обсуждению пересмотренной классификации хемо­
кинов, а также роли и клинического значения хемокинов
и их рецепторов.]

Нарушения кровообращения >
тромбоз и шок
ТЬперемия и венозное полно­
кровие .................................................
Отек...................................................
Повышение гидростатического
давления .................................
Снижение онкотического давле­
ния плазмы крови.................
Обструкция лимфатических
сосудов ...................................
Задержка натрия и воды..........
Состояние клеток и тканей зависит от их кро­
воснабжения, благодаря которому происходит
доставка кислорода, питательных веществ и уда­
ление продуктов распада обмена веществ. В нор­
мальных условиях по мере прохождения крови
через капиллярную сеть белки плазмы крови в ос­
новном остаются в сосудистом русле, проникно­
вение воды и электролитов в окружающие ткани
практически отсутствует. Изменение водно-элек­
тролитного баланса возникает при патологиче­
ских состояниях, которые становятся причиной
нарушения функции эндотелия, что приводит
к повышению сосудистой проницаемости, или
при понижении содержания белков в плазме кро­
ви. Все эти изменения вызывают к развитие отека
(накопление жидкости в ткани в результате про­
сачивания воды за пределы сосуда). В зависимо­
сти от степени выраженности отека и его лока­
лизации отек бывает незначительным или имеет
серьезные последствия. На нижних конечностях
отек может проявиться увеличением в объеме
стоп и голеней; в ткани легких отечная жидкость
заполняет альвеолы и нередко обусловливает раз­
витие опасного для жизни нарушения функции
дыхания и гипоксии.
Структурная целостность кровеносных со­
судов часто нарушается при травме. Гемостаз —
это процесс образования сгустка крови, который
позволяет предотвратить кровотечение после
повреждения сосуда. Нарушение процессов ге­
мостаза приводит к развитию кровоизлияний, ко­
торые в свою очередь становятся причиной мест­
ного нарушения кровоснабжения в ткани; но если
кровоизлияния носят массивный характер и про­
ГЛАВА
Кровотечение...................................... 135 Жировая эмболия.......................... 151
131 Гемостаз и тромбоз........................... 136 Эмболия околоплодными
132 Гемостаз в условиях нормы.......... 136 водами....................................... 152
Тромбоз............................................ 144 Воздушная эмболия........................ 152
133 Диссеминированное внутрисосуди­ Инфаркт............................................... 153
стое свертывание.................. 150 Факторы, влияюи1,ие на развитие
134 Эмболия............................................... 150 инфаркта................................. 154
Тромбоэмболия легочной Шок..................................................... 155
134 артерии................................... 150 Патогенез септического шока .... 155
134 Системная тромбоэмболия.......... 151 Стадии шока 158
исходят быстро, такое состояние сопровождает­
ся падением артериального давления, развитием
шока и нередко приводит к смерти. И наоборот,
повышенная свертываемость крови (образова­
ние тромбов) или миграция фрагментов тромба
(тромбоэмболия) по кровеносной системе может
создать препятствия для тока крови в кровенос­
ном сосуде и вызвать ишемическое повреждение
клеток и их гибель (инфаркт). Действительно,
тромбоэмболия лежит в основе трех основных
причин болезни и смерти в развитых странах:
инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной
артерии и церебровасьсулярных заболеваний (ин­
сультов). После этого предисловия мы начинаем
обсуждение гемодинамических расстройств, ко­
торые характеризуются увеличением объема кро­
ви в тканях.
ГИПЕРЕМИЯ И ВЕНОЗНОЕ
ПОЛНОКРОВИЕ
Термины «гиперемия» (авторы подразумевают
под этим термином артериальную гиперемию. —
Примеч. ред.) и «венозный застой» указывают на
увеличение объема крови в ткани, но механизмы
развития этих состояний отличаются друг от дру­
га. Артериальная гиперемия — это активный про­
цесс, связанный с расширением артериол и при­
током артериальной крови, например, в очаге
воспаления или в скелетной мускулатуре во время
физической нагрузки. Ткань при артериальной
гиперемии отличается ярко-красным цветом, что
связано с притоком крови, обогащенной кисло-
132 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок

родом. Венозный застой — это пассивный про­

цесс, наступающий в результате нарушения ве­
нозного оттока из ткани. Он может быть общим
и иметь системный характер, например, при сер­
дечной недостаточности или местным вследствие
изолированной обструкции вены (сдавление вены
также становится причиной локального венозно­
го застоя. — Примеч. ред.). Ткани при венозном
застое приобретают синюшно-красный оттенок
(цианоз), что связано с накоплением гемоглоби­
на, потерявшего кислород. При длительном хро­
ническом застое недостаточное кровоснабжение
ткани и постоянная гипоксия могут привести
к гибели клеток и вторичному склерозу ткани
(основные причины — гипоксия и ишемический
некроз клеток. — Примеч. ред.). Повышение вну­
трисосудистого давления при венозном застое .1
сопровождается развитием отека и иногда раз­
рывами капилляров, что приводит к появлению
местных кровоизлияний.
4
•к»
МОРФОЛОГИЯ 1

Ткани при венозном застое, или венозном полно­

кровии, влажные и плотноватые на ощупь, с поверх­
ности разреза сочится кровь. При гистологическом
исследовании острый венозный застой легких харак­
теризуется полнокровием альвеолярных капилляров,
отеком альвеолярных перегородок различной степени
выраженности и внутриальвеолярными кровоизлияния­
ми. Хронический венозный застой легких проявляется
утолщением и фиброзом межальвеолярных перегоро­
док, а в просвете альвеол расположены многочислен­
ные макрофаги, нагруженные гемосидерином («клетки
сердечной недостаточности»). Причиной отложения
гемосидерина являются мелкие кровоизлияния в про­
свет альвеол и экстраваскулярный гемолиз эритроци­
тов, которые захватываются альвеолярными макро­
фагами. При остром венозном полнокровии печени
центральная дольковая вена и центральные синусо­
иды переполнены кровью, вплоть до развития крово­
излияний, что вызывает гибель центральных гепатоци­
тов. Перипортальные гепатоциты, которые находятся
в более выгодном положении в связи с их близостью
к печеночным артериолам, в меньшей степени подвер­
гаются гипоксии, поэтому в них развивается жировая
дистрофия, которая может носить обратимый характер.
При хроническом венозном полнокровии печень при­
обретает пеструю окраску за счет красно-коричневого
цвета центральных зон печеночных долек, которые еще
и слегка западают (из-за гибели гепатоцитов). Перифе­
рические отделы печеночных долек имеют коричнево­
желтую окраску (из-за жировой дистрофии перифери­
ческих гепатоцитов). Печень с участками, имеющими
красно-коричневую и коричневато-желтую окраску (на­
поминает спил мускатного ореха. — Примеч. ред.), за
что получила название «мускатная печень» (рис. 4.1, А).
При гистологическом исследовании обнаруживаются
центролобулярный некроз гепатоцитов, кровоизлияния,
скопления макрофагов, нагруженных гемосидерином
(рис. 4.1, 6) (и жировая дистрофия периферических ге­
патоцитов — Примеч. ред.). При продолжительном вы­
раженном венозном полнокровии печени (что обычно
связано с сердечной недостаточностью) может раз­
виться печеночный фиброз («сердечный цирроз пече-
if*.
Рис. 4.1. Печень при хроническом венозном застое и центро­
лобулярные очаги некроза: А — секционный материал, цен­
тральные зоны печеночных долек красного цвета окружены
по периферии светло-коричневой паренхимой. Такая печень
называется мускатной печенью (из-за внешнего сходства со
спилом мускатного ореха на разрезе); Б — при гистологиче­
ском исследовании виден центролобулярный очаг некроза
с кровоизлиянием и единичными клетками воспаления (пре­
парат предоставлен доктором James Crawford)
ни»). Поскольку центральная зона печеночной дольки
в силу особенностей сосудистой архитектоники полу­
чает кровь в последнюю очередь, центролобулярный
некроз возникает каждый раз, когда снижается пече­
ночный кровоток, например при шоке (любой этиологии),
и без предшествующего венозного застоя в печени.
ОТЕК
Организм человека примерно на 60% состоит
из воды, две трети которой находится внутри кле­
ток. Практически 35% воды можно обнаружить во
внеклеточных пространствах в виде интерстици­
альной жидкости и только 5% воды тела входит
в состав плазмы крови. Как было отмечено выше,
термин «отек» подразумевает накопление жидко­
сти в ткани. Жидкость также может накапливаться
в полостях организма, включая плевральную по­
лость (гидроторакс), полость перикарда (гидропе­
рикард) и брюшную полость (гидроперитонеум, или
асцит). Анасарка — это выраженный генерализо­
ванный отек с массивным накоплением жидкости
в подкожных тканях и накоплением жидкости во
всех полостях тела.

В табл. 4.1 приведены основные причины оте­
ка. Механизмы воспалительного отека (образо­
вание экссудатов и воспалительных клеточных
инфильтратов в тканях. — Примеч. ред.) главным
образом связаны с повышением сосудистой про­
ницаемости и обсуждались в главе 3. Причины
развития невоспалительного отека описаны ниже.
Таблица 4.1 Причины развития отека
Повышение гидростатического давления
Нарушение венозного оттока
Хроническая сердечная недостаточность
Констриктивный (облитерирующий) перикардит
Асцит (цирроз печени)
Обструкция вен и сдавление их снаружи
Тромбоз
Сдавление вен снаружи (например, опухолью)
Нарушение кровообращения в нижних конечностях при
длительном вынужденном лежачем положении
Расширение артериол
Высокая температура
Нарушение нейрогуморальной регуляции
Снижение онкотического давления (гипопротеинемия)
Гломерулопатия с потерей белка (нефротический син­
дром)
Цирроз печени (асцит)
Ухудшение питания
Гастроэнтеропатия с потерей белка
Обструкция лимфатических сосудов
Воспалительная
Опухолевая
После хирургического вмешательства
Последствие облучения
Задержка натрия
Избыточное употребление соли при почечной недоста­
точности
Повышенная реабсорбция натрия канальцами
Нарушение кровоснабжения почек
Повышение секреции ренина-ангиотензина-альдостерона
Воспаление
Острое
Хроническое
Ангиогенез
Адаптировано из: Leaf А., Cotran R.S. Renal Pathophysiology. 3rd ed.
New York: Oxford University Press, 1985. P. 146.
Дврзжение жидкости между просветом сосудов
и интерстициальным пространством ткани главным
образом находится под контролем противоположно
направленных сил — сосудистого гидростатического
и онкотического давления (коллоидно-осмотического
давления). Обычно отток жидкости, вызванный ги­
дростатическим давлением на артериолярном конце
микроциркуляции, почти уравновешивается прито­
ком на венулярном конце вследствие слегка повы­
шенного осмотического давления; следовательно,
в норме имеется только небольшой отток жидкости
в интерстициальное пространство тканей, которое
Отек 133
К грудному протоку
ЛИМФОДРЕНАЖ и в конечном итоге
левую подключичную вену
гидростатическое
давление Увеличенное
гидростатическое давление
Коллоид плазмы,
осмотическое давление
1
Артериальный КАПИЛЛЯРНОЕ Венозный
конец РУСЛО конец
Рис. 4.2. Факторы, оказывающие влияние на движение жид­
кости через стенку капилляра. В капилляре гидростатиче­
ское и осмотическое давление обычно находится в состо­
янии равновесия, и поэтому в интерстиций проникает жид­
кость в незначительном объеме. Повышение гидростатиче­
ского давления или снижение онкотического давления
приводит к накоплению жидкости за пределами сосудов
(отек). С помощью лимфатической системы осуществляется
отток большой части лишней жидкости в циркулирующую
кровь через грудной лимфатический проток. В тех случаях
когда все возможности лимфатического дренажа исчерпа­
ны, развивается отек
дренируется лимфатическими сосудами. Усиленное
накопление жидкости в тканях вызывается либо
повышением гидростатического, либо понижени­
ем коллоидно-осмотического давления (рис. 4.2).
Это в свою очередь увеличивает гидростатическое
давление в ткани, и в конечном итоге достигается
новое равновесие. Избыток отечной жидкости уда­
ляется лимфодренажем и возврашается в кровоток
через грудной проток (см. рис. 4.2).
Отечная жидкость, которая накапливается из-
за повышения гидростатического или понижения
внутрисосудистого коллоидного давления, явля­
ется транссудатом и характеризуется низким со­
держанием белков. Транссудат обладает присушим
только ему удельным весом менее 1,012. В отличие
от него при повышении проницаемости сосудов,
связанной с воспалением, отечная жидкость обо­
гащена белком и называется экссудатом, с удель­
ным весом более 1,020 (см. главу 3). Далее мы оста­
новимся на различных причинах развития отека.
Повышение гидростатического
давления
Повышение гидростатического давления в ос­
новном вызвано нарушениями, в результате которых
уменьшается венозный отток. Местное увеличение
внутрисосудистого давления может быть связано
с нарушением венозного оттока: например, при
тромбозе глубоких вен нижних конечностей не-
134 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
СЕРДЕЧНАЯ
^ГОЛОДАНИЕ, СНИЖЕНИЕ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ СИНТЕЗА В ПЕЧЕНИ,
I НЕФРОТИЧЕСКИЙ
т
СИНДРОМ
I I
fКапиллярное | Почечный
гидростатическое кровоток I Альбумин плазмы
давление I (см. главу 14) поврежденные капилляры почечных
Активность ренин-
ангиотензин-
альдостероновой системы
I мы) с мочой и развитию генерализованного отека.
ПОЧЕЧНАЯ
Задержка -4- НЕДОСТАТОЧ­
Na+ и НгО НОСТЬ
I
I Объем I Осмотическое
' циркулирующей крови
давление плазмы
I чины снижение уровня альбумина приводит к раз­
Отек
Рис. 4.3. Развитие системного отека при сердечной недоста­
точности, почечной недостаточности и при снижении онко­
тического давления
редко наблюдается отек в дистальном отделе пора­
женной ноги. Генерализованное повышение веноз­
ного давления с последующим системным отеком
обьгано возникает при хронической сердечной недо­
статочности (см. главу 11). Существует несколь­
ко факторов, которые способствуют повышению
венозного гидростатического давления у больных
с застойной сердечной недостаточностью (рис. 4.3).
Уменьшение сердечного выброса обусловливает
недостаток кровоснабжения почек, что запускает
ренин-ангиотензин-альдостероновый каскад, вы­
зывая задержку натрия и воды в почках {вторичный
альдостеронизм). У больных с нормальной функци­
ей сердца такая адаптация приводит к повышению
давления наполнения левого желудочка и увеличе­
нию сердечного выброса, тем самым улучшается
кровоснабжение почек. Тем не менее при сердеч­
ной недостаточности в ответ на компенсаторное
повышение артериального давления увеличения
сердечного выброса не происходит. Вместо этого
возникает «порочный круг» задержки жидкости,
повышения венозного гидростатического давления
и усугубление отека. И если только сердечный вы­
брос не нормализуется или задержка воды почками
не снизится (например, при ограничении соли или
лечении диуретиками и антагонистами альдостеро­
на), этот «круг» сложно разорвать. В связи с тем что
вторичный альдостеронизм часто развивается при
генерализованном отеке, ограничение употребле­
ния соли с пищей, назначение диуретиков и анта­
гонистов альдостерона оказывают эффект при ле­
чении генерализированного отека вне зависимости
от его этиологии.
Снижение онкотического давления
плазмы крови
Снижение концентрации альбумина в плазме при­
водит к снижению коллоидно-осмотического давле­
ния крови и потере жидкости из кровеносного русла.
в норме альбумин составляет половину от всех
белков плазмы крови. И поэтому ситуации, при
которых альбумин исчезает из циркулирующей
крови или происходит неадекватный его синтез,
становятся частой причиной снижения онкоти­
ческого давления. При нефротическом синдроме
клубочков становятся проницаемыми, что при­
водит к потере альбумина (и других белков плаз­
Снижение синтеза альбумина наблюдается при
острых заболеваниях печени (например, циррозе)
(см. главу 16) или из-за дефицита белка в продук­
тах питания (см. главу 8). Вне зависимости от при­
витию отека, понижению объема циркулирующей
крови, недостаточному кровоснабжению почек
и вторичному альдостеронизму. К сожалению, за­
держка соли и воды в почках не только не может
возместить дефицит объема плазмы, но и усугу­
бляет явления отека, так как уровень сывороточ­
ного белка остается низким.
Обструкция лимфатических сосудов
Отек может возникнуть в результате обструкции
лимфатической системы, которая нарушает резорб­
цию жидкости из интерстициальных пространств.
Нарушение функции лимфатического дренажа
с последующим развитием лимфедемы обычно
связано с закрытием просвета лимфатических со­
судов в связи с воспалением или развитием опу­
холи. Например, при паразитарной инфекции —
филяриозе может возникнуть обширный отек
нижних конечностей и гениталий (так называе­
мая слоновость), что связано с фиброзом паховьи
лимфатических узлов. Закрытие просвета поверх­
ностной лимфатической системы при раке мо­
лочной железы может вызвать отек прилежащей
кожи, и кожа на груди приобретает вид апельси­
новой корки. Лимфедема может также развивать­
ся как осложнение после проведения лечебных
манипуляций. Одна из самых частых причин раз­
вития лимфедемы — резекция и/или облучение
подмышечных лимфатических узлов при раке
молочной железы, что становится причиной на­
рушения лимфатического оттока и развития мас­
сивного отека руки.
Задержка натрия и воды
Значительная задержка соли (и воды) в ор­
ганизме может привести к развитию отеков, что
связано с повышением гидростатического давле­
ния и снижением осмотического давления. Чрез­
мерная задержка соли и воды наблюдается при
ряде заболеваний, которые связаны с нарушением
функции почек, включая постстрептококковый
гломерулонефрит и острую почечную недостаточ­
ность (см. главу 14).

МОРФОЛОГИЯ
Отек легко распознается при макроскопическом ис­
следовании; при микроскопическом исследовании от­
мечается расслоение элементов внеклеточного матрик­
са за счет отека. Хотя отек может возникать в любых
тканях, тем не менее наиболее клинически значимое
скопление жидкости развивается в подкожных тканях,
О ЗАКЛЮЧЕНИЕ
в легких и головном мозге.
Подкожный отек может носить диффузный ха­
рактер, но обычно отечная жидкость накапливает­
ся в тех частях тела, которые значительно удалены
от сердца и где отмечается самый высокий уро­
вень гидростатического давления. Поэтому отек
обычно наиболее выражен в нижних конечностях
при вертикальном положении тела или в области
крестца — при горизонтальном положении, и та­
кую закономерность называют застойным отеком.
На отечной коже остаются следы пальцев при на­
давливании, так как отечная жидкость может пере­
мещаться — такой клинический симптом получил
название «отечная ямка». Отеки при нарушении
функции почек или нефротическом синдроме, как
правило, развиваются в рыхлой соединительной
ткани (например, в области век, вызывая периор­
битальный отек). При отеке легких масса легких
увеличивается и превышает их нормальную массу
в 2—3 раза. При секционном исследовании с по­
верхности разреза легких стекает большое коли­
чество пенистой жидкости (иногда окрашенной
кровью), состоящей из смеси воздуха, отечной
жидкости и примеси эритроцитов. Отек головно­
го мозга может носить местный характер (напри­
мер, при абсцессе или опухоли мозга) или может
быть генерализованным отеком, что будет зависеть
от этиологии патологического процесса, степени
его выраженности или степени повреждения. При
генерализованном отеке борозды становятся узки­
ми, а извилины сглаживаются и уплощаются.
Клинические проявления
Последствия отека могут быть самыми различ­
ными — от незначительных до критически-смер-
тельных. Диагностика подкожного отека важна
с клинической точки зрения, так как отек может
быть проявлением сердечной или почечной недо­
статочности. Выраженный отек может также стать
причиной плохого заживления раны или пробле­
мой в борьбе с инфекцией. Отек легких — серьезная
клиническая проблема при левожелудочковой не­
достаточности или почечной недостаточности, при
ОРДС (см. главу 11) и при воспалении и инфекции
в легких. Отек легких может привести к смертель­
ному исходу из-за нарушений функции дыхания;
кроме того, отек препятствует газообмену на уровне
аэрогематического барьера, и кроме того, отечная
жидкость в просвете альвеол создает благоприятные
условия для развития инфекции. Отек мозга пред­
ставляет собой угрозу для жизни больного; при вы­
раженном отеке может произойти вклинение мозга
Кровотечение 135
в большое затьшочное отверстие. При повышении
внутричерепного давления сосуды, снабжающие
кровью ствол мозга, могут подвергаться сдавлению.
И поэтому любое из перечисленных состояний мо­
жет стать причиной смерти в результате поврежде­
ния стволовых центров (см. главу 23).
___________________
ОТЕК
Отек развивается в результате выхода жидкой части
крови из просвета сосудов в интерстициальную ткань; жид­
кость может содержать мало белка (транссудат} или —
много белка (экссудат).
Причинами отека являются:
• повышение гидростатического давления (например,
при сердечной недостаточности);
• повышение проницаемости стенки сосудов (например,
при воспалении);
• понижение осмотического давления, вызванного сни­
жением концентрации альбумина в плазме крови в ре­
зультате;
- снижения синтеза альбумина (например, при болез­
ни печени, голодании);
- потери альбумина с мочой (например, при нефроти­
ческом синдроме);
• обструкция лимфатических сосудов (например, при
воспалении или опухоли);
• задержка натрия и воды (например, при почечной не­
достаточности).
КРОВОТЕЧЕНИЕ
Кровотечение, определяемое как выход крови из
просветов сосудов, которое чаще всего является ре­
зультатом повреждения кровеносных сосудов или
нарушениями образования сгустков крови. Как было
описано выше, капиллярные кровотечения могут
возникать при хроническом венозном застое. При
травме, атеросклерозе или при дефекте стенки со­
суда, связанном с воспалением или опухолевым
процессом, возникает кровотечение, которое может
быть достаточно серьезным, если в патологический
процесс вовлекается крупная артерия или вена.
Риск развития кровотечений (обычно при не­
значительном повреждении) повышается при раз­
личных клинических состояниях, называемых ге­
моррагическими диатезами.
Геморрагические диатезы вызываются различ­
ными причинами, в том числе наследственными
или приобретенными дефектами стенок сосу­
дов, тромбоцитов или факторов свертывания, не
обеспечивающими гомеостаза. Они обсуждают­
ся в следующем разделе. Здесь мы ориентируем­
ся на клинические особенности кровоизлияний,
независимо от причины. Кровоизлияние может
иметь различные проявления и клинические по­
следствия.
• Кровотечения могут быть наружными или
внутренними и носить ограниченный харак­
тер в пределах ткани (геморрагии). Геморрагии
136 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
в зависимости от их размеров классифициру­
ются как незначительные (например, синяки);
или кровоизлияния могут быть смертел'ьны-
ми (например, массивная забрюшинная ге­
матома, возникшая в результате разрыва рас­
слаивающей аневризмы аорты) (см. главу 10)
(гематома — крупное кровоизлияние в ткани
с образованием полости, заполненной сгустка­
ми крови. — Примеч. ред.). Крупные кровоиз­
лияния в полости тела называют по-разному,
в зависимости от локализации — гемоторакс,
гемоперикард, гемоперитонеум или гемартроз
(кровоизлияние в полость сустава). При круп­
ных гематомах может развиваться желтуха, что
связано с массивным разрушением эритроцитов
и гемоглобина.
• Петехии — это мелкие кровоизлияния (1—2 мм
в диаметре) в кожу, слизистые оболочки или на
серозных поверхностях (рис. 4.4, А). Причинами
петехий становятся уменьшение количества
тромбоцитов (тромбоцитопения), нарушение
функции тромбоцитов и изменение структуры
стенки сосуда, как, например, при дефиците ви­
тамина С (см. главу 8).
• Геморрагическая пурпура — это кровоизлияния,
достигающие размера 3—5 мм. Возникновение
пурпуры может быть связано с наличием тех
же факторов, что и появление петехий, а также
Рис. 4.4. Петехиальные кровоизлияния в слизистой оболочке
толстой кишки при тромбоцитопении (А). Массивное крово­
излияние в головной мозг (Б) (внутримозговая гематома. —
Примеч. ред.}
пурпура развивается при травмах, васкулитах
или при повышенной ломкости сосудов.
• Экхимозы — это крупные (1—2 см) подкож­
ные кровоизлияния (их еще называют синяки).
Эритроциты, вышедшие за пределы сосуда,
фагоцитируются макрофагами и разрушаются
в их цитоплазме. Характерные изменения цвета
кожи связаны с ферментативным превращени­
ем гемоглобина (красно-синий цвет) в билиру­
бин (сине-зеленый цвет) и затем в гемосидерин
(золотисто-коричневый цвет).
Клиническая значимость кровоизлияния зави­
сит от объема потерянной крови и скорости кро­
вотечения. Быстрая потеря даже 20% объема крови
или медленная потеря большего объема не имеет
существенного влияния на состояние взросло­
го человека. Однако более объемная кровопотеря
может вызвать геморрагический {гиповолемический)
шок (обсуждается ниже). Локализация кровоизли­
яния также имеет значение: небольшое кровоиз­
лияние в подкожную клетчатку является безопас­
ным, тогда как такое же по размеру кровоизлияние
может привести к смертельному исходу в случае,
если кровоизлияние возникает в головном мозге
(рис. 4.4, Б). Наконец, хроническое или повторное
наружное кровотечение (например, кровотечение
из пептической язвы или менструальные кровоте­
чения) приводит к развитию железодефицитной
анемии в результате потери железа гемоглобина.
И напротив, в связи с тем что железо фагоцитиро­
ванных эритроцитов используется в костном мозге
для синтеза гемоглобина, при внутреннем крово­
течении (например, при формировании гематомы)
железодефицитная анемия не развивается.
ГЕМОСТАЗ И ТРОМБОЗ
Гемостаз в условиях нормы
Нормальный гемостаз состоит из ряда регули­
руемых процессов, которые завершаются обра­
зованием сгустка крови, ограничивающим кро­
вотечение из поврежденного сосуда. Патология
гемостаза связана с образованием сгустка крови,
называемого тромбом, внутри нетравмированных,
интактных сосудов. Обсуждение начинается с нор­
мального гемостаза и его регуляции, после чего
следует анализ причин и последствий тромбоза.
Основная последовательность событий, раз­
вивающихся на месте повреждения сосудистой
стенки и приводящая к гемостазу, представлена на
рис. 4.5.
• Спазм артериол вызывает кратковременное су­
жение просвета сосудов, что приводит к рез­
кому снижению объема поступающей крови
в зону повреждения (см. рис. 4.5, А). Эта ре­
акция развивается под влиянием нейрогенньк
рефлекторных механизмов; сужение просвета
 Гемостаз и тромбоз 137

сосудов связано с местной секрецией эндотели­ • Стабилизация сгустка и рассасывание. Полиме­

на (мощный вазоконстриктор эндотелиального ризованный фибрин и агрегированные тромбо­
происхождения). Но этот эффект непродолжи­ циты в дальнейшем подвергаются сокращению,
тельный, и поэтому кровотечение может возоб­ образуя прочную, постоянную пробку, которая
новиться, если не происходит активация тром­ предотвращает дальнейшее кровотечение. На
боцитов и факторов свертывания. этой стадии включаются противосвертывающие
• Первичный гемостаз: формирование тромбоцитар­ механизмы (например, тканевой активатор
ной пробки. Повреждение эндотелия приводит
к высвобождению фактора Виллебранда и обна­ А. СУЖЕНИЕ ПРОСВЕТА СОСУДОВ
жению высокотромбогенного субэндотелиаль­ Базальная Гладкие мышцы
ного внеклеточного матрикса, что вызывает ад­ Эндотелий мембрана артериолы
I
гезию тромбоцитов и их активацию. Активация
тромбоцитов характеризуется изменением фор­
мы пластинок (из маленьких округльк дисков
тромбоциты превращаются в плоские пластин­
ки с множественными отростками, с большой
площадью поверхности) и высвобождением
секреторных гранул. В течение нескольких ми­
нут продукты секреции способствуют агрегации
тромбоцитов и формированию первичной тром­
боцитарной пробки (см. рис. 4.5, Б).
Высвобождение эндотелина Рефлекторное ВКМ (коллаген)
• Вторичный гемостаз: образование фибрина. вызывает сужение сужение
Повреждение эндотелиальных клеток приводит просвета сосудов сосудов
к высвобождению тканевого фактора (также из­
Б. ПЕРВИЧНЫЙ ГЕМОСТАЗ
вестного как фактор III, или тромбопластин),
который представляет собой прокоагулянтный
гликопротеин, связанный с мембраной и синте­
зируемый эндотелиальными клетками. Тканевой ft -Изменение
Высвобождение ® Мобилизация
(2) формы
фактор действует в сочетании с фактором VII '.7 тромбоцитов W гранул из тромбоцито»/^**®^*^^^^'®
1|й&игов (АДФ, ТхАг)
(см. ниже) и является главным триггером при Агрегация
тромбоцитов
свертывании крови и активации коагуляцион­
ж VWF (гемостатическая
g] пробка)
ного каскада, приводящего к образованию тром­
бина. Тромбин расщепляет циркулирующий фи­
бриноген с превращением его в нерастворимый
фибрин, создающий фибриновую сеть, а также Эндотелий Базальная
Коллаген
мембрана
является мощным активатором тромбоцитов,
что приводит к дополнительной агрегации тром­
боцитов в месте повреждения. Такая последо­ В. АКТИВАЦИЯ СЛОЖНЫХ ФАКТОРОВ ОБРАЗОВАНИЯ
ФИБРИНА
вательность событий, называемая вторичным
гемостазом, приводит к уплотнению первичной
тромбоцитарной пробки (см. рис. 4.5, В).
@ Экспрессия
(^Образование тромбина
фосфолипидного
Рис. 4.5. Нормальный гемостаз: А — после повреждения стен­ комплекса
ки сосуда местные нейрогуморальные факторы вызывают (^Тканевой
К ® 1изация фибрина
Тканевой
” фактор,-— фактор
временное сужение просвета сосуда; Б — тромбоциты свя­ л
зываются посредством рецепторов гликопротеина 1Ь с фак­ (I
тором Виллебранда, который находится на обнаженном вне­
клеточном матриксе, и таким образом активируются, меняя
свою форму и высвобождая гранулы. Высвобожденные аде­ Фибрин
нозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан Aj(TxA^) обусловливают
дальнейшую агрегацию тромбоцитов, связывая фибриноген
с рецепторами тромбоцита Gpllb-llla. Тромбоциты заполняют г. РЕЗОРБЦИЯ СГУСТКА
дефект в стенке сосуда, образуя первичную гемостатиче­
скую пробку; В — местная активация системы свертывания
(с вовлечением тканевого фактора и фосфолипидов тромбо­
Экпрессия эндотелиальных Захваченный нейтрофил
цита) приводит к полимеризации фибрина, уплотнению тром­ f' клеток приводите:
боцитов внутри окончательной вторичной гемостатиче­
ской пробки; Г — противосвертывающие механизмы, такие
|£ ' • ЬРА {фибринолиз)
111.1■■' {блокирует
• тромбомодулин
систему
Захваченные
эритроциты

как тканевый активатор плазминогена и тромбомодулин 1 1'*' свертывания)

ь Полимеризация
(который взаимодействует с системой свертывания), огра­ к/фибрина

ничивают гемостатический процесс в месте повреждения.

ВКМ — внеклеточный матрикс; t-PA — тканевый активатор
плазминогена
138 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
плазминогена, выделяемый эндотелиальными
клетками), которые препятствуют процессу свер­
тывания в участке повреждения (см. рис. 4.5, Г),
для того, чтобы ограничить формирование сгуст­
ка крови только участком повреждения.
Следует отметить, что эндотелиальные клетки яв­
ляются центральным регулятором гемостаза; форми­
рование тромба, прогрессирование тромбоза или рас­
сасывание тромба определяются равновесием между
анти- и протромботической активностью эндотелия.
Нормальные эндотелиальные клетки образуют
разнообразные антикоагуляционные факторы (для
активации пластинок и свертывающего факто­
ра, описанных выше; см. также рис. 4.11), кото­
рые подавляют агрегацию тромбоцитов и процесс
свертывания крови, способствуют фибринолизу.
Помимо травматического повреждения активацию
эндотелия вызывают микробы, гемодинамические
факторы и различные провоспалительные меди­
аторы. Мы еще вернемся к роли свертывающих
и противосвертывающих факторов после обсужде­
ния роли тромбоцитов и свертывающих факторов
в гемостазе при модуляции функции тромбоцитов,
что становится толчком для свертывания крови.
В следующем разделе довольно подробно опи­
сана роль тромбоцитов, свертывающих факторов
и эндотелиальных клеток в гемостазе (см. рис. 4.5).
Тромбоциты
Тромбоциты играют критическую роль в гемо­
стазе, образуя первичную пробку, которая пер­
воначально герметизирует сосудистые дефекты,
кроме того, они формируют поверхность, на кото­
рой происходят концентрация и связывание акти­
вированных факторов свертывания. Тромбоциты
представляют собой фрагменты не содержащих
ядер клеток в форме диска, которые образуют­
ся из мегакариоцитов костного мозга в кровоток.
Их функция зависит от нескольких гликопроте­
иновых рецепторов, сократительного белка ци­
тоскелета и двух типов цитоплазматических гра­
нул. а-Гранулы содержат адгезивную молекулу
Р-селектина на своих мембранах (см. главау 3)
и белки, участвующие в коагуляции, такие как
фибриноген, фактор свертывания крови V и vWF,
а также белковые факторы, которые могут участво­
вать в заживлении ран, такие как фибронектин,
тромбоцитарный фактор 4 (гепарин-связывающий
хемокин), PDGF и TGF-p. Плотные (или б) грану­
лы содержат АДФ и АТФ, ионизированный каль­
ций, серотонин и адреналин.
После травматического повреждения сосудов
тромбоциты взаимодействуют с компонентами
субэндотелиальной соединительной ткани, такими
как vWF и коллаген. При контакте с этими белка­
ми тромбоциты подвергаются последовательным
изменениям, кульминацией которых является
формирование первичной гемостатической проб­
ки из тромбоцитов (см. рис. 4.5, В).
• Адгезия тромбоцитов опосредована в основном
взаимодействием с vWF, который действует как
Дефицит:
синдром
Бернарда-Сулье
Дефицит:
-г
Gplb
тромбастения
Гланзмана Тромбоцит
Комплекс
Gpllb-llla < /
Gplb
Эндотелий
гх
АДФ
конформационные
- -^изменения ../фактор
фон Виллебранта
Дефицит:
1
болезнь
Субэндотелий фон Виллибранта
Рис. 4.6. Адгезия и агрегация тромбоцитов. Фактор Вилле­
бранда действует как мост, соединяющий субэндотелиаль­
ный коллаген и рецептор мембран тромбоцита — гликопро­
теид 1Ь (бр1Ь). Агрегация тромбоцитов достигается посред­
ством связывания фибриногена с рецепторами мембран
тромбоцитов — гликопротеидом Gpllb-llla (интегрин) с дру­
гими тромбоцитами. При врожденных дефектах различных
рецепторов или молекул адгезии развиваются болезни, за­
ключенные вцветных рамках. АДФ — аденозиндифосфат
мост между гликопротеиновым 1Ь-рецептором
на поверхности тромбоцитов (Gplb) и обнажив­
шимся м-коллагеном (рис. 4.6). Примечательно,
что генетические недостатки vWF (болезнь фон
Виллебранда, см. главу 14) или Gplb (синдром
Бернара-Сулье) приводят к нарушениям свер­
тываемости крови, что свидетельствует о важ­
ности этих факторов.
• Тромбоциты быстро меняют форму после ад­
гезии, превращаясь из гладких дисков в острых
«морских ежей» со значительно увеличенной
площадью поверхности. Это изменение сопро­
вождается изменениями в гликопротеине ПЬ/
Ша, которые увеличивают его сродство к фи­
бриногену, и перемещением отрицательно за­
ряженных фосфолипидов (особенно фосфати-
дилсерина) на поверхность тромбоцитов. Эти
фосфолипиды связывают кальций и служат
центрами нуклеации для сборки комплексов
факторов свертывания крови
• Секреция {реакция высвобождения) содержимого
гранул происходит вместе с изменениями формы',
эти два события часто называют активацией
тромбоцитов. Активация тромбоцитов запуска­
ется рядом факторов, включая фактор сверты­
вания крови, тромбин и АДФ. Тромбин активи­
рует тромбоциты с помощью специального типа
рецептора, связанного с G-белком, называемым
PAR, который включается протеолитическим
расщеплением, осуществляемым тромбином.
АДФ является компонентом плотных гранул.
Таким образом, активация тромбоцитов и вы­
свобождение АДФ порождают дополнительные
 Гемостаз и тромбоз 139

возможности активации тромбоцитов — явле­ вая окончательную вторичную гемостатическую

ние, называемое рекрутингом. Активированные
тромбоциты также продуцируют простагландин
тромбоксан — мощный индуктор агре­
гации тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота
(Аспирин*) ингибирует агрегацию тромбоцитов
и вызывает легкий дефект кровотечения, инги­
бируя циклооксигеназу, фермент тромбоцитов,
который необходим для синтеза Т^. Хотя это
явление менее хорошо охарактеризовано, также
предполагается, что факторы роста, высвобожда­
емые из тромбоцитов, способствуют восстанов­
лению стенки сосуда после травмы.
• Агрегация тромбоцитов следует за их активацией.
Конформационные изменения в гликопротеи­
не Ilb/IIIa, которые происходят при активации
тромбоцитов, позволяют связывать фибриноген,
большой двухвалентный плазменный полипеп­
тид, который образует мостики между сосед­
ними тромбоцитами, что приводит к их агрега­
ции. Как и следовало ожидать, наследственный
дефицит GpIIb-IIIa приводит к нарушению
свертываемости крови под названием «тромба­
стения Гланцмана». Начальная волна агрегации
обратима, но одновременная активация тромби­
на стабилизирует пробку тромбоцитов, вызывая
дальнейшую активацию и агрегацию тромбоци­
тов и способствуя необратимому сокращению
тромбоцитов. Сокращение тромбоцитов зависит
от цитоскелета и консолидирует агрегирован­
ные тромбоциты. Параллельно тромбин также
превращает фибриноген в нерастворимый фи­
брин, цементируя тромбоциты на месте и созда­
пробку. Захваченные эритроциты и лейкоциты
также обнаруживаются в гемостатических проб­
ках, частично из-за прилипания лейкоцитов
к Р-селектину, экспрессируемому на активиро­
ванных тромбоцитах.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
АДГЕЗИЯ, АКТИВАЦИЯ И АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ
При повреждении эндотелия обнажается внеклеточный
матрикс (ЕСМ) субэндотелиального слоя базальной мем­
браны; тромбоциты прилипают к ЕСМ прежде всего через
связывание рецепторов Gplb тромбоцитов с VWF.
Адгезия приводит к активации тромбоцитов — собы­
тию, связанному с секрецией содержимого гранул тромбо­
цитов, включая кальций (кофактор для нескольких белков
коагуляции) и АДФ (медиатор дальнейшей активации тром­
боцитов); кардинальными изменениями формы и состава
мембран и активацией рецепторов Gpllb/llla.
Рецепторы Gpllb/llla на активированных тромбоцитах
образуют мостиковые сшивки с фибриногеном, что приво­
дит к агрегации тромбоцитов.
Сопутствующая активация тромбина способствует отло­
жению фибрина и уплотнению тромба в месте образования.
Коагуляционный каскад
Каскад коагуляции представляет собой серию
усиливающих ферментативных реакций, которые
приводят к формированию нерастворимого фи­
бринового сгустка. Как будет обсуждаться позже,
зависимость образования сгустка от различных
факторов различается в лабораторных пробирках
и в кровеносных сосудах гп vivo (рис. 4.7). Однако

СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ IN VIVO

В ЛАБОРАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ
Внутренний путь Повреждение сосуда
Отрицательно заряженная поверхность Действие тканевого фактора
(по типу стеклянных шариков)
TF,

Внешний путь
I х11«; Тканевой фактор
ТГ
VII Vila
15
Х1 Xia
VII : IX iXa,
X '
Villa
*
Z- Va)
tx JXa) - Vila \ Xa

Xa«
XI ' XIaJ
«
Протромбин
а
Тромбин
(

Протромбин Тромбин Фибри­

I
Фибри- Фибриноген новый
Фибриноген ——• новый сгусток
А сгусток Б

Рис. 4.7. Активация свертывающей системы в лабораторных условиях и in vivo: А — свертывание крови в лабораторных
условиях достигается путем добавления фосфолипидов, кальция или предмета с отрицательным зарядом, например сте­
клянной палочки (внутренний путь), либо за счет тканевого фактора (внешний путь); Б — in vivo тканевый фактор является
основным инициатором свертывания крови и усиливается за счет обратной связи с вовлечением тромбина (пунктирные
линии). Окрашенные в красный цвет полипептиды являются неактивными факторами, в темно-зеленой цвет — активными
факторами, окрашенные в светло-зеленый цвет полипептиды — это кофакторы
140 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок

Активный фактор
коагуляции (фермент)

Неактивный фактор
Фосфолипидная
коагуляции (субстрат)
подложка
X

Ха
Са2+
Ха
II
Г
tiaj
Тканевой фактор

Активированный фактор X (Ха)

Кофактор Va

Рис. 4.8. Последовательное преобразование фактора X в фактор Ха по внешнему пути, с последующим преобразованием
фактора II (протромбин) в фактор На (тромбин). Начальный комплекс реакции состоит из протеазы (фактор VII), субстрата (фак­
тор X) и катализатора реакции (тканевой фактор), собранных вместе на фосфолипидной мембране тромбоцита. Ионы кальция
удерживают собранные компоненты вместе и играют важную роль в реакции. Активированный фактор Ха затем становится
протеазным компонентом следующего комплекса в каскаде, преобразуя протромбин в тромбин (фактор На) в присутствии
другого катализатора реакции (фактора Уа)

свертывание как in vitro, так и in vivo следует одним
и тем же общим принципам, изложенным ниже.
Каскад реакций на этом пути можно сравнить
с «танцем», в котором факторы коагуляции пере­
даются от одного партнера к другому (рис. 4.8).
Каждый этап реакции включает фермент (акти­
вированный фактор свертывания крови), субстрат
(неактивная форма фермента фактора свертыва­
ния крови) и кофактор (ускоритель реакции). Эти
компоненты собраны на отрицательно заряжен­
ной фосфолипидной поверхности, которая обе­
спечивается активированными тромбоцитами.
Сборка реакционных комплексов также зависит
от кальция, который связывается с остатками
у-карбоксилированной глутаминовой кислоты,
присутствующими в факторах II, VII, IX и X.
Ферментативные реакции, которые продуциру­
ют у-карбоксилированную глутаминовую кисло­
ту, используют витамин К в качестве кофактора
и является антагонистом такого препаратов, как
кумарин, широко используемого в качестве анти­
коагулянта.
Обычно выделяют две системы свертывания
крови: внешнюю и внутреннюю, объединяющиеся
при активации фактора X (см. рис. 4.7, А). Внеш­
няя система свертывания получила свое название,
потому что для его запуска требуется наличие до­
полнительных внешних факторов, выделяемых
поврежденными тканями. Для осуществления
внутреннего пути необходимо только присутствие
плазменного фактора XII (фактор Хагемана) на
любой отрицательно заряженной поверхности
(даже на стекле). Тем не менее подобное деление
достаточно условно, связано в первую очередь
с лабораторными исследованиями (опытами in
vitro) и между этими двумя системами существуют
взаимосвязи. Внешний путь считается физиоло­
гически важным путем для свертывания, которое
имеет место после повреждения сосудов. Внешний
путь активируется тканевыми факторами, глико­
протеином, связанным с мембраной, который экс­
прессируется в участках повреждения.
В клинической практике функциональную
ценность внешней и внутренней системы сверты­
вания крови оценивают, используя два стандарт­
ных теста.
• Протромбиновое время определяет активность
белков внешней системы свертывания (факто­
ров VII, X, II, V и фибриногена). Данный тест
проводится при добавлении фосфолипидов
и тканевого фактора к плазме больного, сме­
шанной с цитратом натрия (цитрат натрия хе­
лирует кальций и предотвращает спонтанное
свертывание) (хелирование — химическая ре­
акция, при которой органическое соединение
определенного типа, называющееся хелирую-
ш,им агентом, сочетается с ионом металла пу­
тем образования координатной связи с одним
или двумя атомами органического соедине­
ния. — Примеч. ред.). Затем к образцу плазмы
добавляются ионы кальция и регистрируется
время формирования сгустка фибрина (обыч­
но 11—13 с). Поскольку фактор VII является
витамин К-зависимым фактором свертывания

с самым коротким периодом полураспада (око­
ло 7 ч), тест на протромбиновое время исполь­
зуется для контроля лечения антикоагулянтами
непрямого действия.
• Активированное частичное тромбопластиновое
время (АЧТВ) позволяет определить активность
белков внутреннего пути свертывания крови
(факторы XII, XI, IX, VIII, X, V, II и фибри­
ноген). Тест выполняется при добавлении от­
рицательно заряженного активатора фактора
XII (например, симптом «матового стекла»)
и фосфолипидов к плазме больного, смешан­
ной с цитратом натрия. Затем к образцу плазмы
добавляется кальций и регистрируется время
формирования сгустка (обычно 28—35 с). АЧТВ
также используется при определении эффек­
тивности лечения гепарином, что связано с чув­
ствительностью к гепарину.
Хотя анализ тромбопластинового и частичного
тромбопластинового времени очень полезен для
оценки функций факторов свертывания у пациен­
тов, они не повторяют события, которые приводят
к свертыванию in vivo. Эта точка зрения наиболее
четко выражена при рассмотрении клинических
эффектов дефицита различных факторов сверты­
вания. Недостаток факторов V, VII, VIII, IX и X
связан с умеренными и тяжелыми нарушениями
свертываемости крови, и дефицит протромбина,
вероятно, несовместим с жизнью. Напротив, де­
фицит фактора XI связан только с легким кровоте­
чением, а люди с дефицитом фактора XII не имеют
кровоточивости сосудов и фактически могут иметь
тромботические осложнения. Парадоксальный
эффект дефицита фактора XII может быть объ­
яснен участием фактора XII в пути фибринолиза
(обсуждается позже); в то же время имеются неко­
торые данные экспериментальных моделей, свиде­
тельствующие о том, что фактор XII может вызы­
вать тромбоз при определенных обстоятельствах,
значимость этих наблюдений для тромбофилий
человека еще предстоит определить.
Основываясь на влиянии дефицита различных
факторов у людей, считается, что in vivo комплекс
фактора Vna/тканевого фактора является наи­
более важным активатором фактора IX, а ком­
плекс фактора 1Ха/фактора VIIIa/фактора X (см.
рис, 4.7, Б). Небольшая склонность к кровоте­
чению, наблюдаемая у пациентов с дефицитом
фактора XI, вероятно, объясняется способностью
тромбина активировать фактор XI (а также факто­
ры V и VIII) по механизму обратной связи, кото­
рый усиливает каскад коагуляции.
Среди факторов свертывания крови тромбин
наиболее важен, поскольку он контролирует раз­
личные аспекты гемостаза и связывает свертыва­
ние с воспалением и репарацией. К числу наиболее
важных видов деятельности тромбина относятся
следующие.
• Превращение фибриногена в полимеризированный
фибрин. Тромбин напрямую превращает раство­
римый фибриноген в фибриновые мономеры,
Гемостаз и тромбоз 141
которые полимеризуются в нерастворимые фи­
бриллы, а также усиливает процесс коагуляции
не только путем активации фактора XI, но также
путем активации двух критических кофакторов:
факторов V и VIII. Он также стабилизирует вто­
ричную гемостатическую пробку, активируя фак­
тор Х1П, который ковалентно сшивает фибрин.
• Активация тромбоцитов. Тромбин являет­
ся мощным индуктором активации и агрега­
ции тромбоцитов благодаря своей способно­
сти активировать PAR (Platelet-activating factor
receptor), тем самым связывая функцию тром­
боцитов с коагуляцией.
• Провоспалителъные эффекты. PAR также экс­
прессируются на воспалительных клетках,
эндотелии и других типах клеток (рис. 4.9),
и активация этих рецепторов тромбином, как
полагают, опосредует провоспалительные эф­
фекты, которые включают в себя ангиогенез
и поствоспалительную репарацию тканей.
• Антикоагулянтный эффект. Примечательно,
что благодаря механизмам, описанным позже.
NO--------
Агрегация
тромбоцитов PQip------- - . Активация
‘ эндотелия
1-РА \
ЕСМ
Активация
■тхАг ' ^лимфоцитов
Фибрин
^гезия
нейтрофилов
Тромбин
Активация
моноцитов
оI
мышечные
клетки
Рис. 4.9. Роль тромбина в гемостазе и клеточной активации.
Тромбин преобразует фибрин, расщепляя фибриноген, ак­
тивирует фактор XIII (который отвечает за образование ста­
билизированного фибрина и формирование нерастворимого
сгустка), а также активирует несколько других факторов
свертывания, таким образом способствуя развертыванию
каскада свертывания (см. рис. 4.7). Посредством рецепто­
ров, активированных протеазой (PAR), тромбин 1) активиру­
ет агрегацию тромбоцитов и секрецию ТхА^; 2) эндотелий
образует молекулы адгезии лейкоцитов и разнообразные
фибринолитические (t-PA), вазоактивные (NO, РСу или цито-
киновые (PDGF) медиаторы; 3) лейкоциты усиливают их ад­
гезию к активированному эндотелию. ЕСМ — внеклеточный
матрикс; NO — оксид азота; PDGF — тромбоцитарный фак­
тор роста; PGI^ — простациклин; ТхА^ — тромбоксан А^;
t-PA — активатор тканевого плазминогена. См. рис. 1.6, на
котором обозначена антикоагулянтная активность, регули­
руемая тромбином посредством тромбомодулина (с разре­
шения Shaun Coughlin, MD, PhD, Научно-исследовательский
институт сердечно-сосудистых заболеваний. Университет
Калифорнии, Сан-Франциско; изменения в схему внесены
с разрешения автора)
142 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
«2-Анти-плазмин
Ингибитор активатора
плазминогена (PAI)
,7)
• 1 ,] Тканевой активатор
Тромбин ' плазмина (tPA)
Л ' и урокиназа
ур(
I
Плазминоген Тромбоциты Плазмин
Рис. 4.10. Фибринолитическая система, различные активаторы плазминогена и ингибиторы (см. текст)
при встрече с нормальным эндотелием тромбин
превращается из прокоагулянта в антикоагу­
лянт; это изменение в функции предотвращает
распространение сгустков за пределы места по­
вреждения сосудов.
Факторы, ограничивающие коагуляцию. После
начала коагуляция она должна быть ограничена
местом повреждения в сосудах для предотвраще­
ния вредных последствий. Одним ограничиваю­
щим фактором является простое разбавление фак­
торов коагуляции; так, кровь, текущая мимо места
повреждения, вымывает активированные факторы
свертывания, которые быстро расщепляются пе­
ченью. Второе — это наличие отрицательно за-
р5Еженных фосфолипидов тромбоцитов, которые
бьши активированы при контакте с субэндотели­
альным матриксом в местах повреждения сосудов,
что бьшо описано ранее. Однако наиболее важные
ограничивающие механизмы связаны с фактора­
ми, которые экспрессируются интактным эндоте­
лием, прилегающим к месту повреждения.
Активация каскада коагуляции также приводит
в движение фибринолитический каскад, который
ограничивает размер сгустка и способствует его
последующему растворению (рис. 4.10). Фибрино­
лиз в значительной степени достигается благодаря
ферментативной активности плазмина, который
расщепляет фибрин и препятствует его полиме­
ризации. Повышенный уровень продуктов распа­
да фибриногена (часто называемого продуктами
расщепления фибрина), в частности производные
фибрина D-димеры, являются полезными клини­
ческими маркерами некоторых тромботических со­
стояний (описанных ниже). Плазмин генерируется
путем ферментативного катаболизма неактивного
циркулирующего предшественника плазминогена,
а также за счет фактор ХП-зависимого пути (воз­
можно, объясняющего связь дефицита фактора
ХП и тромбоза) либо активаторами плазминогена.
Наиболее важным активатором плазминогена яв­
ляется t-PA; он синтезируется главным образом
эндотелием и наиболее активен при связывании
Комплекс аг-анти-плазмин/плазмин
Свободный плазмин
Фибриновый сгусток vT ~ '
Продукты деградации фибрина
I
Эндотелий
С фибрином. Эта характеристика делает t-PA полез­
ным терапевтическим агентом, поскольку его фи­
бринолитическая активность в значительной степе­
ни ограничивается участками недавнего тромбоза.
После активации плазмин в свою очередь жестко
контролируется контррегуляторными факторами,
такими как ингибитор а^-плазмина, белок плазмы,
который связывает и быстро ингибирует свободный
плазмин. [Поэтому процесс образования сгустка
крови контролируется тремя основными категори­
ями естественных антикоагулянтов: антитромбины
(например, антитромбин III) подавляют активность
тромбина и других сериновых протеаз, в том числе
факторов 1Ха, Ха, Х1а и ХПа. Антитромбин Ш ак­
тивируется присоединением к гепариноподобным
молекулам на эндотелиальных клетках. Таким об­
разом, клиническая роль назначения гепарина за­
ключается в ограничении процесса тромбообразо-
вания. СРБ и белок S — это два белка, зависимые
от витамина К, которые действуют в комплексе для
деактивации кофакторов Va и Villa. Активация СРБ
тромбомодулином бьша описана выше, белок S яв­
ляется кофактором для СРБ. Ингибитор пути тка­
невого фактора (или ингибитор внешнего пути) — это
белок, который выделяется эндотелиальными клет­
ками (и другими типами клеток), деактивирующи­
ми фактор Ха и комплекс тканевой фактор — фак­
тор свертывания Vila. — Примеч. ред.}.
(В ЗАКЛЮЧЕНИЕ____________________________
ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ
• Свертывание крови развивается благодаря последова­
тельному ферментативному преобразованию циркули­
рующих и синтезируемых белков каскада свертывания
крови.
• Тканевой фактор, вырабатываемый в местах поврежде­
ния, является самым важным фактором, включающим
каскад свертывания в организме (in vivo).
• На заключительном этапе свертывания тромбин пре­
образовывает фибриноген в нерастворимый фибрин,
который способствует формированию окончательной
гемостатической пробки (тромботического сгустка).
 Гемостаз и тромбоз 143

• Коагуляция обычно ограничивается участком повреж­ руют прокоагулянтную активность тромбоцитов

дения сосудов следующими путями:
- ограничением ферментативной активации фосфоли­
пидными комплексами, вырабатываемыми активи­
рованными тромбоцитами или эндотелием;
- естественными антикоагулянтами, вырабатывае­
мыми в местах повреждения эндотелиальных кле­
ток или во время активации каскада свертывания
крови;
- экспрессией тромбомодулина нормальными эндо­
телиальными клетками, которые связывают тромбин
и превращают его в антикоагулянт;
- активацией фибринолитических путей (например,
при связывании тканевого активатора плазминогена
с фибрином).
Эндотелий
Баланс между антикоагулянтной и прокоа­
гулянтной активностью эндотелия часто опре­
деляет, происходит образование сгустка, его
распространение или растворение (рис. 4.11).
Нормальные эндотелиальные клетки экспрес­
сируют множество факторов, которые ингиби­
и факторов свертывания крови, а также факторы,
которые усиливают фибринолиз. Эти факторы
действуют совместно, чтобы предотвратить тром­
боз и ограничить образование тромбов в местах
повреждения сосудов. Однако при повреждении
или воздействии провоспалительных факторов
эндотелиальные клетки теряют многие свои ан-
титромботические свойства. Здесь мы завершим
обсуждение гемостаза, сосредоточившись на ан-
титромботической активности нормального эн­
дотелия; мы вернемся к «темной стороне» эндо­
телиальных клеток позже, когда будем обсуждать
тромбоз. Антитромботические свойства эндоте­
лия можно разделить на действия, направлен­
ные на тромбоциты, факторы свертывания крови
и фибринолиз.
• Эффект ингибирования тромбоцитов. Очевид­
ный эффект интактного эндотелия заключа­
ется в том, что он служит барьером, который
защищает тромбоциты от субэндотелиального
фактора фон Виллебранда и коллагена. Однако
нормальный эндотелий также высвобождает

ИНГИБИРОВАНИЕ Гепарино-
ТРОМБОЗА подобная Путь ингибирования Тромбомодулин Тромбиновый
молекула тканевого фактора рецептор

Эффекты эндотелия

а I

л
1-РА

I
V PGI2, NO
Анти-тррмбин и АДФ
__________♦__________ Тромбин
Комплекс
инактивированного
тканевого фактора Vila
Тромбин ♦
„ „ V Активный Ингибирование
Протеин С ==Ч> протеин С аггрегации
тромбоцитов

I
к Инактиваторы тромбина
(факторы 1ХаиХа) (Требуется белок S)
Активирует -
Инактивирует факторы Va и Villa фибринолиз
X'

ВЫЗЫВАЕТ
ТРОМБОЗ

л Внешний
путь
коагуляции
Адгезия тромбоцитов
(вместе с фибриногеном)
I
ФВ Экспозиция
мембраносвязаного
тканевого фактора

■*-Э-
©
о- '
©о
f°

Коллаген
Рис. 4.11. Антикоагулянтные свойства нормального эндотелия (вверху) и прокоагулянтные свойства поврежденного или ак­
тивированного эндотелия (внизу). NO — оксид азота; PGI^ — простагландин 1^ (простациклин); t-PA — тканевой активатор
плазминогена; ФВ — фактор Виллебранда. Рецепторы тромбина также называют протеазоактивируемыми рецепторами (PAR)
144 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
ряд факторов, которые ингибируют активацию
и агрегацию тромбоцитов. Среди наиболее важ­
ных — простациклин (PG1 Л. оксид азота (NO)
и аденозиндифосфатаза; последний уменьша­
ет образование АДФ, который уже обсуждался
как мощный активатор агрегации тромбоцитов.
Наконец, эндотелиальные клетки связывают
и изменяют активность тромбина, который яв­
ляется одним из наиболее мощных активаторов
тромбоцитов.
• Антикоагулянтные эффекты. Нормальный эн­
дотелий разобщает факторы коагуляции от
тканевого фактора в стенках сосудов и экспрес­
сирует множество факторов, которые активно
противодействуют коагуляции, в частности
тромбомодулин, рецептор эндотелиального
белка С, молекулы, подобные гепарину, и инги­
битор пути тканевого фактора. Тромбомодулин
и рецептор эндотелиального белка С связывают
тромбин и белок С соответственно в комплек­
се на поверхности эндотелиальных клеток. При
связывании с этим комплексом тромбин теряет
способность активировать факторы свертыва­
ния и тромбоциты и вместо этого расщепляет
и активирует белок С, витамин К-зависимую
протеазу, для которой требуется кофактор, бе­
лок S. Активированный комплекс белков С/
белок S является мощным ингибитором фак­
торов свертывания крови Va и Villa. Гепарин-
подобные молекулы на поверхности эндотелия
связывают и активируют антитромбин III, ко­
торый затем ингибирует тромбин и факторы
Ка, Ха, Х1а и ХПа. Клиническое применение
гепарина и связанных с ним лекарств основано
на их способности стимулировать активность
антитромбина III. Ингибитор пути тканевого
фактора (TFPI), как и белок С, требует белка
S в качестве кофактора и, как следует из назва­
ния, связывает и ингибирует комплексы ткане­
вого фактора/фактора Vila.
• Фибринолитические эффекты. Нормальные эн­
дотелиальные клетки синтезируют t-PA, кото­
рый уже обсуждался, как ключевой компонент
фибринолитического пути.
Тромбоз
Основными аномалиями, которые приводят
к внутрисосудистому тромбозу, являются: по­
вреждение эндотелия, стаз или турбулентный
кровоток и гиперкоагуляция крови (так называ­
емая триада Вирхова) (рис. 4.12).Тромбоз — это
одна из проблем современности, поскольку в ос­
нове самых серьезных и распространенных форм
сердечно-сосудистых заболеваний лежит это за­
болевание. В данной главе основное внимание
уделяется причинам и последствиям тромбоза;
роль тромбоза при заболеваниях сердечно-со­
судистой системы подробно обсуждается в гла­
вах 10 и 11.
(S----------
ПОВРЕЖДЕНИЕ
ЭНДОТЕЛИЯ
ТРОМБОЗ
НАРУШЕННЫЙ ПОВЫШЕНИЕ вязкости KPOBnjj
ТОК КРОВИ
Рис. 4.12. Триада Вирхова при тромбозе. Целостность эндо­
телиальной выстилки является наиболее важным фактором.
Нарушение равновесия между свертывающей и противо­
свертывающей системой может стать привести к развитию
тромбоза. Изменение характера кровотока (стаз или турбу­
лентность) может напрямую или опосредованно привести
к повышению вязкости крови (при нарушении функции эн­
дотелиальных клеток)
Повреждение эндотелиальных клеток
Повреждение эндотелия, приводящее к акти­
вации тромбоцитов, почти неизбежно лежит в ос­
нове образования тромба в полостях сердца и в
просветах артерий, где высокие скорости крово­
тока препятствуют образованию тромбов. Приме­
чательно, что сердечные и артериальные тромбы,
как правило, богаты тромбоцитами и считается,
что адгезия и активация тромбоцитов является не­
обходимой предпосылкой для образования тромба
при высокой скорости кровотока, которая суще­
ствует в артериях. Это понимание частично объяс­
няет использование ацетилсалициловой кислоты
(Аспирина*) и других ингибиторов тромбоцитов
при ИБС и остром миокарде.
Очевидно, что серьезное повреждение эндоте­
лия может вызвать тромбоз при воздействии фаьсго-
ра Виллебранда (VWF) и тканевого фактора. Тем не
менее воспаление и другие вредные стимулы также
способствуют тромбозу, смещая паттерн экспрес­
сии генов в эндотелии на тот, который является
«протромботическим». Это изменение иногда назы­
вают эндотелиальной активацией или дисфункцией
и может быть вызвано различными воздействиями,
включая физическое повреждение, инфекционные
агенты, аномальный кровоток, медиаторы воспале­
ния, метаболические нарушения, такие как гипер­
холестеринемия или гомоцистеинемия, и токсины,
всасываемые из сигаретного дыма. Считается, что
активация эндотелия играет важную роль в иници­
ировании артериального тромбоза.
Роль активации и дисфункции эндотелиальных
клеток в артериальном тромбозе также обсужда­
ется в главах 10 и 11. Здесь достаточно упомянуть
некоторые из основных протромботических из­
менений.
• Изменения прокоагулянтной активности. Эндо­
телиальные клетки, активированные цитоки­
нами, снижают экспрессию тромбомодулина.

уже описанного как ключевой модулятор ак­
тивности тромбина. Это может привести к про­
должительному образованию активированно­
го тромбина, который, в свою очередь, может
стимулировать тромбоциты и усиливать вос­
паление посредством PAR, экспрессируемых
на тромбоцитах и клетках воспаления. Кроме
того, воспаленный эндотелий также подавляет
экспрессию других антикоагулянтов, таких как
белок С и ингибитор белка тканевого фактора,
которые дополнительно способствуют прокоа­
гулянтному состоянию.
• Антифибринолитические эффекты. Активиро­
ванные эндотелиальные клетки секретируют
ингибиторы активатора плазминогена (PAI),
которые ограничивают фибринолиз и подавля­
ют экспрессию t-PA — изменения, которые так­
же способствуют развитию тромбов.
Нарушения тока крови
Турбулентность (хаотическое движение тока
крови) способствует развитию тромбоза в просве­
тах артерий и полостях сердца, вызывая повреж­
дение эндотелия или его дисфункцию, а также
формирует завихрения потока крови и замедление
тока крови на отдельных участках. Стаз является
основным фактором развития тромбов в венах.
В условиях нормального ламинарного кровотока
тромбоциты (и другие клетки крови) обычно рас­
положены в центральной части осевого цилиндра
движущейся крови в просвете сосуда. При этом
тромбоциты отделены от эндотелия более медлен­
но движущейся зоной плазмы крови. При стазе
и турбулентном (хаотичном) кровотоке возникают
следующие нарушения.
• Стаз и турбулентность способствуют акти­
вации эндотелиальных клеток и усиленной
прокоагуляционной активности, что отчасти
связано с изменениями экспрессии генов
в эндотелии.
• Стаз позволяет тромбоцитам и лейкоцитам
контактировать с эндотелием, когда кровоток
замедлен.
• Стаз также замедляет «смывание» активирован­
ных факторов свертывания и предотвращает
приток ингибиторов факторов свертывания.
Турбулентность и стаз способствуют тромбозу
при целом ряде заболеваний. Изъязвленные атеро­
склеротические бляшки не только обнажают суб­
эндотелиальный внеклеточный матрикс, но и вы­
зывают турбулентность кровотока. Аномальное
расширение аорты и артерий, которое называется
аневризмой, создает местный стаз и, следователь­
но, место для образования тромба (см. главу 9).
Острый инфаркт миокарда приводит к появлению
участка миокарда, который перестает сокращать­
ся. Ремоделирование желудочка сердца после об­
ширного инфаркта может привести к образованию
аневризмы. В обоих случаях пристеночные тромбы
в сердце формируются из-за застоя крови в зоне
инфаркта и в проекции аневризмы (см. главу 11).
Гемостаз и тромбоз 145
Стеноз митрального клапана (например, при рев­
матизме) приводит к расширению левого пред­
сердия. В сочетании с фибрилляцией предсердия
расширенное предсердие становится местом выра­
женного застоя крови, и возникает риск для разви­
тия тромбоза. При синдроме повышенной вязкости
крови (например, при полицитемий) (см. главу 12)
значительно увеличивается сопротивление кро­
вотоку, что приводит к развитию стаза в мелких
сосудах. Деформация эритроцитов при серповид­
ноклеточной анемии (см. главу 12) приводит к за­
крытию просвета сосудов, и развитие стаза также
предрасполагает к тромбозу.
Повышение свертываемости крови
Повышение свертываемости крови, или гипер­
коагуляция, относится к аномально высокой
склонности крови к свертыванию — тромбозу
и, как правило, вызвана изменениями факторов
свертывания. Повышенная свертываемость крови
редко приводит к образованию тромбов в артериях
или в сердце, но является важным фактором риска
для развития венозного тромбоза. Повышенную
свертываемость определяют как нарушение систе­
мы свертывания, которое считается предраспола-
гаюшим фактором для развития тромбоза, и вы­
деляют первичные (генетические) и вторичные
(приобретенные) нарушения (табл. 4.2).
Таблица 4.2. Состояния, характеризующиеся повышением
свертываемости крови
Первичные (генетические)
Часто встречающиеся {>7% населения)
Мутация фактора V (мутация G1691A, фактор V Лейдена)
Мутация протромбина (G20210A)
5,10-Метилен тетрагидрофолатредуктаза (гомозиготная
С677Т мутация)
Повышение уровней фактора VIII, IX, X или фибриногена
Редкие
Недостаток антитромбина III
Недостаток СРБ
Недостаток белка S
Очень редкие
Нарушение фибринолиза
Гомозиготная гомоцистинурия (недостаток цистатионр-
синтазы)
Вторичные (приобретенные)
Высокий риск развития тромбоза
Длительный постельный режим или длительная непод­
вижность
Инфаркт миокарда
Фибрилляция предсердий
Повреждение тканей (хирургическая операция, перелом,
ожог)
Рак
Протезированные сердечные клапаны
ДВС-синдром
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
Антифосфолипидный синдром
146 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
Окончание табл. 4.2
Первичные (генетические)
Более низкий риск развития тромбоза
Кардиомиопатия
Нефротический синдром
Гиперэстрогения (беременность и послеродовой период)
Использование пероральныхпротивозачаточных средств
Серповидноклеточная анемия
Курение
Первичные (наследственные) состояния при по­
вышенной свертываемости крови очень часто вы­
званы генетическими мутациями фактора V и ге­
нов, кодирующих протромбин.
• Примерно от 2 до 15% белого населения яв­
ляются носителями специфической мутации
фактора V (называемой лейденовской мутаци­
ей в честь голландского города, где этот дефект
бьш описан впервые). Мутация меняет амино­
кислотный остаток фактора V, и таким образом
делает фактор устойчивым для действия СРБ.
В результате утрачивается важный антитромбо-
тический механизм обратной регуляции. У гете­
розиготных носителей мутации риск развития
венозного тромбоза в 5 раз выше по сравнению
с нормой, в то время как у гомозиготных носи­
телей мутации риск возрастает в 50 раз.
• Замена единственного нуклеотида (G на А)
в З’-нетранслированной области гена протром­
бина является довольно часто встречающим­
ся аллелем (частота встречаемости составляет
1—2% во всей популяции). Такой вариант при­
водит к повышенной транскрипции протром­
бина и увеличению риска развития венозных
тромбозов.
• Повышение уровня гомоцистеина способ­
ствует артериальному и венозному тромбо­
зу и развитию атеросклероза (см. главу 10).
Протромботический эффект гомоцистеина мо­
жет быть связан с тиоэфирными связями, обра­
зованными между метаболитами гомоцистеина
и различными белками, включая фибриноген.
Значительное повышение уровня гомоцистеина
может быть связано с наследованным дефици­
том цистатион-З-синтетазы.
• Менее распространенные первичные состояния
повышенной свертываемости крови включают
наследственные дефициты антикоагулянтов,
таких как антитромбин Ш, СРБ или белок S.
У больных, как правило, развиваются тромбоз
вен и рецидивирующая тромбоэмболия в под­
ростковом и молодом возрасте.
Хотя риск развития тромбоза незначительно
выше у гетерозиготных носителей мутации фак­
тора V Лейдена и у носителей измененного гена
протромбина, данные генетические факторы важ­
ны по двум причинам. Во-первых, оба патологи­
ческих аллеля достаточно часты и встречаются
среди как гомозиготных, так и гетерозиготных,
и у этих индивидуумов риск тромбоза значительно
выше. Более важно то, что у гетерозиготных но­
сителей вероятность развития венозного тромбо­
за повышается, если возникают дополнительные
факторы, такие как беременность, длительный
постельный режим и продолжительные перелеты.
Следовательно, наследственные причины повышен­
ной свертываемости крови должны приниматься во
внимание у лиц молодого возраста (<50 лет), даже
при наличии приобретенных факторов.
Вторичная (приобретенная) гиперкоагуляция
наблюдается во многих случаях (см. табл. 4.2).
В некоторых ситуациях (например, при сердечной
недостаточности или травме) венозный застой или
повреждение сосудов может играть важную роль.
Повышенная свертываемость связана с приемом
пероральных противозачаточных средств и гипер­
андрогенным состоянием во время беременности,
что, вероятно, связано с усилением в печени син­
теза факторов свертывания и снижением синтеза
антитромбина III. При прогрессировании злока­
чественные опухоли высвобождают прокоагулян­
ты (например, муцин при аденокарциноме), ко­
торые предрасполагают к тромбозу. Повышение
свертываемости крови по мере старения организ­
ма связывают с усилением агрегации тромбоци­
тов и снижением высвобождения простациклина
эндотелиальными клетками. Курение и ожирение
также способствуют повышению свертываемости
крови, однако механизмы повышения сверты­
ваемости при этих состояниях пока не до конца
понятны.
Среди причин приобретенных тромбофиличе-
ских состояний выделяют два серьезных клиниче­
ских состояния, которые заслуживают отдельного
внимания.
• Синдром гепарин-индуцированной тромбоцито­
пении. Данное состояние наблюдается при­
мерно у 5% больных, которые получают не-
фракционируемый (стандартный) гепарин
(при антикоагулянтной терапии). При гепа­
рин-индуцированной тромбоцитопении от­
мечается образование аутоантител, которые
связываются с комплексами гепарина и бел­
ками мембраны тромбоцита (фактор IV тром­
боцитов) (см. главу 12). Хотя механизм гепа­
рин-индуцированной тромбоцитопении не до
конца понятен, по всей видимости, эти анти­
тела могут связываться с похожими комплек­
сами, которые присутствуют на поверхности
тромбоцитов и эндотелиальных клеток, что
приводит к активации, агрегации и утилиза­
ции тромбоцитов (тромбоцитопения), а также
к повреждению эндотелия. В результате разви­
вается состояние тромботической готовности,
даже в случае использования препаратов гепа­
рина и при низких показателях тромбоцитов.
Использование препаратов фракционирован ­
ного гепарина с низкой молекулярной массой
вызывает реакцию антител значительно реже,
но может стать причиной тромбоза, если анти­
тела уже сформированы.

• Антифосфолипидный анти тельный синдром.
Этот синдром (старое название антифосфоли­
пидный волчаночный синдром) характеризует­
ся различщ>1ми проявлениями, которые вклю­
чают рецидивирующие тромбозы, повторные
выкидыши, тяжелое поражение сердечных
клапанов с вегетациями и тромбоцитопению.
В зависимости от локализации вовлеченного
в патологический процесс сосудистого ложа
клиническим проявлением синдрома могут
стать тромбоэмболия легочной артерии (как '*•» МОРФОЛОГИЯ
результат тромбоза вен нижних конечностей),
легочная гипертензия (из-за повторных эм­
болий в системе легочной артерии), инсульт,
инфаркт кишечника и реноваскулярная гипер­
тензия. Повторные выкидыши сложно объяс­
нить тромбозом только сосудов, и, скорее все­
го, они связаны с опосредованным влиянием
антител на рост и дифференцировку трофобла­
ста, что приводит к нарушению плацентации
(причиной также является нарушение созрева­
ния и рецептивности эндометрия. Обсуждается
позже. — Примеч. ред.). Антифосфолипидный
антительный синдром является причиной по­
чечной микроангиопатии и приводит к разви­
тию почечной недостаточности, обусловлен­
ной множественными тромбозами капилляров
и артериол (см. главу 14).
Название антифосфолипидного антительно-
го синдрома связано с обнаружением у больных
циркулирующих антител, связывающих фосфоли­
пиды. Но это название вводит в заблуждение, так
как считается, что наиболее важные патологиче­
ские эффекты опосредованы связыванием антител
к эпитопам на белках, которые каким-то образом
индуцируются или «раскрываются» фосфолипида­
ми. Предполагаемые антитела-мишени включают
Р^-гликопротеин I, белок плазмы, который связы­
вается с поверхностями эндотелиальных клеток
и трофобластов, и протромбин. Предполагается,
что in vivo эти антитела связываются с этими и,
возможно, другими белками, вызывая таким об­
разом состояние гиперкоагуляции с помощью не­
определенных механизмов. Тем не менее in vitro
антитела взаимодействуют с фосфолипидами
и таким образом ингибируют коагуляцию (отсюда
и ошибочное название «антикоагулянтная волчан­
ка»). Антитела также часто дают ложноположи­
тельный серологический тест на сифилис, потому
что антиген в стандартном анализе на сифилис
встроен в кардиолипин.
Антифосфолипидный синдром может проте­
кать по одному из двух вариантов. При болезнях
соединительной ткани с иммунными нарушени­
ями, таких как СКВ (см. главу 5), развивается
вторичный антифосфолипидный синдром. Первич­
ный антифосфолипидный синдром проявляется
лишь гиперкоагуляцией в отсутствие каких-ли­
бо аутоиммунных заболеваний; синдром также
возникает при употреблении некоторых лекар­
ственных препаратов или после перенесенных
Гемостаз и тромбоз 147
инфекционных заболеваний. Лечение включает
антикоагулянтную и иммуносупрессивную тера­
пию. Хотя антитела к фосфолипидам связывают
с геморрагическим синдромом, их также обнару­
живают у 5—15% практически здоровых людей.
Таким образом, наличие антител является важ­
ным признаком, но его может быть недостаточно
для развития развернутого антифосфолипидного
синдрома.
Тромбы могут формироваться в любом месте сер­
дечно-сосудистой системы. Артериальные и сердечные
тромбы образуются в местах повреждения эндотелия
или возникновения турбулентности; венозные тромбы
обычно возникают в участках стаза. Тромб прикреплен
к стенке сосуда и может продвигаться по току крови
по направлению к сердцу (венозные тромбы). Артери­
альный тромб склонен к росту в обратном направлении
от места прикрепления, в то время как венозные тром­
бы простираются в направлении кровотока. Растущая
часть тромба, как правило, слабо прикреплена и поэто­
му склонна к фрагментации, миграции и образованию
эмболов.
При макроскопическом (и микроскопическом) ис­
следовании в тромбах можно увидеть выраженную
слоистость, которую называют линиями Зона. Эти по­
лосы представлены бледными тромбоцитами и слоя­
ми фибрина, чередующимися с более темными слоями
эритроцитов. Подобные линии в тромбе указывают на
условия кровотока при тромбозе; присутствие таких ли­
ний позволяет отличить прижизненные тромбы от по­
смертных мягких неслоистых сгустков. Хотя тромбы,
образованные в венах с медленным кровотоком, на­
поминают посмертные свертки, при более тщательном
исследовании в них можно обнаружить нечеткую сло­
истость.
Тромбы, располагающиеся в полостях сердца или
в просвете аорты, называются пристеночными тромба­
ми. Нарушение сокращения миокарда [аритмия, дилата­
ционная кардиомиопатия (ДКМП) или инфаркт миокар­
да] или повреждение эндокарда (миокардит, травма при
катетеризации) способствуют формированию сердечных
пристеночных тромбов (рис. 4.13. А), в то время как изъ­
язвленные атеросклеротические бляшки и участки анев­
ризматического расширения обусловливают тромбоз
в аорте (рис. 4.13, 5).
Артериальные тромбы обычно вызывают закупор­
ку просвета сосуда (окклюзию). Они богаты тромбоци­
тами, так как процессы, способствующие образованию
тромба (например, повреждение эндотелия) предрас­
полагают к активации тромбоцитов. Хотя артериальные
тромбы обычно прикрепляются к атеросклеротической
бляшке, другие повреждения сосудов (например, ва­
скулит или травма) могут стать причиной формирова­
ния тромба.
Тромбы в венах (флеботромбоз) часто мигрируют
в направлении сердца, формируют в просвете сосуда
длинный слепок, который способствует образованию
эмбола. Тромбы в венах являются результатом акти­
вации каскада свертывания крови, а активация тром­
боцитов играет вторичную роль. Поскольку эти тромбы
формируются при медленном венозном кровотоке, они
обычно содержат замурованные эритроциты и их назы­
вают красными или застойными тромбами. Вены ниж-
148 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок

Исходы тромбоза
Если больной переживает начальную ста­
дию тромбоза, то в последующие дни или недели
в тромбах возникают изменения, включающие со­
четание четырех процессов.
• Прогрессирование. Тромб увеличивается при на­
слоении тромботических масс, что повышает ве­
роятность закрытия просвета сосуда и эмболии.
• Эмболия. Большая часть тромбов отрьгеается и раз­
носится с током крови по сосудистой системе.
• Расплавление. Если тромб только сформирован,
активация фибринолитических факторов может
привести к быстрому уменьшению его размера
и полному исчезновению. В более старых тром­
бах массивные образования фибрина делают
их устойчивыми к воздействию плазмина, и,
таким образом, расплавления не происходит.
Устойчивость тромба к литическим факторам
имеет огромное клиническое значение, так как
лечение фибринолитическими препаратами
(например, активатором тканевого гшазмино-
гена при остром коронарном тромбозе) обычно
не оказывает эффекта, за исключением тех слу­
чаев, когда препарат вводится больному через
несколько часов после образования тромба.
• Организация и реканализация. Старые тромбы
могут организовываться путем врастания эндо­
Рис. 4.13. Пристеночный тромб: А — тромбы в апикальной телиальных, гладкомышечных клеток, а также
части левого и правого желудочков, прилежат к фиброз­ фибробластов вовнутрь сгустка (рис. 4.14). Со
ной ткани белого цвета; Б — слоистый тромб в аневризме временем формируются капиллярные каналы,
брюшного отдела аорты. Многочисленные крошащиеся при­ которые частично восстанавливают проходи­
стеночные тромбы расположены в проекции атеросклероти­ мость сосудов. Дальнейшая реканализация пре­
ческих бляшек в проксимальном отделе аорты (слева)
вращает тромб в сосудистую структуру, которая
становится частью стенки ремоделированного
них конечностей поражаются чаще (на них приходится сосуда. Иногда вместо организации в центре
90% венозных тромбозов); однако венозные тромбы тромба происходит ферментативное расплавле­
также иногда образуются в верхних конечностях, в пе-
ние, что может быть связано с высвобождени­
рипростатическом венозном сплетении, в венах яични­
ем лизосомальных ферментов из находящихся
ков и венах, расположенных вокруг матки. В некоторых
случаях венозные тромбы обнаруживаются в синусах
в тромбе лейкоцитов. При бактериальном ин­
твердой мозговой оболочки, портальной или печеноч­ фицировании содержимое разрушенного тром-
ной вене.
При секционном исследовании посмертные сверт­
ки иногда принимают за венозные тромбы. Однако они
имеют желатинообразную консистенцию, темно-красную
окраску из-за выпавших в осадок эритроцитов, и верх­
няя часть свертка имеет желтоватую окраску. Посмерт­
ные свертки не связаны со стенкой сосуда. И напротив,
красные тромбы — это более плотные образования,
которые плотно спаяны со стенкой сосуда и содержат
серые нити депонированного фибрина.
Тромбы на сердечных клапанах называют веге­
тациями. При бактериальных или грибковых гема­
тогенных инфекциях могут возникнуть повреждения
клапана, что впоследствии приводит к формированию
крупных тромботических наложений (инфекционный
эндокардит) (см. главу 11). Стерильные вегетации мо­
гут возникать на неинфицированных клапанах при со­
Рис. 4.14. Тромб с признаками организации. При малом уве­
стояниях повышенной свертываемости крови, такие
личении видна тромбированная артерия (окраска на эла­
повреждения называют небактериальным тромботиче­
стические волокна). Первоначальный просвет можно узнать
ским эндокардитом (см. главу 11). Реже стерильный бо­
по контуру внутренней эластической мембраны {стрелки),
родавчатый эндокардит (эндокардит Либмана-Сакса)
в просвете артерии расположен тромб с признаками орга­
развивается на фоне СКВ (см. главу 5).
низации

ба становится идеальной средой для бактерий,
а инфицированный тромб — причиной форми­
рования микотической аневризмы (см. главу 10).
Клинические проявления
Тромбы имеют большое клиническое значение,
так как они вызывают закрытие просвета артерий
и вен и являются потенциальными источниками
эмболов. В зависимости от локализации тромбов
они имеют разные по значимости последствия.
Венозные тромбы могут вызвать застой и отек со­
судистого русла, удаленного от места закрытия
просвета, и поэтому представляют опасность из-за
развития эмболии легочной артерии. Артериаль­
ные тромбы могут стать причиной эмболии и вы­
зывать развитие инфарктов, но их роль в закрытии
просвета сосудов (например, коронарных артерий
и сосудов мозга) с клинической точки зрения яв­
ляется наиболее важной.
Венозный тромбоз {флеботромбоз)
Большинство венозных тромбов образуется в по­
верхностных венах или в глубоких венах нижних
конечностей. Поверхностные венозные тромбы
обычно формируются в системе поверхностных вен,
и особенно часто встречаются у больных с варикоз­
ным расширением вен. От таких тромбов редко от­
рываются эмболы. При поверхностных венозных
тромбзах, как правило, развивается местный веноз­
ный застой, отек из-за препятствия венозному от­
току, что приводит к развитию инфекций и венозных
трофических язв на коже. Глубокие тромбы в бо­
лее крупных венах нижних конечностей (например,
в подколенных, бедренных и подвздошных венах)
(и геморроидальных венах — Примеч. ред.) представ­
ляют более серьезную проблему, так как они имеют
тенденцию к развитию тромбоэмболии легочной
артерии. Хотя тромбоз глубоких вен также может
приводить к развитию местного отека и болевого
синдрома, тем не менее венозная обструкция быстро
компенсируется формированием коллатерального
кровообращения. Таким образом, глубокие веноз­
ные тромбозы протекают почти бессимптомно при­
близительно у 50% больных, и они диагностируются
только при развитии эмболии легочной артерии.
Глубокий венозный тромбоз нижних конечно­
стей возникает при застое венозной крови, а также
при различных состояниях повышенной свертыва­
емости крови (см. табл. 4.2). Это приводит к тому,
что к общим предрасполагающим факторам от­
носятся хроническая сердечная недостаточность,
длительный постельный режим, продолжительная
иммобилизация, неподвижность. Последние два
фактора резко снижают сократительную способ­
ность мышц ног и таким образом способствуют за­
медлению оттока венозной крови. Тяжелые травмы,
хирургические вмешательства и обширные ожоги
не только приводят к длительному вынужденно­
му неподвижному состоянию больного, они также
связаны с повреждением сосудов, высвобождением
Гемостаз и тромбоз 149
прокоагулянтных факторов, повышением синтеза
факторов свертывания в печени и тканевого акти­
ватора плазминогена. При беременности существу­
ет множество факторов, способствующих развитию
геморрагического синдрома с тромбозом геморро­
идальных вен; имеется вероятность развития эмбо­
лии околоплодными водами, когда в кровоток во
время родов попадает амниотическая жидкость (см.
далее); кроме того, давление, связанное с увеличе­
нием массы плода и объема матки, может привести
к венозному застою в нижних конечностях и на
поздних сроках беременности и весь послеродовый
период характеризуется повышенной вязкостью
крови. Высвобождение из опухолевых клеток про­
коагулянтов в значительной степени повышает
риск тромбоэмболии при диссеминации злокаче­
ственной опухоли. Такое состояние иногда назы­
вают миграционным тромбофлебитом или синдро­
мом Труссо в честь французского терапевта Армана
Труссо, который не только описал данное состоя­
ние, но и сам страдал от него. Вне зависимости от
специфических клинических условий вероятность
развития глубоких венозных тромбозов повышается
у лиц старше 50 лет.
Артериальный и сердечный тромбоз
Атеросклероз является основной причиной ар­
териальных тромбозов, поскольку он связан с по­
терей целостности эндотелия и нарушением кро­
вотока (см. рис. 4.13, Б). Инфаркт миокарда может
предрасполагать к тромбам миокарда сердца, вы­
зывая дискинетическое сокращение миокарда
и повреждение эндокарда (см. рис. 4.13, А), а рев­
матический порок сердца может вызывать тромбы
предсердия, приводя к расширению предсердий
и фибрилляции. Тромбы сердечной и аортальной
стенок предрасположены к эмболизации. Хотя лю­
бая ткань может быть поражена, мозг, почки и се­
лезенка служат особенно вероятными мишенями
из-за их богатого кровоснабжения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ТРОМБОЗ
• Формирование тромба обычно связано с одним или не­
сколькими компонентами триады Вирхова:
- повреждение эндотелия (например, при воздей­
ствии токсинов, артериальной гипертензии, воспале­
нии или накоплении продуктов обмена);
— нарушение тока крови, застой/стаз или турбулент­
ность (например, из-за аневризмы или атеросклеро­
тической бляшки);
— повышение свертываемости: выделяют первичную
(например, при мутации фактора V Лейдена, увеличе­
нии синтеза протромбина, недостатке антитромбина
III) или вторичную (например, при длительном по­
стельном режиме, повреждении ткани, опухолевом
процессе).
• Тромбы могут прогрессировать, разрешаться, подвер­
гаться организации или осложняться эмболией.
• Тромбоз вызывает повреждение ткани в результате
полного закрытия просвета сосуда или из-за эмболии.
150 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
Диссеминированное внутрисосудистое
свертывание
ДВС-синдром — это тромбоз микроциркуля­
торного русла, который развивается внезапно или
постепенно. Его наблюдают при различных состо­
яниях — от осложнений родов до прогрессирую­
щих опухолей. Тромбы при ДВС блокируют ми-
кроциркуляторное русло и вызывают нарушение
кровообращения в головном мозге, лепсих, сердце
и почках. Ситуация ухудшается тем, что при рас­
пространенном тромбозе микрососудистого русла
потребляются тромбоциты и белки свертывания
(что называется коагулопатией потребления), и в
это же время активируются фибринолитические
механизмы. У больного возникают тромбоз и кро­
вотечения. ДВС-синдром не является основным за­
болеванием'. и его рассматривают как осложнение
при многочисленных состояниях, связанных с повсе­
местной активацией тромбина. Более подробно
ДВС-синдром обсуждается в главе 12.
ЭМБОЛИЯ
Эмболы — это плотные, жидкие или газообраз­
ные частицы, расположенные внутри сосуда и не
связанные с его стенками, переносимые с током
крови в отдаленные от их образования места, ко­
торые становятся причиной инфаркта и нарушения
функции органа. В большинстве случаев эмболы
представляют собой часть оторвавшегося тромба,
с чем связано происхождение термина «тромбо­
эмболия». Реже эмболы включают капли жира,
пузырьки воздуха или азота, продукты распада
атеросклеротической бляшки (холестериновые
эмболы), фрагменты опухоли или костного моз­
га и амниотическую жидкость. Попадая в мелкие
сосуды, слишком узкие для дальнейшего продви­
жения, эмболы вызывают частичное или полное
закрытие просвета сосуда. В зависимости от ме­
ста образования эмболы могут попадать в любые
участки сосудистого русла. Основным последстви­
ем системной эмболии является ишемический
некроз (инфаркт) ткани, в то время как эмболия
легочной артерии приводит к развитию гипоксии,
снижению артериального давления и развитию
правожелудочковой сердечной недостаточности.
Тромбоэмболия легочной артерии
Причиной тромбоэмболии легочной артерии яв­
ляются оторвавшиеся участки (хвосты) тромбов глу­
боких вен, она относится к самой распространенной
форме тромбоэмболических заболеваний. Тромбо­
эмболия легочной артерии возникает у 2—4 боль­
ных на 1000 госпитализированных. Хотя в по­
следние годы частота смертельных исходов при
тромбоэмболии легочной артерии значительно
снизилась по сравнению с началом 1990-х годов,
в США почти 100 000 смертей в год связаны с этой
эмболией. Более чем в 95% случаев источником
эмболии становятся тромбы глубоких вен нижних
конечностей (ближе к подколенной ямке); реже
причиной эмболии являются тромбы, сформи­
рованные в поверхностных сосудах нижних ко­
нечностей.
Фрагменты тромбов глубоких вен переносят­
ся по постепенно увеличивающимся в сечении
сосудам и проходят через правое сердце, прежде
чем попасть в легочную артерию. В зависимости
от размера эмбол может закупорить ствол легоч­
ной артерии, зону бифуркации легочной артерии
{седловидный эмбол) или распространиться в более
мелкие сосуды (рис. 4.15). Зачастую развивается
множественная эмболия в системе легочной арте­
рии, но возможно и развитие множественных мел­
ких эмболов из единственного большого тромба.
Риск развития повторной эмболии в системе ле­
гочной артерии у больных довольно высок. Редко
эмболы проходят через межпредсердные или меж­
желудочковые дефекты, попадая в системный кро­
воток {парадоксальная эмболия). Более подробное
обсуждение эмболии в системе легочной артерии
представлено в главе 13. Клинические проявления
и патологоанатомические признаки эмболии ле­
гочной артерии представлены ниже.
• В большинстве случаев (60—80%) эмболы легоч­
ной артерии имеют маленькие размеры и поэ­
тому клинические проявления отсутствуют. Со
временем такие эмболы подвергаются организа­
ции и кровоток восстанавливается; в некоторых
случаях организация тромбоэмбола завершает­
ся образованием тонких фиброзных перемычек
в просвете сосуда.
• На противоположном полюсе находятся круп­
ные эмболы, которые полностью закрывают
просвет крупных ветвей легочной артерии и мо­
гут стать причиной внезапной смерти.
• Обтурация просвета артерий среднего калибра
эмболом с последующим разрывом капилля­
ров легких может стать причиной легочного
ч
'J
Рис. 4.15. Тромбоэмболия легочной артерии (тромб-
наездник. — Примеч. ред.). Эмбол из глубоких вен нижней
конечности в бифуркации ствола легочной артерии
 Эмболия 151

кровотечения. В таких случаях инфаркт легко­

го не развивается, поскольку кровоснабжение
легкого продолжает осуществляться через си­
стему бронхиальных артерий (двойная система
кровоснабжения легкого). Тем не менее эмбо­
лия ветвей легочной артерии среднего калибра
у больных с левожелудочковой недостаточно­ ■2^
стью (при сниженном бронхиальном ьфовотоке)
может привести к развитию инфаркта легкого. /у
• Эмболия самьгк мелких ветвей легочной арте­
рии (артериол) обычно становится причиной
инфаркта легкого.
• Повторные множественные эмболии легочной
артерии могут стать причиной легочной гипер­
тензии и правожелудочковой недостаточности
(легочное сердце).

Системная тромбоэмболия

При системной эмболии (тромбоэмболическом

синдроме. — Примеч. ред.) большинство эмболов
(80%) отрывается от пристеночных тромбов серд­
ца; 2/3 эмболий связано с пристеночными тромба­
ми в полостях сердца в области инфарктов миокар­
да левого желудочка и 25% эмболий — в полостях
расширенного левого предсердия (например, при
болезни митрального клапана). В остальных слу­
чаях эмболы возникают из тромбов, сформиро­
ванных в аневризмах аорты или на поверхности
изъязвленных атеросклеротических бляшек, при
фрагментации вегетаций на створчатых клапанах
(см. главу 11) или же в венозной системе {парадок­
сальные эмболы)', в 10—15% случаев источник эмбо­
лов не установлен.
В отличие от венозных эмболов, которые встре­
чаются прежде всего в легком, артериальные эм­
болы могут «путешествовать» практически везде.
Место их дислокации в финале зависит как от про­
исхождения, так и от скорости кровотока в тканях,
расположенных ниже по току крови. Обычно ар­
териальные эмболы встречаются в нижних ко­
нечностях (75% случаев) и в ЦНС (10% случаев),
реже — в кишечнике, почках и селезенке. Послед­
ствия эмболии зависят от калибра закупоренного
сосуда, состояния коллатерального кровоснабже­
ния и чувствительности ткани к кислородному го­
лоданию. Артериальные эмболы часто блокируют
просвет концевых ветвей и поэтому становятся
причиной инфарктов.
Жировая эмболия
При размозжении жировой ткани и разрыве со­
судистых синусоидов костного мозга (при перело­
ме трубчатых костей) в кровоток попадают микро­
скопические капли жира. Кроме того, фрагменты
жира и костного мозга нередко обнаруживаются
в легких после сердечно-сосудистой реанимации,
но, как правило, они не имеют серьезного клини­
ческого значения. Жировая эмболия наблюдается
»
ж*. V-
Бл Я^к
<
Рис. 4.16. Необычные типы эмболий: А — эмболия фраг­
ментами костного моэга. Эмбол включает элементы кост­
ного мозга и жировые клетки костного мозга {пустые
пространства], прикрепленные к тромбу; Б — эмболия
околоплодными водами. Две мелкие артериолы легких за­
полнены слоистыми «завитками» многослойного плоского
эпителия плода. В окружающей ткани легкого отмечается
отек и застой (препараты предоставлены Dr. Beth Schwartz,
Балтимор)
у 90% больных с тяжелыми переломами костей
(рис. 4.16, А), но даже при таких состояниях ме­
нее чем в 10% случаев возникают клинические
симптомы. У очень небольшого числа больных
развивается синдром жировой эмболии, который
характеризуется легочной недостаточностью, не­
врологической симптоматикой, анемией, тромбоци­
топенией и диффузной петехиальной сыпью. В 10%
случаев синдром жировой эмболии становится при­
чиной смерти. Клинические симптомы появляются
внезапно через 1—3 дня после повреждения (кли­
нические симптомы включают тахипноэ, одышку,
тахикардию, раздражительность и беспокойство,
быстрое прогрессирование в делирий или кому,
тромбоцитопению и ДВС-синдром. Жировые эм­
болы закрывают просвет сосудов легкого и мозг
и способствуют агрегации тромбоцитов. Этот эф­
фект отягощается высвобождением свободных
жирных кислот из капель жира, что вызывает мест­
ное токсическое повреждение эндотелия. Про­
исходит активация тромбоцитов и мобилизация
152 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
гранулоцитов с высвобождением свободных ради­
калов, протеазы и эйкозаноидов. — Примеч. ред.).
Лишь у небольшого количества умерших можно
обнаружить жировые эмболы (при этом клетки
костного мозга могут вообще отсутствовать), а их
выявление возможно при использовании специ­
альных методик — замороженных срезов и окра­
ски на жиры (при рутинной окраске парафиновых
срезов капли жира не выявляются, так как жиры
полностью растворяются в спиртах восходящей
крепости, которые обьино используются для изго­
товления срезов из парафиновых блоков. — При­
меч. ред.).
Эмболия ОКОЛОПЛОДНЫМИ водами
Эмболия околоплодными водами — это нечастое,
но серьезное осложнение, возникающее во время
родов и в раннем послеродовом периоде (1 случай
на 40 000 родов). Смертность при эмболии около­
плодными водами составляет почти 80%, это самая
частая причина смерти в развитых странах (10%
всей материнской смертности в США). Эмболия
околоплодными водами характеризуется внезап­
ной тяжелой одышкой, цианозом и падением ар­
териального давления, за которыми следуют су­
дороги и кома. Если женщина остается живой, то
наступает вторая фаза эмболии, в которой обычно
развиваются отек легких (у половины больных)
и ДВС-синдром, обусловленный высвобождением
тромбогенных факторов при попадании амниоти­
ческой жидкости в кровоток. Смерть в таких слу­
чаях обусловлена не механической обструкцией
сосудов легкого, а биохимической активацией си­
стемы свертывания крови и врожденного иммуни­
тета, вызванной компонентами околоплодных вод.
Первопричиной развития эмболии околоплод­
ными водами является попадание амниотической
жидкости (и ее компонентов) в кровоток матери
через разрывы плацентарных мембран и/или вен
матки. При гистологическом исследовании в со­
судах микроциркуляторного русла матери можно
выявить плоскоклеточный эпителий кожи пло­
да, пушковые волосы, жир первородной смазки
и слизь из дыхательных путей или из ЖКТ пло­
да (рис. 4.16, Б). Другие находки включают отек
легких, острый респираторный дистресс-синдром
(ОРДС см. главу 13) и генерализованные фибри­
новые тромбы, что указывает на развитие ДВС-
синдрома.
Воздушная эмболия
Пузырьки газа, попадая в циркулирующую кровь,
могут создавать препятствия току крови по сосудам
и вызывать ишемическое повреждение ткани. Таким
образом, небольшое количество воздуха, попада­
ющее в коронарную артерию во время шунтиро­
вания или в сосуды головного мозга в ходе ней­
рохирургической манипуляции, сделанной при
«сидячем положении», может привести к закры­
тию просвета сосудов с тяжелыми последствиями.
Мелкие газовые эмболы в венах обычно не при­
водят к серьезным последствиям, но значитель­
ное постугаение воздуха в кровоток во время аку­
шерских операций или при повреждении грудной
клетки может вызвать тяжелую гипоксию, оста­
новку сердца и стать причиной смерти.
Отдельная форма газовой эмболии называет­
ся декомпрессионной болезнью (или кессонной бо­
лезнью), которая развивается в результате резкого
изменения атмосферного давления, например,
у аквалангистов, рабочих-строителей кессонов
и даже пассажиров негерметичных самолетов (при
резком перепаде давления в результате быстрой
посадки. — Примеч. ред.). При вдыхании воздуха
под высоким давлением (например, во время глу­
боководного погружения) растворенные в крови
и тканях газы (особенно азот) начинают выделять­
ся в виде пузырьков в кровь. Если ныряльщик под­
нимается наверх (сбрасывает давление) слишком
быстро, то пузырьки газа (азота) блокируют сосуд,
разрывают и сдавливают ткани, вызывая их ише­
мию. Стремительное образование пузырьков таза
в скелетной мускулатуре и сухожилиях приводит
к развитию выраженной болезненности в поясни­
це, из-за которой больные резко выгибают спи­
ну, что напоминает позу дам при дворе королевы
Виктории. Пузырьки газа в сосудах легких вызы­
вают отек, кровоизлияния, очаговые ателектазы,
очаговую эмфизему, что приводит к развитию
РДС, клиническим проявлением которого явля­
ется удушье. Пузырьки газа в сосудах ЦНС могут
стать причиной психических расстройств или даже
комы. Хроническая форма декомпрессионной бо­
лезни называется кессонной болезнью (название
происходит от слова «кессон» — камера с повы­
шенным давлением, используемая при строитель­
стве мостов). При кессонной болезни повторно
образующиеся или персистирующие газовые эм­
болы приводят к формированию множественных
ишемических некрозов; чаще всего поражаются
головка бедренной кости, головка плечевой кости
и кости голени.
Лечение острой декомпрессионной болезни
включает помещение больного в камеру с высо­
ким давлением для всасывания газовых пузырьков
обратно в кровь. Последующая медленная деком­
прессия предполагает снижение давления до ат­
мосферного, позволяет газообразному азоту по­
степенно раствориться в крови и предотвращает
образование новых пузырьков газа.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЭМБОЛИЯ
• Эмболы — это плотные, жидкие или газообразные ча­
стички, переносимые током крови на значительные
расстояния от места их образования.
• Тромбоэмболия легочной артерии вызывается прежде
всего оторвавшимися кусочками тромбов глубоких вен

нижних конечностей. Последствия тромбоэмболии ле­
гочной артерии зависят от размера эмбола и его рас­
положения и бывают самыми различными, вплоть до
развития острой правожелудочковой сердечной недо­
статочности, легочного кровотечения, инфаркта легко­
го или внезапной смерти.
• Системная тромбоэмболия (тромбоэмболический син­
дром. — Примеч. ред.) возникает вследствие отрыва
кусочков пристеночных тромбов в сердце или аорте
в области атеросклеротических бляшек, при аневриз­
мах аорты. Исход системной тромбоэмболии (инфаркт
тканей) зависит от места развития эмболии и наличия
и степени выраженности коллатерального кровообра­
щения.
• Жировая эмболия может возникнуть при травматиче­
ском размозжении жировой ткани и костей; клиниче­
ские проявления включают легочную недостаточность
и неврологическую патологию. Эмболия околоплодны­
ми водами может развиться во время родов и привести
к смертельным легочным осложнениям и поражениям
головного мозга. Воздушная эмболия возникает при
быстрой декомпрессии, чаще всего у ныряльщиков
в результате быстрого перехода азота, растворенного
в крови, в газообразное состояние в условиях повы­
шенного атмосферного давления.
«4*1
ИНФАРКТ
Инфаркт — это очаг ишемического некроза, воз­
никающий в ткани в связи с закрытием просвета при­
носящей артерии. (Инфаркт является сосудистым
некрозом. — Примеч. ред.). Инфаркт, в первую
очередь сердца и головного мозга — распростра­
ненная и чрезвычайно важная причина тяжелых
клинических заболеваний. Около 40% всех смер­
тей в США приходится на сердечно-сосудистые
заболевания, и большинство таких смертей свя­
зано с инфарктами миокарда или ишемическими
инсультами. Инфаркт легкого представляет собой
частое клиническое осложнение, инфаркт кишеч­
ника нередко приводит к смертельному исходу,
а ишемический некроз конечностей (гангрена) —
частое осложнение у больных сахарным диабетом.
Рис. 4.17. Красный и белый инфарк­
ты: А — геморрагический конусо­
образный инфаркт в легком (крас­
ный инфаркт); Б — инфаркт в селе­
зенке с четкими границами (белый
инфаркт)
Инфаркт 153
Тромбоз или эмболия артерий служат причиной
развития большинства инфарктов. Менее распро­
страненные причины артериальной обструкции
включают спазм сосудов, эмболию атероматоз­
ными массами вследствие расслоения атероматоз­
ной бляшки после внутрибляшечной геморрагии
и внешнее сжатие сосуда опухолью, расслаива­
ющей аневризмой аорты или отечными тканями
в замкнутом пространстве (например, при перед­
нем большеберцовом синдроме развивается при
сдавлении переднего отдела большеберцовой ко­
сти. — Примеч. ред.). Другие необычные причины
инфаркта ткани представлены перекрутом сосудов
(например, при перекруте яичка или испражнении
кишечника), травматическим разрывом сосудов
и ущемлением сосудов в грыжевом мешке. Хотя
венозный тромбоз может стать причиной развития
инфаркта, но чаще при венозном тромбозе раз­
вивается венозный застой. Инфаркты, связанные
с венозным тромбозом, чаще развиваются в орга­
нах с единственной отводящей веной (например,
в яичке или яичнике).
МОРФОЛОГИЯ
в основу классификации инфарктов положены
цвет (что отражает степень выраженности кровоизли­
яний) и наличие или отсутствие микробной инфекции.
Поэтому выделяют красные (геморрагические) или
белые (анемичные) инфаркты; септические или асеп­
тические.
Красные инфаркты (рис. 4.17, А) возникают: 1) при
закрытии просвета вены (например, при перекруте
яичника); 2) в рыхлых тканях (например, в легком), где
кровь может скапливаться в зоне инфаркта; 3) в тканях
с двойной системой кровообращения (таких как легкое
и тонкая кишка), где обычно сохраняется частичное кро­
воснабжение за счет коллатерального; 4) в тканях при
венозном застое (из-за нарушенного венозного оттока);
5) при восстановлении кровотока после инфаркта (на­
пример, после операции ангиопластики при обтурирую­
щем артериальном тромбе).
Белые инфаркты возникают при закрытии просвета
артерий в органах, имеющих недостаточное коллате­
ральное кровообращение (например, сердце, селезен-
Б
154 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
ка и почки) (рис. 4.17, Б) Как правило, инфаркты имеют
конусообразную форму; в верхней части конуса обычно
располагается обтурированный сосуд (см. рис 417). Если
основанием конуса является серозная поверхность, то
на ней возможно образование фибринозного воспале­
ния. Боковые края инфаркта могут быть нечеткими, что
связано с сохранением кровоснабжения в прилежащих
к зоне инфаркта тканях. Поэтому границы острого ин­
фаркта обычно нечеткие из-за кровоизлияний, окружа­
ющих инфаркт. Со временем границы инфаркта стано­
вятся более четкими, отграниченными узким ободком
гиперемии, что связано с развитием воспаления.
Со временем эти инфаркты приобретают четкие гра­
ницы (см. рис. 4,17, Б). По сравнению с белыми инфаркта­
ми геморрагические инфаркты часто возникают в легком
и других губчатых органах (см рис. 4.17, А). Эритроциты,
вышедщие за пределы сосудов, при геморрагических
инфарктах фагоцитируются макрофагами, и железо ге­
моглобина превращается во внутриклеточный гемосиде­
рин. Небольшое количество гемосидерина не оказывает
какого-либо влияния на цвет ткани, но при массивных
кровоизлияниях ткани легкого приобретают коричневый
цвет и плотную консистенцию.
В большинстве случаев основной гистологической
находкой при инфаркте является ишемический коа­
гуляционный некроз (см. главу 2). Воспалительная ре­
акция начинает развиваться вдоль границы инфаркта
в течение нескольких часов и становится хорошо видна
к концу 1-х суток. Обычно за воспалением следуют про­
цессы репарации ткани, которые начинаются с сохранив­
шихся участков на границе с инфарктом (см. главу 3).
В некоторых тканях восстановление паренхимы может
наблюдаться на периферии инфаркта, где сохранилась
структура стромы. Тем не менее в исходе большинства
инфарктов развивается рубец (рис. 4.18) (неполная ре­
парация. — Примеч. ред.), за исключением инфарктов
головного мозга. Ишемическое повреждение ткани ЦНС
проявляется колликвационным (влажным) некрозом
(см. главу 2) (исход инфаркта головного мозга — киста
со стенками белого цвета при макроскопическом иссле­
довании. — Примеч. ред.).
Септические инфаркты встречаются в тех случаях,
когда развивается бактериальная эмболия (источник —
сердечный клапан при септическом эндокардите) или
когда микроорганизмы обсеменяют очаг некроза. В та­
ких случаях инфаркт превращается в абсцесс, и эта
трансформация сопровождается выраженной воспали­
тельной реакцией (см. главу 3).
Йе*
V (например, атеросклеротической бляшкой) по­
*5
rj’lHJKH
CtNllMCTERS
Рис. 4.18. Инфаркт в почке, замещенный крупным фиброзным
рубцом
Факторы, влияющие на развитие
инфаркта
В результате закрытия просвета сосуда могут
возникать различные последствия: от незначи­
тельных повреждений до обширных очагов некро­
за, что приводит к нарушению функнионирования
органа, а иногда и к смерти больного. Такие раз­
нообразные исходы связаны со следующими тремя
факторами.
• Ангиоархитектоника тканей. Наличие или от­
сутствие коллатерального кровоснабжения яв­
ляется самым важным фактором, определяю­
щим последствия окклюзии просвета сосуда.
Двойное кровоснабжение ткани легкого за счет
системы легочной и бронхиальной артерии оз­
начает, что при обструкции легочных артерий
инфаркт в легком не возникает, если только
не повреждено бронхиальное кровоснабжение
(как это бывает при геморрагическом инфаркте
легкого на фоне хронического венозного застоя
в легких, когда альвеолярные капилляры и кол­
латерали между бронхиальными и легочными
артериями склерозированы и разрываются при
наполнении их артериальной кровью из брон­
хиальной артерии. — Примеч. ред.). Печень,
в которую кровь поступает из печеночной арте­
рии и портальной вены, а также верхние конеч­
ности, обладающие параллельным радиальным
и локтевым артериальным кровоснабжением,
устойчивы к инфаркту. И напротив, крово­
снабжение почек и селезенки связано с недо­
статочным коллатеральным кровообращени­
ем (преимущественно — магистральный тип
кровоснабжения), и поэтому обструкция их
сосудов, как правило, приводит к развитию
инфаркта.
• Скорость закрытия просвета сосуда. При мед­
ленном, постепенном закрытии просвета со­
суда существует меньшая вероятность развития
инфаркта благодаря некоторому запасу времени
для формирования коллатеральных путей кро­
воснабжения. Например, мелкие межартерио­
лярные анастомозы, через которые в условиях
нормы протекает мало крови, соединяют три
основные коронарные артерии. При медлен­
ной обструкции одной из коронарных артерий
ток по этой коллатеральной системе циркуляции
может значительно увеличиться и стать доста­
точным до такой степени, что предотвращает
развитие инфаркта, даже если основной ствол
коронарной артерии в исходе полностью за­
кроется.
• Чувствительность ткани к гипоксии. Нейроны
подвергаются необратимому повреждению при
отсутствии кровоснабжения в течение всего
лишь 3—4 мин. Кардиомиоциты, будучи более
устойчивыми по сравнению с нейронами к ги­
поксии, погибают примерно через 20—30 мин

после наступления ишемии. И напротив, фи­
бробласты, которые «живут» в интерстиции ми­
окарда, остаются жизнеспособными даже после
нескольких часов ишемии.
Д ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ИНФАРКТ
• Инфаркт — это область ишемического некроза, чаще
всего вызванного нарушением артериального крово­
снабжения (в результате тромбоза или эмболии); нару­
шение венозного оттока является менее частой причи­
ной инфарктов.
• Инфаркты, вызванные закрытием просвета вены или
развивающиеся в рыхлых тканях, обычно являются
геморрагическими (красными). Инфаркты, обуслов­
ленные нарушением артериального кровоснабжения
в плотных тканях, называют бледными (белыми) инфар­
ктами.
• Характер кровоснабжения ткани, скорость закрытия
просвета сосуда, чувствительность ткани к ишемиче­
скому повреждению и уровень кислорода в крови яв­
ляются определяющими факторами развития инфаркта.
ШОК
Шок — это состояние, при котором снижение
сердечного выброса или снижение эффективного
объема циркулирующей крови ухудшает перфузию
тканей и приводит к клеточной гипоксии. Сначала
клеточное повреждение обратимо; однако дли­
тельный шок в конечном итоге приводит к необ­
ратимому повреждению тканей и часто приводит
к летальному исходу. Шок может осложнить тяже­
лое кровотечение, обширную травму или ожоги,
инфаркт миокарда, эмболию легочной артерии
и микробный сепсис. Его причины делятся на три
основные категории (табл, 4.3).
• Кардиогенный шок развивается при низком сер­
дечном выбросе, возникающем вследствие сер­
дечной недостаточности. Он может быть вызван
повреждением миокарда (инфаркт), мерцатель­
ной аритмией, внешней компрессией (тампона­
Таблица 4.3. Три основных вида шока
Тип шока Клинические примеры
Кардиогенный Инфаркт миокарда.
Разрыв стенки желудочка.
Аритмия.
Тампонада сердца.
Эмболия системы легочной артерии
Гиповолемиче­ Кровотечение.
ский Потеря жидкости (например, рвота, диарея, массивные
ожоги, тяжелая травма)
Септический Тяжелая микробная инфекция.
Токсический шок.
Сепсис, вызванный грамположительными бактериями.
Сепсис, вызванный грибами.
Суперантигены (например, синдром токсического шока)
Шок 155
да сердца) (см. главу 12) или закрытием ствола
легочной артерии либоего главных ветвей (на­
пример, при тромбоэмболии легочной артерии).
• Гиповолемический шок развивается в резуль­
тате низкого сердечного выброса, что связано
с уменьшением объема циркулирующей кро­
ви или плазмы крови (например, при крово­
течении или потере жидкости при обширных
ожогах).
• Септический шок обусловлен микробными инфек­
циями и сопровождается развитием синдрома си­
стемной воспалительной реакции. Похожая вос­
палительная реакция (так называемый синдром
системной воспалительной реакции) может воз­
никать и в отсутствие инфекции. Причины раз­
вития синдрома — массивные травмы, ожоги,
острый панкреатит. Общим патогенетическим
механизмом шока является массивное высво­
бождение медиаторов воспаления иммунными
клетками (врожденного и приобретенного им­
мунитета), которые вызывают расширение со­
судов микроциркуляторного русла, повышение
сосудистой проницаемости и венозный застой.
Эти изменения приводят к снижению потребле­
ния тканями кислорода, клеточной гипоксии
и нарушению обмена веществ, что способствует
нарушению функции органов, органной недо­
статочности и смерти. Патогенез шока подроб­
но обсуждается ниже.
Гораздо реже шок развивается из-за снижения
сосудистого тонуса в результате анестезии или по­
вреждения спинного мозга {нейрогенный шок). Ана­
филактический шок связан с системной вазодила­
тацией и повышением сосудистой проницаемости,
обусловленными реакцией гиперчувствительности
с участием IgE (см. главу 5).
Патогенез септического шока
Септический шок является причиной смерти
2% больных в клиниках США. Почти в 50% случа­
ев смерть наступает в отделениях интенсивной те­
рапии. Частота встречаемости септического шока
Основной патогенетический механизм
Сердечная недостаточность, связанная
с повреждением миокарда, давлением
извне или блокадой оттока крови
Уменьшение объема крови или плазмы
Расширение сосудов на периферии
и секвестрация крови; эндотелиальная
активация/повреждение; повреждение,
вызванное лейкоцитами; ДВС-синдром;
активация каскадов цитокина
156 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок

в США составляет приблизительно 750 000 случаев
в год и продолжает расти; при этом рост показа­
телей по иронии судьбы связан с улучшением си­
стемы жизнеобеспечения больных, находящихся
в критическом состоянии, а также с ростом чис­
ла иммунокомпрометированных больных (из-за
химиотерапии, иммуносупрессии, пожилого воз­
раста или ВИЧ-инфекции) и растущей распро­
страненности микроорганизмов с множественной
лекарственной устойчивостью. Несмотря на оче­
видные достижения в лечении септического шока,
смертность достигает 20—30%.
Грамположительные бактерии являются основ­
ной причиной развития септического шока; второе
место принадлежит грамотрицательным бактери­
ям и грибам. Устаревший синоним септического
шока — термин «эндотоксиновый шок», который
в настоящее время не используется.
Способность различных микроорганизмов вы­
зывать септический шок согласуется с идеей о том,
что различные микробные компоненты могут за­
пускать процесс. Как упомянуто в главе 3, макро­
фаги, нейтрофилы, ДК, эндотелиальные клетки
и растворимые компоненты врожденной иммун­
ной системы (например, комплемент) распознают
и активируются несколькими веществами, проду­
цируемыми микроорганизмами. После активации
эти клетки и факторы инициируют ряд воспали­
тельных реакций, которые взаимодействуют слож­
ным, не полностью понятным образом, вызывая
септический шок и полиорганную дисфункцию
(рис. 4.19).
Выделены факторы, которые вносят определен­
ный вклад в патофизиологию септического шока.
• Воспалительные и противовоспалительные реак­
ции. При сепсисе различные компоненты стенок
микробов взаимодействуют с рецепторами кле­
ток врожденной иммунной системы, вызывая
провоспалительные ответные реакции. Клетки
врожденной иммунной системы экспрессируют
рецепторы (например, TLR) (см. главу 5), кото­
рые «распознают» токсичные вещества, син­
тезируемые микроорганизмами и содержащие
патоген-ассоциированные молекулярные образцы
(РАМР), также как и рецепторы, связанные
с G-белком, которые «узнают» бактериальные
пептиды, и рецепторы лектинов С-типа. При ак­
тивации клетки врожденной иммунной системы

Продукты 1
жизнедеятельности 1
микробов (РАМР)
Активация нейтрофилов
и моноцитов

1
I
I Фактор I Активация Активация
[£вертывания XIII комплемента эндотелия
I ^СЗа
сз
1 JOHO, ил-1, HMGB1
Прямой и непрямой путь
Цитокины и цитокин-подобные медиаторы

I Прокоагулянт |
т
Кровоост^в^вающий
; г 1
ИЛ-6, ИЛ-8, NO, PAF, ИЛ-10, апоптоз,
активные формы stNFR
tTF t PAI-I кислорода и др.
I
1 TFPI, тромбомодулин, Вторичные
С-реактивный белок противовоспалительные
медиаторы
Y

I 1
ТРОМБОЗ МЕЛКИХ РАСШИРЕНИЕ СОСУДОВ,
СОСУДОВ СИСТЕМНЫЕ УГНЕТЕНИЕ
ПОВЫШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ, i
(ДВС-СИНДРОМ) СНИЖЕНИЕ КРОВОСНАБЖЕНИЯ ’ РЕАКЦИИ ИММУНИТЕТА
I
Температура, снижение
сокращения миокарда,
ТКАНЕВАЯ ИШЕМИЯ i нарушение обмена веществ

r
Недостаточность *■ ПОЛИОРГАННАЯ
надпочечников
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Рис. 4.19. Основные патогенетические пути развития септического шока. Продукты распада микроорганизмов активируют
эндотелиальные клетки, клеточные и гуморальные элементы собственной иммунной системы, что вызывает каскад реакций,
приводящих к развитию полиорганной недостаточности. Более подробная информация, касающаяся развития септического
шока, представлена в тексте. ДВС-синдром — диссеминированное внутрисосудистое свертывание; ФНО — фактор некроза
опухоли; HMGB1 — высокомобильный белок 1-й группы; NO — оксид азота; РАЕ — фактор активации тромбоцитов; PAI-
1 — ингибитор активатора плазминогена-1; РАМР — патоген-ассоциированные молекулярные образцы; sTNFR — раство­
римый рецептор фактора некроза опухоли; TF — тканевой фактор; TFPI — ингибитор пути тканевого фактора

вырабатывают множество цитокинов, такие как
ФНО и ИЛ-1, IFN, ИЛ-12, ИЛ-18 и другие ме­
диаторы воспаления, такие как белок группы 1
высокой подвижности (HMGB1). Значительно
повышается уровень таких ключевых показате­
лей острого воспаления, как СРБ и прокальци­
тонин. Последний является клинически значи­
мым маркером септического шока (еще одним
клиническим маркером септического шока яв­
ляется просептин. — Примеч. ред.). Кроме того,
вырабатываются активные радикалы кислорода
и липидные медиаторы, такие как простаглан­
дины и фактор активации тромбоцитов, уровень
которых значительно повышается. Эти эффек­
торные молекулы индуцируют эндотелиальные
клетки (и другие типы клеток) для активации
экспрессии молекул адгезии, а в дальнейшем —
стимуляции производства цитокинов и хемоки-
нов. Система комплемента также активируется
компонентами микроорганизмов напрямую
и через протеолитическую активность плазми­
на (см. главу 3), что приводит к образованию
анафилотоксинов (СЗа, СЗа), хематаксических
факторов (СЗа) и опсонинов (СЗЬ), каждый из
которых способствует развитию воспаления.
Компоненты микробов могут активировать
свертывание непосредственно через фактор XII
и опосредованно в результате развития эндоте­
лиальной дисфункции (см. ниже). Повышенная
активация тромбина может дополнительно уси­
лить воспаление путем запуска протеаз-активи-
рованных рецепторов в клетках воспаления.
• Системный воспалительный ответ при сепсисе
вызывает угнетение механизмов, регулирующих
функции иммунной системы, включая реакции
врожденного и приобретенного иммунитета.
В результате клинические проявления сепсиса
у больных могут включать как высокореактив­
ные воспалительные реакции, так и состояния,
обусловленные резким угнетением иммунных
реакций. Возможные механизмы подавления
иммунитета включают переход от синтеза про­
воспалительных цитокинов (ТЫ) к продукции
антивоспалительных цитокинов (Th2) (см. гла­
ву 3), синтез антивоспалительных медиаторов
(например, растворимый рецептор ФНО, ан­
тагонист рецептора ИЛ-1 и ИЛ-10), апоптоз
лимфоцитов, иммунодепрессивное воздействие
апоптотических клеток и индукцию клеточной
анергии. Именно перерегулирование воспали­
тельного ответа и подавление иммунных реак­
ций делают больных восприимчивыми к супер­
инфекциям.
• Активация эндотелиальных клеток и их по­
вреждение. Активация эндотелия микроорга­
низмами или медиаторами клеток воспаления
сопровождается повышением сосудистой про­
ницаемости, тканевым отеком, что в свою оче­
редь оказывает влияние на нарушение питания
тканей и удаление продуктов жизнедеятельно­
сти. Одним из эффектов воспалительных цито­
Шок 157
кинов является ослабление плотных контактов
между эндотелиальными клетками, что приво­
дит к повышению сосудистой проницаемости,
приводя к накоплению богатой белком отечной
жидкости — отеку тканей в организме. Эти из­
менения препятствуют перфузии тканей и могут
усугубляться попытками поддержать пациен­
та внутривенными переливаниями жидкостей.
Активированный эндотелий также усиливает
выработку оксида азота (NO) и других вазоак­
тивных медиаторов воспаления [например, СЗа,
СЗа и фактор активации тромбоцитов (PAF)],
которые могут способствовать расслаблению
гладких мышц сосудов и системной гипотензии.
• Индукция прокоагулянтного состояния.
Нарушения коагуляции достаточны для того,
чтобы вызвать у половины пациентов с сепси­
сом грозное осложнение септического шока —
две. Сепсис вызывает экспрессию множества
факторов, способствуя повышению свертыва­
ния крови. Провоспалительные цитокины при­
водят к усилению образования тканевого фак­
тора, который угнетает фибринолиз и усиливает
экспрессию ингибитора активатора плазмино­
гена. Провоспалительные цитокины увеличи­
вают продукцию тканевого фактора моноцита­
ми и, возможно, эндотелиальными клетками,
а также уменьшают выработку эндотелиальных
антикоагулянтных факторов, таких как инги­
битор пути тканевого фактора, тромбомодулин
и белок С (см. рис. 4.11). Они также ослабляют
фибринолиз, увеличивая экспрессию ингиби­
тора активатора плазминогена-1 (см. рис. 4.10).
Повышенная проницаемость сосудов и отек
тканей уменьшают кровоток на уровне мелких
сосудов, вызывая застой, и снижают отмыва­
ние активированных факторов коагуляции.
Действуя согласованно, эти эффекты приводят
к системной активации тромбина и отложению
богатых фибрином тромбов в небольших сосу­
дах, часто по всему телу, что еще больше ухуд­
шает перфузию тканей. При полномасштаб­
ной диссеминированной внутрисосудистой
коагуляции потребление факторов коагуляции
и тромбоцитов настолько велико, что возника­
ет дефицит этих факторов, приводящий к со­
путствующему кровотечению и кровоизлиянию
(см. главу 12).
• Нарушение обмена веществ. У больных с сеп­
сисом отмечается устойчивость к инсулину
и гипергликемия. Цитокины, включая ФНО и
ИЛ-1, гормоны стресса (такие как глюкагон,
гормон роста и глюкокортикоид), а также кате­
холамины приводят к глюконеогенезу — обра­
зованию глюкозы из неуглеродных соединений
(главный источник глюкозы при тяжелой ин­
фекции). В то же время провоспалительные ци­
токины подавляют высвобождение инсулина,
усиливая устойчивость скелетных мышц и дру­
гих тканей к инсулину. Гипергликемия угнетает
функцию нейтрофилов (тем самым снижая бак-
158 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
терицидную активность) и вызывает экспрес­
сию молекул адгезии эндотелиальными клет­
ками. Хотя сепсис исходно рассматривался как
состояние, при котором происходит усиленное
образование глюкокортикоидов, повышение
их уровня может смениться дефицитом глю­
кокортикоидов при надпочечниковой недоста­
точности. Данный эффект связан с угнетением
функции надпочечников или некрозом надпо­
чечников при развитии ДВС-синдрома (син­
дром Уотерхауса—Фридериксена) (см. главу 20).
В конце концов тканевая гипоксия и снижение
окислительного фосфорилирования приводят
к увеличению производства молочной кислоты
и лактат-ацидозу.
• Нарушение функций органов. Системное паде­
ние давления, гипотензия, интерстициальный
отек и тромбоз мелких сосудов — все это на­
рушает доставку кислорода и питательных
веществ в ткани и способствует ухудшению
работы органов. Повреждение митохондрий,
вызванное окислительным стрессом, снижа­
ет потребление кислорода. Высокий уровень
цитокинов и вторичных медиаторов может
привести к снижению сократительной способ­
ности миокарда и таким образом уменьшить
сердечный выброс. Повышение проницаемо­
сти сосудов и повреждения эндотелия сосудов
легкого приводят к развитию ОРДС (см. гла­
ву 13). Все эти факторы вызывают полиорган-
ную недостаточность с нарушением функции
почек, печени, легких и сердца, что приводит
к смертельному исходу (при септическом шоке
происходит также угнетение иммунитета).
Патогенез иммунносупрессии включает обра­
зование противовоспалительных медиаторов
(например, растворимый рецептор ФНО и ан­
тагонист рецептора ИЛ-1) и массивный апоп­
тоз лимфоцитов в селезенке и лимфатических
узлах (причины развития апоптоза непонят­
ны). — Примеч. ред.).
Тяжесть течения септического шока и его ис­
ход, вероятно, зависят от вирулентности инфек­
ции, иммунного статуса хозяина, наличия дру­
гих сопутствующих состояний, а также характера
и уровня продукции медиаторов. Учитывая много­
образие факторов и сложности взаимодействия
этих факторов при сепсисе, совсем неудивитель­
но, что большая часть попыток остановить дан­
ный процесс, используя самые современные ле­
карственные препараты, действующие на те или
иные медиаторы, заканчивается провалом. Разра­
ботанные стандартные подходы в лечении сепси­
са включают антибиотики, направленные против
инфекции, введение жидких растворов для под­
держания системного давления и физиологиче­
ские дозы глюкокортикоидов (для компенсации
нарушения работы надпочечников). Но необхо­
димо отметить, что даже для специалистов лучших
клинических центров септический шок остается
сложной клинической задачей.
Существует группа бактериальных белков, на­
званная суперантигенами, которые вызывают
синдром, похожий на септический шок (напри­
мер, синдром токсического шока). Суперантигены
представляют собой поликлональные активаторы
Т-лимфоцитов, которые способны вызвать акти­
вацию Т-лимфоцитов с высвобождением высоко­
го уровня цитокинов, что в свою очередь приводит
к разнообразным клиническим проявлениям — от
диффузной сыпи до расширения сосудов микро-
циркуляторного русла, резкого снижения артери­
ального давления и смертельного исхода.
Стадии шока
Шок — это прогрессирующее нарушение, ко­
торое в отсутствие лечения приводит к гибели
больного. Точный механизм танатогенеза при
сепсисе неизвестен, однако установлено, что при
этом происходит усиление апоптоза лимфоцитов
и энтероцитов, в то же время некроз клеток све­
ден к минимуму. Смерть наступает в результате
полиорганной недостаточности, однако морфо­
логические признаки, которые позволили бы объ­
яснить причины нарушения работы тех или иных
органов, отсутствуют. Механизмы развития гипо­
волемического и кардиогенного шока более или
менее понятны. За исключением случаев, когда
шок развивается стремительно (например, массив­
ное кровотечение при разрыве аневризмы аорты),
в клиническом течении шока можно вьщелить три
стадии (хотя деление на стадии носит весьма ис­
кусственный характер). Эти стадии наиболее чет­
ко наблюдаются при гиповолемическом шоке, но
встречаются и при других формах шока,
• Начальная непрогрессирующая стадия, при ко­
торой рефлекторные компенсаторные механиз­
мы активируются и сохраняется кровоснабже­
ние в жизненно важных органах.
• Прогрессирующая стадия характеризуется ухуд­
шением кровоснабжения тканей и нарушени­
ем процессов циркуляции и обмена веществ,
включая ацидоз.
• Стадия необратимых изменений, при которой
клеточные и тканевые повреждения носят такой
выраженный характер, что даже коррекция ге­
модинамических нарушений делает невозмож­
ным сохранение жизни больного.
На ранней, компенсированной стадии шока раз­
личные нейрогуморальные механизмы помогают
поддерживать сердечный выброс и артериальное
давление. Такие механизмы включают барорецеп­
торные реакции, высвобождение катехоламинов
и антидиуретического гормона (АДГ), активацию
каскада ренин-ангиотензин-альдостерон и общую
симпатическую стимуляцию, В результате возни­
кают тахикардия, вазоконстрикция на периферии
и почки задерживают жидкость в организме (это яв­
ление назьшается централизацией кровотока, кото­
рая обеспечивает компенсацию кровотока в сердце

и головном мозге. — Примеч. ред.). Вазоконстрик­
ция сосудов кожи проявляется характерной блед­
ностью (хотя иногда при септическом шоке вначале
происходит расширение сосудов кожи, следователь­
но, кожа больного может быть теплой и розовой).
Коронарные сосуды и сосуды головного мозга ме­
нее чувствительны к симпатическим сигналам и со­
храняют обычный калибр и относительно нормаль­
ный кровоток. Таким образом, кровь шунтируется
от кожи к жизненно важным органам, таким как
сердце и головной мозг.
Переход шока в стадию декомпенсации ха­
рактеризуется распространенной гипоксией тка­
ней. В условиях постоянного дефицита кислорода
внутриклеточное аэробное дыхание замещается
анаэробным гликолизом, характеризующимся из­
быточным образованием молочной кислоты. В ре­
зультате развивается метаболический ацидоз, при
котором снижается pH ткани, что ослабляет вазо­
моторные реакции; наблюдается расширение ар­
териол, и кровь начинает обратно поступать в ми-
кроциркуляторное русло. Депонирование крови
на периферии (секвестрация) не только ухудшает
сердечный выброс, но также подвергает эндоте­
лиальные клетки риску развития аноксического
повреждения с последующим ДВС-синдромом.
С нарастанием тканевой гипоксии возникает на­
рушение функций жизненно важных органов и их
декомпенсация.
В отсутствие лечения процесс вступает в заклю­
чительную — необратимую стадию. Массивное по­
вреждение клеток проявляется высвобождением
лизосомальных ферментов, что усугубляет шок.
Сократительная функция миокарда ухудшается от­
части из-за синтеза оксида азота. Ишемия кишеч­
ника может привести к попаданию в кровоток ки­
шечной флоры и, таким образом, стать причиной
развития бактериального шока. Как правило, на
этой стадии у больных развивается терминальная
почечная недостаточность из-за острого ишемиче­
ского повреждения эпителиальных структур (см.
главу 14) и больной погибает, несмотря на лечение
самыми лучшими лекарственными препаратами.
m МОРФОЛОГИЯ
При шоке все изменения в клетках и тканях об­
условлены в основном гипоксическими повреждения­
ми (см. главу 2) и вызваны сочетанием гипоперфузии
и тромбоза сосудов микроциркуляторного русла. Хотя
при шоке вовлекаются все органы, но в большей сте­
пени страдают головной мозг, сердце, почки, надпочеч­
ники и ЖКТ. Фибриновые тромбы могут формироваться
практически везде, но чаще их можно обнаружить в по­
чечных клубочках. Липидное истощение клеток коры
надпочечников напоминает нарушения, возникающие
при всех формах стресса, и связано с усиленным по­
треблением депонированных липидов для синтеза сте­
роидов. Ткань легких обладает определенной устойчи­
востью к гипоксическим повреждениям, возникающим
после кровотечений при гиповолемическом шоке; но при
сепсисе или при травмах легких могут возникнуть диф­
фузные альвеолярные повреждения (см. главу 13), что
Шок 159
приводит к развитию так называемого шокового легко­
го (важнейшим проявлением шока является развитие
шоковых почек. Морфология описывается как некроз
эпителия проксимальных и дистальных канальцев поч­
ки в результате ишемии коркового вещества почек при
централизации кровотока. — Примеч. ред.) (см. главу 14).
В случаях если больной выживает после шока, практи­
чески все ткани способны к полному восстановлению, за
исключением нейронов и кардиомиоцитов.
Клинические проявления
Клинические проявления шока зависят от про­
воцирующего повреждения. При гиповолемиче­
ском и кардиогенном шоке у больных отмечаются
гипотензия, слабый частый пульс, тахипноэ и хо­
лодная, липкая цианотичная кожа. Как отмечалось
выше, при септическом шоке кожа может быть те­
плой и розовой в результате расширения мелких
сосудов. Угрозу жизни больного представляют
нарушения, возникшие до развития шока (напри­
мер, инфаркт миокарда, тяжелое кровотечение
или бактериальная инфекция). Однако сердечные,
церебральные и легочные изменения стремитель­
но ухудшают состояние больного. Если больные
переживают начальные осложнения, нарастающая
почечная недостаточность может привести к раз­
витию стадии прогрессирующей олигурии, ацидо­
за и нарушению баланса электролитов.
Прогноз зависит от этиологии шока и его про­
должительности. Так, более 90% молодых и отно­
сительно здоровых пациентов с гиповолемическим
шоком выживают при соответствующем лечении.
В отличие от гиповолемического при септическом
и кардиогенном шоке прогноз гораздо хуже, даже
при правильном лечении.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ШОК
• Шок определяют как системное ухудшение кровоснаб­
жения тканей вследствие снижения сердечного выбро­
са и/или уменьшения объема циркулирующей крови.
• Часто встречаемыми формами шока являются кардио­
генный (при инфаркте миокарда), гиповолемический
(при массивной кровопотере) и септический (при ин­
фекциях) шок.
• Любой шок приводит к гипоксическому повреждению
тканей в отсутствие лечения.
• Септический шок вызван реакцией хозяина на бакте­
риальные или грибковые инфекции; характеризуется
активацией эндотелиальных клеток, расширением
сосудов микроциркуляторного русла, отеком, ДВС-
синдромом и нарушением обмена веществ.
Литература
Akhtar S. Fatembolism // Anesthesiol. Clin. 2009. Vol. 27.
P. 533. [Новый обзор, посвященный патогенезу и клини­
ческим вопросам синдрома жировой эмболии.}
Alberelh М.А., De Candia Е. Functional role of protease ac­
tivated receptors in vascular biology // Vase. Pharmacol.
2014. Vol. 62. P. 72—81. [Глубокий обзор о роли рецепто­
ров активированных протеаз в гемостазе.}
160 ГЛАВА 4 Нарушения кровообращения, тромбоз и шок
Angus D.C., van der PoU Т. Severe sepsis and septic shock //
N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 840. [Блестящий об­
зор, посвященный клиническому течению, патогенезу,
последствиям септического шока.}
Benson M.D. Current concepts of immunology and diagnosis
in amniotic fluid embolism // Clin. Dev. Immunol.
2012. Vol. 2012. Article ID 946576. DOI: https://doi.
org/10.1155/2012/946576 [Обсуждение патофизиологи­
ческих аспектов эмболии околоплоднъши водами.}
Cawcutt К.А., Peters S.G. Severe sepsis and septic shock:
chnical overview and update on management // Mayo
Clin. Proc. 2014. Vol. 89. P. 1572. [Обзор литературы no
сепсису.}
Chapman J.C., Hajj ar K.A. Fibrinolysis and the control of
blood coagulation // Blood Rev. 2015. Vol. 29. P. 17. [Со­
временное представление о фибринолизе и его роли в ре­
гуляции свертывания крови.}
Chaturvedi S., McCrae K.R. Recent advances in the antiphos­
pholipid antibody syndrome // Curr. Opin. Hematol.
2014. Vol. 21. P. 371. [Обсуждение патофизиологических
аспектов антифосфолипидного синдрома, его сущность
и значение.}
Coleman D.M., Obi А., Henke Р.К. Update in venous throm-
boembohsm: pathophysiology, diagnosis, and treatment
for surgical patients /'/ Curr. Probl. Surg. 2015. Vol. 52.
P. 233. [Подробный обзор, посвященный клиническим во­
просам тромбоэмболии.}
Ellery Р.Е., Adams M.J. Tissue factor pathway inhibitor:
then and now // Semin. Thromb. Hemost. 2014. Vol. 40.
P. 881. [Последние достижения в понимании роли тка­
невого фактора в процессе свертывания крови.}
Esmon С.Т., Esmon N.L. The link between vascular features
and thrombosis // Armu. Rev. Physiol. 2011. Vol. 73.
P. 503. [Великолепный обзор о взаимовлиянии эндотелия,
тока крови и гемостаза/тромбоза.}
Greinacher А. Heparin induced thrombocytopenia // N. Engl.
J. Med. 2015. Vol. 373. P. 3. [Хороший обзор, посвящен­
ный обсуждению роли гепарина в развитии тромбоци­
топении.}
Osinbowale О., Ah L., Chi Y.W. Venous thromboembolism: a
clinical review // Postgrad. Med. 2010. Vol. 122. P. 54. [ Хо­
роший обзор для студентов медицинского института.}
Rao L.V.M., Esom С.Т., Pendurthi U.R. Endothehal ceU
protein C receptor: a multiliganded and multifunctional
receptor // Blood. 2014. Vol. 124. P. 1553. [Обсуждение
нового рецептора при свертывании крови.}
Renne Т., Schmaier АН., Nickel K.F. et al. In vivo roles of
factor XII // Blood. 2012. Vol. 120. P. 4296-4303. [Со­
временный обзор, в котором показан анализ новых
представлений о функциях фактора XII при тромбозе
в частности и сосудистой биологии в целом.}
Versteeg Н.Н., Heemskerk J.W.M., Levi М. et al. New fun­
damentals in hemostasis j/ Physiol. Rev. 2013. Vol. 93.
P. 327. [Новые подходы в решении проблем гемостаза.}
 ЙПАВА
ч

Болезни иммунной системы

Нормальные иммунные реакции... 161 Причины гиперчувствительных ГуО4-связанное системное заболе­

Врожденный иммунитет........ 162 реакций........................................ 177 вание ...............................
211
Приобретенный (адаптивный) Классификация реакций гипер­ Реакция отторжения трансплан­
иммунитет....................... 164 чувствительности .................. 178 тата ........................................................ 212
Клетки и ткани иммунной Реакция гиперчувствительности Иммунологическое распознавание
....
системы........................................ 164 немедленного типа (тип 1).... 179 трансплантата...................... 213
Лимфоциты.............................. .... 164 Антителоопосредованные болез­ Трансплантация стволовых
Антигенпредставляюище ни (гиперчувствителъностъ клеток костного мозга......... 217
клетки...................................... 170 2-го типа)................................ 183 Иммунодефицитные синдромы... .218
Лимфоидные ткани........................ 170 Иммунокомплексные болезни Первичные (врожденные)
Обзор, посвященный активации (реакция гиперчувствительно­ иммунодефициты.................. 219
лимфоцитов и реакциям приобре­ сти 3 типа).............................. 184 Дефекты врожденного иммуни­
тенного иммунитета........................... 172 Т-клеточноопосредованные заболе­ тета .................................... 223
Захват и представление микроб­ вания (гиперчувствительность Вторичные (приобретенные)
ных антигенов........................... 173 4-го типа)................................. 187 иммунодефициты.............. 225
Клеточный иммунитет: актива­ Аутоиммунные заболевания............. 190 Синдром приобретенного
ция Т-лимфоцитов и уничтоже­ Иммунологическая толерант­ иммунодефицита........................... 225
ние связанных с клеткой микро­ ность........................................... 191 Эпидемиология............................ 226
организмов ................................. 174 Механизмы аутоиммунной пато­ Свойства ВИЧ.......................... 227
Гуморальный иммунитет: актива­ логии ........................................... 193 Патогенез ВИЧ-инфекции
ция В-лимфоцитов и уничто­ Системная красная волчанка........ 196 и СПИДа................................ 228
жение внеклеточных микроорга­ Ревматоидный артрит.................. 206 Клиническое течение ВИЧ-
низмов ......................................... 175 Синдром Шегрена............................ 206 инфекции ............................ 231
Подавление иммунной реакции Системный склероз (склеродермия). .208 Клинические признаки СПИДа.... 233
и иммунологической памяти .... 176 Болезни соединительной ткани Амилоидоз............................. ....237
Реакции гиперчувствительности: с иммунными нарушениями 211 Патогенез амилоидоза. .. . .... 237
механизм иммунного повреж- Узелковый полиартериит
дения 177 и другие васкулиты............ 211

Иммунитет — это физиологический процесс трим некоторые важные особенности нормаль­

защиты организма от инфекций. Иммунная си­ ных иммунных реакций, что позволит понять
стема — это совокупность клеток и молекул, нарушения, которые вызывают иммунные забо­
которые отвечают за защиту организма от бес­ левания.
численных патогенов, с которыми сталкиваются
люди. Повреждение иммунной системы приво­
дит к повышению чувствительности к инфек­ НОРМАЛЬНЫЕ ИММУННЫЕ
циям и становится причиной развития имму­
нодефицитных состояний. Но и сама иммунная РЕАКЦИИ
система способна причинить серьезный вред
и вызвать различные заболевания, которые часто Защитные реакции против патогенов включают
определяют как состояния повышенной чувстви­ два типа реакций (рис. 5.1). Врожденный иммуни­
тельности. тет (также называется естественным иммуните­
Эта глава посвящена заболеваниям, связан­ том) осуществляется клетками и белками, которые
ным с иммунодефицитом и иммунологической присутствуют в организме (отсюда и термин «врож­
гиперреактивностью. Мы также обсудим амило­ денный») для борьбы с инфекционными агентами.
идоз, при котором аномальный белок синтезиру­ Эти механизмы включаются немедленно в ответ
ется из фрагментов антител или продуцируется на инфекцию и, таким образом, обеспечивают
при хронических воспалительных заболеваниях первую линию защиты. Некоторые из этих ме­
и откладывается в тканях. Но вначале рассмо­ ханизмов также участвуют в уничтожении по-
 I
162 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

В-лимфоциты Антитела
■ Эпителиальный
барьер
J

I )

Т-лимфоциты Эффекторные
Фагоциты Дендритные клетки Т-лимфоциты

Ji

Комплемент NK-клетки Дендритная клетка

1
[ Часы Дни
О 6 12 1 3 5
Время после заражения------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- —--------- ►

Рис. 5.1. Основные компоненты и механизмы врожденного и приобретенного иммунитета. NK-клетки — естественные
киллеры

врежденных клеток и тканей. Основной реакци­ .молекулярными структурами', они являются об­
ей врожденного иммунитета является воспаление щими для микробов одного типа и необходимы
(см. главу 3). для выживания и патогенности микробов (таким
Реакции врожденного иммунитета способны образом, микробы не могут избежать врожден­
предотвратить множество инфекций. Однако мно­ ного иммунного распознавания даже при разви­
гие микроорганизмы приспособились преодоле­ тии мутированных данных молекул). Вещества,
вать врожденную защиту организма, поэтому для высвобождаемые из поврежденных и некроти­
защиты против таких инфекций требуются более зированных клеток, называются молекулярными
мощные механизмы приобретенного иммунитета фрагментами, ассоциированными с повреждением.
(также называемого адаптивным или специфиче­ Клеточные рецепторы, которые распознают эти
ским иммунитетом). Приобретенный иммунитет не молекулы, часто называют рецепторами распозна­
проявляется в условиях нормы и включается только вания структурных изменений. Установлено, что
в присутствии инфекционного агента при активации врожденный иммунитет использует около 100 раз­
и запуске механизмов, направленных на нейтрали­ личных рецепторов для распознавания 1000 моле­
зацию и уничтожение патогенных агентов. Обьщно кулярных фрагментов.
термины «иммунная система» и «иммунная реак­
ция» используются в отнощении приобретенного Рецепторы врожденного иммунитета
иммунитета.
Рецепторы распознавания образов расположе­
ны во всех отделах клетки (компартментах), в ко­
Врожденный иммунитет торых могут находиться патогенные агенты: вне­
клеточные патогенные агенты обнаруживаются
Основными компонентами врожденного имму­
рецепторами плазматической мембраны, погло­
щенные микробы — рецепторами эндосом, а ми­
нитета являются следующие элементы: эпители­
кробы в цитоплазме — цитозольными рецептора­
альные барьеры, которые препятствуют проникно­
ми (рис. 5.2). Было установлено несколько классов
вению микроорганизмов; фагоциты (в основном
этих рецепторов.
нейтрофилы и макрофаги); ДК, NK-клетки; дру­
гие лимфоидные клетки врожденного иммуните­
та и некоторые белки, циркулирующие в плазме ТоИ-подобные рецепторы
крови, в том числе белки системы комплемента. Наиболее изученными рецепторами распозна­
Юзетки врожденного иммунитета представлены вания патогенных агентов и поврежденных тканей
в данной главе, а система комплемента обсужда­ являются TLR. У млекопитающих 10 TLR распоз­
лась в главе 3. нают щирокий спектр микробных молекул. TLR
Фагоциты, ДК и многие другие клетки, например цитоплазматической мембраны распознают бак­
эпителиальные, экспрессируют рецепторы, которые териальные продукты, такие как ЛПС; TLR эндо­
«чувствуют» присутствие инфекционных агентов сом распознают вирусную и бактериальную РНК
и веществ, высвобождаемых погибшими клетками. и ДНК (см. рис. 5.2). Узнавание микробов этими
Микробные структуры, узнаваемые этими рецеп­ рецепторами активирует факторы транскрипции,
торами, называются патоген-ассоциированными которые стимулируют выработку секретов и мем-
I Нормальные иммунные реакции 163

Патогенная бактерия
ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ
1 Внеклеточная АТФ

Продукты Микробный К* Цитоплазматическая

обмена полисахарид fc, мембрана
бактерий TLR
Лектин
ш
NLRP-3
К-
iHHIHRMHHiN: (рецептор) Продукты бактерий
I т Адаптор 90 Соли
Плазматическая Потеря К+
мембрана Каспаза-1 Активные формы кислорода)
(неактивная)
1 ЦИТОПЛАЗМА ЭНДОСОМА {

NOD-подобный рецептор Сигналы

Нуклеиновая от TLR,
кислота ’
другие 4^
фагоцитированного рецепторы
Пепдидогликан микроба
бактерии NI_RP-3
Продукты, выделяемые TLH инфламмасома
поврежденными клетками

Вирусная (J I Каспаза-1 (активная)

РНК
RIG- к Активация гена —»
f i
подобный предшественника
рецептор Мембрана эндосомы ИЛ-13 ил-13
Предшественник
R ил-ip
laiMnwtmmrewWii ii Ядро

Рис. 5.2. Клеточные рецепторы для микробов и продуктов,
высвобождаемых поврежденными клетками. Фагоциты,
дендритные клетки и многие типы эпителиальных клеток
экспрессируют разные классы рецепторов, которые «чув­
ствуют» присутствие микроорганизмов и погибших клеток.
ТоЦ-подобные рецепторы (TLR), расположенные в разных
клеточных компартментах, как и другие цитоплазматиче­
ские и мембранные рецепторы, распознают продукты жиз­
недеятельности различных микроорганизмов. Основными
классами рецепторов врожденного иммунитета в цитоплаз­
ме являются TLR- и NOD-подобные рецепторы, С-тип рецеп­
торы лектина, RIG-подобные рецепторы для вирусной РНК
(названной в честь RIG-I) и цитозольные рецепторы ДНК
бранньк белков, в том числе медиаторов воспале­
ния, противовирусных цитокинов (IFN) и белков,
что способствует активации лимфоцитов и даже
более мощной ответной реакции приобретенного
иммунитета.
NOD-подобные рецепторы и инфламмасомы
NOD-подобные рецепторы представляют со­
бой внутриклеточные (цитозольные) рецепторы,
называемые NOD-1 и NOD-2. Они распознают
широкий спектр вешеств, в том числе продукты,
высвобождаемые погибшими клетками (напри­
мер, мочевая кислота и высвобождаемый АТФ),
нарушения ионного состава (например, потеря
К+) и некоторые продукты жизнедеятельности
микробов. Каким образом это семейство рецеп­
торов распознает такие разнообразные признаки
опасности и повреждения, неизвестно. Некото­
рые NOD-подобные рецепторы передают сигнал
через цитозольный мультипротеиновый комплекс
{инфламмасомы), который активирует фермент
(каспазу-1), расщепляющий предшественника
ИЛ-1 для образования биологически активной
г 11
Секреция ИЛ-1р
Острое воспаление
Рис. 5.3. Инфламмасома. Это белковый комплекс, кото­
рый распознает продукты погибших клеток и некоторых
микробов и способствует синтезу биологически активного
интерлейкина-1 (ИЛ-1); инфламмасома — это мультимер-
ный комплекс, включающий сенсорные молекулы (богатый
лейцином белок — NLRP3), активирующие и усиливающие
каспазную активность (фермент каспаза-1), превращая не­
активную форму в активную. Представлена более упрощен­
ная структура инфламмасомы по сравнению с известной
кристаллической структурой. Образование инфламмасом-
ного комплекса происходит прионоподобным путем, при
котором один измененный активированный белок вызывает
конформационные изменения в других белках того же типа.
Конечным результатом является активация и сборка боль­
шого количества одинаковых полипептидов, образующих
нитевидно-подобные сенсорные молекулы и ферменты
формы (рис. 5.3). Как обсуждалось в главе 3,
ИЛ-1 является медиатором воспаления, который
способен мобилизовать лейкоциты и вызвать
лихорадку. Мутации в одном из NOD-подобных
рецепторов приводят к возникновению перио­
дических лихорадочных синдромов {аутовоспа­
лительные cunbpoMbi} и хорошо поддаются лече­
нию антагонистами ИЛ-1. Путь NOD-подобные
рецепторы—инфламмасомы также может играть
роль при ряде хронических воспалительных за­
болеваний. Например, распознавание кристаллов
мочевой кислоты классом NOD-подобных рецеп­
торов лежит в основе воспаления при подагре.
Эти рецепторы могут обнаруживать и реагировать
на липиды и кристаллы холестерина, которые от-
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
кладываются в тканях в огромных количествах;
возникающее воспаление может вносить вклад
как в развитие ожирения, связанного с СД2, так
и в патогенез атеросклероза.
Другие рецепторы для продуктов
жизнедеятельности микробов
Рецепторы лектинов С-типа (CLR) экспрес­
сируют на цитоплазматической мембране макро­
фагов и ДК, способны обнаружить грибковые
гликаны и вызвать воспалительную реакцию на
грибы. Некоторые внутриклеточные (цитозоль­
ные) рецепторы обнаруживают нуклеиновые
кислоты вирусов, которые реплицируются в ци­
топлазме инфицированных клеток и стимулиру­
ют выработку антивирусных цитокинов. В ней­
трофилах, макрофагах и большинстве других
типов лейкоцитов экспрессируются рецепторы,
сопр5Еженные с G-белками, которые распознают
короткие бактериальные пептиды, содержащие
N-формилметионильные остатки. Поскольку все
бактериальные белки и некоторые белки млеко­
питающих (те, которые синтезируются в мито­
хондриях) инициируются N-формилметионином,
этот рецептор позволяет нейтрофилам обнаружи­
вать бактериальные белки и стимулирует хемо­
таксические реакции. Рецепторы маннозы рас­
познают микробные сахара (которые в отличие
от гликопротеинов млекопитающих часто содер­
жат концевые остатки маннозы) и способствуют
фагоцитозу микробов. Кроме того, два семейства
внутриклеточных рецепторов, одно из которых на­
звано RIG-I, а другое — внутриклеточной систе­
мой обнаружения экзогенных ДНК, распознают
микробную РНК и ДНК соответственно.
Роль врожденного иммунитета
Врожденный иммунитет обеспечивает за-
щиту организма посредством двух основных ме­
ханизмов.
• Воспаление. Активация цитокинов, продуктов
системы комплемента и других медиаторов
происходит в ходе врожденных иммунных ре­
акций, которые запускают сосудистые и кле­
точные компоненты реакции воспаления.
Мобилизованные на поле воспаления лейкоци­
ты уничтожают патогенные агенты, поглощают
и уничтожают поврежденные клетки. Эта реак­
ция бьща представлена в главе 3.
• Антивирусная защита. IFNI типа образуются
в ответ на вирусную инфекцию, воздейству­
ют на инфицированные и неинфицированные
клетки и активируют ферменты, которые раз­
рушают вирусные нуклеиновые кислоты и уг­
нетают вирусную репликацию.
Помимо этих защитных функций, врожденная
иммунная система генерирует сигналы, которые
стимулируют последующий, более мощный при­
обретенный (адаптивный) иммунитет. Некоторые
из этих сигналов представлены ниже.
Приобретенный (адаптивный) иммунитет
Врожденный иммунитет обеспечивает защиту
организма. Адаптивный иммунитет формирует­
ся с участием лимфоцитов и продуктов их жиз­
недеятельности, включая антитела. В отличие от
ограниченных возможностей врожденного имму­
нитета система приобретенного иммунитета спо­
собна распознавать огромное число чужеродных
веществ.
Выделяют два типа реакций приобретенного им­
мунитета: гуморальный, осуществляемый раство­
римыми белками (антителами), которые образуют­
ся В-лимфоцитами (или В-клетками); и клеточный
иммунитет, осуществляется Т-лимфоцитами (или
Т-клетками). Антитела обеспечивают защиту от
внеклеточных микроорганизмов, циркулирующих
в крови, находящихся на слизистых оболочках или
в тканях. Т-лимфоциты играют важную роль для
защиты от внутриклеточных микроорганизмов.
Т-лимфоциты либо непосредственно уничтожают
инфицированные клетки (что осуществляется ци­
тотоксичными Т-лимфоцитами), либо активиру­
ют фагоциты, которые разрушают микроорганиз­
мы, образуя растворимые медиаторы — цитокины
(образуются Т-хелперами). Теперь мы переходим
к обсуждению основных свойств и функций кле­
ток иммунной системы
КЛЕТКИ И ТКАНИ ИММУННОЙ
СИСТЕМЫ
Клетки иммунной системы включают лимфоциты,
большинство из которых имеет специфические ре­
цепторы для распознавания антигенов и вовлечения
в реакции приобретенного иммунитета; специали­
зированные антигенпредставляющие клетки (АРС),
которые захватывают и «представляют» микробные
и другие антигены лимфоцитам; и различные эф­
фекторные клетки, функция которых заключается
в уничтожении микроорганизмов и других антигенов.
Удивительными качествами иммунной системы
являются специализация клеток, осуществляю­
щих различные функции, и точность механизмов
контроля, которые обусловливают различные ре­
акции и предотвращают потенциально вредные
воздействия.
Лимфоциты
Лимфоциты присутствуют в кровотоке и в
различных лимфоидных органах. Хотя все лим­
фоциты кажутся морфологически одинаковы­
ми, на самом деле существует несколько раз­
личных популяций лимфоцитов, отличающихся
друг от друга по функциям и фенотипу (рис. 5.4).
Лимфоциты образуются из клеток-предше­
ственников в центральных лимфоидных орга-
 Клетки и ткани иммунной системы

РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНА Функции

__ Антитело
Нейтрализация микро­
В-лимфоцит бов, фагоцитоз,
активация комплемента
Микроб

Активация макрофагов

Т-хелпер Воспаление
'<
Представление микробного
антигена при помощи Активация (пролифе­
антиген-представляющих клеток рация и дифферен­
л цировка) Т- и В-лим-
к фоцитов
I
О
е
S Цитотоксичес-j
S
q кие Т-лимфо- ■ Уничтожение
Н циты 3 инфицированных
ч, клеток
Представление микробного
антигена инфицированной Ответственные Т-лимфоциты
клетки

Регуляторные Угнетение иммунного

Т-лимфоциты ответа

■S'
NK-клетки Уничтожение
инфицированных
клеток

Рис. 5.4. Основные классы лимфоцитов и их функции. В-лимфоциты и Т-лимфоциты являются клетками приобретенного им­
мунитета, а NK (натуральные киллеры) относятся к клеткам врожденного иммунитета. Было открыто еще несколько классов
лимфоцитов, в том числе NK-T-клетки и так называемые лимфоидные клетки врожденного иммунитета (ILC); функции этих
клеток не установлены

нах. Т-лимфоциты созревают в тимусе, тогда как
В-лимфоциты созревают в костном мозге. Каж­
дый Т- или В-лимфоцит экспрессирует рецепто­
ры для каждого конкретного антигена, и поэтому
популяция лимфоцитов, насчитывающая около
10’2 клеток, способна распознать десятки и даже
сотни миллионов антигенов. Такое разнообразие
способностей по распознаванию различных анти­
генов связано с соматической перестройкой генов
рецептора антигена во время созревания лимфо­
цита и с вариациями, возникающими в ходе со­
единения различных сегментов гена при форми­
ровании рецепторов антигена. Эти антигенные
рецепторы перестраиваются и экспрессируют­
ся только в В- и Т-лимфоцитах. Следовательно,
присутствие перестроенных генов рецептора ан­
тигена является надежным маркером этих клеток.
Как отмелось выше, антигенные рецепторы, ко­
торые экспрессируются в В-клетках, называются
антителами, а их Т-клеточные аналоги называ­
ются Т-клеточными рецепторами.
Зрелые Т- и В-лимфоциты рециркулируют че­
рез периферические (вторичные) лимфоидные
органы — лимфатические узлы, селезенку и сли­
зистые оболочки, и находятся в этих органах и в
большинстве тканей. Чужеродные антигены нака­
пливаются в этих органах, где связываются и ак­
тивируют клоны лимфоцитов, которые экспрес­
сируют рецепторы этих антигенов (этот процесс
называется «клональный отбор»). Все зрелые лим­
фоциты проходят через целый ряд фаз: наивные
лимфоциты экспрессируют антигенные рецеп­
торы, но не реагируют на антигены и не выпол­
няют никаких функций; лимфоциты-эффекторы
(эффекторные клетки) индуцируются активацией
лимфоцитов и выполняют функции, направлен­
ные на уничтожение микроорганизмов; лимфоци­
ты памяти (клетки памяти), индуцированные во
166 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
время активации, сохраняют информацию о ра­
нее действовавших антигенах даже после удаления
антигена и быстро реагируют при последующей
встрече с антигеном.
Т-лимфоциты
Т-лимфоциты — это клетки, происходящие из ти­
муса. Т-лимфоциты являются эффекторными клетка­
ми клеточного иммунитета и клетками-помощника­
ми при реализации антительного ответа на белковые
антигены. Т-клетки составляют от 60 до 70% всех
лимфоцитов в периферической крови и основную
популяцию лимфоцитов в периартериальных зонах
селезенки и перикортикальных зонах лимфатиче­
ских узлов. Т-лимфоциты не распознают свобод­
ные или циркулирующие антигены. Вместо этого
большинство (более 95%) Т-лимфоцитов узнают
фрагменты пептидов белковых антигенов, связан­
ных с белками МНС, который более подробно мы
обсудим позже. Из-за того что Т-клеточные ре­
цепторы вовлечены в узнавание связанных с глав­
ным комплексом гистосовместимости пептидов на
клеточной поверхности, система гарантирует, что
Т-клетки смогут распознать антигены, представ­
ляемые другими клетками. Результат этого взаимо­
действия значительно варьирует в зависимости от
типа вовлеченной Т-клетки и идентичности другой
взаимодействующей клетки, начиная от уничтоже­
ния инфицированных вирусом клеток до активации
фагоцитов или В-лимфоцитов, которые проглотили
белковые антигены.
Пептиды антигенов, представленные молекула­
ми главного комплекса гистосовместимости, рас­
познаются Т-клеточным рецептором, который яв­
ляется гетеродимером, состоящим из а- и р-цепей
белка, связанных дисульфидными мостиками
(рис. 5.5). Каждая цепь имеет вариабельный до­
мен, участвующий в связывании различных анти­
генов, и константный домен, который взаимодей­
ствует с сигнальными молекулами. Т-клеточные
рецепторы нековалентно связаны с кластером из
пяти инвариантных полипептидных цепей: у-, 6-
и Е-белками молекулярного комплекса CD3 и дву­
мя ^-цепями (см. рис. 5.5). Белки CD3 и ^-цепи не
могут самостоятельно связывать антигены; вместо
этого они присоединяются к Т-клеточному ре­
цептору и передают внеклеточные биохимические
сигналы после того, как Т-клеточный рецептор
распознает антиген.
Т-лимфоциты также экспрессируют множе­
ство других молекул, которые выполняют важ­
ные функции в иммунном ответе. Т-лимфоциты
экспрессируют CD4 и CD8, которые являются
ко-рецепторами активации Т-клеток. Во вре­
мя распознавания антигена молекулы CD4 на
Т-лимфоцитах связываются с инвариантными сег­
ментами молекул главного комплекса гистосовме­
стимости класса II (см. далее) на отдельных АРС.
Таким же способом CD8 связывается с молекула­
ми главного комплекса гистосовместимости класса
I. Приблизительно 50—60% зрелых Т-лимфоцитов
АНТИГЕН-ПРЕДСТАВЛЯЮЩАЯ КЛЕТКА
Молекула МНС класса II
Г 1
а-цепь Р’Цепь
CD80-
or CD86
CD4 I
Пептид
1I CD28
антигена
/
а р
•ЭОв«О«(
АА S '-S
к т 6 Е
Белки ; TCR Белки
CD3 цепи гетеродимер CD3 I
I
Т-лимфоциты (CD4+)
т
Сигнал 1 Сигнал 2
Рис. 5.5. Т-клеточный рецепторный комплекс (TCR) и другие
молекулы, вовлеченные в активацию Т-лимфоцитов. Цепи
Т-клеточных рецепторов аир распознают антиген (в форме
пептидглавного комплекса гистосовместимости, экспресси­
руемого на антигенпредставляющих клетках), и связанный
комплекс СОЗ посылает активирующие сигналы. CD4 и CD28
также вовлечены в активацию Т-лимфоцита (обратите вни­
мание, что некоторые Т-лимфоциты экспрессируют CD8,
а не CD4; эти молекулы выполняют аналогичную функцию).
Размеры молекул не соответствуют масштабу. МНС (major
histocompatibility complex) — главный комплекс гистосовме­
стимости
экспрессируют CD4, тогда как 40% Т-лимфоцитов
экспрессируют CD8. Т-лимфоциты, экспресси­
рующие CD4 и CD8, называются CD4+ и CD8+
клетками соответственно и выполняют различные
функции, которые отчасти совпадают. Т-клетки
CD4+ — это Т-хелперы, так как они секретируют
растворимые молекулы (цитокины), которые по­
могают В-лимфоцитам синтезировать антитела
(отсюда и название клеток «помощники»), а так­
же «помогают» макрофагам разрушать фагоцити­
рованные микробы. Основную роль Т-хелперов
(CD4'^) в защите организма можно проследить при
подавлении иммунитета, обусловленного разру­
шением этих клеток ВИЧ. Т-лимфоциты (CD8^)
также способны секретировать цитокины, но они
играют более важную роль в непосредственном
уничтожении инфицированных вирусом или опу­
холевых клеток и поэтому их называют цитоток­
сичными Т-лимфоцитами (CTL). Другим важным
инвариантным белком на Т-лимфоцитах является
мембранный белок (CD28), который обеспечивает
мощный косигнал (CD28 называют костимулято-
ром) и вызывает выработку цитокинов. CD28 вы­
полняет роль рецептора для взаимодействия с АРС
и другими молекулами адгезии, усиливающими
 Клетки и ткани иммунной системы

контакты между Т-клетками и AJPC и контролиру­ Антигены главного комплекса

ющими миграцию Т-клеток в различные ткани.
гистосовместимости: система
Т-клетки, подавляющие иммунный ответ, на­
зываются регуляторными Т-лимфоцитами. Этот представления пептида при
тип клеток мы обсудим позже в контексте толе­ приобретенном иммунитете
рантности к собственным антигенам. Антигены МНС играют важную роль в жизни
У небольшого числа Т-лимфоцитов пери­ Т-лимфоцитов при распознавании, и их генетиче­
ферической крови и у многих Т-лимфоцитов, ские вариации связаны с многими иммунными за­
связанных со слизистыми оболочками (напри­ болеваниями; поэтому важно рассмотреть структу­
мер, в бронхах и ЖКТ) Т-клеточные рецепторы ру и функции этих антигенов. Исследование МНС
представляют собой гетеродимеры, состоящие началось с работ, связанных с отторжением пере­
из у- и б-цепей, подобных, но не идентичных а- саженных органов. В настоящее время известно,
и 3-цепям большинства Т-клеточных рецепторов. что нормальной функцией молекул МНС является
Такие Т-лимфоциты с у- и б-цепями не экспрес­ отображение пептидов для распознавания субпо­
сируют CD4 или CD8, но они распознают небел­ пуляций CD4-I- и CD8' Т-лимфоцитов. У каждого
ковые молекулы (например, бактериальные ли- человека Т-клетки распознают только пептиды,
погликаны), и тем не менее до сих пор роль этих обнаруживаемые молекулами МНС этого челове­
клеток не совсем понятна. ка, и являются единственными молекулами МНС,
Другая, очень маленькая категория Т-лимфо­ с которыми обычно встречаются Т-клетки. Это
цитов экспрессирует маркеры для Т-клеток и NK- явление называется генетическим ограничением по
клеток. Такие клетки называются NKT-клетками, гаплотипу МНС.
они распознают микробные гликолипиды и могут Главный комплекс гистосовместимости че­
играть определенную роль в защите от инфек­ ловека известен и под другим названием — си­
ции. Антигенные рецепторы NKT-клеток отли­ стема «человеческого лейкоцитарного антигена»
чаются меньшим разнообразием, чем рецепторы (HLA), состоящая из кластера генов на хромосо­
«обычных»Т-лимфоцитов. ме 6 (рис. 5.6). На основании химической струк-

А
DP DQ DR
г 1 г 1 г 1 ФНО LT В С А

papa р а Р Р Р а.
_1 L J L J L J
Класс II МНС Комплемент Цитокины Класс I МНС
молекулы и другие молекулы

Г 1 [ Фрагмент связывания пептида 1

фрагмент связывания пептида
Пептид
Пептид

Б «2
₽1

Пептид Пептид
“1
а.

S Домен\) Домен
“2
I
S
<
«1 \
NH2
S
I
HjN NHj S
NHa

«2
Рг «3
S S
Ргт
Домен
и-Цепь S S р-Цепь Г “3
Рг-Микроглобулин у
а-Цепь
НООС

winorai40
ШШШЦЕТПТГ нинянннни<н<шш1)|ц(щш<шцш|ш
НООС
Vсоон Y
соон
Рис 5.6, Комплекс человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) и структура молекул HLA: А — локализация генов в системе HLA.
Пропорции размеров и интервалов между генами не соответствуют реальным. Гены, кодирующие некоторые протеины, вовле­
ченные в представление антигена (транспортер ТАР, компоненты протеосом и HLA-DM) локализуются на территории HLA класса
II (не показаны); Б — схемы и кристаллические структуры антигенов HLA класса I и класса II. LT — лимфотоксин; ФНО — фактор
некроза опухоли (рисунки любезно предоставлены Dr. Р. Bjorkman, Калифорнийский институт технологии, Пасадена, Калифорния)
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
туры молекул генов МНС, распределения в тканях
и функций, которые они выполняют, выделяют
две основные категории.
• Антигены класса I кодируются в трех близко
расположенных локусах, обозначаемых как
HLA-A, HLA-B и HLA-C (см. рис. 5.6). Каждая
из этих молекул представляет собой гетеро­
димер, состоящий из полиморфной а-цепи
(44 кДа), нековалентно связанной с неполи­
морфным р^-микроглобулин полипептидом
(12 кДа) (кодируемым отдельным геном на
хромосоме 15). Внеклеточная часть а-цепи
содержит фрагмент, где находятся полиморф­
ные остатки и где чуждые пептиды связыва­
ются с антигенами HLA для представления
Т-лимфоцитам, а также фрагмент который
связывает CD8, убедившись в том, что исклю­
чительно клетки CD8" реагируют на пептиды,
представленные антигенами класса I. Обычно
антигены класса 1 связываются и представляют
пептиды, производные белков, синтезируемых
в цитоплазме клетки (например, вирусные или
опухолевые антигены).
• Антигены класса II кодируются генами в об­
ласти HLA-D, которая содержит по крайней
мере три подобласти; DP, DQ и DR. Антигены
класса II — это гетеродимеры нековалентно
связанных полиморфных а- и Р-субъединиц
(см. рис. 5.6). Внеклеточная часть гетеродиме­
ра антигенов класса II содержит фрагмент для
связывания антигенных пептидов и фрагмент,
который связывает CD4. Молекулы антиге­
нов класса II экспрессируются несколькими
типами клеток, в основном АРС (ДК), макро­
фагами и В-лимфоцитами. В целом молекулы
антигенов класса II связываются с пептидами,
производными белков, синтезируемых вне-
клеточно (например, бактериями) и погло­
щаемых в клетке. Это позволяет Т-клеткам
CD4^ распознать наличие внеклеточных па­
тогенных агентов и осуществить защитную
реакцию. Поэтому важнейшей функцией
антигенов класса II является взаимодействие
Т-лимфоцитов с макрофагами в ходе иммун­
ной реакции. Т-хелперы распознают чуже­
родный антиген только после переработки его
макрофагами, соединения с антигенами HLA
класса II и появления этого комплекса на по­
верхности макрофагов.
• Существует еще ряд белков, которые кодиру­
ются в локусе HLA, в том числе компоненты
системы комплемента (С2, СЗ и Bf): ФНО ци­
токинов и лимфотоксин.
Гены HLA высоко полиморфны, то есть суще­
ствуют альтернативные формы (аллели) каждо­
го гена в каждом локусе (по оценкам, их число
превышает 10 000 для всех генов HLA и более
3500 — только для аллелей HLA-B). Каждый чело­
век экспрессирует только один набор генов HLA.
Считается, что полиморфизм генов МНС эволю­
ционировал, чтобы обеспечить ответ на любой ми­
кробный пептид, который встречается в окружаю­
щей среде. В результате полиморфизма существует
практически бесконечное число комбинаций мо­
лекул HLA. Гены HLA тесно связаны на 6-й хро­
мосоме, поэтому они передаются от родителей по­
томству единым блоком и ведут себя как один локус
при наследовании. Каждый набор материнских
и отцовских генов HLA называется гаплотипом
HLA. Из-за такого способа наследования вероят­
ность того, что братья и сестры будут иметь одни
и те же два гаплотипа HLA, составляет 25%. И на­
оборот, в большинстве случаев вероятность того,
что неродственный донор будет иметь те же два
гаплотипа HLA, крайне мала. Важность полимор­
физма HLA очевидна с точки зрения трансплан­
тации, поскольку у каждого человека есть аллели
HLA, которые отличаются в некоторой степени от
аллелей неродственного человека; пересаженный
от любого неродственного донора орган вызовет
иммунный ответ у реципиента и произойдет от­
торжение. Нет опасений отторжения трансплан­
тата только в случае пересадьш органа от одного
однояйцового близнеца другому. Даже пересадка
органа от донора к сиблингу (родной сестре или
брату) с тем же гаплотипом HLA может закончить­
ся отторжением из-за отличий в так называемых
локусах малой гистосовместимости или других на­
борах полиморфных генов (единственным исклю­
чением являются однояйцевые близнецы). Факти­
чески молекулы HLA были обнаружены на этапах
зарождения трансплантации тканей, потому что
молекулы HLA трансплантата вызывают иммун­
ные реакции, которые в конечном итоге и вызы­
вают его отторжение (будет обсуждаться ниже).
Такая способность молекул главного комплекса
гистосовместимости вызывать иммунные реакции
является причиной, по которой эти молекулы на­
зывают антигенами.
Роль главного комплекса гистосовместимости
в стимуляции Т-лимфоцитов также важна при ге­
нетическом контроле над иммунными ответными
реакциями. Способность любого аллеля главного
комплекса гистосовместимости связывать анти­
гены, образованные определенным патогеном,
будет определять свойства Т-лимфоцитов «рас­
познать» патоген и отреагировать на его внедре­
ние. Наследование отдельных аллелей влияет как
на защитные, так и на повреждающие функции
иммунных реакций. Например, если антигеном
является цветочная пыльца, а реакция организ­
ма проявляется в виде аллергии, то наследова­
ние некоторых генов HLA может способствовать
восприимчивости к поллинозам (сезонные за­
болевания, причиной которых является цветоч­
ная пыльца) и индивидуальной чувствительности
к сенной лихорадке.
В заключение хотелось бы отметить, что мно­
гие аутоиммунные болезни связаны с определенными
аллелями HLA. Мы вернемся к обсуждению этих
заболеваний, связанных с HLA, в разделе, посвя­
щенном аутоиммунитету.

В-лимфоциты
В-лимфоциты имеют костномозговое происхожде­
ние, образуют антитела и, таким образом, являются
эффекторными клетками гуморального иммунитета.
В-лимфоциты составляют 10—20% популяции лей­
коцитов периферического кровотока. Они также
присутствуют в костном мозге и в фолликулах пе­
риферических (вторичных) лимфоидных органов
(в лимфатических узлах, селезенке, миндалинах и в
составе лимфоидной ткани, ассоциированной со
слизистыми оболочками. — Примеч. ред.).
В-лимфоциты распознают антигены с по­
мощью мембраносвязанных антител IgM, ко­
торые экспрессируются на поверхности вместе
с сигнальными молекулами для формирования
В-лимфоцитарного рецепторного (BCR — cell
receptor) комплекса (рис. 5.7). В то время как
Т-лимфоциты способны распознать только пепти­
ды, связанные с главным комплексом гистосовме­
стимости, В-лимфоциты могут распознавать и ре­
агировать на гораздо большее число химических
Антиген
Белок
комплемента
IgB Iga |д₽ Iga
А Сигнал 1 Сигнал 2
Рис. 5.7. Структура антител и антигенного рецептора
В-клеток: А — В-клеточный антигенный рецепторный ком­
плекс состоит из мембранного иммуноглобулина М (1дМ или
IgD, не показан), который распознает антигены, и связанных
с ним сигнальных белков Iga и Igp. CD21 является рецепто­
ром компонента комплемента, который также способствует
активации В-клеток; Б — кристаллическая структура секре­
тируемой молекулы IgG, на которой видно расположение
вариабельной (V) и константной (С) областей тяжелой (Н)
и легкой (L) цепей (любезно предоставлено Dr. Alex McPher­
son, Калифорнийский университет, Ирвин, Калифорния)
I
Клетки и ткани иммунной системы
л
структур, включая растворимые или клеточносвя­
занные белки, липиды, полисахариды, нуклеино­
вые кислоты и мелкие химические частицы. Более
того, В-лимфоциты (и антитела) распознают на­
тивные (конформационные) формы этих антиге­
нов. Подобно Т-клеточным рецепторам у каждого
антитела есть уникальная специфичность к анти­
гену. Разнообразие антител связано с соматиче­
скими перестройками генов иммуноглобулинов.
В-лимфоциты экспрессируют несколько инва­
риантных молекул, ответственных за сигнальную
передачу и активацию В-клеток (см. рис. 5.7). Не­
которые молекулы — сигнальные, прикрепленные
к В-клеточным рецепторам; другие, например
CD21 (также известный как рецептор комплемен­
та 2-го типа, или CR2), распознает продукты рас­
пада комплемента, которые часто фиксируются
на микроорганизмах. CD21 также способствует
В-лимфоцитарной реакции на антигены микроор­
ганизма. Интересным является тот факт, что часто
встречающийся вирус Эпштейна—Барр (EBV) эво­
люционировал таким образом, что может исполь­
зовать CD21 в качестве рецептора для связывания
В-лимфоцитов и их инфицирования.
После стимуляции В-лимфоциты дифференци­
руются в плазматические клетки, которые секре­
тируют большое количество антител — медиаторов
гуморального иммунитета. Существует пять клас­
сов (или изотипов) иммуноглобулинов: при этом
IgG, IgM и иммуноглобулин А (IgA) составляют
более 95% циркулирующих антител. IgA является
основным изотипом слизистых секретов, IgE при­
сутствует в кровотоке в очень низких концентра­
циях, а также прикрепляется к поверхности тка­
невых тучных клеток. Иммуноглобулин D (IgD)
экспрессируется на поверхностях В-лимфоцитов,
но не секретируется ими. Каждый изотип может
активировать комплемент или мобилизовать клет­
ки воспаления, и, таким образом, изотипы им­
муноглобулина способны играть различные роли
в защите организма и в ходе развития заболевания.
Естественные {натуральные)
киллеры и лимфоидные клетки
врожденного иммунитета
NK-клетки — это лимфоциты, которые диффе­
ренцируются из общей лимфоидной клетки-пред­
шественника, дающей начало Т- и В-лимфоцитам.
Тем не менее NK-клетки — это клетки врожден­
ного иммунитета, поскольку они функционируют
без предварительной активации и не экспрессируют
значительно вариабельные и клонально ассоцииро­
ванные рецепторы для антигенов. NK-клетки имеют
два типа рецепторов — ингибирующие и активиру­
ющие. Ингибирующие рецепторы распознают соб­
ственные молекулы I класса гистосовместимости,
которые экспрессируются на всех здоровых клет­
ках, в то время как активирующие рецепторы рас­
познают молекулы, которые экспрессируются или
активируются на инфицированных или повреж-
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
туры молекул генов МНС, распределения в тканях
и функций, которые они выполняют, выделяют
две основные категории.
• Антигены класса I кодируются в трех близко
расположенных локусах, обозначаемых как
HLA-A, HLA-B и HLA-C (см. рис. 5.6). Каждая
из этих молекул представляет собой гетеро­
димер, состоящий из полиморфной а-цепи
(44 кДа), нековалентно связанной с неполи­
морфным Pj-микроглобул ин полипептидом
(12 кДа) (кодируемым отдельным геном на
хромосоме 15). Внеклеточная часть а-цепи
содержит фрагмент, где находятся полиморф­
ные остатки и где чуждые пептиды связыва­
ются с антигенами HLA для представления
Т-лимфоцитам, а также фрагмент который
связывает CD8, убедившись в том, что исклю­
чительно клетки CD8' реагируют на пептиды,
представленные антигенами класса I. Обычно
антигены класса I связываются и представляют
пептиды, производные белков, синтезируемых
в цитоплазме клетки (например, вирусные или
опухолевые антигены).
• Антигены класса II кодируются генами в об­
ласти HLA-D, которая содержит по крайней
мере три подобласти: DP, DQ и DR. Антигены
класса II — это гетеродимеры нековалентно
связанных полиморфных а- и 3-субъединиц
(см. рис. 5.6). Внеклеточная часть гетеродиме­
ра антигенов класса II содержит фрагмент для
связывания антигенных пептидов и фрагмент,
который связывает CD4. Молекулы антиге­
нов класса II экспрессируются несколькими
типами клеток, в основном АРС (ДК), макро­
фагами и В-лимфоцитами. В целом молекулы
антигенов класса II связываются с пептидами,
производными белков, синтезируемых вне-
клеточно (например, бактериями) и погло­
щаемых в клетке. Это позволяет Т-клеткам
CD4+ распознать наличие внеклеточных па­
тогенных агентов и осуществить защитную
реакцию. Поэтому важнейшей функцией
антигенов класса II является взаимодействие
Т-лимфоцитов с макрофагами в ходе иммун­
ной реакции. Т-хелперы распознают чуже­
родный антиген только после переработки его
макрофагами, соединения с антигенами HLA
класса II и появления этого комплекса на по­
верхности макрофагов.
• Существует еще ряд белков, которые кодиру­
ются в локусе HLA, в том числе компоненты
системы комплемента (С2, СЗ и Bf); ФНО ци­
токинов и лимфотоксин.
Гены HLA высоко полиморфны, то есть суще­
ствуют альтернативные формы (аллели) каждо­
го гена в каждом локусе (по оценкам, их число
превышает 10 000 для всех генов HLA и более
3500 — только для аллелей HLA-B). Каждый чело­
век экспрессирует только один набор генов HLA.
Считается, что полиморфизм генов МНС эволю­
ционировал, чтобы обеспечить ответ на любой ми­
кробный пептид, который встречается в окружаю­
щей среде. В результате полиморфизма существует
практически бесконечное число комбинаций мо­
лекул HLA. Гены HLA тесно связаны на 6-й хро­
мосоме, поэтому они передаются от родителей по­
томству единым блоком и ведут себя как один локус
при наследовании. Каждый набор материнских
и отцовских генов HLA называется гаплотипом
HLA. Из-за такого способа наследования вероят­
ность того, что братья и сестры будут иметь одни
и те же два гаплотипа HLA, составляет 25%. И на­
оборот, в большинстве случаев вероятность того,
что неродственный донор будет иметь те же два
гаплотипа HLA, крайне мала. Важность полимор­
физма HLA очевидна с точки зрения трансплан­
тации, поскольку у каждого человека есть аллели
HLA, которые отличаются в некоторой степени от
аллелей неродственного человека; пересаженный
от любого неродственного донора орган вызовет
иммунный ответ у реципиента и произойдет от­
торжение. Нет опасений отторжения трансплан­
тата только в случае пересадки органа от одного
однояйцового близнеца другому. Даже пересадка
органа от донора к сиблингу (родной сестре или
брату) с тем же гаплотипом HLA может закончить­
ся отторжением из-за отличий в так называемых
локусах малой гистосовместимости или других на­
борах полиморфных генов (единственным исклю­
чением являются однояйцевые близнецы). Факти­
чески молекулы HLA были обнаружены на этапах
зарождения трансплантации тканей, потому что
молекулы HLA трансплантата вызывают иммун­
ные реакции, которые в конечном итоге и вызы­
вают его отторжение (будет обсуждаться ниже).
Такая способность молекул главного комплекса
гистосовместимости вызывать иммунные реакции
является причиной, по которой эти молекулы на­
зывают антигенами.
Роль главного комплекса гистосовместимости
в стимуляции Т-лимфоцитов также важна при ге­
нетическом контроле над иммунными ответными
реакциями. Способность любого аллеля главного
комплекса гистосовместимости связывать анти­
гены, образованные определенным патогеном,
будет определять свойства Т-лимфоцитов «рас­
познать» патоген и отреагировать на его внедре­
ние. Наследование отдельных аллелей влияет как
на защитные, так и на повреждающие функции
иммунных реакций. Например, если антигеном
является цветочная пыльца, а реакция организ­
ма проявляется в виде аллергии, то наследова­
ние некоторых генов HLA может способствовать
восприимчивости к поллинозам (сезонные за­
болевания, причиной которых является цветоч­
ная пыльца) и индивидуальной чувствительности
к сенной лихорадке.
В заключение хотелось бы отметить, что мно­
гие аутоиммунные болезни связаны с определенными
аллелями HLA. Мы вернемся к обсуждению этих
заболеваний, связанных с HLA, в разделе, посвя­
щенном аутоиммунитету.
 Клетки и ткани иммунной системы 171

сто образования всех клеток крови и созревания находящихся в слизистых оболочках (которое
В-лимфоцитов. На главных периферических орга­ уступает только лимфатическим узлам), отра­
нах мы коротко остановимся ниже. жает огромную площадь, которую занимает этот
компонент лимфоидной системы.
Периферические лимфоидные органы В периферических лимфоидных органах Т-
Строение периферических лимфоидных орга­ и В-лимфоциты анатомически разделены в раз­
нов обеспечивает концентрацию антигенов, АРС ных зонах (рис. 5.8, Б, В). В лимфатических узлах
и лимфоцитов для оптимизации взаимодействий
клеток и развития ответных реакций приобретен­ Фолликулы
ного иммунитета. Большинство лимфоцитов орга­
низма находится в этих органах (табл. 5.1).
• Лимфатические узлы представляют собой ин­
1.
капсулированные высокоорганизованные ско­
пления лимфоидных клеток и клеток врожден­
ного иммунитета, которые расположены вдоль
лимфатических каналов по всему организму
(рис. 5.8, А). Когда лимфа проходит через лим­
фатические узлы, местные АРС способны «от­
бирать» антигены, которые переносятся в лим­
фатический узел с лимфой, поступающей из А Кора
тканей. Кроме того, ДК переносят антигены от Мозговое вещество
прилежащих к лимфатическим узлам эпители­ Афферентный
(приносящий)
альных поверхностей и тканей по лимфатиче­ лимфатический
ским сосудам. Таким образом, антигены (напри­ сосуд
мер, патогенные микробы, которые проникают Дендритная Наивная
клетка В-клетка
через эпителий или колонизируют ткани) нака­
Наивные
пливаются в дренирующих лимфатических узлах. \Т-клетки
1

• Селезенка играет важную роль в иммунных ре-

аьщиях при наличии антигенов в крови. Кровь, ‘ ’С
поступающая в селезенку, протекает через сеть Т-клеточная
зона - 'I
синусоидов, что позволяет местным ДК и ма­
В-клеточная
крофагам захватить антигены, циркулирующие зона /
в крови.
* Лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей
и слизистыми оболочками, расположена под эпи­
телием кожи и слизистых в ЖКТ и дыхатель­ Артерия
ных путях. Эта лимфоидная система реагирует Б
на антигены, проникающие через эпителий. Т-клетка Ql В-клетка
Глоточные миндалины и пейеровы бляшки ки­
шечника представляют собой две анатомиче­
ски отличные лимфоидные системы слизистой
оболочки. Громадное количество лимфоцитов,

Таблица 5.1. Число лимфоцитов в тканях*

Ткань Число лимфоцитов X 10’

Лимфатические узлы 190

Селезенка 70

Костный мозг 50

Кровь 10
В В-клетки Т-клетки
Кожа 20

Кишечник 50 Рис. 5.8. Морфология лимфатического узла: А — гистология

лимфатического узла с корковым веществом (включающим
Печень 10 фолликулы) и внутренним мозговым веществом; Б — схе­
матическое изображение распределения В-лимфоцитов
Легкие 30. й Т-лимфоцитов в различных областях лимфатического
* узла; В — распределение В-лимфоцитов (клетки окрашены
Приблизительное количество лимфоцитов в различных тканях
в зеленый цвет при иммунофлюоресценции) и Т-лимфоцитов
/здоровых взрослых.
(клетки окрашены в красный цвет) в лимфатическом узле
172 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
В-лимфоциты сосредоточены в структурах, назы­
ваемых фолликулами, расположенных на перифе­
рии или коре узлов. При антигенной активации
В-лимфоцитов происходит расширение централь­
ной бледноокрашенной области фолликула, назы­
ваемой герминативным (зародышевым) центром.
Т-лимфоциты сосредоточены в паракортикальной
зоне. Фолликулы содержат фолликулярные ДК,
которые участвуют в активации В-клеток, а в па­
ракортикальной зоне расположены ДК, которые
представляют антигены Т-лимфоцитам. В селе­
зенке Т-лимфоциты сосредоточены в лимфоидных
фолликулах периартериально, вокруг мелких арте­
риол, тогда как В-лимфоциты находятся в самих
фолликулах.
Лимфоциты постоянно перемещаются из тканей
в места своей «прописки» в лимфоидной системе.
Наивные лимфоциты циркулируют через перифе­
рические лимфоидные органы, где накапливают­
ся антигены и инициируются иммунные ответы,
а эффекторные лимфоциты мигрируют в очаги ин­
фекции. Процесс рециркуляции лимфоцитов наи­
более важен для Т-клеток, потому что наивные
Т-лимфоциты должны «патрулировать» на огром­
ной площади, занимаемой периферическими
лимфоидными органами, чтобы найти антигены,
а эффекторныеТ-клетки должны найти места ско­
пления микробов для их уничтожения. Тогда как
плазматическим клеткам нет никакой необходи­
мости мигрировать в очаги инфекции, потому что
они секретируют антитела, которые переносятся
кровью и лимфой в самые отдаленные участки ор­
ганизма.
Цитокины: молекулы-посредники
иммунной системы
Цитокины — секреторные белки, функционирую­
щие как медиаторы воспаления и иммунных реакций.
Цитокины определенного молекулярного строе­
ния называются ИЛ, их название связано со спо­
собностью осуществлять контакт между лейкоци­
тами. Большинство цитокинов обладает широким
спектром действия, а некоторые продуцируются
несколькими различными типами клеток. Боль­
шинство этих цитокинов воздействует на клетки,
которые их производят, или на соседние клетки,
но некоторые (например, ИЛ-1) оказывают си­
стемное действие.
Различные классы цитокинов способствуют
развитию определенных типов иммунных реакций.
• Цитокины, участвующие в реакциях врожден­
ного иммунитета и воспаления, синтезируются
немедленно, сразу после встречи с микроорга­
низмами или другими раздражителями, и функ­
ционируют, вызывая воспаление и подавляя
репликацию вируса. Эти цитокины включают
ФНО, ИЛ-1, IFNy, хемокины (см. главу 3).
Основными источниками этих цитокинов явля­
ются активированные макрофаги и ДК, лимфо­
идные клетки врожденного иммунитета и NK-
клетки, хотя эндотелиальные и эпителиальные
клетки могут их продуцировать.
• Цитокины, регулирующие приобретенный
иммунитет, продуцируются Т-лимфоцитами
(CD4^) под воздействием антигенов и, других
сигналов, вовлекаются в пролиферацию, диф­
ференцировку и активацию эффекторных кле­
ток. К основным представителям этой группы
относятся ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-17 и IFNy;
на их роли в реализации иммунного ответа мы
остановимся ниже. Некоторые цитокины слу­
жат главным образом для ограничения и пре­
кращения иммунных реакций; к ним относятся
ТОР-РиИЛ-Ю.
• Цитокины, стимулирующие развитие кровет­
ворных клеток (гемопоэз), — колониестимули­
рующие факторы (см. главу 12). Функция этих
цитокинов заключается в увеличении числа
лейкоцитов в костном мозге для восполнения
популяции лейкоцитов, потерянных в ходе им­
мунных и воспалительных реакций. Эти цито­
кины продуцируются стромальными клетками
костного мозга, Т-лимфоцитами, макрофагами
и другими клетками, и к ним относятся грану­
лоцитарно-макрофагальный колониестимули­
рующий фактор и ИЛ-7.
Понимание функционального значения цито­
кинов имеет практическое значение для разработ­
ки терапевтических протоколов лечения. Угнетая
продукцию цитокинов или их активность, можно
контролировать неблагоприятное воздействие вос­
паления или повреждение тканей в ходе иммунных
реакций. У больных РА часто возникают побочные
реакции на базисную противовоспалительную те­
рапию (антагонисты ФНО) — пример рациональ­
но подобранной таргетной терапии. И многие
другие антагонисты цитокинов в настоящее время
включены в протоколы лечения различных воспа­
лительных заболеваний. Помимо этого цитокины
используют для усиления реакций на гемопоэз
и защиту от некоторых вирусов.
ОБЗОР, ПОСВЯЩЕННЫЙ
АКТИВАЦИИ ЛИМФОЦИТОВ
И РЕАКЦИЯМ ПРИОБРЕТЕННОГО
ИММУНИТЕТА
Ответные реакции приобретенного иммунитета
формируются поэтапно и включают распознавание
антигена; активацию, пролиферацию и дифферен­
цировку специфических лимфоцитов среди эффек­
торных клеток и клеток памяти; устранение анти­
гена; ослабление иммунной реакции и запоминание
антигена долгоживупщми клетками памяти. Итоги
каждого этапа этих событий обсуждаются далее;
эти общие механизмы используются в ходе защит­
ных реакций против патогенных микробов, также
как и при патологических реакциях, протекающих
с повреждением тканей организма.
j Обзор, посвященный активации лимфоцитов и реакциям приобретенного иммунитета ' 171
[
I

Захват и представление микробных телиальном пласте и под эпителием и способны­

антигенов
Патогенные микробы и другие чужеродные ан­
тигены способны проникнуть в организм разными
путями, поэтому разнообразным типам лимфо­
цитов не представляется возможным держать под
контролем каждый путь проникновения антиге­
нов. Чтобы рещить эту проблему, микроорганиз­
мы, проникающие через эпителий, и их белковые
антигены захватываются ДК, живущими в эпи­
ми мигрировать в дренирующие лимфатические
узлы, где постоянно рециркулируют Т-лимфоциты
(рис. 5.9). Здесь антигены обрабатываются и пред­
ставляются в комплексе с молекулами МНС на
поверхности клеток, где антигены распознаются
Т-лимфоцитами. Точно так же растворимые анти­
гены захватываются и накапливаются в фоллику­
лах лимфатических узлов и селезенки, где их могут
распознать В-лимфоциты с помощью антигенных
рецепторов.

Дендритная
клетка
с антигеном

Распознавание антигена
“1/ в лимфоидных органах

fj Пролиферация и дифференцировка
Т-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Фимфоциты CD8-r
CD4-^ X Н 1ивные

В-Яг
«’(i

Эффекторные
уТ-л1 мфоциты

I
1.1'
л
•4-
ИЛ-2
Т-клетки
•у Т-клетки CD8+ , л Эффекторный
|1^ CD4-I- . АРС
(CTL) Т-лимфоцит памяти

Миграция
эффекторных
Т-лимфоцитов
к очагу инфекции
Дифференцированные К 4 л
эффекторные клетки

я
д»
и т-клетки памяти
попадают в кровь
[
Инфицированная
клетка с микро­
организмом
Фагоциты
с поглощенным в цитоплазме
микроорганизмом
V
Эффекторные
Т-кпетки
CD4-I- <•
V Т-лимфоциты
CD8+
& I
Секреция цитокинов
в
9
ВОСПАЛЕНИЕ
в<1

АКТИВАЦИЯ МАКРОФАГА, УНИЧТОЖЕНИЕ

УНИЧТОЖЕНИЕ ПОГЛОЩЕННЫХ ИНФИЦИРОВАННЫХ
МИКРООРГАНИЗМОВ КЛЕТОК

Рис. 5.9. Клеточный иммунитет. Дендритные клетки захватывают микробные антигены в эпителии и тканях и переносят анти­
гены в лимфатические узлы. В течение этого процесса дендритные клетки созревают и экспессируют большое количество
молекул главного комплекса гистосовместимости и костимуляторов. Наивные Т-лимфоциты распознают антигены главного
комплекса гистосовместимости (МНС), представленные на дендритных клетках в лимфатических узлах. Т-лимфоциты ак­
тивируются для пролиферации (под влиянием цитокина ИЛ-2) и дифференцировки в эффекторные клетки и клетки памя­
ти, которые мигрируют к очагу инфекции и выполняют различные функции при развитии реакций клеточного иммунитета.
Эффекторные клетки (Т-лимфоциты CD4-r подтипа ТЫ) распознают антигены микроорганизмов, поглощенных фагоцитами,
и активируют фагоциты, чтобы уничтожить микроорганизмы. Эффекторные клетки Thl7 усиливают мобилизацию лейкоцитов
и стимулируют воспаление. Клетки Th2 активируют эозинофилы. Цитотокситы Т-лимфоциты (CD8-r) уничтожают инфициро­
ванные клетки, содержащие в цитоплазме микроорганизмы. Некоторые активированные Т-лимфоциты остаются в лимфоид­
ных органах и помогают В-лимфоцитам вырабатывать антитела, другие Т-лимфоциты дифференцируются в долгоживущие
клетки памяти (не показано}. АРС — антигенпредставляющие клетки
174 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
Параллельно с распознаванием микробных
антигенов Т- и В-лимфоцитами активируются
лимфоидные клетки врожденного иммунитета,
которые экспрессируют рецепторы распознавания
образов. При иммунизации белковым антигеном,
например при вакцинации, антигеном выступает
микробный имитатор, который называется адъ­
ювантом и стимулирует врожденный иммунитет.
В ходе ответной иммунной реакции микроб или
адъювант активирует антигенпредставляющие
клетки для экспрессии молекул, называемых ко­
стимуляторами, и секреции цитокинов, которые
стимулируют пролиферацию и дифференцировку
Т-лимфоцитов. Ключевыми костимуляторами для
Т-лимфоцитов являются белки В7 (CD80 и CD86),
которые экспрессируются на АРС и распознаются
СП28-рецептором на наивных Т-клетках. Антиген
(«сигнал 1») и костимулирующие молекулы, об­
разующиеся в ходе реакций системы врожденного
иммунитета («сигнал 2»), взаимодействуют друг
с другом для активации антиген-специфических
лимфоцитов. Основная идея «сигнала 2» в ответ
на микробную стимуляцию заключается в том,
что данная реакция приобретенного иммуните­
та связана только с инфекционным агентом, а не
какими-то другими субстанциями. При иммун­
ных ответных реакциях на опухоль и трансплантат
«сигнал 2» может быть вызван веществами, кото­
рые выделяют некротизированные клети (моле­
кулярные структуры, связанные с повреждением
и упомянутые выше).
Образованные
цитокинами
Интерферон у
'.Ч
О >
ИЛ-4
ИЛ-5
ИЛ-13
Тн2
ИЛ-17
ИЛ-22
Тн17
Рис. 5.10. Подтипы Т-хелперов (Тн). В ответ на стимулы (в основном цитокиновые), возникающие в момент распознавания
антигена, наивные Т-клетки (CD4*) могут дифференцироваться в эффекторные клетки, которые образуют специфические ци­
токины, действующие на различные клетки (в частности, на клетки-мишени) и выполняющие различные функции. Представ­
лена роль этих веществ в осуществлении защитных механизмов организма и при иммунных заболеваниях. Популяции этих
лимфоцитов обладают способностью превращаться друг в друга. Некоторые субпопуляции активированных Т-лимфоцитов
секретируют различные цитокины и не попали в представленные группы
Клеточный иммунитет: активация
Т-лимфоцитов и уничтожение связанных
с клеткой микроорганизмов
Наивные Т-лимфоциты активируются антиге­
ном и костимуляторами в периферических лимфо­
идных органах, а затем пролиферируют и диффе­
ренцируются в эффекторные клетки, большая часть
которых мигрирует в места, где находится антиген
(микроб) (см. рис. 5.9). Одной из самых ранних от­
ветных реакций Т-хелперов (CD4+) служит секре­
ция цитокина ИЛ-2 и экспрессия высокоаффин­
ных рецепторов для ИЛ-2. ИЛ-2 является фактором
роста и воздействует на эти Т-лимфоциты, стиму­
лируя их пролиферацию, что приводит к увеличе­
нию числа антиген-специфических лимфоцитов.
Функции Т-хелперов опосредованы комбинирован­
ным действием СВ40-лигацда (CD40L) и цитокинов.
CD40 — это представитель семейства рецепторов
ФНО, а CD40L является мембранным белком, го­
мологичным ФНО. Когда Т-хелперы (CD4+) рас­
познают антигены, отображаемые макрофагами
или В-лимфоцитами, Т-клетки экспрессируют
CD40L, который связывает CD40 с макрофагами
или В-клетками и активирует эти клетки.
Некоторые из активированных Т-хелперов
(CD4+) дифференцируются в эффекторные клетки,
которые секретируют разные наборы цитокинов
и выполняют разные функции (рис. 5.10). Клетки
подгруппы Thl секретируют интерферон (IFNy),
Роль
Клетки- Защита в развитии
мишени организма заболевания
Аутоиммунное
Внутри­
состояние
клеточные
Хроническое
патогены
воспаление
Макрофаги
Ж) Гельминты Аллергия
Эозинофиллы
J Внеклеточные Аутоиммунное
I патогены состояние
Нейтрофилы
 Обзор, посвященный активации лимфоцитов и реакциям приобретенного иммунитета

который является мощным активатором макро­ ми, несущими соответствующие МНС-связанные

фагов. Комбинация опосредованной активации
CD40 и интерферона приводит к «классической»
активации макрофагов (см. главу 3), что вызывает
индукцию микробицидных веществ в макрофагах
и уничтожение захваченных патогенных микро­
бов. Т112-лимфоциты продуцируют ИЛ-4, который
стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов
в плазматические клетки, секретирующие IgE;
ИЛ-5, который активирует эозинофилы; и ИЛ-13,
который активирует эпителий слизистой оболочки
для секреции слизи и индуцирует «альтернатив­
ный» путь активации макрофагов, связанный с ре­
парацией тканей и фиброзом (см, главу 3). Эози­
нофилы связывают и уничтожают покрытые IgE
патогены, такие как гельминты. Клетки Thl7, на­
званные так потому, что главным цитокином этих
клеток является ИЛ-17, мобилизуют нейтрофилы
и моноциты, которые разрушают некоторые вне­
клеточные бактерии и грибы и также вовлекаются
при некоторых воспалительных заболеваниях.
Активированные Т-лимфоциты (CDS"^) диф­
ференцируются в цитотоксичные лимфоциты,
которые уничтожают клетки микробами в цито­
плазме, тем самым устраняя скрытые резервуары
инфекции. Основной механизм уничтожения ци­
тотоксичных лимфоцитов зависит от системы пер­
форин—гранзим. Перфорин и гранзимы хранятся
в гранулах цитотоксичных лимфоцитов и быстро
высвобождаются, когда цитотоксичные лимфоци­
ты взаимодействуют со своими мишенями (клетка­
г 2 нS
Пролиферация I
Наивный
В-лимфоцит,
синтезирующий (0
^^1дМ+-ь,- IgD-b S щ S
W ■ А о
* Q.
л < &
■&
пептиды класса I). Перфорин связывается с ци­
топлазматической мембраной клеток-мишеней
и способствует проникновению гранзимов, про­
теаз, которые специфически расщепляют и таким
образом активируют клеточные каспазы (см. гла­
ву 2), способствующие апоптозу клеток-мишеней.
Ответные реакции Т-лимфоцитов регули­
руются равновесием между костимуляторными
и ингибирующими рецепторами. Основным ко-
стимуляторным рецептором является CD28, упомя­
нутый ранее как молекула, распознающая лиганды
В7 на АРС и обеспечивающая вторые сигналы, ко­
торые работают вместе с распознаванием антигена.
Другие белки семейства CD28 включают два «ко-
ингибирующих» рецептора — СТЕА-4 и PD-1, ко­
торые блокируют сигналы Т-клеточных рецепторов
и CD28 и тем самым завершают Т-клеточную реак­
цию. Блокирование этих коингибиторов оказалось
мощным инструментом усиления противоопухоле­
вых иммунных реакций (см. главу 6).
Гуморальный иммунитет; активация
В-лимфоцитов и уничтожение
внеклеточных микроорганизмов
После активации В-лимфоциты пролифериру­
ют и затем дифференцируются в плазматические
клетки, которые секретируют различные классы
антител с разнообразными функциями (рис. 5.11).
Функции антител
о
Нейтрализация
микроорганизмов
Шк и токсинов
о
га Z
о.га
IgM
VO Фагоцит
О Плазматические
клетки, образующие
антитела
Опсонизация
и фагоцитоз
I с IgG
hs
11'^
Fc-рецептор
Ф
о.* X
Ф к Цитотоксичность,

Микро­ Т-хелперы
и другие
е
S
сх
c

(В с*
В-лимфоцит,
синтезирующий
IgG
Высокоаффинный
9
МК-клетка
-Ш
О ®ie>
связанная
с антителами

организм ___ _ IgG

стимулы
Нр Активация Лизис микро­

<
комплемента организмов
а lix

Фагоцитоз
Высокоаффинный опсонизирован­
аZ ных микро­
(0 В-лимфоцит,
экспрессирующий 1g организмов
(антиген связывается
более прочно) Рецептор СЗЬ
"Л
Клетка памяти Воспаление ------ ► J

Рис. 5.11. Гуморальный иммунитет. Наивные В-лимфоциты распознают антигены под влиянием Т-хелперов и других стимулов
(они не показаны на рисунке). В-лимфоциты активируются для пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки,
секретирующие антитела. Некоторые из активированных В-лимфоцитов подвергаются созреванию, синтезируют тяжелые
цепи иммуноглобулинов и приобретают аффинность, а другие становятся долгоживущими клетками памяти. Антитела раз­
личных изотипов тяжелой цепи выполняют различные эффекторные функции (показаны справа). Обратите внимание, что
показанные антитела являются IgG; IgG и IgM активируют комплемент; не показаны специализированные функции IgA (имму­
нитет слизистой оболочки) и IgE (активация тучных клеток и эозинофилов)
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
Существует два основных механизма активации
В-лимфоцитов.
• Независимый от Т-лимфоцитов механизм.
Многие полисахаридные и липидные антигены
имеют множество схожих антигенных детерми­
нант (эпитопы), которые могут вовлекать не­
сколько молекул рецептора антигена на каждом
В-лимфоците и начинать процесс В-кпеточной
активации.
• Зависимый от Т-лимфоцитов механизм. Обыч­
ные антигены глобулярных белков не могут
связываться с множественными антигенны­
ми рецепторами, и развернутая ответная ре­
акция В-лимфоцитов на белковые антигены
требует включения Т-лимфоцитов (CD4^).
В-лимфоциты также действуют как АРС — они
способны поглощать белковые антигены, раз­
рушать их и представлять пептиды, связанные
с молекулами МНС класса II для того, чтобы
их распознали Т-хелперы. Т-хелперы экспрес­
сируют лиганд CD40L и секретируют цитоки­
ны, которые вместе работают для активации
В-лимфоцитов.
Часть потомства В-лимфоцитарных клонов
дифференцируется в плазматические клетки, об­
разующие антитела. Каждая плазматическая клет­
ка секретирует антитела, которые обладают той же
специфичностью, что и поверхностные антитела
(В-клеточные антигенные рецепторы), первыми
распознающие антиген. Полисахариды и липи­
ды стимулируют выделение IgM-антител. Белко­
вые антигены, используя лиганд CD40L и цито-
киновые Т-хелперы, способствуют образованию
различных классов антител (IgG, IgA и IgE). Об­
разование функционально различных антител, но
с одинаковой специфичностью, называется переклю­
чением изотипа тяжелой цепи, что расширяет функ­
циональную активность антител. Некоторые изо-
тип-специфические функции антител включают
опсонизацию и трансплацентарный перенос IgG,
секрецию IgA в просвет слизистой оболочки и свя­
зывание IgE с тучными клетками. Т-хелперы так­
же стимулируют образование антител со все более
высокой аффинностью к антигену. Этот процесс,
называемый созреванием аффинности, повышает
качество гуморальной иммунной реакции. Неко­
торые активированные В-лимфоциты мигрируют
в фолликулы и начинают формировать гермина­
тивные (зародышевые) центры, которые стано­
вятся основными очагами переключения изотипов
и созревания аффинности. Т-хелперы, которые
стимулируют эти процессы в В-лимфоцитах, также
мигрируют в герминативные центры и становятся
фолликулярными Т-хелперами.
Реакции гуморального иммунитета направлены
на борьбу с многочисленными микроорганизма­
ми и реализуются с помощью разных механизмов
(см. рис. 5.11).
• Антитела связывают микробы и препятствуют их
распространению из инфицированных клеток,
таким образом «нейтрализуют» микроорганизмы.
• Антитела IgG «окутывают» (опсонизируют)
микроорганизмы, помечая их как мишени для
фагоцитоза, так как фагоциты (нейтрофилы
и макрофаги) экспрессируют рецепторы для Fc-
фрагментов IgG.
• IgG и IgM активируют классический путь си­
стемы комплемента, и вещества, образованные
в результате каскада комплемента, способству­
ют фагоцитозу и разрушению микроорганизмов.
• IgA образуются на слизистых поверхностях
и нейтрализуют микроорганизмы в просвете
дыхательных путей и ЖКТ (а также на других
слизистых).
• IgG матери свободно проходит через плаценту
и защищает новорожденного до момента созре­
вания иммунной системы ребенка. Такой меха­
низм называют пассивным иммунитетом.
* IgE «окутывает» гельминтов и взаимодействует
с тучными клетками и эозинофилами для унич­
тожения этих паразитов.
Период полураспада циркулирующих IgG анти­
тел составляет около 3 нед, и это намного дольше
периода полураспада большинства белков крови,
что связано с особыми механизмами выведения
IgG и процесса его распада. Некоторые плазмати­
ческие клетки, секретирующие антитела, мигриру­
ют в костный мозг и живут там годами, продолжая
производить антитела, но в значительно меньшем
объеме.
Подавление иммунной реакции
и иммунологической памяти
Большинство эффекторных лимфоцитов, акти­
вированных инфекционным агентом, погибает пу­
тем апоптоза после разрушения микроорганизма,
и иммунная система возвращается к базовому со­
стоянию покоя. Активация лимфоцитов приводит
к образованию долгоживущих клеток иммунологи­
ческой памяти, которые сохраняются после пере­
несенной инфекции на протяжении нескольких
лет. Клетки памяти представляют собой огромную
популяцию антиген-специфических лимфоцитов
(более многочисленную по сравнению с наивны­
ми клетками, специфичными для любого анти­
гена; при этом наивные клетки обнаруживаются
в организме до столкновения с этими антигена­
ми). Клетки памяти реагируют на антиген быстрее
и эффективнее, чем наивные клетки. Вот почему
формирование клеток иммунологической памяти
является основной целью вакцинации.
<» ЗАКЛЮЧЕНИЕ______
НОРМАЛЬНЫЕ ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ: ОБЗОР,
ПОСВЯЩЕННЫЙ КЛЕТКАМ, ТКАНЯМ И МЕДИАТОРАМ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
• Системой врожденного иммунитета используется не­
сколько семейств рецепторов (например, TLR) для рас­
познавания молекул, образованных различными вида­
ми микробов и выделяемых поврежденными клетками.
 Реакции гиперчувствительности: механизм иммунного повреждения
• Лимфоциты — это медиаторы приобретенного иммуни­
тета и единственные клетки, которые образуют специ­
фические и разнообразные рецепторы для антигенов.
• Т-лимфоциты (образующиеся в тимусе) экспрессируют
Т-клеточные рецепторы, которые распознают антигены,
представленные молекулами главного комплекса ги­
стосовместимости на поверхности АРС.
• В-лимфоциты (имеющие костномозговое происхожде­
ние) экспрессируют мембраносвязанные антитела, ко­
торые распознают различные антигены. В-лимфоциты
активируются и превращаются в плазматические клет­
ки, секретирующие антитела.
• NK уничтожают поврежденные и инфицированные ми­
кроорганизмами клетки. NK-клетки экспрессируют ин­
гибирующие рецепторы, распознающие антигены глав­
ного комплекса гистосовместимости, которые обычно
экспрессируются на здоровых клетках, что предотвра­
щает уничтожение здоровых клеток.
• АРС захватывают микроорганизмы и другие антигены,
транспортируют их в лимфоидные органы и представ­
ляют для распознавания лимфоцитам. Среди АРС самы­
ми эффективными являются ДК, которые расположены
в эпителии и большинстве тканей.
• Клетки иммунной системы представлены в различных
тканях и некоторые из них являются местом для созре­
вания лимфоцитов (центральные лимфоидные органы:
костный мозг и тимус), а другие — очагами иммунных
реакций (периферические лимфоидные органы, вклю­
чая лимфатические узлы, селезенка и лимфоидные тка­
ни слизистых оболочек).
• Ранняя реакции на микроорганизмы опосредована ме­
ханизмами врожденного иммунитета, которые включа­
ются немедленно. К компонентам врожденного имму­
нитета относятся эпителиальные барьеры, фагоциты,
NK-клетки и белки плазмы крови (например, система
комплемента). Реакция врожденного иммунитета часто
проявляется в виде воспаления. Врожденный иммуни­
тет, в отличие от приобретенного, не обладает ни анти­
генной специфичностью, ни памятью.
• Защитные реакции приобретенного иммунитета разви­
ваются медленно, но являются более мощными и специ­
ализированными.
• Микроорганизмы и другие чужеродные антигены за­
хватываются ДК и транспортируются в лимфатические
узлы, где антигены распознаются наивными лимфо­
цитами. Лимфоциты активируются для пролиферации
и дифференцировки в эффекторные клетки и клетки
иммунологической памяти.
• Клеточный иммунитет — это реакция Т-лимфоцитов,
направленная на борьбу с микроорганизмами, связан­
ными с клетками (например, фагоцитированные микро­
организмы и микробы в цитоплазме инфицированных
клеток). Гуморальный иммунитет осуществляется анти­
телами и направлен против внеклеточных микроорга­
низмов (циркулирующие в крови или находящиеся на
слизистых оболочках).
• Т-хелперы (CD4+) помогают В-лимфоцитам образовы­
вать антитела, активировать макрофаги для разруше­
ния поглощенных микробов и регулировать все иммун­
ные реакции в ответ на белковые антигены. Функции
Т-лимфоцитов (CD4*) регулируются секретируемыми
белками, называемыми цитокинами.
• Цитотоксичные Т-лимфоциты (CD8*) уничтожают клет­
ки, экспрессирующие в цитоплазме антигены, которые
воспринимаются как чужеродные (например, инфици­
рованные вирусом клетки и опухолевые клетки) и про­
дуцирующие цитокины.
• Антитела, которые секретируют плазматические клетки,
нейтрализуют микроорганизмы и блокируют их способ­
ность инфицировать окружающие клетки, способству­
ют фагоцитозу и разрушению патогенов. Антитела так­
же передают пассивный иммунитет новорожденным.
Представленные здесь данные по общей им­
мунологии являются теоретической основой для
обсуждения заболеваний иммунной системы.
Вначале мы остановимся на иммунных реакциях,
которые вызывают повреждение и называются ре­
акциями гиперчувствителъности, а затем обсудим
состояния, связанные с неспособностью отличать
собственные антигены {аутоиммунные расстрой­
ства), и на отторжении трансплантатов. Далее мы
обсудим заболевания, вызванные дефектами им­
мунной системы, — иммунодефицитные. Завершим
главу рассмотрением амилоидоза, который часто
связан с иммунными нарушениями и воспалитель­
ными заболеваниями.
РЕАКЦИИ
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ:
МЕХАНИЗМ ИММУННОГО
ПОВРЕЖДЕНИЯ
Иммунные реакции, которые в норме выпол­
няют защитную роль, способны привести к по­
вреждению тканей. Иммунные реакции, сопрово­
ждающиеся повреждением ткани, объединяются
понятием «гиперчувствительность» {аллергия), а за­
болевания, возникающие в результате реакции ги­
перчувствительности, называются аллергическими.
Происхождение термина основано на идее, что
люди, у которых встречаются иммунные реакции
к антигенам, «чувствительны» к этим антигенам
и патологическая реакция на данный антиген слу­
жит проявлением повышенной чувствительности.
Обычно отлаженная иммунная система направ­
лена на уничтожение инфекционных агентов без
серьезного ущерба собственным тканям. Тем не
менее иммунные реакции могут протекать неадек­
ватно или быть направлены против собственных
тканей, и в таких ситуациях иммунная реакция
становится причиной заболевания. В данном раз­
деле мы рассмотрим причины и общие механизмы
реакции гиперчувствительности, а затем обсудим
ситуации, при которых иммунная реакция приво­
дит к заболеванию.
Причины гиперчувствительных реакций
Патологические иммунные реакции могут быть
направлены против различных типов антигенов
и быть связаны с различными нарушениями.
• Аутоиммунные реакции, направленные против
собственных антигенов. В условиях нормы им­
мунная система не реагирует на собственные
178 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
антигены. Этот феномен называется аутотоле-
рантностъю и предполагает, что иммунная си­
стема не производит антитела и Т-лимфоциты
против собственных тканей и клеток. Иногда
происходит нарушение (срыв) аутотолерантно­
сти, развиваются реакции против собственных
клеток и тканей, что называется аутоиммунными
реакциями. Болезни, связанные с нарушением
аутотолерантности, называются аутоиммунны­
ми заболеваниями. Чуть позже мы более подроб­
но рассмотрим механизмы аутотолерантности
и аутоиммунных реакций.
• Реакции против микроорганизмов. Существует
много типов реакций против антигенов микро­
организмов, которые могут вызвать заболе­
вание. В некоторых случаях реакция бывает
неадекватной или микробные антигены необы­
чайно устойчивы. В тех случаях когда образуют­
ся антитела против таких антигенов, антитела
могут связываться с антигенами микроорганиз­
мов для образования иммунных комплексов,
которые откладываются в тканях и вызывают
воспаление. Ярким примером такого механиз­
ма развития патологического процесса являет­
ся постстрептококковый гломерулонефрит (см.
главу 14). Т-клеточные реакции против перси­
стирующих микроорганизмов могут вызвать
выраженную воспалительную реакцию, иногда
с образованием гранулем (см. главу 3), что ста­
новится причиной повреждения ткани при ту­
беркулезе и других инфекциях. Редко антитела
или Т-лимфоциты, отвечающие на микроорга­
низмы, перекрестно реагируют на ткани орга­
низма; именно такой механизм лежит в основе
ревматической болезни сердца (см. главу 11).
Иногда иммунная реакция может протекать
нормально, но в процессе уничтожения инфек­
ционного агента происходит повреждение тка­
ней, что приводит к развитию патологической
реакции. Так, вирус, внедряющийся в гепато­
циты и вызывающий развитие вирусного гепа­
тита, не обладает цитопатическим действием
по отношению к инфицированным клеткам, но
при распознавании вируса иммунной системой
цитотоксичные Т-лимфоциты пытаются унич­
тожить инфицированные клетки и в ходе нор­
мальной иммунной ответной реакции повреж­
даются собственные клетки печени.
• Реакции против антигенов, находящихся в окру­
жающей среде. Почти у 20% населения имеется
аллергия на вещества, находящиеся в окружаю­
щей среде (например, пыльца, перхоть живот­
ных или пылевые клещи), а также на некоторые
ионы металлов и лекарственные препараты.
Такие люди генетически предрасположены
к развитию необычных иммунных реакций на
самые разные неинфекционные и обычно без­
опасные антигены, на которые у большинства
людей отсутствует какая-либо реакция.
Во всех вышеперечисленных ситуациях по­
вреждение ткани вызваны теми механизмами (ан­
титела, эффекторные Т-лимфоциты и другие эф­
фекторные клетки), которые обычно направлены
на уничтожение инфекционных антигенов. Основ­
ная проблема при развитии этих состояний — неу­
местность вызванной и поддерживаемой реакции.
В связи с тем что стимулы патологических иммун­
ных реакций сложно или невозможно устранить
(например, собственные антигены, персистирую­
щие микроорганизмы или антигены окружающей
среды), а иммунная система располагает множе­
ством внутренних механизмов развития прямой
и обратной связи (механизмы усиления), при ре­
ализации патологической иммунной реакции ее
трудно контролировать или остановить. Поэтому
реакции гиперчувствительности имеют тенденцию
к хронизации, могут приводить к инвалидности и с
трудом поддаются лечению. Поскольку развиваю­
щееся воспаление, как правило, является хрониче­
ским, именно хроническое воспаление становится
основным компонентом патогенеза нарушений,
называемых иммунными воспалительными заболе­
ваниями.
Классификация реакций
гиперчувствительности
Выделяют четыре типа реакции гиперчувстви­
тельности с учетом основного иммунного механиз­
ма, вызывающего повреждение. Три типа реакций
гиперчувствительности связаны с повреждени­
ем, вызванным антителами, в то время как чет­
вертый тип реакций обусловлен Т-лимфоцитами
(табл. 5.2). Подобная классификация необходима
для того, чтобы показать, что механизм иммунно­
го повреждения зачастую определяет клинические
проявления и его можно использовать при лече­
нии. Тем не менее эта классификация иммунных
заболеваний несовершенна, так как несколько
типов иммунных реакций могут иметь место при
одном заболевании.
Основные типы гиперчувствительных реакций
следующие.
• Реакция гиперчувствителъности немедленного
типа {тип 1), ее часто называют аллергией, свя­
зана с Th2, IgE-антителами и тучными клет­
ками, а также другими лейкоцитами. Тучные
клетки начинают высвобождать медиаторы,
которые воздействуют на кровеносные сосуды,
гладкомышечные клетки так же как цитокины,
которые мобилизуют и активируют клетки вос­
паления.
• Цитотоксическая реакция гиперчувствителъно­
сти {тип 2) вызывается антителами, которые
связываются с антигенами, фиксированными
на ткани или поверхности клетки, что способ­
ствует фагоцитозу и разрушению «окутанных»
(опсонизированных) клеток или вызывает вос­
паление в тканях. Антитела также могут без по­
вреждения клеток или тканей влиять на функ­
ции Бспеток и вызывать заболевание.
 Реакции гиперчувствительности; механизм иммунного повреждения - 179

Таблица 5.2. Механизмы гиперчувствительных реакций

Тип Иммунный механизм Морфологические маркеры Клинические проявления

Гиперчувствитель- Продукция антител IgE -> немедленное Расширение сосудов, отек, Анафилаксия; аллергии;
ность немедлен­ высвобождение вазоактивных аминов сокращение гладкой бронхиальная астма
ного типа (тип 1) и других медиаторов из тучных клеток; мускулатуры, образование (атопические формы)
позднее привлечение клеток воспаления слизи, повреждение тканей,
воспаление

Цитотоксическая Продукция IgG, IgM -» связывается Фагоцитоз и лизис клеток; Аутоиммунная гемолити­
реакция гипер­ с антигеном на клетках или тканях- воспаление; нарушение ческая анемия; синдром
чувствительности мишенях -» фагоцитоз или лизис клет­ функции без видимых Гудпасчера
(тип 2) ки-мишени активированным комплемен­ повреждений клеток или
том либо Fc-рецепторами; мобилизация тканей
лейкоцитов

Иммунокомплекс­ Отложение Воспаление, некротизирую­ СКВ, некоторые формы

ная реакция комплексов антиген-антитело -> актива­ щий васкулит (фибриноид­ гломерулонефрита;
гиперчувстви­ ция комплемента -» мобилизация лейко­ ный некроз) феномен Артюса
тельности (тип 3) цитов продуктами комплемента и рецеп­
торами Fc -> высвобождение ферментов
и других токсичных молекул

Т-клеточная Активированные Т-лимфоциты -> (1) Периваскулярные клеточ­ Контактный дерматит;

гиперчувстви­ высвобождение цитокинов, воспаление ные инфильтраты; отеки; рассеянный склероз;
тельность (тип 4) и активация макрофагов; (2) Т-клеточная формирование гранулемы; сахарный диабет 1-го
цитотоксичность разрушение клеток типа {СД1); туберкулез

Примечание. 1g — иммуноглобулин.

• Иммунокомплексная реакция гиперчувствителъ­ реакцию. Многие аллергены представляют собой

ности (тип 3) связана с антителами, которые
связываются с антигенами для образования
комплексов. Такие комплексы циркулируют
в крови, осаждаются на сосудистых стенках
и вызывают воспаление. Повреждение ткани
при таких состояниях становится результатом
воспаления. Лейкоциты (нейтрофилы и моно­
циты), мобилизованные в ходе воспаления,
вызывают повреждение тканей в результате вы­
свобождения лизосомальных ферментов и об­
разования токсичных свободных радикалов.
• Т-клеточная реакция гиперчувствительности
замедленного типа (тип 4) связана в основ­
ном с иммунными реакциями, при которых
Т-лимфоциты ТН1и Thl7 образуют цитокины;
эти цитокины вызывают воспаление, активиру­
ют нейтрофилы и макрофаги, повреждают тка­
ни. ЦитотоксичныеТ-лимфоциты (CD8*) также
вносят вклад в повреждения, напрямую уничто­
жая клетки организма.
Реакция гиперчувствительности
немедленного типа (тип 1)
Реакция гиперчувствительности немедленного
типа — это реакция ткани, которая развивается очень
быстро (как правило, в течение нескольких минут) по­
сле взаимодействия антигена с lgE-антителом, кото­
рый связывается с поверхностью тучных клеток сен­
сибилизированного организма. Реакция запускается
проникновением антигена в организм, называемо­
го аллергеном, так как он вызывает аллергическую
вещества, находящиеся в окружающей среде и без­
опасные для большинства людей. Некоторые люди
наследуют гены, которые делают их восприимчи­
выми к аллергиям. ТЬ2-клетки и IgE ответственны
за клиничесюзе и патологические проявления ре­
акции. Немедленная гиперчувствительность может
возникать как местная реакция, которая просто
раздражает (например, сезонный ринит, сенная ли­
хорадка), сильно ослабляет (астма) или даже приво­
дит к летальному исходу (анафилаксия).
Последовательность событий при
реакциях гиперчувствительности
немедленного типа
Большинство гиперчувствительных реакций
развиваются по стандартной схеме (рис. 5.12).
• Активация ТН2-клеток и образование IgE анти­
тел. Аллергены могут попадать в организм при
в дыхании, заглатывании или при инъекции ле­
карственных веществ. Факторы, которые спо­
собствуют выраженной реакции Т112-клеток
на аллергены, включают способ попадания
аллергена в организм, количество аллергенов,
продолжительность воздействия антигена и ге­
нетические особенности организма. Все еще
непонятно, обладают ли аллергенные вещества
также уникальными структурными свойства­
ми, которые позволяют им вызвать реакции
Т112-клеток. Реакция гиперчувствителъности
немедленного типа является типичной реакци­
ей, связанной с действием Тк2-клеток. Клетки
Th2 секретируют несколько цитокинов, вклю-
180 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
J

Аллерген (например,
ИЛ-5 активирует эозинофилы, которые мо­
цветочная пыльца) билизуются для этой реакции, ИЛ-13 воздей­
§ Слизистая поверхность ствует на эпителиальные клеткии стимулирует
н «11! Лии и '’.'Я- «I'- -Л/гл JilV
образование слизи. Клетки Th2 часто мобили­
нZ а (

о5
^5
о
и LLttl)! (

Дендритная (слетка
зуются в фокусы аллергических реакций в ответ
на хемокины, одним из этих хемокинов являет­
ся эотаксин, который мобилизует эозинофилы
в эти же очаги.
• Сенсибилизация тучных клеток посредством IgE.
"о Шаивная Тучные клетки происходят из костномозговых
Т-клетка клеток-предшественников и часто обнаружи­
ваются в тканях, вдоль кровеносных сосудов
Активация клеток
4. и нервов, а также в субэпителиальных простран­
Тн2и переключе­
ние изотипа IgE Клетка ствах. Тучные клетки экспрессируют FceRI
В-лимфоц^^х-Гг:^
в В-лимфоцитах Тн2 (тип 1 Fee-рецептора), который представляет
-I О' собой рецептор для Fc-фрагмента е-тяжелой
цепи IgE и обладает высоким сродством (аф­
lgE-секрети-
рующая ’
финностью) к IgE. Даже при низкой сыворо­
Образование IgE плазмати- , точной концентрации IgE (от 1 до 100 мкг/мл)
ческая клетка сродство FceRI рецептора настолько высокое,
что IgE всегда связывается с клетками, на по­
верхности которых присутствует данный ре­
Связывание IgE
FceRI
Тучная клетка
цептор. Тучные клетки, несущие эти антитела,
с FcsRI на тучных
клетках называют сенсибилизированными, и готовы
реагировать, если антиген связывается с моле­
кулами антител. Базофилы — это циркулирую­
щие в крови клетки, похожие на тучные. Они
Повтс^ное также экспрессируют FceRI, но роль базофилов
воздействие
аллергена в реакциях гиперчувствительности немедлен­
ного типа не установлена (так как эти реакции
возникают в тканях, а большинство базофилов
циркулирует в крови). Третий тип клеток, син­
Активация тучных
клеток; высво­ тезирующих FceRI, — это эозинофилы, которые
бождение часто присутствуют при этих реакциях.
медиаторов
Активация тучных клеток и высвобождение
MeAMaTopbr: • медиаторов. В случаях когда человек, сенсиби­
П ' лизированный его воздействием, повторно под­
Вазоактивные амины,
вергается воздействию аллергена, аллерген свя­
липидные медиаторы Цитокины зывается с антиген-специфичными молекулами
1 IgE на тучных клетках, обычно в месте или рядом
с участком проникновения аллергена. Перекрест­
Реакция гиперчувствитель­ Поздняя фаза реакции ное связывание этих молеьсул IgE запускает серию
ности немедленного типа гиперчувствитель­
(в течение нескольких ности (2-8 часов после биохимических сигналов, которые завершают­
минут после повторного повторного воздейст­
воздействия аллергена) ся секрецией различных медиаторов из тучных
вия аллергена)
клеток.
Три группы медиаторов являются важными при
Рис. 5.12. Последовательность событий при реакции гипер­ различных реакциях гиперчувствительности не­
чувствительности немедленного типа (тип 1). Реакции гипер­ медленного типа.
чувствительности вызваны воздействием аллергена, кото­
• Вазоактивные амины, высвобождающиеся из
рый стимулирует ответную реакцию Th2 и образование IgE.
гранул тучных клеток. Гранулы тучных кле­
IgE связывается с Ес-рецепторами (FceRI) на тучных клет­
ках. Последующее действие аллергена активирует тучные
ток содержат гистамин, высвобождающийся
клетки для высвобождения медиаторов, ответственных за в течение нескольких секунд или минут после
патологические проявления гиперчувствительности немед­ активации. Гистамин вызывает расширение со­
ленного типа. Объяснение см. в тексте судов, повышение сосудистой проницаемости,
спазм гладкой мускулатуры и увеличение секре­
чая ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, которые отвечают ции слизи. К другим быстро высвобождаемым
практически за все реакции гиперчувствитель ­ медиаторам относятся хемотаксические фак­
ности немедленного типа. ИЛ-4 стимулирует торы для нейтрофилов и эозинофилов, а также
специфические для аллергена В-лимфоциты нейтральные протеазы (например, триптаза),
и способствует переключению синтеза изоти­ которые повреждают ткани, образуют кинины
па тяжелой цепи на синтез IgE и его секреции. и расщепляют компоненты комплемента для
 Реакции гиперчувствительности: механизм иммунного повреждения
образования дополнительных хемотаксических
факторов и факторов воспаления (например,
СЗа) (см. главу 3). Гранулы также содержат
кислые протеогликаны (гепарин, хондроитин
сульфат), и основной функцией гранул, по всей
видимости, является хранение аминов.
• Вновь синтезированные липидные медиаторы.
Тучные клетки образуют и выделяют проста­
гландины и лейкотриены, так же как и лейко­
циты (см. главу 3). Эти липидные медиаторы
обладают несколькими важными функциями
в реакциях гиперчувствительности немедленно­
го типа. Простагландин Dj — это медиатор, обра­
зующийся в циклооксигеназном пути в тучных
клетках в огромном количестве. Он вызывает
выраженный бронхоспазм и усиливает секре­
цию слизи. Лейкотриены и являются са­
мыми мощными из известных вазоактивных
и спазмогенных веществ; их активность в не­
сколько тысяч раз превышает способность ги­
стамина усиливать сосудистую проницаемость
и вызывать спазм гладких мышц бронхов.
Лейкотриены — это высокохемотаксический
медиатор для нейтрофилов, эозинофилов и мо­
ноцитов.
• Цитокины. Активация тучных клеток приво­
дит к образованию и выделению нескольких
цитокинов, играющих важную роль в реакции
поздней фазы. Они включают ФНО и хемоки-
ны, мобилизующие и активирующие лейкоциты
(см. главу 3), ИЛ-4 и ИЛ-5, усиливающие им­
мунную реакцию с участием ТЬ2-клеток.
Реакции гиперчувствительности немедленно­
го типа, безусловно, нужны совсем не только для
того, чтобы создать человеку дискомфорт или вы­
звать болезнь. Иммунные реакции, связанные
с ТЬ2-клетками и IgE, играют важную защитную
роль в борьбе с паразитарными инфекциями. Ан­
титела IgE образуются при многих гельминтных
инвазиях, и их функция заключается в разрушении
гельминтов эозинофилами и тучными клетками.
Тучные клетки также вовлекаются в защиту орга­
низма при бактериальных инфекциях. А любители
змей будут рады узнать, что тучные клетки смогут
их защитить от ядов некоторых змей, высвобождая
гранулы протеаз, расщепляющих токсины. И тем
не менее остается загадкой причина, по которой
эти нужные для организма реакции активируются
безобидными на первый взгляд антигенами окру­
жающей среды, вызывая развитие угрожающих
жизни аллергических реакций.
Развитие аллергий
Повышенная чувствительность немедленного
типа обусловлена генетической предрасположен­
ностью. Склонность к развитию реакций гипер­
чувствительности немедленного типа называется
атопией. У пациентов с атопией, как правило, от­
мечается более высокий уровень IgE в сыворотке
и больше Т-лимфоцитов (Th2), продуцирующих
ИЛ-4, по сравнению с общей популяцией. Ал­
лергический семейный анамнез имеется у 50%
больных с атопией. Основа семейной предраспо­
ложенности к аллергии неясна, но в настоящее
время определены гены предрасположенности
к бронхиальной астме и другим атопическим рас­
стройствам (гены, которые кодируют молекулы
главного комплекса гистосовместимости и отве­
чают за повышенную чувствительность к опреде­
ленным аллергенам), цитокины (контролируют
ответную реакцию Т112-клеток), компонент FceRI
и ADAM33 — металлопротеиназа, принимающая
участие в ремоделировании дыхательных путей.
Факторы окружающей среды также важны для
развития аллергических заболеваний. Загрязни­
тели окружающей среды широко распростране­
ны в промышленно развитых странах и являются
важным предрасполагающим фактором аллергии.
Примечательно, что у собак и кошек, живущих
в одной среде с людьми, развивается аллергия,
тогда как у шимпанзе, живущих в дикой природе,
аллергии нет, хотя генетически они гораздо ближе
к человеку. Этот простой факт позволяет предпо­
ложить, что факторы окружающей среды более
важны в развитии аллергических заболеваний,
чем генетические факторы. Вирусные инфекции
дыхательных путей являются важными тригге­
рами бронхиальной астмы — аллергического за­
болевания легких (см. главу 13). Бактериальные
кожные инфекции тесно связаны с атопическим
дерматитом.
Установлено, что 20—30% случаев реакций ги­
перчувствительности немедленного типа вызы­
ваются неантигенными стимулами, например хо­
лодовым фактором или тяжелыми физическими
нагрузками, и не вовлекаются лимфоциты (Th2)
или иммуноглобулины (IgE). Поэтому высказы­
вается предположение, что в таких случаях тучные
клетки аномально чувствительны к различным не­
иммунным стимулам.
В настоящее время в развитых странах увеличи­
вается заболеваемость многими аллергическими не­
дугами, что, по-видимому, связано с уменьшением
числа инфекционных болезней, перенесенных в ран­
нем детском возрасте. Эти наблюдения привели
к появлению гипотезы, иногда называемой гигие­
нической теорией, о том, что даже в самом раннем
детстве под воздействием микробных антигенов
происходит обучение иммунной системы таким
образом, что предотвращает последующие патоло­
гические реакции на аллергены окружающей сре­
ды. Таким образом, избыточная приверженность
к гигиене в детском возрасте становится фактором
риска появления аллергии в старшем возрасте.
Идея о том, что воздействие антигенов в раннем
детстве может снизить аллергию на эти антигены
в более старшем возрасте, получила подтвержде­
ние при клинических исследованиях, в ходе ко­
торых бьщо продемонстрировано, что употребле­
ние арахисового масла детьми младшего возраста
снижает вероятность аллергии на арахис в старшей
возрастной группе.
182 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
I

Ранняя фаза Поздняя фаза

реакция реакции
зал—

л 9 /
Тучные клетки Ж'-.Ч-гвжа.
I
‘О •ч
ф
с
m
(К ’•>4'
/
■'sW* ' ■

С
&
V
фS • Л* •"Г»
^зи нофилы£^
о7 сосудов
s Отёк » *<‘* • ** Л
X
X уХ - ♦ 1 • *•. » * * * V* •*
S в"' , .fe'-
А • »
о 1 4 8 12 16 20
А Часы с моменты контакта с аллергеном

Рис. 5.13. Фазы гиперчувствительности немедленного типа: А — кинетика реакций немедленного типа: ранней фазы и позд­
ней фазы. Немедленная сосудистая и гладкомышечная реакция на аллерген развивается в течение нескольких минут по­
сле стимуляции (воздействие аллергена у ранее сенсибилизированного человека), а реакция поздней фазы развивается
через 2-24 ч (Б-В). Морфология. Ранняя реакция (Б) характеризуется расширением сосудов, застоем и отеком; реакция
поздней фазы (В) характеризуется появлением воспалительного инфильтрата, богатого эозинофилами, нейтрофилами
и Т-лимфоцитами. (Б и В любезно предоставлены Dr. Daniel Friend, отделение патологической анатомии. Госпиталь Бригхэм,
Бостон, Массачусетс)

Клинические и морфологические ны к повреждению эпителиальных клеток при

реакции гиперчувствительности немедленного
проявления
типа. Поскольку воспалительная реакция являет­
Часто в реакции, вызванной IgE, выделяют две ся основным компонентом многих аллергических
фазы (рис. 5.13): 1) реакция ранней фазы, которую заболеваний, и особенно бронхиальной астмы
вызывают содержимое гранул тучных клеток и и аллергического дерматита, их лечение включа­
липидные медиаторы, характеризуется расши­ ет противовоспалительные препараты, такие как
рением сосудов, повышением сосудистой про­ глюкокортикоиды.
ницаемости, спазмом гладкой мускулатуры; она Гйперчувствительность немедленного типа мо­
возникает в первые 5—30 мин от начала действия жет проявляться системной реакцией или как мест­
аллергена и слегка уменьшается после 60 мин; ная реакция (табл. 5.3). Характер реакции часто
и 2) реакция поздней фазы. Реакция поздней фазы зависит от пути проникновения антигена. Си­
возникает под влиянием цитокинов, начинается стемное воздействие белковых антигенов (на­
на 2—8 ч позже; может длиться несколько дней пример, пчелиного яда) или лекарственных пре­
и характеризуется воспалением и разрушением паратов (например, пенициллина) может вызвать
тканей, а также повреждением эпителия сли­
зистой оболочки. Преобладаюш;ими клетками Таблица 5.3. Примеры состояний, обусловленных
воспаления в реакции поздней фазы становятся гиперчувствительностью немедленного типа
нейтрофилы, эозинофилы и лимфоциты, осо­
бенно Th2-клетки. Нейтрофилы мобилизуются Клинический Клинические и морфологические
различными хемокинами, и их роль в реакциях синдром проявления
воспаления обсуждается в главе 3. Эозинофилы Анафилаксия Падение артериального давления
мобилизуются эотаксином и другими хемоки­ (может быть (шок), вызванное расширением
нами, высвобождаемыми из эпителия, активи­ вызвана лекар­ сосудов; обструкция дыхательных
рованного ФНО; эозинофилы представляют со­ ствами, укусом путей из-за отека гортани
бой важные эффекторные клетки, участвующие пчелы, пищей)
в повреждении ткани при реакции поздней фазы. Бронхиальная Обструкция дыхательных путей,
Эозинофилы производят главный основной бе­ астма вызванная гиперактивностью глад­
лок и эозинофильный катионный белок, кото­ ких мышц бронхов; воспаление
рые токсичны для эпителиальных клеток, а также и повреждение тканей, вызванные
лейкотриен и фактор активации тромбоцитов, поздней фазой реакции
усиливающие воспалительную реакцию. Клет­ Аллергический Повышенная секреция слизи; вос­
ки Т112 образуют цитокины, которые оказывают ринит, синусит паление верхних дыхательных
различное действие (как было описано ранее). (сенная лихорадка) путей и пазух
Мобилизованные лейкоциты могут усиливать
и поддерживать воспалительную реакцию даже Пищевые аллергии Усиление перистальтики из-за сокра­
щения мускулатуры кишечника, что
в отсутствие непрерывного действия аллергена.
приводит к рвоте и поносу
Кроме того, воспалительные лейкоциты причаст­
 Реакции гиперчувствительности: механизм иммунного повреждения
системную анафилактическую реакцию. В тече­
ние нескольких минут после контакта аллергена
с сенсибилизированным организмом появляются
зуд, крапивница, эритема кожи и стремительно
нарастает нарушение дыхания из-за бронхоспаз­
ма и усиленной секреции слизи. Отек гортани
может усугубить ситуацию, вызывая обструкцию
верхних дыхательных путей. Кроме того, муску­
латура всего ЖКТ может оказаться вовлеченной
в системную анафилактическую реакцию, что
проявляется рвотой, спазмом кишечника и диа­
реей. Без неотложной врачебной помощи у боль­
ных возникают системное расширение сосудов
и стремительное падение артериального давления
(анафилактический шок), последующее прогрес­
сирование сосудистого коллапса и смерть в тече­
ние нескольких минут.
Местные аллергические реакции обычно воз­
никают при воздействии антигена на ограничен­
ной территории, например в коже (при контак­
те с антигеном развивается крапивница); в ЖКТ
(употребление в пищу аллергена вызывает диа­
рею) или в легких (вдыхание аллергена вызывает
бронхоспазм). Атопический дерматит, пищевые
аллергии, сенная лихорадка и некоторые формы
бронхиальной астмы — это все примеры местных
аллергических реакций. Тем не менее попадание
в ЖКТ аллергенов или их вдыхание может стать
причиной системной аллергической реакции.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
РЕАКЦИЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА (ТИП 1)
■ Реакция гиперчувствительности немедленного типа на­
зывается аллергической реакцией или аллергией.
• Гиперчувствительность немедленного типа (1-го типа)
вызывается антигенами окружающей среды (аллер­
генами), которые вызывают выраженную реакцию Th2
и образование IgE у пациентов с генетической предрас­
положенностью.
• IgE могут покрывать тучные клетки, связываясь с Есе-
рецепторами на их поверхности. Повторное воздей­
ствие аллергена приводитк перекрестному связыванию
IgE и FceRI, активации тучных клеток и высвобождению
медиаторов.
• Ключевыми медиаторами являются гистамин, протеазы
и другое содержимое гранул, простагландины и лейко­
триены, цитокины.
■ Медиаторы отвечают за развитие немедленных сосуди­
стых реакций и реакций гладкой мускулатуры, а также
реакции поздней фазы (воспаление).
* Клинические проявления носят как местный, так и си­
стемный характер, и в зависимости от степени тяже­
сти могут быть как относительно легким ринитом, так
и смертельным анафилактическим шоком.
Антителоопосредованные болезни
(гиперчувствительность 2-го типа)
Антителоопосредованные нарушения — гипер­
чувствительность типа 2 вызывается антителами,
направленными против антигенов-мишеней на по­
верхности клеток или других тканевых компонен­
тов. Антигенами могут быть нормальные мо­
лекулы, присущие клеточным мембранам или
находящиеся во внеьслеточном матриксе, а также
они бывают экзогенными антигенами, адсорби­
рованными клетками (например, метаболитом
лекарственного средства). Эти реакции стано­
вятся причиной нескольких важных заболеваний
(табл. 5.4).
Механизмы антителоопосредованных
заболеваний
Антитела вызывают заболевания, превращая
ткани в мишени для фагоцитоза, активируя си­
стему комплемента и препятствуя нормально­
му функционированию клеток (рис. 5.14). Такие
антитела, как правило, имеют высокую степень
сродства (аффинность), способны активировать
комплемент и связываться с Fc-рецепторами фа­
гоцитов.
• Опсонизация и фагоцитоз. Когда циркулиру­
ющие в крови клетки, такие как эритроциты
или тромбоциты, «окутываются» (опсонизи­
руются) аутоантителами, с (или без) белками
комплемента, они становятся мишенью для
нейтрофилов и макрофагов (см. рис. 5.14, А).
Эти фагоциты экспрессируют рецепторы для
Fc-остатков IgG-антител и для продуктов рас­
пада белка СЗ-комплемента, используя эти
рецепторы для связывания и поглощения оп­
сонизированных частиц. Опсонизированные
клетки обычно уничтожаются в селезенке, вот
почему спленэктомия относится к успешным
методам лечения при некоторых аутоиммун­
ных заболеваниях.
• Опосредованное антителами разрушение кле­
ток и фагоцитоз возникают в следующих кли­
нических ситуациях: 1) посттрансфузионные
осложнения, при которых клетьси из-за не­
совместимого донора реагируют с предвари­
тельно сформированными антителами хозя­
ина (см. главу 12); 2) гемолитическая болезнь
новорожденных (эритробластоз плода), при
которой антиэритроцитарные антитела (IgG)
матери проникают через плаценту и вызывают
разрушение эритроцитов плода (см. главу 7);
3) аутоиммунная гемолитическая анемия,
агранулоцитоз и тромбоцитопения, при кото­
рых больные вырабатывают антитела к своим
собственным клеткам крови (см. главу 12);
4) определенные лекарственные реакции, при
которых лекарственные вещества фиксиру­
ются к белкам цитоплазматических мембран
эритроцитов, что стимулирует образование
антител, направленных против лекарственно­
белкового комплекса.
• Воспаление. Антитела, связывающие клеточ­
ные или тканевые антигены, активируют си­
стему комплемента по «классическому» пути
я ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
Таблица 5.4. Примеры антителоопосредованных заболеваний (гиперчувствительность 2-го типа)
Заболевание Антиген-мишень
Аутоиммунная гемолити- Мембранные белки эритроцитов
ческая анемия (антигены резус-фактора группы
крови, I антиген)
Аутоиммунная тром­ Мембранные белки тромбоцитов
боцитопеническая (Gpllb/llla интегрин)
пурпура
Вульгарная (обыкновен- Белки межклеточных соединений
ная) пузырчатка эпидермиса (эпидермальный
кадгерин)
АНЦА-васкулит Нейтрофильные белки, предпо­
ложительно высвобождаемые из
активированных нейтрофилов
Синдром Гудпасчера Неколлагеновый белок (NCI)
в базальных мембранах почечных ствием рецепторов комплемента
клубочков и альвеол легкого
Острая ревматическая Стрептококковый антиген клеточ­
лихорадка ной стенки, перекрестная реакция
антитела с миокардиальным
антигеном
Миастения гравис Рецептор ацетилхолина
Болезнь Грейвса (Базе­ Рецептор ТТГ
дова болезнь) — гипер­
тиреоз
Пернициозная анемия Внутренний фактор желудочных
париетальных клеток
Примечание. АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела; ТТГ — тиреотропный гормон.
(см. рис. 5.14, Б). Продукты активации ком­
племента выполняют несколько функций (см.
рис. 3.11, главу 3), одной из которых является
мобилизация нейтрофилов и моноцитов, что
приводит к воспалению в тканях. Лейкоциты
также могут активироваться с помощью Гс-
рецепторов, распознающих связанные анти­
тела. Примерами опосредованного антителами
воспаления являются повреждения тканей при
некоторых формах гломерулонефрита, реакци­
ях отторжения сосудов в трансплантированных
органах и т.д.
• Опосредованное повреждение антителами функ­
ций клеток. В некоторых случаях антитела, на­
правленные против поверхностных рецепторов
клетки, вызывают нарушение функций клеток
без повреждений их целостности и без воспа­
ления (см. рис. 5.14, В). При миастении гра­
висантитела, направленные против рецепторов
ацетилхолина моторных концевых пластинок
скелетных мышц, угнетают нейромышечную
передачу сигнала, что приводит к слабости
мышц. Антитела также могут излишне стиму­
лировать клетки. При Базедовой болезни (бо­
Клинические
Механизм развития заболевания и морфологические
проявления
Опсонизация и фагоцитоз эритро­ Гемолиз, анемия
цитов
Опсонизация и фагоцитоз тромбо- Кровотечение
цитов
Активация протеаз, связанная Везикулы на коже
с действием антител, нарушение (буллы)
межклеточной адгезии
Разрушение нейтрофилов и вос­ Васкулит
паление
Воспаление, связанное с дей­ Нефрит, кровоизлия­
ния в легкое
и Fc-рецепторов
Воспаление, активация макрофагов Миокардит
Антитела угнетают связывание Слабость мышцы,
с ацетилхолином, функции рецеп­ паралич
тора
Стимуляция рецепторов ТТГ с уча­ Г ипертиреоз
стием антител
Нейтрализация внутреннего фактора. Нарушение эритро-
снижение усвоения витамина В,12 поэза, анемия
лезни Грейвса) антитела против рецептора ТТГ
стимулируют эпителиальные клетки, которые
выделяют гормоны щитовидной железы, что
приводит к гипертиреозу. Антитела против гор­
монов и других незаменимых белков могут ней­
трализовать и блокировать действия молекул,
вызывая функциональные расстройства.
Иммунокомплексные болезни (реакция
гиперчувствительности 3-го типа)
Иммунные комплексы антиген—антитело, образу­
ющиеся в крови, могут оседать в стенках кровенос­
ных сосудов, что приводит к активации комплемента
и развитию острого воспаления. Гораздо реже ком­
плексы образуются в участках, где антигены рас­
полагаются в тканях (так называемые иммунные
комплексы in situ). Антигены, образующие ком­
плексы, могут быть экзогенными (например, вве­
денный чужеродной белок или микроорганизмы)
и эндогенными, если организм производит анти­
тела против собственных антигенов (аутоимму­
нитет). Примеры иммунокомплексных состояний
 Реакции гиперчувствительности: механизм иммунного повреждения

А Опсонизация и фагоцитоз Фагоцитированная

«Окутанная» Fc-pei^enrop клетка
клетка '

')
СЗЬ / .Л *

>*’СЗЬ- Фагоцит
рецептор
Фагоцитоз
Активация системы комплемента

Б Воспаление с участием рецепторов комплемента и Fc-рецепторов

Al

Fc-рецептор Ферменты
Продукты реакции нейтрофилов.
системы активные
комплемента формы кислорода
(С5а, СЗа)
I I Воспаление и повреждение ткани
Активация системы комплемента

В Нарушение функции клеток, связанное с действием антител

Ацетилхолин
Нервное Антитела
(АСЬ)
окончание к TSH--
рецептору
/7^1
TSH-рецептор
Антитела
против ACh- Эпителиальная
рецепторов клетка щитовид­ I
ACh-рецептор i
ной железы
Мышцы
I
Гормон щитовидной железы
Антитела угнетают связывание Антитела стимулируют рецепторы
нейротрансмиттера с рецептором ______ без участия гормонов______

Рис. 5.14. Механизмы антителоопосредованных реакций: А — опсонизация клеток антителами и компонентами комплемента
и поглощение опсонизированных клеток фагоцитами; Б — воспаление, вызванное связыванием антител с Fc-рецепторами
лейкоцитов и продуктами распада комплемента; В — антирецепторные антитела вызывают дисфункцию рецепторов. На этих
рисунках антитела против рецептора тиреотропного гормона (TSH) активируют клетки щитовидной железы при Базедовой
болезни (болезнь Грейвса), а антитела рецептора ацетилхолина (АСЬ) угнетают нейромышечную передачу сигнала при миа­
стении гравис

С вовлечением антигенов приведены в табл. 5.5.
Опосредованные иммунными комплексами забо­
левания, как правило, носят системный характер,
но чаще всего поражаются почки (гломерулонеф­
рит), суставы (артрит) и мелкие кровеносные со­
суды (васкулит), которые становятся местами от­
ложения иммунных комплексов.
Системная иммунокомплексная
болезнь
Острая сывороточная болезнь — это типичный
пример системной иммунокомплексной болезни;
впервые была описана у пациентов, получавших
чужеродную сыворотку, введенную с целью пас­
сивной иммунизации (например, после введения
противодифтерийной сыворотки). В наше время
заболевание встречается редко и обычно наблю­
дается у людей, которые получают антитела от
других людей или животньк, например антитимо-
цитарный глобулин лошади или кролика, вводи­
мый для истощения Т-клеток у реципиентов при
трансплантации органов. Тем не менее эта модель
позволила получить информацию об иммуноком­
плексных нарушениях.
В патогенезе системной иммунокомплексной
болезни вьщеляют три фазы (рис. 5.15).
Образование иммунных комплексов. Проникно­
вение белкового антигена в организм запускает
иммунный ответ, который приводит к образова­
нию антител, примерно через 1 нед после инъек­
ции. Эти антитела секретируются в кровь, где они
реагируют с антигеном, все еще циркулирующим
в крови, и образуют комплекс антиген—антитело
(важно знать, что в состав иммунных комплексов
может входить и комплемент. — Примеч. ред.).
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

Таблица 5.5. Примеры иммунокомплексных болезней

Заболевание Вовлеченные антигены Клинические и морфологические проявления

СКВ Ядерные антигены (циркулирующие или осевшие Нефрит, повреждения кожи, артрит и др.
в почках)

Постстрептокок­ Стрептококковый антиген(-ы) клеточной стенки; Нефрит

ковый гломеру­ может быть расположен на базальной мембра­
лонефрит не клубочка

Узелковый поли­ Антиген вируса гепатита В (в некоторых случаях) Системный васкулит

артерит

Реактивный Бактериальные антигены (например. Yersinia) Острый артрит

артрит

Сывороточная Различные белки (например, чужеродный сыво­ Артрит, васкулит, нефрит

болезнь роточный белок как лошадиный антитимоцитар-
ный глобулин)

Реакция Артюса Различные чужеродные белки Кожный васкулит

(в эксперименте)

Отложение иммунных комплексов. Следую­

Формирование иммунного комлекса
Циркулирующие
щая фаза заключается в отложении циркулиру­
антигены Л. - ющих комплексов антиген—антитело в различ­
, В-лимфоцит ных тканях. Факторы, определяющие отложение
Ч\ сформированных иммунных комплексов и раз­
витие заболевания, не до конца установлены,
Плазмати­
но основные влияния, по-видимому, связаны
ческая с характеристиками комплексов и местными со­
клетка судистыми изменениями. Большинство патоген­
ных комплексов формируется при избытке анти­
гена и имеет средний размер. Органы, в которых
Комплекс фильтрация крови происходит при высоком дав­
антиген- Эндотелий
антитело лении и формируется другая жидкость, напри­
Отложение
мер моча или синовиальная жидкость, являются
иммунного местом, где концентрируются и откладываются
комплекса иммунные комплексы; поэтому при иммуноком­
Нейтрофил .
плексной болезни часто вовлекаются клубочки
почек и суставы.
Воспаление и повреждение тканей. После отло­
жения иммунных комплексов в тканях начинается
острая воспалительная реакция посредством акти­
Комплемент вации комплемента и вовлечения Fc-рецепторов
Комплекс лейкоцитов. Как правило, антитела представляют
антиген-
антитело Воспаление и повреж­ собой IgG или IgM. Отложение белков компле­
дение ткани, связанные мента можно выявить в местах повреждения. По­
с иммунным комплексом
требление комплемента в активную фазу воспале­
ния приводит к снижению уровня СЗ в сыворотке
крови, что может быть использовано для оценки
Агрегация
тромбоцитов активности процесса. Во время этой фазы (спустя
приблизительно 10 дней после попадания антиге­
]
на в организм) появляются клинические призна­
ки: повышается температура, отмечаются уртикар­
ная сыпь (крапивница), артралгия, протеинурия,
увеличиваются лимфатические узлы. Вне зависи­
Васкулит
I мости от места отложения комплексов наблюда­
Лизосомальные ферменты нейтрофилов ются схожие повреждения в ткани. В результате
возникает васкулит, если воспаление развивается
Рис. 5.15. Болезнь иммунных комплексов. Последователь­ в стенке кровеносных сосудов, гломерулонефрит —
ные фазы развития системной болезни иммунных комплек­ если вознйкает в почечных клубочках, артрит —
сов (реакция гиперчувствительности 3-го типа) если возникает в суставах и т.д.
I МОРФОЛОГИЯ
Реакции гиперчувствительности: механизм иммунного повреждения
Морфологическим проявлением иммунокомплекс­
ного повреждения служит острый васкулит в виде фи­
бриноидного некроза сосудистой стенки и выраженной
нейтрофильной инфильтрации (см. рис. 3.12, главу 3). При
отложении комплексов в клубочках почек их можно вы­
явить при иммунофлюоресцентной микроскопии в виде
гранулярных депозитов иммуноглобулина или компле­
мента либо при электронной микроскопии в виде элек­
тронноплотных отложений по ходу базальной мембраны
капилляров клубочков (см. рис. 5.24).
При острой сывороточной болезни, вызванной
однократным воздействием большой дозы анти­
гена, повреждения имеют тенденцию к рассасыва­
нию благодаря фагоцитозу и разрушению иммун­
ных комплексов. Хроническая сывороточная болезнь
развивается при персистирующей антигенемии
или при повторном воздействии антигена. Такое
состояние встречается при некоторых заболева­
ниях, например СКВ. При многих заболеваниях
морфологические изменения свидетельствуют об
отложении иммунных комплексов, но провоциру­
ющие антигены остаются неизвестными. В катего­
рию этих болезней входят мембранозный гломеру­
лонефрит и несколько видов васкулитов.
Местная иммунокомплексная реакция
{феномен Артюса)
Примером местной иммунокомплексной болез­
ни служит феномен Артюса, который характеризует­
ся образованием некроза ткани в результате острого
иммунокомплексного васкулита. Эта реакция вос­
производится в эксперименте при введении анти­
гена в кожу ранее иммунизированного животного.
Иммунные комплексы образуются, когда антиген
проникает в стенку сосуда в участке инъекции, и вы­
зывают точно такие же воспалительные изменения
и гистологические проявления, как и при систем­
ной иммуннокомплексной болезни. Реакция Артюса
развивается в течение нескольких часов и достига­
ет своего пика через 4—10 ч после инъекции, когда
в месте инъекции возникают отек и кровоизлияния,
что иногда сопровождается изъязвлением.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ПАТОГЕНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ
АНТИТЕЛАМИ И ИММУННЫМИ КОМПЛЕКСАМИ
• Антитела могут «окутывать» (опсонизировать) клетки
с белками или без белков комплемента и «помечать»
данные клетки для фагоцитоза макрофагами. Макро­
фаги образуют рецепторы для Fc-остатков молекул IgG
и белков комплемента. В результате наступает истоще­
ние опсонизированных клеток.
• Антитела и иммунные комплексы могут откладываться
в тканях и стенках сосудов и вызывать острую воспа­
лительную реакцию, активируя систему комплемента
и высвобождая продукты распада комплемента или
же взаимодействуя с Fc-рецепторами лейкоцитов. Вос­
палительная реакция становится причиной поврежде­
ния ткани.
• Антитела могут связываться с поверхностными ре­
цепторами клеток или основными молекулами и вы­
зывать нарушение функций клеток (при угнетении
■
и нарушении регуляции) при сохранении их структу­
ры.
Т-клеточноопосредованные заболевания
(гиперчувствительность 4-го типа)
Целый ряд аутоиммунных заболеваний, как
и патологические реакции на химические вещества
окружающей среды и персистирующие микроор­
ганизмы, связаны с Т-лимфоцитами (табл. 5.6).
Два типа Т-лимфоцитарных реакций способны
вызывать повреждение ткани и развитие забо­
левания: 1) воспаление, связанное с действием
цитокинов, при котором цитокины образуют­
ся в основном Т-лимфоцитами CD4+; 2) пря­
мая клеточная цитотоксичность при участии
Т-лимфоцитов CD8^ (рис. 5.16). Эта группа за­
болеваний представляет огромный клинический
интерес, поскольку с Т-лимфоцитами все чаще
связывают причину хронических воспалитель­
ных заболеваний, и многие из новых методов
лечения хронических заболеваний нацелены
на определение аномальных Т-лимфоцитарных
реакций.
Воспалительные реакции, вызванные
Т-лимфоцитами {CD4^}
При гиперчувствительных реакциях, обусловлен­
ных Т-лимфоцитами (CD4^), цитокины образуются
Т-лимфоцитами и вызывают воспаление, которое
может быть хроническим и сопровождается разру­
шением ткани.
Реакции гиперчувствительности замедленного
типа — связанные с участием Т-лимфоцитов, ко­
торые развиваются в ответ на воздействие анти­
гена на ранее сенсибилизированного человека.
Примером опосредованного Т-лимфоцитарного
воспаления служит гиперчувствителъность замед­
ленного типа, тканевая реакция на антигены, воз­
никающая у ранее сенсибилизированных людей.
При этой реакции антиген, введенный в кожу ра­
нее иммунизированного лица, вызывает кожную
реакцию в течение 24—48 ч (отсюда и термин «за­
медленный», в отличие от гиперчувствительности
немедленного типа).
Как было отмечено выше, наивные Т-лим­
фоциты активируются во вторичных лимфоид­
ных органах, распознавая пептидные антигены,
представленные ДК. Т-лимфоциты дифферен­
цируются в эффекторные клетки под влиянием
различных цитокинов (см. рис. 5.9, 5.10). В клас­
сическом варианте гиперчувствительность,
опосредованная Т-клетками, — это реакция эф­
фекторных клеток Thl, однако клетки Thl7 так­
же могут внести вклад в реакцию, особенно ког­
да нейтрофилы преобладают в воспалительном
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

Таблица 5.6. Т-клеточноопосредованные заболевания

Клинические
Специфичность патогенных Основные механизмы
Заболевание и морфологические
Т-лимфоцитов повреждения тканей
проявления

РА Коллаген. Циркулирующие соб­ Воспаление, связанное с цитокина­ Хронический артрит с вос­

ственные белки ми, образованными клетками Thl7 палением, разрушением
(или ТЫ?), роль антител и иммун­ суставного хряща и кости
ных комплексов

Рассеянный Белки миелина (например, основ­ Воспаление, связанное с цитоки­ Демиелинизацияв ЦНС
склероз ной белок миелин) нами, образованными клетками с периваскулярным воспале­
Thl7 и ТЫ, разрушение миелина нием; паралич; повреждения
активированными макрофагами глаз

СД1 Антигены р-клеток панкреатическо- Воспаление, связанное с действием Инсулит (хроническое воспа-
го островка (инсулин, декарбокси­ Т-лимфоцитов, разрушение клеток ление в островках), разру­
лаза глутаминовой кислоты и др.) цитотоксичнымилимфоцитами шение р-клеток; диабет

Воспалительное Антигены кишечных бактерий. Воспаление, вызванное цитокинами. Хроническое воспаление под-
заболевание собственные антигены образованными ТЫ7 вздошной и толстой кишки,
кишечника кишечная непроходимость

Псориаз Неизвестно Воспаление, вызванное цитокинами. Бляшки на коже

образованными ТЫ7-клетками

Экзема контакт- Различные химические вещества Воспаление, вызванное цитокинами. Некроз эпидермиса, воспа-
ная в окружающей среде (например, образованными ТЬ1(и ThlT?) ление в дерме с кожными
ядовитый плющ) высыпаниями и волдырями

Примечание. Во многих случаях специфичность Т-лимфоцитов и механизмы тканевого повреждения основаны на сходстве созданных
у экспериментальных животных состояний.

Воспаление с участием цитокина

Цитокины Воспаление
Я»; Т-лимфоцит
~ 9
ЬCD4+----------

4
6?
АРС, представляющие
тканевой антиген Повреждение ткани

Нормальная
ткань

Т-клеточный цитолиз

X Т-лимфоцит Уничтожение клеток

% CD8+ и повреждение ткани

АРС, представляющие
тканевой антиген

Б
Рис. 5.16. Механизмы Т-клеточноопосредованной гиперчувствительности (4-го типа): А — при воспалительных реакциях
с участием цитокинов; Т-лимфоциты (CD4*) отвечают на тканевые антигены, секретируя цитокины, которые стимулиру­
ют воспаление и активируют фагоциты, приводя к повреждению ткани; Б — при некоторых заболеваниях цитотоксичные
Т-лимфоциты (CD8*) напрямую уничтожают клетки, которые экспрессируют внутриклеточные антигены (обозначены как
оранжевые черточки внутри клеток). АРС — антигенпредставляющие клетки
 Реакции гиперчувствительности: механизм иммунного повреждения
инфильтрате. Клетки ТЫ секретируют цито­
кины, в основном IFNy, которые ответственны
за многие проявления гиперчувствителъности
замедленного типа. Макрофаги, активирован­
ные IFNy (классически активированные), про­
дуцируют вещества, разрушающие микробы
и повреждающие ткани, а также воспаления
(см. главу 3). Активированные Т1117-клетки се­
кретируют цитокины, способствующие хемо­
таксису нейтрофилов и моноцитов в очаг вос­
паления.
Клинические проявления воспалительных
реакций, вызванных Т-лимфоцитами (CD4*)
Классическим примером реакции гипер­
чувствительности замедленного типа является
туберкулиновая проба, проводимая путем вну­
трикожной инъекции очиш,енного белкового про­
изводного {PPD, также называемого туберку­
лин), белок-содержащего антигена Mycobacterium
tuberculosis bacillu [в клинической практике ис­
пользуют также проба Манту с PPD (purified
protein derivative-tuberculin). У лиц, ранее сен­
сибилизированных туберкулезной палочкой,
через 8—12 ч после внутри кожной инъекции
туберкулина появляются эритема и уплотне­
ние в месте инъекции, достигающие пика че­
рез 24—72 ч и затем постепенно стихающие. При
гистологическом исследовании реакция гипер­
чувствительности замедленного типа характери­
зуется периваскулярным накоплением монону-
клеарных клеток, в основном Т-хелперов CD4+
и макрофагов вокруг венул и образованием пе­
риваскулярных «муфт» (рис. 5.17).
.■<bJ
я щей среды связывается и структурно модифици­
о из этих модифицированных белков, распознаются
г а *
л*
. 0.. <1
ь С
Ж'
л?
•■л*. < .V* -
А ■' & о
Рис. 5.17. Реакция гиперчувствительности замедленного
типа в коже: А — периваскулярное скопление мононукле-
аров (лимфоциты и макрофаги) в виде периваскулярной
«муфты», кожный отек и отложение фибрина; Б — при
окраске иммунопероксидазой виден периваскулярный кле­
точный инфильтрат, который положительно маркирует анти­
тела анти-С04 (с любезного разрешения Dr. Louis Picker; от­
деление патологической анатомии, Орегонский университет
науки о здоровье, Портланд, Орегон)
Продолжительные по времени реакции ги­
перчувствительности замедленного типа про­
тив персистирующих микроорганизмов или
других патогенных стимулов могут сопрово­
ждаться развитием особой формы реакции.
называемой гранулематозным воспалением.
Исходный периваскулярный Т-клеточный ин­
фильтрат постепенно замещается макрофагами
в течение 2—3 нед. Скопившиеся макрофаги,
как правило, имеют морфологические при­
знаки активности — превращаются в крупные
клетки с эозинофильной цитоплазмой; их на­
зывают эпителиоидными клетками. Эпители­
оидные клетки под действием цитокинов (на­
пример, IFNy) нередко сливаются и образуют
многоядерные гигантские клетки. Скопления
эпителиоидных клеток, как правило, окружены
кольцом лимфоцитов, образующими грануле­
му (рис. 5.18, А). Формирование гранулемы от­
носится к варианту хронического воспаления
с участием Thl-клетоки активированных ма­
крофагов (рис. 5.18, Б). Вокруг старых гранулем
образуется замкнутое кольцо из фибробластов
и соединительной ткани. В отдельных случаях,
при заражении гельминтами, например шисто­
сомами, также вовлекаются лимфоциты Th2-
клетки, в результате чего в очагах поражения
появляется огромное количество эозинофилов.
Морфологическая диагностика гранулем имеет
большое значение, так как они встречаются не
очень часто (см. главу 3).
Контактный дерматит является наиболее
ярким примером гиперчувствителъности замед­
ленного типа. Он может быть вызван контактом
с урушиолом, антигенным компонентом ядови­
того плюща или ядовитого дуба, и проявляется
как везикулярный дерматит. Предполагается, что
в этих реакциях химическое вещество окружаю­
рует собственные белки, а пептиды, полученные
Т-клетками и вызывают реакцию. Этот же меха­
низм включается при многих лекарственных ре­
акциях — наиболее распространенных реакциях
гиперчувствительности у людей. Лекарственный
препарат (часто реактивное химическое вещество)
меняет собственные белки, в том числе и моле­
кулы главного комплекса гистосовместимости,
и эти вновь образованные антигены распознаются
Т-клетками как чужеродные, что приводит к обра­
зованию цитокинов и воспалению. Реакции на ле­
карственные препараты часто проявляются в виде
кожных высыпаний.
Воспаление, опосредованное Т-лимфоцитами
(CD4^), является основой повреждения тканей
при многих органоспецифических и системных
аутоиммунных заболеваниях, таких как РА и рас­
сеянный склероз, а также воспалительных забо­
леваниях толстой кишки, вызванных неконтро­
лируемыми реакциями на бактерии-комменсалы
(см. табл. 5.6).
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
t и
Антиген-представляющая клетка
Л' ■
Антиген
Клетка Тн1
CD4+
Гигантская клетка
ФНО
• '/ IFNy
S1C
к/Л';',1: /Ж
г Моноциты
■«Д'
Фибробласт
Б Лимфоцит
Рис. 5.18. Гранулематозное воспаление: А — несколько
гранулем видно в лимфатическом узле, каждая гранулема
включает скопления эпителиоидных и гигантских много­
ядерных клеток, окруженных лимфоцитами. В центральной
гранулеме имеется несколько многоядерных гигантских
клеток; Б — последовательность событий, которая приво­
дит к формированию гранулемы при реакциях гиперчув­
ствительности 4-го типа. Обратите внимание на функции
Т-клеточных цитокинов (любезно предоставлено Dr. Trace
Worrell, отделение патологической анатомии, Университет
Техаса, Медицинская школа, Даллас, Техас)
Цитотоксичность, обусловленная
Т-лимфоцитами {С08^)
Эта форма Т-клеточноопосредованного по­
вреждения тканей, при которой цитотоксичные
Т-лимфоциты (CD8*) уничтожают клетки-мишени,
несущие антиген. Разрушение ткани цитотоксич­
ными лимфоцитами может быть важным ком­
понентом при некоторых заболеваниях, опос­
редованных Т-клетками, например при СД1.
Цитотоксичные лимфоциты, направленные про­
тив поверхностных антигенов гистосовместимо­
сти клеток, играют важную роль в реакции от­
торжения трансплантата (см. ниже) и большую
роль в устойчивости организма к вирусным ин­
фекциям. В инфицированных клетках вирусные
пептиды обнаруживаются молекулами главного
комплекса гистосовместимости класса I, а ре­
цепторы Т-лимфоцитов (CD8+) распознают ком­
плекс. Уничтожение инфицированных клеток
приводит к элиминации инфекции, но в ряде
случаев становится причиной повреждения тех
клеток, которые содержат вирус (например, при
вирусных гепатитах). Т-лимфоциты (CDS') про­
дуцируют цитокины, в частности IFNy, и уча­
ствуют в воспалительных реакциях, похожих на
реакции гиперчувствительности замедленного
типа (после вирусных инфекций и действия неко­
торых контактных сенсибилизируюгцих агентов).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНООПОСРЕДОВАННЫХ
РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
• Цитокин-опосредованное воспаление: Т-лимфоциты
(CD4+) активируются под действием белкового антигена
Эпителиоидная и дифференцируются в эффекторные клетки Thl и Thl 7.
клетка Последующее воздействие антигена приводит к выде­
лению цитокинов. IFNy активирует макрофаги для об­
разования веществ, которые вызывают повреждение
ткани и способствуют развитию фиброза. ИЛ-17 и дру­
гие цитокины мобилизуют лейкоциты и таким образом
поддерживают воспалительную реакцию.
• Классическое проявление Т-клеточной воспалительной
реакции — это гиперчувствительность замедленно­
го типа. Хронические реакции ТЫ, связанные с акти­
вацией макрофагов, часто приводят к формированию
гранулемы.
©ж о • Т-клеточная цитотоксичность: цитотоксичные лим­
фоциты (CD8+), специфические для антигена, распозна­
ют клетки, экспрессирующие антигены-мишени, и унич­
Макрофаг
тожают их. Т-лимфоциты (CD8+) также секретируют IFNy.
После обсуждения основных механизмов им­
мунных повреждений тканей переходим к рас­
смотрению болезней, при которых механизмы
иммунного контроля не работают. Примером та­
ких болезней служат аутоиммунные нарушения,
причиной которых является срыв толерантности
к собственным антигенам.
АУТОИММУННЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Лул2омл/л/уннос/иь означает развитие иммунных
реакций против собственных антигенов. Около
2—5% населения развитых стран страдают аутоим­
мунными заболеваниями, и постоянно отмечает­
ся рост этой категории болезней. Доказательства
того, что эти заболевания действительно являются
результатом аутоиммунных реакций, для некото­
рых болезней более убедительны, для других —
менее. При многих аутоиммунных заболеваниях
 Аутоиммунные заболевания

были выявлены аутоантитела, обладающие высо­ судов в вовлеченных органах. Такие заболевания
кой аффинностью, которые при ряде заболеваний называются коллагеновыми болезнями или болезня­
вызывают патологические изменения. При неко­ ми соединительной ткани, даже если иммунологи­
торых заболеваниях происходит активация ауто­ ческие реакции специфически не направлены на
агрессивных Т-лимфоцитов (направленных против компоненты соединительной ткани или кровенос­
собственных тканей). Кроме того, на эксперимен­ ные сосуды.
тальных моделях были получены доказательства У здоровых лиц отсутствует чувствительность
аутоиммунной природы ряда заболеваний. Тем не к собственным антигенам (толерантность) и ауто­
менее при многих заболеваниях, которые в насто­ иммунитет связан с утратой аутотолерантности.
ящее время отнесены к аутоиммунным, этиология Таким образом, понимание патогенеза аутоимму­
не установлена. нитета требует понимания механизмов иммуноло­
Аутоиммунные заболевания могут быть ор­ гической толерантности в условиях нормы.
ганоспецифическими, когда иммунная реакция
направлена против конкретного органа или типа
Иммунологическая толерантность
клеток, в результате чего возникают местные по­
вреждения ткани, или системными заболеваниями,
характеризующимися поражением многих органов Иммунологическая толерантность — это со­
(табл. 5.7). При системных заболеваниях, вызван­ стояние невосприимчивости к антигену, которое
ных иммунными комплексами и собственными индуцируется его взаимодействием со специфиче­
антителами, повреждения касаются в первую оче­ скими лимфоцитами. Аутотолерантность указы­
редь соединительной ткани и кровеносных со- вает на отсутствие иммунологической реакции
к собственным тканевым антигенам. Миллиарды
Таблица 5.7. Аутоиммунные заболевания различных антигенных рецепторов произвольно
образуются при созревании Т- и В-лимфоцитов,
Органоспецифичные Системные
и каждый вновь образованный лимфоцит узна­
Заболевания, обусловленные антителами ет уникальный антиген; поэтому неудивительно,
Аутоиммунная гемолитическая СКВ
что разнообразие лимфоцитов позволяет нейтра­
анемия лизовать любой антиген. Поскольку от иммунной
системы невозможно скрыть все антигены, требу­
Аутоиммунная тромбоцитопения ются механизмы контроля или устранения ауто­
Аутоиммунный атрофический
агрессивных лимфоцитов. Существует несколько
гастрит при пернициозной анемии механизмов, слаженно работающих против ауто­
агрессии и таким образом предотвращающих раз­
Миастения витие иммунных реакций против собственных
Болезнь Грейвса (Базедова
антигенов. Эти механизмы условно поделены на
болезнь) две группы: механизмы центральной толерантно­
сти и механизмы периферической толерантности
Синдром Гудпасчера (рис. 5.19).
Болезни, опосредованные Т-лимфоцитами"
Центральная толерантность
СД1 РА
Основным механизмом центральной толерант­
Рассеянный склероз Системный склероз ности является делеция (смерть) аутоагрессивных
(склеродермия/ Т- и В-лимфоцитов в период их созревания в цен­
Синдром ШёгренаТ
тральных органах иммуногенеза (то есть в тимусе —
Заболевания, предположительно имеющие Т-лимфоциты, в костном мозге — В-лимфоциты).
аутоиммунную природу В тимусе многие аутологичные (собственные) бел­
Воспалительное заболевание
ковые антигены обрабатываются и представляют­
толстой кишки (болезнь Крона, ся АРС тимуса. Любая незрелая Т-клетка, которая
язвенный колит/ встречает такой аутоантиген, подвергается апопто­
зу (процесс называется делецией или отрицатель­
Первичный билиарный цирроз^ Узелковый полиартрит^ ным отбором), и Т-клетки завершают созревание
Аутоиммунный (хронический Воспалительные в отсутствие аутоагрессивных клеток. Принципи­
активный) гепатит миопатии^ альным открытием стал «аутоиммунный регуля­
тор» (AIRE), который стимулирует экспрессию не­
’ Роль Т-лимфоцитов была доказана при данных заболеваниях, но
которых ограниченных периферическими тканями
антитела также могут играть определенную роль в повреждении
тканей.
собственных антигенов в тимусе и, таким образом,
t Предполагается аутоиммунная природа данных заболеваний, но имеет решающее значение для делеции незрелых
существующие доказательства все еще не убедительны. Т-клеток, специфичных для этих антигенов. При
* Эти нарушения могут быть результатом чрезмерных иммунных мутации гена AIRE развивается аутоиммунный
реакций на кишечные микробы-комменсалы, а также аутоиммун­ синдром множественной эндокринопатии (см.
ных реакций или их сочетания. главу 20). Не все незрелые Т-лимфоциты, кото-
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
Т-лимфоциты
АРС
2 -О
Негативная
селекция
2
S
О Образование
регуляторного
L.
Т-лимфоцита
ш<
вш
ш г:
с Негативная
Угнетение регуляторных АРС, представляющие селекция
Т-лимфоцитов собственный антиген
Рис. 5.19. Механизмы иммунологической толерантности к собственным антигенам. Продемонстрированы основные механиз­
мы центральной и периферической аутотолерантности Т-и В-лимфоцитов. АРС — антигенпредставляющие клетки
рые сталкиваются в тимусе с собственными анти­
генами, подвергаются уничтожению. Некоторые
Т-клетки (CD4+) дифференцируются в регулятор­
ные Т-клетки (описаны ниже).
Незрелые В-лимфоциты, способные распознать
собственные антигены, обладают высокой аф­
финностью (сродством) и могут погибнуть путем
апоптоза в костном мозге. Другие аутоагрессивные
В-лимфоциты не уничтожаются, но претерпевают
повторную перестройку генов рецептора антигена
и затем экспрессируют новые рецепторы, которые
теряют аутореактивность (процесс назвается «ре­
дактирование рецептора»').
К сожалению, центральная толерантность да­
лека от совершенства. Не все собственные анти­
гены представлены в тимусе или костном мозге,
и, значит аутоагрессивные лимфоциты, имеющие
рецепторы к собственным аутоантигенам, могут
сохраняться на периферии. Аутоагрессивные лим­
фоциты, которые избежали отрицательного отбо­
ра, могут нанести ущерб, если их не удалить или не
«заглушить» на периферии.
Периферическая толерантность
в периферических тканях существует несколь­
ко механизмов, направленных на изоляцию по­
тенциально аутоагрессивных Т-и В-клеток. Луч­
ше всего они изучены у Т-клеток. Эти механизмы
представлены ниже.
• Анергия. Данный термин означает функцио­
нальную инактивацию (но не гибель) лимфо­
цитов, вызываемую столкновением с антигена­
ми при определенных условиях. Как уже было
и
I В-лимфоциты
04 Негативная
^чселекция •
Перестройка
рецептора
Л*
L Костный мозг
Анергия
(неспособность
к реакции)
11!-
Анергия
(неспособность
к реакции)
отмечено ранее, активация Т-лимфоцитов
требует двух сигналов: распознавания пеп­
тидного антигена, связанного с собственными
молекулами главного комплекса гистосовме­
стимости на АРС, а затем набора вторичных
костимуляторных сигналов (например, через
молекулы В7), посылаемых АРС. Если вторые
костимуляторные сигналы не передаются или
если задействован ингибиторный рецептор на
Т-лимфоците (а не костимуляторный рецеп­
тор), то при столкновении Т-лимфоцита с соб­
ственным антигеном Т-лимфоцит становится
неактивным и не может взаимодействовать
с антигеном. Поскольку костимуляторные мо­
лекулы слабо экспрессируются в большинстве
нормальных тканей, столкновение между ауто­
агрессивными Т-лимфоцитами и собственны­
ми антигенами может в результате привести
к анергии.
• Считается, что если зрелые В-клетки стал­
киваются с собственным антигеном в пери­
ферических тканях, особенно в отсутствие
специфических Т-хелперов, эти В-клетки ста­
новятся неспособными реагировать на антиген.
В-лимфоциты также экспрессируют ингиби­
торные рецепторы, которые могут играть роль
в ограничении их активациии предотвращать
ответную реакцию на собственные антигены.
• Подавление регуляторными Т-клетками. Попу­
ляция регуляторных Т-лимфоцитов направлена
на предотвращение иммунных реакций против
собственных антигенов. В основном регулятор­
ные Т-клетки развиваются в тимусе, но также
 Аутоиммунные заболевания

могут индуцироваться в периферических лим­
фоидных тканях. Лучше всех изучены регуля­
торные Т-клетки (CD4+), которые экспресси­
руют высокие уровни CD25, а-цепей рецептора
ИЛ-2, фактора транскрипции (РохРЗУ Оба ци­
токина — и ИЛ-2, и РохРЗ — необходимы для
развития и поддержания функции регуляторных
Т-кпеток (CD4 ). Мутации гена РОХРЗ приво­
дят к тяжелым аутоиммунным заболеваниям
человека и мышей; у человека эти мутации вы­
зывают системное аутоиммунное заболевание,
которое называется ТРЕХ (сокращение от им­
мунной дисрегуляции, полиэндокринопатии,
энтеропатии, сцепленной с Х-хромосомой).
Механизмы, с помощью которых регуляторные
Т-лимфоциты подавляют иммунные ответные
реаьщии, не до конца понятны, но их ингиби­
рующая активность может быть частично опос­
редована секрецией иммунносупрессивных
цитокинов (ИЛ-10 и TGP-(3), которые пода­
вляют активацию лимфоцитов и эффекторные
функции. Регуляторные Т-лимфоциты также
экспрессируют CTLA-4, который может связы­
ваться с молекулами В7 на антиген-представ-
ляющих клетках и блокировать их способность
активировать Т-клетки через CD28.
• Гибель путем апоптоза. Т-клетки, распозна­
ющие собственные антигены, могут получать
сигналы, которые способствуют их смерти пу­
тем апоптоза. Были выявлены два механизма
делеции зрелых Т-клеток, главным образом
в эксперименте на мышах. Предполагается,
что, если Т-клетки узнают аутоантигены, они
активируют проапоптотический член семейства
Вс1-2 (Bim), который запускает апоптоз через
митохондриальный путь (см. главу 2). Другой
женные в данных тканях, как правило, защи­
щены от иммунной системы. И если антигены
высвобождаются из этих тканей (например,
при травме или инфекции), то возникает им­
мунный ответ, с которым связано длительное
воспаление и повреждение ткани — это пред­
положительный механизм посттравматическо­
го орхита и увеита.
Механизмы аутоиммунной патологии
После знакомства с основными механизма­
ми аутотолерантности возникает вопрос, как эти
механизмы повреждаются и вызывают аутоим­
мунную патологию. К сожалению, нет простых
ответов на этот вопрос и причины большинства
аутоиммунных болезней человека все еще не поня­
ты. И пока нарушение аутотолерантности и развитие
аутоиммунной патологии объясняются наследовани­
ем чувствительных генов, которые влияют на толе­
рантность лимфоцитов, и воздействием факторов
внешней среды (например, инфекции) (рис. 5.20).
Генетическая Триггеры окружающей среды
предрасположенность
Инфекция,
воспаление,
повреждение
ткани
Чувствительные
гены Ткань
Активация
Нарушение тканевых анти-
аутотолерантности

В
генпредстав-
механизм апоптоза предполагает участие ре­ ляющих клеток
цептора смерти Fas (член семейства рецептора «в
ФНО), который при помощи собственного ли­ Миграция
ганда коэкспрессируется на тех же или на со­ аутоагрессив­
седних клетках. Значимость этого пути аутото­ ных лимфоци­
тов в ткани
лерантности связана с открытием того факта,
Аутоагрессивные
что мутации в гене FAS вызывают аутоиммунное лимфоциты
заболевание — аутоиммунный лимфопролифера­
тивный синдром, характеризующийся лимфаде­
нопатией и продукцией аутоантител.
• Некоторые аутоантигены скрыты (изолирова­ Активация
аутоагрессив­
ны) от иммунной системы, потому что ткани, ных лимфоци­
в которых находятся эти антигены, не связаны тов
ни с кровью, ни с лимфой (в яичках, глазах
и головном мозге существуют барьеры, напри­
мер гематоэнцефалический барьер, защищаю­
щие их ткани от контактов с клетками иммун­ Повреждение ткани:
ной системы. — Примеч. ред.}. Как результат аутоиммунное заболевание
антигены не попадают в кровообращение, не
способны вызывать иммунные ответные ре­ Рис. 5.20. Патогенез аутоиммунных реакций. Аутоиммун­
ность формируется в результате многих причин, включая на­
акции, и, по существу, иммунная система их
следование определенных генов, которые взаимодействуют
игнорирует. Считается, что эти антигены об­ с триггерами аутотолерантности и факторами внешней среды
наруживаются только в яичке, глазном яблоке (инфекция, повреждение тканей, воспаление и т.д.), способ­
и головном мозге, то есть в тканях с иммунными ствующими проникновению лимфоцитов в ткани, активации
привилегиями, поскольку антигены, располо­ аутоагрессивных лимфоцитов и повреждению ткани
194 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

Генетические факторы яние вовлеченных генов на общие механизмы

аутоиммунной патологии
Большинство аутоиммунных заболеваний харак­
теризуются сложными полигенными нарушениями.
В настоящее время накоплены доказательства
о важной роли чувствительных генов в развитии
аутоиммунных заболеваний.
• Аутоиммунные болезни имеют генетическую
предрасположенность, и одно и то же заболева­
ние чаще встречается у монозиготных близне­
цов по сравнению с дизиготными.
• Несколько аутоиммунных заболеваний связано
с локусом HLA, особенно аллелями класса II
(HLA-DR, HLA-DQ). Риск развития заболева­
ния у пациентов с определенным аллелем HLA
по отношению к тем, у которых отсутствует этот
аллель, называется отношением рисков или от­
носительным риском (табл. 5.8). Относительный
риск может соответствовать от 3 до 4 для РА по
HLA-DR4 (риск развития РА в 3-4 раза выше
у индивидуумов с аллелем HLA-DR4) и 100 — для
анкилозирующего спондилита по HLA-B27.
Однако роль генов главного комплекса гисто­
совместимости при аутоиммунных заболева­
ниях все еще не понятна, потому что молекулы
МНС не различают собственные и чужеродные
пептидные антигены. Экспрессия определенно­
го гена МНС является лишь одним из факторов,
которые вносят вклад в развитие аутоиммунной
патологии.
• При исследовании родственников был уста­
новлен полиморфизм генов, кодирующих раз­
витие различных аутоиммунных заболеваний
(табл. 5.9). С полиморфизмом генов, вероятно,
связан ряд заболеваний, что предполагает вли­
аутотолерантности и иммунного регулирова­
ния. Тем не менее механизмы, посредством ко­
торых эти генетические варианты вносят вклад
в развитие отдельных аутоиммунных заболева­
ний, все еще не установлены.
Роль инфекционных агентов,
повреждения тканей и других
факторов окружающей среды
Различные микроорганизмы, включая бак­
терии, микоплазмы и вирусы, рассматриваются
в качестве пусковых механизмов (триггеров) ауто­
иммунных состояний. Микроорганизмы могут вы­
зывать аутоиммунные реакции посредством ряда
механизмов (рис. 5.21).
• Микробные инфекции, сопровождающиеся
некрозом ткани и воспалением, могут стиму­
лировать экспрессию костимуляторных мо­
лекул на АРС в тканях, нарушая таким об­
разом Т-клеточную толерантность и вызывая
Т-лимфоцитарную активность.
• Вирусы и другие микроорганизмы имеют об­
щие перекрестно-реактивные эпитопы с соб­
ственными антигенами, и в результате иммун­
ная система начинает атаку, направленную
против собственных тканей. Этот феномен
называется молекулярной мимикрией. Ярким
примером такой реакции является ревматиче­
ская болезнь сердца, при которой происходит
антительный ответ против стрептококковых
антигенов сердечной мышцы. До настояще­
го времени неизвестно, играет ли мимикрия
значение при других аутоиммунных заболе-
ванииях.

Таблица 5.8. Связь между аллелями человеческого лейкоцитарного антигена и аутоиммунными заболеваниями

Заболевание Аллель HLA Относительный риск^

РА (anti-CCP АЬ-положительный)* DRBl, 1 SE annenbit 4

DRBl, 2 SE аллель 12

СД1 DRBl*0301-DOAl*0501-DQBr0201 гаплотип 4

DRB1*0401-DQA1*0301-DQB1*0302 гаплотип 8
DRBl*0301/0401 гетерозиготный гаплотип 35

Рассеянный склероз DRBV1501 3

СКВ DRB1*O3O1 2
DRB1*15O1 1,3

Анкилозирующий спондилит В*27 (в основном В*2705 и В*2702) 100-200

Целиакия DQAl*0501-DQBl*0201 гаплотип 7

+«Относительный риск» — приблизительная величина, позволяющая оценивать степень риска развития заболевания, свя­
занного с наследованием определенных аллелей HLA. Данные основаны на исследовании населения европейского проис­
хождения.
*Anti-CCP Ab, антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду. Данные получены у больных, у которых была отмечена положи­
тельная реакция в сыворотке.
1 SE относится к общему эпитопу, потому что аллели восприимчивости отображаются в одну область белка DRB1 (позиции 70-74). Белок

DRB1 является продуктом р-цепи молекулы DR HLA.

Таблица предоставлена доктором Michelle Fernando, Imperial College London.
 Аутоиммунные заболевания 195

Таблица 5.9. Отдельные не-HLA гены, связанные с аутоиммунными заболеваниями

Возможные Установленная функция кодируемого белка и роль мутаций/

Заболевание
вовлеченные геньг полиморфизма при заболевании
Гены, вовлеченные в иммунную регуляцию

PTPN22 Ревматоидный полиартрит, Белок тирозин-фосфатаза может влиять на сигнал лимфоцитов

СД1, воспалительное забо­ и менять негативную селекцию или активацию аутоагрессивных
левание кишечника Т-лимфоцитов

IL23R Воспалительное заболевание Рецептор для клеток Thl7, образующих цитокин ИЛ-23, может ока-
кишечника, псориаз, анки­ зывать влияние на дифференцировку Т-лимфоцитов CD4\ которые
лозирующий спондилит превращаются в патогенные эффекторные клетки Thl7

CTLA4 СД1, ревматоидный поли­ Угнетает Т-клеточные реакции, прекращая активацию и способствуя
артрит активности регуляторных Т-лимфоцитов; может угнетать аутотолерант­
ность

IL2RA Рассеянный склероз, СД1 а-Цепь рецептора для ИЛ-2, который является фактором роста и выжива­
ния для активированных и регуляторных Т-лимфоцитов; может влиять
на развитие эффекторных клеток и/или регуляцию иммунных реакций

Гены, вовлеченные в иммунные реакции, направленные против микроорганизмов

NOD2 Воспалительное заболева- Цитоплазматические сигнальные белки бактерий, экспрессируемые

ние кишечника в клетках Панета (эозинофильные энтероциты) и других эпителиальных
клетках; могут контролировать устойчивость пищеварительных бактерий

АТС16 Воспалительное заболева­ Вовлечены в аутофагию; возможна роль в защите против микроорга­
ние кишечника низмов и поддержание функций эпителиального барьера

IRF5 СКВ Роль в образовании IFN 1-го типа, вовлеченного в патогенез СКВ (см. текст)

* Возможная связь между этими генами и различными аутоиммунными заболеваниями была определена в ходе полногеномного поиска
ассоциаций и других методов исследования по изучению полиморфизма генов при различных заболеваниях.
Адаптировано из: Zenewicz L, Abraham С., Flavell R.A., Cho J. Unraveling the genetics of autoimmunity// Cell. 2010. Vol. 140. P. 791.

Относительно недавно приобрела популяр­
ность идея, что на развитие аутоиммунитета вли­
яет микробиом кишечника и кожи (разнообраз­
ная коллекция микробов-комменсалов, которые
живут с нами в симбиотических отношениях)
[микробиом — совокупность разнообразия генов
микробиоты (микрофлоры) различных эколо­
гических ниш. — Примеч. ред.}. Возможно, раз­
ные микробы-комменсалы оказывают влияние
на пропорциональное соотношение эффектор­
ных и регуляторных Т-лимфоцитов и формиру­
ют реакцию хозяина на аберрантную активацию
или против нее. Тем не менее до сих пор неяс­
но, какие микробы вызывают определенные за­
болевания у людей или можно ли использовать
микробиом для предотвращения и лечения этих
нарушений.
В дополнение к сложным взаимосвязям микро­
бов с аутоиммунностью появились исследования,
свидетельствующие, что инфекции, как ни пара­
доксально это звучит, защищают от некоторых
заболеваний людей, предрасположенных к ауто­
иммунным состояниям, и в частности — СД1, рас­
сеянного склероза и болезни Крона.
Но помимо инфекций аутоиммунная пато­
логия может развиться под влиянием факторов
внешней среды. Позже мы обсудим, как ультра­
фиолетовое облучение способствует гибели кле­
ток и приводит к появлению ядерных антигенов,
которые и вызывают патологические иммунные
реакции при СКВ. Данный механизм объясня­
ет связь между обострением СКВ и инсоляци­
ей. Курение является фактором риска при рев­
матоидном полиартрите, так как способствует
изменению структуры собственных антигенов.
Местное повреждение ткани вне зависимости
от причины может приводить к высвобождению
собственных антигенов и развитию аутоиммун­
ных реакций.
И наконец, существует четкая гендерная пред­
расположенность к аутоиммунным заболевани­
ям: чаще аутоиммунные заболевания возникают
у женщин. До сих пор непонятны причины пред­
расположенности, но, возможно, на аутоиммун­
ные заболевания определенное влияние оказыва­
ют гормоны и другие факторы.
Аутоиммунные реакции сами по себе могут
способствовать дальнейшим аутоиммунным ата­
кам. Повреждения ткани, обусловленные ауто­
иммунной реакцией или другими причинами,
могут приводить к высвобождению эпитопов
собственных антигенов, которые до поврежде­
ния были «спрятаны», но теперь «представлены»
Д-лимфоцитам в иммуногенной форме. Актива­
ция таких аутоагрессивньгх Т-лимфоцитов опреде­
ляется термином «распространение эпитопа», по­
тому что иммунная реакция распространяется на
первоначально нераспознанные эпитопы. Данный
механизм вносит вклад в хронизацию аутоиммун­
ных заболеваний.
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

А Индукция костимуляторов на антигенпредставляющих клетках

Антиген-
представляющие клетки
экспрессируют молекулы
костимулятора Аутореактивные
и
Активация антиген- Q Т-лимфоциты
представляющих
клеток
■>

Аутоантиген Собственная
В7 CD28 ткань

Антигенпредставляющая клетка Аутоиммунное заболевание

представляет антиген

Б Молекулярная мимикрия

Микроб

Активация Т-клеток
>
Аутореактивные Собственная
Микробный Т-клетки также узнают
антиген ткань
микробные пептиды

Антигенпредставляющая клетка представляет Аутоиммунное заболевание

микробный антиген, схожий с аутоантигеном

Микроб ... L Продукция

' перекрестно реагирующих антител

В-клетки Собственная
А ткань
Аутоиммунное заболевание

Рис. 5.21. Предполагаемая роль инфекций в аутоиммунных реакциях. Инфекции могут стимулировать активацию аутореактивных
лимфоцитов путем неадекватной экспрессии костимуляторов (А) или микробные антигены, сходные по строению с аутоантигена­
ми (молекулярная мимикрия), вызывают активацию аутореактивных лимфоцитов за счет перекрестного реагирования (Б)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ После обсуждения основных механизмов толе­

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ
И АУТОИММУННОСТЬ
• Толерантность (иммунологическая толерантность) к соб­
ственным антигенам является основным свойством им­
мунной системы, и нарушение толерантности представля­
ет собой основу для развития аутоиммунных заболеваний.
— Центральная иммунологическая толерантность: не­
зрелые Т- и В-лимфоциты, которые распознают соб­
ственные антигены, подвергаются уничтожению путем
апоптоза в центральных органах иммуногенеза; не­
которые аутоагрессивные клетки В-лимфоцитарного
ростка переключаются на новые антигенные рецепто­
ры, которые не являются аутоагрессивными.
— Периферическая толерантность; зрелые лимфоциты,
распознающие собственные антигены, в перифери­
ческих тканях теряют свои функции или подавляются
регуляторными Т-лимфоцитами либо погибают путем
апоптоза.
• Факторы, которые способствуют потере аутотолерант­
ности и развитию аутоиммунности, включают: 1) на­
следование чувствительных генов, что приводит к на­
рушению толерантности; 2) инфекции и некроз тканей,
что способствует «обнажению» собственных антигенов,
активации АРС и лимфоцитов в тканях.
рантности и аутоиммунности переходим к обсуж­
дению часто встречающихся и клинически важных
аутоиммунных заболеваний. Хотя каждое забо­
левание будет обсуждаться отдельно, абсолютно
очевидна их схожесть, касающаяся клинических,
лабораторных и морфологических проявлений.
В этой главе представлены только органонеспе­
цифические аутоиммунные заболевания, при ко­
торых патологический процесс развивается в не­
скольких органах. Аутоиммунные заболевания,
при которых повреждается только один орган, об­
суждаются в главах, посвященных патологии си­
стем органов.
Системная красная волчанка
СКВ — аутоиммунное заболевание с вовлечени­
ем многих органов, характеризующееся выбросом
огромного количества аутоантител, в основном анти-
нуклеарных (АНА) с развитием, как правило, имму­
нокомплексного и антителоопосредованного повреж­
дения различных клеток и тканей (следует помнить,
что основными структурами, которые поражают-
 Аутоиммунные заболевания

ся в разных органах при СКВ, являются сосуды.
При этом у больного развиваются васкулиты. —
Примеч. ред.). Наиболее тяжелые изменения на­
блюдаются в коже, суставах, почках и серозных
оболочках, хотя может быть вовлечен практиче­
ски любой орган. Клинические проявления СКВ
отличаются большим разнообразием, что стало
причиной разработки диагностических критериев
СКВ (табл. 5.10). Диагноз считается достоверным
при наличии четырех или более критериев, выяв­
ляемых одновременно либо последовательно или
в течение всего периода наблюдения за больным.
СКВ встречается довольно часто, распространен­
ность заболевания может достигать 400 случаев

Таблица 5.10. Пересмотренные критерии классификации системной красной волчанки*

Критерий Определение
Клинические признаки

Острые высыпания на лице В области скуловых дуг: фиксированная эритема, плоская или возвышающаяся; фото­
в области скуловых дуг чувствительность (повышенная чувствительность к действию солнечных лучей)

Хронические кожные прояв­ Дискоидная сыпь; эритематозные участки с выраженным слущиванием поверхностных
ления слоев эпидермиса и угревой сыпью; в исходе развивается рубец

Облысение (алопеция), не свя­ Истончение волос и их выпадение при отсутствии других причин
занное с образованием рубца

Язвы в ротовой полости Изъязвления в полости рта и носоглотке, обычно безболезненные

Патология суставов Неэрозивный артрит с вовлечением двух или более периферических суставов, характе­
ризуется болезненностью, припухлостью или выпотом в полость сустава

Серозит Плеврит — боль в плевральной области, шум «трения плевры» при аускультации, пери­
кардит

Поражения почек Персистирующая протеинурия >0,5 г/дл или эритроциты в моче

Неврологические нарушения Судороги, психоз, невропатия без приема лекарственных препаратов или других причин,
которые могли их вызвать

Гемолитическая анемия Гемолитическая анемия

Лейкопения или лимфопения Лейкопения: <4,0x10® клеток в 1 л (4000 клеток/мм’) в двух или более случаях или
Лимфопения; <1,5x10® клеток в 1 л (1500 клеток/мм^) в двух или более случаях

Тромбоцитопения Тромбоцитопения: <100x10® клеток в 1 л (100x10^ клеток/мм’) в отсутствие приема лекар­

ственных препаратов, которые могли вызвать данное нарушение

Иммунологические признаки

АНА Высокий титр АНА при иммунофлюоресцентном методе

Антитела к двухцепочечной ДНК К нативной ДНК в высоких титрах

Антитела к комплексу поли­ Наличие антител к ядерному антигену Смита

пептидов

Антифосфолипидные антитела
Выявление антифосфолипидных антител основано: 1) на высоком уровне IgG в сыворот­
ке или антител антикардиолипина IgM; 2) положительном результате на волчаночный
антикоагулянт (с использованием стандартной пробы); 3) ложноположительном серо­
логическом тесте на сифилис (положительный тест в течение 6 мес при подтвержден­
ной отрицательной реакции иммобилизации Treponema pallidum или флюоресцентный
абсорбентный тест трепонемных антител)

Снижение уровня комплемента Низкий уровень СЗ, С4 или СН50

Прямой тест Кумбса Положительный результат на антитела против эритроцитов при отсутствии клинических
проявлений гемолитической анемии

* Эта классификация была первоначально предложена в 1997 г. Американским колледжем ревматологии с целью выяв­
ления больных при клиническом исследовании. Классификация была обновлена в 2012 г. Международным клиническим
сообществом по системной волчанке. Наличие у больного любых четырех или более клинических и иммунологических при­
знаков (необязательно одновременно), включая не менее одного клинического и одного иммунологического признака по­
зволяет ставить диагноз СКВ. Некоторые детали в таблицу не включены.
Модифицикация: Petri М., Orbai А.М., Alarcon G.S. et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics
classification criteria for systemic lupus erythematosus U Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64. P. 2677.
198 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

на 100 000 человек в определенных группах насе­
ления. Хотя СКВ чаще проявляется в возрастной
группе 20—30 лет, заболевание может возникнуть
в любом возрасте, даже в раннем детстве. Подоб­
но многим аутоиммунным заболеваниям, СКВ
преимущественно поражает женщин, причем со­
отношение женщин и мужчин составляет 9:1 для
репродуктивного возраста (от 17 до 55 лет). Для
сравнения: соотношение женщин и мужчин со­
ставляет всего 2:1 среди детей и возрастной группы
старше 65 лет. Распространенность СКВ у черно­
кожих и испаноговорящих в 2-3 раза выше, чем
у белых.
Спектр аутоантител при системной
красной волчанке
Отличительной чертой СКВ является образова­
ние аутоантител. Часть антител направлена про­
тив собственных ядерных и цитоплазматических
компонентов клеток, тогда как другие направле­
ны против поверхностных антигенов клеток кро­
ви. Помимо их диагностического значения при
ведении больных СКВ эти аутоантитела имеют
большое патогенетическое значение, как, напри­
мер, при иммуннокомплексном гломерулонеф­
рите — наиболее типичном проявлении этого за­
болевания. Аутоантитела также обнаруживаются
при других аутоиммунных заболеваниях, многие
из которых, как правило, связаны с конкретными
типами аутоантител (табл. 5.11).
Антиядерные антитела
Среди АНА можно выделить четыре катего­
рии: 1) антитела к ДНК; 2) антитела к гйстонам;
3) антитела к негистоновым белкам, связанным
с РНК; 4) антитела к ядрышковым антигенам.
К широко используемым методам обнаружения
АНА относится метод непрямой иммунофлюорес­
ценции, который позволяет обнаружить антитела,
связанные с различными ядерными антигенами
(включая ДНК, РНК и белки). Характер ядерной
флюоресценции указывает на тип антител, при­
сутствующих в сыворотке пациента. Определено
несколько основных признаков (рис. 5.22).

Таблица 5.11. Аутоантитела при системных аутоиммунных заболеваниях

Основные Положительные Поражения органов и тканей, связанные

Аутоантитела (специфичность)
заболевания результаты, % с заболеванием

СКВ Анти-dc ДНК (антитела к двухце­ 40-60 Нефрит, типично для СКВ
почечной ДНК)
Анти-RNP LI1 (антитела к ком­ 30-40
плексу рибонуклеопротеидов)
Анти-Sm (антитела к комплексу 20-30 Типично для СКВ
полипептидов)
Анти-SS-A (Ro) 30-50 Врожденная блокада сердца, волчанка новорож­
денных
Фосфолипидно-белковый ком­ 30-40 Антифосфолипидный синдром (приблизительно
плекс (анти-PL) у 10% больных СКВ)
Множественные антиядерные 95-100 Обнаружены при других аутоиммунных болезнях,
антитела (общие АНА) неспецифичны

Системная ДНК-топоизомераза 1 30-70 Диффузные заболевания кожи, заболевания лег­

склеродер­ ких; типично для системной склеродермии
мия Центромерные белки (CENP) А, В, С 20-40 Ограниченные поражения кожи, ишемические пора­
I жения ногтевых фаланг, легочная гипертензия
РНК-полимераза III 15-20 Острое начало, склеродермический почечный
криз, рак

Синдром Ro/SS-A 75 Более чувствительный

Шегрена La/SS-B 50 Более специфичный

Аутоиммун­ Г истидиламиноацил-тРНК- 25 Интерстициальные заболевания легких, феномен

ный миозит синтетаза, Joi Рейно
Mi-2 ядерный антиген 5-10 Дерматомиозит, кожная сыпь
MDA5 (цитоплазматический 20-35 (японский) Сосудистые поражения кожи, интерстициальные
рецептор для вирусной РНК) заболевания легких
TIFly ядерный белок 15-20 Дерматомиозит, рак

РА ССР (циклические цитруллини- 60-80 Специфично для РА

рованные пептиды); различные
цитруллинированные белки
Ревматоидный фактор 60-70 Неспецифично

Примечание. «Общие» АНА могут реагировать против многих ядерных антигенов, выявляются у большой части больных СКВ, но также
положительны при других аутоиммунных заболеваниях. В таблице представлен процент положительных результатов на каждое антитело.
Таблица составлена при участии Dr. Antony Rosen, Johns Hopkins University, и Dr. Andrew Gross, University of California. San Francisco.
 Аутоиммунные заболевания 199

Рис. 5.22. Варианты окрашивания антиядерных антител: А — гомогенное или диффузное окрашивание ядер типично для
антител, реагирующих с двухцепочечной ДНК, нуклеосомами и гистонами, и часто встречается при системной красной вол­
чанке; Б — пятнистый рисунок наблюдается при наличии антитела против различных ядерных антигенов, включая Sm и SS;
В — характер окрашивания противноцентромерных антител наблюдается в некоторых случаях при системной склодермии,
синдроме Шегрена и других заболеваниях; Г — ядерное свечение типично для антител против ядерных белков (из: Wiik A.S.,
Hoier-Madsen М., Forslid J. et al. Antinuclear antibodies: a contemporary nomenclature using HEp-2 cells // J. Autoimmun. 2010.
Vol. 35. P. 276)

• Гомогенное или диффузное окрашивание обьино • Ядерная флюоресценция в виде нескольких

указывает на присутствие антител к хроматину,
в том числе к гистонам, иногда и к двуцепочеч­
ной ДНК.
• Ободок или периферическое окрашивание чаще
всего свидетельствует о наличии антител к двух­
цепочечной ДНК и иногда к белкам ядерной
оболочки.
• Центромерное свечение указывает на антитела,
специфичные для центромер. Подобная кар­
тина чаще наблюдается у больных системной
склеродермией.
• Пятнистый рисунок относится к наличию одно­
родных пятен или пятен переменного размера.
Это один из наиболее часто наблюдаемых при­
знаков флюоресценции и, следовательно, наи­
менее специфичный. Он указывает на наличие
антител к не-ДНК ядерным компонентам, та­
ким как Sm-антиген, рибонуклеопротеид, SS-A
и SS-B реактивные антигены.
дискретных пятен свечения внутри ядра пред­
ставляет антитела к РНК. Такие изменения
чаще всего встречаются у больных системной
склеродермией.
Иммунофлюоресцентный метод не относится
к специфичным методам, позволяющим определить
тип антител, потому что и при других аутоиммун­
ных заболеваниях и злокачественных опухолях могут
быть положительные результаты. С недавнего време­
ни методу непрямой иммунофлюоресценции стали
предпочитать мультиплексный анализ (метод про­
точной цитометрии), который позволяет определять
несколько специфичных антител одновременно.
Но метод проточной цитометрии не обладает такой
высокой чувствительностью, как метод непрямой
иммунофлюоресценции. Антитела к двуспиральной
ДНК (dsDNA) и так называемому антигену Смита
можно выявить при иммуноферментном анализе
(ELISA). И тем не менее метод иммунофлюоресцен-
200 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
ции имеет диагностическое значение и тест широко
используется в клинической практике.
Другие антитела
Помимо АЛА у больных волчанкой имеется
множество других аутоантител. Некоторые из них
направлены против клеток крови — эритроцитов,
тромбоцитов и лимфоцитов. Антифосфолипидные
антитела обнаруживаются у 30—40% больных СКВ.
Они направлены против эпитопов различных белков
плазмы, которые находятся в комплексе с фосфоли­
пидами. Антитела против комплекса фосфолипид-
13,-гликопротеин также связываются с кардиоли­
пиновым антигеном, используемым в серологии
сифилиса, и поэтому у пациентов с волчанкой мо­
жет быть ложноположительный результат теста на
сифилис. Поскольку эти антитела связывают­
ся с фосфолипидами, они могут продлевать АЧТВ —
коагуляционный тест (активации частичного тром­
бопластического времени), тест свертывания in vitro,
который требует фосфолипидов. Поэтому эти анти­
тела иногда называют антикоагулянтом волчанки.
Несмотря на наблюдаемые задержки свертывания
крови in vitro, у пациентов с антифосфолипидны-
ми антителами возникают осложнения, связанные
с чрезмерной свертьшаемостью (состояние гиперко­
агуляции), таите как тромбоз (см. главу 4).
Патогенез
Основная проблема при СКВ заключается в на­
рушении механизмов поддержки аутотолерантности.
Хотя причины, посредством которых возникает
заболевание, остаются неизвестными, но, как и в
случае большинства аутоиммунных заболеваний,
генетическим факторам и факторам окружающей
среды придается определенная роль.
Генетические факторы
Существует множество доказательств в пользу
генетической предрасположенности к СКВ.
• Семейный анамнез. У членов семьи риск разви­
тия СКВ выше, и у 20% прямых родственников
обнаруживаются аутоантитела. Существует вы­
сокий уровень конкордантности (совокупность
независимых признаков) у монозиготных близ­
нецов (25%) по сравнению с дизиготными близ­
нецами (1—3%).
• Связь с HLA. Относительный риск развития за­
болевания у больных с гаплотипами HLA-DR2
или HLA-DR3 составляет 2—3, а в случае при­
сутствия обоих гаплотипов относительный риск
повышается до 5.
• Другие гены. Генетические нарушения активации
классического пути системы комплемента (осо­
бенно Clq, С2 или С4) отмечаются в 10% случа­
ев при СКВ. Нарушения системы комплемента
могут привести к неправильному выведению
иммунных комплексов и апоптотических кле­
ток, а также к несостоятельности В-клеточной
толерантности. Полиморфизм ингибиторного
Fc-рецептора, FCyRIIb описывают у некоторых
больных, что также может способствовать сла­
бому контролю за активацией В-лимфоцитов.
Полногеномный поиск ассоциаций позволил
обнаружить и многие другие гены, но их роль
в возникновении СКВ пока не установлена.
Факторы окружающей среды
Существуют данные, что факторы окружающей
среды также играют роль в патогенезе СКВ.
• Ультрафиолетовое излучение может вызвать
апоптоз, а также изменить ДНК и сделать ее
иммуногенной, возможно, за счет повышения
ее распознавания TLR. Кроме того, ультрафи­
олетовое излучение может модулировать им­
мунный ответ, например путем стимуляции ке-
ратиноцитов с образованием ИЛ-1, цитокина,
который способствует воспалению.
• Преобладание женщин среди больных СКВ ча­
стично связано с действием половых гормонов,
частично — с генами на Х-хромосоме и не свя­
зано с влиянием половых гормонов.
• Такие лекарства, как гидралазин, прокаина­
мид и D-пеницилламин, могут вызывать SLE-
подобное расстройство.
Иммунологические факторы
Результаты недавних клинических и экспери­
ментальных исследований позволили установить
целый ряд иммунологических нарушений, кото­
рые в совокупности могут привести к постоянной
и неконтролируемой активации аутореактивных
лимфоцитов.
• Утрата аутотолерантности В-клетками возни­
кает из-за дефектного образования аутореак­
тивных В-лимфоцитов в костном мозге или
повреждений периферических механизмов то­
лерантности.
• Т-хелперы (CD4+), специфичные для нуклео-
сомных антигенов, также избегают уничтоже­
ния механизмами толерантности и способству­
ют выработке высокоаффинных патогенных
аутоантител. Аутоантитела при СКВ образуют­
ся за счет механизмов Т-зависимой продукции
антител в зародышевых центрах лимфоидных
фолликулов; при этом в крови больных СКВ
было обнаружено повышенное количество фол­
ликулярных Т-хелперов.
• IFN 1-го типа. Было доказано, что в клетках кро­
ви на молекулярном уровне происходят измене­
ния под влиянием IFNa — IFN 1-го типа, кото­
рый образуется в основном плазмацитоидными
ДК. В ряде исследований было выявлено, что эти
клетки образуют избыточное количество IFNa
у больных СКВ.
• Сигналы TLR. Исследования на эксперимен­
тальных моделях показали, что TLR распозна­
ют ДНК и РНК (в особенности TLR9 — распоз­
нающий ДНК и TLR7 — распознающий РНК)
и посылают сигналы, которые активируют
В-лимфоциты, специфичные для собственных
ядерных антигенов.
I
I Аутоиммунные заболевания

• К другим цитокинам, которые могут играть ультрафиолетовых лучей и других факторов внеш­
роль в нерегулируемой активации В-клеток, ней среды запускается механизм апоптоза клеток.
относится BAFF (член семейства ФНО), кото­ Недостаточное выведение ядер таких клеток при­
рый способствует выживанию В-клеток. У ряда водит к образованию ядерных антигенов. Наруша­
больных и в экспериментальных моделях при ется способность В- и Т-лимфоцитов поддерживать
повышении выработки BAFF был получен аутотолерантность, что способствует выживанию
очень скромный терапевтический эффект при аутоагрессивных лимфоцитов. Эти лимфоциты сти­
введении антител, блокирующих BAFF. мулируются собственными ядерными антигенами,
Модель патогенеза системной красной и образуются антитела против антигенов. Комплек­
сы антиген—антитело связываются с Fc-рецепторами
волчанки на В-лимфоцитах и ДК и могут поглощаться ими.
Из вышеприведенного обсуждения становится Компоненты нуклеиновой кислоты взаимодейству­
ясно, что иммунологические нарушения при СКВ — ют cTLR и стимулируют В-лимфоциты к синтезу
как подтвержденные, так и предполагаемые — разно­ аутоантител, активируют ДК (в особенности плазма-
образны и сложны. Тем не менее можно попытаться цитоидные ДК), которые секретируют IFNa и дру­
объединить результаты исследований больных и экс­ гие цитокины, усиливающие иммунную ответную
периментальных исследований в гипотетической реакцию и способствующие апоптозу собственных
модели патогенеза СКВ (рис. 5.23). Под влиянием клеток. В конечном итоге высвобождающийся анти­
ген и иммунная активация приводят к образованию
ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ВНЕШНИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ
ГЕНЫ (например, солнечные лучи)
высокоаффинных аутоантител.
Механизмы повреждения ткани
Апоптоз Различные аутоантитела становятся причиной
повреждения ткани при СКВ.
• Большинство системных повреждений при СКВ
Нарушение связано с отложением иммунных комплексов
клиренса
апоптотических (гиперчувствительность 3-го типа). Антитела
телец к двухцепочечной ДНК можно обнаружить
в клубочках и мелких кровеносных сосудах.
Специфичность В- и Т-клеток Повышение нагрузки Низкие уровни сывороточного комплемента
для собственных ядерных на ядерные антигены
антигенов (вторичного к усиленному потреблению бел­
L I ков комплемента), гранулярные отложения
комплемента и иммуноглобулинов в клубоч­
Антиядерное ках являются дополнительным подтверждени­
антитело,
комплексы ем иммунокомплексной природы заболевания.
Эндоцитоз антиген-антитело
комплексов анти­ В-лимфо­
Т-лимфоцитарные инфильтраты часто встреча­
ген-антитело и цит f1 Дендритная ются в почках, но роль этих клеток в поврежде­
вовлечение ТоН- \_>7 клетка
подобных рецеп­ нии ткани непонятна.
торов ядерными
антигенами • Аутоантитела различной специфичности вносят
Стимуляция ТоН-
свой вклад в развитие заболевания и клиниче­
подобных ре.,-.,
рецеп- ские проявления СКВ (гиперчувствительность
торов В-клеток
и дентритных 2-г типа). Аутоантитела против эритроцитов,
клеток (/ S лейкоцитов и тромбоцитов опсонизируют такие
Ч.
Стиг^ляция
е9 *
клетки и способствуют их фагоцитозу, что при­
Интерферон
В- и Т-клеток 1-го типа водит к цитопении. Сведения о том, что АНА
интерфероном
могут проникать в интактные (неповрежден­
ные) клетки, отсутствуют. Но если клетки по­
вреждаются, то происходит «обнажение» ядра,
и АНА могут с ними связываться. В тканях ядра
поврежденных клеток реагируют с АНА и утра­
Персистенция и продукция чивают хроматиновую структуру, становясь го­
большого количества антиядерных
___________ lgG-антител_________ могенными и превращаясь в так называемые
LE-клетки или гематоксилиновые тельца. LE-
Рис. 5.23. Модель патогенеза системной красной волчан­ клетки (волчаночные клетки) можно получать,
ки. Генетическая предрасположенность к заболеванию добавив к сыворотке больного СКВ лейкоциты
приводит к нарушению аутотолерантности и персистен­ здорового человека и ядра разрушенных кле­
ции ядерных антигенов. Аутоантитела способствуют ток. ЕЕ-клетки — это фагоциты (нейтрофилы
усвоению ядерных компонентов, которые взаимодей­
или макрофаги), захватившие денатурирован­
ствуют с ТоЦ-подобными рецепторами и стимулируют
ное ядро поврежденной клетки. Обнаружение
образование интерферона. Интерферон «подстегивает»
В- и Т-клеточные реакции на ядерные антигены. IgG — им­
ЕЕ-клеток in vitro являлось диагностическим
муноглобулин G признаком СКВ в прошлом. Однако благодаря
202 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
НОВЫМ методам обнаружения АНА тест на LE-
клетки представляет сейчас чисто исторический
интерес. Иногда LE-клетки обнаруживаются
в перикардиальной или плевральной жидкости
у больных.
• Антифосфолипидный антительный синдром.
У больных с антифосфолипидным синдромом
могут развиться тромбозы в венозной или ар­
териальной системе, что сочетается со спон­
танно повторяющимися абортами, очаговыми
кровоизлияниями в мозг или ишемией глаза.
Такое созвездие клинических признаков в со­
четании с СКВ называют вторичным антифос­
фолипидным антителъным синдромом. Механизм
тромбоза неизвестен, но антитела против свер­
тывающих факторов, тромбоцитов и эндотели­
альных клеток могут способствовать наруше­
нию процессов свертывания крови (см. главу 4).
У некоторых больных такие аутоантитела выяв­
ляются при наличии клинического синдрома
в отсутствие СКВ. В таких случаях этот синдром
рассматривается как первичный антифосфоли­
пидный синдром (см. главу 4).
Психоневрологические проявления СКВ связаны
с антителами, которые проникают через гематоэн­
цефалический барьер и взаимодействуют с нейро­
нами или рецепторами различных нейромедиато­
ров. Однако данные взаимодействия установлены
не во всех случаях, поэтому имеются и другие ме­
ханизмы, включающие такие факторы, как цито­
кины, которые могут лежать в основе когнитивной
дисфункции и других нарушений ЦНС, выявляю­
щихся при СКВ.
'в» МОРФОЛОГИЯ
Морфологические изменения при СКВ чрезвычайно
разнообразны. Частота вовлечения отдельных органов
представлена на табл 5.12. Самые характерные морфо­
логические изменения связаны с отложением иммунных
комплексов в сосудах, почках, соединительной ткани
и коже.
Поражение сосудов. Острый некротический ва­
скулит характеризуется поражением мелких артерий
и артериол и встречается в любой ткани. Артериит
характеризуется развитием фибриноидного некроза
стенки сосудов. При хроническом течении заболе­
вания стенки сосудов утолщаются за счет фиброза,
а просвет сосудов суживается (описывается так на­
зываемый луковичный склероз сосудов селезенки. —
Примеч. ред.).
Почки. У 50% больных СКВ имеются клинически
значимые поражения почек, которые почти всегда об­
наруживаются при иммунофлюоресцентном методе ис­
следования и электронной микроскопии. Повреждение
почек обусловлено отложением иммунных комплексов
в клубочках. Согласно принятой в настоящее время
классификации определены шесть вариантов гломеру­
лонефрита. Необходимо отметить, что эти классы мо­
гут «наслаиваться» друг на друга или переходить один
в другой. Поэтому точное число больных в каждом из
шести классов определить сложно. Достаточно ска­
зать, что класс I является наименее распространенным,
а класс IV встречается чаще всего.
Таблица 5.12. Клинические и морфологические проявления
системного волчаночного эритематоза
Распространенность
Клиническое проявление
среди больных, %'
Г ематологические 100
Артрит, артралгия, миалгия 80-90
Кожа 85
Усталость 80-100
Лихорадка 55-85
Снижение массы тела 60
Почечные 50-70
Психоневрологические 25-35
Плеврит 45
Перикардит 25
Желудочно-кишечные 20
Феномен Рейно 15-40
Поражение глазного яблока 5-15
Периферическая нейропатия 15
• Частота встречаемости (%) является приблизительной и может
варьировать в зависимости от возраста, рассовой принадлежно­
сти и других факторов. Таблица предоставлена Dr. MeenakshiJolly,
Rush Medical Center, Chicago.
* Минимальный мезангиальный волчаночный не­
фрит (класс I) встречается редко и характеризуется
наличием иммунных комплексов в мезангии; иммунные
комплексы можно выявить только с помощью имму-
нофлюоресцентного метода и электронной микроско­
пии, но никаких структурных изменений при световой
микроскопии выявить не удается.
• Мезангиопролиферативный волчаночный нефрит
(класс II) характеризуется пролиферацией мезангиальных
клеток, часто сопровождающейся увеличением мезанги­
ального матрикса и гранулярных мезангиальных отложе­
ний иммуноглобулина и комплемента без вовлечения ка­
пилляров клубочков при флюоресцентной микроскопии.
* Очаговый волчаночный нефрит (класс III) устанавли­
вается при вовлечении менее чем 50% всех клубочков.
Они могут быть сегментарными (поражается только
фрагмент клубочка) или глобальными (поражается весь
клубочек). В пораженных клубочках возникают отек
и пролиферация эндотелиальных и мезангиальных кле­
ток, что сопровождается накоплением лейкоцитов, не­
крозом капиллярных петель и гиалиновыми тромбами.
Кроме того, довольно часто встречается пролиферация
элементов капсулы клубочка (экстракапиллярная) с об­
разованием полулуний (рис. 5.24, А). Клинические про­
явления могут быть самыми различными: от умеренной
гематурии и протеинурии до острой почечной недоста­
точности. Кровь в моче указывает на острую стадию бо­
лезни. У некоторых больных прогрессирует диффузный
гломерулонефрит. Острый очаговый волчаночный не­
фрит (или пролиферативный) завершается полным вы­
здоровлением или приводит к хроническому глобуляр­
ному либо сегментарному гломерулярному склерозу.
 Аутоиммунные заболевания

в
Ч,

J ■

Рис. 5.24. Волчаночный нефрит: А — фокальный пролиферативный гломерулонефрит с двумя некротическими очагами (на
11 ч и 2 ч), окраска гематоксилин-эозин. Экстракапиллярная пролиферация отсутствует; Б — диффузный пролиферативный
гломерулонефрит. Обратите внимание на повышенную клеточность всего клубочка (окраска гематоксилин-эозин); В — не­
сколько «проволочных петель» при волчаночном нефрите в результате массивных субэндотелиальных отложений иммун­
ных комплексов (шифф-периодная кислота); Г — электронная микрофотография капилляра почечного клубочка больного
волчаночным нефритом. Плотные субэндотелиальные отложения {наконечники стрелок} на базальной мембране {стрел­
ка) соответствуют «проволочным петлям», видимым при световой микроскопии; Д — гранулярные отложения IgG (имму-
нофлюоресцентный метод) (препараты А-В любезно предоставлены Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigha-
mand Women’s Hospital, Boston, Massachusetts. Препарат Г любезно предоставлен Dr. Edwin Eigenbrodt, кафедра патологии
Университета Техас, Юго-западная медицинская школа, Даллас, Техас. Препарат Д любезно предоставлен Dr. Jean Olson,
кафедра патологии. Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Калифорния)

• Диффузный волчаночный нефрит (класс IV) явля­ фрите в процесс вовлекается более половины почеч­
ется самой тяжелой формой волчаночного нефрита. ных клубочков. В клубочках отмечается пролиферация
Данную форму следует отличать от фокального волча­ эндотелиальных и мезангиальных и эпителиальных
ночного нефрита (класс III), так как при диффузном не­ клеток (рис. 5.24, 6) с формированием в некоторых
204 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

случаях эпителиальных «полулуний», заполняющих

боуменово пространство. Отложения субэндотелиаль­
ных иммунных комплексов приводят к диффузному
утолщению стенок капилляров, которые при световой
микроскопии выглядят как «жесткие проволочные пет­
•г.'
ли» (рис. S.24, В). Иммунные комплексы можно обнару­
жить при электронной микроскопии (рис. 5.24, Г) и при
окраске флюоресцентными антителами (рис. 5.24, Д). Со
временем в клубочках развивается гломерулосклероз.
1'.;,. *
••л- '

Обычно диффузный гломерулонефрит у большинства
больных проявляется гематурией и протеинурией, ар­
териальной гипертензией и умеренной или тяжелой по­
чечной недостаточностью.
« Мембранозный волчаночный нефрит (класс V) ха­
рактеризуется диффузным утолщением стенок капилля­
ров клубочка из-за субэпителиального отложения им­
мунных комплексов, что напоминает идиопатическую
мембранозную нефропатию (см. главу 14). Утолщение
капиллярных стенок связано с усиленной продукцией
мембраноподобного материала на базальной мембра­
не, что приводит к образованию «дыр» и «шипов», вы­
являемых при серебрении. Подобные повреждения
сопровождаются тяжелой протеинурией или нефроти­
ческим синдромом, одновременно могут возникать при
очаговом или диффузном волчаночным нефрите.
• Прогрессирующий склерозирующий волчаночный
нефрит (класс VI) характеризуется склерозом более
90% клубочков и проявляется терминальной стадией
почечной недостаточности.
Часто возникают изменения в интерстиции и ка­
нальцах почки. Но тубулоинтерстициальные пораже­
ния доминируют крайне редко. Дискретные иммунные
комплексы, такие же как и в клубочках, откладываются
в базальных мембранах канальцев или перитубуляр­
ных капилляров у многих больных волчаночным нефри­
том. Иногда в интерстиции образуются «фолликулы» из
В-лимфоцитов и плазматических клеток (последние мо­
гут стать источником аутоантител).
Кожа. При СКВ поражения кожи встречаются при­
близительно у 50% и проявляются типичной эритема­
тозной или макулопапулезной сыпью вдоль скуловых
дуг и спинки носа («бабочка»). Но подобная сыпь мо­
жет возникать и на других открытых участках кожи,
которые подвергаются воздействию солнечных лучей,
например на конечностях и туловище. Действие сол­
нечных лучей (ультрафиолетовых лучей) усиливает
эритему. При микроскопическом исследовании в пора­
женном участке отмечается отек зоны дермо-эпидер­
мального соединения (рис. 5.25, А). В дерме выражены
отек и мононуклеарные инфильтраты вокруг крове­
носных сосудов и придатков кожи. При этом васкулит
и фибриноидный некроз могут быть выражены значи­
тельно. При иммунофлюоресцентной микроскопии вы­
являются отложения иммуноглобулинов и комплемента
в зоне дермо-эпидермального соединения (рис. 5.25, Б);
аналогичные отложения можно обнаружить на коже
при отсутствии видимых повреждений. Эти находки не
относятся к специфическим диагностическим призна­
кам СКВ и иногда встречаются у больных со склеро­
дермией и дерматомиозитом.
Суставы. Поражения суставов типичны для СКВ
и проявляются неэрозивным синовиитом и незначитель­
ной деформацией суставов в отличие от РА.
ЦНС. Хотя в прошлом нейропсихические проявле­
ния СКВ связывали с острым васкулитом, при гисто­
логическом исследовании типичные васкулиты у этих
» ' * V i
А"*»
Б
Рис. 5.25. Системная красная волчанка, повреждения кожи:
А — при окраске гематоксилином и эозином отмечают­
ся колликвационный некроз базального слоя эпидерми­
са и отек переходной зоны (граница между эпидермисом
и дермой); Б — при иммунофлюоресцентном методе иссле­
дования видны отложения иммуноглобулинов (IgG) вдоль
переходной зоны. IgG — иммуноглобулин G. (А. Любезно
предоставлено Dr. Jag Bhawan, Бостонский университет, Ме­
дицинская школа. Бостон, Массачусетс. Б. Любезно предо­
ставлено Dr. Richard Sontheimer, Отделение дерматологии,
Университет Техаса, Юго-западная медицинская школа,
Даллас, Техас)
больных встречаются редко. Но иногда выявляется не­
воспалительная окклюзия мелких сосудов в результате
пролиферации эндотелия, что, возможно, связано с по­
вреждением эндотелия, вызванным аутоантителами или
иммунными комплексами.
Перикардит и другие серозиты. Перикард и плевра
являются серозными поверхностями, на которых возни­
кает воспаление — острое, подострое или хроническое.
Иногда в острую фазу мезотелиальные поверхности по­
крываются фибринозным экссудатом. Затем фибриноз­
ные массы уплотняются и прорастают соединительной
тканью, что приводит к частичной или полной облитера­
ции серозной полости. Одновременно может сохранять­
ся плевральный и перикардиальный выпот.
Поражение сердца проявляется вовлечением любой
оболочки сердца. Перикардит с клинической симптома­
тикой или без симптоматики встречается у половины
больных. Миокардит возникает реже и может стать при­
чиной тахикардии и изменений на электрокардиограмме
(ЭКГ). Повреждение клапанов (так называемый эндокар­
дит Либмана-Сакса) до появления глюкокортикоидов
встречалось часто. Этот асептический бородавчатый
эндокардит проявляется в форме одиночных или мно­
жественных бородавчатых наложений размерами от 1

f сти в плевральных полостях в некоторых случаях разви­
Рис. 5.26. Эндокардит Либмана-Сакса при системной крас­
ной волчанке. Стрелки указывают на вегетации, прикре­
пленные по краю утолщенной створки клапана (любезно
предоставлен Dr. Fred Schoen, кафедра патологии, Brigha-
mand Women’s Hospital, Бостон, Массачусетс)
до 3 мм, которые располагаются на любой поверхности
клапанов — омываемой кровью или на обратной сторо­
не (рис. 5.26). Для сравнения: при инфекционном (сепиче-
ском. — Примеч. ред.) эндокардите вегетации больше,
полиповидные, а при ревматической болезни сердца (см.
главу 11) — меньше, и они ограничены линией закрытия
створок
Все большее число больных СКВ страдают ИБС, про­
являющейся стенокардией или инфарктом миокарда.
Такие изменения возникают у лиц молодого возрас­
та с длительным анамнезом СКВ и особенно у тех, кто
получал глюкокортикоиды. Патогенез быстро развива­
ющегося атеросклероза коронарных артерий до конца
не понятен, но он скорее всего связан с различными
факторами. Факторы риска атеросклероза включают
артериальную гипертензию, ожирение и гиперлидемию,
которые часто встречаются среди больных СКВ. Кроме
того, отложение иммунных комплексов и антифосфоли-
пидных антител может привести к повреждению эндоте­
лия и способствовать атеросклерозу.
Селезенка. Спленомегалия, фиброзное утолщение
капсулы и гиперплазия фолликулов относятся к самым
частым изменениям. 8 кисточковых (пенициллярных)
артериях отмечается утолщение стенок за счет концен­
трической гиперплазии интимы и гладкомышечных кле­
ток, что внешне напоминает луковичную шелуху (луко­
вичный склероз) [кисточковые артерии располагаются
в красной пульпе рядом с лимфоидными фолликулами,
на концах имеют утолщения — артериальные гильзы,
которые представляют собой разрастания ретикулярной
ткани пульпы (на препарате их различить очень трудно).
Аутоиммунные заболевания
Кисточковые артерии переходят в капилляры, из кото­
рых кровь изливается прямо в пульпу. — Примеч. ред.].
Легкие. Наряду с плевритом и накоплением жидко­
ваются хронический интерстициальный фиброз и вторич­
ная легочная гипертензия (характерно также развитие
легочных геморрагий и различных вариантов хрониче­
ских интерстициальных пневмоний).
Другие органы и ткани. Обнаружение LE-клеток
или гематоксилиновых телец в костном мозге или дру­
гих органах является абсолютным подтверждением
СКВ. Лимфатические узлы увеличены из-за гиперплазии
В-лимфоцитов фолликулов, иногда встречается некроти­
ческий лимфаденит вследствие васкулита.
Клинические проявления
СКВ — это заболевание, характеризующее­
ся различными клиническими проявлениями;
диагностика основывается на совокупности кли­
нических, серологических и морфологических
признаков (см. табл. 5.10). Заболевание начина­
ется остро или незаметно. Чаще всего типичный
больной — это молодая женщина, у которой при­
сутствует несколько признаков СКВ (в редких
случаях — все признаки): сыпь на лице в форме
«бабочки», температура, боли и отек в одном или
нескольких периферических суставах (кисти, лок­
ти, плечи, колени, стопы), боли в области груди,
фотосенсибилизация. У многих больных заболева­
ние протекает незаметно и коварно, иногда в виде
лихорадки неясного генеза с необъяснимыми из­
менениями в анализах мочи; иногда как болезнь
суставов, напоминая РА или ревматическую ли­
хорадку. АНА обнаруживаются практически у всех
больных, но их наличие не является абсолютным
диагностическим признаком СКВ. Различные
клинические находки при СКВ могут указывать на
поражение почек и проявляются гематурией, ци­
линдрами в моче, протеинурией, в некоторых слу­
чаях — развитием классического нефротического
синдрома (см. главу 14). Результаты лабораторного
исследования подтверждают, что для СКВ харак­
терны гематологические нарущения, и у некото­
рых больных заболевание проявляется анемией
или тромбоцитопенией, что становится серьезной
клинической проблемой. В других случаях заболе­
вание манифестирует нейропсихическими прояв­
лениями с развитием психоза или судорог. У ряда
больных отмечается поражение коронарных арте­
рий, что может стать доминирующим состоянием.
Больные СКВ склонны к инфекциям, что может
быть связано как с иммунными нарущениями,
так и лечением, направленным на подавление им­
мунитета.
Заболевание может протекать по-разному
и быть непредсказуемым. В редких случаях острое
заболевание заканчивается смертельным исходом
в течение нескольких недель или месяцев. Гораз­
до чаще на фоне проводимой терапии заболева­
ние растягивается на годы и даже десятилетия,
чередуясь периодами обострений и ремиссий.
20& ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
При очередном обострении происходит отложе­
ние иммунных комплексов, что сопровождается
активацией системы комплемента, которая, воз­
можно, и приводит к развитию гипокомплемен­
темии. Периоды обострения обычно купируются
глюкокортикоидами или другими иммуносупрес­
сивными препаратами. Даже в отсутствие лече­
ния в некоторых случаях заболевание протекает
доброкачественно и проявляется на протяжении
нескольких лет только изменениями кожи и не­
выраженной гематурией. Современные подходы
в лечении СКВ позволили существенно повысить
качество жизни больных, и пятилетняя выживае­
мость составляет приблизительно 95%. Основны­
ми причинами смерти больньгх при СКВ являют­
ся почечная недостаточность и интеркуррентные
инфекции. Болезни коронарных артерий также
становятся важной причиной смерти. Больные,
получающие глюкокортикоиды и иммунодепрес­
санты, подвергаются всем рискам, связанным
с такой терапией.
Как уже отмечалось выше, наряду с возможно­
стью вовлечения практически всех систем органов
при СКВ довольно часто поражается кожа. В сле­
дующих разделах представлены два синдрома, при
которых поражения кожи являются наиболее яр­
кими признаками заболевания.
Хронический дискоидный волчаночный
эритематоз
Хронический дискоидный волчаночный эри­
тематоз — это заболевание, при котором кожные
проявления могут имитировать СКВ, но редко
встречаются системные поражения. Поражение
кожи проявляется возникновением бляшек, чаще
всего на лице и коже головы, с различной степе­
нью отека, эритемы, шелушения, закупорки воло­
сяных фолликулов и атрофии кожи, окруженных
несколько приподнятой эритематозной границей.
Заболевание прогрессирует в СКВ у 5—10% боль­
ных, как правило, через много лет. И наоборот,
у некоторых больных СКВ могут быть заметные
дискоидные поражения кожи. Приблизительно
у 35% больных имеется положительный тест на
общие АНА, но антитела к двухцепочечной ДНК
выявляются редко. При иммунофлюоресцентном
исследовании биоптатов кожи обнаруживают от­
ложения иммуноглобулина и СЗ в зоне дермо­
эпидермального соединения, похожие на таковым
при СКВ.
Термин «подострый кожный дискоидный эрите­
матоз» касается группы состояний, находящихся
между СКВ и дискоидным эритематозом, лока­
лизованных только на коже. Кожная сыпь при
этом заболевании отличается тенденцией к рас­
пространению и носит поверхностный характер.
У большинства больных наблюдаются умеренные
системные проявления, похожие на симптомы при
СКВ. Существует тесная связь с антителами к ан­
тигену SS-A и с генотипом HLA-DR3.
Лекарственно-индуцированный
волчаночный эритематоз
Волчаночноподобный синдром может раз­
виться у больных, получающих лекарственные
препараты, например гидралазин, прокаинамид,
изониазид и D-пеницилламин. Удивительно, но
анти-ФНО терапия, эффективная при РА и дру­
гих аутоиммунных заболеваниях, может вызвать
лекарственный волчаночный эритематоз. Мно­
гие из этих препаратов связаны с образованием
антител к ядерным антигенам (АНА) и особенно
антител, специфичных к гистонам. После отме­
ны этих провоцирующих препаратов заболевание
затихает.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
• СКВ — системное аутоиммунное заболевание, вызван­
ное аутоантителами против собственных антигенов
и связанное с формированием иммунных комплексов.
• Основные аутоантитела способствуют образованию
циркулирующих иммунных комплексов и направлены
против ядерных антигенов. Другие аутоантитела реа­
гируют с эритроцитами, тромбоцитами и различными
комплексами фосфолипидов и белков.
• Клинические проявления заболевания включают ва­
скулиты, нефрит, повреждения кожи и артрит (из-за
отложения иммунных комплексов), а также гематоло­
гические нарушения и неврологические расстройства
(механизм непонятен).
• Причины нарушения аутотолерантности при СКВ неиз­
вестны; но к ним можно отнести избыток или персистен­
цию ядерных антигенов, наличие чувствительных генов
и триггерных факторов окружающей среды (например,
действие ультрафиолетовых лучей, которые приводят
к апоптозу клеток и высвобождению ядерных белков).
Ревматоидный артрит
РА — это аутоиммунное заболевание, при кото­
ром преимущественно поражаются суставы, но так­
же вовлекаются и другие ткани, в том числе кожа,
кровеносные сосуды, легкие и сердце. Поскольку
основные проявления заболевания возникают в су­
ставах, заболевание обсуждается в главе 21.
Синдром Шёгрена
Синдром Шёгрена — это хроническое заболе­
вание, характеризующееся сухостью глаз (сухой
кератоконъюнктивит) и сухостью полости рта {ксе­
ростомия), которые возникают в результате имму-
нообусловленного повреждения слезных и слюнных
желез. Заболевание встречается в виде изолиро­
ванного синдрома Шёгрена (первичный синдром),
также известного как синдром Сикка, и при соче­
тании с другими аутоиммунными заболеваниями
(вторичный синдром). РА чаще других сочетается
с синдромом Шёгрена, но встречаются сочетания
с СКВ, полимиозитом, системной склеродермией.
 Аутоиммунные заболевания

васкулитами, болезнями соединительной ткани и природа аутоантигенов, распознаваемых этими

с иммунными нарушениями и тиреоидитом.
Слезные и слюнные железы характеризуют­
ся плотной лимфоидной инфильтрацией, вклю­ ЦЦ МОРФОЛОГИЯ
чающей в основном активированные Т-хелперы
(CD4'^) и В-лимфоциты, в том числе и плазмати­
ческие клетки. Инфильтрация иногда сопрово­
ждается образованием лимфоидных фолликулов
с зародышевыми центрами и нарушением архи­
тектоники железистых органов. У большинства
больных с первичным синдромом Шегрена при­
сутствуют аутоантитела к рибонуклеопротеинам
антигенов SS-A (Ro) и SS-B (La) (см. табл. 5.11), кулы с зародышевыми центрами. Эпителиальные клетки,
В связи с тем что данные антитела присутствуют
у некоторых больных СКВ, их определение не
является диагностическим критерием для уста­
новления синдрома Шегрена. Хотя больные с вы­
соким титром анти-SS-A антител более склонны
к системным (внежелезистым) проявлениям, в то
же время отсутствуют доказательства, что имен­
но аутоантитела вызывают первичное поврежде­
ние ткани.
Патогенез
Патогенез синдрома Шегрена все еще оста­
ется неизученным, но результаты морфологиче­
ских и серологических исследований позволяют
предположить связь с активацией агрессивных
Т- и В-лимфоцитов. В качестве пускового факто­
ра синдрома Шегрена может выступать вирусная
инфекция слюнных желез, приводящая к гибели
клеток в железе и высвобождению собственных
тканевых антигенов. У генетически предраспо­
ложенных индивидуумов Т-лимфоциты (CD4*)
и В-лимфоциты, специфичные для этих антиге­
нов, могут ускользать от механизмов толерантно­
сти и участвовать в иммунных реакциях, которые
вызывают повреждение тканей, а в конечном итоге
приводят к фиброзу. Тем не менее роль конкрет­
ных цитокинов или Т-клеточньгх подгрупп, как
лимфоцитами, остается загадкой.
Слезные и слюнные железы являются органами-ми­
шенями при синдроме Шегрена, но могут вовлекаться
и другие экзокринные железы, в том числе дыхательных
путей, ЖКТ и влагалища. Самыми ранними гистологиче­
скими находками как в большой, так и в малой слюнных
железах являются перидуктальная и периваскулярная
лимфцитарная инфильтрация. В конце лимфоцитарный
инфильтрат захватывает всю ткань (рис. 5.27) и в круп­
ных слюнных железах образуются лимфоидные фолли­
выстилающие протоки, могут увеличиваться в разме­
рах (гиперплазия) и закупоривать протоки. На поздних
стадиях наблюдаются атрофия ацинусов, фиброз и ги-
алиноз; затем атрофированная паренхима замещается
жировой тканью. В отдельных случаях лимфоидные ин­
фильтраты могут быть настолько выраженными, что раз­
вивается лимфома. И действительно, больные с синдро­
мом Шегрена имеют высокий риск развития В-клеточных
лимфом слюнных желез (см. главу 12). Гистологические
изменения неспецифичны, не обладают высокой диа­
гностической ценностью, проявляются в виде хрониче­
ского сиаладенита, связанного с обструкцией протоков
камнями.
Уменьшение количества слезной жидкости приводит
к высыханию эпителия роговицы с последующим разви­
тием воспаления, формированием эрозий и изъязвлений,
слизистая оболочка ротовой полости в результате сни­
жения секреторной функции слюнными железами атро­
фируется; сухость слизистой оболочки носа и твердые
корки могут привести к изъязвлению и даже истончению
и перфорации носовой перегородки.
Клинические проявления
Синдром Шегрена встречается в большинстве
случаев у женщин в возрастной группе 50—60 лет.
Как и следовало ожидать, симптомы возникают
из-за воспаления экзокринных желез. Кератоконъ­
юнктивит вызывает ухудшение зрения, жжение.

Л
Рис. 5.27. Синдром Шегрена: А — увеличенная слюнная железа; Б — хорошо видна интенсивная лимфоцитарная и плазмо­
цитарная инфильтрация, гиперплазия эпителия протоков. (А любезно предоставлено доктором Richard Sontheimer, отделение
дерматологии, Университет Техаса, Юго-Западная медицинская школа, Даллас, Техас; Б любезно предоставлен Dr. Dennis
Burns, отделение патологической анатомии. Университет Техаса, Юго-западная медицинская школа, Даллас, Техас)
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

зуд и вязкие выделения, которые накапливаются аутоантител, развитием выраженного фиброза

в конъюнктивальном мешке. Керостомия приво­
дит к затруднению проглатывания твердой пищи,
нарушению вкусовых восприятий, трещинам в ро­
товой полости и сухости слизистой оболочки щек.
У половины больных наблюдается увеличение
околоушной железы; другие симптомы заболева­
ния включают сухость слизистой оболочки носа,
носовые кровотечения, рецидивирующий бронхит
и пневмонит. Экстрагландулярные проявления за­
болевания наблюдаются у 1/3 больных и включают
синовит, легочный фиброз и периферическую не­
вропатию. В отличие от СКВ при синдроме Ше­
грена поражения клубочков встречаются редко.
Однако нарушение канальцевых функций, в том
числе почечный канальцевый ацидоз, урикозурия
и фосфатурия, возникают часто и связаны с ту­
булоинтерстициальным нефритом (см. главу 14).
Почти у 60% больных имеется другое аутоиммун­
ное заболевание, например РА.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СИНДРОМ ШЕГРЕНА
• Синдром Шегрена — это аутоиммунное заболевание
с преимущественным поражением слюнных и слезных
желез, что становится причиной сухости ротовой поло­
сти и глаз.
• Синдром Шегрена развивается в результате аутоим­
мунной Т-лимфоцитарной реакции против неизвестных
собственных антигенов, экспрессируемых в этих желе­
зах, или в результате иммунных реакций против анти­
генов вирусов, которые поражают ткани.
Системный склероз (склеродермия)
Системный склероз — аутоиммунное заболева­
ние, характеризующееся продукцией множества
ВНЕШНИЕ СТИМУЛЫ?
во многих тканях и облитерирующими сосуди­
стыми изменениями. Хотя заболевание называют
склеродермией, термин «системный склероз» более
точно определяет заболевание, так как поврежде­
ния возникают не только в коже, но и во всех вну­
тренних органах. Поражение кожи — наиболее ха­
рактерное проявление и отмечается в 95% случаев.
Но именно с поражением внутренних органов —
ЖКТ, легких, почек, сердца и скелетной мускула­
туры — связаны тяжесть заболевания и смертность
при системной склерозе. Заболевание, ограничен­
ное поражением кожи, называется ограниченной
склеродермией.
В соответствии с клиническими проявлениями
вьщеляют две формы системной склеродермии.
• Диффузный системный склероз характеризуется
первичным поражением кожи с быстрым про­
грессированием и ранним вовлечением в пато­
логический процесс внутренних органов.
• Ограниченный системный склероз проявляется
относительно умеренным вовлечением кожи
и часто ограничивается поражением пальцев
и лица. Поражение внутренних органов воз­
никает на поздней стадии заболевания, и по­
этому болезнь носит относительно доброкаче­
ственный характер. Клинические проявления
называют CREST-синдромом, так как частыми
симптомами являются кальциноз (С), феномен
Рейно (R), эзофагит (Е), склеродактилия (S)
и телеангиэктазии (Т).
Патогенез
Причина развития заболевания неизвестна, но
предполагают, что заболевание возникает в результа­
те трех взаимосвязанных процессов — аутоиммунной
ответной реакции, сосудистых повреждений и отло­
жения коллагена (рис. 5.28).
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ ВНУТРЕННИЕ СТИМУЛЫ?

I
Повреждение эндотелия

I Активация Т- и В-лимфоцитов 1
Пролиферационная
I и обтурирующая Продукция профибротических Аутоантитела
васкулопатия цитокинов
(TGF-p, ИЛ-13, тромбоцитарный
Г
Ишемия, восотановление
фактор роста)

V
Гипертензия f Синтез белков внеклеточного
в системе матрикса: в процесс фиброзирования
легочной артерии вовлекается кожа
и паренхиматозные органы

Рис. 5.28. Модель патогенеза системной склеродермии. Неизвестные внешние раздражители вызывают сосудистые на­
рушения и активацию иммунитета у лиц с генетической предрасположенностью; оба фактора вносят вклад в развитие
выраженного фиброза

• Аутоиммунные реакции. Есть предположение,
что Т-лимфоциты (CD4^), отвечающие на ан­
тиген (который все еще неизвестен), накапли­
ваются в коже и выделяют цитокины, которые
активируют клетки воспаления и фибробласты.
Хотя воспалительные инфильтраты в участ­
ке пораженной кожи встречаются редко, они
содержат активированные лимфоциты Th2
(CD4*). Некоторые цитокины (ИЛ-13, проду­
цируемый Th2 и TGF-|3, продуцируемый ма­
крофагами и клетками других типов) стимули­
руют синтез белков коллагена и внеклеточного
матрикса (например, фибронектина) в фибро­
бластах. Другие цитокины мобилизуют лейко­
циты и поддерживают хроническое воспаление.
• Присутствие различных аутоантител, особенно
АНА, предоставляет диагностическую и про­
гностическую информацию. Было высказано
предположение, что эти антитела стимулируют
фиброз, но доказательства в поддержку этой
идеи неубедительны.
• Сосудистые повреждения. Поражение мелких со­
судов наблюдается уже на ранних стадиях систем­
ного склероза. Были обнаружены явные признаки
эндотелиальной активации и повреждения эндо­
телия, а также повышенной активности тромбо­
цитов. Тем не менее причина сосудистых повреж­
дений неизвестна; они могут быть обусловлены
самим заболеванием или развиваться в результате
хронического воспаления при высвобождении
медиаторов клетками воспаления, которые по­
вреждают эндотелий мелких сосудов. Повторные
волны эндотелиального повреждения с последу­
ющей агрегацией тромбоцитов приводят к вы­
свобождению тромбоцитарных и эндотелиальных
факторов (например, PDGF, TGF-P), которые за­
пускают пролиферацию эндотелия, фиброз инти­
мы и адвентиции. В конце концов значительное
сужение микроциркуляторного русла приводит
к ишемии и фиброзу. Часто вовлекается сосуди­
стая система легьшх, и как следствие — легочная
гипертензия, которая относится к серьезным ос­
ложнениям заболевания.
• Фиброз. Прогрессирующий фиброз, характер­
ный для заболевания, развивается в исходе
множества патологических реакций, включая
накопление альтернативно активированных
макрофагов, действие фиброгенных цитоки­
нов, продуцируемых лейкоцитами инфильтра­
та, гиперреактивность фибробластов к этим
цитокинам, а также склерозирование в исходе
ишемических повреждений тканей, связанных
с поражением сосудов. Исследования с культи­
вируемыми фибробластами больных выявили
внутренние аномалии, с которыми связано из­
быточное образование коллагена в тканях.
► МОРФОЛОГИЯ
При системном склерозе наиболее выраженные па­
тологические изменения происходят в коже, пищева­
рительном тракте, костно-мышечной системе и почках.
Аутоиммунные заболевания
кроме того, часто происходит поражение кровеносных
сосудов, сердца, легких и периферических нервов.
Кожа. У подавляющего числа больных наблюдают­
ся диффузный фиброз кожи и связанная с ним склеро­
тическая атрофия, которая обычно начинается с пальцев
и дистальных отделов верхних конечностей и постепенно
распространяется проксимально, вовлекая предплечья,
плечи, шею и лицо. В дерме наблюдаются отек и пери­
васкулярные инфильтраты, содержащие СО4’'Т-клетки,
набухание и разрушение волокон коллагена, которые
становятся эозинофильными. Капилляры и мелкие ар­
терии (диаметром 150-500 мкм) могут иметь утолщение
базальной мембраны, повреждение эндотелия и частич­
ную окклюзию. По мере прогрессирования заболевания
усиливается фиброз дермы, который становится тесно
связанным с подкожными структурами. Фиброз часто
сопровождается истончением эпидермиса, потерей ин­
вагинаций эпителия в дерму, атрофией дермальных при­
датков и гиалиновым утолщением стенок дермальных
артериол и капилляров (рис. 5.29, Б). Может развиться
подкожная кальцификация, особенно у пациентов с син­
дромом CREST. На более поздних стадиях пальцы приоб­
ретают конусообразный, похожий на когти вид и имеют
ограниченную подвижность суставов, а лицо становится
вытянутой маской. Потеря кровоснабжения может приве­
сти к кожным изъязвлениям и атрофическим изменениям
(рис. 5.29, В) или даже к самоампутации концевых фаланг.
ЖКТ поражается приблизительно у 90% больных.
Прогрессирующая атрофия и замена мышечного слоя
плотной фиброзной тканью могут возникать на любом
участке ЖКТ. Наиболее тяжелые изменения встреча­
ются в пищеводе, при этом в нижней трети нарушается
подвижность пищевода и он начинает напоминать ре­
зиновый шланг. Нарушение функции нижнего эзофаге-
ального сфинктера приводит к развитию гастроэзофа­
геального рефлюкса и осложнениям, включая развитие
пищевода Барретта (см. главу 15) и стриктуры. Слизистая
истончается и нередко изъязвляется, кроме того, отме­
чается коллагенизация собственной пластинки слизистой
и подслизистого слоя. Потеря ворсинок и микроворсинок
тонкой кишкой становится основой для развития синдро­
ма мальабсорбции.
Костно-мышечная система. Частыми ранними про­
явлениями заболевания служат гиперплазия синовиоци­
тов и воспаление синовиальных оболочек; фиброз раз­
вивается позднее. Хотя эти изменения напоминают РА,
разрушение суставов для системного склероза нехарак­
терно. Приблизительно у 10% больных может возникнуть
миозит, но его сложно отличить от полимиозита.
Почки. Поражение почек возникает у 2/3 больных. Са­
мыми тяжелыми являются повреждения сосудов. В ин­
терлобулярных артериях развивается утолщение инти­
мы в результате накопления муцинозного материала,
содержащего гликопротеины и кислые мукополисаха­
риды, и концентрической пролиферации клеток интимы.
Хотя аналогичные изменения встречаются и при злока­
чественной гипертензии, при системной склеродермии
поражаются только сосуды диаметром 150-500 мкм, что
не всегда связано с артериальной гипертензией. Артери­
альная гипертензия может наблюдаться в 30% случаев,
а у 20% больных она характеризуется злокачественным
течением (злокачественная гипертензия). У больных
с артериальной гипертензией наиболее характерные со­
судистые изменения проявляются фибриноидным не­
крозом стенок артериол, тромбозом и инфарктами. Такие
больные часто погибают от почечной недостаточности.
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
А ■ ■/
4.
Рис. 5.29. Системный склероз: А — нормальная кожа; Б — массивное отложение коллагена в дерме; В — массивный
подкожный фиброз практически обездвижил пальцы. Нарушение кровоснабжения стало причиной появления изъязвлений
на коже (любезно предоставлено Dr. Richard Sontheimer, Отделение патологической анатомии, Университет Техаса, Юго-за­
падная медицинская школа, Даллас, Техас)
которая является основной причиной смерти приблизи­
тельно у половины больных системным склерозом. Тем
не менее каких-либо специфических изменений в почеч­
ных клубочках не наблюдается.
Легкие вовлекаются в патологический процесс более
чем у 50% больных, что проявляется легочной гипертен­
зией и/или фиброзирующим альвеолитом и диффузным
пневмосклерозом. В патогенезе легочной гипертензии
важная роль принадлежит спазму сосудов легкого, свя­
занному с эндотелиальной дисфункцией. При развитии
фиброза в легком его сложно отличить от идиопатиче­
ского легочного фиброза (см. главу 13) (идиопатический
легочный фиброз — клинический термин. Морфология
поражения легких при системном склерозе соответ­
ствует хронической обычной интерстициальной пневмо­
нии. — Примеч. ред.).
Сердце. У 30% больных наблюдаются выпотной
перикардит, фиброз миокарда, утолщение и склероз
интрамуральных артериол (склеродермическое серд­
це. — Примеч. ред.). В связи с изменениями в легких
у больных системной склеродермии часто развивается
гипертрофия правого желудочка и сердечная недоста­
точность (легочное сердце).
5^- ’•
Б
Клинические проявления
Женщины страдают системным склерозом
в 3 раза чаще, чем мужчины; пик заболеваемо­
сти приходится на 50—60-летний возраст. Кли­
нические проявления схожи с изменениями при
системной склеродермии, РА (см. главу 21), СКВ
и дерматомиозите (см. главу 22). Отличительным
признаком системной склеродермии является вы­
раженное поражение кожи. Почти у всех больных
развивается феномен Рейно, который характери­
зуется обратимым спазмом артерий, резким по­
бледнением — на холоде руки бледнеют. После
окончания приступа пальцы синеют, что связа­
но со спазмом сосудов и последующим развити­
ем ишемии и цианоза. Затем, при наступлении
вторичной вазодилатации, кожа краснеет. Про­
грессирующее отложение коллагена в коже при­
водит к атрофии кожи рук с развитием тугопод-
вижности в суставах и в последующем — к полной
неподвижности суставов. Затруднение глотания
(дисфагия) обусловлено фиброзом стенки ни­

щевода, что приводит к нарушению подвижно­
сти пищевода; этот симптом встречается у 50%
больных. В итоге стенка пищевода подвергается
атонии и расширению, особенно в нижней тре­
ти. Боли в брюшной полости, кишечная непро­
ходимость и мальабсорбция отражают вовлечение
в патологический процесс тонкой кишки. Изме­
нения легких проявляются вторичной легочной
гипертензией и фиброзом миокарда, что способ­
ствует возникновению аритмий или сердечной
недостаточности. Умеренная протеинурия встре­
чается у 30% больных, но редко бывает настолько
серьезной, чтобы вызвать нефротический син­
дром. Наиболее зловещее проявление поражения
почек — злокачественная гипертензия с последу­
ющим развитием смертельной почечной недоста­
точности (см. главу 14), но в отсутствие гипертен­
зии прогрессирование заболевания может быть
медленным. У большинства больных заболевание
прогрессирует медленно, в течение многих лет,
и продолжительность жизни увеличивается бла­
годаря лечению осложнений. Болезнь тяжелее
протекает у чернокожих, особенно чернокожих
женщин. Поскольку произошло совершенство­
вание методов лечения почечных осложнений,
основными причинами смерти больных стали ле­
гочные и сердечные осложнения.
Практически у всех больных выявляются АНА,
которые реагируют с различными адерными анти­
генами (см. табл. 5.11). Два АНА тесно связаны
с системным склерозом. Один направлен против
ДНК-топоизомеразы I (анти-Scl 70), является вы­
сокоспецифичным и связан с высокой вероятно­
стью развития CREST-синдрома. Больные с этим
синдромом имеют относительно ограниченные
поражения кожи с преимущественным пораже­
нием пальцев, предплечья и лица, а также под­
кожные кальцинаты. Внутренние органы могут
вообще не поражаться или поражаются на поздней
стадии заболевания. В целом эти больные ясивут
дольше, чем с системным склерозом и диффузным
вовлечением внутренних органов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ____________________________
СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ
■ Системный склероз (или склеродермия'! характеризует­
ся прогрессивным фиброзом с вовлечением кожы, ЖКТ
и других тканей.
• Фиброз развивается в результате активации фибробла­
стов цитокинами Т-лимфоцитов. Но до сих пор неиз­
вестно, что именно запускает Т-лимфоциты.
• При системной склеродермии обычно повреждается
эндотелий сосудов микроциркуляторного русла, вызы­
вая хроническую ишемию; однако патогенез сосудисто­
го повреждения не установлен.
Воспалительные миопатии
Воспалительные миопатии представляют со­
бой разнообразную группу редких заболеваний
Аутоиммунные заболевания
С характерным аутоиммунным поражением мы­
шечной ткани и воспалением. На основании
клинических, морфологических и иммунологи ­
ческих признаков описаны три типа нарушений:
полимиозит, дерматомиозит и миозит с «вклю­
чениями». Каждая из миопатий может возник­
нуть самостоятельно или сочетаться с другими
иммунными заболеваниями, особенно с систем­
ным склерозом. Эти состояния обсуждаются
в главе 22.
Болезни соединительной ткани
с иммунными нарушениями
Термин «смешанное заболевание соедини­
тельной ткани» объединяет патологические со­
стояния, при которых сочетаются проявления
СКВ, полимиозита и системной склеродермии.
Заболевание характеризуется серологически вы­
сокими титрами антител к рибонуклеопротеи­
ну U1. Обычно у больных выявляются синовит
суставов кистей рук, феномен Рейно и миозит.
Почки поражаются очень умеренно, и больные
хорошо отвечают на лечение глюкокортикоида­
ми. Поскольку клинические признаки смешан­
ного заболевания соединительной ткани сходны
с другими заболеваниями, сложно выделить его
как отдельную нозологическую единицу, тем бо­
лее что при прогрессировании оно может перей­
ти в классическую СКВ или системный склероз.
Тем не менее прогрессирование в другие ауто­
иммунные заболевания необязательно и остается
в виде смешанной болезни соединительной тка­
ни, которая отлична от других аутоиммунньгх за­
болеваний. К тяжелым осложнениям смешанной
болезни соединительной ткани относят легочную
гипертензию, интерстициальную болезнь легких
и почечную патологию.
Узелковый полиартериит и другие
васкулиты
Нодозный полиартериит относится к группе
болезней, характеризующихся воспалением с не­
крозом стенки кровеносных сосудов, что связано
с отложением иммунных комплексов. При узелко­
вом периартериите поражаются артерии, артерио­
лы, вены и капилляры. Все васкулиты обсуждают­
ся в главе 10.
1дС4-связанное системное заболевание
Заболевание, связанное с IgG4 (IgG4-RD),
открыто относительно недавно, характеризует­
ся сочетанием воспалительных и склеротических
изменений тканей с инфильтрацией ткани плаз­
матическими клетками и лимфоцитами, синтези­
рующими IgG4, и Т-лимфоцитами, вовлеченными
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

i А' I
'ЛЛ.
• ч;
V

Ж
- -

Л- 4'7'- Х'й',
Y •w.
Y. л Л'
л I
wx'
»< Л / т »;

<■ v> *7' ■'

*г ■■S
ч
л •Ь * '• Л:
' .'■-’'a

■>. ^1'
1 0 cm
A '>v -, V. -

•г’
1’5'4 .г «л.
►г;
0С V;
л.
4
К® il*'

V1

[>:■ -A

5k S У,
Рис. 5.30. lgG4. связанное системное заболевание: характерные поражения: А — склерозирующий холангит, желчный проток
с суженным просветом; Б — стенка фиброзированного желчного протока с муаровым рисунком (сториформный фиброз):
В — подчелюстная слюнная железа: инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками, муаровый фиброз; Г — слез­
ная железа (окрашены антитела против lgG4): скопление большого количества lgG4-пpoдyциpyющиx плазматических клеток.
Роль lgG4 в патогенезе заболевания до конца не изучена. Тем не менее ключевая роль В-лимфоцитов подтверждается
результатами проведенных исследований, в которых назначение анти-В-лимфоцитарных препаратов, направленных на ис­
тощение пула В-клеток (ритуксимаб), дало положительный клинический эффект

в развитие фиброза и облитерирующего флебита псевдоопухоли орбиты, легких и почек. Заболева­

(рис. 5.30). Заболевание не всегда возникает при
повышенной концентрации IgG4 в сыворот­
ке, но увеличение числа IgG4-пpoдyциpyющиx
плазматических клеток в тканях — обязательное
условие. Заболевание, связанное с IgG4, возни­
кает практически во всех органах, в том числе
в желчевыводящих путях, слюнных железах, пе­
риорбитальных тканях, почках, легких, лимфа­
тических узлах, мозговых оболочках, аорте, мо­
лочной железе, простате, щитовидной железе,
перикарде и коже. Многие состояния, которые
продолжительное время относили к органной
патологии, в настоящее время являются частью
спектра заболевания, связанного с IgG4. Эти со­
стояния включают синдром Микулича (увеличение
и фиброз слюнных и слезных желез), тиреоидит
Риделя, идиопатический ретроперитонеальный фи­
броз, аутоиммунный панкреатит и воспалительные
ние чаще поражает мужчин среднего и старшего
возраста.
РЕАКЦИЯ ОТТОРЖЕНИЯ
ТРАНСПЛАНТАТА
Главным препятствием при пересадке органов
от одного человека к другому (аллотранспланта­
ция) служит иммунологическое отторжение пере­
саженной ткани. Отторжение — это сложное явле­
ние, в котором принимают участие как клеточные,
так и гуморальные иммунные реакции, направ­
ленные на разрушение трансплантата. Ключом
к успешной пересадке стали разработки терапев­
тических подходов, предотвращающих отторже­
ние или снижающих риск отторжения. Далее мы

обсудим механизмы распознавания трансплантата
в качестве чужеродной ткани и механизмы его от­
торжения.
Иммунологическое распознавание
трансплантата
Отторжение — это процесс, при котором
Т-лимфоциты и антитела, продуцируемые про­
тив антигенов трансплантата, реагируют на транс­
плантаты и разрушают их. Далее мы обсудим, как
это происходит.
Распознавание чужих аллоантигенов
Основные антигенные различия между доно­
ром и реципиентом, которые вызывают отторжение
трансплантата, включают различия в аллелях МНС.
Трансплантаты, которые пересаживаются между
представителями одного и того же вида, называются
аллотрансплантатами. Поскольку гены HLA очень
полиморфны, между людьми всегда есть некоторые
различия (за исключением, конечно, идентичных
близнецов). После трансплантации Т-клетки реци­
пиента распознают донорные антигены из транс­
плантата (аллогенные антигены, или аллоантигены)
двумя путями. Существует два основных механиз­
ма, в соответствии с которыми иммунная система
распознает и реагирует на молекулы главного ком­
плекса гистосовместимости в трансплантате. После
пересадки органа Т-лимфоциты реципиента рас­
познают аллогенные (чужеродные) молекулы глав­
ного комплекса гистосовместимости, экспрессиру­
емые на клетках трансплантата.
Первый механизм распознавания связан с тем,
что антигены трансплантата представляются непо­
средственно Т-клеткам реципиента посредством
АРС клеток трансплантата, второй механизм за­
ключается в том, что антигены трансплантата
улавливаются АРС клетками хозяина (как в слу­
чаях с любым чужеродным антигеном) и затем
представляется Т-клеткам хозяина (рецепиента).
Данные пути распознавания аллоантигенов назы­
ваются прямыми и косвенными путями распозна­
вания аллоантигенов. Оба приводят к активации
СПВ’^Т-клеток, которые развиваются в CTL, а так­
же СПД'^Т-клеток, которые превращаются в эф­
фекторные клетки, продуцирующие цитокины,
в основном клетки Thl. Мы не знаем относитель­
ной важности этих путей в отторжении аллотранс­
плантатов. Прямой путь может быть наиболее
важным для CTL-опосредованного острого от­
торжения, а косвенный путь может играть боль­
шую роль в хроническом отторжении, как описано
ниже. Количество Т-клеток, которые могут рас­
познавать чужеродные антигены в трансплантате,
намного выше, чем частота Т-клеток, специфич­
ных для любого микроба. По этой причине иммун­
ные ответы на аллотрансплантаты сильнее, чем ре­
акции на патогены. Как и ожидалось, эти сильные
Реакция отторжения трансплантата
реакции могут быстро разрушать трансплантаты,
и для их контроля требуются мощные иммуноде­
прессанты.
Механизмы отторжения
трансплантата
Выделяют сверхострое, острое и хроническое от­
торжение трансплантата на основании клинических
и морфологических признаков. Эта классификация
была разработана нефрологами и патологоанато­
мами на основе отторжения почечных аллотранс­
плантатов и выдержала испытание временем.
Каждый тип отторжения опосредован определен­
ным типом иммунного ответа. При последующем
обсуждении морфология отторжения представлена
только аллотрансплантатами почек, но аналогич­
ные изменения возникают при пересадке других
органов.
• Сверхострое отторжение опосредовано пред-
существующими антителами, специфичными
для антигенов на трансплантированных эндо­
телиальных клетках. Предсуществующие анти­
тела могут быть естественными антителами IgM,
специфичными для антигенов группы крови, или
быть антителами, специфичными для аллоген­
ных молекул главного комлекса гистосовмести­
мости, которые подвергались предшествующим
воздействиям при переливании крови, беремен­
ности или трансплантации органов. Сразу по­
сле пересадки трансплантата и восстановления
кровотока антитела связываются с антигенами
на эндотелии трансплантата, активируют ком­
племент и систему свертывания, что приво­
дит к повреждению эндотелия, образованию
тромба и ишемическому некрозу трансплантата
(рис. 5,31, А). Сверхострое отторжение встре­
чается нечасто, потому что каждый донор и ре­
ципиент подбираются по группе крови, а потен­
циальные реципиенты тестируются на антитела
к клеткам предполагаемого донора, и этот тест
называется перекрестным соответствием.
МОРФОЛОГИЯ
При сверхостром отторжении почка быстро стано­
вится синюшной, пятнистой и дряблой и перестает выде­
лять мочу. Практически во всех артериолах и артериях
отмечается характерный острый фибриноидный некроз
стенок с сужением или полным закрытием просвета фи­
брином и продуктами распада клеток (рис. 5.31, Б). Ней­
трофилы быстро накапливаются в артериолах, клубоч­
ках и перитубулярных капиллярах. По мере нарастания
изменений и приобретения распространенного характера
также тромбируются капилляры клубочков, и в конечном
итоге в коре почки возникают некрозы (инфаркты). В по­
раженных почках нарушены функции, и их необходимо
удалить.
• Острое отторжение, обусловленное Т-лимфоци­
тами и антителами, активированными аллоанти-
генами трансплантата. Т-клеточное отторжение
происходит через несколько дней или недель
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

I
Активация комплемента, повреждение
Кровеносный Эндотелиальная эндотелия, воспаление и тромбоз
сосуд клетка

Аллоантиген (например, Циркулирующее аллоантиген-

антиген группы крови) специфическое антитело

А Б
Рис. 5.31. Сверхострое отторжение: А —■ отложение антител на эндотелии и активация комплемента приводит к тромбозу;
Б — сверхострое отторжение почечного трансплантата, связанное с повреждением эндотелия и формированием тромбов
в капиллярах почечного клубочка

после трансплантации и становится основной и антител, хотя в больщинстве случаев отторже­

причиной ранней дисфункции трансплантата.
Острое отторжение также может возникнуть
внезапно через несколько месяцев или даже лет
на фоне щадящей иммуносупрессивной терапии
или ее полного прекращения. В остром отторже­
нии выделяют два типа реакций Т-лимфоцитов
ния трансплантата присутствуют оба типа.
При остром Т-клеточном отторжении лимфо­
циты уничтожают клетки трансплантата напрямую
(CD8*) или посредством цитокинов (CD4^), уча­
ствующих в воспалении, что приводит к повреж­
дению трансплантата (рис. 5.32, А). Т-лимфоциты

А Аллоантиген-специфические Т-лимфоциты CD8* и CD4+ <

I » Цитокины

евреев
Прямое
уничтожение

Мобилизация
макрофагов
Клетки паренхимы
и нейтрофилов
it-, ■ ■
X << 'к t г

Нейтрофил
гг
Макрофаг

f t)
«5 .

■*
« Й
Повреждение клеток паренхимы, ’ЧТ*»
Л- ** 'J
воспаление в интерстиции
В“ \ -И*/.'

Рис. 5.32. Острое Т-клеточное отторжение: А — разрушение клеток трансплантата Т-лимфоцитами. Острое опосредованное
Т-клетками отторжение включает в себя прямое уничтожение трансплантатов цитотоксичными лимфоцитами (CD8*) и вос­
паление, вызванное цитокинами, которые продуцируют СОА; Б — острое Т-клеточное отторжение почечного трансплантата
проявляется воспалительной инфильтрацией в интерстиции и инфильтрацией эпителия канальцев (тубулит). У спавшихся ка­
нальцев подчеркнутые волнистые базальные мембраны; В — васкулит при отторжении трансплантата почки. Видна артери­
ола с клетками воспаления, которые атакуют и отслаивают эндотелиальные клетки (эндотелиит) [стрелка} (предоставлено
Dr. Zoltan Laszik и Kuang-YuJen, кафедра патологии Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Калифорния)
 Реакция отторжения трансплантата 215

также действуют против кровеносных сосудов При остром антителоопосредованном от­

трансплантата, что вызывает повреждение сосудов.
Современная иммуносупрессивная терапия на­
правлена в основном на предотвращение и сниже­
ние случаев острого отторжения посредством бло­
кирования активации аллореактивных Т-клеток.
МОРФОЛОГИЯ
Острое клеточное (опосредованное Т-лимфоцитами)
отторжение может привести к двум различным видам
повреждения.
• Тубулоинтерстициальный тип (или тип 1) — рас­
пространенное интерстициальное воспаление и вос­
паление канальцев (тубулит), что сопровождается
очаговым поражением канальцев (рис. 5.32, Б). Как
и следовало ожидать, воспалительные инфильтраты
представлены активированными CD4* и CD8* Т-лим­
фоцитами.
■ Сосудистый тип характеризуется воспалением
сосудов (тип 2) (рис. 5.32, В) и иногда некрозом стенок
сосудов (тип 3). Пораженные сосуды имеют набухшие
эндотелиальные клетки, и между эндотелием и стенкой
сосуда выявляются лимфоциты, что обозначается
термином «эндотелиигп» или «интимальный арте­
риит». Распознавание Т-клеточного отторжения важно,
поскольку в отсутствие сопутствующего гуморального
отторжения большинство больных хорошо отвечают на
иммуносупрессивную терапию.
торжении (сосудистом или гуморальном) ан­
титела связываются с сосудистым эндотелием
трансплантата и активируют систему комплемента
по классическому пути (рис. 5.33, А). В результате
воспаления и повреждения эндотелия происходит
отторжение трансплантата.
МОРФОЛОГИЯ
Острое антителоопосредованное отторжение про-
являеся в основном повреждением клубочков и мелких
кровеносных сосудов. Как правило, отмечается вос­
паление в клубочках и перитубулярных капиллярах
(рис. 5.33, Б), что связано с отложением продуктов
комплемента В результате активации системы
комплемента антителозависимым классическим путем
(рис. 5.33, В), Также встречается фокальный тромбоз
мелких сосудов.
• Хроническое отторжение возникает поздно,
через несколько месяцев или лет, приводит
к прогрессивному нарушению функций транс­
плантата и проявляется интерстициальным
фиброзом и постепенным сужением просвета
кровеносных сосудов трансплантата {артери-
олосклероз в трансплантате). Сосудистое по­
вреждение вызывают цитокины, высвобож-

Кровеносный Эндотелиальная клетка

сосуд

Эндотелиалит

.4'
к;
о I» о-

-
t я
"I

1».
I Д'
<'й?' S'
I I >> 4 ik
F
...
к
‘
*

« 1 , - »

Рис. 5.33. Острое опосредованное антителами (гуморальное) отторжение: А — повреждение почечного трансплантата свя­
зано с отложением антител в сосудах; Б — при световой микроскопии видно воспаление (капиллярит) в перитубуляр­
ных капиллярах [стрелки] при отторжении почки; В — иммунопероксидазное окрашивание выявляет отложения C4d в пе­
ритубулярных капиллярах и клубочках (любезно предоставлено Dr. Zoltan Laszik, кафедра патологии Калифорнийского
университета, Сан-Франциско, Калифорния)
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

Кровеносный Связывание антител

сосуд антигенам эндотелия Хроническое воспаление
стенки сосуда с пролифера­
цией гладкомыщечных клеток
интимы и окклюзией сосуда
Цитокины

»
>
' Аллоспеци-
фические
CD4+ Т-клетки
!?1
5“
Цитокины

Гладкомышечные клетки сосуда

<

I<
•Д'!
f
(5И5 > .. I -

1/
Г I.
I

г
Aft-
■Ч
■»>
I?-

Рис. 5.34. Хроническое отторжение: А — артериосклеротические изменения, обусловленные действием цитокинов

Т-лимфоцитов и отложением антител; Б — трансмиссивный атеросклероз в сердечном трансплантате; В — трансплантаци­
онная гломерулопатия — характерное проявление хронического опосредованного антителами отторжения почки. В клубоч­
ках видны клетки воспаления внутри капиллярных петель (гломерулит), накопление мезангиального матрикса и удвоение
базальной мембраны капилляров; Г — интерстициальный фиброз и атрофия канальцев развиваются в результате артерио­
склероза артерий и артериол при хроническом отторжении почечного трансплантата. При трихромном окрашивании в синий
цвет (звездочка) окрашивается фиброз, который отличается по окраске от нормальной ткани (вверху справа). На препарате
видна артерия с выраженным атеросклерозом (справа внизу) (Б — любезно представлено Dr. Richard Mitchell, отделение
патологии, Brighamand Women’s Hospital, Бостон, Массачусетс. В и Г — Dr. Zoltan Laszik, кафедра патологии университета
Калифорнии, Сан-Франциско, Калифорния)

даемые активированными Т-лимфоцитами,
которые воздействуют на клетки стенки со­
судов, что, возможно, становится заверша­
ющим этапом пролиферативного артериита
(рис, 5.34, А). Аллоантитела также способству­
ют хроническому отторжению. Хотя совре­
менные подходы лечения, направленные на
предотвращение или снижение риска острого
отторжения, неуклонно совершенствуются
и это привело к удлинениям сроков выживания
трансплантатов, при хроническом отторжении
большинство методов лечения неэффективны,
что становится основной причиной дисфунк­
ции трансплантата.
МОРФОЛОГИЯ
При хроническом отторжении преобладают сосуди­
стые изменения, часто с утолщением базальной мембра­
ны и окклюзией просвета (рис. 5.34, Б). В почках возни­
кают гломерулопатия, связанная с удвоением базальной
мемебраны, возможно, вторичная, обусловленная хрони­
ческим повреждением эндотелия (рис.5.34), и перитубу­
лярный капиллярит с расслоением базальных мембран
перитубулярных капилляров. Могут развиваться вторич­
ные осложнения, обусловленные сосудистыми повреж­
дениями в виде интерстициального фиброза, атрофии
канальцев и потери почечной паренхимы (рис. 5.34, Г).
В интерстиции почки постоянно встречаются мононукле-
арные инфильтраты.
Методы повышения выживаемости
трансплантата
Поскольку молекулы главного комплекса ги­
стосовместимости (HLA) являются главными
мишенями при реакциях отторжения трансплан­
тата, оптимальный подбор донора и реципиента
способствует выживанию трансплантата. Соответ­
ствие HLA возможно при пересадке родственной
почки; выживаемость улучшается с увеличением
числа совпадающих локусов. Однако с появлением
эффективных лекарственных препаратов-иммуно­
депрессантов в отдельных случаях не требуется со­
впадения HLA, например при пересадке сердца,
легкого, печени, островков Лангерганса; в случаях
когда реципиенту необходима срочная пересадка,
такие факторы, как анатомическая совместимость,
например размер органа, имеют большее практи­
ческое значение.
Угнетение иммунной системы (иммуносупрессия)
реципиента — обязательное условие транспланта-

ции, кроме случаев пересадки органов у однояй­
цевых близнецов. В настоящее время использу­
ются такие препараты, как циклоспорин, близкий
к FK506, микофенолата мофетил, рапамицин*’,
азатиоприн, глюкокортикоиды, антилимфоци-
тарный глобулин и моноклональные антитела
(например, моноклональный анти-СВЗ). Цикло­
спорин и FK506 угнетают Т-клеточный имму­
нитет, подавляя транскрипцию генов цитокина,
и в частности гена для ИЛ-2. Хотя угнетение им­
мунитета сделало возможной пересадку многих
органов, за это приходится платить. Массивное
угнетение иммунной системы приводит к повы­
шенной чувствительности к оппортунистиче­
ским грибковым, вирусным и другим инфекциям.
У таких больных также существует высокий риск
развития опухолей, таких как лимфома, связаная
с EBV, плоскоклеточный рак, связанный с виру­
сом папилломы человека (ВПЧ), а также саркомы
Капоши. Для преодоления неблагоприятного эф­
фекта, обусловленного угнетением иммунитета,
много внимания уделяется стимуляции донор-
специфической толерантности Т-лимфоцитов
организма реципиента. Одна из существующих
стратегий направлена на предотвращение полу­
чения костимуляторных сигналов от донорских
ДКТ-лимфоцитами реципиента во время началь­
ной фазы сенсибилизации. Это возможно с помо­
щью контроля над веществами, прерывающими
взаимодействие молекул В7 на ДК трансплантата
с рецепторами CD28 на Т-лимфоцитах хозяина.
Это позволяет прерывать второй сигнал для акти­
вации Т-лимфоцитов, либо вызвать апоптоз, либо
заставить Т-лимфоциты не отвечать на сигнал.
Другим подходом в борьбе с отторжением являет­
ся введение реципиенту регуляторных Т-клеток,
обогащенных клетками, специфичными для ал­
лоантигенов донора; эти методы находятся на
этапе разработок.
Трансплантация стволовых клеток
костного мозга
Пересадка стволовьех клеток крови (из кост­
ного мозга) используется для лечения опухолей
системы крови, синдромов недостаточности кост­
ного мозга (апластическая анемия) и некоторых
состояниий, обусловленных врожденными дефек­
тами гемопоэтических стволовых клеток (напри­
мер, серповидноклеточная анемия, талассемия
и иммунодефицитные состояния), число которых
увеличивается с каждым годом. Пересадка гене­
тически «реинженированных» стволовых клеток
крови, полученных от больных, может быть ис­
пользована при лечении наследственных форм
иммунодефицитных состояний. Обычно стволо­
вые кроветворные клетки получали из донорско­
го костного мозга, но в настоящее время их бе­
рут из периферической крови после их выхода из
костного мозга при назначении гемопоэтических
Реакция отторжения трансплантата
факторов роста или же — из пуповинной крови
новорожденных, которая представляет собой бо­
гатый источник стволовых клеток. В большинстве
случаев при пересадке кроветворных клеток реци­
пиентам проводится химиотерапия и/или облуче­
ние для подавления иммунной системы (или опу­
холевых клеток), а затем в периферическую кровь
вводят стволовые клетки, которые направляются
в «ниши» стволовых клеток. Поэтому существуют
две основные проблемы, осложняющие эту форму
трансплантации и отличающиеся от транспланта­
ции органов: это развитие болезни «трансплантат
против хозяина» и иммунодефицита.
Реакция «трансплантат против хозяина» возника­
ет, когда иммунологически компетентные клетки
или их предшественники трансплантируются им­
мунологически поврежденным реципиентам, перене­
сенные клетки распознают аллоантигены в хозяине
и атакуют его ткани. Хотя реакция «трансплантат
против хозяина», как правило, развивается в усло­
виях аллогенной пересадки костного мозга (обыч­
но с незначительными несоответствиями гисто­
совместимости между донором и реципиентом),
такая реакция может также возникнуть после пе­
ресадки солидных органов, богатых лимфоидными
клетками (например, печени), или после перели­
вания крови, не подвергавшейся облучению. При
получении аллогенных клеток костного мозга ор­
ганизм хозяина, у которого наблюдаются наруше­
ния иммунологических функций, не в состоянии
отторгнуть трансплантат, но Т-лимфоциты донор­
ского костного мозга рассматривают ткань реци­
пиента как чужеродную и атакуют ее. В результате
активации Т-лимфоцитов CD4* и CD8 возника­
ет реакция воспаления, которая сопровождается
уничтожением клеток реципиента. Чтобы свести
к минимуму реакцию «трансплантат против хозя­
ина», костномозговые трансплантаты тщательно
подбираются по HLA с использованием методов
точного секвенирования ДНК.
Существует две формы реакции «трансплантат
против хозяина».
• Острая реакция «трансплантат против хозяи­
на» (возникает в течение нескольких дней или
недель после пересадки) вызывает некроз эпи­
телиальных клеток в трех органах-мишенях:
печени, коже и кишечнике. Разрушение мел­
ких желчных протоков приводит к развитию
желтухи и изъязвлению слизистой оболочки
кишечника (наблюдается кровавая диарея).
Вовлечение кожи (рис. 5.35) проявляется сы­
пью, которая сначала возникает на шее, ушах,
ладонях и подошвах, а затем приобретает гене­
рализованный характер.
• Хроническая реакция «трансплантат против хо­
зяина» может следовать за острым синдромом
или же протекать бессимптомно. У больных
возникают повреждения кожй, напоминающие
таковые при системной склеродермии (обсуж­
дается выше), и появляются признаки, напоми­
нающие другие аутоиммунные состояния.
218 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
ч-
Рис. 5.35. Острое отторжение трансплантата с поражением кожи; А — гибель эпителиальных клеток и мононуклеарная ин­
фильтрация (лимфоциты и макрофаги) дермы; Б — стрелками отмечены погибшие эпителиальные клетки
Поскольку реакция трансплантата против хо­
зяина опосредуется Т-лимфоцитами, содержащи­
мися в трансплантированньгх донорских клетках,
истощение донорских Т-клеток перед трансплан­
тацией практически устраняет заболевание. Этот
подход, однако, вызывает двоякие результаты;
с одной стороны, он блокирует реакцию транс­
плантата против хозяина, но, с другой сторо­
ны, может сопровождаться рецидивом опухоли
у пациентов с лейкемией, а также отторжением
трансплантата и возникновением В-клеточной
лимфомы, связанной с EBV. Похоже, что много­
функциональные Т-кпетки не только опосредуют
реакцию трансплантата против хозяина, но также
необходимы для приживления трансплантирован­
ных гемопоэтических стволовых клеток, подавле­
ния EBV-инфицированных В-клеточных клонов
и контроля лейкозных клеток.
Иммунодефицитные состояния
Иммунодефицитные состояния бывают про­
должительными и наблюдаются у реципиентов,
перенесших пересадку костного мозга. Среди
множества причин развития иммунодефицитных
состояний называют медленное восстановление
иммунной системы реципиента, разрушенной или
угнетенной в ходе подготовительных к пересадке
мероприятий, чтобы повысить шансы приживле­
ния трансплантата. На восстановление иммунной
системы требуются многие месяцы. После пере­
садки у реципиентов наблюдается повышенная
восприимчивость ко множеству инфекций, глав­
ным образом вирусных, таких как цитомегало­
вирусная инфекция (ЦМВ) и инфекции, вызван­
ные EBV.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
РАСПОЗНАВАНИЕ РЕАКЦИИ ОТТОРЖЕНИЯ
ТРАНСПЛАНТАТА (АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА)
• Реакция отторжения трансплантата органов начинается
в основном с распознавания Т-лимфоцитами хозяина
■ и
'е.т*
.;ji. »•
? ■а^
чужеродных антигенов HLA на трансплантате, либо на­
прямую (на АРС на трансплантате), либо опосредованно
(после захвата и представления АРС хозяина).
• Существует несколько типов и механизмов отторжения
органов.
- Сверхострое отторжение. Ранее сформированные
антидонорские антитела связываются с эндотелием
трансплантата непосредственно после пересадки,
что приводит к тромбозу, ишемическому поврежде­
нию и быстрому развитию недостаточности переса­
женного органа.
- Острое клеточное отторжение. Т-лимфоциты раз­
рушают паренхиму (и сосуды) трансплантата в ре­
зультате реакции цитотоксичности и воспаления.
- Острое гуморальное отторжение. Антитела по­
вреждают сосудистую сеть трансплантата.
- Хроническое отторжение проявляется артерио­
склеротическим поражением сосудов транспланта­
та; этот тип повреждения, вероятно, опосредован
Т-лимфоцитарной реакцией и выделением цитоки­
нов, которые вызывают пролиферацию гладкомы­
шечных клеток в сосудистой стенке, с последующим
фиброзом паренхимы органа.
ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ
СИНДРОМЫ
Иммунодефицитные заболевания могут быть
первичными (или наследственными) нарушениями
иммунной системы или вторичными (приобретен­
ными), развивающимися как осложнения злока­
чественных опухолей, инфекций, недоедания или
угнетения иммунной системы вследствие облуче­
ния, химиотерапии по поводу злокачественных
опухолей либо других заболеваний. Клинически
иммунодефициты проявляются повышенной вос­
приимчивостью к инфекциям, впервые возникшим
или появившимся в результате реактивации латент­
ных инфекций, а также развитием определенных
опухолей. Синдромы первичного иммунодефици­
та — это «ошибки природы», которые позволяют
получить ценную информацию о важнейших мо-
 Иммунодефицитные синдромы 219

лекулах для развития иммунной системы. Как это
ни парадоксально, но некоторые иммунодефицит­
ные болезни связаны с аутоиммунными состоя­
ниями, возможно, потому, что дефицит приводит
к потере регуляторных механизмов или персистен­
ции инфекций, способствующих аутоиммунным
нарушениям. В этом разделе представлено краткое
обсуждение наиболее важных, хорошо изученных
первичных иммунодефицитов и детальное описа­
ние синдрома приобретенного иммунодефицита
(СПИД) как пример тяжелого вторичного имму­
нодефицита.
нем возрасте у детей (от 6 мес до 2 лет), и эти дети
склонны к рецидивирующим инфекциям. Наи­
более выдающимся достижением современной
молекулярной биологии стала возможность опре­
деления генетических причин многих первич­
ных иммунодефицитов (рис. 5.36), что положило
начало развитию генозаместительной терапии.
Здесь мы представляем отдельные примеры имму­
нодефицитов — самые распространенные дефек­
ты созревания и активации В- и Т-лимфоцитов,
которые приводят к нарушению врожденного им­
мунитета.

Первичные (врожденные) Тяжелый комбинированный

иммунодефициты
Первичные иммунодефициты — это наслед­
ственные генетические заболевания, которые ха­
рактеризуются нарушениями механизмов врож­
денного иммунитета (фагоциты, NK-клетки или
комплемент) либо гуморального и/или клеточ­
ного приобретенного иммунитета (опосредуемые
В-лимфоцитами и Т-лимфоцитами соответственно).
Первичный иммунодефицит проявляется в ран­
иммунодефицит
Тяжелый комбинированный иммунодефи­
цит представляет совокупность разных гене­
тических синдромов, общим проявлением ко­
торых являются нарушение развития зрелых
Т- и/или В-лимфоцитов и дефекты как гумораль­
ного, так и клеточного иммунитета. У детей от­
мечаются молочница (кандидоз полости рта), вы­
раженная сыпь и задержка развития. У некоторых
детей генерализованная сыпь появляется вскоре

костный мозг ТИМУС

Плюрипотентная
стволовая клетка

Дефицит
ADA
I Про­
Про- —а— Т-лимфоцит
В-клетки
___ Х-сцепленный
Общая
Т SCID
миелоидная клетка-
предшественник

Пре- 1 Незрелый
В-клетки Т-лимфоцит
Т-клеточный
IgM
рецептор ----- Синдром Ди Джорджи
тяжелая цепь
Х-сцепленная
агаммаглобулинемия
ф;— Дефицит
МНС класса II
CD40L
igMx^
CD4+ Т-клетка Зрелые
IgD—> Т-клетки

Незрелая
Недостаточность
антител с избытком
\
IgM (CD40L) CD8* CD4+
В-клетка
у— CVID I

Дефицит
IgA

1дМ< IgG < IgA 4 IgE

Зрелая
В-клетка

Рис. 5.36. Первичные иммунодефицитные заболевания. На рисунке показаны основные пути развития лимфоцитов и воз­
никающие нарушения при некоторых первичных иммунодефицитных состояниях. Поврежденные гены заключены в кру­
глые скобки при некоторых нарушениях. ADA — аденозиндезаминаза; CD40L — лиганд CD40 (также известный как CD154);
CVID — вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит; SCID — тяжелый комбинированный иммунодефицит
220 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
после рождения из-за материнских Т-лимфоцитов,
которые проникают через плаценту и атакуют
плод, вызывая реакцию «трансплантат против хо­
зяина». Дети с тяжелым комбинированным имму­
нодефицитом отличаются повышенной чувстви­
тельностью к широкому спектру инфекций, в том
числе Candida, Pneumocystis, цитомегаловирусная
инфекция и Pseudomonas. Эти инфекции становят­
ся причиной тяжелых заболеваний с летальным ис­
ходом. Без пересадки стволовых клеток крови дети
погибают в течение 1 года жизни. Частота встреча­
емости т5Еж:елого комбинированного иммунодефи­
цита составляет приблизительно 1 случай на 65 000
или 1 случай на 100 000, и чаще встречается среди
коренного населения Америки — в 20—30 раз чаще
по сравнению с общей популяцией.
Несмотря на общие клинические проявле­
ния заболеваний, в основе нарушений клеточно­
го и гуморального иммунитета лежат различные
специфические дефекты. Некоторые формы за­
болевания развиваются в результате недостатка
Т-лимфоцитов с последующим присоединением
нарушений и гуморального иммунитета. Ниже
представлены две основные формы.
• Тяжелый комбинированный иммунодефицит,
сцепленный с Х-хромосомой. Почти в половине
случаев тяжелый комбинированный иммунодефи­
цит — заболевание, сцепленное с Х-хромосомой;
связано с мутациями кодирования гена у-цепи,
общей для рецепторов цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4,
ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15. Из всех цитокинов ИЛ-7
играет самую важную роль в развитиитя желого
комбинированного иммунодефицита, так как
ИЛ-7 является фактором роста, ответственным
за дифференцировку клеток-предшественников
В-и Т-лимфоцитов в центральных лимфоидных
органах.
• Аутосомно-рецессивный тяжелый комбиниро­
ванный иммунодефицит. Другие 40—50% случаев
заболевания наследуются по аутосомно-рецес­
сивному типу, из которых практически половина
связана с мутациями аденозиндезаминазы (ADA),
фермента пуринового обмена. Недостаток адено­
зиндезаминазы приводит к накоплению конеч­
ных продуктов обмена аденозина и дезокси­
аденозинтрифосфата, которые угнетают синтез
ДНК и являются токсичными для лимфоцитов.
В других случаях с аутосомно-рецессивным ти­
пом наследования развитие заболевания свя­
зывают с нарушением другого пути пуринового
обмена и неспособностью экспрессировать мо­
лекулы главного комплекса гистосовметимости
класса П или с мутациями в генах, кодирующих
рекомбиназу, которая отвечает за перестройку
генов рецептора лимфоцитарных антигенов.
МОРФОЛОГИЯ
гистологические находки зависят от формы заболе­
вания (мутация у-цепи рецептора цитокина и дефицит
аденозиндезаминазы). При обеих формах отмечается
гипоплазия тимуса. Лимфатические узлы и лимфоид­
ные фолликулы (например, миндалины, кишечник и ап­
пендикс) лишены лимфоцитов. При заболевании, сце­
пленном с Х-хромосомой, в дольках тимуса находятся
недифференцированные эпителиальные клетки, что
напоминает тимус плода; при заболевании, связанном
с дефицитом аденозиндезаминазы, можно обнаружить
остатки телец Гассаля. При обеих формах в других
лимфоидных органах возникает гипоплазия за счет ис­
тощения Т-лимфоидных зон, а в некоторых случаях
и Т-, и В-зон.
В настоящее время трансплантация костномоз­
говых стволовых клеток является основным ме­
тодом лечения. Тяжелый комбинированный им­
мунодефицит, сцепленный с Х-хромосомой, стал
первым заболеванием, при котором была успешной
генная терапия. Для генной терапии нормальный
ус [common у (ус) chain]-ген переносится с ис­
пользованием вирусного вектора в костномозговые
гемопоэтические клетки, а затем клетки обратно
пересаживаются больным. Хотя клинический опыт
невелик, но у некоторых больных произошло вос­
становление иммунной системы в течение несколь­
ких лет после терапии. Но, к сожалению, у 20%
больных, получавших вирусный вектор первого
поколения, развился Т-клеточный острый лимфо­
бластный лейкоз (ОЛЛ), что подтверждает опас­
ность такого конкретного подхода к генной тера­
пии. Неконтролируемая пролиферация Т-клеток,
вероятно, стала результатом интеграции вируса
в геном, близкий к онкогену, что привело к акти­
вации онкогена и, возможно, роста клеток, обе­
спечиваемого введенным нормальным ус-геном.
В современных исследованиях используются новые
векторы со встроенными функциями безопасно­
сти. У больных с дефицитом аденозиндезаминазы
также проводили трансплантацию стволовых кле­
ток, а в последнее время — введение фермента или
генную терапию, включающую введение нормаль­
ного гена аденозиндезаминазы в предшественники
Т-лимфоцитов.
Х-сцепленная
гипогаммаглобулинемия
Х-сцепленная гипогаммаглобулинемия (XLA),
или болезнь Брутона, характеризуется неспо­
собностью клеток-предшественников дифферен­
цироваться в В-лимфоциты, в результате чего
в крови отсутствуют антитела (у-глобулин), что
и отражено в названии синдрома. Это один из
самых распространенных первичных имму­
нодефицитов; частота заболевания составляет
1 на 100 000 новорожденных мальчиков. В ходе
нормального созревания В-лимфоцитов проис­
ходит сначала перестройка генов тяжелых це­
пей иммуноглобулинов, затем — легких цепей.
На каждой стадии в клетку поступают сигна­
лы от экспрессируемых компонентов рецепто­
ра антигена, которые стимулируют созревание
В-лимфоцитов; эти сигналы представляют собой

«контроль качества» и позволяют установить,
производятся ли правильные рецепторные бел­
ки. При Х-сцепленной гипогаммаглобулинемии со­
зревание В-лимфоцитов останавливается после
первоначальной перестройки генов тяжелых це­
пей из-за мутаций тирозинкиназы, которая свя­
зана с рецепторами клеток-предшественников
В-лимфоцитов и вовлечена в их сигнальную пе­
редачу. Эта киназа называется тирозинкиназой
Брутона (ВТК), и при ее дефекте рецепторы кле­
ток-предшественников В-лимфоцитов не могут
передавать клеткам сигнал для дальнейшего со­
зревания. В результате легкие цепи иммуногло­
булинов не образуются, и полная молекула им­
муноглобулина, содержащая тяжелые и легкие
цепи, не может быть собрана и транспортирова­
на к мембране клетки, хотя свободные тяжелые
цепи обнаруживаются в цитоплазме. Посколь­
ку ген ВТК находится на Х-хромосоме, данный
синдром встречается только у мальчиков. Спора­
дические случаи с такими же признаками были
описаны у женщин, возможно, из-за мутаций
в других генах, которые функционируют по тому
же пути.
Классические признаки болезни Брутона ха­
рактеризуются отсутствием или резким сниже­
нием числа В-лимфоцитов в крови и лимфоид­
ных органах, отсутствием зародышевых центров
и плазматических клеток в лимфоидных органах.
Число Т-лимфоцитов может быть нормальным.
Признаки Х-сцепленной гипогаммаглобули ­
немии не проявляются приблизительно до 6-ме­
сячного возраста, поскольку в этом возрасте
у детей еще сохраняются материнские антитела,
которые проникают через плаценту. В большин­
стве случаев в результате дефекта гуморального
иммунитета у больных развиваются рецидиви­
рующие бактериальные инфекции, такие как
острый и хронический фарингит, синусит,
средний отит, бронхит и пневмония, и указыва­
ют на наличие проблем, связанных с иммунной
системой. Почти всегда возбудителями являют­
ся Haemophilus influenzae. Streptococcus pneumoniae
или Staphylococcus aureus, которые обычно опсо­
низируются антителами и очищаются от фагоци­
тоза. Поскольку антитела важны для нейтрализа­
ции определенных инфекционных вирусов, люди
с этим заболеванием также подвержены некото­
рым вирусным инфекциям, особенно вызванным
энтеровирусами. Эти вирусы инфицируют ЖКТ,
и оттуда они могут распространяться в нервную
систему через кровь. Таким образом, иммуниза­
ция живым полиовирусом несет в себе риск раз­
вития паралитического полиомиелита, а инфек­
ции эховирусом могут привести к фатальному
энцефалиту. По аналогичным причинам Giardia
lamblia, простейшее из кишечника, у больных
вызывает персистирующую инфекцию, посколь­
ку обычно нейтрализуется IgA. Многие внутри­
клеточные вирусные, грибковые и протозойные
инфекции довольно хорошо инактивируются
Иммунодефицитные синдромы f
Т-клеточным иммунитетом. По непонятным при­
чинам аутоиммунные заболевания (такие как РА
и дерматомиозит) встречаются у 35% пациентов
с этим заболеванием.
Лечение больных Х-связанной гипогаммагло-
булинемией включает заместительную терапию
с введением внутривенно иммуноглобулина из
объединенной человеческой сыворотки.
Синдром Ди Джорджи {гипоплазия
тимуса)
Синдром Ди Джорджи — это врожденный по­
рок развития тимуса, приводящий к неполноценно­
му созреванию Т-лимфоцитов. В лимфатических
узлах, селезенке и периферической крови отсут­
ствуют Т-лимфоциты, и дети с этим пороком раз­
вития чрезвычайно чувствительны к вирусным,
грибковым и паразитарным инфекциям. Кроме
того, больные чувствительны к инфекциям, вы­
зываемым внутриклеточными микробами в свя­
зи с нарущением Т-клеточного иммунитета. Как
правило, количество В-лимфоцитов и уровень сы­
вороточных иммуноглобулинов остаются в преде­
лах нормы.
Гипоплазия тимуса является следствием порока
развития третьего и четвертого глоточных карма­
нов — анатомических структур, из которых фор­
мируют тимус, паращитовидные железы, а так­
же отдельные части лица и дуга аорты. Поэтому
помимо порочно развитого тимуса и отсутствия
Т-лимфоцитов иногда встречается гипоплазия па­
ращитовидных желез, которая приводит к гипо­
кальциемическим судорогам, а также множествен­
ные пороки развития органов средостения. В 90%
случаев при синдроме Ди Джорджи выявляется де­
ления, повреждающая фрагмент хромосомы 22ql 1
(см. главу 7). Пересадка тимуса — эффективный
метод лечения больных гипогшазией тимуса. У де­
тей с неполным синдромом Ди Джоржи по мере
взросления иммунитет может спонтанно восста­
навливаться.
Синдром гипер-1дМ
Синдром гипер-lgM характеризуется продукци­
ей нормального (или повышенного) количества IgM
с одновременным снижением уровней IgG, IgMA,
IgE; в основе заболевания лежит неспособность
Т-лимфоцитов активировать В-лимфоциты. Как
обсуждалось ранее, многие из функций CD4+ хел­
перных Т-клеток требуют взаимодействия с CD40
В-клетками, макрофагами и ДК с помощью
CD40L (также называемого CD154), экспрессиру­
емого на антиген-активированных Т-клетках. Это
взаимодействие запускает переключение синтеза
классов 1g и созревание аффинности в В-клетках,
что стимулирует микробицидные функции ма­
крофагов. Приблизительно 70% людей с син­
дромом гипер-IgM имеют Х-сцепленную фор­
му заболевания, вызванную мутациями в гене,
кодирующем CD40L, расположенном на Xq26.
222 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
У остальных пациентов заболевание наследует­
ся по аутосомно-рецессивному типу, обусловле­
но мутациями, вызывающими потерю функции
взаимодействия с CD40L, затрагивающими либо
CD40, либо фермент, называемый активируемой
цитидиндезаминазой (AID), — фермент ДНК-
редактирования, который необходим для пере­
ключения классов 1g и созревания аффинности
[при нормальной иммунной реакции IgM выра­
батываются первыми в крови, обеспечивая пер­
вичный иммунитет. Затем вырабатываются анти­
тела других классов — IgG, IgA и IgE. Порядок
образования разных классов иммуноглобулинов
(термин «переключение изотипа тяжелых цепей»)
играет роль при образовании разных классов ан­
тител, способных эффективно активировать ком­
племент и/или опсонизировать бактерии. Спо­
собность В-лимфоцитов, продуцирующих IgM,
переключать транскрипцию генов, кодирующих
другие изотипы иммуноглобулинов, зависит как
от определенных цитокинов, так и от подаваемых
Т-хелперами CD4+ сигналов. Сигналы, завися­
щие от контакта, передаются между молекулами
CD40 на В-лимфоцитах и CD40L (также извест­
ных как CD 154), которые экспрессируются на ак­
тивированных Т-хелперах. — Примеч. ред.]
Пациенты страдают от рецидивирующих гной­
ных инфекций из-за низкого уровня опсонизи­
рующих антител IgG. Люди с мутациями CD40L
также подвержены пневмонии, вызванной внутри­
клеточным организмом Pneumocystis jirovecii, по­
скольку СП40Е-опосредованная активация макро­
фагов, ключевая реакция клеточного иммунитета,
нарушена. Иногда антитела класса IgM реагируют
с клетками крови, вызывая аутоиммунную гемо­
литическую анемию, тромбоцитопению и нейтро­
пению. У пожилых пациентов может развиваться
пролиферация IgM-продуцирующих плазматиче­
ских клеток, которые формируют инфильтраты
в слизистых оболочкках ЖКТ.
Общий вариабельный иммунодефицит
Общий вариабельный иммунодефицит — это
группа разнообразных состояний, для которой ха­
рактерны гипогаммаглобулинемия, нарушения реак­
ций гуморального иммунитета при инфекциях (или
вакцинации) и повышенная чувствительность к ин­
фекциям, обычно с вовлечением всех классов анти­
тел, но иногда только IgG. Диагноз устанавливается
путем исключения других причин иммунодефици­
та. Частота встречаемости данного заболевания со­
ставляет 1 на 50 000 человек.
Хотя у большинства больных обнаруживается
нормальное количество зрелых В-лимфоцитов,
плазматические клетки отсутствуют, что ука­
зывает на блокирование дифференцировки
В-лимфоцитов. В соответствии с этой идеей
В-клеточные области лимфоидных тканей (то
есть лимфоидные фолликулы в узлах, селезенке
и кишке) имеют тенденцию к развитию гипер­
пластических изменений. Увеличение площадей
В-клеточных зон может отражать неполную ак­
тивацию (без дифференцировки в плазматиче­
ские клетки. — Примеч. ред.), так что В-клетки
могут пролиферировать в ответ на антиген, но не
дифференцироваться в продуцирующие антите­
ла плазматические клетки. Образование дефект­
ных антител обычно связывают с внутренними
нарушениями, возникающими в В-лимфоцитах,
с недостаточной активностью Т-хелперов или
повышенной активностью Т-супрессоров. Как
это ни парадоксально, у таких больных отмеча­
ется склонность к развитию различных аутоим­
мунных нарушений (например, гемолитической
или пернициозной анемии), а также к развитию
опухолей из лимфоидной ткани. Общий вариа­
бельный иммунодефицит может быть генетиче­
ским или приобретенным. Обнаружены различ­
ные генетические причины, в том числе мутации
в рецепторе BAFF, цитокине, который способ­
ствует выживанию и дифференцировке В-клеток,
и в молекуле, называемой ICOS (индуцибельный
костимулятор), гомолог CD28, который способ­
ствует функции Т-вспомогательных клеток лим­
фоидных фолликулов. Однако в большинстве
случаев генетическая основа неизвестна.
Больные, как правило, страдают рецидиви­
рующими синопульмональными бактериаль­
ными инфекциями (синуситы, отиты, бронхи,
пневмонии). У 20% больных возникают рециди­
вирующие герпесвирусные инфекции, а также
тяжелые энтеровирусные инфекции, осложнен­
ные менингоэнцефалитом. У больных отмеча­
ется повышенная чувствительность к G. lamblia
с развитием хронической диареи. В отличие от
X-связанной агаммаглобулинемии, при общем
вариабельном иммунодефиците оба пола пора­
жаются одинаково и клинические проявления
возникают позже — в детском или подростко­
вом возрасте. Но как и при Х-связанной агам­
маглобулинемии, у больных отмечается высокая
частота аутоиммунных заболеваний (приблизи­
тельно 20%), в том числе и РА. Риск развития
злокачественных опухолей лимфоидной систе­
мы также высок, и имеются данные об учащении
случаев рака желудка.
Изолированный дефицит
иммуноглобулина А
К самым часто встречающимся первичным
иммунодефицитам относится дефицит IgA. Он
наблюдается в 1 случае из 700 среди белых. Как
отмечалось выше, IgA является главным имму­
ноглобулином, секретируемым слизистыми, и,
таким образом, IgA участвует в защите дыхатель­
ного тракта и ЖКТ. Хотя в большинстве случаев
дефицит IgA протекает бессимптомно, ослаблен­
ная защита слизистой предрасполагает к разви­
тию рецидивирующей инфекциии дыхательных
путей и диарее. Кроме того, отмечается высокая
частота сочетания с аутоиммунными болезнями,
которую сложно объяснить. Патогенез дефицита

IgA, вероятно, связан с предотвращением диффе­
ренцировки В-лимфоцитов, секретирующих IgA,
в плазматические клетки. Отмечается нормаль­
ный или повышенный уровень сывороточного
IgM, нормальный или сниженный уровень IgG.
До сих пор непонятны молекулярные основы за­
болевания.
Другие нарушения активации
лимфоцитов
Реже удается выявить больных с мутациями
в генах (участвующих в активации Т-лимфоцитов)
и нарушениями клеточного иммунитета. Одним
из таких состояний является мутация фактора
транскрипции, который необходим для реакций
клеток Thl7. С дефектами клеток ТЫ связы­
вают повышенную чувствительность к атипич­
ным микобактериям, а с повреждением клеток
Thl7 — хронические кожно-слизистые кандидо­
зы, как и бактериальную кожную инфекцию (Job
syndrome).
Иммунодефициты с системными
проявлениями
При некоторых наследованных системных за­
болеваниях иммунодефицит является важной кли­
нической проблемой. Два репрезентативных при­
мера таких заболеваний описаны ниже.
• Синдром Вискотта—Олдрича, сцепленный
с Х-хромосомой, характеризуется тромбоцито­
пенией, экземой и повышенной чувствитель­
ностью к инфекции, протекающей с рециди­
вами и приводящей к смерти. При рождении
тимус соответствует возрастной норме, но до­
вольно рано происходит прогрессивное умень­
шение числа Т-лимфоцитов в периферической
крови и паракортикальных зонах лимфатиче­
ских узлов, что приводит к угнетению клеточ­
ного иммунитета. У больных практически не
образуются антитела к полисахаридным анти­
генам и поэтому повышается частота гной­
ных инфекций. В сыворотке крови больных
отмечаются низкий уровень IgM, нормаль­
ный уровень IgG, и, как это ни парадоксаль­
но, повышенный уровень IgA и IgE. Причиной
синдрома Вискотта—Олдрича, сцепленного
с Х-хромосомой, являются мутации в структуре
гена белка этого синдрома (WASP — Wiskott-
Aldrich syndrome protein). Данный белок при­
надлежит к семейству сигнальных белков,
которые связывают мембранные рецепторы
(антигенные рецепторы) с элементами цитоске­
лета. Белок WASP участвует в зависимых от ци­
тоскелета реакциях, включая миграцию клеток
и сигнальную трансдукцию, но как это влияет
на функции лимфоцитов и тромбоцитов, неяс­
но. Единственным способом лечения считается
пересадка стволовых костномозговых клеток.
• Атаксия-телеангиэктазия — это аутосомно­
рецессивное заболевание, характеризуещееся
Иммунодефицитные синдромы
нарушением походки (атаксия), сосудистыми
пороками развития (телеангиэктазии), не­
врологическими нарушениями, частым воз­
никновением опухолей и иммунодефицитом.
Иммунологические дефекты выражены в раз­
ной степени и в них вовлекаются как В- так
и Т-лимфоциты. Наиболее выражены наруше­
ния гуморального иммунитета, что проявля­
ется продукцией дефектных антител с «пере­
ключенным» изотипом, в основном IgA и IgG2.
Нарушения Т-клеточного иммунитета обычно
выражены в меньшей степени и обусловлены
гипоплазией тимуса. У больных возникают
бактериальные инфекции верхних и нижних
дыхательных путей, множественные аутоим­
мунные состояния, злокачественные опухоли
(особенно лимфоидные опухоли). Ген, отвеча­
ющий за атаксию-телеангиэктазию, кодирует
белок ATM (ataxia telangiectasia mutated), кото­
рый в норме распознает повреждения в ДНК
и активирует контрольные точки клеточного
цикла и апоптоз в клетках при повреждении
ДНК. Кроме того, отсутствие ATM приводит
к нарушению рекомбинации антигенных генов
(к дефектам в генерации антигенных рецепто­
ров) и неправильному переключению изотипов
антител.
Дефекты врожденного иммунитета
При дефектах врожденного иммунитета обычно
страдают функции лейкоцитов и система компле­
мента, что приводит к повышенной чувствитель­
ности к различным инфекциям (табл. 5.13). Неко­
торые дефекты врожденного иммунитета, в основе
которых лежат повреждения молекулярных меха­
низмов, представлены ниже.
Таблица 5.13. Наследственные иммунодефициты
с нарушением функций лейкоцитов и системы комплемента
Заболевание Дефект
Нарушение функций лейкоцитов
Недостаточность Нарушение адгезии лейкоцитов,
адгезии лейкоци­ обословленное мутацией в р-цепи
тов (тип 1) интегринов CD11/CD18
Недостаточность Нарушение адгезии лейкоцитов,
адгезии лейкоци­ обусловленное мутацией в фуко-
тов (тип 2) зилтрансферазе, необходимой для
синтеза сиалированного олигоса­
харида (рецептор для селектинов)
Синдром Чедиака- Снижение функций лейкоцитов,
Хигаси обусловленное мутацией, влияю­
щей на белок, который регулирует
лизосомальный транспорт
Хроническая грану­ Уменьшенный оксидативный
лематозная болезнь «взрыв»
Сцепленное Фагоцитарная оксидаза (мембран­
с Х-хромосомой ный компонент)
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
Окончание табл. 5.13
Заболевание Дефект
Аутосомно-рецес­ Фагоцитарная оксидаза (цитоплаз­
сивное матический компонент)
Дефицит миелопе­ Дефект микробного киллинга из-за
роксидазы повреждения системы МРО-Н^О^
Нарушение функций системы комплемента
С2-, С4-дефицит Дефекты классического пути акти­
вации; что вызывает снижение
устойчивости к инфекции и кли­
ренса иммунных комплексов
СЗ-дефицит Дефекты всех функций комплемента
Дефицит регуля­ Избыточная активация комплемента;
торных белков клинические синдромы включают:
комплемента ангионевротический отек, парок­
сизмальную гемоглобинурию и др.
Переработано из: Gallin J.I. Disorders of phagocytic cells //
Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. 2nd ed. / eds J.l.
Gallin et al. New York: Raven Press, 1992. P. 860-861.
Повреждение функций лейкоцитов
• Недостаточность адгезии лейкоцитов (LAD —
Leukocyte adhesion deficiencies) обусловлена
наследственными дефектами молекул адгезии,
что приводит к нарушению процесса моби­
лизации лейкоцитов в очаги инфекции и ста­
новится причиной рецидивов бактериальных
инфекций. Синдром недостаточности адгезии
лейкоцитов 1 связан дефектами в цепи 32, ко­
торые являются общими для лейкоцитарных
интегринов LFA-1 и Мас -1, в то время как син­
дром недостаточности адгезии 2 вызван дефек­
том фукозилтрансферазы, необходимой для
синтеза функционально активного антигена
сиалила Льюиса X, лиганда Е- и Р-селектинов.
• Хроническая гранулематозная болезнь связана
с наследственными дефектами в генах, ко­
дирующих компоненты оксидазы фагоцитов
(фермент фаголизосом), который генерирует
АФК, такие как супероксид-анион радикал
(О-^), что приводит к повреждению механиз­
ма уничтожения внутриклеточных бактерий
и повышает риск развития рецидивирующих
бактериальных инфекций. Название заболе­
вания связано с хронической воспалительной
реакцией, возникающей в очагах инфекции
при неадекватной нейтрофильной защи­
те. Накапливающиеся активированные ма­
крофаги образуют гранулемы для защиты от
бактерий.
• Синдром Чедиака—Хигаси характеризуется
дефектом слияния фагосом и лизосом, что
приводит к нарушению функций фагоцитов
и повышенной чувствительности к инфек­
циям. К основным проявлениям аномалий
лейкоцитов относятся нейтропения, дефект
дегрануляциии уничтожения микробов. В по-
раженных лейкоцитах образуются гигантские
гранулы, которые можно легко обнаружить
в мазках периферической крови, и полагают,
что они являются результатом патологическо­
го слияния фаголизосом. Кроме того, отмеча­
ются повреждения меланоцитов (что приво­
дит к альбинизму), клеток нервной системы
(связанные с пороками нервной системы)
и тромбоцитов (приводящие к нарушению
свертывания крови). Ген, связанный с этими
нарушениями, кодирует крупный цитоплаз­
матический белок (LYST), который, как пола­
гают, играет роль в регуляции лизосомального
трафика.
• Мутации TLR и их сигнальных путей встре­
чаются крайне редко, но исследование состо­
яний, связанных с подобного рода нарушени­
ями, предоставляет достаточное количество
информации. У больных с мутацией TLR3,
распознающих вирусную РНК, развивается
рецидивирующий герпетический энцефалит.
Тогда как больные с мутацией MyD88 (сиг­
нальный белок многих TLR) отличаются повы­
шенной чувствительностью к бактериальной
инфекции, и в особенности к тяжелой легоч­
ной пневмококковой инфекции. И ни в одной
из категорий больных с генетическими на­
рушениями врожденного иммунитета не воз­
никает множественных диссеминированных
инфекций.
Недостаточность системы
комплемента
• Недостаточность нескольких компонентов си­
стемы комплемента были обсуждены ранее.
Дефицит С2- и С4-компонентов классическо­
го пути связан с повышенной чувствительно­
стью к бактериальной и вирусной инфекции;
тем не менее у многих больных симптоматика
отсутствует, что, возвожно, связано с контро­
лем инфекций альтернативным путем компле­
мента. Удивительно, но дефицит компонентов
комплемента Clq, С2 и С4 не повышает чув­
ствительность к инфекциям, но существенно
увеличивает риск волчаночноподобных ауто­
иммунных заболеваний, возможно, потому, что
эти факторы участвуют в удалении иммунных
комплексов из кровотока. Дефицит поздних
компонентов С5 по С9 системы комплемента
приводит к развитию повторных инфекций,
вызванных бактериями рода Neisseria (гоно­
кокки, менингококки). У бактерий Neisseria
очень тонкая стенка, которая особенно чув­
ствительна к лизису мембраноатакующего
комплекса (является результатом поздней ак­
тивации комплемента).
• Недостаточность регуляторных белков компле­
мента приводит к выраженному воспалению
или повреждению клеток. Недостаточность
ингибитора системы комплемента С1 вызы-
 Синдром приобретенного иммунодефицита 225

вает возникновение аутосомно-доминантного Вторичные (приобретенные)

расстройства — наследственного ангионевро­ иммунодефициты
тического оотека. Ингибитор системы ком­
племента С1 (С1 INH) угнетает активность
многих протеаз, в том числе каллекреина, Вторичные иммунодефициты развиваются
свертывающего фактора XII, и оба вовлечены у больных со злокачественными опухолями, сахар­
в продукцию вазоактивных пептидов, таких ным диабетом и другими болезнями нарушенного
как брадикинин. Поэтому недостаточность С1 обмена, мальабсорбции, хроническими инфекция­
INH вызывает неконтролируемую продукцию ми; после химиотерапии или облучения по поводу
брадикинина, который является потенциаль­ злокачественных опухолей; курса иммунносупрес­
ным вазодилататором. У больных развивается сивной терапии по поводу аутоиммунных болезней
отек кожи и/или слизистых оболочек глотки или для профилактики отторжения пересаженных
и ЖКТ. Приобретенная недостаточность дру­ тканей либо органов (табл. 5.14). Вторичные им­
гих регуляторных белков комплемента ста­ мунодефициты встречаются гораздо чаще, чем
новится причиной пароксизмальной ночной первичные иммунодефицитные состояния. В этой
гемоглобинурии (см. главу 12), хотя некоторые главе мы обсудим, пожалуй, самое важное заболе­
случаи гемолитического уремического син­ вание, входящее в группу вторичных иммунодефи­
дрома (см. главу 14) связаны с наследствен­ цитов, — СПИД, которое стало для человечества
«великой чумой» современности.
ной недостаточностью регуляторных белков
комплемента. Таблица 5.14. Причины вторичного (приобретенного)
иммунодефицита
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ПЕРВИЧНЫЕ (ВРОЖДЕННЫЕ) ИММУНОДЕФИЦИТЫ Причина Механизм
• Вызваны наследуемыми мутациями генов, вовлеченных ВИЧ Истощение Т-хелперов (CD4"^)
в созревание лимфоцитов или выполнение их функций
либо в реакции врожденного иммунитета. Лучевая и химиотерапия Уменьшение количества
• К часто встречающимся заболеваниям с вовлечением при лечении злокаче­ клеток-предшественников
лимфоцитов и приобретенного иммунитета относятся ственных опухолей лейкоцитов в костном мозге
следующие.
Вовлечение костного моз- Нарушение развития лей-
- Тяжелый комбинированный иммунодефицит, сце­
га в опухолевый процесс коцитов из-за нарушения
пленный с Х-хромосомой: нарушение созревания Т- (метастазы, лейкозы) дифференцировки клеток-
и В-лимфоцитов; мутация в общей у-цепи рецептора предшественников
цитокина, приводящая к нарушению передачи сигна­
лов ИЛ-7 и нарушению лимфопоэза. Белково-калорийная Нарушения обменных про­
- Аутосомный тяжелый комбинированный иммуноде­ недостаточность (недо­ цессов препятствуют созре­
фицит: нарушение развития Т-лимфоцитов с после­ едание) ванию и функционированию
дующим нарушением и гуморального иммунитета; лимфоцитов
приблизительно в 50% случаев состояние больного
Удаление селезенки Снижение фагоцитарной
связано с мутацией гена, кодирующего аденозин-
функции (захват микробов)
дезаминазу, что приводит к накоплению токсичных
конечных продуктов обмена во время созревания
и размножения лимфоцитов.
- Х-сцепленная гипогаммаглобулинемия: нарушение со­
зревания В-лимфоцитов, отсутствие антител; вызвано СИНДРОМ ПРИОБРЕТЕННОГО
мутациями ВТК, кодирующими В-лимфоцитарную ти-
розинкиназу, которая необходима для формирования
ИММУНОДЕФИЦИТА
сигналов от клеток-предшественников В-лимфоцитов
рецепторам В-лимфоцитов. СПИД — заболевание человека, которое вы­
Синдром Ди Джорджи: нарушение развития тимуса зывается ВИЧ, что сопровождается выраженным
с дефицитом Т-лимфоцитов. угнетением иммунитета и присоединением оппорту­
- Сцепленный с Х-хромосомой синдром гипер-1дМ: нару­ нистических инфекций, развитием опухолей и не­
шение образования высокоаффинных антител (IgG, врологической патологии (вирус ВИЧ относится
IgA, IgE); мутация гена, кодирующего CD40L. к семейству ретровирусов. — Примеч. ред.). СПИД
- Общий вариабельный иммунодефицит: дефекты при
характеризуется развитием ВИЧ-инфекции и рез­
образовании антител; причина в большинстве случа­
ким снижением числа Т-лимфоцитов (CD4^).
ев неизвестна.
- Изолированный дефицит IgA: нарушение образова­
Хотя впервые СПИД был обнаружен в США
ния IgA; причины неизвестны. в 1980-х годах, сегодня это заболевание встреча­
• Недостаточность врожденного иммунитета связана ется во всех странах мира. По приблизительным
с нарушением функций лейкоцитов, комплемента и ре­ подсчетам, во всем мире 36 млн человек инфици­
цепторов врожденного иммунитета. рованы ВИЧ и имели СПИД, причем 70% прихо-
• Клиническое проявление этих заболеваний; повышен­ дится на страны Африки, 20% на страны Азии.
ная чувствительность к инфекциям в раннем периоде Общее число смертей, связанных со СПИД/ВИЧ,
жизни. составило более 25 млн человек, это 1—2 млн жиз-
226 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
ней ежегодно. Несмотря на значительные успехи
в лечении СПИДа, излечение от болезни все еще
остается недостижимым, заболевание продолжа­
ет распространяться, при этом в некоторых стра­
нах Африки более 30% населения инфицированы
ВИЧ. Применение лекарственных препаратов,
используемых при лечении ВИЧ, вызывает груст­
ные опасения; из-за увеличения продолжитель­
ности жизни больных ВИЧ риск распространения
инфекции постоянно возрастает.
Огромное медицинское и социальное значе­
ние СПИДа привело к взрывному увеличению
исследований, направленных на понимание этой
«чумы» современности. Темпы изучения биоло­
гии ВИЧ настолько стремительны, что любая
информация, посвященная этой тематике, уста­
ревает быстрее, чем ее успевают опубликовать.
Здесь мы хотели бы обсудить вопросы эпидеми­
ологии, патогенеза и клинических особенностей
ВИЧ-инфекции, основываясь на современных
данных.
Эпидемиология
Эпидемиологические исследования, проведен­
ные в США, позволили вьщелить пять групп насе­
ления, входящих в группу риска развития СПИДа.
• Мужчины-гомосексуалисты и бисексуалы со­
ставляют самую большую группу, практически
50% всех случаев. Почти 5% из этой группы —
внутривенные наркоманы.
• Гетеросексуальные контакты представителей из
других групп риска составляют около 20% слу­
чаев ВИЧ (с 2001 по 2004 г.). В Африке и Азии
на эту группу приходится самое большое число
новых случаев инфекции. Большую часть этой
группы составляют женщины, зараженные по­
ловыми партнерами-мужчинами.
• Внутривенные наркоманы без гомосексуальных
контактов; на них приходится около 20% всех
ВИЧ-инфицированных и 9% новых случаев.
• Больные гемофилией и особенно те, кто полу­
чил большие количества вводимых извне фак­
торов VIII или IX до 1985 г., составляют 0,5%
всех случаев.
• Больные, инфицированные ВИЧ при перели­
вании крови или ее компонентов (тромбоци­
тарная масса или плазма), составляют менее 1%
всех случаев.
• ВИЧ-инфекции у новорожденных. Около 2%
всех случаев СПИДа приходится на детей.
Большинство из них инфицированы при пере­
даче вируса от матери плоду или новорожденно­
му (обсуждается ниже). Факторы риска не могут
быть определены.
• Примерно в 5% случаев факторы риска не могут
быть определены.
Передача ВИЧ-инфекции происходит при пере­
ливаниях крови или попадании других биологических
жидкостей, содержащих вирус или инфицированные
вирусом клетки. Существует три основных пути
передачи вируса — половой контакт, парентераль­
ный путь передачи и передача вируса от инфици­
рованной матери к новорожденному.
• Половой путь передачи является основным, и на
него приходится более 75% всех случаев зараже­
ния ВИЧ. Хотя большинство случаев передачи
вируса половым путем в США связаны с го­
мосексуальными контактами — от мужчины
к мужчине, тем не менее немало случаев ВИЧ-
инфекции связано и с гетеросексуальными
контактами. Вирус присутствует в сперме и по­
падает в организм реципиента через царапины
на слизистых оболочках прямой кишки или
ротовой полости либо при прямом попадании
вируса в эпителий слизистых. Вирусы распро­
страняются двумя путями: 1) непосредствен­
но через поврежденные кровеносные сосуды;
2) при инфицировании ДК или Т-лимфоцитов
(CD4") слизистых оболочек. При передаче ви­
руса половым путем в роли отягощающих со­
стояний выступают другие венерические забо­
левания, особенно при наличии изъязвлений на
половых органах.
• Парентеральный путь передачи ВИЧ встреча­
ется у наркоманов, использующих внутривен­
ные наркотики; больных гемофилией, полу­
чающих факторы свертывания VIII или IX; и у
других групп больных при переливании крови.
В США парентеральное заражение чаще всего
встречается у наркоманов. Заражение проис­
ходит при использовании грязных игл, шпри­
цев или других принадлежностей, содержащих
ВИЧ-инфицированную кровь. Передача ВИЧ
при переливании крови или ее компонентов,
таких как лиофилизированный концентрат
фактора свертывания VIII, стала практиче­
ски невозможной благодаря мерам в области
здравоохранения: скринингу донорской кро­
ви и плазмы на антитела к ВИЧ, скринингу
на ВИЧ-ассоциированный антиген р24 (об­
наруживаемый до формирования антител)
и скринингу доноров с учетом анамнеза. Эти
меры позволили снизить риск передачи ВИЧ-
инфекции, но тем не менее сегодня 1 случай из
2 млн переливаний — это переливание инфици­
рованной крови.
• Передача вируса от матери к новорожденному яв­
ляется основной причиной СПИДа в педиатри­
ческой практике. От инфицированной матери
заражение происходит тремя путями: 1) внутри­
утробно — через плаценту, трансплацентарное
инфицирование; 2) интранатально — во время
родов; 3) при грудном вскармливании. Обычно
заражение происходит трансплацентарно или
интранатально. Частота заражения варьирует
от 7 до 49% случаев в различных регионах мира.
Более высокий риск инфицирования связан
с высокой вирусной нагрузкой матери и низ­
ким уровнем Т-лимфоцитов (004"^) и/или с на­
личием хориоамнионита. К счастью, в США
инфицированным беременным проводится

антиретровирусная терапия. Поэтому в США
практически исключена передача инфекции от
матери ребенку, но этот путь передачи остается
основным источником инфекции в регионах,
где такое лечение недоступно.
Современное общество высказывает обеспо­
коенность по поводу распространения ВИЧ-
инфекции за пределы групп риска. Многие из
этих опасений абсолютно не обоснованы. Бьшо
доказано, что ВИЧ-инфекция не передается при
случайных прикосновениях дома, на работе или
в школе. Отсутствуют доказательства инфициро­
вания при укусе насекомых. Существует вполне
определенный риск передачи ВИЧ-инфекции ме­
дицинским работникам; хотя вероятность зараже­
ния существует, но риск заражения минимален.
Были зафиксированы серопозитивные случаи при
нарушении техники безопасности (случайное по­
вреждение интактной кожи иглой или при кон­
такте с инфицированной кровью). В таких слу­
чаях риск сероконверсии составляет около 0,3%,
и антиретровирусная терапия, проводимая в те­
чение 24—48 ч после повреждения иглой, значи­
тельно снижает риск заражения. Для сравнения —
практически 30% случайно контактировавших
с зараженной кровью гепатитом В становятся се­
ропозитивными.
Свойства ВИЧ
ВИЧ — это нетрансформирующийся человече­
ский ретровирус, который принадлежит к семейству
лентивирусов. Это семейство включает кошачий
вирус иммунодефицита, вирус иммунодефицита
обезьян, вирус иммунодефицита овец и лошади­
ный инфекционный вирус анемии.
У больных были выделены две генетически от­
личающиеся, но связанные между собой формы
ВИЧ, называемые ВИЧ-1 и ВИЧ-2. ВИЧ-1 чаще
встречается в США, Европе и Центральной Аф­
рике, тогда как ВИЧ-2 преимущественно распро­
странен в Индии и Западной Африке. В данной
главе обсуждается прежде всего ВИЧ-1 и заболе­
вания, связанные с этой формой, но в целом все
нижеприведенные данные могут быть применимы
и к ВИЧ-2.
Структура ВИЧ
Как и большинство ретровирусов, вирион
ВИЧ-1 имеет сферическую форму и содержит
электронно-плотную конусообразную сердце­
вину, окруженную липидной оболочкой, ко­
торая образуется из мембраны клетки хозяина
(рис. 5.37). Сердцевина вируса содержит: 1) ос­
новной белок-капсид р24; 2) белки нуклеокап-
сида р7 и р9; 3) две одноцепочечные молекулы
вирусной РНК; 4) три вирусных фермента (про­
теаза, обратная транскриптаза и интеграза). Бе­
лок-капсид р24 представляет собой наиболее
легко обнаруживаемый вирусный антиген, и, та­
Синдром приобретенного иммунодефицита 227
ким образом, р24 является мишенью для антител,
используемых для диагностики ВИЧ-инфекции
в крови. Сердцевина вируса окружена матрич­
ным белком р17, расположенным под оболочкой
вируса. На поверхности вирусной оболочки рас­
полагаются два вирусных гликопротеина (gpl20
и gp41), которые играют важную роль при инфи­
цировании клеток хозяина.
ВИЧ-1 РНК-геном содержит гены gag, ро1
и env, кодирующие различные вирусные белки.
Продукты генов gag и ро1 вначале превращаются
в крупные белки-предшественники, которые рас­
щепляются вирусной протеазой для образования
зрелых белков. Помимо трех стандартных ретро­
вирусных генов вирус содержит несколько других
генов (которым присваиваются названия, состо­
ящие из трех букв, например tat, rev, vif, nef. vpr
и vpu), которые регулируют синтез и сборку ви­
русных частиц.
Молекулярный анализ различных ВИЧ показал
значительную вариабельность центральной части
вирусного генома ВИЧ. Для ВИЧ характерна вы­
сокая частота генетических изменений, возникаю­
щих в процессе репликации, и частота возникно­
вения ошибок у ВИЧ составляет одну ошибку на
каждые 105 реплицируемых нуклеотидов. Вариан­
ты последовательности нуклеиновой кислоты на­
капливаются в частях генома, кодирующих белки
двуслойной липидной оболочки вируса. Посколь­
ку антительный ответ против ВИЧ-1 направлен
против оболочки вируса, такая вариабельность
его структуры представляет серьезное препятствие
при разработке вакцины. На основании геномно­
го анализа ВИЧ-1 можно разделить на три группы
вирусов: М (основную), О (редкую) и N (ни М,
ни О). Вирусы группы М широко распростране-
др41 Матрица р17
др120
Капсид р24 4
Двойной Lxi'
липидный слой
Интеграза--------.
Протеаза
РНК--------
Обратная____
транскриптаза
Рис. 5.37. Структура вируса иммунодефицита человека
(ВИЧ). Вирион ВИЧ-1. Оболочка вируса состоит из двойного
липидного слоя, образованного из клетки хозяина; на по­
верхности оболочки вируса расположены вирусные белки
(гликопротеины др41 и др120)
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

ны и внутри делятся на несколько подтипов (или
клады/штаммы), обозначаемые буквами от А до К.
Различные подтипы различаются в зависимости от
географического положения. Например, подтип В
чаще встречается в Западной Европе и США; под­
тип Е — в Таиланде. Подтип С — самый распро­
страненный в мире и встречается в Индии, Эфио­
пии, Южной Африке.
Патогенез ВИЧ-инфекции и СПИДа
Хотя ВИЧ может инфицировать многие тка­
ни, существует две основных мишени ВИЧ-ин-
фекции иммунная система и ЦНС. Влияние
ВИЧ-инфекции на каждую из этих систем обсуж­
дается отдельно.
Отличительной чертой СПИДа является тя­
желый иммунодефицит, в первую очередь оказы­
вающий влияние на клеточный иммунитет. Это
обусловлено главным образом инфицирова­
нием и последующей потерей Т-лимфоцитов
(CD4*), а также нарушением функции выживших
Т-хелперов и других иммунных клеток. Снача­
ла мы остановимся на механизмах, участвующих
в проникновении вируса в Т-лимфоциты и ма­
крофаги, и репликации вируса в клетках. А затем
подробно обсудим взаимодействия между ВИЧ
и клеточными-мишенями.
Жизненный цикл ВИЧ
Жизненный цикл вируса включает инфициро­
вание клеток, интеграцию провируса в геном клет­
ки-хозяина, активацию репликации вируса, а также
продукцию и высвобождение вирусов (рис. 5.38).
Молекулы и механизмы каждого из этих этапов
изучены довольно подробно.
Инфицирование клеток ВИЧ
ВИЧ инфицирует клетки, которые несут на своей
поверхности рецепторы (молекулы) CD4 и различ­
ные рецепторы хемокинов (см. рис. 5.38). Этим объ­
ясняется тропизм вируса к Т-лимфоцитам (CD4^),
макрофагам и ДК. Однако одного лишь связыва­
ния вируса с Т-клетками CD4^ недостаточно для

ВИРУС
о
а-’ р др120 др120, CD4
связывает Конформацион- связывают gp41 проникает Мембрана вируса
CD4 ное изменение CCR-5 сквозь мембрану сливается с клеточной
мембраной хозяина:
Слияние геном вируса проникает
с мембраной в цитоплазму
С >-gp41
'gpi20

ПРОНИКНОВЕНИЕ
Цитокин
ВИРУСА
Рецептор
цитокина

i
—... ... ...M I 1 I t. I .
I “Hf Hi 4
' I J.

I
CD4
I
Рецептор
§
Геном вируса (РНК) й
хемокина <7
<7
Синтез провирусной ДНК /Активация клетки
посредством обратной транскрипции о цитокинами;
/транскрипция
S генома ВИЧ;
J вирусных
в
цитоплазму
РЕПЛИКАЦИЯ Встраивание провируса
ВИРУСА в геном клетки-хозяина
Синтез белков ВИЧ;
сборка основы структуры
вириона

КппиропяниА
Сердцевидная
структура ВИЧ \ 4/\Z4 'НК-вируса
Ядро

■нжн^;нмн-н1-ан:няш ----- - -
ив£ма£вмвв££нмвиатвю
t

1
ВЫСВОБОЖДЕНИЕ Новый
ВИРУСА
вирион ВИЧ

Образование
зрелого вириона

Рис. 5.38. Жизненный цикл ВИЧ: показаны этапы от проникновения вируса до продукции вирионов в (с изменениями из Wain-
Hobson S: HIV. One on one meets two. Nature. 1996, Vol 384, P. 117)

развития инфекции; поэтому с помощью gpl20 ви­
рус должен связаться с другими молекулами (ко-
рецепторами) на поверхности клетки для облегчен­
ного проникновения вируса в клетку. Рецепторы
хемокина — CCR5 (для макрофагов) и CXCR4 (для
Т-лимфоцитов) выполняют именно эту функцию.
Изоформы ВИЧ различаются по их способности
инфицировать макрофаги и/или Т-лимфоциты
(CD4*). Вирус R5 преимущественно инфицирует
моноциты/макрофаги и называется М-тропным
штаммом; вирус Х4 — это Т-тропный штамм, так
как преимущественно инфицирует Т-лимфоциты,
но разница между штаммами не такая уж и аб­
солютная.
С полиморфизмом гена, кодирующего CCR5,
связана восприимчивость к ВИЧ-инфекции. Око­
ло 1% белых американцев наследуют две мутиро­
ванные копии гена CCR5 и устойчивы к изолятам
R5 ВИЧ. Около 20% белых американцев гетерози­
готны по мутации протективного гена CCR5, и они
не защищены от СПИДа, но у них возникает от­
носительная устойчивость к СПИДу, что прояв­
ляется отсроченным началом заболевания после
заражения. Только редкие гомозиготы по мутации
были обнаружены среди населения Африки и Вос­
точной Азии.
В настоящее время установлены молекуляр­
ные подробности «смертельного» контакта между
гликопротеинами ВИЧ и их рецепторами на кле­
точной поверхности. Оболочка ВИЧ содержит
два нековалентно связанных гликопротеина: по­
верхностный gpl20 и трансмембранный белок
gp41. Начальным этапом инфекции является свя­
зывание гликопротеина оболочки gpl20 с моле­
кулами CD4, что приводит к конформационному
изменению gpl20, и созданию новых «участков»
для узнавания корецепторами CCR5 или CXCR4.
Связывание с корецепторами вызывает конформа­
ционные изменения gp41, которые обнажают ги­
дрофобную область, называемую гибридным пеп­
тидом на кончике gp41. Этот пептид внедряется
в клеточную мембрану клеток-мишеней (напри­
мер, в Т-лимфоциты или макрофаги), что приво­
дит к слиянию вируса с клеткой-хозяином. После
слияния ядро вируса, содержащее геном ВИЧ, по­
падает в цитогиазму клетки.
Репликация вируса
При проникновении вируса внутрь клетки про­
исходит высвобождение вирусной РНК из капсида
и начинается обратная транскрипция — копирова­
ние двух нитей ДНК (комплементарной провирус-
ной ДНК) на вирусной РНК (см. рис. 5.38). В по­
коящихся Т-лимфоцитах комплементарная ДНК
может сохраняться в цитоплазме клеток. В деля­
щихся Т-лимфоцитах комплементарная ДНК про­
никает в ядро клетки-хозяина. После внедрения
в ядро вирус может оставаться в нем на протяже­
нии несколыогх месяцев и даже лет, что клиниче­
ски соответствует латентной фазе инфекции. Затем
провирусная комплементарная ДНК транскри­
Синдром приобретенного иммунодефицита
бируется («переписывается») для формирования
вирусных частиц. Вновь образованные вирусные
частицы интенсивно отпочковываются от поверх­
ности клетки и приводят к ее гибели. Необходимо
отметить, что, хотя ВИЧ-1 может инфицировать
и неактивированные (покоящиеся) Т-лимфоциты,
начало транскрипции комплементарной ДНК (и,
следовательно, активное инфицирование) наблю­
дается только после активации инфицированной
клетки под воздействием антигенов или цитоки­
нов. Таким образом, ответная реакция организма
на инфекции и другие стимулы развивается по са­
мому «жестокому» сценарию, способствуя гибели
ВИЧ -инфицированных Т-лимфоцитов.
Механизмы истощения Т-лимфоцитов
при ВИЧ-инфекции
Снижения числа Т-лимфоцитов (СВ4Д — это ос­
новная причина прямого цитопатического действия
вирусов при их репликации. У инфицированных
ежедневно образуется приблизительно 100 млрд
новых вирусных частиц и погибает от 1 до 2 млрд
Т-лимфоцитов (€04"^). Гибель этих клеток яв­
ляется основной причиной ослабления клеточ­
ного иммунитета, а в конечном итоге тяжелого
Т-клсточного иммунодефицита. До некоторой
степени иммунная система пытается восстановить
погибшие Т-клетки, но по мере прогрессирования
заболевания потеря Т-лимфоцитов (CD4*) начи­
нает преобладать над их пополнением. Возможные
механизмы, с помощью которых вирус напрямую
уничтожает инфицированные клетки, включают
повышение проницаемости цитоплазматической
мембраны, что связано с высвобождением вирус­
ных частиц и нарушением синтеза белка из-за ак­
тивности вирусных белков, принимающих участие
в репликации.
Помимо непосредственного уничтожения кле­
ток вирусом существуют другие механизмы, кото­
рые вносят вклад в снижение числа лимфоцитов
и нарушение функций Т-лимфоцитов.
• Хроническая активация неинфицированных
клеток в результате реакции на сам ВИЧ или ин­
фекции, которые часто встречаются у людей со
СПИДом, что приводит к апоптозу этих клеток.
• Инфицирование различных клеток лимфоид­
ных огранов (селезенки, лимфатических узлов,
миндалин) становится причиной прогрессив­
ного разрушения структуры лимфоидной ткани
и межклеточных взаимоотношений.
• Слияние инфицированных и неинфицирован­
ных клеток приводит к формированию синци-
тиев (гигантские клетки). В культуре тканей
белок вируса gpl20, экспрессируемый на инфи­
цированных клетках, связывается с молекулами
CD4 неинфицированных Т-лимфоцитов; в по­
следующем происходит их слияние, вакуолиза­
ция цитоплазмы клеток и их гибель в течение
нескольких часов.
• Нарушение функций Т-лимфоцитов. Качест­
венные изменения Т-лимфоцитов можно
so ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
обнаружить у пациентов, инфицированных
ВИЧ, даже в отсутствие симптомов. Такие на­
рушения включают снижение индуцированной
антигеном Т-лимфоцитарной пролиферации,
нарушение образования цитокина ТЫ и на­
рушение внутриклеточной передачи сигналов.
Отмечается также избирательное снижение
Т-лимфоцитов CD4* (клеток памяти) на ранней
стадии заболевания, что, возможно, объясняет
слабый иммунный ответ на ранее встречавши­
еся антигены.
Хроническое или латентное инфицирование
Т-лимфоцитов (и макрофагов) является важным
признаком ВИЧ-инфекции. Внедренный провирус
не вызывает каких-либо симптомов (латентная
инфекция) и может персистировать внутри кле­
ток в течение многих месяцев или лет. Даже при
эффективной антиретровирусной терапии (спо­
собной уничтожать большую часть вируса в кро­
ви) латентный вирус скрывается в Т-лимфоцитах
CD4* лимфатических узлов (поражая до 0,05% по­
коящихся, долгоживущих Т-лимфоцитов CD4*).
Поскольку большинство Т-лимфоцитов (CD4’^)
являются клетками памяти и относятся к долго­
живущим клеткам с продолжительностью жизни
от нескольких месяцев до нескольких лет, именно
эти клетки обеспечивают постоянный резервуар
вирусов.
Другие иммунные клетки при ВИЧ-
инфекции
Помимо инфицирования и гибели Т-лимфо­
цитов (CD4') поражаются макрофаги и ДК, кото­ Ц ЗАКЛЮЧЕНИЕ_________________ ___ _______
рые также играют важную роль в патогенезе ВИЧ-
инфекции.
Макрофаги. Подобно Т-лимфоцитам, боль­
шинство инфицированных ВИЧ макрофагов
обнаруживается в тканях, а в определенных тка­
нях (легкие и мозг) инфицировано до 10—50%
макрофагов. Хотя для интегрирования и после­
дующей репликации большинства ретровирусов
необходимы делящиеся клетки, ВИЧ-1 может
инфицировать и реплицироваться в дифферен­
цированных неделящихся макрофагах, которые
способны содержать огромное количество вирус­
ных частиц. И, таким образом, макрофаги игра­
ют роль вирусных резервуаров на поздних стади­
ях ВИЧ-инфекции, когда число Т-лимфоцитов
CD4* значительно снижается, макрофаги оста­
ются основным очагом для постоянной вирусной
репликации.
ДК при ВИЧ-инфекции. ДК слизистых оболочек
захватывают вирус и переносят его в регионар­
ные лимфатические узлы, где вирус инфицирует
Т-лимфоциты (CD4^). Фолликулярные ДК в за­
родышевых центрах лимфатических узлов стано­
вятся резервуарами ВИЧ. Хотя некоторые фолли­
кулярные ДК инфицируются ВИЧ, большинство
вирусных частиц обнаруживается на поверхности
их дендритных отростков.
Роль В-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции. Хотя
при ВИЧ не инфицируются В-лимфоциты, на­
блюдаются выраженные нарушения их функций.
Как это ни странно, но у больных возникает спон­
танная активация В-лимфоцитов и гипергамма-
глобулинемия в сочетании с неспособностью вы­
рабатывать антитела на антигены. И это связано
не только с нарушением функции Т-хелперов, но
и с угнетением реакции антител против антигенов,
независимых от Т-лимфоцитов.
Патогенез поражения центральной
нервной системы
Помимо лимфоидной системы основной мише­
нью ВИЧ-инфекции является нервная система.
Макрофаги и клетки микроглии — клетки ЦНС,
относящиеся к макрофагальной системе, преиму­
щественно поражаются вирусом. В головной мозг
вирус приносят инфицированные моноциты, та­
ким образом, изоляты ВИЧ в ткани мозга почти
всегда относятся к М-тропному штамму. Тем не
менее механизм повреждения мозга, связанного
с ВИЧ, все еще остается непонятным. Поскольку
нейроны не инфицируются и выраженность не­
врологических изменений зачастую меньше, чем
можно было бы ожидать, большинство специ­
алистов предполагают, что неврологические на­
рушения вызваны непрямым действием продуктов
жизнедеятельности вируса и растворимыми фак­
торами, образованными инфицированными ми-
кроглиальными клетками — цитокинами (ИЛ-1,
ФНО, ИЛ-6).
ЖИЗНЕННЫЙ цикл ВИЧ и ПАТОГЕНЕЗ СПИДА
• Проникновение вируса в клетку, необходимо участие
Т-лимфоцитов (CD4) и корецепторов, которые являют­
ся рецепторами для хемокинов; вирусный белок др12О
связывается с клеткой, а слияние с клеткой происходит
при участии вирусного белка др41; главные клетки-ми­
шени — это Т-лимфоциты CD4+ (Т-хелперы), макрофаги
иДК.
• Вирусная репликация: интеграция генома провируса
и ДНК клеток-мишеней хозяина; экспрессия генов виру­
са вызывается стимулами, которые активируют инфици­
рованные клетки (например, в качестве стимула могут
выступать инфекционные агенты, цитокины, образо­
ванные в ходе иммунных реакций).
• Прогрессирование инфекции: острое инфицирование
Т-лимфоцитов слизистой оболочки и ДК (DCs); виремия
с диссеминацией вируса; латентное инфицирование
клеток лимфоидной ткани; продолжение репликации
вируса и снижение числа Т-лимфоцитов CD4*.
• Механизмы иммунодефицита.
- Снижение числа Т-лимфоцитов (CD4+): гибель Т-лим­
фоцитов во время репликации и отпочковывания
вируса (как и при других цитопатических инфекци­
ях); апоптоз как результат хронической стимуляции;
сниженная тимусная секреция; нарушение функции.
- Нарушение функции макрофагов и ДК.
- Разрушение структуры лимфоидных тканей (поздняя
стадия).
 Синдром приобретенного иммунодефицита ’5!
Клиническое течение ВИЧ-инфекции
ВИЧ начинается с острой инфекции, которая ча­
стично контролируется иммунной системой организ­ Заражение ткани
ма и в дальнейшем переходит в хроническую инфек­ слизистой оболочки
цию с прогрессирующим поражением лимфоидных г,Г'
органов (рис. 5.39, 5.40).
• Острая фаза. Как правило, вирус проникает Т-лимфоцит 1 Дендритная
через слизистые оболочки, и острая (ранняя) CD4+ , клетка
стадия инфекции характеризуется заражением
Т-лимфоцитов (CD4'^) — клеток памяти (ко­
торые экспрессируют CCR4) в лимфоидных Смерть слизистой
оболочки CD4 +
структурах слизистой оболочки и гибелью мно­ Т-клеток памяти
гих из этих инфицированных клеток. Поскольку Вирус перенесен
слизистые оболочки являются самым крупным в лимфатические
узлы
резервуаром Т-лимфоцитов в организме и ос­
новным местом «проживания»Т-клеток памяти,
их потеря приводит к выраженному истощению Инфицирование
лимфоидной ткани,
лимфоцитов. На этой стадии можно обнару­ т.е. лимфатических
узлов
жить в крови и других тканях только несколько
инфицированных клеток.
Инфицирование слизистой оболочки сопрово­
ждается диссеминацией вируса и развитием ответ­ Распространение
Г
I Виремия
ных иммунных реакций организма. ДК в эпителии инфекции по
всему телу вич-
в участках проникновения вируса захватывают специфические
цитотоксические
вирус и затем мигрируют в лимфатические узлы. Г *. Ч»''
лимфоциты
Попав в лимфоидные ткани, ДК передают вирус
Иммунная 11
Т-лимфоцитам (CD4'^) через прямые межклеточ­ реакция Анти-ВИЧ
ные контакты. В течение нескольких дней после I антитела
первого контакта с ВИЧ реплицированные ви­ Частичный контроль
русы можно обнаружить в лимфатических узлах. репликации вируса

Эта репликация вызывает виремию, во время

которой в кровь больного проникает огромное
число вирусных частиц. Вирус распространяет­
ся по всему организму и инфицирует Т-хелперы,
макрофаги и ДК периферических лимфоидных
тканей.
В течение 3—6 нед после проникновения ви­
руса в организм у 40—90% инфицированных раз­
вивается острый ВИЧ-синдром, который связан
с диссеминацией вируса и ответной реакцией ор­
ганизма. Эта фаза (ограничительная) характери­
зуется развитием неспецифических гриппоподоб­
ных симптомов, включая ангину, мышечные боли,
температуру, потерю массы тела и слабость. Также
встречается сыпь, лимфаденопатия, диарея и тош­
нота. Все симптомы могут спонтанно исчезнуть
в течение 2—4 нед.
При диссеминации инфекции развиваются
противовирусные гуморальные и клеточноопос­
редованные иммунные ответные реакции. Вирус-
специфическая иммунная реакция проявляется
сероконверсией (обычно в течение 3-7 нед после
внедрения вируса) и появлением вирус-специ­
фических цитотоксичных Т-лимфоцитов (CD8+).
ВИЧ-специфические Т-лимфоциты (CDS') обна­
руживаются в крови примерно в то же самое вре­
мя, когда вирусные титры начинают снижаться,
что, скорее всего, отражает первоначальное сдер­
живание ВИЧ-инфекции. Эти иммунные ответные
реакции частично контролируют инфекцию и ви-
т
Установление хронического
Период инфекционного заболевания;
клинической концентрированный вирус
латентности в лимфоидных тканях
Другие микробные инфекции; I
цитокины (например, ФНО) *1
I Повышенная вирусная репликация ]
спид Разрушение лимфоидной
ткани; утрата Т-лимфоцитов CD4+
Рис. 5.39. Патогенез ВИЧ-инфекции. ВИЧ напрямую инфи­
цирует Т-лимфоциты и макрофаги или через клетки Лан­
герганса. Вирусная репликация в регионарных лимфати­
ческих узлах приводит к виремии и инфицированию лим­
фоидной ткани. Виремия контролируется иммунной систе­
мой хозяина (не показано на рисунке), и затем у больного
наступает фаза клинической латентности. Во время этой
фазы вирусная репликация в Т-лимфоцитах и макрофагах
продолжается непрерывно, но в то же время возникает
механизм иммунного сдерживания вируса (не показано).
В результате активной инфекции (или других механизмов,
не указанных на рисунке) постепенно развивается истоще­
ние Т-лимфоцитов CD4\ В итоге число Т-лимфоцитов CD4+
снижается и у больного возникают клинические симптомы
развернутого СПИДа. Вирус также довольно рано инфици­
рует макрофаги, но они не разрушаются вирусом, и именно
макрофаги переносят вирус в различные ткани, особенно
в головной мозг
ж ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

ОСТРАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ
ФАЗА ___ ФАЗА КРИЗИС
Начальная инфекция cz Анти-ВИЧ
10® I антитело
1200­ с
Острый синдром ВИЧ 1 ?со I
Смерть
*
1100 Диссеминация вируса
Обсеменение лимфоидных органах I А I
со
10^
ш : 1000 - р 2
с; Ф
еS __ Оппортунистические
Анти-р24
• 900- заболевания
-10®
I Ф
8 антитело
р 2 800­ Клинический латентный период У* S
± [И
г
S 5 700 Симптомы,
свидетельствующие
iS а S
Н » 600- О генерализации -10® S 2
.V
о 2
m “ 500 'X
процесса^ 8 со
Ф ■ 1

/I
2S со
So 10* g 8

§
f \ 400
г о

300­
V/ 'X. Е
£
о
о
X
I
I I
Цитотоксические клетки,
специфические
для пептидов ВИЧ
Вирусные
.частицы
10® ш
ф X
200­ к в плазме
100­
8А I крови
СО
____________________ .______ '’О—о
0 -11-^ 102
0 3 6 9 12 1 23456789 10 11
о 3 6 9 12 1 23456789 10 11
Недели Годы Недели Годы
А Б
Рис. 5.40. Клиническое течение СПИДа: А — в раннем периоде после первичного инфицирования наблюдаются диссемина­
ция вируса, развитие иммунной реакции на ВИЧ и часто острый вирусный синдром. В течение фазы клинической латентности
репликация вируса продолжается, а число Т-лимфоцитов CD4* постепенно снижается, пока не достигает критического уров­
ня, когда возникает существенный риск развития заболеваний, связанных со СПИДом; Б — иммунная реакция при СПИДе.
Реакция цитотоксичных Т-лимфоцитов при ВИЧ определяется через 2-3 нед после инфицирования и достигает своего пика
на 9-12-й неделе. Значительная экспансия вирус-специфических клонов Т-лимфоцитов CD8* происходит в этот период вре­
мени, и почти 10% цитотоксичных Т-лимфоцитов становятся СПИД-специфичными на 12-й неделе. Гуморальный иммунный
ответ достигает своего пика на 12-й неделе (А — адаптировано из; Fauci A.S., Lane Н.С. Human immunodeficiency virus disease;
AIDS and related disorders // Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. I eds A.S. Fauci, E. Braunwald., K.J. Isselbacher et al.
New York; McGraw-Hill, 1997. P. 1791)

русную продукцию, и такой контроль отражается фекций, вторичных опухолей и неврологиче­

уменьшением виремии до низкого, но определяе­ ских проявлений (так называемых симптомов,
мого уровня примерно через 12 нед после первич­ определяющих СПИД говорят о развернутом за­
ного инфицирования. болевании.
• Хроническая фаза. В следующей хронической Степень виремии, измеряемая уровнем РНК
фазе болезни лимфатические узлы и селезенка ВИЧ-1 в крови, — маркер прогрессирования ВИЧ,
становятся очагами продолжающейся реплика­ представляет диагностическую ценность при ве­
ции ВИЧ и разрушения клеток. В эту стадию дении больных с ВИЧ-инфекцией. Вирусная на­
клиничесБше проявления заболевания могут грузка в конце острой фазы отражает равновесие,
отсутствовать или быть незначительными. которое достигается между вирусом и реакциями
Тем не менее эта фаза называется клинически организма, и у конкретного больного равновесие
латентным периодом. Массивное образование может оставаться стабильным довольно продол­
вирусных частиц сопровождается продолжа­ жительное время. Этот уровень устойчивой вире­
ющимся снижением числа Т-лимфоцитов мии называется гранью вирусной нагрузки (setpoint),
CD4^, но большая часть Т-лимфоцитов CD4* являющейся предиктором скорости снижения
восполняется и резкого уменьшения числа Т-лимфоцитов (CD4'^) и, следовательно, прогрес­
Т-лимфоцитов CD4^ в периферической кро­ сирования заболевания ВИЧ.
ви не происходит. После довольно продолжи­ Повреждение защитных механизмов организ­
тельного периода число Т-лимфоцитов (CD4’^) ма связано со снижением числа Т-лимфоцитов
в лимфоидных тканях и крови начинает сни­ CD4+, и поэтому в классификации Центра по кон­
жаться и увеличивается доля инфицированных тролю и профилактике болезней США выделяет­
ВИЧ Т-лимфоцитов (CD4*). ся три категории больных в зависимости от числа
• СПИД. Финальная фаза — это прогрессирование Т-лимфоцитов CD4'^: больные с показателями бо­
болезни до СПИДа, характеризуется катастро­ лее 500 клеток/мкл, 500—200 клеток/мкл и ниже
фическим разрушением защитных механизмов 200 клеток/мкл (табл. 5.15)
организма, виремией и тяжелой клинической сим­ В отсутствие антиретровирусной терапии
птоматикой. Как правило, у больных отмечает­ у большинства ВИЧ-инфицированных че­
ся продолжительная температура (более 1 мес), рез 7—10 лет (после хронической фазы) развивает­
усталость, потеря массы тела и диарея; число ся СПИД. Но из этого правила есть исключение.
Т-лимфоцитов (CD4+) снижается до 500 кле- При быстро прогрессирующей ВИЧ-инфекции от­
ток/мкп и менее. После спонтанных ремиссий мечается укорочение хронической фазы заболева­
и развития тяжелых оппортунистических ин­ ния до 2—3 лет с момента инфицирования. Почти

Таблица 5.15. Классификация категорий ВИЧ-инфекции
Клинические категории
А. Бессимптомный: острый (первичный) ВИЧ или персистирую­
щая генерализованная лимфаденопатия
В. Симптоматический: нет А или С
С. Проявления СПИДа: включая сопутствующие состояния,
неврологические заболевания и опухоли
Примечание. Данные Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC): в 1993 г. пересмотрена классификация и расширено опре­
деление эпиднадзора за СПИДом среди подростков и взрослых // MMWR. 1992. Vol. 41. (RR-17). Р. 1.
от 5 до 15% инфицированных имеют длительный
латентный период', определяются как нелеченые,
инфицированные ВИЧ-1, с бессимптомным те­
чением в период 10 лет и более, со стабильными
показателями Т-лимфоцитов (CD4'^) и низким
уровнем вирусов в плазме крови (обычно ме­
нее 500 копий вирусных РНК). Примечатель­
но, что приблизительно у 1% инфицированных
вирус в плазме определить невозможно (ме­
нее 75—50 копий вирусных РНК/мл); поэтому их
назвали элитными контролерами. Пациенты с та­
ким необычным клиническим течением заболе­
вания привлекают внимание, так как появляется
надежда, что изучение этих случаев поможет про­
лить свет на факторы как организма, так и вируса,
влияющие на прогрессирование заболевания. Не­
давно проведенные исследования показали, что
эта группа неоднородная в отношение перемен­
ных, оказывающих влияние на течение заболе­
вания. В большинстве случаев вирусные изоляты
качественно не отличались, что свидетельствует
об отсутствие «слабого» вируса. Во всех случаях
имела место активная анти-ВИЧ-иммунная реак­
ция, но иммунные механизмы защиты до сих пор
неизвестны. У некоторых из инфицированных от­
мечается высокий уровень ВИЧ-специфических
ответов CD4+ и CDS* Т-лимфоцитов, и этот уро­
вень сохраняется на протяжении всей инфекции.
По-видимому, наследование определенных ал­
лелей главного комплекса гистосовместимости
(HLA) коррелирует с устойчивостью к прогресси­
рованию заболевания и, возможно, отражает спо­
собность усиливать антивирусные Т-клеточные
ответные реакции.
Клинические признаки СПИДа
В данном разделе мы остановимся на клиниче­
ских проявлениях терминальной фазы СПИДа.
Типичные симптомы СПИДа включают темпе­
ратуру, потерю массы тела, необъяснимую диарею,
генерализованную лимфаденопатию, множествен­
ные оппортунистические инфекции, неврологиче­
ские проявления и довольно часто — опухоли.
Синдром приобретенного иммунодефицита 233
Категории Т-лимфоцитов CD4+
1-я 2-я 3-я
более 499- менее
500 клеток/мкл 200 клеток/мкл 200 клеток/мкл
А1 А2 АЗ
В1 В2 ВЗ
Оппортунистические инфекции
Оппортунистические инфекции являются ос­
новной причиной смертельных исходов боль­
ных СПИДом. Многие из этих инфекций связа­
ны с активацией латентных инфекций, которые
обычно находятся под контролем иммунной си­
стемы, но полностью не уничтожены, потому что
инфекции эволюционируют для мирного сосу-
ществовавания в организме. Реальные показате­
ли инфекции варьируют в разных регионах мира,
но значительное снижение инфекции произошло
благодаря появлению высокоактивной антире­
тровирусной терапии (ВАРТ или APT), которая
основана на комбинации трех или четырех препа­
ратов, блокирующих различные стадии жизнен­
ного цикла вируса.
• Практически у 15—30% инфицированных ВИЧ
лиц развивается пневмония, вызванная гриб­
ком Pneumocystis jirovecii (предрасполагает к ак­
тивации латентной ВИЧ-инфекции). До ис­
пользования ВАРТ эта инфекция встречалась
в 20% случаев, но в настоящее время встречает­
ся значительно реже у больных, отвечающих на
антиретровирусную терапию.
• Кандидозы — самая частая грибковая инфекция
у больных СПИДом с инфицированием рото­
вой полости, влагалища и пищевода. У ВИЧ-
инфицированных больных кандидоз ротовой
полости является признаком декомпенсации
иммунной системы и нередко свидетельству­
ет о переходе к СПИДу. Инвазивный канди­
доз нечасто встречается у больных СПИДом
и обычно возникает при лекарственной ней­
тропении или использовании постоянных ка­
тетеров.
• ЦМВ может протекать как диссеминирован­
ное заболевание, но чаще ограничивается по­
ражением глаз и ЖКТ, Хориоретинит раньше
встречался приблизительно у 25% больных, но
с внедрением антиретровирусной терапии чис­
ло случаев значительно уменьшилось. ЦМВ-
ретинит возникает только у больных с количе­
ством Т-лимфоцитов (CD4'^) менее 50 клеток/
мл. Цитомегаловирусная инфекция ЖКТ про-
234 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
является эзофагитом и колитом и возникает
у 5—10 больных, при этом колит характеризует­
ся множественными дефектами слизистой.
• Диссеминированная нетуберкулезная (или ати­
пичная) микобактериальная инфекция (глав­
ным образом Mycobacteri umavium-intracellulare)
возникает на поздней стадии при тяжелом угне­
тении иммунитета. В связи с эпидемией СПИДа
заболеваемость туберкулезом резко возросла,
и почти 1/3 всех смертей больных СПИДом
в мире связана с туберкулезом, но это осложне­
ние редко встречается в США. Вклад в увели­
чение случаев туберкулеза вносят и обострение
старых легочных очагов, и новые случаи инфи­
цирования. Как и при изолированном тубер­
кулезе, поражаться могут легкие, но в туберку­
лезный процесс могут вовлекаться и несколько
органов. Наибольшую тревогу вызывает факт,
что стали преобладать устойчивые ко многим
антимикобактериальным препаратам формы
туберкулеза.
• Криптококкоз встречается примерно у 10%
больных СПИДом с выраженным угнетением
иммунитета и проявляется в основном менин­
гитом. Toxoplasma gondii (еще один патогенный
агент ЦНС при СПИДе) вызывает энцефалит
и является причиной 50% всех массивных по­
ражений ЦНС.
• Вирус JC (паповавирус человека) — еще одна
важная причина поражения ЦНС у ВИЧ-
инфицированных больных. Вирус вызывает
прогрессирующую мультифокальную лейкоэн­
цефалопатию (см. главу 23). Инфекция, связан­
ная с вирусом простого герпеса (ВПГ), проявля­
ется изъязвлениями слизистой оболочки рта,
пищевода, наружных половых органов и в пери-
анальной области. Постоянные диареи, которые
часто встречаются у нелеченых больных с про­
грессирующим СПИДом, нередко вызываются
простейшими или кишечными бактериями.
Опухоли
у больных СПИДом повышен риск развития
определенных опухолей, особенно саркомы Капо-
ши, неходжкинской лимфомы, рака шейки мат­
ки у женщин и карциномы ануса у мужчин. Эти
злокачественные опухоли считаются ассоции­
рованными со СПИДом. У 25—40% нелеченых
ВИЧ-инфицированных в итоге развивается зло­
качественная опухоль. Многие из эдих опухолей
вызваны онкогенными ДНК-вирусами,'в том числе
герпесвирусом саркомы Капоши (KSHV), EBV
(В-клеточная лимфома) и ВПЧ (рак шейки мат­
ки и рак ануса). Эти вирусы вызывают латентные
инфекции, которые у здоровых людей находятся
под контролем иммунной системы. Повышенный
риск развития злокачественных опухолей у боль­
ных СПИДом связан главным образом с неспо­
собностью сдержать инфекцию после реактивации
вирусов и угнетением Т-клеточного иммунитета
в результате инфицирования клеток, подвергаю­
щихся злокачественной трансформации. Частота
возникновения многих этих опухолей, особенно
саркомы Капоши, снижается по мере совершен­
ствования методов лечения. Тем не менее у ВИЧ-
инфицированных пациентов ряд опухолей встре­
чается чаще по сравнению с общей популяцией
(формы рака легких и кожи и некоторые формы
лимфомы).
Саркома Капоши. Относится к сосудистым опу­
холям, редко встречается в США, но является опу­
холью, определяющей СПИД. Морфология сар­
комы Капоши подробно обсуждается в главе 10.
В начале эпидемии СПИДа примерно у 30% инфи­
цированных гомосексуальных или бисексуальных
мужчин отмечали саркому Капоши, но частота
встречаемости значительно сократилась с приме­
нением антиретровирусной терапии. И наоборот,
в районах Африки к югу от Сахары, где ВИЧ-
инфекция широко распространена, а инфициро­
ванные в основном остаются без лечения, саркома
Капоши стала одной из самых часто встречающих­
ся опухолей.
Саркомы Капоши характеризуются пролифера­
цией веретенообразных клеток, имеющих сходство
с эндотелиальными (выстилающими кровеносные
и лимфатические сосуды) и гладкомышечными
клетками. Кроме того, в опухоли встречаются ин­
фильтраты хронического воспаления. Многие из
признаков саркомы Капоши указывают на незло­
качественный характер (несмотря на ее зловещее
название).
Причиной развития саркомы Капоши являет­
ся герпесвирус, называемый KSHV (или вирус гер­
песа человека 8-го типа). Как именно инфекция
KSHV приводит к саркоме Капоши, до сих пор
неясно. Как и другие герпесвирусы, KSHV вы­
зывает латентную инфекцию, во время которой
продуцируется несколько белков, которые могут
играть важную роль в стимуляции пролифера­
ции веретенообразных клеток и предотвращении
апоптоза. К ним относятся вирусный гомолог
регулятора клеточного цикла cyclin D (онкоген)
и несколько ингибиторов р53 (ключевого гена-
супрессора опухолей), и оба принимают участие
в развитии опухоли (см. главу 6). Веретенобраз-
ные клетки продуцируют провоспалительные
и ангиогенные факторы, которые мобилизуют
воспалительные и сосудистые компоненты, и со­
судистые компоненты подают сигналы, способ­
ствуют выживанию и росту веретенообразных
клеток. Однако инфекция KSHV хотя и необхо­
дима для развития саркомы Капоши, но ее недо­
статочно. Поэтому включаются дополнительные
факторы и при СПИДе таким кофактором точно
становится ВИЧ. ВИЧ-опосредованное угнете­
ние иммунитета может привести к диссеминации
KSHV в организме.
Клинические проявления саркомы Капоши,
связанной со СПИДом, довольно сильно отли­
чаются от спорадической формы (см. главу 10)-
У ВИЧ-инфицированньк больных, как правило,

опухолевый процесс носит распространенный ха­
рактер, поражаются кожа, слизистые оболочки,
ЖКТ, лимфатические узлы и легкие. Опухоль от­
личается более агрессивным характером по срав­
нению со спорадической саркомой Капоши.
Лимфомы. Значительно чаще возникают
у больных СПИДом, что определяет их как опу­
холи, связанные со СПИДом. Примерно у 5%
больных СПИДом встречается лимфома, и при­
мерно у 5% больных лимфома развивается во
время болезни. Даже в эпоху антиретровирусной
терапии лимфома продолжает возникать у ВИЧ-
инфицированных с частотой, по меньшей мере
в 10 раз превышающей средний показатель в об­
щей популяции. Основываясь на молекулярной
характеристике ВИЧ-ассоциированных лимфом
и эпидемиологических данных, приведенных
выше, можно выделить как минимум два основ­
ных механизма повышенного риска В-клеточных
опухолей у ВИЧ-инфицированных.
• Опухоли, связанные с онкогенными вирусами.
Т-клеточный иммунитет необходим для ограни­
чения пролиферации В-лимфоцитов, которые
инфицированы онкогенными вирусами (EBV
и KSHV). По мере истощения Т-лимфоцитов
в ходе ВИЧ-инфекции этот контроль теряется
и инфицированные В-лимфоциты начинают
бесконтрольно пролиферировать, что предрас­
полагает к мутациям и развитию В-клеточных
опухолей. В результате у больных СПИДом по­
вышен риск развития агрессивных В-клеточных
лимфом, состоящих из опухолевых клеток, ин­
фицированных онкогенными вирусами, осо­
бенно EBV. Опухоли часто развиваются в экс-
транодальных (за пределами лимфатических
узлов) зонах, например в ЦНС, кишечнике, ор­
бите глаза, легких и в других органах. У больных
СПИДом также отмечается склонность к разви­
тию редких лимфом [«первичная эффузионная
(выпотная) лимфома»], которые отличаются
инфицированными опухолевыми югетками
EBV и KSHV. И это пример необычной коопе­
рации двух онкогенных вирусов.
• Гиперплазия В-лимфоцитов зародышевых цен­
тров. Большинство лимфом у больных с со­
храненным числом Т-лимфоцитов (CD4) не
связано с EBV и KSHV. Высокий риск развития
лимфомы у этих больных обусловлен выражен­
ной гиперплазией В-лимфоцитов герминатив­
ных (зародышевых) центров, возникающей при
ВИЧ-инфекции. Высокий уровень пролифера­
ции и соматических мутаций в В-лимфоцитах
герминативных центров закладывает осно­
ву для хромосомных транслокаций и мута­
ций с вовлечением онкогенов. Фактически
агрессивные В-клеточные опухоли возникают
у ВИЧ-инфицированных в отсутствие истоще­
ния Т-лимфоцитов (лимфома Беркитта и диф­
фузная крупноклеточная В-клеточная лимфо­
ма), часто обусловлены мутациями в онкогенах
(таких как MYC и BCL6) и несут молекулярные
Синдром приобретенного иммунодефицита 235
«ошибки» в диверсификации генов иммуно­
глобулинов в В-лимфоцитах герминативных
центров.
Несколько других пролиферативных процес­
сов, связанных с EBV, заслуживают внимания.
Лимфома Ходжкина, необычная В-клеточная опу­
холь, связанная с выраженной тканевой воспали­
тельной реакцией (см. главу 12), также часто встре­
чается у ВИЧ-инфицированных. Практически во
всех случаях ВИЧ-ассоциированной лимфомы
Ходжкина самые характерные опухолевые клетки
(клетки Рида—Штернберга) инфицированы EBV.
У многих (но не у всех) ВИЧ-инфицированных
с лимфомой Ходжкина отмечается низкий уро­
вень Т-лимфоцитов (CD4) во время клинической
манифестации заболевания. Кроме того, вирусная
инфекция Эпштейна—Барр ответственна и за во­
лосатую лейкоплакию полости рта (белые высту­
пающие образования на языке), которая возникает
при пролиферации плоского эпителия слизистой
полости рта, вызванной EBV (см. главу 15).
Другие опухоли. Помимо саркомы Капоши
и лимфом у больных СПИДом отмечается увели­
чение заболеваемости раком шейки матки и ра­
ком ануса. Обе эти группы опухолей тесно связа­
ны с инфекцией ВПЧ, которая не контролируется
в условиях подавленного клеточного иммунитета.
Поражение центральной нервной
системы
ЦНС поражается часто и служит важным про­
явлением СПИДа. В 90% случаев при аутопсии
обнаруживаются различные формы повреждения
ЦНС, но только у 40—60% пациентов в анамне­
зе имелись данные о нарушениях функции нерв­
ной системы. Очень важно знать, что у некоторых
больных неврологические проявления бывают
единственными или самыми ранними признака­
ми ВИЧ-инфекции. Повреждения ЦНС включают
менингоэнцефалит, асептический менингит, ваку-
олярную миелопатию, периферические невропа­
тии и прогрессивную энцефалопатию, что клини­
чески определяется как «-СПИД-ассоциированные
нейрокогнитивные нарушения» (см. главу 23).
Влияние антиретровирусной
лекарственной терапии на течение
ВИЧ-инфекции
Появление новых препаратов, направлен­
ных на вирусные обратные транскриптазы, про­
теазы и интегразы, изменило клиническую кар­
тину СПИДа. При использовании комбинации
по меньшей мере трех эффективных препаратов
у мотивированного, ответственного больного ре­
пликация ВИЧ снижается до уровня менее порога
обнаружения (<50 РНК копий/мл), и этот уровень
сохраняется, пока больной привержен лечению.
Как только вирус подавляется, прекращается
прогрессивное снижение Т-лимфоцитов (CD4*),
а число периферических Т-лимфоцитов (CD4+)
236 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
начинает медленно увеличиваться, нередко воз­
вращаясь к нормальным показателям. С момента
использования этих препаратов в США произо­
шло снижение ежегодных показателей смертности
от СПИДа с пикового уровня 16—18 случаев на
100 000 населения (1995-1996 гг.) до менее 4 слу­
чаев на 100 000 населения. Многие заболевания,
связанные со СПИДом, в настоящее время встре­
чаются редко, например оппортунистические ин­
фекции, вызванные Pneumocystis jiroveci, и саркома
Капоши. Кроме того, с эффективной антиретро­
вирусной терапией произошло снижение частоты
передачи вируса, особенно от инфицированных
матерей к новорожденным.
Несмотря на существенные достижения, по­
явились новые осложнения, связанные с ВИЧ-
инфекцией и лечением. У некоторых больных
с прогрессирующим заболеванием при назначении
антиретровирусной терапии возникает парадок­
сальное клиническое ухудшение в условиях вос­
становления иммунной системы, и это несмотря
на увеличение числа Т-лимфоцитов (CD4*) и сни­
жение вирусной нагрузки. Это состояние называ­
ется «.воспалительный синдром иммунного восста­
новления», остаются непонятными его причины, но
было высказано предположение, что он является
результатом слабо регулируемой ответной реакции
организма на высокую антигенную нагрузку устой­
чивых микробов. Возможно, что более важные
осложнения длительной антиретровирусной тера­
пии связаны с побочным действием лекарствен­
ных препаратов. К ним относятся липоатрофия
(потеря жира на лице), липоаккумуляция (цен­
тральное ожирение), повышение уровня липидов,
резистентность к инсулину, периферическая не­
вропатия, преждевременная сердечно-сосудистая
патология, болезни почек и печени. И наконец,
среди больных, получавших антиретровирусную
терапию продолжительное время, увеличились по­
казатели заболеваемости разнообразными сомати­
ческими болезнями, не связанными со СПИДом.
Основные причины — рак и прогрессирующая
сердечно-сосудистая патология. Механизм этих
осложнений, не связанных со СПИДом, неизве­
стен, но определенный вклад вносят постоянное
воспаление и нарушение функций Т-кпеток.
МОРФОЛОГИЯ
Изменения в тканях (за исключением головного моз­
га) не являются специфическими и не представляют
диагностической ценности. К патологоанатомическим
признакам СПИДа относятся оппортунистические инфек­
ции, саркома Капоши и опухоли лимфатической системы.
Эти патологические процессы обсуждаются в соответ­
ствующих разделах, так как они возникают и без ВИЧ-
инфекции. Повреждения ЦНС при СПИДе обсуждаются
в главе 23.
Биопсия увеличенных лимфатических узлов у ВИЧ-
инфицированных больных, сделанная на ранних стади­
ях (лимфаденопатия), позволяет выявить выраженную
В-лимфоцитарную гиперплазию фолликулов, которые
приобретают необычные распластанные формы. Ман­
тийные зоны, окружающие фолликулы, уменьшаются
в размерах, а зародышевые центры увеличиваются и за­
мещают интерфолликулярные Т-клеточные зоны. Такая
гиперплазия В-клеток отражает поликлональную клеточ­
ную активацию и вызывает гипергаммаглобулинемию,
наблюдаемую у ВИЧ-инфицированных.
При прогрессировании заболевания пролиферация
В-лимфоцитов затихает и ей на смену приходит тяже­
лая инволюция лимфоидной ткани. Лимфатические узлы
опустошаются, нарушается ранее организованная сеть
фолликулярных ДК. Зародышевые центры фолликулов
подвергаются гиалинозу. При прогрессировании вирус­
ная нагрузка на лимфатические узлы уменьшается, что
частично можно объяснить разрушением фолликуляр­
ных ДК. Истощенные лимфатические узлы атрофичны,
уменьшены в размерах и становятся резурвуаром для
многочисленных оппортунистических патогенов, часто
находящихся внутри макрофагов. Из-за глубокого уг­
нетения лимфоидной системы воспалительная ответ­
ная реакция на инфекции как в лимфатических узлах,
так и за их пределами становится слабой или атипичной.
Например, не формируются гранулемы в ответ на ми­
кобактерии из-за отсутствия Т-лимфоцитов (CD4*). Есте­
ственно, что лимфоидное истощение не ограничивается
только лимфатическими узлами; и на поздних стадиях
СПИДа селезенка и тимус также подвергаются лимфо­
идному «опустошению», что напоминает зону военных
действий после бомбежки.
Несмотря на впечатляющие успехи в понима­
нии и лечении ВИЧ-инфекции, долговременный
прогноз больных СПИДом остается неблагоприят­
ным. Хотя применение в США эффективных ан­
тиретровирусных препаратов привело к снижению
уровня смертности, тем не менее больные, полу­
чающие лечение, все еще остаются носителями
вирусной ДНК, аккумулированной в лимфоидных
тканях. Возможно ли их излечение от персистен­
ции вируса? Значительные усилия направлены на
разработку вакцины, но еще предстоит преодолеть
много препятствий, прежде чем профилактика
или лечение ВИЧ/СПИДа с использованием вак­
цины станет реальностью. Молекулярный анализ
вирусных изолятов различных больных позволил
определить значительную степень вариабельности
вируса, что осложняет разработку вакцины. Не­
давние исследования были сосредоточены на про­
дукции нейтрализующих антител против относи­
тельно инвариантных фрагментов ВИЧ белков. Но
пока единственным способом борьбы со СПИДом
остаются профилактика СПИДа и эффективные
меры защиты от инфекции в сочетании с антире­
тровирусной терапией.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ОСЛОЖНЕНИЯ
ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
• Прогрессирование заболевания-. ВИЧ-инфекция про­
грессирует и проходит несколько стадий.
• Острая ВИЧ-инфекция: проявляется как острая вирус­
ная инфекция.

• Хроническая {латентная} фаза: диссеминация вируса,
иммунная ответная реакция организма, прогрессирую­
щая гибель иммунных клеток.
• СЛОД: тяжелый иммунодефицит.
• Клинические признаки: развернутый СПИД проявляется
целым рядом осложнений, в основном из-за иммуноде­
фицита;
- оппортунистические инфекции;
- опухоли, и особенно вызванные онкогенными виру­
сами;
- неврологические осложнения с непонятным патоге­
незом.
• Антиретровирусная терапия привела к значительному
снижению оппортунистических инфекций и опухолей, но
также сопровождается многочисленными осложнениями.
АМИЛОИДОЗ
Амилоидоз — это состояние, связанное с синте­
зом патологического фибриллярного белка амило­
ида, отложением его во внеклеточных структурах,
вызывающее повреждения тканей и нарушение их
функций. Такие аномальные белковые фибриллы
образуются из-за накопления в результате мис­
фолдинга неправильно упакованных белков (кото­
рые растворимы при правильной конфигурации)
или их фрагментов. Фибриллярные отложения
связываются с многочисленными протеогликана­
ми и гликозаминогликанами, включая гепаран­
сульфат и дерматансульфат, а также с плазмен­
ными белками, и в особенности с компонентом
сывороточного амилоида Р (SAP). Наличие саха-
ридных групп в этих адсорбированных белках об­
условливает характерное окрашивание, как при
воздействии йода на крахмал. Поэтому эти депози­
ты получили название «амилоид» (от греч. amylon —
крахмал), и термин прочно укоренился, даже не­
смотря на ошибочное происхождение.
Патогенез амилоидоза
Амилоидные депозиты возникают при различных
состояниях, но при каждом из них происходит нару­
шение упаковки белка. И хотя в морфологическом
аспекте амилоид всегда выглядит одинаково, он
является структурно гетерогенным белком. И дей­
ствительно, более 30 различных белков могут нака­
пливаться и формировать фибриллы, похожие на
амилоид. Но вне зависимости от происхождения
все отложения амилоида состоят из неветвящих-
ся фибрилл, каждая из которых сформирована из
(З-полипептидных цепей, переплетающихся друг
с другом (рис. 5.41). Приблизительно 95% амило­
идного материала состоит из фибриллярных бел­
ков и остальные 5% представляют собой различ­
ные гликопротеины.
Выделяют три основные формы амилоидных
белков по белку-предшественнику.
• AL-амилоид {амилоид легких цепей) образуется
плазматическими клетками и состоит из пол­
Амилоидоз 237
ных легких цепей иммуноглобулина, амино­
терминальных фрагментов легких цепей или
содержит обе цепи (легкие цепочки иммуногло­
булинов являются белком-предшественником
амилоида. — Примеч. ред.).
* АА-амилоид {связанный амилоид) представляет
собой уникальный неиммуноглобулиновый бе­
лок, образованный из более крупного (12 кДа)
сывороточного предшественника, называемого
S-AA (сывороточный амилоид-ассоциирован-
ный) белок, который синтезируется в печени
(S-AA относится к группе белков острой фазы
воспаления и является белком-предшественника
амилоида).
• АР-амилоид представляет собой пептид (4 кДа)
и является производным гораздо более крупного
трансмембранного гликопротеина, называемого
белком-предшественником амилоида (А-РР).
Многие другие белки также могут быть пред­
шественниками амилоида и откладываться в виде
амилоида в различных клинических условиях. Не­
которые наиболее клинические значимые обсуж­
даются ниже.
I-
h
/}
у /
'I// Конго
красный
7/
/
1/
i
А '
Рис. 5.41. Структура амилоида: А — схематическое изобра­
жение амилоидных фибрилл. Изображены фибриллы (на
рисунке показаны четыре фибриллы, но в волокнах может
содержаться до шести), которые переплетаются между со­
бой; отмечены равномерно расположенные участки окраски
конго красным; Б — при окраске конго красным видна свет­
ло-зеленая двойная рефракция в поляризованном свете,
что указывает на отложения амилоида; В — на злектро-
нограмме видны амилоидные фибриллы диаметром от 7,5
до 10 нм (перепечатано из: Merlini G., Bellotti V. Molecular
mechanisms of amyloidosis H N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349.
P. 583-596. Copyright 2003. Massachusetts Medical Society. Bee
права защищены)
 I

238 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы

ИЗБЫТОЧНЫЙ ОБРАЗОВАНИЕ МИЕЛОИДА

СИНТЕЗ БЕЛКА ИЗ МУТАНТНОГО БЕЛКА
I
Г 1
Собственный Приобретенные
.^упакованный Хроническое воспаление Врожденные мутации
мутации
га ( белок
I Активация
Моноклональная макрофагов

Амилоидогенный белок-посредник
пролиферация
В-лимфоцитов I
(например, неправильно
упакованный белок) I
\ Плазматические
ил-1 и ИЛ-6

I
О клетки
Клетки
печени

V I ’J
Мономеры формируют Легкие цепи Мутантный
Белок SAA
₽- структуры иммуноглобулина транстиретин

Ограни­
Ограничение Накопление
ченный
протеолиза амилоида
■
, протеолиз

ФИБРИЛЛА БЕЛОК AL БЕЛОК АА БЕЛОК ATTR

А Б В

Рис. 5.42. Патогенез амилоидоза: А — основной механизм образования амилоидных фибрилл; Б — образование амилоида
при избыточном синтезе белков, склонных к мисфолдингу (неправильному свертыванию); В — образование амилоида из
мутантного белка

Классификация амилоидоза ферацией плазматических клеток, и вторичный,

и механизм образования амилоида
Амилоидоз возникает в результате аномально­
го фолдинга белков с формированием 3-фибрилл
' белка, агрегациии отложения в виде фибрилл за
пределами клеток. Обычно внутриклеточные не­
правильно свернутые белки расщепляются в про­
теасомах, а внеклеточные белковые агрегаты по­
глощаются и расщепляются макрофагами. При
амилоидозе эти механизмы «контроля качества»
ломаются и начинается внеклеточное накопление
фибриллярных белков. Бельн!, из которых образу­
ется амилоид, делятся на две основные категории
(рис. 5.42): 1) нормальные белки, которые имеют
присущую им тенденцию связываться и образо­
вывать фибриллы, особенно при избыточном про­
изводстве; 2) мутантные белки, которые склонны
к неправильной уютадке и агрегации. Механизмы
отложения различных типов амилоида обсуждают­
ся далее вместе с классификацией.
Поскольку каждая форма амилоида (например,
АА) связана с различными клиничесьсими прояв­
лениями, для обсуждения амилоидоза необходимо
понимание биохимических и клинических при­
знаков (табл. 5.16). Вьщеляют системный (генера­
лизованный) амилоидоз с вовлечением нескольких
систем органов и ограниченный (местный) с по­
ражением отдельных органов (например, сердце).
С клинических позиций системную или генерали­
зованную форму амилоидоза делят на первичный
амилоидоз, связанный с моноклональной проли­
который является осложнением хронических вос­
палительных заболеваний или деструктивных про­
цессов. Наследственный, или семейный, амило­
идоз составляет отдельную, хотя и неоднородную
группу с несколькими характерными формами по­
ражения внутренних органов.
Первичный амилоидоз', связанный с пролифе­
рацией плазматических клеток. Амилоидоз этой
категории по распространенности относится
к системным, а по химическому предшественни­
ку — AL-амилоид. Это наиболее распространен­
ная форма амилоидоза в США: ежегодно реги­
стрируют примерно от 2000 до 3000 новых случаев.
Данная форма связана с пролиферацией монокло­
нальных плазматических клеток, которые образуют
патологические молекулы иммуноглобулинов. AL-
тип системного амилоидоза выявляется у 5—15%
больных с миеломной болезнью, представляющей
собой опухоль из плазматических клеток и харак­
теризующаяся синтезом огромного количества
специфического иммуноглобулина легких цепей
(см. главу 12). Помимо синтеза цельных молекул
иммуноглобулина плазматические клетки также
могут образовывать и выделять у- или ‘/.-легкие
цепи, известные как белки Бенс-Джонса. Из-за
маленького размера молекул эти белки часто вы­
деляются с мочой. Практически у всех пациентов
с миеломной болезнью, у которых развивается
амилоидоз, обнаруживают белки Бенс-Джонса
в сыворотке крови и/или в моче. Поскольку
у большинства больных миеломой амилоидоз не
 Амилоидоз 239

Таблица 5.16. Классификация амилоидоза

Клинико-морфологическая Заболевание, связанное Основной

Белок-предшественник
категория с амилоидозом фибриллярный белок
Системный (генерализованный) амилоидоз

Дискразии иммуноцитов с амилоидо- Множественная миелома и дру­ AL Легкие цепи иммуноглобу­

зом (первичный амилоидоз) гие моноклональные пролифе­ лина, в основном Х-типа
рации плазматических клеток

Вторичный системный амилоидоз Хронические воспалительные АА SAA

заболевания

Амилоидоз, связанный с гемодиа­ Хроническая почечная недо­ Ар^т Р^-Микроглобулин

лизом статочность

Наследственный амилоидоз

Семейная средиземноморская лихо­ АА SAA

радка

Семейные амилоидные невропатии ATTR Транстиретин

(несколько типов)

Системный сенильный амилоидоз ATTR Транстиретин

Ограниченныи/местный амилоидоз

Сенильный церебральный амилоидоз Болезнь Альцгеймера АР АРР

Эндокринный амилоидоз: Сахарный диабет 2-го типа

Медуллярный рак щитовидной железы А Cal Кальцитонин

Островки Лангерганса AIAPP Пептид островкового ами­

лоида

Изолированный амилоидоз пред­ AANF Предсердный

сердий натрийуретический пептид

развивается, то очевидно, что не все свободные с появлением эффективных антибактериальных

легкие цепи одинаково продуцируют амилоид. По
неизвестным причинам 'к-легкие цепи в 6 раз чаще
откладываются в виде амилоида, чем х-легкие цепи.
У большинства больных с AL-амилоидозом от­
сутствует классическая миеломная болезнь (множе­
ственная миелома) или другая В-кпеточная опухоль.
Такие случаи рассматривают как первичный ами­
лоидоз, поскольку клинические проявления связа­
ны с амилоидными отложениями, а не с развитием
опухоли. Практически во всех подобных случаях
у больных моноклональные иммуноглобулины или
свободные легкие цепи обнаруживаются в сыворотке
крови, а также в моче. У большинства этих больных
отмечается умеренное повышение плазматических
клеток в костном мозге, которые преимущественно
секретируют предшественники белка AL.
Реактивный системный амилоидоз. Отложения
амилоида при данной форме носят системный ха­
рактер и включают белок АА. Эту категорию амило­
идоза называют вторичным амилоидозом, так как он
развивается на фоне воспалительных заболеваний.
И действительно, в большинстве случаев общий
признак вторичного системного амилоидоза —
хроническое воспаление. В классической литера­
туре развитие вторичного амилоидоза, как прави­
ло, связывали с туберкулезом, бронхоэктатической
болезнью и хроническим остеомиелитом. Однако
препаратов вторичный системный амилоидоз
чаще стал возникать в условиях хронического вос­
паления, связанного с аутоиммунными состояни­
ями: РА, другими заболеваниями соединительной
ткани с иммунными нарушениями типа анкилози­
рующего спондилита, воспалительными заболева­
ниями толстой кишки, такими как болезнь Крона
и язвенный колит. Чаще всего встречается сочета­
ние амилоидоза с РА. Амилоидоз обнаруживается
у 3% больных РА, а клинические проявления отме­
чаются у 50%. У хронических наркоманов при под­
кожным введении наркотиков имеется высокий
риск развития генерализованного амилоидоза АА.
Хронические инфекции кожи, связанные с инъек­
циями наркотиков, по-видимому, становятся при­
чиной развития амилоидоза. Вторичный систем­
ный амилоидоз может возникнуть при некоторьгх
опухолях, и чаще всего при почечно-клеточном
раке и лимфоме Ходжкина.
При АА амилоидозе цитокины ИЛ-6 и ИЛ-1
стимулируют синтез белка SAA в клетках печени;
эти цитокины вырабатываются во время воспале­
ния; таким образом, хроническое воспаление при­
водит к устойчивому повышению уровня SAA. Хотя
уровень SAA увеличивается всегда при воспале­
нии, но только из небольшого подмножества SAA
образуется амилоид. По-видимому, у некоторых
240 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
больных при распаде белка SAA образуются про­
межуточные продукты, склонные к формированию
фибрилл (мисфолдинг SAA происходит в макрофа­
гах макрофагально-эндотелиальной системы, где
амилоид и может накапливаться. — Примеч. ред.).
Семейный {наследственный) амилоидоз. В на­
стоящее время описано множество семейных
форм амилоидоза. Большинство из них относит­
ся к редким формам и встречается исключитель­
но в определенных географических зонах. Лучше
всех изучено заболевание, которое называется
семейной средиземноморской лихорадкой (аутосом­
но-рецессивное состояние). Это заболевание чаще
всего встречается среди потомков жителей среди­
земноморского региона — армян, евреев-сефардов
и арабов. Этот «аутовоспалительный» синдром,
связанный с избыточной продукцией цитокина
ИЛ-1 в ответ на воспалительные стимулы, харак­
теризуется приступами лихорадки с воспалением
серозных поверхностей, что проявляется перито­
нитом, плевритом и синовиитом. Ген семейной
средиземноморской лихорадки кодирует белок
пирин, который участвует в угнетении клеточных
факторов врожденного иммунитета и, в частности,
нейтрофилов на медиаторы воспаления. Амилоид,
формирующийся при этом состоянии, относится
к типу АА, что позволяет предположить его связь
с эпизодами обострения при хроническом вос­
палении.
В отличие от семейной средиземноморской
лихорадки группа аутосомно-доминантных се­
мейных заболеваний характеризуется отложением
амилоида, состоящего из фибрилл, образованных
из мутантного транстиретина (TTR). TTR является
переносчиком гормона тироксина. Примечатель­
но, что специфические мутантные полипептиды
TTR имеют тенденцию к образованию амилои­
да в разных органах; так, в некоторых семьях от­
ложения амилоида встречаются главным образом
в периферических нервах (семейные амилоидо-
тические полиневропатии), тогда как в других от­
ложения амилоида отмечаются в сердце. Мутиро­
ванная форма гена TTR приводит к амилоидозу
сердца, встречается приблизительно у 4% черного
населения США; кардиомиопатия была выявлена
у гомозиготных и гетерозиготных больных. Точная
распространенность лиц с этой мутацией, у кото­
рых возникают клинически выраженные признаки ;
болезни сердца, неизвестна.
Амилоидоз, связанный с гемодиализом. У боль­
ных, находящихся на хроническом гемодиали­
зе по поводу почечной недостаточности, могут
возникнуть отложения амилоида, образованные
из р^-микроглобулина. Этот белок присутству­
ет в высоких концентрациях в сыворотке боль­
ных с почечной недостаточностью; и раньше
З^-микроглобулин оставался в крови, так как не
фильтровался через диализные мембраны. Ис­
пользование новых диализных фильтров позво­
лило существенно снизить частоту этого осложне­
ния. Классическими признаками данной формы
амилоидоза является триада; лопаточно-плечевой
периартрит, синдром запястного канала и теноси­
новит сухожилий разгибателей кисти.
Очаговый амилоидоз. Иногда отложение ами­
лоида ограничивается одним органом или тканью
без вовлечения других тканей или органов. Отло­
жения амилоида могут иметь вид опухолевых узлов
или их можно обнаружить только при микроско­
пическом исследовании. Узловые (опухолеподоб­
ные) отложения амилоида чаще всего встречаются
в легком, гортани, коже, мочевом пузыре, на языке
и в периорбитальной области. Нередко по краю та­
ких амилоидных отложений встречается инфиль­
трация лимфоцитами и плазматическими клетка­
ми. В некоторых случаях амилоид включает белок
AL, и, вероятно, поэтому представляет очаговую
форму амилоидоза, связанного с плазматическими
клетками.
Эндокринный амилоидоз. Микроскопические
очаговые отложения амилоида встречаются в неко­
торых эндокринных опухолях, как, например, в ме­
дуллярном раке щитовидной железы, в опухолях
островков поджелудочной железы, феохромоцито­
ме и недифференцированных формах рака желуд­
ка, а также в островках Лангерганса у больных СД2.
В таких условиях амилоидогенные белки, вероятно,
происходят из полипептидных гормонов (медул­
лярный рак щитовидной железы) или из белков,
выполняющих специфическую функцию (напри­
мер, островковый амилоидный полипептид).
Старческий амилоидоз. Отдельные формы от­
ложения амилоида, возникающие при старении
организма, хорошо изучены. Сенильный си­
стемный амилоидоз — это системное отложение
амилоида у пожилых людей (обычно возрастная
группа 70-80 лет). В большинстве случаев амило­
идоз становится причиной нарушения функций
сердечной деятельности, такая форма называется
сенильным сердечным амилоидозом и проявляется
рестриктивной кардиомиопатией и аритмиями
(см главу 11). Амилоид при старческом сердечном
амилоидозе, в отличие от семейной формы, обра­
зуется из нормального транстиретина (для старче­
ского амилоидоза описана триада Швартцмана —
отложения амилоида в сердце и аорте, ЦНС и в
поджелудочной железе. — Примеч. ред.).
МОРФОЛОГИЯ
При любой форме амилоидоза отсутствует какая-ли­
бо последовательная или характерная модель пораже­
ния органов либо тканей. Тем не менее можно сделать
некоторые обобщения. При вторичном АА-амилоидозе,
связанном с хроническими воспалительными заболе­
ваниями, как правило, поражаются почки, печень, се­
лезенка, лимфатические узлы, надпочечники и щито­
видная железа, а также другие ткани. Хотя первичный
AL-амилоидоз, обусловленный пролиферацией плаз­
матических клеток, мало чем отличается от вторичного
амилоидоза по своему вкладу в поражение органов,
при AL-амилоидозе чаще вовлекается сердце, ЖКТ, ды­
хательные пути, периферические нервы, кожа и язык.

л ■ -
.•s
'J* «■<
'»
• [ ■>. *
, А ..
Рис. 5.43. Амилоидоз: А — ткань печени окрашена конго красным, видны розовато-красные отложения амилоида в стенках
кровеносных сосудов и вдоль синусоидов; Б — обратите внимание на желто-зеленое двойное преломление депозитов,
наблюдаемое в поляризационном микроскопе (любезно предоставлено Dr. Trace Worrell и Sandy Hinton, департамент пато­
логии Университета Техаса, Юго-Западная медицинская школа, Даллас, Техас)
Локализация отложений амилоидных масс при наслед­
ственных синдромах различная. При семейной среди­
земноморской лихорадке вовлекаются многие органы,
включая почки, кровеносные сосуды, селезенку, дыха­
тельные пути и печень (реже).
Амилоидоз возможно увидеть при внешнем осмо­
тре, если он накапливается массивно. Орган увели­
чивается в размере, а ткань приобретает серый цвет
и плотную консистенцию (ставится проба Вирхова
у секционного стола с использованием раствора сер­
ной кислоты и люголевского йод-содержащего рас­
твора. При нанесении этих растворов на поверхность
разреза органа ткань приобретает сине-зеленую окрас­
ку. — Примеч. ред.). При гистологическом исследова­
нии амилоидные массы всегда располагаются внекле-
точно, вблизи базальных мембран (рис. 5.43, А). По мере
накопления амилоида аномальный белок сдавливает
клетки, а со временем замуровывает и разрушает их.
Для AL-формы, связанной с пролиферацией плазмати­
ческих клеток, характерна периваскулярная и сосуди­
стая локализация депозитов.
Гистологическая диагностика амилоида практиче­
ски полностью основана на специфических окрасках.
При световой микроскопии с обычной окраской гематок­
силином и эозином амилоид имеет вид гомогенной эози­
нофильной плотной внеклеточной массы. При диффе­
ренциальной диагностике амилоида от других плотных
веществ (например, коллагена, фибрина) используются
различные гистохимические окраски. В практической
работе широко используется окраска конго красным,
при которой в обычном свете амилоидные массы окра­
шиваются в розовый или красный цвет, специфичность
окраски подтверждается при двойной рефракции в по­
ляризованном свете, при которой окраска выглядит
как яблочно-зеленое свечение (рис. 5.43, Б). Этот ме­
тод используется для выявления всех форм амилоида
и обусловлен переплетением р-амилоидных фибрилл.
Подтвердить диагноз амилоидоза можно и с помощью
электронной микроскопии, которая позволяет обнару­
жить аморфные (неориентированные) тонкие фибриллы.
Различные типы амилоида можно отличить друг от дру­
га при спектральном анализе, тогда как иммуногистохи­
мические методы не относятся ни к чувствительным, ни
специфичным.
Различные формы амилоидоза отличаются степенью
вовлечения органов в патологический процесс.
Амилоидоз
-
4
Почки. Амилоидоз почек — самое частое и самое
тяжелое осложнение. При макроскопическом исследо­
вании почка может выглядеть обычно — без изменений
или же быть очень большой, бледной, серой и плотной
(образное название «большая белая почка» или «воско­
видная почка». — Примеч. ред.). При микроскопическом
исследовании амилоидные массы преимущественно
откладываются в клубочках, но они также обнаружи­
ваются в интерстициальной межканальцевой ткани и в
стенках кровеносных сосудов. Вначале очаговые отло­
жения амилоида появляются в пределах мезангиаль­
ного матрикса с диффузным или узловым утолщением
базальных мембран капиллярных петель клубочка. По
мере прогрессирования амилоидные массы суживают
просвет капилляров клубочков и со временем происхо­
дит их полное закрытие, а на месте клубочка появляют­
ся аморфные или фибриллярные массы амилоида.
Селезенка. Амилоидоз селезенки, как правило, вы­
зывает умеренное или значительное увеличение органа
(до 800 г). По непонятным причинам развивается одна из
двух форм амилоидоза. Отложения амилоида ограничи­
ваются фолликулами селезенки и образуются полупро­
зрачные гранулы, видимые даже невооруженным глазом
на срезе органа (саговая селезенка). В других случаях
в процесс вовлекаются синусы, а в итоге амилоид за­
хватывает всю красную пульпу селезенки. Слияние бо­
лее ранних отложений амилоида между собой приводит
к появлению крупных, похожих на геграфическую кар­
ту участков амилоидоза, создавая то, что называется
«сальная селезенка».
Печень. Амилоидоз печени нередко приводит к вы­
раженной гепатомегалии. Вначале отложения амилои­
да появляются в пространствах Диссе, а по мере про­
грессирования амилоидные массы распространяются
и проникают в печеночную паренхиму и синусоиды. Со
временем гепатоциты подвергаются сдавлению и атро­
фируются; в итоге замещаются пластами амилоида. При­
мечательно, что функция печени может быть сохранена
даже в условиях тяжелого поражения органа.
Сердце. Амилоидоз сердца (см. главу 1) может
встречаться при любой форме системного амилоидоза.
Сердце обычно поражается при сенильном системном
амилоидозе. Отложения амилоида становятся причиной
плотной консистенции сердца и значительного увеличе­
ния его размеров, но чаще сердце увеличено незначи­
тельно или умеренно. Вначале амилоид откладывается
 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
в виде мелких очагов в субэндокардиальных отделах
и между кардиомиоцитами. По мере увеличения отло­
жений амилоида в миокарде развивается компресси­
онная атрофия кардиомиоцитов. Субэндокардиальные
амилоидные отложения вызывают повреждение про­
водящей системы, чем объясняются изменения на ЭКГ
у некоторых больных.
Другие органы. Узловые отложения амилоида в язы­
ке могут стать причиной макроглоссии. Дыхательные
пути поражаются очагово или диффузно — от гортани
до самых маленьких бронхиол. При болезни Альцгеймера
выявлена другая форма амилоидоза — в ткани мозга.
Амилоид локализуется в бляшках и кровеносных сосудах
(см. главу 23). Амилоидоз периферической нервной систе­
мы вегетативного отдела является признаком нескольких
семейных амилоидотических полиневропатий.
Клинические проявления
Амилоидоз может быть случайной находкой
в ходе секционного исследования в случаях бес­
симптомного течения или причиной тяжелых на­
рушений функций органов и даже смерти. Кли­
ническое проявления зависят от массивности
отложений амилоида и степени повреждения орга­
на. Вначале заболевания клинические проявления
амилоидоза неспецифичны — слабость, недомо­
гание и снижение массы тела. Более характерные
признаки появляются значительно позже и связа­
ны с вовлечением в патологический процесс серд­
ца и ЖКТ.
Поражение почек приводит к протеинурии,
которая может быть достаточно выраженной для
развития нефротического синдрома (см. главу 14).
Прогрессирующая облитерация клубочков приво­
дит к почечной недостаточности и уремии. Почеч­
ная недостаточность относится к самым частым
причинам смерти. Амилоидоз сердца проявляется
хронической сердечной недостаточностью. К наи­
более тяжелым осложнениям амилоидоза сердца
относятся нарушения проводимости и аритмии,
которые могут привести к смерти. Иногда ами­
лоидоз сердца сопровождается рестриктивной
кардиомиопатией, маскируясь под хронический
констриктивный перикардит (см. главу 11). Ами­
лоидоз ЖКТ может протекать бессимптомно или
проявляться в различных вариантах. При амилои­
дозе языка происходит его значительное утолще­
ние и уплотнение, что вызывает нарушения речи
и глотания. Отложения амилоида в желудке и ки­
шечнике могут стать причиной нарушения всасы­
вания, диареи и нарушения пищеварения. Амило­
идоз сосудов вызывает хрупкость сосудов и, как
следствие, — возникновение иногда массивных
кровотечений — спонтанных или после незначи­
тельной травмы. Кроме того, в некоторых случа­
ях AL-амилоид связывает и инактивирует фактор
X (фактор коагуляции), что приводит к смертель­
ному кровотечению.
Диагностика амилоидоза основана на обнару­
жении отложений амилоида в тканях. Чаще всего
проводятся биопсии: почки при наличии почечной
симптоматики; прямой кишки и десны у больных
с подозрением на системный амилоидоз. Аспи­
раты подкожной жировой клетчатки, окрашен­
ные конго красным, представляют собой простой
метод диагностики амилоидоза с низким риском
осложнений. При подозрении на AL-амилоидоз
рекомендуется проводить электрофорез белков
сыворотки крови и мочи и иммуноэлектрофорез.
В пунктате костного мозга при амилоидозе обыч­
но обнаруживается повышение числа плазмати­
ческих клеток, даже в отсутствие повреждений
костной ткани, характерных для миеломной бо­
лезни. Сцинтиграфия с радиоактивно меченным
компонентом сывороточного амилоида Р (SAP)
служит быстрым и очень специфическим тестом,
поскольку SAP связывается с амилоидными де­
позитами и выявляет их присутствие. С помощью
этого метода можно оценить скорость отложения
амилоида, которая напрямую влияет на темп раз­
вития заболевания. Масс-спектроскопия относит­
ся к высокочувствительным методам вьмвления
белкового компонента амилоида и может быть вы­
полнена на парафиновьгх срезах.
Прогноз для больных с генерализованным
амилоидозом остается крайне неблагоприят­
ным. Средняя выживаемость больных с AL-
амилоидозом (исключая миеломную болезнь)
составляет 2 года с момента установления диа­
гноза. У больных с амилоидозом, связанным
с миеломной болезнью, прогноз еще хуже. Пер­
спективы у больных с реактивным системным
амилоидозом немного лучше и в некоторой сте­
пени зависят от контроля основного заболевания.
Имеются сообщения о резорбции амилоида по­
сле лечения основного заболевания, но это ско­
рее исключение, чем правило. Разработка новых
терапевтических подходов связана с коррекцией
неправильного сворачивания белка и угнетением
фибриллогенеза.
Ш ЗАКЛЮЧЕНИЕ
АМИЛОИДОЗ
• Амилоидоз характеризуется отложением внеклеточных
белковых депозитов, которые включают неправильно
упакованные (мисфолдинговые) белки и образуют не­
растворимые фибриллы.
• Отложение белков амилоида происходит в результате
избыточного образования белков (склонных к непра­
вильной упаковке); мутаций, приводящих к образова­
нию белков, склонных к неправильной упаковке; несо­
стоятельности разрушения внеклеточных белков или
нарушения протеолиза внеклеточных белков.
• Выделяют варианты амилоидоза — очаговый/местный
и системный. Амилоидоз развивается при различных
состояниях, в том числе моноклональной пролифе­
рации плазматических клеток (при которой депозиты
амилоида состоят из легких цепей иммуноглобулина);
хронических воспалительных заболеваниях, таких как
РА (отложения амилоида А, образованного из белка
острой фазы воспаления); болезни Альцгеймера (ами­
лоидный (З-протеин); наследственных состояниях, при
которых амилоидные депозиты представлены мутиро­
вавшими нормальными белками (например, трансти-

ретин при семейных амилоидных полиневропатиях);
амилоидозе, связанном с хроническим гемодиализом
(амилоид р^-микроглобулин).
■ Депозиты амилоида повреждют ткани и нарушают их
функцию, сдавливая клетки и ткани, но не вызывают
воспалительной реакции.
Литература
Bonnelykke К., Sparks R., Waage J. et al. Genetics of allergy
and allergic sensitization: common variants, rare muta­
tions U Curr. Opin. Immunol. 2015. Vol. 36. P. 115. [Но­
вый взгляд на гены, связанные с аллергическими заболе­
ваниями.]
Broderick L., DeNardo D., Franklin B.S. et al. The inflam-
masomes and autoinflammatory syndromes // Annu. Rev.
Pathol. 2015. Vol. 10. P. 395. [Обсуждение воспалитель­
ных процессов и их роли при воспалительных заболева­
ниях.]
Chaudhry А., Rudensky A.Y. Control of inflammation by in­
tegration of environmental cues by regulatory T cells // J.
Clin. Invest. 2013. Vol. 123. P. 939-944. [Глубокое об­
суждение того, как регуляторные Т-клетки контроли­
руют воспалительные реакции и поддерживают гомео­
стаз в иммунной системе.]
Cheng М.Н., Anderson M.S. Monogenic autoimmunity //
Annu. Rev. Immunol. 2012. Vol. 30. P. 393—427. [От­
личный обзор аутоиммунных синдромов, вызванных му­
тациями одного гена, и чему учит нас иммунологическая
толерантность.]
Conley М.Е., Casanova J.L. Discovery of single-gene in born
errors of immunity by next generation sequencing // Curr.
Opin. Immunol. 2014. Vol. 30. P. 17. [Обзор современных
подходов к выявлению генетических основ иммунодефи­
цитных заболеваний.]
Craft J.E. Follicular helper Т cells in immunity and system­
ic autoimmunity // Nat. Rev. Rheumatol. 2012. Vol. 8.
P. 337—347. [Обсуждение свойств и генерации фолли­
кулярных хелперных Т-клеток и их роли в выработке
антител и аутоиммунности.]
Douek D.C., Roederer М., Koup R.A. Emerging concepts in
the immunopathogenesis of AIDS // Annu. Rev. Med.
2009. Vol. 60. P. 471. [Обсуждение патогенеза СПИДа
и все еще нерешенных вопросов.]
GaUi S.J. The development of allergic inflammation // Nature.
2008. Vol. 454. P. 445. [Блестящий обзор, посвященный
механизмам воспаления при аллергии.]
Galli S.J. The mast cell-IgE paradox: from homeostasis to
anaphylaxis // Am. J. Pathol. 2016. Vol. 186. P. 212. [Ув­
лекательная дискуссия об эволюции ответов тучных
клеток и их роли в защите развития заболевания.]
Goodnow С.С. Multistep pathogenesis of autoimmune dis­
ease // Cell. 2007. Vol. 130. P. 25. [Блестящее обсужде­
ние механизмов, которые препятствуют функциониро­
ванию врожденного иммунитета, а также причин, по
которым данные механизмы могут не работать.]
Holgate S.T. Innate and adaptive immune responses in asth­
ma // Nat. Med. 2012. Vol. 18. P. 673—683. [Всестороннее
обсуждение роли клеток Th2, цитокинов и других клеток
иммунной системы в развитии и разрешении астмы.]
Jancar S., Sanchez-Crespo М. Immune complex-mediated
tissue injury: a multistep paradigm // Trends Immunol.
2005. Vol. 26. P. 48. [Обзор механизмов повреждения
тканей, опосредованных иммунными комплексами.]
Амилоидоз 243
Jennette J.C., Falk R.J., Hu Р. et al. Pathogenesis of antineu­
trophil cytoplasmic autoantibody-associated smaU-vessel
vasculitis //Annu. Rev. Pathol. 2013. Vol. 8. P. 139—160.
[Всесторонний обзор клинических и морфологических
особенностей и патогенеза васкулита мелких сосудов.]
Klein L., Kyewski В., Allen P.M. et al. Positive and negative
selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and
don’t see) //Nat. Rev. Immunol. 2014. Vol. 14. P. 377. [Об­
суждение механизмов созреванияТ-лимфоцитов и Т-кле-
точной толерантности, индуцированных в тимусе.]
Lamkanfl М., Dixit V.M. Mechanisms and functions of in-
flammasomesЦ Cell. 2014. Vol. 157. P. 1013. [Великолеп­
ная новая информация о роли воспалительных процессов
при воспалении и защите организма.]
Liu Z., Davidson А. Taming lupus — а new understanding of
pathogenesis is leading to clinical advances Ц Nat. Med.
2012. Vol. 18. P. 871—882. [Отличный обзор последних
достижений в понимании генетики системной красной
волчанки и роли врожденных и приобретенных иммунных
реакций при заболевании, и как эти достижения влия­
ют на разработку новых методов лечения.]
Mahajan V.S., Mattoo Н., Deshpande V. et al. IgG4-related
disease // Annu. Rev. Pathol. 2014. Vol. 9. P. 315. [Все­
стороннее обсуждение особенностей и вероятного па­
тогенеза недавно открытого заболевания^
Mathis D., Benoist С. Microbiota and autoimmune dis­
ease: the hosted self // Cell Host Microbe. 2011. Vol. 10.
P. 297—301. [Обзор доказательств, как микробиом вли­
яет на иммунную активацию и аутоиммунитет, и ак­
туальность этих результатов для аутоиммунных забо­
леваний человека^
Mavragani С.Р., Moustsopoulos Н.М. Sjogren’s syndrome Ц
Annu. Rev. Pathol. 2014. Vol. 9. P. 273. [Обзор патогене­
за и клинических особенностей синдрома Шегрена.]
Mitchell R.N. Graft vascular disease: immune response meets
the vessel waU Ц Annu. Rev. Pathol. 2009. Vol. 4. P. 19.
[Обзор механизмов, которые приводят к развитию со­
судистых заболеваний при хроническом отторжении
трансплантата.]
Moir S., Chun T.W., Fauci A.S. Pathogenic mechanisms of
HIV disease Ц Annu. Rev. Pathol. 2011. Vol. 6. P. 223.
[Обсуждение современных концепций механизмов имму­
нодефицита, связанного с ВИЧ.]
NankiveU B.J., Alexander S.I. Rejection of the kidney al­
lograft // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 1451. [Хо­
роший обзор механизмов определения и отторжения
трансплантата и разработки новых подходов при лече­
нии отторжения.]
O’Shea J.J., Paul W.E. Mechanisms underlying lineage com­
mitment and plasticity of helper CD4+ T cells // Science.
2010. Vol. 327. P. 1098. [Блестящий обзор, посвященный
развитию и функционированию подтипа Т-хелперов,
и обсуждение существующих проблем в данной области
исследований.]
Ohkura N., Kitagawa Y., Sakaguchi S. Development and
maintenance of regulatory T cells // Immunity. 2013.
Vol. 38. P. 414-423. [Отличный обзор молекулярных ме­
ханизмов, лежащих в основе образования, поддержания
и стабильности регуляторных Т-клеток.]
Pandey S., Kawai Т., Akira S. Microbial sensing by ToU-like
receptors and intracellular nucleic acid sensors // Cold
Spring Harb. Perspect. Biol. 2014. Vol. 7. Article ID
a016246. [Превосходный обзор, посвященный рецепто­
рам, которые используются врожденной иммунной си­
стемой для опознавания микробов.]
244 ГЛАВА 5 Болезни иммунной системы
Pattanaik D., Brown М., Postlethwaite В.С. et al. Pathogen­
esis of systemic sclerosis // Front. Immunol. 2015. Vol. 6.
P. 272. [Обсуждение современных концепций патогенеза
системного склероза.]
Parvaneh N., Casanova J.L., Notarangelo L.D. et al. Primary
immunodeficiencies: a rapidly evolving story Ц J. Allergy
Clin. Immunol. 2013. Vol. 131. P. 314—323. [Отличный
обзор, посвященный недавно открытым синдромам пер­
вичного иммунодефицита.}
Schwartz R.H. Historical overview of immunological tole­
rance // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014. Vol. 4.
Article ID a006908. [Глубокий обзор о механизмах толе­
рантности экспериментальных исследований, лежащих
в основе выяснения этих механизмов, и того, как они на­
рушаются при развитии аутоиммунных реакций.}
Tsokos G.C. Systemic lupus erythematosus И N. Engl. J. Med.
2011. Vol. 365. P. 2110. [Отличный обзор клинических осо­
бенностей и патогенеза системной красной волчанки.}
Victora G.D., Nussenzweig М.С. Germinal centers // Armu.
Rev. Immunol. 2012. Vol. 30. P. 429—457. [Отличный об­
зор о свойствах и структуре зародышевых центров и их
роли в реакциях антител и аутоиммунных заболеваниях.}
Voight B.F., Cotsapas С. Human genetics offers an emerging
picture of common pathways and mechanisms tn autoim­
munity // Curr. Opin. Immunol. 2012. Vol. 24. P. 552—
557. [Обсуждение генетических ассоциаций при ауто­
иммунных заболеваниях и последствий для понимания
развития аутоиммунных реакций.}
Weaver С.Т., Elson С.О., Fouser L.A. et al. The Thl7 path­
way and inflammatory diseases of the intestines, lungs, and
skin // Annu. Rev. Pathol. 2013. Vol. 8. P. 477. [Отлич­
ный обзор развития и родственных связей Th 17 клеток
и их роль в развитии аутоиммунных и других воспали­
тельных заболеваний.}
Westermark G.T., Fandrich М., Westermark Р. АА amyloi­
dosis: pathogenesis and targeted therapies // Annu. Rev.
Pathol. 2015. Vol. 10. P. 321. [Отличный обзор патогене­
за и клинических особенностей АА-амилоидоза.}
Zenewicz L., Abraham С., Flavell R.A., Cho J. Unravel­
ing the genetics of autoimmunity // Cell. 2010. Vol. 140.
P. 791. [Новая информация о генах, предрасполагаю­
щих к аутоиммунным заболеваниям, и обсуждение,
каким образом данные гены определяются и каково их
значение.}
 Опухоли б
Номенклатура.................................... 246 Мутации: «водители» и «пасса­ Роль воспаления в злокачествен­
Доброкачественные опухоли........ 247 жиры» ....................................... 261 ной трансформации и прогрес­
Злокачественные опухоли ....... 247 Эпигенетические изменения сии злокачественной опухоли ... 294
Характерные признаки доброкаче­ и злокачественные опухоли .... 264 Этиология опухолей:
ственных и злокачественных опу­ Канцерогенез: многоступенчатый 295
канцерогены........................................
холей..................................................... 249 процесс................................................. 264 Химические канцерогенезы............ 296
Дифференцировка и анаплазия .... 250 Признаки злокачественных опу­ Канцерогенез, связанный
Инвазия опухолей . 251 холей..................................................... 265 с лучистой энергией.............. 298
Метастазирование 253 Автономный рост.......................... 266 Инфекционный канцерогенез........ 299
Эпидемиология ... 255 Нечувствительность к сигналам, Клинические аспекты
Распространенность опухолей .... 255 останавливающим рост: гены- опухолевого роста............................. 303
Факторы окружающей среды.. 256 супрессоры опухолей .................. 270 Влияние опухоли на организм
Возраст....................................... 257 Изменения клеточного метабо­ хозяина..................................... 304
Приобретенные предопухолевые лизма ............................................ 277 Принципы классификации опухо­
состояния............................. 258 Уклонение от апоптоза................ 280 лей и стадийность опухолевого
Связь факторов внешней среды Безграничный репликативный процесса .................................. 306
с генетическими факторами.... 259 потенциал {бессмертие}............ 282 Лабораторная диагностика
Раковые гены............................ 259 Ангиогенез в опухолях.................... 283 злокачественных опухолей.... 307
Генетические повреждения Инвазия и метастазирование.... 284
в злокачественных опухолях 260 Уклонение от имунного надзора... 288

Злокачественные опухоли занимают второе ме­ Кроме того, в главе обсуждаются ответные реак­
сто в США как причины смерти, уступая первен­ ции организма на рост и клинические проявления
ство только сердечно-сосудистым заболеваниям. опухолей.
Но помимо высоких показателей смертности зло­ Прежде чем мы перейдем к признакам опухоле­
качественные опухоли приносят больным тяжелые вых клеток и механизмам опухолевого роста (кан­
моральные и физические страдания. Больные и их церогенезу), было бы логично остановиться на
родственники часто задают один и тот же вопрос: принятых в онкологии определениях.
когда же будут разработаны эффективные методы • Злокачественная опухоль характеризуется на­
лечения злокачественных опухолей? И этот про­ рушениями генетического аппарата в результате
стой вопрос на самом деле очень сложный, потому мутаций ДНК. Большинство генетических му­
что злокачественная опухоль — не просто одно за­ таций возникает спонтанно под воздействи­
болевание, а большая группа самых разных забо­ ем мутагенов, например, у пожилых людей.
леваний, характеризуювдихся глубокими наруше­ Кроме того, в злокачественных опухолях часто
ниями механизмов регуляции клеточного роста. обнаруживаются эпигенетические изменения,
Некоторые опухолевые заболевания, такие как такие как фокальное метилирование ДНК и
лимфома Ходжкина, поддаются лечению, а другие нарушения гистоновой модификации генома,
опухоли, например рак поджелудочной железы, которые в свою очередь возникают в результате
отличаются высокой смертностью. Но надежду приобретенных мутаций генов, регулирующих
вселяют данные по изучению патогенеза опухо­ такие модификации. Эти генетические и эпи­
лей, а также новейшие исследования молекуляр­ генетические изменения экспрессии нарушают
ных механизмов опухолевого роста, что в будущем функционирование ключевых генов, регулиру­
позволит контролировать рост опухолей. Поэтому ют основные клеточные процессы, такие как
данная глава посвящена биологическим основам рост клеток, вьгживание клеток и процесс их
опухолевого роста: природе доброкачественных старения.
и злокачественных опухолей и молекулярным • Повреждения генов являются наследственными,
механизмам злокачественной трансформации. передаются дочерним клеткам в процессе клеточ-
246 ГЛАВА б Опухоли
ного деления. Поэтому несущие эти изменения
клетки могут иметь в соответствии с дарвинов­
ским учением о естественном отборе определен­
ные преимущества («выживают самые приспо­
собленные»; возможно, это самый важный закон
научной концепции Дарвина). Происходит доми­
нирование клеток с мутациями и уменьшение
клеток, у которых такие мутации отсутствуют.
С позиций теории естественного отбора можно
объяснить прогрессирование злокачественных
опухолей и развитие их рецидива (более под­
робно см. ниже). И поскольку селективными
преимуществами наделена только одна клетка,
из которой растет опухоль, это означает, что все
опухоли являются клональными (то есть проис­
ходят из одной клетки). Однако даже за преде­
лами точки инициации дарвиновский отбор
продолжает формировать эволюцию раковых
образований, способствуя появлению генетиче­
ски различных суб клонов с более агрессивными
характеристиками, важной концепцией, назы­
ваемой прогрессией, и более подробно обсуж­
даемой далее в этой главе.
• Накопление мутаций приводит к появлению на­
бора признаков, являющихся маркерами злока­
чественных опухолей. Эти свойства формиру­
ют клеточные фенотипы, которые определяют
природу злокачественной опухоли и ее реакцию
на различные виды лечения. Молекулярные ме­
ханизмы развития каждого признака злокаче­
ственной опухоли обсуждаются в последующих
разделах.
Фундаментальные исследования выявили мно­
жество повреждений на клеточном и молекуляр­
ном уровне, вызывающих рост опухолевьгх клеток
и управляющих их поведением. Эти открытия вы­
звали революцию в диагностике и лечении злока-
чественньк опухолей и являются примером триум­
фа биомедицинской науки.
НОМЕНКЛАТУРА
Понятие «неоплазия» означает «новый рост».
Опухолевые клетки подвергаются трансформации,
так как они постоянно размножаются без участия
регуляторных факторов, так необходимых для ро­
ста нормальньгх клеток. Поэтому опухоли приоб­
ретают определенную автономность и продолжа­
ют расти, не обращая внимания на окружающие
ткани. Такая автономия, однако, не может быть
полной. Все опухоли зависят от поступления пи-
тательньгх продуктов организма хозяина и от кро­
воснабжения тканей. Новообразования, возник­
шие из чувствительных к гормонам тканей могут
отвечать на гормональные воздействия, что в ряде
случаев используют для их лечения.
В медицинской литературе термин «неоплазия»
часто заменяют термином «опухоль».
Наука, изучающая опухоли, называется онко­
логией (от лат. oncos — опухоль, logos — изучение).
Опухоли делятся на доброкачественные и злокаче­
ственные, и такой подход в классификации опухо­
лей основан на оценке потенциального клиниче­
ского поведения огтухоли.
• Говорят, что опухоль является доброкачествен­
ной, когда ее микроскопические и макроскопи­
ческие характеристики считаются относительно
неопасными, подразумевая, что она останется
локализованной и поддается локальному хирур­
гическому удалению (доброкачественная опухоль
характеризуется относительно медленным и лока­
лизованным ростом, не прорастает в прилежащие
сохранные ткани, построена из зрелых клеток,
не метастазирует и, как правило, не рецидиви­
рует после хирургического удаления. — Примеч.
ред.}. Больные сохраняют жизнь. Но следует от­
метить, что доброкачественные опухоли могут
проявляться не только в виде очагового образо­
вания, иногда они становятся причиной тяже­
лого состояния или смерти.
• Злокачественные опухоли инфильтрируют и раз­
рушают окружающие ткани, распространяют­
ся в отдаленные участки организма (формируют
метастазы) и являются причиной смерти больно­
го. Злокачественные опухоли еще называются
«раком», от лат. слова cancer — «рак», что свя­
зано с поведением этих опухолей — они ведут
себя как раки, намертво цепляясь за любые
ткани, и их поведение оправдывает название.
Конечно, не все злокачественные опухоли при­
водят к смерти больного. Наиболее агрессивные
опухоли могут быть курабельными (поддавать­
ся лечению), и тем не менее само понятие «зло­
качественная опухоль» по-прежнему, образно
говоря, остается «красной тряпкой для быка»
(в англоязычной литературе для обозначения
злокачественных опухолей используются тер­
мины «рак», «канцер». В русскоязычной лите­
ратуре термин «рак» используется в более узком
смысле для обозначения злокачественных опу­
холей из эпителия. — Примеч. ред.).
Все опухоли, доброкачественные и злока­
чественные, имеют два основных структурных
компонента: 1) паренхиму, которая построена из
трансформированных, или опухолевых, клеток;
2) строму, которая состоит из соединительной
ткани, кровеносных сосудов и клеток воспале­
ния, выполняет функцию каркаса, развивается из
ткани хозяина и не относится к опухолевой тка­
ни. Опухолевая паренхима в значительной степе­
ни определяет биологическое поведение опухоли,
и именно с этим компонентом связано название
опухолей. Строма крайне важна для опухолево­
го роста, так как осуществляет кровоснабжение
и выполняет опорную функцию для роста опухо­
левых (паренхиматозных) клеток. Хотя биологи­
ческое поведение опухолей в основном связано
с поведением паренхиматозных клеток, стромаль­
ные клетки ведут постоянный диалог с опухоле­
выми клетками, что оказывает влияние на опухо­
левый рост.
к Доброкачественные опухоли
Как правило, название доброкачественных
опухолей образуется путем присоединения суф­
фикса -ома к типу клеток, из которых развивается
' опухоль. Доброкачественная опухоль из фиброз­
ной ткани называется фибромой, из хрящевой тка-
' ни — хондромой. Более сложной представляется
номенклатура доброкачественных опухолей эпи­
телиального происхождения. Термин «а(^енол1а»
используется для обозначения доброкачественных
4 эпителиальных опухолей из железистого эпителия
и сохраняет железистые структуры (структуры мо-
) гут быть тубулярными, трабекулярными, сосочко-
( скими полипами. — Примеч. ред.). Цистаденомы —
выми, солидными, криброзными и кистозными.
Примеч. ред.), а также для доброкачественных
I эпителиальных опухолей, растущих из железисто-
го эпителия, утратившего железистую структуру.
Например, доброкачественная эпителиальная опу­
I холь, происходящая из эпителия почечных каналь­
цев, похожа на железу и называется «аденома», как
и доброкачественная опухоль из эпителия коры
надпочечников. Папилломы — это доброкачествен­
ные эпителиальные опухоли, растущие на любой
поверхности (из покровного эпителия — плоско-
у'.
; - ' 1
-л '
к’
С»
г- у ■ •
I Рис. 6.1. Полип толстой кишки (тубулярная аденома. — При-
меч. ред.). Опухоль построена из железистых структур и вы­
ступает в просвет толстой кишки. Полип крепится к слизи­
стой оболочке благодаря широкому основанию (ножка по­
липа)
Номенклатура
клеточного и переходно-клеточного. — Примеч.
ред.) и имеют пальцевидные выросты. Полип пред­
ставляет собой опухоль (имеется в виду аденома­
тозный полип. — Примеч. ред.), которая растет
на слизистых оболочках, например в кишечнике,
и формирует структуры, видимые невооруженным
глазом (рис. 6.1). Хотя термин «полип» обычно
используют для доброкачественных опухолей, су­
ществуют некоторые злокачественные опухоли,
которые могут расти как полипы; в то же время
существуют другие полипы (полипы в полости
носа), которые не имеют отношения к опухолям
и причиной их роста является воспалительный
процесс (последние называются гиперпластиче­
это кистозные опухоли, обычно локализующиеся
в яичнике.
Злокачественные опухоли
Номенклатура злокачественных опухолей по­
строена на том же принципе, что и доброкаче­
ственных, но с некоторыми дополнениями и ис­
ключениями.
• Злокачественные опухоли, которые развивают­
ся из мезенхимальной ткани или ее производ­
ных, называются саркомами, в то время как
опухоли из клеток крови называются лейкоза­
ми и лимфомами. Классификация сарком ос­
нована на типе клеток, из которых построены
опухоли, и источника опухолевого роста. Так,
злокачественная опухоль, растущая из соеди­
нительной ткани, называется фибросаркомой,
а злокачественная опухоль, состоящая из хон­
дроцитов, — хондросаркомой.
• Эпителиальные клетки происходят из трех за­
родышевых листков, поэтому злокачественные
новообразования из эпителиальных клеток
называются карциномами независимо от про­
исхождения ткани. Это означает, что злока­
чественная опухоль из эпителия почечных ка­
1 нальцев (происходит из мезодермы) является
раком, как и злокачественные опухоли из эпи­
дермиса (происходят из эктодермы) и эпителия
кишки (происходят из энтодермы). Более того,
мезодерма может стать источником и карцином
(эпителиальные опухоли), и сарком (мезенхи­
мальные опухоли), и опухолей кроветворной
системы (лейкозы и лимфомы).
• Внутри группы карцином выделяются следую­
щие виды: растущие из железистого эпителия,
их называют аденокарциномами', карциномы из
плоского эпителия, их называют плоскоклеточ­
ными формами рака. Иногда ткань или орган,
из которого произошла опухоль, четко опре­
деляется, например почечно-клеточный рак
(органоспецифические карциномы. — Примеч.
ред.). В ряде случаев трудно определить тка­
невое происхождение опухоли, тогда говорят
о слабой дифференцировке опухоли или ее от-
 ГЛАВА б Опухоли

смешанная аденома слюнных желез. В эту опу­

''с холь включены эпителиальные структуры, распо­
ложенные в фиброзной строме, которая содержит
островки хрящевой и костной ткани (рис. 6.2). Эти
ч - разные компоненты опухоли происходят из эпите­
‘г Г' о лиальных или миоэпителиальных клеток слюнных
1 «» желез либо сразу из обоих источников. Поэтому
it' для таких опухолей предложен специальный тер­
I' лр
X' • Г1 мин — «плеоморфная аденома». Фиброаденома мо­
лочной железы представляет собой другой пример
I 7 .Я'- f
смешанной опухоли. Эта доброкачественная опу­
холь включает смесь из пролиферирующих про­
V. л г; .“.V
токовых структур (аденома) и рыхлой фиброзной
ткани (фибромаУ Но у этой опухоли только фи­
*’Ь брозный компонент является опухолевым, тем не
ч ■
«а , '‘ Ч-‘ L •
менее термин «фиброаденома» широко использует­
Рис. 6.2. Смешанная опухоль околоушной слюнной железы. ся в клинической практике.
В поле зрения видны мелкие гнезда эпителиальных кле­ Тератома особый тип смешанных опухолей,
ток, в ослизненной строме расположены хрящевая и кост­ включает узнаваемые зрелые или незрелые клет­
ная ткань (необычные гистологические находки) (любезно ки либо ткани, которые происходят из более чем
предоставлено Dr. Trace Worrell, Департамент патологии, одного зародышевого листка, а иногда — из всех
Brighamand Women’s Hospital, Бостон, Массачусетс) трех. Тератомы развиваются из так называемых
тотипотентных (эмбриональных) стволовых кле­
сутствии, такие опухоли называют низкодиф­ ток, которые в норме присутствуют и в яичнике,
ференцированными или недифференцированными и яичке, но иногда обнаруживаются и в остатках
карциномами. эмбриональной ткани. Эмбриональные клетки об­
Опухолевые клетки доброкачественных и зло­ ладают способностью дифференцироваться в лю­
качественных образований нередко похожи друг бые типы клеток взрослого организма, и неудиви­
на друга, как будто они развились из одной общей тельно, что из них образуются опухоли, которые
клетки-предшественника. Крайне редко клетки содержат элементы различных тканей — костной,
опухоли подвергаются дивергентной дифференци­ эпителиальной, мышечной, жировой, нервной
ровке, то есть когда клетки в одной опухоли диффе­ и других, расположенных хаотично.
ренцируются в разных направлениях ив результате В табл. 6.1 представлены наиболее часто встре­
формируются так называемые смешанные опухоли. чающиеся опухоли. В названии некоторых опу­
Самым ярким примером таких опухолей является холей имеются явные несоответствия. Например,
Таблица 6.1. Номенклатура опухолей

Ткань, из которой развивается опухоль Доброкачественные опухоли Злокачественные опухоли

Опухоли, включающие один тип клеток

Соединительная ткань и ее производ­ Фиброма Фибросаркома

ные Липома Липосаркома
Хондрома Хондросаркома
Остеома Остеогенная саркома

Эндотелий и подобные типы клеток

Кровеносные сосуды Гемангиома Ангиосаркома

Лимфатические сосуды Лимангиома Лимангиосаркома

Мезотелий Мезотелиома

Мозговые оболочки Менингиома Инвазивная менингиома

Клетки крови и подобные типы клеток

Клетки крови Лейкозы

Лимфоидная ткань Лимфомы

Мышцы

Гладкие мышцы Лейомиома Лейомиосаркома

Поперечнополосатые мышцы Рабдомиома Рабдомиосаркома

 Характерные признаки доброкачественных и злокачественных опухолей

Окончание табл. 6.1

Ткань, из которой развивается опухоль Доброкачественные опухоли Злокачественные опухоли

Кожа

Многослойный плоский эпителий Плоскоклеточная папиллома Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак

Базальные клетки кожи и придатки Базально-клеточный рак

кожи

Опухоли из меланоцитов Невус Меланома

Опухоли из эпителия, выстилающего Аденома Аденокарцинома

железы или протоки Папиллома Цистаденокарцинома
Цистаденома Сосочковая карцинома

Легкие Бронхиальная аденома Бронхогенный рак

Почки Почечно-клеточная аденома Почечно-клеточный рак

Печень Печеночно-клеточная аденома Переходно-клеточный рак

Мочевой пузырь Переходно-клеточная папиллома Переходно-клеточный рак

Плацента Пузырный занос Хорионкарцинома

Яички Семинома
Эмбриональный рак

Опухоли, включающие больше одного типа опухолевых клеток, — смешанные опухоли, происходящие из одного
зародышевого листка

Слюнные железы Плеоморфная аденома (смешан­ Злокачественная смешанная опухоль

ная опухоль слюнных желез) слюнной железы

Эмбриональные структуры почек Опухоль Вильмса

Опухоли, включающие более одного типа клеток, растущие из нескольких зародышевых листков, — тератогенные
опухоли

Тотипотентные клетки гонад и эмбрио­ Зрелая тератома, дермоидная Незрелая тератома, тератокарцинома
нальных зачатков киста

термины «лимфома», «мезотелиома», «мелано­ Несмотря на то что терминология, используе­

ма» и «семинома» используются для обозначения
злокачественных опухолей. К сожалению, та­
кая неразбериха в определениях патологических
процессов довольно типична для медицинской
терминологии.
В обозначении опухолей довольно много при­
меров «неточного» использования терминов.
• Гамартома — опухоль, которая включает ком­
поненты органов, например легкого или пече­
ни. Долгое время к гамартоме относились как
к пороку развития, но генетические исследова­
ния позволили выявить хромосомные аберра­
ции, возникающие в результате мутаций сома­
тических клеток, что подтвердило опухолевую
природу гамартом.
• Хористома — врожденный порок развития, ко­
торый включает гнезда гетеротопичных кле­
ток. Например, маленький узел, состоящий из
зрелой ткани поджелудочной железы, может
быть обнаружен в подслизистом слое желуд­
ка, двенадцатиперстной или тонкой кишки.
Окончание «-ома» в данном случае приводит
к неверной трактовке понятия, так как обычно
«-ома» указывает на принадлежность к опухо­
лям, а не к порокам развития.
мая для обозначения опухолей, невероятно слож­
на, знание номенклатуры опухолей обязательно,
так как классификация опухолей — это язык, с по­
мощью которого можно понять природу опухоли
и ее поведение. Этот язык используют врачи раз­
ных специальностей, которые занимаются лечени­
ем больных с опухолями.
ХАРАКТЕРНЫЕ ПРИЗНАКИ
ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ
И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
ОПУХОЛЕЙ
Существует три основных признака, которые от­
личают доброкачественные опухоли от злокачествен­
ных: дифференцировка и анаплазия, местная инвазия
и метастазы. Как правило, быстрый рост опухоли
указывает на злокачественность, но многие зло­
качественные опухоли растут медленно, и поэто­
му скорость роста не является самым надежным
отличием между хорошим и плохим. В практиче­
ской работе иногда встречаются опухоли, которые
 ГЛАВА б Опухоли
бывает непросто охарактеризовать, тем не менее
в большинстве случаев установить диагноз добро­
качественной или злокачественной опухоли воз­
можно, используя принятые клинические и мор­
фологические диагностические критерии.
Дифференцировка и анаплазия
Понятие «дифференцировка» (синцним «степень
зрелости». — Примеч. ред.) применимо к опухолевым
клеткам, составляющим паренхиму опухоли, и опре­
деляется степенью их морфологического и функцио­
нального сходства со зрелыми тканевыми аналогами;
потеря дифференцировки обозначается, как ана­
плазия. Как правило, доброкачественные опухоли
состоят из высокодифференцированных клеток
и напоминают нормальные ткани. Липома состоит
из зрелых жировых клеток, в цитогиазме которых
содержатся жировые вакуоли; хондрома построена
из зрелых хондроцитов, синтезирующих обычные
компоненты хрящевого матрикса, — и это при­
знаки морфологической и функциональной диф­
ференцировки. В высокодифференцированных
доброкачественных опухолях митозы встречаются
чрезвычайно редко и представлены только фигура­
ми нормального митоза.
И наоборот, в злокачественных опухолях от­
мечается широкий диапазон неполной диффе­
ренцировки опухолевых клеток, что подтверж­
дает их злокачественную природу. Эти признаки
хорошо видны в высокодифференцированных
карциномах (рис. 6.3). Например, высокодиф­
ференцированная аденокарцинома щитовидной
железы может содержать фолликулы, которые
трудно отличить от нормальных фолликулов и их
злокачественный потенциал проявляется толь­
ко прорастанием опухоли в окружающие ткани
и метастазами. Строма опухоли, за счет которой
осуществляется кровоснабжение опухоли, важна
5« '?i‘
Ч/'* ■ г
V J/- .J
4
T”
V»
- I*?
t '.■y
Рис. 6.3. Высокодифференцированный плоскоклеточный
рак кожи. Клетки опухоли напоминают обычный плоский
эпителий, формируют межклеточные мостики и «раковые
жемчужины» — скопления кератина {стрелка) (препарат
любезно предоставлен Dr. Trace Worrell, Департамент па­
тологии, Юго-западная медицинская школа Техасского
университета, Даллас, Техас)
для ее роста, но она не может помочь патолого­
анатому отличить доброкачественную опухоль от
злокачественной. Консистенция опухоли опреде­
ляется объемом соединительной ткани в строме.
Некоторые типы рака отличаются невероятной
плотностью за счет массивной фиброзной стро­
мы (десмоплазия) и называются скиррозными
опухолями.
Злокачественные опухоли, построенные из не­
дифференцированных клеток, называются анапла­
зированными, и утрата дифференцировки является
характерным признаком злокачественности. Тер­
мин «анаплазия» означает «возврат к прошлому»,
что подразумевает процесс потери дифференци­
ровки или утрату структурной и функциональной
зрелости, которая присуща нормальным клеткам.
В настоящее время установлено, что по крайней
мере некоторые типы рака развиваются из ткане­
вых стволовых клеток; в этих огтухолях отсутствие
дифференцировки опухолевых клеток связано с их
неспособностью дифференцироваться. Результаты
недавних исследований показали, что в некоторых
опухолях в ходе канцерогенеза происходит потеря
дифференцировки зрелыми клетками (примером
может служить перепрограммирование фибро­
бластов в стволовые клетки. — Примеч. ред.). Для
анаплазированных клеток характерны следующие
признаки.
• Плеоморфизм (то есть разнообразие размеров
и форм клеток) (рис. 6.4).
• Ядерная атипия включает выраженную гипер-
хромию (интенсивное темное окрашивание),
изменение размеров и формы ядер и ядрышек.
Увеличение размера ядра может быть связано
с увеличением соотношения между ядром и ци-
тогшазмой и может достигать 1:1 (вместо 1:4
или 1:6 в норме). Ядрышки бывают невероятно
крупных размеров, иногда приближаясь к раз­
мерам лимфоцитов.
'Л.-
>•
I
♦j
tv<
^4
.a at?.
Д*
J- 'Z,- * jf
I r' J
Рис. 6.4. Плеоморфная злокачественная опухоль (рабдо­
миосаркома). Обратите внимание на разнообразие клеток
и размеры их ядер, интенсивную окраску ядер (гиперх-
ромные ядра) и присутствие гигантских клеток (препарат
любезно предоставлен Dr. Trace Worrell, Департамент па­
тологии, Юго-западная медицинская школа Техасского
университета, Даллас, Техас)
 Характерные признаки доброкачественных и злокачественных опухолей
£*??? Ж TL-Я.
ж»"
Рис. 6.5. На большом увеличении анаплазированной опухо­
ли видны клетки разных размеров и разная форм их ядер.
В центре расположена опухолевая клетка с патологическим
трехполярным митозом
• Гигантские клетки значительно больше дру­
гих клеток, и в них обнаруживаются либо одно
огромное ядро, либо множество ядер и ядрышек.
• Атипичные митозы, как правило, множествен­
ные. В анаплазированных ядрах встречаются
триполярные и мультиполярные митотические
фигуры (рис. 6.5).
• Потеря полярности означает неспособность
опухолевых клеток к поддержанию ориентации
по отношению друг к другу. Такие клетки мо­
гут формировать пласты, но полностью теряют
способность к образованию желез или много­
слойного плоского эпителия.
Чем выше степень дифференцировки опухо­
левых клеток, тем больше они сохраняют функ­
циональные признаки ткани, из которой про­
исходят. Это значит, что чем больше выражена
анаплазия, тем меньше вероятности сохранения
специализированной функциональной активности
опухоли. Например, доброкачественные опухоли
и даже высокодифференцированные формы рака
эндокринных желез часто сохраняют гормональ­
ную активность, присущую эндокринным тка­
ням. Аналогичную ситуацию можно наблюдать
в высокодифференцированном плоскоклеточ­
ном раке, клетки которого синтезируют кератин
(см. рис. 6.3), и в высокодифференцированном пе­
ченочно-клеточном раке, клетки которого выра­
батывают желчь. В некоторых случаях опухолевые
клетки проявляют совсем неожиданные функции.
Отдельные злокачественные опухоли могут выра­
батывать эмбриональные белки, которые никогда
не образуются в организме взрослого человека.
Карциномы неэндокринного происхождения на­
чинают производить так называемые эктопиче­
ские гормоны. Например, некоторые формы рака
легкого могут секретировать адренокортикотроп­
ный гормон (АКТГ), паратиреоидноподобный
гормон, инсулин, глюкагон и др. Более подробно
с этим феноменом, который называется «паране-
опластический синдром», можно познакомиться
в следующих разделах.
в контексте обсуждения понятий «диффе­
ренцировка» и «анаплазия» имеет смысл остано­
виться на процессе «дисплазия»,что обозначает
нарушение пролиферации и дифференцировки
клеток.
Дисплазия эпителия диагностируется по обнару­
жению потери однообразного вида эпителиальных
клеток и их ориентации в эпителиальных структурах
(дисплазия эпителия характеризуется появлением
признаков клеточной и тканевой атипии в эпите­
лиальных структурах при сохранности целостности
субэпителиальной базальной мембраны. — Примеч.
ред.). Клетки в очагах дисплазии отличаются по­
лиморфизмом и часто содержат крупные гипер-
хромные ядра (размеры ядер значительно больше
по сравнению с размерами нормальных клеток).
Фигуры митоза обнаруживаются в эпителиаль­
ном пласте довольно часто и имеют необычную
локализацию. Так, при дисплазии многослойно­
го плоского эпителия митозы не ограничиваются
только базальным слоем, но встречаются в других
слоях и даже в поверхностных. Для дисплазии ха­
рактерно выраженное нарушение тканевой архи­
тектоники. Например, в норме созревание клеток
базального слоя происходит постепенно по мере
продвижения внутри пласта вверх и уплощения
в поверхностных слоях, но при дисплазии этот
процесс нарушается и поверхностные слои за­
мещаются темными клетками базального типа.
При тяжелой дисплазии вовлекается вся толща
эпителиального пласта, и тогда говорят о раке in
situ («рак на месте»), преинвазивной стадии рака
(рис. 6.6).
Важно понимать, что дисплазия не является
синонимом рака. При слабой и умеренно выра­
женной дисплазии в патологический процесс не
вовлекается весь эпителиальный пласт, поэтому
дисплазия может носить обратимый характер, осо­
бенно в случаях, когда предполагаемая причина
дисплазии устранена. Тем не менее дисплазия ча­
сто обнаруживается вблизи очагов злокачествен­
ной трансформации (например, при раке легкого
у злостных курильщиков), поэтому наличие при­
знаков дисплазии повышает риск развития инва­
зивного рака.
Инвазия опухолей
Рост злокачественных опухолей сопровождает­
ся проникновением опухолевых клеток в окружа­
ющие ткани и их разрушением, тогда как добро­
качественная опухоль характеризуется местным
ростом, без прорастания в соседние органы. До­
брокачественные опухоли растут медленно,
и обычно вокруг них образуется волокнистая
капсула из сдавленной соединительной ткани
(рис. 6.7, 6.8). Эта капсула содержит большое
количество внеклеточного матрикса, который
синтезируется стромальными клетками — фи­
бробластами. Активация фибробластов связана
 ГЛАВА б Опухоли

(к -

Рис. 6.6. Рак in situ (рак на месте); А — на малом увеличении виден эпителиальный пласт, в котором присутствуют только
атипичные клетки с признаками дисплазии; клетки потеряли способность к плоскоклеточной дифференцировке. Базальная
мембрана сохранена, отсутствуют признаки опухолевого роста под базальной мембраной; Б — в другом поле зрения на
большом увеличении виден выраженный ядерный и клеточный полиморфизм, множество фигур митоза встречаются в по­
верхностных пластах. На этой фотографии базальная мембрана отсутствует

с гипоксией, которую испытывают клетки стро­

Рис. 6.7. Фиброаденома молочной железы. Опухоль имеет
коричневатый цвет и четкие границы благодаря капсуле,
ткань молочной железы отличается от опухоли более свет­
лой окраской
г
.Л‘ Уч : •
••Л'
в.
'j .i
Рис. 6.8. Микропрепарат фиброаденомы молочной железы,
представленной на рис. 6.7. Фиброзная капсула (справа)
четко отграничивает опухоль от окружающей ткани (препа­
рат любезно предоставлен Dr. Trace Worrell, Департамент
патологии, Юго-западная медицинская школа Техасского
университета, Даллас, Техас)
мы под давлением растущей опухоли. Наличие
у опухоли капсулы облегчает ее удаление при хи­
рургической операции.
Но капсулу имеют не все доброкачественные
опухоли. Например, в лейомиоме матки капсула
отсутствует, опухоль отграничена от гладкомы­
шечных клеток областью сдавленного миоме­
трия; отсутствие капсулы характерно для добро­
качественных сосудистых опухолей, например
гемангиомы, что по понятным причинам стано­
вится проблемой во время хирургического удале­
ния. Такие исключения лишний раз доказывают,
что наличие капсулы — типичный признак до­
брокачественных опухолей, но ее отсутствие не
означает злокачественности. Печально, что из-за
своего непредсказуемого поведения опухолевые
клетки иногда не следуют правилам, которые
установлены учеными. И нам не раз придется
в этом убедиться, знакомясь с содержанием дан­
ной главы.
Местная инвазия опухолей является вторым по
значимости (после метастазирования) признаком
злокачественных опухолей, позволяющим отли­
чить их от доброкачественных аналогов (рис. 6.9,
6.10). Злокачественные опухоли не образуют чет­
кой капсулы. Тем не менее существуют некоторые
медленно растущие злокачественные опухоли,
которые имеют подобие фиброзной капсулы, но
при микроскопическом исследовании обычно об­
- наруживаются крошечные инвагинаты (опухоле­
'Л'
вые клетки), «выползающие» за пределы опухоли
и инфильтрирующие прилежащие ткани. Такой
,(. инфильтрирующий рост злокачественных опу­
холей требует от хирурга удаления большой зоны
прилежащих к опухоли тканей. При исследовании
операционного материала патологоанатомы долж­
ны тщательно исследовать края резекции, чтобы
убедиться в отсутствии опухолевых клеток в них
(чистые края).
ь Характерные признаки доброкачественных и злокачественных опухолей
СМ 1 2 3 4
Рис. 6.9. Протоковый рак молочной железы (на разрезе).
Злокачественная опухоль прорастает окружающие ткани,
имеет очень плотную, практически каменную консистенцию
I.
V
ч У / '
fc. ■ Ff
Рис. 6.10. Препарат рака молочной железы, представленного
на рис. 6.9. Опухолевые клетки образуют гнездные и трабе­
кулярные структуры, прорастают строму и подкожную жи­
ровую клетчатку (сравните с рис. 6.8). Обратите внимание на
отсутствие четкой капсулы (препарат любезно предостав­
лен Dr. Susan Lester, Brighamand Women’s Hospital Бостон,
Массачусетс)
Метастазирование
Метастазирование означает распространение
опухоли в отдаленные участки организма, что поз­
воляет однозначно определить ее злокачественный
характер. Доброкачественные опухоли не дают
метастазы. Распространение злокачественных
опухолей происходит благодаря проникновению
опухолевых клеток в кровеносные сосуды, лим­
фатические сосуды и полости тела импланта­
ционным путем (рис. 6.11). Практически у 30%
больных с впервые установленными опухолями
5 Рис. 6.11. Печень буквально «нафарширована» метастазами
(за исключением рака кожи) выявляются метаста­
зы. И почти 20% больных имеют недиагностиро-
ванные метастазы.
В целом существует определенная закономер­
ность: чем более выражена анаплазия в опухоли
и чем больше размеры опухоли, тем выше вероят­
ность ее метастатического распространения. Но
и у этого правила есть множество исключений.
Так, очень маленькие злокачественные опухоли
дают метастазы; и, наоборот, некоторые большие
и на первый взгляд пугающие опухоли метастазов
не дают. Не все злокачественные опухоли обла­
дают одинаковой способностью к метастазиро­
ванию. Например, базально-клеточный рак кожи
и большинство злокачественных опухолей ЦНС
характеризуются инвазивным ростом и редко дают
метастазы. Вполне очевидно, что такие способно­
сти опухоли, как инвазивный рост и метастазиро­
вание, иногда могут развиваться отдельно.
?
Особое место занимают так называемые опу­
холи системы крови — лейкозы и лимфомы. Эти
опухоли происходят из клеток крови, опухолевые
клетки способны проникать в кровоток и рас­
пространяться в отдаленные участки организма;
поэтому за редким исключением лейкозы и лим­
фомы рассматриваются в качестве диссеминиро­
ванных заболеваний и всегда считаются злокаче­
ственными.
Распространение злокачественных опухолей
происходит по одному из трех сценариев; 1) им­
плантационным путем; 2) лимфогенным путем;
3) гематогенным путем. Метастазирование имплан­
тационным путем происходит при проникновении
опухолевых клеток в полости тела по серозным
оболочкам. Этот способ особенно характерен для
рака яичника, который часто распространяется по
брюшине, захватывая значительную площадь. Им­
плантационные метастазы могут стелиться по по­
верхности брюшины, не проникая в подлежащую
ткань. Это пример реимплантации и роста опухо­
ли на участках, удаленных от первичной опухоли,
значительно отличается от других способов инва­
зии. Опухоли ЦНС, например медуллобластома
и эпендимома, могут проникать в желудочки го-
 ГЛАВА б Опухоли
ЛОБНОГО мозга, распространяться по пути оттока
спинномозговой жидкостью и формировать мета­
стазы в мягких мозговых оболочках, головном или
спинном мозге.
Распространение опухолей по лимфатическим со­
судам типично для злокачественных опухолей, име­
ющих эпителиальное происхождение (карцином),
тогда как гематогенное распространение более ха­
рактерно для сарком. Поскольку лимфатическая
и кровеносная системы тесно связаны, все злока­
чественные опухоли могут распространяться по
обеим системам. Локализация лимфогенных ме­
тастазов зависит от расположения первичной опу­
холи и путей лимфатического оттока. Рак легкого,
возникающий в респираторном тракте, метаста­
зирует вначале в регионарные бронхиальные лим­
фатические узлы, а затем — в трахеобронхиальные
и лимфатические узлы, расположенные в воротах
легкого. Рак молочной железы обычно возникает
в верхнем наружном квадранте и поэтому распро­
страняется в подмышечные лимфатические узлы.
Однако при локализации опухоли в центральной
части молочной железы метастазы появляются
в лимфатических узлах, расположенных вдоль
внутренней грудной артерии. Тем не менее в обо­
их случаях метастазы могут возникать в надклю­
чичных и подключичных лимфатических узлах.
В некоторых случаях опухолевые клетки попадают
в лимфатические сосуды, расположенные в непо­
средственной близости от лимфатических узлов,
и «задерживаются» в лимфатических узлах более
дистального коллектора, что приводит к образова­
нию так называемых перескакивающих метастазов.
Более того, опухолевые клетки могут пройти через
все лимфатические узлы и достичь кровеносного
русла через грудной проток.
«Сторожевой» лимфатический узел — это бли­
жайший к опухоли регионарный лимфатический
узел. Его можно обнаружить рядом с первичной
опухолью при введении синей краски или с помо­
щью радиоактивных меток. Биопсия из «стороже­
вых» лимфатических узлов позволяет определить
степень распространения опухоли и разработать
план дальнейшего лечения.
Хотя увеличенные регионарные лимфатиче­
ские узлы, расположенные в непосредственной
близости от опухоли, необходимо рассматривать
как высокий риск наличия в них метастазов, тем
не менее не всегда большие лимфатические узлы
связаны с метастазами. Нередко продукты распада
опухоли и антигены опухоли вызывают реактив­
ные изменения в лимфатических узлах, например
гиперплазию фолликулов (лимфаденит) и про­
лиферацию макрофагов в синусоидах (синусги-
стиоцитоз). Поэтому только при гистологическом
исследовании можно выявить опухолевые ьслетки
в увеличенном лимфатическом узле.
Гематогенное метастазирование типично для
сарком, но и карциномы могут давать гематоген­
ные метастазы. Было высказано предположение,
что опухолевые клетки проникают в артерии реже.
чем в вены. При попадании в вену опухолевые
клетки движутся по току венозной крови, пока не
достигнут капиллярного ложа, где и задерживают­
ся. Ввиду того что вся портальная зона дренирует­
ся через печень, а вся кровь из полых вен проходит
через легкие, печень и легкие чаще всего вовлека­
ются при гематогенном распространении злока­
чественных опухолей. При злокачественных опу­
холях, возникающих вдоль позвоночного столба,
часто обнаруживаются эмболы в околопозвоноч-
ном сплетении, этим, вероятно, можно объяснить
метастазы в позвоночнике при раке щитовидной
железы и раке простаты.
Некоторые формы рака имеют склонность
к росту в просвете венозных сосудов. Почечно­
клеточный рак часто прорастает почечную вену
и этот рост напоминает движения змеи, достига­
ющей просвета нижней полой вены, а иногда —
и правых отделов сердца. Печеночно-клеточный
рак часто проникает в портальную и печеночную
вены и растет внутри основных венозных ство­
лов. Интересно, что такой внутрисосудистый рост
не сопровождается массивным распространением
опухолей в другие органы.
Многочисленные исследования показали, что
процесс метастазирования невозможно объяснить
только локализацией опухоли или оттоком веноз­
ной крови. Рак предстательной железы преимуще­
ственно дает метастазы в кости, бронхогенный рак
дает метастазы в надпочечники и головной мозг,
а нейробластомы — в печень и кости. Скелетная
мускулатура редко становится местом для метаста­
зов, хотя в ней много капилляров. Молекулярные
основы такой тканевой «специфичности» метаста­
зов будут обсуждаться ниже.
Таким образом, различные признаки опухолей
(рис. 6.12) обычно позволяют проводить диффе­
ренциальную диагностику между доброкачествен­
ными и злокачественными опухолями.
В ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ХАРАКТЕРИСТИКИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ
И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
• Доброкачественные и злокачественные опухоли от­
личаются друг от друга по степени дифференцировки
опухолевых клеток, скорости роста, способности про­
растать в соседние органы и давать метастазы.
• Доброкачественные опухоли по строению напоминают
ткань органа, из которой происходят, и построены из
хорошо дифференцированных клеток; злокачествен­
ные опухоли плохо дифференцированы или в них отсут­
ствует дифференцировка (анапластические опухоли).
• Для доброкачественных опухолей характерен медлен­
ный рост, тогда как злокачественные опухоли растут
быстрее.
• Доброкачественные опухоли хорошо отграничены от
окружающих тканей и имеют капсулу; злокачественные
опухоли плохо отграничены и проникают в окружаю­
щие ткани.
• Доброкачественные опухоли растут в ткани, из которой
происходят, злокачественные опухоли прорастают при­
лежащие ткани и образуют отдаленные метастазы.

Эндометрий
Фаллопиева труба
1 Опухоль
Яичник
ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ
(лейомиома)
Маленькая Неинвазивна
Четко отграниченная Не дает метастазы
Медленнорастущая Высоко-
дифференцированная
- Рис. 6.12. В сравнительном аспекте показаны две опухоли — доброкачественная (лейомиома) и злокачественная (лейоми­
осаркома)
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Исследования, посвященные распростране­
нию опухолей среди населения, вносят значи­
тельный вклад в получение знаний об их про­
исхождении. Современная концепция о связи
курения сигарет с раком легкого возникла прежде
всего благодаря результатам эпидемиологических
исследований. Сравнительный анализ распро­
страненности рака толстой кишки с пищевым
рационом в западных странах и Африке показал,
что диета с высоким содержанием жира и низким
содержанием растительной клетчатки является
фактором риска развития опухолей. Основные
данные о причинах рака можно получить только
в ходе эпидемиологических исследований, посвя­
щенных изучению факторов окружающей среды,
расовой принадлежности (возможно, наслед­
ственность), культурным традициям и их влия­
нию на развитие отдельных опухолей. Некоторые
заболевания связаны с повышенным риском раз­
вития рака и их изучение также может пролить
свет на патогенез злокачественных опухолей.
В следующих разделах представлены данные о ча­
стоте встречаемости злокачественных опухолей
и некоторых факторах, влияющих на возникно­
вение опухолей, что позволит понять значимость
проблемы.
Эпидемиология
I
Вена
ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ
(лейомиосаркома)
Большая Очаговая инвазия
' Плохо отграниченная Дает метастазы
1 Быстро растущая Плохо
(
с кровоизлияниями дифференцированная
и некрозами
• -1
«в - яг ■“ ’
Распространенность опухолей
По данным Всемирной организации здравоох­
ранения (ВОЗ), в 2012 г. было вьшвлено прибли­
зительно 14,1 млн новых случаев злокачественных
опухолей, ставших причиной смерти 8,2 млн че­
ловек (примерно по 22 500 смертей в день). Более
того, из-за роста численности населения к 2035 г.
ВОЗ прогнозирует, что число случаев злокаче­
ственных опухолей и смертей от них во всем мире
увеличится до 24 млн и 14,6 млн соответственно
(исходя из текущих показателей смертности). До­
полнительную информацию о вероятности разви­
тия той или иной злокачественной опухоли можно
получить из национальньк баз о заболеваемости
и смертности. Так, по прогнозам, в Соединен­
ных Штатах в 2016 г. будет выявлено примерно
1,69 млн новых случаев злокачественных опухо­
лей и 595 000 смертельных исходов от них. Данные
о наиболее распространенных злокачественных
опухолях представлены на рис. 6.13.
В течение нескольких десятилетий показатели
смертности в большинстве групп злокачественных
опухолей претерпели изменения. С 1995 г. пока­
затели заболеваемости злокачественными опухо­
лями у мужчин и женщин в США относительно
стабильные, но показатели смертности снизились
почти на 20% у мужчин и 10% — у женщин. Сре-
 ГЛАВА 6 Опухоли

ПОКАЗАТЕЛИ 2016 г. - ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ ПОКАЗАТЕЛИ 2016 г. - ПОКАЗАТЕЛИ СМЕРТНОСТИ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ от ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
ОТ ЛОКАЛИЗАЦИИ И ПОЛА* В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛОКАЛИЗАЦИИ И ПОЛА

Мужчины 841,390 Женщины 843,820 Мужчины 314,290 Женщины 281,400

Меланома 6% 3% Меланома Головной мозг 3%

кожи кожи 2% Головной мозг
Ротовая Щитовидная Легкие 27%
полость 4% 6% железа и бронхи 26%
Легкие
и бронхи
Легкие 14% 13% Легкие
и бронхи и бронхи Пищевод 4% Молочная
14% железа
Молочная Печень 6%
Почки 5% 29% железа 3% Печень
Поджелудочная
Печень 3% 3% Почки железа 7% 7%
Поджелудочная
Поджелудочная железа
3% Толстая 8%
Толстая 8% железа 8% Толстая
и прямая кишка
и прямая кишка и прямая кишка
8% Толстая
Мочевой и прямая кишка Мочевой 4%
7% 4% Тело матки
пузырь пузырь
7% Тело матки Яичник
Предстательная 8%
Предстательная железа
железа 21%
Лейкозы 4% Лейкозы
Лейкозы 4% 3% Лейкозы
Неходжскинские Неходжкинские
Неходжскинские Неходжкинские 4%
5' лимфомы лимфомы
лимфомы лимфомы

Опухоли других Опухоли других

Опухоли других 230/ Опухоли других
% локализаций 25% локализаций
локализаций ° локализаций

Рис. 6.13. Частота встречаемости опухолей и показатели (цит. по: Cancer facts 5 figures 2016. American Cancer Society. URL.
www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/alt-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2016.html )

ДИ мужчин на 80% снижение смертности связано
с раком легких, предстательной железы и толстой
кишки; среди женщин почти на 60% показате­
ли смертности уменьшились главным образом за
счет снижения смертности от рака молочной же­
лезы и колоректального рака. С уменьшением ис­
пользования табачных изделий связано снижение
смертности от рака легких, тогда как уменьшение
показателей смертности от колоректального рака,
рака молочной железы и рака предстательной же­
лезы обусловлено повышением качества диагно­
стики и внедрением современных методов лече­
ния. За последние 50 лет в Соединенных Штатах
отмечается резкое снижение смертности от рака
шейки матки и рака желудка. Снижение смерт­
ности от рака шейки матки напрямую связано
с широким внедрением цитологического метода
исследования (по Папаниколау), позволяющего
вьшвлять предопухолевые состояния и опухоли на
ранних стадиях. Создание вакцины от ВПЧ позво­
лит искоренить этот рак в ближайшие годы. При­
чины снижения смертности от рака желудка пока
остаются не совсем понятными, однако высказы­
ваются предположения о связи с уменьшением ис­
пользования пищевых канцерогенов.
Факторы окружающей среды
Факторы окружающий среды являются основной
причиной возникновения многих злокачественных
опухолей, а это значит, что в большинстве случаев
их можно предотвратить. Это положение подкре­
пляется различиями в показателях смертности от
злокачественных опухолей в различных геогра­
фических зонах, и, как полагают, различия об­
условлены главным образом воздействием фак­
торов окружающей среды. Например, показатели
смертности от рака молочной железы в 5 раз выше
в США и Европе по сравнению с Японией. И на­
оборот, показатели смертности от рака желудка
у мужчин и женщин приблизительно в 7 раз выше
в Японии, чем в США. Печеночно-клеточный рак
относительно редко встречается в США, но явля­
ется самым «смертельным» раком в Африке. Прак­
тически все полученные данные подтверждают
положение о связи факторов внешней среды с гео­
графическими различиями частоты встречаемо­
сти опухолей. Например, показатели смертности
у американцев японского происхождения (второе
поколение японцев, живущих в США) при опре-
деленньгх формах рака занимают промежуточное
положение между показателями японцев, живу­
щих в Японии, и показателями американцев, жи­
вущих в США на протяжении многих поколений.
Показатели американских японцев с каждым сле­
дующим поколением будут приближаться к общим
показателям.
В окружающей нас среде нет недостатка в кан­
церогенных веществах. Канцерогены окружают
человека на рабочем месте, присутствуют в неко­
торых продуктах питания и т.д. Канцерогены мо­
гут быть универсальными, например солнечный
свет, или их можно обнаружить только в городах
(например, асбест), или канцерогены связаны
с определенной профессией (табл. 6.2). Наиболее
важные канцерогены окружающей среды пред­
ставлены ниже.
• Диетические привычки могут предрасполагать
к развитию опухолей. В широком смысле с ожи-
 Эпидемиология

Таблица 6.2. Опухоли, связанные с профессиональной деятельностью

Вещество или Злокачественные

Сфера применения веществ или местонахождение
группа веществ опухоли

Мышьяк и его Рак легких, рак кожи Промежуточные продукты при плавлении металла; компоненты сплавов,
соединения используются при создании электрических устройств и полупроводников;
лекарственные препараты и гербициды, фунгициды и токсичные препараты
для истребления грызунов

Асбест Рак легких, пище­ Раньше широко использовался благодаря огнеупорности; может быть обна­
вода, желудка ружен в стенах зданий, огнестойких тканях, некоторых запчастях (например,
и толстой кишки; тормозных колодках), кровельных материалах и плитке для полов
мезателиома

Бензол Острый лейкоз Основной компонент легкой нефти; применяется в печати и литографии, при
изготовлении красок, резины, химической чистке, производстве клеев, адге­
зивных и моющих средств; раньше очень широко использовался в качестве
растворителя и для отпугивания насекомых (фумигант)

Бериллий и его Рак легких Ракетное топливо; отвердитель легких металлических сплавов, особенно
соединения в космических аппаратах и ядерных реакторах

Кадмий и его Рак предстательной Применяется при изготовлении желтых пигментов и фосфора; обнаружива­
соединения железы ется в припоях; используется в батарейках и содержится в металлических
пластинах и покрытиях

Соединения Рак легких Компонент металлических сплавов, красок, пигментов и консервантов

хрома

Соединения Рак легких и поло­ Металлизация никелем; компонент сплавов железа, керамики и батарей; про­
никеля сти рта межуточный продукт дуговой сварки нержавеющей стали

Радон и про­ Рак легких Образуется при распаде минералов, содержащих уран.
дукты его Серьезную опасность может представлять в карьерах и шахтах
распада

Винилхлорид Ангиосаркома Охлаждающее вещество; мономер виниловых полимеров; клеящее сред­

печени ство для пластмасс; раньше использовался в качестве инертного аэрозоля
в герметичной таре

Примечание. Адаптировано из: Stellman J.M., Stellman S.D. Cancer and workplace // CA Cancer J. Clin. 1996. Vol. 46. P. 70-92. C разрешения
Lippincott Williams & Wilkins.

рением, которое в настоящее время рассматри­ • Инфекционные агенты. На долю инфекционных

вается в Соединенных Штатах как эпидемия,
связан риск развития различных злокачествен­
ных опухолей.
• Курение, особенно сигарет, может стать при­
чиной рака ротовой полости, глотки, гортани,
пищевода, поджелудочной железы, мочевого
пузыря и, что более важно, — рака легкого, по­
скольку 90% смертей от рака легких связаны
с курением.
• Алкоголь. Злоупотребление алкоголем является
независимым фактором риска развития рака
ротовой полости, гортани, пищевода и пече­
ни (из-за алкогольного цирроза). Более того,
спиртные напитки и табачные изделия синер­
гически повышают риск развития рака верхних
дыхательных путей и верхних отделов пищева­
рительного тракта.
• Воздействие на репродуктивную систему.
Получены убедительные данные о продолжи­
тельном кумулятивном действии при стимуля­
ции эстрогенами, что повышает риск развития
рака эндометрия и молочной железы; причем
эндометрий и молочная железа чувствительны
к эстрогенам.
агентов приходится практически 15% случаев
рака во всем мире.
Получается совсем безвыходная ситуация.
Складывается впечатление, что чем бы ни зани­
мался человек, зарабатывая на жизнь, поддержи­
вая тонус или получая удовольствие в свободное
от работы время, это является либо незаконным,
либо аморальным, либо предрасполагает к ожире­
нию, либо является канцерогеном.
Возраст
Частота встречаемости злокачественных опу­
холей увеличивается с возрастом. Большинство
смертей от злокачественных опухолей прихо­
дится на возраст от 55 до 75 лет; заболеваемость
злокачественными опухолями несколько снижа­
ется после 75 лет. Рост числа злокачественных
новообразований в пожилом возрасте можно
объяснить накоплением соматических мутаций,
ответственных за опухолевую трансформацию
клеток (обсуждается далее). Ослабление имму­
нитета, обусловленное возрастом, также можно
258 ГЛАВА б Опухоли

рассматривать как одну из причин роста злока­ иммунодефицитные состояния, обусловленные

чественных опухолей в пожилом и старческом
возрасте.
Хотя злокачественные опухоли чаще встреча­
ются у пожилых людей, практически 10% леталь­
ных исходов от злокачественных опухолей прихо­
дится на детей младше 15 лет (см. главу 7). Самые
смертельные опухоли у детей — это лейкозы, опу­
холи ЦНС, лимфомы, саркомы мягких тканей
и костей. Ниже мы остановимся на результатах ис­
следований некоторых опухолей у детей (ретино­
бластома и опухоль Вильмса), благодаря которым
были получены данные о механизмах трансформа­
ции клеток в злокачественной опухоли.
Приобретенные предопухолевые
состояния
Приобретенные предопухолевые состояния пред­
располагают к развитию злокачественных опухолей
и включают связанные с хроническим воспалением,
иммунодефипитные и предопухолевые состояния.
При многих хронических воспалительные забо­
леваниях создаются благоприятные условия для
развития злокачественных опухолей (табл. 6.3),
Опухоли, которые возникают в исходе хрониче­
ского воспаления, — это в основном карциномы,
мезотелиомы и некоторые лимфомы. И наоборот.
Таблица б.З. Хроническое воспаление и злокачественные опухоли
вирусами, в основном предрасполагают к разви­
тию специфических лимфом, карцином и сарко-
маподобных пролиферативных состояний.
Предопухолевые состояния включают патоло­
гические процессы с очаговыми нарушениями
дифференцировки эпителия, в которых повышена
вероятность возникновения рака. Они могут воз­
никать вторично в связи с хроническим воспале­
нием или гормональными нарушениями (в гормо­
нально-чувствительных тканях) либо возникают
спонтанно. Молекулярный анализ показал, что
при предопухолевых состояниях часто встречают­
ся те же генетические нарушения, которые обна­
руживаются и в уже развившихся опухолях. Но это
не означает неизбежности развития рака, поэтому
важно выявлять предопухолевые состояния, по­
скольку их лечение позволит снизить риск разви­
тия злокачественных опухолей.
Среди многочисленных известных предо­
пухолевых состояний чаще всего встречаются
следующие.
• Плоскоклеточная метаплазия и дисплазия слизи­
стой бронхов обнаруживается у заядлых куриль­
щиков — фактор риска для рака легкого (см.
главу 13).
• Гиперплазия и дисплазия эндометрия встречается
при эстрогенной стимуляцией — фактор риска
для рака эндометрия (см. главу 19).

Хроническое заболевание Опухоли, связанные с заболеванием Причинный фактор

Асбестоз, силикоз Мезателиома, рак легких Волокна асбеста, частички песка

Воспалительные заболевания Рак толстой кишки и прямой кишки

толстого кишечника

Склерозирующий лишай Плоскоклеточный рак промежности

Панкреатит Рак поджелудочной железы Алкоголизм, мутация гена (напри­

мер, гена трипсиногена)

Хронический холецистит Рак желчного пузыря Желчные кислоты, бактерии, кам­

ни желчного пузыря

Рефлюкс-эзофагит, эзофагит Рак пищевода Кислота желудочного сока

Барретта

Синдром Шегрена, тиреоидит Лимфомы, связанные с длительной стимуляцией

Хашимото слизистой оболочки

Описторхоз, холангит Рак желчевыводящих путей, рак толстой кишки Печеночный сосальщик (кошачья
двуустка)

Гастрит/язвы Аденокарцинома желудка, лимфомы, связанные Helicobacter pylori

с длительной стимуляцией слизистой оболочки

Г епатит Печеночно-клеточный рак Вирус гепатита В и С

Остеомиелит Злокачественные опухоли, связанные со свище­ Бактериальная инфекция

выми ходами

Хронический цервицит Рак влагалищного сегмента шейки матки ВПЧ

Хронический цистит Рак мочевого пузыря Шистоматоз

Примечание. Адаптировано H3:TlstyT.D., Coussens L.M.Tumor stroma and regulation of cancer development//Annu. Rev. Pathol. 2006. Vol. 1. P. 119.

• Лейкоплакия эпителия ротовой полости, промеж­
ности и полового члена связана с риском развития
плоскоклеточного рака (см. главы 15, 18, 19).
• Ворсинчатые аденомы толстой кишки связаны
с высоким риском трансформации в рак тол­
стой кишки (см. главу 15).
В контексте обсуждения предопухолевых со­
стояний следовало бы поставить ряд вопросов.
Существует ли риск развития злокачественных
опухолей из доброкачественных опухолей? Дей­
ствительно ли доброкачественные опухоли пред­
шествуют злокачественной опухоли? Большей
частью ответ будет отрицательным, но есть ис­
ключения из любого правила, и, возможно, будет
правильнее предположить, что у любой добро­
качественной опухоли существует определенная
вероятность стать злокачественной, причем та­
кая вероятность может быть как очень высокой,
так и нулевой. Как было отмечено выше, адено­
мы толстой кишки по мере увеличения размеров
могут подвергнуться злокачественной трансфор­
мации более чем в 50% случаев, и напротив, лей­
омиомы матки крайне редко подвергаются злока­
чественной трансформации.
Связь факторов внешней среды
с генетическими факторами
В некоторых семьях злокачественные опухоли
ведут себя как переданные по наследству заболева­
ния, как правило, из-за того, что мутации зароды­
шевой линии влияют на функцию гена, который
подавляет развитие злокачественной опухоли (так
называемый ген-супрессор опухоли, обсуждается
ниже). А что можно сказать о роли наследственно­
сти при спорадических злокачественных опухолях,
которые составляют примерно 95% всех злокаче­
ственных опухолей, встречающихся в Соединен­
ных Штатах?
Хотя имеющиеся данные свидетельствуют
о том, что спорадические злокачественные опу­
холи связаны в значительной степени с фактора­
ми окружающей среды, тем не менее отсутствие
семейного анамнеза не исключает влияния на­
следственных факторов. И на самом деле трудно
исключить вклад наследственных и генетиче­
ских факторов, потому что все эти факторы не­
редко взаимодействуют. Такие взаимодействия
могут быть особенно сложными, когда на раз­
витие опухоли влияет несколько генов. Кро­
ме того, генетические факторы повышают риск
развития раковых заболеваний, обусловленных
действием факторов окружающей среды. Дока­
зано, что унаследованные вариации в ферментах
компонентов системы цитохрома Р-450 способ­
ствуют превращению прокарциногенов в актив­
ные канцерогены. Факторы окружающей среды
могут повышать риск развития злокачественных
опухолей у лиц, которые унаследовали «раковые
гены». Например, риск развития рака молочной
Раковые гены
железы у женщин с наследуемыми мутированны­
ми копиями опухолевых генов-супрессоров ВЛСА
и BRCA2 (обсуждаются ниже) почти в 3 раза выше
у женщин, родившихся после 1940 г., чем у жен­
щин, родившихся до 1940 г., что, возможно, свя­
зано с изменениями в репродуктивном поведении
и распространенности ожирения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
• Вероятность развития злокачественных опухолей
зависит от возраста, расовой принадлежности, гео­
графических факторов и генетической предрасполо­
женности. Географические различия связаны главным
образом с факторами внешней среды. Злокачествен­
ные опухоли чаще развиваются у людей пожилого воз­
раста и детей.
• К факторам окружающей среды, способствующим раз­
витию злокачественных опухолей, относятся инфекци­
онные агенты, курение, алкоголь, неправильное пита­
ние, ожирение и воздействие канцерогенов.
• Риск развития злокачественной опухоли повышается
в определенных тканях при высокой пролиферативной
активности клеток, обусловленной хроническим воспа­
лением или гормональной стимуляцией.
• В эпителиальных клетках могут возникать морфологи­
ческие изменения, которые повышают риск развития
рака; такие поражения называются првдопухолевыми
поражениями.
• Риск развития злокачественной опухоли зависит от вза­
имодействия факторов окружающей среды с генетиче­
скими факторами.
РАКОВЫЕ ГЕНЫ
Можно смело утверждать, что число публика­
ций о молекулярных механизмах канцерогенеза
во много раз превышает темпы роста самих зло­
качественных опухолей. Поэтому ученым, и осо­
бенно студентам, бывает не просто разобраться
в этом постоянно увеличивающемся потоке ин­
формации. Тем не менее стало понятно, что зло­
качественная опухоль — это болезнь, связанная
с мутациями, меняющими функции 20 000 чело­
веческих генов. Для упрощения изложения этой
сложной темы мы их назовем раковыми гена­
ми. Раковые — гены, способствующие развитию
злокачественных опухолей путем повреждения
генома клеток, которые определяют поведение
опухолевых клеток. Раковые гены могут возник­
нуть под действием факторов окружающей сре­
ды (химические вещества, радиация, вирусы),
спонтанно или быть унаследованными. При раз­
витии злокачественной опухоли в каждой клетке
опухоли присутствуют те же мутации, которые
возникли при трансформации в первой клетке,
что и является ключевым моментом. Эти данные
были получены при анализе результатов геном­
ного секвенирования и подтверждают гипотезу
о злокачественной опухоли как генетической па­
тологии.
 ГЛАВА б Опухоли

В настояпгее время насчитываются сотни рако­ торых эти мутации передаются из поколения в по­
вых генов. Но, помимо того что эти гены много­ коление, злокачественная опухоль ведет себя как
численны, им присвоены труднопроизносимые наследственный признак (табл. 6.4). В этой главе
названия, которые еще и сложно запомнить. мы коснемся важных семейных синдромов и свя­
Единственный способ, который поможет упро­ занных с ними генов и злокачественных опухолей.
стить данную проблему, — это рассмотреть рако­
Таблица 6.4. Наследственная предрасположенность к раку
вые гены в контексте четырех основных функцио­
нальных классов. Наследованная
• Онкогены — индуцирующие трансформацию предрасположенность
Ген (гены)
клеток, способствуя ускорению роста клеток
(и нарушению их дифференцировки. — Примеч. Аутосомно-доминантные опухолевые синдромы
ред.). Самым выдающимся событием в онко­ Ретинобластома RS
логии стало понимание, что онкогены — это
результат возникновения мутаций или повы­ Синдром Ли-Фраумени (раз- ТР53
личные опухоли)
шения экспрессии нормальных генов, которые
называются протоонкогенами. Большинство Меланома CDKN2A
онкогенов кодируют белки (онкопротеины. —
Примеч. ред.), которые действуют как факто­ Семейный аденоматозный АРС
полипоз/рак толстой кишки
ры транскрипции, факторы роста, или белки,
способствующие выживанию клеток, межкле­ Нейрофиброматоз 1-го типа NF1, NF2
точному взаимодействию и взаимодействию (НФ1) и 2-го типа (НФ2)
клетки с внеклеточным матриксом. Онкогены
Опухоли молочной железы BRCA1, BRCA2
являются доминантными генами по отношению и опухоли яичников
к протоонкогенам, поэтому мутация даже одно­
го аллеля вызывает проонкогенный эффект. Множественные эндокринные MEN1, RET
• Гены-супрессоры опухоли — в норме предотвра­ опухоли 1-го и 2-го типа
щающие неконтролируемый рост клеток, и при Наследственный неполипоз- MSH2, MLH1, MSH6
мутации этих генов или утрате генов-супрес­ ный рак толстой кишки
соров возникает опухолевая трансформация.
Среди генов-супрессоров опухоли выделяют Синдром невоидного базаль- PATCH
ноклеточного рака
две группы; гены-«-регуляторы», представляю­
щие собой типичные гены-супрессоры опухоли, Аутосомно-рецессивные синдромы, обусловленные
и гены-«стражи», ответственные за целостность нарушением восстановления ДНК
генома. Некоторые из генов-стражей иниции­ Пигментная ксеродерма Кодируются генами семей­
руют и осуществляют сложный процесс «ответа ства ХР
на повреждение», что приводит к прекращению
пролиферации, или же если степень поврежде­ Атаксия-телеангиэктазия ATM
ния слишком велика, то к апоптозу клетки. Синдром Блума BLM
• Гены, регулирующие апоптоз, в первую очередь
путем повышения выживаемости клеток, а не Анемия Фанкони Отец и мать являются носи­
стимуляции пролиферации. Естественно, что телями дефектного гена
гены, подавляющие апоптоз, нередко избыточ­
но экспрессируются раковыми клетками, в то Далее рассмотрим основные генетические по­
время как гены, «защищающие» апоптоз, как вреждения, которые лежат в основе изменения
правило, угнетены или находятся в неактивном экспрессии и функции раковых генов.
состоянии.
• К этому списку можно добавить гены, регу­
лирующие взаимодействия опухолевых клеток ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ
с клетками хозяина, поскольку эти гены также
периодически подвергаются мутациям или их
В ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
функции повреждаются при некоторых злока­ ОПУХОЛЯХ
чественных опухолях. ЕЕаиболее важными яв­
ляются гены, которые способны усиливать или Генетические изменения в злокачественных опу­
угнетать процесс узнавания опухолевых клеток холях отличаются большим разнообразием и могут
иммунной системой хозяина. включать от минимальных до значительных повреж­
В большинстве случаев мутации, возникающие дений хромосом. Для некоторых опухолей генети­
в опухолевых клетках, приобретаются на протяже­ ческие аномалии неслучайны и даже характерны.
нии жизни. Однако иногда мутации передаются Специфические хромосомные аномалии были
по наследству и поэтому присутствуют в каждой выявлены при большинстве лейкозов и лимфом
клетке организма, повышая риск развития злока­ и в солидных опухолях, в то же время для других
чественной опухоли. Понятно, что в семьях, в ко- опухолей типичны исключительно точечные му-
 Генетические повреждения в злокачественных опухолях
тации. Считается, что все повторяющиеся мута­
ции подавляют активность одного или несколь­
ких раковых генов, тем самым позволяя раковой
клетке самой выбрать необходимые в данный мо­
мент мутации, которые, по-видимому, и опреде­
лят один или несколько признаков злокачествен­
ной опухоли.
Мутации: «водители» и «пассажиры»
В этом разделе мы рассмотрим типы мутаций,
которые обычно встречаются в злокачественных
опухолях. Однако вначале имеет смысл обсудить
важную концепцию о мутациях — «водителях»
и «пассажирах». Мутации-«водители» — меняющие
функцию раковых генов и непосредственно способ­
ствующие развитию или прогрессированию злока­
чественной опухоли. Обычно они приобретенные,
хотя могут передаваться по наследству. И на­
оборот, мутации-«пассажиры» — приобретенные,
не влияющие на поведение клеток. Поскольку
мутации-«пассажиры» возникают случайно, они
распределены по всему геному, тогда, как прави­
ло, мутации-«водители» плотно сгруппированы
в раковых генах. Только сейчас стало понятно зна­
чение подобных мутаций, особенно в опухолях,
обусловленных действием карциногенов, напри­
мер в меланоме или раке легкого курильщика, при
которых число мутаций «пассажиров» значительно
превышает число мутаций «водителей».
Несмотря на свой, казалось бы, безобидный ха­
рактер, «пассажиры» тем не менее оказались важ­
ными мутациями в разных ситуациях.
• Результаты мутационного анализа опухолей, об­
условленных действием канцерогенов, подтвер­
дили, что большинство геномных повреждений
непосредственно связано с действием канцероге­
нов. Так, до секвенирования генома меланомы
причинно-следственная связь между действи­
ем солнечного света и развитием меланомы не
была доказана. В настоящее время установлено,
что в большинстве меланом имеются тысячи
мутаций, обусловленных ультрафиолетовым
облучением.
• Другим воздействием мутаций-«пассажиров» яв­
ляется создание генетических вариантов, кото­
рые изначально нейтральные, могут способство­
вать выживанию опухолевых клеток во время
курсового лечения. Подтверждением этого по­
ложения является анализ последовательности
ДНК опухолей у больных с рецидивами после
химиотерапии; во многих случаях мутации,
непосредственно связанные с устойчивостью
к лекарственным препаратам, бьии обнаруже­
ны в большинстве опухолевых клеток. Как пра­
вило, одни и те же «устойчивые» мутации могут
присутствовать в отдельных опухолевых клетках
и до химиотерапии. В подобных случаях изби­
рательное действие химиотерапии «преобразу­
ет» нейтральную мутацию «пассажира» в мута­
цию «водителя», то есть в ущерб больному и на
пользу злокачественной опухоли.
Точечные мутации
Точечные мутации могут либо активировать,
либо инактивировать белковые продукты пора­
женных генов в зависимости от их локализации.
Точечные мутации, которые превращают прото­
онкогены в онкогены, обычно вызывают усиле­
ние функции путем изменения аминокислотных
остатков в области, обычно контролирующей
активность белка. Самым ярким примером то­
чечных мутаций является превращение RAS гена
в онкоген — это самая частая ситуация, возника­
ющая в злокачественных опухолях. И наоборот,
точечные мутации (как и хромосомные аберрации,
например вставки и делеции) в генах-супрессо­
рах опухолей уменьшают функцию кодируемого
белка или вообще отключают ее. Чаще всего при
злокачественных опухолях точечные мутации
возникают в гене-супрессоре ТР53, который слу­
жит прототипическим примером «стража генома»
(см. ниже).
Реорганизация генов
Изменение структурной организации генов мо­
жет включать хромосомные транслокации и ин­
версии. Специфические хромосомные транслока­
ции и инверсии тесно связаны с определенными
злокачественными опухолями, особенно опухоля­
ми системы крови и другими опухолями мезенхи­
мального происхождения.
Перегруппировки активируют протоонкогены
двумя способами.
• Определенные перегруппировки приводят к по­
вышенной экспрессии протоонкогенов путем их
удаления из нормальных регуляторных элементов
и помещения их под контроль крайне активного
промотора. Два различных типа В-клеточных
лимфом являют собой примеры данного меха­
низма транслокации. Более чем в 90% случаев
лимфомы Беркитта в опухолевых клетках на­
блюдается транслокация, обычно между хро­
мосомами 8 и 14, что приводит к повышенной
экспрессии гена МУС на хромосоме 8 при пере­
мещении его в зону влияния гена тяжелой цепи
иммуноглобулина на хромосоме 14 (рис. 6.14).
В фолликулярной В-клеточной лимфоме реци­
прокная (обоюдная) транслокация между хро­
мосомами 14 и 18 приводит к повышенной экс­
прессии гена BCL2 (угнетающего апоптоз) на
хромосоме 18, что также связано с элементами
гена иммуноглобулина.
• Другие перегруппировки онкогенов приводят
к слиянию генов и созданию новых гибридных
генов, которые кодируют новые химерные бел­
ки. Самой известной транслокацией считается
филадельфийская хромосома (Ph-хромосома)
при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ),
которая образуется в результате реципрокной
 ГЛАВА б Опухоли

ХРОНИЧЕСКИЙ которые активируют протоонкогены. При двух

НОРМАЛЬНЫЕ МИЕЛОИДНЫЙ
ЛЕЙКОЗ
других типах опухолей, например при миелоидных
ХРОМОСОМЫ
9 22 9 22 опухолях (острый миелоидный лейкоз и миелопро­
лиферативные заболевания) и саркомах, часто воз­
1 никает структурная перестройка генов. Но, в отли­
О Локус чие от лимфом, когда причиной перестройки генов
Локус Гибридный
BCR BCR ген становятся разрывы ДНК, причины перестройки
'>BCR-ABL
Онкоген
генов при миелоидных опухолях и саркомах неиз­
■' ABL ■ вестны. В миелоидных опухолях и саркомах воз­
никают гибридные гены, которые кодируют либо
Ингибитор
jTMpOSHH-
гиперактивные тирозинкиназы (сродни BCR-ABL),
гя тирозин- -
• киназа либо новые онкогенные факторы транскрипции.

I
киназы
Хорошо известным примером последнего варианта
Онкоген I
Активация
является транслокация (И; 22) (q24; ql2) в саркоме
I.ABL Юинга. Наблюдается повторяющаяся транслока­
сигнальных путей
факторов роста ция, которая приводит к слиянию фактора транс­
крипции EWS с Fli-1.
Выявление патологических перегруппировок
НОРМАЛЬНЫЕ ЛИМФОМА генов в злокачественных опухолях эпителиаль­
ХРОМОСОМЫ БЕРКИТТА
8 14 8 14
ного происхождения представляет определенную
сложность, так как кариотипически очевидные
О О транслокации и инверсии (которые позволяют вы­
ft явить локализацию наиболее важных онкогенов)
редко встречаются в карциномах. Однако успехи
секвенирования ДНК позволили выявить повто­

IG-ген ■j u IG-ген
'' MYC- х*'
онкоген
МУС- '
онкоген
про-ростовых
Рис. 6.14. Хромосомные транслокации и онкогены при хро­
ническом миелоидном лейкозе
И одновременно сбалансированной транслока­
ции между хромосомами 22 и 9 (см. рис. 6.14).
Вследствие утраты части материала хромосома
22 (филадельфийская хромосома) укорачивает­
ся. Такие изменения хромосомы наблюдаются
в 90% случаев ХМЛ и в результате происхо­
дит слияние частей гена BCR на хромосоме 22
и гена ABL — на хромосоме 9. Только в неко­
торых случаях при отсутствии Ph-хромосомы
у больных ХМЛ обнаруживают перестройки
генов BCR-ABL, что становится результатом
Ph-транслокации. Как обсуждалось ранее, по­
добные изменения приводят к появлению ги­
бридного гена BCR-ABL, который активирует
тирозинкиназу.
Наиболее часто изменения структурной орга­
низации генов возникают в лимфомах. Это связано
с тем, что в условиях нормы лимфоциты экспрес­
сируют специальные ферменты, которые целе­
направленно разрывают ДНК во время процесса
рекомбинации иммуноглобулина или гена-рецеп­
тора Т-лимфоцитов. Восстановление этих разрывов
ДНК является подтверждением иногда возника­
ющих ошибок, что приводит к перестройке генов,
Белок
ряющиеся патологические перегруппировки генов
и в карциномах. Как в злокачественных опухо­
лях крови и саркомах, так и в солидных опухолях
МУС
перестановки генов могут способствовать карци-
ногенезу либо путем усиления экспрессии онко­
Увеличение
гена, либо путем слияния. В качестве примеров
экспрессии мы обсудим отдельные злокачественные опухоли
в других главах. Как и в случае с гибридным геном,
генов
таким как BCR-ABL, некоторые из генов слияния
в солидных опухолях служат мишенями для хими­
отерапии (например, EML-ALK при раке легкого;
см. главу 13).
Делеции
Хромосомные делеции — это другой вариант
структурных изменений кариотипа в опухолевых
клетках. Делеции определенных фрагментов хро­
мосом могут привести к утрате конкретного гена-
супрессора опухоли. Генам-супрессорам опухоли
обычно необходима дезактивация обоих аллелей,
чтобы гены внесли вклад в развитие опухоли. Как
правило, основным механизмом дезактивации яв­
ляется точечная мутация одного аллел(я, за кото­
рой следует делеция второго аллеля, не подверг­
шегося мутации. Как обсуждалось ранее, делеции
с вовлечением фрагмента 13ql4, на котором рас­
положен ген RB, приводит к развитию ретинобла­
стомы, а делеция фрагмента 17р приводит к утрате
ТР52> — возможно, самого важного гена-супрессо­
ра опухоли.
Амплификации генов
Протоонкогены могут превращаться в онкогены
при амплификации, за которой следует повышенная
экспрессия вполне нормальньк белков. Амплифи-
 Генетические повреждения в злокачественных опухолях
кация может приводить к образованию несколько
сотен копий протоонкогенов в опухолевой клет­
ке. Амплифицированные гены выявляются при
молекулярной гибридизации при наличии соот­
ветствующего теста ДНК. В некоторых случаях
амплифицированные гены приводят к изменению
хромосом, которые можно определить при микро­
скопическом исследовании. При амплификации
генов встречаются два взаимоисключающих яв­
ления; множественные небольщие, экстрахромо-
сомные структуры, называемые сдвоенными ча­
стицами, и гомогенно окрашенные области на одной
хромосоме. Последние образуются при встраива­
нии амплифицированного гена в новый фрагмент
хромосомы, который может находиться на значи­
тельном расстоянии от первоначального нормаль­
ного местоположения. Фрагменты, содержащие
амплифицированные гены, теряют нормальную
полосчатую структуру и выглядят гомогенными
при G-окращивании (окраска по Гимзе с примене­
нием трипсина). Два клинически важных примера
амплификации включают NMYC при нейробласто­
ме и HER2 при раке молочной железы. Амплифи­
кация NMYC встречается в 25—30% нейробластом
и является неблагоприятным прогностическим
признаком (рис. 6.15). Амплификация HER2 (так­
же известного как ERBB2.) встречается в 20% видов
рака молочной железы, а антитела, направленные
против этого рецептора, эффективно используют
при лечении данных опухолей.
-HSR
NMYC
7
1 Как отмечалось в главе 1, микроРНК
6
£ «9 ©2)
Собственные
маленькие
cP Q)
псевдохромосомы
kSJ
Рис. 6.15. Амплификация гена NMYC при нейробластоме.
Ген NMYC встречается в норме на хромосоме человека.
При амплификации этого гена образуются собственные
маленькие псевдохромосомы (double minutes) или гомоген­
но окрашенные области (HSR). Вовлекаются и другие ау­
тосомы, например, 4, 9 и 13 (с изменениями из: Brodeur G.M.,
Seeger R.C., Sather Н. et al. Clinical implications of oncogene
activation in human neuroblastomas // Cancer. 1986. Vol. 58.
P. 541. Приведено c разрешения Wiley-Liss, Inc., филиал
John Wiley & Sons, Inc.)
Анеуплоидия
Анеуплоидия — изменение числа хромосом в ка­
риотипе, при котором общее число хромосом не­
кратно гаплоидному набору. У человека это число
некратно 23. Анеуплоидия часто встречается при
злокачественных опухолях, и особенно при кар­
циномах, а предположение о том, что именно она
является причиной развития рака, было высказа­
но более 100 лет тому назад. Анеуплоидия часто
связана с ошибками митотических «сверочных»
точек клеточного цикла, которые представляют
собой основной контрольный механизм клеточ­
ного цикла, направленный на предотвращение
неправильного распределения хромосом в клетке.
Сверочные точки митоза предотвращают анеупло-
идию, угнетая необратимый переход к анафазе до
тех пор, пока все реплицированные хромосомы не
присоединят кинетехоры к микротрубочкам. Пол­
ное отсутствие сверочных точек митоза приводит
к стремительной автономной гибели клеток вслед­
ствие массивного неправильного распределения
хромосом в клетке.
Подтвердить положение о том, что анеуплои­
дия является причиной злокачественной транс­
формации, а не его следствием, все еще не про­
сто. Тем не менее результаты статистических
исследований, полученных при детальном анали­
зе опухолевых клеток, позволили высказать идею
(собственно, как и следовало ожидать), что для
анеуплоидии характерно увеличение количества
копий ключевых онкогенов и уменьшение коли­
чества копий опухолевых супрессоров. Например,
хромосома 8, которая почти никогда не теряется
и часто присутствует в увеличенных количествах
в опухолевых клетках, находится там, где локали­
зуется онкоген MYC. И наоборот, участки хромо­
сомы 17, где расположен ген ГР53, часто теряются.
Таким образом, возникновение опухоли и ее про­
грессирование происходит из-за изменения числа
хромосом, которые усиливают активность онкоге­
нов и одновременно угнетают активность генов-
супрессоров опухолей.
МикроРНК и злокачественные
опухоли
(miRNA) — это некодирующие одноцепочечные
РНК, включающие приблизительно 22 нуклеоти­
да, которые функционируют как отрицательные
регуляторы генов. МикроРНК угнетают экспрес­
сию генов на посттрансляционном этапе, подав­
ляя транскрипцию или (в некоторых случаях) раз-
рущая матричную РНК (мРНК). С учетом важных
функций микроРНК контроля за ростом популя­
ции клеток, их дифференцировкой и выживани­
ем, неудивительно, что микроРНК принимает
участие в канцерогенезе. В частности, если мише­
нью для мРНК является ген-супрессор опухоли,
то активация мРНК может привести к снижению
экспрессии генов-супрессоров опухоли. Такие
 ГЛАВА б Опухоли
микроРНК, связанные с раком, иногда называ­
ют опсот IR. И наоборот, если микроРНК уг­
нетает трансляцию онкогена, уменьшение чис­
ла микроРНК или снижение функции приведет
к избыточному производству онкобелка соот­
ветствующего онкогена. Подобная зависимость
была выявлена при профилировании микроРНК
в некоторых опухолях человека. Так, снижение
числа или деления определенной микроРНК при
некоторых лейкозах и лимфомах приводит к по­
вышению экспрессии антиапоптотического гена
BCL2. В результате подавления BCL2 под действи­
ем особой микроРНК, последняя ведет себя как
ген-супрессор опухоли. Такая же зависимость от
микроРНК как регулятора онкогенов RAS и МУС
была выявлена при раке легкого и отдельных
В-клеточных лейкозах.
Эпигенетические изменения
и злокачественная опухоль
Как было отмечено в главе 1, под эпигенети­
ческими изменениями подразумевают обратимые,
наследственные изменения экспрессии генов,
происходящие без их мутации. Такие изменения
вовлекают посттрансляционные модификации
гистонов и метилирование ДНК, которые оказы­
вают влияние на экспрессию генов. В условиях
нормы в дифференцированных клетках большая
часть генов не экспрессируется. Такие обла­
сти генома подавляются метилированием ДНК
и модификациями гистонов. С другой стороны,
опухолевые клетки характеризуются гипомети­
лированием всей ДНК и выборочным гиперме­
тилированием промоторных областей гена. Это
стало очевидным в последние годы, когда было
выявлено, что подавить активность генов-супрес­
соров опухоли иногда можно при гиперметили­
ровании промотора, а не в результате мутации.
Гипометилирование целого генома вызывает не­
стабильность хромосомы и может способствовать
развитию опухолей у мышей. Эпигенетические
изменения могут оказывать влияние на канце­
рогенез различными путями. При изучении по­
следовательности генома рака было обнаружены
мутации в генах, которые регулируют эпигенети­
ческие изменения при многих опухолях. Таким
образом, определенные генетические изменения
при раке могут приводить к повреждениям гена,
которые способствуют росту опухолевых клеток
и их вьгживанию.
Эпигенетическое состояние определенных
типов клеток определяет реакцию клеток на сиг­
налы, отвечающие за контроль роста клеток и их
дифференцировки. Как отмечалось ранее, эпиге­
нетические изменения регулируют экспрессию ге­
нов, позволяя клеткам с одинаковой генетической
структурой (например, нейрон или кератиноцит)
выглядеть по-разному и выполнять различные
функции, в некоторых случаях эпигенетическое
состояние вызывает в клетках разные ответные
реакции на абсолютно одинаковые раздражители.
Например, ген N0TCH1 является онкогеном при
остром лейкозе, но выступает в качестве гена-су­
прессора опухоли при плоскоклеточном раке.
Как было установлено, активированный N0TCH1
включает гены роста в контексте ранних клеток-
предшественников Т-лимфоцитов (например,
МУС) и воздействует на гены-супрессоры опухо­
ли (например, р21) при взаимодействии с керати-
ноцитами.
(Ц ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
ОПУХОЛЯХ
• Мутации в клетках злокачественных опухолей включа­
ют два основных класса: мутации-«водители» (патологи­
ческие) и мутации-«пассажиры» (нейтральные).
• Мутации-«пассажиры» могут стать мутациями-«водите-
лями» при изменениях в самой опухоли, например, под
действием химиотерапии.
• Мутации-кводители» возникают в опухолевых клетках
в виде точечных мутаций и неслучайных хромосомных
аберраций, которые способствуют появлению призна­
ков злокачественности; злокачественной трансформа­
ции предшествует структурная перестройка генов, де-
леции и амплификации.
• Структурные перестройки генов (обычно вызванные
транслокациями и иногда инверсиями) вносят вклад
в канцерогенез путем повышенной экспрессии онкоге­
нов или образования новых химерных белков с измене­
нием сигнального пути.
’ Делеции часто оказывают влияние на гены-супрессоры
опухоли, тогда как амплификация генов приводит к по­
вышению экспрессии онкогенов.
• Повышенная экспрессия мРНК может внести собствен­
ный вклад в канцерогенез путем подавления экспрес­
сии генов-супрессоров опухоли, в то время какделеция
или утрата экспрессии мРНК может привести к усиле­
нию экспрессии протоонкогенов.
• Гены-супрессоры опухоли и гены репарации ДНК могут
угнетаться в результате эпигенетических изменений,
что подразумевает обратимые, наследственные изме­
нения экспрессии генов, возникающие вследствие ме­
тилирования промотора, но не мутации.
КАНЦЕРОГЕНЕЗ:
МНОГОСТУПЕНЧАТЫЙ ПРОЦЕСС
к счастью, в большинстве случаев одной
мутации явно недостаточно для превращения
нормальной клетки в опухолевую. Канцероге­
нез — это многоступенчатый процесс, связан­
ный с накоплением множества генетических
изменений, которые в совокупности приво­
дят к трансформации клетки и появлению у нее
всех характерных для опухоли признаков. Как
было отмечено ранее, даже наличия мутаций-
«водителей» при некоторых предопухолевых со­
стояниях еще недостаточно для развития опухоли
и требует дополнительных мутаций.

Накопление мутаций
«водители» и «пассажиры»
Мутации, способствующие Дополнительные
развитию опухоли мутации-х водители
Нормальные Клетки с признаками Появление
клетки стволовых клеток раковых клеток
Приобретение признаков
Начальная мутация
злокачественности
Рис. 6.16. Развитие злокачественной опухоли путем ступенчатого накопления необходимого количества мутаций раковых
генов-«водителей». Неизвестно, в какой последовательности возникают мутации-«водители», но они могут различаться
в разных опухолях
Такие мутации помогают опухолевым клеткам
выжить и, однажды сформировавшись, эти клетки
попадают под действие закона естественного от­
бора Дарвина (выживает сильнейший) (рис. 6.16).
Бьщо установлено, что по мере своего развития
злокачественные опухоли становятся все более
агрессивными и приобретают высокий злокаче­
ственный потенциал. Это явление получило на­
звание опухолевой прогрессии. На молекулярном
уровне прогрессия опухоли является результатом
многократных мутаций, которые накапливаются
независимо друг от друга в различных клетках. Не­
которые из этих мутаций могут быть летальными,
другие влияют на функции раковых генов и тем
самым формируют клон клеток, отличающихся
бесконтрольным ростом, способностью проникать
в окружающие ткани, склонностью образовывать
метастазы и уклоняться от иммунного контроля.
Благодаря этим свойствам субклоны с приобре­
тенными мутациями могут доминировать в отдель­
ных участках опухоли, или во всей опухоли, или
в метастазах. В результате продолжающихся мута­
ций и теории естественного отбора Дарвина моно­
клональные по своему происхождению злокачествен­
ные опухоли становятся генетически гетерогенными
к моменту клинической манифестации. В прогресси­
рующих опухолях с генетической нестабильностью
степень генетической гетерогенности может быть
невероятной.
Генетическая эволюция в соответствии с теорией
Дарвина может объяснить две самые важные спо­
собности злокачественных опухолей: становиться со
временем все более агрессивными и менее чувстви­
тельными к химиотерапии. Таким образом, послед­
ствием генетической гетерогенности является не
только прогрессирование злокачественной опухо­
ли, но и устойчивость к химиотерапии. Клиниче-
сьщй опыт показывает, что после химиотерапии
рецидивирующая опухоль практически всегда не­
чувствительна к исходным дозам химиопрепаратов
при повторном назначении. Экспериментальные
данные подтверждают положение о том, что при­
обретенная устойчивость связана с появлением
Признаки злокачественных опухолей
Дополнительные мутации.
Появление субклонов
Диагноз
Генетически гетерогенная
злокачественная опухоль
Дальнейшая
эволюция генов
субклонов, которые вследствие мутаций (или эпи­
генетическим изменениям) приобретают лекар­
ственную устойчивость.
ПРИЗНАКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
ОПУХОЛЕЙ
Эта глава служит только подготовительной
частью для более детального изучения молеку­
лярных механизмов патогенеза злокачественных
опухолей. Как было отмечено ранее, за послед­
ние годы были открыты сотни генов, связанных
со злокачественными опухолями. Существует
традиция описывать функции каждого опухоле­
вого гена и значение каждого гена в возникно­
вении опухоли, но намного интересней рассмо­
треть природу опухолей с позиций биологических
свойств клеток злокачественной опухоли, кото­
рые в совокупности и определяют фенотип зло­
качественности. Похоже, что всем клеткам зло­
качественных опухолей присущи восемь основных
признаков злокачественности. Эти признаки пред­
ставлены на рис. 6.17.
• Автономный рост.
• Отсутствие чувствительности к внешним стоп-
сигналам.
• Измененный обмен веществ в клетке.
• Уклонение от апоптоза.
• Безудержный рост (клеточное бессмертие).
• Опухолевый ангиогенез.
• Инвазия и метастазирование.
• Уклонение от контроля иммунной системы
хозяина.
По причине генетических и эпигенетических
изменениий возникают вышеперечисленные
признаки и процесс может быть ускорен при на­
личии хронического воспаления и нестабильности
генома. Оба эти фактора создают благоприятные
условия, поскольку способствуют клеточной
трансформации и последующему прогрессиро­
ванию опухоли.
 ГЛАВА б Опухоли

Уклонение Нечувствительность • 4. Начало и активация ядерных регуляторных

от иммунного к факторам,
контроля угнетающих рост клеток факторов, которые запускают и регулируют
транскрипцию ДНК и биосинтез других клеточ­
Самодостаточность Приобретение
сигналов ^|бессмертия»
ных компонентов, таких как органеллы, компо­
роста ненты мембраны и рибосомы.
• 5. «Вход» клетки в клеточный цикл, что в конеч­
Воспаление,
Нарушение
ном счете приводит к ее делению.

g Механизмы, которые «помогают» клеткам зло­

энергетичес­ способствую­
кого обмена щее возникно­
в клетках вению опухоли
«Бессмертные
Способность
к инвазии
клетки и метастазированию
Стимуляция Нестабильность
ангиогенеза генома (мутаторный
фенотип)
Рис. 6.17. Восемь критериев злокачественности и два пред­
располагающих фактора (нестабильность генома и воспа­
ление). Большинство клеток в злокачественных опухолях
приобретают эти свойства во время развития и, как правило,
в результате мутаций в критических генах (цит. по: Hanah­
an Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation H
Cell. 2011. Vol. 144. P. 646)
Мутации генов, регулирующих некоторые или
все перечисленные свойства опухолевых клеток,
обнаруживаются в каждой злокачественной опу­
холи; поэтому эти свойства и являются основой
для обсуждения молекулярных механизмов зло­
качественной опухоли. Необходимо отметить, что
обычно название генов выделяется курсивом, но их
белки обозначаются обычным шрифтом (напри­
мер, ген RB и белок RB, ген ТР53 и белок ТР53, ген
МУСи белок МУС).
Автономный рост
Автономный рост, характерный для злокаче­
ственной опухоли, как правило, обусловлен му­
тациями, которые превращают протоонкогены
в онкогены. Онкогены кодируют белки онкопро­
теинами, которые способствуют росту клеток,
даже в отсутствие сигналов, стимулирующих
рост. Чтобы понять, как онкогены способствуют
безудержному росту клеток, необходимо про­
вести анализ стадий пролиферации клеток в ус­
ловиях нормы (см. главу 1). В физиологических
условиях при пролиферации клеток можно вы­
делить ряд этапов.
• 1. Фактор роста связывается со своим специфи­
ческим рецептором на поверхности клеточной
мембраны.
• 2. Кратковременная и ограниченная актива­
ция рецептора фактора роста, который, в свою
очередь, активирует несколько преобразующих
сигнальных белков на внутренней поверхности
цитоплазматической мембраны.
• 3. Передача преобразованного сигнала через
цитозоль к ядру клетки с помощью вторичных
мессенджеров (посредников) или при помощи
молекул, участвующих в сигнальном каскаде.
качественной опухоли пролиферировать, можно
сгруппировать в соответствиис их ролью в сиг­
нальном каскаде (связанном с фактором роста)
и регуляции клеточного цикла. И действительно,
на каждом из этих этапов могут возникнуть опухо­
левые клетки.
Факторы роста
Злокачественные опухоли могут секретировать
свои собственные факторы роста, а также стиму­
лировать клетки стромы, окружающие опухоль,
к синтезу факторов роста. Большинство раство­
римых факторов роста синтезируется одним ти­
пом клеток, и они оказывают влияние на окру­
жающие клетки, вызывая их пролиферацию
(паракринная регуляция). В физиологических
условиях клетки, образующие фактор роста,
не экспрессируют собственный рецептор, что
предотвращает образование положительной об­
ратной связи («порочный круг») в той же клетке.
Это правило опухолевые клетки нарушают сле­
дующим способом.
• Опухолевые клетки предрасположены к авто­
номному росту за счет способности синтези­
ровать те факторы роста, к которым они вос­
приимчивы. Например, многие глиобластомы
секретируют PDGF и одновременно экспрес­
сируют рецептор к PDGF. А при некоторых
саркомах клетки опухоли образуют TGF-a и его
рецептор. Подобный аутокринный «замкну­
тый» круг возникает во многих злокачествен­
ных опухолях.
• Другой механизм, при помощи которого клет­
ки злокачественных опухолей приобретают спо­
собность к автономному росту, — это их взаи­
модействия со стромой. В некоторых случаях
опухолевые клетки посылают сигналы, активи­
рующие нормальные клетки стромы, которые в
свою очередь секретируют факторы роста, взаи­
модействующие с опухолевыми клетками и спо­
собствующие росту опухоли.
Рецепторы факторов роста
и нерецепторные тирозинкиназы
Следующая группа молекул, передающих сиг­
налы, — это рецепторы факторов роста. Некото­
рые рецепторы фактора роста обладают тироки-
назной активностью, которая активируется при
связывании фактора роста, в то время как другие
подают сигнал, стимулируя активность нижележа­
щих сигнальных путей. Многие из разнообразных
рецепторов фактора роста функционируют как онко-

белки в случаях, когда они мутированы или излишне
экспрессируются. Лучше всего изучена повышен­
ная экспрессия семейства рецепторов EGF. По­
вышенная экспрессия рецептора эпидермального
фактора роста ERBB1 отмечается в 80% случаев
при плоскоклеточном раке легкого, в 50% и более
случаев — при глиобластомах, в 80-100% случа­
ев — при эпителиальных опухолях головы и шеи.
Как отмечалось ранее, ген кодирует родственный
рецептор, амплификация соответствующего ре­
цептора HER1/NEU (также известного как ERBB2)
имеет место в 25—30% форм рака молочной желе­
зы, легкого, яичника и слюнньгх желез. Эти опу­
холи чрезвычайно чувствительны к митогенетиче­
скому воздействию даже небольшого количества
факторов роста. Значение HER2/NEU в патогене­
зе рака молочной железы было подтверждено при
успешном использовании anm-HERl/NEU анти­
тел, блокирующих внеклеточную область этого
рецептора при лечении рака. Лечение рака молоч­
ной железы ^mvi-HERl/NEU антителами является
примером успешного применения в клинической
практике результатов научных исследований, по­
лученных, в лабораторных условиях. В других слу­
чаях активность тирозинкиназы стимулируется
точечными мутациями, что приводит к тонким, но
функционально значимым изменениям в струк­
туре белка или перестройке генов и образованию
гибридных генов, которые кодируют химерные
рецепторы. В каждом из этих случаев мутирован­
ные рецепторы являются активными постоянно
и доставляют митогенные сигналы клеткам даже
в отсутствие факторов роста. Эти типы мутаций
наиболее типичны при лейкозах, лимфомах и не­
которых формах сарком.
Белки, участвующие во
внутриклеточной передаче сигнала
Опухолевые клетки приобретают автономность
благодаря мутациям в генах, кодирующих различ­
ные компоненты внутриклеточной передачи сиг­
нала от рецепторов факторов роста. Сигнальные
белки соединяют рецепторы факторов роста с их
ядерными мишенями. Такие сигнальные белки
получают сигнал от активированных рецепторов
факторов роста и передают их в ядро, используя
вторичных посредников (мессенджеров) или при
участии молекул сигнального каскада, которые
подвергаются фосфорилированию и активации.
Два важных участника этого процесса — это гены
RAS и ABL. На каждом из них мы вкратце остано­
вимся ниже.
RAS
RAS — часто встречающийся в опухолях му­
тантный онкоген. Практически 30% опухолей
человека содержат мутантные формы гена RAS,
а при определенных злокачественных опухолях
он встречается еще чаще (например, в адено­
карциноме поджелудочной железы). RAS — это
Признаки злокачественных опухолей
представитель семейства малых G-белков, кото­
рые связываются с гуанин-нуклеотидами (ГТФ
и ГДФ). Вовлечение гена RAS включает следую­
щие стадии.
• В норме белки RAS переходят из активирован­
ного состояния в неактивное и обратно. Белки
RAS неактивны, когда связаны с ГДФ; стиму­
ляция клеток факторами роста, например EGF
и тромбоцитарным фактором роста, приводит
к замене ГДФ на ГТФ с последующим конфор­
мационным изменением RAS и его активацией
(рис. 6.18). Активация продолжается недолго,
так как под действием фермента ГТФаза ГТФ
превращается в ГДФ, высвобождая фосфатную
группу и возвращая белок RAS в неактивное со­
стояние. Активность ГТФаза активированного
белка RAS усиливается семейством белков-ак­
тиваторов ГТФазы (GAP), которые действуют
как молекулярный «тормоз» и предотвращают
бесконтрольную активацию RAS, регулируя ги­
дролиз ГТФ до ГДФ.
Фактор роста
Рецептор фактора роста
Мембранный
I «якорь»
Активация
Соединяющий ГДФ ГТФ
белок Активирует
Дезактивация при
гидролизе ГТФ
Г
Активный RAS
i
г~
PI3K
~~Г~
АКТ
~~Г~
]
тТОЯ
♦ Активация
транскрипции
Белок МУС
i
Бесконечное деление клеток 1|
Рис. 6.18. Модель функционирования генов RAS. При стиму­
ляции нормальной клетки посредством рецептора фактора
роста неактивная ГДФ-связанная форма RAS переходит
в активную ГТФ-связанную форму. Активированный RAS
передает сигнал о пролиферации в ядро клетки, используя
два сигнальных пути: RAF/ERK/MAP-киназный путь и PI3-
киназа/АКТ путь. ГДФ — гуанозиндифосфат; ГТФ — гуано­
зинтрифосфат; МАРК (МАР-киназный путь) — митоген-акти-
вируемый белок; PI3 — фосфатидилинозитол-3
 ГЛАВА б Опухоли
• Активированный RAS стимулирует регулято­
ры пролиферации, используя два пути, которые
передают сигнал в ядро и стимулируют проли­
ферацию клеток. В данном разделе подробно не
обсуждаются детали сигнального каскада (хотя
отдельные моменты показаны на рис. 6.18), но
важным пунктом является то, что активация
«посредников» (мессенджеров) в результате
мутации может напоминать активацию RAS.
Например, BRAF, который лежит на так назы-
авемом МАР-киназном пути передачи сигнала,
подвергается мутации более чем у 60% меланом
и сочетается с нерегулируемой клеточной про­
лиферацией. Мутации фосфоинозид-З-киназы
(Р13-киназа) на сигнальном пути PI3/AKT так­
же встречаются при ряде опухолей.
Онкобелок RAS в большинстве случаев акти­
вируется в результате точечных мутаций гена в об­
ласти, кодируюнсей аминокислотные остатки ГТФ-
связывающего белка или фермента, необходимого
для гидролиза ГТФ. Оба типа мутаций препятству­
ют гидролизу ГТФ, который играет важную роль
в дезактивации RAS. Таким образом, RAS «пойман
в ловушку» и поэтому вынужден находиться в ак­
тивной ГТФ-связанной форме, постоянно стиму­
лируя клетку к пролиферации. Все дальнейшие
мутации похожи на мутацию белка RAS: мутации
белков-активаторов ГТФаза связаны с неспособ­
ностью вызвать гидролиз ГТФ и таким образом
ограничить нормальные белки RAS (мутирован­
ный онкопротеин RAS генерирует сигналы, за-
пускаюпхие пролиферацию и иммортализацию
клеток. Примеч. ред.у, мутация GAP, блоки­
рующая нейрофибромин-1, связана с семейным
нейрофиброматозом 1-го типа (см. главу 22). Дру­
гой важный супрессор опухоли — PTEN является
отрицательным ингибитором Р13-киназы и часто
подвергается мутации при раке, некоторых лейко­
зах и других злокачественных опухолях.
ASL
Несколько нерецепторных тирозинкиназ
функционируют как молекулы сигнального пути.
В этой группе лучше всего изучена роль в канцеро­
генезе протоонкогена ABL.
Протоонкоген ABL обладает тирозинкиназной
активностью, которая угнетается внутренними
отрицательно-регуляторными доменами. Как от­
мечалось ранее (см. рис. 6.14), при ХМЛ и не­
которых формах острых лейкозов фрагмент ABL
гена перемещается из хромосомы 9 (нормальное
месторасположения гена) в хромосому 22, где он
объединяется с геном BCR. Белок гибридного гена
BCR-ABL оказывает влияние на тирозинкиназный
домен, при этом BCR самоорганизуется, что при­
водит к постоянной нерегулируемой тирозинки­
назной активности. Представляет интерес факт,
что пути BCR-ABL и RAS пересекаются, так как
BCR-ABL активирует все сигналы, посылаемые
RAS, превращая их в потенциальные стимуляторы
клеточного роста.
Ведущая роль BCR-ABL в опухолевой трансфор­
мации была доказана результатами эффективно­
го лечения больных ХМЛ ингибиторами BCR-ABL
киназы. Прототип данного препарата [иматиниб
(Иматинибамезилат*, Гливек*)] вызвал большой
интерес при разработке лекарственных препара­
тов, нацеленных на определенные молекулярные
повреждения, которые обнаруживаются при раз­
личных злокачественных опухолях (так называе­
мая таргетная терапия). Другим примером явля­
ется химерный белок BCR-ABL, подтверждающий
положения концепции о так называемой онко­
генной аддикции, что подразумевает зависимость
опухоли от определенной сигнальной молекулы.
Образование химерного белка BCR-ABL говорит
о раннем, возможно, начальном проявлении, спо­
собствующем развитию лейкоза. Скорей всего, для
лейкоза требуются и другие (последующие) мута­
ции, но опухолевая трансформация клетки про­
должает зависеть от сигналов BCR-ABL, которые
помогают ее росту и выживанию. Сигналы BCR-
ABL, по-видимому, можно рассматривать в ка­
честве несущей конструкции здания, на которой
держится все остальное. Повреждение несущей
конструкции при помощи угнетения BCR-ABL
киназы вызывает разрушение всего здания. Учи­
тывая подобную зависимость, неудивительно, что
приобретенная устойчивость опухолей к ингиби­
торам BCR-ABL связана с образованием субкло­
нов с мутацией BCR-ABL, которая препятствует
связыванию лекарственных препаратов с белком
BCR-ABL.
Ядерные факторы транскрипции
Последствием передачи сигналов с участием
онкобелков (RAS или АВТ) становится непрерыв­
ная стимуляция ядерных факторов транскрипции,
которая способствует экспрессии генов-промо­
торов клеточного роста. Автономный рост может
также стать следствием мутаций в генах, регули­
рующих транскрипцию ДНК. Онкобелки генов
MYC, MYB. JUN, FOS и REL функционируют как
факторы транскрипции и регулируют экспрессию
генов-промоторов роста, таких как циклин. Из
всех перечисленных генов чаще всего в опухоле­
вый рост вовлекается ген MYC.
Нарушение регуляции MYC способствует раз­
витию опухоли и одновременно обеспечивает
клеточную пролиферацию через клеточный цикл,
усиливая обмен веществ, что поддерживает кле­
точный рост. В первую очередь MYC функцио­
нирует, активируя транскрипцию других генов.
Активируемые MYC гены включают несколько
генов-промоторов роста, в том числе циклин-за­
висимые киназы (CDK), продукты которых спо­
собствуют вовлечению клетки в клеточный цикл
(см. ниже), и гены, подавляемые MYC, включают
ингибиторы CDK (CDKI). Как отмечалось ранее
(см. рис. 6.14), нарушение регуляции MYC в ре­
зультате транслокации 1(8; 14), возникает при лим­
фоме Беркитта — крайне агрессивной В-клеточной

опухоли. Кроме того, амплификация MYC наблю­
дается при раке молочной железы, толстой кишки,
легкого и при многих других опухолях. Амплифи­
кация родственных генов NMYC и LMYC возника­
ет в нейробластомах и мелкоклеточном раке легко­
го соответственно.
Циклины и циклин-зависимые киназы
Как упоминалось в главе 1, факторы роста
трансформируют сигналы, стимулирующие упо­
рядоченное прохождение клеток через различные
фазы клеточного цикла — процесса, в ходе которо­
го клетки реплицируют свою ДНК при подготовке
к делению. Вы помните, что размножение клеток
в клеточном цикле проходит непосредственно под
контролем циклин-зависимых киназ (CDK), кото­
рые активируются при связывании с цикланами
и называются так из-за цикличности их синтеза
и разрушения.
CDK-циклиновые комплексы фосфорилируют
важные белки-мишени, которые контролируют
каждую фазу клеточного цикла. В то время как
циклины формируют CDK-циклиновые комплек­
сы, СС>-ингибиторы (CDKI) оказывают негатив­
ное влияние на клеточный цикл. Экспрессия этих
ингибиторов приводит к активации митогенного
сигнального каскада и способствует прогрессиро­
ванию клеточного цикла.
Существует две основных контрольных точ­
ки в клеточном цикле: одна — при переходе от G1
к S-фазе, другая — при переходе от G2 к М-фазе,
каждая из которых строго регулируется благодаря
равновесию стимулирующих и подавляющих факто­
ров, а также с помощью белков-сенсоров повреж­
дения ДНК (см. главу 1). При активации сенсоры
повреждения ДНК передают сигналы, которые
останавливают прогрессирование клеточного
цикла, и если повреждение в клетке невозмож­
но восстановить, то инициируется апоптоз. Как
только клетки проходят через контрольную точ­
ку G1/S, они готовы к делению. Понятно, что
дефекты контрольной точки G1/S особенно
важны при злокачественных опухолях, посколь­
ку именно они способствуют увеличению чис­
ла опухолевых клеток. И действительно, во всех
злокачественных опухолях имеются генетические
повреждения, которые блокируют контрольную
точку G1/S, что заставляет клетки постоянно
вступать в S-фазу. По непонятным причинам по­
вреждения отличаются большим разнообразием
в разных опухолях, но в целом можно выделить
две основные категории.
• Мутации с усилением функции белка с участием
CD или D-циклинов. Ошибки, увеличивающие
экспрессию циклина D или CDK4, являются
типичными при опухолевой трансформации.
Гены циклина D экспрессируются избыточно
во многих злокачественных опухолях, вклю­
чая рак молочной железы, пищевода, печени,
а также во многих лимфомах и плазмоклеточ­
ных опухолях. Амплицикация гена CD ветре-
Признаки злокачественных опухолей
чается в меланомах, саркомах и глиобластомах.
Мутации, влияющие на циклины В, Е и дру­
гие CD-киназы, тоже встречаются, но гораз­
до реже, чем те, которые влияют на циклин D
и CDK4.
• Мутации с потерей функции белка с участи­
ем CD-киназ. CD-киназы часто выключаются
мутацией или отключением генов при многих
злокачественных новообразованиях челове­
ка. Например, мутанты зародышевой линии
CDKN2A — гена, который кодирует ингибитор
CDK (р16) — присутствуют у 25% родственни­
ков, предрасположенных к меланоме, а приоб­
ретенная делеция или инактивация CDKN2A
наблюдается в 75% случаев рака поджелудочной
железы, в 40—70% глиобластом, в 50% рака пи­
щевода и некоторых лейкозах, а также в 20% не­
мелкоклеточного рака легких, саркомах мягьсих
тканей и в раке мочевого пузыря.
Важность обсуждения сигналов, стимулиру­
ющих рост, заключается в том, что усиленная
продукция онкобелков сама по себе не вызывает
постоянной пролиферации опухолевых клеток.
Существует два механизма, которые противосто­
ят действию онкобелков, — это старение клеток
и апоптоз. Ниже мы обсудим гены, участвующие
в регуляции двух механизмов, тормозящих деление
клеток. И если эти механизмы отключены, то он­
когены действуют беспрепятственно.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СИГНАЛЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ АВТОНОМНЫЙ РОСТ
• Протоонкогены — это нормальные клеточные гены,
продукты которых способствуют пролиферации клеток
во время эмбриогенеза.
• Клеточные онкогены возникают в результате мутаций
или повышенной экспрессии протоонкогенов, они
функционируют автономно и им не требуется внешних
сигналов.
• Онкобелки — продукты клеточных онкогенов — под­
держивают бесконтрольную пролиферацию клеток по­
средством нескольких механизмов.
Стимулируют экспрессию факторов роста и их ре­
цепторов независимо от ростового стимула, обеспе­
чивают аутокринную стимуляцию для размножения
клеток (например, PDGF-PDGF рецептор при опухо­
лях головного мозга) (онкопротеины сами могут дей­
ствовать как факторы роста, их рецепторы и другие
молекулы сигнальных путей. — Примеч. ред.).
- Мутации в генах, кодирующих рецепторы фактора
роста или тирозинкиназу, приводят к постоянной
передаче сигналов рецептором.
- Амплификации рецепторов EGF, включая HER2/NEU,
также наблюдаются при опухолевом росте (при раке
молочной железы).
- Слияние ABL тирокиназы с онкобелком BCR при не­
которых лейкозах приводит к образованию гибрид­
ного гена, кодирующего белок с постоянной киназ­
ной активностью.
- Мутации в генах, кодирующих сигнальные молекулы.
- RAS обычно подвергается мутации в злокачествен­
ных опухолях человека и, как правило, претерпевает
переход из неактивной ГТФ-связанной формы в ак-
 ГЛАВА б Опухоли
тивную ГДФ-связанную форму; мутации блокируют
гидролиз ГТФ до ГДФ, что приводит к неконтролиру­
емой передаче сигналов.
— Избыточное производство или нерегулируемая ак­
тивность факторов транскрипции.
— Транслокация МУС при некоторых лимфомах при­
водит к чрезмерной и нерегулируемой экспрессии
генов-мишеней, которые управляют клеточным ци­
клом и контролируют выживание клеток.
— Мутации, которые активируют гены циклинов или
дезактивируют регуляторы циклинов и циклин-за-
висимых киназ.
• Комплексы циклинов, включающие циклины и циклин-
зависимые киназы (CDК) регулируют клеточный цикл
путем фосфорилирования различных веществ и, как
правило, контролируются ингибиторами CDK. Мутации
в генах, кодирующих циклины, CDK и ингибиторы CDK
приводят к неконтролируемой прогрессии клеточного
цикла и встречаются при многих злокачественных опу­
холях, в том числе при меланомах, опухолях головного
мозга, раке легких и поджелудочной железы.
Нечувствительность к сигналам,
останавливающим рост: гены-
супрессоры опухолей
Исаак Ньютон предполагал, что на каждое
действие есть равное ему противодействие. Хотя
Ньютон не был специалистом по злокачествен­
ным опухолям, но его формулировка идеально
подходит к размножающимся клеткам. Если онко­
гены кодируют белки, стимулирующие рост клеток,
то белки, производные генов-супрессоров опухолей,
соответственно тормозят их пролиферацию. Разру­
шение таких генов делает клетку нечувствительной
к сигналам, замедляющим рост клеток и, следова­
тельно, имитирует действие онкогенов, которые
усиливают рост клеток. В данном разделе обсуж­
даются гены-супрессоры опухоли, их продукты
и возможные механизмы, повреждение которых
вызывает неконтролируемый рост клеток. Кро­
ме того, мы остановимся на процессах, противо­
положных пролиферации; когда клетки входят
в пост-митотическую фазу, дифференцированные
клетки теряют способность к размножению; кле­
точное старение является еще одним механизмом
выхода из клеточного цикла; и, наконец, завер­
шающий этап — это запрограммированная смерть
(апоптоз). Как вы убедитесь дальше, генам-супрес­
сорам опухоли все эти «трюки» хорошо знакомы,
и поэтому они делают все, чтобы предотвратить
опухолевую трансформацию.
Ген RB: «регулятор» клеточного цикла
Ген ретинобластомы (SS) — ключевой отрица­
тельный регулятор клеточного цикла, прямо или
косвенно инактивируется при большинстве рако­
вых заболеваний человека. RB стал первым геном-
супрессором опухоли, который открыли ученые
и является прототипом для других представителей
семейства генов-супрессоров. Подобно многим
открытиям в области медицины, обнаружение ге­
нов-супрессоров опухоли было связано с изучени­
ем очень редкого заболевания — ретинобластомы,
встречающейся у детей. Практически 60% ретино­
бластом возникают спорадически, а во всех остав­
шихся случаях опухоли носят наследственный
характер с аутосомно-доминантным типом на­
следования. Для объяснения развития спорадиче­
ских и наследственных опухолей Альфред Кнудсон
в 1974 г. предложил хорошо известную в настоя­
щее время теорию двойного удара (или двойной му­
тации), суть которой может быть сформулирована
следующим образом.
• Для развития ретинобластомы необходимо на­
личие двух мутаций (ударов). Это предполагает
участие гена RB, расположенного на хромосоме
13ql4. Оба нормальных аллеля гена RB должны
быть дезактивированы (два удара) для развития
ретинобластомы (рис. 6.19).
• При наследственной опухоли детям передается
одна дефектная копия гена RB, при этом дру­
гая копия гена — нормальная. Ретинобластома
развивается, когда в результате соматической
мутации происходит утрата единственного нор­
мального гена RB в ретинобластах. Поскольку
в семьях с предрасположенностью к ретинобла­
стоме для возникновения опухоли достаточно
единственной соматической мутации, наследо­
вание происходит по аутосомно-доминантно­
му типу.
• В спорадических ретинобластомах оба нор­
мальных аллеля гена RB теряются из-за сома­
тической мутации в одном из ретинобластов.
Но результат будет тот же, как и при наслед­
ственной ретинобластоме: клетки сетчатки
глаза (ретинобласты) теряют обе нормальные
копии гена RB и подвергаются опухолевой
трансформации.
Из вышесказанного становится очевидным,
что в семействах, где есть случаи ретинобластомы,
предрасположенность к ретинобластоме наследу­
ется как доминантный признак, но на клеточном
уровне мутации RB рецессивны, и развитию опу­
холи препятствует доминантный нормальный ал­
лель, который обладает супрессивным действием
(то есть ретинобластома развивается при мутациях
или потерях двух аллелей гена ренобластомы. —
Примеч. ред.).
Хотя утрата нормальных генов RB впервые бьша
обнаружена при ретинобластоме, в настоящее вре­
мя доказано, что гомозиготная утрата этого гена
происходит довольно часто и в других опухолях,
включая рак молочной железы, мелкоклеточный
рак легкого и рак мочевого пузыря. У больных на­
следственной ретинобластомой также имеется вы­
сокий риск развития остеосаркомы и других мяг­
котканных сарком.
Функция белка RB состоит в регуляции кон­
трольной точки G1/S митотического цикла, кото­
рый клетки должны пересечь до начала репликации
 Признаки злокачественных опухолей

ПАТОГЕНЕЗ РЕТИНОБЛАСТОМЫ

Мутация

Соматические Соматические клетки Клетки

клетки родителей Половые клетки Зигота
ребенка сетчатки глаза
Ретинобластома

Мутация

Нормальный Мутантный
ген RB-ген

Рис. 6.19. Патогенез ретинобластомы. Две мутации локуса RB в хромосомах на участке 13ql4 становятся причиной опухоле­
вой пролиферации клеток сетчатки глаза. При спорадической форме обе мутации RB приобретаются постепенно клетками
сетчатки глаза. При наследственной форме все соматические клетки наследуют один ген RB-мутанта от родителя-носителя,
но для полной потери функции RB требуется только одна дополнительная мутация RB в клетках сетчатки

ДНК. Несмотря на то что каждая фаза клеточного
цикла тщательно контролируется, переход от G1
к S является наиболее важным пунктом на «часах»
клеточного цикла. В фазе G1 различные сигналы
интегрируются, чтобы определить, должна клетка
входить в клеточный цикл или ей нужно выйти из
клеточного цикла и дифференцироваться. Про­
изводный гена RB — RB-белок представляет со­
бой ДНК-связывающий белок, служащий точкой
интеграции для разнообразных сигналов, которые
в итоге действуют путем изменения состояния
в зависимости от его фосфорилирования. Так,
сигналы, которые стимулируют клетки к делению,
способствуют фосфорилированию и инактивации
RB, тогда как блокирующие клеточный цикл сиг­
налы содействуют поддержанию RB в активном
гипофосфорилированном состоянии.
Для понимания важной роли RB в клеточном
цикле имеет смысл познакомиться ближе с меха­
низмами, обеспечивающими переход G1/S.
• Для инициации репликации ДНК (S-фаза) тре­
буется активность комплексов циклин E/CDK2
И экспрессия циклина Е, что зависит от семей­
ства транскрипционных факторов E2F. В начале
фазы G1 RB находится в своей гипофосфорили-
рованной активной форме и связывает, а затем
ингибирует семейство транскрипционных фак­
торов E2F, предотвращая транскрипцию ци­
клина Е. Гипофосфорилированные RB блоки­
руют Е2Е-опосредованную транскрипцию как
минимум двумя способами (рис. 6.20). Первый
способ — он секвестрирует E2F, препятствуя
его взаимодействию с другими активаторами
транскрипции. Второй способ — RB рекрутиру­
ет белки ремоделирования хроматина, такие как
гистон-деацетилазы и гистон-метилтрансфера-
зы, которые связываются с промоторами генов,
чувствительных к E2F, таких как циклин Е. Эти
ферменты модифицируют хроматин в промо­
торах, чтобы сделать ДНК нечувствительным
к факторам транскрипции.
• Эта ситуация меняется под влиянием митоген­
ных сигналов. Сигнал фактора роста вызывает
экспрессию циклина D и активацию комплек
 ГЛАВА б Опухоли

делятся без дополнительной стимуляции фак­

ИНГИБИТОРЫ РОСТА ФАКТОРЫ РОСТА
(TGF-p, р53, другие) (EGF, PDGF) тора роста. Во время следующей М-фазы фос­
фатные группы удаляются из RB клеточными
Стимулирует фосфатазами, восстанавливая гипофосфори-
лированную форму RB.
Ингибиторы CDK
• E2F — это не единственная цель RB. Белок
Активируют
р16 (INK4a) RB связывается с множеством других факто­
ров транскрипции, регулирующих клеточную
Дезактивирует дифференцировку. Например, RB стимулирует
факторы транскрипции миоцитов, адипоцитов,
Циклины D/CDK4,6 Циклины D/CDK4,6 меланоцитов и макрофагов. RB осуществляет
Циклины E/CDK2 Циклины E/CDK2 связь между контролем над клетками, вступа­
ющими в клеточный цикл в G1 с дифферен­
▼ цировкой клеток, что может объяснить, как
Гиперфосфорили- Гипофосфорили-
дифференцировка связана с выходом из кле­
рованный RB рованный RB точного цикла.
При оценке значимости RB как регулятора
E2F клеточного цикла возникает логичный вопрос:
а почему RB не подвергается мутациям в каждой
злокачественной опухоли? Известно, что мута­
Метил- ции других генов, которые контролируют фос­
трансфераза форилирование RB, могут имитировать эффект
гистонов
Деацетилаза потери RB и обычно обнаруживаются во многих
гистонов злокачественных опухолях, имеющих нормаль­
ные гены RB. Например, мутационная активация
CDK4 и избыточная экспрессия циклина D спо­
собствуют пролиферации клеток путем фосфо­
Локус Гены S-фазы Локус Гены S-фазы рилирования и дезактивации RB. Действитель­
E2F E2F
но, циклин D сверхэкспрессируется во многих
Прекращение Активация
опухолях из-за амплификации или транслока­
транскрипции транскрипции ции гена циклин D1. Мутационная дезактивация
генов, кодирующих CDK, также может стиму­
Рис. 6.20. Роль белка RB в регуляции контрольной точки
лировать клеточный цикл, убирая важные «тор­
G1-S клеточного цикла. Гипофосфорилированный RB в ком­
плексе с факторами транскрипции E2F связывается с ДНК
моза» циклической активности CDK. Как уже
и мобилизует факторы, осуществляющие ремоделирова­ упоминалось, ген CDKN2A, который кодирует
ние хроматина (деацетилазы гистонов и метилтрансферазы ингибитор CDK р 16, — самая частая :11ишень де-
гистонов) и угнетает транскрипцию генов, белки которых леций и мутационной дезактивации в опухолях
требуются для фазы S-клеточного цикла. При фосфорили­ человека.
ровании RB комплексами циклин D-CDK4, циклин D-CDK6 В настоящее время принято считать, что потеря
и циклин E-CDK2 происходит высвобождение E2F. Послед­ контроля над клеточным циклом является централь­
ний активирует транскрипцию генов S-фазы. Фосфорилиро­
ным звеном для злокачественной трансформации
вание RB угнетается CDK (ингибиторы циклин-зависимых
киназ), поскольку они дезактивируют комплексы циклин-
и мутации одним из четырех ключевых регулято­
CDK. Фактически во всех опухолевых клетках отмечается ров клеточного цикла (р16, циклин D, CDK4, RB)
нарушение регуляции контрольной точки G1-S в результа­ обнаруживаются в большинстве злокачественных
те мутации в одном из четырех генов, которые регулируют опухолей человека. Примечательно, что в злока­
фосфорилирование RB: ген RB, ген CDK4, ген циклина D чественных опухолях, вызванных некоторыми
или ген CDKN2A[pl6]. EGF — эпидермальный фактор роста, онкогенными вирусами (см. ниже), этот эффект
PDGF — фактор роста тромбоцитов достигается путем прямого повреждения RB ви­
русными белками. Например, белок Е7 ВПЧ
циклина D-CDK4/6. Уровень активности ци- связывается с гипофосфорилированной формой
клина D-CDK4/6 замедляется антагонистами, RB, предотвращая его ингибирование факторами
такими как р16, который сам регулируется ин­ транскрипции E2F. Таким образом, RB перестает
гибиторами роста, такими как TGF|3, служа­ функционировать, что приводит к безудержному
щими для установления границ митогенных клеточному росту.
ответов. Если раздражитель достаточно мощ­
ный, то циклин D-CDK4/6 фосфорилирует ЗАКЛЮЧЕНИЕ
RB, инактивирует белок и высвобождает E2F
ГЕН RB. «РЕГУЛЯТОР» КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА
для индуцирования генов-мищеней, таких как
циклин Е. Циклин E/CDK-комплекс затем • Как и для других генов-супрессоров опухолей развитие
стимулирует репликацию ДНК и вход клет­ опухоли связано с потерей или инактивацией обоих ал­
ки в цикл. Когда клетки входят в S-фазу, они лелей гена RB.

I
• При наследственной ретинобластоме в зародышевой
линии родителей имеется одна дефектная копия гена
RB, поэтому для полного угнетения функции RB нужна
только одна дополнительная соматическая мутация.
• RB оказывает антипролиферативный эффект, контроли­
руя переход от G1- к S-фазе клеточного цикла. В своей
активной форме RB гипофосфорилируется и связыва­
ется с факторами транскрипции E2F. Такое взаимодей­
ствие предотвращает транскрипцию генов, например
циклина Е, которые необходимы для репликации ДНК,
и таким образом клетки задерживаются в Gl-фазе кле­
точного цикла.
• Передача сигналов фактора роста приводит к экс­
прессии циклина D, активации комплексов циклин D-
CDK4/6 и дезактивации RB и, таким образом, высвобож­
дению E2F.
• Потеря контроля над клеточным циклом является клю­
чевым событием для опухолевой трансформации. Поч­
ти при всех злокачественных опухолях происходит на­
рушение контрольной точки G1 за счет мутаций гена RB
или генов, связанных с функционированием белка RB,
таких как циклин D, CDK4 и ингибиторы циклин-зависи­
мых киназ.
■ Многие онкогенные ДНК-вирусы, например ВПЧ, коди­
руют белки (Е7), которые связываются с белком RB, и в
результате дезактивируют RB.
Ген ТР53: «страж» генома
Ген ТР53 — ген-супрессор опухоли, кодирует бе­
лок р53 и чаще всего подвергается мутации в зло-
качественньгх опухолях человека. Белок р53 пре­
пятствует опухолевой трансформации благодаря
трем тесно связанным между собой механизмам:
активации задержки клеточного цикла {состояние
покоя)', прекращению клеточного цикла {старение)
и запуску запрограммированной клеточной смер­
ти {апоптоз). Если белок RB — «определитель»
(сенсор) для всех внешних сигналов, то белок р53
можно рассматривать как «центральный пункт на­
блюдения» за «внутренними» стрессами, который
выбирает один из трех механизмов для поврежден­
ной клетки.
Различные повреждающие воздействия ока­
зывают влияние на активность синтеза белка р53,
включая кислородное голодание, неадекватную
экспрессию онкогена (например, МУС или RAS)
и повреждение ДНК. Белок р53 играет централь­
ную роль в поддержании целостности генома,
управляя реакциями в ответ на повреждение ДНК
(см. далее).
В неповрежденных клетках белок р53 живет не­
долго и период его полураспада составляет всего
20 мин из-за связи с белком MDM2, для которого
р53 является мишенью. (Нормальный р53 в лите­
ратуре носит название «дикий тип р53». — При­
меч. ред.). В клетке с поврежденной ДНК активи­
руются «сенсоры», включающие протеинкиназы,
такие как ATM (мутированная атаксия-телеанги­
эктазия). Эти активированные сенсоры выступа­
ют катализаторами посттрансляционных измене­
ний в р53, что позволяет освободить р53 от белка
MDM2, удлинить период полураспада и усилить
Признаки злокачественных опухолей
его способность осуществлять транскрипцию ге­
нов-мишеней. Были обнаружены сотни генов,
транскрипция которых связана с р53. Такие гены
угнетают опухолевую трансформацию посред­
ством трех механизмов.
• р53-Обусловленный арест клеточного цик­
ла, что можно рассматривать как первич­
ную ответную реакцию на повреждение ДНК
(рис. 6.21). Такая реакция возникает на позд­
нем этапе фазы G1 и вызвана главным обра­
зом транскрипцией гена ингибитора циклин-
зависимой киназы CDKNlA{p21), которая
является р53-зависимой. Белок р21 угнетает
комплексы циклина и циклин-зависимой ки­
назы, предотвращает фосфорилирование бел­
ка Rb и, таким образом, замедляет вхождение
клеток в фазу G1. Такая пауза в клеточном
цикле становится долгожданной, потому что
она позволяет клетке «перевести дыхание»
перед тем, как восстановить поврежденную
ДНК. Белок р53 также вызывает экспрессию
определенных генов, участвующих в восста­
новлении поврежденной ДНК. Если повреж­
дение ДНК устраняется, то р53 стимулирует
транскрипцию MDM2, что приводит к разру­
шению р53 и завершению паузы клеточного
цикла. Если повреждение не устраняется, то
клетка с помощью р53 подвергается старению
или апоптозу.
• р53-Обусловленное старение — это форма перма­
нентной остановки клеточного цикла', характе­
ризуется специфическими морфологическими
изменениями и экспрессией генов, которые
отличают данное состояние от фазы покоя
или временного прекращения клеточного цик­
ла. Старение требует активации р53 и/или RB
и экспрессии их медиаторов, таких как инги­
биторы циклин-зависимых киназ. Механизмы
старения все еще не понятны, но, вероятно,
сопряжены с изменениями хроматина клетки,
что в значительной степени меняет экспрессию
генов, и данное изменение носит постоянный
характер.
• р53-Обусловленный апоптоз клеток с необрати­
мыми повреждениями ДНК — это самый послед­
ний механизм защиты от злокачественной транс­
формации. Данный механизм загтускается при
участии нескольких проапоптотических генов,
включая АЕГи PUMA (см. далее).
Таким образом, р53 активируется при поврежде­
нии ДНК и участвует в ее восстановлении, вызывает
остановку фазы G1 и включает гены, направленные
на восстановление ДНК. Клетка с поврежденной
ДНК, неподцающейся восстановлению, р53 на­
правляет по одному из двух путей: старение или
апоптоз (см. рис. 6.21). Поэтому белокр53 не слу­
чайно назван «страж генома». При гомозиготной
утрате гена ТР53 восстановления поврежденной
ДНК не происходит, мутации закрепляются в де­
лящихся клетках и клетки подвергаются опухоле­
вой трансформации.
 ГЛАВА б Опухоли

Радиация
Канцерогены
Мутагены

Нормальная Клетки,
клетка подвергшиеся
(нормальный мутации или
белок р53)

Онкогенный
стресс
Гипоксия
I
утратившие
р53
I I
Повреждение ДНК Повреждение ДНК

■> р53 активируется

i
р53 не активирует
и связывается с ДНК гены

I
Зависимое и независимое
Клеточный цикл
ДНК не восстановлена,
клетка не подверглась
не остановлен
воздействие транскрипции старению
на «мишени»
т Клетки-мутанты
'Г I ~ 1 Увеличение числа
р21 GADD45 клеток
Старение и дополнительные
(ингибитор CDK) (восстановление ДНК) ВАХ _ мтуации
I
Прекращение G1
(ген апоптоза)

I т т
Успешное Восстановление
восстановление не удалось

Нормальные клетки Апоптоз Злокачественная

(мутантная) опухоль

Рис. 6.21. Роль белка р53 в сохранении целостности генома. Активация нормального белка р53 происходит при гипоксии
или повреждении ДНК, приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1 и запускает восстановление поврежденной ДНК
путем повышения транскрипции генов ингибитора циклин-зависимой киназы CDKNlA{p21) и GADD45. При успешном вос­
становлении ДНК клетки продолжают клеточный цикл; если восстановить ДНК невозможно, то белок р53 вызывает апоптоз
или старение клетки. Если клетки теряют ТР53 или ТР53 мутирует, то повреждение ДНК не вызывает остановки клеточного
цикла и восстановления ДНК; клетки с поврежденным геномом пролиферируют и в финале подвергаются злокачественной
трансформации

Подчеркивая значимость гена 7Р53 при контро­
ле канцерогенеза, стоит отметить, что более чем
70% злокачественных опухолей имеют повреждение
в этом гене, а в оставшихся злокачественных опу­
холях довольно часто встречаются дефекты генов,
с которыми ТУЗЗ взаимодействует. Утрата гена
ТР53 в обоих аллелях обнаруживается практиче­
ски в любом раке, включая рак легкого, толстой
кишки и молочной железы — основных формах
рака, уносящих жизнь онкологических больных.
В большинстве случаев дезактивирующие мутации
затрагивают оба аллеля ТР53 и эти приобретен­
ные мутации возникают в соматических клетках.
При других опухолях, например в некоторых сар­
комах, ген ГР53 остается сохранным, но функция
р53 теряется из-за амплификации и избыточной
экспрессии гена MDM1, который кодирует потен­
циальный ингибитор р53. Гораздо реже больные
наследуют мутантный аллель ТР53, что приводит
к развитию синдрома Ли—Фраумени. Как и в случае
с наследственной ретинобластомой, наследование
одного мутантного аллеля предрасполагает к раз­
витию злокачественной опухоли, так как одного
дополнительного воздействия будет достаточно,
чтобы дезактивировать второй нормальный аллель.
Вероятность развития злокачественной опухоли
у больных с синдромом Ли—Фраумени до дости­
жения 50-летнего возраста в 25 раз выше по срав-

нению с общей популяцией. В отличие от боль­
ных, наследующих мутантный аллель RB, спектр
опухолей, возникающих у больных с синдромом
Ли—Фраумени, необыкновенно широк и включа­
ет часто встречающиеся саркомы, рак молочной
железы, лейкозы, опухоли головного мозга и рак
коры надпочечников. По сравнению с больными
со спорадическими опухолями у больных с син­
дромом Ли—Фраумени опухоли обнаруживаются
в более молодом возрасте и нередко развиваются
первично множественные опухоли.
Как и при RB, белок нормального «дикого
типа» р53 может перестать функционировать под
действием определенных ДНК-вирусов. Белки,
кодируемые онкогенными ВПЧ, вирусом гепати­
та В могут связываться с нормальным р53 и бло­
кировать его защитную функцию. Таким образом,
ДНК-вирусы могут нейтрализовать два хорошо из­
ученных белка-супрессора — RB и р53.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЕН ТР53: «СТРАЖ ГЕНОМА»
• ГР53 кодирует р53 — центральный «наблюдательный
пункт» за повреждением клетки, который активируется
при гипоксии, неадекватной передаче сигналов онкоге­
на или повреждении ДНК. Активированный р53 управ­
ляет экспрессией и активностью генов, вовлеченных
в остановку клеточного цикла, восстановление повреж­
денной ДНК, клеточное старение и апоптоз.
• Повреждение ДНК вызывает активацию р53 путем фос­
форилирования. Активированный р53 осуществляет
транскрипцию гена CDKN1A 1р21}, который предотвра­
щает фосфорилирование Rb, и, таким образом, вызыва­
ет блокирование перехода клетки из фазы G1 в фазу S.
Эта пауза позволяет клеткам восстановить поврежде­
ния ДНК.
• Если повреждения ДНК невозможно устранить, то р53
вызывает старение клетки или апоптоз.
• Почти в 70% опухолей человека отмечается утрата обо­
их аллелей гена 7Р53. Больные с редким синдромом Ли-
Фраумени наследуют одну дефектную копию гена TPS3
и утрачивают вторую нормальную копию в результате
мутаций в соматических клетках; у этих больных разви­
ваются самые различные типы опухолей.
• Как и белок RB, р53 может инактивироваться при свя­
зывании с белками, кодируемыми онкогенными ДНК-
вирусами, например ВПЧ.
Сигнальный путь
трансформирующего фактора
роста-^
Хотя в настоящее время получено много дан­
ных о процессах торможения клеточного цикла,
молекулы, передающие антипролиферативные
сигналы клеткам, изучены в меньщей степени.
Лучще всех изучен TGF-P — представитель семей­
ства димерных факторов роста, членами которого
являются белки-регуляторы морфогенеза костной
ткани и активины. В большинстве нормальных
тканей — эпителиальной, эндотелиальной и кро­
ветворной TGF-|3 выступает в качестве эффек­
Признаки злокачественных опухолей
тивного ингибитора пролиферации клеток. Этот
фактор роста регулирует клеточные процессы, свя­
зываясь с комплексами, состоящими из рецепто­
ров 1-го и 2-го типов TGF-p. Димеризация рецеп­
тора после закрепления лиганда запускает каскад
событий, который приводит к транскрипционной
активации ингибиторов циклин-зависимой кина­
зы, подавляющих рост клеток, или к угнетению
генов, способствующих росту клеток, включая
МУС, CDK4.
При многих злокачественных опухолях сигналь­
ный путь TGF-P не оказывает угнетающий эффект
на рост клеток, он становится неэффективным из-
за мутаций, воздействующих на сигнальный путь
TGF-P. Такие мутации могут менять рецептор
2-го типа TGF-3 или молекулы SMAD, которые
служат для преобразования антипролиферативных
сигналов от рецептора к ядру клетки. Мутации, за­
трагивающие рецепторы 2-го типа, обнаруживают­
ся в раке толстой кишки, желудка и эндометрия.
Мутационная дезактивация SMAD4, одного из
10 белков, вовлеченных в сигнальный путь TGF-3,
часто встречается в раке поджелудочной железы.
Однако во многих опухолях утрата контроля за
ростом клеток, в котором участвует TGF-3, возни­
кает на одном из этапов сигнального пути, напри­
мер при утрате белка р21 и/или экспрессии белка
МУС. Опухолевые клетки могут использовать дру­
гие элементы сигнального пути TGF-3, включая
изменения его роли в регуляции иммунной си­
стемы, а также его участия в ангиогенезе при про­
грессировании опухолей. Таким образом,ТОЕ-р
может как предотвращать, так и усиливать опухо­
левый рост в зависимости от состояния других ге­
нов в клетке. И действительно, на поздних стадиях
опухолевой прогрессии сигнальный путь TGF-P
активирует так называемый «эпителиально-мезен ­
химальный переход» — процесс, поддерживающий
миграцию опухолевых клеток, их инвазию и мета­
стазирование.
Контактное торможение, NF2 и АРС
При росте клеток злокачественной опухоли на
средах (культура клеток) в условиях научной лабо­
ратории их пролиферация не угнетается даже при
контакте друг с другом. Такая форма роста зна­
чительно отличается от формы роста неопухоле­
вых клеток, когда прекращается пролиферация
при образовании монослоя (феномен контакт­
ного торможения. — Примеч. ред.). Механизмы,
которые регулируют контактное торможение,
были открыты совсем недавно. Межклеточ­
ные контакты во многих тканях осуществляют­
ся благодаря гомодимерным взаимодействиям
трансмембранных белков, которые называются
кадгеринами. Кадгерин Е («Е» — от первой бук­
вы в латинском слове «эпителий») осуществляет
межклеточные контакты в эпителиальных тка­
нях. Предположены два механизма, объясняю­
щие, как кадгерин Е осуществляет контактное
торможение.
 ГЛАВА б Опухоли

• Один механизм связан с геном-супрессором антипролиферативные свойства необычным спо­

опухоли NF1. Его продукт, нейрофибромин-2,
более часто называемый мерлином, действует
в том же сигнальном пути, где и Е-кадгерин,
но на более позднем этапе и участвует в поддер­
жании контактного торможения. Гомозиготная
утрата гена NF2 вызывает возникновение опу­
холей нервной ткани, таких как НФ2.
* Второй механизм, посредством которого
Е-кадгерин может регулировать контактное
торможение, включает его способность свя­
зывать ^-катенином (другой сигнальный бе­
лок). Р-Катенин — это ключевой компонент
сигнального пути WNT (описанного ниже),
играющего огромную, но пока еще не до кон­
ца понятную роль в регуляции структур эпите­
лиальных клеток и их организации, например,
кишечника.
Важность Е-кадгерина и Р-катенина в кар­
циномах подтверждается редким наследствен­
ным заболеванием — аденоматозным полипозом
толстой кишки (АРС). Это заболевание характе­
ризуется развитием множества железистых по­
липов толстой кишки и высоким риском транс­
формации полипов в рак толстой кишки. При
полипозе толстой кишки происходит утрата ге­
на-супрессора опухоли АРС (названного в со­
ответствии с заболеванием). Ген АРС проявляет
собом. Он кодирует цитоплазматический белок,
основной функцией которого является регули­
рование внутриклеточного уровня |3-катенина —
белка с множеством функций. С одной стороны,
Р-катенин связывается с цитоплазматической ча­
стью Е-кадгерина, а с другой стороны, Р-катенин
может перемещаться в ядро и активировать про­
лиферацию клетки. Имеет смысл сосредоточить­
ся на второй способности Р-катенина. Белок
Р-катенин является важным компонентом так
называемого WNT-сигнального пути, который
регулирует пролиферацию клеток (рис. 6.22);
WNT — это растворимый фактор, вызывающий
пролиферацию клеток. Процесс происходит сле­
дующим образом: WNT связывается со своим ре­
цептором и передает сигнал для предотвращения
разрушения Р-катенина, что позволяет послед­
нему перемещаться в ядро, где он действует как
активатор транскрипции. В покоящихся клет­
ках, на который WNT не влияет, цитоплазмати­
ческий Р-катенин разрушается деструктивным
комплексом, который включает белок АРС. При
утрате АРС (в опухолевых клетках) Р-катенин
не разрушается, а WNT-сигнальный путь акти­
визируется в отсутствие факторов WNT. В ки­
шечном эпителии это приводит к транскрипции
генов, стимулирующих рост клеток (циклин П1и

КЛЕТКИ В ПОКОЕ СТИМУЛЯЦИЯ WNT ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ

С МУТИРОВАННОЙ АРС
Рецептор WNT Рецептор WNT

UW :-кадгерин

■\
11

i ^^11^
I
АРС

Деструктивный
₽-Катенин
I
11
I
Сигналы ,
X АРС

а
комплекс t АРС

р-Катенин (ТКатенин
9
I

I,
У
А Б в

Отсутствие пролиферации Пролиферация Пролиферация

Рис. 6.22. Роль АРС в регуляции стабильности и функции р-катенина. АРС и р-катенин являются компонентами WNT-
сигнального пути: А — в покоящихся клетках (не подвергающихся воздействию WNT) р-катенин формирует макромолеку­
лярный комплекс, содержащий белок АРС. Этот комплекс способствует разрушению р-катенина и внутриклеточный уровень
р-катенина снижается; Б — при стимуляции клеток молекулами WNT происходит дезактивация деструктивного комплекса.
р-Катенин не разрушается, и его уровень повышается в цитоплазме. р-Катенин перемещается в ядро, где связывается
с фактором транскрипции TCF, который активирует несколько генов клеточного цикла; В — когда белок АРС подвергается
мутации или в отсутствие белка АРС разрушение р-катенина невозможно. р-Катенин перемещается в ядро и активирует
гены, запускающие клеточный цикл, при этом клетки ведут себя так, как будто они находятся под постоянной стимуляцией
WNT-сигнального пути

MYC) и регуляторов транскрипции, включая
TWIST и SLUG, которые угнетают экспрессию
Е-кадгерина и таким образом уменьшают кон­
тактное торможение.
Ген АРС ведет себя как типичный ген-супрес­
сор опухоли. У лиц, рожденных с одним мутиро­
ванным аллелем, обычно обнаруживают от сотни
до тысячи железистых (аденоматозных) полипов
в толстой кишке в подростковом возрасте или до
20 лет; затем клетки этих полипов теряют и вто­
рой аллель АРС. Практически всегда один или
несколько полипов подвергаются опухолевой
трансформации. Мутации гена АРС наблюдаются
в 70—80% случаев спорадических карцином тол­
стой кишки. При раке толстой кишки в опухоле­
вых клетках, содержащих нормальные гены АРС,
отмечается активная мутация 3-катенина, который
делает клетки невосприимчивыми к разрушитель­
ному воздействию белка АРС.
*. ЗАКЛЮЧЕНИЕ____________________________
TGF-p, КОНТАКТНОЕ ТОРМОЖЕНИЕ И АРС-р
КАТЕНИНОВЫЙ СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ
• TGF-p угнетает пролиферацию многих типов клеток за
счет активации генов, угнетающих рост клеток, таких
как ингибиторы циклин-зависимой киназы. TGF-P уг­
нетает гены, стимулирующие рост клеток (МУС), и гены,
кодирующие циклины,
• Функция TGF-p нарушается при различных опухолях
за счет мутаций собственных рецепторов (рак толстой
кишки, желудка, эндометрия) или за счет дезактивации
генов SMAD, преобразующих сигнальный путь TGF-P
(рак поджелудочной железы) (TGF-P принимает участие
в эпителиально-мезенхимальной трансформации рако­
вых клеток, лежащей в основе механизмов инвазивного
роста и метастазирования. — Примеч. ред.}.
• Е-кадгерин способствует контактному торможению, ко­
торое утрачивается в опухолевых клетках.
• Ген АРС проявляет антипролиферативную активность,
регулируя разрушение цитоплазматического белка
Р-катенина. При потере гена АРСР-катенин не разруша­
ется, а перемещается в ядро, где он действует как фак­
тор транскрипции, стимулирующий рост клеток.
• При наследственном аденоматозном полипозе толстой
кишки наследование мутации в гене АРС и спорадиче­
ская утрата нормального аллеля приводят к развитию
сотни полипов толстой кишки в молодом возрасте.
Практически всегда один или несколько полипов под­
вергаются опухолевой трансформации и у больных раз­
вивается рак толстой кишки. Утрата обоих аллелей гена
АРСсоматическими клетками наблюдается в 70% спора­
дических типов рака толстой кишки.
Изменения клеточного метаболизма
Даже при достаточных запасах кислорода опухо­
левые клетки выбирают особый путь метаболизма,
характеризующийся высоким уровнем потребления
глюкозы и усиленной конверсией глюкозы в лактозу
(ферментация) по гликолитическому пути. Этот фе­
номен известен как «эффект Варбурга», он открыт
немецким биохимиком Отто Варбургом в опухо­
Признаки злокачественных опухолей
лях много лет тому назад (за свое открытие Отто
Варбург получил Нобелевскую премию в 1931 г.)
и называется аэробным гликолизом. Как показыва­
ет клиническая практика, «глюкозное голодание»
в злокачественных опухолях используется для ви­
зуализации опухолей при позитронной эмиссион­
ной томографии, для которой больному вводится
биологический аналог глюкозы (фтордезоксиглю­
коза). Глюкоза захватывается преимущественно
опухолевыми клетками (и неопухолевыми, но ак­
тивно делящимися клетками, например клетками
костного мозга). Позитронная эмиссионная томо­
графия помогает обнаружить большинство опухо­
лей, особенно быстрорастущие.
На протяжении многих лет об эффекте Варбур­
га забыли, но в последние десятилетия метаболизм
опухолей стал одним из самых активно развиваю­
щихся разделов онкологии. Метаболические пути
(например, сигнальные) в нормальных и раковых
клетках все еще изучаются, и многие механизмы
уточняются. Возникает простой вопрос, касаю­
щийся самой сути эффекта Варбурга: почему ра­
ковая клетка переключает свой обмен с эффек­
тивного окислительного фосфорилирования,
при котором вырабатывается 36 молекул АТФ на
1 молекулу глюкозы, на неэффективный гликолиз,
при котором образуются 2 молекулы АТФ на 1 мо­
лекулу глюкозы? Размышляя над этим вопросом,
важно понять, что быстро пролиферирующие нор­
мальные клетки, например эмбриональные ткани
и лимфоциты при иммунных реакциях, тоже пред­
почитают аэробную ферментацию. Это означает,
что эффект Варбурга не относится к специфиче­
ским признакам злокачественных клеток и явля­
ется общим признаком быстрорастущих клеток,
в том числе и опухолевых.
Ответ на эту загадку достаточно прост: аэроб­
ный гликолиз обеспечивает продуктами промежу­
точного обмена активно делящиеся опухолевые
клетки, что необходимо для синтеза компонентов
клетки, тогда как митохондриальное окислительное
фосфорилирование такого эффекта не дает. При­
чина, по которой растущие клетки полагаются на
аэробный гликолиз, становится очевидной, если
учесть, что растущая клетка предъявляет повы­
шенные требования к биосинтезу; в делящейся
клетке удваиваются все клеточные компоненты —
ДНК, РНК, белки, липиды и органеллы, прежде
чем клетка сможет разделиться на две дочерние.
Эта задача требует повышенного использования
питательных веществ, в особенности глюкозы
и аминокислот. В быстро растущих клетках глю­
коза является главным источником углеводов,
которые используются для синтеза липидов (не­
обходимых для строительства мембран), также
как и других продуктов, необходимых для синтеза
нуклеиновой кислоты. В то время как окисли­
тельное фосфорилирование приводит к избытку
АТФ, в нем не могут синтезироваться какие-либо
углеродные фрагменты, которые можно исполь­
зовать для создания клеточных компонентов, не-
 ГЛАВА 6 Опухоли

обходимых для роста (белков, липидов и нуклеи­
новых кислот). Даже клетки, которые активно не
растут, должны избегать контакта с некоторыми
метаболическими производными окислительного
фосфорилирования, чтобы синтезировать макро­
молекулы, необходимые для поддержания регене­
рации клеток.
Получается, что в активно растущих клетках
лищь незначительная часть клеточной глюкозы
щунтируется путем окислительного фосфорили­
рования, и в среднем 1 молекула глюкозы проду­
цирует приблизительно 4 молекулы АТФ. Пред­
положительно этот баланс (сильно смещенный
в сторону аэробной ферментации, с небольщим
количеством окислительного фосфорилирования)
поражает метаболизм глюкозы, который являет­
ся необходимым для роста. Отсюда следует, что
растущие клетки зависят от митохондриального
метаболизма. Однако основная функция митохон­
дрий в растущих клетках заключается не в генери­
ровании АТФ, а в проведении реакций, генери­
рующих метаболические интермедиаты, которые
можно отключить и использовать в качестве пред­
шественников в синтезе клеточных строительньк
блоков. Например, для биосинтеза липидов тре­
буется ацетил-КоА, а ацетил-КоА в значительной
степени синтезируется в растущих клетках из про­
межуточных соединений, таких как цитрат, кото­
рые образуются в митохондриях.
Итак, как же такое перепрограммирование
энергетического обмена на эффект Варбурга
влияет на рост нормальных и злокачественных
клеток? Можно предположить, что метаболиче­
ское перепрограммирование осуществляется через
сигнальные каскады рецепторов факторов роста,
то есть тем же самым путем, который вызывает
мутации в онкогенах и генах-супрессорах в злока­
чественных опухолях. Таким образом, в быстро
делящихся нормальных клетках аэробный гли­
колиз останавливается, как только прекращает­
ся рост ткани, но в раковых клетках аэробный
гликолиз сохраняется благодаря онкогенам и ге­
нам-супрессорам опухоли, поддерживающим
опухолевый рост. Некоторые важные моменты
перекрестных реакций проростовых сигнальных
факторов и клеточного метаболизма указаны на
рггс. 6.23 и включают следующие моменты.
• Сигнал рецептора фактора роста. Помимо пе­
редачи сигналов факторов роста ядру сигналы
от рецепторов фактора роста также влияют на
метаболизм посредством усиления поглощения
глюкозы и ингибирования активности пиру-
ват-киназы, которая катализирует последнюю
стадию гликолиза пути, превращая фосфоенол-
пируват в пируват. В результате накапливаются
промежуточные продукты углеводного обмена,
которые используются для синтеза ДНК, РНК
и белка.

ПОКОЯЩИЕСЯ КЛЕТКИ ПРОЛИФЕРИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ

(НОРМАЛЬНЫЕ ИЛИ ОПУХОЛЕВЫЕ)
Глюкоза Глюкоза Фактор
Переносчик * Переносчик роста
Рецептор Рецептор
глюкозы глюкозы

V
тирозинкиназы •Л тирозинкиназы
’i 1
\\\
Аутофагий U'
Липиды Увеличение Синтез
°о о
goO°_ промежу­ белка
ООо
I
I
Y
Катаболизм
'о'о'
■ Лизосомы
точных
продуктов
1И
Синтез
—

I гликолиза нуклеотид, РОСТ

липидов аминокислот
I и аминокислот Лактат
“Ст ;Г
I У, X -
I Цикл '(1 Митохондриалы(ь«■)
Кребса метаболиты
-♦—► Липогенез —
I 7.’
I -L~l
i
I I Усиленное
АТФ СОг потребление
<MYC>

Г
глютамина
1

ij
Рецептор
тирозинкиназы Глютамин '.г . Рецептор тирозинкиназы
Фактор роста

Рис. 6.23. Обмен веществ в клетке и рост клеток. В покоящихся клетках главным образом энергетический обмен основан на-
цикле Кребса для производства аденозинтрифосфата (АТФ); если клетка испытывает голод, то индуцируется аутофагия (са-
мопожирание). При стимуляции факторами роста в нормальных клетках заметно повышается уровень глюкозы и поглощения
глутамина, которые обеспечивают источники углерода для синтеза нуклеотидов, белков и липидов. При злокачественных
опухолях онкогенные мутации, включающие сигнальные пути фактора роста и другие ключевые факторы, такие как МУС,
нарушают регуляцию этих путей обмена, а возникающие изменения носят название «эффект Варбурга»

• Передача сигналов RAS. Посредники в сигналь­
ном пути RAS стимулируют активность транс­
портеров глюкозы и различные гликолитиче­
ские ферменты, которые усиливают гликолиз;
способствуют образованию промежуточных
продуктов для синтеза липидов; стимулируют
образование факторов, необходимых для син­
теза белка.
• МУС. Как отмечалось ранее, факторы роста
повышают экспрессию транскрипционно­
го фактора MYC, что приводит к изменени­
ям экспрессии генов, которые поддерживают
анаболический обмен веществ и рост клеток.
К Л/УС-регулируемым генам относятся некото­
рые гликолитические ферменты и глутаминаза,
которые необходимы для митохондриальной
утилизации глутамина — основного источника
углеродных фрагментов, необходимых для син­
теза клеточных строительных блоков.
«Оборотная сторона медали» заключается
в том, что супрессоры опухолей часто ингибируют
метаболические пути, поддерживающие рост. Мы
уже обсуждали «эффект торможения» опухолевых
супрессоров NF1 и PTEN на сигналы рецепторов
фактора роста и RAS, что позволяет им противо­
стоять эффекту Варбурга. По-видимому, многие
(или все) опухолевые супрессоры, которые вызы­
вают остановку роста, подавляют эффект Варбурга.
Например, р53, возможно, самый важный супрес­
сор опухоли, активирует гены-мишени, которые
в совокупности ингибируют поглощение глюкозы,
гликолиз, липогенез и генерацию NADPH (клю­
чевой кофактор, необходимый для биосинтеза ма­
кромолекул). Таким образом, очевидно, что функ­
ции многих онкобелков и опухолевых супрессоров
тесно переплетены с метаболизмом клетки.
Помимо эффекта Варбурга существует еще два
важных состояния, связывающих обмен веществ
в клетке со злокачественной трансформацией.
Оба представляют интерес — это аутофагия и на­
бор мутаций, которые способствуют образованию
онкометаболитов — небольших молекул, которые,
по-видимому, вносят собственный вклад в разви­
тие опухоли.
Аутофагия
Аутофагия — это состояние серьезного дефи­
цита питательных веществ, при котором клетки не
только останавливают свой рост, но и каннибализи­
руют свои собственные органеллы, белки и мембра­
ны в качестве источников углерода для производ­
ства энергии (см. главу 2). В тех случаях когда этот
адаптивный процесс не работает, клетка погибает.
Опухолевые клетки часто, по-видимому, способны
расти в маргинальных условиях окружающей сре­
ды, не используя аутофагии, это позволяет пред­
положить, что пути, которые вызывают аутофа­
гию, нарушены. В соответствии с этим некоторые
гены, которые способствуют аутофагии, относятся
к супрессорам опухоли. Однако вопрос о том, яв­
ляется ли аутофагия плохой с точки зрения опу­
Признаки злокачественных опухолей
холи, остается предметом активных исследований
и дискуссий. Например, в условиях серьезной не­
хватки питательных веществ опухолевые клетки
могут использовать аутофагию, чтобы стать «спя­
щими», состояние метаболической гибернации,
которое позволяет клеткам выживать в трудные
времена в течение длительных периодов. При опу­
холевом росте аутофагия может быть использована
опухолевыми клетками. Продукты обмена клетки,
образованные в ходе аутофагии, могут стать пита­
тельными веществами, необходимыми для роста
и выживания опухолевых клеток, находящихся
в среде, не очень богатой питательными вещества­
ми. Более того, аутофагия способствует выжива­
нию опухолевых клеток в агрессивной среде в пе­
риод химиотерапии. Таким образом, аутофагия
может выступать как в качестве «союзника» орга­
низма, так и «противника», и это будет зависеть от
внутренних и внешних факторов.
Онкометаболизм
Другой удивительной группой генетических из­
менений, которые были обнаружены в ходе секве­
нирования опухолевых геномов, являются мутации
ферментов, участвующих в цикле Кребса. Из них
наибольший интерес представляют мутации в изо­
цитратдегидрогеназе (ИЦД или ИЦДГ), поскольку
с их помощью был открыт новый механизм онко­
генеза, названный онкометаболизмом (рис. 6.24).
Предлагаемые этапы онкометаболизма, вклю­
чающего ИЦД, следующие.
• В ИЦД обнаруживается мутация, которая при­
водит к специфической замене аминокислот-
Изоцитратдегидрогеназа
Мутация
Ингибитор И14Д
( ИЦДГ .) Мутированая ИЦД
а-Кетоглютат 2-Г идроксиглутарат
(онкометаболит)
1
Эпигеномные регуляторные ферменты
i
Эпигенетические изменения
(метилирование ДНК,
модификация гистона)
1
Измененная экспрессия онкогена
i
Опухолевая трансформация
Рис. 6.24. Возможные действия онкометаболита 2-гидро-
ксиглутарата (2-HG) в опухолевых клетках с мутированной
изоцитратдегидрогеназой
 ГЛАВА б Опухоли
ного остатка в активном участке фермента.
В результате мутированный белок теряет спо­
собность функционировать как изоцитрат­
дегидрогеназа и приобретает новую фермен­
тативную активность, которая катализирует
образование 2-гидроксиглутарата (2-HG).
• 2-HG в свою очередь действует как ингиби­
тор ряда других ферментов, которые являют­
ся членами семейства ТЕТ [белки ten-elevent-
ranslocation (Tet) — белки 10—11 транслокации],
включая ТЕТ2.
• ТЕТ2 — один из нескольких факторов, регу­
лирующих метилирование ДНК (эпигенетиче­
ская модификация, контролирует экспрессию
нормального гена и часто при злокачественных
опухолях). Соответственно, потеря активности
ТЕТ2 приводит к аномальному метилирова­
нию ДНК.
• Аномальное метилирование ДНК в свою оче­
редь становится причиной экспрессии неиз­
вестных в настоящее время онкогенов, которые
вызывают опухолевую трансформацию и обра­
зование опухоли.
Таким образом, согласно данному сценарию,
мутированный ИЦД действует как онкобелок,
производя 2-HG, который является прототипи­
ческим онкометаболитом. В настоящее время он­
когенные мутации ИЦД выявлены в различных
опухолях, включая рак желчных путей, глиомы,
острые миелоидные лейкозы и саркомы. Клини­
ческое значение сложно оценить, поскольку му­
тированные белки ИЦД меняют структуру, что
предполагает возможность разработки препаратов,
способных ингибировать мутированный ИЦД,
а не фермент ИЦД. Сейчас эти препараты про­
ходят клинические испытания и уже дали обна­
деживающие результаты. Эта история имеет про­
должение и служит примером того, как понимание
тонких механизмов развития злокачественных
опухолей может стать толчком для разработки со-
верщенно новых видов противоопухолевых лекар­
ственных средств.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ИЗМЕНЕННЫЙ КЛЕТОЧНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ
• Метаболизм Варбурга — это форма обмена, при кото­
ром клетки предпочитают аэробный гликолизокисли-
тельному фосфорилированию. Он индуцируется в нор­
мальных клетках путем воздействия факторов роста
и сохраняется в опухолевых клетках благодаря воздей­
ствию определенных ведущих мутаций.
• Многие онкобелки (RAS, МУС, мутированные рецепторы
фактора роста) вызывают или способствуют метаболиз­
му Варбурга, в то же время многие опухолевые супрес­
соры (PTEN, NF1, р53) угнетают метаболизм Варбурга.
• В состоянии стресса клетки способны поглощать соб­
ственные органеллы, и этот процесс получил название
«аутофагия». Опухолевые клетки способны накапливать
мутации, чтобы избежать аутофагии или могут исполь­
зовать аутофагию для обеспечения питательными ве­
ществами для дальнейшего роста и выживания.
• Некоторые онкопротеины, такие как мутированный
1DH, вызывают образование высоких уровней «онко­
метаболитов», которые изменяют эпигенетический
фон, что приводит к изменениям в экспрессии онко­
генов.
Уклонение от апоптоза
Опухолевые клетки часто содержат мутации
в генах, которые регулируют апоптоз, что и дела­
ет их устойчивыми к гибели. Как уже обсуждалось
в главе 2, апоптоз, или запрограммированная
гибель, подразумевает разрущение клетки на
отдельные фрагменты, которые захватываются
и пожираются окружающими клетками или про­
фессиональными макрофагами в отсутствие вос­
паления. Существует два пути, которые приводят
к апоптозу: внещний путь, вызванный рецепто­
рами смерти FAS и FAS-лигандом; и внутрен­
ний путь (митохондриальный путь), связанный
с такими «катастрофами», как потеря факторов
роста и повреждение ДНК. Злокачественные
клетки подвержены внутренним стрессам, ко­
торые могут инициировать апоптоз (особенно
при повреждении ДНК), и метаболическим по­
вреждениям, связанным с ускоренным ростом
клеток и гипоксией из-за недостаточности кро­
воснабжения. Ситуация ухудшается во много раз
при химио- или лучевой терапии, когда погиба­
ют опухолевые клетки, активируя внутренний
путь апоптоза (несмотря на множество повреж­
дающих факторов, действующих на клетки зло­
качественных опухолей, они сохраняются, что
лежит в основе их роста, рецидивирования, ме­
тастазирования и поливалентной лекарственной
устойчивости. — Примеч. ред.). Таким образом,
существуют значительные отличия в устойчиво­
сти опухолевых клеток к внутренним стрессам
до начала и во время химиотерапии. Соответ­
ственно, уклонение от апоптоза раковых клеток
происходит в основном за счет приобретенных
мутаций и изменений в экспрессии генов, кото­
рые дезактивируются ключевыми компонентами
внутреннего пути или сдерживают равновесие
регуляторных факторов, чтобы способствовать
выживанию клеток, несмотря на внутренние
стрессы (рис. 6.25).
Црежде чем перейти к деталям, касающим­
ся устойчивости опухолевых клеток к апоптозу,
кратко остановимся на основных стадиях вну­
треннего пути апоптоза. Активация этого пути
приводит к повышению проницаемости наруж­
ной мембраны митохондрий и высвобождению
таких молекул, как цитохром С, которые иници­
ируют апоптоз. Целостность внешней мембраны
митохондрий регулируется проапоптотическим
и антиапоптотическим семейством белков BCL2.
Проапоптотические белки ВАХ и ВАК необхо­
димы для апоптоза, и они непосредственно вы­
зывают повышение проницаемости мембран ми-
 Признаки злокачественных опухолей

Дефицит ростовых С потерей р53, ключевым компонентом ранних

ROS факторов и мито­ стадий внутреннего пути и с повышенной экс­
Радиация генетических
прессией антиапоптотических членов семей­
Химикаты сигналов
ства BCL2.
• Потеря функции ТР5Ъ. Как ухе обсуждалось,
ТР53 обычно мутирует при раке, и частота му­
i
Поврежден­
таций ТР53 гораздо выше в опухолях, которые
дают рецидивы после химиотерапии. В допол­
ная ДНК нение к мутациям ТР53 в злокачественных опу­
Мутация р53 I
ответ р53 I
холях встречаются другие поражения, косвенно
влияющие на функцию р53,в первую очередь
Сверхэкспрессия
МДМ2 амплификация MDM2, который кодирует ин­
I Активация
BIM и других
гибитор р53. Потеря функции р53 предотвра­
ВАХ/ВАК щает активность PUMA — проапонтотического
сенсоров фактора ВРЗ члена семейства BCL2, который
I
BCL-2
BCL-XL является прямой мишенью р53. В результате
MCL-1 опухолевые клетки выживают при наличии по­
Митохондрия
вреждений ДНК и в условиях клеточного стрес­
са, которые в обычных условиях могли бы при­
[ Цитохром C‘APAF-1 I вести к их смерти.
• Повыигенная экспрессия антиапоптотических
IAP
I
■5 Caspase 9
членов семейства BCL2. Повышенная экс­
прессия BCL2 является характерным механиз­
I
Caspase 3
мом, с помощью которого опухолевые клетки
могут скрываться от апоптоза. Наиболее де­
1 монстративным примером для понимания
Апоптоз этих механизмов служит фолликулярный тип
В-клеточной лимфомы (см. главу 12), в кото­
Рис. 6.25 Внутренний путь апоптоза и основные механизмы, рой встречаются характерные транслокации
используемые опухолевыми клетками, чтобы избежать ги­ 1(14; 18) (q32q21). Хромосомный локус 14q32,
бели клеток: 1) потеря р53 в результате мутации или через
на котором располагаются гены тяжелых це­
антагонизм со стороны MDM2; 2) снижение выхода цитох­
рома с из митохондрии в результате активации антиапоп-
пей иммуноглобулина, вовлекается и в раз­
тотических факторов, таких как BCL2, BCL-XL и MCL-1. ИАП, витие лимфомы Беркитта. Нахождение этого
ингибитор апоптоза активного локуса в непосредственной бли­
зости от BCL2 (расположен на 18q21) вызы­
тохондрий. Действие проапоптотических белков вает повышенную экспрессию белка BCL2.
угнетается антиапоптотическими членами этого Повышенная экспрессия приводит к усиле­
семейства, включая BCL2 и BCL-XL. Третий на­ нию «буфера» BCL2/BCL-XL, который за­
бор белков, так называемые только ВНЗ-белки, щищает опухолевые В-клетки от апоптоза,
включает BAD, BID и PUMA, которые регули­ позволяя им выживать в течение продолжи­
руют баланс между про- и антиапоптотически­ тельного периода. Таким образом, происхо­
ми членами семейства BCL2. Только белки ВНЗ дит постоянное накопление В-лимфоцитов,
способствуют развитию апоптоза путем нейтра­ что способствует развитию лимфаденопатии
лизации действия антиапоптотических белков и образованию инфильтратов из опухолевых
BCL2 и BCL-XL. Когда общее количество бел­ клеток в костном мозге. И поскольку лимфо­
ков ВНЗ превышает уровень антиапоптотиче ­ мы с повышенной экспрессией BCL2 развива­
ских белков BCL2/BCLXL, происходит актива­ ются в большинстве случаев из клеток, укло­
ция ВАХ и ВАК и образуются поры в мембране нившихся от апоптоза, а не за счет усиленной
митохондрий. Цитохром С попадает в цитозоль, пролиферации, такие опухоли отличаются
где он связывается с APAF-1, активизируя ка­ тенденцией к вялому течению (медленному
спазу 9. Как и каспаза 8 из внешнего сигналь­ росту) по сравнению с другими лимфомами.
ного пути, каспаза 9 может расщеплять и акти­ Были описаны другие механизмы, ведущие
вировать каспазы-«палачи», такие как каспаза 3. к повышенной экспрессии антиапоптоти­
Другая группа факторов, которые функциони­ ческих членов семейства BCL2, особенно
руют как негативные регуляторы внутреннего в отношении устойчивости к химиотерапии.
пути, известна как ингибиторы белков апоптоза Например, амплификация гена MCLi на­
(ТАР), связывающие каспазу 9 и предотвращаю­ блюдается при различных формах рака легких
щие апоптоз. и молочной железы.
Основные механизмы, с помощью которых Понимание механизмов уклонения опухоле­
раковые клетки уклоняются от апоптоза, по­ вых клеток от гибели стало стимулом для разра­
казаны на рис. 6.25. Они в основном связаны ботки линий таргетных препаратов. Восстанов-
 ГЛАВА 6 Опухоли
ление функции р53 в опухолях с мутированным
ТР53 является сложной проблемой (из-за труд­
ностей с «фиксацией» дефектных генов), но
возможно в опухолях, в которых р53 неактивен
в связи со сверхэкспрессией его ингибитора,
MDM2. Действительно, ингибиторы MDM2,
реактивирующие р53 и индуцирующие апоптоз
в опухолях с амплификацией гена MDM2, обна­
руженные в определенных типах сарком, про­
ходят клинические испытания. Еще более об­
надеживающие результаты были получены при
использовании препаратов, которые имитируют
активность «только ВНЗ-белков» и ингибируют
функцию антиапоптотических членов семейства
BCL2, в частности BCL2B. Эти препараты об­
ладают потенциальным воздействием на опухо­
ли с повышенной экспрессией BCL2 [например,
хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)] и,
вероятно, станут частью стандартного лечения
злокачественных опухолей в течение ближайших
нескольких лет.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
УКЛОНЕНИЕ ОТ АПОПТОЗА
• Опухолевые клети уклоняются от клеточной смерти
по причине приобретенных аномалий, которые препят­
ствуют внутреннему (митохондриальному) пути апопто­
за.
• Самые распространенные аномалии включают поте­
рю функции р53 либо за счет мутаций ТР53, либо в ре­
зультате повышенной экспрессии ингибитора р53 —
MDM2.
• Многие опухолевые клетки уклоняются от апоптоза
вследствие повышенной экспрессии антиапоптоти­
ческих белков семейства BCL2, таких как BCL2, BCL-XL
и MCL1, которые защищают клетки от действия ВАХ
и ВАК — проапоптотических белков семейства BCL2.
• В подавляющем большинстве фолликулярных В-кле­
точных лимфом уровень BCL2 является высоким из-за
транслокации (14; 18), соединяющей ген BCL2 с регуля­
торными элементами гена тяжелых цепей иммуноглобу­
лина.
• Ингибиторы MDM2 (которые активируют р53) и ин­
гибиторы белков семейства BCL2 индуцируют гибель
раковых клеток путем стимуляции внутреннего пути
апоптоза и поэтому их используют в качестве противо­
опухолевых препаратов.
Безграничный репликативный потенциал
(бессмертие)
Опухолевые клетки, в отличие от нормальных,
способны к безграничной репликации. Как отме­
чалось в разделе о старении клеток (см. главу 2),
большинство соматических клеток в норме со­
вершают не более 70 делений. Затем клетка теряет
способность делиться и подвергается старению.
Этот феномен обусловлен прогрессирующим
укорочением теломер, расположенных на кон­
цах хромосом. Последствия такого укорочения
довольно серьезные. Короткие теломеры распоз­
наются аппаратом репарации ДНК как разрывы
обеих цепей ДНК, что приводит к прекращению
клеточного цикла посредством активации генов
ТР53 и RB. В клетках с нефункционирующими
контрольными точками (вследствие мутаций ге­
нов 7д53 или RB) последней отчаянной попыткой
спасения является негомологичное соединение
концов, что позволяет «соединить» укороченные
концы хромосом.
Такая неправильно активированная система
репарации приводит к тому, что в анафазе дицен-
трические хромосомы разрываются, и это приво­
дит к новым разрывам двухцепочечной ДНК. Ре­
зультирующая нестабильность генома в результате
повторяющихся циклов соединение—сшивка—раз­
рыв в конечном итоге приводит к митотической
катастрофе, характеризующейся массивным
апоптозом.
Таким образом, для автономного бесконтроль­
ного роста опухолей недостаточно просто поте­
рять ростовые ограничения; клетки опухоли так­
же должны научиться уклоняться от клеточного
старения и митотической катастрофы (рис. 6.26).
Если при повреждении клетки удается реактиви­
ровать теломеразу, то цикл соединение—сшив­
ка—разрыв ДНК прекращается и клетка может
уклониться от гибели. Однако в этот период
нестабильности генома, который предшествует
активации теломеразы, в клетке накапливаются
многочисленные мутации, что приводит к опухо­
левой трансформации. Теломераза, присутству­
ющая в активной форме только в нормальных
стволовых клетках, в большинстве соматических
клеток отсутствует либо присутствует, но в не­
большом количестве. И наоборот, практически
во всех типах злокачественных опухолей наблю­
дается сохранение теломер. В 85—95% злокаче­
ственных опухолей это связано с повышенной
активностью фермента теломеразы. В некоторых
опухолях используется другой механизм «почин­
ки» ДНК, который называют «альтернативное
удлинение теломер», и зависит, скорее всего, от
рекомбинации ДНК.
Интересные данные были получены в иссле­
довании, посвященном изучению прогрессирова­
ния аденомы толстой кишки до аденокарциномы.
В аденоме отмечалась высокая степень нестабиль­
ности генома на фоне низкой экспрессии тело­
меразы, в аденокарциноме встречались сложные
кариотипы с высоким уровнем активности теломе­
разы, что соответствует модели развития опухолей,
связанных с экспрессией теломеразы. Таким обра­
зом, в соответствии с этой моделью бесконтроль­
ная пролиферация в «зарождающейся» опухоли
приводит к укорочению теломер, последующей
нестабильности хромосом и накоплению мутаций.
Если теломераза повторно активируется в таких
клетках, то теломеры удлиняются и эти мутация
становятся постоянными, что способствует росту
опухоли. Другие механизмы нестабильности гено­
ма будут обсуждаться ниже.
 Признаки злокачественных опухолей

Метафаза
Дицентрические
хромосомы
(с двумя активными
Неактивная теломераза Укороченные теломеры центромерами) Анафаза

-р53 цикл
*■
*I I соединение-
Множест­ NHEJ сшивка-разрыв
венные путь
(50-70)
деления
NHEJ
путь lil
+р53
Активация Новые
контрольных точек разрывы ДНК
и старение
Теломераза Реактивация
теломеоазы
Митотическая
О
я
I
н® о катастрофа

о
Стареющая клетка Злокачественная
опухоль

Рис. 6.26. Уклонение клеток от репликативного старения (старение, связанное с потерей клеткой способности к делению. —
Примеч. ред.) и митотической катастрофы, связанных с укорочением теломеров

ЗАКЛЮЧЕНИЕ опухоли: с одной стороны, они поставляют не­

БЕЗГРАНИЧНЫЙ РОСТ КЛЕТОК
• В нормальных клетках экспрессия теломеразы отсут­
ствует, поэтому укороченные теломеры, образованные
в результате повторных делений клеток, активируют
точки контроля клеточного цикла, что приводит к ста­
рению клетки и ограничивает число делений, в которых
клетка может принимать участие.
• В клетках с поврежденными точками контроля укоро­
ченные теломеры активируют пути восстановления
ДНК, что приводит к хромосомной нестабильностии ми­
тотической катастрофе.
• Опухолевые клетки реактивируют теломеразу, предот­
вращая таким образом митотическую катастрофу и до­
стигая бессмертия.
Ангиогенез в опухолях
Даже при наличии огромных возможностей у опу­
холевых клеток со всеми их генетическими аберра­
циями, регулирующими опухолевую трансформацию,
опухоль не способна расти без сосудов. Как и нор­
мальным тканям, опухолям нужны кислород, пи­
тательные вещества и утилизация продуктов об­
мена; по-видимому, максимальное расстояние,
на которое кислород и питательные вещества
способны диффузно проникать из сосудистого
русла, составляет только от 1 до 2 мм. Растущая
злокачественная опухоль стимулирует неоангио­
генез, что включает образование новых сосудов
из предсуществующих капилляров. Вновь образо­
ванные сосуды оказывают двойной эффект на рост
обходимые питательные вещества и кислород, а с
другой — эндотелиальные клетки образованных
сосудов стимулируют рост опухолевых клеток за
счет секреции факторов роста, таких как инсули­
ноподобный фактор роста и PDGF. Тем не менее
сосудистое русло опухоли значительно отличается
от нормального. Сосуды опухоли отличаются ши­
роким просветом, повышеггной проницаемостью
и беспорядочным расположением, и все эти при­
знаки можно видеть на ангиографиях. Ангиогенез
обеспечивает постоянный рост опухоли и способ­
ствует метастазированию. Таким образом, ангио­
генез является необходимым биологическим усло­
вием опухолевого роста.
Как в растущих опухолях развивается крово­
снабжение? Современный взгляд на опухолевый
ангиогенез — это процесс, который происходит под
контролем факторов, стимулирующих и угнетающих
образование кровеносных сосудов, находящихся
в равновесии; в опухолях сосудистого происхожде­
ния это равновесие нарушается в пользу стимулиру­
ющих факторов. На ранних стадиях в большинстве
опухолей ангиогенез не индуцируются. В условиях
дефицита питательных веществ на протяжении не­
скольких лет опухоли остаются маленькими или
растут in situ, пока в следующей стадии роста не
включается ангиогенез. Молекулярная суть «ангио­
генного переключателя опухолевого роста» заклю­
чается в увеличении продукции ангиогенных фак­
торов и/или снижении ангиогенных ингибиторов.
Эти факторы продуцируются самими опухолевы­
ми клетки, а также клетками воспаления (напри-
 ГЛАВА б Опухоли
мер, макрофагами) или местными стромальными
клетками (например, связанными с опухолью фи­
бробластами). Протеазы, синтезируемые опухоле­
выми клетками и стромальными клетками в ответ
на рост опухоли, так же принимают участие в ре­
гуляции равновесия между ангиогенными и анти-
ангиогенными факторами. Многие протеазы могут
выделять проангиогенные факторы роста фибро­
бластов, которые накапливаются в межклеточном
пространстве, и наоборот, ингибиторы ангиоге­
неза — ангиостатин и эндостатин образуются при
протеолитическом расщеплении плазминогена
и коллагена соответственно.
На поддержание равновесия между ангиоген­
ными и антиангиогенными факторами оказывают
влияние следующие действия.
• Относительная нехватка кислорода из-за гипок­
сии стабилизирует HIFla — фактор транскрип­
ции, чувствительный к кислороду, который
затем активирует транскрипцию проангиоген-
ных цитокинов, таких как VEGF. Эти факторы
создают ангиогенный градиент, который сти­
мулирует пролиферацию эндотелиальных кле­
ток и направляет рост новых сосудов в сторозгу
опухоли.
• Мутации, связанные с генами-супрессорами
опухолей и онкогенами, также смещают баланс
в пользу ангиогенеза в злокачественных опухо­
лях. Например, р53 стимулирует экспрессию
антиангиогенных молекул, таких как тромбо­
спондин-1, и подавляет экспрессию проанги-
огенных молекул, например VEGF. Поэтому
потеря р53 опухолевыми клетками расширяет
возможности для ангиогенеза.
• Транскрипция VEGF также контролиру­
ется сигналами RAS-MAP пути, а мутации
в RAS или MYC регулируют продукцию VEGF.
Примечательно, что высокий уровень VEGF
можно выявить в сыворотке крови и моче у зна­
чительной части больных со злокачественными
опухолями.
Идея о том, что ангиогенез необходим для ро­
ста солидных опухолей до клиничесзаг значимых
размеров, дала мощный импульс для разработки
терапевтичесзсих средств, которые блокируют ан­
гиогенез. В настоящее время эти препараты стали
частью арсенала, который онкологи используют
против опухолей; самым важным из них стал бева-
цизумаб — моноклональное антитело, способное
нейтрализовать активность VEGF и получившее
одобрение для лечения разных злокачественных
опухолей. Ингибиторы ангиогенеза оказались не
такими эффективными, как хотелось бы; и хотя
они продлевают жизнь пациентов на несколько
месяцев, стоимость этих лекарственных средств
остается чрезвычайно высокой. Остаются не со­
всем понятными механизмы, лежащие в основе
резистентности и прогрессирования опухолей при
лечении ингибиторами ангиогенеза. Отсутствие
выраженного эффекта от антиангиогенной тера­
пии подтверждает факт, что опухоли не отвечают
на лечение, хотя эндотелиальные клетки являются
непосредственной мишенью для лекарственных
препаратов. Изменить положение можно будет
только в случае понимания механизмов, посред­
ством которых опухолевые клетки влияют на ин­
гибиторы ангиогенеза, используемые в качестве
проз ивоопухолевых препаратов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛЯХ
• Васкуляризация опухолей необходима для роста опу­
холи и контролируется ангиогенными и антиангиоген-
ными факторами, которые вырабатывают опухолевые
и стромальные клетки.
• Гипоксия вызывает ангиогенез посредством действия
HIF-la на транскрипцию проангиогенного фактора VEGF.
• Многие другие факторы регулируют ангиогенез; напри­
мер, р53 индуцирует синтез ингибитора ангиогенеза
тромбоспондина-1, в то время как сигналы RAS, МУС
и МАРК активируют экспрессию VEGF и стимулируют
ангиогенез.
• Ингибиторы VEGF используются при лечении ряда зло­
качественных опухолей и продлевают жизнь больным,
но пока они недостаточно эффективны.
Инвазия и метастазирование
Инвазия опухоли и метастазы — это две основ­
ные причины заболеваемости и смертности от зло­
качественных опухолей, связаны с комплексным
взаимодействием опухолевых клеток, стромальных
клеток и межклеточного вещества. Эти взаимодей­
ствия представляют сложный процесс, включаю­
щий несколько последовательных этапов — мест­
ную инвазию, проникновение опухолевых клеток
в кровеносные и лимфатические сосуды, про­
движение опухолевых клеток с током крови по
сосудам, экстравазацию из сосудов, образование
микрометастазов и рост микрометастазов до види­
мых глазом опухолевых узлов (рис. 6.27). Следует
ожидать, что эта последовательность может быть
прервана на любой стадии факторами, которые
связаны либо с хозяином, либо с опухолью. С це­
лью обсуждения метастатического каскада можно
условно выделить две фазы: 1) инвазия межклеточ­
ного пространства; 2) распространение опухоли по
сосудам и образование вторичных опухолей.
Инвазия во внеклеточный матрикс
Два типа межклеточного вещества делят на
сегменты все человеческие ткани: базальные мем­
браны и интерстициальная соединительная ткань
(см. главу 1). Несмотря на различную организа­
цию тканевых сегментов, каждый из них вклю­
чает коллаген, гликопротеины и протеогликаны.
Опухолевые клетки контактируют с внеклеточ­
ным матриксом на определенных этапах метаста­
тического каскада (см. рис. 6.27). В самом начале
клетки злокачественной опухоли должны повре­
дить базальную мембрану, затем проникнуть через
 Признаки злокачественных опухолей

1 А УТРАТА МЕЖКЛЕТОЧНЫХ СВЯЗЕЙ

ПЕРВИЧНДЯ" U Клональная экспансия,
ОПУХОЛЬ g— рост, диверсификация,
I ангиогенез
* I
Метастатический
субклон
- I
Базальная
Адгезия
мембрана
и инвазия через
базальную мембрану
1
Проникновение
через внеклеточный
матрикс Кадхерины Коллаген Рецептор
. . Рецептор Ламинин Базальная

—
I
Врастание
4-го типа ламинина фибронектина мембрана

в просвет сосуда
(интравазация) Б РАЗРУШЕНИЕ ЕСМ Матрикс металлопротеиназа
I Коллагеназа 4-го типа

Взаимодействие
с лимфоцитами >

Лимфоцит
) и
Тромбоциты Опухолевый и
эмбол
♦<
Внеклеточный
матрикс
Адгезия
к эндотелию
и базальной мембране
f
Разрушение коллагена 4-го типа Активатор плазминогена

Экстравазация

1
Метастатический
узел
11
Ангиогенез
АСТАЗИРУЮЩАЯ
ОПУХОЛЬ
Ч
Рост

Рис. 6.27. Метастатический каскад. Последовательные этапы

гематогенного распространения злокачественной опухоли
интерстициальную соединительную ткань и в ко­
нечном счете получить доступ к сосудистой сети,
проникнув через сосудистую базальную мембрану.
Этот цикл повторяется, пока опухолевые эмболы
не попадут в отдаленные участки организма с то­
ком крови. Таким образом, для метастазирования
опухолевая клетка должна несколько раз пройти
через разные базальные мембраны и преодолеть
по крайней мере два интерстициальных матрикса.
Вторжение во внеклеточный матрикс представля­
ет собой активный процесс и включает несколько
этапов (рис. 6.28).
• Потеря межклеточных контактов между опухо­
левыми клетками. Ранее отмечалось, что Е-кад-
Рис. 6.28. Последовательность событий при инвазии опухоле­
выми клетками эпителиальной базальной мембраны. Опухо­
левые клетки теряют связь друг с другом из-за уменьшения
адгезии, а затем высвобождают протеолитические фермен­
ты, с помощью которых базальная мембрана разрушается.
Далее происходит связывание опухолевых клеток с новыми
участками, образовавшимися в результате протеолиза, и по­
следующее передвижение опухолевых клеток (А-В)
герины действуют как межклеточный клей,
а их цитоплазматический сегмент связывается
с 3-катенином (см. рис. 6.24). Смежные моле­
кулы Е-кадгерина держат клетки вместе. Кроме
того, Е-кадгерин может передавать антиросто-
вые сигналы, изолируя |3-катенин. Функции
Е-кадгерина нарушаются почти при всех эпи-
 ГЛАВА б Опухоли
телиальных злокачественных опухолях в ре­
зультате мутационной дезактивации генов
Е-кадгерина, активации генов 3-катенина или
при повышенной экспрессии факторов транс­
крипции SNAIL и TWIST, подавляющих экс­
прессию Е-кадгерина.
• Очаговое разрушение базальной мембраны и ин­
терстициальной соединительной ткани. Опухо­
левые клетки могут секретировать протеоли­
тические ферменты сами или способствуют
образованию протеаз стромальными клетками
(например, фибробластами и клетками воспа­
ления). В процесс инвазии вовлекаются раз­
нообразные семейства протеаз, включая ММР,
катепсин D, урокиназный активатор плазмино­
гена. Матриксные металлопротеазы регулируют
опухолевую инвазию, ремоделируя нераствори­
мые компоненты базальной мембраны и интер­
стициального матрикса, высвобождая факторы
роста, «захваченные» внеклеточным матрик­
сом. В доброкачественных опухолях молочной
железы, толстой кишки и желудка отмечается
низкая активность коллагеназы 4-го типа, тог­
да как в злокачественных опухолях экспрессия
этого фермента довольно высокая. На этом
фоне уровень ингибиторов металлопротеи­
наз снижается, а нарушение баланса приводит
к разрушению ткани. Кроме того, повышенная
экспрессия ММР и других протеаз установлена
при многих опухолях.
• Изменения в прикреплении опухолевых клеток
к белкам внеклеточного матрикса. Нормальные
эпителиальные клетки имеют рецепторы (на­
пример, интегрины), взаимодействующие
с ламинином и коллагенами, определяющими
полярное расположение клеток по отношению
к базальной мембране; эти рецепторы «помо­
гают» поддерживать клетки в состоянии диф­
ференцировки и покоя. Нарушение сцепления
между нормальными клетками (потеря адге­
зивных свойств) приводит к началу апоптоза,
в то время как опухолевые клетки способны
избежать запрограммированной гибели. Но,
кроме того, изменения во внеклеточном ма­
триксе также способствуют инвазии и мета­
стазированию. Например, расщепление бел­
ков базальной мембраны, коллагена 4-го типа
и ламинина под воздействием ММР-2 или
ММР-9 приводит к появлению новых участ­
ков, которые могут связываться с рецепторами
опухолевых клеток и тем самым стимулируют
их миграцию.
• Подвижность опухолевых клеток — финаль­
ный этап инвазии, когда опухолевые клетки
проникают сквозь разрушенные базальные
мембраны и зоны расплавления внеклеточно­
го матрикса. Миграция клетки — это сложный
многоступенчатый процесс, в который вовле­
каются различные семейства рецепторов и сиг­
нальных белков, воздействующие в конечном
счете на двигательные белки (актин) клеточно­
го цитоскелета. Такое движение, по-видимому,
осуществляется и направляется цитокинами
опухолевых клеток, например аутокринным
фактором подвижности клеток. Кроме того,
продукты расщепления компонентов внекле­
точного матрикса (например, коллаген и лами­
нин) и некоторые факторы роста (например,
инсулиноподобные факторы роста I и II) обла­
дают хемотаксическим эффектом на опухоле­
вые клетки. Стромальные клетки также оказы­
вают паракринный эффект, способствующий
движению клеток; такие факторы роста, как
HGF (фактор рассеивания) (HGF/SCF) свя­
зываются с рецепторами опухолевых клеток.
Концентрация HGF/SCF повышается на пе­
риферии высокоинвазивной опухоли головно­
го мозга — мультиформной глиобластомы, что
подтверждает роль этих факторов в двигатель­
ной способности опухолевых клеток.
Кроме того, совсем недавно было установле­
но, что окружающие опухоль стромальные клетки
являются не только ограничительным барьером,
который опухолевые клетки преодолевают, но
и постоянно меняющейся окружающей средой,
в которой происходит обмен сигналами между
опухолевыми и стромальными клетками, что
способствует стимулированию или замедлению
прогрессии опухоли. Стромальные клетки, взаи­
модействующие с опухолевыми клетками, — это
клетки врожденного и приобретенного иммуни­
тета и фибробласты. В фибробластах опухоли от­
мечается экспрессия генов, которые кодируют
молекулы внеклеточного матрикса, протеаз, ин­
гибиторов протеаз, а также различных факторов
роста. Таким образом, опухолевые клетки живут
в сложном и постоянно меняющемся окружении,
включающем внеклеточный матрикс, факторы
роста, фибробласты и иммунные клетки, и все
эти компоненты активно взаимодействуют. По­
этому самые «успешные» опухоли могут построить
и приспособить такого рода окружающую среду
под свои потребности.
Сосудистая диссеминация и хоуминг
опухолевых клеток
Ввиду инвазивных свойств опухолевые клетки
часто покидают ткани, в которых они развились,
и проникают в кровеносное русло. В настоящее
время благодаря новому диагностическому мето­
ду — «жидкой биопсии» у больных с солидными
опухолями было выявлено, что миллионы опухо­
левых клеток циркулируют в крови даже при зло­
качественных опухолях с очень маленькими раз­
мерами; это значит, что опухолевые клетки и их
ДНК можно обнаружить в крови. В большинстве
случаев опухолевые клетки циркулируют в крове­
носном русле поодиночке, тогда как в других слу­
чаях опухолевые клетки склеиваются между собой,
образуют эмболы и «цепляют» клетки крови, осо­
бенно тромбоциты.

Учитывая легкость, с какой опухолевые клетки
проникают в кровеносное русло, становится оче­
видным, что способности опухолевых клеток по­
кидать сосудистое русло, затем проникать в ткани
и расти до клинически значимых размеров в дру­
гих участках далеки от совершенства.
Существует несколько факторов, которые, по-
видимому, ограничивают метастатический по­
тенциал циркулирующих опухолевых клеток. По­
этому, находясь в кровотоке, опухолевые клетки
образуют эмболы, «цепляются» за лейкоциты или
тромбоциты и, таким образом, защищаются от
противоопухолевых иммунных (эффекторных)
клеток организма. Проникновение одиночных
опухолевых клеток (экстравазация) или опухоле­
вых эмболов в кровоток предполагает их прикре­
пление к эндотелию сосудов, «прохождение» через
базальную мембрану и выход из сосуда в паренхи­
му органа.
Даже после экстравазации опухолевым клеткам
совсем не просто расти вдали от первичной опухо­
ли, если отсутствует поддержка со стороны стро­
мальных элементов или если опухолевые клетки
испытывают агрессию иммунной системы. Сфор­
мулированная концепция торможения роста объ­
ясняет выживание микрометастазов без прогресси­
рования на протяжении продолжительного времени
и получила подтверждение при меланоме, раке мо­
лочной железы и раке предстательной железы. Тор­
можение роста опухолевых клеток в отдаленных
участках вполне можно считать последним рубежом
защиты организма от злокачественной опухоли.
В принципе можно предсказать место проникно­
вения опухолевых клеток и орган, в который будет
метастазировать опухоль, зная место расположения
первичной опухоли, особенности кровоснабжения
органа и схему лимфатических дренажей. Одна­
ко во многих случаях трудно объяснить распро­
странение метастазов одним естественным током
жидкости. Например, рак предстательной железы
преимущественно дает метастазы в кости, бронхо­
легочный рак — в надпочечники и головной мозг,
нейробластома — в печень и кости. Такой тропизм
(сродство) к определенным органам связывают со
следующими механизмами.
• Экспрессия опухолевыми клетками молекул ад­
гезии (так называемые рецепторы хоуминга. —
Примеч. ред.), лиганды которых образуются пре­
имущественно на эндотелии органов-мишеней.
• Хемокины участвуют в целенаправленном дви­
жении лейкоцитов (хемотаксис), и вполне воз­
можно, что опухолевые клетки используют тот
же механизм при «поселении» в определенные
ткани. Опухолевые клетки экспрессируют по­
вышенный уровень хемокиновых рецепторов
CXCR4W CCR7. Лиганды этих рецепторов (на­
пример, хемокины CXCL12 и CCL21), образу­
ются только в тех органах, куда дает метастазы
рак молочной железы.
• В некоторых случаях ткань-мишень является
«неблагоприятной почвой» для опухолевых от­
Признаки злокачественных опухолей ''Ж
севов и не располагает к росту. Например, ске­
летная мускулатура, несмотря на очень хорошее
кровоснабжение, редко становится местом ме­
тастазирования.
Только сейчас становятся понятными моле­
кулярные механизмы формирования метастазов
(благодаря экспериментальным моделям на мы­
шах), и относительно недавно было сформулиро­
вано положение о том, что опухолевые клетки се­
кретируют цитокины, факторы роста и протеазы,
которые оказывают влияние на стромальные клет­
ки, а стромальные клетки в свою очередь создают
условия для выживания опухолевых клеток в мета­
стазах. Понимание этих механизмов метастазиро­
вания расширяет возможности лечения онкологи­
ческих больных. Но, несмотря на все достижения
онкологии, все еще невозможно точно предсказать
локализацию метастазов ни при одной злокаче­
ственной опухоли. По-видимому, опухоли никогда
не читали учебников по патологической анатомии,
где так подробно излагаются механизмы распро­
странения опухолей и поэтому не знают, куда надо
метастазировать!
Метастазирование
Центральное значение в онкологии имеет во­
прос, почему метастазируют только некоторые
опухоли. Понятно, что удовлетворительных отве­
тов по-прежнему не хватает. Некоторые различия
в метастазировании явно связаны с внутренними
различиями в поведении отдельных опухолей; на­
пример, мелкоклеточный рак легкого практиче­
ски всегда метастазирует в определенные органы,
тогда как при некоторых опухолях, таких как ба­
зально-клеточный рак, метастазирование являет­
ся скорее исключением, чем правилом. В целом
крупные опухоли имеют ббльшую вероятность
метастазирования, чем мелкие, предположитель­
но потому, что (при прочих равных условиях)
большие опухоли будут присутствовать у пациен­
та в течение более длительных периодов времени,
предоставляя дополнительные шансы для воз­
никновения метастазирования. Однако размер
и тип опухоли не могут адекватно объяснить по­
ведение отдельных видов рака, и все еще остается
открытым вопрос, является ли метастазирование
просто вероятностным (случайность, умножен­
ная на количество и время появления опухолевых
клеток) или отражает присущие различия в мета­
статическом потенциале от одной опухоли к дру­
гой (детерминированная модель).
Детерминистская модель предполагает, что
метастазирование неизбежно при определенных
опухолях, поскольку опухоль содержит клетки
с определенным метастатическим фенотипом.
Как обсуждалось ранее, по мере роста Опухолевые
клетки случайно накапливают мутации, создавая
субклоны с различными комбинациями мутаций.
Одна возможность состоит в том, что только ред­
кие опухолевые клетки накапливают все мутации,
необходимые для метастазирования, и это объ-
 ГЛАВА б Опухоли
ясняет неэффективность процесса. Однако выяв­
ление метастаз-специфических мутаций и мета-
стаз-специфических паттернов экспрессии генов
оказалось трудным делом. Альтернативная идея
заключается в том, что некоторые опухоли приоб­
ретают все мутации, необходимые для метастази­
рования, на ранних стадиях своего развития, и что
эти опухоли имеют плохой прогноз. Метастази­
рование, согласно этой точке зрения, не зависит
от стохастического поколения метастатических
субклонов во время прогрессирования опухоли,
но является неотъемлемым свойством опухоли,
которое развивается на ранних стадиях канцеро­
генеза. Эти механизмы не взаимоисключающие,
и может случиться так, что агрессивные опухоли
приобретают метастазирующий паттерн экспрес­
сии генов на ранней стадии онкогенеза, но также
требуют некоторых дополнительных случайных
мутаций для заверщения метастатического фено­
типа. Не все обвинения могут быть возложены на
опухолевые клетки: как упоминалось ранее, есть
доказательства того, что состав стромы, наличие
инфильтрирующих иммунных клеток, а также
степень и качество ангиогенеза также влияют на
метастазирование .Другой открытый вопрос —
существуют ли гены, основной или единствен­
ный вклад которых заключается в контроле про­
грамм экспрессии генов, которые способствуют
метастазированию. Этот вопрос представляет не
только академический интерес, поскольку, если
измененные формы определенных генов способ­
ствуют или подавляют метастатический фенотип,
их обнаружение в первичной опухоли будет иметь
как прогностические, так и терапевтические по­
следствия. Среди таких онкогенов-метастазов
кандидатами являются те, которые кодируют
SNAIL и TWIST, транскрипционные факторы
основная функция которых заключается в стиму­
лировании эпителиально-мезенхимального пере­
хода (ЕМТ). При эпителиально-мезенхимальном
переходе в опухолевых клетках снижается регу­
ляция определенных эпителиальных маркеров
(например, Е-кадгерина) и повыщается регуля­
торное действие мезенхимальных маркеров (на­
пример, виметина и гладкомыщечного актина).
Такие молекулярные изменения приводят к по­
вреждению фенотипа и морфологическим из­
менениям, включая изменения формы клетки
(полигональная форма эпителиальной клетки
меняется на веретенообразную форму, что харак­
терно для больщинства мезенхимальных клеток).
Кроме того, происходит усиленное образование
протеолитических ферментов, которые способ­
ствуют миграции клеток и инвазии. Считается,
что такие изменения помогают формированию
предмиграционного фенотипа, так необходимо­
го для метастазирования. Отсутствие экспрессии
Е-кадгерина — ключевым событием в эпители­
ально-мезенхимальном переходе. SNAIL и TWIST
представляют собой транскрипционные гены-ре­
прессоры, которые стимулируют эпителиально­
мезенхимальный переход, снижая экспрессию
Е-кадгерина. Однако непонятно, каким образом
экспрессия этих регуляторных факторов транс­
крипции стимулируется опухолью. Результаты
экспериментального моделирования подтвержда­
ют факт взаимодействия опухолевых со стромаль­
ными клетками, что становится стимулом для
изменений. Таким образом, формирование мета­
статического фенотипа может происходить и без
отдельных мутаций, но является неотъемлемой
частью процесса ч- взаимодействия опухолевых
клеток и стромальных элементов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ИНВАЗИЯ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ
• Способность опухолевых клеток проникать в ткани яв­
ляется признаком злокачественности и осуществляется
в четыре этапа: ослабление межклеточных связей, раз­
рушение внеклеточного матрикса, прикрепление к но­
вым компонентам внеклеточного матрикса и миграция
опухолевых клеток.
• Потеря межклеточных контактов возникает в ре­
зультате дезактивации Е-кадгерина и происходит по-
разному.
• Разрушение базальных мембран и интерстициального
матрикса осуществляется протеолитическими фер­
ментами (например, матриксными металлопротеаза-
ми и катепсинами), которые выделяются опухолевыми
клетками и стромальными элементами опухоли.
• Протеолитические ферменты также высвобождают
факторы роста внеклеточного матрикса и образуют
хемотаксические и ангиогенетические фрагменты в ре­
зультате расщепления гликопротеинов внеклеточного
матрикса.
• Можно только предположить локализацию метастазов
у многих опухолей исходя из источника роста первич­
ной опухоли. Многие опухолевые клетки задерживают­
ся на этапе первого капиллярного барьера, с которым
сталкиваются (обычно это легкие и печень).
• Некоторые опухоли обладают тропизмом, что, воз­
можно, связано с активацией рецепторов адгезии или
рецепторов хемокинов, лиганды которых экспрессиру­
ются эндотелиальными клетками в участке метастази­
рования.
В настоящее время основной теорией инвазии
и метастазирования карцином является концепция
эпителиально-мезенхимальной трансфрмации рако­
вых клеток {Примеч. ред.).
Уклонение от иммунного надзора
Один из «святых Граалей» онкологии, обеща­
ние терапии, позволяющей иммунной системе хо­
зяина распознавать и уничтожать раковые клетки,
наконец-то начинает осуществляться, во многом
благодаря более ясному пониманию механизмов,
с помощью которых раковые клетки избегают отве­
та хозяина. Немецкий иммунолог, основополож­
ник химиотерапии Пауль Эрлих был первым, кто
сформулировал идею распознавания опухолевых
клеток иммунной системой. Впоследствии бри-

танский кардиолог Льюис Томас и австралийский
вирусолог Френк Макфарлейн Бернет усовер­
шенствовали идею и сформулировали концепцию
«иммунного надзора», суть которой заключалась
Б способности иммунной системы распознавать
и разрушать опухолевые клетки как «чужие». Эта
теория получила подтверждение: наличие опухоль-
специфичньк Т-лимфоцитов и антител у больных;
выраженность инфильтрации иммунными клетка­
ми в злокачественной опухоли часто коррелируют
с исходом; увеличение частоты некоторых видов
злокачественных опухолей у больных с иммуноде­
фицитными состояниями и у иммунодефицитных
мышей; потрясающие результаты иммунотерапии
при лечении больных с некоторыми злокачествен­
ными опухолями.
Факторы, которые оказывают влияние на ре­
зультаты взаимодействия опухолевых клеток с им­
мунной системой хозяина, многочисленны и до
сих пор до конца не определены. Перед лицом
этой проблемы имеет смысл рассмотреть некото­
рые общие принципы.
• Опухолевые клетки экспрессируют различные
антигены, которые стимулируют иммунную
систему хозяина, что играет важную роль в пре­
дотвращении возникновения злокачественной
опухоли.
• Несмотря на антигенность опухолевых клеток,
иммунная ответная реакция организма на «уз­
навание» опухоли неэффективна, и в некото­
рых случаях может фактически способствовать
росту опухоли из-за изменений в опухолевых
клетках, которйе они приобретают, что позво­
ляет клеткам опухоли уклоняться от противо­
опухолевых реакций и стимулировать проопу-
холевые реакции.
* Понимание механизмов уклонения опухоли
от иммунной системы привело к созданию
эффективных новых иммунотерапевтических
препаратов, которые направлены на актива­
цию скрытых возможностей иммунной систе­
мы хозяина.
Опухолевые антигены. Как уже отмечалось ра­
нее, злокачественная опухоль — это состояние,
вызванное драйверными мутациями в онкогенах
и генах-супрессорах опухолей в соматических
клетках, являющимися в большинстве случа­
ев приобретенными, а не передающимися по
наследству. Помимо драйверных мутаций зло­
качественная опухоль из-за присущей ей гене­
тической нестабильности накапливает мутации-
«пассажиры». Продукты таких мутированных
генов представляют собой потенциальные опу­
холевые антигены. Эти антигены чрезвычайно
разнообразны, потому что канцерогены, вызы­
вающие опухоли, могут случайно вызвать мута­
цию практически любого гена. Мутировавшие
клеточные белки встречаются чаще в опухолях,
вызванных химическими канцерогенами или
облучением (в эксперименте), по сравнению
со спонтанно возникшими злокачественными
Признаки злокачественных опухолей
опухолями человека. Клеточные белки, под­
вергшиеся мутации, могут стать мишенями для
собственной иммунной системы, так как не об­
ладают иммунной толерантностью.
• Один из таких антигенов — тирозиназа, фер­
мент, участвуюший в синтезе меланина, экс­
прессируется только в нормальных меланоцитах
и меланомах. Т-лимфоциты больных меланомой
распознают пептиды, образованные из тирози­
назы, и, возможно, вакцина на основе тирози­
назы может способствовать реализации иммун­
ной реакции при меланоме (в настоящее время
ведутся клинические испытания такой вакци­
ны). Удивительным является факт, что такие
больные в состоянии ответить на нормальный
собственный антиген. Вероятным объяснением
является то, что тирозиназа обьгано образуется
в незначительном количестве и только в от­
дельных клетках, иммунная система обычно не
улавливает этого и не может сформировать то­
лерантность.
• Другая группа опухолевых антигенов — анти­
гены рака яичка, кодирующиеся генами, ко­
торые в норме не выявляются в человеческих
тканях, за исключением герминативных кле­
ток яичек (чем обусловлено название антиге­
нов). Хотя белок присутствует в ткани яичек,
но он не представлен на поверхности клеток
в антигенной форме, которая может рас­
познаваться CD68 Т-клетками. Кроме того,
следует учитывать, что сперма не экспрес­
сирует антигены I класса главного комплек­
са гистосовместимости. Таким образом, для
практических целей важно, что эти антигены
являются опухоль-специфичными и поэтому
способны стимулировать противоопухолевый
иммунитет.
Еще один важный класс опухолевых антигенов
включает вирусные белки, которые экспрессиру­
ются опухолевыми клетками, трансформирован­
ными онкогенными вирусами. Наиболее мощные
среди этих антигенов — белки, образованные ла­
тентными ДНК-вирусами, например ВПЧ и ЕВУ.
Существует множество доказательств того, что
цитотоксичные лимфоциты распознают антиге­
ны этих вирусов, а нормальная иммунная система
играет роль в контроле опухолей, вызванных ви­
русом, путем распознавания и устранения инфи­
цированных клеток. Действительно, вакцинация
против антигенов ВПЧ эффективна для предот­
вращения рака шейки матки у девочек и молодых
женщин. Многие злокачественные опухоли, свя­
занные с онкогенными вирусами, рак шейки мат­
ки, связанный с ВПЧ, и В-клеточные лимфомы,
обусловленные EBV, значительно чаще встреча­
ются у лиц с дефектным клеточным иммунитетом,
например у ВИЧ-инфицированных.
Эффективная иммунная реакция в ответ на
опухолевые антигены. Если предположить, что
иммунная система в условиях нормы способна
уничтожить образующиеся опухолевые клетки.
 ГЛАВА б Опухоли
естественным будет вопрос: каковы ключевые
компоненты эффективного иммунного ответа
хозяина? Похоже, что иммунные реакции на зло­
качественные клетки включают гибель отдельных
клеток, что происходит с определенной частотой
во всех опухолях из-за неконтролируемого роста
опухоли; нарушение обмена веществ в опухоли
и гипоксические состояния из-за недостаточно­
го кровоснабжения. Когда опухолевые клетки
погибают, они высвобождают «сигналы опасно­
сти» (что связано с повреждением молекулярных
структур клетки, см. главу 5), которые стимули­
руют клетки врожденного иммунитета, включая
резидентные фагоциты и АРС. Считается, что не­
которые погибшие клетки «пожираются» ДК, ко­
торые мигрируют в дренирующие лимфатические
узлы и представляют опухолевые антигены в кон­
тексте иммунного ответа в отсутствие микроб­
ной инфекции. Этот процесс называется кросс­
презентацией [за счет молекул класса I главного
комплекса гистосовместимости (МНС-1)]. Опу­
холевые антигены распознаются антиген-специ-
фическими CD8' Т-лимфоцитами, которые ак­
тивируются, размножаются и дифференцируются
в активные цитотоксичные Т-лимфоциты в са­
мой опухоли, где начинают распознавать и уби­
вать опухолевые клетки, несущие антигены,
в контексте их собственных молекул МНС клас­
са I (рис. 6.29). Т-хелперы, продуцирующие IFN
(Thl-лимфоциты), могут быть индуцированы при
распознавании опухолевых антигенов и способ­
ны активировать макрофаги, а также участвовать
в разрушении опухолей.
Мы еще остановимся на некоторых наибо­
лее убедительных доказательствах важности от­
ветной реакции цитотоксичных Т-лимфоцитов
в иммунном надзоре за злокачественными опу­
холями, которые часто проявляются приобре­
тенными мутациями, что не позволяет цитоток­
сичным Т-лимфоцитам распознавать опухолевые
клетки как «чуждые». В крупных исследованиях,
посвященных изучению различных опухолей,
также отмечалось, что высокий уровень инфиль­
трации цитотоксичными Т- и Thl-лимфоцитами
коррелирует с благоприятным клиническим те­
чением. И несмотря на то что другие типы лим­
фоцитов, например естественные киллеры, тоже
участвуют в реакциях, направленных против
опухолевых клеток, именно реакция цитоток­
сичных Т-лимфоцитов имеет первостепенное
значение.
Уклонение злокачественных опухолей от иммун­
ной системы. Поскольку иммунная система спо­
собна распознавать и устранять возникающие ра­
ковые заболевания, из этого следует, что опухоли,
которые достигают клинически значимых разме­
ров, должны состоять из клеток, либо невидимых
для иммунной системы хозяина, либо экспресси­
рующих факторы, активно подавляющие имму­
нитет хозяина. Термин «иммуноредактирование
рака» использовался для описания способности
Опухоль
Дентритная
• клетка
Ci Фагоцитирован;
■ ный опухолевой
антиген
' Цитотоксичный Т-лимфоцит,
убивающий опухоль
I
1. Миграция опухоль Афферентный
1 специфических
цитотоксических лимфатический
Т-лимфоцитов сосуд
Активация опухолевых
антиген-специфичнь1Х
CD8+ Т-лимфоцитов
н
чя Лимфатический узел
Рис. 6.29. Перекрестное представление опухолевых анти­
генов и индукция CDS'* цитотоксичной Т-клеточной противо­
опухолевой ответной реакции (модификация из; Abbas А.К.,
Lichtman А.Н., Pillai S; Cellular and Molecular Immunology. 9th
ed. Philadelphia: Elsevier, 2018)
иммунной системы стимулировать дарвиновский
отбор субклонов опухоли, которые наиболее спо­
собны избегать иммунитета хозяина или даже ма­
нипулировать иммунной системой для своих соб­
ственных злокачественных целей. Неудивительно,
что опухолевые клетки демонстрируют множество
изменений, которые отменяют ответы цитоток­
сичных Т-лимфоцитов. Они включают приобре­
тенные мутации в (3,-микроглобулине, которые
предотвращают сборку функциональных молекул
МНС класса I, и повышенную экспрессию мно­
жества белков, которые ингибируют функцию ци­
тотоксичных Т-лимфоцитов. Эти белки работают
путем активации так называемых иммунных кон­
трольных точек, ингибирующих путей, которые
обычно имеют решающее значение для поддержа­
ния самостоятельной толерантности и контроля
размера и продолжительности иммунных реакций,
чтобы минимизировать повреждение коллатераль­
ных тканей.
Одна из наиболее хорошо охарактеризованных
иммунных контрольных точек включает белок
 Признаки злокачественных опухолей

' - 54 Опухолевой 5^ Опухолевой

‘ J пептид-МНС пептид-МНС
/ CD28
TCR TCR
CD28
-''В7 ' В7 «!

CTLA-4
CTLA-4 <
4Т.
CD8+ CO(U опухолевую
Т cell Анти-^ Tcell клетку Jj
Лимфатический CTLA-4 •
А узел ОТСУТСТВИЕ СТИМУЛЯЦИИ СТИМУЛЯЦИЯ

Угнетение Активация
CD84 CD84- • Цитотоксические
CTL [/тогоксичи CTL «<?• гранулы
[итотоксичес-
кийПатфо-
цитЯпособ- W«T. «1
ный убитИ TCR TCR
тухоловую. ^опухолевую
'%'Peptide-MHC
клетку

I Молекулы 7»
9
PD-1 Aглавного
компле^
I 9
PD-1 лигант Анти-PD- ГИСТОСЮШСТИМОСТИ 3 V
Убийство
.''Iопухолевой клеткй , •АВ h>
Анти-РС-1
9 9
лигант
О 9
Б Ткань опухоли

Рис. 6.30. Активация противоопухолевого иммунитета хозяина с помощью ингибиторов контрольных точек: А — блокада
поверхностной молекулы CTLA4 с ингибирующим антителом позволяет цитотоксичным СО8*Т-лимфоцитам (CTL) взаимо­
действовать с корецепторами семейства В7, что приводит к активации Т-лимфоцитов; Б — блокада рецептора PD-1 или
PD-1-лиганда с помощью ингибирующих антител отменяет ингибирующие сигналы, передаваемые PD-1, и снова приводит
к активации цитотоксичных CD8* Т-лимфоцитов (заимствовано из: Abbas А.К., Lichtman А.Н., Pillai S. Cellular and Molecular Im­
munology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier, 2018)

PD-Ll (запрограммированный лиганд 1 гибели точки развивались для предотвращения реакций

клеток), который часто экспрессируется на по­
верхности опухолевых клеток (рис. 6.30). Когда
PD-L1 связывает свой рецептор PD-1 на цито­
токсичных Т-лимфоцитах, последние перестают
отвечать и теряют способность убивать опухоле­
вые клетки. Экспериментальные исследования
выявили несколько других путей иммунных кон­
трольных точек, включающих различные лиган­
ды и рецепторы, которые также были вовлечены
в иммуноэвакуацию опухолями. Из них лучше все­
го охарактеризован CTLA4, другой рецептор, экс­
прессируемый на Т-клетках, который ингибирует
функцию Т-клеток.
Открытие контрольных точек, отключающих
противоопухолевый иммунитет, привело к раз­
работке антител, блокирующих эти контрольные
точки, снимающие торможение и формирова­
ние иммунного ответа. Текущие терапии блока­
ды контрольных точек привели к частоте ответа
в 10-30% случаев различных солидных опухолей
(при меланоме, раке легкого, раке мочевого пу­
зыря и др.) и в большем количестве случаев при
некоторых гематологических злокачественных
новообразованиях, таких как лимфома Ходжки­
на (см. главу 12). Поскольку эти контрольные
на аутоантигены (см. главу 5), неудивительно,
что у пациентов, получающих терапию блокада­
ми контрольных точек, развиваются различные
аутоиммунные проявления, такие как аутоим­
мунный колит и другие виды системного воспа­
ления. Большинство из этих реакций можно кон­
тролировать с помощью противовоспалительных
средств.
Положительная реакция на терапию про­
грессирующего рака ингибиторами иммунных
контрольных точек активизировала другую рабо­
ту, направленную на использование иммунной
системы для борьбы с раком. К ним относят­
ся усилия по разработке персонализированных
противоопухолевых вакцин с использованием
неоантигенов, идентифицированных в опухолях
отдельных пациентов, а также новые виды адап­
тивной иммунотерапии. Наиболее продвинутыми
из последних являются полученные от пациентов
цитотоксичные Т-лимфоциты, перепрограмми-
рованые для экспрессии химерных антигенных
рецепторов (ХАР). ХАР имеют внеклеточные
домены, состоящие из антител, которые связы­
вают опухолевые антигены, и внутриклеточные
домены, которые доставляют сигналы, активи-
 ГЛАВА б Опухоли
рующие цитотоксичные Т-лимфоциты после
их взаимодействия с антигеном на поверхности
опухолевых клеток. Т-клетьси, содержащие ХАР,
являются мощными киллерами опухолевых кле­
ток и вызывают длительную ремиссию у пациен­
тов с некоторыми лейкозами, такими как острый
В-клеточный лимфобластный лейкоз (см. гла­
ву 12). Однако Т-клетки, содержащие ХАР, также
могут вызывать серьезные осложнения, связан­
ные с цитокинами, высвобождаемыми из акти­
вированных цитотоксических Т-лимфоцитов, по­
этому еще неизвестно, станут ли они обычной
частью лечения рака. Помимо осложнений им­
мунотерапии следует также признать, что иммун­
ный ответ хозяина на опухоли не является чистым
благословением. Например, опухоли выделяют не
полностью охарактеризованные факторы, кото­
рые изменяют функцию определенных иммунных
клеток, таких как макрофаги и лимфоциты Th2,
таким образом участвующие в стимуляции ангио­
генеза, фиброза ткани и накопления альтернатив­
но активированных (М2) макрофагов, которые
(см. главу 5) связаны с подавлением иммунного
ответа при заживлении ран. Эти типы ответов мо­
гут способствовать росту опухоли, несмотря на то
что в норме противоопухолевый иммунный ответ
носит защитный характер.
Подводя итог, можно сказать, что несмотря
на то что будущее иммунотерапии рака является
перспективным, однако на этом пути необходи­
мо преодолеть важные препятствия. В настоя­
щее время ответ и устойчивость к ингибиторам
иммунной контрольной точки непредсказуемы,
но необходимы новые биомаркеры, чтобы луч-
ще адаптировать терапию для отдельных паци­
ентов. Это повлечет за собой разработку новых
диагностических тестов для оценки как иммун­
ного ответа хозяина, так и вероятных способов
уклонения от иммунитета при отдельных видах
рака. Есть основания полагать, что ингибиторы
иммунных контрольных точек могут быть более
эффективными, если их использовать до того,
как пациент получит химиотерапию (которая
является иммунодепрессивной), или в сочета­
нии с определенными видами таргетной тера­
пии, направленными против опухолевых клеток.
В дальнейщем перед проведением многих хоро-
що спланированных клинических испытаний на
эти вопросы дан ответ. Доступные в настоящее
время методы иммунотерапии эффективны при
некоторых видах рака и неэффективны при дру­
гих. Таким образом, существует необходимость
в разработке безопасных адаптивных методов ле­
чения, которые не являются эффективными при
всех видах рака. С учетом всех этих предостере­
жений представляется очевидным, что область
онкологии находится на пороге трансформаци­
онных терапевтических достижений, и это стало
возможным благодаря тщательному изучению
нормального иммунного ответа и его многочис­
ленных вариаций при раке.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
УКЛОНЕНИЕ ОТ ИММУННОГО НАДЗОРА
• Опухолевые клетки могут распознаваться иммунной си­
стемой как «чужие» и подвергаться разрушению.
• Противоопухолевая активность опосредуется пре­
имущественно механизмами клеточного иммунитета.
Опухолевые антигены представлены на поверхности
клеток молекулами МНС класса I и распознаются CD8*
цитотоксичными Т-лимфоцитами.
• Различные классы опухолевых антигенов включают
продукты мутированных генов, сверхэкспрессирован-
ные или аберрантные (измененные) белки и опухоле­
вые антигены, продуцируемые онкогенными вирусами.
• Больные с угнетенной иммунной системой характери­
зуются повышенным риском развития злокачественных
опухолей, особенно в случаях, вызванных онкогенными
ДНК-вирусами.
• У иммунокомпетентных лиц опухоли могут уклоняться
от иммунной системы с помощью нескольких механиз­
мов, включая селективный рост антиген-отрицательных
вариантов, потерю экспрессии молекул гистосовмести­
мости или снижение их экспрессии, иммуносупрессию,
вызванную экспрессией определенных факторов (на­
пример, TGF-p, PD-1 лигандов) опухолевыми клетками.
• Антитела, способные преодолеть некоторые из этих
механизмов уклонения от иммунной системы, в насто­
ящее время применяются для лечения больных с про­
грессирующими формами злокачественных опухолей.
Нестабильность генома как средство
опухолевой трансформации
в предыдущем разделе были определены во­
семь характерных признаков злокачественных
опухолей, которые связаны с повреждением ра­
ковых генов и отвечают за фенотипические при­
знаки злокачественных клеток. Каким образом
возникают эти мутации? Хотя люди постоянно
подвергаются действию факторов внешней сре­
ды, которые являются мутагенными (например,
химические вещества, радиация, солнечный свет
и Т.Д.), злокачественные опухоли относительно
редко развиваются в результате случайных воз­
действий. Эта особенность связана со способно­
стью нормальных клеток к восстановлению по­
вреждений ДНК.
Важность восстановления последовательно­
сти ДНК для сохранения целостности генома
была доказана при некоторых наследственных
заболеваниях, при которых дефектные гены, ко­
дирующие белки, вовлечены в репарацию ДНК.
Лица с наследственными дефектами белков, уча­
ствующих в восстановлении ДНК, имеют высокий
риск развития злокачественных опухолей. Дефек­
ты, возникающие при трех видах восстановления
ДНК, — репарация при нарушении комплемен-
тарности, эксцизионная репарация и рекомби­
национная репарация, представлены ниже. По­
этому обсуждение будет посвящено в основном
наследственным синдромам. Нужно отметить,
что в спорадических опухолях часто появляются
мутации в тех же генах, что приводит к накопле-

НИЮ мутаций в других генах, нарушение функции
которых вносит вклад в развитие злокачествен­
ной опухоли.
Наследственный неполипозный рак
толстой кишки
Гены, участвующие в репарации ДНК, предрас­
полагают к злокачественным опухолям, и их роль
доказана, что можно продемонстрировать на при­
мере наследственного неполипозного рака толстой
кишки. Это заболевание характеризуется развити­
ем наследственного рака толстой кишки с преиму­
щественной локализацией в слепой и восходящей
кишке (см. главу 14) вследствие дефектов в генах,
вовлеченных в репарацию ДНК (с ошибочным спа­
риванием оснований). Когда цепочка ДНК восста­
навливается, эти гены работают как «корректоры».
Например, если возникло ошибочное соедине­
ние гуанина с тимином вместо нормального со­
единения аденин—тимин, гены, контролирующие
комплементарность нуклеотидов при репарации,
исправляют этот дефект. При отсутствии таких
«корректоров» ошибки постепенно накапливаются,
приводят к так называемому мутаторному феноти­
пу. При наследственном неполипозном раке тол­
стой кишки обнаруживаются мутации по крайней
мере в четырех генах репарации ДНК (см. главу 15).
Каждый больной с таким заболеванием наследу­
ет дефектную копию одного из нескольких генов,
контролирующих спаривание оснований при вос­
становлении последовательности ДНК, а второй
дефектный ген приобретается эпителием толстой
кишки. Таким образом, гены репарации ДНК ока­
зывают влияние на клеточный рост опосредован­
но, допуская мутации в других генах в ходе нор­
мального деления клеток. Характерной находкой
в геноме у больных является микросателлитная
нестабильность (MSI). Микросателлиты — это по­
вторяющиеся короткие последовательности ДНК
(от 1 до 6 нуклеотидов). У здоровых людей микро­
сателлиты имеют постоянную длину. Тогда как
у больных с наследственным неполипозным ра­
ком толстой кишки микросателлиты неустойчивы,
и их длина либо увеличивается, либо уменьшается.
Хотя частота встречаемости наследственного не­
полипозного рака толстой кишки составляет всего
2—4% случаев от всех форм рака толстой кишки,
микросателлитная нестабильность обнаруживает­
ся в 15% случаев спорадических форм рака. Регу­
лирующие рост клеток гены, которые подвергают­
ся мутациям при данном заболевании, включают
гены, кодирующие рецептор ФНО-Р типа 2, ВАХ
и другие онкогены, гены-супрессоры опухоли.
Пигментная ксеродерма
У больных с другим наследственным заболевани­
ем — пигментной ксеродермой — существует высо­
кий риск развития рака кожи в результате действия
ультрафиолетового излучения (солнечного света).
Основа этого заболевания — нарушение репарации
Признаки злокачественных опухолей 'W
ДНК. Ультрафиолетовое излучение вызывает по­
перечное сшивание пиримидиновых оснований
и препятствует нормальной репликации ДНК.
Восстановление таких повреждений ДНК проис­
ходит путем вырезания дефектного нуклеотида.
В процесс вырезания дефектных нуклеотидов во­
влечены несколько белков, и наследственная утра­
та одного такого белка приводит к развитию пиг­
ментной ксеродермы.
Болезни с нарушением
восстановления последовательности
ДНК в результате гомологичной
рекомбинации
Группа аутосомно-рецессивных заболеваний,
включая синдром Блума, атаксию-телеангиэктазию
и анемию Фанкони, характеризуется повышенной
чувствительностью к различным разрушающим
ДНК агентам, таким как ионизирующая радиа­
ция (при синдроме Блума и атаксии-телеангиэк ­
тазии), или веществам, вызывающим поперечное
сшивание ДНК, таким как азотистый иприт (при
анемии Фанкони). Фенотип этих заболеваний
сложен и включает помимо предрасположенно­
сти к злокачественным опухолям неврологические
проявления (при атаксии-телеангиэктазии), ане­
мию (при анемии Фанкони) и врожденные пороки
развития (при синдроме Блума). Ген ATM — это
ген, подвергающийся мутации при атаксии-теле­
ангиэктазии. Этот ген кодирует протеинкиназу
и играет важную роль в распознавании поврежде­
ния ДНК, вызванного ионизирующей радиацией,
кроме того, этот ген способствует активации р53.
Существуют данные о роли генов репарации
ДНК в происхождении злокачественных опухо­
лей, и такие данные получены при исследовании
наследственного рака молочной железы. С мута­
циями в двух генах — BRCAV и BRCA1 связывают
50% случаев семейных форм рака молочной желе­
зы. Кроме этого, у женщин с мутациями BRCAi су­
ществует высокий риск развития рака яичников, а у
мужчин существует риск развития рака предстатель­
ной железы. И, по аналогии, мутации в гене BRCAl
повышают риск развития рака молочной железы
у женщин и грудной железы у мужчин, а также
рака яичника, предстательной железы и поджелу­
дочной железы, желчных протоков, желудка, мела­
номы, В-клеточной лимфомы. Хотя функции этих
генов полностью не изучены, тем не менее извест­
но, что в клетках с дефектными генами возникают
хромосомные разрывы и выраженная анеуплои­
дия. Полагают, что оба гена оказывают влияние,
по крайней мере частично, на гомологичную ре­
парацию ДНК. Например, белок BRCA1 образует
комплекс с другими белками пути гомологичной
рекомбинации, а также связан с путем ATM ки­
назы. Ген BRCA2 был определен как один из не­
скольких генов, подвергающихся мутации при
анемии Фанкони, и, как известно, белок BRCA2
связывается с белком RAD51, который необходим
 ГЛАВА б Опухоли
для реакции гомологичной рекомбинации. Подоб­
но другим генам-супрессорам опухоли обе копии
генов BRCAY и BRCA2 должны быть дезактивиро­
ваны для развития рака. Хотя связь генов BRCAi
и BRCA2 с семейной формой рака молочной желе­
зы установлена, эти гены редко дезактивируются
при спорадических случаях рака груди. Этим гены
BRCAi и BRCA2 отличаются от других генов-су­
прессоров опухоли, например АРС и ГР53, кото­
рые дезактивированы как при семейных, так и при
спорадических формах рака.
Злокачественные опухоли,
возникающие в результате
мутаций, вызванных регулируемой
геномной нестабильностью: опухоли
лимфоидной системы
Особый тип повреждения ДНК играет централь­
ную роль в патогенезе опухолей, возникающих из
В- и Т-лимфоцитов. Как было отмечено ранее, при­
обретенный иммунитет зависит от способности В­
и Т-лимфоцитов различать гены рецепторов анти­
генов. Молодые В- и Т-лимфоциты экспрессируют
пары генных белков, RAG 1 и RAG2, которые несут
рекомбинацию сегмента V(D)J, что позволяет со­
брать функциональные гены рецепторов антигена.
Кроме того, после столкновения с антигеном зре­
лые В-лимфоциты экспрессируют специализиро­
ванный фермент (цитозин-дезаминаза), который
катализирует как изменение переключения классов
иммуноглобулина, так и соматическую гиперму­
тацию. Ошибки, возникающие в ходе сборки гена
рецептора антигена и диверсификации, приводят
к мутациям, которые и становятся причиной разви­
тия опухолей лимфоидной системы (см. главу 12).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
НЕСТАБИЛЬНОСТЬ ГЕНОМА КАК ПРИЧИНА
ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ
• У пациентов с наследственными мутациями генов, во­
влеченных в репарацию ДНК, повышен риск развития
злокачественных опухолей.
• Больные с наследственным неполипозным раком тол­
стой кишки имеют дефекты в системе контроля ком-
плементарности нуклеотидов при репарации ДНК, что
приводит к развитию рака толстой кишки. Для таких
больных характерна микросателлитная нестабиль­
ность, при которой в геноме клетки меняется длина ко­
ротких нуклеотидных повторов.
• Больные с пигментной ксеродермой имеют дефект
репарации ДНК, связанный с нарушением удаления
поврежденных нуклеотидов, и повышенный риск раз­
вития рака кожи под действием ультрафиолетового об­
лучения, что обусловлено неспособностью к восстанов­
лению пиримидиновых димеров.
• Синдромы с дефектами гомологичной рекомбинации
системы восстановления ДНК включают группу забо­
леваний — синдром Блума, атаксию-телеангиэктазию
и анемию Фанкони, характеризующиеся повышенной
чувствительностью к воздействию на ДНК такого разру­
шительного агента, как ионизирующая радиация. Гены
BRCA1 и BRCA2, которые подвергаются мутациям при се­
мейном раке груди, также участвуют в восстановлении
ДНК.
• Мутации в лимфоцитах, которые экспрессируют белки,
вызывающие нестабильность генов (RAGl, fiAGl, A/D)
являются важной причиной развития опухолей лимфо­
идной системы.
Роль воспаления в злокачественной
трансформации и прогрессии
злокачественной опухоли
Прогрессирующие злокачественные опухоли
провоцируют развитие хронического воспаления.
У больных с прогрессирующими опухолями эта
воспалительная реакция может быть настолько вы­
раженной, что развиваются признаки и симптомы
системных состояний, таких как анемия (так на­
зываемая анемия при хроническом заболевании),
слабость и кахексия. Тем не менее результаты экс­
периментальных исследований с моделями злока­
чественных опухолей свидетельствуют о том, что
клетки воспаления меняют микроокружение опухо­
ли, и это позволяет проявиться многим признакам
злокачественной опухоли. Такое влияние может
быть связано как с непосредственным взаимодей-
■ ствием клеток воспаления с опухолевыми клетка­
ми, так и с опосредованным воздействием клеток
воспаления на стромальные клетки, и в частности
ассоциированные фибробласты и эндотелиальные
клетки. Возможные механизмы прогрессии рака
с участием воспалительньк реакций и участием ре­
зидентных стромальных клеток следующие.
• Освобождение факторов, способствующих проли­
ферации. Доказано, что инфильтрирующие тка­
ни лейкоциты и активированные стромальные
клетки выделяют щирокий спектр факторов
роста, таких как эпителиальный фактор роста
и протеазы, которые могут высвобождать фак­
торы роста из внеклеточного матрикса.
• Удаление супрессоров роста. Как отмечалось ра­
нее, рост эпителиальных клеток подавляется
взаимодействием клеток между собой и с вне­
клеточным матриксом. Протеазы, высвобож­
даемые клетками воспаления, могут разрушать
молекулы адгезии, которые опосредуют эти вза­
имодействия, устраняя барьеры для дальнейше­
го роста опухоли.
• Повышенная устойчивость {резистентность}
клеток к гибели. Отсоединение эпителиальных
клеток от базальных мембран и разрыв связей
между клетками могут вести к определенной
форме запрограммированной гибели клеток,
называемой аноикис. Предполагается, что опу­
холь-ассоциированные макрофаги могут пре­
дотвратить аноикис путем экспрессии молекул
адгезии, например интегринов, которые непо­
средственно взаимодействуют с опухолевыми
клетками.
 Этиология опухолей: канцерогены

Иммуно- Ингибиторы
активированные Уклонение от Уклонение циклин-
анти-СТ1_А4 т-антитела иммунной системы от ограничителей зависимых киназ

Ингибитор Усиление Включение

Ингибиторы
эпидермального > сигналов I "ж« W^'
репликативного <
теломеразы
фактора роста (EGFH) пролиферации. бессмертия

Ингибитор
Метаболическое!]
ь перепрограм- I
Воспаление,
связанное
Селективные
противовоспалительные
и
аэробного гликолиза
мирование И о опухолью препараты 11

Устойчивость^ Активация Ингибиторы

ВНЗ-миметики
клеток
к гибели
инвазии
и метастазирования
HGF/c-Met
f
Ингибиторы Ингибиторы 73
Способствуют Нестабильность
сосудистого фактора белок-белкового
ангиогенезу генома
роста (VEGF) взаимодействия (MDM2)
и мутации

Рис. 6.31. Мишени таргетной терапии в злокачественных опухолях (из: Hanahan D., Weiberg R.A.: The hallmarks of cancer: the
next generation. Cell 144:646, 2011)

• Ангиогенез. Воспалительные клетки выделяют О сходстве злокачественных опухолей с рана­

многочисленные факторы, в том числе эндоте­
лиальный фактор роста сосудов, которые сти­
мулируют ангиогенез.
* Инвазия и метастазы. Макрофаги высвобож­
дают протеазы, которые ремоделируют вне­
клеточный матрикс и тем самым способствуют
инвазии опухолевых клеток; ФНО и эпидер­
мальный фактор роста (EGF) могут напрямую
стимулировать двигательную активность опухо­
левых клеток. Как было отмечено ранее, другие
факторы, которые высвобождают стромальные
клетки, например трансформирующий фактор
роста |3 (TGF-(3), способствуют эпителиально­
мезенхимному переходу (ЕМТ), что становится
ключевым событием в процессе инвазии и ме­
тастазирования.
• Уклонение от иммунного контроля и гибели.
Считается, что различные растворимые факто­
ры, которые выделяют макрофаги и стромаль­
ные клетки, вносят вклад в подавление иммун­
ной тканевой реакции на опухолевые клетки.
Основными подозреваемыми являются TGF-|3
и другие факторы, которые либо благоприят­
ствуют рекрутированию иммуносупрессивных
Т-регуляторных клеток (Т-супрессоров), либо
подавляют функцию CD8+ цитотоксичных
Т-лимфоцитов. Кроме того, имеются много­
численные доказательства, полученные на
экспериментальных моделях опухолей, и кли­
нические данные, что в развитии злокачествен­
ных опухолей существенную роль играют аль­
тернативно активированные (М2) макрофаги
(см. главу 3). М2-макрофаги продуцируют
цитокины, которые способствуют ангиоге­
незу, пролиферации фибробластов и отложе­
нию коллагена, что обычно наблюдается при
инвазивных опухолях и заживлении ран. Роль
М2 в развитии опухолей натолкнула на мысль
ми, «которые никогда не заживают».
Каким образом злокачественная опухоль «ма­
нипулирует» воспалительными клетками, поддер­
живая рост опухолевых клеток и помогая укло­
няться от гибели, все еще остается непонятным.
Однако результаты исследований, полученных на
экспериментальных моделях, внущают надежду
и повыщают уверенность в эффективности те­
рапии, направленной на борьбу с воспалением,
вызванным опухолью. Например, результаты ис­
следований показали, что длительное применение
ацетилсалициловой кислоты (Аспирина*) и других
ингибиторов циклооксигеназы-2 приводит к сни­
жению частоты рака толстой кищки.
Такие важные клинические выводы вытекают
из положений, которые обсуждались в данном раз­
деле главы: признаки злокачественных опухолей
являются фактически «дорожной картой» для раз­
работки новых лекарственных препаратов при ле­
чении злокачественных опухолей (рис. 6.31).
ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ:
КАНЦЕРОГЕНЫ
Канцерогены вызывают повреждения на уровне
генов, что и является основой канцерогенеза. Су­
ществует три класса факторов, вызывающих раз­
витие злокачественных опухолей: 1) химические
вещества; 2) радиоактивное излучение (из груп­
пы физических канцерогенов. — Примеч. ред.)', 3)
микроорганизмы. Доказано влияние химических
веществ и радиации на развитие злокачественных
опухолей человека; действие онковирусов и их
роль в патогенезе опухолей доказаны на экспери­
ментальных моделях и у человека. В следующих
разделах будет рассмотрен каждый класс канцеро­
генов раздельно; тем не менее некоторые факторы
 ГЛАВА 6 Опухоли

могут оказывать совместное воздействие, вызывая Канцерогены прямого действия

множественные генетические повреждения, харак­ Канцерогены прямого действия не требуют ка­
терные для опухолевых клеток. ких-либо метаболическггх преобразований для ока­
зания канцерогенного действия. Они обладают сла­
Химические канцерогены бым канцерогенным действием, но играют важную
роль, поскольку некоторые из них относятся к хи­
Более чем 200 лет назад лондонский хирург сэр миотерапевтическим противоопухолевым препа­
Персивал Потт связал возникновение рака кожи ратам (например, алкилирующие противоопухоле­
мошонки трубочистов с хроническим воздействи­ вые препараты), которые используют для лечения
ем сажи. Основываясь на этом наблюдении, гиль­ опухолей (например, лимфомы Ходжкина). Эти
дия датских трубочистов обязала всех своих членов канцерогены способны вызывать злокачественные
мыться каждый день. С тех пор ни одна мера в обла­ опухоли, обычно лейкозы. Ситуация может быть
сти здравоохранения не была столь же эффективной еще более драматичной, если эти лекарственные
в плане контроля злокачественных опухолей, как это препараты назначаются больным при лечении не­
распоряжение. Впоследствии уже на эксперимен­ опухолевых заболеваний, например РА или грану­
тальных моделях было доказано, что сотни химиче­ лематоза Вегенера. Риск развития онкологических
ских веществ могут быть канцерогенами. Некоторые заболеваний, связанный с приемом этих препара­
наиболее важные химические вещества приведены тов, довольно низкий, но в связи с существовани­
в табл. 6.5. Чуть позже мы вернемся к этой таблице. ем такого риска требуется определенная насторо­
женность при их назначении.
Таблица 6.5 Основные химические канцероген
Канцерогены непрямого действия
Канцерогены прямого действия Канцерогены непрямого действия относятся
Алкилирующие агенты к химическим веществам, которым требуются ме­
таболические преобразования, чтобы превратиться
р-пропиолактон
Диметилсульфат в канцерогены. К наиболее серьезным непрямым
Диэпоксибутан химическим канцерогенам относятся полицикли­
Противораковые препараты (циклофосфамид, хлорамбу­ ческие углеводороды, входящие в состав так на­
цил, нитрозомочевины и другие) зываемого ископаемого топлива (нефть, камен­
Ацилирующие агенты
ный уголь, горючий сланец, природный газ и т.д.).
Например, бензпирен и другие канцерогены об­
1-ацетил-имидазол разуются при высокой температуре при сгорании
Диметилкарбамилхлорид табака в процессе курения. Эти вещества рассма­
Проканцерогены, требующие метаболической триваются как причина рака легких курильщиков.
активации Полициклические углеводороды также могут об­
Полициклические и гетероциклические ароматические
разовываться из животных жиров при жарке мяса
углеводороды и присутствуют в копченых мясе и рыбе.
Основными активными веществами во многих
Бенз(а)антрацен углеводородах являются эпоксиды, образующие
Бензо(а)пирен
ковалентные комплексы (аддукты) с внутрикле­
Дибенз(а, Ь)антрацен
3-метилхолантрен
точными молекулами, такими как ДНК, РНК,
7,12-Диметилбенз(а)антрацен и белками.
Другой класс канцерогенов непрямого дей­
Ароматические амины, амиды, азокрасители ствия представляют ароматические амины и азо­
2-нафтиламин (р-нафтиламин) красители. Доказана их канцерогенность; так,
Бензидин с воздействием Р-нафтил аминов связывают
2-ацетиламинофлуорен 50-кратное увеличение частоты рака мочевого
Диметиламиноазобензол (масло желтое) пузыря у лиц, контактирующих с анилиновыми
Натуральные растительные и микробные продукты красителями или работающих на промышленных
предприятиях, связанных с производством ре­
Афлатоксин В1
зины. Список профессиональных канцерогенов
Г ризеофульвин
Cycasin
представлен в табл. 6.5. В связи с тем что канце­
Сафрол рогены непрямого действия требуют метаболиче­
Орехи бетель ской активации для их преобразования в вещества,
способные повреждать ДНК, наибольший интерес
Другие
представляют ферментативные механизмы, ко­
Нитрозамин и амиды торые вовлекаются в этот процесс, например ци­
Винилхлорид, никель, хром тохром Р-450-зависимые монооксигеназы. Гены,
Инсектициды, фунгициды которые кодируют эти ферменты, являются по­
Полихлорированные бифенилы
лиморфными, а активность ферментов отличается
 Этиология опухолей; канцерогены

у различных индивидуумов. Широко распростра­

Детоксикация
нено мнение, что восприимчивость к химическим КАНЦЕРОГЕН
канцерогенам зависит по крайней мере хотя бы от
Активация
одного аллеля наследуемого фермента. Возможно, обмена веществ
Экскреция 1(
в обозримом будущем для оценки риска развития (выделение) V
JI
Образование
злокачественной опухоли у конкретных людей I
можно будет просто провести генетический анализ к
электрофильных
промежуточных
т
S Детоксикация
таких ферментов. з продуктов
< » I
Существуют и другие канцерогены, которые
также заслуживают внимания. Афлатоксин Bj
S—
zr
S
X
S
1
Связывание с ДНК:
Восстановление.
I ДНК Нормальная
представляет интерес уже потому, что это про­ образование клетка
аддукта
дукт жизнедеятельности грибов, который выра­
батывается некоторыми штаммами аспергилл при
неправильном хранении зерна и орехов. Была
обнаружена прямая зависимость между уровнем
содержания афлатоксина В, в пищевых продуктах
Постоянные
повреждения ДНК:
инициированная клетка
Й*'• •
Смерть
клетки

и частотой встречаемости печеночно-клеточно­

го рака в некоторых регионах Африки и Дальнего
т
Пролиферация клеток:
1
нарушение
Востока. Кроме того, к потенциальным канцеро­ дифференцировки
генам, окружающим человека на работе и дома,
относятся винилхлорид, мышьяк, никель, хром,
СК
S
х*
о„
2
т
инсектициды, фунгициды и полихлорированные О
ПРЕДОПУХОЛЕВОЙ КЛОН

бифенилы. И наконец, нитриты, которые исполь­ &

зуются как пищевые консерванты, представляют Пролиферация Дополнительные мутации

интерес в связи с нитрозилированием аминов, со­

держащихся в пищевых продуктах. Считается, что ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ

образованные таким образом нитрозамины обла­

дают канцерогенным действием.
Механизмы действия химических
канцерогенов
в связи с тем что опухолевая трансформация
представляет собой результат мутаций, неудивитель­
но, что большинство химических канцерогенов об­
ладает мутагенными свойствами. В самом деле, все
канцерогены прямого и непрямого действия со­
держат высокоактивные электрофильные группы,
которые образуют химические комплексы (аддук­
ты) с ДНК, белками и РНК. Хотя любой ген мо­
жет стать объектом для химических канцерогенов,
чаще всего мутациям подвергаются протоонкоге­
ны и гены-супрессоры опухолей, такие как РАН
и ГРЗЗ, и они являются наиболее важными мише­
нями для химических канцерогенов. Действитель­
но, определенные химические канцерогены, такие
как афлатоксин Вр вызывают специфические му­
тации в гене ТР53. Обнаружение таких «характер­
ных мутаций» в гене ГР53 подтверждает этиологи­
ческую роль афлатоксина Вр В настоящее время
подобные закономерности успешно используются
в эпидемиологических исследованиях химических
канцерогенов.
Канцерогенный эффект некоторых химических
веществ усиливается дополнительным влиянием
так называемых промоторов — стимуляторов (на­
пример, форболовые эфиры, гормоны, фенолы,
некоторые лекарственные средства), которые сами
по себе не вызывают развитие опухолей. Но для
возникновения канцерогенного эффекта необхо­
димо повторяющееся или постоянное воздействие
Рис. 6.32. Последовательность событий при химическом
канцерогенезе. Обратите внимание, что промоторы вызыва­
ют клональную экспансию (многократное деление) иниции­
рованной клетки, приводящую к созданию предопухолевого
клона. Дальнейшая пролиферация, вызванная промотором
или другими факторами, вызывает накопление дополни­
тельных мутаций и образование злокачественной опухоли
промоторов, которые должны следовать за хими­
ческим канцерогеном или инициатором (рис. 6.32).
Такая последовательность в ходе химического кан­
церогенеза — вначале инициация, а затем промо­
ция, поднимает важный вопрос: если промоторы
не обладают мутагенными свойствами, то каким
образом они способствуют развитию опухоли?
Хотя опухолевые промоторы вызывают множество
эффектов в клетках, однако индукция пролифера­
ции клеток — непременное условие канцерогене­
за. Наиболее вероятным представляется, что, пока
инициатор опухолевого процесса вызывает мутации
в протоонкогены и превращение их в онкогены
(например, RAS), влияние промоторов приводит
к клональной экспансии мутировавших клеток.
Под действием инициатора мутировавшие клет­
ки начинают пролиферировать, накапливать до­
полнительные мутации и в конечном итоге пре­
вращаются в злокачественную опухоль. И в самом
деле концепция, выстроенная на клеточной про­
лиферации, в ходе которой могут возникать и на­
капливаться генетические мутации, вызывающие
злокачествен1гую трансформацию клеток и воз­
никновение опухоли, применима не только к экс­
периментальному канцерогенезу, но и к развитию
рака у человека. Например, гиперплазия эндо-
298 ГЛАВА б Опухоли
метрия (см. главу 19) может предшествовать раку
эндометрия, а усиление регенеративной активно­
сти при хронических заболеваниях печени может
приводить к развитию рака печени. Если бы не
процесс репарации ДНК (что обсуждалось ранее),
частота развития рака, вызванного химическими
канцерогенами, была бы намного выше. Ранее уже
приводился пример такого редкого наследствен­
ного заболевания человека, обусловленного на­
рушениями репарации ДНК, — пигментной ксе­
родермы, связанной с высоким риском развития
злокачественных новообразований, вызванных
воздействием солнечного света или определенных
химических канцерогенов.
А ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ
• Химические канцерогены имеют высокоактивные
электрофильные группы, которые непосредственно
повреждают ДНК, что вызывает мутации и в конечном
итоге приводит к развитию злокачественной опухоли,
• Канцерогенам прямого действия не требуется метабо­
лической активации клеток для превращения в канце­
рогены, тогда как канцерогены непрямого действия
остаются в неактивном состоянии, пока не трансформи­
руются в другое химическое вещество. Следовательно,
полиморфизмы эндогенных ферментов, таких как ци­
тохром Р-450, могут влиять на канцерогенез, изменяя
превращение агентов непрямого действия в активные
канцерогены.
• После действия мутагенов (или инициаторов) риск раз­
вития опухоли повышается за счет воздействия промо­
торов, которые стимулируют пролиферацию мутиро­
вавших клеток.
• Примерами канцерогенов прямого действия у челове­
ка являются алкилирующие вещества, которые исполь­
зуются в онкологии в качестве химиотерапевтических
противоопухолевых препаратов; канцерогены непря­
мого действия — это бензпирен, азокрасители, афла­
токсин.
• Опухолевые промоторы воздействуют путем стиму­
лирования клеточной пролиферации. Усиленная про­
лиферация может развиваться под непосредственным
воздействием опухолевых промоторов на клетки-ми­
шени или быть вторичной и связанной с повреждением
тканей либо с заживлением тканей.
Канцерогенез, связанный с лучистой
энергией
Вне зависимости от источника лучистая энергия
(ультрафиолетовые солнечные лучи, рентгеновское
излучение, излучение при ядерном взрыве, радио­
нуклиды) обладает канцерогенным воздействием.
У шахтеров, работающих без специальных средств
защиты в рудниках по добыче радиоактивных эле­
ментов, риск развития рака легких в 10 раз выше.
В ходе обследования населения, пережившего
атомные бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки,
была установлена высокая частота встречаемости
лейкозов (преимущественно миелоидного лейко­
за) после 7-летнего латентного периода, а также
повышение уровня смертности от рака щитовид­
ной железы, молочной железы, толстой кишки
и легкого. После аварии на Чернобыльской атом­
ной электростанции (авария произошла в СССР
в 1986 г.) на прилегающих к АЭС территориях от­
мечается высокая частота встречаемости злокаче­
ственных опухолей (прежде всего лейкозов, рака
щитовидной железы, в том числе у детей, и рака
легкого. Аналогичные данные имеются и по Се­
мипалатинскому полигону. — Примеч. ред.). В на­
стоящее время существуют опасения, что в случае
аварии на атомной электростанции в Японии из-
за сильного землетрясения или цунами уровень
заболеваемости злокачественными опухолями
резко возрастет в прилежащих к электростанции
районах.
Облучение головы и шеи в терапевтических
целях может вызвать развитие папиллярного рака
щитовидной железы через несколько лет после ле­
чения. Онкогенные особенности облучения свя­
заны с мутагенным эффектом, который оказывает
радиация; возникают разрыв хромосом, трансло­
кации и очень редко — точечные мутации. Самое
важное биологическое значение связано с раз­
рывом двойной спирали ДНК (и это наиболее се­
рьезная форма повреждения ДНК, вызванная об­
лучением).
Онкогенное влияние ультрафиолетового об­
лучения заслуживает отдельного обсуждения, так
как оно подчеркивает важность механизмов репа­
рации ДНК в канцерогенезе. Естественная ультра­
фиолетовая радиация (связанная с солнцем) может
вызвать развитие злокачественных опухолей кожи
(меланома, плоскоклеточный рак, базально-кле­
точный рак). Наибольшему риску подвергаются
светлокожие люди, проживающие в регионах с вы­
соким уровнем инсоляции (Австралия и Новая Зе­
ландия). Рак кожи связан с общим кумулятивным
воздействием ультрафиолетового излучения, в то
время как развитие меланомы происходит при ин­
тенсивном прерывистом воздействии ультрафио­
летовых лучей, как это происходит при загорании
на солнце. Ультрафиолетовое излучение оказывает
различное биологическое воздействие на клетки,
при этом особое значение в канцерогенезе прида­
ется повреждениям ДНК путем формирования пи­
римидиновых димеров. При таком типе поврежде­
ния ДНК репарация происходит путем вырезания
поврежденного нуклеотида с его последующим
восстановлением по сохранному нормальному
аллельному гену. При интенсивном ультрафиоле­
товом облучении система репарации ДНК не спо­
собна справиться с большим объемом работы и в
результате развивается злокачественная опухоль
кожи. Как уже отмечалось выше, больные наслед­
ственной пигментной ксеродермой имеют дефект
восстановления последовательности ДНК на этапе
вырезания нуклеотида. При этом наследственном
заболевании риск развития рака кожи чрезвычай­
но велик.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
КАНЦЕРОГЕНЕЗ, СВЯЗАННЫЙ С ЛУЧИСТОЙ ЭНЕРГИЕЙ
• Ионизирующее облучение вызывает в хромосомах раз­
рыв, транслокации и редко — точечные мутации, что
приводит к повреждению генома и канцерогенезу.
• Ультрафиолетовое излучение приводит к образованию
пиримидиновых димеров в молекулах ДНК {обусловли­
вая мутации) и способствует развитию плоскоклеточно­
го рака кожи и меланомы кожи.
Инфекционный канцерогенез
Многие ДНК- и РНК-вирусы вызывают опухо­
ли у животных — от лягушек до приматов. Но, не­
смотря на глубокие исследования, у людей связать
развитие опухолей удалось только с несколькими
вирусами. Далее мы обсудим онкогенные вирусы
человека, а также рассмотрим роль Helicobacter
РУlory при развитии рака желудка.
Онкогенные РНК-вирусы
Исследование онкогенных ретровирусов живот­
ных позволило получить бесценную информацию
о генетических основах злокачественных опухолей.
Однако доказательства относительно онкогенности
удалось получить только для Т-лимфотропного ви­
руса человека типа 1 (HTLV-1).
HTLV-1 связан с одной из форм Т-клеточного лей-
коза/лимфомы, которая часто встречается в ряде об­
ластей Японии и странах Карибского бассейна, спора­
дически возникает в других регионах, включая США.
Во всем мире от 15 до 20 млн человек инфицированы
HTLV-1. Подобно ВИЧ, HTLV-1 обладает тропиз­
мом к СП4*Т-лимфоцитам, которые являются ос­
новной мишенью вируса и подвергаются злокаче­
ственной трансформации. Вирус передается через
инфицированные Т-лимфоциты при половом кон­
такте, переливании крови и ее компонентов и при
грудном вскармливании. Лейкоз развивается у 3—5%
инфицированных лиц после длительного инкубаци­
онного периода, составляющего 40—60 лет.
Несомненно, что инфицирование Т-лимфоцитов
HTLV-1 — эта лишь самая малость, необходимая
для развития лейкоза, но молекулярные механизмы
трансформации клеток все еще не понятны. В отли­
чие от ретровирусов животных HTLV-1 не содержит
вирусный онкоген, более того, не было обнаружено
каких-либо структур для объединения (интеграции)
его с протоонкогенами хозяина. Однако интеграция
вируса обнаруживается в лейкозных клетках и имеет
клональное распределение. Другими словами, хотя
место для вирусной интеграции в хромосомах хозя­
ина является случайной (вирусная ДНК находится
в разных участках при различных злокачественных
опухолях), место интеграции одинаково во всех
клетках конкретной опухоли.
Геном HTLV-1 содержит гены gag, pol, env, ха­
рактерные для всего рода ретровирусов, но помимо
обычных генов ретровируса он содержит уникаль­
ную область, названную Тах. Наличие белка Тах не­
Этиология опухолей: канцерогены
обходимо и вполне достаточно для злокачественной
транформации клеток. Взаимодействуя с несколь­
кими факторами транскрипции, белок Тах может
активировать экспрессию генов, кодирующих ци­
токины, рецепторы цитокинов и кости мулируюшие
молекулы. Такие нарушения экспрессии генов при­
водят к активации аутокринных сигнальных путей
и повышенной активности промитогенетических
сигнальных каскадов. Таким образом, Тах способ­
ствует приобретению нескольких признаков злока­
чественности, в том числе следующих.
• Повышенная выживаемость и пролиферация ин­
фицированных клетокП'лх, по-видимому, вза­
имодействует с киназой PI3 и тем самым сти­
мулирует передачу сигналов от поверхности
внутрь клетки (каскад передачи сигналов), ко­
торый, как вы помните, способствует выжива­
емости клеток и метаболическим изменениям,
усиливающим пролиферацию. Тах регулирует
экспрессию циклина D и подавляет экспрессию
ингибиторов циклин-зависимой киназы, что
способствует размножению клеток. Наконец,
Тах может активировать транскрипционный
фактор NF-zB, что способствует выживанию
разных типов клеток, в том числе лимфоцитов.
• Повышение уровня геномной нестабильности. Тах
также может вызывать геномную нестабиль­
ность, препятствуя восстановлению ДНК и уг­
нетая точки контроля клеточного цикла, акти­
вируемые при повреждении ДНК. Из-за этих
дефектов HTLV-1-ассоциированные лейкозы
отличаются склонностью к анеуплоидии.
До настоящего времени неизвестна последо­
вательность событий, что приводит к развитию
Т-клеточного лейкоза у взрослых. Инфекция
HTLV-1 способствует росту популяции неопухо­
левых поликлональньгх клеток из-за стимулирую­
щего действия Тах на клеточную пролиферацию.
Пролиферирующие Т-лимфоциты подвергаются
высокому риску мутаций и геномной нестабильно­
сти в результате влияния Тах и, возможно, других
вирусных факторов. Эта нестабильность позволя­
ет накапливать онкогенные мутации и в конечном
итоге — сформировать популяцию моноклональ­
ных опухолевых Т-лимфоцитов. Наиболее рас­
пространенные мутации «водителей» усиливают
передачу сигналов рецепторов Т-лимфоцитов
и стимулируют активацию NF-zB.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ОНКОГЕННЫЕ РНК-ВИРУСЫ
• HTLV-1 вызывает Т-клеточный лейкоз, который часто
встречается в Японии и странах Карибского бассейна.
• Геном HTLV-1 кодирует вирусный белок Тах, который
стимулирует пролиферацию, повышает выживаемость
клеток и угнетает контрольные точки клеточного цикла.
Хотя эта пролиферация вначале носит поликлональный
характер, однако она повышает риск возникновения
вторичных мутаций, которые могут привести к разви­
тию моноклонального лейкоза.
 ГЛАВА б Опухоли
Онкогенные ДНК-вирусы
Также как и при РНК-вирусном канцерогене­
зе, удалось выявить несколько онкогенных ДНК-
вирусов, вызывающих опухоли у животных. К ним
относятся пять ДНК вирусов — ВПЧ, EBV, KSHV
(его также называют вирусом герпеса человека
8-го типа), полиомавирус клеток Меркеля и вирус
гепатита В. Все эти вирусы представляются важ­
ными, поскольку они тесно связаны со злокаче­
ственными опухолями человека. Саркома Капоши
обсуждается в главе 5. С вирусом клеток Меркеля
связана конкретная злокачественная опухоль —
рак из клеток Меркеля, но опухоль встречается на­
столько редко, что нет смысла обсуждать ее в учеб­
нике. Другие онковирусы обсуждаются в данной
главе. Мы кратко остановимся на онкогенных
свойствах вируса гепатита С — РНК вируса при
обсуждении вирусного гепатита В, поскольку оба
вируса нередко выявляются при хронических за­
болеваниях печени и раке печени.
Вирус папилломы человека
Выявлены разные генетические типы ВПЧ. Не­
которые типы впч (например, 1, 2, 4 и 7) вызыва­
ют развитие доброкачественных плоскоклеточных
папиллом (бородавки) у человека (см. главы 18
и 24). Генитальные бородавки редко трансфор­
мируются в злокачественные опухоли и связаны
с ВПЧ-6 и ВПЧ-11. В отличие от них канцеро­
генные типы ВПЧ (например, 16 и 18) становятся
причиной ряда карцином, и прежде всего плоско­
клеточного рака шейки матки и аногенитальной
области. Кроме того, почти 20% карцином орофа­
рингеальной зоны, и особенно растущих в минда­
линах, связаны с ВПЧ.
Онкогенный потенциал ВПЧ связан с про­
дуктами двух ранних вирусных генов, £6 и Е7
(рис. 6.33), каждый из которых обладает проонко-
генной активностью.
Теломеразная
Усиленная
обратная экспрессия
транскриптаза теломеразы
Н ; р53j Ингибиция р53
Бессмертие клеток
Н f р21 j Ингибиция р21 _ Усиление клеточной
пролифирации
I
Повышение
Нестабильность
генома
экспрессии
СОК4/циклинов D
i женщин ВПЧ свидетельствуют об иммунологиче­
i RB-E2F^ Ингибиция
RB-E2F
Рис. 6.33. Трансформирующий эффект белков вируса папилло­
мы человека (ВПЧ) Е6 и Е7. Суть эффекта белков ВПЧ Е6 и Е7
заключается в том, чтобы превратить клетки в «бессмертные»
и удалить ограничения на клеточную пролиферацию
• Онкогенная активность Е6. Белок Е6 связы­
вается и опосредует деградацию р53, а также
стимулирует экспрессию TERT, каталитиче­
ской субъединицы теломеразы, которая, как вы
помните, способствует иммортализации клеток.
Е6 от типов ВПЧ с высоким риском рака имеет
более высокое сродство к р53, чем Е6 от типов
ВПЧ с низким риском, описанное свойство мо­
жет способствовать онкогенезу.
• Онкогенная активность Е7. Белок Е7 оказыва­
ет эффекты, дополняющие действия Е6, ко­
торые сфокусированы на прохождении клеток
через контрольные точки клеточного цикла
Gj-S. Белок Е7 связывается с белком рети­
нобластомы (Rb) и высвобождает факторы
транскрипции E2F, которые обычно связыва­
ют Rb, что способствует прохождению клет­
кой клеточного цикла. Как и в случае белков
Е6 и р53, белки Е7 из типов ВПЧ высокого
риска имеют более высокое сродство к Rb,
чем белки Е7 из типов ВПЧ низкого риска.
Е7 также инактивирует ингибиторы CDK р21
и р27, связывает и предположительно активи­
рует циклины Е и А.
Дополнительным фактором, способствующим
онкогенному потенциалу ВПЧ, является вирусная
интеграция с геномом хозяина. В доброкачествен­
ных плоскоклеточных папилломах геном ВПЧ
находится в эписомальной, неинтегрированной
форме, в то время как при карциномах геном ВПЧ
в случайном порядке встраивается в геном орга­
низма человека. Интеграция прерывает негатив­
ную регуляторную область в вирусной ДНК, что
приводит к сверхэкспрессии онкопротеинов Е6
и Е7. Кроме того, клетки, в которые интегрирован
вирусный геном, приобретают значительно боль­
шую нестабильность генома, что может способ­
ствовать приобретению проонкогенных мутаций
раковьк генов хозяина.
Подводя итог, нужно отметить, что инфициро­
вание канцерогенными типами ВПЧ способствует
утрате генов-супрессоров опухоли, активизирует ци­
клины, блокирует апоптоз и препятствует старению
клеток. Очевидно, что многие признаки злокаче­
ственных клеток, рассмотренные ранее, связаны
с действием белков ВПЧ. Примат ВПЧ-инфекции
в возникновении рака шейки матки подтверждает­
ся эффективностью вакцин против ВПЧ в ее про­
филактике. Тем не менее одного инфицирования
ВПЧ недостаточно для развития злокачественной
опухоли, и только полная злокачественная транс­
формация приводит к появлению генов, таких
как RAS. Высокие показатели инфицированности
ских механизмах защиты, влияющих на течение
инфекции. В большинстве случаев иммунная си­
стема способна справиться с вирусом, в других —
нет. И как следует ожидать, женщины, инфици­
рованные канцерогенными типами ВПЧ и ВИЧ,
входят в группу высокого риска развития рака
шейки матки.
к
Этиология опухолей: канцерогены

Вирус Эпштейна-Барр ЛАТЕНТНАЯ ИНФЕКЦИЯ,

ВЫЗВАННАЯ
Рецептор вируса
Эпштейна-Барр
ВИРУСОМ
ЭПШТЕЙНА-БАРР Вирус
EBV — представитель семейства герпесвиру­ Эпштейна-Барр
сов человека и первый вирус, с которым связали
Специфические
возникновение опухоли, — лимфома Беркитта. цитотоксические
Это опухоль с агрессивным течением, эндемич­ ПРОЛИФЕРАЦИЯ
Т-лимфоциты
для вируса
ПОЛИКЛОНАЛЬНЫХ
ная для определенных регионов Африки, спо­ В-ЛИМФОЦИТОВ
Эпштейна-Барр
радические случаи встречаются практически В-лимфоциты, убитые
цитотоксическими
повсеместно. В эндемичных регионах опухоле­ Т-лимфоциты
вые клетки фактически у всех больных содер­
жат геном EBV. С момента открытия лимфомы
Беркитта, а это было 63 года назад, EBV обна­
руживали в различных опухолях, в том числе
L
Антигены вируса
Эпштейна-Барр
J
---------- 1----------
"'О Контроль
роста
Мутация
в назофарингеальном раке, Т-клеточных лим­ (транслокация МУС) В-лимфоцитов
фомах, NK-клеточных лимфомах, раке желудка Хромосомы
и даже в саркомах, и в первую очередь у больных 8
с иммунодефицитом. УСИЛЕННЫЙ
Разрывы ДНК

Способ, которым EBV вызывает В-клеточные СИНТЕЗ БЕЛКА

опухоли, такие как лимфома Беркитта, сложен
и не до конца понятен, но лучше всего раскры­
вается при учете его влияния на нормальные
В-клетки. EBV использует рецептор комплемен­
та CD21 для прикрепления и инфицирования
В-клеток. In vitro такая инфекция приводит к по­
ликлональной пролиферации В-клеток и образо­
ванию линий бессмертных В-лимфобластоидных
клеток. Один из кодируемых EBV генов, LMP1
(латентный мембранный белок 1), действует как
онкоген, что подтверждается его способностью
индуцировать В-клеточные лимфомы у трансген­
ных мышей.
LMP1 способствует пролиферации В-клеток,
имитируя действие ключевого поверхностного
рецептора CD40. CD40 обычно активируется вза­
имодействием с лигандами CD40, экспрессируе­
мыми в основном на Т-клетках. Напротив, LMP1
является конститутивно активным и стимулиру­
ет передачу сигналов через пути NF-xB и JAK/
STAT, оба из которых стимулируют пролифера­
цию и выживаемость В-клеток. Таким образом,
вирус «заимствует» нормальный путь активации
В-клеток для стимулирования собственной ре­
пликации путем расширения пула инфициро­
ванных клеток. Другой кодируемый EBV белок,
EBNA2, активирует несколько генов-хозяев,
включая циклин D и протоонкогены семейства
SRC. Кроме того, геном EBV содержит вирусный
цитокин vIL-10, который был захвачен им из ге­
нома человека. Этот вирусный цитокин может
препятствовать тому, чтобы макрофаги и моно­
циты активировали Т-клетки и убивали заражен­
ные вирусом клетки. У иммунологически нор­
мальных людей поликлональная пролиферация
В-клеток, управляемая EBV, легко контролиру­
ется цитотоксичными Т-клетками, и инфициро­
ванный пациент либо остается бессимптомным,
либо испытывает самоограниченный эпизод ин­
фекционного мононуклеоза. Однако небольшое
количество EBV-инфицированных В-клеток по­
давляет экспрессию иммуногенных вирусных
белков, таких как LMP-1 и EBNA2, и попадает
МУС
Добавочные мутации
ПОЯВЛЕНИЕ КЛОНА
ОПУХОЛЕВЫХ
КЛЕТОК: ЛИМФОМА
БЕРКИТТА
Рис. 6.34. Возможный вариант развития лимфомы Беркитта,
обусловленной вирусом Эпштейна-Барр
в долгоживущий пул В-клеток памяти, которые
сохраняются на протяжении всей жизни.
Учитывая эти данные, возникает вопрос: как
EBV способствует возникновению эндемической
лимфомы Беркитта? Такая возможность показана
на рис. 6.34. В регионах мира, где лимфома Бер­
китта является эндемической, сопутствующие ин­
фекции, такие как, например, малярия, ухудшают
иммунную компетентность, обеспечивая устойчи­
вую пролиферацию В-клеток. В конце концов ци­
тотоксичные Т-клетки уничтожают большинство
В-клеток, инфицированньк EBV, но при этом не­
большое количество выживает. Похоже, что клет­
ки лимфомы появляются из этой остаточной по­
пуляции только с приобретением специфических
мутаций, особенно транслокаций, которые акти­
вируют онкоген MYC. Следует отметить, что в не­
эндемичных областях 80% подобных опухолей не
связаны с EBV, но практически все эндемические
и спорадические опухоли обладают транслокацией
t(8; 14) или другими транслокациями, которые на­
рушают регуляцию MYC. Таким образом, хотя спо­
радические лимфомы Беркитта запускаются ины­
ми механизмами, чем инфекция, вызываемаяЕВУ,
они, по-видимому, развиваются по сходным онко­
генным путям.
Онкогенная роль, которую играет EBV, является
более явной в EBV-позитивных В-клеточных лим­
фомах у пациентов с иммуносупрессией. У некото­
рых людей со СПИДом или у тех, кто получает
иммуносупрессивную терапию для предотвраще-
 ГЛАВА б Опухоли
НИЯ отторжения аллотрансплантата, развивают­
ся EBV-позитивные В-клеточные опухоли, ча­
сто с разнообразной локализацией. В-клеточные
пролифераты с самого начала являются поли­
клональными, но могут трансформироваться
в моноклональные новообразования. В отличие
от лимфомы Беркитта опухоли у пациентов с им­
муносупрессией обычно не имеют транслока­
ций MYC и равномерно экспрессируют LMP-1
и EBNA2, которые, как отмечалось, обладают ан­
тигенностью и могут распознаваться цитотоксич-
нымиТ-клетками. Эти потенциально летальные
пролифераты могут быть подавлены при восста­
новлении функции Т, как это может происходить
при отмене иммуносупрессивных препаратов
у реципиентов трансплантата.
Назофарингеальный рак также связан с инфи­
цированием EBV. Эта опухоль часто встречается
в южных регионах Китая, некоторых областях Аф­
рики и у инуитов Арктики. В отличие от лимфомы
Беркитта, в назофарингеальном раке из всех частей
мира в 100% случаев обнаруживается вирус. Участ­
ки интеграции вирусного генома идентичны (кло-
нальны) во всех опухолях, что исключает возмож­
ность инфицирования EBV после возникновения
опухоли. Наличие EBV в назофарингеальном раке
позволяет предположить, что вирус играет цен­
тральную роль в развитии опухоли, но (как и при
лимфоме Беркитта) генетические факторы и фак­
торы окружающей среды или и то и другое способ­
ствуют развитию опухоли. В отличие от лимфомы
Беркитта LMP-1 экспрессируется в клетках на­
зофарингеального рака и, как и в В-лимфоцитах,
активирует путь NF-xB. В свою очередь, NF-xB
усиливает экспрессию таких факторов, как VEGF
и матриксных металлопротеаз, которые могут спо­
собствовать канцерогенезу. Связь EBV с лимфо­
мой Ходжкина, еще одной EBV-ассоциированной
опухолью, обсуждается в главе 12.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ОНКОГЕННЫЕ ДНК-ВИРУСЫ
• ВПЧ вызывает как доброкачественные папилломы (бо­
родавки), так и рак шейки матки.
• Онкогенность ВПЧ обусловлена экспрессией двух ви­
русных онкопротеинов (Е6 и Е7), которые связываются
с Rb и р53 соответственно и нейтрализуют их действие.
• Белки Е6 и Е7 канцерогенного типа ВПЧ (вызывают рак)
обладают более высоким сродством к собственным
тканям-«мишеням» по сравнению с белками Е6 и Е7 ВПЧ
с низким канцерогенным потенциалом (вызывают до­
брокачественные папилломы).
• EBV включен в патогенез лимфомы Беркитта, лимфом
лиц с иммуннодефицитами, некоторых форм лимфом
Ходжкина и редких форм опухолей из Т-лимфоцитов
и NK-клеток, назофарингеального рака, некоторых
форм рака желудка и очень редко — сарком.
• Некоторые белки гена EBV вносят вклад в карцино-
генез путем стимуляции пролиферации нормальных
В-клеток. Имеющиеся нарушения функции иммунной
системы поддерживают пролиферацию В-лимфоцитов,
что приводит к развитию лимфомы.
Вирусы гепатита В и С
Существуют эпидемиологические данные
о связи между хроническим гепатитом В или С
и печеночно-клеточным раком (см. главу 16). По­
лагают, что 70—85% случаев печеночно-клеточного
рака во всем мире возникает в результате инфициро­
вания вирусом гепатита В или С. Однако механизм
онкогенного действия этих вирусов полностью не
установлен. Геномы вирусов гепатита В и С не ко­
дируют вирусные онкобелки, и, хотя ДНК вируса
гепатита В встраивается в человеческий геном,
какого-либо устойчивого механизма встраивания
в гепатоциты не существует. И действительно,
онкогенное воздействие вирусов гепатита В и С
чрезвычайно разнообразно, но при этом ведущим
механизмом является хроническое воспаление,
которое приводит к гибели гепатоцитов с после­
дующей репарацией и повреждением генома. Хотя
иммунная система в целом обладает защитной
функцией, тем не менее по результатам недавних
исследований было установлено, что при хрониче­
ском «незавершенном» воспалении, например при
хроническом вирусном гепатите или хроническом
гастрите, вызванном Helicobacter руlory (см. далее),
иммунный ответ может быть неадекватным и спо­
собствовать развитию опухоли.
Как любая причина, вызывающая повреждение
клеток печени, хроническая вирусная инфекция
приводит к компенсаторной пролиферации гепа­
тоцитов. Этот процесс направлен на восстанов­
ление поврежденной ткани, осуществляется при
помощи различных факторов роста, цитокинов,
хемокинов и других биологически активных ве­
ществ, образованных активированными клетками
иммунной системы, которые способствуют под­
держанию пула клеток, ремоделированию ткани
печени и ангиогенезу. Активированные клетки
иммунной системы также образуют другие медиа­
торы, например АФК, оказывающие токсическое
воздействие на гены и обладающие мутагенным
эффектом. Ключевым событием на молекуляр­
ном уровне является активация в гепатоцитах
сигнального пути ядерного фактора-хВ (NF-xB),
что вызвано медиаторами, образованными акти­
вированными иммунными клетками. Активация
в гепатоцитах сигнального пути NF-xB приводит
к блокаде апоптоза, вызывает повреждение ДНК
(генотоксический стресс) в делящихся гепатоци­
тах и накопление мутаций. Хотя данный механизм
считается ведущим в патогенезе печеночно-кле­
точного рака, связанного с вирусной инфекцией,
тем не менее установлено, что вирусы гепатита В
и С также содержат гены, кодируемые белки ко­
торых могут непосредственно вызывать развитие
рака. Геном вируса гепатита В содержит ген, из­
вестный как НВх, индуцирующий печеночно-кле­
точный рак у мышей, трансгенных по этому гену.
Ген НВх может прямо или косвенно активизи­
ровать множество факторов транскрипции и не­
сколько сигнальных путей трансдукции. Кроме

того, внедрение вируса в геном может вызвать
вторичную перестройку хромосом, включая мно­
жественные делеции, содержащие неизвестные ге­
ны-супрессоры опухоли.
Вирус гепатита С является РНК-вирусом и так­
же связан с патогенезом рака печени. Молеку­
лярные механизмы, используемые вирусом ге­
патита С, изучены хуже по сравнению с вирусом
гепатита В. Помимо хронического повреждения
клеток печени и компенсаторной регенерации
компоненты генома вируса гепатита С (сердцевин­
ный белок) могут оказывать прямое воздействие на
онкогенез, возможно, путем активации множества
сигнальных путей, приводящих к росту клеток.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВИРУСЫ ГЕПАТИТА ВИС
• Почти в 70-85% случаях печеночно-клеточный рак раз­
вивается в результате инфицирования вирусом гепати­
та В или С.
• Онкогенное действие вирусов гепатита В и С но­
сит сложный характер, и ведущим механизмом, по-
видимому, служит хроническое иммунное воспаление,
приводящее к повреждению гепатоцитов, стимуляции
пролиферации гепатоцитов и образованию АФК, обла­
дающих токсическим воздействием на геном.
• Белок НВх вируса гепатита В и сердцевинный белок ви­
руса гепатита С могут активировать множество сигналь­
ных путей трансдукции, которые также способствуют
развитию опухоли.
Helicobacter pylori
Н. pylori — инфекционный агент, с которым связа­
но развитие рака и лимфом желудка. Ранее Н. pylori
рассматривали только как причину развития пеп­
тических язв, однако в настоящее время это первая
бактерия, отнесенная к классу канцерогенов.
Сценарий, по которому развиваются карцино­
мы желудка, очень напоминает развитие рака пе­
чени, появляющегося на фоне инфицированности
вирусами гепатита В и С. На фоне хронического
воспаления возникает усиленная пролиферация
эпителиальных клеток. Как и при вирусном ге­
патите, воспаление становится причиной обра­
зования многочисленных токсичных для генов
веществ, например АФК. Последовательность
гистопатологических изменений включает в са­
мом начале развитие хронического воспаления
(гастрита), за которым следует атрофия слизистой
оболочки желудка, затем — метаплазия покров­
ного и эпителия, дисплазия и рак. Такая последо­
вательность может продолжаться десятилетиями
и встречается только в 3% случаев инфицирован­
ных Н. pylori, как и при вирусном гепатите В и С.
Геном Н. pylori также содержит гены, непосред­
ственно вовлеченные в развитие опухоли. Штам­
мы Н. pylori, связанные с аденокарциномой желуд­
ка, имеют так называемый остров патогенности,
который содержит ген А (Cag^^),связанный с цито­
токсичностью бактерии. Хотя Н. pylori не прони­
кает в эпителиальные клетки слизистой желудка.
Клинические аспекты опухолевого роста
однако CagA инъецируется в эпителиальные клет­
ки желудка, где оказывает разнообразное воздей­
ствие, включая инициацию сигнального каскада,
который напоминает неконтролируемую стимуля­
цию под влиянием факторов роста.
Как отмечалось ранее, Н. pylori связывают с вы­
соким риском развития лимфом желудка, имею­
щих В-клеточное происхождение, и так как рост
трансформированных В-лимфоцитов происходит
на территории нормальной лимфоидной ткани,
ассоциированной со слизистой, их еще называют
MALT-лимфомы (см. главу 12). Молекулярный
патогенез таких лимфом не до конца понятен,
но, по всей видимости, в процесс вовлекаются
штамм-специфические бактериальные факторы,
а также генетические факторы, такие как поли­
морфизм промоторов некоторых воспалительных
цитокинов (ИЛ-13 и ФНО). Полагают, что ин­
фекция, вызванная Н. pylori, приводит к актива­
ции Н. ру/ог/-реактивных Т-лимфоцитов, которые
в свою очередь вызывают поликлональную проли­
ферацию В-лимфоцитов. Со временем образуется
моноклональная В-клеточная опухоль, возможно,
в результате накопления мутаций в генах, регули­
рующих рост.
В соответствии с данной моделью на ранних
стадиях болезни назначение антибиотиков позво­
лит избавиться от Н. pylori, вызвать регресс лимфо­
мы и устранить антигенный стимул для Т-клеток.
Таким образом, MALT-лимфома является ярким
примером опухоли, рост и выживаемость которой
зависят от сигналов, вызванных взаимодействием
с иммунными клетками-хозяевами.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
HELICOBACTER PYLORI
• Инфицирование Н. pylori обусловливает развитие как
аденокарциномы желудка, так и В-клеточной лимфомы,
• Механизм развития рака желудка, связанного с Н. pylori,
сложен и включает хроническое иммунное воспаление,
стимулирующее усиленную пролиферацию клеток же­
лудка и образование АФК, повреждающих ДНК. Гены па­
тогенности Н. pylori, такие как СадА, также способствуют
опухолевой трансформации клеток, вызывая актива­
цию сигнальных путей факторов роста.
• Полагают, что инфекция Н. pylori приводит к поликло­
нальной пролиферации В-лимфоцитов и в результате
накопления мутаций развивается моноклональная
В-клеточная опухоль {MALT-лимфома),
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ОПУХОЛЕВОГО РОСТА
Клиническое значение опухолей определяется
влиянием, которое они оказывают на организм
больного. Хотя злокачественные опухоли пред­
ставляют большую угрозу для человека по срав­
нению с доброкачественными опухолями, тем
не менее как злокачественные, так и доброкаче-
 ГЛАВА б Опухоли
ственные опухоли вызывают развитие болезней
и могут быть причиной смерти больного. И дей­
ствительно, злокачественные и доброкачествен­
ные опухоли могут стать причиной серьезных
проблем больного, и это зависит от ряда факто­
ров: 1) места расположения опухоли и ее влияния
на соседние органы; 2) функциональной актив­
ности опухоли, связанной с синтезом гормонов
или развитием паранеопластического синдрома;
3) осложнений в виде кровотечений или присо­
единения вторичной инфекции при изъязвлении
опухоли; 4) появления клинических симптомов,
связанных с нарушением кровообращения в опу­
холи в виде кровоизлияний или инфарктов; 5)
снижения массы тела и развития кахексии. Ниже
мы рассмотрим влияние опухолей на организм
человека, современные принципы классифика­
ций злокачественной опухоли и методы лабора­
торной диагностики опухолей.
Влияние опухоли на организм хозяина
Локализация опухоли играет существенную
роль как при доброкачественных, таки при зло­
качественных опухолях. Маленькая аденома ги­
пофиза (менее 1 см) может сдавить и разрушить
соседние ткани, приводит к снижению выработки
гормонов гипофиза или полному прекращению се­
креции (гипопитуитаризм). Лейомиома стенки по­
чечной артерии размером до 0,5 см может серьез­
но нарушить кровоснабжение почки из-за резкого
сужения просвета сосуда и в результате привести
к развитию ишемии органа и артериальной гипер­
тензии. И сравнительно маленький по размерам
рак общего желчного протока может стать причи­
ной развития обструкции желчных путей и приве­
сти к смерти больного.
С продукцией гормонов связана клиническая
симптоматика у больных с доброкачественны­
ми и злокачественными опухолями эндокринных
органов. При аденомах и карциномах островков
Лангханса поджелудочной железы ((3-клеток) от­
мечается повышенная выработка инсулина (гипер-
инсулинизм), что нередко становится причиной
смерти. Некоторые аденомы и карциномы коры
надпочечников секретируют стероиды, вызыва­
ющие у больных эндокринные нарушения (на­
пример, альдостерон вызывает задержку натрия,
гипертензию и гипокалиемию). Гормональная ак­
тивность более характерна для высокодифферен­
цированных доброкачественных опухолей, чем для
их злокачественных аналогов.
Поверхность опухоли может подвергаться изъ­
язвлению, что становится причиной кровотечения
или присоединения вторичной инфекции. Добро­
качественные или злокачественные опухоли не­
редко вызывают нарушение перистальтики кишеч­
ника и кишечную непроходимость (см. главу 15),
что связано с закрытием просвета кишки или с ин­
фарктом кишечника.
Раковая кахексия
У многих больных со злокачественными опухо­
лями развивается раковая кахексия, которая про­
является прогрессирующей потерей массы тела, что
сопровождается нарастающей слабостью, потерей
аппетита и анемией. Как правило, имеется зависи­
мость между размером опухоли, распространен­
ностью опухолевого процесса и степенью кахек­
сии. Тем не менее кахексия развивается не только
от того, что опухоль «захватывает» все питатель­
ные вещества. И хотя многие больные со злокаче­
ственными опухолями отмечают резкое снижение
аппетита, результаты недавних исследований по­
казали, что кахексия в большей степени развива­
ется под действием растворимых веществ, таких
как цитокины, которые вырабатываются опухоле­
выми клетками и тканями организма, и в мень­
ше степени связана со снижением потребления
пищевых продуктов. У онкологических больных
энергетический обмен сохраняется на высоком
уровне, кроме того, происходит усиление об­
менных процессов, даже при сниженном потре­
блении пищевых продуктов. Именно этими осо­
бенностями кахексия у онкологических больных
отличается от кахексии, связанной с голоданием,
при которой замедление обменных процессов
носит приспособительный характер. Механизмы
обменных процессов при раковой кахексии не
совсем понятны. Предполагается, что кахексия
связана с ФНО, который вырабатывается макро­
фагами в ответ на рост опухолевых клеток, или
сами клетки опухоли являются причиной кахек­
сии. ФНО угнетает аппетит и подавляет актив­
ность липопротеиновой липазы, подавляя тем
самым высвобождение свободных жирных кислот
из липопротеинов. Поэтому успешное лечение
раковой кахексии невозможно, пока не ликвиди­
рована ее основная причина — злокачественная
опухоль.
Паранеопластический синдром
Симптомокомплексы, которые возникают у паци­
ентов с раком и которые не могут быть просто объяс­
нены локальным действием или отдаленным распро­
странением опухоли, а также выработкой гормонов
опухолями неэндокринного происхождения, назы­
ваются паранеопластическими синдромами. Они
встречаются у 15—20% больных со злокачествен­
ными опухолями, и знание клинических проявле­
ний паранеопластических синдромов необходимо
по целому ряду причин.
• Такие синдромы могут быть самым ранним
проявлением скрыто протекающей опухоли.
• У онкологических больных паранеопластиче-
ские синдромы могут приводить к развитию вы­
раженной клинической симптоматики и даже
к смерти.
• Паранеопластические синдромы напоминают
генерализацию опухолевого процесса, что тре­
бует проведения адекватного лечения.
 Клинические аспекты опухолевого роста

Паранеопластические синдромы отличаются ческих больных, может иметь разные причины,

больщим разнообразием клинических проявлений
и встречаются при многих опухолях (табл. 6.6).
К самым частым проявлениям паранеопластических
синдромов относятся гиперкальциемия, синдром Ку­
шинга и небактериальный тромбэндокардит. А опу­
холи, которые чаще всего сопровождаются паране-
опластическими синдромами, — это рак легкого,
рак молочной железы и опухоли системы крови.
Гиперкальциемия, развивающаяся у онкологи­
Таблица 6.6. Паранеопластические синдромы
но наиболее важный механизм ее развития — вы­
работка опухолевыми клетками так называемых
белков, родственных гормону паращитовидной
железы (РТНгР), по своему действию напомина­
ющих гормоны паращитовидных желез. Кроме
того, вовлекаются и другие факторы, синтезируе­
мые опухолью, например TGF-a, и активные фор­
мы витамина D. Другим возможным механизмом
гиперкальциемии являются распространенные

Клинический синдром Основные формы опухолей Причинный механизм/фактор

Эндокринопатии

Синдром Кушинга Мелкоклеточный рак легкого. АКТГ или АКТГ-подобные

Рак поджелудочной железы. полипептиды
Опухоли нервной системы

Синдром нарушенной секреции АДГ Мелкоклеточный рак легкого. АДГ или предсердный натрий­
Внутричерепные опухоли уретический фактор

Гиперкальциемия Плоскоклеточный рак легкого. Белок, родственный гормону

Рак молочной железы. паращитовидной железы
Рак почки. (РТНгР), TGF-a
Т-клеточный лейкоз/лимфома у взрослых.

Гипогликемия Фибросаркома. Инсулин или инсулин-подоб-

Другие мезенхимальные саркомы. ный фактор
Рак яичника

Полицитемия Рак почки. Эритропоэтин

Гемангиома головного мозга.
Печеночно-клеточный рак

Неврологические и мышечные синдромы

Миастения Бронхогенный рак, тимома Иммунологические факторы

Нарушения со стороны центральной Рак молочной железы, тератома Иммунологические факторы

и периферической нервной системы

Кожные проявления

Черный акантоз Рак желудка. Иммунологические факторы;

Рак легкого. продукция EGF
Рак матки

Дерматомиозит Бронхогенный рак и рак молочной железы Иммунологические факторы

Патология костей, суставов и мягких тканей

Гипертрофическая остеопатия и паль­ Бронхогенный рак Неизвестен

цы в виде барабанных палочек

Сосудистые и гематологические изменения

Венозный тромбоз (синдромТруссо) Рак поджелудочной железы. Продукты жизнедеятельности

Бронхогенный рак. опухоли (слизь, активирую­
Другие формы рака щая процесс свертывания
крови)

Небактериальный тромботический Прогрессирующие опухоли Повышенная свертываемость

эндокардит крови

Анемия Тимома Иммунологические факторы

Другие

Нефротический синдром Различные злокачественные опухоли Опухолевые антигены, иммун­

ные комплексы

Примечание. АКТГ — адренокортикотропный гормон;TGF-a — трансформирующий фактор роста-а; АДГ —антидиуретический гормон.
 ГЛАВА 6 Опухоли
метастазы в костную ткань; однако гиперкальци­
емия, которая развивается при метастазировании
в кости, не относится к проявлениям паранео-
пластических синдромов. Синдром Кушинга как
компонент паранеопластического синдрома свя­
зан с эктопическим синтезом АКТГ или АКТГ-
подобных полипептидов опухолевыми клетками,
как это происходит при мелкоклеточном раке
легких.
Паранеопластические синдромы также мо­
гут проявляться гиперкоагуляцией, что приводит
к развитию венозных тромбозов и небактериаль­
ного тромботического эндокардита (см. главу 11).
К другим проявлениям паранеопластических син­
дромов относятся утолщения концевых фаланг
пальцев в виде барабанных палочек и гипертрофи­
ческая остеопатия больных раком легких (см. гла­
ву 13). Многие проявления этих синдромов обсуж­
даются в главах, посвященных соответствующим
органам и тканям.
Принципы классификации опухолей
и стадийность опухолевого процесса
Оценка возможного агрессивного поведения
опухоли и ее способности к метастазированию
проводится каждому больному, и это необходимо
для прогноза заболевания и сравнения результатов
лечения при использовании современных между­
народных протоколов ведения онкологических
больных. Так, результаты лечения высокодиф­
ференцированной аденокарциномы щитовидной
железы, расположенной в толще щитовидной же­
лезы, будут значительно отличаться от результатов
лечения низкодифференцированного рака щи­
товидной железы, который прорастает соседние
органы. Были разработаны разные системы для
определения, пусть и в полуколичественных выра­
жениях, уровня дифференцировки опухоли, степени
или стадии распространения опухоли и стадии
процесса как параметра тяжести клинического те­
чения. Следует отметить, что «стадия процесса» —
это клиническое понятие.
• Оценка уровня дифференцировки клеток зло­
качественной опухоли основывается на ци­
тологической зрелости опухолевых клеток,
а при некоторых опухолях — и числе митозов.
Классификации были разработаны для каждо­
го вида злокачественных опухолей и, как пра­
вило, включали от двух (низкодифференци­
рованные и высокодифференцированные) до
четырех категорий. Существуют и другие кри­
терии оценки разных типов опухолей, кото­
рые здесь не приведены. Суть этих критериев
заключается в схожести или отличии опухоле­
вых клеток от нормальных клеток. Хотя гисто­
логическая верификация важна, но отсутству­
ет полная корреляция между гистологическим
видом и биологическим поведением опухоли.
В повседневной практике задача патологоа­
натома сводится к характеристике конкрет­
ной опухоли с использованием описательных
терминов, при этом избегая ложной количе­
ственной оценки. Например: высокодиффе­
ренцированная, слизистая аденокарцинома
желудка или низкодифференцированная аде­
нокарцинома поджелудочной железы (в со­
временной онкоморфологии также определя­
ют иммунофенотип опухолей, основанный на
экспрессии определенных маркеров, а также
молекулярный профиль и сигнатуру опухоли
что важно для назначения таргетной терапии
и прогнозирования течения заболевания. —
Примеч. ред.).
* Выделение стадий злокачественной опухоли
основано на размере первичного опухолевого
узла, заинтересованности регионарных лим­
фатических узлов в опухолевом процессе и на­
личии или отсутствии метастазов. Такая оцен­
ка обычно основана на клинических данных
и результатах инструментальных исследований
[компьютерная томография (КТ), магнитно­
резонансная томография (МРТ)]. В клини­
ческой практике пользуются системой TNM
(Т — первичная опухоль, N — регионарные
лимфатические узлы, М метастазы), пред-
ложенной AJC (Американский совместный ко­
митет по онкологии). В соответствии с систе­
мой TNM буквой «Т» обозначается первичная
опухоль, буквой «N» — вовлеченный в опухо­
левый процесс регионарный лимфатический
узел, буквой «М» — метастазы. Стадии TNM
отличаются при различных опухолях, но об­
щие принципы сохраняются. Размеры первич­
ного опухолевого узла по мере его увеличения
обозначаются от Т1 до Т4. ТО используется для
обозначения опухоли «в пласте»; NO обозна­
чает, что лимфатические узлы не вовлечены,
тогда как от N1 до N3 — это вовлечение уве­
личивающегося числа лимфатических узлов.
МО — отсутствие отдаленных метастазов, тогда
как Ml, а иногда и М2 отражают наличие от­
даленных метастазов.
В современной клинической практике при диа­
гностике опухоли помимо рутинных гистологиче­
ских методов используют дополнительные методы,
например иммунногистохимические, на которых
мы остановимся ниже.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ_______________
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОПУХОЛЕЙ
• Раковая кахексия — это состояние, характеризующее­
ся прогрессивной потерей жировой ткани и снижени­
ем массы тела, которое сопровождается выраженной
слабостью, снижением аппетита и анемией. Кахексия
связана с секрецией цитокинов опухолевыми клетками
или клетками организма.
• Паранеопластические синдромы определяются как
комплексы симптомов, развитие которых невозможно
объяснить только распространением опухоли или вы­
делением гормонов соответствующих тканей; эти син-

дромы вызваны эктопическим синтезом биологически
активных веществ, таких как АКТГ, белок, родственный
гормону паращитовидной железы (РТНгР), TGF-a.
• Степень злокачественности опухоли обусловлена ци­
тологическими признаками и основана на связи между
поведением опухоли и дифференцировкой опухолевых
клеток. Например, низкодифференцированные опухо­
ли отличаются более агрессивным поведением.
• Стадия опухолевого процесса устанавливается на
основании размера опухоли по результатам хирур­
гического вмешательства и данных рентгенологиче­
ского исследования, вовлечения регионарных лим­
фатических узлов и наличия отдаленных метастазов.
Стадия опухолевого процесса имеет наибольшую кли­
ническую ценность по сравнению со степенью злока­
чественности.
Лабораторная диагностика
злокачественных опухолей
С каждым годом методы лабораторной диа­
гностики злокачественных опухолей становятся
все сложнее и все более специализированными.
Практически для каждой опухоли, которая будет
обсуждаться в этом разделе, существуют разные
методы диагностики. Как говорится, «научись хо­
дить, прежде чем будешь бегать». В данном разделе
учебника мы предлагаем знакомиться с современ­
ными методами диагностики опухолей, не вдава­
ясь в технические тонкости.
Морфологические методы
в большинстве случаев лабораторная диа­
гностика злокачественных опухолей не вызывает
затруднений. Два варианта опухолей (доброка­
чественные и злокачественные) не представляют
проблем при диагностике, однако существуют
так называемые пограничные опухоли, когда не­
обходима очень осторожная и поэтому более
тщательная диагностика. Клиницисты нередко
недооценивают свой собственный вклад в диагно­
стику опухолей. Важность клинических данных
и результатов рентгенологического исследования
представляет огромную ценность при постановке
точного патологоанатомического диагноза. Из­
менения в коже или слизистой оболочке, связан­
ные с облучением, нередко аналогичны измене­
ниям кожи при раке. Гистологические находки
в участке заживающего перелома кости похожи на
остеосаркому. Точность лабораторной диагности­
ки опухолей во многом зависит от качества ткани,
взятой для исследования. Поэтому исследуемая
ткань должна быть адекватной, репрезентативной
и сохранной [область патологической анатомии,
занимающаяся диагностикой опухолей, называет­
ся онкоморфологией. Сюда входят методы иммун-
ногистохимии, иммунноцитохимии, электронной
микроскопии, флуоресцентная и световая гибри­
дизация in situ (Й8Н и CISH), цитологические
методы].
Клинические аспекты опухолевого роста
Существуют разные методы взятия материала
для морфологического исследования, включая
биопсию, тонкоигольную аспирационную биоп­
сию и цитологические мазки. В тех случаях ког­
да невозможно взять биопсию опухоли, выбор
участка для исследования требует от клинициста
понимания того, что в больших опухолях краевая
зона может быть неинформативной, а центр опу­
холи — быть в состоянии некроза. В ряде случаев
проводится исследование замороженных срезов,
например, для определения гистогенеза опухоли
или для изучения регионарных лимфатических
узлов на предмет метастазов. Это метод, при ко­
тором ткань быстро замораживают, а затем де­
лают тонкие срезы и весь процесс занимает не­
скольких минут. Использование этого метода
диагностики опытными специалистами позво­
ляет поставить гистологический диагноз. Тем не
менее более продолжительная обработка тканей
значительно повышает качество гистологических
препаратов, поэтому иногда лучше подождать не­
сколько дней, чем торопиться.
Тонкоиголъная аспирационная биопсия опухо­
лей представляет собой другой метод, который
широко используется в клиниках. Такая биоп­
сия предполагает аспирацию клеток из ткани
с последующим цитологическим исследованием
мазков. Эта процедура, как правило, использу­
ется для диагностики пальпируемых опухолей
молочной железы, щитовидной железы, слюн­
ных желез и лимфатических узлов. Современ­
ные методы визуальной диагностики позволяют
применять этот метод при исследовании и «глу­
боких» структур, например печени, поджелу­
дочной железы и тазовых лимфатических узлов.
Использование современных диагностических
методов избавляет больного от дополнитель­
ных хирургических вмешательств и связанных
с ними осложнений. И хотя при исследовании
биопсии возникают трудности ввиду маленького
размера, взятого для исследования ткани или не­
информативного участка, при наличии опытного
специалиста данный метод отличается высокой
достоверностью результатов и диагностической
ценностью.
Цитологический метод (мазки, окрашенные по
Папаниколау) представляет собой другой метод
диагностики злокачественных опухолей. Истори­
чески этот метод широко использовали для диа­
гностики рака шейки матки (часто на стадии in
situ}. В настоящее время цитологическое иссле­
дование проводят при подозрении на рак эндо­
метрия, мочевого пузыря, предстательной железы
и желудка. Этот метод также позволяет выявить
опухолевые клетки в разных жидкостных сре­
дах — абдоминальной, плевральной, суставной
и цереброспинальной. И гораздо реже цитологи­
ческий метод используется для выявления дру­
гих форм опухолей. Опухолевые по сравнению
с другими клетками в меньшей степени связаны
друг с другом, и поэтому их можно обнаружить
 ГЛАВА 6 Опухоли
кг
t,
f оресцирующие антитела против поверхностных
*• «1-^.
А
•/
№
Г/
f*»'
г**'
..
i фективности лечения или частоты рецидивов.
<■
Рис. 6.35. Мазок шейки матки без патологических измене­
ний (по Папаниколау): А — видны крупные клетки плоского
эпителия с мелкими ядрами; Б — в мазке пласты раковых
клеток с крупными гиперхромными ядрами. Отмечается
ядерный полиморфизм, кроме того, имеется клетка с мито­
зом. Видны нейтрофилы, размеры которых намного меньше
нормы, их ядра дольчатые и компактные (препарат предо­
ставлен Dr. Richard М. DeMay, Департамент патоморфоло­
гии, Университет Чикаго, Чикаго, Иллинойс)
и в жидкостях, и в секретах (рис. 6.35). Слущен-
ные клетки исследуются на предмет выявления
признаков анаплазии, что подтверждает их опу­
холевую природу. Эффективные результаты ци­
тологического исследования при выявлении рака
шейки матки являются лучшим подтверждением
высокой диагностической ценности цитологи­
ческого метода (в современной онкологической
клинике метод рутинной цитологии заменен ме­
тодом жидкостной цитологии, при которой клет­
ки собираются в специальные жидкостные среды,
приготовляются монослойные мазки, которые
могут быть использованы не только для рутинных
окрасок, но и для иммуноцитохимических реак­
ций. — Примеч. ред.).
Иммуногистохимический метод позволил зна­
чительно дополнить гистологическое исследова­
ние и определить иммунофенотип опухоли. Так,
выявление цитокератинов при помощи опре­
деленных моноклональных антител, меченных
пероксидазой, подтверждает диагноз недиффе­
ренцированного рака, а не крупноклеточной лим­
фомы, так же как обнаружение простатического
специфического антигена (PSA) в метастазах
с помощью иммуногистохимического метода по­
зволяет определить, что первичная опухоль рас­
тет в предстательной железе. Иммуногистохими­
ческое выявление рецепторов эстрогена и HER2/
NEU при раке молочной железы позволяет опре­
делить иммунофенотип опухоли, прогноз и кор­
ректировать лечение.
Проточную цитометрию обычно применяют
для дифференциальной диагностики лейкозов
и лимфом. При этом методе используются флю­
молекул и антигенов, что позволяет определить
фенотип клеток, подвергшихся опухолевой транс­
формации (см. главу 12).
Опухолевые маркеры
Поставить окончательный диагноз злокаче­
I
ственной опухоли бывает сложно на основании
результатов биохимического исследования кро­
ви (например, уровень ферментов, гормонов
и т.д.). Однако подобные исследования можно
рассматривать как скрининговый метод, и в не­
которых случаях они полезны для оценки эф­
Как используются разные методы анализа, пред­
ставлено в разделах, посвященных отдельным
формам опухолей, поэтому в данной главе при­
ведено лишь несколько примеров. Простати­
ческий специфический антиген (PSA), исполь­
зуемый при скрининге рака предстательной
железы, представляет собой пример одного из
успешно используемых в клинической практике
опухолевых маркеров. Подозрение на рак пред­
стательной железы возникает при повышении
уровня PSA в крови. Тем не менее нужно отме­
тить, что скрининг PSA позволяет выявить про­
блемы, которые возникают при использовании
практически любого опухолевого маркера. Хотя
уровни PSA обычно повышаются при раке, тем
не менее повышение уровня PSA характерно
и для ДГПЖ (см. главу 18). Более того, низкий
уровень PSA сам по себе не может быть диа­
гностическим критерием отсутствия рака пред­
стательной железы. Таким образом, недостатком
теста на PSA следует считать низкую чувствитель­
ность и специфичность. Тем не менее PSA пред­
ставляет собой высокую диагностическую цен­
ность при минимальных остаточных явлениях
или при рецидиве рака предстательной железы
после курсового лечения. Другими опухолевыми
маркерами, которые используются в клиниче­
ской практике, являются раково-эмбриональ­
ный антиген (СЕА) — обнаруживается при раке
толстой кишки, поджелудочной железы, желуд­
ка и молочной железы; и а-фетопротеин, кото­
рый определяется при почечно-клеточным раке,
герминогенных опухолях и (реже) тератокарци-
номах и эмбрионально-клеточных карциномах.
К сожалению, как и PSA, эти маркеры нередко

выявляются при различных неопухолевых за­
болеваниях. Таким образом, низкая специфич­
ность и чувствительность характерны для СЕА
и а-фетопротеина. Но, как и при скрининге
PSA, эти маркеры имеют диагностическую цен­
ность при рецидивах опухолей. После успешной
резекции опухоли эти маркеры не обнаружива­
ются в крови, и их появление почти всегда сви­
детельствует о рецидиве. Более подробная ин­
формация о СЕА представлена в главе 15, а об
а-фетопротеине — в главе 16.
Молекулярная диагностика
В настоящее время предложено множество мо­
лекулярных методов для диагностики опухолей
и прогноза их поведения.
• Диагностика злокачественности опухоли.
Поскольку каждый Т-и В-лимфоцит уника­
лен с точки зрения распределения генов-ре­
цепторов антигенов, обнаружение рецептора
Т-лимфоцитов или генов иммуноглобулинов
при ПЦР позволяет проводить дифференци­
альную диагностику между моноклональными
(опухолевыми) и поликлональными (активны­
ми) пролиферирующими клетками. При многих
опухолях системы крови и при некоторых со­
лидных опухолях обнаруживаются характерные
транслокации, и, таким образом, диагноз мож­
но поставить при обнаружении таких трансло­
каций. Например, FISH или ПЦР (см. главу 7)
используют для обнаружения транслокаций,
характерных для саркомы Юинга и некоторых
лейкозов и лимфом. Обнаружение транскрип­
ции химерного гена BCR-ABL с помощью ме­
тода ПЦР используют при молекулярной диа­
гностике хронического миелоидного лейкоза
(см. главу 12). Некоторые опухоли системы
крови в настоящее время устанавливаются по
наличию точечных мутаций, в частности онко­
генов. Например, как упоминалось ранее, для
постановки диагноза заболевания крови, назы­
ваемого истинной полицитемией, необходима
идентификация специфических мутаций в гене
JAKI, который кодирует нерецепторную тиро­
зинкиназу.
• Прогноз и поведение опухолей. Определенные
генетические изменения связаны с неблаго­
приятным прогнозом, и, следовательно, такие
изменения определяют последующую тактику
лечения. Методы FISH и ПЦР можно исполь­
зовать для определения амплификации таьшх
онкогенов, как HER2/NEU и NMYC, которые
являются информативными для ведения боль­
ных раком молочной железы и при нейро­
бластомах.
• Выявление минимальных остаточных признаков
опухоли. Другое направление применения мо­
лекулярных методов — выявление минимальных
остаточных признаков после лечения (в гема­
тологии называют обнаружение небольшого
Клинические аспекты опухолевого роста ,*
количества опухолевых клеток у больного, на­
ходящегося в ремиссии). Например, обнару­
жение транскрипции BCR-ABL при использо­
вании ПЦР позволяет представить масштабы
остаточных признаков у лиц, получающих ле­
чение по поводу ХМЛ. Диагностика прогрес­
сирующего опухолевого процесса напрямую
связана с выявлением циркулирующих опухо­
левых клеток и продуктов жизнедеятельности
опухоли (например, ДНК опухоли), последнее
представляет особый интерес для определения
«опухолевой нагрузки» для организма.
• Определение наследственной предрасположенно­
сти к злокачественным опухолям. Мутации в за­
родышевых клетках некоторых генов-супрес­
соров опухоли (например, BRCAY} повышают
риск развития определенных форм злокаче­
ственных опухолей. Очевидно, что обнаруже­
ние этих мутировавших аллелей может помочь
врачу разработать агрессивный скрининговый
протокол, а также рассматривать возможности
профилактической хирургии. Кроме того, при
диагностике мутировавших аллелей можно
провести обследование родственников боль­
ного, которые также имеют риск развития
опухоли.
• Выбор методов лечения. В настоящее время
разработаны новые подходы в лечении, на­
правленные на определенные мутации в опу­
холи, что позволяет проводить направленную
(таргетную) терапию. Одним из примеров яв­
ляется молекулярно-направленное лечение
меланомы, при которой у больных с мутацией
серин-треониновой киназы BRAF (при кото­
рой наблюдается замена аминокислот валина
на глутамат в кодоне 600, V600E) отмечается
хороший лечебный эффект на угнетение BRAF,
в то время как меланомы без такой мутации на
лечение не отвечают. Мутация кодона V600E
также была обнаружена при некоторых формах
рака толстой кишки, щитовидной железы, и в
100% волосатоклеточного лейкоза и гистиоци­
тоза клеток Лангерганса (рис. 6.36). Эти опухо­
ли отличаются морфологическим разнообрази­
ем и имеют различное происхождение, но они
характеризуются одинаковыми онкогенными
повреждениями в ходе опухолевого роста.
Молекулярный профиль
опухолей: будущее в диагностике
злокачественных опухолей
До недавнего времени молекулярные иссле­
дования опухолей включали анализ только от­
дельных генов. Однако в последние годы были
внедрены поистине революционные техноло­
гии — секвенирование генома, оценка эпигене­
тического состояния генома (эпигенома); коли­
чественный анализ экспрессии транскриптов;
исследование протеомных профилей белков;
количественная оценка метаболитов клетки (ме-
 ГЛАВА б Опухоли

BRAF-ингибитор

III'

Мутация BRAF Рак толстой кишки

(V600E)

Папиллярный рак Гистиоцитоз клеток Лангерганса

щитовидной железы

Волосатоклеточный лейкоз

Рис. 6.36. Различные опухоли с одинаковой мутацией BRAF (V600E); можно проводить лечение одним и тем же ингибитором
PLX4032

таболома). Таким образом, мы вступили в но­ При финансовой поддержке Национального

вую эру, касающуюся как верификации диагноза
и лечения, так и научного анализа злокачествен­
ных опухолей!
Сегодня самым распространенным методом
в онкологии стал метод определения экспрессии
РНК (его в основном используют в научных лабо­
раториях), который основан на секвенировании
фрагментов ДНК. Более современные методы,
включающие секвенирование РНК, позволяют
получить более полную информацию и коли­
чественную оценку экспрессии РНК и поэтому
постепенно вытеснять старые методы. Но РНК
легче разрушается и с ней сложнее работать, чем
с ДНК. Более того, технически сегсвенирование
ДНК осуществляется проще, чем секвенирование
РНК, что позволило разработать методы, осно­
ванные на массовом параллельном секвенирова­
нии [так называемое последовательное поколение
(NextGen)], которое легко выполняется практи­
чески с любой тканью (см. главу 7). Метод секве­
нирования ДНК совершенствовался в последние
десятилетия, что сопровождалось значительным
снижением стоимости. Первый проект по рас­
шифровке генома человека был запущен в 2003 г.,
занял 12 лет и стоил около 2 700 000 000 долла­
ров. Стоимость секвенирования всего генома
за последние годы значительно снизилась и со­
ставляет менее 5000 долларов, что сделало этот
тест доступным. Благодаря активному развитию
технологий секвенирования нового поколения
NextGen процесс расшифровки цельного генома
некоторых опухолей может быть завершен всего
за несколько недель, включает время, которое
требуется для сбора и анализа результатов секве­
нирования.
института рака США была проведена система­
тизация результатов секвенирования и состав­
лен каталог геномных изменений при различных
злокачественных опухолях человека под назва­
нием The Cancer Genome Atlas (TCGA). Сегод­
ня главные достижения секвенирования генома
злокачественных опухолей — это выявление но­
вых мутаций, которые лежат в основе различных
злокачественных опухолей; описание патологиче­
ских генетических повреждений, встречаюгцихся
в отдельных злокачественных опухолях; высокая
генетическая гетерогенность, которая существу­
ет в разных отделах одной злокачественной опу­
холи. И пока обсуждается клиническая ценность
полного секвенирования генома для лечения
конкретного больного, основные усилия специ­
алистов сосредоточены на разработке методов
секвенирования, которые позволят своевременно
выявить генетические поражения по приемлемой
для больного цене. Выявление генетических по­
ражений при раке легких будет полезно, так как
эти формы рака отличаются генетическим разно­
образием, что предполагает «персонифицирован­
ный» подход при проведении больным таргетной
терапии (рис. 6.37). Таким образом, современная
тенденция молекулярной диагностики заключает­
ся в разработке методов, позволяющих последо­
вательно секвенировать несколько сотен экзонов
ключевых генов (кратное покрытие соответству­
ющей последовательности) для обнаружения лю­
бых мутаций, которые присутствуют всего лить
в 5% опухолевых клеток. Другой метод, активно
внедряемые в клиническую практику, включает
использование ДНК-чипов для идентификации
изменений в числе копий ДНК, таких как ампли-

От органов... ...ДО мишеней
на молекулярном уровне
Легкие Мутации KIT
Молочная
Мутации
Генетический HER2
железа
анализ
I Предста­ Мутации
$ - о;
тельная EGFR
железа
Толстая
Мутации
BRAF
кишка
Головной Мутации
мозг PI3K-
Рис. 6.37. Генетический анализ злокачественной опухоли ис­
пользуется для выявления мутаций, которые служат мише­
нью для лекарственных препаратов (таргетная терапия)
фикация и делеция. ДНК-микрочипы содержат
зонды из множества небольших одноцепочечных
молекул (ДНК-зонды). Другие методы, такие как
протеомика и эпигеномика, в настоящее время
используются главным образом в клинической
онкологии при таргетной терапии, поэтому мож­
но ожидать, что скоро будут получены резуль­
таты воздействия лекарственных препаратов на
эпигеном.
Волнение, охватившее ученых в связи с вне­
дрением молекулярных технологий диагностики
злокачественных опухолей, стало причиной спе­
кулятивных высказываний о «закате» гистоло­
гических методов исследования. Однако только
при гистологическом исследовании можно полу­
чить информацию о наиболее важных признаках
злокачественной опухоли, таких как анаплазия,
инвазивность и гетерогенность, чего нельзя полу­
чить при секвенировании ДНК. Гистологическое
исследование в сочетании с выявлением биомар­
керов in situ остается лучшим методом оценки
поведения опухоли, например, при оценке вза­
имоотношений стромальных элементов — вновь
образованных сосудов и иммунных клеток; при
этом состояние ответной иммунной реакции хо­
зяина может стать решающей при назначении
химиотерапии, направленной против уклонения
опухолевых клеток от иммунной системы. Таким
образом, впереди нас ждет не просто замена од­
ного набора диагностических методов другим.
В ближайшем будущем будет проводиться самая
Клинические аспекты опухолевого роста
точная диагностика злокачественных опухолей
благодаря сочетанию морфологических методов
с молекулярными.
Таким образом, в обозримом будущем точная
диагностика злокачественной опухоли и ее про­
гноз будет основаны на сочетании морфологиче­
ских и молекулярных методов диагностики.
Оценивая новейшие достижения в области
геномного анализа и таргетной терапии, можно
смело утверждать, что онкология находится на по­
о;
S роге золотого века диагностики и лечения злокаче­
с ственных опухолей. И те из вас, кто сейчас учится
g
ш в медицинском институте, могут быть уверены,
что самые смелые ожидания в области точной диа­
<
гностики и успешного лечения злокачественных
ь опухолей сбудутся в обозримом будущем. Поэтому
будьте готовы!
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА РАКА
• Методы морфологической диагностики опухолей чрез­
вычайно разнообразны и включают исследование уда­
ленных в ходе операции тканей, биопсии, тонкоиголь­
ную аспирацию и цитологические мазки.
• Иммуногистохимические методы и метод проточной
цитометрии помогают при диагностике и верификации
опухолей благодаря тому, что различная экспрессия
белка выявляется при разных опухолях.
• Высвобождаемые опухолевыми клетками белки, на­
пример PSA (простатический специфический анти­
ген), могут использоваться для скрининга примени­
тельно к большому числу онкологических больных
и для мониторинга рецидивов после курсового лече­
ния.
• Молекулярный анализ используется для постановки
диагноза при злокачественных опухолях, прогноза
и выявления остаточных опухолей, а также диагности­
ки больных с наследственной предрасположенностью
к злокачественным опухолям.
• Молекулярное профилирование опухолей с помощью
профилирования экспрессии генов и РНК, секвени­
рования ДНК и анализа полиморфизма числа копий
участков ДНК позволяет осуществлять пространствен­
ное распределение (стратификацию) белков в иден­
тичных опухолях или опухолях со схожими проявлени­
ями гистогенеза, имеющих аналогичные мутации для
проведения персонифицированной терапии и про­
гноза.
• Современные способы диагностики злокачественных
опухолей включают определение циркулирующих опу­
холевых клеток в крови, стуле, мокроте, моче, а также
определение уровня циркулирующей в крови опухоле­
вой ДНК.
Литература
Artandi S.E., DePinho R.A. Telomeres and telomerase in can­
cer // Carcinogenesis. 2010. Vol. 31. P. 9—18. [Обзор, по­
священный важности теломер и теломеразы.]
Bai L., Wang S. Targeting apoptosis pathways for new
cancer therapeutics // Ann. Rev. Med. 2014. Vol. 65.
P. 139—155. [Обзор, посвященный апоптозу и тера­
певтическим подходам к активации апоптоза в опу­
холевых клетках.]
 ГЛАВА 6 Опухоли
Burkhart D.L., Sage J. Cellular mechanisms of tumour sup­
pression by the retinoblastoma gene // Nat. Rev. Cancer.
2008. Vol. 8. P. 671—682. [Обзор о функции гена ретило-
бластомы.]
Cilloni D., Saglio G. Molecular pathways: BCR-ABL// Clin.
Cancer Res. 2012. Vol. 18. P. 930—937. [Обсуждение
функциональных последствий и клинического значения
аберрантной активности тирозинкиназы при хрониче­
ском миелоидном лейкозе, опосредованном конститу­
тивной ферментативной активностью BCR-ABL.]
Coussens L.M., Zitvogel L., Palucka A.К. Neutrahzing tu­
mor-promoting chronic inflammation; a magic bullet? //
Science. 2013. Vol. 339. P. 286—291. [Обсуждениерезуль­
татов клинических и экспериментальных исследований,
посвященных роли иммунных клеток, обусловливающих
воспаление при злокачественных опухолях.]
Hanahan D., Coussens L. Accessories to the crime: functions
of cell recruited to the tumor microenvironment /j Can­
cer Cell. 2012. Vol. 20. P. 309—322. [Обзор, посвященный
роли стромы при злокачественных опухолях.]
Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer: the next
generation // Cell. 2011. Vol. 144. P. 646—674. [Переоцен­
ка признаков злокачественной опухоли.]
Joerger А.С., Fersht A.R. The p53 pathway: origins, inactiva­
tion in cancer, and emerging therapeutic approaches //
Annu. Rev. Biochem. 2016. Vol. 85. P. 375—404. [Под­
робный обзор, посвященный обсуждению функции р53
при злокачественных опухолях с позиций современных
методов лечения в онкологии.]
Lord С., Ashworth А. BRCAness revisited Ц Nat. Rev. Can­
cer. 2016. Vol. 16. P. 110—120. [Обсуждение функций
ВВСA как супрессоров опухолей и как это отражается
на тактике лечения опухолей при подтверждении нару­
шении функции BRCA.]
Manning A.L., Dyson N.J. RB: mitotic implications of a
tumour suppressor Ц Nat. Rev. Cancer. 2012. Vol. 12.
P. 220—226. [fi обзоре представлены данные о роли фак­
торов подавления роста опухолей, таких как поддер­
жание целостности генома, в дополнение к зарекомен­
довавшим себя RB при прогрессировании опухоли и про­
лиферации.]
Martinez Р., Blasco М.А. Telomeric and extra-telomeric roles
for telomerase and the telomere-binding proteins // Nat.
Rev. Cancer. 2011. Vol. 11. P. 161—176. ]Обзор, посвя­
щенный роли теломерных белков в приобретении «бес­
смертия» раковыми клетками и других функций, не
связанных теломерными белками, но которые также
способствуют онкогенезу.]
Massague J., Obenauf А.С. Metastatic colonization by circu­
lating tumour cells // Nature. 2016. Vol. 529. P. 298—306.
[Обсуждение теории метастазирования.] .
Munoz-Espin D., Serrano M. Cellular senescence: from
physiology to pathology // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014.
Vol. 15. P. 482—496. [Обсуждение механизмов старения
клеток и их значимость.]
Nieto М.А., Huang R.Y.-J., Jackson R.A. et al. EMT: 2016 //
CeU. 2016. Vol. 166. P. 21—45. [Обсуждение причин и по­
следствий эпителиально-мезенхимного перехода при
злокачественных опухолях.]
Pickup М., Novitskiy S., Moses H.L. The roles of TGF-P in
the tumor microenvironment // Nat. Rev. Cancer. 2013.
Vol. 13. P. 788—799. [Обзор, посвященный обсуждению
влияния TGF-P на опухолевый рост.]
Stine Z.E., WaltonZ.E., Altman B.J. et al. MYC, metabolism,
and cancer // Cancer Discov. 2015. Vol. 5. P. 1024—1039.
[Обзор, посвященный связи MYC с метаболизмом опухо-
левьа клеток.]
Stratton M.R., Campbell P.J., Futreal Р.А. The cancer ge­
nome U Nature. 2009. Vol. 458. P. 719—724. [Блестящий
анализ современных методов секвенирования и возмож­
ностей их использования в онкологии.]
van Roy Е Beyond E-cadherin; roles of other cadherin su­
perfamily members in cancer // Nat. Rev. Cancer. 2014.
Vol. 14. P. 121—134. [Обзор, посвященный роли пред­
ставителей семейства кадгеринов в развитии злокаче­
ственных опухолей.]
Ward P.S., Thompson С. Metabohc reprogramming; а cancer
hallmark even Warburg did not anticipate // Cancer CeU.
2012. Vol. 21. P. 297—308. [Рассказ о молекулярных пу­
тях перепрограммирования энергетического обмена при
злокачественных опухолях и формирование «онкомета­
болизма».]
Welti J., Loges S., Dimmeler S. et al. Recent molecular dis­
coveries in angiogenesis and anti-angiogenesis therapies
in cancer // J. Clin. Invest. 2013. Vol. 123. P. 3190—3200.
[Обсуждение ангиогенных механизмов, достижений
и существующих проблем антиангиогенной терапии при
злокачественных опухолях.]
White Е. The role of autophagy in cancer Ц J. Clin. Invest.
2016. Vol. 125. P. 42—46. [Обсуждениезначения аутофа­
гии при злокачественных опухолях.]
 Генетические и детские
заболевания

Генетические болезни 313 Цитогенетические нарушения 337 Респираторный дистресс-синдром

Генетические нарушения, лежа­ Аномалии числа хромосом . . . 337 новорожденных................................. 356
щие в основе болезней человека .. 314 Аномалии структуры хромосом .. . 338 Некротизирующий энтероколит... 359
Мутации в генах, кодирующих Основные признаки хромосомных Синдром внезапной детской
белки............................................... 314 заболеваний................................ 339 смерти................................................... .359
Другие изменения в генах, кодирую­ Хромосомные заболевания, связан­ Водянка плода................................... ,361
щих белки, помимо мутаций.... 314 ные с аномалиями аутосом .... 340 Иммунная водянка........................ .361
Заболевания, развивающиеся Цитогенетические нарушения Неиммунная водянка.................... .362
по законам Менделя (мутации с вовлечением половых Опухоли и опухолеподобные
в одном гене)........................................ 315 хромосом................................... 342 заболевания новорожденных
Механизмы передачи моногенных Моногенные заболевания с ати ­ 364
и детей .................................................
заболеваний............................... 316 пичными механизмами наследо­ Доброкачественные опухоли........ 364
Заболевания, вызванные мутаци­ вания..................................................... 345 Злокачественные опухоли............ 366
ями генов, кодирующих струк­ Мутации триплетных повторов .. 345 Молекулярная диагностика забо­
турные белки............................. 318 Заболевания, вызванные мута­ леваний, наследуемых по законам
Заболевания, вызванные мутация­ циями в генах митохондрий... 348 Менделя, и комплексных заболе­
ми генов, кодирующих рецептор­ Болезни, вызванные изменениями ваний..................................................... 372
ные белки или каналы............... 320 импритинга участков генов: Показания для проведения гене­
Заболевания, вызванные мутаци­ синдромы Прадера—Вилли тического анализа...................... 372
ями генов, кодирующих фермен­ и Ангельмана........................ 348 Молекулярная диагностика хро­
тативные белки....................... 327 мосомных перестроек............. 373
Заболевания, вызванные мутаци­ Детские болезни................ ... 350 Методы анализа мутаций, осно­
ями генов, кодирующих белки, Врожденные пороки развития ... .350 ванные на полимеразной цепной
регулирующие пролиферацию Этиология.............................. . ....352 реакции..................................... 375
клеток....................................... 336 Внутриутробные инфекции ... ....355 Анализ сцепления и исследование
Заболевания с мультифакторным Недоношенность и задержка генома человека...................... 376
механизмом наследования................ 336 внутриутробного развития... 356

Генетические болезни
Завершение проекта по расшифровке чело­ нескольких дней, и стоимость этих исследований
веческого генома стало вехой в изучении заболе­ составляет менее 1000 долларов США. Время, ко­
ваний человека. В настоящее время установле­ торое затрачивается на анализ последовательности
но, что в человеческом геноме содержится около ДНК, и небольшая стоимость этого анализа спо­
25 000 генов, кодирующих белок, что составляет собствуют развитию «персонифицированного ле­
всего четверть от первоначально предполагаемых чения» злокачественньгх опухолей и других гене­
100 000 генов и фактически половину от числа ге­ тически обусловленных заболеваний.
нов некоторых разновидностей риса {Oryza sativa}\ В связи с тем что целый ряд врожденных забо­
Расшифровка этого «генетического клубка» от­ леваний генетически детерминирован, детские бо­
крывает новые перспективы для раскрытия секре­ лезни обсуждаются в одной главе вместе с генети­
тов наследственных и приобретенных заболеваний ческими заболеваниями. Тем не менее необходимо
человека, так как практически все болезни сопро­ помнить и о том, что не все генетические заболе­
вождаются изменениями структуры генов или из­ вания проявляются в младенчестве и детстве, как
менением экспрессии белков. Современные тех­ и то, что многие детские болезни не связаны с ге­
нологии уже сегодня позволяют проводить генный нетическими факторами, К последней группе от­
анализ при диагностике заболеваний в течение носятся болезни, связанные с незрелостью тканей
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
и органов. Поэтому необходимо внести ясность
в три определения, которые чаще всего использу­
ются: наследственный, семейный и врожденный.
Наследственные заболевания связаны с мутация­
ми, которые возникают в хромосомном аппарате
половой клетки одного из родителей, передаются
половыми клетками через поколения и поэтому
носят семейный характер. Термин «врожденный»
обозначает «присутствие заболевания в момент
рождения». Стоит отметить, что некоторые врож­
денные заболевания не являются генетической
патологией (например, врожденный сифилис).
С другой стороны, не все генетические заболева­
ния являются врожденными: так, болезнь Хан­
тингтона проявляется во взрослом состоянии —
в третьем или четвертом десятилетии.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ.
ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ БОЛЕЗНЕЙ
ЧЕЛОВЕКА
Существует несколько типов генетических
нарушений, которые оказывают влияние на
структуру и функции белков, что приводит к по­
вреждению клеточного гомеостаза и вносит опре­
деленный вклад в развитие заболевания.
Мутации в генах, кодирующих белки
Термин «мутация» подразумевает стойкие (по­
стоянные) изменения в ДНК. Мутации, происхо­
дящие в половых клетках, передаются потомству
и могут стать причиной возникновения наслед­
ственных заболеваний. Мутации в соматических
клетках не передаются потомству, но играют важ­
ную роль в развитии опухолей и некоторых врож­
денных пороков развития.
Более подробно отдельные специфические му­
тации и их воздействие будут обсуждаться позже
вместе с вызываемыми ими заболеваниями. Ниже
представлены наиболее часто встречающиеся му­
тации генов.
• Точечные мутации связаны с замещением од­
ного нуклеотидного основания другим, что
приводит к замене одной аминокислоты на
другую в полипептидной цепи. С мутацией
Р-глобиновой цепи гемоглобина связано раз­
витие серповидноклеточной анемии, что слу­
жит великолепным примером точечной мута­
ции, которая меняет значение генетического
кода. Такие мутации иногда называют миссенс-
мутациями (от английских слов mis — ошибка
и sence — смысл).
• Рамочные мутации происходят в случае инсер-
ций или делеций, изменяющих рамьсу считыва­
ния ДНК.
• Мутации, обусловленные увеличением числа три­
нуклеотидных повторов, относятся к особой
категории мутаций, которая характеризуется
умножением последовательности из трех ну­
клеотидов. Хотя определенные нуклеотидные
последовательности, подвергающиеся ампли­
фикации, могут отличаться при различных за­
болеваниях, тем не менее все поврежденные
последовательности имеют в своем составе ну­
клеотиды гуанин (G) и цитозин (С). Например,
при синдроме ломкой Х-хромосомы, связанном
с этим типом мутаций, в гене FMRi обнаружи­
вается тандемное повторение последовательно­
сти CGG от 200 до 4000 раз. У здоровых людей
число подобных повторов значительно меньше
и в среднем составляет 29. Увеличение количе­
ства тринуклеотидных повторов нарушает нор­
мальную экспрессию гена FMR1, таким образом
приводит к врожденному слабоумию. Еще одна
отличительная черта таких мутаций — это их
динамичность (то есть степень амплификации
увеличивается во время гаметогенеза). Такие
свойства, обсуждаемые более детализованно
в данной главе, оказывают влияние на характер
наследования и на фенотипические проявления
заболеваний, вызванных этими мутациями.
Другие изменения в генах, кодирующих
белки, помимо мутаций
Помимо нарушений последовательности ос­
нований ДНК кодирующие гены также подвер­
гаются структурным изменениям, например из­
менению числа копий генов — амплификации
и делеции — или транслокации, что приводит
к появлению других функций у белков или по­
тере их функций. Как и при мутациях, структур­
ные изменения могут возникать в одной линии
зародышевых клеток или же приобретаться со­
матическими клетками. Во многих случаях па­
тологические изменения зародышевых клеток
могут привести к вовлечению хромосомы, а не
просто мутации одного гена, например при син­
дроме микроделеции 22-й хромосомы (22g), кото­
рый обсуждается далее. Современные технологии
позволили оценить структурные вариации числа
копий определенной последовательности ДНК
в геноме, и генетические повреждения были об­
наружены даже при таком заболевании, как ау­
тизм. Злокачественные опухоли часто включают
соматические приобретенные структурные по­
вреждения, такие как амплификация, деления
и транслокация. Так называемая филадельфий­
ская хромосома — это транслокация t(9;22) меж­
ду генами BCR и ABL при ХМЛ (см. главу 12) —
является классическим примером такого рода
структурных повреждений.
Повреждение некодирующей
рибонуклеиновой кислоты
Необходимо отметить, что практически до
недавнего времени при изучении генома основ-
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)

ное внимание уделялось обнаружению генов, 6 до 8% — детей. Ниже перечислены принципы,

кодирующих белки. Однако, как показывают имеющие основное значение при развитии забо­
последние исследования, больщое число ге­ леваний по законам Менделя.
нов белки не кодируют. Вместо этого продукты • Мутации одиночного гена наследуются по одному
транскрипции таких генов, так называемые не­ из трех типов: аутосомно-доминантному, аутосом­
кодирующие РНК, или ncRNA, играют важные но-рецессивному или сцепленному с Х-хромосомой.
регуляторные функции. Хотя существует мно­ • Мутация одиночного гена может привести
жество семейств некодирующих РНК, только к различным фенотипическим проявлениям
два из них наиболее важны — малые молекулы {плейотропия}, и, наоборот, — мутации в раз­
РНК, называемые микроРНК {miRNA), и длин­ личных генных локусах могут иметь сходные
ные некодирующие РНК {IncRNA) — обсуждаются проявления {генетическая гетерогенность).
в главе 1. Например, при синдроме Марфана, разви­
После короткого обзора, посвященного приро­ тие которого связано с патологией соедини­
де генетических нарущений, которые вносят вклад тельной ткани, возникающей из-за мутации
в патогенез заболеваний человека, мы можем пе­ в гене, кодирующем компонент соединитель­
рейти к разбору трех основных категорий генети­ ной ткани — фибриллин, повреждения обна­
ческих заболеваний. руживаются в костной системе, глазах и сер­
'Заболевания, развивающиеся по законам Мен­ дечно-сосудистой системе. С другой стороны,
деля, включают множество редких состояний, пигментный ретинит, который является на­
таких как болезни накопления и врожденные следственным заболеванием, проявляющим-
нарушения обмена веществ, причина которых —
мутации в одном гене. Большинство таких за­ Таблица 7.1. Приблизительная частота встречаемости
болеваний носит наследственный и семейный отдельных моногенных заболеваний человека среди
характер. живорожденных
Генетические заболевания с вовлечением мно­
Приблизительная
жества генов в результате воздействия факторов Заболевание
частота встречаемости
окружающей среды. Это так называемые мульти-
факторные заболевания. Они включают некото­ Аутосомно-доминантный тип наследования
рые наиболее часто встречающиеся заболевания Семейная гиперхолестеринемия 1 на 500
человечества, такие как артериальная гипертензия,
сахарный диабет, аллергические и аутоиммунные Поликистоз почек 1 на 1000
заболевания. 1 на 5000 (Северная
Наследственный сфероцитоз
Заболевания, связанные с хромосомными повреж­ Европа)
дениями, включающие количественные или струк­
турные изменения хромосом. Несколько редких Синдром Марфана 1 на 5000
пороков развития связаны с хромосомными изме­ Болезнь Хантингтона 1 на 10 000
нениями.
Другие генетические заболевания, которые связа­ Аутосомно-рецессивный тип наследования
ны с мутацией одного гена, однако не укладывают­ Серповидноклеточная анемия 1 на 500 (афроамерикан­
ся в законы менделевского наследования. К таким цы США)*
состояниям относятся заболевания, возникающие
в результате триплетных повторов, мутаций в ми­ Муковисцидоз (кистозный 1 на 3200 (белое населе­
фиброз) ние США)
тохондриальной ДНК, а также болезни, обуслов­
ленные влиянием эпигенетического феномена, Болезнь Тея-Сакса 1 на 3500 (евреи-ашкена­
называемого геномным импринтингом. Каждая из зи США и французской
этих четырех категорий заболеваний будет обсуж­ части Канады)
даться ниже. Фенилкетонурия 1 на 10 000

Мукополисахаридоз (все типы) 1 на 25 000

ЗАБОЛЕВАНИЯ, Гликогенозы (все типы) 1 на 50 000
РАЗВИВАЮЩИЕСЯ ПО ЗАКОНАМ Галактоземия 1 на 60 000
МЕНДЕЛЯ (МУТАЦИИ В ОДНОМ Наследование, связанное с Х-хромосомой
ГЕНЕ) Миодистрофия Дюшенна 1 на 3500 (мужское насе­
ление США)
Мутации в одном гене наследуются в соответ­ Гемофилия 1 на 5000 (мужское насе­
ствии с известными законами Менделя (табл. 7.1, ление США)
7.2). Хотя по отдельности такие мутации встреча­
ются редко, все вместе они составляют почти 1% * Частота встречаемости гетерозиготной серповидноклеточной
анемии составляет 1 случай на 12 афроамериканцев США.
всех обращений к врачам взрослого населения и от
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания

Таблица 7.2. Биохимическая основа и тип наследования заболеваний, наследуемых по законам Менделя

Заболевание Аномальный белок Тип белка/функция

Аутосомно-доминантный тип наследования

Семейная гиперхолестеринемия Рецептор липопротеина низкой Транспорт рецептора

плотности

Синдром Марфана Фибриллин Структурный компонент: внеклеточный матрикс

Синдром Элерса-Данлоса* Коллаген Структурный компонент: внеклеточный матрикс

Наследственный сфероцитоз Спектрин, анкирин и белок 4.1 Структурный компонент: мембрана эритроцитов

Нейрофиброматоз 1-го типа Нейрофибрин-1 (NF-1) Регуляция роста

Поликистозная болезнь почек взрослых Полицистин-1 (PKD-1) Взаимодействия типа клетка-клетка, клетка-
матрикс

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Муковисцидоз (кистозный фиброз) Трансмембранный регулятор Ионные каналы

муковисцидоза

Фенилкетонурия Фенилаланин-гидроксилаза Фермент

Болезнь Тея-Сакса Гексозаминидаза Фермент

Тяжелый сочетанный иммунодефицит Аденозин-деаминаза Фермент

а- и р-Талассемия* Гемоглобин Транспорт кислорода

Серповидноклеточная анемия* Гемоглобин Транспорт кислорода

Наследование, сцепленное с Х-хромосомой

Гемофилия А Фактор свертываемости VIII Свертывание крови

Мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера Дистрофин Структурная поддержка: мембрана клетки

Синдром ломкой Х-хромосомы Белок FMRP Трансляция РНК

* Отдельные варианты синдрома Эшлера-Данлоса имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.

*Для развернутой клинической симптоматики необходима мутация в обоих аллелях, но гетерозиготность при талассемии и серповидно­
клеточной анемии является причиной невыраженной симптоматики. Поэтому это заболевание иногда рассматривают как«аутосомно-ко­
е
доминантное».

ся аномальной пигментацией сетчатки глаза Механизмы передачи моногенных

и вследствие этого нарушением зрения, может
быть связан с несколькими различными мута­
циями. Признание генетической гетерогенно­
сти не только является важным для прогноза
заболевания, но и способствует пониманию па­
тогенеза таких распространенных заболеваний,
как сахарный диабет (см. главу 20).
• В настоящее время известно, что заболевания,
связанные с мутациями одиночных генов, обу­
словлены наследованием генных локусов, кото­
рые называются «гены-модификаторы» . Как бу­
дет обсуждаться далее в разделе, посвященном
муковисцидозу (кистозному фиброзу), гены-
модификаторы оказывают влияние на степень
тяжести заболевания.
• Использование результатов генетическо­
го скрининга среди населения, входящего
в группу риска (например, потомков евреев-
ашкенази), способствовало снижению часто­
ты встречаемости (табл. 7.1) определенных
генетических болезней, таких как болезнь
Тея—Сакса.
заболеваний
Болезни с аутосомно-доминантным
типом наследования
Болезни с аутосомно-доминантным типом насле­
дования обладают гетерозиготным типом наследова­
ния (для развития заболевания достаточно унасле­
довать мутантный аллель от одного из родителей),
то есть когда один из родителей страдает данным
заболеванием. Такие заболевания возникают у муж­
чин и женщин; и представители обоих полов могут
передавать заболевания своему потомству. У лиц,
страдающих подобным заболеванием, потомство
в 50% случаев имеет шанс получить заболевание,
даже если партнер будет здоров. Ниже приведены
наиболее характерные признаки аутосомно-доми­
нантных заболеваний.
• При любых аутосомно-доминантных заболевани­
ях существует вероятность, что родители здо­
ровы. В таких случаях причиной заболевания
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)
являются новые мутации, имевшие место в яй­
цеклетке или сперматозоиде и оказавшие вли­
яние на плод. Родные братья и сестры больных
могут оставаться здоровыми и даже не входить
в группу риска развития данного заболевания.
• Клининеские проявления заболевания могут быть
различными в зависимости от степени пене­
трантности и экспрессивности мутантного
гена. Некоторые лица наследуют мутантный
ген, но их фенотип остается нормальным. В та­
ких случаях говорят о неполной пенетрантно­
сти. Факторы, влияющие на пенетрантность, до
конца не понятны. В отличие от пенетрантности
в случаях, когда определенные характеристики
постоянно связаны с мутантным геном, но экс­
прессируются по-разному у разных носителей
гена, говорят о вариабельной экспрессивности.
Например, НФ1 клинически может проявлять­
ся по-разному — от единичных пятен коричне­
вого цвета на коже до множественных опухолей
и деформации скелета.
• При многих заболеваниях клинические признаки
могут появиться довольно поздно, и впервые сим­
птомы болезни обнаруживают во взрослом состо­
янии (как при болезни Хантингтона).
• При аутосомно-доминантном типе наследования
клинические признаки и симптомы заболевания
появляются при снижении экспрессии нормального
гена на 50%. Обычно 50% снижение фермента­
тивной активности можно компенсировать, но
вовлеченные гены при аутосомно-доминантных
состояниях обычно не кодируют ферментные
белки и относятся к одной из двух категорий
белков.
• Белки, участвующие в регуляции сложных
процессов обмена, часто контролируются
с помощью механизмов обратной связи (на­
пример, мембранные рецепторы и транс­
портные белки). Примером такого механиз­
ма наследования является семейная форма
гиперхолестеринемии, которая связана с му­
тацией гена рецептора липопротеина низкой
плотности (см. ниже).
• Ключевые структурные белки, например
коллаген и компоненты цитоскелета мем­
браны эритроцитов (например, спектрин,
при аномалии которого возникает наслед­
ственный сфероцитоз).
Биохимические механизмы, при которых сни­
жение уровня белков на 50% приводит к наруше­
нию фенотипа, не до конца понятны. В некоторых
случаях, особенно когда ген кодирует одну субъ­
единицу полимерного белка, продукт мутантного
аллеля может препятствовать сборке функциональ­
но нормальных полимеров. Например, молекула
коллагена включает три компонента, в которой три
цепи коллагена образуют единую спираль. Даже
в результате одиночной мутации в одной из трех це­
пей коллагена нарушается формирование нормаль­
ной молекулы коллагена, что приводит к выражен­
ному дефициту коллагена. В этом случае мутантный
аллель называется доминантно-негативным, так как
он нарушает функцию нормального аллеля. Такой
эффект встречается при некоторых формах несо­
вершенного остеогенеза (см. главу 21).
Болезни с аутосомно-рецессивным
типом наследования
Болезни с аутосомно-рецессивным типом насле­
дования составляют самую большую группу менде-
левских болезней. Они возникают, когда оба аллеля
определенного генного локуса подвергаются мута­
ции. Для этой категории заболеваний характерны
признаки: 1) родители больного могут не страдать
данным заболеванием, однако симптомы заболе­
вания возникают у детей — среди родных братьев
и сестер; 2) у родных братьев и сестер вероятность
развития данного заболевания составляет 25%;
3) если мутантный ген редко встречается в попу­
ляции, то родители больного являются близкими
родственниками.
В отличие от аутосомно-доминантных заболе­
ваний аутосомно-рецессивные заболевания харак­
теризуются следующими признаками.
• Экспрессия мутантного гена более однородна по
сравнению с аутосомно-доминантными заболе­
ваниями.
• Полная пенетрантность встречается часто.
• Первые клинические симптомы проявляются до­
вольно рано.
• Хотя имеются новые мутации рецессивных
заболеваний, они редко проявляются клинически.
Если носитель мутантного гена гетерозиготен,
то у него отсутствуют симптомы заболевания,
и может смениться несколько поколений, пока
его потомки не создадут семью с другими гете­
розиготными по данному признаку носителями
и не произведут на свет больное потомство.
• Во многих случаях мутации возникают в генах,
кодирующих ферменты (белки). У гетерозиготов
синтезируется равное количество нормальных
и дефектных ферментов. Обычно «коэффи­
циент безопасности» организма обеспечивает
нормальное функционирование клетки при на­
личии хотя бы половины нормального уровня
фермента.
Заболевания, сцепленные
с Х-хромосомой
Y-хромосома, содержащая SRY ген, диктует
развитие организма по мужскому типу. До сих пор
не было обнаружено ни одной моногенной болез­
ни, сцепленной с Y-хромосомой и наследуемой по
законам Менделя. Таким образом, большая часть
заболеваний, сцепленных с половыми хромосома­
ми, связаны с мутациями в Х-хромосоме, наследу­
ются по рецессивному типу и имеют следующие
признаки.
• Гетерозиготные женщины-носительницы переда­
ют заболевание только сыновьям, которые, есте­
ственно, гомозиготны по Х-хромосоме.
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания

• У гетерозиготных женщин редко проявляются нировании ДНК. Поэтому диагноз, как правило,
все фенотипические признаки заболевания, так основывается на клинических данных. В связи
как у них есть парный нормальный аллель. Хотя с тем что у гетерозиготных лиц имеются клиниче­
одна из Х-хромосом у женщин дезактивирована ские проявления, принято считать, что мутантный
(см. далее), тем не менее процесс дезактивации белок фибриллина должен вести себя как доми­
носит спорадический, или случайный, характер. нантно-негативный и препятствовать образованию
• Мужчины передают патологический аллель сво­ нормальных микрофибрилл. Частота встречаемо­
им дочерям, которые являются носителями гена, сти синдрома Марфана составляет 1 случай на 5000.
но никогда — сыновьям. Существует 50% вероят­ Практически в 70—85% случаях заболевание имеет
ность того, что сыновья гетерозиготной женщи­ семейный характер, а остальные случаи относятся
ны-носительницы унаследуют мутантный ген. к спорадическим, что связано с новыми мутациями
гена FBNI в половых клетках родителей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ____________________________ Хотя многие пороки при синдроме Марфана
МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ МОНОГЕННЫХ можно объяснить структурными нарушениями
ЗАБОЛЕВАНИИ соединительной ткани, но некоторые, напри­
мер удлиненные кости, сложно связать просто
• Аутосомно-доминантные заболевания характеризуются
экспрессией гетерозиготного состояния; они встреча­
с утратой фибриллина. Недавние исследования
ются как у мужчин, так и у женщин; представители обо­ показали, что утрата микрофибрилл приводит
их полов могут передавать эти заболевания потомкам. к аномальной и избыточной активации TGF-p.
• При аутосомно-доминантных заболеваниях часто во­ Обычно нормальные микрофибриллы захваты­
влекаются рецепторы и структурные белки. вают TGF-p и тем самым контролируют биодо­
• Аутосомно-рецессивные заболевания развиваются при ступность этого цитокина. Избыточная актива­
мутации обеих копий гена. Мужчины и женщины пора­ ция TGF-P оказывает разрушающее действие на
жаются в равной степени. развитие гладкомышечной ткани и целостность
• Гетерозиготные женщины передают заболевания, сце­
внеклеточного матрикса. Это предположение под­
пленные с Х-хромосомой, своим сыновьям, у которых
тверждается наличием мутаций в рецепторе TGF-p
имеются клинические проявления заболевания. Жен­
щины-носительницы «защищены» случайной или спон­
типа 2, которые приводят к развитию заболевания,
танной дезактивацией второй Х-хромосомы. похожего на синдром Марфана и поэтому назы­
ваемого синдромом Марфана 2-го типа (MFS2).
Более того, пациенты с мутациями зародышевой
линии в одной изоформе TGF-P (TGF-РЗ) имеют
Заболевания, вызванные мутациями наследственную предрасположенность к развитию
генов, кодирующих структурные белки аневризмы аорты и других поражений сердечно­
сосудистой системы, подобных тем, что встреча­
ются у больных «классическим» синдромом Мор­
Синдром Марфана фана (см. ниже). Следует отметить, что блокаторы
Синдром Марфана — это аутосомно-доминант­ рецептора ангиотензина, угнетающие активность
ное заболевание (из группы дифференцированной TGF-P, в эксперименте с созданием синдрома
дисплазии соединительной ткани, — Примеч. ред.), Марфана на мышах благоприятно воздействуют на
проявляется в основном поражением скелета, глаз состояние аорты и функционирование сердечной
и сердечно-сосудистой системы. Причиной заболе­ мышцы. 3-Адреноблокаторы можно использовать
вания служит врожденный дефект внеклеточного для профилактики сердечно-сосудистых заболева­
гликопротеина фибриллина-1. Этот гликопротеин ний благодаря гипотензивному эффекту, посколь­
синтезируется фибробластами и является основ­ ку они блокируют ангиотензиновые рецепторы,
ным компонентом микрофибрилл внеклеточного при этом не только снижают кровяное давление,
матрикса. Микрофибриллы выполняют роль кар­ но и влияют на активность TGF-p.
каса для отложения тропоэластина, который пред­
Ш МОРФОЛОГИЯ
ставляет собой неотъемлемую часть эластических
волокон. Хотя микрофибриллы можно обнаружить Пороки костной системы являются самыми харак­
во многих тканях и органах, значительная их часть терными признаками синдрома Марфана. У больных
тонкое вытянутое тело с патологически длинными ко­
сконцентрирована в аорте и связочном аппара­
нечностями с длинными тонкими пальцами на руках
те хрусталика глаза (круговой связке и цинновой
и ногах (арахнодактилия — «паучьи пальцы»); высокое
связке); именно эти ткани поражаются преимуще­ («готическое») нёбо и чрезмерную подвижность суста­
ственно при синдроме Марфана. вов. Обнаруживаются различные варианты искривле­
Фибриллин кодируется геном FBN\, который ния позвоночника, например выраженный кифосколиоз.
располагается на длинном плече хромосомы 15 Часто встречается деформация грудной клетки — во­
и картирован в локусе 15q21. Мутации гена FBN\ ронкообразная (изогнутая во внутрь) или клиновидная
выявляются у всех больных с синдромом Марфа­ (изогнутая наружу). Характерные изменения органа
на. В настоящее время определено более 1800 от­ зрения включают двустороннюю дислокацию (подвы­
дельных причинных мутаций очень больщого вих) хрусталика, связанную со слабостью связочного
аппарата {ectopia lentis). Такого рода нарушение чрез-
гена FBN\, что усложняет диагностику при секве­
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)
вычайно редко встречается при других заболеваниях,
поэтому при диагностике подвывиха хрусталика стоит
заподозрить синдром Марфана. Самые тяжелые по­
следствия синдрома Марфана связаны с поражением
сердечно-сосудистой системы. Фрагментация эласти­
ческих волокон средней оболочки аорты предраспола­
гает к аневризматическому расширению и расслоению
стенки аорты (см. главу 10). Эти изменения называются
кистозным медионекрозом и встречаются не только
при синдроме Марфана, но у лиц с артериальной ги­
пертензией и стариков. Потеря эластического каркаса
в результате кистозной дегенерации средней оболочки
приводит к расширению фиброзного кольца аортального
клапана и развитию его недостаточности. Клапаны серд­
ца, особенно митральный клапан, могут подвергаться
перерастяжению и регургитации крови (синдром про­
лапса митрального клапана), что приводит к пролапсу
митрального клапана и развитию застойной сердечной
недостаточности (см. главу 11). Разрыв аорты — это са­
мая частая причина смерти и может возникнуть в лю­
бом возрасте. Значительно реже больные погибают от
декомпенсации сердечной деятельности.
Хотя патологические изменения, описанные выше,
довольно характерны для синдрома Марфана, но встре­
чаются они не всегда. Клинические проявления заболе­
вания могут иметь разную степень выраженности, и у
некоторых больных заболевание проявляется преиму­
щественно поражением сердечно-сосудистой системы
с минимальным поражением скелета и глаз. Принято
считать, что такое разнообразие клинических проявлений
связано с различными аллельными мутациями в гене
фибриллина FBN1.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СИНДРОМ МАРФАНА
• Причина синдрома Марфана — мутация в гене FBN1,
кодирующем фибриллин, который является обяза­
тельным компонентом, обеспечивающим структурную
полноценность соединительной ткани и активацию
TGF-p. (Синдром Марфана — один из видов дифферен­
цированной дисплазии соединительной ткани. — При­
меч. ред.)
• При синдроме Марфана преимущественно поражаются
костная система, связочный аппарат глазного яблока
и сердечно-сосудистая система,
• Клинические проявления синдрома Марфана включа­
ют высокий рост, длинные пальцы, двусторонний под­
вывих хрусталика, пролапс митрального клапана, анев­
ризму и расслоение аорты.
• Профилактика сердечно-сосудистых осложнений пред­
полагает использование лекарственных препаратов,
понижающих артериальное давление и ингибирующих
TGF-p.
Синдромы Элерса-Данлоса
Синдромы Элерса—Данлоса представляют со­
бой группу заболеваний, которые характеризуются
нарушением синтеза коллагена или изменением его
структуры. (Так же как и синдром Марфана, от­
носятся к группе дифференцированной диспла­
зии соединительной ткани, то есть генетически
детермированным заболеваниям. — Примеч. ред.)
Все заболевания этой группы связаны с мутаци­
ей одиночного гена, но тип наследования может
быть различным: как аутосомно-доминатный, так
и аутосомно-рецессивный. Существует приблизи­
тельно 30 различных типов коллагена, и каждый
тип характеризуется определенной тканевой спец­
ифичностью, являясь продуктом деятельности
разных генов. Поэтому клиническое разнообразие
синдромов Элерса—Данлоса объясняется мутация­
ми в различных генах коллагена.
Существует как минимум шесть основных кли­
нических и генетических вариантов синдромов
Элерса—Данлоса. Поскольку нарушение синте­
за коллагена — основа всех этих заболеваний, то
определенные клинические признаки присущи
всем вариантам.
• Богатые коллагеном ткани, такие как кожа,
связки и суставы, часто поражаются при син­
дромах Элерса—Данлоса. В аномальных колла­
геновых волокнах нарушается расположение
фибрилл, поэтому кожа становится растя­
жимой, а суставы — сверхподвижными. Такие
особенности приводят к переразгибанию су­
ставов, например, больные могут выгнуть
большой палец кисти в обратную сторону так,
что он достает до предплечья, или из-за избы­
точной подвижности коленного сустава про­
исходит его переразгибание до 90°. Принято
считать, что большинство акробатов страдают
одной из форм синдрома Элерса-Данлоса; од­
нако за виртуозность и гибкость приходится
расплачиваться предрасположенностью к вы­
вихам суставов.
• Поражение кожи. Кожа при этом заболевании
чрезвычайно растяжима, очень хрупка и легко
травмируется. Минимальные травмы приво­
дят к серьезным разрывам, при этом любые
хирургические манипуляции сопровождаются
серьезными проблемами из-за недостаточной
прочности тканей.
• Структурная неполноценность тканей и орга­
нов. Структурная неполноценность соедини­
тельной ткани может привести к серьезным
осложнениям, в том числе разрывам толстой
кишки и крупных артерий (сосудистый вариант
синдрома); повышенной ранимости глазного
яблока, вплоть до разрыва роговицы и отслойки
сетчатки (вариант синдрома Элерса-Данлоса
с кифосколиозом); диафрагмальным грыжам
(классический вариант синдрома) и другим со­
стояниям.
Молекулярные механизмы трех наиболее рас­
пространенных вариантов синдрома Элерса—Дан­
лоса представлены ниже.
• Недостаточный синтез коллагена 3-го типа,
связанный с мутацией в гене COL3A1. Этот со­
судистый вариант синдрома Элерса-Данлоса
наследуется по аутосомно-доминантному типу,
характеризуется хрупкостью тканей, богатых
коллагеном 3-го типа (например, сосудов, ки­
шечной стенки), и предрасполагает к разрывам
тканей.
32р ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
• Дефицит фермента лизингидроксилазы. Сниже­
ние гидроксилирования остатков лизина в кол­
лагене 1-го и 3-го типов нарушает образование
ковалентных взаимосвязей между молекулами
коллагена. Логично, что данный вариант (ки-
фосколиотический синдром Элерса—Данлоса),
связанный с ферментативной недостаточно­
стью, наследуется как аутосомно-доминантное
заболевание. Обычно клинические проявления
включают врожденный сколиоз и поражение
органа зрения.
• Нарушение синтеза коллагена 5-го типа возни­
кает из-за мутаций генов COL1A1 и COLiA2,
наследуется как аутосомно-доминантное забо­
левание и приводит к развитию классического
варианта синдрома Элерса-Данлоса.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СИНДРОМЫ ЭЛЕРСА-ДАНЛОСА
• Существует шесть вариантов синдромов Элерса-Данло-
са, и все они характеризуются нарушением синтеза кол­
лагена или сборки коллагена. Каждый вариант связан
с определенной мутацией.
• Клинические признаки включают: нежную, подвержен­
ную повреждениям и чрезмерно растяжимую кожу;
гиперподвижность суставов; разрывы толстой кишки
и роговицы. Раны заживают плохо.
Заболевания, вызванные мутациями
генов, кодирующих рецепторные белки
или каналы
Семейная гиперхолестеринемия
Семейная гиперхолестеринемия — это «болезнь
рецепторов», вызвана мутацией в гене LDLR, который
кодирует рецептор к липопротеину низкой плотности,
осуществляющий транспорт и обмен холестерина.
Вследствие этих мутаций нарушается синтез, транс­
порт, связывание и кластеризация ЛПНП в клетке.
В результате высокий уровень холестерина вызыва­
ет преждевременный атеросклероз и значительно
повышает риск инфаркта миокарда. Семейная ги­
перхолестеринемия — самая распространенная из
заболеваний, наследуемых по закону Менделя; ча­
стота встречаемости гетерозиготных лиц составляет
1 случай на 500 человек. Примерно 7% холестерина
всего организма циркулирует в плазме крови, пре­
имущественно в форме ЛПНП. Уровещ> холестери­
на плазмы влияет на синтез и катаболизм, и печень
играет решающую роль в обоих этих процессах (см.
ниже). Далее мы кратко остановимся на синтезе
и транспорте холестерина.
Нормальный обмен холестерина. Холестерин по­
ступает в организм с продуктами питания и благо­
даря эндогенному синтезу. В слизистой оболочке
ьсишечника пищевые триглицериды и холестерин
включаются в состав хиломикронов, которые про­
никают через лимфатическую систему кишечника
в кровь. В капиллярах мышечной и жировой ткани
* Холестериновые эфиры
О Триглицериды В-100
I
АроС *:j( I ||
АроЕ
VLDL
CD'=\
Липолиз 1с?
ЛОНП |>
Рецептор
к ЛПНП
Расщепление ЛПП
с участием рецептора В-100
АроЕ
IDL
Расщепление ЛПНП преобразование ЛПП
с участием рецептора в ЛПНП
В-100
Расщепление LDL
Рис. 7.1. Метаболизм липопротеинов низкой плотности
(ЛПНП) и роль печени в их синтезе и расщеплении. Липолиз
липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) с участием
липопротеиновой липазы в капиллярах приводит к высво­
бождению триглицеридов, которые затем накапливаются в
жировых клетках и используются как источник энергии для
скелетных мышц. Липопротеины промежуточной плотности
(ЛПП) остаются в крови и транспортируются в печень. В-100,
АроС, АроЕ — алипопротеины, связанные с ЛОНП
ЭТИ хиломикроны гидролизуются эндотелиальной
липопротеинлипазой. Остатки хиломикронов, бо­
гатые холестерином, затем доставляются в печень.
Часть холестерина сохраняется в метаболическом
депо (см. ниже), часть выделяется в виде свобод­
ного холестерина или желчных кислот в желчные
протоки. Эндогенный синтез холестерина и ЛПНП
начинается в печени (рис. 7.1). Первый этап синте­
за ЛПНП предполагает секрецию богатых тригли­
церидами липопротеинов очень низкой плотности
из печени в кровь. В капиллярах жировой и мышеч­
ной ткани частицы липопротеинов очень низкой
плотности подвергаются липолизу и преобразуются
в липопротеины промежуточной плотности (ЛПП).
По сравнению с липопротеинами очень низкой
плотности в ЛПП концентрация триглицеридов
снижается, а уровень эфиров холестерина повы­
шается, но ЛПП сохраняют на своей поверхности
две из трех молекул апопротеина В-100 и Е (кото­
рые связаны с липопротеинами очень низкой плот­
ности). Дальнейший метаболизм ЛПП происходит
двумя путями: большинство частиц ЛПП напрямую
поступает обратно в печень с помощью рецепторов
к липопротеинам очень низкой плотности (которые
описываются ниже); а остальная часть ЛПП преоб­
разуется в ЛПНП, богатые холестерином за счет
утраты триглицеридов и апопротеина Е. В клетках
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)

Белок
LDL Холестериновые зфиры
Рецептор к ЛПНП
АроВ-100

I X X
tА
Плазматическая
мембрана «Ямка»

f
Клатрин
Отработанная
везикула
Везикула
Аппарат Эндосома 'Г
Гольджи

Синтез Синтез
рецепторов холестерина
91
к ЛПНП

ДНК HMG-CoA редуктаза «

Лизосома

Угнетает Угнетает Амино­

кислоты
Избыток
холестерина Холестерин
Рецептор
у
Стимулирует
Клеточная мембрана,
стероидные гормоны
и желчные кислоты
Эндоплазматическая Рецептор Рибосома Накопление
сеточка белка эфиров холестерина

Рис. 7.2. Роль рецептора ЛПНП и регуляция обмена холестерина. Желтые стрелки указывают на три регуляторные функ­
ции свободного внутриклеточного холестерина: 1) подавление синтеза холестерина за счет угнетения активности с|)ермента
З-гидрокси-З-метилглютарил-кофермент А редуктазы; 2) стимулирование накопления избыточного холестерина в виде хо­
лестериновых эфиров; 3) угнетение синтеза рецепторов ЛПНП. PCSK9 вызывает внутриклеточную деградацию рецепторов
ЛПНП в клетках печени, уменьшая число рецепторов ЛПНП на клеточной мембране. НМС-СоА редуктаза — 3-гидрокси-
3-метилглютарил-кофермент А редуктаза; ЛПНП — липопротеин низкой плотности; PCSK9 — пропротеиновая конвертаза
субтилизин-кексинового типа 9

печени ЛПП перерабатываются в липопротеины опосредованного транспорта ЛПНП происходит

очень низкой плотности.
Две трети синтезированных частиц ЛПНП ме­
таболизируются при помощи рецепторов к ЛПП,
а остальные — посредством рецептора к окис­
ленным ЛПНП (рецептор-«мусорщик»), который
также описывается ниже. Рецептор к ЛПП связы­
вается с апопротеинами В-100 и Е. Дальнейший
метаболизм ЛПП происходит по двум путям: боль­
шинство частиц IDL непосредственно поглощают­
ся печенью через рецептор к ЛПНП, описанный
позже; другие превращаются в ЛПНП, богатые
холестерином, в результате дальнейшей потери
триглицеридов и потери аполипопротеина Е. В ге­
патоцитах ЛПП используется для генерации липо­
протеинов очень низкой плотности.
Хотя рецепторы ЛПНП присутствуют практи­
чески во всех клетках организма, однако пример­
но 75% рецепторов находятся в гепатоцитах, и,
таким образом, печень играет очень важную роль
в метаболизме ЛПНП. На первом этапе рецептор-
их связывание с расположенным на поверхности
клетки рецептором. За этим следует их поглоще­
ние путем эндоцитоза так называемыми окайм­
ленными белком клатрином ямками, которые
представляют собой углубления на поверхности
плазматической мембраны, изнутри выстланные
белком клатрином (рис. 7.2). Внутри клетки вези­
кулы, образованные путем эндоцитоза, сливают­
ся с лизосомами и молекулы ЛПНП разрушаются
ферментами, что приводит к высвобождению сво­
бодного холестерина в цитоплазму. Клетка исполь­
зует холестерин не только для синтеза мембран, но
и для поддержания внутриклеточного гомеостаза
с помощью сложных механизмов обратной связи.
• При избытке внутриклеточного холестери­
на происходит подавление синтеза холесте­
рина за счет угнетения активности фермента
3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А
редуктазы (HMG-CoAreductase), который огра­
ничивает скорость синтеза холестерина.
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
• Внутриклеточный холестерин способствует об­
разованию холестериновых эфиров для сохра­
нения избыточного холестерина.
• Внутриклеточный холестерин угнетает синтез
клеточного рецептора к ЛПНП, защищая клет­
ки от накопления избыточного холестерина.
Скорее всего, транспорт ЛПНП, который осу­
ществляется рецепторами-«уборщиками», проис­
ходит в клетках мононуклеарной системы фаго­
цитов и, возможно, в других клетках. Моноциты
и макрофаги имеют рецепторы к химически мо­
дифицированным (например, ацетилированным
или окисленным) ЛПНП. Число ЛПНП, расще­
пленных с помощью рецепторов-«уборщиков»,
напрямую зависит от уровня холестерина в плаз­
ме крови.
Патогенез семейной гиперхолестеринемии
При семейной гиперхолестеринемии мутации
в белке рецептора ЛПНП нарушают внутриклеточ­
ный транспорт и катаболизм ЛПНП, что приводит
к накоплению холестерина ЛПНП в плазме. Кро­
ме того, отсутствие рецепторов ЛПНП в клетках
печени ухудшает транспорт IDL в печень, поэтому
большая часть IDL в плазме превращается в ЛПНП.
Таким образом, у пациентов с семейной гиперхоле­
стеринемией развивается повышенный уровень холе­
стерина в сыворотке в результате комбинированных
эффектов сниженного катаболизма и избыточного
биосинтеза (см. рис. 7.1). Это приводит к заметно­
му увеличению поглощения холестерина моноцита­
ми-макрофагами и стенками сосудов через рецептор
«мусорщика». Это объясняет появление ксантом
кожи и преждевременного атеросклероза.
Семейная гиперхолестеринемия — это ауто­
сомно-доминантное заболевание, характеризу-
ещееся двух-трехкратным увеличением уровня
холестерина плазмы у гетерозиготных носителей
по сравнению с нормой и пятикратным увели­
чением показателей уровня холестерина плазмы
крови у гомозиготных носителей. Хотя уровень
холестерина повышен у больных с момента рож­
дения, признаки болезни у гетерозиготных носи­
телей развиваются только во взрослом состоянии,
когда холестерин откладывается (ксантоматозная
реакция) вдоль влагалищ сухожилий и развивает­
ся преждевременный атеросклероз, который при­
водит к развитию болезни коронарных артерий.
У гомозиготных носителей заболевание протекает
намного агрессивнее: уже в детстве у больных по­
являются кожные ксантомы и такие больные ча­
сто умирают от инфаркта миокарда, не дожив до
20-летнего возраста.
Анализ клонированных генов рецептора
к ЛПНП показал, что более 900 различных мутаций
может привести к семейной гиперхолестеринемии.
Выделяют пять разных классов мутаций. Мута­
ции I класса встречаются редко и характеризуются
полной утратой синтеза рецептора. При мутациях
II класса, которые встречаются чаще всего, рецеп­
торный белок синтезируется, однако нарушается
его транспорт из ЭР в аппарат Гольджи, что связа­
но с нарушением укладки белка. Мутации Ш клас­
са приводят к образованию рецепторов, которые
транспортируются на поверхность клетки,' но не
способны к нормальному связыванию с ЛПНП.
Мутации IV класса приводят к образованию рецеп­
торов, которые не поглощаются ямками, окайм­
ленными клатрином, после связывания с ЛПНП.
А мутации V класса кодируют рецепторы, способ­
ные к взаимодействию с ЛПНП с последующим
поглощением, однако они не могут покинуть эндо­
сомы, так как, связавшись с рецептором ЛПНП, не
способны «разорвать» связь с ним.
В последние годы были раскрыты новые ме­
ханизмы посттрансляционной регуляции уровня
ЛПНП плазмы. Один из механизмов — это фер­
мент, так называемый PCSK9, который вызывает
внутриклеточную деградацию рецепторов к ЛПНП
в гепатоцитах, прежде чем они достигнут поверх­
ности клетки. С уменьшением числа рецепторов
к ЛПНП на поверхности клетки происходит сни­
жение поглощения ЛПНП в плазме, что и приво­
дит к гиперхолестеринемии. Семьи с активирую­
щими мутациями гена PCSK9, которые кодируют
фермент, имеют много сходных с классической
семейной гиперхолистеринемией проявлений.
Установление важной роли рецепторов к ЛПНП
в гомеостазе холестерола способствовало разработ­
ке лекарственных препаратов группы статинов, ко­
торые в настоящее время повсеместно используются
для снижения уровня холестерина в плазме. Такие
лекарственные препараты снижают активность
З-гидрокси-З-метилглютарил-кофермент А редук­
тазы и способствуют синтезу рецептора к ЛПНП
(см. рис. 7.2). Тем не менее усиленная реакция
рецепторов к ЛПНП сопровождается компенсаци­
онным увеличением уровня PCSK9, что ослабля­
ет эффекты статинов. Поэтому были разработаны
препараты, которые являются антогонистами фер­
ментативной активности PCSK9, и в ходе крупных
клинических испытаний у больных с рефрактер­
ной гиперхолестеринемией были доказаны пре­
имущества использования таких ингибиторов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ
• Семейная гиперхолестеринемия представляет собой
аутосомно-доминантное заболевание, вызванное му­
тациями гена, кодирующего рецептор к ЛПНП. Активи­
рованные мутации PCSK9 (гораздо реже), которые раз­
рушают рецепторы ЛПНП, также могут стать причиной
схожих проявлений.
• У больных развивается гиперхолестеринемия из-за на­
рушения транспорта ЛПНП в клетки.
• У гетерозиготных носителей повышение уровня хо­
лестерина значительно повышает риск развития
атеросклероза и болезни коронарных артерий; у го­
мозиготных носителей отмечается высокий уровень хо­
лестерина в крови и часто развивается ИБС. Кроме того,
образуются ксантомы в результате отложения холесте­
рина вдоль влагалищ сухожилий.
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)

Муковисцидоз (кистозный фиброз) особенностями при утрате функций такого гена

Муковисцидоз — генетическое заболевание, об­
условленное нарушением эпителиального ионного
транспорта секрета экзокринными железами и секре­
торным эпителием, выстилающим респираторный,
желудочно-кишечный и мочевой тракты. При муко­
висцидозе образуется слизистый секрет повышен­
ной вязкости, что приводит к развитию двух наи­
более важных клинических проявлений: повторно
возникающих хронических инфекций в дыха­
тельных путях и недостаточности поджелудочной
железы. И хотя экзокринные потовые железы со­
храняют нормальное строение (и остаются неиз­
менными на протяжении всего периода болезни),
высокий уровень хлорида натрия в поте представля­
ет собой часто встречающееся и характерное клини­
ческое проявление кистозного фиброза. Следует пом­
нить и о том, что муковисцидоз может протекать
без видимых клинических проявлений. Подобные
клинические проявления связаны с невероятным
числом мутаций в ассоциированном с муковисци­
дозом гене, а также с тканевыми специфическими
и влиянием генов-модификаторов.
Частота муковисцидоза в США составляет
1 случай на 3200 новорожденных. Кистозный фи­
броз считается самым частым генетическим забо­
леванием, поражающим белое население страны.
Это заболевание редко встречает у азиатов и аф­
роамериканцев. Кистозный фиброз передается
в соответствии с простым аутосомно-рецессив­
ным типом наследования, хотя у гетерозиготных
лиц предрасположенность к легочной и кишечной
формам выше по сравнению с общей популяцией.
Патогенез
Первичным дефектом при кистозном фиброзе яв­
ляется нарушение транспорта ионов хлора и натрия
через клеточные каналы, который кодируется геном
муковисцидозного трансмембранного регулятора
проводимости (CFTR), расположенным на хромосо­
ме 7у31.2. Мутации в гене CFTR нарушают транс­
порт хлоридов в эпителиальных клетках и делают
эпителиальные мембраны относительно непрони­
цаемыми для ионов хлора (рис. 7.3). Однако вли-

НОРМА МУКОВИСЦИДОЗ

ПРОСВЕТ ПОТОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРОСВЕТ потовой ЖЕЛЕЗЫ

С1- Na+

г /г
I

НОРМА МУКОВИСЦИДОЗ

Дыхательный путь Дыхательный путь

Нормальная Слизь
С 1ИЗЬ
слизь j I
повышенной
вязкости ...

I i 1
'.И С1- Na+ Н2О! С1- Na+ Н2О Na+ НсО С|- Na+ НгО ।
\\\

'к
' 1 il II
-л -4^._
Рис. 7.3. Верхняя часть рисунка, при муковисцидозе нарушение транспорта ионов хлора в потовых железах приводит к увели­
чению концентрации ионов хлора и ионов натрия в поте. Нижняя часть рисунка', у больных муковисцидозом происходит сни­
жение секреции ионов хлора и увеличение реабсорбции ионов натрия и воды в дыхательных путях, что приводит к уменьшению
содержания воды в слизистом секрете, респираторном эпителии, вызывает повреждение мукоцилиарного клиренса и закупорку
дыхательных путей слизью. CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) трансмембранный регулятор проводимости
при муковисцидозе; ENaC — эпителиальный натриевый канал, отвечающий за внутриклеточную натриевую проводимость
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
яние этого дефекта на транспорт хлоридов харак­
теризуется тканевой специфичностью. Основной
функцией белка CFTR является обратное всасы­
вание (реабсорбция) ионов хлора из просвета по­
товых желез и ионов натрия через эпителиальные
натриевые каналы (ENaC). В результате мутации
гена CFTR в потовых железах происходит сниже­
ние реабсорбции хлорида натрия и образование
гипертонического («соленого») пота (см. рис. 7.3,
наверху). В отличие от потовых желез в дыхатель­
ном и кишечном эпителии мутации гена CFTR
приводят к утрате или снижению секреции ионов
хлора в просвет дыхательного и желудочно-ки­
шечного трактов (см. рис. 7.3, внизу). Концентра­
ция соли в поверхностном жидкостном слое, по­
крывающем дыхательный и кишечный слизистый
эпителий, практически одинакова у здоровых лю­
дей и больных муковисцидозом. Но патогенез ос­
ложнений при дыхательной и кишечной формах
муковисцидоза связан с усиленным всасыванием
жидкости в поверхностном слое изотонической
жидкости, в легких дегидратация приводит к на­
рушению мукоцилиарного клиренса и скоплению
концентрированного вязкого секрета, который
закрывает дыхательные пути и предрасполагает
к развитию рецидивирующих легочных инфекций.
Панкреатическая недостаточность, в особенности
при классическом кистозном фиброзе, практиче­
ски всегда возникает у носителей мутации CFTR.
С тех пор как в 1989 г. удалось клонировать
ген CFTR, было обнаружено более 1800 мутаций,
вызывающих данное заболевание. Они могут
быть классифицированы на основе клинических
проявлений кистозного фиброза или природы,
лежащей в основе дефекта. Чисто механически
мутации могут привести или к уменьшению ко­
личества белка-регулятора мембранной прово­
димости (CFTR) на поверхности клетки вплоть
до отсутствия или к снижению его функции при
наличии CFTR на поверхности клетки. Как мы
увидим далее, эти различия влияют на выбор под­
хода в лечении. С позиций клинического фено­
типа мутации можно разделить на тяжелые и лег­
кие. Тяжелые мутации связаны с полной утратой
функции белка CFTR, в то время как при легких
мутациях отдельные функции сохраняются. Наи­
более часто встречающейся мутацией гена CFTR
является делеция трех нуклеотидов, кодирующих
фенилаланин в позиции 508 в аминокислотной
последовательности (ДЕ508). Такая мутация при­
водит к неправильной упаковке и полной утрате
функции белка CFTR. Мутация AF508 обнару­
живается приблизительно у 70% больных муко­
висцидозом. Поскольку муковисцидоз представ­
ляет собой аутосомно-рецессивное заболевание,
у больного обнаруживаются мутации в обоих
аллелях. Как будет обсуждаться далее, сочета­
ние мутаций на двух аллелях влияет на весь фе­
нотип и специфичность поражения тканей. Хотя
кистозный фиброз является одним из самых из­
вестных примеров аксиомы «один ген — одно за­
болевание», в настоящее время приводится все
больше доказательств влияния других генов на
частоту и тяжесть органоспецифических проявле­
ний заболевания. Примером таких генетических
модификаторов может быть маннозосвязываю­
щий лектин — ключевой эффектор врожденного
иммунитета, участвующий в фагоцитозе микро­
организмов. Принято считать, что полиморфизм
в этих генах влияет на устойчивость легких к ин­
фекциям, вызванным вирулентными микробами,
что кардинальным образом меняет суть кистозно­
го фиброза.
МОРФОЛОГИЯ
Даже классические формы муковисцидоза характе­
ризуются большим разнообразием (рис. 7.4). Изменения
в поджелудочной железе встречаются у 85-90% боль­
ных муковисцидозом. В легких случаях отмечается
скопление слизи в просвете мелких протоков, что со­
провождается незначительным расширением желез.
В тяжелых случаях, которые встречаются у детей стар­
шего возраста и подростков, протоки полностью закры­
ваются, вызывая атрофию экзокринных желез и прогрес­
сирующий фиброз (рис. 7.5). Полная утрата экзокринной
секреции поджелудочной железой приводит к наруше­
нию абсорбции жиров и авитаминозу А. Плотные проб­
ки из слизистого секрета в просвете протоков способ­
ствуют развитию плоскоклеточной метаплазии эпителия,
выстилающего протоки поджелудочной железы. Вязкий
слизистый секрет также можно обнаружить в тонком
кишечнике новорожденных. Иногда они вызывают тон-
Потовые железы--------------
Повышенная концентрация
ионов хлора в поте
Синусы -
Синусиит
Легкие---------------------------------
Инфекция, вызванная
Pseudomonas, бронхоэктазы
Печень ________________
Цирроз
Поджелудочная
железа ------------------------
Нарушение экзокринной
функции, панкреатит,
диабет
Кишечник---------------------
Обструкция
у новорожденных
(мекониальный илеус),
обструкция дистальных
отделов (кишечная
непроходимость)
Мужская половая----------
система
Азооспермия, бесплодие,
двусторонняя обструкция
семявыносящих протоков
Рис. 7.4. Ткани, повреждающиеся при кистозном фиброзе
(Заимствовано и переработано из: Cutting G.R. Cystic fibrosis
genetics: from molecular understanding to clinical application II
Nat. Rev. Genet. 2015. Vol. 16. P. 45)
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)
iWi,
Л
I
Рис. 7.5. От незначительных до умеренных изменений в под­
желудочной железе при муковисцидозе. Просветы прото­
ков расширены и выполнены плотной слизью, окрашенной
в розовый цвет; железы атрофичные и замещены фиброзной
тканью
кокишечную непроходимость, которая называется меко-
ниальным илеусом (мекониальным завалом).
Изменения в легких представляют собой самые тя­
желые проявления муковисцидоза (рис, 7.6). Эти измене­
ния связаны с обструкцией дыхательных путей вязким
слизистым секретом подслизистых желез и присоедине­
нием инфекции. Просвет бронхиол часто расширен из-за
плотной слизи, что связано с выраженной гиперплазией
и гипертрофией продуцирующих слизь клеток. Вторичные
инфекции осложняют процесс и приводят к развитию тя­
желого хронического бронхита и бронхоэктазов. Часто
Рис. 7.6. Легкие при муковисцидозе. Большое число сли­
зистых пробок заполняет просвет резко расширенных
бронхов. Паренхима легких уплотнена за счет как секрета,
так и фокусов пневмонии; зеленоватый цвет ткани связан
с инфекцией Pseudomonas. (Препарат предоставлен Dr.
Eduardo Yunis. Детский госпиталь Питсбург. Питсбург, Пен­
сильвания)
развивается абсцесс легкого. Staphilococcus aureus,
Haemophilus influenzae vt Pseudomonas aeruginosa (си­
негнойная палочка) — это три самых частых возбуди­
теля, которые вызывают легочные инфекции у больных
муковисцидозом. Кроме того, настораживает увеличение
частоты инфекций, вызванных другим представителем
рода псевдомонас — Burkholderia cepacia. Эта оппор­
тунистическая инфекция отличается повышенной устой­
чивостью к лекарственным препаратам, а инфицирова­
ние ассоциируется с молниеносным течением («сепация
синдром»). Печень вовлекается в патологический про­
цесс по сходному сценарию. Желчные канальцы заку­
пориваются слизью, что сопровождается пролиферацией
протоков и воспалением в портальных трактах. Жиро­
вая дистрофия печени является самой частой находкой
при биопсии печени. Со временем развивается узловой
цирроз печени. Такое тяжелое поражение печени встре­
чается приблизительно в 10% случаев. Азооспермия
и бесплодие возникают у 95% больных, доживающих до
зрелого возраста; и у таких больных нередко отмечает­
ся двустороннее отсутствие семявыносящего протока.
У некоторых мужчин подобная патология может быть
единственным клиническим проявлением, указывающим
на мутацию гена CFTR.
Клинические проявления
Существует всего несколько детских заболева­
ний, характеризующихся столь разнообразными
клиническими проявлениями, как это бывает при
муковисцидозе (см. табл. 7.4). Приблизительно
в 5—10% случаев муковисцидоз устанавливается во
время рождения ребенка или же вскоре после рож­
дения из-за развития мекониального илеуса. Экзо­
кринная недостаточность поджелудочной железы
проявляется в подавляющем большинстве случаев
(от 85 до 90%), что связано с тяжелыми мутация­
ми в обоих аллелях гена CFTR (например, ЛР508/
AFSOS}, в то время как у 10-15% больных с одной
тяжелой и одной легкой мутацией или с двумя лег­
кими мутациями гена CFTR экзокринная функция
сохраняется, и больным не требуется назначения
ферментативного лечения — фенотип с достаточ­
ной функцией поджелудочной железы. Недостаточ­
ность поджелудочной железы проявляется в виде
нарушения всасывания белков и жиров и усилен­
ной потери белков и жиров с калом. Клинические
признаки мальабсорбции (например, обильный
стул с неприятным запахом, вздутие живота, отсут­
ствие прибавки массы тела) появляются в течение
первого года жизни ребенка. Нарушение всасыва­
ния жиров может привести к дефициту жирора­
створимых витаминов и способствовать развитию
клинических признаков авитаминозов А, D или К.
Гипопротеинемия может носить выраженный ха­
рактер и привести к развитию генерализованных
отеков. У 10% детей с муковисцидозом отмечается
постоянная диарея, которая становится причиной
пролапса прямой кишки. У больных с сохранной
функцией поджелудочной железы обычно не воз­
никают какие-либо желудочно-кишечные ослож­
нения, и чаще всего такие больные не отличаются
от своих здоровых ровесников. В отличие от эк-
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
зокринной недостаточности, эндокринная недо­
статочность (то есть диабет) встречается редко при
муковисцидозе, и если встречается, то на позд­
них стадиях заболевания, с учетом выживаемости
больных муковисцидозом.
По данным большинства американских цен­
тров, занимающихся лечением муковисцидо­
за, сердечно-легочные осложнения, например
хронический кашель, постоянные легочные ин­
фекции, хронический обструктивный бронхит
и легочное сердце, становятся самыми частыми
причинами смерти больных, которые лечились
в этих центрах (в эту категорию включены при­
близительно 80% летальных исходов). К 18-лет­
нему возрасту у 80% больных классической фор­
мой муковисцидоза можно выявить Р. aeruginosa,
а у 3,5% больных — В. cepacia. В связи с длитель­
ным «профилактическим» назначением анти­
биотиков у многих больных выявляются рези­
стентные штаммы Pseudomonas. Выраженная
печеночная патология возникает на поздних
стадиях муковисцидоза, однако она нивелиру­
ется из-за вовлечения в патологический процесс
легких и поджелудочной железы. В связи с уве­
личением продолжительности жизни больных
муковисцидозом заболевания печени стали тре­
тьей по частоте причиной смерти больных (после
сердечно-легочных осложнений и осложнений,
связанных с пересадкой легких). Более глубокое
секвенирование ДНК показало, что спектр за­
болеваний, вызванных мутациями зародышевой
CFTR (либо двуаллельной, либо гетерозиготной),
гораздо шире, чем «классическое» мультиси-
стемное заболевание, описанное выше. Напри­
мер, у некоторых больных, с детства страдающих
от повторяющихся болевых приступов в животе
и панкреатита и ранее включеных в группу «иди­
опатического» хронического панкреатита, в на­
стоящее время выявили биаллельные варианты
CFTR, отличающиеся от тех, которые встреча­
ются при «классических» вариантах муковисци­
доза. Больные с изолированным панкреатитом
или двусторонним отсутствием семявыносящих
протоков (см. выше), которые обусловлены му­
тациями CFTR, входят в группу САТЛ-патий.
По аналогии — носители гена муковисцидоза,
первоначально относившиеся к группе без кли­
нических проявлений заболевания, в настоящее
время благодаря результатам современных ис­
следований отнесены к лицам с повышенным ри­
ском развития хронических заболеваний легких
(особенно бронхоэктазов) и рецидивирующего
полипозного синусита, В большинстве случаев
диагностика муковисцидоза основывается на вы­
явлении постоянно повышенной концентрации
электролитов в поте (чаще всего диагноз ставит
мать ребенка, которая обнаруживает, что ее ре­
бенок «соленый» на вкус), на характерных кли­
нических проявлениях (легочные заболевания
и желудочно-кишечные проявления) или семей­
ном анамнезе. Очевидно, что золотым стандартом
При постановке диагноза муковисцидоза является
определение последовательности аминокислот­
ных остатков в гене CFTR.
Значительные достижения современной ме­
дицины затронули лечение больных муковис­
цидозом, что позволило снизить частоту острых
и хронических осложнений при муковисцидозе
благодаря использованию мощных антимикроб­
ных препаратов, ферментов поджелудочной желе­
зы и двусторонней трансплантации легких. В част­
ности, были предложены новые терапевтические
подходы, направленные на активацию функции
белка CFTR. Например, препараты, известные
как «потенцирующие» CFTR, используются толь­
ко у 3—5% больных муковисцидозом с мутациями
G155D в гене CFTR. При этом варианте дефект­
ный CFTR присутствует в нормальных количествах
на клеточной мембране; «потенцирующие» пре­
параты стимулируют транспортную способность
CFTR по переносу ионов хлора на дефектный ка­
нал. Другой одобренный препарат включает ком­
бинацию из двух типов препаратов: 1) вещества,
входящего в группу потенцирующих CFTR', 2) ве­
щества, способного усилить перенос дефектного
белка J508 CFTR к клеточной мембране. Пока еще
рано оценивать влияние новых молекулярных ме­
тодов лечения на прогноз и выживание. В насто­
ящее время продолжительность жизни больных
муковисцидозом увеличилась до 40 лет, что позво­
ляет изменить статус заболевания со «смертельно­
го» у детей на «хроническое» у взрослых.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
МУКОВИСЦИДОЗ
• Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное заболевание,
вызванное мутацией в гене CFTR, кодирующем транс­
мембранный регулятор муковисцидоза.
• Основной дефект включает транспорт ионов хлора, что
приводит к высокой концентрации солей в поте, а также
к образованию вязкого слизистого секрета в просвете
дыхательных путей и ЖКТ.
• Мутации гена CFTR могут быть тяжелыми (ЛР508), что
приводит к полисистемному заболеванию, или же могут
быть легкими, при которых заболевание носит ограни­
ченный характер и имеет более легкое течение.
• Сердечно-легочные осложнения становятся самой ча­
стой причиной смерти; легочные инфекции, вызванные
резистентными формами Pseudomonas и Burkholderia,
встречаются часто. К поздним осложнениям относятся
бронхоэктазы и правосторонняя сердечная недоста­
точность.
• Недостаточность поджелудочной железы развивается
часто; бесплодие, вызванное врожденным двусторон­
ним отсутствием семявыносящего протока, является
характерной находкой у взрослых с муковисцидозом.
• Заболевания печени, включая цирроз, встречаются все
чаще, что связано с увеличением продолжительности
жизни больных.
• Молекулярная терапия, которая стимулирует транс­
портную способность CFTR или стабильность мутантно­
го белка CFTR, назначается больным, несущим опреде­
ленные аллели CFTR.
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)
Заболевания, вызванные мутациями
генов, кодирующих ферментые белки
Фенилкетонурия
Фенилкетонурия представляет собой врожденное
генетически обусловленное нарушение обмена неза­
менимой аминокислоты фенилаланина. Заболевание
встречается с частотой 1 случай на 10 000 белых
новорожденных и существует в нескольких вари­
антах. Самая распространенная форма, известная
как классическая фенилкетонурия, часто встречает­
ся у потомков скандинавов и редко — среди афро­
американцев и евреев.
Гомозиготные носители этого аутосомно­
рецессивного заболевания обычно страдают от
тяжелой недостаточности фермента фенилал­
анингидроксилазы (РАН), что приводит к гипер-
фенилаланинемии и фенилкетонурии. Дети с фе­
нилкетонурией рождаются здоровыми, однако
уже в течение нескольких недель у них отмечает­
ся высокий уровень фенилаланина в плазме кро­
ви и нарушается нормальное развитие головного
мозга. Обычно уже к 6-месячному возрасту у ре­
бенка проявляются признаки тяжелой умствен­
ной отсталости; и менее чем в 4% случаев у не-
леченных детей с фенилкетонурией уровень IQ
достигает 50—60 баллов (приблизительно 1/3 та­
ких детей не способны ходить, 2/3 — говорить).
Судорожные припадки и другие неврологические
расстройства, уменьшение пигментации волос
и кожи, а также экзема часто встречаются у не-
леченных детей с умственной отсталостью. Ги-
перфенилаланинемию и умственную отсталость
можно избежать при ограничении потребления
фенилаланина на ранних этапах жизни ребенка.
Существует несколько скрининговых тестов для
выявления фенилкетонурии, которые обычно
проводят сразу после рождения ребенка.
Многие больные женского пола, страдающие
фенилкетонурией, при соответствующем рано
начатом лечении достигают репродуктивного
возраста без клинических проявлений болезни.
У большинства из них выраженная гиперфенилал-
анинемия развивается в связи с прекращением
лечения (несоблюдением диеты), как правило, во
взрослом состоянии. Практически в 75-90% слу­
Фенилаланин Тетрагидоо&юптерин.
+ О2
Фенилаланин-
гидроксилаза(РАН)
Тирозин Дигидробиоптерин
+ Н2О
Рис. 7.7. Система фенилаланингидроксилазы. NADH — никотинамидадениндинуклеотид (редуцированная форма)
чаев дети, рожденные такими женщинами, имеют
признаки умственной отсталости и микроцефа­
лии, у 15% детей имеется врожденная сердечная
недостаточность, даже в тех случаях, когда дети яв­
ляются гетерозиготными носителями. Такой син­
дром называется «материнская фенилкетонурия»
и связан с тератогенным воздействием фенилала­
нина или его метаболитов на плаценту и органы
плода в период внутриутробного развития. Сте­
пень повреждений плода и их выраженность на­
прямую связаны с уровнем фенилаланина матери.
Таким образом, снижать уровень фенилаланина
матери с помощью диеты необходимо до зачатия
и во время беременности.
К биохимическим причинам фенилкетонурии от­
носится неспособность фенилаланина превращать­
ся в тирозин, у здоровых детей для синтеза бел­
ков требуется менее 50% получаемого с пищей
фенилаланина. Оставшийся фенилаланин пре­
образуется в тирозин с помощью системы фени­
лаланингидроксилазы (рис. 7.7). При дефиците
фермента фенилаланингидроксилазы метаболизм
фенилаланина останавливается и включаются
дополнительные шунтовые механизмы, приво­
дящие к образованию промежуточных продук­
тов, которые в большом количестве выделяются
с мочой и потом. Эти промежуточные продукты
становятся причиной характерного интенсивного
затхлого или «мышиного» запаха, исходящего от
больных детей. Полагают, что избыток фенила­
ланина или его промежуточных продуктов спо­
собствует повреждению головного мозга. Нару­
шение обмена фенилаланина ведет к недостатку
тирозина, что приводит к снижению уровня ме­
ланина вплоть до полного прекращения синтеза
(см. рис. 7.7) и проявляется нарушением пигмен­
тации волос и кожи.
На молекулярном уровне было выявлено око­
ло 500 мутантных аллелей гена фенилаланинги­
дроксилазы (ген РАН), однако только некото­
рые из них приводят к тяжелой недостаточности
фермента. У новорожденных с мутацией, вызы­
вающей отсутствие фермента, возникают при­
знаки классической фенилкетонурии; в тех слу­
чаях когда ферментативная активность частично
сохранена, заболевание протекает в легкой фор­
ме или даже может быть асимптоматическим.
NAD
(ВИД
Дигидроптеридин
редуктаза (DHPR)
NADH
(ВНг)
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
Такое состояние называется доброкачественной
гиперфенилаланинемией. В связи со множеством
аллелей гена фенилаланингидроксилазы, кото­
рые могут вызвать данное состояние, молекуляр­
ная диагностика не представляется возможной
и определение уровня фенилаланина в сыворот­
ке крови необходимо только для дифференци­
альной диагностики между доброкачественной
гиперфенилаланинемией и фенилкетонурией;
при фенилкетонурии уровень фенилаланина
превышает нормальные показатели в 5 раз (или
больше). После установления диагноза по ре­
зультатам биохимических исследований можно
перейти к определению мутации, вызывающей
фенилкетонурию. Наличие такой информации
позволяет провести тестирование членов семьи
больного на факт носительства гена. В насто­
ящее время фермент-заместительная терапия
рассматривается как метод снижения уровня
фенилаланина крови у больных с классической
фенилкетонурией. Заменяющий фермент, из­
вестный как фенилаланин аммиачная лиаза,
превращает избыток фенилаланина в аммиак
и другие нетоксичные вещества.
Почти в 98% случаев фенилкетонурия обуслов­
лена недостаточностью фенилаланингидрокси ­
лазы, в оставшихся 2% случаев мутации вызваны
нарушением синтеза или рециклинга кофактора
тетрагидробиоптерина (см. рис. 7.7). Клиническое
выявление такой формы фенилкетонурии важно
для прогнозирования заболевания, так как дие­
тотерапия с ограничением фенилаланина в таких
случаях неэффективна, поэтому курсовое лечение
требует включения тетрагидробиоптерина, некото­
рых предшественников нейротрансмиттеров и фо­
лиевой кислоты.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ
• Фенилкетонурия — это аутосомно-рецессивное на­
следственное заболевание, вызванное дефицитом фер­
мента фенилаланингидроксилазы и, как следствие, не­
способностью метаболизировать фенилаланин.
• В нелеченных случаях клинические проявления вклю­
чают тяжелую умственную отсталость, судороги и сни­
жение пигментации кожи; их можно избежать, если
ограничить потребление фенилаланина, поступающего
с продуктами питания.
• У женщин, страдающих фенилкетонурией и не соблюда­
ющих диету, могут родиться дети с пороками нервной
системы, что связано со способностью продуктов обме­
на фенилаланина преодолевать плацентарный барьер.
Галактоземия
Галактоземия — аутосомно-рецессивное заболе­
вание, связанное с нарушением обмена галактозы,
возникающим в результате мутации в гене, кодиру­
ющем фермент галактоза-1-фосфат уридилтранс-
феразу. Частота встречаемости составляет 1 слу­
чай на 60 000 новорожденных. В норме лактаза
расщепляет лактозу (молочный сахар, содержа­
щийся в грудном молоке) на глюкозу и галактозу
в микроворсинках тонкой кишки. Затем галактоза
преобразуется в глюкозу, и в одном из этапов это­
го преобразования необходимо участие фермента
галактозо- 1-фосфатуридилтрансферазы (GALT).
Дефицит фермента, связанный с гомозиготной
мутацией при кодировании гена GALT, становит­
ся причиной развития галактоземии. В результате
снижения уровня трансферазы галактозо-1-фосфат
и другие продукты обмена, в том числе галактитол,
накапливаются во многих тканях, включая печень,
селезенку, хрусталик глаза, почки и кору головно­
го мозга.
Наибольшие повреждения возникают в печени,
глазном яблоке и головном мозге. Уже на ранних
стадиях заболевания возникновение гепатомега­
лии обычно связано с жировой дистрофией пече­
ни, но со временем происходит рубцевание, что
очень похоже на цирроз печени в исходе хрони­
ческого алкогольного гепатита (см. главу 16). Для
галактоземии характерна катаракта (помутнение
хрусталика), развитие которой, возможно, связано
с абсорбцией хрусталиком воды и отеком с после­
дующим уплотнением из-за накопления галакти-
тола. Изменения ЦНС носят неспецифический
характер и проявляются уменьшением числа нерв­
ных клеток, глиозом и отеком. До сих пор остают­
ся непонятны механизмы повреждения головного
мозга, хотя определенный вклад в этот процесс,
по-видимому, вносит повышение в нервной ткани
уровня галактитол а.
Практически с момента рождения наруша­
ется развитие ребенка. Клинические симптомы
возникают у детей в течение нескольких дней
с начала употребления молочной пищи и про­
являются в виде рвоты и диареи. Желтуха и ге­
патомегалия проявляются на 1-й неделе жизни.
Накопление галактозы и галактозо-1-фосфата
в почках нарушает транспорт аминокислот, что
приводит к аминоацидурии. Часто развивается
молниеносная септицемия, связанная с инфици­
рованием Escherichia соИ. В Соединенных Штатах
широко проводится скрининг новорожденных.
Достоверным тестом для постановки диагно­
за является установление дефицита галактозо-
1-фосфатуридилтрансферазы в лейкоцитах
и эритроцитах. Антенатальная диагностика воз­
можна при измерении активности галактозо-1-
фосфатуридилтрансферазы в культивированных
амниоцитах или при определении уровня галак-
тиола в амниотической жидкости.
Многие из клинических проявлений галакто­
земии, как и морфологические изменения, можно
предотвратить или хотя бы замедлить их появле­
ние, если исключить галактозу из пищевых продук­
тов как можно раньше и до 2-летнего возраста.
Строгая диета с рождения ребенка позволяет из­
бежать развития катаракты, повреждений печени
и способствует нормальному развитию. Но даже
при ранней диагностике заболевания и соблюде­
нии жесткой диеты у детей в старшей возрастной
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)

Группе часто возникают нарушения речи и недо­

статочность функции половых органов (прежде­
временная недостаточность яичников), реже —
встречается атаксия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Расщепление
в лизосомах
в норме

А
в
Сложное соединение

Недостаточность
лизосомальных
ферментов

ГАЛАКТОЗЕМИЯ
• Причиной галактоземии является наследственная не­
I
достаточность фермента галактозо-1-фосфатуридил- Растворимые
конечные^
трансферазы, что приводит к накоплению в тканях ^продукты"*
галактозо-1-фосфата и его продуктов.
• Клинические проявления галактоземии включают жел­ ©
Б
I С_
обмена

туху, поражение печени, катаракту, поражение нервной

системы, рвоту и диарею, а также сепсис, связанный
с инфицированием £ соН. Предотвратить развитие не­
которых тяжелых осложнений заболевания можно при 1
о
I
соблюдении строгой диеты.

Лизосомные болезни накопления

Лизосомы представляют собой пищеваритель­ ПЕРВИЧНОЕ Накопление
ную систему клеток и содержат разнообразные МЕСТО ХРАНЕНИЯ неразрушенных
продуктов обмена
гидролитические ферменты, которые участвуют
в разрушении сложных соединений, таких как
I
Нарушение слияния аутофагосомы с лизосомой
сфинголипиды и мукополисахариды, с образо­
ванием растворимых конечных продуктов. Эти т
крупные молекулы, образующиеся в ходе жиз­
недеятельности внутриклеточных органелл, по­
ступают в лизосомы путем аутофагии или могут
□ Дефектная деградация внутриклеточных органелл

т
захватываться клеткой извне в ходе фагоцитоза. Накопление Вторичное Накопление

и
отклоняюще­
При генетически обусловленной недостаточности токсичных место
гося от нормы
белков хранения
лизосомальных ферментов процессы расщепле­ митохондрия

ния (катаболизм) соединений остаются незавер­

шенными, что приводит к накоплению частично
Г т
Генерация
Индукция
расщепленных нерастворимых метаболитов вну­
три лизосом (рис. 7.8). Это — первичные лизосомы.
поврежденных
клеток
—► Смерть клетки
J свободных
радикалов

Лизосомы заполнены частично переваренными

макромолекулами, увеличиваются в размере и ста­
новятся многочисленными, чтобы участвовать
во внутриклеточном пищеварении. Лизосомаль­
ная функция также необходима для аутофагии,
поэтому первичные лизосомы могут сливаться
с фаголизосомами с образованием вторичных ли­
зосом для переваривания полиубихинированных
белков и старых митохондрий. (Ингибирование
протеасом-опосредованного протеолиза приводит
к накоплению полиубихинированных белков, что
может привести к остановке клеточного цикла,
индукции апоптоза и ингибированию роста опу­
холи. — Примеч. ред.} Отсутствие этого механизма
контроля вызывает накопление «старых» митохон­
дрий, которые могут способствовать образованию
свободных радикалов и апоптозу.
В настоящее время выявлено приблизительно
60 лизосомных болезней накопления. Каждая из
них связана с функциональной недостаточностью
определенного лизосомного фермента или белка,
участвующего в сортинге и транспорте, и обра­
зовании компонентов лизосомальной мембраны.
В группе лизосомных болезней накопления вы­
деляют несколько больших категорий, и основой
Рис. 7.8. Патогенез лизосомных болезней накопления. На ри­
сунке показано, как в норме химическое вещество сложного
строения разрушается лизосомными ферментами (А, Б и В)
до растворимых конечных продуктов. При недостаточности
или нарушении функции одного из этих ферментов (напри­
мер, Б) расщепление (катаболизм) считается неполным и в
лизосомах начинают накапливаться нерастворимые про­
дукты промежуточного обмена
ДЛЯ такой классификации является биохимиче­
ское строение накапливаемых соединений и их
метаболитов, (табл. 7.3). Каждая группа вклю­
чает несколько заболеваний, и каждое заболева­
ние связано с недостаточностью определенного
фермента.
Хотя в целом частота лизосомальных болезней
накопления составляет около 1 на 5000 живых но­
ворожденных, нарушение функции лизосом может
быть связано с этиологией некоторых довольно рас­
пространенных заболеваний. Например, важным на­
следственным фактором риска развития болезни
Паркинсона является болезнь Гоше, и практически
у всех лиц с болезнью Гоше развивается болезнь
Паркинсона. Болезнь Ниманна-Пика является
другим примером лизосомальных болезней нако-
330 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания

Таблица 7.3. Лизосомные болезни накопления

Болезнь Недостаточность фермента Накапливающиеся продукты обмена

Гликогеноз, болезнь Помпе, тип 2 а-1, 4-Глюкозидаза (лизосомаль­ Гликоген

ная глюкозидаза)

Сфинголипидозы
ганглиозидоз G„, С^,1-р-галактозидаза G^j-ганглиозид, галактозсодержащие
Тип 1 — плода и новорожденного, олигосахариды
генерализованный
Тип 2 — ювенильный
Ганглиозидоз G„2
Болезнь Тея-Сакса Гексозаминидаза, субъединица а С„2-ганглиозид
Болезнь Сандхоффа Гексозаминидаза, субъединица 3 □„2-ганглиозид, глобозид
Ганглиозидоз С„2. вариант АВ Белок-активатор ганглиозида С„2-ганглиозид

Сульфатидозы
Метахроматическая лейкодистрофия Арилсульфатаза А Сульфатид
Множественная сульфатазная недо­ Арилсульфатаза А, В; стероид Сульфатид, стероид сульфат, гепаран
статочность сульфатаза, идуронатсульфата- сульфат, дерматан сульфат
за; гепаран N-сульфатаза
Болезнь Краббе Галактозилцерамидаза Г алактоцереброзид
Болезнь Фабри а-Галактозидаза А Церамидтригексосид
Болезнь Гоше Глюкоцереброзидаза Глюкоцереброзид
Болезнь Нимана-Пика; типы А и В Сфингомиелиназа Сфингомиелин

Мукополисахаридозы
Муколипидоз, тип 1 (синдром Гурлера) a-L-идуронидаза Дерматан сульфат, гепаран сульфат
Муколипидоз, тип 2 (синдром Гунтера) Х-идуроносульфатсульфатаза

Муколипидоз, тип 3, псевдо-Гурлеров- Нарушена активность фос­ Мукополисахариды, гликолипиды

ская полидистрофия форилирующих ферментов,
необходимых для образования
маннозо-6-фосфатных марке­
ров лизосомальных ферментов;
в результате лизосомальные
ферменты вместо лизосом попа­
дают во внеклеточный матрикс,
где теряют свою функцию

Другие болезни накопления сложных

углеводов
Фукозидоз а-Фукозидаза Сфинголипид, содержащий фукозу
Маннозидоз а-Маннозидаза и фрагменты гликопротеинов
Аспартилглюкозаминурия Аспартилглюкозамин амин гидро­ Олигосахариды, содержащие маннозу
лаза Аспартил-2-дезокси-2-ацетамидо-
глюкозамин

Другие лизосомальные болезни нако­

пления
Болезнь Вольмана Кислая липаза Эстеры холестерина, триглицериды
Недостаточность кислого фосфата Лизосомальная кислая фосфатаза Эстеры фосфата

пления и связана с риском развития болезни Аль­
цгеймера. Такая связь объясняется множествен­
ными функциями лизосом. Например, лизосомы
играют основную роль при 1) аутофагии, возника­
ющей при слиянии с аутофагосомой; 2) иммуните­
те, поскольку лизосомы сливаются с фагосомами;
3) восстановлении целостности мембран при слия­
нии с цитоплазматической мембраной.
Лизосомальные болезни накопления характе­
ризуются тяжелым течением, при многих из них
возникают глубокие неврологические нарушения,
которые появляются в детстве. Результаты иссле­
дований показали, что некоторые нейродегенера-
тивные лизосомальные болезни накопления свя­
заны с нарушением функции иммунной системы.
Например, угнетение иммунной системы возни­
кает при болезни Гоше и мукополисахаридозах
VII, тогда как при болезни Ниманна—Пика типа
С1 наблюдается активация иммунной системы.
Но связь между болезнями накопления и имму­
нологическими изменениями еще предстоит рас­
шифровать.
Несмотря на сложности в классификации лизо-
сомных болезней накопления, существуют опреде­
ленные признаки, присущие большинству болез­
ней, входящих в эту группу.
• Аутосомно-рецессивный механизм насле­
дования.
• Популяция больных включает новорожденных
и детей раннего возраста.
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)

• Накопление нерастворимых промежуточ­ В отсутствие гексозаминидазы А ганглиозид

ных продуктов обмена происходит в клетках
мононуклеарной фагоцитарной системы, что
приводит к гепатоспленомегалии,
• Частое поражение ЦНС связано с повреждени­
ем нейронов.
• Нарушение клеточной функции, связанное
не только с накоплением нерасщепленных ве­
ществ в клетке, но и с активацией макрофагов
и высвобождением цитокинов.
Большинство из этих заболеваний встречается
чрезвычайно редко, и более подробно о них мож­
но прочитать в специализированной литературе.
В этой главе мы остановимся только на некоторых
состояниях.
Болезнь Тея-Сакса (С^^-ганглиозидоз:
недостаточность р-субъединиц
гексозаминидазы
Ганглиозидозы характеризуются накоплением
ганглиозидов преимущественно в головном мозге
в результате недостаточности одного из катаболиче­
ских лизосомальных ферментов. В зависимости от
того, какой ганглиозид вовлекается в патологиче­
ский процесс, выделяют две формы заболевания;
GM1 и GM2. Болезнь Тея-Сакса является наи­
более распространенной формой ганглиозидоза
и связана с мутацией и дефицитом Р-субъединицы
фермента гексозаминидазы А, который необходим
для полноценного разрушения GM2. В настоящее
время описано более 100 мутаций, большинство
которых вызывают нарушения процессов упаков­
ки белков и внутриклеточного транспорта. Болезнь
Тея-Сакса, как и другие болезни накопления,
чаще всего встречается среди евреев-ашкенази,
среди которых частота гетерозиготных носителей
составляет 1 на 30 представителей данной группы.
Гетерозиготное носительство может быть установ­
лено при определении уровня гексозаминидазы
в сыворотке или в ходе секвенирования ДНК.
GM2 накапливается во многих тканях (например,
в сердце, печени, селезенке, нервной системе),
но в клинической картине заболевания преоблада­
ет поражение нейронов центральной и вегетатив­
ной нервной системы, сетчатки глаза. Накопление
GM2 происходит в нейронах, аксонах нервов и в
глиальных клетках ЦНС. В пораженных клетках
возникает отек, и они приобретают пенистый вид
(рис. 7.9, Л). Электронная микроскопия позволяет
обнаружить в лизосомах пластинчатые структуры
в виде завитков (рис. 7.9, Б). Такие патологиче­
ские изменения обнаруживаются по всей ЦНС
(включая спинной мозг), в периферических нервах
и вегетативной нервной системе. Обычно в про­
цесс вовлекается сетчатка глаза, на периферии
которой развивается отек ганглиозных клеток, что
проявляется темно-красным (вишневым) пятном,
окруженным серо-белым ободком в центре маку­
лярной зоны (симптом «вишневой косточки»).
Биохимические механизмы повреждения нерв­
ной ткани остаются не до конца понятными. Цо-
скольку во многих случаях мутантный белок не­
правильно упакован, он вызывает так называемую
реакцию «развернутого белка» (см. главу 2). Если
такие неправильно упакованные белки не стаби­
лизируются белками-шаперонами, то они под­
вергаются протеасомной деградации, что способ­
ствует накоплению в нейронах токсичных веществ
и промежуточных продуктов. Эти находки под­
толкнули на использование белков-шаперонов для
лечения болезни Тея—Сакса и других лизосомных
болезней накопления. Такая терапия предполагает
использование синтетических шаперонов, кото­
рые обладают способностью проникать через гема­
тоэнцефалический барьер, связаться с мутантным
белком для обеспечения его правильного сворачи­
вания, что позволяет смягчить последствия врож­
денной патологии.

Рис. 7.9. Ганглиозные клетки при болезни Тея-Сакса: А — световая микроскопия: в центре расположен крупный нейрон, ци­
топлазма которого содержит жировые вакуоли; Б — фрагмент нейрона при электронной микроскопии: в лизосомах пластин­
чатые структуры имекэт вид завитков; в верхней части рисунка видна часть ядра. (Рис. А предоставлен Dr. Arthur Weinberg,
Отделение патологической анатомии. Университет Техаса, Юго-Западный медицинский центр, Даллас, Техас. Рис. Б с раз­
решения Dr. Joe Rutledge, Детский региональный медицинский центр, Сиэттл, Вашингтон)
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
При самой распространенной острой форме
болезни Тея—Сакса дети рождаются абсолютно
нормальными, но к 3—6 мес у них снижается дви­
гательная активность, появляются неврологиче­
ские нарушения, развивается слепота и возника­
ют выраженные неврологические расстройства.
Смерть наступает в возрасте 2—3 лет.
Болезнь Ниманна-Пика: типы А и В
Сууществует два типа болезни Ниманна—Пика (А
и В), которые характеризуются первичной недоста­
точностью кислой сфингомиелиназы и, как следствие
этого, накоплением сфингомиелина. Как и болезнь
Тея-Сакса, болезнь Ниманна-Пика (типы А и В)
чаще встречается у евреев-ашкенази. Ген кис­
лой сфингомиелиназы расположен на хромосоме
Пр 15.4 и эскпрессируется с материнской хромо­
сомы в результате эпигенетического подавления
отцовского гена (см. ниже).
Тип А характеризуется выраженным дефицитом
сфингомиелиназы, при котором нарушается рас­
щепление сфингомиелина на церамидные остат­
ки и фосфорилхолин. В результате сфингомиелин
в избытке накапливается в фагоцитах и нейронах.
Цитоплазма макрофагов становится вакуолизи­
рованной за счет капель и частиц сложных жиров
(рис. 7.10). Электронная микроскопия позволяет
обнаружить вакуоли во вторичных лизосомах, ко­
торые часто содержат мембранные цитоплазмати­
ческие тельца, напоминающие концентрические
пластинчатые миелиновые фигуры (и поэтому
эти фигуры иногда сравнивают с узором на шку­
ре зебры). В связи с тем что при болезни Ниман­
на—Пика в патологический процесс вовлекаются
фагоциты, то больше всего поражаются селезенка,
печень, костный мозг, лимфатические узлы и лег­
кие. Спленомегалия может носить выраженный
характер. Кроме того, необратимые изменения
происходят в ЦНС, включая спинной мозг и ган­
глии. Пораженные нейроны увеличиваются в раз­
Рис. 7.10. Печень при болезни Ниманна-Пика. Цитоплазма
гепатоцитов и купферовских клеток имеет пенистый вид
(вакуолизирована), что связано с накоплением липидов. (С
разрешения Dr. Arthur Weinberg, Отделение патологической
анатомии. Университет Техаса, Юго-Западный медицинский
центр, Даллас, Техас)
мере за счет накопления липидов в цитоплазме.
Этот вариант проявляется при рождении и харак­
теризуется массивным увеличением внутренних
органов (висцеромегалия) и тяжелой неврологи­
ческой симптоматикой. Смерть больных обычно
наступает в течение первых 3 лет жизни. В отличие
от типа А тип В связан с мутантной сфигомиели-
назой и частично сохраненной активностью фер­
мента; у больных внутренние органы увеличены,
но отсутствует неврологическая симптоматика.
При подозрении на болезнь Ниманна—Пика и для
выявления носителей гена используется диагно­
стический тест — определение активности сфин­
гомиелиназы в лейкоцитах. Для подтверждения
диагноза молекулярно-генитетические тесты про­
водятся в специализированных центрах.
Болезнь Ниманна-Пика: тип С
Хотя некоторое время назад существовала точка
зрения о сходстве болезни Ниманна—Пика типа С
и болезни Ниманна—Пика типов А и В, в настоя­
щее время доказано на биохимическом и молеку­
лярном уровнях отличие типа С от типов А и В.
Более того, тип С встречается гораздо чаще, чем
типы А и В вместе взятые. Мутации двух родствен­
ных генов NPCi и NPC2 приводят к развитию за­
болевания, но в большинстве случаев заболева­
ние связано с мутацией гена NPCi. В отличие от
других лизосомных болезней накопления, бо­
лезнь Ниманна—Пика типа С связана с дефектами
транспорта липидов. В пораженных клетках нака­
пливается как холестерин, так и ганглиозиды, та­
кие как GM1 и GM2. Оба гена — NPCi и NPC2 —
участвуют в транспорте свободного холестерина
из лизосом в цитоплазму. Поэтому клинические
симптомы болезни Ниманна—Пика типа С весьма
разнообразны. Как правило, заболевание проявля­
ется в детстве в виде атаксии, вертикального паре­
за взора, дистонии, дизартрии и психомоторных
расстройств.
Болезнь Гоше
Болезнь Гоше возникает в результате мутации
гена, кодирующего глюкоцереброзидазу и приводит
к недостаточности этого фермента и накоплению
глюкоцереброзида, промежуточного продукта об­
мена гликолипидов, в мононуклеарных фагоцитах.
Существует три аутосомно-рецессивных вариан­
та болезни Гоше, которые связаны с мутациями
в различных аллелях. Общей чертой всех вариан­
тов болезни Гоше является недостаточность ак­
тивности глюкоцереброзидазы, которая в норме
расщепляет глюкоцереброзид на глюкозу (сахар)
и керамид (жир). В норме макрофаги, в частности,
последовательно разрушают гликолипиды, об­
разующиеся при распаде стареющих клеток кро­
ви. При болезни Гоше разрушение гликолипидов
тормозится на этапе образования молекул глюко­
цереброзида, которые и накапливаются в макро­
фагах. Эти клетки, так называемые клетки Гоше,
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)
«к
Рис. 7.11. Костный мозг при болезни Гоше: А — клетки Гоше с массивной выполненной липидами цитоплазмой, напоми­
нающей мятую бумагу; Б — на электроннограмме в клетках Гоше видны растянутые лизосомы. (Препараты предостав­
лены Dr. Mathew Fries, Департамент патологической анатомии. Университет Техаса, Юго-Западный медицинский центр,
Даллас, Техас)
значительно увеличиваются в размерах, отдельные
достигают до 100 мкм в диаметре в связи с образо­
ванием крупных лизосом, заполненных липидами.
Цитоплазма клеток Гоше приобретает характер­
ный вид, внешне напоминающий мятую бумагу
(рис. 7.11). В настоящее время стало понятно, что
болезнь Гоше обусловлена не только накоплением
определенных веществ, но и активацией макрофа­
гов. Так, в поврежденных тканях был выявлен вы­
сокий уровень активности макрофагальных цито­
кинов, таких как ИЛ (ИЛ-2, ИЛ-6) и ФНО.
Один из вариантов болезни Гоше — 1-й тип, из­
вестный как хроническая не нейропатическая форма,
встречается в 99% случаев. Эта форма в 70—100%
случаев характеризуется вовлечением костной си­
стемы (остеопения, очаги лизиса и остеонекроза).
Дополнительными признаками, подтверждающи­
ми 1-й тип болезни Гоше, являются гепатосплено-
мегалия и отсутствие поражения ЦНС. Часто селе­
зенка увеличивается настолько, что заполняет всю
брюшную полость. Клетки Гоше обнаруживаются
в печени, селезенке, лимфатических узлах и кост­
ном мозге. Замещение костного мозга и эрозии
компактной кости становятся причинами пораже­
ния скелета (которые видны при рентгенологиче­
ском исследовании) и анемии. Полагают, что эти
изменения в костном мозге связаны с воздействи­
ем цитокинов макрофагов. Тип 1 болезни Гоше
чаще встречается у евреев-ашкенази и, в отличие
от других форм, сочетается с большей продолжи­
тельностью жизни. Типы 2 и 3 характеризуются
неврологическими расстройствами и симптома­
ми, При типе 2 заболевание развивается в раннем
детстве {острая инфантильная нейронопатическая
форма) и протекает тяжелее, в то время как тип 3
проявляется в более позднем возрасте и протека­
ет легче (хроническая нейронопатическая форма).
Хотя печень и селезенка вовлечены в процесс,
среди клинических симптомов при типах 2 и 3 до­
минируют неврологические расстройства, вклю­
чая конвульсии и прогрессирующую умственную
'4'
А- ■ *.
'V
'р
г, *
к*"* I•
It ■ « J * ■
■
.в ."'» а--
л
Т
отсталость. Определение уровня глюкоцеребрози­
дов в лейкоцитах или фибробластах (выращенных
в культуре) представляет ценность при диагности­
ке заболевания и выявлении гетерозиготных но­
сителей. Как уже отмечалось ранее, мутагщя гена
глюкоцереброзида является важным фактором ри­
ска болезни Паркинсона. Больные болезнью Гоше
имеют риск развития болезни Паркинсона в 20 раз
выше (по сравнению с контролем), и 5—10% боль­
ных болезнью Паркинсона имеют мутации в гене,
кодирующем глюкоцереброзидазу. Существу­
ет тесная связь между уровнем этого фермента
и а-синуклеином, и последний вовлечен в патоге­
нез болезни Паркинсона (см. главу 24). При диа­
гностике заболевания и выявлении гетирозигот
необходимо определять уровень глюкоцеребро­
зидов в лейкоцитах или культуре фибробластов.
Кроме того, ДНК-типирование доступно в груп­
пах с наследственными заболеваниями.
В настоящее время существует два одобренных
подхода лечения болезни Гоше типа 1. Первый
подход включает ферментзаместительную тера­
пию — пожизненное введение рекомбинантной
глюкоцереброзидазы. Второй подход, известный
как субстрат-редуиируюшдя терапия, включает
введение ингибитора фермента глюкозилцерамид-
синтазы. Лечение направлено на снижение си­
стемного уровня глюкоцереброзида. Клинические
испытания подтвердили, что ферментзаместитель-
ная терапия приводит к уменьшению размеров
селезенки и печени, улучшению показателей кро­
ви, замедлению и прекращению потери костной
массы. Другие методы лечения включают генную
терапию на основе трансплантации гемопоэтиче­
ских стволовых клеток для синтеза отсутствовав­
ших ферментов.
Мукополисахаридозы
Мукополисахаридозы (MPS) характеризуются
нарушением процесса расщепления (и, как след­
ствие, избыточным накоплением) мукополисаха-
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
РИДОВ в различных тканях. Необходимо помнить,
что мукополисахариды представляют собой ком­
понент межклеточного вещества и синтезируются
фибробластами соединительной ткани. Большин­
ство мукополисахаридов секретируется в межкле­
точном веществе, однако определенная их часть
разрушается в лизосомах. В этом катаболическом
процессе участвует множество ферментов. Суще­
ствует несколько клинических вариантов мукопо­
лисахаридозов, и каждому варианту в соответствии
с рабочей классификацией присвоен номер от I до
VII; каждый из вариантов развивается вследствие
недостаточности какого-либо определенного фер­
мента. При мукополисахаридозах происходит на­
копление в тканях и органах дерматансульфата,
гепарансульфата, кератансульфата и (в некоторых
случаях) хондроитинсульфата.
Для всех мукополисахаридозов характерны ге-
патоспленомегалия, изменения скелета, патология
клапанов сердца, отложения мукополисахаридов
в артериях под эндотелий {особенно в коронарных
артериях} и повреждения головного мозга. Из всех
перечисленных синдромов только субэндотелиаль­
ные повреждения коронарных артерий приводят
к ишемии миокарда. Поэтому инфаркт миокарда
и декомпенсация сердечной деятельности — наибо­
лее важные причины смерти. В большинстве слу­
чаев мукополисахаридоз проявляется огрублением
черт лица, помутнением роговицы, ограничением
подвижности суставов и умственной отсталостью.
Часто наблюдается выделение мукополисахари­
дов с мочой. Все заболевания, входящие в группу
мукополисахаридозов (за исключением одного),
характеризуются аутосомно-рецессивным ти­
пом наследования. Исключением является син­
дром Хантера, который передается потомству
с Х-хромосомой. Из семи известных в настоящее
время вариантов мукополисахаридозов в данной
главе мы остановимся только на двух наиболее из­
ученных синдромах.
• Мукополисахаридоз 1-го типа, также известный
как синдром Гурлера, связан с недостаточностью
а-Г-идуронидазы. Средняя продолжительность
жизни детей при синдроме Гурлера составля­
ет 6—10 лет, и смерть наступает в результате
сердечной недостаточности. Накопление дер­
матансульфата и гепарансульфата отмечается
в клетках системы мононуклеарных фагоци­
тов, в фибробластах, в эндотелии и гладкомы­
шечных клетках стенок сосудов. Пораженные
клетки имеют светлую цитоплазму из-за ско­
пления Шик-положительного материала вну­
три крупных и вакуолизированных лизосом.
Лизосомальные включения также обнаружива­
ются в нейронах, что сопровождается умствен­
ной отсталостью.
• Мукополисахаридоз 2-го типа, или синдром Хан­
тера, отличается от синдрома Гурлера механиз­
мом наследования {сцепленный с Х-хромосомой},
отсутствием помутнения роговицы и часто
более мягким клиническим течением. Так же
как и при синдроме Гурлера, при мукополи­
сахаридозе 2-го типа в клетках накаплива­
ются дерматансульфат и гепарансульфат, но
этот процесс обусловлен недостаточностью
L-идуронатсульфатазы. Несмотря на имею­
щиеся различия и дефицит разных ферментов,
при обеих формах заболевания происходит
накопление одинаковых веществ, так как для
расщепления дерматансульфата и гепаран­
сульфата необходимы L-идуронатсульфатаза
и a-L-идуронидаза, и при отсутствии одного
из этих ферментов дальнейшее разрушение
невозможно. Диагноз устанавливается при
определении уровня фермента в лейкоцитах.
ДНК-диагностика обычно не проводится из-
за большого числа аллельных мутаций.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ
• Болезнь Тея-Сакса вызвана неспособностью метабо­
лизировать ганглиозиды GM2 из-за отсутствия (З-субъ-
единицы лизосомальной гексозаминидазы. Ганглио­
зиды GM2 накапливаются в ЦНС и вызывают тяжелую
умственную отсталость, слепоту, мышечную слабость.
Смерть наступает в возрасте 2-3 лет.
• Болезнь Ниманна-Пика (типы А и В) возникает в резуль­
тате недостаточности сфингомиелиназы. При типе А,
протекающем тяжелее, накопление сфингомиелина
в нервной системе вызывает повреждение нейронов.
Сфингомиелин также откладывается в макрофагах пе­
чени, селезенки, костного мозга и лимфатических узлов,
что приводит к увеличению размеров органов. При бо­
лезни типа В поражения нейронов не происходит.
• Болезнь Ниманна-Пика типа С связана с дефектом
транспорта холестерина и в результате с избыточным
накоплением холестерина и ганглиозидов в нервной
системе. Клинические проявления у детей включают
атаксию, дизартрию и психомоторную регрессию.
• Болезнь Гоше развивается из-за недостаточности лизо­
сомного фермента глюкоцереброзидазы и накопления
глюкоцереброзида в клетках системы мононуклеарных
фагоцитов. При наиболее распространенном 1-го типе
пораженные макрофаги в печени, селезенке и костном
мозге увеличиваются в размере (клетки Гоше), приводят
к гепатоспленомегалии и разрушению костной ткани.
При 2-м и 3-м типах степень поражения нервных клеток
может быть разной.
• Мукополисахаридозы возникают в результате накопле­
ния мукополисахаридов в тканях, включая печень, се­
лезенку, сердце, кровеносные сосуды, головной мозг,
роговицу и суставы. При всех формах у больных отме­
чается огрубление черт лица. Синдром Гурлера про­
является помутнением роговицы, отложением мукопо­
лисахаридов в стенке коронарных артерий и клапанах;
больные умирают в детском возрасте. Синдром Хантера
связан с более мягким течением заболевания.
Болезни накопления гликогена
{гликогенозы)
Наследственная недостаточность разнообраз­
ных ферментов, участвующих в синтезе гликогена
или его разрушении, может привести к избыточно-
 Заболевания, развивающиеся по законам Менделя (мутации в одном гене)

му накоплению гликогена или появлению его ано­
мальных форм в различных тканях. Тип накапли­
вающегося гликогена, локализация и степень
повреждения клеток и тканей во многом зависят
от вида фермента и выраженности его недоста­
точности. Вне зависимости от того, какие ткани
или клетки вовлекаются в патологический про­
цесс, гликоген чаще накапливается в цитоплаз­
ме и иногда в ядре. Например, болезнь Помпе
является одной из форм лизосомной болезни на­
копления, так как дефицитный фермент локали­
зуется в лизосомах. Большинство гликогенозов
наследуется как аутосомно-рецессивные заболе­
вания, что характерно для синдромов, связанных
с «утратой фермента».
Описана практически дюжина форм глико­
генозов, которые связаны с недостаточностью
определенного фермента. На основании патофи­
зиологических находок выделены три категории
гликогенозов (табл. 7.4).
• Печеночная форма. В печени имеются не­
сколько ферментов, которые синтезируют
гликоген для депонирования и разрушают его
до свободной глюкозы. Таким образом, недо­
статочность печеночных ферментов, участву­
ющих в обмене гликогена, связана с двумя
клиническими проявлениями: увеличением
размеров печени из-за накопления гликогена
и гипогликемией в результате нарушения об­
разования глюкозы (рис. 7.12). Болезнь Гирке
(гликогеноз 1-го типа) развивается при недо­
статочности глюкозо-6-фосфатазы и является
наиболее ярким примером печеночной формы
гликогеноза (см. табл. 7.4).
• Миопатическая форма. Гликоген служит важ­
ным источником энергии для поперечнополо­
сатой мускулатуры. Поэтому неудивительно,
что при большинстве гликогенозов поражают­
ся мышцы. При недостаточности ферментов,
участвующих в гликолизе, в мышцах происхо-

Таблица 7.4. Основные группы гликогенозов

Клинико-морфо­ Определен­ Недостаточ­ Морфологические

Клинические признаки
логическая форма ный подтип ность фермента изменения

Печеночная форма Печеноч­ Глюкозо-6- Гепатомегалия: накопление У нелеченных больных возникает

но-почеч­ фосфатаза гликогена и небольшого нарушение развития, остановка
ный тип количества липидов внутри роста, гепато- и нефромегалия.
(болезнь цитоплазмы; накопление Гипогликемия вследствие нарушения
Гирке, тип 1) гликогена в ядре. мобилизации глюкозы, что часто при­
Нефромегалия: цитоплаз­ водит к судорогам.
матическое накопление Гиперлипидемия и гиперурикемия
гликогена в эпителии в результате нарушенного обмена
канальцев коры глюкозы; у многих больных развива­
ется подагра и ксантомы на коже.
Повышенная кровоточивость из-за
нарушения функции тромбоцитов.
При лечении (в условиях постоянного
потребления углеводов) большин­
ство больных выживают, но развива­
ются поздние осложнения (например,
аденомы печени)

Миопатический тип Синдром Мышечная фос- Скелетная мускулатура; Болезненные судороги после физиче­
Мак-Ардла форилаза Отложение гликогена ской нагрузки.
(тип 5) преимущественно под Миоглобинурия встречается
сарколеммой в 50% случаев.
Заболевание впервые проявляется во
взрослом состоянии (после 20 лет).
При мышечной нагрузке уровень
молочной кислоты в венозной крови
не повышается.
Продолжительность жизни сравнима
со средней продолжительностью

Смешанная форма Генерали­ Лизосомная Умеренная гепатомегалия: Массивная кардиомегалия, мышечная

зованный глюкозидаза резкое увеличение лизосом гипотония, сердечно-легочная недо­
гликогеноз (кислая маль­ из-за гликогена, «пенистая» статочность в возрасте младше 2 лет.
(болезнь таза) цитоплазма клеток. Более мягкое течение у взрослых:
Помпе, Кардиомегалия; гликоген поражение только скелетных мышц
тип 2) накапливается в сарко­ и хроническая миопатия
плазме и в связанном
с мембранами состоянии.
Скелетная мускулатура; как
в сердце (см. кардиоме­
гали ю)
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
в НОРМЕ
Печень__
Т ■
Гликоген
Различные ткани
э® * ■уровень^
глюкозы 1
в крови Г
Гликолиз
Глюкоза-».
Мышцы
'■♦•Гликоген-'
••••••
БОЛЕЗНЬ НАКОПЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА (ПЕЧЕНОЧНЫЙ ТИП)
■ - - ■ J
, Гликоген ’
-Глюкоза
О О Низкий уровень
глюкозы в крови
БОЛЕЗНЬ НАКОПЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА (МИОПАТИЧЕСКИЙ ТИП)
Гликолиз
^Снижение',
^энергети-'-
^-ческого <
1. рбменэ.: ■
Рис. 7.12. Верхняя часть рисунка — упрощенная схема ме­
таболизма гликогена в печени и скелетных мышцах (в нор­
ме). Средняя часть рисунка — влияние наследственной
недостаточности печеночных ферментов, участвующих
в метаболизме гликогена. Нижняя часть рисунка — по­
следствия генетической недостаточности ферментов, уча­
ствующих в обмене гликогена в скелетных мышцах
дит накопление гликогена, что сопровождается
повышенной мышечной слабостью из-за на­
рушения энергетического обмена. К наиболее
типичным симптомам миопатической формы
болезней накопления гликогена относятся
мышечные судороги после физической нагруз­
ки, миоглобинурия и отсутствие роста уровня
лактата крови на фоне физических нагрузок,
что связано с остановкой гликолиза. Болезнь
Мак-Ардла (гликогеноз 5-го типа) возникает
вследствие дефицита мышечной фосфорила ­
зы и является вариантом миопатического гли­
когеноза.
• Гликогеноз 2-го типа {болезнь Помпе) связан
с недостаточностью лизосомальной кислой
мальтазы, что приводит к отложению гли­
когена практически во всех органах, но кар-
диомегалия является наиболее выраженным
симптомом. У больных с тяжелым течением
заболевания смерть наступает в течение 2 лет
с момента появления сердечно-дыхательной
недостаточности. Назначение заместительной
ферментной терапии (с глюкозидазой) позво­
ляет восстановить функцию миокарда и прод­
лить жизни больным.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА
• Наследственная недостаточность ферментов, участву­
ющих в обмене гликогена, может приводить к отложе­
нию как нормальных, так и аномальных форм гликоге­
на преимущественно в печени и мышцах или во всех
тканях.
• При печеночной форме гликогеноза (болезнь Гирке)
гепатоциты накапливают гликоген, что связано с недо­
статочностью печеночной глюкозо-б-фосфатазы.
• Существует несколько мышечных форм заболевания,
включая болезнь Мак-Ардла, при которой недостаточ­
ность мышечной фосфорилазы приводит к накоплению
гликогена в скелетных мышцах и судорогам после физи­
ческой нагрузки.
• Болезни Помпе — это недостаточность лизосомальной
кислой мальтазы, в патологический процесс вовлекают­
ся все органы, но в первую очередь — сердце.
Заболевания, вызванные мутациями
генов, кодирующих белки,
регулирующие пролиферацию клеток
В главе 6 подробно представлена характери­
стика двух классов генов (протоонкогены и ге­
ны-супрессоры опухоли), которые регулируют
пролиферацию и дифференцировку клеток в ус­
ловиях нормы. Мутации, возникающие в этих
генах, чаще всего в соматических клетках, вносят
свой вклад в патогенез опухолей, что составля­
ет приблизительно 5—10% случаев всех злокаче­
ственных опухолей. Мутации определенных ге­
нов-супрессоров опухоли присутствуют во всех
клетках организма, включая половые клетки,
и такие мутации передаются потомству. Эти му­
тантные гены предрасполагают к развитию на­
следственных опухолей у потомства, что подроб­
но обсуждалось в главе 6. Несколько примеров
семейных опухолей, возникающих у детей, при­
ведены в этой главе.
ЗАБОЛЕВАНИЯ
С МУЛЬТИФАКТОРНЫМ
МЕХАНИЗМОМ НАСЛЕДОВАНИЯ
Мультифакторные заболевания, или так на­
зываемые полигенные заболевания, возникают
в результате взаимодействия генетических фак­
торов и факторов внешней среды. Генетические
различия встречаются в популяции в 1% случа­
ев и называются генетическим полиморфизмом.
В соответствии с существующей гипотезой «рас­
пространенное заболевание — распространенная
генетическая вариация», мультифакторные забо-

левания возникают при наследовании несколь­
ких полиморфных участков (каждый из которых
отличается низкой пенетрантностью и незна­
чительной экспрессивностью). Была установле­
на роль двух дополнительных важных фактов на
основании исследований часто встречающихся
мультифакторных заболеваний, таких как диабет
1-го типа.
• Хотя мультифакторные заболевания связа­
ны с наследованием множества полиморфных
факторов, роль большинства полиморфизмов
может быть различной. Например, из 20—30 ге­
нов, с которыми связывают развитие диабета
1-го типа, только 6—7 генов играют важную роль
и несколько аллелей комплекса гистосовмести­
мости повышают риск развития диабета на 50%
(см. главу 20).
• Некоторые полиморфизмы встречаются при
мультифакторных заболеваниях, относящих­
ся к одной группе, другие полиморфизмы яв­
ляются строго специфичными (встречаются
только при определенных заболеваниях). Это
положение подтверждается на примере имму-
нообусловленных воспалительных заболеваний
(см. главу 5).
• Многие из связанных с заболеваниями поли­
морфизмов находятся в некодирующих обла­
стях, поэтому они, вероятно, влияют на эпиге­
нетическое регулирование экспрессии генов.
Некоторые нормальные фенотипические ха­
рактеристики связаны с полигенным наследова­
нием и включают цвет волос, глаз, кожи, рост,
интеллект. Для таких признаков (известные как
локусы количественных признаков — QTL) при­
суще многообразие как в определенной груп­
пе населения, так и повсеместно. Тем не менее
факторы внешней среды оказывают влияние на
фенотипическое проявление этих признаков.
Например, СД2 обладает многими признаками,
характерными для полигенного заболевания.
Клинически доказано, что первые признаки за­
болевания появляются у больных после увели­
чения их массы тела. Таким образом, как ожи­
рение, так и другие факторы внешней среды
способствуют проявлению генетических при­
знаков диабета. Тем не менее следует осторож­
но подходить к объяснению мультифакторных
заболеваний только с позиций наследования.
Развитие заболевания связано с действием мно­
жества факторов, но в первую очередь с семей­
ной кластеризацией, исключением вероятности
наследования заболевания по законам Менделя
и с хромосомным типом наследования. Различия
в тяжести течения заболевания подтверждает
мультифакторность, но, как отмечалось ранее,
различная экспрессивность и сниженная пене­
трантность одиночного мутантного гена также
могут объяснять этот феномен. И поэтому ино­
гда бывает сложно отличить мультифакторные
заболевания от заболеваний, развивающихся по
законам Менделя.
Цитогенетические нарушения
ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ
НАРУШЕНИЯ
Хромосомные аномалии возникают намного
чаще, чем их выявляют. Установлено, что прак­
тически на 200 новорожденных в 1 случае имеет­
ся какая-либо форма хромосомных аномалий. Но
эта цифра станет намного больше, если учитывать
все прерванные беременности, у плодов которых
в 50% случаев обнаруживается хромосомная па­
тология при прерывании беременности в I триме­
стре. Цитогенетические повреждения возникают
в результате изменения числа хромосом или их
структуры и могут затрагивать соматические (ауто­
сомы) и половые хромосомы.
Прежде чем перейти к обсуждению хромосом­
ных аберраций (поломок), необходимо вспом­
нить о кариотипировании как основном ин­
струменте цитогенетика. Кариотип представляет
собой фотографическое изображение окрашенной
в метафазе клетки, в которой хромосомы выстрое­
ны последовательно в порядке уменьшения их дли­
ны. Существуют различные методы окрашивания
хромосом. Среди этого разнообразия окраска по
Гимзе (G-сегментирование) позволяет выявить
индивидуальный рисунок в каждой паре хромо­
сом — чередующиеся светлые и темные сегменты
различной ширины (рис. 7.13). Использование со­
временных технологий позволяет определить каж­
дую хромосому и обнаружить точную локализацию
структурных повреждений, влиящих на сегменти­
рование хромосомы (см. ниже).
Аномалии числа хромосом
в норме у человека число хромосом состав­
ляет 46 (то есть 23 пары, или 2я=46). Любое уве­
личение числа хромосом, кратное гаплоидному
(и), называется эуплоидией. Хромосомный набор,
равный Зи и 4й, называется полиплоидным. По­
липлоидия в большинстве случаев становится
причиной спонтанных выкидышей. Любое ко­
личество хромосом, не кратное и, называется
анеуплоидией. Основная причина анеуплоидии —
это нерасхождение гомологичных пар хромосом
на этапе первого деления мейоза или нарушение
разделения сестринских хроматид во время вто­
рого деления мейоза. Последний вариант проис­
ходит при делении соматических клеток, что со­
провождается образованием двух анеуплоидных
клеток. Нарушение процесса образования пар
между гомологичными хромосомами, за которым
следует их случайное расхождение (анафазная за­
держка), может также привести к анеуплоидии.
При нерасхождении хромосом во время мейоза
образующиеся гаметы (половые клетки) име­
ют либо одну лишнюю хромосому (й+1), либо
на одну меньше (й-1). Оплодотворение таких
гамет половой клеткой с нормальным набором
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания

Плечо Область Сегмент Подсегмент

п
3 В
«а
2 2
2 1 ,-3», « 'а « и t,
к Uw
3 я г и '«I
2
р 1
1. * ч 4^
4
3 L<
1 1
2 1 2 3 4 5
ft '
Г
1
I 1
W
IC
t: f*
1
3

а .h 6
« *
f! *
1 8
*и
9
'• *
” fl
10
* *

11
8
12

q
1

2
У
3
т
;2-^ Ii u
* i о t вД S'-
2 13 14 15 16 17 18
7
X'
5
г
г,
6 >•
•Я г д
7
19 20 21 22 X Y
8

Х-ХРОМОСОМА

Рис. 7.13. G-сегментирование кариотипа нормального мужчины (46, XY). Изображена Х-хромосома с обозначением
плеч, областей и сегментов. (С разрешения Dr. Stuart Schwartz, Отделение патологии. Университет Чикаго, Чикаго, Ил­
линойс}

хромосом приведет к появлению двух типов зи­
гот: с трисомией, с одной лишней хромосомой
(2п+1) или с моносомией (2й—1). Как правило,
моносомия аутосом несовместима с жизнью, в то
время как трисомия некоторых аутосом и моно­
сомия половых хромосом совместима с жизнью.
Как мы увидим дальше, это связано с различной
степенью фенотипических нарушений. Термин
«мозаицизм» используется при описании двух
и более популяций клеток с различным набором
хромосом у одного человека. Говоря о числе хро­
мосом, их постзиготическое митотическое нерас-
хождение приводит к образованию двух дочерних
клеток с моносомией и трисомией; потомки этих
клеток в дальнейшем сформируют мозаицизм
(наличие двух и более клеточных линий у одно­
го индивида). Как будет описано ниже, в отличие
от аутосомного мозаицизма, мозаицизм половых
хромосом встречается достаточно часто.
Аномалии структуры хромосом
Структурные перестройки хромосом обычно воз­
никают при разрывах хромосом, котда по каким-то
причинам не происходит восстановления их на­
чальной структуры. Такие изменения обычно обо­
значают, используя принятые цитогенетические
сокращения, так: р (от французкого слова petit —
«малый») означает короткое плечо хромосомы,
а q — длинное плечо. Далее каждое плечо делит­
ся на области, пронумерованные от центромеры
К периферии (1, 2, 3 и т.д.), внутри каждой области
вьщеляются сегменты, которые также имеют по­
рядковый номер (см. рис. 7.13). Таким образом,
«2^34» обозначает хромосому 2, длинное плечо,
область 3, сегмент 4. Примерами хромосомной ре­
организации после поломки (рис. 7.14) являются
следующие.
• Транслокация подразумевает перемещение ча­
сти одной хромосомы на другую хромосому.
Процесс обычно реципрокный (то есть фраг­
менты обмениваются между двумя хромосо­
мами). В генетике транслокации обозначены
буквой t, за которой следуют хромосомы в чис­
ловом порядке, например 46, XX, Z (2; 5) (?31;
7?14). Это сокращение подразумевает реци­
прокную транслокацию с вовлечением длин­
ного плеча {q) хромосомы 2 в области 3 сегмен­
та 1 и короткого плеча хромосомы 5 в области 1
сегмента 4. Когда происходит обмен разрушен­
ными фрагментами, то в результате возникает
сбалансированная реципрокная транслокация
(см. рис. 7.14), и для носителя она не представ­
ляет опасности в том случае, если у него име­
ется нормальное количество хромосом и пол­
ный набор генетического материала. Однако
во время гаметогенеза формируются аномаль­
ные (несбалансированные) гаметы, которые
обусловливают появление аномальных зигот.
Существует особый тип транслокации, на­
зываемой типом центромерного слияния, или
робертсоновской транслокацией, в которой
участвуют короткие плечи двух акроцентри-

ТРАНСЛОКАЦИИ
Сбалансированная
Т реципрокная транслокация
I________ т Центромерное слияние
(^11 I I I )
Робертсоновская
транслокация
ИЗОХРОМОСОМЫ
ИНВЕРСИИ
Т V Парацентрическая
свого
Перицентрическая
CBCD
Рис. 7.14. Типы хромосомных перестроек
ческих хромосом, так как обычно хромосома
ломается вблизи центромеры. Перенос сег­
ментов приводит к образованию одной очень
большой хромосомы и одной очень маленькой
(см. рис. 7.14). Короткие фрагменты утрачи­
ваются, и у носителей остается 45 хромосом.
Так как короткие плечи всех акроцентрических
хромосом несут дополнительные гены (лишние)
(например, гены рибосомальных РНК), такая
утрата совместима с жизнью. Однако проблемы
возникают во время гаметогенеза, когда форми­
руются несбалансированные гаметы, приводя­
щие к формированию больного потомства.
• Изохромосомы возникают при горизонтальном (а
не вертикальном) делении центромеры. В этом
случае одно из двух плеч хромосомы утрачивает­
ся, а оставшееся плечо — удваивается, в резуль­
тате образуется хромосома с двумя короткими
или с двумя длинными плечами. Самая частая
изохромосома встречается у живорожденных,
на длинном плече X-хромосомы, которую обо­
значают как z(X^). При оплодотворении гаме­
той, содержащей нормальную Х-хромосому,
возникает моносомия генов, расположенных
на коротком плече Х-хромосомы (Хр), и трисо­
мия генов, локализованных на длинном плече
Х-хромосомы (Х^).
• Делеция подразумевает утрату части хромосо­
мы. При единичном разрыве может произойти
делеция терминального сегмента. Два внутри-
хромосомных разрыва с последующим соеди­
нением проксимального и дистального сегмен­
тов могут привести к утрате промежуточного
сегмента. Изолированный фрагмент, в котором
Цитогенетические нарушения
I I ) I '
сшлжшэ
Утраченный
материал
ДЕЛЕЦИИ
▼
II I II)
Фрагменты
КОЛЬЦЕВЫЕ ХРОМОСОМЫ
[«•]
фрагменты
утрачена центромера, практически никогда не
выживает, что приводит к потере большого чис­
ла генов.
• Инверсии возникают, когда в одной хромосоме
образуется два внутренних разрыва и этот уча­
сток совершает полный разворот и затем встает
на прежнее место.
• Кольцевая хромосома — это вариант делеции.
После утраты обоих концевьк сегментов хро­
мосомы плечи соединяются, образуя кольцо.
Основные признаки хромосомных
заболеваний
• Хромосомные заболевания могут быть связаны
с отсутствием хромосом (делеция, моносомия),
избыточным числом хромосом (трисомия) или
хромосомными перестройками (транслокации).
• Обычно недостаток хромосомного материала
проявляется более тяжело, чем избыток.
• Избыток хромосом может возникать вследствие
появления дополнительной целой хромосомы
(как при трисомии) или же фрагмента хромосо­
мы (как при робертсоновой транслокации).
• Нарушение баланса половых хромосом (потеря
или избыток хромосом) имеет менее тяжелые
последствия по сравнению с нарушением ба­
ланса соматических хромосом (аутосом).
• Патология в половых хромосомах часто не об­
наруживается при рождении ребенка. Самое
частое проявление — бесплодие, но его невоз­
можно установить до наступления полового со­
зревания.
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
• В большинстве случаев хромосомные заболе­
вания возникают de novo (то есть оба родителя
здоровы и риск заболевания у родных братьев
и сестер низкий). Транслокационная форма
синдрома Дауна (см. ниже) является редким, но
крайне важным исключением из этого правила.
Далее обсудаются некоторые заболевания, при
которых возникают изменения кариотипа.
Хромосомные заболевания, связанные
с аномалиями аутосом
Первыми заболеваниями данной группы были
три аутосомные трисомии (по хромосомам 21, 18
и 13) и один синдром делеции (синдром кошачье­
го крика), обусловленный частичной делецией
короткого плеча хромосомы 5. Позднее в группу
были включены еще несколько трисомий и деле­
ций (например, с повреждением хромосомы 22^).
Большинство этих заболеваний встречается редко,
но знание клинической симптоматики позволит
своевременно их диагностировать (рис. 7.15).
Трисомия по хромосоме 21 и делеция хромо­
сомы 22^11.2 встречаются гораздо чаще и поэтому
заслуживают особого внимания.
Трисомия по хромосоме 21 [синдром
Дауна)
Синдром Дауна характеризуется тремя копиями
21-й пары хромосом и относится к самым частым
хромосомным аномалиям. Почти у 95% больных
синдромом Дауна обнаруживается трисомия по
21-й хромосоме и хромосомный набор представ­
лен 47 хромосомами. Как было отмечено ранее,
самой частой причиной трисомии, а следователь­
но, синдрома Дауна является нерасхождение хро­
мосом в процессе мейоза. Родители этих детей
имеют нормальный кариотип и совершенно здо­
ровы. Возраст матери оказывает серьезное влия­
ние на частоту синдрома Дауна. Вероятность рож­
дения ребенка с синдромом Дауна увеличивается
с возрастом матери; у матерей моложе 20 лет дети
с синдромом Дауна рождаются с частотой 1 слу­
чай на 1550 новорожденных, а у матерей старше
45 лет соотношение составляет 1 случай на 25 но­
ворожденных. Зависимость появления заболева­
ния от возраста матери подтверждается тем, что
в большинстве случаев нерасхождение хромосо­
мы 21 происходит в яйцеклетке. И в 95% случаев
дополнительная хромосома наследуется от мате­
ри. Не совсем понятна причина повышенной чув­
ствительности яйцеклетки к нерасхождению 21-й
хромосомы. Не установлена связь между заболева­
нием и возрастом отца в тех случаях, когда допол­
нительная хромосома наследуется от отца.
Почти в 4% всех случаев болезни Дауна допол­
нительный хромосомный материал присутствует
в виде транслокации длинного плеча хромосо­
мы 21 на хромосому 22 или 14, а не целой хромосо­
мы. Эти случаи часто (но не всегда) носят семей­
ный характер, и транслоцированная хромосома
наследуется от одного из родителей, который, как
правило, является носителем робертсоновской
транслокации. Приблизительно в 1% случаев
больных с трисомией по 21-й хромосоме обнару­
живают мозаицизм, когда в части клеток имеет­
ся 46 хромосом, а в другой части — 47 хромосом.
Такие случаи связаны с митотическим нерасхож-
дением хромосомы 21 на ранних стадиях эмбрио­
генеза. Клинические проявления синдрома Дауна
отличаются разнообразием и зависят от количе­
ства аномальных клеток.
Диагностически значимые клинические прояв­
ления болезни Дауна включают уплощенный лице­
вой профиль, раскосый разрез глаз и эпикантные
складки (нависающая часть верхнего века у вну­
треннего угла глаза. — Примеч. ред.) (см. рис. 7.15),
что позволяет легко установить диагноз уже при
рождении ребенка.
Синдром Дауна является ведущей причиной
тяжелой умственной отсталости: в 80% случаев
больные демонстрируют низкий IQ (в пределах от
25 до 50). При мозаицизме, сочетающемся с син­
дромом Дауна, фенотипические проявления менее
грубые (по сравнению с синдромом Дауна) и дети
практически не отстают по уровню интеллекта от
здоровых сверстников. Но помимо фенотипиче­
ских нарушений и умственной отсталости имеются
и другие клинические признаки синдрома Дауна.
• Приблизительно у 40% больных с трисомией по
хромосоме 21 обнаруживают врожденные поро­
ки сердца, в большинстве случаев это дефекты
эндокардиальной подушки, включая дефек­
ты межпредсердной перегородки, открытый
атриовентрикулярный канал, дефект межжелу­
дочковой перегородки (см. главу 11). Пороки
сердца становятся основной причиной смерти
новорожденных и в раннем детском возрасте.
Несколько других врожденных пороков раз­
вития, например атрезия пищевода и болезнь
Гиршпрунга, встречаются часто.
• У детей с трисомией по 21 -й хромосоме риск раз­
вития острого лейкоза в 10—20раз выше по срав­
нению с общей популяцией. У детей с синдромом
Дауна существует высокая вероятность разви­
тия острых лимфобластных лейкозов и острых
миелоидных лейкозов (см. главу 12).
• Практически у всех больных с трисомией по
21-й хромосоме старше 40 лет развивается па­
тология ЦПС в виде болезни Альцгеймера —
дегенеративного заболеваний головного мозга
(см. главу 23).
• У больных с синдромом Дауна отмечаются на­
рушения иммунных ответных реакций, что пред­
располагает к развитию тяжелых инфекций
(особенно в легких) и аутоиммунного тирео­
идита (см. главу 20). Хотя у больных выявлен
целый ряд нарушений, влияющих в основном
на функции Т-лимфоцитов, тем не менее одно­
значно объяснить механизм иммунологических
нарушений не представляется возможным.
 Цитогенетические нарушения

Умственная Складка ТРИСОМИЯ по ХРОМОСОМЕ 21: СИНДРОМ ДАУНА

отсталость эпиканта
Частота: 1 случай на 700 новорожденных
и «плоское лицо»
Выраженная Кариотипы:
кожная складка Трисомия по хромосоме 21: 47, XX, ■ь21
на шее " Транслокационный тип: 46, XX, der(14;21)
■Единствен­
(q10;g10),-b21
ная попереч­ Мозаицизм: 46, ХХ/47, XX, +21
ная ладонная
складка

Врожденные
пороки сердца

Стеноз Пупочная грыжа

(
кишечника
Предрасположенность
к лейкозам
Вытянутый затылок
Пониженное Умственная отсталость
артериальное
давление
Гипоплазия
нижней челюсти

Низкое
Широкое расстояние между расположение ушей
1 и 2 пальцем
Короткая шея
Пальцы
перекрывают
друг друга

О
Врожденные
ТРИСОМИЯ по ХРОМОСОМЕ 18: СИНДРОМ ЭДВАРДСА пороки сердца

Частота: 1 случай на 8000 новорожденных

Кариотипы:
Трисомия по хромосоме 18: 47,ХХ,+18 Пороки развития
Мозаицизм: 46,ХХ/47,ХХ, +18 почек

Врожденный
вывих бедра

Микрофтальмия Микроцефалия
и умственная
Полидактилия отсталость

Расщепление Косолапость-----
губы и нёба

Врожденные3 I
пороки сердца

Пупочная
грыжа Пороки ТРИСОМИЯ ПО ХРОМОСОМЕ 13: СИНДРОМ ПАТАУ
развития почек
Частота: 1 случай на 15 000 новорожденных
Кариотипы:
Трисомия по хромосоме 13: 47,XX, +13
Транслокация: 46,XX, +13, der(13:14)(q10:q10)
Мозаицизм: 46,ХХ/47,XX,+13

Косолапость

Рис. 7.15. Клинические проявления и кариотипы трех наиболее распространенных аутосомных трисомий
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
Несмотря на существующие серьезные пробле­
мы, улучшение медицинской помощи больным
с трисомией по 21-й хромосоме способствовало
продлению их жизни. В настоящее время сред­
няя продолжительность жизни составляет 60 лет
(1983 г. — 25 лет). Хотя кариотип синдрома Дауна
был известен на прот5Ежении десятилетий, молеку­
лярные основы заболевания все еще не расшифро­
ваны. На основании исследований лиц с частичной
трисомией хромосомы 21 и экспериментального
моделирования трисомии был установлен крити­
ческий участок 21-й хромосомы человека, который
вовлечен в патогенез заболевания. Было выявлено
несколько кластеров генов, каждый из которых,
возможно, принимает участие. Например, в ми­
тохондриальном энергетическом пути участвуют
16 генов, некоторые из которьгх, вероятно, влияют
на развитие ЦНС, а одна группа вовлечена в обмен
фолата. Правда неизвестно, как каждая из этих
групп генов связана с синдромом Дауна. Ситуация
усложггяется тем, что несколько генов микроРНК
находятся на 21-й хромосоме и нарушение экс­
прессии микроРНК на генах-мишенях, располо­
женных на других хромосомах, приведет к угнете­
нию экспрессии генов-мишеней.
Значительный прогресс в молекулярной диа­
гностике синдрома Дауна произошел в результате
внедрения пренатального теста. Приблизительно
от 5 до 10% всех свободных фрагментов ядерной
ДНК плода, находившихся в материнской крови,
можно идентифипировать полиморфными гене­
тическими маркерами. Используя секвенирование
нового поколения, можно с большой точностью
выявить заболевание. Этот специфический неин­
вазивный метод («жидкая биопсия») зарекомен­
довал себя как чувствительный для пренатальной
диагностики трисомии 21 и других трисомий.
В настоящее время все случаи трисомии 21, иден­
тифицированные с помощью жидких биопсий,
подтверждаются традиционным цитогенетическим
методом с использованием клеток плода, получен-
ньгх при амниоцентезе.
Синдром делеции хромосомы 22qll.2
Синдром делеции хромосомы 22^11.2 представ­
ляет целый спектр различных состояний, связанных
с небольшой внутренней делецией сегмента 11 на
длинном плече 22-й хромосомы. Клинические про­
явления синдрома делеции включают врожденные
пороки сердца и крупных сосудов, деформацию
нёба, дисморфию лица, задержку развития, гипо­
плазию тимуса с нарушением Т-клеточного звена
иммунитета (см. главу 5) и гипоплазию паращи­
товидных желез, вызывающую гипокальциемию
(см. главу 20). Ранее считали, что это клинические
проявления двух различных заболеваний; синдрома
Ди Георга и велокардиофациалъного синдрома. В на­
стоящее время известно, что оба эти заболевания
вызваны делецией 22^11.2. Размеры делеции и ло­
кализация обусловливают разнообразие клини­
ческих проявлений. В случаях когда преобладают
признаки иммунодефицита (Т-клеточного) и ги­
покальциемия, то говорят о синдроме Ди Джорджи.
А если речь идет о так называемом велокардиофаци-
алъном синдроме, то он характеризуется умеренным
иммунодефицитом, выраженными дисморфоло-
гическими изменениями и дефектами выходных
отвестий сердца. Помимо пороков сердечно-сосу­
дистой системы у больных с делецией 22^11.2 су­
ществует высокий риск развития шизофрении и би­
полярных расстройств. Известно, что шизофрения
развивается примерно у 25% взрослых с этим син­
дромом. И наоборот, делеции 22^11.2 можно об­
наружить у 2—3% больных детской шизофренией.
Молекулярные основы синдрома делеции до сих
пор остаются не до конца понятными. Вовлечен­
ный участок 11-й хромосомы кодирует многие
гены. Среди них ген транскрипционного факто­
ра, называемый ТВХ\, возможно, является одним
из кандидатов, отвественных за развитие заболе­
вания, так как его потеря коррелирует с возник­
новением синдрома Ди Джорджи. Скорее всего,
существуют и другие гены, которые вносят вклад
в поведенческие и психические расстройства, но
их еще предстоит выявить.
Диагностика этих состояний возможна по кли­
ническим проявлениям, но окончательный диа­
гноз устанавливается только при обнаружении
делеции методом FISH-анализа (см. рис. 7.37, Б).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ПОРАЖЕНИЕМ
АУТОСОМ
• Синдром Дауна обусловлен дополнительной копией ге­
нов, расположенных на 21-й хромосоме, и чаще всего
развивается в результате трисомии по 21-й хромосоме.
Синдром Дауна редко развивается при транслокации
дополнительного хромосомного материала с 21-й хро­
мосомы на другие хромосомы или при мозаицизме.
• Для больных синдромом Дауна характерна тяжелая
умственная отсталость, уплощенный лицевой профиль,
складки эпиканта, пороки сердца, высокий риск разви­
тия лейкоза и инфекций, а также более раннее развитие
болезни Альцгеймера.
• Делеция генов на локусе 22q11.2 хромосомы приводит
к порокам развития лица, сердца, тимуса и паращито­
видных желез. Заболевания определяют как 1) син­
дром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса со снижением
Т-клеточного звена иммунитета и гипоплазия паращито­
видных желез с гипокальциемией); 2) велокардиофаци-
альный синдром (врожденные пороки сердца и крупных
сосудов, дисморфизм лица и задержка развития).
Цитогенетические нарушения
с вовлечением половых хромосом
Нарушения числа хромосом могут затрагивать
половые хромосомы с формированием различных
кариотипов от 45,Х до 49,XXXXY, которые включа­
ют состояния, совместимые с жизнью. И действи­
тельно, существуют фенотипически нормальные
мужчины с двумя или даже тремя Y-хромосомами.

Такие серьезные отклонения кариотипа от нор­
мы не могут возникать в соматических хромосо­
мах (аутосомах). В большинстве случаев наруше­
ния в половых хромосомах возможны вследствие
наличия только двух факторов: 1) лайонизации
Х-хромосоме; 2) небольшой генетической ин­
формации, находящейся на Y-хромосоме. Тер­
мин «лайонизация» был предложен Мари Лай­
он в 1962 г. и означал, что у женщин только одна
Х-хромосома генетически активна. На ранних
этапах развития эмбриона (приблизительно через
16 дней после оплодотворения) в каждой клетке
развивающегося эмбриона инактивируется одна
Х-хромосома — либо материнская, либо отцовская.
После инактивации Х-хромосома остается гене­
тически «нейтральной» во всех дочерних клетках.
Более того, дезактивируются все Х-хромосомы,
за исключением одной, и это означает, что жен­
щина (48,ХХХХ) имеет только одну активную
Х-хромосому. Данный феномен объясняет, почему
у нормальной женщины отсутствует «двойная доза»
(по сравнению с мужчинами) фенотипических
признаков, которые кодируются Х-хромосомой.
Гипотеза Лайон также объясняет, почему орга­
низм здоровых женщин мозаичен и представлен
двумя клеточными популяциями: с активной ма­
теринской Х-хромосомой и другой — с активной
отцовской Х-хромосомой. Молекулярная основа
инактивации Х-хромосомы — это участие длинной
некодирующей РНК, которая кодируется геном
XIST. Ген XISTтранскрибируется только в неактив­
ной Х-хромосоме и необходим для ее инактивации.
Хотя теория Лайон в целом остается верной,
некоторые ее положения были переосмыслены.
Бьио пересмотрено наиболее важное положение,
что все гены неактивной Х-хромосомы «отклю­
чены». Оказалось, что 21% всех генов на корот­
ком плече неактивной Х-хромосомы и практи­
чески 3% генов на длинном плече неактивной
Х-хромосомы не подвергаются инактивации. Это
открытие имеет значение для объяснения моно-
сомных заболеваний с вовлечением Х-хромосомы,
например синдрома Тернера.
Дополнительные Y-хромосомы встречаются
редко, и патология переносится вполне терпимо,
потому что Y-хромосома несет информацию, свя­
занную с мужским полом. Но вне зависимости от
числа Х-хромосом наличие Y-хромосомы неиз­
менно определяет развитие мужского фенотипа.
Ген, определяющий мужской пол {SRY, или пол-
определяющая область Y-хромосомы), располага­
ется на коротком плече Y-хромосомы.
Далее мы коротко остановимся на двух забо­
леваниях — синдроме Клайнфелтера и синдро­
ме Тернера, связанных с аберрациями половых
хромосом.
Синдром Клайнфелтера
Синдром Клайнфелтера — это заболевание, ко­
торое определяется как мужской гипогонадизм
и характеризуется наличием по крайней мере двух
Цитогенетические нарушения (
Х-хромосом и хотя бы одной или более Y-хромосомы.
Большинство больных имеют кариотип 47,XXY.
Такой кариотип возникает в результате нерасхож-
дения половых хромосом во время мейоза. Допол­
нительная Х-хромосома может наследоваться как
от матери, так и от отца. Немолодой возраст ма­
тери и облучение одного из родителей могут стать
причиной нарушения процесса мейоза и развития
заболевания. Приблизительно у 15% больных об­
наруживается мозаицизм, включая 46,XY/47,XXY,
47,XXY/47,XXXY и другие варианты. Наличие мо­
заицизма с кариотипом 46,XY обычно проявляется
более мягкой клинической картиной.
Клинические проявления синдрома Клайнфел­
тера отличаются большим разнообразием. У неко­
торых больных синдром проявляется только гипо­
гонадизмом, однако большинство больных имеют
характерные признаки — высокий рост из-за дли-
ных нижних конечностей. Также при этом син­
дроме типичен евнухоидный тип строения тела.
Отсутствует растительность на лице и теле; рост
волос на лобке — по женскому типу, часто встре­
чается гинекомастия. Размеры яичек значительно
уменьшены, и иногда их большой диаметр не пре­
вышает 2 см. Вместе с атрофией яичек отмечается
низкий уровнь тестостерона по сравнению с нор­
мой и высокий уровень гонадотропина.
Большая часть больных синдромом Клайн-
фельтера страдает бесплодием, у фертильных
больных отмечается мозаицизм с большой долей
клеток 46,XY. Бесплодие развивается на фоне на­
рушения сперматогенеза, который иногда прояв­
ляется азооспермией. Гистологическое исследо­
вание позволяет определить гиалиноз канальцев,
которые представлены в ткани яичка в виде кон­
туров. И в отличие от извитых семенных каналь­
цев четко определяются клетки Лейдига, что, воз­
можно, связано с увеличением их размеров или
с увеличением их числа на фоне отсутствия ту­
булярных структур. Хотя синдром Клайнфелтера
может сочетаться с умственной отсталостью, но,
как правило, нарушения интеллекта не выражены,
а в ряде случаев интеллект не страдает. Снижение
интеллекта связано с числом лишних Х-хромосом.
Синдром Клайнфелтера связан с высоким риском
развития некоторых заболеваний, в том числе рака
молочной железы (частота встречаемости у боль­
ных в 20 раз выше, чем у здоровых мужчин), зло­
качественных герминативных опухолей и аутоим­
мунных болезней, таких как СКВ.
Синдром Тернера
Синдром Тернера, характеризующийся первич­
ным гипогонадизмом у фенотипических женщин,
возникает в результате частичного или полного от­
сутствия одной из двух Х-хромосом. С помощью
обычных цитогенетических методов можно уста­
новить отсутствие Х-хромосомы (кариотип 45,X)
в 57% случаев. У этих больных заболевание проте­
кает тяжело, и диагноз можно установить при рож­
дении или в раннем детстве. Наиболее типичными
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания

клиническими признаками, связанными с 45,X син­ ся трансформация яичников в плотные фиброзные

дромом Тернера, являются значительная задержка
роста (патологическая низкорослость); крьиовид-
ные складки шеи (широкая кожная складка между
шеей и плечами); низкая линия роста волос на за­
тылке; вальгусная деформация локтевых суставов
типа cubitus valgus', бочкообразная грудная клетка
с широко расставленными сосками; высокое нёбо;
лимфедема на поверхностях кистей и подошвах
стоп; разнообразные врожденные пороки разви­
тия, такие как подковообразная почка, двуствор­
чатый аортальный клапан и коарктация аорты
(рис. 7.16). Пороки сердечно-сосудистой системы
становятся самыми частыми причинами смерти де­
тей с синдромом Тернера. В подростковом возрасте
у девочек не происходит развития вторичных по­
ловых признаков — остаются инфантильными мо­
лочные железы, влагалище, малые половые губы
и практически не растут волосы на лобке. Большин­
ство больных страдает первичной аменореей, а при
морфологическом исследовании яичников выявляет-
Низкая линия роста г» Низкий рост
тяжи без фолликулов (штрек-гонады. — Примеч.
ред.}. Умственное развитие больных обычно не на­
рушается, однако имеются расстройства, связан­
ные с нарушением пространственного восприятия.
Интересно, что гипотиреоидизм, связанный с ау­
тоантителами, чаще всего развивается у женщин
с изохромосомией короткого плеча Х-хромосомы
(в 50% случаев). У взрослых сочетание низкого ро­
ста и первичной аменореи позволяет заподозрить
синдром Тернера. Окончательный диагноз уста­
навливается только на основании определения ка­
риотипа.
Приблизительно у 43% больных синдромом
Тернера отмечается мозаицизм (одна из клеточ­
ных линий содержит 45 ,Х) или структурные нару­
шения Х-хромосомы. Чаще всего обнаруживают
делению короткого плеча, что приводит к форми­
рованию изохромосомы длинного плеча 46,X,i(X)
(^10). Результатом этой структурной аномалии
является формирование частичной моносомии
Х-хромосомы. Встречается сочетание делеций
и мозаицизма. Важно помнить о гетерогенности
кариотипов при синдроме Тернера, что объясняет
значительное разнообразие фенотипов. В отличие
от больных моносомией X больные с мозаицизмом
или делециями могут выглядеть практически нор­

г
ВОЛОС на затылке

Широкая складка мально и единственным симптомом, указывающим

на шее на заболевания, может быть первичная аменорея.
Коарктация
V аорты
Молекулярные механизмы синдрома Тернера
Широкая все еще остаются не до конца понятными, но ряд
грудная клетка,
широко
исследований проливают свет на закономерности
Вальгусная
расставленные деформация
в развитии заболевания. Как отмечалось ранее, при
соски локтевых развитии яйцеклетки (оогенез) обе Х-хромосомы
суставов активны и оказывают влияние на нормальное раз­
Фиброз витие яичников. В ходе развития плода яичники
яичников, содержат около 7 млн ооцитов. Ооциты постепен­
■'Г* бесплодие,
I аменорея но исчезают, и к началу менструального периода
их число уменьшается до 400 000, а к моменту на­
/ ступления менопаузы остается приблизительно
10 000 ооцитов. При синдроме Тернера яичники
Пигментные
невусы развиваются нормально только на ранних стадиях
эмбриогенеза, но отсутствие второй Х-хромосомы
приводит к стремительному уменьшению числа
ооцитов и их полному исчезновению к 2-летнему
возрасту. В каком-то смысле «менопауза насту­

СИНДРОМ ТЕРНЕРА
1U Периферическая
лимфедема
при рождении
пает раньше менструального периода», и поэтому
яичники превращаются практически в фиброзные
тяжи без яйцеклеток и фолликулов {streak ovaries).
Так как у больных синдромом Тернера возникают
Частота; 1 случай на 3000 новорожденных девочек и другие (негонадные) пороки развития, это зна­
Кариотипы; чит, что некоторые гены, отвечающие за нормаль­
классический: 45,X ный рост и развитие соматических тканей, связаны
Дефектная
вторая Х-хромосома: 46,X,i(Xq)
с Х-хромосомой. Среди генов, вовлеченных в фор­
46,XXq- мирование фенотипа синдрома Тернера, имеется
46,ХХр- гомеобокс, содержащий ген низкорослости (SHOX),
46,Х,г(Х)
Мозаицизм: 45,Х/46,ХХ
который расположен на Хр22.33. Этот ген остается
активным в обеих Х-хромосомах, и это единствен­
ный ген, имеющий активный гомолог на коротком
Рис. 7.16. Клинические проявления и кариотипы синдрома плече Y-хромосомы. Таким образом, в норме у жен­
Тернера щин и мужчин имеется две копии такого гена. Но
 Моногенные заболевания с атипичными механизмами наследования
только одна копия гена SHOX способствует низ­
корослости. И действительно, делеция гена SHOX
выявляется у 2-5% нормальных детей с низким ро­
стом. И хотя наличие одной копии гена SHOX мо­
жет объяснить нарушение роста при синдроме Тер­
нера, оно не в состоянии объяснить другие важные
клинические симптомы, такие как сердечную и эн­
докринную патологию. По всей видимости, другие
гены, расположенные на Х-хромосоме, также во­
влекаются в патологический процесс.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
• у женщин одна Х-хромосома, материнская или отцов­
ская, случайно инактивируется (гипотеза Лайон) на ран­
нем этапе развития эмбриона.
• Синдром Клайнфелтера — состояние, обусловлен­
ное наличием двух или более Х-хромосом и одной
Y-хромосомы из-за нерасхождения половых хромосом.
У больных выявляют атрофию яичек, бесплодие, отсут­
ствие растительности на теле, гинекомастию; внешне
больные напоминают евнухов. Этот синдром является
самой частой причиной мужского бесплодия.
• Синдром Тернера — это частичная или полная мо­
носомия генов, расположенных на коротком пле­
че Х-хромосомы, что связано с отсутствием одной
Х-хромосомы (45,Х); реже — мозаицизм или делеция
короткого плеча Х-хромосомы. К типичным проявлени­
ям синдрома Тернера относятся низкорослость, широ­
кая складка на шее, вальгусная деформация локтевых
суставов, пороки сердечно-сосудистой системы, амено­
рея, недоразвитие вторичных половых признаков и фи­
броз яичников.
МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
С АТИПИЧНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ
НАСЛЕДОВАНИЯ
Существует три группы заболеваний, связан­
ных с мутациями одиночных генов, наследование
которых не подчиняется законам Менделя:
• заболевания, вызванные мутациями триплет­
ных (кодоновых) повторов;
• заболевания, вызванные мутациями митохон-
дриальньк генов;
• заболевания, связанные с геномным имприн­
тингом.
Мутации триплетных повторов
Синдром ломкой Х-хромосомы
Синдром ломкой Х-хромосомы — это пример за­
болевания, при которых мутация, являющаяся при­
чиной заболевания, приводит к удлинению повто­
ряющихся последовательностей, состоящих из трех
нуклеотидов. Другими примерами заболеваний,
связанных с триплетными повторами, являются
болезнь Хантингтона и миотоническая дистро­
фия. В настоящее время известно около 40 забо­
леваний, которые вызваны таким типом мутаций,
и при всех заболеваниях в той или иной мере раз­
виваются нейродегенеративные изменения. При
каждом из таких состояний происходит увеличе­
ние числа отдельных наборов, состоящих из трех
нуклеотидов, внутри конкретного гена, что нару­
шает его нормальное функционирование. Опреде­
ленные особенности мутаций, происходящих при
образовании тринуклеотидных повторов, приводят
к нетипичным механизмам наследования связан­
ных с ними заболеваний.
Синдром ломкой Х-хромосомы связан с мутаци­
ей гена FMR\, расположенного на Х^27.3, и явля­
ется второй по частоте встречаемости причиной ум­
ственной отсталости после синдрома Дауна. Частота
встречаемости синдрома составляет 1 случай на
1550 мужчин и 1 случай на 8000 женщин. Название
синдрома связано с внешним видом Х-хромосомы
при кариотипировании, которым раньше пользова­
лись для диагностики. В культуре клеток больного
выявлялись неравномерное окрашивание или пере­
тяжки на длинном плече Х-хромосомы. В настоящее
время устаревший метод заменил анализ размеров
триплетных повторов в ДНК, который обсуждается
ниже. Для мужчин типична умственная отсталость
от средней до тяжелой степени. Хотя у некоторых
детей выявляются симптомы, как при аутизме.
Больные обладают довольно характерной внешно­
стью — у них удлиненное лицо с тяжелой нижней
челюстью, большие оттопыренные ушные рако­
вины и большие яички {макроорхидизм). Хотя эти
проявления считаются типичными для синдрома
ломкой Х-хромосомы, они могут отсутствовать или
носить невыраженный характер. Единственным па­
тогномоничным симптомом является макроорхи­
дизм и встречается практически в 90% случаях.
Как и при других заболеваниях, связанных
с Х-хромосомой, синдром ломкой Х-хромосомы
чаще встречается среди мужчин. Однако ге­
нетические исследования позволили опреде­
лить механизмы передачи, которые не связаны
с Х-сцепленными рецессивными механизмами на­
следования (рис. 7.17).
• Носители-мужчины: приблизительно у 20% муж­
чин с установленным носительством мутации
ломкой Х-хромосомы на основании генетиче­
ских анализов и молекулярных тестов могут от­
сутствовать и клинические, и цитогенетические
признаки заболевания. Эти мужчины-носители
называются «здоровые носители-мужчины», так
как передают мутацию через фенотипически
нормальных дочерей своим внукам.
• Больные женш,ины: у 30—50% женщин — носи­
телей мутации отмечаются умственная отста­
лость различной степени выраженности или
поведенческие расстройства. Приблизительно
у 20% больных развиваются признаки преждев­
ременного климакса (см. ниже). Симтоматика
у женщин-носителей менее выражена и не ти­
пична для Х-сцепленных рецессивных забо­
леваний.
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания

МУЖЧИНА-НОСИТЕЛЬ ЗДОРОВАЯ ЖЕНЩИНА

«
Х-хромосома Премутация В норме

Фенотип В норме В норме

НЕ ИМЕЮЩИЙ
РОДСТВЕННОГО
ЖЕНЩИНА-НОСИТЕЛЬ ЖЕНЩИНА-НОСИТЕЛЬ ОТНОШЕНИЯ

Х-хромосома ------ В норме Премутация/мутация В норме Премутация/мутация В норме

Фенотип В норме В норме В норме В норме В норме

J 1
А
I

Х-хромосома Полная В норме/полная мутация В норме В норме

мутация 50% женщин,
Фенотип изменений часто в легкой степени В норме В норме

Рис. 7.17. Родословная при синдроме ломкой Х-хромосомы. На рисунке показаны X- и Y-хромосомы. Обратите внимание, что
в первом поколении все сыновья здоровы, а все дочери являются носителями гена. Во время оогенеза у носителя женского
пола премутации превращаются в мутации, и таким образом в следующем поколении все дети мужского пола, наследующие
Х-хромосому с полной мутацией, становятся больными. Однако только половина детей женского пола, унаследовавших
полную мутацию, имеют синдром ломкой Х-хромосомы, и часто болезнь протекает неагрессивно. (Основано на рисунке
и публикуется с разрешения Dr. Nancy Schneider, Отделение патологии, Университет Техаса, Юго-Западная медицинская
школа, Даллас, Техас)

• Антиципация (упреждение): данный термин от­ Патогенез

носится к феномену, при котором клинические
проявления синдрома ломкой Х-хромосомы
характеризуются нарастанием симптоматики
у следующих поколений из-за того, что мута­
ция становится все более разрушительной по
мере ее передачи от отца детям, а затем внукам
и правнукам.
Такие необычные признаки связаны с дина­
мической природой этой мутации. В нормальной
популяции число повторов CGG в гене FMR) не­
велико и в среднем составляет 29, в то время как
у больных синдромом ломкой Х-хромосомы таких
повторов может быть от 200 до 4000. Полагают,
что эти так называемые полные мутации возника­
ют после промежуточной стадии — премутации,
в ходе которой отмечается 52—200 повторов CGG.
В ходе оогенеза (но не сперматогенеза) премута­
ции могут преобразовываться в полные мутации
за счет дальнейшего увеличения числа повторов
CGG, которые затем передаются женщиной-но­
сителем как сыновьям, так и дочерям. Такие из­
менения позволяют объяснить, почему некоторые
мужчины-носители здоровы (имея премутации),
а некоторые женщины-носители страдают синдро­
мом ломкой Х-хромосомы (они наследуют полные
мутации).
Недавно появились сведения о том, что разви­
тие синдрома ломкой Х-хромосомы связано с по­
давлением экспрессии гена FMR) и нарушением
образования белка FMRP (белок семейной ум­
ственной отсталости). В нормальном гене FMR)
содержатся CGG-повторы на 5’-нетранслируемой
области гена. Когда число тринуклеотидных по­
второв в гене FMR) превышает 230, ДНК всей
5’-нетранслируемой области гена гиперметилиру­
ется. Метилирование распространяется на область
промотора, что приводит к угнетению транскрип­
ции гена FMR). Отсутствие белка FMRP вызы­
вает фенотипические изменения. Белок FMRP
экспрессируется в здоровых тканях, но самые
высокие концентрации белка обнаруживают в го­
ловном мозге и яичках. Белок FMRP является
РНК-связывающим белком, который поступает
из цитоплазмы в ядро клетки, где он связывается
с определенными матричными РНК и транспорти­
рует их в аксоны и дендриты (рис. 7.18). В синап­
сах комплексы, включающие белок FMRP и ма­
тричные РНК, осуществляют важную функцию
регулировки трансляции определенных матрич­
ных РНК. По всей видимости, когда белок не вы­
полняет функции «челнока», развивается синдром
ломкой Х-хромосомы.
 Моногенные заболевания с атипичными механизмами наследования
хрупкой Х-хромосомы существует много других
нейродегенеративных заболеваний, связанных
с увеличением числа тринуклеотидных повто­
ров. Некоторые общие механизмы представле­
ны ниже.
ДЕНДРИТ
I
iI
FMRP
Рибосомы Дендритные
белки
Комплекс
FMRP-матриксная
РНК+белок
? I
Рибосомы
АКСОН
----- Аксональные белки
I любую часть гена, что позволяет выделить две
Рис. 7.18. Модель действия белка семейной умственной от­
сталости (FMRP) в нейронах. Белок семейной умственной
отсталости играет важную роль в регуляции передачи ак­
сональных белков от связанных с рибонуклеиновой кисло­
той. Такие белки, образованные на «месте», в свою очередь
играют разнообразные роли в микроокружении синапса.
(С изменениями из: Hin Р., Warren S.T. New insights into fragile
X syndrome: from molecules to neurobehavior // Trends Bio­
chem. Sci. 2003. Vol. 28. P. 152)
Синдром хрупкой Х-хромосомы
с тремором и атаксией
Изначально предполагалось, что премутация
CGG в гене FMR\ является безобидной и не вы­
зывают развития патологии. В настоящее время
установлено, что премутация CGG в гене FMR\
приводит к заболеванию, которое фенотипически
отличается от синдрома хрупкой Х-хромосомы за
счет особых механизмов патогенеза, включающих
трансформацию премутации в полноценную мута­
цию при передаче гена от матери к ребенку. Это
заболевание было обнаружено у 20% женщин —
носителей премутацией с умеренными когнитив­
ными расстройствами и ранним климаксом (до
40 лет) и у 50% мужчин-носителей премутации
с прогрессирующим нейродегенеративным син­
дромом (60 лет и старше). Этот синдром называ­
ется также синдромом тремора/атаксии, ассоиии-
рованых с хрупкой Х-хромосомой и характеризуется
дрожанием и прогрессирующей атаксией с после­
дующим развитием паркинсонизма и в конечном
итоге — деменции.
Как премутации вызывают заболевание? У боль­
ных в гене FMR]., расположенном на Х-хромосоме,
происходит увеличение числа тринуклеотиных по­
второв. Содержащие увеличенное число тринукле-
идных повторов мРНК становятся «токсичными».
Они накапливаются в ядре и образуют внутри­
ядерные включения. В этом процессе подавляется
транскрипция гена FMR\ и снижается концентра­
ция белка FMRP.
Как было отмечено ранее, помимо синдрома
• Во всех случаях увеличения числа тринуклео­
тидных повторов происходит изменение функ­
ции генов, однако точная «пороговая величи­
на», при которой премутации превращаются
в полные мутации, отличается при каждом за­
болевании.
• При синдроме хрупкой Х-хромосомы увеличе­
ние повторов возникает в процессе оогенеза,
тогда как при других заболеваниях, например
болезни Хантингтона, премутации преобра­
зуются в полные мутации во время сперма­
тогенеза.
• Увеличение числа повторов может затрагивать
больщие категории: увеличение числа повто­
ров, вовлекающее нетранслируемые области
(синдром ломкой Х-хромосомы), и увеличение
числа повторов в кодирующих областях (бо­
лезнь Хантингтона, рис. 7.19). Когда мутации
вовлекают некодирующие области, происходит
«утрата фунБщии», поскольку угнетается син­
тез белка (например, белок FMRP). В отличие
от них мутации, возникающие в транслируе-
мьк частях гена, приводят к образованию не­
правильно упакованных белков, нарущающих
функционирование нормальных белков (бо­
лезнь Хантингтона). Эти белки преобретают
дополнительные функции и увеличивают число
тринуклеотидных повторов, которые кодируют
полиглутаминовые тракты. Возникающие в ре­
зультате заболевания иногда называют полиглу­
таминовыми заболеваниями, характеризующи­
мися поражением нервной системы. Скопление
неправильно упакованных белков в цитоплазме
клеток в виде агрегатов является общим призна­
ком этих заболеваний.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СИНДРОМ ломкой Х-ХРОМОСОМЫ
• Патологическое увеличение числа тринуклеотидных
повторов приводит к мутациям с утратой функций (син­
дром ломкой Х-хромосомы) или появлению дополни­
тельных функций (болезнь Хантингтона). Большинство
таких мутаций сопровождается развитием нейродеге-
неративных заболеваний.
• Синдром ломкой Х-хромосомы связан с утратой функ­
ции гена FMRI и проявляется умственной отсталостью,
макроорхидизмом и изменением черт лица.
• В общей популяции в гене FMRI имеется в среднем
29 тринуклеотидных повторов. Число тринуклеотид­
ных повторов у мужчин и женщин — носителей пре­
мутаций — составляет 52-200, тогда как число трину­
клеотидных повторов при полной мутации во время
оогенеза достигает 4000. При передаче полной мутации
потомству развивается синдром ломкой Х-хромосомы.
in
ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
Промотер UTR
5'
Увеличение
повторов
А л
Последовательность CCCCGCCCCGCG CGG
12 тег триплет
Заболевание Миоклонная Синдром ломкой
эпилепсия Х-хромосомы
Рис. 7.19. Области увеличения числа повторов и измененные последовательности при некоторых заболеваниях, вызванных
повторными мутациями. UTR — нетранслируемая область. Хотя прогрессирующая миоклоническая эпилепсия не является
заболеванием, вызванным тринуклеотидными повторами, в полном смысле, эпилепсия, как и другие заболевания, связа­
на с увеличением повторов наследуемой дезоксирибонуклеиновой кислоты. Сегмент, подвергающийся мутации, находится
в области промотора гена
Заболевания, вызванные мутациями
в генах митохондрий
Митохондрии содержат несколько генов, ко­
торые кодируют ферменты, участвующие в окис­
лительном фосфорилировании. Наследование
мутаций митохондриальной ДНК носит особый
характер. Митохондриальные гены передаются
по наследству только от матери. Причина тако­
го наследования связана с тем, что всю обильную
цитоплазму с митохондриями потомки получают
вместе с яйцеклеткой, в то время как в цитоплаз­
ме сперматозоида содержится несколько митохон­
дрий или же они полностью отсутствуют. Следова­
тельно, зигота получает митохондриальную ДНК
от яйцеклетки. Таким образом, только матери пе­
редают митохондриальные гены своим детям муж­
ского и женского пола; и только дочери передают
ДНК своим потомкам.
Заболевания, вызванные мутациями в мито­
хондриальных генах, встречаются редко. Посколь­
ку митохондриальная ДНК кодирует ферменты,
участвующие в окислительном фосфорилирова­
нии, заболевания, вызванные мутациями в таких
генах, поражают органы, наиболее зависимые от
окислительного фосфорилирования (ЦНС, ске­
летные мыщцы, сердечные мыщцы, печень и поч­
ки). Наследственная оптическая невропатия Ле­
бера — прототипическое расстройство в данной
группе. Это нейродегенеративное заболевание
проявляется как прогрессирующая двусторонняя
потеря центрального зрения, которая со временем
приводит к слепоте.
Болезни, вызванные изменениями
импринтинга участков генов: синдромы
Прадера-Вилли и Ангельмана
Люди наследуют по две копии каждого гена —
по одной от каждого родителя (за исключением
половых хромосом у мужчин), которые распола­
гаются на гомологичных участках материнской
Интрон Эксон UTR
1
Г” 3'
Л
GAA CAG CTG
триплет триплет триплет
Атаксия Болезнь Миотоническая
Фридриха Хантингтона дистрофия
и отцовской хромосом. В течение долгого вре­
мени полагали, что отсутствует разница между
нормальными гомологичными генами, получен­
ными от отца и от матери. И такое утверждение
правомерно в отнощении многих генов. В на­
стоящее время доказано, что между материн­
скими и отцовскими генами существуют функ­
циональные различия. Эти различия возникают
вследствие эпигенетического процесса, названного
геномным импринтингом, при котором опреде­
ленные гены избирательно «инактивируются» во
время материнского и отцовского гаметогенеза.
Таким образом, импринтинг материнских генов
подразумевает транскрипционное угнетение ма­
теринских аллелей, в то время как импринтинг
отцовских генов указывает на инактивацию от­
цовских аллелей. На молекулярном уровне им­
принтинг связан с метилированием гена-промо­
тора, а также с модификацией ДНК-связанных
белков-гистонов, что в результате приводит
к угнетению экспрессии гена. Импринтинг воз­
никает в яйцеклетке или сперматозоидах и затем
передается каждой соматической клетке, сфор-
мировавщейся из зиготы.
Наиболее яркими примерами геномного им­
принтинга являются два редких генетических за­
болевания: синдром Прадера—Вилли и синдром
Ангельмана.
Клинические проявления синдрома Прадера-
Вилли характеризуются умственной отсталостью,
низким ростом, гипотонией, ожирением, маленьким
размером кистей и стоп, а также гипогонадизмом.
В 60-75% случаев у больных обнаруживают вну­
треннюю делению сегмента ^12 на длинное плечо
хромосомы 15, то есть del(15)(^l 1;^13). У многих
больных без видимой цитогенетической патоло­
гии при FISH-анализе имеются еще и другие мел­
кие делеции в этой же области. При этом во всех
случаях делеция происходит на отцовской хромо­
соме 15. В отличие от синдрома Прадера-Вилли
больные с фенотипическим синдромом Ангель­
мана рождаются с делецией в этой области хро­
мосомы, но уже полученной от матери. Больные
синдромом Ангельмана также страдают умственной
 Моногенные заболевания с атипичными механизмами наследования
МАТЕРИНСКИЙ
ГЕН (М)
Импринтинг генов
Прадера-Вилли
Активный ген Г'
Ангельмана
Делеция материнской
хромосомы
(М) (Р)
Место г
делеции ’
88 Активные гены
Прадера-Вилли
Импринтинг
гена Ангельмана
СИНДРОМ АНГЕЛЬМАНА
Рис. 7.20. Генетика синдромов Ангельмана и Прадера-Вилли
отсталостью, однако в дополнение к этоим при­
знакам у них отмечаются атаксия, судороги и па­
роксизмальный смех. Из-за смеха и атаксии это
заболевание также называют синдромом смею­
щейся куклы. Сравнительные исследования этих
двух синдромов доказывают влияние механизма
наследования (от отца или матери) на функцио­
нирование генов. Если бы все материнские и от­
цовские гены, расположенные на хромосоме 15,
экспрессировались одинаково, то клинические
проявления, обусловленные делецией, были бы
идентичными.
Молекулярная основа этих двух синдро­
мов становится понятной при рассмотрении ее
в контексте импринтинга (рис. 7.20). Набор ге­
нов на материнской хромосоме 15^12 подверга­
ется импринтингу (и инактивируется), и, таким
образом, функционирующие аллели предостав­
ляются только отцовской хромосомой. Когда
функционирующие аллели утрачиваются в ре­
зультате делеции (на отцовской хромосоме), то
развивается синдром Прадера-Вилли. И наобо­
рот, определенный ген, расположенный в этой
же области хромосомы 15, подвергается имприн­
тингу на отцовской хромосоме. В результате
остается активным только материнский аллель
этого гена. Делеция этого материнского гена на
ОТЦОВСКИЙ
ГЕН (Р)
_ Активные гены
Прадера-Вилли
Импринтинг
гена Ангельмана
Делеция в отцовской
хромосоме
(М) (Р)
Импринтинг генов
Прадера-Вилли
Место
делеции
Активный ген
Ангельмана
СИНДРОМ ПРАДЕРА-ВИЛЛИ
хромосоме 15 приводит к развитию синдрома
Ангельмана. Возможно, что синдром Прадера-
Вилли, в отличие от синдрома Ангельмана, вы­
зван утратой нескольких генов, расположенных
между qll и ^13 на 15-й хромосоме. И эти гены
все еще находятся в процессе расшифровки. Из­
вестно, что ген синдрома Ангельмана (подверг­
шийся импринтингу на отцовской хромосоме)
кодирует лигазу, участвующую в убиквитин-про-
теосомном пути разрушения белков (см. главу 1).
Этот ген, названный UBE3A, первично экспрес­
сируется с материнского аллеля в определен­
ных областях нормально функционирующего
головного мозга.- При синдроме Ангельмана
ген иВЕЗА не экспрессируется в этих областях
головного мозга, и таким образом развиваются
неврологические расстройства.
У некоторых больных синдромом Прадера-
Вилли с нормальным кариотипом по результатам
молекулярно-биологических исследований вы­
является дисомия материнской хромосомы 15.
Наследование обеих копий целой хромосомы от
одного родителя называют унипарентальной дисо­
мией. Отцовская хромосома 15 у таких больных
отсутствует. Поэтому синдром Ангельмана также
может быть связан с унипарентальной дисомией
отцовской хромосомы 15.
550 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЕНОМНЫЙ ИМПРИНТИНГ
• Импринтинг подразумевает транскрипционную де­
зактивацию отцовских или материнских копий опре­
деленных генов во время гаметогенеза. В результате
остается только одна функционально активная копия
гена. Потеря функционирующего аллеля (не подверг­
Детские болезни
Как отмечалось ранее, многие болезни пло­
да, новорожденного и детского возраста имеют
генетическую природу. Другие болезни, не буду­
чи генетическими, являются специфичными для
детей или встречаются только в этой возрастной
группе и поэтому относятся к педиатрической
патологии. Каждой стадии развития ребенка
присущи собственные заболевания (табл. 7.5).
Очевидно, что болезни, возникающие в 1-й год
жизни, представляют наибольшую опасность для
жизни ребенка и могут привести к его гибели.
Неонатальный период (то есть первые 4 нед жиз­
ни) — самый опасный временной промежуток.
У детей в возрасте старше 1 года шансы на вы­
живание значительно повышаются. Однако сле­
дует помнить, что в возрастной группе от 1 года
до 14 лет основными причинами смерти являют­
ся травмы, полученные при несчастных случаях.
Таблица 7.5. Причины смерти (в зависимости от возраста)
Причина*
До 1 года
Врожденные пороки развития, деформации
и хромосомные аномалии.
Заболевания, связанные с недоношенностью
и со сниженной массой тела.
Синдром внезапной детской смерти (СВДС).
Состояния, связанные с осложнениями беремен­
ности.
Состояния, связанные с патологией плаценты,
пуповины и оболочек.
Бактериальный сепсис новорожденного.
Респираторный дистресс-синдром новорожден­
ного.
Болезни сердечно-сосудистой системы.
Неонатальное кровотечение
[ От 1 года до 4 лет
Травмы (непреднамеренные повреждения).
Врожденные пороки развития, деформации
и хромосомные аномалии.
Травмы преднамеренные (убийство)
* Причины указаны по степени убывания частоты встречаемости. Все причины и частота встречаемости соответствуют данным за 2008 Г-
(окончательные) и 2009 г. (предварительные).
+ Частота встречаемости на 100 000 населения с учетом всех причин смерти в каждой возрастной группе.
Ф Исключены врожденные болезни сердца.
Источник: Centers for Disease Control and Prevention/NCHS, National Vital Statistics System: mortality. 2014. URL: vvww.cdc.gov/nchs/data/dvs/
lcwk1 2014.pdf
шегося импринтингу) при делеции приводит к заболе­
ванию.
• Синдром Прадера-Вилли возникает из-за делеции от­
цовской хромосомы 15ql2 и проявляется умственной
отсталостью, низким ростом, гипотонией, ожирением
и гипогонадизмом.
• Синдром Ангельмана обусловлен делецией материн­
ской хромосомы 15£/12 и включает умственную отста­
лость, атаксию, судороги, пароксизмальный смех.
В этой главе мы остановимся на обсуждении не­
скольких наиболее распространенных заболеваний
(см. табл. 7.5) и рассмотрим некоторые детские
опухоли лишь для того, чтобы показать различия
между опухолями детей и взрослых.
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ
РАЗВИТИЯ
Врожденные пороки развития — это струк­
турные дефекты, имеющиеся при рождении, хотя
иногда, например при пороках сердца и почек,
клинические симптомы могут проявиться спу­
стя годы. Термин «врожденный» не подразуме­
вает или не исключает генетических причин воз­
никновения. Существуют статистические данные
о том, что каждый год в США приблизительно
Частота* Причина* Частота'^
582,1 От 1 года до 4 пет 28,3
Злокачественные опухоли.
Болезни сердца*
От 5 до 9 пет 12,5
Травмы (непреднамеренные повреждения).
Злокачественные опухоли.
Врожденные пороки развития, деформации
и хромосомные аномалии.
Травмы преднамеренные (убийство).
Вирусные инфекции и пневмонии
От 1 о до 14 пет 16,7
Травмы (непреднамеренные повреждения).
Злокачественные опухоли.
24
Целенаправленное нанесение вреда самому
себе (самоубийство).
Травмы преднамеренные (убийство).
Врожденные пороки развития, деформации
и хромосомные аномалии
_____
 Врожденные пороки развития

с
Рис. 7.21. Примеры пороков развития. Пороки развития отличаются друг от друга степенью тяжести: от незначительных по­
роков до несовместимых с жизнью: А — полидактилия (один или более лишних пальцев) и синдактилия (слияние пальцев)
не представляют опасности для жизни, если возникают изолированно; Б — по аналогии — изолированные заячья губа и рас­
щепленное твердое нёбо совместимы с жизнью. При сочетании этих дефектов (например, при синдроме мальформации —
трисомия по 13-й хромосоме) ребенок погибает от тяжелого врожденного порока сердца; В — мертворожденный с тяжелым
пороком, при котором структурные компоненты средней части лица сливаются между собой или неправильно формируются.
Практически все случаи с внешними пороками развития сочетаются с тяжелыми пороками внутренних органов — головного
мозга и сердца. (А и В публикуются с разрешения Dr. Reade Quinton, Отделение патологии. Университет Техаса, Юго-Запад­
ный Медицинский центр, Даллас, Техас. Б публикуется с разрешения Dr. Beverly Rogers, Отделение патологии. Университет
Техаса, Юго-Западный Медицинский центр, Даллас, Техас)

120 000 новорожденных имеют пороки развития, лее). Очевидно, что дисрупции не являются
и частота их встречаемости составляет 1 случай наследственными заболеваниями, и поэтому
на 33 новорожденных. Как показано в табл. 7.5, отсутствует риск возникновения при повторных
врожденные пороки развития являются одной из беременностях.
основных причин младенческой смертности. Бо­ • Деформации, как и дисрупции, относятся к на­
лее того, врожденные аномалии считаются важной рушениям развития, связанным с воздействием
причиной заболеваемости, инвалидности и смерт­ внешних факторов, оказываю1цих воздействие
I ности в первые годы жизни. на морфогенез. Деформации встречаются часто,
I Перед тем как перейти к обсуждению этиоло­ обнаруживаются приблизительно у 2% ново­
гии и патогенеза врожденных пороков, необходи­ рожденных в разной степени выраженности.
мо остановиться на некоторых определениях, ко­ Причиной деформаций становится сдавление
торые используются в педиатрии. (местного или общего характера) растущего
• Пороки развития (мальформации) — это первич­ плода, что приводит к различным структурным
ные «ошибки» морфогенеза. Другими словами — аномалиям. Частой причиной деформаций ста-
это изначально неправильное развитие органа.
Пороки обычно возникают под действием раз­
личных факторов, а не в результате моногенной
мутации или дефекта хромосомы. Пороки раз­
вития проявляются по-разному. В одних случа­
ях, например при врожденных пороках сердца,
в процесс вовлекается только одна система,
в других случаях могут формироваться множе­
ственные пороки и поражаться различные ор­
ганы и ткани (рис. 7.21).
• Дисрупции возникают в результате вторичного
поражения органа или участков тела, которые
вначале были сформированы правильно. В отличие
от мальформаций дисрупции развиваются под
воздействием внещних факторов, оказывающих
влияние на морфогенез. Например, амниоти­
ческие тяжи, которые образуются при разрыве
амниотической оболочки, окружают развиваю­
Рис. 7.22. Дисрупции, связанные с амниотическими тяжами.
щийся плод, сдавливают тело или фиксируются На рисунке представлен макропрепарат: плацента — спра­
к различным частям тела. Амниотические тяжи ва, амниотические тяжи тянутся от верхней части амниоти­
представляют собой классический пример дис­ ческого мешка и окружают ножки плода. (Любезно предо­
рупции (рис. 7.22). Различные внептние факто­ ставлено Dr. Theonia Boyd, Детский госпиталь Бостона, Бо­
ры способствуют развитию дисрупций (см. да­ стон, Массачусетс)

1
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания

новится компрессия плода маткой. Между 35-й Почечная Истечение

и 38-й неделей происходит быстрое увеличение агенезия амниотической Другие
жидкости факторы
размеров плода (которые по темпам опережа­
ют объем матки) и относительное уменьшение Узловатый
♦ I I
количества амниотической жидкости (которая амнион МАЛОВОДИЕ
в норме является своего рода «подушкой», за­
щищающей плод от внешнего давления). И та­
ким образом, даже в физиологических условиях
I
плод подвергается определенному давлению со СДАВЛЕНИЕ ПЛОДА

стороны матки. Однако в некоторых случаях

вероятность чрезмерного давления на плод по­
вышается. Условия для развития деформаций,
I т
Легочная Уплощенное Нарушение
т
Тазовое
гипоплазия лицо формирова- предлежа-
связанные с материнскими факторами, — пер­ НИЯ кистей ние
и стоп
вая беременность, маленькие размеры матки, А
пороки матки (двурогая матка) и лейомиомы.
Условия для развития деформации, связанные
с плодом, — многоплодная беременность, мало­
водие и неправильное положение плода.
• Секвенция означает каскад множественных
врожденных пороков, которые возникают вто­
рично на фоне первичного дефекта органогене­
за. Инициирующим фактором может стать
мальформация, деформация или дисрупция.
Блестящим примером является маловодие (или
секвенция Поттера) (рис. 7.23, А). Причины
маловодия (уменьшение количества амниоти­
ческой жидкости при беременности) могут быть
связаны с состоянием матери, плаценты или
плода, в том числе и истечением околоплод­
ных вод при разрыве амниотической оболоч­
ки; маточно-плацентарной недостаточностью
в результате материнской артериальной гипер­
тензии или тяжелой токсемии; агенезией почек
плода (моча плода является основным компо­
нентом амниотической жидкости). Сдавление
плода из-за маловодия в свою очередь может
привести к развитию классического фенотипа
новорожденных, включающего уплощенные
черты лица и аномалии положения рук и ног
(рис. 7.23, Б). Иногда развивается дислокация
Рис. 7.23. Патогенез маловодия (секвенция Поттера): А —
бедер. Также нарушаются темпы роста грудной ребенок при маловодии (секвенция Поттера); Б — обратите
клетки и легких, иногда настолько значительно, внимание на уплощенные черты лица и деформацию стоп
что ребенок не выживает. В ряде случаев бывает (конская стопа)
трудно выявить связь между такими дефектами
и инициирующим событием, поэтому нередко частичное развитие или недоразвития органа.
сеьшенцию ошибочно принимают за синдром Под атрезией понимается отсутствие отверстия,
мальформации. чаще всего в полом органе или протоке, напри­
• Синдром мальформации подразумевает наличие мер кишечнике или желчных протоках.
нескольких дефектов, которые невозможно объ­
яснить одной причиной, оказавшей влияние на
морфогенез. Синдром чаще всего связан с одним Этиология
причинным фактором (например, вирусной ин­
фекцией или определенной хромосомной пере­ Можно выделить три основные причины воз­
стройкой), вызывающим одновременное пора­ никновения мальформаций: генетические факто­
жение нескольких тканей. ры, факторы внешней среды и мультифакторные
• Помимо приведенных выше определений сушр- (табл. 7.6). Практически в половине случаев при­
ствуют еще несколько общепринятых терминов, чины развития пороков остаются неизвестными.
которые используются для обозначения органоспе­ Генетические причины мальформаций включа­
цифических мальформаций. Агенезия подразуме­ ют все ранее описанные механизмы генетических
вает полное отсутствие органа или его аналога, заболеваний. Практически все хромосомные син­
в то время как аплазия и гипоплазия обозначают дромы сопровождаются развитием врожденных по-
 Врожденные пороки развития

роков. Примерами могут служить синдром Дауна русных инфекций (табл. 7.7) самой серьезной про­
и другие трисомии, синдромы Тернера и Клайн­ блемой на протяжении XIX и XX вв. была краснуха.
фелтера. Большинство хромосомных нарушений К счастью, благодаря вакцинации в развитых стра­
возникают во время гаметогенеза и, следователь­ нах практически исчезли краснуха у беременных
но, не носят наследственного характера. Мутации
в одном гене, наследуемые по законам Менделя, Таблица 7.7. Факторы риска при синдроме внезапной
могут стать причиной грубых пороков развития. детской смерти
Например, голопрозэнцефалия является наиболее
распространенной аномалией развития большого Факторы, связанные с родителями
мозга (см. главу 23). Сигнальный путь Hedgehog Молодой возраст матери (моложе 20 лет).
играет важную роль в морфогенезе переднего мозга, Курение во время беременности.
и потеря функциональных мутаций отдельных ком­ Использование наркотиков одним из родителей, в част­
понентов на этом пути выявляется в случаях голо- ности использование марихуаны отцом и использова­
проэнцефалии. ние опиатов/кокаина матерью.
Внешние факторы, например вирусные инфек­ Короткие перерывы между беременностями.
Отсутствие наблюдения в женской консультации во
ции, лекарственные препараты и облучение могут
время беременности.
оказывать воздействие на беременную женщину Низкий социально-экономический статус.
и стать причиной возникновения мальформаций Афроамериканцы и американцы индийского происхож­
у плода (смысл определения «мальформация» в дан­ дения (социально-экономические факторы)
ном контексте гораздо шире, потому что эти пороки
Факторы, связанные с ребенком
формально нужно отнести к дисрупции). Среди ви­
Повреждения ствола головного мозга с нарушением
Таблица 7.6. Причины развития пороков у человека проведения нервных сигналов и нарушением регуля­
ции дыхания и сердечной системы.
Частота встре­ Недоношенность и/или низкая масса тела.
Причины
чаемости*, % Мужской пол.
Многоплодная беременность.
Генетические
СВДС у предыдущего ребенка.
Хромосомные перестройки 10-15 Инфекция органов дыхания.
Полиморфизм генов автономной нервной системы
Наследование по законам Менделя 2-10
Факторы внешней среды
Внешние факторы
Сон в положении «на животе».
Инфекции матери/плаиенты 2-3 Сон на мягкой поверхности.
Краснуха Перегревание.
Токсоплазмоз Ребенок спит с родителями первые три месяца жизни
Сифилис
Цитомегаловирусная инфекция Изменения при СВДС, выявленные в ходе аутопсииI*
ВИЧ
Инфекции.
Зика-вирусная инфекция
Вирусный миокардит.
Болезни матери Бронхопневмония.
6-8
Диабет Не выявленные при жизни пороки развития.
Врожденный стеноз аорты.
Фенилкетонурия
Левая коронарная артерия отходит от легочной артерии.
Эндокринопатии
Травматические повреждения.
Лекарственные препараты и химиче­ ~1 Удушение.
ские вещества Генетические и метаболические нарушения.
Алкоголь Удлинение QT (мутации генов SCN5A и KCNQI).
Антагонисты фолиевой кислоты Нарушение окисления жирных кислот (мутации генов
Андрогены MCAD, LCHAD. SCHAD).
Фенитоин Гистиоцитарная кардиомиопатия (мутации генов
Талидомидг МТСУВ).
Варфарин Нарушенные ответные реакции на воспаление (частич­
Изотретиноин (13-цис-ретиноевая ная делеция в С4а и С4Ь)
кислота*®)
• СВДС — не единственная причина внезапной смерти новорожден­
Другие
ных. Поэтому диагноз ставится путем исключения. Если при аутоп­
Облучение -1 сии обнаруживаются причины, объясняющие внезапную смерть, то
такие случаи не должны рассматриваться как СВДС.
Мультифакторные 20-25 SCN5A — потенциал-зависимый натриевый канал; KCNQI — по-
тенциал-зависимый калиевый канал; KCNQ1 — KQT-подобное
Неизвестные 40-60
подсемейство, член 1; MCAD — среднецепочечная ацил-КоА-де-
* Живорожденные. гидрогеназа; LCHAD — длинноцепочечная 3-гидро-ксиацил-КоА-
Источник: Stevenson R.E., Hall J.G., Goodman R.M. (eds). Нцтап дегидротеназа; SCHAD — короткоцепочечная 3-гидро-ксиацил-
Malformations and Related Anomalies. New York ; Oxford University КоА-дегидрогеназа; MTCYB — митохондриальный цитохром Ь;
Press, 1993. P. 115. С4 — комплемент компонента 4.
■ ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
и эмбриопатия, обусловленные краснухой. Ниже
мы вернемся к инфекции у беременных, вызванной
вирусом Zika, с которой связаны тяжелые пороки
ЦНС новорожденных. Различные лекарственные
средства и химические вещества оказывают тера­
тогенное действие, и тем не менее на врожденные
пороки, связанные с этими веществами, приходит­
ся менее чем 1%. Внушительный перечень веществ
включает талидомид*®, алкоголь, противосудорож­
ные препараты, варфарин (пероральный антикоа­
гулянт) и изотретиноин (13-цис-ретиноевую кис­
лоту*®), который назначают для лечения тяжелой
формы угрей. Так, в странах Европы талидомид^
одно время использовался как транквилизатор,
а сейчас его назначают при лечении некоторых
злокачественных опухолей; но в 50—80% случаях
талидомид*® вызывает мальформацию конечно­
стей. Алкоголь — это, возможно, самый распростра­
ненный из употребляемых химических продуктов,
оказывающих тератогенный эффект. У детей, рож­
денных матерями, злоупотребляющими спиртными
напитками, отмечается задержка внутриутробно­
го развития, деформации костей лицевого скелета
(микроцефалия, укороченные глазные щели, ги­
поплазия верхней челюсти) и психомоторные на­
рушения. Все эти признаки включены в фетальный
алкогольный синдром {алкогольный синдром плода).
Хотя еще не доказан тератогенный эффект никоти­
на, у курящих беременных существует высокая ве­
роятность спонтанных абортов, преждевременных
родов и аномалий плаценты; дети курящих матерей
рождаются с низкой массой тела и предрасположе­
ны к синдрому внезапной смерти. Поэтому следу­
ет воздерживаться от курения во время беремен­
ности. Среди заболеваний матери (см. табл. 7.6)
заметное влияние на плод может оказать сахарный
диабет, который в настоящее время встречается
достаточно часто. И несмотря на серьезные дости­
жения в области мониторинга за уровнем глюкозы
у беременных, практически 6-10% мальформаций
новорожденных приходится на сахарный диабет.
Гипергликемия матери вызывает ответную гипер-
инсулинемию плода, что способствует формирова­
нию крупного плода (органомегалия, увеличение
массы жировой и мьппечной ткани); порокам серд­
ца и ЦНС (диабетическая эмбриопатия).
Мультифакторное наследование подразумевает
взаимодействие внешних факторов с двумя или
более генами, не обладающими выраженным те­
ратогенным эффектом, и является самой частой
генетической причиной врожденных пороков.
В эту группу входят относительно распространен­
ные пороки развития, такие как заячья губа, рас­
щелина нёба (волчья пасть) и дефекты нервной
трубки. Важность воздействия внешних факторов
на мультифакторное наследование подтвержда­
ется значительным снижением частоты дефектов
нервной трубки благодаря включению фолиевой
кислоты в рацион питания до зачатия. Риск реци­
дивов и механизмы передачи мультифакторых за­
болеваний обсуждались в этой главе выше.
Патогенез
Патогенез врожденных пороков сложен и все
еще остается малопонятным, но установлены два
основных принципа развития врожденных поро­
ков вне зависимости от этиологии.
• 1. Время воздействия пренатального терато­
генного фактора имеет основное значение на
возникновение порока и на тип порока. Период
внутриутробного развития делится на две фазы:
1) эмбриональный период, включающий пер­
вые 9 нед беременности; 2) фетальный период,
который завершается с рождением ребенка.
• В раннем эмбриональном периоде (первые
3 нед после оплодотворения) тератогенный
агент повреждает либо достаточное количе­
ство клеток, чтобы вызвать гибель эмбриона
и аборт, либо только несколько клеток, пред­
положительно позволяя эмбриону восстанав­
ливаться без развития дефектов. В промежут­
ке между 3-й и 9-й неделей внутриутробного
развития эмбрион чрезвычайно чувствителен
к воздействию любых тератогенных факторов',
период между 4-й и 5-й неделей характеризу­
ется наивысшей чувствительностью. Именно
в этот период начинается формирование вну­
тренних органов (органогенез).
* Фетальный период, который следует за ор­
ганогенезом, характеризуется дальнейшим
ростом органов и их созреванием. Плод ста­
новится менее восприимчивым к тератоген­
ному воздействию. Тем не менее задержка
внутриутробного развития плода возника­
ет в фетальный период, как и повреждения
в уже сформировавшихся органах. Из это­
го следует, что один и тот же тератогенный
фактор способствует развитию различных
пороков в зависимости от срока гестации.
• 2. Сложные взаимодействия между внешними
тератогенными факторами и внутренними ге­
нетическими пороками можно проиллюстри­
ровать на примерах, когда признаки дисморфо-
генеза, связанные с внешними воздействиями,
проявляются генетическими нарушениями,
возникающими под действием этих тератоген­
ных факторов. Ниже приведены такие примеры.
• Циклопамин — это тератогенный фактор
растительного происхождения. Беременные
овцы, в корм которых входит циклопамин,
рожают ягнят с грубыми пороками костей
черепа, включая голопрозэнцефалию и ци-
клопию (Циклоп — мифический персонаж,
имевший один глаз, что и объясняет назва­
ние циклопамина). Циклопамин является
мощным ингибитором сигнального пути
Hedgehog эмбрионов, и, как отмечалось ра­
нее, мутации генов Hedgehog имеются у не­
которых эмбрионов с голопрозэнцефалией.
• Вальпроевая кислота — это противоэпилеп-
тическое средство и известно как вещество
с тератогенным эффектом. Вальпроевая кис-

лота нарушает экспрессию целого семейства
факторов транскрипции, играющих важную
роль в регуляции развития и известных как
белки гомеобокс (НОХ). У позвоночных белки
гомеобокс вовлечены в процесс формирова­
ния конечностей, позвоночника и черепно­
лицевого скелета. Поэтому неудивительно,
что мутации генов семейства НОХ ответ­
ственны за врожденные пороки, которые на­
зывают эмбриопатиями, обусловленными валь­
проевой кислотой.
• Разнообразные варианты транс-ретиноевой
кислоты, производного витамина А (рети­
нола), играют важную роль в развитии плода
и дифференцировке тканей, и их отсутствие
в период эмбриогенеза приводит к разви­
тию пороков многих систем органов, вклю­
чая глаза, мочеполовую систему, сердечно­
сосудистую систему, диафрагму и легкие
(см. главу 8, в которой представлены данные
о дефиците витамина А в послеродовом пе­
риоде). Но избыток ретиноевой кислоты так­
же является тератогенным. Дети матерей,
лечившихся ретиноевой кислотой по поводу
тяжелой формы угревой сыпи, имеют харак­
терный фенотип {эмбриопатия ретиноевой
кислоты), включающий пороки ЦНС, серд­
ца, лицевого скелета, такие как заячья губа
и волчья пасть. Волчья пасть может быть
связана с нарушением регуляции компонен­
тов сигнального пути TGF-P, вовлеченного
в патогенез (под воздействием ретиноевой
кислоты). У мышей с нефункционирующим
геном Tgfb3 возникает расщепление нёба,
что указывает на функциональное взаимо­
действие между тератогенным фактором
и сигнальными путями при развитии поро­
ков в органах и системах.
Д ЗАКЛЮЧЕНИЕ____________________________
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ
• Развитие врожденных пороков связано с генными на­
рушениями (мальформации) и внешними факторами
(деформации, дисрупции).
• Врожденные пороки могут возникать под воздействи­
ем генетических факторов (хромосомные перестройки,
мутации генов), внешних факторов (инфекции, лекар­
ственные препараты, алкоголь) или иметь мультифак-
торную этиологию.
• Время воздействия тератогенных факторов на плод
имеет решающее значение; воздействие на ранних сро­
ках приводит к развитию грубых пороков.
' Взаимодействия между генетическими факторами и внеш­
ними факторами можно проиллюстрировать на примере
влияния тератогенных факторов на сигнальные пути, в ко­
торых мутации вызывают развитие таких же пороков.
ВНУТРИУТРОБНЫЕ ИНФЕКЦИИ
Инфицирование плода и новорожденного
может происходить двумя путями — трансцер-
Внутриутробные инфекции
викально (восходящий путь инфицирования)
и трансплацентарно (гематогенный путь инфи­
цирования).
• Трансцервикальный (или восходящий) путь ин­
фицирования подразумевает способ распро­
странения инфекции из цервико-вагиналь-
ного канала, поэтому инфицирование плода
происходит внутри матки во время беремен­
ности или родов. Большинство бактериаль­
ных инфекций (например, а-гемолитическая
стрептококковая инфекция) и некоторые ви­
русные инфекции (например, ВПГ) приоб­
ретаются именно таким путем. Как правило,
плод инфицируется, «вдыхая» инфицирован­
ную амниотическую жидкость или во время
родов при прохождении через инфицирован­
ный родовой канал. Инфекция плода обычно
связана с воспалением в оболочках плаценты
(хориоамнионит) и пуповине. При таком спо­
собе инфицирования чаще всего развивается
пневмония, а в тяжелых случаях — сепсис
и менингит.
• При трансплацентарной инфекции возбудитель
поступает в кровоток плода через плаценту
(по ворсинам хориона). Инфицирование мо­
жет произойти на любом сроке беременности
или иногда во время родов (передача инфек­
ции от матери гшоду), как это происходит при
заражении гепатитом В и ВИЧ. При большин­
стве небактериальных инфекций (например,
токсоплазмоз, малярия), вирусных инфекциях
и некоторых бактериальных инфекциях (на­
пример, Listeria, Treponema) передача осущест­
вляется гематогенным путем. Клинические
проявления этих инфекций крайне разно­
образны и в большей степени зависят от срока
гестации и инфекционного агента. Самые важ­
ные трансплацентарные инфекции можно за­
помнить с помощью аббревиатуры «TORCH».
Компонентами TORCH-инфекций являются:
Toxoplasma (Т), вирус краснухи (R), ЦМВ (С),
вирус герпеса (Н) и некоторые другие микроор­
ганизмы (О), например Treponema pallidum. Эти
микроорганизмы объединены в группу в связи со
сходной клинической симптоматикой и патоло­
гическими проявлениями. TORCH-инфекции,
возникшие на ранних сроках беременности,
могут привести к тяжелым последствиям, вклю­
чая задержку развития, умственную отсталость,
катаракту и врожденные пороки сердца, тогда
как инфицирование в более поздние сроки бе­
ременности преимущественно сопровождается
развитием воспалительной реакции (энцефа­
лит, хориоретинит, гепатоспленомегалия, пнев­
мония и миокардит). Совсем недавно появился
Зика-вирус как еще один инфекционый агент,
который беременная женщина может передать
своему потомству. Разрушительные послед­
ствия инфицирования Зика-вирусом проявля­
ются микроцефалией или другими пороками
головного мозга.
Я „
ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
НЕДОНОШЕННОСТЬ И ЗАДЕРЖКА
ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ
Недоношенность подразумевает рождение ребен­
ка на сроке беременности менее 37 нед и является
второй по частоте причиной смерти новоролщенных
(после врожденных пороков развития). Как мож­
но предположить, масса тела детей, рожденных до
срока, гораздо меньше нормы (<2500 г). Основные
факторы риска недоношенности преждевременный
разрыв плодных оболочек; внутриматочные инфек­
ции, которые способствуют развитию воспаления
в плаценте (хориоамнионит); пороки развития мат­
ки, шейки матки, плаценты и многоплодная бере­
менность (например, двойня). В настоящее время
установлено, что у детей, рожденных до срока, риск
развития заболеваний и наступления смерти гораз­
до вьппе, чем у доношенных детей. Незрелость тка­
ней недоношенных детей делает их особенно чув­
ствительными к целому ряду тяжелых осложнений,
таких как:
• респираторный дистресс-синдром новорожден­
ных (болезнь гиалиновых мембран);
• некротизирующий энтероколит;
• сепсис;
• внутрижелудочковые и субэпендимальные кро­
воизлияния (см. главу 23);
• задержка внутриутробного развития.
Хотя масса тела при рождении ниже у недоно­
шенных детей, тем не менее она соответствует ге­
стационному возрасту. Но необходимо помнить,
что практически каждый третий новорожденный,
который рождается в срок, весит менее 2500 г и по­
этому в большей степени является незрелым, чем
недоношенным. Низкая масса тела доношенных но­
ворожденных связана с задержкой внутриутробного
развития. Причинными факторами задержки вну­
триутробного развития плода могут быть патология
плода, матери или плаценты, хотя в большинстве
случаев истинная причина остается неизвестной.
• Факторы, связанные с плодом. Эта категория
включает состояния с низкими исходными
условиями для развития плода, несмотря на
адекватное поступление от матери питательных
веществ. Большое значение играют хромосом­
ные аномалии (наследственные заболевания),
врожденные пороки и врожденные инфекции.
Хромосомные повреждения можно обнаружить
у 17% новорожденных с внутриутробной за­
держкой развития и 66% плодов с пороками раз­
вития, установленными с помощью ультразву­
кового исследования (УЗИ). Инфицирование
плода необходимо подозревать во всех случа­
ях, когда обнаруживаются признаки задерж­
ки внутриутробного развития, и самой частой
причиной являются TORCH-инфекции (см.
выше). Причиной симметричной задержки ро­
ста (то есть все органы и системы поражаются
в одинаковой степени) могут стать внутренние
факторы (то есть связанные с плодом).
• Факторы, связанные с плацентой. Эти факторы
включают любые нарушения маточно-плацен­
тарного кровообращения. Примерами могут
быть предлежание плаценты (низкая импланта­
ция плаценты), отслойка плаценты (отделение
плаценты от децидуальной оболочки при ретро-
плацентарной гематоме) или инфаркты плацен­
ты. В таких случаях наблюдается асимметричная
задержка роста (то есть головной мозг остается
сохранным в отличие от внутренних органов,
таких как печень).
• Факторы, связанные с состоянием матери. Данная
категория является самой частой причиной за­
держки внутриутробного развития новорожден­
ных. К наиболее важным состояниям относятся
сосудистая патология, например преэклампсия
(«токсикоз беременных») (см. главу 19) и хрони­
ческая артериальная гипертензия. К другим бо­
лезням матери, которые становятся причиной
задержки внутриутробного развития, относятся
приобретенные и наследственные гиперкоагу­
лопатии (например, тромбофилии) (см. главу 4).
Перечень заболеваний матери, приводящих к за­
держке внутриутробного развития, достаточно
длинный, но некоторых состояний, оказыва­
ющих неблагоприятное воздействие на плод,
например потребления наркотиков, алкоголя
и курения (причины пороков развития), можно
избежать. Лекарственные препараты, вызываю­
щие задержку внутриутробного развития, отно­
сятся как к тератогенным веществам, например
противосудорожный фенитоин, так и к веще­
ствам без тератогенного эффекта. Кроме того,
неблагоприятное воздействие на внутриутробное
развитие плода оказывает недостаточное и не­
сбалансированное питание во время беременно­
сти (длительная гипогликемия).
Дети с задержкой внутриутробного развития
несут груз пренатальных проблем через всю свою
жизнь, и не только в детском возрасте, но и во
взрослом состоянии из-за предрасположенности
к расстройствам ЦНС, развития сенсорных (на­
пример, зрительных и слуховых) нарушений.
РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-
СИНДРОМ НОВОРОЖДЕННЫХ
Самой частой причиной нарушения дыхания у ново­
рожденных является респираторный дистресс-синдром
новорожденных, который также известен как болезнь
гиалиновых мембран, что связано с формированием
мембран в периферических отделах респираторного де­
рева. В США ежегодно регистрируется 24 000 случаев
респираторного дистресс-синдрома новорожденных.
Достижения современной медицины в лечении дис­
тресс-синдрома новорожденных позволили сни­
зить смертность от дыхательной недостаточности
с 5000 случаев в год (как это было 10 лет тому назад)
до 900 случаев в год. Это состояние чаще всего воз­
никает у недоношенных, реже — при передозировке
 Респираторный дистресс-синдром новорожденных

седативных препаратов, родовых травмах, аспирации НЕДОНОШЕННОСТЬ

кровью или околоплодными водами и гипоксии,

связанной с обвитием шеи плода пуповиной.
I
Уменьшение синтеза, накопления
и высвобождения сурфактанта

Патогенез I
Респираторный дистресс-синдром развивается Уменьшение альвеолярного
сурфактанта
у 60% новорожденных, родившихся до 28-й недели
гестации, у 30% детей — родившихся между 28-й
и 34-й неделе и только у 5% — родившихся после
т
Повышение поверхностного натяжения альвеол
34-й недели. Кроме того, существует корреляция
его развития с мужским полом, диабетом матери
I
Ателектазы

и операцией кесарево сечение. f

Неравномерная перфузия
I
Гиповентиляция
Ключевым механизмом развития респираторно­
го дистресс-синдрома новорожденных является не­ I I
способность незрелого легкого синтезировать до­
гипоксемия + накопление СО2
статочное количество сурфактанта. Сурфактант
представляет собой комплекс поверхностно-актив­
ных фосфолипидов, в частности дипальмитоилфос-
т
Ацидоз
фатидилхолина (лецитин) и по крайней мере двух
групп сурфактант-ассоциированных белков. Значе­ I
Легочная вазоконстрикция
ние сурфактант-ассоциированных белков в функ­
ционировании здорового легкого можно понять I
Легочная гипоперфузия —
при анализе синдрома выраженной дыхательной
недостаточности у новорожденных с врожденным I I Повышение
градиента
диффузии
дефицитом сурфактанта, связанного с мутациями Повреждение Повреждение
соответствующих генов. Сурфактант синтезируется эндотелия
.—эпителия

пневмоцитами 2-го типа и при первом вдохе здоро­

вого новорожденного быстро покрывает альвеолы
изнутри, снижая поверхностное натяжение и, та­
ким образом, уменьшая поверхностное натяжение,
необходимое для раскрытия альвеол. При дефиците
сурфактанта альвеолы спадаются, и для их раскры­
тия при каждом вдохе ребенку требуется больше
усилий. Ребенок быстро утомляется от «неэффек­
тивного» дыхания, и развивается генерализованный
ателектаз. Гипоксия способствует повреждению
эпителия альвеол и эндотелия межальвеолярных
капилляров, выходу плазменного фибриногена
и превращению его в фибрин в просветах альвеол,
что в итоге приводит к формированию гиалиновых
мембран (рис. 7.24). Как будет обсуждаться ниже,
эта классичесская картина дефицита сурфактанта
претерпевает значительные изменения при сурфак­
тантной терапии.
Гормональная регуляция синтеза сурфактанта.
Глюкокортикоиды стимулируют образование ли­
пидов сурфактанта и связанных с ними белков.
Поэтому состояния, связанные с внутриматочным
стрессом и внутриутробной задержкой развития
плода, сопровождаются усиленным выбросом глю­
кокортикоидов и, как следствие, — низким риском
развития респираторного дистресс-синдрома. И на­
оборот, у матери с сахарным диабетом в крови ре­
бенка возникает компенсаторное повьппение уров­
ня инсулина, который угнетает синтез сурфактанта,
противодействуя влиянию глюкокортикоидов. От­
части такое противодействие может объяснить, по­
чему дети матерей, страдающих сахарным диабе­
том, имеют высокий риск развития респираторного
дистресс-синдрома. Известно, что при родовой де­
ятельности увеличивается синтез сурфактанта; а это
т
Проникновение _
плазмы в альвеолы
.. Фибрин -I-
некротические клетки
(гиалиновые мембраны)
Рис. 7.24. Патофизиологические механизмы респираторного
дистресс-синдрома (см. текст)
значит, что кесарево сечение, проведенное до нача­
ла родовой деятельности, может повысить риск раз­
вития респираторного дистресс-синдрома.
МОРФОЛОГИЯ
Легкие новорожденных с респираторным дистресс-
синдромом при макроскопическом исследовании обыч­
ных размеров, однако они тяжелее и воздушность их
понижена. Легкие имеют крапчатый фиолетовый цвет
и при микроскопическом исследовании ткань легких
безвоздушная, представлена недоразвитыми и по боль­
шей части спавшимися альвеолами (ателектазы). Если
ребенок погибает в первые часы после рождения, то
в терминальных бронхиолах и альвеолярных ходах об­
наруживаются только фрагменты некротизированных
эпителиальных клеток. Если смерть наступила позже,
то респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы и от­
дельные альвеолы выстланы характерными эозино­
фильными гиалиновыми мембранами (рис. 7.25). Эти
мембраны включают некротизированные эпителиальные
клетки, смешанные с внесосудистыми плазменными
белками. Отмечается умеренная нейтрофильная воспа­
лительная реакция как ответная реакция на мембраны.
Гиалиновые мембраны никогда не встречаются у мерт­
ворожденных и детей, погибших в первые часы после
рождения. Если ребенок погибает через несколько суток
после рождения, то в легких возникают репаративные
изменения в виде пролиферации пневмоцитов 2-го типа
и интерстициального фиброза.
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
г In
г
1 'Й
'Л
X,
Рис. 7.25. Болезнь гиалиновых мембран (окраска гематокси­
лином и эозином). В легких видны ателектазы и расширен­
ные альвеолы. Обратите внимание на толстые эозинофиль­
ные (розового цвета) гиалиновые мембраны, выстилающие
расширенные альвеолы изнутри
Клинические проявления
Описание классических клинических проявле­
ний, которые возникали у детей до эры лечения
экзогенным сурфактантом, сохранились в старых
учебниках. В настоящее время клиническое тече­
ние и прогноз у новорожденных с респираторным
дистресс-синдромом различаются в зависимости
от степени зрелости тканей, массы тела и от вре­
мени начала лечения. Контроль респираторного
дистресс-синдрома заключается либо в профи­
лактике преждевременных родов и родоразреше-
ния до достижения зрелости легких плода, либо
за счет стимуляции созревания легких плода,
находящегося в группе риска. В обоих случаях
важное значение придается правильной оценке
степени зрелости легких. В связи с тем что лег­
кие секретируют фосфолипиды, которые входят
в состав околоплодных вод, их концентрация
в околоплодных водах позволяет оценить уровень
сурфактанта в альвеолярном эпителии. Профи­
лактическое введение экзогенного сурфактанта
при рождении детям с гестационным возрастом
менее 28 нед оказалось настолько эффективным,
что в настоящее время новорожденные с ОРДС
умирают крайне редко.
При неосложненных случаях улучшение со­
стояния ребенка наступает в течение 3—4 дней.
Механическая искусственная вентиляция лег­
ких является основным методом лечения детей
с респираторным дистресс-синдромом. Однако
в процессе проведения продленной искусствен­
ной вентиляции легких с высокими концентра­
циями кислорода неизбежно развиваются два
осложнения; ретролентальная фиброплазия глаз
(ретинопатия недоношенных) и бронхолегочная
дисплазия.
• В патогенезе ретинопатии недоношенных вы­
деляют две фазы. В гипероксическую фазу
лечения респираторного дистресс-синдро­
ма (фаза I) значительно снижается экспрес-
СИЯ проангиогенного VEGF, что вызывает
апоптоз эндотелиальных клеток. Уровень
сосудистого эндотелиального фактора ро­
ста восстанавливается в II фазе, когда про­
исходит снижение концентрации кислорода
во время искусственной вентиляции легких,
что способствует пролиферации сосудов
в сетчатке (неоваскуляризация ретины) и яв­
ляется характерным признаком повреждения
сетчатки.
• Основное проявление бронхолегочной диспла­
зии включает уменьшение числа альвеол (что
проявляется образованием крупных альвео­
лярных структур) и перестройку. Множество
факторов, такие как высокие концентрации
кислорода, гипервентиляция, незрелость тка­
ни легких, воспалительные цитокины, незре­
лые сосуды, вносят вклад в развитие бронхоле­
гочной дисплазии, и, возможно, повреждения
легочной паренхимы связаны с изолирован­
ным или сочетанным действием перечислен­
ных факторов.
Дети, пережившие респираторный дистресс-
синдром, входят в группу высокого риска раз­
вития других осложнений, связанных с пре­
ждевременными родами; самые важные — это
незаращение артериального протока, внутриже­
лудочковые кровоизлияния и некротизирующий
энтероколит. Таким образом, внедрение совре­
менных технологий помогает сохранить жизнь
многих детей с респираторным дистресс-син-
дромом, но именно технический прогресс пока­
зал всю незащищенность недоношенных ново­
рожденных.
О ЗАКЛЮЧЕНИЕ
РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ
НОВОРОЖДЕННЫХ
• Респираторный дистресс-синдром новорожденных (бо­
лезнь гиалиновых мембран) развивается у недоношен­
ных детей; в большинстве случаев он возникает у ново­
рожденных, гестационный возраст которых составляет
менее 28 нед.
• В основе респираторного дистресс-синдрома лежит
недостаточность образования легочного сурфактанта,
что приводит к нарушению расправления легких после
рождения.
• Характерным морфологическим признаком респира­
торного дистресс-синдрома является наличие гиали­
новых мембран (в состав которых входят некротизиро­
ванные эпителиальные клетки и белки плазмы крови),
выстилающих дыхательные пути.
• Профилактика респираторного дистресс-синдрома
осуществляется с помощью введения глюкокортикои­
дов, заместительной терапии экзогенными сурфактан­
тами и искусственной вентиляции легких.
• Отдаленные осложнения терапии респираторного ди­
стресс-синдрома включают ретинопатию недоношен­
ных и бронхолегочную дисплазию; частота возникнове­
ния этих осложнений значительно снизилась благодаря
совершенствованию методов лечения респираторного
дистресс-синдрома.

НЕКРОТИЗИРУЮЩИЙ
ЭНТЕРОКОЛИТ
Некротизирующий энтероколит чаще всего раз­
вивается у недоношенных новорожденных, вероят­
ность развития которого обратно пропорциональна
гестационному возрасту. Частота встречаемости
некротизирующего энтероколита составляет при­
близительно 1 случай на 10 новорожденных с экс­
тремально низкой массой тела (менее 1500 г). По­
мимо недоношенности, в большинстве случаев
некротизирующего энтероколита имеется связь
с энтеральным питанием и, возможно, с инфек­
ционными агентами (например, бактериями), ко­
торые запускают целый ряд событий, приводящих
к разрушению ткани. Хотя инфекция играет опре­
деленную роль в патогенезе некротизирующего
энтероколита, не было вьщелено ни одной специ­
фической бактерии при этом заболевании. Разви­
тие некротизирующего энтероколита связывают
с высвобождением огромного числа медиаторов
воспаления. Один из таких медиаторов — фактор
активации тромбоцитов (PAF) — приводит к по­
вышению проницаемости слизистых оболочек, что
способствует апоптозу эпителия кишечника и на­
рушению прочных межклеточных связей, и таким
образом «подливает масла в огонь».
При некротизирующем энтероколите обычно
вовлекаются терминальный отдел подвздошной
кишки, слепая кишка и правый отдел ободочной
кишки, хотя в патологический процесс может быть
вовлечен любой отдел тонкой и толстой кишки.
Пораженный сегмент кишки, как правило, растя­
нут, отечный и полнокровный (рис. 7.26), или в нем
развивается гангрена; возможна перфорация киш­
ки и развитие перитонита. При гистологическом
исследовании в кишке обнаруживают коагуляцион­
Рис. 7.26. Некротизирующий энтероколит, тяжелое течение: А — секционные находки: вся тонкая кишка раздута, стенка
кишки резко истончена (что подразумевает угрозу перфорации); Б — участок подвздошной кишки с признаками нарушения
кровообращения, что соответствует зонам геморрагического инфаркта и трансмурального некроза. В подслизистом слое
(pneumatosis intestinalis) можно видеть пузырьки газа (указаны стрелками)
Синдром внезапной детской смерти
ный некроз с вовлечением слизистой оболочки или
всей толщи (трансмуральный некроз), язвенные де­
фекты, колонии бактерий и пневматоз кишки — все
признаки некротизирующего энтероколита. После
завершения острого периода через короткое время
можно увидеть признаки заживления в виде образо­
вания грануляционной ткани и фиброза.
Клиническое течение некротизирующего эн­
тероколита довольно типично и проявляется при­
месью крови в стуле, вздутием живота и развитием
циркуляторного коллапса. При рентгенологиче­
ском исследовании органов брюшной полости об­
наруживают газ в стенке кишечника (кистозный
пневматоз кишечника). Только при ранней диагно­
стике некротизирующего энтероколита бывает до­
статочно консервативного лечения, но в большин­
стве случаев (20-60%) требуется хирургическое
вмешательство, включая резекцию некротизиро­
ванных участков кишечника. С некротизирую­
щим энтероколитом связаны высокие показатели
перинатальной смертности. У детей, перенесших
некротизирующий энтероколит, возникают фи­
брозные изменения и стриктуры кишки, связан­
ные с процессом заживления.
СИНДРОМ ВНЕЗАПНОЙ
ДЕТСКОЙ СМЕРТИ
По определению Национального института дет­
ского здоровья и развития человека, СВДС — это
«внезапная смерть ребенка младше 1 года, причина
которой остается непонятной, даже после тщатель­
ного исследования, включая секционное исследова­
ние, исследование обстоятельств смерти и анализ
медицинских документов». Важно отметить, что во
многих случаях внезапная смерть детей раннего
возраста имеет морфологическую и биохимиче-
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
скую основу (см. табл. 7.7). Такие случаи не от­
носятся к СВДС, а скорее всего, входят в группу
внезапной неожиданной смерти новорожденных.
По данным Центра по контролю и профилактике
заболеваний, синдром внезапной детской смерти
составляет практически половину случаев внезап­
ной неожиданной смерти новорожденных США.
В определении СВДС не отражен аспект, что ре­
бенок обычно умирает во сне, и поэтому синдром
называют «смертью в колыбели». СВДС в США
является ведущей причиной смерти детей в воз­
растной группе от 1 мес до 1 года и занимает третье
место среди причин смерти детей этой возрастной
группы после врожденных пороков и заболеваний,
связанных с недоношенностью и критически низ­
кой массой тела. В 90% случаев при СВДС поги­
бают дети младше 6 мес; и большинство детей по­
гибают в возрасте от 2 до 4 мес. Дети, у которых
родные или двоюродные братья/сестры умерли от
СВДС, имеют высокий риск возникновения син­
дрома (в 5 раз выше, чем в общей популяции); во
всех случаях СВДС необходимо исключить вероят­
ность травматических повреждений.
Патогенез
СВДС — это состояние, которое возникает
под действием различных причин. Было выдвину­
то предположение, что три взаимодействующих
между собой компонента вносят вклад в развитие
синдрома; 1) уязвимый ребенок; 2) критический пе­
риод развития механизмов регулирования гомеоста­
за; 3) один или несколько внешних стрессовых фак­
торов. В соответствии с этой моделью несколько
факторов воздействуют на ребенка в критический
период развития (то есть от 1 мес до 1 года), что
делает его «уязвимым». Такими факторами могут
быть как родители, так и сам ребенок или внешние
стрессы, обусловленные факторами окружающей
среды (см. табл. 7.7). Нет сомнения, что многие
факторы вносят вклад в уязвимость ребенка, од­
нако самая убедительная гипотеза основывается на
том, что СВДС связан с задержкой передачи нервно­
го импульса и нарушением регуляции дыхания и сер­
дечно-сосудистой системы. Ствол головного мозга
и особенно дугообразное ядро, расположенное на
вентральной медуллярной поверхности, играют
важную роль в реакциях на отрицательные воз- .
действия, возникающие во время сна, такие как
гиперкапния, гипоксия и температурный стресс.
Серотонинергическая (5-НТ) система продолго­
ватого мозга вовлечена в эти реакции «возбужде­
ния», как и регулирование других критических го­
меостатических функций, таких как дыхательная
экскурсия грудной клетки, артериальное давление
и защитные рефлексы верхних дыхательных путей.
Повреждения серотонинергической системы ство­
ла мозга могут стать основой для развития СВДС
в некоторых случаях.
Среди потенциальных факторов внешней сре­
ды, возможно, к самым важным модифициро­
ванным факторам риска СВДС относятся; сон
в положении «на животе», сон на мягкой поверх­
ности и температурный стресс (перегревание). Во
многих исследованиях явно прослеживался высо­
кий риск развития СВДС у младенцев, спавших
на животе. Эти результаты инициировали Амери­
канскую академию педиатрии опубликовать реко­
мендации о пользе сна на спине. В 1994 г. началась
кампания под названием «Спать на спине», резуль­
татом которой стало существенное снижение смер­
тей, связанных с СВДС. Положение «на животе»
предрасполагает к развитию у ребенка одного
из более неблагоприятных состояний (гипоксии,
гиперкапнии и перегревания) во время сна. Более
того, с положением «на животе» связана задержка
передачи нервного импульса по сравнению с по­
ложением «лежа на спине».
Следует отметить, что СВДС не единственная
причина внезапной смерти детей раннего возрас­
та. Таким образом, СВДС — это диагноз, который
устанавливается путем исключения, что требует
тшателъного изучения всех обстоятельств смерти
и проведения полного морфологического исследова­
ния. Морфологическое исследование позволяет
выявить причины внезапной смерти в 20% слу­
чаев, предположительно умерших от СВДС
(см. табл. 7.7). Инфекции (вирусный миокардит
и бронхопневмония) — самые частые причины
внезапной смерти, за которыми следуют врожден­
ные пороки развития. С внедрением новых мето­
дов молекулярной диагностики были выявлены не­
которые генетические факторы СВДС. Так, группа
заболеваний с нарушением процесса окисления
жирных кислот, для которых характерны дефекты
митохондриальных ферментов, осуществляющих
окисление жирных кислот, является причиной
внезапной младенческой смерти в 5% случаев; при
этом часто встречается дефицит среднецепочечной
ацил-коэнзим А-дегидрогеназы. Ретроспективный
анализ случаев внезапной младенческой смерти,
первоначально обозначенных как синдром внезап­
ной смерти, выявил мутации натриевых и калие­
вых каналов кардиомиоцитов, которые приводят
к сердечной аритмии, характеризующейся удли­
ненным интервалом QT; но эти случаи составляют
не более 1% СВДС.
МОРФОЛОГИЯ
Аутопсийные исследования при СВДС дают неодно­
значные результаты. К наиболее характерным находкам
при СВДС относятся множественные петехиальные
кровоизлияния (примерно в 80% случаев); они обычно
встречаются в тимусе, под висцеральной и париетальной
плеврой и в эпикарде. В легких обычно отмечается ве­
нозное полнокровие с или без отека легких. Сложные
морфометрические методы позволили выявить количе­
ственные изменения информативных параметров ство­
ла мозга в виде гипоплазии дугообразного ядра, а в
некоторых случаях — незначительное снижение числа
стволовых клеток в популяции нейронов ствола; однако
подобные морфометрические исследования не исполь­
зуются в повседневной практической работе.
 Водянка плода

СТОЙ причиной иммунной водянки. Успешная

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СИНДРОМ ВНЕЗАПНОЙ ДЕТСКОЙ СМЕРТИ
• СВДС — это состояние, возникающее по неизвестной
причине, которое определяют как наступление внезап­
ной смерти ребенка младше 1 года, причина которой
остается необъясненной даже после тщательного иссле­
дования, включающего проведение аутопсии. Большин­
ство случаев СВДС приходятся на 2-4-й месяц жизни.
• Наиболее вероятной причиной развития СВДС являют­
ся замедление передачи нервного импульса и наруше­
ние регуляции дыхания и сердечной системы.
■ Существует множество факторов риска СВДС, но к наи­
более значимым относятся положение ребенка во вре­
мя сна на животе; программа «Спать на спине» способ­
ствовала снижению случаев СВДС.
профилактика заболевания привела к тому, что
на первый план стала «выходить» неиммунная во­
дянка. Скопление жидкости в тканях плода может
иметь разную степень выраженности. При прогрес­
сирующем генерализованном отеке плод (hydrops
fetalis) обычно погибает. Тогда как локализованные
отеки и изолированное скопление жидкости в плев­
ральных или брюшной полостях или скопление
жидкости на задней поверхности шеи (кистозная
гигрома) в большинстве случаев совместимы с жиз­
нью (рис. 7.27). В данном разделе вначале будут об­
суждаться механизмы развития иммунной водянки,
а затем другие важные причины водянки плода.
Иммунная водянка

ВОДЯНКА ПЛОДА Иммунная водянка развивается при антитело­

опосредованной гемолитической болезни новорож­
Водянка плода характеризуется избыточным ско­ денного в результате групповой несовместимости
плением жидкости в тканях плода. Причины водян­ матери и плода. Такая несовместимость возникает,
ки плода разнообразны: самые важные приведены когда плод наследует от отца антигенные детер­
в табл. 7.8. В прошлом гемолитическая анемия, минанты на эритроцитах, чужеродные для матери.
связанная с несовместимостью крови матери и пло­ Rh-антитела и антитела АВО групп крови чаще все­
да по Rh-фактору и группе крови, была самой ча- го приводят к клинически значимому гемолизу. Из
Таблица 7.8. Основные причины водянки плода* всех антигенов, включенных в Rh-систему, только
D-антиген становится основной причиной Rh-
Сердечно-сосудистая патология несовместимости. Эритроциты плода могут попасть
в кровоток матери только в последнем триместре
Пороки развития. беременности, когда цитотрофобласт перестает вы­
Тахиаритмия.
Гиперсистолическая сердечная недостаточность полнять функцию барьера или во время родов (при
маточном кровотечении). В результате организм
Хромосомные аномалии матери сенсибилизируется к чужеродному антигену
Синдром Тернера. и начинает вырабатывать антитела, которые сво­
Трисомия по 21-й и 18-й хромосоме бодно проникают через плаценту в кровоток плода
и разрушают его эритроциты. С началом иммун­
Патология органов грудной клетки
ного гемолиза развивается прогрессирующая ане­
Кистозно-аденоматозный порок развития легкого. мия плода, которая приводит к тканевой ишемии,
Диафрагмальная грыжа внутриутробной сердечной недостаточности и ско­
Анемия плода плению жидкости на периферии (отек). Как будет
обсуждается далее, сердечная недостаточность, воз­
Гомозиготная а-талассемия. можно, является финальным этапом, в ходе которо­
Парвовирус В19. го всегда развивается отек, и в том числе при неим­
Иммунная водянка (Rh и АВО)
мунной водянке.
Многоплодная беременность Существует несколько факторов, влияющих на
Синдром фето-фетальной трансфузии иммунную реакцию Rh-положительных эритроци­
тов плода при их попадании в кровоток матери.
Инфекция (за исключением парвовируса) • АВО-несовместимость защищает мать от Rh-
Цитомегаловирусная инфекция. иммунизации, так как эритроциты плода мгно­
Сифилис. венно покрываются изогемагглютининами (пред­
Токсоплазмоз варительно сформированные анти-А или анти-В
Пороки развития мочеполового тракта
антитела) и удаляются из кровотока матери.
• Антительная реакция зависит от концентрации
Опухоли иммунизирующего антигена, и гемолитическая
Генетические/метаболические нарушения болезнь развивается только в случаях, когда
* «Идиопатическая» водянка плода составляет практически
в кровь матери поступает значительное количе­
20% случаев. ство крови плода (более 1 мл Rh-положительных
Источник: Machin G.A. Hydrops, cystic hygroma, hydrothorax, эритроцитов).
pericardial effusion, and fetal ascites // Potter's Pathology of Fetus and • Изотип антител играет важную роль, так как
Infant / ed. E. Gilbert-Barnes. St Louis: Mosby, 2007. P. 33. IgG (но не IgM) могут проходить через пла-
362 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
Рис. 7.27. Водянка плода: А — генерализованный отек плода; Б — жидкость скапливается в мягких тканях шеи плода. Это
состояние называется кистозной гигромой шеи. Кистозная гигрома возникает как правило при хромосомных болезнях с ка­
риотипом 45,X, но не только (Предоставлено Dr. Beverly Rogers, Отделение патологии. Университет Техаса, Юго-Западный
медицинский центр, Даллас, Техас)
центу. Первый контакт с Rh-антигеном спо­
собствует образованию антител IgM, именно
поэтому Rh-конфликт крайне редко возникает
при первой беременности. В последующем кон­
такт с чужеродными эритроцитами при второй
и третьей беременности приводит к быстрой
IgG-антительной реакции.
Понимание роли предварительной сенсибили­
зации в патогенезе Rh-гемолитической болезни но­
ворожденного привело к разработке эффективных
программ профилактики гемолитической болезни.
В настоящее время Rh-отрицательные матери по­
лучают анти-D глобулин вскоре после рождения
Rh-положительного ребенка. Анти-D антитела ма­
скируют антигенные области на эритроцитах плода,
которые могли попасть в кровь матери во время ро­
дов, исключая, таким образом, возможность долго­
срочной сенсибилизации к Rh-антигенам.
Как результат таких значительных достижений
по профилактике Rh-гемолиза, самой частой при­
чиной иммунной гемолитической болезни ново­
рожденного в настоящее время стала несовмести­
мость матери и плода по АВО-антигенам. И хотя
АВО-несовместимость возникает у 20—25% бере-
менньк, гемолиз развивается у очень небольщо-
го числа новорожденных и в целом заболевание
протекает в более мягкой форме, чем при Rh-
несовместимости. Менее тяжелое течение заболева­
ния отчасти можно объяснить экспрессией антиге­
нов А и В на многих клетках, помимо эритроцитов,
которые выполняют роль губки для циркулирую­
щих в крови антител. АВО-гемолитическая болезнь
возникает только у детей с группой крови А или В,
чьи матери имеют 0-ю группу крови. Как правило,
нормальные анти-А и анти-В изогемагглютинины
у матерей с 0-й группой крови относятся к классу
IgM и поэтому не могут пройти через плаценту. Тем
не менее по не вполне понятным причинам у не­
которых женщин с 0-й группой крови вырабаты­
ваются IgG-антитела против А- или В-антигенов,
даже если они ранее не были сенсибилизированы.
Следовательно, может пострадать даже первый ре­
бенок. Но до настоящего времени не разработаны
методы профилактики от АВО-несовместимости.
Неиммунная водянка
Основные причины неиммунной водянки включа­
ют состояния, связанные с пороками сердечно-сосу­
дистой системы, хромосомными болезнями и анеми­
ей плода.
Пороки сердечно-сосудистой системы и наруше­
ние функций сердечно-сосудистой системы (напри­
мер, аритмии) могут привести к развитию внутри­
утробной сердечной недостаточности и водянке.
Водянка встречается при хромосомных аномалиях,
таких как 45,X кариотип (синдром Тернера) и три­
сомии по 21-й и 18-й хромосоме; основой для раз­
вития водянки, как правило, является порок серд­
ца. При синдроме Тернера отмечается нарушение
функции лимфатических дренажей на шее, что
приводит к скоплению свободной жидкости в зад­
них отделах шеи {кистозная гигрома).
Анемии плода, не связанные с Rh- и АВО-
несовместимостью, также могут быть причинами

Рис. 7.28. Костный мозг ребенка, инфицированного парвови­
русом В19. Стрелки указывают на две клетки — предше­
ственники эритроцитов с крупными гомогенными внутрикле­
точными включениями и «ободком» из остатков хроматина
на периферии
развития водянки. В некоторых регионах мира
(например, в Юго-Восточной Азии) самой рас­
пространенной причиной водянки плода является
выраженная анемия плода, обусловленная гомози­
готной а-талассемией.
Трансплацентарное инфицирование парвовиру­
сом В19 также рассматривается как очень важная
причина водянки плода. Вирус проникает в незре­
лые ядерные эритроциты (нормобласты), где он
реплицируется. Повреждение незрелых клеток эри­
троцитарного ряда, вызванное вирусом, приводит
к их гибели и развитию апластической анемии. Вну­
триядерные включения парвовируса визуализиру­
ются как в циркулирующих, так и костномозговых
незрелых клетках эритроцитарного ряда (рис. 7.28).
Таким образом, основной механизм развития
водянки плода, как иммунной, так неиммунной,
связан с ишемией тканей, обусловленной наруше­
нием функций миокарда и сердечной недостаточ­
ностью. Может развиться вторичная печеночная
недостаточность, и, как следствие, — нарушение
белково-синтетической функции, что вносит вклад
в развитие гипоальбуминемии, снижение осмоти­
ческого давления плазмы крови и развитие отека.
М МОРФОЛОГИЯ
Результаты морфологических исследований плодов
с водянкой значительно различаются и зависят от тяже­
сти течения заболевания и этиологии. Как отмечалось ра­
нее, водянка плода (hydrops fetalis) представляет собой
самую тяжелую генерализованную форму (см. рис. 7.27).
Но встречаются и менее тяжелые формы отека, например
изолированное скопление жидкости в плевральных поло­
стях и брюшной полости или на задней поверхности шеи.
Поэтому ребенок может родиться мертвым или умереть
в течение первых дней после рождения либо полностью
выздороветь. Наличие пороков развития позволяет пред­
положить хромосомные аномалии; и при аутопсии можно
выявить пороки сердца. При водянке плода, связанной
с анемией, и плод, и плацента имеют характерный вид —
бледные ткани; в большинстве случаев печень и селезен­
ка увеличены в размерах из-за сердечной недостаточ­
Водянка плода
■t »>
'J9'- **: • в*^'*^*'* *
.^. ■’
•ч'Ч i6i
•Я-..т/л*-, is и
’iи < ’
-«S -•>.4
« ' «'
♦/-A.
i-
v.»l; (
.1 .. -
f. Ms у-'' >
.< л-**.
Рис. 7.29. Многочисленные островки экстрамедуллярного
кроветворения {темно-синие маленькие клетки}, распо­
ложенные между зрелыми гепатоцитами, видны в печени
плода, погибшего от неиммунного отека
ности и венозного застоя. Кроме того, в красном костном
мозге отмечается компенсаторная гиперплазия клеток —
предшественников эритроцитов (исключением является
апластическая анемия, обусловленная парвовирусом),
а в печени, селезенке, почках и даже в легких и сердце
появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения
(рис 7.29). Усилением гемопоэтической активности можно
объяснить появление в периферической крови большого
числа нормобластов и менее зрелых — эритробластов
(эритробластоз плода).
Гемолиз при несовместимости Rh или АВО связан
с дополнительным осложнением увеличения циркулиру­
ющего билирубина в результате разрушения эритроцитов.
Повреждения в ЦНС могут развиваться в результате ги­
пербилирубинемии (обычно более 20 мг/дл у доношенных
детей, но чаще у недоношенных). Циркулирующий неконъ-
югированный билирубин поступает в мозг, на который он,
по-видимому, оказывает токсическое действие. Базальные
ганглии и ствол головного мозга особенно склонны к отло­
жению пигмента билирубина, который придает паренхиме
{kemicterus} характерный желтый оттенок и способствует
возникновению ядерной желтухи (рис. 7.30).
Клинические проявления
Ранняя диагностика водянки плода крайне важ­
на, потому что современные методы лечения поз­
воляют спасти ребенка даже при тяжелом течении
болезни. Водянку плода, связанную с несовмести­
мостью по Rh-факгору, можно заподозрить с боль­
шей или меньшей долей вероятности на основании
быстро повышаюшегося титра Rh-антител в крови
матери во время беременности. Антенатальная диа­
гностика заболевания и лечение плода стали воз­
можны с внедрением амниоцентеза (взятие пробы
хорионической ворсинки) и забора крови плода.
Антиглобулиновый тест (непрямая реакция Кумб­
са) (см. глава 12) с кровью из пуповины плода дает
положительный результат, если поверхность эри­
троцитов плода плотно покрыта материнскими
антителами. Кроме того, клонирование гена RHD
позволило определить статус Rh-плода путем сек­
венирования свободной внеклеточной ДНК пло­
да в материнской крови. Во всех случаях тяжелого
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
‘t *
HNillirUjJIIIIUnj
W4
Рис. 7.30. Ядерная желтуха. Выраженная гипербилирубине­
мия неонатального периода, например, при вторичной иммун­
ной водянке, которая привела к отложению билирубинового
пигмента (стрелки) в головной мозг. Это состояние связано
с несовершенством гематоэнцефалического барьера у ново­
рожденных (по сравнению со взрослыми). У выживших детей
развивается тяжелая неврологическая симптоматика
гемолиза плоду показано внутриутробное лечение
с помощью внутриутробных трансфузий через пу­
повину и досрочное родоразрешение. В постнаталь­
ном периоде хорошие результаты дает фототерапия,
так как под действием синей части спектра лампы
при фототерапии происходит окисление билиру­
бина до дипирролов. Как обсуждалось ранее, в по­
давляющем большинстве случаев введение анти-D-
глобулинов матери может предупредить развитие
иммунной водянки при последующих беременно­
стях. Развитие гемолитической болезни, связанной
с групповой несовместимостью по АВО, предсказать
гораздо сложнее, однако ее можно быстро пред­
упредить, зная о наличии несовместимости матери
и отгга по группе крови и определив уровни гемо­
глобина и билирубина у новорожденного. В случа­
ях гибели плода с водянкой важная роль отводится
секционному исследованию для определения при­
чины водянки и исключения других заболеваний,
например хромосомных болезней.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВОДЯНКА ПЛОДА
• Водянка плода предполагает скопление свободной
жидкости в тканях плода.
• Степень накопления жидкости может различаться — от
генерализованной водянки плода до локализованных
форм (кистозная гигрома).
• Самыми частыми причинами водянки плода считаются
нвиммунные факторы (хромосомные аномалии, пороки
развития сердечно-сосудистой системы и анемии пло­
да), тогда как иммунная водянка встречается значитель­
но реже и это связано с эффективной Rh-антительной
профилактикой.
• Очаги экстрамедуллярного кроветворения (циркуля­
ция в крови незрелых клеток — предшественников
эритроцитов) являются характерным признаком водян­
ки плода, обусловленной анемией.
• Гипербилирубинемия, связанная с гемолизом, может
привести к ядерной желтухе в виде окрашивания ба­
зальных ганглиев и ствола головного мозга, особенно
у недоношенных детей.
ОПУХОЛИ и ОПУХОЛЕПОДОБНЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ
Злокачественные опухоли занимают второе место
среди причин смерти детей в возрастной группе от 4
до 14 лет; и только несчастные случаи занимают
в этом списке первое место. Доброкачественные
опухоли встречаются у детей гораздо чаще, чем
злокачественные.
Бывает трудно отличить истинную опухоль от
опухолеподобньпс состояний у детей. В этой связи
выделяют две специфические категории опухоле­
подобных заболеваний.
• Гетеротопии, или хористомы, подразумевают
эктопию микроскопически нормальных клеток
или тканей в необычные места. Например, ткань
поджелудочной железы в виде «гнездных ско­
плений» обнаруживается в стенке желудка или
тонкой кишки; или мелкие скопления клеток
надпочечников — в почках, легких, яичниках
или в любой другой ткани. Гетеротопические
очаги обычно не имеют серьезного клиническо­
го значения, но из-за расположения, гетерото­
пии их легко спутать с опухолями.
• Гамартома — это избыточный, но очаговый
рост клеток и тканей, присущих органу, в кото­
ром она развивается. И хотя клетки гамартомы
характеризуются зрелостью и не отличаются от
нормальных клеток, они не формируют пра­
вильные тканевые структуры. Между гамарто­
мами и доброкачественными опухолями отсут­
ствует четкая граница, и поэтому отношение
к ним неоднозначное. Ряд специалистов отно­
сят гемангиомы, лимфангиомы, рабдомиомы
сердца или аденомы печени к гамартомам, но
другие специалисты рассматривают эти же опу­
холи как истинные опухоли.
Доброкачественные опухоли
в детском возрасте встречаются любые опухо­
ли, однако только три вида опухолей — геманги­
омы, лимфангиомы и крестцово-копчиковые те­
ратомы — заслуживают особого внимания в связи
с высокой частотой встречаемости.
Гемангиомы — это наиболее часто встречающи­
еся опухоли новорожденных. Различают кавер­
нозные и капиллярные гемангиомы (см. главу 10),
 Опухоли и опухолеподобные заболевания новорожденных и детей

зрачной жидкостью. Лимфангиомы располагаются

Б
Рис. 7.31 Капиллярная гемангиома, диагностированная при
рождении (А). В возрасте 2 лет (Б) произошло спонтанное
уменьшение размеров опухоли. (Предоставлено Dr. Eduardo
Yunis, Детский госпиталь Питтсбурга, Питтсбург, Пенсильвания)
на коже, но, что более важно, они нередко обна­
руживаются в глубоких слоях шеи, подмышечной
области, средостении и забрюшинном простран­
стве. Хотя при гистологическом исследовании эти
опухоли верифицируются как доброкачественные,
но они имеют склонность увеличиваться в разме­
рах после рождения и поэтому могут сдавить ор­
ганы средостения или сосудисто-нервный пучок
в подмышечной впадине.
Тератомы бывают доброкачественными (зрелые
тератомы); с неопределенным потенциалом (незре­
лые тератомы) и злокачественными (в сочетании
с другими герминогенными опухолями, например
опухоль эндодермального синуса). Крестцово-коп­
чиковые тератомы представляют собой самые
распространенные опухоли у детей, и на их долю
приходится 40% и более всех опухолей (рис. 7.32).
С точки зрения некоторого совпадения механиз­
мов, лежащих в основе тератогенеза и онкогене­
за, интересен факт, что приблизительно 10% слу­
чаев крестцово-копчиковых тератом сочетаются
с врожденными пороками — первичными порока­
ми развития задней кишки и области клоаки и дру­
гими дефектами срединных мозговых структур
(например, менингоцеле, расщелины позвоноч­
ника), которые не связаны с местным действием
опухоли. Приблизительно в 75% случаев такие
опухоли являются гистологически зрелыми и до­
брокачественными, и почти 12%, вне сомнений,
злокачественными и смертельными (см. главу 18).
Остальные опухоли — это незрелые тератомы,
и злокачественный потенциал тератом напрямую

однако последние, как правило, характеризуются

повышенной клеточностью в сравнении с геман­
гиомами взрослых, и поэтому могут выглядеть
более устрашающе. У детей большинство геман­
гиом расположены на коже, чаще — на лице и во­
лосистой части головы. Гемангиомы образуют
плоские или слегка приподнятые образования не­
правильной формы и красно-синего цвета; плоские
крупные опухоли образно называют пятнами пор­
твейна. С возрастом размеры гемангиом могут уве­
личиваться, но гораздо чаще их размеры спонтанно
уменьшаются (рис. 7.31). В большинстве случаев
поверхностные гемангиомы — это не более чем кос­
метический дефект; но иногда они могут быть про­
явлением наследственного заболевания, связанного
с поражением внутренних органов, например син­
дрома Гиппеля—Линдау или синдрома Стерджа—Ве­
бера (см. главу 10). Некоторые кавернозные геман­
гиомы ЦНС могут быть наследственным дефектом;
у членов таких семей выявляют мутации в одном из
трех генов церебральной кавернозной мальформации.
Лимфангиомы представляют собой аналог геман­
гиом из лимфатических сосудов. При микроскопи­
ческом исследовании можно обнаружить кисты
и каверны, выстланные изнутри эндотелиальными
клетками и окруженные лимфоидными клетками; Рис. 7.32. Крестцово-копчиковая тератома. Обратите внима­
эти полостные структуры обычно заполнены про­ ние на размеры опухоли и сравните с новорожденным
366 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания

зависит от включенных в опухоль незрелых ткане­
вых элементов. Большинство доброкачественных
тератом обнаруживают в возрасте младше 4 мес,
в то время как злокачественные опухоли диагно­
стируются обычно у детей постарше.
Злокачественные опухоли
Опухоли системы крови, опухоли нервной ткани
и мезенхимальные опухоли относятся к самым ча­
стым злокачественным опухолям, которые встреча­
ются у детей (табл. 7.9). И в этом главное отличие
опухолей детей от опухолей взрослых, у которых
чаще развиваются эпител иалы i ые опухоли в легких,
предстательной железе и толстой кишке. Злокаче­
ственные опухоли у детей отличаются биологиче­
ским поведением и гистологическим строением от
опухолевых аналогов взрослых. И основные отли­
чия включают следующие признаки.
• Относительно часто наблюдается тесная связь
между пороками развития (тератогенез) и раз­
витием опухоли (онкогенез), что указывает на
общий дефект стволовых клеток.
• Преобладают генетические заболевания или
синдромы, которые предрасполагают к разви­
тию злокачественных опухолей.
• Злокачественные опухоли плода и новорожденно­
го могут подвергаться спонтанной регрессии или
«дифференгщроваться» в более зрелые опухоли.
• Высокая выживаемость детей и эффективные
результаты лечения опухолей являются основа­
нием для переключения внимания на снижение
уровня отдаленньк последствий химиотерапии
и лучевой терапии, включая развитие вторич­
ных злокачественных опухолей.
Многие опухоли детского возраста в плане гисто­
логического строения представляются уникальны­
ми. В целом эти опухоли чаще имеют примитивное
(эмбриональное) строение, чем плеоморфно-апла-
стичесьаге признаки, поэтому в них можно обна­
ружить признаки, определяющие специфичность
ткани, из которой эти опухоли произошли. Из-за
примитивного гистологического строения многие опу­
холи детского возраста попадают в разряд «маленьких
голубых опухолей». Это значит, что опухоли пред­
ставлены клетками с маленькими округлыми ядра­
Таблица 7.9. Распространенные злокачественные новообразования младенчества и детства
ми. Данная категория включает нейробластому,
лимфому, рабдомиосаркому, саркому Юинга (пе­
риферическая нейроэктодермальная опухоль) и не­
которые варианты опухоли Вильмса. Обычно для
дифференциальной диагностики опухоли бывает
достаточно гистологического исследования, однако
в последнее время для постановки диагноза и опре­
деления прогноза детских опухолей все большую
популярность преобретают молекулярные методы.
Три часто встречающиеся опухоли; нейробластома,
ретинобластома и опухоль Вильмса — рассматрива­
ются в данном разделе в контексте различий между
опухолями детей и взрослых.
Нейробластома
Определение «нейробластические опухоли» под­
разумевает опухоли симпатических ганглиев и моз­
гового вещества надпочечников, которые происходят
из примордиальных клеток нервного валика, даю­
щих начало клеткам нервного гребня. Нейробласто­
ма является самой важной опухолью этого семей­
ства. Нейробластома представляет собой вторую
по частоте встречаемости опухоль у детей (после
опухолей головного мозга), и на нее приходится
7—10% всех злокачественньгх опухолей у детей и до
50% всех опухолей в возрастной группе до 1 года.
Нейробластома отличается целым рядом уникаль­
ных признаков, включая спонтанную регрессию
(инверсию) и спонтанное созревание или созре­
вание опухоли, связанное с лечением. В большин­
стве случаев опухоль возникает спорадически,
однако в 1—2% случаев встречаются семейные
формы с аутосомно-доминантным механизмом
наследования. В таких случаях опухоль поражает
надпочечники или характеризуется первично-мно­
жественным ростом. Недавно были определены
мутации половых клеток в гене анапластической
лимфомной киназы (ALK}, которые рассматрива­
ются как основная причина семейной предраспо­
ложенности к нейробластоме. Соматические му­
тации, в результате которых ген ALK приобретает
дополнительные функции, также встречаются при
спорадических нейробластомах. Для лечения опу­
холи с мутацией ALK в половых или соматических
клетках можно использовать препараты, подавля­
ющие активность этой киназы.

Возраст 0-4 года 5-9 пет 10-14 пет

Типы опухолей Ретинобластома Лейкемия Гепатоцеллюлярная карцинома

Лейкемия Ретинобластома Саркома мягких тканей
Нейробластома Нейробластома Остеогенная саркома
Опухоль Вильмса Г епатоцеллюлярная Карцинома щитовидной железы
Гепатобластома карцинома Болезнь Ходжкина
Саркома мягких тканей Саркома мягких тканей
(особенно Опухоль Юинга
рабдомиосаркома) Опухоли ЦНС
Тератомы Лимфома
Опухоли ЦНС*

* ЦНС- центральная нервная система

 Опухоли и опухолеподобные заболевания новорожденных и детей
I МОРФОЛОГИЯ
у детей почти 40% всех нейробластом возникают
в мозговом веществе надпочечников. В остальных слу­
чаях опухоли могут иметь разнообразную локализацию
и расти по ходу симпатических нервов; при этом наибо­
лее часто она возникает в паравертебральной области
брюшной полости (25%) и в заднем средостении (15%).
Нейробластомы имеют различные размеры: от крошечных
узлов (опухоль /п situ} до огромных опухолей весом бо­
лее 1 кг. Нейробластомы in situ встречаются в 40 раз чаще,
чем опухоли крупных размеров. В большинстве случаев
такие «немые» опухоли подвергаются спонтанному ре­
грессу, и на их месте остается очаг фиброза или каль-
цификат, которые обнаруживают во взрослом состоянии.
Некоторые нейробластомы отграничены от окружающей
ткани четкой фиброзной псевдокапсулой, тогда как дру­
гие нейробластомы характеризуются инфильтративным
ростом и врастают в ближайшие структуры, включая поч­
ки, почечную вену и полую вену, и окружают аорту. На
разрезе опухоль похожа на вещество мозга (мягкая ткань
серого цвета). В крупных опухолях встречаются фокусы
некроза, очаги размягчения с кистами и кровоизлияния.
В типичных случаях нейробластома состоит из мел­
ких примитивных клеток с темным ядром, скудной ци­
Клинические проявления и прогноз
гноз опухоли, но к наиболее важным относятся ста­
дия опухоли и возраст больного.
X V’
i , •
■ » «!
с
»& ч-
« I
Рис. 7.33, Нейробластома (А). Опухоль представлена мелкими
клетками, погруженными в волокнистый матрикс (нейропиль).
В верхнем правом квадрате видны псевдорозетки Гомера
Райта (опухолевые клетки расположены концентрически во­
круг центрального пространства, заполненного нейропилем).
Ганглионейрома (Б), возникшая спонтанно или связанная
с мутацией нейробластомы под действием лечения; опухоль
вклнэчает группы крупных клеток с везикулярным ядром
и обильной эозинофильной цитоплазмой {стрелка}, кото­
рые представляют собой опухолевые ганглионарные клетки.
В строме присутствуют веретеновидные шванновские клетки
топлазмой и нечеткой границей между опухолевыми
клетками (рис. 7.33, А). Для опухоли характерны высокая
митотическая активность, фрагментация ядер («карио-
рексис») и плеоморфизм. Между опухолевыми клетками
расположены фибриллы (нейропили), окрашенные эози­
ном в бледно-розовый цвет, которые соответствуют ци­
топлазматическим отросткам примитивных нейробластов.
Характерны для опухоли псевдорозетки Гомера Райта,
в которых опухолевые клетки концентрически сгруппи­
рованы вокруг центрального пространства, заполненного
нейропилями (отсутствие просвета и объясняет термин
«псевдо-»). К другим характерным признакам относятся
выявляемые при иммуногистохимическом исследовании
нейрон-специфические энолазы и обнаруживаемые при
электронно-микроскопическом исследовании цитоплаз­
матические мелкие секреторные гранулы, связанные
с мембраной и содержащие катехоламин.
В некоторых опухолях встречаются признаки со­
зревания, либо спонтанного, либо связанного с лечени­
ем. Крупные клетки с обильной цитоплазмой, большим
везикулярным ядром и большими ядрышками, которые
представляют собой ганглионарные клетки на разных
стадиях созревания (ганглионейробластома), распола­
гаются рядом с клетками, напоминающими эмбриональ­
ные нейробласты. Более дифференцированные опухоли
содержат много крупных клеток, напоминающих клетки
зрелого симпатического ганглия, и такие опухоли на­
зываются ганглионейромами (рис. 7.33, Б). Созревание
нейробластов до ганглионарных клеток обычно сопрово­
ждается появлением шванновских клеток.
Множество факторов оказывают влияние на про­
• Стадия нейробластомы (табл. 7.10) играет
важную роль для оценки прогноза. Особого
внимания требует стадия 4S (от англ, special —
особенный), так как эта стадия имеет благо­
приятный прогноз, несмотря на распростра­
ненность опухолевого процесса. Как отмечено
в табл. 7.10, первичная опухоль классифициру­
ется на стадии I или II при отсутствии мета­
стазов в печени, коже и костном мозге, но без
метастазов в кости. Дети со стадией 4S имеют
очень хороший прогноз при минимальной те­
рапии; и нередко первичная опухоль и мета­
статические узлы подвергаются спонтанной
регрессии. Биологические механизмы такого
поведения опухоли до сих пор неизвестны.
К сожалению, у большинства (от 60 до 80%)
детей диагноз устанавливается на стадии III
или IV, и только 20—40% случаев соответствует
стадиям I, ПА, ПВ (или нейробластома 4S).
• Возраст больного — другой важный фактор, влия­
ющий на исход заболевания. Прогноз заболевания
для детей младше 18 мес более благоприятный,
чем для детей старше, даже при одинаковых стади­
ях. Большинство опухолей у детей младше 18 мес
диагностируют на стадиях I или П, или IVS (кате­
гория низкого риска в соответствии с табл. 7.10),
в то время как опухоли у детей старше попадают
в категории среднего риска или высокого риска.
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания

Таблица 7.10. Международная система стадирования

нейробластом

Стадия I Опухоль определяется только в одной обла­

сти и полностью может быть удалена при
хирургическом вмешательстве; макроскопи­
чески — отсутствует поражение регионар­
ных лимфатических узлов

Стадия НА Опухоль определяется в одной области, но

полностью удалить хирургическим путем
невозможно

Стадия IIB Опухоль определяется в одной области; опу­

холь можно удалить хирургическим путем
полностью или частично; при гистологиче­
ском исследовании в регионарных лимфа­
тических узлах определяются опухолевые I-
JiUJUL
клетки; контралатеральные лимфатические
0,9- Il mill 111 и 11__ L_U
узлы увеличены, но в опухолевый процесс

Стадия III
не вовлечены

Опухоль нельзя полностью удалить хирурги­

СО
о
со
S
Ct
S
0,8-

0,7-
1 Без амплификации онкогена

zr
ческим путем, опухоль распространилась на ф
0,6-
противоположную сторону с вовлечением CJ
ф
ю 0,5-
(или без) регионарных лимфатических узлов; к
S
или опухоль определяется в одной обла­ I 0,4-
со
сти тела, но вовлечены контралатеральные со
S
лимфатические узлы X 0,3-

Стадия IV Любая первичная опухоль с отдаленными -зэ 0.2 -

метастазами в лимфатические узлы, кости,
костный мозг, печень, кожу и/или другие
органы (кроме тех, которые характерны
для стадии IVS)
Стадия IVS* Локализованная первичная опухоль (с при­
знаками стадий I, НА и НВ) с метастазами в
кожу, печень и/или костный мозг (<10% ядер­
ных клеток составляют опухолевые клетки;
вовлечение >10% костного мозга рассматри­
вается как стадия 4); стадия 4S обнаружи­
вается только у детей младше 1 года
* S означает «специальный».
С изменениями из: Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F. et al.
Revisions of the international neuroblastoma diagnosis, staging, and
response to treatment//J. Clin. Oncol. 1993. Vol. 11. P. 1466.
• Морфология опухоли — независимая переменная,
позволяющая говорить о прогнозе нейробла­
стом. Наличие в опухоли шванновской стромы
и ганглионарной дифференцировки указывает
на благоприятный прогноз.
• Амплификация MYCN онкогена оказывает боль­
шое влияние на прогноз. Ген MYCNрасполага­
ется на дистальном участке короткого плеча хро­
мосомы 2. Амплификация MYCN наблюдается
в 25—30% первичных нейробластом и является
показателем агрессивности опухоли и неблаго­
приятного прогноза; чем больше количество
копий, тем хуже прогноз. Нейробластомы с ам­
плификацией MYCN, как правило, относятся
к недифференцированным или низкодиффе­
ренцированным опухолям и классифицируют­
ся как неблагоприятная гистологическая груп­
па (рис. 7.34). В настоящее время амплификацию
MYCN рассматривают как наиболее важный ге-
о- С амплификации онкогена N-myc
1
0,1-
0
о 1 2 3 4 5 6 1 8
Б Годы с момента постановки диагноза
Рис. 7.34. FISH-реакция с флуоресцентным зондом для опре­
деления активности онкогена N-myc в нейробластоме, лока­
лизованной в забрюшинном пространстве. Обратите внимание
на клетки нейробластомы в верхней части фотографии с боль­
шими участками, окрашенными в желто-зеленый цвет; в этих
участках отмечается амплификация (увеличение числа копий)
онкогена N-MYC в виде гомогенного окрашивания. В эпители­
альных клетках почечных канальцев (нижняя часть фотогра­
фии) не определяются окрашивания ядер и цитоплазмазмы
(А). Кривая выживаемости детей (по методу Каплана-Мейера)
в возрасте до 1 года при метастатической нейробластоме (Б).
3-летняя выживаемость без рецидивов без амплификации он­
когена N-myc составляет 93%, тогда как у больных с ампли­
фикацией онкогена N-myc — 10%. (Рис. А предоставлен Dr.
Timothy Triche, Детский госпиталь, Лос-Анджелес, Калифорния.
Б заимствован с разрешения из: Brodeur G.M. Neuroblastoma:
biological insights into a clinical enigma // Nat. Rev. Cancer. 2003.
Vol. 3. P. 203-216)
нетический дефект и используют для определе­
ния риска нейробластом. Амплификация MYCN
позволяет отнести опухоль к категории высокого
риска вне зависимости от стадии опухоли или воз­
раста больного.
• Плоидность ДНК — это еще один прогностиче­
ский фактор, причем прогноз гипердиплоидной
опухоли более благоприятный, чем при дипло­
идной опухоли. Диплоидные опухоли имеют
тенденцию к множественным структурным пе­
рестройкам между хромосомами и внутри одной
хромосомы, что может привести к амплифика­
ции MYCN.
 Опухоли и опухолеподобные заболевания новорожденных и детей
• Хотя возраст, стадия, статус MYCN и плоид-
ность важны для определения прогноза, есть
много других «экспериментальных» молекуляр­
ных аберраций, которые также имеют прогно­
стическую ценность или могут использоваться
в качестве потенпиальньк маркеров таргетной
терапии. Например, экспрессия ТгкА — высоко­
аффинного рецептора к фактору роста нервов —
служит признаком дифференцировки в клетки
симпатических ганглиев и связана с благоприят­
ным прогнозом. Помимо амплификации MYCN
и активирующих ALА'-мутаций (приблизительно
10%) нейробластомы имеют другие «горячие точ­
ки» мутаций. Так, большинство рецидивирующих
нейробластом (>75%) вызваны наличием мутаций
генов, продукты которых являются компонента­
ми сигнального МАР-киназного каскада, что
предполагает использование противоопухолевых
препаратов, направленных непосредственно на
сигнальные пути.
Нейробластома брюшной полости у детей млад­
ше 2 лет может проявиться увеличением живота, по­
вышением температуры и потерей массы тела. Ней­
робластомы у детей старшего возраста протекают
незаметно до тех пор, пока из-за метастазов не воз­
никнут гепатомегалия, асцит и боли в костях. Ней­
робластомы метастазируют гематогенно (по крове­
носным сосудам) и лимфогенно (по лимфатическим
сосудам) и, как правило, в печень, легкие, кости
и костный мозг. У новорожденных диссеминация
опухоли приводит к образованию множественных
метастазов в кожу, что проявляется изменением цве­
та кожи и образованием синюшных и красноватых
пятен (которые сравнивают с пятнами от черничного
пирога). Практически 90% нейробластом вне зависи­
мости от локализации выделяют катехоламины (по
аналогии с катехоламинами, которые секретирует
феохромоцитома), что является важным диагности­
ческим признаком (повышение уровня катехолами­
нов крови и повышение уровня в моче таких продук­
тов обмена катехоламинов, как ванилилминдальная
кислота и гомованилиновая кислота). Несмотря на
повышение уровня катехоламинов, при нейробла­
стоме артериальная гипертензия развивается гораз­
до реже, чем при феохромоцитоме (см. главу 20).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
НЕЙРОБЛАСТОМА
• Нейробластомы и связанные с ними опухоли развива­
ются из клеток нервного гребешка и мозгового веще­
ства надпочечников.
• Нейробластомы представляют собой недифференци­
рованные опухоли, в то время как в ганглионейробла-
стомах и ганглионевромах обнаруживаются признаки
дифференцировки (шванновская строма и ганглионар­
ные клетки). Псевдорозетки Гомера Райта являются ха­
рактерным признаком нейробластомы.
• Возраст, стадия опухолевого процесса и амплификация
NMYC — важные прогностические признаки для нейро­
бластом. Дети возрастной группы младше 18 мес имеют
более благоприятный прогноз по сравнению с теми.
кто старше, детьми с поздними стадиями опухоли и при
амплификации NMYC. В рецидивирующих нейробласто­
мах с высокой частотой встречаются мутации в сигналь­
ном каскаде RAS-MAR
• Нейробластомы выделяют катехоламины, метаболиты
которых (ванилилминдальная кислота и гомованилино­
вая кислота) используются при скрининге больных.
Ретинобластома
Ретинобластома — это самая часто встречающаяся
злокачественная опухоль глаз у детей. Генетические
механизмы возникновения ретинобластомы обсуж­
далась ранее (см. главу 6). Практически в 40% опу­
холей обнаруживают мутацию гена RBI в поло­
вых клетках, и такие опухоли поддаются лечению.
В 60% случаев опухоль развивается спорадически,
и в таких случаях мутацию гена RB1 обнаруживают
в соматических клетках. Для наследственных форм
типичны множественные двусторонние опухоли,
хотя они могут быть и одиночными (унифокаль-
ные) и односторонними опухолями. Все спорадиче­
ские опухоли, не связанные с наследованием гена,
относятся к одиночным и односторонним. Больные
семейной формой ретинобластомы характеризуют­
ся высоким риском развития остеосаркомы и дру­
гих мягкотканных опухолей.
МОРФОЛОГИЯ
Ретинобластома растет на задней поверхности сет­
чатки и часто метастазирует (рис. 7.35. А). При световой
микроскопии опухоль состоит из недифференцирован­
ных нейробластических клеток, которые характеризуются
крупными гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой
и напоминают недифференцированные ретинобласты.
В ретинобластомах встречаются дифференциро­
ванные структуры, и самыми характерными являются
розетки Флекснера-Винтерштейнера (рис, 7.35. Б). Эти
структуры построены из клеток кубической формы или
невысоких цилиндрических клеток, расположенных во­
круг центрального просвета (в отличие от псевдорозеток
при нейробластоме). Ядра клеток расположены на не­
котором расстоянии от просвета розеток, и при свето­
вой микроскопии видна пограничная мембрана, которая
напоминает наружную пограничную мембрану сетчатки.
Опухолевые клетки могут распространяться из глаз­
ного яблока по зрительному нерву в полость черепа
(субарахноидальное пространство). Чаще всего отда­
ленные метастазы ретинобластомы возникают в ЦНС,
костях черепа, трубчатых костях и лимфатических узлах.
Клинические проявления
Клинические проявления включают резкое
снижение зрения, косоглазие, синдром «кошачье­
го глаза», болевой синдром и повышение внутри­
глазного давления. Хотя опухоль может присут­
ствовать при рождении, чаще опухоли выявляются
в возрасте 2 лет. Ретинобластома, которая раньше
рассматривалась как смертельная опухоль, в на­
стоящее время поддается лечению (энуклеация,
химиотерапия и лучевая терапия), что позволило
повысить выживаемость большинства больных.
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
Рис. 7.35. Ретинобластома: А — опухоль в сетчатке глаза примыкает к зрительному нерву; Б — при большом увеличении
видны розетки Флекснера-Винтерштейнера {стрелка) и многочисленные фигуры митоза
Как отмечалось ранее, некоторые опухоли подвер­
гаются спонтанной регрессии. Но у больных с на­
следственной ретинобластомой имеется высокий
риск развития остеосаркомы и других мягкоткан­
ных опухолей.
Опухоль Вильмса
Опухоль Вильмса, или нефробластома, — это са­
мая часто встречающаяся первичная опухоль почек
у детей. В большинстве случаев опухоль диагности­
руется в возрасте от 2 до 5 лет. Эта опухоль полно­
стью отражает положения нескольких концепций
об опухолях, возникающих у детей: связь между
врожденными пороками развития и высоким ри­
ском развития опухолей, гистологическое сходство
между опухолью и тканью, из которой развивается
опухоль, и высокий эффект при лечении. Ниже мы
обсудим каждое положение этих концепций.
В настоящее время выделены три группы врож­
денных пороков развития, связаные с высоким
риском развития опухоли Вильмса: синдром IVAGJi
(то есть опухоль Вильмса, аниридия, пороки развития
половых органов и умственная отсталость), синдром
Дениса—Драша и синдром Беквита—Видеманна.
При синдроме WAGB у каждого третьего больного
существует вероятность развития опухоли Вильм­
са. У другой группы больных с синдромом Дени­
са—Драша риск развития опухоли Вильмса также
чрезвычайно высок (составляет приблизительно
90%). Этот синдром характеризуется недоразвити­
ем половых органов (дисгенезия гонад) и порока­
ми развития почек. Оба эти состояния связывают
с нарушениями в гене опухоли Вильмса 1 (ЖП),
расположенном на хромосоме 11р13. Однако при­
чины генетической перестройки могут быть самы­
ми разными. У больных синдромом WAGR обна­
ружена утрата генетического материала (то есть
делеция) гена ЖГ1, а больные синдромом Дени­
са—Драша являются носителями доминантной не­
гативной дезактивирующей мутации в ключевой
области этого гена. (Доминантная негативная му­
тация нарушает функционирование оставшегося
аллеля «дикого типа».) Ген ЖП необходим для
нормального развития почек и половых органов.
Неудивительно, что дезактивация одной копии
этого гена приводит к порокам развития мочепо­
ловой системы.
Третья группа больных с синдромом Беквита—Ви­
деманна также имеют высокий риск развития опу­
холи Вильмса. У этих больных происходит увели­
чение размеров отдельных органов тела (например,
языка, почек или печени) или увеличение одной
половины тела (гемигипертрофия). При микро­
скопическом исследовании отмечается увеличение
размеров клеток коры надпочечников (надпочечни­
ковая цитомегалия). Синдром Беквита—Видеманна
представляет собой пример геномного импринтинга
(см. выше). У больных вовлекается участок р15.5
хромосомы 11 дистальнее расположения локу­
са WTi. Хотя этот локус и называется WT2, что обо­
значает второй локус опухоли Вильмса, до сих пор
не удалось определить конкретный ген, с которым
связано развитие заболевания. Локус 1F72 содержит
по крайней мере десять генов, которые в норме экс­
прессируются только с одного из двух родительских
аллелей, при этом второй родительский гомолог
транскрипционно не активен за счет метилирова­
ния в промоторной области, расположенной выше
места начала транскрипции. Одним из генов-кан­
дидатов, вызывающих развитие опухоли Вильмса,
считают инсулиноподобный фактор роста 2 {IGF2),
который возможно предрасполагает к развитию
опухоли больных с синдромом Беквита—Видеман­
на. Ген IGF2 в норме экспрессируется только с от­
цовского аллеля, в то время как материнский аллель
подвергается импринтингу (то есть дезактивации)
за счет метилирования. При некоторых опухолях
Вильмса можно обнаружить утрату импринтинга
(то есть повторную экспрессию гена IGF1 с мате­
ринского аллеля), что приводит к повьппенной экс-
 Опухоли и опухолеподобные заболевания новорожденных и детей

прессии белка IGF2 (что, как полагают, приводит

и к увеличению размеров органов, и к онкогенезу).
Таким образом, можно предположить, что в неко­
торых случаях врожденные пороки и опухоли воз­
никают в результате повреждений в одном гене или
в сцепленных генах. У больных синдромом Бекви-
та—Видеманна существует высокий риск развития
гепатобластомы, адренокортикальных опухолей,
рабдомиосарком и опухолей поджелудочной желе­
зы, и это помимо опухоли Вильмса.
В отличие от синдромных опухолей Вильмса
совсем недавно были установлены молекулярные
повреждения, лежащие в основе спорадических
(несиндромных) опухолей, которые наблюдаются
в 90% случаев. Некоторые из них связаны с кон­
кретными гистологическими признаками, на ко­
торых мы остановимся ниже. Так, в 10% споради­
ческих опухолей Вильмса была выявлена мутация,
способствующая возникновению дополнительных
функций в гене, кодирующем р-катенин (см. гла­
ву 6). Другие рекуррентные мутации наблюдаются
в генах, кодирующих белки, участвующие в обра­
ботке микроРНК (DROSHA, DGCR8 и DICER1),
и встречаются в 15—20% опухолей Вильмса с пре­
имущественно бластемным типом (см. ниже). Рис. 7.36. Опухоль Вильмса: расположена в нижнем полюсе
Предположено, что аберрации в процессе обра­ почки, имеет четкие границы и характерный серо-коричне­
зования микро РНК приводят к снижению уровня вый цвет
функционально зрелых микроРНК, в частности,
в семействе miR-200, которые участвуют в «эпи­ и миксоидные элементы, однако нередко встречаются
телиально-мезенхимальной трансформации эпи­ поперечно-полосатые мышечные симпласты. Приблизи­
телия» в морфогенезе почек. Нарушения мезен­ тельно 5% опухолей Вильмса содержат очаги анаплазии
химальной трансформации эпителия, вероятно, (клетки крупные, гиперхромные с полиморфными ядра­
ми и патологическими митозами) (рис. 7.37 Б). Признаки
приводят к сохранению в почках «гнезд» незрелых
анаплазии связаны с приобретенной мутацией гена Тр53
клеток (см. ниже), которые развиваются в опухоли и резистентностью к химиотерапии. Характер распре­
Вильмса. И в заключение необходимо отметить, деления анапластических клеток в первичной опухоли
что опухоли с мутациями ТР53 отличаются самым (очаговое или диффузное) имеет большое значение при
неблагоприятным прогнозом и характеризуют­ определении прогноза (см. далее).
ся анапластическим гистологическим вариантом, Нефрогенные гнезда (островки) — это предшествен­
представленным ниже. ники опухоли Вильмса, и иногда они обнаруживаются
в почечной паренхиме, прилежащей к опухоли. Нефроген­
9 МОРФОЛОГИЯ ные островки напоминают строение опухоли Вильмса (ги­
перпластические островки) или имеют вид фиброзной тка­
Как правило, опухоль Вильмса — это одиночный ни, включающей незрелые канальцы или клубочки. Очень
крупный узел, четко отграниченный от окружающей ткани, важно выявить нефрогенные островки в операционном
хотя в 10% случаев опухоль может быть как двусторон­ материале, так как их наличие повышает риск развития
няя, так и множественная. На разрезе опухоль мягкая, го­ опухоли Вильмса в противоположной почке.
могенная, коричневого или серого цвета с фокусами кро­
воизлияний, кистами и полями некроза (рис. 7.36).
Самыми характерными признаками опухоли Вильм­ Клинические проявления
са при микроскопическом исследовании являются тка­ Основные жалобы, которые предъявляют боль­
невые структуры, повторяющие различные стадии не-
ные, как правило, связаны с огромными размера­
фрогенеза. В большинстве случаев можно обнаружить
ми опухоли. Опухоль свободно пальпируется через
классическую трехфазную комбинацию, которая вклю­
чает в равных соотношениях бластемный, стромальный
переднюю брюшную стенку — вдоль срединной
и эпителиальный компоненты. Хотя в монофазных опу­ линии живота и вниз в полость таза. Гораздо реже
холях соотношение между компонентами может нару­ у больных повышается температура, возникают
шаться за счет преобладания одного из компонентов боли в животе, гематурия или механическая кишеч­
(рис. 7.37, А). Для бластемного компонента характерны ная непроходимость, связанная со сдавлением ки­
пласты относительно мелких клеток с высоким ядер- шечника опухолью. В большинстве случаев прогноз
но-цитоплазматическим индексом и митозами. Эпите­ опухоли Вильмса благоприятный, и наилучшие ре­
лиальная «дифференцировка» обычно представлена зультаты достигаются при сочетании нефрэктомии
примитивными канальцами или клубочками. Стро­ с химиотерапией. Анаплазия — это предвестник
мальный компонент в основном включает фиброзные
неблагоприятного прогноза, но только в случаях
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
.7’^ t
ST *Г_ ■- *3 .5.“25»-
Рис. 7.37. Опухоль Вильмса (А): плотно упакованные синие клетки соответствуют бластемному компоненту; расположенные ря­
дом примитивные канальцы соответствуют эпителиальному компоненту. Другой участок опухоли Вильмса (Б) представлен оча­
говой анаплазией, для которой характерны гиперхромные клетки, полиморфные ядра, патологические митозы. Преобладание
бластемального компонента и диффузной анаплазии обусловлено специфическими молекулярными повреждениями (см. текст)
диффузной анаплазии. При очаговой анаплазии (в
пределах удаленной почки) прогноз столь же благо­
приятный, как и в отсутствие анаплазии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ____________________________
ОПУХОЛЬ ВИЛЬМСА
• Опухоль Вильмса — это самая часто встречающаяся
опухоль почек детей.
• Больные с тремя синдромами (WAGR-синдром, синдром
Дениса-Драша и синдром Беквита-Видеманна) имеют
высокий риск развития опухоли Вильмса.
• Синдром WAGR (опухоль Вильмса, аниридия, пороки
развития половых органов и умственная отсталость)
и синдром Дениса-Драша связаны с дезактивацией
гена И/71, в то время как синдром Беквита-Видеманна
возникает вследствие нарушения импринтинга локуса
гена WT1, но, возможно, с вовлечением гена IGF2.
• Морфологические компоненты опухоли Вильмса вклю­
чают бластемные (мелкие, круглые синие клетки), эпи­
телиальные и стромальные элементы.
• Нефрогенные «гнезда» (островки) — это предшествен­
ники опухоли Вильмса.
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА
ЗАБОЛЕВАНИЙ, НАСЛЕДУЕМЫХ
ПО ЗАКОНАМ МЕНДЕЛЯ,
И КОМПЛЕКСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В последнее десятилетие в современной меди­
цине произошел прорыв благодаря внедрению мо­
лекулярной диагностики. В то время когда моле­
кулярный анализ еще не проводился, диагностика
генетических нарушений строилась на выделении
белка аномального гена (то есть мутантного ге­
моглобина или аномальных метаболитов) или на
клинической симптоматике (как, например, ум­
ственная отсталость при фенилкетонурии). Фак-
1 -л
. •Ь 1ч;
Ж V-
% Лм Л
-- ------------ ------ .
торы, благодаря которым эти исследования стали
рутинными, молекулярная диагностика из элитар­
ной стала повсеместной и применяется как в на­
учно-исследовательских, так и в коммерческих
лабораториях, включают: 1) анализ последова­
тельности генома человека и создание общей базы
данных; 2) доступность различных ПЦР-методик
для определения отдельных генетических нару­
шений; 3) доступность «генных чипов» высоко­
го разрешения для исследования ДНК и РНК
с использованием единых подходов (методы сек­
венирования); 4) возникновение новых автома­
тизированных методов секвенирования нового
поколения (NextGen). Последние два фактора
особенно важны в контексте новых исследований
генетических механизмов заболеваний, развива­
ющихся по законам Менделя, и комплексных за­
болеваний. Конечно, обсуждение методов моле­
кулярной диагностики не входит в задачи данного
учебника, тем не менее мы остановимся на отдель­
ных хорошо известных подходах. Используемые
методы молекулярной диагностики позволяют вы­
явить генетические повреждения в половых (на­
пример, у больных муковисцидозом при мутациях
гена CFTR) или в соматических (например, ампли­
фикация гена NMYC в нейробластоме) клетках.
Выбор метода определяется характером материала,
взятого для исследования (например, лимфоциты
периферической крови, слюна или ткань опухоли).
Показания для проведения
генетического анализа
При проведении генетического анализа можно
выделить две группы заболеваний; наследствен­
ные болезни и приобретенные состояния. При на­
следственных болезнях генетическое тестирование
можно проводить в пренатальном или постнаталь­
ном периодах. Исследования включают цитогене-
 Молекулярная диагностика заболеваний, наследуемых по законам Менделя...
тический анализ, FISH, молекулярную диагности­
ку или комбинацию этих методов.
Пренатальная генетическая диагностика про­
водится в случаях высокого риска возникновения
аномалий у ребенка. Объектом тестирования мо­
гут быть клетки, полученные при амниоцентезе,
биопсийный материал — плацента (ворсины хо­
риона) или «жидкие биопсии» — образцы крови
матери и параллельное секвенирование нового
поколения. Наиболее важными показаниями для
генетической диагностики являются:
• возраст матери (старше 34 лет) в связи с высо­
ким риском трисомий;
• подтвержденный статус носителя сбалансиро­
ванной реципрокной транслокации, робертсо­
новской транслокации или инверсии (в таких
случаях гаметы могут быть несбалансирован­
ными, и поэтому потомство подвержено риску
хромосомных расстройств);
• аномалии плода, диагностированные на УЗИ,
или наличие в крови матери маркеров патоло­
гии, выявленных при использовании рутинных
скрининговых тестов;
• хромосомная патология или менделевское рас­
стройство у предыдущего ребенка;
• определение пола плода в случаях подтверж­
денного носительства у родителя сцепленного
с Х-хромосомой генетического заболевания.
Для постнатального генетического анализа
обычно используют лимфоциты периферической
крови. Существуют следующие показания:
• множественные врожденные пороки;
• подозрение на метаболический синдром;
• необъяснимая умственная отсталость и/или за­
держка развития;
• подозрение на анеуплоидии (например, на­
личие признаков синдрома Дауна) или других
хромосомных синдромов (например, делеции,
инверсии);
• подозрение на моногенные болезни, ранее опи­
санные или неизвестные.
Приобретенные генетические изменения, та­
кие как соматические мутации в злокачественньгх
опухолях, в настоящее время становятся предме­
том повышенного интереса для молекулярной диа­
гностики, особенно с внедрением в клиническую
практику таргетной терапии. Некоторое время
назад для выбора лечения у онкологических боль­
ных проводились исследования только одного гена
(мутации EGFR или BRAF, амплификация HER2),
но появление более дешевых методов расширило
возможности для исследования большего числа
генов (нередко до 100) и хромосомных транслока­
ций у онкологических больных. Таким образом,
лечащий врач получает «геномный отчет» о злока­
чественной опухоли больного, вплоть до рекомен­
даций проведения таргетной молекулярной тера­
пии. Другим важным направлением молекулярной
диагностики стала быстрая идентификация инфек­
ций, как бактериальных (например, туберкулез),
так и вирусных (геморрагическая лихорадка Эбола)
благодаря использованию метода секвенирования
ДНК. В целом эти подходы сократили время, не­
обходимое для диагностики, от нескольких недель
до нескольких дней. Помимо выявления возбуди­
телей лаборатории молекулярной диагностики мо­
гут помочь и в установлении факта резистентности
к лечению (например, приобретенные вирусами
гриппа мутации способствуют устойчивости к анти­
вирусным препаратам), и в обеспечении контроля
за эффективностью лечения при определении «ви­
русной нагрузки» в крови. Эти же показатели; оцен­
ка эффективности лечения и установление факта
резистентности — широко используются в онко­
логии. Стремительное развитие молекулярной диа­
гностики привело к тому, что такие термины, как
«персонализированная терапия» и «прецизионная
(индивидуализированная) медицина», стали все
чаще использоваться для обозначения лечения, ос­
нованного на индивидуальных особенностях паци­
ента. Очень похоже, что эти ожидания в обозримом
будущем будут реализованы. Теперь мы обсудим
некоторые из общих подходов, используемые в ла­
бораториях молекулярной диагностики для оценки
наследственных и приобретенных состояний.
Молекулярная диагностика
хромосомных перестроек
Как уже обсуждалось выше, различные забо­
левания могут возникать в результате нарушения
числа копий на уровне всей хромосомы (трисомия
по 21-й хромосоме), фрагмента хромосомы (син­
дром делеции 22^11) или же микроскопических
внутригенных делеций (синдром WAGR). Анализ
кариотипа хромосом с помощью G-окрашивания
является классическим методом диагностики из­
менений на хромосомном уровне. Тем не менее
можно предположить, что разрешающая способ­
ность этого метода достаточно низкая. Для опре­
деления субхромосомных изменений необходим
более тонкий анализ областей хромосом. Такую
возможность предоставляют FISH-анализ и мас­
штабные геномные исследования, такие как срав­
нительная геномная гибридизация (CGH).
Метод иммунофлюоресцентной
гибридизации in situ
Для FISH-анализа используются ДНК-зонды,
которые определяют последовательности, харак­
терные для участков хромосом размером более
100 килобаз, что, собственно, и ограничивает воз­
можности данного метода для выявления хромо­
сомных изменений. Зонды метятся флуоресцент­
ными красителями и применяются на метафазных
пластинках или интерфазных ядрах. Зонды присо­
единяются к комплементарным последовательно­
стям на хромосомах и, таким образом, метят опре­
деленную область на хромосоме, которую можно
увидеть с помощью флуоресцентного микроскопа.
 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания

t т

А Б

Рис. 7.38. FISH-анализ (флуоресцентная гибридизация in situ); А — интерфазное ядро больного мужского пола с подозрением
на трисомию по 18-й хромосоме. Для «FISH-коктейля» были использованы три различных меченых флуоресцентных красителя:
зеленым цветом окрашен участок гибридизации с центромерой Х-хромосомы {одна копия), красным цветом — с центромерой
Y-хромосомы {одна копия), голубым цветом — с центромерой хромосомы 18 {три копии); Б — метафазная пластинка с ис­
пользованием двух флуоресцентных красителей, на одной из них видна гибридизация с областью хромосомы 22ql3 {зеленая),
на другой — с областью хромосомы 22qll.2 {красная). В клетке присутствуют два 22д13-сигнала. Одна из двух хромосом не
окрашивается меткой к 22qll.2, что указывает на наличие микроделеции в этой области. Эта делеция приводит к развитию син­
дрома делеции 22qll.2 (синдром Ди Джорджи). (Любезно предоставлено Dr. Nancy R. Schneider и Jeff Doolittle, Цитогенетическая
лаборатория. Университет Техаса, Юго-западный медицинский центр, Даллас, Техас)

FISH можно выполнять на неделящихся клетках,
что особенно ценно в случаях экстренной диагно­
стики (например, когда ребенок находится в кри­
тическом состоянии при подозрении на генетиче­
ское заболевание). Такой анализ можно проводить
в пренатальном периоде (например, с клетками,
полученными при амниоцентезе; ворсинами хо­
риона или пуповинной кровью) с лимфоцитами
периферической крови или даже с архивным мате­
риалом (аутопсийный, операционный материал).
FISH-метод используют для выявления количе­
ственных хромосомных нарушений (анеуплоидия)
(рис. 7.38, А); для определения скрытых микроде-
леций (рис. 7.38, Б) или сложных транслокаций,
которые невозможно обнаружить при рутинном
кариотипировании; для анализа генной амплифи­
кации (например, амплификация MYCN в нейро­
бластомах); для картирования новых выделенных
генов при определении их локуса на хромосоме.
Метод сравнительной геномной
гибридизации
Очевидно, что для проведения FISH-анализа
необходимо знание одного или нескольких специ­
фических хромосомных участков, которые могут
быть повреждены в исследуемом образце. Однако
хромосомные аномалии можно выявить, не зная
заранее о конкретных нарушениях, например, при
проведении молеклярно-генетического картирова­
ния геномов. Платформы первого поколения были
разработаны для СОН, в то время как новые плат­
формы включают использование методов гено­
типирования однонуклеотидного полиморфизма
(SNP), что сулит новые возможности.
При сравнительной геномной гибридизации
(аСОН) тестируемая ДНК и референтная (нор­
мальная) ДНК метятся двумя различными флу­
оресцентными красителями, которые светятся
красным и зеленым соответственно. Меченные
различными красителями образцы затем гибриди-
зуют на специальных чипах с фрагментами ДНК-
матриц, что позволяет выявить количественные
и качественные нарушения во всех 22 аутосомах
и половых хромосомах. Метод aCGH основан на
сравнении двух образцов генетического материа­
ла. Если тестируемый образец диплоидный, то все
пятна будут иметь желтую окраску (в результате
равного смешивания зеленых и красных краси­
телей). Напротив, при потере участка хромосомы
или увеличении численности участка соответству-
 Молекулярная диагностика заболеваний, наследуемых по законам Менделя...

ющие им пятна зонда будут окрашиваться зеленым
или красным цветом (в зависимости от коэффици­
ента потери или увеличения материала), что поз­
воляет очень точно определять варианты количе­
ства копий в геноме.
Использование новых «чипов мононуклеотид-
ных полиморфизмов» (SNP) основано на анало­
гичной концепции, но зонды предназначены для
идентификации геномных сайтов SNP, что имеет
некоторые преимущества перед сравнительной ге­
номной гибридизацией (aCGH). Как отмечалось
в главе 1, SNP является самым распространен­
ным типом полиморфизма ДНК и встречается
с частотой приблизительно 1000 нуклеотидов на
весь геном (в экзонах, интронах и регуляторных
последовательностях). Таким образом, SNP рас­
сматривается как признак генома и генетический
маркер, который может передаваться ребенку по
наследству от родителей. Существует несколько те­
стов, которые позволяют анализировать SNP на ос­
нове геномных данных. Как и CGH-зонды, методы
определения SNP позволяют определить количе­
ственные признаки генов и идентифицировать раз­
личия в аллелях мононуклеарных полиморфизмов
в каждом конкретном локусе (рис. 7.39). Это озна­
чает, например, что SNP-чипы позволяют выявить
унипариантную дизомию, в которой потеря гетеро­
зиготности наблюдается в регионе с диплоидным
набором ДНК. Новое поколение SNP-чипов имеет
еще большую разрешающую способность — более
4 млн SNP человеческого генома на 1 микрочипе!
И в настоящее время эти технологии служат осно­
вой для диагностики генных заболеваний.
Методы анализа мутаций, основанные
на полимеразной цепной реакции
ГЩР-анализ предполагает многоразовую ам­
плификацию ДНК и широко используется в мо­
лекулярной диагностике. Если РНК используют
в качестве субстрата, то на первом этапе произ­
водят ее обратную транскрипцию для получения
целевой ДНК, которую потом амплифицируют
с помощью ПЦР. Анализ проводится методом об­
ратной транскрипции и обозначается как RT-PCR.
Чтобы выявить мутантный ген, создают два прай­
мера, которые прикрепляются к 3’- и 5’-концам
нормальной последовательности. С помощью со­
ответствующих полимераз ДНК и температурных
циклов целевая ДНК размножается с образовани­
ем миллионов копий ДНК-последовательности,
находящейся между двумя праймерами. Дальней­
шее определение аномальной последовательности
проводят несколькими способами.
• Метод Сэнгера — метод секвенирования ДНК,
названный именем человека, предложивше­
го этот метод — Фредерика Сэнгера, лауреата
Нобелевской премии по химии, — уже много лет
является «рабочей лошадкой» секвенирования

2.00

Геномная ДНК Гг 1.00

*• * ’lU г •
•V
Число 0.00
копий
-1.00 / •.
•.т >
-2.00
1.0
ел Г^”
АА
0.8 —

Зиготность 0.6
АВ
0.4

0.2
ВВ I
0.0
4
1
Гибридизация мононуклеидных 12 £Ш р12.3 р12.1
зондов (генотипирование SNP)

Рис. 7.39. Анализ изменения количества копий с использованием матрицы SNP. Геномную дезоксирибонуклеиновую кислоту
(ДНК) метили и гибридизировали с матрицей, содержащей потенциально миллионы зондовых точек. Количество копий оце­
нивается общей интенсивностью, а генотип определяется соотношением аллелей. Пример: р-плечо 12-й хромосомы ребенка
с лейкозом. Для нормальных областей (окрашенных в зеленый цвет) характерно нейтральное (диплоидное) содержание ДНК.
а на графике — зиготность определяется ожидаемым соотношением генотипов АА, АВ и BBSNP. Для аномальной области
(окрашена в красный цвет) характерно снижение общей интенсивности, на графике видна потеря гетерозиготности (генотип АВ);
в совокупности эти данные указывают на делецию одной копии хромосомы 12р. (Заимствовано с изменениями из: Paulsson К.
et aL Genetic landscape of high hyper-diploid childhood acute lymphoblastic leukemia // PNAS. 2010. Vol. 107, N. 50. P. 21719-21724)
376 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
генома, включая международный научно-иссле­
довательский проект «Геномчеловека». В основе
метода лежит ферментативный синтез комхше-
ментарной цепи ДНК с использованием «тер­
минаторов» или терминирующих дидезоксину­
клеотидов (А, Т, G и С), меченных различными
флуоресцентными метками, которые, включаясь
в растушую цепь ДНК, препятствуют (термини­
руют) присоединение следующего нуклеотида.
В итоге синтезируется набор фрагментов ДНК
различной длины. Полученные фрагменты ДНК
очищают от компонентов реакционной смеси
и разделяют по длине, используя капиллярный
электрофорез, позволяющий разделять фрагмен­
ты ДНК, отличающиеся всего на один нуклеотид.
После разделения молекул ДНК по размеру мож­
но прочитать нуклеатидную последовательность
и сравнить с нормальной последовательностью
для обнаружения мутаций. Метод секвенирова­
ния ДНК (и другие методы на основе ПЦР) на­
чинают уступать место секвенированию нового
поколения (см. ниже), особенно когда требуется
анализ больших массивов данных по экспрессии
генов или множества генов. Тем не менее даже
в 2016 г. метод Сэнгера остается золотым стан­
дартом для генотипирования.
• Другой подход для определения мутаций в кон­
кретной позиции нуклеотида [например, мута­
ция в 12-м кодоне онкогена KRAS, при которой
глицин (GGT) превращается в аспарагиновую
кислоту (GAT)] заключается в добавлении ме­
ченных флуоресцентными метками нуклеоти­
дов С и Т в смесь для ПЦР, при этом меченые
нуклеотиды комплементарны либо нормальной
(G), либо мутантной (А) последовательности.
Так как эти два нуклеотида метятся различными
флуоресцентными красителями, цвет, излучае­
мый продуктом ПЦР, может быть либо одним,
либо другим в зависимости от участвующего
в процессе экстензии праймера нуклеотида (С
или Т) (рис. 7.40). Преимущество стратегии ал-
лель-специфической экстензии состоит в том,
что данный метод более чувствительный по
сравнению с методом Сэнгера и позволяет об­
наружить мутантную ДНК даже в очень малой
фракции (<1% от всей ДНК), например, в слу­
чаях при подозрении на злокачественную опу­
холь. Сверхчувствительная модификация этого
метода известна как цифровая капельная ПЦР,
при которой пробу делят от тысячи до миллио­
нов микроскопических субъединиц, и в каждой
из них отдельно проводят ПЦР. Каждый такой
«мини-реактор» затем генерирует свой соб­
ственный продукт ПЦР, который может быть
интегрирован в цифровую форму и проанали­
зирован на наличие мутантных аллелей. Каждая
субъединица оценивается индивидуально в па­
раллели. Цифровая капельная ПЦР отличается
высокой чувствительностью и позволяет обна­
руживать даже 1 мутантную цепь ДНК среди
10 000 молекул дикого типа.
Точечная мутация
ДНК
G/A
I !• .1 Ц U к! L t L L
Праймер
С
Меченные флюоресцентными
красителями нуклеотиды
Нормальная ДНК Мутантная ДНК
Сочетание нормальной и мутантной ДНК
Рис. 7.40. Аллель-специфическая полимеразная цепная ре­
акция для определения мутаций в гетерогенном образце,
содержащем смесь нормальной и мутантной дезоксирибо­
нуклеиновой кислоты (ДНК). Нуклеотиды, комплементарные
мутантным и нормальным нуклеотидам, локализацию которых
необходимо определить, метятся различными красителями та­
ким образом, что присоединение к образующемуся продукту
полимеразной цепной реакции проявляется флуоресцентным
свечением разной интенсивности в зависимости от соотноще-
ния в исследуемом материале мутантной и дикой ДНК
Анализ сцепления и исследования
генома человека
Прямое определение мутаций возможно толь­
ко в тех случаях, когда известен ген, отвечающий
за наследственное заболевание, и расшифрована
последовательность нуклеотидов в этом гене. При
ряде заболеваний, имеющих генетическую основу
(включая некоторые распространенные болезни),
прямая генетическая диагностика невозможна либо
из-за того, что ген не определен, либо в связи с муль-
тифакторной (полигенной) природой болезни, либо
из-за участия нескольких генов. В таких случаях
можно провести два типа анализов, позволяющих
определить ген(ы), связанный с заболеванием: ана­
лиз сцепления и исследование генома. В обоих слу­
чаях дополнительные маркеры в геноме, известные
как маркерные локусы, используются для определе­
ния нужных хромосомных фрагментов на основании
их сцепления с одним или более генами, вызвавши­
ми заболевание. Используемые маркерные локусы
представляют собой вариации последовательности
ДНК, известные как полиморфизмы. Часто встреча­
ющиеся полиморфизмы ДНК, или мононуклеотид-
ные повторы (SNP), встречаются с частотой прибли­
зительно 1 нуклеотид на каждую 1000 пар оснований
длины и обнаруживаются на протяжении всего гено­
ма (например, в эксонах и интронах и в регулятор­
ных последовательностях).
Два технологических прорыва позволили исполь­
зовать мононуклеотидные повторы для целенаправ­
ленной «охоты на гены». Во-первых, завершение так
 Молекулярная диагностика заболеваний, наследуемых по законам Менделя...

называемого проекта НарМар, который позволил
определить блоки неравновесия по сцеплению в ге­
номе в этнорасовых группах на основании карто­
графирования мононуклеотидных повторов на про­
тяжении всего генома. Человеческий геном можно
разделить на несколько блоков, известных как «га­
плотипы», содержащих различное число смежных
неравномерно сцепленньк мононуклеотидных по­
второв, которые наследуются как кластер. В резуль­
тате можно получить представление о ДНК, проана­
лизировав гаплотипы, используя один или несколько
мононуклеотидных повторов, которые отмечают или
определяют определенный гаплотип. Во-вторых,
в настоящее время стало возможным одновременно
определить сотни тысяч и даже миллионов монону­
клеотидных повторов с помощью технологии чипов
с высоким разрешением.
Анализ сцепления
Анализ сцепления позволяет оценить маркер­
ные локусы (то есть мононуклеотидные повторы)
у членов семьи с симптомами заболевания или
отдельными признаками. При этом предполага­
ют, что маркерный локус, расположенный очень
близко к аллелю заболевания, передается потом­
ству. Со временем можно определить «гаплотип
болезни» на основании перечня мононуклеотид­
ных повторов, каждый из которых выделен вме­
сте с аллелем, предположительно вызывающим
O4S
О-|5] OHS]
O-iC сна
она ОШ
заболевание. В конечном счете анализ сцепления
помогает определить локализацию и клонировать
аллель заболевания. Анализ сцепления особенно
эффективен при заболеваниях, наследуемых по за­
конам Менделя, которые связаны с одним геном,
отличающимся высокой пенетрантностью.
Исследования геномных ассоциаций
в настоящее время установлено, что некоторые
из наиболее распространенных заболеваний чело­
века, таких как гипертония, диабет, психические
расстройства и астма, имеют полигенную основу
с множественными генетическими локусами, кото­
рые дают небольшие независимые эффекты, приво­
дящие к фенотипу заболевания. Обычный анализ
сцепления не позволит определить все генетиче­
ские варианты. При исследовании генома чело­
века на больших группах больных (в отличие от
семей) с или без заболевания были определены
мононуклеотидные последовательности, которые
распространены при определенном заболевании.
Такие исследования позволяют определить обла­
сти генома, которые содержат вариантный ген или
гены, указываюихие на чувствительность к данно­
му заболеванию. Вариант гена в данной области
маркируется, учитывая подход «гена-кандидата»,
при котором гены отбираются на основании прин­
ципа связи с определенным заболеванием и тем,
вовлекается ли их биологическая функция при
о®
O-G o-ai
они сна
О®
осе

I I
1
ос
I
I
(
сил с IG
о-й
0- aS 1 г- S'
©НА
Т’
I
I
I
г
I.
F 1
* с
Добавить флуоресцентно
А меченные комплиментарные
Четырехцветная камера
фиксирует эманацию
1'

Флуоресцентный
краситель смывается
т I

Весь цикл повторяется

о самого начала
Г’"
нуклеотиды каждого образца

Б
сО
АО
тО
gO
татоияими Верх: CATCGT

Низ: СССССС

Рис. 7.41. Принципы секвенирования нового поколения. В настоящее время существует несколько подходов для секвенирова­
ния NextGen, и на рисунке представлен один из наиболее часто используемых: А — короткие фрагменты геномной дезоксири­
бонуклеиновой кислоты (образец), длина которых составляет 100-500 пар, обездвиживаются на стеклянной пластине, обычно
используются праймеры, комплиментарные адаптерам, которые ранее были добавлены к концам фрагментов образца. Добав­
ляются флуоресцентно меченные комплиментарные нуклеотиды (по одной на матрицу дезоксирибонуклеиновой кислоты за
цикл) по принципу «массивное параллельное секвенирование». Четырехцветная камера фиксирует эманацию каждого образца
(что соответствует определенному внедренному нуклеотиду), далее флуоресцентный краситель смывается и весь цикл по­
вторяется с самого начала; Б — компьютерные программы могут расшифровывать образцы для определения последователь­
ностей, комплиментарных к образцу дезоксирибонуклеиновой кислоты, на конце одного цикла, и такие последовательности
наносятся на референтную (сравнительную) геномную последовательность для определения повреждений. (С разрешения:
Metzker М. Sequencing technologies — the next generation // Nat. Rev. Genet. 2010. Vol. 11. P. 31-46. Nature Publishing Group)
(1 ГЛАВА 7 Генетические и детские заболевания
исследуемом заболевании. Помимо полигенных
заболеваний исследование генома человека по­
зволило определить генетические локусы, которые
определяют такие характеристики человека, как
рост, масса тела, цвет глаз и плотность костей.
Мы заканчиваем эту главу, содержание которой
отражает нынешнее состояние эры геномной ме­
дицины. Достижения в понимании молекулярных
основ человеческих заболеваний происходят с по­
трясающей воображение скоростью. В этой книге
мы показали, как эти изменения повлияли на ле­
чение некоторых болезней. К тому времени когда
эта книга дойдет до читателя, мы надеемся, что
многие другие примеры, приведенные здесь, ста­
нут обычным явлением.
Литература
Bianchi D.W., Parker R.L., Wentworth J. et al. DNA sequen­
cing versus standard prenatal aneuploidy screening // N.
Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 799—808. [Исследование,
в котором продемонстрировано потенциальное превос­
ходство «жидкой биопсии» у беременной в сочетании
с секвенированием нового поколения при пренатальной
диагностике трисомий у плода по сравнению с обычны­
ми пренатальными методами.}
Bresler S.C., Weiser D.A., Huwe P.J. et al. ALK mutations
confer differential oncogenic activation and sensitivity to
ALK inhibition therapy in neuroblastoma // Cancer Cell.
2014. Vol. 26, N. 5. P. 682—694. [Важное исследование,
в котором продемонстрирован высокий потенциал
таргетной терапии у больных нейробластомами, не­
сущих ALK-мутации, при использовании молекул ALK-
ингибиторов]
Cutting G.R. Cystic fibrosis genetics; from molecular under­
standing to clinical application // Nat. Rev. Genet. 2015.
Vol. 16. P. 45—56. [Великолепный обзор, посвященный
кистозному фиброзу, в котором особое внимание уделе­
но генетическим факторам и факторам окружающей
среды, связанным с заболеванием.}
Eleveld T.F., Oldridge D.A., Bernard V. et al. Relapsed neu­
roblastomas show frequent RAS-MAPK pathway mu­
tations !/ Nat. Genet. 2015. Vol. 47. P. 864—871. [Зна­
чительное исследование, демонстрирующее высокую
частоту повреждений сигнального пути RAS-MAPK
в леченых нейробластомах, что предоставляет новые
возможности для таргетной терапии этих смертель­
ных опухолей детского возраста.}
Gudbjartsson D.R, Helgason Н., Gudjonsson S.A. et al.
Large-scale whole-genome sequencing of the Icelandic
population // Nat. Genet. 2015. Vol. 47. P. 435—444.
[Уникальное исследование, показавшее возможности
секвенирования ДНК следующего поколения, в котором
все гены более 2600 исландских аборигенов были выделе­
ны для определения генетических вариантов, оказываю­
щих влияние на генетическое разнообразие, так же как
на риск развития многофакторных заболеваний.}
Hagerman P.J., Hagerman R.J. Fragile X-associated tremor/
ataxia syndrome (FTAS) // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015.
Vol. 1338. P. 58—70. [Солидный обзор о белке FMRI и его
роли при премутации локусов ломкой Х-хромосомы, вли­
ящих на развитие нейродегенеративного состояния.}
Jameson J.L., Longo D.L. Precision medicine — persona­
lized, problematic, and promising // N. Engl. J. Med.
2015. Vol. 372. P. 2229-2234. [Обзор литературы о про­
блемах и возможностях персонализированной медицины,
также известной как прецизионная медицина, в совре­
менную эпоху геномики и высоких технологий.}
Kalsner L., Chamberlain S.J. Prader-WiHi, Angelman, and
15qll-ql3 duplication syndromes // Pediatr. Clin. North
Am. 2015. Vol. 62. P. 587—606. [Обзор литературы, по­
священный генетическим аспектам и клиническим про­
явлениям этих синдромов у двух детей.}
Page М.М., Stefanutti С., Sniderman А. et al. Recent advan­
ces in the understanding and care of familial hypercholes­
terolemia: significance of the biology and therapeutic reg­
ulation of proprotein convertase subtUisin/kexin type 9 Ц
Clin. Sci. 2015. Vol. 129. P. 63—79. [Современное пред­
ставление о механизмах регуляции холестерина с помо­
щью PCSK9 и того, как ингибирование этого белка при­
меняется в клинике для усиления эффекта статинов.}
Robinson J.G., Famier М., Krempf М. et al. Efficacy and
safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular
events U N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372, N. 16. P. 1489­
1499. [Исследование, подтверждающее значение инги­
биторов при гиперлипидемии.}
Stoltz D.A., Meyerholz D.K., Welsh M.J. Origins ofcystic fibrosis
lung disease // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 351—362.
[Подробный превосходно иллюстрированный обзор о пато­
физиологических механизмах, способствующих разнообра­
зию повреждений легких при муковисцидозе.}
Trachtenberg F.L., Haas Е.А., Kinney Н.С. et al. Risk factor
changes for sudden infant death syndrome after initiation
of Back-tq-Sleep campaign // Pediatrics. 2012. Vol. 129.
P. 630—638. [Важное исследование, позволившее опреде­
лить влияние сна в положении «лежа на спине» на показа­
тели внезапной смерти у детей и другие факторы риска.}
Wainwright С.Е.; TRAFFIC Study Group, TRANSPORT
Study Group. Lumacaftor-Ivacaftor in patients with cystic
fibrosis homozygous for Phe508del CFTR // N. Engl. J.
Med. 2015. Vol. 373. P. 220—231. [Исследование, входе
которого были использованы в комбинированном режи­
ме препараты Lumacaftor и Ivacaftor для лечения больных
муковисцидозом; было установлено, что препараты
оказывают влияние на регулятор проводимости CFTR
и его продукты, и только Ivacaftor влияет на другие ва­
рианты CFTR; результаты исследования получили одо­
брение FDA.}
Walz A.L., Ooms А., Gadd S. et al. Recurrent DGCR8, DRO-
SHA, and SIX homeodomain mutations in favorable his­
tology Wilms tumors // Cancer CeU. 2015. Vol. 27, N. 2.
P. 286—297. [Исследование секвенирования опухолей
Вильмса с выявлением мутаций генов, участвующих
в образовании микроРНК и последующем дерегулирова­
нии микроРНК.}
Wong L.C., Behr E.R. Sudden unexplained death in infants
and children: the role of undiagnosed inherited cardiac
conditions // Europace. 2014. Vol. 16. P. 1706—1713.
[Глубокий обзор литературы, посвященный состояниям,
связанным с синдромом необъяснимой сердечной смерти
и синдромом внезапной аритмической смерти, при ко­
торых может быть ошибочно диагностирован синдром
внезапной сердечной смерти у детей.}
Yang Y, Muzny D.M., Xia F. et al. Molecular findings among
patients refened for clinical whole exome sequencing //
JAMA. 2014. Vol. 312. P. 1870—1879. [Блестящее иссле­
дование, подчеркивающее преимущество технологий но­
вого поколения, в которое было вовлечено 2000 больных
с подозрением на генетические расстройства; полное
секвенирование экзома позволило выявить у 25 из них
патогенные мутации.}

' Болезни, вызванные неблагоприятными
факторами окружающей среды j
и нарушением питания I
Влияние изменения климата на
здоровье ............................................... 380
Токсическое действие химических
и физических веществ.................... 381
Загрязнение окружающей среды .. 383
Загрязнение воздушного простран-
ства............................................... 383
Неорганические соединения метал­
лов как загрязнители окружа-
юш,ей среды............................... 385
Воздействие веществ, используе­
мых в промышленности и сель­
ском хозяйстве......................... 389
Влияние табака.................................... 390
Причинами многих заболеваний являются фак­
торы окружающей среды. Термин «окружающая
среда» включает внешнюю среду открытых про­
странств; помещений, в которых находится чело­
век; профессиональное окружение человека. В лю­
бой ситуации воздух, вдыхаемый человеком, пища
и вода, потребляемые им, и токсические вещества.
которые оказывают воздействие, все вместе
влияют на состояние здоровья. Некоторые факто­
ры окружающей среды могут носить индивидуаль­
ный характер («персональная окружающая среда»)
и включают курение, употребление алкоголя, ле­
карственных препаратов и наркотиков и т.п. Фак­
торы индивидуальной среды оказывают огромное
воздействие на здоровье человека по сравнению
с внешними факторами, но новые угрозы, связан­
ные с глобальным потеплением (см. далее), могут
изменить это правило.
Термин «болезни, вызванные неблагоприятны­
ми факторами окружающей среды» (экологиче­
ские болезни. — Примеч. ред.) подразумевает за­
болевания, вызванные воздействием химических
или физических веществ окружающей среды, на
рабочем месте, в индивидуальной среде, включая
заболевания, связанные с питанием. Болезни
окружающей среды встречаются на удивление
часто. По данным Международной организации
труда, заболевания и повреждения, связанные
с профессиональной деятельностью, ежегодно
уносят больше жизней, чем взятые вместе до­
рожно-транспортные происшествия и войны.
В большинстве случаев смерть наступает в исхо­
ГЛАВА
8
Влияние алкоголя ..393 Воздействие электрического тока . .406
Влияние лекарственных препаратов Повреждения, связанные с иони-
и наркотических веществ............. 396 зирующей радиацией 406
Влияние лекарственных препара­ Болезни, связанные с питанием.. .411
тов: побочное действие........ 396 Недостаточность питания........ 411
Повреждения, связанные с при­ Белково-энергетическая недоста­
емом нелекарственных токси­ точность ................................. 412
ческих eeui,ecme (действие нар­ Неврогенная анорексия и булимия... 414
котиков) .................................. 400 Дефицит витаминов (гиповита-
Повреждения, обусловленные воз­ минозы и авитаминозы) 415
действием физических факторов... 403 Ожирение.......................... 422
Механическая травма 403 Питание и системные заболевания . 428
Повреждения, связанные с воздейст­ Питание и злокачественные
вием температурных факторов.. 404 опухоли 428
де болезни, а не травмы. Заболеваемость, кото­
рая обусловлена влиянием токсических веществ,
а не неблагоприятными факторами профессио­
нальной деятельности, оценить гораздо сложнее,
в основном из-за большого разнообразия токси­
ческих веществ и сложности определения дозы
и длительности их воздействия. Но, независимо
от показателей заболеваемости и смертности,
болезни, обусловленные неблагоприятными
факторами внешней среды, являются основной
причиной инвалидности и нетрудоспособности,
а также ложатся тяжелым грузом на экономику,
особенно развивающихся стран.
Иногда причиной экологических болезней
становятся крупные катастрофы, такие как, на­
пример, загрязнение бухты Минамата метили­
рованной ртутью в Японии в 1960-х годах; вы­
брос паров метилизоцианата в Бхопале в Индии
в 1984 г.; авария на атомной электростанции
в Чернобыле в 1986 г.; ядерный кризис в районе
АЭС «Фукусима» после разрушительного цунами
в 2011 г.; отравление свинцом жителей г. Флинта
в США в 2016 г. в результате загрязнения питье­
вой воды. К счастью, такие аварии и катастрофы
происходят довольно редко. Как правило, бо­
лезни окружающей среды вызваны хроническим
воздействием на человека относительно низких
доз загрязняющих веществ. Но эффект, возника­
ющий в организме человека, не только связан со
сложными взаимодействиями между различными
загрязняющими веществами окружающей среды,
но и зависит от возраста, наследственной пред-
380 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...

расположенности и индивидуальной чувстви­ Коэффициент корреляций 1958-2015 гг.

420
тельности органов и тканей лиц, подвергающихся Е
этому воздействию. Именно эти факторы опре­
d’ * .
деляют разную чувствительность к воздействию о
cz
400
*
* *
* *
токсических веществ. Более распространенны­ d
I * *
%*
** *
ми являются болезни, связанные с недоеданием. S 380
2
В 2010 г. было подсчитано, что 925 млн человек S
страдают от недоедания, то есть 1 из 7 человек d * * *
Ф 360 ** * * *
в мире. Больше всего от недоедания страдают о *
i
а
дети, и с ним связано более 50% детской смерт­ о
с 340 * *• * * *
ности во всем мире. * *
6 * *
В этой главе мы сначала рассмотрим пробле­ о * ** *
*• *
мы здоровья, связанные с последствиями изме­ 320 *
* и
DQ
О
нения климата. А затем обсудим механизмы ток­ Q.

сичности химических и физических факторов 300

-0,4 -0,2 о 0,2 0,4 0,6 0,8
и рассмотрим конкретные примеры воздействия
А Аномалии мировой температуры, °C
окружающей среды, включая и алиментарные
болезни. 54

4- Температурные аномалии, °C
ВЛИЯНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ КЛИМАТА
НА ЗДОРОВЬЕ 3-

Атмосфера Земли стремительно нагревается
с середины 1960-х годов. Глобальное потегшение
стало обычным явлением — в 2005, 2010, 2014
и 2015 гг. были установлены рекорды высоких
температур. Следует отметить, что 15 из 16 самых
теплых лет с 1880 г. пришлись на XXI в. В 2015 г.
температура суши была на 0,9 °C выше, чем в XX в.
Средние температуры океана также установили
новые рекорды в 2015 г. — средняя температуре
на 0,74 °C стала выше среднего значения XX в. На
момент написания этой главы в 2016 г. средние
температуры суши и океана превысили значения,
установленные в 2015 г.
Повышение температуры в атмосфере и оке­
ане привели к глобальному изменению погоды
и увеличению числа штормов, засух и наводне­
ний; кроме того, к масштабным потерям льда
в Гренландии, Антарктиде и в других оледенелых
регионах Земли, а также резкому истончению
и исчезновению многолетних льдов в Северном
Ледовитом океане. Плавление материкового
ледникового льда и расширение площади тепло­
вых вод океанов привело к повышению средне­
го уровня Мирового океана примерно на 80 мм
с 1993 г., а в настоящее время уровень Мирово­
го океана повышается в среднем со скоростью
3,5±0,4 мм/год.
Хотя многие политики не согласны с этими
данными, ученые пришли к выводу, что изме­
нение климата, хотя бы отчасти, связано с дея­
тельностью человека. Причиной потепления ста­
ло повышение концентрации парниковых газов
в атмосфере, и особенно углекислого газа (СО^),
высвобождаемого в результате сгорания иско­
паемого топлива (рис. 8.1, А), так же как озона
(который является загрязняющим воздух веще­
ством) и метана. Эти газы в сочетании с водяным
паром создают так называемый парниковый эф-
2-
1 -
о
-1 -
--- 1---- т т
1900 1950 2000 2050 2100
Б Год
Рис. 8.1. Изменение климата, прошлое и будущее: А — за­
висимость между показателями углекислого газа (СО^)
и средней мировой температурой с середины 1960-х годов
(данные обсерватории Мауна Лоа, Гаваи). «Мировая темпе­
ратура» рассчитывалась Центром Гадли (Великобритания)
с учетом данных, полученных от 3000 метеорологических
станций по всему миру; Б — повышение температуры на
протяжение XXI в. Различные компьютерные модели про­
гнозируют повышение температуры на 2-5 °C к 2100 г.
(Рис. А, Б с согласия Dr. Richard Aster, Отделение наук
о земле и окружающей среде, Colorado State University, Fort
Collins, Colorado)
фект, энергия, излучаемая поверхностью Земли,
поглощается, хотя по идее должна передаваться
в космос. Ежегодный средний уровень углекисло­
го газа в атмосфере (около 401 ррш) в 2015 г. пре­
высил самые высокие показатели за последние
650 000 лет, и если человечество не изменит отно­
шения к этой ситуации, то ожидается, что уровень
вырастет до 500—1200 ppm к концу XXI в., то есть
достигнет уровня, которого не было на протяже­
нии последних миллионов лет. Увеличение уров­
ня углекислого газа связано не только с образо­
ванием COj, но и с вырубкой лесов и снижением
уровня поглощения углекислого газа растениями-
Компьютерное моделирование позволяет пред­
положить, что парниковые газы должны приве­
сти к повышению температуры на 2—5 °C к 2100 г.
(рис. 8.1, Б). Последствия для здоровья человека
 Токсическое действие химических и физических веществ
в результате изменения климата будут зависеть от
степени и скорости воздействия, тяжести послед­
ствий и человеческих возможностей снизить тем­
пы разрушающего воздействия на окружающую
среду. Даже при самом благоприятном сценарии
изменение климата вызовет серьезные отрица­
тельные последствия на здоровье человека, что
связано с увеличением числа ряда заболеваний,
таких как:
• сердечно-сосудистые заболевания, сосудистые
заболевания головного мозга, болезни дыха­
тельных путей; состояние больных будет ухуд­
шаться по мере повышения температуры окру­
жающей среды и загрязнения атмосферного
воздуха;
• гастроэнтериты, холера и другие заболевания,
связанные с инфицированием продуктов питания
и источников воды в результате наводнений,
прекращения поставок чистой воды и наруше­
ния систем очищения воды после сильных лив­
невых дождей и других катастроф;
• инфекционные заболевания, передающиеся крово­
сосущими насекомыми, такие как малярия и ли­
хорадка денге, возникнут в разных регионах
из-за миграции переносчиков болезни в связи
с общим потеплением и экстремальными пере­
падами температур (результатами которых ста­
нут ураганы типа Эль-Ниньо);
• недоедание из-за изменения климата в опре­
деленных регионах и как следствие этого —
неурожаев. Эти изменения коснутся в пер­
вую очередь тропиков, где температура уже
приблизилась к допустимому уровню или
даже выше его. Специалисты предполагают,
что к 2080 г. произойдет снижение сельско­
хозяйственного производства от 10 до 25%
в ряде развивающихся стран из-за изменения
климата.
Помимо заболеваний, приведенных выше,
следствием глобального потепления станет та­
яние льдов, в особенности в Гренландии и на
других территориях Северного полушария, что
в сочетании с увеличением площади теплых вод
в океанах приведет к повышению уровня моря
от 60 см до 2 м к 2100 г. Практически 10% насе­
ления земного шара, а это около 600 млн чело­
век, в настоящее время живут на территориях,
которым грозит затопление в случае повышения
уровня океана даже на 60 см. Например, повыше­
ние уровня Мирового океана на 1,5 фута (1 фут —
30,48 см) приведет к затоплению 70% Мальдив­
ских островов в 2100 г., а на 3 фута — 100% всех
островов уйдет под воду в 2085 г.
В результате переселение людей из одного ме­
ста в другое разрушит традиционный уклад жизни
и экономику, что приведет к политической неста­
бильности, войне и нищете, которые повлекут за
собой голод, болезни и смерть.
Последствия изменения климата ощутят на
себе как развитые, так и развивающиеся стра­
ны, но именно развивающиеся страны, которые
381
в меньшей степени ответственны за «парниковый
эффект», понесут самые значительные потери. Эта
ситуация еще может быстро измениться с учетом
темпов роста экономик Индии и Китая, которые
в настоящее время обогнали США, став самы­
ми крупными производителями углекислого газа
в мире.
ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
ХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИЧЕСКИХ
ВЕЩЕСТВ
Токсикология — это наука о ядах. Токсикология
изучает влияние и механизм действия токсических
веществ. Но в более широком смысле токсико­
логия изучает влияние физических факторов,
таких как радиационное излучение и тепловое
воздействие. В США ежегодно производится
около 2 млрд кг токсических химикатов, вклю­
чая 33 млн кг известных канцерогенов. Однако
мало известно о возможном воздействии таких
химических веществ на здоровье человека. Из
100 000 химикатов, используемых в США, менее
1 % тестировались с точки зрения влияния на здо­
ровье человека.
Мы остановимся на некоторых основных по­
нятиях токсического влияния химических веществ
и лекарственных препаратов.
• Само определение «ядовитое» вещество или
токсичное вещество не является достаточно
четким. Количественным показателем ток­
сичности вещества является доза. В соответ­
ствии с определением Парацельса, выска­
занным еще в XVI в., «все вещества — яды,
и только правильная доза отличает яд от ле­
карства». Возможно, что данное высказыва­
ние в настоящее время имеет гораздо более
широкое значение именно из-за роста числа
лекарственных препаратов с потенциально
опасным воздействием.
• Ксенобиотики представляют собой чужеродные
для организма химические вещества, которые
могут попадать в организм с вдыхаемым возду­
хом, с пищей во время еды или вследствие кон­
такта с кожей (рис. 8.2),
• Химические вещества выводятся с мочой, калом
и вьщыхаемым воздухом; химические вещества
могут накапливаться в костях, жировой ткани,
головном мозге и других тканях.
• Химические вещества могут оказывать свое
действие непосредственно в месте попадания
или переноситься в другие участки организма.
Некоторые химические вещества не подверга­
ются изменениям при попадании в организм,
но большинство химических веществ и лекар­
ственных препаратов претерпевают превраще­
ния до образования растворимых веществ (де­
токсикация) или активируются до образования
токсичных продуктов обмена.
382 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
V Нетоксические продукты
Воздух Вода Почва
I I J I
I Воздействие на компоненты клетки
ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ЧЕЛОВЕКА
Кожа
1 ЖКТ
I Восстановление
I
Г' i Поступление
в кровоток
J
I Токсичность I I Накопление|
Попадание в ткани
I
I Метаболизм |
I тативному воздействию — глюкуронированию,
Выделение
из организма
Рис. 8.2. Воздействие на человека веществ, загрязняющих
окружающую среду. Загрязняющие вещества содержатся
в воздухе, воде, почве, поступают в организм через легкие,
желудочно-кищечный тракт и кожу и поэтому оказывают
действие на системы, в которых происходит всасывание. Но
обычно эти вещества попадают в кровь, а затем с кровью
разносятся по организму, накапливаются в различных ор­
ганах и тканях или подвергаются распаду. В ходе фермен­
тативного распада ксенобиотиков образуются растворимые
вещества, которые выделяются организмом, или происхо­
дит активация компонентов метаболического процесса, что
приводит к образованию токсических продуктов
• Большинство растворимых веществ и лекар­
ственных средств являются жирорастворимыми
(липофильные) веществами, что значительно
облегчает их проникновение через липидные
компоненты клеточных мембран.
• В реакции преобразования ксенобиотиков в не­
токсичные вещества или их активации с об­
разованием токсичных соединений (рис. 8.3,
а также рис. 8.2) вьщеляют две фазы. В I фазу
химические вещества могут подвергаться ги­
дролизу, окислению или редукции. В ходе этой
фазы часто образуются водорастворимые соеди­
нения, которые в II фазе подвергаются фермен­
Ксенобиотик Выделение
обмена
1
Активные продукты
обмена
на молекулярном уровне
(ферменты, рецепторы, мембраны, ДНК)
УВД]j I'rriTn^ш
L J
клеток
Токсичность (кратковременное
и продолжительное действие)
Рис. 8.3. Метаболизм ксенобиотиков. Ксенобиотики могут
преобразовываться до нетоксичных продуктов и выделять­
ся из организма (детоксикация). Однако возможна актива­
ция химических веществ, которые способствуют образова­
нию токсичных для клетки продуктов. В случаях когда по­
врежденные клетки не восстанавливаются, неблагоприят­
ные последствия могут развиться через короткое или более
длительное время. (С изменениями из: Hodgson Е. А Text­
book of Modern Toxicology. 3rd ed. Fig. 1-1 Hoboken, NJ : John
Wiley a Sons, 2004)
сульфидированию, метилированию и конъюга­
ции с глутатионом. Водорастворимые соедине­
ния удаляются из организма.
• Самой важной клеточной ферментативной
системой I фазы является система цитохрома
Р-450, представленная во всех органах, но наи­
более активная в ЭР гепатоцитов. Система ка­
тализирует реакции, способные к детоксикации
ксенобиотиков и их активации с образованием
веществ, которые повреждают клетки. Оба типа
реакций протекают с образованием побочных
продуктов в виде активных радикалов кислоро­
да, которые становятся причиной повреждения
клетки (см. главу 2). Примером метаболической
активации химических веществ посредством
системы Р-450 служит преобразование тетра­
хлорида углерода в токсичный свободный ради­
кал трихлорметил и образование промежуточ­
ных продуктов, способных связываться с ДНК
из бензапирена (канцерогена), содержащегося
в табачном дыме. Система цитохрома Р-450
также участвует в метаболизме большого числа
широко используемых лекарственных препара­
тов, таких как парацетамол (Ацетаминофен*®),
барбитураты, антиконвульсанты, и алкоголя
(см. далее).

• Ферменты семейства цитохрома Р-450 у разных
людей отличаются по степени активности, что
обусловлено полиморфизмом генов, кодирующих
ферменты и взаимодействующих с лекарствен­
ными препаратами, которые также метаболизи­
руются при участии этой системы. Активность
ферментов может меняться — понижаться при
голодании или диете и повышаться — при ку­
рении и употреблении алкоголя.
ЗАГРЯЗНЕНИЕ ОКРУЖАЮЩЕЙ
СРЕДЫ
Загрязнение воздушного пространства
Загрязнение воздуха является важной причиной
заболеваний и смерти во всем мире, особенно сре­
ди лиц, имеющих предрасположенность к легоч­
ным и сердечным заболеваниям. Воздух, которым
мы дышим, нередко становится причиной разви­
тия заболеваний. Продолжительное время счита­
лось, что только микроорганизмы, распространя­
ющиеся воздушно-капельным путем, могут быть
основной причиной заболеваемости и смертности.
Но в настоящее время установлено, что в воздухе
индустриально-развитых и развивающихся стран
распространены химические вещества и твердые
частицы. Особую опасность эти загрязнители
представляют из-за того, что содержатся не только
Б атмосферном воздухе, но и в воздухе закрытых
помещений.
Загрязнение атмосферного воздуха
Атмосферный воздух индустриально-развитых
стран загрязнен смесью газообразных веществ
и твердых частиц, особенно в крупных городах
и вблизи предприятий тяжелой промышленности.
В США Агентство по охране окружающей среды
(ЕРА), осуществляющее мониторинг, установило
допустимые верхние границы для шести загрязня­
ющих веществ: диоксида серы, монооксида угле­
рода, озона, диоксида азота, свинца и твердых ча­
стиц. Сочетание некоторых этих веществ приводит
к образованию так называемого смога, который
иногда образуется в таких городах, как Каир, Лос-
Анджелес, Хьюстон, Мехико и Сан-Паоло. Суще­
ствует мнение, что загрязнение воздуха — это аб­
солютно новое явление. Но это не совсем так: еще
Сенека в 61 г. нашей эры сделал запись в своих
дневниках, что его настроение изменилось сразу,
как только он покинул «тлетворные испарения,
копоть и тяжелый воздух Рима». Первый закон
о контроле за состоянием окружающей среды был
принят королем Эдуардом I в 1306 г. и был сфор­
мулирован просто и конкретно: «Любой виновный
в сжигании угля должен понести наказание через
отсечение головы». Единственное, что поменялось
с тех времен, так это причины и источники загряз­
Загрязнение окружающей среды 383
нения воздуха, а также способы контроля выбро­
сов загрязнителей в атмосферный воздух. Можно
смело утверждать, что современный человек по­
терял голову, в результате чего вдыхает загряз­
ненный химическими веществами атмосферный
воздух!
Основной вред, связанный с загрязнением
воздуха, наносится легким, хотя страдают и дру­
гие системы (например, при отравлении свинцом
и монооксидом углерода). В этой главе мы корот­
кого обсудим влияние курения (все заболевания
легких, связанные с воздействием факторов внеш­
ней среды, обсуждаются в главе 13). Кроме того,
здесь будут рассмотрены вопросы, касающиеся
действия озона, диоксида серы и особенно моно­
оксида углерода (табл. 8.1).
Озон — это один из самых распространенных
загрязнителей воздуха', уровень озона во многих
городах превышает допустимые показатели, раз­
работанные Агентством по охране окружающей
среды. Озон — это газ, который образуется с уча­
стием оксидов азота и продуктов неполного сго­
рания углерода (выхлопные газы автомобилей).
Вместе с оксидами азота и мелкими плотными
частицами, взвешенными в воздухе, озон фор­
мирует всем известный смог (от англ, smog, кото­
рый является результатом сочетания образования
дыма и тумана). Токсичность озона обусловлена
его участием в химических реакциях и образо­
ванием свободных радикалов, повреждающих
респираторный эпителий и альвеолы. Низкий
уровень озона во вдыхаемом воздухе, как прави­
ло, не влияет на состояние здоровых людей, но
на больных бронхиальной астмой и эмфиземой
легких озон воздействует отрицательно, угнетая
функцию легких. К сожалению, загрязняющие
атмосферный воздух вещества образуют настоя­
щее «зелье ведьмы», воздействуя на организм че­
ловека в своем сложном сочетании.
Диоксид серы в виде твердых мелких частиц
и кислых аэрозолей — это продукт деятельности
электростанций и промышленных предприятий,
сжигающих уголь и нефть. При этом твердые ча­
стицы являются основной причиной заболева­
ний и смерти. Мелкие частицы диаметром менее
10 мкм представляют наибольшую опасность, так
как с вдыхаемым воздухом они достигают уровня
альвеол. В альвеолах эти частицы поглощаются
макрофагами и нейтрофилами, что способству­
ет высвобождению медиаторов (возможно, из-за
активации инфламмасом, см. главу 2) и развитию
воспалительной реакции. Более крупные твердые
частицы считаются менее опасными, так как вы­
водятся через дыхательные пути (полость носа)
или захватываются мукоцилиарным «эскалатором»
(реснитчатым эпителием).
Монооксид углерода (угарный газ, СО} — это
бесцветный газ без вкуса и запаха. Он образуется
при неполном окислении углеродных материа­
лов. Источниками угарного газа служат двигате­
ли автомобилей; выбросы предприятий, исполь-
384 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
Таблица 8.1 Влияние загрязняющих атмосферный воздух веществ на здоровье
Загрязняющее вещество Группа риска
Озон Здоровые взрослые и дети
Спортсмены, лица, работающие на
открытом воздухе
Астматики
Диоксид азота Здоровые взрослые.
Астматики.
Дети
Диоксид серы Здоровые взрослые
Больные с хроническими легочными
заболеваниями
Астматики
Кислые аэрозоли Здоровые взрослые
Дети
Астматики
Мелкие твердые частицы Дети.
Больные с хроническими болезнями
легких и сердца.
Астматики
Данные по: Health effects of outdoor air pollution. Pt 2. Committee of the Environmental and Occupational Health Assembly of the American
Thoracic Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. Vol. 153. P. 477.
зующих угольное топливо; дым от топки домов
и сигаретный дым. Низкий уровень угарного газа
в атмосферном воздухе — это явление постоян­
ное, которое может вызывать нарушения функ­
ции дыхания, но не представляет угрозы для жиз­
ни. В то же время у лиц, работающих в замкнутом
пространстве с высоким выбросом выхлопов,
например у работников тоннелей и подземных
автостоянок, могут возникнуть признаки хрони­
ческого отравления. В данной главе монооксид
углерода рассматривается в контексте компонен­
та, загрязняющего атмосферный воздух, но он
также может быть причиной смерти при автомо­
бильных авариях и самоубийствах. В закрытом га­
раже выхлопы небольшого автомобиля могут вы­
звать смерть в течение 5 мин. Угарный газ — это
мощный яд в связи со способностью связываться
с гемоглобином крови и блокировать образование
оксигемоглобина, который переносит кислород
из легких в ткани (то есть нарушается транспорт
кислорода). Сродство гемоглобина к моноокси­
ду углерода в 200 раз превосходит его сродство
к кислороду. В результате связывания угарного
газа с гемоглобином образуется карбоксигемо­
глобин, который не способен присоединять кис­
лород. Гипоксия приводит к угнетению ЦНС, что
происходит настолько незаметно, что жертвы ча­
сто не осознают своего состояния и не способны
Воздействие
Ухудшение функций легких.
Повышенная реактивность дыхательных путей.
Воспалительные процессы в легких
Снижение переносимости физической нагрузки
Увеличение числа госпитализаций
Повышенная реактивность дыхательных путей.
Ухудшение функции легких.
Частые инфекции верхних дыхательных путей
Появление респираторных симптомов
Повышение показателей смертности
Увеличение числа госпитализаций.
Ухудшение функции легких
Повреждение мукоцилиарного барьера
Частые инфекции дыхательных путей
Ухудшение функции легких.
Частые госпитализации
Частые инфекции дыхательных путей.
Ухудшение функции легких.
Повышение показателей смертности.
Частые приступы удушья
помочь себе. Системная гипоксия развивается,
когда гемоглобин насыщается монооксидом угле­
рода на 20—30%; потеря сознания и смерть про­
исходят при насыщении гемоглобина на 60—70%.
Диагноз «отравление угарным газом» устанавли­
вается при обнаружении в крови высокого уровня
карбоксигемоглобина.
МОРФОЛОГИЯ
Хроническое отравление монооксидом углерода
связано с образованием карбоксигемоглобина, который
представляет собой прочную (стабильную) структуру.
В результате постоянное воздействие низких доз моно­
оксида углерода приводит к повышению концентраций
карбоксигемоглобина в крови, что может представлять
угрозу для жизни. Медленно развивающаяся гипоксия
способствует развитию ишемических изменений в го­
ловном мозге, и особенно в базальных ганглиях и ленти­
кулярном ядре. При прекращении воздействия угарного
газа больные обычно поправляются, но могут сохранять­
ся неврологические расстройства.
Острое отравление монооксидом углерода обыч­
но возникает при случайном воздействии газа или при
попытке самоубийства. У лиц со светлой кожей острое
отравление проявляется характерным общим окраши­
ванием кожи и слизистых оболочек в вишнево-крас­
ный цвет из-за образования карбоксигемоглобина. Если
смерть наступила быстро, то морфологические измене­
ния могут вообще отсутствовать; при продолжитель-

ном воздействии газа развивается отек головного мозга
с точечными кровоизлияниями и возникают изменения
в нейронах, характерные для гипоксии. Морфологиче­
ские изменения при отравлении не носят специфическо­
го характера и указывают лишь на системную гипоксию
(см. главу 23). У выживших после отравления угарным
газом возможно полное выздоровление, хотя отдален­
ные последствия могут проявляться в виде нарушений
памяти, зрения, слуха и речи.
Загрязнение воздуха закрытых
помещений
Современное жилище представляет собой по­
пытку человека оградить себя от окружающей
среды, однако загрязненный воздух помещений
оказывает серьезное влияние на здоровье. Самым
распространенным загрязнителем закрытых по­
мещений является табачный дым (см. далее), хотя
и другие вещества, например монооксид угле­
рода, оксид азота (их воздействие рассматрива­
лось в разделе о загрязнении окружающей среды)
или асбест (см. главу 13), вносят свой посильный
вклад. В этой главе мы коротко остановимся на об­
суждении лишь некоторых загрязнителей.
Дым от сжигания органических материалов, со­
держащих различные оксиды азота и углеродных
частиц, представляет собой раздражитель, кото­
рый предрасполагает к развитию инфекций дыха­
тельных путей, а также содержит канцерогенные
полициклические углеводороды. Установлено,
что в 1/3 стран мира, главным образом в развива­
ющихся странах, сжигаются углеродсодержащие
материалы, такие как древесина, навоз или древес­
ный уголь для приготовления пищи, обогревания
и освещения жилища.
Радон — радиоактивный газ, образуется из про­
дуктов распада урана и широко распространен
в почве и жилых помещениях. Хотя радон может
вызвать рак легких у рабочих урановых шахт (осо­
бенно у курильщиков), маловероятно, что воз­
действие низких концентраций радона повышает
риск развития рака легких (по крайней мере, у не­
курящих).
Биоаэрозоли могут содержать возбудители ин­
фекционных заболеваний, например болезни
легионеров, инфекций верхних дыхательньк пу­
тей и т.д. И кроме того, биоаэрозоли содержат
аллергены в виде шерсти домашних животных,
пылевых клещей, грибов и плесени, которые вы­
зывают риниты, конъюнктивиты и даже бронхи­
альную астму.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
БОЛЕЗНИ. СВЯЗАННЫЕ С ФАКТОРАМИ
ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ И ЗАГРЯЗНЕНИЕМ
ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ
• Болезни, связанные с воздействием окружающей сре­
ды, обусловлены присутствием химических соедине­
ний или физических веществ в окружающей среде и со­
циальной среде.
Загрязнение окружающей среды 385
• Химические соединения (ксенобиотики) проникают
в организм при вдыхании, с пищей и при контакте с ко­
жей; такие вещества могут выводиться из организма
или накапливаться в головном мозге, жировой ткани,
костях и других тканях.
• Ксенобиотики могут превращаться в нетоксичные про­
дукты или в токсичные соединения посредством двух­
фазной реакции с участием системы цитохрома Р-450.
• Самыми распространенными загрязнителями атмос­
ферного воздуха являются озон (в комбинации с окси­
дами и плотными мелкими частицами, взвешенными
в воздухе, образует смог), диоксид серы, кислые аэро­
золи и мелкодисперсные плотные частицы размером
менее 10 мкм в диаметре.
• Монооксид углерода (угарный газ) — это загрязнитель
атмосферного воздуха, а также непосредственная при­
чина смерти при несчастных случаях и самоубийствах;
монооксид углерода связывается с гемоглобином, об­
ладая высоким сродством к последнему, приводит к си­
стемной гипоксии и угнетению ЦНС.
Неорганические соединения металлов
как загрязнители окружающей среды
Неблагоприятное воздействие тяжелых метал­
лов на человека чаще всего связывают с такими
веществами, как свинец, ртуть, мышьяк и кадмий;
в этой главе мы остановимся на их действии.
Свинец
Свинец представляет собой легко всасывающийся
металл, который связывается с сульфгидрильными
группами белков и препятствует обмену кальция, что
вызывает поражения крови, костной и нервной си­
стем, ЖКТ и почек. Свинец оказывает токсическое
воздействие, поступая в организм с загрязнен­
ным атмосферным воздухом, продуктами питания
и питьевой водой. На протяжении XX в. основным
источником загрязнения окружающей среды свин­
цом были бытовые свинецсодержащие красители
и бензин. И хотя в настоящее время свинцовые
красители используются крайне редко, существует
множество других источников загрязнений свин­
цом, например шахты, литейные цеха, батарейки
и аэрозольные красители, и каждый этот источник
представляет серьезную угрозу. В то же время сле­
ды свинцовых красок на стенах старых домов и за­
грязнение почвы компонентами красителей пред­
ставляют серьезную опасность для детей. Уровень
свинца в крови детей, живущих в старых домах,
окрашенных свинцовыми красками, составляет
5 мг/л, то есть превышает максимально допусти­
мые значения, рекомендуемые Центром контроля
и предупреждения болезней. Трагическим приме­
ром загрязнения свинцом питьевой воды является
город Флинт, штат Мичиган (в 2014—2016 гг.). Так
называемый кризис с водой во Флинте произошел,
когда для города был выбран другой источник
воды — река Флинт вместо озера Гурон. Вода из
реки Флинт имела более высокую концентрацию
хлора по сравнению с водой из озера и протекала
386 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...

ПО старым свинцовым трубам. Это стало причи­
ной повышения уровня свинца в водопроводной
воде выше допустимого норматива — 15 частей на
1 млрд примерно в 25% домов, а в некоторых до­
мах содержание свинца в водопроводе составляло
до 13 200 частей на 1 млрд. В результате у жителей
Флинта (от 6000 до 12 000 человек) был выявлен
повышенный уровень свинца в крови. Повышение
уровня свинца представляет опасность для детей
в связи с тем, что у детей всасывается 50% соеди­
нений свинца, попадающих в ЖКТ, в то время как
у взрослых с пищей усваивается только 15%. Более
высокая проницаемость гематоэнцефалического
барьера у детей по сравнению со взрослыми по­
вышает вероятность поражения головного мозга.
Основные клинические проявления отравления
свинцом представлены на рис. 8.4.
Большая часть свинца (от 80 до 85%), всасыва­
ющаяся в кишечнике, поглощается костной тка­
нью и формирующимися эмалевыми органами
головной мозг
Взрослые: головная боль,
снижение памяти
Дети: энцефалопатия, задержка
умственного развития
ДЕСНА
Свинцовая полоска
КРОВЬ
Анемия, базофильная
зернистость эритроцитов
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ НЕРВЫ
Взрослые: демиелинизация
(развивающимися зубами); свинец конкурирует
с кальцием за соединение с фосфатами, а период
полувыведения свинца из костей составляет от 20
до 30 лет. Почти 5-10% поступившего в организм
свинца находится в крови, а весь остальной свинец
распределяется по тканям. Повышение допустимо­
го уровня свинца может вызвать неврологическую
патологию у детей и взрослых; периферические
невропатии чаще встречаются у взрослых, в то вре­
мя как поражения ЦНС более типичны для детей.
Последствия хронического воздействия свинца на
детей могут быть как незначительными, так и тя­
желыми, и даже смертельными. У детей младшего
возраста описаны нарушения чувствительности,
двигательной активности, снижение интеллекта
с низким IQ, неспособность к концентрации, по­
веденческие расстройства, а в тяжелых случаях —
слепота, психозы, судороги и кома. Свинцовые
периферические невропатии взрослых обычно но­
сят обратимый характер в случаях устранения ис­
точника заражения, тогда как у детей повреждения
центральной и периферической нервной системы
носят необратимый характер. Другие последствия
свинцовой интоксикации представлены ниже.
Избыточное поступление свинца в организм ре­
бенка препятствует нормальному кальцифицирова-
нию хрящей и формированию первичных трабекул
эпифизов костей, что приводит к уплотнению
костей, которое выявляется в виде рентгенокон­
трастных поперечных полос (рис. 8.5). «Свинцо-

почки
Хронические туболоинтер-
сти циальные заболевания
почек
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ
ТРАКТ
Боли в животе

!
!
/ (
/
КОСТИ

vfi Дети: рентгеноконтрастные

уплотнения в области эпифиза

Источники
СВЯЗАННЫЕ БЫТОВЫЕ Рис. 8.5. Отравление свинцом. Нарушение ремоделирования
С ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ Вода кальцинированного хряща в эпифизах (стрелки) запястья
ДЕЯТЕЛЬНОСТЬЮ Компоненты краски
Аэрозольные краски Выхлопы автотранспорта привело к заметному усилению их рентгеновской плотности,
Литье Почва городов то есть эпифизы становятся такими же рентгенконтрастны-
Добыча свинца ми, как кортикальная кость. (С разрешения Dr. G.W. Dietz,
Нагретые батареи теплоцентрали
Отделение радиологии, Университет Техаса, Юго-Западная
Рис. 8.4. Поражение органов при отравлении свинцом медицинская школа, Даллас, Техас)

вая кайма» также может образовываться на дес­
нах, где свинцовая интоксикация стимулирует
гиперпигментацию. Свинец угнетает процесс за­
живления переломов из-за усиления хондрогенеза
и замедления минерализации хрящей. Свинец
выводится почками, и при остром отравлении
возможно повреждение эпителия проксимальных
канальцев.
Свинец обладает высоким сродством к сульф­
гидрильным группам и нарушает работу двух фер­
ментов, участвующих в синтезе гема: дегидратазы
аминолевулиновой кислоты и б-феррохелатазы.
В результате нарушения присоединения железа
к гему развивается анемия. Свинец также угнета­
ет активность натрий- и калий-зависимых АТФаз
клеточных мембран, что становится причиной
уязвимости эритроцитов и приводит к гемолизу.
Диагностика отравления свинцом требует на­
стороженности. Отравление можно заподозрить
на основании неврологической симптоматики
у детей или при наличии необъяснимой анемии
с базофильной зернистостью эритроцитов у детей
и взрослых. Повышение уровня свинца в кро­
ви и свободного протопорфирина (более 50 мкг/
дл) или уровня цинк-протопорфирина позволя­
ет подтвердить диагноз. Нетяжелые случаи от­
равления свинцом могут проявляться только
анемией.
МОРФОЛОГИЯ
Основными органами-мишенями при свинцовом от­
равлении являются кроветворная система, нервная си­
стема, ЖКТ и почки (см. рис. 8.4).
Изменения крови относятся к самым характер­
ным признакам и одним из ранних симптомов, что про­
является в виде микроцитарной, гипохромной анемии
с отличительной точечной базофильной зернистостью
эритроцитов. Эти изменения крови связаны с угнетени­
ем синтеза гема в клетках — предшественниках эри­
троцитов костного мозга. Другие следствия угнетения
синтеза гема — образование цинк-протопорфирина
и его продуктов, поэтому повышение уровня свобод­
ного протопорфирина эритроцитов указывает на отрав­
ление свинцом.
Поражение головного мозга чаще встречается
у детей. Оно может быть незначительным, вызывая не­
большие нарушения, или же выраженным — вплоть
до летального исхода. У маленьких детей описывают
развитие сенсорных, двигательных, умственных и пси­
хических нарушений, включая пониженный уровень IQ.
проблемы с обучением, задержку психомоторного раз­
вития. а в более тяжелых случаях — психозы, судороги
и кому. Токсическое воздействие свинца во время бере­
менности может привести к нарушению развития мозга
у плода. Патологические изменения, возникающие в ре­
зультате воздействия низких доз свинца на организм,
сложно выявить, но существует мнение, что некоторые
дефекты могут приобретать постоянный характер. При
более тяжелом поражении развиваются отек мозга, де­
миелинизация белого вещества мозга и мозжечка, а так­
же некроз кортикальных нейронов, что сопровождается
диффузной пролиферацией астроцитов. У взрослых по­
ражение ЦНС встречается редко, чаще возникает пе­
Загрязнение окружающей среды 387
риферическая демиелинизирующая невропатия с по­
ражением двигательных нейронов и атрофией мышц.
Первыми поражаются кисти и пальцы, затем следует
паралич малоберцовых мышц (свисающая кисть и сви­
сающая стопа).
Поражение ЖКТ связано с серьезными клинически­
ми проявлениями. Свинцовые «колики» характеризуются
выраженными болями в животе без четкой локализации.
В почках повреждаются проксимальные канальцы за
счет отложения внутриядерных включений свинца. Хро­
ническое поражение почек может привести к развитию
интерстициального фиброза и даже почечной недоста­
точности. а также появлению признаков, напоминающих
подагру («свинцовая подагра»). Поражения других орга­
нов при отравлении свинцом представлены на рис. 8.4.
Ртуть
Ртуть, как и свинец, связывается с сульфгидриль­
ными группами определенных белков с высокой аф­
финностью, что приводит к повреждению ЦНС
и других органов и систем, таких как ЖКТ и почки.
На протяжении всей истории человечества ртуть
использовалась в разных областях, в том числе
в качестве красителя в наскальных рисунках в до­
исторический период, косметических средств, ле­
карственных средств при лечении сифилиса и как
компонент мочегонных препаратов. Вдыхание
паров ртути вызывает отравление, которое про­
является тремором, гингивитом и странным пове­
дением, как у Безумного Шляпника — персонажа
книги Льюиса Кэрролла «Алиса в Стране чудес»
(что объясняется использованием в прежние вре­
мена водорастворимых солей ртути при изготовле­
нии войлочных шляп).
в настоящее время к основным источникам
отравления ртутью относятся зараженная рыба
и пломбировочный материал (амальгама). В не­
которых районах мира ртуть используется при до-
бьще золота, что приводит к загрязнению воды рек
и ручьев. Неорганическая ртуть, образующаяся
при естественной дегазации разломов земной коры
или в результате промышленного загрязнения, под
действием бактерий превращается в органические
соединения, такие как метил-ртуть. Метил-ртуть
включается в пищевую цепочку, на вершине кото­
рой находятся плотоядные рыбы, такие как рыба-
меч, акула и луфарь, при этом содержание ртути
в их тканях в 1 млн больше, чем в окружающей
воде. Почти 90% поглощенной ртути всасывается
в ЖКТ. Употребление зараженной рыбы после вы­
броса метил-ртути в бухту Минамата и реку Агано
(Япония) и употребление зараженного хлеба, изго­
товленного из зерна, обработанного фунгицидами
на основе метил-ртути в Ираке, привели к массо­
вым отравлениям и смертям.
Отравления ртутью, случившиеся в Минамата,
получили название «болезнь Минамата». Болезнь
проявлялась церебральным параличом, глухотой,
слепотой и в случаях поражения плода во время бе­
ременности — тяжелыми пороками развития ЦНС
у детей. Развивающийся мозг особенно чувствите-
388 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
лен к воздействию метил-ртути’, по этой причине
Центр по контролю и профилактике заболеваний
США рекомендует беременным женщинам свести
к минимуму употребление рыбы, которая может
содержать ртуть.
Всосавшаяся ртуть может вызвать повреждение
кишечника и стать причиной язвенных дефектов
и кровавого поноса. В почках ртуть приводит к не­
крозу эпителия канальцев и острой почечной не­
достаточности .
Мышьяк
Соли мышьяка нарушают обмен веществ, вызы­
вают интоксикацию, что проявляется повреждением
ЖКТ, нервной системы, кожи и сердца. Мышьяк
был одним из излюбленных ядов в эпоху Воз­
рождения и активно использовался семействами
Борджиа и Медичи для сохранения власти. Но
и в настоящее время отравления мышьяком про­
должают представлять серьезную проблему здра­
воохранения во многих странах мира. Мышьяк
в естественном виде содержится в почве и воде;
его используют при консервации древесины, изго­
товлении гербицидов и другой сельскохозяйствен­
ной продукции. Мышьяк является компонентом
лекарственных препаратов нетрадиционной ки­
тайской и индийской медицины, а триоксид мы­
шьяка успешно используется при лечении острого
промиелоцитарного лейкоза (см. главу 6). Высо­
кие концентрации неорганического мышьяка за­
регистрированы в грунтовых водах, используемых
в качестве питьевой в Бангладеш, Чили и Китае.
Приблизительно от 35 до 77 млн жителей Бангла­
деш употребляют питьевую воду, загрязненную
мышьяком, что представляет один из самых высо­
ких факторов риска для развития злокачественных
опухолей, когда либо обнаруженных в окружаю­
щей среде.
При попадании большого количества мы­
шьяка в организм развивается острое отравле­
ние, что проявляется болями в животе и диареей,
аритмиями, шоком и респираторным дистресс-
синдромом взрослых, острой энцефалопатией.
Поражения ЖКТ и ЦНС могут быть настолько
тяжелыми, что заканчиваются смертью больного.
Патогенез поражения тканей можно объяснить
влиянием мышьяка на процессы окислитель­
ного фосфорилирования в митохондриях. При
хроническом отравлении мышьяком возникают
изменения в коже в виде гиперпигментации и ги­
перкератоза, которые могут стать причиной раз­
вития базально-клеточного и плоскоклеточного
рака (но не меланомы). Кроме того, может раз­
виться дистальная симметричная сенсомоторная
полинейропатия. Опухоли кожи, обусловленные
воздействием мышьяка, отличаются от опухолей,
связанных с повышенной инсоляцией, возни­
кают на ладонях и подошвах и характеризуются
мультицентричным характером роста. С воздей­
ствием мышьяка связан высокий риск развития
рака легкого. Тем не менее механизм развития
злокачественных опухолей при отравлении мы­
шьяком все еще непонятен.
Кадмий
Кадмий преимущественно поражает почки и лег­
кие посредством не совсем понятных механизмов,
которые могут включать усиленное образование сво­
бодных кислородных радикалов. В отличие от дру­
гих металлов, описанных в этом разделе, кадмий
представляет собой относительно новое токсиче­
ское вещество.-Кадмий используют в основном
в никель-кадмиевых батарейках, которые обычно
выбрасывают вместе с бытовым мусором. Кадмий
может непосредственно загрязнять почву и расте­
ния, или опосредованно — через удобрения и воду,
используемую для орошения. Пищевые продукты
представляют собой один из основных источников
загрязнения кадмием. Отравление кадмием может
привести к развитию обструктивных болезней лег­
ких и поражению почек в результате повреждения
почечных канальцев, вплоть до терминальной ста­
дии почечной недостаточности. Кроме того, отрав­
ление кадмием способствует разрушению костной
ткани из-за потери кальция. Загрязненная кадмием
вода, которая использовалась для орошения рисо­
вых полей в Японии, привела к развитию у пожи­
лых женщин патологии, названной «итай-итай»,
что проявляется сочетанием остеопороза и остео­
маляции с болезнями почек. По результатам не­
давнего исследования у 5% населения США старше
20 лет уровень кадмия в моче может привести к по­
ражению почек из-за постоянной потери кальция.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ТОКСИЧЕСКИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ
• Свинец, ртуть, мышьяк и кадмий — это тяжелые метал­
лы, которые чаще всего оказывают токсическое воздей­
ствие на человека.
• У детей свинец всасывается в больших количествах по
сравнению со взрослыми; основным источником от­
равления свинцом детей являются краски, содержащие
свинец.
• Свинцовые отравления проявляются поражением ЦНС
у детей и периферическими невропатиями — у взрос­
лых. Свинец конкурирует за всасывание в костной тка­
ни с кальцием и вовлекается в ремоделирование хря­
щевой ткани, а также вызывает анемию.
• Основной источник ртути — это зараженная рыба. Раз­
вивающийся головной мозг крайне чувствителен к дей­
ствию метил-ртути, которая накапливается в головном
мозге и блокирует ионные каналы,
• Воздействие ртути на развивающийся плод может при­
вести к болезни Минамата, которая проявляется цере­
бральным параличом, глухотой и слепотой.
• Мышьяк в природе содержится в почве и воде и явля­
ется компонентом некоторых консервантов древесины
и гербицидов. Избыточное количество мышьяка пре­
пятствует окислительному фосфорилированию в ми­
тохондриях и оказывает токсическое влияние на ЖКТ,
ЦНС и сердечно-сосудистую систему; длительное воз­
действие мышьяка приводит к поражению кожи и воз­
никновению злокачественных опухолей.
 Загрязнение окружающей среды 389

• Кадмий, содержащийся в никель-кадмиевых бата­ таллов (которые обсуждались выше) существуют

рейках и химических удобрениях, может загрязнять
почву. Отравление кадмием служит причиной разви­
тия обструктивных болезней легких и повреждения
почек.
Воздействие веществ, используемых
в промышленности и сельском хозяйстве
В США ежегодно диагностируют более 10 млн
профессиональных заболеваний и около 65 000 че­
ловек умирает из-за производственных травм
и заболеваний. Промышленные загрязнители раз­
личаются в зависимости от производства и вызы­
вают широкий спектр повреждений: от простого
раздражения дыхательных путей парами формаль­
дегида или аммиака до злокачественных опухолей
легких в результате воздействия асбеста, мышьяка
или добычи урана. Заболевания человека, связан­
ные с производственными отравлениями, пред­
ставлены в табл. 8.2. Помимо токсических ме­
и другие вещества, оказывающих воздействие на
окружающую среду.
• Органические растворители широко исполь­
зуют в огромных количествах по всему миру.
Некоторые из них, такие как хлороформ и те­
трахлорид углерода, можно обнаружить в со­
единениях, которые используются для обез­
жиривания поверхностей, химической чистки
и удаления красителей. Острое отравление,
связанное с действием высоких концентраций
паров органических растворителей, может вы­
зывать головокружение, спутанность сознания
и привести к угнетению ЦНС вплоть до комы.
Низкие уровни концентрации этих веществ ока­
зывают токсическое влияние на печень и почки.
Воздействие бензолаи 1,3-бутадиена, которому
подвергаются рабочие резинового производ­
ства, повышает риск развития лейкозов. Бензол
окисляется в печени до эпоксида за счет ком­
понента ферментной системы цитохрома Р-450
фермента CYP2E1. Эпоксид и другие метаболи-

Таблица 8.2. Заболевания, связанные с профессиональной деятельностью

Органы/система
Результат воздействия Токсические вещества
органов

Сердечно-сосуди- Заболевания сердца Монооксид углевода, свинец, растворимые вещества, кобальт, кадмий
стая система

Дыхательная Рак носоглотки. Изопропиловый спирт, древесная пыль.

система Рак легких. Радон, асбест, кремний, бис [Бис (хлорметиловый) эфир представляет
собой органическое соединение с химической формулой (СН 2 С1) 2 0. —
Примеч. ред], (хлорометиловый) эфир, никель, мышьяк, хром, иприт.
Хронические обструктивные Зерновая пыль, угольная пыль, кадмий.
болезни легких.
Аллергические реакции Бериллий, изоцианаты.
{гиперчувствительность).
Раздражение (сыпь). Аммоний, оксиды серы, формальдегид.
Фиброз Кремний, асбест, кобальт

Нервная система Периферическая нейропатия. Растворители, акриламид, метилхлорид, ртуть, свинец, мышьяк, ДДТ.
Атаксическая походка. Хлородан, талуин, акриламид, ртуть.
Угнетение ЦНС. Спирты, кетоны, альдегиды, растворители.
Катаракта Ультрафиолетовое облучение

Мочевыводящая Нефротоксичность. Ртуть, свинец, эфиры гликоля, растворители.

система Рак мочевого пузыря Нафтиламиды, 4-аминодифенил, бензидин, продукты резины

Половая система Мужское бесплодие. Свинец, фталат, пластмассы.

Женское бесплодие. Кадмий, свинец.
Тератогенез Ртуть, полихлорированные бифенилы

Система кроветво- Лейкозы Ароматические бензолы, радон, уран

рения

Кожа Фолликулит и угреподобные Полихлорированные бифенилы, диоксины, гербициды.

высыпания (дерматозы).
Рак кожи Ультрафиолетовое излучение

ЖКТ Ангиосаркома печени Винилхлорид

Примечание. ЦНС — центральная нервная система; ДДТ — дихлордифенилтрихлорэтан; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.
Заимствовано из; Leigh J.P., Markowitz S.B., Fahs М. et al. Occupational injury and illness in the United States. Estimates of costs, morbidity, and
mortality // Arch. Intern. Med. 1997. Vol. 157. P. 1557; Mitchell F.L. Hazardous waste H Environmental and Occupational Medicine. 2nd ed. / ed.
W.N. Rom. Boston : Little, Brown, 1992. P. 1275; Levi P.E. Classes of toxic chemicals // A Textbook of Modern Toxicology / eds E. Hodgson, P.E. Levi.
Stamford, CT: Appleton & Lange, 1997. P. 229.
390 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
ты нарушают дифференцировку клеток-пред­
шественников в костном мозге, вызывая апла­
зию костного мозга и острый миелобластный
лейкоз.
• Полициклические углеводороды высвобождаются
при сгорании угля и природного газа, особенно
при высоких температурах (в сталелитейных пе­
чах), а также содержатся в дегте и саже (в 1775 г.
Персиваль Потт впервые выявил связь между
раком мошонки трубочистов и загрязнением
кожи сажей, см. главу 6). Полициклические
углеводороды являются одними из самых мощ­
ных канцерогенов, и воздействие таких веществ
на человека в промышленном производстве мо­
жет стать причиной развития злокачественных
опухолей легких и мочевого пузыря.
• Органические хлориды (и галогенизированные
органические соединения в целом) — это син­
тетические вещества, устойчивые к распаду,
и жирорастворимые соединения. Наиболее
важные хлорорганические соединения, ис­
пользуемые в качестве пестицидов, включают
ДДТ(дихлордифенилтрихлорэтан) и продукты
его распада, а также линдан, алдрин и диелдрин.
Другая группа хлорорганических соединений
(не пестициды) включает полихлорированные
дифенилы и диоксин {TCDD (2,3,7,8-тстрахлор-
дибензо-;7-диоксин)]. ДДТ был запрещен
в США в 1973 г., но более чем у половины на­
селения страны в сыворотке крови содержит­
ся р, д'-DDE, который является метаболитом
ДДТ с длительным периодом полураспада,
включая тех, кто родились после запрета ис­
пользования ДДТ. Полихлорированные ди­
фенилы и диоксин тоже выявляются в крови
у большей части населения США. Острые от­
равления ДДТ проявляются токсическим воз­
действием на нервную систему. Большинство
хлорорганических соединений вызывают пора­
жение эндокринной системы и обладают анти-
эстрогенной и антиандрогенной активностью,
подтвержденной в эксперименте, хотя до на­
стоящего времени нет полного представления
о последствиях продолжительного их воздей­
ствия на организм.
• Диоксины [ТХДД {2,3,7,8-тетрахлоридбензо-п-
диоксин)}и полихлорированные дифенилы {ПХД).
Диоксины и ПХД могут стать причиной пора­
жений кожи, например фолликулитов и угре­
видного дерматоза, носящих название хлоракне,
что проявляется угревой сыпью, формировани­
ем кист, гиперпигментацией и гиперкератозом,
как правило, на лице и за ушами. Кожная па­
тология сопровождается поражением печени
и ЦНС. Поскольку полихлорированные дифе­
нилы активируют ферментную систему цито­
хрома Р-450, то под воздействием этих веществ
нередко нарушается метаболизм лекарственных
препаратов. В результате экологических ката­
строф в Японии и Китае в конце 1960-х годов,
связанных с употреблением рисового масла.
загрязненного полихлорированными дифени­
лами, возникло отравление примерно 2000 че­
ловек в каждой стране. Основные клиниче­
ские симптомы заболевания {Yusho — в Японии,
Yu heng — в Китае) включали хлоракне и гипер­
пигментацию кожи и ногтевых пластинок.
• Бисфенол А (ВРА) используется в производстве
поликарбонатов и эпоксидных смол, входя­
щих в состав упаковок для продуктов питания
и пластиковых бутылок для воды, то есть прак­
тически все население подвержено воздействию
бисфенола А. Воздействие ВРА чревато повреж­
дением эндокринной системы. В нескольких
крупных ретроспективных исследованиях была
выявлена связь между повышенным содержа­
нием ВРА в моче и заболеваниями сердца среди
взрослого населения. Кроме того, у маленьких
детей, которые питаются жидкими смесями из
пакетов, включающих ВРА, может развиваться
эндокринная патология. В 2010 г. Канада стала
первой страной, которая внесла ВРА в перечень
токсических веществ, и самые крупные произ­
водители детской пластиковой посуды пере­
стали использовать ВРА в производстве. Тем не
менее до настоящего времени не установлены
все риски, связанные с воздействием ВРА на
организм человека, и поэтому требуются до­
полнительные исследования.
• Винилхлорид используется на производстве по­
ливиниловых смол и может стать причиной воз­
никновения крайне редкой опухоли печени —
ангиосаркомы.
• Вдыхание минеральной пыли приводит к разви­
тию хронических неопухолевых заболеваний
легких, так называемых пневмокониозов. Эта
группа неопухолевых заболеваний легких, свя­
занных с воздействием частиц органического
и неорганического происхождения, а также
химических паров и промышленного дыма.
Пневмокониозы чаще развиваются в результате
вдыхания минеральной (неорганической) пыли:'
угольной (добыча каменного угля), кварцевой
(пескоструйная очистка, дробление камней),
асбестовой (горная промьппленность, различ­
ные производства, изоляционные работы) и бе­
риллиевой (горная промышленность, различ­
ные производства). Воздействие этих веществ
на организм человека практически всегда свя­
зано с его профессиональной деятельностью.
Однако существует высокий риск развития зло­
качественных опухолей у членов семьи работ­
ников, контактирующих с асбестом (вне связи
с рабочим местом). Пневмокониозы и их пато­
генез обсуждаются в главе 13.
ВЛИЯНИЕ ТАБАКА
Табак как фактор внешней среды является наи­
более частой причиной злокачественных опухолей,
и с его воздействием связано 90% случаев рака
 Влияние табака 391

легких. Главный виновник рака легкого — куре­ ' Курильщики

ние сигарет, но бездымный табак в его различ­ Никогда не курившие
ных формах (нюхательный табак, жевательный 100
табак) также вреден для здоровья и относится
к важным причинам рака полости рта. Курение
представляет опасность для самого курильщика
80-
и для пассивно вдыхающих табачный дым («пас­
сивное курение») и может стать причиной рака X
легких у некурящих. С 1998 по 2007 г. в США со­ S
кратилось число курильщиков, но практически X 60-
20% взрослого населения продолжают курить. Z
ф
В последние годы Китай стал крупнейшим в мире о
о.
производителем и потребителем табачной про­ с
40-
дукции. В Китае практически 330 млн курильщи­
ков, которые в совокупности потребляют около
33% сигарет, выкуренных во всем мире. Курение
сигарет ежегодно уносит жизни более 4 млн че­ 20-
ловек в мире, главным образом от сердечно-со­
судистых заболеваний, злокачественных опухо­
лей и хронических болезней органов дыхания. 0 -г
-г “Г "Г —Г
К 2020 г. число смертей, связанных с курением, 40 55 70 85 100
достигло 8 млн, при этом повышение показа­ Возраст
телей смертности произойдет в развивающих­
Рис. 8.6. Влияние курения на продолжительность жизни. Ис­
ся странах. Из всех живущих в настоящее вре­ следование было посвящено сравнению продолжительно­
мя людей около 500 млн погибнут от болезней, сти жизни в разных возрастных группах курящих и некуря­
обусловленных употреблением табака. Только щих лиц (British Doctors Study). Выявлены различия в выжи­
в США каждый год от потребления табака уми­ ваемости в возрастной группе 75 лет между курящими и не­
рает 400 000 человек и 1/3 случаев смерти связана курящими лицами, что составляет 7,5 года. [Адаптировано
с раком легких. из; Stewart B.W., Kleihues Р. (eds). World Cancer Report. Lyon:
Курение является самой значимой предотврати­ lARC Press, 2003]
мой причиной смерти. Курение сокращает среднюю
продолжительность жизни человека, и имеется
связь между продолжительностью жизни и чис­
лом выкуренных сигарет. В то время как 80% не­
курящего населения доживают до 70 лет, толь­ ' XI»-

ко 50% курильщиков достигают этого возраста .\ г.

Рак ротовой полости
(рис. 8.6). Отказ от курения значительно снижает Рак гортани
риск смерти от рака легкого, и эта мера считается Рак пищевода
наиболее эффективной (хотя только в определен­
ной степени), если человек бросает курить в 60 лет. Рак легких
Далее мы остановимся на характеристике некото­ Хронический
\
к
рых веществ, входящих в состав табака, и заболе­ \
бронхит,
эмфизема
ваниях, связанных с употреблением табака. По­
следствия курения на различные системы органов Инфаркт _ к'

1
миокарда 7
представлены на рис. 8.7.
Огромное число потенциально токсичных ве­ Язва желудка \
ществ содержится в табачном дыме. В табл. 8.3
представлен лишь небольшой перечень этих ве­ Рак
м
I
поджелудочной
ществ и различные типы поражений, связанных железы
i
с ними. Никотин — это алкалоид, содержащий­ Системный
атеросклероз
ся в листьях табака, но он не является непо­
средственной причиной заболеваний, а только
вызывает никотиновую зависимость. Никотин
связывается с никотиновыми рецепторами го­ Рак мочевого
пузыря
ловного мозга, и в результате высвобождения
катехоламинов возникает острая реакция в ответ
на курение в виде сердцебиения, повышения ар­
териального давления и увеличения сердечного
выброса.
Самая частая патология курильщиков вклю­ Рис. 8.7. Неблагоприятные последствия курения. Часто
чает болезни легких, представленные эмфизе- встречающаяся патология выделена жирным шрифтом
392 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...

Таблица 8.3. Воздействие компонентов табачного дыма Таблица 8.4. Компоненты табачного дыма, обладающие
канцерогенными свойствами
Вещество Воздействие

Канцерогенез Орган Канцерогены

Смолы
Легкие, гортань Ароматические полициклические угле­
Полициклические арома- Канцерогенез
водороды, 4-(метилнитрозамино)-1-
тические углеводороды
(3-пиридил)-1-бутанон.
Никотин Возбуждение и угнетение Полоний-210
вегетативных ганглиев, спо­
Пищевод Нор-никотин
собствует развитию опухолей
Поджелудочная 4-(метилнитрозамино)-1-{3-пиридил)-1-
Фенол Способствует развитию опу­
железа бутанон (?)
холей, повышение продукции
слизи Мочевой пузырь 4-аминобифенил, 2-нафтиламин

Бензопирен Канцерогенез Ротовая полость: Ароматические полициклические угле­

курение водороды, 4-(метилнитрозамино)-1-
Монооксид углерода (СО) Блокирует процессы транспор­
{3-пиридил)-1-6утанон, Нор-никотин
тировки кислорода и клеточ­
ного дыхания Ротовая полость: 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-
нюхательный бутанон. Нор-никотин, полоний-210
Формальдегид Токсическое повреждение
табак
ресничек трахеобронхиаль­
ного эпителия, повышение Адаптировано из: Szczesny L.B., Holbrook J.H. Cigarettesmoking //
продукции слизи Environmental and Occupational Medicine. 2nd ed. / ed. W.H. Rom.
Boston : Little, Brown, 1992. P. 1211.
Оксиды азота Токсическое повреждение
ресничек трахеобронхиаль­
ного эпителия, повышение курение повыщает риск развития заболеваний,
продукции слизи связанных с другими канцерогенами; хорошо
известно, что частота встречаемости рака лег­
Нитрозамин Канцерогенез
ких у курильщиков, работающих на асбесто­
вом производстве и в урановых шахтах, в 10 раз
МОЙ, хроническим бронхитом и раком легкого, выше по сравнению с некурящими. Сочетанное
которые подробно обсуждаются в главе 13. Здесь воздействие табака (жевания или курения) и ал­
мы остановимся на механизмах, способствую­ коголя оказывает множественное воздействие
щих развитию некоторых заболеваний, связанных и повышает риск развития рака полости рта,
с ьсурением. гортани и пищевода. В качестве примера мож­
• Прямой раздражающий эффект на слизистую но привести взаимное отягощающее действие
оболочку трахеи и бронхов, что приводит к воспа­ токсических веществ при развитии рака горта­
лению и усиленной продукции слизи (бронхит). ни (рис. 8.9).
Сигаретный дым также становится причиной • Атеросклероз и его основное осложнение — ин­
активной мобилизации лейкоцитов в легких, фаркт миокарда — напрямую связаны с куре-
что влечет за собой усиление продукции эластаз
в легочной ткани и последующее повреждение
межальвеолярных перегородок с развитием 20 -
эмфиземы.
• Канцерогенез. Компоненты сигаретного дыма,
и особенно полициклические углеводороды g 15 -
S
и нитрозамины (табл. 8.4), обладают призна­ Q.
»S
ками потенциальных канцерогенных веществ Л
I
у животных и, вероятно, являются причиной J3
с; 10
развития рака легких у курильщиков (см. гла­ ф
S
ву 13). Риск развития рака легкого связан с ин­ о
о
тенсивностью курения, что выражается в еди­ X
h-
О 5-
ницах «пачка-лет» (например, индекс равен 20,
если курильщик выкуривает ежедневно одну
пачку сигарет и его стаж составляет 20 лет) или
в количестве сигарет, выкуриваемых за один 0 Т “Г "Т
день (рис. 8.8). Кроме того, курение значитель­ о 1 10 20 40 60
но повыщает риск развития злокачественных Количество сигарет/дней
опухолей ротовой полости, пищевода, подже­ Рис. 8.8. Риск развития рака легкого определяется коли­
лудочной железы и мочевого пузыря. В табл. 8.4 чеством выкуренных сигарет. [На основании: Stewart B.W.,
представлены специфические канцерогены, Kleihues Р. (eds). World Cancer Report. Lyon: lARC Press,
содержащиеся в табачном дыме. Более того. 2003]

Курение (сигареты/день)
QO-7 и8-15 (■16-25 И 26+
■S 304
I
I щественных местах. Тем не менее пассивное
ё 20
I
о
120+
10
81-120
41-80
о ЗАКЛЮЧЕНИЕ
)-40
СО''
Рис. 8.9. Многократное повышение риска развития рака гор-
тани при сочетании курения и употребления алкоголя ГНа
основании: Stewart B.W., Kteihues Р. (eds). World Cancer Re-
' числе никотин, вызывающий никотиновую зависи­
port. Lyon: lARC Press, 2003]
нием. Причинные механизмы, вероятно об­
условлены целым рядом факторов, включая
усиленную агрегацию тромбоцитов, снижение
насыщения миокарда кислородом из-за соче­
тания патологии легких и гипоксии, связанных
с курением и повыщенным содержанием окиси
углерода (СО) в сигаретном дыме, что сопрово­
ждается усиленным потреблением кислорода
и понижением порога для развития фибрилля­
ции желудочков. Почти треть всех сердечных
приступов связана с курением. 'У курильщиков
в разы повыщается риск развития сердечных
приступов при сочетании с артериальной ги­
пертензией и гиперхолестеринемией.
• Курение во время беременности увеличивает риск
самопроизвольных абортов и преждевременных
родов и приводит к задержке внутриутробного
развития (см. главу 7). Тем не менее если жен­
щина прекращает курение до зачатия, то дети
рождаются с нормальным весом.
• Пассивное курение оказывает пагубное влияние
на организм, и относительный риск возникно­
вения рака легких у пассивных курильщиков
в 1,3 раза выще по сравнению с лицами, ко­
торые не подвергаются действию сигаретного
дыма. Ежегодно приблизительно 3000 человек
старще 35 лет умирают в США от рака легких,
и их смерть связывают с пассивным курением.
Пассивное курение увеличивает риск развития
атеросклероза коронарных артерий и инфар­
кта миокарда, заканчивающегося летальным
исходом. Результаты исследований показали,
что в США ежегодно от 30 000 до 60 000 слу-
Влияние алкоголя 393
чаев сердечной смерти связаны с пассивным
курением. У детей, проживающих вместе с ку­
рящими взрослыми, болезни органов дыхания
(например, бронхиальная астма) возникают
гораздо чаще. Пассивное курение можно уста­
новить путем количественного определения
уровня котинина в крови, который является
продуктом распада никотина. В США с 2000 г.
средний уровень котинина в крови некурящих
снизился почти на 60%, что связано с прово­
димой политикой запрещения курения в об­
курение в квартирах остается одной из серьез­
ных проблем здравоохранения, особенно для
здоровья детей. Очевидно, что кратковремен­
ное удовольствие, которое может подарить за­
тяжка, имеет более высокую цену, если рас­
сматривать это удовольствие в долгосрочной
перспективе.
ВЛИЯНИЕ ТАБАКА НА ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА
• Курение является наиболее значимой предотвратимой
причиной смерти.
• Табачный дым включает более 2000 компонентов, в том
мость, и мощные канцерогены — в основном аромати­
ческие полициклические углеводороды, нитрозамины
и ароматические амины.
• Почти 90% случаев рака легкого возникает у куриль­
щиков. С курением связан повышенный риск развития
рака ротовой полости, гортани, пищевода, желудка, мо­
чевого пузыря и почек, а также некоторых форм лейко­
зов. Прекращение курения снижает риск развития рака
легкого.
• Жевательный табак рассматривается как важная при­
чина развития рака ротовой полости. При сочетанном
употреблении табака и алкоголя повышается риск раз­
вития рака ротовой полости, гортани и пищевода и уве­
личивается вероятность развития рака легких у лиц,
работающих на производстве асбеста, урана и других
вредных веществ.
• Употребление табака является важным фактором риска
развития атеросклероза и инфаркта миокарда, заболе­
ваний периферических сосудов и цереброваскулярных
болезней. Курение является причиной развития эмфи­
земы легких, хронического бронхита и хронических об­
структивных болезней легких.
• Курение во время беременности повышает риск вы­
кидыша, преждевременных родов и задержки внутри­
утробного развития.
ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ
Этанол употребляют хотя бы отчасти из-за
того, что он способен влиять на настроение,
и поэтому социально приемлемым считается по­
требление алкоголя в умеренных количествах, не
приносящих вреда организму. Но значительное
потребление алкоголя может пагубно влиять на
физическое и психическое здоровье человека.
 I

!
394 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
J

В этой главе мы остановимся на патологических и дыханием. Количество выдыхаемого этанола

состояниях, непосредственно связанных со зло­
употреблением алкоголя.
Несмотря на внимание, посвященное запрещен­
ным наркотическим веществам, потребление алко­
гольных напитков представляет собой более серьез­
ную опасность, с которой связано намного больше
смертей. Половина взрослого населения западных
стран употребляют алкоголь, и приблизительно
от 5 до 10% населения страдают хроническим ал­
коголизмом. Полагают, что в США проживают
более 10 млн хронических алкоголиков, и употребле­
ние алкоголя ежегодно уносит жизни 100 000 чело­
век. Почти половина таких смертей приходится
на несчастные случаи, связанные с вождением
в нетрезвом состоянии; убийства и самоубийства,
совершенные в нетрезвом состоянии, и только
в 15% случаев причиной смерти является цирроз
печени.
После поступления алкоголя в организм он
всасывается в кровь в неизмененном виде в же­
лудке и тонкой кишке, а затем происходит рас­
пространение алкоголя по тканям и жидкостям
организма прямо пропорционально к объему
циркулирующей крови. Менее 10% этанола в не­
измененном виде выделяется с мочой, потом
пропорционально его содержанию в крови, что
используется для определения степени опьянения
правоохранительными органами. Концентрация
алкоголя в крови, равная 80 мг/дл, является поро­
говым показателем при управлении автомобилем.
В среднем такая концентрация алкоголя достига­
ется после потребления приблизительно 8 бутылок
пива (6—16 г алкоголя в бутылке), 34 г вина (9—18 г
алкоголя в стакане) или 17 г виски (приблизитель­
но 11 г алкоголя в 1 порции). При концентрации
алкоголя, равной 200 мг/дл, возникает сонливость,
при 300 мг/дл — оцепенение (ступор), а при более
высокой концентрации — кома с возможной оста­
новкой дыхания. Скорость обмена веществ влияет
на уровень алкоголя в крови. У хронических алко­
голиков вырабатывается толерантность к алкого­
лю, что является результатом быстрого выведения
алкоголя из организма. Большая часть алкоголя,
поступающего в кровь, в печени подвергается
окислению до ацетальдегида с помощью трех фер­
ментных систем: алкогольдегидрогеназы, изофер­
ментов цитохрома Р-450 и каталазы (рис. 8.10).
Основным ферментом, вовлеченным в метаболизм
этанола, является алкоголъдегидрогеназа, которая
содержится в цитоплазме гепатоцитов. Однако при

Микросомы NADP+, HjO

Г
он
. СНзСН
NADPH + Н+ ______ 2 ОН
I + О2 (^CYP2ElJ,
I " НгО

Митохондрия

Цитозоль NAD+ _____

//
о V fALDH^
СН3СН2ОН - СНзС г
Этанол Н t
1 V Ацетальдегид
NADH + Н+
NAD+ NADH + Н+ <■
О
СНзС
''ОН
х^^ксусная кислота
Пероксисомы

Н2О2 Н2О
.1
Рис. 8.10. Метаболизм этанола: окисление этанола до ацетальдегида тремя ферментативными системами и образование
уксусной кислоты. Обратите внимание, что окисление алкогольдегидрогеназой (ADH) происходит в цитоплазме; система ци­
тохрома Р-450 и его изоформа CYP2E1 располагаются в эндоплазматическом ретикулуме (микросомах), а каталаза — в пе­
роксисомах. Окисление ацетальдегида ацетальдегиддегидрогеназой (ALDH) происходит в митохондриях. (По: Parkinson А.
Biotransformation of xenobiotics И Casarett and Doutl’s Toxicology: The Basic Science of Poisons. 6th ed. / ed. C.D. Klassen. New
York: iVIcGraw-Hill, 2001. P. 133)

высоких концентрациях алкоголя в крови важную
роль начинает играть микросомальная этанол­
окисляющая система. Эта система вовлекает фер­
менты цитохрома Р-450, и в особенности изофор­
мы семейства CYP2E1, расположенные в гладком
ЭР. Активацией алкоголем ферментов системы
цитохрома Р-450 объясняется повышенная вос­
приимчивость алкоголиков к другим веществам,
метаболизируемым той же ферментной системой,
что и наркотики [парацетамол (Ацетаминофен*®),
кокаин], обезболивающие препараты, канцероге­
ны и промышленные растворители. Следует иметь
в виду, что присутствие алкоголя в крови в вы­
соких концентрациях приводит к конкуренции
с другими субстратами цитохрома CYP2E1 и может
замедлять катаболизм (распад) других веществ, тем
самым потенцируя их действие. Каталаза в метабо­
лизме алкоголя играет второстепенную роль, так
как этот фермент расщепляет только 5% алкоголя.
Ацетальдегид, образованный в ходе ферментатив­
ной реакции, подвергается дальнейшему окисле­
нию при помощи печеночного митохондриального
фермента ацетальдегиддегидрогеназы до ацетата.
Токсическое действие этанола связано с его ме­
таболизмом, и ниже приведены только самые важ­
ные этапы.
• Окисление алкоголя алкогольдегидрогеназой
приводит к снижению уровня никотинамидаде-
ниндинуклотида (NAD") и повышению NADH
(восстановленная форма NAD*). NAD" необ­
ходим для окисления жирных кислот в печени,
и его дефицит является главной причиной нако­
пления жира в печени алкоголиков. Кроме того,
увеличение соотношения NAD^/NADH у алко­
голиков приводит к развитию метаболического
ацидоза (накопление молочной кислоты).
• С токсическим действием ацетальдегида, об­
разующегося при метаболизме этанола, связа­
ны некоторые острые состояния алкоголиков.
Характер метаболизма ацетальдегида отличает­
ся у разных групп населения, что обусловлено
генетическим разнообразием. Приблизительно
у 50% представителей монголоидной расы вы­
является дефектная форма ацетальдегидде-
гидрогеназы. После употребления алкоголя
у таких лиц возникают приливы крови к лицу,
тахикардия и гипервентиляция из-за повыше­
ния уровня ацетальдегида.
• Образование активных радикалов кислорода.
Метаболизм этанола в печени под действием
ферментов CYP2E1 приводит к образованию
активных радикалов кислорода и вызывает
перекисное окисление липидов (основная при­
чина повреждения клеточных мембран). Тем не
менее какие механизмы лежат в основе повреж­
дения клеток алкоголем, до настоящего време­
ни не установлено.
• Высвобождение эндотоксинов. Алкоголь мо­
жет вызывать высвобождение эндотоксинов
(ЛПС — липидные медиаторы воспаления),
продуктов жизнедеятельности грамотрицатель-
Влияние алкоголя 395
ных бактерий кишечной флоры. В свою оче­
редь эндотоксины стимулируют высвобождение
ФНО и других цитокинов циркулирующими
макрофагами и купферовскими клетками в пе­
чени, что вызывает повреждение клеток.
При остром алкоголизме преимущественно по­
ражается ЦНС, но при этом также могут возникать
повреждения печени и желудка, которые носят об­
ратимый характер. Даже при умеренном потребле­
нии алкоголя происходит накопление множества
жировых вакуолей в цитоплазме гепатоцитов {жи­
ровая дистрофия, или стеатоз печени}. Поражения
желудка проявляются в виде острого гастрита
и пептической язвы. Под действием алкоголя про­
исходит угнетение ЦНС. Первыми поражаются
подкорковые структуры, которые регулируют ак­
тивность коры мозга. В последующем возникает
стимуляция и нарушение кортикальных, двига­
тельных и поведенческих реакций. Высокие кон­
центрации алкоголя в крови вызывают угнетение
корковых нейронов, а затем и стволовых центров
мозга, включая и те, которые регулируют дыхание.
Поэтому при остром отравлении может возникать
остановка дыхания.
При хроническом алкоголизме вовлекаются не
только печень и желудок, но и практически все
органы и ткани. Хронические алкоголики страда­
ют от многих болезней, продолжительность жизни
у страдающих алкоголизмом сокращается, что свя­
зано с поражением печени, ЖКТ, ЦНС, сердечно­
сосудистой системы и поджелудочной железы.
• Печень — орган-мишень при хроническом ал­
коголизме. Помимо жировой дистрофии ге­
патоцитов (жировой гепатоз. — Примеч. ред.),
упомянутой выше, хронический алкоголизм
становится причиной развития алкогольно­
го гепатита и алкогольного цирроза печени
(см. главу 16). Цирроз печени сопровождается
портальной гипертензией и повышенным ри­
ском печеночно-клеточного рака.
• В ЖКТ при хроническом алкоголизме могут
разввиваться гастрит, язвы желудка или вари­
козное расширение вен пищевода (связанное
с циррозом печени), в результате которых воз­
никают массивные кровотечения, нередко со
смертельным исходом.
• Нервная система. Среди хронических алкого­
ликов широко распространен дефицит вита­
мина В| (тиамина); основные проявления ви­
таминной недостаточности — периферическая
нейропатия и синдром Вернике—Корсакова
(см. табл. 8.9 и главу 23). Также могут развиться
атрофия мозга, дегенерация мозжечка и невро­
патия зрительного нерва.
• Сердечно-сосудистая система. Алкоголь оказы­
вает разнообразное влияние на сердечно-со­
судистую систему. Повреждение миокарда мо­
жет стать причиной дилатационной застойной
кардиомиопатии {алкогольная кардиомиопатия),
которая обсуждается в главе 11. Умеренное по­
требление алкоголя (одна рюмка в день) повы-
396 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
шает уровень липопротеидов высокой плот­
ности (ЛПВП) в сыворотке крови и угнетает
агрегацию тромбоцитов, тем самым защищая от
развития коронарной болезни сердца. Однако
чрезмерное потребление алкоголя из-за по­
ражения печени приводит к снижению уровня
ЛПВП и тем самым повышает риск развития
ИБС. С хроническим алкоголизмом также свя­
зан повышенный риск развития артериальной
гипертензии.
• Панкреатит. Чрезмерное потребление алкого­
ля увеличивает риск развития острого и хрони­
ческого панкреатита (см. главу 16).
• Воздействие на плод. Употребление алкоголя во
время беременности (даже в небольших количе­
ствах) может привести к алкогольному синдро­
му плода. Это состояние проявляется микроце­
фалией, задержкой развития плода и пороками
развития внутренних органов, а у детей старше­
го возраста — снижением умственного развития.
Трудно определить количество алкоголя, кото­
рое вызывает развитие алкогольного фетального
синдрома, но потребление алкоголя в 1 триме­
стре беременности наносит наибольший вред.
• Канцерогенез. С хроническим потреблением
алкоголя связано повышение частоты рака по­
лости рта, пищевода, печени и, возможно, мо­
лочной железы. Механизмы канцерогенного
действия точно не установлены.
• Недоедание. Этанол представляет собой мощ­
ный источник энергии, и поэтому спиртные
напитки употребляются вместо пищи («пустые»
калории). Хронический алкоголизм сопрово­
ждается недоеданием и дефицитом витаминов,
особенно группы В.
й» ЗАКЛЮЧЕНИЕ
АЛКОГОЛЬ: МЕТАБОЛИЗМ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА
ОРГАНИЗМ
• Острое отравление алкоголем вызывает сонливость
при содержании алкоголя в крови в пределах 200 мг/дл.
Ступор и кома развиваются при более высоких уровнях
алкоголя в крови.
Таблица 8.5. Некоторые побочные действия лекарственных препаратов
Реакция
Изменения крови*
Гранулоцитопения, апластическая анемия, панцитопения
Гемолитическая анемия, тромбоцитопения
Поражение кожи
Крапивница, пятна, папулезные и везикулезные высыпания,
петехии, эксфолиантный дерматит, усиление пигментации
Поражение сердца
Аритмии
Кардиомиопатия
• Алкоголь в печени окисляется до ацетальдегида тре­
мя ферментными системами; алкогольдегидрогеназой,
системой цитохрома Р-450 и каталазой. Ацетальдегид
превращается в митохондриях в ацетат и используется
в дыхательной цепи.
• Окисление алкоголя алкогольдегидрогеназой умень­
шает запасы никотинамидадениндинуклотида (NAD),
что приводит к накоплению жира в гепатоцитах и мета­
болическому ацидозу.
• При хроническом алкоголизме развиваются жировая
дистрофия печени, алкогольный гепатит и цирроз пе­
чени, который приводит к развитию портальной гипер­
тензии и повышает риск развития печеночно-клеточно­
го рака.
• При хроническом алкоголизме могут возникнуть кро­
вотечения из-за гастрита и язвы желудка; перифериче­
ская нейропатия, связанная с дефицитом тиамина; алко­
гольная кардиомиопатия; также имеется высокий риск
острого и хронического панкреатита.
• Хронический алкоголизм — это основной фактор риска
рака полости рта, гортани и пищевода. Риск значитель­
но повышается при сочетанном потреблении алкоголя
и табачных продуктов (курение или использование же­
вательного табака).
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ И НАРКОТИЧЕСКИХ
ВЕЩЕСТВ
Влияние лекарственных препаратов:
побочное действие
К побочным действиям лекарственных средств
относится неблагоприятное воздействие препаратов,
назначаемых в обычных терапевтических дозах. Эти
реакции часто встречаются в практической ме­
дицине и, как полагают, развиваются у 7—8% го­
спитализированных больных. Почти 10% побоч­
ных реакций заканчиваются смертью больного.
В табл. 8.5 представлены основные патологиче­
ские состояния, возникающие при побочном дей-
Лекарственные препараты, вызывающие побочную реакцию
Противоопухолевые препараты, иммуносупрессанты и хлор­
амфеникол
Пенициллин, метилдопа, хинидин
Противоопухолевые препараты, сульфониламиды, гидантои­
ны, некоторые антибиотики и другие препараты
Теофиллин, гидантоин
Доксорубицин, даунорубицин
 Влияние лекарственных препаратов и наркотических веществ 397

Окончание табл. 8.5

Реакция Лекарственные препараты, вызывающие побочную реакцию

Поражение почек

Гломерулонефрит Пенициламин

Острый некроз эпителия канальцев Аминогликозидные антибиотики, циклоспорин, амфотерицин В

Некроз сосочков почки Фенацетин»’, салицилаты

Поражение дыхательной системы

Астма Салицилаты

Острый пневмонит Нитрофураны

Интерстициальный фиброз Бусульфан, нитрофураны, блеомицин

Поражение печени

Жировая дистрофия Тетрациклин

Диффузное поражение гепатоцитов Галотан, изониазид, парацетамол (Ацетаминофен*®)

Холестаз Хлорпромазин, эстрогены, пероральные контрацептивы

Системные поражения

Анафилактический шок Пенициллин

Синдром СКВ (лекарственная волчанка) Гидрализин»’, прокаинамид

Поражение ЦНС

Головокружение и шум в ушах Салицилаты

Острая дистония и паркинсонизм Нейролептики фенотиазинового ряда

Угнетение дыхания Седативные препараты

*
Является причиной половины случаев смертей, связанных с приемом лекарственных препаратов.

ствии препаратов, а также лекарственные препара­

ты, которые чаще всего вызывают реакции такого
типа. Как видно из табл. 8.5, многие препараты,
например противоопухолевые, обладают мощ­
ным действием и вероятность развития побочного
» i •' -if
действия рассчитывается из дозы препарата, не­
обходимой для достижения максимального тера­
певтического эффекта. Широко используемые ле­
карственные препараты, такие как тетрациклины,
назначаемые при лечении самых разных заболе­
ваний, в том числе и угрей, могут вызывать мест­
ные или системные побочные реакции (рис. 8.11).
В данной главе мы подробно остановимся на А
оральных контрацептивах из-за широкого исполь­
зования эстрогенов. И конечно, особого внима­ *

ния заслуживают парацетамол (Ацетаминофен*®)

и ацетилсалициловая кислота (Аспирин*), которые
продаются без рецептов, поэтому могут стать при­
чиной случайной или неслучайной передозировки.
* 4
•У*
Л * ■

Рис. 8.11. Побочная реакция на миноциклин, который явля­

ется производным тетрациклина: А — диффузная голубо­
вато-серая пигментация предплечья, вызванная миноци­
клином; Б — отложения продуктов распада лекарствен­
ного препарата железа и пигмента меланина в сетчатом
слое дермы. (Предоставлены Dr. Zsolt Argenyi, Отделение
патологической анатомии. Университет Вашингтона, Сиэтл,
Вашингтон)
398 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
Экзогенные эстрогены и оральные
контрацептивы
Заместительная гормональная терапия
Наиболее распространенный тип гормональ­
ной терапии (старое название — заместительная
гормональная терапия) включает введение эстро­
генов вместе с прогестогенами. Из-за высокого
риска развития рака матки эстрогенная терапия
проводится женщинам только после гистерэк­
томии. Первоначально эстрогенная терапия на­
значалась для смягчения проявлений приливов
и других проявлений менопаузы. В настоящее
время такое лечение широко проводится женщи­
нам в постменопаузном периоде для профилак­
тики или замедления остеопороза (см. главу 21)
и снижения риска развития инфаркта миокарда.
Однако последующие рандомизированные кли­
нические испытания дали неоднозначные резуль­
таты. Так было установлено, что заместительная
гормональная терапия действительно снизила
число переломов у женщин, но после 5 лет лече­
ния повысился риск развития рака молочной же­
лезы (см. главу 19), инсульта и венозной тромбо­
эмболии, и не оказала влияние на заболеваемость
ИБС, Поэтому в последние годы произошла пе­
реоценка потенциальной выгоды гормональной
терапии. Недавние исследования показали, что
результаты заместительной гормональной терапии
зависят от режимов гормональной терапии (на­
значение эстрогена в сочетании с прогестином или
только одного эстрогена), возраста и факторов ри­
ска у женщины в начале лечения, продолжительно­
сти лечения и, возможно, дозы, концентрации гор­
монов и пути введения препаратов. Выгода и риски
представлены ниже.
• Комбинированная терапия с эстрогенами и проге­
стинами повышает риск развития рака молоч­
ной железы в среднем через 5—6 лет. И наобо­
рот, назначение только эстрогена женщинам
после гистерэктомии привело к снижению ри­
ска развития рака молочной железы.
• Заместительная гормональная терапия предохра­
няет сосуды пожилых женщин {моложе 60 лет)
от атеросклеротических изменений и от ИБС.
Однако не оказывает подобного защитного
действия на женщин более старшего возраста,
которым назначалась заместительная гормо­
нальная терапия. Эти данные подтверждают
существование критического терапевтического
окна для действия гормональной заместитель­
ной терапии на сердечно-сосудистую систему.
Однако заместительная гормональная терапия
не может использоваться для профилактики
сердечно-сосудистых заболеваний или других
хронических заболеваний.
• Гормональная заместительная терапия повы­
шает риск развития тромбоэмболий, в том чис­
ле тромбоза глубоких вен и эмболии легочной
артерии. Риск тромбоэмболий повышается
в первые два года лечения и у женщин, имею­
щих факторы риска, например иммобилиза­
цию и склонность к гиперкоагуляции, мутацию
фактора свертываемости крови V или мутацию
протромбина (см. главу 4). Но все еще остается
открытым вопрос: связаны ли меньщие риски
развития тромбозов и инсульта с путями введе­
ния эстрогена (подкожные имплантаты или та­
блетированные препараты)? — который требует
дальнейшего изучения.
Как можно понять из всего вышеперечислен­
ного, достаточно сложно провести оценку всех
рисков и преимуществ при назначении замести­
тельной гормональной терапии женщинам. Со­
временный подход заключается в том, что эти пре­
параты играют существенную роль при лечении
симптомов менопаузы на ранних этапах, но не
должны назначаться для профилактики хрониче­
ских заболеваний.
Оральные контрацептивы
Хотя оральные контрацептивы используют на
протяжении нескольких десятилетий, до сих пор
отсутствует единое мнение относительно без­
опасности и побочных реакций контрацептивных
препаратов. В состав этих препаратов практиче­
ски всегда включаются синтетический эстрадиол
и прогестины в различных дозировках («комбини­
рованные пероральные контрацептивы»), и только
некоторые препараты содержат одни прогестины.
Современные оральные контрацептивы содержат
меньшее количество эстрогенов (менее 50 мг/сут)
и вызывают меньше побочных реакций по сравне­
нию со средствами, используемыми ранее. Таким
образом, результаты эпидемиологических иссле­
дований должны анализироваться в контексте доз
препаратов. Тем не менее имеются неопровержи­
мые доказательства, которые подтверждают следу­
ющие положения.
• Рак молочной железы, доминирует мнение, что
оральные контрацептивы не являются факто­
ром, повышающим риск развития рака молоч­
ной железы.
• Рак эндометрия и рак яичников', контрацептивы
оказывают защитное воздействие от рака эндо­
метрия и рака яичников.
• Рак шейки матки', оральные контрацептивы мо­
гут повышать риск развития рака шейки матки
улиц, инфицированных ВПЧ, хотя неясно, свя­
зано ли повышение риска развития рака с более
активным сексуальным поведением.
• Тромбоэмболии. Результаты большинства ис­
следований показали, что контрацептивы,
включая новые препараты с низким содер­
жанием эстрогенов (менее 50 мг), приводят
к 3-6-кратному повышению риска развития
венозного тромбоза и тромбоэмболии в систе­
ме легочной артерии, что связано с повышен­
ным синтезом факторов свертывания в пече­
ни. Этот риск, возможно, еще выше у новых
оральных контрацептивов третьего поколения,
 Влияние лекарственных препаратов и наркотических веществ
содержащих синтетические прогестины, и осо­
бенно у женщин — носителей мутации сверты­
вающего фактора V (фактор Лейдена). Однако
для понимания сути данного осложнения не­
обходимо помнить, что риск развития тромбо­
зов при приеме этих препаратов в 2—6 раз ниже
по сравнению с риском развития тромбоэмбо­
лии, связанной с беременностью.
• Сердечно-сосудистые заболевания. Не установле­
на связь между риском развития атеросклероза
и инфаркта миокарда и приемом контрацеп­
тивов. По всей видимости, эти препараты не
повыщают риск развития коронарной болезни
сердца у женщин моложе 30 лет и некурящих
женщин старщего возраста, но риск возрастает
практически в 2 раза у курящих женщин стар-
ще 35 лет.
• Аденома печени. Существует четкая связь между
приемом противозачаточных средств и разви­
тием этой редкой доброкачественной опухоли
печени, особенно у женщин старшего возраста,
пользовавшихся контрацептивами длительное
время (см. главу 14).
Очевидно, все за и против использования
оральных контрацептивов необходимо рассматри­
вать в контексте их применения, как один из вари­
антов контрацепции, способный предохранить от
незапланированной беременности.
Парацетамол {Ацетаминофен*®)
Парацетамол (Ацетаминофен*®) — безрецеп­
турный препарат, который в общей практике ис­
пользуется как анальгетик и жаропонижающее
средство, чаще всего конъюгируется в печени
с глукуранидом и сульфатом. Около 5% пре­
парата окисляется изоферментами цитохрома
Р-450 до NAPQI (^-aцeтил-p-бeнзoxинoнимин).
Однако прием больщих доз препарата способ­
ствует накоплению NAPQI, что приводит к цен­
тролобулярным некрозам печени. Механизмы
повреждения, обусловленного NAPQI, включа­
ют ковалентное связывание с белками печени
и дефицит глутатиона. Истощение глутатиона
делает гепатоциты более чувствительными к воз­
действию активных радикалов кислорода. Но
между обычной терапевтической (0,5 г) и ток­
сической (15—25 г) дозой имеется достаточно
щирокое «окно», и поэтому препарат не пред­
ставляет опасности. Тем не менее побочные
реакции возникают при передозировке параце­
тамола (Ацетаминофен*®) у детей. Кроме того,
с целью самоубийства используют парацетамол
(Ацетаминофен*®), особенно в Великобритании.
В США с интоксикацией парацетамолом (Ацета­
минофен*®) связано около 50% острой печеноч­
ной недостаточности. Интоксикация парацета­
молом (Ацетаминофен*®) начинается с тощноты,
рвоты, диареи и иногда с щока; через несколько
дней присоединяется желтуха. Специфическая
терапия передозировки парацетамолом (Аце­
399
таминофен*®) на ранних стадиях базируется на
восстановлении запасов глутатиона путем при­
менения ^-aцeтилциcтeинa. В случаях тяжелой
передозировки развивается печеночная недо­
статочность, и центролобулярные некрозы могут
распространяться на целую дольку печени. В по­
добных ситуациях больным требуется пересад­
ка печени. У некоторых больных одновременно
возникает поражение почек.
Ацетилсалициловая кислота
{Аспирин*)
Передозировка ацетилсалициловой кислотой
(Аспирин*) может быть связана со случайным
приемом большого числа таблеток маленькими
детьми или при попытке самоубийства взрос­
лыми. Основные неблагоприятные последствия
передозировки связаны с метаболическими рас­
стройствами и незначительными морфологиче­
скими изменениями. Вначале возникает дыха­
тельный алкалоз, далее следует метаболический
ацидоз, который часто приводит к смерти. Смер­
тельная доза может быть небольшой, напри­
мер 2—4 г — у детей и 10—30 г — у взрослых, но
бывали случаи, когда люди выживали после доз,
превышавших указанные в 5 раз.
Хроническое отравление ацетилсалицило­
вой кислотой {Аспирин*) (салицилизм) может
развиться у лиц, которые ежедневно получа­
ют по 3 г препарата или более (доза, назначае­
мая при лечении хронических воспалительных
заболеваний). Хронический салицилизм про­
является головной болью, головокружением,
шумом в ушах (звоном), проблемами со слухом,
спутанностью сознания, сонливостью, тошно­
той, рвотой и диареей. Изменения ЦНС мо­
гут прогрессировать вплоть до судорог и комы.
Морфологические признаки хронического са-
лицилизма отличаются большим разнообрази­
ем. Чаще всего развивается острый эрозивный
гастрит (см. главу 15), который может сопро­
вождаться скрытым или явным желудочно-ки­
шечным кровотечением или образованием язв.
Склонность к кровотечениям может развиться
одновременно с хроническим отравлением аце­
тилсалициловой кислотой (Аспирин*), так как
Аспирин* угнетает циклооксигеназу тромбоци­
тов и блокирует синтез тромбоксана А^, акти­
ватора агрегации тромбоцитов. Петехиальные
кровоизлияния возникают в коже и внутренних
органах, а кровотечение из язвенных дефектов
желудка может быть массивным.
Длительный прием комбинированных болеуто­
ляющих препаратов, таких как ацетилсалициловая
кислота (Аспирин*) и фенацетин*’ или их активно­
го метаболита — парацетамола (Ацетаминофен*®),
может привести к тубулоинтерстициальному не­
фриту с некрозом почечных сосочков. Этот кли­
нический феномен получил название анальгетиче­
ской нефропатии (см. главу 14).
400 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...

Повреждения, связанные с приемом нагревании наркотика). Фармакологическое воз­

нелекарственных токсических веществ
(действие наркотиков)
Под употреблением наркотиков понимается
использование веществ без медицинских показа­
ний, вызывающих изменение сознания и пове­
дения. Наркомания и передозировка наркотиков
представляют серьезную проблему для здравоох­
ранения. Наиболее распространенные наркотики
приведены в табл. 8.6. В данной главе мы коротко
остановимся на кокаине, героине, марихуане и не­
которых других наркотиках.
Кокаин
в 2014 г. в США было установлено, что
1,5 млн человек употребляли кокаин, из кото­
рых примерно 15-20% являлись потребителя­
ми крэка — производного кокаина. Больщин-
ство наркоманов входят в возрастную группу от
18 до 25 лет, и 1,5% лиц из этой группы начали
употреблять кокаин только месяц назад. Экс­
тракт листьев коки — кокаин является водорас­
творимым порощком (гидрохлорид кокаина), но
для уличной продажи его смещивают с тальком,
лактозой или другими похожими на кокаин веще­
ствами. При кристаллизации чистого алкалоида
из гидрохлорида кокаина получаются кристаллы
крэка (названного так из-за своеобразного звука,
напоминающего треск, который возникает при
действие кокаина и крэка очень схоже, но крэк
оказывает более мощный эффект. Обе формы
наркотика можно нюхать, курить, смещивая с та­
баком, вводить подкожно или внутривенно.
Кокаин вызывает эйфорию, психическое возбуж­
дение и самую тяжелую зависимость по сравнению
с другими наркотиками. Чтобы только получить
препарат, экспериментальные животные готовы
были нажимать рычаг 1000 раз и более и отказы­
ваться от пищи и воды. По-видимому, у нарко­
манов-кокаинистов не возникает физической за­
висимости, но развивается тяжелая психическая
зависимость. Особенно выражена потребность
в первые несколько месяцев после отмены нарко­
тиков, но она может сохраняться и в течение мно­
гих лет. Острая передозировка кокаина вызывает
судороги, аритмии и остановку дыхания. Ниже
представлены наиболее важные проявления кока­
иновой интоксикации.
• Влияние на сердечно-сосудистую систему. Самое
значительное физиологическое воздействие
кокаина связано с практически мгновенным
влиянием на сердечно-сосудистую систему.
Кокаин — это симпатомиметик (рис. 8.12), ко­
торый воздействует на ЦНС, где блокирует об­
ратный захват дофамина, и на адренергические
нервные окончания, где препятствует захвату
эпинефрина и норэпинефрина, одновременно
стимулируя пресинаптическое высвобождение
норэпинефрина. Суммарный эффект наступа-

Таблица 8.6. Самые распространенные наркотические препараты

Класс Молекулярные «мишени» Примеры

Опиатные наркотики р-Опиатные рецепторы (агонист) Героин, гидроморфон (дилаудид).

Оксидон.
Метадон (долофин)

Седативные средства GABA-рецепторы (агонист) Барбитураты.

Этанол.
Метаквалон (кабалуд).
Глутетимид (дориден).
Этхлорвинол (плацидил)

Психомоторные Транспортеры дофамина (антогонист). Кокаин.

стимуляторы Рецепторы серотонина (токсичность) Амфетамин.
3,4-метилен-диокси-метамфетамин (MDMA), (то есть «экстази»)

Фенциклидин-подоб- Л/-метил-О-аспартатные (NMDA) Фенциклидин (РСР) («ангельская пыль»).

ные препараты рецепторы (антагонист) Кетамин

Каннабиноиды CBl каннабиноидные рецепторы Марихуана.

(агонист) Гашиш

Никотин Никотин ацетилхолиновый рецептор Табачные продукты

(агонист)

Галлюциногенные Серотонин S-HTj рецепторы (агонист) Диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД).

вещества Мескалин.
Псилоцибин

Примечание. СВ1 •— каннабиоидный рецептор типа 1; GABA — уэминомасляная кислота; 5-НТ^ — 5-гидрокситриптамин; NMDA
N-MeTHn-D-acnaparuHOBaH кислота; РСР — 1-(1-фенилциклогексил)-пиперидин.
Источник; Hyman S.E. А 28-year-oldman addicted to cocaine//JAMA. 2001. Vol. 286. P. 2586. ___
 Влияние лекарственных препаратов и наркотических веществ
СИНАПС ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Пресинаптический • Дофамин
аксон
11
► может наступить при первом приеме кокаина
Постсинаптический
дендрит
А
Эйфория, паранойя, гипертермия
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ СИМПАТИЧЕСКОГО НЕЙРОНА И КЛЕТКИ-МИШЕНИ
9 Норэпинефрин
• •
4­
Л ей структуре близок к морфину. Героин вызывает
*
V более тяжелые изменения в организме по сравне­
Гипертензия, аритмия, инфаркт миокарда, кровоизлияние
в головной мозг и инфаркт мозга
Рис. 8.12. Влияние кокаина на нейротрансмиссию. Нарко­
тик угнетает обратный захват нейромедиаторов дофамина
и норэпинефрина в центральной и периферической нервной
системе
ет в результате накопления этих трансмиттеров
в синапсах и последующей чрезмерной стиму­
ляции, что проявляется тахикардией, повы­
шением артериального давления и сужением
периферических сосудов. Кокаин также спо­
собствует ишемии миокарда, механизм разви­
тия которой достаточно сложен и связан с су­
жением коронарных артерий или с тромбозом
в результате усиленной агрегации тромбоцитов.
Курение кокаина предрасполагает к спазму ко­
ронарных артерий. Таким образом, увеличи­
вающаяся потребность миокарда в кислороде
из-за симпатомиметического действия кокаина
401
приводит к одновременному снижению коро­
нарного кровотока, поэтому ишемия миокарда
может привести к инфаркту миокарда. Кокаин
может вызвать смертельные аритмии, что свя­
зано с повышением симпатической активности
и нарушением нормального транспорта ионов
(К*, Са-', Na"^) в миокарде. Эти токсические
эффекты не связаны с дозой кокаина, и смерть
в «обычной» дозе.
• Воздействие на ЦНС. Кокаин может вызвать ги-
перпирексию — резкое повышение температуры
тела (из-за изменения дофаминового пути, кон­
тролирующего температуру тела) и судороги.
• Влияние на плод. У беременных кокаин способ­
ствует снижению маточного и плацентарного
кровотока, гипоксии плода и самопроизволь­
ным абортам. У хронических наркоманок воз­
можно возникновение различных пороков ЦНС
у плода.
• Хроническое употребление кокаина. У хрониче­
ских наркоманов встречаются: 1) перфорации
носовой перегородки из-за вдыхания нарко­
тика через нос; 2) снижение диффузионной
способности легких при курении кокаина
и 3) ДКМП.
Героин и другие опиоиды
Героин — это опиат, который вызывает при­
выкание, производится из опийного мака и по сво­
нию с кокаином. Тем не менее установлено, что
в США почти 4 млн человек пробовали героин
хотя бы один раз, а в 2012 г. более 650 000 человек
употребляли наркотик несколько раз в течение
года. При продаже на улицах героин смешивают
с другими веществами (с тальком или хинином);
а это значит, что одна доза наркотика может со­
держать различное количество героина, и поку­
патель чаще всего не осведомлен, что покупает.
Героин, перемешанный с другими веществами,
наркоманы вводят внутривенно или подкожно.
Реакции на введение наркотика могут быть са­
мыми разными: от эйфории и галлюцинаций до
сонливости и заторможенного состояния. Геро­
ин отличается широким спектром тяжелых воз­
действий на организм, которые обусловлены:
1) фармакологическим действием героина; 2) ре­
акциями на примеси, смешанные с героином; 3)
реакциями гиперчувствительности на наркотик
или вещества, с которыми он смешан; 4) заболе­
ваниями, связанными с использованием грязных
игл. Ниже представлены некоторые из наиболее
важных последствий потребления героина.
• Внезапная смерть. Высокий риск внезапной
смерти обычно связан с передозировкой, так как
неизвестно количество наркотика, содержаще­
гося в одной дозе: оно может варьировать от 2 до
90%. По официальным данным, ежегодно вне-
402 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
запная смерть среди хронических наркоманов
США составляет от 1 до 3%. Внезапная смерть
иногда связана с утратой толерантности к нар­
котику, например после долгого абстинентного
периода. Механизмы внезапной смерти вклю­
чают угнетение дыхания, аритмию и остановку
сердца, а также отек легких.
• Поражение легких. Легочные осложнения вклю­
чают умеренный и выраженный отек, эмболию,
абсцесс легкого, оппортунистические инфек­
ции, гранулемы инородных тел из-за талька
и других примесей. Хотя гранулемы инородных
тел преимущественно встречаются в легких, их
также иногда обнаруживают в селезенке, печени
и лимфатических узлах, которые расположены
на пути оттока лимфы от верхних конечностей.
Исследование в поляризованном свете позво­
ляет увидеть замурованные кристаллы талька,
заключенные в цитоплазме гигантских клеток
типа инородных тел.
• Инфекции. Инфекционные осложнения встре­
чаются часто, и чаще всего поражаются кожа
с подкожной клетчаткой, клапаны сердца, пе­
чень и легкие. У госпитализированных нарко­
манов более чем в 10% случаев обнаруживает­
ся бактериальный эндокардит, который Имеет
собственные отличительные признаки — во­
влечение клапанов правого сердца, и осо­
бенно трехстворчатого. В большинстве слу­
чаев инфицирование связано с Staphylococcus
aureus, но возможно поражение грибками
и другими микроорганизмами. Вирусный ге­
патит является самой частой инфекцией среди
наркоманов из-за использования грязных игл.
В США эта практика привела к высокой за­
болеваемости ВИЧ среди внутривенных нар­
команов.
• Поражения кожи. Поражения кожи, вероятно,
являются самым характерным признаком ге­
роиновой зависимости. При подкожном вве­
дении героина развивается острое воспаление,
в том числе абсцессы, целлюлит и изъязвления.
В исходе повторных внутривенных инъекций
возникают рубцы на месте введения, гипер­
пигментация в проекции травмируемых вен
и тромбоз вен.
• Поражение почек. Почки поражаются нередко,
и чаще других встречаются две формы: амилои­
доз почек (из-за вторичных кожных инфекций)
и фокальный гломерулосклероз; в обоих случа­
ях развивается выраженная протеинурия и не­
фротический синдром.
К сожалению, доступность опиатов, выписан­
ных по рецепту, например гидрокодона и окси­
кодона, вызвала эпидемию потребления опиатов,
которая по своим масштабам превзошла героин.
В 2014 г. было установлено, что 4,3 млн амери­
канцев использовали опиаты, выписанные на ре­
цептурном бланке, не для медицинских целей, что
стало причиной 19 000 смертей, главным образом
от дыхательной недостаточности в результате пе­
редозировки. Кроме того, все больше героиновых
наркоманов начинают с опиатов, выписанных по
рецепту, и затем переходят на героин, уже при­
выкнув к наркотикам. Эта тенденция привела
к увеличению практически в два раза пользова­
телей героина в США за период с 2005 по 2012 г.
В настоящее время предпринимаются усилия,
направленные на то, чтобы опиаты были доступ­
ны только для больных, имеющих показания. Это
позволит предотвратить смертельные случаи среди
наркоманов и ужесточить контроль за опиатами,
выписанными по рецепту, для ограничения зло­
употреблений.
Марихуана
Марихуана, или каннабис, представляет со­
бой широко используемый незаконный наркотик.
В 2014 г. в США было установлено, что 22,2 млн
человек (7% населения) употребляли марихуану
в течение последнего месяца. Несколько штатов
США легализировали марихуану как для медицин­
ских, так и для рекреационных целей, и похоже,
что другие штаты готовы следовать их примеру;
и таким образом, статус марихуаны, как незакон­
ного наркотического средства в настоящее время
переоценен полностью.
Марихуану получают из листьев растения
Cannabissativa, содержащего психотропное ве­
щество Д’-тетрагидроканнабинол. При куре­
нии марихуаны организм усваивает до 5—10%
Д’-тетрагидроканнабинола. Несмотря на много­
численные исследования, до сих пор неизвест­
но, какие неблагоприятные последствия вызыва­
ет наркотик. Имеются данные об аллергических
или идиосинкразических реакциях, развитие
которых связано с примесями, а не с фармако­
логическим действием. С другой стороны, у Д’-
тетрагидроканнабинола имеются положитель­
ные свойства, которые можно использовать для
снижения внутриглазного давления при глауко­
ме или для борьбы с трудноизлечимой тошнотой
у больных со злокачественными опухолями после
химиотерапии.
Функциональное и органическое влияние
марихуаны на ЦНС изучено довольно подроб­
но. Известно, что курение марихуаны искажает
сенсорное восприятие и ослабляет координацию
движений, но эти эффекты полностью исчезают
через 4—5 ч. При продолжительном курении уг­
нетаются умственные способности и ухудшают­
ся двигательные функции, что проявляется по­
терей чувства времени, неспособностью реально
оценивать расстояние и скорость. У подростков
такие состояния часто приводят к автомобиль­
ным авариям. Сигареты с марихуаной вызывают
более тяжелые изменения органов дыхания по
сравнению с обычными сигаретами, что связа­
но с 3-кратным увеличением количества смол,
вдыхаемых и задерживающихся в легких из-за
более глубокого вдоха и длительной задержки
дыхания.
 Повреждения, обусловленные воздействием физических факторов
Другие запрещенные препараты
Число лекарственных препаратов, действие
которых испытывают на себе любители «острых
ощущений» (возбуждение, расслабление, ощу­
щение отстраненности от собственного тела),
крайне велико. Перечень этих препаратов вклю­
чает различные стимуляторы, успокоительные
средства, анальгетики и галлюциногены. И среди
них выделяются РСР [1-(1-фенилциклогексил)-
пиперидин], или фенилциклидин и кетамин (ко­
торые схожи с анестетиками); диэтиламид ли­
зергиновой кислоты (ЛСД), являющийся самым
мощным из известных галлюциногенов; «экста­
зи» [3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDMA)]
и «соли для ванн» — синтетические катиноны, по
химическому составу сходные с кокаином и поль­
зующиеся широкой популярностью стимулято­
ры в Восточной Африке. До настоящего времени
мало известно о долгосрочном неблагоприятном
воздействии каждого из этих веществ. Известно,
что ЛСД вызывает непредсказуемый эффект на на­
строение человека и поэтому становится причиной
странного и опасного поведения. Хроническое по­
требление «экстази» приводит к истощению серо­
тонина, который является одним из главных ней­
ромедиаторов ЦНС, что приводит к нарушению
сна к депрессии, состоянию тревожности и агрес­
сивному поведению.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
НЕБЛАГОПРИЯТНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И НАРКОТИКОВ
• Неблагоприятное воздействие может быть вызвано как
лекарственными препаратами (побочные эффекты), так
и нелекарственными веществами (наркотиками).
• Противоопухолевые препараты, тетрациклины и дру­
гие антибиотики, заместительная гормональная тера­
пия и оральные контрацептивы, парацетамол (Ацета­
минофен*®) и ацетилсалициловая кислота (Аспирин*)
относятся к группе лекарственных препаратов, которые
нередко вызывают побочные эффекты.
• Заместительная гормональная терапия повышает
риск развития рака эндометрия и рака молочной
железы, а также тромбоэмболий и, по-видимому, не
препятствует развитию и прогрессированию ИБС.
Оральные контрацептивы обладают протективным
эффектом относительно рака яичников и эндоме­
трия, но повышают риск развития тромбоэмболий
и аденом печени.
• Передозировка парацетамола (Ацетаминофен*®) может
стать причиной центролобулярного некроза печени
и привести к развитию печеночной недостаточности.
Своевременное лечение, основанное на восстановле­
нии уровня глутатиона, позволяет ограничить токсиче­
ское воздействие. Ацетилсалициловая кислота (Аспи­
рин*) блокирует образование тромбоксана А2 и может
способствовать возникновению язвенных дефектов
в желудке и кровотечению.
• К группе наиболее распространенных веществ, об­
ладающих наркотическим эффектом, относятся снот­
ворные (барбитураты, этанол), психомоторные сти­
муляторы (кокаин, амфетамин, «экстази»), опиатные
403
наркотики (героин, метадон, оксикодон), галлюцино­
гены (ЛСД, мескалин), каннабиноиды (марихуана, га­
шиш). Все они оказывают разнообразное воздействие
на различные органы.
ПОВРЕЖДЕНИЯ, ОБУСЛОВЛЕН­
НЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЕМ ФИЗИ­
ЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
Среди повреждений, связанных с действием
физических факторов, выделяют несколько кате­
горий: механическую травму, тепловое поврежде­
ние, поражение электрическим током и излуче­
нием. Каждый вид повреждений будет рассмотрен
отдельно.
Механическая травма
Механические силы вызывают различные по­
вреждения в организме. Характер повреждения
зависит от формы объекта, силы приложения при
столкновении, тканей или органов, на которых на­
правлено воздействие. Повреждения костей и го­
ловы представляют особый вид травмы и поэтому
будут обсуждаться отдельно (в главе 23). Повреж­
дения мягких тканей при механическом воздей­
ствии однотипны, что позволяет выделить ссади­
ны, ушибы, рваные раны, резаные раны и колотые
раны (рис. 8.13).
МОРФОЛОГИЯ
Ссадина — это повреждение поверхностных слоев
эпидермиса, вызванное скольжением или механическим
сдиранием поверхностных слоев кожи. При ссадинах
кожи удаляется только эпидермальный слой. Контузия,
или ушиб, — это рана, возникающая обычно при ударе
тупого предмета; характеризуется нарушением целост­
ности кровеносных сосудов и пропитыванием тканей
кровью. Рваная рана — это рана, образующаяся от рас­
тяжения тканей, вызванных действием тупого предмета.
В отличие от резаной раны, рваная рана имеет неровные
края. Резаная рана — это рана, полученная от действия
острого предмета, подобный тип ран сопровождается
повреждением кровеносных сосудов. Колотая рана —
это рана, нанесенная длинным узким предметом, и при
проникновении вглубь тканей такую рану называют про­
никающей; при наличии выходного отверстия рану на­
зывают сквозной. Огнестрельные ранения представляют
собой особую форму колотых ран с характерными при­
знаками, что имеет значение для судебно-медицинской
диагностики. Так, например, на краях пулевого отвер­
стия, образованного при выстреле с близкого расстоя­
ния, остаются пороховые ожоги, которые не встречаются
при выстрелах с расстояния 1,2-1,5 м,
К одним из самых распространенных причин меха­
нической раны относятся дорожно-транспортные про­
исшествия. Обычно эти повреждения связаны с: 1) уда­
ром о внутренние части салона автомобиля или ударом
о другие объекты, проникшие в салон во время аварии
(например, части двигателя); 2) выбрасыванием из транс-
404 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
Рис. 8.13. Рваная рана волосистой части головы: хорошо видны отслойка и скальпирование кожи (А). Ушиб при тупой травме
(Б). Целостность кожного покрова сохранена, но кровоизлияния стали причиной изменения цвета кожи. (Рисунки из учебной
коллекции Кафедры патологии, Медицинская школа Юго-Западного Техаса, Даллас, Техас)
портного средства; или 3) нахождением в горящем авто­
мобиле. Вид травмы зависит от того, каким образом на
пассажира воздействует один из перечисленных меха­
низмов или все три механизма вместе. Например, при ло­
бовом столкновении, в тех случаях если водитель не был
пристегнут, травмы возникают на голове (от воздействия
ветрового стекла), груди (от воздействия рулевой колон­
ки) и коленях (от воздействия приборной панели). В такой
ситуации повреждения груди включают переломы ребер
и грудины, сотрясение сердца, разрыв аорты и разрыв пе­
чени и селезенки (что встречается реже). Таким образом,
при оказании помощи жертве автомобильной аварии сле­
дует помнить, что ссадины, ушибы и рваные раны часто
сочетаются с повреждениями внутренних органов. Но во
многих случаях внешние признаки тяжелых повреждений
внутренних органов могут отсутствовать.
Повреждения, связанные с воздействием
температурных факторов
Повреждения тканей возникают в результате
действия как чрезвычайно высокой, так и чрез­
вычайно низкой температуры. Ожоги встреча­
ются гораздо чаще, и поэтому наше обсуждение
начнется с них, а затем мы кратко остановимся на
гипертермии (перегревании) и гипотермии (пере­
охлаждении).
Термические ожоги
в США ежегодно от ожогов погибают прибли­
зительно 5000 человек, а число госпитализирован­
ных в 10 раз превышает число летальных исходов.
Большинство пострадавших — это дети, у кото­
рых причиной ожогов становится ошпаривание
горячими жидкостями. К счастью, начиная с 70-х
годов XX в. произошло значительное снижение
показателей смертности от ожогов и продолжи­
тельности госпитализации. Эти положительные
изменения бьши связаны с пониманием систем­
ных повреждений, возникающих в организме при
массивньк ожогах, и появлением новых методов
лечения, предотвращающих инфицирование ран
и улучшающих их заживление.
Степень тяжести ожогов зависит от следующих
важных факторов:
• глубины ожога;
• площади пораженной поверхности тела;
• возможного наличия повреждений внутренних
органов, вызванных вдыханием горячих и ядо­
витых паров;
• эффективности проводимого лечения, особен­
но переливания кровезамещающих жидкостей
и растворов электролитов, а также профилак­
тики и контроля раневой инфекции.
При глубоких ожогах повреждаются все слои
с разрушением эпидермиса и дермы, потерей при­
датков кожи, которые являются источником для
регенерации эпителия. Такие повреждения отно­
сятся к ожогам Ш и IV степени. При поверхност­
ных ожогах (повреждаются поверхностные отделы
кожи) придатки кожи сохраняются. Такие повреж­
дения относятся к ожогам I степени (в процесс
вовлекается исключительно эпителий) и ожогам
П степени (при которых поражается эпидермис
и поверхностные отделы дермы).
МОРФОЛОГИЯ
При внешнем осмотре глубокие ожоги представ­
ляют собой белые или обугленные, сухие и безболез­
ненные (из-за разрушения нервных окончаний) участ­
ки, тогда как поверхностные ожоги, в зависимости от
глубины, имеют вид розовой или пятнистой поверхности
с пузырями и бывают болезненными. При гистологиче­
ском исследовании в омертвевшей ткани отмечается
коагуляционный некроз, в то время как в соседних жиз­
неспособных тканях накапливаются клетки воспаления
и имеет место выраженная экссудация.
Несмотря на постоянное совершенствование мето­
дов лечения, любой ожог — глубокий или поверхност­
ный, занимающий более 50% площади поверхности тела,
рассматривается как тяжелый и поэтому относится к по­
тенциально смертельным. При ожогах с вовлечением
более 20% площади поверхности тела происходит бы­
строе перемещение тканевых жидкостей в интерстиций,
что носит как очаговый (в зону ожога), так и системный
характер и может привести к гиповолемическому шоку
(см. главу 4). В связи с тем что белки плазмы крови пере-
 Повреждения, обусловленные воздействием физических факторов
мещаются в интерстиций, возможно развитие генерали­
зованных отеков, включая выраженный отек легких.
Другое важное состояние — поражение дыхатель­
ных путей и легких. Ингаляционные поражения обычно
возникают у людей, оказавшихся в закрытых горящих
зданиях, и их развитие может быть связано с прямым
(механическим) действием высокой температуры на сли­
зистую оболочку рта, носа и верхних дыхательных путей
или с токсическим действием из-за вдыхания горячего
воздуха и дыма. Водорастворимые газы, такие как хлор,
окиси серы и аммиак, могут вступить в химическую ре­
акцию с водой с последующим образованием кислот
или щелочей (особенно в верхних дыхательных путях)
и вызвать воспаление и отек, что приведет к частично­
му или полному закрытию дыхательных путей. Жиро­
растворимые газы, такие как закись азота и продукты
горящих пластмасс, могут проникать в глубокие отделы
дыхательных путей, вызывая пневмонит. В отличие от
шока, который развивается в течение первых несколь­
ких часов, легочная патология проявляется не раньше
чем через 24-48 ч.
Основной причиной смерти больных с ожогами яв­
ляется полиорганная недостаточность, обусловленная
сепсисом. Обожженный участок кожи представляет со­
бой идеальную питательную среду для роста микроорга­
низмов; а плазма крови и тканевой детрит обеспечивают
микроорганизмам питательные вещества, в зоне ожога
нарушается кровоток, что ограничивает возможности
для развития эффективного воспалительного ответа. Са­
мый частый возбудитель — это оппортунистическая ин­
фекция Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка),
но могут быть и другие представители внутрибольнич­
ных бактерий, например S. aureus, или грибы, в особен­
ности Candida spp. Кроме того, повреждается клеточный
и гуморальный иммунитет, что проявляется нарушением
функций лимфоцитов и фагоцитов. Бактериемия и эндо­
токсиновая агрессия становятся причиной тяжелых ос­
ложнений. С пневмонией и/или септическим шоком свя­
зано развитие почечной недостаточности и/или ОРДС
(см. главу 13), которые являются наиболее тяжелыми
осложнениями.
Еще одно из важных патофизиологических послед­
ствий ожогов — гиперметаболическое состояние, для
которого характерна избыточная потеря тепла. Уста­
новлено, что при ожогах, занимающих более 40% пло­
щади поверхности тела, скорость метаболизма в со­
стоянии покоя увеличивается в 2 раза по сравнению
с нормой.
Г ипертермия
При продолжительном воздействии высоких
температур могут возникнуть тепловые судороги,
тепловое истощение и тепловой удар.
• Тепловые судороги развиваются из-за потери
электролитов при усиленном потоотделении.
Основное проявление — судороги в мышцах,
отвечающих за произвольные движения, что
связано с интенсивной нагрузкой. Механизмы
теплоотдачи могут поддерживать нормальное
состояние температурного «ядра» тела (темпе­
ратурное «ядро» включает головной мозг и вну­
тренние органы, а температурная «оболочка» —
кожу, подкожную клетчатку и поверхностные
мышцы).
405
• Тепловое истощение, возможно, самое ча­
стое проявление перегревания. Оно начина­
ется внезапно с потери сознания и связано
с неспособностью сердечно-сосудистой си­
стемы компенсировать гиповолемию из-за
потери жидкости. После непродолжительно ­
го коллапса происходит спонтанное восста­
новление.
• Тепловой удар возникает при высокой темпера­
туре окружающей среды и высокой влажности.
Нарушение терморегуляции сопровождается
прекращением потоотделения и повышением
температуры в организме. При повышении тем­
пературы в прямой кишке до 46 °C и выше про­
гноз неблагоприятный, в таких случаях погиба­
ют 50% больных. Механизм, лежащий в основе
теплового удара, заключается в генерализован­
ном расширении мелких сосудов с депонирова­
нием крови на периферии и уменьшении объ­
ема циркулирующей крови. Может развиться
некроз в скелетных мышцах и миокарде. Часто
возникают аритмии, ДВС-синдром и другие си­
стемные проявления. Тепловой удар может раз­
виться у пожилых людей, страдающих сердеч­
но-сосудистой патологией, или у практически
здоровых молодых людей при интенсивной фи­
зической нагрузке (в том числе у спортсменов
и новобранцев).
• Злокачественная гипертермия, несмотря на схо­
жесть названия, не связана с воздействием вы­
соких температур. Это генетическое состояние,
обусловленное мутацией генов (7?ТЛ1), кон­
тролирующих кальциевый обмен в скелетной
мускулатуре. У таких больных действие опреде­
ленных анестетиков, используемых при опера­
циях, может вызвать резкое увеличение уровня
кальция в скелетной мускулатуре, что в свою
очередь приводит к ригидности мышц и отда­
че тепла. При отсутствии лечения гипертермия
причиной смерти в 80% случаях, но показатели
смертности снижаются до 5% при своевремен­
ной диагностике и использовании мышечных
релаксантов.
Гипотермия
продолжительное воздействие низких темпе­
ратур вызывает гипотермию. Это состояние часто
встречается у бездомных алкоголиков, у которых
влажная одежда или отсутствие соответствую­
щей одежды в сочетании с приемом алкоголя (что
приводит к расширению поверхностных сосудов)
ускоряют снижение температуры тела. Если тем­
пература тела падает до 30 о,°C, то человек теряет
сознание; дальнейшее снижение температуры тела
сопровождается присоединением брадикардии
и фибрилляции желудочков.
Переохлаждение и обморожение вызывают по­
вреждение тканей посредством двух механизмов.
• Прямое воздействие, которое, вероятно, обу­
словлено физическим разрывом мембранных
406 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
структур клеток и высокой концентрацией со­
лей из-за кристаллизации внутриклеточной
и внеклеточной жидкости.
• Непрямое воздействие возникает в результа­
те нарушения кровообращения и зависит от
скорости снижения температуры и разницы
температур. Постепенное и длительное ох­
лаждение может вызвать сужение сосудов
и повышение их проницаемости, приводя
к отеку. Такие изменения типичны для «тран­
шейной стопы». «Траншейная стопа» разви­
валась у солдат, долгое время находившихся
в заболоченных окопах во время Первой ми­
ровой войны (1914-1918), и часто становилась
причиной гангрены, что требовало ампутации
конечности. С другой стороны, внезапное па­
дение температуры приводит к сужению со­
судов и увеличению вязкости крови в отдель­
ных участках тела, что может стать причиной
ишемических повреждений и дегенеративных
изменений периферических нервов. В таких
случаях сосудистые повреждения становятся
заметны только при согревании тела. Однако
при продолжительной ишемии в тканях могут
возникнуть тяжелые гипоксические изменения
и инфаркты (например, гангрена кончиков
пальцев рук или ног).
Воздействие электрического тока
Электротравмы могут быть смертельными,
и электрический удар может быть получен при
действии низковольтных токов (то есть дома или
на рабочем месте), токов высокого напряжения
высоковольтных линий или при ударе молнии.
При действии электрического тока возникает
два типа поражений: 1) ожоги; 2) фибрилляция
желудочков, сердечная или дыхательная недо­
статочность в результате нарушения проведения
нормальных электрических импульсов. Тип элек­
тротравмы и ее тяжесть, а также размеры ожогов
зависят от силы тока и пути прохождения электри­
ческого тока через тело.
Патогенное действие технического электриче­
ства связано с достаточно высоким напряжением
(120 или 220 V), чтобы при низком сопротивле­
нии в месте контакта (например, влажная кожа)
через организм прошел достаточный разряд, спо­
собный вызвать серьезные повреждения, вклю­
чая фибрилляцию желудочков. Если воздействие
электрического тока является продолжительным,
то создаются условия для превращения электри­
ческой энергии в тепловую энергию и развития
ожога, как на участках входа и выхода, так и во
внутренних органах. К важной особенности пере­
менного тока, доступного в большинстве домов,
относится способность вызывать судорожные со­
кращения мышц; поэтому при контакте с оголен­
ным проводом или неисправным выключателем
происходит судорожное сокращение мышц, что
способствует увеличению времени воздействия
тока. В результате возникает высокая вероятность
развития обширных электрических ожогов, а в
некоторых случаях сокращение мышц грудной
клетки приводит к смерти от асфиксии. Электри­
ческий ток более высокого напряжения способен
вызвать аналогичные изменения; однако высокое
напряжение, как правило, становится причиной
паралича центров продолговатого мозга и об­
ширных ожогов. Удар молнии является класси­
ческим примером поражения током высокого на­
пряжения.
Повреждения, связанные
с ионизирующей радиацией
Радиация — это энергия, которая существу­
ет в форме электромагнитных волн или высоко­
скоростных частиц. У радиации широкий диа­
пазон регистрируемых энергий, охватывающих
электромагнитный спектр; выделяют неионизи­
рующую и ионизирующую радиацию. Энергия
неионизирующей радиации (ультрафиолетовый
и инфракрасный свет, микроволновое излуче­
ние и звуковые волны) может перемещать ато­
мы в молекулах или вызывать их вибрацию, но
ее недостаточно, чтобы выделить электроны из
молекул и атомов. Напротив, ионизирующая ра­
диация обладает достаточной энергией для сме­
щения плотно связанных электронов из молекул
и атомов. Столкновение свободных электронов
с другими атомами высвобождает дополнитель­
ные электроны в результате реакции, называемой
ионизацией. Основные источники ионизирую­
щей радиации включают: 1) рентгеновские лучи
и у-лучи, представляющие собой электромагнит­
ные волны высоких частот; 2) высокоэнергети­
ческие нейтроны, а-частицы (которые состоят
из двух протонов и двух нейтронов) и р-частицы,
которые, по сути, являются электронами. Экви­
валентные дозы а-частиц оказывают сильное раз­
рушающее действие на коротком участке пути,
тогда как рентгеновские лучи и у-лучи рассеи­
вают энергию, проникают глубоко в ткани и вы­
зывают значительно меньшие повреждения на
единицу ткани. Суммарные дозы ионизирующей
радиации, получаемой населением США, свя­
заны с использованием медицинского оборудо­
вания и радиоизотопов. Фактически облучение
пациентов ионизирующим излучением при рент­
генографических исследованиях удвоилось в на­
чале 1980-х и в 2006 гг., главным образом из-за
более широкого использования КТ.
В медицинской практике ионизирующая ради­
ация незаменима, но ее использование представ­
ляет собой обоюдоострый меч. Эта форма ради­
ации используется для лечения злокачественных
опухолей, для визуальной диагностики и в каче­
стве лечебных или диагностических средств (ра­
диоизотопы). Но радиация оказывает мутагенное.
 Повреждения, обусловленные воздействием физических факторов
канцерогенное и тератогенное действие. Для опи­
сания воздействия, поглощения и дозы ионизи­
рующей радиации используют следующую терми­
нологию.
• Кюри (Ci) представляет собой единицу изме­
рения активности вещества. Один кюри равен
3,7 1 О'” радиоактивных распадов в секунду (ра­
диоизотопов).
• Грей (Gy) — единица, определяющая погло­
щенную тканью энергию. Грей соответствует
поглощению 10‘* эргов на 1 г ткани. Сантигрей
(cGy), который представляет собой поглоще­
ние 100 эргов энергии на 1 г ткани, является
эквивалентом воздействия на ткань 100 рад (R)
(поглощенная доза ионизирующего излуче­
ния). Использование сантигрей заменило «рад»
в медицине.
• Зиверт (Sv) — единица эквивалентной дозы,
зависящей от биологических, а не физических
свойств облучения («зиверт» заменил едини­
цу под названием «рем»). При одинаковой по­
глощенной дозе различные типы облучения
различаются по степени повреждения, кото­
рое они вызывают. Эквивалентная доза обес­
печивает однородность единиц измерения.
Эквивалентная доза (выраженная в зивертах)
соответствует поглощенной дозе (выражен­
ной в греях), умноженной на относительную
биологическую эффективность радиации.
Относительная биологическая эффективность
зависит от вида излучения, типа и объема ткани,
подвергнутой воздействию радиации, продол­
жительности воздействия и некоторых других
биологических факторов (которые обсуждают­
ся далее). Эффективную дозу рентгеновского
исследования, КТ и других процедур и методов
ядерной медицины обычно выражают в милли­
зивертах (mSv). Например, рентгеновское излу­
чение 1 mSv = 1 mGy.
Основные факторы биологического
действия ионизирующего излучения
Помимо физических свойств радиации ее био­
логическое воздействие в значительной степени
зависит от следующих переменных.
• Степень воздействия. Степень воздействия
в значительной степени может изменять био­
логическое воздействие на организм. Хотя воз­
действие лучистой энергии нужно оценивать
в совокупности, деление радиации на дозы мо­
жет позволить клеткам восстанавливаться после
повреждения в промежутках между облучением.
Таким образом, небольшие дозы облучения об­
ладают кумулятивным эффектом в случае, когда
восстановительные процессы в клетках в пере­
рывах между облучением еще не завершены.
При радиотерапии опухолей используют спо­
собность нормальных клеток к репарации, ко­
торая протекает быстрее по сравнению с тако­
вой у опухолевых клеток.
407
• Площадь облучения. Размеры площади облуче­
ния значительно влияют на результаты лече­
ния. Организм может переносить относительно
высокие дозы при облучении маленьких, чет­
ко ограниченных областей, тогда как меньшие
дозы облучения на больших площадях могут
привести к летальному исходу.
• Клеточная пролиферация. Поскольку ионизиру­
ющая радиация повреждает ДНК, быстро деля­
щиеся клетки более чувствительны к поврежде­
нию по сравнению с неделящимися клетками.
За исключением чрезвычайно высоких доз, ос­
лабляющих транскрипцию ДНК, повреждение
ДНК совместимо с выживанием неделящихся
клеток, в том числе нейронов и гладкомышеч­
ных клеток. Однако, как уже обсуждалось в гла­
ве 6, в делящихся клетках повреждения ДНК
распознаются внутриклеточными механизмами
контроля, которые продуцируют сигналы, при­
водящие к усилению р53 — «хранителя гено­
ма»; р53 в свою очередь регулирует экспрессию
генов, которые изначально приводят к оста­
новке клеточного цикла, и если повреждение
ДНК слишком велико для восстановления, то
гены вызывают гибель клеток через апоптоз.
Очевидно, что ткани, состоящие из постоянно
обновляющихся клеток, таких как половые же­
лезы, костный мозг, лимфоидная ткань, слизи­
стая оболочка ЖКТ, чрезвычайно чувствитель­
ны к облучению, и повреждение этих тканей
проявляется сразу после облучения.
• Гипоксия. Образование свободных радикалов
кислорода при радиолизе воды является наибо­
лее важным механизмом повреждения ДНК при
действии ионизирующей радиации. Гипоксия,
которая возникает в центре быстро растущей
опухоли со слабой васкуляризацией, может
уменьшить выраженность лучевых поврежде­
ний и тем самым снизить эффект лучевой тера­
пии, направленной против опухоли.
• Сосудистые повреждения. Повреждение эн­
дотелиальных клеток, которые чрезвычайно
чувствительны к облучению, может привести
к сужению или окклюзии просвета кровенос­
ных сосудов, нарушению заживления, фибро­
зу и хронической ишемической атрофии. Эти
изменения возникают спустя месяцы или даже
годы после облучения. Несмотря на низкую
чувствительность клеток головного мозга к ра­
диации, поражение сосудов после облучения
может привести к поздним проявлениям радиа­
ционного поражения мозга.
Повреждение дезоксирибонуклеиновой
кислоты и канцерогенез
Основной мишенью для ионизирующей ра­
диации на клеточном уровне является ДНК
(рис. 8.14). Повреждение ДНК, вызванное облуче­
нием, приводит к мутациям, которые проявляются
спустя месяцы или годы в виде злокачественной
408 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...

(атаксия-телеангиэктазия-мутантный белок), осу­

ИОНИЗИРУЮЩАЯ ществляющих передачу сигнала после поврежде­
РАДИАЦИЯ ния, и р53, который может временно затормозить
клеточный цикл, обеспечивая возможность репа­
Облучение рации ДНК, или запустить апоптоз клеток с необ­
НЕПРЯМОЕ ПРЯМОЕ
ВОЗДЕЙСТВИЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ
ратимыми повреждениями. Однако разрывы двух
- Образование цепей ДНК могут быть невозможны для восста­
свободных радикалов
новления, или же репарация разрывов может быть
Усиление
процессов
неточной, что приводит к мутациям. Если переста­
окисления ют функционировать «пункты контроля» клеточ­
ПОВРЕЖДЕНИЕ ДНК ного цикла (например, из-за мутации в гене р53}.
то выживают клетки с аномальным и нестабиль­
г
Недостаточное или
неправильное восстановление
I
1
Репарация ДНК
ным геномом, которые могут формировать ано­
мальные клоны вплоть до образования опухолей
и восстановление тканей

г
Угнетение
1
Недостаточное Воздействие
Б конечном итоге.

деления клетки или неправильное дополнительных Фиброз

восстановление факторов
1 Как правило, после лучевой терапии по поводу

Гибель клетки
Г
Половые клетки или
1
Канцерогенез
клетки плода:
тератогенез
Рис. 8.14. Воздействие ионизирующей радиации на дезокси­
рибонуклеиновую кислоту (ДНК) и ее последствия. Влияние
на ДНК может быть прямым или же, что более важно, не­
прямым за счет образования свободных радикалов
опухоли. Ионизирующая радиация может вызы­
вать различные повреждения ДНК, включая пря­
мое повреждение, разрывы одной или двух цепей
ДНК, образования поперечных связей между ДНК
и белками. В сохранившихся клетках простые де­
фекты могут устраняться с помощью различных
ферментативных репарационных систем, имею-
щихся в клетках млекопитающих (см. главу 6). Эти
системы репарации связаны с регуляцией клеточ­
ного цикла посредством таких белков, как ATM
злокачественной опухоли развивается фиброз в об­
лученных тканях (рис. 8.15). Фиброз может развить­
ся спустя недели или месяцы после облучения, что
приводит к образованию соединительной ткани,
рубцов и спаек на месте погибщих паренхиматоз­
ных клеток (см. главу 3). Как уже отмечалось выще,
ионизирующая радиация вызывает повреждение
сосудов и последующую тканевую ишемию. По­
вреждение сосудов, гибель тканевых стволовых кле­
ток под действием ионизирующего излучения, вы­
свобождение цитокинов и хемокинов, вызывающих
воспалительные реакции, способствуют активации
фибробластов и развитию радиационного фиброза.
МОРФОЛОГИЯ
В выживших после облучения клетках возникает ши­
рокий диапазон структурных изменений в хромосомах,
включая делеции, разрывы, транслокации и фрагмента­
цию. Митотическое веретено часто становится беспоря-

I (Й

Рис. 8.15. Изменения сосудов и фиброз слюнных желез после облучения шеи: А — нормальная слюнная железа; Б — луче­
вой фиброз; В — фиброз и изменения в стенке сосудов представлены утолщением интимы и склерозом артериол. V — про­
свет сосуда; I — утолщенная интима. (Рисунки любезно предоставлены Dr. Melissa Upton, Отделение патологии. Университет
Вашингтона, Сиэттл, Вашингтон)
 Повреждения, обусловленные воздействием физических факторов j 409

дочным, возникают полиплоидия и анеуплоидия. Неред­
ко наблюдаются отек ядра и конденсация и маргинация
хроматина; иногда происходит разрушение ядерной
мембраны. Может возникнуть апоптоз. Появляются клет­
ки с признаками ядерной патологии, которые сохраняют­
ся на протяжении многих лет, включая гигантские клетки
с плеоморфными ядрами или с несколькими ядрами. При
чрезвычайно высоких дозах облучения клетки погибают
быстро и морфологическим проявлением гибели клеток
являются кариопикноз или лизис клетки.
Помимо повреждений, возникающих в ДНК и ядре,
облучение может вызвать различные изменения цито­
плазмы, включая цитоплазматический отек, разрушение
митохондрий и дегенерацию ЭР. Иногда появляются
разрывы в плазматической мембране и очаговые де­
фекты цитоплазмы. При гистологическом исследовании
тканей, подвергшихся облучению, обнаруживаются из­
менения в виде клеточного плеоморфизма, гигантских
клеток, изменений ядер и фигур митоза, что типично
для злокачественных клеток. И перед патологоанато­
мом возникает серьезная проблема при оценке тканей
после облучения для исключения опухолевого роста
опухоли (персистенции или повторного возникновения
опухоли).
При световой микроскопии в облученных тканях
видны изменения сосудов и интерстициальный фиброз
(см. рис. 8.15). Сразу после облучения отмечается толь­
ко расширение сосудов. Позже или после воздействия
высоких доз возникают множественные дегенеративные
изменения в виде отека и вакуолизации эндотелиальных
клеток или даже их лизис с тотальным некрозом стенок
мелких сосудов — капилляров и венул. В пораженных
сосудах иногда возникают разрывы или в них форми­
руются тромбы. Позже в сосудах облученной зоны воз­
никают пролиферация эндотелиальных клеток, гиалиноз
коллагеновых волокон и утолщение медии, что приводит
к значительному сужению просвета или даже облитера­
ции просвета сосуда. И в этот момент, как правило, в об­
лученном поле массивно откладывается коллаген, что
приводит к образованию рубцов и контрактур.
Влияние радиации на системы органов
зенки в течение нескольких часов. Облучение
вызывает разрушение лимфоцитов в циркули­
рующей крови и лимфоидных органах (лимфа­
тических узлах, селезенке, тимусе, кишечнике).
После сублетальных доз облучения в течение
нескольких недель или месяцев происходит
полное восстановление числа лимфоцитов за
счет регенерации жизнеспособных клеток-
предшественников. Клетки-предшественники
гемопоэза костного мозга тоже чувствительны
к облучению, что обусловливает развитие до­
зозависимой аплазии костного мозга. Эффект
острых доз облучения костного мозга отражает­
ся на показателях периферической крови в за­
висимости от продолжительности жизни кле­
ток: гранулоцитов, тромбоцитов и эритроцитов
(менее 1 дня, 10 дней и 120 дней соответствен­
но). Число циркулирующих гранулоцитов перво-
головной мозг
• Взрослые - устойчивы
• Эмбрион - повреждение нейронов
и глиальных клеток (недели-месяцы)
КОЖА
• Эритема, отек (ранние изменения)
• Дипигментация (недели-месяцы)
• Атрофия, рак (месяцы-годы)
ЛЕГКИЕ
• Отек
• Острый респираторный
дистресс-синдром
• Интерстициальный фиброз
(месяцы-годы)
ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ
• Острое уменьшение ткани
• Атрофия и фиброз
(поздние изменения)
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ
ТРАКТ
• Повреждение слизистой
(ранние изменения)
• Изъязвления (ранние
I повреждения)
• Фиброз стенки (поздние)

На рис. 8.16 представлены основные послед­

ствия радиационного воздействия. Как уже отме­
чалось ранее, самыми чувствительными к облуче­ ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
• Яички (разрушение) “| |
нию органами и тканями являются половые железы, Сперматогония ф
Z
Сперматиды ф
гемопоэтическая и лимфатическая системы, а так­ Сперма .
2
ср
S
же слизистая оболочка ЖКТ. В табл. 8.7 приведены • Яичники (разрушение) ф
S
Половые клетки Z
предельно допустимые дозы, вызывающие острые Гранулезные KneiKnJ я
• Атрофия и фиброз Q.
изменения при облучении отдельных органов. половых желез
Ниже представлены данные о влиянии облучения (поздние изменения)
на гемопоэтическую и лимфатическую системы КРОВЬ СК
S
и воздействии естественной ионизирующей ра- и костный мозг I
о
• Тромбоцитопения Z
диации и радиации, связанной с профессиональ- • Гранулоцитопения
о
S
. ср
ной деятельностью, в развитии злокачественных • Анемия s
ф
• Лимфопения S
опухолей. Z
Z
яз
• Гемопоэтическая и лимфатическая системы.
Гемопоэтическая и лимфатическая системы
чрезвычайно чувствительны к облучению, по­
этому заслуживают особого внимания. Высокие Рис. 8.16. Основные изменения в органах и тканях, возника­
дозы или облучение больших областей тела мо­ ющие при облучении. Ранние изменения возникают в течение
гут привести к тяжелой лимфопении, умень­ нескольких часов и недель; поздние развиваются в период от
шению размеров лимфатических узлов и селе­ нескольких месяцев до нескольких лет
410 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
Таблица 8.7. Предельная доза, вызывающая развитие
острых изменений при облучении отдельных органов
Орган/
Воздействие на здоровье Доза, Sv
структура
Временная стерилизация Яички 0,15
Угнетение гематопоэза Костный мозг 0,50
Обратимые воздействия на Кожа 1,0-2.0
кожные покровы (напри­
мер, эритема)
Постоянная стерилизация Яичники 2,5-б,0
Временная утрата волося- Кожа 3,0-5,0
ных покровов
Постоянная стерилизация Яички 3,5
Катаракта Хрусталик глаза 5,0
начально может увеличиться, но к концу первой
недели начинает снижаться. В течение второй
недели число гранулоцитов может уменьшить­
ся до ноля. И если больной выживает, то для
полного восстановления гранулоцитов может
потребоваться 2—3 мес. После облучения воз­
никает тромбоцитопения в связи с уменьшени­
ем числа тромбоцитов в циркулирующей крови,
но минимума они достигают позже по сравне­
нию с гранулоцитами, и поэтому по времени
их восстановление запаздывает. Анемия разви­
вается через 2—3 нед после облучения и может
сохраняться на прот5гжении многих месяцев.
Логично, что более высокие дозы облучения
приводят к более тяжелым цитопениям и более
продолжительным периодам восстановления.
Очень высокие дозы приводят к гибели стволо­
вых клеток костного мозга, постоянной апла­
зии (апластическая анемия) и неспособности
к восстановлению клеток крови, тогда как при
более низких дозах аплазия имеет временный
характер.
• Воздействие радиации окружающей среды и раз­
витие злокачественных опухолей. У каждой
клетки, способной к делению и пережившей
мутации, существует потенциальная возмож­
ность опухолевого перерождения. Таким об­
разом, риск развития опухоли в любом органе
повышается после действия ионизирующей ра­
диации. Уровень радиации, необходимый для
повышения риска развития злокачественной
опухоли, трудно определить; ясно одно, что
острое или продолжительное облучение, со­
ответствующее 100 миллизивертам, вызывает
серьезные последствия, в том числе и развитие
злокачественных опухолей. Это было подтверж­
дено увеличением числа лейкозов и опухо­
лей различной локализации (рак щитовидной
железы, молочной железы и легкого) у лиц,
переживших атомные бомбежки в Хиросиме
и Нагасаки; повышением числа рака щито­
видной железы у выживших после аварии на
атомной электростанции в Чернобыле; а также
развитием «новых» злокачественных опухолей,
таких как острый миелоидный лейкоз, миело-
диспластический синдром (МДС) или солид­
ных опухолей у больных, прошедших курс лу­
чевой терапии, по поводу, например, лимфомы
Ходжкина. Считается, что риск новых злока­
чественных опухолей после облучения выше
у детей. Такая точка зрения была высказана на
основе анализа результатов крупномасштаб­
ного эпидемиологического исследования, по­
казывающего, что дети, которым проводили
по меньшей мере два КТ-сканирования, имеют
очень низкий риск для развития лейкоза и зло­
качественных опухолей мозга; а также резуль­
татов более старых исследований, показавших,
что лучевая терапия, в частности, органов груд­
ной клетки может вызвать рак молочной желе­
зы у девочек-подростков.
• Облучение, связанное с профессиональной дея­
тельностью, и развитие злокачественных опу­
холей. Радон распространен повсеместно и об­
разуется при распаде урана. Канцерогенными
свойствами обладают два побочных продукта
распада радона (полоний-214 и полоний-218,
или «дочери радона»), испускающих а-частицы
с коротким периодом полураспада. Эти частицы
накапливаются в легких, и при их длительном
воздействии у работников урановых шахт может
развиться рак легких. Риск развития рака легко­
го повышается у лиц, живущих в домах с высо­
ким уровнем радона, сопоставимым с уровнем
в шахтах. Однако существует слишком мало
доказательств, которые могли бы подтвердить
факт, что радон приводит к развитию рака лег­
кого в домашних условиях.
Общее облучение
Облучение больших участков тела даже очень
маленькими дозами может иметь разрушитель­
ные последствия. При облучении в дозе ниже
1 зиверта симптоматика может отсутствовать или
проявляться минимально. Однако более высокий
уровень радиации способствует появлению нару­
шений, которые называют «острой лучевой болез­
нью», которая при прогрессирующем увеличении
дозы облучения вовлекает гемопоэтическую систе­
му, ЖКТ и ЦНС. Синдромы, связанные с общим
облучением, представлены в табл. 8.8.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЛУЧЕВОЕ ПОРАЖЕНИЕ
• Ионизирующая радиация оказывает прямое или опос­
редованное повреждающее действие на клетки за счет
образования свободных радикалов из молекул воды
или молекулярного кислорода.
• Ионизирующая радиация повреждает ДНК, и поэтому
быстро делящиеся клетки, такие как половые клетки,
клетки костного мозга и ЖКТ, очень чувствительны к об­
лучению.

Таблица 8.8. Воздействие ионизирующей радиации при общем облучении
Показатель 0-1 Sv 1-2 Sv 2-10 Sv
Локализация Нет Лимфоциты Костный мозг
основного
повреждения
Основные призна­ Умеренная Лейкопения, крово­
ки и симптомы лейкопения излияние, выпаде­
ние волос, рвота
Время 1 день — 4-6 нед
1 нед
Смертность Нет Различная (0-80%)
• Повреждения ДНК, которые не подлежат восстановле­
нию, могут привести к мутациям, которые в свою очередь
предрасполагают клетки к опухолевой трансформации.
• Ионизирующая радиация может привести к поврежде­
нию сосудов и склерозу, что вызывает развитие ишеми­
ческого некроза паренхиматозных клеток и замещение
зон некроза фиброзной тканью.
БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ
С ПИТАНИЕМ
Миллионы людей, живущие в развивающихся
странах, голодают и существуют на грани нищеты
и голода, в то же время жители развитых стран пы­
таются ограничить количество калорий, поступа­
ющих с пищей, тщательно следят за своим весом
и переживают, что продукты питания способствуют
развитию атеросклероза и гипертонии. Получается
что, и недостаток пищи (недоедание), и ее избыток
(переедание) являются серьезными проблемами.
Недостаточность питания
Здоровая пища должна обеспечивать организм:
1) достаточным количеством энергии в форме
углеводов, жиров и белков, необходимых для еже­
дневных метаболических потребностей организма;
2) незаменимыми аминокислотами (а также за­
менимыми) и жирными кислотами, которые ис­
пользуются в качестве строительного материала
для синтеза структурных и функциональных бел­
ков и жиров; 3) витаминами и минералами, кото­
рые выполняют роль коферментов или гормонов
в жизненно важных обменных процессах, или, как
кальций с фосфором, которые являются структур­
ными компонентами тканей. При первичной не­
достаточности питания (мальнутриции) с пищей
не поступают или один, или все перечисленные
компоненты. В отличие от этого при вторичной
{кондиционной) недостаточности питания посту­
пление питательных веществ соответствует норме,
однако недостаточность возникает из-за понижен­
ного всасывания питательных веществ, нарушения
переваривания, пониженного или чрезмерного по­
Болезни, связанные с питанием 411
10-20 Sv >50 Sv
Тонкий кишечник Головной мозг
Диаррея, температура, Атаксия, кома,
нарушение электролитного судороги,
баланса, рвота рвота
5-14 дней 1-4 ч
100% 100%
требления питательных веществ. Причины вторич­
ной недостаточности питания можно разделить на
три связанные друг с другом категории; болезни
ЖКТ, хронические воспалительные заболевания
и критические состояния.
Недостаточность питания — это широко рас­
пространенное состояние, оно может иметь раз­
ную степень выраженности. Ниже представлены
самые распространенные причины.
• Бедность. Бездомные, пожилые люди и дети из
бедных семей часто страдают от белково-энер­
гетической недостаточности или от недостатка
поступления отдельных питательных веществ.
В развивающихся странах из-за бедности насе­
ления, засухи с неурожаями и гибели домашне­
го скота голодают дети и взрослые.
• Неграмотность. Порой даже обеспеченные
люди могут не осознавать повышенные пище­
вые потребности новорожденных, подрост­
ков и беременных. Отсутствие представлений
о составе различных продуктов питания также
способствует недоеданию, как, например: 1) де­
фицит железа чаще развивается у детей, получа­
ющих исключительно искусственное питание;
2) при употреблении в пищу только полирован­
ного риса может возникнуть недостаток тиами­
на; 3) в регионах, удаленных от океанов, недо­
статочное количество йода содержится в воде
и пище.
• Хронический алкоголизм. Иногда у алкоголиков
развивается белково-энергетическая недоста­
точность, но гораздо чаще у них возникает де­
фицит витаминов, особенно таких, как тиамин,
пиридоксин, фолаты и витамин А; и как резуль­
тат недостатка пищевых продуктов, нарушения
процесса всасывания и неправильной утили­
зации в ЖКТ происходит усиление метаболи­
ческих потребностей и увеличиваются потери
калорий. Высокая вероятность развития дефи­
цита тиамина у хронических алкоголиков может
привести к необратимым повреждениям голов­
ного мозга (например, корсаковскому психозу,
который обсуждается в главе 23).
• Острые и хронические заболевания. При мно­
гих заболеваниях ускоряется основной обмен
веществ (у больных с обширными ожогами он
412 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
может удвоиться), что приводит к увеличению
ежедневных потребностей практически во всех
питательных веществах и требует адекватной
коррекции лечебных мероприятий для поддер­
жания регенераторных процессов. У больных со
злокачественными опухолями и СПИДом часто
диагностируют белково-энергетическую недо­
статочность.
• Самонавязываемые диетические ограничения.
Анорексия, булимия и менее выраженные рас­
стройства питания отмечаются у большого
числа лиц, обеспокоенных своей фигурой или
испытывающих необоснованный страх перед
развитием сердечно-сосудистых заболеваний
(анорексия и булимия обсуждаются в отдель­
ном разделе данной главы).
• Другие причины. Недостаточность питания
также развивается при приобретенных и на­
следственных заболеваниях ЖКТ, протека­
ющих с синдромом мальабсорбции; приеме
некоторых лекарственных препаратов (блоки­
рующих всасывание и утилизацию отдельных
питательных веществ); при парентеральном
питании.
В следующих разделах будут представлены
основные состояния, связанные с расстройства­
ми питания. Особое внимание уделяется белко­
во-энергетической недостаточности, анорексии
и булимии, дефициту витаминов и минералов,
ожирению и влиянию питания на развитие атеро­
склероза и рака. Другие пищевые нарушения об­
суждаются в контексте соответствующих болезней.
Белково-энергетическая
недостаточность
ВОЗ определяет тяжелую острую белково-энер­
гетическую недостаточность как состояние, харак­
теризующееся значительно меньшей массой тела
по отношению к росту, которое ниже стандартов
ВОЗ. Во всем мире от недоедания страдают около
16 млн детей в возрасте до 5 лет. Оно распростра­
нено в бедных странах, встречается приблизитель­
но у 25% детей и является основным фактором вы­
сокого уровня смертности среди молодых людей.
Кроме того, войны также наносят тяжелый урон
беженцам, живущим в крайней нищете. В лаге­
рях, организованных для беженцев из Сирии, до
20% детей страдают тяжелым или умеренным ис­
тощением.
Белково-энергетическая недостаточность про­
является рядом клинических синдромов, кото­
рые связаны с неадекватным потреблением белка
и калорий, требуемых для удовлетворения по­
требностей организма. Существует два «крайних
полюса» белково-энергетической недостаточ­
ности: маразм и квашиоркор. При рассмотрении
этих состояний важно помнить, что с функцио­
нальной точки зрения в организме существует две
группы белков: соматические, которые представ­
лены белками скелетной мускулатуры, и висце­
ральные, которые представлены белками, нака­
пливающимися во внутренних органах, в первую
очередь в печени. Эти два пула белка регулиру­
ются по-разному, поэтому обмен соматических
белков в большей степени нарушается при мараз­
ме, а висцеральных белков — при квашиоркоре.
Далее мы рассмотрим клиническое проявление
недоедания, а затем остановимся на проявлениях
маразма и квашиоркора.
Диагноз белково-энергетической недостаточ­
ности поставить несложно при его наиболее вы­
раженных формах. При легких и умеренных фор­
мах обычно сравнивают массу тела с ростовыми
показателями по стандартным таблицам; другими
параметрами, используемыми в практической ра­
боте, являются оценка жировых отложений, мы­
шечной массы и уровень белков сыворотки кро­
ви. При уменьшении жировой ткани отмечается
истончение кожной складки (складка включает
кожу и подкожную жировую ткань). При распаде
соматического белка снижение мышечной массы
проявляется в уменьшении обхвата средней ча­
сти предплечья. Определение уровня белков сы­
воротки крови (альбумина, трансферрина и др.)
позволяет оценить состояние висцерального бел­
ка. Результаты недавних исследований позволяют
высказаться о роли микробиома кишечника в па­
тогенезе недоедания. Наблюдается существен­
ная разница в микробной флоре детей с белково­
энергетической недостаточностью по сравнению
с микробиомом здоровых детей. И кажется, что
изменения в микробиоме являются не только по­
следствиями недоедания, но и играют роль причи­
ны заболевания.
Маразм
Маразм развивается, когда в потребляемой пище
резко снижена калорийность (рис. 8.17, А). При
маразме у ребенка отмечается отставание в росте
и потеря мышечной массы вследствие катаболиз­
ма и истощения пула соматического белка. Это, по
всей видимости, является адаптивной ответной ре­
акцией организма, при которой источником энер­
гии становятся аминокислоты. Что интересно,
висцеральный белок, который считается наиболее
важной и необходимой для выживания биологиче­
ской структурой, истощается, но незначительно,
и следовательно, уровень альбумина в сыворотке
крови соответствует нормальным показателям или
немного снижен. Помимо мышечных белков моби­
лизуется подкожный жир, который используется
в качестве источника энергии для организма. Про­
дукция лептина (см. «Ожирение») снижена, что
может активизировать гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковую связь и повысить уровень кор­
тизола, который усиливает липолиз. При такой
потере мышечной массы и подкожного жира про­
исходит значительное исхудание конечностей, в то
время как голова выглядит непропорционально
большой по сравнению с телом. У ребенка раз-

виваются анемия и признаки витаминной недо­
статочности, также появляются симптомы имму­
нодефицита, особенно Т-клеточного иммунитета.
Следовательно, у больных маразмом часто присое­
диняются инфекции, подвергающие ослабленный
организм дополнительному стрессу.
Квашиоркор
Квашиоркор развивается в случаях белковой не­
достаточности при относительном сохранении общей
калорийности потребляемой пищи (рис. 8.17, Б). Это
наиболее распространенная форма белково-энер­
гетической недостаточности; заболевание встреча­
ется в Африке у детей в результате раннего отлу­
чения от груди и перевода ребенка на углеводную
диету. Термин «квашиоркор» происходит от одно­
го из языков побережья Ганы и означает «отвер­
гнутый», тем самым определяя состояние, которое
развивается у старшего ребенка после отлучения
от груди, часто из-за того, что в семье появляется
еще один ребенок. Распространенность кваши-
оркора высока в бедных странах Юго-Восточной
Азии. Менее тяжелые формы могут возникать при
хронической диарее, нарушении всасывания бел­
ка или при постоянной потере белка (например,
при экссудативной энтеропатии и нефротическом
синдроме или при обширных ожогах). Редкие слу­
чаи кваширкора в США связаны с осложнениями
диетического питания или при замене молока ри­
совыми напитками.
При квашиоркоре (в отличие от маразма) де­
фицит белка связан с выраженной потерей висце­
Рис. 8.17. Белково-энергетическая недостаточность у детей: А — маразм. Обратите внимание на потерю мышечной массы
и подкожного жира. Голова выглядит большой по отношению к истощенному телу; Б — квашиоркор. У ребенка отмечаются
генерализованные отеки, включая одутловатость лица, рук и ног. (Рис. А предоставлено Клиникой Барак, Кения)
Болезни, связанные с питанием 413
рального белка, а возникающая в результате этого
гипоальбуминемия приводит к развитию генерали­
зованных отеков (см. рис. 8.17). Масса тела детей
с выраженным квашиоркором обычно составляет
60-80% нормальной массы. Однако настоящая
потеря массы замаскирована задержкой жидкости
(массивными отеками). По сравнению с мараз­
мом при квашиоркоре следует обращать внимание
на относительную сохранность подкожного жира
и мышечной массы. Небольшое уменьшение этого
пула белков также может маскироваться отеком.
У детей с квашиоркором возникают характер­
ные повреждения кожи в виде участков гиперпиг­
ментации, слоистого шелушения и депигмента­
ции. Изменения волос включают полную потерю
пигмента или чередование групп светлых волос
с более темными. Волосы теряют эластичность,
становятся редкими, тонкими и ломкими. К дру­
гим признакам, по которым квашиоркор отлича­
ется от маразма, относятся большая печень из-за
жировой инфильтрации (жировая дистрофия пече­
ни развивается в результате снижения синтеза ли­
попротеидов), апатия, потеря аппетита. Как и при
маразме, при квашиоркоре развивается дефицит
витаминов, иммунодефицит и вторичные инфекции;
воспаление, вызванное инфекцией, запускает ка­
таболические процессы, что значительно ухудша­
ет состояние ребенка. Необходимо подчеркнуть,
что маразм и квашиоркор представляют собой
два крайних варианта белково-энергетической
недостаточности, хотя возможно сочетание этих
синдромов.
£ ('
/
414 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
Вторичная белково-энергетическая
недостаточность
в Соединенных Штатах вторичная белково­
энергетическая недостаточность часто возникает
у больных с хроническими заболеваниями, пожи­
лого возраста и прикованных к постели. Установ­
лено, что более 50% пожилых в домах престарелых
в Соединенных Штатах недоедают. Потеря массы
тела более чем на 5%, вызванная недоеданием,
увеличивает риск смертельных исходов в домах
престарелых почти в 5 раз. Самым тяжелым про­
явлением вторичной белково-энергетической не­
достаточности является кахексия, которая часто
развивается у больных на поздних стадиях рака
(см. главу 6). Такой ущерб истощает организм,
приковывая больного к постели. Хотя отчасти ка­
хексию можно объяснить потерей аппетита, тем не
менее это состояние может возниюгуть и до поте­
ри аппетита. Механизмы развития кахексии чрез­
вычайно сложны и, по всей видимости, связаны
с вовлечением цитокинов, секретируемых опухо­
левыми клетками, например ФНО. Эти факторы
напрямую стимулируют разрущение мышечных
белков и усиливают мобилизацию жиров из депо.
МОРФОЛОГИЯ
Основные анатомические изменения белково-энер­
гетической недостаточности включают: 1) задержку ро­
ста; 2) периферические отеки при квашиоркоре; 3) умень­
шение объема жировой ткани и атрофию мышц, более
выраженные при маразме.
Печень при квашиоркоре, в отличие от печени при
маразме, увеличивается в размере за счет жировой дис­
трофии; редко развивается цирроз печени.
При квашиоркоре (и редко при маразме) понижается
митотическая активность крипт желез тонкой кишки, что
обусловлено атрофией слизистой оболочки и утратой
ворсинок и микроворсинок. В таких случаях происходит
одновременная утрата ферментов тонкой кишки, и чаще
всего это проявляется дефицитом дисахаридаз. Таким
образом, у детей с квашиоркором исходно возникает не­
переносимость к молоку, поэтому молочная диета таким
детям не помогает. Только адекватное лечение способ­
ствует восстановлению слизистой оболочки.
В костном мозге при квашиоркоре и маразме от­
мечается гипоплазия, главным образом в результате
уменьшения числа клеток — предшественников эритро­
цитов. Оба состояния обычно сопровождаются анемией,
чаще всего гипохромной микроцитарной, но сочетание
с дефицитом фолатов может привести к развитию сме­
шанной микроцитарно-макроцитарной анемии.
В головном мозге младенцев, родившихся от мате­
рей, страдающих белково-энергетической недостаточно­
стью, в течение 1-го и 2-го года жизни возникает атро­
фия за счет уменьшения числа нейронов и ослабления
миелинизации белого вещества.
Нередко обнаруживаются и другие изменения, вклю­
чая: 1) атрофию тимуса и лимфоидной ткани (более вы­
раженные при квашиоркоре, чем при маразме); 2) по­
вреждения, связанные с присоединением инфекций,
особенно эндемичными глистами и другими паразитами;
3) дефицит других питательных веществ, таких как ви­
тамины и йод.
Неврогенная анорексия и булимия
Неврогенная анорексия — это заболевание, свя­
занное с отказом от еды, приводящее к значительному
снижению массы тела; булимия — это расстройство
пищевого поведения, при котором больные употреб­
ляют больщое количество пищи, а затем вызывают
рвоту. Булимия встречается чаще по сравнению
с анорексией. Считается, что булимия возникает
у 1—2% женщин и у 0,1% мужчин, обычно в воз­
растной группе старше 20 лет. Эти состояния воз­
никают у исходно здоровых молодых женщин с из­
лишней озабоченностью своим весом и диетой.
Клинические проявления неврогенной анорек­
сии напоминают выраженную белкого-энергети-
ческую недостаточность. Наблюдаются тяжелые
изменения эндокринной системы. Больные об­
ращаются к врачу по поводу аменореи, вызванной
нарушением реакции лютеинизирующего гормона
(ЛГ) на гонадотропин-рилизинг гормон (умень­
шение секреции лютеинизирующего и фоллику­
лостимулирующего гормонов). Аменорею рассма­
тривают как диагностический признак анорексии,
так как она возникает раньше, чем становится за­
метной потеря массы тела. К другим частым сим­
птомам заболевания, связанным со снижением вы­
работки гормонов щитовидной железы, относятся
непереносимость холода, брадикардия, запоры,
изменение кожных покровов и волос. Кроме того,
часто наблюдается обезвоживание и нарушение
электролитного баланса. Отмечается рост пушко­
вых волос, как у младенцев (лануго). Уменьшается
плотность костей, что, вероятно, связано с низ­
ким уровнем эстрогенов и по механизму напо­
минает постменопаузный остеопороз. И следует
ожидать, что при недоедании развиваются анемия,
лимфопения и гипоальбуминемия. Главным ос­
ложнением неврогенной анорексии является на­
рушение электролитного баланса, что приводит
к сердечной аритмии и внезапной сердечной смерти,
и обе связаны с гипокалиемией.
При булимии основным клиническим проявле­
нием становится переедание. Больные поглощают
огромное количество еды, преимущественно угле­
водной, только для того, чтобы вызвать рвоту. Не­
смотря на часто встречающиеся нарушения мен­
струального цикла, аменорея возникает менее чем
у 50% больных булимией, возможно, потому, что
показатели массы тела и уровня гонадотропина
сохраняются в пределах нормы. Основные ослож­
нения связаны с искусственно вызываемой рвотой
и длительным применением слабительных и мо­
чегонных препаратов. Эти осложнения включают;
1) нарушения электролитного баланса (гипокали­
емию со склонностью к аритмиям); 2) аспирацию
содержимого желудка; 3) разрывы слизистой обо­
лочки пищевода и желудка. Тем не менее никаких
специфических признаков и симптомов булимии
не существует, и диагноз устанавливается на осно­
вании результатов комплексного психологическо­
го обследования больного.
 Болезни, связанные с питанием 415

Дефицит витаминов рые являются провитаминами и метаболизируют­

(гиповитаминозы и авитаминозы) ся в активный витамин А. Каротиноиды составля­
ют приблизительно 30% витамина А потребляемой
пищи; наиболее важный каротиноид — |3-каротин,
прежде чем обсуждать значение отдельных ви­ который наиболее эффективно преобразуется
таминов для организма и последствия их отсут­ в витамин А. Рекомендуемое количество витами­
ствия, необходимо остановиться на общих поло­ на А выражается эквивалентом ретинола с учетом
жениях, касающихся витаминов. как провитамина А, так и Р-каротина.
• Для нормального функционирования организма не­ Витамин А — жирорастворимый витамин,
обходимы тринадцать витаминов: четыре — А, и для его всасывания требуется желчь, ферменты
D, Е и К — жирорастворимые и остальные — поджелудочной железы и определенный уровень
водорастворимые. Различия между жиро- и во­ антиоксидантной активности пищи. Ретинол (как
дорастворимыми витаминами существенны; правило, употребляется в пищу в виде эфира ре­
хотя первые легче образуют «запасы» в орга­ тинола) и р-каротин всасываются в кишечнике,
низме, они могут плохо всасываться при па­ где Р-каротин превращается в ретинол (рис. 8.18).
тологических состояниях, связанных с всасы­ Ретинол затем транспортируется в хиломикронах
ванием жиров из-за проблем с пищеварением в клетки печени с помощью рецепторов аполи­
(см. главу 15). попротеина Е. Более чем 90% запасов витамина А
• Некоторые витамины могут быть синтезиро­ в организме хранится в печени, преимуществен­
ваны эндогенно, например, витамин D из сте­ но в перисинусоидальных клетках (клетки Ито).
роидного предшественника; витамин К и В, —
образуется кишечной микрофлорой. В, — из
незаменимой аминокислоты триптофана. Тем
не менее, несмотря на эндогенный синтез, ор­
ганизму требуется поступление всех витаминов
с пищей. I
• Редко встречается дефицит одного витамина, 5
1—
и при витаминной недостаточности следует о
подумать о белково-энергетической недоста­
Мясо Овощи
точности. (готовый витамин А) (каротины, провитамин А)
В последующих разделах мы обсудим витами­
ны А, D и С, их разнообразные функции и оста­
I J
новимся на морфологических изменениях, воз­ Ретинол (
никающих при дефиците этих витаминов. Ниже, ◄
в таблице, представлены основные клинические
проявления дефицита витаминов — Е, К и груп­ ► Л .
пы В и некоторых минералов. I J
)
I
Витамин А КИШЕЧНЫЙ
ЭПИТЕЛИЙ i I V-
-□
Основными функциями витамина А являются у?
поддержание нормального зрения, регуляция кле­ _ ’ ►▼Jс ‘л
точного роста и дифференцировки клеток, регуляция
жирового обмена. Витамин А — это общее название ТРАНСПОРТ
группы близких по химическому строению жиро­ В ПЕЧЕНЬ Ретинол в хиломикронах

растворимых соединений, включающих ретинол,

ретинол и ретиноевую кислоту и обладающих оди­
_1 .* Рецептор
аполипопротеина

наковой биологической активностью. Ретинол — t Ретиноловые

ДЕПО
эфиры
это химическое название витамина А. В организ­ В ПЕЧЕНИ

ме витамин А существует в двух формах — в виде

готового витамина А и провитамина А, который I
превращается в витамин А. В практике широко ис­
ТРАНСПОРТ
пользуется термин «ретиноиды» для обозначения В ТКАНИ
Ретинол/ретинолсвязывающий белок (АВР)

природных и синтетических соединений, кото­

рые по структуре похожи на витамин А, но могут
не обладать его качествами. Продукты животного ПЕРИФЕРИЙНЫЕ
АI►
Ретинол
Ретиноловые
происхождения, такие как печень, рыба, яйца, мо­ ТКАНИ эфиры

локо и сливочное масло — важные источники про­

витаминов, которые превращаются в активный Окисление

витамин А в организме. В желтых овощах и зеле­

Ретиноевая кислота
ных листьях овощей, таких как морковь, кабачки
и шпинат, содержится много каротиноидов, кото- Рис. 8.18. Обмен витамина А в организме
416 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
У здоровых лиц, получающих адекватное питание,
эти запасы достаточны для поддержания организ­
ма на протяжении 6 мес. Но при необходимости
эфиры ретинола, хранящиеся в печени, могут быть
мобилизованы. Для обеспечения нужд организ­
ма запасы эфиров витамина А гидролизируются
с образованием ретинола, который соединяется
со специфическим ретинолсвязывающим белком
(РСБ), синтезируемым в печени. Усвоение рети­
нола и ретинолсвязывающего белка перифериче­
скими тканями зависит от рецепторов РБСна кле­
точной поверхности. После поступления в ткани
ретинол высвобождается и РСБ возвращается об­
ратно в кровь. Ретинол может сохраняться в пери­
ферических тканях в виде эфиров или ретиноевой
кислоты.
функции витамина А. В организме человека ви­
тамин А выполняет следующие функции.
• Обеспечение сумеречного зрения. В первичный
процесс зрительной рецепции (фотохимическая
реакция) вовлекаются четыре пигмента, со­
держащих витамин А; родопсин — зрительный
пигмент палочек, наиболее светочувствитель­
ный пигмент и поэтому важный для сумереч­
ного зрения; и три других зрительных пигмен­
та — йодопсины, каждый из которых отвечает
на определенный цвет яркого света и которые
расположены в колбочках. Синтез родопсина
из ретинола включает: 1) окисление в транс­
форму; 2) изомеризацию до 11-дмс-ретиналь;
3) взаимодействие с опсином для образования
родопсина. На свету родопсин расщепляется на
белок опсин и 11-дис-ретиналь, последний под­
вергается серии конформационных изменений
и превращается в отранс-форму. Реакция сопро­
вождается изменениями мембран палочек и от­
крытием кальциевых каналов. Быстрый вход
ионов кальция инициирует нервный импульс,
который передается в зрительный анализатор.
В темноте происходит обратный процесс —
синтез родопсина, что требует активной фор­
мы альдегида 11-цмс-ретиналь, который может
синтезироваться их щранс-формы витамина А
при участии специализированных ферментов (и
здесь возможны потери витамина А). Это объяс­
няет необходимость для организма постоянного
поступления ретинола.
• Потенцирование дифференцировки специали­
зированных эпителиальных клеток. Витамин А
и ретиноиды играют важную роль в дифферен­
цировке слизь-секретирующих эпителиальных
клеток. Дефицит витамина А приводит к плоско­
клеточной метаплазии, метаплазии в ороговева­
ющем эпителии. Активация рецепторов рети­
ноевой кислоты (RAR) их лигандами вызывает
высвобождение корепрессоров и обязательное
образование гетеродимеров с другим ретино­
идным рецептором, известным как ретиноид X
рецептор (RXR). И RAR, и RXR имеют три изо­
формы — а, р и у. Гетеродимеры RAR/RXR свя­
зываются с элементами ретиноевой кислоты.
расположенными в регуляторных областях ге­
нов, которые кодируют рецепторы факторов
роста, генов-супрессоров опухолей и секрети­
руемых белков. Благодаря этим реакциям ре­
тиноиды регулируют рост и дифференцировку
клеток, осуществляют контроль клеточного
цикла и другие биологические процессы. Транс­
ретиноевая кислота — это производное витами­
на А, имеет самое высокое сродство к RAR по
сравнению с другими ретиноидами.
• Роль ретиноидов в обмене веществ. RXR, ко­
торый, как считается, активируется 9-цис-
ретиноевой кислотой, может образовывать ге­
теродимеры с другими ядерными рецепторами,
такими как рецепторы, вовлеченные в метабо­
лизм лекарственых препаратов; рецепторы, ак­
тивируемые пероксисомными пролифератами
(PPAR); и рецепторы витамина D, PPAR явля­
ются ключевыми регуляторами обмена жирных
кислот, принимая участие в окислении жирных
кислот в жировой ткани и мышцах, адипогенезе
и белково-жировом обмене. Взаимоотношение
между RXR и PPARу позволяет понять роль ре­
тиноидов в адипогенезе.
• Роль в устойчивости организма к инфекциям.
Прием витамина А снижает показатели забо­
леваемости и смертности детей при некоторых
формах диареи. Кроме того, добавление ви­
тамина А в пищевой рацион детям дошколь­
ного возраста, больным корью, с признаками
недоедания, значительно снижает смертность
и развитие осложнений, в том числе ухудшение
зрения и слепоты. Повышение устойчивости
к инфекциям, связанной с витамином А, веро­
ятно, обусловлено способностью стимулиро­
вать иммунную систему, механизмы которой
не совсем понятны. Инфекции могут снижать
биодоступность витамина А, возможно, за счет
индукции ответной реакции острой фазы, ко­
торая появляется в виде угнетения синтеза пе­
ченью ретинолсвязывающего белка. Снижение
уровня ретинолсвязывающего белка в печени
вызывает снижение циркулирующего ретино­
ла, что в свою очередь приводит к сокращению
витамина А в тканях. Благотворное влияние ви­
тамина А на развитие диареи возможно связано
с его способностью к поддержанию целостно­
сти и восстановления эпителиальной выстилки
кишечника.
Кроме того, ретиноиды, р-каротин и некото­
рые родственные каротиноиды могут функцио­
нировать как фотозащитные и антиоксидантные
агенты. Ретиноиды обладают широким биологи­
ческим действием, оказывая влияние на эмбрио­
нальное развитие, клеточную дифференцировку
и пролиферацию, а также жировой обмен.
Ретиноиды используют для лечения кожных за­
болеваний, таких как тяжелая форма угревой бо­
лезни и некоторые формы псориаза, а также при
лечении острого промиелоцитарного лейкоза. Как
обсуждалось в главе 6, транс-ретиноевая кислота

вызывает терминальную дифференцировку опухо­
левых клеток, в результате чего злокачественные
промиелоциты дифференцируются в нейтрофилы
и подвергаются спонтанному апоптозу благодаря
способности транс-ретиноевой кислоты связы­
ваться с белком PML-RARa, который характерен
для этой злокачественной опухоли.
Дефицитные состояния. Дефицит витамина А
встречается повсеместно и связан либо с не­
полноценным питанием, либо с нарушением
всасывания жиров. У детей уменьшение запасов
витамина А возникает при инфекционных забо­
леваниях, а у новорожденных дефицит витамина
обусловлен несовершенством процессов всасы­
вания в кишечнике. У взрослых дефицит витами­
на А развивается при синдроме мальабсорбции,
например при целиакии, болезни Крона и колите
в сочетании с дефицитом других жирораствори­
мых витаминов. Пластические операции, поз­
воляющие избавиться от лишнего веса, и также
постоянное использование слабительных мине­
ральных масел также могут привести к дефициту
витамина. Остановимся на значении дефицита
витамина А для организма.
• Как было отмечено выше, витамин А является
компонентом родопсина и других зрительных
пигментов. Поэтому неудивительно, что одним
из первых проявлений дефицита витамина А
становится ухудшение зрения, особенно суме­
речного {куриная слепота).
• Другое проявление дефицита витамина А свя­
зано с его ролью в процессе дифференциров­
ки эпителиальных клеток (рис. 8.19). Стойкая
недостаточность витамина приводит к цело­
му ряду изменений, связанных с метаплазией
эпителия и ороговением. Наиболее разруши­
тельные изменения возникают в глазах и кли­
нически определяются как ксерофтальмия (су­
хость глаз). Сухость конъюнктивы развивается
НЕДОСТАТОК ВИТАМИНА А
Г 1
ИЗМЕНЕНИЯ РОГОВИЦЫ
f1
I
Норма
Пятна Бито Язвенный дефект Кератомалация
на роговице
Рис. 8.19. Дефицит витамина А: основные изменения роговицы при плоскоклеточной метаплазии и метаплазия эпителия спе­
циализированных эпителиальных поверхностей. На рисунке не отражена роль дефицита витамина А при развитии куриной
слепоты и иммунодефиците
Болезни, связанные с питанием
вследствие замены эпителия слезных каналов
и слизь-продуцирующего эпителия многослой­
ным ПЛОСКИМ ороговевающим эпителием. Этот
процесс сопровождается накоплением кератина
и образованием небольших непрозрачных бля­
шек на роговице {пятна Бито), последующим
образованием эрозий на роговице, что влечет
размягчение и разрушение роговицы {керато­
маляция) и приводит к полной слепоте.
• Дефицит витамина А становится причиной за­
мещения многослойным плоским ороговеваю­
щим эпителием (плоскоклеточная метаплазия)
эпителия верхних дыхательных путей и мочевы­
водящих путей. Потеря высокодифференциро­
ванного реснитчатого (мукоцилиарного) эпи­
телия дыхательными путями предрасполагает
к легочным инфекциям; а замена переходного
эпителия мочевых путей на плоскоклеточный
ороговевающий эпителий предрасполагает
к формированию камней в почках и мочевом
пузыре. Гиперплазия и гиперкератоз эпидер­
миса, закупоривание просвета протоков желез
придатков кожи могут стать причиной развития
фолликулярных и папулезных дерматозов.
• Еще одним серьезным последствием дефи­
цита витамина А является иммунодефицит.
Снижение иммунитета приводит к высокой
смертности от инфекций (корь, пневмонии,
инфекционные диареи). В некоторых странах
с высокой распространенностью дефицита ви­
тамина А пищевые добавки позволили снизить
уровень смертности при инфекционных забо­
леваниях на 20—30%.
Передозировка витамина А. Токсические про­
явления возникают как при непродолжительном
приеме витамина А, так и при длительном упо­
треблении. Этот факт вызывает беспокойство
в связи с тем, что некоторые продавцы пищевых
добавок рекомендуют большие дозы витамина А.
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА КЛЕТОК
1’Т'
<_ _V
Переходное состояние
Кератинизация(ороговение)
Метаплазия слизистой лоханки —► Камни
эпителия
4 - i J ■
Прогрессирование Высокая вероятность
метаплазии развития рака (?)
418 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...

Острый гипервитаминоз А был впервые описан ОБМЕН ВИТАМИНА D В НОРМЕ

еще в 1597 г. Герритом де Веер, который служил

плотником на судне, севшем на мель в Арктике.
В своих дневниковых записях Геррит де Веер оха­ Воздействие
ультрафиолетовых
рактеризовал симптомы, возникшие у него и дру­ лучей на 7-дегидро-
гих членов экипажа после употребления печени холестрол в коже

полярного медведя. Эту назидательную историю 1итамин

□-25-гидроксилаз{

следует помнить всем любителям экзотических Всасывание

в крови
» питательных es*
продуктов, так как острый гипервитаминоз А воз­ веществ
25-OH-D
никает после употребления печени китов, акул Z в тонкой кишке

и даже тунца! Р
Острый гипервитаминоз А характеризуется Са
головной болью, головокружением, рвотой, сон­ Са
ливостью и светобоязнью, и все эти симптомы i Вс^сый'ание
Минерализация костей
очень похожи на клинические проявления при СаиР. •Гидроксилаза

опухолях головного мозга. Хроническая интокси­ 1,25 (OH)2D

кация сопровождается потерей массы тела, ано­ А Нормальные показатели

уровня Са (нормокальциемия)
рексией, тошнотой, рвотой, костными и сустав­ и Р в сыворотке крови

ными болями. Ретиноевая кислота стимулирует НЕДОСТАТОК ВИТАМИНА D

активность остеокластов, что может приводить
к повышенной резорбции костной ткани, и, как
следствие этого, существует высокий риск пере­
ломов. Хотя синтетические ретиноиды, использу­
емые при лечении угрей, не вызывают таких ос­
ложнений, тем не менее их не стоит использовать
беременным в связи с хорошо известным терато­
генным действием.
Витамин D
Основная функция жирорастворимого витами­
на D заключается в поддержании в плазме крови
адекватного уровня кальция и фосфора, минерали­
зации костей, нейромышечной передаче. В этом ка­
честве витамин D необходим для профилактики
заболеваний костной ткани, известных как рахит
(у детей, чьи эпифизы деформируются и утолща­
ются), остеомаляция (у взрослых) и гипокальциеми­
ческая тетания (судороги). Что касается тетании,
то витамин D участвует в процессе поддержания
концентрации ионов кальция во внеклеточной
жидкости. При дефиците витамина D происходит
снижение уровня ионизированного кальция во
внеклеточной жидкости, что приводит к перевоз­
буждению мышц (тетания). Поэтому мы хотели
бы обсудить роль витамина D в регуляции уровня
кальция в сыворотке.
Метаболизм. Основным источником витами­
на D для человека является его эндогенный синтез
в коже путем фотохимического превращения пред­
шественника 7-дегидрохолестерола под действием
солнечного или искусственного ультрафиолетово­
го излучения. 7-Дегидрохолестерол превращается
В холекальциферол (известный как витамин D 3')’’
который для простоты изложения мы будем на­
зывать витамином D. В обычных условиях под
действием солнечного света около 90% витами­
на D образуется эндогенно из 7-дегидрохолесте-
рола, который присутствует в коже. Тем не менее
у представителей черной расы уровень витамина D
в коже низкий из-за меланина (возможно, это не­
большая цена, которую платит организм, чтобы
а-1-Гидроксилаза
*1.25 (OH)2D —
I Производные Са
I Всасывание^ / !
Са и Р
р и Р сыворотки крови (л) ■
I 7
Слабая минерали­
зация костей
11
Р,
Мобилизация Са и Р
:(еа) "^Са
РТН I Сывороточные
4
^РТН Са и Р
Б
Рис. 8.20. Обмен витамина О (А). Дефицит витамина D (Б).
Недостаточность гидроксилазы почек (1), приводит к дефи­
циту 1,25-(OH)2-D (2) и недостаточному всасыванию каль­
ция и фосфора из кишечника (3) с последующим снижением
сывороточной концентрации обоих элементов (4). Гипокаль­
циемия активирует паращитовидные железы (5), вызывая
вымывание кальция (Са) и фосфора (Р) из костей (ба). Одно­
временно, паратиреоидный гормон (РТН) способствует вы­
ведению фосфора с мочой (бЬ) и задержке кальция. В даль­
нейшем уровень кальция в сыворотке крови нормализуется
или приближается к нормальным показателям, но уровень
фосфора остается низким; таким образом, нарушается ми­
нерализация костной ткани (7)
защититься от злокачественных опухолей кожи,
связанных с ультрафиолетовым облучением). Ми­
нимальным источником витамина D являются пи­
щевые продукты, такие как глубоководные рыбы,
растения и зерновые. В растениях витамин D
присутствует в форме предшественника — эрго­
стерина, который в организме превращается в ви­
тамин D.
Метаболизм витамина D можно обозначить
следующим образом (рис 8.20).
1. Всасывание витамина D вместе с другими
жирами в кишечнике или синтез витамина D
в коже из предшественников.

2. Связывание в плазме крови с «-глобулином
(витамин D-связывающий белок) и транс­
порт в печень.
3. Превращение в 25-гидроксивитамин D
(25-OH-D) с помощью 25-гидроксилазы
в печени.
4. Преобразование 25-OH-D в 1,25-дигидро-
ксивитамин D [l,25-(OH)j-D] (наиболее
биологически активная форма витамина D)
с помощью «-гидроксилазы в почках.
В почках синтез 1,25-(OH)2-D регулируется
тремя механизмами.
• Гипокальциемия стимулирует секрецию ПТГ,
который в СБОЮ очередь усиливает конверсию
25-OH-D в 1,25-(OH)2-D путем активации «,-
гидроксилазы.
• Гипофосфатемия непосредственно активирует
«^-гидроксилазу, тем самым усиливая образо­
вание 1,25-(OH)2-D.
• В цепи обратной связи повышение уровня
1,25-(OH)2-D подавляет синтез этого метаболи­
та за счет угнетения активности а ^-гидроксилазы
[и уменьшение 1,25-(OH)2-D вызывает проти­
воположный эффект].
Функции. Как и ретиноиды и стероидные гор­
моны, 1,25-(OH)2-D действует путем связывания
с высокоаффинными ядерными рецепторами,
которые в свою очередь связываются с регулятор­
ными последовательностями ДНК и таким обра­
зом осуществляют транскрипцию определенных
генов-мишеней. Помимо участия в гомеостазе
кальция и фосфора рецепторы для l,25-(OH)j-D
присутствуют в большинстве ядерных клеток ор­
ганизма, и они передают сигналы, которые вы­
зывают различную биологическую активность.
Однако наиболее понятные функции витами­
на D связаны с поддержанием нормального уров­
ня кальция и фосфора в плазме крови посред­
ством воздействия на кишечник, кости и почки
(см. рис. 8.20).
Роль активной формы витамина D:
• стимулирует всасывание в кишечнике кальция
посредством регулирования транспорта каль­
ция в энтероцитах;
• стимулирует резорбцию кальция в дистальных по­
чечных канальцах',
• совместно с ПТГрегулирует содержание каль­
ция в крови. Это происходит частично за счет
усиления регуляции лиганда рецептора акти­
ватора ядерного фактора капп (RANK-L) на
остеобласты, что в свою очередь активирует
рецепторы RANK на предшественниках осте­
окластов. Активация RANK производит сиг­
налы, которые усиливают дифференциров­
ку остеокластов и резорбцию костной ткани
(см. главу 21);
• способствует минерализации костной ткани.
Витамин D необходим для минерализации
матрицы костной ткани и суставного хряща
эпифиза в процессе формирования плоских
и длинных костей. Он стимулирует остеобла­
Болезни, связанные с питанием 419
сты для синтеза кальцийсвязывающего белка —
остеокальцина, который способствует отложе­
нию кальция.
Следует отметить, что воздействие витами­
на D на костную ткань зависит от уровня каль­
ция в плазме крови: с одной стороны, при гипо­
кальциемии 1,25-(OH)2-D вместе с ПТГ усиливает
резорбцию кальция и фосфора из костей, чтобы
поддержать уровень кальция в крови. С другой
стороны, и в условиях нормокальциемии вита­
мин D необходим для отложения кальция в сустав­
ном хряще эпифиза и матрице костной ткани.
Дефицит витамина D
Дефицит витамина D является причиной рахита
у детей и остеомаляции — у взрослых; эти заболе­
вания скелета распространены в мире. Они могут
возникнуть в результате дефицита кальция и ви­
тамина D в продуктах питания, но более важным
фактором является ограниченное воздействие
солнечного света (женщины, носящие традици­
онную одежду, закрывающую все части тела; дети,
рожденные матерями, в анамнезе которых частые
беременности и последующая лактация, приво­
дящая к дефициту витамина D; население север­
ных стран с небольщим числом солнечных дней
в году). К другим, редким причинам рахита и осте­
омаляции относятся почечные заболевания, ко­
торые вызывают снижение синтеза 1,25-(OH)2-D
или потерю фосфата и мальабсорбцию (нарушение
всасывания). Рахит и остеомаляция редко встреча­
ются за пределами групп высокого риска, но стер­
тые формы дефицита витамина D (так называемая
недостаточность витамина D) нередко становятся
причиной резорбции костей и переломов бедра
у лиц пожилого возраста. Результаты клинических
исследований показывали, что витамин D играет
важную роль в предотвращении деминерализа­
ции костей. Похоже, что существуют генетически
детерминированные варианты рецепторов вита­
мина D, с которыми связаны возрастная потеря
минералов костной тканью и некоторые семейные
формы остеопороза (см. главу 21).
Независимо от причины, при дефиците вита­
мина D развивается гипокальциемия. Это в свою
очередь приводит к усилению синтеза ПТГ, кото­
рый: 1) активирует почечную а,-гидроксилазу, уве­
личивая количество активного витамина D и уси­
ливая всасывание кальция; 2) мобилизует кальций
из костной ткани; 3) уменьшает вьщеление каль­
ция почками; 4) усиливает выделение фосфатов
почками. Таким образом, уровень сывороточного
кальция восстанавливается до нормальных цифр,
но сохраняется гипофосфатемия, и, следователь­
но, нарушение процесса минерализации костной
ткани влечет искривление костей.
Для понимания морфологических изменений
при рахите и остеомаляции кратко остановим­
ся на основных этапах развития костей в усло­
виях нормы. Развитие плоских костей в скелете
включает внутримембранное окостенение (ин-
420 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...

i:
fc.' ■■

.2
Л.

Рис. 8.21. Рахит: А — зона костно-хрящевого соединения у здорового маленького ребенка. Обратите внимание на формиро­
вание границы хряща и переход от хряща к зоне образования «новой» кости; Б — зона костно-хрящевого соединения при
рахите — отсутствует граница между хрящом и костью. Более темные трабекулы представляют собой уже сформирован­
ные кости; светлые трабекулы состоят из некальцифицированного остеоида; В — обратите внимание на изгиб ног в связи
с плохо минерализированными костями при рахите. (Рис. Б любезно предоставлен Dr. Andrew Е. Rosenberg, Госпиталь Мас­
сачусетса, Бостон, Массачусетс}

трамембранная оссификация), в то время как • Недостаточное обызвествление растущей кости, от­

формирование длинных трубчатых костей проте­
кает по типу эндохондрального окостенения. При
внутримембранном окостенении мезенхималь­
ные клетки дифференцируются непосредственно
в остеобласты, которые синтезируют коллагено­
вую костную матрицу, где и откладывается каль­
ций. В отличие от внутримембранного окостене­
ния при эндохондральном окостенении сначала
образуется хрящевая модель, которая затем заме­
щается костной тканью. Растущий хрящ на эпи­
физарных пластинах исходно минерализован, но
затем хрящевая ткань постепенно рассасывается
и замещается костной матрицей, которая подвер­
гается обызвествлению для формирования губча­
той кости Грис. 8.21, А).
ложение солей кальция в остеоидном матриксе в виде
островков в центре костных структур.
• Нарушение нормального замещения хряща остеоид­
ным матриксом с увеличением и расширением костно­
хрящевого соединения (рис. 8.21, Б).
• Рассасывание новообразованной кости и остеоидного
матрикса; микропереломы и напряжение слабо мине­
рализованной и плохо сформированной кости.
• Деформация скелета из-за потери структурной жестко­
сти развивающихся костей.
Изменения скелета при рахите зависят от тяжести
заболевания; его длительности, и особенно от нагрузок,
которым подвергаются отдельные кости. Пока ребенок
не начал ходить, основные нагрузки приходятся на ко­
сти головы и грудной клетки. Поражение костей чере­
па проявляется размягчением краев большого и малого
родничков, участками размягчения на чешуезатылочной

in МОРФОЛОГИЯ
Основные нарушения как при рахите, так и при
остеомаляции связаны с недостаточным обызвествле­
нием костного матрикса. Изменения, возникающие в ра­
стущих костях детей при рахите, осложнены неадекват­
ной кальцификацией эпифизарных хрящей, нарушающей
эндохондральный рост костей. При рахите происходят
следующие изменения.
• Нарушение перехода хряща в кость возникает в зонах
энхондрального обызвествления. В этих участках про­
исходит чрезмерно быстрый рост эпифизарного хряща,
что связано с неадекватной кальцификацией и неспо­
собностью хондроцитов к созреванию и разрушению.
• Избыточное разрастание хрящевой ткани, представ­
ленной колонками гипертрофированных хондроци­
тов неправильной формы, беспорядочно сгруппиро­
ванных; отсутствует четкая граница между хрящевой
и костной тканью.
кости (краниотабес). В тяжелых случаях размягчение
распространяется на все кости, и череп подвергается
деформации. Избыточное образование костной ткани,
лишенной центров окостенения, под давлением расту­
щего мозга в силу сопротивления возвращает кости на­
зад — в их начальное положение, что приводит к по­
явлению лобных и теменных выступов и уплощению
затылка. Деформация грудной клетки возникает из-за
чрезмерного разрастания хряща или остеоида на участ­
ках стыка хрящевой и костной ткани ребер, что выра­
жается появлением так называемых рахитичных четок
на внутренней поверхности ребер. В связи с мягкостью
и податливостью ребер под давлением дыхательной му­
скулатуры грудная клетка сдавливается с боков, созда­
вая переднюю протрузию грудины (килевидная дефор­
мация груди). Под действием внутригрудного давления
края диафрагмы образует борозду Харрисона, опоясы­
вающую грудную клетку по нижнему краю ребер. Кости
таза тоже могут подвергнуться деформации. У детей.

которые начали ходить, рахит приводит к деформации
позвоночника, таза и трубчатых костей (например, боль­
шеберцовой кости), вызывая наиболее заметные пояс­
ничный лордоз и искривление ног (рис. 8.21, В).
Остеомаляция у взрослых, связанная с дефицитом
витамина D, нарушает процесс нормального ремодели­
рования костей, протекающий всю жизнь. Вновь образо­
ванный остеоидный матрикс недостаточно минерализу­
ется, и, следовательно, образуется избыток остеоидной
ткани, характерной для остеомаляции. Хотя контуры
кости не меняются, кость становится слабой и уязвимой
для переломов или микропереломов, которые наиболее
часто поражают позвонки и шейку бедренной кости. При
гистологическом исследовании неминерализованный
остеоид выглядит как утолщенный слой матрикса (окра­
шиваемый гематоксилином и эозином в розовый цвет),
граничащий с более базофильными нормально минера­
лизованными трабекулами.
Другие действия витамина D. Как уже было от­
мечено, рецептор витамина D присутствует в раз­
личных клетках и тканях, которые не принимают
участия в обмене кальция и фосфора. Кроме того,
1,25-дигидроксивитамин D могут синтезировать
макрофаги, кератиноциты и ткани таких органов,
как молочная железа, простата и толстая кишка.
По-видимому, индуцированная патогенными аген­
тами активация TLR макрофагов вызывает повы­
шенную экспрессию рецептора витамина D, так же
как и усиленный локальный синтез 1,25-дигидрок-
сивитамина D. Это становится причиной активации
витамин-В-зависимого гена в макрофагах и окру­
жающих макрофаги иммунных клетках. Значение
этих изменений на иммунный ответ еще предстоит
определить. Тем не менее у больных туберкулезом
добавки витамина D увеличивают количество лим­
фоцитов и уменьшают число микобактерий тубер­
кулеза. Кроме того, с гшзким уровнем 1,25-диги-
дроксивитамина D (<20 нг/мл) связано повышение
показателей заболеваемости раком толстой кишки,
раком предстательной железы и раком молочной
железы на 30—50%, правда, не доказано снижение
риска развития рака при добавлении витамина D.
Передозировка витамина D. Длительное нахож­
дение на солнце вызывает ожоги, но не способ­
ствует образованию излишков витамина D, однако
большие дозы препаратов витаминов могут при­
вести к гипервитаминозу. Гипервитаминоз D у де­
тей может встречаться в форме метастатической
кальцификации мягких тканей, например почек;
у взрослых — гипервитаминоз вызывает боли в ко­
стях и гиперкальциемию. Интересно, что большие
дозы витамина D настолько токсичны, что его
можно использовать вместо крысиного яда!
Витамин С {аскорбиновая кислота)
Дефицит водорастворимого витамина С приводит
к развитию цинги, вызывающей патологию костной
ткани у детей и кровоизлияния и нарушение про­
цессов заживления как у детей, так и у взрослых.
Моряки Британского Королевского флота полу­
чили прозвище limeys, потому что в конце VIII в.
Болезни, связанные с питанием 421
Военно-морской флот начал использовать лайм
и лимонный сок для профилактики цинги во вре­
мя долгих рейдов в море. И только в 1932 г. была
выделена и синтезирована аскорбиновая кислота.
В отличие от витамина D аскорбиновая кислота
не образуется эндогенно в организме, и поэтому
у человека существует полная зависимость от ви­
тамина С, получаемого с продуктами питания. Ви­
тамин С присутствует в молоке и некоторых про­
дуктах животного происхождения (печень, рыба),
его много в различных фруктах и овощах. Прак-
тичесвш во всех диетах (за исключением очень не­
многих) достаточно витамина С.
Функции. Аскорбиновая кислота участвует
в различных биосинтетических процессах, уско­
ряя реакции гидроксилирования (присоединение
гидроксильной группы к каждому атому углерода)
и аминирования (синтез различных аминов). Наи­
более изученная функция витамина С заключается
в активации пролил- и лизилгидроксилаз из неак­
тивных предшественников при синтезе коллагена
(гидроксилирование проколлагена). Негидрок-
силированный проколлаген имеет нестабильную
спиральную конфигурацию, или у него отсутству­
ют поперечные связи, то есть нарушен его син­
тез фибробластами. Такие молекулы не обладают
прочностью при растяжении, они быстрее раство­
ряются в воде и высокочувствительны к фермента­
тивному разложению. В норме в коллагене много
гидроксипролина, который больше всего подвер­
жен повреждению, и особенно в кровеносных со­
судах, что предрасполагает к кровоизлияниям при
цинге. Кроме того, дефицит витамина С подавляет
синтез коллагеновых полипептидов, который не
зависим от воздействия на пролингидроксилиро-
вание. Витамин С также обладает антиоксидант­
ными свойствами. Эти свойства включают спо­
собность напрямую удалять свободные радикалы
и участвовать в реакциях обмена для восстановле­
ния антиоксидантных форм витамина Е.
Дефицит витамина С. Все последствия дефи­
цита витамина С представлены на рис. 8.22. К сча­
стью, из-за обилия аскорбиновой кислоты в про­
дуктах питания цинга потеряла свою актуальность
в глобальных масштабах. Хотя и в настоящее вре­
мя цинга иногда встречается в среде богатых как
вторичный дефицит, особенно у пожилых людей,
одиноких людей и хронических алкоголиков — эти
группы отличаются нерегулярным приемом пищи
и неадекватными пищевыми предпочтениями.
Иногда цинга возникает у больных, получающих
лечение перитонеальным диализом и гемодиали­
зом, а также у лиц, придерживающихся слишком
строгой диеты.
Токсичность. Бытует мнение о том, что большие
дозы витамина С защищают от простуды или по
крайней мере могут смягчить ее симптомы, однако
данная точка зрения не получила подтверждения
ни в одном серьезном клиническом исследовании.
Возможно, появление такой точки зрения можно
объяснить мягким антигистаминным действи-
422 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
Г ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА С
НАРУШЕНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ КОЛЛАГЕНА-
♦
Недостаточность коллагена приводит к кровоточивости
Надкостница и суставы
Рис. 8.22. Последствия дефицита витамина С, связанные с повреждением коллагена
ем аскорбиновой кислоты. Избыток витамина С
практически сразу выводится с мочой, но может
вызвать урикозурию (наличие мочевой кислоты
в моче) и усиленное всасывание железа (Fe) из-за
возможного увеличения железа в крови.
Краткие характеристики других витаминов
и некоторых необходимых организму минералов
представлены в табл. 8.9 и 8.10. Фолиевая кислота
и витамин В12 обсуждаются в главе 12.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ________________
ЗАБОЛЕВАНИЯ, НАПРЯМУЮ СВЯЗАННЫЕ
С ПИТАНИЕМ
• Первичная белково-энергетическая недостаточность яв­
ляется частой причиной смерти детей в бедных странах.
Два основных синдрома первичной белково-энергетиче­
ской недостаточности включают маразм и квашиоркор.
Вторичная белково-энергетическая недостаточность
возникает у хронических больных и у больных на позд­
них стадиях рака (в результате кахексии).
• Квашиоркор характеризуется гипоальбуминемией,
генерализованными отеками, жировой дистрофией
печени, изменениями кожи и снижением иммунитета.
Причиной квашиоркора может стать пища с низким со­
держанием белка, но с нормальной калорийностью.
• Маразм характеризуется истощением, которое сопро­
вождается потерей мышечной массы и жира при от­
носительной сохранности сывороточного альбумина.
Причиной маразма является пища с низкой калорийно­
стью (как белковой, так и небелковой).
• Неврогенная анорексия — это добровольное голода­
ние; характеризуется аменореей и множественными
клиническими проявлениями, связанными с низким
уровнем гормонов щитовидной железы. Булимия — это
состояние, при котором обжорство сочетается с само­
произвольной рвотой.
• Витамины А и D являются жирорастворимыми витами­
нами с разнообразными функциями. Витамин С и вита­
мины группы В — водорастворимые (в табл. 8.9 пере­
числены функции витаминов и синдромы, связанные
с их дефицитом).
j
Ожирение
Избыточное накопление жира (ожирение) и из­
быточная масса тела привели к увеличению числа
целого ряда наиболее важных заболеваний среди
населения, в том числе диабета 2-го типа, дисли­
пидемии, сердечно-сосудистых заболеваний, арте­
риальной гипертензии и злокачественных опухо­
лей. Ожирение стало серьезной проблемой для
системы здравоохранения в развитых странах,
но эпидемия ожирения быстро распространяет­
ся и в развивающихся странах, таких как Индия.
В Соединенных Штатах Америки ожирение до­
стигло масштабов эпидемии. Частота встречаемо­
сти ожирения увеличилась с 13 до 34% в период
между 1960 и 2008 г.; в 2015 г. 68,6% американ­
цев в возрастной группе от 20 до 75 лет и 17% де­
тей имели избыточную массу. По данным ВОЗ,
в 2015 г. в мире 700 млн взрослых страдали ожире­
нием. Существует множество причин, объясняю­
щих эту эпидемию, но, несомненно, они связаны
с изменениями рациона питания и уровнем фи­
зической активности. Ожирение — это состояние,
при котором происходит увеличение массы тела
в результате накопления жировой ткани, при этом
настолько выраженного, что это наносит серьезный
вред здоровью. Как можно оценить накопление
жира в организме? В настоящее время существу­
ет целый ряд высокотехнологичных методов для
измерения жировой ткани, но в практике обычно
используют индекс массы тела — это отношение
массы тела к росту: вес в килограммах / рост в ме­
трах, возведенный в квадрат, или кг/м^.
Индекс массы тела тесно коррелирует с нако­
плением жира в организме. Масса тела считается
нормальной, если показатели находятся в диапазо­
не от 18,5 до 25 кг/м^; когда индекс массы тела со­
ответствует показателям между 25 и 30 кг/м^ мож­
но говорить об избыточном весе, а при индексе
 Болезни, связанные с питанием 423

Таблица 8.9. Витамины: основные функции и синдромы, вызванные их дефицитом

Витамин Функции Синдромы

Жирорастворимые

А Компонент зрительного пигмента. Куриная слепота, ксерофтальмия,

Участие в регуляции специализации эпителия. слепота.
Устойчивость к инфекциям Плоскоклеточная метаплазия.
Чувствительность к инфекциям, осо­
бенно к кори

D Способствует всасыванию кальция и фосфора в кишечни- Рахит у детей.

ке и минерализации костей Остеомалация у взрослых

Е Основной антиоксидант, удаляет свободные радикалы Спинно-мозжечковая дегенерация

К Кофактор при карбоксилировании прокоагулянтов, в том Гемморагический диатез

числе фактора II (протромбин), факторов VII, IX и X; бел­
ка С и белка S

Водорастворимые витамины

В, Как пирофосфат является коферментом при реакциях Сухая и влажная формы бери-бери;
декарбоксилирования синдром Вернике, синдром Корсакова

В, Преобразуется в кофакторы флавинмононуклеотид Хейлит, стоматит, глоссит, дерматит,

и флавинадениндинуклеотид, кофакторы для различных васкуляризация роговицы
ферментов, необходимых для промежуточного обмена

Вэ Является составляющей частью никотинамидадениндину- Пеллагра — «три Д»; деменция, дер­

клеотида (NAD) и NAD-фосфатазы; вовлекается в разно­ матит, диарея
образные окислительно-восстановительные реакции

Вб Производные выполняют функции коферментов многих Хейлит, глоссит, дерматит, перифери­

промежуточных реакций ческая нейропатия

Необходим для нормального обмена фолатов и синтеза Сочетанное системное заболевание

ДНК. (мегалобластная анемия и дегене­
Поддержание миелинизации нервных волокон спинномоз­ ративные изменения заднебоковых
говых путей канатиков спинного мозга)

С Участвует в различных окислительно-восстановительных Цинга

реакциях и при гидроксилации коллагена

в; Необходим для переноса одноуглеродных радикалов при Мегалобластная анемия, пороки раз­
синтезе ДНК вития нервной трубки

В5 Встраивается в кофермент А Только экспериментальные данные

В? Кофактор в реакциях карбоксилирования Неизвестны клинические проявления

* См. также главу 12.

массы тела более 30 кг/м^ — об ожирении. Индекс
массы тела выше 30 кг/м^ является показателем
повышенного риска для здоровья. При дальней­
шем обсуждении этой проблемы, при определении
понятия «ожирение» мы будем использовать два
термина: «избыточный вес» и «ожирение», кото­
рые являются синонимами.
Неблагоприятное воздействие ожирения свя­
зано не только с увеличением общей массы тела,
но и с распределением жира в организме. Цен­
тральное, или висцеральное, ожирение характери­
зуется накоплением жира на передней брюшной
стенке и в брюшной полости (в брыжейке и вокруг
внутренних органов) и связано с более высоким
риском для ряда заболеваний по сравнению с из­
быточным накоплением жира при равномерном
распределении жира в подкожной клетчатке.
Существует много причин для ожирения, но до
конца непонятно, почему оно вообще развивает­
ся. Нельзя отрицать участия генетических, эколо­
гических и психологических факторов. Но, проще
говоря, ожирение — это нарущение энергетиче­
ского равновесия. Существует две части уравнения
энергетического баланса — поступление энергии
и расходование энергии. Регуляция этих процес­
сов осуществляется нервными и гормональными
механизмами, и таким образом показатели массы
тела удерживаются в пределах узкого диапазона на
протяжении многих лет. По-видимому, этот очень
хрупкий баланс контролируется внутренней систе­
мой, которая определяет количество энергии в жи­
ровых депо (жировая ткань) и соответствующим
образом регулирует потребление пищи, как и расхо­
дование энергии. В последние годы бьши определе-
424 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...

Таблица 8.10. Отдельные элементы и синдромы, связанные с дефицитом микроэлементов

Элемент функция Причина дефицита Клинические проявления

Цинк Компонент ферментов, Недостаточное поступление при
в особенности оксидаз искусственном питании.
Препятствование всасыванию
другими компонентами питания.
Врожденное нарушение обмена
Сыпь вокруг глаз, рта, носа и ануса, известная
как энтеропатический акродерматит.
Анорексия и диарея.
Задержка роста у детей.
Снижение умственных способностей.
Ухудшение заживления ран и угнетение иммун­
ного ответа.
Ухудшение сумеречного зрения.
Бесплодие

Железо Необходимый компонент Неадекватные диеты. Гипохромная микроцитарная анемия

гемоглобина, а также Хроническая кровопотеря
ряда железосодержа­
щих металлоферментов

Йод Компонент гормонов Неадекватное поступление Зоб и гипотиреоз

щитовидной железы с водой и пищей

Медь Компонент цитохрома Неадекватное поступление при Мышечная слабость.

С-оксидазы, допамин-р- искусственном питании. Неврологические нарушения.
гидроксилазы, тирози­ Препятствование при всасывании Нарушение образования поперечных связей
назы, лизил-оксидазы коллагена
и неизвестных фер­
ментов, участвующих
в образовании попереч­
ных связей коллагена

Фтор Заменяет кальций во Неадекватное поступление из Кариес

время реминерализа­ почвы и воды.
ции зубов, производя Неадекватные добавки
фторапатит

Селен Компонент глутатион­ Неадекватное содержание Миопатия.

пероксидазы. в почве и воде Кардиомиопатия (болезнь Кешана)
Антиоксидант в сочета­
нии с витамином Е

ны некоторые гены, которые отвечают за ожирение.
Как и следовало ожидать, они кодируют молеку­
лярные компоненты физиологической системы,
которая регулирует энергетический баланс. Клю­
чевым игроком энергетического обмена является
ген LEP и продукт его деятельности — лептин. Этот
уникальный представитель семейства цитоьшнов,
секретируемых адипоцитами, регулирует обе сторо­
ны уравнения энергепиеского баланса — и прием
пшци, и расход энергии. Как будет отмечено ниже,
прямой эффект лептина заключается в уменьшении
аппетита и повышении расхода энергии.
В упрощенном виде нейрогуморальные меха­
низмы, регулирующие энергетическое равнове­
сие и массу тела, можно разделить на три части
(рис. 8.23).
• Периферическая, или афферентная, система ге­
нерирует сигналы из различных источников.
Ее основными компонентами являются леп­
тин и адипонектин, синтезируемые жировыми
клетками; инсулин поджелудочной железы, гре-
лин желудка и пептид YY подвздошной кишки
и толстой кишки. Лептин регулирует чувство
голода, и более подробно этот гормон будет об­
суждаться ниже. Секреция грелина возбуждает
аппетит, и его функцию можно рассматривать
как «сигнал для приема пищи». Пептид YY яв­
ляется сигналом чувства сытости и выделяется
эндокринными клетками подвздошной кишки
и толстой кишки после приема пищи.
• Дугообразное ядро гипоталамуса, в котором обра­
батываются и суммируются все периферические
сигналы и образуются новые сигналы, переда­
ющиеся: 1) на ПОМК (проопиомеланокортин)
и CART-продуцирующие (кокаин- и амфета-
мин-регулирующий транскрипт) нейроны; 2) на
NPY (нейропептиды Y) и AgRP-продуцирующие
(агути-связанные пептиды) нейроны.
• Эфферентная система состоит из нейронов
гипоталамуса, регулируемых дугообразным
ядром, участвует в двух фазах промежуточного
метаболизма — анаболизме и катаболизме, кон­
тролирует потребление пищи и расход энергии.
• nOMK/CART-продуцирующие нейроны акти­
вируют эфферентные нейроны, которые повы­
шают расход энергии и тем самым способствуют
потере массы тела благодаря продукции моле­
кул, таких как а-меланоцитстимулирующий
гормон (MSH), которые уменьшают потре­
бление пищи (анорексигенный эффект).
Меланоцитстимулирующий гормон MSH
действует на меланокортиновый рецептор
 Болезни, связанные с питанием 425

НЕЙРОНАЛЬНЫЕ ЦЕНТРЫ ОБРАТКИ ИНФОРМАЦИИ

1
Угнетение

Л__ L

Активация
Гипоталамус
1
Катвболичесяие цикл^

1 Адипозные
сигналы

► СР- к |.

Лептин
1
Адипоциты Расход Поступление
(энергетическое депо) энергии пищи

к I ' Грелин
Желудок

Париетальные клетки Регулирование

А
!• Поджелудочная
железа
Инсулин

г
3-клетки
Кишечник Энергетический
баланс

V
5 i- PYY с ]

L-клетки

АФФЕРЕНТНАЯ СИСТЕМА ЭФФЕРЕНТНАЯ СИСТЕМА

Рис. 8.23. Схема регуляции энергетического баланса. При накоплении жировой тканью достаточного количества энергии
человек сыт и эфферентные сигналы из жировой ткани (инсулин, лептин, грелин и пептид YY) поступают в нейрональные
центры обработки информации, в гипоталамус. Здесь сигналы жировой ткани угнетают анаболические циклы и активируют
катаболические. Тогда афферентные сигналы этих центров влияют на энергетический баланс, угнетая потребление пищи
и увеличивая расходы энергии. Это в свою очередь уменьшает запасы энергии, и сигналы жировой ткани блокируются.
И наоборот, при низких запасах энергии анаболические циклы превалируют над катаболическими, создавая энергетические
запасы в форме жировой ткани

4-го типа (MC4R). В то время как NPY/AgRP- Лептин

продуцирующие нейроны активируют эффе­
рентные нейроны, которые усиливают аппе­
тит и, соответственно, приводят к увеличению
массы тела. Сигналы, передаваемые по эффе­
рентным нейронам, также связаны с центрами
переднего и среднего мозга, которые контроли­
руют вегетативную нервную систему.
Далее мы хотели бы обсудить три важных ком­
понента афферентной системы, которые регули­
руют аппетит и чувство сытости: лептин, жировую
ткань и гормоны кишечника.
Лептин вырабатывается жировыми клетками,
и уровень лептина напрямую коррелирует с жиро­
выми запасами. Индекс массы тела и жировые
отложения непосредственно связаны с секреци­
ей лептина. Избыток жировой ткани приводит
к усиленной секреции лептина; гормон преодо­
левает гемотоэнцефалический барьер и посту­
пает в гипоталамус, что приводит к снижению
потребления пищи за счет стимуляции ПОМК/
CART-продуцирующих нейронов и угнетения
426 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
NPY/AgRP-продуцирующих нейронов. Однако
последовательность событий может нарушиться
при избыточной массе тела; секреция лептина
снижается и потребление пищи увеличивается.
У лиц со стабильной массой эти процессы обе­
спечиваются гормональным равновесием. Кроме
того, лептин повышает расход энергии путем сти­
муляции физической активности, расходования
энергии и термогенеза, что, по-видимому, от­
носится к наиболее важным проявлениям ката­
болического действия лептина, опосредованного
через гипоталамус. Действие лептина на потре­
бление пищи и затраты энергии было продемон­
стрировано на линейных мышах (мыши с диабе­
том 1-го типа) и больных ожирением, на которых
лептин не оказывал ожидаемого действия, не­
смотря на его высокий уровень в крови. Такую
лептиновую устойчивость мышей с ожирением
можно «обойти» при внутрижелудочковой инъек­
ции лептина. В соответствии с этим наблюдением
был сделан вывод, что инъекции лептина боль­
ным ожирением не оказывают влияния на пище­
вое поведение и расход энергии и не оправдали
первоначальный энтузиазм лептиновой терапии.
У грызунов и лиц с мутацией генов, вовлечен­
ных в регуляцию синтеза лептина, развивается
ожирение. У мышей с мутациями гена лептина
или при повреждении его рецепторов меняется
пищевое поведение — они жадно поглощают пищу
и ведут себя так, как будто голодные. Правда, у че­
ловека мутации гена лептина и его рецепторов
редко вызывают выраженное ожирение. Наиболее
распространенными мутациями являются мутации
в рецепторе меланокортина — 4-го гена {MC4R),
которые встречаются у 4—5% больных с выражен­
ным ожирением. Эти генетические повреждения
подчеркивают важность лептина в контроле мас­
сы тела, но возможно, что таких дефектов гораз­
до больше у больных ожирением. В заключение
следует отметить, что, подобно лептину, инсулин
также обладает анорексигенной активностью. Од­
нако механизм этого действия инсулина не совсем
понятен и большинство данных свидетельствует
о ведущей роли лептина в регуляции ожирения.
Адипонектин
Адипонектин синтезируется в жировой тка­
ни, и был назван молекулой сжигания жира
и ангелом-хранителем от ожирения. Он направ­
ляет жирные кислоты в мышцы для окисления.
Это уменьшает приток жирных кислот в печень
и общее содержание триглицеридов в печени;
уменьшает выработку глюкозы в печени, повы­
шая чувствительность к инсулину и защищая от
метаболического синдрома. R дополнение ко всем
метаболическим свойствам адипонектин обладает
антидиабетическим, противовоспалительным, ан-
тиатерогенным, антипролиферативным и кардио-
протективньш действием. Сывороточный уровень
адипонектина ниже у лиц с избыточной массой
тела по сравнению с худыми. Эти свойства вли­
яют на резистентность к ожирению, резистент­
ность к инсулину, диабет типа 2, неалкогольную
жировую дистрофию печени (см. главу 14) и, воз­
можно, повышенный риск развития некоторых
злокачественных опухолей, что будет обсуждать­
ся ниже.
Жировая ткань и другие медиаторы
Помимо лептина и адипонектина жировая ткань
производит и другие медиаторы, такие как цитоки­
ны, хемокины и стероидные гормоны, которые поз­
воляют жировой ткани функционировать как связу­
ющее звено между жировым обменом, питательными
веществами и ответными воспалительными реакци­
ями. Общее число жировых клеток — это доволь­
но постоянная величина, которая устанавлива­
ется в подростковом возрасте, но она выше у лиц
с избыточной массой тела, страдающих с детства
от ожирения. Вот почему детское ожирение явля­
ется еще одной причиной для беспокойства. Хотя
у взрослых ежегодно обновляется приблизительно
10% адипоцитов, количество оставшихся адипо­
цитов остается неизменным и не зависит от массы
тела человека. Различные диеты не приносят ожи­
даемого результата еще и потому, что потеря жира
адипоцитами вызывает резкое снижение в крови
уровня лептина, что стимулирует аппетит и пони­
жает расход энергии.
Гормоны кишечника
Гормоны кишечника — это быстродействую­
щие индикаторы и «терминаторы» приема пищи.
К ним относятся грелин и пептид YY (PYY). Грелин
вырабатывается в желудке и опосредуется нейро­
нами гипоталамуса (NPY/AgRP), вовлеченными
в регуляцию пищевого поведения. Пик концен­
трации грелина регистрируется перед приемом
пищи, а снижение уровня гормона происходит че­
рез 1—2 ч после еды, но у лиц, страдающих ожире­
нием, уровень гормона снижается очень медленно.
Уровень грелина ниже у лиц с ожирением по срав­
нению с лицами с нормальной массой, и уровень
грилина повышается по мере уменьшения степени
ожирения. Интересно, что повышение уровня гре­
лина значительно реже у лиц, которым проводится
хирургическое лечение ожирения — желудочное
шунтирование. Данный факт указывает, что поло­
жительный эффект от операции частично связан
с уменьшением поверхности слизистой оболочки
желудка, которая подвергается воздействию пищи.
Гастроинтестинальные регуляторные пепти­
ды продуцируются эндокринными клетками под­
вздошной кишки и ободочной кишки в ответ на
прием пищи. Они снижают аппетит и усиливают
чувство полноты (насыщения). Они воздействует,
по-видимому, путем стимуляции в гипоталамусе
нейронов POMC/CART, тем самым уменьшая по­
требление пищи.
Гастроинтестинальные регуляторные пептиды
также замедляют скорость опорожнения желудка
и перистальтику кишечника. Уровень гастроинте-

стинальньк регуляторных пептидов снижается при
ожирении, что может стать терапевтическим мар­
кером при лечении больных с избыточной массой
тела или ожирением.
Клинические проявления последствий
ожирения
Ожирение, и особенно центральное ожирение,
является известным фактором риска для развития
целого ряда патологических состояний, в том числе
СД2, сердечно-сосудистых заболеваний и злокаче­
ственных опухолей. Центральное (висцеральное)
ожирение также относится к основным клини­
ческим проявлениям метаболического синдрома,
который характеризуется нарушением обмена
глюкозы и липидов в сочетании с артериальной
гипертензией и признаками системного провоспа-
лительного состояния, что связано, по-видимому,
с ответной реакцией на свободные жирные кисло­
ты и избыток липидов в тканях. Следует обратить
внимание на следующие связи.
• Ожирения с резистентностью к инсулину и гипер-
инсулинемией, что является важным признаком
диабета 2-го типа (см. главу 20). Предположено,
что избыток инсулина может играть определен­
ную роль в задержке натрия в клетке и увеличе­
нии объема жидкости в организме, повышении
уровня норадреналина и пролиферации глад­
комышечных клеток и служит отличительной
чертой артериальной гипертензии. Вне зависи­
мости от механизма развития риск возникно­
вения артериальной гипертензии у лиц с ранее
нормальным артериальным давлением повы­
шается прямо пропорционально увеличению
массы тела.
• Ожирения с гипертриглицеридемией и низким
уровнем ЛПВП, то есть факторами, которые по­
вышают риск развития ИБС. Хотя связь между
ожирением и развитием сердечно-сосудистых
заболеваний не является прямой, однако такая
зависимость существует, и в большей степени
это относится к диабету и гипертензии, чем
к массе тела как таковой.
• Неалкоголъного стеатогепатита с ожирением
и СД2. Неалкогольный стеатогепатит может
прогрессировать до фиброза и цирроза (см.
главу 16).
• Холелитиаз {камни желчного пузыря) встречается
в 6 раз чаще у тучных, чем у худых. Механизм
образования камней в желчном пузыре в основ­
ном связан с повышенным синтезом и экскре­
цией холестерина желчью, что в свою очередь
предрасполагает к формированию богатых хо­
лестерином желчных камней (см. главу 16).
• Синдром гиповентиляции входит в созвездие
дыхательных нарушений у очень тучных лю­
дей. Его еще называют пиквикским синдромом
в честь толстяка, который постоянно засыпал
при чтении газет в романе Чарльза Диккенса
«Записки Пиквикского клуба». Для синдрома
характены выраженная сонливость (как ночью.
Болезни, связанные с питанием 427
так и днем с нарушением ритма дыхания, чаще
по типу апноэ), полицитемия (эритроцитоз, по­
вышение концентрации гемоглобина и умень­
шение СОЭ) и правосторонняя сердечная недо­
статочность.
• Выраженное ожирение является фактором, пред-
располагаюшим к развитию дегенеративных за­
болеваний суставов (остеоартрит). Эта форма
артрита, которая обычно появляется у пожилых
людей, возникает в результате значительного
кумулятивного эффекта, оказываемого на су­
ставы массой тела. И поэтому чем больше масса
тела, тем больше страдают суставы.
• Маркеры воспаления, например СРБ и провос­
палительные цитокины, такие как ФНО, часто
повышены у тучных лиц. Остается не совсем
понятным механизм повышения уровня вос­
палительных медиаторов, но возможны два ис­
точника, один из которых связан с избытком
циркулирующих липидов, а второй — с повы­
шенным высвобождением цитокинов из нагру­
женных жиром адипоцитов. Но, независимо от
источника цитокинов, воспалительные медиа­
торы (маркеры хронического воспаления) могут
вносить свой посильный вклад в развитие мно­
гих состояний, осложняющих ожирение, вклю­
чая резистентность к инсулину, метаболические
нарушения, тромбоз, сердечно-сосудистые за­
болевания и злокачественные опухоли.
Ожирение и злокачественные опухоли
У лиц с ожирением отмечается повышенная за­
болеваемость некоторыми злокачественными опу­
холями, в том числе раком пищевода, щитовидной
железы, раком толстой кишки и почек — у мужчин
и раком пищевода, эндометрия, желчного пузыря
и почек — у женщин. В целом с ожирением свя­
зано примерно 20% смертей от рака у женщин
и 14% смертей — у мужчин. Не до конца понятны
молекулярные механизмы этой связи, но, вероят­
но, они многочисленны.
• Повышение уровня инсулина. Резистентность
к инсулину приводит к гиперинсулинемии, что
прямо или косвенно способствует возникнове­
нию рака. Например, гиперинсулинемия при­
водит к повышению уровня IGF-1. IGF-1 — ми­
тоген, а его рецептор IGF1R экспрессируется на
раковых клетках при многих опухолях. IGF-1
активирует пути RAS и PI3K/AKT, который
стимулируют рост и здоровых, и раковых кле­
ток (см. главу 6).
• Ожирение влияет на стероидные гормоны, ко­
торые регулируют рост и дифференцировку
клеток молочной железы, матки и других тка­
ней. В частности, при ожирении увеличивается
синтез эстрогена из предшественников андро­
генов и андрогенов в яичниках и надпочеч­
никах и повышается доступность эстрогенов
у тучных лиц, что угнетает секрецию глобули­
на, связывающего половые гормоны {SHBG)
в печени.
42S ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
• Как обсуждалось выше, секреция адипонекти-
на жировой тканью снижается у тучных лиц.
Лдипонектин подавляет пролиферацию клеток
и способствует апоптозу. Он также подавля­
ет действие р53 и р21. У тучных лиц противо­
опухолевый надзор адипонектина может быть
скомпрометирован.
• Провоспалительное состояние, связанное с ожи­
рением, может быть канцерогенным за счет
механизмов, которые подробно представлены
в главе 6.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ОЖИРЕНИЕ
• Ожирение — это нарушение регуляции энергетическо­
го обмена. При ожирении повышается риск развития
целого ряда серьезных состояний, таких как резистент­
ность к инсулину, СД2, артериальная гипертензия и ги­
перлипидемия, что связано с развитием ИБС.
• Регуляция энергетического равновесия — это очень
сложный процесс, включающий три основных компо­
нента: 1) афферентные сигналы, направленные на инсу­
лин, лептин, грелин и пептид YY; 2) центральный гипота­
ламический (подкорковый, диэнцефальный) механизм,
который суммирует афферентные сигналы и преобра­
зует эфферентные сигналы; 3) эфферентные сигналы,
которые контролируют энергетическое равновесие.
Лептин играет ключевую роль в энергетическом балан­
се. Он образуется в жировых клетках, и уровень лептина
коррелируете количеством жировой ткани. Лептин свя­
зывается с рецепторами в гипоталамусе, оказывая вли­
яние на потребление пищи за счет стимуляции ПОМК/
CART-продуцирующих нейронов и угнетения NPY/AgRP-
продуцирующих нейронов.
• Помимо сахарного диабета и сердечно-сосудистых за­
болеваний при ожирении повышается риск развития
некоторых злокачественных опухолей, неалкогольной
жировой дистрофии печени и камней желчного пузыря.
Питание и системные заболевания
Мы уже обсудили проблемы недостаточного
или избыточного потребления пищи, так же как
и дефицит конкретных питательных веществ. Тем
не менее даже в отсутствии этих проблем компо­
ненты пищевого рациона могут внести значитель­
ный вклад в возникновение и прогрессирование
целого ряда заболеваний. Ниже приведены неко­
торые примеры.
В настоящее время одним из самых важных
и спорных вопросов остается роль питания в раз­
витии атеросклероза. Ключевым моментом этой
проблемы является вопрос о влиянии диеты,
в частности: приведет ли снижение потребления
продуктов с высоким содержанием холестерина
и насыщенных животных жиров (например, яйца,
сливочное масло, говядина) к снижению уровня
холестерина сыворотки крови и предотвращает
или замедляет такая диета развитие атеросклеро­
за (ИБС), то есть так называемая первичная про­
филактика заболевания? В среднем взрослое на­
селение Соединенных Штатов потребляет в день
продукты питания с большим количеством жи­
ров и холестерина, с соотношением насыщенных
жирных кислот к полиненасыщенным жирным
кислотам (незаменимые жирные кислоты), рав­
ным 3:1. Понижение уровня насыщенных жир-
ньгх кислот по отношению к уровню полинена-
сыщенных жирных кислот приводит к снижению
уровня холестерина сыворотки крови от 10 до 15%
в течение нескольких недель. Растительные мас­
ла (кукурузное и сафлоровое масло) и рыбий жир
содержат полиненасыщенные жирные кислоты
и служат источниками снижения уровня холесте­
рина. Жирные кислоты рыбьего жира, относящи­
еся к представителям семьи со-З или н-3, имеют
больше двойных связей по сравнению с жирными
кислотами семейства со-6 или н-6, которые содер­
жатся в растительных маслах. Поэтому возникла
идея, что пища с добавлением жиров рыбы может
защитить от атеросклероза. Результаты одного ис­
следования, проведенного в Нидерландах, показа­
ли, что среди голландских мужчин, обычная пища
которьгх содержала 30 г рыбных продуктов в сутки,
существенно низкие показатели смертности от
ИБС, по сравнению с сопоставимыми контроль­
ными группами. Однако в других исследованиях
бьшо показано, что добавки ю-3 жирных кислот не
снижают риска сердечно-сосудистых заболеваний,
что предполагает наличие неизвестных компонен­
тов рыбы, защищающих сердце.
Другие примеры влияния пищи
• Снижение артериального давления при ограни­
чении потребления соли.
• Пища, богатая клетчаткой, увеличивает фекаль­
ную массу, и, как полагают некоторые исследо­
ватели, это эффективный метод профилактики
дивертиьсулеза толстой кишки.
• Ограничение калорий в пищевом рационе экс­
периментальных животных, включая обезьян,
убедительно доказало положительный эффект
увеличения продолжительности жизни. Хотя не
совсем ясны молекулярные механизмы этого
поразительного результата (см. главу 2).
• Даже зубчик чеснока является средством за­
щиты от болезней сердца (как и от поцелуев
и от черта), хотя отсутствуют научные доказа­
тельства.
Питание и злокачественные опухоли
Понимание механизмов канцерогенеза поз­
воляет с особой настороженностью относиться
к трем аспектам, касающимся питания: 1) со­
держание экзогенных канцерогенов в продуктах
питания; 2) эндогенный синтез канцерогенов из
пищевых компонентов; 3) отсутствие факторов
защиты.
• Примером экзогенного канцерогена является
афлатоксин, который относится к важным фак­
торам развития гепатоцеллюлярного рака в не-

которых регионах Азии и Африки. Действие
афлатоксина вызывает специфическую мута­
цию (кодон 249) в гене р53 опухолевых клеток.
Это мутация может быть использована в каче­
стве своеобразной молекулярной «метки» воз­
действия афлатоксина в эпидемиологических
исследованиях.
• Озабоченность по поводу эндогенного синтеза
канцерогенов или промоутеров из компонен­
тов диетической пищи связана главным об­
разом с возможностью развития рака желудка.
Предполагается, что нитрозамины и нитрозами­
ды приводят к развитию рака желудка у людей,
что подтверждается экспериментальными ис­
следованиями по индукции опухолей желудка
у животных. Нитрозамины образуются в орга­
низме из нитритов и аминов или амидов при
«переваривании» белков под действием желу­
дочного сока. Источниками нитрозаминов так­
же являются нитриты, включающие нитрит на­
трия, который добавляется в пищевые продукты
в качестве консервантов, и нитраты, присут­
ствующие в овощах, которые восстанавливают­
ся в кишечнике под действием бактериальной
флоры. Таким образом, существует потенци­
ал для эндогенной продукции канцерогенных
агентов из пищевых компонентов, которые мо­
гут оказать воздействие на желудок.
• Высокий уровень потребления жиров животного
происхождения в сочетании с низким содержани­
ем растительной пищи {волокнистой) является
одной из причин рака толстой кишки. Наиболее
убедительным объяснением влияния такого
сочетания на возникновение рака являются
следующие данные: высокое содержание жира
в пище приводит к повышению уровня желчных
кислот в кишечнике, что в свою очередь меня­
ет кишечную флору в пользу роста микроаэро-
фильных бактерий. Желчные кислоты или про­
дукты их распада, образующиеся под действием
этих бактерий, могут стать канцерогенами или
промоутерами. Поэтому диета, включающая
много клетчатки, оказывает защитный эффект
в виде: 1) учащения стула и укорочения време­
ни нахождения продуктов распада в кишке, что
снижает воздействие на слизистую оболочку
предполагаемых канцерогенов; 2) способности
определенных волокнистых структур связывать
канцерогены и тем самым защищать слизистую
оболочку. Все попытки подтвердить эти теоре­
тические предположения в клинических и экс­
периментальных исследованиях привели лишь
к противоречивым результатам.
• Предполагают, что витамины С и Е, Р-каротин
и селен оказывают противораковый эффект,
потому что обладают антиоксидантными свой­
ствами. Однако до сегодняшнего дня никаких
убедительных доказательств в пользу того, что
эти антиоксиданты действительно способ­
ны выступать в качестве профилактических
средств, не появилось. Как уже отмечалось.
Болезни, связанные с питанием 429
ретиноевая кислота способствует дифференци­
ровке эпителиальных клеток и, возможно, по­
давляет плоскоклеточную метаплазию.
Таким образом, несмотря на существующие
многочисленные тенденции и пропаганду разно­
образных диет, разработанных великими духов­
ными учителями Индии («диета гуру»), сегодня
отсутствуют серьезные доказательства того, что
диета может вызвать злокачественные опухоли
или защитить от них. Тем не менее озабоченность
остается из-за того, что канцерогены «скрыва­
ются» в даже таких приятных вещах, как сочный
стейк или вкусное мороженое.
Литература
Bellinger D.C. Lead Ц Pediatrics. 2004. Vol. 113. Р. 1016.
{Блестящий обзор, посвященный обсуждению проблемы
влияния свинца на организм человека.}
Boffetta Р., Hecht S., Gray N. et al. Smokeless tobacco and
cancer // Lancet. Oncol. 2009. Vol. 9. P. 667. [Обзор, по­
священный факторам риска развития злокачественных
опухолей, обусловленных использованием табака для
жевания.}
Global Burden of Disease Study 2010 Ц Lancet. 2012. Epub
December 13. [Bee содержание этого журнала посвя­
щено подробному изложению последних результатов по
болезням из проекта GBD.}
Graham С., Mullen А., Whelan К. Obesity and gastrointesti­
nal microbiota: a review of associations and mechanisms //
Nutr. Rev. 2016. Vol. 73. P. 376 [Обзор современных дан­
ных о роли микробиома в ожирении.}
Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms
in obesity //Annu. Rev. Immunol. 2011. Vol. 29. P. 445.
[Краткое обсуждение современных представлений о со­
стоянии противовоспалительных механизмов при ожи­
рении.}
Hanna-Attisha М., LaChance J., Sadler R.C. et al. Elevated
blood lead levels in children associated with the Flint
drinking water crisis: a spatial analysis of risk and public
health response Ц Am. J. Public Health. 2016. Vol. 106.
P. 283. [Статья, в которой обсуждаются проблемы об­
щественного здравоохранения, вызванные загрязнением
воды свинцом в Элинте, Мичиган, США.}
HoUick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. 2007.
Vol. 357. P. 266. [Глубокий обзор, посвященный дефици­
ту витамина D.}
Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C. et al. Estrogen plus pro­
gestin and the risk of coronary heart disease // N. Engl. J.
Med. 2003. Vol. 349. P. 523. [Важное исследование ВОЗ
no программе «Охрана здоровья женщин».}
Matthew J.D., Forsythe A.V., Brady Z. et al. Cancer risk in
680,000 people exposed to computed tomography scans in
childhood or adolescence: data Unkage study of 11 million
Australians // BMJ. 2013. Vol. 346. P. f2360. [Статья,
в которой представлены данные, что дети, подвергши­
еся компьютерной томографии, имеют более высокий
риск развития рака; КТ повышает риск развития вто­
ричного рака у детей и подростков.}
McCreanor J., Cullinan Р., Nieuwenhuijsen M.J. et al. Respi­
ratory effects of exposure to diesel traffic in persons with
asthma Ц N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2348. [Ста­
тья, e которой обсуждается опасность, связанная с ча­
стицами дизельного топлива, для больных астмой.}
430 ГЛАВА 8 Болезни, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды...
Nigro Е., Scudiero О., Monaco M.L. et al. New insights into
adiponectin role in obesity and obesity-related diseases //
Biomed. Res. Int. 2014. Vol. 2014. Article ID 658913. Epub.
July 7, 2014. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/658913
[Роль адипонектина в утилизации жира и другие си­
стемные функции.}
Pope С.А., Ezzati М., Dockery D.W. Fine-particulate air pol­
lution and life expectancy in the United States // N. Engl.
J. Med. 2009. Vol. 360. P. 376. [Статья, посвященная
обсуждению зависимости между средней продолжи­
тельностью жизни населения крупных городов США
и загрязнением атмосферного воздуха.]
Ravdui Р.М., Cronin К.А., Howlader N. et al. The decrease in
breast-cancer incidence in 2003 in the United States // N.
Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. P. 1670. [Важная статья,
в которой представлены данные о снижении показате­
лей рака молочной железы и их связи с заместительной
гормональной терапией.}
Rice К.М., Walker Е.М. Jr., Wu М. et al. Environmental mer­
cury and its toxic effects // J. Prev. Med. Public Health.
2014. Vol. 47. P. 74. [Обзор, посвященный токсичному
воздействию ртути.}
Roberts D.L., Dive С., Renehan A.G. Biological mechanisms
linking obesity and cancer risk: new perspectives // Annu.
Rev. Med. 2010. Vol. 61. P. 301. [Обсуждение, посвящен­
ное наличию возможных связей между ожирением и ри­
ском развития злокачественных опухолей.}
Seitz Н.К., Shekel F. Molecular mechanisms of alcohol-me-
diated carcinogenesis // Nat. Rev. Cancer. 2007. Vol. 7.
P. 599. [Обзор, посвященный молекулярным механизмам
алкоголя, которые могут способствовать развитию
рака.}
TangX-H., Gudas L.J. Retinoids, retinoic acid receptors, and
cancer // Annu. Rev. Pathol. 2011. Vol. 6. P. 345. [Об­
зор, посвященный роли ретиноидов в развитии злокаче­
ственных опухолей.}
van der Klaauw А.А., Farooqi I.S. The hunger genes: path­
ways to obesity // Cell. 2015. Vol. 161. P. 119. [Краткий
обзор, посвященный афферентным нервным путям при
ожирении.}
Wilson J., Enrioi i P.J. А talk between fat tissue, gut, pancreas,
and brain to control body weight // Mol. Cell. Endocrinol.
2015. Vol. 418. P. 108. [Блестящий обзор состояния аф­
ферентных путей нервной импульсации при ожирении.}
 Патология инфекционных
болезней, общие сведения
Основные принципы патогенеза
инфекционных болезней...........
Категории инфекционных
агентов.................................
Микробном человека..................
Технологии выявления инфек­
ционных агентов ...........................
Новые и вновь возпикаюиц1е
инфекционные заболевания....
Биологическое оружие................
Передача и распространение
441
микробов ........................................
Пути распространения инфекции . .441
Люди подвергаются воздействию тысяч ин­
фекционных агентов — от субмикроскопических
вирусов до многометровых ленточных червей.
В данной главе рассматриваются общие принципы
патогенеза инфекционных заболеваний и приведе­
ны самые характерные морфологические признаки
различных инфекционных заболеваний. Инфек­
ционные болезни и их влияние на отдельные ор­
ганы рассматриваются в соответствующих главах
данного учебника.
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ
ПАТОГЕНЕЗА ИНФЕКЦИОННЫХ
БОЛЕЗНЕЙ
В настоящее время инфекционные заболева­
ния остаются серьезной проблемой для системы
здравоохранения как Соединенных Штатов, так
и всего мира, несмотря на доступность и широкое
использование эффективных вакцин и антибио­
тиков. Пневмония и сепсис являются двумя из
девяти ведущих причин смерти в США. В разви­
вающихся странах от инфекционных заболеваний
ежегодно погибают более 10 млн человек, и свой
вклад в бремя инфекционной патологии вносят
антисанитария и недоедание. Три ведущие причи­
ны смерти типичны для развивающихся стран: ин­
фекции дыхательных путей, ВИЧ/СПИД и кишеч­
ные инфекции. Кроме того, туберкулез и малярия
9
Попадание и распространение Типы воспалительных реакций
431 микробов в организме........... 444 организма при инфекционной
Передача микробов...................... 445 452
патологии..........................................
431 Как микроорганизмы становятся Мононуклеарное и гранулематоз­
437 причиной развития болезни......... 446 ное воспаление ...................... 452
Механизмы вирусного Цитопатически-ццитопролифе-
438 повреждения.......................... 446 ративная реакция................. . .453
Механизмы бактериального Некроз тканей............................ . .453
439 повреждения.......................... 447 Хроническое воспаление и склероз... 453
440 Механизмы повреждающего дейст­ Течение инфекции при иммуно-
вия иммунной системы хозяина . . 449 дефицитных состояниях 454
Уклонение микроорганизмов от
иммунной системы хозяина 450
входят в первую десятку причин смерти. Инфек­
ционные заболевания — основная причина смерти
детей, пожилых людей, лиц со СПИДом, больных
хронической патологией и больных, получающих
иммунодепрессанты.
Категории инфекционных агентов
Инфекционные агенты характеризуются огром­
ным разнообразием — существуют различные
классы патогенов, инфекционные агенты отлича­
ются и размерами, варьируя от прионных белков,
составляющих до 20 нм, до ленточных червей дли­
ной 10 м (табл. 9.1).
Прионы
Прионы — это белки с аномальной структурой,
способные образовывать новые молекулы за счет
белков хозяина. Эти белки получили название
«прионные белки» (РгР). Прионные белки вызы­
вают развитие инфекционных губчатых энце­
фалопатий, в том числе болезнь куру (связан­
ная с человеческим каннибализмом), болезнь
Крейтцфельда—Якоба, губчатую энцефалопатию
крупного рогатого скота (более известна как ко­
ровье бешенство) и вариант болезни Крейтцфель­
да-Якоба (возможно, передающийся человеку
при употреблении в пищу инфицированного
мяса крупного рогатого скота). Прионные белки,
как правило, обнаруживают в нейронах и в нор-
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения

Таблица 9.1. Классы патогенных агентов для человека

Классификационная
Размер Локализация Пример Болезни
категория

Прионы <20 нм Внутриклеточно Прионный белок Болезнь Крейтц­

фельда-Якоба

Вирусы 20-400 нм Облигатно внутриклеточно Полиовирус Полиомиелит

Бактерии 0,2-15 мкм Облигатно внутриклеточно. Chlamydia trachomatis. Трахома, уретрит.

Внеклеточно. Streptococcus pneumoniae. Пневмония.
Факультативно внутриклеточно Mycobacterium tuberculosis Туберкулез

Грибы 2-200 мкм Внеклеточно. Candida albicans. Молочница.

Факультативно внутриклеточно Histoplasma capsulatum Г истоплазмоз

Простейшие 1-50 мкм Внеклеточно. Trypanosoma gambiense. Сонная болезнь.

Факультативно внутриклеточно. Trypanosoma cruzi. Болезнь Шагаса.
Облигатно внутриклеточно Leishmania donovani Кала-азар

Гельминты 3 мм — Юм Внеклеточно. Wuchereria bancrofti. Филяриоз.

Внутриклеточно Trichinella spiralis Трихинеллез

ме. Болезнь развивается, когда прионные белки
претерпевают конформационные изменения, что
придает им устойчивость к протеазам. Протеазо­
устойчивые прионные белки способствуют пре­
вращению «нормальных» протеазочувствитель­
ных прионных белков в аномальные формы, что
и объясняет инфекционную природу этих забо­
леваний. Болезнь Крейтцфельда—Якоба можно
рассматривать и как ятрогенную патологию при
передаче инфекции от человека к человеку в ходе
хирургического вмешательства, трансплантации
внутренних органов или переливания крови. Бо­
лее подробно эти заболевания будут обсуждаться
в главе 23.
Вирусы
Вирусы — это облигатные внутриклеточные па­
разиты, и репликация вирусных частиц полностью
зависит от скорости обменных процессов в клет­
ках хозяина. Вирусы имеют очень простое стро­
ение, их структура включает сердцевину с гене­
тическим материалом (нуклеиновая кислота),
окруженную белковой оболочкой (капсид), по­
верх которой иногда расположена липидная
мембрана. Классификация вирусов основана на
их генетической структуре (наличие или ДНК,
или РНК, но никогда обеих), форме капсида
(икосаэдрический или спиральный тип), нали­
чии или отсутствии липидной мембраны, спо­
собах репликации, способности инфицировать
определенный тип клеток хозяина (тропизм) или
по типу вызываемой ими патологии. Некоторые
вирусные частицы и компоненты вирусов обра­
зуют внутри клетки характерные инклюзионные
тельца, которые видны при световой микро­
скопии и могут использоваться в качестве диа­
гностического признака (рис. 9.1). Например,
инфицированные ЦМВ клетки увеличиваются
в размере и в них определяются крупные эози­
нофильные включения в ядре и меньшие по раз­
меру базофильные включения — в цитоплазме;
вирус герпеса вызывает формирование большого
ядерного включения, окруженного прозрачным

Рис. 9.1. Примеры вирусных включений: А — изменения легких при цитомегаловирусной инфекции. В инфицированных
клетках четко видны ядерные включения (длинная стрелка) и нечетко — цитоплазматические включения (короткие
стрелки); Б — изменения кожи при ветряной оспе. Оба вируса — простого герпеса и ветряной оспы — вызывают ха­
рактерные изменения в клетках, в том числе слияние эпителиальных клеток между собой и образование многоядерных
структур (длинная стрелка), появление эозинофильных ядерных включений (короткая стрелка); В — изменения
печени при вирусном гепатите В — в инфицированных гепатоцитах видна диффузная гранулированная цитоплазма,
напоминающая по внешнему виду матовое стекло, что отражает накопление поверхностного антигена вируса гепати­
та В (HBjAg)
 Основные принципы патогенеза инфекционных болезней

Таблица 9.2. Некоторые вирусные болезни человека и их агенты

Система органов Агент Заболевания

Дыхательная система Аденовирус. Инфекция верхних и нижних дыхательных путей, конъюн­

ктивит.
Риновирус. Инфекция верхних дыхательных путей.
Вирус гриппа А, В. Грипп.
Респираторно-синцитиальный вирус Бронхиолит, пневмония

Пищеварительный Вирус свинки. Свинка, панкреатит, орхит.

тракт Ротавирус.
Норовирус.
Вирус гепатита типа А.
Вирус гепатита типа В.
Вирус гепатита типа D.
Вирус гепатита типа С.
Вирус гепатита типа Е
Детский гастроэнтерит.
Г астроэнтерит.
Острый вирусный гепатит.
Острый или хронический гепатит.
При вирусном гепатите В: острый или хронический
гепатит.
Острый или хронический гепатит.
Острый вирусный гепатит

Системные поражения
С кожной сыпью. Вирус кори. Корь.
Вирус краснухи. Краснуха.
Вирус ветряной оспы. Ветряная оспа, опоясывающий лишай.
ВПГ-1. Г ерпес.
ВПГ-2. Генитальный герпес.
С нарушением гемо­ ЦМВ. Инклюзионная цитомегалия.
поэза EBV. Инфекционный мононуклеоз.
ВИЧ-1 и ВИЧ-2 СПИД

Поражение кожи /ге­ Папилломавирус Кондилома, карцинома шейки матки

нитальные бородавки

ЦНС Полиовирус. Полиомиелит.

Вирус JC Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
(оппортунистическая инфекция)

Примечание. СПИД — синдром приобретеного иммунодефицита, ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, ВПГ- вирус простого герпеса.

ареалом (halo); вирусы оспы и бешенства фор­
мируют характерные цитоплазматические вклю­
чения. Тем не менее многие вирусы (например,
вирус полиомиелита) не образуют внутриклеточ­
ных включений.
Учитывая большую долю вирусных инфекций
человека, они могут отличаться значительным
разнообразием (табл. 9.2). Многие вирусы явля­
ются причиной непродолжительных по времени
заболеваний (например, банальная простуда).
Другие вирусы остаются в организме человека
и сохраняются в клетках на протяжении мно­
гих лет, продолжая реплицироваться (например,
хронический гепатит В), или выживают в не-
реплицирующейся форме (скрытая инфекция),
сохраняя потенциал, который проявляется поз­
же. Например, вирус герпеса, который вызывает
ветряную оспу у детей, может проникать в спи­
нальные ганглии и оставаться там продолжитель­
ное время в дремлющем состоянии, чтобы позже
активироваться и вызвать опоясывающий лишай
с характерным болевым синдромом и кожны­
ми высыпаниями. Некоторые вирусы участвуют
в трансформации инфицированных клеток в до­
брокачественные или злокачественные опухоли
(например, ВПЧ способствует развитию добро­
качественных папиллом и рака шейки матки).
Различные вирусы могут вызвать похожую кли­
ническую картину (например, вирусные инфек­
ции верхних дыхательных путей); и наоборот,
один вирус становится причиной разнообразных
клинических проявлений в зависимости от воз­
раста больного или его иммунного статуса (на­
пример, цитомегаловирусная инфекция).
Бактерии
Бактерии — это прокариоты, имеют клеточную
мембрану, но у них отсутствуют мембрана вокруг
ядра и мембранные органеллы. Большинство бак­
терий имеют стенку, состоящую из пептидогли­
канов, включающих повторяющиеся дисахарид-
ные группы, полимер длинных сахарных цепей,
связанных пептидными мостиками, окружающи­
ми мембрану бактерии. Существует две основные
формы структуры стенки бактерии: толстая стен­
ка, которая сохраняет фиолетовую окраску при
окрашивании по Граму (грамположительные бак­
терии), и тонкая клеточная стенка, окруженная
наружной мембраной, которая не окрашивается
в фиолетовый цвет (грамотрицательные бактерии)
(рис. 9.2). Бактерии классифицируются на осно­
вании окрашивания по Граму (положительные
или отрицательные), форме (сферическую форму
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения

Связывающий белок

Пиля Белок М
Связывающий белок
(например, белок F) I
1
Адгезии,
не связанный
Липополисахариды с ПИЛЯМИ
‘Тейхоевая
кислота

Внешняя мембрана---------
11 Капсула

Пептидогликан —
_ oaooeooooi
Пептидогликан---------------------
- •ввОвОвМвввФОМвввОвМФМвМвООФФвф
Внутренняя мембрана----- ' Клеточная стенка —

ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНАЯ БАКТЕРИЯ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ БАКТЕРИЯ

Рис. 9.2. Молекулы на поверхности грамотрицательных и грамположительных бактерий, вызывающих инфекционные забо­
левания

А Б в

Рис. 9.3. Морфологическое разнообразие бактерий. Бактерии отмечены стрелками: А — мокрота больного пневмонией,
окраска по Г раму. Видны грамположительные удлиненные кокки, располагающиеся парами в виде коротких цепочек (Strep­
tococcus pneumoniae) и нейтрофилы; Б — бронхоальвеолярный лаваж, окраска по Граму. Видны грамотрицательные вну­
триклеточные бактерии, типичные представители семейства энтеробактерий, включая Klebsiella pneumonia или Escherichia
coU; В — менингоэнцефалит, ткань мозга при болезни Лайма, серебрение. Две спирохеты (Borrelia burgdorferi) указаны
стрелками. А, Б и В — фотографии, сделанные при разном увеличении. (Препарат Б любезно предоставлен Dr. Karen Krisher,
Клинический институт микробиологии, Уилсонвилль, Орегон. Препараты А и В предоставлены Dr. Kenneth Van Horn, Focus
Diagnostics, Кипр, Калифорния)

имеют кокки; палочковидную форму — бактерии) начиная от банального фарингита и инфекций

(рис. 9.3) и потребности в кислороде (аэробные
или анаэробные). Подвижные бактерии имеют
жгутики в виде спирально извитых нитей. Эти
нити приводятся во вращательное движение участ­
ками, которые расположены в местах их прикре­
пления с плазматической мембраной, что позволя­
ет бактериям перемещаться. Некоторые бактерии
обладают пилями (или фимбриями) — другой вид
тонких нитей, с помощью которых бактерии при­
крепляются к клеткам хозяина или внеклеточно­
му матриксу. Бактерии синтезируют собственную
ДНК, РНК и белки, но условия для роста бактерий
зависят от состояния организма хозяина. Многие
бактерии способны к внеклеточному росту и раз­
множению в организме хозяина, в то время как
другие живут и размножаются и внеклеточно,
и внутриклеточно (факультативные внутрикле­
точные бактерии, как микобактерии). А некото­
рые бактерии растут и размножаются только вну­
три клеток хозяина (облигатные внутриклеточные
бактерии, как риккетсия).
Бактериальные инфекции включают отлича­
ющиеся друг от друга заболевания и патологии.
мочевых путей до редких заболеваний, таких как
проказа (табл. 9.3). Chlamydia и Rickettsia — это
облигатные внутриьслеточные бактерии, которые
размножаются внутри вакуолей, образованных
из мембран эпителиальных и эндотелиальных
клеток. Эти бактерии получают большую часть
энергии или всю энергию в виде АТФ из клеток
хозяина. Chlamydia trachomatis — это одна из са­
мых частых инфекционных причин женского
бесплодия (из-за рубцовой деформации и суже­
ния просвета маточных труб) и слепоты (из-за
хронического конъюнктивита, который вызывает
рубцевание и помутнение роговицы). Риккетсии
повреждают эндотелиальные клетки (в которых
паразитируют) и вызывают геморрагический ва­
скулит, что часто проявляется сыпью; но они так­
же могут повредить ЦНС, что может стать причи­
ной смерти (например, при пятнистой лихорадке
Скалистых гор и сыпном тифе). Риккетсии пере­
даются членистоногими при укусе зараженными
вшами (сыпной тиф) и клещами (пятнистая лихо­
радка Скалистых гор, эрлихиоз, японская речная
лихорадка).
 1

Основные принципы патогенеза инфекционных болезней

Таблица 9.3. Некоторые бактериальные инфекции

Клиническая/микробио- Клинические проявления заболева­

Бактерии
логическая категория ний

Инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Абсцесс, целлюлит, пневмония, сепсис.
пиогенными кокками Streptococcus pyogenes. Фарингит, рожистое воспаление, скар­
латина.
Streptococcus pneumoniae (пневмококк). Долевая пневмония, менингит.
Neisseria meningitidis (менингококк). Менингит.
Neisseria gonorrhoeae (гонококк) Гонорея

Инфекции, вызванные Escherichia соИ, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter Инфекция мочеполовых путей, раневая
грамотрицательными (Aerobacter) aerogenes. Proteus spp. {Proteus инфекция, абсцесс, пневмония, сеп­
бактериями mirabilis, Proteus morgagni), Serratia marcescens, сис, шок, эндокардит.
Pseudomonas spp. (Pseudomonas aeruginosa),
Bacteroides spp. (Bacteroides fragiUs).
Legionella spp. (Legionella pneumophila) Болезнь легионеров

Клостридиальные инфек­ Clostridium tetani. Столбняк.

ции Clostridium botulinum. Ботулизм.
Clostridium perfringens. Clostridium septicum. Газовая гангрена, некротизирующий
целлюлит.
Clostridium difficile Псевдодембранозный колит

Детские бактериальные Haemophilus influenzae. Менингит, инфекции верхних дыха­

инфекции тельных путей.
Bordetella pertussis. Коклюш.
Corynebacterium diphtheriae Дифтерия

Зоонозные бактериаль­ Bacillus anthracis. Сибирская язва.

ные инфекции Yersinia pestis. Бубонная чума.
Francisella tularensis. Туляремия.
Brucella melitensis. Brucella suis, Brucella abortus. Бруцеллез (мальтийская лихорадка).
Borrelia recurrentis. Возвратный тиф.
Borrelia burgdorferi Болезнь Лайма

Инфекции, вызванные Treponema pallidum Сифилис

трепонемой

Микобактериальные Mycobacterium tuberculosis, M. bovis. Туберкулез.

инфекции Mycobacterium leprae. Лепра.
Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium complex Атипичная микобактериальная инфекция

Инфекции, вызванные Nocardiaasteroids*. Нокардиоз.

актиномицетами Actinomyccesisraelii Актиномикоз

Заразные детские бакте­ Haemophilus influenzae. Менингит, инфекция верхних и нижних

риальные инфекции дыхательных путей.
Bordetella pertussis. Коклюш.
Corynebacterium diphtheriae Дифтерия

Кишечные инфекции Enteropathogenic E. coli. Shigella spp.. Vibrio cholera, Инвазивный или неинвазивный гастро­
Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Yersinia энтероколит.
enterocolitica. Salmonella spp.
Salmonella enterica serotype Туphi Брюшной тиф

* Важные оппортунистические инфекции.

Mycoplasma и близкая к ней Ureaplasma — это
уникальные микроорганизмы среди внеклеточ­
ных бактериальных агентов, так как у них нет
клеточной стенки, и они самые маленькие сво­
бодно живущие организмы (размеры от 125 до
300 пш).
Грибы
Грибы — это эукариоты, их плотные клеточные
стенки состоят из сахаридов, таких как |3-глюканы,
хитин и маннопротеины. Использование флуорес­
центных красителей дает возможность визуализи­
ровать хитин и служит диагностическим методом
идентификации грибов у больных. Выявление
Р-глюканов в крови используется для диагности­
ки диссеминации грибковых инфекций. У грибов
различают бесполое (вегетативное) и половое раз­
множение. Вегетативное размножение осугцест-
вляется почкованием гиф или отдельных клеток
(например, у дрожжей). Гифы грибов могут рас­
падаться на отдельные клетки (каждая из кото­
рых впоследствии дает начало новому мицелию);
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения
у низших грибов гифы не имеют поперечных пере­
городок, что является их диагностическим при­
знаком. К наиболее важным особенностям пато­
генных грибов относится тепловой диморфизм;
то есть грибы растут в виде гифов при комнатной
температуре, а при температуре тела растут как
дрожжевые формы. Грибы могут производить по­
ловые споры или, что встречается гораздо чаще, —
бесполые споры (конидии). Конидии образуются
на специализированных структурах — плодовых
телах, растущих вдоль нитей гиф.
Грибы становятся причиной поверхностных
и глубоких микозов.
• При поверхностных грибковых инфекциях
в процесс вовлекаются кожа, волосы и ног­
ти (кератомикозы). Грибы, вызывающие по­
верхностные микозы, называются дерматофи­
тами. Проявление инфекционного поражения
кожи — разноцветный лишай, эпидермофития
стопы (стопа атлета) и стригуи1,ий лишай (по­
ражение волосистой части головы). Некоторые
грибы проникают в кожу и подлежащие ткани,
вызывая абсцессы и гранулемы. Хроническое
инфекционное заболевание с поражением,
чаще всего, нижних конечностей называется
мицетомой.
• Тлубокие микозы могут возникать у больных
с иммунодефицитными состояниями, и пато­
логический процесс характеризуется разруше­
нием жизненно важных органов; у лиц с сохра­
ненным иммунитетом глубокие микозы обычно
протекают как латентная инфекция.
Грибковые инфекции можно разделить на эн­
демичные и оппортунистические.
• Эндемичные микозы — это инвазивные формы
инфекций, которые встречаются в конкретной
географической зоне (например, Coccidioides —
на юго-западе Соединенных Штатов, Histoplas-
та — ъ долине реки Огайо).
• Оппортунистические грибковые инфекции от­
носятся к условно патогенным инфекци­
ям (например, Candida, Aspergillus, Мисог,
Cryptococcus) и встречаются повсеместно. При
оппортунистических микозах превалирует
роль внутренних факторов (например, им­
мунодефицитные состояния). У лиц с имму­
нодефицитными состояниями условно пато­
генные грибы вызывают опасные для жизни
инвазивные инфекции, характеризующиеся
некрозом, кровоизлияниями, окклюзией со­
судов при отсутствии воспалительной реакции
(рис. 9.4). У больных СПИДом часто встреча­
ется оппортунистическая грибковая инфек­
ция — Pneumocystis jiroveci (которая раньше на­
зывалась Pneumocystis carinii).
Простейшие
Простейшие — это одноклеточные эукариоты,
которые являются одной из основных причин заболе­
ваний и смерти в развивающихся странах. Простей­
шие реплицируются внутриклеточно (например.
••
Рис. 9.4. Кровеносные сосуды мягкой мозговой оболочки
с инвазией Мисог. Обратите внимание на различную длину
гифов и образование ответвлений под практически прямым
углом. (Препарат любезно предоставлен Dr. Dan Milner, де­
партамент патологии, Бригхэмский женский госпиталь. Бо­
стон, Массачусетс)
Plasmodium — в эритроцитах, Leishmania — в макро­
фагах) или внеклеточно — в мочеполовой системе,
кишечнике или крови. Влагалищные трихомонады
{Trichomonas vaginalis) передаются половым путем
и часто колонизируют влагалище и мужской мо­
чеиспускательный канал. Самые распространен­
ные кишечные простейшие — Entamoeba histolytica
и Giardia lamblia попадают в организм человека
с зараженными продуктами или питьевой водой
в виде неподвижных цист, а затем превращают­
ся в подвижные трофозоиты, способные прикре­
пляться кэпителию кишечника. При заражении
через кровь (например, Plasmodium, Trypanosoma
и Leishmania) репликация возбудителя происходит
внутри насекомых, перед проникновением в ново­
го хозяина (человека). Заражение Toxoplasma gondii
происходит при контакте с ооцистами (от больных
кошек) или потреблении недоваренного мяса, со­
держащего цисты.
Гельминты
Черви-паразиты представляют собой высокодиф­
ференцированные многоклеточные организмы. Их
жизненный цикл отличается сложностью; боль­
шинство гельминтов размножаются спариванием
в организме хозяина или вегетативно — в организ­
ме промежуточного хозяина. Таким образом, в за­
висимости от вида гельминтов человек может быть
носителем взрослых червей (например, Ascaris
lumbricoides), незрелых форм (например, Тохосага
canis) или вегетативных личиночных форм (напри­
мер, Echinococcus spp.). Начав жизнь в организме
человека, взрослые черви откладывают яйца или
личинки; заражение происходит фекально-ораль­
ным путем. Как правило, тяжесть заболевания
пропорциональна числу инфекционных агентов.
Так, 10 нематод вызывают легкую форму заболева­
ния, даже без клинических проявлений, тогда как
1000 нематод могут привести к тяжелой анемии.
При некоторых гельминтозах, например шистома-

Рис. 9.5. Личинка Trichinella spiralis в скелетной мышце
тозе, воспалительная ответная реакция в организ­
ме человека развивается на яйца и личинки гель­
минтов, а не на взрослые особи.
Существует три класса гельминтов.
• Круглые черви {nematodes) имеют несегментиро-
ванное тело и круглую форму на поперечном
срезе. К кишечным нематодам относятся Ascaris
lumbricoides и Strongyloides stercoralis. У червей,
проникающих в ткани, имеются филярии,
как например у Duchereriabancrofti и Trichinella
spiralis (рис. 9.5).
• Плоские черви {cestodes) имеют голову {ско­
лекс) и шейку, которая является зоной ро­
ста ленточного червя, образующую множе­
ственные плоские сегменты {проглоттиды).
Ленточные черви утратили пищеварительную
систему и поглощают питательные вещества
всем телом. К наиболее известным представи­
телям этой группы относятся свиной цепень,
бычий цепень и широкий цепень, которые
обитают в кишечнике человека. После зараже­
ния личинки некоторых плоских червей могут
стать причиной для образования кист в органах
и тканях. Так, личинки Echinococus granulosus
образуют эхинококковые кисты, а личинки
свиного цепня образуют пузыри, заполненные
прозрачной жидкостью во многих органах, ко­
торые называются цистицерки.
• Трематоды {trematodes) — плоские черви, обла­
дают листовидным телом и присосками, с по­
мощью которых они цепляются в организме
хозяина. Они паразитируют в печени и легких.
Эктопаразиты
Эктопаразиты — это насекомые (вши, клопы,
блохи) или паукообразные (клещи, пауки), которые
вызывают заболевание из-за их способности при­
крепляться и жить в коже или на ее поверхности.
Некоторые членистоногие вызывают зуд и рас­
чесы, например, при педикулезе вши крепко
фиксируются на волосах или при чесотке клещи
проникают в роговой слой кожи. В месте уку­
са обнаруживают части ротового аппарата насе­
комого, что вызывает образование смешанного
Микробиом человека
воспалительного инфильтрата, включающего
лимфоциты, макрофаги и эозинофилы. Члени­
стоногие могут быть промежуточными хозяевами
для передачи инфекционных агентов, например,
клещ оленя передает Borrelia burgdorferi, вызыва­
ющую болезнь Лайма.
МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
Микробном — это разнообразная микробная по­
пуляция бактерий, грибов и вирусов, присутствующая
в организме человека и в тканях на их поверхности
(например, в ЖКТ, на коже, в верхних дыхательных
путях, во влагалище). Большинство из этих микро­
организмов не наносит никакого вреда организму
хозяина, но некоторые заболевания, например ин­
фекция кожи и мягких тканей {Staphylococcus aureus
и Streptococcus pyogenes), угри {Propionibacterium
acnes) и кариес {Streptococcus mitis), связаны с ними.
Микробиом играет важную роль у здорового чело­
века. В условиях нормы кишечная флора отвечает
не только за всасывание переваренной пищи, но
и за сохранение целостности эпителиальной вы­
стилки и нормальное функционирование иммун­
ной системы ЖКТ, за сдерживание потенциально
патогенных микроорганизмов при внедрении и ко­
лонизации. Кишечная флора также является регу­
лятором физического развития.
Новые технологии вьшвления микроорганиз­
мов, основанные на определении последовательно­
сти рибосомальной РНК, позволили значительно
расширить наше представление о роли микробиома.
• Нормальная микробная флора кишечника
чрезвычайно сложна. По приблизительным
оценкам, более 1000 видов бактерий обитают
в кишечной флоре человека. У здорового чело­
века часть бактериальной популяции в разных
местах тела относительно стабильна с течением
времени, но может быть изменена характером
питания и окружающей средой.
• Самое большое разнообразие бактерий выявле­
но в полости рта и содержимом кишки, бакте­
рий меньше — на коже и минимальное количе­
ство — во влагалище.
• Бактериальные микробиомы в различных участ­
ках тела частично совпадают у разных лиц.
Заболевание, обусловленное изменениями со­
става микробиома, называется дисбактериозом
(дисбиоз). Эти изменения могут быть связаны
с приемом лекарственных препаратов или различ­
ными патологическими состояниями.
• Основным фактором риска возниьаювения тя­
желых форм дисбактериоза, обусловленного
приемом антибиотиков, является токсин-про-
дуцирующая Clostridium difficile. Антибиотики
убивают или подавляют нормальную флору ки­
шечника, и в результате количество С. difficile
значительно увеличивается. Восстановление
микрофлоры кишечника путем введения дуо­
денального содержимого от здоровых доноров
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения
позволяет успешно лечить С. difficile инфекцию,
которая рецидивирует после антибактериаль­
ной терапии.
• Микрофлора кишечника у тучных менее разно­
образна по сравнению с микрофлорой худых,
как и соотношение колоний бактерий. У лиц
с ожирением, но потерявших вес, соотношение
колоний бактерий приближается к соотноше­
нию худых. В эксперименте была доказана роль
микрофлоры кишечника при ожирении (на
фоне диеты с высоким содержанием жиров).
• Микрофлора кишечника у лиц с воспалитель­
ным заболеванием кишечника меняется за счет
уменьшения числа колоний кишечных бакте­
рий и изменения пропорций бактериальных
колоний и значительно отличается от микро­
флоры здоровых. Более того, воспалительные
заболевания в кишечнике связаны с измене­
нием популяций вируса в содержимом кишки.
В настоящее время установление роли различ­
ных вирусов и бактерий в развитии дисбиоза —
это область активньгх исследований.
ТЕХНОЛОГИИ ВЫЯВЛЕНИЯ
ИНФЕКЦИОННЫХ АГЕНТОВ
Существует ряд способов для выявления ми­
кроорганизмов в тканях и жидкостях организма.
• Культуральный метод. Выделение культуры бак­
терий и грибов остается основным методом диа­
гностики в сочетании с дополнительными ме­
тодами исследования, тогда как для выделения
вирусов были найдены альтернативные методы.
• Гистологический метод. Некоторые инфекди-
онные агенты можно увидеть в препаратах,
окрашенных гематоксилином и эозином (на­
пример, инклюзионные тельца, образован­
ные ЦМВ и ВПГ; колонии бактерий, обычно
окрашенные в темно-синий цвет; грибы рода
Candida и Мисог, большинство простейших; все
гельминты). Тем не менее многие инфекцион­
ные агенты лучше выявляются при специаль­
ных окрасках, что позволяет идентифициро­
вать микроорганизмы благодаря особенностям
строения их стенок или оболочек — окраска
по Граму, кислые красители, серебрение, му­
цикармин, окраска по Гимзе и обнаружение
возбудителей с помощью антител (табл. 9.4).
Микроорганизмы лучше всего выявляют­
ся в поврежденной ткани на периферии, а не
в центре, особенно в случаях некроза.
• Серологический метод. При острых инфекциях
используется серологический метод для опре­
деления специфических антител в сыворотке
крови. Наличие антител, специфичных к IgM,
сразу после появления клинических симптомов
заболевания часто является диагностическим
критерием. С другой стороны, титры специфи­
ческих антител можно измерить на ранних эта­
Таблица 9.4. Методы, используемые для выявления
инфекционных агентов
Метод Инфекционный агент
Окраска по Граму Большинство бактерий
Кислые красители Микобактерии, нокардии (модици-
фированные)
Серебрение Грибы, легионелла, Pneumocyst/s
Метод Шифф Грибы, амебы
Муцикармин Криптококки
Окраска по Гимзе Лейшмании, Plasmodium
Антитела Все классы
Вирусологический Все классы
ПЦР Все классы
Протонные методы, Бактерии, микобактерии, грибы
спектрометрия
пах инфекционного заболевания (острый пери­
од) и затем повторно — через 4—6 нед от начала
инфекции (период реконвалесценции); четы­
рехкратное повышение титров антител служит
диагностическим признаком. Определение сы­
вороточных антител — важный метод при диа­
гностике вирусного гепатита. Неспецифические
антитела выявляются у больных сифилисом или
инфекционным мононуклеозом, но диагности­
ческим тестом для больных сифилисом служит
перекрестно-реагирующие с трепонемными
антигенами антитела.
• Молекулярный анализ. Метод амплификации
нуклеиновой кислоты, например ПЦР и транс­
крипционная амплификация, используется для
диагностики гонореи, хламидийной инфек­
ции, туберкулеза и герпетического энцефалита.
Молекулярный анализ гораздо более чувствите­
лен по сравнению с обьшными тестами. При гер­
петическом энцефалите чувствительность ПЦР
спинномозговой жидкости составляет прибли­
зительно 80%, в то время как чувствительность
вирусологического метода (с использованием
культур клеток) — менее 10%. Очень близкие ре­
зультаты получены при тестировании с нуклеи­
новой кислотой для установления генитального
хламидиоза — выявление инфекционного аген­
та на 10—30% чаще по сравнению с культураль­
ным методом. Для других инфекций, например
гонореи, чувствительность этих двух методов
практически одинакова. Количественные те­
сты амплификации нуклеиновой кислоты ис­
пользуются для определения тактики лечения
инфекций, в том числе при выявлении ВИЧ,
вирусов гепатита В и С. Секвенирование нового
поколения с первичной амплификацией ПЦР
или без используется для обнаружения новьк
или редких инфекционных агентов и для эпи­
демиологических исследований.
 Новые и вновь возникающие инфекционные заболевания
• Протеомный анализ. Масс-спектрометрия мо­
жет быть использована для идентификации ми­
кроорганизмов на основе исследования белка.
Этот метод должен быть внедрен в клинические
лаборатории. Преимущество метода заключает­
ся в быстрой идентификации бактерий, но этот
метод бесполезен для определения чувствитель­
ности бактерий к антибиотикам. Для определе­
ния чувствительности бактерий к антибиотикам
требуется культуральный метод.
НОВЫЕ И ВНОВЬ
ВОЗНИКАЮЩИЕ
ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Удивительно, но и в настоящее время продол­
жают открывать новые инфекционные агенты, при
этом существует целый ряд причин, объясняющий
этот феномен.
• Ряд инфекционных агентов были вновь выявле­
ны благодаря соверщенствованию технологий,
хотя они сопровождали человечество на протя­
жении столетий. Например, Helicobacter pylori,
который является причиной гастритов и язвен­
ной болезни, был открыт только в 80-х годах
XX в. Совсем недавно была обнаружена новая
причина проказы — Mycobacterium lepromatosis.
Этот инфекционный агент был обнаружен пу­
тем секвенирования бактериальной ДНК из
биопсийного материала больных, умерщих от
проказы, и является ближайщим родственни­
ком ранее известной Mycobacterium leprae.
• Животные являются источником новых инфек­
ций, которыми заражаются люди. Два коронави­
руса, которые вызывают тяжелое инфекционное
поражение дыхательных путей у людей, — ко­
ронавирус респираторного синдрома Ближнего
Востока (MERS CoV) и вирус острого респи­
раторного синдрома (SARS. В 2019 пандемия
SARS-COV-2. — Примеч. ред.). Передача этих ин­
фекций, по-видимому, произощла от животных
к людям. Вирусы и бьши впервые обнаружены
только в 2003 и 2012 гг. Другим примером ин­
фекционных агентов, переданных от животных
людям, являются ВИЧ и В. burgdorferi.
• Микроорганизмы могут приобретать гены (пе­
редавая или приобретая чужую ДНК), что уси­
ливает вирулентность и повыщает устойчивость
к защитным механизмам хозяина. В 2011 г.
почти 4000 человек в Германии были инфици­
рованы новым щтаммом высоко вирулентного
выделяющего Шига-токсин Escherichia соИ, ве­
роятным источником заражения стали пророс-
щие семена бобовых. Новый штамм возник из
другого типа Е. соН, который приобрел ген для
шига-токсина из бактериофага.
• Другие инфекции стали встречаться все чаще,
что можно объяснить угнетением иммунитета
у больных СПИДом, или широким применени­
ем препаратов для предотвращения отторжения
трансплантата, или лечением злокачественных
опухолей (например, вирус герпеса человека
8-го типа, Mycobacterium avium complex, Р. jiroveci).
Особенности клинического течения заболевания
могут оставаться неизвестными, даже после выяв­
ления инфекционного агента, возможно, до полу­
чения новых факторов. Вирус Зика бьш обнаружен
в 1947 г. в Уганде, и за несколько лет были зареги­
стрированы спорадические случаи заболевания.
Но в дальнейшем вирус распространился и диапа­
зон расширился от Африки, Азии и Тихого океана
до Америки. Возникли эпидемии лихорадки Зика.
Заражение вирусом происходит через укус комара
Aedes, хотя возможна передача инфекции половым
путем и при переливании крови. В большинстве
случаев инфекция протекает бессимптомно или
возможна умеренная неспецифическая симптома­
тика. Но в ряде случаев заболевание может прояв­
ляться синдромом Гийена—Барре — острой мышеч­
ной слабостью, связанной с повреждением нервной
системой из-за вовлечения иммунной системы.
Инфицирование вирусом Зики во время беремен­
ности приводит к врожденным порокам развития,
в том числе микроцефалии. В 2015 г. в Бразилии
было зарегистрировано больше случаев врожден­
ных пороков развития по сравнению с более ранни­
ми эпидемиями лихорадки Зика, что в соответствии
с Международными медико-санитарными правила­
ми бьшо оценено как чрезвьшайная ситуация. Из­
учение вирусной инфекции продолжается, и ос­
новные направления в исследовании — выявление
факторов, способных внести вклад в повреждение
ЦНС, например генетических факторов, коинфек­
ции, состояния иммунной системы, определенных
факторов окружающей среды.
Существует целый ряд факторов, способству­
ющих возникновению новых инфекционных за­
болеваний.
• Человек оказывает влияние на распростране­
ние и демографию инфекционных заболева­
ний. В США СПИД впервые был установлен
у гомосексуалистов (мужчин) и наркоманов, но
в настоящее время СПИД чаще передается при
гетеросексуальных половых контактах. В той
части африканского континента, которая рас­
положена южнее Сахары, в регионе с самой вы­
сокой частотой встречаемости СПИДа передача
инфекции происходит при гетеросексуальных
половых контактах. В 2014 г. возникла вспышка,
вызванная вирусом Эбола, в которую были во­
влечены больше стран, чем в предыдущие годы,
отчасти благодаря частым передвижениям насе­
ления Западной Африки через границы, а также
методам погребения, которые включают контакт
с органами умерших. SARS, упомянутый ранее,
стремительно распространился в 24 странах из-
за авиалерелетов инфицированных пассажиров.
• Изменения окружающей среды приводят к уве­
личению числа инфекционных заболеваний.
Вырубка лесов восточной части США повлекла
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения
увеличение поголовья оленей и мышей (пере­
носчиков вшей); вши являются носителями воз­
будителя болезни Лайма, бабезиоза, эрлихиоза.
Глобальное потепление также оказьшает влия­
ние на распространение инфекций. Например,
москиты — переносчики возбудителя лихорадки
денге и вируса Зика — раньше встречались толь­
ко на границе между Мексикой и США, а сей­
час они распространились более чем в половине
штатов США. Вирус Chikungunya, передаваемый
москитами, вызывает лихорадку и боль в суставах;
он впервые был обнаружен в Северной и Южной
Америке в 2013 г., а передача вирусов Денге и Зика
совсем недавно была отмечана во Флориде.
• Инфекционные заболевания, которые были ти­
пичны только для одной географической обла­
сти, теперь могут выявляться в других регионах,
что связано как с передвижением инфицирован­
ных людей, так и с перемещением инфициро­
ванных животных, рыб и птиц. Например, вирус
Западного Нила был распространен в Европе,
Азии и Африке на протяжении многих лет, но
впервые описан в США в 1999 г. и, возмож­
но, перенесен инфицированным комаром или
птицей. Высокопатогенные вирусы гриппа Н5,
ставшие причиной смерти нескольких больных
в Азии, распространились по всему миру в тече­
ние последних двух десятилетий из-за естествен­
ной миграции птиц, а также транспортировки
домашних птиц из одного региона мира в другой.
• Инфекционные агенты быстро приспособляют­
ся к антибиотикам из-за их широкого использо­
вания. Устойчивость к антибиотикам возникла
у Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae
и Staphylococcus aureus. Эволюция устойчивых
к лекарственным препаратам возбудителей спо­
собствовала повьппению показателей заболева­
емости и смертности, связанных с Plasmodium
falciparum в странах Азии, Африки и Латинской
Америки.
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОРУЖИЕ
К сожалению, случаи заражения сибирской яз­
вой в США в 2001 г. превратили теоретическую
угрозу использования биологического оружия в ре­
альность. Центры по контролю и предотвращению
болезней США оценивают микроорганизмы, пред­
ставляющие наибольшую опасность как биологиче­
ское оружие, на основании целого ряда признаков,
включая эффективность заражения при передаче
инфекции, возможность размножения возбудите­
ля и его распространения, сложность защиты от
микроорганизмов и потенциальную угрозу при воз­
никновении паники среди населения. На основа­
нии этих критериев выделены три категории биоло­
гического оружия: А, В и С (табл. 9.5).
Инфекционные агенты, входящие в категорию
самого высокого риска А, легко распространяются
или передаются от человека к человеку, вызывают
Таблица 9.5. Потенциально поражающие микроорганизмы
Категория А: болезни и агенты
Сибирская язва: Bacillus anthracis
Ботулизм: токсин Clostridium botulinum
Чума: Yersinia pestis
Оспа: вирус Variola major
Туляремия: Francisella tularensis
Вирусная геморрагическая лихорадка: филовирусы
(например, Эбола, Марбург) и аренавирусы (например,
Ласса, Мачупо)
Категория В: болезни и агенты
Бруцеллез: Brucella spp.
Эпсилон токсин: Clostridium perfringens
Пищевые отравления: Salmonella spp., Escherichia coli
О157:Н7, Shigella и другие
Сап: Burkholderia mallei
Мелиоидоз: Burkholderia pseudomallei
Орнитоз: Chlamydia psittaci
Лихорадка Ky: Coxiella burnetii
Токсичный компонент бобов клещевины, рицин (Ricinus
communis)
Стафилококковый энтеротоксин В
Сыпной тиф: Rickettsia prowazekii
Вирусный энцефалит: а-вирусы (например, Венесуэльский
лошадиный энцефалит человека, Восточный лошадиный
энцефалит, Западный лошадиный энцефалит человека)
Инфекции, передающиеся через воду; Vibrio cholerae,
Cryptosporidium parvum и др.
Категория С: болезни и агенты
Новые инфекции: Nipah virus, hantavirus и, возможно, другие
Заимствовано из материалов Центров по Контролю и профилакти­
ке заболеваний США (http:// emergency.cdc.gov).
заболевания с высокими показателями смертно­
сти, представляют угрозу для населения, вызыва­
ют пандемию, которая сопровождается паникой
и нарушением общественного порядка, и требуют
специальных действий со стороны органов здраво­
охранения для защиты населения. Например, ви­
рус оспы входит в категорию А, так как инфекция
быстро распространяется, смертность составляет
приблизительно 30% или выше и в настоящее вре­
мя отсутствуют эффективные антивирусные пре­
параты. Оспа легко передается от человека к че­
ловеку, главным образом воздушно-капельным
путем или при прямом контакте с пораженной
кожей больного. В США прививки против оспы
были прекращены в 1972 г., поэтому в настоящее
время у всего населения страны отсутствует имму-
 Передача и распространение микробов

нитет, что делает его чрезвьгаайно уязвимым. Су­
ществует мнение, что вирус оспы может быть ис­
пользован в качестве биологического оружия, что
потребует возобновления вакцинации для некото­
рых групп медицинских работников и военных.
Инфекционные агенты категории В относи­
тельно легко распространяются, и, хотя население
может быть инфицированным, показатели смерт­
ности будут относительно невысокими. Многие их
микроорганизмов, входящих в категорию В, могут
распространяться с водой и пищевыми продуктами.
Категория С включает новые патогенные микроор­
ганизмы, которые могут быть созданы для массового
инфицирования населения; основная идея создания
новых микроорганизмов — простота производства
и распространения; высокие показатели заболевае­
мости и смертности; тяжелый ущерб здоровью.
ПЕРЕДАЧА И РАСПРОСТРАНЕНИЕ
МИКРОБОВ
Патогенные микроорганизмы проникают в ор­
ганизм человека различными путями и распро­
страняются разными маршрутами.
Пути распространения инфекции
Микроорганизмы могут проникнуть в организм
хозяина через кожу, дыхательные пути, пищевари­
тельный тракт или при половом контакте. Первым
защитным барьером на пути инфекции становит­
ся здоровая кожа и неповрежденная слизистая
оболочка, которые играют роль физических ба­
рьеров и выделяют вещества, направленные про­
тив микроорганизмов. В целом же инфекции ды­
хательных путей, ЖКТ и мочеполовой системы,
возникающие у физически здоровых лиц, связа­
ны с относительно вирулентными микроорганиз­
мами, которые способны повреждать эпителий
или проникать через целостные эпителиальные
барьеры. В отличие от этих инфекций большин­
ство кожных инфекций у здоровых лиц связаны
с менее вирулентными микроорганизмами, ко­
торые проникают через поврежденные участки
кожи (табл. 9.6).
Кожа
Плотный многослойный ороговевающий эпи­
телий кожи представляет собой естественный ба-

Таблица 9.6. Пути микробного заражения

Причины для несостоятельности

Место Местная защита Возбудитель/заболевание (примеры)
местной защиты

Кожа Эпидермальный барьер Механические дефекты (проколы, ожоги, Staphylococcus aureus, Candida albicans,
язвы) Pseudomonas aeruginosa
Иглы ВИЧ, вирусы гепатита
Укусы членистоногих и животных Желтая лихорадка, чума, болезнь Лайма,
малярия, бешенство, вирус Зика
Прямое проникновение Schistosoma

Желудоч­ Эпителиальный барьер Заражение и местное распространение Vibrio chloerae, Giardia

но-кишеч­ микробов
ный тракт Заражение и местное вторжение микробов Shigella, Salmonella, Campylobacter
Поглощение через М-клетки Полиовирус, некоторые патогенные бак­
терии
Кислотные выделения Кислотоустойчивые кисты и яйца Многие простейшие и гельминты
Желчные и панкреати­ Устойчивое к микробам внешнее покрытие Гепатит А, ротавирус, норовирус
ческие ферменты
Нормальная защитная Применение антибиотиков широкого Clostridium difficile
флора спектра действия

Дыхатель- Мукоцилиарный кли- Заражение и местное распространение Вирусы гриппа

ные пути рейс микробов
Цилиарный паралич из-за токсинов Haemophilus influenzae, М. pneumoniae,
Bordetella pertussis
Резидентные альвео­ Устойчивость к уничтожению фагоцитами М. tuberculosis
лярные макрофаги

Урогени­ Мочеиспускание Обструкция, поражение микробами и Е. соИ

тальный местное разрастание
тракт Нормальная микро­ Использование антибиотиков Candida albicans
флора влагалища
Неповрежденный эпи- Поражение микробами и местное рас­ Neisseria gonorrhoeae
дермальный/эпители- пространение
альный барьер Прямая инфекция/местная инвазия Вирусы герпеса, вирус Зика, Treponema
Pallidum
Местная травма Различные заболевания, передающи­
еся половым путем (например, вирус
папилломы человека)
I ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения
рьер для инфекций; низкий pH кожи (менее 5,5)
и наличие жирных кислот подавляют рост микро­
организмов за исключением нормальной фло­
ры. На коже обычно присутствует бактериальная
и грибковая флора, включая потенциально оп­
портунистические микроорганизмы, такие как
S. aureus и Candida albicans.
Большинство микроорганизмов проникают че­
рез поврежденную кожу, в том числе через раны
и хирургические разрезы {стафилококки}, ожо­
ги {псевдомонады), язвенные дефекты у больных
сахарным диабетом и пролежни {мультибакте-
риалъные инфекции). Внутривенные катетеры
у стационарных больных становятся входными
воротами для развития очаговой или системной
инфекции. Внутривенные инъекции повышают
риск заражения гепатитом В, С и ВИЧ. Неко­
торые возбудители проникают в кожу с укусом
насекомого или животного. Укусы блох, мо­
скитов, клещей и вшей нарушают целостность
кожного покрова и обусловливают передачу
арбовирусов (которые являются причиной раз­
вития желтой лихорадки и энцефалита), бакте­
рий (чума, болезнь Лайма, пятнистая лихорадка
Скалистых гор), простейших (малярия, лейшма­
ниоз) и гельминтов (фиЛяриоз). Укусы живот­
ных могут привести к заражению бактериями
{Pasteurella) или вирусами, например бешенства.
Только некоторые микроорганизмы способны
проникать через неповрежденную кожу. Напри­
мер, личинки Schistosoma, вышедшие из пресно­
водных улиток, проникают через кожу пловцов
путем высвобождения ферментов, которые рас­
творяют внеклеточный матрикс. Некоторые гри­
бы (дерматофиты) могут инфицировать непо­
врежденный ороговевающий эпителий, волосы
и ногти.
Желудочно-кишечный тракт
Патогенные агенты, вызывающие кишечные
инфекции, попадают в организм человека с пи­
щей или водой, загрязненными фекалиями. В зо^
нах стихийных бедствий — во время наводнений
и землетрясений — диарея становится серьезной
проблемой. Секретируемый желудком кислый
желудочный сок является важным защитным ба­
рьером и смертельным для многих инфекцион­
ных агентов. У здоровых людей невозможно вы­
звать холеру, если только в их организм не попадет
10*’ вирионов, но желудочный сок способен ней­
трализовать возбудителя и первоначальная цифра
снижается в 10 000 раз. Другие возбудители, на­
пример Shigella и Giardia, являются относительно
устойчивыми к действию желудочного сока, и за­
болевание могут вызвать приблизительно 100 ми­
кроорганизмов .
К другим механизмам естественной защиты
ЖКТ относятся: I) слой плотной слизи, покры­
вающий кишечный эпителий; 2) ферменты под­
желудочной железы, обладающие литическими
свойствами, и эмульгаторы желчи; 3) антибак­
териальные пептиды, входящие в состав слизи
(дефензины); 4) нормальная микрофлора; 5) се­
креция антител IgA. Антитела IgA продуцируют­
ся плазматическими клетками, расположенными
в специализированной лимфоидной ткани сли­
зистой оболочки кишечника. Такие лимфоидные
структуры покрыты одиночным слоем специ­
ализированных эпителиальных клеток, называе­
мых М-клетками. М-клетки играют важную роль
в транспорте антигенов в лимфоидные фоллику­
лы. Многочисленные патогенные агенты кишеч­
ника используют М-клетки для проникновения
в ткани из просвета кишечника, в том числе и ви­
рус полиомиелита, Е. соИ, V. cholerae, Salmonella
typhi и Shigella flexneri.
Инфекции ЖКТ возникают при ослаблении
местных факторов защиты или при наличии у ми­
кроорганизмов особых механизмов для преодоле­
ния барьеров. Ослабление защитных механизмов
организма возникает при снижении кислотности
желудочного сока под действием антибиотиков,
повреждающих нормальную микрофлору (напри­
мер, при псевдомембранозном колите, связанном
с С. difficile), при нарушении перистальтики или
механической обструкции. Вирусы, проника­
ющие в организм через ЖКТ (например, вирус
гепатита А, ротавирус), теряют свой капсид, и,
как большинство капсидных вирусов, они инак­
тивируются желчью и пищеварительными фер­
ментами.
Патогенные бактерии в ЖКТ вызывают заболе­
вание, используя целый ряд механизмов.
• Секреция токсинов. S. aureus и Bacillus cereus
способны заражать продукты питания и беспре­
пятственно расти с помощью мощных энтеро­
токсинов, которые и вызывают симптоматику
пищевого отравления без размножения бакте­
рий в кишечнике.
• Прикрепление, размножение и секреция токсинов.
V. cholera и Е. соИ прикрепляются к кишечному
эпителию и размножаются в пределах слизи­
стого слоя, где высвобождают экзотоксины,
которые способствуют усиленной секреции
жидкости эпителием кишечника, что приводит
к водянистому поносу.
• Инвазия. Shigella, Salmonella и Campylobacter
внедряются в кишку, повреждают слизистую
и собственную пластинку слизистой оболочки,
вызывая изъязвления, воспаление и кровотече­
ние — основные клинические проявления кро­
вавого поноса. Salmonella typhi проникает в кро­
воток из поврежденной слизистой оболочки
кишки через пейеровы бляшки и брыжеечные
лимфатические узлы, что становится причиной
генерализации инфекции.
Грибковая инфекция в ЖКТ развивается глав­
ным образом у лиц со сниженным иммунитетом.
Candida является частью нормальной микро­
флоры ЖКТ и обитает в многослойном плоском
эпителии, вызывает у таких больных кандидоз
ротовой полости или мембранозный эзофагит.

Грибковая инфекция может поражать все от­
делы желудка, нижние отделы ЖКТ и другие
органы.
Большинство паразитов кишечника попадают
в организм с мясными продуктами в виде цист,
яиц или личинок, но некоторые паразиты мо­
гут проникнуть через кожу, а потом попадают
в кишечник. Проникнув в кишечник, эти пато­
генные агенты вызывают повреждения разными
способами.
• Giardia lamblia прикрепляется к щеточной ка­
емке эпителиальной выстилки, но не проника­
ет во внутрь клеток или ткани. Прикрепление
организмов приводит к повреждению ворси­
нок, потере структуры щеточной каемки, на­
рушению всасывания и развитию хрониче­
ского воспаления посредством малопонятных
механизмов.
• Cryptosporidia захватывается энтероцитами, вну­
три которых образуются гаметы и споры, что
впоследствии вызывает обширное повреждение
слизистой оболочки, атрофию ворсин и вос­
паление.
• Е. histolytica «убивает» клетки хозяина посред­
ством контактного цитолиза с помощью белка,
формирующего поры, что способствует изъяз­
влению слизистой оболочки толстой кишки.
• Кишечные гельминты становятся причиной за­
болевания, только когда в просвете кишки их
становится много или когда они выходят за пре­
делы кишки (эктопические зоны). Ascaris lum­
bricoides могут вызвать обструкцию как кишки,
так и желчных путей.
• Гельминты также приводят к нарушению про­
цессов всасывания, лишая хозяина питатель­
ных веществ. Сосальщики являются причиной
железодефицитной анемии хозяина из-за хро­
нической потери крови, высасываемой пара­
зитами из кишечной стенки. Тогда как анемия,
связанная с широким цепнем Diphyllobothrium,
обусловлена дефицитом витамина Bjj.
Дыхательные пути
Ежедневно человек вдыхает огромное число
микроорганизмов: вирусов, бактерий и грибов.
В большинстве случаев микроорганизмы по­
падают с пылью или частицами аэрозолей. Рас­
стояние, которое преодолевают такие частицы,
путешествуя по дыхательным путям, обратно про­
порционально их размерам. Крупные микроорга­
низмы адгезируются в мукоцилиарном слое, вы­
стилающем носовые ходы и верхние дыхательные
пути. Микроорганизмы накапливаются в сли­
зи, которую секретируют бокаловидные клетки,
и переносятся ресничками респираторного эпи­
телия к задней части глотки, где проглатываются
или выплевываются. Частички размером менее
5 мкм попадают непосредственно в альвеолы, где
они поглощаются альвеолярными макрофагами
или нейтрофилами, мобилизованными цитоки­
нами в легком.
Передача и распространение микробов
Микроорганизмы, попадающие в нормальный
здоровый респираторный тракт, вырабатывают спе­
циальные механизмы для преодоления мукоцилиар­
ного защитного барьера или для уклонения от альве­
олярных макрофагов. Только некоторые наиболее
«успешные» респираторные вирусы способны пре­
одолеть все защитные барьеры, прикрепиться
к эпителию нижних дыхательных путей и гортани
или внедриться в эпителиальные клетки. Напри­
мер, вирусы гриппа обладают белками гемагглю­
тинина, которые обеспечивают связывание виру­
са с молекулами сиаловых кислот на поверхности
эпителиальных клеток хозяина. Такая связь позво­
ляет клеткам хозяина поглотить вирус, что и спо­
собствует проникновению вируса внутрь клетки
и репликации.
Отдельные микроорганизмы высвобождают
токсины, которые вызывают паралич ресничек
эпителиальных клеток. Наиболее яркие приме­
ры — это Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneu­
moniae и Bordetella pertussis. Другие бактерии не
способны преодолеть защитные барьеры здоровых
легких, но могут вызвать инфекции дыхательных
путей у лиц со скомпроментированным иммуните­
том. Streptococcus pneumoniae и S. aureus могут стать
причиной пневмонии, которая развивается на
фоне гриппа, так как вирусная инфекция способ­
ствует потере защитного реснитчатого эпителия.
Хроническое повреждение мукоцилиарной защи­
ты возникает у курильщиков и больных кистозным
фиброзом, тогда как острое повреждение развива­
ется у интубированных больных и при аспирации
желудочного содержимого.
Некоторые виды патогенных микроорганиз­
мов проявляют выраженную устойчивость к ли­
зосомальным ферментам при фагоцитозе. М. tu­
berculosis, например, сохраняет свою целостность
даже в фаголизосомах альвеолярных макрофа­
гов. Оппортунистические грибковые инфекции
легких возникают у лиц с угнетенным клеточ­
ным иммунитетом или в случаях резкого сниже­
ния числа лейкоцитов (например, Pneumocystis
jirovecii — у больных СПИДом, или Aspergillus —
после химиотерапии).
Мочеполовой тракт
Мочеполовой тракт практически всегда инфи­
цируется со стороны мочеиспускательного канала.
Регулярное «омывание» мочой мочевого тракта
защищает его от внедрения инфекционных аген­
тов. В условиях нормы моча в мочевом пузыре
стерильна, и наиболее «успешные» возбудители
(например, N. gonorrhoeae, Е. соИ) прикрепля­
ются к эпителию мочевого тракта (уроэпите­
лий). Анатомическое строение играет важную
роль при развитии инфекций в мочевом тракте.
У женщин инфекции мочевых путей встреча­
ются в 10 раз чаще, чем у мужчин, потому что
длина мочеиспускательного канала у женщин
составляет всего 5 см, а у мужчин — 20 см. Об­
струкция мочевых путей или мочевой рефлюкс
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения

могут привести к повреждению нормальных за­ ВИЧ, микобактерии, Leishmania и Toxoplasma',

щитных механизмов и повышают риск развития
инфекций мочевых путей. Инфекции мочевого
тракта часто распространяются ретроградно, то
есть в направлении от мочевого пузыря к поч­
кам, и вызывают развитие острого и хроническо­
го пиелонефрита.
С наступлением половой зрелости до завер­
шения менопаузы влагалище защищено от про­
никновения патогенных микроорганизмов низ­
кой рН-средой, что связано с распадом гликогена
в нормальном эпителии под действием лактоба­
цилл. Антибиотики могут убить лактобациллы
и вызвать рост дрожжевых грибов, что способству­
ет вагинальному кандидозу.
Попадание и распространение
микробов в организме
Некоторые микроорганизмы размножаются
местно — на участке, где произошло их внедрение
в организм, тогда как другие инфекционные агенты
проникают сквозь эпителиальные барьеры и рас­
пространяются в отдаленные части организма по
лимфатическим сосудам, по кровеносным сосу­
дам, периневрально или внутриневрально (рис. 9.6).
В отличие от инфекционных агентов, способных
к диссеминации, некоторые возбудители вызыва­
ют поверхностные инфекции, оставаясь в просве­
те полого органа (например, Vibrio cholerae) или на
a такие паразиты, как Plasmodium и Babesia,
можно обнаружить в эритроцитах.
• Передача из клетки в клетку. Распространение
большинства вирусов происходит местно — из
клетки в клетку посредством репликации ви­
русных вирионов. Тогда как другие вирусы про­
никают из одной клетки в другую, способствуя
слиянию нескольких клеток хозяина. Кроме
того, вирусы могут распространяться внутри-
неврально (как это происходит при бешенстве
или ветряной оспе).
Последствия гематогенного распространения
инфекционного агента зависят от его вирулент­
ности, распространенности инфекции и такого
фактора макроорганизма, как иммунный статус.
Довольно часто низковирулентные или невиру­
лентные микроорганизмы проникают в кровь
(например, при чистке зубов), но такого рода
инвазия находится под жестким контролем за­
щитных механизмов организма. И наоборот, ви-
Место проникновения
вируса (эпителий кожи, Инфекция
дыхательных путей,
желудочно-кишечного
и •’ •
тракта, мочеполового * . •V
тракта)
Распространение
Распространение
по нервам
с клетками крови
4к
в Вирус ветряной
М. tuberculosis
в макрофагах
. оспы, бешенства

эпителиальной поверхности (например, папилло­

мавирусы, дерматофиты). Лимфатические
Существует несколько способов распростране­ сосуды
ния микроорганизмов внутри организма хозяина.
Распространение
• Лизис и проникновение. Некоторые внеклеточ­ I. /->
С лимфой и 1гп1*>виь
пмклгНгмл м кровью
ные бактерии, грибы и гельминты выделяют
литические ферменты, которые разрушают
ткани и позволяют внедриться непосредствен­ Кровеносные сосуды
но в ткани. Например, S. aureus секретируют
гиалуронидазу, разрушающую межклеточ­ Головной г«'
Ге
и спиной мозг.
ный матрикс. Распространение возбудителей Печень
9
в таких случаях происходит вначале в тка­
нях с наименьшим сопротивлением, а потом
Сердце
микроорганизмы проникают в региональные Л
лимфатические узлы. Таким образом, S. aure­ ■ 1 й) Слюнные железы
Гепатит
Желтая лихорадка
us может путешествовать из участка первич­ t
ного внедрения к региональным лимфоузлам.
Такие способности возбудителя иногда при­ Полиомиелит
водят к бактериемии и распространению ин­ Эндокардит Свинка

фекции в отдаленные органы (сердце, костная
ткань).
• Через кровь и лимфу. Микроорганизмы могут
распространяться по крови или лимфе, свобод­
но переносясь внеклеточными жидкостями или
передвигаясь внутри клеток. Некоторые виру­
сы (например, полиовирус, вирус гепатита В),
большинство бактерий и грибов, отдельные
простейшие (например, африканские трипано­
сомы) и все гельминты переносятся с кровью.
Лейкоциты могут «перевозить» вирусы герпеса.
Рис. 9.6. Пути проникновения и распространения микроор­
ганизмов. Для проникновения в организм хозяина микробы
должны преодолеть эпителиальный или слизистый барьер.
Инфекция может быть местной и развиваться в месте про­
никновения или распространяться в другие органы. Боль­
шинство инфекционных агентов (на рисунке они приведены
отдельно) распространяются по лимфатическим или кро­
веносным сосудам (свободно или внутри клеток). Кроме
того, ряд вирусов и бактериальных токсинов способны рас­
пространяться по нервам (адаптировано из: Mims С.А. The
Pathogenesis of Infectious Disease. 4th ed. San Diego: Academic
Press, 1996)

рулентная виремия, бактеремия, фунгемия и па-
разитемия представляют довольно серьезную
опасность и проявляются температурной реакци­
ей, снижением артериального давления (гипото­
ния) и другими системными синдромами и сим­
птомами сепсиса. Массивное попадание бактерий
в кровь может привести больного к смерти от сеп­
сиса, даже если это был относительно здоровый
человек.
Основные проявления инфекционного заболева­
ния могут возникнуть в органах, отдаленных от вход­
ных ворот инфекции. Например, вирусы ветряной
оспы и кори проникают в организм через воздухо­
носные пути, но клинически инфекции проявля­
ются кожной сыпью; заражение вирусом полиоми­
елита происходит фекально-оральным путем, но
вирус поражает двигательные нейроны, что и ста­
новится причиной параличей. Schistosoma mansoni
внедряется в кожу, но проникает в мочевой пузырь
и вызывает цистит. Вирус бешенства «путешеству­
ет» с поверхности поврежденной кожи от места
укуса зараженными животными по периневраль­
ным пространствам и нервам до головного мозга,
где становится причиной энцефалита и смерти.
Передача микробов
Распространение микроорганизмов за преде­
лы организма хозяина зависит от «выносливости»
инфекционного агента. Некоторые микроорга­
низмы способны выживать на протяжении про­
должительного периода времени в окружающей
среде: в пыли, продуктах питания или воде. Споры
бактерий, цисты простейших и яйца гельминтов
с плотной стенкой могут выдерживать как низкие,
так и высокие температуры. Менее устойчивые
микроорганизмы передаются от больного другому
человеку, чаще всего при непосредственном кон­
такте, и эта передача должна быть осуществлена
очень быстро.
При передаче инфекции другому лицу выход
микроорганизмов из тела хозяина играет такую же
важную роль, как и проникновение. Любые жид­
костные среды, которые в норме секретируются
и выделяются организмом хозяина, используются
патогенными агентами для того, чтобы покинуть
организм хозяина и инфицировать новую жертву.
• Кожа. Микрофлора кожи, в которой обитают
5. aureus и другие патогенные агенты (плесневые
грибы), легко удаляется вместе со слущенным
эпителием. Некоторые возбудители половых
инфекций проникают в организм нового хозя­
ина через поверхностные повреждения на коже
половых органов, например ВПГ и Treponema
pallidum (возбудитель сифилиса).
• Ротовая полость. Вирусы, репликация которых
происходит в слюнных железах, распространя­
ются по току слюны, например вирус инфек­
ционного паротита («свинка»), ЦМВ и вирус
бешенства.
Передача и распространение микробов
• Дыхательные пути. Вирусы и бактерии распро­
страняются через дыхательные пути при раз­
говоре, кашле или чихании. Большинство ин­
фекций, передаваемых воздушно-капельным
путем, включая вирус гриппа, разносятся с ма­
ленькими капельками жидкости на расстояние
до 1,5 м. Другие микроорганизмы, например
М. tuberculosis и вирус ветряной оспы, распро­
страняются с капельками мокроты или пыле­
выми частицами, которые переносятся в воз­
духе на значительные расстояния. Эти свойства
инфекционных агентов определяют меры сани­
тарного контроля для предотвращения распро­
странения инфекции.
• Кишечный тракт. Многие микроорганизмы
распространяются с фекалиями за счет способ­
ности размножаться в просвете кишечника или
внутри кишечного эпителия (например, Shigella,
Giardia lamblia и ротовирус). Патогенные аген­
ты, репликация которых происходит в пече­
ни (вирус гепатита А) или в желчном пузыре
{Salmonella при брюшном тифе), проникают
в кишечник с желчью и покидают его с фе­
калиями.
• Кровь. Инфекции, которые распространя­
ются через кровь, могут передаваться насе­
комыми, в ходе медицинских процедур (при
переливании крови) или при использова­
нии грязных игл внутривенными наркома­
нами. Кровососущиенасекомые также явля­
ются переносчиками инфекций, например
Plasmodium spp. и арбовирус.
• Моча. Распространение инфекции с мочой
происходит в некоторых случаях, например
Schistosoma haematobium паразитирует в крове­
носной системе, откладывает в венах мочевого
пузыря яйца, которые затем попадают в мочу.
• Половой тракт. Половые инфекции распро­
страняются из мочеиспускательного кана­
ла, влагалища, шейки матки, прямой киш­
ки и ротовой полости по всему организму.
Микроорганизмам, вызывающим половые
инфеьщии, необходим прямой контакт боль­
ного с другим лицом, так как они не способны
выжить в окружающей среде. Заражение часто
происходит от человека, который даже не по­
дозревает о существовании половой инфекции.
Наличие одной половой инфекции повышает
риск заражения другими половыми инфекция­
ми, потому что в этой группе одни и те же фак­
торы риска. Заболевания, передающиеся поло­
вым путем, представлены в главах 18 и 19.
• Вертикальная передача инфекции. Передача ин­
фекции от матери к плоду или новорожденно­
му — это обычный путь инфицирования, кото­
рый осуществляется различными способами.
Трансплацентарный путь встречается при ин­
фицировании женщины во время беременно­
сти. Последствия инфекции будут зависеть от
срока гестации, выраженности повреждения
в зависимости от времени инфицирования пло-
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения
да. Например, в I триместре краснуха может
привести к порокам сердца, умственной от­
сталости, катаракте или глухоте; тогда как при
инфицировании вирусом краснухи в III триме­
стре возможны менее тяжелые повреждения.
Врожденная микроцефалия и другая патоло­
гия ЦНС были связаны с вирусом Зика во вре­
мя беременности. Хотя мало что известно, как
срок заражения влияет на развитие пороков.
Передача инфекции возможна при прохожде­
нии плода по родовым путям (например, го­
нококковый и хламидийный конъюнктивит).
В послеродовом периоде во время кормления
грудью возможно инфицирование ребенка
ЦМВ, ВИЧ и вирусным гепатитом В.
Микроорганизмы также могут передаваться че­
ловеку от больных животных при зоонозных инфек­
циях как при непосредственном контакте или упо­
треблении в пищу зараженного мяса животных,
так и при опосредованном инфицировании.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ____________________________
ПЕРЕДАЧА ИНФЕКЦИИ
Передача инфекции возможна:
• при контакте (прямом или непрямом);
• воздушно-капельным путем;
• фекально-оральным путем;
• при половом контакте;
• вертикальной передаче инфекции от матери плоду или
новорожденному;
• передаче инфекционного агента насекомым.
Патогенный агент вызывает развитие инфекционного
заболевания в случае высокой вирулентности, что позволя­
ет преодолеть защитные механизмы здорового организма,
или при срыве защитных барьеров организма.
Защитные барьеры против инфекционных агентов
включают:
• кожу; плотный слой ороговевающего эпителия, низкий
pH, жирные кислоты, нормальную микрофлору;
• дыхательные пути; альвеолярные макрофаги, мукоци­
лиарный клиренс бронхиального эпителия, IgA;
• ЖКТ: кислая среда желудочного сока, вязкая слизь, по­
крывающая эпителий, ферменты поджелудочной желе­
зы и желчь, дефензины, IgA и нормальная флора ЖКТ;
• мочеполовой тракт; регулярное мочеиспускание, кис­
лая среда влагалища, формирующая флору влагалища.
КАК МИКРООРГАНИЗМЫ
СТАНОВЯТСЯ ПРИЧИНОЙ
РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ
Инфекционные агенты вызывают инфекцион­
ные заболевания и повреждают ткани посредством
одного из трех механизмов.
• Они могут связаться с клетками хозяина или
проникнуть внутрь клеток и непосредственно
привести к гибели инфицированных клеток.
• Могут выделять токсины, которые убивают
клетки на расстоянии; высвобождают фермен­
ты, которые разрушают компоненты тканей
или вызывают повреждение кровеносных сосу­
дов, что способствует развитию ишемического
некроза.
• Могут вызвать ответную иммунную реакцию,
хотя направленную против микроорганизма, но
способную вызвать дополнительные поврежде­
ния в тканях. Защитные реакции организма мо­
гут быть благом, направленным на борьбу с ин­
фекцией, но также вносят вклад в повреждение
тканей.
Ниже представлены некоторые механизмы,
с помощью которых вирусы и бактерии поврежда­
ют ткани хозяина.
Механизмы вирусного повреждения
Вирусы способны напрямую повреждать клетки
хозяина путем проникновения внутрь и репликации
вируса в клетках хозяина. Проявления вирусной
инфекции в значительной степени определяется
тропизмом вируса к определенным тканям и ти­
пам клеток.
• Рецепторы на клетках хозяина. Вирусы обла­
дают специфическими белками, которые свя­
зываются с определенными белками на кле­
точной поверхности клетки хозяина. Многие
вирусы используют нормальные клеточные
рецепторы хозяина для проникновения в клет­
ку. Например, гликопротеин ВИЧ gpl20 связы­
вается с CD4 на Т-лимфоцитах и рецепторами
хемокинов CXCR4 (в основном на Т-клетках)
и CCR5 (в основном на макрофагах) (см. гла­
ву 5). В некоторьгх случаях необходимы проте­
азы хозяина для связывания вируса с клетками
хозяина; например, протеазы хозяина расще­
пляют и активируют гемагглютинин вируса
гриппа.
• Специфические факторы транскрипции. Спо­
собность вируса к репликации внутри одних
клеток, а не в каких-то других зависит от на­
личия клеточных специфических факторов
транскрипции, которые узнают вирусные уси­
лители (гены-модификаторы) и промоутеры
(активаторы). Например, вирус JC вызывает
лейкоэнцефалопатию (см. главу 23). Его репли­
кация происходит только в олигодендроглии
ЦНС, потому что промоутер и сигнальная по­
следовательность нуклеотидов ДНК, которые
усиливают транскрипцию гена и регулируют
экспрессию вирусного гена, активны только
в глиальных клетках, а не в нейронах или эн­
дотелиальных клетках.
• Физические особенности ткани. Факторы окру­
жающей среды и температура оказывают влия­
ние на тропизм тканей. Например, репликация
энтеровируса происходит только в Бшшечнике,
потому что вирусы способны противостоять
инактивации кислотами, желчью и пищевари­
тельными ферментами. Риновирусы инфициру­
ют клетки только верхних дыхательных путей.
 Как микроорганизмы становятся причиной развития болезни

•Вирус клетки. Цитотоксические Т-лимфоциты очень

Рецептор важны для защиты от вирусных инфекций, но
именно цитотоксические Т-лимфоциты могут
стать причиной повреждения тканей. Острая
I 1
печеночная недостаточность при вирусном ге­
Проникновение в клетку, исчезновение капсида
I патите В развивается из-за разрушения инфи­
I цированных гепатоцитов при участии цитоток­
Репликация сических Т-лимфоцитов (нормальная ответная
вирусного генома,
синтез мРНК реакция при освобождении от инфекции).
• Трансформация инфицированных клеток.
I Нарушение
процессов обмена
Различные онкогенные вирусы могут стимули­
Синтез белков
вируса ровать рост и выживаемость клеток с помощью
I Лизис или
I различных механизмов, включая экспрессию
Блокирование слияние клетки вирусных онкогенов, антиапоптотических фак­
синтеза белков БЕЛКИ
ДНК и РНК ВИРУСА торов и инсерционного мутагенеза (при кото­
клетки хозяина Опухолевая , i
трансформация , I ром вставка вирусной ДНК в геном хозяина
меняет экспрессию соседних генов хозяина).
1
Вирусные Сборка Вирусные В целом механизмы вирусной трансформации
включения вируса антигены отличаются большим разнообразием и обсуж­
даются в главе 6.

Механизмы бактериального
повреждения

Повреждение клетки в результате
воздействия Т-лимфоцитов хозяина
Рис. 9.7. Механизмы, посредством которых вирусы вызыва­
ют повреждение в клетках
поскольку для оптимальной репликации виру­
сов необходимы более низкие температуры, ко­
торые характерны для данного отдела.
После прониьаговения внутрь клеток хозяина
вирусы могут повредить клетки вплоть до гибели
посредством целого ряда механизмов (рис. 9.7).
• Прямое цитопатическое действие. Вирусы
убивают клетки хозяина путем блокирования
синтеза необходимых макромолекул, образуя
ферменты деградации и токсичные белки или
индуцируя апоптоз. Например, вирус полиоми­
елита блокирует синтез клеточных белков в за­
раженных клетках, расщепляя компонент ини­
циаторного комплекса трансляции, в результате
чего прекращается инициация синтеза белка
на клеточных, а не вирусных матрицах. ВПГ
производит белки, которые тормозят синтез
клеточной ДНК и мРНК и другие белки хозя­
ина. Репликация вируса может стать пусковым
механизмом для апоптоза клеток хозяина по
внутриклеточному механизму, как, например,
разрушение ЭР во время сборки вируса, кото­
рый может активировать протеазы (например,
каспазы), играющие важную роль в процессе
активации апоптоза.
• Антивирусные иммунные реакции. Вирусные бел­
ки на поверхности клетки хозяина могут узна­
ваться иммунной системой, и тогда лимфоци­
ты могут атаковать инфицированные вирусом
Вирулентность бактерий
Повреждение тканей хозяина, связанное с бак­
териями, зависит от способности бактерий при­
липать к клеткам хозяина, проникать в клетки
и ткани или выделять токсины. Патогенные бак­
терии имеют гены вирулентности, кодирующие
белки, которые придают бактериям новые свой­
ства. Гены вирулентности часто обнаруживаются
сгруппированными в кластеры, которые называ­
ют островками патогенности. От числа генов ви­
рулентности зависит, является ли бактерия пато­
генной. Штаммы Salmonella, часто поражающие
человека, очень близки по свойствам, так как от­
носятся к одному виду, но от числа генов виру­
лентности зависит, вызовет ли изолят Salmonella
угрожающий жизни брюшной тиф или это будет
гастроэнтерит, который завершится полным вы­
здоровлением.
Плазмиды и бактериофаги (вирусы бактерий) —
это генетические элементы, широко распростра­
ненные среди бактерий; кодируют факторы ви­
рулентности, включая токсины или ферменты,
с которыми связана устойчивость к антибиотикам.
Обмен этими элементами между бактериями мо­
жет наделить бактерии-реципиенты способностью
к выживанию и/или способностью вызвать забо­
левание. Плазмиды или транспозоны кодируют
устойчивость к антибиотикам и могут конверти­
ровать бактерии из чувствительных к действию
антибиотиков в устойчивые формы, что сделает
лечение больного неэффективным. Гены карбапе-
немазы, которые выявлены у плазмид, в настоящее
время распространились среди грамотрицательных
бактерий, что привело к образованию устойчивых
к антибиотикам штаммов, поэтому Центр по кон-
I ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения
тролю и профилактике инфекционных болезней
США (CDC) рассматривает эти микроорганизмы
как серьезную угрозу.
Бактерии могут действовать сообща, что значи­
тельно меняет их вирулентность.
• Quorum sensing (чувство кворума). Многие виды
бактерий согласованно регулируют экспрессию
гена внутри крупных популяций с помощью
так называемого чувства солидарности (quorum
sensing). Этот механизм заключается в том,
что специфические гены, например гены ви­
рулентности, усиливают активность бактерий
при достижении высоких концентраций. Такие
изменения позволяют бактериям расти в опреде­
ленных зонах — в абсцессах или фокусах орга­
низующейся пневмонии, таким образом преодо­
левая защитные механизмы организма. S. aureus
координирует регуляцию факторов вирулентно­
сти путем секреции пептидных аутоиндукторов
(autoinducerpeptides). Аутоиндукторы начинают
накапливаються, только когда колония бактерий
достигает определенных размеров и концентра­
ции, что стимулирует производство экзотоксина.
• Биопленки. Сообщества бактерий могут образо­
вывать биопленки, в которых микроорганизмы
живут в вязком слое внеклеточных полисаха­
ридов на поверхностях различного происхож­
дения — в организме хозяина или на внутрисо­
судистых катетерах и искусственных суставах.
Биопленки сделали бактерии недоступными для
эффекторных механизмов иммунитета и повы­
сили устойчивость бактерий к антимикробным
препаратам. Формирование бактериальных
биопленок представляется важным в связи
с персистенцией и рецидивами инфекций после
имплантации суставов, инфекций дыхательных
путей у больных кистозным фиброзом, бактери­
ального эндокардита.
Прикрепление бактерий к клеткам
хозяина
Поверхностные молекулы бактерий, которые
связываются с клетками хозяина или внеклеточ­
ным матриксом, называются адгезинами. Различ­
ные поверхностные структуры вовлекаются при
адгезии разных бактерий (см. рис. 9.2). Streptococcus
pyogenes имеет белок F и тейхоевую кислоту, ко­
торые выступают из клеточной стенки бактерии
и связываются с фибронектином на поверхности
клетки хозяина и внеклеточном матриксе. Другие
бактерии несут на своей поверхности нитевидные
белки — пили (или фимбрии). Стебли пилей имеют
постоянную структуру, тогда как аминокислоты,
расположенные на концевых отделах пилей, меня­
ются и определяют специфичность прикрепления
бактерий к клеткам или поверхностям. Штаммы
Е. соИ вызывают инфекцию мочевых путей, экс­
прессируют специфические Р-пили, которые свя­
зываются с карбогидратными фрагментами Gal
(al-4) Gal-мембран мочевого эпителия. Пили на
бактерии N. gonorrhoeae способствуют прикрепле­
нию бактерий к клеткам хозяина, а также являют­
ся мищенями для антительного иммунного ответа.
Генетически обусловленная вариабельность стро­
ения пилей является важным механизмом выжи­
ваемости N. gonorrhoeae на клетках эпителия при
смене хозяина и воздействии антител.
Токсины бактерий
Любые вещества, продуцируемые бактериями
и способствующие развитию болезни, рассматри­
ваются как токсин. По биологическим свойствам
токсины делятся на эндотоксины, которые явля­
ются компонентами бактериальной клетки, и эк­
зотоксины белки, выделяемые бактериями.
Бактериальные эндотоксины по своей химиче­
ской структуре относятся к ЛПС, содержатся во
внещней мембране (клеточной стенке) грамотри-
цательных бактерий (см. рис. 9.2). ЛПС состоят из
длиной цепи жирных кислот, обозначаемых как
липид А, который соединен с центральной цепью
олигосахаридов; обе эти структуры похожи у всех
грамотрицательных бактерий. К центральной
цепи олигосахаридов присоединена углеродная
цепь (О-антиген), которая используется при диа­
гностике серотипа бактерии. Липид А связывается
с СПИ на поверхности лейкоцита хозяина, и этот
вновь сформированный комплекс связывается
с ТоИ-подобным рецептором 4 (TLR4) — рецеп­
тором врожденного иммунитета, который пере­
дает сигналы, способствующие активации клеток
и развитию ответной воспалительной реакции.
Ответные реакции на ЛПС могут как помогать,
так и наносить вред организму. Основная выгода
организму хозяина заключается в том, что ЛПС
активируют защитный иммунитет самыми раз­
личными способами, в том числе стимуляцией
важных цитокинов и хемоаттрактантов (хемоки­
ны) иммунной системы и усиленной экспрессией
костимуляторных молекул, которые способствуют
активации Т-лимфоцитов. Однако высокий уро­
вень ЛПС играет важную роль при септическом
шоке, ДВС-синдроме и ОРДС из-за образования
избыточного количества цитокинов (например,
ФНО) (см. главу 4).
Экзотоксины — это белки, которые вызывают
повреждение клеток и заболевание. Классифика­
ция экзотоксинов основана на механизме их дей­
ствия и месте их приложения.
• Ферменты. Бактерии вьщеляют различные фер­
менты (протеазы, гиалуронидазы, коагулазы,
фибринолизины), которые воздействуют на
соответствующие вещества in vitro, но их роль
в развитии заболевания не всегда понятна.
Например, эксфолиативный токсин (эксфоли-
атин), выделяемый S. aureus, — это протеаза,
способная расщеплять белки, удерживающие
клетки ороговевающего плоского эпителия
кожи вместе. Поэтому эксфолиатин вызывает
массивное отслоение эпидермиса и образова­
ние крупных поверхностных пузырей.
 Как микроорганизмы становятся причиной развития болезни
• A-B токсины: токсины, которые меняют меж­
клеточный сигнал или пути регуляции. Структура
предполагает наличие двух компонентов: ак­
тивного (А), обладающего ферментной актив­
ностью, и связывающего (В), который связы­
вается с рецепторами на поверхности клетки
и переносит А-компонент в цитоплазму клетки.
Воздействие этих токсинов зависит от особен­
ностей связывания В-компонента и клеточ­
ных путей, на которые влияет А-компонент.
Токсины А-В синтезируются многими бакте­
риями, например Bacillus anthracis, V. cholerae,
Corynebacterium diphtheriae. Наиболее понятен
механизм действия сибиреязвенного токсина
А-В (рис. 9.8). Токсин сибирской язвы име­
ет два альтернативных компонента А, фактор
отека (EF) и летальный фактор (LF). Такая
организация позволяет использовать общий
В-компонент, который обеспечивает фермен­
тативным субединицам единый механизм про­
никновения в клетку (потенцированное прямое
токсическое действие).
3 Защитный антиген
(субъединица В]
9
Фактор отека
или фактор
летальност?!
(А subunit)
Рецептор ое
fl
I
н-^
Клетка
организма
хозяина
Эндосома
АТР
Са2+ \ I
Калмодулин
J Фактор
* отека
Фактор
летальности
X IMAPKKs
t сАМР 9
ОТЕК
i
ГИБЕЛЬ КЛЕТКИ
Рис. 9.8. Механизм действия сибиреязвенного экзотоксина.
Компонент В («защитный антиген')')') связывается с белком
на поверхности клетки и расщепляется протеазой клет­
ки хозяина с дальнейшим формированием гептамера. Три
субъединицы А-фактора: фактор отека (EF) или фактор
летальности (LF) связываются с гептамером В, попадают
в клетку и высвобождаются в цитоплазму. Фактор отека
(EF) связывается с кальцием и кальмодулином и форми­
рует аденилатциклазу, которая увеличивает уровень вну­
триклеточного сАМР (циклический аденазинмонофосфат),
что вызывает интерстициальный отек. Фактор летальности
(LF) — это протеаза, которая разрушает киназы митоген-ак-
тивируемой протеинкиназы (МАРКК), что приводит к гибели
клеток. Обратите внимание, что каждый В-компонент свя­
зывается либо с EF, либо с LF, но не с обоими факторами
(как показано для простоты). (Взято из; Mourez М . Lacy D.B.,
Conningham К. et al. 2011: а year of major advances in anthrax
toxin research it Trends Microbiol. 2020. VoL 10. P. 287)
• Суперантигены стимулируют активность боль­
шого числа Т-лимфоцитов, перекрестно свя­
зывая неполиморфные участки рецепторов
Т-лимфоцитов с молекулами клеток-мише­
ней. Это вызывает массивную пролиферацию
Т-лимфоцитов и высвобождение цитокинов.
Высокий уровень высвобождаемых цитокинов
приводит к повышению сосудистой проницае­
мости и шоку (см. главу 4). S. aureus, S. pyogenes
синтезируют суперантигены, которые способны
вызывать токсический шок.
• Нейротоксины это токсины Clostridium
botulinum и Clostridium tetani, угнетают высво­
бождение нейротрансмиттеров, посредством
которых осуществляется передача электриче­
ского импульса, что вызывает паралич. Токсины
не убивают нейроны. Вместо этого А-домены
расщепляют белки, вовлеченные в секрецию
нейротрансмиттеров в синаптической щели.
Смерть больных столбняком и ботулизмом на­
ступает от дыхательной недостаточности из-
за паралича дыхательных мышц (диафрагмы
и межреберных мышц).
• Энтеротоксины воздействуют на ЖКТ различ­
ными способами и вызывают различные по­
вреждения в виде тошноты, рвоты (5. aureus),
обильного водянистого стула (F cholera) или
кровавого поноса (С. difficile).
Механизмы повреждающего действия
иммунной системы хозяина
Как упоминалось ранее, ответные иммунные
реакции организма на микроорганизмы сами мо­
гут стать причиной повреждения ткани. Ниже
приведены примеры повреждения тканей и меха­
низмы повреждений.
• Гранулематозное воспаление. Инфекция, вы­
зываемая М. tuberculosis, представляет собой
реакцию гиперчувствительности замедленного
типа и проявляется образованием гранулем, что
позволяет изолировать туберкулезные палочки
и ограничить зону распространения бактерий.
Но эта же реакция вызывает повреждение ткани
(казеозный некроз) и фиброз.
• Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ.
Повреждение печени развивается вследствие
иммунной реакции в ответ на инфицирование
гепатоцитов вирусом гепатита В или С, а не из-
за цитопатического действия вируса.
• Врожденный иммунитет и воспаление. Рецепторы
узнавания связывают патоген-ассоциированные
фрагменты молекулы (PAMPS) и молекулярные
фрагменты, высвобождаемые из поврежденных
клеток-хозяина (DAMPS), активируют врож­
денные иммунные ответы и вызывают воспале­
ние (см. главу 5).
• Гуморальный иммунитет. Постстрептококковый
гломерулонефрит может развиться после пере­
несенной S. pyogenes инфекции. Механизм раз-
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения
вития нефрита связан с образованием анти-
стрепотокковых антител, которые связываются
со стрептококковыми антигенами и образуют
иммунные комплексы. Эти комплексы откла­
дываются в почечных клубочках и приводят
к развитию нефрита.
• Хронические воспалительные заболевания. Прираз-
витии хронических воспалительных заболеваний
кишечника (см. главу 15) на самых ранних этапах
возникают изменения кишечного эпителиаль­
ного барьера, что способствует проникновению
патогенных микроорганизмов и микробов-ком­
менсалов, а их взаимодействие с «местными»
иммунными клетками становится причиной
воспаления. Развитие воспалительной реакции
и повреждение эпителиальной выстилки может
быть важным компонентом заболевания, в кото­
ром микроорганизмы играют центральную роль.
• Злокачественные опухоли. Вирусы гепатита В и С
и Н. pylori, как известно, не несут и не активиру­
ют онкогены, но эти микроорганизмы связыва­
ют со злокачественными опухолями в основном
потому, что они вызывают хроническое воспа­
ление, которое сопровождается нарушением це­
лостности ткани и последующей регенерацией,
что, по-видимому, и становится благоприятным
фоном для развития злокачественных опухолей
(см. главу 5).
( ЗАКЛЮЧЕНИЕ
КАК МИКРООРГАНИЗМЫ ВЫЗЫВАЮТ
ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
• Для развития заболевания микроорганизмам необхо­
димо сочетание вирулентности и ответной реакции ор­
ганизма.
• Инфекционные агенты могут вызвать гибель клетки или
нарушение ее функций в результате прямого воздей­
ствия.
• Повреждение может быть местным или носить систем­
ный характер в результате высвобождения продуктов
жизнедеятельности бактерий^ включая экзотоксины
(ЛПС), эндотоксины или суперантигены. Патогенные
микроорганизмы могут вызвать иммунные реакции, ко­
торые приводят к повреждению ткани.
• Отсутствие ответной иммунной реакции может умень­
шить степень повреждения тканей при некоторых
инфекциях; и, соответственно, угнетение иммунитета
может привести к неконтролируемой экспансии услов­
но-патогенных микроорганизмов или микроорганиз­
мов, которые напрямую вызывают повреждение тканей.
• Развитие хронических воспалительных заболеваний
и злокачественных опухолей связано с определенными
группами микроорганизмов.
УКЛОНЕНИЕ
МИКРООРГАНИЗМОВ ОТ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ХОЗЯИНА
Ответные реакции гуморального и клеточного
иммунитета, которые защищают организм хозяина
от большинства инфекций, обсуждаются в главе 5.
Изменение поверхностных структур Угнетение фьагоцитоза
и уклонение от распознавания
(т.е. антигенные вариации)
Угнетение
слияния фагосомы
и лизосомы
Уклонение
от фагосомы
5
<
сигнальная трансдукция,
экспрессия генов,
гибель клетки
Уклонение
ОТ иммунного
«надзора»,
Гомологи вирусных Угнетение вирусная
цитокинов или «представления;I» латентность
растворимых антигена
рецепторов
Рис. 9.9. Обзор механизмов, которые используют вирусы
и бактерии для уклонения от врожденного и приобретен­
ного иммунитета хозяина (адаптировано с разрешения: Fin­
lay В., McFadden G. Anti-immunology: evasion of the immune
system by bacterial and vital pathogens // Cell. 2006. Vol. 1,
N. 24. P. 767-782)
Неудивительно, что микроорганизмы разработа­
ли различные способы уклонения от иммунной
системы (рис. 9.9). Эти механизмы являются важ­
ными критериями для определения вирулентности
микроорганизмов и патогенности.
• Антигенная изменчивость. Нейтрализующие
антитела препятствуют заражению клеток
и мобилизуют эффекторные механизмы имму­
нитета для уничтожения патогенных агентов.
Для того чтобы избежать этого «узнавания»
иммунной системой, микроорганизмы ис­
пользуют разнообразные приемы с вовлече­
нием генетических механизмов (антигенная
изменчивость). Неточное копирование вирус­
ной РНК-полимеразы (при ВИЧ и многих ре­
спираторных вирусах, включая вирус гриппа)
и перестройка вирусного генома (вирусы грип­
па) создают антигенную изменчивость вирусов
(табл. 9-7). Спирохета Borrelia recurrentis повтор­
но «переключает» поверхностные антигены,
и Borrelia burgdorferi использует схожие механиз­
мы для изменения белков внешней мембраны.
Разновидности Trypanosoma располагают мно­
жеством генов для основного поверхностного
антигена (вариантный поверхностный глико­
протеин) и могут менять экспрессию поверх­
ностного белка. Было определено более 90 серо­
типов S. pneumoniae, которые отличаются друг от
друга по строению капсульного полисахарида.
 Уклонение микроорганизмов от иммунной системы хозяина

Таблица 9.7. Механизмы антигенной изменчивости имеют на своей поверхности углеводную кап­
сулу, которая защищает бактериальные анти­
Пример гены и повыщает их вирулентность, затрудняя
Механизм
возбудителя Заболевание фагоцитоз микроорганизмов нейтрофилами.
Поверхностные белки бактерий, способные уг­
Высокая скорость ВИЧ. СПИД.
мутации Вирус гриппа Грипп
нетать фагоцитоз, включают белки А (S. aureus)
и М {S. pyogenes). Обычно макрофаги «убивают»
Генетическая пере- Вирус гриппа. Грипп. бактерии в фаголизосомах, образующихся при
стройка Ротавирус Диарея слиянии фагосомы с лизосомой. М. tuberculosis
Генетическая пере- Borrelia burgdor- Болезнь Лайма. блокирует слияние лизосомы с фагосомой,
стройка (например, feri. Гонорея. позволяя бактериям свободно размножаться
перестройка генов, Neisseria gonor­ Африканская сон­ внутри макрофага. Legionella производит белок
преобразование rhoeae. ная болезнь. листериолизин О — порообразующий гемоли­
генов, локальные Trypanosoma spp. зин и две фосфолипазы, которые разрущают
инверсии) Plasmodium spp. Малярия мембрану фагосомы, что позволяет бактериям
Большое разно­ Риновирусы. Простуда. «выходить» в цитоплазму и избегать действия
образие серо­ Streptococcus Пневмония, ме­ ферментов. Legionella также секретирует белки,
типов pneumoniae нингит которые модулируют малые ГТФазы — главные
регуляторы внутриклеточной сигнализации,
включая клеточное деление, организацию ци­
• Образование поверхностных пептидов. Катион­ тоскелета и транспорт микровезикул. Кроме
ные антимикробные пептиды — дефензины, того, многие бактерии синтезируют белки, спо­
кателицидины, тромбоцидины — осуществляют собные повреждать фагоциты, тормозить их ми­
защиту против вторгающихся микроорганиз­ грацию или снижать их окислительный взрыв.
мов. Эти пептиды связьгваются с бактериальной Многие бактерии производят белки, которые
мембраной, образуют поры и уничтожают бакте­ могут уничтожать фагоциты, тормозить их ми­
рии (гипоосмотический лизис). Бактериальные грацию и угнетать образование АФК.
патогены (Shigella spp., S. aureus) способны • Уклонение от инфламмасом. Активация цито­
уклоняться от гибели путем образования по­ плазматических инфламмасом является одним
верхностных молекул, которые препятствуют из ответных механизмов врожденного имму­
связыванию с антимикробными пептидами или нитета против микроорганизмов. Он стимули­
инактивируют их, или снижают число анти­ руется продуктами жизнедеятельности микро­
микробных пептидов с помощью различных организмов и достигает высщей точки при
механизмов. активации каспаз, которые способствуют секре­
• Синтез антитела и комплемента. Защитная ции провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-
реакция организма хозяина включает нейтра­ 18 и индуцируют гибель клеток путем пиропто­
лизацию бактерий с помощью антител или за (см. главу 5). И воспаление, и смерть клеток
белка комплемента СЗЬ (опсонизация) для об­ снижают вирулентность микроорганизмов и их
легчения фагоцитоза макрофагами. Однако репликацию. Некоторые бактерии, такие как
внутриклеточная бактерия М. tuberculosis акти­ Yersinia и Salmonella, экспрессируют вирулент­
вирует альтернативный внеклеточный путь — ные белки, которые угнетают воспалительные
продукты активации комплемента покрывают реакции, подавляют активацию каспазы, бло­
поверхность бактерии и бактерии поглощают­ кируют сигнальные пути, которые необходимы
ся моноцитами. То есть М. tuberculosis находит для активации воспалительного процесса, или
место для размножения. Многие бактерии (на­ ограничивают доступ других бактериальных
пример, Shigella, Е. соИ, М. tuberculosis, М. leprae, белков к инфламассомам. Все эти механизмы
S. Enterica серотип Typhi) используют цито­ направлены на угнетение различных компо­
плазму клеток как «укрытие», что позволяет нентов антимикробных механизмов защиты
им укрыться от антител и комплемента. Listeria хозяина.
monocytogenes может легко манипулировать ци­ • Борьба с LFN. Вирусы выработали различные
тоскелетом клетки. Распространение бактерий способы борьбы с IFN, которые являются ме­
происходит от зараженной клетки к здоровой, диаторами самых ранних защитных реакций
тем самым позволяя бактериям уклоняться от организма против вирусов. Некоторые вирусы
иммунной системы хозяина. образуют растворимые гомологи рецепторов
• Устойчивость к фагоцитозу и уничтожение бак­ IFNa/P или IFNy. Вирусные IFN связываются
терий в фагосомах. Фагоцитоз — уничтожение и угнетают действие собственных IFN; кроме
бактерий нейтрофилами и макрофагами — того, вирусы образуют белки, которые угнета­
представляет собой важный механизм защиты ют внутриклеточную передачу сигнала, сопря­
против внеклеточных бактерий. Многие бакте­ женную с рецепторами янус-киназы и факто­
рии, которые вызывают пневмонию или менин­ ром транскрипции STAT. Вирусы также могут
гит (5. pneumoniae, N. meningitidis, Н. influenzae). дезаьстивировать или угнетать двухцепочечную
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения
РНК-зависимую протеинкиназу, которая яв­
ляется важным медиатором антивирусного
воздействия IFN. Некоторые вирусы кодиру­
ют внутри своего генома гомологи цитокинов,
хемокинов или их рецепторов, которые разны­
ми путями угнетают ответную иммунную реак­
цию. И наконец, вирусы выработали способы
блокировать апоптоз в клетках хозяина, что
дает вирусам время для репликации, перси­
стенции или трансформации клеток хозяина.
• Угнетение способности Т-лимфоцитов к распоз­
наванию. Некоторые ДНК-вирусы (ВПГ, ЦМВ
и EBV) могут связываться или менять лока­
лизацию белков МНС класса I, препятствуя
«представлению» пептидов Т-лимфоцитам
CDS"^. Угнетение молекул МНС класса I при­
водит к тому, что инфицированные вирусом
клетки становятся мишенями для NK-клеток.
Однако вирус герпеса тоже экспрессирует го­
мологи молекул главного комплекса гистосов­
местимости класса I, которые могут угнетать
NK-клетки, взаимодействуя с рецепторами-
ингибиторами (см. главу 4). Вирус герпеса мо­
жет определять молекулы МНС класса П в ка­
честве мишеней для разрушения, препятствуя
«представлению» антигена Т-лимфоцитам
CD4'^ (Т-хелперам). Вирусы также могут инфи­
цировать лейкоциты и нарушить их функции
(например, ВИЧ инфицирует Т-лимфоциты
CD4+, макрофаги и ДК).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ____________________________
МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ МИКРООРГАНИЗМОВ ОТ
ИММУНИТЕТА ХОЗЯИНА
После проникновения через защитные барьеры хо­
зяина инфекционные агенты способны уклоняться от воз­
действия врожденного и приобретенного иммунитета, что
позволяет им успешно размножаться и переходить к дру­
гому хозяину. Патогенные агенты используют следующие
стратегии:
• антигенная изменчивость;
• дезактивация антител или системы комплемента;
• устойчивость к фагоцитозу (например, формирование
капсулы);
• уклонение от фагосом;
• вирусная латентность;
• угнетение механизмов приобретенного иммунитета
(например, за счет угнетения антигенпрезентирующих
клеток и разрушения синтеза IFN).
ТИПЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
РЕАКЦИЙ ОРГАНИЗМА ПРИ
ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИИ
в отличие от огромного разнообразия пато­
генных для человека микроорганизмов морфоло­
гические проявления в виде ответных тканевых
реакций на микроорганизмы ограничены, так же
как и механизмы, регулирующие эти ответные
реакции. Более того, многие патогенные агенты
вызывают одинаковые тканевые реакции, и очень
редко реакции организма являются уникальными
или патогномоничными, позволяющими гово­
рить о конкретном микроорганизме. Эти взаимо­
действия между микроорганизмами и хозяином
определяют гистологические особенности воспа­
лительной реакции.
Существует пять основных гистологических
вариантов тканевых реакций в ответ на инфек­
ции; гнойное воспаление, мононуклеарное/
гранулематозное воспаление, цитопатическое-
цитопролиферативное воспаление, некроз,
и хроническое воспаление/образование руб­
ца. Гнойное воспаление обсуждается в главе 3.
(Типы воспаления на внедрение в организм ми­
кроорганизмов могут быть в виде разнообразных
видов экссудативного воспаления — серозного,
катарального, гнойного, дифтеретического, —
а также продуктивного гранулематозного,
с образованием полипов и остроконечных кон­
дилом, и интерстициального. Кроме того, можно
отдельно выделить иммунное воспаление с обра­
зованием мононуклеарных воспалительных ин­
фильтратов. — Примеч. ред.)
Мононуклеарное и гранулематозное
воспаление
Диффузные инфильтраты в интерстиции, пред­
ставленные преимущественно одноядерными
клетками, — наиболее типичное проявление всех
хронических воспалительных процессов. Но моно­
нуклеарное воспаление развивается и при острых
процессах в ответ на вирусную, бактериальную
(внутриклеточные бактерии) или паразитарную
(внутриклеточные паразиты) инфекцию. Кроме
того, спирохеты и некоторые гельминты также
вызывают хроническое мононуклеарное воспале­
ние (хроническое иммунное воспаление. — При­
меч. ред.).
I МОРФОЛОГИЯ
Какие мононуклеарные клетки будут преобладать
в воспалительном инфильтрате, напрямую зависит от
иммунной ответной реакции организма. Так, лимфоциты
преобладают при вирусном гепатите В (рис. 9.10, А), в то
время как плазматические клетки типичны для первич­
ного и вторичного сифилиса (рис. 9.10, Б). Присутствие
этих лимфоидных элементов отражает состояние кле­
точного иммунитета, направленного против патогенных
микроорганизмов или клеток, инфицированных воз­
будителями. Гранулематозное воспаление является
своеобразной формой мононуклеарного воспаления и,
как правило, вызвано инфекционными агентами, кото­
рые устойчивы к фагоцитозу (например, М. tuberculosis,
Histoplasma capsulatum, шистосомы), но способны сти­
мулировать мощную Т-клеточную иммунную реакцию.
Гранулематозное воспаление (см. главу 3) характеризу­
ется скоплением активированных макрофагов, которые
называются эпителиоидными клетками, способными
 Типы воспалительных реакций организма при инфекционной патологии

Рис. 9.10. Мононуклеарное и гранулематозное воспаление: А — острый вирусный гепатит характеризуется преимущественно
лимфоцитарной инфильтрацией; Б — кожа при вторичном сифилисе: периваскулярная лимфоидно-плазмацитарная инфиль­
трация дермы и пролиферация эндотелиальных клеток мелких сосудов; В — гранулематозное воспаление при туберкулезе.
Обратите внимание на зону казеозного некроза (отмечена звездочкой), которая обычно располагается в центре гранулемы;
зона казеозного некроза окружена частоколом активированных макрофагов — эпителиоидными клетками, которые, сли­
ваясь между собой, образуют гигантские клетки (стрелки); на периферии гранулемы расположена зона активированных
Т-лимфоцитов. При гистологическом исследовании можно увидеть особенности строения гранулемы; гранулематозная ре­
акция, как правило, принимает округлую форму с нарушением целостности в центре за счет некроза. Мощный дифтерийный
экзотоксин вызывает некроз эпителия гортани, что сопровождается формированием пленок, состоящих из некротизирован­
ных клеток и фибриновых нитей. Эти пленки могут стать причиной асфиксии

к слиянию между собой и образованию гигантских кле­ МОРФОЛОГИЯ

ток. В некоторых случаях гранулематозное воспаление
сопровождается образованием центральной зоны казе­
озного некроза (рис. 9.10, В).
Цитопатически-цитопролиферативная
реакция
Обычно цитопатически-пролиферативные
реакции связаны с ответной реакцией на виру­
сы и характеризуются некрозом клеток или кле­
точной пролиферацией без воспалительной ин­
фильтрации.
МОРФОЛОГИЯ
Репликация вирусов происходит только внутри кле­
ток, и некоторые вирусы образуют включения, которые
можно увидеть при световой микроскопии (например,
вирус герпеса или аденовирус); или под действием ви­
руса клетки сливаются и формируют многоядерные сим-
пласты, называемые поликарионами (например, вирус
кори или вирус герпеса) (см. рис. 9.1). Очаговое повреж­
дение клеток кожи может привести к отслойке эпите­
лиального пласта и образованию пузырей. Некоторые
вирусы могут вызвать пролиферацию эпителиальных
клеток (например, «бородавки», вызванные ВПЧ, или па­
пулы с пупковидным вдавлением в центре, связанные
с контагиозным моллюском). И наконец, вирусы могут
внести определенный вклад в развитие злокачественных
опухолей (см. главу 6).
Некроз тканей
Clostridium peifringens и другие микроорганиз­
мы, которые секретируют мощные токсины, могут
стать причиной быстрого развития тяжелого не­
кроза (гангренозный некроз); такой вид повреж­
дения становится основным морфологическим
признаком.
в очаге некроза практически отсутствуют клетки
воспаления, поэтому некротические фокусы выглядят
как инфаркты из-за полной потери ядер и сохранения
контуров предсуществующей ткани. Clostridia относит­
ся к группе условно-патогенной флоры, но может про­
никать в мышечные ткани при травмах или при инфек­
ции кишечника больных с нейтропенией. Точно так же
Е. histolytica становится причиной развития язвенных
дефектов толстой кишки и абсцессов печени, которые
характеризуются обширными зонами разрушенной тка­
ни и колликвационным некрозом с очень умеренной
воспалительной инфильтрацией. Используя совершенно
разные механизмы, вирусы могут привести к развитию
обширных некрозов, например, некроз височной доли
головного мозга при герпетической инфекции или пече­
ни — при вирусном гепатите В.
Хроническое воспаление и склероз
При многих инфекционных заболеваниях раз­
вивается хроническое воспаление, которое может
разрешиться с полным восстановлением ткани
или привести к образованию рубца.
ш МОРФОЛОГИЯ
Нередко избыточное формирование рубцовой тка­
ни приводит к нарушению функции органов. Например,
при шистосомозе яйца гельминтов становятся причи­
ной грубого фиброза печени и стенки мочевого пузыря
(рис. 9.11). С микобактерией туберкулеза связано раз­
витие констриктивного перикардита. Хронический вирус­
ный гепатит В может осложниться развитием цирроза
печени, при котором плотные фиброзные септы окружа­
ют узлы регенерации.
Описанные выше тканевые реакции необхо­
димо иметь в виду при анализе результатов ги­
стологического исследования при инфекцион­
ных заболеваниях, но нельзя забывать и о том,
что различные типы реакций нередко сочетаются
и развиваются одновременно. Например, у боль-
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения
if
•л
У* г
-- i >
4.-.*
ч, • нальных путей (клеточные корецепторы и оп­
Рис. 9.11. Шистосомоз мочевого пузыря: многочисленные
кальцинированные яйца гельминтов и обширные поля скле­
роза в стенке мочевого пузыря
НОГО СПИДом может возникнуть цитомегалови­
русная пневмония, что вызывает цитолитические
изменения, тогда как пневмоцистоз приводит
к развитию интерстициального воспаления. Оди­
наковые признаки воспаления можно увидеть
в ответ на воздействие физических и химических
факторов или вызванных неизвестными при­
чинами. И наконец, у больных с ослабленным
иммунитетом воспалительная ответная реакция
вообще отсутствует, и на основании гистологи­
ческих изменений в тканях патологоанатом не
в состоянии установить причину инфекционного
процесса. Поэтому для установления окончатель­
ного диагноза необходимо использовать другие
диагностические тесты в дополнение к морфоло­
гическому исследованию.
Течение инфекции при
иммунодефицитных состояниях
Наследственные или приобретенные иммуно­
дефицитные состояния (см. главу 5) зачастую со­
провождаются угнетением иммунной системы, что
делает больных чувствительными к определенным
инфекциям.
• У больных с дефицитом антител, например
при Х-хромосомой агаммаглобулинемии, раз­
виваются тяжелые бактериальные инфекции,
связанные с внеклеточными бактериями и не­
которыми вирусными инфекциями (ротавирусы
и энтеровирусы).
• Больные с дефектами Т-клеточного иммунитета
восприимчивы к инфекциям, вызванным вну­
триклеточными патогенами, в частности виру­
сами и некоторыми паразитами.
• Больные с дефектами ранних компонентов ком­
племента особенно восприимчивы к инфекци­
ям, вызываемым инкапсулированными бакте­
риями, такими как S. pneumoniae, в то время как
при дефектах поздних компонентов компле­
мента больные более чувствительны к инфек­
ции, связанной с Neisseria.
• Нарушение функции нейтрофилов приводит
к частым инфекциям, вызванным золотистым
стафилококком, некоторыми грамотрицатель-
ными бактериями и грибами.
• У лиц с дефектами медиаторов, участвующих
в регуляции врожденного и приобретенного
иммунитета, возникает избирательная чув­
ствительность к определенным типам ин­
фекций. Такие случаи позволяют установить
роль отдельных молекул в развитии защитных
механизмов иммунных реакций к определен­
ным микроорганизмам. Например, больные
с мутациями молекул внутриклеточных сиг­
сонизирующие молекулы — TLRs) склонны
к гнойным бактериальным инфекциям, в част­
ности инфекции, вызванной 5. pneumoniae.
Снижение экспрессии толл-подобных рецеп­
торов 3 (TLR3) часто сопровождается разви­
тием у детей энцефалита, вызванного ВПГ.
Наследственные дефекты ИЛ-17 (например,
мутации в STAT3, транскрипционном факто­
ре, необходимом для развития Тд17) связаны
с развитием хронического кандидоза кожи
и слизистых оболочек.
Приобретенные иммунодефициты связаны
с разными причинами, но наиболее важной из них
является ВИЧ, который вызывает СПИД (см. гла­
ву 5). ВИЧ инфицирует и убивает CD4' Т-хелперы,
что приводит к тяжелой иммунодепрессии и мно­
жеству инфекций. К другим причинам приоб­
ретенного иммунодефицита относятся инфиль­
тративные процессы, подавляющие функцию
костного мозга (например, лейкоз), лекарственные
препараты, угнетающие иммунитет (например, те,
которые используются при лечении ряда аутоим­
мунных заболеваний), и трансплантация гемопоэ­
тических стволовых клеток. Соматические заболе­
вания, так же как и болезни иммунной системы,
могут повышать чувствительность больных к опре­
деленным микроорганизмам. У больных кистоз­
ным фиброзом обычно возникают респираторные
инфекции, и среди них доминирует Р. aeruginosa.
У больных серповидноклеточной анемией от­
сутствие селезенки делает их восприимчивыми
к инфекциям, вызванными инкапсулированными
бактериями, например S. pneumoniae. При ожогах
и потери такого мощного барьера для микробов,
как кожа, присоединяется патогенная инфекция,
например Р. aeruginosa. И наконец, иммунную за­
щиту организма ослабляет недоедание.
I МОРФОЛОГИЯ
у больных с дефектами синтеза антител, системы
комплемента или нейтрофилов может развиваться тя­
желая местная бактериальная инфекция с минимальной
нейтрофильной инфильтрацией. У этих больных инфек­
ционный агент можно выявить только при бактериоло­
гическом исследовании или при использовании специ­
альных красителей. У больных с иммунодефицитными
состояниями очень сложно увидеть мононуклеарную
воспалительную реакцию при вирусных инфекциях,
хотя многие цитопатические признаки могут присутство-
 Типы воспалительных реакций организма при инфекционной патологии
f патогенеза инфекционных заболеваний.}
ЗГ S'
л- ь
Рис. 9.12. При угнетении Т-клеточного иммунитета в орга­
низме не развивается воспалительная гранулематозная ре­
акция. У больного СПИДом возникла инфекция, вызванная
кислотоустойчивой бактерией — Mycobacterium avium; бак­
терии расположены внутриклеточно (в цитоплазме макро­
фагов) и окрашены кислым красителем (имеют вид тонких
розовых палочек). В цитоплазме макрофагов внутриклеточ­
ные бактерии сохраняют целостность и даже размножа­
ются из-за неадекватного Т-клеточного ответа. (Препарат
предоставлен Dr. Arlene Sharpe, кафедра микробиологии
и иммунологии. Гарвардская медицинская школа. Бостон,
Массачусетс)
вать (например, образование симпластов, за счет слия­
ния клеток, внутриклеточные включения) (см. рис. 9.1).
У больных СПИДом из-за угнетения Т-хелперов отсут­
ствует адекватная клеточная реакция организма в виде
гранулематозного воспаления в ответ на инфекцию (на­
пример, М. avium complex) (рис. 9.12).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ТКАНЕВЫЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА В ОТВЕТ НА
ВНЕДРЕНИЕ ПАТОГЕННЫХ АГЕНТОВ
• В условиях адекватного иммунного ответа на внедре­
ние различных возбудителей в организме развиваются
стереотипные тканевые реакции; на основании этих ре­
акций возможно предположить возбудителей, вызвав­
ших воспалительную реакцию.
• Большое число нейтрофилов при гнойном воспалении
характерно для многих бактериальных (гноеродные
бактерии) и некоторых грибковых инфекций.
• Мононуклеарные инфильтраты характерны для многих
хронических инфекций, но встречаются и при острых
вирусных инфекциях.
• Гранулематозное воспаление — отличительный при­
знак инфекций, вызванных Mycobacterium tuberculosis
и некоторыми грибами.
• Цитопатически-цитопролиферативная реакция возни­
кает под воздействием вирусов.
• Хроническое воспаление и рубцевание представляют
исход многих инфекций.
Литература
Arvanitis М., Anagnostou Т., Fuchs В.В. et al. Molecular
and nonmolecular diagnostic methods for invasive fungal
infections U Clin. Microbiol. Rev. 2014. Vol. 27. P. 490.
[Обзор, представляющий большой практический инте­
рес, в котором представлены методы лабораторного
обнаружения грибковых инфекций.}
Belkaid Y., Segre J.A. Dialogue between skin microbiota and
immunity // Science. 2014. Vol. 346. P. 954. [Отличный
обзор о взаимодействии микробиома кожи с иммунной
системой.}
Bennett Е., Dolan R., Blaser M.J. Mandell, Douglas and Ben­
nett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Sth
ed. Philadelphia: Elsevier; Saunders, 2014. [Обзор, посвя­
щенный инфекционным заболеваниям, включая разделы
Bergsbaken Т., Fink S.L., Cookson В.Т. Pyroptosis; host ceU
death and inflammation // Nat. Rev. Microbiol. 2009.
Vol. 7. P. 99. [Подробный обзор о инфламмасомах и пи­
роптозе и их роли в развитии ответной реакции на ин­
фекционные агенты.}
Blair J.M., Webber М.А., Baylay А.J. et al. Molecular mecha­
nisms of antibiotic resistance // Nat. Rev. Microbiol. 2015.
Vol. 13. P. 42. [Подробный, хорошо написанный обзор для
студентов.}
Buchan B.W., Ledeboer N.A. Emerging technologies for the
clinical microbiology laboratory // Clin. Microbiol. Rev.
2014. Vol. 27. P. 783. [Современный обзор о новых техно­
логиях, внедренных в клиническую микробиологию.}
Cadwell К. The virome in host health and disease // Immu­
nity. 2015. Vol. 42. P. 805. [Введение в новую область,
которое включает обсуждение взаимодействий между
виромом и другими компонентами микробиома.}
Dantas G., Sommer М.О., Degnan Р.Н. et al. Experimental
approaches for defining functional roles of microbes in the
human gut // Annu. Rev. Microbiol. 2013. Vol. 67. P. 459.
[Глубокий обзор, в котором в сжатой форме представ­
лены экспериментальные методы исследования в микро­
биологии.}
Galan J.E., Lara-Tejero М., Marlovits Т.С. et al. Bacterial
type III secretion systems: specialized nanomachines for
protein delivery into target cells // Annu. Rev. Microbiol.
2014. Vol. 68. P. 415. [Обзор, посвященный структуре
и механизмам систем секреции 3-го типа.}
Geno К.А., Gilbert G.L., Song J.Y. et al. Pneumococcal cap­
sules and their types; past, present and future // Clin. Mi­
crobiol. Rev. 2015. Vol. 28. P. 871. [Обзор, посвященный
роли капсулы пневмококков в патогенезе инфекции.}
Goo Е., Ап J.H., Kang Y. et al. Control of bacterial metabo­
lism by quorum sensing U Trends Microbiol. 2015. Vol. 23.
P. 567. [Обзор, посвященный новой области исследова­
ния, с акцентом на некишечные грамотрицателъные
бактерии.}
Hobley L., Harkins С., MacPhee С.Е. et al. Giving structure
to the biofilm matrix: an overview of individual strate­
gies and emerging common themes Ц FEMS Microbiol.
Rev. 2015. Vol. 39. P. 649. [Глубокий обзор, посвященный
структуре биопленки.}
Jorgensen J.H., PfaUerM.A. Manual of Clinical Microbiology.
11th ed. Washington, DC : ASM Press, 2015. [Современ­
ный учебник no клинической микробиологии.}
Jucker М., Walker L.C. Self-propagation of pathogenic protein
aggregates in neurodegenerative diseases Ц Nature. 2013.
Vol. 501. P. 45. [Краткий обзор, посвященный прионам.}
Keeney К.М., Yurist-Doutsch S., Arrieta M.C. et al. Effects
of antibiotics on human microbiota and subsequent dis­
ease //Annu. Rev. Microbiol. 2014. Vol. 68. P. 217. [Свое­
временный обзор о том, как антибиотики становятся
причиной предрасположенности к ряду заболеваний.}
Khabbaz R.F., Moseley R.R., Steiner R.J. et al. Challenges of
infectious diseases in the USA // Lancet. 2014. Vol. 384.
 ГЛАВА 9 Патология инфекционных болезней, общие сведения
Р. 53. [Всесторонний обзор, посвященный современным
проблемам инфекционных заболеваний в США.}
Lagier J.C., Edouard S., Pagnier I. et al. Current and past
strategies for bacterial culture in clinical microbiology Ц
Clin. Microbiol. Rev. 2015. Vol. 28. P. 208. [Обзор о роли
культуры бактерий.}
Mackey Т.К., Liang В.А., Cuomo R. et al. Emerging and re­
emerging neglected tropical diseases: a review of key char­
acteristics, risk factors, and the policy and innovation en­
vironment // Clin. Microbiol. Rev. 2014. Vol. 27. P. 949.
[Обзор, посвященный современным проблемам инфекци­
онных болезней в развивающихся странах.}
Nash А.А., Dalziel R.G., Fitzgerald J.R. Mims Pathogenesis
of Infectious Disease. 6th ed. San Diego; Academic Press,
2015. [Потрясающе написанный своевременный учеб­
ник.}
Okumura C.Y., Nizet V. Subterfuge and sabotage: evasion of
host innate defenses by invasive gram-positive bacterial
pathogens Ц Annu. Rev. Microbiol. 2014. Vol. 68. P. 439.
[Блестящий обзор этой сложной области.}
Panchaud А., Stojanov М., Ammerdorffer А. et al. Emerging
role of Zika virus in adverse fetal and neonatal outcomes Ц
Clin. Microbiol. Rev. 2016. Vol. 29. P. 659. [Обзор, посвя­
щенный роли вируса Zika при врожденных пороках голов­
ного мозга.}
Safronetz D., Feldmann Н., de Wit Е. Birth and pathogenesis
of rogue respiratory viruses // Annu. Rev. Pathol. 2015.
Vol. 10. P. 449. [B обзоре представлены зоонозные респи­
раторные инфекции с акцентом на патогенез.}
Sommer Е, Backhed F. The gut microbiota — masters of host
development and physiology // Nat. Rev. Microbiol. 2013.
Vol. 11. P. 227. [Отличный обзор, посвященный микро­
флоре кишечника и роли микрофлоры в иммунном отве­
те.}
Wlodarska М., Johnston J.C., Gardy J.L. et al. A microbio­
logical revolution meets an ancient disease: improving the
management of tuberculosis with genomics U CUn. Mi­
crobiol. Rev. 2015. Vol. 28. P. 523. [Обзор, посвященный
использованию бактериального генома для клинической
диагностики.}
 ГЛАВА

Кровеносные сосуды

Структура и функция кровенос­ Атеросклероз 468 Варикозное расширение вен

457
ных сосудов........................................ Эпидемиология атеросклероза .... 468 нижних конечностей ... 494
Строение сосудов.......................... 458 Клинические проявления атеро- Варикозное расширение вен
Эндотелиальные клетки.............. 459 склероза .................. 476 других локализаций.... 494
Гладкомышечные клетки сосуди­ Аневризмы и расслоения............. 478 Тромбофлебиты и флебо­
стой стенки............................. 460 Аневризма брюшного отдела тромбозы ..................... 494
Врожденные пороки развития.... 461 аорты.................................... 480 Синдром верхней и нижней
Регуляция артериального Аневризма грудного отдела полой вены................... 495
давления............................................... 461 аорты.................................... 481 Лимфангит и лимфедема. . 495
Артериальная гипертензия.............. 464 Расслоение аорты........................ 481 Опухоли................................. 495
Эпидемиология артериальной Васкулиты........................................ 484 Доброкачественные опухоли
гипертензии................................ 464 Неинфекционный васкулит........ 485 и опухолеподобные состояния . .. 496
Механизмы развития эссенциаль­ Инфекционные васкулиты.......... 493 Умеренно дифференцированные
ной гипертонии...................... 465 Состояния, обусловленные (пограничные) опухоли.............. 499
Ответная реакция сосудистой с гиперреактивностью кровенос­ Злокачественные опухоли............ 501
стенки на повреждение.................. 466 ных сосудов ...................................... 493 Морфологические изменения
Утолщение интимы: стереотип­ Феномен Рейно............................ 493 в сосудах после эндоваскулярных
ная реакция на повреждение Спазм коронарных артерий вмешательств...................................... 502
сосуда ....................................... 466 сердца..................................... 493 Эндоваскулярное стентирование. . . 502
Артериосклероз................................. 467 Вены и лимфатические сосуды.... 493 Сосудистые трансплантаты 503

Болезни сосудов имеют большое значение, так
как связаны с высокой заболеваемостью и являют­
ся основной причиной смерти в человеческом об­
ществе. Хотя многие сосудистые заболевания об­
условлены патологией артерий, однако не следует
забывать и о болезнях вен, с которыми также могут
быть связаны серьезные осложнения. Болезни со­
судов развиваются посредством двух основных ме­
ханизмов:
• в результате сужения или полного закрытия (об­
струкции) просвета сосуда, развивающихся по­
степенно (при атеросклерозе) или остро (при
тромбозе или эмболии);
• в результате истончения сосудистой стенки,
что приводит к расширению сосуда и/или его
разрыву.
В начале главы дается обзор, посвященный
строению и функциям сосудов, что позволит луч­
ше понять патогенез сосудистых заболеваний.
СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ
КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ
Кровеносные сосуды представляют собой
трубки, состоящие из гладкомышечных клеток
и внеклеточного матрикса и выстланные изнутри
эндотелиальными клетками. Однако структура
каждого компонента сосудистой стенки по соста­
ву гладкомышечных клеток и компонентов экс­
трацеллюлярного матрикса отличается в разных
отделах сосудистого русла в зависимости от функ­
циональных потребностей (рис. 10.1). Чтобы при­
способиться к пульсирующему току крови и более
высокому кровяному давлению, стенки артерий
толще, чем вен, и артерии имеют дополнительные
слои гладкомышечных клеток. По мере сужения
просвета артерий и трансформации их в артерио­
лы соотношение толщины стенки и диаметра про­
света увеличивается, что позволяет более тонко
регулировать внутрисосудистое давление. С дру­
гой стороны, вены — это тонкостенные сосуды,
обладающие большой емкостью. В зависимости от
специализации сосудов патологические изменения
возникают только в определенных участках систе­
мы кровообращения. Для обеспечения максималь­
ной диффузии капилляры состоят из одного слоя
эндотелиальных клеток, лежащих на базальной
мембране.
Поскольку сосуды отличаются друг от друга
структурными особенностями, то неудивительно,
что некоторые патологические изменения встреча­
ются только в определенных областях сосудистой
сети. Например, при атеросклерозе вовлекаются
458 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды

НИЗКОЕ ДАВЛЕНИЕ ВЫСОКОЕ ДАВЛЕНИЕ

Vл

ИЯ
Просвет
сосуда
Просвет
сосуда Аорта
>1
Ij I
Интима
('—\—
Внутренняя Медиа Адвентиции
Адвентиций Крупная эластическая
вена мембрана
Иигима Медия

Вена
i среднего
калибра f Артерия
'i мышечного типа •г Просеет 'j
3 сосуда Н 1
/

I Артериола
Венула <*9--------------
Адвентиций
iTi

Перициты КОНТРОЛЬ
Медия Интима АРТЕРИАЛЬНОГО

Ur■--77 /7 Посткапиллярная
венула
Капиляр f.
fe //
■*>ч^ндотелиальная
ДАВЛЕНИЯ

’ клетка Интима Медиа Адвентиций

ОБМЕН ГАЗОВ И ПОСТУПЛЕНИЕ

1,. ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Рис. 10.1. Специализация сосудов. Хотя все сосуды имеют практически одинаковое строение, толщина стенки и состав слоев
зависят от гемодинамической нагрузки и потребностей ткани в кровоснабжении

в основном крупные артерии, артерии мышечного Строение сосудов

типа, в то время как при артериальной гипертен­
зии повреждаются мелкие артерии, а при опре­ в зависимости от размера и структуры выделя­
деленных формах васкулита поражаются сосуды ют три типа артерий.
только определенного калибра. • Крупные артерии эластического типа (напри­
Стенки сосудов включают три концен­ мер, аорта, ветви дуги аорты, подвздошная и ле­
трических слоя: интиму, медию и адвентииию гочная артерии). Для этих сосудов характерно
(см. рис. 10.1). Эти слои присутствуют во всех большое количество эластических волокон, ко­
сосудах, но более выражены в крупных сосудах торые чередуются с гладкомышечными клетка­
и особенно в артериях. Интима состоит из моно­ ми в медии, что позволяет сосудам растягивать­
слоя эндотелиальных клеток, лежащих на тонкой ся во время систолы (сохраняя часть энергии
базальной мембране. Интима отграничена от ме­ каждого сердцебиения) и возвращаться в ис­
дии плотной эластической мембраной, которая ходное состояние во время диастолы. С годами
называется внутренней эластической мембраной. или при заболеваниях (сахарный диабет или
Медия состоит преимущественно из гладкомы­ гипертензия) их эластичность теряется; сосуды
шечных клеток и экстрацеллюлярного матрик­ превращаются в «трубочки с жесткими стенка­
са, окруженных рыхлой соединительной тканью, ми», которые передают высокое артериальное
нервными волокнами и мелкими сосудами адвен- давление на периферию, их просвет расширя­
тиции. Наружная эластическая мембрана присут­ ется {эктатические сосуды), они приобретают
ствует в некоторых артериях и определяет грани­ извилистый ход и могут подвергаться разрыву.
цу между медией и адвентицией. Питание мелких • Артерии среднего калибра мышечного типа (на­
сосудов и их гладкомышечной основы происхо­ пример, коронарные и почечные артерии).
дит за счет диффузии кислорода и питательных В них медия представлена преимущественно
веществ непосредственно из кровотока. Однако гладкомышечными клетками, а эластические
в крупных сосудах и сосудах среднего калибра волокна входят в состав внутренней и внеш­
в адвентиции имеются мелкие артериолы (они ней эластических мембран. Гладкомышечные
называются vasa vasorum, что буквально означает клетки расположены или по окружности во­
«сосуды сосудов»), которые обеспечивают пита­ круг просвета, или по спирали по ходу сосуда,
ние внешней части и 2/3 медии. при этом местный кровоток регулируется со-

кращением гладкомыщечных клеток {вазокон­
стрикция) и их расслаблением {вазодилатация),
находящимися под контролем автономной
нервной системы и местных факторов, опреде­
ляющих состояние обмена (например, ацидоз).
Эндотелиальные клетки также контролируют
состояние гладкомыщечных клеток, например,
путем высвобождения оксида азота (NO, вызы­
вающего вазодилатацию) или эндотелина (вы­
зывая вазоконстрикцию).
• Артерии мелкого калибра (менее 2 мм в диаметре)
и артериолы (20—100 мкм в диаметре) расположе­
ны в строме органов, Медия этих сосудов пред­
ставлена в основном гладкомышечными клетка­
ми. На уровне артериол происходит регуляция
сопротивления кровотоку. По мере снижения
внутрисосудистого давления по ходу тока крови
скорость кровотока резко снижается, и ток кро­
ви приобретает непрерывный непульсирующий
характер. Поскольку сопротивление кровотоку
обратно пропорционально четвертой степени
диаметра сосуда (то есть уменьшение диаме­
тра сосуда в 2 раза увеличивает сопротивление
в 16 раз), даже минимальные изменения просве­
та артериол оказывают значительный эффект на
показатели кровяного давления.
Капилляры имеют диаметр, размер которо­
го незначительно меньше диаметра эритроцитов
(7—8 мкм). Капилляры выстланы эндотелиальны­
ми клетками и окружены несколькими клетками,
похожими на гладкомышечные, называемые пе­
рицитами. В целом сечение капиллярного ложа
характеризуется огромной площадью и низкой
скоростью кровотока. Тонкие стенки капилля­
ров и медленный кровоток являются идеальными
условиями для осуществления обмена раствори­
мыми веществами между кровью и тканями. Ка­
пиллярная сеть большинства тканей чрезвычайно
разветвлена, потому что для эффективного насы­
щения тканей кислородом и питательными веще­
ствами расстояние не должно превышать 100 мкм.
Поэтому ткани с высокой скоростью обмена (на­
пример, сердце) обладают самой высокой плотно­
стью расположения капилляров.
Вены получают кровь из посткапиллярных ве­
нул, которые формируют анастомозы с собира­
тельными венулами и более крупными венами.
Повышение проницаемости, образование отечной
жидкости и миграция лейкоцитов, которые харак­
терны для воспаления, возникают преимуществен­
но на уровне посткапиллярных венул (см. главу 3).
По сравнению с артериями на аналогичном
уровне ветвления вены имеют больший диаметр,
шире просвет и более тонкие стенки, что полно­
стью отражает адаптацию к низкому давлению,
характерному для венозного русла (см. рис. 10.1).
Таким образом, вены более подвержены расши­
рению просвета, компрессии, проникновению
опухолевых клеток и клеток воспаления. В венах,
где кровь течет против силы тяжести (например,
в нижних конечностях), обратный поток предот-
Структура и функция кровеносных сосудов 459
вращается клапанами. В целом венозная система
является резервуаром крови и в норме содержит
почти 2/3 объема всей крови организма.
Лимфатические сосуды — это тонкостенные ка­
налы, выстланные эндотелиальными клетками, по
которым осуществляется дренаж лимфы (в составе
лимфы — вода, электролиты, глюкоза, жиры, белки,
клетки воспаления) из интерстициальной ткани и в
кровоток через грудной лимфатический проток. Лим­
фатические сосуды транспортируют интерстициаль ­
ную жидкость и воспалительные клетки от перифе­
рии к лимфатическим узлам, тем самым способствуя
представлению антигена и активации клеток в узло­
вых тканях и обеспечивая непрерывный мониторинг
периферических тканей на предмет инфекции. Од­
нако это может быть обоюдоострым мечом, так как
эти каналы могут также способствовать распростра­
нению заболевания, транспортируя микробы или
опухолевые клетки в отдаленные места.
Эндотелиальные клетки
Эндотелий образует непрерывный пласт кле­
ток, который изнутри выстилает сосуды, принимает
участие в регуляции гемостаза и функционировании
кровеносных сосудов (табл. 10.1). Эндотелиаль-
Таблица 10.1. Эндотелиальные клетки: свойства и функции
Свойства/функции Медиаторы/факторы
Целостность сосудистого барьера
Выработка антикоагу- Простациклин,
лянтов, антитромбо- Тромбомодулин.
тических, фибрино­ Гепаринподобные молекулы.
литических факторов Активатор плазминогена
Выработка протром- Фактор Виллебранда.
ботических молекул Тканевый фактор.
Ингибитор активатора плазминогена
Образование внекле- Коллаген, протеогликан
точного матрикса
Регуляция тока крови Вазоконстрикторы: эндотелии,
и реактивности АСЕ.
сосудов Вазодилататоры: NO, простаци­
клин
Регуляция воспале­ ИЛ-1, ИЛ-б, хемокины.
ния и иммунитета Молекулы адгезии: VCAM-1, ICAM,
селектин Е, селектин Р.
Антигены комплекса гистосовме­
стимости
Регуляция клеточно- Стимуляторы роста: PDGF, CSF,
го роста FGF.
Ингибиторы роста: гепарин, TGF-p
Окисление ЛПНП
Примечание. АСЕ — ангиотензинпревращающий фермент; CSF —
колониестимулирующий фактор; FGF — фактор роста фибробла­
стов; ICAM — молекула межклеточной адгезии; ИЛ — интерлейкин;
ЛПНП—липопротеины низкой плотности; NO — оксид азота; PDGF —
тромбоцитарный фактор роста; TGF-P — трансформирующий фактор
роста-Р; УСАМ — молекулы адгезии сосудистого эндотелия.
460 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
ные клетки в спокойном состоянии осуществля­
ют тромборегуляторную функцию путем синтеза
атромбогенных веществ (см. главу 4), участвуют
в регуляции воспаления (см. главу 3) и оказывают
влияние на рост и поведение других клеток, на­
пример гладкомышечных.
В условиях нормы на большем протяжении
контакты между эндотелиальными клетками, по
существу, непроницаемы. Однако эти контакты
становятся проницаемыми под воздействием ге­
модинамического стресса (например, при высоком
артериальном давлении) и/или вазоактивных ве­
ществ (например, гистамина — при воспалении).
Через цитоплазму неповрежденного эндотелия
посредством мембранных вакуолей (вакуольный
трансцитоз) происходит перемещение больших
объемов растворимых веществ. Эндотелиальные
клетки также являются активными участниками
мобилизации лейкоцитов при воспалении (см.
главу 3), и, кроме того, в основе развития атеро­
склероза лежит эндотелиальная дисфункция.
Хотя все эндотелиальные клети обладают общи­
ми признаками, тем не менее им присуще феноти­
пическое разнообразие, которое определяется ана­
томической локализацией и адаптацией тканевого
окружения. Это значит, что эндотелиальные клетки
разных отделов сосудистого русла (например, круп­
ные сосуды или капилляры или артерии и вены) от­
личаются друг от друга функциональной програм­
мой и поведением. Фенестры (поры или «оконца»)
эндотелиальных клеток в синусоидах печени, капил­
лярах почечных клубочков и сосудистом сплетении
осуществляют фильтрацию. И наоборот, в ЦНС эн­
дотелиальные клетки вместе с астроцитами образуют
непроницаемый гемато-энцефалический барьер.
Для поддержания «нормальной» эндотелиаль­
ной выстилки с антитромбогенной функцией не­
обходимы ламинарный ток крови (течение крови
без завихрений и перемешивания слоев), опреде­
ленные факторы роста (например, VEGF) и плот­
ная адгезия к подлежащей базальной мембране
(рис. 10.2). При травмах и других повреждениях
с вовлечением сосудистой стенки происходит об­
нажение базальной мембраны из-за десквамации
эндотелия, что приводит к тромбозу и спазму со­
суда. Кроме того, эндотелиальные клетки отвеча­
ют на различные физиологические и патологиче­
ские раздражители, меняя обьганые (собственные)
свойства и приобретая новые качества — этот про­
цесс получил название эндотелиальной активации.
Активация эндотелиальных клеток возника­
ет под действием продуктов жизнедеятельности
бактерий, провоспалительных цитокинов, гемо­
динамических стрессовых факторов и продуктов
обмена сложных эфиров (играют роль в развитии
атеросклероза и будут обсуждаться позже), конеч­
ных продуктов гликозилирования (важно для по­
нимания патогенеза диабетической ангиопатии),
вирусов, комплемента и различных метаболических
факторов (например, гипоксия) (см. рис. 10.2).
В ответ на раздражение активированные эндоте-
СТАБИЛЬНОЕ
СОСТОЯНИЕ
Нормальные показатели
артериального давления Неадгезивная,
нетромбогенная
поверхность
Эндотелий
Турбулентный ток крови
Артериальная гипертензия Повышенная экспрессия
Цитокины прокоагулянтов, молекул
Комплемент
адгезии и провоспалительных
Продукты жизнедеятельности
факторов
бактерий Экспрессия хемокинов,
Продукты обмена сложных цитокинов и факторов роста
жиров
Конечные продукты гликолиза
Гипоксия, ацидоз
Вирусы
Курение [ Состояние активации
Рис. 10.2. Активированные эндотелиальные клетки. Нор­
мальное артериальное давление, ламинарный кровоток
и стабильный уровень факторов роста обеспечивают нор­
мальное состояние эндотелиальных клеток, что препят­
ствует образованию тромбов и поддерживает соответству­
ющий тонус гладкомышечных клеток в сосудистой стенке.
Повреждение или воздействие определенных медиаторов
приводит к активации эндотелия, при которой эндотели­
альные клетки приобретают адгезивную («липкую») про­
коагулянтную поверхность и высвобождают факторы, вы­
зывающие сокращение гладкомышечных клеток и/или их
пролиферацию и синтез матрикса
лиальные клетки изменяют форму, экспрессируют
адгезивные молекулы и начинают синтезировать ци­
токины, хемокины, факторы роста, про- и антикоа­
гулянты, другие биологически активные вещества.
Некоторые из таких ответных реакций возникают
быстро (в течение нескольких минут), имеют обра­
тимый характер и не зависят от синтеза новых бел­
ков (например, сокращение эндотелия, вызванное
действием гистамина). В ходе других реакций про­
исходит повреждение генов и меняется экспрессия
белков, что может потребовать несколько дней для
их развития или стихания. Продолжительное воздей­
ствие на эндотелиальные клетки высоким уровнем
стимулов в течение длительных периодов может при­
вести к эндотелиальной дисфункции, характеризую­
щейся нарушением эндотелий-зависимой вазодила­
тации, гиперкоагуляцией и увеличением продукции
свободных радикалов кислорода. Дисфункциональ­
ный эндотелий может инициировать тромбоз, спо­
собствовать атеросклерозу или образованию сосуди­
стых поражений при гипертонии и диабете.
Гладкомышечные клетки сосудистой
стенки
Гладкомышечные клетки играют активную
роль в поддержании целостности сосудистой стен-

ки и при патологических процессах, например
атеросклерозе. Под воздействием различных фак­
торов гладкомышечные клетки могут:
• пролиферировать;
• усиливать образование коллагена, эластина и про­
теогликанов экстрацеллюлярного матрикса;
• способствовать образованию факторов роста
и цитокинов.
Гладкомышечные клетки также участвуют в со­
кращении и расслаблении стенок сосудов в ответ
на физиологические или фармакологические раз­
дражители.
Миграция и пролиферация гладкомышечных
клеток регулируются многочисленными факто­
рами. Среди этих факторов наибольшее значение
играют факторы роста, такие как PDGF, эндо­
телии, тромбин, факторы роста фибробластов,
и воспалительные медиаторы, например IFNy
и ИЛ-1. К факторам, которые поддерживают глад­
комышечные клетки в состоянии покоя, относятся
гепарансульфат, оксид азота и TGF-a.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ____________________________
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ СОСУДОВ
• Все сосуды изнутри выстланы эндотелием; несмотря на
то что все эндотелиальные клетки обладают сходными
гомеостатическими признаками, в некоторых отделах
сосудистого русла эндотелий обладает особыми каче­
ствами, которые позволяют осуществлять специфиче­
ские функции (например, фенестрирующий эндотелий
почечных клубочков).
• Соотношение между гладкомышечными клетками и вне­
клеточным матриксом в стенке сосудов (в артериях, ве­
нах и капиллярах) варьирует в зависимости от гемоди­
намических особенностей (например, давление внутри
сосуда, пульсация) и функциональной нагрузки.
• Функция эндотелиальных клеток жестко регулируется
в состоянии покоя и в активном состоянии. Различные
физиологические и патологические раздражители акти­
вируют эндотелий и способствуют эндотелиальной дис­
функции, что меняет фенотип эндотелиальных клеток
(например, про- или антикоагулянтный, про- или проти­
вовоспалительный, неадгезивный или адгезивный).
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ
РАЗВИТИЯ
Врожденные пороки развития сосудов редко
имеют клиническую симптоматику, однако не­
обычные анатомические варианты кровеносных
сосудов могут вызывать осложнения во время опе­
рации, которые могут возникать при повреждении
сосуда в неожиданном месте. Кардиохирурги и ин­
тервенционные кардиологи также должны быть
знакомы с вариантами коронарной артерии, ко­
торые могут встречаться у 1—5% пациентов. Среди
всех врожденных пороков сосудов отдельного упо­
минания заслуживают три порока.
• Мешковидная аневризма представляет собой вы­
пячивание в сосудах головного мозга, имеет
Регуляция артериального давления 461
вид «ягоды на тонком стебельке». Аневризмы
обычно располагаются в сосудах, образующих
Виллизиев круг. Они возникают в сосудах при
истончении медии за счет отсутствия мышечно­
го слоя и внезапно разрываются, что приводит
к смертельному внутримозговому кровоизлия­
нию (см. главу 23).
• Артериовенозный шунт {фистула) — это пря­
мое соединение артерии с веной без участия
капиллярного ложа. Артериовенозные шунты
чаще встречаются как пороки развития; но
могут возникнуть при прорыве артериальной
аневризмы в смежную вену; при проникаю­
щих ранениях артерии и вены; при некро­
зе сосудов, прилежащих к зоне воспаления.
Артериовенозные шунты создаются оператив­
ным путем для обеспечения сосудистого до­
ступа у больных, находящихся на гемодиализе.
Крупные артериовенозные шунты могут стать
причиной сердечной недостаточности из-за
сброса большого объема крови из артериаль­
ной системы в венозную.
• Фибромышечная дисплазия — это очаговое
неравномерное утолщение стенки сосуда
среднего калибра и крупных артерий и арте­
рий мышечного типа в результате сочетания
гиперплазии медии и интимы с фиброзом.
Клинически дисплазия сосудов может про­
явиться в любом возрасте, но чаще встреча­
ется у молодых женщин. Очаговое утолщение
стенки сосуда способствует сужению про­
света и может сопровождаться выраженным
спазмом, что значительно снижает кровоток.
Фибромышечная дисплазия почечных артерий
может стать причиной реноваскулярной ги­
пертензии. Между фрагментами сегментарного
утолщения в стенке артерии часто отмечаются
участки истончения медии, которые выпячива­
ются и иногда разрываются.
РЕГУЛЯЦИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО
ДАВЛЕНИЯ
Артериальное давление регулируется систем­
ными и местными механизмами и должно посто­
янно находиться в очень узком диапазоне, тем
самым способствуя предотвращению серьезных
осложнений. Низкое артериальное давление {ги­
потония) приводит к недостаточному насыщению
органов кислородом и нарушению функций орга­
нов, а иногда и к некрозу тканей. С другой сторо­
ны, высокое артериальное давление {гипертензия)
становится причиной повреждения сосудов и ор­
ганов и представляет основной фактор риска раз­
вития атеросклероза (смотрите далее).
Артериальное давление формируется уровнем
сердечного выброса и сопротивления сосудов на пе­
риферии, которые находятся в зависимости от мно­
жества факторов, таких как генетические и факто-
462 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
ОБЪЕМ КРОВИ
Натрий
Минералокортикоиды
Предсердный натрий
уретический пептид
*
КРОВЯНОЕ СЕРДЕЧНЫЙ ь ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ
X ’
ДАВЛЕНИЕ ВЫБРОС
1 1
СЕРДЕЧНЫЕ ФАКТОРЫ
Сердечный ритм
Сокращение
Рис. 10.3. Регуляция артериального давления
ры окружающей среды (рис. 10.3). Согласованная
работа центральных и местных механизмов регу­
ляции артериального давления является гарантией
адекватного системного насыщения органов и тка­
ней кислородом, несмотря на различия давления
в артериях, венах и капиллярах.
• Сердечный выброс определяется функцией
ударного объема и частотой сердечных сокра­
щений. Наиболее важным фактором, опреде­
ляющим ударный объем, является давление
наполнения, которое регулируется гомеоста­
зом натрия, влияющим на объем циркулиру­
ющей крови. Частота сердечных сокращений
и сократимость миокарда (второй фактор,
влияющий на ударный объем сердца) регули­
руются а- и |3-адренергическими системами (в
дополнение к их воздействию на сосудистый
тонус).
• Периферическое сопротивление сосудов регули­
руется преимущественно на уровне артериол
с помощью нервных и гормональных механиз­
мов. Сосудистый тонус отражает равновесие
между действием вазоконстрикторов (включая
ангиотензин II, катехоламины и эндотелии)
и вазодилататоров (например, кинины, про­
стагландины и оксид азота). Периферическое
сопротивление сосудов обладает механизмами
саморегуляции, например, увеличенный ток
крови вызывает сужение просвета сосудов для
защиты ткани от избыточного притока. И на­
конец, показатели артериального давления на­
прямую зависят от pH ткани и степени насы­
щения ткани кислородом.
Факторы, высвобождаемые почками, над­
почечниками и миокардом, взаимодействуют
между собой, оказывают влияние на тонус сосу­
дов и на регуляцию объема крови путем воздей­
ствия на баланс натрия (рис. 10,4). Ежедневно
почки фильтруют около 170 л плазмы, содержа­
щей 23 моль NaCl. Таким образом, при обыч­
ной диете, содержащей 100 миллиграмм-экви­
валентов (мэкв) натрия, 99,5% фильтрованной
ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ
Констрикторы
Ангиотензин II
а1илататоры
[ростагландины
Катехаламины Кинины
Тромбоксан Оксид азота
Лейкотриены
Эндотелии
I I
МЕСТНЫЕ ФАКТОРЫ
< Ауторегуляция,
СОПРОТИВЛЕНИЕ гипоксия
Констрикторы
f
Дилататоры
а-дренергический 11-адренергический
рецептор рецептор
НЕЙРОНАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ
СОЛИ должно всасаться обратно для поддержания
уровня натрия в организме. Около 98% фильтро­
ванного натрия поступает обратно в организм
посредством механизмов активного транспорта.
Восстановление оставщихся 2% Na происходит
благодаря эпителиальному натриевому каналу,
который регулируется ренин-ангиотензиновой
системой, то есть путем, который определяет ба­
ланс натрия в организме.
Почки оказывают влияние на периферическое
сопротивление, на выведение и задержку натрия
посредством ренин-ангиотензиновой системы.
Почки и сердце содержат клетки, чувствитель­
ные к изменению кровяного давления или объ­
ема крови. Эти клетки выделяют ряд активных ве­
ществ, которые участвуют в регуляции кровяного
давления.
• Ренин — это протеолитический фермент, син­
тезируется юкстагломерулярными клетками
и миоэпителиальными клетками почки, ко­
торые окружают афферентную (приносящую)
артериолу почечного клубочка. Ренин высво­
бождается при низком артериальном давлении
в приносящих артериолах, при повыщении
уровня циркулирующих катехоламинов или при
низком уровне натрия в дистальных извитых
канальцах. Последнее состояние возникает при
снижении клубочковой фильтрации в почке (на­
пример, при уменьщении сердечного выброса),
что приводит к усиленному всасыванию натрия
в проксимальньк канальцах и снижению уров­
ня натрия — в дистальных.
• Ангиотензин. Ренин расщепляет ангиотензино­
ген плазмы крови до ангиотензина I, который
в свою очередь превращается в ангиотензин II
под действием ангиотензинпревращающего
фермента на периферии. Ангиотензин П по-
выщает кровяное давление (1), способствуя со­
кращению гладкомыщечных клеток сосудов,
(2) стимулируя секрецию альдестерона надпо­
чечниками и (3) усиливая поглощение натрия
в канальцах.
 Регуляция артериального давления 463

Предсердный натрийуретический пептид

Сенсоры сердечного объема

Выведение Na*
и воды

Сокращение
сосудов Объем
I крови

НОРМАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ t КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ

4 КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ КРОВЯНОГО ДАВЛЕНИЯ

Объем
f
(Низкий объем или низкое
t крови
Сокращение
сосудов
сопротивление; также возможен
стеноз почечной артерии)
Всасывание Na*
и воды

Низкое почечное давление Альдостерон

Низкий уровень натрия I
в почках
Надпочечник
Печень
Ренин t
Ангиотензин II
Ангио- .
Ангиотензин I Я.
тензиноген
Ангиотензин-
превращающий фермент
Эндотелий в разных тканях

Рис. 10.4. Схема взаимодействия ренина, ангиотензина, альдостерона и предсердного натрийуретического пептида в регу­
ляции кровяного давления (см. текст)

• Вазодилататоры. В почке также образуется

множество веществ, которые вызывают рас­
слабление сосудов (включая простагландины
и оксид азота) и которые, по-видимому, уравно­
вешивают вазопрессорный эффект ангиотензина.
• Альдостерон. Альдостерон надпочечников по­
вышает артериальное давление, воздействуя на
объем крови. Альдостерон усиливает всасыва­
ние натрия (а следовательно, и воды) в дисталь­
ных извитых канальцах, и одновременно — вы­
ведение калия с мочой.
• Натрийуретические пептиды. Миокардиальные
натрийуретические пептиды высвобождаются
из миокарда желудочков и предсердий в ответ
на увеличение растяжимости миокарда и по­
вышение давления в камерах сердца; пептиды
вызывают угнетение всасывания натрия в дис­
тальных извитых канальцах, что приводит к вы­
свобождению натрия и усилению диуреза. Они
также способствуют системной вазодилатации,
торможению выработки ренина и альдостерона.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
РЕГУЛЯЦИЯ КРОВЯНОГО ДАВЛЕНИЯ
• Кровяное давление зависит от сопротивления сосудов
и сердечного выброса.
• Сопротивление сосудов регулируется на уровне арте­
риол нервными и гормональными механизмами.
• Сердечный выброс обусловлен частотой сердечных со­
кращений и ударным объемом, на которые оказывает
влияние объем циркулирующей крови. Объем крови
в свою очередь регулируется выделением и всасывани­
ем натрия.
• Ренин — основной регулятор кровяного давления —
выделяется почками в ответ на снижение давления
в приносящих артериолах. В свою очередь ренин рас­
щепляет ангиотензиноген до ангиотензина I. Последу­
ющий периферический катаболизм приводит к обра­
зованию ангиотензина II, который регулирует кровяное
давление, повышая тонус гладкомышечных клеток стен­
ки сосудов, а также способствуя секреции альдостеро­
на надпочечниками с последующим всасыванием на­
трия почками.
464 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Артериальная гипертензия — это серьезная
проблема в высокоразвитых странах. Хотя неред­
ко артериальная гипертензия проявляется в острой
агрессивной форме, однако высокое артериальное
давление может на протяжении многих лет проте­
кать без клинических симптомов. Это состояние
так называемой доброкачественной гипертензии,
потому что постепенное возрастное повышение
артериального давления считалось необходимым
для нормальной перфузии внутренних органов,
таких как мозг. Но такого рода гипертензия не яв­
ляется необычной или доброкачественной. Гипер­
тензия повышает риск развития инсульта и ИБС,
гипертензия может привести к гипертрофии серд­
ца и сердечной недостаточности (гипертензив­
ное заболевание сердца, см. главу 11), расслое­
нию аорты, деменции из-за повторных инсультов
и почечной недостаточности. Хотя молекулярные
механизмы регуляции кровяного давления отно­
сительно понятны, остаются неизвестными меха­
низмы, с которыми связано развитие гипертонии
у большинства больных. Принято считать, что так
называемая эссенциальная гипертония обусловлена
полиморфизмом генов (каждый из которых может
и не иметь большого значения) и факторами окружа­
ющей среды, что в сочетании приводит к повышению
кровяного давления и/или периферического сопро­
тивления.
Эпидемиология артериальной
гипертензии
Подобно росту и весу, кровяное давление явля­
ется постоянной переменной; более того, пагуб­
ные последствия постоянно возрастают по мере
повышения давления, при этом жестко опреде­
ленный порог не позволяет надежно прогнозиро­
вать общую безопасность. Тем не менее существу­
ет представление, что диастолическое давление не
должно превышать 90 мм рт.ст. или систолическое
давление не должно превышать 140 мм рт.ст., иначе
повышается риск развития атеросклероза, и в со­
временной клинической практике эти показатели
являются пороговыми при диагностике гипертензии.
В соответствии с этими критериями почти 25% об­
щей популяции людей страдают гипертонией. Как
было отмечено выше, эти пороговые величины ар­
териального давления являются произвольными,
и у больных с другими факторами риска развития
сердечно-сосудистой патологии (например, сахар­
ный диабет) показатели артериального давления
могут быть ниже. В таких случаях при диагностике
гипертонии необходимо использовать более низ­
кие показатели систолического и диастолического
давления.
Частота встречаемости гипертензии увеличи­
вается с возрастом и чаще обнаруживается у аф­
роамериканцев. Без соответствующего лечения
около 50% больных с гипертонической болезнью
погибают от ИБС или сердечной недостаточности,
а остальные — от инсультов. Снижение артериаль­
ного давления в значительной степени уменьшает
частоту осложнений (в том числе и смертельные
исходы) при всех заболеваниях, сопровождающих­
ся повышенным давлением. И действительно, вы­
явление случаев асимптоматической гипертонии
и лечение этих больных можно рассматривать как
пример реализации принципов «профилактиче­
ской медицины».
Небольшой процент больных злокачествен­
ной гипертонией (примерно 5%) погибает
в течение 1—2 лет при отсутствии адекватного
лечения. Такая злокачественная гипертония (си­
столическое давление — выше 200 мм рт.ст. или
диастолическое давление — выше 120 мм рт.ст.)
характеризуется почечной недостаточностью
и кровоизлияниями в сетчатку с отеком или без
отека диска зрительного нерва. Гипертониче­
ский криз возникает внезапно, но чаще всего
связан с предшествующей доброкачественной
гипертонией.
Патогенез
Гипертензия может быть первичной (идиопати­
ческой) или вторичной. Почти в 95% случаев при­
чина гипертензии неизвестна. В большинстве слу­
чаев причинами вторичной гипертонии являются
болезни почек, сужение почечной артерии (ренова­
скулярная гипертензия) и патология надпочечников
(табл. 10.2). Больные с эссенциальной гиперто­
нией могут дожить до глубокой старости, если не
Таблица 10.2. Типы гипертензии (систолическая
и диастолическая) и причины
Эссенциальная гипертония
Встречается в 90-95% случаев
Вторичная гипертония
Почечная
Острый гломерулонефрит.
Хроническая болезнь почек.
Поликистоз почек.
Стеноз почечной артерии.
Васкулит с поражением почек.
Опухоли, синтезирующие ренин
Эндокринная
Гиперфункция надпочечников (синдром Кушинга,
первичный альдостеронизм, врожденная гиперплазия
надпочечников, передозировка сиропа корня солодки).
Гормоны (глюкокортикоиды, эстроген, включая гормо­
ны, связанные с беременностью, и таблетированные
контрацептивы, симпатомиметики и продукты питания,
содержащие тирамин, ингибиторы моноаминоксидазы).
Феохромоцитома.
Акромегалия.
Гипотиреоидоз (микседема).
Гипертиреоидоз (тиреотоксикоз).
Состояния, связанные с беременностью (преэклампсия)

Окончание табл. 10.2
Сердечная
Коарктация аорты.
Узелковый полиартериит.
Увеличение внутрисосудистого объема.
Увеличение сердечного выброса.
Ригидность аорты
Неврологическая
Психогенная.
Повышение внутричерепного давления.
Апноэ во сне.
Острый стресс, включая хирургическое вмешательство
возникают инфаркт миокарда, инсульт или другие
осложнения. Прогноз вторичной гипертензии за­
висит от лечения основного заболевания, ставше­
го причиной повышения артериального давления.
Ряд редко встречающихся заболеваний, связанных
с мутацией одного гена, также вызывает гиперто­
нию (и гипотонию), оказывая влияние на всасы­
вание натрия в почках. Эти заболевания включают
следующие.
• Генные дефекты ферментов, участвующих в мета­
болизме альдостерона (например, альдостерон-
синтаза, 11 Р-гидроксилаза, 17 а-гидроксилаза),
что приводит к повышенной секреции альдо­
стерона, усиленному всасыванию воды и соли
и увеличению объема плазмы.
• Мутации белков, оказывающих влияние на всасы­
вание натрия (как при синдроме Лиддла, кото­
рый обусловлен мутациями гена, кодирующего
белок эпителиального натриевого канала, что
приводит к задержке натрия в организме и уси­
ленному выведению калия).
Механизмы развития эссенциальной
гипертонии
Хотя каких-то определенных факторов, вызы­
вающих развитие эссенциальной гипертонии, не
выявлено, по всей видимости, два фактора вносят
свой вклад в развитие патологии — нарушение ре­
гуляции натрия почками и повышение сосудисто­
го сопротивления.
• Задержка выведения натрия почками при нор­
мальном артериальном давлении, возможно,
является ключевым патогенетическим меха­
низмом; и действительно, это общий этиоло­
гический признак в большинстве случаев при
различных формах гипертонии. Снижение
выведения натрия обязательно вызовет уве­
личение объема циркулирующей жидкости
и сердечного выброса и, как следствие, подъ­
ем артериального давления (см. рис. 10.3). При
новом повышении артериального давления
почки начинают выводить дополнительный
натрий. И таким образом достигается новый
уровень экскреции натрия, но за счет повыше­
ния давления.
Артериальная гипертензия 465
• Повышенное сопротивление на периферии обу­
словлено сокращением сосудов или структурными
изменениями в стенке сосудов. Эти изменения не
являются независимыми факторами и связаны
между собой, так как хронический спазм сосу­
дов может привести к утолщению стенки.
• Генетические факторы играют важную роль в ре­
гуляции кровяного давления, что бьшо доказано
при изучении семей, страдавших гипертензией,
а также при исследовании монозиготных и ди-
зиготных близнецов. В небольшой части случа­
ев гипертоническую болезнь связывают с поли­
морфизмами определенных ангиотензиногенов
и вариантами рецептора ангиотензина II. Гены,
предрасполагающие к эссенциальной гипер­
тонии, у большинства населения все еще не­
известны, но, возможно, эти гены влияют на
процесс всасывания натрия в почках, вазокон­
стрикцию и пролиферацию гладкомышечных
клеток.
• Факторы окружающей среды, такие как стресс,
ожирение, курение, малоподвижный образ жиз­
ни и чрезмерное употребление в пищу поварен­
ной соли, влияют на генетическую предрас­
положенность к заболеванию. Существует ряд
исследований, подтверждающих связь между
потреблением поваренной соли и распростра­
ненностью гипертонии у различных групп на­
селения.
МОРФОЛОГИЯ
Гипертензия не только ускоряет атерогенез, но и яв­
ляется причиной дегенеративных изменений в стенках
артерий крупного и среднего калибра, что может при­
вести к аневризме аорты и кровоизлияниям в головной
мозг. С артериальной гипертензией связаны три вида па­
тологических изменений в мелких кровеносных сосудах,
обусловленных гиалинозом (рис. 10.5).
• Артериолосклероз, связанный с гиалинозом при
доброкачественной гипертензии, характеризуется от­
ложением гомогенных, окрашенных в розовый цвет
плотных гиалиновых масс в стенках артериол, что при­
водит к потере предсуществующих структур в стенке
сосудов и сужению просвета (см рис. 10.5, А). Гиали­
ноз обусловлен выходом компонентов плазмы крови
через поврежденный эндотелий сосудов и усиленным
образованием внеклеточного матрикса гладкомышеч­
ными клетками в ответ на хронический гемодинами­
ческий стресс. Сужение просвета артериол в почках,
связанное с гиалинозом, приводит к диффузному на­
рушению кровоснабжения гломерул и нефроскле-
розу (гломерулосклероз). Хотя в сосудах пожилых
людей (с нормальным и повышенным давлением)
отмечаются схожие изменения, при артериальной
гипертензии они носят генерализованный характер.
Аналогичные изменения часто наблюдаются при диа­
бетической микроангиопатии, но ее причиной стано­
вится эндотелиальная дисфункция, обусловленная
гипергликемией.
• Гиперпластический артериолосклероз — типичное
проявление злокачественной гипертонии. В сосудах
отмечается концентрическое расслоение утолщенных
стенок, напоминающее луковичную шелуху, и суже-
466 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
А ♦< ’ л.
л способительный характер или же заканчивать­
.4С'
Рис. 10.5. Изменения сосудов при артериальной гипертен­
зии: А — гиалиноз артериол. Стенка артериолы утолщена
за счет отложения гомогенного белкового материала (ги­
алина), при этом просвет сосуда резко сужен; Б — гипер­
пластический артериолосклероз (вид луковичной шелухи)
(стрелка), который является причиной облитерации про­
света сосуда (Шифф-реакция). (Препарат Б предоставлен
Helmut Rennke, MD, Бригхэмский женский госпиталь. Бо­
стон, Массачусетс)
ние просвета (см. рис, 10.5, Б). При расслоении стенки
в процесс вовлекаются гладкомышечные клетки и про­
исходит утолщение и удвоение базальной мембраны.
При злокачественной гипертонии эти изменения со­
провождаются отложением фибрина и некрозом сосу­
дистой стенки (некротизирующийся артериолит), ко­
торые носят выраженный характер, особенно в почках.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГИПЕРТЕНЗИЯ
• Артериальная гипертензия развивается у 25% населе­
ния; является основным фактором риска развития ате­
росклероза, хронической сердечной и почечной недо­
статочности.
• Гипертензия может быть первичной (идиопатической)
и вторичной, которая встречается гораздо реже. Почти
95% приходится на идиопатическую, или эссенциаль­
ную, гипертензию. Вторичная гипертензия обусловлена
заболеваниями почек, сужением почечной артерии (ре­
новаскулярная гипертензия) или заболеваниями над­
почечников.
• Эссенциальная гипертензия встречается в 95% слу­
чаев и относится к мультифакторным заболеваниям,
связанным с факторами окружающей среды и генети­
ческими факторами, которые влияют на всасывание
натрия, синтез альдостерона и ренин-ангиотензино-
вую систему.
• Иногда причиной артериальной гипертензии становит­
ся мутация одного гена, или артериальная гипертензия
является вторичной при болезнях почек, надпочечни­
ков и других эндокринных органов.
ОТВЕТНАЯ РЕАКЦИЯ
СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ
НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
Повреждение сосудистой стенки, и в част­
ности эндотелия, — основа подавляющего числа
сосудистых заболеваний. Природа повреждаю­
щего воздействия может быть самой различной
(биохимической, иммунологической или гемо­
динамической). Комплексная реакция эндо­
телиальных и гладкомышечных клеток в ответ
на различные раздражители может носить при­
ся повреждением. Таким образом, повреждение
эндотелия, или эндотелиальная дисфункция
(см. выше), вносит вклад к развитие таких пато­
логических процессов, как тромбоз, атероскле­
роз, артериолосклероз и гипертоническая бо­
лезнь. Пролиферация гладкомышечных клеток
и синтез внеклеточного матрикса способствуют
восстановлению поврежденной сосудистой стен­
ки, но могут стать причиной полного закрытия
просвета сосуда.
Утолщение интимы: стереотипная
реакция на повреждение сосуда
Повреждение сосудистой стенки приводит к по­
тере или снижению функции эндотелиальных кле­
ток, пролиферации гладкомышечных клеток и син­
тезу внеклеточного матрикса и утолш,ению стенки
сосуда. Процессы заживления сосудов сопрово­
ждаются миграцией гладкомышечных клеток или
их предшественников в интиму. В интиме эти
клетки начинают пролиферировать и синтезиро­
вать внеклеточный матрикс, что напоминает за­
живление раны и заполнение ее фибробластами
(рис. 10.6). При пролиферации гладкомышечных
клеток образуется новая интима, которая обычно
выстлана интактным слоем эндотелиальных кле­
ток. Новая интима образуется при любой форме
повреждения сосудистой стенки или эндотели­
альной дисфункции, например при инфекции,
воспалении, иммунном повреждении, физиче­
ской травме (действие катетера или при гиперто­
ническом кризе) или при действии токсических
веществ (например, при перекисном окислении
липидов или действии табачного дыма). Таким

1. Мобилизация гладкомышечных
клеток или циркулирующих клеток-
Эндотелий предшественников в интиму
Внутренняя
эластическая—!
мембрана
Гладко­
мышечные
клетки
Рис. 10.6. Стандартная ответная реакция сосудистой стенки на повреждение. На схеме показано утолщение интимы, мигра­
ция гладкомышечных клеток, их пролиферация и связанный с пролиферацией синтез внеклеточного матрикса. Гладкомы­
шечные клетки новой интимы образуются из клеток подлежащего мышечного слоя (медии) или из циркулирующих клеток-
предшественников. Они изображены другим цветом, что указывает на их различный фенотип
образом, утолщение интимы, по существу, явля­
ется стандартной ответной реакцией стенки сосу­
да на любое раздражение.
Следует отметить, что фенотип гладкомышеч­
ных клеток новой интимы отличается от такового
гладкомышечных клеток мышечного слоя (ме­
дии). Гладкомышечные клетки новой интимы не
способны к сокращению, в отличие от гладкомы­
шечных клеток медии, способны делиться, а еще
активно синтезировать внеклеточный матрикс.
Ранее считалось, что клетки новой интимы раз­
виваются из недифференцированных гладкомы­
шечных клеток медии, но недавние исследования
доказали, что они происходят из клеток-предше­
ственников, циркулирующих в крови. (Возмож­
но, речь идет о стволовых костномозговых мезен­
химальных клетках. — Примеч.ред.). Способности
так называемых гладкомышечных клеток новой
интимы мигрировать, пролиферировать и синте­
зировать вещества регулируются факторами роста
и цитокинами, которые образуются тромбоцита­
ми, эндотелиальными клетками и макрофагами,
кроме того, они активируются факторами свер­
тывания крови и комплементом (как отмечалось
ранее).
После восстановления целостности или нор­
мализации слоя эндотелиальных клеток гладко­
мышечные клетки новой интимы могут вернуться
в состояние покоя, но только после того, как про­
цесс восстановления завершится необратимым
утолщением интимы. При постоянньк или повто­
ряющихся повреждениях стенки сосуда утолще­
ние стенки приводит к стенозу просвета сосудов
мелкого и среднего калибра (например, при ате­
росклерозе). Хотелось бы отметить, что утолщение
интимы является довольно характерным процес­
сом при старении. К счастью, возрастные изме­
нения развиваются в организме естественно, без
тяжелых последствий благодаря компенсаторному
ремоделированию сосудов, и поэтому просвет со­
суда меняется незначительно.
Артериосклероз 467
2. Митоз 3. Накопление
гладкомышечных внеклеточного
клеток матрикса
Интима
. т Медиа
АРТЕРИОСКЛЕРОЗ
Дословно «артериосклероз» обозначает «уплот­
нение стенок артерий»; этот термин отражает утол­
щение стенки и потерю эластичности. Существует
четыре отличающихся друг от друга типа артерио­
склероза с различными клиническими и морфоло­
гическими проявлениями.
• Артериосклероз с вовлечением мелких артерий
и артериол может стать причиной ишемиче­
ских повреждений в нижележащих отделах.
Различают два варианта: артериолосклероз с ги-
алинозом и гиперпластический артериолоскле­
роз (оба варианта обсуждались выше в связи
с гипертензией).
• Артериальный медиасклероз Менкеберга характе­
ризуется отложением солей кальния в артериях
мышечного типа, как правило, у лиц старше
50 лет. При артериальном медиакальцинозе
просвет сосуда сохраняется, и поэтому патоло­
гия протекает бессимптомно.
• Фибромышечная гиперплазия интимы — это не­
атеросклеротический процесс, возникает в ар­
териях мышечного типа крупнее артериол.
Преимущественно поражаются гладкомышеч­
ные клетки и внеклеточный матрикс, и по­
вреждение связано с воспалением (например,
при заживающем артериите или трансплан­
тационной артериопатии, см. главу 11) либо
с механической травмой (например, установка
стента, баллонная ангиопластика, см. ниже).
Такая ответная реакция может привести к вы­
раженному стенозу просвета сосуда; она лежит
в основе рестеноза при стентированиии, явля­
ется основным ограничением при транспланта­
ции органов.
• Атеросклероз происходит от греческих слов «ка­
шица» и «твердый» и является самым частым
и клинически важным патологическим процес­
сом, более подробно мы обсудим его в следую­
щем разделе.
468 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
Рис. 10.7. Строение атеросклеротической бляшки
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Атеросклероз характеризуется развитием в инти­
ме крупных артерий-образований, называемых ате­
ромами (или атероматозными бляшками), которые
сужают просвет сосуда, могут разорваться, вызвать
острое закрытие просвета сосуда. [При атероскле­
розе поражаются крупные сосуды эластического
типа (аорта, сонная артерия и подвздошная арте­
рия), крупные и средние артерии мышечного типа
(коронарные артерии, почечные и подколенные
артерии). Примеч. ред.} Атеросклероз лежит
в основе патогенеза сосудистых заболеваний серд­
ца, головного мозга и периферических сосудов, он
также является причиной высокой заболеваемости
и смертности человека (примерно половина всех
смертей стран западного мира тем или иным об­
разом связана с атеросклерозом). Атеросклероти­
ческие бляшки возвышаются над интимой зоной,
состоят из мягкого, рыхлого липидного ядра (со­
стоящего в основном из холестерина, эфиров хо­
лестерина, некротизированного детрита) и имеют
плотное волокнистое строение (рис. 10.7). Круп­
ные атеросклеротические бляшки могут закрывать
просвет сосуда, что приводит к стенозу. Однако
большую опасность представляют атеросклероти­
ческие бляшки, склонные к разрыву, что может
привести к тромбозу и острой окклюзии просвета
сосуда. Кроме того, утолщение интимы снижает
перфузию, что усугубляет ишемию и деградацию
внеклеточного матрикса. Вместе эти два фактора
участвуют в истончении медии, тем самым созда­
вая предпосылки для формирования аневризм.
Благодаря совершенствованию подходов в ле­
чении инфекционных заболеваний и пропаганде
здорового питания в странах Западной Европы,
в последние десятилетия атеросклероз становится
более распространенной патологией в развиваю­
щихся странах. В связи с тем что коронарная бо­
лезнь сердца — важное проявление атеросклероза,
то, как правило, результаты эпидемиологических
исследований, касающиеся смертности от атеро­
склероза, включают случаи смерти от ИБС (см.
главу И). И действительно, в Соединенных Шта­
------ ФИБРОЗНАЯ ПОКРЫШКА
(гладкомышечные клетки, макрофаги,
пенистые клетки, лимфоциты,
коллаген, эластин, протеогликаны,
вновь образованные сосуды)
НЕКРОТИЗИРОВАННЫЙ ЦЕНТР
(фрагменты клеток, кристаллы
холестерина, пенистые клетки,
соли кальция)
МЕДИА
тах Америки с инфарктом миокарда связана прак­
тически каждая четвертая смерть.
Эпидемиология атеросклероза
Атеросклероз относится к распространенным за­
болеваниям и гораздо чаще встречается в развитых
странах, реже — в Центральной и Южной Амери­
ке, Африке и отдельных регионах Азии. Смертность
от ИБС в Соединенных Штатах считается одной из
самых высоких в мире — приблизительно в 5 раз
выше, чем в Японии. Тем не менее число больных
ИБС в последнее время увеличилось и в Японии,
где в настоящее время атеросклероз стал второй по
значимости причиной смерти, а у японских эми­
грантов, приехавших в США и перенявших амери­
канский образ жизни и пищевые привычки, риск
развития атеросклероза такой же высокий, как и у
родившихся в США, что указывает на важную роль
факторов окружающей среды.
Предрасположенность к атеросклерозу и сте­
пень выраженности атеросклероза и ИБС кор­
релируют с целым рядом факторов риска, что
было подтверждено результатами крупных ис­
следований. Было доказано, что часть факторов
риска являются врожденными (и, следовательно.
неконтролируемыми), другие приобретенны-
ми и, следовательно, связаны с образом жизни
(табл. 10.3). Эти факторы риска усугубляют друг
Таблица 10.3. Основные факторы риска атеросклероза
Немодифицированные (конституциональные) факторы
Генетические пороки.
Наследственная предрасположенность.
Возраст.
Мужской пол
I Модифицированные
Гиперлипидемия.
Гипертензия.
Курение.
Сахарный диабет.
Воспаление
 Атеросклероз 469

57,5
60- 56,4
Мужчины

vO 50-
Женщины
8 38
о. 36,8
40-
S
I
28,8
27,7
30-
6 23,4
>5 17
16,5
г 20- 13,7
к 11,3
о 8,7 9,2
о.
ф 5,5
CD 10-

0-1
Систолическое
кровяное давление 120 160 160 160 160 160 160
Холестерин 220 220 260 260 260 260 260
HDL-C 50 50 50 35 35 35 35
Сахарный диабет +
Курение
Гипертрофия
левого желудочка
по данным ЭКГ

Рис. 10.8. Оценка вероятного 10-летнего риска развития ишемической болезни сердца у 55-летних мужчин и женщин в зави­
симости от наличия факторов риска: гиперлипидемии, гипертензии, курения и сахарного диабета. ЭКГ — электрокардиограм­
ма; HDL-C — липопротеин высокой плотности. (Данные взяты из: O’Donnell C.J., Kannel W.E. Cardiovascular risk of hypertension:
lessons from observational studies H J. Hypertens. 1998. Vol. 16, suppl. 6. P. 3)

друга. Таким образом, сочетание двух факторов
увеличивает риск развития инфаркта миокарда
приблизительно в 4 раза, а сочетание трех фак­
торов (например, гиперлипидемии, гипертонии
и курения) — увеличивает риск развития инфар­
кта в 7 раз (рис. 10.8).
Конституциональные факторы риска
• Генетические факторы. Семейный анам­
нез является наиболее важным независи­
мым фактором риска развития атеросклероза.
Определенные менделевские расстройства тес­
но связаны с атеросклерозом (например, семей­
ная гиперхолестеринемия) (см. главу 7), но они
составляют лищь небольщой процент случаев.
Большинство наследственных факторов риска
многофакторные и влияют на развитие не толь­
ко атеросклероза, но и артериальной гипертен­
зии и сахарного диабета.
• Возраст. Атеросклероз обычно никак не про­
является у лиц среднего возраста, и только
в старшей возрастной категории атеросклеро­
тические поражения достигают своего пика.
Поэтому частота инфарктов миокарда уве­
личивается в 5 раз в возрасте от 40 до 60 лет,
и показатели смертности от ИБС продолжают
увеличиваться с каждым последующим деся­
тилетием.
• Пол. При всем равенстве полов женщины ре­
продуктивного возраста больше защищены от
атеросклероза (и его последствий) по сравне­
НИЮ с мужчинами в этой возрастной группе.
Поэтому инфаркты миокарда и осложнения
атеросклероза редко встречаются у женщин ре­
продуктивного возраста в отсутствие предрас­
полагающих факторов типа сахарного диабета,
гиперлипидемии или Т5гжелой гипертензии.
Однако у женщин в климактерическом периоде
частота осложнений, связанных с атеросклеро­
зом, возрастает, а в старческом возрасте стано­
вится даже выще при сравнении с мужчинами
этой же возрастной группы. Хотя целебное дей­
ствие эстрогена уже давно предлагается для объ­
яснения этой гендерной разницы, клинические
испытания не показали пользы гормональной
терапии для профилактики сосудистых заболе­
ваний. Действительно, замена эстрогена после
65 лет, по-видимому, увеличивает риск сердеч­
но-сосудистых заболеваний. Необходимо так­
же отметить, что, помимо развития, половая
принадлежность влияет и на другие факторы,
связанные с исходом ИБС, такие как гемо­
стаз, заживление инфаркта и ремоделирование
миокарда.
Основные факторы риска,
поддающиеся изменениям
• Гиперлипидемия, или, более конкретно, гипер­
холестеринемия, является одним из основных
факторов риска атеросклероза, с гиперлипиде­
мией связано повреждение стенки сосуда в от-
470 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
сутствии других факторов риска. Основной
компонент холестерина, с которым связан
повышенный риск атеросклероза, — липо­
протеин низкой плотности — ЛПНП (или
«плохой холестерин»), ЛПНП — это основной
переносчик холестерина в ткани. В отличие от
этого ЛПВП («хороший холестерин») транс­
портирует неиспользованный холестерин из
образующихся или существующих атероскле­
ротических бляшек в печень, где из него син­
тезируются желчные кислоты, которые затем
выделяются через желчные протоки. Таким
образом, более высокий уровень ЛПВП на­
прямую связан с низким риском развития
атеросБшероза. Понимание такой связи спо­
собствовало разработке диетических и фар­
макологических средств, которые снижают
общий уровень холестерина в сыворотке кро­
ви или только ЛПНП и/или повышают уро­
вень ЛПВП.
• Высокое содержание холестерина и гидроге­
низированных жиров в диете (содержатся
в яичных желтках, животных жирах и мас­
ле) повышает уровень холестерина в плаз­
ме крови. И напротив, включение в рацион
питания продуктов с низким содержанием
холестерина и/или назначение диеты с более
высоким содержанием полиненасыщенных
жиров снижает уровень холестерина в плаз­
ме крови.
• а-З Жирные кислоты (содержащиеся в ры­
бьем жире) полезны для организма, в то
время как (транс)-ненасыщенные жирные
кислоты, образованные посредством ис­
кусственной гидрогенизации полиненасы­
щенных масел (используемые в кулинарии,
а также маргарин), отрицательно влияют на
уровень холестерина.
• Физические упражнения и умеренное потреб­
ление спиртных напитков позволяет повы­
сить уровень ЛПВП, тогда как ожирение
и курение снижают их уровень.
’ Статины относятся к широко используе­
мым лекарственным препаратам, которые
снижают уровень циркулирующих холесте­
ринов путем угнетения гидроксиметилглу-
тарил кофермента А (HMG-CoA) редукта­
зы — фермента, ограничивающего биосин­
тез холестерина в печени (см. главу 7).
• Гипертензия (см. выше) — еще один важный
фактор риска развития атеросклероза. Даже
сама по себе гипертония повышает риск ИБС
примерно на 60% (см. рис. 10.8). Гипертония
является также основной причиной гипер­
трофии левого желудочка, которая вносит
собственный вклад в ишемию миокарда (см.
рис. 10.8).
• Курение — хорошо известный фактор риска
у мужчин, и, вероятно, курением можно объ­
яснить рост частоты атеросклероза у женщин.
Выкуривание одной пачки сигарет в день или
более на протяжении нескольких лет удваивает
показатели смертности от ИБС; а прекращение
курения снижает этот риск.
• Сахарный диабет сочетается с повышением
уровня холестерина крови, что значительно
увеличивает риск развития атеросклероза. При
прочих равных условиях заболеваемость ин­
фарктом миокарда больных сахарным диабетом
в 2 раза выше по сравнению с лицами, не стра­
дающими диабетом. Более того, при сахарном
диабете повышается риск развития инсульта
и в 100 раз увеличивается риск развития ган­
грены нижних конечностей, связанной с атеро­
склерозом.
Дополнительные факторы риска
Приблизительно 20% сердечно-сосудистых за­
болеваний возникают без каких-либо факторов
риска. Например, у здоровых ранее женщин бо­
лее 75% сердечно-сосудистых заболеваний воз­
никают при уровне холестерина (ЛПНП) ниже
130 мг/дл (пороговое значение, которое обычно
относится к низкому риску). Другие факторы, ко­
торые вносят вклад, представлены ниже.
• Воспаление. Клетки воспаления обнаружи­
ваются на всех стадиях формирования ате­
росклеротической бляшки и тесно связаны
с прогрессированием бляшки и ее разрывом
(см. ниже). Понимание роли воспаления поз­
волило оценить роль системного воспаления
как важного фактора риска среди других фак­
торов. Некоторые маркерные белки воспа­
ления коррелируют с риском развития ИБС,
и выявление СРБ стало одним из самых про­
стых и наиболее чувствительных способов
для подтверждения острой фазы воспаления.
Уровень СРБ является достоверным и неза­
висимым фактором риска развития инфаркта
миокарда, инсульта, заболеваний перифери­
ческих артерий и внезапной сердечной смерти
даже у практически здоровых лиц (рис. 10.9).
Однако эти результаты вызывают вопросы
из-за отсутствия точного определения «здо­
ровые люди», поскольку возможно сочетание
выраженных атеросклеротических изменений
и воспаления в бляшке с бессимптомным те­
чением атеросклероза. Может быть, повыше­
ние уровня СРБ лежит в основе диагностики
бессимптомного атеросклероза. Но отсутству­
ют прямые доказательства того, что снижение
уровня СРБ понижает риск сердечно-сосуди­
стых заболеваний или что уровень СРБ как-то
влияет на формирование бляшки. Тем не ме­
нее интерес представляют данные о том, что
уровень СРБ снижается после прекращения
курения, при снижении массы тела и увели­
чении физической активности, которые сни­
жают риск атеросклероза сами по себе. Таким
образом, необходимо найти ответ на вопрос:
является ли повышение уровеня СРБ марке-

25-
С-реактивный белок (мг/л)
в <1.0 ® 1,0-3,о 1; >3,0
20-
>s
3 15-
I склерозу.
c;
Ф • Повышенный уровень прокоагулянтов является
§10­
?
о сердечно-сосудистых заболеваний. Выраженная
5-
0 т т ством расщепления PAR лейкоцитов (см. гла­
0-1 2^ 5-9 10-20
Оценка 10-летнего риска, по данным исследования Framingham, %
Рис. 10.9. Прогностическое значение С-реактивного белка
при коронарной болезни сердца. Относительный риск (ось Y)
отражает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний
(например, инфаркт миокарда). Ось X показывает 10-лет­
ний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ко­
торый рассчитан на основании традиционных факторов
риска, определенных по результатам крупных исследова­
ний (Framingham). В каждой группе риска, в зависимости от
уровня С-реактивного белка, больные делятся на подгруп­
пы. (Данные предоставлены Ridker Р.М. et al. Comparison of
C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels
in the prediction of first cardiovascular events H N. Engl. J. Med.
2002. Vol. 347. P. 1557)
poM атеросклероза или СРВ повышается из-за
воспаления в бляшке.
• Гипергомоцистеинемия. Уровень сывороточно­
го гомоцистеина коррелирует с атеросклерозом
коронарных артерий, заболеваниями перифе­
рических сосудов, инсультом и тромбозом вен.
Гомоцистинурия — редкое наследственное забо­
левание, характеризуется нарушением обмена
и связано с повышением гомоцистеина сыво­
ротки (выше 100 ммоль/л) и ранним поражени­
ем сосудов. Хотя низкий уровень витамина B,j
и фолиевой кислоты может привести к повыше­
нию уровня гомоцистеина, назначение витами­
нов не влияет на частоту развития сердечно-со­
судистых заболеваний.
• Метаболический синдром связан с ожирением
(см. главу 8), и клинические проявления ха­
рактеризуются резистентностью к инсулину,
гипертензией, дислипидемией (повышением
ЛПНП и снижением ЛПВП), гиперкоагуляци­
ей и провоспалительным состоянием, что мо­
жет быть связано с цитокинами, которые вы­
свобождаются адипоцитами. Дислипидемия,
гиперглицемия и гипертензия — это все фак­
торы риска, а системная гиперкоагуляция
и про-воспалительное состояние могут вносить
собственный вклад в развитие эндотелиальной
дисфункции и/или тромбоза.
• Уровень липопротеина(оъ}. Липопротеин(ы) по
структуре похожи на ЛПНП, включая аполи­
попротеин В-100, связанный с аполипопроте­
ином А. Уровень липопротеина(ов) напрямую
связан с риском развития заболеваний серд-
Атеросклероз 471
ца и цереброваскулярных заболеваний, не­
зависимо от уровня общего холестерина или
ЛПНП. Аполипопротеин(ы) по структуре во
многом гомологичен плазминогену, что объ­
ясняет его тромбогенность, поэтому цирку­
лирующие молекулы могут привести к атеро­
потенциальным фактором риска большинства
активация тромбина, которая, как известно,
способствует развитию воспаления посред­
ву 4), эндотелиальных и других клеток, может
быть особенно атерогенной.
• Клональный гемопоэз. В настоящее время уста­
новлено, что среди пожилых людей распро­
странен клональный гемопоэз (см. главу 12),
который определяется как расширение ос­
новного клона клеток костного мозга, несу­
щих соматические мутации в одном или более
онкогенах или генах-супрессорах опухолево­
го роста. Несмотря на наличие таких мута­
ций, у пожилых людей, как правило, анализ
крови остается в пределах нормы. Результаты
эпидемиологических исследований показали,
что имеется связь между клональным гемато­
поэзом и высоким риском смерти от сердеч­
но-сосудистых заболеваний, возможно, из-за
нарушения функций клеток врожденного им­
мунитета, возникших из мутировавших гемо­
поэтических стволовых клеток. В настоящее
время продолжается поиск фактов для под­
тверждения этой взаимосвязи и установления
лежащих в основе механизмов.
• Другие факторы, которые связаны с фактора­
ми риска, в том числе отсутствие физической
активности и повышенный уровень стрессовых
ситуаций (личность типа «А»).
Патогенез
Современная точка зрения на патогенез атеро­
склероза известна как «^теория ответа на трав­
му». Этот новый взгляд позволяет рассматривать
атеросклероз как хроническую воспалительную ре­
акцию артериальной стенки в ответ на повреждение
эндотелиальных клеток. Прогрессивное повреж­
дение подразумевает взаимодействие модифици­
рованных липопротеинов, макрофагов, источни­
ком которых являются моноциты, Т-лимфоциты,
а также клеточные элементы стенки артерии
(рис. 10.10). Согласно этой теории, атеросклероз
развивается в результате последовательных из­
менений:
• повреждение эндотелия и, как следствие, раз­
витие эндотелиальной дисфункции, что спо­
собствует повышению проницаемости, адгезии
лейкоцитов и тромбозу;
• накопление липопротеинов в стенке сосуда (в ос­
новном ЛПНП и кристаллов холестерина);
• адгезия тромбоцитов',
472 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды

• адгезия моноцитов к эндотелию, их миграция

в интиму и дифференцировка в макрофаги и пе­
Эндотелий - нистые клетки;
Интима ----- • накопление липидов в макрофагах, высвобожде­
Медиа ------ ние воспалительных цитокинов макрофагами;
Адвентиция • мобилизация гладкомышечных клеток посред­
1. Хроническое ством факторов, высвобождаемых активиро­
повреждение
эндотелия: ванными тромбоцитами, макрофагами и клет­
• Гиперлипидемия ками стенки сосудов;
• Гипертензия
• Курение • пролиферация гладкомышечных клеток и синтез
• Гомоцистеин внеклеточного матрикса.
• Гемодинамические факторы
• Токсины Более подробное обсуждение изменений, воз­
• Вирусы Реакция на повреждение никающих в стенке сосудов, представлено ниже.
• Иммунные реакции

2. Эндотелиальная дисфункция
(повышение проницаемости,
адгезия лейкоцитов, адгезия
и миграция моноцитов
Повреждения эндотелия
Повреждение эндотелиальных клеток являет­
ся «краеугольным камнем» теории атеросклероза.
Утрата эндотелиальных клеток в ответ на повреж­
дение любого рода — вызванных ли в эксперимен­
те при механическом повреждении или под воз­
действием гемодинамических сил, при отложении
Тромбоцит иммунных комплексов, облучении или воздей­
А ствии химических веществ — в итоге все приво­
Моноцит
дит к утолщению интимы; при потреблении пищи

/Л
/j
/J
■ \

ГтЛ—j
с высоким содержанием жиров в сосудах возни­
кают типичные атеросклеротические изменения.
Однако у человека на ранней стадии атеросклеро­
тические изменения возникают в сохранном, но дис­
функциональном эндотелии. Такие эндотелиальные
клетки с нарушенной функцией отличаются по­
вышенной проницаемостью, повышенной адге­
зией лейкоцитов и изменением экспрессии генов,
3. Активация макрофагов, ч
мобилизация гладко­ Гладко­ и все эти факторы вносят вклад в развитие атеро­
мышечных клеток мышечная склероза.
клетка
Предполагаемые пусковые механизмы самых
Жировая полоса
ранних атеросклеротических изменений включа­
ют артериальную гипертензию, гиперлипидемию,
токсические компоненты табачного дыма и гомо-
цистеинемию. Воспалительные цитокины (ФНО)
также могут запускать проатерогенные механизмы
экспрессии генов эндотелиальных клеток. Однако
двумя самыми важными причинами эндотелиаль­
4. Макрофаги и гладко­ ной дисфункции являются гемодинамические на­
мышечные клетки рушения (артериальная гипертензия) и гиперхоле­
поглощают липиды
стеринемия.
Лимфоцит

Фиброзно-жировая
Гемодинамические нарушения
/бляшка Важность гемодинамических факторов при
атеросклерозе может проиллюстрировать тот
факт, что бляшки возникают в устье выходящих
сосудов, в участках ветвления сосудов и вдоль

Рис. 10.10. Ответная реакция эндотелия на повреждение при

5. Пролиферация гладко-Х^Чи атеросклерозе: 1. Норма; 2. Повреждение эндотелия и при­
мышечных клеток. липание моноцитов и тромбоцитов; 3. Миграция моноцитов
отложение коллагена Жировой гладкомышечных клеток в интиму и активация макрофагов;
и внеклеточного матрикса, детрит
внеклеточное расположение 4. Макрофаги и гладкомышечные клетки поглощают моди­
жира Лимфоцит Коллаген фицированные липиды, что способствует их дальнейшей ак­
тивации; 5. Пролиферация гладкомышечных клеток интимы
и синтез внеклеточного матрикса; образование атероскле­
ротической бляшки

задней стенки брюшной аорты, именно там, где
имеется турбулентное движение крови. In vitro
было доказано, что ламинарный ток активирует
гены эндотелиальных клеток, белки которых за­
щищают от атеросклероза. Такие «защищающие»
от атеросклероза гены могут объяснить неслучай­
ное возникновение ранних атеросклеротических
изменений.
Липиды
Липиды переносятся с кровью обычно в виде
липопротеинов, связанных с определенным
апопротеином, формируя липопротеиновый
комплекс. Дислипопротеинемия возникает в ре­
зультате мутаций генов, которые кодируют апо­
протеины или липопротеиновые рецепторы, или
в результате патологии, связанной с нарушени­
ем жирового обмена, например нефротический
синдром, алкоголизм, гипотиреоз или сахарный
диабет. Проявления нарушенного обмена липо­
протеинов в целом у населения (что отмечается
у многих больных, перенесших инфаркт миокар­
да) включают повышение уровня ЛПНП, сниже­
ние уровня ЛПВП и повышение уровня липопро-
теина(ов).
Существует целый ряд фактов, доказьшающих
причастность гиперхолестеринемии в развитии
атеросклероза.
• Доминирование холестерина и его эфиров
в атеросклеротических бляшках.
• Генетические нарушения липидного обмена
приводят к гаперлипопротеинемии, с которой
связывают развитие атеросклероза в молодом
возрасте. То есть гомозиготная наследственная
гиперхолестеринемия, вызванная дефектом ре­
цепторов ЛПНП и недостаточным поглощени­
ем ЛПНП в печени, может привести к инфаркту
миокарда в возрасте 20 лет.
• Другие генетические или приобретенные нару­
шения жирового обмена (например, сахарный
диабет, гипотиреоз) сопровождаются гипер­
холестеринемией и становятся причиной пре­
ждевременного атеросклероза.
• Результаты эпидемиологических исследований
(Фрэмингхэм) подтвердили прямую связь меж­
ду уровнем общего холестерина плазмы крови
или уровнем ЛПНП и тяжестью атеросклероза.
• Снижение уровня холестерина в сьшоротке кро­
ви за счет диеты или лекарственных препаратов
замедляет скорость развития атеросклероза
и вызывает обратное развитие некоторых бля­
шек, а также понижает риск сердечно-сосуди­
стых заболеваний.
Существует ряд механизмов, посредством кото­
рых дислипидемия вносит вклад в развитие атеро­
склероза.
• Хроническая гиперлипидемия, особенно ги­
перхолестеринемия, может непосредственно
повреждать функции эндотелиальных клеток
посредством усиленного местного образования
Атеросклероз 473
свободных радикалов кислорода. Более того,
свободные радикалы кислорода ускоряют рас­
пад оксида азота, угнетая его сосудорасширяю­
щее действие.
• При хронической гиперлипидемии липопроте­
ины накапливаются в интиме, где, возможно,
образуются два патогенных производных —
окисленный липопротеин низкой плотности
и кристаллы холестерина. ЛПНП окисляется
под действием свободных радикалов кислоро­
да, которые образуются местными макрофа­
гами или эндотелиальными клетками. Затем
макрофаги поглощают липопротеины при уча­
стии фагоцитарных рецепторов, что приводит
к образованию пенистых клеток. Окисленные
ЛПНП стимулируют высвобождение факто­
ров роста, цитокинов, хемокинов, усиливают
мобилизацию моноцитов, а также оказывают
цитотоксическое действие на эндотелиаль­
ные и гладкомышечные клетки. Совсем не­
давно было установлено, что небольшие
внеклеточные кристаллы холестерина, обна­
руженные в ранних атеросклеротических по­
ражениях, являются сигналами «опасности»,
которые способны активировать систему кле­
точного иммунитета, а именно моноциты и ма­
крофаги.
Воспаление
Воспаление вносит вклад в образование, про­
грессирование и осложнения атеросклеротических
бляшек. (О воспалительной природе атеросклеро­
тических бляшек писал еще Р. Вирхов.) В условиях
нормы в сосудах отсутствуют контакты с клетка­
ми воспаления. Однако на самых ранних стадиях
атеросклероза эндотелиальная дисфункция в виде
экспрессии молекул адгезии способствует адгезии
лейкоцитов. Например, VCAM-1 связывает моно­
циты и Т-лимфоциты. Эти клетки «прилипают»
к эндотелию, а затем мигрируют в интиму под дей­
ствием хемокинов, которые образуются в месте
повреждения.
• Моноциты дифференцируются в макрофаги и на­
чинают жадно поглощать липопротеины, в том
числе окисленные ЛПНП и мелкие кристаллы
холестерина. Кристаллы холестерина, по всей
видимости, являются важными участниками
процесса воспаления, так как они активируют
инфламмасомы и способствуют высвобожде­
нию ИЛ-1 (см. главу 5). Активированные ма­
крофаги также генерируют токсичные формы
кислорода, способные окислять ЛПНП, они
также вырабатывают факторы роста, которые
в свою очередь стимулируют пролиферацию
гладкомышечных клеток.
• Т-лимфоциты, проникшие в интиму, взаи­
модействуют с макрофагами и также вносят
вклад в поддержание хронического воспаления.
Остается не совсем понятным, реагируют ли
Т-лимфоциты на определенные антигены [на-
474 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
пример, бактериальные или вирусные антиге­
ны, белки теплового шока (см. далее), модифи­
цированные компоненты артериальной стенки,
липопротеины] или для активации достаточно
местных факторов. Тем не менее активирован­
ные Т-лимфоциты при прогрессирующем пора­
жении интимы вырабатывают воспалительные
цитокины (например, IFNy), которые стимули­
руют макрофаги, эндотелиальные и гладкомы­
шечные клетки.
• При хроническом воспалении активированные
лейкоциты и клетки сосудистой стенки высво­
бождают факторы роста, которые способствуют
пролиферации гладкомышечных клеток и син­
тезу внеклеточного матрикса.
Пролиферация гладкомышечных
клеток и синтез внеклеточного
матрикса
Пролиферация гладкомышечных клеток ин­
тимы и накопление внеклеточного матрикса
приводят к превращению ранних изменений —
липидных пятен и полосок в зрелую фиброзную
бляшку, то есть способствуют прогрессированию
атеросклероза (см. рис. 10.10). Процесс проли­
ферации гладкомышечных клеток и синтез вне­
клеточного матрикса регулируются несколькими
факторами роста, в том числе тромбоцитарным
фактором роста (высвобождаемым прилипши­
ми тромбоцитами и макрофагами, эндотели­
альными и гладкомышечными клетками), FGF
и трансформирующим фактором роста а. Мо­
билизованные гладкомышечные клетки син­
тезируют внеклеточный матрикс (в основном
коллаген), который делает атеросклеротические
бляшки стабильными. Однако активированные
воспалительные клетки могут вызвать в атеро­
склеротических бляшках апоптоз гладкомышеч­
ных клеток и разрушить внеклеточный матрикс,
что приводит к развитию нестабильных бляшек
(см. ниже).
МОРФОЛОГИЯ
Атеросклероз отличается стадийным течением; мор­
фологические изменения, характеризующие каждую
стадию, приведены ниже.
Жировые пятна и полоски. Жировые пятна и по­
лоски имеют вид небольших желтоватых плоских
пятен, которые сливаются и образуют участки разме­
ром 1 см и более (рис. 10.11). Они содержат макрофаги
с пенистой цитоплазмой, заполненной липидами («пе­
ристые клетки». — Примеч. ред.) Жировые полоски
практически не возвышаются и поэтому не вызывают
какого-либо нарушения тока крови. Жировые поло­
ски могут обнаруживаться в аорте у детей младше
1 года, встречаются практически у всех детей стар­
ше 10 лет и не зависят от факторов риска — гене­
тических, клинических или связанных с питанием. Не
все жировые полоски могут прогрессировать до ате­
росклеротических бляшек. Тем не менее доказано,
что жировые полоски, образующиеся в подростковом
возрасте в коронарных артериях, являются основой
для дальнейшего формирования атеросклеротических
бляшек.
Атеросклеротические бляшки. Ключевыми характе­
ристиками этих поражений является утолщение интимы
и накопление липидов (см рис. 10.7). Атеросклеротиче­
ская бляшка беловатого или желтоватого цвета, припод­
нята над поверхностью интимы; ее диаметр составляет
от 0,3 до 1,5 см, но они могут сливаться и образовывать
большой массив. Тромб, наложенный на изъязвленные
бляшки, придает им красно-коричневый цвет (рис. 1012).
Атеросклеротические бляшки имеют неоднородный вид,
они обычно отграничены и поражают только часть арте­
риальной стенки, поэтому в поперечном сечении пора­
жения выглядят «эксцентрично» (рис. 10.13, А). Очаговая
природа атеросклеротических поражений может быть
связана с особенностями сосудистой гемодинамики.
Местные завихрения потока, такие как турбулентность
в точках ветвления артерий, делают определенные
участки стенки сосуда особенно восприимчивыми к об­
разованию атеросклеротических бляшек. В порядке убы­
вания степени тяжести атеросклероз включает в себя
инфраренальную часть брюшной аорты, коронарные
артерии сердца, подколенные артерии, внутренние сон­
ные артерии и сосуды Виллизиева круга. Даже у одного
и того же пациента атеросклероз обычно более выражен
в брюшной аорте, чем в грудной аорте. Сосуды верхних
конечностей обычно не поражаются, равно как и бры­
жеечные и почечные артерии, за исключением их устий.
Важно отметить, что тяжесть атеросклероза в одном со­
судистом русле не обязательно предсказывает его тя­
жесть в другом (например, аорта по сравнению с коро­
нарными артериями); тем не менее каждый конкретный
пациент имеет тенденцию к развитию атеросклероза, тя­
жесть которого сопоставима в разных сосудах. Наконец,
в любом сосуде часто сосуществуют поражения разных
степеней тяжести.
При микроскопическом исследовании атероскле­
ротическая бляшка имеет три основных компонента:
1) клетки, в том числе гладкомышечные клетки, ма­
крофаги и Т-лимфоциты; 2) внеклеточный матрикс,
в том числе коллаген, эластические волокна и про­
теогликаны; 3) внутриклеточные и внеклеточные ли­
пиды (рис. 10,13, А, Б). Количественные соотношения
каждого компонента могут варьировать. Как правило,
атеросклеротические бляшки имеют фиброзную по­
крышку, которая состоит из гладкомышечных клеток
и относительно плотного коллагена. Зона, где покрыш­
ка бляшки соприкасается со стенкой сосуда («плечо»),
отличается повышенной клеточностью за счет макро­
фагов, Т-лимфоцитов и гладкомышечных клеток. Под
покрышкой бляшки расположено некротическое ядро,
содержащее липиды (в основном холестерин и эфиры
холестерина), жировой детрит, макрофаги и гладкомы­
шечные клетки, цитоплазма которых заполнена жиро­
выми вакуолями (пенистые клетки), фибрин и другие
белки плазмы крови. Внеклеточный холестерин часто
принимает форму кристаллических игольчатых струк­
тур, которые растворяются при приготовлении ги­
стологических препаратов, оставляя пустоты в виде
«холестериновых трещин». На периферии атеросклеро­
тической бляшки формируются сосуды мелкого кали­
бра, что определяется термином «неоваскуляризация»
(рис. 10.13, В). В проекции атеросклеротической бляшки
медия истончается за счет разрастания соединительной
ткани на месте атрофированных или погибших гладко-
 Атеросклероз 475

• л

Рис. 10.11. Жировые полоски; А — аорта с жировыми полосками (стрелки), расположенными в основном рядом с устьями
сосудов; Б — жировая полоска при экспериментальной гиперхолестеремии у кролика. В интиме хорошо видны пенистые клет­
ки — макрофаги (стрелки) (Препарад Б предоставлен Myron 1. Cybulsky, MD, Университет Торонто, Торонто, Онтарио, Канада)

-J к

Рис. 10.12. Атеросклеротические поражения: А — аорта с умеренными признаками атеросклероза в виде фиброзных бляшек,
одна из которых обозначена стрелкой, Б — аорта с тяжелыми диффузными повреждениями и осложнениями, в том числе
изъязвление бляшки (стрелка слева) и тромбоз (стрелка справа)

'г;-*
& S •г

L i ' ъ
t. ■
к
>Д!^'

-Г
'/’is
.с t
I'

fi
Л
;М •7
• V
<
AV *> • * Б
у

Рис. 10.13. Атеросклеротическая бляшка в стенке коронарной артерии; А — общее строение фиброзной покрышки (F) и не­
кротизированной (в основном липидной) сердцевины (С); коллаген (синего цвета) окрашен трихромом по Массону. Просвет
(L) умеренно сужен из-за эксцентрического расположения бляшки, часть стенки сосуда интактна (стрелка); Б — фрагмент
бляшки, представленной на рис. А, окраска на эластин (эластические волокна окрашены в черный цвет); внутренняя и внеш­
няя эластические мембраны истончены, а медия сосуда истончена в проекции самой широкой части бляшки (стрелка), В —
под большим увеличением представлен участок контакта фиброзной покрышки с сердцевиной, в котором видны диффузная
воспалительная инфильтрация, кальцинаты (короткие стрелки) и неоваскуляризация (стрелки)
476 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
мышечных клеток. Типичные атероматозные бляшки со­
держат много липидов, но некоторые так называемые
фиброзные бляшки состоят почти исключительно из
гладкомышечных клеток и фиброзной ткани. (Выделя­
ют стадии морфогенеза атеросклероза, определяемые
с помощью световой и электронной микроскопии: до-
липидную, липоидоза, липосклероза, атероматоза и ос­
ложненных поражений в виде пристеночного тромбоза,
интрамуральной гематомы, разрыва покрышки бляшки,
а также стадию атерокальциноза.)
Со временем бляшки, как правило, значительно уве­
личиваются в размере, что обусловлено гибелью и деге­
нерацией клеточных элементов, синтезом и деградацией
внеклеточного матрикса (ремоделирование) и организа­
цией тромбов. Кроме того, атеросклеротические бляшки
довольно часто кальцифицируются (см. рис. 10.13, В).
Атеросклеротические бляшки нередко подвер­
гаются изменениям, имеющим важное клиниче­
ское значение.
• Разрыв, изъязвление или эрозия покрышки атеро­
склеротической бляшки приводят к высвобож­
дению мощных тромбогенных веществ, что ин­
дуцирует формирование тромбов. Тромбы могут
частично или полностью закупоривать просвет,
приводя к ишемии тканей (например, миокар­
да) (см. главу 11) (рис. 10.14). Если больной
вьгживает, то тромбы подвергаются организа­
ции и становятся частью в прогрессирующей
бляшке.
• Кровоизлияние в бляшку. Разрыв фиброзной
покрышки или тонкостенных сосудов в зо­
нах неоваскуляризации может стать причиной
кровоизлияний внутри бляшки; в результате
кровоизлияние может привести к значительно­
му увеличению бляшки или разрыву.
• Эмболия компонентами бляшки. Разрыв бляшки
может привести к попаданию элементов бляш­
ки в кровоток и последующей микроэмболии
компонентами бляшки.
• Образование аневризмы. В медии из-за посто­
янного давления со стороны атеросклеротиче ­
Г Ж л
А Б
Рис. 10.14. Разрыв атеросклеротической бляшки: А — разрыв бляшки без образования тромба у больного, умершего внезап­
но; Б — острый тромбоз коронарной артерии; тромб расположен на атеросклеротической бляшке, в которой возник дефект
в фиброзной покрышке, что стало причиной смертельного инфаркта миокарда. На рис. А и Б стрелки указывают место раз­
рыва бляшки. (Рис. Б заимствован из: Schoen F.J. Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations and
Basic Principles. Philadelphia: Saunders, 1989. P. 61)
СКОЙ бляшки возникает ишемия, что сопрово­
ждается потерей эластичных волокон и может
привести к аневризматической дилатации
и разрыву.
Клинические проявления атеросклероза
При атеросклерозе поражаются крупные со­
суды эластического типа (аорта, сонная артерия
и подвздошная артерия), крупные и средние ар­
терии мышечного типа (коронарные артерии,
почечные и подколенные артерии). Атероскле­
ротические изменения в сосудах сопровождают­
ся клинической симптоматикой, обусловленной
ишемическими поражениями сердца, головного
мозга, почек и нижних конечностей. Основные
клинические проявления атеросклероза — инфаркт
миокарда (сердечный приступ), инфаркт головно­
го мозга (инсульт), аневризма аорты и заболевания
периферических сосудов (гангрена нижних конечно­
стей и кишечнка).
Характер течения заболевания, основные мор­
фологические изменения и патогенетические ме­
ханизмы схематично представлены на рис, 10.15.
Исход заболевания зависит от калибра сосуда, во­
влеченного в патологический процесс, размеров
и стабильности бляшек и глубины поражения со­
судистой стенки. Далее мы остановимся на осо­
бенностях атеросклеротических поражений, с ко­
торыми обьгано связаны клинические проявления.
Атеросклеротический стеноз
На ранних стадиях за счет ремоделирования
медии сохраняется диаметр просвета за счет уве­
личения общей окружности сосуда. Однако из-за
ограничений ремоделирования увеличивающая­
ся атерома может влиять на кровоток. Просвет
сосуда может закрываться постепенно и вызвать
критический стеноз, который становится пере­
ломным моментом, когда кровь практически

перестает поступать в ткани. В коронарных арте­
риях (как и других сосудов) это состояние обыч­
но наступает при закрытии просвета на 70%.
У больных со стенозом в состоянии покоя сер­
дечная мышца получает относительно достаточ­
ное количество крови, но даже при незначитель­
ной нагрузке у таких больных возникает боль
в груди, что обусловлено ишемией сердечной
мышцы {стабильная стенокардия) (см. главу 11).
При хронической недостаточности кровообра­
щения в результате атеросклеротического по­
ражения сосудов различных органов возникает
ишемия кишечника, внезапная сердечная смерть,
хроническая ИБС, ишемическая энцефалопатия
и пере.межаюшряся хромота (ишемическая боль
в нижних конечностях).
Осложнение поражения
атеросклеротической бляшки
Изъязвление и разрыв атеросклеротической
бляшки, как правило, способствуют тромбозу, что
приводит к частичной или полной обструкции про­
света сосуда и часто к инфаркту (см. рис. 10.15). По­
вреждения бляшек можно разделить на три основ­
ные категории:
• разрыв {образование треш,ин) приводит к высво­
бождению содержимого, характеризующегося
выраженной тромбогенностью;
• эрозирование/изъязвление приводит к обнаже­
нию тромбогенной субэндотелиальной базаль­
ной мембраны;
• кровоизлияние в толш,у бляшки приводит к зна­
чительному увеличению ее размера.
В настояш,ее время принято считать, что
атеросклеротические бляшки, с которыми связа­
но развитие инфаркта миокарда и других острых
коронарных синдромов, очень часто протекают
Доклиническая фаза
Встречается в молодом возрасте
ЖИРОВАЯ ПОЛОСКА
АРТЕРИЯ ФИБРОЗНАЯ
В УСЛОВИЯХ БЛЯШКА '
НОРМЫ
В наиболее уязвимых участках Гибель клеток/разрушение
и при сочетании факторов риска
Эндотелиальная дисфункция
Адгезия/миграция моноцитов Ремоделирование бляшки^
Миграция гладкомышечных и внеклеточного матрикса
клеток в интиму Организация тромба
Пролиферация
гладкомышечных клеток
Увеличение внеклеточного матрикса
Накопление липидов
Рис. 10.15. Природа атеросклеротического поражения: морфологические изменения, основные патогенетические особенно­
сти и клинические осложнения атеросклероза
Атеросклероз 477
без какой-либо симптоматики до момента раз­
вития инфаркта. Это значит, что предыдущие
повреждения в атеросклеротической бляшке не
приводили к существенному закрытию просве­
та сосуда. Из этого следует довольно печальный
вывод, что большинство больных без каких-либо
симптомов находятся в группе высокого риска
развития смертельных осложнений, связанных
с нарушением кровообращения в бассейне ко­
ронарных артерий. Причины острых изменений
в бляшке довольно сложные и включают как
внутренние (структура и состав атеросклероти­
ческой бляшки), так и внешние факторы (арте­
риальное давление). Эти факторы сочетаются,
что способствует ослаблению целостности по­
крышки бляшки и делает ее уязвимой к внутри­
сосудистому давлению.
Суш,ествует несколько типов бляшек, которые
особо подвержены разрыву. Для таких бляшек ха­
рактерно много пенистых клеток и много внекле­
точных липидов; тонкая фиброзная покрышка
и единичные гладкомышечные клетки; наличие
клеток воспаления. Бляшки, подверженные разры­
ву, называют уязвимыми или ранимыми бляшками
(нестабильными. — Примеч. ред.) (рис. 10.16). Фи­
брозная покрышка бляшки подвергается постоян­
ному ремоделированию; механическая прочность
и стабильность покрышки напрямую зависят от
содержания в ней коллагена, поэтому сохранность
покрышки зависит от равновесия между синтезом
коллагена и его деградацией. Коллагеновые волок­
на в атеросклеротических бляшках синтезируются
главным образом гладкомышечными клетками,
и утрата гладкомышечных клеток приводит к ос­
лаблению покрышки.
В целом же воспаление в атеросклеротической
бляшке усиливает разрушение (деградацию) колла-
XS
Клиническая фаза
оX Средний и пожилой возраст
п
ф Пристеночный тромбоз
со
“ Эмболия
8О­ Истончение стенки
сосуда
с АНЕВРИЗМА
I И I
Разрыв бляшки РАЗРЫВ
Эрозия бляшки
Кровоизлияние
в бляшку
Пристеночный
ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ тромбоз
БЛЯШКА Эмболия
I ЗАКРЫТИЕ i
4> ПРОСВЕТА I
ТРОМБОМ
Воспаление
Рост бляшки
прогрессивный
рост бляшки
Кальцификация
I .ОБЛИТЕРАЦИЯ,'
ПРОСВЕТА \
478 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
Уязвимая бляшка Стабильная бляшка
Медиа
Липидное Фиброзная Липидное Фиброзная
ядро покрышка ядро покрышка
Рис. 10.16. Нестабильная и стабильная атеросклеротиче­
ские бляшки. Для стабильной бляшки характерны плот­
ная, состоящая из коллагеновых волокон толстая фи­
брозная покрышка с минимальными признаками воспале­
ния и небольшое липидное ядро. В отличие от стабильной
бляшки для уязвимой бляшки типичны тонкая фиброзная
покрышка, большое липидное ядро и признаки активно­
го воспаления. (Адаптировано из: Libby Р. Circulation. 1995.
Vol. 91. Р. 2844)
гена и снижает синтез коллагена, тем самым при­
водит к дестабилизации механической целостности
покрышки. Интересно, что статины благотворно
влияют не только на снижение уровня холестери­
на крови, но и на стабильность бляшки, подавляя
воспаление в атеросклеротической бляшке.
Внешние факторы также играют важную роль.
Так, адренергическая стимуляция (при сильных
эмоциях) может привести к повышению артери­
ального давления или вызвать сужение сосудов
(локально), тем самым увеличивая механическую
нагрузку на атеросклеротическую бляшку. И дей­
ствительно, нередко сердечные приступы (наи­
большее количество приступов приходится на
временной промежуток между 6 ч утра и 12 ч дня)
объясняются адренергическим всплеском, кото­
рый связан с пробуждением ото сна и подъемом
с постели, что в принципе достаточно для скачка
артериального давления и повышения реактивно­
сти тромбоцитов.
К счастью, не все разрывы бляшек приводят
к полному закрытию просвета сосуда тромбом
и катастрофическим последствиям. Предполага­
ют, что разрывы бляшки происходят «тихо» с агре­
гацией тромбоцитов и тромбозом, который, ве­
роятно, возникает часто и повторяется у больных
с атеросклерозом. Но именно заживление такого
рода повреждений в бляшках становится важным
механизмом увеличения размера атеросклеротиче­
ской бляшки.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
• Атеросклероз — это поражение интимы артерий эле-
стического, эластическо-мышечного типа с формиро­
ванием атеросклеротической бляшки, состоящей из
фиброзной покрышки и атероматозной (буквально,
«кашецеобразной») сердцевины; бляшка включает
гладкомышечные клетки. внеклеточный матрикс,
клетки воспаления, липиды и некротический детрит.
• Атерогенез обусловлен взаимодействием факторов, по­
вреждающих стенки сосудов, с воспалением. Многочис­
ленные факторы риска атеросклероза приводят к эн­
дотелиальной дисфункции и влияют на мобилизацию
и активацию гладкомышечных клеток.
• К основным модифицируемым факторам риска атеро­
склероза относятся гиперхолестеринемия, гипертен­
зия, курение и сахарный диабет.
• Атеросклеротические бляшки развиваются и растут
медленно — на протяжении десятилетий. Стабильные
бляшки могут проявляться клиническими симптома­
ми, связанными с хронической ишемией из-за суже­
ния просвета сосуда. Тогда как нестабильная бляшка
может вызвать осложнения, которые приводят к се­
рьезным последствиям и смертельным исходам, что
связано с разрывом «острой» бляшки, тромбозом или
эмболией.
• Стабильные бляшки отличаются плотной фиброзной
покрышкой, небольшим липидным ядром и умерен­
ным воспалением. Тогда как «уязвимые» нестабильные
бляшки имеют тонкие покрышки, крупную липидную
сердцевину и выраженную воспалительную инфильтра­
цию.
АНЕВРИЗМЫ И РАССЛОЕНИЯ
Аневризмы бывают врожденные или приобре­
тенные и характеризуются выпячиванием стенки
сосуда или сердца (рис. 10.17). При «истинных»
аневризмах в патологический процесс вовлека­
ются все три слоя артерии (интима, медия и ад-
вентиция) или стенка сердца. Встречаются как
атеросклеротические и врожденные аневризмы
сосудов, так и аневризма стенки желудочка, воз­
никающая после трансмурального инфаркта ми­
окарда. Ложная аневризма (псевдоаневризма)
развивается, когда при дефекте в стенке сосуда
образуется внесосудистая гематома, которая со­
общается с просветом сосуда («пульсирующая
гематома»), например, ложная аневризма сердца
при разрыве желудочка, когда стенку аневризмы
образует перикард, сдерживаемый спайками. При
расслоении стенки артерии кровь под давлени­
ем проникает в стенку сосуда через надрывы во
внутренней оболочке и затем расслаивает подле­
жащие слои стенки сосуда. Аневризмы и рассло­
ение являются важными причинами застоя крови
и последующего тромбоза и склонны к разрывам
со смертельным исходом.
В основу классификации аневризм положена
их форма (см. рис. 10.17). Мешотчатая аневриз­
ма — это выпячивание размерами от 5 до 20 см
в диаметре, часто включающее тромботические
массы. Фузиформная (веретенообразная) аневриз­
ма отличается диффузным расщирением сосуда на
значительном протяжении, имеет округлую форму
до 20 см в диаметре. Такие аневризмы встречаются
в дуге аорты, брюшном отделе аорты и подвздош­
ных артериях (Классификация аневризм аорты по
Де Бейки. — Примеч. ред.).

1 I
■
А. Нормальный Б. Истинная аневризма В. Истинная аневризма
сосуд (мешотчатый тип) (фузиформный тип)
Рис. 10.17. Аневризмы: А — нормальный сосуд; Б — истинная аневризма, мешотчатый тип. Стенка выбухает наружу и может
быть тонкой, в других участках — без изменений; В — истинная аневризма, фузиформный тип. Отмечается увеличение пери­
метра сосуда; Г — ложная аневризма. Нарушение целостности стенки приводит к скоплению крови за пределами сосуда —
образуется гематома, которая окружена внесосудистой соединительной тканью; Д— разрыв аневризмы. Кровь проникает
вглубь стенки сосуда и разделяет (расслаивает) слои
Патогенез
Артерии относятся к динамически меняющим­
ся тканям, на которые пульсирующий кровоток
оказывает постоянное механическое давление.
Аневризмы образуются при повреждении гладко­
мыщечных клеток или при деструкции внеклеточ­
ного матрикса. Ниже приведены наиболее частые
причины аневризм.
• Неадекватный или аномальный синтез компо­
нентов соединительной ткани. Редко встречаю­
щиеся наследственные заболевания позволяют
получить представление о типах молекулярных
нарущений, которые могут привести к образо­
ванию аневризмы. Как было отмечено выще,
TGF-p регулирует пролиферацию гладко­
мыщечных клеток и синтез внеклеточного
матрикса. И таким образом, мутации рецеп­
торов TGF-P или изменение нижележащих
сигнальных путей приводят к формированию
неполноценного эластина и нарущению син­
теза коллагена. У больных с такими дефектами
часто разрываются даже небольшие аневриз­
мы аорты и артерий. При синдроме Марфана
(см. главу 7) нарушение синтеза «строительно­
го» белка фибриллина нарушает захват TGF-P
в стенке аорты, что способствует растяжению
аорты вследствие нарушения регуляции сигна­
ла и прогрессирующей утраты эластических во­
локон. Нарушение синтеза коллагена 3-го типа
и образование аневризмы является отличитель­
ной чертой синдрома Элерса—Данлоса 4-го типа
(см. главу 7).
• Повышенная деградация экстрацеллюлярного
матрикса соединительной ткани. Повышение
экспрессии ММР, например макрофагами
в атеросклеротической бляшке, может способ­
ствовать развитию аневризмы из-за разрушения
внеклеточного матрикса стенки артерии. И по
аналогии, снижение экспрессии TIMP может
нарушить баланс в сторону разрушения внекле­
точного матрикса. Генетическая предрасполо­
женность к формированию аневризм при вос­
Аневризмы и расслоения 479
Внесосудистая,
соединитель- п(
ная ткань || f Выход
крови I. Разрыв
интимы
р- Расслоение
Гематома i
Г. Ложная Д. Расслоение
аневризма
палении может быть связана с полиморфизмом
соответствующих генов.
• Утрата гладкомышечных клеток или изме­
нение фенотипа гладкомышечных клеток.
Атеросклеротическое утолщение интимы
может стать причиной ищемии внутренне­
го слоя медии из-за увеличения расстояния
до просвета сосуда. Кроме того, системная
гипертензия может стать причиной сужения
просвета мелких сосудов, питающих стенку
аорты, что приводит к ищемии наружного
слоя медии. Такая ищемия приводит к потере
гладкомыщечных клеток и дегенеративным
изменениям в стенке аорты в виде накопле­
ния коллагеновых волокон (фиброз) на месте
эластических волокон, недостаточного син­
теза внеклеточного матрикса и избыточно­
го накопления аморфных протеогликанов.
Морфологи дали общее название этим из­
менениям — «кистозная дегенерация медии»
(рис. 10.18), хотя никаких кист не образуется.
Эти изменения носят неспецифический ха­
рактер и могут происходить всякий раз, когда
нарущается синтез внеклеточного матрикса,
например при синдроме Марфана или нару-
щении обмена веществ при цинге.
Две самые важные причины, предрасполагающие
к возникновению аневризмы аорты, — это атеро­
склероз и артериальная гипертензия. Атеросклероз
является более важным фактором для развития
аневризм брющного отдела аорты, в то время
как аневризмы восходящей части дуги аорты не­
редко связаны с гипертензией. (Аневризмы дуги
аорты — характерное осложнение сифилитиче­
ского мезаортита при третичном сифилисе, кар­
диоваскулярной форме. — Примеч. ред.) К другим
состояниям, сопровождающимся истончением
стенок сосудов и приводящим к аневризмам, от­
носятся травмы, васкулиты (см. далее), врожден­
ные дефекты и инфекции. Инфекции связаны
с так называемыми микотическими аневризмами.
Микотические аневризмы возникают в результа-
480 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
Рис. 10.18. Кистозная дегенерация медии: А — участок медии аорты больного синдромом Марфана: отмечается фрагмен­
тация эластина и видны участки, лишенные эластина, которые напоминают кисты (звездочки), Б — для сравнения — нор­
мальная медия: хорошо видны регулярно расположенные эластические волокна. В препаратах А и Б эластические волокна
окрашены в черный цвет
те: 1) микробной эмболии при сепсисе и обычно
как осложнение инфекционного эндокардита; 2)
гнойного воспаления стенки артерии; 3) прямой
бактериальной инвазии артериальной стенки.
Третичный сифилис редко становится причиной
аневризмы аорты. Склонность спирохет к vasa
vasorum восходящей части грудной аорты с после­
дующей ответной иммунной реакцией на спиро­
хеты приводит к облитерирующему эндартерииту
и ухудшению кровотока медии. В свою очередь
ишемия становится причиной аневризматическо­
го расширения, которое иногда может распрстра-
няться даже на фиброзное кольцо аортального
клапана.
Аневризма брюшного отдела аорты
Атеросклеротические аневризмы чаще всего
встречаются в брюшном отделе аорты, но в про­
цесс могут также вовлекаться общие подвздошные
артерии. Аневризма брюшного отдела аорты чаще
встречается у мужчин и курильщиков и редко —
в возрастной группе младше 50 лет. Основной при­
чиной аневризмы брюшной аорты является ате­
росклероз, однако и другие факторы вносят свой
вклад, так как частота встречаемости аневризмы
брюшной аорты составляет менее 5% у мужчин
старше 60 лет несмотря на то, что атеросклероз
брюшной аорты — это обычное явление в данной
возрастной группе.
В большинстве случаев аневризма брюшной
аорты связана с избыточной деградацией вне­
клеточного матрикса в результате воздействия
протеолитических ферментов, которые выраба­
тываются клетками воспаления из атеросклеро­
тических бляшек. Атеросклеротические бляшки
препятствуют поступлению питательных веществ
в стенку сосуда и оказывают давление на подле­
жащую медию. В результате сочетанного ишеми­
ческого и механического воздействия на медию
возникают дегенеративные изменения и некроз,
что приводит к истончению артериальной стен­
ки. Семейная предрасположенность к аневризме
брюшного отдела аорты вне зависимости от гене­
тической склонности к атеросклерозу или к ар­
териальной гипертензии может стать серьезным
фактором риска для некоторых людей. Следует
отметить, что курильщики, у которых возникли
аневризмы брюшного отдела аорты, одновре­
менно имеют более тяжелые варианты обструк­
тивных заболеваний легких, особенно обструк­
тивной эмфиземы, что позволяет предположить,
что у некоторых больных имеется конституцио­
нальная предрасположенность к развитию забо­
леваний, связанных с деградацией внеклеточного
матрикса.
I МОРФОЛОГИЯ
Аневризмы брюшного отдела аорты возникают
обычно на участке между отхождением почечных арте­
рий и бифуркацией аорты. Они могут быть мешковид­
ными или фузиформными, достигать 15 см в диаметре
и 25 см — в длину (рис, 10.19). В большинстве случаев
отмечается выраженный атеросклероз с истончением
и очаговым разрушением подлежащей медии. Аневриз­
матический мешок обычно содержит мягкий слоистый
пристеночный тромб, который выполняет большую часть
аневризмы. Нередко аневризмы брюшной аорты сочета­
ются с меньшими по размеру аневризмами подвздош­
ных артерий.
• Воспалительные аневризмы брюшной аорты — это
особый подтип, характеризующийся плотным периаор-
тальным фиброзом и выраженной лимфоплазмацитар­
ной инфильтрацией с множеством макрофагов и гигант­
ских клеток.
• Один из вариантов воспалительных аневризм брюшной
аорты может проявляться в виде недавно открытого
заболевания, обусловленного lgG4. Заболевание свя­
зано с инфильтрацией плазматическими клетками, про­
дуцирующими lgG4. Как отмечалось в главе 5, при забо­
леваниях, обусловленных lgG4, вовлекаются различные
ткани, в том числе поджелудочная железа, желчные
протоки, щитовидная железа и слюнная железа. У боль­
ных возникает аортит и периаортит, что приводит к ис-

Рис. 10.19. Аневризма брюшного отдела аорты: А —участок
разрыва крупной аневризмы аорты обозначен стрелкой,
Б — вид на разрезе — обозначен участок разрыва (зонд).
Стенка аневризмы истончена, просвет аневризмы выполнен
большим слоистым тромбом
тончению стенки аорты и аневризме. Своевременное
установление диагноза имеет принципиальное значе­
ние, так как больные хорошо реагируют на стероидную
терапию.
* Микотические аневризмы брюшного отдела аорты
возникают при циркуляции микроорганизмов в крови
(например, бактериемия при инфекционном эндокар­
дите), которые оседают на поверхности аневризмы или
пристеночных тромбах; развивающееся гнойное воспа­
ление ускоряет разрушение медии, что может привести
к быстрому увеличению периметра аневризмы и ее раз­
рыву.
Клинические проявления
Клинические проявления аневризмы брюшно­
го отдела аорты могут включать:
• обструкцию ветвей аорты (например, почечной,
подвздошной, позвоночной или брыжеечной
артерий), что приводит к ишемии почек, ниж­
них конечностей, спинного мозга или ЖКТ;
• эмболию атероматозными массами или фраг­
ментом пристеночного тромба;
• механическое давление аневризмы на соседние ор­
ганы, например сдавление мочеточников или
эрозирование позвонков;
• образование в брюшной полости (нередко пульси­
рующее), которое имитирует опухоль;
• разрыв с прорывом крови в брюшную полость
или забрюшинное пространство, что приводит
к массивной кровопотере, нередко со смертель­
ным исходом.
Риск разрыва аневризмы определяется ее раз­
мерами. Аневризма брюшной аорты диаметром
4 см или меньше практически никогда не раз­
Аневризмы и расслоения 481
рывается, в то время как частота разрывов анев­
ризм диаметром от 4 до 5 см составляет 1 % в год.
Вероятность разрыва возрастает до 11% в год при
диаметре аневризм от 5 до 6 см, и до 25% — при
диаметре больше 6 см. Таким образом, аневриз­
мы диаметром 5 см и более подвергаются хирур­
гическому лечению с использованием трубчатых
сосудистых протезов или с помощью стентирова­
ния (стенка сосуда укрепляется специальной сет­
кой — стентом). Своевременность хирургического
вмешательства играет решающее значение, так как
смертность при плановом хирургическом вмеша­
тельстве составляет приблизительно 5%, тогда как
при экстренной операции при разрыве аневриз­
мы — до 50%.
Следует помнить, что атеросклероз являет­
ся системным заболеванием, поэтому у больного
с аневризмой брюшного отдела аорты, скорее все­
го, имеются атеросклеротические изменения и в
других сосудах, что существенно повышает риск
развития ИБС и инсульта.
Аневризма грудного отдела аорты
Аневризмы грудного отдела аорты чаще всего
развиваются при гипертензии, двустворчатом аор­
тальном клапане и синдроме Марфана; и гораздо
реже — при патологических состояниях, вызван­
ных мутациями компонентов сигнального пути
TGF-p. Эти аневризмы проявляются симптомами
и синдромами, приведенными ниже:
• затруднением дыхания или глотания из-за давле­
ния на органы средостения, например трахею
или пищевод;
• постоянным кашлем из-за давления на возврат­
ные гортанные нервы;
• болевым синдромом в результате давления на ко­
сти (ребра и позвонки);
• сердечной патологией в результате недостаточ­
ности клапанов или сужения устьев коронар­
ных сосудов; сердечная недостаточность разви­
вается в результате недостаточности аортальных
клапанов;
• расслоением аорты и разрывом аорты.
Расслоение аорты
Расслоение аорты возникает при разрыве вну­
тренней оболочки стенки аорты вплоть до медии
и формирования дополнительного, заполненного
кровью канала внутри стенки аорты (рис. 10.20).
Последствия расслоения аорты могут быть ка­
тастрофическими в случаях, когда кровь из про­
света аорты через адвентицию попадет в окру­
жающую ткань. В настоящее время термин
«расслоение аорты» заменен на термин «рассла­
ивающая аневризма», так как расслоение аорты
может развиваться и без аневризмы. (Расслаи-
482 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды

Рис. 10.20. Расслоение аорты: А — расслоение аорты (проксимальный отдел) возникло из-за небольшого надрыва ин­
тимы {указан зондом), связанного с гематомой внутри стенки сосуда. Обратите внимание, что разрыв интимы возник на
участке, свободном от атеросклеротических бляшек. Дистальный отдел гематомы расположен в толще аорты {черные
стрелки) и находится на границе с крупным атеросклеротически измененным участком {белая стрелка), который
и остановил процесс расслоения: Б — на гистологическом препарате видны расслоение стенки аорты и гематома в тол­
ще стенки {звездочка). На данном участке эластические волокна в стенке аорты окрашены в черный цвет, а кровь —
в красный, окраска по Моват

вающая аневризма сосуда фактически является
интрамуральным кровоизлиянием в его стен­
ке. — Примеч. ред.)
Расслоение аорты обычно встречается в двух
возрастных группах: 1) у мужчин в возрасте от
40 до 60 лет с гипертензией в анамнезе (на эту
группу приходится более 90% случаев); 2) у лиц
молодого возраста с наследственными дефекта­
ми соединительной ткани (например, синдром
Марфана). Также расслоение аорты может воз­
никнуть при проведении медицинских манипу­
ляций (ятрогенная патология), как осложнение
катетеризации артерии при диагностической
катетеризации или искусственном кровоо­
бращении.
Очень редко беременность протекает с рас­
слоением аорты или ее ветвей (приблизитель­
но 10—20 случаев на 1 млн родов). Это обычно воз­ к образованию гематомы внутри стенки аорты без
никает во время П1 триместра или после третьего
и может быть связано с индуцированным гормо­
нами сосудистым ремоделированием и гемоди­ в® МОРФОЛОГИЯ
намической нагрузкой в перинатальном периоде.
Расслоение аорты крайне редко встречается при
выраженном атеросклерозе и других состояниях,
сопровождающихся рубцеванием медии, так как
медиафиброз сдерживает гематому, расслаиваю­
щую аорту (см. рис. 10.20).
Патогенез
Гипертензия — это основной фактор риска рас­
слоения аорты. В аорте гипертоников отмечается
сужение vasa vasorum в результате дегенератив­
ных изменений внеклеточного матрикса и потери
гладкомышечных клеток в медии, что указывает
на снижение кровотока через vasa vasorum. Из­
вестно, что транзиторное повышение артери­
ального давления, которое возникает при упо­
треблении кокаина, вызывает расслоение аорты.
В большинстве случаев расслоение аорты связано
с наследственными или приобретенными дефек­
тами соединительной ткани, которые приводят
к образованию аномального внеклеточного ма­
трикса в аорте, например при синдроме Марфа­
на, синдроме Элерса—Данлоса 4-го типа и нару­
шениях обмена меди.
Пусковой механизм разрыва интимы с развити­
ем последующего интрамурального кровоизлияния
в стенки аорты неизвестен. Тем не менее как толь­
ко возникает разрыв интимы, то под воздействием
системного давления кровь начинает расслаивать
медию. Поэтому агрессивная терапия, направлен­
ная на снижение артериального давления, может
стать эффективной и приостановить развивающе­
еся расслоение аорты. В редких случаях нарушение
кровообращения в vasa vasorum может привести
разрыва интимы.
в большинстве случаев расслоения аорты раз­
рыв интимы обнаруживается в восходящем отде­
ле аорты на расстоянии 10 см от аортального кла­
пана (см. рис. 10.20, А). Как правило, такие разрывы
ориентированы в поперечном или косом направлении,
их длина составляет от 1 до 5 см, края разрыва острые
и зазубренные. Процесс расслоения аорты может про­
исходить ретроградно — к сердцу или в дистальном
направлении — от сердца к периферии, иногда дости­
гая подвздошных и бедренных артерий, и обычно за­
хватывает медию (между средней и внешней третью)
(см. рис. 10.20, Б).
Разрыв аорты приводит к массивному кровотечению
или тампонаде сердца, если кровь изливается в пери­
кард. В некоторых случаях скопившаяся в стенке рас­
слоившейся аорты кровь попадает в просвет аорты
через второй дистальный разрыв интимы и образует
параллельный сосудистый канал в пределах медии

(так называемый двойной просвет аорты). Со временем
у ложного канала появляется эндотелиальная выстилка
— это признак хронического расслоения.
В большинстве случаев сложно найти специфиче­
ские изменения, которые указывали бы на возможные
причины расслоения аорты. При гистологическом ис­
следовании чаще всего выявляется кистозная деге­
нерация медии, что характеризуется уменьшением
гладкомышечного слоя клеток или их некрозом, фраг­
ментацией эластических волокон и скоплением аморф­
ного, богатого протеогликанами внеклеточного матрик­
са (см. рис. 10.18). Воспалительная реакция отсутствует.
Но такие узнаваемые повреждения медии совсем не
обязательно являются предвестниками расслоения.
Иногда разрывы возникают при умеренной дегенера­
ции медии, а выраженные дегенеративные изменения
медии встречаются на аутопсии у лиц без признаков
расслоения аорты.
Клинические проявления
Клинические проявления расслоения аорты
зависят в первую очередь от пораженного отдела
аорты. Самые тяжелые осложнения возникают при
расслоении проксимального отдела аорты и дуги
аорты. Таким образом, выделяют два типа рассло­
ения аорты (рис. 10,21).
• Проксимальное расслоение (расслоение типа А)
встречается в восходящей аорте; расслоение
распространяется на дугу аорты и дистальнее
(по классификации Де Бейки, тип 1 или 2 со­
ответственно).
Де Бейки 1 Де Бейки 2 Де Бейки 3
1,
Тип А Тип Б
Рис. 10.21. Классификация расслоения аорты. При расслое­
нии типа А (проксимальное расслоение) вовлекается восхо­
дящая аорта — либо как часть более обширного расслоения
(по классификации Де Бейки, тип 1), либо как изолированное
расслоение (по классификации Де Бейки, тип 2). Расслоения
типа В (дистальное расслоение, или по классификации Де
Бейки, тип 3) возникают ниже диафрагмы
Аневризмы и расслоения 483
• Дистальное расслоение (расслоение типа В) огра­
ничивается грудным отделом нисходящей аор­
ты или распространяется ниже диафрагмы (по
классификации Де Бейки, тип 3).
Классическим клиническим симптомом рас­
слоения аорты является внезапная мучительная
разрывающая или кинжальная боль, которая на­
чинается в передней части грудной клетки, ир­
радиирует в спину — в межлопаточную область
и, наконец, захватывает всю спину, спускаясь
вниз по мере прогрессирования расслоения. Са­
мой частой причиной смерти становится разрыв
расслоивщейся аорты с прорывом крови в по­
лость перикарда, в плевральную или брюшную
полость. Ретроградное расслоение корня аорты
также может стать смертельным в результате тя­
желой сердечной недостаточности из-за недо­
статочности аортального клапана или сдавления
коронарных артерий. Основные клинические
проявления обусловлены вовлечением в патоло­
гический процесс сердца — тампонада сердца,
недостаточность аортального клапана и инфаркт
миокарда. Другие осложнения связаны с увели­
чением площади расслоения — магистральных
артерий шеи и почечных артерий, мезентери­
альных артерий, подвздошных артерий, любых,
просвет которых закрывается. Сдавление пояс­
ничных артерий может привести к развитию по­
перечного миелита.
При расслоении аорты типа А быстрая диа­
гностика и активная терапия, направленная на
снижение артериального давления, в сочетании
с хирургической перевязкой разрыва интимы
аорты может сохранить жизнь 65—85% больных.
Тем не менее показатели смертности составляют
70% у больных с кровотечениями или симптома­
ми, обусловленными дистальной ишемией; об­
щая 10-лет1щя выживаемость составляет только
40—60%. Большинство случаев расслоения аорты
типа В ведут консервативно, и показатели выжи­
ваемости составляют 75% при хирургическом вме­
шательстве или при назначении только гипотен­
зивных препаратов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
АНЕВРИЗМЫ И РАССЛОЕНИЯ СОСУДОВ
• Аневризмы — это врожденные или приобретен­
ные расширения сердца и кровеносных сосудов с во­
влечением в патологический процесс всей стенки.
Осложнениями являются разрывы, тромбоз и эмбо­
лии.
• Расслоение возникает в случаях, когда кровь попадает
в толщу стенки сосуда и разъединяет слои стенки. Ос­
ложнения возникают при разрыве сосуда или закрытии
просвета ветвей аорты.
• Аневризмы и расслоения приводят к истончению стен­
ки сосуда из-за утраты гладкомышечных клеток или
недостаточности внеклеточного матрикса, что связано
с предшествующей ишемией, генетическими наруше­
ниями или повреждением ремоделирования внекле­
точного матрикса.
484 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды

губительной при инфекционном васкулите. Раз­

ВАСКУЛИТЫ
Васкулиты — это общий термин для обозначения
воспаления стенки сосуда.
Существует два наиболее общих патогенетиче­
ских механизма васкулитов: иммуноопосредован-
ное воспаление и прямое повреждение стенки со­
суда инфекционными агентами. Инфекции также
могут поражать сосуды опосредованно, способ­
ствуя развитию иммунного васкулита, например,
при образовании иммунных комплексов или при
запуске механизмов цитотоксичности (кросс­
реактивности). При постановке диагноза больному
необходимо отличать инфекционные васкулиты
от иммунных васкулитов, поскольку иммуносу­
прессивная терапия, необходимая при лечении
иммуноопосредованного васкулита, может быть
личного рода травматические повреждения (фи­
зические или химические), в том числе действие
ионизирующей радиации, механические травмы
и токсины, также могут привести к развитию ва­
скулита.
В настоящее время установлено около 20 форм
первичного васкулита, и в предложенных класси­
фикациях отражены попытки (то более удачные,
то менее) сгруппировать их в зависимости от раз­
меров сосуда, роли иммунных комплексов, нали­
чия специфических аутоантител, формирования
гранулем, органоспецифичности и даже демогра­
фических особенностей (табл. 10.4, рис. 10.22).
Клинические проявления отличаются большим
разнообразием, но во многом зависят от конкрет­
ного вовлеченного в патологический процесс со­
судистого русла. Помимо местных изменений.

Таблица 10.4. Формы первичных васкулитов

Гигантокле­ Гранулема­ Синдром Узелковый Лейкоцито-

Болезнь Бюр­ Болезнь
точный арте­ тозный с по­ Черджа- полиарте­ кластичес­
гера Бехчета
риит лиангиитом Строса риит кий васкулит

Локализация

Аорта

Сосуды среднего +
калибра

Сосуды мелкого +
калибра

Капилляры +

Вены

Клетки воспаления

Лимфоциты ± ± ± ±

Макрофаги ± ± ± ±

Нейтрофилы Редко ± ± ± Обяза­

тельно

Эозинофилы Очень редко ± Обязательно ± ± ± ±

Другие признаки

Г ранулемы ±* Обязательно* ±

Гигантские клетки Часто, но не­ ±

обязательно

Тромбоз ± ± ± ± ± Обязательно ±

Серлогическое ±
выявление ANCA

Клинические >40 лет, рев­ Любые Атопиче­ Любые Любые Молодой воз­ Орогени­
данные матическая ская астма раст, мужской тальные
полимиалгия пол, курильщик язвы

* Гранулемы при гигантоклеточном артериите расположены внутри стенки сосуда и являются компонентом васкулита. Гранулемы при гра­
нулематозе с полиангиитом крупнее, расположены между сосудами, имеются участки некроза, связанные с гранулемами. АНЦА — анти-
нейтрофильные цитоплазматические антитела. Из: Seidman М.А., Mitchell R.N. Surgical pathology of small-and medium-sized vessels // Current
Concepts in Cardiovascular Pathology/ed. G.L Winters. Philadelphia: Saunders, 2012.
 Васкулиты 485

Капилляры

Артериолы Венулы

Артерии Вены

Аорта

L Васкулит артерий
среднего калибра Васкулит без астмы
или гранулемы
Гранулема
без астмы
Эозинофилия,
астма и гранулемы
Васкулит, связанный Антиэндо­ (микроскопический (гранулематоз (синдром
с иммунными телиальные полиангиит) Вегенера) Чарга-Стросса)
комплексами клеточные антитела
(узелковый (болезнь Кавасаки) L J
(
полиартрит)

и
Недостаточность иммунных комплексов (часто с АНЦА)

—' Васкулит крупных сосудов [ Васкулит сосудов мелкого калибра

Гранулематозные болезни
С вовлечением иммунных комплексов
(гигантоклеточный артериит,
артериит Такаясу) 1
I "I т
СКВ IgA Криоглобулин Другие
(васкулит при (пурпура (криоглобулиновый (болезнь
системной Шенлеин-Геноха) васкулит) Гудпасчера)
красной
волчанке)

Рис. 10.22. Типы васкулитов в зависимости от локализации процесса и их предполагаемая этиология. Обратите внимание на
значительные комбинации поражений при разных васкулитах. АНЦА — антинейтрофильное цитоплазматическое антитело.
IgA — иммуноглобулин А; СКВ — системная красная волчанка. (Данные из: Jennette J.C., Falk R. Nosology of primary vasculi­
tis // Curr. Opin. Rheumatol. 2007. VoL 19. P. 10)

связанных с пораженной тканью (тканями), как обнаруживаются в крови, и в большинстве слу­

правило, имеются признаки системного воспа­
ления, такие как лихорадка, миалгия, артралгии
и недомогание. Поэтому неудивительно, что кли­
нические и морфологические классификации во
многом похожи, что видно в представленных ниже
разделах, посвященных обсуждению отдельных
форм васкулитов.
Неинфекционный васкулит
В основе развития неинфекционного васкули­
та лежат иммунологические механизмы, которые
включают:
• отложение иммунных комплексов;
• АНЦА;
• антиэндотелиальные клеточные антитела;
• ауторсактивные Т-лимфоциты.
Иммунокомплексные васкулиты
Эти формы васкулитов встречаются при аутоим­
мунных заболеваниях, таких как СКВ (см. главу 5),
которая связана с образованием аутоантител. В со­
судах возникают изменения, которые схожи с ва­
скулитами при экспериментальных заболеваниях,
вызванных иммунными комплексами, например,
при феномене Артюса и сывороточной болезни;
в некоторых случаях иммунные комплексы содер­
жат определенные антитела, которые могут быть
определены, и комплемент. Тем не менее доволь­
но часто этот тип васкулита трудно установить.
Только в редких случаях известен специфический
антиген, вызвавший образование иммунных ком­
плексов. Но только иногда иммунные комплексы
чаев неясно, связано ли отложение комплексов
антиген-антитело с их циркуляцией или же они
сформировались in situ. Тот факт, что во многих
предполагаемых случаях, даже если эти комплек­
сы сформировались на ранних стадиях заболе­
вания, к моменту проведения биопсии (то есть
на поздних стадиях заболевания) они уже раз­
рушаются.
Отложения иммунных комплексов обнаружи­
вают при следующих васкулитах.
• Васкулиты, обусловленные повышенной чув­
ствительностью к лекарственным препаратам.
В некоторых случаях лекарственные препара­
ты (например, пенициллин) выступают в ка­
честве гаптенов для связывания белков орга­
низма хозяина; другие агенты представляют
собой чужеродные белки (например, стрепто­
киназа). Но вне зависимости от происхожде­
ния белков, антитела, направленные против
связанных с лекарственными препаратами
белков или против чужеродных молекул, при­
водят к образованию иммунных комплексов.
Клинические проявления могут быть мини­
мальными, умеренными или выраженными
вплоть до смертельного исхода; кожа пора­
жается чаще всего. Важно понимать, что по­
вышенная чувствительность к лекарственным
препаратам является причиной васкулита
и поэтому отмена препарата обычно приводит
к выздоровлению.
• Вторичный васкулит, связанный с инфекцией.
Антитела к компонентам микроорганизмов мо­
гут образовывать иммунные комплексы, кото­
рые циркулируют и откладываются в местах по-
486 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
врежления сосудов. У 30% больных с узелковым
полиартериитом (см. далее) васкулит характе­
ризуется образованием иммунных комплексов,
состоящих из поверхностного антигена гепати­
та В (HBsAg) и анти-HBsAg антител.
Антинейтрофильные
цитоплазматические антитела
У многих больных васьсулитом обнаружива­
ют циркулирующие антитела, которые реагируют
с цитоплазматическими антигенами нейтрофи­
лов, — так называемые АНЦА. АНЦА представ­
ляют собой разнообразную группу аутоантител,
направленных против различных компонентов (в
основном ферментов) первичных гранул нейтро­
филов, лизосом моноцитов и эндотелиальных кле­
ток. АНЦА — это диагностический маркер, кото­
рый широко используется в клинике; титры АНЦА
отражают тяжесть состояния больного, и рост ти­
тров после периодов ремиссии указывает на ре­
цидив заболевания. Хотя ряд АНЦА обсуждался
выше, наибольшее значение в этой группе играют
два представителя.
• Антипротеиназа-3 {РКЗ-АНЦА) — ранее называ­
лась с-АНЦА. PR3 — это компонент азурофиль-
ных гранул нейтрофила, который обладает точ­
но такой же структурой (гомологичен) с целым
рядом микробных пептидов, что, возможно,
объясняет образование PRЗ-AHЦA. РРЗ-АНЦА
характерны для микроскопического полианги­
ита с гранулематозом (старое название — грану­
лематоз Вегенера, см. далее).
• Анти-миелопероксидаза {МРО-АНЦА), которая
ранее называлась р-АНЦА. МРО — это компо­
нент лизосомальной гранулы нейтрофила, ко­
торый участвует в образовании свободных ра­
дикалов кислорода (см. главу 3). МРО-АНЦА
образуются под воздействием ряда лекарствен­
ных препаратов, в частности пропилтиураци-
ла. МРО-АНЦА связаны с некротизирующим
васкулитом {микроскопическим полиангиитом)
и синдромом Черджа—Стросса (см. далее).
Тесная связь между титрами АНЦА и активно­
стью заболевания подтверждает патогенную роль
этих антител. Следует отметить, что АНЦА могут
напрямую активировать нейтрофилы, стимулируя
высвобождение АФК и протеолитических фермен­
тов, и привести к повреждению эндотелиальных
клеток. В связи с тем что антигенными мишеня­
ми АНЦА являются в основном внутриклеточные
структуры (и поэтому не доступные для цирку­
лирующих антител), то известно, что антигены
АНЦА (особенно PR3) образуются в низких кон­
центрациях на цитоплазматической мембране или
перемещаются на поверхность активированных
и апоптотически измененных лейкоцитов.
Возможна следующая последовательность ме­
ханизма развития АНЦА васкулита.
• Лекарственные препараты или перекрестно ре­
агирующие микробные антигены способствуют
образованию АНЦА, или же экспрессия на по­
верхности лейкоцитов, или высвобождение PR3
и МРО (в условиях инфекции) способствует
развитию АНЦА у лиц с повышенной чувстви­
тельностью.
• Последующая инфекция, действие эндотокси­
нов или воспаление вызывают высвобождение
цитокинов, таких как ФНО, что повышает по­
верхностную экспрессию PR3 и МРО на ней­
трофилах и других клетках.
• АНЦА связываются с этими активированными
цитокинами клетками, вызывая дальнейшую
активацию нейтрофилов.
• АНЦА-активированные нейтрофилы вызывают
повреждение эндотелиальных клеток, высво­
бождая содержимое гранул и АФК.
Аутоантитела АНЦА направлены против
компонентов клеток и не образуют циркулиру­
ющих иммунных комплексов, как и сосудистые
повреждения, не содержат очевидных антител
и комплемент. Таким образом, АНЦА-ассоции-
рованный васкулит часто описывают как «мало­
иммунный». Интересно, что АНЦА, направлен­
ные против белков, помимо PR3 и МРО, иногда
встречаются у больных с воспалительными забо­
леваниями кишечника, склерозирующим холан­
гитом и РА.
Антиэндотелиальные антитела
Антитела к эндотелиальным клеткам являются
причиной развития некоторых васкулитов, таких
как болезнь Кавасаки (обсуждается ниже). Ауто­
реактивные Т-лимфоциты вызывают некоторые
формы васкулитов, которые характеризуются об­
разованием гранулем.
Ниже представлен краткий обзор отдельных ва­
скулитов; основное внимание обращено на схожие
проявления различных заболеваний. Во многих
случаях при васкулитах отсутствуют патогномо­
ничные клинические проявления, и поэтому их
бывает сложно «вписать» в одну конкретную диа­
гностическую категорию.
Гигантоклеточный {височный)
артериит
Гигантоклеточный (височный) артериит — хро­
ническое воспаление, как правило, протекает в виде
гранулематозного воспаления с вовлечением сосудов
головы крупного, среднего и мелкого калибра. Ви­
сочные артерии поражаются не чаще других, но
название заболевания связано с тем, что для диа­
гностики обычно используют биоптаты этих со­
судов. Могут поражаться позвоночные и глазные
артерии, а также аорта (гигантоклеточный аортит).
Поскольку воспаление глазной артерии может
привести к внезапной и стойкой слепоте, то для
больных очень важна своевременная диагностика
и лечение заболевания. Это самая распространен­
ная форма васкулитов у лиц пожилого возраста
в развитых странах.

Патогенез
Заболевание развивается в ответ на
Т-клеточную иммунную реакцию на пока еще
не установленный антиген сосудистой стенки.
Провоспалительные цитокины (особенно ФНО)
и антиэндотелиальные клеточные антитела так­
же вносят свой посильный вклад. Характерное
гранулематозное воспаление, связь с определен­
ными гаплотипами II главного класса комплекса
гистосовместимости и практически мгновенная
ответная реакция на стероидную терапию — все
это указывает на иммунную природу заболе­
вания. Не совсем понятно, почему поражается
именно височная артерия. Но существует ги­
потеза о том, что сосуды из различных отделов
организма возникают из разных зачатков и, сле­
довательно, могут экспрессировать уникальные
антигены.
Клинические проявления гигантоклеточного
артериита
Височный артериит редко встречается до
50 лет. Клинические проявления и симптомы за­
болевания могут носить общий характер (темпе­
ратура, слабость, потеря массы тела) или же быть
специфичными — боль по ходу височной артерии
и выраженная болезненность при пальпации обла­
сти виска. Почти у 50% больных возникают нару-
щения зрения из-за вовлечения глазной артерии;
Рис. 10.23. Гигантоклеточный височный артериит; А — фрагмент височной артерии, окраска гемотоксилин-эозин: видны
гигантские клетки вблизи фрагментированной внутренней эластической мембраны (стрелка), а также воспаление медии
и адвентиции; Б — окраска на эластическую ткань позволяет увидеть фрагменты разрушенной внутренней эластической
мембраны (стрелка), изменения медии и склероз
Васкулиты 487
они могут варьировать от диплопии (когда изо­
бражение видимого предмета удваивается) до сле­
поты. Диагноз устанавливается по результатам ги­
стологического исследования фрагмента височной
артерии. Диагноз не может быть исключен даже
при минимальных воспалительных изменениях.
Кортикостероиды и антагонисты ФНО — наибо­
лее эффективные компоненты лечения височного
артериита.
МОРФОЛОГИЯ
Для гигантоклеточного артериита типичны очаговые
или сегментарные повреждения, при этом на значи­
тельном протяжении стенка сосуда в патологический
процесс не вовлекается. Вучастках повреждения отме­
чаются узловое утолщение интимы (а иногда и тромбо­
зы), что приводит к сужению просвета сосуда и ста­
новится причиной дистальной ишемии. В большинстве
случаев заболевание проявляется гранулематозным
воспалением во внутренней медии (во внутренней
эластичной мембране) с участием лимфоцитов, макро­
фагов, многоядерных гигантских клеток и фрагмента­
цией внутренней эластической мембраны (рис. 10.23).
Почти в 25% случаев гранулемы и гигантские клетки
отсутствуют и участок поражения представлен в виде
неспецифического панартериита со смешанным ин­
фильтратом как при остром, так и при хроническом вос­
палении. В исходе воспаления развиваются фиброз ме­
дии, адвентиции и утолщение интимы. Характерно, что
в одной и той же артерии наблюдаются разные стадии
заболевания.
- ■ 56'
•i ■ г ’
" -л
л ■
488 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
Артериит Такаясу
Артериит Такаясу относится к гранулематоз­
ным васкулитам, при котором поражаются артерии
среднего и крупного калибра, что клинически прояв­
ляется, главным образом, нарушением зрения и от­
сутствием пульса на руках (что стало основанием
для названия «болезнь с отсутствием пульса»). При
данной патологии развиваются фиброзные изме­
нения и утолщение стенки аорты — особенно дуги
аорты и ее ветвей, с выраженным сужением про­
света магистральных сосудов (рис. 10.24). Повреж­
дения аорты во многом схожи по клиническим
Рис. 10.24. Артериит Такаясу: А — ангиография дуги аорты
указывает на уменьшение контрастного вещества в круп­
ных сосудах и сужение просвета брахиоцефальных, сон­
ных и подключичных артерий (стрелки); Б — правая сон­
ная артерия (того же больного, рис. А) на поперечном срезе:
видно значительное утолщение интимы и сужение про­
света. Белого цвета окружности соответствуют исходному
просвету сосуда. Внутреннее ядро желтовато-коричневого
цвета — зона гиперплазированной интимы; В — гистологи­
ческие признаки активного артериита Такаясу: разрушение
и фиброз медии артерии в результате инфильтрации моно-
нуклеарными и гигантскими клетками (стрелки)
и гистологическим проявлениям с гигантоклеточ­
ным артериитом. Различия между этими двумя за­
болеваниями базируются в основном на возрасте
больных: принято считать, что у лиц старше 50 лет
возникает гигантоклеточный аортит, а у лиц мо­
ложе 50 лет — артериит Такаясу. Хотя истори­
чески артериит Такаясу связывали с принадлеж­
ностью к японской нации и определенным HLA
гаплотипом, но в настоящее время заболевание
встречается повсеместно, и возможной причиной
заболевания служат аутоиммунные механизмы.
МОРФОЛОГИЯ
При артериите Такаясу обычно вовлекаются дуга
аорты и ее ветви; в трети случаев вовлекаются и дру­
гие участки аорты и их ветви. Иногда поражение кор­
ня аорты вызывает расширение и недостаточность
аортального клапана. Легочные артерии вовлекаются
у 50% больных, кроме того, могут захватываться почеч­
ные и коронарные артерии. В результате просвет круп­
ных сосудов может заметно сужаться и даже полностью
закрываться (см. рис. 10,24, А, Б), что объясняет слабость
в руках и ослабление пульса на сонной артерии. Гисто­
логические находки (см. рис. 10.24, В) отличаются боль­
шим разнообразием — от мононуклеарной инфильтра­
ции адвентиции и периваскулярных«муфт» вокруг vasa
vasorum до выраженной мононуклеарной инфильтра­
ции всей стенки аорты и гранулематозного воспаления
с большим числом гигантских клеток и сегментарным не­
крозом медии. Воспаление приводит к неравномерному
утолщению стенки аорты, гиперплазии интимы и фибро­
зу адвентиции.
Клинические проявления
Начальные признаки и симптомы заболевания,
как правило, носят неспецифический характер,
включают слабость, потерю массы тела и повы­
шение температуры. По мере прогрессирования
в клинической картине начинают проявляться
и доминировать признаки поражения сосудов.
Симптоматика включает снижение кровяного
давления и замедление пульса на руках; невроло­
гические нарушения; офтальмологические рас­
стройства, в том числе выпадение полей зрения,
кровоизлияния в сетчатку и полную слепоту. По­
ражение дистальных отделов аорты может про­
являться хромотой, а поражение легочной арте­
рии — привести к легочной гипертензии. Сужение
устьев коронарных артерий может стать причиной
инфаркта миокарда, а вовлечение почечных ар­
терий — вызвать системную гипертензию прак­
тически у 50% больных. Заболевание протекает
по-разному. В некоторых случаях наблюдается
быстрое прогрессирование, в других случаях — че­
рез 1—2 года. В последних случаях возможен отно­
сительно благоприятный прогноз, несмотря на оф­
тальмологические и неврологические нарушения.
Узелковый полиартериит
Узелковый полиартериит является системным
васкулитом с поражением мелких и средних артерий

Рис. 10.25. Узелковый полиартериит: сегментарный фибри­
ноидный некроз и окклюзия тромбом артерии мелкого ка­
либра. Обратите внимание, что часть сосуда (вверху справа,
стрелка) не вовлечена в патологический процесс. (С раз­
решения Dr. Sidney Murphree, Отделение патологической
анатомии. Университет Техаса, Юго-Западная медицинская
школа, Даллас, Техас)
мышечного типа; как правило, в процесс вовлекают­
ся почечные артерии, сосуды ЖКТ и сосуды легких
резервных зон. Узелковый полиартериит не связан
с АНЦА, у трети больных диагностируется хрони­
ческий гепатит В, который способствует образова­
нию иммунных комплексов с антигенами вируса
гепатита В, откладывающихся в стенке сосудов.
В других случаях причина васкулита остается не­
известной.
HI': МОРФОЛОГИЯ
Классический узелковый полиартрит проявляется
в виде сегментарного фибриноидного некроза с ин­
трамуральной и периваскулярной инфильтрацией ар­
терий мелкого и среднего калибра, часто сопровожда­
ющегося тромбозом. Сосуды почек поражаются чаще,
реже всего — сосуды сердца, печени и ЖКТ. Обычно
в процесс вовлекается сегмент сосуда, чаще в месте
его ветвления. В результате нарушения перфузии
может произойти изъязвление, инфаркт, ишемическая
атрофия или кровоизлияние. Воспаление способству­
ет истончению стенки артерий, развитию аневризм
и разрыву.
Острая фаза воспаления в стенке сосуда характе­
ризуется смешанным воспалительным инфильтратом,
состоящим из нейтрофилов и мононуклеарных кле­
ток, нередко с фибриноидным некрозом и тромбозом
(рис. 10.25). На поздних стадиях заболевания проис­
ходит разрастание волокнистых структур и утолщение
стенки сосуда. Типичным является одновременное
присутствие всех стадий активности воспалительного
процесса (от ранней до поздней) в различных сосудах
или даже в пределах одного сосуда, что указыва­
ет на длительность процесса и повторяющиеся обо­
стрения.
Клинические проявления
Узелковый полиартериит — это заболевание
преимущественно лиц молодого возраста, тем
не менее может встречаться в любой возрастной
Васкулиты 489
группе. Заболевание характеризуется чередовани­
ем обострений и продолжительных периодов бес­
симптомной ремиссии. Системные проявления
заболевания неспецифичны и включают недомо­
гание, повышение температуры и потерю массы
тела. В связи с тем что поражаются разные сосу­
ды, клинические проявления отличаются большим
разнообразием. «Классическими» проявлениями
заболевания являются сочетание быстро прогрес­
сирующей гипертензии в связи с вовлечением по­
чечной артерии; болей в животе с кровавым сту­
лом из-за повреждений сосудов ЖКТ; диффузных
мышечных болей и периферического неврита на
почве преимущественного поражения двигатель­
ных нервов. Почечные повреждения доминируют
и становятся основной причиной смерти. Без ле­
чения узелковый полиартериит становится смер­
тельным заболеванием. Тогда как при назначении
иммуносупрессивных препаратов 5-летняя выжи­
ваемость приближается к 80%. Рецидив возника­
ет в 25% случаев, и чаще у больных без вирусного
гепатита В по сравнению с больными с вирусным
гепатитом В. Последние имеют лучший долгосроч­
ный прогноз.
Болезнь Кавасаки
Болезнь Кавасаки — это острое заболевание, ко­
торое встречается преимущественно у детей первых
лет жизни, характеризующееся развитием артериита
сосудов крупного и среднего калибра. Практически
80% больных младше 4 лет. Клиническая значи­
мость болезни Кавасаки связана с вовлечением
в патологический процесс коронарных артерий.
При болезни Кавасаки может развиться инфаркт
миокарда в результате тромбоза или разрыва ко­
ронарной артерии. Впервые заболевание бьио
описано в Японии, в настоящее время болезнь
диагностируется в Соединенных Штатах и других
странах.
У лиц с генетической предрасположенностью
были выявлены различные инфекционные аген­
ты (в основном вирусы), которые могут прово­
цировать развитие заболевания. Васкулит может
возникнуть как результат реакции гиперчувстви­
тельности замедленного типа, направленной
против перекрестно-реагирующих или вновь
образованных сосудистых антигенов. Основ­
ным механизмом развития васкулита является
иммунокомплексное воспаление с высвобожде­
нием цитокинов и поликлональной активацией
В-лимфоцитов, что приводит к появлению ауто­
антител к эндотелиальным и гладкомышечным
клеткам.
I МОРФОЛОГИЯ
Васкулит при болезни Кавасаки напоминает ва­
скулит при узелковом полиартериите. Он проявляет­
ся развитием плотного воспалительного инфильтрата,
хотя фибриноидный некроз, как правило, менее вы­
ражен, чем при узелковом полиартериите. Васкулит
обычно разрешается спонтанно или на фоне проводи-
490 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
мого лечения, но высок риск образования аневризм.
Как и при других артериитах, процесс заживления со­
провождается утолщением интимы и сужением про­
света сосуда. При болезни Кавасаки морфологические
изменения в сосудах других органов редко бывают
выраженными.
Клинические проявления
Болезнь Кавасаки обычно проявляется гипе­
ремией конъюнктивы и слизистой оболочки по­
лости рта, отеком рук и ног, эритемой ладоней
и подошв, скарлатиноподобной сыпью и увели­
чением шейных лимфатических узлов (отсюда
и другое название заболевания — слизисто-кож­
но-железистый синдром). Примерно у 20% неле­
ченых больных развиваются сердечно-сосудистые
нарушения, степень которых варьирует от артери­
ита коронарной артерии, который может проте­
кать бессимптомно, вплоть до закрытия коронар­
ной артерии и формирования крупных аневризм
коронарных артерий (до 7—8 мм в диаметре)
с разрывом или тромбозом, инфарктом миокарда
и внезапной смертью. Терапия, включающая вну­
тривенное введение иммуноглобулина (который
подавляет воспаление посредством не вполне по­
нятных механизмов) и прием ацетилсалициловой
кислоты (Аспирина*), значительно снижает ча­
стоту симптоматической коронарной болезни.
Микроскопический полиангиит
Микроскопический полиангиит является некро­
тизирующим васкулитом с поражением мелких со­
судов (капилляров, артериол и венул). Его также
называют васкулитом гиперчувствительности или
лейкоцитокластическим васкулитом. В отличие
от узелкового полиартериита повреждения сосу­
дов возникают приблизительно у больньгх одной
возрастной категории. В патологический процесс
вовлекаются кожа, слизистые оболочки, легкие,
мозг, сердце, ЖКТ, почки и мышцы; но чаще все­
го встречаются некротизирующий гломерулонефрит
(практически в 90% случаев) и легочный капилля­
рит. Микроскопический ангиит может быть про­
явлением ряда иммунных заболеваний, напри­
мер пурпуры Шенлейна—Геноха, эссенциальной
смешанной криоглобулинемии или васкулита,
обусловленного дезорганизацией соединитель­
ной ткани.
В некоторых случаях определяются антите­
ла на антигены, такие как лекарственные пре­
параты (например, пенициллин), микроорганиз­
мы (например, стрептококки), гетерологичные
и опухолевые белки. Эти реакции могут привести
к отложению иммунных комплексов или вызвать
вторичные иммунные реакции (например, разви­
тие АНЦА). Действительно, большинство случаев
микроскопического полиангиита связаны с МРО-
АНЦА. Вероятно, именно мобилизация и актива­
ция нейтрофилов способствует манифестации за­
болевания.
Клинические проявления
В зависимости от вовлечения.сосудистого рус­
ла основные клинические проявления включают
кровохарканье, гематурию, протеинурию, боли
в животе, кровотечение, мышечные боли, слабость
и петехиальные высыпания на коже конечностей.
За исключением больных с тяжелыми поражени­
ями почек или ЦНС, у остальных больных имму­
носупрессивная терапия дает продолжительную
ремиссию.
МОРФОЛОГИЯ
Микроскопический полиангиит характеризуется сег­
ментарным фибриноидным некрозом меди, часто нося­
щим фокальный характер, и отсутствием признаков гра­
нулематозного воспаления. Морфологическая картина
микроскопического полиангиита напоминает узелковый
полиартериит, но с поражением более мелких сосудов,
и поэтому инфаркты, видимые невооруженным глазом,
встречаются редко. На некоторых участках сосудисто­
го русла (обычно посткапиллярные венулы) встречается
нейтрофильная инфильтрация, лизис ткани и фрагмента­
ция стенки сосуда, что объясняет термин «лейкоцито­
кластический васкулит» (рис. 10 26, А). Хотя иммуногло­
булины и компоненты комплемента можно обнаружить
даже при ранних поражениях кожи, в большинстве по­
вреждений антитела не обнаруживаются или их число
незначительное.
Гранулематоз с полиангиитом
Старое название гранулематоза с полиангии­
том — гранулематоз Вегенера, который является
некротизирующим васкулитом с характерной три­
адой признаков:
• некротизируюш^ие гранулемы в верхних дыхатель­
ных путях (придаточные пазухи носа, гортань,
трахея) и/или в нижних дыхательных путях
(легких), или по всему протяжению дыхатель­
ных путей;
• некротизирующий или гранулематозный васкулит
сосудов мелкого и среднего калибра (капилля­
ры, венулы, артериолы и артерии), наиболее
ярко проявляется в легких и верхних дыхатель­
ных путях;
• фокальный некротизирующий гломерулонефрит,
часто с полулуниями.
Изолированные формы болезни включают по­
ражения только дыхательных путей. (Существуют
также локальные формы заболевания, которые
сопровождаются поражением носа, придаточных
пазух, глаз, среднего уха. — Примеч. ред.) При рас­
пространенных формах в патологический про­
цесс могут вовлекаться не только легкие и почки,
но и глаза, кожа и другие органы, и прежде всего
сердце; распространенные формы напоминают
узелковый полиартериит, но с вовлечением дыха­
тельных путей.
Гранулематоз Вегенера, вероятно, возникает
как гиперчувствительность замедленного типа
в ответ на вдыхаемые инфекционные антиге­
ны или антигены окружающей среды. Антите-
 Васкулиты 491

о*?

f. 51' -
»' - ?- *
‘’У. Л

V % л
.4 лх* •,
( д - '^А
»•
Г у ■'V2;
г« • • ’i»»; л •

• ч' л
; .л л " '
к*:?
'■«'л
> 4'* V S
><* -*
V
. л* 9. <1 * , * ’ Л-
•с
* *ь« г»?-
•ЧА
5.* Ч' ■- . ’к' -•лЧ
X,
Л.
•S •■г.
ъ. >• ч;» •. •
•« л >
■А" л tr
у. ' в

Рис. 10.26. АНЦА-ассоциированный васкулит мелких сосудов. А — микроскопический полиангиит (лейкоцитокластический

васкулит) с фрагментацией стенки и нейтрофилами в утолщенной стенке сосуда. (Б и В) Гранулематоз Вегенера. Б — гра­
нулематозный васкулит в мелкой артерии с гигантскими клетками {стрелки). В — легкие больного гранулематозом Веге­
нера — видны крупные узлы, в центре которых расположены полости. (Рис. А с разрешения Dr. Scott Granter, Бригхэмский
женский госпиталь, Бостон, Массачусетс. Рис. В с разрешения Dr. Sidney Murphree, отделение патологической анатомии,
Университет Техаса, Юго-Западная медицинская школа, Даллас, Техас)

ла к протеиназе 3 (PR3) обнаруживаются почти женщин, а также в других возрастных группах.

в 95% случаев и, по-видимому, вызывают по­ Типичные проявления заболевания включают
вреждение тканей. Уровень АНЦА также явля­ двусторонний пневмонит с формированием узлов
ются специфическим маркером для определе­ и полостей (95% случаев), хронический синусит
ния степени активности заболевания, так как (90%), язвы в носоглотке (75%) (перфорация но­
после иммуносупрессивной терапии уровень совой перегородки. — Примеч. ред.} и почечную
АНЦА резко снижается, а при рецидиве — по­ патологию (80%). У больных с умеренным пора­
вышается. жением почек может возникать только гематурия

т МОРФОЛОГИЯ
и протеинурия, которые поддаются лечению, но
в тяжелых случаях быстро развивается прогресси­
Поражения верхних дыхательных путей отличаются рующая почечная недостаточность. Кроме того,
большим разнообразием — от гранулематозного сину­ возникают сыпь, миалгия, поражение суставов,
сита до язвенных дефектов носа (перфорация носовой невриты и повышается температура. Без лече­
перегородки. — Примеч. ред.), нёба, глотки; вовлече­ ния прогноз всегда плохо и смертность в течение
ние легких проявляется диффузными инфильтратами 1 года составляет до 80%. Лечение стероидами
в паренхиме, васкулитами и гранулематозными узлами
в сочетании с циклофосфамидом, ингибиторами
с характерными полями «географического» некроза, про­
ФНО и анти-В-клеточными антителами (ритук-
низанного ядерной пылью {Примеч. ред.). Развивается
мультифокальный некротизирующий гранулематозный
симаб) значительно улучшило ситуацию. Адек­
васкулит с выраженной пролиферацией фибробластов ватное лечение позволяет добиться ремиссии
(рис. 10.26, Б). Множественные гранулемы сливаются у большинства больных, но остается высокая ве­
между собой и образуют узлы, в центре которых рас­ роятность рецидивов, которые в финале приводят
положены полости (см. рис. 10.26, Б). Разрушение стенки к почечной недостаточности.
сосудов становится причиной кровотечения и кровохар­
кания. Для гранулематоза Вегенера также характерен Синдром Черджа-Стросс
прогрессирующий фиброз.
Повреждения почек могут быть как незначительны­
Синдром Черджа-Стросс (другое название — ал­
ми, в виде очагового некроза клубочка с тромбозом от­ лергический гранулематоз и васкулит) — это некро­
дельных капиллярных петель (фокальный сегментарный тизирующий васкулит мелких сосудов с клинической
некротизирующий гломерулонефрит), так и выражен­ картиной астмы, аллергического ринита, эозино­
ными, вплоть до диффузного некроза и пролиферации филией крови, внесосудистыми некротизирующими
париетального эпителия капсулы клубочка с формирова­ гранулемами и выраженной эозинофильной инфиль­
нием «полулуний» (экстракапиллярный гломерулонеф­ трацией сосудов и тканей. Заболевание редкое,
рит) (см. главу 14). встречается с частотой 1 случай на 1 000 000 че­
ловек. Основные проявления заболевания связа­
ны с поражением кожи (узелки, пурпура, эрите­
Клинические проявления ма), ЖКТ (кровотечения) и почек (как очаговый,
Классический пример — это 40-летний муж­ так и сегментный гломерулосклероз). Цитоток­
чина, хотя заболевание может возникать и у сический эффект, связанный с эозинофиль-
492 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
ной инфильтрацией миокарда, часто становится
причиной кардиомиопатии. Поражение сердца
наблюдается у 60% больных и является основной
причиной смерти.
Синдром Черджа—Стросс может быть связан
с выраженной ответной реакцией на определен­
ные аллергические стимулы. У небольшого числа
больных определяются АНЦА, что указывает на
роль и иммунологических нарушений в разви­
тии заболевания, патогенез которого до сих пор
изучен недостаточно. Повреждения сосудов при
синдроме Черджа—Стросс отличаются от узел­
кового полиартериита и микроскопического по­
лиангиита наличием гранулем и эозинофильной
инфильтрации.
Облитерирующий тромбоангиит
{болезнь Бюргера)
Облитерирующий тромбоангиит (болезнь
Бюргера) характеризуется сегментарным тромбо­
зом, острым и хроническим воспалением артерий
среднего и мелкого калибра, главным образом
большеберцовой и радиальной артерий, иногда
с вовлечением вен и нервов верхних и нижних
конечностей. Болезнь Бюргера встречается ис­
ключительно у заядлых курильщиков и обычно
развивается до 35 лет. Предполагается, что неко­
торые компоненты табака вызывают прямое ток­
сическое повреждение эндотелиальных клеток.
Другая точка зрения заключается в том, что ак­
тивные компоненты табака могут вызывать изме­
нения в сосудистой стенке и провоцировать им­
мунные реакции. Действительно, у большинства
больных отмечается повышенная чувствитель­
ность к табаку. Существует предположение о ге­
нетической предрасположенности в связи с рас­
пространенностью болезни Бюргера в отдельных
этнических группах (израильтяне, жители индий­
ского субконтинента, японцы) и связью с опреде­
ленными гаплотипами главного комплекса гисто­
совместимости.
I МОРФОЛОГИЯ
Облитеририрующий тромбоангиит — это сегмент­
ный острый или хронический трансмуральный васку­
лит артерий среднего и мелкого калибра (преиму­
щественно нижних конечностей). На ранних стадиях
заболевания воспалительная инфильтрация смешанного
характера сопровождается тромбозом просвета сосу­
да; встречаются микроабсцессы, окруженные грануле­
матозным воспалением (рис. 10.27). Воспаление часто
распространяется на прилежащие вены и нервы (этот
морфологический признак редко встречается при дру­
гих васкулитах). Со временем тромбы подвергаются
организации и реканализации, но впоследствии артерии
и прилежащие структуры «замуровываются» в фиброз­
ную ткань.
Клинические проявления
Ранние проявления заболевания включают
холодовой феномен Рейно (см. далее), боли при
>■ . л*.//*. 7
йй
•ЛА*
’..iV
Л'
.1,
•/
ж-
■г
■Jk
•/7^У
'.V ■
Рис. 10.27. Облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера).
Просвет сосуда закрыт тромбом; тромб с признаками рас­
плавления (стрелка); стенка сосуда инфильтрирована лей­
коцитами
ходьбе в подъеме стопы и нижней части икро­
ножных мышц (перемежающаяся хромота} и по­
верхностный узловой флебит (воспаление вены).
Сосудистая недостаточность при болезни Бюр­
гера, как правило, сопровождается острой болью
(даже в покое) и связана с вовлечением нервов.
Боли в покое, язвы и гангрена могут появиться
в срок от нескольких месяцев до нескольких лет,
что указывает на прогрессирование. Отказ от
курения на ранних стадиях заболевания может
предотвратить дальнейшие его развитие. Одна­
ко доказано, что прекращение курения на позд­
них стадиях не останавливает прогрессирование
процесса.
Васкулиты, обусловленные другими
неинфекционными причинами
Васкулиты, похожие на ангииты, обуслов­
ленные гиперчувствительностью замедленного
типа, или на классический узелковый полиар­
трит, могут встречаться при многих других за­
болеваниях, включая злокачественные опухоли
и иммунопатологические процессы, такие как
РА, СКВ, антифосфолипидный синдром и пур­
пура Шенлейна—Геноха. Ревматоидный васку­
лит может развиться у больных с длительно те­
кущим РА и стать причиной тяжелого аортита,
однако следует отметить наиболее частое пора­
жение артерий мелкого и среднего калибра, что
приводит к развитию инфарктов во внутренних
органах. Поэтому лечить нужно конкретное за­
болевание, которое стало причиной поражения
сосудов. Например, классический волчаночный
васкулит и антифосфолипидный синдром могут
иметь схожие морфологические характеристи­
ки, но волчаночный васкулит требует противо­
воспалительной терапии, тогда как при лечении
антифосфолипидного синдрома необходимо на­
значить антикоагулянты.

Инфекционные васкулиты
Очаговый артериит может развиться в резуль­
тате прямого попадания инфекционных агентов
в артерии, чаще всего бактерий или грибов, и в
частности Aspergillus и Мисог. Инвазия инфекцион­
ных агентов возникает при генерализованной ин­
фекции (например, бактериальной пневмонии или
абсцессе) или, что встречается гораздо реже, — ге­
матогенном распространении бактерий при септи­
цемии или при эмболии, связанной с инфекцион­
ным эндокардитом.
При сосудистой инфекции происходит по­
вреждение артериальной стенки, что может за­
вершиться образованием микотической аневризмы
(см. выше) или же стать причиной тромбоза сосуда
и инфаркта органа. Так, воспаление сосудов при
бактериальном менингите может стать причиной
тромбоза и инфаркта, приводя в итоге к распро­
странению инфекции из субарахноидального про­
странства на ткань мозга.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
• Васкулит — это воспаление стенки сосудов; часто
клинические проявления васкулита носят системный
характер (включая повышение температуры, недомо­
гание, боли в мышцах и артралгии), сопровождаются
нарушением функций органов, что зависит от степени
вовлечения сосудистого русла.
• Васкулит возникает вследствие инфекции, но гораздо
чаще связан с иммунными повреждениями, например
отложением иммунных комплексов, антинейтрофиль-
ными антителами (АНЦА) или антителами против эндо­
телиальных клеток.
• Различные формы васкулита встречаются в сосу­
дах разного калибра и определенной локализации
(см. рис. 10.22 и табл. 10.4).
СОСТОЯНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ
ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ
КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ
Существуют несколько патологических процес­
сов, которые характеризуются выраженным сосу­
дистым спазмом.
Феномен Рейно
Феномен Рейно возникает вследствие выра­
женного спазма артерий и артериол конечно­
стей, особенно пальцев рук и ног, но иногда —
кончика носа, мочек ушей или губ. Уменьшение
притока крови становится причиной периодиче­
ски возникающих изменений цвета кожи — от
бледного до цианотичного. В результате спазма
артериол кожа сначала белеет, затем возникает
венозный застой в венулах, и в заключении —
кожа краснеет, что отражает восстановление
Вены и лимфатические сосуды 493
кровотока. Феномен Рейно может быть первич­
ным, не связанным ни с каким-либо заболева­
нием, или вторичным, обусловленным другими
заболеваниями.
Первичный феномен Рейно (старое название —
болезнь Рейно) развивается в результате выражен­
ной центральной и местной вазомоторной реак­
ции в ответ на холод или эмоциональный стресс;
встречается у 3—5% населения и чаще у моло­
дых женщин. Структурные изменения в стен­
ке артерий, как правило, отсутствуют, только
на поздних стадиях заболевания интима может
утолщаться. Заболевание протекает относитель­
но благоприятно, но при хроническом течении
возможна атрофия кожи, подкожной клетчатки
и даже мышечной ткани. Язвы и гангрены вслед­
ствие ишемии являются редким осложнением
вазоспазма.
Вторичный феномен Рейно возникает из-за не­
достаточности кровоснабжения, связанной с па­
тологией сосудов артериального типа, напри­
мер при СКВ, склеродермии, болезни Берже,
и даже атеросклерозе. Вторичный феномен
Рейно может стать первым проявлением всех этих
заболеваний, поэтому при каждом случае фено­
мена Рейно сначала необходимо исключить дру­
гие заболевания.
Спазм коронарных артерий сердца
Спазм коронарных артерий или спазм мелких
сосудов сердца, например артериол, называется
сердечной формой феномена Рейно и может при­
вести к стенокардии Принцметала. Если продол­
жительность такого спазма составляет 20-30 мин,
то развивается инфаркт миокарда. Повышение
уровня катехоламинов также усиливает работу
сердца и повышает сократимость миокарда, усу­
губляя ишемию, связанную со спазмом сосудов.
Спазм может завершиться внезапной сердечной
смертью (что, возможно, связано со смертельной
аритмией) или ишемической дилатационной кар­
диомиопатией (также называемой кардиомиопа­
тией Такоцубо или синдромом разбито сердца из-
за тесной связи с эмоциональным потрясением).
Гистологическими находками в остро развиваю­
щихся случаях становятся мелкие очаги некроза
в результате пересокращения кардиомиоцитов
(некроз спазмированных кардиомиоцитов) (см. гла­
ву 11); в случаях подострого и хронического тече­
ния обнаруживаются мелкие фокусы грануляци­
онной и/или рубцовой ткани.
ВЕНЫ И ЛИМФАТИЧЕСКИЕ
СОСУДЫ
Варикозное расширение вен и флеботромбоз/
тромбофлебит составляют почти 90% всех случаев
патологии вен.
494 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
Варикозное расширение вен нижних
конечностей
Варикозное расширение вен — это расширение
и извитость вен в результате хронического повыше­
ния внутрисосудистого давления и слабости венозной
стенки. В патологический процесс, как правило,
вовлекаются поверхностные и глубокие вены ниж­
них конечностей. Чуть больше 20% мужчин и поч­
ти треть женщин страдают варикозным расшире­
нием вен нижних конечностей. К факторам риска
относится ожирение; кроме того, высокая частота
встречаемости варикозного расширения вен ниж­
них конечностей у женщин, возможно, связана
с продолжительным повышением венозного дав­
ления из-за сдавления нижней полой вены маткой
во время беременности. Имеется также и семейная
предрасположенность к развитию варикоза.
Клинические проявления
Варикозное расширение вен обусловлено не­
состоятельностью клапанов вен, что сопрово­
ждается застоем крови в нижних конечностях,
отеком, болью и тромбозом. Наиболее яркие
клинические проявления являются: постоянный
отек нижних конечностей и вторичные ишеми­
ческие изменения кожи в виде застойного дер­
матита и трофических язв. Трофические язвы
могут превратиться в хронические варикозные язвы
вследствие плохого заживления и присоедине­
ния вторичной инфекции. Необходимо помнить,
что эмболия из таких поверхностных вен возника­
ет очень редко в отличие от варикозно-измененных
глубоких вен (см. главу 4).
Варикозное расширение вен других
локализаций
Варикозное расширение вен других двух лока­
лизаций требует особого внимания.
• Варикозное расширение вен пищевода. Цирроз
печени (и реже — обструкция воротной вены
или тромбоз печеночной вены) является при­
чиной гипертензии в бассейне воротной вены
(см. главу 16). Это приводит к открытию пор­
токавальных шунтов и увеличению кровотока
в венах: 1) пищевода (варикозное расшире­
ние вен пищевода); 2) прямой кишки (вари­
козное расширение геморроидальных вен);
3) подкожных вен живота («голова медузы»).
Варикозное расширение вен пищевода яв­
ляется, с клинической точки зрения, самым
важным состоянием из-за склонности к раз­
рывам варикозно-измененных сосудов и раз­
витию массивного (нередко смертельного)
кровотечения.
• Расширение геморроидальных вен (геморрой)
возникает в результате нарушения оттока
крови от прямой кишки (из геморроидаль­
ных вен) в нижнюю полую вену, что чаще
всего связано с беременностью или запорами.
Геморрой является частой причиной крово­
течений из прямой кишки и характеризуется
склонностью к тромбозам и образованием бо­
лезненных язв.
Тромбофлебиты и флеботромбозы
В более чем 90% случаев тромбофлебитов и фле­
ботромбозов развиваются в глубоких венах нижних
конечностей. Термины «тромбофлебит» и «флебо­
тромбоз» обьгано взаимозаменяемы и обозначают
тромбоз вены с воспалением. Чаще всего тром­
бы встречаются в перипростатическом венозном
сплетении у мужчин и тазовом венозном сплете­
нии у женщин, а также в крупных венах полости
черепа и синусах твердой мозговой оболочки (осо­
бенно при присоединении инфекции или воспа­
лении). Инфекция в брюшной полости, включая
перитонит, аппендицит, сальпингит и абсцессы
малого таза, как и любые подобные состояния, со­
провождаются развитием гиперкоагулопатии (как,
например, истинная полицетемия) (см. главу 12),
что может привести к тромбозу в системе ворот­
ной вены.
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей
связан с продолжительной иммобилизацией, что
способствует венозному застою и относится к наи­
более важным факторам риска. Это состояние
может развиться при длительном вынужденном
лежачем положении или даже в сидячем поло­
жении при продолжительной поездке на машине
или перелете. Другими независимыми фактора­
ми риска развития тромбоза глубоких вен явля­
ются послеоперационный период, хроническая
сердечная недостаточность, беременность, при­
ем таблетированных контрацептивов, ожирение,
мужской пол и возраст старше 50 лет. Наслед­
ственные дефекты факторов свертывания (см.
главу 4) нередко предрасполагают к развитию
тромбофлебита. Тромбы в венах могут возник­
нуть при активации прокоагулянтных факторов
у больных злокачественными опухолями (см.
главу 6); гиперкоагуляция проявляется множе­
ственными, мигрирующими тромбозами вен
и называется мигрирующим тромбофлебитом
или синдромом Труссо.
Тромбоз вен нижних конечностей, как пра­
вило, сопровождается клинической симптомати­
кой. Местные проявления включают отек, циа­
ноз, расширение поверхностных вен, изменения
кожи (кожа становится глянцевой) и боль. В не­
которых случаях единственной жалобой может
стать боль в икроножных мышцах, усиливающа­
яся при ходьбе, или болезненность в икронож­
ных мышцах при тыльном сгибании (симптом
Хомана). Тем не менее нередко тромбоз глубоких
вен конечностей протекает вообще без симпто­
мов, особенно у больных, прикованных к посте-

ли, но отсутствие клинических симптомов не ис­
ключает тромбоза глубоких вен.
Эмболия легочной артерии — это наиболее ча­
стое и серьезное клиническое осложнение тромбоза
глубоких вен в результате фрагментации или отрыва
тромбов. Во многих случаях первым проявлением
тромбофлебита становится эмболия в системе ле­
гочной артерии. В зависимости от размеров и чис­
ла эмболов исход может быть разным — от полно­
го рассасывания эмболов и отсутствия каких-либо
симптомов до смертельного исхода.
Синдром верхней и нижней полой вены
Причинами синдрома верхней полой вены, как
правило, являются опухоли, например бронхо­
генный рак или лимфома средостения, которые
сдавливают или прорастают стенку верхней по­
лой вены. В результате обструкции верхней по­
лой вены возникает характерный клинический
комплекс с основными проявлениями в виде
набухания вен головы, шеи, рук и цианоза кожи
верхней половины туловища. Сосуды легкого
также могут подвергаться сдавлению, что при­
водит к развитию респираторного дистресс-
синдрома.
Причиной синдрома нижней полой вены могут
быть опухоли, которые сдавливают или прорас­
тают нижнюю полую вену, или прогрессирую­
щий тромб, закрывающий просвет сосуда. Неко­
торые опухоли, особенно печеночно-клеточный
рак и почечно-клеточный рак, способны расти
внутри вен и вызвать окклюзию нижней полой
вены. Обструкция нижней полой вены приводит
к выраженному отеку нижних конечностей и рас­
ширению подкожных вен переднебоковых отде­
лов брюшной стенки, а при вовлечении почечной
вены — к протеинурии.
Лимфангит и лимфедема
Первичные повреждения лимфатических со­
судов встречаются крайне редко. Гораздо чаще
встречается вторичное вовлечение лимфатических
сосудов при воспалении, инфекциях или злокаче­
ственных опухолях.
Лимфангит — это острый воспалительный
процесс, связанный с распространением бак­
терий по лимфатическим сосудам (см. главу 3).
Клиническим проявлением лимфангита являют­
ся красные болезненные подкожные полоски, что,
как правило, связано с умеренным увеличени­
ем дренирующих лимфатических узлов {острый
лимфаденит). Если бактерии не задерживаются
в лимфатических узлах, то они могут проникать
в венозную систему и стать причиной бактерие­
мии и сепсиса.
Первичная лимфедема связана с недоразвитием
или гипоплазией лимфатических сосудов и прояв­
Опухоли 495
ляется изолированным дефектом (простая врож­
денная лимфедема) или как семейное наследствен­
ное заболевание {синдром Милроя). Вторичная или
обструктивная лимфедема возникает при скопле­
нии межтканевой жидкости в результате наруше­
ния тока лимфы; обструкция может развиться при
различных состояниях;
• опухоли с вовлечением лимфатических сосудов
или региональных лимфатических узлов;
• хирургические вмешательства, связанные с уда­
лением или повреждением лимфатических уз­
лов (например, удаление подмышечных лимфа­
тических узлов при радикальной мастэктомии);
• пострадиационный фиброз;
• филяриоз;
• тромбоз в исходе воспаления и склероз.
Вне зависимости от причины при лимфедеме
повышается гидростатическое давление в лимфа­
тических сосудах, располагающихся дистальнее
обструкции, что и вызывает отек. Хронический
отек в свою очередь вызывает отложение внекле­
точного матрикса и развитие фиброза, что при­
водит к уплотнению кожи, которая по внешнему
виду напоминает «апельсиновую корку» (кожа при
раке молочной железы). Как правило, нарушение
лимфотока может стать причиной изъязвлений
кожи. При разрывах расширенных лимфатических
сосудов, возникающих из-за обструкции лимфа­
тических сосудов, инфильтрированных опухоле­
выми клетками, происходит скопление лимфы,
по внешнему виду напоминающей молоко, в по­
лостях тела. Скопление лимфы в брюшной поло­
сти называется хилезным асцитом, в плевральной
полости — хилотораксом, в полости сердечной со­
рочки — хилоперикардиумом.
ОПУХОЛИ
Опухоли сосудистого происхождения включа­
ют доброкачественные гемангиомы (встречаются
часто); опухоли с местным агрессивным ростом,
редко дающие метастазы; и крайне злокачествен­
ные ангиосаркомы (табл. 10.5).
Сосудистые опухоли развиваются из клеток
эндотелиального происхождения (например, ге­
мангиома, лимфангиома, ангиосаркома) или из
клеток, окружающих кровеносные сосуды (на­
пример, гломусная опухоль). Первичные опухоли
крупных сосудов (аорта, легочная артерия, по­
лая вена) встречаются нечасто, и в большинстве
случаев — это саркомы. Хотя доброкачественную
гемангиому несложно отличить от анапластиче­
ской высокодифференцированной ангиосаркомы,
но иногда различия между доброкачественными
и злокачественными опухолями бывает не столь
очевидными. Диагностические проблемы могут
возникнуть при верификации врожденных маль­
формаций, опухолеподобных состояний и неопу­
холевых состояний, сопровождающихся пролифе­
рацией сосудов {бациллярный ангиоматозис). Тем
496 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
Таблица 10.5. Классификация сосудистых опухолей и опу­
холеподобных состояний
Доброкачественные опухоли, врожденные пороки
и приобретенные патологические состояния
Гемангиома
Капиллярная гемангиома.
Кавернозная гемангиома.
Пиогенная гранулема
Лимфангиома
Простая (капиллярная) лимфангиома.
Кавернозная лимфангиома (кистозная гигрома)
Гломусная опухоль
Сосудистые зктазии
Родимое пятно (Nevus flammeus).
Телеангиэктазии (сосудистые звездочки).
Наследственная геморрагическая телеангиэктазия
(болезнь Ослера-Вебера-Рандю)
Реактивный опухолеподобный рост (сосудистая гипер­
плазия)
Бактериальный ангиоматоз
Умеренно-дифференцированные опухоли
Саркома Капоши
Г емангиоэндотелиома
Злокачественные опухоли
Ангиосаркома
не менее отличить доброкачественные опухоли от
злокачественных возможно на основании следую­
щих признаков.
• Доброкачественные опухоли, как правило,
строят сосудистые структуры, в просвете кото­
рых находятся клетки крови или лимфы; сосуды
опухоли выстланы одним слоем обычных эндо­
телиальных клеток.
• Злокачественные опухоли более клеточные,
для них характерны клеточная атипия, про­
лиферативная активность и порочно сфор­
мированные сосуды; для подтверждения
эндотелиального происхождения таких про­
лиферирующих опухолей нередко требуется
иммуногистохимическое исследование для
обнаружения специфических маркеров эндо­
телиальных клеток, таких как CD31 или фак­
тора фон Виллебранда.
Доброкачественные опухоли
и опухолеподобные состояния
Сосудистые эктазии
Эктазия — это очаговое расширение любой
анатомической структуры, а «телеангиэктазии»
используются для обозначения стойкого рас­
ширения мелких сосудов (капилляров, венул
и артериол на коже или слизистых оболочках),
имеющих красный цвет. Такого рода измене­
ния могут носить врожденный или приобретен­
ный характер, и они не относятся к истинным
опухолям.
• Невус Фламмеус (родимое пятно) — наиболее
распространенная форма сосудистой экта­
зии; обычно локализуется на голове или щее,
имеет вид плоского пятна, розового, красного
и вплоть до темно-фиолетового цвета. Родимое
пятно состоит из расширенных сосудов и в
большинстве случаев может спонтанно регрес­
сировать.
• «Винное пятно» — особая форма родимого
пятна. Родимое пятно, как правило, появля­
ется в детстве, возвышается над поверхностью
кожи, и не «выцветает» со временем. Такие
изменения, возникающие на лице в проекции
иннервации тройничного нерва, связаны с син­
дромом Штурге—Вебера (другое название —
энцефалотригеминальный ангиоматоз). Это
редкий врожденный порок развития, который
проявляется «винным пятном», односторон­
ними венозными ангиомами мягких мозговых
оболочек, умственной отсталостью, судоро­
гами, гемиплегией и кальцификатами костей
черепа в форме двойных искривленных линий
(признак «трамвайных рельс»). Таким образом,
крупные телеангиэктазии на лице ребенка с ум­
ственной отсталостью могут указывать на сосу­
дистые мальформации.
• Сосудистые звездочки (.телеангиэктазии) —
неопухолевые сосудистые структуры. Они
пульсируют и по форме напоминают «пауч­
ки» и «сеточки». Телеангиэктазии состоят
из капилляров, которые расходятся в разных
направлениях от центральной артериолы.
Сосудистые звездочки появляются на лице,
шее или верхней части грудной клетки и часто
связаны с повышенным содержанием эстро­
генов (например, у беременных или больных
циррозом печени).
• Наследственная геморрагическая телеангиэкта ­
зия (синдром Ослера—Вебера—Рандю) наследует­
ся по аутосомно-доминантному типу и связана
с мутацией в генах, кодирующих компоненты
TGF-P сигнального пути в эндотелиальных
клетках. Телеангиэктазии проявляются ис­
тончением стенки капилляров и вен из-за от­
сутствия эластических и мышечных структур.
Множественные телеангиэктазии локализуют­
ся на коже, слизистой оболочке полости рта,
а также в бронхах, ЖКТ и мочеполовых путях.
В большинстве случаев заболевание проявляет­
ся серьезным кровотечением (носовое кровоте­
чение), желудочно-кишечным кровотечением
или гематурией в связи со спонтанным разры­
вом сосудов.
Гемангиомы
Гемангиомы — это довольно распространен­
ные опухоли, состоящие из кровеносных сосудов,
заполненньк кровью. Опухоли составляют 7% всех
доброкачественных опухолей детей; гемангиомы
обнаруживаются, как правило, сразу после рож­
дения ребенка и вначале увеличиваются в разме-
 Опухоли 497

* ^*<4 **<
г Л*
#* \

V4 ->
i5’« 1
•Л;
1.
Л'
i.

у^т
Л 4.

г -.'■'У
•

г.”
4
si?
' -I
;Г*:
4!

й^.

ж
3-^
'В
it
№г Г.
> V?

■Л
4.,

t
h Ч

Рис. 10.28. Гемангиома: А — гемангиома языка; Б — гистологическое строение ювенильной капиллярной гемангиомы; В —
пиогенная гранулема губы; Г — гистологическое строение кавернозной гемангиомы. (Рис. А, Г любезно предоставлены John
Sexton, MD, Bethlsrael Медицинский Центр, Бостон, Массачусетс. Рис. Б любезно предоставлен Christopher D.M. Fletcher, MD,
Brigham and Women’s Hospital, Бостон, Массачусетс. Рис. В любезно предоставлен Thomas Rogers, MD, Университет Техаса,
Юго-Западная медицинская школа, Даллас, Техас)

рах, но многие из них подвергаются спонтанной
регрессии (рис. 10.28). Обычно гемангиомы лока­
лизуются на коже головы и шеи, могут быть еди­
ничными или множественными (ангиоматоз), но
встречаются и во внутренних органах. Почти треть
этих внутренних гемангиом обнаруживается в пе­
чени. Злокачественная трансформация опухоли
происходит крайне редко. Некоторые гистологи­
ческие и клинические варианты гемангиом заслу­
живают внимания.
• Капиллярная гемангиома — это наиболее распро­
страненный тип; встречается в коже, подкожной
клетчатке, слизистых оболочках ротовой поло­
сти и губах, а также в печени, селезенке, почках
(см. рис. 10.28, А). Гистологическое строение
опухоли включает тонкостенные сосуды капил­
лярного типа (см. рис. 10.28, Б).
• Ювенальная гемангиома («гемангиома новорож­
денных») встречается очень часто (1 случай на
200 новорожденных) и может быть множествен­
ной. Опухоль растет быстро в течение несколь­
ких месяцев, затем исчезает в возрасте от 1 до
3 лет, но полная регрессия в подавляющем боль­
шинстве случаев наблюдается в возрасте 7 лет.
• Пиогенная гранулема — это капиллярная геман­
гиома, имеющая вид красного быстро расту­
щего образования, которое возвышается над
кожей, десной или слизистой оболочкой поло­
сти рта. При микроскопическом исследовании
опухоль напоминает разрастающуюся грану­
ляционную ткань. Она легко кровоточит и ча­
сто изъязвляется (см. рис. 10.28, В). Примерно
в 25% случаев она возникает после травмы и в
течение нескольких недель достигает размеров
от 1 до 2 см. Лечение пиогенной гранулемы
включает кюретаж и прижигание. Опухоль бере­
менных (гранулема беременных) — это пиоген-
ная гранулема, которая развивается на деснах
у беременных. Опухоль встречается редко (в
1 % случаев) и может спонтанно регрессировать
(после беременности), или на месте опухоли
остается фиброзная ткань. Только в отдельных
случаях при лечении опухоли требуется хирур­
гическое удаление.
• Кавернозная гемангиома состоит из крупных
резко расширенных кровеносных сосудов. По
сравнению с капиллярной гемангиомой ка­
вернозная гемангиома отличается инфильтра­
тивным ростом, вовлечением глубоких струк­
тур и практически никогда не подвергается
спонтанной регрессии. При гистологическом
исследовании опухоль четко отграничена от
498 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды

окружающей ткани, но у опухоли нет капсу­
лы. Опухоль состоит из крупных пещеристых
структур, заполненных кровью и разделенных
друг от друга соединительнотканной стромой
(см. рис. 10.28, Г). В сосудах кавернозной ге­
мангиомы может развиваться тромбоз, а очаги
дистрофического обызвествления — довольно
распространенное явление. Эти повреждения
носят очаговый характер, и поэтому хирурги­
ческое вмешательство не требуется. Крайне
редко опухоль имеет клинические проявления,
иногда опухоль может стать косметической
проблемой или источником кровотечения при
травме или изъязвлении. Гемангиома голов­
ного мозга представляет серьезную проблему
в связи с тем, что она может стать причиной
сдавления окружающих тканей или из-за раз­
рыва. Кавернозные гемангиомы являются
компонентом болезни Хиппеля—Линдау (см.
главу 23), при которой сосудистые опухоли об­
наруживаются в мозжечке, стволе мозга, сет­
чатке глаза, поджелудочной железе и в печени.
Некоторые кавернозные гемангиомы головно­
го мозга относятся к наследственным заболе­
ваниям, связанным с мутациями в одном из
трех генов-супрессоров опухолей, называемых
ССМ1, ССМ2 или ССМЗ.
3 Различие между гломусной опухолью и геман­
Лимфангиомы
Лимфангиомы — это доброкачественные ана­
логи гемангиом, развивающиеся из лимфатиче­
ских сосудов.
• Простая {капиллярная) лимфаниома — это
слегка выступающая или иногда возвышаю­
щаяся над поверхностью опухоль размерами
от 1 до 2 см с преимущественной локализаци­
ей на голове, шее и в подмышечной области.
При гистологическом исследовании лимфан­
гиома образует сеть сосудов, выстланных эн­
дотелием, которую необходимо отличать от
к t
капиллярной сети по отсутствию крови в про­
светах сосудов.
• Кавернозная лимфангиома {кистозная гигро­
ма) обычно обнаруживается у детей на шее
или боковых поверхностях туловища и гораз­
до реже — в брюшной полости. Кавернозная
лимфангиома может быть крупной (более
15 см) и приводить к выраженной деформа­
ции подмышечной области или шеи. Такие
опухоли состоят из крупных резко расши­
ренных лимфатических сосудов, выстланных
эндотелиальными клетками; лимфатические
сосуды разделены соединительнотканной
стромой, содержащей скопления лимфоци­
тов. Кавернозная лимфангиома не имеет чет­
ких границ, у нее нет капсулы, что создает се­
рьезные технические проблемы при удалении.
Следует отметить, что кавернозная лимфан­
гиома шеи часто встречается при синдроме
Тернера.
гломусная опухоль (гломусангиома)
Гломусная опухоль — это доброкачественная,
но невероятно болезненная опухоль, которая
растет из специализированных гладкомышеч­
ных клеток — гломусных телец артериовеноз­
ных структур, участвуюп1их в терморегуляции.
гиомой основывается на клинических призна­
ках и иммуногистохимической характеристике
гладкомышечных клеток. Чаще всего гломусная
опухоль встречается на дистальных фалангах
пальцев рук в области ногтевого ложа. Лечение
опухоли предполагает хирургическое иссечение
участка ногтевого ложа.
Бактериальный ангиоматоз
Бактериальный ангиоматоз — это пролифера­
ция сосудов у больных иммунодефицитными со-
•• ,«1

Л
« ' >•
t t* I.
k\V
> S'
■ (;■
'A’»i'
s
4. J* Ле’ ri'
¥

л.. ЛА* i'.i V. м

f г Л ♦ ;
%
F ♦ 'A
A* >. S ; Л ■T, Л ■ .г* ■
I
I
i-
•'^4 < I.'Г ■
•h*.*
> '* V4' .

, ♦‘4 47,s*'
'*’1$ ■' г ■.’Д<
» »'
A' ь I >4 -••Л I
’A

Рис. 10.29. Бактериальный ангиоматоз; А — характерные изменения кожи; Б — гистологические признаки: острое воспаление
и пролиферация капилляров. В квадрате при окраске по Warthin-Starry выявляется возбудитель болезни кошачьей царапи­
ны (окрашены в черный цвет). (Рис. А любезно предоставлен Richard Johnson, MD, Bethlsrael Deaconess Медицинский Центр,
Бостон, Массачусетс. Рис. Б и фрагмент в квадрате любезно предоставлены Scott Granter, MD, Brighamand Women’s Hospital,
Бостон, Массачусетс)

стояниями (например, при СПИДе), вызванная
условно-патогенной флорой — грамотрицатель­
ными бактериями семейства Bartonella. В патоло­
гический процесс вовлекаются кожа, кости, го­
ловной мозг и другие органы. Выделяют два вида
возбудителей:
• Bartonella henselae — основным резервуаром
инфекции являются домашние кошки; эти ми­
кроорганизмы вызывают болезнь кошачьих ца­
рапин (некротизирующая гранулема лимфати­
ческих узлов) у больных иммунодефицитными
состояниями;
• Bartonella quintana — инфекция, которая переда­
ется от человека человеку с вшами; возбудитель
был причиной «окопной лихорадки» во время
Первой мировой войны.
Поражения кожи проявляются папулезной
сыпью, или узлами, или округлыми подкожны­
ми уплотнениями. При гистологическом иссле­
довании отмечается пролиферация капилляров,
выстланных эндотелиальными клетками эпите­
лиоидного типа с признаками ядерной атипии
и митозами (рис. 10.29). К другим морфологиче­
ским признакам бактериального ангиоматоза от­
носятся нейтрофильная инфильтрация, ядерная
пыль и грануляции.
Бактерии способствуют продукции в тканях
хозяина так называемого HIF-la, который в свою
очередь повышает продукцию эндотелиального
фактора роста (VEGF) и вызывает пролиферацию
сосудов. При поражении кожи эффективны анти­
бактериальные средства.
Умеренно дифференцированные
(пограничные) опухоли
Саркома Капоши
Саркома Капоши — это сосудистая опухоль,
причиной которой является вирус герпеса сар­
комы Капоши (другое название — вирус герпе­
са человека 8-го типа, или ВГП-8). Хотя сарко­
ма Капоши встречается у разных больных, но
чаще опухоль возникает у больных СПИДом;
более того, ее наличие считается диагностиче­
ским критерием. Выделяют четыре клинические
формы саркомы Капоши, в основу которых по­
ложены демографические принципы и факто­
ры риска.
• Классическая {спорадическая) саркома Капоши —
заболевание пожилых людей, обычно евро­
пейцев (особенно евреев-ашкенази), выходцев
Средиземноморского региона или Ближнего
Востока. Эта форма саркомы Капоши не типич­
на для США. Она не связана с ВИЧ-инфекцией.
Классическая саркома Капоши проявляется
множественными красно-фиолетовыми пятна­
ми и узлами на коже, особенно в дистальных от­
делах нижних конечностей; при прогрессирова­
нии заболевания происходит генерализованное
Опухоли 499
поражение кожного покрова и распространение
высыпаний снизу вверх. Обычно в опухолевый
процесс вовлекается только кожа и подкожная
клетчатка.
• Эндемическая африканская саркома Капоши
встречается у ВИЧ-серонегативных лиц мо­
лодого возраста (до 40 лет), протекает ла­
тентно или агрессивно; лимфатические узлы
вовлекаются гораздо чаще и быстрее, чем
при классической форме. В настоящее вре­
мя в Центральной Африке более частой фор­
мой является саркома Капоши, связанная со
СПИДом (см. ниже). Самые тяжелые формы
встречаются у детей препубертатного возраста
и характеризуются значительным увеличени­
ем лимфатических узлов, вовлечением вну­
тренних органов, неблагоприятным прогно­
зом, высокими показателями смертности (до
100% в течение 3 лет).
• Саркома Капоши, связанная с трансплантаци­
ей органов и угнетением Т-клеточного имму­
нитета. У реципиентов после трансплантации
риск развития саркомы Капоши увеличива­
ется практически в 100 раз из-за проводимой
агрессивной терапии и вовлечения лимфати­
ческих узлов, слизистых оболочек и внутрен­
них органов в отсутствие кожных проявлений.
При ослаблении иммуносупрессии опухолевые
узлы часто подвергаются регрессии, но тогда
повышается риск отторжения пересаженного
органа.
• Саркома Капоши, связанная с ВИЧ {эпидеми­
ческая)', в мире саркома Капоши представ­
ляет собой самую распространенную злока­
чественную опухоль, связанную с ВИЧ (см.
главу 5). Хотя частота встречаемости опухо­
ли снизилась практически на 80% благодаря
внедрению антиретровирусной терапии, тем
не менее показатели остаются высокими сре­
ди ВИЧ-инфицированных и в 1000 раз выше,
чем в общей популяции. Так, в США саркома
Капоши у ВИЧ-инфицированных встречается
в 2—3% случаев. При ВИЧ-ассоциированной
саркоме Капоши вовлекаются лимфатиче­
ские узлы и распространение опухоли во вну­
тренние органы происходит на ранних фазах
заболевания. Тем не менее в большинстве
случаев смерть больных наступает от оппор­
тунистических инфекций, а не от саркомы
Капоши.
Патогенез
Считается, что развитие саркомы Капоши вы­
звано вирусом герпеса. Как и EBV, вирус герпе­
са, связанный с саркомой Капоши, относится
к у-герпес вирусам. Оба вируса передаются по­
ловым путем, со слюной и через поврежденную
кожу (имеется обратная зависимость между рас­
пространенностью эндемической африканской
саркомы Капоши и ношением обуви). Герпе­
тическая инфекция в сочетании с угнетением
500 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
клеточного иммунитета, возможно, является ус­
ловиями для развития саркомы Капоши; у пожи­
лых людей снижение Т-иммунитета, вероятно,
результат старения иммунной системы. Кроме
того, существует вероятность того, что сомати­
ческие мутации, возникающие в клетках, вносят
свой вклад в развитие опухоли и ее прогресси­
рование.
Вирус герпеса, связанный с саркомой Ка­
поши, вызывает лизис и латентную инфекцию
эндотелиальных клеток, и оба эти фактора, ве­
роятно, играют важную роль в патогенезе сар­
комы. Вирусы кодируют G-белок, который спо­
собствует продукции VEGF. VEGF стимулирует
рост эндотелия и продукцию цитокинов клетка­
ми воспаления, которые появляются в зоне лизи­
са инфицированных эндотелиальных клеток, что
также влияет на пролиферативную активность.
В инфицированных клетках кодированные белки
вызывают повреждение механизмов, контроли­
рующих клеточную пролиферацию (например,
за счет синтеза вирусного гомолога циклина D),
и предотвращение апоптоза путем угнетения р53.
Таким образом, местное воспаление способству­
ет пролиферации клеток, и преимуществами для
пролиферации обладают клетки, инфицирован­
ные вирусом. На ранних стадиях заболевания все
повреждения поликлональные, но по мере на­
копления мутаций опухоли становятся монокло­
нальными.
М МОРФОЛОГИЯ
При классической форме саркомы Капоши (а ино­
гда и при других вариантах) кожные проявления по
мере прогрессирования опухоли проходят три стадии;
пятно, бляшку и узел.
• Пятна имеют красновато-синюшную окраску и обыч­
но встречаются на коже дистальных отделов нижних
конечностей (рис. 10.30, А). При микроскопическом
исследовании в сетчатом слое дермы выявляются
сосуды с расширенным просветом, выстланные эн­
дотелиальными клетками; периваскулярно имеются
Рис. 10.30. Саркома Капоши: А — характерные красно-фиолетовые пятна и бляшки на коже; Б — на гистологическом препа­
рате представлена узловая стадия: пролиферирующие веретенообразные клетки переплетаются между собой под разными
углами; видны сосуды с щелевидным просветом. (Любезно представлено Christopher D.M. Fletcher, Fletcher M.D., Brigham and
Women’s Hospital, Бостон, штат Массачусетс)
инфильтраты, состоящие из круглоклеточных эле­
ментов, иногда отмечаются отложения гемосидерина.
Такие изменения бывает сложно отличить от грануля­
ционной ткани.
• Со временем образуются бляшки, которые крупнее
по сравнению с пятнами; они имеют фиолетовый
цвет, возвышаются над поверхностью кожи (см.
рис. 10.30, А) и представлены большим количеством
расширенных сосудов в толще дермы, выстланных
и окруженных веретенообразными клетками. Другие
характерные морфологические признаки включа­
ют диапедезные кровоизлияния; макрофаги, нагру­
женные гемосидерином, и круглоклеточную инфиль­
трацию.
* Узловые образования — заключительная стадия
опухоли, состоят из пролиферирующих веретено­
образных клеток, которые захватывают всю дерму
и проникают в подлежащие ткани (рис. 10.30, Б). Вере­
тенообразные клетки продуцируют маркеры эндоте­
лиальных и гладкомышечных клеток. Кровоизлияния
и отложения гемосидерина носят более выраженный
характер; кроме того, в опухолевых узлах довольно
много митозов. Стадия образования узлов часто со­
провождается вовлечением в патологический процесс
лимфатических узлов и внутренних органов, особенно
при африканском эндемическом варианте и варианте,
связанном с ВИЧ.
Клинические проявления
Клинические проявления отличаются боль­
шим разнообразием и зависят от клинической
формы (варианта). Большинство случаев сар­
комы Капоши, связанной с вирусом герпеса-8,
протекает бессимптомно. При классической
саркоме Капоши, по крайней мере на ранней
стадии, бывает достаточным хирургическое ис­
сечение выступающих над поверхностью опухо­
лей. При наличии множественных опухолевых
поражений, располагающихся на ограниченном
пространстве, используется лучевая терапия.
Химиотерапия дает неплохие результаты в слу­
чаях прогрессирования заболевания при вовле­
чении лимфатических узлов. В случаях ятроген-
''‘У*?*
Шг' 1^- У''Л
'' '•

НОЙ (иммуносупрессивной) саркомы Капоши
отмена препаратов, подавляющих Т-клеточный
иммунитет, бывает достаточной для регрессии
заболевания. При саркоме Капоши, связанной
с ВИЧ, хороший эффект дает антиретровирус­
ная терапия. При назначении IFNy и ингиби­
торов ангиогенеза эффективность лечения по­
вышается.
Гемангиоэндотелиомы
Гемангиоэндотелиомы включают широкий
спектр сосудистых опухолей с различным клини­
ческим течением — от доброкачественных и высо­
кодифференцированных гемангиом до агрессив­
ных злокачественных ангиосарком.
Эпителиоидная гемангиоэндотелиома — сосу­
дистая опухоль, которая встречается у взрослых
и возникает из вен среднего и крупного калибра.
Клиническое течение опухоли отличается разно­
образием; при своевременном удалении опухоли
в большинстве случаев прогноз относительно
благоприятный; у 40% больных отмечается реци­
див; у 20—30% больных развиваются метастазы,
и 15% больных умирают от самой опухоли.
Злокачественные опухоли
|||^ МОРФОЛОГИЯ
Ангиосаркомы
Ангиосаркомы — это группа злокачественных
эндотелиальных опухолей, включающих различные
опухоли: от высокодифференцированных опухолей,
напоминающих гемангиомы, до потерявших диф­
ференцировку анапластических опухолей. Опухоль
■м
f Arii'-
:V ‘А.
•«
________ ......
5>
LT ''
Г4 I
S
Т,
й 9ГГ
•€
МачС I гк/
Рис. 10.31. Ангиосаркома: А — ангиосаркома правого желудочка; Б
из атипичных клеток, которые выстилают сосуды; В — иммуногистохимическая реакция для идентификации эндотелиаль­
ных клеток (с использованием маркера CD31)
Опухоли 501
чаще встречается у пожилых людей с равной часто­
той независимо от половой принадлежности; воз­
никает в любом месте, но чаще всего вовлекаются
кожа, мягкие ткани, молочная железа и печень.
Агниосаркомы характеризуются агрессивным
течением, что проявляется инвазивным ростом
и склонностью к метастазированию. Пятилетняя
выживаемость составляет только 30%.
Ангиосаркомы могут возникать у больных
с лимфостазом: классическим примером являет­
ся хронический односторонний лимфостаз верх­
ней конечности, возникший после радикальной
мастэктомии (с резекцией лимфатических узлов),
проведенной несколько лет назад по поводу рака
молочной железы. В подобных случаях опухоль
развивается из лимфатических сосудов {лимфан-
гиосаркома}. Кроме того, развитию ангиосарком
могут способствовать облучение, а также продол­
жительное (на протяжении нескольких лет) на­
хождение инородного тела (например, катетер).
Ангиосаркомы печени связаны с воздействием
некоторых канцерогенов, например пестицидов
и поливинилхлорида (широко распространенный
пластик и один их наиболее известных химических
канцерогенов человека). Как правило, проходит
несколько лет от начала воздействия канцерогенов
до появления опухоли.
Ангиосаркомы кожи вначале имеют вид маленьких,
четко ограниченных безболезненных узелков. При про­
грессировании опухоли формируются большие мясистые
узлы от красно-коричневого до серовато-белого цвета
(рис. 10.31, А) с размытыми границами, кровоизлияниями
и некрозами.
ч
у ■% л
<сч, It
} -
■'V t'- ■ к ■
*
'С9 *
t
к
It \
л
‘Л A t
,fy
^■1-. ■
Э
»
»
А
’*kt ■ < '
X; t ■
умеренно дифференцированная ангиосаркома состоит
502 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
Микроскопическое строение ангиосарком отличается
невероятным разнообразием — от скоплений атипич­
ных эндотелиальных клеток, формирующих сосудистые
структуры (рис. 10.31, Б), до недифференцированных ве­
ретенообразных опухолевых клеток в бессосудистых
зонах. Эндотелиальное происхождение опухолевых
клеток может быть подтверждено в низкодифференци­
рованных опухолях при иммуногистохимических реакци­
ях на эндотелиальные маркеры — CD31 и фактор Вил­
лебранда [рис. 10.31, В;.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СОСУДИСТЫЕ ОПУХОЛИ
• Сосудистые эктазии не относятся к опухолям и характе­
ризуются расширением просвета сосудов.
• Сосудистые опухоли возникают из кровеносных или
лимфатических сосудов и поэтому состоят из эндоте­
лиальных клеток (гемангиома, лимфангиома, ангиосар­
кома) или других клеток, входящих в состав сосудистой
стенки (гломусная опухоль).
■ Большинство сосудистых опухолей — это доброкаче­
ственные опухоли (например, гемангиомы); некото­
рые — умеренно злокачественные (саркома Капоши);
другие — крайне злокачественные (например, агнио-
саркомы).
• Доброкачественные опухоли, как правило, форми­
руют сосудистые структуры, выстланные обычными
эндотелиальными клетками. Злокачественные опу­
холи отличаются солидным строением, повышенной
клеточностью, выраженной клеточной атипией и от­
сутствием четко сформированных сосудов.
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ
ИЗМЕНЕНИЯ В СОСУДАХ
ПОСЛЕ ЭНДОВАСКУЛЯРНЫХ
ВМЕШАТЕЛЬСТВ
Морфологические изменения, возникающие
в стенке сосудов после эндоваскулярных процедур:
баллонной ангиопластики, стентирования или
шунтирования, — аналогичны тем, которые раз­
виваются и при других вариантах сосудистых по­
вреждений. Очаговая травма (при стентировании),
тромбоз (после ангиопластики) и избыточное вну­
трисосудистое давление (например, использова­
ние фрагмента вены нижней конечности в артери­
альном кровотоке при шунтировании коронарной
артерии) вызывают стереотипные реакции. При
эндоваскулярных вмешательствах повреждается
эндотелий, что способствует утолщению инти­
мы в результате пролиферации гладкомышечных
клеток и отложения компонентов внеклеточного
матрикса.
Эндоваскулярное стентирование
Локальные сужения артерий (особенно ко­
ронарных и сонных) можно расширить с помо­
щью баллонного катетера, позволяющего под
давлением «разорвать» атеросклеротическую
бляшку, закрывающую просвет сосуда (баллон­
ная ангиопластика)’, таким образом возникает
ограниченный надрыв внутренней оболочки
артерии (диссекция интимы). Ангиопластика
может осложниться резкой окклюзией артерии
из-за выраженного спазма сосуда или тромбоза.
Поэтому в настоящее время в 90% случаев при
эндоваскулярных манипуляциях на коронарных
артериях сочетаются ангиопластика с установ­
кой стента.
Коронарные стенты — это самораскрыва-
ющиеся трубки из металлической сетки. Они
восстанавливают просвет сосуда за счет сме­
щения атеросклеротической бляшки наружу
и благодаря жесткой структуре препятствуют
сосудистому спазму. Тем не менее последстви­
ем повреждения эндотелия становится тром­
боз — осложнение, которое развивается практи­
чески сразу после установки стента, что требует
проведения мощной антикоагулянтной терапии
(в основном антагонистами тромбоцитов) для
профилактики острой окклюзии до момента раз­
вития эндотелизации стента. Благоприятную
картину отдаленных результатов ангиопластики
значительно ухудшает пролиферативный ресте­
ноз. Такое утолщение интимы приводит к кли­
нически значимой окклюзии просвета сосуда
у 1/3 больных от 6 до 12 мес после стентирова­
ния (рис. 10.32).
Новое поколение стентов с лекарственным по­
крытием предназначено для снижения частоты
развития стеноза стента благодаря антипролифе-
ративным свойствам препаратов, наносимых на
металлическую основу эндопротезов (например,
паклитаксел, сиролимус). Использование этих
стентов снижает частоту рестеноза в течение 1 года
от 50 до 80%.
Сосудистые трансплантаты
Синтетические протезы и аутотрансплантаты
широко используются для замены поврежденных
участков сосудов или шунтирования артерий. Син­
тетические протезы устанавливаются в крупные
сосуды (от 12 до 18 мм в диаметре) на участках, ис­
пытывающих наибольшую нагрузку при токе кро­
ви (например, аорта), или в мелкие сосуды (диа­
метр 8 мм и менее в результате острого тромбоза
или поздней гиперплазии интимы).
При замене сосуда мелкого калибра в качестве
трансплантанта обычно используют либо вену боль­
ного (вены нижних конечностей) или левую вну­
треннюю грудную артерию. Выживаемость ауто­
венозных трансплантатов составляет лишь 50%
в течение 10 лет; эти трансплантаты закрываются
из-за тромбоза (обычно рано), утолщения инти­
мы (от несколько месяцев до нескольких лет по­
сле операции) или в результате атеросклероза ве­
 Морфологические изменения в сосудах после эндоваскулярных вмешательств 503

Рис. 10.32. Рестеноз после ангиопластики и стентирования: А — на макропрепарате видна старая атеросклеротическая
бляшка {стрелки} и вновь образованные пролиферативные участки (неоинтима); Б — на гистологическом препарате
вокруг стента видна утолщенная неоинтима (стент окрашен в черный цвет и отмечен стрелкой), которая суживает
просвет сосуда (обозначен звездочкой). (Рис. Б заимствован из: Schoen F.J., Edwards W.D. Pathology of cardiovascular
interventions, including endovascular therapies, revascularization, vascular replacement, cardiac assist/replacement, arrhythmia
control, and repaired congenital heart disease // Cardiovascular Pathology. 3rd ed. / eds M.D. Silver et al. Philadelphia: Churchill
Livingstone, 20011

нозного трансплантата. В отличие от венозных
трансплантатов артериальные трансплантаты из
внутренней грудной артерии более в 90% случа­
ев сохраняют свою функцию и через 10 лет после
операции.
Литература
Bhutan! М., Polizzotto M.N., Uldrick T.S. et al. Kaposi
sarcoma-associated herpesvirus-associated malignancies:
epidemiology, pathogenesis, and advances in treatment U
Semin. Oncol. 2015. Vol. 42. P. 247. [Глубокий обзор, по­
священный саркоме Капоши.}
Coffman Т.М. Under pressure: the search for the essential
mechanisms of hypertension // Nat. Med. 2011. Vol. 17.
P. 1402. [Блестящий обзор о современном состоянии
проблемы, в котором проведен анализ самых последних
публикаций.}
Fishbein М.С., Fishbein G.A. Arteriosclerosis: facts and fan­
cy // Cardiovasc. Pathol. 2015. Vol. 24. P. 335. [Остро­
умный и несколько провокационный обзор о проблемах
диагностики сердечно-сосудистых заболеваний.}
GilUs Е., Van Laer L., Loeys B.L. Genetics of thoracic aor­
tic aneurysm: at the crossroad of transforming growth
factor-p signaling and vascular smooth muscle cell con-
tractiUty// Circ. Res. 2013. Vol. 113. P. 327. [Современ­
ный анализ молекулярных и клеточных механизмов,
лежащих в основе расслаивающей аневризмы грудного
отдела аорты.}
Gimbrone М.А. Jr., Garcia-Cardena G. Vascular endotheh-
um, hemodynamics, and the pathobiology of atherosclero­
sis // Cardiovasc. Pathol. 2013. Vol. 22. P. 9. [Блестящий
обзор, посвященный ответной реакции эндотелиальных
клеток на механические воздействия и ее значению
в развитии атеросклероза.}
Grebe A., Latz E. Cholesterol crystals and inflammation // Curr.
Rheumatol. ReP. 2013. Vol. 15. P. 313. [Обзор, посвящен­
ный активации воспалительного процесса кристаллами
холестерина и их роли в развитии атеросклероза.}
Hansson G.K., Libby Р., Tabas I. Inflammation and plaque
vulnerability//J. Intern. Med. 2015. Vol. 278. P. 48T [Со­
временный обзор, посвященный существующим теори­
ям, связывающим воспаление и нестабильность атеро­
склеротической бляшки.}
Inoue Т., Croce К., Morooka Т. et al. Vascular inflammation
and repair: implications for re-endothelialization, reste­
nosis, and stent thrombosis U JACC Cardiovasc. Interv.
2011. Vol. 4. P. 1057. [Блестящий обзор, посвященный
обсуждению механизмов воспаления и их влияния на ре­
зультаты перкутантной коронарной интервенции.}
Jaffe R., Strauss В. Late and very late thrombosis of drug­
eluting stents: evolving concepts and perspectives // J. Am.
CoU Cardiol. 2007. Vol. 50. P. 119. [Глубокое обсуждение,
посвященное осложнениям стентирования коронарной
артерии.}
Jennette J., Falk R. Nosology of primary vasculitis // Curr.
Opui. Rheumatol. 2007. Vol. 19. P. 10. [Статья, посвя­
щенная классификации васкулитов, основанной на пато­
генетических подходах, с обсуждением понятных аспек­
тов сосудистой патологии, так до конца и не изученных. ]
Jennette J.C., Falk R.J. Pathogenesis of antineutrophil cytoplas­
mic autoantibody-mediated disease // Nat. Rev. Rheuma­
tol. 2014. Vol. 10. P. 463. [Блестяще написанный и хорошо
структурированный обзор о васкулитах ANCA.}
Kim F.Y., Marhefka G., Ruggiero N.J. et al. Saphenous vein
graft disease: review of pathophysiology, prevention, and
treatment// Cardiol. Rev. 2013. Vol. 21. P. 101. [Хороший
обзор, посвященный патогенезу и клиническим проявле­
ниям острой окклюзии подкожных вен нижних конечно­
стей и хроническому стенозу.}
504 ГЛАВА 10 Кровеносные сосуды
Libby Р., Lichlman А.Н., Hansson G.K. Immune effector
mechanisms implicated in atherosclerosis; from mice to
humans // Immunity. 2013. Vol. 38. P. 1092. [Блестящий
обзор, в котором представлен анализ эксперименталь­
ных и клинических работ, посвященных роли врожден­
ного и приобретенного иммунитета в патогенезе ате­
росклероза.}
MacAlpin R.N. Some observations on and controversies about
coronary arterial spasm Ц Int. J. Cardiol. 2015. Vol. 181.
P. 389. [Клинический обзор, посвященный патогенезу
спазма коронарных артерий и его последствиям.}
Michel J.B., Martin-Ventura J.L., Egido J. et al. Novel aspects
of the pathogenesis of aneurysms of the abdominal aorta
in humans // Cardiovasc. Res. 2011. Vol. 90. P. 18. [Глу­
бокий анализ, посвященный молекулярным механизмам,
лежащим в основе формирования аневризмы брюшного
отдела.}
Monahan-Earley R., Dvorak А.М., Aird W.C. Evolutionary
origins of the blood vascular system and endothelium // J.
Thromb. Haemost. 2013. Vol. 11, suppl. 1. P. 46. [Занима­
тельное обсуждение эволюционных теорий образования
сосудов, которое включает убедительные объяснения
развития эндотелиальной неоднородности.}
Penel N., Marreaud S., Robin Y.M. et al. Angiosarcoma: state
of the art and perspectives // Crit. Rev. Oncol. Hematol.
2011. Vol. 22. P. 1266. [Глубокий клинический обзор, по­
священный агрессивности злокачественных сосудистых
опухолей.}
Ridker Р. From C-reactive protein to interleukin-6 to interleu­
kin-1: moving upstream to identify novel targets for athe-
roprotection//Circ. Res. 2016. Vol. 118. P. 145. [Статья,
в которой представлены доказательства роли маркеров
воспаления как независимых факторов при прогнозиро­
вании развития сердечно-сосудистой патологии.}
 глАе4

Сердце 11
Обзор, посвященный болезням Стволовые клетки сердца.............. 531 Гипертрофическая кардиомио­
сердца................................................... 505 Аритмии .................................... 532 патия ................................ 549
Сердечная недостаточность........... 506 Внезапная сердечная смерть 533 Рестриктивная кардиомиопатия... 550
Левожелудочковая сердечная Гипертензивная болезнь сердца ... 534 Миокардиты................................ 551
недостаточность.................. 508 Системная гипертензия с пора- Другие причины болезней
Правожелудочковая сердечная жением левого сердца........ 534 миокарда................................ 553
недостаточность.................. 509 Легочная гипертензия (легоч­ Болезни перикарда........................ 554
Врожденные пороки сердца........... 510 ное сердце)...................... 535 Скопление жидкости в полости
Пороки сердца со сбросом крови Болезни клапанов сердца ... 536 сердечной сорочки и гемопери­
слева направо.......................... 512 Дегенеративные болезни кард ......................................... 554
Пороки сердца со сбросом крови клапанов .......................... 537 Перикардиты................................ 554
справа налево.......................... 515 Ревматические пороки сердца .... 539 Опухоли сердца............................... 555
Пороки сердца с обструкцией.... 516 Инфекционный эндокардит.. 541 Первичные опухоли сердца.......... 555
Ишемическая болезнь сердца.... 518 Небактериалъные вегетации, 544 Влияние на сердце несердечных опу-
Стенокардия.................................. 521 Кардиомиопатии и миокардиты ... 545 холей ..........................
556
Инфаркт миокарда...................... 521 Дилатационная кардиомиопатия... 545 Трансплантация сердца 557
Хроническая ишемическая болезнь Аритмогенная кардиомиопатия
сердца...................................... 531 правого желудочка 548

Сердце представляет собой невероятный орган, вится дополнительным экономическим бременем

который за 1 год сокращается более 40 млн раз и за из-за потери потенциальных производственных
1 день перекачивает более 7500 л крови. Совокуп­ ресурсов.
ный объем перекаченной сердцем крови на про­
тяжении всей человеческой жизни соответствует
размерам трех «супертанкеров». Сердечно-сосуди­ ОБЗОР, ПОСВЯЩЕННЫЙ
стая система является первой системой, которая
начинает функционировать во внутриутробном БОЛЕЗНЯМ СЕРДЦА
периоде в полном объеме (примерно с 8-й недели
беременности). Без сокращающегося сердца и ра­ Хотя патология сердца возникает при многих
ботающей системы кровоснабжения невозможно заболеваниях, тем не менее можно выделить шесть
представить развитие плода, и поэтому грубые по­ патофизиологических механизмов, ведущих к на­
роки неизбежно приведут к гибели плода. Но и в рушениям работы сердца.
постнатальном периоде патология сердца пред­ • Недостаточная работа сократительной функ­
ставляет серьезную проблему. Сердечно-сосуди­ ции сердца. В большинстве таких случаев мыш­
стые заболевания остаются ведущими причинами ца сердца сокращается слишком слабо, поэто­
смерти во всем мире и составляют около 25% всех му камеры сердца полностью не опустошаются,
случаев смерти в США — примерно каждую мину­ и таким образом возникает так называемая си­
ту умирает 1 человек, что составляет 610 000 случа­ столическая дисфункция. В некоторых случаях
ев смерти в год (что гораздо больше по сравнению мышца сердца полностью не расслабляется, что
со смертностью от онкологических заболеваний). не позволяет желудочкам наполниться, в ре­
Годовой ущерб для экономики страны в связи со зультате возникает диастолическая дисфункция.
смертью от ИБС, самой распространенной фор­ * Препятствие {обструкция} для тока крови.
мы заболевания сердца, превышает 200 млрд дол­ Резкое сужение выходных отверстий (напри­
ларов США. Кроме того, практически 1/3 этих мер, стеноз аортального клапана) создает пре­
смертей — это «преждевременная» смерть, так как пятствие кровотоку; или повышение давления
возникает у лиц, не достигших 75 лет, и стано­ в камере желудочка (например, артериальная
506 ГЛАВА 11 Сердце
гипертензия или коарктация аорты) способ­
ствует перенапряжению миокарда, который
должен «качать» кровь, несмотря на возникшие
препятствия.
• Регургитация крови. Недостаточность клапанов
сердца приводит к возникновению обратного
кровотока, что создает условия для повышения
нагрузки на камеры сердца с каждым последую-
шим сокращением.
• Шунтирование кровотока. Пороки сердца
(врожденные или приобретенные) препятству­
ют попаданию крови из одной камеры в другую
или из одного сосуда в другой, приводят к пере­
грузке давлением и увеличению объема крови.
• Нарушение электрической проводимости и ритма
сердца. Несогласованность сердечных сокраще­
ний или нарушение проводимости могут стать
причиной аритмии, которая приводит к замед­
лению частоты сердечных сокращений и сниже­
нию сердечного выброса.
• Разрыв сердца или крупных сосудов. Нарушение
целостности системы кровообращения (на­
пример, огнестрельное ранение с вовлечением
грудного отдела аорты) приводит к массивной
кровопотере, шоку и смерти.
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Сердечную недостаточность часто называют за­
стойной сердечной недостаточностью. Застойная
(хроническая) сердечная недостаточность развива­
ется в исходе многих болезней сердца и представляет
собой прогрессирующее состояние с крайне неблаго­
приятным прогнозом. Только в Соединенных Шта­
тах это состояние встречается приблизительно
у 5 млн человек, что приводит к 1 млн госпитали­
заций, а финансовые затраты, связанные с лечени­
ем этих больных, составляют более 32 млрд дол­
ларов США. Практически каждый второй больной
погибает в течение 5 лет после постановки диа­
гноза застойной сердечной недостаточности; 1 из
9 смертей в США обусловлена сердечной недоста­
точностью.
Застойная сердечная недостаточность разви­
вается, когда сердце не способно перекачивать
кровь в необходимом объеме для удовлетворения
метаболических потребностей тканей или же эти
потребности обеспечиваются только за счет зна­
чительного повышения давления в результате на­
полнения полостей сердца. В небольшом числе
случаев сердечная недостаточность может возни­
кать при усиленном потреблении тканями кисло­
рода, как, например, при гипертиреозе или при
неспособности крови переносить кислород, на­
пример, при анемии (снижение сердечного выбро­
са). Застойная сердечная недостаточность может
возникнуть внезапно, например, при обширном
инфаркте миокарда или остром нарушении функ­
ции клапана. Однако в большинстве случаях за­
стойная сердечная недостаточность развивается
постепенно и незаметно в силу кумулятивного
эффекта хронической перегрузки сердца или про­
грессирующей потери функционально-активного
миокарда.
Сердечная недостаточность возникает вслед­
ствие систолической или диастолической дис­
функции. Систолическая дисфункция связана
с недостаточностью сократительной функции
миокарда вследствие ИБС или гипертензии. Диа­
столическая дисфункция связана с неспособно­
стью сердца нормально расслабляться, что при­
водит к нарушению наполненения камер кровью
(например, при выраженной гипертрофии левого
желудочка, фиброзе миокарда, отложении ами­
лоида или стенозирующем перикардите). И дей­
ствительно, практически каждый второй случай
сердечной недостаточности связан с диастоличе­
ской дисфункцией, при этом чаще у лиц пожило­
го возраста, больных сахарным диабетом, а также
у женщин. Результаты различных исследований
показали, что в 40—60% случаев застойная сер­
дечная недостаточность связана с диастоличе­
ской дисфункцией. И наконец, сердечная недо­
статочность возникает при нарушении функции
клапанов (например, при эндокардите) или при
внезапно возросшей нагрузке (например, при
перегрузке сердца объемом крови или давлением)
в отсутствие патологии в сердце.
При застойной сердечной недостаточности
больное сердце не способно эффективно перека­
чивать кровь, поступающую из венозной системы.
В результате происходит увеличение конечного
диастолического объема крови в желудочках, что
приводит к увеличению конечного диастолическо­
го давления и, как следствие, — к повышению ве­
нозного давления. Таким образом, недостаточный
сердечный выброс («прямая» недостаточность)
практически всегда сопровождается значительным
венозным застоем (недостаточность венозного воз­
врата — «обратная» недостаточность). (В русско­
язычной литературе термины «прямая» и «обрат­
ная» недостаточность не используются. — Примеч.
ред.) Хотя проблема застойной сердечной недоста­
точности связана с нарушением функции сердца,
тем не менее практически все органы страдают от
сочетания «прямой» недостаточности с «обратной»
недостаточностью.
Сердечно-сосудистая система обладает не­
сколькими механизмами, позволяющими ком­
пенсировать снижение сократительной способно­
сти миокарда или увеличение гемодинамической
нагрузки.
• Механизм Франка—Старлинга', увеличение ко­
нечного диастолического объема при наполне­
нии расширяет сердце и вызывает растяжение
сердечной мышцы. Растянутые волокна сокра­
щаются с большим усилием, тем самым увели­
чивая сердечный выброс. Если расширенный
желудочек способен поддерживать сердечный
выброс таким способом, то говорят о компен­
сированной сердечной недостаточности. Однако
 Сердечная недостаточность 507

расширение желудочка происходит за счет по­ с Высвобождение предсердного натрийурети­

вышения напряжения стенки, что увеличива­
ет потребность в насыщении кислородом уже
скомпрометированного миокарда. И со време­
нем сердечная мышца перестает выталкивать
достаточное количество крови для удовлетво­
рения потребностей организма, что приводит
к развитию декомпенсированной сердечной недо­
статочности.
• Активация нейрогуморалъной системы.
• Нейромедиатор норэпинефрин высвобожда­
ется вегетативной нервной системой, увели­
чивает частоту сердечных сокращений, по­
вышает сократительную способность мио­
карда и сосудистое сопротивление.
• Активация ренин-ангиотензин-альдостеро-
новой системы приводит к задержке жид­
кости и солей (за счет увеличения объема
циркулирующей крови) и повышает тонус
сосудов.
ческого пептида способствует восстановле­
нию равновесия ренин-ангиотензин-альдо-
стероновой системы в результате усиления
диуреза и расслабления гладкомышечных
клеток сосудистой стенки.
• Структурные изменения миокарда, в том числе
и увеличение мышечной массы. Кардиомиоциты
не способны к пролиферации, но могут адап­
тироваться к возрастающим нагрузкам за счет
увеличения числа (внутриклеточной гиперпа-
зии. — Примеч. ред.) саркомеров, что приводит
к изменению размеров кардиомиоцитов (гипер­
трофия кардиомиоцитов) (рис. il.l).
При перегрузке давлением (например, гипер­
тензия или стеноз клапанов) гипертрофия
кардиомиоцитов происходит в основном за
счет утолщения миофибриллярных пучков.
Увеличение диаметра кардиомиоцитов со-
провождается развитием концентрической

Рис. 11.1. Гипертрофия левого желудочка; А — перегрузка объемом, связанная с обструкцией. Внизу справа — левый же­
лудочек, вид сердца на разрезе; Б — гипертрофия левого желудочка с и без расширения полости (на поперечном сечении).
По сравнению с нормой (в центре) при перегрузке объемом (слева и на рис. А), масса сердца увеличена, стенка левого
желудочка утолщена, в то время как при гипертрофированном сердце (справа) масса сердца увеличена, просвет полостей
расширен, но стенка нормальной толщины; В — нормальный миокард; Г — гипертрофированный миокард (рис. В и Г сделаны
при одинаковом увеличении). Обратите внимание на увеличение размеров клеток и ядер в гипертрофированных кардио­
миоцитах. (Рис. А и Б воспроизводятся с любезного разрешения; Edwards W.D. Cardiac anatomy and examination of cardiac
specimens // Moss and Adams’ Heart Disease in Infants. Children, and Adolescents; Including the Fetus and Young Adults. Sth ed. I
eds G.C. Emmanouilides et al. Philadelphia; Williams a Wilkins, 1995. P. 86)
508 ГЛАВА 11 Сердце
гипертрофии (толщина стенки желудочка
увеличивается без увеличения размера ка­
меры сердца).
При перегрузке объемом (например, регур­
гитация клапана или шунтирование) уд- “
линение кардиомиоцитов происходит, по-
видимому, путем добавления новых сарко­
меров к уже существующим; поперечные
размеры кардиомиоцитов и длина сарко­
мера не меняются. Следовательно, полость
желудочка имеет тенденцию к расшире­
нию, а толщина стенки увеличивается или
остается в пределах нормы или даже умень­
шается. Таким образом, масса сердца (в от­
личие от размеров толщины стенки) явля­
ется более информативным показателем
гипертрофии при перегрузке объемом.
Компенсаторная гипертрофия вносит свой по­
сильный вклад в повреждение кардиомиоцитов из-
за повышения потребности гипертрофированного
миокарда в кислороде в результате увеличения
массы миокарда. Капиллярная сеть миокарда не
способна увеличиться одновременно с возраста­
ющей потребностью миокарда в кислороде, и это
значит, что миокард становится уязвимым для
ишемических поврезщений. Гипертрофия миокар­
да обычно сопровождается изменением экспрес­
сии генов кардиомиоцитов, кодирующих синтез
сократительных белков, напоминающих кардио­
миоциты плода (тяжелые цепи миозина). Повреж­
дение экспрессии генов вызывает изменения
функции кардиомиоцитов, приводит к учащению
сердечных сокращений и возрастанию силы сокра­
щений. Это в свою очередь усиливает сердечный
выброс, однако повышает потребление сердцем
кислорода. В условиях ишемии и хронического
увеличения нагрузки в кардиомиоцитах возникают
и другие изменения — апоптоз, повреждения ци­
тоскелета и избыточное отложение внеклеточного
матрикса в интерстиции. (В механизмах гипертро­
фии заложены возможности развития декомпенса­
ции сердечной мышцы с использованием быстро
изнашиваемых эмбриональных белков, TGF-P,
стимулирующего формирование стромы в гипер­
трофированном миокарде с малым содержанием
сосудов, в результате возникает декомпенсация,
морфологическим субстратом которой являет­
ся жировая дистрофия кардиомиоцитов. — При­
меч. ред.)
Декомпенсированная гипертрофия миокарда
при сердечной недостаточности напрямую свя­
зана с высокими показателями смертности; дей­
ствительно, гипертрофия сердца является неза­
висимым фактором риска внезапной сердечной
смерти. В отличие от нее физиологическая гипер­
трофия, связанная с регулярными физическими
упражнениями (гипертрофия объемом), сопрово­
ждается укреплением стенки капилляров, умень­
шением частоты сердечных сокращений в покое
и снижением артериального давления. Такая фи­
зиологическая адаптация приводит к снижению
заболеваемости и смертности в группе сердечно­
сосудистых заболеваний. Для сравнения: статиче­
ские упражнения (например, при подъеме штанги)
связаны с гипертрофией при перегрузке давлением
и не оказывают такого же положительного воздей­
ствия, как динамичные упражнения.
Левожелудочковая сердечная
недостаточность
Различают правожелудочковую и левожелу­
дочковую сердечную недостаточность. Самые
частые причины левожелудочковой сердечной
недостаточности включают ИБС, системную ги­
пертензию, пороки митрального или аортального
клапанов и первичные заболевания миокарда (на­
пример, амилоидоз). Морфологические и клини­
ческие проявления левожелудочковой застойной
сердечной недостаточности связаны со снижением
системной перфузии и застоем в малом круге кро­
вообращения.
МОРФОЛОГИЯ
Сердце. Макроскопические находки в сердце будут
зависеть в основном от заболевания, которое привело
к сердечной недостаточности, например инфаркта мио­
карда или деформации клапанов сердца. За исключени­
ем сердечной недостаточности, развивающейся вслед­
ствие стеноза митрального клапана или рестриктивной
кардиомиопатии (описаны ниже), левый желудочек, как
правило, подвергается гипертрофии с расширением по­
лости, иногда значительным. (Сердце увеличено в раз­
мерах, стенка левого желудочка, как правило, утолщена,
миокард на разрезе глинистого вида. Может быть «ти­
гровая исчерченность» — «тигровое сердце». — При­
меч. ред.}. Расширение полостей левого желудочка мо­
жет привести к недостаточности митрального клапана
и увеличению левого предсердия, что является частой
причиной фибрилляции предсердий. Микроскопические
изменения при сердечной недостаточности неспецифич­
ны и включают гипертрофию кардиомиоцитов с интер­
стициальным фиброзом разной степени выраженности
(и с жировой дистрофией кардиомиоцитов. — Примеч.
ред.). На этом фоне могут возникнуть и другие повреж­
дения, которые вносят вклад в развитие сердечной не­
достаточности (например, свежий или старый инфаркт
миокарда).
Легкие. При левосторонней сердечной недостаточ­
ности повышение давления в легочных венах в конеч­
ном счете приводит к повышению давления в капилля­
рах и артериях легких. Это способствует застою, отеку
и плевральному выпоту, что связано с повышением
гидростатического давления в венулах висцеральной
плевры. Легкие тяжелые и дряблые, поэтому при микро­
скопическом исследовании обнаруживается жидкость
в интерстиции в виде отека межальвеолярных перегоро­
док и скопления отечной жидкости в просвете альвеол.
При хронической застойной сердечной недостаточности
эритроциты выходят из капилляров в просвет альвеол,
где захватываются макрофагами. Разрушение эритроци­
тов и гемоглобина становится причиной появления аль­
веолярных макрофагов, нагруженных гемосидерином
(так называемых сидерофагов, или «клеток сердечных

пороков»), что отражает предыдущие эпизоды отека
легких. (Легкое становится макроскопически плотным
и бурым —«бурая индурация легких». — Примеч. ред.)
Клинические проявления
Одышка (затруднение дыхания) при нагрузке, как
правило, является ранним и наиболее значимым сим­
птомом левосторонней сердечной недостаточности;
часто возникает кашель вследствие накопления
отечной жидкости в дыхательных путях. (При хро­
ническом венозном застое в мокроте появляются
клетки, нагруженные гемосидерином, — «клет­
ки сердечной недостаточности», или синоним —
«клетки сердечных пороков», мокрота становится
буроватой. — Примеч. ред.) По мере прогрессиро­
вания сердечной недостаточности одышка возни­
кает в горизонтальном положении {ортопноэ), так
как в положении лежа на спине происходит пере­
распределение венозной крови от нижних конеч­
ностей, что приводит к увеличению венозного воз­
врата к сердцу и смещению диафрагмы в сторону
грудной полости. Обьщно ортопноэ исчезает, если
больной сидит или стоит, поэтому больные спят
в полусидячем положении. Пароксизмальная ноч­
ная одышка — особая форма тяжелой одышки, ко­
торая возникает внезапно, поэтому больные про­
сыпаются от приступа удушья.
К другим проявлениям левожелудочковой не­
достаточности относятся увеличение размеров
сердца (кардиомегалия), тахикардия, третий сер­
дечный тон (S5), а также хрипы в основании лег­
ких, что связано со скоплением отечной жидкости
в части альвеол. При прогрессирующем расши­
рении полости желудочка папиллярные мышцы
смещаются наружу, вызывая митральную регурги­
тацию и систолический шум. Последующее хро­
ническое расширение левого предсердия может
привести к фибрилляции предсердий, что проявля­
ется нарушением ритма сердечной деятельности
и сердцебиением. Такие несогласованные, хаоти­
ческие сокращения предсердий снижают ударный
объем желудочка и могут стать причиной замедле­
ния тока крови. Фибрилляция предсердий также
приводит к стазу (особенно в ушке предсердия),
что в свою очередь способствует формированию
тромбов, от которых отрываются эмболы и стано­
вятся причиной инсульта или инфарктов в других
органах.
Системное снижение сердечного выброса при­
водит к снижению почечной перфузии, что в свою
очередь запускает ренин-ангиотензин-альдостеро-
новую систему, повышая внутрисосудистый объем
и давление (см. главы 4 и 10). К сожалению, такие
компенсаторные изменения усугубляют отек лег­
ких. При дальнейшем снижении почечного крово­
тока может развиться преренальная азотемия с на­
рушением выведения азотистых шлаков почками
и повышением их уровня в крови. Выраженная за­
стойная сердечная недостаточность характеризует­
Сердечная недостаточность
ся снижением перфузии ткани мозга и развитием
гипоксической энцефалопатии в виде раздражитель­
ности, снижения самоконтроля, а при прогресси­
ровании — психических расстройств от ступора
до комы.
Лечение застойной сердечной недостаточности
обычно направлено, по крайней мере на началь­
ном этапе, на устранение основной причины, на­
пример клапанных дефектов или недостаточной
перфузии сердца. Поэтому клинический подход
включает ограничение потребления соли или при­
ем препаратов, которые по-разному уменьшают
перегрузку левого желудочка сердца объемом (на­
пример, диуретики), увеличивают сократительную
способность миокарда (так называемые «положи­
тельные инотропы») или уменьшают постнагрузку
(адренергическая блокада или ингибиторы ангио-
тензинпревращающего фермента). По-видимому,
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермен­
та помогают больным не только путем противо­
действия альдостерон-опосредованной задержке
соли и воды, но и ограничивая гипертрофию и ре­
моделирование кардиомиоцитов (но механизм все
еще непонятен). Ресинхронизирующая терапия
сердечной недостаточности (экзогенная стиму­
ляция правого и левого желудочков) и модуляция
сердечной сократимости (экзогенная стимуляция
сердечной мышцы) стали атрибутами современ­
ной кардиологии, тем не менее застойная сердеч­
ная недостаточность остается серьезной причиной
заболеваемости и смертности.
Правожелудочковая сердечная
недостаточность
Правосторонняя сердечная недостаточность
наиболее часто является следствием левосторон­
ней сердечной недостаточности, поскольку любое
увеличение давления в малом круге кровообраще­
ния неизбежно приводит к увеличению нагрузки на
правое сердце. Следовательно, причины правоже­
лудочковой сердечной недостаточности включают
те же причины, которые вызывают левожелудоч­
ковую сердечную недостаточность. Изолирован­
ная правосторонняя сердечная недостаточность
встречается нечасто и обычно возникает у людей
с заболеваниями легких (как, например, болезни
легких, выраженная первичная или вторичная ле­
гочная гипертензия), поэтому при описании таких
состояний используют термин согpulmonale {легоч­
ное сердце). Помимо болезней паренхимы легких
и первичной/вторичной легочной гипертензии
(см. главу 13) легочное сердце может развиваться
при рецидивирующей тромбоэмболии легочной
артерии или состоянии, которое вызывает спазм
сосудов легкого (обструктивное апноэ во сне).
Общим признаком всех этих состояний является ле­
гочная гипертензия (обсуждается далее), которая
приводит к гипертрофии и расширению правого
сердца. При легочном сердце и гипертрофия, и ди-
510 ГЛАВА 11 Сердце
латация полости, как правило, ограничиваются
правым желудочком и предсердием, хотя выбуха­
ние межжелудочковой перегородки влево может
привести к нарушению работы левого желудочка.
Основные морфологические и клинические
проявления изолированной правосторонней сер­
дечной недостаточности отличаются от левосто­
ронней сердечной недостаточности выраженным
системным венозным застоем и застоем в системе
воротной вены при минимальном застое в системе
легочной артерии. [При правожелудочковой сер­
дечной недостаточности в первую очередь стра­
дает печень (мускатная печень, цианотическая
индурация селезенки, почки развиваются асцит,
гидроторакс, гидроперикард, анасарка (см. главу
4). — Примеч. ред.}
‘ МОРФОЛОГИЯ
Печень и система воротной вены. Обычно размеры
и масса печени увеличены (застойная гепатомегалия).
На разрезе ткани печени виден выраженный венозный
застой, и такой процесс называют мускатной печенью
(см. главу 4). Полнокровные центры долек печени окру­
жены более бледной паренхимой без признаков застоя.
Наличие левосторонней сердечной недостаточности
приводит к тяжелой гипоксии центров долек и разви­
тию центролобулярных очагов некроза, помимо застоя
в синусоидах. При застойной правосторонней сердечной
недостаточности происходит коллагенизация центров
долек (фиброз), что в дальнейшем приводит к сердечно­
му фиброзу и циррозу печени.
Правосторонняя сердечная недостаточность так­
же вызывает повышение давления в системе воротной
вены и ее притоках (портальная гипертензия), что со­
провождается сосудистым застоем и увеличением се­
лезенки (застойная спленомегалия). Хронический веноз­
ный застой в стенке кишечника сопровождается отеком
и может носить настолько выраженный характер, что
вызывает нарушение всасывания питательных веществ
и лекарственных препаратов.
Плевра, перикард и брюшная полость. Системный
венозный застой, связанный с правосторонней сердеч­
ной недостаточностью, приводит к скоплению отечной
жидкости в плевральных полостях и полости перикарда,
но, как правило, не вызывает отека легких. Плевральный
выпот становится более выраженным при повышении
давления в легочных венах и повышении системного
венозного давления, так же как при сочетании право­
сторонней и левосторонней сердечной недостаточно­
сти. Сочетание хронического застоя в печени (с или без
снижения синтеза альбумина) и портальной гипертензии
приводит к накоплению жидкости в брюшной полости
(асцит). При отсутствии осложнений выпоты, обуслов­
ленные правосторонней застойной сердечной недоста­
точностью, представляют собой транссудат, характери­
зуются низким содержанием белка и отсутствием клеток
воспаления.
Подкожная ткань. Периферические отеки в отдель­
ных частях тела, особенно в области голеностопного су­
става и голени, являются наиболее характерной чертой
правосторонней застойной сердечной недостаточности
(анасарка. — Примеч. ред.). Отек склонен к смещению
вниз, и поэтому у лежащих больных отек может распо­
лагаться в области крестца.
Клинические проявления
В отличие от левосторонней сердечной недо­
статочности изолированная правосторонняя сер­
дечная недостаточность, как правило, не связа­
на с застойными явлениями в легких. Основные
клинические проявления обусловлены системным
венозным застоем и застоем в системе воротной
вены, включая увеличение печени и селезенки, пе­
риферические отеки, экссудативный плеврит и ас­
цит. Венозный застой и гипоксию тканей почек
и головного мозга при правосторонней сердечной
недостаточности можно сравнить с состояниями,
вызванными тканевой гипоперфузией (кислород­
ное голодание), связанной с левосторонней сер­
дечной недостаточностью.
Следует отметить, что в большинстве случа­
ев при декомпенсации сердечной деятельности
у больных отмечается бивентрикулярная застой­
ная сердечная недостаточность, которая включает
клинические синдромы правосторонней и лево­
сторонней сердечной недостаточности. По мере
прогрессирования застойной сердечной недоста­
точности у больных отмечается цианоз и ацидоз,
что связано со снижением насыщения тканей
кислородом из-за уменьшения венозного возврата
сердцу и усиления застойных явлений в тканях.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
• Застойная сердечная недостаточность возникает, когда
сердце не в состоянии адекватно обеспечить метаболи­
ческие потребности периферических тканей. Недоста­
точный сердечный выброс, как правило, сопровождает­
ся усилением венозного застоя.
• Левосторонняя сердечная недостаточность чаще всего
связана с ИБС, системной гипертензией, недостаточно­
стью митрального или аортального клапанов или с пер­
вичными заболеваниями миокарда. Клиническая сим­
птоматика в основном обусловлена венозным застоем
и отеком легких, хотя системное венозное полнокровие
может вызвать нарушение функции почек и головного
мозга.
• Правосторонняя сердечная недостаточность чаще воз­
никает вторично, на фоне левосторонней сердечной
недостаточности, и гораздо реже связана с первичны­
ми легочными заболеваниями. Клинические признаки
и симптомы правосторонней сердечной недостаточно­
сти в основном проявляются периферическими отека­
ми и венозным полнокровием внутренних органов.
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА
Врожденные пороки сердца представляют собой
анатомические дефекты сердца или крупных сосу­
дов, которые обнаруживаются при рождении ребен­
ка. Они составляют от 20 до 30% всех врожденных
пороков и включают широкий спектр пороков
развития — от тяжелых, несовместимых с внутри­
утробным или постнатальным существованием до
незначительных, проявляющихся минимальной
 Врожденные пороки сердца 511

симптоматикой или вообще не проявляющихся чиной аритмий и нарушения функции миокарда

при жизни. Врожденные пороки сердца возни­ и могут возникать спустя годы после хирургиче­
кают приблизительно у 1% всех новорожденных ской коррекции.
(что приблизительно составляет 40 000 детей в год
в США). Частота встречаемости врожденных по­ Патогенез
роков выше среди недоношенных и мертворож­ Наиболее часто врожденные пороки сердца возни­
денных, и в этой группе каждый четвертый имеет кают при нарушении эмбриогенеза в первые 3—8 нед
тяжелые сердечные мальформации. Дефекты, воз­ внутриутробного развития плода, когда происходит
никающие в процессе созревания плода, как пра­ закладка камер и перегородок сердца у эмбриона.
вило, связаны с вовлечением только одной камеры Тем не менее практически в 90% случаев причина
сердца или определенной зоны. Почти 85% всех развития врожденных пороков сердца неизвестна.
случаев врожденных пороков сердца составляют Среди известных этиологических факторов наи­
двенадцать пороков сердца, и частота их встреча­ более полно охарактеризованы факторы окружаю­
емости представлена в табл. 11.1. щей среды, в том числе внутриутробные инфекции
(краснуха), тератогенные факторы, а также диабет
Таблица 11.1. Частота врожденных пороков сердца" матери и генетические факторы. Вклад конкрет­
ного генетического локуса был продемонстриро­
Частота встреча­
ван при семейных формах врожденных пороков
Вид порока емости на 1 млн %
живорожденных
сердца, а также на примере врожденных пороков
сердца, связанных с определенными хромосомны­
Дефект межжелудочковой 4482 42 ми дефектами (например, трисомии 13, 15, 18и21
перегородки и синдром Тернера).
Дефект межпредсердной пере­ 1043 10 В морфогенезе сердечного порока участвует
городки (ДМПП) множество генов, которые, взаимодействуя вме­
сте, создают сложную череду событий. Ключе­
Стеноз легочной артерии 836 8 вые стадии процесса включают трансформацию
Открытый артериальный проток 781 7 клеток-предшественников в клетки миокарда,
формирование и причудливое сворачивание сер­
Тетрада Фалло 577 5 дечной трубки, сегментацию и рост камер сердца,
Коарктация аорты 492 5
формирование сердечных клапанов и стыковку
магистральных сосудов с сердцем. Насколько пра­
Атриовентрикулярный ДМПП 396 4 вильно будут проходить эти значительные преоб­
4
разования, зависит от ряда факторов транскрип­
Аортальный стеноз 388
ции, сигнальных путей и молекул, в том числе Wnt
Транспозиция магистральных 388 4 (сигнальный путь, регулирующий эмбриогенез),
артерий эндотелиального фактора роста (VEGF), кост­
Общий артериальный ствол 136 1
ного морфогенетического белка (BMP), TGF-3,
FGF и молекул сигнального пути Notch. Кроме
Тотальный аномальный дренаж 120 1 того, значение в морфогенезе врожденного порока
легочных вен сердца имеет и механическая сила, передающаяся
Атрезия трехстворчатого клапана 118 1
током пульсирующей крови, которая каким-то об­
разом воспринимается клетками формирующихся
Итого 9757 сердца и сосудов.
Поскольку формирование нормального серд­
* Анализ результатов 44 опубликованных исследований. Общая
сумма не составляет 100%, что связано с округлением чисел. Дан­
ца предполагает много стадий, то даже самые
ные Hoffman J.I., Kaplan S.The incidence of congenital heart disease// незначительные изменения могут отрицатель­
J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 39. P. 1890. но повлиять на конечный результат. Большин­
ство известных генетических дефектов включают
Благодаря развитию хирургии число живых де­ аутосомно-доминантные мутации, приводящие
тей с врожденными пороками сердца стремитель­ к утрате (а иногда и появлению) функции того или
но растет, и в настоящее время эти показатели иного фактора. Некоторые мутации вовлекают
составляют более 2 млн человек только в США. факторы транскрипции. Например, ДМПП и де­
Хотя при хирургических вмешательствах возмож­ фект в межжелудочковой перегородке и/или на­
на коррекция, тем не менее сердце после хирур­ рушение проводимости могут быть вызваны мута­
гического вмешательства не может функциони­ циями фактора транскрипции, наподобие таких,
ровать как здоровое сердце из-за гипертрофии как мутации гена ТВХ5 при синдроме Холта-
миокарда и ремоделирования, которые связаны Орама. Другие нарушения (например, синдром
с врожденным пороком и могут носить необра­ Нунан) связаны с мутациями внутриклеточных
тимый характер. Кроме того, после любой хирур­ сигнальных каскадов, которые вызывают акти­
гической операции на сердце образуются рубцы вацию основных генов. МикроРНК, как и дру­
в миокарде. Такие изменения становятся при- гие эпигенетические изменения (например, ме-
512 ГЛАВА 11 Сердце
тилирование ДНК), рассматриваются в качестве
важных участников процесса. Вполне вероятно,
что даже кратковременный внещний раздражи­
тель в критические моменты на ранних сроках
беременности может привести к незначительным
изменениям активности фактора транскрипции
и усилить дефекты, вызванные наследственными
мутациями.
Клинические проявления
При врожденных пороках сердца различные
структурные дефекты могут быть отнесены к трем
основным группам в зависимости от их гемодина­
мических и клинических проявлений: 1) пороки
сердца со сбросом крови слева направо; 2) пороки
сердца со сбросом крови справа налево («синие»
пороки сердца); 3) пороки сердца с обструкцией
кровотока.
Сброс крови означает наличие патологической
связи между камерами сердца или кровеносны­
ми сосудами. В зависимости от уровня давления
сброс крови предполагает поступление крови из
левой части сердца в правую часть сердца (или на­
оборот).
• При сбросе крови справа налево кожа больного
приобретает голубовато-серый цвет (цианоз),
потому что венозная кровь, бедная кислородом,
поступает в артериальное русло в обход легких.
• В отличие от «синих» пороков при сбросе крови
слева направо в малом круге кровообращения
возрастает кровоток и такие пороки не сопро­
вождаются цианозом. Сброс слева направо при­
водит к развитию гипертензии в малом круге
кровообращения, и со временем формирует­
ся высокая резистентность легочных сосудов.
Такие состояния сопровождаются адаптивны­
ми изменениями в виде повыщения давления
в правом желудочке и гипертрофии правого же­
лудочка. Со временем увеличение легочного со­
противления ведет к легочной недостаточности
и сбросу крови из правого желудочка в левый
желудочек и развитию цианоза.
• Некоторые врожденные пороки сердца — де­
фекты обструкции кровотока характеризуются
нарушением тока крови за счет сужения камер,
атрезии клапанов или стеноза крупных крове­
носных сосудов. Такие пороки характеризуют­
ся полной обструкцией, называемой атрезией.
При некоторых заболеваниях, например тетра­
де Фалло, стеноз легочной артерии может быть
связан со сбросом крови справа налево, через
дефект в межжелудочковой перегородке.
Нарущения гемодинамики при врожденном
пороке сердца, как правило, приводит к расшире­
нию камер сердца или гипертрофии стенки. Тем
не менее при некоторых врожденных пороках
сердца происходит уменьшение мышечной массы
или размера камер сердца. В таких случаях говорят
о гипоплазии, если она проявляется до рождения
ребенка, и об атрофии — если она развивается по­
сле рождения.
Пороки сердца со сбросом крови слева
направо
Врожденные пороки сердца со сбросом крови
слева направо относятся к самым частым врож­
денным порокам сердца. Эта группа включает
ДМПП, дефект межжелудочковой перегород­
ки и открытый артериальный проток (рис. 11.2).
При ДМПП, как правило, увеличивается объ­
ем правого желудочка и кровоток в малом кру­
ге кровообращения, в то время как при дефекте
межжелудочковой перегородки и открытом арте­
риальном протоке увеличиваются объем и дав­
ление в малом круге кровообращения. Б^тиниче-
ские проявления при пороках сердца со сбросом
крови слева направо могут быть различными по
тяжести течения — от отсутствия каких-либо
симптомов до развития острой сердечной недо­
статочности.
Цианоз не относится к ранним проявлениям
этих пороков. Тем не менее, как было отмечено
ранее, при длительном сбросе крови слева на­
право возникает легочная гипертензия и сброс
не насыщенной кислородом крови справа на­
лево, что приводит к цианозу {синдром Эйзен-
'J
А? ’
1 А RV *•*
1
V
А
Дефект
. J межпредсердной I
перегородки )
Г
' (
у А ТА V
ВА
■ V
I
1
Б в
Открытый
Дефект
межжелудочковой перегородки артериальный проток
Рис. 11.2. Часто встречающиеся врожденные пороки
сердца со сбросом крови слева направо {стрелки ука­
зывают направление тока крови). Ао — аорта; LA — ле­
вое предсердие; LV — левый желудочек; РТ — легоч­
ный ствол; RA — правое предсердие; RV — правый же­
лудочек

менгера). При выраженной легочной гипер­
тензии возникающие структурные изменения
при врожденном пороке сердца считаются не­
обратимыми. Легочная гипертензия является
основанием для раннего хирургического вмеша­
тельства.
Дефект межпредсердной перегородки
и открытое овальное окно
При нормальном развитии межпредсердной пе­
регородки у плода между правым и левым предсер­
диями образуются отверстия (сначала первичное,
затем — вторичное), которые в дальнейшем пре­
вращаются в овальное окно. Такое строение сердца
позволяет пропускать из материнского кровотока
обогащенную кислородом кровь из правого пред­
сердия в левое предсердие, тем самым способствуя
развитию плода. На более поздних стадиях вну­
триутробного развития возникает тонкостенный
клапан овального отверстия, который в 80% слу­
чаев прикрывает овальное окно, и при повышении
давления в левом предсердии (первый вдох ре­
бенка) овальное окно становится непроходимым.
У остальных 20% сохраняется открытое овальное
окно. Хотя размер перегородки позволяет закрыть
окно, но поток крови справа налево через откры­
тое овальное окно сохраняется, например при
так называемом маневре Вальсальвы (при чихании
и повышении внутрибрюшного давления во время
дефекации). [Маневр Вальсальвы (итал. Manovra di
Valsalva) — процедура для выравнивания давления
во внутренних полостях черепа (синусах, внутрен­
нем ухе и Т.Д.] с давлением окружающей среды.
Действия в ходе процедуры направлены на увели­
чение давления в глотке, чтобы воздух мог пройти
по евстахиевым трубам в полость среднего уха. —
Примеч. ред.) Такие случаи встречаются редко и не
имеют значения, пока не возникает парадоксаль­
ная эмболия как вариант венозной эмболии, когда
тромб из глубоких вен нижних конечностей по­
ступает в артерии большого круга через открытое
овальное окно.
В отличие от овального окна ДМПП проявляет­
ся соустьем между двумя предсердиями (отверстие
в межпредсердной перегородке). В большинстве
случаев (90%) встречается так называемый вто­
ричный ДМПП перегородки — ostium secundum,
который в зависимости от расположения может
быть центральным, передним, задним, нижним,
верхним.
( Дефект межжелудочковой
МОРФОЛОГИЯ
Вторичный ДМПП (90% всех ДМПП) связан с дефек­
том мышечного слоя, расположенного рядом с овальным
окном и, как правило, в отсутствие других сердечных
пороков. Гемодинамически значимые изменения сопро­
вождаются расширением правого предсердия и желу­
дочка, гипертрофией правого желудочка и расширением
легочной артерии, что отражает воздействие повышен­
ной хронической нагрузки на сердце.
I'.
Врожденные пороки сердца 513
Первичный ДМПП (5% всех ДМПП) возникает в ниж­
ней части межпредсердной перегородки и может быть
связан с пороками митрального и трехстворчатого кла­
панов, что отражает тесную связь с первичной межпред­
сердной перегородкой и эндокардиальными подушками.
(Эндокардиальные подушки, или атриовентрикулярные
подушки, относятся к клеточным структурам, которые
играют жизненно важную роль в правильном формиро­
вании перегородок сердца. Они развиваются на атрио­
вентрикулярном канале и в области конотрункальной
из Bulbus CORDIS и участвуют в формировании клапа­
нов и перегородок четырехкамерного сердца. — При­
меч. ред.)
В тяжелых случаях нарушения развития первичной
и вторичной межжелудочковой перегородки образуется
общее предсердие (единое предсердие).
Дефект венозного синуса (5% от всех ДМПП) лока­
лизуется в межпредсердной перегородке в непосред­
ственной близости от выходных отверстий полых вен
и сопровождается нарушением дренажа легочных вен
в правое предсердие или верхнюю полую вену.
Клинические проявления
В большинстве случаев дефекты межпред­
сердной перегородки протекают бессимптомно
до достижения зрелости. Хотя такие дефекты от­
носятся к самым распространенным врожденным
порокам ребенка, многие из них исчезают спон­
танно. Дефекты межпредсердной перегородки,
которые не закрываются спонтанно, — наиболее
распространенные дефекты, выявляемые у взрос­
лых. Дефекты межпредсердной перегородки пер­
воначально приводят к сбросу крови слева на­
право из-за более низкого давления в малом круге
кровообращения и в правой части сердца. При
таких дефектах самочувствие больных не стра­
дает, особенно если размеры не превышают 1 см
в диаметре. Даже более крупные дефекты в дет­
ском возрасте могут протекать без симптомати­
ки. Однако со временем хронические перегрузки
объемом и давлением могут привести к легочной
гипертензии. Поэтому хирургические или эндова­
скулярные вмешательства при закрытии ДМПП
направлены на восстановление внутрисердечной
гемодинамики и предотвращение развития сер­
дечной недостаточности, парадоксальной эмбо­
лии и необратимого повреждения легочных со­
судов. Смертность при таких операциях низкая,
а продолжительность жизни после оперативного
вмешательства сравнима с продолжительностью
жизни в здоровой популяции.
перегородки
Дефект межжелудочковой перегородки пред­
ставляет порок, связанный со сбросом крови сле­
ва направо и относится к наиболее часто встре­
чающимся врожденным сердечным порокам
(табл. 11.1 ирис. 11.3). Межжелудочковая перего­
родка обычно образуется путем слияния мышеч­
ного каркаса, который растет вверх от верхушки
514 ГЛАВА 11 Сердце
Й'-'Г
И" *
У 1
CS
51^-
.<- A V
Jr* S Открытый артериальный проток возникает
р’
Et. * немного дистальнее устья левой подключичной
Рис. 11.3. Дефект мембранозной (перепончатой) части меж­
желудочковой перегородки {стрелка). (Любезно предо­
ставлено William D. Edwards, MD, клиника Мэйо, Рочестер,
Миннесота)
сердца, с более тонкой перепончатой (мембра­
нозной) перегородкой, растущей вниз от эндо­
кардиальной подущки. Базальная (мембранозная)
часть — это участок перегородки, который раз­
вивается последним, и именно здесь возникает
приблизительно 90% дефектов межжелудочко­
вой перегородки. Больщинство подобных дефек­
тов закрываются спонтанно в детстве, только
20—30% всех дефектов межжелудочковой перего­
родки возникают изолированно. В больщинстве
случаев дефект межжелудочковой перегородки
сочетается с другими сопутствующими пороками
сердца.
I МОРФОЛОГИЯ
Размер и локализация дефектов межжелудочковой
перегородки могут быть различными (см. рис. 11.3): от
мельчайших отверстий в мембранозной части до круп­
ных дефектов с захватом практически всей межже­
лудочковой перегородки. В случаях со значительным
сбросом крови слева направо происходит увеличение
нагрузки на правый желудочек сердца, который подвер­
гается гипертрофии и расширению. Диаметр легочной
артерии увеличивается, что связано с увеличением объ­
ема крови, поступающей из правого желудочка, и увели­
чением давления справа. Сброс дополнительной крови,
поступающей в малый круг кровообращения, приводит
к легочной гипертензии, что проявляется сосудистыми
изменениями (см. глава 13).
Клинические проявления
Небольшие дефекты межжелудочковой пере­
городки могут протекать бессимптомно, и прак­
тически половина дефектов мышечной части
межжелудочковой перегородки закрывается
спонтанно — еще в детстве. Однако большие
дефекты из-за хронического сброса крови сле­
ва направо часто осложняются легочной гипер­
тензией и застойной сердечной недостаточно­
стью. Прогрессирующая легочная гипертензия,
развивающаяся в результате обратного сброса
и цианоза, возникает раньще и чаще при дефек­
те межжелудочковой перегородки по сравнению
с ДМПП. Поэтому при таких дефектах показано
раннее хирургическое вмещательство. Маленькие
и средние дефекты межжелудочковой перегород­
ки могут привести к реактивным повреждениям
правого желудочка из-за эндотелиальных повреж­
дений, что повыщает риск развития инфекцион­
ного эндокардита.
Открытый артериальный проток
при сообщении левой легочной артерии с аортой
артерии. Во внутриутробном периоде через от­
крытый артериальный проток кровь из легочной
артерии поступает в аорту, минуя малый круг
кровообращения (легкие) и почти вся кровь цир­
кулирует в большом круге кровообращения, где
она обогащается кислородом, протекая по сосу­
дам плаценты. Вскоре после рождения у здоровых
доношенных детей аортальный проток суживает­
ся и закрывается через 1—2 дня. Такие изменения
происходят в ответ на повышенную концентра­
цию кислорода в крови, протекающей в аорте;
снижение легочного сосудистого сопротивления
и снижение уровня простагландина Е^. В тече­
ние первых нескольких месяцев после рождения
на месте протока остается фрагмент фиброзной
ткани {артериальная связка). У детей с гипокси­
ческими состояниями (при респираторном дис­
тресс-синдроме или при патологии сердца) за­
крытие протока нередко задерживается (или он
не закрывается). С открытым артериальным про­
током связывают 7% врожденных пороков серд­
ца (см. табл. 11.1 и рис. 11.2), и в подавляющем
большинстве случаев (90%) этот дефект изоли­
рованный.
Клинические проявления
Открытый артериальный проток проявляется
пороком сердца со сбросом крови слева направо
под высоким давлением, что приводит к появлению
грубых, «машинных» шумов в сердце. (Этот шум
часто описывают как шум машины или шум Гиб­
сона. Поскольку давление в аорте выше, чем в ле­
гочной артерии, происходит постоянный сброс
крови через артериальный проток из аорты в ле­
гочную артерию, что производит шум. Такой шум
назван в честь Джорджа Александра Гибсона, ко­
торый охарактеризовал его в 1898 г. — Примеч.
ред.) Небольшой открытый артериальный проток
обычно не вызывает никаких симптомов, хотя бо­
лее крупные дефекты могут привести к синдрому
Эйзенменгера с цианозом и застойной сердечной
недостаточностью. (Синдром Эйзенменгера —
это врожденный порок сердца: сочетание дефекта
межжелудочковой перегородки с расширением
 Врожденные пороки сердца SIS

легочного ствола и недостаточностью его клапа­

на, а также нередко с декстропозицией аорты, от­
ходящей от обоих желудочков непосредственно
над дефектом перегородки. — Примеч. ред.) Сброс
крови под высоким давлением также предраспо­
лагает к развитию инфекционного эндокардита.
Хотя при изолированном открытом артериаль­ I
ном протоке необходимо раннее хирургическое
вмешательство, тем не менее сохранение про­
тока (путем введения простагландина Е) может
спасти жизнь больному при атрезии аорты или
легочной артерии, когда открытый артериальный
проток выполняет функцию компенсирующего
сообщения. А Классическая тетрада Фалло

Пороки сердца со сбросом крови справа

налево

Пороки сердца со сбросом крови справа налево

характеризуются развитием раннего цианоза. Это
связано с тем, что венозная кровь, бедная кисло­
родом, из правой части сердца поступает непо­
средственно в артериальное русло. Два наиболее
важных состояния, связанных с цианозом при
врожденных пороках сердца, включают тетраду
Фалло и транспозицию магистральных сосудов
(рис. 11.4). Клинические последствия тяжелого
системного цианоза проявляются изменениями
дистальных фаланг пальцев (на ногах и на руках)
в виде «барабанных» палочек (гипертрофическая
остеоартропатия), полицитемией и парадоксаль­
ной эмболией.
Тетрада Фалло
Тетрада Фалло является самым частым вариан­
том «синего» врожденного порока сердца, на него
приходится около 5% всех врожденных сердечных
пороков (см. табл. 11.1). Для тетрады Фалло ха­
рактерно сочетание четырех признаков, которые
включают (см. рис. 11.4, А):
• дефект межжелудочковой перегородки;
• стеноз устья легочного ствола;
• смещение аорты право и кпереди;
• гипертрофию стенки правого желудочка.
Тетрада Фалло сопровождается смещением ко­
нусной перегородки (артериального конуса), что
приводит к неправильному развитию легочного
ствола и корня аорты.
МОРФОЛОГИЯ
Сердце увеличивается и приобретает вид «деревян­
ного башмачка», что связано с гипертрофией правого
желудочка. Проксимальная часть аорты расширена, в то
время как в легочном стволе отмечается гипоплазия.
Камеры левого сердца имеют нормальные размеры, но
при этом стенка правого желудочка заметно гипертро­
фирована, при этом толщина стенки правого желудочка
иногда превышает толщину стенки левого желудочка.
Дефект межжелудочковой перегородки, как правило,
большой по размеру и расположен в непосредственной
I RA
||
С дефектом Без дефекта
межжелудочковой перегородки межжелудочковой перегородки
Б Полная транспозиция
Рис. 11.4. Часто встречающиеся врожденные пороки серд­
ца: сброс справа налево («синий» врожденный порок серд­
ца): А — тетрада Фалло (стрелка указывает направление
потока крови); Б — транспозиция магистральных сосудов
с дефектом и без дефекта межжелудочковой перегородки.
Ао — аорта; LA — левое предсердие; LV — левый желудо­
чек; РТ — легочный ствол; RA — правое предсердие; RV —
правый желудочек
близости от мембранозной части межжелудочковой пе­
регородки. Аортальный клапан как бы «сидит верхом»
над дефектом межжелудочковой перегородки (декстро­
позиция аорты) и аорта фактически отходит не только
от левого, но и от правого желудочка. Сужение путей
оттока из правого желудочка чаще всего связано с су­
жением конуса (сублегочный стеноз), но также может
быть вызвано стенозом клапана легочной артерии или
полной атрезией легочного клапана и ветвей легочных
артерий. В таких случаях легочное кровообращение под­
держивается в основном за счет персистирующего от­
крытого аортального протока.
Клинические проявления
Гемодинамические проявления тетрады Фалло
связаны со сбросом крови справа налево и сни­
жением кровотока в малом круге кровообращения
в результате поступления большей части крови из
правых отделов сердца в левые. Выраженность
клинических проявлений во многом зависит от
степени сужения легочной артерии. Даже без
 ГЛАВА 11 Сердце
лечения некоторые больные доживают до зре­
лого возраста. Если степень сужения незначи­
тельная, то состояние напоминает изолирован­
ные дефекты межжелудочковой перегородки,
так как высокое давление слева вызывает лишь
сброс слева направо без развития цианоза. При
выраженной степени легочного стеноза цианоз
развивается рано. Более того, по мере роста ре­
бенка увеличивается в размере сердце, в то вре­
мя как легочное отверстие пропорционально не
расширяется, что приводит к прогрессированию
стеноза. К счастью, стеноз легочной артерии за­
щищает сосуды легкого от перегрузки давлени­
ем и объемом, поэтому легочная гипертензия не
развивается и правожелудочковая недостаточ­
ность встречается редко. Тем не менее у больных
возникают осложнения, связанные с «синим»
пороком сердца, такие как полицитемия (из-за
гипоксии), повышенная вязкость крови и ги­
пертрофическая остеоартропатия. Сброс крови
справа налево таьсже повышает риск развития
инфекционного эндокардита и эмболий. Ради­
кальная коррекция возможна при классической
тетраде Фалло, но более сложный прогноз при
тетраде Фалло с анатомической атрезией легоч­
ной артерии.
Транспозиция магистральных сосудов
Транспозиция магистральных сосудов характери­
зуется дискордантным (неправильным) положением
главных сосудов, отходящих от сердца. Такой врож­
денный порок сердца предполагает неправильное
положение аорты и ствола легочной артерии отно­
сительно друг друга и относительно камер сердца,
от которых они отходят. Поэтому аорта отходит от
правого желудочка, а легочная артерия — от ле­
вого желудочка (см. рис. 11.4, Б). Однако осталь­
ные отделы сердца соответствуют норме (конкор-
дантные), то есть правое предсердие соединяется
с правым желудочком, а левое предсердие перехо­
дит в левый желудочек.
В результате такого порока происходит разоб­
щение большого и малого кругов кровообраще­
ния, и это состояние несовместимо с жизнью, за
исключением случаев, когда имеет место сброс
крови через дефекты в межжелудочковой перего­
родке и часть венозной крови поступает в аорту,
а потом — в легкие. В действительности дефект
межжелудочковой перегородки наблюдается поч­
ти в 1/3 всех случаев транспозиции магистральных
сосудов, что обеспечивает постоянный сброс кро­
ви (см. рис. 11.4, Б). При таких пороках отмеча­
ется выраженная гипертрофия правого желудочка,
поскольку эта камера сердца функционирует как
системный желудочек. Левый желудочек атрофи­
рован, так как он «качает» кровь исключительно
для малого круга кровообращения, в котором низ­
кое сопротивление. У некоторых новорожденных
с транспозицией магистральных сосудов имеется
отгсрытое овальное окно или открытый аорталь­
ный проток, через которые кровь, обогащенная
кислородом, попадает в аорту. Но эти отверстия,
как правило, закрываются, и поэтому детям необ­
ходима экстренная хирургическая коррекция уже
в первые дни жизни.
Клинические проявления
Ведущим клиническим симптомом является
цианоз, при этом прогноз заболевания зависит
от объема сброса крови, степени выраженности
гипоксии тканей и от способности правого желу­
дочка поддерживать системное давление. Боль­
шинство больных с транспозицией магистральных
сосудов погибают без хирургического вмешатель­
ства (даже при сохранении сброса крови) в первые
месяцы жизни. Тем не менее совершенствование
методов хирургического лечения позволило улуч­
шить состояние таких больных, которые доживают
до зрелого возраста.
Пороки сердца с обструкцией
Обструкция кровотока при врожденных по­
роках сердца может развиться на уровне клапа­
нов сердца или дистальнее — на уровне крупных
сосудов. Обструкция может возникнуть прокси­
мальнее клапана, как, например, при стенозе ле­
гочной артерии при тетраде Фалло. Примерами
обструкции кровотока при врожденных пороках
сердца являются стеноз клапана легочной артерии,
стеноз и атрезия аортального клапана и коаркта­
ция аорты.
Коарктация аорты
Коарктация (сужение) аорты — самая частая фор­
ма среди врожденных пороков сердца (см. табл. 11.1).
Порок вдвое чаще возникает у мальчиков по срав­
нению с девочками, хотя девочюи с синдромом Тер­
нера часто имеют коарктацию аорты. Существует
две классические формы (рис. 11.5);
• «детская» форма с гипоплазией дуги аорты,
проксимальнее открытого аортального протока;
• «взрослая» форма, предполагающая локализо­
ванное сужение аорты, при этом степень су­
жения просвета определяется выраженностью
«диафрагмы» или серповидной складки, закры­
вающей просвет сосуда.
Коарктация аорты может выявляться как изо­
лированный дефект, но более чем в половине слу­
чаев сочетается с двустворчатым аортальным кла­
паном. Аортальный клапанный стеноз, ДМПП,
дефект межжелудочковой перегородки или регур­
гитация митрального клапана также могут соче­
таться с коарктацией аорты.
МОРФОЛОГИЯ
«Детская» (предуктальная) коарктация характери­
зуется диффузным сужением участка аорты между ле­
вой подключичной артерией и артериальным протоком.
Аортальный проток обычно сохраняет свою функцию
и остается основным источником (необогащенной кис-

п Клинические проявления
/Ао
ао Ч Ао г
7^
'Т
LA •<
Г LA
При открытом Закрытый
артериальном протоке артериальный проток
Коарктация аорты
Рис. 11.5. Коарктация аорты («детская», или предуктальная,
форма) при открытом артериальном протоке (ОАП); («взрос­
лая», или постдуктальная, форма) при закрытом артериаль­
ном протоке. Стрелка указывает направление кровотока.
Ао — аорта; LA — левое предсердие; LV — левый желудо­
чек; РТ — легочный ствол; RA — правое предсердие; RV —
правый желудочек
лородом) крови, поступающей в дистальную аорту. Ле­
гочный ствол расширяется, приспособляясь к усилению
кровотока. Так как правому желудочку сердца прихо­
дится преодолевать повышенное сопротивление боль­
шого круга кровообращения, то, как правило, правый
желудочек гипертрофируется.
При часто встречающейся «взрослой» форме (пост-
дуктальной) коарктации аорты просвет ее резко сужен
за счет серповидной складки в стенке сосуда (рис. 11.6).
Суженный сегмент представлен гладкомышечными клет­
ками и эластическими волокнами, которые продолжают­
ся в средний слой аорты. Проксимальнее участка суже­
ния аорты дуга и ветви аорты расширены, и значительно
гипертрофирован левый желудочек.
Рис. 11.6. Коарктация аорты, постдуктальная форма. Коар­
ктация — это сегментарное сужение участка аорты {стрел­
ка'). Такие изменения обычно проявляются по мере взросле­
ния, по сравнению с предуктальной коарктацией. Расширен­
ные восходящая аорта и крупные сосуды видны слева от
участка коарктации. Кровоснабжение нижних конечностей
происходит преимущественно по расширенным коллате­
ральным сосудам. (Любезно предоставлено Sid Murphree,
MD, Department of Pathology, University of Texas South-west­
ern Medical School, Dallas, Texas)
Врожденные пороки сердца 517
Клинические проявления зависят почти ис­
ключительно от степени сужения и проходимости
артериального протока.
• Предуктальная коарктация с открытым арте­
риальным протоком, как правило, встречается
в детском возрасте. В классических случаях
цианоз наблюдается в нижней половине тела,
что связано с недостаточным кровоснабже­
нием. В отсутствие лечения дети с выражен­
ной коарктацией умирают в течение 1-го
года жизни.
• Постдуктальная коарктация аорты при закры­
том артериальном протоке обычно протекает
бессимптомно и может оставаться не диагно­
стированной во взрослом состоянии. Обычно
отмечают повышение артериального давления
в сосудах верхней части туловища в сочетании
со слабым пульсом. В то же время в артериях
нижней половины туловища давление пони­
жено, что проявляется симптомами перемежа­
ющейся хромоты и холодными на ощупь ко­
нечностями. У больных с коарктацией аорты
развивается широкая сеть (коллатерального)
кровообращения зоне участка коарктации, что
приводит со временем к значительному увели­
чению диаметра межреберных и внутренних
грудных артерий. Усиление кровотока через
эти сосуды приводит к узурации ребер, кото­
рая выявляется при рентгенологическом ис­
следовании.
В большинстве случаев выраженная коаркта­
ция аорты характеризуется систолическим шумом
и ее усиленной пульсацией. Баллонная дилатация
коарктации аорты или хирургическая резекция
с анастомозом «конец в конец» (или замещением
суженного сегмента аорты искусственным сосу­
дом) дают отличные результаты.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА
• Врожденные пороки сердца представляют собой де­
фекты камер сердца или крупных сосудов. Пороки
сердца приводят к нарушению сообщения между боль­
шим и малым кругами кровообращения или стано­
вятся причиной обструкции кровотока. Клинические
проявления врожденных пороков сердца характери­
зуются большим разнообразием — от бессимптомного
течения до летальных исходов. Факторы окружающей
среды (токсические вещества и инфекционные агенты)
и генетические факторы вносят вклад в развитие по­
роков сердца.
• Пороки сердца со сбросом крови слева направо встре­
чаются чаще и, как правило, связаны с дефектами меж­
предсердной перегородки, межжелудочковой перего­
родки или открытым аортальным протоком. Эти пороки
приводят к хронической перегрузке правого желудочка
давлением и объемом, что в итоге способствует разви­
тию легочной гипертензии и изменению направления
сброса крови справа налево и цианозу (синдром Эйзен­
менгера).
518 ГЛАВА 11 Сердце
J
• Пороки сердца со сбросом крови справа налево вклю­
чают тетраду Фалло и транспозицию магистральных со­
судов. При этих пороках рано возникает цианоз, и с ним
связаны развитие полицитемии, гипертрофической
остеоартропатии и парадоксальной эмболии.
• Обструкция кровотока при врожденных пороках серд­
ца связана с коарктацией аорты. Клиническое течение
этих пороков зависит от степени стеноза и сохранения
проходимости артериального протока.
ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
СЕРДЦА
Термин «ишемическая болезнь сердца» предложен
для обозначения нескольких взаимосвязанных син­
дромов, обусловленных ишемией миокарда, то есть
нарушением равновесия между потребностями ми­
окарда и обеспечением сердца кровью (перфузия)
и доставкой кислорода и питательных веществ в ми­
окард. Большую часть энергии миокард получает
за счет окислительного фосфорилирования в ми­
тохондриях кардиомиоцитов, поэтому функция
сердца напрямую зависит от непрерывности по­
тока крови, насыщенной кислородом, по коронар­
ным артериям. Несмотря на прогресс медицины,
произошедший за последнюю четверть века, раз­
личные формы ИБС остаются главной причиной
смерти в Соединенных Штатах и других развитых
странах. А во всем мире на ИБС ежегодно прихо­
дится 7,5 млн смертей.
ИБС более чем в 90% случаев возникает в свя­
зи со снижением кровотока в коронарных артериях
в результате обструкциии просвета атеросклероти­
ческими бляшками (см. глава 10). (ИБС возника­
ет при относительной или абсолютной недоста­
точности коронарного кровотока в результате
закупорки просвета коронарной артерии тромбом,
тромбоэмболом, атероматозными массами, спаз­
ма, а также при повышенной потребности мио­
карда при недостаточности коронарного кровото­
ка. Вместе с тем в коронарных артериях имеются
атеросклеротические бляшки со степенью стеноза
просвета сосуда более чем на 70%. — Примеч. ред.)
Таким образом, ИБС часто рассматривается как
синоним болезни коронарных артерий. В боль­
шинстве случаев различные синдромы ИБС —
это позднее проявление атеросклероза коронар­
ных артерий, который развивался постепенно на
протяжении нескольких десятилетий (начиная
с детства или подросткового возраста). Гораздо
реже ИБС развивается при повышении потреб­
ности организма в кислороде (например, при уве­
личении частоты сердечных сокращений или ги­
пертензии); уменьшении объема крови (например,
при гипотонии или шоке); уменьшении насыще­
ния крови кислородом (например, при пневмонии
или застойной сердечной недостаточности) или
уменьшении способности эритроцитов связывать
кислород (например, при анемии или отравлении
угарным газом).
Клинические проявления ИБС являются след­
ствием недостаточного кровоснабжения сердца
и могут включать в себя один или более сердечных
синдромов.
• Стенокардия {angina pectoris, что в буквальном
смысле означает «боль в груди»): ишемия вы­
зывает боль, но не приводит к гибели кардио­
миоцитов. Стенокардия может быть стабильной
(логично, что такая стенокардия развивается
только при определенном уровне физической
нагрузки), может быть связана со спазмом со­
судов {стенокардия Принцметала, или спонтан­
ная стенокардия) или быть нестабильной (кото­
рая возникает при незначительном напряжении
или даже в покое).
• Острый инфаркт миокарда', тяжелая и продол­
жительная ишемия с гибелью кардиомиоцитов.
• Хроническая ИБС с последующим развитием за­
стойной сердечной недостаточности', прогрес-
сируюшая декомпенсация сердечной деятель­
ности развивается после острого инфаркта
миокарда или после повторных мелких ишеми­
ческих инфарктов и в конце концов приводит
к сердечной недостаточности.
• Внезапная сердечная смерть может насту­
пить из-за повреждений в миокарде, свя­
занных с инфарктом миокарда, но гораздо
чагце возникает в результате летальной арит­
мии без некроза кардиомиоцитов (см. далее
в разделе «Аритмии»), развившейся в тече­
ние первых 5 ч после сердечного приступа
{Примеч. ред.).
Термин «острый коронарный синдром» исполь­
зуется при любом из трех тяжелых проявлений
ИБС — при нестабильной стенокардии, остром
инфаркте миокарда и внезапной сердечной
смерти.
Эпидемиология
У почти 700 000 американцев ежегодно возни­
кает ИБС, и практически половина больных уми­
рает от ИБС. И несмотря на эти высокие цифры,
сегодня мы можем говорить о впечатляющем про­
грессе в лечении ИБС по сравнению с прошлым
веком. Например, после пика 1963 г. смертность
от ИБС в Соединенных Штатах снизилась на
50%. Это улучшение в значительной степени
можно связать с воздействием на факторы риска
(отказ от вредных привычек или изменение усло­
вий, способствовавших развитию атеросклероза)
(см. глава 10), в том числе внедрение программ,
направленных на борьбу с курением, лечение
артериальной гипертензии и сахарного диабета
и использование препаратов для снижения уров­
ня холестерина. Небольшой вклад в снижение
смертности был связан с успехами диагностики
и лечения ИБС, включая использование ацетил­
салициловой кислоты (Аспирина*) для профи­
лактики ИБС, контроль за аритмиями, открытие
кардиологических отделений, разработка эффек­
тивного тромболизиса при инфаркте миокарда.

внедрение ангиопластики и эндоваскулярного
стентирования и коронарного шунтирования.
Снижение показателей смертности от ИБС ста­
ло представлять проблему в связи с увеличением
продолжительности жизни среди «бэби-бумеров»,
а также с эпидемией ожирения, охватившей США
и другие страны.
Патогенез
ИБС является, прежде всего, прямым следстви­
ем недостаточного коронарного кровоснабжения по
сравнению с потребностями миокарда. Такое нару­
шение равновесия возникает при сочетании ранее
существовавшей окклюзии коронарных артерий
(«фиксированной») атеросклеротической бляшкой
и только что возникшего тромбоза и/или спазма
сосудов. Атеросклеротическое сужение может
возникнуть в любой коронарной артерии — в ле­
вой передней нисходящей, левой огибающей
и правой коронарной артерии, при этом в од­
ной или одновременно в нескольких. Клини­
чески значимые атеросклеротические бляшки
могут располагаться где угодно, но, как прави­
ло, формируются в непосредственной близости
от устьев левой передней нисходящей и левой
огибающей артерий и по всей длине правой
коронарной артерии. Иногда вовлекаются от­
ветвления коронарных артерий (например, диа­
гональные ветви левой передней нисходящей
артерии, ветви тупого края левой огибающей ар­
терии или задняя нисходящая ветвь правой ко­
ронарной артерии).
Атеросклеротические бляшки, которые за­
крывают менее 70% просвета коронарных сосу­
дов, как правило, протекают без симптоматики,
даже при повышенной нагрузке. А если бляшки
закрывают более 70% просвета коронарного со­
суда, то возникает так называемый критический
стеноз и появляются клинические симптомы
при повышенной нагрузке на сердце. При кри­
тическом стенозе определенные уровни нагруз­
ки вызывают боль в груди, что свидетельствует
о стабильной стенокардии больного. Стеноз с за­
крытием 90% просвета сосудов и более может при­
вести к нарушению коронарного кровотока и раз­
витию симптоматики даже в состоянии покоя и к
одной из форм ИБС — нестабильной стенокардии
(см. далее).
Очень важно понимать, что при медленном
и постепенном закрытии просвета коронарной
артерии атеросклеротической бляшкой (на про­
тяжении многих лет) происходит перестройка
(ремоделирование) других коронарных арте­
рий, что может компенсировать кровоснабже­
ние зоны риска; коллатеральное кровообраш,ение
в дальнейшем позволяет сохранить миокард,
пока не разовьется полная окклюзия сосуда.
К сожалению, при остром коронарном синдро­
ме нет времени для формирования коллатераль­
ного кровообращения, и поэтому развивается
инфаркт.
Ишемическая болезнь сердца 519
Ниже приведены состояния, которые вносят
вклад в развитие атеросклероза коронарных артерий.
• Воспаление играет важную роль на всех эта­
пах атеросклероза — с момента формирования
до разрыва покрышки бляшки (см. главу 10).
Атеросклероз начинается со взаимодействия
эндотелиальных клеток с циркулирующими
лейкоцитами, что приводит к мобилизации
и активации Т-лимфоцитов и макрофагов. Эти
клетки обеспечивают последующую пролифе­
рацию гладкомышечных клеток, образование
внеклеточного матрикса, формирование липид­
ного ядра, накопление холестерина, отложение
солей кальция и образование некротического
детрита. На более поздних стадизгх происходит
дестабилизация атеросклеротической бляшки
под действием металлопротеиназы, которую
секретируют макрофаги, что приводит к фор­
мированию нестабильной атеросклеротической
бляшки {Примеч. ред.).
* Тромбоз, связанный с разрывом покрышки бляш­
ки, часто вызывает острый коронарный синдром.
Частичное закрытие просвета сосуда свежим
тромбом, возникающим в месте нарушения
целостности атеросклеротической бляшки, со
временем может привести к нестабильной сте­
нокардии, инфаркту или внезапной смерти.
С другой стороны, даже частичное закрытие
просвета сосуда тромбом значительно ухудша­
ет кровоснабжение и может стать причиной
небольшого инфаркта субэндокардиальной
зоны миокарда {субэндокардиальный инфаркт).
Организующиеся тромбы вырабатывают мощ­
ные активаторы пролиферации гладкомышеч­
ных клеток, что усиливает атеросклеротические
поражения. Пристеночный тромб коронарной
артерии может стать эмболом. И действитель­
но, при аутопсии можно обнаружить небольшие
эмболы в дистальных внутриорганных сосудах
миокарда (вместе с микроинфарктами) у боль­
ных нестабильной стенокардией. При самом
худшем сценарии полная обструкция просвета
сосуда тромбом (при разрыве атеросклеротиче­
ской бляшки) приводит к массивному инфаркту
миокарда.
• Спазм сосудов становится причиной значитель­
ного сужения просвета. Более того, за счет мест­
ного механического сдавливания спазм сосудов
может привести к разрыву бляшки. Спазм сосу­
дов возникает из-за стимуляции гладкомышеч­
ных клеток стенки артерии в зоне атеросклеро­
тической бляшки:
• циркулирующими- адренергическими аго­
нистами;
• локально высвобождающимся содержимым
тромбоцитов;
• нарушенным равновесием между расслабля­
ющими факторами эндотелиального про­
исхождения (оксид азота) и сокращающими
факторами (эндотелии) в связи с эндотели­
альной дисфункцией;
520 ГЛАВА 11 Сердце

• медиаторами, высвобождаемыми перива­ Все начинается с внезапного нарушения це­

скулярными клетками воспаления. лостности (от поверхностных дефектов до раз­
рыва) покрышки атеросклеротической бляшки,
Нестабильная бляшка частично закрывающей просвет сосуда. Этот про­
Развитие ишемии миокарда зависит не толь­ цесс протекает с вовлечением нескольких меха­
ко от степени и выраженности атеросклероти­ низмов повреждения: разрыв, трещины или изъ­
ческих процессов, но и от динамических изме­ язвление покрышки бляшки, что сопровождается
нений в структуре бляшек коронарных сосудов. «обнажением» высокотромбогенных компонен­
У большинства больных нестабильная стенокардия, тов или субэндотелиальной базальной мембраны
инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть и приводит к тромбозу. Кроме того, кровоизли­
возникают из-за дестабилизации бляшки и последу­ яние в ядро бляшки способствует увеличению ее
ющего тромбоза — отсюда и происхождение термина объема и стремительному уменьшению просвета
«острый коронарный синдром» (рис. 11.7). сосуда.
Факторы, вызывающие дестабилизацию бляш­
ки, включают повреждение эндотелия и апоптоз,
-Адвентиция
Медиа
возможно, в сочетании с воспалением и токси­
___ -Интима ческим воздействием. С другой стороны, при
остром повреждении бляшки также вовлекаются
СОСУД в НОРМЕ I ,
факторы, которые воздействуют на ее устойчи­
вость к механическому повреждению. Они вьагю-
чают сочетание внутренних факторов, в том чис­
ле структуру бляшки (см. главу 10), с внешними
Атеросклероз
факторами, такими как давление крови и реак­
•Адвентиция тивность тромбоцитов.
Медиа
«ФИКСИРОВАННАЯ.. L— Интима
• Бляшки с крупным атеросклеротическим ядром
БЛЯШКА или тонкой фиброзной покрышкой склонны к раз­
(Типичная
стенокардия) Жиры рыву и поэтому относятся к самым уязвимым.
Трещины часто возникают в зоне соединения
•Атеросклеротическая
бляшка фиброзной покрышки с прилегающим «нор­
мальным» участком артерии, находящимся
1
Агрегация
тромбоцитов
г 1 за пределами бляшки, где механическое на­
пряжение выше, а фиброзная покрышка по­
тоньше. Фиброзная покрышка постоянно под­
вергается изменениям (ремоделированию);
хрупкое равновесие между синтезом коллагена
Заживление
и его разрушением определяет механическую
прочность покрышки и стабильность бляш­
ки. Коллаген образуется гладкомышечными
РАЗРЫВ БЛЯШКИ ВЫРАЖЕННАЯ ОБСТРУКЦИЯ
КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ клетками и разрушается под действием ме-
L (хроническая ишемическая
болезнь сердца)
таллопротеаз, вырабатываемых макрофагами.
Следовательно, атеросклеротические бляш­
Тромб Г 1 Тромб
ки с единичными гладкомышечными клетка­
ми или с большим числом клеток воспаления
наиболее подвержены разрыву. Интересно,
что статины (ингибиторы гидрокси-метил-
глутарил-СоА-редуктазы, ключевой фермент,
участвующий в синтезе холестерина) могут
дать дополнительное преимущество при лече­
нии болезней коронарных артерий и ИБС, по­
ПРИСТЕНОЧНЫЙ ТРОМБ, ТРОМБ, полностью
РАЗЛИЧНАЯ СТЕПЕНЬ ЗАКРЫВАЮЩИЙ ПРОСВЕТ скольку снижают активность воспалительных
ОБСТРУКЦИИ/? ЭМБОЛИЯ СОСУДА
(Нестабильная стенокардия, (Острый трансмуральный
процессов в атеросклеротических бляшках
или острый субэндокар­ инфаркт миокарда и повышают стабильность бляшек, а не просто
диальный инфаркт миокарда или внезапная смерть)
или внезапная смерть) снижают уровень холестерина.
L J • Важное влияние внешних факторов на атеро­
ОСТРЫЕ КОРОНАРНЫЕ СИНДРОМЫ склеротическую бляшку. Адренергическая сти­
муляция вызывает повышение артериального
Рис. 11.7. Схема последовательного прогрессивного по­
давления и спазм сосудов, тем самым оказывая
ражения коронарных артерий и развития различных вари­
антов острого коронарного синдрома. (С изменениями из:
физическое воздействие на бляшку. И действи­
Schoen F.J. Interventional and Surgical Cardiovascular Pathol­
тельно, влияние адренергического всплеска
ogy: Clinical Correlations and Basic Principles. Philadelphia: W.B. (процесс пробуждения и вставание с кровати)
Saunders, 1989. P. 63) можно связать с высокой частотой острых ин-

фарктов миокарда, которые возникают во вре­
менном промежутке с 6 ч утра и до 12 ч дня.
Выраженный эмоциональный стресс также
вызывает адренергическую стимуляцию, что
объясняет зависимость между стихийными бед­
ствиями (землетрясения и наводнения) и вол­
ной инфарктов миокарда у предрасположен­
ных лиц.
В большинстве случаев стеноз сосудов, кото­
рый наблюдается у больных, перенесших инфаркт
миокарда, не был критическим. Как отмечалось
выше, симптомы стенокардии, как правило, воз­
никают при стабильных бляшках, которые за­
крывают просвет более чем на 70%. Морфологи­
ческие и клинические исследования показывают,
что 2/3 разорванных бляшек находили в сосудах
со стенозом 50% и меньше; и в 85% случаев от­
мечалась окклюзия просвета 70% или меньше.
Таким образом, можно сделать печальный вы­
вод, что большая часть взрослого населения без
каких-либо симптомов подвергается высокому
риску развития смертельного сердечного при­
ступа. И в настоящее время невозможно предска­
зать, когда возникнет разрыв бляшки у любого
человека.
Разрыв покрышки атеросклеротической бляш­
ки с последующим тромбозом без окклюзии ко­
ронарной артерии встречается довольно часто,
возникает неоднократно и нередко протекает без
осложнений в бляшке. Заживление таких субкли­
нических повреждений в атеросклеротической
бляшке с сопутствующим тромбозом становится
важным механизмом прогрессивного увеличения
бляшки (см. рис. 11.7).
Стенокардия
Стенокардия определяется как приступ боли
в груди, связанный с проходящей, обратимой ишеми­
ей миокарда. Боль, возможно, является следствием
вызванного ишемией высвобождения аденозина,
брадикинина и других молекул, которые стимули­
руют вегетативные афферентные волокна. Выде­
ляют три варианта стенокардии.
• Типичная, или стабильная, стенокардия — пред­
сказуемый приступ боли в груди, связанный
с определенным уровнем стресса или увеличе­
нием нагрузки на сердце (например, тахикар­
дия). Классическим описанием боли является
чувство «сдавливания» или сжатия за грудиной
с иррадиацией вниз — в левую руку или в левую
часть челюсти (отраженная боль). Боль обычно
исчезает в покое (при уменьшении нагрузки на
сердце) или после приема препаратов, напри­
мер нитроглицерина, которые расширяют сосу­
ды и увеличивают коронарный кровоток.
• Стенокардия Принцметала, или спонтанная
(вариантная) стенокардия, возникает в покое
и связана со спазмом коронарной артерии. Хотя
такие спазмы, как правило, возникают в сосу­
Ишемическая болезнь сердца 521
дах с атеросклеротическими бляшками, но даже
в неизмененных сосудах может возникать спазм.
Больные со стенокардией Принцметала обычно
хорошо отвечают на сосудорасширяющие пре­
параты, такие как нитроглицерин и блокаторы
кальциевых каналов.
• Нестабильная стенокардия (или прогрессирую-
ш,ая стенокардия) характеризуется нарастаю­
щей болью, которая возникает при незначи­
тельной нагрузке или в покое. Нестабильная
стенокардия связана с нарушением целостно­
сти бляшки и последующим тромбозом, дис­
тальной тромбоэмболией (закрытие просвета
мелких ветвей) и/или спазмом сосудов. Кроме
того, нестабильная стенокардия нередко служит
предвестником инфаркта миокарда в результате
полной окклюзии просвета сосудов.
Инфаркт миокарда
Инфаркт миокарда обычно называют сердеч­
ным приступом, он проявляется некрозом сердечной
мышцы в результате ишемии. Основная причина
ИБС — атеросклероз коронарных артерий сердца.
Хотя инфаркт миокарда может возникнуть в лю­
бом возрасте, частота встречаемости повышается
по мере старения и увеличения факторов риска
атеросклероза (см. главу 10). Тем не менее при­
мерно 10% всех инфарктов миокарда возникает
в возрастной группе до 40 лет и 45% — до 65 лет.
Инфаркт с одинаковой частотой встречается
у представителей белой и черной расы. Риск ин­
фаркта миокарда у мужчин значительно выше по
сравнению с женщинами, хотя различия между
полами стирается в старшей возрастной группе.
Похоже, что репродуктивный период защищает
женщин от этого заболевания. Однако в менопа­
узе, которая сопровождается снижением уровня
эстрогенов, происходит обострение ИБС, кото­
рая становится самой частой причиной смерти
пожилых женщин.
Патогенез
Подавляющее большинство инфарктов миокар­
да вызвано острым тромбозом коронарных артерий
(см. рис. 11.7). В большинстве случаев нарушается
целостность (разрыв или эрозия) покрышки ате­
росклеротической бляшки, что становится «плац­
дармом» для образования тромбов, окклюзии со­
суда с последующим развитием трансмурального
инфаркта миокарда, соответствующего бассейну
пораженного сосуда. Однако в 10% случаев всех
инфарктов трансмуральный инфаркт возникает
в отсутствие окклюзии; такие инфаркты связы­
вают со спазмом коронарных артерий или эмбо­
лией от пристеночных тромбов (например, при
фибрилляции предсердий) и вегетаций клапана.
Но иногда при инфаркте миокарда (субэндокар­
диальном) тромбы и эмболы не находят. В таких
случаях выраженный диффузный атеросклероз
522 ГЛАВА 11 Сердце
коронарных артерий становится причиной мар­
гинального кровоснабжения сердца; длительный
период сердце работает с повышенной нагрузкой
(при тахикардии или артериальной гипертензии),
что может привести к ишемическому некрозу ми­
окарда в участках, которые питают дистальные
веточки коронарных артерий. Помимо атеро­
склероза и тромбоэмболических состояний ише­
мия миокарда может возникнуть при нарушении
кровообращения в мелких артериолах миокарда,
например, при васьсулитах, отложении амилоида
и серповидноклеточной анемии.
Окклюзия коронарных артерий
Типичный инфаркт миокарда возникает при
следующей последовательности событий.
• В атеросклеротической бляшке внезапно нару­
шается целостность покрышки в результате по­
вреждения эндотелия, кровоизлияния внутрь
бляшки или действия механических сил; про­
исходит обнажение коллагеновых волокон, рас­
положенных под эндотелием; некротический
детрит бляшки попадает в кровь.
• Тромбоциты прилипают {адгезия), агрегируются
и активируются, высвобождая тромбоксан А^,
АДФ и серотонин, что вызывает дальней­
шую агрегацию тромбоцитов и спазм сосудов
(см. главу 4).
• Активация процесса свертывания под действием
тканевого фактора и других механизмов, кото­
рые усиливают рост тромба.
• В течение нескольких минут тромб может пол­
ностью закрыть просвет коронарных артерий.
Доказательством такого сценария служат
результаты аутопсий погибших от острого ин­
фаркта миокарда, а также исследований, пред­
ставивших высокую частоту окклюзии просве­
та сосудов на ранних стадиях инфаркта. При
ангиографии, проведенной в первые 4 ч инфар­
кта, в 90% случаев выявляется тромбоз коронар­
ных артерий. Однако, когда ангиография про­
водилась через 12—24 ч после возникновения
симптоматики, тромбоз обнаруживался только
у 60% пациентов, даже без терапевтического
вмешательства. Это значит, что в некоторых слу­
чаях окклюзия может разрешаться спонтанно
благодаря растворению тромба или в связи с рас­
слаблением сосуда после спазма. Понимание за­
кономерностей развития типичного инфаркта
миокарда позволяет проводить патогенетическое
лечение: ранний тромболизис и/или ангиопла­
стика становятся залогом успешного лечения,
направленного на ограничение площади некроза
в миокарде.
Ответная реакция миокарда на ишемию
Ухудшение кровоснабжения миокарда при­
водит к глубоким функциональным, биохимиче­
ским и морфологическим последствиям. В тече­
ние нескольких секунд после обструкции сосудов
нарушается аэробный гликолиз, что приводит
к снижению уровня АТФ и накоплению побоч­
ных продуктов обмена глюкозы (например, мо­
лочной кислоты) в кардиомиоцитах. Нарушения
функции кардиомиоцитов проявляются потерей
сократительной способности, которая возникает
практически через одну минуту от начала ишемии.
Ультраструктурные изменения (которые включа­
ют расслабление миофибрилл, истощение запасов
гликогена, отек цитоплазмы и митохондрий) так­
же возникают достаточно быстро. Такие ранние
изменения в целом носят обратимый характер.
И только выраженная ишемия, которая продолжа­
ется не менее 20—40 мин, вызывает необратимые
повреждения и коагуляционный некроз кардиоми­
оцитов (см. главу 2). При более длительной ише­
мии возникают повреждения сосудов, что приво­
дит к тромбозу микроциркуляторного русла.
Таким образом, восстановление кровоснабже­
ния в миокарде до появления необратимых по­
вреждений кардиомиоцитов сохраняет жизнеспо­
собность клеток; и это основная причина ранней
диагностики инфаркта миокарда, проведения
тромболизиса или ангиопластики. Тем не менее,
как будет обсуждаться ниже, неблагоприятные
последствия могут быть связаны также и с репер­
фузионными повреждениями. Но даже при свое­
временном восстановлении кровоснабжения после
ишемии миокард еще в течение нескольких дней
практически не функционирует. Такие изменения
связаны со стойким нарушением биохимических
процессов в клетках, что приводит к снижению со­
кратительной функции («оглушенный» миокард).
«Оглушенный», или «уснувший», миокард являет­
ся достаточно серьезным состоянием и может вы­
звать сердечную недостаточность, носящую крат­
ковременный (обратимый) характер.
Ишемия миокарда вносит вклад в развитие
аритмий, что, вероятнее всего, связано с элек­
трической нестабильностью той области сердца,
которая подверглась ишемии. Хотя массивные
повреждения миокарда могут привести к смер­
ти, тем не менее внезапная сердечная смерть при
ишемии миокарда чаще всего (в 80—90%) разви­
вается из-за фибрилляции желудочков, что связа­
но с электрической нестабильностью миокарда.
Необратимые ишемические изменения в кар­
диомиоцитах вначале возникают в субэндокарди­
альной зоне (рис. 11.8). Как было отмечено ранее,
эта область особенно чувствительна к ишемии, по­
тому что получает кровь из коронарных артерий
в самую последнюю очередь в условиях ухудшения
кровоснабжения; а еще потому, что эта зона испы­
тывает относительно высокое пристеночное дав­
ление, которое препятствует притоку крови. При
длительной ишемии волна гибели клеток распро­
страняется и на другие зоны миокарда в связи с на­
растающим тканевым отеком и высвобождением
АФК и медиаторов воспаления. Инфаркт, как пра­
вило, достигает своего пика в течение 3—6 ч. И без
лечения в зону инфаркта вовлекается вся толща
миокарда (трансмуральный инфаркт). Только те-
 Ишемическая болезнь сердца

Аорта

Левая огибающая

Правая
4 коронарная артерия

коронарная Левая передняя нисходящая

артерия коронарная артерия
п
.1 — Острая окклюзия
коронарной артерии

';Дй| j Зона перфузии

(зона риска) и

Инфаркт
Миокард на поперечном с вовлечением
разрезе практически всей
зоны риска

1
Эндокард

Зона перфузии Зона

(зона риска) некроза Л'

О часов 2 часа 24 часа

Рис. 11.8. Прогрессирование некроза миокарда при окклюзии коронарной артерии. Сегмент миокарда в толще стенки желу­
дочка из-за расположения в бассейне сосуда, подвергшегося окклюзии, представляет зону риска (отмечено пунктиром}.
Некроз начинается с субэндокардиальной области в центре участка ишемии, и со временем площадь некроза увеличива­
ется и захватывает всю толщу стенки. Обратите внимание, что узкая полоска миокарда, расположенная непосредственно
под эндокардом, остается сохранной и не подвергается некрозу, потому что путем диффузии осуществляется поступление
кислорода из желудочка

рапевтическое вмешательство в этот критический
период может уменьшить размеры инфаркта мио­
карда в «зоне риска».
Признаки инфаркта миокарда
Локализация инфаркта, его размеры и мор­
фологические проявления зависят от многих
факторов:
• размера и степени вовлеченности сосуда в пато­
логический процесс (рис. 11.9);
• темпов развития окклюзии и ее продолжи­
тельность;
• метаболических потребностей миокарда (зави­
сящих от уровня артериального давления и ча­
стоты сердечных сокращений);
• степени коллатерального кровообра1и,ения.
Острое закрытие проксимального сегмента ле­
вой передней нисходящей артерии является при­
чиной 40-50% всех инфарктов миокарда и, как
правило, приводит к инфаркту передней стенки
левого желудочка, передних двух третей межжелу­
дочковой перегородки и большей части верхушки
сердца; при дистальной окклюзии этого же сосуда
инфаркт развивается только на верхушке сердца.
Аналогично острая окклюзия проксимального
участка левой огибающей артерии (составляет
15—20% всех инфарктов миокарда) становится
причиной некроза боковой стенки левого желу­
дочка, а окклюзия проксимального сегмента пра­
вой коронарной артерии (30—40% всех инфарктов
миокарда) вовлекает большую часть правого же­
лудочка. Острую обструкцию левой коронарной
артерии образно называют «создатель вдов» из-
за высокой частоты смертельных исходов вслед­
ствие вовлечения обширных участков миокарда.
(Нисходящую межжелудочковую ветвь левой
коронарной артерии называют «артерия жизни
и смерти». — Примеч. ред.)
Задняя треть межжелудочковой перегородки
и задняя стенка левого желудочка получают кровь
524 ГЛАВА 11 Сердце

ТРАНСМУРАЛЬНЫЕ ИНФАРКТЫ НЕТРАНСМУРАЛЬНЫЕ ИНФАРКТЫ

Стойкая окклюзия
левой передней Временная/частичная
нисходящей ветви обструкция сосуда -►
очаговый
субэндокардиальный
инфаркт

Стойкая Системная артериаль­

окклюзия левой ная гипотензия -*■
огибающей ветви В огибающий
■ субэндокардиальный
инфаркт

Стойкая окклюзия
задней нисходящей
ветви правой Окклюзия мелких
коронарной артерии внутристеночных
сосудов -►
микроинфаркты

Рис. 11.9. Инфаркт миокарда в зависимости от локализации и степени выраженности недостаточности кровоснабжения.
Слева — вариант развития трансмурального инфаркта, возникающего при окклюзии крупной коронарной артерии. Правый
желудочек вовлекается в ишемический процесс при окклюзии правой коронарной артерии (на рисунке не показано). Спра­
ва — варианты инфарктов, возникших при частичной или временной окклюзии {наверху), на фоне системной артериальной
гипотензии при сочетании с поражением трех коронарных артерий (в центре) или при окклюзии мелких внутриорганных
(интрамиокардиальных) сосудов {внизу). RV — правый желудочек; LV — левый желудочек

из задней нисходящей артерии. Задняя нисходя­
щая артерия отходит или от правой коронарной
артерии (90%), или от левой огибающей артерии
(10%). В зависимости от того, какая коронар­
ная артерия (правая коронарная артерия или ле­
вая огибающая артерия) продолжается в заднюю
нисходящую артерию и кровоснабжает заднюю
треть перегородки, та считается доминирующим
сосудом. Так, при праводоминирующем типе ко­
ронарной системы окклюзия правой коронарной
артерии может привести к ишемии правого желу­
дочка, а при леводоминирующем типе коронарной
системы окклюзия левой коронарной артерии, как
правило, вовлекает в патологический процесс весь
левый желудочек и перегородку.
Окклюзия может возникать в ветвях коронар­
ных артерий, например диагональных ветвях, от­
ходящих от передней нисходящей артерии, или
маргинальньгх ветвях левой огибающей артерии.
Интересный факт, что атеросклероз — это в первую
очередь патология субэпикардиальных сосудов; вы­
раженный атеросклероз и тромбоз внутриорганных
интрамиокардиальных ветвей коронарных артерий
встречается крайне редко — хотя возможны васку­
лит, спазм или окклюзия эмболами.
Несмотря на то что все три крупные коронар­
ные артерии в анатомическом плане зрения от­
носятся к конечным артериям, тем не менее они
связаны между собой многочисленными анасто­
мозами (коллатеральное кровообращение). Ана-
стамозы в условиях нормы закрыты, но сужение
просвета одной артерии обеспечивает поступле­
ние крови из области более высокого давления
в область низкого давления через коллатеральные
каналы. И таким способом постепенно расширя­
ющаяся коллатеральная сосудистая сеть обеспе­
чивает адекватное питание тех областей миокарда,
которые находятся в бассейне кровоснабжения
окклюзированного субэпикардиального сосуда.
В зависимости от размера вовлеченного сосуда
и степени выраженности коллатерального крово­
обращения инфаркт миокарда может протекать по
следующим сценариям.
• Трансмуральный инфаркт миокарда вовлекает
всю толщу стенки желудочка и обусловлен ок­
клюзией субэпикардиального сосуда при со­
четании хронического атеросклероза и остро­
го тромбоза. При трансмуральном инфаркте
миокарда обьгано на ЭКГ происходит подъем
сегмента ST, проявляется отрицательный зубец
Q, уменьшается амплитуда зубца R. Такие ин­
фаркты называют инфарктами миокарда с подъ­
емом сегмента ST. (Они также называются
2-позитивными инфарктами. — Примеч. ред.)
• Субэндокардиальный инфаркт миокарда охваты­
вает внутреннюю треть миокарда. Такие инфар­
кты, как правило, не проявляются подъемом
сегмента ST или волной зубца Q на ЭКГ (так
называемые инфаркты миокарда без подъема
сегмента ST), хотя при них может быть сниже­
ние сегмента ST или аномалия зубца Т. Как уже
отмечалось ранее, субэндокардиальная область
 1
Ишемическая болезнь сердца 525

наиболее уязвима к снижению кровоснабжения МОРФОЛОГИЯ

и гипоксии. И поэтому в условиях острого на­
рушения коронарного кровообращения даже
временное уменьшение поступления кисло­
рода (при гипотонии, анемии или пневмонии)
или усиленное потребление кислорода (при
тахикардии или гипертензии) может привести
к субэндокардиальным ишемическим повреж­
дениям. Субэндокардиальный инфаркт может
развиться в случаях, когда вызвавший окклю­
зию тромб подвергается лизису раньше, чем
развивается трансмуральный инфаркт.
• Микроинфаркт возникает при окклюзии мел­
ких сосудов и может отсутствовать на ЭКГ.
Микроинфаркты развиваются при васкули­
те, эмболии фрагментами вегетаций, присте­
ночном тромбозе или спазме сосудов в связи
с повышением уровня катехоламинов из-за
воздействия эндогенных факторов (например,
феохромоцитома или острый стресс) или экзо­
генных факторов (например, кокаин).
Практически при всех трансмуральных инфарктах
(50% или более стенки желудочка) в процесс вовлека­
ется стенка левого желудочка и/или межжелудочковая
перегородка. Примерно в 15-30% всех инфарктов зад­
ней стенки или заднеперегородочной области процесс
распространяется на правый желудочек. Изолирован­
ные инфаркты правого желудочка встречаются только
в 1-3% случаев. Даже при трансмуральных инфарктах
сохраняется узкая зона (около 0,1 мм) жизнеспособного
субэндокардиального миокарда благодаря поступлению
питательных веществ и кислорода непосредственно из
просвета желудочка.
Макроскопические и микроскопические проявле­
ния инфаркта миокарда зависят от давности повреж­
дения. Поврежденный миокард при прогрессировании
процесса проходит через целую серию характерных
морфологических изменений — от коагуляционно­
го некроза, острого воспаления, затем хронического
воспаления до фиброза (табл. 11.2). В исходе некроза
миокарда всегда формируется рубец без каких-либо
других проявлений регенерации. Исследования, кото-

Таблица 11.2. Динамика морфологических изменений в инфаркте миокарда

Временной Находки при элек­

Макроскопические признаки Находки при световой микроскопии
интервал тронной микроскопии

Обратимые изменения
0-0,5 ч Нет изменений Нет изменений Расслабление мио­
фибрилл; исчезнове­
ние гликогена, отек
митохондрий

Необратимые изменения
0,5-4 ч Нет изменений Обычно изменений нет; «волнистые» кардиомиоци- Разрушение сарколем-
ты на границе с сохранной тканью мы, аморфная плот­
ность митохондрий

4-12 ч Иногда встречаются более тем­ Начинающийся коагуляционный некроз; отек;

ные участки кровоизлияния

12-24 ч Темные участки Продолжающийся коагуляционный некроз; пикноз

ядер; кардиомиоциты с выраженной эозинофиль­
ной цитоплазмой; маргинальный некроз кардио­
миоцитов; начало нейтрофильной инфильтрации

1-3 дня Темные участки инфаркта с фор­ Коагуляционный некроз кардиомиоцитов

мированием желтоватого центра с потерей ядер и исчерченностью цитоплазмы;
нейтрофильная инфильтрация интерстиция

3-7 дней Зона гиперемии — «венчик»; раз­ Разрушения погибших кардиомиоцитов, гибель
мягчение центральной желтой нейтрофилов; ранний фагоцитоз погибших кле­
зоны инфаркта ток макрофагами в пограничной зоне

7-10 дней Зона инфаркта яркого желтова­ Выраженный фагоцитоз погибших клеток; фор­
то-коричневого цвета, мягкая, мирование молодой грануляционной ткани на
с красно-коричневыми границами границе с сохранной тканью

10-14 дней Красно-серые границы зоны Зрелая грануляционная ткань с вновь образо­
инфаркта ванными кровеносными сосудами и отложени­
ем коллагена

2-8 нед Серо-белый рубец; образуется Усиление отложений коллагена; уменьшение

в направлении от периферии клеточности
инфаркта к центру

>2 мес Завершение формирования рубца Плотный коллагеновый рубец

526 ГЛАВА 11 Сердце

рые посвящены изучению тканевых стволовых клеток

Рис. 11.10. Острый инфаркт миокарда заднебоковой стенки
левого желудочка. Зоны некроза (стрелка) не окрашива­
ются трифенилтетразол хлоридом, что связано с исчезно­
вением фермента после гибели клеток. Обратите внимание
на рубец на передней стенке (стрелка слева), что указы­
вает на ранее перенесенный инфаркт. Справа звездочкой
отмечено кровоизлияние, связанное с разрывом стенки же­
лудочка в зоне инфаркта; разрыв стенки левого желудочка
стал причиной смерти больного (заднебоковая стенка лево­
го желудочка находится в верхней части рисунка)
и возможности использования их для восстановления
функции миокарда, проводятся, но до сих пор не при­
несли никаких результатов.
Макроскопическая и микроскопическая диагности­
ка острого инфаркта миокарда достаточно сложная,
особенно если смерть наступает в течение нескольких
часов. Если инфаркт миокарда возник меньше чем 12 ч
назад, то при макроскопическом исследовании его не
видно. Тем не менее инфаркт, возникший более 3 ч на­
зад, можно выявить при использовании специальных
красителей, например трифенилтетразолин хлорида,
который является субстратом лактатдегидрогеназы.
Уровень этого фермента резко снижается в области
ишемического некроза (он высвобождается из по­
врежденных клеток), поэтому область инфаркта не
окрашивается (бледная), в то время как старые руб­
цы выглядят белыми и блестящими (рис. 11.10). (Другая
проба проводится с теллуритом калия. При этом окись
теллура черного цвета образуется только в сохранном
миокарде. Зона ишемии не окрашивается. — Примеч.
ред.) Уже через 12-24 ч инфаркт миокарда можно
увидеть при макроскопическом исследовании: зона
инфаркта имеет красновато-синюшный цвет, что свя­
зано с застоем крови. И после 12-24 ч зона инфаркта
становится все более и более очерченной, имеет вид
мягкого участка желто-коричневого цвета. На 10-14-й
день зона инфаркта окружена «венчиком» из грану-

ч* .г ‘Ь

Ч< % ’А •
.«
>•
А ■*;
7 \ * i
^-5
> • Ji

Г-**
»

4
Рис. 11.11. Гистологические признаки инфаркта миокарда и его заживления: А — однодневный инфаркт: виден участок коагу­
ляционного некроза и «волнистые» кардиомиоциты рядом с неизмененными кардиомиоцитами (справа). Некротизированные
клетки разделены зонами отека; Б — выраженная нейтрофильная инфильтрация в очаге 2-3-дневного инфаркта; В — не­
кротизированные кардиомиоциты отсутствуют благодаря фагоцитозу с участием макрофагов (возраст инфаркта — от 7 до
10 дней); Г — грануляционная ткань представлена рыхлой соединительной тканью и множеством капилляров; Д — заживле­
ние зоны инфаркта за счет образования плотного коллагенового рубца. Видны единичные сохранившиеся кардиомиоциты.
Г и Д, окраска трихромом по Массону — коллаген окрашен а синий цвет

ляционной ткани, включающей полнокровные сосуды.
В дальнейшем зона инфаркта превращается в рубцо­
вую ткань.
Гистологические изменения зоны инфаркта отлича­
ются определенной последовательностью (габл. 11.2,
рис. 11.111. Характерные признаки коагуляционного не­
кроза (см. главу 2) можно видеть в зоне инфаркта че­
рез 4-12 ч. Кроме того, на периферии инфаркта появля­
ются «волнистые» кардиомиоциты; они образуются при
перерастяжении и деформации несократившихся по­
гибших кардиомиоцитов. Сублетальная ишемия может
также вызвать внутриклеточную вакуолизацию кардио­
миоцитов. Такие клетки остаются жизнеспособными, но
теряют способность сокращаться.
В некротизированном миокарде развивается острое
воспаление (наиболее выражено на 1-3-й день инфаркта
миокарда); воспаление сопровождается макрофагаль­
ной реакцией, благодаря которой удаляются погибшие
кардиомиоциты и фрагменты нейтрофилов (наиболее
выражена на 5-10-й день инфаркта миокарда). Зона ин­
фаркта постепенно замещается грануляционной тканью
(наиболее выражена через 1-2 нед инфаркта миокарда),
которая формирует структурную основу для образова­
ния рубца. В большинстве случаев в конце б-й недели
образуется рубец, но степень заживления зависит от
размера инфаркта. В заживлении участвуют клетки вос­
паления и образуются новые сосуды за счет погранич­
ной с зоной инфаркта ткани. То есть заживление инфар­
кта миокарда происходит в направлении от периферии
к центру, и в обширных инфарктах невозможно полное
заживление в отличие от маленьких инфарктов. Более
того, недоедание, слабая степень васкуляризации и эк­
зогенные противовоспалительные стероиды препятству­
ют формированию рубцов при инфаркте (см. главу 3).
После того как инфаркт зажил, определить возраст ин­
фаркта невозможно: возник ли инфаркт 8 нед тому на­
зад или 10 лет назад — независимо от возраста рубцы
выглядят одинаково.
Модификация инфаркта миокарда при
реперфузии
Основная цель лечебных мероприятий при
остром инфаркте миокарда сводится к восста­
новлению кровообращения зоны, подвергшейся
ишемии, как можно быстрее (существует образ­
ное выражение «время — это миокард»). Вос­
становление кровообращения (или реперфузия)
достигается благодаря тромболизису (раство­
рение тромба с помощью тканевого активатора
плазминогена), ангиопластики или коронарно­
го артериального шунтирования. Поддерживая
жизнеспособность миокарда, можно улучшить
краткосрочные и долгосрочные показатели, но,
к сожалению, реперфузия не всегда становится
благом. Восстановление кровотока в зонах ише­
мии может привести к более значительному по­
вреждению ткани по сравнению с тем, которое
было; это так называемые реперфузионные по­
вреждения.
Выделяют факторы, которые вносят вклад в ре­
перфузионное повреждение.
• Митохондриальная дисфункция. При ишемии
повышается проницаемость мембран мито­
I
Ишемическая болезнь сердца
хондрий, что позволяет белкам перемещаться
из митохондрий. Это в свою очередь приводит
к отеку и разрыву мембран и высвобождению
содержимого митохондрий, что способствует
апоптозу.
• Пересокращение кардиомиоцитов. Во время
ишемии внутриклеточный уровень кальция по­
вышается в результате нарушения кальциевого
цикла и повреждения сарколеммы. После ре­
перфузии сокращение миофибрилл усиливает­
ся и не контролируется, что вызывает повреж­
дение цитоскелета и гибель клеток.
• Свободные радикалы включают супероксид-
анион (*02—), перекись водорода (Н^О^),
хлорноватистую кислоту (HOCI), пероксини­
трит и гидроксильные радикалы (‘ОН); они
образуются в течение нескольких минут при
реперфузии и приводят к повреждению карди­
омиоцитов, вызывая изменения мембранных
белков и фосфолипидов. (Псроксинитрит —
анион, имеющий формулу ONOO—. Он образу­
ется в результате реакции супероксид-аниона
и нитрита перекиси водорода с оксидом азота.
Пероксинитрит является сильным окислите­
лем. Благодаря своим свойствам он способен
вызывать повреждения широкого спектра мо­
лекул в клетке, в том числе ДНК и белков. —
Примеч. ред.)
• Агрегация лейкоцитов может вызвать окклюзию
сосудов микроциркуляторного русла и стать
причиной феномена «невосстанавливающегося
кровотока» (no-reflow). Кроме того, лейкоциты
вырабатывают протеазы и эластазы, которые
вызвают гибель клеток.
• Активация тромбоцитов и системы комплемен­
та способствуют повреждению микрососуди-
стого русла. Считается, что активация системы
комплемента играет определенную роль в раз­
витии феномена «невосстанавливающегося
кровотока», вызывая повреждение эндотелия.
Типичные проявления реперфузии миокарда
при остром инфаркте миокарда представлены на
рис. 11.12, Обычно это геморрагические инфар­
кты, развитие которых связано с повреждением
сосудов и повышением проницаемости. При ги­
стологическом исследовании необратимые из­
менения кардиомиоцитов в зоне реперфузии
проявляются контрактурными повреждениями,
называемыми контрактурной дегенерацией; в ци­
топлазме кардиомиоцитов появляются интен­
сивно окрашенные эозином полосы, которые
возникают из-за поступления кальция через плаз­
матическую мембрану и взаимодействия между
толстыми нитями миозина с тонкими нитями
актина. В отсутствие АТФ саркомеры не могут
расслабиться, поэтому развивается гиперкон­
трактурное состояние. Таким образом, реперфу­
зия способствует восстановлению поврежденных
клеток в зоне ишемии, но может стать причи­
ной морфологически необратимых повреждений
клеток.
528 ГЛАВА 11 Сердце

*
•1
-« Л'

i*?»-

Г:
Б- .'Ё?"'д i-.
..L п
Рис. 11.12. Реперфузионные повреждения миокарда при инфаркте: А — на поперечном срезе сердца (окраска хлоридом три­
фенилтетразола): на передней стенке видна крупная зона инфаркта. Задняя стенка — в верхней части; Б — на препарате
видны мелкие кровоизлияния и контрактурные изменения в цитоплазме кардиомиоцитов в виде поперечной исчерченности,
окрашенной интенсивно в розовый цвет (стрелка)

Клинические проявления сердечный тропонин Т и I (ТпТ, Tnl), креатинки-

Предвестником классического инфаркта миокар­ назу (в частности, изоформа креатинкиназа-МВ)
да является острая, разрывающая боль в груди (или и лактатдегидрогеназу. Тропонины (и в меньшей
ощущение сдавления груди), которая может иррадии­ степени креатинкиназа-МВ) обладают высокой
ровать в шею, челюсть, эпигастральную область или чувствительностью и специфичностью при по­
левую руку. В отличие от стенокардии боль при ин­ вреждении миокарда.
фаркте миокарда обычно продолжается от несколь­ • Изоформа креатинфосфокиназа {КФК-МВ) оста­
ких минут до нескольких часов, возникает в покое ется ценным маркером повреждения миокарда
и не снимается нитроглицерином. Но у части боль­ и уступает только сердечным тропонинам (см.
ных (10—15%) инфаркт миокарда протекает нети­ следующий пункт). Общая активность КФК
пично, без характерных признаков и симптомов, не является надежным маркером повреждения
а иногда вообще без какой-либо симптоматики. сердечной мышцы, так как различные изофор­
Такие «немые» инфаркты особенно часто возника­ мы КФК обнаруживают и в других тканях. Тем
ют у больных сахарным диабетом (болевой синдром не менее изоформа КФК-МВ (чаще обнаружи-
может отсутствовать из-за диабетической полиней­
40
ропатии) и лиц пожилого возраста.
I
У больных отмечаются быстрый и слабый I
пульс, сильное потоотделение и тошнота (особен­ 2 ф
но при инфаркте задней стенки миокарда). Одыш­ Ь Ф
о X
S 30-
ка встречается довольно часто и связана с нару­ ? X
Ф >s
шением сократительной способности миокарда СП
-И- Тропонин
сс
и нарушением функции митрального клапана, что
со О с КФК-МВ
в дальнейшем может привести к острому венозно­ О- S
му застою в легких и отеку. При массивном ин­ I -в- Миоглобин
фаркте миокарда (с вовлечением более 40% левого h
§ а
20-

желудочка) развивается кардиогенный шок. IX

со
о
CL
I С
Изменения ЭКГ имеют важное значение для ё 8
о Q.
диагностики инфаркта миокарда, включая изме­ S О 10-
нения зубца Q, сегмента ST и зубца Т (последние О Р
X
два отражают степень нарушения процессов репо­ о §
ляризации в миокарде). Довольно часто возникают Z

аритмии, что связано с повреждением проводящей

2
[|
г
0 “Г
системы сердца при ишемии миокарда. И действи­ 4 20 40
тельно, в подавляющем числе случаев внезапной
Количество часов с момента
сердечной смерти, обусловленной инфарктом возникновения болей в груди
миокарда, больные погибают от летальных арит­
мий, которые развиваются до госпитализации. Рис. 11.13. Резкое повышение уровня тропонина I, креатин­
фосфокиназы сердечной мышцы (КФК-МВ) и миоглобина
Лабораторная диагностика инфаркта миокар­
после инфаркта миокарда. Динамику повышения уровня
да основана на определении в крови макромолекул, ферментов можно использовать для оценки сроков возник­
которые высвобождаются из поврежденных кардио­ новения инфаркта миокарда. Можно определить уровень
миоцитов через разрушенные клеточные мембраны миоглобина, но он менее чувствителен и не специфичен при
(рис. 11.13). Эти молеьсулы включают миоглобин. повреждении миокарда
 Ишемическая болезнь сердца

вается в миокарде и в небольшом количестве Исход и осложнения инфаркта

также присутствует в скелетной мускулату­
ре) — более специфичный показатель повреж­
дения миокарда. Активность КФК-МВ возрас­
тает в течение первых 2—4 ч от начала инфаркта
миокарда, достигает своего пика через 24—48 ч
и возвращается к нормальным показателям
приблизительно в течение 72 ч.
• Тропонины (ТпТ и ТпГ) обычно не выявляют­
ся в крови; однако после острого инфаркта
миокарда оба фермента можно обнаружить
в течение 2—4 ч и пик достигается через 48 ч,
а уровень ферментов остается повышенным
в течение 7—10 дней. Хотя сердечный тропонин
и КФК-МВ в одинаковой степени являются чув­
ствительными маркерами ранней стадии инфар­
кта миокарда, тем не менее именно сохранение
повышенного уровня тропонина на протяжении
10 дней позволяет установить острый инфаркт
миокарда, в то время как уровень КФК-МВ воз­
вращается к нормальным показателям. При ре­
перфузионных повреждениях уровни тропонина
и КФК-МВ могут повыситься на короткий срок,
что связано с быстрым вымыванием ферментов
из некротизированной ткани.
миокарда
Значительный прогресс был достигнут при ле­
чении больных с острым инфарктом миокарда; об­
щая смертность при госпитализации от инфаркта
миокарда составляет примерно 7—8%; при этом
число умерших от инфаркта с подъемом сегмен­
та ST (10%) выше по сравнению с умершими от
инфаркта без подъема сегмента ST(6%). К сожале­
нию, уровень смертности на догоспитальном этапе
существенно выше: 1/3 больных инфарктом ми­
окарда с подъемом сегмента ST умирают от арит­
мий в течение 1 ч с момента появления симптомов
и раньше, чем больные получают соответствую­
щую медицинскую помощь. Такие статистические
данные указывают на рост заболеваемости ИБС
в развивающихся странах.
Почти у 75% больных возникает одно или бо­
лее осложнений острого инфаркта миокарда
(рис. 11.14).
• Нарушение сократительной функции. В целом
инфаркт миокарда оказывает влияние на со­
кратительную функцию левого желудочка в за­
висимости от площади повреждения. В боль-

Рис. 11.14. Осложнения инфаркта миокарда. (А-В) Разрыв сердца: А — разрыв свободной стенки левого желудочка (стрел­
ка); Б — разрыв межжелудочковой перегородки (стрелка); В — разрыв папиллярной мышцы; Г — гибринозный перикардит;
шероховатый эпикард, пропитанный кровью, в проекции острого инфаркта; Д — острая аневризма в области верхушки
при передневерхушечном инфаркте миокарда с растяжением и истончением стенки (стрелка) и пристеночным тромбозом;
Е — большая аневризма стенки левого желудочка и верхушки (стрелка). (А-Д воспроизводится с любезного разрешения:
Schoen F.J. Interventional and Snrgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations and Basic Principles. Philadelphia: Saunders,
1989; E, C — c любезного разрешения Dr. William D. Edwards, MD, Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота)
530 ГЛАВА 11 Сердце
шинстве случаев возникает различная степень
недостаточности функции левого, желудочка,
что проявляется снижением артериального дав­
ления, застоем в малом круге кровообращения
и отеком легких. Тяжелая сердечная недоста­
точность {кардиогенный шок) встречается при­
мерно у 10% больных трансмуральным инфар­
ктом миокарда и, как правило, при вовлечении
40% или более площади левого желудочка.
• Нарушение функции папиллярных мышц. Хотя на­
рушение функции папиллярных мышц нечасто
наблюдается при инфаркте миокарда, но не­
редко возникает их дисфункция из-за наруше­
ния сократимости, связанной с ишемией, что
приводит к постинфарктной регургитации ми­
трального клапана. Гораздо позже, при фиброзе
папиллярных мышц, их укорочении или расши­
рении полости левого желудочка, может раз­
виться недостаточность митрального клапана.
• Инфаркт правого желудочка. Хотя изолиро­
ванный инфаркт правого желудочка возникает
только в 1—3% инфарктов миокарда, правый
желудочек часто вовлекается в связи с инфар­
ктом межжелудочковой перегородки или лево­
го желудочка. В любом случае правосторонняя
сердечная недостаточность возникает довольно
часто, что приводит к снижению способности
правого желудочка нагнетать достаточное ко­
личество крови через легочный кровоток к ле­
вому желудочьсу, и, как следствие, развивается
системная гипотензия.
• Разрыв миокарда. Разрыв осложняет только
1—5% всех инфарктов миокарда, но часто ста­
новится причиной смерти. Разрыв свободной
стенки левого желудочка встречается чаще
и приводит к гемоперикарду и тампонаде сердца
(см. рис. 11.14, А). При разрыве межжелудочко­
вой перегородки образуется дефект и меняется
направление тока крови со сбросом слева на­
право (см. рис. 11.14, Б). Разрыв папиллярных
мышц приводит к выраженной регургитации
митрального клапана (см. рис. 11.14, В). Чаще
разрыв возникает на 3-7-й день инфаркта, что
соответствует началу заживления, когда лизис
соединительнотканного каркаса миокарда до­
стигает своего максимума и большая часть зоны
инфаркта замещается молодой рыхлой грануля­
ционной тканью. Существуют факторы риска
разрыва свободной стенки левого желудочка:
возраст — старше 60 лет, инфаркт передней или
боковой стенки, женский пол, отсутствие гипер­
трофии левого желудочка, впервые возникший
инфаркт миокарда (так как рубцы в миокарде от
предыдущих инфарктов снижают риск разрыва).
• Аритмии. Инфаркт миокарда способствует по­
вышению возбудимости миокарда и нарушению
проводимости, что становится причиной вне­
запной смерти. Приблизительно у 90% больных
развивается определенная форма нарушения
ритма, при этом частота аритмий при инфаркте
миокарда с подъемом сегмента ST гораздо выше.
по сравнению с инфарктами миокарда без подъ­
ема ST. Аритмии при инфаркте миокарда вклю­
чают блокады различной степени (в том числе
асистолию), брадикардию, наджелудочковые
тахиаритмии, желудочковые экстрасистолии,
желудочковую тахикардию и фибрилляцию же­
лудочков. Риск развития тяжелых аритмий (на­
пример, фибрилляция желудочков) достаточ­
но высокий в первые часы инфаркта, но затем
снижается.
• Перикардит. Трансмуральный инфаркт мио­
карда осложняется фибринозно-геморраги­
ческим перикардитом, развивающимся в ре­
зультате воспалительной реакции в перикарде,
прилежащем к зоне некроза (см. рис. 11.14, Г).
На перикардит указывают боль в груди и шум
«трения перикарда»; перикардит обычно воз­
никает на 2—3-й день инфаркта, а затем по­
степенно проходит в течение несколысих дней.
Обширные инфаркты и острое воспаление пе­
рикарда иногда сопровождаются образованием
плотных спаек и облитерацией полости сердеч­
ной сорочки, что в итоге проявляется констрик­
тивным перикардитом.
• Расширение камер сердца. Некроз миокарда при­
водит к ослаблению сократительной функции
сердечной мышцы, и в результате возникает
непропорциональное растяжение и истончение
стенки в проекции инфаркта (особенно если
инфаркт развился в передней части межжелу­
дочковой перегородки).
• Пристеночный тромбоз. При любом инфаркте
сочетание нарушения сократительной способ­
ности миокарда (вызывающей венозный застой)
с повреждением эндокарда (что способствует
образованию тромбогенной поверхности) мо­
жет ускорить образование пристеночного тром­
ба (см. рис. 11.14, Д) и привести к развитию
тромбоэмболий.
• Острая аневризма желудочка. Острая аневриз­
ма желудочка сердца относится к поздним ос­
ложнениям и чаще всего связана с обширным
трансмуральным инфарктом передней части
межжелудочковой перегородки. Заживление
обширных инфарктов сопровождается истон­
чением миокарда за счет замещения рубцовой
тканью (см. рис. 11.14, Б). Хотя при аневриз­
мах желудочка часто образуются пристеночные
тромбы, возникают аритмии и сердечная недо­
статочность. (Острые анвризмы могут разры­
ваться. При замещении некротических тканей
в стенке острой аневризмы формируется хро­
ническая аневриза, которая разрывается крайне
редко. — Примеч. ред.)
• Прогрессирующая сердечная недостаточность.
Обсуждается ниже в разделе «Хроническая ише­
мическая болезнь сердца».
Риск осложнений, как и прогноз, при инфар­
кте миокарда зависит от размера, локализации
и типа инфаркта (субэндокардиальный или транс­
муральный инфаркт). Таким образом, обширные

трансмуральные инфаркты связаны с более высо­
кой вероятностью развития кардиогенного шока,
аритмий и хронической сердечной недостаточно­
сти; больные с трансмуральным инфарктом и ло­
кализацией на передней стенке относятся к группе
высокого риска разрыва свободной стенки, истон­
чения стенки, образования пристеночных тромбов
и формирования аневризмы. В отличие от них при
локализации трансмурального инфаркта на задней
стенке существует вероятность таких осложнений,
как нарушение сердечной проводимости и вовле­
чение правого желудочка. Возникают сложности
лечения больного с трансмуральным инфарктом
с вовлечением межжелудочковой перегородки
и образованием дефекта в перегородке. В целом же
клинический прогноз инфаркта передней стенки
хуже по сравнению с инфарктом задней стенки.
При субэндокардиальных инфарктах тромбы об­
разуются на эндокарде, но перикардиты, разрыв
стенки и аневризмы встречаются редко.
Помимо формирования рубцов на месте ин­
фаркта, о которых уже было сказано выше, со­
хранный миокард пытается компенсировать поте­
рю функциональной ткани. Миокард за пределами
инфаркта подвергается гипертрофии и растяже­
нию. Сочетание формирования рубцов на месте
инфаркта и истончение стенки с изменениями
в миокарде называется ремоделированием желудоч­
ка. Первоначально компенсаторная гипертрофия
миокарда за пределами зоны инфаркта оказывает
благоприятное гемодинамическое воздействие. Но
приспособительные механизмы, связанные с ре­
моделированием, в условиях перегрузки истоща­
ются, и в результате в стенке желудочка формиру­
ется аневризма, что ухудшает его функцию.
Долгосрочный прогноз инфаркта миокарда за­
висит от многих факторов, но самыми важные из
них — функция левого желудочка и степень вы­
раженности атеросклеротической облитерации
коронарных сосудов, снабжающих кровью жизне­
способные участки миокарда. Общая смертность
в течение 1-го года после перенесенного инфаркта
миокарда составляет около 30%, включая больных,
погибших на догоспитальном этапе; в дальнейшем
ежегодные потери составляют 3-4%.
Хроническая ишемическая болезнь
сердца
Хроническая ИБС, или ишемическая кардиоми­
опатия, представляет собой прогрессирующую сер­
дечную недостаточность, связанную с ишемическим
повреждением миокарда. Большинство больных
хронической ИБС в анамнезе имеют перенесен­
ный инфаркт миокарда. В связи с этим хроническая
ИБС возникает, когда компенсаторные механизмы
(например, гипертрофия миокарда) оставшегося
сохранного миокарда начинают давать сбои. Хотя
в части случаев хроническая ИБС может развиться
при выраженной обструкции коронарных артерий.
Ишемическая болезнь сердца
что приводит к диффузным нарушениям функции
миокарда и даже к микроинфарктам и фиброзу, но
без каких-либо клинических проявлений инфаркта.
Прогрессирующая сердечная недостаточность
характеризует течение хронической ИБС и сопро­
вождается новыми эпизодами стенокардии или
инфарктами. Аритмии, хроническая сердечная не­
достаточность в сочетании с инфарктом миокарда
становятся основными причинами заболевания и
смерти. (В русскоязычной литературе хроническая
ИБС включает в себя крупно- и мелкоочаговый
кардиосклероз, а также хроническую аневризму
сердца как на стадии компенсации сердечной дея­
тельности, так и на стадии декомпенсации. — При­
меч. ред.)
МОРФОЛОГИЯ
у больных хронической ИБС, как правило, расшире­
на полость левого желудочка, утолщена стенка левого
желудочка (гипертрофия), часто с рубцами серо-белого
цвета в исходе предыдущих инфарктов. Встречается
атеросклероз коронарных артерий разной степени вы­
раженности, иногда с полным закрытием просвета. Эн­
докард обычно неравномерно утолщен за счет фиброза,
встречаются пристеночные тромбы. Микроскопические
находки включают гипертрофию кардиомиоцитов, диф­
фузную вакуолизацию кардиомиоцитов и фиброз на ме­
сте старых инфарктов. (А также хроническую аневризму,
а в стадии декомпенсации — жировую дистрофию мио­
карда. — Примеч. ред.)
Стволовые клетки сердца
В связи с высоким уровнем заболеваемости, об­
условленной ИБС, сохраняется интерес к изуче­
нию возможности использования стволовых клеток
сердца для замены поврежденного миокарда. Хотя
процессы регенерации сердца у многоклеточных
организмов (например, тритонов и рыбы-зебры)
хорошо изучены, принято считать, что миокард
высших организмов состоит из клеток, потерявших
способность к размножению. Однако появляется все
больше доказательств, указывающих на присутствие
способных к самовоспроизведению костномозго­
вых клеток-предшественников и небольшого числа
стволовых клеток в миокарде у млекопитающих. Эти
клетки характеризуются экспрессией маркеров ство-
ловости на клеточной поверхности, что позволяет их
изолировать и вырашивать; но, как и в других тка­
невых стволовых клетках, дифференцировка проис­
ходит крайне редко.
Помимо способности к самообновлению ство­
ловые клетки сердца способны к дифференци­
ровке во все типы клеток, встречающиеся в мио­
карде. Они характеризуются низкой скоростью
пролиферации, которая достигает своего макси­
мума у новорожденных и замедляется с возрастом.
Представляет интерес факт, что число стволовых
клеток и их производных увеличивается после по­
вреждения миокарда или при гипертрофии, хотя
и в ограниченной степени, и в миокарде в зоне ин-
 ГЛАВА 11 Сердце
фаркта не происходит восстановления утраченных
функций. Тем не менее идея о возможности сти­
мулировать пролиферацию стволовых клеток в ор­
ганизме остается крайне заманчивой, потому что
это помогло восстановлению функции миокарда
после острого инфаркта миокарда или хрониче­
ской ИБС. Использование таких клеток в клинике
у больных, перенесших инфаркт миокарда, явля­
ется еще одной областью, требующей тщательного
исследования. К сожалению, результаты исследо­
ваний, полученные в настоящее время, очень да­
леки от желаемых.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
• в большинстве случаев ишемия миокарда возникает
из-за атеросклероза коронарных артерий. Реже при­
чинами ишемии миокарда являются спазм коронарных
артерий сердца, васкулиты и эмболия.
• Ишемия миокарда возникает при несоответствии меж­
ду кровоснабжением коронарных сосудов и потребно­
стями миокарда и проявляется в виде различных син­
дромов.
- Стенокардия — это острая боль в груди из-за недо­
статочного кровоснабжения, как правило, из-за атеро­
склероза, вызывающего более чем 70% «фиксирован­
ных» стенозов (так называемый критический стеноз).
- Нестабильная стенокардия связана с нарушением
целостности атеросклеротической бляшки (эрозии,
разрывы), что приводит к агрегации тромбоцитов,
сужению просвета сосудов и формированию при­
стеночного тромба, который может и не закрывать
просвет сосуда.
- Острый инфаркт миокарда, как правило, возника­
ет в результате острого тромбоза после нарушения
целостности атеросклеротической бляшки. В боль­
шинстве случаев это касается бляшек, в которых кри­
тический стеноз ранее не проявлялся.
- Внезапная сердечная смерть обычно возникает из-за
смертельной аритмии и, как правило, без выражен­
ного острого повреждения миокарда в течение пер­
вых 5 ч после сердечного приступа {Примеч. ред.).
- Ишемическая кардиомиопатия — это прогрессиру­
ющая сердечная недостаточность, связанная с ише­
мическим повреждением в исходе предыдущего
инфаркта миокарда (или нескольких инфарктов) или
хронической ишемии миокарда.
• Ишемия миокарда приводит к потери функции кардио­
миоцитов в течение 1-2 мин, но некроз возникает толь­
ко через 30-40 мин. Инфаркт миокарда устанавливает­
ся на основании клинических симптомов, изменений
ЭКГ и повышения уровней в плазме КФК-МВ и тропони­
на. Макроскопические и гистологические признаки ин­
фаркта миокарда проявляются в течение от нескольких
часов до нескольких дней.
• Течение инфаркта можно изменить при адекватном
лечении (например, тромболизис или стентирование),
что позволяет сохранить жизнеспособность миокарда
в зонах риска, но при лечении могут возникнуть репер­
фузионные повреждения.
• Осложнения инфаркта включают разрыв желудочка,
разрыв папиллярных мышц, формирование аневризмы,
образование пристеночного тромба, аритмии, перикар­
дит и хроническую сердечную недостаточность.
АРИТМИИ
Аберрантные ритмы (аритмии) могут возникнуть
в любой точке проводящей системы сердца — от си­
нусового узла до уровня отдельного кардиомиоцита;
они обычно исходят из предсердия {наджелудочко­
вая) или желудочка. Нарушения сердечного ритма
и проводимости могут носить постоянный или
приступообразный {пароксизмальный) характер.
Аритмии проявляются в виде тахикардии (бы­
стрый ритм сердца), брадикардии (медленный ритм
сердца), нерегулярного ритма при нормальной со­
кратительной функции желудочка, некоординиро­
ванной деполяризации в отсутствие сократитель­
ной функции желудочка {фибрилляция желудочков)
и исчезновения биоэлектрической активности
{асистолия). Больные могут не знать о нарушении
ритма или же могут отмечать учащенное сердцебие­
ние. Утрата адекватного сердечного выброса из-за
аритмии может привести к полуобморочному со­
стоянию, потере сознания {обморок) или внезапной
сердечной смерти (см. ниже).
Ишемические повреждения — это самая частая
причина нарушения сердечного ритма, что связано
с непосредственным повреждением миокарда или
расширением камер сердца и последующим по­
вреждением проводящей системы.
• При повреждении синусового узла (например,
синдром слабости синусового узла) другие группы
клеток или даже атриовентрикулярный узел мо­
гут стать водителями ритма сердца, но с менее
выраженной способностью к автоматизму (что
сопровождается брадикардией).
• Хаотическое, асинхронное возбуждение кардио­
миоцитов предсердия (как это происходит при
дилатации предсердий), электрические импуль­
сы беспорядочно передаются через атриовен­
трикулярный узел, что приводит к нерегуляр­
ному сердцебиению — фибрилляции предсердий.
• При нарушении функции атриовентрикулярно­
го узла возникают различные степени блокады
сердца, начиная от простого удлинения интер­
вала Р—R на ЭКГ {атриовентрикулярная блока­
да I степени) до прерывистой передачи сигнала
{атриовентрикулярная блокада IIстепени) и сер­
дечной недостаточности {атриовентрикулярная
блокада IIIстепени).
Гораздо реже встречаются аритмии при наслед­
ственных заболеваниях. Важно выявлять эти со­
стояния, поскольку у терапевтов должна быть на­
стороженность в отношении мер, направленных на
предотвращение внезапной сердечной смерти (см.
далее) у больных и членов их семей. Некоторые из
этих состояний связаны с анатомическими особен­
ностями (например, врожденные пороки сердца,
гипертрофическая кардиомиопатия, пролапс ми­
трального клапана). При других наследственных
состояниях аритмии и внезапная смерть возника­
ют в отсутствие структурных изменений в сердце
(так называемые первичные электрические забо­
левания сердца). Эти синдромы можно диагно-
 Аритмии 5S

стировать только при проведении генетического

БОЛЕЗНЬ КОРОНАРНЫХ СОСУДОВ
1
тестирования, которое проводится у лиц с семей­
ным анамнезом или необъяснимой нелетальной Г
аритмией. К наиболее важным состояниям из этой f 1
группы заболеваний относятся каналопатии, кото­ Острое повреждение Выраженная
Ишемия атеросклеротической и продолжительная
рые вызваны мутациями в генах, необходимых для миокарда бляшки: тромбоз ишемия миокарда
нормальной функции каналов Na*, К* и Са*. По­
скольку ионные каналы ответственны за проводи­
L коронарной артерии

1
мость электрических сигналов, обеспечивающих
сокращение сердца, то неудивительно, что дефек­
ты в этих каналах могут провоцировать аритмии.
ИНФАРКТ МИОКАРДА
с потерей мышечной
1
ткани и аритмиями
Ярким примером является синдром удлиненного ин­
тервала QT, для него характерно удлинение интер­ I
вала Q Т на ЭКГ и склонность к злокачественным I т 1
Гипертрофия,
желудочковым аритмиям. Мутации в нескольких Заживление Ремоделирование растяжение
инфаркта желудочка жизнеспособных
различных генах объясняют случаи синдрома уд­ кардиомиоцитов
линенного интервала QT', ответственный за про­ I I ♦
явление синдрома чаще является ген KCNQ1', му­ Хроническая ишемическая
болезнь сердца
тации в генах приводят к уменьшению наружного
калиевого тока. Т
Внезапная сердечная смерть Е Хроническая сердечная

т
недостаточность

Внезапную сердечную смерть определяют как ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ

смерть, вызванную устойчивой желудочковой
аритмией у больных с заболеванием сердца, про­
являвшейся клинически (или без клинических про­
явлений). Только в США почти 400 000 человек
погибают ежегодно от внезапной сердечной смер­
ти. Болезнь коронарных сосудов сердца является
основной причиной смерти, и на нее приходится
80—90% случаев. К сожалению, внезапная сердеч­
ная смерть нередко становится первым проявле­
нием ИБС. Интересно, что при аутопсии обычно
обнаруживают только выраженный хронический
атеросклероз без признаков острого наруше­
ния целостности атеросклеротической бляшки.
То есть в большинстве случаев отсутствует связь
с инфарктом миокарда; у 80-90% больных с диа­
гнозом «внезапная сердечная смерть», которым
были успешно проведены реанимационные ме­
роприятия, отсутствовали повышение уровня
ферментов в плазме крови и изменения ЭКГ или
что-то, подтверждающее наличие некроза в ми­
окарде (даже в случаях, когда основной причи­
ной внезапной сердечной смерти была ИБС!).
Старые рубцы в миокарде (свидетельство пере­
несенных инфарктов) встречаются примерно
в 40% случаев.
У лиц молодого возраста, скончавшихся от вне­
запной сердечной смерти, встречаются другие за­
болевания, которые не связаны с атеросклерозом.
• Наследственные (каналопатии) или приобре­
тенные дефекты проводящей системы сердца.
• Врожденные пороки развития коронарных
артерий.
• Пролапс митрального клапана.
• Миокардит или саркоидоз.
• Дилатационная или гипертрофическая кардио­
миопатия.
• Легочная гипертензия.
Рис. 11.15. Варианты прогрессирования ишемической болез­
ни сердца и взаимосвязь между болезнью коронарных ар­
терий и ее основными осложнениями
• Гипертрофия миокарда. Увеличение массы
сердца при внезапной сердечной смерти яв­
ляется независимым фактором риска. Таким
образом, у ЛИН молодого возраста, погибших
внезапно (в том числе спортсменов), гиперто­
ническая гипертрофия миокарда или необъяс­
нимое увеличение массы сердца становятся на­
ходкой патологоанатомов.
Хотя ишемические повреждения (или другие
патологические состояния) могут оказывать вли­
яние на основные компоненты проводящей си­
стемы сердца, в большинстве случаев смертельная
аритмия, которая вызывает возбуждение миокар­
да, не связана с проводящей системой сердца.
Прогноз у большинства больных, входящих
в группу риска по развитию внезапной сердечной
смерти, заметно стал вследствие имплантации
кардиовертера-дефибриллятора, который исполь­
зуется для стимуляции ритма сердца и прерывания
фибрилляции желудочков.
На рис. 11.15 представлена взаимосвязь между
ИБС и различными (рассмотренными выше) кли­
ническими состояниями.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
АРИТМИИ
• Причиной аритмий могут быть выраженные дистро­
фические (обусловленные ишемией) или структурные
изменения проводящей системы сердца или наруше­
ние электрической стабильности кардиомиоцитов.
В нормально сформированном сердце возникновение
аритмии чаще связано с мутациями ионных каналов,
534 ГЛАВА 11 Сердце

которые вызывают аберрантную реполяризацию или
деполяризацию мембран кардиомиоцитов.
• Внезапная сердечная смерть чаще всего связана с болез­
нью коронарных артерий, которая приводит к ишемии.
Преждевременное возбуждение сердца происходит при
несмертельной ишемии или постинфарктном рубце. Реже
внезапная сердечная смерть развивается при остром раз­
рыве атеросклеротической бляшки с тромбозом, который
вызывает быстро развивающуюся смертельную аритмию.
ГИПЕРТЕНЗИВНАЯ БОЛЕЗНЬ
СЕРДЦА
Гипертензивная болезнь сердца возникает
вследствие повышения нагрузки сердца в результа­
те гипертензии — увеличения нагрузки давлением,
что приводит к гипертрофии желудочка. Как уже
отмечалось в главе 10, артериальная гипертензия
является самым частым патологическим состоя­
нием, с которым связана высокая заболеваемость;
сопровождается поражением многих органов,
включая сердце, головной мозг и почки. В данном
разделе мы остановимся на основных сердечно-со­
судистых осложнениях артериальной гипертензии,
IB
возникаюгцих в результате перегрузки давлением
и приводящих к гипертрофии левого желудочка.
Гипертрофия кардиомиоцитов относится к приспо­
собительной реакции в ответ на перегрузку давле­
нием. Однако существуют определенные границы
приспособительных возможностей миокарда, и по­
этому стойкая гипертензия в итоге может привести
к декомпенсации и нарушению функции миокарда,
расширению полостей сердца, хронической сер­
дечной недостаточности или внезапной сердечной
смерти. Хотя гипертензивная болезнь сердца, как
правило, поражает левое сердце при системной ги­
пертензии, легочная гипертензия может привести
к изменениям правого сердца и формированию так
называемого легочного сердца (согpulmonale).
Системная гипертензия с поражением
левого сердца
Основные диагностические критерии систем­
ной артериальной гипертензии включают: 1) гипер­
трофию левого желудочка при отсутствии другой
сердечно-сосудистой патологии (например, стеноз
клапанов); 2) анамнез системной гипертензии или
морфологические изменения, указывающие на ги­
пертензию. Результаты исследования Framingham
Heart Study, проведенные в США, позволили уста­
новить, что даже умеренная (выше 140/90 мм рт.ст.),
но продолжительная по времени гипертензия вы­
зывает гипертрофию левого желудочка. Примерно
у 25% населения США отмечается артериальная ги­
пертензия умеренной степени выраженности.
МОРФОЛОГИЯ
Как обсуждалось выше, артериальная гипертензия
возникает при перегрузке давлением на сердце и связана
с макроскопическими и микроскопическими изменения­
ми, которые отличаются от тех, которые вызваны пере­
грузкой объемом. Отличительной чертой гипертонической
болезни сердца является гипертрофия левого желудочка,
которая, как правило, не сопровождается расширением
полости желудочка вплоть до самых поздних стадий
болезни (рис. 11.16, А). Масса сердца может превышать
500 г (при нормальной массе тела человека 60-70 кг, мае-

у
№

^йетЗй.

■L
Б
Рис. 11.16. гипертоническая болезнь: А — сердце при гипертонической болезни. Отмечается концентрическое утолщение стенки
левого желудочка, что приводит к сужению полости желудочка. Левый желудочек и левое предсердие находятся на рисунке
справа. Виден пейсмейкер (маленькое электронное устройство) в правом желудочке (стрелка). Левое предсердие расширено
(звездочка), что обусловлено повышением жесткости стенки левого желудочка и нарушением диастолического расслабления;
это связано с перегрузкой предсердия объемом; Б — хроническое легочное сердце. Полость правого желудочка (находит­
ся на рисунке слева) значительно расширена, стенка желудочка гипертрофирована — утолщена свободная стенка правого
желудочка, трабекулы гипертрофированы. Форма и объем левого желудочка изменены из-за увеличения правого желудочка

са сердца составляет от 320 до 360 г), толщина стенки
левого желудочка может достигать 2,0 см и более (при
норме — от 1,2 до 1,4 см). Со временем утолщение стенки
левого желудочка придает стенке жесткость, что ухуд­
шает диастолическое наполнение и становится причиной
расширения левого предсердия. Длительное течение ги­
пертонической болезни приводит к хронической сердеч­
ной недостаточности, и тогда полость левого желудочка
обычно расширяется. (Ранее уже обсуждалось, что гипер­
трофия миокарда может проходить стадию компенсации
и декомпенсации. — Примеч. ред.)
При микроскопическом исследовании отмечается
увеличение поперечного размера кардиомиоцитов, за­
метно увеличиваются ядра кардиомиоцитов, которые
становятся гиперхромными, кроме того, развивается
межклеточный фиброз (см. рис 11.1. Г).
Клинические проявления
При гипертонической болезни сердца симпто­
матика зависит от стадии заболевания, и она может
отсутствовать в стадии компенсации, когда возмож­
но заподозрить болезнь на основании повышенных
показателей артериального давления, выявляемых
при рутинном обследовании, или по результатам
ЭКГ или эхокардиографии при обнаружении ги­
пертрофии левого желудочка, У некоторых боль­
ных заболевание впервые привлекает внимание
во время фибрилляции предсердий (что следует за
увеличением левого предсердия) и/или развития
хронической сердечной недостаточности. Меха­
низмы, посредством которых развивается сердеч­
ная недостаточность при гипертензии, до конца не
понятны; считается, что гипертрофированные кар­
диомиоциты теряют способность к эффективному
сокращению, что, возможно, связано со структур­
ными дефектами вновь образованных саркомеров
или с тем, что увеличенная мышечная масса серд­
ца требует большего кровоснабжения, а сосуды не
справляются. В зависимости от тяжести и длитель­
ности заболевания, исходных причин гипертензии
и адекватности проводимого лечения; 1) больные
могут стать долгожителями и умереть от причин, не
связанных с гипертензией; 2) у больных прогресси­
рует ИБС в результате неблагоприятного влияния
гипертензии на атеросклероз коронарных сосудов;
3) у больных возникает почечная недостаточность
или болезни сосудов головного мозга; 4) у боль­
ных развивается хроническая сердечная недоста­
точность. Кроме того, у больных гипертонической
болезнью очень высок риск развития внезапной
сердечной смерти. Поэтому только эффективное
лечение гипертензии может предотвратить или
уменьшить развитие гипертрофии сердца и, соот­
ветственно, снизить риск развития связанных с ги­
пертрофией сердца патологических состояний.
Легочная гипертензия (легочное сердце)
Легочное сердце включает гипертрофию и рас­
ширение правого желудочка, часто сопровождается
правосторонней сердечной недостаточностью. Ле­
Гипертензивная болезнь сердца 535
Таблица 11.3. Состояния, предрасполагающие к развитию
легочного сердца
Болезни легочной паренхимы
Хронические обструктивные болезни легких
Диффузный легочный интерстициальный фиброз
Пневмокониоз
Муковисцидоз
Бронхоэктазы
Болезни сосудов легкого
Повторная тромбоэмболия легочной артерии
Первичная легочная гипертензия
Артериит легочных артерий (то есть гранулематоз Вегенера)
Обструкция сосудов, связанная с действием лекарствен­
ных препаратов, токсинов или радиации
Опухолевая эмболия сосудов легкого
Болезни, ограничивающие подвижность грудной клетки
Кифосколиоз
Ожирение (синдром Пиквика)
Нейромышечные заболевания
Состояния, протекающие со спазмом легочной артерии
Метаболический ацидоз
Гипоксемия
Обструкция дыхательных путей
Идиопатическая альвеолярная гиповентиляция
гочное сердце развивается в результате легочной ги­
пертензии, связанной с первичным повреждением ле­
гочной паренхимы или сосудов легкого (табл. 11.3).
Легочное сердце может возникать остро, как,
например, при тромбоэмболии легочной артерии;
или же протекать медленно и развиваться посте­
пенно, например при хронических болезнях лег­
ких и болезнях легочных сосудов из-за длительной
перегрузки давлением (см. табл. 11.3).
МОРФОЛОГИЯ
Острое легочное сердце, как правило, возникает
только при расширении правого желудочка; если эмбо­
лия легочной артерии становится причиной внезапной
смерти, то сердце имеет обычные размеры. Хрониче­
ское легочное сердце характеризуется гипертрофией
стенки правого желудочка (и часто правого предсердия).
В крайних случаях толщина стенки правого желудоч­
ка равна стенке левого желудочка или превышает ее
(рис. 11.16, Б). При правожелудочковой недостаточности
полости правого желудочка и правого предсердия ча­
сто расширены. Поскольку хроническое легочное сердце
возникает при легочной гипертензии, то в легочных арте­
риях часто возникают атеросклеротические бляшки или
другие повреждения, отражающие продолжительное
воздействие повышенного давления.
 ГЛАВА 11 Сердце
fB ЗАКЛЮЧЕНИЕ
БОЛЕЗНИ СЕРДЦА, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
• Болезни сердца, протекающие с гипертензией, вовле­
кают либо левый желудочек, либо правый желудочек.
В последнем случае такое состояние называется легоч­
ным сердцем. Повышение давления вызывает гипер­
трофию кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз,
что способствует утолщению стенки желудочка и усиле­
нию его жесткости (упругости).
• Хроническая перегрузка давлением при системной
гипертензии вызывает концентрическую гипертро­
фию левого желудочка, что связано с растяжением
левого предсердия вследствие нарушения диасто­
лического наполнения желудочка. Постоянная пере­
грузка высоким давлением может привести к желу­
дочковой недостаточности и расширению полости
желудочка.
• Легочное сердце развивается при легочной гипертен­
зии, связанной с первичной патологией паренхимы
легких или сосудистыми заболеваниями легких. При
легочном сердце возникает гипертрофия правого же­
лудочка и правого предсердия. При правожелудочко­
вой недостаточности расширяется полость правого
желудочка.
БОЛЕЗНИ КЛАПАНОВ СЕРДЦА
Поражение клапанов сердца вызывает стеноз
или недостаточность (с развитием регургитации)
клапанов или одновременно оба состояния.
• Стеноз — это неспособность клапана полно­
стью открыться, что препятствует нормальному
кровотоку. Стеноз клапанов почти всегда связан
с первичным дефектом створок клапана и прак­
тически всегда является хроническим процес­
сом (например, кальцификация клапанов или
рубцовая деформация клапанов).
• Недостаточность клапанов связана с неспо­
собностью клапана полностью закрыться, что
становится причиной регургитации (обратного
тока) крови. Недостаточность клапанов может
быть связана с патологией створок клапанов
(например, эндокардит) или нарушением под­
держивающих клапаны структур (например,
аортальное кольцо, митральное кольцо, сухо­
жильные связки, сосочковые мышцы и сво­
бодная стенка желудочка) без первичного по­
вреждения створок клапана. Недостаточность
клапана может возникнуть внезапно, напри­
мер при разрыве хорд, или протекать незамет­
но, например при рубцевании створок и де­
формации.
Стеноз и регургитация могут возникнуть
в одном клапане или развиваться изолирован­
но. Обычно повреждения встречаются только
в одном клапане (чаще — митральный клапан),
но могут вовлекаться и несколько клапанов. На­
рушение тока крови через поврежденные кла­
паны, как правило, приводит к появлению зву­
ков в сердце, которые называются шумами, а в
тяжелых случаях нарушение тока крови можно
пропальпировать. В зависимости от пораженно­
го клапана шумы выслушиваются в разных от­
делах грудной стенки. Более того, на качество
шумов влияют вид поражения клапанов (регур­
гитация или стеноз), степень тяжести (интен­
сивность) и время возникновения (например,
резкий систолический или мягкий диастоличе­
ский шумы).
Исход болезни сердечных клапанов зависит от
вовлеченного клапана, степени его недостаточно­
сти, скорости развития заболевания, а также вы­
раженности компенсаторных механизмов. Напри­
мер, внезапное разрушение аортального клапана
при инфекционном поражении может привести
к массивной регургитации и внезапной сердечной
недостаточности. И наоборот, ревматический сте­
ноз митрального клапана, как правило, прогрес­
сирует на протяжении многих лет и клинические
последствия переносятся больными относительно
удовлетворительно, вплоть до поздних стадий за­
болевания.
Пороки клапанов бывают врожденными
и приобретенными. К часто встречающимся
врожденным порокам клапанов сердца относит­
ся двустворчатый аортальный клапан, который
содержит только две функциональные створшг
вместо необходимых трех полулунных створок.
Этот порок встречается у 1—2% живорожден­
ных и связан с рядом мутаций, в том числе му­
тацией, воздействующей на белки сигнального
пути Notch. Две створки имеют разные размеры,
у большей створки имеется срединный шов, об­
разованный из-за неполного разделения створок
(рис. 11.17, Б). Двустворчатый аортальный кла­
пан, как правило, не приводит к стенозу отвер­
стия клапана или недостаточности клапана у де­
тей раннего возраста. Тем не менее этот порок
характеризуется ранней прогрессирующей дис­
трофической (дегенеративной) кальцификацией,
которая приводит к стенозу (см. далее).
Наиболее важные причины приобретенных по­
роков сердечных клапанов приведены в табл. 11.4.
Приобретенные стенозы аортального и митраль-
Таблица 11.4. Причины приобретенных пороков сердечных
клапанов
Болезнь митрального Болезнь аортального
клапана клапана
Стеноз аортального
Стеноз митрального клапана
клапана
Рубцевание в исходе вос­ Рубцевание в исходе вос­
паления (ревматическая паления (ревматическая
болезнь сердца) болезнь сердца).
Сенильный аортальный
стеноз.
Кальцификация клапана
при врожденном пороке
сердца
 Болезни клапанов сердца 537

Окончание табл. 11.1 Кальцинированный аортальный

Болезнь митрального Болезнь аортального стеноз
клапана клапана Кальцинированный аортальный стеноз — самая
Митральная регургитация Аортальная регургитация частая причина стеноза устья аорты. В большин­
стве случаев кальцинированный стеноз протекает
Пороки створок и комиссур. Болезни выстилки клапанов.
Рубцевание в исходе вос­ Рубцевание в исходе
бессимптомно и обычно обнаруживается случай­
паления. воспаления (ревматиче­ но на обзорной рентгенограмме органов грудной
Инфекционный эндокардит. ская болезнь сердца). клетки или при аутопсии. Частота встречаемости
Пролапс митрального кла­ Инфекционный эндокар­ кальцинированного стеноза повышается по мере
пана. дит. увеличения возраста. В анатомически неизменен-
Фиброз клапана, связанный Болезни аорты. ных клапанах кальцификаты, как правило, по-
с сочетанием фен/фен (фен­ Дегенеративное расши­ являются в возрасте 70—80 лет. Кальцификация
термин и фенфлурамин). рение аорты.
Аномалии мышц.
двустворчатого аортального клапана возникает
Сифилитический аортит.
Разрыв папиллярных мышц. Анкилозный спондилит.
раньше (в 40—50 лет).
Нарушение функции (фиб­ РА. Хотя чаще всего механизм развития этого
роз) папиллярных мышц. Синдром Марфана процесса объясняется с позиций прогрессиру­
Разрыв хорд. ющего, связанного с возрастными изменениями
Аномалии левого желудочка «износом», но существует точка зрения, что фи­
и/или кольца. броз клапанов и кальцификация должны рассма­
Увеличение левого желу­
дочка (миокардит, ДКМП).
триваться как «ровесники» возрастного артерио­
Кальцификация митрального склероза. То есть хроническая травма вследствие
кольца гиперлипидемии, гипертензии, воспаления
Данные из: Schoen F.J. Surgical pathology of removed natural and
prosthetic valves // Hum. Pathol. 1987. Vol. 18. P. 558.

ного клапанов составляют примерно 2/3 всех бо­ 1s.

лезней сердечньгх клапанов.
Дегенеративные болезни клапанов
Дегенеративные болезни клапанов — этим опре­
делением пользуются для описания изменений,
которые нарушают целостность внеклеточного
матрикса клапанов. Дегенеративные изменения
включают следующее.
• Кальцификаты откладываются в створках и за­
слонках клапанов (как правило, в аорталь­
ном клапане) (рис. 11.17, А, Б) или в кольце
основания клапанов (в митральном клапане)
(рис. 11.17, В, Г). Кольцевое обызвествление
митрального клапана, как правило, протекает
бессимптомно, за исключением случаев, ког­
да кальцинаты откладываются в прилегающей
проводящей системе сердца.
• Повреждения внеклеточного матрикса. В неко­
торых случаях изменения включают увеличение
протеогликанов и снижение фибриллярного
коллагена и эластина {миксоматозная дегенера­
ция)'. в других случаях — фиброзные изменения
клапанов за счет рубцевания.
• Изменение образования металлопротеиназ ма­
трикса или их ингибиторов.
• Дегенеративные изменения сердечных клапанов
являются неизбежной частью процесса старения
организма из-за повторяющихся механических
воздействий, которым подвергаются клапаны
сердца, — 40 млн ударов в год; при каждом пол­
ноценном открытии и закрытии створок проис­
ходит существенная деформация клапанов.
Г
1,
i
V а-
- в
Рис. 11.17. Кальцинированные клапаны сердца: А — кальци­
нированный стеноз аортального (ранее нормального) кла­
пана (вид сверху). Узелки из кальция переполняют синусы
Вальсальвы {стрелка). Обратите внимание, что комиссуры
не срастаются, как при ревматическом аортальном стенозе
клапана (см. рис. 11.19, В); Б — кальцинированный стеноз
эортэльного клапана в двустворчатом аортальном клапане
(врожденный порок). В одной из створок виден так назы­
ваемый шов, где произошло слияние створок {стрелка). (В
и Г) Кальцификация митрального кольца с узелками каль­
ция по краю створок митрального клапана {стрелки)-, В —
вид со стороны левого предсердия; Г — на разрезе видны
массивные отложения солей кальция в подлежащем мио­
карде. Такое вовлечение соседних структур, расположен­
ных в непосредственной близости от межжелудочковой
перегородки, может привести к нарушению работы прово­
дящей системы сердца
 ГЛАВА 11 Сердце

и других факторов, принимающих участие в раз­ Патогенез

витии атеросклероза, вероятно, играют роль и в Причины первичной миксоматозной дегене­
патогенезе стеноза устья аорты. рации неизвестны. Тем не менее предрасполага­
ющим состоянием, возможно, является системное
I МОРФОЛОГИЯ
поражение соединительной ткани или ее восста­
к характерным чертам кальцинирующего аор­ новление. Миксоматозная дегенерация митраль­
тального стеноза относятся скопления солей каль­ ного клапана — частый признак синдрома Мар­
ция на створках клапана в синусах Вальсальвы, ко­ фана (из-за мутаций фибриллина-1, см. главу 7),
торые физически препятствуют открытию клапана
а иногда встречается и при других заболеваниях
(см рис 11.17, .А, Б). Спайки между комиссурами (при­
знак воспаления) абсолютно нетипичны для дегенера­
соединительной ткани. У некоторых больных
тивного аортального стеноза, хотя створки могут под­ с первичным поражением соединительной ткани
вергаться и фиброзу, и утолщению. Раннюю стадию можно встретить и другие структурные дефекты,
процесса кальцификации аортального клапана, кото­ в том числе сколиоз и высокое готическое нёбо.
рая гемодинамически протекает незаметно, называют Негрубые дефекты структурных белков (или кле­
«склероз клапана аорты». ток, синтезирующих эти белки) вызывают наруше­
ние синтеза внеклеточного матрикса и увеличение
содержания гиалуроновой кислоты и хондроитин­
Клинические проявления сульфатов, что приводит к утрате плотности струк­
В тяжелых случаях отверстие клапана закрыва­ турных компонентов соединительной ткани,
ется на 70—80% (при норме приблизительно 4 см^ входящей в состав клапанов (богатой микрофи­
площадь уменьщается до 0,5—1 cм^). Сердечный бриллами и эластином).
выброс поддерживается только благодаря кон­ Вторичный (или приобретенный) миксоматоз
центрической гипертрофии левого желудочка. предположительно связан с повреждениями мио­
При хронической обструкции оттока крови дав­ фибробластов клапана из-за хронического воздей­
ление в левом желудочке повыщается до 200 мм ствия гемодинамических факторов.
рт.ст. или более. Гипертрофированный левый же­
лудочек склонен к ищемии, что сопровождается М* МОРФОЛОГИЯ
стенокардией. Одновременное нарушение систо­ Миксоматозная дегенерация митрального клапана
лической и диастолической функций приводит характеризуется провисанием одной или обеих ство­
к хронической сердечной недостаточности и в рок в полость левого предсердия (в виде капюшона)
конечном итоге — к декомпенсации сердечной (рис. 11.18). Створки клапанов длинные, утолщенные
деятельности. Стенокардия, хроническая сердеч­
ная недостаточность или синкопальные состоя­
ния (обмороки) при аортальном стенозе являются
предвестниками истощения компенсаторных воз­
можностей сердечной мышцы, что предполагает
плохой прогноз. Без хирургического вмешатель­
ства 50—80% больных умирают в течение 2—3 лет
с момента появления симптомов хронической
сердечной недостаточности, стенокардии и об­
мороков.

Миксоматоз митрального клапана

При миксоматозной дегенерации митрального
клапана одна или обе створки митрального кла­
пана становятся «гибкими» и возникает пролапс
клапана, то есть они выгибаются в полость левого
предсердия во время систолы. Пролапс митрально­
го клапана является основной формой миксома­
тозной митральной дегенерации, которая встре­
чается у 0,5—2,4% взрослого населения. Данная
патология относится к одной из наиболее рас­
пространенных форм заболевания сердечных кла­
панов и встречается в 7 раз чаще у женщин, чем
у мужчин. Вторичная миксоматозная митральная Рис. 11.18. Миксоматозная дегенерация митрального кла­
дегенерация (приобретенная) может возникнуть пана. Виден «капюшон» с пролапсом задней створки ми­
трального клапана (стрелка) левого предсердия. Полость
при различных заболеваниях, при которьк разви­
предсердия расширена, что связано с длительной недоста­
вается митральная регургитация (например, при точностью клапана и перегрузкой объемом. На рисунке ле­
ИБС). Заболевание встречается с одинаковой ча­ вый желудочек находится справа. (Любезно предоставлено
стотой у мужчин и женщин. William D. Edwards, MD, Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота)

и эластичные. Сухожильные хорды, как правило, длин­
ные, тонкие и иногда разрываются. При первичном
поражении митрального клапана часто вовлекается
трехстворчатый клапан (20-40%); реже вовлекаются
аортальный и легочный клапаны. При гистологическом
исследовании наиболее характерные изменения прояв­
ляются утолщением фиброзного слоя клапана, который
определяет структурную целостность створок клапана.
Патологический процесс распространяется на средний
губчатый (спонгиозный) слой клапана в виде отложе­
ния в клапане миксоматозного (слизеподобного) ма­
териала. Таким образом, морфологические изменения
при миксоматозной дегенерации клапанов аналогичны
изменениям при нарушении синтеза внеклеточного
матрикса (первичные изменения) и вторичной регурги­
тации, обусловленной любыми причинами (например,
ишемией).
Клинические проявления
У большинства больных клинические проявле­
ния отсутствуют, и, как правило, патология кла­
панов случайно выявляется в ходе медицинского
обследования. В редких случаях больные жалуют­
ся на сердцебиение, одышку и своеобразную боль
в груди. При аускультации выслушивается средне­
систолический щелчок, вызванный внезапным на­
пряжением утолщенных створок клапана и хорд
при закрытии клапана; «щелчок» может сопрово­
ждаться регургитационным шумом. Хотя в боль­
шинстве случаев клиническое течение и прогноз
благоприятные, тем не менее примерно у 3% боль­
ных возникают осложнения, например гемоди­
намически значимая митральная регургитация
и застойная сердечная недостаточность, особенно
при разрыве хорды или створки клапана. Больные
с первичной миксоматозной дегенерацией входят
в группу высокого риска развития инфекционного
эндокардита (см. ниже), а также внезапной сер­
дечной смерти вследствие желудочковой аритмии.
Инсульты и инфаркты внутренних органов, свя­
занные с эмболами из тромбов левого предсердия,
встречаются редко.
Ревматические пороки сердца
Острая ревматическая лихорадка определя­
ется как воспалительное заболевание соедини­
тельной ткани, возникающее у лиц с генетиче­
ской предрасположенностью после перенесенной
|3-гемолитической стептококковой инфекции
группы А (чаще фарингит, но иногда при других
инфекциях, протекающих с поражением кожи).
Ревматическое поражение сердца это проявление
ревматической лихорадки. Ревматические пороки
сердца (или хроническая ревматическая болезнь
сердца. — Примеч. ред.) связаны с воспалением
всех слоев сердца, но с клинической точки зре­
ния наибольшее значение имеют воспалительные
и рубцовые изменения в клапанах.
Повреждения клапанов сердца обычно проявля­
ются в виде деформирующего митрального стеноза.
Болезни клапанов сердца
И действительно, ревматизм является по существу
единственной причиной приобретенного порока ми­
трального клапана. В последние несколько деся­
тилетий частота ревматической лихорадки зна­
чительно снизилась во многих странах Европы
и США. Это связано с улучшением социально­
экономических условий, ранней диагностикой
и лечением стрептококкового фарингита и необъ­
яснимым снижением вирулентности многих штам­
мов стрептококков группы А. Но в развивающихся
странах и экономически депрессивных городских
районах США ревматизм и ревматические болезни
сердца все еще остаются серьезной проблемой для
системы здравоохранения.
Патогенез
Острая ревматическая лихорадка — это прояв­
ление иммунокомплексной реакции гиперчувстви­
тельности; связана с антителами против молекул
стрептококка группы А, перекрестно реагирующими
с антигенами организма (см. главу 5). Например,
антитела, направленные против М-белков неко­
торых стрептококковых штаммов, связываются
с белками в миокарде и на сердечных клапанах,
вызывают повреждение посредством активации
комплемента и клеток, несущих Fc-рецепторы
(включая макрофаги). Т-лимфоциты CD4'^ рас­
познают стрептококковые пептиды и могут пере­
крестно реагировать с антигенами организма, вы­
зывая цитокин-опосредованную воспалительную
реакцию. Характерное появление клинических
симптомов с задержкой на 2—3 нед после пере­
несенной инфекции объясняется временем, не­
обходимым для генерации иммунной реакции;
более того, стрептококки вообще отсутствуют
в зоне поражения. Поскольку только у небольшо­
го числа инфицированных больных развивается
ревматическая лихорадка (3% больных), генети­
ческая предрасположенность, похоже, оказывает
влияние на развитие перекрестной реактивной
иммунной реакции. Фиброзные изменения кла­
панов предсказуемы, так как заживление сводит­
ся к рубцеванию, которое развивается в исходе
острого воспаления при острой ревматической
лихорадке.
МОРФОЛОГИЯ
Острая ревматическая лихорадка характеризу­
ется очагами воспаления в различных тканях. Вос­
палительные изменения в миокарде проявляются так
называемыми тельцами Ашоффа (ревматические гра­
нулемы), которые патогномоничны для ревматической
лихорадки (рис. 11.19, Б). Тельца Ашоффа (гранулемы)
включают лимфоциты (в основном Т-клетки), отдельные
плазматические клетки, крупные активированные макро­
фаги (клетки Аничкова) и иногда фибриноидный некроз.
Клетки Аничкова имеют крупную цитоплазму, централь­
но расположенное ядро с конденсированным хромати­
ном, образующим так называемый гусеничный рисунок.
При острой ревматической лихорадке тельца Ашоффа
можно обнаружить в любом из трех слоев сердца: пе­
рикарде, миокарде или эндокарде (в том числе на кла-
ЯР ГЛАВА 11 Сердце

панах). Считается, что ревматическая лихорадка приво­
дит к развитию панкардита с целым рядом характерных
особенностей.
• В полости сердечной сорочки (перикарде) скапливает­
ся фибринозный экссудат, который, как правило, не вы­
зывает осложнений.
• Вовлечение миокарда (миокардит) проявляется еди­
ничными тельцами Ашоффа в интерстиции.
• Вовлечение клапанов характеризуется фибриноидным
некрозом и наложениями фибрина по линии смыкания
створок [рис, 11.19, А) с образованием вегетаций на
клапанах (размеры до 1-2 мм), без выраженных нару­
шений функции сердца.
[Выделяют несколько видов клапанного эндокар­
дита при острой ревматической лихорадке: диффузный
вальвулит Талалаева (мукоидное набухание и лимфо­
гистиоцитарная инфильтрация ткани клапана), острый
бородавчатый эндокардит (фибриноидный некроз и лим­
фогистиоцитарная инфильтрация ткани клапана), воз­
вратно-бородавчатый эндокардит (склероз, фибриноид­
ный некроз и лимфогистиоцитарная инфильтрация ткани
клапана) и фибропластический эндокардит (склеротиз
и лимфогистиоцитарная инфильтрация). — Примеч. ред]
Хроническая ревматическая болезнь сердца ха­
рактеризуется организацией острого воспаления с по­
следующим рубцеванием. Тельца Ашоффа замещаются
фиброзными рубчиками, и поэтому гранулемы редко
обнаруживаются при хронической ревматической бо­
лезни сердца. Более типичным является утолщение
и укорочение створок клапанов. Обычно в митраль­
ном клапане отмечается утолщение створок, сраще­
ние створок клапанов по линии смыкания, укороче­
ние и утолщение хордальных (сухожильных) нитей
(рис. 11.19, В-Д). Митральное отверстие приобретает
форму воронки, стенки которой образуют створки ми­
трального клапана и припаянные к ним сосочковые
мышцы, или сращение краев утолщенного клапана об­
разует диафрагму с щелевидным отверстием. Такие
типы митрального стеноза сравнивают с «рыбьим ртом»
или с «пиджачной петлей» (см. рис. 11.19, В). Микроско-

Рис. 11.19. Острое и хроническое ревматическое поражение сердца; А — острый ревматический вальвулит митрального
клапана на фоне хронической ревматической болезни сердца. Мелкие белесоватые утолщения (вегетации) расположены
по линии смыкания створок митрального клапана (стрелки'). Предыдущие эпизоды ревматического вальвулита привели
к фиброзному утолщению и слиянию сухожильных хорд; Б — при гистологическом исследовании: острый ревматический
кардит — видны тельца Ашоффа (гранулемы). Вокруг зоны некроза (в центре) расположены мононуклеары, в том числе ак­
тивированные макрофаги с выраженными ядрышками и центральным расположением хроматина (в виде гусеницы) (стрел­
ки). (В и Г) Стеноз митрального клапана с диффузным фиброзным утолщением, деформацией и слиянием (стрелки) створок
клапана, утолщение и укорочением сухожильных хорд; В — виден расширенный просвет левого предсердия, если смотреть
на клапан сверху; Г — передняя створка митрального клапана при ревматизме; обратите внимание на вновь образованные
сосуды, возникшие в результате воспаления (стрелка); Д — хирургически удаленный аортальный клапан — виден ревма­
тический аортальный стеноз с утолщением и деформацией створок вследствие слияния комиссур. (Рис. Д из: Schoen F.J., St
John-Sutton М. Contemporary issues in the pathology of valvular heart disease // Hum. Pathol. 1967. Vol. 18. P. 568)

пическое исследование позволяет выявить вновь обра­
зованные сосуды (которые видны и на макропрепарате
на рис. 11.19, Г) и диффузный фиброз, деформирующий
створки клапана.
К наиболее важным функциональным послед­
ствиям ревматического заболевания сердца от­
носятся стеноз клапанов и регургитация, которые
приводят к нарушению работы сердца, как пра­
вило, стеноз преобладает. Один митральный кла­
пан вовлекается в 70% случаев; в 25% случаев —
встречается сочетанное поражение митрального
и аортального клапанов; трехстворчатый клапан
вовлекается редко; и практически не поражается
легочный клапан. При выраженном стенозе ми­
трального клапана происходит постепенное рас­
ширение полости левого предсердия в результате
перегрузки давлением, что предваряет фибрил­
ляцию предсердий. Сочетание расширения поло­
сти предсердия с фибрилляцией предрасполагает
к развитию тромбозов, и поэтому формирование
крупных пристеночных тромбов довольно распро­
страненное явление. Хронический венозный за­
стой приводит к характерным для левосторонней
сердечной недостаточности изменениям в легких.
Со временем изменения в легких и легочных со­
судах приводят к гипертрофии правого желудоч­
ка и его недостаточности. При классическом ми­
тральном стенозе левый желудочек, как правило,
мало отличается от нормального.
Клинические проявления
Острая ревматическая лихорадка чаще возни­
кает у детей; основное клиническое проявление —
это кардит. Тем не менее почти в 20% случаев рев­
матические атаки впервые возникают у взрослых,
и основным проявлением заболевания становится
артрит. Клинические симптомы во всех возрастных
группах, как правило, возникают через 2—3 нед
после стрептококковой инфекции и проявляются
температурой и мигрирующим полиартритом —
сначала в одном крупном суставе, затем в другом
суставе; суставы становятся болезненными и от­
ечными на протяжении нескольких дней; затем
происходит самопроизвольное выздоровление без
каких-либо последствий. Хотя выявить стрепто­
кокки при появлении клинических симптомов
невозможно, тем не менее обычно повышаются
титры антител к одному или более стрептокок­
ковому антигену (например, стрептолизин О или
ДНКаза). Клинические признаки кардита включа­
ют шум трения перикарда и аритмии. Миокардит
может протекать достаточно агрессивно с расши­
рением камер сердца, приводя к функциональной
недостаточности митрального клапана и хрониче­
ской сердечной недостаточности. Впрочем менее
1 % больных умирают от острой ревматической ли­
хорадки.
К диагностическим критериям острой ревматиче­
ской лихорадки относятся результаты серологиче­
Болезни клапанов сердца 541
ских исследований (для подтверждения перенесен­
ной стрептококковой инфекции) в сочетании с двумя
и более так называемыми критериями Джонса-.
1) кардит; 2) мигрирующий полиартрит крупных
суставов; 3) подкожные узелки; 4) кольцевидная
эритема; 5) ревматическая хорея — неврологиче­
ское расстройство, характеризующееся непроиз­
вольными подергиваниями мышц (пляска Святого
Вита). К дополнительным проявлениям заболева­
ния относятся повышение температуры, артрал­
гии, изменения ЭКГ или появление острофазных
белков (СРБ), что также может помочь при под­
тверждении диагноза.
После первой атаки и формирования иммуно­
логической памяти больные становятся еще бо­
лее уязвимыми во время обострения следующей
стрептококковой инфекции. Кардит, вероятно,
усугубляется с каждым рецидивом, и поврежде­
ния усиливаются. Тем не менее хронический рев­
матический кардит обычно клинически не про­
является на протяжении нескольких лет или даже
десятилетий после первого эпизода ревматиче­
ской лихорадки. В этот период времени все кли­
нические признаки и симптомы будут зависеть
от того, какой сердечный клапан (или клапаны)
вовлечен в патологический процесс. Поэтому по­
мимо различных сердечных шумов, гипертрофии
сердца и расширения его полостей, хронической
сердечной недостаточности у больных хрониче­
ской ревматической болезнью сердца возникают
аритмии (фибрилляция предсердий на фоне сте­
ноза митрального клапана) и тромбоэмболиче­
ские осложнения, связанные с пристеночными
тромбами предсердия. Кроме того, деформиро­
ванные клапаны более подвержены инфекцион­
ному эндокардиту. Долгосрочный прогноз может
быть различным. В некоторых случаях возника­
ет «замкнутый цикл» деформации клапанов, что
приводит к нарушению гемодинамики, которое
усиливает фиброз клапанов. Хирургическое ле­
чение и протезирование поврежденного клапана
значительно улучшают прогноз больных ревмати­
ческой болезнью сердца.
Инфекционный эндокардит
Инфекционный эндокардит — это тяжелое ин­
фекционное заболевание, с проникновением микро­
организмов в сердечные клапаны или пристеночный
эндокард, часто сопровождается разрушением подле­
жащих тканей, что приводит к появлению объемных,
рыхлых вегетаций, включающих некротический
детрит, тромботические массы и микроорганизмы.
Помимо клапанов и эндокарда возможно инфи­
цирование аорты, аневризм, других кровеносных
сосудов и протезов клапанов. Хотя грибы, риккет­
сии (возбудитель лихорадки Ку) и хламидии могут
стать причиной эндокардита, но в подавляющем
большинстве случаев инфекционный эндокардит
связан с бактериями.
542 ГЛАВА 11 Сердце
Среди инвазивных эндокардитов выделяют
острую и подострую формы инфекционного эн­
докардита; в основу классификации положены
продолжительность заболевания и степень вы­
раженности клинических проявлений. Разли­
чия между этими двумя формами обусловлены
вирулентностью микроорганизма, вызывающе­
го заболевания, а также наличием фоновых за­
болеваний сердца. Следует отметить, что четких
различий между острым и подострым эндокарди­
том не всегда можно найти, поэтому многие слу­
чаи находятся где-то в промежутке между этими
формами.
• Острый эндокардит характеризуется быстрым,
тяжелым течением инфекции, часто связанной
с высоковирулентными микроорганизмами,
которые атакуют ранее не измененный клапан;
острый эндокардит связан с высокой заболева­
емостью и смертностью, даже при адекватном
лечении антибиотиками и/или хирургическом
вмешательстве.
• Подострый эндокардит обусловлен микроорга­
низмами с низкой вирулентностью и характе­
ризуется вовлечением сердца с фиброзом или
деформацией клапанов. Обычно заболевание
начинается неожиданно и без лечения затя­
гивается на несколько недель или месяцев.
Большинство больных выздоравливают после
назначения антибактериального лечения.
Патогенез
Инфекционный эндокардит может возник­
нуть в ранее не измененных клапанах или в из-
мененых клапанах, так как любые заболевания
сердца предрасполагают к инфекциям, в том
числе ревматизм, пролапс митрального клапана, ,
двустворчатый аортальный клапан и кальцини­
рующий стеноз аортального клапана. На проте­
зированные клапаны сердца (обсуждаемые поз­
же) в настоящее время приходится 10—20% всех
случаев инфекционного эндокардита. Инфекци­
онный эндокардит может развиться при агрега­
ции тромбоцитов и отложении фибрина в местах
расположения пейсмейкеров и наличии сосу­
дистых катетеров, которые способствуют про­
никновению микроорганизмов; при нарущении
целостности эндокарда вследствие извращения
потока крови, вызванных предсуществующими
болезнями сердца. Повышают риск инфекцион­
ного эндокардита такие факторы, как нейтропе­
ния, иммунодефицит, злокачественные опухоли,
сахарный диабет, алкогольная или наркотиче-
ская зависимость.
Патогенные микроорганизмы являются
причиной инфекционного эндокардита и раз­
личаются в зависимости от факторов риска.
В 50-60% случаев эндокардит возникает на по­
врежденных или деформированных клапанах
и связан с Streptococcus viridans, который отно­
сится к часто встречающимся микроорганизмам
нормальной микрофлоры полости рта. В отличие
от него более вирулентный 5. aureus (золотистый
стафилококк, который обитает на коже) атакует
деформированные и неизмененные клапаны, и на
его долю приходится 10—20% инфекционного эн­
докардита; золотистый стафилококк вносит вклад
в инфекции, возникающие у наркоманов, «сидя­
щих на игле». К другим бактериям, способным
вызвать инфекционный эндокардит, относятся
энтерококки и так называемая «группа НАСЕК»
{Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium,
Eikenella и Kingella) — обитатели полости рта.
Гораздо реже инфекционный эндокардит связан
с грамотрицательными бактериями и грибами.
Приблизительно в 10% случаев эндокардита вы­
явить патоген в крови невозможно (инфекцион­
ный эндокардит с отрицательными культурами
крови), что можно объяснить предшествующим
лечением антибиотиками; проблемами с изо­
ляцией микроорганизмов, которые не растут на
обычных средах или требуют серологической диа­
гностики и глубоким проникновением микроор­
ганизмов в вегетации, растущие на клапанах и не­
способные проникнуть в кровь.
Главным предрасполагающим фактором эндокар­
дита является бактериемия. Воротами инфекции
для эндокардита становятся инфекционные очаги
в других органах или тканях; стоматологические
или хирургические процедуры; внутривенные инъ­
екции с инфицированным материалом у наркома­
нов; микроорганизмы, проникающие в кровь из
кишечника, полости рта или обычной травмы. По­
нимание предрасполагающих анатомических фак­
торов и клинических особенностей, вызывающих
бактериемию, оправдывает превентивное назначе­
ние антибиотиков.
МОРФОЛОГИЯ
При обеих формах инфекционного эндокардита на
клапанах сердца обнаруживают рыхлые, крупные и кро­
шащиеся вегетации, состоящие из фибрина, клеток вос­
паления и микроорганизмов (рис. 11.20, 11.21). Аорталь­
ный и митральный клапаны чаще всего подвержены
инфекции, хотя трехстворчатый клапан чаще пора­
жается у внутривенных наркоманов. Вегетации могут
быть одиночными или множественными, возникать на
одном или нескольких клапанах; иногда они распростра­
няются на подлежащий миокард, приводя к абсцессам
(кольцевой абсцесс) (см. рис. 11.21. Б). Достаточно часто
развиваются эмболии, что связано с рыхлой, крошащей­
ся структурой вегетаций. Из-за микроорганизмов, содер­
жащихся во фрагментированных вегетациях, возникает
микробная эмболия, что приводит к септическим инфар­
ктам в разных органах, а также аневризмы в результате
бактериальной инфекции в стенке артерий (микотиче­
ские аневризмы).
Подострые эндокардиты обычно протекают с мень­
шими разрушениями клапанов сердца по сравнению
с острыми эндокардитами. При микроскопическом ис­
следовании в основании вегетаций часто разрастает­
ся грануляционная ткань (указывает на хроническое
течение), что способствует со временем развитию
хронической воспалительной инфильтрации, фиброзу
и кальцинозу.
 Болезни клапанов сердца

RHD IE NBTE LSE

Рис. 11.20. Основные формы вегетаций при эндокардите. Острая ревматическая лихорадка (RHD) характеризуется появлением
мелких, напоминающих по форме бородавки, воспалительных вегетаций вдоль линий смыкания створок клапана; в исходе
воспаления образуются рубцы. Инфекционный эндокардит (IE) характеризуется крупными наложениями неправильной формы,
которые распространяются от створок клапанов на соседние подлежащие ткани (например, на хордальные нити или миокард).
Небактериальный тромбоэндокардит (NBTE), как правило, проявляется вегетациями на линии смыкания клапанов маленько­
го и среднего размеров и мягкой консистенции. Эндокардит Либмана-Сакса (LSE) характеризуется вегетациями маленьких
и средних размеров, которые располагаются на обеих сторонах створок клапанов. Заживление происходит путем рубцевания

ЯВэТ
Рис. 11.21. Инфекционный эндокардит: А — подострый эндокардит, вызванный Streptococcus viridans и возникщий на мик-
соматозно измененном митральном клапане. Крупные рыхлые вегетации обозначены стрелками, Б — острый эндокардит,
вызванный золотистым стафилококком и возникщий на двустворчатом аортальном клапане (врожденный порок); отмечается
значительное разрушение створки и кольцевой абсцесс {стрелка)

Клинические проявления Прогноз зависит от инфекционного агента,

Повышение температуры — наиболее характер­
ная особенность инфекционного эндокардита. Тем
не менее при подострой форме (особенно у по­
жилых людей) температура может отсутствовать
и единственными проявлениями заболевания ста­
новятся слабость, потеря массы тела и гриппопо­
добные синдромы; кроме того, часто встречается
спленомегалия. Совсем по-другому начинается
острый эндокардит, для которого характерно бур­
ное начало, высокая температура, озноб, слабость
и быстрая утомляемость. Шумы выслушиваются
у 90% больных с поражением левого сердца. Ми­
кроэмболия может привести к петехиям, кровоиз­
лияниям в ногтевое ложе {щепковидные кровоизли­
яния), кровоизлияниям в сетчатку {пятна Рота),
поражению ладоней и единичным эритематозным
поражениям {синдром Джейнуэя) или появлению
болезненных узелков на кончиках пальцев {узел­
ки Ослера). Диагноз инфекционного эндокардита
подтверждается на основании выявления инфек­
ционного агента в крови и результатов ЭКГ.
вызвавшего эндокардит, и наличия или отсут­
ствия осложнений. Осложнения обычно возни­
кают в течение первых недель инфекционного
процесса, включая гломерулонефрит, благода­
ря формированию комплексов антиген—анти­
тело в клубочках, что сопровождается гемату­
рией, альбуминурией или развитием почечной
недостаточности (см. главу 14), Клиническое
ухудшение связано с септическим состоянием,
аритмиями (что указывает на вовлечение под­
лежащего миокарда) и системной эмболией.
Без лечения инфекционный эндокардит обычно
заканчивается смертью. Тем не менее при пра­
вильном лечении антибиотиками (6 нед и бо­
лее) и/или замещении клапана уровень смерт­
ности значительно снижается. При инфекциях,
связанных с низковирулентными микроорга­
низмами (например, Streptococcus viridans или
Streptococcus bovis), 98% больных излечиваются,
а при инфицировании энтерококками и золо­
тистым стафилококком излечиваются от 60 до
544 ГЛАВА 11 Сердце
90% больных. Однако инфицирование аэробны­
ми грамотрицательными бактериями и грибами
приводит к гибели почти 50% больных.
Небактериальные вегетации
Неинфекционный {небактериальный)
тромбоэндокардит
Небактериальный тромбоэндокардит характери­
зуется отложением на сердечных клапанах мелких
тромбов, состоящих из фибрина и тромбоцитов. Хотя
небактериальный тромбоэндокардит возникает
у практически здоровых лиц, однако риск разви­
тия заболевания выше при различных заболевани­
ях, сопровождающихся потерей массы тела и ис­
тощением; неслучайно эндокардит имеет другое
название — марантический эндокардит. В отличие
от инфекционного эндокардита при небактериаль­
ном тромбоэндокардите повреждения клапанов не
связаны с инфекционными агентами (эндокардит
стерильный) и не происходит разрушения клапана
(недеструкгивный) (рис. 11.22).
вггй W
V дит Либмана—Сакса возникает на любом эндокар­
Ч-
- в
Б • Кальцификация клапана обычно приводит к стенозу;
Рис. 11.22.Небактериальный тромбоэндокардит: А — мел­
кие тромбы расположены вдоль линии смыкания створок
митрального клапана (стрелки); Б — гистологические изме­
нения при небактериальном тромбоэндокардите. Обратите
внимание на рыхлый тромб и отсутствие признаков воспа­
ления в створке клапана; В — тромб (t) рыхло прикреплен
к створке клапана (стрелка)
При небактериальном тромбоэндокардите веге­
тации обычно небольшие (от 1 до 5 мм в диаметре)
и разрушение клапанов не обязательно. Эндокар­
дит может возникать на неизмененных клапанах
сердца. Тем не менее гиперкоагуляция относится
к предрасполагающим факторам для развития не­
бактериального тромбоэндокардита. Гиперкоагуля­
ция возникает при хроническом ДВС-синдроме, ги-
перэстрогенемии, а также состояниях, связанные со
злокачественными опухолями, например муциноз­
ных аденокарциномах; в этих случаях гиперкоагу­
ляция возможно обусловлена прокоагуляционным
воздействием циркулирующего муцина и/или тка­
невого фактора, вырабатываемого такими опухо­
лями. К предрасполагающим факторам развития
небактериального тромбоэндокардита относятся
повреждения эндокарда при катетеризации сердца.
Хотя местные повреждения клапана могут быть
незначительными, небактериальный тромбоэндо­
кардит протекает с выраженными клиническими
проявлениями из-за эмболий, которые становятся
причинами инфарктов мозга, миокарда и других
органов. Кроме того, повреждения клапана стано­
вятся потенциальными очагами для колонизации
бактерий и последующего развития инфекционно­
го эндокардита.
Эндокардит при системной красной
волчанке: Эндокардит Либмана-Сакса
Эндокардит Либмана—Сакса характеризуется на­
личием стерильных вегетаций на клапанах сердца
больных СКВ. Эндокардит Либмана-Сакса возни­
кает практически у 10% больных с СКВ. Повреж­
дения, вероятно, развиваются вследствие отложе­
ния иммунных комплексов, что подтверждает связь
с воспалением, сопровождающимся фибриноид­
ным некрозом клапана в участках, прилегающих
к вегетациям. Последующий фиброз и выраженная
деформация клапанов приводят к изменениям, на­
поминающим ревматические клапаны. Эндокар­
де — клапанном, хордальном и даже пристеночном,
в предсердии или желудочке (см. рис. 11.20). Ана­
логичные изменения возникают при антифосфоли-
пидном синдроме (см. глава 4).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
БОЛЕЗНЬ СЕРДЕЧНЫХ КЛАПАНОВ
• Патология клапанов приводит к стенозу (окклюзии) и/
или недостаточности (с развитием регургитации);
приобретенный аортальный стеноз и стеноз митраль­
ного отверстия составляет примерно 2/3 всех патоло­
гий клапанов.
нарушение синтеза и деградация внеклеточного ма­
трикса способствуют миксоматозной дегенерации и не­
достаточности клапана.
• Воспалительные заболевания клапанов сопровожда­
ются образованием новых сосудов и рубцеванием. Рев­
матическая болезнь сердца связана с антистрептокок-
ковыми антителами, которые перекрестно реагируют
 Кардиомиопатии и миокардиты

с тканью сердца; чаще всего поражается митральный ными — при системных заболеваниях. Кардиомио­
клапан, что практически всегда заканчивается развити­ патии представляют собой группу разнообразных
ем митрального стеноза. состояний, в том числе воспалительных заболева­
• Инфекционный эндокардит может протекать агрессив­ ний (например, миокардит), иммунологических
но с быстрым разрушением нормальных клапанов или заболеваний (например, саркоидоз), системных
незаметно и минимально влиять на ранее измененные метаболических расстройств (например, гемо­
клапаны. Эмболия при инфекционном миокардите мо­ хроматоз), мышечных дистрофий и генетических
жет стать причиной септических инфарктов.
дефектов кардиомиоцитов. Во многих случаях
• Небактериальный тромбоэндокардит возникает на не­
измененных клапанах при гиперкоагуляционных состо­ причина кардиомиопатии остается неизвестной
яниях; эмболия является наиболее важным осложнени­ и ее называют идиопатической; однако ранее счи­
ем небактериального тромбэндокардита. тавшиеся «идиопатическими» кардиомиопатии на
самом деле являются следствием определенных
генетических дефектов энергетического обмена
сердца или структурных и сократительных белков.
КАРДИОМИОПАТИИ БСлассификации кардиомиопатий основаны
И МИОКАРДИТЫ на различных принципах, включая генетические
причины нарушения функций кардиомиоцитов;
Существуют заболевания сердца, которые про­
и действительно, большое число аритмий, связан­
являются как нарушение функции миокарда; они
ных с каналопатиями, входят в некоторые класси­
называются кардиомиопатиями (что в буквальном
фикации кардиомиопатий. Однако с целью общей
смысле обозначает «заболевания сердечной мыш­
диагностики и лечения выделяют три основных
цы»); кардиомиопатии бывают первичными, когда
вида кардиомиопатий, отличающихся клиниче­
поражения ограничиваются миокардом, и вторич-
скими, функциональными и морфологическими
признаками (рис. 11.23, табл. 11.5):
/
• ДКМП (в том числе аритмогенная кардиомио-
/ патия/дисплазия правого желудочка);
,1 • гипертрофическая кардиомиопатия;
1, LA
• рестриктивная кардиомиопатия.
Ао \ Ао '! Из трех видов кардиомиопатий ДКМП встреча­
ется чаще других (90%), тогда как рестриктивная
|| кардиомиопатия встречается редко. Внутри каждо­
(
LV;
го вида характерны свои клинические проявления,
1
но в некоторых случаях те же клинические при­
LV i
знаки встречаются при разных кардиомиопатиях.
Кроме того, каждый вид может быть связан с кон­
кретной причиной или причина кардиомиопатии
остается неизвестной (табл. 11.5).
Нормальное Дилатационная
сердце кардиомиопатия
Дилатационная кардиомиопатия
/
I ДКМП характеризуется прогрессирующим рас­
ширением полостей сердца и нарушением его сокра­
I тительной (систолической) функции, обычно соче­
Ао
тается с гипертрофией миокарда. Вне зависимости
от причин, вызывавших ДКМП, клинико-морфо­
К
логические проявления схожи.
ILV’ ■I
4?
Патогенез
Хотя ДКМП чаще проявляется семейной (гене­
тической) формой, но также может развиться в ис­
ходе различных заболеваний миокарда, таких как:
Гипертрофическая Рестриктивная • миокардит (воспалительное заболевание, пред­
кардиомиопатия кардиомиопатия
шествует кардиомиопатии, в некоторых случа­
Рис. 11.23. Три основные формы кардиомиопатий. При дила­ ях, связан с вирусными инфекциями);
тационной кардиомиопатии в первую очередь нарушается • токсическое поражение, в том числе побочное
систолическая функция, в то время как при и гипертрофи­ действие химиотерапевтических препаратов;
ческой рестриктивной кардиомиопатии возникает наруше­ хронический алкоголизм выявляется в анамне­
ние диастолической функции. Обратите внимание на рас­
зе у 10-20% больных;
ширение полости предсердия и/или желудочка, а также на
толщину стенки желудочка. Ао — аорта; LA — левое пред­ • беременность, так называемая перипарталь-
сердие; LV — левый желудочек ная кардиомиопатия (Partum означает по-
546 ГЛАВА 11 Сердце

Таблица 115. Кардиомиопатии: виды и причины

Функци- Фракция Механизм развития Вторичная миокардиальная

ональные выброса левого сердечной Причины дисфункция (состояния, похо­
признаки желудочка, %* недостаточности жие на кардиомиопатии)

Дилатаци- <40 Нарушение сократи­ Генетические; алкоголь; после­ ИБС, болезнь сердечных клапа­
онная мости (систолическая родовый период; гемохро­ нов, гипертоническая болезнь
дисфункция) матоз, хроническая анемия, сердца, врожденные пороки
доксорубицин (адриамицин^), сердца
саркоидоз, идиопатическая

Гипертро- 50-80 Нарушение комплаен­ Генетические; атаксия Фри­ Гипертоническая болезнь серд­
фическая са — растяжимости дрейха; болезни накопления; ца, аортальный стеноз
миокарда левого дети от матерей с сахарным
желудочка (диастоли­ диабетом
ческая дисфункция)*

Рестрик­ 45-90 Снижение комплаен­ Амилоидоз; пострадиационный Облитерация полости пери­

тивная са —растяжимости фиброз, идиопатическая карда
миокарда левого
желудочка (диастоли­
ческая дисфункция)
* Норма составляет от 50 до 65%.
Под диастолической дисфункцией понимают невозможность левого желудочка принимать кровь под низким давлением и наполняться
без компенсаторного повышения давления в левом предсердии вследствие структурной и функциональной перестройки миокарда. —
Примеч. ред.

слеродовый, то есть ДКМП у беременных, скелета, которые повреждаются при генетиче­

развивающаяся перед родами или после ро­
дов. — Примеч. ред.у,
• стрессовые состояния',
• тахикардия.
Очень часто диагноз ДКМП устанавливается на
терминальной стадии, когда прогрессивно снижа­
ется сократительная способность миокарда и про­
исходит расширение полостей сердца. Иногда на
аутопсии или в ходе пересадки сердца не удается
ских формах ДКМП, включают десмин (белок
промежуточных филаментов кардиомиоцитов)
и ядерные ламины А и С. Поскольку сократи­
тельные кардиомиоциты и проводящие миоциты
(входящие в состав проводящей системы сердца)
развиваются по единому сценарию, то врож­
денные дефекты электрической проводимости
сердца могут быть признаком наследственных